RS67577B1 - N-(hidroksialkil(hetero)aril) tetrahidrofuran karboksamidi kao modulatori natrijumovih kanala - Google Patents

N-(hidroksialkil(hetero)aril) tetrahidrofuran karboksamidi kao modulatori natrijumovih kanala

Info

Publication number
RS67577B1
RS67577B1 RS20251262A RSP20251262A RS67577B1 RS 67577 B1 RS67577 B1 RS 67577B1 RS 20251262 A RS20251262 A RS 20251262A RS P20251262 A RSP20251262 A RS P20251262A RS 67577 B1 RS67577 B1 RS 67577B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
trifluoromethyl
tetrahydrofuran
carboxamide
dimethyl
pyridin
Prior art date
Application number
RS20251262A
Other languages
English (en)
Inventor
Elizabeth Mary Beck
Robert Pullin
Jardi Gorka Etxebarria
Dean Stamos
Yvonne Schmidt
Joseph Pontillo
Stephen Andrew Thomson
David Matthew Shaw
Nadia M Ahmad
Meireles Lidio Marx Carvalho
Sarah Skerratt
Ruah Sara S Hadida
Timothy Donald Neubert
Dennis James Hurley
Jinglan Zhou
Steven John Durrant
Christopher Wray
Anisa Nizarali Virani
Kiri North
James Dodd
Michael Edward O'donnell
Bhairavi Galan
Ronald Marcellus Knegtel
Ewa Iwona Chudyk
Joanne Louise Pinder
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of RS67577B1 publication Critical patent/RS67577B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] UNAKRSNA REFERENCA SA POVEZANIM PRIJAVAMA
[0005] Ova aplikacija polaže pravo na osnovu Privremene prijave SAD br. 63/196,946, podnete 4. juna 2021. godine.
[0007] POZADINA
[0009] Bol je zaštitni mehanizam koji omogućuje zdravim životinjama da izbegnu oštećenje tkiva i da spreče dodatna oštećenja povređenog tkiva. Međutim, postoje mnoga stanja kog kojih bol traje duže nego što je korisno, ili gde bi pacijentima koristila inhibicija bola. Neuropatski bol je oblik hroničnog bola izazvan povredom senzornih nerava (Dieleman, J.P., et al., Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population. Pain, 2008. 137(3): p. 681-8). Neuropatski bol se može podeliti u dve kategorije, bol izazvan generalizovanim metaboličkim oštećenjem nerva i bol izazvan diskretnom povredom nerva. Metaboličke neuropatije uključuju post-herpetičnu neuropatiju, dijabetičku neuropatiju i neuropatiju indukovanu lekovima. Indikacije diskretne nervne povrede uključuju bol nakon amputacije, bol nakon postoperativne povrede nerva i povrede uklještenja nerva kao što je neuropatski bol u leđima.
[0010] Naponski natrijumovi kanali (Na<V>s) su uključeni u signaliranje bola. Na<V>s su biološki posrednici električnog signaliranja jer posreduju u brzom povećanju potencijala delovanja kod mnogih tipova ekscitabilnih ćelija (na primer, neurona, skeletnih miocita, srčanih miocita). Dokaz za ulogu ovih kanala u normalnog fiziologiji, patološkim stanjima koja nastaju iz mutacija u genima natrijumskih kanala, predkliničkog rada sa životinjskim modelima, i kliničkoj farmakologiji poznatih agenasa modulacije natrijumskih kanala, sve ukazuje na glavnu ulogu Na<V>s u senzaciji bola (Rush, A.M. and T.R. Cummins, Painful Research: Identification of a Small-Molecule Inhibitor that Selectively Targets NaV1.8 Sodium Channels. Mol. Interv., 2007. 7(4): p. 192-5); England, S., Voltage-gated sodium channels: the search for subtypeselective analgesics. Expert Opin. Investig. Drugs 17 (12), p. 1849-64 (2008); Krafte, D. S. and Bannon, A. W., Sodium channels and nociception: recent concepts and therapeutic opportunities. Curr. Opin. Pharmacol. 8 (1), p. 50-56 (2008)). Na<V>s posreduju u brzom povećanju potencijala delovanja mnogih ekscitabilnih ćelijskih tipova (na primer, neurona, skeletnih miocita, srčanih miocita), i stoga su umešani u inicijaciju signaliranja kod tih ćelija (Hille, Bertil, Ion Channels of Excitable Membranes, Third ed. (Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 2001)). Zbog uloge koju Na<V>s imaju u inicijaciji i propagaciji neuronskih signala, antagonisti koji redukuju Na<V>napone mogu sprečiti ili redukovati neuronsko signaliranje a Na<V>kanali se smatraju verovatnim metama za redukovanje bola kod stanja gde je uočena hiperekscitabilnost (Chahine, M., Chatelier, A., Babich, O., and Krupp, J. J., Voltage-gated sodium channels in neurological disorders. CNS Neurol. Disord. Drug Targets 7 (2), p. 144-58 (2008)). Nekoliko klinički korisnih analgetika je identifikovano kao inhibitori Na<V>kanala. Lokalni anestetici poput lidokaina blokiraju bol inhibiranjem Na<V>kanala, i druga jedinjenja, kao što su karbamazepin, lamotrigin i triciklični antidepresivi koja su se pokazala efikasnim u redukovanju bola su takođe sugerisana da deluju inhibicijom natrijumskih kanala (Soderpalm, B., Anticonvulsants: aspects of their mechanisms of action. Eur. J. Pain 6 Suppl. A, p. 3-9 (2002); Wang, G. K., Mitchell, J., and Wang, S. Y., Block of persistent late Na+ currents by antidepressant sertraline and paroxetine. J. Membr. Biol. 222 (2), p.79-90 (2008)).
[0011] Na<V>s formiraju podfamiliju superfamilije naponskih jonskih kanala i obuhvataju 9 izoformi, označenih Na<V>1.1 - Na<V>1.9. Lokalizacije tkiva devet izoformi variraju. Na<V>1.4 je primarni natrijumski kanal skeletnih mišića a Na<V>1.5 je primarni natrijumski kanal srčanih miocita. Na<V>s 1.7, 1.8 i 1.9 su primarno lokalizovani na periferni nervni sistem, dok su Na<V>s 1.1, 1.2, 1.3 i 1.6 neuronski kanali koji se nalaze i u centralnim i u perifernim nervnim sistemima. Funkcionalna ponašanja devet izoformi su slična ali se razlikuju po specifičnostima njihovog ponašanja zavisnog od napona i kinetičkog ponašanja (Catterall, W. A., Goldin, A. L., and Waxman, S. G., International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels. Pharmacol. Rev.57 (4), p.397 (2005)).
[0012] [0005] Nakon njihovog otkrića, Na<V>1.8 kanali su identifikovani kao verovatne mete za analgeziju (Akopian, A.N., L. Sivilotti, and J.N. Wood, A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons. Nature, 1996. 379(6562): p. 257-62). Od tada, Na<V>1.8 se pokazao kao nosioc natrijumskog napona koji održava potencijal delovanja paljenja u neuronima malih dorzalnih korenskih ganglija (DRG) (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na+ current, and Ca2+ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J. Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). Na<V>1.8 je uključen u spontano paljenje u oštećenim neuronima, poput onih koji pokreću neuropatski bol (Roza, C., et al., The tetrodotoxinresistant Na+ channel NaV1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J. Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921-6; Jarvis, M.F., et al., A-803467, a potent and selective NaV1.8 sodium channel blocker, attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 2007.
[0013] 104(20): p. 8520-5; Joshi, S.K., et al., Involvement of the TTX-resistant sodium channel NaV1.8 in inflammatory and neuropathic, but not post-operative, pain states. Pain, 2006. 123(1-2): pp. 75-82; Lai, J., et al., Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV1.8. Pain, 2002.
[0014] 95(1-2): p. 143-52; Dong, X.W., et al., Small interfering RNA-mediated selective knockdown of NaV1.8 tetrodotoxin-resistant sodium channel reverses mechanical allodynia in neuropathic rats. Neuroscience, 2007.
[0015] 146(2): p. 812-21; Huang, H.L., et al., Proteomic profiling of neuromas reveals alterations in protein composition and local protein synthesis in hyper-excitable nerves. Mol. Pain, 2008. 4: p.33; Black, J.A., et al., Multiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuromas. Ann. Neurol., 2008.64(6): p.644-53; Coward,
[0016] K., et al., Immunolocalization of SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states. Pain, 2000.
[0017] 85(1-2): p.41-50; Yiangou, Y., et al., SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel-like immunoreactivity in human adult and neonate injured sensory nerves. FEBS Lett., 2000. 467(2-3): p. 249-52; Ruangsri, S., et al., Relationship of axonal voltage-gated sodium channel 1.8 (NaV1.8) mRNA accumulation to sciatic nerve injury-induced painful neuropathy in rats. J. Biol. Chem. 286(46): p. 39836-47). Mali DRG neuroni gde je Na<V>1.8 izraženo uključuju nociceptore uključene u signaliranje bola. Na<V>1.8 posreduje potencijale delovanja velike amplitude u malim neuronima dorzalne korenske ganglije (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na+ current, and Ca2+ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J. Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). Na<V>1.8 je neophodan za brze ponavljajuće potencijale delovanja u nociceptorima, i za spontanu aktivnost oštećenih neurona. (Choi, J.S. and S.G. Waxman, Physiological interactions between NaV1.7 and NaV1.8 sodium channels: a computer simulation study. J. Neurophysiol. 106(6): p. 3173-84; Renganathan, M., T.R. Cummins, and S.G. Waxman, Contribution of Na(V) 1.8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons. J. Neurophysiol., 2001. 86(2): p. 629-40; Roza, C., et al., The tetrodotoxin-resistant Na+ channel NaV1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J. Physiol., 2003.
[0018] 550(Pt 3): p. 921-6). Kod depolarizovanih ili oštećenih DRG neurona, deluje da je Na<V>1.8 pokretač hiperekscitabilnosti (Rush, A.M., et al., A single sodium channel mutation produces hyper- or hypoexcitability in different types of neurons. Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 2006. 103(21): p. 8245-50). Kod nekih modela bola kod životinja, pokazalo se da se nivoi ekspresije Na<V>1.8 mRNK povećavaju u DRG (Sun, W., et al., Reduced conduction failure of the main axon of polymodal nociceptive C-fibers contributes to painful diabetic neuropathy in rats. Brain, 135(Pt 2): p. 359-75; Strickland, I.T., et al., Changes in the expression of NaV1.7, NaV1.8 and NaV1.9 in a distinct population of dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in a model of chronic inflammatory joint pain. Eur. J. Pain, 2008. 12(5): p. 564-72; Qiu, F., et al., Increased expression of tetrodotoxin-resistant sodium channels NaV1.8 and NaV1.9 within dorsal root ganglia in a rat model of bone cancer pain. Neurosci. Lett., 512(2): p. 61-6).
[0019] Pronalazači su otkrili da neki inhibitori naponskih natrijumskih kanala imaju ograničenja kao terapijski agensi usled, na primer, lošeg terapijskog prozora (na primer, usled selektivnosti Na<V>izoforme, niske potentnosti, i/ili drugih razloga). Shodno tome, ostaje potreba za razvojem selektivnih inhibitora naponskih natrijumskih kanala, kao što su selektivni Na<V>1.8 inhibitori.
[0021] REZIME
[0023] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje opisano u tekstu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0024] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosilaca ili vehikuluma.
[0025] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na metodu inhibiranja naponskih natrijumskih kanala kod subjekta primenom jedinjenja, farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije nad subjektom.
[0026] [0010] Bilo koja referenca u opisu na metode tretmana ljudskog ili životinjskog tela operacijom ili terapijom, ili dijagnostičke metode praktikovane na ljudskom ili životinjskom telu, se odnosi na jedinjenja, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, ili medikamente pronalaska za upotrebu u tim metodama. U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na metodu tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti kod subjekta mnoštva bolesti, poremećaja ili stanja, uključujući, ali se ne ograničavajući na, hronični bol, bol u stomaku, neuropatski bol, mišićnoskeletni bol, akutni bol, inflamatorni bol, bol od karcinoma, idiopatski bol, postoperativni bol (na primer, bol nakon bunionektomije, bol nakon herniorafije ili bol nakon abdominoplastije), visceralni bol, multipla sklerozu, Šarko-Mari-Tutov sindrom, inkontinenciju, patološki kašalj i srčanu aritmiju, primenom jedinjenja, farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutske kompozicije nad subjektom.
[0028] KRATAK OPIS CRTEŽA
[0030]
[0032] Crtež 1 prikazuje XRPD dijagram karakterističan za amorfno Jedinjenje 1.
[0033] Crtež 2 prikazuje XRPD dijagram karakterističan za amorfno Jedinjenje 7.
[0034] Crtež 3 prikazuje XRPD dijagram karakterističan za amorfno Jedinjenje 8.
[0035] Crtež 4 prikazuje XRPD dijagram karakterističan za Jedinjenje 16 u kristalnoj formi.
[0036] Crtež 5 prikazuje XRPD dijagram karakterističan za amorfno Jedinjenje 21.
[0037] Crtež 6 prikazuje XRPD dijagram karakterističan za amorfno Jedinjenje 35.
[0039] DETALJAN OPIS
[0041] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I)
[0044]
[0047] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:
[0049] x<2a>je N, N<+>-O<->ili C-R<2a>;
[0050] X<3a>je N ili N<+>-O-;
[0051] X<5a>je N, N<+>-O<->ili C-R<5a>;
[0052] X<6a>je N, N<+>-O<->ili C-R<6a>;
[0053] R<d>je (CH<2>)<m>(CHR<e>)<n>(CH<2>)<p>H;
[0054] m, n i p su svako nezavisno 0 ili 1;
[0055] R<e>je H, OH, halo, C<1>-C<6>alkoksi ili C<1>-C<6>haloalkoksi;
[0056] R<2a>i R<6a>su svako nezavisno H, halo, C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0057] R<5a>je H, halo, CH<2>OH, C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0058] R<4b1>i R<4b2>su svako nezavisno H, C<1>-C<6>alkil, C<3>-C<6>cikloalkil ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0059] R<5b1>i R<5b2>su svako nezavisno H, C<1>-C<6>alkil, C<3>-C<6>cikloalkil ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0060] X<3c>je N ili C-R<3c>;
[0061] X<4c>je N ili C-R<4c>;
[0062] X<5c>je N ili C-R<5c>
[0063] X<6c>je N ili C-R<6c>;
[0064] R<2c>je H, OH, halo, C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>alkoksi, C<1>-C<6>haloalkoksi ili -L<1>-L<2>-(C<3>-C<6>cikloalkil), pri čemu pomenuti cikloalkil je opciono supstituisan sa 1-2 halo;
[0065] L<1>je veza ili O;
[0066] L<2>je veza ili C<1>-C<6>alkilen;
[0067] R<3c>je H, halo, C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>haloalkil; ili X<3c>je C-R<3c>, a R<2c>i R<3c>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su prikačeni, formiraju prsten formule:
[0070]
[0073] Z<1>i Z<2>su svako nezavisno O ili CH<2>;
[0074] svako R je nezavisno H ili halo;
[0075] R<4c>je H, halo, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>alkoksi ili C<1>-C<6>haloalkoksi;
[0076] R<5c>je H, halo, C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>haloalkil; i
[0077] R<6c>je H, halo, C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0078] pod uslovom da ne više od dva X<2a>, X<3a>, X<5a>i X<6a>su N ili N<+>-O-; i
[0079] pod uslovom da ne više od jedno X<3c>, X<4c>, X<5c>i X<6c>je N.
[0081] Za svrhe ovog pronalaska, hemijski elementi su identifikovani u skladu sa Periodnim sistemom elemenata, CAS verzija, Priručnik za hemiju i fiziku, 75. izdanje. Dodatno, opšti principi organske hemije su opisani u "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March’s Advanced Organic Chemistry," 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001.
[0082] Kao što je korišćeno u tekstu, pojam „jedinjenja pronalaska“ se odnosi na jedinjenja formule (I), i sve njene izvedbe (na primer, formule (I-A), itd.), kao što je opisano u tekstu, i na jedinjenja identifikovana u Tabeli A.
[0083] Kao što je opisano u tekstu, jedinjenja pronalaska obuhvataju višestruke varijabilne grupe (na primer, R<1>, X<3a>, R<5b>, itd.). Kao što će stručnjak iz oblasti prepoznati, kombinacije grupa predviđene ovim pronalaskom su one kombinacije koje za rezultat imaju formiranje stabilnih ili hemijski izvodljivih jedinjenja. Pojam “stabilno”, u ovom kontekstu, se odnosi na jedinjenja koja nisu suštinski izmenjena kada su podvrgnuta uslovima koji omogućuju njihovu proizvodnju, detekciju i preferirano njihov oporavak, prečišćavanje, i upotrebu za jednu ili više svrha opisanih u tekstu. U nekim realizacijama, stabilno jedinjenje ili hemijski izvodljivo jedinjenje je ono koje nije suštinski izmenjeno kada se drži na temperaturi od 40°C ili nižoj, u odsustvu vlage ili drugih hemijsko reaktivnih uslova, tokom najmanje nedelju dana.
[0084] Hemijske strukture prikazane u tekstu treba da se shvate na način kako bi bile shvaćene od strane stručnjaka iz oblasti. Na primer, u odnosu na formule (I), (I-A), (I-B) i (I-C), X<2a>i X<3a>su povezani jednostrukom vezom, X<5a>i X<6a>su povezani dvostrukom vezom, a X<4c>i X<5c>su povezani jednostrukom vezom, iako veze između ovih grupa mogu biti zaklonjene oznakama atoma u hemijskim strukturama. Korišćenjem različitog ChemDraw stila, formula (I) bi se mogla nacrtati na sledeći način kako bi se prikazale predmetne veze:
[0085]
[0088] Štaviše, supstituent prikazan kao "CF<3>" ili "F<3>C" u hemijskoj strukturi se odnosi na supstituent trifluorometil, bez obzira na to koji prikaz se pojavljuje u hemijskoj strukturi.
[0089] Kao što je korišćeno u tekstu, pojam „halo“ znači F, Cl, Br ili I.
[0090] Kao što je korišćeno u tekstu, pojam „alkil“ se odnosi na radikalnu grupu pravog ili razgranatog ugljivodoničnog lanca koja se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, ne sadrži nezasićenost, i koja ima naznačen broj atoma ugljenika, koja je prikačena za ostatak molekula jednostrukom vezom. Na primer, „C<1>-C<6>alkil” grupa je alkil grupa koja ima između jednog i šest atoma ugljenika.
[0091] Kao što je korišćeno u tekstu, pojam „alkenil“ se odnosi na radikalnu grupu pravog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca koja se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koja sadrži jednu ili više ugljenikugljenik dvostrukih veza, i koja ima naznačen broj atoma ugljenika, koja je prikačena za ostatak molekula jednostrukom vezom. Na primer, „C<2>-C<6>alkenil” grupa je alkenil grupa koja ima između dva i šest atoma ugljenika.
[0092] Kao što je korišćeno u tekstu, pojam „cikloalkil“ se odnosi na stabilni, nearomatični, mono ili biciklični (fuzionisan, premošćen ili spiro) zasićen ugljovodonični radikal koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koji ima naznačen broj atoma ugljeničnog prstena, i koji je prikačen za ostatak molekula jednostrukom vezom. Na primer, „C<3>-C<8>cikloalkil” grupa je cikloalkil grupa koja ima između tri i osam atoma ugljenika.
[0093] Kao što je korišćeno u tekstu, pojam „haloalkil“ se odnosi na alkil grupu koja ima naznačen broj atoma ugljenika, pri čemu jedan ili više atoma vodonika alkil grupe je zamenjeno halo grupama. Na primer, „C<1>-C<6>haloalkil” grupa je alkil grupa koja ima između jednog i šest atoma ugljenika, pri čemu jedan ili više atoma vodonika alkil grupe je zamenjeno halo grupama.
[0094] Kao što je korišćeno u tekstu, pojam „alkoksi“ se odnosi na radikal formule -OR<a>gde R<a>je alkil grupa koja ima naznačen broj atoma ugljenika. Na primer, “C<1>-C<6>alkoksi” grupa je radikal formule -OR<a>gde R<a>je alkil grupa koja ima između jednog i šest atoma ugljenika.
[0095] Kao što je korišćeno u tekstu, pojam „haloalkoksi“ se odnosi na alkoksi grupu koja ima naznačen broj atoma ugljenika, pri čemu jedan ili više atoma vodonika alkil grupe je zamenjeno halo grupama.
[0096] Kao što je korišćeno u tekstu, pojam „alkilen“ se odnosi na dvovalentnu, grupu radikala pravog ili razgranatog lanca ugljovodonika koja se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koja ne sadrži nezasićenost, i koja ima naznačen broj atoma ugljenika, koja je prikačena za ostatak molekula sa dve jednostruke veze. Na primer, „C<1>-C<6>alkilen” grupa je alkilen grupa koja ima između jednog i šest atoma ugljenika.
[0097] Kao što je korišćeno u tekstu, pojam „opciono supstituisano“ se odnosi na grupu koja je ili nesupstituisana ili supstituisana naknadno identifikovanim supstituentima. Na primer, grupa koja je „opciono supstituisana sa 1-2 halo“ je ili nesupstituisana, supstituisana sa 1 halo grupom ili supstituisana sa 2 halo grupe.
[0098] Kao što je korišćeno u tekstu, „*2“ i „*3“ u sledećoj strukturi označava atome ugljenika za koje su R<2c>and R<3c>grupe, respektivno, prikačene.
[0099]
[0102] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, jedinjenja pronalaska, bilo da su identifikovana hemijskim nazivom ili hemijskom strukturom, uključuju sve stereoizomere (na primer, enantiomere i dijastereomere), izomere dvostruke veze (na primer, (Z) i (E)), konformacione izomere i tautomere jedinjenja identifikovanih hemijskim nazivima i hemijskim strukturama datim u tekstu. Dodatno, pojedinačni stereoizomeri, izomeri dvostruke veze, konformacioni izomeri i tautomeri kao i mešavine stereoizomera, izomera dvostruke veze, konformacionih izomera i tautomera su unutar opsega pronalaska.
[0103] Kao što je korišćeno u tekstu, u bilo kojoj hemijskoj strukturi ili formuli, nepodebljana, prava veza prikačena za stereocentar jedinjenja, kao što je u
[0106]
[0109] označava da konfiguracija stereocentra nije određena. Jedinjenje može imati bilo koju konfiguraciju, ili mešavinu konfiguracija, u stereocentru.
[0110] Kao što je korišćeno u tekstu, u bilo kojoj hemijskoj strukturi ili formuli, podebljana ili heširana prava veza prikačena za stereocentar jedinjenja, kao u
[0113]
[0116] označava relativnu stereohemiju stereocentra, u odnosu na druge stereocentre za koje su podebljane ili heširane prave veze prikačene.
[0117] Kao što je korišćeno u tekstu, u bilo kojoj hemijskoj strukturi ili formuli, podebljana ili heširana klinasta veza prikačena za stereocentar jedinjenja, kao u
[0120]
[0123] označava apsolutnu stereohemiju stereocentra, kao i relativnu stereohemiju stereocentra, u odnosu na druge stereocentre za koje su podebljane ili heširane klinaste veze prikačene.
[0124] Kao što je korišćeno u tekstu, prefiks „rac-,” kada se koristi u vezi sa hiralnim jedinjenjem, se odnosi na racemsku smešu jedinjenja. U jedinjenju koje nosi “rac-” prefiks, (R)- i (S)- oznake u hemijskom nazivu odražavaju relativnu stereohemiju jedinjenja.
[0125] Kao što je korišćeno u tekstu, prefiks „rel-,” kada se koristi u vezi sa hiralnim jedinjenjem, se odnosi na pojedinačni enantiomer nepoznate apsolutne konfiguracije. U jedinjenju koje nosi “rel-” prefiks, (R)- i (S)- oznake u hemijskoj nazivu odražavaju relativnu stereohemiju jedinjenja, ali ne odražavaju nužno apsolutnu stereohemiju jedinjenja. Tamo gde je relativna stereohemija datog stereocentra nepoznata, nije data stereohemijska oznaka. U nekim slučajevima, apsolutna konfiguracija nekih stereocentara je poznata, dok je samo relativna konfiguracija drugih stereocentara poznata. U tim slučajevima, stereohemijske oznake povezane sa stereocentrima poznate apsolutne konfiguracije su obeležene zvezdicom (*), na primer, (R*)- i (S*)-, dok stereohemijske oznake povezane sa stereocentrima nepoznate apsolutne konfiguracije nisu tako obeležene. Neobeležene stereohemijske oznake povezane sa stereocentrima nepoznate apsolutne konfiguracije odražavaju relativnu stereohemiju tih stereocentara u odnosu na druge stereocentre nepoznate apsolutne konfiguracije, ali ne odražavaju nužno relativnu stereohemiju u odnosu na stereocentre poznate apsolutne konfiguracije.
[0126] Kao što je korišćeno u tekstu, pojam „jedinjenje“, kada se referencira na jedinjenja pronalaska, se odnosi na kolekciju molekula koji imaju identične hemijske strukture, izuzev što mogu postojati izotopske varijacije među konstituentnim atomima molekula. Pojam „jedinjenje“ uključuje takvu kolekciju molekula bez obzira na čistoću datog uzorka koji sadrži kolekciju molekula. Stoga, pojam „jedinjenje“ uključuje takvu kolekciju molekula u čistoj formi, u smeši (na primer, rastvor, suspenzija, koloid, ili farmaceutska kompozicija, ili dozna forma) sa jednom ili više drugih supstanci, ili u formi hidrata, solvata ili ko-kristala.
[0127] [0034] Kao što je korišćeno u tekstu, pojam „amorfno“ se odnosi na čvrst materijal koji nema dugoročni red u položaju svojih molekula. Amorfne čvrste supstance su generalno stakla ili prehlađene tečnosti u kojima su molekuli raspoređeni nasumično tako da ne postoji dobro definisan raspored, na primer, molekularno pakovanje, i nema dugoročnog redosleda. Amorfne čvrste supstance su generalno prilično izotropne, tj., prikazuju slična svojstva u svim pravcima i nemaju određene tačke topljenja. Umesto toga, obično prikazuju temperaturu staklene tranzicije koja označava tranziciju iz staklastog amorfnog stanja u prehlađeno tečno amorfno stanje nakon zagrevanja. Na primer, amorfni materijal je čvrst materijal koji nema oštar karakteristični kristalni vrh u svom dijagramu difrakcije snage X zraka (XRPD) (tj., nije kristalan kako je utvrđeno sa XRPD). Umesto toga, pojavljuje se jedan ili više širokih pikova (na primer, halos) u njegovom XRPD dijagramu. Široki pikovi su karakteristični za amorfnu čvrstu supstancu. Pogledati US 2004/0006237 radi poređenja XRPD amorfnog materijala i kristalnog materijala. U nekim realizacijama, čvrst materijal može sadržati amorfno jedinjenje, i materijal može, na primer, biti karakterisan nedostatkom oštrih karakterističnih kristalnih pikova u svom XRPD spektru (tj., materijal nije kristalan, ali je amorfan, kao što je utvrđeno sa XRPD). Umesto toga, jedan ili nekoliko širokih pikova (na primer, haos) se mogu pojaviti u XRPD dijagramu materijala. Pogledati US 2004/0006237 radi reprezentativnog poređenja XRPD amorfnog materijala i kristalnog materijala. Čvrst materijal, koji sadrži amorfno jedinjenje, može biti karakterisan sa, na primer, širim temperaturnim opsegom topljenja čvrstog materijala, u poređenju sa opsegom topljenja čiste kristalne čvrste supstance. Druge tehnike, kao što je, na primer, NMR čvrstog stanja se takođe mogu koristiti za karakterizaciju kristalnih ili amorfnih formi.
[0128] Kao što je korišćeno u tekstu, pojam „kristalno“ se odnosi na kristalnu strukturu (ili polimorf) koja ima određen raspored molekularnog pakovanja u kristalnoj rešetki. Kristalne forme se mogu identifikovati i razlikovati jedna od druge pomoću jedne ili više tehnika karakterizacije uključujući, na primer, rendgensku difrakciju praha (XRPD), rendgensku difrakciju monokristala i nuklearnu magnetnu rezonancu čvrstog stanja (na primer,<13>C,<19>F,<15>N i<31>P SSNMR).
[0129] U specifikaciji i patentnim zahtevima, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, bilo koji atom koji nije posebno označen kao određeni izotop u bilo kom jedinjenju pronalaska treba da predstavlja bilo koji stabilni izotop naznačenog elementa. U Primerima, gde atom nije posebno označen kao određeni izotop u bilo kom jedinjenju pronalaska, nije učinjen nikakav napor da se taj atom obogati u određenom izotopu, i stoga će osoba uobičajene stručnosti iz oblasti razumeti da je takav atom verovatno prisutan u približno prirodnoj abundanciji izotopske kompozicije naznačenog elementa.
[0130] Kao što je korišćeno u tekstu, pojam „stabilno“, kada se odnosi na izotop, znači da nije poznato da taj izotop podleže spontanom radioaktivnom raspadanju. Stabilni izotopi uključuju, ali se ne ograničavaju na, izotope za koje nije identifikovan način raspadanja u V.S. Shirley & C.M. Lederer, Isotopes Project, Nuclear Science Division, Lawrence Berkeley Laboratory, Table of Nuclides (January 1980).
[0131] Kao što je korišćeno u tekstu u specifikaciji i patentnim zahtevima, „H“ se odnosi na vodonik i uključuje bilo koji stabilni izotop vodonika, naime<1>H i D. U Primerima, gde je atom označen sa „H“, nije učinjen nikakav napor da se taj atom obogati u određenom izotopu vodonika, i stoga će osoba uobičajene stručnosti iz oblasti razumeti da je takav atom vodonika verovatno prisutan u približno prirodnoj abundanciji izotopske kompozicije vodonika.
[0132] Kao što je korišćeno u tekstu, „<1>H“ se odnosi na protijum. Tamo gde je atom u jedinjenju pronalaska, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, označen kao protijum, protijum je prisutan na naznačenoj poziciji u najmanje prirodnoj abundancija koncentraciji protijuma.
[0133] Kao što je korišćeno u tekstu, „D“, „d“ i „<2>H“ se odnosi na deuterijum.
[0134] U nekim realizacijama, jedinjenja pronalaska, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, uključuju svaki konstituentni atom u približno prirodnoj abundanciji izotopske kompozicije naznačenog elementa.
[0135] U nekim realizacijama, jedinjenja pronalaska, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, uključuju jedan ili više atoma koji imaju atomsku masu ili maseni broj koji se razlikuje od atomske mase ili masenog broja najabundantnijeg izotopa naznačenog elementa („izotopski označena“ jedinjenja i soli). Primeri stabilnih izotopa koji su komercijalno dostupni i pogodni za pronalazak uključuju bez ograničavanja izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika i fosfora, na primer<2>H,<13>C,<15>N,<15>O,<17>O i<31>P, respektivno.
[0136] Izotopski obeležena jedinjenja i soli se mogu koristiti na brojne korisne načine, uključujući kao medikamenti. U nekim realizacijama, izotopski obeležena jedinjenja i soli su označena deuterijum (<2>H). Jedinjenja i soli označena sa deuterijum (<2>H) su terapeutski korisna sa potencijalnim terapeutskim prednostima u odnosu na jedinjenja koja nisu označena sa<2>H. Generalno, jedinjenja i soli označena sa deuterijum (<2>H) imaju veću metaboličku stabilnost u poređenju sa onima koja nisu označena izotopski zbog kinetičkog izotopskog efekta opisanog u nastavku teksta. Veća metabolička stabilnost se direktno prevodi u povećano in vivo vreme poluraspada ili niže doze, što bi u većini okolnosti predstavljalo preferiranu izvedbu predmetnog pronalaska. Izotopski označena jedinjenja i soli se obično mogu pripremiti izvršavanjem procedura opisanih u šemama sinteze, primerima i povezanim opisom, zamenjujući reaktant koji nije izotopski obeležen sa lako dostupnim izotopski obeleženim reaktantom.
[0137] Jedinjenja i soli obeležena sa deuterijum (<2>H) mogu manipulisati stopom oksidativnog metabolizma jedinjenja putem primarnog kinetičkog izotopskog efekta. Primarni kinetički izotopski efekat je promena brzine hemijske reakcije koja je rezultat razmene izotopskih jezgara, što je zauzvrat uzrokovano promenom energija osnovnog stanja kovalentnih veza uključenih u reakciju. Razmena težeg izotopa obično dovodi do smanjivanja energije osnovnog nivoa hemijske veze i time uzrokuje redukciju ograničenja brzine prekida veze. Ukoliko se prekid veze dogodi u ili u blizini regiona sedlaste tačke duž koordinate reakcije multi-proizvoda, odnosi raspodele proizvoda se mogu značajno promeniti. Na primer, ukoliko je deuterijum povezan za atom ugljenika na nerazmenjivoj poziciji, uobičajene razlike stope su k<H>/k<D>= 2-7. Za dalje razmatranje, pogledati S. L. Harbeson and R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem.2011, 46, 403-417.
[0138] Koncentracija izotopa (na primer, deuterijum) inkorporiranog na datoj poziciji izotopski obeleženog jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, može biti definisana faktorom izotopskog obogaćivanja. Pojam „faktor izotopskog obogaćivanja“, kao što je korišćeno u tekstu, predstavlja odnos između abundancije izotopa na datoj poziciji u izotopski obeleženom jedinjenju (ili soli) i prirodne abundancije izotopa.
[0139] [0046] Tamo gde je atom u jedinjenju pronalaska, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, označen kao deuterijum, takvo jedinjenje (ili so) ima faktor izotopskog obogaćivanja za takav atom od najmanje 3000 (~45% inkorporacije deuterijuma). U nekim realizacijama, faktor izotopskog obogaćivanja je najmanje 3500 (~52,5% inkorporacije deuterijuma), najmanje 4000 (~60% inkorporacije deuterijuma), najmanje 4500 (~67,5% inkorporacije deuterijuma), najmanje 5000 (~75% inkorporacije deuterijuma), najmanje 5500 (~82,5% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6000 (~90% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6333,3 (~95% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6466,7 (~97% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6600 (~99% inkorporacije deuterijuma) ili najmanje 6633,3 (~99,5% inkorporacije deuterijuma).
[0140] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A)
[0143]
[0146] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu X<2a>, X<3a>, X<5a>, X<6a>, R<d>, R<4b1>, R<4b2>, R<5b1>, R<5b2>, X<3c>, X<4c>, X<5c>, X<6c>i R<2c>su definisani kao što je navedeno u prethodnom tekstu u vezi sa formulom (I).
[0147] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A-1)
[0150]
[0153] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<d>, R<4b1>, R<4b2>, R<5b1>, R<5b2>, R<2c>, R<3c>i R<4c>su definisani kao što je navedeno u prethodnom tekstu u vezi sa formulom (I).
[0154] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A-2)
[0155]
[0158] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<d>, R<4b1>, R<4b2>, R<5b1>, R<5b2>, R<2c>, R<3c>i R<4c>su definisani kao što je navedeno u prethodnom tekstu u vezi sa formulom (I).
[0159] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A-3)
[0162]
[0165] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<d>, R<4b2>, R<2c>, R<3c>i R<4c>su definisani kao što je navedeno u prethodnom tekstu u vezi sa formulom (I).
[0166] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-B)
[0167]
[0170] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu X<2a>, X<3a>, X<5a>, X<6a>, R<d>, R<4b1>, R<4b2>, R<5b1>, R<5b2>, X<3c>, X<4c>, X<5c>, X<6c>i R<2c>su definisani kao što je navedeno u prethodnom tekstu u vezi sa formulom (I).
[0171] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-B-1)
[0174]
[0177] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<d>, R<4b1>, R<4b2>, R<5b1>, R<5b2>, R<2c>, R<3c>i R<4c>su definisani kao što je navedeno u prethodnom tekstu u vezi sa formulom (I).
[0178] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-B-2)
[0179]
[0182] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<d>, R<4b1>, R<4b2>, R<5b1>, R<5b2>, R<2c>, R<3c>i R<4c>su definisani kao što je navedeno u prethodnom tekstu u vezi sa formulom (I).
[0183] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-B-3)
[0186]
[0189] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<d>, R<4b2>, R<2c>, R<3c>i R<4c>su definisani kao što je navedeno u prethodnom tekstu u vezi sa formulom (I).
[0190] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-C)
[0191]
[0194] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu X<2a>, X<3a>, X<5a>, X<6a>, R<d>, R<4b1>, R<4b2>, R<5b1>, R<5b2>, X<3c>, X<4c>, X<5c>, X<6c>i R<2c>su definisani kao što je navedeno u prethodnom tekstu u vezi sa formulom (I).
[0195] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-C-1)
[0198]
[0201] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<d>, R<4b1>, R<4b2>, R<5b1>, R<5b2>, R<2c>, R<3c>i R<4c>su definisani kao što je navedeno u prethodnom tekstu u vezi sa formulom (I).
[0202] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-C-2)
[0203]
[0206] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<d>, R<4b1>, R<4b2>, R<5b1>, R<5b2>, R<2c>, R<3c>i R<4c>su definisani kao što je navedeno u prethodnom tekstu u vezi sa formulom (I).
[0207] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-C-3)
[0210]
[0213] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<d>, R<4b2>, R<2c>, R<3c>i R<4c>su definisani kao što je navedeno u prethodnom tekstu u vezi sa formulom (I).
[0214] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje bilo koje od formula (I), (I-A), (I-B) i (I-C), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu x<2a>je C-R<2a>. U drugim realizacijama, X<2a>je C-R<2a>; a R<2a>je H.
[0215] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje bilo koje od formula (I), (I-A), (I-B) i (I-C), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu X<3a>je N. U drugim realizacijama, X<3a>je N<+>-O-.
[0216] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje bilo koje od formula (I), (I-A), (I-B) i (I-C), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu X<5a>je N ili C-R<5a>; a R<5a>je H, halo ili CH<2>OH. U drugim realizacijama, X<5a>je N. U drugim realizacijama, X<5a>je C-R<5a>. U drugim realizacijama, X<5a>je C-R<5a>; a R<5a>je H, halo ili CH<2>O<H>. U drugim realizacijama, X<5a>je C-R<5a>; a R<5a>je H, F ili CH<2>O<H>. U drugim realizacijama, X<5a>je C-R<5a>; a R<5a>je H. U drugim realizacijama, X<5a>je C-R<5a>; a R<5a>je halo. U drugim realizacijama, X<5a>je C-R<5a>; a R<5a>je F. U drugim realizacijama, X<5a>je C-R<5a>; a R<5a>je CH<2>O<H>.
[0217] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje bilo koje od formula (I), (I-A), (I-B) i (I-C), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu X<6a>je N ili C-R<6a>; a R<6a>je H. U drugim realizacijama, X<6a>je N. U drugim realizacijama, X<6a>je C-R<6a>. U drugim realizacijama, X<6a>je C-R<6a>; a R<6a>je H.
[0218] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje bilo koje od formula (I), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-B),
[0219] (I-B-1), (I-B-2), (I-C), (I-C-1) i (I-C-2), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<4b1>je H ili C<1>-C<6>alkil. U drugim realizacijama, R<4b1>je H. U drugim realizacijama, R<4b1>je C<1>-C<6>alkil. U drugim realizacijama, R<4b1>je H ili CH<3>. U drugim realizacijama, R<4b1>je CH<3>.
[0220] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje bilo koje od formula (I), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (IA-3),
[0221] (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-C), (I-C-1), (I-C-2) i (I-C-3), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<4b2>je H ili C<1>-C<6>alkil. U drugim realizacijama, R<4b2>je H. U drugim realizacijama, R<4b2>je C<1>-C<6>alkil. U drugim realizacijama, R<4b2>je H ili CH<3>. U drugim realizacijama, R<4b2>je CH<3>.
[0222] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje bilo koje od formula (I), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-B),
[0223] (I-B-1), (I-B-2), (I-C), (I-C-1) i (I-C-2), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<5b1>je C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>haloalkil. U drugim realizacijama, R<5b1>je C<1>-C<6>alkil. U drugim realizacijama, R<5b1>je C<1>-C<6>haloalkil. U drugim realizacijama, R<5b1>je CH<3>ili CF<3>. U drugim realizacijama, R<5b1>je CH<3>. U drugim realizacijama, R<5b1>je CF<3>.
[0224] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje bilo koje od formula (I), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-B),
[0225] (I-B-1), (I-B-2), (I-C), (I-C-1) i (I-C-2), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<5b2>je C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>haloalkil. U drugim realizacijama, R<5b2>je C<1>-C<6>alkil. U drugim realizacijama, R<5b2>je C<1>-C<6>haloalkil. U drugim realizacijama, R<5b2>je CH<3>ili CF<3>. U drugim realizacijama, R<5b2>je CH<3>. U drugim realizacijama, R<5b2>je CF<3>.
[0226] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje bilo koje od formula (I), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (IA-3),
[0227] (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-C), (I-C-1), (I-C-2) i (I-C-3), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<2c>je OH halo, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>alkoksi ili C<1>-C<6>haloalkoksi. U drugim realizacijama, R<2c>je OH. U drugim realizacijama, R<2c>je halo. U drugim realizacijama, R<2c>je C<1>-C<6>alkil. U drugim realizacijama, R<2c>je C<1>-C<6>alkoksi. U drugim realizacijama, R<2c>je C<1>-C<6>haloalkoksi. U drugim realizacijama, R<2c>je OH, Cl, CH<3>, OCH<3>, OCD<3>, OCH<2>CH<3>, OCH(CH<3>)<2>, OCH<2>CH<2>F ili OCH<2>CHF<2>. U drugim realizacijama, R<2c>je Cl. U drugim realizacijama, R<2c>je CH<3>. U drugim realizacijama, R<2c>je OCH<3>. U drugim realizacijama, R<2c>je OCD<3>. U drugim realizacijama, R<2c>je OCH<2>CH<3>. U drugim realizacijama, R<2c>je OCH(CH<3>)<2>. U drugim realizacijama, R<2c>je OCH<2>CH<2>F. U drugim realizacijama, R<2c>je OCH<2>CHF<2>.
[0228] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje bilo koje od formula (I), (I-A), (I-B) i (I-C), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu X<3c>je N ili C-R3<c>; a R<3c>je H, halo, C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>haloalkil. U drugim realizacijama, X<3c>je N. U drugim realizacijama, X<3c>je C-R3<c>. U drugim realizacijama, X<3c>je C-R<3c>; a R<3c>je H. U drugim realizacijama, X<3c>je C-R3<c>; a R<3c>je halo. U drugim realizacijama, X<3c>je C-R3<c>; a R<3c>je C<1>-C<6>alkil. U drugim realizacijama, X<3c>je C-R3<c>; a R<3c>je C<1>-C<6>haloalkil. U drugim realizacijama, X<3c>je C-R3<c>; a R<3c>je H, F, CH<3>, CHF<2>ili CF<3>. U drugim realizacijama, X<3c>je C-R3<c>; a R<3c>je F. U drugim realizacijama, X<3c>je C-R3<c>; a R<3c>je CH<3>. U drugim realizacijama, X<3c>je C-R3<c>; a R<3c>je CHF<2>. U drugim realizacijama, X<3c>je C-R3<c>; a R<3c>je CF<3>.
[0229] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje bilo koje od formula (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-B-1),
[0230] (I-B-2), (I-B-3), (I-C-1), (I-C-2) i (I-C-3), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<3c>je H, halo, C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>haloalkil. U drugim realizacijama, R<3c>je H. U drugim realizacijama, R<3c>je halo. U drugim realizacijama, R<3c>je C<1>-C<6>alkil. U drugim realizacijama, R<3c>je C<1>-C<6>haloalkil. U drugim realizacijama, R<3c>je H, F, CH<3>, CHF<2>ili CF<3>. U drugim realizacijama, R<3c>je F. U drugim realizacijama, R<3c>je CH<3>. U drugim realizacijama, R<3c>je CHF<2>. U drugim realizacijama, R<3c>je CF<3>.
[0231] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje bilo koje od formula (I), (I-A), (I-B) i (I-C), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu X<3c>je C-R3<c>; a R<2c>i R<3c>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su prikačeni, formiraju prsten formule:
[0232] U drugim realizacijama, prsten je iz formule:
[0235]
[0238] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje bilo koje od formula (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-B-1),
[0239] (I-B-2), (I-B-3), (I-C-1), (I-C-2) i (I-C-3), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<2c>i R<3c>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su prikačeni, formiraju prsten formule:
[0242]
[0245] U drugim realizacijama, prsten je formule:
[0246] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje bilo koje od formula (I), (I-A), (I-B) i (I-C), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu X<4c>je C-R<4c>; a R<4c>je H, halo, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>alkoksi ili C<1>-C<6>haloalkoksi. U drugim realizacijama, X<4c>je C-R<4c>. U drugim realizacijama, X<4c>je C-R<4c>; a R<4c>je H. U drugim realizacijama, X<4c>je C-R<4c>; a R<4c>je halo. U drugim realizacijama, X<4c>je C-R<4c>; a R<4c>je C<1>-C<6>haloalkil. U drugim realizacijama, X<4c>je C-R<4c>; a R<4c>je C<1>-C<6>alkoksi. U drugim realizacijama, X<4c>je C-R<4c>; a R<4c>je C<1>-C<6>haloalkoksi. U drugim realizacijama, X<4c>je C-R<4c>; a R<4c>je H, F, CHF<2>, OCH<2>CH<3>, OCHF<2>, OCF<3>. U drugim realizacijama, X<4c>je C-R<4c>; a R<4c>je F. U drugim realizacijama, X<4c>je C-R<4c>; a R<4c>je CHF<2>. U drugim realizacijama, X<4c>je C-R<4c>; a R<4c>je OCH<2>CH<3>. U drugim realizacijama, X<4c>je C-R<4c>; a R<4c>je OCHF<2>. U drugim realizacijama, X<4c>je C-R<4c>; a R<4c>je OCF<3>.
[0247] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje bilo koje od formula (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-B-1),
[0248] (I-B-2), (I-B-3), (I-C-1), (I-C-2) i (I-C-3), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<4c>je H, halo, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>alkoksi ili C<1>-C<6>haloalkoksi. U drugim realizacijama, R<4c>je H. U drugim realizacijama, R<4c>je halo. U drugim realizacijama, R<4c>je C<1>-C<6>haloalkil. U drugim realizacijama, R<4c>je C<1>-C<6>alkoksi. U drugim realizacijama, R<4c>je C<1>-C<6>haloalkoksi. U drugim realizacijama, R<4c>je H, F, CHF<2>, OCH<2>CH<3>, OCHF<2>, OCF<3>. U drugim realizacijama, R<4c>je F. U drugim realizacijama, R<4c>je CHF<2>. U drugim realizacijama, R<4c>je OCH<2>CH<3>. U drugim realizacijama, R<4c>je OCHF<2>. U drugim realizacijama, R<4c>je OCF<3>.
[0249] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje bilo koje od formula (I), (I-A), (I-B) i (I-C), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu X<5c>je C-R<5c>; a R<5c>je H.
[0250] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje bilo koje od formula (I), (I-A), (I-B) i (I-C), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu X<6c>je C-R<6c>; a R<6c>je H.
[0251] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje bilo koje od formula (I), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (IA-3),
[0252] (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-C), (I-C-1), (I-C-2) i (I-C-3), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<d>je (CH<2>)<p>H. U drugim realizacijama, R<d>je H ili CH<3>. U drugim realizacijama, R<d>je (CHR<e>)<n>(CH<2>)<p>H. U drugim izvebama, R<d>je CH<2>F, CH<2>OH ili CH(OH)CH<3>. U drugim realizacijama, R<d>je (CH<2>)<m>(CHR<e>)<n>H. U drugim realizacijama, R<d>je CH<2>OCH<3>ili CH<2>CH<2>OCH<3>.
[0253] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje bilo koje od formula (I), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (IA-3),
[0254] (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-C), (I-C-1), (I-C-2) i (I-C-3), ili bilo koju njegovu izvedbu, tj., jedinjenje u neslanoj formi.
[0255] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje izabrano iz Tabele A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje izabrano iz Tabele A, tj., jedinjenje u neslanoj formi.
[0257] Tabela A. Strukture i nazivi jedinjenja
[0259]
[0260]
[0261]
[0262]
[0263]
[0264]
[0265]
[0266]
[0267]
[0268]
[0269]
[0270]
[0271]
[0272]
[0273]
[0274]
[0275]
[0278] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0281]
[0284] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0285] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0286]
[0289] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0290] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0293]
[0296] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu jedinjenje ima apsolutnu i relativnu stereohemiju koja odgovara prvom eluirajućem izomeru kada se dva dijastereoizomera (2R,3S,4S,SR)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N (6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid razdvoje putem SFC kao što je opisano u Primeru 1, Korak 15. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0297] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0298]
[0301] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu jedinjenje ima apsolutnu i relativnu stereohemiju koja odgovara drugom eluirajućem izomeru kada se dva dijastereoizomera (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid razdvoje pomoću SFC kao što je opisano u Primeru 1, Korak 15. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0302] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0305]
[0308] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0309] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0310]
[0313] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0314] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0317]
[0320] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu jedinjenje ima apsolutnu i relativnu stereohemiju prvog eluirajućeg izomera kada se rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-N-(6-(hidroksimetil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid razdvoji pomoću SFC kao što je opisano u Primeru 6. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0321] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0322]
[0325] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu jedinjenje ima apsolutnu i relativnu stereohemiju drugog eluirajućeg izomera kada se rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-N-(6-(hidroksimetil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid razdvoji pomoću SFC kao što je opisano u Primeru 6. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0326] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0329]
[0332] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0333] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0334] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0335] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0338]
[0341] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0342] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0345]
[0348] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu jedinjenje ima apsolutnu i relativnu stereohemiju koja odgovara prvom eluirajućem izomeru kada se dva enantiomera rac-(5-((2R,3S,4S,5R)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamido)pirimidin-2-il)metil benzoat razdvoje pomoću SFC kao što je opisano u Primeru 6. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0349] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0350]
[0353] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu jedinjenje ima apsolutnu i relativnu stereohemiju koja odgovara drugom eluirajućem izomeru kada se dva enantiomera rac-(5-((2R,38S,48S,5R)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamido)pirimidin-2-il)metil benzoat razdvoje pomoću SFC kao što je opisano u Primeru 6. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0354] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0357]
[0360] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0361] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0364]
[0367] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0368] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0371]
[0374] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0375] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0378]
[0381] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0382] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje rel-(2S,3R,4R,5S)-N-(6-((R*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-3-(4-fluoro-2-metoksi-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu jedinjenje ima apsolutnu i relativnu stereohemiju koja odgovara prvom eluirajućem izomeru kada se dva dijastereoizomera rel-(2S,3R,4R,5S)-N-(6-((R*)- 2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-3-(4-fluoro-2-metoksi-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofu ran-2-karboksamid i rel-(2R,3S,4S,5R)-N-(6-((R*)- 2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-3-(4-fluoro-2-metoksi-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid razdvoje pomoću SFC kao što je opisano u Primeru 5. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0383] [0099] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje rel-(2R,3S,4S,5R)-N-(6-((R*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-3-(4-fluoro-2-metoksi-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu jedinjenje ima apsolutnu i relativnu stereohemiju drugog eluirajućeg izomera kada se dva dijastereoizomera rel-(2S,3R,4R,5S)-N-(6-((R*)- 2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-3-(4-fluoro-2-metoksi-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid i rel-(2R,3S,4S,5R)-N-(6-((R*)- 2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-3-(4-fluoro-2-metoksi-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid razdvoje pomoću SFC kao što je opisano u Primeru 5. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0384] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0387]
[0390] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0391] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0394]
[0397] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0398] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0401]
[0402] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0403] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0406]
[0409] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu jedinjenje ima apsolutnu i relativnu stereohemiju koja odgovara prvom eluirajućem izomeru kada se dva enantiomera rac-(2R,3S,4S,5R)-N-(6-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)piridin-3-il)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid razdvoje pomoću SFC kao što je opisano u Primeru 9. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0410] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0413]
[0416] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu jedinjenje ima apsolutnu i relativnu stereohemiju koja odgovara drugom eluirajućem izomeru kada se dva enantiomera rac-(2R,3S,4S,5R)-N-(6-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)piridin-3-il)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid razdvoje pomoću SFC kao što je opisano u Primeru 9. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0417] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0418]
[0421] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0422] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0425]
[0428] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0429] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0432]
[0435] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu jedinjenje ima apsolutnu i relativnu stereohemiju koja odgovara prvom eluirajućem izomeru kada se dva dijastereoizomera (2R,3S,4S,5R)-N-(6-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-metoksietil)piridin-3-il)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid razdvoje pomoću SFC kao što je opisano u Primeru 2, Korak 2. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0436] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0439]
[0442] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu jedinjenje ima apsolutnu i relativnu stereohemiju koja odgovara drugom eluirajućem izomeru kada se dva dijastereoizomera (2R,3S,4S,5R)-N-(6-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-metoksietil)piridin-3-il)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid razdvoje pomoću SFC kao što je opisano u Primeru 2, Korak 2. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0443] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0446]
[0449] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0450] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0451]
[0454] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0455] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((1R,2R)-1,2-dihidroksipropil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu jedinjenje ima apsolutnu i relativnu stereohemiju koja odgovara prvom eluirajućem izomeru kada se dva dijastereoizomera rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)-N-(6-((4R,5R)-2,2,5-trimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)tetrahidrofuran-2-karboksamid i rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)-N-(6-((4S,5 S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)tetrahidrofuran-2-karboksamid razdvoje pomoću SFC kao što je opisano u Primeru 1. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0456] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((1S,2S)-1,2-dihidroksipropil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu jedinjenje ima apsolutnu i relativnu stereohemiju koja odgovara drugom eluirajućem izomeru kada se dva dijastereoizomera rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)-N-(6-((4R,SR)-2,2,5-trimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)tetrahidrofuran-2-karboksamid i rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)-N-(6-((4S,5 S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)tetrahidrofuran-2-karboksamid razdvoje pomoću SFC kao što je opisano u Primeru 1. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0457] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0460]
[0463] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0464] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
[0465]
[0468] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0469] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje rel-(2S,3R,5S)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-N-(6-((R*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2 -karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu jedinjenje ima apsolutnu i relativnu stereohemiju koja odgovara prvom eluirajućem izomeru kada se dva dijastereomera rel-(2R,3S,5R)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetra hidrofuran-2-karboksamid i rel-(2S,3R,5S)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid razdvoje pomoću SFC kao što je opisano u Primeru 8. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0470] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje rel-(2R,3S,5R)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-N-(6-((R*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2 -karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu jedinjenje ima apsolutnu i relativnu stereohemiju koja odgovara drugom eluirajućem izomeru kada se dva dijastereomera rel-(2R,3S,5R)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetra hidrofuran-2-karboksamid i rel-(2S,3R,5S)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid razdvoje pomoću SFC kao što je opisano u Primeru 8. U drugim realizacijama, pronalazak se odnosi na gore pomenuto jedinjenje u neslanoj formi. Takvo jedinjenje se smatra „jedinjenjem pronalaska“, s obzirom na to da se taj pojam koristi u tekstu.
[0472] Soli, kompozicije, upotrebe, formulacija, administracija i dodatni agensi
[0474] Farmaceutski prihvatljive soli i kompozicije
[0476] Kao što je razmatrano u tekstu, pronalazak pruža jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja su inhibitori naponskih natrijumskih kanala, i stoga su predmetna jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, korisna za tretman bolesti, poremećaja i stanja uključujući, ali se ne ograničavajući na hronični bol, bol u stomaku, neuropatski bol, mišićnoskeletni bol, akutni bol, inflamatorni bol, bol od karcinoma, idiopatski bol, postoperativni bol (na primer, bol nakon bunionektomije, bol nakon herniorafije ili bol nakon abdominoplastike), visceralni bol, multipla sklerozu, Šarko-Mari-Tutov sindrom, inkontinenciju, patološki kašalj ili srčanu aritmiju. Shodno tome, u sledećem aspektu pronalaska, date su farmaceutske kompozicije, pri čemu ove kompozicije sadrže jedinjenje kao što je opisano u tekstu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i opciono sadrže farmaceutski prihvatljiv nosilac, ađuvans ili vehikulum. U određenim realizacijama, ove kompozicije opciono dodatno sadrže jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa. U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je inhibitor natrijumskog kanala.
[0477] [0118] Kao što je korišćeno u tekstu, pojam „farmaceutski prihvatljiva so“ se odnosi na one soli koje su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodne za korišćenje u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, i srazmerne su u razumnom odnosu koristi/rizika. „Farmaceutski prihvatljiva so“ jedinjenja ovog pronalaska uključuje bilo koju netoksičnu so koja, nakon primene nad primaocem, je sposobna da pruži, bilo direktno ili indirektno, jedinjenje ovog pronalaska ili inhibitorno aktivni metabolit ili njegov ostatak. So može biti u čistoj formi, u smeši (na primer, rastvor, suspenzija ili koloid) sa jednom ili više drugih supstanci, ili u formi hidrata, solvata ili ko-kristala. Kao što se koristi u tekstu, pojam „inhibitorno aktivni metabolit ili njegov ostatak“ znači da je metabolit ili njegov ostatak takođe inhibitor naponskog natrijumskog kanala.
[0478] Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u struci. Na primer, S. M. Berge, et al. detaljno opisuje farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska uključuju one dobijene iz pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su acetatna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, sukcinska kiselina ili malonska kiselina ili upotrebom drugih postupaka koji se koriste u struci kao što je jonska razmena. Druge farmaceutski prihvatljive soli uključuju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, camforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valeratne soli i slične. Soli dobijene iz odgovarajućih baza uključuju soli alkalnih metala, zemnoalkalnih metala, amonijuma i N<+>(C<1-4>alkil)<4>soli. Reprezentativne soli alkalnih i zemnoalkalnih metala uključuju natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i slične. Dodatne farmaceutski prihvatljive soli uključuju, kada je pogodno, netoksični amonijum, kvaternarni amonijum i amin katjone formirane upotrebom kontrajona kao što su halid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži alkil sulfonat i aril sulfonat.
[0479] Kao što je opisano u tekstu, farmaceutski prihvatljive kompozicije pronalaska dodatno sadrže farmaceutski prihvatljiv nosilac, ađuvans ili vehikulum, koji, kao što je korišćeno u tekstu, uključuju bilo koji i sve rastvarače, diluente ili drugi tečni vehikulum, disperzione ili suspenzione pomoći, površinski aktivne agense, izotonične agense, agense za zgušnjavanje ili emulgovanje, konzervanse, čvrsta veziva, lubrikante i slične, kako je pogodno za određenu željenu doznu formu. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) otkriva različite upotrebljivane nosioce u formulisanju farmaceutski prihvatljivih kompozicija i poznate tehnike za njihovu pripremu. Osim u onoj meri u kojoj je bilo koji konvencionalni nosilački medijum nekompatibilan sa jedinjenjima pronalaska, kao što je stvaranje bilo kakvog neželjenog biološkog dejstva ili na drugi način štetna interakcija sa bilo kojom drugom komponentom farmaceutski prihvatljive kompozicije, smatra se da je njegova upotreba u okviru ovog pronalaska. Neki primeri materijala koji mogu služiti kao farmaceutski prihvatljivi nosioci uključuju, ali se ne ograničavaju na, razmenjivače jona, aluminijum oksid, aluminijum stearat, lecitin, serumski proteini, kao što je humani serum albumin, supstance za puferovanje kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, ili kalijum sorbat, delimične gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, voda, soli ili elektroliti, kao što su protamin sulfat, dinatrijum vodonik fosfat, kalijum vodonik fosfat, natrijum hlorid, cinkove soli, koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, poliakrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen-blok polimeri, vunena mast, šećeri kao što su laktoza, glukoza i saharoza; skrobovi kao što su kukuruzni skrob i skrob od krompira; celuloza i njeni derivati kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celulozni acetat; praškasti tragakant; slad; želatin; talk; ekscipijenti kao što su kako puter i voskovi supozitorija; ulja kao što su ulje od kikirikija, ulje od pamučnog semena; ulje od šafrana; susamovo ulje; maslinovo ulje; kukuruzno ulje i sojino ulje; glikoli, kao što su propilen glikol ili polietilen glikol; estri kao što su etil oleat i etil laurat; agar; agensi za puferovanje kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginska kiselina; voda bez pirogena; izotonični fiziološki rastvor; Ringerov rastvor; etil alkohol, i rastvori fosfatnog pufera, kao i drugi netoksični kompatibilni lubrikanti kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i agensi za bojenje, oslobađanje, oblaganje, zaslađivanje, aromatizovanje i miris, konzervansi i antioksidansi takođe mogu biti prisutni u kompoziciji, u skladu sa procenom formulatora.
[0480] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivog nosioca.
[0481] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosioca ili vehikuluma.
[0483] Upotrebe jedinjenja i farmaceutski prihvatljivih soli i kompozicija
[0485] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata metodu inhibiranja naponskog natrijumskog kanala kod subjekta koja obuhvata primenu nad subjektom jedinjenja pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije. U sledećem aspektu, naponski natrijumski kanal je Na<V>1.8.
[0486] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata metodu nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti hroničnog bola, bola u stomaku, neuropatskog bola, mišićno-skeletnnog bola, akutnog bola, inflamatornog bola, bola od karcinoma, idiopatskog bola, postoperativnog bola (na primer, bol nakon bunionektomije, bol nakon herniorafije ili bol nakon adbominoplastike), visceralnog bola, multipla skleroze, Šarko-Mari-Tutovog sindroma, inkontinencije, patološkog kašlja ili srčane aritmije, koja obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije.
[0487] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata metodu nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti hroničnog bola, bola u stomaku, neuropatskog bola, mišićno-skeletnog bola, akutnog bola, inflamatornog bola, bola od karcinoma, idiopatskog bola, postoperativnog bola, bola nakon herniorafije, bola nakon bunionektomije, multipla skleroze, Šarko-Mari-Tutovim sindroma, inkontinencije ili srčane aritmije, koja obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije.
[0488] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata metodu nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti bola u stomaku, pri čemu bol u stomaku obuhvata bol kod inflamatorne bolesti creva, bol kod Kronove bolesti ili bol kod intersticijalnog cistitisa pri čemu pomenuta metoda obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije.
[0489] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata metodu nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti neuropatskog bola, koja obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije. U nekim aspektima, neuropatski bol obuhvata postherpetičnu neuralgiju, neuropatiju malih vlakana, dijabetičku neuropatiju ili idiopatsku neuropatiju malih vlakana. U nekim aspektima, neuropatski bol obuhvata dijabetičku neuropatiju (na primer, dijabetičku perifernu neuropatiju). Kao što je korišćeno u tekstu, fraza „idiopatska neuropatija malih vlakana“ se treba tumačiti da obuhvata bilo koju neuropatiju malih vlakana.
[0490] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata metodu nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti neuropatskog bola, pri čemu neuropatski bol obuhvata postherpetičku neuralgiju, dijabetičku neuralgiju, bolnu senzornu neuropatiju povezanu sa HIV, trigeminalnu neuralgiju, sindrom peckanja usta, bol nakon amputacije, fantomski bol, bolni neurom; traumatski neurom; Mortonov neurom; povrede uklještenja nerva, spinalne stenoze, sindroma karpalnog tunela, radikularnog bola, bola usled išijasa; povrede avulzije nerva, povrede avulzije brahijalnog pleksusa; kompleksnog regionalnog bolnog sindroma, neuralgije indukovane terapijom lekovima, neuralgije indukovane hemoterapijom karcinoma, neuralgije indukovane antiretrovirusnom terapijom; bola nakon povrede kičmene moždine, neuropatije malih vlakana, idopatske neuropatije malih vlakana, idiopatske senzorne neuropatije ili trigeminalne autonomne cefalalgije pri čemu pomenuta metoda obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije.
[0491] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata metodu nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti mišićnoskeletnog bola, koja obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije. U nekim aspektima, mišićnoskeletni bol obuhvata bol osteoartritisa.
[0492] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata metodu nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti mišićnoskeletnog bola, pri čemu mišićnoskeletni bol obuhvata bol osteoartritisa, bol u leđima, bol od hladnoće, bol od opekotine ili zubni bol pri čemu pomenuta metoda obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije.
[0493] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata metodu nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti inflamatornog bola, pri čemu inflamatorni bol obuhvata bol kod reumatoidnog artritisa ili vulvodinije pri čemu pomenuta metoda obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije.
[0494] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata metodu nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti inflamatornog bola, pri čemu inflamatorni bol obuhvata bol kod reumatoidnog artritisa pri čemu pomenuta metoda obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije.
[0495] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata metodu nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti idiopatskog bola, pri čemu idiopatski bol obuhvata bol kod fibromijalgije pri čemu pomenuta metoda obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije.
[0496] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata metodu nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti patološkog kašlja, pri čemu pomenuta metoda obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije.
[0497] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata metodu nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti akutnog bola, koja obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije. U nekim aspektima, akutni bol obuhvata akutni postoperativni bol.
[0498] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata metodu nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti postoperativnog bola (na primer, bol nakon zamene zgloba, bol nakon operacije mekih tkiva, bol nakon herniorafije, bol nakon bunionektomije ili bol nakon abdominoplastike) koja obuhvata efikasnu količinu jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije.
[0499] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata metodu nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti bola nakon bunionektomije, koja obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije.
[0500] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata metodu nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti bola nakon herniorafije, koja obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije.
[0501] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata metodu nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti bola nakon abdominoplastike, koja obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije.
[0502] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata metodu nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti visceralnog bola, koja obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije. U nekim aspektima, visceralni bol obuhvata visceralni bol nakon abdominoplastike.
[0503] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata metodu nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti neurodegenerativne bolesti, koja obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije. U nekim aspektima, neurodegenerativna bolest obuhvata multipla sklerozu. U nekim aspektima, neurodegenerativna bolest obuhvata Pit-Hopkinsov sindrom (PTHS).
[0504] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata metodu pri čemu subjekt je tretiran sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa primenjenih istovremeno sa, pre ili nakon tretmana sa efikasnom količinom jedinjenja, farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutske kompozicije. U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je inhibitor natrijumskog kanala.
[0505] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata metodu inhibiranja naponskih natrijumskih kanala u biološkom uzorku, koja obuhvata kontaktovanje biološkog uzorka sa efikasnom količinom jedinjenja pronalaska, njegovom farmaceutski prihvatljivom solju ili njegovom farmaceutskom kompozicijom. U sledećem aspektu, naponski natrijumski kanal je Na<V>1.8.
[0506] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata metodu nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti akutnog, subakutnog i hroničnog bola, nociceptivnog bola, neuropatskog bola, inflamatornog bola, nociplastičnog bola, artritisa, migrene, klaster glavobolja, trigeminalne neuralgije, herpetičke neuralgije, opštih neuralgija, epilepsije, stanja epilepsije, neurodegenerativnih poremećaja, psihijatrijskih poremećaja, anksioznosti, depresije, bipolarnog poremećaja, miotonije, aritmije, poremećaja kretanja, neuroendokrinih poremećaja, ataksije, centralnog neuropatskog bola multiple skleroze i sindroma nervoznih creva, inkontinencije, patološkog kašlja, visceralnog bola, bola osteoartritisa, postherpetičke neuralgije, dijabetičke neuropatije, radikularnog bola, išijasa, bola u leđima, nespecifikovanog hroničnog bola u leđima, glavobolje, bola u vratu, umerenog bola, jakog bola, intraktabilnog bola, nociceptivnog bola, probojnog bola, postoperativnog bola (na primer, bol nakon zamene zgloba, hirurški bol mekih tkiva, bol nakon herniorafije, bol nakon bunionektomije ili bol nakon abdominoplastike), bola karcinoma uključujući hronični bol karcinoma i prodorni bol karcinoma, šloga (na primer, centralni neuropatski bol nakon šloga), poremećaja povezanih sa vratnom kičmom, preloma od krhkosti, preloma kičme, ankiloznog spondilitisa, pemfigusa, Rejnoove bolesti, skleroderme, sistemskog eritematoznog lupusa, bulozne epidermolize, gihta, juvenilnog idioptaskog artritisa, meloreostoze, reumatske polimijalgije, gangrenozne pioderme, hroničnog široko rasprostranjenog bola, difuzne idiopatske skeletne hiperostoze, bola usled degeneracije/hernijacije diska, radikulopatije, sindroma fasetnog zgloba, sindroma neuspele operacije leđa, opekotina, sindroma karpalnog tunela, bola kod Pedžetove bolesti, stenoze kičmenog kanala, spondilodiscitisa, transverzalnog mijelitisa, Ehlers-Danlosovog sindroma, Fabrijeve bolesti, mastocitoze, neurofibromatoze, okularnog neuropatskog bola, sarkodioze, spondilolize, spondilolisteze, oralnog mukozitisa indukovanog hemoterapijom, Šarkoove neuropatske osteoartropatije, poremećaja temporo-mandibularnog zgloba, bolne artroplastike zglobova, bola u grudima nesrčanog porekla, pudendala, bubrežne kolike, bolesti žučnih puteva, vaskularnih čireva na nogama, bola kod Parkinsonove bolesti, bola kod Alchajmerove bolesti, cerebralne ishemije, traumatske povrede mozga, amiotrofične lateralne skleroze, angine indukovane stresom, angine indukovane vežbanjem, palpitacija, hipertenzije ili abnormalne gastro-intestinalne pokretljivosti, koja obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije.
[0507] [0145] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata metodu nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti bola karcinoma femura; nemalignog hroničnog bola kostiju; reumatoidnog artrtisa; osteoartrtisa; spinalne stenoze; neuropatskog bola u donjim leđima; sindroma miofascijalnog bola; fibromijalgije; bola temporomandibularnog zgloba; hroničnog visceralnog bola; abdominalnog bola; bola u pankreasu; IBS bola; hronične i akutne glavobolje; migrene; tenzione glavobolje; klaster glavobolja; hroničnog i akutnog neuropatskog bola; post-herpetičke neuralgije; dijabetičke neuralgije; neuropatije povezane sa HIV-om; trigeminalne neuralgije; Šarko-Mari-Tutove neuropatije; nasledne senzorne neuropatije; povrede perifernog nerva; bolnih neuroma; ektopičnih proksimalnih i distalnih iscedaka; radikulopatije; neuropatskog bola indukovanog hemoterapijom; neuropatskog bola indukovanog radioterapijom; perzistentnog/hroničnog postoperativnog bola (na primer, nakon amputacije, nakon torakotomije, nakon operacije srca), bola nakon mastektomije; centralnog bola; bola kod povrede kičmene moždine; bola nakon šloga; talamičkog bola; fantomskog bola (na primer, nakon uklanjanja donjeg ekstremiteta, gornjeg ekstremiteta, dojke); intraktabilnog bola; akutnog bola; akutnog postoperativnog bola; akutnog mišićnoskeletnog bola; bola u zglobu; mehaničkog bola u donjim leđima; bola u vratu; tendinitisa; bola pri povredi; bola pri vežbanju; akutnog visceralnog bola; pijelonefritisa; apendicitisa; holecistitisa; intestinalne opstrukcije; kile; bola u grudima, srčanog bola, bola u karlici, bola usled bubrežne kolike, akutnog akušerskog bola, bola pri porođaju; bola pri carskom rezu; akutnog inflamatornog bola, bola usled opekotina, bola usled traume, akutnog intermitentnog bola; endometrioze; akutnog bola usled herpes zostera; anemije srpastih ćelija; akutnog pankreatitisa; prodornog bola; orofacijalnog bola; bola u sinusitisu; zubobolje; bola usled multiple skleroze (MS); bola u depresiji; bola usled leproze; bola usled Behčetove bolesti; adipoza doloroze; flebitskog bola; Gilen-Bareovog bola; bola u nogama i pokretanju prstiju; Haglundovog sindroma; bola usled eritromelalgije; bola usled Fabrijeve bolesti; bolesti bešike i urogenitalnog sistema; urinarne inkontinencije, patološkog kašlja; hiperaktivne bešike; sindroma bolne bešike; intersticijalnog cistitisa (IC); prostatitisa; kompleksnog regionalnog sindroma bolnog sindroma (CRPS) tip I, kompleksnog regionalnog bolnog sindroma (CRPS) tip II, široko rasprostranjenog bola, paroksizmalnog ekstremnog bola, pruritusa, initusa ili bola indukovanog anginom, koja obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije.
[0509] Jedinjenja, farmaceutski prihvatljive soli i kompozicije za upotrebu
[0511] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu kao medikament.
[0512] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u metodi inhibiranja naponskih natrijumskih kanala kod subjekta. U sledećem aspektu, naponski natrijumski kanal je Na<V>1.8.
[0513] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u metodi nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti hroničnog bola, bola u stomaku, neuropatskog bola, mišićnoskeletnog bola, akutnog bola, inflamatornog bola, bola usled karcinoma, idiopatskog bola, postoperativnog bola (na primer, bol nakon herniorafije, bol nakon bunionektomije ili bol nakon abdominoplastike), visceralnog bola, multipla skleroze, Šarko-Mari-Tutovog sindroma, inkontinencije, patološkog kašlja ili srčane aritmije.
[0514] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u metodi nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti hroničnog bola, bola u stomaku, neuropatskog bola, mišićnoskeletnog bola, akutnog bola, inflamatornog bola, bola usled karcinoma, idiopatskog bola, postoperativnog bola, bola nakon herniorafije, bola nakon bunionektomije, multipla skleroze, Šarko-Mari-Tutovog sindroma, inkontinencije ili srčane aritmije.
[0515] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u metodi nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti bola u stomaku, pri čemu bol u stomaku obuhvata bol usled inflamatorne bolesti creva, bol usled Kronove bolesti ili bol usled intersticijalnog cistitisa.
[0516] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u metodi nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti neuropatskog bola. U nekim aspektima, neuropatski bol obuhvata post-herpetičnu neuralgiju, neuropatiju malih vlakana, dijabetičku neuropatiju ili idiopatsku neuropatiju malih vlakana. U nekim aspektima, neuropatski bol ubuhvata dijabetičku neuropatiju (na primer, dijabetičku perifernu neuropatiju). Kao što je korišćeno u tekstu, fraza „idiopatska neuropatija malih vlakana“ se treba tumačiti da uključuje bilo koju neuropatiju malih vlakana.
[0517] [0152] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u metodi nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti neuropatskog bola, pri čemu neuropatski bol obuhvata post-herpetičnu neuralgiju, dijabetičku neuralgiju, bolnu senzornu neuropatiju povezanu sa HIV-om, trigeminalnu neuralgiju, sindrom peckanja usta, bol nakon amputacije, fantomski bol, bolni neurom; traumatski neurom; Mortonov neurom; povredu usled uklještenja nerva, spinalnu stenozu, sindrom karpalnog tunela, radikularni bol, bol usled išijasa; povredu avulzije nerva; povredu avulzije brahijalnog pleksusa; sindrom kompleksnog regionalnog bola; neuralgiju indukovanu terapijom lekovima; neuralgiju indukovanu hemoterapijom karcinoma, neuralgiju indukovanu antiretrovirusnom terapijom; bol nakon povrede kičmene moždine, neuropatija malih vlakana, idiopatska neuropatija malih vlakana, idiopatska senzorna neuropatija ili trigeminalna autonomna cefalalgija.
[0518] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u metodi nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti mišićnoskeletnog bola. U nekim aspektima, mišićnoskeletni bol obuhvata bol usled osteoartritisa.
[0519] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u metodi nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti mišićnoskeletnog bola, pri čemu mišićnoskeletni bol obuhvata bol usled osteoartritisa, bol u leđima, bol od hladnoće, bol od opekotina ili zubobolju.
[0520] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u metodi nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti inflamatornog bola, pri čemu inflamatorni bol obuhvata bol usled reumatoidnog artritisa ili vulvodinije.
[0521] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u metodi nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti inflamatornog bola, pri čemu inflamatorni bol obuhvata bol usled reumatoidnog artritisa.
[0522] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u metodi nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti idiopatskog bola, pri čemu idiopatski bol obuhvata bol usled fibromijalgije.
[0523] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u metodi nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti patološkog kašlja.
[0524] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u metodi nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti akutnog bola. U nekim aspektima, akutni bol obuhvata akutni postoperativni bol.
[0525] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u metodi nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti postoperativnog bola (na primer, bol nakon zamene zgloba, bol usled operacije mekih tkiva, bol nakon herniorafije, bol nakon bunionektomije ili bol nakon abdominoplastike).
[0526] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u metodi nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti bola nakon bunionektomije.
[0527] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u metodi nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti bola nakon herniorafije.
[0528] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u metodi nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti bola nakon abdominoplastike.
[0529] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u metodi nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti visceralnog bola. U nekim aspektima, visceralni bol obuhvata visceralni bol nakon abdominoplastike.
[0530] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u metodi nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti neurodegenerativne bolesti. U nekim aspektima, neurodegenerativna bolest obuhvata multipla sklerozu. U nekim aspektima, neurodegenerativna bolest obuhvata Pit Hopkinsov sindrom (PTHS).
[0531] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u metodi pri čemu subjekt je tretiran sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa primenjenih istovremeno sa, pre, ili nakon tretmana sa efikasnom količinom jedinjenja, farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutske kompozicije. U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je inhibitor natrijumskog kanala.
[0532] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u metodi inhibiranja naponskog natrijumskog kanala u biološkom uzorku koji obuhvata kontaktovanje biološkog uzorka sa efikasnom količinom jedinjenja pronalaska, njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili njegovom farmaceutskom kompozicijom. U sledećem aspektu, naponski natrijumski kanal je Na<V>1.8.
[0533] [0168] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u metodi nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti akutnog bola, subakutnog i hroničnog bola, nociceptivnog bola, neuropatskog bola, inflamatornog bola, nociplastičnog bola, artritisa, migrene, klaster glavobolja, trigeminalne neuralgije, herpetične neuralgije, opštih neuralgija, epilepsije, stanja epilepsije, neurodegenerativnih poremećaja, psihijatrijskih poremećaja, anksioznosti, depresije, bipolarnog poremećaja, miotonije, aritmije, poremećaja kretanja, neuroendokrinih poremećaja, ataksije, centralnog neuropatskog bola usled multipla skleroze i sindroma nervoznih creva, inkontinencije, patološkog kašlja, visceralnog bola, bola usled osteoartritisa, postherpetične neuralgije, dijabetičke neuropatije, radikularnog bola, išijasa, bola u leđima, nespecificiranog hroničnog bola u leđima, glavobolje, bola u vratu, umerenog bola, jakog bola, intraktabilnog bola, nociceptivnog bola, prodornog bola, postoperativnog bola (na primer, bola usled zamene zgloba, bola usled operacije mekih tkiva, bola nakon herniorafije, bola nakon bunionektomije ili bola nakon abdominoplastike), bola usled karcinoma uključujući hronični bol usled karcinoma i prodorni bol usled karcinoma, šloga (na primer, centralnog neuropatskog bola nakon šloga), poremećaja povezanih sa vratnom kičmom, fraktura usled krhkosti, fraktura kičme, ankiloznog spondilitisa, pemfigusa, Rejnoove bolesti, skleroderme, sistemskog eritematoznog lupusa, bulozne epidermolize, gihta, juvenilnog idioptaskog artritisa, melorheostoze, reumatske polimijalgije, gangrezne pioderme, hroničnog rasprostranjenog bola, difuzne idiopatske skeletne hiperstoze, bola usled degeneracije/hernijacije diska, radikulopatije, sindroma fasetnog zgloba, sindroma neuspele operacije leđa, opekotina, sindroma karpalnog tunela, bola usled Padžetove bolesti, stenoze kičmenog kanala, spondilodiscitisa, transverzalnog mijelitisa, Ehler-Danlosovog sindroma, Fabrijeve bolesti, mastocitoze, neurofibromatoze, okularnog neuropatskog bola, sarkoidoze, spondilolize, spondilolisteze, oralnog mukozitisa indukovanog hemoterapijom, Šarkoove neuropatske osteoartropatije, poremećaja temporo-mandibularnog zgloba, bolne artroplastike zglobova, nesrčanog bola u grudima, pudendala, bubrežne kolike, bolesti žučnih puteva, vaskularnih čireva na nogama, bola usled Parkinsonove bolesti, bola usled Alchajmerove bolesti, cerebralne ishemije, traumatske povrede mozga, amiotrofične lateralne skleroze, angine indukovane stresom, angine indukovane vežbanjem, palpitacija, hipertenzije ili abnormalne gastrointestinalne pokretljivosti.
[0534] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u metodi nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti bola usled karcinoma femura; nemalignog hroničnog bola kostiju; reumatoidnog artritisa; osteoartritisa; spinalne stenoze; neuropatskog bola u donjim leđima; sindroma miofascijalnog bola; fibromijalgije; bola temporomandibularnog zgloba; hroničnog visceralnog bola; abdominalnog bola; bola u pankreasu; IBS bola; hronične i akutne glavobolje; migrene; tenzione glavobolje; klaster glavobolja; hroničnog i akutnog neuropatskog bola; postherpetične neuralgije; dijabetičke neuropatije; neuropatije povezane sa HIV-om; trigeminalne neuralgije; Šarko-Mari-Tutove neuropatije; nasledne senzorne neuropatije; povrede perifernog nerva; bolnih neuroma; ektopičnih proksimalnih i distalnih pražnjenja; radikulopatije; neuropatskog bola indukovanog hemoterapijom; neuropatskog bola indukovanog radioterapijom; perzistentnog/hroničnog postoperativnog bola (na primer, nakon amputacije, nakon torakotomije, nakon operacije srca), bola nakon mastektomije; centralnog bola; bola kod povrede kičmene moždine; bola nakon šloga; talamičkog bola; fantomskog bola (na primer, nakon uklanjanja donjeg ekstremiteta, gornjeg ekstremiteta, dojke); intraktabilnog bola; akutnog bola; akutnog postoperativnog bola; akutnog mišićnoskeletnog bola; bola u zglobu; mehaničkog bola u donjim leđima; bola u vratu; tendonitisa; bola usled povrede; bola usled vežbanja; akutnog visceralnog bola; pijelonefritisa; apendicitisa; holecistitisa; intestinalne opstrukcije; kile; bola u grudima, srčanog bola; bola u karlici, bola usled bubrežne kolike; akutnog akušerskog bola; bola kod porođaja; bola usled carskog reza; akutnog inflamatornog bola; bola usled opekotina; bola usled traume; akutnog intermitentnog bola, endometrioze; akutnog bola usled herpes zostera; anemije srpastih ćelija; akutnog pankreatitisa; prodornog bola; orofacijalnog bola; bola usled sinusitisa; zubobolje; bola usled multipla skleroze (MS); bola u depresiji; bola usled leproze; bola usled Behčetove bolesti; adipoza doloroze; flebitskog bola; Gilen-Bareovog bola; bola u nogama i usled pokretanja prstiju; Haglundovog sindroma; bola usled eritromelalgije; bola usled Fabrijeve bolesti; bolesti bešike i urogenitalnog sistema; urinarne inkontinencije, patološkog kašlja; hiperaktivne bešike; sindroma bolne bešike; intersticijalnog cistitisa (IC); prostatitisa; sindroma kompleksnog regionalnog bola (CRPS) tip I, sindroma kompleksnog regionalnog bola (CRPS) tip II, rasprostranjenog bola, paroksizmalnog ekstremnog bola, pruritusa, tinitusa ili bola indukovanog anginom.
[0535] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u metodi nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti trigeminalne neuralgije, migrena tretiranih botoksom, cervikalne radikulopatije, okcipitalne neuralgije, aksilarne neuropatije, radijalne neuropatije, ulnarne neuropatije, brahijalne pleksopatije, torakalne radikulopatije, interkostalne neuralgije, lumbosakralne radikulopatije, iliolingvinalne neuralgije, pudendalne neuralgije, femoralne neuropatije, parestetske meralgije, safenozne neuropatije, išijatične neuropatije, peronealne neuropatije, tibijalne neuropatije, lumbosakralne pleksopatije, bola u patrijumu traumatskog neuroma ili bola nakon amputacije.
[0537] Proizvodnja medikamenata
[0539] U sledećem aspektu, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja pronalaska, ili farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije, za proizvodnju medikamenta.
[0540] U sledećem aspektu, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije, za proizvodnju medikamenta za upotrebu u inhibiranju naponskog natrijumskog kanala. U sledećem aspektu, naponski natrijumski kanal je Na<V>1.8.
[0541] U sledećem aspektu, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije, za proizvodnju medikamenta za upotrebu nad subjektom u tretiranju ili ublažavanju ozbiljnosti hroničnog bola, bola u stomaku, neuropatskog bola, mišićnoskeletnog bola, akutnog bola, inflamatornog bola, bola usled karcinoma, idiopatskog bola, postoperativnog bola (na primer, bol nakon herniorafije, bol nakon bunionektomije ili bol nakon abdominoplastike), visceralnog bola, multipla skleroze, Šarko-Mari-Tutovog sindroma, inkontinencije, patološkog kašlja ili srčane aritmije.
[0542] U sledećem aspektu, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije, za proizvodnju medikamenta za upotrebu nad subjektom u tretiranju ili ublažavanju ozbiljnosti hroničnog bola, bola u stomaku, neuropatskog bola, mišićnoskeletnog bola, akutnog bola, inflamatornog bola, bola usled karcinoma, idiopatskog bola, postoperativnog bola, bola nakon herniorafije, bola nakon bunionektomije, multipla skleroze, Šarko-Mari-Tutovog sindroma, inkontinencije li srčane aritmije.
[0543] U sledećem aspektu, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja pronalaska, farmaceutski prihvatljive soli ili u tekstu opisane farmaceutske kompozicije, za proizvodnju medikamenta za upotrebu nad subjektom u tretiranju ili ublažavanju ozbiljnosti bola u stomaku, pri čemu bol u stomaku obuhvata bol usled inflamatorne bolesti creva, bol usled Kronove bolesti ili bol usled intersticijalnog cistitisa.
[0544] U sledećem aspektu, pronalazak pruža jedinjenja pronalaska, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za proizvodnju medikamenta za upotrebu nad subjektom u tretiranju ili ublažavanju ozbiljnosti neuropatskog bola. U nekim aspektima, neuropatski bol obuhvata postherpetičnu neuralgiju, neuropatiju malih vlakana, dijabetičku neuropatiju ili idiopatsku neuropatiju malih vlakana. U nekim aspektima, neuropatski bol obuhvata dijabetičku neuropatiju (na primer, dijabetička periferna neuropatija).
[0545] U sledećem aspektu, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije, za proizvodnju medikamenta za upotrebu nad subjektom u tretiranju ili ublažavanju ozbiljnosti neuropatskog bola, pri čemu neuropatski bol obuhvata postherpetičnu neuralgiju, dijabetičku neuralgiju, bolnu senzornu neuropatiju povezanu sa HIV-om, trigeminalnu neuralgiju, sindrom peckanja u ustima, bol nakon amputacije, fantomski bol, bolni neurom; traumatski neurom; Mortonov neurom; povredu ukleštenja nerva, spinalnu stenozu, sindrom karpalnog tunela, radikularni bol, bol usled išijasa; povredu avulzije nerva, povredu avulzije brahijalnog pleksusa; sindrom kompleksnog regionalnog bola, neuralgiju indukovanu terapijom lekovima, neuralgiju indukovanu hemoterapijom karcinoma, neuralgiju indukovanu anti-retrovirusnom terapijom, bol nakon povrede kičmene moždine, neuropatiju malih vlakana, idiopatsku neuropatiju malih vlakana, idiopatsku senzornu neuropatiju ili trigeminalnu autonomnu neuropatiju.
[0546] U sledećem aspektu, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije, za proizvodnju medikamenta za upotrebu nad subjektom u tretiranju ili ublažavanju ozbiljnosti mišićnoskeletnog bola. U nekim aspektima mišićnoskeletni bol obuhvata bol usled osteoartritisa.
[0547] U sledećem aspektu, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije, za proizvodnju medikamenta za upotrebu nad subjektom u tretiranju ili ublažavanju ozbiljnosti mišićnoskeletnog bola, pri čemu mišićnoskeletni bol obuhvata bol usled osteoartritisa, bol u leđima, bol od hladnoće, bol od opekotina ili zubobolju.
[0548] U sledećem aspektu, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije, za proizvodnju medikamenta za upotrebu nad subjektom u tretiranju ili ublažavanju ozbiljnosti inflamatornog bola, pri čemu inflamatorni bol obuhvata bol usled reumatoidnog artritisa ili vulvodiniju.
[0549] U sledećem aspektu, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije, za proizvodnju medikamenta za upotrebu nad subjektom u tretiranju ili ublažavanju ozbiljnosti inflamatornog bola, pri čemu inflamatorni bol obuhvata bol usled reumatoidnog artritisa.
[0550] U sledećem aspektu, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije, za proizvodnju medikamenta za upotrebu nad subjektom u tretiranju ili ublažavanju ozbiljnosti idiopatskog bola, pri čemu idiopatski bol obuhvata bol usled fibromijalgije.
[0551] U sledećem aspektu, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije, za proizvodnju medikamenta za upotrebu nad subjektom u tretiranju ili ublažavanju ozbiljnosti patološkog kašlja.
[0552] U sledećem aspektu, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije, za proizvodnju medikamenta za upotrebu nad subjektom u tretiranju ili ublažavanju ozbiljnosti akutnog bola. U nekim aspektima, akutni bol obuhvata akutni postoperativni bol.
[0553] [0185] U sledećem aspektu, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije, za proizvodnju medikamenta za upotrebu nad subjektom u tretiranju ili ublažavanju ozbiljnosti postoperativnog bola (na primer, bol nakon zamene zgloba, bol nakon operacije mekih tkiva, bol nakon herniorafije, bol nakon bunionektomije ili bol nakon abdominoplastike).
[0554] U sledećem aspektu, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije, za proizvodnju medikamenta za upotrebu nad subjektom u tretiranju ili ublažavanju ozbiljnosti bola nakon herniorafije.
[0555] U sledećem aspektu, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije, za proizvodnju medikamenta za upotrebu nad subjektom u tretiranju ili ublažavanju ozbiljnosti bola nakon bunionektomije.
[0556] U sledećem aspektu, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije, za proizvodnju medikamenta za upotrebu nad subjektom u tretiranju ili ublažavanju ozbiljnosti bola nakon abdominoplastike.
[0557] U sledećem aspektu, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije, za proizvodnju medikamenta za upotrebu nad subjektom u tretiranju ili ublažavanju ozbiljnosti visceralnog bola. U nekim aspektima, visceralni bol obuhvata visceralni bol nakon abdominoplastike.
[0558] U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu farmaceutsku kompoziciju, za proizvodnju medikamenta za upotrebu nad subjektom u tretiranju ili ublažavanju ozbiljnosti neurodegenerativne bolesti. U nekim aspektima, neurodegenerativna bolest obuhvata multipla sklerozu. U nekim aspektima, neurodegenerativna bolest obuhvata Pit Hopkins sindrom (PTHS).
[0559] U sledećem aspektu, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije, za proizvodnju medikamenta za upotrebu u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa primenjenih istovremeno sa, pre ili nakon tretmana sa jedinjenjem ili farmaceutskom kompozicijom. U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je inhibitor natrijumskog kanala.
[0560] U sledećem aspektu, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije, za proizvodnju medikamenta za upotrebu za tretiranje ili ublažavanje ozbiljnosti akutnog bola, subakutnog i hroničnog bola, nociceptivnog bola, neuropatskog bola, inflamatornog bola, nociplastičnog bola, artritisa, migrene, klaster glavobolja, trigeminalne neuralgije, herpetične neuralgije, opštih neuralgija, epilepsije, stanja epilepsije, neurodegenerativnih poremećaja, psihijatrijskih poremećaja, anksioznosti, depresije, bipolarnog poremećaja, miotonije, aritmije, poremećaja kretanja, neuroendokrinih poremećaja, ataksije, centralnog neuropatskog bola usled multipla skleroze i sindroma nervoznih creva, inkontinencije, patološkog kašlja, visceralnog bola, bola usled osteoartritisa, postherpetične neuralgije, dijabetičke neuropatije, radikularnog bola, išijasa, bola u leđima, nespecificiranog hroničnog bola u leđima, glavobolje, bola u vratu, umerenog bola, jakog bola, intraktabilnog bola, nociceptivnog bola, prodornog bola, postoperativnog bola (na primer, bola usled zamene zgloba, bola usled operacije mekih tkiva, bola nakon herniorafije, bola nakon bunionektomije ili bola nakon abdominoplastike), bola usled karcinoma uključujući hronični bol usled karcinoma i prodorni bol usled karcinoma, šloga (na primer, centralnog neuropatskog bola nakon šloga), poremećaja povezanih sa vratnom kičmom, fraktura usled krhkosti, fraktura kičme, ankiloznog spondilitisa, pemfigusa, Rejnoove bolesti, skleroderme, sistemskog eritematoznog lupusa, bulozne epidermolize, gihta, juvenilnog idioptaskog artritisa, melorheostoze, reumatske polimijalgije, gangrezne pioderme, hroničnog rasprostranjenog bola, difuzne idiopatske skeletne hiperstoze, bola usled degeneracije/hernijacije diska, radikulopatije, sindroma fasetnog zgloba, sindroma neuspele operacije leđa, opekotina, sindroma karpalnog tunela, bola usled Padžetove bolesti, stenoze kičmenog kanala, spondilodiscitisa, transverzalnog mijelitisa, Ehler-Danlosovog sindroma, Fabrijeve bolesti, mastocitoze, neurofibromatoze, okularnog neuropatskog bola, sarkoidoze, spondilolize, spondilolisteze, oralnog mukozitisa indukovanog hemoterapijom, Šarkoove neuropatske osteoartropatije, poremećaja temporo-mandibularnog zgloba, bolne artroplastike zglobova, nesrčanog bola u grudima, pudendala, bubrežne kolike, bolesti žučnih puteva, vaskularnih čireva na nogama, bola usled Parkinsonove bolesti, bola usled Alchajmerove bolesti, cerebralne ishemije, traumatske povrede mozga, amiotrofične lateralne skleroze, angine indukovane stresom, angine indukovane vežbanjem, palpitacija, hipertenzije ili abnormalne gastrointestinalne pokretljivosti.
[0561] [0193] U sledećem aspektu, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije, za proizvodnju medikamenta za upotrebu za tretiranje ili ublažavanje ozbiljnosti bola usled karcinoma femura; nemalignog hroničnog bola kostiju; reumatoidnog artritisa; osteoartritisa; spinalne stenoze; neuropatskog bola u donjim leđima; sindroma miofascijalnog bola; fibromijalgije; bola temporomandibularnog zgloba; hroničnog visceralnog bola; abdominalnog bola; bola u pankreasu; IBS bola; hronične i akutne glavobolje; migrene; tenzione glavobolje; klaster glavobolja; hroničnog i akutnog neuropatskog bola; postherpetične neuralgije; dijabetičke neuropatije; neuropatije povezane sa HIV-om; trigeminalne neuralgije; Šarko-Mari-Tutove neuropatije; nasledne senzorne neuropatije; povrede perifernog nerva; bolnih neuroma; ektopičnih proksimalnih i distalnih pražnjenja; radikulopatije; neuropatskog bola indukovanog hemoterapijom; neuropatskog bola indukovanog radioterapijom; perzistentnog/hroničnog postoperativnog bola (na primer, nakon amputacije, nakon torakotomije, nakon operacije srca), bola nakon mastektomije; centralnog bola; bola kod povrede kičmene moždine; bola nakon šloga; talamičkog bola; fantomskog bola (na primer, nakon uklanjanja donjeg ekstremiteta, gornjeg ekstremiteta, dojke); intraktabilnog bola; akutnog bola; akutnog postoperativnog bola; akutnog mišićnoskeletnog bola; bola u zglobu; mehaničkog bola u donjim leđima; bola u vratu; tendonitisa; bola usled povrede; bola usled vežbanja; akutnog visceralnog bola; pijelonefritisa; apendicitisa; holecistitisa; intestinalne opstrukcije; kile; bola u grudima, srčanog bola; bola u karlici, bola usled bubrežne kolike; akutnog akušerskog bola; bola kod porođaja; bola usled carskog reza; akutnog inflamatornog bola; bola usled opekotina; bola usled traume; akutnog intermitentnog bola, endometrioze; akutnog bola usled herpes zostera; anemije srpastih ćelija; akutnog pankreatitisa; prodornog bola; orofacijalnog bola; bola usled sinusitisa; zubobolje; bola usled multipla skleroze (MS); bola u depresiji; bola usled leproze; bola usled Behčetove bolesti; adipoza doloroze; flebitskog bola; Gilen-Bareovog bola; bola u nogama i usled pokretanja prstiju; Haglundovog sindroma; bola usled eritromelalgije; bola usled Fabrijeve bolesti; bolesti bešike i urogenitalnog sistema; urinarne inkontinencije, patološkog kašlja; hiperaktivne bešike; sindroma bolne bešike; intersticijalnog cistitisa (IC); prostatitisa; sindroma kompleksnog regionalnog bola (CRPS) tip I, sindroma kompleksnog regionalnog bola (CRPS) tip II, rasprostranjenog bola, paroksizmalnog ekstremnog bola, pruritusa, tinitusa ili bola indukovanog anginom.
[0562] U sledećem aspektu, pronalazak pruža upotrebu jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije, za proizvodnju medikamenta za upotrebu za tretiranje ili ublažavanje ozbiljnosti trigeminalne neuralgije, migrena tretiranih botoksom, cervikalne radikulopatije, okcipitalne neuralgije, aksilarne neuropatije, radijalne neuropatije, ulnarne neuropatije, brahijalne pleksopatije, torakalne radikulopatije, interkostalne neuralgije, lumbosakralne radikulopatije, iliolingvinalne neuralgije, pudendalne neuralgije, femoralne neuropatije, parestetske meralgije, safenozne neuropatije, išijatične neuropatije, peronealne neuropatije, tibijalne neuropatije, lumbosakralne pleksopatije, bola u patrijumu traumatskog neuroma ili bola nakon amputacije.
[0564] Primena jedinjenja, farmaceutski prihvatjlivih soli i kompozicija
[0566] U određenim realizacijama pronalaska „efikasna količina“ jedinjenja pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije je količina efikasna za tretiranje ili ublažavanje ozbiljnosti jednog ili više stanja navedenih u prethodnom tekstu.
[0567] Jedinjenja, soli i kompozicije, u skladu sa metodom pronalaska, se mogu primeniti upotrebom bilo koje količine i bilo kog načina primene efikasnog za tretiranje ili ublažavanje ozbiljnosti jednog ili više bolnih ili nebolnih bolesti navedenih u tekstu. Tačna zahtevana količina će varirati od subjekta do subjekta, u zavisnosti od vrsta, uzrasta i opštih stanja subjekta, ozbiljnosti stanja, određenog agensa, njegovog načina primene i slično. Jedinjenja, soli i kompozicije pronalaska su preferirano formulisane u doznoj jediničnoj formi radi lakše primene i ujednačenosti doze. Izraz „dozna jedinična forma“ kao što se koristi u tekstu se odnosi na fizički diskretnu jedinicu agensa odgovarajuću za subjekta koji se tretira. Podrazumevaće se, ipak, da će ukupna dnevna upotreba jedinjenja, soli i kompozicija pronalaska biti odlučena od strane ordinirajućeg lekara u opsegu zdrave medicinske procene. Specifični efikasni dozni nivo za bilo kog određenog subjekta ili organizam će zavisiti od mnoštva faktora uključujući poremećaj koji se tretira i težinu poremećaja; aktivnosti specifičnog jedinjenja ili soli koje se primenjuje; specifične kompozicije koja se primenjuje; uzrasta; telesne težine; opšteg zdravstvenog stanja; pola i ishrane subjekta; vremena primene; načina primene i stope izlučivanja specifičnog jedinjenja ili soli koje se koristi; trajanja tretmana; lekova korišćenih u kombinaciji ili slučajno sa specifičnim jedinjenjem ili soli koje se koristi, i sličnih faktora dobro poznatih u medicinskim naukama. Pojam „subjekt“ ili „pacijent“, kao što je korišćeno u tekstu, znači životinja, preferirano sisar a najpreferiranije čovek.
[0568] Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska se mogu primeniti nad ljudima i drugim životinjama oralno, rektalno, parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, topikalno (kao prah, masti ili kapi), bukalno, kao oralni ili nazalni sprej, ili slično, u zavisnosti od težine stanja koje se tretira. U određenim realizacijama, jedinjenje, soli i kompozicije pronalaska se mogu primeniti oralno ili parenteralno u doznim nivoima od približno 0,001 mg/kg do približno 1000 mg/kg, jednom ili više puta dnevno, efikasno kako bi se postigao željeni terapeutski efekat.
[0569] Tečne dozne forme za oralnu primenu uključuju, ali se ne ograničavaju na, farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Kao dodatak aktivnom jedinjenju ili soli, tečne dozne forme mogu sadržati inertne diluente uobičajeno korišćene u struci kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, agensi za solubilizaciju i emulgatori kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (naročito, ulje od pamučnog semena, kikirikija, kukuruza, klica, maslinovo, ricinusovo i susamovo ulje), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i estri masne kiseline sorbitana i njihove smeše. Pored inertnih diluenata, oralne kompozicije mogu takođe uključivati ađuvanse kao što su agensi za vlaženje, emulgatori, agensi za suspendovanje, zaslađivanje, aromatizovanje i mirisni agensi.
[0570] Injektabilni preparati, na primer, sterilne injektabilne vodene ili uljane suspenzije mogu biti formulisane u skladu sa poznatom praksom korišćenjem pogodnih agenasa za disperziju ili vlaženje i agenasa za suspendovanje. Sterilni injektabilni preparat može takođe biti sterilni injektabilni rastvor, suspenzija ili emulzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom diluentu ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim vehikulumima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor, U.S.P. i izotonični rastvor natrijum hlorid. Pored toga, sterilna, fiksirana ulja se konvencionalno koriste kao rastvarač ili suspendujući medijum. Za tu svrhu može se koristiti bilo koje blago fiksno ulje uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina se koriste u pripremi injekcija.
[0571] Injektabilne formulacije se mogu sterilisati, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, ili inkorporiranjem agenasa za sterilizaciju u formi sterlinih čvrstih kompozicija koje se mogu rastvoriti ili dispergovati u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injektabilnom medijumu pre upotrebe.
[0572] Kako bi se produžio efekat jedinjenja pronalaska, često je poželjno usporiti apsorpciju jedinjenja iz subkutane ili intramuskularne injekcije. To se može postići upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala sa slabom rastvorljivošću u vodi. Stopa apsorpcije jedinjenja onda zavisi od brzine njegovog rastvaranja koja, zauzvrat, može zavisiti od veličine kristala i kristalne forme. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjene forme jedinjenja se postiže rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u uljnom nosiocu. Injektabilne depo forme se prave formiranjem mikroenkapsulnih matrica jedinjenja u biorazgradivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa jedinjenja i polimera i prirode određenog korišćenog polimera, brzina oslobađanja jedinjenja se može kontrolisati. Primeri drugih biorazgradivih polimera uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depot injektabilne formulacije se takođe pripremaju hvatanjem jedinjenja u lipozome ili mikroemulzije koje su kompatibilne sa telesnim tkivima.
[0573] Kompozicije za rektalnu ili vaginalnu primenu su preferirano supozitorije koje se mogu pripremiti mešanjem jedinjenja ili soli ovog pronalaska sa pogodnim neiritirajućim ekscipijentima ili nosiocima kao što su kako puter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije koji su čvrsti na ambijentalnoj temperaturi ali tečni na telesnoj temperaturi i stoga se tope u rektumu ili vaginalnoj šupljini i oslobađaju aktivno jedinjenje.
[0574] Čvrste dozne forme za oralnu primenu uključuju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U takvim čvrstim doznim formama, aktivno jedinjenje ili so je pomešano sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili nosiocem kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili a) filerima ili ekstenderima kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumska kiselina, b) vezivačima kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza i akacija, c) humektantima kao što je glicerol, d) dezintegrišućim agensima kao što je agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapiokin skrob, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat, e) agensi za usporavanje rastvaranja kao što je parafin, f) ubrzivačima apsorpcije kao što je kvaternarna amonijumova jedinjenja, g) agensima za vlaženje kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbentima kao što su kaolin i bentonitna glina i i) lubrikantima kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. Kod kapsula, tableta i pilula, dozne forme mogu takođe sadržati agense za puferovanje.
[0575] Čvrste kompozicije sličnog tipa se takođe mogu koristiti kao fileri u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama upotrebom ekscipijenata kao što je laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli velike molekulske težine i slični. Čvrste dozne forme tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula se mogu pripremiti sa oblogama i omotačima kao što su enteričke i druge obloge dobro poznate u oblasti farmaceutskog formulisanja. Mogu opciono sadržati agense za zamućivanje i mogu takođe biti kompozicije tako da oslobađaju aktivni sastojak(e) samo, ili preferirano, u određenom delu intestinalnog trakta, opciono, na odložen način. Primeri ugrađujućih kompozicija koje se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove. Čvrste kompozicije sličnog tipa se takođe mogu koristiti kao fileri u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama upotrebom ekscipijenata kao što je laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli velike molekulske težine i slični.
[0576] Aktivno jedinjenje ili so takođe mogu biti u mikroenkapsuliranoj formi sa jednim ili više ekscipijenata kao što je navedeno u prethodnom tekstu. Čvrste dozne forme tablete, dražeje, kapsule, pilule i granule se mogu pripremiti sa oblogama i omotačima kao što su enterične obloge, obloge sa kontrolom oslobađanja i druge obloge dobro poznate u oblasti farmaceutskog formulisanja. U takvim čvrstim doznim formama aktivno jedinjenje ili so mogu biti pomešani sa najmanje jednim inertnim diluentom kao što je saharoza, laktoza ili skrob. Takve dozne forme takođe mogu obuhvatati, kao što je uobičajena praksa, dodatne supstance osim inertnih diluenata, na primer, lubrikante za tabletiranje i druga pomoćna sredstva za tabletiranje kao što je magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. Kod kapsula, tableta i pilula, dozne forme mogu takođe sadržati agense za puferovanje. Mogu opciono sadržati agense za zamućivanje i takođe mogu biti kompozicije tako da oslobađaju aktivni sastojak(e) samo, preferirano, ili u određenom delu intestinalnog trakta, opciono, na odložen način. Primeri kompozicija za ugrađivanje koji se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove.
[0577] [0206] Dozne forme za topikalnu ili transdermalnu primenu jedinjenja ili soli ovog pronalaska uključuju masti, paste, kreme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejeve, inhalante i flastere. Aktivna komponenta je pomešana pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosiocem i bilo kojim potrebnim konzervansima ili puferima, ako je potrebno. Oftamološka formulacija, kapi za uši i kapi za oči se takođe posmatraju da su deo ovog pronalaska. Dodatno, pronalazak razmatra upotrebu transdermalnih flastera, koji imaju dodatnu prednost u vidu kontrolisane isporuke jedinjenja telu. Takve dozne forme su pripremane rastvaranjem ili doziranjem jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Pojačivači apsorpcije se takođe mogu koristiti za povećanje protoka jedinjenja kroz kožu. Brzina se može kontrolisati ili obezbeđivanjem membrane za kontrolu brzine ili dispergovanjem jedinjenja u polimernu matricu ili gel.
[0578] Kao što je uopšteno opisano u prethodnom tekstu, jedinjenja pronalaska su korisna kao inhibitori naponskih natrijumskih kanala. U jednoj izvedbi, jedinjenja su inhibitori Na<V>1.8 i stoga, bez vezivanja za bilo koju određenu teoriju, jedinjenja, soli i kompozicije su naročito korisni za tretiranje ili ublažavanje težine bolesti, stanja ili poremećaja kod kojih je aktivacija ili hiperaktivnost Na<V>1.8 implicirana u bolesti, stanju ili poremećaju. Kada je aktivacija ili hiperaktivnost Na<V>1.8 implicirana u određenoj bolesti, stanju ili poremećaju, bolest, stanje ili poremećaj se takođe mogu nazivati kao “bolest, stanje ili poremećaj posredovan sa Na<V>1.8”. Shodno tome, u sledećem aspektu, pronalazak pruža metodu za tretiranje ili ublaživanje težine bolesti, stanja ili poremećaja kod kojih je aktivacija ili hiperaktivnost Na<V>1.8 implicirana u stanju bolesti.
[0579] Aktivnost jedinjenja korišćenog u ovom pronalasku kao inhibitora Na<V>1.8 se može testirati u skladu sa metodama uopšteno opisanim u Internacionalnoj publikaciji br. WO 2014/120808 A9 i Publikaciji SAD br.
[0580] 2014/0213616 A1, metodama opisanim u tekstu, i drugim metodama koje su poznate i dostupne stručnjaku iz oblasti.
[0582] Dodatni terapeutski agensi
[0584] Takođe se ceni da se jedinjenja, soli i farmaceutski prihvatljive kompozicije pronalaska mogu koristiti u kombinovanim terapijama, to jest, jedinjenja, soli i farmaceutski prihvatljive kompozicije se mogu primeniti istovremeno sa, pre ili nakon, jednog ili više željenih terapeutika ili medicinskih procedura. Određena kombinacija terapija (terapeutika ili procedura) koja se koristi u kombinovanom režimu će uzeti u obzir kompatibilnost željenih terapeutika i/ili procedura i željeno terapeutsko dejstvo koje se treba postići. Takođe se ceni da primenjene terapije mogu postići željeni efekat za isti poremećaj (na primer, inovativno jedinjenje može biti primenjeno istovremeno sa drugim agensom korišćenim za tretiranje istog poremećaja), ili mogu postići različite efekte (na primer, kontrola bilo kakvih neželjenih efekata). Kao što je korišćeno u tekstu, dodatni terapeutski agensi koji se uobičajeno primenjuju za tretiranje ili sprečavanje određene bolesti ili stanja, su poznati kao „pogodni za bolest ili stanje, koje se tretira“. Na primer, primerni dodatni terapeutski agensi uključuju, ali se ne ograničavaju na, neopioidne analgetike (indoli kao što su Etodolak, Indometacin, Sulindak, Tolmetin; naftilalkanone kao što je Nabumeton; oksikame kao što je Piroksikam; derivate para-aminofenola, kao što je Acetaminofen; propionske kiseline kao što su Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproksen, Naproksen natrijum, Oksaprozin; salicilate kao što su Aspirin, Holin magnezijum trisalicilat, Diflunizal; fenamate kao što su meklofenaminska kiselina, Mefenaminska kiselina; i pirazole kao što je Fenilbutazon); ili opioidne (narkotične) agoniste (kao što su Kodein, Fentanil, Hidromorfon, Levorfanol, Meperidin, Metadon, Morfijum, Oksikodon, Oksimorfon, Propoksifen, Buprenorfin, Butorfanol, Dezocin, Nalbufin i Pentazocin). Pored toga, bezlekoviti analgetički pristupi se mogu koristiti u konjukciji sa primenom jednog ili više jedinjenja pronalaska. Na primer, anesteziološki (intraspinalna infuzija, neuralna blokada), neurohirurški (neuroliza CNS putanja), neurostimulatorni (transkutana električna stimulacija nerava, stimulacija dorzalne kolone), fizijatrijski (fizikalna terapija, ortopedske sprave, dijatermija) ili psihološki (kognitivne metode – hipnoza, biofidbek ili bihejvioralne metode) pristupi se takođe mogu koristiti. Dodatni odgovarajući terapeutski agensi ili pristupi su uopšteno opisani u The Merck Manual, Nineteenth Edition, Ed. Robert S. Porter and Justin L. Kaplan, Merck Sharp &Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., 2011, i na Food and Drug Administration vebsajtu, www.fda.gov
[0585] U sledećoj izvedbi, dodatni odgovarajući terapeutski agensi su izabrani od sledećih:
[0587] (1) opioidni analgetik, na primer morfijum, heroin, hidromorfon, oksimorfon, levorfanol, levallorfan, metadon, meperidin, fentanil, kokain, kodein, dihidrokodein, oksikodon, hidrokodon, propoksifen, nalmefen, nalorfin, nalokson, naltrekson, buprenorfin, butorfanol, nalbufin, pentazocin ili difelikefalin; (2) nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAID), na primer. aspirin, diklofenak, diflunizal, etodolak, fenbufen, fenoprofen, flufenizal, flurbiprofen, ibuprofen (uključujući bez ograničavanja intravenozni ibuprofen (na primer, Caldolor<®>)), indometacin, ketoprofen, ketorolak (uključujući bez ograničavanja ketorolak trometamin (na primer, Toradol<®>)), meklofenaminsku kiselinu, mefenaminsku kiselinu, meloksikam, IV meloksikam (na primer, Anjeso<®>), nabumeton, naproksen, nimesulid, nitroflurbiprofen, olsalazin, oksaprozin, fenilbutazon, piroksikam, sulfasalazin, sulindak, tolmetin ili zomepirak;
[0588] (3) barbituratni sedativ, na primer, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metarbital, metoheksital, pentobarbital, fenobarbital, sekobarbital, talbutal, tiamilal ili tiopental; (4) benzodiazepin koji ima sedativno dejstvo, na primer, hlordiazepoksid, klorazepat, diazepam, flurazepam, lorazepam, oksazepam, temazepam ili triazolam;
[0589] (5) histamin (H<1>) antagonist koji ima sedativno dejstvo, na primer difenhidramin, pirilamin, prometazin, hlorfeniramin ili hlorciklizin;
[0590] (6) sedativ kao što su glutetimid, meprobamat, metakvalon ili dihloralfenazon;
[0591] (7) relaksant skeletnih mišića, na primer baklofen, karizoprodol, hlorzoksazon, ciklobenzaprin, metokarbamol ili orfenadrin;
[0592] (8) antagonist NMDA receptora, na primer dekstrometorfan ((+)-3-hidroksi-N-metilmorfinan) ili njegov metabolit dekstrorfan ((+)-3-hidroksi-N-metilmorfinan), ketamin, memantin, pirolohinolin hinin, cis-4-(fosfonometil)-2- piperidinkarboksilna kiselina, budipin, EN-3231 (MorphiDex<®>), kombinovana formulacija morfijuma i dekstrometorfana), topiramat, nerameksan ili perzinfotel uključujući NR2B antagonist, na primer ifenprodil, traksoprodil ili (-)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1-piperidinil]-1-hidroksietil-3,4-dihidro-2(1H)-hinolinon;
[0593] (9) alfa-adrenergik, na primer doksazozin, tamsulozin, klonidin, gvanfacin, deksmedetomidin, modafinil, ili 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(5-metan-sulfonamido-1, 2,3,4- tetrahidroizohinolin-2-il)-5-(2-piridil) hinazolin; (10) triciklični antidepresiv, na primer dezipramin, imipramin, amitriptilin ili nortriptilin;
[0594] (11) antikonvulziv, na primer karbamazepin (Tegretol<®>), lamotrigin, topiramat, lakozamid (Vimpat<®>) ili valproat;
[0595] (12) antagonist tahikinina (NK), naročito NK-3, NK-2 ili NK-1 antagonist, na primer (alfaR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-8,9,10,11 -tetrahidro-9-metil-5-(4- metilfenil)-7H-[1,4]diazokino[2,1-g] [1,7]-naftiridin-6-13-dion (TAK-637), 5- [[(2R,3S)-2-[(lR)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoksi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant ili 3-[[2-metoksi-5-(trifluorometoksi)fenil]-metilamino]-2-fenilpiperidin (2S,3S);
[0596] (13) muskarinski antagonist, na primer oksibutinin, tolterodin, propiverin, tropsijum hlorid, darifenacin, solifenacin, temiverin i ipratropijum;
[0597] (14) selektivni inhibitor COX-2, na primer celekoksib, rofekoksib, parekoksib, valdekoksib, derakoksib, etorikoksib ili lumirakoksib;
[0598] (15) analgetik od katrana uglja, konkretno paracetamol;
[0599] (16) neuroleptik kao što su droperidol, hlorpromazin, haloperidol, perfenazin, tioridazin, mezoridazin, trifluoperazin, flufenazin, klozapin, olanzapin, risperidon, ziprazidon, kvetiapin, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserin, iloperidon, perospiron, rakloprid, zotepin, bifeprunoks, asenapin, lurazidon, amisulprid, balaperidon, palindor, eplivanserin, osanetant, rimonabant, meklinertant, Miraxion<®>ili sarizotan;
[0600] (17) agonist vaniloidnog receptora (na primer resinferatoksin ili civamid) ili antagonist (na primer kapsazepin, GRC-15300);
[0601] (18) beta-adrenergik kao što je propranolol;
[0602] (19) lokalni anestetik kao što je meksiletin;
[0603] (20) kortikosteroid kao što je deksametazon;
[0604] (21) agonist ili antagonist 5-HT receptora, naročito 5-HT<1B/1D>agonist kao što su eletriptan, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan ili rizatriptan;
[0605] (22) antagonist 5-HT<2A>receptora kao što je R(+)-alfa-(2,3-dimetoksi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piperidinmetanol (MDL-100907);
[0606] (23) holinergički (nikotinski) analgetik, kao što su isproniklin (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1-amin (RJR-2403), (R)-5-(2-azetidinilmetoksi)-2-hloropiridin (ABT-594) ili nikotin;
[0607] (24) Tramadol<®>, Tramadol ER (Ultram ER<®>), IV Tramadol, Tapentadol ER (Nucynta<®>);
[0608] (25) inhibitor PDE5, kao što je 5-[2-etoksi-5-(4-metil-1-piperazinil-sulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (sildenafil), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilenedioksifenil)-pirazino[2’,1’:6,1]-pirido[3,4-b]indol-1,4-dion (IC-351 ili tadalafil), 2-[2-etoksi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-fl[1,2,4]triazin-4-on (vardenafil), 5-(5-acetil-2-butoksi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 5-(5-acetil-2-propoksi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-izopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin--7-on, 5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoksietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 4-[(3-hloro-4-metoksibenzil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidin-5-karboksamid, 3-(1-metil-7-okso-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metilpirolidin-2-il)etil]-4-propoksibenzensulfonamid;
[0609] (26) alfa-2-delta ligand kao što je gabapentin (Neurontin<®>), gabapentin GR (Gralise<®>), gabapentin, enakarbil (Horizant<®>), pregabalin (Lyrica<®>), 3-metil gabapentin, (l[alfa],3[alfa],5[alfa])(3-amino-metilbiciklo[3.2.0]hept-3-il)-acetatna kiselina, (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanska kiselina, (3S,5R)-3amino-5-metil-heptanska kiselina, (3S,5R)-3-amino-5-metil-oktanska kiselina, (2S,4S)-4-(3-hlorofenoksi)prolin, (2S,4S)-4-(3-fluorobenzil)-prolin, [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciklo[3.2.0]hept-6-il]acetatna kiselina, 3-(l-aminometil-cikloheksilmetil)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on, C-[1-(1H-tetrazol-5ilmetil)-cikloheptil]-metilamin, (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciklopentil)acetatna kiselina, (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-oktanska kiselina, (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanska kiselina, (3S,5R)-3-amino-5-metil-oktanska kiselina, (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanska kiselina i (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-oktanska kiselina;
[0610] (27) kanabinoid kao što je KHK-6188;
[0611] (28) antagonist metabotropnog glutamat podtip 1 receptora (mGluRl);
[0612] (29) inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina kao što je sertralin, sertralin metabolit demetilsertralin, fluoksetin, norfluoksetin (fluoksetin desmetil metabolit), fluvoksamin, paroksetin, citalopram, citalopram metabolit desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramin, femoksetin, ifoksetin, cijanodotiepin, litoksetin, dapoksetin, nefazodon, ceriklamin i trazodon;
[0613] (30) inhibitor ponovnog preuzimanja noradrenalina (norepinefrin), kao što je maprotilin, lofepramin, mirtazepin, oksaprotilin, fezolamin, tomoksetin, mianserin, bupropion, bupropion metabolit hidroksibupropion, nomifenzin i viloksazin (Vivalan<®>), posebno selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja noradrenalina kao što je reboksetin, naročito (S,S)-reboksetin;
[0614] (31) dualni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonin-noradrenalina, kao što je venlafaksin, venlafaksin metabolit O-desmetilvenlafaksin, klomipramin, klomipramin metabolit desmetilklomipramin, duloksetin (Cymbalta<®>), milnacipran i imipramin;
[0615] (32) inhibitor inducibilne sintaze azot oksida (iNOS) kao što je S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-L-homocistein, S-[2-[(1-iminoetil)-amino]etil]-4,4-diokso-L-cistein, S-[2-[(l-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cistein, (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenska kiselina, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroksi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-S-hloro-S-piridinkarbonitril; 2-[[(lR,3S)-3-amino-4-hidroksi-1-(5- tiazolil)butil]tio]-4-hlorobenzonitril, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-hloro-5- (trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolbutanol, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroksi-1-(5-tiazolil) butil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridinkarbonitril, 2-[[(lR,3S)-3-amino-4-hidroksi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-5-hlorobenzonitril, N-[4-[2-(3-hlorobenzilamino)etil]fenil]tiofen-2-karboksamidin, NXN-462 ili gvanidinoetildisulfid;
[0616] (33) inhibitor acetilholinsteraze kao što je donepezil;
[0617] (34) antagonist prostaglandin E2 podtip 4 (EP4) kao što je N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)-karbonil]-4- metilbenzensulfonamid ili 4-[(15)-1-({[5-hloro-2-(3-fluorofenoksi)piridin-3- il]karbonil}amino)etil]benzoeva kiselina;
[0618] (35) antagonist leukotrien B4; kao što je 1-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroksi-hroman-7-il)-ciklopentankarboksilna kiselina (CP- 105696), 5-[2-(2-karboksietil)-3-[6-(4-metoksifenil)-5E-heksenil]oksifenoksi]-valerijanska kiselina (ONO-4057) ili DPC-11870;
[0619] (36) inhibitor 5-lipoksigenaze, kao što je zileuton, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il])fenoksi-metil]-1-metil-2-hinolon (ZD-2138) ili 2,3,5- trimetil-6-(3-piridilmetil)-1,4-benzohinon (CV-6504);
[0620] (37) blokator natrijumovog kanala, kao što su lidokain, lidokain plus tetrakain krem (ZRS-201) ili eslikarbazepin acetat;
[0621] (38) blokator Na<V>1.7, kao što su XEN-402, XEN403, TV-45070, PF-05089771, CNV1014802, GDC-0276, RG7893 BIIB-074 (Viksotrigin), BIIB-095, ASP-1807, DSP-3905, OLP-1002, RQ-00432979, FX-301, DWP-1706, DWP-17061, IMB-110, IMB-111, IMB-112 i takvi kao što su opisani u WO2011/140425 (US2011/306607); WO2012/106499 (US2012196869); WO2012/112743 (US2012245136); WO2012/125613 (US2012264749), WO2012/116440 (US2014187533), WO2011026240 (US2012220605), US8883840, US8466188, WO2013/109521 (US2015005304), WO2020/117626 i CN111217776;
[0622] (38a) blokator Na<V>1.7 kao što su (2-benzilspiro[3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazin-1,4’-piperidin]-1’-il)-(4-izopropoksi-3-metil-fenil)metanon, 2,2,2-trifluoro-1-[1’-[3-metoksi-4-[2-(trifluorometoksi)etoksi]benzoil]-2,4-dimetil-spiro[3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazin-1,4’-piperidin]-6-il]etanon, [8-fluoro-2-metil-6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazin-1,4’-piperidin]-1’-il]-(4-izobutoksi-3-metoksi-fenil)metanon,1-(4-benzhidrilpiperazin-1-il)-3-[2-(3,4-dimetilfenoksi)etoksi]propan-2-ol, (4-butoksi-3-metoksi-fenil)-[2-metil-6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazin-1,4’-piperidin]-1’-il]metanon, [8-fluoro-2-metil-6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazin-1,4’-piperidin]-1’-il]-(5-izopropoksi-6-metil-2-piridil)metanon, (4-izopropoksi-3-metil-fenil)-[2-metil-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)spiro[3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazin-1,4’-piperidin]-1’-il]metanon, 5-[2-metil-4-[2-metil-6-(2,2,2-trifluoroacetil)spiro[3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazin-1,4’-piperidin]-1’-karbonil]fenil]piridin-2-karbonitril, (4-izopropoksi-3-metilfenil)-[6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidro-2H-pirolo[1,2-a]pirazin-1,4’-piperidin]-1’-il]metanon, 2,2,2-trifluoro-1-[1’-[3-metoksi-4-[2-(trifluorometoksi)etoksi]benzoil]-2-metil-spiro[3,4-dihidropirolo[1,2a]pirazin-1,4’-piperidin]-6-il]etanon, 2,2,2-trifluoro-1-[1’-(5-izopropoksi-6-metil-piridin-2-karbonil)-3,3-dimetilspiro[2,4-dihidropirolo[1,2-alpirazin-1,4’-piperidin]-6-il]etanon, 2,2,2-trifluoro-1-[1’-(5-izopentiloksipiridin-2-karbonil)-2-metil-spiro[3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazin-1,4’-piperidin]-6-il]etanon, (4-izopropoksi-3-metoksi-fenil)-[2-metil-6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazin-1,4’-piperidin]-1’-il]metanon, 2,2,2-trifluoro-1-[1’-(5-izopentiloksipiridin-2-karbonil)-2,4-dimetil-spiro[3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazin-1,4’-piperidin]-6-il]etanon, 1-[(3S)-2,3-dimetil-1’-[4-(3,3,3-trifluoropropoksimetil)benzoil]spiro[3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazin-1,4’-piperidin]-6-il]-2,2,2-trifluoroetanon, [8-fluoro-2-metil-6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazin-1,4’-piperidin]-1’-il]-[3-metoksi-4-[(1R)-1-metilpropoksi]fenil]metanon, 2,2,2-trifluoro-1-[1’-(5-izopropoksi-6-metil-piridin-2-karbonil)-2,4-dimetil-spiro[3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazin-1,4’-piperidin]-6-il]etanon, 1-[1’-[4-metoksi-3-(trifluorometil)benzoil]-2-metil-spiro[3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazin-1,4’-piperidin]-6-il]-2,2-dimetil-propan-1-on, (4-izopropoksi-3-metil-fenil)-[2-metil-6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazin-1,4’-piperidin]-1’-il]metanon, [2-metil-6-(1-metilciklopropankarbonil)spiro[3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazin-1,4’-piperidin]-1-il]-[4-(3,3,3-trifluoropropoksimetil)fenil]metanon, 4-bromo-N-(4-bromofenil)-3-[(1-metil-2-okso-4-piperidil)sulfamoil]benzamid ili (3-hloro-4-izopropoksi-fenil)-[2-metil-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)spiro[3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazin-1,4’-piperidin]-1’-il]metanon. (39) blokator Na<V>1.8, kao što su PF-04531083, PF-06372865 i takvi kao što su opisani u WO2008/135826 (US2009048306), WO2006/011050 (US2008312235), WO2013/061205 (US2014296313), US20130303535, WO2013131018, US8466188, WO2013114250 (US2013274243), WO2014/120808 (US2014213616), WO2014/120815 (US2014228371) WO2014/120820 (US2014221435), WO2015/010065 (US20160152561), WO2015/089361 (US20150166589), WO2019/014352 (US20190016671), WO2018/213426, WO2020/146682, WO2020/146612, WO2020/014243, WO2020/014246, WO2020/092187, WO2020/092667 (US2020140411), WO2020/261114, WO2020/140959, WO2020/151728, WO2021/032074, CN112390745, CN111808019, CN112225695, CN112457294, CN112300051, CN112300069, CN112441969 i CN112479996 (WO2021/047622) (39a) blokator Na<V>1.8 kao što su 4,5-dihloro-2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid, 2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(perfluoroetil)benzamid, 4,5-dihloro-2-(4-fluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid, 4,5-dihloro-2-(3-fluoro-4-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid, 2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid, N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)-4-(trifluorometil)benzamid, 2-(4-fluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(perfluoroetil)benzamid, 5-hloro-2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid, N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)-5-(trifluorometil)benzamid, 2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid, 2-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid, 5-hloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid, 4-hloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid, 5-hloro-2-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)benzamid, 2-((5-fluoro-2-hidroksibenzil)oksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid, N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(otoliloksi)-5-(trifluorometil)benzamid, 2-(2,4-difluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid, N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-2-(2-(trifluorometoksi)fenoksi)-5-(trifluorometil)benzamid, 2-(4-fluorofenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-5-(trifluorometil)benzamid, 2-(4-fluoro-2-metil-fenoksi)-N-(2-okso-1H-piridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid, [4-[[2-(4-fluoro-2-metil-fenoksi)-4-(trifluorometil)benzoil]amino]-2-okso-1-piridil]metil dihidrogen fosfat, 2-(4-fluoro-2-(metil-d<3>)fenoksi)-N-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamid, (4-(2-(4-fluoro-2-(metil-d<3>)fenoksi)-4-(trifluorometil)benzamido)-2-oksopiridin-1(2H)-il)metil dihidrogen fosfat, 3-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(3-(metilsulfonil)fenil)hinoksalin-2-karboksamid, 3-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-N-(3-sulfamoilfenil)hinoksalin-2-karboksamid, 3-(2-hloro-4-metoksifenoksi)-N-(3-sulfamoilfenil)hinoksalin-2-karboksamid, 3-(4-hloro-2-metoksifenoksi)-N-(3-sulfamoilfenil)hinoksalin-2-karboksamid, 4-(3-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)hinoksalin-2-karboksamido)pikolinska kiselina, 2-(2,4-difluorofenoksi)-N-(3-sulfamoilfenil)hinolin-3-karboksamid, 2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(3-sulfamoilfenil)hinolin-3-karboksamid, 3-(2,4-difluorofenoksi)-N-(3-sulfamoilfenil)hinoksalin-2-karboksamid, N-(3-sulfamoilfenil)-2-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)hinolin-3-karboksamid, N-(3-sulfamoilfenil)-3-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)hinoksalin-2-karboksamid, 3-(4-hloro-2-metilfenoksi)-N-(3-sulfamoilfenil)hinoksalin-2-karboksamid, 5-(3-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)hinoksalin-2-karboksamido)pikolinska kiselina, 3-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)hinoksalin-2-karboksamid, 3-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(piridin-4-il)hinoksalin-2-karboksamid, 3-(4-fluorofenoksi)-N-(3-sulfamoilfenil)hinoksalin-2-karboksamid, N-(3-cijanofenil)-3-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)hinoksalin-2-karboksamid, N-(4-karbamoilfenil)-3-(4-fluoro-2metoksifenoksi)hinoksalin-2-karboksamid, 4-(3-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)hinoksalin-2-karboksamido)benzoeva kiselina, N-(4-cijanofenil)-3-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)hinoksalin-2-karboksamid, 5-(4,5-dihloro-2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)benzamido)pikolinska kiselina, 5-(2-(2,4-dimetoksifenoksi)-4,6-bis(trifluorometil)benzamido)pikolinska kiselina, 4-(4,5-dihloro-2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)benzamido)benzoeva kiselina, 5-(2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-4,6-bis(trifluorometil)benzamido)pikolinska kiselina, 4-(2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-4-(perfluoroetil)benzamido)benzoeva kiselina, 5-(2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi-4-(perfluoroetil)benzamido)pikolinska kiselina, 4-(2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-4-(trifluorometil)benzamido)benzoeva kiselina, 5-(4,5-dihloro-2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)benzamido)pikolinska kiselina, 4-(2-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-4-(perfluoroetil)benzamido)benzoeva kiselina, 4-(2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-4-(perfluoroetil)benzamido)benzoeva kiselina, 4-(4,5-dihloro-2-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)benzamido)benzoeva kiselina, 4-(4,5-dihloro-2-(4-hloro-2-metilfenoksi)benzamido)benzoeva kiselina, 5-(4-(terc-butil)-2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)benzamido)pikolinska kiselina, 5-(4,5-dihloro-2-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)benzamido)pikolinska kiselina, 4-(4,5-dihloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)benzamido)benzoeva kiselina, 5-(4,5-dihloro-2-(2,4-dimetoksifenoksi)benzamido)pikolinska kiselina, 5-(4,5-dihloro-2-(2-hloro-4-fluorofenoksi)benzamido)pikolinska kiselina, 5-(4,5-dihloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)benzamido)pikolinska kiselina, 4-(4,5-dihloro-2-(4-hloro-2-metoksifenoksi)benzamido)benzoeva kiselina, 5-(4,5-dihloro-2-(2,4-difluorofenoksi)benzamido)pikolinska kiselina, 2-(4-fluorofenoksi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(trifluorometil)benzamid, 2-(4-fluorofenoksi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorometil)benzamid, 2-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(trifluorometil)benzamid, 2-(4-fluorofenoksi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorometil)benzamid, 2-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-N-(3-sulfamoilfenil)-6-(trifluorometil)benzamid, 2-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-5-(difluorometil)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamid, 2-(4-fluorofenoksi)-4-(perfluoroetil)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamid, 2-(4-hloro-2-metoksifenoksi)-4-(perfluoroetil)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamid, 2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(trifluorometil)benzamid, 5-hloro-2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamid, 4,5-dihloro-2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamid, 2,4-dihloro-6-(4-hloro-2-metoksifenoksi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamid, 2,4-dihloro-6-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamid, 2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4,6-bis(trifluorometil)benzamid, 2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4,6-bis(trifluorometil)benzamid, 5-hloro-2-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamid, 2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorometoksi)benzamid, 2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorometil)benzamid, 4,5-dihloro-2-(4-fluorofenoksi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamid, 2-(4-fluoro-2-metoksifenoksi)-4-(perfluoroetil)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamid, 5-fluoro-2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamid, 2-(2-hloro-4-fluorofenoksi)-4-cijano-N-(3-sulfamoilfenil)benzamid, N-(3-sulfamoilfenil)-2-(4-(trifluorometoksi)fenoksi)-4-(trifluorometil)benzamid, N-(3-karbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoksi)-4-(trifluorometoksi)fenoksi]-3-(trifluorom etil)benzamid, N-(3-karbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenoksi]-3-(trifluorometil)benzamid, N-(3-karbamoil-4-fluorofenil)-2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoksi)-4-(trifluorometoksi)fenoksi]-3-(trifluorometoksi)benzamid, 4-[[2-fluoro-6-[2-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenoksi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridin-2-karboksamid, 4-[[3-hloro-2-fluoro-6-[2-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenoksi]benzoil]amino]piridin-2-karboksamid, 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoksi)-4-(trifluorometoksi)fenoksi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridin-2-karboksamid, N-(3-karbamoil-4-fluoro-fenil)-3-(difluorometil)-2-fluoro-6-[2-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenoksi]benzamid, 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoksi)-4-(trifluorometoksi)fenoksi]-3-(trifluorometoksi)benzoil]amino]piridin-2-karboksamid, N-(3-karbamoil-4-fluoro-fenil)-6-[2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenoksi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamid, N-(3-karbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-metil-4-(trifluorometoksi)fenoksi]-3-(trifluorometil)benzamid, N-(3-karbamoil-4-fluoro-fenil)-2,3,4-trifluoro-6-[2-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenoksi]benzamid, N-(2-karbamoil-4-piridil)-3-fluoro-5-[2-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenoksi]-2-(trifluorometil)piridin-4-karboksamid,
[0623] 4-[[6-[2-(difluorometoksi)-4-(trifluorometoksi)fenoksi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridin-2-karboksamid, N-(3-karbamoil-4-fluoro-fenil)-6-[3-hloro-4-(trifluorometoksi)fenoksi]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamid, N-(3-karbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-3-(trifluorometil)benzamid, N-(4-karbamoil-3-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenoksi]-3-(trifluorometil)benzamid, 4-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoksi)-4-(trifluorometoksi)fenoksi]-4-(trifluorometil)benzoil]amino]piridin-2karboksamid, N-(3-karbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenoksi]-3-(trifluorometil)benzamid, N-(3-karbamoil-4-fluoro-fenil)-2-[2-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenoksi]-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benzamid, 4-[[4-(difluorometoksi)-2-fluoro-6-[2-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenoksi]benzoil]amino]piridin-2-karboksamid, N-(3-karbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-[2-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenoksi]-3-(trifluorometil)benzamid, 4-[[4-ciklopropil-2-fluoro-6-[2-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenoksi]benzoil]amino]piridin-2-karboksamid, N-(3-karbamoil-4-fluoro-fenil)-5-fluoro-2-[2-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenoksi]-4-(trifluorometil)benzamid, 5-[[2-fluoro-6-[2-(trideuteriometoksi)-4-(trifluorometoksi)fenoksi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridin-2-karboksamid, N-(3-karbamoil-4-fluoro-fenil)-2-fluoro-6-(4-fluorofenoksi)-3-(trifluorometil)benzamid, 4-(2-fluoro-6-(2-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenoksi)-3-(trifluorometil)benzamido)pikolinamid ili 4-[[2-fluoro-6-[3-fluoro-2-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenoksi]-3-(trifluorometil)benzoil]amino]piridin-2-karboksamid;
[0624] (40) kombinovani blokator Na<V>1.7 i Na<V>1.8, kao što su DSP-2230, Lohocla201 ili BL-1021;
[0625] (41) antagonist 5-HT3, kao što je ondansetron;
[0626] (42) agonist TPRV 1 receptora, kao što je kapsaicin (NeurogesX<®>, Qutenza<®>); i njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati;
[0627] (43) antagonist nikotinskog receptora, kao što je vareniclin;
[0628] (44) antagonist N-tip kalcijumovog kanala, kao što je Z-160;
[0629] (45) antagonist faktora rasta nerava, kao što je tanezumab;
[0630] (46) stimulans endopeptidaze, kao što je senrebotaza;
[0631] (47) antagonist angiotenzina II, kao što je EMA-401;
[0632] (48) acetaminofen (uključujući bez ograničavanja intravenozni acetaminofen (na primer, Ofirmev<®>));
[0633] (49) bupivakain (uključujući bez ograničavanja injektabilnu suspenziju lipozoma bupivakaina (na primer, Exparel<®>) bupivakain ER (Posimir), bupivakain kolagen (Xaracoll) i transdermalni bupivakain (Eladur<®>)); i (50) kombinaciju bupivakaina i meloksikama (na primer, HTX-011).
[0635] U jednoj izvedbi, dodatni odgovarajući terapeutski agensi su izabrani od V-116517, Pregabalina, Pregabalina sa kontrolisanim oslobađanjem, Ezogabina (Potiga<®>). Ketamin/amitriptilin topikalne kreme (Amiket<®>), AVP-923, Perampanela (E-2007), Ralfinamida, transdermalnog bupivakaina (Eladur<®>), CNV1014802, JNJ-10234094 (Carisbamat), BMS-954561 ili ARC-4558.
[0636] U sledećoj izvedbi, dodatni odgovarajući terapeutski agensi su izabrani od N-(6-amino-5-(2,3,5-trihlorofenil)piridin-2-il)acetamida; N-(6-amino-5-(2-hloro-5-metoksifenil)piridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-karboksamida; ili 3-((4-(4-(trifluorometoksi)fenil)-1H-imidazol-2-il)metil)oksetan-3-amina.
[0637] U sledećoj izvedbi, dodatni terapeutski agens je izabrani od inhibitora GlyT2/5HT2, kao što je Operanserin (VVZ149), modulatora TRPV kao što su CA008, CMX-020, NEO6860, FTABS, CNTX4975, MCP101, MDR16523 ili MDR652, inhibitora EGR1 kao što je Brivoglid (AYX1), inhibitora NGF kao što su Tanezumab, Fasinumab, ASP6294, MEDI7352, Mu opioidnog agonista kao što su Cebranopadol, NKTR181 (oksikodegol), agonista CB-1 kao što je NEO1940 (AZN1940), imidazolin 12 agonista kao što je CR4056 ili modulatora p75NTR-Fc kao što je LEVI-04.
[0638] U sledećoj izvedbi, dodatni terapeutski agens je oliceridin ili ropivakain (TLC590).
[0639] U sledećoj izvedbi, dodatni terapeutski agens je blokator Na<V>1.7 kao što su ST-2427 ili ST-2578 i oni opisani u WO2010129864, WO2015157559, WO2017059385, WO2018183781, WO2018183782, WO2020072835 i WO2022036297. U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je blokator Na<V>1.7 opisan u WO2020072835. U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je blokator Na<V>1.7 opisan u WO2022036297.
[0640] U sledećoj izvedbi, dodatni terapeutski agens je ASP18071, CC-8464, ANP-230, ANP-231, NOC-100, NTX-1175, ASN008, NW3509, AM-6120, AM-8145, AM-0422, BL-017881, NTM-006, Opiranserin (Unafra™), brivoligid, SR419, NRD.E1, LX9211, LY3016859, ISC-17536, NFX-88, LAT-8881, AP-235, NYX 2925, CNTX-6016, S-600918, S-637880, RQ-00434739, KLS-2031, MEDI 7352 ili XT-150.
[0641] U sledećoj izvedbi, dodatni terapeutski agens je Olinvik, Zinrelef, Seglentis, Neumentum, Nevakar, HTX-034, CPL-01, ACP-044, HRS-4800, Tarlig, BAY2395840, LY3526318, Eliapiksant, TRV045, RTA901, NRD1355-E1, MT-8554, LY3556050, AP-325, tetrodotoksin, Otenaproksezul, CFTX-1554, Funapid, iN1011-N17, JMKX000623, ETX-801 ili ACD440.
[0642] U sledećoj izvedbi, dodatni terapeutski agens je jedinjenje otkriveno u WO2021257490, WO2021257420, WO2021257418, WO2020014246, WO2020092187, WO2020092667, WO2020261114, CN112457294, CN112225695, CN111808019, WO2021032074, WO2020151728, WO2020140959, WO2022037641, WO2022037647, CN112300051, CN112300069, WO2014120808, WO2015089361, WO2019014352, WO2021113627, WO2013086229, WO2013134518, WO2014211173, WO2014201206, WO2016141035, WO2021252818, WO2021252822 i WO2021252820.
[0643] [0219] U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je jedinjenje opisano u WO2013086229. U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je jedinjenje opisano u WO2013134518. U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je jedinjenje opisano u WO2014211173. U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je jedinjenje opisano u WO2014201206. U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je jedinjenje opisano u WO2016141035. U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je jedinjenje opisano u WO2021252818. U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je jedinjenje opisano u WO2021252822. U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je jedinjenje opisano u WO2021252820. U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je jedinjenje opisano u WO2020072835. U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je jedinjenje opisano u WO2022036297.
[0644] U sledećoj izvedbi, dodatni terapeutski agens je inhibitor natrijumskog kanala (takođe poznat kao blokator natrijumskog kanala), kao što su blokatori Na<V>1.7 i Na<V>1.8 identifikovani u prethodnom tekstu.
[0645] Količina dodatnog terapeutskog agensa prisutnog u kompozicijama ovog pronalaska ne treba biti veća od količine koja bi uobičajeno bila primenjena u kompoziciji koja sadrži taj terapeutski agens kao jedini aktivni agens. Količina dodatnog terapeutskog agensa u predmetno opisanim kompozicijama može varirati od približno 10% do 100% količine uobičajeno prisutne u kompoziciji koja sadrži taj agens kao jedini terapeutski aktivni agens.
[0646] Jedinjenja i soli ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu takođe biti inkorporirana u kompozicije za oblaganje implantabilnog medicinskog uređaja, kao što su proteze, veštački zalisci, vaskularni graftovi, stentovi i kateteri. Shodno tome, pronalazak, u sledećem aspektu, uključuje kompoziciju za oblaganje implantabilnog uređaja koja sadrži jedinjenje ili so pronalaska kao što je uopšteno opisano u prethodnom tekstu, i u klasama i podklasama iz teksta, i nosioca pogodnog za oblaganje pomenutog implantabilnog uređaja. U sledećem aspektu, pronalazak uključuje implantabilni uređaj obložen kompozicijom koja sadrži jedinjenje ili so pronalaska kao što je uopšteno opisano u prethodnom tekstu, i u klasama i podklasama iz teksta, i nosioca pogodnog za oblaganje pomenutog implantabilnog uređaja. Pogodni premazi i opšta priprema obloženih implantabilnih uređaja je opisana u patentima SAD 6,099,562; 5,886,026; i 5,304,121. Premazi su obično biokompatibilni polimerni materijali kao što su hidrogel polimer, polimetildisiloksan, polikaprolakton, polietilen glikol, polilaktična kiselina, etilen vinil acetat i njihove smeše. Obloge mogu opciono biti dodatno pokrivene pogodnim završnim premazom fluorosilikona, polisaharida, polietilen glikola, fosfolipida ili njihovih kombinacija da bi se kompoziciji dale karakteristike kontrolisanog oslobađanja.
[0647] Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na inhibiranje aktivnosti Na<V>1.8 u biološkom uzorku ili subjektu, čija metoda obuhvata primenu nad subjektom, ili kontaktovanje pomenutog biološkog uzorka sa jedinjenjem pronalaska, njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili njegovom farmaceutskom kompozicijom. Pojam “biološki uzorak”, kao što je korišćeno u tekstu, uključuje, bez ograničavanja, njegove ćelijske kulture ili ekstrakte; biopsijski materijal dobijen od sisara ili njegove ekstrakte; i krv, pljuvačku, urin, feces, spermu, suze ili druge telesne tečnosti ili njihove ekstrakte.
[0648] Inhibicija aktivnosti Na<V>1.8 u biološkom uzorku je korisna za mnoštvo svrha koje su poznate stručnjacima iz oblasti. Primeri takvih svrha uključuju, ali se ne ograničavaju na, studiju natrijumskih kanala u biološkom i patološkom fenomenu; i komparativnu evaluaciju novih inhibitora natrijumskih kanala.
[0650] Sinteza jedinjenja pronalaska
[0652] Jedinjenja pronalaska se mogu pripremiti od poznatih materijala postupcima opisanim u Primerima, drugim sličnim metodama, i drugim metodama poznatim stručnjacima. Kao što bi stručnjak iz oblasti cenio, funkcionalne grupe intermedijernih jedinjenja u niže opisanim metodama mogu zahtevati zaštitu odgovarajućih zaštitnih grupa. Zaštitne grupe se mogu dodati ili ukloniti u skladu sa standardnim tehnikama, koje su dobro poznate stručnjacima iz oblasti. Upotreba zaštitnih grupa je detaljno opisana u T.G.M. Wuts et al., Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed.2006).
[0654] Radio-obeleženi analozi jedinjenja pronalaska
[0656] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na radio-obeležene analoge jedinjenja pronalaska. Kao što je korišćeno u tekstu, pojam „radio-obeleženi analozi jedinjenja pronalaska“ se odnosi na jedinjenja koja su identična jedinjenjima pronalaska, kao što je opisano u tekstu, uključujući sve njihove izvedbe, izuzev što je jedan ili više atoma zamenjeno radioizotopom atoma prisutnog u jedinjenjima pronalaska.
[0657] Kao što je korišćeno u tekstu, pojam „radioizotop“ se odnosi na izotop elementa za koji je poznato da podleže spontanom radioaktivnom raspadanju. Primeri radioizotopa uključuju<3>H,<14>C,<32>P,<35>S,<13>F,<36>Cl i slične, kao i izotope kod kojih je način raspadanja identifikovan u V.S. Shirley & C.M. Lederer, Isotopes Project, Nuclear Science Division, Lawrence Berkeley Laboratory, Table of Nuclides (January 1980).
[0658] Radio-obeleženi analozi se mogu koristiti na mnogobrojne korisne načine, uključujući razne tipove testova, kao što su testovi distribucije supstrata u tkivu. Na primer, jedinjenja obeležena sa tricijum (<3>H)- i/ili ugljenik-14 (<14>C) mogu biti korisna za razne tipove testova, kao što su testovi distribucije supstrata u tkivu, zbog relativno jednostavne pripreme i odlične detektabilnosti.
[0659] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutski prihvatljive soli radio-obeleženih analoga, u skladu sa bilo kojom ovde opisanom izvedbom u vezi sa jedinjenjima pronalaska.
[0660] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže radio-obeležene analoge, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivog nosioca, ađuvans ili vehikulum, u skladu sa bilo kojom u tekstu opisanom izvedbom u vezi sa jedinjenjima pronalaska.
[0661] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na metode inhibiranja naponskih natrijumskih kanala i metode tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti različitih bolesti i poremećaja, uključujući bol, kod subjekta koji obuhvataju primenu efikasne količine radio-obeleženih analoga, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i njihovih farmaceutskih kompozicija, u skladu sa bilo kojom u tekstu opisanom izvedbom u vezi sa jedinjenjima pronalaska.
[0662] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na radio-obeležene analoge, njihove farmaceutski prihvatljive soli, i njihove farmaceutske kompozicije, za upotrebu, u skladu sa bilo kojom u tekstu opisanom izvedbom u vezi sa jedinjenjima pronalaska.
[0663] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu radio-obeleženih analoga, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, ili njihovih farmaceutskih kompozicija, za proizvodnju medikamenata, u skladu sa bilo kojom u tekstu opisanom izvedbom u vezi sa jedinjenjima pronalaska.
[0664] U sledećem aspektu, radio-obeleženi analozi, njihove farmaceutski prihvatljive soli, i njihove farmaceutske kompozicije, se mogu koristiti u kombinovanim terapijama, u skladu sa bilo kojom u tekstu opisanom izvedbom u vezi sa jedinjenjima pronalaska.
[0666] NABROJANE REALIZACIJE
[0668] Sledeće izvedbe otkrića su navedene u sledećim numerisanim klauzulama:
[0670] 1. Jedinjenje formule (I)
[0673]
[0676] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
[0678] x<2a>je N, N<+>-O<->ili C-R<2a>;
[0679] X<3a>je N ili N<+>-O-;
[0680] x<5a>je N, N<+>-O<->ili C-R<5a>;
[0681] X<6a>je N, N<+>-O<->ili C-R<6a>;
[0682] R<d>je (CH<2>)<m>(CHR<e>)<n>(CH<2>)<p>H;
[0683] m, n i p su svako nezavisno 0 ili 1;
[0684] R<e>je H, OH, halo, C<1>-C<6>alkoksi ili C<1>-C<6>haloalkoksi;
[0685] R<2a>i R<6a>su svako nezavisno H, halo, C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0686] R<5a>je H, halo, CH<2>OH, C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0687] R<4b1>i R<4b2>su svako nezavisno H, C<1>-C<6>alkil, C<3>-C<6>cikloalkil ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0688] R<5b1>i R<5b2>su svako nezavisno H, C<1>-C<6>alkil, C<3>-C<6>cikloalkil ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0689] X<3c>je N ili C-R3<c>;
[0690] X<4c>je N ili C-R<4c>;
[0691] X<5c>je N ili C-R<5c>;
[0692] X<6c>je N ili C-R<6c>;
[0693] R<2c>je H, OH, halo, C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>alkoksi, C<1>-C<6>haloalkoksi ili -L<1>-L<2>-(C<3>-C<6>cikloalkil), pri čemu pomenuti cikloalkil je opciono supstituisan sa 1-2 halo;
[0694] L<1>je veza ili O;
[0695] L<2>je veza ili C<1>-C<6>alkilen;
[0696] R<3c>je H, halo, C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>haloalkil; ili X<3c>je C-R<3c>, a R<2c>i R<3c>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su prikačeni, formiraju prsten formule:
[0699]
[0702] Z<1>i Z<2>su svako nezavisno O ili CH<2>;
[0703] svako R je nezavisno H ili halo;
[0704] R<4c>je H, halo, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>alkoksi ili C<1>-C<6>haloalkoksi;
[0705] R<5c>je H, halo, C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>haloalkil; i
[0706] R<6c>je H, halo, C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0708] pod uslovom da ne više od dva X<2a>, X<3a>, X<5a>i X<6a>su N ili N<+>-O-; i
[0709] pod uslovom da ne više od jednog X<3c>, X<4c>, X<5c>i X<6c>je N.
[0711] 2. Jedinjenje klauzule 1, pri čemu jedinjenje ima formulu (I-A)
[0714]
[0717] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0719] 3. Jedinjenje klauzule 1, pri čemu jedinjenje ima formulu (I-A-1)
[0720]
[0723] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0724] 4. Jedinjenje klauzule 1, pri čemu jedinjenje ima formulu (I-B)
[0727]
[0730] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0731] 5. Jedinjenje klauzule 1, pri čemu jedinjenje ima formulu (I-B-1)
[0732]
[0735] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0736] 6. Jedinjenje bilo koje od klauzula 1, 2 i 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X<2a>je CR<2a>; i R<2a>je H.
[0737] 7. Jedinjenje bilo koje od klauzula 1, 2, 4 i 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X<3a>je N.
[0738] 8. Jedinjenje bilo koje od klauzula 1, 2, 4 i 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X<3a>je N<+>-O-.
[0739] 9. Jedinjenje bilo koje od klauzula 1, 2, 4 i 6-8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X<5a>je N ili C-R<5a>; a R<5a>je H, halo ili CH<2>OH.
[0740] 10. Jedinjenje klauzule 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X<5a>je N.
[0741] 11. Jedinjenje klauzule 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X<5a>je C-R<5a>; a R<5a>je H, F ili CH<2>OH. 12. Jedinjenje bilo koje od klauzula 1, 2, 4 i 6-11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X<6a>je N ili C-R<6a>; a R<6a>je H.
[0742] 13. Jedinjenje klauzule 12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X<6a>je C-R<6a>; a R<6a>je H.
[0743] 14. Jedinjenje bilo koje od klauzula 1-13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4b1>je H ili C<1>-C<6>alkil.
[0744] 15. Jedinjenje klauzule 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4b1>je H ili CH<3>.
[0745] 16. Jedinjenje bilo koje od klauzula 1-15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4b2>je H ili C<1>-C<6>alkil.
[0746] 17. Jedinjenje klauzule 16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4b2>je H ili CH<3>.
[0747] 18. Jedinjenje bilo koje od klauzula 1-17, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<5b1>je C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0748] 19. Jedinjenje klauzule 18, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<5b1>je CH<3>ili CF<3>.
[0749] 20. Jedinjenje bilo koje od klauzula 1-19, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<5b2>je C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0750] 21. Jedinjenje klauzule 20, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<5b2>je CH<3>ili CF<3>.
[0751] 22. Jedinjenje bilo koje od klauzula 1-21, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<2c>je OH, halo, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>alkoksi ili C<1>-C<6>haloalkoksi.
[0752] 23. Jedinjenje klauzule 22, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<2c>je OH, Cl, CH<3>, OCH<3>, OCD<3>, OCH<2>CH<3>, OCH(CH<3>)<2>, OCH<2>CH<2>F ili OCH<2>CHF<2>.
[0753] 24. Jedinjenje bilo koje od klauzula 1-23, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X<3c>je N ili CR3<c>; a R<3c>je H, halo, C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0754] 25. Jedinjenje klauzule 24, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X<3c>je N.
[0755] 26. Jedinjenje klauzule 24, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X<3c>je C-R3<c>; a R<3c>je H, F, CH<3>, CHF<2>ili CF<3>.
[0756] 27. Jedinjenje bilo koje od klauzula 1-23, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X<3c>je C-R<3c>; a R<2c>i R<3c>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su prikačeni, formiraju prsten formule:
[0759]
[0762] 28. Jedinjenje klauzule 27, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu prsten je formule:
[0765]
[0768] 29. Jedinjenje bilo koje od klauzula 1-28, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X<4c>je C-R<4c>; a R<4c>je H, halo, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>alkoksi ili C<1>-C<6>haloalkoksi.
[0769] 30. Jedinjenje klauzule 29, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X<4c>je C-R<4c>; a R<4c>je H, F, CHF<2>, OCH<2>CH<3>, OCHF<2>, OCF<3>.
[0770] 31. Jedinjenje bilo koje od klauzula 1-30, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X<5c>je C-R<5c>; a R<5c>je H.
[0771] 32. Jedinjenje bilo koje od klauzula 1-31, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X<6c>je C-R<6c>; a R<6c>je H.
[0772] 33. Jedinjenje bilo koje od klauzula 1-32, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<d>je (CH<2>)<p>H.
[0773] 34. Jedinjenje klauzule 33, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<d>je H ili CH<3>.
[0774] 35. Jedinjenje bilo koje od klauzula 1-32, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<d>je (CHR<e>)<n>(CH<2>)<p>H.
[0775] 36. Jedinjenje klauzule 35, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<d>je CH<2>F, CH<2>OH ili CH(OH)CH<3>. 37. Jedinjenje bilo koje od klauzula 1-32, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<d>je (CH<2>)<m>(CHR<e>)<n>H.
[0776] 38. Jedinjenje klauzule 37, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<d>je CH<2>OCH<3>ili CH<2>CH<2>OCH<3>.
[0777] 39. Jedinjenje izabrano iz Tabele A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0778] 40. Jedinjenje bilo koje od klauzula 1-39 u neslanoj formi.
[0779] 41. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja bilo koje od klauzula 1-39, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili jedinjenje klauzule 40 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosioca ili vehikuluma.
[0780] 42. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje bilo koje od klauzula 1-39, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili jedinjenje klauzule 40 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosioca ili vehikuluma.
[0781] 43. Metoda inhibiranja naponskog natrijumskog kanala kod subjekta koja obuhvata primenu nad subjektom jedinjenja bilo koje od klauzula 1-39, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jedinjenja klauzule 40, ili farmaceutske kompozicije klauzula 41 ili 42.
[0782] 44. Metoda klauzule 43, pri čemu naponski natrijumski kanal je Na<V>1.8.
[0783] 45. Metoda nad subjektom tretiranja ili ublažavanja ozbiljnosti hroničnog bola, bola u stomaku, neuropatskog bola, mišićnoskeletnog bola, akutnog bola, inflamatornog bola, bola usled karcinoma, idiopatskog bola, postoperativnog bola, visceralnog bola, multipla skleroze, Šarko-Mari-Tutovog sindroma, inkontinencije, patološkog kašlja ili srčane aritmije koja obuhvata primenu nad subjektom efikasne količine jedinjenja bilo koje od klauzula 1-39, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jedinjenja klauzule 40, ili farmaceutske kompozicije klauzule 41 ili 42.
[0784] 46. Metoda klauzule 45, gde metoda nad subjektom obuhvata tretiranje ili ublažavanje ozbiljnosti neuropatskog bola.
[0785] 47. Metoda klauzule 46, pri čemu neuropatski bol obuhvata postherpetičnu neuralgiju.
[0786] 48. Metoda klauzule 46, pri čemu neuropatski bol obuhvata neuropatiju malih vlakana.
[0787] 49. Metoda klauzule 46, pri čemu neuropatski bol obuhvata idiopatsku neuropatiju malih vlakana.
[0788] 50. Metoda klauzule 46, pri čemu neuropatski bol obuhvata dijabetičku neuropatiju.
[0789] 51. Metoda klauzule 50, pri čemu dijabetička neuropatija obuhvata dijabetičku perifernu neuropatiju.
[0790] 52. Metoda klauzule 45, pri čemu metoda nad subjektom obuhvata tretiranje ili ublažavanje ozbiljnosti mišićnoskeletnog bola.
[0791] 53. Metoda klauzule 52, pri čemu mišićnoskeletni bol obuhvata bol usled osteoartritisa.
[0792] 54. Metoda klauzule 45, pri čemu metoda nad subjektom obuhvata tretiranje ili ublažavanje ozbiljnosti akutnog bola.
[0793] 55. Metoda klauzule 54, pri čemu akutni bol obuhvata akutni postoperativni bol.
[0794] 56. Metoda klauzule 45, pri čemu metoda nad subjektom obuhvata tretiranje ili ublažavanje ozbiljnosti postoperativnog bola.
[0795] 57. Metoda klauzule 56, pri čemu postoperativni bol obuhvata bol nakon bunionektomije.
[0796] 58. Metoda klauzule 56, pri čemu postoperativni bol obuhvata bol nakon abdominoplastike.
[0797] 59. Metoda klauzule 56, pri čemu postoperativni bol obuhvata bol nakon herniorafije.
[0798] 60. Metoda klauzule 45, pri čemu metoda nad subjektom obuhvata tretiranje ili ublažavanje ozbiljnosti visceralnog bola.
[0800] 61. Metoda bilo koje od klauzula 43-60, pri čemu pomenuti subjekt je tretiran sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa primenjenih istovremeno sa, pre ili nakon tretmana jedinjenjem, farmaceutski prihvatljivom soli ili farmaceutskom kompozicijom.
[0802] 62. Upotreba jedinjenja bilo koje od klauzula 1-39, ili njegove farmceutski prihvatljive soli, jedinjenja klauzule 40, ili farmaceutske kompozicije klauzule 41 ili 42, kao medikamenta.
[0804] PRIMERI
[0806] Opšte metode.<1>H NMR spektri su dobijeni kao rastvori u odgovarajućem deuterisanom rastvaraču kao što je dimetil sulfoksid-d<6>(DMSO-d6).
[0807] Podaci čistoće jedinjenja, vremena zadržavanja i elektrosprej masene spektrometrije (ESI-MS) su utvrđeni LC/MS analizom.
[0808] LC/MS metoda: LC/MS analiza je sprovedena upotrebom Acquity UPLC BEH C<8>kolone (50 X 2,1 mm, 1,7 µm čestica) napravljenom od strane Waters (pn: 186002877) sa (2,1 X 5 mm, 1,7 µm čestica) zaštitnom kolonom (pn: 186003978) i dualnim gradijentnim tokom od 2-98% mobilne faze B tokom 4,45 minuta. Mobilna faza A = H<2>O (10 mM amonijum format sa 0,05 % amonijum hidroksida). Mobilna faza B = acetonitril. Brzina protoka = 0,6 mL/min, zapremina ubrizgavanja = 2 µL i temperatura kolone = 45 °C.
[0809] Analiza rendgenske difrakcija praha metoda A: analiza rendgenske difrakcije praha (XRPD) je sprovedena na sobnoj temperaturi u transmisionom režimu upotrebom PANalytical Empyrean sistema opremljenog sa zatvorenim cevnim izvorom i PIXcel 1D Medipix-2 detektorom (Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts). Generator X zraka je radio na naponu od 45 kV i struji od 40 mA sa radijacijom bakra (1,54060 Å). Uzorak praha je postavljen na držač uzorka sa 96 otvora sa milarnim filmom postavljenim na instrument. Uzorak je skeniran u opsegu od približno 5° do približno 40°20 uz veličinu koraka od 0,0131303° i 8,67s x 5 (kolebana omega = 0, ±1, ±2) po koraku.
[0810] Analiza rendgenske difrakcija praha metoda B: analiza rendgenske difrakcije praha (XRPD) je sprovedena na sobnoj temperaturi u transmisionom režimu upotrebom PANalytical Empyrean sistema opremljenog sa zatvorenim cevnim izvorom i PIXcel 3D Medipix-3 detektorom (Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts). Generator X zraka je radio na naponu od 45 kV i struji od 40 mA sa radijacijom bakra (1,54060 Å). Uzorak praha je postavljen na držač uzoraka sa 96 otvora sa milarnim filmom i postavljen na instrument. Uzorak je skeniran u opsegu od približno 3° do približno 40°20 uz veličinu koraka od 0,0131303° i 49s po koraku.
[0812] Skraćenice
[0814] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, ili gde kontekst ukazuje drugačije, sledeće skraćenice treba razumeti da imaju sledeća značenja:
[0816] Skraćenica Značenje
[0817] NMR Nuklearna magnetna rezonanca
[0818] ESI-MS Elektrosprej masena spektrometrija
[0819] LC/MS Tečna hromatografija-masena spektrometrija
[0820] UPLC Tečna hromatografija ultra performansi
[0821] HPLC/MS/M Tečna hromatografija visokih performansi/tandemska masena spektrometrija
[0822] S IS Interni standard
[0823] HPLC Tečna hromatografija visokih performansi
[0824] SFC Superkritična fluidna hromatografija
[0825] ESI Elektrosprej jonizacija
[0826] g Grami
[0827] mg Miligrami
[0828] kg Kilogrami
[0829] L Litar(i)
[0830] mL Mililitri
[0831] µL Mikrolitri
[0832] nL Nanolitri
[0833] mol Molovi
[0834] mmol Milimolovi
[0835] hr, h Sati
[0836] min Minuti
[0837] ms Milisekunde
[0838] mm Milimetri
[0839] µm Mikrometri
[0840] nm Nanometri
[0841] MHz Megaherci
[0842] Hz Herci
[0843] N Normalna (koncentracija)
[0844] M Molarna (koncentracija)
[0845] mM Milimolarna (koncentracija)
[0846] µM Mikromolarna (koncentracija)
[0847] ppm Delova u milion
[0848] % w/v koncentracija težina-zapremina
[0849] % w/w koncentracija težina-težina
[0850] t-BuOH Terc-butil alkohol
[0851] CDI 1,1’-Karbonil diimidazol
[0852] DAST Dietilaminosumpor trifluorid
[0853] DCM Dihlorometan
[0854] DCE Dihloroetan
[0855] DIEA, DIPEA N, N-Diizopropil etil amin
[0856] DMA N,N-Dimetilacetamid
[0857] DMAP N,N-Dimetilaminopiridin
[0858] DMF N,N-Dimetilformamid
[0859] DMSO Dimetil sulfoksid
[0860] DRG Dorzalna korenska ganglija
[0861] EDC.HCl Etil karbodiimid hidrohlorid
[0862] EtOH Etanol
[0863] EtOAc Etil acetat
[0864] HATU 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-Oksid heksafluorofosfat
[0865] HOBt Hidroksibenzotriazol
[0866] EDCI 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid
[0867] T3P Propilfosfonski anhidrid, tj., 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid KOAc Kalijum acetat
[0868] m-CPBA Meta-hloroperoksibenzoeva kiselina
[0869] MeOH Metanol
[0870] MTBE Metil terc-butil etar
[0871] NaOH Natrijum hidroksid
[0872] NBS N-Bromosukcinimid
[0873] NMP N-Metilpirolidon
[0874] NMO N-Metilmorfolin N-oksid
[0875] PPTS Piridinijum para-toluen sulfonat
[0876] TBAB Tetra-n-butilamonijum bromid
[0877] TBAF Tetra-n-butilamonijum fluorid
[0878] TBSCI Terc-butildimetilsilil hlorid
[0879] TBSOTf Terc-butildimetilsilil trifluorometansulfonat
[0880] THF Tetrahidrofuran
[0881] TEA Trietilamin
[0882] TFA Trifluoroacetatna kiselina
[0883] RB Okruglo dno (boca)
[0884] RT Sobna temperatura
[0885] ca. Cirka (približno)
[0886] E-VIPR Čitač jonske sonde za naponsku električnu stimulaciju
[0887] HEK Ljudski embrionalni bubreg
[0888] KIR2.1 Kanal kalijumovih jona usmeren ka unutrašnjem ispravljaču 2.1
[0889] DMEM Dulbecco’s modifikovan Eagle’s medijum
[0890] FBS Fetalni goveđi serum
[0891] NEAA Neesencijalne aminokiseline
[0892] HEPES 2-[4-(2-Hidroksietil)piperazin-1-il]etansulfonska kiselina
[0893] DiSBAC<6>(3) Bis-(1,3-diheksil-tiobarbiturna kiselina) trimetin oksonol
[0894] CC2-DMPE Hlorokumarin-2-dimiristoil fosfatidiletanolamin
[0895] VABSC-1 Naponski test jedinjenja za supresiju pozadine
[0896] HS Ljudski serum
[0897] BSA Goveđi serumski albumin
[0898] Primer 1
[0899] (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)t etrahidrofuran-2-karboksamid (1), (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((S)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (2)
[0900]
[0902]
[0903] Korak 1:
[0905] NEt<3>(7,7 mL, 55,2 mmol) je dodato rastvoru etil 2-diazo-3-okso-pentanoat (6,69 g, 39,3 mmol) u DCM (80 mL) uz mešanje na 0 °C pod azotom. Ukapavanjem je tokom 5 minuta dodavan trimetilsilil trifluorometansulfonat (8,5 mL, 47,0 mmol) i smeša je mešana dodatnih 30 minuta na 0 °C. Reakciona smeša je razblažena pentanom (100 mL), slojevi su razdvojeni i organska faza je isprana dilutiranim vodenim natrijum bikarbonatom (100 mL) i slanim rastvorom (100 mL). Organski sloj je osušen (MgSO<4>) i koncentrovan pod vakuumom čime je dobijen etil (Z)-2-diazo-3-trimetilsililoksipent-3-enoat (9,4 g, 99%) kao ulje crvene boje.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 5,33 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,67 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,22 (s, 9H) ppm.
[0907] Korak 2:
[0909] Mešanom rastvoru 1,1,1-trifluoropropan-2-on (8 mL, 89,4 mmol) u DCM (80 mL) na -78 °C je kanilom dodato TiCl<4>(70 mL 1 M u DCM, 70,00 mmol). Dobijenom rastvoru je ukapavanjem tokom 15 minuta dodavan rastvor etil (Z)-2-diazo-3-trimetilsililoksipent-3-enoat (36,1 g 31,3 %w/w, 46,6 mmol) u DCM (40 mL). Nakon mešanja tokom 100 minuta, reakcija je pažljivo ugašena vodom, omogućavajući temperaturi da postepeno raste, nakon čega je ekstraktovana sa DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni (MgSO<4>), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (330 g SiO<2>, 0 do 20% EtOAc u heptanu) je dobijen etil rac-(4R,5R)-2-diazo-6,6,6-trifluoro-5-hidroksi-4,5-dimetil-3-oksoheksanoat (8,82 g, 67%) kao glavni dijastereoizomer, koji je skladišten kao rastvor u toluenu.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 1H), 1,43 (q, J = 1,2 Hz, 3H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,31 (dq, J = 7,0, 1,4 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 282,08273, pronađeno 283,1 (M+1)<+>; 281,0 (M-1)-.
[0911] Korak 3:
[0913] Rastvor rodijum tetraacetat (245 mg, 0,55 mmol) u benzenu (32 mL) je zagrevan na refluksu tokom 10 minuta nakon čega je polako dodat pomoću levka za dodavanje rastvor etil rac-(4R,5R)-2-diazo-6,6,6-trifluoro-5-hidroksi-4,5-dimetil-3-oksoheksanoat (10 g, 35,4 mmol) u benzenu (13 mL) uz refluksovanje tokom 60 minuta. Smeša je koncentrovana pod vakuumom čime je dobijen etil rac-(4R,5R)-4,5-dimetil-3-okso-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilat (9,0 g, 100%) kao ostatak zelene boje koji sadrži rezidualni katalizator, i kao smeša epimera na poziciji do estra. Ovaj materijal je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 4,83 - 4,57 (m, 1H), 4,38 - 4,16 (m, 2H), 2,60 (dddd, J = 9,3, 8,2, 5,6, 1,4 Hz, 1H), 1,73 - 1,63 (m, 3H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24 (ddq, J = 6,4, 4,1, 1,9 Hz, 3H) ppm.
[0915] Korak 4:
[0917] Mešanom rastvoru etil rac-(4R,5R)-4,5-dimetil-3-okso-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilat (48 g, 188,83 mmol) u DCM (400 mL) na -78 °C je dodato DIPEA (29,680 g, 40 mL, 229,64 mmol). Reakcionoj smeši je na istoj temperaturi tokom sat vremena dodavan rastvor trifluorometilsulfonil trifluorometansulfonat (53,440 g, 32 mL, 189,41 mmol) u DCM (200 mL). Reakciona smeša je mešana 30 minuta na 0 °C nakon čega je ugašena sa 100 mL zasićenog vodenog NaHCO<3>rastvora. Organski sloj je razdvojen i vodeni sloj je ekstraktovan sa DCM (160 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (MgSO<4>) i koncentrovani pod vakuumom čime je dobijen etil rac-(4R,5R)-2,3-dimetil-2-(trifluorometil)-4-(trifluorometilsulfoniloksi)-3H-furan-5-karboksilat (71 g, 97%).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 4,38 - 4,32 (m, 2H), 3,29 - 3,23 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,37 - 1,33 (m, 6H) ppm.
[0919] Korak 5:
[0921] [0247] Mešanom rastvoru etil rac-(4R,5R)-2,3-dimetil-2-(trifluorometil)-4-(trifluorometilsulfoniloksi)-3H-furan-5-karboksilat (26 g, 67,311 mmol) u toluenu (130,00 mL) je dodata (3,4-difluoro-2-metoksi-fenil)boronska kiselina (14 g, 74,5 mmol) a zatim K<3>PO<4>(100 mL 2 M, 200,00 mmol) pod atmosferom argona. Reakcija je degazirana nakon čega je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (4 g, 3,46 mmol). Nakon dodatnog degaziranja, reakcija je zagrevana na 100 °C tokom 2 sata. Reakcija je razblažena u vodi i vodeni sloj je ekstraktovan sa EtOAc (2 x 100 mL). Spojeni organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (SiO<2>, 0 do 10% EtOAc u heptanu) je dobijen etil 4-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-2,3-dimetil-2-(trifluorometil)-3H-furan-5-karboksilat (24,4 g, 93%) kao 6:1 dijastereomerna smeša, sa glavnim izomerom za koji se veruje da je etil rac-(4S,5R)-4-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-2,3-dimetil-2-(trifluorometil)-3H-furan-5-karboksilat. Glavni izomer:<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 6,88 - 6,79 (m, 2H), 4,17 - 4,09 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,46 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,12 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,06 (dd, J = 5,4, 2,7 Hz, 3H) ppm. Manji izomer:<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 6,88 - 6,79 (m, 2H), 4,17 - 4,09 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,76 - 3,71 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,12 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,99 (dd, J = 5,4, 2,7 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 380,1047, pronađeno 381,02 (M+1)<+>.
[0923] Korak 6:
[0925] Ledenom rastvoru etil rac-(4S,5R)-4-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-2,3-dimetil-2-(trifluorometil)-3H-furan-5-karboksilat (110 g, 243,0 mmol) u DCM (360 mL) je ukapavanjem dodato BBr<3>(370 mL 1 M, 370,0 mmol). Nakon završetka dodavanja, smeša je ugašena dodavanjem vode i vodenog natrijum bikarbonat rastvora. Vodeni sloj je ekstraktovan sa DCM i spojeni organski slojevi su osušeni (MgSO<4>), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DCM (430 mL) na temperaturi okruženja i dodato je TFA (40 mL, 519,2 mmol). Reakcija je zagrejana do 45 °C. Nakon završetka reakcije, smeša je ugašena dodavanjem vodenog natrijum bikarbonat rastvora i vodeni sloj je ekstraktovan sa DCM, osušen (MgSO<4>), filtriran i koncentrovan pod vakuumom čime je dobijen željeni proizvod u 5:1 smeši dijastereomera. Rekristalizacija je izvršena solubilizovanjem sirovog materijala u najmanjoj mogućoj količini DCM i dodavanjem sloja heptana na vrhu ovog rastvora (difuzija tečnost-tečnost). Nakon približno sat vremena, dobijeno je 56,5 g (d.r. 97:3 sin:anti) iz prve i druge kristalizacije, i dodatnih 4,6 g (d.r. 96:4 sin:anti) iz treće kristalizacije. Prva do treće serije su spojene čime je dobijen 6,7-difluoro-1,2-dimetil-2-(trifluorometil)-1H-furo[2,3-c]hromen-4-on (61 g, 78%), sa glavnim izomerom za koji se veruje da je rac-(1S,2R)-6,7-difluoro-1,2-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2-dihidro-4H-furo[2,3-c]hromen-4-on. ESI-MS m/z izračunato 320,04718, pronađeno 321,5 (M+1)<+>; 319,6 (M-1)-.
[0927] Korak 7:
[0929] Rac-(1S,2R)-6,7-difluoro-1,2-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2-dihidro-4H-furo[2,3-c]hromen-4-on (1348 g, 4,366 mol) je razdvojen hiralnom SFC upotrebom (R,R)-Whelk-O1 kolone, 5 µm veličina čestice, 15 cm x 3 cm od Regis Technologies na MultiGram III SFC instrumentu od Berger Instruments korišćenjem mobilne faze sačinjene od MeOH (sadrži 5 mM amonijaka) i CO<2>čime je dobijen:
[0931] Prvi eluirani izomeri (rt = 1,85 minuta): (1R,2S)-6,7-difluoro-1,2-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2-dihidro-4H-furo[2,3-c]hromen-4-on (prikupljen je samo analitički uzorak).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,57 (ddd, J = 9,0, 5,5, 2,0 Hz, 1H), 7,51 (ddd, J = 10,3, 9,0, 7,0 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,45 (dt, J = 6,9, 2,2 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 320,04718, pronađeno 321,3 (M+1)<+>; 319,4 (M-1)-.
[0932] Drugi eluirani izomer (rt = 2.38 minuta): (1S,2R)-6,7-Difluoro-1,2-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2-dihidro-4H-furo[2,3-c]hromen-4-on (366,99 g, 26%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,57 (ddd, J = 9,0, 5,5, 2,0 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 10,3, 9,0, 7,0 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,45 (dt, J = 6,9, 2,2 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 320,04518, pronađeno 321,4 (M+1)<+>; 319,4 (M-1)-.
[0934] Korak 8:
[0936] Rastvor (1S,2R)-6,7-Difluoro-1,2-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2-dihidro-4H-furo[2,3-c]hromen-4-on (0,89 kg, 2,78 mol) i 20% paladijum hidroksida na ugljeniku (50% vlaž., 0,39 kg, 0,278 mol) u MeOH (12 L) je mešan pod pritiskom vodonika od 40 psi tokom noći. Uočeno je povećanje u reakcionoj temperaturi na 37 °C nakon reakcije tokom noći i smeša je ohlađena na 24 °C. Hidrogenizacija je nastavljena ukupno 48 sati. Smeša je filtrirana kroz celit, isprana sa MeOH (20 L) i filtrati su koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u toluenu (4 L) i koncentrovan pod vakuumom, i taj postupak je ponovljen. Ostatak je osušen pod vakuumom na 40 °C tokom noći čime je dobijen metil (2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-hidroksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilat (1,0 kg sa 91% čistoće, 100%) kao čvrsta supstanca bež boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 10,20 (br s, 1H), 6,94 (br t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,79-6,69 (m, 1H), 5,10 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 6,1, 8,2 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,94 (quin, J = 7,7 Hz, 1H), 1,46 (s, 3H), 0,77 (br d, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
[0938] Korak 9:
[0940] [0251] Kalijum karbonat (2,0 kg, 14,4 mol) i jodometan (800 mL, 12,8 mol) su sekvencionalno dodati rastvoru metil (2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-hidroksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilat (1,0 kg, 2,82 mol) u acetonitrilu (10 L) pod azotom tokom mešanja na temperaturi okruženja. Nakon mešanja tokom noći, dodat je dodatni jodometan (120 mL, 2 mmol). Nakon mešanja tokom noći, dodat je dodatni jodometan (60 mL, 0,85 mmol) i smeša je mešana dodatna 3 dana. Reakciona smeša je razblažena sa MTBE (30 L), tretirana celitom (1 kg) i filtrirana kroz jastuče celita (1 kg) isprana sa MTBE (10 L). Filtrat je filtriran drugi put kroz celit (1 kg) ispran sa MTBE (4 L) i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u toluenu (4 L) i koncentrovan pod vakuumom, i ovaj postupak je ponovljen. Ostatak je osušen pod vakuumom na 40 °C tokom noći čime je dobijen metil (2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilat (0,99 kg sa 90% čistoće, 95%) kao čvrsta supstanca braon boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 7,14-7,00 (m, 2H), 5,14 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 6,2, 8,4 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,97 (quin, J = 7,8 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H), 0,72 (br d, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
[0942] Koraci 10 i 11:
[0944] Natrijum metoksid (25% u metanolu, 65 mL, 0,28 mol) je dodat rastvoru metil (2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil) tetrahidrofuran-2-karboksilat (0,98 kg, 2,66 mol) u THF (10 L) pod azotom tokom mešanja na temperaturi okruženja. Nakon 5 sati, sekvencijalno su dodati MeOH (1 L), voda (1 L) i litijum hidroksid monohidrat (0,168 kg, 4,0 mol) i smeša je mešana tokom noći. Reakciona smeša je sipana u 1M HCl (4,4 L, 4,4 mol) a zatim ekstraktovana sa MTBE (20 L). Vodeni sloj je dodatno ekstraktovan sa MTBE (2 x 5 L), i spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (2 L), osušeni (Na<2>SO<4>), filtrirani a nakon toga tretirani sa aktiviranim ugljenikom (50 g, 5% w/w) uz mešanje tokom sat vremena. Smeša je filtrirana kroz celit, isprana sa MTBE (2 x 4 L) i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u toluenu (4 L) i koncentrovan pod vakuumom, zatim rastvoren u MTBE (4 L) i koncentrovan pod vakuumom ponovo čime je dobijena (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilna kiselina (1,06 kg sa 77,7% čistoće) kao ćilibarno ulje, koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.
[0946] Korak 12:
[0948] Sirova (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilna kiselina (2,09 kg sa 77% čistoće, 4,54 mol) je rastvorena u MTBE (25 L) u Chemglass reaktoru zapremine 100 L a zatim mešana pri 84 rpm na temperaturi okruženja. Smeša (R)-1-feniletilamin (0,704 kg, 5,81 mol) i MTBE (2 L) je dodata reaktoru, a zatim dodatno MTBE čime je dobijena ukupna zapremina od 30 L u reaktoru. Nakon 2 sata, reakciji je dodato dodatno MTBE (2 L). Nakon ukupno 3 i po sata, smeša je filtrirana, isprana sa MTBE (2 L). Reaktor je ispran sa MTBE (4 L), koje je korišćeno za ispiranje čvrstih supstanci, koje su zatim komprimovane i sušene na Bihnerovom levku tokom 2 sata. Kolač čvrstog proizvoda je omekšan a zatim sušen pod mlazom azota i pod vakuumom tokom noći na Bihnerovom levku. Izolovane čvrste supstance su sušene u konvekcijskoj peći na 40 °C tokom 24 sata čime je dobijena (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-Difluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilna kiselina (R)-1-feniletan-1-amin so (1,86 kg sa 95,7% čistoće, 74% tokom 3 koraka) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR, 400 MHz, DMSO-d<6>) 8,34 (br s, 2H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,36-7,27 (m, 3H), 7,16-7,11 (m, 1H), 7,10-7,03 (m, 1H), 4,58 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,23 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 7,8, 9,8 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 2,60 (quin, J = 7,5 Hz, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,71-0,59 (m, 3H) ppm.
[0950] Korak 13:
[0952] Suspenziji (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksi-fenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilna kiselina (1R)-1-feniletanamin so (10,6 g, 22,29 mmol) u MTBE (250 mL) je dodata HCl (200 mL 2 M, 400,0 mmol). Slojevi su razdvojeni, organski sloj je ispran vodom (200 mL), osušen (MgSO<4>), filtriran i koncentrovan pod vakuumom čime je dobijena (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksi-fenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilna kiselina (8,4 g, 99%) kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, hloroformd) δ 6,96 (ddd, J = 7,9, 5,6, 2,0 Hz, 1H), 6,88 (td, J = 9,2, 7,3 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 10,5, 8,0 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 2,74 (p, J = 7,6 Hz, 1H), 1,64 (t, J = 1,2 Hz, 3H), 0,79 (dq, J = 7,4, 2,3 Hz, 3H) ppm.
[0954] Koraci 14 i 15:
[0956] [0255] Oksalil hlorid (738 µL, 8,460 mmol) je ukapavanjem dodat rastvoru (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilna kiselina (1,5 g, 4,234 mmol) i DMF (31 µL, 0,4004 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Nakon 30 minuta mešanja na temperaturi okruženja, rastvor je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je ponovo rastvoren u dihlorometanu (10 mL) i smeša rac-6-(2,2-Dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amin (904 mg, 4,654 mmol) i trietilamin (706 µL, 5,065 mmol) je. Smeša je mešana na temperaturi okruženja sat vremena. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata (30 mL) i vode (30 mL). Vodeni sloj je dodatno ekstraktovan sa EtOAc (50mL). Spojeni organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (1 x 20 mL), osušeni (MgSO<4>), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanjem reverzno faznom preparativnom HPLC (Waters Sunfire C18, 10 µM, 100 Å kolona, 0% do 100% MeCN u vodi koja sadrži 0,1% amonijaka) je nakon liofilizacije dobijena smeša 2 dijastereoizomera (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid.
[0957] Smeša 2 dijastereoizomera (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid je razdvojena hiralnom SFC upotrebom Chiralcel OJ-H kolone, 5 µm veličina čestice, 25 cm x 10 mm od Daicel (Mobilna faza: 12 % MeOH (sadrži 20 mM Amonijaka), 88 % CO<2>. Protok: 10 mL/min.) na Minigram SFC instrumentu od Berger Instruments:
[0959] Prvi eluirani izomer (rt = 2,99 minuta): (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (700 mg, 60%). ESI-MS m/z izračunato 530,184, pronađeno 531,2 (M+1)<+>; vreme zadržavanja: 3,56 minuta.
[0960] Drugi eluirani izomer (rt = 3,63 minuta): (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (700 mg, 60%). ESI-MS m/z izračunato 530,184, pronađeno 531,2 (M+1)<+>; vreme zadržavanja: 3,56 minuta.
[0961] Korak 16:
[0963] TFA (1,743 mL, 22,62 mmol) je dodato rastvoru (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (600 mg, 1,112 mmol) (Prvi eluirani izomer iz SFC separacije) u DCM (20 mL) i smeša je mešana 2 sata na temperaturi okruženja. Smeša je koncentrovana pod vakuumom i liofilizovana iz MeCN i vode čime je dobijena čvrsta supstanca bele boje. Prečišćavanjem reverzno faznom preparativnom HPLC (Waters Sunfire C18, 10 µM, 100 Å kolona, 0% do 100% MeCN u vodi sadrži 0,1% amonijaka) je nakon liofilizacije dobijen (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (1, 304 mg, 55%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,48 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,13 (m, 2H), 5,11 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,25 (dd, J = 10,3, 7,6 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 3,63 (dd, J = 11,0, 4,4 Hz, 2H), 3,48 (dd, J = 11,0, 6,5 Hz, 2H), 2,77 (p, J = 7,6 Hz, 1H), 1,61 (s, 3H), 0,79 - 0,69 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 490,1527, pronađeno 491,6 (M+1)<+>; vreme zadržavanja: 2,98 minuta.
[0964] (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-Difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (600 mg, 1,106 mmol) (Drugi eluirani izomer iz SFC separacije) je tretiran na isti način čime je nakon liofilizacije dobijen (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((S)-1,2-dihidroksietil)piridiin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (2, 340 mg, 61%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,36 (s, 1H), 8,67 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 9,4, 6,3 Hz, 2H), 5,32 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,54 (dt, J = 6,7, 4,4 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 10,3, 7,7 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 3,63 (ddd, J = 11,0, 6,0, 4,1 Hz, 1H), 3,45 (ddd, J = 11,0, 6,9, 5,8 Hz, 1H), 2,77 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 1,61 (s, 3H), 0,82 - 0,65 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 490,1527, pronađeno 491,6 (M+1)<+>; vreme zadržavanja: 2,99 minuta.
[0965] Apsolutna stereohemija 1 i 2 je utvrđena analizom kristalografije X zraka monokristala od 1.
[0966] Jedinjenje 1 je analizirano Metodom A rendgenske difrakcije praha i utvrđeno je da je amorfno (pogledati Sliku 1).
[0967] Sledeća jedinjenja su napravljena upotrebom metode opisane u Primeru 1, izuzev što je rac-6-((4R,5R)-2,2,5-trimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amin korišćen umesto rac-6-(2,2-Dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amina u koraku amidnog kuplovanja 14. U koraku 15, prečišćavanje je sprovedeno hiralnom SFC upotrebom Chiralcel OD-H kolone, 5 µm veličina čestice, 25 cm x 10 mm od Daicel Corporation (Mobilna faza: 12 % MeOH (sadrži 20 mM Amonijaka), 88 % CO<2>. Protok: 10 mL/min) na Minigram SFC instrumentu od Berger Instruments:
[0968]
[0971] Sledeće jedinjenje je napravljeno upotrebom metode opisane u Primeru 1, izuzev što je (1R,2S)-6,7-difluoro-1,2-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2-dihidro-4H-furo[2,3-c]hromen-4-on korišćen umesto (1S,2R)-6,7-difluoro-1,2-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2-dihidro-4H-furo[2,3-c]hromen-4-ona u koraku hidrogenacije 8 i (S)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amin je korišćen kao kuplujući partner u koraku 14. Korak 15 SFC separacije nije bio potreban:
[0973]
[0976] Sledeća jedinjenja su napravljena upotrebom metode opisane u Primeru 1, izuzev što je etil jodid korišćen umesto metil jodida koraku alkilacije 9. Uslovi korišćeni za korake epimerizacije/hidrolize 10 i 11 su pratili prvi deo uslova opisanih u Primeru 5 korak 4. U koraku 14, (S)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amin i (R)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amin su respektivno korišćeni kao kuplujući partner za jedinjenja 6 i 7. Korak 15 SFC separacije nije bio potreban:
[0977]
[0980] Jedinjenje 7 je analizirano Metodom B rendgenske difrakcije praha i utvrđeno je da je amorfno (videti Sliku 2).
[0981] Sledeće jedinjenje je napravljeno upotrebom metode slične opisanoj u Primeru 1 izuzev što je jodometand<3>korišćen umesto metil jodida koraku alkilacije 9 i stanja sprovedena za korak 14 amidnog kuplovanja su pratila stanja opisana u Primeru 2 korak 1 korišćenjem (R)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amina kao kuplujućeg partnera. Korak 15 SFC separacije nije bio potreban:
[0984]
[0987] Jedinjenje 8 je analizirano Metodom B rendgenske difrakcije praha i utvrđeno je da je amorfno (videti Sliku 3).
[0988] Sledeća jedinjenja su napravljena upotrebom metode opisane u Primeru 1, izuzev što je 2-jodopropan korišćen umesto metil jodida u koraku 9 i reakcija je sprovedena na 75 °C. Koraci 10 i 11 epimerizacije/hidrolize su izvršeni u jednom koraku praćenjem uslova opisanih u Primeru 6 korak 3. Koraci 12 i 13 su izostavljeni i, koraku 14 admidnog kuplovanja 2-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)pirimidin-5-amin je korišćen kao kuplujući partner. U koraku 15, prečišćavanje je sprovedeno hiralnom SFC upotrebom Chiralpak IB kolone, 5um veličina čestice, 25 cm x 20 mm od Daicel Corporation (Mobilna faza: 20 % MeOH (sadrži 20 mM amonijaka), 80 % CO<2>. Brzina protoka: 100 mL/min.) na Minigram SFC instrumentu od Berger Instruments:
[0989]
[0992] Sledeća jedinjenja su napravljena upotrebom metode opisane u Primeru 1, izuzev što su koraci 12 i 13 izostavljeni i, u koraku 14 amidnog kuplovanja 2-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)pirimidin-5-amin je korišćen kao kuplujući partner. U koraku 15, prečišćavanje je izvršeno hiralnom SFC upotrebom Chiralcel OD-H kolone, 5um veličina čestice, 25 cm x 10 mm od Daicel Corporation (mobilna faza: 22 % MeOH (sadrži 20 mM amonijaka), 78 % CO<2>. Brzina protoka: 10 mL/min.) na Minigram SFC instrumentu od Berger Instruments:
[0995]
[0996]
[0999] Sledeće jedinjenje je napravljeno upotrebom metode opisane u Primeru 1, izuzev što je (3-fluoro-2-metoksifenil)boronska kiselina korišćena umesto (3,4-difluoro-2-metoksifenil)boronske kiseline u Suzuki koraku 5. U koraku 14 amidnog kuplovanja, (R)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amin je korišćen umesto 6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amina i kuplujući uslovi su bili oni korišćeni u Primeru 2 korak 1. Jedinjenje nije zahtevalo korak 15 hiralne SFC separacije:
[1002]
[1005] Sledeće jedinjenje je napravljeno upotrebom metode opisane u Primeru 1, izuzev što je 6-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)piridin-3-amin korišćen kao kuplujući partner u koraku 14 amidnog kuplovanja. Korak 15 SFC separacije nije bio neophodan i korak 16 uklanjanja zaštite je izvršavan na temperaturi okruženja tokom 3 dana korišćenjem viška HCl (37% w/v) u MeOH kao rastvarač:
[1008]
[1011] Sledeće jedinjenje je napravljeno upotrebom metode opisane u Primeru 1, izuzev što je (5-aminopirimidin-2-il)metil benzoat korišćen kao kuplujući partner u koraku 14 amidnog kuplovanja. Korak 15 SFC separacije nije bio neophodan i korak 16 uklanjanja zaštite je izvršen tokom noći na temperaturi okruženja korišćenjem viška 2 M rastvora natrijum hidroksida i 1,4-dioksan kao rastvarač:
[1012]
[1015] Sledeća jedinjenja su napravljena upotrebom metode opisane u Primeru 1, izuzev što je 6-(1-((tercbutildimetilsilil)oksi)-2-fluoroetil)piridin-3-amin korišćen kao kuplujući partner u koraku 14 amidnog kuplovanja. Korak 15 hiralne SFC separacije je izvršen upotrebom Chiralpak IB kolone, 5 µm veličina čestice, 25 cm x 20 mm od Daicel (mobilna faza: 5 % IPA (sadrži 20 mM amonijaka), 95 % CO<2>. Brzina protoka: 100 mL/min.) na Prep-100 SFC instrumentu od Waters. Uslovi korišćeni u koraku 16 uklanjanja zaštite su oni opisani u Primeru 2 korak 3 upotrebom THF kao rastvarača umesto 2-MeTHF:
[1016] Jedinjenje 16 je analizirano Metodom B rendgenske difrakcije praha i utvrđeno je da je kristalno (videti Sliku 4).
[1019]
[1020] Primer 2
[1022] rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-(1-hidroksi-2-metoksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(triflu orometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (20) i rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-(1-hidroksi-2-metoksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (21)
[1024]
[1027]
[1030] Korak 1:
[1032] T3P (1000 µL 50 %w/v, 1,571 mmol) je dodato smeši (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilna kiselina (130 mg, 0,3486 mmol), rac-6-(1-((tercbutildimetilsilil)oksi)-2-metoksietil)piridin-3-amin (108 mg, 0,3824 mmol) i Et3N (100 µL, 0,7175 mmol) u EtOAc (1,5 mL). Bistra smeša je mešana na temperaturi okruženja 2 sata. Smeša je podeljena na EtOAc i vodu i propuštena kroz kertridž fazne separacije. Organski filtrati su koncentrovani pod vakuumom čime je dobijeno bistro ulje. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (12g SiO<2>, 0 do 30% EtOAc u heksanima) je dobijena smeša 2 dijastereoizomera (2R,3S,4S,5R)-N-(6-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-metoksietil)piridin-3-il)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (211 mg, 92%) kao bistro ulje. ESI-MS m/z izračunato 618,2548, pronađeno 619,0 (M+1)<+>; 617,0 (M-1)-; vreme zadržavanja: 4,3 minuta.
[1034] Korak 2:
[1036] 2 dijastereoizomera (2R,3S,4S,5R)-N-(6-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-metoksietil)piridin-3-il)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (210 mg, 0,3191 mmol) su razdvojena upotrebom Chiralcel OD-H kolone, 5 µm veličina čestice, 25 cm x 10 mm od Daicel (mobilna faza: 15 % MeOH (sadrži 20 mM amonijaka), 85 % CO<2>. Brzina protoka: 10 mL/min.) na Minigram SFC instrumentu od Berger Instruments:
[1038] Prvi eluirani izomer (vreme zadržavanja = 2,24 min): rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-N-(6-(1-((tercbutildimetilsilil)oksi)-2-metoksietil)piridin-3-il)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (83 mg, 84%). ESI-MS m/z izračunato 618,2548, pronađeno 619,0 (M+1)<+>; 617,0 (M-1)-; vreme zadržavanja: 4,3 minuta.
[1039] Drugi eluirani izomer (vreme zadržavanja = 3,01 min): rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-N-(6-(1-((tercbutildimetilsilil)oksi)-2-metoksietil)piridin-3-il)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (82 mg, 83%). ESI-MS m/z izračunato 618,2548, pronađeno 619,0 (M+1)<+>; 617,0 (M-1)-; vreme zadržavanja: 4,3 minuta.
[1040] Korak 3:
[1042] THF rastvor TBAF (650 µL 1 M, 0,6500 mmol) je dodat mešanom rastvoru rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-N-(6-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-metoksietil)piridin-3-il)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluoro metil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (80 mg, 0,1293 mmol) (Prvi eluirani izomer iz SFC separacije) u 2-MeTHF (4 mL) na 0 °C. Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom vikenda (pogodnost). Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim NaHCO3 (10 mL), mešana 10 minuta i ekstraktovana etil acetatom (2 x 10 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO<4>), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanjem reverzno faznom preparativnom HPLC (Waters Sunfire C18, 10 µM, 100 Å kolona, 0% do 100% MeCN u vodi koja sadrži 0,1% amonijaka) je nakon liofilizacije dobijen rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-(1-hidroksi-2-metoksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (20, 52 mg, 79%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,38 (s, 1H), 8,66 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 5,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,73 - 4,64 (m, 1H), 4,29 - 4,19 (m, 1H), 3,95 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 3,57 (dd, J = 10,0, 3,9 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 10,1, 7,0 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,78 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 1,61 (s, 3H), 0,74 (d, J = 6,7 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 504,16837, pronađeno 505,0 (M+1)<+>; 503,0 (M-1)-; vreme zadržavanja: 3,16 minuta.
[1043] Rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-N-(6-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-metoksietil)piridin-3-il)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (80 mg, 0,1293 mmol) (Drugi eluirani izomer iz SFC separacije) je tretiran na isti način čime je nakon liofilizacije dobijen rel-(2R*,3S*,4S*,5R*)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-(1-hidroksi-2-metoksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (21, 54 mg, 82%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,38 (s, 1H), 8,68 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 5,47 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 10,3, 7,7 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 3,57 (dd, J = 10,0, 3,9 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 10,0, 6,9 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,77 (p, J = 7,6 Hz, 1H), 1,61 (s, 3H), 0,74 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 504,16837, pronađeno 505,0 (M+1)<+>; 503,0 (M-1)-; vreme zadržavanja: 3,16 minuta.
[1044] Jedinjenje 21 je analizirano Metodom B rendgenske difrakcije praha i utvrđeno je da je amorfno (videti Sliku 5).
[1045] Sledeća jedinjenja su napravljena upotrebom metode opisane u Primeru 2, izuzev što je 6-(1-((tercbutildimetilsilil)oksi)-3-metoksipropil)piridin-3-amin korišćen kao kuplujući partner u koraku 1 amidnog kuplovanja. U koraku 2, prečišćavanje je izvršeno hiralnom SFC upotrebom Chiralpak IB kolone, 5 µm veličina čestice, 25 cm x 20 mm od Daicel (mobilna faza: 5 % MeOH (sadrži 20 mM amonijaka), 95 % CO<2>. Brzina protoka: 100 mL/min.) na Prep-100 SFC instrumentu od Waters:
[1048]
[1049]
[1052] Primer 3
[1053] rel-(2R,3S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((R*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tet rahidrofuran-2-karboksamid (24) i rel-(2S,3R,5S)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((R*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (25)
[1054]
[1057]
[1060] Korak 1:
[1061] [0282] Trietilamin (8,05 g, 11,2 mL, 78,8 mmol) je dodat mešanom rastvoru etil 2-diazo-3-oksobutanoat (5,0 g, 31,4 mmol) u DCM (50 mL) na 0 °C. Polako je dodato TBSOTf (9,24 g, 8,2 mL, 34,3 mmol) i reakciona smeša je mešana 30 minuta na 0 °C. Reakciona smeša je isprana sa 30% NaHCO<3>rastvora (200 mL). Organski sloj je razdvojen, ispran vodom (500 mL), osušen (MgSO<4>), filtriran i koncentrovan pod vakuumom čime je dobijen ethyl 3-((tercbutildimetilsilil)oksi)-2-diazobut-3-enoat (8,22 g, 97%), koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[1063] Korak 2:
[1065] Rastvor 1,1,1-trifluoropropan-2-on (33,8 g, 27 mL, 301,2 mmol) u DCM (150 mL) je ohlađen do -78 °C. Mešanoj reakcionoj smeši je ukapavanjem dodato TiCl<4>(56,8 g, 33 mL, 299,2 mmol). Reakcija je održavana na -78 °C tokom 10 minuta nakon čega je ukapavanjem dodat rastvor etil 3-((tercbutildimetilsilil)oksi)-2-diazobut-3-enoat (64 g, 236,7 mmol) u DCM (150 mL). Reakcija je održavana na -78 °C sat vremena. Dodat je zasićen rastvor NaHCO<3>i smeša je razblažena sa DCM. Organski sloj je razdvojen, osušen (MgSO<4>), filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (SiO<2>, 0 do 30% EtOAc u heksanu) je dobijen etil 2-diazo-6,6,6-trifluoro-5-hidroksi-5-metil-3-oksoheksanoat (39 g, 61%) kao bledo žuta tečnost.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 4,92 (s, 1H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,63 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm.
[1067] Korak 3:
[1069] Rodijum (II) acetat (643 mg, 1,45 mmol) je napunjen u dvogrlu bocu osušenu u peći. Dodat je toluen (970 mL) i rastvor je mešan na 100 °C tokom 10 minuta. Rastvor je na kratko izvađen iz uljane kade dok je ukapavanjem dodavan rastvor etil 2-diazo-6,6,6-trifluoro-5-hidroksi-5-metil-3-oksoheksanoat (39 g, 145,4 mmol) u toluenu (200 mL). Reakciona smeša je zagrevana na refluksu sat vremena. Smeša je filtrirana kroz filter papir i filtrat je koncentrovan pod vakuumom čime je dobijen etil 5-metil-3-okso-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilat (30,89 g, 88%) kao mešavina epimera na poziciji do estra.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 4,68 (s, 1H), 4,35 - 4,17 (m, 2H), 2,89 (d, J = 18,8, 1H), 2,58 (d, J = 18,8, 1H), 1,70 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,2, Hz, 3H) ppm.
[1071] Korak 4
[1073] Trifluorometansulfonski anhidrid (6,0 mL, 35,7 mmol) je ukapavanjem dodat rastvoru etil 5-metil-3-okso-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilat (6,5 g, 27,1 mmol) i DIPEA (14 mL, 80,4 mmol) u DCM (150 mL) na -78 °C. Reakciona smeša je mešana 2 i po sata nakon čega je dodat zasićeni vodeni NH<4>Cl (75 mL). Smeša je zagrejana na temperaturu okruženja. Vodeni sloj je ekstraktovan sa DCM (2 x 30 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO<4>), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom čime je dobijen etil 5-metil-5-(trifluorometil)-3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilat (10,1 g), koji je korišćen direktno u sledećoj reakciji.
[1075] Korak 5:
[1077] K<3>PO<4>(13 mL 2 M vod., 26,0 mmol) je dodato mešanom rastvoru (3,4-difluoro-2-metoksifenil)boronska kiselina (2,0 g, 10,6 mmol) i etil 5-metil-5-(trifluorometil)-3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilat (3 g, 7,90 mmol) u toluenu (80 mL). Smeša je degazirana propuštanjem azota kroz rastvor tokom 20 minuta. Dodato je Pd(PPh<3>)<4>(466 mg, 0,40 mmol) i reakcija je zagrevana do 100 °C tokom sat vremena. Smeša je filtrirana kroz jastuče celita. Filtrati su razblaženi vodom (50 mL) i faze su razdvojene. Vodeni sloj je ekstraktovan sa EtOAc (50 x 2 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO<4>), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (SiO<2>, 0 do 2% EtOAc u heksanu) je dobijen etil 3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-5-metil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilat (2,5 g, 85%) kao svetlo žuta tečnost.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 6,87 (pd, J = 8,8, 6,2 Hz, 2H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,42 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 17,4 Hz,1H), 1,65 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 366,08905, pronađeno 367,4 (M+1)<+>; vreme zadržavanja: 1,01 minuta.
[1079] Korak 6:
[1081] [0287] EtOH (200 mL) je dodat smeši etil 3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-5-metil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilat (5,51 g, 15,0 mmol) i Pd/C (10 wt. % punjenja, 2,2 g, 2,067 mmol). Smeša je degazirana i mešana pod balonom H<2>tokom 96 sati. Katalizator je uklonjen filtracijom i čvrste supstance su isprane sa EtOH (50 mL). Filtrati su koncentrovani pod vakuumom. Dodatni deo Pd/C (10 wt. % punjenja, 2,2 g, 2,07 mmol) je dodat ostatku a zatim EtOH (200 mL). Reakciona smeša je mešana pod balonom H<2>na temperaturi okruženja 24 sata. Katalizator je uklonjen filtracijom i čvrste supstance su isprane sa EtOH (50 mL). Filtrati su koncentrovani pod vakuumom. Sledeći deo Pd/C (10 wt. % punjenja, 2,2 g, 2,07 mmol) je dodat ostatku a zatim EtOH (200 mL) i reakciona smeša je mešana pod balonom H<2>na temperaturi okruženja tokom 4 dana. Katalizator je uklonjen filtracijom i čvrste supstance su isprane sa EtOH (50 mL). Filtrati su koncentrovani pod vakuumom čime je dobijen etil rac-(2S,3S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilat (5,19 g, 94%) kao čvrsta supstanca bele boje, i kao jedan dijastereomer.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 6,89 - 6,86 (m, 1H), 6,82 - 6,77 (m, 1H), 4,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,23 (dt, J = 13,0, 7,6 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 3,85 -3,71 (m, 2H), 2,82 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,04 (dd, J = 12,0, 6,7 Hz, 1H), 1,53 (s, 3H), 0,94 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm;<19>F NMR (471 MHz, hloroform-d) δ -80,15, -136,84 (d, J = 19,4 Hz), -154,77 (d, J = 19,6 Hz) ppm.
[1083] Korak 7:
[1085] Etil rac-(2S,3S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilat (5,19 g, 14,09 mmol) je rastvoren u etanolu (100 mL). Dodato je Cs<2>CO<3>(7,1 g, 21,79 mmol) i suspenzija je mešana na 50 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je podeljen između 1M HCl i MTBE. Vodeni sloj je ekstraktovan dva puta sa MTBE. Spojeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO<4>), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom čime je dobijena rac-(2R,3S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilna kiselina (5,1063 g, 96%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 6,99 - 6,96 (m, 1H), 6,92 - 6,87 (m, 1H), 4,68 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 3,90 (ddd, J = 12,0, 10,6, 8,2 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,31 (dd, J = 13,0, 8,2 Hz, 1H), 1,60 (s, 3H) ppm;<19>F NMR (471 MHz, hloroform-d) δ -81,56, -136,40 (d, J = 19,6 Hz), -153,60 (d, J = 19,5 Hz) ppm. ESI-MS m/z izračunato 340,0734, pronađeno 339,5 (M-1)-; vreme zadržavanja: 0,52 minuta.
[1087] Korak 8:
[1089] Oksalil hlorid (70 µL, 0,8024 mmol) je pažljivo dodat ledeno ohlađenom rastvoru rac-(2R,35,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilna kiselina (150 mg, 0,3968 mmol) i DMF (2-metil-THF rastvor, 50 µL 0.86 M, 0,04300 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (5 mL). Reakciona smeša je mešana i zagrevana na sobnu temperaturu 45 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je rastvoren u 2-metiltetrahidrofuranu (5 mL). Ovaj rastvor je dodat ledeno ohlađenom rastvoru (R)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amin (90 mg, 0,4634 mmol) i TEA (250 µL, 1,794 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (5 mL). Dobijena smeša je mešana i zagrevana na temperaturu okruženja tokom sat vremena. Reakciona smeša je ugašena vodom (2 mL) i slojevi su razdvojeni. Vodena faza je ekstraktovana sa EtOAc (2 x 5 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO<4>), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (24 g SiO<2>, 0 do 100% EtOAc u heptanu, napunjeno iz DCM) je dobijen rel-(2R,3S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((R*)-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-5-metil-5-(triflu orometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (120,4 mg, 59%) kao čvrsta supstanca bele boje i kao smeša 2 dijastereoizomera.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,15 (s, 1H), 8,70 - 8,69 (m, 1H), 8,03 (dt, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 5,07 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 8,2, 6,7 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 10,0 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 3,83 (ddd, J = 8,0, 6,7, 1,2 Hz, 1H), 2,46 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,40 (s, 3H) ppm; 19F NMR (471 MHz, DMSO-d<6>) δ -80,12, -138,13 (d, J = 21,1 Hz), -154,77 (d, J = 21,2 Hz) ppm. ESI-MS m/z izračunato 516,16833, pronađeno 517,5 (M+1)<+>; 515,6 (M-1)-; vreme zadržavanja: 0,99 minuta.
[1091] Korak 9:
[1093] 2 Dijastereoizomera rel-(2R,3S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid su razdvojena hiralnom SFC upotrebom Chiralpak IA kolone, 5 µm veličina čestice, 25 cm x 20 mm od Daicel (mobilna faza: 15 % MeOH (sadrži 20 mM amonijaka), 85 % CO<2>. Brzina protoka: 100 mL/min.) na Prep-100 SFC instrumentu od Waters:
[1095] Prvi eluirani izomer (vreme zadržavanja = 0,73 minuta): rel-(2R,3S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofura n-2-karboksamid (42 mg, 60%) kao čvrsta supstanca bele boje. ESI-MS m/z izračunato 516,16833, pronađeno 517,2 (M+1)<+>; 515,3 (M-1)-; vreme zadržavanja: 3,41 minuta.
[1096] Drugi eluirani izomer (vreme zadržavanja = 0,95 minuta): rel-(2S,3R,5S)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((R*)-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofura n-2-karboksamid (51 mg, 73%) kao čvrsta supstanca bele boje. ESI-MS m/z izračunato 516,16833, pronađeno 517,2 (M+1)<+>; 515,3 (M-1)-; vreme zadržavanja: 3,41 minuta.
[1097] Korak 10:
[1099] TFA (225 µL, 2,920 mmol) je dodato rastvoru rel-(2R,3S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((R*)-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (42 mg, 0,081 mmol) (Prvi eluirani izomer iz SFC separacije) u DCM (5 mL) i smeša je mešana 18 sati na temperaturi okruženja. Smeša je koncentrovana pod vakuumom i azeotropirana dva puta sa DCM. Prečišćavanjem reverzno faznom preparativnom HPLC (Waters Sunfire C18, 10 µM, 100 Å kolona, 0% do 100% MeCN u vodi koja sadrži 0,1% amonijaka) je nakon liofilizacije dobijen rel-(2R,3S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((R *)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (24, 24,6 mg, 62%) kao čvrsta supstanca bele boje.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,09 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 5,32 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,66 - 4,62 (m, 2H), 4,54 (dt, J = 6,6, 4,5 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 10,1 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 3,63 (ddd, J = 10,3, 6,0, 4,2 Hz, 1H), 3,48 - 3,43 (m, 1H), 2,47 (s, 1H), 2,45 (s, 1H), 1,56 (s, 3H) ppm;<19>F NMR (471 MHz, DMSO-d<6>) δ -80,12, -138,14 (d, J = 21,0 Hz), -154,77 (d, J = 21,0 Hz) ppm. ESI-MS m/z izračunato 476,13705, pronađeno 474,4 (M+1)<+>; 475,5 (M-1)-; vreme zadržavanja: 2,77 minuta.
[1100] Rel-(2S,3R,5S)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((R*)-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (51 mg, 0,099 mmol) (Drugi eluirani izomer iz SFC separacije) je tretiran na isti način čime je nakon liofilizacije dobijen rel-(2S,3R,5S)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((R*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (25, 32,0 mg, 66%) kao čvrsta supstanca bele boje.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,08 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 5,32 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,66 - 4,62 (m, 2H), 4,54 (dt, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 10,0 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 3,64 (ddd, J = 10,4, 6,0, 4,2 Hz, 1H), 3,45 (ddd, J = 11,0, 6,7, 5,9 Hz, 1H), 2,47 (s, 1H), 2,45 (s, 1H), 1,57 (s, 3H) ppm;<19>F NMR (471 MHz, DMSO-d<6>) δ -80,12, - 138,14 (d, J = 21,1 Hz), -154,77 (d, J = 21,1 Hz) ppm. ESI-MS m/z izračunato 476,13705, pronađeno 477,4 (M+1)<+>;475,4 (M-1)-; vreme zadržavanja: 2,77 minuta.
[1101] Sledeća jedinjenja su napravljena upotrebom metode opisane u Primeru 3, izuzev što je (S)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amin korišćen umesto (R)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amina u koraku 8 amidnog kuplovanja. U koraku 9, prečišćavanje je izvršeno hiralnom SFC upotrebom Chiralpak IA kolone, 5 µm veličina čestice, 25 cm x 20 mm od Daicel Corporation na Prep-100 SFC instrumentu od Waters:
[1103]
[1104] Sledeća jedinjenja su napravljena upotrebom metode opisane u Primeru 3, izuzev što je rac-2-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)pirimidin-5-amin korišćen umesto (R)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amina u koraku 8 amidnog kuplovanja. U koraku 5 Suzuki kuplovanja Pd(PPh<3>)<4>je korišćeno kao katalizator zajedno sa Na<2>CO<3>kao bazom i smeša toluena, vode i metanola kao rastvarač i reakcija je sprovođena na 80 °C tokom 16 sati. U koraku 9, smeša četiri stereoizomera rel-(2R,3S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(2-(1,2-dihidroksietil)pirimidin-5-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid, koja je imala poznatu relativnu stereohemiju približno THF prstena (tj., (2R,3S,5R)), ali nepoznatu relativnu stereohemiju između THF prstena i dihidroksietil supstituenta, je izvršena hiralnom SFC upotrebom Chiralcel OJ kolone, 5 µm veličina čestice, 25 cm x 21,2 mm od Daicel Corporation (40 °C; mobilna faza: 6 % MeOH (20mM NH3), 94 % CO2; brzina protoka: 70 mL/min.) na Prep-100 SFC instrumentu od Waters:
[1107]
[1108]
[1111] Sledeć a jedinjenja su napravljena koriš ć enjem metode opisane u Primeru 3, osim što je 2-(2-etoksi-3,4-difluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan korišć en umesto (3,4-difluoro-2-metoksifenil)borne kiseline u Suzukijevom kuplovanju u koraku 5. U slučaju jedinjenja 32 i 33, (S)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amin je korišć en umesto (R)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amina u amidnom kuplovanju 8. U Suzukijevom koraku 5, Pd(PPh<3>)<4>je korišć en kao katalizator zajedno sa Na<2>CO<3>kao bazom i smešom toluena, vode i metanola kao rastvaračem, a reakcija je izvedena na 80 °C tokom 16 sati. U koraku 9, prečišć avanje je izvršeno hiralnom SFC metodom koriste ć i (R,R)-Whelk-O1 kolonu, veličine čestica 5 µm, 25 cm x 21,1 mm od Daicel-a (mobilna faza: 30% MeOH (sadrži 20 mM amonijaka), 70% CO<2>. Protok: 100 mL/min.) na Minigram SFC instrumentu od Berger Instruments-a. Korak 10 deprotekcije je sproveden na sobnoj temperaturi tokom 1,5 h koristeć i 12 M HCl u THF-u kao rastvarač:
[1113]
[1114]
[1117] Jedinjenje 35 je analizirano metodom rendgenske difrakcije praha metodom B i utvrđeno je da je amorfno (videti Sliku 6).
[1119] Primer 4
[1121] (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-hidroksifenil)-N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (36) i (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-(2-fluoroetoksi)fenil)-N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (37)
[1123]
[1126]
[1129] Korak 1:
[1131] Rastvor (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil -5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamida (1,343,7 mg, 0,7008 mmol) u DCM (9 mL) je stavljen u atmosferu azota i ohlađen u ledenom kupatilu. Dodat je bor tribromid (u DCM) (2,2 mL 1 M, 2,200 mmol) i reakciona smeša je mešana 2 sata. Reakcija je ugašena dodatkom MeOH (2 mL) i mešana preko noć i na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u MeOH (3 mL) i pH je podešen na pH 9 pomoć u 2M vodenog rastvora natrijum hidroksida. Prečišć avanjem preparativnom HPLC metodom sa obrnutom fazom (Waters Sunfire C18, 10 mM, 100 Å kolona, 0% do 100% MeCN u vodi koja sadrži 0,1% amonijaka) dobijen je (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-hidroksifenil)-N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluoro-metil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (36, 259,8 mg, 78%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,45 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,65 (d,J=2,2Hz,1H), 8,00 (dd,J=8,7,2,3Hz,1H), 7,42 (d,J=8,6Hz,1H), 7,03 (t,J=6,8Hz,1H), 6,85 (q,J=8,6Hz,1H), 5,33 (d,J=4,9Hz,1H), 5,09 (d,J=10,3Hz,1H), 4,64 (t,J=5,9Hz,1H), 4,57-4,50 (m,1H), 4,28-4,19 (m,1H), 3,66-3,57 (m, 1H), 3,49-3,38 (m, 1H), 2,83 (p, J = 7,4 Hz, 1H), 1,58 (s, 3H), 0,70 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 476,13705, pronađeno 477,3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 2,46 minuta.
[1133] Korak 2:
[1135] [0299] K<2>CO<3>(18 mg, 0,1302 mmol) je dodat u smešu 1-fluoro-2-jodoetana (10 mL, 0,1230 mmol) i (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-hidroksifenil)-N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamida (36, 40 mg, 0,08396 mmol) u DMF-u (2 mL). Smeša je mešana na 60 °C tokom 6h30. Smeša je razblažena sa MeOH i prečišć ena preparativnom HPLC reverzne faze (Waters Sunfire C18, 10 mM, 100 Å kolona, 0% do 100% MeCN u vodi koja sadrži 0,1% amonijaka) da bi se dobio (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-(2-fluoroetoksi)fenil)-N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (37, 18,48 mg, 41%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,35 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,27-7,09 (m, 2H), 5,32 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,79 (dt, J = 4,9, 2,4 Hz, 1H), 4,69 (dt, J = 5,0, 2,4 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,54 (dt, J = 6,8, 4,5 Hz, 1H), 4,49-4,27 (m, 3H), 3,70-3,59 (m, 1H), 3,45 (ddd, J = 10,9, 6,8, 5,7 Hz, 1H), 2,78 (p, J = 7,4 Hz, 1H), 1,59 (s, 3H), 0,81-0,68 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 522,15894, pronađeno 523,3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 3,0 minuta.
[1137] Sledeć e jedinjenje je napravljeno koriš ć enjem metode opisane u Primeru 4, osim što je 2-bromo-1,1-difluoroetan korišć en umesto 1-fluoro-2-jodoetana u koraku alkilacije 2:
[1139]
[1142] Sledeć e jedinjenje je napravljeno koriš ć enjem postupka opisanog u Primeru 4, korak 1, osim što je (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(2-(hidroksimetil)pirimidin-5-il)-4,5-dimetil-5 (trifluorometil) tetrahidrofuran-2-karboksamid (15) korišć en kao polazni materijal:
[1144]
[1147] Primer 5
[1149] rel-(2R,3S,4S,5R)-N-(6-((R*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-3-(2-etoksi-4-fluoro-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (40) i rel-(2S,3R,4R,5S)-N-(6-((R*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-3-(2-etoksi-4-fluoro-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (41)
[1151]
[1152]
[1155] Korak 1:
[1157] U bočicu sa tri grla sa okruglim dnom zapremine 2 litra, sa termometrom sa obe strane, dodata je smeša etil rac-(4R,5R)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)-3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilata (39,05 g, 101,1 mmol), (4-fluoro-2-metoksi-3-metilfenil)borne kiseline (20,4 g, 110,9 mmol) i PdCl<2>(PPh<3>)<2>(1,4 g, 1,995 mmol) u zasić enom rastvoru NaHCO<3>(120 ml) i dioksana (400 ml). Narandžasta smeša je zagrejana na 50 °C interno tokom 20 minuta. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa EtOAc (100 ml) i vodom (100 ml). Slojevi su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (4 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli (1 x 50 mL), osušeni (MgSO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu do približne zapremine od 100 mL. Dodat je ugalj (10 g) i smeša je mešana 2 h. Smeša je filtrirana, a preostali kolač je dodatno ispran sa EtOAc. Filtrati su sakupljeni i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo 50 g sirovog proizvoda. Prečišć avanje fleš hromatografijom (330 g SiO<2>, 0 do 30% EtOAc u heptanu) dalo je etil rac-(4S,5R)-3-(4-fluoro-2-metoksi-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilat (27,348 g, 72%) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 6,98 - 6,88 (m, 1H), 6,81 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,20 - 4,07 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,58 - 3,49 (m, 1H), 2,21 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 1,7 (s, 3H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,06 (dq, J = 7,2, 2,3 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 376,12976, pronađeno 377,5 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,09 minuta.
[1159] Korak 2:
[1161] [0304] U bočicu sa tri grla sa okruglim dnom zapremine 1 litra, opremljenu termometrom, dodat je etil rac-(4S,5R)-3-(4-fluoro-2-metoksi-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilat (27,35 g, 72,67 mmol), a zatim i DCM (200 ml). Reakciona smeša je ohlađena na 5 °C pomoć u ledenog kupatila. Bor tribromid (112 ml, 1 M rastvor u DCM-u, 112,0 mmol) je dodat preko kanile tokom 30 minuta, održavajuć i unutrašnju temperaturu oko 5 °C. Reakciona smeša je mešana 1 sat. Smeša je ugašena sporim dodavanjem vode (100 ml) što je izazvalo efervescenciju i zasić enog rastvora natrijum bikarbonata (100 ml). Smeša je mešana 30 minuta. Vodena faza je sakupljena i isprana sa DCM-om (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasić enim rastvorom natrijum bikarbonata (5 x 100 mL), osušeni (MgSO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobila žuta voštana čvrsta supstanca. Voštana čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u EtOAc (100 mL). Dodat je ugalj (15 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Smeša je filtrirana kroz sloj celita. Filtrati su sakupljeni, osušeni (MgSO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobila ~ 1:1 smeša rac-(1S,2R)-7-fluoro-1,2,6-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2-dihidro-4H-furo[2,3-c]hromen-4-ona i etil rac-(4S,5R)-3-(4-fluoro-2-hidroksi-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilata (27,7 g) kao voštana čvrsta supstanca.
[1162] Smeša je rastvorena u DCM (200 mL) i dodata je TFA (9,8 mL, 127,2 mmol) na sobnoj temperaturi uz mešanje. Reakciona smeša je zagrejana na refluksu i mešana 2,5 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i ugašena zasić enim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 mL). Organska faza je isprana zasi ć enim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (4 x 100 mL), osušena (Na<2>SO<4>) i koncentrovana u vakuumu da bi se dobila voštasta čvrsta supstanca. Voštasta čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u EtOAc (200 mL) i dodat je aktivni ugalj (10 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Smeša je filtrirana kroz celitni kertridž, isprana sa EtOAc (3 x 100 mL). Filtrati su koncentrovani u vakuumu da bi se dobila voštasta čvrsta supstanca. Prečišć avanje fleš hromatografijom (120 g SiO<2>, 50% EtOAc u heptanu) dalo je rac-(1S,2R)-7-fluoro-1,2,6-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2-dihidro-4H-furo[2,3-c]hromen-4-on (24,18 g, 100%).<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 7,25 - 7,23 (m, 1H), 7,05 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,65 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 1,67 (q, J = 1,0 Hz, 3H), 1,58 (t, J = 2,2 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 316,07227, pronađeno 317,4 (M+1)+; 315,4 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 0,94 minuta.
[1164] Korak 3:
[1166] rac-(1S,2R)-7-fluoro-1,2,6-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2-dihidro-4H-furo[2,3-c]hromen-4-on (1,5 g, 3,273 mmol) je rastvoren u EtOAc (20 mL) i mešan sa aktivnim ugljem (300 mg, 24,98 mmol) tokom 18 sati. Smeša je filtrirana kroz sloj celita. Tečnosti su koncentrovane u vakuumu da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u metanolu (20 mL) i dodata u bočicu od 100 mL koja sadrži dihidroksipaladijum (460 mg 20 % tež/tež, 0,6551 mmol). Dobijena smeša je mešana pod atmosferskim pritiskom vodonika tokom 120 sati. Smeša je filtrirana kroz kertridž celita, isprana sa MeOH. Filtrati su koncentrovani u vakuumu do približne zapremine od 20 ml i dodati u bočicu koja sadrži dihidroksipaladijum (230 mg 20 % tež/tež, 0,3276 mmol). Dobijena smeša je mešana u atmosferi balona vodonika tokom 12 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz celitni kertridž, isprana sa 20 % MeOH. Filtrati su koncentrovani u vakuumu da bi se dobila smeša izomera metil 3-(4-fluoro-2-hidroksi-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilata (939,3 mg, 82%) kao beličasta čvrsta supstanca, od čega je metil rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(4-fluoro-2-hidroksi-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilat bio glavni izomer.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 7,20 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,88 (d, J=6,1 Hz, 2H), 4,28 (dd, J=8,4, 6,1 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,81 (p, J=7,8 Hz, 1H), 2,14 (d, J=1,6 Hz, 3H), 1,4 (3H), 0,92 (dq, J = 7,6, 1,9 Hz, 3H) ppm; alkohol OH nije primeć en. ESI-MS m/z izračunato 350,11414, pronađeno 349,0 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 0,95 minuta.
[1168] Korak 4:
[1170] Kalijum tert-butoksid (11,40 g, 101,6 mmol) je dodat u mešani rastvor smeše izomera metil 3-(4-fluoro-2-hidroksi-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilata (8,896 g, 25,39 mmol), od čega je metil rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(4-fluoro-2-hidroksi-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilat bio glavni izomer, u tetrahidrofuranu (125 ml) na 0 °C. Posle 15 minuta, smeša je ugašena dodatkom 1M HCl (350 ml) i razblažena zasić enim rastvorom soli (100 ml) i DCM (100 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je rastvoren u DCM (71 mL) i tretiran sa TFA (26,62 g, 17,99 mL, 233,5 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Smeša je koncentrovana u vakuumu, a ostatak je azeotropski destilovan sa DCM (2 x 50 mL). Ostatak je podeljen između DCM (100 mL) i vode (50 mL) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran vodom (3 x 50 mL) i organski ekstrakti su osušeni (MgSO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobila smeša rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(4-fluoro-2-hidroksi-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil) tetrahidrofuran-2-karboksilne kiseline i rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(4-fluoro-2-hidroksi-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilne kiseline (9,753 g, 100%) kao smeđe ulje, koje je korišć eno kao takvo kakvo jeste u slede ć em koraku. ESI-MS m/z izračunato 336.09848, pronađeno 335.5 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 0.56 minuta.
[1172] Korak 5:
[1174] [0308] K<2>CO<3>(1,65 g, 11,94 mmol) i jodoetan (1 mL, 12,50 mmol) su dodati u rastvor smeše rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(4-fluoro-2-hidroksi-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilne kiseline i rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(4-fluoro-2-hidroksi-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilne kiseline (1 g, 2,974 mmol) u acetonitrilu (10 mL) u zatvorenoj bočici. Bočica je zatvorena i zagrejana na 80 °C tokom 5 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa DCM. Smeša je filtrirana, a čvrsta supstanca je dodatno isprana sa DCM. Filtrati su sakupljeni i koncentrovani u vakuumu da bi se dobila smeša etil rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(2-etoksi-4-fluoro-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilata i etil rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(2-etoksi-4-fluoro-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilata (1,038 g, 89%). ESI-MS m/z izračunato 392,16107, pronađeno 393,6 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 0,99 minuta.
[1175] Korak 6:
[1177] LiOH (3,3 mL 2 M, 6,600 mmol) je dodat u mešani rastvor smeše etil rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(2-
[1178] etoksi-4-fluoro-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilata i 5 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(2-etoksi-4-fluoro-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilata (1 g, 2,549 mmol) u metanolu (15 mL) i vodi (4 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. MeOH je uklonjen u vakuumu i razblažen sa 1M HCl do pH 1. Smeša je ekstrahovana sa DCM (2 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni propuštanjem kroz kertridž za razdvajanje faza i koncentrovani u vakuumu da bi se dobila smeša rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(2-etoksi-4-fluoro-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilne kiseline i rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(2-etoksi-4-fluoro-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilne kiseline (778,9 mg, 84%). ESI-MS m/z izračunato 364,12976, pronađeno 363,6 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 0,62 minuta.
[1180] Korak 7:
[1182] DMF (2,5 µL, 0,0323 mmol) i oksalil hlorid (27,5 mL, 0,315 mmol) su dodati u rastvor smeše rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(2-etoksi-4-fluoro-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilne kiseline i rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(2-etoksi-4-fluoro-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilne kiseline (76 mg, 0,209 mmol) u DCM (2 mL) ohlađene na 0 °C. Nakon završetka dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u 2-MeTHF (2 mL) i kap po kap dodat u rastvor (R)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amina (48,8 mg, 0,2512 mmol) i TEA (90 mL, 0,6457 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Smeša je koncentrovana u vakuumu i naneta na čvrsti nosač. Prečišć avanje fleš hromatografijom (SiO<2>, 0 do 100% EtOAc u heptanu) dalo je smešu izomera:
[1184] Prvi eluirani izomeri: smeša rel-(2R,3S,4S,5R)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-3-(2-etoksi-4-fluoro-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamida i rel-(2S,3R,4R,5S)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-3-(2-etoksi-4-fluoro-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamida (23 mg, 41%).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,54 (dd, J=2,6, 0,7 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,12 (dd, J=8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=8,7, 6,3 Hz, 1H), 6,86 (t, J=8,7 Hz, 1H), 5,16 (t, J=6,7 Hz, 1H), 5,00 (d, J=11,1 Hz, 1H), 4,42 (ddd, J=8,0, 6,8, 1,1 Hz, 1H), 4,13 (dd, J= 11,0, 7,9 Hz, 1H), 3,95 - 3,75 (m, 3H), 2,76 (p, J = 7,7 Hz, 1H), 2,20 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,51 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 3H), 1,48 (t, J = 0,7 Hz, 3H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,83 - 0,76 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 540,22473, pronađeno 541,2 (M+1)+; 539,3 (M-1); Vreme zadržavanja: 1,09 minuta.
[1185] Drugi eluirani izomeri: smeša rel-(2S,3S,4S,5R)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-3-(2-etoksi-4-fluoro-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamida i rel-(2R,3R,4R,5S)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-3-(2-etoksi-4-fluoro-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamida (13,3 mg, 24%).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,45 (ddd, J = 18,1, 2,6, 0,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,85 (ddd, J = 24,6, 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=8,7, 6,7 Hz, 1H), 6,63 (td, J=8,8, 1,7 Hz, 1H), 5,15 (t, J=6,7 Hz, 1H), 4,92 (d, J=6,6 Hz, 1H), 4,41 (ddd, J=8,3, 6,7, 1,5 Hz, 1H), 4,36 (dd, J=8,8, 6,6 Hz, 1H), 4,01-3,79 (m, 3H), 2,90 (p, J=7,8 Hz, 1H), 2,17 (d, J=2,1 Hz, 3H), 1,59 (d, J=1,1 Hz, 4H), 1,50 (s, 3H), 1,48 (d, J=0,7 Hz, 3H), 1,44 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,88-0,82 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 540,22473, pronađeno 541,2 (M+1)+; 539,3 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 1,06 minuta. Ovi izomeri nisu razdvojeni hiralnom SFC.
[1187] Korak 8:
[1189] Smeša rel-(2R,3S,4S,5R)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-3-(2-etoksi-4-fluoro-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamida i rel-(2S,3R,4R,5S)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-3-(2-etoksi-4-fluoro-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluoro-metil)tetrahidrofuran-2-karboksamida (23 mg, 0,042 mmol) (prvi eluirani izomeri iz koraka 7) su razdvojeni hiralnom SFC hromatografijom koristeć i Lux i-celulozu-5. kolona, veličina čestica 5 µm, 25 cm x 20 mm od Phenomenex, Inc. (mobilna faza: 15% MeOH (sadrži 20 mM amonijaka), 85% CO<2>. Protok: 100 mL/min.) na Minigram SFC instrumentu od Berger Instruments da bi se dobilo:
[1190] Prvi eluirani izomer (rt = 3,41 min): rel-(2R,3S,4S,5R)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-3-(2-etoksi-4-fluoro-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (10 mg, 87%). ESI-MS m/z izračunato 540,22473, pronađeno 541,2 (M+1)+; 539,3 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 3,73 minuta.
[1192] Drugi eluirani izomer (rt = 4,48 min): rel-(2S,3R,4R,5S)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-3-(2-etoksi-4-fluoro-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (9 mg, 78%). ESI-MS m/z izračunato 540,22473, pronađeno 541,2 (M+1)+; 539,3 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 3,73 minuta.
[1194] Korak 9:
[1196] TFA (10 mL, 0,130 mmol) je dodata u rastvor rel-(2R,3S,4S,5R)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-3-(2-etoksi-4-fluoro-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamida (10 mg, 0,0185 mmol) (prvi eluirajuć i izomer iz SFC separacije) u THF (800 mL) i vodi (200 mL). Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 6 sati i još 16 sati na 40 °C. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Prečišć avanjem HPLC-MS metodom sa obrnutom fazom korišć enjem X-bridge C18 OBD kolone (150 × 19 mm, veličina čestica 5 µm) od Waters-a dobijen je relativno -(2R,3S,4S,5R)-N-(6-((R*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-3-(2-etoksi-4-fluoro-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (40, 2,5 mg, 27%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d<4>) δ 8,67 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,71 (dd, J = 6,7, 4,2 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 10,8, 7,9 Hz, 1H), 3,96 - 3,82 (m, 2H), 3,79 (dd, J = 11,3, 4,2 Hz, 1H), 3,65 (dd, J=11,3, 6,7 Hz, 1H), 2,77 (p, J=7,6 Hz, 1H), 2,19 (d, J=2,1 Hz, 3H), 1,67 (d, J=1,1 Hz, 3H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,80 (dk, J = 7,4, 2,3 Hz, 3H) ppm; alkoholi OH i amid NH nisu primeć eni. ESI-MS m/z izračunato 500,19342, pronađeno 501,2 (M+1)+; 499,2 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 3,17 minuta.
[1197] rel-(2S,3R,4R,5S)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-3-(2-etoksi-4-fluoro-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (9 mg, 0,01665 mmol) (drugi eluirajuć i izomer iz SFC separacije) je tretiran na isti način da bi se dobio rel-(2S,3R,4R,5S)-N-(6-((R*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-3-(2-etoksi-4-fluoro-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (41, 2,2 mg, 26%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d<4>) δ 8,67 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,71 (dd, J = 6,6, 4,2 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 10,8, 7,9 Hz, 1H), 3,98 - 3,82 (m, 2H), 3,79 (dd, J = 11,3, 4,2 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 11,3, 6,7 Hz, 1H), 2,77 (p, J = 7,6 Hz, 1H), 2,19 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 1,67 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,80 (dt, J = 7,2, 2,4 Hz, 3H) ppm; alkoholi OH i amid NH nisu primeć eni. ESI-MS m/z izračunato 500,19342, pronađeno 501,3 (M+1)+; 499,3 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 3,19 minuta.
[1198] Sledeć e jedinjenje je napravljeno koriš ć enjem metode opisane u Primeru 5, osim što je (S)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amin korišć en umesto (R)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amina u koraku 7. U koraku 8, prečišć avanje je izvršeno hiralnom SFC hromatografijom koriste ć i kolonu Lux i-Cellulose-5, veličinu čestica 5 µm, 25 cm x 20 mm od Daicel Corporation (mobilna faza: 15% MeOH (sadrži 20 mM amonijaka), 85% CO<2>. Protok: 100 mL/min.) na instrumentu Prep-100 SFC od Waters:
[1200]
[1201]
[1204] Sledeć a jedinjenja su napravljena koriš ć enjem metode opisane u Primeru 5, osim što je korak hidrogenacije 3 izveden korišć enjem vodonika od 60 psi. U koraku 5, metil jodid je koriš ć en umesto etil jodida kao alkiluju ć eg sredstva. U koraku 7, u slučaju jedinjenja 44 i 45, (S)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amin je korišć en umesto (R)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amina. U koraku 8, prečiš ć avanje je izvršeno hiralnom SFC metodom koriste ć i (R,R)-Whelk-O1 kolonu, veličine čestica 5 µm, 25 cm x 21,1 mm od Daicel-a (mobilna faza: 5 do 25% MeOH (sadrži 20 mM amonijaka), 95 do 75% CO<2>. Protok: 100 mL/min.) na Minigram SFC instrumentu od Berger Instruments-a. U koraku 9, DCM je korišć en kao rastvarač umesto smeše THF-a i vode:
[1206]
[1207]
[1210] Primer 6
[1211] rel-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((S*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (48) i rel-(2R,3S,4S,5R)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((S*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (49)
[1212]
[1215]
[1218] Korak 1:
[1219] [0317] Smeša etil rac-(4R,5R)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)-3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilata (1,44 g, 3,169 mmol), 2-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (900 mg, 2,592 mmol), Pd(Ph<3>)<4>(148 mg, 0,1281 mmol) i vodenog K<2>CO<3>(2,6 ml 2 M, 5,200 mmol) u 1,4-dioksanu (25 ml) zagrejana je na 100 °C tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana u vakuumu i naneta na čvrsti nosač. Prečišć avanjem fleš hromatografijom (SiO<2>, 0 do 25% EtOAc u heptanu) dobijen je etil rac-(4S,5R)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilat (708 mg, 66%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,25 (ddt, J = 7,3, 6,2, 1,2 Hz, 1H), 6,95 (td, J = 53,6, 0,7 Hz, 1H), 6,94 (tt, J = 8,7, 0,9 Hz, 1H), 4,17 (qd, J = 7,1, 1,3 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,62 - 3,53 (m, 1H), 1,71 (q, J = 1,0 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,07 (dq, J = 7,1, 2,2 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 412.11093, pronađeno 413.2 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1.05 minuta.
[1221] Korak 2:
[1223] Rastvor etil rac-(4S,5R)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluoro-metil)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilata (3.5 g, 8.488 mmol) u MeOH (100 mL) je dodat u posudu sa dva grla koja sadrži magnezijum (2.07 g, 85.17 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 70 °C tokom 3 sata. Smeša je koncentrovana u vakuumu i podeljena između vodenog AcOH i EtOAc. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan dva puta sa EtOAc. Spojene organske faze su isprane vodenim NaHCO<3>i dva puta vodom. Organska faza je osušena (MgSO<4>) i koncentrovana u vakuumu da bi se dobila smeša metil rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilata i metil rac-(2R,3R,4S,5R)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilata (2,87 g, 84%) kao narandžasto ulje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,43 - 7,32 (m, 1H), 7,01 - 6,95 (m, 1H), 7,09 - 6,80 (m, 1H), 4,89 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,21 - 4,15 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,73 (p, J = 7,7 Hz, 1H), 1,63 (q, J = 1,2 Hz, 3H), 0,78 (ddq, J = 7,2, 4,7, 2,3 Hz, 3H) ppm.
[1225] Korak 3:
[1227] Kalijum tert-butoksid (1,66 g, 14,79 mmol) je dodat u rastvor smeše metil rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilata i metil rac-(2R,3R,4S,5R)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluoro metil) tetrahidrofuran-2-karboksilata (2,87 g, 7,169 mmol) u 2-MeTHF (35 ml) u vodenom kupatilu na sobnoj temperaturi. Tokom dodavanja, primeć ena je egzotermna reakcija od ~3°. Reakciona smeša je mešana 2 sata, nakon čega je dodata dodatna porcija kalijum tert-butoksida (860 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 1 sat. Reakcija je ugašena razblaženim rastvorom HCl. Vodeni sloj je odvojen i ispran sa EtOAc, osušen (MgSO<4>) i koncentrovan u vakuumu da bi se dobila smeša rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilne kiseline i rac-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil- 5-(trifluorometil) tetrahidrofuran-2-karboksilne kiseline (3,32 g, 74%) kao narandžasto ulje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,43 - 7,35 (m, 1H), 6,98 (ddd, J = 13,4, 9,3, 4,2 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 53,6 Hz, 1H), 4,93 (d, J= 10,3 Hz, 1H), 4,18 - 4,14 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,76 (p, J = 7,7 Hz, 1H), 1,67 - 1,62 (m, 3H), 0,82 - 0,75 (m, 3H) ppm; OH kiselina nije primeć ena. ESI-MS m/z izračunato 386,09528, pronađeno 385,1 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 0,57 minuta.
[1229] Korak 4:
[1231] T3P (310 mL od 50 % tež/tež, 0,5208 mmol) je dodat u rastvor smeše rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilne kiseline i rac-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil) tetrahidrofuran-2-karboksilne kiseline (100 mg, 0,2589 mmol), (S)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amina (78 mg, 0,4016 mmol) i trietilamina (110 mL, 0,7892 mmol) u etil acetatu (2 mL). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 30 minuta, a zatim na sobnoj temperaturi preko noć i. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode i propuštena kroz Whatmann filter papir za razdvajanje faza. Organska faza je koncentrovana u vakuumu i naneta na silicijum dioksid. Prečišć avanje fleš hromatografijom (SiO<2>, 0 do 75% EtOAc u heptanu) dalo je smešu rel-l-(2R,3S,4S,5R)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((S*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-[15-il]-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamida i rel-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((S*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamida (50 mg, 34%).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,56 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,13 (dt, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11-6,76 (m, 2H), 5,18 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,43 (ddd, J = 8,4, 6,7, 0,8 Hz, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 3,98 - 3,88 (m, 1H), 3,84 (d, J = 0,6 Hz, 4H), 2,78 (p, J = 7,7 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,50 - 1,45 (m, 6H), 0,84 - 0,75 (m, 3H) ppm; NH3 amid nije primeć en. ESI-MS m/z izračunato 562,19025, pronađeno 563,2 (M+1)+; 561,3 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 1,02 minuta.
[1233] Korak 5:
[1235] [0321] Smeša rel-(2R,3S,4S,5R)-3-(3-difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil-N-(6-((S*)-2,2-di metil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamida i rel-(2S,3R,4R,5S) -3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((S*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamida (50 mg, 0,089 mmol) je razdvojena hiralnom SFC hromatografijom koriste ć i Chiralpak AS-H kolonu, veličinu čestica 5 µm, 25 cm x 10 mm od Daicel Corporation (mobilna faza: 15% MeOH (sadrži 20 mM amonijaka), 85% CO<2>. Protok: 10 ml/min.) na Minigram SFC instrumentu od Berger Instrumenti za davanje:
[1237] Prvog eluiranog izomera (rt = 2,14 min): rel-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((S*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (15 mg, 60%). ESI-MS m/z izračunato 562,19025, pronađeno 563,2 (M+1)+; 561,2 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 3,5 minuta.
[1238] Drugog eluiranog izomera (rt = 3,60 min): rel-(2R,3S,4S,5R)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((S*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (12 mg, 48%). ESI-MS m/z izračunato 562,19025, pronađeno 563,2 (M+1)+; 561,2 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 3,49 minuta.
[1240] Korak 6:
[1242] TFA (10 mL, 0,1298 mmol) je dodata u rastvor rel-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((S*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5(trifluorometil) tetrahidrofuran-2-karboksamida (15 mg, 0,02667 mmol) (prvi eluirani izomer iz SFC separacije) u THF (800 mL) i vodi (200 mL). Reakciona smeša je mešana preko noć i na 60 °C. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Prečiš ć avanjem HPLC-MS metodom sa obrnutom fazom koriš ć enjem X-bridge C18 OBD kolone (150 × 19 mm, veličina čestica 5 µm) od Waters-a dobijen je relativno -(2S,3R,4R,5S)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((S*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (48,6 mg, 41%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d<4>) δ 8,71 (dd, J = 2,6, 0,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,55 (dt, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 7,21 - 6,89 (m, 2H), 5,09 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,74 (dd, J=6,6, 4,2 Hz, 1H), 4,36 (dd, J=10,4, 8,1 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,86-3,62 (m, 2H), 2,83 (p, J= 7,7 Hz, 1H), 1,70 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 0,90 - 0,82 (m, 3H) ppm; alkoholi OH i amid NH nisu primeć eni. ESI-MS m/z izračunato 522,15894, pronađeno 522,9 (M+1)+; 521,0 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 3,04 minuta.
[1243] rel-(2R,3S,4S,5R)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((S*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (12 mg, 0,02133 mmol) (drugi eluirani izomer iz SFC separacije) je tretiran na isti način da bi se dobio rel-(2R,3S,4S,5R)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((S*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5 (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (49, 4 mg, 34%).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d<4>) δ 8,69 (dd, J = 2,6, 0,8 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,53 (dt, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 7,20 - 6,87 (m, 2H), 5,08 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,72 (dd, J = 6,6, 4,2 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 10,4, 8,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,84-3,61 (m, 2H), 2,82 (p, J = 7,7 Hz, 1H), 1,69 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 0,88-0,80 (m, 3H) ppm; alkoholi OH i amid NH nisu primeć eni. ESI-MS m/z izračunato 522,15894, pronađeno 522,9 (M+1)+; 521,0 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 3,01 minut.
[1244] Sledeć a jedinjenja su napravljena koriš ć enjem metode opisane u Primeru 6, osim što je (R)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amin korišć en umesto (S)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amina u koraku 4 amidnog kuplovanja. U koraku 5, prečišć avanje je izvršeno hiralnom SFC hromatografijom koriste ć i (R,R)-Whelk-O1 kolonu, veličine čestica 5 µm, 25 cm x 21,1 mm od Daicel-a (mobilna faza: 5 do 55% MeOH, 95 do 45% CO<2>. Protok: 100 mL/min.) na Minigram SFC instrumentu od Berger Instruments-a. Uslovi korišć eni u koraku 6 bili su slični onima opisanim u Primeru 1 koraka 16:
[1246]
[1247]
[1250] Sledeć a jedinjenja su napravljena koriš ć enjem metode opisane u Primeru 6, osim što je proizvod iz koraka 1 pripremljen u 3 koraka koristeć i uslove opisane u Primeru 11 koraci 1, 2 i 3, a partner za kuplovanje je bio 1-bromo-3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksibenzen. U koraku amidnog kuplovanja 4, metil 5-aminopikolinat je korišć en kao aminski partner za kuplovanje. Estar formiran u koraku 4 je redukovan preko no ć i na 50 °C koriste ć i višak NaBH<4>u MeOH kao rastvarač, uslovi dobro poznati u struci. Korak 6 deprotekcije nije bio potreban:
[1252]
[1253] Sledeć a jedinjenja su napravljena koriš ć enjem metode opisane u Primeru 6, osim što je proizvod iz koraka 1 pripremljen u 3 koraka koristeć i uslove opisane u Primeru 11 koraci 1, 2 i 3, a partner za kuplovanje je bio 1-bromo-3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksibenzen. U koraku amidnog kuplovanja 4, (5-aminopirimidin-2-il)metil benzoat je korišć en kao aminski partner za kuplovanje. Hiralno SFC odvajanje korak 5 je sprovedeno koriš ć enjem Chiralpak IG kolone, veličine čestica 5 µm, 25 cm x 20 mm od Daicel (mobilna faza: 17% MeOH (sadrži 20 mM amonijak), 83% CO<2>. Protok: 100 mL/min.) na Prep-100 SFC instrumentu od Waters. Korak 6 deprotekcije je sproveden na 30 °C tokom 16 sati koristeć i višak 2M rastvora LiOH u MeOH kao rastvaraču, pod uslovima dobro poznatim u struci:
[1255]
[1258] Sledeć a jedinjenja su napravljena koriš ć enjem metode opisane u Primeru 6, osim što je proizvod iz koraka 1 pripremljen u 3 koraka koristeć i uslove opisane u Primeru 11 koraci 1, 2 i 3, a partner za kuplovanje je bio 1-bromo-3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksibenzen. U koraku 4 amidnog kuplovanja, 1-(5-aminopiridin-2-il)etan-1-on je korišć en kao aminski partner za kuplovanje. Hiralni SFC korak 5 je sproveden koriš ć enjem Chiralpak IG kolone, veličine čestica 5 mm, 25 cm x 10 mm od Daicel-a (mobilna faza: 25% IPA (sadrži 20 mM amonijak), 75% CO2. Protok: 10 mL/min.) na Minigram SFC instrumentu od Berger Instruments-a. Korak 6 deprotekcije zamenjen je korakom redukcije ketona koji se odvija na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i koristeć i 3 ekvivalenta NaBH4 u MeOH kao rastvaraču, uslovi dobro poznati u struci. Prvi eluirani izomeri u SFC razdvajanju (korak 5) bili su smeša epimera na hidroksietil položaju, koja nije dalje razdvojena i ovde se naziva jedinjenje 56. Drugi eluirani izomeri u SFC razdvajanju (korak 5) bili su smeša epimera na hidroksietil položaju, jedinjenja 57 i 58, koja su dalje razdvojena hiralnim SFC korišć enjem Chiralpak IG kolone, veličine čestica 5 mm, 25 cm x 10 mm od Daicel (Mobilna faza: 25% IPA (sadrži 20 mM amonijaka), 75% CO2. Protok: 10 mL/min.) na Minigram SFC instrumentu od Berger Instruments:
[1259]
[1261] Primer 7
[1262] rel-2-((S*)-1,2-dihydroxyethyl)-5-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-fluoro-2-methoxy-3-methylphenyl)-4,5-dimethyl-5-(trifluoromethyl)tetrahydrofuran-2-carboxamido)pyridine 1-oxide (59)
[1263]
[1266] Korak 1:
[1268] Rastvor rel-(2R,3S,4S,5R)-N-(6-((S*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-3-(4-fluoro-2-metoksi-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamida (11,5 mg, 0,02184 mmol), koji je pripremljen kao što je opisano za prekursor Jedinjenja 45 u Primeru 5, u DCM (2 mL) je ohlađen u ledenom kupatilu. m-CPBA (19,9 mg, 0,08072 mmol) je dodat u jednoj porciji i smeša je ostavljena da se polako zagreje sa ledenim kupatilom. Reakciona smeša je mešana 24 sata. Reakciona smeša je ugašena zasić enim bikarbonatom (2 ml). Vodeni sloj je ispran sa DCM (3 x 2 ml). Organske faze su spojene i propuštene kroz kertridž za separaciju faza. Tečnosti su koncentrovane u vakuumu da bi se dobio rel-2-((S*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)-5-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-fluoro-2-metoksi-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamido)piridin-1-oksid (15,4 mg, 100%) kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišć ena kao takva u slede ć em koraku. ESI-MS m/z izračunato 542,204, pronađeno 543,7 (M+1)+; 541,6 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 0,97 minuta.
[1270] Korak 2:
[1272] TFA (25 mL, 0,324 mmol) je dodata u mešani rastvor rel-2-((S*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)-5-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-fluoro-2-metoksi-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamido)piridin 1-oksida (15,4 mg, 0,02441 mmol) u DCM (500 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Prečišć avanjem pomo ć u preparativne HPLC metode sa obrnutom fazom (bazni eluent) dobijen je rel-2-((S*)-1,2-dihidroksietil)-5-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-fluoro-2-metoksi-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamido)piridin-1-oksid (3,2 mg, 24%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, metanol-d<4>) δ 8,96 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,78-7,73 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,7, 6,4 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 5,4, 3,5 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 10,6, 8,0 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 11,3, 3,4 Hz, 1H), 3,83-3,72 (m, 4H), 2,81 (p, J = 7,6 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 1,70 (s, 3H), 0,84 (dd, J = 6,9, 2,6 Hz, 3H) ppm; alkoholi OH i amid NH nisu prime ć eni.<19>F NMR (471 MHz, metanol-d<4>) δ -75,62, -117,82 ppm. ESI-MS m/z izračunato 502,1727, pronađeno 503,6 (M+1)+; 501,6 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 2,9 minuta.
[1274] Sledeć e jedinjenje je napravljeno koriš ć enjem metode opisane u Primeru 7, koriste ć i 1 kao početni materijal:
[1275]
[1278] Primer 8
[1280] rel-(2S,3R,5S)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-N-(6-((R*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (61) i rel-(2R,3S,5R)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-N-(6-((R*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (62)
[1282]
[1285]
[1288] Korak 1:
[1290] Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (1,3 g, 1,125 mmol) je dodat u smešu (2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)boronske kiseline (5 g, 20,80 mmol), etil 5-metil-5-(trifluorometil)-3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilata (8 g, 21,49 mmol) i vodenog rastvora natrijum karbonata (28,2 ml 2 M, 56,40 mmol) u dioksanu (85 ml). Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C tokom 3 sata. Smeša je podeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen (MgSO<4>), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom (120 g SiO<2>, 0 do 40% EtOAc u heptanu) dalo je etil 3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-5-metil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilat (6,46 g, 74%).<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 7,34 (dd, J = 2,3, 1,0 Hz, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 1H), 7,16 (dtd, J = 8,5, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,43 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,07 - 2,96 (m, 1H), 1,71 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 418,04065, pronađeno 418,8 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,13 minuta.
[1291] Korak 2:
[1293] Epruveta pod pritiskom je napunjena magnezijumovim prahom (2,35 g, 96,69 mmol) i produvana azotom. U reakcionu posudu je dodat MeOH (20 ml), a zatim rastvor etil 3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-5-metil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilata (2 g, 4,777 mmol) u MeOH (20 ml). Reakciona smeša je degasirana azotom pre dodavanja nekoliko kapi 1,2-dibrometana (80 mg, 0,4258 mmol). Reakciona smeša je energično mešana i zagrevana na 50 °C tokom 5 sati. Smeša je ohlađena do sobne temperature i ugašena polakim sipanjem na ohlađeni 1M rastvor HCl. Smeša je mešana 30 minuta dok se ne dobije bistar rastvor. Smeša je razdvojena sa TBME. Odvojeni vodeni sloj je ispran sa TBME (x 3). Spojene organske faze su propuštene kroz kertridž za separaciju faza. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobila smeša dijastereomera, od kojih su dva glavna metil rac-(2S,3S,5R)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilat i metil rac-(2R,3R,5R)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-5-20 metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilat (2,85 g, 73%) koji je korišć en kao takav u slede ć em koraku. ESI-MS m/z izračunato 406.04065, Vremena zadržavanja: 1,09 i 1,11 minuta za 2 glavna dijastereomera.
[1295] Korak 3:
[1297] Natrijum metoksid (310 mL 25 % tež/tež u MeOH, 1,435 mmol) je dodat u mešani rastvor koji sadrži smešu metil rac-(2S,3S,5R)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilata i metil rac-(2R,3R,5R)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilata (3,8 g, 9,343 mmol) u THF (40 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom. Posle 5 sati, dodati su metanol (0,2 ml) i LiOH (7,3 ml 2 M vodenog rastvora, 14,60 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakcija je sipana u 1 M rastvor HCl. Smeša je ekstrahovana sa TBME (2 x 30 ml). Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni (Na<2>SO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobila smeša koja sadrži 2 glavna dijastereomera, rac-(2R,3S,5R)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-5-metil-5-(trifluorometil) tetrahidrofuran-2-karboksilnu kiselinu i rac-(2S,3R,5R)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilnu kiselinu (3,244 g, 88%). ESI-MS m/z izračunato 392,025, pronađeno 391,0 (M-1)-; Vremena zadržavanja: 0,63 i 0,66 minuta za 2 glavna dijastereomera.
[1299] Korak 4:
[1301] Dimetilformamid (0,3 mL, 0,003874 mmol) i oksalil hlorid (78 mL, 0,8941 mmol) dodati su u ledeno hladan rastvor mešavine dijastereomera koji sadrži rac-(2R,3S,5R)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilnu kiselinu i rac-(2S,3R,5R)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilnu kiselinu (167 mg, 0,4253 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (2 mL). Reakciona smeša je mešana i zagrejana do sobne temperature tokom 1,5 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u 2-metiltetrahidrofuranu (2 mL) i dodat u ledeno ohlađeni rastvor (R)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amina (90 mg, 0,4634 mmol) i TEA (178 mL, 1,277 mmol) u smeši 2-metiltetrahidrofurana (2 mL) i NMP (0,1 mL). Dobijena smeša je mešana i zagrejana do sobne temperature tokom 18 sati. Reakciona smeša je ugašena vodom (5 mL) i slojevi su razdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli (5 mL), osušeni (MgSO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Prečišć avanjem kolonskom hromatografijom (12 g SiO<2>, 0 do 50% EtOAc u heptanu) dobijena je smeša izomera:
[1303] Prvi eluirani izomeri: smeša rel-(2R,3S,5R)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamida i rel-(2S,3R,5S)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-5-metil-3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamida (95 mg, 28%) kao bela čvrsta supstanca i kao smeša ~3:1 sa dehlorinovanim sporednim proizvodom. ESI-MS m/z izračunato 568,12, pronađeno 570,1 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,09 minuta.
[1304] Drugi eluirani izomeri: smeša rel-(2S,3R,5R)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid i rel-(2R,3S,5S)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (59 mg, 21%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 8,58 (dd, J = 22,6, 2,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,12 (ddd, J = 25,0, 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,5, 1,0 Hz, 1H), 7,24-7,16 (m, 1H), 5,22 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 9,5, 1,3 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 8,4, 6,7 Hz, 1H), 4,22 (dt, J = 11,4, 8,9 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 8,3, 6,7 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 13,9, 8,4 Hz, 1H), 2,27 - 2,15 (m, 1H), 1,69 - 1,62 (m, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,51 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 568,12, pronađeno 570,1 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,09 minuta. Odvajanje SFC-a i deprotekcija ovih izomera koji se drugo eluiraju bić e ilustrovani u Tabeli koja sledi Primer 8.
[1306] Korak 5:
[1308] Smeša rel-(2R,3S,5R)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamida i rel-(2S,3R,5S)-3-(2-hloro-4-(trifluoro-15-metoksi)fenil)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil) tetrahidrofuran-2-karboksamida (95 mg, 0.120 mmol) (prvi eluirani izomeri iz Koraka 4) je razdvojena hiralnom SFC pomoć u (R,R)-Whelk-O1 kolone, 5 µm veličina čestica, 25 cm x 21,1 mm od Daicela (mobilna faza: 30% MeOH (sadrži 20 mM amonijaka), 70% CO<2>. Protok: 100 ml/min.) na Minigram SFC instrumentu od Berger Instrumentsa:
[1310] Prvi eluirani izomer (rt = 2,66 min): rel-(2S,3R,5S)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (28 mg, 36%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 8,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,32 (dd, J=2,5, 1,0 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J=8,7, 2,5, 1,1 Hz, 1H), 5,19 (t, J=6,7 Hz, 1H), 4,83 (d, J= 10,6 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 8,3, 6,7 Hz, 1H), 4,12 (td, J = 11,2, 8,2 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 8,3, 6,7 Hz, 1H), 2,55 (dd, J = 13,2, 8,2 Hz, 1H), 2,46 (dd, J = 13,2, 11,7 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,51 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 568,12, pronađeno 569,2 (M+1)+; 567,1 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 1,12 minuta.
[1311] Drugi eluirani izomer (rt = 3,76 min): rel-(2R,3S,5R)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (27 mg, 38%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 8,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 2,5, 1,0 Hz, 1H), 7,13 (ddd, J = 8,6, 2,5, 1,1 Hz, 1H), 5,10 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 8,3, 6,7 Hz, 1H), 4,03 (td, J = 11,2, 8,2 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 8,3, 6,8 Hz, 1H), 2,46 (dd, J = 13,3, 8,2 Hz, 1H), 2,36 (dd, J = 13,2, 11,7 Hz, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,41 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 568,12, pronađeno 569,2 (M+1)+; 567,1 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 1,12 minuta.
[1313] Korak 6:
[1315] TFA (200 mL, 2,596 mmol) je dodata u rastvor rel-(2S,3R,5S)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamida (32 mg, 0,04950 mmol) (prvi eluirani izomer iz SFC separacije) u DCM (3 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Prečišć avanjem preparativnom HPLC metodom sa obrnutom fazom (Waters Sunfire C18, 10 mM, 100 Å kolona, 0% do 100% MeCN u vodi koja sadrži 0,1% amonijaka) dobijen je rel-(2S,3R,5S)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-N-(6-((R*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (61, 7,9 mg, 26%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,09 (s, 1H), 8,62 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,56-4,51 (m, 1H), 4,28-4,18 (m, 1H), 3,64 (ddd, J = 10,5, 6,0, 4,2 Hz, 1H), 3,45 (dt, J = 11,0, 6,2 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 13,0, 8,1 Hz, 1H), 2,44 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 1,59 (s, 3H) ppm;<19>F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -56,96, -79,96 ppm. ESI-MS m/z izračunato 528,0887, pronađeno 529,2 (M+1)+; 527,1 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 3,15 minuta. [0339] rel-(2R,3S,5R)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (27 mg, 0,04604 mmol) (drugi eluirani izomer iz SFC separacije) je tretiran na isti način da bi se dobio rel-(2R,3S,5R)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil)-N-(6-((R*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (62, 8,1 mg, 33%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,10 (s, 1H), 8,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,52-7,44 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,54 (dt, J = 7,4, 4,0 Hz, 1H), 4,24 (td, J = 10,7, 10,2, 8,2 Hz, 1H), 3,68 - 3,58 (m, 1H), 3,45 (dt, J = 11,4, 5,9 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 13,0, 8,1 Hz, 1H), 2,48 - 2,39 (m, 1H), 1,59 (s, 3H) ppm;<19>F NMR (471 MHz, DMSO-d<6>) δ -56,96, -79,96 ppm. ESI-MS m/z izračunato 528,0887, pronađeno 529,2 (M+1)+; 527,1 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 3,15 minuta.
[1316] Sledeć a jedinjenja su napravljena koriš ć enjem metode opisane u Primeru 8, koriste ć i drugo eluiranje izomeri dobijeni kolonskom hromatografijom amidnog kuplovanja u koraku 4. U koraku 5, prečišć avanje je izvršeno hiralnom SFC hromatografijom korišć enjem Chiralcel OD-H kolone, veličine čestica 5 mm, 25 cm x 10 mm od Daicel-a (mobilna faza: 15% MeOH (sadrži 20 mM amonijaka), 85% CO<2>. Protok: 10 mL/min.) na Minigram SFC instrumentu od Berger Instruments-a:
[1317]
[1320] Primer 9
[1322] rel-(2S,3R,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-(6-((R*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (65), rel-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-(6-((R*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (66), rel-(2R,3S,4R,5S)-3-(3,4- difluoro-2-metilfenil)-N-(6-((R*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (67) i rel-(2S,3R,4R,5S)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-(6-((R*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (68)
[1323]
[1326] Korak 1:
[1328] U posudu sa 3 grla i zapremine 1 litra, sa termometrom i vazdušnim kondenzatorom, dodaju se etil rac-(4R,5R)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)-3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilat (42 g, 108,7 mmol) i 1,4-dioksan (500 ml). Mešana smeša je degasirana i isprana azotom. Dodat je KOAc (32 g, 326,1 mmol), a zatim bis(pinakolato)diboron (32 g, 126,0 mmol). Reakciona smeša je evakuisana i ponovo napunjena azotom (x3). Dodat je Pd(dppf)Cl<2>(4 g, 5,467 mmol) i smeša je zagrejana na 80 °C tokom 20 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i podeljena između etil acetata (300 ml) i vode (100 ml). Smeša je filtrirana kroz sloj celita, ispirajuć i etil acetatom (5 x 100 ml) dok se proizvod više nije izdvajao. Faze filtrata su razdvojene. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (100 ml x 2). Kombinovani organski slojevi su propušteni kroz Votmanov filter papir za razdvajanje faza. Filtrati su koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo 47 g smeđeg ulja. Prečišć avanje fleš hromatografijom (Florisil, 100% heptan) dalo je etil rac-(4S,5R)-4,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilat (47 g, 95%) kao gusto viskozno žuto ulje.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 4,33 - 4,23 (m, 2H), 3,27 - 3,18 (m, 1H), 1,55 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,32 (s, 12H), 1,28 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 364,1669, pronađeno 365,3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,1 minut.
[1330] Korak 2:
[1332] Vodeni rastvor K<3>PO<4>(8 mL 2 M, 16,00 mmol) je dodat u rastvor rac-(4S,5R)-4,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilata (3 g, 7,414 mmol), 1-bromo-3,4-difluoro-2-metilbenzena (1,4 g, 6,763 mmol) i Pd(dppf)Cl<2>·CH<2>Cl<2>(350 mg, 0,4286 mmol) u 1,4-dioksanu (60 mL). Smeša je degasirana i stavljena pod atmosferu azota. Reakcija je mešana na 100 °C tokom 2 sata. Smeša je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan 3 puta sa 45% etil acetata. Organske faze su spojene i propuštene kroz Votmanov filter papir za razdvajanje faza. Filtrati su koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo smeđe ulje. Prečišć avanje fleš hromatografijom (24 g SiO<2>, 0 do 100% EtOAc u heptanu) dalo je etil rac-(4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilat (2,213 g, 67%) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (500 MHz, metanol-d<4>) δ 7,10 (dt, J = 10,3, 8,4 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,14-4,00 (m, 2H), 3,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,19 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 1,70 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,09 (dq, J = 7,5, 2,4 Hz, 3H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 364,10977, pronađeno 365,2 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,08 minuta.
[1333] Korak 3:
[1335] Epruveta pod pritiskom je napunjena magnezijumovim prahom (200 mg, 8,229 mmol) i produvana azotom. U reakcionu posudu od 55 ml dodat je rastvor etil rac-(4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilata (2,02 g, 5,545 mmol) u MeOH (30 ml). Smeša je degasirana i stavljena pod atmosferu azota. Dodato je nekoliko kapi 1,2-dibrometana (5 mL, 0,058 mmol). Reakciona smeša je snažno mešana i zagrevana na 70 °C tokom 6 sati. Dodate su još 3 uzastopne porcije magnezijumovog praha (200 mg, 8,229 mmol) su dodate, a zatim kap 1,2-dibrometana (5 mL, 0,058 mmol). Smeša je mešana preko noć i na 70 °C tokom 88 sati. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C pre otvaranja posude pod pritiskom. Ohlađena smeša je dodata kap po kap u ledeno hladan 1M rastvor HCl. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 30 minuta dok se sve čvrste materije Mg nisu rastvorile. Smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se uklonio MeOH. Dobijeni vodeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom(x 3). Kombinovani organski ekstrakti su propušteni kroz Votmanov filter papir za faznu separaciju. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobila smeša metil rac-(2R,3R,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilata i metil rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilata (1,487 g, 76%) kao bezbojno ulje. ESI-MS m/z izračunato 352,10977, pronađeno 353,3 (M+1)+; Vremena zadržavanja: 0,94, 1,00, 1,01 i 1,04 minuta.
[1337] Korak 4:
[1339] U ohlađeni rastvor smeše metil rac-(2R,3R,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-4,5-di-Metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilata i metil rac-(2S,3S,4S,5S)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilata (1,487 g, 4,221 mmol) u 2-MeTHF (20 ml) je dodat kalijum tertbutoksid (1,4 g, 12,48 mmol), što je izazvalo poveć anje temperature od ~5 °C. Reakciona smeša je požutela nakon dodavanja kalijum tert-butoksida. Reakcija je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena etil acetatom i 1N NaOH. Vodeni sloj je odvojen. Organski sloj je dalje ispran sa 1M NaOH (x 2). Spojeni organski slojevi su propušteni kroz Votmanov filter papir za faznu separaciju. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobila smeša dva glavna dijastereomera, rac-(2S,3R,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilne kiseline i rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilne kiseline (1,01 g, 71%) kao bezbojno ulje. ESI-MS m/z izračunato 338,09415, pronađeno 337,0 (M-1)-; Vremena zadržavanja: 1,20 i 1,27 minuta za dva glavna dijastereomera.
[1341] Korak 5:
[1343] DMF (2 µL, 0,026 mmol) i oksalil hlorid (154,2 mg, 106,0 mL, 1,215 mmol) su pažljivo dodati u ledeno hladan rastvor smeše rac-(2S,3R,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilne kiseline i rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilne kiseline (200 mg, 0,591 mmol) u 2-MeTHF (5 mL). Smeša je zagrejana do sobne temperature tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u 2-MeTHF (5 mL) i dodat u ledeno hladan rastvor (R)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amina (155 mg, 0,710 mmol) i trietilamina (384 mL, 2,755 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (5 mL). Dobijena smeša je mešana i zagrejana do sobne temperature tokom 18 sati. Reakciona smeša je ugašena dodatkom vode (5 mL) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su propušteni kroz Votmanov filter papir za fazno razdvajanje. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo ulje. Prečišć avanje fleš hromatografijom (4 g SiO<2>, 0 do 50% EtOAc:EtOH (3:1) sa 2% NH<4>OH u heptanu) dalo je smešu dijastereomera, uključujuć i rel-(2S,3R,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-((6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-4,5 dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid, rel-(2R,3S,4R,5S)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidro- drofuran-2-karboksamid, rel-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid i rel-(2S,3R,4R,5S)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil) tetrahidrofuran-2-karboksamid (191,4 mg, 63%). ESI-MS m/z izračunato 514,1891, pronađeno 515,3 (M+1)+; 513,4 (M-1)-; Vremena zadržavanja: 3,60 i 3,67 minuta.
[1345] Korak 6:
[1347] Smeša dijastereomera dobijenih u Koraku 5 je razdvojena hiralnom SFC metodom koristeć i (R,R)-Whelk-O1 kolonu, veličina čestica 5 µm, 25 cm x 21 mm. Mobilna faza: 5 do 45% MeOH (sadrži 20 mM amonijaka), 95 do 55% CO<2>. Protok: 100 mL/min.) na Minigram SFC instrumentu od Berger Instruments:
[1348] Prvi eluirani izomer (rt = 3,43 min): rel-(2S,3R,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (16 mg, 55 26%). ESI-MS m/z izračunato 514.1891, pronađeno 515.0 (M+1)+; 513.2 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 3.66 minuta.
[1349] Drugi eluirani izomer (rt = 3,98 min): rel-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (23 mg, 41%). ESI-MS m/z izračunato 514,1891, pronađeno 515,1 (M+1)+; 513,2 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 3,59 minuta.
[1350] Treć i eluirani izomer (rt = 5,29 min): rel-(2R,3S,4R,5S)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (14 mg, 27%). ESI-MS m/z izračunato 514,1891, pronađeno 515,1 (M+1)+; 513,2 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 3,66 minuta.
[1351] Četvrti eluirani izomer (rt = 6,44 min): rel-(2S,3R,4R,5S)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-(6-((R*)-2,2-di-5-metil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (35 mg, 50%). ESI-MS m/z izračunato 514,1891, pronađeno 515,2 (M+1)+; 513,2 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 3,59 minuta.
[1353] Korak 7:
[1355] TFA (100 µL, 1,298 mmol) je dodata u mešani rastvor rel-(2S,3R,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-(6-((R*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamida (16 mg, 0,025 mmol) (prvi eluirani izomer iz SFC separacije) u DCM (5 mL). Reakciona smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je dva puta azeotropiran sa DCM, ugašen sa 1M rastvorom NaOH i razdvojen sa DCM. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (x 3). Kombinovane organske faze su propuštene kroz kertridž za separaciju faza i koncentrovane u vakuumu. Prečišć avanje HPLC-MS metodom sa obrnutom fazom koriš ć enjem X-bridge C18 OBD kolone (150 × 19 mm, veličina čestica 5 µm) od Waters-a da bi se dobio rel-(2S,3R,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-(6-((R*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (65, 6,4 mg, 51%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,04 (s, 1H), 8,61 (dd, J=2,5, 0,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,48-7,38 (m, 2H), 7,32 (q, J=9,1 Hz, 1H), 5,32 (d, J=4,7 Hz, 201H), 4,68 - 4,59 (m, 2H), 4,56 - 4,49 (m, 1H), 3,83 - 3,73 (m, 1H), 3,62 (dt, J = 10,3, 4,9 Hz, 1H), 3,44 (dt, J = 11,9, 6,3 Hz, 1H), 2,78 - 2,58 (m, 1H), 2,25 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 0,95 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 474,1578, pronađeno 475,2 (M+1)+; 473,2 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 2,93 minuta.
[1356] rel-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (23 mg, 0,038 mmol) (drugi eluirani izomer iz SFC separacije) je tretiran na isti način da bi se dobio rel-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-(6-((R*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (66, 10,6 mg, 55%) kao bela čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,39 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,26 (q, J = 9,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,8, 3,5 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,58 - 4,50 (m, 1H), 4,17 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H), 3,67 - 3,57 (m, 1H), 3,49 - 3,38 (m, 1H), 2,85 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 1,63 (s, 3H), 0,68 (d, J = 7,4 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 474,1578, pronađeno 475,2 (M+1)+; 473,2 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 3,02 minuta.
[1357] rel-(2R,3S,4R,5S)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (14 mg, 0,025 mmol) (treć i eluirani izomer iz SFC separacije) je tretiran na isti način da bi se dobio rel-(2R,3S,4R,5S)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-(6-((R*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (67, 7,5 mg, 63%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,05 (s, 1H), 8,61 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,48 - 7,37 (m, 2H), 7,32 (q, J = 9,1 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,64 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 4,53 (s, 1H), 3,83 -3,73 (m, 1H), 3,66 - 3,59 (m, 1H), 3,44 (dt, J = 11,1, 5,8 Hz, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,25 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 0,95 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 474,1578, pronađeno 475,2 (M+1)+; 473,2 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 2,93 minuta.
[1358] [0351] rel-(2S,3R,4R,5S)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-(6-((R*)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (35 mg, 0,047 mmol) (četvrti eluirani izomer iz SFC separacije) je tretiran na isti način da bi se dobio rel-(2S,3R,4R,5S)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-(6-((R*)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (68, 9,6 mg, 42%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,37 (s, 1H), 8,67 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,26 (q, J = 9,1 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,8, 3,5 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,54 (dt, J = 6,8, 4,5 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H), 3,62 (ddd, J = 10,5, 6,0, 4,1 Hz, 1H), 3,44 (ddd, J = 10,9, 6,9, 5,8 Hz, 1H), 2,85 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 1,63 (s, 3H), 0,68 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 474,1578, pronađeno 475,2 (M+1)+; 473,2 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 3,01 minut.
[1359] Sledeć a jedinjenja su napravljena koriš ć enjem metode opisane u Primeru 9, osim što je proizvod iz Koraka 2 pripremljen reakcijom etil rac-(4R,5R)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)-3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilata i (2-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)borne kiseline koristeć i Suzukijev uslov iz Koraka 2 sa K<2>CO<3>kao bazom. U Koraku 6, prečišć avanje je izvršeno hiralnom SFC metodom koriste ć i (R,R)-Whelk-O1 kolonu, veličine čestica 5 µm, 25 cm x 21,1 mm od Daicel-a (mobilna faza: 5 do 20% MeOH (sadrži 20 mM amonijaka), 95 do 80% CO<2>. Protok: 100 mL/min.) na Minigram SFC instrumentu od Berger Instruments-a:
[1361]
[1364] Sledeć a jedinjenja su napravljena koriš ć enjem metode opisane u Primeru 9, osim što je proizvod iz Koraka 2 pripremljen reakcijom etil rac-(4R,5R)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)-3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilata i (2-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)borne kiseline koristeć i Suzukijev uslov iz Koraka 2 sa K<2>CO<3>kao bazom. U koraku amidnog kuplovanja 5, 2-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)pirimidin-5-amin je korišć en kao partner za kuplovanje. U Koraku 6, prečišć avanje je izvršeno hiralnom SFC metodom koriste ć i Chiralcel OJ kolonu, veličine čestica 5 µm, 25 cm x 20 mm od Daicel-a (mobilna faza: 2 do 7% MeOH (sadrži 20 mM amonijaka), 98 do 93% CO<2>. Protok: 75 mL/min.) na Prep-100 SFC instrumentu od Waters-a:
[1366]
[1367]
[1370] Sledeć a jedinjenja su napravljena koriš ć enjem metode opisane u Primeru 9, osim što je 4-bromo-2,2,7-trifluorobenzo[d][1,3]dioksol korišć en umesto 1-bromo-3,4-difluoro-2-metilbenzena u Suzukijevom koraku kuplovanja 2. Uslovi korišć eni za korak redukcije 3 bili su oni opisani u Primeru 5, Koraku 3. U koraku deprotekcije 7, 2-MeTHF je korišć en kao rastvarač umesto DCM i reakcija je sprovedena u zatvorenoj epruveti na 60 °C tokom 72 sata:
[1371]
[1374] Sledeć a jedinjenja su napravljena koriš ć enjem metode opisane u Primeru 9, osim što je 6-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)piridin-3-amin korišć en kao partner za kuplovanje u Koraku 5 amidnog kuplovanja. U Koraku 6, prečiš ć avanje je izvršeno hiralnom SFC metodom koriste ć i (R,R)-Whelk-O1 kolonu, veličine čestica 5 µm, 25 cm x 21,1 mm od Daicel-a (mobilna faza: 5 do 15% IPA (sadrži 20 mM amonijaka), 95 do 85% CO<2>. Protok: 100 mL/min.) na Minigram SFC instrumentu od Berger Instruments-a:
[1376]
[1377]
[1380] Sledeć a jedinjenja su napravljena koriš ć enjem metode opisane u Primeru 9, osim što je proizvod iz Koraka 2 pripremljen reakcijom etil rac-(4R,5R)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)-3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilata i (2-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)borne kiseline koristeć i Suzukijeve uslove iz Koraka 2 sa K<2>CO<3>kao bazom. Amin korišć en u koraku amidnog kuplovanja 5 bio je 6-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)piridin-3-amin. U Koraku 6, prečišć avanje je izvršeno hiralnom SFC metodom koriste ć i (R,R)-Whelk-O1 kolonu, veličine čestica 5 µm, 25 cm x 21,1 mm od Daicel-a (mobilna faza: 40% MeOH (sadrži 20 mM amonijaka), 60% CO<2>. Protok: 100 mL/min.) na Minigram SFC instrumentu od Berger Instruments-a:
[1381]
[1384] Primer 10
[1385] (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(5-fluoro-6-(hidroksimetil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil) tetrahidrofuran-2-karboksamid (83)
[1386]
[1389]
[1392] Korak 1:
[1393] [0358] U ledeno hladan rastvor (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilne kiseline (2390 mg, 6,409 mmol) (videti Primer 1, Korak 13) u 2-metiltetrahidrofuranu (20 ml) dodat je DMF (60 mL, 0,775 mmol), a zatim pažljivo dodat oksalil hlorid (1,1 ml, 12,61 mmol). Reakciona smeša se zagrejala do sobne temperature i mešala 90 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, a ostatak rastvoren u 2-metiltetrahidrofuranu (10 ml). Ovaj rastvor je dodat u ledeno ohlađeni rastvor amonijum hidroksida (10 ml 28% tež/tež, 79,90 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (10 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata. Reakciona smeša je ugašena vodom (15 ml) i razdvojena etil acetatom (15 ml). Slojevi su razdvojeni i organska faza je isprana rastvorom soli (15 ml), propuštena kroz kertridž za razdvajanje faza i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (2,34 g, 98%) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,51 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,23 - 7,04 (m, 2H), 4,83 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,11 - 3,97 (m, 1H), 3,94 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 2,66 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 0,75 - 0,63 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 353,10504, pronađeno 354,0 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 0,87 minuta.
[1395] Korak 2:
[1397] (5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)metanol (42,8 mg, 0,2078 mmol), Pd(OAc)<2>(4,92 mg, 0,02191 mmol), Xantfos (21,2 mg, 0,03664 mmol) i cezijum karbonat (117,6 mg, 0,3609 mmol) su dodati u rastvor (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamida (64 mg, 0,1812 mmol) u 1,4-dioksanu (2 ml). Reakciona smeša je degasirana (N<2>/vakuum ciklusi x 5) i zagrejana na 90 °C tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Prečišć avanjem HPLC-MS sa obrnutom fazom koriš ć enjem X-bridge C18 OBD kolone (150 × 19 mm, veličina čestica 5 µm) od Waters-a dobijen je (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(5-fluoro-6-(hidroksimetil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (83, 41,3 mg, 46%).
[1398] <1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,58 (s, 1H), 8,67 - 8,49 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 11,9, 2,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,09 (m, 2H), 5,23 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 5,9, 2,1 Hz, 2H), 4,25 (dd, J = 10,2, 7,7 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 2,78 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 1,61 (s, 3H), 0,79 - 0,68 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 478,13272, pronađeno 479,3 (M+1)+; 477,2 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 3,27 minuta.
[1399] Sledeć a jedinjenja su napravljena koriš ć enjem metode slične onoj opisanoj u Primeru 10, osim što su u Buhvaldovom koraku kuplovanja 2 korišć eni različiti partneri za kuplovanje:
[1401]
[1402]
[1405] Primer 11
[1407] rel-(2R,3S,4S,5R)-3-(6-(difluorometil)-2-metoksipiridin-3-il)-N-(6-(hidroksimetil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (88) i rel-(2S,3R,4R,5S)-3-(6-(difluorometil)-2-metoksipiridin-3-il)-N-(6-(hidroksimetil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (89)
[1409]
[1412]
[1415] Korak 1:
[1417] [0362] U posudu sa 3 grla i zapremine 1 litra, sa termometrom i vazdušnim kondenzatorom, dodat je etil rac-(4R,5R)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)-3-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilat (42 g, 108,7 mmol) i 1,4-dioksan (500 ml). Smeša je mešana, degazirana i isprana azotom. Dodat je KOAc (32 g, 326,1 mmol), a zatim bis(pinakolato)diboron (32 g, 126,0 mmol). Reakciona smeša je ispražnjena i ponovo napunjena azotom (x 3 ciklusa). Dodat je Pd(dppf)Cl<2>(4 g, 5,467 mmol) i smeša je zagrejana na 80 °C tokom 20 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i podeljena između etil acetata (300 ml) i vode (100 ml). Smeša je filtrirana kroz sloj celita, ispirajuć i etil acetatom (5 x 100 ml) dok se proizvod više nije izdvajao. Faze filtrata su razdvojene. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su propušteni kroz Votmanov filter papir za faznu separaciju. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo 47 g smeđeg ulja. Prečišć avanje fleš hromatografijom (Florisil (magnezijum silikat), 100% heptan) dalo je etil rac-(4S,5R)-4,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilat (47 g, 95%) kao gusto viskozno žuto ulje.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 4,33 - 4,23 (m, 2H), 3,27 - 3,18 (m, 51H), 1,55 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,32 (s, 12H), 1,28 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 1,24 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 364,1669, pronađeno 365,3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,1 minut.
[1419] Korak 2:
[1421] Etil rac-(4S,5R)-4,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilat (47 g) je rastvoren u smeši vode (50 ml) i THF (100 ml). Dodat je natrijum perjodat (50 g, 233,8 mmol) i reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu. Dodat je 1M HCl (60 ml) i reakciona smeša je mešana 1 sat. Smeša je razblažena vodom (50 ml) i etil acetatom (100 ml). Bela čvrsta supstanca je filtrirana i isprana etil acetatom. Filtrat je ispran natrijum tiosulfatom (snažno promuć kan pri svakom ispiranju da bi se uklonili tragovi joda) (3 x 50 ml), a zatim rastvorom soli. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na<2>SO<4>) i koncentrovani u vakuumu da bi se dobila kremasta čvrsta supstanca (23 g), koja je dalje triturirana hladnim heptanom da bi se dobila rac-((4S,5R)-2-(etoksikarbonil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidrofuran-3-il)boronska kiselina (16,66 g, 54%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 6,84 (s, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,18 (q, J=7,3 Hz, 1H), 1,51 (d, J=1,2 Hz, 3H), 1,39 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,32 (dq, J=7,2, 2,4 Hz, 3H)ppm.ESI-MSm/zcalc. 20282.08865, pronađeno 281.2 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 0.75 minuta.
[1423] Korak 3:
[1425] Pd(PPh<3>)<4>(82 mg, 0.07096 mmol) i vodeni rastvor K<2>CO<3>(3.5 mL 2 M, 7.000 mmol) su sukcesivno dodati rastvoru rac-((4S,5R)-2-(etoksikarbonil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidrofuran-3-il)boronske kiseline (1 g, 3.546 mmol) i 3-bromo-6-(difluorometil)-2-metoksipiridina (902 mg, 3.789 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL). Reakcija je zagrevana uz mešanje na 100 °C tokom 5 sati. Dodato je još 30 mg Pd(PPh<3>)<4>i smeša je mešana na refluksu tokom 30 minuta. Reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Dodat je vodeni rastvor soli da bi se pomoglo u razdvajanju slojeva. Vodena faza je odvojena i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni (MgSO<4>) i koncentrovani u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom (SiO<2>, 0 do 25% EtOAc u heptanu) dalo je etil rac-(4S,5R)-3-(6-(difluorometil)-2-metoksipiridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilat (1,05 g, 75%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 7,61 (d,J=7,5Hz,1H), 7,22 (d,J=7,4Hz,1H), 6,52 (t,J=55,6Hz,1H), 4,23-4,07 (m,2H), 3,96 (s,3H), 3,63 (q,J = 7,4Hz, 1H), 1,70 (d, J = 1,1Hz, 3H), 1,13 (t, J = 7,1Hz, 3H), 1,06 (dq, J = 7,3, 2,2Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 395,1156, pronađeno 396,3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,05 minuta.
[1427] Korak 4:
[1429] Rastvor etil rac-(4S,5R)-3-(6-(difluorometil)-2-metoksipiridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidrofuran-2-karboksilata (670 mg, 1,695 mmol) u MeOH (50 ml) je mešan sa aktivnim ugljem tokom 3 sata. Smeša je filtrirana i dodata u Pd(OH)<2>(505 mg 20% tež/tež, 0,7192 mmol) pod azotom u Parovoj boci. Boca je povezana sa Parovim šejkerom i mešana pod vodonikom (60 psi, 4 bara) na sobnoj temperaturi tokom vikenda. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita i koncentrovana u vakuumu da bi se dobila smeša etil rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(6-(difluorometil)-2-metoksipiridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilata i etil rac-(2R,3R,4S,5R)-3-(6-(difluorometil)-2-metoksipiridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilata (670 mg, 99%) kao 2 glavna dijastereomera u odnosu ~1:0,7. ESI-MS m/z izračunato 397,13126, pronađeno 398,2 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,03 i 1,08 minuta.
[1431] Korak 5:
[1433] Kalijum tert-butoksid (398 mg, 3,547 mmol) je dodat u rastvor smeše etil rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(6-(difluorometil)-2-metoksipiridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilata i etil rac-(2R,3R,4S,5R)-3-(6-(difluorometil)-2-metoksipiridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilata (700 mg, 1,762 mmol) u 2-MeTHF (20 ml). Reakciona smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena dodatkom 2M rastvora HCl i podeljena između vode i EtOAc. Organski sloj je odvojen i ispran rastvorom soli, osušen (MgSO<4>) i koncentrovan u vakuumu da bi se dobila smeša rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(6-(difluorometil)-2-metoksipirididin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidro-furan-2-karboksilne kiseline i rac-(2S,3R,4S,5R)-3-(6-(difluorometil)-2-metoksipiridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluoro-metil)tetrahidrofuran-2-karboksilne kiseline (630 mg, 97%) kao žuto ulje i kao 2 glavna dijastereomera u odnosu ~1:0,8. ESI-MS m/z izračunato 369,09995, pronađeno 368,1 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 0,56 i 0,58 minuta.
[1434] Korak 6:
[1436] Trietilamin (225 µL, 1,614 mmol) i T3P (450 mL 50% tež/tež 0,7559 mmol) su sukcesivno dodati u rastvor metil 5-aminopikolinata (102,5 mg, 0,6737 mmol) i smeše rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(6-(difluorometil)-2-metoksipiridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilne kiseline i rac-(2S,3R,4S,5R)-3-(6-(difluorometil)-2-metoksipiridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilne kiseline (200 mg, 0,5416 mmol) u etil acetatu (4 mL). Reakciona smeša je mešana na 40 °C preko noć i. Smeša je podeljena između vode i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Spojene organske faze su isprane rastvorom soli, osušene (MgSO<4>), filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom (SiO<2>, 0 do 90% EtOAc u heptanu) dalo je metil rac-5-((2R,3S,4S,5R)-3-(6-(difluorometil)-2-metoksipiridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamido)pikolinat (89 mg, 33%) kao žutu gumu koja sadrži male količine drugih stereoizomera.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 8,66 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,37 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,52 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,09 - 4,05 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 2,93 (p, J = 7,7 Hz, 1H), 1,72 (s, 3H), 0,77 (dd, J = 7,7, 2,3 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 503,14795, pronađeno 504,3 (M+1)+; 502,2 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 0,97 minuta.
[1438] Korak 7:
[1440] LiBH<4>(75 µL, 2 M u rastvoru THF, 0,1500 mmol) je dodat u rastvor metil rac-5-((2R,3S,4S,5R)-3-(6-(difluorometil)-2-metoksipiridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2 karboksamido) pikolinata (40 mg, 0,07946 mmol) u THF (2 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Dodato je još 50 ml 2M rastvora LiBH4 u THF-u i smeša je mešana još 2 sata. Reakcija je prekinuta dodatkom 2M rastvora HCl. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Prečišć avanjem HPLC-MS sa obrnutom fazom dobijen je rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(6-(difluorometil)-2-metoksipiridin-3-il)-N-(6-(hidroksimetil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil) tetrahidrofuran-2-karboksamid (15 mg, 40%). ESI-MS m/z izračunato 475.15305, pronađeno 476.3 (M+1)+; 474.3 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 3.11 minuta.
[1442] Korak 8:
[1444] Enantiomeri rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(6-(difluorometil)-2-metoksipiridin-3-il)-N-(6-(hidroksimetil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamida (15 mg, 0,032 mmol) su razdvojeni hiralnom SFC metodom koriste ć i Chiralcel OD-H kolonu, veličinu čestica 5 µm, 25 cm x 10 mm od Daicel-a (mobilna faza: 25% IPA:MeCN 1:1 (sadrži 0,2% DMIPA), 75% CO<2>. Protok: 10 mL/min.) na Minigram SFC instrumentu od Berger Instruments-a:
[1446] Prvi eluirani izomer (rt = 2,70 min): rel-(2R,3S,4S,5R)-3-(6-(difluorometil)-2-metoksipiridin-3-il)-N-(6-(hidroksimetil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (88,5 mg, 54%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,37 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,14 - 8,05 (m, 1H), 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d,J=7,6 Hz, 1H), 6,87 (t,J=54,9 Hz, 1H), 5,22 (d,J=9,9 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,24-4,15 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,94-2,83 (m, 1H), 1,62 (s, 3H), 0,70 (d, J = 7,2 Hz, 3H) ppm; alkohol OH nije primeć en. ESI-MS m/z izračunato 475,15305, pronađeno 476,4 (M+1)+; 474,4 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 3,11 minuta.
[1447] Drugi eluirani izomer (rt = 3,42 min): rel-(2S,3R,4R,5S)-3-(6-(difluorometil)-2-metoksipiridin-3-il)-N-(6-(hidroksimetil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (89,6 mg, 65%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,36 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 54,9 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,24-4,12 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 1,62 (s, 3H), 0,69 (d, J = 7,4 Hz, 3H) ppm; alkohol OH nije primeć en. ESI-MS m/z izračunato 475,15305, pronađeno 476,4 (M+1)+; 474,4 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 3,11 minuta.
[1449] Sledeć a jedinjenja su napravljena koriš ć enjem metode opisane u Primeru 11, osim što su uslovi koriš ć eni za Korak 3 Suzuki kuplovanja oni opisani u Koraku 2 Primera 9, a partner za kuplovanje je bio 1-bromo-4-(difluorometil)-3-fluoro-2-metoksibenzen umesto 3-bromo-6-(difluorometil)-2-metoksipiridin. Korak redukcije 4 je sproveden pod atmosferskim pritiskom vodonika. Uslovi za Korak 6 amidnog kuplovanja bili su oni opisani u Koraku 5 Primera 9 koristeć i 6-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)piridin-3-amin kao partner za kuplovanje. Korak 7 redukcije LiBH<4>nije bio potreban. Korak razdvajanja 8 je sproveden hiralnom SFC metodom koristeć i (R,R)-Whelk-O1 kolonu, 21 x 250 mm (mobilna faza: 10 do 25% IPA (sadrži 20 mM amonijak), 90 do 75% CO<2>. Protok: 100 mL/min). Korak deprotekcije TBS je sproveden preko noć i na sobnoj temperaturi kao poslednji korak u nizu, koristeć i TFA za višak i DCM kao rastvarač:
[1450]
[1453] Primer 12
[1454] (2R,3S,4S,5R)-3-(4-(difluorometoksi)-3-fluoro-2-metoksifenil)-N-(2-(hidroksimetil)pirimidin-5-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (19)
[1455]
[1458]
[1461] Korak 1:
[1462] [0372] U rastvor 2-(4-(benziloksi)-3-fluoro-2-metoksifenil)sirć etne kiseline (9,8 g, 32,072 mmol) u MeCN (100 ml) dodat je CDI (6 g, 37,003 mmol), a reakciona smeša je zagrejana na 40 °C tokom 15 minuta. Dodati su (R)-4,4,4-trifluoro-3-5-hidroksi-3-metilbutan-2-on (6 g, 38,436 mmol) i kalijum karbonat (5,5 g, 39,796 mmol) i reakciona smeša je zagrejana na 60 °C tokom 30 sati. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana sa MTBE (2 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa HCl (2 x 50 mL 2 M vodenog rastvora), osušeni (Na<2>SO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom (120 g SiO<2>, 0 do 100% EtOAc u heptanu) dalo je (R)-3-(4-(benziloksi)-3-fluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)furan-2(5H)-on (9,17 g, 64%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,46-7,34 (m, 5H), 6,91 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,7, 7,8 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,85 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,73 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 410,1141, pronađeno 411,23 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 2,97 minuta.
[1464] Korak 2:
[1466] Nikl dihlorid heksahidrat (1,8 g, 7,573 mmol) je dodat u rastvor (R)-3-(4-(benziloksi)-3-fluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)furan-2(5H)-ona (3 g, 7,311 mmol) u MeOH (300 ml) i THF (60 ml) na -40 °C pod azotom. NaBH<4>(1,4 g, 37,00 mmol) je dodat u porcijama i reakciona smeša je mešana na -40 °C. Dodato je još 6 NiCl<2>.6H<2>O (1,8 g, 7,573 mmol) i NaBH<4>(1,4 g, 37,00 mmol) tokom perioda od 2 sata. Dodat je NH<4>Cl (100 ml zasić enog vodenog rastvora) i smeša je ekstrahovana sa DCM (100 ml). Organski ekstrakt je osušen (MgSO<4>), filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio (3S,4S,5R)-3-(3-fluoro-4-hidroksi-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)dihidrofuran-2(3H)-on (2,3 g, 98%). ESI-MS m/z izračunato 322,08282, pronađeno 321,4 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 0,79 minuta.
[1468] Korak 3:
[1470] U mešani rastvor (3S,4S,5R)-3-(3-fluoro-4-hidroksi-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)dihidrofuran-2(3H)-ona (2,3 g, 7,137 mmol) u DCM (40 mL) na -78 °C pod atmosferom azota dodat je DIBAL (15 mL 1 M u DCM, 15 mmol) kap po kap. Reakciona smeša je mešana na -78 °C. Reakciona smeša je ugašena dodatkom NH<4>Cl (100 mL zasić enog vodenog rastvora) i Rošelove soli (100 mL 30 % tež/tež vodenog rastvora). Dobijena smeša je energično mešana na sobnoj temperaturi dok se nije postiglo jasno razdvajanje faza. Organski sloj je osušen (MgSO<4>), filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio (3S,4S,5R)-3-(3-fluoro-4-hidroksi-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-ol (2,3 g, 99%). ESI-MS m/z izračunato 324,09848, pronađeno 323,4 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 0,73 minuta.
[1472] Korak 4:
[1474] U rastvor (3S,4S,5R)-3-(3-fluoro-4-hidroksi-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-ola (380 mg, 1,172 mmol) u DCM (4 mL) dodat je DMAP (210 mg, 1,719 mmol) i sir ć etni anhidrid (700 µL, 7,419 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, smeša je ugašena dodatkom NaHCO<3>(30 mL zasić enog vodenog rastvora). Smeša je razblažena sa DCM (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom (24 g SiO<2>, 0 do 100% EtOAc u heptanu) dalo je (3S,4S,5R)-3-(4-acetoksi-3-fluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-il acetata (470 mg, 98%) kao smešu epimera na C<2>poziciji. ESI-MS m/z izračunato 408.1196, pronađeno 407.3 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 1.01 minut.
[1476] Korak 5:
[1478] TMSCN (400 µL, 3.000 mmol) i BF3.OEt<2>(1000 mL, 8.103 mmol) su redom dodati u rastvor (3S,4S,5R)-3-(4-acetoksi-3-fluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-il acetata (470 mg, 1.151 mmol) u DCM (15 mL) na -78 °C. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 30 minuta, a zatim je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Po završetku reakcije, smeša je ugašena sa NaHCO<3>(60 mL zasić enog vodenog rastvora). Smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na<2>SO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio 4-((3S,4S,5R)-2-cijano-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-il)-2-[55] fluoro-3-metoksifenil acetat (400 mg, 93%). ESI-MS m/z izračunato 375.10938, pronađeno 374.5 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 1.0 minut.
[1479] U rastvor 4-((3S,4S,5R)-2-cijano-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-il)-2-fluoro-3-metoksifenil acetata u MeOH (7 mL) dodat je rastvor NaOMe (800 mL 25% tež/tež u MeOH, 3,498 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Dodat je zasi ć eni rastvor limunske kiseline i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Smeša je ekstrahovana sa DCM (2 x 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio metil (2R,3S,4S,5R)-3-(3-fluoro-4-hidroksi-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilat (380 mg, 90%). ESI-MS m/z izračunato.
[1480] 366,10904, pronađeno 365,4 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 0,87 minuta.
[1481] Korak 6:
[1483] Natrijum 2-hloro-2,2-difluoroacetat (1,1 g, 7,168 mmol) je dodat u smešu metil (2R,3S,4S,5R)-3-(3-10-fluoro-4-hidroksi-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilata (1,01 g, 2,757 mmol) i Cs<2>CO<3>(2,7 g, 8,287 mmol) u DMF (10 ml). Reakciona smeša je zagrejana na 90 °C. Nakon završetka reakcije, smeša je podeljena između DCM (20 ml) i vode (50 ml). Organski ekstrakt je osušen (MgSO<4>), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom (12 g SiO<2>, 0 do 100% EtOAc u heptanu) dalo je metil (2R,3S,4S,5R)-3-(4-(difluorometoksi)-3-fluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-15 karboksilat (500 mg, 44%). ESI-MS m/z izračunato 416.10583, Vreme zadržavanja: 0.87 minuta; bez masene jonizacije.
[1485] Korak 7:
[1487] U rastvor metil (2R,3S,4S,5R)-3-(4-(difluorometoksi)-3-fluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilata (180 mg, 0,4324 mmol) u THF (3 mL) na sobnoj temperaturi dodat je KO-t-Bu (200 mg, 1,782 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta. Reakciona smeša je ugašena dodatkom NH4Cl (3 mL zasić enog vodenog rastvora) i razblažena sa DCM (3 mL). Organski sloj je odvojen, a vodena faza je isprana sa DCM (5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobila (2R,3S,4S,5R)-3-(4-(difluorometoksi)-3-fluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilna kiselina (100 mg, 58%), koja je korišć ena u slede ć em koraku bez dodatnog prečišć avanja. ESI-MS m/z izračunato 402.09018, pronađeno 401.4 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 0.6 minuta.
[1489] Korak 8
[1491] Oksalil hlorid (25 µL, 0,287 mmol) je dodat u rastvor (2R,3S,4S,5R)-3-(4-(difluorometoksi)-3-fluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksilne kiseline (50 mg, 0,124 mmol) i DMF (2 mL, 0,026 mmol) u DCM (500 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, zatim rastvorena u DCM (1 mL) i tretirana sa Et3N (25 mL, 0,179 mmol) i (5-aminopirimidin-2-il)metil benzoatom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, a zatim je reakcija ugašena dodatkom MeOH (100 mL). Smeša je koncentrovana u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom dalo je [5-[[(2R,3S,4S,5R)-3-[4-(difluorometoksi)-3-fluoro-2-metoksi-fenil]-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karbonil]amino]pirimidin-2-il]metil benzoata (23 mg, 29%) koji je odmah korišć en u slede ć em koraku. ESI-MS m/z izračunato 613.16473, pronađeno 614.7 (M+1)+; 612.6 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 3.77 minuta.
[1493] Korak 9
[1495] Rastvor [5-[[(2R,3S,4S,5R)-3-[4-(difluorometoksi)-3-fluoro-2-metoksi-fenil]-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karbonil]amino]pirimidin-2-il]metil benzoata (23 mg) u MeOH (0,5 mL)/NaOMe (60 mL od 25 % tež/tež, 0,2624 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, smeša je koncentrovana u vakuumu. Prečišć avanjem fleš hromatografijom (4 g SiO<2>, 0 do 100% EtOAc u heptanu) dobijen je (2R,3S,4S,5R)-3-(4-(difluorometoksi)-3-fluoro-2-metoksifenil)-N-(2-(hidroksimetil)pirimidin-5-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil) tetrahidrofuran-2-karboksamid (4,5 mg, 7%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,48 (s, 1H), 8,99 (s, 2H), 7,33 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 5,14 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,26 (dd, J = 10,3, 7,7 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,78 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 1,62 (s, 3H), 0,73 (dd, J = 7,4, 2,5 Hz, 3H) ppm. OH alkohol nije primeć en. ESI-MS m/z izračunato 509,13855, pronađeno 510,6 (M+1)+; 508,5 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 3,15 minuta.
[1496] Sledeć e jedinjenje je napravljeno koriš ć enjem metoda opisanog u Primeru 12, osim što je 6-[[tercbutil(dimetil)silil]oksimetil]piridin-3-amin korišć en kao partner za kuplovanje u Koraku 8. Korak 9 je zamenjen deprotekcijom TBS korišć enjem TFA/DCM/vode (5 mL u odnosu 9:3:1) i zagrevanjem na 50 °C tokom 30 minuta.
[1497]
[1500] Intermedijer A
[1502] rac-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amin
[1504]
[1507]
[1510] Korak 1:
[1512] Cs<2>CO<3>(100 g, 306,92 mmol) je dodat u mešani rastvor 2-hloro-5-nitro-piridina (25 g, 157,69 mmol) i kalijum viniltrifluoroborata (25 g, 186,64 mmol) u 2-MeTHF (250 mL) i vodi (25 mL). Smeša je degasirana 5 minuta argonom. Dodat je Pd(dppf)Cl<2>·DCM (6,25 g, 7,65 mmol) i reakciona smeša je ponovo degasirana argonom. Reakciona smeša je mešana 6 sati na 90 °C. Smeša je koncentrovana u vakuumu i podeljena između etil acetata (125 mL) i vode (40 mL). Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO<4>), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (SiO<2>, 5 do 20 % etil acetata u heksanima) dobijen je 5-nitro-2-vinilpiridin (22 g, 90%) kao svetlo smeđa čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 9,38 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 2,1, 8,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 - 6,86 (m, 1H), 6,44 (d, J = 17,36 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 10,8 Hz, 1H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 150,0429, pronađeno 151,0 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,59 minuta.
[1514] Korak 2:
[1516] [0385] NMO (104 mL 50% tež/tež vodenog rastvora, 443,89 mmol) i OsO<4>(19 mL 4% tež/tež vodenog rastvora, 2,989 mmol) su dodati u mešani rastvor 5-nitro-2-vinilpiridina (22 g, 146,53 mmol) u acetonu (250 mL). Reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Aceton je uklonjen u vakuumu, a smeša je razdvojena sa etil acetatom (150 mL). Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO<4>), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (SiO<2>, 20 do 80% etil acetata u heksanima) dobijen je rac-1-(5-nitropiridin-2-il)etan-1,2-diol (18 g, 67%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 9,29 (br s, 1H), 8,60 - 8,57 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,80 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,73 - 4,71 (m, 1H), 3,75 - 3,73 (m, 1H), 3,59 - 3,56 (m, 1H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 184,0484, pronađeno 185,1 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,46 minuta.
[1518] Korak 3:
[1520] p-TsOH (30 mg, 0,028 mL, 0,174 mmol) i 2,2-dimetoksipropan (338,80 mg, 0,4 mL, 3,253 mmol) su dodati u mešani rastvor rac-1-(5-nitropiridin-2-il)etan-1,2-diola (295 mg, 1,602 mmol) u 2-MeTHF (5 mL) i acetonu (5 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je ugašena sa rastvorom NaHCO<3>(7 mL). Smeša je koncentrovana u vakuumu i dodat je etil acetat (50 mL). Smeša je osušena (MgSO<4>), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (SiO<2>, 5 do 10% etil acetata u heksanima) dobijen je rac-2-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)-5-nitropiridin (300 mg, 83%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 9,33 (br s, 1H), 8,63 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,27 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,93 - 3,89 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,43 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 224,0797, pronađeno 225,3 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 3,24 minuta.
[1522] Korak 4:
[1524] Pd/C (10 % težine unosa, vlažno, Degussa, 285 mg, 0,268 mmol) je dodat u rastvor rac-2-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)-5-nitropiridina (2 g, 8,920 mmol) u etil acetatu (60 mL). Reakciona smeša je degasirana 5 minuta argonom i mešana pod atmosferom vodonika iz balona tokom 6 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita. Filtrati su koncentrovani u vakuumu da bi se dobio rac-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amin (1,7 g, 98%) kao svetlo žuta guma.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 7,86 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,92 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,78 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,35 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 194,1055, pronađeno 195,2 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,41 minut.
[1525] Sledeć i međuproizvod je napravljen koriš ć enjem metode slične onoj opisanoj u međuproizvodu A, osim što je umesto kalijum viniltrifluoroborata korišć en kalijum (E)-trifluoro(prop-1-en-1-il)borat u Koraku 1, a rastvarač korišć en u koraku hidrogenacije 4 bila je smeša EtOAc i EtOH umesto EtOAc:
[1528]
[1531] Intermedijar B
[1533] rac-6-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-metoksietil)piridin-3-amin
[1535]
[1537]
[1538] Korak 1:
[1539] NaOH (3,3 mL 1 M, 3,3000 mmol), dimetil sulfat (266,00 mg, 0,2 mL, 2,1089 mmol) i TBAB (65 mg, 0,2016 mmol) su sekvencijalno dodati u mešani rastvor rac-1-(5-nitro-2-piridil)etan-1,2-diola (500 mg, 2,7152 mmol) u DCM (5 mL). Reakciona smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (30 mL) i isprana vodom (20 mL). Organski sloj je osušen (Na<2>SO<4>), filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio rac-2-metoksi-1-(5-nitropiridin-2-il)etan-1-ol (400 mg, 74%) kao smeđa čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izračunato 198,0641, pronađeno 199,1 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,36 minuta.
[1540] Korak 2:
[1541] Imidazol (3 g, 44,068 mmol) i DMAP (360 g, 2,9468 mmol) su dodati na sobnoj temperaturi u mešani rastvor rac-2-metoksi-1-(5-nitropiridin-2-il)etan-1-ola (2,86 g, 11,690 mmol) u DMF-u (30 mL). TBSCl (3,3 g, 21,895 mmol) je dodat u porcijama na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 32 sata na 60 °C. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (120 mL). Organski sloj je ispran zasić enim rastvorom soli (120 mL), osušen (MgSO<4>), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (SiO<2>, 2 do 3% EtOAc u heksanima) dobijen je rac-2-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-metoksietil)-5-nitropiridin (2,86 g, 78%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 9,32 (s, 1H), 8,64 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 3,58-3,54 (m, 1H), 3,64-3,64 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,10 (s, 3H), 0,02 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 312,1505, pronađeno 313,0 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,88 minuta.
[1542] Korak 3:
[1543] Pd/C (640 mg, 10 % težine unosa, 0,601 mmol) je dodat u rastvor rac-2-(1-((tert-butildimetilsilil)oksi)-2-10-metoksietil)-5-nitropiridina (3,28 g, 10,498 mmol) u etil acetatu (3 mL). Reakciona smeša je degasirana gasom azota tokom 10 minuta i mešana preko noć i pod atmosferom vodonika iz balona. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, isprana etil acetatom (50 mL). Filtrati su koncentrovani u vakuumu. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (bazni SiO2, 50 do 70% etil acetat u heksanima) dobijen je rac-6-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-metoksietil)piridin-3-amin (2,1 g, 71%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,83 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 158,36 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,3, 2,8 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,71 (qv, J = 3,6 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 10,2, 3,7 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 10,2, 7,5 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,02 (s, 3H), -0,07 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 282,1764, pronađeno 283,4 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,44 minuta.
[1544] Intermedijari C i D
[1545] (S)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amin i (R)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amin [0393]
[1548]
[1551] Korak 1:
[1552] [0394] rac-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amin (9 g, 46,34 mmol) je odvojen korišć enjem Chiralpak IB kolone, veličine čestica 5 µm, 25 cm x 20 mm od Daicel-a (mobilna faza: 7% MeOH (sadrži 20 mM amonijaka), 93% CO<2>. Protok: 100 ml/min.) na Prep-100 SFC instrumentu od Waters-a:
[1554] Prvi eluirani izomer (rt = 0,90 min): (S)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amin (4,4 g, 49%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,86 (dd, J = 2,8, 0,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,3, 2,8 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,92 (dd, J = 7,4, 6,4 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 8,0, 6,4 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 8,0, 7,4 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 0,7 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 194,10553, pronađeno 195,2 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 0,43 minuta.
[1555] Drugi eluirani izomer (rt = 1,09 min): (R)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)piridin-3-amin (4,6 g, 51%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,86 (dd, J = 2,8, 0,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,97-4,88 (m, 1H), 4,21 (dd, J = 8,0, 6,4 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 8,0, 7,4 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 0,7 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 194,10553, pronađeno 195,2 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 0,43 minuta.
[1557] Intermedijar E
[1559] rac-2-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)pirimidin-5-amin
[1561]
[1564]
[1567] Korak 1:
[1569] Rastvor 2-hloropirimidin-5-amina (4 g, 30,877 mmol) i Na<2>CO<3>(9,818 g, 92,631 mmol) u THF (81 ml) je ohlađen na 0 °C. Benzil hloroformat (7,374 g, 6,145 ml, 43,228 mmol) je dodat kap po kap i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je sakupljen i ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su koncentrovani u vakuumu. Ostatak je trituriran sa 20 % DCM u heksanima. Čvrsta supstanca je sakupljena i osušena u vakuumu da bi se dobio benzil (2-hloropirimidin-5-il) karbamat (7 g, 81%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,42 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,29-7,44 (m, 5H), 5,21 (s, 2H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 263,0462, pronađeno 263,9 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 2,57 minuta.
[1571] Korak 2:
[1573] [0397] Benzil (2-hloropirimidin-5-il)karbamat (25 g, 94,81 mmol), kalijum viniltrifluoroborat (40 g, 298,62 mmol) i Cs<2>CO<3>(92,5 g, 283,90 mmol) su dodati u osušenu u rerni posudu sa okruglim dnom sa dva grla koja sadrži 1,4-dioksan (150 mL) i vodu (150 mL). Posuda je bila okružena refluksnim kondenzatorom, a aparat je degasiran i produvan azotom tokom 15 minuta. Dodat je PdCl<2>(PPh<3>)<2>(6,25 g, 8,90 mmol). Smeša je zagrejana na 110 °C preko noć i. Reakciona smeša je filtrirana preko sloja celita. Filtrat je razblažen vodom (200 ml). Vodena faza je odvojena i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 200 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na<2>SO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je rekristalizovan iz EtOAc da bi se dobio benzil (2-vinilpirimidin-5-il)karbamat (15,61 g, 63%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (250 MHz, hloroform-d) δ 8,81 (s, 1H), 7,50 - 7,32 (m, 5H), 6,85 (dd, J = 17,3, 10,6 Hz, 1H), 6,78 (bs, 1H), 6,51 (dd, J = 17,4, 1,7 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 10,6, 1,7 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H) ppm; NH<3>karbamat nije primeć en. ESI-MS m/z izračunato 255,1008, pronađeno 256,4 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 2,43 minuta.
[1575] Korak 3:
[1577] U rastvor benzil (2-vinilpirimidin-5-il)karbamata (6 g, 23,504 mmol) u acetonu (380 ml) i vodi (60 ml), sukcesivno su dodati NMO (3 g, 25,609 mmol) i osmijum tetroksid u terc-butanolu (5 ml 2,5 % tež/tež, 0,4917 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je sipan na zasić eni vodeni rastvor NH<4>Cl (100 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni (Na<2>SO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je triturisan iz DCM-a. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, osušena u vakuumu da bi se dobio benzil rac-(2-(1,2-dihidroksietil)pirimidin-5-il)karbamat (4,87 g, 72%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,15 (br s, 1H), 8,83 (s, 2H), 7,45 - 7,35 (m, 5H), 5,19 (s, 2H), 5,15 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,60 - 4,56 (m, 2H), 3,74 - 3,68 (m, 1H), 3,65 - 3,59 (m, 1H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 289,1063, pronađeno 290,0 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 2,46 minuta.
[1579] Korak 4:
[1581] PPTS (2,42 g, 9,6298 mmol) je dodat u rastvor benzil rac-(2-(1,2-dihidroksietil)pirimidin-5-il) karbamata (13,80 g, 45,318 mmol) u 2,2-dimetoksipropanu (100 mL). Reakciona smeša je mešana na 60 °C preko noć i. Smeša je razblažena vodom (200 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 150 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na<2>SO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom (220 g SiO<2>, 0 do 100% EtOAc u heksanima) dalo je benzil (2-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)pirimidin-5-il)karbamata (15,1 g, 99%) kao belu čvrstu supstancu. ESI-MS m/z izračunato 329,1376, pronađeno 330,2 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 2,38 minuta.
[1583] Korak 5:
[1585] Rastvor benzil rac-(2-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)pirimidin-5-il)karbamata (15,6 g, 44,998 mmol) u etanolu (600 mL) je ekstenzivno degaziran i produvan azotom. Reakcija je smeštena pod atmosferu vodonika (balon) i mešana 5 sati. Smeša je filtrirana preko sloja celita. Filtrati su koncentrovani u vakuumu. Krem čvrsta supstanca je isprana hladnim Et<2>O i osušena u vakuumu da bi se dobio rac-2-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il) pirimidin-5-amin (7,58 g, 83%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,08 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 4,94 (dd, J = 7,7, 6,5 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 7,9, 6,5 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,34 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 195,1008, pronađeno 195,9 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 0,77 minuta.
[1587] Intermedijar F
[1589] 4-Fluoro-2-metoksi-3-metilfenil)borna kiselina
[1591]
[1594]
[1595] Korak 1:
[1597] Izopropilamin (23,460 g, 34,5 ml, 396,89 mmol) je polako dodat u mešani rastvor 3-fluoro-2-metilfenola (50 g, 396,42 mmol) u DCM-u (2,5 l). Reakciona smeša je ohlađena na -78°C. NBS (70 g, 393,29 mmol) je dodat u porcijama tokom 2 sata i 10 minuta i smeša je mešana dodatnih 30 minuta. Smeša je zagrejana na 25°C. Dodata je 2N HCl (500 ml) i smeša je mešana 15 minuta. Organski sloj je odvojen i koncentrovan u vakuumu, održavajuć i vodeno kupatilo na 15°C. Heksan (500 ml) je dodat ostatku i smeša je mešana 10 minuta. Smeša je filtrirana, a tečnosti su koncentrovane u vakuumu, održavajuć i vodeno kupatilo na 15 °C, daju ć i 6-bromo-3-fluoro-2-metilfenol (73 g, 90%) kao svetlo smeđe ulje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,24-7,21 (m, 1H), 6,55 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,61 (s, 1H), 2,20 (s, 3H) ppm.
[1599] Korak 2:
[1601] U mešani rastvor 6-bromo-3-fluoro-2-metilfenola (40 g, 195,10 mmol) u acetonu (400 mL) na sobnoj temperaturi dodat je kalijum karbonat (135 g, 976,80 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta na 25 °C. Metil jodid (39 g, 17,105 ml, 274,77 mmol) je dodat kap po kap tokom 10 minuta i smeša je mešana 16 sati na 25 °C. Reakciona smeša je filtrirana, a čvrsti ostaci isprani acetonom (50 ml). Matični rastvori su koncentrovani na 15 °C pod sniženim pritiskom. Dodat je heksan (200 ml) i smeša je mešana 15 minuta. Čvrsta supstanca je sakupljena i isprana heksanom (8 ml). Matični rastvori su koncentrovani pod sniženim pritiskom na 15 °C. Prečišć avanje destilacijom (520 mm Hg, 192–196 °C) dalo je 1-bromo-4-fluoro-2-metoksi-3-metilbenzena (32,4 g, 76%).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,33–7,30 (m, 1H), 6,72 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,23 (s, 3H) ppm.
[1603] Korak 3:
[1605] Jod (50 mg, 0,1970 mmol) je dodat na 25 °C u mešanu smešu Mg strugotine (5 g, 205,72 mmol) u THF (50 ml). Smeša je mešana dok reakcija nije dobila bistru bledo žutu boju.1-bromo-4-fluoro-2-metoksi-3-5-metilbenzen (2,5 g, 11,4 mmol) je dodat kap po kap na sobnoj temperaturi. Kada je primeć eno pokretanje reakcije, preostali rastvor 1-bromo-4-fluoro-2-metoksi-3-metilbenzena (22,5 g, 102,71 mmol) u THF (200 ml) je dodat kap po kap. Smeša je mešana 40 minuta. Reakcija je ohlađena na -78 °C i kap po kap je dodat triizopropilborat (64,385 g, 79 ml, 342,34 mmol). Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 16 sati. Reakcija je ugašena dodatkom 2N vodenog rastvora HCl (25 ml) i mešana 15 minuta. Smeša je razblažena vodom (125 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 250 ml). Organski sloj je odvojen, ispran vodom (250 ml), osušen (Na<2>SO<4>) i koncentrovan u vakuumu. Heksan (2 x 5 ml) je dodat ostatku na 0 °C i smeša je mešana 5 minuta. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa 10 ml ohlađenog heksana i osušena da bi se dobila (4-fluoro-2-metoksi-3-metilfenil)borna kiselina (11,5 g, 55%).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 7,96 (br s, 2H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,11 (s, 3H) ppm.
[1607] Intermedijar G
[1609] 2-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[1611]
[1612] Korak 1:
[1613] U rastvor 1-bromo-3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksibenzena (1,60 g, 6,274 mmol) i Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>(200 mg, 0,2849 mmol) u 1,4-dioksanu (25 ml) dodat je 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (1,6 ml, 11,03 mmol) i TEA (2,5 ml, 17,94 mmol). Smeša je degasirana propuštanjem azota tokom 5 minuta. Reakcija je zagrejana na 100 °C u zatvorenoj bočici tokom 3 sata. Reakcija je koncentrovana u vakuumu i naneta na čvrsti nosač. Prečišć avanje fleš hromatografijom (0 do 25% EtOAc u heptanu) dalo je 2-[3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksi-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (1,15 g, 53%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,84 (ddt, J = 8,2, 6,9, 1,2 Hz, 1H), 6,99 (td, J = 53,9, 1,1 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 9,7, 8,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,36 (s, 12H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 302,1301, Vreme zadržavanja: 1,03 minuta.
[1614] Intermedijar H
[1615] 2-(2-etoksi-3,4-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
[1617]
[1620]
[1623] Korak 1:
[1624] U pećnici osušena bočica sa tri grla zapremine 250 ml je okružena vazdušnim kondenzatorom, dodatnim levkom i termometrom. Dodati su strugotini magnezijuma (1,8 g, 74,06 mmol). Bočica je tri puta ispražnjena pomoć u vakuuma/N<2>, a zatim ostavljena pod vakuumom 10 minuta dok se bočica zagreva na 65 °C. Koristeć i iglu ispušenu azotom, u bočicu je dodat THF (35 ml) i smeša je ponovo ispušena azotom. U reakciju je dodat jod (5 mg, 0,01970 mmol). Smeša je mešana na 65 °C dok reakcija nije dobila bistru bledo žutu boju (~30 minuta). Smeša je skinuta sa vatre. Pinakolboran (5,5 ml, 37,91 mmol) je dodat kap po kap. Rastvor 1-bromo-2-etoksi-3,4-difluorobenzena (6,8 g, 28,69 mmol) u THF (35 ml) je dodat kap po kap preko levka. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi preko noć i do sobne temperature. Reakciona smeša je pažljivo dodata kap po kap tokom 30 minuta u mešani rastvor 1 M HCl (50 ml) (primeć eno je snažno penjenje) i ostavljena da odstoji 1 sat dok se sve čvrste materije Mg nisu rastvorile. Smeša je razblažena sa TBME (100 ml). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan dva puta sa TBME. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio 2-(2-etoksi-3,4-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (8 g, 98%). ESI-MS m/z izračunato 284,13953, pronađeno 285,4 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,12 minuta.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,38 (ddd, J = 8,6, 6,5, 2,2 Hz, 1H), 6,87 (ddd, J = 9,6, 8,5, 6,6 Hz, 1H), 4,14 (qd, J = 7,0, 1,0 Hz, 2H), 1,40 (td, J = 7,0, 0,6 Hz, 3H), 1,34 (s, 12H) ppm.
[1625] Intermedijar I
[1626] 4-bromo-2,2,7-trifluorobenzo[d][1,3]dioksol
[1627]
[1628]
[1631] Korak 1:
[1633] Trietilamin (23,232 g, 32 ml, 229,59 mmol) je dodat u smešu paraformaldehida (20 g, 322,23 mmol) i MgCl<2>(20 g, 210,06 mmol) u THF (500 ml) pod argonom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta pre dodavanja 2-bromo-5-fluorofenola (20 g, 104,71 mmol). Reakcija je zagrejana do refluksa 2 sata, a zatim je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Dodat je dietil etar (700 ml) i organska faza je isprana 1N rastvorom HCl (3 x 400 ml), osušeno (Na<2>SO<4>), filtrirano i koncentrovano u vakuumu da bi se dobio 3-bromo-6-fluoro-2-hidroksibenzaldehid (22 g, 96%), koji je korišć en kao takav u slede ć em koraku.
[1635] Korak 2:
[1637] H<2>O<2>(25,530 g, 23 mL 30 % tež/tež 750,56 mmol) je dodat u rastvor 3-bromo-6-fluoro-2-hidroksibenzaldehida (22 g, 100,45 mmol) u NaOH (120 mL 1 M, 120,00 mmol) uz spoljašnje hlađenje da bi se temperatura održala ispod 50 °C. Reakciona smeša je mešana 2 sata. Reakcija je ugašena sipanjem smeše u rastvor NaHSO<3>(120 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (500 ml). Organska faza je isprana zasić enim rastvorom NaCl (100 ml), osušena (Na<2>SO<4>) i koncentrovana u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom (SiO<2>, 0 do 5% etil acetata u heksanu) dalo je 3-bromo-6-fluorobenzen-1,2-diol (9,8 g, 47%) kao žuto/narandžasto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 9,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 9,65 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 9,6 Hz, 1H) ppm.
[1639] Korak 3:
[1641] Smeša 3-bromo-6-fluorobenzen-1,2-diola (2,3 g, 11,111 mmol) i tiofosgena (1,5 g, 1 mL, 13,046 mmol) u hloroformu (15 mL) je ohlađena na 10 °C. NaOH (10 mL 10 % tež/tež, 25,002 mmol) je dodat kap po kap tokom 30 minuta uz snažno mešanje. Reakciona smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (200 mL). Organski rastvor je ispran vodom (30 mL) i zasić enim rastvorom NaCl (30 mL), osušen (Na<2>SO<4>), filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 4-bromo-7-fluorobenzo[d][1,3]dioksol-2-tion (2,7 g, 98%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,66 (dd, J = 9,2, 4,2 Hz, 1H), 7,1 (t, J = 9,6 Hz, 1H) ppm.
[1643] Korak 4:
[1645] [0413] Piridin hidrofluorid (9 mL 70 % tež/tež, 63,568 mmol) je dodat u rastvor 4-bromo-7-fluorobenzo[d][1,3] dioksol-2-tiona (3,3 g, 13,250 mmol) u DCM (35 mL) ohlađenom na -30 °C. 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-dion (4,6 g, 16,088 mmol) je dodat u porcijama tokom 30 minuta. Smeša je mešana 2 sata između -20 i -30 °C. Reakciona smeša je ugašena sipanjem smeše u 5% rastvor NaHSO<3>(9 ml). Smeša je mešana 10 minuta. Organski sloj je odvojen, osušen (Na<2>SO<4>) i koncentrovan u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom (SiO<2>, 100% heksan) dalo je 4-bromo-2,2,7-trifluorobenzo[d][1,3]dioksol (2,3 g, 68%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,16 (dd, J = 9,2, 4,0 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 9,2 Hz, 1H) ppm.
[1647] Intermedijar J
[1649] 6-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)piridin-3-amin
[1651]
[1654]
[1657] Litijum aluminijum hidrid (120 mL 2 M, 240,00 mmol) je dodat na 0 °C pod argonom u mešanu suspenziju metil 5-aminopikolinata (21,05 g, 138,35 mmol) u suvom THF (400 mL). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i, a zatim zagrejana na 90 °C tokom 6 sati. Reakcija je ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi 30 sati, nakon čega je ponovo ohlađena na 0 °C. Reakcija je ugašena uzastopnim dodavanjem vode (9,3 mL, kap po kap), 15 % NaOH u vodi (9,3 mL) i zatim još vode (28 mL). Beli talog je filtriran, ispran sa dodatnim THF (300 mL). Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio (5-aminopiridin-2-il)metanol (16,1 g, 75%) kao smeđa tečnost, koja je koriš ć ena u slede ć em koraku bez dodatnog prečiš ć avanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,81 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,34 (s, 2H) ppm; alkohol OH nije primeć en.
[1659] Korak 2:
[1661] Imidazol (1,97 g, 28,938 mmol) je dodat u smešu (5-aminopiridin-2-il)metanola (3,65 g, 18,641 mmol) i terc-butilhlorodimetilsilana (3,41 g, 22,624 mmol) u THF-u (60 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5-17 sati. THF sloj je dekantiran, a uljasta donja faza je rastvorena u vodi (20 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 20 ml). Spojene organske faze su isprane rastvorom soli (10 ml), osušene (Na<2>SO<4>), filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Uljasti ostatak (5,8 g) je rastvoren u smeši etil acetata i heptana (30 ml) u odnosu 1 prema 1. Talog je uklonjen filtracijom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom (SiO<2>, od 25 do 75% etil acetata u heptanu) dalo je 6-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)piridin-3-amina (3,92 g, 81%) kao belu čvrstu supstancu sa niskom tačkom topljenja.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,27-7,25 (d, 1H), 7,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,82-2,92 (br s, 2H), 0,93 (s, 9H), 0,08 (s, 6H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 238,1501, pronađeno 239,5 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 0,86 minuta.
[1663] Intermedijar K
[1665] (5-aminopirimidin-2-il)metil benzoat
[1667]
[1668]
[1671] Benzoil hlorid (4,62 mL, 39,80 mmol) je kap po kap dodat u smešu (5-bromopirimidin-2-il)metanola (7,2 g, 38,09 mmol) i trietilamina (7 mL, 50,22 mmol) u DCM (40 mL). Smeša je mešana pod azotom na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Reakciona smeša je isprana sa NaOH 0,5 M. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO<4>) i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio (5-bromopirimidin-2-il)metil benzoat (11,05 g, 99%). ESI-MS m/z izračunato 291,9847, pronađeno 293,0 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 0,82 minuta.
[1673] Korak 2:
[1675] Difenilmetanimin (8,6 g, 47,45 mmol), rac-BINAP (2,41 g, 3,870 mmol) i Cs<2>CO<3>(15,8 g, 48,49 mmol) su dodati u mešani rastvor (5-bromopirimidin-2-il)metil benzoata (11,60 g, 39,57 mmol) u toluenu (100 ml). Reakciona smeša je produvana gasom azota tokom 5 minuta. Dodat je Pd(OAc)<2>(440,9 mg, 1,964 mmol) i reakciona smeša je mešana 22 sata na refluksu. Dodati su etil acetat i rastvor NaOH (1M). Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO<4>), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom (220 g SiO<2>, 5 do 35% etil acetata u heptanu) dalo je (5-((difenilmetilen)amino)pirimidin-2-il)metil benzoat (11,60 g, 39,57 mmol), koji je korišć en kao takav u sledeć em koraku. ESI-MS m/z izračunato 393,1477, pronađeno 394,0 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,04 minuta.
[1677] Korak 3:
[1679] (5-((difenilmetilen)amino)pirimidin-2-il)metil benzoat je rastvoren u MeOH (100 mL) i tretiran natrijum acetatom (14,31 g, 174,4 mmol) i hidroksilamin hidrohloridom (8,471 g, 121,9 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 7 sati. Reakcija je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u DCM-u, ispran vodom, osušen (MgSO<4>), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom (80 g SiO<2>, 0 do 100% etil acetata u heptanu) dalo je (5-aminopirimidin-2-il)metil benzoat (7,0338 g, 78%, u 2 koraka). ESI-MS m/z izračunato 229,0851, pronađeno 230,1 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 0,55 minuta.
[1681] Intermedijar L
[1683] 6-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-fluoroetil)piridin-3-amin
[1685]
[1688]
[1689] Korak 1:
[1691] TBSOTf (10,005 g, 8,7 mL, 37,849 mmol) je dodat u mešani rastvor 1-(5-bromopiridin-2-il)etan-1-ona (5 g, 24,996 mmol) i Et<3>N (5,372 g, 7,4 mL, 53,092 mmol) u toluenu (80 mL) pod azotom. Reakcija je zagrejana na 80 °C tokom 2 sata. Gornja faza toluena je odvojena i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo žuto ulje. Selektfluor (8,9 g, 25,123 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi ulju ponovo rastvorenom u acetonitrilu (80 mL). Nakon mešanja tokom 1 sata, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podeljen između vode i EtOAc. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 150 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na<2>SO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom (SiO<2>, 0 do 10% etil acetata u heksanima) dalo je 1-(5-bromopiridin-2-il)-2-fluoroetan-1-on (4,8 g, 88%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 5,2, 1,8 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 46,8 Hz, 2H) ppm.
[1693] Korak 2:
[1695] Natrijum borohidrid (2,3 g, 60,794 mmol) je dodat u obrocima u mešani rastvor 1-(5-bromopiridin-2-il)-2-fluoroetan-1-ona (6,5 g, 29,813 mmol) u MeOH (80 ml) na 0 °C pod azotom. Reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (2 x 150 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli, osušeni (Na<2>SO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio 1-(5-bromopiridin-2-il)-2-fluoroetan-1-ol (6,3 g, 96%) kao svetlo žuto ulje koje je korišć eno bez daljeg prečiš ć avanja u slede ć em koraku.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,64 (d,J=2,1Hz,1H), 8,07 (dd,J=8,4,2,2Hz,1H), 7,52 (d,J=8,4Hz,1H), 6,01 (d,J=5,1Hz,1H), 4,87-4,46 (m,3H) ppm.
[1697] Korak 3:
[1699] Imidazol (4,2 g, 61,695 mmol) i TBSCl (5,45 g, 36,159 mmol) su sukcesivno dodati pod azotom u mešani rastvor 1-(5-bromopiridin-2-il)-2-fluoroetan-1-ola (4,2 g, 19,088 mmol) u DMF (25 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je razdvojena između etil acetata i ledeno hladne vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 150 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni (Na<2>SO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom (SiO<2>, 0 do 5% etil acetata u heksanima) dalo je 5-bromo-2-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-fluoroetil)piridin (5,8 g, 91%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,02 (ddd, J = 19,0, 6,2, 2,8 Hz, 1H), 4,69 - 4,40 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,02 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 333,056, pronađeno 335,0 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 2,58 minuta.
[1701] Korak 4:
[1703] Rastvor 5-bromo-2-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-fluoroetil)piridina (200 mg, 0,598 mmol) u 1,4-dioksanu (7 ml) je degasiran propuštanjem azota tokom 15 minuta. Cezijum karbonat (403 mg, 1,237 mmol), benzil karbamat (140 mg, 0,926 mmol), Xphos (45 mg, 0,094 mmol) i Pd<2>(dba)<3>(40 mg, 0,044 mmol) su sukcesivno dodani pod azotom. Reakciona smeša je zagrejana u prethodno zagrejanom uljnom kupatilu na 100 °C. Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 16 sati. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom (SiO<2>, 15 do 100% etil acetat u heksanima) dalo je benzil (6-(1-((tertbutildimetilsilil)oksi)-2-fluoroetil)piridin-3-il)karbamat (220 mg, 91%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,02 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,20 (m, 6H), 5,13 (s, 2H), 4,99 - 4,93 (m, 1H), 4,65 -4,34 (m, 2H), 0,86 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 5 - 0,005 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 404,1931, pronađeno 403,0 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 2,24 minuta.
[1705] Korak 5:
[1707] Rastvor benzil (6-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-fluoroetil)piridin-3-il)karbamata (2 g, 4,944 × 10 mmol) u MeOH (15 ml) je degaziran propuštanjem argona tokom 10 minuta. Dodat je Pd/C (120 mg, 0,988 mmol) i reakciona smeša je mešana 3 sata u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom (SiO<2>, 10 do 30% etil acetata u heksanima) dalo je 6-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-fluoroetil)piridin-3-amin (1,24 g, 92%) kao svetlo žutu gumu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,85 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,88 - 4,81 (m, 1H), 4,58 -4,25 15 (m, 2H), 0,85 (s, 9H), 0,04 (s, 3H), -0,03 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 270,1564, pronađeno 271,1 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,58 minuta.
[1708] Intermedijar M
[1710] 6-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-metoksipropil)piridin-3-amin
[1712]
[1715]
[1718] Korak 1:
[1720] DIPEA (96,460 g, 130 mL, 746,35 mmol), EDC.HCl (85 g, 443,40 mmol), HOBt (50 g, 370,03 mmol) i N-metoksimetanamin hidrohlorid (35 g, 358,81 mmol) su sukcesivno dodati u mešani rastvor 3-metoksipropanske kiseline (30 g, 288,17 mmol) u DCM (800 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija je ugašena vodom (500 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 x 500 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli (300 mL), osušeni (Na<2>SO<4>) i koncentrovani u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom (SiO<2>, 10 do 40% etil acetata u heksanima) dalo je N,3-dimetoksi-N-metilpropanamid (23 g, 54%) kao smeđe ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 3,65 (s, 3H), 3,54 (t, J = 12,7 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,60 (t, J = 12,4 Hz, 2H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 147,0895, pronađeno 148,1 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,53 minuta.
[1722] Korak 2:
[1724] nBuLi (25 mL 2 M, 50.000 mmol) je dodat u mešani rastvor 2,5-dibromopiridina (10 g, 42.213 mmol) u toluenu (300 mL) na -78 °C. Reakciona smeša je mešana 45 minuta na -78 °C. Rastvor N,3-dimetoksi-N-metilpropanamida (7,5 g, 50.961 mmol) u toluenu (100 mL) je dodat u smešu i mešanje je nastavljeno još 30 minuta na -78 °C. Reakciona smeša je ugašena zasić enim vodenim rastvorom amonijum hlorida (200 mL). Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (2 x 200 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli (200 mL), osušeni (Na<2>SO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom (SiO<2>, 10 do 15% etil acetata u heksanima) dalo je 1-(5-bromopiridin-2-il)-3-metoksipropan-1-on (3,5 g, 34%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400MHz,DMSO-d<6>) δ 8,87 (s, 1H), 8,26 (dd,J=8,5,1,8Hz,1H), 7,88 (d,J=8,3Hz,1H), 3,70 (t,J=6,2Hz,2H), 3,35 (t,J= 6,2 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 242,9895, pronađeno 244,0 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 3,42 minuta.
[1726] Korak:3
[1728] [0430] Natrijum borohidrid (1,6 g, 42,292 mmol) je dodat u mešani rastvor 1-(5-bromopiridin-2-il)-3-metoksipropan-1-ona (10 g, 43,467 mmol) u MeOH (100 ml) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 minuta. Smeša je ugašena dodatkom vode (30 ml). Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen vodom (100 ml) i ekstrahovan etil acetatom (2 x 200 ml). Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli (100 ml), osušeni (Na<2>SO<4>) i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio 1-(5-bromopiridin-2-il)-3-metoksipropan-1-ol (8 g, 75%) kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,63 (kvint, J = 4,2 Hz, 1H), 3,52 - 3,46 (m, 1H), 3,41 - 3,32 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,02 - 1,94 (m, 1H), 1,78 - 1,70 (m, 1H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 245,0051, pronađeno 245,8 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 2,75 minuta.
[1729] Korak 4:
[1730] Imidazol (8,299 g, 121,90 mmol) i DMAP (1,142 g, 9,346 mmol) su sukcesivno dodati u mešani rastvor 1-(5-bromopiridin-2-il)-3-metoksipropan-1-ola (10 g, 40,634 mmol) u DMF-u (100 ml). TBSCl (9,187 g, 60,951 mmol) je dodat u porcijama i smeša je mešana na 60 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ugašena dodatkom vodenog rastvora amonijum hlorida (500 ml). Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (200 ml). Organski sloj je osušen (MgSO<4>), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom (SiO<2>, 5 do 10% etil acetata u heksanima) dalo je 5-bromo-2-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-metoksipropil)piridin (12 g, 78%) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,86-4,89 (m, 1H), 3,52-3,37 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 1,87-2,01 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,03 (s, 6H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 359,0916, pronađeno 362,2 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 2,83 minuta.
[1731] Korak 5:
[1732] Suspenzija 5-bromo-2-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-metoksipropil)piridina (10 g, 27,750 mmol), benzil karbamata (6,3 g, 41,677 mmol) i cezijum karbonata (18 g, 55,246 mmol) u 1,4-dioksanu (100 mL) je degasirana propuštanjem azota tokom 30 minuta. Pd<2>(dba)<3>(1,8 g, 1,966 mmol) i X-phos (1,9 g, 3,9856 mmol) su sukcesivno dodavani pod azotom na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C u prethodno zagrejanom uljnom kupatilu. Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 16 sati. Reakcija je filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom (SiO<2>, 40 do 50% etil acetata u heksanima) dalo je benzil (6-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-metoksipropil)piridin-3-il)karbamat (8,2 g, 69%) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 9,96 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,31 (m, 6H), 5,17 (s, 2H), 4,81 - 4,78 (m, 1H), 3,47 - 3,41 (m, 1H), 3,31 - 3,27 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 1,90 - 1,88 (m, 1H), 1,80 - 1,75 (m, 1H), 0,85 (s, 9H), 0,01 (s, 3H), 40 - 0,16 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 430,2288, pronađeno 431,4 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 2,38 minuta.
[1733] Korak 6:
[1734] Rastvor benzil (6-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-metoksipropil)piridin-3-il)karbamata (8 g, 18,578 mmol) u etil acetatu (150 ml) je degaziran propuštanjem azota tokom 10 minuta. Dodat je Pd/C (3 g, 10% tež/tež, 2,819 mmol) i smeša je mešana 18 sati pod atmosferskim pritiskom vodonika (balon) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, isprana sa još EtOAc. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom (SiO<2>, 40 do 60% etil acetata u heksanima) dalo je 6-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-metoksipropil)piridin-3-amina (4,5 g, 81%) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ: 7,80 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,90 (dd, J=2,5, 8,3 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,68-4,65 (m, 1H), 3,43-3,37 (m, 1H), 3,32-3,24 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 1,83-1,73 (m, 2H), 0,83 (s, 9H), -0,01 (s, 3H), -0,18 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 296,192, pronađeno 297,2 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 2,16 minuta.
[1735] Intermedijar N
[1736] 3-Bromo-6-(difluorometil)-2-metoksipiridin
[1737]
[1738]
[1741] Korak 1:
[1743] Natrijum metoksid (20 mL 25% tež/tež rastvora u MeOH, 92,552 mmol) je dodat na 0 °C u mešani rastvor 3-bromo-2-hloro-6-metilpiridina (8 g, 38,747 mmol) u MeOH (50 mL) u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen vodom (100 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 100 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na<2>SO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio 3-bromo-2-metoksi-6-metilpiridin (5,5 g, 70%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,35 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 200,9789, pronađeno 202,01 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,69 minuta.
[1745] Korak 2:
[1747] KMnO<4>(13 g, 82,261 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi u mešani rastvor 3-bromo-2-metoksi-6-metilpiridina (5,5 g, 27,221 mmol) u terc-butanolu (150 mL) i vodi (300 mL). Reakciona smeša je zagrejana na 70 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ugašena dodatkom 1M vodenog rastvora HCl (80 mL). Dobijena smeša je mešana 30 minuta, filtrirana i isprana sa EtOAc (2 x 100 mL). Matični rastvori su ekstrahovani sa EtOAc (2 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa 0,5 N vodenim rastvorom NaOH (2 x 100 mL). Vodeni sloj je sakupljen, zakiseljen dodatkom 12N vodenog rastvora HCl i ekstrahovan sa DCM (2 x 100 mL). Spojeni organski ekstrakti su isprani rastvorom soli, osušeni (Na<2>SO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobila 5-bromo-6-metoksipiridin-2-karboksilna kiselina (3,1 g, 49%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 13,27 (br s, 1H), 8,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 230,9531, pronađeno 232,0 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 1,34 minuta.
[1749] Korak 3:
[1751] Natrijum karbonat (1,5 g, 14,153 mmol) je dodat u mešani rastvor 5-bromo-6-metoksipiridin-2-karboksilne kiseline (3 g, 12,929 mmol) u DMF (40 mL). Dodat je metil jodid (3,8760 g, 1,7 ml, 27,308 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je ugašena dodatkom ledeno hladne vode (50 ml). Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (2 x 100 ml), rastvorom soli (50 ml), osušeni (Na<2>SO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio metil 5-bromo-6-metoksipiridin-2-karboksilat (2,02 g, 64%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,87 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 244,9688, pronađeno 246,1 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 3,21 minut.
[1753] Korak 4:
[1755] [0438] Diizobutilaluminijum hidrid (14 mL 25% tež/tež rastvora u toluenu, 24,610 mmol) je dodat na -78 °C u mešani rastvor metil 5-bromo-6-metoksipiridin-2-karboksilata (2 g, 8,128 mmol) u DCM (80 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je ugašena dodatkom zasić enog vodenog rastvora natrijum tartarata (50 mL). Smeša je mešana 30 minuta, a zatim ekstrahovana sa DCM (3 x 100 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na<2>SO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio (5-bromo-6-metoksi-2-piridil)metanol (1,62 g, 91%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,45 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 216,9738, pronađeno 218,0 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 2,93 minuta.
[1757] Korak 5:
[1759] MnO<2>(8 g, 92,021 mmol) je dodat u mešani rastvor (5-bromo-6-metoksi-2-piridil)metanola (1,6 g, 7,3378 mmol) u DCM (80 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio 5-bromo-6-metoksipiridin-2-karbaldehid (1,22 g, 77%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 9,88 (s, 1H), 8,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H) ppm.
[1761] Korak 6:
[1763] DAST (1,9740 g, 1,5 mL, 12,246 mmol) je polako dodat na -20 °C u mešani rastvor 5-bromo-6-15-metoksipiridin-2-karbaldehida (1,2 g, 5,5547 mmol) u DCM (30,000 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je ugašena dodatkom ledene vode. pH vrednost rastvora je podešena na 8-10 dodatkom čvrstog natrijum hidrogenkarbonata. Organska faza je sakupljena, isprana vodom i rastvorom soli, osušena (Na<2>SO<4>), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom (SiO<2>, 100% heksani) dalo je 3-bromo-6-(difluorometil)-2-metoksipiridina (900 mg, 65%) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,22 (d, J20 = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 - 6,75 (m, 1H), 3,96 (s, 3H) ppm.
[1764] Sledeć i intermedijer je pripremljen koriš ć enjem postupka opisanog u Koraku 6 intermedijera N, osim što je 4-bromo-2-fluoro-3-metoksibenzaldehid korišć en kao polazni materijal:
[1766]
[1769] Intermedijar O
[1771] 1-(5-aminopiridin-2-il)etan-1-on
[1773]
[1776]
[1779] Korak 1:
[1781] [0443] Suspenzija 1-(5-hlorpiridin-2-il)etan-1-ona (114 mg, 0,733 mmol), benzil karbamata (170 mg, 1,125 mmol) i K<3>PO<4>(310 mg, 1,460 mmol) u 1,4-dioksanu (4 ml) je degasirana i stavljena u atmosferu azota. Dodat je Josiphosov Paladacikl Gen 3 (36 mg, 0,039 mmol) pod azotom na sobnoj temperaturi. Suspenzija je degasirana propuštanjem azota i zagrejana preko noć i na 110 °C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razdeljena između vode i EtOAc. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc. Spojene organske faze su osušene (MgSO<4>), filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom (SiO<2>, 0 do 100% EtOAc u heptanu) dalo je benzil (6-acetilpiridin-3-il)karbamat (130 mg, 66%).<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 8,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,46 - 7,31 (m, 5H), 6,98 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 2,68 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 270,10043, pronađeno 271,3 (M+1)+; 269,3 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 0,75 minuta.
[1783] Korak 2:
[1785] Rastvor benzil (6-acetilpiridin-3-il)karbamata (1,37 g, 5,069 mmol) u EtOH (50 ml) je dodat pod azotom u bočicu koja sadrži Pd/C (190 mg 10% tež/tež, 0,1785 mmol). Reakciona smeša je degasirana i mešana preko noć i pod atmosferskim pritiskom vodonika. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom (SiO<2>, 0 do 100% 3:1 etil acetata : EtOH koji sadrži 2% NH<4>OH u heptanu) dalo je 1-(5-aminopiridin-2-il)etan-1-on (154 mg, 22%) kao svetlo smeđu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 8,06 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H) ppm; amin NH<2>nije primeć en. ESI-MS m/z izračunato 136,06366, pronađeno 137,1 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 0,31 minut.
[1787] Intermedijar P
[1789] 2-(4-(benziloksi)-3-fluoro-2-metoksifenil)sir ć etna kiselina
[1791]
[1794]
[1797] Korak 1:
[1799] Smeša 1-bromo-3,4-difluoro-2-metoksibenzena (5 g, 22,42 mmol), butil vinil etra (9 ml, 66,49 mmol), K<2>CO<3>(3,7372 g, 27,04 mmol), dppp (612,81 mg, 1,486 mmol) i Pd(OAc)<2>(151,96 mg, 0,677 mmol) u DMF (50 ml) i H<2>O (5 ml) je zagrejana na 95 °C u atmosferi azota preko noć i. Dodat je 2 M HCl (80 ml, 160,0 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana 30 minuta. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa NaHCO<3>(10 ml zasić enog vodenog rastvora), zatim slanim rastvorom, osušeni (MgSO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom (120 g SiO<2>, 0 do 5% EtOAc u heksanima) dalo je 1-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)etan-1-ona (2,687 g, 64%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,50 (ddd, J = 9,0, 6,1, 2,3 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 9,0, 6,9 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 2,60 (s, 3H) ppm.<19>F NMR (376 MHz, hloroform-d) δ -129,21 (d, J = 19,0 Hz), -153,39 (d, J = 19,0 Hz) ppm.
[1801] Korak 2:
[1803] [0447] U suspenziju natrijum hidrida (1,05 g, 60% tež/tež 26,253 mmol) u DMF-u (40 ml) na sobnoj temperaturi, uz mešanje, dodat je rastvor benzil alkohola (2,9 g, 26,818 mmol) u DMF-u (10 ml) i smeša je mešana 5 minuta. Dodat je 1-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)etan-1-on (5 g, 26,859 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodati su HCl (10 ml 2 N vodenog rastvora) i rastvor soli (100 ml) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 ml, zatim 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli (2 x 20 ml), osušeni (Na<2>SO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Prečišć avanje fleš hromatografijom (SiO<2>, 10 do 30% EtOAc u heptanu) dalo je 1-(4-(benziloksi)-3-fluoro-2-metoksifenil)etan-1-ona (5,03 g, 68%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,51 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,44-7,34 (m, 5H), 6,76 (dd, J = 8,9, 7,1 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,03 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 2,58 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 274,1005, pronađeno 273,02 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 0,98 minuta.
[1805] Korak 3:
[1807] Rastvor 1-(4-(benziloksi)-3-fluoro-2-metoksifenil)etan-1-ona (14,8 g, 53,958 mmol) u MeOH (50 ml) je dodat kap po kap u mešani rastvor Tl(NO<3>)<3>, 3H<2>O (24 g, 54,0 mmol) i perhlorne kiseline (50 ml 60% tež/tež u vodi, 298,63 mmol) u MeOH (200 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4,5 sata. Reakciona smeša je filtrirana, isprana sa MeOH (2 x 50 ml). Filtrat je sipan u vodu (1 l) i ekstrahovan dihlorometanom (2 x 200 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (100 ml) i rastvorom soli (50 ml), osušeni (Na<2>SO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio metil 2-(4-benziloksi-3-fluoro-2-metoksifenil)acetat (15,25 g, 84%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,44-7,32 (m, 5H), 6,84 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,93 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,58 (s, 2H) ppm. ESI-MS m/z izračunato 304,1111, pronađeno 305,19 (M+1)+; Vreme zadržavanja: 2,44 minuta.
[1809] Korak 4:
[1811] Metil 2-(4-benziloksi-3-fluoro-2-metoksi-fenil)acetat (15,2 g, 49,949 mmol) je dodat u rastvor natrijum hidroksida (6 g, 150,01 mmol) u MeOH (30 ml) i vodi (10 ml). Rastvor je stajao na sobnoj temperaturi 14 sati, dajuć i narandžastu čvrstu supstancu. Sirovi proizvod je razblažen 2 N rastvorom natrijum hidroksida (200 ml) i ispran sa dihlorometanom (2 x 30 ml). Vodeni sloj je zakiseljen sa 6 M hlorovodoničnom kiselinom (100 ml) i ekstrahovan sa dihlorometanom-izopropanolom (9:1, 2 x 150 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na<2>SO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu, dajuć i 2-(4-(benziloksi)-3-fluoro-2-metoksifenil)sir ć etnu kiselinu (13,15 g, 85%) kao narandžastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,46-7,33 (m, 5H), 6,85 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,96 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 3,62 (s, 2H) ppm; OH kiselina nije primeć ena. ESI-MS m/z izračunato 290,0954, pronađeno 289,0 (M-1)-; Vreme zadržavanja: 2,19 minuta.
[1813] Intermedijar Q
[1815] (R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-metilbutan-2-on
[1817]
[1820]
[1823] Korak 1:
[1825] [0451] Oklopljeni stakleni reaktor, osušen i smešten u atmosferu azota, napunjen je sa (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropanskom kiselinom (1,0 kg, 6,3261 mol) i dietil etrom (10 l). Metillitijum-litijum-bromidni kompleks (3,4 l 1,5 M u Et<2>O, 5,1000 mol) je polako dodat uz oslobađanje gasa i stvaranje toplote. Reaktor je hlađen da bi se održala temperatura od približno 16 °C. Zatim je polako dodat metillitijum sa litijum-bromidom (6,1 l 2,2 M u Et<2>O, 13,420 mol). Nakon dodavanja ukupno 2 ekvivalenta, oslobađanje gasa je zaustavljeno i brzina dodavanja je smanjena. Smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i prebačena u ekstrakcionu posudu koja sadrži smešu vode (6 l), leda (2 l) i slanog rastvora (2 l). Smeša je neutralisana dodatkom limunske kiseline (1,6 kg, 960,96 ml, 8,3280 mol) i mešana je 30 minuta. Vodena faza je odvojena i ekstrahovana dietil etrom (2 x 2,5 l). Spojeni organski slojevi su koncentrovani u vakuumu do približno 2 l. Destilat je obojen žuto i sastojao se od 0,8% tež/tež proizvoda. Nakon dalje destilacije, samo 25 g proizvoda je regenerisano iz destilata. Ostatak destilacije je dalje koncentrovan u destilacionom aparatu sa vigreom (visine 30 cm) pod normalnim pritiskom. Destilacija je nastavljena pod smanjenim pritiskom (770 mbar) i pritisak je postepeno snižavan (do 200 mbar) sa sabirnom posudom hlađenom u ledu i hladnom smešom između pumpe i aparata. Mešane frakcije su sakupljane dok temperatura destilacije nije dostigla 71°C. Glavna frakcija (590 g) je zatim sakupljana dok temperatura destilacije nije pala ispod 70°C. Spojene mešane frakcije su sipane u slani rastvor i ekstrahovane dietil etrom (3 x 75 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na<2>SO<4>), filtrirani i koncentrovani u destilacionom aparatu pod normalnim pritiskom. Proizvod je destilovan pod smanjenim pritiskom (200 mbar) da bi se dobio proizvod kao bezbojno ulje (198 g). Sakupljene mešane frakcije su ponovo destilovane da bi se dobilo još proizvoda (44,25 g). Svi delovi proizvoda su spojeni (857 g), osušeni dodatkom kalijum karbonata (52 g) i ostavljeni da odstoje 6 h. Nivo vode je pao ispod 50 % detektabilnog nivoa i smeša je filtrirana preko staklenog filtera da bi se dobio (R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-metilbutan-2-on (815 g, 83%) kao bezbojno ulje (815 g).<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ 4,33 (s, 1H), 2,40 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,57 (d, J = 1,1 Hz, 3H) ppm.<19>F NMR (282 MHz, hloroform-d) δ -77,96 ppm.
[1827] Primer 13
[1829] E-VIPR test detekcije i merenja inhibitornih svojstava Na<V>
[1831] Natrijumovi jonski kanali su proteini zavisni od napona koji se mogu aktivirati indukovanjem membranskog napona promene primenom električnih polja. Instrument za električnu stimulaciju i metode upotrebe, nazvane E-VIPR, opisani su u međunarodnoj publikaciji br. WO 2002/008748 A3 i C.-J. Huang et al., „Karakterizacija blokatora naponski kontrolisanih natrijumskih kanala električnom stimulacijom i fluorescentnom detekcijom membranskog potencijala“, 24 Nature Biotech. 439-46 (2006). Instrument se sastoji od rukovaoca mikrotitarske ploče, optičkog sistema za pobuđivanje kumarin boje dok istovremeno snima emisije kumarina i oksonola, generatora talasnih oblika, pojačala kontrolisanog strujom ili naponom i paralelnih parova elektroda koji se ubacuju u bunare ploče za ispitivanje. Pod integrisanom računarskom kontrolom, ovaj instrument prenosi korisnički programirane protokole električne stimulacije ć elijama unutar bunara mikrotitarske ploče.
[1832] 16-20 sati pre sprovođenja testa na E-VIPR, HEK ć elije koje eksprimiraju skra ć eni oblik ljudskog Na<V>1.8 sa punom aktivnošć u kanala posejane su u mikrotitarske ploče sa 384 bunari ć a, prethodno obložene matrigelom, pri gustini od 25.000 ć elija po 10 bunari ć a. 2,5-5 % KIR2.1 Bacmam virusa dodato je u konačnu suspenziju ć elija pre posejavanja u ć elijske ploče. HEK ć elije su gajene u Dulbekovom modifikovanom Iglovom medijumu (DMEM) dopunjenom sa 10% FBS (fetalni goveđi serum, kvalifikovan; Sigma #F4135), 1% NEAA (neesencijalne aminokiseline, Gibco #11140), 1% HEPES (Gibco #15630), 1% Pen-Strep (penicilin-streptomicin; Gibco #15140) i 5 µg/ml blasticidina (Gibco #R210-01). Ć elije su ekspanzirane u bočicama za ć elijske kulture sa ventiliranim poklopcem, sa 90-95% vlažnosti i 5% CO<2>.
[1833] Reagensi i osnovni rastvori:
[1835] 100 mg/ml Pluronic F-127 (Sigma #P2443), u suvom DMSO
[1836] Složene ploče: Polipropilenske ć elijske ploče sa 384 bunara, okruglog dna #3656:
[1837] Ploče sa ćelijama: 384 bunara tretirane za kulturu tkiva (Grajner #781091-2B)
[1838] 2,5-5% KIR 2.1 Bakmam virus (proizveden u kuć i), pripremljen kao što je opisano u odeljku 3.3 knjige J. A. Fomvald i dr., Ekspresija gena u ć elijama sisara koriš ć enjem BakMam-a, modifikovanog Bakulovirus sistema, 1350 Metode u molekularnoj biologiji 95-116 (2016). Korišć ena koncentracija može zavisiti od virusnog titra svake serije.
[1840] 5 mM DiSBAC<6>(3), naponski osetljiv oksonolni akceptor (CAS broj 169211-44-3; 5-[3-(1,3-diheksilheksahidro-4,6-diokso-2-tiokso-5-pirimidinil)-2-propen-1-iliden]-1,3-diheksildihidro-2-tiokso-4,6(1H,5H)-pirimidindion), u suvom DMSO. Priprema DiSBAC<6>(3) je analogna onoj kod DiSBAC4(3) kao što je opisano u Voltage Sensing by Fluorescence Resonance Energy Transfer in Single Cells, Gonzalez, J.E. and Tsien, R.Y. (1995) Biophys. J. 69, 1272-1280.
[1841] 5 mM CC2-DMPE, komercijalno dostupan membranski vezan kumarin fosfolipid FRET donor (Thermo-Fisher Scientific kataloški broj K1017, CAS broj 393782-57-5; tetradekanska kiselina, 1,1’-[(1R)-1-[8-(6-hloro-7-hidroksi-2-okso-2H-1-benzopiran-3-il)-3-hidroksi-3-oksido-8-okso-2,4-dioksa-7-aza-3-fosfaokt-1-il]-1,2-etandiil] estar) je pripremljen u suvom DMSO. Videti takođe, Poboljšani indikatori potencijala ć elijske membrane koji koriste prenos energije fluorescentne rezonancije, Gonzalez, J.E. i Tsien, R.Y. (1997) Chem. Biol. 4, 269-277.
[1843] Jedinjenje za supresiju pozadine u naponskom testu (VABSC-1) se priprema u H<2>O (89-363 mM, opseg koji se koristi za održavanje rastvorljivosti)
[1844] Ljudski serum (HS, Millipore #SlPl-0lKL, ili Sigma SLBR5469V i SLBR5470V kao smeša 50%/50%, za konačnu koncentraciju testa od 25%)
[1845] Pufer za kupatilo 1:
[1847] Natrijum hlorid 160 mM (9,35 g/L), kalijum hlorid, 4,5 mM (0,335 g/L), glukoza 10 mM (1,8 g/L), Magnezijum hlorid (bezvodni) 1 mM (0,095 g/L), kalcijum
[1848] Hlorid 2 mM (0,222 g/L), HEPES 10 mM (2,38 g/L) u vodi.
[1850] Na/TMA Cl Pufer za kupatilo 1:
[1852] Natrijum hlorid 96 mM (5,61 g/l), kalijum hlorid 4,5 mM (0,335 g/l),
[1853] Tetrametilamonijum (TMA)-Cl 64 mM (7,01 g/l), glukoza 10 mM (1,8 g/l),
[1854] Magnezijum hlorid (bezvodni) 1 mM (0,095 g/l), kalcijum hlorid 2 mM (0,222 g/l) HEPES 10 mM (2,38 g/l) u vodi.
[1856] Rastvor heksil boje (2X koncentracija):
[1858] Pufer za kupatilo 1 koji sadrži 0,5% β-ciklodekstrina (sveže pripremljen pre svake upotrebe, Sigma #C4767), 8 µM CC2-DMPE i 2 µM DiSBAC<6>(3). Rastvor je napravljen dodavanjem 10% rastvora Pluronic F127, jednakog kombinovanim zapreminama CC2-DMPE i DiSBAC<6>(3).
[1859] Redosled pripreme je bio: prvo pomešati Pluronik i CC2-DMPE, zatim dodati DiSBAC<6>(3), a zatim, uz mešanje u vorteksu, dodati rastvor 1/β-ciklodekstrin.
[1861] Pufer za punjenje jedinjenjem (2X koncentracija): Na/TMA Cl Bath1 pufer koji sadrži HS (izostavljen u eksperimentima izvedenim u odsustvu ljudskog seruma (HS)) 50%, VABSC-11 mM, BSA 0,2 mg/ml (u Bath-1), KCl 9 mM, DMSO 0,625%.
[1862] Protokol ispitivanja (7 ključnih koraka):
[1864] 1) Da bi se postigla konačna koncentracija u svakom bunarić u, 375 nL svakog jedinjenja je prethodno naneto (u čistom DMSO) u polipropilenske ploče sa jedinjenjima pri 240 x željenoj konačnoj koncentraciji od srednje koncentracije od 0,075 mM, u 11-tačkastom odgovoru na dozu, 3-strukom razblaženju, što je rezultiralo maksimalnom dozom od 300 nM konačne koncentracije u ć elijskoj ploči. Kontrolni nosač (čisti DMSO) i pozitivna kontrola (utvrđeni Na<V>1.8 inhibitor, 25 µM konačno u ispitivanju u DMSO) su ručno dodate u najudaljenije kolone svake ploče, respektivno. Ploča sa jedinjenjem je ponovo napunjena sa 45 µL po bunarić u pufera za učitavanje jedinjenja, što je rezultiralo 240-strukim razblaženjem jedinjenja nakon prenosa jedinjenja u ć elijsku ploču u odnosu 1:1 (videti korak 6). Konačna koncentracija DMSO za sve bunarić e u testu bila je 0,625% (0,75% DMSO je dopunjeno puferu za učitavanje jedinjenja za konačnu koncentraciju DMSO od 0,625%). Ovaj protokol razblaživanja testa je prilagođen kako bi se omoguć ilo testiranje već eg raspona doza u prisustvu HS ili ako je konačna zapremina testa promenjena.
[1865] 2) Pripremljen je rastvor heksil boje.
[1866] 3) Pripremljene su ć elijske ploče. Na dan testa, medijum je aspiriran, a ć elije su isprane tri puta sa 80 µL pufera Bath-1, održavaju ć i preostalu zapreminu od 25 µL u svakom bunarić u.
[1867] 4) 25 µL rastvora heksil boje po bunarić u je dodato u ć elijske ploče. Ć elije su inkubirane 20 minuta na sobnoj temperaturi ili u ambijentalnim uslovima u mraku.
[1868] 5) 45 µL pufera za učitavanje jedinjenja po bunarić u je raspoređeno u ploče sa jedinjenjem.
[1869] 6) Ploče sa ć elijama su isprane tri puta sa 80 µL pufera Bath-1 po bunari ć u, ostavljaju ć i 25 µL preostale zapremine. Zatim je 25 µL po bunarić u sa ploče sa jedinjenjem preneto u svaku ploču sa ć elijama. Smeša je inkubirana 30 minuta na sobnoj temperaturi/ambijentalnim uslovima.
[1870] 7) Ploča sa ć elijama koja sadrži jedinjenje je očitana na E-VIPR-u koriš ć enjem pojačala kontrolisanog strujom za isporuku stimulacije talasnih impulsa koristeć i simetrični dvofazni talasni oblik. Korisnički programirani protokoli električne stimulacije bili su 1,25-4 ampera i širina impulsa od 4 milisekunde (u zavisnosti od sastava elektrode) su isporučeni na 10 Hz tokom 10 sekundi. Snimanje pre stimulacije je izvršeno za svaki bunar tokom 0,5 sekundi da bi se dobila osnovna vrednost intenziteta bez stimulacije. Nakon stimulativnog talasnog oblika usledilo je 0,5 sekundi poststimulacionog snimanja kako bi se ispitala relaksacija do stanja mirovanja. Svi E-VIPR odgovori su mereni pri brzini akvizicije od 200 Hz.
[1872] Analiza podataka:
[1874] Podaci su analizirani i prikazani kao normalizovani odnosi intenziteta emisije merenih u kanalima od 460 nm i 580 nm. Odziv kao funkcija vremena je prikazan kao odnosi dobijeni korišć enjem slede ć e formule:
[1875]
[1878] Podaci su dodatno redukovani (tj. normalizovani) izračunavanjem početnog (R<i>) i konačnog (R<f>) odnosa. To su bile prosečne vrednosti odnosa tokom dela ili celog perioda pre stimulacije i tokom tačaka uzorkovanja tokom perioda stimulacije. Odnos fluorescencije (R<f>/R<i>) je zatim izračunat i prijavljen kao funkcija vremena.
[1879] Kontrolni odgovori su dobijeni izvođenjem testova u prisustvu pozitivne kontrole i u odsustvu farmakoloških sredstava (negativna kontrola sa DMSO nosačem). Odgovori na negativne (N) i pozitivne (P) kontrole su izračunati kao napred. % aktivnosti antagonista jedinjenja A je zatim definisan kao:
[1882]
[1885] pri čemu je X odnos odgovora testiranog jedinjenja (tj. maksimalna amplituda odnosa odgovora ili broj pikova akcionog potencijala, na početku impulsnog niza u prisustvu testiranog jedinjenja). Koristeć i ovaj protokol analize, krive odgovora na dozu su nacrtane i generisane su IC<50>vrednosti za različita jedinjenja ovog pronalaska.
[1886] Jedinjenja koja imaju izmerenu IC<50>vrednost manju od 0,01 µM u E-VIPR testu opisanom napred uključuju: 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 11, 14, 15, 16, 37, 38, 40, 42, 47, 49, 51, 53, 54, 60, 70, 80, 82, 83 i 84.
[1887] Jedinjenja koja imaju izmerenu IC<50>vrednost manju od 0,1 µM i ve ć u ili jednaku 0,01 µM u napred opisanom E-VIPR testu uključuju: 9, 10, 12, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 35, 45, 56, 59, 66, 73, 85, 86 i 91.
[1888] Jedinjenja koja imaju izmerenu IC<50>vrednost manju od 1 µM i ve ć u ili jednaku 0,1 µM u E-VIPR testu opisanom napred uključuju: 23, 24, 26, 29, 31, 33, 36, 55, 62, 71, 87 i 88.
[1889] Jedinjenja koja imaju izmerenu IC<50>vrednost ve ć u ili jednaku 1 µM u E-VIPR testu opisanom napred uključuju: 25, 27, 28, 30, 32, 34, 39, 41, 43, 44, 46, 48, 50, 52, 57, 58, 61, 63, 64, 65, 67, 68, 69, 72, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 89 i 90.
[1890] IC<50>vrednost nije određena u E-VIPR testu opisanom napred za jedinjenja 5, 13 i 76.
[1891] Mnoge modifikacije i varijacije ovde opisanih realizacija mogu se napraviti bez odstupanja od obima, kako je definisano u priloženim patentnim zahtevima, što je očigledno stručnjacima u ovoj oblasti. Konkretne realizacije opisane ovde su ponuđene samo kao primer.

Claims (16)

1. Patentni zahtevi
1. Jedinjenje formule (I)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
X<2a>je N, N+-O- ili C-R<2a>;
X<3a>je N ili N+-O-;
X<5a>je N, N+-O- ili C-R<5a>;
X<6a>je N, N+-O- ili C-R<6a>;
R<d>je (CH<2>)<m>(CHR<e>)<n>(CH<2>)<p>H;
m, n i p su svaki nezavisno 0 ili 1;
R<e>je H, OH, halo, C<1>-C<6>alkoksi ili C<1>-C<6>haloalkoksi;
R<2a>i R<6a>su svaki nezavisno H, halo, C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>haloalkil;
R<5a>je H, halo, CH<2>OH, C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>haloalkil;
R<4b1>i R<4b2>su svaki nezavisno H, C<1>-C<6>alkil, C<3>-C<6>cikloalkil ili C<1>-C<6>haloalkil;
R<5b1>i R<5b2>su svaki nezavisno H, C<1>-C<6>C1-C6 alkil, C<3>-C<6>cikloalkil ili C<1>-C<6>haloalkil;
X<3c>je N ili C-R<3c>;
X<4c>je N ili C-R<4c>;
X<5c>je N ili C-R<5c>;
X<6c>je N ili C-R<6c>;
R<2c>je H, OH, halo, C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>alkoksi, C<1>-C<6>haloalkoksi ili -L<1>-L<2>-(C<3>-C<6>cikloalkil), pri čemu je navedeni cikloalkil opciono supstituisan sa 1-2 halo;
L<1>je veza ili O;
L<2>je veza ili C<1>-C<6>alkilen;
R<3c>je H, halo, C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>haloalkil; ili X<3c>je C-R<3c>, i R<2c>i R<3c>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju prsten formule:
Z<1>i Z<2>su svaki nezavisno O ili CH<2>;
svaki R je nezavisno H ili halo;
R<4c>je H, halo, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>alkoksi ili C<1>-C<6>haloalkoksi;
R<5c>je H, halo, C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>haloalkil; i
R<6c>je H, halo, C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>haloalkil;
pod uslovom da najviše dva od X<2a>, X<3a>, X<5a>i X<6a>budu N ili N+-O-; i
pod uslovom da najviše jedan od X<3c>, X<4c>, X<5c>i X<6c>bude N.
2. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, pri čemu jedinjenje ima:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, pri čemu jedinjenje ima:
(i)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili:
(ii)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
4. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu:
(i) X<2a>je C-R<2a>; i R<2a>je H; i/ili
(ii) X<3a>je N; i/ili
(iii) X<5a>je N ili C-R<5a>; i R<5a>je H, halo ili CH<2>OH, opciono pri čemu X<5a>je C-R<5a>; i R<5a>je H, F ili CH<2>OH; i/ili (iv) X<6a>je N ili C-R<6a>; i R<6a>je H, opciono pri čemu X<6a>je C-R<6a>; i R<6a>je H.
5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, pri čemu:
(i) R<4b1>je H ili C<1>-C<6>alkil, opciono pri čemu je R<4b1>H ili CH<3>; i/ili
(ii) R<4b2>je H ili C1-C6 alkil, opciono pri čemu je R<4b2>H ili CH<3>; i/ili
(iii) R<5b1>je C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>haloalkil, opciono pri čemu je R<5b1>CH<3>ili CF<3>; i/ili
(iv) R<5b2>je C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>haloalkil, opciono pri čemu je R<5b2>CH<3>ili CF<3>; i/ili
(v) R<2c>je OH, halo, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>alkoksi ili C<1>-C<6>haloalkoksi, opciono pri čemu je R<2c>OH, Cl, CH<3>, OCH<3>, OCD<3>, OCH<2>CH<3>, OCH(CH<3>)<2>, OCH<2>CH<2>F ili OCH<2>CHF<2>; i/ili
(vi) X<3c>je N ili C-R<3c>; i R<3c>je H, halo, C<1>-C<6>alkil ili C<1>-C<6>haloalkil, opciono pri čemu X<3c>je C-R<3c>; i R<3c>je H, F, CH<3>, CHF<2>ili CF<3>; i/ili
(vii) X<4c>je C-R<4c>; i R<4c>je H, halo, C<1>-C<6>haloalkil, C<1>-C<6>alkoksi ili C<1>-C<6>haloalkoksi, opciono pri čemu X<4c>je C-R<4c>; i R<4c>je H, F, CHF<2>, OCH<2>CH<3>, OCHF<2>, OCF<3>; i/ili
(viii) X<5c>je C-R<5c>; i R<5c>je H; i/ili
(ix) X<6c>je C-R<6c>; i R<6c>je H; i/ili
(x) R<d>je:
(a) R<d>je (CH<2>)<p>H, opciono pri čemu R<d>je H ili CH<3>; ili
(b) R<d>je (CHR<e>)<n>(CH<2>)<p>H, opciono pri čemu R<d>je CH<2>F, CH<2>OH ili CH(OH)CH<3>; ili
(c) R<d>je (CH<2>)<m>(CHR<e>)<n>H, opciono pri čemu R<d>je CH<2>OCH<3>ili CH<2>CH<2>OCH<3>.
6. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so izabrano od:
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((R)- (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((S)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5- 1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid, (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6- (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((1R,2R)-1,2-dihidroksipropil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5- ((1S,2S)-1,2-dihidroksipropil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid,
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((R)-1- (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((S)-1-hidroksi-2-metoksietil)piridin-3- il)-4,5-dimetil-5- hidroksi-2-metoksietil)piridin-3- il)-4,5-dimetil-5
(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid,
(2S,3R,4R,5S)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)- N-(6-((S)- (2R,3S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((R)-1,2-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5- dihidroksietil)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid
(2S,3R,5S)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((R)-1,2- (2R,3S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((S)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-5-metil-5- dihidroksietil)piridin-3-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid
(2S,3R,5S)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((S)-1,2- (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-hidroksifenil)-N-(6-((R)-dihidroksietil)piridin-3-il)-5-metil-5- 1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-(2-fluoroetoksi)fenil)-N- (2R,3S,4S,5R)-3-(2-(2,2-difluoroetoksi)-3,4-di-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5- fluorofenil)-N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid
(2R,3S,4S,5R)-N-(6-((S)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-3- (2R,3S,4S,5R)-N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-3-(2-etoksi-3,4-difluorofenil)-4,5-dimetil-5- (2-etoksi-3,4-difluorofenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid, trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid,
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-(metoksi-d3)fenil)-N-(6- (2S,3R,5S)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(2-((S)-1,2-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5- dihidroksietil)pirimidin-5-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid
(2R,3S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(2-((S)-1,2- (2S,3R,5S)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(2-((R)-1,2-dihidroksietil)pirimidin-5-il)-5- metil-5- dihidroksietil)pirimidin-5-il)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid
(2R,3S,5R)-3-(3,4-difl N-(2-((R)-1,2- (2R,3S,4S,5R)-N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-3-dihidroksietil)pirimidin-5-il)-5-metil-5- (2-etoksi-4-fluoro-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid
(2S,3R,4R,5S)-N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-3- (2R,3S,4S,5R)-N-(6-((S)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-3-(2-etoksi-4-fluoro-3-metilfenil)-4,5-di-metil-5- (2-etoksi-4-fluoro-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid
(2S,3R,4R,5S)-N-(6-((S)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-3- (2S,3R,4R,5S)-N-(6-((S)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-3-(2-etoksi-4-fluoro-3-metilfenil)-4,5-di-metil-5- (4-fluoro-2-metoksi-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid, (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid,
(2R,3S,4S,5R)-N-(6-((S)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-3- (2S,3R,4R,5S)-N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-3-(4-fluoro-2-metoksi-3-metilfenil)-4,5-di- metil-5- (4-fluoro-2-metoksi-3-metilfenil- nil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid, (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid
(2R,3S,4S,5R)-N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-3- (2S,3R,4R,5S)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-(4-fluoro-2-metoksi-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5- metoksifenil)-N-(6-((S)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid, dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid
(2R,3S,4S,5R)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2- (2S,3R,4R,5S)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)- N-(6-((S)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5- metoksifenil)-N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid, dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid,
(2R,3S,4S,5R)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2- (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-izopropoksifenil)-N-(2-metoksifenil)- N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)- ((R)-1,2-dihidroksietil)pirimidin-5-il)-4,5-dimetil-5-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2- (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid karboksamid
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-izopropoksifenil- nil)-N-(2- (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(2-((R)-((S)-1,2-dihidroksietil)pirimidin-5-il)-4,5-dimetil-5- 1,2-dihidroksietil)pirimidin-5- il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid, (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid,
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(2-((S)- (2S,3R,5S)-N-(6-((S)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-3-(2-1,2-dihidroksietil)pirimidin-5-il)-4,5-dimetil-5- etoksi-3,4-difluorofenil)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid, (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid,
(2R,3S,5R)-N-(6-((S)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-3-(2- (2S,3R,5S)-N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-3-(2-etoksi-3,4-difluorofenil)-5-metil-5- etoksi-3,4-difluorofenil)-5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid, (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid,
(2R,3S,5R)-N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-3-(2- 2-((S)-1,2-dihidroksietil)-5-((2R,3S,4S,5R)-3-(4-fluoro-2-etoksi-3,4-difluorofenil)-5-metil-5-(trifluoro- metoksi-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-metil)tetrahidrofuran-2-karboksamid, (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid)piridin 1-oksid
5-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-4,5- (2S,3R,5S)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenildimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2- nil)-N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-5-metil-5-karboksamido)-2-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-1-oksid (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid,
(2R,3S,5R)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil- (2R,3S,5S)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenilnil)-N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-5-metil-5- N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-5- metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid, (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid,
(2S,3R,5R)-3-(2-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil- (2S,3R,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-(6-((R)-1,2-nil)-N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-5-metil-5- dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5- dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-(6-((R)-1,2- (2R,3S,4R,5S)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-di- metil-5- dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5- dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid
(2S,3R,4R,5S)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-(6-((R)-1,2- (2S,3R,4R,5S)-N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-3-dihidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5- (2-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid
(2R,3S,4S,5R)-N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-3- (2R,3S,4S,5R)-N-(2-((S)-1,2-dihidroksietil)pirimidin-5-il)-3-(2-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dimetil-5- (2-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid,
(2S,3R,4R,5S)-N-(2-((R)-1,2-dihidroksietil)pirimidin-5-il)- (2R,3S,4S,5R)-N-(2-((R)-1,2-dihidroksietil)pirimidin-5-il)-3-(2-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dimetil-5- 3-(2-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid, (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid,
(2S,3R,4R,5S)-N-(2-((S)-1,2-dihidroksietil)pirimidin-5-il)-3- (2R,3S,4S,5R)-N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-3-(2-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-di- metil-5- (7-etoksi-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksi- ol-4-il)-4,5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid, dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidro-furan-2-karboksamid,
(2S,3R,4R,5S)-N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-3- (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-(7-etoksi-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-4-il)-4,5- (hidroksimetil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid,
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(2- (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((R)-2-(hidroksimetil)pirimidin-5-il)-4,5-dimetil-5- fluoro-1-hidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid, (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid,
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((S)-2- (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((S)-1-fluoro-1-hidroksietil)piridin-3-il)-4,5- dimetil-5- hidroksi-3-metoksipropil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid,
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((R)-1- (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-hidroksifenil)-N-(2-hidroksi-3-metoksipropil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5- (hidroksimetil)pirimidin-5-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid
(2R,3S,4R,5S)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-(6- (2S,3R,4R,5S)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-(6-(hidroksimetil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5- (hidroksimetil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid
(2S,3R,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-(6- (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-N-(6-(hidroksimetil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5- (hidroksimetil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid
(2S,3R,4R,5S)-N-(6-(hidroksimetil)piridin-3-il)-3-(2- (2R,3S,4S,5R)-N-(6-(hidroksimetil)piridin-3-il)-3-(2-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dimetil-5-(tri- metoksi-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dimetil-5-fluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(5-fluoro- (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((R)-1-6-(hidroksimetil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5- hidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid,
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((S)-1- (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-difluoro-2-metoksifenil)- N-(5-hidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5- (hidroksimetil)pirazin-2-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid
(2R,3S,4S,5R)-N-(5,6-bis(hidroksimetil)piridin-3-il)-3-(3,4- (2R,3S,4S,5R)-3-(6-(difluorometil)-2-metoksipiridin-3-il)-difluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5- N-(6-(hidroksimetil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid
(2S,3R,4R,5S)-3-(6-(difluorometil)-2-metoksipiridin-3-il)- (2S,3R,4R,5S)-3-(4-(difluorometil)-3-fluoro-2-N-(6-(hidroksimetil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5- metoksifenil)- N-(6-(hidroksimetil)piridin-3-il)-4,5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid, dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid,
(2R,3S,4S,5R)-3-(4-(difluorometil)-3-fluoro-2- (2S,3R,4R,5S)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-N-(6-(hidroksimetil)piridin-3-il)-4,5-dimetil- metoksifenil)-N-(6-(hidroksimetil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid 5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid
(2R,3S,4S,5R)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2- (2R,3S,4S,5R)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-N-(6-(hidroksimetil)piridin-3-il)-4,5-dimetil- metoksifenil)-N-(2-(hidroksimetil)pirimidin-5-il)-4,5-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid,
(2S,3R,4R,5S)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2- (2R,3S,4S,5R)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-N-(2-(hidroksimetil)pirimidin-5-il)-4,5- metoksifenil)-N-(6-(1-hidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetildimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid, 5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid,
(2S,3R,4R,5S)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2- (2S,3R,4R,5S)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((R)-1-hidroksietil)piridin-3-il)-4,5-di- metoksifenil)-N-(6-((S)-1-hidroksietil)piridin-3-il)-4,5-metil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidro- furan-2-karboksamid
(2R,3S,4S,5R)-3-(4-(difluorometoksi)-3-fluoro-2- (2R,3S,4S,5R)-3-(4-(difluorometoksi)-3-fluoro-2-metoksifenil)-N-(6-(hidroksimetil)piridin-3-il)-4,5-dimetil- metoksifenil)-N-(2-(hidroksimetil)pirimidin-5-il)-4,5-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid
(2R,3S,4S,5R)-N-(6-((R)-1,2-dihidroksietil)piridin-3-il)-3- 2-((S)-1,2-dihidroksietil)-5-((2S,3R,4R,5S)-3-(4-fluoro-2-(3-fluoro-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5- metoksi-3-metilfenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid, (trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamido)piridin 1-oksid,
(2R,3S,4S,5R)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2- (2R,3S,4S,5R)-3-(3-(difluorometil)-4-fluoro-2-metoksifenil)-N-(6-((S)-1-hidroksietil)piridin-3-il)-4,5- metoksifenil)-N-(6-((R)-1-hidroksietil)piridin-3-il)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid, i dimetil-5-(trifluorometil)tetrahidrofuran-2-karboksamid,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so izabrano iz:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
8. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, pri čemu je jedinjenje:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
9. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, pri čemu je jedinjenje:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
10. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, pri čemu je jedinjenje:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
11. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 10, pri čemu je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u obliku koji nije so.
12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih činilaca ili nosača.
13. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 12, za upotrebu u metodu inhibicije naponski kontrolisanog natrijumovog kanala kod subjekta, koji obuhvata davanje subjektu jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11 ili farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 12, opciono pri čemu je naponski kontrolisani natrijumov kanal Na<V>1.8.
14. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 12, za upotrebu u postupku lečenja ili smanjenja težine hroničnog bola kod subjekta, bola u crevima, neuropatskog bola, mišić no-skeletnog bola, akutnog bola, inflamatornog bola, bola usled raka, idiopatskog bola, postoperativnog bola, visceralnog bola, multipla skleroze, Šarko-Mari-Tutovog sindroma, inkontinencije, patološkog kašlja ili srčane aritmije, koji obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11, ili farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 12;
opciono pri čemu postupak obuhvata lečenje ili smanjenje kod subjekta: (i) težine neuropatskog bola, opciono pri čemu:
(a) neuropatski bol obuhvata postherpetičnu neuralgiju; ili
(b) neuropatski bol obuhvata neuropatiju tankih vlakana; ili
(c) neuropatski bol obuhvata idiopatsku neuropatiju tankih vlakana; ili
(d) neuropatski bol obuhvata dijabetičku neuropatiju, opciono pri čemu dijabetička neuropatija obuhvata dijabetičku perifernu neuropatiju; ili
(ii) mišić no-skeletni bol, opciono pri čemu miši ć no-skeletni bol obuhvata bol osteoartritisa; ili
(iii) akutni bol, opciono pri čemu akutni bol obuhvata akutni postoperativni bol; ili
(iv) postoperativni bol, opciono pri čemu:
(a) postoperativni bol obuhvata bol bunionektomije; ili
(b) postoperativni bol obuhvata bol abdominoplastike; ili
(c) postoperativni bol obuhvata bol herniorafije; ili
(v) visceralni bol.
15. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu, prema patentnom zahtevu 13 ili 14, pri čemu se navedeni subjekt leči jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava koja se primenjuju istovremeno sa, pre ili nakon jedinjenja, farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutske kompozicije.
16. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 12, za upotrebu kao lek.
RS20251262A 2021-06-04 2022-06-03 N-(hidroksialkil(hetero)aril) tetrahidrofuran karboksamidi kao modulatori natrijumovih kanala RS67577B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163196946P 2021-06-04 2021-06-04
EP22740607.1A EP4347031B1 (en) 2021-06-04 2022-06-03 N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
PCT/US2022/032116 WO2022256622A1 (en) 2021-06-04 2022-06-03 N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67577B1 true RS67577B1 (sr) 2026-01-30

Family

ID=82483401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20251262A RS67577B1 (sr) 2021-06-04 2022-06-03 N-(hidroksialkil(hetero)aril) tetrahidrofuran karboksamidi kao modulatori natrijumovih kanala

Country Status (32)

Country Link
US (3) US11827627B2 (sr)
EP (2) EP4699607A2 (sr)
JP (1) JP2024522292A (sr)
KR (1) KR20240031300A (sr)
CN (1) CN117794920A (sr)
AR (1) AR126073A1 (sr)
AU (1) AU2022284886A1 (sr)
CA (1) CA3221259A1 (sr)
CL (1) CL2023003625A1 (sr)
CO (1) CO2023017899A2 (sr)
CR (1) CR20230586A (sr)
DK (1) DK4347031T3 (sr)
DO (1) DOP2023000267A (sr)
EC (1) ECSP23095485A (sr)
ES (1) ES3058787T3 (sr)
FI (1) FI4347031T3 (sr)
GE (1) GEAP202416430A (sr)
HR (1) HRP20251504T1 (sr)
IL (1) IL308953A (sr)
JO (1) JOP20230316B1 (sr)
LT (1) LT4347031T (sr)
MA (1) MA64853B1 (sr)
MX (1) MX2023014378A (sr)
PE (1) PE20241335A1 (sr)
PL (1) PL4347031T3 (sr)
PT (1) PT4347031T (sr)
RS (1) RS67577B1 (sr)
SI (1) SI4347031T1 (sr)
SM (1) SMT202500481T1 (sr)
TW (1) TW202313593A (sr)
UY (1) UY39800A (sr)
WO (1) WO2022256622A1 (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN119019369A (zh) 2019-10-17 2024-11-26 阿尔维纳斯运营股份有限公司 含有与bcl6靶向部分连接的e3泛素连接酶结合部分的双官能分子
DK4069691T3 (da) 2019-12-06 2024-10-28 Vertex Pharma Substituerede tetrahydrofuraner som modulatorer af natriumkanaler
MA64853B1 (fr) 2021-06-04 2025-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hétéro)aryl) tétrahydrofuran carboxamides utilisés en tant que modulateurs de canaux sodiques
JP2025513455A (ja) 2022-04-22 2025-04-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 疼痛の治療のためのヘテロアリール化合物
US20260055088A1 (en) * 2022-08-24 2026-02-26 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic compound, method for preparing same, and pharmaceutical use thereof
CN119731169A (zh) * 2022-08-28 2025-03-28 上海汇伦医药股份有限公司 一种钠通道调节剂及其应用
EP4630405A1 (en) * 2022-12-06 2025-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for the synthesis of substituted tetrahydrofuran modulators of sodium channels
CN120569377A (zh) * 2023-01-06 2025-08-29 海思科医药集团股份有限公司 一种四氢噻吩衍生物及其在医药上的应用
WO2024188367A1 (zh) * 2023-03-10 2024-09-19 西藏海思科制药有限公司 一种四氢呋喃衍生物及其在医药上的应用
WO2024217528A1 (zh) * 2023-04-20 2024-10-24 西藏海思科制药有限公司 一种杂环化合物及其在医药上的应用
CN119371405A (zh) 2023-07-26 2025-01-28 上海闻耐医药科技有限公司 多取代吡咯烷类衍生物、其制备方法及用途
TW202535352A (zh) * 2023-11-02 2025-09-16 大陸商陽光安津（南京）生物醫藥科技有限公司 化合物、組合物及其方法
WO2025108234A1 (zh) * 2023-11-20 2025-05-30 四川科伦药物研究院有限公司 化合物、其制备方法及用途
CN120192306A (zh) * 2023-12-21 2025-06-24 武汉熙瑞医药科技有限公司 一种含苯环的多环化合物、其药物组合物及其应用
WO2025162194A1 (zh) * 2024-01-31 2025-08-07 上海汇伦医药股份有限公司 钠通道调节剂新化合物及其应用
WO2025168043A1 (zh) * 2024-02-08 2025-08-14 上海枢境生物科技有限公司 并环类衍生物、制备方法及其用途
CN120040429A (zh) * 2024-02-23 2025-05-27 山东盛迪医药有限公司 一种取代四氢呋喃衍生物的结晶形式及其用途
CN120040430A (zh) * 2024-02-23 2025-05-27 山东盛迪医药有限公司 一种取代四氢呋喃衍生物的可药用盐、其结晶形式及用途
CN117902972B (zh) * 2024-03-19 2024-06-11 深圳创元生物医药科技有限公司 一种2,4-二羟基苯乙酸的制备方法
WO2025209562A1 (zh) * 2024-04-03 2025-10-09 武汉人福创新药物研发中心有限公司 作为Nav1.8抑制剂的四氢呋喃吡啶酮类化合物
CN118388466A (zh) * 2024-04-23 2024-07-26 安润医药科技（苏州）有限公司 作钠通道调节剂的酰胺衍生物及其用途
WO2025252109A1 (zh) * 2024-06-04 2025-12-11 成都苑东生物制药股份有限公司 一种取代四氢呋喃类衍生物、其制备方法及用途
WO2026012382A1 (zh) * 2024-07-10 2026-01-15 海思科医药集团股份有限公司 一种硫杂环戊基衍生物的药物制剂及其在医药上的应用
WO2026030525A1 (en) 2024-07-31 2026-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Zilvetrigine dosage forms and dosing regimens for treating pain
CN119285621B (zh) * 2024-12-13 2025-07-18 嘉兴安帝康生物科技有限公司 作为钠通道调节剂的四氢呋喃甲酰胺类化合物及其在医药上的应用

Family Cites Families (433)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4844732A (en) 1985-10-24 1989-07-04 Daicel Chemical Industries Ltd. Pyridine-3-carboxamide derivatives
JPH075555B2 (ja) 1986-02-25 1995-01-25 ダイセル化学工業株式会社 ピリドン−３−カルボキサミドの製法
JPH075554B2 (ja) 1986-02-25 1995-01-25 ダイセル化学工業株式会社 ５−ブロモピリドン−３−カルボキサミド化合物の製法
IE902465A1 (en) 1989-07-07 1991-02-13 Schering Corp Pharmaceutically active compounds
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
MY106399A (en) 1990-07-24 1995-05-30 Pfizer Cephalosporins and homologeus, preparation and pharmaceutical composition
FR2665440B1 (fr) 1990-07-31 1994-02-04 Lipha Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH05107574A (ja) 1991-03-12 1993-04-30 Mitsui Petrochem Ind Ltd 有機非線形光学材料
PT100639A (pt) 1991-06-27 1993-09-30 Univ Virginia Commonwealth Metodo para o tratamento terapeutico com compostos que sao ligandos ao receptor sigma e compostos ai utilizados, nomeadamente derivados fenilalquil-amina, aminotetralina,piperazina e piperidina
US5356897A (en) 1991-09-09 1994-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines
IT1254134B (it) 1992-01-16 1995-09-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Oligonucleotidi antisenso chimicamente modificati.
IT1254469B (it) 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
SG65570A1 (en) 1992-02-25 1999-06-22 Recordati Chem Pharm Heterobicyclic compounds
CA2144763A1 (en) 1992-10-14 1994-04-28 George D. Hartman Fibrinogen receptor antagonists
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
GB2300856A (en) 1995-05-16 1996-11-20 Pfizer Ltd Beta-lactam preparation
JP3964478B2 (ja) 1995-06-30 2007-08-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬
WO1997014419A1 (en) 1995-10-20 1997-04-24 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
US5968965A (en) 1996-01-30 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2000504014A (ja) 1996-01-30 2000-04-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤
FR2746309B1 (fr) 1996-03-22 1998-04-17 Oreal Composition de teinture des fibres keratiniques contenant des pyrazolopyrimidineoxo ; leur utilisation pour la teinture comme coupleurs, procedes de teinture
CN1268140A (zh) 1996-10-16 2000-09-27 Icn药品公司 单环l－核苷、类似物及其应用
EP0935463B1 (en) 1996-10-31 2004-01-21 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Use of anti-neurogenic inflammatory compounds and compositions
JPH10213820A (ja) 1997-01-31 1998-08-11 Canon Inc 液晶素子及び液晶装置
US5942508A (en) 1997-02-04 1999-08-24 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Method for solubilizing pyridonecarboxylic acid solubilizer thereof and aqueous solution containing solubilized pyridonecarboxylic acid
CA2307613A1 (en) 1997-10-22 1999-04-29 Eisai Co., Ltd. Retinoic acid agonist as a prophylactic and therapeutic agent for nephritis
US6150379A (en) 1997-11-26 2000-11-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as anticoagulants
CN1332722A (zh) 1998-09-30 2002-01-23 宝洁公司 2－取代的酮酰胺
AU1230100A (en) 1998-10-29 2000-05-22 Merck & Co., Inc. A method of treating endometriosis
WO2000064876A1 (en) 1999-04-28 2000-11-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
WO2001012183A1 (en) 1999-08-16 2001-02-22 Merck & Co., Inc. Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors
NZ517828A (en) 1999-09-17 2003-10-31 Millennium Pharm Inc Inhibitors having activity against mammalian factor Xa
ES2316383T3 (es) 1999-09-17 2009-04-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
CZ20021355A3 (cs) 1999-10-29 2002-11-13 Pfizer Products Inc. Deriváty hygromycinu
ATE318809T1 (de) 1999-11-05 2006-03-15 Sod Conseils Rech Applic Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als medikamente
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
AU2001250783A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
JP2004500389A (ja) 2000-03-09 2004-01-08 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｐｐａｒメディエーターの治療での使用
EP1303757B1 (en) 2000-07-10 2006-10-11 Vertex Pharmaceuticals (San Diego) LLC Ion channel assay methods
CA2419966A1 (en) 2000-09-06 2002-03-14 Neurogen Corporation Aryl substituted tetrahydroindazoles and their use as ligands for the gaba-a receptor
WO2002060905A2 (en) 2000-10-24 2002-08-08 Glaxo Group Ltd Process for preparing intermediates of hiv protease inhibitors
MXPA03003829A (es) 2000-11-04 2003-07-28 Aventis Pharma Ltd Acidos alcanoicos substituidos.
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
EP1353913A2 (en) 2001-01-16 2003-10-22 AstraZeneca AB Therapeutic heterocyclic compounds
MXPA03007935A (es) 2001-03-05 2003-12-04 Du Pont Agentes de diamina heterociclica de control de animales invertebrados daninos.
MXPA03009000A (es) 2001-04-13 2004-02-12 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos benzo-fusionados 1,4-disustituidos.
JP2003034671A (ja) 2001-05-17 2003-02-07 Nippon Nohyaku Co Ltd ベンズアミド誘導体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
US20030175950A1 (en) 2001-05-29 2003-09-18 Mcswiggen James A. RNA interference mediated inhibition of HIV gene expression using short interfering RNA
WO2003070912A2 (en) 2001-06-06 2003-08-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2003000245A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Poseidon Pharmaceuticals A/S Compounds for use in disorders associated with mast cell or basophil activity
CN110894196A (zh) 2001-09-21 2020-03-20 百时美-施贵宝控股爱尔兰无限公司 含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂
FR2831536A1 (fr) 2001-10-26 2003-05-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr
SE0103648D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic quinolone compounds
MXPA04004657A (es) 2001-11-14 2004-08-13 Teva Pharma Formas amorfas y cristalinas de potasio de losartan y proceso para su preparacion.
WO2003045921A1 (en) 2001-11-28 2003-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic amide compounds as apolipoprotein b inhibitors
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
EP1467985A1 (en) 2002-01-22 2004-10-20 E.I. Du Pont De Nemours And Company Diamide invertebrate pest control agents
EP1336602A1 (en) 2002-02-13 2003-08-20 Giovanni Scaramuzzino Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases
ES2334990T3 (es) 2002-02-14 2010-03-18 Pharmacia Corporation Piridinonas sustituidas como moduladores de p38 map quinasa.
JP2005523292A (ja) 2002-02-21 2005-08-04 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレーター
EP1485395A4 (en) 2002-02-28 2011-04-13 Biota Scient Management NUCLEOTIDE MIMETICS AND PRODRUGS THEREOF
AU2003286757B2 (en) 2002-11-01 2009-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators
WO2004063151A2 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
SG2012000667A (en) 2003-01-08 2015-03-30 Univ Washington Antibacterial agents
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
JP4742029B2 (ja) 2003-04-01 2011-08-10 アクティブクス バイオサイエンシズ、インコーポレイテッド アシル−リン酸及びホスホン酸プローブ並びにその合成方法並びにプロテオーム分析における使用
WO2004091499A2 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Neose Technologies, Inc. Intracellular formation of peptide conjugates
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
ATE439837T1 (de) 2003-06-03 2009-09-15 Novartis Ag 5-gliedrige heterocyclische p-38 inhibitoren
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
GB0315111D0 (en) 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
KR20060073930A (ko) 2003-08-08 2006-06-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 통증 치료시 나트륨 또는 칼슘 채널 차단제로서 유용한헤테로아릴아미노설포닐페닐 유도체
WO2005019237A1 (en) 2003-08-21 2005-03-03 Griffith University Novel sulfenamides
RU2006108577A (ru) 2003-08-21 2007-09-27 Гриффит Юниверсити (Au) Новые сульфенамиды
WO2005021568A2 (en) 2003-08-27 2005-03-10 Biota, Inc. Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
US7932272B2 (en) 2003-09-30 2011-04-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antifungal agent containing heterocyclic compound
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
JP4526801B2 (ja) 2003-11-13 2010-08-18 新日鐵化学株式会社 複素環化合物の製造方法
EP1532980A1 (en) 2003-11-24 2005-05-25 Novo Nordisk A/S N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes
CA2545192A1 (en) 2003-11-25 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
BRPI0513717A (pt) 2004-07-23 2008-05-13 Pfizer derivados de piridina
EP1786415A4 (en) 2004-08-16 2010-01-20 Verva Pharmaceuticals Pty METABOLISM MODULATION AGENTS AND USES THEREOF
CN101068794B (zh) 2004-09-02 2012-12-19 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作离子通道调控剂的喹唑啉
US8802840B2 (en) 2005-03-08 2014-08-12 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
US8461128B2 (en) 2005-04-15 2013-06-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Anti-microbial agents and uses thereof
CN101175718A (zh) 2005-05-09 2008-05-07 沃泰克斯药物股份有限公司 制备联芳基脲及其类似物的方法
WO2006124780A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Ih-benzo [d] imidazole compounds as inhibitors of b-raf kinase
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
JP5112297B2 (ja) 2005-05-20 2013-01-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャネルのモジュレーターとして有用なキノリン誘導体
JP5388574B2 (ja) 2005-05-31 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャネルのモジュレーターとして有用なヘテロ環式類
JP2007056213A (ja) 2005-08-26 2007-03-08 Fujifilm Corp 焼結含油軸受油用組成物、並びにそれを用いた軸受け装置及び摺動部材
AU2006335042A1 (en) 2005-10-21 2007-07-19 Glaxo Group Limited Compounds
WO2007052843A1 (ja) 2005-11-04 2007-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環アミド化合物およびその用途
US20070203224A1 (en) 2006-01-09 2007-08-30 University Of Southern California Small-molecules for treating cancer and abnormal cell proliferation disorders
PE20071025A1 (es) 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
WO2007095187A2 (en) 2006-02-13 2007-08-23 Trustees Of Boston University Compositions and methods for antibiotic potentiation and drug discovery
TW200808723A (en) 2006-03-13 2008-02-16 Univ California Conformationally restricted urea inhibitors of soluble epoxide hydrolase
US7480400B2 (en) 2006-03-16 2009-01-20 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Detection of fiber pathways
KR20080109918A (ko) 2006-04-11 2008-12-17 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 전압 개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용한 조성물
CA2691214A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
EP2035395A2 (en) 2006-06-27 2009-03-18 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel processes for the preparation of dpp iv inhibitors
US7842672B2 (en) 2006-07-07 2010-11-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate inhibitors of HCV
PE20080948A1 (es) 2006-07-25 2008-09-10 Irm Llc Derivados de imidazol como moduladores de la senda de hedgehog
EP1882475A1 (en) 2006-07-26 2008-01-30 Novartis AG Method of treating disorders mediated by the fibroblast growth factor receptor
HRP20110017T1 (hr) 2006-08-08 2011-02-28 Millennium Pharmaceuticals Spojevi heteroarila korisni kao inhibitori e1 aktivirajućih enzima
JP5244596B2 (ja) 2006-08-09 2013-07-24 株式会社アイエスティー タンパク質の検出方法及びそれに用いる蛍光色素
AU2007296740B2 (en) 2006-09-11 2012-09-27 Curis, Inc. Substituted 2-indolinone as PTK inhibitors containing a zinc binding moiety
CN101534831B (zh) 2006-09-11 2013-07-17 柯瑞斯公司 包含锌结合基团的取代的酪氨酸抑制剂
WO2008060789A2 (en) 2006-10-12 2008-05-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
BRPI0719345A2 (pt) 2006-11-27 2014-03-18 Novartis Ag Di-hidroimidazóis substituídos e seu uso no tratamento de tumores.
NZ578180A (en) 2006-12-08 2012-02-24 Millennium Pharm Inc Unit dose formulations and methods of treating thrombosis with an oral factor xa inhibitor
CA2672737A1 (en) 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
FR2911140B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de 2-anilino 4-heteroaryle pyrimides, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
FR2911139A1 (fr) 2007-01-05 2008-07-11 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de phenyl-(4-phenyl-pyrimidin-2-yl)amines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
FR2911138B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de n, n'-2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
WO2008094507A2 (en) 2007-01-26 2008-08-07 Cellicon Biotechnologies, Inc. Novel fusion compounds
CN101674833A (zh) 2007-03-20 2010-03-17 柯瑞斯公司 含有锌结合半族的Raf激酶抑制剂
US20080234297A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Changgeng Qian HSP90 Inhibitors Containing a Zinc Binding Moiety
WO2008135826A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Limited 2 -pyridine carboxamide derivatives as sodium channel modulators
JP2010531304A (ja) 2007-06-18 2010-09-24 ユニバーシティ オブ ルイビル リサーチ ファウンデーション、インコーポレイテッド 抗悪性腫瘍活性を有するｐｆｋｆｂ３阻害物質ファミリー
KR20100023907A (ko) 2007-06-26 2010-03-04 사노피-아벤티스 벤즈이미다졸 및 아자벤즈이미다졸의 위치선택적 구리 촉매화 합성
SG187396A1 (en) 2007-07-19 2013-02-28 Lundbeck & Co As H 5-membered heterocyclic amides and related compounds
JP4834699B2 (ja) 2007-07-30 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4846769B2 (ja) 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
FR2919869B1 (fr) 2007-08-09 2009-09-25 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de n, n'-2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
WO2009036066A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Vegfr inhibitors containing a zinc binding moiety
TW200920357A (en) 2007-09-10 2009-05-16 Curis Inc HSP90 inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009036051A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Bcl-2 inhibitors containing a zinc binding moiety
CA2700088A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Astellas Pharma Inc. Quinolone derivative
CA2700783C (en) 2007-10-08 2015-03-17 Advinus Therapeutics Private Limited Acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and medicinal applications
RU2010118481A (ru) 2007-10-11 2011-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Амиды, применимые в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов
EP2227453B1 (en) 2007-10-11 2016-03-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
RU2010118467A (ru) 2007-10-11 2011-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Ариламиды, пригодные в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов
WO2009069132A2 (en) 2007-11-29 2009-06-04 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Novel reverse transcriptase inhibitors
WO2009076593A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
EP2244571A4 (en) 2008-01-17 2014-02-19 Purdue Research Foundation SMALL MOLECULAR INHIBITORS OF HIV PROTEASES
US20120108630A1 (en) 2008-02-12 2012-05-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Hedgehog Pathway Antagonists and Methods of Use
WO2009114470A2 (en) 2008-03-10 2009-09-17 Curis, Inc. Tetrahydroindole and tetrahdyroindazole as hsp90 inhibitors containing a zinc binding moiety
JP5219583B2 (ja) 2008-03-31 2013-06-26 住友化学株式会社 組成物、光学フィルムとその製造方法、光学部材及び表示装置
CN102046179B (zh) 2008-04-09 2015-01-14 英菲尼提制药公司 脂肪酸酰胺水解酶抑制剂
UA105005C2 (uk) 2008-06-16 2014-04-10 Юніверсіті Оф Теннессі Рісерч Фаундейшн Сполуки для лікування раку
US9029408B2 (en) 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
AU2009266889B2 (en) 2008-07-03 2013-05-02 Glaxosmithkline Llc Benzimidazoles and related analogs as sirtuin modulators
JP5443720B2 (ja) 2008-09-05 2014-03-19 住友化学株式会社 組成物、光学フィルム及びその製造方法、光学部材ならびに表示装置
US8541569B2 (en) 2008-09-06 2013-09-24 Chemgenes Corporation Phosphoramidites for synthetic RNA in the reverse direction, efficient RNA synthesis and convenient introduction of 3'-end ligands, chromophores and modifications of synthetic RNA
AU2009288632B2 (en) 2008-09-06 2015-08-13 Chemgenes Corporation RNA synthesis - phosphoramidites for synthetic RNA in the reverse direction, and application in convenient introduction of ligands, chromophores and modifications of synthetic RNA at the 3' - end
US8354444B2 (en) 2008-09-18 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
PE20110367A1 (es) 2008-09-18 2011-06-13 Hoffmann La Roche DERIVADOS DE 4-CIANO-4-FENIL-PIRROLIDIN-2-CARBOXAMIDAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE LA INTERACCION p53-MDM2
CN102227420B (zh) 2008-09-29 2015-06-24 西特里斯药业公司 作为沉默调节蛋白调节剂的喹唑啉酮、喹诺酮和相关的类似物
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
EP2184273A1 (de) 2008-11-05 2010-05-12 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
EP2384328B1 (en) 2008-11-27 2013-02-13 Boehringer Ingelheim International GmbH 6,7,8,9-tetrahydro-5h-1,4,7,10a-tetraaza-cyclohept[f]indene derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
GB0821913D0 (en) 2008-12-02 2009-01-07 Price & Co Antibacterial compounds
US20110237622A1 (en) 2008-12-10 2011-09-29 Merck Frosst Canada Ltd. Renin inhibitors
US20120040916A1 (en) 2008-12-22 2012-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Molecular inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
BRPI0924059A2 (pt) 2008-12-23 2015-07-07 Hoffmann La Roche Didro piridona amidas como moduladores de p2x7
PL2380881T3 (pl) 2008-12-26 2017-07-31 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Nowy bicykliczny związek heterocykliczny
KR20100087540A (ko) 2009-01-28 2010-08-05 삼성전자주식회사 잉크젯 기록용 잉크 조성물
US8975247B2 (en) 2009-03-18 2015-03-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junion University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
AU2010233917B2 (en) 2009-04-02 2015-07-02 Merck Serono S.A. Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
TWI770731B (zh) 2009-04-28 2022-07-11 美商環球展覽公司 具有甲基-d3取代之銥錯合物
CN102459273A (zh) 2009-05-07 2012-05-16 里兰斯坦福初级大学理事会 用于研究、成像以及治疗疼痛的方法和组合物
CN102459264A (zh) 2009-05-27 2012-05-16 雅培制药有限公司 激酶活性的嘧啶抑制剂
US8536180B2 (en) 2009-05-27 2013-09-17 Abbvie Inc. Pyrimidine inhibitors of kinase activity
MX2011012712A (es) 2009-05-29 2012-01-30 Raqualia Pharma Inc Derivados de carboxamida sustituidos con arilo como bloqueadores del canal de calcio o sodio.
AR077033A1 (es) 2009-06-11 2011-07-27 Hoffmann La Roche Compuestos inhibidores de las quinasas de janus y su uso en el tratamiento de enfermedades inmunologicas
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
WO2011005860A2 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5' phosphate mimics
WO2011026240A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Oxopiperazine derivatives for the treatment of pain and epilepsy
US20120189670A1 (en) 2009-09-14 2012-07-26 Kirkpatrick D Lynn Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
WO2011037731A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron containing small molecules
PH12012500734A1 (en) 2009-10-16 2012-11-26 Melinta Therapeutics Inc Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
EP3064204A1 (en) 2010-03-01 2016-09-07 GTx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US11084811B2 (en) 2010-03-01 2021-08-10 Oncternal Therapeutics, Inc. Compounds for treatment of cancer
US8598164B2 (en) 2010-05-06 2013-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
EP2569307A2 (en) 2010-05-10 2013-03-20 Radikal Therapeutics Inc. Lipoic acid and nitroxide derivatives and uses thereof
WO2011151619A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Summit Corporation Plc Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease
US20120010235A1 (en) 2010-07-12 2012-01-12 Xin-Jie Chu N-substituted pyrrolidines
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
US9290485B2 (en) 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
WO2012020725A1 (ja) 2010-08-10 2012-02-16 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するヘテロ環誘導体
BR112013008240A2 (pt) 2010-10-08 2017-12-12 Abbvie Inc compostos de furo [3-2-d] pirimidina
GB201017315D0 (en) 2010-10-13 2010-11-24 Antoxis Ltd Compound
US9394290B2 (en) 2010-10-21 2016-07-19 Universitaet Des Saarlandes Campus Saarbruecken Selective CYP11B1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases
FI20106119A0 (fi) 2010-10-27 2010-10-27 Sirtuin Valley Oy Energia-aineenvaihduntaan vaikuttava koostumus
GB201020076D0 (en) 2010-11-26 2011-01-12 Liverpool School Tropical Medicine Antimalarial compounds
MX2013005994A (es) 2010-11-29 2013-07-15 Pfizer Monobactamas.
JP5937102B2 (ja) 2010-12-14 2016-06-22 エレクトロフォレティクス リミテッド カゼインキナーゼ１デルタ（ｃｋ１デルタ）阻害剤
TWI574687B (zh) 2011-01-03 2017-03-21 古利斯股份有限公司 具有鋅結合部份之刺蝟拮抗劑
WO2012097330A2 (en) 2011-01-14 2012-07-19 University Of Washington Compositions and methods for treating degenerative muscle conditions
WO2012106534A2 (en) 2011-02-02 2012-08-09 The Regents Of The University Of California Hiv integrase inhibitors
EP2670704B1 (en) 2011-02-02 2018-12-12 Bio-Rad Laboratories, Inc. Apatite surface neutralization with alkali solutions
TWI520964B (zh) 2011-02-02 2016-02-11 維泰克斯製藥公司 作為離子通道調節劑之吡咯并吡－螺環哌啶醯胺
JP2012167027A (ja) 2011-02-10 2012-09-06 Shionogi & Co Ltd Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有する縮合ヘテロ環誘導体
AU2012217616B2 (en) 2011-02-18 2017-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Chroman - spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
EP3009427B1 (en) 2011-03-03 2019-12-18 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Benzimidazole inhibitors of the sodium channel
US8828996B2 (en) 2011-03-14 2014-09-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
AU2012229952A1 (en) 2011-03-15 2013-04-18 Abbvie Inc. Nuclear hormone receptor modulators
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
JP5866100B2 (ja) 2011-04-13 2016-02-17 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
BR112013028983A2 (pt) 2011-05-11 2017-02-07 Sanofi Sa antagonistas mdm2 espiro-oxindol
DK2713722T3 (en) 2011-05-31 2017-07-03 Celgene Int Ii Sarl Newly known GLP-1 receptor stabilizers and modulators
WO2012170371A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 N30 Pharmaceuticals, Llc Compounds as s-nitrosoglutathione reductase inhibitors
WO2012178123A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
WO2013022740A2 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Corning Incorporated Gpr35 ligands and the uses thereof
RS56534B1 (sr) 2011-09-12 2018-02-28 Merck Patent Gmbh Novi imidazol akmini kao modulatori aktivnosti kinaza
WO2013049725A2 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Tufts University Methods of using adenosine a1 receptor activation for treating depression
UA109220C2 (uk) 2011-10-26 2015-07-27 Пфайзер Лімітед Похідні (4-фенілімідазол-2-іл)етиламіну як модулятори натрієвих каналів
WO2013086229A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 Amgen Inc. Bicyclic aryl and heteroaryl sodium channel inhibitors
CN103159738B (zh) 2011-12-19 2016-09-07 上海泓博智源医药股份有限公司 炔基桥连的杂芳香化合物及其应用
US9403839B2 (en) 2012-01-16 2016-08-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyran-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
FR2985916B1 (fr) 2012-01-25 2015-12-04 Univ Bordeaux Segalen Decontamination par hydrogels d'echantillons aqueux contenant des nanoparticules
WO2013114250A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Pfizer Inc. Benziimidazole and imidazopyridine derivatives as sodium channel modulators
US9745339B2 (en) 2012-02-08 2017-08-29 Novalix Deutschland Gmbh Ligands for antibody and Fc-fusion protein purification by affinity chromotography IV
US10934487B2 (en) 2012-02-22 2021-03-02 Merck Patent Gmbh Liquid crystalline medium
WO2013131018A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Biaryl inhibitors of the sodium channel
LT2822953T (lt) 2012-03-06 2017-04-10 Pfizer Inc. Makrocikliniai dariniai, skirti proliferacinių ligų gydymui
JP5798066B2 (ja) 2012-03-08 2015-10-21 富士フイルム株式会社 化合物、液晶組成物、高分子材料およびフィルム
US9051311B2 (en) 2012-03-09 2015-06-09 Amgen Inc. Sulfamide sodium channel inhibitors
JP5804991B2 (ja) 2012-03-19 2015-11-04 富士フイルム株式会社 光反射フィルム、自動車用フロントガラス、建材用ガラス
US20150057243A1 (en) 2012-04-02 2015-02-26 Northern University Compositions and Methods for the Inhibition of Methyltransferases
SG11201406889WA (en) 2012-05-30 2015-02-27 Hoffmann La Roche Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
JP5867298B2 (ja) 2012-06-06 2016-02-24 Jsr株式会社 フォトレジスト組成物及びレジストパターン形成方法
WO2013188881A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 President And Fellows Of Harvard College Compounds, compositions and methods for treating or preventing neurodegenerative disorders
US20140005181A1 (en) 2012-06-21 2014-01-02 Sanford-Burnham Medical Research Institute Small molecule antagonists of the apelin receptor for the treatment of disease
WO2014003153A1 (ja) 2012-06-28 2014-01-03 協和発酵キリン株式会社 置換アミド化合物
WO2014005125A2 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Biotium, Inc. Fluorescent compounds and uses thereof
US9040498B2 (en) 2012-07-06 2015-05-26 Research Foundation Of The City University Of New York 1,2,3-Triazolyl purine derivatives
US9403830B2 (en) 2012-07-17 2016-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of leukotriene production
AU2013291098A1 (en) 2012-07-19 2015-02-05 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 1-(cycloalkyl-carbonyl)proline derivative
NZ703851A (en) 2012-07-27 2017-01-27 Biogen Ma Inc Compounds that are s1p modulating agents and/or atx modulating agents
WO2014015523A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Hutchison Medipharma Limited Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods
WO2014020152A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Graffinity Pharmaceuticals Gmbh Ligands for apheresis and immunoabsorption
EP2892899B1 (en) 2012-09-06 2018-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine jak3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
CA2885217C (en) 2012-09-20 2019-10-08 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Substituted alkyl diaryl derivatives, methods of preparation and uses
UA110688C2 (uk) 2012-09-21 2016-01-25 Пфайзер Інк. Біциклічні піридинони
FR2997851B1 (fr) 2012-11-09 2014-11-28 Oreal Composition comprenant un derive dicarbonyle et procede de lissage des cheveux a partir de cette composition
EP2919770A4 (en) 2012-11-14 2017-03-08 The Board of Regents of The University of Texas System Inhibition of hif-2 heterodimerization with hif1 (arnt)
CN104918940B (zh) 2012-11-16 2017-03-08 默沙东公司 人磷脂酰肌醇3‑激酶δ的嘌呤抑制剂
CN104903307A (zh) 2012-12-06 2015-09-09 默沙东公司 二硫化物屏蔽的前体药物组合物和方法
MX2015008288A (es) 2013-01-08 2016-06-02 Savira Pharmaceuticals Gmbh Derivados de piridona y su uso en el tratamiento, mejora o prevencion de una enfermedad viral.
US20140200215A1 (en) 2013-01-15 2014-07-17 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
SI2951172T1 (sl) 2013-01-29 2017-08-31 Redx Pharma Plc Piridin derivati kot inhibitorji mehkih kamnov
NZ710111A (en) 2013-01-31 2020-08-28 Vertex Pharma Quinoline and quinoxaline amides as modulators of sodium channels
CA2898653C (en) 2013-01-31 2021-09-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amides as modulators of sodium channels
SMT201700256T1 (it) 2013-01-31 2017-09-07 Vertex Pharma Piridone ammidi come modulatori di canali del sodio
TWI606048B (zh) 2013-01-31 2017-11-21 帝人製藥股份有限公司 唑苯衍生物
US20140357636A1 (en) 2013-02-21 2014-12-04 Wayne Rothbaum Treatment of Skeletal-Related Disorders
US9580400B2 (en) 2013-02-26 2017-02-28 Northeastern University Cannabinergic nitrate esters and related analogs
WO2014151958A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
WO2014179785A1 (en) 2013-05-03 2014-11-06 Inscent, Inc. Improved honeybee repellents and uses thereof
JP2014232188A (ja) 2013-05-29 2014-12-11 コニカミノルタ株式会社 セルロースアシレートフィルム、円偏光板及び画像表示装置
US9212182B2 (en) 2013-06-12 2015-12-15 Amgen Inc. Bicyclic sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
TWI637949B (zh) 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物
TW201534597A (zh) 2013-06-20 2015-09-16 Ab Science 作為選擇性蛋白質激酶抑制劑之苯并咪唑衍生物
WO2015003991A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
EP3019615B1 (en) 2013-07-12 2021-04-07 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Cystobactamides
WO2015003723A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 Københavns Universitet Substituted 4-proline derivatives as iglur antagonists
JP6337109B2 (ja) 2013-07-19 2018-06-06 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ナトリウムチャネルの調節剤としてのスルホンアミド
WO2015011284A2 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Fondazione Telethon Inhibitors of fapp2 and uses thereof
EP3041470A4 (en) 2013-09-04 2017-05-03 Board Of Regents Of the University Of Texas System Methods and compositions for selective and targeted cancer therapy
EP3043803B1 (en) 2013-09-11 2022-04-27 Emory University Nucleotide and nucleoside compositions and their uses
KR101628288B1 (ko) 2013-09-30 2016-06-08 주식회사 엘지화학 음성 광학 분산도를 갖는 광학 소자 제조용 조성물 및 이로부터 제조된 광학 이방체
EP3052483B1 (en) 2013-10-01 2019-02-06 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Compounds for affinity chromatography
WO2015051173A2 (en) 2013-10-02 2015-04-09 Moderna Therapeutics, Inc Polynucleotide molecules and uses thereof
WO2015054337A1 (en) 2013-10-09 2015-04-16 Emory University Heterocyclic coupling catalysts and methods related thereto
HUE049827T2 (hu) 2013-12-03 2020-10-28 Fmc Corp Pirrolidinonok mint herbicidek
WO2015085238A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 The Regents Of The University Of California, A California Corporation Inhibitors of lpxc
EP3053585A1 (en) 2013-12-13 2016-08-10 Moderna Therapeutics, Inc. Alternative nucleic acid molecules and uses thereof
JP6463580B2 (ja) 2013-12-13 2019-02-06 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ナトリウムチャネルの調節剤として有用なピリドンアミドのプロドラッグ
US10131841B2 (en) 2013-12-16 2018-11-20 Merck Patent Gmbh Liquid-crystalline medium
WO2015103317A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
US9611252B2 (en) 2013-12-30 2017-04-04 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
AU2015243437B2 (en) 2014-04-09 2019-08-29 Siteone Therapeutics, Inc. 10',11'-modified saxitoxins useful for the treatment of pain
WO2015162244A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Basf Se N-acylamidine compounds
JP6295992B2 (ja) 2014-05-09 2018-03-20 信越化学工業株式会社 単量体の製造方法
US9701627B2 (en) 2014-06-16 2017-07-11 University Of Maryland, Baltimore LRRK2 GTP binding inhibitors for treatment of Parkinson's disease and neuroinflammatory disorders
WO2015196130A2 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Moderna Therapeutics, Inc. Alternative nucleic acid molecules and uses thereof
US10286086B2 (en) 2014-06-19 2019-05-14 Modernatx, Inc. Alternative nucleic acid molecules and uses thereof
US20170136132A1 (en) 2014-06-19 2017-05-18 Moderna Therapeutics, Inc. Alternative nucleic acid molecules and uses thereof
EA201692301A1 (ru) 2014-07-01 2017-06-30 Ремпекс Фармасьютикалз, Инк. Производные бороновой кислоты и их терапевтическое применение
WO2016007837A1 (en) 2014-07-11 2016-01-14 Spero Therapeutics, Inc. Carbonyl linked bicyclic heteroaryl antibiotic tolerance inhibitors
MX381342B (es) 2014-07-16 2025-03-12 Lifesci Pharmaceuticals Inc Compuestos terapeuticos inhibidores.
EP2977374A1 (en) 2014-07-21 2016-01-27 Université de Strasbourg Molecules presenting dual emission properties
EP2985334B1 (en) 2014-08-15 2018-06-20 Merck Patent GmbH Liquid-crystalline medium
WO2016029146A1 (en) 2014-08-22 2016-02-25 University Of Washington Specific inhibitors of methionyl-trna synthetase
MX2017002985A (es) 2014-09-10 2017-11-17 Epizyme Inc Inhibidores de smyd.
WO2016040449A1 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
JP2016079098A (ja) 2014-10-10 2016-05-16 塩野義製薬株式会社 セフェム化合物
US10865181B2 (en) 2014-11-05 2020-12-15 University Of Kansas Small molecule inhibitors of the mitochondrial permeability transition pore (mtPTP)
EP4403042A3 (en) 2014-12-10 2025-03-05 Mars, Incorporated Flavor compositions and pet food products containing the same
FR3030242B1 (fr) 2014-12-18 2018-01-26 L'oreal Emulsion contenant un tensioactif gemine ayant deux groupements amide gras et un filtre uv organique hydrosoluble
CN105985330A (zh) 2015-02-04 2016-10-05 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一类杂环化合物、其制备方法和用途
JP6394430B2 (ja) 2015-02-13 2018-09-26 信越化学工業株式会社 化合物、高分子化合物、レジスト材料及びパターン形成方法
JP6742331B2 (ja) 2015-03-02 2020-08-19 アムジエン・インコーポレーテツド 二環式ケトンスルホンアミド化合物
WO2016145142A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutics compositions and uses related thereto
EP3085360A1 (en) 2015-04-20 2016-10-26 Universite De Bordeaux Lipid based nanocarrier compositions loaded with metal nanoparticles and therapeutic agent
US11040976B2 (en) 2015-04-24 2021-06-22 President And Fellows Of Harvard College Substrate selective inhibitors of insulin-degrading enzyme (IDE) and uses thereof
EP3294732B1 (en) 2015-05-15 2019-09-25 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole and imadazopyridine carboximidamide compounds having activity as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
RU2017142979A (ru) 2015-06-02 2019-07-15 ЭфЭмСи Корпорейшн Замещенные циклические амиды и их применение в качестве гербицидов
WO2016198908A1 (en) 2015-06-09 2016-12-15 Abbvie Inc. Ror nuclear receptor modulators
PE20181173A1 (es) 2015-07-06 2018-07-20 Bayer Cropscience Ag Heterociclos nitrogenados como pesticidas
JP2018526430A (ja) 2015-07-10 2018-09-13 アルヴィナス・インコーポレイテッド タンパク質分解のｍｄｍ２系修飾因子および関連の使用方法
CN106518767A (zh) 2015-09-11 2017-03-22 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代苯并吡唑二芳基脲类化合物,其制备方法及其医药用途
CN106518766A (zh) 2015-09-11 2017-03-22 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 新型二芳基脲类化合物,其制备方法及其医药用途
WO2017051319A1 (en) 2015-09-21 2017-03-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl ether compounds as ror gamma modulators
EP3356370B1 (en) 2015-09-30 2021-08-18 Siteone Therapeutics, Inc. 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain
WO2017059446A1 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Anthranilyl-adenosinemonosulfamate analogs and uses thereof
WO2017062751A1 (en) 2015-10-08 2017-04-13 The Regents Of The University Of California Compounds and methods for promoting stress resistance
CA3001857A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use against stress granules
WO2017066782A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Modernatx, Inc. Hydrophobic mrna cap analogs
ES2914225T3 (es) 2015-10-16 2022-06-08 Modernatx Inc Análogos de cap de ARNm con enlace de fosfato modificado
WO2017066791A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Modernatx, Inc. Sugar substituted mrna cap analogs
ES2869229T3 (es) 2015-11-27 2021-10-25 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Derivados de 2-(((pirrolidin-3-il)carbonil)amino)-1H-imidazol como agonistas del receptor de melanocortina 1 (MCR1) para tratar la artritis reumatoide
GB201522232D0 (en) 2015-12-16 2016-01-27 Liverpool School Tropical Medicine Combination product
KR102606339B1 (ko) 2016-03-02 2023-11-24 삼성전자주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
BR112018068703B1 (pt) 2016-03-16 2024-02-06 Kura Oncology, Inc. Inibidores substituídos de menin-mll e métodos de uso
GB201604638D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
EP3436446B1 (en) 2016-03-31 2023-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN105906591A (zh) 2016-04-22 2016-08-31 中国药科大学 2-氨基-γ-丁内酯类盐酸盐的合成
WO2017223260A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Albert Einstein College Of Medicine, Inc. Pu.1 inhibitors
CN106220667B (zh) 2016-07-21 2018-10-30 北京航空航天大学 螺环有机硅化合物及其应用
WO2018045106A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Ohio State Innovation Foundation Anti-fungal treatment
WO2018055235A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 University Of Helsinki Isoxazole-amides for treating cardiac diseases
KR20190063473A (ko) 2016-09-28 2019-06-07 블레이드 테라퓨틱스, 인크. 칼페인 조정자 및 그 치료학적 용도
US11820932B2 (en) 2016-09-28 2023-11-21 Merck Patent Gmbh Polymerisable liquid crystal material and polymerised liquid crystal film
US11179708B2 (en) 2016-10-04 2021-11-23 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for selective carbonylation of heterocyclic compounds
US11142535B2 (en) 2016-12-12 2021-10-12 Hangzhou Innogate Pharma Co., Ltd. Heterocyclic compound as Syk inhibitor and/or Syk-HDAC dual inhibitor
WO2018138358A1 (en) 2017-01-30 2018-08-02 Université de Liège Perk and ire-1a inhibitors against neurodevelopmental disorders
WO2018161033A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 Wright, Adrian Small molecule ire1-alpha inhibitors
CN108658972A (zh) 2017-03-28 2018-10-16 中国海洋大学 一种取代内酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN108658974A (zh) 2017-03-28 2018-10-16 中国海洋大学 一种内酰胺类化合物及其制备方法和用途
KR20200012833A (ko) 2017-03-29 2020-02-05 사이트원 테라퓨틱스, 인코포레이티드 통증 치료용 11,13-개질된 색시톡신
WO2018183782A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 Siteone Therapeutics, Inc. 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain
WO2018183923A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Epizyme, Inc. Methods of using ehmt2 inhibitors
JP2020100564A (ja) 2017-04-03 2020-07-02 京都薬品工業株式会社 リードスルー誘導剤およびその医薬用途
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
CN108689942B (zh) 2017-04-11 2023-06-09 广东东阳光药业有限公司 含氮双环化合物及其制备方法和用途
CN110785414A (zh) 2017-04-20 2020-02-11 加利福尼亚大学董事会 K-Ras调节剂
CN118021814A (zh) 2017-04-21 2024-05-14 Epizyme股份有限公司 用ehmt2抑制剂进行的组合疗法
BR112019024016A2 (pt) 2017-05-16 2020-06-09 Vertex Pharma amidas de piridona deuteradas e profármacos das mesmas como moduladores de canais de sódio
CN107033149B (zh) 2017-06-12 2020-01-03 上海交通大学 一种dpp-4酶抑制剂及其制备和应用
WO2018237194A1 (en) 2017-06-21 2018-12-27 Wave Life Sciences Ltd. Compounds, compositions and methods for synthesis
CA3069720A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
CN109320509B (zh) 2017-07-31 2022-02-08 轩竹生物科技股份有限公司 Fxr受体激动剂
CN109384712B (zh) 2017-08-14 2021-05-07 北京宽厚医药科技有限公司 靶向nk1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用
MX2020001793A (es) 2017-08-17 2020-07-22 Ikena Oncology Inc Inhibidores del receptor de hidrocarburos de arilo (ahr) y usos de los mismos.
US11795162B2 (en) 2017-08-18 2023-10-24 Saint Louis University Modulators of the estrogen-related receptor
CN109553608B (zh) 2017-09-26 2020-12-08 北京大学 一类五元六元杂环化合物及其制备方法和治疗肿瘤的用途
US20210260040A1 (en) 2017-10-18 2021-08-26 Epizyme, Inc. Methods of using ehmt2 inhibitors in treating or preventing blood disorders
JP2021500327A (ja) 2017-10-18 2021-01-07 エピザイム，インコーポレイティド 免疫療法にｅｈｍｔ２阻害剤を使用する方法
EP3700527A4 (en) 2017-10-25 2021-03-10 Children's Medical Center Corporation PAPD5 INHIBITORS AND METHOD OF USING THEM
EP3479843A1 (en) 2017-11-01 2019-05-08 GenKyoTex Suisse SA Use of nox inhibitors for treatment of cancer
WO2019094732A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Academia Sinica Inhibitors of cyclic-amp response element-binding protein
WO2019097515A1 (en) 2017-11-15 2019-05-23 Metabomed Ltd Acss2 inhibitors and methods of use thereof
KR20190076339A (ko) 2017-12-22 2019-07-02 한미약품 주식회사 신규한 2,6-나프티리딘 2-옥시드 유도체 화합물 및 이의 용도
EP3502684A1 (en) 2017-12-22 2019-06-26 Universite De Bordeaux Method for metal ion detection in aqueous solutions using nucleolipid compounds
WO2019137201A1 (zh) 2018-01-09 2019-07-18 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂芳基并四氢吡啶类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
AU2019219123B2 (en) 2018-02-08 2022-12-08 Enyo Pharma Non-fused thiophene derivatives and their uses
EP3752152A1 (en) 2018-02-12 2020-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A method of treating pain
US12575877B2 (en) 2018-04-05 2026-03-17 St. Jude Medical, Cardiology Division, Inc. High density electrode mapping catheter
EP3784754B1 (en) 2018-04-27 2022-06-08 Merck Patent GmbH Polymerisable liquid crystal material and polymerised liquid crystal film
KR102785469B1 (ko) 2018-04-27 2025-03-26 메르크 파텐트 게엠베하 중합성 액정 물질 및 중합된 액정 필름
TWI902662B (zh) 2018-05-16 2025-11-01 仁新醫藥股份有限公司 脂肪酸類似物及使用方法
TWI812739B (zh) 2018-06-21 2023-08-21 景凱生物科技股份有限公司 Nadph氧化酶抑制劑、含其的醫藥組合物、及其應用
CA3105748A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Lieber Institute, Inc. Pyridazine compounds for inhibiting nav1.8
CA3105657A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Lieber Institute, Inc. Pyridine carboxamide compounds for inhibiting nav1.8
EP3831823A4 (en) 2018-08-01 2022-04-27 Shanghai Ennovabio Pharmaceuticals Co., Ltd. PREPARATION AND USE OF AN AROMATIC COMPOUND WITH IMMUNEGULATORY FUNCTION
US11945803B2 (en) 2018-08-07 2024-04-02 Tosk, Inc. Modulators of RAS GTPase
WO2020034062A1 (en) 2018-08-13 2020-02-20 Rhodia Operations Process for the reductive amination of a carbonyl compound
WO2020034058A1 (en) 2018-08-13 2020-02-20 Rhodia Operations PROCESS FOR REDUCTIVE AMINATION OF α,β-UNSATURATED CARBONYL COMPOUND
WO2020051207A2 (en) 2018-09-04 2020-03-12 Magenta Therapeutics Inc. Aryl hydrocarbon receptor antagonists and methods of use
CN113164454A (zh) 2018-09-28 2021-07-23 奥克塞拉有限公司 Vap-1的抑制剂
KR102092838B1 (ko) 2018-10-02 2020-03-24 성균관대학교산학협력단 신규 퓨란계 폴리카보네이트 및 이의 제조 방법
WO2020072835A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Siteone Therapeutics, Inc. 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain
TW202028183A (zh) 2018-10-10 2020-08-01 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 含氮雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用
AU2019362788A1 (en) 2018-10-15 2021-04-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Transcriptional enhanced associate domain (TEAD) transcription factor inhibitors and uses thereof
US12344595B2 (en) 2018-11-02 2025-07-01 Merck Sharp & Dohme Llc 2-amino-n-phenyl-nicotinamides as NAV1.8 inhibitors
EP3873893A1 (en) 2018-11-02 2021-09-08 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-amino-n-heteroaryl-nicotinamides as nav1.8 inhibitors
KR102151855B1 (ko) 2018-11-30 2020-09-03 롯데케미칼 주식회사 공액 디엔계 및 방향족 비닐계 공중합체의 제조 방법 및 이로부터 제조된 공액 디엔계 및 방향족 비닐계의 공중합체를 포함하는 타이어
EP3891157A4 (en) 2018-12-05 2022-08-31 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-AMINO- OR 4-ALKOXY-SUBSTITUTED ARYLSULFONAMIDE COMPOUNDS WITH SELECTIVE ACTIVITY IN VOLTAGE-GATE SODIUM CHANNELS
US12377079B2 (en) 2018-12-06 2025-08-05 The Children's Medical Center Corporation Antibacterial compounds and uses thereof
EP3894392A4 (en) 2018-12-11 2022-08-24 Duke University COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF CANCER
EP3907218A4 (en) 2019-01-04 2022-09-21 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. 6-OXO-1,6-DIHYDROPYRIDAZINE DERIVATIVE, METHOD FOR PREPARATION AND MEDICAL USE
US12441703B2 (en) 2019-01-10 2025-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
WO2020146612A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Esters and carbamates as modulators of sodium channels
CN111434655A (zh) 2019-01-15 2020-07-21 武汉朗来科技发展有限公司 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其制备方法
EP3914669B1 (en) 2019-01-22 2024-10-02 Merck Patent GmbH Method for the preparation of a liquid crystal polymer film
CN112996774B (zh) 2019-01-25 2022-11-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 2-氧代-1,2-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP7473565B2 (ja) 2019-01-28 2024-04-23 ミトコンドリア エモーション， インク． マイトフュージン活性化物質及びその使用方法
WO2020160225A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Ohio State Innovation Foundation ESTROGEN RECEPTOR BETA (ERβ) AGONISTS FOR THE TREATMENT OF FIBROTIC CONDITIONS
US20220160705A1 (en) 2019-03-20 2022-05-26 Cornell University Methods for controlling prostaglandin-mediated biological processes
WO2020191501A1 (en) 2019-03-27 2020-10-01 Algernon Pharmaceuticals Inc. Methods and uses of bemithyl and derivatives for treating lung disease, fatty liver disease, and kidney disorders
US12162834B2 (en) 2019-04-30 2024-12-10 Merck Patent Gmbh Reactive mesogens
KR20220007681A (ko) 2019-05-10 2022-01-18 와커 헤미 아게 양이온성 게르마늄(ii) 화합물, 그의 제조 방법, 및 히드로실릴화에서의 촉매로서의 그의 용도
EP3983386A4 (en) 2019-05-14 2023-01-11 Metabomed Ltd ACSS2 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
US20220324880A1 (en) 2019-06-10 2022-10-13 Kymara Therapeutics, Inc. Smarca inhibitors and uses thereof
EP3986888A1 (en) 2019-06-21 2022-04-27 Bayer Aktiengesellschaft Thienylhydroxyisoxazolines and derivatives thereof
PH12021500049A1 (en) 2019-06-27 2022-06-27 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd 2,3-dihydroquinazolin compounds as nav1.8 inhibitors
WO2021001739A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 Effector Therapeutics, Inc. Translational enhancers and related methods
CN112300069A (zh) 2019-07-31 2021-02-02 明慧医药（上海）有限公司 一种选择性钠通道调节剂及其制备和应用
CN112300051A (zh) 2019-07-31 2021-02-02 明慧医药（上海）有限公司 一种选择性钠通道调节剂及其制备和应用
CN112390745B (zh) 2019-08-19 2022-10-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶烟酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2021032074A1 (zh) 2019-08-19 2021-02-25 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯甲酰胺稠芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112409331B (zh) 2019-08-21 2024-02-20 上海翰森生物医药科技有限公司 杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN112441969A (zh) 2019-08-30 2021-03-05 明慧医药（上海）有限公司 一种选择性钠通道调节剂及其制备和应用
AU2020346951A1 (en) 2019-09-12 2022-04-28 Shanghai Jeyou Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine oxynitride, preparation method therefor and use thereof
US20240156778A1 (en) 2019-10-17 2024-05-16 Enyo Pharma Thiophene derivatives for use in treating portal inflammation and fibrosis
DK4069691T3 (da) 2019-12-06 2024-10-28 Vertex Pharma Substituerede tetrahydrofuraner som modulatorer af natriumkanaler
WO2021125797A1 (ko) 2019-12-20 2021-06-24 주식회사 삼양홀딩스 올라파립의 용해도 및 생체이용율이 개선된 조성물
CN111217776A (zh) 2020-01-19 2020-06-02 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 含苯并杂环结构的酰胺衍生物、组合物和应用
WO2021239117A1 (en) 2020-05-28 2021-12-02 Cullgen (Shanghai) , Inc. Modified proteins and protein degraders
WO2021252822A1 (en) 2020-06-10 2021-12-16 Amgen Inc. Heteroalkyl dihydroquinoline sulfonamide compounds
JP7739051B2 (ja) 2020-06-10 2025-09-16 アムジエン・インコーポレーテツド シクロブチルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物
JP2021195367A (ja) 2020-06-10 2021-12-27 アムジエン・インコーポレーテツド シクロプロピルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物
IL299180A (en) 2020-06-17 2023-02-01 Merck Sharp & Dohme Llc 2-OXOIMIDAZOLIDINE-4-CARBOXAMIDES AS NAV1.8 INHIBITORS
KR20230026405A (ko) 2020-06-17 2023-02-24 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 Nav1.8 억제제로서의 5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드
JP2023530319A (ja) 2020-06-17 2023-07-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｎａｖ１．８阻害剤としての２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキサミド
GB202011996D0 (en) 2020-07-31 2020-09-16 Adorx Therapeutics Ltd Antagonist compounds
MX2023001741A (es) 2020-08-14 2023-04-25 Siteone Therapeutics Inc Inhibidores de cetonas no hidratadas de nav1.7 para el tratamiento de dolor.
TW202214259A (zh) 2020-08-19 2022-04-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種選擇性ＮａＶ抑制劑的前藥及其晶型
TW202220962A (zh) 2020-08-19 2022-06-01 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 選擇性NaV抑制劑的結晶形式及其製備方法
CN111808019B (zh) 2020-09-08 2020-11-27 上海济煜医药科技有限公司 一种并环化合物及其应用
EP4217442B1 (en) 2020-09-24 2025-06-18 Merck Patent GmbH Polymerizable liquid crystal material and polymerized liquid crystal film
WO2022070048A1 (en) 2020-09-29 2022-04-07 Cadila Healthcare Limited Novel amide derivatives
US20230405008A1 (en) 2020-10-21 2023-12-21 Kura Oncology, Inc. Treatment of hematological malignancies with inhibitors of menin
CN112225695B (zh) 2020-12-15 2021-03-02 上海济煜医药科技有限公司 一种氮氧化合物及其制备方法和用途
CN112457294B (zh) 2021-01-27 2021-06-04 上海济煜医药科技有限公司 一种作为NaV1.8阻滞剂的化合物及其制备方法和用途
MA64853B1 (fr) 2021-06-04 2025-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hétéro)aryl) tétrahydrofuran carboxamides utilisés en tant que modulateurs de canaux sodiques

Also Published As

Publication number Publication date
ES3058787T3 (en) 2026-03-12
CO2023017899A2 (es) 2023-12-29
CA3221259A1 (en) 2022-12-08
CN117794920A (zh) 2024-03-29
TW202313593A (zh) 2023-04-01
UY39800A (es) 2023-01-31
CL2023003625A1 (es) 2024-05-24
MA64853B1 (fr) 2025-11-28
PE20241335A1 (es) 2024-07-03
PT4347031T (pt) 2026-01-19
GEAP202416430A (en) 2024-03-25
WO2022256622A1 (en) 2022-12-08
EP4699607A2 (en) 2026-02-25
EP4347031B1 (en) 2025-10-29
US12258333B2 (en) 2025-03-25
AU2022284886A1 (en) 2023-11-30
JOP20230316B1 (ar) 2025-10-01
HRP20251504T1 (hr) 2026-01-02
SI4347031T1 (sl) 2026-01-30
DOP2023000267A (es) 2024-03-28
KR20240031300A (ko) 2024-03-07
DK4347031T3 (da) 2025-12-01
US20250353836A1 (en) 2025-11-20
US20240182455A1 (en) 2024-06-06
LT4347031T (lt) 2026-01-12
IL308953A (en) 2024-01-01
SMT202500481T1 (it) 2026-01-12
PL4347031T3 (pl) 2026-02-23
US20230009251A1 (en) 2023-01-12
MX2023014378A (es) 2023-12-15
US11827627B2 (en) 2023-11-28
JP2024522292A (ja) 2024-06-13
CR20230586A (es) 2024-05-07
FI4347031T3 (fi) 2025-12-19
ECSP23095485A (es) 2024-02-29
AR126073A1 (es) 2023-09-06
EP4347031A1 (en) 2024-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4347031B1 (en) N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
US11919887B2 (en) Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
US20240294512A1 (en) Hydroxy and (halo)alkoxy substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
US20240400544A1 (en) N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamide analogs as modulators of sodium channels
US20250213555A1 (en) Substituted tetrahydrofuran analogs as modulators of sodium channels
WO2022256702A1 (en) Substituted tetrahydrofuran-2-carboxamides as modulators of sodium channels
HK40121637A (en) Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
HK40080163B (en) Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
HK40080163A (en) Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels