NO339784B1 - Medikamenter for behandling eller forebygging av idiopatisk pulmonal fibrose - Google Patents

Medikamenter for behandling eller forebygging av idiopatisk pulmonal fibrose Download PDF

Info

Publication number
NO339784B1
NO339784B1 NO20073831A NO20073831A NO339784B1 NO 339784 B1 NO339784 B1 NO 339784B1 NO 20073831 A NO20073831 A NO 20073831A NO 20073831 A NO20073831 A NO 20073831A NO 339784 B1 NO339784 B1 NO 339784B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
fibrosis
treatment
pulmonary fibrosis
active substance
bleomycin
Prior art date
Application number
NO20073831A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20073831L (no
Inventor
Armin Heckel
Gerald Jürgen Roth
Matthias Grauert
Georg Dahmann
John Edward Park
Nveed Chaudhary
Trixi Brandl
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36602118&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO339784(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of NO20073831L publication Critical patent/NO20073831L/no
Publication of NO339784B1 publication Critical patent/NO339784B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Window Of Vehicle (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny anvendelse av en indolinonfoOrbindelse med den generelle formel
substituert i 6-stillingen, en tautomer, en diastereomer, en enantiomer, blandingene derav og saltene derav, spesielt de fysiologisk akseptable saltene derav.
BAKGRUNN
Forbindelser med ovenfor generelle formel I, tautomerene, diastereomerene, enantiomerene, blandingene derav og saltene derav, spesielt de fysiologisk akseptable salter derav, er beskrevet i WO 01/27081 og WO 04/13099 å ha verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en hemmende effekt på forskjellige kinaser, spesielt reseptor-tyrosinkinaser så som VEGFR2, PDGFRoc, PDGFRØ, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R og HGFR, så vel som komplekser av CDK's (Cyclin Avhengige Kinaser) så som CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 og CDK9 med deres spesifikke cykliner (A, Bl, B2, C, Dl, D2, D3, E, F, Gl, G2, H, I og K) og til viral cyclin (cf. L. Mengtao i J. Virologi 71(3), 1984-1991 (1997)) og på proliferasjonen av dyrkete humane celler, spesielt endotel-celler, f.eks. i angiogenese, men også på proliferasjonen av andre celler, spesielt tumorceller.
Imidlertid, er ingen av disse forbindelser beskrevet for anvendelse av dem for behandling eller forebygging av fibrotiske sykdommer referert til i foreliggende oppfinnelse.
Remodelering er en normal respons på vevskade og inflammasjon som er observert i mange vev i hele kroppen. Etter opphør av inflammasjonen og reparasjon av vevskaden, returnerer vevet generelt til dens opprinnelige tilstand. For høy ukontrollert vevsreparasjon eller svikten til å stoppe remodelering når det ikke lenger er nødvendig fører til tilstanden kjent som fibrose. Fibrose erkarakterisertved for høy avsetning av ekstracellulære matrikskomponenter og overvekst av fibroblaster. Fibrose kan forekomme i alle vev, men er spesielt utbredt i organer med hyppig eksponering for kjemiske og biologiske belastninger omfattende lunge, hud, fordøyelseskanalen, nyre og lever (Eddy, 1996, J Am Soc Nephrol, 7 (12) :2495-503; Dacic et al., 2003, Am J Respir Celle Mol Biol, 29S: S5-9; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8):583-94). Fibrose ødelegger ofte alvorlig den normale funksjonen(ene) til organet og mange fibrotiske sykdommer er, til og med, livstruende eller alvorlig ødeleggende, så som idiopatisk pulmonal fibrose (IPF), lever-cirrhose, sklerodermi eller nyre- fibrose. Behandlingsoptionene for disse sykdommer er ofte begrenset til organ transplantasjon, en risikabel og dyr prosedyre.
En stor mengde av litteratur impliserer blodetplate-avledet vekstfaktor (PDGF), fibroblast vekstfaktor (FGF), vaskulær endotel-vekstfaktor (VEGF), epidermal vekstfaktor (EGF) og transformerende vekstfaktor beta (TGFb) vekstfaktor familier i induksjonen eller vedvarelse av fibrose (Levitzki, Cytokin Vekstfaktor Rev, 2004, 15 ( 4) :229-35; Strutz et al., Kidney Intl, 2000, 57:1521-38; Strutz et al., 2003, Springer Semin Immunopatol, 24:459-76; Ris et al., 1999, Amer J Patol, 155 (1) :213-221; Broekelmann et al., 1991, Proe Nat Acad Sei, 88:6642-6; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8):583-94).
PDGF, EGF og FGF familiemedlemmer er kraftige mitogener for mesenkymale celler så som glattmuskelceller, myofibroblaster og fibroblaster (Benito et al., 1993, Growth Regul 3(3):172-9; Simm et al, 1998, Basic Res Cardiol, 93(S3):40-3; Klagsburn, Prog Growth Factor Res, 1989, l(4):207-35; Kirkland et al., 1998, J Am Soc Nephrol, 9 (8) :1464-73), celler som erstatter normalt vev i fibrose og er antatt å spille en rolle i vevsremodelering (Abboud, 1995, Annu Rev Physiol., 57:297-309; Jinnin et al., 2004, J Celle Physiol, online; Martinet et al., 1996, Arch Toxicol 18:127-39; Desmouliere, Cell Biology International, 1995, 19:471-6; Jelaska et al., Springer Semin Immunopatol, 2000, 21: 385-95) .
Hemning av PDGF attenuerer både lever fibrose og lunge fibrose i eksperimentelle modeller, hvilket indikerer at fibrose i forskjellige organer kan ha en felles opprinnelse (Borkham-Kamphorst et al., 2 004, Biochem Biophys Res Commun; Ris et al., 1999, Amer J Patol, 155(1) :213-221) .
En EGF reseptor kinase inhibitor var også aktiv i denne lunge fibrose modellen. Tre-ganger overekspresjon av et EGF familiemedlem, HB-EGF, i bukspyttkjertel øyer fra mus var tilstrekkelig for å forårsake utvikling av fibrose i både exocrine og endokrin kammere (Means et al., 2003, Gastroenterology, 124 (4) :1020-36) .
Tilsvarende, viser FGFl/FGF2-defisient mus dramatisk redusert lever fibrose etter kronisk karbontetraklorid (CC14) eksponering (Yu et al., 2003, Am J Patol, 163(4):1653-62). FGF ekspresjon er øket i human nyre-interstitiell fibrose hvor det sterkt korrelerer med interstitiell arrdannelse (Strutz et al., 2000, Kidney Intl, 57:1521-38) så vel som i en modell av eksperimentell lunge fibrose (Barrios et al., 1997, Am J Physiol, 273 (2 Pt 1):L451-8), som igjen fører til tiltro til ideen om at fibrose i forskjellige vev har et felles grunnlag.
I tillegg er forhøyede nivåer av VEGF observert i mange undersøkelser i personer med astma (Hoshino et al., 2001, J Allergi Clin Immunol 107:1034-39; Hoshino et al. , 2001, J Allergi Clin Immunol 107:295-301; Kanazawa et al. , 2002, Thorax 57:885-8; Asai et al., J Allergi Clin Immunol 110:571-5, 2002; Kanazawa et al., 2004, Am J Respir Crit Care Med, 169:1125-30). Induserbare ekspresjon av VEGF i en transgen muse modell fremkaller en astma-lignende fenotype, ødem, angiogenese og glattmuskel hyperplasi (Lee et al., 2004, Nature Med 10:1095-1103).
Til slutt, TGFb stimulerer produksjonen av ekstracellulære matriksproteiner omfattende fibronektin og kollagener og er antatt å spille en viktig rolle i fibrose i mange vev (Leask et al., 2004, FASEB J 18 (7) :816-27; Bartram et al., 2004, Chest 125 (2) : 754-65; Strutz et al., 2003, Springer Semin Immunopatol, 24:459-76; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4 (8) :583-94) . Inhibitorer av TGFb produksjonen og signaleringsbaner er aktive i flere fibrose dyremodeller (Wang et al., 2002, Exp Lunge Res, 28:405-17; Laping, 2003, Curr Opin Pharmacol, 3(2):204-8).
Som oppsummert ovenfor, er mange vekstfaktorer oppregulerte i fibrose og hemning av en enkel faktor synes å redusere alvorlighetsgraden av fibrose i fibrose modellene.
WO 2004017948 A2 describes a method of treating immunologc diseases or pathological conditions.
Statement of the American Thoracic Society on the Diagnosis and Treatment of IPF, Am J. Respir Crit Care Med, 2000, Vol. 161, side 646-664 - concludes that the diagnosis and management of patients with IPF continues to pose siginificant challenges.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Overraskende har vi funnet at en spesifikk forbindelse med ovenfor generelle formel I er effektiv for behandling eller forebygging av en spesifikk fibrotiske sykdommer.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelsen 3-Z-[1-(4-(N-((4-metyl-piperazin-l-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon eller en tautomer, en diastereomer, en enantiomer, blandingene derav og saltene derav for forebygging eller behandling av idiopatisk pulmonal fibrose.
Oppfinnelsen angår også monoetansulfonatsalt av 3-Z-[l-(4-(N-((4-metyl-piperazin-l-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon ifølge krav 1 for forebygging eller behandling av idiopatisk pulmonal fibrose.
DETAlJERT BESKRIVELSE IFØLGE OPPFINNELSEN
Forbindelsen over, (u) dens tautomerer, dens stereoisomerer eller de fysiologisk akseptable salter derav, så vel som dens fremstillingsprosess, er beskrevet i WO 01/27081.
BIOLOGISK AKTIVITET
De følgende eksperimentelle resultater illustrerer foreliggende oppfinnelse.
Eksempel Bl:
I de følgende forsøk i Eksempel Bl, betyr Eksempel A forbindelsen 3-Z-[1-(4-(N-dimetylaminometylkarbonyl-N-metyl-amino)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon, som videre er beskrevet som forbindelse (m) og kun brukt for sammenlignings formål. (A) Effekt på lunge morfologi etter bleomycin-fremkalt pulmonal fibrose.
Materialer og Metoder
Bleomycin sulfat (Bleomycin HEKSAL™) ble anskaffet fra et lokalt apotek.
Bleomycin administrerings- og behandlingsprotokoller
Alle forsøk ble utført i henhold til tyske retningslinjer for dyrvelferd, utført av personer godkjente for å arbeide med dyr og godkjente av de ansvarlige myndigheter. Han Wistar rotter ble intratrakealt injisert med Bleomycin sulfat (10U/kg kroppsvekt i 300(0.1 saltløsning) eller saltløsning alene (saltløsning kontroll) ved anvendelse av en kateter (0,5mm indre diameter, l,0mm ytre diameter) gjennom nasal passasje, etter eksponering for anestetikumet Isofluoran i 5 minutter. Dagen etter ble rottene oralt behandlet med Eksempel A (forbindelse (m)) eller saltløsning suspendert i 1 ml 0,1% Natrosol. Kontroll rotter ble administrert 1 ml 0,1% Natrosol (konstituent kontroll).
Totalt ble 25 rotter undersøkt og ble gruppert og behandlet som vist i Tabell 1.
21 dager etter bleomycin instillering, ble rottene avlivet med en dødelig intraperitoneal injeksjon av Narcoren™
(Pentobarbital Natrium, Rhon Merieux). Lungene ble deretter fjernet, blottet tørre og halvparten ble hurtig frosset i flytende nitrogen og lagret ved -80°C. Den andre halvdelen ble fiksert i 4% formalin for påfølgende paraffin innstøpning og histologi.
Histologi
Lungevev fiksert i 4% formalin ble innleiret i paraffin og 5(xm snitt ble kuttet ved anvendelse av en mikrotome (Leica SM200R) og plassert på poly-L-lysin belagte objektglass. Snitt ble deretter tørket på objektglassene (60°C 2 timer) og deretter latt bli avkjølt ved romtemperatur. Kollagen avsetning ble bedømt ved anvendelse av Masson's Trichrome merking.
Resultater
Figur IA viser resultatet oppnådd med kontrollgruppen, som mottok saltløsning og konstituenten istedenfor bleomycin intratrakealt.
Rotter blir behandlet intratrakealt med bleomycin og konstituenten utviklet alvorlig lunge fibrose, som vist i
Figur IB. Alveoler er stort sett erstattet av fibroblaster og ekstracellulær matriks og den normale lungestrukturen er nesten borte.
Daglig behandling av bleomycin-behandlete rotter med 50 mg/kg av Eksempel A (forbindelse (m)) viste en konsistent, nesten fullstendig reversering av lunge fibrose i denne modellen. Et typisk eksempel er vist i Figur 1C. Alveoler er intakt og liten eller ingen fibroblast infiltrering eller ekstracellulær matriks avsetning har skjedd. Normal lunge struktur er holdt, som vist med en sammenligning av
Figur 1C med Figur IA.
(B) Effekt på ekspresjon av fibrotiske markørgener etter bleomycin-fremkalt pulmonal fibrose.
mRNA ekstråksjoner og syntese av cDNA
En del av det frosne lungevevet dedikert til undersøkelse av genekspresjon ble kuttet i små stykker ved anvendelse av et sterilt scalpel blad. Omtrent 100 mg av vevet ble deretter plassert i et 2 ml Eppendorfrør og 1,5 ml Trizol (Invitrogen) ble tilsatt. En steril wolfram karbid kule (Qiagen) ble deretter satt til røret og røret ble plassert i en Retsch MM300 Vev disruptor (Qiagen) ved en frekvens på 30,0Hz i 8 minutter. Etter denne tiden, ble kulen fjernet og prøven sentrifugert ved 12000rpm i 10 minutter for å fjerne vev debris. RNA ble ekstrahert ved anvendelse av en modifisert versjon av produsentens protokoll tilført Trizol. Kort fortalt, 0,3 ml kloroform ble satt til røret og røret ble ristet kraftig og deretter latt bli inkubert ved romtemperatur i 5 minutter, hvoretter røret ble sentrifugert i 15 minutter ved 12000 rpm ved 4°C. Den øvre fargeløse vandige fasen ble deretter oppsamlet og satt til 750(0,1 isopropanol. Dette ble deretter ristet kraftig og lagret ved -80°C natten over. Prøvene ble deretter inkubert ved romtemperatur i 15 minutter, hvor etter de ble sentrifugert i 40 minutter ved 12000 rpm ved 4°C. Supernatanten ble deretter fjernet og 500(0.1 av 70% etanol ble satt til for å vaske pelleten og deretter ble prøven sentrifugert i 10 minutter ved 12000 rpm ved 4°C, dette vaske trinnet ble gjentatt to ganger, hvor etter pelleten ble latt tørke i 10 - 15 minutter. Til slutt ble pelleten resuspendert i 20(xl RNase fritt vann og lagret ved -80°C. Konsentrasjonen av hver prøve ble deretter målt ved anvendelse av et spektrofotometer.
Ved anvendelse av Superscript™ III (Invitrogen, Paisley, UK) RT- første tråd syntese sett, ble 2\ ig av hver mRNA prøve reversert transkribert ved anvendelse av en modifisert versjon av produsentens protokoll. Kort fortalt, en blanding av 2(xg RNA, tilfeldige heksamer primere (50ng/jxl), ljxl dNTP mix (lOmM) ble dannet til 10(0.1 med DEPC-behandlet vann og inkubert ved 65°C i 5 minutter, hvor etter den ble plassert på is i 5 minutter.Etter dette,ble det til hver reaksjon tilsatt 2(ol RT buffer (10X), 4(ol MgCl2(25mM) , 2(ol DTT (0,1M), l(ol RNase OUT™ (40U/(ol) og l(ol SuperScript™ III enzym (200U/(ol) tilsatt og blandingen plassert i en termisk cycler (Applied Biosystems) under de følgende betingelser: 25° C i 10 minutter, 50°C i 50 minutter og 85°C i 5 minutter, hvor etter lfol av RNase H ble tilsatt og inkubert ved 37°C i 20 minutter. Syntetisert cDNA ble fortynnet til 5ng/fol ved anvendelse av antagelsen om at RT reaksjonen fullstendig transkriberte alle mRNA til cDNA og ble en konsentrasjon på 100ng/(ol.
Undersøkelse av genekspresjonen ved anvendelse av "real time" PCR
Genekspresjonen ble undersøkt i hver av prøvene ved anvendelse av det anvendte Biosystems 7700 sekvens deteksjonssystemet. Primere for 18S endogen kontrollen og TGFbl ble kjøpt som for-utviklet forsøks reagenssett, mens primere og prober (se Tabell 2 nedenfor) for pro-kollagen I og fibronektin ble utformet ved anvendelse av PrimerExpress™ (Applied Biosystems),ved å forsikre at minst én av primerene eller probene i hvert sett overlappet en intron / exon grense, for således å eliminere muligheten av amplifisering av hvilken som helst forurensende genomisk DNA i cDNA prøve. Kjøpt PDAR amplifiserte også bare cDNA. Real Time PCR ble utført i 25fol reaksjoner, ved anvendelse av 25ng (5(0.1) cDNA pr. reaksjon. Et kvantitativt PCR kjerne sett ble kjøpt (Eurogentec) og en hovedblanding ble dannet som følger i 100 reaksjoner: 500(ol 10X reaks j onsbuf f er, 500(ol MgCl2(50mM), 200(ol dNTP mix løsning (5mM), 25(ol Varm Goldstar enzym, 75(ol 18S PDAR, 22,5(ol forover primer, 22,5(ol revers primer, 15(0.1 probe og 640(ol DEPC behandlet vann. 20jol av denne hovedblandingen ble deretter satt til 25ng (5(0.1) mål cDNA. Hver analyse ble utført in triplo.
For å kvantifisere genet-ekspresjon, ble en standardkurve konstruert for hvert primersett og ble omfattet på hver plate. Standardene ble dannet av en blanding av alle cDNA som ble undersøkt; denne blandingen av cDNA ble fortynnet i serie 10, 20, 50, 100, 100 ganger. En standardkurve ble konstruert av den oppnådde CT (Cyklus hvor amplifiseringen når en satt Terskel) mot LOGioav fortynningsfaktoren. Kurver ble tegnet for målgenet og 18S rRNA endogen kontroll. CT verdien for begge målene for hver av prøvene ble deretter omdannet til en ganger (fold) fortynning ved anvendelse av standardkurven og målgenverdien ble normalisert til 18S genverdien.
Statistikk
Alle statistiske analyser ble utført ved anvendelse av GraphPad Prisme V 4,02 programvare. Sammenligninger ble utført ved anvendelse av en ikke-parametrisk T-test (Mann-Whitney U test) og en betydelig verdi ble betraktet å være p = 0,05.
Resultater
Resultatene er vist i Figurer 2 (prokollagen I) og 3 (fibronektin). Hvert datapunkt representerer RNA isolert fra lungen til en enkelt rotte.
Intratrakeal administrering av bleomycin og påfølgende behandling med kun konstituent viste store økninger i prokollagen I og fibronektin genekspresjon i lungen, som vist i Figurene 2 og 3, i overensstemmelse med histologisk synlig lunge fibrose vist i Figur IB.
Daglig behandling av Bleomycin-behandlete rotter med 50 mg/kg av Eksempel A (forbindelse (m)) viste en betydelig (p ^ 0,0001) hemning av ekspresjonen av fibrotiske markørgener i denne modellen, som vist i Figurene 2 og 3.
Dette forsøket demonstrerer således at ekspresjonen av fibrotiske markører og derfor avsetning av ekstracellulær matriks, kan bli dramatisk redusert ved behandling med Eksempel A (forbindelse (m)).
Eksempel B2:
I de følgende forsøk i Eksempel B2, ble forbindelsen 3-Z-[1-(4-(N-((4-metyl-piperazin-l-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino) -anilino)-1-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon, som er forbindelse (u), ble anvendt.
Alle metodene anvendt er de samme som metodene beskrevet i forsøkene i Eksempel Bl, imidlertid ved anvendelse av forbindelse (u) istedenfor forbindelse (m). (A) Effekt på lunge morfologien etter bleomycin-fremkalt pulmonal fibrose.
Prøver ble dannet fra rotter behandlet som beskrevet i ovenfor Tabell 1 av eksperimentelt Eksempel Bl (A).
Resultater
Figur 4A viser resultatet oppnådd med kontrollgruppen, som mottok saltløsning og konstituenten istedenfor bleomycin intratrakealt.
Rotter behandlet intratrakealt med bleomycin og konstituenten utviklet alvorlig lunge fibrose, som vist i
Figur 4B. Alveoler er stort sett erstattet av fibroblaster og ekstracellulær matriks og den normale lungestrukturen er nesten borte.
Daglig behandling av bleomycin-behandlete rotter med 50 mg/kg av forbindelse (u) viste en konsistent, nesten fullstendig reversering av lunge fibrose i denne modellen. Et typisk eksempel er vist i Figur 4C. Alveoler er intakt og lite eller ingen fibroblast infiltrering eller ekstracellulær matriks avsetning har skjedd. Den normale lunge strukturen er holdt, som er vist ved en sammenligning av Figur 4C med Figur 4A. (B) Effekt på ekspresjon av fibrotiske markør gener etter Bleomycin-fremkalt pulmonal fibrose.
Forsøket ble utført ved anvendelse av metodene som beskrevet ovenfor for Eksempel Bl (B).
Resultatene er vist i Figur 5 (prokollagen I) og Figur 6 (TGFb). Hvert datapunkt representerer RNA isolert fra lungen til en enkelt rotte.
Intratrakeal administrering av bleomycin og påfølgende behandling med kun konstituent viste store økninger i prokollagen I og TGFb genekspresjon i lungen, som vist i Figurene 5 og 6, i overensstemmelse med den histologiske tydelige lunge fibrosen vist i Figur IB.
Daglig behandling av bleomycin-behandlete rotter med 50 mg/kg av (forbindelse (u) viste en betydelig (p < 0,0001) hemning av ekspresjonen av fibrotiske markør gener i denne modellen, som vist i Figurene 5 og 6.
Dette forsøket demonstrerer også at ekspresjon av fibrotiske markører og derfor avsetning av ekstracellulær matriks, kan bli dramatisk redusert ved behandling med forbindelse (u).
På grunn av dens biologiske egenskaper kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendes i monoterapi eller sammen med andre farmakologisk aktive forbindelser. Slike farmakologiske aktive forbindelser kan være forbindelser som for eksempel også er farmakologisk aktive ved behandling av fibrose. Slike farmakologisk aktive forbindelser kan også være substanser med en sekretolytisk, bronkolytisk og/eller anti-inflammatorisk aktivitet.
I en foretrukket utførelsesform i henhold til foreliggende oppfinnelse, er slike farmakologisk aktive forbindelser fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av anticholinerge midler, beta-2 mimetika, steroider, PDE-IV inhibitorer, p38 MA.P kinase inhibitorer, NKiantagonister, LTD4 antagonister, EGFR inhibitorer og endotelin-antagonister.
Disse kombinasjoner kan administreres enten samtidig eller sekvensielt.
For farmasøytisk anvendelse blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis anvendt for varmblodige virveldyr, spesielt mennesker, i doser på 0,0001-100 mg/kg kroppsvekt.
Disse forbindelser kan administreres enten alene eller sammen med andre aktive substanser ved intravenøs, subkutan, intramuskulær, intraperitoneal eller intranasal rute, ved inhalering eller transdermalt eller oralt, mens aerosol formuleringer er spesielt egnete for inhalering.
For administrering blir de formulert med én eller flere konvensjonelle inerte fast stoff, halv faste eller flytende bærere f.eks. med stivelse, forskjellige typer av cellulose, laktose, mannitol, sorbitol, glukose, kalsiumfosfat, hardt fett, fettalkoholer, glycerol, medium kjede triglycerider og relaterte estere, polyetylenglykol, raffinerte spesialitetsoljer, vann, vann/etanol, vann/glycerol, vann/sorbitol, vann/polyetylenglykol, propylenglykol,og/eller funksjonelle tilsetningsmidler, f.eks. med polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetyl-cellulose, natrium stivelse glykolat, silisiumdioksid, polysorbater, poloksamerer, gelucirer, magnesiumstearat, sitronsyre, vinsyre eller egnede blandinger derav i konvensjonelle galeniske prepareringer så som ubelagte eller belagte tabletter, kapsler, pulvere, injiserbare løsninger, ampuller, suspensjoner, løsninger, spray-preparater eller suppositorier.
De følgende eksempler på formuleringer illustrerer foreliggende oppfinnelse.
Eksempel Fl: Belagt tablett inneholdende 75 mg aktiv substans
Preparat
1 tablettkjerne inneholder:
Fremstilling (direkte kompresjon)
Den aktive substans blir blandet med alle komponenter, siktet og sammenpresset i en tablett-dannelses maskin for å danne tabletter med ønskede form.
Vekt av kjerne: 230 mg
Utseende av kjerne: 9 mm, biconvex
Tablettkjerner således produsert blir belagt med en film bestående i det vesentlige av hydroksypropylmetylcellulose.
Vekt av belagt tablett: 240 mg.
Eksempel F2: Tablett inneholdende 100 mg aktiv substans Preparat
1 tablett inneholder:
Fremstilling (våt granulering)
Den aktive substans, laktose og stivelse blir blandet sammen og jevnt fuktet med en vandig løsning av hydroksypropylmetylcellulose. Etter at det fuktige preparatet blir screenet (2,0 mm mesh størrelse) og tørket i en rack-type tørkeinnretning ved 50°C blir det screenet igjen (1,5 mm mesh størrelse) og glattemidlet blir tilsatt. Den ferdige blandingen blir sammenpresset for å danne
tabletter.
Vekt av tablett: 220 mg
Utseende av tablett: 10 mm, flat overflate med skrå kanter og brudd stripe på én side.
Eksempel F3: Tablett inneholdende 150 mg aktiv substans Preparat
1 tablett inneholder:
Fremstilling (tørr granulering)
Den aktive substans blandet med laktose, polyvinylpyrrolidon og deler av den mikrokrystallinske cellulosen, magnesiumstearat blir sammenpresset f.eks.på en "roller compactor". Båndene blir brudt opp i fine granuler gjennom en sikt med en mesh størrelse på 0,8 mm. Etter påfølgende sikting gjennom en sikt med en mesh størrelse på 0,5 mm og blanding med de gjenværende komponenter, blir tabletter presset fra blandingen.
Vekt av tablett: 300 mg
Utseende av tablett: 10 mm, flat
Eksempel F4: Hard gelatin kapsel inneholdende 150 mg aktiv substans
Preparat
1 kapsel inneholder:
Fremstilling
Den aktive substans blandet med laktose, polyvinylpyrrolidon og deler av den mikrokrystallinske cellulosen, magnesiumstearat blir sammenpresset f.eks. på en "roller compactor". Båndene blir brudt opp i fine granuler gjennom en sikt med en mesh størrelse på 0,8 mm. Etter påfølgende sikting gjennom en sikt med en mesh størrelse på 0,5 mm og blanding med de gjenværende komponenter, blir den ferdige blandingen pakket i størrelse 1 harde gelatinkapsler.
Kapsel fylling: ca. 300 mg
Kapsel skall: størrelse 1 hard gelatin kapsel.
Eksempel F5: Suppositorium inneholdende 150 mg aktiv substans
1 suppositorium inneholder:
Fremstilling
Etter at suppositoriummassen er smeltet blir den aktive substansen homogent fordelt deri og smeiten blir hellet i avkjølte former.
Eksempel F6: Suspensjon inneholdende 50 mg aktiv substans 100 ml suspensjon inneholder
Fremstilling
Det destillerte vannet blir oppvarmet til 70°C. Metyl og propyl p-hydroksybenzoater sammen med glycerol og natriumsalt av karboksymetylcellulose oppløses deri med omrøring. Løsningen blir avkjølt til omgivelsestemperatur og den aktive substans blir tilsatt og homogent dispergert deri med omrøring. Etter at sukkeret, sorbitolløsningen og smaksmidlene er tilsatt og oppløst, blir suspensjonen evakuert med omrøring for å fjerne luft.
Således, inneholder 5 ml suspensjon 50 mg aktiv substans.
Eksempel F7: Ampulle inneholdende 10 mg aktiv substans Preparat
Fremstilling
Den aktive substans blir oppløst i den nødvendige mengden av 0,01 N HC1, gjort isotonisk med natriumklorid, filtrert sterilt og overført i en 2 ml ampulle.
Eksempel F8: Ampulle inneholdende 50 mg aktiv substans Preparat
Fremstilling
Den aktive substans blir oppløst i den nødvendige mengden av 0,01 N HC1, gjort isotonisk med natriumklorid, filtrert sterilt og overført i en 10 ml ampulle.
Eksempel F9: Kapsel for pulverinhalering inneholdende 5 mg
aktiv substans
1 kapsel inneholder
Fremstilling
Den aktive substans blir blandet med laktose for inhalering. Blandingen blir pakket i kapsler i en kapsel-dannelsesmaskin (vekt av tom kapsel ca. 50 mg).
vekt av kapsel: 70,0 mg
størrelse av kapsel = størrelse 3
Eksempel F10: Løsning for inhalering for en hånd-holdt forstøver inneholdende 2,5 mg aktiv substans 1 spray inneholder
Fremstilling
Den aktive substans og benzalkoniumklorid oppløses i etanol/vann (50/50). PH i løsningen blir regulert med IN saltsyre. Den resulterende løsningen blir filtrert og overført i egnete beholdere for anvendelse i hånd-holdte forstøvere (patroner).
Innhold av beholderen: 4,5 g

Claims (2)

1. 3-Z-[1-(4-(N-((4-metyl-piperazin-l-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon eller en tautomer, en diastereomer, en enantiomer, blandingene derav og saltene derav for forebygging eller behandling av idiopatisk pulmonal fibrose.
2. Monoetansulfonatsalt av 3-Z-[1-(4-(N-((4-metyl-piperazin-l-yl) -metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon ifølge krav 1 for forebygging eller behandling av idiopatisk pulmonal fibrose.
NO20073831A 2004-12-24 2007-07-23 Medikamenter for behandling eller forebygging av idiopatisk pulmonal fibrose NO339784B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04030770 2004-12-24
PCT/EP2005/057002 WO2006067165A2 (en) 2004-12-24 2005-12-21 Indolidone derivatives for the treatment or prevention of fibrotic diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20073831L NO20073831L (no) 2007-09-11
NO339784B1 true NO339784B1 (no) 2017-01-30

Family

ID=36602118

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20073831A NO339784B1 (no) 2004-12-24 2007-07-23 Medikamenter for behandling eller forebygging av idiopatisk pulmonal fibrose
NO20161634A NO341591B1 (no) 2004-12-24 2016-10-12 3-Z-[1-(4-(N-((4-metyl-piperazin-1-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon, tautomerene, diastereomerene, enantiomerene, blandinger derav og saltene derav, og i kombinasjon med en ytterligere farmakologisk aktiv substans, for anvendelse i forebygging eller behandling av fibrose ved revmatoid artritt
NO20170945A NO342914B1 (no) 2004-12-24 2017-06-12 3-Z-[1-(4-(N-((4-metyl-piperazin-1-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon,for anvendelse i forebygging eller behandling av sklerodermi og systemisk sklerodermi
NO2017035C NO2017035I2 (no) 2004-12-24 2017-07-28 Nintedanib

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20161634A NO341591B1 (no) 2004-12-24 2016-10-12 3-Z-[1-(4-(N-((4-metyl-piperazin-1-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon, tautomerene, diastereomerene, enantiomerene, blandinger derav og saltene derav, og i kombinasjon med en ytterligere farmakologisk aktiv substans, for anvendelse i forebygging eller behandling av fibrose ved revmatoid artritt
NO20170945A NO342914B1 (no) 2004-12-24 2017-06-12 3-Z-[1-(4-(N-((4-metyl-piperazin-1-yl)-metylkarbonyl)-N-metyl-amino)-anilino)-1-fenyl-metylen]-6-metoksykarbonyl-2-indolinon,for anvendelse i forebygging eller behandling av sklerodermi og systemisk sklerodermi
NO2017035C NO2017035I2 (no) 2004-12-24 2017-07-28 Nintedanib

Country Status (33)

Country Link
US (7) US20060142373A1 (no)
EP (4) EP3643309A1 (no)
JP (1) JP5122976B2 (no)
KR (1) KR101235094B1 (no)
CN (1) CN101087605B (no)
AR (1) AR052177A1 (no)
AU (1) AU2005318126B2 (no)
BE (1) BE2015C038I2 (no)
CA (1) CA2591083C (no)
CY (3) CY1113766T1 (no)
DK (2) DK2878297T3 (no)
EA (1) EA015011B1 (no)
ES (2) ES2797546T3 (no)
FR (1) FR15C0046I2 (no)
HK (1) HK1110526A1 (no)
HR (1) HRP20130059T1 (no)
HU (2) HUE050998T2 (no)
IL (1) IL184125A (no)
LT (2) LT2878297T (no)
LU (1) LU92762I2 (no)
ME (1) ME01493B (no)
MY (1) MY148108A (no)
NO (4) NO339784B1 (no)
NZ (1) NZ556681A (no)
PE (1) PE20060777A1 (no)
PL (2) PL2878297T3 (no)
PT (2) PT1830843E (no)
RS (1) RS52653B (no)
SI (2) SI2878297T1 (no)
TW (1) TWI418351B (no)
UA (1) UA94390C2 (no)
WO (1) WO2006067165A2 (no)
ZA (1) ZA200703601B (no)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US20060154939A1 (en) * 2004-12-24 2006-07-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the Treatment or Prevention of Fibrotic Diseases
JP2010529161A (ja) * 2007-06-12 2010-08-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング インドリノン誘導体及び癌等の症状を治療する際のそれらの使用
ES2435454T3 (es) 2007-06-21 2013-12-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Indolin-2-onas y aza-indolin-2-onas
EA029996B1 (ru) * 2008-06-06 2018-06-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Капсулярная лекарственная форма, содержащая суспензионную композицию производного индолинона
US20170065529A1 (en) 2015-09-09 2017-03-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative
PT2985025T (pt) 2008-06-06 2018-03-15 Boehringer Ingelheim Int Combinação farmacêutica
UA107560C2 (uk) * 2008-06-06 2015-01-26 Фармацевтична лікарська форма для негайного вивільнення похідної індолінону
AU2015227503B2 (en) * 2008-06-06 2017-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Capsule pharmaceutical dosage form comprising a suspension formulation of an indolinone derivative
AR072538A1 (es) * 2008-07-29 2010-09-01 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinonas, composiciones farmacéuticas y usos
US8802384B2 (en) * 2009-03-12 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment
US20120136004A1 (en) * 2009-05-14 2012-05-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of cancer and fibrotic diseases
EP2647375A1 (en) * 2009-05-14 2013-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of vargatef and dabigatran for the treatment of oncological and fibrotic diseases
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
US8381108B2 (en) * 2010-06-21 2013-02-19 Microsoft Corporation Natural user input for driving interactive stories
WO2012021974A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 The Hospital For Sick Children Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis and diseases associated with aberrant protein cellular processing
CN103102352B (zh) * 2011-11-15 2015-08-12 山东亨利医药科技有限责任公司 酪氨酸激酶抑制剂吲哚满酮衍生物
CN103130775B (zh) * 2011-11-22 2015-09-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
EP2807160B1 (en) 2012-01-26 2019-07-24 Angion Biomedica Corp. Antifibrotic compounds and uses thereof
CN103848814B (zh) * 2012-12-06 2016-08-17 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的取代吲哚满酮衍生物
US20140350022A1 (en) 2013-05-10 2014-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment
CN104003925B (zh) * 2013-06-05 2016-03-30 四川大学 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途
WO2015009889A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders
CA3172586A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Avalyn Pharma Inc. Aerosol imatininb compounds and uses thereof
US10450295B2 (en) * 2013-08-09 2019-10-22 Acclaim BioMed USA LLC Method of using an indolinone molecule and derivatives for inhibiting liver fibrosis and hepatitis
KR20160117596A (ko) 2014-02-07 2016-10-10 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 신규 제약 제제
CN106432042A (zh) * 2015-08-13 2017-02-22 南京华威医药科技开发有限公司 尼达尼布乙磺酸水合物的药物新晶型
KR102317700B1 (ko) * 2015-10-07 2021-10-26 아이비바 바이오파마, 인크. 피부 섬유성 장애를 치료하는 조성물 및 방법
EP3722291B1 (en) 2015-12-24 2023-07-19 Respivert Limited Indolinone compounds and their use in the treatment of fibrotic diseases
CN107019697A (zh) * 2016-02-02 2017-08-08 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 预防或治疗纤维化疾病的药物组合物及其应用
CN109153666B (zh) 2016-03-08 2021-07-16 莱斯彼维特有限公司 吲哚衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途
EP3442534A1 (en) 2016-04-13 2019-02-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical combination of nintedanib, trifluridine and tipiracil for treating colorectal cancer
EP3246029A1 (en) 2016-05-19 2017-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer
EP3464240A1 (en) 2016-05-27 2019-04-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
EP3463353A1 (en) 2016-06-01 2019-04-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
JP7168456B2 (ja) * 2016-07-08 2022-11-09 アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ ザ ユニバーシティ オブ アリゾナ インドリン誘導体およびそれらを使用するならびに生産する方法
CN108066343A (zh) * 2016-11-08 2018-05-25 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 一种预防或治疗肾纤维化疾病的药物
CN110062625A (zh) * 2016-12-12 2019-07-26 勃林格殷格翰国际有限公司 尼达尼布通过与奥达特罗共给予用于治疗间质性肺病的方法
CN106692150B (zh) * 2016-12-21 2019-08-20 中国人民解放军第三〇二医院 尼达尼布在制备预防和治疗肝纤维化与肝硬化的药物中的用途
US20190388407A1 (en) * 2017-02-12 2019-12-26 Aiviva Biopharma, Inc. Multikinase inhibitors of vegf and tfg beta and uses thereof
WO2018177893A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of muscular dystrophy
HRP20221196T1 (hr) 2017-10-05 2022-12-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. Inhibitori p38 kinaze smanjuju ekspresiju dux4 i nizvodnih gena u cilju liječenja fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
EA202090977A1 (ru) 2017-10-23 2020-09-04 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Новая комбинация активных агентов для лечения прогрессирующих фиброзирующих интерстициальных заболеваний легких (pf-ild)
DK3761980T3 (da) 2018-03-07 2024-01-29 Pliant Therapeutics Inc Aminosyreforbindelser og fremgangsmåder til anvendelse
JP7061310B2 (ja) * 2018-04-05 2022-04-28 国立大学法人 大分大学 慢性脂肪性疾患の予防および治療用医薬
ES2964413T3 (es) 2018-04-23 2024-04-05 Inspirmed Corp Composición liposómica inhalable de liberación sostenida para el uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares
CN108358827A (zh) * 2018-05-07 2018-08-03 日照市普达医药科技有限公司 一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物及其制备方法
WO2019241504A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Handa Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitor salts and compositions thereof
CN109134431B (zh) * 2018-10-10 2021-06-04 成都理工大学 作为囊性纤维化跨膜传导调节因子抑制剂的氨基咪唑偶联吡啶酮衍生物
GB201905371D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201905375D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201912674D0 (en) 2019-09-04 2019-10-16 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
MX2022006736A (es) 2019-12-04 2022-07-11 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combinacion de un antagonista del receptor lpa1 de azetidina con pirfenidona y/o nintedanib para su uso en el tratamiento de enfermedades fibroticas.
EP4125890A1 (en) 2020-04-01 2023-02-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions
EP4132925A1 (en) 2020-04-08 2023-02-15 Mission Therapeutics Limited N-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors
GB202006079D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Vicore Pharma Ab New composition
GB202006074D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Vicore Pharma Ab New composition
US20230219939A1 (en) 2020-05-28 2023-07-13 Mission Therapeutics Limited N-(1-cyano-pyrrolidin-3-yl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)oxazole-2-carboxamide derivatives and the corresponding oxadiazole derivatives as usp30 inhibitors for the treatment of mitochondrial dysfunction
CA3185654A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 Mission Therapeutics Limited N-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors
KR20230022215A (ko) 2020-06-08 2023-02-14 미션 테라퓨틱스 엘티디 미토콘드리아 기능장애, 암 및 섬유증의 치료에 사용하기 위한 USP30 억제제로서 1-(5-(2-시아노피리딘-4-일)옥사졸-2-카보닐)-4-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카보니트릴
GB202016800D0 (en) 2020-10-22 2020-12-09 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2023099561A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Mission Therapeutics Limited Substituted n-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors
WO2023161668A1 (en) 2022-02-28 2023-08-31 Nuformix Technologies Limited Compositions and methods for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis
WO2024037982A1 (en) 2022-08-16 2024-02-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulations of nintedanib for intraocular use

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004017948A2 (en) * 2002-08-16 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of lck inhibitor for treatment of immunologic diseases

Family Cites Families (177)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4460581A (en) 1982-10-12 1984-07-17 Boehringer Ingelheim Kg (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones
WO1992012154A1 (en) 1990-12-31 1992-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazotriazine derivatives
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
US5656644A (en) 1994-07-20 1997-08-12 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazoles
US5716972A (en) 1993-01-13 1998-02-10 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
GB9303993D0 (en) 1993-02-26 1993-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic derivatives
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5670527A (en) 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
US5593991A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Adams; Jerry L. Imidazole compounds, use and process of making
US5543520A (en) 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
EP0672035A1 (en) 1993-10-01 1995-09-20 Novartis AG Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
JP3588116B2 (ja) 1993-10-01 2004-11-10 ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト 薬理活性のピリミジンアミン誘導体およびその製造方法
KR100330553B1 (ko) 1993-10-01 2002-11-27 노파르티스 아게 약물학적활성피리딘유도체및그의제조방법
GB9401182D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Inst Of Cancer The Research Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
DE69536015D1 (de) 1995-03-30 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Chinazolinone Derivate
TW449590B (en) 1995-04-14 2001-08-11 Boehringer Ingelheim Kg New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
BR9609617B1 (pt) 1995-07-06 2010-07-27 derivados de 7h-pirrol[2,3-d]pirimidina, e composição farmacêutica.
IL123950A (en) 1995-10-06 2001-04-30 Merck & Co Inc Transformed imidazoles with anti-cancer and cytokine-inhibiting activity and pharmaceutical preparations containing them
AU702887B2 (en) 1995-10-31 1999-03-11 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
WO1997016441A1 (en) 1995-10-31 1997-05-09 Merck & Co., Inc. Substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
JP2000503302A (ja) 1996-01-11 2000-03-21 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規置換イミダゾール化合物
AP9700912A0 (en) 1996-01-11 1997-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel cycloalkyl substituted imidazoles
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
WO1997025047A1 (en) 1996-01-11 1997-07-17 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkyl substituded imidazoles
DE19608665A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0888335A4 (en) 1996-03-13 2002-01-02 Smithkline Beecham Corp NEW PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CYTOKININ MEDIATOR DISEASES
EP0889888A4 (en) 1996-03-25 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp NEW TREATMENT OF LESIONS IN THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
EP0889887A4 (en) 1996-03-25 2003-06-11 Smithkline Beecham Corp TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM INJURIES
WO1997036587A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
JP3418624B2 (ja) 1996-06-10 2003-06-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類
EP0922042A1 (en) 1996-08-09 1999-06-16 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
DE19633640C2 (de) 1996-08-21 1999-05-06 Ford Global Tech Inc Vorrichtung zur Winkelverstellung einer Welle gegenüber einem Antriebsrad
EP0956018A4 (en) 1996-08-21 2000-01-12 Smithkline Beecham Corp IMIDAZOLE COMPOUNDS, COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE
DK0948495T3 (da) 1996-11-19 2004-06-01 Amgen Inc Aryl- og heteroarylsubstitueret, kondenseret pyrrol som antiinflammatoriske midler
WO1998022109A1 (en) 1996-11-20 1998-05-28 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles as glucagon antagonists
CZ9902016A3 (cs) 1996-12-05 1999-11-17 Amgen Inc. Substituované pyrimidinonové a pyridonové sloučeniny a způsoby jejich použití
TW520362B (en) 1996-12-05 2003-02-11 Amgen Inc Substituted pyrimidine compounds and pharmaceutical composition comprising same
ZA9711092B (en) 1996-12-11 1999-07-22 Smithkline Beecham Corp Novel compounds.
US6147080A (en) 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
WO1998028292A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Smithkline Beecham Corporation Novel piperidine containing compounds
CA2279186C (en) 1997-01-29 2004-02-24 Pfizer Inc. Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity
AU7138298A (en) 1997-04-24 1998-11-13 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
WO1998047899A1 (en) 1997-04-24 1998-10-29 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
ATE292623T1 (de) 1997-05-07 2005-04-15 Sugen Inc 2-indolinonderivate als modulatoren der proteinkinase-ativität
AU7726898A (en) 1997-05-22 1998-12-11 G.D. Searle & Co. Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
EP0983260A2 (en) 1997-05-22 2000-03-08 G.D. Searle & Co. 3(5)-HETEROARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
BR9809147A (pt) 1997-05-22 2000-08-01 Searle & Co Composto pirazol substituìdo, composição farmacêutica, processos para tratar um distúrbio mediado por tnf, um distúrbio mediado por quinase p38, inflamação e artrite, e, para preparar pirazóis
CA2291065C (en) 1997-05-23 2010-02-09 Bayer Corporation Raf kinase inhibitors
PT1019040E (pt) 1997-05-23 2005-01-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Inibicao da actividade de p38-quinase por meio de arilureias
JP4380803B2 (ja) 1997-06-12 2009-12-09 アベンテイス・フアルマ・リミテツド イミダゾリル−環式アセタール
AU7966198A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
GB9713726D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
KR20010014288A (ko) 1997-06-30 2001-02-26 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 염증성 질환의 치료에 유용한 2-치환된 이미다졸
US5939421A (en) 1997-07-01 1999-08-17 Signal Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline analogs and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
CA2295762A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Ravi Shanker Garigipati Novel cycloalkyl substituted imidazoles
AR016294A1 (es) 1997-07-02 2001-07-04 Smithkline Beecham Corp Compuesto de imidazol sustituido, composicion farmaceutica que la contiene, su uso en la fabricacion de un medicamento y procedimiento para supreparacion
US5981710A (en) 1997-07-21 1999-11-09 Baxter International, Inc. Therapeutic hemoglobin composition having isotropically increased size
GB9718913D0 (en) * 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
EP1017378B1 (en) 1997-09-23 2002-12-11 AstraZeneca AB Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
US5975738A (en) 1997-09-30 1999-11-02 Lsi Logic Corporation Method for detecting failure in redundant controllers using a private LUN
EP1041989A4 (en) 1997-10-08 2002-11-20 Smithkline Beecham Corp NEW SUBSTITUTED CYCLOALCENYL COMPOUNDS
CA2310046A1 (en) 1997-11-14 1999-05-27 Sankyo Company Limited Pyridylpyrrole derivatives
WO1999032121A1 (en) 1997-12-19 1999-07-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositions and uses
EP1042305B1 (en) 1997-12-22 2005-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corp. INHIBITION OF p38 KINASE USING SYMMETRICAL AND UNSYMMETRICAL DIPHENYL UREAS
ATE346600T1 (de) 1997-12-22 2006-12-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Inhibierung der p38 kinase-aktivität durch die verwendung von aryl- und heteroarylsubstituierten harnstoffen
CA2315720A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
AU759297B2 (en) 1998-02-26 2003-04-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrrolobenzimidazoles for treating inflammatory diseases
WO1999050238A1 (fr) 1998-03-26 1999-10-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'uree
DE19815020A1 (de) 1998-04-03 1999-10-07 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19816624A1 (de) 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN1147476C (zh) 1998-05-05 2004-04-28 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为p-38map激酶抑制剂的吡唑衍生物
US6316466B1 (en) 1998-05-05 2001-11-13 Syntex (U.S.A.) Llc Pyrazole derivatives P-38 MAP kinase inhibitors
MY132496A (en) 1998-05-11 2007-10-31 Vertex Pharma Inhibitors of p38
JP2002514640A (ja) 1998-05-14 2002-05-21 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー ｐ３８キナーゼ阻害剤としての１，５−ジアリール置換ピラゾール類
US6579872B1 (en) 1998-05-15 2003-06-17 Astrazeneca Ab Bezamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
WO1999059960A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
US6589954B1 (en) 1998-05-22 2003-07-08 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
KR20010025087A (ko) 1998-05-22 2001-03-26 스튜어트 알. 수터 신규한 2-알킬 치환된 이미다졸 화합물
US6340685B1 (en) 1998-05-22 2002-01-22 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
CN1229351C (zh) 1998-05-22 2005-11-30 西奥斯股份有限公司 杂环化合物和治疗心力衰竭及其它疾病的方法
WO1999061440A1 (en) 1998-05-26 1999-12-02 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted imidazole compounds
DE19824922A1 (de) * 1998-06-04 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO1999064400A1 (en) 1998-06-12 1999-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF p38
AU4395399A (en) 1998-07-02 2000-01-24 Sankyo Company Limited Five-membered heteroaryl compounds
US6207687B1 (en) 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
HUP0103019A3 (en) 1998-08-04 2002-01-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
WO2000007985A1 (fr) 1998-08-05 2000-02-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'uree renfermant des heterocycles aromatiques azotes
CA2341370A1 (en) 1998-08-20 2000-03-02 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
MXPA01002173A (es) 1998-08-28 2003-07-14 Scios Inc Inhibidores de p38-alfa cinasa.
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
JP4191825B2 (ja) 1998-09-10 2008-12-03 あすか製薬株式会社 ５−アミノイソキサゾール誘導体
AR023659A1 (es) 1998-09-18 2002-09-04 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de p38, una composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicha composicion en el tratamiento y prevencion de estados patologicos
DE19842833B4 (de) 1998-09-18 2005-04-14 Merckle Gmbh 2-Arylalkylthio-imidazole, 2-Arylalkenylthio-imidazole und 2-Arylalkinylthio-imidazole als Entzündungs-Hemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokin-Freisetzung
WO2000017175A1 (en) 1998-09-18 2000-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF p38
EP1115707B1 (en) 1998-09-25 2003-11-12 AstraZeneca AB Benzamide derivatives and ther use as cytokine inhibitors
SI1115704T1 (en) 1998-09-25 2003-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Novel substituted indolinones with an inhibitory effect on various kinases and cyclin/cdk complexes
ES2191462T3 (es) 1998-10-01 2003-09-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina y quinazolina y su uso como inhibidores de enfermedades mediadas por citoquinas.
EP1261334A1 (en) 1998-10-20 2002-12-04 Omeros Corporation Irrigation solution containing mapk inhibitors and their use for treating pain and inflammation
WO2000026209A1 (en) 1998-11-03 2000-05-11 Novartis Ag Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles
EP1126852B1 (en) 1998-11-04 2004-01-21 SmithKline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
NZ512189A (en) 1998-11-19 2003-10-31 Warner Lambert Co N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4- yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide useful as an irreversible inhibitor of tyrosine kinases
EP1131318B1 (en) 1998-11-20 2004-03-24 G.D. Searle LLC Process for making 5-substituted pyrazoles using dithietanes
US6350744B1 (en) 1998-11-20 2002-02-26 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
DE69903976T2 (de) 1998-12-16 2003-07-24 Aventis Pharma Ltd Heteroaryl-zyklische acetale
US6387641B1 (en) 1998-12-16 2002-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystallized P38 complexes
JP4632544B2 (ja) 1998-12-25 2011-02-16 あすか製薬株式会社 アミノピラゾール誘導体
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
GB9904933D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
NZ514711A (en) 1999-03-12 2004-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Compounds useful as anti-inflammatory agents
MXPA01009077A (es) 1999-03-12 2002-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Composiciones heterociclicos aromaticos como agentes anti-inflamatorios.
JP4619545B2 (ja) 1999-03-17 2011-01-26 アストラゼネカ アクチボラグ アミド誘導体
ATE303357T1 (de) 1999-03-17 2005-09-15 Amid-derivate
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
CO5170501A1 (es) 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
US6492516B1 (en) 1999-05-14 2002-12-10 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
HUP0201261A3 (en) 1999-05-21 2003-12-29 Scios Inc Sunnyvale Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase and pharmaceutical compositions containing them
DE19924401A1 (de) 1999-05-27 2000-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
HUP0201900A3 (en) 1999-06-21 2003-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use and methods for the production thereof
US6403596B1 (en) 1999-06-28 2002-06-11 Merck & Co., Inc. Substituted pyridones having cytokine inhibitory activity
RU2238933C2 (ru) 1999-07-16 2004-10-27 Лео Фармасьютикал Продактс Лтд.А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб) Аминобензофеноны как ингибиторы ил-1 бэта и tnf-альфа
NZ516825A (en) 1999-07-16 2004-05-28 Leo Pharm Prod Ltd Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1beta and TNF-alpha
US6624199B1 (en) 1999-07-16 2003-09-23 Leo Pharmaceuticals Products Ltd. A/S Aminobenzophenones
SI1210320T1 (en) 1999-07-16 2005-02-28 Leo Pharma A/S Aminobenzophenones as inhibitors of il-1beta and tnf-alpha
CA2379293A1 (en) 1999-07-16 2001-01-25 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsa Ktieselskab) Aminobenzophenones as inhibitors of il-1.beta. and tnf-.alpha.
EP1212318B1 (de) 1999-08-27 2006-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Substituierte indolinone als tyrosinkinase inhibitoren
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
DE19949209A1 (de) 1999-10-13 2001-04-19 Boehringer Ingelheim Pharma In 5-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
UA75054C2 (uk) * 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
US6762180B1 (en) * 1999-10-13 2004-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
JP2003511055A (ja) 1999-10-13 2003-03-25 レオ・ファーマ・アクティーゼルスカブ Ｍｓｋ１に作用する物質をスクリーニングする方法
CZ20021743A3 (cs) 1999-10-21 2002-08-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyklické dusíkové heterocykly substituované alkylaminoskupinou jako inhibitory P38 proteinkinázy
AU776250B2 (en) 1999-10-21 2004-09-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroalkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of P38 protein kinase
KR20010089805A (ko) 1999-11-10 2001-10-08 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 치환된 2-아릴-3-(헤테로아릴)-이미다조[1,2-ａ]피리미딘,및 관련 약제학적 조성물 및 방법
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
ES2292488T3 (es) 1999-11-16 2008-03-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Derivados de la urea, como agentes antiinflamatorios.
JP2003528043A (ja) 1999-11-23 2003-09-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４‐ジヒドロ−（１Ｈ）キナゾリン−２−オン化合物
JP2003514900A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン化合物
JP2003517471A (ja) 1999-11-23 2003-05-27 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オンおよびそのＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての使用
DE60015599T2 (de) 1999-11-23 2005-11-03 Smithkline Beecham Corp. 3,4-DIHYDRO-(1H)CHINAZOLIN-2-ON-VERBINDUNGEN ALS CSBP/p38-KINASE-INHIBITOREN
OA12097A (en) 1999-11-30 2006-05-04 Pfizer Prod Inc 2,4-Diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants.
BR0016164A (pt) 1999-12-06 2002-08-13 Leo Pharma S A Composto,composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para o tratamento e/ou profilaxia de asma, alergia, artrite, incluindo artrite reumatóide e espondiloartrite, gota, ateroesclerose, doença intestinal inflamatória crÈnica (doença de crohn), distúrbios dermatológicos inflamatórios e proliferativos, psorìase, dermatite atópica, uveìte, choque séptico, aids e osteoporose e para o tratamento de acne
US6602872B1 (en) 1999-12-13 2003-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity
CA2396693A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Stephen T. Wrobleski Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
DE20002820U1 (de) 2000-02-16 2000-05-25 Igus Gmbh Energieführungskette
WO2001062731A1 (en) 2000-02-23 2001-08-30 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Pyridine-amidines as modulators of p38 map kinase
AU2001241927A1 (en) 2000-02-28 2001-09-12 Scios Inc. Inhibitors of p38-alpha kinase
AR035851A1 (es) 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
ES2280375T3 (es) 2000-04-08 2007-09-16 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO.KG Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparacion.
DE10042059A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042058A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042060A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042062A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
DE10051320A1 (de) 2000-10-17 2002-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE10054019A1 (de) 2000-11-01 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6638965B2 (en) 2000-11-01 2003-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10117204A1 (de) 2001-04-06 2002-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN1642552B (zh) 2002-03-30 2010-05-12 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的4-(n-苯氨基)-喹唑啉/喹啉
DE10233500A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
US20040204458A1 (en) 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
US7148249B2 (en) 2002-09-12 2006-12-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US20060154939A1 (en) 2004-12-24 2006-07-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the Treatment or Prevention of Fibrotic Diseases
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
PE20061155A1 (es) 2004-12-24 2006-12-16 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona como agentes para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
PT2985025T (pt) 2008-06-06 2018-03-15 Boehringer Ingelheim Int Combinação farmacêutica

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004017948A2 (en) * 2002-08-16 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of lck inhibitor for treatment of immunologic diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Statement of the American Thoracic Society on the Diagnosis and Treatment of IPF, Am J Respir Crit Care Med, 2000, Vol. 161, side 646-664, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
CY1123050T1 (el) 2021-10-29
UA94390C2 (ru) 2011-05-10
EP2384751B1 (en) 2015-09-16
DK2878297T3 (da) 2020-06-08
ES2797546T3 (es) 2020-12-02
CY2015024I1 (el) 2016-04-13
EP1830843A2 (en) 2007-09-12
JP5122976B2 (ja) 2013-01-16
HUS1500034I1 (hu) 2017-12-31
HK1110526A1 (en) 2008-07-18
LTC1830843I2 (lt) 2017-03-10
US20140296217A1 (en) 2014-10-02
MY148108A (en) 2013-02-28
US20190038600A1 (en) 2019-02-07
NO20170945A1 (no) 2007-09-11
IL184125A0 (en) 2007-10-31
NO20161634A1 (no) 2016-10-12
CN101087605A (zh) 2007-12-12
EP2878297A1 (en) 2015-06-03
BRPI0519370A2 (pt) 2009-01-20
US20060142373A1 (en) 2006-06-29
CY1113766T1 (el) 2016-04-13
EP2878297B1 (en) 2020-03-25
RS52653B (en) 2013-06-28
TWI418351B (zh) 2013-12-11
ME01493B (me) 2014-04-20
CN101087605B (zh) 2011-09-14
EP1830843B1 (en) 2012-11-07
CA2591083C (en) 2013-10-01
US20100204211A1 (en) 2010-08-12
PT1830843E (pt) 2013-02-06
EA200701175A1 (ru) 2008-02-28
PE20060777A1 (es) 2006-10-06
TW200635582A (en) 2006-10-16
US20160136133A1 (en) 2016-05-19
LT2878297T (lt) 2020-07-10
US20230372297A1 (en) 2023-11-23
CA2591083A1 (en) 2006-06-29
AU2005318126B2 (en) 2011-11-24
EP3643309A1 (en) 2020-04-29
AU2005318126A1 (en) 2006-06-29
US20200330435A1 (en) 2020-10-22
WO2006067165A2 (en) 2006-06-29
PL1830843T3 (pl) 2013-03-29
HRP20130059T1 (hr) 2013-02-28
JP2008525370A (ja) 2008-07-17
NO342914B1 (no) 2018-08-27
NZ556681A (en) 2011-01-28
NO2017035I1 (no) 2017-07-28
AR052177A1 (es) 2007-03-07
WO2006067165A3 (en) 2007-04-26
EA015011B1 (ru) 2011-04-29
LU92762I2 (fr) 2015-11-03
NO2017035I2 (no) 2017-07-28
NO341591B1 (no) 2017-12-11
BE2015C038I2 (no) 2019-10-23
IL184125A (en) 2013-09-30
PT2878297T (pt) 2020-06-25
US10154990B2 (en) 2018-12-18
ZA200703601B (en) 2008-09-25
EP2384751A1 (en) 2011-11-09
SI2878297T1 (sl) 2020-07-31
FR15C0046I1 (fr) 2015-08-28
FR15C0046I2 (fr) 2018-01-26
NO20073831L (no) 2007-09-11
KR20070090038A (ko) 2007-09-04
CY2015024I2 (el) 2016-04-13
DK1830843T3 (da) 2013-02-11
PL2878297T3 (pl) 2020-09-07
HUE050998T2 (hu) 2021-01-28
ES2399270T3 (es) 2013-03-27
SI1830843T1 (sl) 2013-02-28
KR101235094B1 (ko) 2013-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO339784B1 (no) Medikamenter for behandling eller forebygging av idiopatisk pulmonal fibrose
JP6087836B2 (ja) 併用療法
CN101087604B (zh) 用于治疗或预防纤维化疾病的药剂
EP1830842B1 (en) Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases
JP2003507076A (ja) 心臓の遺伝子発現の調節におけるｈｄａｃ４およびｈｄａｃ５
CN103582481A (zh) A2b腺苷受体拮抗剂用于治疗心肌梗塞后患者的心力衰竭及心律不齐的用途

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: NINTEDANIB; REG. NO/DATE: EU/1/14/979 20150129

Spc suppl protection certif: 2017035

Filing date: 20170728

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: NINTEDANIB; REG. NO/DATE: EU/1/14/979 20150129

Spc suppl protection certif: 2017035

Filing date: 20170728

Extension date: 20300119

SPCW Withdrawal, rejection or dismissal of supplementary protection certificate

Spc suppl protection certif: 2017035

Representative=s name: BRYN AARFLOT AS, STORTINGSGATA 8, 0161 OSLO, NORGE