ES2399270T3 - Derivados de indolidona para el tratamiento o la prevención de enfermedades fibróticas - Google Patents

Derivados de indolidona para el tratamiento o la prevención de enfermedades fibróticas Download PDF

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Gerald Jürgen ROTH
Armin Heckel
Nveed Chaudhary
Trixi Brandl
Georg Dahmann
Matthias Grauert
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Abstract

Compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona o un tautómero, un diastereoisómero, un enantiómero, sus mezclas o una sal de la misma, para uso en la prevención o el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática.

Description

Derivados de indolidona para el tratamiento o la prevención de enfermedades fibróticas La presente invención se refiere a un nuevo uso de una indolinona de fórmula general
R3
R4
CN
R5
X (I),
R2 R1
sustituida en la posición 6, a un tautómero, un diastereoisómero, un enantiómero, sus mezclas o una sal de la 10 misma, particularmente a una sal fisiológicamente aceptable.
ANTECEDENTES
Compuestos de la fórmula general I anterior, los tautómeros, los diastereoisómeros, los enantiómeros, sus mezclas
15 y sus sales, particularmente sus sales fisiológicamente aceptables, han sido descritos en los documentos WO 01/27081 y WO 04/13099 por tener valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre diversas quinasas, en especial tirosina quinasas receptoras, tales como VEGFR2, PDGFR , PDGFR , FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R y HGFR, así como complejos de CDKs (Cyclin Dependent Kinases - quinasas dependientes de ciclina), tales como CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9 con sus
20 ciclinas específicas (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I y K) y a ciclina viral (véase L. Mengtao en J. Virology 71(3), 1984-1991 (1997)), y sobre la proliferación de células humanas cultivadas, en particular células endoteliales, p. ej. en la angiogénesis, pero también sobre la proliferación de otras células, en particular células tumorales.
25 Sin embargo, ninguno de estos compuestos ha sido descrito por su uso en el tratamiento o la prevención de las enfermedades fibróticas a las que se alude en la presente invención.
La remodelación es una respuesta normal a la lesión y a la inflamación del tejido que se observa en muchos tejidos por todo el cuerpo. Después de la resolución de la inflamación y de la reparación del daño del tejido, éste vuelve 30 generalmente a su estado original. Una reparación excesiva e incontrolada del tejido o el fracaso en detener la remodelación cuando ya no se requiere conduce a un estado conocido como fibrosis. La fibrosis se caracteriza por una deposición excesiva de componentes de la matriz extracelular y un crecimiento excesivo de fibroblastos. La fibrosis puede producirse en todos los tejidos, pero especialmente prevalece en órganos con una exposición frequente a ataques químicos y biológicos, incluidos los pulmones, la piel, el tracto digestivo, los riñones y el hígado 35 (Eddy, 1996, J Am Soc Nephrol, 7(12):2495-503; Dacic et al., 2003, Am J Respir Cell Mol Biol, 29S: págs. 5-9; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8):583-94). A menudo, la fibrosis compromete gravemente la o las funciones normales del órgano y muchas enfermedades fibróticas, de hecho, amenazan la vida o la desfiguran seriamente, tales como fibrosis pulmonar idiopática (FPI), cirrosis hepática, escleroderma, o fibrosis renal. Las opciones de tratamiento para estas enfermedades están a menudo limitadas al trasplante de órganos, un proceso arriesgado y
40 costoso.
Una amplia gama de bibliografía implica a las familias de factores de crecimiento factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF - siglas en inglés), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF - siglas en inglés), factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF - siglas en inglés), factor de crecimiento epidermal (EGF - siglas en inglés) y
45 del factor de crecimiento beta transformante (TGFb - siglas en inglés) en la inducción o persistencia de la fibrosis (Levitzki, Cytokine Growth Factor Rev, 2004, 15(4):229-35; Strutz et al., Kidney Intl, 2000, 57:1521-38; Strutz et al., 2003, Springer Semin Immunopathol, 24:459-76; Rice et al., 1999, Amer J Pathol, 155(1):213-221; Broekelmann et al., 1991, Proc Nat Acad Sci, 88:6642-6; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8):583-94).
Miembros de la familia de PDGF, EGF y FGF son potentes mitógenos para las células mesenquimales, tales como células del músculo liso, miofibroblastos y fibroblastos (Benito et al., 1993, Growth Regul 3(3):172-9; Simm et al, 1998, Basic Res Cardiol, 93(S3):40-3; Klagsburn, Prog Growth Factor Res, 1989, 1(4):207-35; Kirkland et al., 1998, J Am Soc Nephrol, 9(8):1464-73), las propias células que suplantan al tejido normal en la fibrosis y que se piensa que juegan un papel en la remodelación del tejido (Abboud, 1995, Annu Rev Physiol., 57:297-309; Jinnin et al., 2004, J Cell Physiol, en línea; Martinet et al., 1996, Arch Toxicol 18:127-39; Desmouliere, Cell Biology International, 1995, 19:471-6; Jelaska et al., Springer Semin Immunopathol, 2000, 21:385-95).
La inhibición de PDGF atenúa tanto la fibrosis hepática como la fibrosis pulmonar en modelos experimentales, sugiriendo que la fibrosis en diferentes órganos puede tener un origen común (Borkham-Kamphorst et al., 2004, Biochem Biophys Res Commun; Rice et al., 1999, Amer J Pathol, 155(1):213-221). En este modelo de fibrosis pulmonar era también activo un inhibidor de la quinasa del receptor de EGF. Una sobre-expresión triple de un miembro de la familia de EGF, HB-EGF, en islotes del páncreas de ratones era suficiente para determinar el desarrollo de la fibrosis tanto en los compartimientos exocrino como endocrino (Means et al., 2003, Gastroenterology, 124(4):1020-36).
De manera similar, ratones deficientes en FGF1/FGF2 muestran una fibrosis hepática drásticamente reducida tras exposición crónica a tetracloruro de carbono (CCl4) (Yu et al., 2003, Am J Pathol, 163(4):1653-62). La expresión de FGF se incrementa en la fibrosis intersticial renal humana en donde se correlaciona fuertemente con la cicatrización intersticial (Strutz et al., 2000, Kidney Intl, 57:1521-38), así como en un modelo de fibrosis pulmonar experimental (Barrios et al., 1997, Am J Physiol, 273 (2 Pt 1):L451-8), prestando de nuevo crédito a la idea de que la fibrosis en diversos tejidos tiene una base común.
Además, se han observado niveles elevados de VEGF en varios estudios en personas con asma (Hoshino et al., 2001, J Allergy Clin Immunol 107:1034-39; Hoshino et al. , 2001, J Allergy Clin Immunol 107:295-301; Kanazawa et al. , 2002, Thorax 57:885-8; Asai et al., J Allergy Clin Immunol 110:571-5, 2002; Kanazawa et al., 2004, Am J Respir Crit Care Med, 169:1125-30). La expresión inducible de VEGF en un modelo de ratón transgénico induce un fenotipo similar al asma, edema, angiogénesis e hiperplasia del músculo liso (Lee et al., 2004, Nature Med 10:10951103).
Finalmente, el TGFb estimula la producción de proteínas de la matriz extracelular, incluidas fibronectina y colágenos y se piensa que juega un papel importante en la fibrosis en muchos tejidos (Leask et al., 2004, FASEB J 18(7):81627; Bartram et al., 2004, Chest 125(2):754-65; Strutz et al., 2003, Springer Semin Immunopathol, 24:459-76; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8):583-94). Inhibidores de la producción de TGFb y vías de señalización son activos en un cierto número de modelos de animales con fibrosis (Wang et al., 2002, Exp Lung Res, 28:405-17; Laping, 2003, Curr Opin Pharmacol, 3(2):204-8).
Como se ha sintetizado antes, varios factores de crecimiento están suprarregulados en la fibrosis y la inhibición de un solo factor parece reducir la gravedad de la fibrosis en los modelos de fibrosis.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Sorprendentemente, los autores de la invención encontraron que un compuesto específico de la fórmula general I anterior es eficaz para el tratamiento o la prevención de una enfermedad fibrótica específica.
Así, la presente invención se refiere al compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (compuesto (u)) o un tautómero, un diastereoisómero, un enantiómero, sus mezclas o una sal de la misma, para uso en la prevención o el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática.
La presente invención también se refiere a la sal monoetanosulfonato del compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metilpiperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, para uso en la prevención o el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El compuesto anterior (u), sus tautómeros, sus estereoisómeros o sus sales fisiológicamente aceptables, así como su procedimiento de producción han sido descritos en el documento WO 01/27081.
Ejemplo
A B R6: Fórmula Espectro de masas punto de fusión [°C] Valor de Rf*
(u)
H H N Me O N N Me C31H33N5O4 540 [M+H]+ 250-252 0,60 (B)
ACTIVIDAD BIOLÓGICA
Los siguientes resultados experimentales ilustran la presente invención sin representar una limitación de su 5 alcance.
Ejemplo B1:
En los siguientes experimentos del Ejemplo B1, el Ejemplo A significa el compuesto 3-Z-[1-(4-(N10 dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-meti-leno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, que se designa adicionalmente como compuesto (m) y se utiliza aquí sólo para fines comparativos.
(A) Efecto sobre la morfolgía de los pulmones después de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina.
15 Materiales y Métodos
Sulfato de bleomicina (Bleomicina HEXAL ) se adquirió de una farmacia local.
Administración de bleomicina y protocolos de tratamiento
20 Todos los experimentos se realizaron de acuerdo con las directrices de Alemania para el bienestar de los animales, realizados por personas con certificación para trabajar con animales y aprobados por las autoridades responsables. A ratas Wistar machos se las inyectó por vía intratraqueal sulfato de bleomicina (10 U/kg de peso corporal en 300 de solución salina) o solución salina sola (control de solución salina) utilizando un catéter (0,5 mm de diámetro
25 interno, 1,0 mm de diámetro externo) a través del pasaje nasal, después de la exposición a isofluorano anestésico durante 5 minutos. Al día siguiente, las ratas fueron tratadas por vía oral con Ejemplo A (compuesto (m)) o solución salina suspendida en 1 ml de natrosol al 0,1%. A las ratas control se las administró 1 ml de natrosol al 0,1% (control vehículo).
30 Se investigó a un total de 25 ratas y se las agrupó y trató como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1 21 días después de la instilación de bleomicina, se sacrificó a las ratas con una inyección letal intraperitoneal de Narcoren (pentobarbital sódico, Rhone Merieux). Luego se retiraron los pulmones, se secaron con papel secante y la mitad se congeló instantáneamente en nitrógeno líquido y se almacenó a -80°C. La otra mitad se fijó en formalina 5 al 4% para el subsiguiente embebido en parafina y la histología.
Instilación intratraqueal
Nº de animales Compuesto Programa de Tratamiento
Bleomicina 10 U/kg
10 Ejemplo A (Compuesto (m)) Días 1-21
Bleomicina 10 U/kg
10 Vehículo sólo Días 1-21
Solución salina (300 l)
5 Vehículo sólo Días 1-21
Histología
Los tejidos de los pulmones fijados en formalina al 4% se embebieron en parafina y se cortaron secciones de 5
10 utilizando un microtomo (Leica SM200R) y se dispusieron en rodajas revestidas con poli-L-lisina. Las secciones se secaron luego sobre las rodajas (60°C 2 horas) y después se dejaron enfriar a temperatura ambiente. La deposición de colágeno se confirmó utilizando la tinción tricromática de Masson.
Resultados
15 La figura 1A muestra el resultado obtenido con el grupo control, que recibió solución salina y el vehículo en lugar de bleomicina por vía intratraqueal.
Ratas tratadas por vía intratraqueal con bleomicina y el vehículo desarrollaron una fibrosis de los pulmones grave,
20 según se puede ver en la figura 1B. Los alveolos han sido ampliamente reemplazados por fibroblastos y la matriz extracelular y la estructura de los pulmones normales están casi destruidas.
El tratamiento diario de ratas tratadas con bleomicina con 50 mg/kg de Ejemplo A (compuesto (m)) mostró una inversión consistente y casi completa de la fibrosis de los pulmones en este modelo. Un ejemplo típico se muestra
25 en la figura 1C. Los alveolos están intactos y se ha producido una pequeña infiltración de fibroblastos o una deposición de la matriz extracelular, o no se ha producido ninguna. Se ha conservado la estructura normal de los pulmones, lo cual se evidencia por una comparación de la figura 1C con la figura 1A.
(B) Efecto sobre la expresión de genes marcadores fibróticos tras fibrosis pulmonar inducida por bleomicina.
30 Extracciones de ARNm y síntesis de ADNc
Una parte del tejido de los pulmones congelado dedicado a la investigación de la expresión de los genes se cortó en trozos pequeños utilizando una cuchilla de escalpelo estéril. Aproximadamente 100 mg de tejido se dispusieron
35 luego en un tubo Eppendorf de 2 ml y se añadieron 1,5 ml de Trizol (Invitrogen). Después se añadió al tubo una perla de carburo de wolframio estéril (Qiagen) y el tubo se colocó en un interruptor de tejidos Retsch MM300 (Qiagen) a una frecuencia de 30,0 Hz durante 8 minutos. Después de este tiempo, la perla se retiró y la muestra se centrifugó a 12000 rpm durante 10 minutos para separar los desechos del tejido. El ARN se extrajo utilizando una versión modificada del protocolo del fabricante suministrado con Trizol. En síntesis, 0,3 ml de cloroformo se
40 añadieron al tubo y el tubo se sacudió vigorosamente y luego se dejó incubar a la temperatura ambiente durante 5 minutos, después de lo cual el tubo se centrifugó durante 15 minutos a 12000 rpm a 4°C. La fase acuosa incolora superior se recogió después y se añadió a 750 l de isopropanol. Esto se sacudió luego vigorosamente y se almacenó a -80°C durante una noche. Las muestras se incubaron luego a la temperatura ambiente durante 15 minutos, después de lo cual se centrifugaron durante 40 minutos a 12000 rpm a 4°C. Luego se separó el material
45 sobrenadante y se añadieron 500 l de etanol al 70% para lavar el sedimento y la muestra se centrifugó después durante 10 minutos a 12000 rpm a 4°C, esta etapa de lavado se repitió dos veces, después de lo cual el sedimento se dejó reposar durante 10 – 15 minutos. Finalmente, el sedimento se resuspendió en 20 l de agua exenta de RNasa y se almacenó a -80°C. Luego se midió la concentración de cada muestra utilizando un espectrofotómetro.
50 Utilizando el kit de síntesis de la primera cadena mediante TI Superscript III (Invitrogen, Paisley, GB), 2 cada muestra de ARNm se transcribió de forma inversa utilizando una versión modificada del protocolo del fabricante. En síntesis, una mezcla de 2 g de ARN, 1 mezcla de dNTP (10 mM) se constituyó hasta 10 l con agua tratada con DEPC y se incubó a 65°C durante 5 minutos, después de lo cual se colocó sobre hielo durante 5 minutos. Después de esto, para alcanzar la reacción, se añadieron 2 l de tampón TI (10X), 4 l de MgCl2 (25 mM), 2 l de DTT (0,1 M), 1 l de RNaseOUT (40 U/ l) y 1 l de enzima SuperScript III (200 U/ l) y la mezcla se colocó en un ciclador térmico (Applied Biosystems) bajo
5 las condiciones siguientes: 25°C durante 10 minutos, 50°C durante 50 minutos y 85°C durante 5 minutos, después de lo cual se añadió 1 l de RNasa H y se incubó a 37°C durante 20 minutos. El ADNc sintetizado se diluyó hasta 5 ng/ l asumiendo que la reacción de TI transcribía por completo todo el ARNm en ADNc y que existía una concentración de 100 ng/ l.
10 Investigación de la expresión génica utilizando la RCP en tiempo real
La expresión de los genes se investigó en cada una de las muestras utilizando el sistema de detección de la secuencia Applied Biosystems 7700. Los cebadores para el control endógeno 18S y TGFb1 se adquirieron en forma de kits de ensayo pre-desarrollados, mientras que los cebadores y las sondas (véase la Tabla 2 que figura más
15 abajo) para pro-colágeno I y fibronectina se diseñaron utilizando PrimerExpress (Applied Biosystems), asegurándose que al menos uno de los cebadores o sondas en cada conjunto solapara una unión intrón / exón, eliminando así la posibilidad de amplificar cualquier ADN genómico contaminante en la muestra de ADNc. Los PDARs adquiridos también amplificaban sólo ADNc.
20 Tabla 2:
Diana
Secuencia
Fibronectina
Directa 5’-GAT GCC GAT CAG AAG TTT GGA-3’
Inversa
5’-TCG TTG GTC GTG CAG ATC TC-3’
Sonda
5’-FAM-CTG CCC AAT GGC TGC CCA TGA-TAMRA-3’
Pro-colágeno I
Directa 5’-CAG ACT GGC AAC CTG AAG AAG TC-3’
Inversa
5’-TCG CCC CTG AGC TCG AT-3’
Sonda
5’-FAM-CTG CTC CTC CAG GGC TCC AAC GA-TAMRA3’
La RCP en tiempo real se llevó a cabo en reacciones de 25 l, utilizando 25 ng (5 l) de ADNc por reacción. Se adquirió un kit de núcleo de RCP cuantitativa (Eurogentec) y se formó una mezcla de origen como sigue para 100
25 reacciones: 500 l de tampón de reacción 10X, 500 l de MgCl2 (50 mM), 200 l de una solución de mezcla de dNTP (5 mM), 25 l de enzima Hot Goldstar, 75 l de 18S PDAR, 22,5 l de cebador directo, 22,5 l de cebador inverso, 15 l de sonda y 640 l de agua tratada con DEPC. 20 l de esta mezcla de origen se añadieron luego a 25 ng (5 l) de ADNc diana. Cada análisis se llevó a cabo por triplicado.
30 Con el fin de cuantificar la expresión de los genes, se construyó una curva estándar para cada conjunto de cebadores y se incluyó en cada placa. Los patrones se constituyeron de una mezcla de todos los ADNcs bajo investigación; esta mezcla de ADNcs se diluyó en serie 10, 20, 50, 100, 100 veces. Se construyó una curva patrón del CU (Ciclo al que la amplificación alcanza un Umbral establecido) frente al LOG10 del factor de dilución. Las curvas se trazaron para el gen diana y el control de ARNr de 18S endógeno. El valor CU para las dos dianas para
35 cada una de las muestras se convirtió luego en una dilución múltiple utilizando la curva patrón y el valor del gen diana se normalizó en el valor del gen 18S.
Estadística
Todos los análisis estadísticos se llevaron a cabo utilizando el software GraphPad Prism V 4.02. Las comparaciones se realizaron utilizando un ensayo T no-paramétrico (ensayo U de Mann-Whitney) y se consideró que un valor significativo era p = 0,05.
Resultados
Los resultados se muestran en las figuras 2 (procolágeno I) y 3 (fibronectina). Cada uno de los puntos de datos representa el ARN aislado de los pulmones de una sola rata.
La administración por vía intratraqueal de bleomicina y el subsiguiente tratamiento con vehículo solo mostró grandes incrementos en la expresión de los genes procolágeno I y fibronectina en los pulmones, según se observa en las figuras 2 y 3, consistente con la fibrosis de los pulmones histológicamente aparente observada en la figura 1B.
El tratamiento diario de ratas tratadas con bleomicina con 50 mg/kg de Ejemplo A (compuesto (m)) mostró una inhibición significativa (p < 0,0001) de la expresión de genes marcadores fibróticos en este modelo, según se observa en las figuras 2 y 3.
Así, este experimento demuestra que la expresión de marcadores fibróticos y, por lo tanto, la deposición de la matriz extracelular, puede ser drásticamente reducida mediante tratamiento con Ejemplo A (compuesto (m)).
Ejemplo B2:
En los siguientes experimentos del Ejemplo B2, se utilizó el compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)metilcarbonil-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, que es el compuesto (u).
Todos los métodos empleados son los mismos que los métodos descritos en los experimentos del Ejemplo B1, pero utilizando el compuesto (u) en lugar del compuesto (m).
(A) Efecto sobre la morfolgía de los pulmones después de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina.
Las muestras se prepararon a partir de ratas tratadas según se esboza en la anterior Tabla 1 del Ejemplo B1 (A) experimental.
Resultados
La figura 4A muestra el resultado obtenido con el grupo control, que recibió solución salina y el vehículo en lugar de bleomicina por vía intratraqueal.
Ratas tratadas por vía intratraqueal con bleomicina y el vehículo desarrollaron una fibrosis de los pulmones grave, según se puede ver en la figura 4B. Los alveolos han sido ampliamente reemplazados por fibroblastos y la matriz extracelular y la estructura de los pulmones normales están casi destruidas.
El tratamiento diario de ratas tratadas con bleomicina con 50 mg/kg de compuesto (u) mostró una inversión consistente y casi completa de la fibrosis de los pulmones en este modelo. Un ejemplo típico se muestra en la figura 4C. Los alveolos están intactos y se ha producido una pequeña infiltración de fibroblastos o una deposición de la matriz extracelular, o no se ha producido ninguna. Se ha conservado la estructura normal de los pulmones, lo cual se evidencia por una comparación de la figura 4C con la figura 4A.
(B) Efecto sobre la expresión de genes marcadores fibróticos tras fibrosis pulmonar inducida por bleomicina.
El experimento se llevó a cabo utilizando los métodos según se esboza antes para el Ejemplo B1 (B).
Los resultados se muestran en la figura 5 (procolágeno I) y la figura 6 (TGFb). Cada uno de los puntos de datos representa el ARN aislado de los pulmones de una sola rata.
La administración por vía intratraqueal de bleomicina y el subsiguiente tratamiento con vehículo solo mostró grandes incrementos en la expresión de los genes procolágeno I y TGFb en los pulmones, según se observa en las figuras 5 y 6, consistente con la fibrosis de los pulmones histológicamente aparente observada en la figura 1B.
El tratamiento diario de ratas tratadas con bleomicina con 50 mg/kg de compuesto (u) mostró una inhibición significativa (p < 0,0001) de la expresión de genes marcadores fibróticos en este modelo, según se observa en las figuras 5 y 6.
Este experimento demuestra también que la expresión de marcadores fibróticos y, por lo tanto, la deposición de matriz extracelular, puede ser drásticamente reducida mediante tratamiento con el compuesto (u).
Por motivos de sus propiedades biológicas, el compuesto de acuerdo con la invención puede utilizarse en monoterapia o en unión con otros compuestos farmacológicamente activos. Compuestos farmacológicamenmte activos de este tipo pueden ser compuestos que son, por ejemplo, también farmacológicamente activos en el tratamiento de la fibrosis. Compuestos farmacológicamente activos de este tipo también pueden ser sustancias con una actividad secretolítica, bronquiolítica y/o anti-inflamatoria.
En una realización preferida de acuerdo con la presente invención, compuestos farmacológicamente activos de este tipo se seleccionan, preferiblemente, del grupo que consiste en agentes anticolinérgicos, beta-2 miméticos, esteroides, inhibidores de PDE-IV, inhibidores de MAP quinasa p38, antagonistas de NK1, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR y antagonistas de endotelina.
Estas combinaciones se pueden administrar simultánea o secuencialmente.
Para uso farmacéutico, los compuestos de acuerdo con la invención se utilizan preferiblemente para vertebrados de sangre caliente, en particular seres humanos, en dosis de 0,0001-100 mg/kg de peso corporal.
Estos compuestos se pueden administrar, por sí mismos o en unión con otras sustancias activas, por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intranasal, por inhalación, o por vía transdermal, o por vía oral, mientras que formulaciones de aerosol son particularmente adecuadas para inhalación.
Para la administración estos compuestos se formulan con uno o más soportes convencionales inertes sólidos, semisólidos o líquidos, p. ej. con almidón, diferentes tipos de celulosa, lactosa, manitol, sorbitol, glucosa, fosfato de calcio, grasa dura, alcoholes grasos, glicerol, triglicéridos de cadena media y ésteres relacionados, polietilenglicol, aceites especiales refinados, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, y/o excipientes funcionales, p. ej. con polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, glicolato sódico de almidón, dióxido de silicio, polisorbatos, poloxámeros, gelucires, estearato de magnesio, ácido cítrico, ácido tartárico, o mezclas adecuadas de los mismos en preparaciones galénicas convencionales, tales como comprimidos planos o revestidos, cápsulas, polvos, soluciones inyectables, ampollas, suspensiones, soluciones, sprays o supositorios.
Los siguientes ejemplos de formulaciones ilustran la presente invención sin representar una limitación de su alcance.
Ejemplo F1: Comprimido revestido que contiene 75 mg de sustancia activa
Composición
1 núcleo de comprimido contiene:
sustancia activa 75,0 mg
fosfato de calcio 131,0 mg
polivinilpirrolidona 10,0 mg
carboximetilcelulosa sódica 10,0 mg
dióxido de silicio 2,5 mg
estearato de magnesio 1,5 mg
230,0 mg
Preparación (compresión directa)
La sustancia activa se mezcla con todos los componentes, se tamiza y se comprime en una máquina para producir comprimidos para formar comprimidos con la forma deseada.
Peso del núcleo: 230 mg
Aspecto del núcleo: 9 mm, biconvexo Los núcleos de comprimido, así producidos, se recubren con una película que consiste esencialmente en hidroxipropilmetilcelulosa.
Peso del comprimido revestido: 240 mg. Ejemplo F2: Comprimido que contiene 100 mg de sustancia activa
Composición
1 comprimido contiene:
sustancia activa
100,0 mg
lactosa
80,0 mg
almidón de maíz
34,0 mg
hidroxipropilmetilcelulosa 4,0 mg estearato de magnesio 2,0 mg 220,0 mg
Preparación (granulación en húmedo)
La sustancia activa, la lactosa y el almidón se mezclan juntos y se humedecen uniformemente con una solución acuosa de la hidroxipropilmetilcelulosa. Después de haber tamizado la composición húmeda (tamaño de malla 2,0 mm) y de haber secado en un secador de tipo cremallera a 50°C, se tamiza de nuevo (tamaño de malla 1,5 mm) y se añade el lubricante. La mezcla acabada se comprime para formar comprimidos.
Peso del comprimido: 220 mg Aspecto del comprimido: 10 mm, de caras planas con bordes biselados y muesca de rotura en una cara.
Ejemplo F3: Comprimido que contiene 150 mg de sustancia activa
Composición
1 comprimido contiene: sustancia activa 150,0 mg lactosa 85,0 mg celulosa microcristalina 40,0 mg polivinilpirrolidona 10,0 mg dióxido de silicio 10,0 mg estearato de magnesio 5,0 mg
300,0 mg
Preparación (granulación en seco)
La sustancia activa se mezcla con lactosa, polivinilpirrolidona, y partes de la celulosa microcristalina, estearato de magnesio se compacta, p. ej. en un compactador de rodillos. Las cintas se disgregan en gránulos finos a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,8 mm. Después del subsiguiente tamizado a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,5 mm y de la mezcladura con los restantes componentes, los comprimidos se prensan a partir de la mezcla.
Peso del comprimido: 300 mg Aspecto del comprimido: 10 mm, plano
Ejemplo F4: Cápsula de gelatina dura que contiene 150 mg de sustancia activa
Composición
1 cápsula contiene: sustancia activa 150,0 mg
lactosa 85,0 mg
celulosa microcristalina 40,0 mg
polivinilpirrolidona 10,0 mg
dióxido de silicio 10,0 mg
estearato de magnesio 5,0 mg
300,0 mg
Preparación
La sustancia activa se mezcla con lactosa, polivinilpirrolidona y partes de la celulosa microcristalina, estearato de magnesio se compacta, p. ej. en un compactador de rodillos. Las cintas se disgregan en gránulos finos a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,8 mm. Después del subsiguiente tamizado a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,5 mm y de la mezcladura con los restantes componentes, la mezcla acabada se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1.
Relleno de la cápsula: aprox. 300 mg
Envuelta de la cápsula: cápsula de gelatina dura de tamaño 1.
Ejemplo F5: Supositorio que contiene 150 mg de sustancia activa
1 supositorio contiene:
sustancia activa
150,0 mg
polietilenglicol 1500
800,0 mg
polietilenglicol 6000
850,0 mg
aceite de ricino polioxil 40 hidrogenado
200,0 mg
2.000,0 mg
Preparación
Después de haber fundido la masa para supositorios, la sustancia activa se distribuye homogéneamente en la misma y la masa fundida se vierte en moldes enfriados rápidamente.
Ejemplo F6: Suspensión que contiene 50 mg de sustancia activa
100 ml de suspensión contienen sustancia activa 1,00 g carboximetilcelulosa sódica 0,10 g p-hidroxibenzoato de metilo 0,05 g p-hidroxibenzoato de propilo 0,01 g glucosa 10,00 g glicerol 5,00 g solución de sorbitol al 70% 20,00 g
saboreante 0,30 g agua dest. hasta 100 ml
Preparación
El agua destilada se calienta hasta 70°C. Los p-hidroxibenzoatos de metilo y propilo, junto con el glicerol y la sal sódica de carboximetilcelulosa, se disuelven en ello con agitación. La solución se enfría hasta la temperatura ambiente y la sustancia activa se añade y se dispersa homogéneamente en ella con agitación. Después de haber añadido y disuelto el azucar, la solución de sorbitol y el saboreante, la suspensión se evacua con agitación para eliminar el aire.
Así, 5 ml de suspensión contienen 50 mg de sustancia activa.
Ejemplo F7: Ampolla que contiene 10 mg de sustancia activa
Composición sustancia activa 10,0 mg ácido clorhídrico 0,01 N c.s. agua doblemente destilada hasta 2,0 ml Preparación
La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCl 0,01 N, se isotonifica con cloruro de sodio, se filtra en condiciones estériles y se transfiere a una ampolla de 2 ml. Ejemplo F8: Ampolla que contiene 50 mg de sustancia activa
Composición sustancia activa 50,0 mg ácido clorhídrico 0,01 N c.s. agua doblemente destilada hasta 10,0 ml Preparación
La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCl 0,01 N, se isotonifica con cloruro de sodio, se filtra en condiciones estériles y se transfiere a una ampolla de 10 ml. Ejemplo F9: Cápsula para inhalación de polvo que contiene 5 mg de sustancia activa
1 cápsula contiene:
sustancia activa 5,0 mg lactosa para inhalación 15,0 mg 20,0 mg Preparación
La sustancia activa se mezcla con lactosa para inhalación. La mezcla se envasa en cápsulas en una máquina productora de cápsulas (peso de la cápsula vacía, aprox. 50 mg).
peso de la cápsula: 70,0 mg tamaño de la cápsula = tamaño 3
Ejemplo F10: Solución para inhalación para un nebulizador portátil que contiene 2,5 mg de sustancia activa
1 spraY contiene
sustancia activa cloruro de benzalconio ácido clorhídrico 1 N etanol/agua (50/50)
c.s. hasta 2.500 mg 0,001 mg 15,000 mg
Preparación
La sustancia activa y cloruro de benzalconio se disuelven en etanol/agua (50/50). El pH de la solución se ajusta con ácido clorhídrico 1N. La solución resultante se filtra y transfiere a recipientes adecuados para uso en nebulazadores portátiles (cartuchos).
Contenido del recipiente: 4,5 g

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6metoxicarbonil-2-indolinona o un tautómero, un diastereoisómero, un enantiómero, sus mezclas o una sal de la 5 misma, para uso en la prevención o el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática.
  2. 2.-Sal monoetanosulfonato del compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, para uso en la prevención o el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática de acuerdo con la reivindicación 1.
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