EA015011B1 - Применение 3-z-[1-(4-(n-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-n-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона для лечения или предупреждения фиброзных заболеваний - Google Patents
Применение 3-z-[1-(4-(n-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-n-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона для лечения или предупреждения фиброзных заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- EA015011B1 EA015011B1 EA200701175A EA200701175A EA015011B1 EA 015011 B1 EA015011 B1 EA 015011B1 EA 200701175 A EA200701175 A EA 200701175A EA 200701175 A EA200701175 A EA 200701175A EA 015011 B1 EA015011 B1 EA 015011B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- amino
- chloro
- fluorophenyl
- methyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 8
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 title abstract description 7
- CPMDPSXJELVGJG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-[N-[4-[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino]phenyl]-C-phenylcarbonimidoyl]-1H-indole-6-carboxylate Chemical compound OC=1NC2=CC(=CC=C2C=1C(=NC1=CC=C(C=C1)N(C(CN1CCN(CC1)C)=O)C)C1=CC=CC=C1)C(=O)OC CPMDPSXJELVGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- -1 (4-methylpiperazin-1-yl) methylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 76
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N Oxindol Natural products C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 49
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 31
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 20
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 20
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 19
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 19
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 19
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 18
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 15
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 8
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 7
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 5
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 5
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 5
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 5
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 208000011317 telomere syndrome Diseases 0.000 description 5
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 4
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 4
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- DHSYPDYDWRRALD-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylmethoxy)quinazoline Chemical compound N=1C=C2C=CC=CC2=NC=1OCC1CC1 DHSYPDYDWRRALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 3
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiothreitol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N Tofimilast Chemical compound C1CN2C(C=3SC=CC=3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- LDXQLWNPGRANTO-GOSISDBHSA-N (9r)-7-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-8,9,10,11-tetrahydro-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridine-6,13-dione Chemical compound C([C@H](CN(CC=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C1=O)C)CN(C(C2=NC=CC=C22)=O)C1=C2C1=CC=C(C)C=C1 LDXQLWNPGRANTO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBQKVJZIMQFZFL-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-3-nitrosourea Chemical compound ClN(Cl)C(=O)NN=O UBQKVJZIMQFZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 1,6-naphthyridine Chemical compound C1=CN=CC2=CC=CN=C21 VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAAGBGCDSAOQJY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidin-1-yl]ethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CCN4C(CCC4)=O)CC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 BAAGBGCDSAOQJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPJVSNMIMHDDHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-6-yl]oxypiperidin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CC3)C(=O)COC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 IPJVSNMIMHDDHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXAZEJYKXXQIS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCC1OC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 KCXAZEJYKXXQIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLXUOMMQRMSKFX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCC1OC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 JLXUOMMQRMSKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKIFEYGFKPNSFG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CC3)C(C)=O)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AKIFEYGFKPNSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- LITNEAPWQHVPOK-FFSVYQOJSA-N 2(1h)-pyrimidinone, 5-[3-[(1s,2s,4r)-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyphenyl]tetrahydro- Chemical compound C1=C(O[C@@H]2[C@H]3CC[C@H](C3)C2)C(OC)=CC=C1C1CNC(=O)NC1 LITNEAPWQHVPOK-FFSVYQOJSA-N 0.000 description 1
- UBOJYURSFIUEFZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-di(propan-2-yl)benzamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(N)=O)=C1C(C)C UBOJYURSFIUEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWIZTPKVSNXXRX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidin-1-yl]acetamide Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CC(N)=O)CC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YWIZTPKVSNXXRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXQCYXOOKCIPV-UHFFFAOYSA-N 2-[5-cyano-5-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-2-oxocyclohexyl]oxyacetic acid Chemical compound C1CC(=O)C(OCC(=O)O)CC1(C#N)C1=CC=C(OC(F)F)C(OCC2CC2)=C1 FUXQCYXOOKCIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWYJJZBRYSADRP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OC)=NC=C21 BWYJJZBRYSADRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULMFXAMQUGLVGA-LJQANCHMSA-N 3-[[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methyl-n-[(2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutyl]indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C(CC=2C3=CC(=CC=C3N(C)C=2)C(=O)NC[C@H](C)CC(F)(F)F)C(OC)=CC=1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C ULMFXAMQUGLVGA-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- PLHHWRFVKOIFNG-UHFFFAOYSA-N 4-(5,5-dimethyl-2-oxomorpholin-4-yl)-n-[4-(3-ethynylanilino)quinazolin-6-yl]but-2-enamide Chemical compound CC1(C)COC(=O)CN1CC=CC(=O)NC1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(C=CC=3)C#C)C2=C1 PLHHWRFVKOIFNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUFRPXDLUOPBBC-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[2-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxyethyl]piperidin-4-yl]morpholin-2-one Chemical compound C=12C=C(OCCN3CCC(CC3)N3CC(=O)OCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 RUFRPXDLUOPBBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAIBLUSVAFXMJJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxyethyl]-6,6-dimethylmorpholin-2-one Chemical compound C=12C=C(OCCN3CC(C)(C)OC(=O)C3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 DAIBLUSVAFXMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJGKVANCDSTYDH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxy-n-(3-methoxypropyl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)NCCCOC)CCC1OC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 KJGKVANCDSTYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAFDYPYUQHLWBH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidine-1-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CC3)C#N)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 JAFDYPYUQHLWBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCC(CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- GLDKOUIXUKVODH-UHFFFAOYSA-N 7-(cyclopropylmethoxy)quinazoline Chemical compound C=1C=C2C=NC=NC2=CC=1OCC1CC1 GLDKOUIXUKVODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTWIMCNTLBHGKQ-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyloxyquinazoline Chemical compound C1CCCC1OC1=CC=C(C=NC=N2)C2=C1 BTWIMCNTLBHGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100043388 Arabidopsis thaliana SRK2D gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- CPYZOSMOOHLXBK-CTYIDZIISA-N C1C[C@@H](NC)CC[C@@H]1OC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 Chemical compound C1C[C@@H](NC)CC[C@@H]1OC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 CPYZOSMOOHLXBK-CTYIDZIISA-N 0.000 description 1
- CPYZOSMOOHLXBK-OTVXOJSOSA-N C1C[C@@H](NC)CC[C@H]1OC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 Chemical compound C1C[C@@H](NC)CC[C@H]1OC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 CPYZOSMOOHLXBK-OTVXOJSOSA-N 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- CYBRSHQMQMRQGS-MQMHXKEQSA-N C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@@H](N)CC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 Chemical compound C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@@H](N)CC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 CYBRSHQMQMRQGS-MQMHXKEQSA-N 0.000 description 1
- FOMMTKFJEREKRS-WKILWMFISA-N C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)N(C)C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 Chemical compound C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)N(C)C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 FOMMTKFJEREKRS-WKILWMFISA-N 0.000 description 1
- LACBJYAZTCFDGP-SAABIXHNSA-N C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)NC(=O)N3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 Chemical compound C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)NC(=O)N3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LACBJYAZTCFDGP-SAABIXHNSA-N 0.000 description 1
- CUELDVKCEKJXBE-KOMQPUFPSA-N C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)NS(=O)(=O)N(C)C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 Chemical compound C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)NS(=O)(=O)N(C)C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 CUELDVKCEKJXBE-KOMQPUFPSA-N 0.000 description 1
- OTLJXOJEXWTEBW-SAABIXHNSA-N C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)NS(=O)(=O)N3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 Chemical compound C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)NS(=O)(=O)N3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 OTLJXOJEXWTEBW-SAABIXHNSA-N 0.000 description 1
- FJNIWTSYKPLARM-CTYIDZIISA-N C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)NS(C)(=O)=O)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 Chemical compound C=12C=C(O[C@@H]3CC[C@H](CC3)NS(C)(=O)=O)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 FJNIWTSYKPLARM-CTYIDZIISA-N 0.000 description 1
- LACBJYAZTCFDGP-MAEOIBBWSA-N C=12C=C(O[C@H]3CC[C@H](CC3)NC(=O)N3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 Chemical compound C=12C=C(O[C@H]3CC[C@H](CC3)NC(=O)N3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LACBJYAZTCFDGP-MAEOIBBWSA-N 0.000 description 1
- KUYBTTXROYFBAT-FZNQNYSPSA-N C=12C=C(O[C@H]3CC[C@H](CC3)NC(C)=O)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 Chemical compound C=12C=C(O[C@H]3CC[C@H](CC3)NC(C)=O)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 KUYBTTXROYFBAT-FZNQNYSPSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102100023274 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710146518 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000628693 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 25 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 108010092101 MEN 11420 Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100445387 Mus musculus Ephb2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032056 Radiation Fibrosis Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000018673 SEC Translocation Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010091732 SEC Translocation Channels Proteins 0.000 description 1
- 102100026737 Serine/threonine-protein kinase 25 Human genes 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical class C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- ZNWUNPFCHYRZAR-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-(4-tert-butyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-benzofuran-5-yl]oxymethyl]phenyl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC1=C(C=CC=C1)COC=1C=CC2=C(C=C(O2)C=2SC=C(N2)C(C)(C)C)C1 ZNWUNPFCHYRZAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGQSWGUVSJUFJD-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-6-yl]oxypiperidin-1-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CC3)C(=O)N3CCOCC3)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 HGQSWGUVSJUFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWWOHHCWNCPYHQ-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidin-1-yl]-(2-methylmorpholin-4-yl)methanone Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CC3)C(=O)N3CC(C)OCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XWWOHHCWNCPYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDZDVSVAWGOPPB-CALCHBBNSA-N [4-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidin-1-yl]-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]methanone Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CC3)C(=O)N3C[C@@H](C)O[C@@H](C)C3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 GDZDVSVAWGOPPB-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- SGPQZLAIXLGTBH-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidin-1-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CC3)C(=O)N3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 SGPQZLAIXLGTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCFQYHBVQUQWIX-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidin-1-yl]-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CC3)C(=O)N3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 GCFQYHBVQUQWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COUMVWRRFZOSEJ-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidin-1-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CC3)C(=O)N3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 COUMVWRRFZOSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFHCJMOQCAFIL-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclopropane Chemical compound C1CC1.CC(O)=O OQFHCJMOQCAFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRJDFSRXQHFSBO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methylcyclopropane Chemical compound CC1CC1.CC(O)=O SRJDFSRXQHFSBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229950006944 atizoram Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N bosentan hydrate Chemical compound O.COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- PHIVEUQACADDGU-UHFFFAOYSA-N chembl218103 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C(C)(C)C)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 PHIVEUQACADDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002925 chemical effect Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- GLCKXJLCYIJMRB-UPRLRBBYSA-N enrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](C3=CC=C(C=C32)OCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1OCCO GLCKXJLCYIJMRB-UPRLRBBYSA-N 0.000 description 1
- 229950006561 enrasentan Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical class O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229950005286 lanepitant Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N leukotriene E4 Chemical compound CCCCCC=CCC=C\C=C\C=C\[C@@H](SC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](O)CCCC(O)=O OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- NNAIRLNUMRYQDU-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-(1-ethylpiperidin-4-yl)oxy-7-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C1CN(CC)CCC1OC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 NNAIRLNUMRYQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMGCFCDPXYSVBU-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(2-methoxyethoxy)-6-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(C)CC3)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 FMGCFCDPXYSVBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJVPVDEFQJUQY-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(2-methoxyethoxy)-6-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)oxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CC3)S(C)(=O)=O)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 GUJVPVDEFQJUQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAHVBINRULXWJV-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(2-methoxyethoxy)-6-(oxan-4-yloxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC3CCOCC3)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YAHVBINRULXWJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNEJWYNZRHVGGU-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-ethoxy-6-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)oxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CC3)S(C)(=O)=O)C(OCC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 BNEJWYNZRHVGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPSUJEVGXIZVDC-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-ethoxy-6-(oxan-4-yloxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC3CCOCC3)C(OCC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 HPSUJEVGXIZVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHPPMJNZFROCCT-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(C)CC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 AHPPMJNZFROCCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFENZNCAYAJOQE-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)oxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CC3)S(C)(=O)=O)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XFENZNCAYAJOQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZBWYRUTRBGTAL-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(oxan-3-yloxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC3COCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WZBWYRUTRBGTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYANQUZIRWZBS-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-piperidin-3-yloxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC3CNCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 RZYANQUZIRWZBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOBLCEDHQQYBEJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethynylphenyl)-7-methoxy-6-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(C)CC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 YOBLCEDHQQYBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXUKMHZUBSEERL-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethynylphenyl)-7-methoxy-6-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)oxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CC3)S(C)(=O)=O)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AXUKMHZUBSEERL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QROHAWMNESUZHZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethynylphenyl)-7-methoxy-6-(oxan-4-yloxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 QROHAWMNESUZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAKQAHQFVKSUIO-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethynylphenyl)-7-methoxy-6-piperidin-4-yloxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC3CCNCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 FAKQAHQFVKSUIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVXJAPZTZWLRBP-MUUNZHRXSA-N n-[(2r)-1-[acetyl-[(2-methoxyphenyl)methyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propan-2-yl]-2-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN(C(C)=O)C[C@H](NC(=O)CN1CCC(CC1)N1CCCCC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 CVXJAPZTZWLRBP-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- NGCNKEZHGRXHNL-WVWQGFTISA-N n-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]-2-[(1s,4s,7s,10s,13s,16s)-13-benzyl-16-(1h-indol-3-ylmethyl)-7-(2-methylpropyl)-3,6,9,12,15,18,20-heptaoxo-2,5,8,11,14,17,21-heptazabicyclo[8.8.4]docosan-4-yl]acetamide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H]2CC(=O)NC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC2=O)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O NGCNKEZHGRXHNL-WVWQGFTISA-N 0.000 description 1
- QDYICOKSXMTYPO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-6-(oxan-4-yloxy)quinazolin-7-yl]oxyethyl]acetamide Chemical compound C=12C=C(OC3CCOCC3)C(OCCNC(=O)C)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 QDYICOKSXMTYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWHCFCZAROGOAF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-6-(oxan-4-yloxy)quinazolin-7-yl]oxyethyl]methanesulfonamide Chemical compound C=12C=C(OC3CCOCC3)C(OCCNS(=O)(=O)C)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 MWHCFCZAROGOAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBTWSPCOMHYEKP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidin-1-yl]ethyl]acetamide Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CCNC(C)=O)CC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YBTWSPCOMHYEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEXDWNZKZGCJR-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC3CC3)C(NC(=O)C=CCN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 BHEXDWNZKZGCJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQTDSJWQNYBZMA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-morpholin-4-ylbut-2-enamide Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC(OCC1CC1)=C2NC(=O)C=CCN1CCOCC1 PQTDSJWQNYBZMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFMAFOGZMQEDM-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclopentyloxyquinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3CCCC3)C(NC(=O)C=CCN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 GWFMAFOGZMQEDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950000640 nepadutant Drugs 0.000 description 1
- 108010066363 neuronorm Proteins 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical class CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 1
- 239000002987 primer (paints) Substances 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- DQORBCOTYYJLTB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CC3)C(=O)OC(C)C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 DQORBCOTYYJLTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 description 1
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- PGKXDIMONUAMFR-AREMUKBSSA-N saredutant Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CN(CC1)CCC1(NC(C)=O)C1=CC=CC=C1 PGKXDIMONUAMFR-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950004387 saredutant Drugs 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N silicon carbide Chemical compound [Si+]#[C-] HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000027849 smooth muscle hyperplasia Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- LLTCDTSMNWDXIP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LLTCDTSMNWDXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJQCSXAKSADYBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 QJQCSXAKSADYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- DQJCHOQLCLEDLL-UHFFFAOYSA-N tricyclazole Chemical compound CC1=CC=CC2=C1N1C=NN=C1S2 DQJCHOQLCLEDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N trospium Chemical class [N+]12([C@@H]3CC[C@H]2C[C@H](C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0031—Rectum, anus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Window Of Vehicle (AREA)
Abstract
В изобретении описано применение 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его таутомера, диастереоизомера, энантиомера, их смесей или их солей в качестве лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения конкретных фиброзных заболеваний.
Description
Настоящее изобретение относится к применению производного индолинона, 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинона или его таутомера, диастереоизомера, энантиомера, их смесей или их солей для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения фиброзных заболеваний.
Уровень техники
Соединение 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ы-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его таутомеры, диастереоизомеры, энантиомеры, их смеси или их соли, предпочтительно их физиологически приемлемые соли описаны в \\О 01/27081 и \νϋ 04/13099, как обладающие ценными фармакологическими характеристиками, в частности оказывающие ингибирующее воздействие на различные киназы, в особенности рецепторные тирозинкиназы, такие как УЕОРВ2, ΡΌΟΡΒα, ΡΌΟΡΒβ, Р0РВ1, Р0РВ3, Е0РВ, НЕВ2, 10Р1В и НСРВ, а также комплексы СПК (циклинзависимых киназ), такие как СЭК1, СПК2, СЭК3, СПК4, СЭК5, СПК6, СЭК7, СПК8 и СЭК9 со специфичными для них циклинами (А, В1, В2, С, Ό1, Ό2, Ό3, Е, Р, С1, 02, Н, I и К), и на вирусный циклин (см. Ь. Мепд!ао ίη 1. Уйо1оду 71(3), 1984-1991 (1997)), и на пролиферацию выращиваемых клеток человека, в частности эндотелиальных клеток, например на ангиогенез, а также на пролиферацию других клеток, в частности опухолевых клеток.
Однако не описано его применение для лечения или предупреждения фиброзных заболеваний, указанных в настоящем изобретении.
Ремоделирование является нормальным ответом на повреждение ткани и воспаление, которое наблюдается во многих тканях организма. После устранения воспаления и восстановления поврежденной ткани ткань обычно возвращается в исходное состояние. Чрезмерное неконтролируемое восстановление ткани или невозможность прекращения ремоделирования, когда оно больше не требуется, приводит к патологическому состоянию, известному, как фиброз. Фиброз характеризуется чрезмерным осаждением компонентов внеклеточного матрикса и чрезмерным ростом фибробластов. Фиброз может протекать во всех тканях, но он в особенности преобладает в органах, часто подвергающихся химическим и биологическим воздействиям, включая легкие, кожу, пищеварительный тракт, почки и печень (Еййу, 1996, 1. Ат. 8ос. Ыерйго1., 7(12): 2495-503; Пас1с е! а1., 2003, Ат. 1. Векрп. Се11. Мо1. Вю1., 298: 85-9; \\'\пп. 2004, Ναί. Веу. 1ттипо1., 4(8): 583-94). Фиброз часто сильно нарушает нормальную функцию (функции) органа и многие фиброзные заболевания в действительности являются опасными для жизни или сильно обезображивающими, такие как идиопатический фиброз легких (ИФЛ), цирроз печени, склеродерма или фиброз почек. Методики лечения этих заболеваний часто ограничиваются трансплантацией органа, что является опасной и дорогостоящей процедурой.
Большое количество литературы посвящено группам факторов роста, включающим тромбоцитарный фактор роста (РП0Р), фактор роста фибробластов (Р0Р), сосудистый эндотелиальный фактор роста (УЕ0Р), эпидермальный фактор роста (Е0Р) и трансформирующий фактор роста-бета (Т0РЬ), вызывающим фиброз или обеспечивающим его стойкость (Ьеуйгкц Су!окше Ого\\111 Рас!ог Веу., 2004, 15(4): 229-35; 8ίιυΐζ е! а1., К1йпеу 1п!1., 2000, 57: 1521-38; 8ίιυΐζ е! а1., 2003, 8рйпдет 8ешш. 1ттипораШо1., 24: 459-76; В1се е! а1., 1999, Атег. 1. РаШо1., 155(1): 213-221; Вгоеке1тапп е! а1., 1991, Ргос. Ν!. Асай. 8с1., 88: 6642-6; \упп, 2004, N3!. Веу. 1ттипо1., 4(8): 583-94).
Представители групп РП0Р, Е0Р и Р0Р являются активными митогенами для мезенхимных клеток, таких как гладкомышечные клетки, миофибробласты и фибробласты (Веш!о е! а1., 1993, Ого\\111 Веди1 3(3): 172-9; 81шш е! а1., 1998, Вайс. Век. Сагйю1., 93(83): 40-3; К1адкЬигп, Ргод. 0го\\Й1 Рас!ог Век., 1989, 1(4): 207-35; КлИапй е! а1., 1998, 1. Ат. 8ос. №рйго1., 9(8): 1464-73), тех самых клеток, которые при фиброзе заменяют нормальную ткань и предположительно играют роль в ремоделировании ткани (АЬЬоий, 1995, Аппи Веу. Рйукю1., 57: 297-309; ίίππίπ е! а1., 2004, 1. Се11. Рйукю1., опНпе; Майше! е! а1., 1996, Атсй. Тох1со1. 18: 127-39; Пектоийеге, Се11. Вю1оду 1п!етпа!юпа1, 1995, 19: 471-6; 1е1акка е! а1., 8рйпдет 8етш 1ттипора!йо1., 2000, 21: 385-95).
В экспериментальных моделях ингибирование РП0Р ослабляет и фиброз печени, и фиброз легких, показывая, что фиброз разных органов может обладать одинаковым происхождением (ВоткйашКашрйотк! е! а1., 2004, Вюсйет. Вюрйук. Век. Соттип.; В1се е! а1., 1999, Атег. 1. Ра!1о1., 155(1): 213-221). Ингибитор киназы рецептора Е0Р также был активным в этой модели фиброза легких. Трехкратное сверхэкспрессирование представителя группы Е0Р, НВ-Е0Р в панкреатических островках у мышей было достаточным для развития фиброза в экзокринной и эндокринной системах (Меапк е! а1., 2003, Сайтоеп!его1оду, 124(4): 1020-36).
Аналогичным образом, у мышей с дефицитом Р0Р1/Р0Р2 после хронического воздействия тетрахлорида углерода (СС14) обнаруживается очень резкое уменьшение фиброза печени (Уи е! а1., 2003, Ат. 1. Ра11ю1.. 163(4): 1653-62). Экспрессирование Р0Р усиливается при интерстициальном фиброзе почек у человека и хорошо коррелирует с интерстициальным сморщиванием почек (8ίιυ!ζ е! а1., 2000, К1йпеу 1п!1., 57: 1521-38), а также в моделях экспериментального фиброза легких (Ваток е! а1., 1997, Ат. 1. Рйукю1., 273 (2 Р! 1): Ь451-8), что также свидетельствует в пользу предположения о том, что фиброз в разных тканях обладает общим происхождением.
- 1 015011
Кроме того, повышенные содержания УЕСЕ наблюдались при нескольких исследованиях лиц, страдающих астмой (НокЫпо е! а1., 2001, 1. А11егду С1ш. 1ттипо1. 107: 1034-39; НокЫпо е! а1., 2001, 1. А11егду С1т. 1ттипо1. 107: 295-301; Капахала е! а1., 2002, Тйогах, 57: 885-8; Ака1 е! а1., 1. А11егду С1т. 1ттипо1. 110: 571-5, 2002; Капаха\\'а е! а1., 2004, Ат. 1. Векр1г. Сгй. Саге МеБ., 169: 1125-30). Индуцируемое экспрессирование УЕСЕ у экспериментальных трансгенных мышей приводило к астмаподобному фенотипу, отеку, ангиогенезу и гиперплазии гладких мышц (Бее е! а1., 2004, Ыа!иге МеБ. 10: 1095-1103).
Наконец, ТСЕЬ стимулирует продуцирование белков внеклеточного матрикса, включая фибронектин и коллагены, и предполагается, что он играет важную роль при фиброзе во многих тканях (Беакк е! а1., 2004, ЕА8ЕВ 1. 18(7): 816-27; Вайгат е! а1., 2004, С1ек!. 125(2): 754-65; δίπιΐζ. е! а1., 2003, Зргшдег 8етш 1ттцпора1йо1., 24: 459-76; \Уупп. 2004, Ыа!. Вег. 1ттипо1., 4(8): 583-94). Ингибиторы продуцирования ТСЕЬ и сигнальных путей активны при целом ряде моделей фиброза на животных (\Уапд е! а1., 2002, Ехр. Бипд Век., 28: 405-17; Баршд, 2003, Сигг. Орш. РНагшасоБ 3(2): 204-8).
Как показано выше, при фиброзе различные факторы роста характеризуются повышающей регуляцией и ингибирование одного фактора предположительно уменьшает тяжесть фиброза при моделях фиброза.
Краткое изложение сущности изобретения
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что соединение 3-Ζ-[1-(4-Ν-((4метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон эффективно для лечения или предупреждения конкретных фиброзных заболеваний.
Таким образом, настоящее изобретение относится к применению 3^-[1-(4-(Ы-((4-метилпиперазин-
1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его таутомера, диастереоизомера, энантиомера, их смесей или их солей, необязательно совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей или инертных наполнителей, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения идиопатического фиброза легких.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения конкретных фиброзных заболеваний, например идиопатический фиброз легких, путем введения нуждающемуся в нем пациенту фармацевтической композиции, включающей 3^-[1-(4-(Ы-((4-метилпиперазин-1ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его таутомер, диастереоизомер, энантиомер, их смеси или их соли, совместно с фармацевтически приемлемым носителем. Термин пациент означает организм млекопитающего животного, предпочтительно организм человека.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или предупреждения конкретных фиброзных заболеваний, которая включает приведенное выше соединение по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством дополнительных терапевтических средств.
Подробное описание изобретения
В контексте настоящего изобретения рассматривается соединение 3^-[1-(4-(Ы-((4-метилпиперазин1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его таутомеры, диастереоизомеры, энантиомеры, их смеси или их соли.
Приведенное выше соединение, его таутомеры, стереоизомеры или их физиологически приемлемые соли, а также способ их получения описаны в \УО 01/27081, содержание которого включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Использованные аббревиатуры:
НОВ! - 1-гидрокси-1Н-бензотриазол,
ТВТи - О-бензотриазол-1-ил-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилуронийтетрафторборат,
НО - не определено,
ДЭПК - диэтилпирокарбонат, дНТФ - дезоксирибонуклеозидтрифосфат,
СТ - цикл, на котором амплификация достигает установленного порога,
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота, кДНК - комплементарная ДНК,
РНК - рибонуклеиновая кислота, мРНК - матричная РНК,
ПЦР - полимеразная цепная реакция.
Особенно предпочтительным соединением является моноэтансульфонат 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинона, раскрытый, например, в \УО 04/13099, содержание которого включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Метаболиты соединения 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ы-((4-метилпиперазин-1 -ил)метилкарбонил)-Ыметиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинонмоноэтансульфоната и пролекарства этого соединения или этих метаболитов, полученные, например, путем химического или нехи
- 2 015011 мического образования производных всей молекулы или одной или большего количества химических групп молекулы, также являются соединениями, входящими в объем настоящего изобретения. В связи с этим дается ссылка на \¥О 04/13099, в которой описаны метаболиты и пролекарства соединения 3-Ζ-[1(4-(Х-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Х-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинонмоноэтансульфоната.
Таким образом, 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Х-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Х-метиламино)анилино)-1фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его таутомеры, диастереоизомеры, энантиомеры, их смеси или их соли могут быть пригодны для предупреждения или лечения конкретного фиброзного заболевания, выбранного из группы, включающей фиброз и ремоделирование легочной ткани при хроническом обструктивном заболевании легких (ХОЗЛ), хроническом бронхите и эмфиземе;
фиброз легких и заболевания легких с фиброзным компонентом, включая, но не ограничиваясь только ими, идиопатический фиброз легких (ИФЛ), гигантоклеточную интерстициальную пневмонию (ГИП), саркоидоз, кистозный фиброз, респираторный дистресс-синдром (РДС), гранулематоз, силикоз, обусловленный действием лекарственного средства фиброз легких (например, обусловленный действием лекарственных средств, таких как блеомицин, бис-хлорнитрозомочевина, циклофосфамид, амиодарон, прокаинамид, пеницилламин, соединения золота или нитрофурантоин), силикоз, асбестоз, системную склеродермию;
фиброз и ремоделирование при астме;
фиброз при ревматоидном артрите;
вызванный вирусом цирроз печени, например гепатит С;
вызванный облучением фиброз;
рестеноз после ангиопластики;
нарушения почек, включая хронический гломерулонефрит, фиброз почек у пациентов, принимающих циклоспорин, и фиброз почек, обусловленный высоким артериальным давлением;
болезни кожи с фиброзным компонентом, включая, но не ограничиваясь только ими, склеродермию, саркоидоз, системную красную волчанку;
чрезмерное рубцевание.
Биологическая активность
Приведенные ниже экспериментальные результаты иллюстрируют настоящее изобретение, не налагая ограничения на его объем.
Пример В1.
В описанных ниже экспериментах примера В1 соединение примера А обозначает соединение 3-Ζ[1-(4-(Х-диметиламинометилкарбонил-Х-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон, которое является соединением (т) перечня предпочтительных соединений.
(А) Влияние типичного соединения на морфологию легких после вызванного блеомицином фиброза легких.
Материалы и методики.
Блеомицина сульфат (блеомицин ГЕКСАЛ™) приобрели в местной аптеке.
Введение блеомицина и протоколы лечения.
Все эксперименты проведены в соответствии с нормами Германии по обращению с животными лицами, аттестованными для работы с животными и утвержденными административными органами. Самцам крыс \УМаг путем внутритрахеальной инъекции вводили блеомицина сульфат (10 Ед/(кг массы тела) в 300 мкл физиологического раствора) или только физиологический раствор (физиологический раствор в качестве контроля) с использованием катетера (внутренний диаметр 0,5 мм, наружный диаметр 1,0 мм) через носовой ход, после введения анестетика изофлуорана в течение 5 мин. На следующий день крысам перорально вводили соединение примера А (соединение (т)) или физиологический раствор, суспендированное в 1 мл 0,1% натросола. Контрольным крысам вводили 1 мл 0,1% натросола.
Всего исследовали 25 крыс, которых разделяли на группы и лечили, как это указано в табл. 1.
Таблица 1
Внутритрахеальное введение | Количество животных | Соединение | Режим лечения |
Блеомицин 10 Ед/кг | 10 | Пример А (соединение (т)) | Дни 1-21 |
Блеомицин 10 Ед/кг | 10 | Только растворитель | Дни 1-21 |
Физиологический раствор (300 мкл) | 5 | Только растворитель | Дни 1-21 |
- 3 015011
Через 21 день после введения блеомицина крыс умерщвляли с помощью внутрибрюшинной инъекции летальной дозы наркорена™ (пентобарбитал натрия, Вйопе Мепеих). Затем легкие извлекали, высушивали фильтровальной бумагой и половину резко замораживали в жидком азоте и хранили при -80°С. Вторую половину фиксировали в 4% формалине для последующей заливки в парафин и проведения гистологического исследования.
Гистологическое исследование.
Ткани легких, фиксированные в 4% формалине, заливали в парафин и с помощью микротома (Ъе1са 8М200В) получали срезы по 5 мкм и помещали на предметные стекла, покрытые поли-Ь-лизином. Затем срезы сушили на стеклах (60°С 2 ч) и после этого им давали охладиться до комнатной температуры. Осаждение коллагена оценивали путем окрашивания посредством Маккои'к Тпсйготе.
Результаты.
На фиг. 1А приведены результаты, полученные для контрольной группы, которым внутритрахеально вместо блеомицина вводили физиологический раствор или растворитель.
Как показано фиг. 1В, у крыс, которым внутритрахеально вводили блеомицин и растворитель, развивался тяжелый фиброз легких. Альвеолы в значительной степени заменены на фибробласты и внеклеточный матрикс и нормальная структура легких почти уничтожена.
В этой модели ежедневное введение 50 мг/кг соединения примера А (соединение (т)) крысам, которым вводили блеомицин, приводило к стойкому почти полному устранению фиброза легких. Типичный пример приведен на фиг. 1С. Альвеолы не повреждены и обнаружены небольшая инфильтрация фибробластов или осаждение внеклеточного матрикса или их отсутствие. Сохранилась нормальная структура легких, что видно из сопоставления фиг. 1С с фиг. 1А.
(В) Влияние типичного соединения на фиброзные маркерные гены после вызванного блеомицином фиброза легких.
Экстракция мРНК и синтез кДНК.
Одну часть замороженной ткани легких, предназначенную для исследования экспрессии генов, стерильным скальпелем нарезали небольшими кусочками. Затем примерно 100 мг ткани помещали в пробирку Эппендорфа объемом 2 мл и прибавляли 1,5 мл тризола Дпуйгодеп). Затем в пробирку помещали стерильные гранулы из карбида кремния (О|;щеп. пробирку помещали в дезинтегратор ткани ВеЦсй ММ300 (01адеп) и обрабатывали при частоте 30,0 Гц в течение 8 мин. Затем гранулы извлекали и для удаления остатков ткани образец центрифугировали при 12000 об/мин в течение 10 мин. РНК экстрагировали по модифицированной методике изготовителя с прибавлением тризола. Вкратце, методика была следующей: в пробирку прибавляют 0,3 мл хлороформа и пробирку энергично встряхивают и затем оставляют для инкубации при комнатной температуре в течение 5 мин, а затем пробирку центрифугируют в течение 15 мин при 12000 об/мин при 4°С. Затем отбирают верхнюю бесцветную водную фазу и ее прибавляют к 750 мкл изопропанола. Смесь энергично встряхивали и выдерживали при -80°С в течение ночи. Затем образцы инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин, а после этого их центрифугировали в течение 40 мин при 12000 об/мин при 4°С. Затем надосадочную жидкость удаляют и прибавляют 500 мкл 70% этанола для промывки таблетки, и затем образец центрифугируют в течение 10 мин при 12000 об/мин при 4°С, эту стадию промывки повторяют дважды и затем таблетке давали высыхать в течение 10-15 мин. В заключение таблетку повторно суспендировали в 20 мкл ВЫаке, не содержащей воды, и хранили при -80°С. После этого концентрацию каждого образца определяли с помощью спектрофотометра.
С использованием набора для ВТ синтеза первой нити 8ирег5спр1™ III Дпуйгодеп, РаШеу, ИК) 2 мкг каждого образца мРНК подвергали обратной транскрипции по модифицированной методике изготовителя. Вкратце, методика была следующей: смесь 2 мкг РНК, 1 мкл рассеянной гексамерной затравки (50 нг/мкл), 1 мкл смеси дНТФ (10 мМ) разбавляли до 10 мкл с помощью обработанной с помощью ДЭПК (диэтилпирокарбонат) воды, инкубировали при 65°С в течение 5 мин, а затем ее помещали на лед на 5 мин. После этого к каждой реакционной смеси прибавляли 2 мкл буфера ВТ (10х), 4 мкл МдС12 (25 мМ), 2 мкл ДТТ (дитиотреитол) (0,1 М), 1 мкл ВЫакеОиТ™ (40 Ед/мкл) и 1 мкл фермента 8ирег5спр1™ III (200 Ед/мкл) и смесь помещали в термоячейку для проведения реакций (АррИеб Вюку^етк) при следующих условиях: 25°С в течение 10 мин, 50°С в течение 50 мин и 85°С в течение 5 мин, а затем прибавляли 1 мкл ВЫаке Н и инкубировали при 37°С в течение 20 мин. Синтезированную кДНК разводили до 5 нг/мкл при допущении о том, что реакция ВТ привела к полной транскрипции всей мРНК в кДНК и концентрация равнялась 100 нг/мкл.
Исследование экспрессии гена с использованием ПЦР в реальном масштабе времени.
В каждом образце экспрессию гена исследовали с использованием системы определения последовательностей Аррйеб Вюууйепъ 7700. Праймеры для 188 эндогенного контроля приобретали в виде предварительно подготовленного набора реагентов для анализа, а праймеры и зонды (см. ниже табл. 2) для проколлагена I и фибронектина готовили с помощью РйтегЕхргекк™ (АррИеб Вюкуйетк) с учетом того, что по меньшей мере один из праймеров или зондов перекрывался с интрон/эксонным сочленением, что исключало возможность амплификации любой примесной геномной ДНК в образце кДНК. При- 4 015011 обретенные ΡΌΛΕ также амплифицировали только кДНК.
Таблица 2
Мишень | Последовательность | |
Прямая | 5’-САТ ССС САТ САС ААС ТТТ ССА-3’ | |
Фибронектин | Обратная | 5’-ТСС ТТО СТС СТС САС АТС ТС-3’ |
Зонд | 5’-ГАМ-СТС ССС ДАТ ССС ТСС ССА ТСАТАМКА-3’ | |
Прямая | 5’-САС АСТ ССС ААС СТС ААС ААС ТС-3’ | |
Проколлаген | Обратная | 5’-ТСС ССС СТС АСС ТСС АТ-3’ |
1 | Зонд | 5’-ГАМ-СТС СТС СТС САС ОСС ТСС ААС ОА-ТАМКАЗ' |
ПЦР в реальном масштабе времени проводили при объеме реакционной смеси, равном 25 мкл, с использованием 25 нг (5 мкл) кДНК в каждой реакции. Использовали набор для количественной ПЦР (Еигодеп1ес) и исходную смесь для 100 реакций готовили следующим образом: 500 мкл 10х буфера для проведения реакций, 500 мкл МдС12 (50 мМ), 200 мкл раствора смеси дНТФ (5 мМ), 25 мкл фермента Но! Оо1йк1аг, 75 мкл 188 ΡΌΛΕ, 22,5 мкл прямого праймера, 22,5 мкл обратного праймера, 15 мкл зонда и 640 мкл обработанной с помощью ДЭПК воды. Затем 20 мкл этой исходной смеси прибавляют к 25 нг (5 мкл) исследуемой кДНК. Каждый анализ проводили трижды.
Для количественного исследования экспрессии гена для каждого набора праймеров для каждого планшета строили градуировочный график. Стандарты готовили из смеси всех исследуемых кДНК; эту смесь кДНК серийно разводили в 10, 20, 50, 100, 100 раз. Градуировочный график строили в виде зависимости полученного Ст (количество циклов, при котором амплификация достигает установленного порога) от ЬОС10 от коэффициента разведения. Графики строили для гена-мишени и 188 γΕΝΛ эндогенного контроля. Затем значения СТ для обеих мишеней для каждого образца с помощью градуировочного графика пересчитывали в кратность разведения и значение для гена-мишени нормировали на значение для гена 188.
Статистический анализ.
Результаты.
Результаты приведены на фиг. 2 (проколлаген I) и 3 (фибронектин). Каждое значение характеризует РНК, выделенную из легких одной крысы.
Внутритрахеальное введение блеомицина и последующее лечение только растворителем приводит к значительному усилению экспрессии гена проколлагена I и фибронектина в легких, как это показано на фиг. 2 и 3, что согласуется с обнаруженным гистологически фиброзом легких, видимым на фиг. 1В.
В этой модели ежедневное введение 50 мг/кг соединения примера А (соединение (т)) крысам, которым вводили блеомицин, приводило к статистически значимому ΐ (р<0,0001) ингибированию экспрессии фиброзных маркерных генов, как это показано на фиг. 2 и 3.
Таким образом, этот эксперимент показывает, что экспрессию фиброзных маркеров и поэтому осаждение внеклеточного матрикса можно резко уменьшить путем лечения соединением примера А (соединение (т)).
Пример В2.
В описанных ниже экспериментах примера В2 используют соединение 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон, которое является соединением (и) перечня предпочтительных соединений.
Все использованные методики являются такими же, как и методики, описанные в экспериментах примера В1, но используется соединение (и) вместо соединения (т).
(А) Влияние типичного соединения на морфологию легких после вызванного блеомицином фиброза легких.
Образцы готовили из крыс, которых лечили так, как описано выше в табл. 1 экспериментального примера В1 (А).
Результаты.
На фиг. 4А приведены результаты, полученные для контрольной группы, где внутритрахеально вместо блеомицина вводили физиологический раствор и растворитель.
Как показано фиг. 4В, у крыс, которым внутритрахеально вводили блеомицин и растворитель, развивался тяжелый фиброз легких. Альвеолы в значительной степени заменены на фибробласты и внеклеточный матрикс и нормальная структура легких почти уничтожена.
В этой модели ежедневное введение 50 мг/кг соединения (и) крысам, которым вводили блеомицин, приводило к стойкому почти полному устранению фиброза легких. Типичный пример приведен на
- 5 015011 фиг. 4С. Альвеолы не повреждены и обнаружены небольшая инфильтрация фибробластов или осаждение внеклеточного матрикса или их отсутствие. Сохранилась нормальная структура легких, что видно из сопоставления фиг. 4С с фиг. 4А.
(В) Влияние типичного соединения на фиброзные маркерные гены после вызванного блеомицином фиброза легких.
Эксперимент проводили по методикам, описанным выше в примере В1 (В).
Результаты приведены на фиг. 5 (ргосо11адеп I) и на фиг. 6 (ТСЕЬ). Каждое значение характеризует РНК, выделенную из легких одной крысы.
Внутритрахеальное введение блеомицина и последующее лечение только растворителем приводит к значительному усилению экспрессии гена проколлагена I и ТСЕЬ в легких, как это показано на фиг. 5 и 6, что согласуется с обнаруженным гистологически фиброзом легких, видимым на фиг. 1В.
В этой модели ежедневное введение 50 мг/кг соединения (и) крысам приводило к статистически значимому (р<0,0001) ингибированию экспрессии фиброзных маркерных генов, как это показано на 5 и 6.
Этот эксперимент также показывает, что экспрессию фиброзных маркеров и поэтому осаждение внеклеточного матрикса можно резко уменьшить путем лечения другим типичным соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, а именно соединением (и).
В соответствии с их биологическими характеристиками соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять в монотерапии или совместно с другими фармакологически активными соединениями. Такие фармакологически активные соединения могут представлять собой соединения, которые, например, также фармакологически активны при лечении фиброза. Такие фармакологически активные соединения также могут представлять собой вещества, обладающие секретолитической, бронхолитической и/или противовоспалительной активностью.
В предпочтительном варианте осуществления в контексте настоящего изобретения такие фармакологически активные соединения предпочтительно выбраны из группы, включающей антихолинергические средства, бета-2 миметики, стероиды, ингибиторы РЭЕ-ΐν, ингибиторы р38 МАР киназы, антагонисты ΝΚ1, антагонисты ЬТЭ4, ингибиторы ЕСЕК, и антагонисты эндотелина.
Антихолинергические средства могут предпочтительно быть выбраны из группы, включающей тиотропиевые соли, окситропиевые соли, флутротропиевые соли, ипратропиевые соли, гликопиррониевые соли и троспиевые соли.
Бета-2 миметики могут предпочтительно быть выбраны из числа бета-2 миметиков, раскрытых, например, в И8 4460581, который включен в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Ингибиторы ΡΌΕ-ΐν могут предпочтительно быть выбраны из группы, включающей энпрофиллин, теофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт), СР-325,366, ΒΥ343, Э-4396 (8сй-351591), АХУЭ-12-281 (С\У-842470). №(3,5-дихлор-1-оксопиридин-4-ил)-4-дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамид, NС8-613, пумафентин, (-)-п-[(4аК*,10Ь8*)-9-этокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексатидро-8-метокси-2-метилбензо[5][1,6]нафтиридин6-ил]-^№диизопропилбензамид, (К)-(+)-1 -(4-бромбензил)-4-[(3 -циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидон, 3-(циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(4-№-[№2-циано-8-метилизотиоуреидо]бензил)-2пирролидон, цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота],
2-карбоксиметокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол], (К)-(+)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, (8)-(-)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат,
СЭР840, Вау-198004, Э-4418, РЭ-168787, Т-440, Т-2585, арофиллин, атизорам, ν-11294Α, С1-1018, СЭС-801, СЭС-3052, Э-22888, ΥΜ-58997, Ζ-15370,
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-тиенил)-9Н-пиразоло [3,4-с]-1,2,4-триазоло [4,3-а] пиридин и 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(трет-бутил)-9Н-пиразоло [3,4-с]-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин. Эти соединения можно применять в том виде, в котором они выпускаются, в форме их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, или в форме их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами, или в форме их сольватов и/или гидратов.
Стероиды могут предпочтительно быть выбраны из группы, включающей преднизолон, преднизон, бутиксокортпропионат, КРК-106541, флунисолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид, рофлепонид, 8Т-126, дексаметазон, (8)-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-17а[(2-фуранкарбонил)окси]-11в-гидрокси-16а-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17в-карботионовой кислоты и (8)-(2-оксо-тетрагидро-фуран-38-иловый) эфир 6а,9а-дифтор-11в-гидрокси-16а-метил-3-оксо-17апропионилоксиандроста-1,4-диен-17в-карботионовой кислоты. Эти соединения можно применять в том виде, в котором они выпускаются, в форме их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, или в форме их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами, или в форме их сольватов
- 6 015011 и/или гидратов.
Ингибиторы р38 МАР киназы могут предпочтительно быть выбраны из группы, включающей ингибиторы р38 киназы, которые раскрыты, например, в патентах И8 5716972, И8 5686455, И8 5656644, И8 5593992, И8 5593991, И8 5663334, И8 5670527, И8 5559137, 5658903, И8 5739143, И8 5756499, И8 6277989, И8 6340685 и И8 5716955 и в заявках РСТ АО 92/12154, АО 94/19350, АО 95/09853, №О 95/09851, АО 95/09847, АО 95/09852, АО 97/25048, АО 97/25047, АО 97/33883, АО 97/35856,
АО 97/35855, АО 97/36587, АО 97/47618, АО 97/16442, АО 97/16441, АО 97/12876, АО 98/25619,
АО 98/06715, АО 98/07425, АО 98/28292, АО 98/56377, АО 98/07966, АО 98/56377, АО 98/22109,
АО 98/24782, АО 98/24780, АО 98/22457, АО 98/52558, АО 98/52559, АО 98/52941, АО 98/52937,
АО 98/52940, АО 98/56788, АО 98/27098, АО 98/47892, АО 98/47899, АО 98/50356, АО 98/32733,
АО 99/58523, АО 99/01452, АО 99/01131, АО 99/01130, АО 99/01136, АО 99/17776, АО 99/32121,
АО 99/58502, АО 99/58523, АО 99/57101, АО 99/61426, АО 99/59960, АО 99/59959, АО 99/00357,
АО 99/03837, АО 99/01441, АО 99/01449, АО 99/03484, АО 99/15164, АО 99/32110, АО 99/32111,
АО 99/32463, АО 99/64400, АО 99/43680, АО 99/17204, АО 99/25717, АО 99/50238, АО 99/61437,
АО 99/61440, АО 00/26209, АО 00/18738, АО 00/17175, АО 00/20402, АО 00/01688, АО 00/07980,
АО 00/07991, АО 00/06563, АО 00/12074, АО 00/12497, АО 00/31072, АО 00/31063, АО 00/23072,
АО 00/31065, АО 00/35911, АО 00/39116, АО 00/43384, АО 00/41698, АО 00/69848, АО 00/26209,
АО 00/63204, АО 00/07985, АО 00/59904, АО 00/71535, АО 00/10563, АО 00/25791, АО 00/55152,
АО 00/55139, АО 00/17204, АО 00/36096, АО 00/55120, АО 00/55153, АО 00/56738, АО 01/21591,
АО 01/29041, АО 01/29042, АО 01/62731, АО 01/05744, АО 01/05745, АО 01/05746, АО 01/05749,
АО 01/05751, АО 01/27315, АО 01/42189, АО 01/00208, АО 01/42241, АО 01/34605, АО 01/47897,
АО 01/64676, АО 01/37837, АО 01/38312, АО 01/38313, АО 01/36403, АО 01/38314, АО 01/47921,
АО 01/27089, ΌΕ 19842833 и 1Р 2000 86657, раскрытие которых во всей их полноте включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Особый интерес для комбинаций, предлагаемых в настоящем изобретении, представляют ингибиторы р38, раскрытые в И8 6277989, И8 6340685, АО 00/12074,
АО 00/12497, АО 00/59904, АО 00/71535, АО 01/64676, АО 99/61426, АО 00/10563, АО 00/25791,
АО 01/37837, АО 01/38312, АО 01/38313, АО 01/38314, АО 01/47921, АО 99/61437, АО 99/61440,
АО 00/17175, АО 00/17204, АО 00/36096, АО 98/27098, АО 99/00357, АО 99/58502, АО 99/64400,
АО 99/01131, АО 00/43384, АО 00/55152, АО 00/55139 и АО 01/36403.
В предпочтительном варианте осуществления ингибитор киназы р38 выбран из числа соединений следующей формулы (I), раскрытой в АО 99/01131,
в которой Κ1 обозначает 4-пиридильное, пиримидильное, 4-пиридазинильное, 1,2,4-триазин-5-ильное, хинолильное, изохинолинильное или хиназолин-4-ильное кольцо, и это кольцо замещено посредством ΥКа и необязательно дополнительным заместителем, выбранным из группы, включающей С1-С4-алкил, галоген, гидроксигруппу, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-алкилтиогруппу, С1-С4-алкилсульфинил, СН2ОК12, аминогруппу, моно- и ди-С1-С6-алкилзамещенную аминогруппу, Ν-гетероциклильное кольцо, которое является 5-7-членным и необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу или ΝΚ15, МЕ10)С(О)К:1 или ΝΗΚα;
Υ обозначает кислород или серу;
К4 обозначает фенил, нафт-1-ил, или нафтил, или гетероарил, который необязательно содержит 1 или 2 заместителя, каждый из которых выбран независимо, который для 4-фенильного, 4-нафт-1ильного, 5-нафт-2-ильного или 6-нафт-2-ильного заместителя означает галоген, цианогруппу, нитрогруппу, ^Ζ)ΝΚ7Κΐ7, С(2)ОК16, (СК10К20)уСОК12, 8Κ5, 8ОК5, ОК12, галогензамещенный С1-С4-алкил, С1С4-алкил, Ζί’(Ζ)Β12. ΝΚ.10Ο(Ζ)Κ.16 или (№10Κ20)νΝΚ10Κ20 и который для других положений замещения означает галоген, цианогруппу, Ο(Ζ)ΝΚ.13Κ.14, С^)ОК3, (СК10К20)тСОК3, 8(О)тК3, ОК3, галогензамещенный С1-С4-алкил, С1-С4-алкил, (СК10К20)тК10С^)К3, ИН108(О)т'К8, ΝΚ^δ^,ηΝΚγΚπ, Ζί’(Ζ)Ε3 или (ΟΡ40Κ20@ΝΚ13Κ14;
Ζ обозначает кислород или серу;
η обозначает целое число, равное от 1 до 10;
т равно 0 или обозначает целое число, равное 1 или 2;
т' обозначает целое число, равное 1 или 2;
т равно 0 или обозначает целое число, равное от 1 до 5;
ν равно 0 или обозначает целое число, равное от 1 до 2;
К2 обозначает -С(Н)(А)(К22);
А обозначает необязательно замещенное арильное, гетероциклильное или гетероарильное кольцо или А обозначает замещенный С1-С10-алкил;
Κ22 обозначает необязательно замещенный С1-С10-алкил;
- 7 015011
6а обозначает арил, арил-С1-С6-алкил, гетероциклил, гетероциклил-С1-Сб-алкил, гетероарил, гетероарил-С1-С6-алкил, где каждый из этих фрагментов необязательно может быть замещенным;
6Ь обозначает водород, С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, арил, арил-С1-С4-алкил, гетероарил, гетероарил-С1-С4-алкил, гетероциклил или гетероциклил-С1-С4-алкил, где каждый из этих фрагментов необязательно может быть замещенным;
63 обозначает гетероциклил, гетероциклил-С1-С10-алкил или 68;
К.5 обозначает водород, С1-С4-алкил, С2-С4-алкенил, С2-С4-алкинил или Ν67617, за исключением того, что фрагменты 865 обозначают 8Ν67617, 8О65 обозначают 8ОН;
66 обозначает водород, фармацевтически приемлемый катион, С1-С10-алкил, С3-С7-циклоалкил, арил, арил-С1-С4-алкил, гетероарил, гетероарил-С1-С4-алкил, гетероциклил, арил или С1-С10-алканоил;
67 и 617 независимо выбраны из группы, включающей водород и С1-С4-алкил, или
67 и 617 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу или Ν615;
68 обозначает С^С10-алкил, галогензамещенный С^С10-алкил, С2-С10-алкенил, С2-С10-алкинил, С3С7-циклоалкил, С5-С7-циклоалкенил, арил, арил-С1-С10-алкил, гетероарил, гетероарил-С1-С10-алкил, (С610б20)пО611, (С6юб20)п8(О)т618, (С6-6; ),.ΝΗ8(Θ);6·8. (Τ610620)πΝ613614, где арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил могут быть необязательно замещенными;
6.9 обозначает водород, ί.’(Ζ)6|| или необязательно замещенный С-С10-алкил, 8(О)2618, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арил-С1-С4-алкил;
610 и 620 независимо выбраны из группы, включающей водород и С1-С4-алкил;
611 обозначает водород, С1-С10-алкил, С3-С7-циклоалкил, гетероциклил, гетероциклил-С1-С10-алкил, арил, арил-С1-С10-алкил, гетероарил или гетероарил-С1-С10-алкил, где эти фрагменты могут быть необя зательно замещенными;
612 обозначает водород или 616;
613 и 614 независимо выбраны из группы, включающей водород и необязательно замещенный С1С4-алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арил-С1 -С4-алкил, или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу или Ν69;
615 обозначает 610 или С^)-С1-С4-алкил;
616 обозначает С1-С4-алкил, галогензамещенный С1-С4-алкил или С3-С7-циклоалкил;
618 обозначает С^С10-алкил, С3-С7-циклоалкил, гетероциклил, арил, арил-С1-С10-алкил, гетероциклил, гетероциклил-С1-С10-алкил, гетероарил или гетероарил-С1-С10-алкил;
или их фармацевтически приемлемых солей.
Антагонисты ΝΚ1 могут предпочтительно быть выбраны из группы, включающей №[2-(3,5-бистрифторметилфенил)этил]-2-{4-циклопропилметилпиперазин-1-ил}-Ы-метил-2-фенилацетамид (ВНЕ
1149), СР-122721, ЕК-888, ΝΚΡ 608С, ΝΚΡ 608А, ССР 60829, 86 48968 (саредутант), 86 140333 (нолпитантийбезилат/хлорид), ЬУ 303 870 (ланепитант), ΜΕΝ-11420 (непадутант), 8В 223412, ΜΌΕ-105172Α, МЭЬ-103896, ΜΕΝ-11149, ΜΕΝ-11467, ΌΝΚ 333 А, 86-144190, ΥΜ-49244, ΥΜ-44778, ΖΜ-274773, ΜΕΝ10930, 8-19752, нейронорм, ΥΜ-35375, ΌΑ-5018, апрепитант (МК-869), Ь-754030, С1-11974, Ь-758298, ΌΝΚ-33Α, 6Ь-1, С1-11974, ТАК-637, С6 205171 и производные арилглицинамида общей формулы (VIII)
в которой В1 и 62 совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют кольцо формулы
где г и 8 независимо равны 2 или 3;
66 обозначает Н, -С1-С5-алкил, С3-С5-алкенил, пропионил, гидрокси(С2-С4)алкил, метокси(С2-
С4)алкил, ди(С1-С3)алкиламино(С2-С4)алкил, амино(С2-С4)алкил, аминогруппу, ди(С1С3)алкиламиногруппу, монофтор- и вплоть до перфтор(С1-С2)алкил, Ν-метилпиперидинил, пиридил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил,
67 обозначает любую группу, определенную в разделах (а)-(с):
(а) гидроксигруппу,
- 8 015011 (b) 4-пиперидинопиперидил, (c) к’6 / -Ν \17 где В16 и В17 независимо обозначают Н, (С1-С4)алкил, (С3-С6)циклоалкил, гидрокси(С2-С4)алкил, дигидрокси(С2-С4)алкил, (С1-С3)алкокси(С2-С4)алкил, фенил(С1-С4)алкил или ди(С1-С3)алкиламино(С2С4)алкил,
В8 обозначает Н, необязательно в виде энантиомеров, смесей энантиомеров или рацематов.
Соединения формулы (VIII), указанные выше в настоящем изобретении, описаны в XVО 96/32386, XVО 97/32865 и XV О 02/32865. Раскрытие этих заявок на международные патенты во всей их полноте включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Антагонисты ЬТЭ4 могут предпочтительно быть выбраны из группы, включающей монтелукаст, 1(((В)-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-(2-(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метилциклопропанацетат, 1-(((1(В)-3(3-(2-(2,3-дихлортиено[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-(Е)-этенил)фенил)-3-(2-(1гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропанацетат, пранлукаст, зафирлукаст, [2-[[2-(4трет-бутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]оксиметил]фенил]ацетат, МСС-847 (ΖΌ-3523), ΜΝ-001, ΜΕΝ91507 (ЬМ-1507), νυΕ-5078, νυΕ-Κ-8707 и Ь-733321. Эти соединения можно применять в том виде, в котором они выпускаются, в форме их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, или в форме их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами, или в форме их сольватов и/или гидратов.
Ингибиторы ЕСЕВ могут предпочтительно быть выбраны из группы, включающей 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1 -ил] амино }-7циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопропилметоксихиназолин,
4-[(В)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопентилоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((В)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((В)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((В)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1 ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[№(2-метоксиэтил)-№метиламино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1 -ил] амино }-7циклопентилоксихиназолин,
4-[(В)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(^№бис-(2-метоксиэтил)амино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопропилметоксихиназолин,
4-[(В)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[№(2-метоксиэтил)-№этиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7циклопропилметоксихиназолин,
4-[(В)-(1 -фенилэтил)амино]-6-({4-[№(2-метоксиэтил)-№метиламино]- 1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(В)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[№(тетрагидропиран-4-ил)-№метиламино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1 -ил] амино }-7-((В)тетрагидрофуран-3 -илокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1 -ил] амино )-7-((8)тетрагидрофуран-3 -илокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[№(2-метоксиэтил)-№метиламино]-1 -оксо-2-бутен-1 ил}амино)-7-циклопентилоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(№циклопропил-№метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино)7-циклопентилоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино)-7-[(В)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино)-7-[(8)- 9 015011 (тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(морфолин-4-ил)-пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,
4-[(В)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин,
3- циано-4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ [4-(Ы,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7этоксихинолин,
4- {[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]амино}-6-(5-{[(2-метансульфонилэтил)амино]метил}фуран2-ил)хиназолин,
4-[(В)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-((В)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы,М-бис-(2-метоксиэтил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 ил}амино)-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино } хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(В)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-[(8)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]этокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1 -(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7 метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-аминоциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-3-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(метоксиметил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-3 -илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1 -(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси]-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-этоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-гидроксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(диметиламино)сульфониламино]циклогексан-1илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)сульфониламино]циклогексан-1илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-ацетиламиноэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метансульфониламиноэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(пиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-( 1 -аминокарбонилметилпиперидин-4-илокси)-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(тетрагидропиран-4-ил)карбонил]-Мметиламино }циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(морфолин-4-ил)карбонил]-Мметиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(морфолин-4-ил)сульфонил]-Мметиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-этансульфониламиноциклогексан-1 -илокси)-7 - 10 015011 метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-этоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-(2метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-(2метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-ацетиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7 метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино ]-6-(цис-4-{Ы-[(пиперидин-1-ил)карбонил^]-Νметиламино }циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{№[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-№ метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-(2метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7(2-метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-( 1 -изопропилоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-7 метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[№(2-метоксиацетил)-№метиламино]циклогексан-1илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(8,8)-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(№метил-№2-метоксиэтиламино)карбонил]пиперидин-4илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-этилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(3-метоксипропиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(№метансульфонил-№метиламино)циклогексан-1илокси]-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(№ацетил-№метиламино)циклогексан-1-илокси]-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(№метансульфонил-№метиламино)циклогексан-1илокси]-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1 -илокси)-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-{№[(морфолин-4-ил)карбонил]-№ метиламино }циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(8)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-( 1 -цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, цетуксимаб, трастузумаб, ЛБХ-Е6Р и МаЬ 1СК-62.
- 11 015011
Эти соединения можно применять в том виде, в котором они выпускаются, в форме их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, или в форме их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами, или в форме их сольватов и/или гидратов. Эти соединения раскрыты в предшествующем уровне техники, например в №0 96/30347, №0 97/02266, №0 99/35146, №0 00/31048, №0 00/78735, №0 01/34574, №0 01/61816, №0 01/77104, №002/18351, №0 02/18372, №0 02/18373, №0 02/18376, №0 02/50043, №0 03/082290, Сапсег 1№еагс11 2004, 64: 11 (3958-3965), Ат. 1. Неа11й-8у51. Рйатш. 2000, 57(15), 2063-2076, С11шса1 ТйетареийсБ 1999, 21(2), 309-318, №0 98/50433 и №0 95/20045.
Антагонисты эндотелина могут предпочтительно быть выбраны из группы, включающей тезосентан, босентан, энрасентан, сикстасентан, Т-0201, ВМ8-193884, К-8794, ΡΌ-156123, ΡΌ-156707, ΡΌ160874, ΡΌ-180988, 8-0139 и ΖΌ-1611. В объеме настоящего изобретения любое указание на антагонисты эндотелина включает указание на соли, предпочтительно на фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами, или на производные, которые можно получить из антагонистов эндотелина.
Эти комбинации можно вводить одновременно или последовательно.
Для фармацевтических целей соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, для теплокровных позвоночных, в особенности людей, применяют в дозах, равных 0,0001-100 мг/(кг массы тела).
Эти соединения можно вводить поодиночке или совместно с другими активными веществами внутривенно, подкожно, внутримышечно, внутрибрюшинно или назально, путем ингаляции, или чрескожно, или перорально, а для ингаляции особенно подходящими являются аэрозольные препараты.
Для введения их обычно готовят совместно с одним или большим количеством обычных инертных твердых, полужидких или жидких носителей, таких как крахмал, различные типы целлюлозы, лактоза, маннит, сорбит, глюкоза, фосфат кальция, твердый жир, жирные спирты, глицерин, триглицериды, обладающие цепями средней длины, и родственные сложные эфиры, полиэтиленгликоль, рафинированные масла специального назначения, вода, смеси вода/этанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, и/или функциональных инертных наполнителей, таких как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, гликолят натриевой соли крахмала, диоксид кремния, полисорбаты, полоксамеры, гелуциры (смеси моно-, дии триглицеридов с полиэтиленгликолевыми эфирами жирных кислот), стеарат магния, лимонная кислота, винно-каменная кислота или их подходящие смеси в обычных галеновых препаратах, таких как обычные или обладающие покрытием таблетки, капсулы, порошки, растворы для инъекций, ампулы, суспензии, растворы, спреи или суппозитории.
Приведенные ниже примеры препаратов иллюстрируют настоящее изобретение, но не налагают ограничений на его объем.
Пример Р1. Таблетка с покрытием, содержащая 75 мг активного вещества.
Состав.
ядро таблетки содержит
активное вещество | 75,0 мг |
фосфат кальция | 131,0 мг |
поливинилпирролидон | 10,0 мг |
натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы | 10,0 мг |
диоксид кремния | 2,5 мг |
стеарат магния | 1,5 мг |
230,0 мг |
Приготовление (прямое прессование).
Активное вещество смешивают со всеми компонентами, просеивают и прессуют на таблетирующей машине с получением таблеток необходимой формы.
Масса ядра: 230 мг.
Внешний вид ядра: 9 мм, двояковыпуклое.
На полученные таким образом ядра таблеток наносят пленочное покрытие, состоящее в основном из гидроксипропилметилцеллюлозы.
Масса таблетки с покрытием: 240 мг.
- 12 015011
Пример Г2. Таблетка, содержащая 100 мг активного вещества. Состав.
таблетка содержит
активное вещество | 100,0 мг |
лактоза | 80,0 мг |
кукурузный крахмал | 34,0 мг |
гидроксипропилметилцеллюлоза | 4,0 мг |
стеарат магния | 2.0 мг |
220,0 мг |
Приготовление (мокрое гранулирование).
Активное вещество, лактозу и крахмал смешивают и равномерно увлажняют водным раствором гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем влажную композицию просеивают (ячейки размером 2,0 мм), сушат в стеллажной сушилке при 50°С и повторно просеивают (ячейки размером 1,5 мм) и прибавляют смазывающий агент. Готовую смесь прессуют с получением таблеток.
Масса таблетки: 220 мг.
Внешний вид таблетки: 10 мм, плоская со скошенными краями и насечкой для разламывания на одной стороне.
Пример Г3. Таблетка, содержащая 150 мг активного вещества.
Состав.
таблетка содержит
активное вещество | 150,0 мг |
лактоза | 85,0 мг |
микрокристаллическая целлюлоза | 40,0 мг |
поливинилпирролидон | 10,0 мг |
диоксид кремния | 10,0 мг |
стеарат магния | 5.0 мг |
300,0 мг |
Приготовление (сухое гранулирование).
Активное вещество смешивают с лактозой, поливинилпирролидоном и частью микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния и прессуют, например, на вальцовой уплотнительной машине. Ленты измельчают в мелкие гранулы на сите с ячейками размером 0,8 мм. После последующего просеивания через сито с ячейками размером 0,5 мм и смешивания с оставшимися компонентами смесь прессуют в таблетки.
Масса таблетки: 300 мг
Внешний вид таблетки: 10 мм, плоская.
Пример Г4. Капсула из твердого желатина, содержащая 150 мг активного вещества.
Состав.
капсула содержит
активное вещество | 150,0 мг |
лактоза | 85,0 мг |
микрокристаллическая целлюлоза | 40,0 мг |
поливинилпирролидон | 10,0 мг |
диоксид кремния | 10,0 мг |
стеарат магния | 5,0 мг |
300,0 мг |
Приготовление.
Активное вещество смешивают с лактозой, поливинилпирролидоном и частью микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния и прессуют, например, на вальцовой уплотнительной машине. Ленты измельчают в мелкие гранулы на сите с ячейками размером 0,8 мм. После последующего просеивания через сито с ячейками размером 0,5 мм и смешивания с оставшимися компонентами готовую смесь помещают в капсулы из твердого желатина размера 1.
Капсула содержит: примерно 300 мг.
Оболочка капсулы: капсула из твердого желатина размера 1.
- 13 015011
Пример Р5. Суппозиторий, содержащий 150 мг активного вещества.
суппозиторий содержит
активное вещество | 150,0 мг |
полиэтиленгликоль 1500 | 800,0 мг |
полиэтиленгликоль 6000 | 850,0 мг |
полиоксол 40 гидрированное | |
касторовое масло | 200.0 мг |
2000,0 мг
Приготовление.
После плавления массы суппозитория в ней равномерно распределяют активное вещество и расплав выливают в охлаждаемые формы.
Пример Р6. Суспензия, содержащая 50 мг активного вещества.
100 мл суспензии содержит
активное вещество | 1,00 г |
натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы | 0,10 г |
метил-п-гидроксибензоат | 0,05 г |
пропил-п-гидроксибензоат | 0,01 г |
глюкоза | 10,00 г |
глицерин | 5,00 г |
70% раствор сорбита | 20,00 г |
ароматизатор | 0,30 г |
дистиллированная вода до | 100 мл |
Приготовление.
Дистиллированную воду нагревают до 70°С. В ней при перемешивании растворяют метил- и пропил-п-гидроксибензоаты совместно с глицерином и натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы. Раствор охлаждают до температуры окружающей среды и прибавляют активное вещество и при перемешивании его равномерно диспергируют. Затем прибавляют и растворяют сахар, раствор сорбита и ароматизатор, для удаления воздуха дисперсию откачивают при перемешивании.
Таким образом, 5 мл суспензии содержат 50 мг активного вещества.
Пример Р7. Ампула, содержащая 10 мг активного вещества.
Состав активное вещество 10,0 мг
0,01 н. хлористо-водородная кислота сколько требуется бидистиллированная вода до 2,0 мл
Приготовление.
Активное вещество растворяют в необходимом количестве 0,01 н. НС1, делают изотоническим путем прибавления хлорида натрия, стерильно фильтруют и помещают в ампулу объемом 2 мл.
Пример Р8. Ампула, содержащая 50 мг активного вещества.
Состав активное вещество 50,0 мг
0,01 н, хлористо-водородная кислота сколько требуется бидистиллированная вода до 10,0 мл
Приготовление.
Активное вещество растворяют в необходимом количестве 0,01 н. НС1, делают изотоническим путем прибавления хлорида натрия, стерильно фильтруют и помещают в ампулу объемом 10 мл.
Пример Р9. Капсула с порошком для ингаляции, содержащая 5 мг активного вещества.
капсула содержит активное вещество 5,0 мг лактоза для ингаляции 15.0 мг
20,0 мг
Приготовление.
Активное вещество смешивают с лактозой для ингаляции. Смесь помещают в капсулы на машине для изготовления капсул (масса пустой капсулы равна примерно 50 мг).
Масса капсулы: 70,0 мг.
Размер капсулы = размер 3.
- 14 015011
Пример Е10. Раствор для ингаляции для ручного распылителя, содержащий 2,5 мг активного вещества.
Спрей содержит активное вещество бензалконийхлорид
я. хлористо-водородная кислота смесь этанол/вода (50/50) до
2,500 мг
0,001 мг сколько требуется
15,000 мг
Приготовление.
Активное вещество и бензалконийхлорид растворяют в смеси этанол/вода (50/50). Значение рН раствора устанавливают с помощью 1 н. хлористо-водородной кислоты. Полученный раствор фильтруют и помещают в контейнеры, подходящие для использования в ручных распылителях (картриджи).
Контейнер содержит: 4,5 г.
Claims (4)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение 3-Ζ-[ 1 -(4-Щ-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его таутомера, диастереоизомера, энантиомера, их смесей или их солей, необязательно совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей или инертных наполнителей, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения идиопатического фиброза легких.
- 2. Применение по п.1, в котором используют 3^-[1-(4-(И-((4-метилпиперазин-1ил)метилкарбонил)-И-метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его соль моноэтансульфонат.
- 3. Способ предупреждения или лечения идиопатического фиброза легких, в котором 3-Ζ-[1-(4-(Ν((4-метилпиперазин-1 -ил)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон или его таутомер, диастереоизомер, энантиомер, их смеси или их соли вводят нуждающемуся в нем пациенту необязательно совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей или инертных наполнителей.
- 4. Способ по п.3, в котором используют 3^-[1-(4-Щ-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-№ метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его соль моноэтансульфонат.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP04030770 | 2004-12-24 | ||
PCT/EP2005/057002 WO2006067165A2 (en) | 2004-12-24 | 2005-12-21 | Indolidone derivatives for the treatment or prevention of fibrotic diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200701175A1 EA200701175A1 (ru) | 2008-02-28 |
EA015011B1 true EA015011B1 (ru) | 2011-04-29 |
Family
ID=36602118
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200701175A EA015011B1 (ru) | 2004-12-24 | 2005-12-21 | Применение 3-z-[1-(4-(n-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-n-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона для лечения или предупреждения фиброзных заболеваний |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US20060142373A1 (ru) |
EP (4) | EP3643309A1 (ru) |
JP (1) | JP5122976B2 (ru) |
KR (1) | KR101235094B1 (ru) |
CN (1) | CN101087605B (ru) |
AR (1) | AR052177A1 (ru) |
AU (1) | AU2005318126B2 (ru) |
BE (1) | BE2015C038I2 (ru) |
CA (1) | CA2591083C (ru) |
CY (3) | CY1113766T1 (ru) |
DK (2) | DK2878297T3 (ru) |
EA (1) | EA015011B1 (ru) |
ES (2) | ES2797546T3 (ru) |
FR (1) | FR15C0046I2 (ru) |
HK (1) | HK1110526A1 (ru) |
HR (1) | HRP20130059T1 (ru) |
HU (2) | HUE050998T2 (ru) |
IL (1) | IL184125A (ru) |
LT (2) | LT2878297T (ru) |
LU (1) | LU92762I2 (ru) |
ME (1) | ME01493B (ru) |
MY (1) | MY148108A (ru) |
NO (4) | NO339784B1 (ru) |
NZ (1) | NZ556681A (ru) |
PE (1) | PE20060777A1 (ru) |
PL (2) | PL2878297T3 (ru) |
PT (2) | PT1830843E (ru) |
RS (1) | RS52653B (ru) |
SI (2) | SI2878297T1 (ru) |
TW (1) | TWI418351B (ru) |
UA (1) | UA94390C2 (ru) |
WO (1) | WO2006067165A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200703601B (ru) |
Families Citing this family (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
US20060154939A1 (en) * | 2004-12-24 | 2006-07-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for the Treatment or Prevention of Fibrotic Diseases |
JP2010529161A (ja) * | 2007-06-12 | 2010-08-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | インドリノン誘導体及び癌等の症状を治療する際のそれらの使用 |
ES2435454T3 (es) | 2007-06-21 | 2013-12-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Indolin-2-onas y aza-indolin-2-onas |
EA029996B1 (ru) * | 2008-06-06 | 2018-06-29 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Капсулярная лекарственная форма, содержащая суспензионную композицию производного индолинона |
US20170065529A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative |
PT2985025T (pt) | 2008-06-06 | 2018-03-15 | Boehringer Ingelheim Int | Combinação farmacêutica |
UA107560C2 (uk) * | 2008-06-06 | 2015-01-26 | Фармацевтична лікарська форма для негайного вивільнення похідної індолінону | |
AU2015227503B2 (en) * | 2008-06-06 | 2017-02-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Capsule pharmaceutical dosage form comprising a suspension formulation of an indolinone derivative |
AR072538A1 (es) * | 2008-07-29 | 2010-09-01 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinonas, composiciones farmacéuticas y usos |
US8802384B2 (en) * | 2009-03-12 | 2014-08-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment |
US20120136004A1 (en) * | 2009-05-14 | 2012-05-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New combination therapy in treatment of cancer and fibrotic diseases |
EP2647375A1 (en) * | 2009-05-14 | 2013-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of vargatef and dabigatran for the treatment of oncological and fibrotic diseases |
US20120107304A1 (en) | 2010-04-27 | 2012-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases |
US8381108B2 (en) * | 2010-06-21 | 2013-02-19 | Microsoft Corporation | Natural user input for driving interactive stories |
WO2012021974A1 (en) | 2010-08-20 | 2012-02-23 | The Hospital For Sick Children | Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis and diseases associated with aberrant protein cellular processing |
CN103102352B (zh) * | 2011-11-15 | 2015-08-12 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 酪氨酸激酶抑制剂吲哚满酮衍生物 |
CN103130775B (zh) * | 2011-11-22 | 2015-09-30 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物 |
EP2807160B1 (en) | 2012-01-26 | 2019-07-24 | Angion Biomedica Corp. | Antifibrotic compounds and uses thereof |
CN103848814B (zh) * | 2012-12-06 | 2016-08-17 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 作为酪氨酸激酶抑制剂的取代吲哚满酮衍生物 |
US20140350022A1 (en) | 2013-05-10 | 2014-11-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment |
CN104003925B (zh) * | 2013-06-05 | 2016-03-30 | 四川大学 | 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途 |
WO2015009889A1 (en) * | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders |
CA3172586A1 (en) | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Avalyn Pharma Inc. | Aerosol imatininb compounds and uses thereof |
US10450295B2 (en) * | 2013-08-09 | 2019-10-22 | Acclaim BioMed USA LLC | Method of using an indolinone molecule and derivatives for inhibiting liver fibrosis and hepatitis |
KR20160117596A (ko) | 2014-02-07 | 2016-10-10 | 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 신규 제약 제제 |
CN106432042A (zh) * | 2015-08-13 | 2017-02-22 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 尼达尼布乙磺酸水合物的药物新晶型 |
KR102317700B1 (ko) * | 2015-10-07 | 2021-10-26 | 아이비바 바이오파마, 인크. | 피부 섬유성 장애를 치료하는 조성물 및 방법 |
EP3722291B1 (en) | 2015-12-24 | 2023-07-19 | Respivert Limited | Indolinone compounds and their use in the treatment of fibrotic diseases |
CN107019697A (zh) * | 2016-02-02 | 2017-08-08 | 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 | 预防或治疗纤维化疾病的药物组合物及其应用 |
CN109153666B (zh) | 2016-03-08 | 2021-07-16 | 莱斯彼维特有限公司 | 吲哚衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途 |
EP3442534A1 (en) | 2016-04-13 | 2019-02-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical combination of nintedanib, trifluridine and tipiracil for treating colorectal cancer |
EP3246029A1 (en) | 2016-05-19 | 2017-11-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer |
EP3464240A1 (en) | 2016-05-27 | 2019-04-10 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone |
EP3463353A1 (en) | 2016-06-01 | 2019-04-10 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone |
JP7168456B2 (ja) * | 2016-07-08 | 2022-11-09 | アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ ザ ユニバーシティ オブ アリゾナ | インドリン誘導体およびそれらを使用するならびに生産する方法 |
CN108066343A (zh) * | 2016-11-08 | 2018-05-25 | 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 | 一种预防或治疗肾纤维化疾病的药物 |
CN110062625A (zh) * | 2016-12-12 | 2019-07-26 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 尼达尼布通过与奥达特罗共给予用于治疗间质性肺病的方法 |
CN106692150B (zh) * | 2016-12-21 | 2019-08-20 | 中国人民解放军第三〇二医院 | 尼达尼布在制备预防和治疗肝纤维化与肝硬化的药物中的用途 |
US20190388407A1 (en) * | 2017-02-12 | 2019-12-26 | Aiviva Biopharma, Inc. | Multikinase inhibitors of vegf and tfg beta and uses thereof |
WO2018177893A1 (en) | 2017-03-28 | 2018-10-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nintedanib for use in methods for the treatment of muscular dystrophy |
HRP20221196T1 (hr) | 2017-10-05 | 2022-12-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | Inhibitori p38 kinaze smanjuju ekspresiju dux4 i nizvodnih gena u cilju liječenja fshd |
US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
EA202090977A1 (ru) | 2017-10-23 | 2020-09-04 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Новая комбинация активных агентов для лечения прогрессирующих фиброзирующих интерстициальных заболеваний легких (pf-ild) |
DK3761980T3 (da) | 2018-03-07 | 2024-01-29 | Pliant Therapeutics Inc | Aminosyreforbindelser og fremgangsmåder til anvendelse |
JP7061310B2 (ja) * | 2018-04-05 | 2022-04-28 | 国立大学法人 大分大学 | 慢性脂肪性疾患の予防および治療用医薬 |
ES2964413T3 (es) | 2018-04-23 | 2024-04-05 | Inspirmed Corp | Composición liposómica inhalable de liberación sostenida para el uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares |
CN108358827A (zh) * | 2018-05-07 | 2018-08-03 | 日照市普达医药科技有限公司 | 一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物及其制备方法 |
WO2019241504A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-19 | Handa Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitor salts and compositions thereof |
CN109134431B (zh) * | 2018-10-10 | 2021-06-04 | 成都理工大学 | 作为囊性纤维化跨膜传导调节因子抑制剂的氨基咪唑偶联吡啶酮衍生物 |
GB201905371D0 (en) | 2019-04-16 | 2019-05-29 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201905375D0 (en) | 2019-04-16 | 2019-05-29 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201912674D0 (en) | 2019-09-04 | 2019-10-16 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
MX2022006736A (es) | 2019-12-04 | 2022-07-11 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Combinacion de un antagonista del receptor lpa1 de azetidina con pirfenidona y/o nintedanib para su uso en el tratamiento de enfermedades fibroticas. |
EP4125890A1 (en) | 2020-04-01 | 2023-02-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions |
EP4132925A1 (en) | 2020-04-08 | 2023-02-15 | Mission Therapeutics Limited | N-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors |
GB202006079D0 (en) | 2020-04-24 | 2020-06-10 | Vicore Pharma Ab | New composition |
GB202006074D0 (en) | 2020-04-24 | 2020-06-10 | Vicore Pharma Ab | New composition |
US20230219939A1 (en) | 2020-05-28 | 2023-07-13 | Mission Therapeutics Limited | N-(1-cyano-pyrrolidin-3-yl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)oxazole-2-carboxamide derivatives and the corresponding oxadiazole derivatives as usp30 inhibitors for the treatment of mitochondrial dysfunction |
CA3185654A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Mission Therapeutics Limited | N-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors |
KR20230022215A (ko) | 2020-06-08 | 2023-02-14 | 미션 테라퓨틱스 엘티디 | 미토콘드리아 기능장애, 암 및 섬유증의 치료에 사용하기 위한 USP30 억제제로서 1-(5-(2-시아노피리딘-4-일)옥사졸-2-카보닐)-4-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카보니트릴 |
GB202016800D0 (en) | 2020-10-22 | 2020-12-09 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
WO2023099561A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Mission Therapeutics Limited | Substituted n-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors |
WO2023161668A1 (en) | 2022-02-28 | 2023-08-31 | Nuformix Technologies Limited | Compositions and methods for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis |
WO2024037982A1 (en) | 2022-08-16 | 2024-02-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical formulations of nintedanib for intraocular use |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996040116A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Sugen, Inc. | Indolinone compounds for the treatment of disease |
WO1999015500A1 (en) * | 1997-09-05 | 1999-04-01 | Glaxo Group Limited | Substituted oxindole derivatives as protein tyrosine kinase and as protein serine/threonine kinase inhibitors |
WO1999062882A1 (de) * | 1998-06-04 | 1999-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituierte indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
WO2000056710A1 (en) * | 1999-03-04 | 2000-09-28 | Glaxo Group Limited | 3-(anilinomethylene) oxindoles as protein tyrosine kinase and protein serine/threonine kinase inhibitors |
WO2001027081A1 (de) * | 1999-10-13 | 2001-04-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | In 6-stellung substituierte indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
WO2004013099A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-02-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-z-[1-(4-(n-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-n-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof as a pharmaceutical composition |
WO2004017948A2 (en) * | 2002-08-16 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of lck inhibitor for treatment of immunologic diseases |
Family Cites Families (171)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4460581A (en) | 1982-10-12 | 1984-07-17 | Boehringer Ingelheim Kg | (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones |
WO1992012154A1 (en) | 1990-12-31 | 1992-07-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazotriazine derivatives |
GB9816837D0 (en) | 1998-08-04 | 1998-09-30 | Zeneca Ltd | Amide derivatives |
US5656644A (en) | 1994-07-20 | 1997-08-12 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl imidazoles |
US5716972A (en) | 1993-01-13 | 1998-02-10 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl substituted imidazoles |
IL104369A0 (en) | 1992-01-13 | 1993-05-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds and compositions |
GB9303993D0 (en) | 1993-02-26 | 1993-04-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New heterocyclic derivatives |
US5593992A (en) | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
US5670527A (en) | 1993-07-16 | 1997-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl imidazole compounds and compositions |
US5593991A (en) | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Adams; Jerry L. | Imidazole compounds, use and process of making |
US5543520A (en) | 1993-10-01 | 1996-08-06 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives |
EP0672035A1 (en) | 1993-10-01 | 1995-09-20 | Novartis AG | Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof |
JP3588116B2 (ja) | 1993-10-01 | 2004-11-10 | ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト | 薬理活性のピリミジンアミン誘導体およびその製造方法 |
KR100330553B1 (ko) | 1993-10-01 | 2002-11-27 | 노파르티스 아게 | 약물학적활성피리딘유도체및그의제조방법 |
GB9401182D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Inst Of Cancer The Research | Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect |
US5559137A (en) | 1994-05-16 | 1996-09-24 | Smithkline Beecham Corp. | Compounds |
DE69536015D1 (de) | 1995-03-30 | 2009-12-10 | Pfizer Prod Inc | Chinazolinone Derivate |
TW449590B (en) | 1995-04-14 | 2001-08-11 | Boehringer Ingelheim Kg | New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds |
US5739143A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-14 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds and compositions |
US5658903A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds, compositions and use |
BR9609617B1 (pt) | 1995-07-06 | 2010-07-27 | derivados de 7h-pirrol[2,3-d]pirimidina, e composição farmacêutica. | |
IL123950A (en) | 1995-10-06 | 2001-04-30 | Merck & Co Inc | Transformed imidazoles with anti-cancer and cytokine-inhibiting activity and pharmaceutical preparations containing them |
AU702887B2 (en) | 1995-10-31 | 1999-03-11 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use |
WO1997016441A1 (en) | 1995-10-31 | 1997-05-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use |
JP2000503302A (ja) | 1996-01-11 | 2000-03-21 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規置換イミダゾール化合物 |
AP9700912A0 (en) | 1996-01-11 | 1997-01-31 | Smithkline Beecham Corp | Novel cycloalkyl substituted imidazoles |
ZA97175B (en) | 1996-01-11 | 1997-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds. |
WO1997025047A1 (en) | 1996-01-11 | 1997-07-17 | Smithkline Beecham Corporation | Novel cycloalkyl substituded imidazoles |
DE19608665A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
EP0888335A4 (en) | 1996-03-13 | 2002-01-02 | Smithkline Beecham Corp | NEW PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CYTOKININ MEDIATOR DISEASES |
EP0889888A4 (en) | 1996-03-25 | 2003-01-08 | Smithkline Beecham Corp | NEW TREATMENT OF LESIONS IN THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM |
EP0889887A4 (en) | 1996-03-25 | 2003-06-11 | Smithkline Beecham Corp | TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM INJURIES |
WO1997036587A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
JP3418624B2 (ja) | 1996-06-10 | 2003-06-23 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類 |
EP0922042A1 (en) | 1996-08-09 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Corporation | Novel piperazine containing compounds |
DE19633640C2 (de) | 1996-08-21 | 1999-05-06 | Ford Global Tech Inc | Vorrichtung zur Winkelverstellung einer Welle gegenüber einem Antriebsrad |
EP0956018A4 (en) | 1996-08-21 | 2000-01-12 | Smithkline Beecham Corp | IMIDAZOLE COMPOUNDS, COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE |
DK0948495T3 (da) | 1996-11-19 | 2004-06-01 | Amgen Inc | Aryl- og heteroarylsubstitueret, kondenseret pyrrol som antiinflammatoriske midler |
WO1998022109A1 (en) | 1996-11-20 | 1998-05-28 | Merck & Co., Inc. | Triaryl substituted imidazoles as glucagon antagonists |
CZ9902016A3 (cs) | 1996-12-05 | 1999-11-17 | Amgen Inc. | Substituované pyrimidinonové a pyridonové sloučeniny a způsoby jejich použití |
TW520362B (en) | 1996-12-05 | 2003-02-11 | Amgen Inc | Substituted pyrimidine compounds and pharmaceutical composition comprising same |
ZA9711092B (en) | 1996-12-11 | 1999-07-22 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds. |
US6147080A (en) | 1996-12-18 | 2000-11-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
WO1998028292A1 (en) | 1996-12-23 | 1998-07-02 | Smithkline Beecham Corporation | Novel piperidine containing compounds |
CA2279186C (en) | 1997-01-29 | 2004-02-24 | Pfizer Inc. | Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity |
AU7138298A (en) | 1997-04-24 | 1998-11-13 | Ortho-Mcneil Corporation, Inc. | Substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases |
WO1998047899A1 (en) | 1997-04-24 | 1998-10-29 | Ortho-Mcneil Corporation, Inc. | Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
ATE292623T1 (de) | 1997-05-07 | 2005-04-15 | Sugen Inc | 2-indolinonderivate als modulatoren der proteinkinase-ativität |
AU7726898A (en) | 1997-05-22 | 1998-12-11 | G.D. Searle & Co. | Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors |
EP0983260A2 (en) | 1997-05-22 | 2000-03-08 | G.D. Searle & Co. | 3(5)-HETEROARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS |
US6514977B1 (en) | 1997-05-22 | 2003-02-04 | G.D. Searle & Company | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
BR9809147A (pt) | 1997-05-22 | 2000-08-01 | Searle & Co | Composto pirazol substituìdo, composição farmacêutica, processos para tratar um distúrbio mediado por tnf, um distúrbio mediado por quinase p38, inflamação e artrite, e, para preparar pirazóis |
CA2291065C (en) | 1997-05-23 | 2010-02-09 | Bayer Corporation | Raf kinase inhibitors |
PT1019040E (pt) | 1997-05-23 | 2005-01-31 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Inibicao da actividade de p38-quinase por meio de arilureias |
JP4380803B2 (ja) | 1997-06-12 | 2009-12-09 | アベンテイス・フアルマ・リミテツド | イミダゾリル−環式アセタール |
AU7966198A (en) | 1997-06-13 | 1998-12-30 | Smithkline Beecham Corporation | Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds |
US6093742A (en) | 1997-06-27 | 2000-07-25 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of p38 |
GB9713726D0 (en) | 1997-06-30 | 1997-09-03 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
KR20010014288A (ko) | 1997-06-30 | 2001-02-26 | 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 | 염증성 질환의 치료에 유용한 2-치환된 이미다졸 |
US5939421A (en) | 1997-07-01 | 1999-08-17 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline analogs and related compounds and methods for treating inflammatory conditions |
TW517055B (en) | 1997-07-02 | 2003-01-11 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds |
CA2295762A1 (en) | 1997-07-02 | 1999-01-14 | Ravi Shanker Garigipati | Novel cycloalkyl substituted imidazoles |
AR016294A1 (es) | 1997-07-02 | 2001-07-04 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto de imidazol sustituido, composicion farmaceutica que la contiene, su uso en la fabricacion de un medicamento y procedimiento para supreparacion |
US5981710A (en) | 1997-07-21 | 1999-11-09 | Baxter International, Inc. | Therapeutic hemoglobin composition having isotropically increased size |
EP1017378B1 (en) | 1997-09-23 | 2002-12-11 | AstraZeneca AB | Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines |
US5975738A (en) | 1997-09-30 | 1999-11-02 | Lsi Logic Corporation | Method for detecting failure in redundant controllers using a private LUN |
EP1041989A4 (en) | 1997-10-08 | 2002-11-20 | Smithkline Beecham Corp | NEW SUBSTITUTED CYCLOALCENYL COMPOUNDS |
CA2310046A1 (en) | 1997-11-14 | 1999-05-27 | Sankyo Company Limited | Pyridylpyrrole derivatives |
WO1999032121A1 (en) | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositions and uses |
EP1042305B1 (en) | 1997-12-22 | 2005-06-08 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | INHIBITION OF p38 KINASE USING SYMMETRICAL AND UNSYMMETRICAL DIPHENYL UREAS |
ATE346600T1 (de) | 1997-12-22 | 2006-12-15 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Inhibierung der p38 kinase-aktivität durch die verwendung von aryl- und heteroarylsubstituierten harnstoffen |
CA2315720A1 (en) | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Bayer Corporation | Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas |
GB9800569D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
AU759297B2 (en) | 1998-02-26 | 2003-04-10 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituted pyrrolobenzimidazoles for treating inflammatory diseases |
WO1999050238A1 (fr) | 1998-03-26 | 1999-10-07 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives d'uree |
DE19815020A1 (de) | 1998-04-03 | 1999-10-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE19816624A1 (de) | 1998-04-15 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
CN1147476C (zh) | 1998-05-05 | 2004-04-28 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为p-38map激酶抑制剂的吡唑衍生物 |
US6316466B1 (en) | 1998-05-05 | 2001-11-13 | Syntex (U.S.A.) Llc | Pyrazole derivatives P-38 MAP kinase inhibitors |
MY132496A (en) | 1998-05-11 | 2007-10-31 | Vertex Pharma | Inhibitors of p38 |
JP2002514640A (ja) | 1998-05-14 | 2002-05-21 | ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー | p38キナーゼ阻害剤としての1,5−ジアリール置換ピラゾール類 |
US6579872B1 (en) | 1998-05-15 | 2003-06-17 | Astrazeneca Ab | Bezamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines |
WO1999059960A1 (en) | 1998-05-15 | 1999-11-25 | Astrazeneca Ab | Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines |
US6589954B1 (en) | 1998-05-22 | 2003-07-08 | Scios, Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
KR20010025087A (ko) | 1998-05-22 | 2001-03-26 | 스튜어트 알. 수터 | 신규한 2-알킬 치환된 이미다졸 화합물 |
US6340685B1 (en) | 1998-05-22 | 2002-01-22 | Scios, Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
CN1229351C (zh) | 1998-05-22 | 2005-11-30 | 西奥斯股份有限公司 | 杂环化合物和治疗心力衰竭及其它疾病的方法 |
WO1999061440A1 (en) | 1998-05-26 | 1999-12-02 | Smithkline Beecham Corporation | Novel substituted imidazole compounds |
WO1999064400A1 (en) | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | INHIBITORS OF p38 |
AU4395399A (en) | 1998-07-02 | 2000-01-24 | Sankyo Company Limited | Five-membered heteroaryl compounds |
US6207687B1 (en) | 1998-07-31 | 2001-03-27 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity |
HUP0103019A3 (en) | 1998-08-04 | 2002-01-28 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
WO2000007985A1 (fr) | 1998-08-05 | 2000-02-17 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives d'uree renfermant des heterocycles aromatiques azotes |
CA2341370A1 (en) | 1998-08-20 | 2000-03-02 | Smithkline Beecham Corporation | Novel substituted triazole compounds |
MXPA01002173A (es) | 1998-08-28 | 2003-07-14 | Scios Inc | Inhibidores de p38-alfa cinasa. |
US6184226B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
JP4191825B2 (ja) | 1998-09-10 | 2008-12-03 | あすか製薬株式会社 | 5−アミノイソキサゾール誘導体 |
AR023659A1 (es) | 1998-09-18 | 2002-09-04 | Vertex Pharma | Un compuesto inhibidor de p38, una composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicha composicion en el tratamiento y prevencion de estados patologicos |
DE19842833B4 (de) | 1998-09-18 | 2005-04-14 | Merckle Gmbh | 2-Arylalkylthio-imidazole, 2-Arylalkenylthio-imidazole und 2-Arylalkinylthio-imidazole als Entzündungs-Hemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokin-Freisetzung |
WO2000017175A1 (en) | 1998-09-18 | 2000-03-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | INHIBITORS OF p38 |
EP1115707B1 (en) | 1998-09-25 | 2003-11-12 | AstraZeneca AB | Benzamide derivatives and ther use as cytokine inhibitors |
SI1115704T1 (en) | 1998-09-25 | 2003-12-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Novel substituted indolinones with an inhibitory effect on various kinases and cyclin/cdk complexes |
ES2191462T3 (es) | 1998-10-01 | 2003-09-01 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina y quinazolina y su uso como inhibidores de enfermedades mediadas por citoquinas. |
EP1261334A1 (en) | 1998-10-20 | 2002-12-04 | Omeros Corporation | Irrigation solution containing mapk inhibitors and their use for treating pain and inflammation |
WO2000026209A1 (en) | 1998-11-03 | 2000-05-11 | Novartis Ag | Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles |
EP1126852B1 (en) | 1998-11-04 | 2004-01-21 | SmithKline Beecham Corporation | Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines |
NZ512189A (en) | 1998-11-19 | 2003-10-31 | Warner Lambert Co | N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4- yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide useful as an irreversible inhibitor of tyrosine kinases |
EP1131318B1 (en) | 1998-11-20 | 2004-03-24 | G.D. Searle LLC | Process for making 5-substituted pyrazoles using dithietanes |
US6350744B1 (en) | 1998-11-20 | 2002-02-26 | Merck & Co., Inc. | Compounds having cytokine inhibitory activity |
DE69903976T2 (de) | 1998-12-16 | 2003-07-24 | Aventis Pharma Ltd | Heteroaryl-zyklische acetale |
US6387641B1 (en) | 1998-12-16 | 2002-05-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystallized P38 complexes |
JP4632544B2 (ja) | 1998-12-25 | 2011-02-16 | あすか製薬株式会社 | アミノピラゾール誘導体 |
EP1158985B1 (en) | 1999-01-13 | 2011-12-28 | Bayer HealthCare LLC | OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS |
UA73492C2 (en) | 1999-01-19 | 2005-08-15 | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
NZ514711A (en) | 1999-03-12 | 2004-02-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Compounds useful as anti-inflammatory agents |
MXPA01009077A (es) | 1999-03-12 | 2002-03-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Composiciones heterociclicos aromaticos como agentes anti-inflamatorios. |
JP4619545B2 (ja) | 1999-03-17 | 2011-01-26 | アストラゼネカ アクチボラグ | アミド誘導体 |
ATE303357T1 (de) | 1999-03-17 | 2005-09-15 | Amid-derivate | |
GB9906566D0 (en) | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
CO5170501A1 (es) | 1999-04-14 | 2002-06-27 | Novartis Ag | AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO |
US6492516B1 (en) | 1999-05-14 | 2002-12-10 | Merck & Co., Inc. | Compounds having cytokine inhibitory activity |
HUP0201261A3 (en) | 1999-05-21 | 2003-12-29 | Scios Inc Sunnyvale | Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase and pharmaceutical compositions containing them |
DE19924401A1 (de) | 1999-05-27 | 2000-11-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
HUP0201900A3 (en) | 1999-06-21 | 2003-02-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use and methods for the production thereof |
US6403596B1 (en) | 1999-06-28 | 2002-06-11 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridones having cytokine inhibitory activity |
RU2238933C2 (ru) | 1999-07-16 | 2004-10-27 | Лео Фармасьютикал Продактс Лтд.А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб) | Аминобензофеноны как ингибиторы ил-1 бэта и tnf-альфа |
NZ516825A (en) | 1999-07-16 | 2004-05-28 | Leo Pharm Prod Ltd | Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1beta and TNF-alpha |
US6624199B1 (en) | 1999-07-16 | 2003-09-23 | Leo Pharmaceuticals Products Ltd. A/S | Aminobenzophenones |
SI1210320T1 (en) | 1999-07-16 | 2005-02-28 | Leo Pharma A/S | Aminobenzophenones as inhibitors of il-1beta and tnf-alpha |
CA2379293A1 (en) | 1999-07-16 | 2001-01-25 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsa Ktieselskab) | Aminobenzophenones as inhibitors of il-1.beta. and tnf-.alpha. |
EP1212318B1 (de) | 1999-08-27 | 2006-01-25 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Substituierte indolinone als tyrosinkinase inhibitoren |
GB9924092D0 (en) | 1999-10-13 | 1999-12-15 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
DE19949209A1 (de) | 1999-10-13 | 2001-04-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | In 5-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US6762180B1 (en) * | 1999-10-13 | 2004-07-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases |
JP2003511055A (ja) | 1999-10-13 | 2003-03-25 | レオ・ファーマ・アクティーゼルスカブ | Msk1に作用する物質をスクリーニングする方法 |
CZ20021743A3 (cs) | 1999-10-21 | 2002-08-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyklické dusíkové heterocykly substituované alkylaminoskupinou jako inhibitory P38 proteinkinázy |
AU776250B2 (en) | 1999-10-21 | 2004-09-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heteroalkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of P38 protein kinase |
KR20010089805A (ko) | 1999-11-10 | 2001-10-08 | 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 | 치환된 2-아릴-3-(헤테로아릴)-이미다조[1,2-a]피리미딘,및 관련 약제학적 조성물 및 방법 |
UA74803C2 (ru) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стойкий полиморф гидрохлорида n-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина, способ его получения (варианты) и фармацевтическое применение |
ES2292488T3 (es) | 1999-11-16 | 2008-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Derivados de la urea, como agentes antiinflamatorios. |
JP2003528043A (ja) | 1999-11-23 | 2003-09-24 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | CSBP/p38キナーゼ阻害剤としての3,4‐ジヒドロ−(1H)キナゾリン−2−オン化合物 |
JP2003514900A (ja) | 1999-11-23 | 2003-04-22 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | CSBP/p38キナーゼ阻害剤としての3,4−ジヒドロ−(1H)−キナゾリン−2−オン化合物 |
JP2003517471A (ja) | 1999-11-23 | 2003-05-27 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 3,4−ジヒドロ−(1H)−キナゾリン−2−オンおよびそのCSBP/p38キナーゼ阻害剤としての使用 |
DE60015599T2 (de) | 1999-11-23 | 2005-11-03 | Smithkline Beecham Corp. | 3,4-DIHYDRO-(1H)CHINAZOLIN-2-ON-VERBINDUNGEN ALS CSBP/p38-KINASE-INHIBITOREN |
OA12097A (en) | 1999-11-30 | 2006-05-04 | Pfizer Prod Inc | 2,4-Diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants. |
BR0016164A (pt) | 1999-12-06 | 2002-08-13 | Leo Pharma S A | Composto,composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para o tratamento e/ou profilaxia de asma, alergia, artrite, incluindo artrite reumatóide e espondiloartrite, gota, ateroesclerose, doença intestinal inflamatória crÈnica (doença de crohn), distúrbios dermatológicos inflamatórios e proliferativos, psorìase, dermatite atópica, uveìte, choque séptico, aids e osteoporose e para o tratamento de acne |
US6602872B1 (en) | 1999-12-13 | 2003-08-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity |
CA2396693A1 (en) | 1999-12-28 | 2001-07-05 | Stephen T. Wrobleski | Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors |
DE20002820U1 (de) | 2000-02-16 | 2000-05-25 | Igus Gmbh | Energieführungskette |
WO2001062731A1 (en) | 2000-02-23 | 2001-08-30 | Iconix Pharmaceuticals, Inc. | Pyridine-amidines as modulators of p38 map kinase |
AU2001241927A1 (en) | 2000-02-28 | 2001-09-12 | Scios Inc. | Inhibitors of p38-alpha kinase |
AR035851A1 (es) | 2000-03-28 | 2004-07-21 | Wyeth Corp | 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas |
ES2280375T3 (es) | 2000-04-08 | 2007-09-16 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG | Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparacion. |
DE10042059A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE10042058A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE10042060A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE10042062A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung |
DE10051320A1 (de) | 2000-10-17 | 2002-04-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
DE10054019A1 (de) | 2000-11-01 | 2002-05-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US6638965B2 (en) | 2000-11-01 | 2003-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10063435A1 (de) | 2000-12-20 | 2002-07-04 | Boehringer Ingelheim Pharma | Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE10117204A1 (de) | 2001-04-06 | 2002-10-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
CN1642552B (zh) | 2002-03-30 | 2010-05-12 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 作为酪氨酸激酶抑制剂的4-(n-苯氨基)-喹唑啉/喹啉 |
US20040204458A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-10-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases |
US7148249B2 (en) | 2002-09-12 | 2006-12-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments |
US20050043233A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
US20060154939A1 (en) | 2004-12-24 | 2006-07-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for the Treatment or Prevention of Fibrotic Diseases |
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
PE20061155A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-12-16 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona como agentes para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
PT2985025T (pt) | 2008-06-06 | 2018-03-15 | Boehringer Ingelheim Int | Combinação farmacêutica |
-
2005
- 2005-12-16 PE PE2005001476A patent/PE20060777A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-12-20 US US11/275,223 patent/US20060142373A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-21 WO PCT/EP2005/057002 patent/WO2006067165A2/en active Application Filing
- 2005-12-21 KR KR1020077017058A patent/KR101235094B1/ko active IP Right Grant
- 2005-12-21 EP EP19209457.1A patent/EP3643309A1/en active Pending
- 2005-12-21 AU AU2005318126A patent/AU2005318126B2/en active Active
- 2005-12-21 DK DK14190398.9T patent/DK2878297T3/da active
- 2005-12-21 PT PT58239302T patent/PT1830843E/pt unknown
- 2005-12-21 SI SI200532279T patent/SI2878297T1/sl unknown
- 2005-12-21 LT LTEP14190398.9T patent/LT2878297T/lt unknown
- 2005-12-21 SI SI200531656T patent/SI1830843T1/sl unknown
- 2005-12-21 CN CN2005800447033A patent/CN101087605B/zh active Active
- 2005-12-21 PT PT141903989T patent/PT2878297T/pt unknown
- 2005-12-21 PL PL14190398T patent/PL2878297T3/pl unknown
- 2005-12-21 EP EP14190398.9A patent/EP2878297B1/en active Active
- 2005-12-21 NZ NZ556681A patent/NZ556681A/en unknown
- 2005-12-21 ME MEP-2013-13A patent/ME01493B/me unknown
- 2005-12-21 EP EP10184949.5A patent/EP2384751B1/en active Active
- 2005-12-21 JP JP2007547503A patent/JP5122976B2/ja active Active
- 2005-12-21 UA UAA200708383A patent/UA94390C2/ru unknown
- 2005-12-21 HU HUE14190398A patent/HUE050998T2/hu unknown
- 2005-12-21 CA CA2591083A patent/CA2591083C/en active Active
- 2005-12-21 RS RS20130037A patent/RS52653B/en unknown
- 2005-12-21 PL PL05823930T patent/PL1830843T3/pl unknown
- 2005-12-21 ES ES14190398T patent/ES2797546T3/es active Active
- 2005-12-21 DK DK05823930.2T patent/DK1830843T3/da active
- 2005-12-21 ES ES05823930T patent/ES2399270T3/es active Active
- 2005-12-21 EA EA200701175A patent/EA015011B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-12-21 EP EP05823930A patent/EP1830843B1/en active Active
- 2005-12-22 MY MYPI20056170A patent/MY148108A/en unknown
- 2005-12-22 AR ARP050105468A patent/AR052177A1/es unknown
- 2005-12-23 TW TW094146425A patent/TWI418351B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-04 ZA ZA200703601A patent/ZA200703601B/xx unknown
- 2007-06-21 IL IL184125A patent/IL184125A/en active IP Right Grant
- 2007-07-23 NO NO20073831A patent/NO339784B1/no active Protection Beyond IP Right Term
-
2008
- 2008-05-05 HK HK08104971.7A patent/HK1110526A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-12-22 US US12/645,151 patent/US20100204211A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-01-23 HR HRP20130059TT patent/HRP20130059T1/hr unknown
- 2013-01-30 CY CY20131100088T patent/CY1113766T1/el unknown
-
2014
- 2014-02-20 US US14/184,821 patent/US20140296217A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-06-29 BE BE2015C038C patent/BE2015C038I2/fr unknown
- 2015-06-30 CY CY2015024C patent/CY2015024I2/el unknown
- 2015-06-30 HU HUS1500034C patent/HUS1500034I1/hu unknown
- 2015-06-30 LT LTPA2015025C patent/LTC1830843I2/lt unknown
- 2015-07-02 LU LU92762C patent/LU92762I2/xx unknown
- 2015-07-03 FR FR15C0046C patent/FR15C0046I2/fr active Active
- 2015-12-29 US US14/982,179 patent/US10154990B2/en active Active
-
2016
- 2016-10-12 NO NO20161634A patent/NO341591B1/no unknown
-
2017
- 2017-06-12 NO NO20170945A patent/NO342914B1/no unknown
- 2017-07-28 NO NO2017035C patent/NO2017035I2/no unknown
-
2018
- 2018-10-23 US US16/167,567 patent/US20190038600A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-06-16 CY CY20201100551T patent/CY1123050T1/el unknown
- 2020-07-06 US US16/921,043 patent/US20200330435A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-08-02 US US18/363,779 patent/US20230372297A1/en active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996040116A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Sugen, Inc. | Indolinone compounds for the treatment of disease |
WO1999015500A1 (en) * | 1997-09-05 | 1999-04-01 | Glaxo Group Limited | Substituted oxindole derivatives as protein tyrosine kinase and as protein serine/threonine kinase inhibitors |
WO1999062882A1 (de) * | 1998-06-04 | 1999-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituierte indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
WO2000056710A1 (en) * | 1999-03-04 | 2000-09-28 | Glaxo Group Limited | 3-(anilinomethylene) oxindoles as protein tyrosine kinase and protein serine/threonine kinase inhibitors |
WO2001027081A1 (de) * | 1999-10-13 | 2001-04-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | In 6-stellung substituierte indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
WO2004013099A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-02-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-z-[1-(4-(n-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-n-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof as a pharmaceutical composition |
WO2004017948A2 (en) * | 2002-08-16 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of lck inhibitor for treatment of immunologic diseases |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA015011B1 (ru) | Применение 3-z-[1-(4-(n-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-n-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона для лечения или предупреждения фиброзных заболеваний | |
JP5748386B2 (ja) | 線維症の治療又は予防のための薬物 | |
RU2492864C2 (ru) | Способ лечения рака, несущего мутации egfr | |
TWI476192B (zh) | Jak激酶調節化合物及其使用方法 | |
JP5435946B2 (ja) | 疾患を処置するためのヘッジホッグ経路アンタゴニスト | |
EP2651403B1 (en) | Use of lp-pla2 inhibitors in the treatment and prevention of eye diseases | |
JP2008501776A (ja) | 肥満に関連し、かつメタボリックシンドロームに関連する状態の治療としてのホスホジエステラーゼ10の阻害 | |
EP2985283A1 (en) | Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof | |
US20090048267A1 (en) | Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases | |
CN109153672A (zh) | Trpv4拮抗剂 | |
WO2005033048A2 (en) | Wnt pathway antagonists | |
CN110267660A (zh) | 含布罗莫结构域蛋白4(brd4)的抑制剂 | |
IL229692A (en) | History 4– (1h– pyrol – 3 – yl) thiazole for use as a pharmacological agent for cancer treatment | |
KR20120018761A (ko) | 섬유증을 치료하기 위한 방법 및 pi-3 키나제 억제제의 조성물 | |
DE60217904T2 (de) | Verwendung von quinazolinen zur behandlung von t-zell vermittelten krankheiten | |
BRPI0519370B1 (pt) | Emprego de indolinonas e seus sais na preparação de medicamentos para o tratamento ou prevenção de doenças fibróticas |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |