EA015011B1 - Применение 3-z-[1-(4-(n-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-n-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона для лечения или предупреждения фиброзных заболеваний - Google Patents

Применение 3-z-[1-(4-(n-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-n-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона для лечения или предупреждения фиброзных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA015011B1
EA015011B1 EA200701175A EA200701175A EA015011B1 EA 015011 B1 EA015011 B1 EA 015011B1 EA 200701175 A EA200701175 A EA 200701175A EA 200701175 A EA200701175 A EA 200701175A EA 015011 B1 EA015011 B1 EA 015011B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
chloro
fluorophenyl
methyl
alkyl
Prior art date
Application number
EA200701175A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701175A1 (ru
Inventor
Джон Эдуард Парк
Геральд Юрген Рот
Армин Хекель
Нвид Чаудхари
Трикси Брандль
Георг Даманн
Маттиас Грауерт
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36602118&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA015011(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA200701175A1 publication Critical patent/EA200701175A1/ru
Publication of EA015011B1 publication Critical patent/EA015011B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Window Of Vehicle (AREA)

Abstract

В изобретении описано применение 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его таутомера, диастереоизомера, энантиомера, их смесей или их солей в качестве лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения конкретных фиброзных заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к применению производного индолинона, 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинона или его таутомера, диастереоизомера, энантиомера, их смесей или их солей для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения фиброзных заболеваний.
Уровень техники
Соединение 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ы-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его таутомеры, диастереоизомеры, энантиомеры, их смеси или их соли, предпочтительно их физиологически приемлемые соли описаны в \\О 01/27081 и \νϋ 04/13099, как обладающие ценными фармакологическими характеристиками, в частности оказывающие ингибирующее воздействие на различные киназы, в особенности рецепторные тирозинкиназы, такие как УЕОРВ2, ΡΌΟΡΒα, ΡΌΟΡΒβ, Р0РВ1, Р0РВ3, Е0РВ, НЕВ2, 10Р1В и НСРВ, а также комплексы СПК (циклинзависимых киназ), такие как СЭК1, СПК2, СЭК3, СПК4, СЭК5, СПК6, СЭК7, СПК8 и СЭК9 со специфичными для них циклинами (А, В1, В2, С, Ό1, Ό2, Ό3, Е, Р, С1, 02, Н, I и К), и на вирусный циклин (см. Ь. Мепд!ао ίη 1. Уйо1оду 71(3), 1984-1991 (1997)), и на пролиферацию выращиваемых клеток человека, в частности эндотелиальных клеток, например на ангиогенез, а также на пролиферацию других клеток, в частности опухолевых клеток.
Однако не описано его применение для лечения или предупреждения фиброзных заболеваний, указанных в настоящем изобретении.
Ремоделирование является нормальным ответом на повреждение ткани и воспаление, которое наблюдается во многих тканях организма. После устранения воспаления и восстановления поврежденной ткани ткань обычно возвращается в исходное состояние. Чрезмерное неконтролируемое восстановление ткани или невозможность прекращения ремоделирования, когда оно больше не требуется, приводит к патологическому состоянию, известному, как фиброз. Фиброз характеризуется чрезмерным осаждением компонентов внеклеточного матрикса и чрезмерным ростом фибробластов. Фиброз может протекать во всех тканях, но он в особенности преобладает в органах, часто подвергающихся химическим и биологическим воздействиям, включая легкие, кожу, пищеварительный тракт, почки и печень (Еййу, 1996, 1. Ат. 8ос. Ыерйго1., 7(12): 2495-503; Пас1с е! а1., 2003, Ат. 1. Векрп. Се11. Мо1. Вю1., 298: 85-9; \\'\пп. 2004, Ναί. Веу. 1ттипо1., 4(8): 583-94). Фиброз часто сильно нарушает нормальную функцию (функции) органа и многие фиброзные заболевания в действительности являются опасными для жизни или сильно обезображивающими, такие как идиопатический фиброз легких (ИФЛ), цирроз печени, склеродерма или фиброз почек. Методики лечения этих заболеваний часто ограничиваются трансплантацией органа, что является опасной и дорогостоящей процедурой.
Большое количество литературы посвящено группам факторов роста, включающим тромбоцитарный фактор роста (РП0Р), фактор роста фибробластов (Р0Р), сосудистый эндотелиальный фактор роста (УЕ0Р), эпидермальный фактор роста (Е0Р) и трансформирующий фактор роста-бета (Т0РЬ), вызывающим фиброз или обеспечивающим его стойкость (Ьеуйгкц Су!окше Ого\\111 Рас!ог Веу., 2004, 15(4): 229-35; 8ίιυΐζ е! а1., К1йпеу 1п!1., 2000, 57: 1521-38; 8ίιυΐζ е! а1., 2003, 8рйпдет 8ешш. 1ттипораШо1., 24: 459-76; В1се е! а1., 1999, Атег. 1. РаШо1., 155(1): 213-221; Вгоеке1тапп е! а1., 1991, Ргос. Ν!. Асай. 8с1., 88: 6642-6; \упп, 2004, N3!. Веу. 1ттипо1., 4(8): 583-94).
Представители групп РП0Р, Е0Р и Р0Р являются активными митогенами для мезенхимных клеток, таких как гладкомышечные клетки, миофибробласты и фибробласты (Веш!о е! а1., 1993, Ого\\111 Веди1 3(3): 172-9; 81шш е! а1., 1998, Вайс. Век. Сагйю1., 93(83): 40-3; К1адкЬигп, Ргод. 0го\\Й1 Рас!ог Век., 1989, 1(4): 207-35; КлИапй е! а1., 1998, 1. Ат. 8ос. №рйго1., 9(8): 1464-73), тех самых клеток, которые при фиброзе заменяют нормальную ткань и предположительно играют роль в ремоделировании ткани (АЬЬоий, 1995, Аппи Веу. Рйукю1., 57: 297-309; ίίππίπ е! а1., 2004, 1. Се11. Рйукю1., опНпе; Майше! е! а1., 1996, Атсй. Тох1со1. 18: 127-39; Пектоийеге, Се11. Вю1оду 1п!етпа!юпа1, 1995, 19: 471-6; 1е1акка е! а1., 8рйпдет 8етш 1ттипора!йо1., 2000, 21: 385-95).
В экспериментальных моделях ингибирование РП0Р ослабляет и фиброз печени, и фиброз легких, показывая, что фиброз разных органов может обладать одинаковым происхождением (ВоткйашКашрйотк! е! а1., 2004, Вюсйет. Вюрйук. Век. Соттип.; В1се е! а1., 1999, Атег. 1. Ра!1о1., 155(1): 213-221). Ингибитор киназы рецептора Е0Р также был активным в этой модели фиброза легких. Трехкратное сверхэкспрессирование представителя группы Е0Р, НВ-Е0Р в панкреатических островках у мышей было достаточным для развития фиброза в экзокринной и эндокринной системах (Меапк е! а1., 2003, Сайтоеп!его1оду, 124(4): 1020-36).
Аналогичным образом, у мышей с дефицитом Р0Р1/Р0Р2 после хронического воздействия тетрахлорида углерода (СС14) обнаруживается очень резкое уменьшение фиброза печени (Уи е! а1., 2003, Ат. 1. Ра11ю1.. 163(4): 1653-62). Экспрессирование Р0Р усиливается при интерстициальном фиброзе почек у человека и хорошо коррелирует с интерстициальным сморщиванием почек (8ίιυ!ζ е! а1., 2000, К1йпеу 1п!1., 57: 1521-38), а также в моделях экспериментального фиброза легких (Ваток е! а1., 1997, Ат. 1. Рйукю1., 273 (2 Р! 1): Ь451-8), что также свидетельствует в пользу предположения о том, что фиброз в разных тканях обладает общим происхождением.
- 1 015011
Кроме того, повышенные содержания УЕСЕ наблюдались при нескольких исследованиях лиц, страдающих астмой (НокЫпо е! а1., 2001, 1. А11егду С1ш. 1ттипо1. 107: 1034-39; НокЫпо е! а1., 2001, 1. А11егду С1т. 1ттипо1. 107: 295-301; Капахала е! а1., 2002, Тйогах, 57: 885-8; Ака1 е! а1., 1. А11егду С1т. 1ттипо1. 110: 571-5, 2002; Капаха\\'а е! а1., 2004, Ат. 1. Векр1г. Сгй. Саге МеБ., 169: 1125-30). Индуцируемое экспрессирование УЕСЕ у экспериментальных трансгенных мышей приводило к астмаподобному фенотипу, отеку, ангиогенезу и гиперплазии гладких мышц (Бее е! а1., 2004, Ыа!иге МеБ. 10: 1095-1103).
Наконец, ТСЕЬ стимулирует продуцирование белков внеклеточного матрикса, включая фибронектин и коллагены, и предполагается, что он играет важную роль при фиброзе во многих тканях (Беакк е! а1., 2004, ЕА8ЕВ 1. 18(7): 816-27; Вайгат е! а1., 2004, С1ек!. 125(2): 754-65; δίπιΐζ. е! а1., 2003, Зргшдег 8етш 1ттцпора1йо1., 24: 459-76; \Уупп. 2004, Ыа!. Вег. 1ттипо1., 4(8): 583-94). Ингибиторы продуцирования ТСЕЬ и сигнальных путей активны при целом ряде моделей фиброза на животных (\Уапд е! а1., 2002, Ехр. Бипд Век., 28: 405-17; Баршд, 2003, Сигг. Орш. РНагшасоБ 3(2): 204-8).
Как показано выше, при фиброзе различные факторы роста характеризуются повышающей регуляцией и ингибирование одного фактора предположительно уменьшает тяжесть фиброза при моделях фиброза.
Краткое изложение сущности изобретения
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что соединение 3-Ζ-[1-(4-Ν-((4метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон эффективно для лечения или предупреждения конкретных фиброзных заболеваний.
Таким образом, настоящее изобретение относится к применению 3^-[1-(4-(Ы-((4-метилпиперазин-
1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его таутомера, диастереоизомера, энантиомера, их смесей или их солей, необязательно совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей или инертных наполнителей, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения идиопатического фиброза легких.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения конкретных фиброзных заболеваний, например идиопатический фиброз легких, путем введения нуждающемуся в нем пациенту фармацевтической композиции, включающей 3^-[1-(4-(Ы-((4-метилпиперазин-1ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его таутомер, диастереоизомер, энантиомер, их смеси или их соли, совместно с фармацевтически приемлемым носителем. Термин пациент означает организм млекопитающего животного, предпочтительно организм человека.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или предупреждения конкретных фиброзных заболеваний, которая включает приведенное выше соединение по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством дополнительных терапевтических средств.
Подробное описание изобретения
В контексте настоящего изобретения рассматривается соединение 3^-[1-(4-(Ы-((4-метилпиперазин1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его таутомеры, диастереоизомеры, энантиомеры, их смеси или их соли.
Приведенное выше соединение, его таутомеры, стереоизомеры или их физиологически приемлемые соли, а также способ их получения описаны в \УО 01/27081, содержание которого включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Использованные аббревиатуры:
НОВ! - 1-гидрокси-1Н-бензотриазол,
ТВТи - О-бензотриазол-1-ил-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилуронийтетрафторборат,
НО - не определено,
ДЭПК - диэтилпирокарбонат, дНТФ - дезоксирибонуклеозидтрифосфат,
СТ - цикл, на котором амплификация достигает установленного порога,
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота, кДНК - комплементарная ДНК,
РНК - рибонуклеиновая кислота, мРНК - матричная РНК,
ПЦР - полимеразная цепная реакция.
Особенно предпочтительным соединением является моноэтансульфонат 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинона, раскрытый, например, в \УО 04/13099, содержание которого включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Метаболиты соединения 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ы-((4-метилпиперазин-1 -ил)метилкарбонил)-Ыметиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинонмоноэтансульфоната и пролекарства этого соединения или этих метаболитов, полученные, например, путем химического или нехи
- 2 015011 мического образования производных всей молекулы или одной или большего количества химических групп молекулы, также являются соединениями, входящими в объем настоящего изобретения. В связи с этим дается ссылка на \¥О 04/13099, в которой описаны метаболиты и пролекарства соединения 3-Ζ-[1(4-(Х-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Х-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинонмоноэтансульфоната.
Таким образом, 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Х-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Х-метиламино)анилино)-1фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его таутомеры, диастереоизомеры, энантиомеры, их смеси или их соли могут быть пригодны для предупреждения или лечения конкретного фиброзного заболевания, выбранного из группы, включающей фиброз и ремоделирование легочной ткани при хроническом обструктивном заболевании легких (ХОЗЛ), хроническом бронхите и эмфиземе;
фиброз легких и заболевания легких с фиброзным компонентом, включая, но не ограничиваясь только ими, идиопатический фиброз легких (ИФЛ), гигантоклеточную интерстициальную пневмонию (ГИП), саркоидоз, кистозный фиброз, респираторный дистресс-синдром (РДС), гранулематоз, силикоз, обусловленный действием лекарственного средства фиброз легких (например, обусловленный действием лекарственных средств, таких как блеомицин, бис-хлорнитрозомочевина, циклофосфамид, амиодарон, прокаинамид, пеницилламин, соединения золота или нитрофурантоин), силикоз, асбестоз, системную склеродермию;
фиброз и ремоделирование при астме;
фиброз при ревматоидном артрите;
вызванный вирусом цирроз печени, например гепатит С;
вызванный облучением фиброз;
рестеноз после ангиопластики;
нарушения почек, включая хронический гломерулонефрит, фиброз почек у пациентов, принимающих циклоспорин, и фиброз почек, обусловленный высоким артериальным давлением;
болезни кожи с фиброзным компонентом, включая, но не ограничиваясь только ими, склеродермию, саркоидоз, системную красную волчанку;
чрезмерное рубцевание.
Биологическая активность
Приведенные ниже экспериментальные результаты иллюстрируют настоящее изобретение, не налагая ограничения на его объем.
Пример В1.
В описанных ниже экспериментах примера В1 соединение примера А обозначает соединение 3-Ζ[1-(4-(Х-диметиламинометилкарбонил-Х-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон, которое является соединением (т) перечня предпочтительных соединений.
(А) Влияние типичного соединения на морфологию легких после вызванного блеомицином фиброза легких.
Материалы и методики.
Блеомицина сульфат (блеомицин ГЕКСАЛ™) приобрели в местной аптеке.
Введение блеомицина и протоколы лечения.
Все эксперименты проведены в соответствии с нормами Германии по обращению с животными лицами, аттестованными для работы с животными и утвержденными административными органами. Самцам крыс \УМаг путем внутритрахеальной инъекции вводили блеомицина сульфат (10 Ед/(кг массы тела) в 300 мкл физиологического раствора) или только физиологический раствор (физиологический раствор в качестве контроля) с использованием катетера (внутренний диаметр 0,5 мм, наружный диаметр 1,0 мм) через носовой ход, после введения анестетика изофлуорана в течение 5 мин. На следующий день крысам перорально вводили соединение примера А (соединение (т)) или физиологический раствор, суспендированное в 1 мл 0,1% натросола. Контрольным крысам вводили 1 мл 0,1% натросола.
Всего исследовали 25 крыс, которых разделяли на группы и лечили, как это указано в табл. 1.
Таблица 1
Внутритрахеальное введение Количество животных Соединение Режим лечения
Блеомицин 10 Ед/кг 10 Пример А (соединение (т)) Дни 1-21
Блеомицин 10 Ед/кг 10 Только растворитель Дни 1-21
Физиологический раствор (300 мкл) 5 Только растворитель Дни 1-21
- 3 015011
Через 21 день после введения блеомицина крыс умерщвляли с помощью внутрибрюшинной инъекции летальной дозы наркорена™ (пентобарбитал натрия, Вйопе Мепеих). Затем легкие извлекали, высушивали фильтровальной бумагой и половину резко замораживали в жидком азоте и хранили при -80°С. Вторую половину фиксировали в 4% формалине для последующей заливки в парафин и проведения гистологического исследования.
Гистологическое исследование.
Ткани легких, фиксированные в 4% формалине, заливали в парафин и с помощью микротома (Ъе1са 8М200В) получали срезы по 5 мкм и помещали на предметные стекла, покрытые поли-Ь-лизином. Затем срезы сушили на стеклах (60°С 2 ч) и после этого им давали охладиться до комнатной температуры. Осаждение коллагена оценивали путем окрашивания посредством Маккои'к Тпсйготе.
Результаты.
На фиг. 1А приведены результаты, полученные для контрольной группы, которым внутритрахеально вместо блеомицина вводили физиологический раствор или растворитель.
Как показано фиг. 1В, у крыс, которым внутритрахеально вводили блеомицин и растворитель, развивался тяжелый фиброз легких. Альвеолы в значительной степени заменены на фибробласты и внеклеточный матрикс и нормальная структура легких почти уничтожена.
В этой модели ежедневное введение 50 мг/кг соединения примера А (соединение (т)) крысам, которым вводили блеомицин, приводило к стойкому почти полному устранению фиброза легких. Типичный пример приведен на фиг. 1С. Альвеолы не повреждены и обнаружены небольшая инфильтрация фибробластов или осаждение внеклеточного матрикса или их отсутствие. Сохранилась нормальная структура легких, что видно из сопоставления фиг. 1С с фиг. 1А.
(В) Влияние типичного соединения на фиброзные маркерные гены после вызванного блеомицином фиброза легких.
Экстракция мРНК и синтез кДНК.
Одну часть замороженной ткани легких, предназначенную для исследования экспрессии генов, стерильным скальпелем нарезали небольшими кусочками. Затем примерно 100 мг ткани помещали в пробирку Эппендорфа объемом 2 мл и прибавляли 1,5 мл тризола Дпуйгодеп). Затем в пробирку помещали стерильные гранулы из карбида кремния (О|;щеп. пробирку помещали в дезинтегратор ткани ВеЦсй ММ300 (01адеп) и обрабатывали при частоте 30,0 Гц в течение 8 мин. Затем гранулы извлекали и для удаления остатков ткани образец центрифугировали при 12000 об/мин в течение 10 мин. РНК экстрагировали по модифицированной методике изготовителя с прибавлением тризола. Вкратце, методика была следующей: в пробирку прибавляют 0,3 мл хлороформа и пробирку энергично встряхивают и затем оставляют для инкубации при комнатной температуре в течение 5 мин, а затем пробирку центрифугируют в течение 15 мин при 12000 об/мин при 4°С. Затем отбирают верхнюю бесцветную водную фазу и ее прибавляют к 750 мкл изопропанола. Смесь энергично встряхивали и выдерживали при -80°С в течение ночи. Затем образцы инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин, а после этого их центрифугировали в течение 40 мин при 12000 об/мин при 4°С. Затем надосадочную жидкость удаляют и прибавляют 500 мкл 70% этанола для промывки таблетки, и затем образец центрифугируют в течение 10 мин при 12000 об/мин при 4°С, эту стадию промывки повторяют дважды и затем таблетке давали высыхать в течение 10-15 мин. В заключение таблетку повторно суспендировали в 20 мкл ВЫаке, не содержащей воды, и хранили при -80°С. После этого концентрацию каждого образца определяли с помощью спектрофотометра.
С использованием набора для ВТ синтеза первой нити 8ирег5спр1™ III Дпуйгодеп, РаШеу, ИК) 2 мкг каждого образца мРНК подвергали обратной транскрипции по модифицированной методике изготовителя. Вкратце, методика была следующей: смесь 2 мкг РНК, 1 мкл рассеянной гексамерной затравки (50 нг/мкл), 1 мкл смеси дНТФ (10 мМ) разбавляли до 10 мкл с помощью обработанной с помощью ДЭПК (диэтилпирокарбонат) воды, инкубировали при 65°С в течение 5 мин, а затем ее помещали на лед на 5 мин. После этого к каждой реакционной смеси прибавляли 2 мкл буфера ВТ (10х), 4 мкл МдС12 (25 мМ), 2 мкл ДТТ (дитиотреитол) (0,1 М), 1 мкл ВЫакеОиТ™ (40 Ед/мкл) и 1 мкл фермента 8ирег5спр1™ III (200 Ед/мкл) и смесь помещали в термоячейку для проведения реакций (АррИеб Вюку^етк) при следующих условиях: 25°С в течение 10 мин, 50°С в течение 50 мин и 85°С в течение 5 мин, а затем прибавляли 1 мкл ВЫаке Н и инкубировали при 37°С в течение 20 мин. Синтезированную кДНК разводили до 5 нг/мкл при допущении о том, что реакция ВТ привела к полной транскрипции всей мРНК в кДНК и концентрация равнялась 100 нг/мкл.
Исследование экспрессии гена с использованием ПЦР в реальном масштабе времени.
В каждом образце экспрессию гена исследовали с использованием системы определения последовательностей Аррйеб Вюууйепъ 7700. Праймеры для 188 эндогенного контроля приобретали в виде предварительно подготовленного набора реагентов для анализа, а праймеры и зонды (см. ниже табл. 2) для проколлагена I и фибронектина готовили с помощью РйтегЕхргекк™ (АррИеб Вюкуйетк) с учетом того, что по меньшей мере один из праймеров или зондов перекрывался с интрон/эксонным сочленением, что исключало возможность амплификации любой примесной геномной ДНК в образце кДНК. При- 4 015011 обретенные ΡΌΛΕ также амплифицировали только кДНК.
Таблица 2
Мишень Последовательность
Прямая 5’-САТ ССС САТ САС ААС ТТТ ССА-3’
Фибронектин Обратная 5’-ТСС ТТО СТС СТС САС АТС ТС-3’
Зонд 5’-ГАМ-СТС ССС ДАТ ССС ТСС ССА ТСАТАМКА-3’
Прямая 5’-САС АСТ ССС ААС СТС ААС ААС ТС-3’
Проколлаген Обратная 5’-ТСС ССС СТС АСС ТСС АТ-3’
1 Зонд 5’-ГАМ-СТС СТС СТС САС ОСС ТСС ААС ОА-ТАМКАЗ'
ПЦР в реальном масштабе времени проводили при объеме реакционной смеси, равном 25 мкл, с использованием 25 нг (5 мкл) кДНК в каждой реакции. Использовали набор для количественной ПЦР (Еигодеп1ес) и исходную смесь для 100 реакций готовили следующим образом: 500 мкл 10х буфера для проведения реакций, 500 мкл МдС12 (50 мМ), 200 мкл раствора смеси дНТФ (5 мМ), 25 мкл фермента Но! Оо1йк1аг, 75 мкл 188 ΡΌΛΕ, 22,5 мкл прямого праймера, 22,5 мкл обратного праймера, 15 мкл зонда и 640 мкл обработанной с помощью ДЭПК воды. Затем 20 мкл этой исходной смеси прибавляют к 25 нг (5 мкл) исследуемой кДНК. Каждый анализ проводили трижды.
Для количественного исследования экспрессии гена для каждого набора праймеров для каждого планшета строили градуировочный график. Стандарты готовили из смеси всех исследуемых кДНК; эту смесь кДНК серийно разводили в 10, 20, 50, 100, 100 раз. Градуировочный график строили в виде зависимости полученного Ст (количество циклов, при котором амплификация достигает установленного порога) от ЬОС10 от коэффициента разведения. Графики строили для гена-мишени и 188 γΕΝΛ эндогенного контроля. Затем значения СТ для обеих мишеней для каждого образца с помощью градуировочного графика пересчитывали в кратность разведения и значение для гена-мишени нормировали на значение для гена 188.
Статистический анализ.
Результаты.
Результаты приведены на фиг. 2 (проколлаген I) и 3 (фибронектин). Каждое значение характеризует РНК, выделенную из легких одной крысы.
Внутритрахеальное введение блеомицина и последующее лечение только растворителем приводит к значительному усилению экспрессии гена проколлагена I и фибронектина в легких, как это показано на фиг. 2 и 3, что согласуется с обнаруженным гистологически фиброзом легких, видимым на фиг. 1В.
В этой модели ежедневное введение 50 мг/кг соединения примера А (соединение (т)) крысам, которым вводили блеомицин, приводило к статистически значимому ΐ (р<0,0001) ингибированию экспрессии фиброзных маркерных генов, как это показано на фиг. 2 и 3.
Таким образом, этот эксперимент показывает, что экспрессию фиброзных маркеров и поэтому осаждение внеклеточного матрикса можно резко уменьшить путем лечения соединением примера А (соединение (т)).
Пример В2.
В описанных ниже экспериментах примера В2 используют соединение 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон, которое является соединением (и) перечня предпочтительных соединений.
Все использованные методики являются такими же, как и методики, описанные в экспериментах примера В1, но используется соединение (и) вместо соединения (т).
(А) Влияние типичного соединения на морфологию легких после вызванного блеомицином фиброза легких.
Образцы готовили из крыс, которых лечили так, как описано выше в табл. 1 экспериментального примера В1 (А).
Результаты.
На фиг. 4А приведены результаты, полученные для контрольной группы, где внутритрахеально вместо блеомицина вводили физиологический раствор и растворитель.
Как показано фиг. 4В, у крыс, которым внутритрахеально вводили блеомицин и растворитель, развивался тяжелый фиброз легких. Альвеолы в значительной степени заменены на фибробласты и внеклеточный матрикс и нормальная структура легких почти уничтожена.
В этой модели ежедневное введение 50 мг/кг соединения (и) крысам, которым вводили блеомицин, приводило к стойкому почти полному устранению фиброза легких. Типичный пример приведен на
- 5 015011 фиг. 4С. Альвеолы не повреждены и обнаружены небольшая инфильтрация фибробластов или осаждение внеклеточного матрикса или их отсутствие. Сохранилась нормальная структура легких, что видно из сопоставления фиг. 4С с фиг. 4А.
(В) Влияние типичного соединения на фиброзные маркерные гены после вызванного блеомицином фиброза легких.
Эксперимент проводили по методикам, описанным выше в примере В1 (В).
Результаты приведены на фиг. 5 (ргосо11адеп I) и на фиг. 6 (ТСЕЬ). Каждое значение характеризует РНК, выделенную из легких одной крысы.
Внутритрахеальное введение блеомицина и последующее лечение только растворителем приводит к значительному усилению экспрессии гена проколлагена I и ТСЕЬ в легких, как это показано на фиг. 5 и 6, что согласуется с обнаруженным гистологически фиброзом легких, видимым на фиг. 1В.
В этой модели ежедневное введение 50 мг/кг соединения (и) крысам приводило к статистически значимому (р<0,0001) ингибированию экспрессии фиброзных маркерных генов, как это показано на 5 и 6.
Этот эксперимент также показывает, что экспрессию фиброзных маркеров и поэтому осаждение внеклеточного матрикса можно резко уменьшить путем лечения другим типичным соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, а именно соединением (и).
В соответствии с их биологическими характеристиками соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять в монотерапии или совместно с другими фармакологически активными соединениями. Такие фармакологически активные соединения могут представлять собой соединения, которые, например, также фармакологически активны при лечении фиброза. Такие фармакологически активные соединения также могут представлять собой вещества, обладающие секретолитической, бронхолитической и/или противовоспалительной активностью.
В предпочтительном варианте осуществления в контексте настоящего изобретения такие фармакологически активные соединения предпочтительно выбраны из группы, включающей антихолинергические средства, бета-2 миметики, стероиды, ингибиторы РЭЕ-ΐν, ингибиторы р38 МАР киназы, антагонисты ΝΚ1, антагонисты ЬТЭ4, ингибиторы ЕСЕК, и антагонисты эндотелина.
Антихолинергические средства могут предпочтительно быть выбраны из группы, включающей тиотропиевые соли, окситропиевые соли, флутротропиевые соли, ипратропиевые соли, гликопиррониевые соли и троспиевые соли.
Бета-2 миметики могут предпочтительно быть выбраны из числа бета-2 миметиков, раскрытых, например, в И8 4460581, который включен в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Ингибиторы ΡΌΕ-ΐν могут предпочтительно быть выбраны из группы, включающей энпрофиллин, теофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт), СР-325,366, ΒΥ343, Э-4396 (8сй-351591), АХУЭ-12-281 (С\У-842470). №(3,5-дихлор-1-оксопиридин-4-ил)-4-дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамид, NС8-613, пумафентин, (-)-п-[(4аК*,10Ь8*)-9-этокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексатидро-8-метокси-2-метилбензо[5][1,6]нафтиридин6-ил]-^№диизопропилбензамид, (К)-(+)-1 -(4-бромбензил)-4-[(3 -циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидон, 3-(циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(4-№-[№2-циано-8-метилизотиоуреидо]бензил)-2пирролидон, цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота],
2-карбоксиметокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол], (К)-(+)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, (8)-(-)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат,
СЭР840, Вау-198004, Э-4418, РЭ-168787, Т-440, Т-2585, арофиллин, атизорам, ν-11294Α, С1-1018, СЭС-801, СЭС-3052, Э-22888, ΥΜ-58997, Ζ-15370,
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-тиенил)-9Н-пиразоло [3,4-с]-1,2,4-триазоло [4,3-а] пиридин и 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(трет-бутил)-9Н-пиразоло [3,4-с]-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин. Эти соединения можно применять в том виде, в котором они выпускаются, в форме их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, или в форме их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами, или в форме их сольватов и/или гидратов.
Стероиды могут предпочтительно быть выбраны из группы, включающей преднизолон, преднизон, бутиксокортпропионат, КРК-106541, флунисолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид, рофлепонид, 8Т-126, дексаметазон, (8)-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-17а[(2-фуранкарбонил)окси]-11в-гидрокси-16а-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17в-карботионовой кислоты и (8)-(2-оксо-тетрагидро-фуран-38-иловый) эфир 6а,9а-дифтор-11в-гидрокси-16а-метил-3-оксо-17апропионилоксиандроста-1,4-диен-17в-карботионовой кислоты. Эти соединения можно применять в том виде, в котором они выпускаются, в форме их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, или в форме их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами, или в форме их сольватов
- 6 015011 и/или гидратов.
Ингибиторы р38 МАР киназы могут предпочтительно быть выбраны из группы, включающей ингибиторы р38 киназы, которые раскрыты, например, в патентах И8 5716972, И8 5686455, И8 5656644, И8 5593992, И8 5593991, И8 5663334, И8 5670527, И8 5559137, 5658903, И8 5739143, И8 5756499, И8 6277989, И8 6340685 и И8 5716955 и в заявках РСТ АО 92/12154, АО 94/19350, АО 95/09853, №О 95/09851, АО 95/09847, АО 95/09852, АО 97/25048, АО 97/25047, АО 97/33883, АО 97/35856,
АО 97/35855, АО 97/36587, АО 97/47618, АО 97/16442, АО 97/16441, АО 97/12876, АО 98/25619,
АО 98/06715, АО 98/07425, АО 98/28292, АО 98/56377, АО 98/07966, АО 98/56377, АО 98/22109,
АО 98/24782, АО 98/24780, АО 98/22457, АО 98/52558, АО 98/52559, АО 98/52941, АО 98/52937,
АО 98/52940, АО 98/56788, АО 98/27098, АО 98/47892, АО 98/47899, АО 98/50356, АО 98/32733,
АО 99/58523, АО 99/01452, АО 99/01131, АО 99/01130, АО 99/01136, АО 99/17776, АО 99/32121,
АО 99/58502, АО 99/58523, АО 99/57101, АО 99/61426, АО 99/59960, АО 99/59959, АО 99/00357,
АО 99/03837, АО 99/01441, АО 99/01449, АО 99/03484, АО 99/15164, АО 99/32110, АО 99/32111,
АО 99/32463, АО 99/64400, АО 99/43680, АО 99/17204, АО 99/25717, АО 99/50238, АО 99/61437,
АО 99/61440, АО 00/26209, АО 00/18738, АО 00/17175, АО 00/20402, АО 00/01688, АО 00/07980,
АО 00/07991, АО 00/06563, АО 00/12074, АО 00/12497, АО 00/31072, АО 00/31063, АО 00/23072,
АО 00/31065, АО 00/35911, АО 00/39116, АО 00/43384, АО 00/41698, АО 00/69848, АО 00/26209,
АО 00/63204, АО 00/07985, АО 00/59904, АО 00/71535, АО 00/10563, АО 00/25791, АО 00/55152,
АО 00/55139, АО 00/17204, АО 00/36096, АО 00/55120, АО 00/55153, АО 00/56738, АО 01/21591,
АО 01/29041, АО 01/29042, АО 01/62731, АО 01/05744, АО 01/05745, АО 01/05746, АО 01/05749,
АО 01/05751, АО 01/27315, АО 01/42189, АО 01/00208, АО 01/42241, АО 01/34605, АО 01/47897,
АО 01/64676, АО 01/37837, АО 01/38312, АО 01/38313, АО 01/36403, АО 01/38314, АО 01/47921,
АО 01/27089, ΌΕ 19842833 и 1Р 2000 86657, раскрытие которых во всей их полноте включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Особый интерес для комбинаций, предлагаемых в настоящем изобретении, представляют ингибиторы р38, раскрытые в И8 6277989, И8 6340685, АО 00/12074,
АО 00/12497, АО 00/59904, АО 00/71535, АО 01/64676, АО 99/61426, АО 00/10563, АО 00/25791,
АО 01/37837, АО 01/38312, АО 01/38313, АО 01/38314, АО 01/47921, АО 99/61437, АО 99/61440,
АО 00/17175, АО 00/17204, АО 00/36096, АО 98/27098, АО 99/00357, АО 99/58502, АО 99/64400,
АО 99/01131, АО 00/43384, АО 00/55152, АО 00/55139 и АО 01/36403.
В предпочтительном варианте осуществления ингибитор киназы р38 выбран из числа соединений следующей формулы (I), раскрытой в АО 99/01131,
в которой Κ1 обозначает 4-пиридильное, пиримидильное, 4-пиридазинильное, 1,2,4-триазин-5-ильное, хинолильное, изохинолинильное или хиназолин-4-ильное кольцо, и это кольцо замещено посредством ΥКа и необязательно дополнительным заместителем, выбранным из группы, включающей С1-С4-алкил, галоген, гидроксигруппу, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-алкилтиогруппу, С1-С4-алкилсульфинил, СН2ОК12, аминогруппу, моно- и ди-С1-С6-алкилзамещенную аминогруппу, Ν-гетероциклильное кольцо, которое является 5-7-членным и необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу или ΝΚ15, МЕ10)С(О)К:1 или ΝΗΚα;
Υ обозначает кислород или серу;
К4 обозначает фенил, нафт-1-ил, или нафтил, или гетероарил, который необязательно содержит 1 или 2 заместителя, каждый из которых выбран независимо, который для 4-фенильного, 4-нафт-1ильного, 5-нафт-2-ильного или 6-нафт-2-ильного заместителя означает галоген, цианогруппу, нитрогруппу, ^Ζ)ΝΚ7Κΐ7, С(2)ОК16, (СК10К20)уСОК12, 8Κ5, 8ОК5, ОК12, галогензамещенный С1-С4-алкил, С1С4-алкил, Ζί’(Ζ)Β12. ΝΚ.10Ο(Ζ)Κ.16 или (№10Κ20)νΝΚ10Κ20 и который для других положений замещения означает галоген, цианогруппу, Ο(Ζ)ΝΚ.13Κ.14, С^)ОК3, (СК10К20)тСОК3, 8(О)тК3, ОК3, галогензамещенный С1-С4-алкил, С1-С4-алкил, (СК10К20)тК10С^)К3, ИН108(О)т'К8, ΝΚ^δ^,ηΝΚγΚπ, Ζί’(Ζ)Ε3 или (ΟΡ40Κ20@ΝΚ13Κ14;
Ζ обозначает кислород или серу;
η обозначает целое число, равное от 1 до 10;
т равно 0 или обозначает целое число, равное 1 или 2;
т' обозначает целое число, равное 1 или 2;
т равно 0 или обозначает целое число, равное от 1 до 5;
ν равно 0 или обозначает целое число, равное от 1 до 2;
К2 обозначает -С(Н)(А)(К22);
А обозначает необязательно замещенное арильное, гетероциклильное или гетероарильное кольцо или А обозначает замещенный С1-С10-алкил;
Κ22 обозначает необязательно замещенный С1-С10-алкил;
- 7 015011
6а обозначает арил, арил-С1-С6-алкил, гетероциклил, гетероциклил-С1-Сб-алкил, гетероарил, гетероарил-С1-С6-алкил, где каждый из этих фрагментов необязательно может быть замещенным;
6Ь обозначает водород, С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, арил, арил-С1-С4-алкил, гетероарил, гетероарил-С1-С4-алкил, гетероциклил или гетероциклил-С1-С4-алкил, где каждый из этих фрагментов необязательно может быть замещенным;
63 обозначает гетероциклил, гетероциклил-С1-С10-алкил или 68;
К.5 обозначает водород, С1-С4-алкил, С2-С4-алкенил, С2-С4-алкинил или Ν67617, за исключением того, что фрагменты 865 обозначают 8Ν67617, 8О65 обозначают 8ОН;
66 обозначает водород, фармацевтически приемлемый катион, С1-С10-алкил, С3-С7-циклоалкил, арил, арил-С1-С4-алкил, гетероарил, гетероарил-С1-С4-алкил, гетероциклил, арил или С1-С10-алканоил;
67 и 617 независимо выбраны из группы, включающей водород и С1-С4-алкил, или
67 и 617 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу или Ν615;
68 обозначает С^С10-алкил, галогензамещенный С^С10-алкил, С2-С10-алкенил, С2-С10-алкинил, С3С7-циклоалкил, С5-С7-циклоалкенил, арил, арил-С1-С10-алкил, гетероарил, гетероарил-С1-С10-алкил, (С610б20)пО611, (С6юб20)п8(О)т618, (С6-6; ),.ΝΗ8(Θ);6·8. (Τ610620)πΝ613614, где арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил могут быть необязательно замещенными;
6.9 обозначает водород, ί.’(Ζ)6|| или необязательно замещенный С-С10-алкил, 8(О)2618, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арил-С1-С4-алкил;
610 и 620 независимо выбраны из группы, включающей водород и С1-С4-алкил;
611 обозначает водород, С1-С10-алкил, С3-С7-циклоалкил, гетероциклил, гетероциклил-С1-С10-алкил, арил, арил-С1-С10-алкил, гетероарил или гетероарил-С1-С10-алкил, где эти фрагменты могут быть необя зательно замещенными;
612 обозначает водород или 616;
613 и 614 независимо выбраны из группы, включающей водород и необязательно замещенный С1С4-алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арил-С1 -С4-алкил, или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу или Ν69;
615 обозначает 610 или С^)-С1-С4-алкил;
616 обозначает С1-С4-алкил, галогензамещенный С1-С4-алкил или С3-С7-циклоалкил;
618 обозначает С^С10-алкил, С3-С7-циклоалкил, гетероциклил, арил, арил-С1-С10-алкил, гетероциклил, гетероциклил-С1-С10-алкил, гетероарил или гетероарил-С1-С10-алкил;
или их фармацевтически приемлемых солей.
Антагонисты ΝΚ1 могут предпочтительно быть выбраны из группы, включающей №[2-(3,5-бистрифторметилфенил)этил]-2-{4-циклопропилметилпиперазин-1-ил}-Ы-метил-2-фенилацетамид (ВНЕ
1149), СР-122721, ЕК-888, ΝΚΡ 608С, ΝΚΡ 608А, ССР 60829, 86 48968 (саредутант), 86 140333 (нолпитантийбезилат/хлорид), ЬУ 303 870 (ланепитант), ΜΕΝ-11420 (непадутант), 8В 223412, ΜΌΕ-105172Α, МЭЬ-103896, ΜΕΝ-11149, ΜΕΝ-11467, ΌΝΚ 333 А, 86-144190, ΥΜ-49244, ΥΜ-44778, ΖΜ-274773, ΜΕΝ10930, 8-19752, нейронорм, ΥΜ-35375, ΌΑ-5018, апрепитант (МК-869), Ь-754030, С1-11974, Ь-758298, ΌΝΚ-33Α, 6Ь-1, С1-11974, ТАК-637, С6 205171 и производные арилглицинамида общей формулы (VIII)
в которой В1 и 62 совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют кольцо формулы
где г и 8 независимо равны 2 или 3;
66 обозначает Н, -С1-С5-алкил, С3-С5-алкенил, пропионил, гидрокси(С2-С4)алкил, метокси(С2-
С4)алкил, ди(С1-С3)алкиламино(С2-С4)алкил, амино(С2-С4)алкил, аминогруппу, ди(С1С3)алкиламиногруппу, монофтор- и вплоть до перфтор(С1-С2)алкил, Ν-метилпиперидинил, пиридил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил,
67 обозначает любую группу, определенную в разделах (а)-(с):
(а) гидроксигруппу,
- 8 015011 (b) 4-пиперидинопиперидил, (c) к’6 / -Ν \17 где В16 и В17 независимо обозначают Н, (С1-С4)алкил, (С3-С6)циклоалкил, гидрокси(С2-С4)алкил, дигидрокси(С2-С4)алкил, (С1-С3)алкокси(С2-С4)алкил, фенил(С1-С4)алкил или ди(С1-С3)алкиламино(С2С4)алкил,
В8 обозначает Н, необязательно в виде энантиомеров, смесей энантиомеров или рацематов.
Соединения формулы (VIII), указанные выше в настоящем изобретении, описаны в XVО 96/32386, XVО 97/32865 и XV О 02/32865. Раскрытие этих заявок на международные патенты во всей их полноте включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Антагонисты ЬТЭ4 могут предпочтительно быть выбраны из группы, включающей монтелукаст, 1(((В)-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-(2-(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метилциклопропанацетат, 1-(((1(В)-3(3-(2-(2,3-дихлортиено[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-(Е)-этенил)фенил)-3-(2-(1гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропанацетат, пранлукаст, зафирлукаст, [2-[[2-(4трет-бутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]оксиметил]фенил]ацетат, МСС-847 (ΖΌ-3523), ΜΝ-001, ΜΕΝ91507 (ЬМ-1507), νυΕ-5078, νυΕ-Κ-8707 и Ь-733321. Эти соединения можно применять в том виде, в котором они выпускаются, в форме их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, или в форме их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами, или в форме их сольватов и/или гидратов.
Ингибиторы ЕСЕВ могут предпочтительно быть выбраны из группы, включающей 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1 -ил] амино }-7циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопропилметоксихиназолин,
4-[(В)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопентилоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((В)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((В)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((В)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1 ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[№(2-метоксиэтил)-№метиламино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1 -ил] амино }-7циклопентилоксихиназолин,
4-[(В)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(^№бис-(2-метоксиэтил)амино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопропилметоксихиназолин,
4-[(В)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[№(2-метоксиэтил)-№этиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7циклопропилметоксихиназолин,
4-[(В)-(1 -фенилэтил)амино]-6-({4-[№(2-метоксиэтил)-№метиламино]- 1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(В)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[№(тетрагидропиран-4-ил)-№метиламино]-1-оксо-2-бутен-1ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1 -ил] амино }-7-((В)тетрагидрофуран-3 -илокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1 -ил] амино )-7-((8)тетрагидрофуран-3 -илокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[№(2-метоксиэтил)-№метиламино]-1 -оксо-2-бутен-1 ил}амино)-7-циклопентилоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(№циклопропил-№метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино)7-циклопентилоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино)-7-[(В)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(^№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино)-7-[(8)- 9 015011 (тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(морфолин-4-ил)-пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин,
4-[(В)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин,
3- циано-4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ [4-(Ы,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7этоксихинолин,
4- {[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]амино}-6-(5-{[(2-метансульфонилэтил)амино]метил}фуран2-ил)хиназолин,
4-[(В)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-((В)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы,М-бис-(2-метоксиэтил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 ил}амино)-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино } хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(В)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-[(8)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]этокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1 -(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7 метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-аминоциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-3-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(метоксиметил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-3 -илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6-[1 -(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси]-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-этоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-гидроксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(диметиламино)сульфониламино]циклогексан-1илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)сульфониламино]циклогексан-1илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-ацетиламиноэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метансульфониламиноэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(пиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-( 1 -аминокарбонилметилпиперидин-4-илокси)-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(тетрагидропиран-4-ил)карбонил]-Мметиламино }циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(морфолин-4-ил)карбонил]-Мметиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(морфолин-4-ил)сульфонил]-Мметиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-этансульфониламиноциклогексан-1 -илокси)-7 - 10 015011 метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-этоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-(2метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-(2метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-ацетиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7 метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино ]-6-(цис-4-{Ы-[(пиперидин-1-ил)карбонил^]-Νметиламино }циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{№[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-№ метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-(2метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7(2-метоксиэтокси)хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-( 1 -изопропилоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-7 метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[№(2-метоксиацетил)-№метиламино]циклогексан-1илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин,
4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(8,8)-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(№метил-№2-метоксиэтиламино)карбонил]пиперидин-4илокси}-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-этилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(3-метоксипропиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(№метансульфонил-№метиламино)циклогексан-1илокси]-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(№ацетил-№метиламино)циклогексан-1-илокси]-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(№метансульфонил-№метиламино)циклогексан-1илокси]-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1 -илокси)-7метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-{№[(морфолин-4-ил)карбонил]-№ метиламино }циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(8)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-( 1 -цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, цетуксимаб, трастузумаб, ЛБХ-Е6Р и МаЬ 1СК-62.
- 11 015011
Эти соединения можно применять в том виде, в котором они выпускаются, в форме их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, или в форме их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами, или в форме их сольватов и/или гидратов. Эти соединения раскрыты в предшествующем уровне техники, например в №0 96/30347, №0 97/02266, №0 99/35146, №0 00/31048, №0 00/78735, №0 01/34574, №0 01/61816, №0 01/77104, №002/18351, №0 02/18372, №0 02/18373, №0 02/18376, №0 02/50043, №0 03/082290, Сапсег 1№еагс11 2004, 64: 11 (3958-3965), Ат. 1. Неа11й-8у51. Рйатш. 2000, 57(15), 2063-2076, С11шса1 ТйетареийсБ 1999, 21(2), 309-318, №0 98/50433 и №0 95/20045.
Антагонисты эндотелина могут предпочтительно быть выбраны из группы, включающей тезосентан, босентан, энрасентан, сикстасентан, Т-0201, ВМ8-193884, К-8794, ΡΌ-156123, ΡΌ-156707, ΡΌ160874, ΡΌ-180988, 8-0139 и ΖΌ-1611. В объеме настоящего изобретения любое указание на антагонисты эндотелина включает указание на соли, предпочтительно на фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами, или на производные, которые можно получить из антагонистов эндотелина.
Эти комбинации можно вводить одновременно или последовательно.
Для фармацевтических целей соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, для теплокровных позвоночных, в особенности людей, применяют в дозах, равных 0,0001-100 мг/(кг массы тела).
Эти соединения можно вводить поодиночке или совместно с другими активными веществами внутривенно, подкожно, внутримышечно, внутрибрюшинно или назально, путем ингаляции, или чрескожно, или перорально, а для ингаляции особенно подходящими являются аэрозольные препараты.
Для введения их обычно готовят совместно с одним или большим количеством обычных инертных твердых, полужидких или жидких носителей, таких как крахмал, различные типы целлюлозы, лактоза, маннит, сорбит, глюкоза, фосфат кальция, твердый жир, жирные спирты, глицерин, триглицериды, обладающие цепями средней длины, и родственные сложные эфиры, полиэтиленгликоль, рафинированные масла специального назначения, вода, смеси вода/этанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, и/или функциональных инертных наполнителей, таких как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, гликолят натриевой соли крахмала, диоксид кремния, полисорбаты, полоксамеры, гелуциры (смеси моно-, дии триглицеридов с полиэтиленгликолевыми эфирами жирных кислот), стеарат магния, лимонная кислота, винно-каменная кислота или их подходящие смеси в обычных галеновых препаратах, таких как обычные или обладающие покрытием таблетки, капсулы, порошки, растворы для инъекций, ампулы, суспензии, растворы, спреи или суппозитории.
Приведенные ниже примеры препаратов иллюстрируют настоящее изобретение, но не налагают ограничений на его объем.
Пример Р1. Таблетка с покрытием, содержащая 75 мг активного вещества.
Состав.
ядро таблетки содержит
активное вещество 75,0 мг
фосфат кальция 131,0 мг
поливинилпирролидон 10,0 мг
натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 10,0 мг
диоксид кремния 2,5 мг
стеарат магния 1,5 мг
230,0 мг
Приготовление (прямое прессование).
Активное вещество смешивают со всеми компонентами, просеивают и прессуют на таблетирующей машине с получением таблеток необходимой формы.
Масса ядра: 230 мг.
Внешний вид ядра: 9 мм, двояковыпуклое.
На полученные таким образом ядра таблеток наносят пленочное покрытие, состоящее в основном из гидроксипропилметилцеллюлозы.
Масса таблетки с покрытием: 240 мг.
- 12 015011
Пример Г2. Таблетка, содержащая 100 мг активного вещества. Состав.
таблетка содержит
активное вещество 100,0 мг
лактоза 80,0 мг
кукурузный крахмал 34,0 мг
гидроксипропилметилцеллюлоза 4,0 мг
стеарат магния 2.0 мг
220,0 мг
Приготовление (мокрое гранулирование).
Активное вещество, лактозу и крахмал смешивают и равномерно увлажняют водным раствором гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем влажную композицию просеивают (ячейки размером 2,0 мм), сушат в стеллажной сушилке при 50°С и повторно просеивают (ячейки размером 1,5 мм) и прибавляют смазывающий агент. Готовую смесь прессуют с получением таблеток.
Масса таблетки: 220 мг.
Внешний вид таблетки: 10 мм, плоская со скошенными краями и насечкой для разламывания на одной стороне.
Пример Г3. Таблетка, содержащая 150 мг активного вещества.
Состав.
таблетка содержит
активное вещество 150,0 мг
лактоза 85,0 мг
микрокристаллическая целлюлоза 40,0 мг
поливинилпирролидон 10,0 мг
диоксид кремния 10,0 мг
стеарат магния 5.0 мг
300,0 мг
Приготовление (сухое гранулирование).
Активное вещество смешивают с лактозой, поливинилпирролидоном и частью микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния и прессуют, например, на вальцовой уплотнительной машине. Ленты измельчают в мелкие гранулы на сите с ячейками размером 0,8 мм. После последующего просеивания через сито с ячейками размером 0,5 мм и смешивания с оставшимися компонентами смесь прессуют в таблетки.
Масса таблетки: 300 мг
Внешний вид таблетки: 10 мм, плоская.
Пример Г4. Капсула из твердого желатина, содержащая 150 мг активного вещества.
Состав.
капсула содержит
активное вещество 150,0 мг
лактоза 85,0 мг
микрокристаллическая целлюлоза 40,0 мг
поливинилпирролидон 10,0 мг
диоксид кремния 10,0 мг
стеарат магния 5,0 мг
300,0 мг
Приготовление.
Активное вещество смешивают с лактозой, поливинилпирролидоном и частью микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния и прессуют, например, на вальцовой уплотнительной машине. Ленты измельчают в мелкие гранулы на сите с ячейками размером 0,8 мм. После последующего просеивания через сито с ячейками размером 0,5 мм и смешивания с оставшимися компонентами готовую смесь помещают в капсулы из твердого желатина размера 1.
Капсула содержит: примерно 300 мг.
Оболочка капсулы: капсула из твердого желатина размера 1.
- 13 015011
Пример Р5. Суппозиторий, содержащий 150 мг активного вещества.
суппозиторий содержит
активное вещество 150,0 мг
полиэтиленгликоль 1500 800,0 мг
полиэтиленгликоль 6000 850,0 мг
полиоксол 40 гидрированное
касторовое масло 200.0 мг
2000,0 мг
Приготовление.
После плавления массы суппозитория в ней равномерно распределяют активное вещество и расплав выливают в охлаждаемые формы.
Пример Р6. Суспензия, содержащая 50 мг активного вещества.
100 мл суспензии содержит
активное вещество 1,00 г
натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 0,10 г
метил-п-гидроксибензоат 0,05 г
пропил-п-гидроксибензоат 0,01 г
глюкоза 10,00 г
глицерин 5,00 г
70% раствор сорбита 20,00 г
ароматизатор 0,30 г
дистиллированная вода до 100 мл
Приготовление.
Дистиллированную воду нагревают до 70°С. В ней при перемешивании растворяют метил- и пропил-п-гидроксибензоаты совместно с глицерином и натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы. Раствор охлаждают до температуры окружающей среды и прибавляют активное вещество и при перемешивании его равномерно диспергируют. Затем прибавляют и растворяют сахар, раствор сорбита и ароматизатор, для удаления воздуха дисперсию откачивают при перемешивании.
Таким образом, 5 мл суспензии содержат 50 мг активного вещества.
Пример Р7. Ампула, содержащая 10 мг активного вещества.
Состав активное вещество 10,0 мг
0,01 н. хлористо-водородная кислота сколько требуется бидистиллированная вода до 2,0 мл
Приготовление.
Активное вещество растворяют в необходимом количестве 0,01 н. НС1, делают изотоническим путем прибавления хлорида натрия, стерильно фильтруют и помещают в ампулу объемом 2 мл.
Пример Р8. Ампула, содержащая 50 мг активного вещества.
Состав активное вещество 50,0 мг
0,01 н, хлористо-водородная кислота сколько требуется бидистиллированная вода до 10,0 мл
Приготовление.
Активное вещество растворяют в необходимом количестве 0,01 н. НС1, делают изотоническим путем прибавления хлорида натрия, стерильно фильтруют и помещают в ампулу объемом 10 мл.
Пример Р9. Капсула с порошком для ингаляции, содержащая 5 мг активного вещества.
капсула содержит активное вещество 5,0 мг лактоза для ингаляции 15.0 мг
20,0 мг
Приготовление.
Активное вещество смешивают с лактозой для ингаляции. Смесь помещают в капсулы на машине для изготовления капсул (масса пустой капсулы равна примерно 50 мг).
Масса капсулы: 70,0 мг.
Размер капсулы = размер 3.
- 14 015011
Пример Е10. Раствор для ингаляции для ручного распылителя, содержащий 2,5 мг активного вещества.
Спрей содержит активное вещество бензалконийхлорид
я. хлористо-водородная кислота смесь этанол/вода (50/50) до
2,500 мг
0,001 мг сколько требуется
15,000 мг
Приготовление.
Активное вещество и бензалконийхлорид растворяют в смеси этанол/вода (50/50). Значение рН раствора устанавливают с помощью 1 н. хлористо-водородной кислоты. Полученный раствор фильтруют и помещают в контейнеры, подходящие для использования в ручных распылителях (картриджи).
Контейнер содержит: 4,5 г.

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение 3-Ζ-[ 1 -(4-Щ-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его таутомера, диастереоизомера, энантиомера, их смесей или их солей, необязательно совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей или инертных наполнителей, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения идиопатического фиброза легких.
  2. 2. Применение по п.1, в котором используют 3^-[1-(4-(И-((4-метилпиперазин-1ил)метилкарбонил)-И-метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его соль моноэтансульфонат.
  3. 3. Способ предупреждения или лечения идиопатического фиброза легких, в котором 3-Ζ-[1-(4-(Ν((4-метилпиперазин-1 -ил)метилкарбонил)-№метиламино)анилино)-1 -фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинон или его таутомер, диастереоизомер, энантиомер, их смеси или их соли вводят нуждающемуся в нем пациенту необязательно совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей или инертных наполнителей.
  4. 4. Способ по п.3, в котором используют 3^-[1-(4-Щ-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-№ метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его соль моноэтансульфонат.
EA200701175A 2004-12-24 2005-12-21 Применение 3-z-[1-(4-(n-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-n-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона для лечения или предупреждения фиброзных заболеваний EA015011B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04030770 2004-12-24
PCT/EP2005/057002 WO2006067165A2 (en) 2004-12-24 2005-12-21 Indolidone derivatives for the treatment or prevention of fibrotic diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701175A1 EA200701175A1 (ru) 2008-02-28
EA015011B1 true EA015011B1 (ru) 2011-04-29

Family

ID=36602118

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701175A EA015011B1 (ru) 2004-12-24 2005-12-21 Применение 3-z-[1-(4-(n-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-n-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона для лечения или предупреждения фиброзных заболеваний

Country Status (33)

Country Link
US (7) US20060142373A1 (ru)
EP (4) EP2878297B1 (ru)
JP (1) JP5122976B2 (ru)
KR (1) KR101235094B1 (ru)
CN (1) CN101087605B (ru)
AR (1) AR052177A1 (ru)
AU (1) AU2005318126B2 (ru)
BE (1) BE2015C038I2 (ru)
CA (1) CA2591083C (ru)
CY (3) CY1113766T1 (ru)
DK (2) DK2878297T3 (ru)
EA (1) EA015011B1 (ru)
ES (2) ES2797546T3 (ru)
FR (1) FR15C0046I2 (ru)
HK (1) HK1110526A1 (ru)
HR (1) HRP20130059T1 (ru)
HU (2) HUE050998T2 (ru)
IL (1) IL184125A (ru)
LT (2) LT2878297T (ru)
LU (1) LU92762I2 (ru)
ME (1) ME01493B (ru)
MY (1) MY148108A (ru)
NO (4) NO339784B1 (ru)
NZ (1) NZ556681A (ru)
PE (1) PE20060777A1 (ru)
PL (2) PL2878297T3 (ru)
PT (2) PT1830843E (ru)
RS (1) RS52653B (ru)
SI (2) SI1830843T1 (ru)
TW (1) TWI418351B (ru)
UA (1) UA94390C2 (ru)
WO (1) WO2006067165A2 (ru)
ZA (1) ZA200703601B (ru)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US20060154939A1 (en) * 2004-12-24 2006-07-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the Treatment or Prevention of Fibrotic Diseases
US20100184747A1 (en) * 2007-06-12 2010-07-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indoline derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
WO2008155421A2 (en) 2007-06-21 2008-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
EA029996B1 (ru) 2008-06-06 2018-06-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Капсулярная лекарственная форма, содержащая суспензионную композицию производного индолинона
US20170065529A1 (en) 2015-09-09 2017-03-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative
UA107560C2 (uk) * 2008-06-06 2015-01-26 Фармацевтична лікарська форма для негайного вивільнення похідної індолінону
AU2015227503B2 (en) * 2008-06-06 2017-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Capsule pharmaceutical dosage form comprising a suspension formulation of an indolinone derivative
RS57035B1 (sr) * 2008-06-06 2018-05-31 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutska kombinacija
TW201011002A (en) * 2008-07-29 2010-03-16 Boehringer Ingelheim Int New compounds
US8802384B2 (en) * 2009-03-12 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment
EP2429520A1 (en) * 2009-05-14 2012-03-21 Boehringer Ingelheim International GmbH New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
WO2010130758A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of cancer and fibrotic diseases
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
US8381108B2 (en) * 2010-06-21 2013-02-19 Microsoft Corporation Natural user input for driving interactive stories
WO2012021974A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 The Hospital For Sick Children Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis and diseases associated with aberrant protein cellular processing
CN103102352B (zh) * 2011-11-15 2015-08-12 山东亨利医药科技有限责任公司 酪氨酸激酶抑制剂吲哚满酮衍生物
CN103130775B (zh) * 2011-11-22 2015-09-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
EP3604307A1 (en) 2012-01-26 2020-02-05 Angion Biomedica Corp. Anti-fibrotic compounds and uses thereof
CN103848814B (zh) * 2012-12-06 2016-08-17 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的取代吲哚满酮衍生物
US20140350022A1 (en) 2013-05-10 2014-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment
CN104003925B (zh) * 2013-06-05 2016-03-30 四川大学 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途
WO2015009889A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders
AU2014296032A1 (en) * 2013-07-31 2016-03-17 Windward Pharma, Inc. Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof
US10450295B2 (en) * 2013-08-09 2019-10-22 Acclaim BioMed USA LLC Method of using an indolinone molecule and derivatives for inhibiting liver fibrosis and hepatitis
EP3102190A4 (en) 2014-02-07 2017-09-06 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel pharmaceutical formulations
CN106432042A (zh) * 2015-08-13 2017-02-22 南京华威医药科技开发有限公司 尼达尼布乙磺酸水合物的药物新晶型
US10736885B2 (en) * 2015-10-07 2020-08-11 Aiviva Biopharma, Inc. Compositions and methods of treating dermal fibrotic disorders
PT3722291T (pt) * 2015-12-24 2023-09-22 Respivert Ltd Compostos de indolinona e sua utilização no tratamento de doenças fibróticas
CN107019697A (zh) * 2016-02-02 2017-08-08 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 预防或治疗纤维化疾病的药物组合物及其应用
CA3017308A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 Respivert Limited Indole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20190160054A1 (en) 2016-04-13 2019-05-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib, trifluridine and tipiracil for treating colorectal cancer
EP3246029A1 (en) 2016-05-19 2017-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer
EP3464240A1 (en) 2016-05-27 2019-04-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
JP2019523225A (ja) 2016-06-01 2019-08-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ニンテダニブおよびピルフェニドンによる治療開始を決定するためのｅｃｍバイオマーカーの使用
CA3029811A1 (en) * 2016-07-08 2018-01-11 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Indoline derivatives and method for using and producing the same
CN108066343A (zh) * 2016-11-08 2018-05-25 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 一种预防或治疗肾纤维化疾病的药物
JP2019536812A (ja) * 2016-12-12 2019-12-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング オロダテロールとの同時投与による間質性肺疾患の処置方法に使用するためのニンテダニブ
CN106692150B (zh) * 2016-12-21 2019-08-20 中国人民解放军第三〇二医院 尼达尼布在制备预防和治疗肝纤维化与肝硬化的药物中的用途
US20190388407A1 (en) * 2017-02-12 2019-12-26 Aiviva Biopharma, Inc. Multikinase inhibitors of vegf and tfg beta and uses thereof
CN110573161A (zh) 2017-03-28 2019-12-13 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗肌营养不良的方法的尼达尼布
PT3691620T (pt) 2017-10-05 2022-10-06 Fulcrum Therapeutics Inc Os inibidores da quinase p38 reduzem a expressão de dux4 e genes a jusante para o tratamento de fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
MX2020004173A (es) * 2017-10-23 2020-08-03 Boehringer Ingelheim Int Nueva combinacion de agentes activos para el tratamiento de enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes progresivas (pf-ild).
BR112020018064A2 (pt) 2018-03-07 2020-12-22 Pliant Therapeutics, Inc. Compostos de aminoácidos e métodos de uso
JP7061310B2 (ja) * 2018-04-05 2022-04-28 国立大学法人 大分大学 慢性脂肪性疾患の予防および治療用医薬
KR20210003197A (ko) 2018-04-23 2021-01-11 티엘씨 바이오파머슈티컬즈 인코포레이티드 폐 질환 치료에 사용하기 위한 흡입 가능한 리포솜 서방형 조성물
CN108358827A (zh) * 2018-05-07 2018-08-03 日照市普达医药科技有限公司 一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物及其制备方法
AU2019285066B2 (en) 2018-06-15 2024-06-13 Handa Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitor salts and compositions thereof
CN109134431B (zh) * 2018-10-10 2021-06-04 成都理工大学 作为囊性纤维化跨膜传导调节因子抑制剂的氨基咪唑偶联吡啶酮衍生物
GB201905375D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201905371D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201912674D0 (en) 2019-09-04 2019-10-16 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
CN114761001A (zh) 2019-12-04 2022-07-15 爱杜西亚药品有限公司 氮杂环丁烷lpa1受体拮抗剂与抗纤维化药剂的组合
US20230135671A1 (en) 2020-04-01 2023-05-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions
WO2021204856A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Mission Therapeutics Limited N-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors
GB202006074D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Vicore Pharma Ab New composition
GB202006079D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Vicore Pharma Ab New composition
CN115667252A (zh) 2020-05-28 2023-01-31 特殊治疗有限公司 用于治疗线粒体功能障碍的作为usp30抑制剂的n-(1-氰基-吡咯烷-3-基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)噁唑-2-甲酰胺衍生物和对应噁二唑衍生物
US20230303547A1 (en) 2020-06-04 2023-09-28 Mission Therapeutics Limited N-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors
KR20230022215A (ko) 2020-06-08 2023-02-14 미션 테라퓨틱스 엘티디 미토콘드리아 기능장애, 암 및 섬유증의 치료에 사용하기 위한 USP30 억제제로서 1-(5-(2-시아노피리딘-4-일)옥사졸-2-카보닐)-4-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카보니트릴
GB202016800D0 (en) 2020-10-22 2020-12-09 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2023099561A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Mission Therapeutics Limited Substituted n-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors
WO2023161668A1 (en) 2022-02-28 2023-08-31 Nuformix Technologies Limited Compositions and methods for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis
WO2024037982A1 (en) 2022-08-16 2024-02-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulations of nintedanib for intraocular use

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996040116A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Indolinone compounds for the treatment of disease
WO1999015500A1 (en) * 1997-09-05 1999-04-01 Glaxo Group Limited Substituted oxindole derivatives as protein tyrosine kinase and as protein serine/threonine kinase inhibitors
WO1999062882A1 (de) * 1998-06-04 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituierte indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2000056710A1 (en) * 1999-03-04 2000-09-28 Glaxo Group Limited 3-(anilinomethylene) oxindoles as protein tyrosine kinase and protein serine/threonine kinase inhibitors
WO2001027081A1 (de) * 1999-10-13 2001-04-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg In 6-stellung substituierte indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2004013099A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-z-[1-(4-(n-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-n-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof as a pharmaceutical composition
WO2004017948A2 (en) * 2002-08-16 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of lck inhibitor for treatment of immunologic diseases

Family Cites Families (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4460581A (en) 1982-10-12 1984-07-17 Boehringer Ingelheim Kg (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones
WO1992012154A1 (en) 1990-12-31 1992-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazotriazine derivatives
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
US5716972A (en) 1993-01-13 1998-02-10 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
US5656644A (en) 1994-07-20 1997-08-12 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazoles
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
GB9303993D0 (en) 1993-02-26 1993-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic derivatives
US5593991A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Adams; Jerry L. Imidazole compounds, use and process of making
US5670527A (en) 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5705502A (en) 1993-10-01 1998-01-06 Novartis Corporation Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
US5543520A (en) 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
AU693475B2 (en) 1993-10-01 1998-07-02 Novartis Ag Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
EP0672041B1 (en) 1993-10-01 2001-11-14 Novartis AG Pharmacologically active pyridine derivatives and processes for the preparation thereof
GB9401182D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Inst Of Cancer The Research Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
CA2216796C (en) 1995-03-30 2003-09-02 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
TW449590B (en) 1995-04-14 2001-08-11 Boehringer Ingelheim Kg New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
SK398A3 (en) 1995-07-06 1998-07-08 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
EA001203B1 (ru) 1995-10-06 2000-12-25 Мерк Энд Ко., Инк. Замещенные имидазолы, обладающие антиканцерогенной и цитокин-ингибирующей активностью
WO1997016441A1 (en) 1995-10-31 1997-05-09 Merck & Co., Inc. Substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
AU702887B2 (en) 1995-10-31 1999-03-11 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
AP9700912A0 (en) 1996-01-11 1997-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel cycloalkyl substituted imidazoles
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
HUP9902460A3 (en) 1996-01-11 2000-03-28 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds, their use, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2001508395A (ja) 1996-01-11 2001-06-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規シクロアルキル置換イミダゾール
DE19608665A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0888335A4 (en) 1996-03-13 2002-01-02 Smithkline Beecham Corp NEW PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CYTOKININ MEDIATOR DISEASES
JP2000507558A (ja) 1996-03-25 2000-06-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｎｓ損傷についての新規な治療
US6235760B1 (en) 1996-03-25 2001-05-22 Smithkline Beecham Corporation Treatment for CNS injuries
AU727939B2 (en) 1996-04-03 2001-01-04 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
EP0906307B1 (en) 1996-06-10 2005-04-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
JP2001506230A (ja) 1996-08-09 2001-05-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規ピペラジン含有化合物
EP0956018A4 (en) 1996-08-21 2000-01-12 Smithkline Beecham Corp IMIDAZOLE COMPOUNDS, COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE
DE19633640C2 (de) 1996-08-21 1999-05-06 Ford Global Tech Inc Vorrichtung zur Winkelverstellung einer Welle gegenüber einem Antriebsrad
PT948495E (pt) 1996-11-19 2004-08-31 Amgen Inc Agentes anti-inflamatorios de pirrolo fundido substituidos em arilo e heteroarilo
WO1998022109A1 (en) 1996-11-20 1998-05-28 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles as glucagon antagonists
WO1998024782A2 (en) 1996-12-05 1998-06-11 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and their use
AU735901C (en) 1996-12-05 2004-02-12 Amgen, Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
ZA9711092B (en) 1996-12-11 1999-07-22 Smithkline Beecham Corp Novel compounds.
US6147080A (en) 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
WO1998028292A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Smithkline Beecham Corporation Novel piperidine containing compounds
PL335052A1 (en) 1997-01-29 2000-03-27 Pfizer Derivatives of sulphonylurea and their application in regulating activity of interleukin-1
WO1998047899A1 (en) 1997-04-24 1998-10-29 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
ES2202840T3 (es) 1997-04-24 2004-04-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Imidazoles sustituidos utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
WO1998050356A1 (en) 1997-05-07 1998-11-12 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
JP2002502379A (ja) 1997-05-22 2002-01-22 ジー．ディー．サール アンド カンパニー ｐ３８キナーゼインヒビターとしての３（５）−ヘテロアリール置換ピラゾール
AU7726898A (en) 1997-05-22 1998-12-11 G.D. Searle & Co. Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
EP1000055A1 (en) 1997-05-22 2000-05-17 G.D. Searle & Co. SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
JP2002500650A (ja) 1997-05-23 2002-01-08 バイエル、コーポレイション Ｒａｆキナーゼ阻害剤
WO1998052558A1 (en) 1997-05-23 1998-11-26 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY BY ARYL UREAS
CA2293436C (en) 1997-06-12 2010-10-26 Rhone-Poulenc Rorer Limited Imidazolyl-cyclic acetals as tnf inhibitors
AU7966198A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
GB9713726D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
KR20010014288A (ko) 1997-06-30 2001-02-26 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 염증성 질환의 치료에 유용한 2-치환된 이미다졸
US5939421A (en) 1997-07-01 1999-08-17 Signal Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline analogs and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
AR016294A1 (es) 1997-07-02 2001-07-04 Smithkline Beecham Corp Compuesto de imidazol sustituido, composicion farmaceutica que la contiene, su uso en la fabricacion de un medicamento y procedimiento para supreparacion
WO1999001452A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkyl substituted imidazoles
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
US5981710A (en) 1997-07-21 1999-11-09 Baxter International, Inc. Therapeutic hemoglobin composition having isotropically increased size
IL134723A0 (en) 1997-09-23 2001-04-30 Zeneca Ltd Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
US5975738A (en) 1997-09-30 1999-11-02 Lsi Logic Corporation Method for detecting failure in redundant controllers using a private LUN
WO1999017776A1 (en) 1997-10-08 1999-04-15 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkenyl substituted compounds
CA2310046A1 (en) 1997-11-14 1999-05-27 Sankyo Company Limited Pyridylpyrrole derivatives
AR017219A1 (es) 1997-12-19 2001-08-22 Smithkline Beecham Corp Derivados de imidazol 1,4,5 sustituidos, composiciones que los comprenden, procedimiento para la preparacion de dichos derivados, uso de los derivados parala manufactura de un medicamento
JP2001526222A (ja) 1997-12-22 2001-12-18 バイエル コーポレイション アリールおよびヘテロアリール置換複素環尿素を使用するｐ３８キナーゼ活性の阻害
EP1041982B1 (en) 1997-12-22 2011-10-19 Bayer HealthCare LLC INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
DE1042305T1 (de) 1997-12-22 2001-04-19 Bayer Ag HEMMUNG DER p38 KINASE UNTER VERWENDUNG VON SYMMETRISCHEN UND ASYMMETRISCHEN DIPHENYLHARNSTOFFEN
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
US6147096A (en) 1998-02-26 2000-11-14 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrrolobenzimidazoles for treating inflammatory diseases
US6492370B1 (en) 1998-03-26 2002-12-10 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and pharmaceutical compositions thereof
DE19815020A1 (de) 1998-04-03 1999-10-07 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19816624A1 (de) 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2329065A1 (en) 1998-05-05 1999-11-11 Francisco Xavier Talamas Pyrazole derivatives as p-38 map kinase inhibitors
US6316466B1 (en) 1998-05-05 2001-11-13 Syntex (U.S.A.) Llc Pyrazole derivatives P-38 MAP kinase inhibitors
MY132496A (en) 1998-05-11 2007-10-31 Vertex Pharma Inhibitors of p38
AU3859999A (en) 1998-05-14 1999-11-29 G.D. Searle & Co. 1,5-diaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
AU749293B2 (en) 1998-05-15 2002-06-20 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
BR9910467A (pt) 1998-05-15 2001-01-09 Astrazeneca Ab Composto derivado de amida, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto derivado de amida
CN1548436A (zh) 1998-05-22 2004-11-24 ʷ��˿�������ȳ�ķ���޹�˾ 新的2-烷基取代咪唑化合物
US6340685B1 (en) 1998-05-22 2002-01-22 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
JP2002516314A (ja) 1998-05-22 2002-06-04 サイオス インコーポレイテッド 複素環式化合物ならびに心不全および他の疾患の処置方法
US6589954B1 (en) 1998-05-22 2003-07-08 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
JP2002516325A (ja) 1998-05-26 2002-06-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な置換イミダゾール化合物
JP2002517486A (ja) 1998-06-12 2002-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
AU4395399A (en) 1998-07-02 2000-01-24 Sankyo Company Limited Five-membered heteroaryl compounds
US6207687B1 (en) 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
TR200100300T2 (tr) 1998-08-04 2001-07-23 Astrazeneca Ab Sitokinlerin üretiminde engelleyici olarak kullanışlı amid türevleri
KR100663143B1 (ko) 1998-08-05 2007-01-02 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 질소 포함 방향족 헤테로고리를 갖는 신규 우레아 유도체
WO2000010563A1 (en) 1998-08-20 2000-03-02 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
CN1261098C (zh) 1998-08-28 2006-06-28 西奥斯股份有限公司 p38－α激酶的抑制剂
JP4191825B2 (ja) 1998-09-10 2008-12-03 あすか製薬株式会社 ５−アミノイソキサゾール誘導体
AR023659A1 (es) 1998-09-18 2002-09-04 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de p38, una composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicha composicion en el tratamiento y prevencion de estados patologicos
DE19842833B4 (de) 1998-09-18 2005-04-14 Merckle Gmbh 2-Arylalkylthio-imidazole, 2-Arylalkenylthio-imidazole und 2-Arylalkinylthio-imidazole als Entzündungs-Hemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokin-Freisetzung
CA2337755C (en) 1998-09-18 2008-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
PL346854A1 (en) 1998-09-25 2002-03-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors
ATE243195T1 (de) 1998-09-25 2003-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte indolinone mit einer inhibierenden wirkung auf verschiedene kinasen und cyclin/cdk-komplexe
CN1158266C (zh) 1998-10-01 2004-07-21 阿斯特拉曾尼卡有限公司 化合物
AU1127700A (en) 1998-10-20 2000-05-08 Omeros Medical Systems, Inc. Irrigation solution containing mapk inhibitors and their use for treating pain and inflammation
WO2000026209A1 (en) 1998-11-03 2000-05-11 Novartis Ag Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles
ATE258055T1 (de) 1998-11-04 2004-02-15 Smithkline Beecham Corp Pyridin-4-yl oder pyrimidin-4-yl substituierte pyrazine
WO2000031048A1 (en) 1998-11-19 2000-06-02 Warner-Lambert Company N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases
US6350744B1 (en) 1998-11-20 2002-02-26 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
WO2000031072A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 G.D. Searle & Co. Process for making 5-substituted pyrazoles using dithietanes
US6387641B1 (en) 1998-12-16 2002-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystallized P38 complexes
WO2000035911A1 (en) 1998-12-16 2000-06-22 Aventis Pharma Limited Heteroaryl-cyclic acetals
JP4632544B2 (ja) 1998-12-25 2011-02-16 あすか製薬株式会社 アミノピラゾール誘導体
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
JP4820488B2 (ja) 1999-03-12 2011-11-24 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症薬として有用な化合物
JP2002539206A (ja) 1999-03-12 2002-11-19 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症剤としての芳香族複素環化合物
BR0009041A (pt) 1999-03-17 2001-12-26 Astrazeneca Ab Derivado de amida, processo para a preparação deum derivado de amida, composição farmacêutica,uso de um derivado de amida, e, método paratratar doenças ou quadros clìnicos mediados porcitocinas
ES2219319T3 (es) 1999-03-17 2004-12-01 Astrazeneca Ab Derivados de amida.
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
CO5170501A1 (es) 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
US6492516B1 (en) 1999-05-14 2002-12-10 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
IL146309A0 (en) 1999-05-21 2002-07-25 Scios Inc Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
DE19924401A1 (de) 1999-05-27 2000-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PT1731511E (pt) 1999-06-21 2015-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos bicíclicos, medicamentos contendo estes compostos, a sua utilização e processos para a sua preparação
US6403596B1 (en) 1999-06-28 2002-06-11 Merck & Co., Inc. Substituted pyridones having cytokine inhibitory activity
US6566554B1 (en) 1999-07-16 2003-05-20 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1β and TNF-α
AU768878B2 (en) 1999-07-16 2004-01-08 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1beta and TNF-alpha
AU768512B2 (en) 1999-07-16 2003-12-18 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1beta and TNF-alpha
AU768473B2 (en) 1999-07-16 2003-12-11 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Novel aminobenzophenones
DK1202957T3 (da) 1999-07-16 2005-01-31 Leo Pharma As Aminobenzofenoner som inhibitorer for IL-1beta og TNF-alfa
CA2381821A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolinones, their manufacture and their use as medicaments
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU7269600A (en) 1999-10-13 2001-04-23 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) A method of screening for substances acting on MSK1
DE19949209A1 (de) 1999-10-13 2001-04-19 Boehringer Ingelheim Pharma In 5-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6762180B1 (en) * 1999-10-13 2004-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
CZ20021744A3 (cs) 1999-10-21 2002-08-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyklické dusíkové heterocykly substituované heteroalkylaminoskupinou jako inhibitory P38 proteinkinázy
BR0014973A (pt) 1999-10-21 2002-07-16 Hoffmann La Roche Ag G Heterociclos de nitrogênio bicìclico de alquilamino substituìdo como inibidores de proteìna quinase p38
CA2361139A1 (en) 1999-11-10 2001-05-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted 2-aryl-3-(heteroaryl)-imidazo[1,2-a]pyrimidines, and related pharmaceutical compositions and methods
UA74803C2 (ru) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стойкий полиморф гидрохлорида n-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина, способ его получения (варианты) и фармацевтическое применение
MXPA02004594A (es) 1999-11-16 2002-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de urea como agentes anti-inflamatorios.
JP2003514899A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４‐ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン化合物
JP2003517471A (ja) 1999-11-23 2003-05-27 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オンおよびそのＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての使用
ES2249309T3 (es) 1999-11-23 2006-04-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos de 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de csbp/p39 kinasa.
AU1783201A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors
ATE315036T1 (de) 1999-11-30 2006-02-15 Pfizer Prod Inc 2,4-diaminopyrimidinderivate als immunosuppressiva
CN1193003C (zh) 1999-12-06 2005-03-16 里奥制药有限公司 作为IL－1β与TNF－α抑制剂的氨基二苯酮
US6602872B1 (en) 1999-12-13 2003-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity
WO2001047921A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
DE20002820U1 (de) 2000-02-16 2000-05-25 Igus Gmbh Energieführungskette
WO2001062731A1 (en) 2000-02-23 2001-08-30 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Pyridine-amidines as modulators of p38 map kinase
AU2001241927A1 (en) 2000-02-28 2001-09-12 Scios Inc. Inhibitors of p38-alpha kinase
AR035851A1 (es) 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
MXPA02009855A (es) 2000-04-08 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion.
DE10042058A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042062A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
DE10042059A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042060A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10051320A1 (de) 2000-10-17 2002-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE10054019A1 (de) 2000-11-01 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6638965B2 (en) 2000-11-01 2003-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10117204A1 (de) 2001-04-06 2002-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IL164167A0 (en) 2002-03-30 2005-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma 4-(N-phenylamino)-quinazolines/ quinolines as tyrosine kinase inhibitors
US20040204458A1 (en) 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
US7148249B2 (en) 2002-09-12 2006-12-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US20060154939A1 (en) 2004-12-24 2006-07-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the Treatment or Prevention of Fibrotic Diseases
PE20061155A1 (es) 2004-12-24 2006-12-16 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona como agentes para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
RS57035B1 (sr) 2008-06-06 2018-05-31 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutska kombinacija

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996040116A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Indolinone compounds for the treatment of disease
WO1999015500A1 (en) * 1997-09-05 1999-04-01 Glaxo Group Limited Substituted oxindole derivatives as protein tyrosine kinase and as protein serine/threonine kinase inhibitors
WO1999062882A1 (de) * 1998-06-04 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituierte indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2000056710A1 (en) * 1999-03-04 2000-09-28 Glaxo Group Limited 3-(anilinomethylene) oxindoles as protein tyrosine kinase and protein serine/threonine kinase inhibitors
WO2001027081A1 (de) * 1999-10-13 2001-04-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg In 6-stellung substituierte indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2004013099A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-z-[1-(4-(n-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-n-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof as a pharmaceutical composition
WO2004017948A2 (en) * 2002-08-16 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of lck inhibitor for treatment of immunologic diseases

Also Published As

Publication number Publication date
NO342914B1 (no) 2018-08-27
WO2006067165A3 (en) 2007-04-26
FR15C0046I1 (fr) 2015-08-28
FR15C0046I2 (fr) 2018-01-26
NZ556681A (en) 2011-01-28
US20060142373A1 (en) 2006-06-29
JP2008525370A (ja) 2008-07-17
KR101235094B1 (ko) 2013-02-20
UA94390C2 (ru) 2011-05-10
CA2591083A1 (en) 2006-06-29
SI2878297T1 (sl) 2020-07-31
EA200701175A1 (ru) 2008-02-28
US20140296217A1 (en) 2014-10-02
NO341591B1 (no) 2017-12-11
EP2878297B1 (en) 2020-03-25
NO20073831L (no) 2007-09-11
AU2005318126A1 (en) 2006-06-29
US10154990B2 (en) 2018-12-18
US20160136133A1 (en) 2016-05-19
US20100204211A1 (en) 2010-08-12
EP1830843B1 (en) 2012-11-07
HUE050998T2 (hu) 2021-01-28
AR052177A1 (es) 2007-03-07
CA2591083C (en) 2013-10-01
TWI418351B (zh) 2013-12-11
ME01493B (me) 2014-04-20
IL184125A (en) 2013-09-30
AU2005318126B2 (en) 2011-11-24
LT2878297T (lt) 2020-07-10
HRP20130059T1 (hr) 2013-02-28
CY2015024I1 (el) 2016-04-13
BE2015C038I2 (ru) 2019-10-23
ZA200703601B (en) 2008-09-25
CN101087605A (zh) 2007-12-12
ES2797546T3 (es) 2020-12-02
PT2878297T (pt) 2020-06-25
NO2017035I1 (no) 2017-07-28
WO2006067165A2 (en) 2006-06-29
EP2384751A1 (en) 2011-11-09
PL2878297T3 (pl) 2020-09-07
NO20161634A1 (no) 2016-10-12
NO20170945A1 (no) 2007-09-11
CY1113766T1 (el) 2016-04-13
EP1830843A2 (en) 2007-09-12
NO2017035I2 (no) 2017-07-28
US20190038600A1 (en) 2019-02-07
BRPI0519370A2 (pt) 2009-01-20
US20200330435A1 (en) 2020-10-22
RS52653B (en) 2013-06-28
SI1830843T1 (sl) 2013-02-28
KR20070090038A (ko) 2007-09-04
PL1830843T3 (pl) 2013-03-29
CY1123050T1 (el) 2021-10-29
JP5122976B2 (ja) 2013-01-16
EP2384751B1 (en) 2015-09-16
PE20060777A1 (es) 2006-10-06
TW200635582A (en) 2006-10-16
EP2878297A1 (en) 2015-06-03
US20230372297A1 (en) 2023-11-23
ES2399270T3 (es) 2013-03-27
DK2878297T3 (da) 2020-06-08
IL184125A0 (en) 2007-10-31
MY148108A (en) 2013-02-28
NO339784B1 (no) 2017-01-30
HK1110526A1 (en) 2008-07-18
EP3643309A1 (en) 2020-04-29
LU92762I2 (fr) 2015-11-03
CN101087605B (zh) 2011-09-14
LTC1830843I2 (lt) 2017-03-10
CY2015024I2 (el) 2016-04-13
DK1830843T3 (da) 2013-02-11
PT1830843E (pt) 2013-02-06
HUS1500034I1 (hu) 2017-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015011B1 (ru) Применение 3-z-[1-(4-(n-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-n-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона для лечения или предупреждения фиброзных заболеваний
JP5748386B2 (ja) 線維症の治療又は予防のための薬物
RU2492864C2 (ru) Способ лечения рака, несущего мутации egfr
TWI476192B (zh) Ｊａｋ激酶調節化合物及其使用方法
JP5435946B2 (ja) 疾患を処置するためのヘッジホッグ経路アンタゴニスト
EP2651403B1 (en) Use of lp-pla2 inhibitors in the treatment and prevention of eye diseases
JP2008501776A (ja) 肥満に関連し、かつメタボリックシンドロームに関連する状態の治療としてのホスホジエステラーゼ１０の阻害
EP2985283A1 (en) Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof
US20090048267A1 (en) Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases
CN109153672A (zh) Trpv4拮抗剂
WO2005033048A2 (en) Wnt pathway antagonists
CN110267660A (zh) 含布罗莫结构域蛋白4(brd4)的抑制剂
IL229692A (en) History 4– (1h– pyrol – 3 – yl) thiazole for use as a pharmacological agent for cancer treatment
KR20120018761A (ko) 섬유증을 치료하기 위한 방법 및 ｐｉ-3 키나제 억제제의 조성물
DE60217904T2 (de) Verwendung von quinazolinen zur behandlung von t-zell vermittelten krankheiten
CN118271305A (zh) 苯并氮杂䓬酮类衍生物及其用途
BRPI0519370B1 (pt) Emprego de indolinonas e seus sais na preparação de medicamentos para o tratamento ou prevenção de doenças fibróticas

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM