BRPI0519370B1 - Emprego de indolinonas e seus sais na preparação de medicamentos para o tratamento ou prevenção de doenças fibróticas - Google Patents

Abstract

MEDICAMENTOS PARA O TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE DOENÇAS FIBRÓTICAS. A presente invenção refere-se ao emprego de indolinonas da fórmula geral (I), substituídas na posição 6, em que de R1 a R5 e X são definidos como na reivindicação 1, os isômeros e os sais destes, particularmente os sais fisiologicamente aceitáveis destes, como um medicamento para a prevenção ou tratamento de doenças fibróticas específicas.

Description

A presente invenção refere-se a um novo emprego de indolino- nas da fórmula geral substituídas na posição 6, os tautômeros, os diaestereômeros, os enantiô- meros, as misturas destes e os sais destes, particularmente os sais fisiologi- camente aceitáveis destes.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os compostos da fórmula geral I acima, os tautômeros, os diaestereômeros, os enantiômeros, as misturas destes e os sais destes, particularmente os sais fisiologicamente aceitáveis destes, foram descritos na WO 01/27081 e WO 04/13099 como tendo propriedades farmacológicas valiosas, em particular um efeito de inibição sobre várias cinases, especialmente tiro- sina cinases receptoras tais como VEGFR2, PDGFRα, PDGFRβ, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R e HGFR, bem como complexos de CDK's (Cinases dependentes de ciclina) tais como CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 e CDK9 com suas ciclinas específicas (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I e K) e para ciclina viral (cf. L Mengtao em J. Virology 71(3), 1984-1991 (1997)), e sobre a proliferação de células humanas cultivadas, em particular células endoteliais, por exemplo, na angiogênese, porém também sobre a proliferação de outras células, em particular células de tumor.

Entretanto, nenhum destes compostos foi descrito para seu emprego no tratamento ou prevenção das doenças fibróticas referidas na presente invenção.

A remodelagem é uma resposta normal ao dano de tecido e inflamação que é observada em muitos tecidos em todo corpo. Após a resolução da inflamação e reparo de dano de tecido, o tecido normalmente volta a sua condição original. O reparo de tecido descontrolado excessivo ou a o- missão em parar a remodelagem quando ela não é mais requerida induz a condição conhecida como fibrose. A fibrose é caracterizada pela deposição excessiva de componentes de matriz extracelulares e crescimento excessivo de fibroblastos. A fibrose pode ocorrer em todos os tecidos, porém é especialmente prevalente em órgãos com exposição freqüente aos insultos biológicos e químicos incluindo pulmão, pele, trato digestivo, rim e fígado (Eddy, 1996, J Am Soc Nephrol, 7(12):2495-503; Dacic e outros, 2003, Am J Respir Cell Mol Biol, 29S: S5-9; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8):583-94). A fibrose freqüentemente compromete gravemente as funções normais do órgão e muitas doenças fibróticas são, de fato, gravemente desfigurantes ou ameaçadoras da vida, tais como fibrose pulmonar idiopática (IPF), cirrose de fígado, escleroderma, ou fibrose renal. As opções de tratamento para estas doenças são freqüentemente limitadas por transplante de órgão, um procedimento muito oneroso e arriscado.

Uma grande parte da literatura envolve o fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), fator de crescimento de fibroblasto (FGF), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento epidérmico (EGF), e o fator de crescimento transformador beta (TGFb) as famílias de fator de crescimento na indução ou persistência de fibrose (Levitzki, Cytokine Growth Factor Rev, 2004, 15(4):229-35; Strutz e outros, Kidney Inti, 2000, 57:1521-38; Strutz e outros, 2003, Springer Semin Immunopathol, 24:459-76; Rice e outros, 1999, Amer J Pathol, 155(1 ):213-221; Broekel- mann e outros, 1991, Proc Nat Acad Sci, 88:6642-6; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8):583-94).

Os membros da família PDGF, EGF e FGF são potentes mito- gênios para células mesenquimatosas tais como células musculares lisas, miofibroblastos e fibroblastos (Benito e outros, 1993, Growth Regul 3(3):172- 9; Simm e outros, 1998, Basic Res Cardiol, 93(S3):40-3; Klagsburn, Prog Growth Factor Res, 1989, 1(4):207-35; Kirkland e outros, 1998, J Am Soc Nephrol, 9(8): 1464-73), as muitas células que substituem o tecido normal na fibrose e acredita-se desempenharem um papel na remodelagem de tecido (Abboud, 1995, Annu Rev Physiol., 57:297-309; Jinnin e outros, 2004, J Cell Physiol, online; Martinet e outros, 1996, Arch Toxicol 18:127-39; Desmoulie- re, Cell Biology International, 1995, 19:471-6; Jelaska e outros, Springer Semin Immunopathol, 2000, 21:385-95).

A inibição de PDGF atenua igualmente a fibrose de fígado e a fibrose de pulmão em modelos experimentais, sugerindo fibrose em diferentes órgãos pode ter uma origem comum (Borkham-Kamphorst e outros, 2004, Biochem Biophys Res Commun; Rice e outros, 1999, Amer J Pathol, 155(1 ):213-221). Um inibidor de cinase receptora de EGF foi também ativo neste modelo de fibrose de pulmão. Três vezes a superexpressão de um membro da família EGF, HB-EGF, nas ilhotas pancreáticas de camundongo foi suficiente para causar o desenvolvimento de fibrose em ambos os compartimentos de exócrina e endócrina (Means e outros, 2003, Gastroenterology, 124(4): 1020-36).

Similarmente, os camundongos deficientes de FGF1/FGF2 exibiram fibrose de fígado dramaticamente diminuída após a exposição a tetracloreto de carbono crônico (CCI4) (Yu e outros, 2003, Am J Pathol, 163(4): 1653-62). A expressão de FGF é aumentada na fibrose intersticial renal humana onde ela fortemente correlaciona-se com a cicatrização intersticial (Strutz e outros, 2000, Kidney Intl, 57:1521-38) bem como em um modelo de fibrose de pulmão experimental (Barrios e outros, 1997, Am J Physiol, 273 (2 Pt 1 ):L451 -8), novamente dando crédito à idéia de que a fibrose em vários tecidos possui uma base comum.

Além disso, níveis elevados de VEGF foram observados em vários estudos em pessoas com asma (Hoshino e outros, 2001, J Allergy Clin Immunol 107:1034-39; Hoshino et al. , 2001, J Allergy Clin Immunol 107:295- 301; Kanazawa et al. , 2002, Thorax 57:885-8; Asai e outros, J Allergy Clin Immunol 110:571-5, 2002; Kanazawa e outros, 2004, Am J Respir Crit Care Med, 169:1125-30). A expressão induzivel de VEGF em um modelo de ca- mundongo transgênico induz um fenótipo como asma, edema, angiogênese e hiperplasia de músculo liso (Lee e outros, 2004, Nature Med 10:1095- 1103).

Finalmente, TGFb estimula a produção de proteínas de matriz extracelular incluindo fibronectina e colágenos e acredita-se desempenhar um papel importante na fibrose em muitos tecidos (Leask e outros, 2004, FASEB J 18(7):816-27; Bartram e outros, 2004, Chest 125(2):754-65; Strutz e outros, 2003, Springer Semin Immunopathol, 24:459-76; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8):583-94). Os inibidores de produção de TGFb e as trilhas de sinalização estão em diversos modelos de fibrose animal (Wang e outros, 2002, Exp Lung Res, 28:405-17; Laping, 2003, Curr Opin Pharmacol, 3(2):204-8).

Como resumido acima, diversos fatores de crescimento são su- pra-regulados na fibrose e a inibição de um único fator parece reduzir a severidade da fibrose nos modelos de fibrose.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Surpreendentemente, descobriu-se que os compostos da fórmula geral I acima são eficazes no tratamento ou prevenção de doenças fibróti- cas específicas.

A presente invenção desse modo refere-se ao emprego dos compostos da fórmula geral I acima para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças fibróticas específicas.

A presente invenção também refere-se a um método para o tratamento ou prevenção de doenças fibróticas específicas, administrando-se a um paciente em necessidade deste uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula geral I acima, juntamente com um veículo farmaceuticamente adequado. A expressão "paciente" é destinada compreender o corpo de animal mamífero, preferivelmente o corpo humano.

A presente invenção também refere-se a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de doenças fibróticas específicas as quais compreendem um composto da fórmula geral I acima sozinho ou em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção, os compostos da fórmula geral I acima são os compostos nos quais X denota um átomo de enxofre ou oxigênio, Ri denota um átomo de hidrogênio ou um grupo pró-droga tal como um grupo Ci-4-alcoxicarbonila ou C2.4-alcanoíla, R2 denota um grupo carbóxi, um grupo C-i-6-alcóxi-carbonila de cadeia reta ou ramificada, um grupo C4-7-cicloalcóxi-carbonila ou ariloxicar- bonila, um grupo Ci-6-alcóxi-carbonila de cadeia reta ou ramificada, o qual é terminalmente substituído na porção de alquila por um grupo fenila, heteroarila, carbóxi, Ci.3-alcóxi-carbonila, aminocarbonila, Ci-3-alquilamino- carbonila ou di-(Ci-3-alquil)-aminocarbonila, um grupo C2-6-alcóxi-carbonila de cadeia reta ou ramificada, o qual é terminalmente substituído na porção de alquila por um átomo de cloro ou um grupo hidróxi, Ci-3-alcóxi, amino, Ci.3-alquilamino ou di-(Ci-3-al- quil)-amino, um grupo aminocarbonila ou metilaminocarbonila, um grupo eti- laminocarbonila opcionalmente substituído na posição 2 do grupo etila por um grupo hidróxi ou Ci.3-alcóxi ou um grupo di-(Ci.2-alquil)-aminocarbonila, R3 denota um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-6-alquila, C3.7- cicloalquila, trifluorometila ou heteroarila, um grupo fenila ou naftila, um grupo fenila ou naftila mono- ou dissubstituído por um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, por um grupo trifluorometila, Ci.3-alquila ou Ci-3-alcóxi, embora no evento de dissubstitui- ção os substituintes podem ser idênticos ou diferentes e onde o acima mencionado não substituído bem como os grupos fenila e naftila mono- e dis- substituídos podem adicionalmente ser substituídos por um grupo hidróxi, hidróxi-C-i-3-alquila ou Ci.3-alcóxi-Ci-3-alquila, por um grupo ciano, carbóxi, carbóxi-Cvs-alquila, Ci.3-alcoxi- carbonila, aminocarbonila, Ci.3-alquilamino-carbonila ou di-(Ci.3-alquil)-ami- nocarbonila, por um grupo nitro, por um grupo amino, Ci-3-alquilamino, di-(Ci.3-alquil)-amino ou amino-Ci-3-alquila, por um grupo Ci-3-alquilcarbonilamino, N-(Ci-3-alquil)-Ci-3-alquil- carbonilamino, Ci.3-alquilcarbonilamino-Ci-3-alquila, N-(Ci-3-alquil)- Crs-alquilcarbonilamino-Ci-3-alquila, Ci-3-alquil-sulfonilamino, C-|.3-alquilsulfo- nilamino-C-i-s-alquila, N-(Ci-3-alquil)-Ci-3-alquilsulfonilamino-Ci-3-alquila ou aril-Cí-s-alquilsulfonilamino, por um grupo cicloalquilamino, cicloalquilenoimino, ciclo- alquilenoiminocarbonila, cicloalquilenoimino-Ci.3-alquila, cicloalquilenoimino- carbonil-C-|.3-alquila ou cicloalquilenoiminossulfonil-Ci.3-alquila tendo de 4 a 7 membros de anel em cada caso, embora em cada caso o grupo metileno na posição 4 de um grupo cicloalquilenoimino de 6 ou 7 membros pode ser substituído por um átomo de oxigênio ou enxofre, por um grupo sulfinila, sul- fonila, -NH ou -N(Ci-3-alquil), ou por um grupo heteroarila ou heteroaril-Ci-3-alquila, R4 denota um grupo C3.7-cicloalquila, embora o grupo metileno na posição 4 de um grupo cicloalquila de 6 ou 7 membros possa ser substituído por um grupo amino, Ci.3-alquil- amino ou di-(Ci-3-alquil)-amino ou substituído por um grupo -NH ou -N(Ci-3-alquil), ou um grupo fenila substituído pelo grupo R6, que pode adicionalmente ser mono ou dissubstituído por átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo, por grupos ciano, Ci.5-alquila, trifluorometila, hidróxi, Ci.3-alcóxi, carbóxi, Ci.3-alcoxicarbonila, amino, acetilamino, Ci-3-alquil-sulfonilamino, aminocarbonila, Ci-3-alquil-aminocarbonila, di-(Ci.3-alquil)-aminocarbonila, aminos- sulfonila, Ci-3-alquil-aminossulfonila, di-(Ci-3-alquil)-aminossulfonila, ou nitro, onde os substituintes podem ser idênticos ou diferentes e onde R6 denota um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo ciano, nitro, amino, Ci.5-alquila, C3.7-cicloalquila, trifluo- rometila, fenila, tetrazolila ou heteroarila, o grupo da fórmula em que os átomos de hidrogênio ligados a um átomo de nitrogênio podem em cada caso ser substituídos independentemente um do outro por um grupo Ci-3-alquila, um grupo Ci.3-alcóxi, um grupo Ci.3-alquilmercapto, Ci-3-alcóxi- C-|.3-alcóxi, fenil-Ci-3-alcóxi, amino-C2.3-alcóxi, Ci-3-alquilamino-C2-3-alcóxi, di-(C-|.3-alquil)-amino-C2-3-alcóxi, fenil-Ci.3-alquilaminoC2-3-alcóxi, N-(Ci-3-alquil)-fenil-Ci-3-alquilamino-C2.3-alcóxi, ou C5.7-CÍ- cloalquilenoimino-C2-3-alcóxi, um grupo carbóxi, Ci.4-alcoxicarbonila, aminocarbonila, Ci-3-alquilamino-carbonila, N-(Ci.5-alquil)-C-|.3-alquilaminocarbonila, fe- nil-C-i-3-alquilamino-carbonila, N-ÍCi-s-alquilj-fenil-C^s-alquilamino-carbonila, piperazinocarbonila ou N-(Ci.3-alquil)-piperazinocarbonila, um grupo Crs-alquilaminocarbonila ou N-(Ci-5-alquil)-Ci.3-al- quilaminocarbonila em que uma porção de alquila seja substituída por um grupo carbóxi ou C^s-alcoxicarbonila ou na posição 2 ou 3 por um grupo di- (Ci-3-alquil)-amino, piperazino, N^C^s-alquilj-piperazino ou de cicloalquileno- imino de 4 a 7 membros, um grupo C3.7-cicloalquil-carbonila, onde 0 grupo metileno na posição 4 da porção de cicloalquila de 6 ou 7 membros pode ser substituído por um grupo amino, Ci-3-alquilamino ou di-(Ci-3-alquil)-amino ou substituído por um grupo -NH ou -NíC^-alquil), um grupo cicloalquilenoimino de 4 a 7 membros em que um grupo metileno ligado ao grupo imino possa ser substituído por um grupo carbonila ou sulfonila ou a porção de cicloalquileno pode ser fundida a um anel de fenila ou um ou dois átomos de hidrogênio pode ser cada um substituído por um grupo Ci.3-alquila e/ou em cada caso o grupo metileno na posição 4 de um grupo ciclo- alquilenoimino de 6 ou 7 membros pode ser substituído por um grupo carbóxi, Ci-3-alcoxicarbonila, aminocarbonila, Ci.3-alquilaminocarbonila, di-(Ci-3-alquil)-aminocarbonila, fenil-Ci-3-alquilamino ou N-(C-|.3-alquil)- fenil-Ci-3-alquilamino ou pode ser substituído por um átomo de oxigênio ou enxofre, por um grupo sulfinila, sulfonila, -NH, -N(Ci-3-alquil), -N(fenil), -N(Ci.3-al- quil-carbonil) ou -N(benzoil), um grupo Cw-alquila substituído pelo grupo R7, em que R7 denota um grupo C3.7-cicloalquila, embora o grupo metileno na posição 4 de um grupo cicloalquila de 6 ou 7 membros possa ser substituído por um grupo amino, Ci-3-alquilamino ou di-(Ci-3-alquil)-amino ou substituído por um grupo -NH ou -N(C-|.3-alquil) ou em um grupo cicloalquila de 5 a 7 membros, um grupo -(CH2)2 pode ser substituído por um grupo -CO-NH, um grupo -(CH2)3 pode ser substituído por um grupo -NH-CO-NH ou -CO-NH-CO ou um grupo -(CH2)4 pode ser substituído por um grupo -NH-CO-NH-CO, embora em cada caso um átomo de hidrogênio ligado a um átomo de nitrogênio pode ser substituído por um grupo Ci.3-alquila, um grupo arila ou heteroarila, um grupo hidróxi ou Ci-3-alcóxi, um grupo amino, Ci-7-alquilamino, di-(Ci.7-alquil)-amino, fe- nilamino, N-fenil-Ci.3-alquil-amino, fenil-Ci-3-alquilamino, N-(Ci.3-alquil)-fenil- Ci-3-alquilamino ou di-(fenil-Ci.3-alquil)-amino, um grupo co-hidróxi-C2.3-alquil-amino, N-(Ci.3-alquil)-co-hidróxi- C2.3-alquil-amino, di-(co-hidróxi-C2.3-alquil)-amino, di-(co-(Ci-3-alcóxi)-C2.3-al- quil)-amino ou N-(dioxolan-2-il)-Ci.3-alquil-amino, um grupo Ci.3-alquilcarbonilamino-C2-3-alquil-amino ou Ci-3-alquilcarbonilamino-C2-3-alquil-N-(Ci.3-alquil)-amino, um grupo Ci-3-alquilsulfonilamino, N-(Ci-3-alquil)-Ci-3-alquil- sulfonilamino, Ci-3-alquilsulfonilamino-C2-3-alquil-amino ou Ci.3-alquilsulfo- nilamino-C2-3-alquil-N-(C1-3-alquil)-amino, um grupo hidroxicarbonil-Ci-3-alquilamino ou N-(Ci.3-alquil)-hi- droxicarbonil-Cva-alquil-amino, um grupo guanidino onde um ou dois átomos de hidrogênio pode cada um ser substituído por um grupo Ci.3-alquila, um grupo da fórmula -N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (")> em que R8 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-3-alquila, n denota um dos números 0, 1,2 ou 3 e R9 denota um grupo amino, Ci-4-alquilamino, di-(Ci-4-al- quil)-amino, fenilamino, N-(Ci-4-alquil)-fenilamino, benzilamino, N-(Ci-4-al- quil)-benzilamino ou Ci.4-alcóxi, um grupo cicloalquilenoimino de 4 a 7 membros, embora em cada caso o grupo metileno na posição 4 de um grupo cicloalquilenoimino de 6 ou 7 membros possa ser substituído por um átomo de oxigênio ou enxofre, por um grupo sulfinila, sulfonila, -NH, -N(Ci-3-alquil), -N(fenil), -NÍCvs-alquil-carbonil) ou -N(benzoil), ou, se n denota um dos números 1,2 ou 3, ele pode também denotar um átomo de hidrogênio, um grupo da fórmula -N(R10)-(CH2)m-(CO)o-R11 (III), em que R10 denota um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-3-alquila, um grupo C-i-3-alquilcarbonila, arilcarbonila, fenil-Ci-3-alquil-carbonila, Ci-3-alquilsulfonila, arilsulfonil ou fenil-Ci_3-alquilsulfonila, m denota um dos números 1,2, 3 ou 4, o denota o número 1 ou, se m denota um dos números 2, 3 ou 4, o pode também denotar o número 0 e Rn denota um grupo amino, Ci-4-alquilamino, di-(Ci-4-al- quil)-amino, fenilamino, N-(Ci.4-alquil)-fenilamino, benzilamino, N-(C-i-4-al- quil)-benzilamino, Ci.4-alcóxi ou Cio-alcóxi-C-io-alcóxi, um grupo di-(Ci-4-alquil)-amino-Ci-3-alquilamino opcionalmente substituído na posição 1 por um grupo Ci.3-alquila ou um grupo cicloalquilenoimino de 4 a 7 membros, em que a porção de cicloalquileno possa ser fundida a um anel de feni- la ou em cada caso o grupo metileno na posição 4 de um grupo cicloalquilenoimino de 6 ou 7 membros pode ser substituído por um átomo de oxigênio ou enxofre, por um grupo sulfinila, sulfonila, -NH, -N(C-|.3-alquil), -N(fenil), ■N(Ci-3-alquil-carbonil) ou -N(benzoil), um grupo C^-cicloalquilamino, C4-7-cicloalquil-Ci.3-alquilamino ou C4-7-cicloalquenilamino onde a posição 1 do anel não está envolvida na ligação dupla e onde os grupos acima mencionados podem cada adicionalmente ser substituídos no átomo de amino-nitrogênio por um grupo C5-7-cicloalquila, C2-4-alquenila ou Ci-4-alquila, um grupo cicloalquilenoimino de 4 a 7 membros, em que a porção de cicloalquileno pode ser fundida a um grupo fenila ou a um grupo oxazolo, imidazolo, tiazolo, piridino, pirazino ou pirimidino opcionalmente substituído por um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, por um grupo nitro, Ci.3-alquila, Ci.3-alcóxi ou amino, e/ou um ou dois átomos de hidrogênio pode cada um ser substituído por um grupo Ci-3-alquila, C5-7-cicloalquila ou fenila e/ou o grupo metileno na posição 3 de um grupo cicloalquilenoimino de 5 membros pode ser substituído por um grupo hidróxi, hidróxi-Ci-3-alquila, C-|.3-alcóxi ou C-|.3-alcóxi-Ci-3-alquila, o grupo metileno na posição 3 ou 4 de um grupo cicloalquilenoimino de 6 ou 7 membros pode em cada caso ser substituído por um grupo hidróxi, hidróxi-C-|.3-alquila, Ci-3-alcóxi, Ci-3-alcóxi-Ci-3-alquila, carbóxi, Cí-4-alcoxicarbonila, aminocarbonila, Ci-3-alquilaminocarbonila, di-(Ci.3-alquil)-aminocarbonila, fenil-Cvs-alquilamino ou N-(Ci-3-alquil)-fe- nil-Ci.3-alquil-amino ou pode ser substituído por um átomo de enxofre ou oxigênio, por um grupo sulfinila, sulfonila, -NH, -N(Ci-3-alquil-), -N(fenil), -Nífenil-Cvs-alquil-), -N(Ci-3-alquil-carbonil-), -N(Ci.4-alquil-hidróxi-carbonil-), -N(C1.4-alcóxi-carbonil-), -N(benzoil-) ou -N(fenil-Ci.3-alquil-carbonil-), onde um grupo metileno ligado a um átomo de imino-nitrogênio do grupo cicloalquilenoimino pode ser substituído por um grupo carbonila ou sulfonila ou em um grupo cicloalquilenoimino monocíclico de 5 a 7 membros ou um grupo cicloalquilenoimino fundido a um grupo fenila os dois grupos metileno ligados ao átomo de imino-nitrogênio podem cada um ser substituídos por um grupo carbonila, ou R6 denota um grupo Ci-4-alquila o qual é substituído por um grupo carbóxi, Ci.3-alcoxicarbonila, aminocarbonila, Ci-3-alquilamino- carbonila ou dHCvs-alquiO-aminocarbonila ou por um grupo cicloal- quilenoiminocarbonila de 4 a 7 membros, um grupo N-(Ci-3-alquil)-C2-4-alcanoilamino o qual é adicionalmente substituído na porção de alquila por um grupo carbóxi ou Ci-3-al- coxicarbonila, um grupo da fórmula -N(R12)-CO-(CH2)p-Ri3 (IV), em que R12 denota um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-6-alquila ou C3-7-cicloalquila ou um grupo C-|.3-alquila terminalmente substituído por um grupo fenila, heteroarila, trifluorometila, hidróxi, C-i-3-alcóxi, aminocarbonila, Ci-4-alquilamino-carbonila, di-(Ci-4-alquil)-amino-carbonila, Ci.3-al- quil-carbonila, Ci-3-alquil-sulfonilamino, N-íCi-s-alquiQ-Crs-alquil-sulfonilami- no, C-i-3-alquil-aminossulfonila ou di-(C-|.3-alquil)-aminossulfonila e p denota um dos números 0, 1, 2 ou 3 e R13 assume os significados do grupo R7 acima mencionado, ou, se p denota um dos números 1,2 ou 3, ele pode também denotar um átomo de hidrogênio, um grupo da fórmula -N(R14)-(CH2)q-(CO)r-R-|5 (V), em que Ru denota um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-4-alquila, um grupo CV3-alquilcarbonila, arilcarbonila, fenil-Ci.3-alquilcarbonila, heteroaril- carbonila, heteroaril-Ci-3-alquilcarbonila, C-i^-alquilsulfonila, arilsulfonila, fe- nil-Ci-3-alquilsulfonila, heteroarilsulfonil ou heteroaril-Ci.3-alquil-sulfonila, q denota um dos números 1,2, 3 ou 4, r denota o número 1 ou, se q for um dos números 2, 3 ou 4, ele pode também denotar o número 0 e R15 assume os significados do grupo R7 acima mencionado, um grupo da fórmula -N(R16)-SO2-Ri7 (VI), em que Ri6 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-4-alquila opcionalmente terminalmente substituído por um grupo ciano, trifluorome- til-carbonilamino ou N-(Ci-3-alquil)-trifluorometil-carbonil-amino e Ri7 denota um grupo Ci-3-alquila, um grupo amino substituído por um grupo di-(Ci.3-alquil)- amino-Ci-3-alquil-carbonila ou di-(Ci-3-alquil)-amino-Ci-3-alquil-sulfonila e um grupo di-(Ci-3-alquil)-aminocarbonil-Ci-3-alquila, ou um grupo N-(Ci.3-alquil)-Ci-5-alquilsulfonilamino ou N-(Ci-3-alquil)-fenilsulfonilamino onde a porção de alquila é adicionalmente substituída por um grupo ciano ou carbóxi, onde todos os grupos fenila fundidos ou de ligação simples contidos nos grupos mencionados sob R6 podem ser mono ou dissubstituído por átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo, por grupos Ci.5-alquila, trifluorometila, hidróxi, Ci-3-alcóxi, carbóxi, Ci-3-alcoxicarbonila, aminocarbonila, Ci-4-alquilamino-carbonila, di-(Ci-4-alquil)-amino-carbonila, aminossulfonila, Crs-alquil-aminossulfonila, dHCvs-alquilj-aminossulfonila, Ci-3-al- quil-sulfonilamino, nitro ou ciano, em que os substituintes podem ser idênticos ou diferentes, ou dois átomos de hidrogênio adjacentes dos grupos fenila podem ser substituídos por um grupo metilenodióxi, e R5 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-3-alquila, onde por um grupo arila é pretendido um grupo fenila ou naftila opcionalmente mono ou dissubstituído por um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, por um grupo ciano, trifluorometila, nitro, carbóxi, aminocarbonila, Ci-3-alquila ou Ci.3-alcóxi e por um grupo heteroarila é pretendido um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros monocíclico opcionalmente substituído por um grupo C-|.3- alquila no esqueleto de carbono, em que o grupo heteroarila de 6 membros contém um, dois ou três átomos de nitrogênio e o grupo heteroarila de 5 membros contém um grupo imino op-cionalmente substituído por um grupo Ci-3-alquila ou fenil-Ci.3-alquila, um átomo de enxofre ou oxigênio ou um grupo imino opcionalmente substituído por um grupo Cv3-alquila ou fenil-C-|.3-alquila ou um átomo de oxigênio ou enxofre e adicionalmente um átomo de nitrogênio ou um grupo imino opcionalmente substituído por um grupo C-|.3-alquila ou fenil-Ci.3-alquila e dois átomos de nitrogênio, e além disso um anel de fenila pode ser fundido aos grupos he- terocíclicos monocíclicos acima mencionados por meio de dois átomos de carbono adjacentes e a ligação ocorre por meio de um átomo de carbono da porção heterocíclica ou um anel de fenila fundido, alguns ou todos os átomos de hidrogênio nos grupos alcóxi e alquila ou nas porções de alquila contidas nos grupos acima definidos da fórmula I opcionalmente sendo substituídos por átomos de flúor, as porções de alcóxi e alquila saturadas com mais do que 2 á- tomos de carbono que estão presentes nos gruposfinidos anteriormente também incluem os isômeros ramificados destes, tal como, por exemplo, o grupo isopropila, terc-butila, isobutila, a não ser que de outro modo estabelecido, e adicionalmente o átomo de hidrogênio de qualquer grupo carbóxi presente ou um átomo de hidrogênio ligado a um átomo de nitrogênio, por exemplo, um átomo de hidrogênio de um grupo amino, alquilamino ou imino ou um N-heterociclo saturado tal como o grupo piperidinila, pode cada um ser substituído por um grupo que pode ser clivado in vivo.

Por um grupo que pode ser clivado in vivo a partir de um grupo imino ou amino é pretendido, por exemplo, um grupo hidróxi, um grupo acila tal como o grupo benzoíla ou piridinoíla ou um grupo Ci-16-alcanoíla tal como o grupo formila, acetila, propionila, butanoíla, pentanoíla ou hexanoíla, um grupo aliloxicarbonila, um grupo Ci-i6-alcoxicarbonila tal como o grupo metó- xicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicar- bonila, terc-butoxicarbonila, pentoxicarbonila, hexiloxicarbonila, octiloxicar- bonila, noniloxicarbonila, deciloxicarbonila, undeciloxicarbonila, dodeciloxi- carbonila ou hexadeciloxicarbonila, um grupo fenil-Ci-6-alcoxicarbonila tal como o grupo benziloxicarbonila, feniletoxicarbonila ou fenilpropoxicarbonila, um grupo C1.3-alquilsulfonil-C2-4-alcoxicarbonila, Ci-3-alcóxi-C2.4-alcóxi- C2.4-alcoxicarbonila ou ReCO-O-(RfCRg)-O-CO em que Re denota um grupo Cvε-alquila, C5-7-cicloalquila, fenila ou fenil- Ci-3-alquila, Rf denota um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-3-alquila, C5.7- cicloalquila ou fenila e Rg denota um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-3-alquila ou Re- C0-0-(RfCRg)-0 em que Re a Rg são como definidos anteriormente, onde adicionalmente o grupo amino pode ser um grupo ftalimido, embora os grupos éster acima mencionados podem também ser empregados como um grupo que pode ser convertido in vivo em um grupo carbóxi.

Um subgrupo compostos da fórmula geral I que merecem menção especial compreende aqueles em que X, Ri e R3a R5 são como definidos anteriormente e R2 denota um grupo Cvε-alcoxi-carbonila de cadeia reta ou ramificada, um grupo C4-7-cicloalcoxicarbonila ou ariloxicarbonila, um grupo Ci.6-alcóxi-carbonila de cadeia reta ou ramificada, o qual é terminalmente substituído na porção de alquila por um grupo fenila, heteroarila, carbóxi, Ci.3-alcoxicarbonila, aminocarbonila, Ci.3-alquila- minocarbonila ou di-(Ci.3-alquil)-aminocarbonila, um grupo C2.6-alcóxi-carbonila de cadeia reta ou ramificada, o qual é terminalmente substituído na porção de alquila por um átomo de cloro ou um grupo hidróxi, C-|.3-alcóxi, amino, Ci-3-alquilamino ou di-(Ci.3-al- quil)-amino, os tautómeros, os diaestereômeros, os enantiômeros, as misturas destes e os sais destes.

Um segundo subgrupo compostos da fórmula geral I que merecem menção especial compreende aqueles em que X, Ri e R3 a R5 são como definidos anteriormente e R2 denota um grupo aminocarbonila ou metilaminocarbonila, um grupo etilaminocarbonila opcionalmente substituído na posição 2 do grupo etila por um grupo hidróxi ou Ci-3-alcóxi ou um grupo di-(C-i.2-alquil)- aminocarbonila, os tautómeros, os diaestereômeros, os enantiômeros, as misturas destes e os sais destes.

Um terceiro subgrupo compostos da fórmula geral I que merecem menção especial compreende aqueles em que X, RÍ a R3 e R5 são como definidos anteriormente e R4 denota um grupo R7-(Ci-4-alquil)-fenila, em que R7 denota um grupo amino, Ch^-alquilamino, di-(Ci-7-al- quil)-amino, fenilamino, N-fenil-Ci.3-alquil-amino, fenil-Ci.3-alquilamino, N-ÍCi-s-alquiO-fenil-C-i-s-alquilamino ou di-(fenil-Ci-3-alquil)-amino, ou um grupo fenila substituído pelo grupo da fórmula -N(R12)-CO-(CH2)p-Ri3 (IV), em que R-I2, p e RI3 são como definidos anteriormente, os tautómeros, os diaestereômeros, os enantiômeros, as misturas destes e os sais destes.

Os compostos preferidos da fórmula geral I são aqueles em que RT e R3 são como definidos anteriormente e X denota um átomo de oxigênio, R2 denota um grupo carbóxi, um grupo Cve-alcóxi-carbonila de cadeia reta ou ramificada, um grupo C5.7-cicloalcoxicarbonila ou fenoxicar- bonila, um grupo Ci-3-alcóxi-carbonila de cadeia reta ou ramificada, o qual é terminalmente substituído na porção de alquila por um grupo fenila, heteroarila, carbóxi, Ci-3-alcoxicarbonila, aminocarbonila, C-i-3-alquila- minocarbonila ou di-(Ci-3-alquil)-aminocarbonila, um grupo C2-3-alcóxi-carbonila de cadeia reta ou ramificada, o qual é terminalmente substituído na porção de alquila por um átomo de cloro, por um grupo hidróxi, Cvs-alcóxi, amino, Ci.3-alquilamino ou di-(Ci-3-alquil)-amino, um grupo aminocarbonila ou metilaminocarbonila, um grupo eti- laminocarbonila opcionalmente substituído na posição 2 do grupo etila por um grupo hidróxi ou Ci-3-alcóxi ou um grupo di-(Ci.2-alquil)-aminocarbonila, R4 denota um grupo C3.7-cicloalquila, embora o grupo metileno na posição 4 de um grupo cicloalquila de 6 ou 7 membros pode ser substituído por um grupo amino, Cvs-alquilamino ou di-(Ci.3-alquil)-amino ou substituído por um grupo -NH ou -N(Ci-3-alquil), ou um grupo fenila substituído pelo grupo Re, o qual pode adi-cionalmente ser mono- ou dissubstituído por átomos de flúor, cloro ou bromo, por grupos Ci.3-alquila, trifluorometila, hidróxi, Ci-3-alcóxi, carbóxi, Cvs-alcoxicarbonila, amino, acetilamino, aminocarbonila, Ci.3-alquil-ami- nocarbonila, di-íCvs-alquiO-aminocarbonila, nitro ou ciano, onde os substitutes podem ser idênticos ou diferentes e onde R6 denota um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo ciano, nitro, amino, Ci-5-alquila, C3-7-cicloalquila, trifluo-rometila, fenila, tetrazolila ou heteroarila, o grupo da formula onde um átomo de hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio pode ser substituído por um grupo Ci-3-alquila, um grupo Ci.3-alcóxi, um grupo amino-C2.3-alcóxi, Ci-3-al- quilamino-C2-3-alcóxi, di-(Ci.3-alquil)-amino-C2-3-alcóxi, fenil-Ci-3-alquilami- no-C2.3-alcóxi, N-(Ci-3-alquil)-fenil-C1-3-alquilamino-C2.3-alcóxi, pirrolidi- no-C2.3-alcóxi, piperidino-C2.3-alcóxi ou Ci-3-alquilmercapto, um grupo carbóxi, Ci.4-alcoxicarbonila, aminocarbonila, Crs-alquilamino-carbonila, fenil-Ci-3-alquilamino-carbonila ou N-íCrs-al- quil)-fenil-Ci-3-alquilamino-carbonila, um grupo C3.7-cicloalquil-carbonila, onde o grupo metileno na posição 4 da porção de cicloalquila de 6 ou 7 membros pode ser substituído por um grupo -NH ou -N(Ci-3-alquil), um grupo cicloalquilenoimino de 4 a 7 membros, onde um grupo metileno ligado ao grupo imino pode ser substituído por um grupo carbonila ou sulfonila ou um ou dois átomos de hidrogênio pode cada um ser substituído por um grupo Ci.3-alquila e/ou em cada caso o grupo metileno na posição 4 de um grupo ciclo-alquilenoimino de 6 ou 7 membros pode ser substituído por um grupo carbóxi, Ci-3-alcoxicarbonila, aminocarbonila, Ci-3-alquilaminocarbonila, di-(Cv3-alquil)-aminocarbonila, fenil-Ci.3-alquilamino ou N-(Ci-3-alquil)- fenil-Ci-3-alquilamino ou pode ser substituído por um átomo de oxigênio ou enxofre, por um grupo sulfinila, sulfonila, -NH ou -N(Ci-3-alquil), um grupo Ci-4-alquila terminalmente substituído pelo grupo R7, em que R7 denota um grupo C5.7-cicloalquila, embora o grupo metileno na posição 4 de um grupo cicloalquila de 6 ou 7 membros possa ser substituído por um grupo -NH ou -NÍCvs-alquil) ou em um grupo cicloalquila de 5 a 7 membros, um grupo -(CH2)2 pode ser substituído por um grupo -CO-NH, um grupo -(CH2)3 pode ser substituído por um grupo -NH-CO-NH- ou um grupo -(CH2)4 pode ser substituído por um grupo -NH-CO-NH-CO, embora em cada caso um átomo de hidrogênio ligado a um átomo de nitrogênio pode ser substituído por um grupo C1.3- alquila, um grupo fenila ou heteroarila, um grupo hidróxi ou Ci-3-alcóxi, um grupo amino, Ci.6-alquilamino, di-(Ci.6-alquil)-amino, fe- nilamino, N-fenil-Cvs-alquil-amino, fenil-Ci-3-alquilamino, N-(Ci.3-alquil)-fenil- Ci-3-alquilamino ou di-(fenil-Ci.3-alquil)-amino, um grupo co-hidróxi-C2.3-alquil-amino, N-(C-|.3-alquil)-(o-hidróxi- C2-3-alquil-amino, di-(co-hidróxi-C2.3-alquil)-amino, di-((o-(Ci-3-alcóxi)-C2.3-al- quil)-amino ou N-(dioxolan-2-il)-Ci-3-alquil-amino, um grupo Ci.3-alquilcarbonilamino-C2.3-alquil-amino ou Cvs-alquilcarbonilamino-C^s-alquil-N-íCi-s-alquiQ-amino, um grupo Ci.3-alquilsulfonilamino, N-(Ci.3-alquil)-Ci-3-alquil- sulfonilamino, Ci.3-alquilsulfonilamino-C2.3-alquil-amino ou Ci-3-alquilsul- fonilamino-C2.3-alquil-N-(Ci-3-alquil)-amino, um grupo hidroxicarbonil-Ci.3-alquilamino ou N-(Ci-3-al- quil)-hidroxicarbonil-Ci-3-alquil-amino um grupo guanidino onde um átomo de hidrogênio pode ser substituído por um grupo Ci-3-alquila, um grupo da fórmula -N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (")> em que R8 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci.3-alquila, n denota um dos números 0, 1,2 ou 3 e R9 denota um grupo amino, Ci.3-alquilamino, di-(Ci-3-alquil)- amino, fenilamino, benzilamino ou Ci-4-alcóxi, um grupo cicloalquilenoimino de 5 a 7 membros, onde o grupo metileno na posição 4 do grupo piperidino pode ser substituído por um átomo de oxigênio ou enxofre, por um grupo -NH, -NÍCvs-alquil), -N(fenil), -N(Ci.3-alquil-carbonil) ou -N(benzoil), ou, se n denota um dos números 1,2 ou 3, ele também pode significar um átomo de hidrogênio, um grupo da fórmula -N(R10)-(CH2)m-(CO)o-R11 (III), em que Rio denota um átomo de hidrogênio, um grupo C^s-alquila, um grupo Cvs-alquilcarbonila ou Ci.3-alquilsulfonila, m denota um dos números 1,2 ou 3, o denota o número 1 ou, se m for um dos números 2 ou 3, o também pode significar o número 0 e Rn denota um grupo amino, Ci-3-alquilamino, di-(C-|.3-al- quil)-amino, C^-alcóxi ou Ci.3-alcóxi-Ci.3-alcóxi ou um grupo cicloalquilenoimino de 5 a 7 membros, onde o grupo metileno na posição 4 do grupo piperidino pode ser substituído por um átomo de oxigênio ou enxofre, por um grupo -NH, -N(Ci-3-alquil), -N(fenil), -N(Ci-3-alquil-carbonil) ou -N(benzoil), um grupo C4-7-cicloalquilamino ou C4.7-cicloalquenilamino onde a posição 1 do anel não está compreendida na ligação dupla, um grupo cicloalquilenoimino de 4 a 7 membros, em que a porção de cicloalquileno pode ser fundida a um grupo fenila ou um ou dois átomos de hidrogênio pode cada um ser substituído por um grupo Ci-3-alquila e/ou o grupo metileno na posição 3 do grupo pirrolidino pode ser substituído por um grupo hidróxi ou Ci-3-alcóxi, em cada caso o grupo metileno na posição 4 de um grupo ciclo-alquilenoimino de 6 ou 7 membros pode ser substituído por um grupo hidróxi, hidróxi-Ci-3-alquila, Cvs-alcóxi, carbóxi, Ci-3-alcoxicarbonila, aminocarbonila, Cvs-alquilaminocarbonila, di-(Ci-3-alquil)-aminocarbonila, fe- nil-C-i-3-alquilamino ou N-(Ci.3-alquil)-fenil-Ci-3-alquilamino ou pode ser substituído por um átomo de oxigênio ou enxofre, por um grupo sulfinila, sulfonila, -NH, -N(Ci-3-alquil), -N(fenil), -N(fenil-Ci-3-alquil), -N(Ci-3-alquil-carbonil), -N(Ci.4-alcóxi-carbonil), -N(benzoil) ou -N(fe- nil-Ci-3-alquil-carbonil), onde um grupo metileno ligado a um átomo de imino-nitrogênio do grupo cicloalquilenoimino pode ser substituído por um grupo carbonila ou sulfonila ou em um grupo cicloalquilenoimino monocíclico de 5 a 6 membros ou um grupo cicloalquilenoimino fundido a um grupo fenila, os dois grupos metileno ligados ao átomo de imino-nitrogênio pode cada um ser substituído por um grupo carbonila, ou R6 denota um grupo Cw-alquila o qual é terminalmente substituído por um grupo carbóxi, Ci-3-alcoxicarbonila, aminocarbonila, Ci-3-alquilaminocarbonila ou di-(Ci-3-alquil)-aminocarbonila ou por um grupo cicloalquilenoiminocarbonila de 4 a 7 membros, um grupo da fórmula -N(R12)-CO-(CH2)p-Ri3 (IV), em que Ri2 denota um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-3-alquila, C5-7-cicloalquila, fenil-Ci-3-alquila ou heteroaril-Ci-3-alquila e p denota um dos números 0, 1,2 ou 3 e R13 assume os significados do grupo R7 acima mencionados, ou, se p denota um dos números 1, 2 ou 3, ele pode também denotar um átomo de hidrogênio, um grupo da fórmula -N(R14)-(CH2)q-(CO)rR15 (V), em que Ri4 denota um átomo de hidrogênio, um grupo Ci.4-alquila, um grupo C-i-3-alquilcarbonila, fenilcarbonila, fenil-Ci-3-alquilcarbonila, heteroaril- carbonila, heteroaril-Ci-3-alquilcarbonila, Ci.4-alquilsulfonila, fenilsulfonila, fenil-C-i-3-alquilsulfonil- heteroarilsulfonil ou heteroaril-Ci-3-alquil-sulfonila, q denota um dos números 1,2, 3 ou 4, r denota o número 1 ou, se q for um dos números 2, 3 ou 4, ele pode também significar o número 0 e Ris assume os significados acima mencionados do grupo R7, um grupo da fórmula -N(R16)-SO2-R17 (VI), em que Ri6 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-4-alquila opcionalmente terminalmente substituído por um grupo ciano, trifluorometil- carbonilamino ou N-(Ci-3-alquil)-trifluorometil-carbonil-amino e Ri7 denota um grupo C^s-alquila, um grupo amino substituído por um grupo di-(Ci.3-alquil)- amino-C-i-3-alquil-carbonila ou di-(Ci.3-alquil)-amino-Ci.3-alquil-sulfonila e um grupo dHC1<ralquil)-aminocarbonil-Ci.3-alquila, onde todos os grupos fenila fundidos ou de ligação única contidos nos grupos mencionados sob Re podem ser mono- ou dissubstituídos por átomos de flúor, cloro ou bromo, por grupos C^-alquila, trifluorometila, hidróxi, C-|.3-alcóxi, carbóxi, Ci-3-alcoxicarbonila, aminocarbonila, Ci-3-alquil-aminocarbonila, aminossulfonila, Crs-alquil-aminossulfonila, nitro ou ciano, em que os substituintes podem ser idênticos ou diferentes, ou dois átomos de hidrogênio adjacentes dos grupos fenila podem ser substituídos por um grupo metilenodióxi, e R5 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-3-alquila, embora por um grupo heteroarila como acima mencionado é pretendido um grupo piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirrolila, furila, tienila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, imidazolila ou triazolila opcionalmente substituído no esqueleto de carbono por um grupo C-|.3-alquila em que um átomo de hidrogênio ligado a um átomo de nitrogênio pode ser substituído por um grupo Ci-3-alquila ou fenil-Ci.3-alquila e onde os grupos heteroarila de 5 membros contendo pelo menos um grupo imino são ligados por meio de um átomo de carbono ou nitrogênio, um átomo de hidrogênio ligado a um átomo de nitrogênio nos grupos acima mencionados pode ser substituído por um grupo que pode ser clivado in vivo, particularmente por um grupo acetila ou terc-butoxicarbonila, os grupos carbóxi contidos nos grupos acima mencionados podem ser substituídos por um grupo que pode ser clivado in vivo e pode ocorrer, por exemplo, na forma do grupo terc-butoxicarbonila, alguns ou todos os átomos de hidrogênio nos grupos alquila e alcóxi acima mencionados ou nas porções de alquila contidas nos grupos acima definidos da fórmula I opcionalmente sendo substituídas por átomos de flúor e as porções de alcóxi e alquila saturadas contidas nos grupos acima mencionados, os quais contêm mais do que 2 átomos de carbono, podem ser de cadeia reta ou ramificada, a não ser que de outro modo estabelecido, os tautômeros, os diaestereômeros, os enantiômeros, as misturas destes e os sais destes.

Um subgrupo compostos preferidos da fórmula geral I merecendo menção especial compreende aqueles em que X, Ri e R3 a R5 são como definidos anteriormente e R2 denota um grupo Ci.6-alcóxi-carbonila de cadeia reta ou ramificada, um grupo C5.7-cicloalcoxicarbonila ou fenoxicarbonila, um grupo C-|.3-alcóxi-carbonila de cadeia reta ou ramificada, o qual é terminalmente substituído na porção de alquila por um grupo fe- nil-carbóxi, Ci-3-alcoxicarbonila, aminocarbonila, Ci.3-alquilaminocarbonila ou di-(C-|.3-alquil)-aminocarbonila, um grupo C2.3-alcóxi-carbonila de cadeia reta ou ramificada, o qual é terminalmente substituído na porção de alquila por um grupo hidróxi, Ci.3-alcóxi, amino, Ci.3-alquilamino ou di-(C-|.3-alquil)-amino, os tautômeros, os diaestereômeros, os enantiômeros, as misturas destes e os sais destes.

Um segundo subgrupo dos compostos preferidos da fórmula geral I merecendo menção especial compreende aqueles em que X, RÍ e R3a R5 são como definidos anteriormente e R2 denota um grupo aminocarbonila ou metilaminocarbonila, um grupo etilaminocarbonila opcionalmente substituído na posição 2 do grupo etila por um grupo hidróxi ou Ci.3-alcóxi ou um grupo di-(Ci-2-alquil)- aminocarbonila, os tautômeros, os diaestereômeros, os enantiômeros, as misturas destes e os sais destes.

Um terceiro subgrupo dos compostos preferidos da fórmula geral I merecendo menção especial compreende alqueles em que X, RÍ a R3 e R5 são como definidos anteriormente e R4 denota um grupo R7-(n-Ci-4-alquil)-fenila, em que R7 denota um grupo amino, Ci-6-alquilamino, di-(C-|.6-al- quil)-amino, fenilamino, N-fenil-Ci.3-alquil-amino, fenil-Ci.3-alquilamino, N-ÍC^alquiO-fenil-C-i-s-alquilamino ou di-(fenil-Ci.3-alquil)-amino, ou um grupo fenila substituído pelo grupo da fórmula -N(R12)-CO-(CH2)p-Ri3 (IV), em que R12, P θ Rn são como definidos anteriormente, os tautômeros, os diaestereômeros, os enantiômeros, as misturas destes e os sais destes. Os compostos particularmente preferidos da fórmula geral I são aqueles em que X denota um átomo de oxigênio, RT denota um átomo de hidrogênio, R2 denota um grupo carbóxi, um grupo Ci-4-alcoxicarbonila de cadeia reta ou ramificada ou um grupo fenoxicarbonila, um grupo Ci-3-alcóxi-carbonila de cadeia reta ou ramificada, o qual é terminalmente substituído na porção de alquila por um grupo fenila, carbóxi, Ci-3-alcoxicarbonila, aminocarbonila, Ci-3-alquilaminocarbonila ou di-(Ci-3-alquil)-aminocarbonila, um grupo C2.3-alcóxi-carbonila de cadeia reta ou ramificada, o qual é terminalmente substituído na porção de alquila por um grupo hidróxi, Ci.3-alcóxi, amino, C^s-alquilamino ou di-(C-|.3-alquil)-amino, um grupo aminocarbonila ou metilaminocarbonila, um grupo eti- laminocarbonila opcionalmente substituído na posição 2 do grupo etila por um grupo hidróxi ou Ci-3-alcóxi ou um grupo di-(Ci-2-alquil)-aminocarbonila, R3 denota um grupo Ci-4-alquila ou um grupo fenila que pode ser substituído por um átomo de flúor, cloro ou bromo, por um grupo trifluorome- tila, Ci-3-alquila, hidróxi ou Ci-3-alcóxi, R4 denota um grupo C5-6-cicloalquila, onde o grupo metileno na posição 4 do grupo cicloexila pode ser substituído por um grupo amino, Ci.3-alquilamino ou di-(C-|.3-alquil)-amino ou substituído por um grupo -NH ou -N(Ci-3-alquil), um grupo fenila, um grupo fenila dissubstituído por grupos Ci-3-alquila, C-|.3-alcóxi ou nitro, em que os substituintes podem ser idênticos ou diferentes, ou um grupo fenila substituído pelo grupo R6, que pode adicionalmente ser substituído por um átomo de flúor, cloro ou bromo ou por um grupo amino ou nitro, onde R6 denota um átomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo C-|_3-alquila, Ci.3-alcóxi, nitro, amino ou C5.6-ci- cloalquila, um grupo pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila ou tetrazolila ligado por meio de um átomo de carbono, onde os grupos heteroaromáticos acima mencionados no esqueleto de carbono podem ser substituídos por um grupo Ci.3-alquila ou um átomo de hidrogênio ligado a um átomo de nitrogênio pode ser substituído por um grupo Ci-3-alquila ou fenil-Ci-3-alquila, o grupo da formula um grupo carbóxi, Cw-alcoxicarbonila, fenil-Ci-3-alquil- amino-carbonila ou C5.7-cicloalquil-carbonila, um grupo cicloalquilenoimino de 5 ou 6 membros, onde o grupo metileno na posição 4 do grupo piperidino pode ser substituído por um átomo de oxigênio ou enxofre, por um grupo -NH ou -NÍCrs-alquil), um grupo C^-alquila não ramificado terminalmente substituído pelo grupo R7, onde R7 denota um grupo C5-7-cicloalquila, onde em um grupo cicloalquila de 5 ou 6 membros, um grupo -(CH2)2 pode ser substituído por um grupo -CO-NH, um grupo -(CH2)3 pode ser substituído por -NH-CO-NH- ou um grupo -(CH2)4 pode ser substituído por um grupo -NH-CO-NH-CO, embora em cada caso um átomo de hidrogênio ligado a um átomo de nitrogênio possa ser substituído por um grupo C-i-3-alquila, um grupo fenila ou piridinila ou um grupo pirrolila, pirazolila, imi- dazolila ou triazolila ligado por meio de um átomo de carbono ou nitrogênio, onde os grupos heteroaromáticos acima mencionados no esqueleto de carbono podem ser substituídos por um grupo Ci.3-alquila ou um átomo de hidrogênio ligado a um átomo de nitrogênio pode ser substituído por um grupo Ci-3-alquila, um grupo hidróxi ou Ci.3-alcóxi, um grupo amino, Ci.6-alquilamino, di-(Ci.6-alquil)-amino, fenila- mino, N-fenil-Ci-3-alquilamino, fenil-Ci.3-alquilamino ou N-(Ci-3-alquil)-fenil- Ci-3-alquilamino, um grupo co-hidróxi-C2.3-alquil-amino, N-(Ci.3-alquil)-(D-hidróxi- C2.3-alquilamino, di-(co-hidróxi-C2.3-alquil)-amino ou di-(o>-(Ci.3-alcó- xi)-C2.3-alquil)-amino, um grupo Ci-3-alquilcarbonilamino-C2.3-alquil-amino ou Cí-s-alquilcarbonilamino-C^-alquil-N-íCi-s-alquiQ-amino, um grupo Cvs-alquilsulfonilamino, N-íC-i-s-alquiQ-Crs-alquil- sulfonilamino, Ci-3-alquilsulfonilamino-C2-3-alquilamino ou Ci-3-alquilsulfo- nilamino-C2.3-alquil-N-(Ci-3-alquil)-amino, um grupo hidroxicarbonil-Ci.3-alquilamino ou N-(Ci-3-al- quil)-hidroxicarbonil-Ci-3-alquil-amino, um grupo guanidino onde um átomo de hidrogênio pode ser substituído por um grupo Ci-3-alquila, um grupo da fórmula -N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (")> em que R8 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo C-i-3-alquila, n denota um dos números 0, 1, 2 ou 3 e R9 denota um grupo amino, Ci-3-alquilamino, di-(Ci.3-al- quil)-amino ou C-i-4-alcóxi, um grupo cicloalquilenoimino de 5 ou 6 membros, onde o grupo metileno na posição 4 do grupo piperidino pode ser substituído por um grupo -NH, -N(Ci-3-alquil) ou -NÍC^-alquil-carbonil), ou, se n denota um dos números 1,2 ou 3, R9 pode também significar um átomo de hidrogênio, um grupo da fórmula -N(R10)-(CH2)m-(CO)o-Rii (III), em que R-io denota um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-3-alquila, m denota um dos números 1,2 ou 3, o denota o número 1 ou, se m for um dos números 2 ou 3, o pode também significar o número 0 e Rn denota um grupo amino, Gh-3-alquilamino, di-(Ci.3-al- quil)-amino, Cw-alcóxi ou metóxi-Ci-3-alcóxi ou um grupo cicloalquilenoimino de 5 ou 6 membros, onde o grupo metileno na posição 4 do grupo piperidino pode ser substituído por um grupo -NH, -N(Ci-3-alquil) ou -N(Ci-3-alquil-carbonil), um grupo azetidino, pirrolidino, piperidino, 2,6-dimetil-piperidino, 3,5-dimetil-piperidino ou azepino, onde o grupo metileno na posição 3 do grupo pirrolidino pode ser substituído por um grupo hidróxi, o grupo metileno na posição 4 do grupo piperidino pode ser substituído por um grupo hidróxi, hidróxi-Cns-alquila ou C-|.3-alcóxi ou pode ser substituído por um átomo de oxigênio ou enxofre, por um grupo sulfinila, sulfonila, -NH, -N(Ci.3-alquil), -N(Ci-3-alquil-carbonil), -N(benzoil) ou -N(fenil-Ci-3-alquil-carbonil), onde um grupo metileno ligado a um átomo de imino-nitrogênio do grupo pirrolidino, piperidino ou piperazino pode ser substituído por um grupo carbonila, ou R6 denota um grupo Ci.3-alquila de cadeia reta o qual é ter-minalmente substituído por um grupo carbóxi ou Ci.3-alcóxi-carbonila, um grupo da fórmula -N(R12)-CO-(CH2)p-Ri3 (IV), em que R-I2 denota um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-3-alquila ou fenil-C-i-3-alquila, p denota um dos números 0, 1 ou 2 e Rn denota um grupo amino, C-i-4-alquilamino, di-(C-|.4-al- quil)-amino, benzilamino, N-(Ci.3-alquil)-benzilamino, Ci.3-alcóxi-Ci.3-al- quilamino, N^Ci-s-alquiO-Cvs-alcóxi-Cvs-alquilamino, di-(2-metóxi-etil)-ami- no, di-((o-hidróxi-C2-3-alquil)-amino ou aminocarbonil-metil-N-(metil)-amino, um grupo pirrolila, pirazolila ou imidazolila ligado por meio de um átomo de nitrogênio e opcionalmente substituído por um grupo Ci-3-alquila, um grupo pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino ou pipe- razino opcionalmente substituído na posição 4 por um grupo Ci.3-alquila, fenil-Ci-3-alquila, Ci.3-alquilcarbonila ou C-i-4-alcoxicarbonila ou, se n denota o número 1 ou 2, ele pode também significar um átomo de hidrogênio, um grupo da fórmula -N(R14)-(CH2)q-(CO)rR15 (V), em que Ri4 denota um átomo de hidrogênio, um grupo Ci.4-alquila, Cvs-alquil-carbonila, fenilcarbonila, fenil-Ci-3-alquilcarbonila, furil-carbonila, piridinil-carbonila, furil-Ci.3-alquilcarbonila, piridinil-Ci-3-alquilcarbonila, C-i-4-alquilsulfonila, fenilsulfonila ou fenil-Ci.3-alquilsulfonila, q denota um dos números 1,2 ou 3, r denota o número 1 ou, se q for um dos números 2 ou 3, ele pode também significar o número 0 e Ris denota um grupo amino, C-M-alquilamino, di-ÍC^-al- quil)-amino, fenilamino, N-(Ci-4-alquil)-fenilamino, benzilamino ou N-(C-|.4-al- quil)-benzilamino, ou um grupo da fórmula -N(R16)-SO2-R17 (VI), em que Ri6 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo C-i.3-alquila opcionalmente terminalmente substituído por um grupo ciano, trifluorome- til-carbonilamino ou N-ÍCvs-alquiO-trifluorometil-carbonil-amino e R17 denota um grupo Ci_3-alquila, onde todos os grupos fenila fundidos ou de ligação simples contidos nos grupos mencionados sob Re podem ser substituídos por um átomo de flúor, cloro ou bromo, por um grupo metila, trifluorometila, metóxi, nitro ou ciano e R5 denota um átomo de hidrogênio, onde um átomo de hidrogênio ligado a um átomo de nitrogênio nos grupos acima mencionados pode ser substituído por um grupo acetila ou terc-butoxicarbonila, os grupos carbóxi contidos nos grupos acima mencionados podem também estar presentes na forma do grupo precursor de terc-butoxicarbonila e as porções de alcóxi e alquila saturada contidas nos grupos acima mencionados, que contêm mais do que 2 átomos de carbono, podem ser de cadeia reta ou ramificada, a não ser que de outro modo estabelecido, os tautômeros, os diaestereômeros, os enantiômeros, as misturas destes e os sais destes.

Um subgrupo dos compostos particularmente preferidos da fórmula geral I merecendo menção especial compreende aqueles em que X, R-i, R3 e R5 são como definidos anteriormente, R2 denota um grupo Ci.4-alcoxicarbonila de cadeia reta ou ramificada ou um grupo fenoxicarbonila, um grupo C^s-alcoxicarbonila de cadeia reta ou ramificada, o qual é terminalmente substituído na porção de alquila por um grupo fenil- carbóxi, Ci-3-alcoxicarbonila, aminocarbonila, Ci.3-alquilaminocarbonila ou di-(Ci-3-alquil)-aminocarbonila, ou um grupo C2-3-alcóxi-carbonila de cadeia reta ou ramificada, o qual é terminalmente substituído na porção de alquila por um grupo hidróxi, Ci-3-alcóxi, amino, CWalquilamino ou di-(Ci.3-alquil)-amino, e R4 denota um grupo R7-(n-C-|.3-alquil)-fenila, em que R7 denota um grupo amino, Ci.6-alquilamino, di-(Ci-4-al- quil)-amino, co-hidróxi-C2.3-alquil-amino, N-(Ci-3-alquil)-a>-hidróxi-C2-3-al- quil-amino, di-(co-hidróxi-C2.3-alquil)-amino ou di-(co-(Ci.3-alcóxi)-C2.3-al- quil)-amino, ou um grupo fenila substituído pelo grupo da fórmula -N(R12)-CO-(CH2)p-R13 (IV), em que RI2, p e RI3 são como definidos anteriormente, os tautómeros, os diaestereômeros, os enantiômeros, as misturas destes e os sais destes.

Um segundo subgrupo dos compostos particularmente preferidos da fórmula geral I merecendo menção especial compreende aqueles em que X, Ri, R3 e R5 são como definidos anteriormente, R2 denota um grupo aminocarbonila ou metilaminocarbonila, um grupo etilaminocarbonila opcionalmente substituído na posição 2 do grupo etila por um grupo hidróxi ou Ci.3-alcóxi ou um grupo di-(Ci-2-alquil)- aminocarbonila e R4 denota um grupo R7-(n-Ci-3-alquil)-fenila, em que R7 denota um grupo amino, C-i-6-alquilamino, di-(Ci-4-al- quil)-amino, co-hidróxi-C2.3-alquil-amino, N-(Ci-3-alquil)-co-hidróxi-C2.3-al- quil-amino, di-(co-hidróxi-C2.3-alquil)-amino ou di-(cü-(Ci-3-alcóxi)-C2.3-al- quil)-amino, ou um grupo fenila substituído pelo grupo da fórmula -N(R12)-CO-(CH2)p-R13 (IV), em que R-|2, p e R13 são como definidos anteriormente, os tautómeros, os diaestereômeros, os enantiômeros, as misturas destes e os sais destes.

Os compostos mais particularmente preferidos da fórmula geral I são aqueles em que X denota um átomo de oxigênio, R-i e R5 cada qual denota um átomo de hidrogênio, R2 denota um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila ou aminocarbonila, R3 denota um grupo fenila e R4 denota um grupo fenila monossubstituído pelo grupo R6, em que R6 denota um grupo N-metil-imidazol-2-ila, um grupo C^-alquila não ramificado o qual é terminalmente substituído por um grupo C1.4-alquilamino, di-(Ci-4-alquil)-amino, piperidino ou 2,6-dimetil-piperidino, um grupo da fórmula -N(R12)-CO-(CH2)p-R13 (IV), em que R-I2 denota um grupo Ci-3-alquila, p denota um dos números 1 ou 2 e Rn denota um grupo di-(Ci-3-alquil)-amino, ou um grupo da fórmula -N(R14)-(CH2)q-(CO)rR15 (V), em que Ru denota um grupo Ci.3-alquil-carbonila ou Ci.3-alquilsulfonila, q denota um dos números 1,2 ou 3, r denota o número 1 ou, se q for um dos números 2 ou 3, r pode também significar o número 0 e R15 denota um grupo di-(Ci.3-alquil)-amino, onde as porções de alquila saturada contidas nos grupos acima mencionados que contêm mais do que 2 átomos de carbono podem ser de cadeia reta ou ramificada, a não ser que de outro modo estabelecido, os tautômeros, os diaestereômeros, os enantiômeros, as misturas destes e os sais destes.

Um subgrupo dos compostos mais particularmente preferidos da fórmula geral I merecendo menção especial compreende aqueles em que X, R-i, R3 e R5 são como definidos anteriormente, R2 denota um grupo metoxicarbonila ou etoxicarbonila e R4 denota um grupo di-(Ci.3-alquil)-amino-Ci-3-alquilfenila ou um grupo fenila substituído pelo grupo da fórmula -N(R12)-CO-(CH2)p-R13 (IV), em que R12, P θ R13 são como definidos anteriormente, os tautómeros, os diaestereômeros, os enantiômeros, as misturas destes e os sais destes.

A seguir são mencionados como exemplos de compostos parti-cularmente preferidos: (a) 3-Z-[1 -(4-(pipe ridin-1 -il-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-eto- xicarbonil-2-indolinona, (b) 3-Z-[(1 -(4-(piperidin-1 -il-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-car- bamoil-2-indolinona, (c) 3-Z-[1 -(4-(pipe ridin-1 -il-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-me- toxicarbonil-2-indolinona, (d) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-etoxi- carbonil-2-indolinona, (e) 3-Z-[1 -(4-((2,6-dimetil-piperidin-1 -il)-metil)-anilino)-1 -fenil-me- tileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona, (f) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-acetil-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona, (g) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilamino-propil)-N-acetil-amino)-anilino)- 1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona, (h) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino)-anili- no)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona, (i) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-meto- xicarbonil-2-indolinona, (j) 3-Z-[1-(4-(N-acetil-N-dimetilaminocarbonilmetil-amino)-anili- no)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, (k) 3-Z-[ 1 -(4-etilaminometil-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicar- bonil-2-indolinona, (l) 3-Z-[1 -(4-(1 -metil-im idazol-2-il)-anili no)-1 -fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona, (m) 3-Z-[1-(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anili- no)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, (n) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino)-anili- no)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, (o) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilamino-propil)-N-metilsulfonil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, (p) 3-Z-[1-(4-(N-dimetilaminocarbonilmetil-N-metilsulfonil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, (q) 3-Z-[1-(4-(N-((2-dimetilamino-etil)-carbonil)-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, (r) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-acetil-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona e (s) 3-Z-[1 -(4-metilaminometil-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxi- carbonil-2-indolinona, seus tautómeros, seus estereoisômeros ou os sais fisiologica- mente aceitáveis destes.

Outro subgrupo compostos da fórmula geral I compreende aqueles em que X denota um átomo de oxigênio ou enxofre, Ri denota um átomo de hidrogênio ou um grupo pró-droga tal como um grupo C-M-alcoxicarbonila ou C2-4-alcanoíla, R2 denota um grupo carbóxi, um grupo Ci.6-alcoxicarbonila de cadeia reta ou ramificada, um grupo C5-7-cicloalcoxicarbonila ou fenil- C-i-3-alcoxicarbonila, um grupo aminocarbonila ou Ci.2-alquilaminocarbonila ou, se R4 não denota um grupo aminosulfonil-fenila ou N-íC^s-alquil)- Ci-3-alquilaminocarbonil-fenila, um grupo di-(Ci.2-alquil)-aminocarbonila, R3 denota um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-6-alquila, C3.7- cicloalquila, trifluorometila ou heteroarila, um grupo fenila ou naftila, um grupo fenila ou naftila mono- ou dissubstituído por um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, por um grupo trifluorometila, C-t-3-alquila ou Ci.3-alcóxi, embora no evento de dissubs- tituição os substituintes podem ser idênticos ou diferentes e onde 0 acima mencionado não substituído bem como os grupos naftila e fenila mono- e dissubstituídos podem adicionalmente ser substituídos por um grupo hidróxi, hidróxi-Ci-3-alquila ou C-i-s-alcoxi-Cvs-alquila, por um grupo ciano, carbóxi, carbóxi-Ci.3-alquila, Ci-3-alcoxi- carbonila, aminocarbonila, Ci-3-alquilamino-carbonila ou di-(C1-3-alquil)- aminocarbonila, por um grupo nitro, por um grupo amino, Ci.3-alquilamino, di-(Ci-3-alquil)-amino ou amino-Ci-3-alquila, por um grupo Ci.3-alquilcarbonilamino, N-(Ci-3-alquil)-Ci.3-alquil- carbonilamino, Ci.3-alquilcarbonilamino-Ci.3-alquila, N-(Ci-3-alquil)- Cvs-alquilcarbonilamino-Cvs-alquila, Ci-3-alquil-sulfonilamino, Ci-3-alquilsulfo- nilamino-Ci-3-alquila, N-(Ci-3-alquil)-Ci.3-alquilsulfonilamino-Ci-3-alquila ou aril-Ci-3-alquilsulfonilamino, por um grupo cicloalquilamino, cicloalquilenoimino, ciclo- alquilenoiminocarbonila, cicloalquilenoimino-Cvs-alquila, cicloalquilenoimino- carbonil-Cvs-alquila ou cicloalquilenoiminosulfonil-Ci.3-alquila tendo de 4 a 7 membros de anel em cada caso, embora em cada caso o grupo metileno na posição 4 de um grupo cicloalquilenoimino de 6 ou 7 membros pode ser substituído por um átomo de oxigênio ou enxofre, por um grupo sulfinila, sulfonila, -NH ou -N(C-i-3-alquil), ou por um grupo heteroarila ou heteroaril-Ci.3-alquila, R4 denota um grupo C3.7-cicloalquila, embora o grupo metileno na posição 4 de um grupo cicloalquila de 6 ou 7 membros pode ser substituído por um grupo amino, C-|.3-alquil- amino ou di-(Ci-3-alquil)-amino ou substituído por um grupo -NH ou -N(Ci-3-alquil), ou um grupo fenila substituído pelo grupo Re, que pode adicionalmente ser substituído por um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, por um grupo Ci.5-alquila, trifluorometila, Ci-3-alcóxi, carbóxi, Ci-3-alcoxi- carbonila, aminossulfonila, nitro ou ciano, em que R6 denota um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo ciano, nitro, Ci.5-alquila, C3.7-cicloalquila, trifluorometila, fenila, tetrazolila ou heteroarila, um grupo Ci.3-alcóxi opcionalmente substituído por de 1 a 3 á- tomos de flúor, um grupo Ci-3-alcóxi-Ci-3-alcóxi, fenil-Ci-3-alcóxi, ami- no-C2-3-alcóxi, Ci.3-alquilamino-C2-3-alcóxi, di-(C1-3-alquil)-amino-C2-3-alcóxi! fenil-Ci-3-alquilaminoC2-3-alc0xi, N-(Ci.3-alquil)-fenil-C1.3-alquilamino-C2-3-al- cóxi, C5.7-cicloalquilenoimino-C2-3-alc0xi ou C-i-3-alquilmercapto, um grupo carbóxi, C-M-alcoxicarbonila, aminocarbonila, C-i-3-alquilamino-carbonila, N-ÍCrs-alquilj-Ci-s-alquilaminocarbonila, fe- nil-Ci-3-alquilamino-carbonila, N-(Ci-3-alquil)-fenil-Ci.3-alquilamino-carbonila, piperazinocarbonila ou N-(Ci-3-alquil)-piperazinocarbonila, um grupo Ci-3-alquilaminocarbonila ou N-(Ci-5-alquil)-Ci-3-al- quilaminocarbonila onde uma porção de alquila seja substituída por um grupo carbóxi ou C-i-s-alcoxicarbonila ou seja substituída na posição 2 ou 3 por di-(Ci-3-alquil)-amino, piperazino, N-jCvs-alquilj-piperazino ou um grupo ci-cloalquilenoimino de 4 a 7 membros, um grupo cicloalquilenoimino de 4 a 7 membros, em que um grupo metileno ligado ao grupo imino pode ser substituído por um grupo carbonila ou sulfonila ou a porção de cicloalquileno pode ser fundida a um anel de fenila ou um ou dois átomos de hidrogênio pode cada um ser substituído por um grupo Ci-3-alquila e/ou em cada caso o grupo metileno na posição 4 de um grupo ciclo-alquilenoimino de 6 ou 7 membros pode ser substituído por um grupo carbóxi, Cva-alcoxicarbonila, aminocarbonila, Ci.3-alquilaminocarbonila, di-jCrs-alquilj-aminocarbonila, fenil-C-i-3-alquilamino ou N-(C-i-3-alquil)- fenil-Ci-3-alquilamino ou pode ser substituído por um átomo de oxigênio ou enxofre, por um grupo sulfinila, sulfonila, -NH, -N(Ci-3-alquil), -N(fenil), -N(Ci.3-al- quil-carbonil) ou -N(benzoil), um grupo Ci.4-alquila que pode ser substituído por um grupo hidróxi ou Ci-3-alcóxi, por um grupo amino, Ci-7-alquilamino, di-(Ci-7-alquil)-amino, di-N-(Ci-3-alquil)-amino-C2-3-alquilamino, tri-N,N,Nl-(C1.3-alquil)-amino-C2-3-al- quilamino, fenilamino, N-fenil-Crs-alquil-amino, fenil-Ci-3-alquilamino, N-(Ci-3-alquil)-fenil-C1-3-alquilamino ou di-(fenil-Ci-3-alquil)-amino, por um grupo Ci.3-alquilcarbonilamino, N-(Ci-3-alquil)-C1-3-al- quilcarbonilamino, Ci.3-alcoxicarbonil-Ci-3-alquilamino ou N-(Ci.3-alquil)- Ci-3-alcoxicarbonil-Ci-3-alquilamino, por um grupo C4.7-cicloalquilamino, C4-7-cicloalquil-Ci-3-alquil- amino ou C4-7-cicloalquenilamino onde a posição 1 do anel não está compreendida na ligação dupla e onde os grupos acima mencionados podem adicionalmente ser substituídos no átomo de amino-nitrogênio por um grupo C-i-3-alquila onde alguns ou todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor, por um grupo C5-7-cicloalquila, C2-4-alquenila ou Ci-4-alquila, por um grupo cicloalquilenoimino de 4 a 7 membros, em que um grupo metileno ligado ao grupo imino pode ser substituído por um grupo carbonila ou sulfonila ou a porção de cicloalquileno pode ser fundida a um grupo fenila ou a um grupo oxazolo, imidazolo, tiazolo, piridino, pirazino ou pirimidino opcionalmente substituído por um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, por um grupo nitro, Ci-3-alquila, Ci-3-alcóxi ou amino ou um ou dois átomos de hidrogênio podem ser cada um substituído por um grupo C^s-alquila, C5-7-cicloalquila ou fenila e/ou em cada caso o grupo metileno na posição 4 de um grupo ciclo-alquilenoimino de 6 ou 7 membros pode ser substituído por um grupo hidróxi, carbóxi, Ci.4-alcoxicarbonila, aminocarbonila, C-i-3-alquilaminocarbonila, di-(C-|.3-alquil)-aminocarbonila, fenil-Ci.3-alquilamino ou N-(C-i-3-alquil)- fenil-Ci-3-alquilamino ou pode ser substituído por um átomo de oxigênio ou enxofre, por um grupo sulfinila, sulfonila, -NH, -N(C-|.3-alquil), -N(fenil), -N(Ci-3-alquil-car- bonil) ou -N(benzoil), por um grupo carbóxi, Ci-3-alcoxicarbonila, aminocarbonila, Cí-s-alquilaminocarbonila ou di-(Ci.3-alquil)-aminocarbonila ou por um grupo cicloalquilenoiminocarbonila de 4 a 7 membros, um grupo amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, benzoilamino ou N-(Ci.3-alquil)-benzoilamino, um grupo N-(Ci-3-alquil)-C2-4-alcanoilamino que é adicionalmente substituído na porção de alquila por um grupo carbóxi ou Ci-3-al- coxicarbonila, um grupo da fórmula -N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (")> em que R8 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-3-alquila, n denota um dos números 0, 1, 2 ou 3 e R9 denota um grupo amino, Ci.4-alquilamino, fenilamino, N-(Ci-4-alquil)-fenilamino, benzilamino, N-(Ci-4-alquil)-benzilamino ou di-(Ci-4-alquil)-amino, um grupo cicloalquilenoimino de 4 a 7 membros, embora em cada caso o grupo metileno na posição 4 de um grupo cicloalquilenoimino de 6 ou 7 membros pode ser substituído por um átomo de oxigênio ou enxofre, por um grupo sulfinila, sulfonila, -NH, -N(Ci.3-alquil), -N(fenil), -N(Ci-3-alquil-carbonil) ou -N(benzoil), ou, se n denota um dos números 1, 2 ou 3, ele pode também significar um átomo de hidrogênio, um grupo da fórmula -N(R10)-(CH2)m'(CO)o-Ri 1 (III), em que R-io denota um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-3-alquila, um grupo C-i-3-alquilcarbonila, arilcarbonila, fenil-Ci-3-alquilcarbonila, Cvs-alquilsulfonila, arilsulfonila ou fenil-Ci.3-alquilsulfonila, m denota um dos números 1,2, 3 ou 4, o denota um dos números 0 ou 1 e Rn denota um grupo amino, Ci.4-alquilamino, fenilamino, N-(Ci-4-alquil)-fenilamino, benzilamino, N-(Ci-4-alquil)-benzilamino ou di-íC^-alquiQ-amino, um grupo cicloalquilenoimino de 4 a 7 membros, em que a porção de cicloalquileno pode ser fundida a um anel de fenila ou em cada caso o grupo metileno na posição 4 de um grupo cicloalquilenoimino de 6 ou 7 membros pode ser substituído por um átomo de oxigênio ou enxofre, por um grupo sulfinila, sulfonila, -NH, -N(Ci-3-alquil), -N(fenil), -N(Ci-3-alquil-carbonil) ou -N(benzoil), um grupo C-i-3-alcóxi ou um grupo di-íCi^-alquiQ-amino-Cvs-alquilamino opcionalmente substituído na posição 1 por um grupo Ci-3-alquila, ou um grupo N^Ci-s-alquilj-Cí-s-alquilsulfonilamino ou N-(Ci-3-alquil)-fenilsulfonilamino onde a porção de alquila é adicionalmente substituída por um grupo ciano ou carbóxi, em que todos os grupos fenila fundidos ou de ligação única contidos nos grupos mencionados sob R6 podem ser mono- ou dissubstituídos por átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo, por grupos Ci-5-alquila, trifluoro- metila, Cvs-alcóxi, carbóxi, Ci-3-alcoxicarbonila, aminossulfonila, nitro ou ciano, onde os substituintes podem ser idênticos ou diferentes, ou dois átomos de hidrogênio adjacentes dos grupos fenila podem ser substituídos por um grupo metilenodióxi, e R5 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-3-alquila, onde por um grupo arila é pretendido um grupo fenila ou naftila opcionalmente mono- ou dissubstituído por um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, por um grupo trifluorometila, C^-alquila ou Ci.3-alcóxi e por um grupo heteroarila é pretendido um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros monocíclico opcionalmente substituído por um grupo C-i-3-alquila, onde o grupo heteroarila de 6 membros contém um, dois ou três átomos de nitrogênio e o grupo heteroarila de 5 membros contém um grupo imino opcionalmente substituído por um grupo Ci-3-alquila, um átomo de oxigênio ou enxofre ou um grupo imino opcionalmente substituído por um grupo Cvs-alquila e um átomo de oxigênio ou enxofre ou um ou dois átomos de nitrogênio, e além disso um anel de fenila pode ser fundido aos grupos hete- rocíclicos monocíclicos acima mencionados por meio de dois átomos de carbono adjacentes, as porções de alcóxi e alquila saturadas presentes nos grupos acima definidos que contêm mais do que 2 átomos de carbono também incluem os isômeros ramificados destes tal como, por exemplo, o grupo iso- propila, terc-butila ou isobutila, a não ser que de outro modo estabelecido, e adicionalmente qualquer grupo carbóxi, amino ou imino presente pode ser substituído por um grupo que pode ser clivado in vivo, os isômeros e os sais destes.

Um outro subgrupo compostos da fórmula geral I que merece menção especial é o subgrupo em que o substituinte na posição 6 da indoli- nona substituída da fórmula geral I compreende um grupo amido substituído.

Os compostos acima exemplificados, seus tautômeros, seus es- tereoisômeros ou os sais fisiologicamente aceitáveis destes, bem como seu processo de fabricação, foram descritos em WO 01/27081, o conteúdo do qual é incorporado aqui por referência.

Outros compostos de acordo com a fórmula geral I acima os quais são preferidos dentro do significado da presente invenção são os seguintes compostos: (t) 3-Z-[ 1 -(4-(2-dimetilamino-etóxi)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona (u) 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, (v) 3-Z-[ 1 -(3-ciano-4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (w) 3-Z-[1 -(3-metóxi-4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (x) 3-Z-[1 -(4-(N-aminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (y) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil- aminometilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona (z) 3-Z-[1-(4-(N-(di-(2-hidróxi-etil)-amino-metilcarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (aa) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(imidazol-1 -il-metilcarbonil)-N-metil-amino)-ani- lino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (ab) 3-Z-[1 -(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-amino)-anilino)-1 -fe- nil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (ac) 3-Z-[ 1 -(4-(N-((4-metil-[1,4]diazepan-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (ad) 3-Z-[1-(4-(N-((1-metil-piperidin-4-il)-metilcarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (ae) 3-Z-[1 -(2,3-dimetil-4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbo- nil)-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (af) 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (ag) 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-carbonil)-N-metil-ami- no)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (ah) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilamino-propil)-N-acetil-amino)-anilino)- 1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (ai) 3-Z-[1-(4-(N-((3-dimetilamino-propil)-aminocarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (aj) 3-Z-[1 -anilino-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (ak) 3-Z-[1 -(4-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)-anilino)-1 -fenil-me- tileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (al) 3-Z-[1 -cicloexilamino-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona (am) 3-Z-[ 1 -(4-(4-metilpiperazin-1 -il-metil)-anilino)-1 -fenil-metile- no]-6-carbóxi-2-indolinona (an) 3-Z-[1 -(4-metilarninometil-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-carbó- xi-2-indolinona (ao) 3-Z-[1 -(4-(morfolin-4-il-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-car- bóxi-2-indolinona (ap) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-carbóxi-2-indolinona (aq) 3-Z-[1 -(4-(di-(2-hidróxi-etil)-amino-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-carbóxi-2-indolinona (ar) 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-carbóxi-2-indolinona (as) 3-Z-[1 -(4-(N-(morfolin-4-il-metilcarbonil)-N-metil-amino)- anilino)-1 -fenil-metileno]-6-carbóxi-2-indolinona (at) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-aminometilcar- bonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-carbóxi-2-indolinona (au) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilamino-etóxi)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- carbóxi-2-indolinona (av) 3-Z-[1 -cicloexilamino-1 -fenil-metileno]-6-carbóxi-2-indolinona (aw) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometil-anilino)-1 -(3-(2-carbóxi-etil)- fenil)-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (ax) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilamino-etil)-anilino)-1 -(3-(2-carbóxi-etil)- fenil)-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (ay) 3-Z-[1 -(4-(1 -metil-imidazol-2-il)-anilino)-1 -(3-(2-carbóxi-etil)- fenil)-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (az) 3-Z-[ 1 -(4-dimetilaminometil-anilino)-1 -(4-(2-carbóxi-etil)-fe- nil)-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (ba) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilamino-etil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etilmetilcarbamoil-2-indolinona (bb) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometil-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etilmetilcarbamoil-2-indolinona (be) 3-Z-[1 -((1 -metil-piperidin-4-il)-amino-1 -fenil-metileno]-6- etilmetilcarbamoil-2-indolinona (bd) 3-Z-[1 -(trans-4-dimetilamino-cicloexilamino)-1 -fenil- metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (be) 3-Z-[1 -(4-(2-dietilamino-etóxi)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etilmetilcarbamoil-2-indolinona (bf) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilamino-propil)-N-propionil-amino)-ani- lino)-1 -fenil-metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (bg) 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (bh) 3-Z-[ 1 -cicloexilamino-1 -fenil-metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2- indolinona (bi) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-acetil-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (bj) 3-Z-[1 -(3-dietilaminometil-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-etilme- tilcarbamoil-2-indolinona (bk) 3-Z-[1-(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anili- no)-1-fenil-metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (bl) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino)-anili- no)-1-fenil-metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (bm) 3-Z-[1 -anilino-1 -fenil-metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indoli- nona (bn) 3-Z-[ 1 -(4-etilaminometil-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-etilme- tilcarbamoil-2-indolinona (bo) 3-Z-[1 -(4-((2-dietilam ino-eti l)-an i lino)-1 -fenil-metileno]-6- etilmetilcarbamoil-2-indolinona (bp) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilamino-propil)-N-acetil-amino)-anilino)- 1-fenil-metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (bq) 3-Z-[1 -(4-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)-anilino)-1 -fenil-me- tileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (br) 3-Z-[1 -(4-metoxicarbonil-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-etilmetil- carbamoil-2-indolinona (bs) 3-Z-[ 1 -(4-carbóxi-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-etilmetilcarba- moil-2-indolinona (bt) 3-Z-[1-(4-(N-(dimetilamino-carbonilmetil)-N-metilsulfonil-ami- no)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (bu) 3-Z-[ 1 -(4-(2-dimetilamino-etóxi)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etilcarbamoil-2-indolinona (bv) 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etilcarbamoil-2-indolinona (bw) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etilcarbamoil-2-indolinona (bx) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilamino-etóxi)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etilmetilcarbamoil-2-indolinona (by) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etilcarbamoil-2-indolinona (bz) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometil-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etilcarbamoil-2-indolinona (ca) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-acetil-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-etilcarbamoil-2-indolinona (cb) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilamino-pi'opil)-N-acetil-amino)-anilino)- 1-fenil-metileno]-6-etilcarbamoil-2-indolinona (cc) 3-Z-[ 1 -(4-carbamoil-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-etilmetilcar- bamoil-2-indolinona (cd) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dietilamino-etil)-carbamoil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (ce) 3-Z-[1 -(4-((4-metil-piperazin-1 -il)-ca rbonil)-an ilino)-1 -fenil- metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (cf) 3-Z-[ 1 -(4-((4-metil-piperazin-1 -il)-carbonil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etilcarbamoil-2-indolinona (eg) 3-Z-[1 -(4-((4-etil-piperazin-1 -il)-carbonil)-anilino)-1 -fenil-meti- leno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (ch) 3-Z-[1 -(4-(N-etil-N-(2-dimetilamino-etil)-carbamoil)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (ci) 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-dietilcarbamoil-2-indolinona (cj) 3-Z-[1 -(4-((cis-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-carbonil)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (ck) 3-Z-[1 -(4-((4-etil-pipe razin-1 -il)-carbonil)-anilino)-1 -fenil-me- tileno]-6-etilcarbamoil-2-indolinona (cl) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dietilamino-etil)-carbamoil)-anilino)-1 -fenil-me- tileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (cm) 3-Z-[ 1 -(4-((cis-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-carbonil)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-etilcarbamoil-2-indolinona (cn) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilamino-pi'opil)-N-metilsulfonil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etilcarbamoil-2-indolinona (co) 3-Z-[1-(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anili- no)-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (cp) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometil-anilino)-metileno]-6-metoxicar- bonil-2-indolinona (cq)3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (cr) 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-metileno]-6-etilcarbamoil-2-indolinona (cs) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometil-anilino)-metileno]-6-etilcarba- moil-2-indolinona (ct) 3-Z-[1 -(4-(pipe rid in-1 -il-metil)-anilino)-metileno]-6-etilcarba- moil-2-indolinona (cu) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilamino-propil)-N-acetil-amino)-anilino)- metileno]-6-etilcarbamoil-2-indolinona, seus tautómeros, seus estereoisômeros ou os sais fisiologica- mente aceitáveis destes.

Estes compostos podem ser preparados analogamente aos compostos de WO 01/27081 e empregando-se os métodos descritos mais adiante. Abreviações empregadas: HOBt = 1-hidróxi-1 H-benzotriazol TBTU = O-benzotriazol-1 -il-N,N,N',N'-tetrametilurônio-tetrafluoro- borato DEPC = pirocarbonato de dietila n.d. = não determinado Exemplos (t) a (al):

Os seguintes compostos da fórmula geral II são preparados ana-logamente aos compostos descritos em WO 01/27081: ‘Solventes: (A): sílica-gel, cloreto de metileno/metanol 9:1 (B): óxido de alumínio, cloreto de metileno/metanol 20:1 (C): sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amônia 9:1:0,1 5 (D): sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amônia 5:1:0,01 (E): sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amônia 9:1:0,01 O seguinte composto é preparado analogamente: (al) 3-Z-(1 -cicloexilamino-1 -fenil-metileno)-6-metoxicarbonil-2- indolinona Rf valor: 0,60 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Ponto de fusão: 236 - 243°C C23H24N2O3 Espectro de massa: m/z = 377 [m+H]+ Exemplos (am) a (av)

Os seguintes compostos da fórmula geral III são preparados a- 5 nalogamente aos compostos descritos em WO 01/27081: ’Solventes: (A): RP8 de fase reversa, metanol/salmoura (5%) = 4:1 (B): sílica-gel, cloreto de metileno/metanol 4:1 O seguinte composto é preparado analogamente: (av) 3-Z-(1 -cicloexilamin-1 -fenil-metileno)-6-carbóxi-2-indolinona Rí valor: 0,50 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Ponto de fusão: 347-350°C C22H22N2O3 Espectro de massa: m/z = 363 [m+H]+ Exemplos (aw) a (az) (aw) 3-Z-[1 -(3-(dimetilaminometil)-anilino)-1 -(3-(2-carbóxi-etil)-fe- nil)-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (ax) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilamino-etil)-anilino)-1 -(3-(2-carbóxi-etil)-fe- nil)-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (ay) 3-Z-[1 -(4-(1 -metil-imidazol-2-il)-anilino)-1 -(3-(2-carbóxi-etil)- fenil)-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (az) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetilaminometil)-anilino)-1 -(4-(2-carbóxi-etil)-fe- nil)-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona Preparação dos compostos de partida: (I.(1) 1 -acetil-3-(1 -hidróxi-1 -(3-(2-etoxicarbonil-etil)-fenil)-metile- no)-6-metoxicarbonil-2-indolinona 6,00 g de 1-acetil-6-metoxicarbonil-2-indolinona, 6,30 g de ácido 3-(2-etoxicarbonil-etil)-benzóico (preparação análoga a Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340) e 9,10 g de TBTU são dissolvidos em 80 ml de dime- tilformamida, 13,5 ml de diisopropilmetilamina e 4,34 g de HOBt são adicionados e a mistura é agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A- pós este tempo o solvente é removido, ácido clorídrico diluído é adicionado e o resíduo é recristalizado de cloreto de metileno/metanol. Produção: 10,6 g (94% de teoria) Rf valor: 0,50 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 19:1) Ponto de fusão: 80-84°C C24H23NO7 Espectro de massa: m/z = 438 [m+H]+ Os seguintes compostos são preparados analogamente: (I.(2) 1-acetil-3-(1-hidróxi-1-(4-(2-metoxicarbonil-etil)-fenil)-me- tileno)-6-metoxicarbonil-2-indolinona preparado de 1-acetil-6-metoxicarbonil-2-indolinona e ácido 4-(2- metoxicarbonil-etil)-benzóico (preparação análoga a Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340) Rf valor: 0,60 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 19:1) Ponto de fusão: 188-192°C C23H21NO7 Espectro de massa: m/z = 422 [m-H]' (11.(1) 1 -acetil-3-( 1 -metóxi-1 -(3-(2-etoxicarbonil-etil)-fenil)-metile- no)-6-metoxicarbonil-2-indolinona 7,17 g de trimetiloxoniotetrafluoroborato são vagarosamente adi-cionados a uma solução de 10,6 g de 1-acetil-3-(1-hidróxi-1-(3-(2-etoxi- carbonil-etil)-fenil)-metileno)-6-metoxicarbonil-2-indolinona (material de partida 1.1) e 12,5 ml de etildiisopropilamina em 100 ml de cloreto de metileno. Após agitar durante 4 horas em temperatura ambiente outros 3,50 g de tri- metiloxoniotetrafluoroborato são adicionados e a mistura é agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Após este tempo a mistura é lavada duas vezes com água, a fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido. O resíduo é purificado sobre uma coluna de sílica-gel com cloreto de metileno/metanol (97:3) como eluente. Produção: 4,56 g (42% de teoria) Rf valor: 0,90 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1) C25H25NO7 Espectro de massa: m/z = 452 [m+H]+ Os seguintes compostos são preparados analogamente: (11.(2) 1 -acetil-3-( 1 -metóxi-1 -(4-(2-metoxicarbonil-etil)-fenil)-metile- no)-6-metoxicarbonil-2-indolinona preparado de 1 -acetil-3-( 1 -hidróxi-1 -(4-(2-metoxicarbonil-etil)-fe- nil)-metileno)-6-metoxicarbonil-2-indolinona (material de partida I.2) Rf valor: 0,80 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 19:1) Ponto de fusão: 112-117°C C24H23NO7 Espectro de massa: m/z = 438 [m+H]+ (III.(1) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-anilino)-1 -(3-(2-etoxicarbonil- etil)-fenil)-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona 1,2 g de 1-acetil-3-(1-metóxi-1-(3-(2-etoxicarbonil-etil)-fenil)-meti- leno)-6-metoxicarbonil-2-indolinona (material de partida 11.1) e 0,32 g de 4- (dimetilaminometil)-anilina são dissolvidos em 10 ml de dimetilformamida e agitados durante 3 dias a 110°C. Após resfriar o solvente é evaporado, o resíduo é absorvido em 5 ml de metanol e 200 mg 20 por cento de solução sodiometilada em etanol são adicionados. A mistura é agitada durante 1,5 hora em temperatura ambiente, 0 solvente é removido e o resíduo é absorvido em água. A fase aquosa é três vezes extraída com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio. Após a evaporação do solvente o resíduo é purificado sobre uma coluna de sílica- gel com cloreto de metileno/metanol (9:1) como eluente. Produção: 0,33 g (35% de teoria), Rt valor: 0,35 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Ponto de fusão: 129-134°C C31H33N3O5 Espectro de massa: m/z = 528 [m+H]+ Os seguintes compostos são preparados analogamente: (III.(2) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilamino-etil)-anilino)-1 -(3-(2- etoxicarbonil-etil)-fenil)-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona preparado de 1 -acetil-3-(1 -metóxi-1 -(3-(2-etoxicarbonil-etil)-fenil)- metileno)-6-metoxicarbonil-2-indolinona (material de partida 11.1) Rf valor: 0,30 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Ponto de fusão: 174-177°C C32H35N3O5 Espectro de massa: m/z = 542 [m+H]+ (III.(3) 3-Z-[1-(4-(1-metil-imidazol-2-il)-anilino)-1-(3-(2-etoxicar- bonil-etil)-fenil)-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona preparado de 1 -acetil-3-( 1 -metóxi-1 -(3-(2-etoxicarbonil-etil)-fenil)- metileno)-6-metoxicarbonil-2-indolinona (material de partida 11.1) RÍ valor: 0,45 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Ponto de fusão: 102°C C32H30N4O5 Espectro de massa: m/z = 551 [m+H]+ (III.(4) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-anilino)-1 -(4-(2- metoxicarbonil-etil)-fenil)-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona preparado de 1 -acetil-3-( 1 -metóxi-1 -(4-(2-metoxicarbonil-etil)-fe- nil)-metileno)-6-metoxicarbonil-2-indolinona (material de partida II.2) Rf valor: 0,50 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Ponto de fusão: 226-229°C C30H31N3O5 Espectro de massa: m/z = 512 [m-H]‘ Preparação dos compostos finais: Os seguintes compostos da fórmula geral IV são preparados a- nalogamente aos compostos descritos em WO 01/27081, partindo dos materiais de partida acima mencionados: *Solventes: (A): RP8 de fase reversa, metanol/salmoura(5%) = 4:1 (B): sílica-gel, cloreto de metileno/metanol 9:1 5 Exemplos (ba) a (cn) Preparação dos compostos de partida: (IV) 3-(1 -hidróxi-1 -fenil-metileno)-6-carbóxi-2-indolinona 11,0 g 1 -acetil-3-(1 -metóxi-1 -fenil-metileno)-6-metoxicarbonil-2- indolinona (preparação descrita em WO 01/27081) são dissolvidos em 500 10 ml de metanol e 160 ml de 1N de solução de hidróxido de sódio são adicionados. A mistura é agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e durante 6 horas em refluxo. Após este tempo outros 20 ml de 1N de solução de hidróxido de sódio são adicionados e a mistura é agitada durante outras 3 horas em refluxo. 160 ml de 1N de ácido clorídrico são adicionados, o resí- duo resultante é filtrado e secado a 100°C. O resíduo é empregado sem ou- tra purificação. Produção: 7,60 g (86% de teoria) (V.1) 3-(1 -hid róxi-1 -fenil-metileno)-6-(N-etil-metilcarbamoil)-2- indolinona 5,50 g de 3-(1-hidróxi-1-fenil-metileno)-6-carbóxi-2-indolinona (material de partida IV), 7,54 g de TBTU, 3,60 g de HOBt e 17,1 ml de etil- diisopropilamina são dissolvidos em 200 ml de dimetilformamida. 2,70 ml de uma solução a 94% de N-metil-etilamina são adicionados e a mistura é agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Após este tempo o solvente é evaporado e o resíduo é purificado sobre uma coluna de sílica-gel com cloreto de metileno/metanol/amônia (9:1:0,1) como eluente. Produção: 6,10 g (97% de teoria) Rf valor: 0,35 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amônia = 9:1:0,1) C19H18N2O3 Espectro de massa: m/z = 323 [m+H]+ O seguinte composto é preparado analogamente: (V.2) 3-(1 -hidróxi-1 -fenil-metileno)-6-etilcarbamoil-2-indolinona preparado de 3-(1 -hidróxi-1 -fenil-metileno)-6-carbóxi-2-indolino- na (material de partida IV) e etilamina C18H16N2O3 Espectro de massa: m/z = 309 [m+H]+ Preparação dos compostos finais: (ba) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilamino-etil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-(N- etil-metilcarbamoil)-2-indolinona 250 mg de 3-(1 -hidróxi-1 -fenil-metileno)-6-(N-etil-metilcarbamoil)- 2-indolinona (material de partida V.1) e 382 mg de 4-(2-dimetilamino-etil)- anilina são dissolvidos em 3 ml de tetraidrofurano, 569 ml de trimetilsililimi- dazol são adicionados e a mistura é agitada a 170°C em um forno de micro- ondas. Após resfriar 0 solvente é evaporado e 0 resíduo é absorvido em á- gua. O resíduo é filtrado e secado em vácuo a 90°C. Produção: 0,18 g (50% de teoria), Rf valor: 0,30 (sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amônia = 9:1:0,1) Ponto de fusão: 195-200°C C29H32N4O2 Espectro de massa: m/z = 469 [m+H]+ Os seguintes compostos da fórmula geral V são preparados ana-logamente ao composto acima (ba), seguindo-se os procedimentos descritos em WO 01/27081: ‘Solventes: (A): sílica-gel, cloreto de metileno/metanol 9:1 (B): sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amônia 9:1:0,1 (C): óxido de alumínio, cloreto de metileno/metanol 9:1 (D): óxido de alumínio, cloreto de metileno/metanol 19:1 (E): RP8 de fase reversa, acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 1:1:0,01 Exemplos (co) a (cq) Preparação dos compostos de partida: (VI) 1 -acetil-3-( 1 -etóxi-metileno)-6-metoxicarbonil-2-indolinona 8,00 g de 1-acetil-6-metoxicarbonil-2-indolinona e 17,2 ml de or- toformiato de trietila são dissolvidos em 70 ml de anidrido acético e agitados durante 5,5 horas a 110°C. Após resfriar o resíduo é filtrado, lavado com éter e secado em vácuo a 100°C. Produção: 8,80 g (89% de teoria) Rf valor: 0,35 (sílica-gel, éter de gasolina/cloreto de metile- no/etilacetato = 5:4:1) Ponto de fusão: 187-189°C C15H15NO5 Espectro de massa: m/z = 290 [m+H]+ Preparação dos compostos finais: Os seguintes compostos da fórmula geral VI são preparados a-nalogamente aos compostos descritos em WO 01/27081: *Solventes: (A): sílica-gel, cloreto de metileno/metanol/amônia 9:1:0,1 Exemplos (cr) a (cu) Preparação dos compostos de partida: (VII) 3-(1 -hidróxi-metileno)-6-carbóxi-2-indolinona 10 5,00 g de 1-acetil-3-(1-etóxi-metileno)-6-metoxicarbonil-2-indoli- nona (material de partida VI) são dissolvidos em 150 ml de metanol e 86,4 ml de 1N de solução de hidróxido de sódio são adicionados. A mistura é re- fluxada durante 8,5 horas. Após este tempo 86,4 ml de 1N de ácido clorídrico são adicionados. O resíduo é filtrado e secado a 90°C. Produção: 2,50 g (71% de teoria) C10H7NO4 Espectro de massa: m/z = 206 [m+H]+ (VIII) 3-(1 -hidróxi-metileno)-6-etilcarbamoil-2-indolinona 400 mg de 3-(1-hidróxi-metileno)-6-carbóxi-2-indolinona (material de partida VII), 689 mg de TBTU, 291 mg de HOBt e 1,35 ml de trietilamina são dissolvidos em 20 ml de dimetilformamida. A 0°C 1,95 ml de uma solução de 2M de etilamina em THF são adicionados e a mistura é agitada durante mais 12 horas em temperatura ambiente. Após este tempo o solvente é evaporado e o resíduo é purificado sobre uma coluna de sílica-gel com cloreto de metileno/etanol/ácido acético (5:1:0.01) como eluente. Produção: 160 mg (35% de teoria) Rf valor: 0,20 (sílica-gel, cloreto de metileno/etanol/ácido acético = 5:1:0,01) Ponto de fusão: 146-150°C C12H12N2O3 Espectro de massa: m/z = 233 [m+H]+ Preparação dos compostos finais: (cr) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-metil-piperazin-1 -il-metilcarbonil)-N-metil-ami- no)-anilino)-metileno]-6-etilcarbamoil-2-indolinona 160 mg de 3-(1-hidróxi-metileno)-6-etilcarbamoil-2-indolinona (material de partida VIII) e 543 mg de N-[(4-metil-piperazin-1-il)-metilcar- bonil]-N-metil-p-fenilendiamina são dissolvidos em 3 ml de tetraidrofurano, 506 ml de trimetilsililimidazol são adicionados e a mistura é agitada durante 25 minutos a 170°C em um forno de microondas. Após resfriar o solvente é evaporado e o resíduo é purificado sobre uma coluna de óxido de alumínio (atividade 2-3) com cloreto de metileno/etanol (19:1) como eluente. O resíduo é recristalizado de éter e secado em vácuo a 80°C. Produção: 0,17 g (52% de teoria), Rf valor: 0,60 (óxido de alumínio, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Ponto de fusão: 255-260°C C26H32N6O3 Espectro de massa: m/z = 477 [m+H]+ Os seguintes compostos da fórmula geral VII são preparados analogamente ao composto acima (ct), seguindo-se os procedimentos des- critos em WO 01/27081: *Solventes: (A): óxido de alumínio, cloreto de metileno/metanol 9:1 (B): sílica-gel, cloreto de metileno/etanol/amônia 5:2:0,01 Os tautômeros, estereoisômeros ou os sais fisiologicamente a- ceitáveis destes compostos são também contemplados dentro do escopo da presente invenção, e podem ser obtidos empregando-se os métodos descri- 10 tos em WO 01/27081, o conteúdo do qual é incorporado aqui por referência.

Um composto particularmente preferido é o sal de monoetanos- sulfonato de 3-Z-[ 1 -(4-(N-((4-metil-piperazin*1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-ami- no)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, descrito por e- xemplo em WO 04/13099, o conteúdo do qual é incorporado aqui por refe- 15 rência.

Os metabólitos do composto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1- il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona-monoetanossulfonato e as pró-drogas deste composto ou destes metabolites obtidos por meio de, por exemplo, derivatização química ou não química da molécula inteira ou de um ou mais grupos químicos sobre a molécula, são também compostos contemplados dentro do significado da pre-sente invenção. Neste caso, referência é feita a WO 04/13099, o qual descreve metabolites e pró-drogas do composto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin- 1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil- 2-indolinona-monoetanossulfonato.

A seguinte lista de compostos específicos é ilustrativa da presente invenção, sem constituir qualquer limitação de seu escopo: (1) 3-Z-(1 -anilino-1 -fenil-metileno)-6-etoxicarbonil-2-indolinona (2) 3-Z-[1 -(4-nitro-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-in- dolinona (3) 3-Z-[1 -(4-f lúor-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-etóxi-carbonil-2- indolinona (4) 3-Z-[1 -(4-cloro-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-etóxi-carbonil-2-in- dolinona (5) 3-Z-[1 -(4-iodo-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-in- dolinona (6) 3-Z-[ 1 -(4-ciano-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-etóxi-carbonil-2- indolinona (7) 3-Z-[1 -(4-metóxi-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2- indolinona (8) 3-Z-[1 -(4-etóxi-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2- indolinona (9) 3-Z-[1 -(4-trifluorometil-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-etoxicarbo- nil-2-indolinona (10) 3-Z-[1 -(4-metil-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2- indolinona (11) 3-Z-[ 1 -(4-metilmercapto-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-etoxi- carbonil-2-indolinona (12) 3-Z-[1 -(4-aminometil-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-etoxicar- bonil-2-indolinona (13) 3-Z-[1 -(4-(isopropilaminometil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (14) 3-Z-[1-(4-(anilinometil)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicar- bonil-2-indolinona (15) 3-Z-[1 -(4-(propilaminometil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-etoxi- carbonil-2-indolinona (16) 3-Z-[1 -(4-(butilaminometil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (17) 3-Z-[1 -(4-(isobutilaminometil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (18) 3-Z-[1 -(4-(cicloexilaminometil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (19) 3-Z-[1 -(4-(benzilaminometil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (20) 3-Z-[1 -(4-((N-etil-N-metil-amino)-metil)-anilino)-1 -fenil-metile- no]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (21) 3-Z-[1 -(4-((N-metil-N-propil-amino)-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (22) 3-Z-[1 -(4-((N-isopropil-N-metil-amino)-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (23) 3-Z-[1 -(4-((N-etil-N-propil-amino)-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (24) 3-Z-[1 -(4-((N-etil-N-isopropil-amino)-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (25) 3-Z-[1 -(4-(dipropilaminometil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (26) 3-Z-[1 -(4-(diisopropilaminometil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (27) 3-Z-[1 -(4-((N-benzil-N-etil-amino)-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (28) 3-Z-[1 -(4-(dibenzilaminometil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (29) 3-Z-[1 -(4-(3,6-diidro-2H-piridin-1 -il-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (30) 3-Z-[ 1 -(4-(3,5-dimetil-piperidin-1 -i(-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (31) 3-Z-[1 -(4-(azepan-1 -il-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (32) 3-Z-[1 -(4-(piperazin-1 -il-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (33) 3-Z-[1 -(4-(morfolin-4-il-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (34) 3-Z-[1 -(4-(tiomorfolin-4-il-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (35) 3-Z-[1 -(4-(1 -oxo-tiomorfolin-4-il-mθtil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (36) 3-Z-[1 -(4-(1,1 -dioxo-tiomorfolin-4-il-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (37) 3-Z-[1 -(4-(acetilamino-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (38) 3-Z-[1 -(4-(2-amino-etil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-etoxicar- bonil-2-indolinona (39) 3-Z-[1 -(4-(2-metilamino-etil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (40) 3-Z-[1 -(4-(2-etilamino-etil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (41) 3-Z-[1 -(4-(2-dietilamino-etil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (42) 3-Z-[1 -(4-(2-pipe ridin-1 -il-etil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (43) 3-Z-[1 -(4-(2-acetilamino-etil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (44) 3-Z-[1 -(4-(3-amino-propil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-etoxi- carbonil-2-indolinona (45) 3-Z-[1 -(4-(3-dimetilamino-propil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (46) 3-Z-[1 -(4-(N-aminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (47) 3-Z-[1-(4-(N-metilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino)- 1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (48) 3-Z-[1-(4-(N-etilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino)- 1 -fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (49) 3-Z-[1-(4-(N-dietilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino)- 1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (50) 3-Z-[1 -(4-(N-(piperidin-1 -il-metilcarbonil)-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (51) 3-Z-[1 -(4-(N-(morfolin-4-il-metilcarbonil)-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (52) 3-Z-[1 -(4-(N-(piperazin-1 -il-metilcarbonil)-N-metil-amino]- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (53) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-amino-etilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (54) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-metilamino-etilcarbonil)-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (55) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dietilamino-etilcarbonil)-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (56) 3-Z-[1 -(4-(N-acetil-N-(2-aminoetil)-amino)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (57) 3-Z-[1 -(4-(N-acetil-N-(2-metilamino-etil)-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (58) 3-Z-[1 -(4-(N-acetil-N-(2-metilamino-pi'opil)-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (59) 3-Z-[1 -(4-(N-acetil-N-(2-piperidin-1 -il-etil)-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (60) 3-Z-[1 -(4-(N-acetil-N-(aminocarbonilmetil)-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (61) 3-Z-[1 -(4-(N-acetil-N-(dimetilaminocarbonilmetil)-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (62) 3-Z-[1 -(4-(N-acetil-N-(piperidin-1 -il-carbonilmetil)-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (63) 3-Z-[1 -(4-(N-metil-N-(aminocarbonil)-amino)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (64) 3-Z-[1 -(4-(N-metil-N-(metilaminocarbonil)-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (65) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-(dimetilaminocarbonil)-amino)-anilino)- 1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (66) 3-Z-[1 -(4-(N-metil-N-(piperidin-1 -il-carbonil)-amino)-anilino)- 1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (67) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-aminoetil)-N-metilsulfonil-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (68) 3-Z-[1-(4-(N-(2-metilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (69) 3-Z-[1-(4-(N-(2-etilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino)-anilino)- 1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (70) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dietilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino)-ani- lino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (71) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-N-metilsulfonil-amino)-ani- lino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (72) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-piperidin-1 -il-etil)-N-metilsulfonil-amino)-ani- lino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (73) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-piperazin-1 -il-etil)-N-metilsulfonil-am ino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (74) 3-Z-[1-(4-(N-(2-(morfolin-4-il)-etil)-N-metilsulfonil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (75) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(aminocarbonilmetil)-N-metilsulfonil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (76) 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amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (84) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilamino-etóxi)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (85) 3-Z-[1 -(4-(3-dimetilamino-propóxi)-anilino)-1 -fenil-metileno]- 6-etoxicarbonil-2-indolinona (86) 3-Z-[1 -(4-(aminocarbonilmetil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (87) 3-Z-[1 -(4-(2-aminocarbonil-etil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (88) 3-Z-[1 -(4-(piridin-2-il)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-etoxicarbo- nil-2-indolinona (89) 3-Z-[1 -(4-(piridina-3-il)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-etoxicar- bonil-2-indolinona (90) 3-Z-[1 -(4-(piridin-4-il)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-etoxicarbo- nil-2-indolinona (91) 3-Z-[1 -(4-(N-acetil-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]- 6-etoxicarbonil-2-indolinona (92) 3-Z-[ 1 -(4-(N-etilcarbonil-N-(dimetilaminocarbonil-metil)- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (93) 3-Z-[1 -(carbamoilmetil-anilino)-l -fenil-metileno]-6-etoxicar- bonil-2-indolinona (94) 3-Z-[1 -(4-dimetilcarbamoilmetil-anilino)-1 -fenil-metileno]- 6-etoxicarbonil-2-indolinona (95) 3-Z-[1 ~(4-(pipe ridin-1 -il-metil)-anilino)-metileno]-6-etoxicar- bonil-2-indolinona (96) 3-Z-[1 -(4-(pipe ridin-1 -il-metil)-anilino)-propilideno]-6-etoxi- carbonil-2-indolinona (97) 3-Z-[ 1 -(4-(pipe ridin-1 -il-metil)-anilino)-butilideno]-6-etoxi- carbonil-2-indolinona (98) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilamino-propil)-N-acetil-amino)-anilino)- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (99) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilamino-propil)-N-acetil-amino)-anilino)- etilideno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (100) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilamino-propil)-N-acetil-amino)-anili- no)-propilideno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (101) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilamino-propil)-N-acetil-amino)-anili- no)-butilideno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (102) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino)- anilino)-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (103) 3-Z-[1 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nilmetil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (114) 3-Z-[1 -(4-(N-dimetilaminocarbonilmetil-N-(2-dimetilamino- etilsulfonil)-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (115) 3-Z-[1 -(4-(N-dimetilaminocarbonilmetil-N-(3-dimetilamino- propilsulfonil)-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (116) 3-Z-[1 -(4-((2-hidróxi-etil)-amino-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (117) 3-Z-[1 -(4-((2-metóxi-etil)-amino-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (118) 3-Z-[1 -(4-((2-dimetilamino-etil)-amino-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (119) 3-Z-[1 -(4-((3-dimetilamino-propil)-amino-metil)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (120) 3-Z-[1 -(4-((N-terc-butoxicarbonil-2-amino-etil)-amino-metil)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (121) 3-Z-[1 -(4-((N-terc-butoxicarbonil-3-amino-propil)-amino- metil)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (122) 3-Z-[1 -(4-((2-amino-etil)-amino-metil)-anilino)-1 -fenil-meti- leno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (123) 3-Z-[1-(4-((3-amino-propil)-amino-metil)-anilino)-1-fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (124) 3-Z-[1-(4-((2-acetilamino-etil)-amino-metil)-anilino)-1-fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (125) 3-Z-[1-(4-((3-acetilamino-propil)-amino-metil)-anilino)-1- fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (126) 3-Z-[1 -(4-((2-metilsulfonilamino-etil)-amino-metil)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (127) 3-Z-[1-(4-((3-metilsulfonilamino-propil)-amino-metil)-anili- no)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (128) 3-Z-[1 -(4-(N-(N-terc-butoxicarbonil-2-amino-etil)-N-metil- amino-metil)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (129) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-amino-etil)-N-metil-amino-metil)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (130) 3-Z-[ 1 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nitro-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (139) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-3- acetilamino-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (140) 3-Z-[1 -(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-3- metilsulfonilamino-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (141) 3-Z-[1 -(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-3- ciano-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (142) 3-Z-[1-(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-3- hidróxi-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (143) 3-Z-[1-(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-3- metóxi-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (144) 3-Z-[1 -(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-3- etoxicarbonil-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (145) 3-Z-[1 -(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-3- carbóxi-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (146) 3-Z-[1 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dicloro-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (154) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetilaminometil)-3-amino-anilino)-1 -fenil-meti- leno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (155) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-3-nitro-anilino)-1 -fenil-metile- no]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (156) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-3-acetilamino-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (157) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-3-(metilsulfonilamino)-anili- no)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (158) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetilaminometil)-3-ciano-anilino)-1 -fenil-metile- no]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (159) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-3-hidróxi-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (160) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-3-metóxi-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (161) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-3-(etoxicarbonil)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (162) 3-Z-[ 1 -(4-(dimetilaminometil)-3-carbóxi-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (163) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-3-carbamoil-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (164) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-3-cloro-anilino)-1 -fenil-metile- no]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (165) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-3-flúor-anilino)-1 -fenil-metile- no]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (166) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-3-bromo-anilino)-1 -fenil-meti- leno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (167) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-3-metil-anilino)-1 -fenil-metile- no]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (168) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-3-trifluorometil-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (169) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-3,5-dibromo-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (170) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-3,5-dicloro-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (171) 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (172) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(imidazo-1 -il-metilcarbonil)-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (173) 3-Z-[1 -(4-(N-(ftalimido-2-il-metilcarbonil)-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (174) 3-Z-[1-(4-(N-aminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino)-1- fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (175) 3-Z-[1 -(4-(N-acetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anili- no)-1 -fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (176) 3-Z-[1 -(4-(N-metilsulfonilaminometilcarbonil-N-metil-ami- no)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (177) 3-Z-[1 -(4-(N-((N-(2-metoxietil)-N-metil-amino)-metilcarbo- nil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (178) 3-Z-[1 -(4-(N-((N-(2-dimetilaminoetil)-N-metil-amino)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2- indolinona (179) 3-Z-[ 1 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fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (189) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-dimetilamino-propil)-N-acetil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (190) 3-Z-[1 -(4-((imidazolidin-2,4-dion-5-ilideno)-metil)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (191) 3-Z-[1 -(4-(N-((2-dimetilamino-etil)-carbonil)-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (192) 3-Z-[1 -(4-(N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (193) 3-Z-[1 -(4-(2-oxo-pirrolidin-1 -il-metil)-anilino)-1 -fenil-metile- no]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (194) 3-Z-[1 -(4-(N-aminocarbonilmetil-N-metilsulfonil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (195) 3-Z-[1 -(4-(N-cianometil-N-metilsulfonil-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (196) 3-Z-[ 1 -(4-(2-(imidazol-4-il)-etil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (197) 3-Z-[1 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amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (207) 3-Z-[1 -(4-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1 -il-metil)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (208) 3-Z-[1 -(4-(1 -metil-imidazol-2-il)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (209) 3-Z-[1 -(4-(1 -metil-imidazol-2-il)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (210) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino)-3- amino-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (211) 3-Z-[1 -(4-((3-(N-benzil-N-metil-amino)-propil)-N- metilsulfonil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (212) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-acetil-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (213) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-butiril-amino)-anilino)- 1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (214) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-isobutiril-amino)-ani- lino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (215) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-benzoil-amino)-anilino)- 1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (216) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-acetil-amino)-3-amino- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (217) 3-Z-[1 -(4-(4-hidroximetil-piperidin-1 -il-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (218) 3-Z-[1 -(4-(2-(4-hidróxi-piperidin-1 -il)-etil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (219) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-propilsulfonil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (220) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-butilsulfonil-amino)-ani- lino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (221) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-fenilsulfonil-amino)-ani- lino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (222) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-benzilsulfonil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (223) 3-Z-[1 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etoxicarbonil-2-indolinona (241) 3-Z-[ 1 -(4-(N-((2-dimetilamino-etil)-carbonil)-N-isopropil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (242) 3-Z-[1-(4-(N-((2-dimetilamino-etil)-carbonil)-N-benzil-ami- no)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (243) 3-Z-[1-(4-(N-butil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-anili- no)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (244) 3-Z-[1 -(4-(N-((N-aminocarbonilmetil-N-metil-amino)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil- 2-indolinona (245) 3-Z-[1 -(4-(N-((N-benzil-N-metil-amino)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (246) 3-Z-[1-(4-(N-(di-(2-metoxietil)-amino-metilcarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (247) 3-Z-[1 -(4-(N-((2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1 -il)-etil)- carbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil- 2-indolinona (248) 3-Z-[1 -(4-(N-((2-(piperidin-1 -il)-etil)-carbonil)-N-metil-ami- no)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (249) 3-Z-[1-(4-(N-((2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil)-carbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (250) 3-Z-[1-(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-isopropil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (251) 3-Z-[1 -(4-(N-(piperidin-1 -il-metilcarbonil)-N-isopropil-ami- no)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (252) 3-Z-[1 -(4-(N-((4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1 -il)-metilcar- bonil)-N-isopropil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil- 2-indolinona (253) 3-Z-[ 1 -(4-(N-((N-benzil-N-metil-amino)-metilcarbonil)-N- benzil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (254) 3-Z-[1 -(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-benzil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (255) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(piperidin-1 -il-metilcarbonil)-N-benzil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (256) 3-Z-[1 -(4-(1,2,4-triazol-2-il-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]- 6-etoxicarbonil-2-indolinona (257) 3-Z-[1 -(4-(1,2,3-triazol-2-il-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]- 6-etoxicarbonil-2-indolinona (258) 3-Z-[1 -(4-( 1,2,3-triazol-1 -il-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]- 6-etoxicarbonil-2-indolinona (259) 3-Z-[1 -(4-((N-aminocarbonilmetil-N-metil-amino)-metil)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (260) 3-Z-[1 -(4-((di-(2-metóxi-etil)-amino)-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (261) 3-Z-[1 -(4-((di-(2-hidróxi-etil)-amino)-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (262) 3-Z-[1 -(4-((N-etoxicarbonilmetil-N-metil-amino)-metil)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (263) 3-Z-[1 -(4-(azetidin-1 -il-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (264) 3-Z-[1 -(4-(N-propil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (265) 3-Z-[1-(4-((N-(2-(2-metóxi-etóxi)-etil)-N-metil-amino)-metil)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (266) 3-Z-[1-(4-((N-(terc-butoxicarbonil-3-amino-propil)-N-metil- amino)-metil)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (267) 3-Z-[1-(4-((N-(metilcarbamoil-metil)-N-metil-amino)-metil)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (268) 3-Z-[1-(4-((N-(dimetilcarbamoil-metil)-N-metil-amino)-metil)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (269) 3-Z-[1 -(4-((N-propil-N-metil-amino)-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (270) 3-Z-[1-(4-((N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-amino)-metil)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (271) 3-Z-[1 -(4-((N-(3-dimetilamino-propil)-N-metil-amino)-metil)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (272) 3-Z-[1-(4-((N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino)-metil)-anilino)- 1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (273) 3-Z-[1-(4-((N-(2-hidróxi-etil)-N-metil-amino)-metil)-anilino)- 1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (274) 3-Z-[1-(4-((N-(dioxolan-2-il-metil)-N-metil-amino)-metil)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (275) 3-Z-[1 -(4-(3-oxo-piperazin-1 -il-metil)-anilino)-1 -fenil-metile- no]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (276) 3-Z-[1 -(4-(N-(piperazin-1 -il-metilcarbonil)-N-isopropil-ami- no)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (277) 3-Z-[1 -(4-(N-((2-(piperazin-1 -il)-etil)-carbonil)-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (278) 3-Z-[1 -(4-((N-(3-amino-propil)-N-metil-amino)-metil)- anilino)-1 -fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (279) 3-Z-[1-(4-(N-(3-metilamino-propil)-N-metilsulfonil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (280) 3-Z-[1 -(4-Ureidometil-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (281) 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no)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (347) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dietilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino)-anili- no)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (348) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-N-metilsulfonil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (349) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-piperidin-1 -il-etil)-N-metilsulfonil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (350) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-piperazin-1 -il-etil)-N-metilsulfonil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (351) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-(4-morfolin-1 -il)-etil)-N-metilsulfonil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (352) 3-Z-[1-(4-(N-(etilaminocarbonilmetil)-N-metilsulfonil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (353) 3-Z-[1 -(4-(N-(dietilaminocarbonilmetil)-N-metilsulfonil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (354) 3-Z-[1 -(4-(N-(pirrolidin-1 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bonilmetil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (402) 3-Z-[1-(4-(N-(4-dimetilamino-butiril)-N-dimetilaminocarbo- nilmetil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (403) 3-Z-[1-(4-(N-dimetilaminocarbonilmetil-N-(2-dimetilamino- etilsulfonil)-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (404) 3-Z-[1-(4-(N-dimetilaminocarbonilmetil-N-(3-dimetilamino- propilsulfonil)-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (405) 3-Z-[1 -(4-((2-hidróxi-etil)-amino-metil)-anilino)-1 -fenil-meti- leno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (406) 3-Z-[1 -(4-((2-metóxi-etil)-amino-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (407) 3-Z-[1 -(4-((2-dimetilamino-etil)-amino-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (408) 3-Z-[1 -(4-((3-dimetilamino-propil)-amino-metil)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (409) 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amino-metil)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (418) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-amino-etil)-N-metil-amino-metil)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (419) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-acetilamino-etil)-N-metil-amino-metil)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (420) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-metilsulfonilamino-etil)-N-metil-amino- metil)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (421) 3-Z-[1 -(4-(carboximetil-amino-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (422) 3-Z-[1 -(4-(etoxicarbonilmetil-amino-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (423) 3-Z-[1 -(4-(carbamoilmetil-amino-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (424) 3-Z-[1 -(4-(dimetilcarbamoil-metil-amino-metil)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (425) 3-Z-[1 -(4-(metilcarbamoil-metil-amino-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (426) 3-Z-[1 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(450) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-3-etoxicarbonil-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (451) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-3-carbóxi-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (452) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-3-carbamoil-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (453) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-3-cloro-anilino)-1 -fenil-meti- leno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (454) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-3-flúor-anilino)-1 -fenil-meti- leno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (455) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-3-bromo-anilino)-1 -fenil-meti- leno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (456) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-3-metil-anilino)-1 -fenil-metile- no]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (457) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-3-trifluorometil-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (458) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometil-3,5-dibromo-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (459) 3-Z-[1 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-(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-[(carbamoil-metóxi)-carbonil]-2-indolinona (468) 3-Z-[ 1 -(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-[(2-metóxi-etóxi)-carbonil]-2-indolinona (469) 3-Z-[1 -(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-[(2-dimetilamino-etóxi)-carbonil]-2-indolinona (470) 3-Z-[1 -(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-[(2-(N-terc-butoxicarbonil-amino)-etóxi)-carbonil]- 2-indolinona (471) 3-Z-[1 -(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-[(2-amino-etóxi)-carbonil]-2-indolinona (472) 3-Z-[1 -(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-[(2,2,2-trifluoroetóxi)-carbonil]-2-indolinona (473) 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (474) 3-Z-[1 -(4-(N-(imidazo-1 -il-metilcarbonil)-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (475) 3-Z-[1-(4-(N-(ftalimido-2-il-metilcarbonil)-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (476) 3-Z-[1 -(4-(N-aminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (477) 3-Z-[1-(4-(N-acetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anili- no)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (478) 3-Z-[1-(4-(N-metilsulfonilaminometilcarbonil-N-metil-ami- no)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (479) 3-Z-[1-(4-(N-((N-(2-metoxietil)-N-metil-amino)-metilcarbo- nil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (480) 3-Z-[1-(4-(N-((N-(2-dimetilaminoetil)-N-metil-amino)-metil- carbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona (481) 3-Z-[1 -(4-(N-((di-(2-hidroxietil)-amino)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (482) 3-Z-[1 -(4-terc-butoxicarbonilmetil-anilino)-1 -fenil-metileno]- 6-metoxicarbonil-2-indolinona (483) 3-Z-[1-(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anili- no)-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (484) 3-Z-[1-(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anili- no)-etilideno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (485) 3-Z-[1-(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anili- no)-propilideno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (486) 3-Z-[1-(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anili- no)-butilideno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (487) 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil)-anilino)-metileno]-6-metoxi- carbonil-2-indolinona (488) 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil)-anilino)-etilideno]-6-metoxi- carbonil-2-indolinona (489) 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil)-anilino)-propilideno]-6-metoxi- carbonil-2-indolinona (490) 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil)-anilino)-butilideno]-6-metoxi- carbonil-2-indolinona (491) 3-Z-[1 -(4-terc-butiloxicarbonil-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona (492) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (493) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilamino-propil)-N-metil-amino)-ani- lino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (494) 3-Z-[1 -(4-(N-metil-acetilamino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona (495) 3-Z-[ 1 -(4-(imidazol-4-il)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxi- carbonil-2-indolinona (496) 3-Z-[1-(4-((N-(dioxolan-2-il-metil)-N-metil-amino)-metil)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (497) 3-Z-[1 -(4-(N-benzil-N-metil-amino-metil)-anilino)-1 -metil- metileno]-6-carbamoil-2-indolinona (498) 3-Z-[1 -(4-(2,3,4,5-tetraidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)- anilino)-1-metil-metileno]-6-carbamoil-2-indolinona (499) 3-Z-[1 -(4-((benzo(1,3)dioxol-5-il-metil)-metil-amino-metil)- anilino)-1-metil-metileno]-6-carbamoil-2-indolinona (500) 3-Z-[ 1 -(4-(N-fenetil-N-metil-amino-metil)-anilino)-1 -metil- metileno]-6-carbamoil-2-indolinona (501) 3-Z-[1 -(4-(N-(3,4-dimetóxi-benzil)-N-metil-amino-metil)- anilino)-1-metil-metileno]-6-carbamoil-2-indolinona (502) 3-Z-[1-(4-(N-(4-cloro-benzil)-N-metil-amino-metil)-anilino)- 1-metil-metileno]-6-carbamoil-2-indolinona (503) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metil-benzil)-N-metil-amino-metil)-anilino)- 1-metil-metileno]-6-carbamoil-2-indolinona (504) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-flúor-benzíl)-N-metil-amino-metil)-anilino)-1 - metil-metileno]-6-carbamoil-2-indolinona (505) 3-Z-[1-(4-(N-(4-bromo-benzil)-N-metil-amino-metil)-anilino)- 1-metil-metileno]-6-carbamoil-2-indolinona (506) 3-Z-[1-(4-((N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino)-metil)-anilino)- 1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (507) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- [(2-amino-etóxi)-carbonil]-2-indolinona (508) 3-Z-[1-(4-((N-(3-metilsulfonilamino-propil)-N-metil-amino)- metil)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (509) 3-Z-[1 -(4-(pipe rid in-1 -il-m eti l)-anilino)-1 -fenil-metileno]- 6-carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (510) 3-Z-(1 -anilino-1 -fenil-metileno)-6-carbamoil-2-indolinona (511) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometil-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (512) 3-Z-[1 -(4-(2-dietilamino-etil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (513) 3-Z-[1 -(4-(morfolin-4-il-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (514) 3-Z-[1 -(4-( 1 -oxo-tiomorfolin-4-il-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (515) 3-Z-[1 -(4-( 1,1 -dioxo-tiomorfolin-4-il-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (516) 3-Z-[1 -(4-(benzilaminometil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (517) 3-Z-[1 -(4-(amino-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]- 6-carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (518) 3-Z-[1 -(4-(2,6-dimetilpipe ridin-1 -il-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (519) 3-Z-[1 -(4-(pirrolidin-1 -il-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (520) 3-Z-[1 -(3-(dimetilaminometil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- carbamoil-2-indolinona-trifluoroacθtato (521) 3-Z-[1 -(3-(N-metil-N-etil-aminometil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (522) 3-Z-[ 1 -(3-(metilaminometil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (523) 3-Z-[1 -(3-hidroximetil-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-carbamoil- 2-indolinona (524) 3-Z-[1 -(4-(metoxicarbonilmetil-aminometil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (525) 3-Z-[1-(4-(N-metilsulfonil-N-(dimetilaminocarbonil-metil)- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-carbamoil-2-indolinona (526) 3-Z-[1 -(4-(N-acetil-aminometil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- carbamoil-2-indolinona (527) 3-Z-[1 -(3,4-dimetóxi-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-carbamoil- 2-indolinona (528) 3-Z-[1 -(4-(morfolin-4-il)-anilino)-1 -fenil-metileno]- 6-carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (529) 3-Z-[ 1 -(4-acetilamino-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-carbamoil- 2-indolinona (530) 3-Z-[1 -(4-amino-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-carbamoil- 2-indolinona (531) 3-Z-[1 -(4-N-metil-N-acetil-amino-anilino)-1 -fenil-metileno]- 6-carbamoil-2-indolinona (532) 3-Z-[1 -(4-etoxicarbonil-anilino)-1 -fenil-metileno]- 6-carbamoil-2-indolinona (533) 3-Z-11 -(4-carbóxi-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-carbamoil-2- indolinona (534) 3-Z-[1 -(4-benzilcarbamoil-anilino)-1 -fenil-metileno]- 6-carbamoil-2-indolinona (535) 3-Z-[1 -(cicloexil-amino)-l -fenil-metileno]-6-carbamoil- 2-indolinona (536) 3-Z-[1 -(4-amino-cicloexil-amino)-1 -fenil-metileno]- 6-carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (537) 3-Z-[1 -(N-metil-piperidina-4-il-amino)-1 -fenil-metileno]-6- carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (538) 3-Z-[1 -(4-(piperidin-1 -il-metil)-anilino)-1 -metil-metileno]-6- carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (539) 3-Z-[1 -(3-dimetilaminometil-anilino)-1 -metil-metileno]-6- carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (540) 3-Z-[1 -(4-(N-metil-N-benzil-aminometil)-anilino)-1 -metil- metileno]-6-carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (541) 3-Z-[1 -(4-(N-metilsulfonil-N-(2-dimetilamino-etil)-amino)- anilino)-1-metil-metileno]-6-carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (542) 3-Z-[1 -(4-cloro-anilino)-1 -metil-metileno]-6-carbamoil- 2-indolinona (543) 3-Z-[1 -(3-cloro-anilino)-1 -metil-metileno]-6-carbamoil- 2-indolinona (544) 3-Z-[1 -(4-metoxicarbonil-anilino)-1 -metil-metileno]- 6-carbamoil-2-indolinona (545) 3-Z-[ 1 -(4-carbóxi-anilino)-1 -metil-metileno]-6-carbamoil-2- indolinona (546) 3-Z-[1 -(4-metil-3-nitro-anilino)-1 -metil-metileno]- 6-carbamoil-2-indolinona (547) 3-Z-[1 -(4-(piperidin-1 -il-metil)-anilino)-1 -propil-metileno]-6- carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (548) 3-Z-[1 -(3-dimetilaminometil-anilino)-1 -propil-metileno]-6- carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (549) 3-Z-[1 -(4-(N-metil-N-benzil-aminometil)-anilino)-1 -propil- metileno]-6-carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (550) 3-Z-[1-(4-(N-metilsulfonil-N-(2-dimetilamino-etil)-amino)- anilino)-1-propil-metileno]-6-carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (551) 3-Z-[1 -(4-cloro-anilino)-1 -propil-metileno]-6-carbamoil- 2-indolinona (552) 3-Z-[ 1 -(3-cloro-anilino)-1 -propil-metileno]-6-carbamoil- 2-indolinona (553) 3-Z-[1 -(4-metoxicarbonil-anilino)-1 -propil-metileno]- 6-carbamoil-2-indolinona (554) 3-Z-[1 -(4-carbóxi-anilino)-1 -propil-metileno]-6-carbamoil-2- indolinona (555) 3-Z-[1 -(4-metil-3-nitro-anilino)-1 -propil-metileno]- 6-carbamoil-2-indolinona (556) 3-Z-[1 -(3-(piperidin-1 -il-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]- 6-carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (557) 3-Z-[1 -(3-(dietilaminometil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (558) 3-Z-[1 -(3-(benzilaminometil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (559) 3-Z-[1 -(3-(N-metil-N-benzil-aminometil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (560) 3-Z-[1 -(3-(butilaminometil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (561) 3-Z-[1 -(3-(aminometil)-anilino)-1 -fenil-metileno]- 6-carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (562) 3-Z-[1-(3-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-metil-amino-metil)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (563) 3-Z-[1 -(3-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metil-aminometil)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-carbamoil-2-indolinona-trifluoroacetato (564) 3-Z-[ 1 -(4-(piperidin-1 -il-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (565) 3-Z-[1 -(4-bromo-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-etóxi-carbonil- 2-indolinona (566) 3-Z-[1 -(3-(dimetilaminometil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (567) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (568) 3-Z-[1 -(4-[(2,6-dimetil-piperidin-1 -il)-metil]-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (569) 3-Z-[ 1 -(4-(2-dimetilamino-etil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (570) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-acetil-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (571) 3-Z-[1-(4-terc-butiloxicarbonil-anilino)-1-fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (572) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-dimetilamino-propil)-N-acetil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (573) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (574) 3-Z-[1 -(4-(4-metil-piperazin-1 -il)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (575) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (576) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-dimetilamino-propil)-N-metil-amino)-ani- lino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (577) 3-Z-[1 -(4-(N-metil-acetilamino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (578) 3-Z-[1 -(4-(N-metil-metilsulfonilamino)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (579) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilamino-propil)-N-metilsulfonil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (580) 3-Z-[1 -(4-(N-dimetilaminocarbonilmetil-N-metilsulfonil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (581) 3-Z-[ 1 -(4-(imidazol-4-il)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (582) 3-Z-[1 -(4-(tetrazol-5-il)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (583) 3-Z-[1 -(4-(N-benzil-N-metil-aminometil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (584) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-propionil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etoxicarbonil-2-indolinona (585) 3-Z-[ 1 -(4-(pirrolidin-1 -il-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (586) 3-Z-[1 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(595) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilamino-propil)-N-metilsulfonil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (596) 3-Z-[1 -(4-(N-dimetilaminocarbonilmetil-N-metilsulfonil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (597) 3-Z-[1 -(4-(N-acetil-N-dimetilaminocarbonilmetil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (598) 3-Z-[1 -(4-(N-dimetilaminocarbonilmetil-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (599) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(3-dimetilamino-propil)-N-acetil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (600) 3-Z-[1-(4-(N-metilaminocarbonilmetil-N-metilsulfonil-ami- no)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (601) 3-Z-[1 -(4-((imidazolidin-2,4-dion-5-ilideno)-metil)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (602) 3-Z-[1-(4-(N-((2-dimetilamino-etil)-carbonil)-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (603) 3-Z-[1 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-(4-(2-(imidazol-4-il)-etil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona (613) 3-Z-[1 -(4-(morfolin-4-il-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona (614) 3-Z-[1 -(4-((4-metil-piperazin-1 -il)-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (615) 3-Z-[1 -(4-((2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil)-N-metilsulfonil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (616) 3-Z-[1 -(4-cicloexilamino-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona (617) 3-Z-[1 -(4-(piridin-4-il-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona (618) 3-Z-[1 -(4-(imidazol-1 -il-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona (619) 3-Z-[1 -(4-(imidazol-1 -il-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona (620) 3-Z-[1 -(N-metil-piperidina-4-il-amino)-1 -fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona (621) 3-Z-[1 -(4-(imidazol-4-il-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona (622) 3-Z-[1 -(4-((4-hidróxi-piperidin-1 -il)-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (623) 3-Z-[1 -(4-((4-metóxi-piperidin-1 -il)-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (624) 3-Z-[1 -(4-benzil-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil- 2-indolinona (625) 3-Z-[1-(4-(N-(3-trifluoroacetilamino-propil)-N-metilsulfonil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (626) 3-Z-[ 1 -(4-terc-butoxicarbonilmetil-anilino)-1 -fenil-metileno]- 6-etoxicarbonil-2-indolinona (627) 3-Z-[1 -(4-terc-butoxicarbonil-anilino)-1 -etil-metileno]-6- etoxicarbonil-2-indolinona (628) 3-Z-[1 -(4-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1 -il-metil)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (629) 3-Z-[1 -(4-(1 -metil-imidazol-2-il)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona (630) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino)-3- nitro-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (631) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino)-3- amino-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (632) 3-Z-[ 1 -(4-((3-(N-benzil-N-metil-amino)-propil)-N-metil- sulfonil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (633) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino)-3- cloro-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (634) 3-Z-[1 -(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (635) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-acetil-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (636) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-propionil-amino)-ani- lino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (637) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-butiril-amino)-anilino)- 1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (638) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-isobutiril-amino)-ani- lino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (639) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-benzoil-amino)-anilino)- 1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (640) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-acetil-amino)-3-amino- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (641) 3-Z-[1 -(4-(4-hidroximetil-piperidin-1 -il-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (642) 3-Z-[1 -(4-(2-(4-hidróxi-piperidin-1 -il)-etil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (643) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-propilsulfonil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (644) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-butilsulfonil-amino)-ani- lino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (645) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-fenilsulfonil-amino)-ani- lino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (646) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-benzilsulfonil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (647) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-etilsulfonil-amino)-ani- lino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (648) 3-Z-[1 -(4-((imidazolidin-2,4-dion-5-il)-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (649) 3-Z-[1 -(4-((3-hid róxi-pirrolidin-1 -il)-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (650) 3-Z-[1 -(4-(cicloexilil-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona (651) 3-Z-[1 -(4-(cicloexil-carbonil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona (652) 3-Z-[1 -(4-dietilaminometil-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona (653) 3-Z-[1 -(4-(N-(n-hexil)-N-metil-aminometil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (654) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-(furan-2-carbonil)- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (655) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-metóxi-benzoil)- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (656) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-(piridina-3-carbonil)- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (657) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-(fenil-acetil)-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (658) 3-Z-[1 -(4-(N-etil-N-metil-aminometil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (659) 3-Z-[1 -(4-(imidazol-2-il)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona (660) 3-Z-[1 -(4-(1 -etil-im idazol-2-il)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona (661) 3-Z-[1 -(4-(1 -benzil-imidazol-2-il)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona (662) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-isopropilsulfonil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (663) 3-Z-[1 -(4-( N-(pipe rid in-1 -il-metilcarbonil)-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (664) 3-Z-[1-(4-(N-(morfolin-4-il-metilcarbonil)-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (655) 3-Z-[1 -(4-(N-((4-benzil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (666) 3-Z-[1 -(4-(N-(pi rrolidin-1 -il-metilcarbonil)-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (667) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-acetil-amino)-3-bromo- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (668) 3-Z-[ 1 -(4-(5-metil-imidazol-4-il)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona (669) 3-Z-[1-(4-(N-((2-dimetilamino-etil)-carbonil)-N-isopropil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (670) 3-Z-[1 -(4-(N-((2-dimetilamino-etil)-carbonil)-N-benzil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (671) 3-Z-[1 -(4-(N-butil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (672) 3-Z-[1 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-il-metilcarbonil)-N-isopropil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (680) 3-Z-[1 -(4-(N-((4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1 -il)- metilcarbonil)-N-isopropil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil- 2-indolinona (681) 3-Z-[1 -(4-(N-((N-benzil-N-metil-amino)-metilcarbonil)-N- benzil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (682) 3-Z-[1-(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-benzil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (683) 3-Z-[1 -(4-(N-(piperidin-1 -il-metilcarbonil)-N-benzil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (684) 3-Z-[1 -(4-(1,2,4-triazol-2-il-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]- 6-metoxicarbonil-2-indolinona (685) 3-Z-[ 1 -(4-(1,2,3-triazol-2-il-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]- 6-metoxicarbonil-2-indolinona (686) 3-Z-[1 -(4-(1,2,3-triazol-1 -il-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]- 6-metoxicarbonil-2-indolinona (687) 3-Z-[1 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amino)-metil)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (696) 3-Z-[1-(4-((N-(metilcarbamoil-metil)-N-metil-amino)-metil)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (697) 3-Z-[1-(4-((N-(dimetilcarbamoil-metil)-N-metil-amino)-metil)- anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (698) 3-Z-[ 1 -(4-metil-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona (699) 3-Z-[1 -(4-((N-propil-N-metil-amino)-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (700) 3-Z-[1-(4-((N-(2-hidróxi-etil)-N-metil-amino)-metil)-anilino)- 1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (701) 3-Z-[1 -(4-((N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-amino)-metil)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (702) 3-Z-[1-(4-((N-(3-dimetilamino-propil)-N-metil-amino)-metil)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (703) 3-Z-[1 -(4-(3-oxo-piperazin-1 -il-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (704) 3-Z-[1 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amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (715) 3-Z-[1-(4-(N-propil-aminometil)-anilino)-1-fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona (716) 3-Z-[1 -(4-((N-(3-amino-propil)-N-metil-amino)-metil)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (717) 3-Z-[ 1 -(4-(2-dimetilamino-etóxi)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona (718) 3-Z-[1 -(3-ciano-4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (719) 3-Z-[1 -(3-metóxi-4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (720) 3-Z-[1 -(4-(N-aminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (721) 3-Z-[1 -(4-(N-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil- aminometilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona (722) 3-Z-[1-(4-(N-(di-(2-hidróxi-etil)-amino-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (723) 3-Z-[1 -(4-(N-(imidazol-1 -il-metilcarbonil)-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (724) 3-Z-[1 -(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (725) 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-[1,4]diazepan-1 -il)-metilcarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (726) 3-Z-[1-(4-(N-((1-metil-piperidin-4-il)-metilcarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (727) 3-Z-[1 -(2,3-dimetil-4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)- metilcarbonil)-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (728) 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (729) 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-carbonil)-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (730) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilamino-propil)-N-acetil-amino)-ani- lino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (731) 3-Z-[1 -(4-(N-((3-dimetilamino-propil)-aminocarbonil)-N- metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (732) 3-Z-[1-anilino-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona (733) 3-Z-[ 1 -(4-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (734) 3-Z-[1 -cicloexilamino-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona (735) 3-Z-[1 -(4-(4-metilpiperazin-1 -il-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-carbóxi-2-indolinona (736) 3-Z-[1 -(4-metilaminometil-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- carbóxi-2-indolinona (737) 3-Z-[1 -(4-(morfolin-4-il-metil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- carbóxi-2-indolinona (738) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-carbóxi-2-indolinona (739) 3-Z-[1 -(4-(di-(2-hidróxi-etil)-amino-metil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-carbóxi-2-indolinona (740) 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-carbóxi-2-indolinona (741) 3-Z-[1 -(4-(N-(morfolin-4-il-metilcarbonil)-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-carbóxi-2-indolinona (742) 3-Z-[1 -(4-(N-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil- aminometilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-carbóxi-2- indolinona (743) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilamino-etóxi)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- carbóxi-2-indolinona (744) 3-Z-[1 -cicloexilamino-1 -fenil-metileno]-6-carbóxi-2- indolinona (745) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometil-anilino)-1 -(3-(2-carbóxi-etil)- fenil)-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (746) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilamino-etil)-anilino)-1 -(3-(2-carbóxi-etil)- fenil)-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (747) 3-Z-[1 -(4-( 1 -metil-imidazol-2-il)-anilino)-1 -(3-(2-carbóxi-etil)- fenil)-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (748) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometil-anilino)-1 -(4-(2-carbóxi-etil)- fenil)-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (749) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilamino-etil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etilmetilcarbamoil-2-indolinona (750) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometil-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etilmetilcarbamoil-2-indolinona (751) 3-Z-[1 -((1 -metil-piperidin-4-il)-amino-1 -fenil-metileno]-6- etilmetilcarbamoil-2-indolinona (752) 3-Z-[1 -(trans-4-dimetilamino-cicloexilamino)-1 -fenil- metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (753) 3-Z-[1 -(4-(2-dietilamino-etóxi)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etilmetilcarbamoil-2-indolinona (754) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilamino-propil)-N-propionil-amino)-ani- lino)-1-fenil-metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (755) 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (756) 3-Z-[1 -cicloexilamino-1 -fenil-metileno]-6-etilmetilcarbamoil- 2-indolinona (757) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-acetil-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (758) 3-Z-[ 1 -(3-dietilaminometil-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etilmetilcarbamoil-2-indolinona (759) 3-Z-[1 -(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (760) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (761) 3-Z-[1 -anilino-1 -fenil-metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2- indolinona (762) 3-Z-[1 -(4-etilaminometil-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etilmetilcarbamoil-2-indolinona (763) 3-Z-[1 -(4-((2-dietilamino-etil)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etilmetilcarbamoil-2-indolinona (764) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilamino-propil)-N-acetil-amino)-ani- lino)-1-fenil-metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (765) 3-Z-[1 -(4-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (766) 3-Z-[1 -(4-metoxicarbonil-anilino)-1 -fenil-metjleno]-6- etilmetilcarbamoil-2-indolinona (767) 3-Z-[1 -(4-carbóxi-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etilmetilcarbamoil-2-indolinona (768) 3-Z-[1-(4-(N-(dimetilamino-carbonilmetil)-N-metilsulfonil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (769) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilamino-etóxi)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etilcarbamoil-2-indolinona (770) 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-etilcarbamoil-2-indolinona (771) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etilcarbamoil-2-indolinona (772) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilamino-etóxi)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etilmetilcarbamoil-2-indolinona (773) 3-Z-[1 -(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etilcarbamoil-2-indolinona (774) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometil-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etilcarbamoil-2-indolinona (775) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-acetil-amino)-anilino)-1 - fenil-metileno]-6-etilcarbamoil-2-indolinona (776) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilamino-propil)-N-acetil-amino)-ani- lino)-1-fenil-metileno]-6-etilcarbamoil-2-indolinona (777) 3-Z-[1 -(4-carbamoil-anilino)-1 -fenil-metileno]-6- etilmetilcarbamoil-2-indolinona (778) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dietilamino-etil)-carbamoil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (779) 3-Z-[1 -(4-((4-metil-piperazin-1 -il)-carbonil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (780) 3-Z-[1 -(4-((4-metil-piperazin-1 -il)-carbonil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etilcarbamoil-2-indolinona (781) 3-Z-[1 -(4-((4-etil-piperazin-1 -il)-carbonil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (782) 3-Z-[1-(4-(N-etil-N-(2-dimetilamino-etil)-carbamoil)-anilino)- 1-fenil-metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (783) 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-dietilcarbamoil-2-indolinona (784) 3-Z-[1 -(4-((cis-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-carbonil)-anilino)- 1-fenil-metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (785) 3-Z-[1 -(4-((4-etil-pipe razin-1 -il)-carbonil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etilcarbamoil-2-indolinona (786) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dietilamino-etil)-carbamoil)-anilino)-1 -fenil- metileno]-6-etilmetilcarbamoil-2-indolinona (787) 3-Z-[1 -(4-((cis-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-carbonil)-anilino)- 1-fenil-metileno]-6-etilcarbamoil-2-indolinona (788) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilamino-propil)-N-metilsulfonil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-etilcarbamoil-2-indolinona (789) 3-Z-[1 -(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)- anilino)-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (790) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometil-anilino)-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona (791) 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (792) 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-metileno]-6-etilcarbamoil-2-indolinona (793) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometil-anilino)-metileno]-6- etilcarbamoil-2-indolinona (794) 3-Z-[1 -(4-(pipe ridin-1 -il-metil)-anilino)-metileno]-6- etilcarbamoil-2-indolinona (785) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilamino-propil)-N-acetil-amino)-ani- lino)-metileno]-6-etilcarbamoil-2-indolinona bem como seus tautômeros, seus estereoisômeros ou os sais fisiologicamente aceitáveis destes.

Os compostos da fórmula geral I, seus tautômeros, seus estere-oisômeros ou os sais fisiologicamente aceitáveis destes são desse modo adequados para a prevenção ou tratamento de uma doença fibrótica específica selecionada do grupo consistindo em: Fibrose e remodelagem de tecido de pulmão em doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite crônica, e enfisema;

A fibrose de pulmão e as doenças pulmonares com um compo-nente fibrótico incluindo, porém não limitado a, fibrose pulmonar idiopática (IPF), pneumonia intersticial celular gigante (GIP), sarcoidose, fibrose cística, síndrome da angústia respiratória (ARDS), granulomatose, silicose, fibrose pulmonar induzida por droga (por exemplo, induzida por drogas tal como bleomicina, bis-cloronitrosouréia, ciclofosfamida, amiodarona, procainamida, penicilamina, ouro ou nitrofurantoína), silicose, asbestose, escleroderma sis-têmico; Fibrose e remodelagem em asma; Fibrose em artrite reumatóide; Cirrose hepática viralmente induzida, por exemplo hepatite C; Fibrose induzida por radiação; Restenose, pós-angioplastia; Distúrbios renais incluindo glomerulonefrite crônica, fibrose renal em pacientes recebendo ciclosporina e fibrose renal devido à pressão san-guínea elevada;

Doenças da pele com um componente fibrótico incluindo, porém não limitado a, escleroderma, sarcoidose, lupus eritematoso sistêmico; Formação de cicatriz excessiva Em uma modalidade preferida de acordo com a presente invenção, os compostos da fórmula geral I, seus tautômeros, seus estereoisôme- ros ou os sais fisiologicamente aceitáveis destes são especialmente adequados para a prevenção ou tratamento de fibrose pulmonar idiopática.

ATIVIDADE BIOLÓGICA

Os seguintes resultados experimentais ilustram a presente in-venção sem representarem uma limitação de seu escopo.

Exemplo B1:

Nos seguintes experimentos do Exemplo B1, o Exemplo A denota o composto 3-Z-[1-(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino)- 1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, o qual é o composto (m) da lista dos compostos preferidos. (A) Efeito de um composto representativo sobre morfologia de pulmão após fibrose pulmonar induzida por bleomicina.

Materiais e Métodos

O sulfato de bleomicina (Bleomycin HEXAL®) foi adquirido de uma farmácia local.

Administração de bleomicina e protocolos de tratamento

Todos os experimentos foram realizados de acordo com as normas alemães para o bem-estar animal, realizados por pessoas certificadas para trabalharem com animais e aprovadas pelas autoridades responsáveis. Os ratos Wistar machos foram intratraquealmente injetados com sulfato de Bleomicina (10U/kg de peso corporal em 300μl de salina) ou salina sozinha (controle de salina) empregando-se um cateter (0,5 mm de diâmetro interno, 1,0 mm de diâmetro externo) através da passagem nasal, seguindo exposição ao isofluorano anestésico durante 5 minutos. No dia seguinte, os ratos foram oralmente tratados com Exemplo A (composto (m)) ou salina suspensa em 1 ml de 0,1% de Natrosol. Os ratos de controle receberam 1 ml de Natrosol a 0,1% (controle de veículo).

Um total de 25 ratos foram investigados e foram agrupados e tratados como mostrado na Tabela 1. Tabela 1 21 dias após a instilação de bleomicina, os ratos foram mortos com uma injeção intraperitoneal letal de Narcoren® (Pentobarbital Sodium, Rhone Merieux). Os pulmões foram em seguida removidos, manchados secos e a metade foi congelada em nitrogênio líquido e armazenada a -80°C. A outra metade foi fixada em 4% de formalina para histologia e inclusão de parafina subseqüente.

Histologia

Os tecidos de pulmão fixos em 4% de formalina são inclusos em parafina e secções de 5 μm foram cortadas empregando-se um micrótomo (Leica SM200R) e colocados sobre lâminas revestidas de poli-L-lisina. As secções foram em seguida secadas sobre as lâminas (60°C 2 horas) e em seguida deixadas resfriar à temperatura ambiente. A deposição de colágeno foi avaliada empregando-se manchamento tricromo de Masson.

Resultados

A Figura 1A mostra o resultado obtido com o grupo controle, que recebeu solução salina e o veículo em vez de bleomicina intratraquealmente.

Os ratos tratados intratraquealmente com bleomicina e o veículo desenvolveram fibrose pulmonar severa, como visto na Figura 1B. Os alvéolos foram largamente substituídos por fibroblastos e matriz extracelular e a estrutura de pulmão normal é quase destruída.

O tratamento diário dos ratos tratados com bleomicina com 50 mg/kg do Exemplo A (composto (m)) mostrou uma consistente, quase completa reversão da fibrose de pulmão neste modelo. Um exemplo típico é mostrado na Figura 1C. Os alvéolos estão intactos e pouca ou nenhuma deposição de matriz extracelular ou infiltração de fibroblasto ocorreu. A estrutura normal de pulmão foi mantida, o que é evidenciado por uma comparação da Figura 1C com a Figura 1A. (B) Efeito de um composto representativo sobre a expressão de genes marcadores fibróticos após a fibrose pulmonar induzida por bleomicina.

Extrações de mRNA e síntese de cDNA

Uma parte do tecido de pulmão congelado dedicada à investigação da expressão de gene foi cortada em pequenos pedaços empregando- se uma lâmina de bisturi estéril. Aproximadamente 100 mg de tecido foram em seguida colocados em um tubo Eppendorf de 2 ml e 1,5 ml de Trizol (ln- vitrogen) foi adicionado. Uma conta de carbureto de tungsténio estéril (Qiagen) foi em seguida adicionada ao tubo e o tubo foi colocado em um despe- daçador de tecido Retsch MM300 (Qiagen) em uma freqüência de 30,0 Hz durante 8 minutos. Após este tempo, a conta foi removida e a amostra centrifugada a 12000 rpm durante 10 minutos para remover os resíduos de tecido. O RNA foi extraído empregando-se uma versão modificada do protocolo do fabricante fornecido com Trizol. Resumidamente, 0,3 ml de clorofórmio foi adicionado ao tubo e o tubo agitado vigorosamente e em seguida deixado incubar em temperatura ambiente durante 5 minutos, após o que o tubo foi centrifugado durante 15 minutos a 12000 rpm a 4°C. A fase aquosa incolor superior foi em seguida coletada e adicionada a 750 μl de isopropanol. Esta foi em seguida agitada vigorosamente e armazenada a -80°C durante a noi- te. As amostras foram em seguida incubadas em temperatura ambiente durante 15 minutos, após o que elas foram centrifugadas durante 40 minutos a 12000 rpm a 4°C. O sobrenadante foi em seguida removido e 500 μl de 70% de etanol foi adicionado para lavar o pélete, em seguida a amostra foi centrifugada durante 10 minutos a 12000 rpm a 4°C, esta etapa de lavagem foi repetida duas vezes, após o que o pélete foi deixado secar durante 10-15 minutos. Finalmente o pélete foi ressuspenso em 20 μl de água livre de Rna- se e armazenado a -80°C. A concentração de cada amostra foi em seguida avaliada empregando-se um espectrofotômetro.

Empregando-se o Superscript® III (Invitrogen, Paisley, UK) kit de síntese de primeiro filamento RT, 2 μg de cada amostra de mRNA foi transcrito invertido empregando-se uma versão modificada do protocolo do fabricante. Resumidamente, uma mistura de 2 μg de RNA, 1 μl de (50 ng/μl), 1 μl de mistura de dNTP (10 mM) foi preparada para 10 μl com água tratada por DEPC e incubada a 65°C durante 5 minutos, após o que ela foi colocada sobre gelo durante 5 minutos. Após isto, a cada reação, 2 μl de tampão RT (10X), 4μl de MgCI2 (25 mM), 2μl de DTT (0,1 M), 1 μl de RNaseOUt® (40U/μl) e 1 μl de enzima SuperScript® III (200U/μl) foram adicionados e a mistura colocada em um ciclizador térmico (Applied Biosystems) sob as seguintes condições: 25° C durante 10 minutos, 50°C durante 50 minutos e 85°C durante 5 minutos, após o que 1 μl de RNase H foi adicionado e incubado a 37°C durante 20 minutos. O cDNA sintetizado foi diluído a 5ng/μl empregando-se a suposição que a reação RT completamente transcreveu todos do mRNA a cDNA e foi uma concentração de 100 ng/μl.

Investigação da expressão de gene empregando-se PCR de tempo real

A expressão de gene foi investigada em cada uma das amostras empregando-se o sistema de detecção de sequência Applied Biosystems 7700. Os iniciadores para o controle endógeno 18S e TGFbl foram adquiridos como kits reagentes de ensaio pré-desenvolvidos, visto que os iniciadores e sondas (ver Tabela 2 abaixo) para pró-colágeno I e fibronectina foram projetados empregando-se PrimerExpress® (Applied Biosystems), garantindo que pelo menos um dos iniciadores ou sondas em cada grupo sobrepôs uma junção íntron/éxon, desse modo eliminando-se a possibilidade de amplificar qualquer contaminação de DNA genômico na amostra de cDNA. Os PDARs adquiridos também amplificaram apenas o cDNA. Tabela 2

A PCR de tempo real foi realizada em reações de 25 μl, empre- gando-se 25 ng (5 μl) de cDNA por reação. Um kit de núcleo de PCR quanti-tativo foi adquirido (Eurogentec) e uma mistura mestre foi preparada como segue para 100 reações: 500 μl de tampão de reação 10X, 500 μl de MgC^ (50 mM), 200 μl de solução de mistura de dNTP (5 mM), 25 μl de enzima 10 Goldstar quente, 75 μl de 18S PDAR, 22,5 μl de iniciador dianteiro, 22,5 μl de iniciador inverso, 15 μl de sonda e 640 μl de água tratada por DEPC. 20 μl desta mistura mestre foi em seguida adicionado a 25 ng (5 μl) de cDNA alvo. Cada análise foi realizada em triplicata.

A fim de quantificar a expressão de gene, uma curva padrão foi 15 construída para cada grupo iniciador e foi incluída em cada placa. Os padrões foram preparados de uma mistura de todos cDNA’s sob investigação; esta mistura de cDNA’s foi serialmente diluída 10, 20, 50, 100, 100 vezes. Uma curva padrão foi construída do CT obtido (Ciclo em que a amplificação alcança um grupo limiar) contra o LOG-io do fator de diluição. As curvas fo- ram desenhadas para o gene alvo e o controle endógeno de 18S rRNA. O valor de CT para ambos os alvos para cada uma das amostras foram em seguida convertidos em uma diluição dupla empregando-se a curva padrão e o valor de gene alvo foi normalizado ao valor de gene de 18S.

Estatísticas

Todas as análises estatísticas foram realizadas empregando-se o software GraphPad Prism V 4.02. As comparações foram feitas empregando-se um teste T não paramétrico (Mann-Whitney U test) e um valor sig- nificante foi considerado ser p < 0,05.

Resultados

Os resultados são mostrados nas Figuras 2 (pró-colágeno I) e 3 (fibronectina). Cada ponto de dados representa RNA isolado do pulmão de um único rato.

A administração intratraqueal de bleomicina e o subsequente tratamento apenas com o veículo mostrou grandes aumentos na expressão de gene de fibronectina e pró-colágeno I no pulmão, como visto nas Figuras 2 e 3, compatível com a fibrose de pulmão histologicamente evidente vista na Figura 1B.

O tratamento diário dos ratos tratados com bleomicina com 50 mg/kg do Exemplo A (composto (m)) mostrou uma inibição significante (p < 0,0001) da expressão de genes marcadores fibróticos neste modelo, como visto nas Figuras 2 e 3.

Este experimento desse modo demonstra que a expressão de marcadores fibróticos, e portanto a deposição de matriz extracelular, pode ser dramaticamente reduzida pelo tratamento com o Exemplo A (composto (m)).

Exemplo B2:

Nos seguintes experimentos do Exemplo B2, o composto 3-Z-[1- (4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, que é o composto (u) da lista dos compostos preferidos, foi empregado.

Todos os métodos empregados são os mesmos como os méto- dos descritos nos experimentos do Exemplo B1, entretanto, empregando-se o composto (u) no lugar do composto (m). (A) Efeito de um composto representativo sobre a morfologia de pulmão após fibrose pulmonar induzida por bleomicina.

As amostras foram preparadas de ratos tratados como delineado na Tabela 1 acima do Exemplo B1 experimental (A).

Resultados

A Figura 4A mostra o resultado obtido com o grupo controle, que recebeu solução salina e o veículo em vez de bleomicina intratraquealmente.

Os ratos tratados intratraquealmente com bleomicina e o veículo desenvolveram fibrose pulmonar severa, como visto na Figura 4B. Os alvéo-los foram largamente substituídos por fibroblastos e matriz extracelular e a estrutura normal de pulmão está quase destruída.

O tratamento diário de ratos tratados com bleomicina com 50 mg/kg do composto (u) mostrou uma consistente, reversão quase completa da fibrose pulmonar neste modelo. Um exemplo típico é mostrado na Figura 4C. Os alvéolos estão intactos e pouca ou nenhuma deposição de matriz extracelular ou infiltração de fibroblasto ocorreu. A estrutura normal de pul-mão foi mantida, o que é evidenciado por uma comparação da Figura 4C com a Figura 4A. (B) Efeito de um composto representativo sobre a expressão de genes marcadores fibróticos após a fibrose pulmonar induzida por bleomicina.

O experimento foi realizado empregando-se os métodos como delineado acima para o Exemplo B1 (B).

Os resultados são mostrados na Figura 5 (pró-colágeno I) e na Figura 6 (TGFb). Cada ponto de dados representa RNA isolado do pulmão de um único rato.

A administração intratraqueal de bleomicina e o subseqüente tratamento apenas com o veículo mostrou grandes aumentos na expressão de gene de pró-colágeno I e TGFb no pulmão, como visto nas Figuras 5 e 6, compatível com a fibrose de pulmão histologicamente evidente vista na Figu- ra 1B.

O tratamento diário de ratos tratados por bleomicina com 50 mg/kg (composto (u) mostrou uma significante (p < 0,0001) inibição da expressão de genes de marcadores fibróticos neste modelo, como visto nas Figuras 5 e 6.

Este experimento também demonstra que a expressão dos mar-cadores fibróticos, e portanto a deposição de matriz extracelular, pode ser dramaticamente reduzida pelo tratamento com outro composto representativo desta invenção, isto é o composto (u).

Em razão de suas propriedades biológicas, os compostos de acordo com a invenção podem ser empregados em monoterapia ou em con-junto com outros compostos farmacologicamente ativos. Tais compostos farmacologicamente ativos podem ser os compostos que são, por exemplo, também farmacologicamente ativos no tratamento de fibrose. Tais compostos farmacologicamente ativos podem também ser substâncias com uma atividade antiinflamatória, secretolítica e/ou broncolítica.

Em uma modalidade preferida de acordo com a presente inven-ção, tais compostos farmacologicamente ativos são preferivelmente selecio-nados do grupo consistindo em agentes anticolinérgicos, miméticos de beta- 2, esteróides, inibidores de PDE-IV, inibidores de p38 MAP cinase, antago-nistas de NKn antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR e antagonistas de endotelina.

Os agentes anticolinérgicos podem preferivelmente ser selecio-nados do grupo consistindo nos sais de tiotrópio, sais de oxitrópio, sais de flutrópio, sais de ipratrópio, sais de glicopirrônio e sais de tróspio.

Os miméticos de Beta-2 podem preferivelmente ser selecionados dos miméticos de beta-2 descritos, por exemplo, em US 4.460.581, que é incorporado aqui por referência.

Os inibidores de PDE-IV podem preferivelmente ser selecionados do grupo consistindo em enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (cilomi- last), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW- 842470), N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluorometóxi-3-ciclopropilmeto- xibenzamida, NCS-613, pumafentina, (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-etóxi-1,2,3, 4,4a,10b-hexaidro-8-metóxi-2-metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropil- benzamida, (R)-(+)-1-(4-bromobenzil)-4-[(3-ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-2- pirrolidona, 3-(ciclopentilóxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil- isotioureído]benzil)-2-pirrolidona, ácido cis[4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-meto- xifenil)cicloexano-1-carbônico], 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi- 4-difluorometoxifenil)cicloexan-1-ona, cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4- difluorometoxifenil)cicloexan-1-ol], (R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxife- nil)pirrolidin-2-iliden]acetato, (S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirro- lidin-2-iliden]acetato, CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, T-440, T- 2585, arofilina, atizoram, V-11294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D- 22888, YM-58997, Z-15370, 9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pi- razolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e 9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3- (terc-butil)-9/-/-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina. Estes compostos podem ser empregados, quando disponíveis, na forma de seus racematos, enantiômeros ou diaestereoisômeros, ou na forma de sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis destes, ou na forma de seus solvatos e/ou hidratos.

Os esteróides podem preferivelmente ser selecionados do grupo consistindo em prednisolona, prednisona, butixocortpropionato, RPR- 106541, flunisolid, beclometasona, triamcinolona, budesonid, fluticasona, mometasona, ciclesonid, rofleponid, ST-126, dexametasona, (S)-fluorome- tiléster de ácido 6a,9a-diflúor-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11β-hidroxi-16α- metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbotionico, e (S)-(2-oxo-tetraidro-furan- 3S-il)éster de ácido 6a,9a-diflúor-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-17α-pro- pionil0xi-androsta-1,4-dieno-17β-carboti0nico. Estes compostos podem ser empregados, quando disponíveis, na forma de seus racematos, enantiômeros ou diaestereoisômeros, ou na forma de sais de adição de ácido farmaco-logicamente aceitáveis destes, ou na forma de seus solvatos e/ou hidratos.

Os inibidores de p38 MAP cinase podem preferivelmente ser selecionados do grupo consistindo em inibidores de p38 cinase que são descritos, por exemplo, nas Patentes dos Estados Unidos nos 5.716.972, 5.686.455, 5.656.644, 5.593.992, 5.593.991, 5.663.334, 5.670.527, 5.559.137, 5.658.903, 5.739.143, 5.756.499, 6.277.989, 6.340.685, e 5.716.955 e pedidos de PCT WO 92/12154, WO 94/19350, WO 95/09853, WO 95/09851, WO 95/09847, WO 95/09852, WO 97/25048, WO 97/25047, WO 97/33883, WO 97/35856, WO 97/35855, WO 97/36587, WO 97/47618, WO 97/16442, WO 97/16441, WO 97/12876, WO 98/25619, WO 98/06715, WO 98/07425, WO 98/28292, WO 98/56377, WO 98/07966, WO 98/56377, WO 98/22109, WO 98/24782, WO 98/24780, WO 98/22457, WO 98/52558, WO 98/52559, WO 98/52941, WO 98/52937, WO 98/52940, WO 98/56788, WO 98/27098, WO 98/47892, WO 98/47899, WO 98/50356, WO 98/32733, WO 99/58523, WO 99/01452, WO 99/01131, WO 99/01130, WO 99/01136, WO 99/17776, WO 99/32121, WO 99/58502, WO 99/58523, WO 99/57101, WO 99/61426, WO 99/59960, WO 99/59959, WO 99/00357, WO 99/03837, WO 99/01441, WO 99/01449, WO 99/03484, WO 99/15164, WO 99/32110, WO 99/32111, WO 99/32463, WO 99/64400, WO 99/43680, WO 99/17204, WO 99/25717, WO 99/50238, WO 99/61437, WO 99/61440, WO 00/26209, WO 00/18738, WO 00/17175, WO 00/20402, WO 00/01688, WO 00/07980, WO 00/07991, WO 00/06563, WO 00/12074, WO 00/12497, WO 00/31072, WO 00/31063, WO 00/23072, WO 00/31065, WO 00/35911, WO 00/39116, WO 00/43384, WO 00/41698, WO 00/69848, WO 00/26209, WO 00/63204, WO 00/07985, WO 00/59904, WO 00/71535, WO 00/10563, WO 00/25791, WO 00/55152, WO 00/55139, WO 00/17204, WO 00/36096, WO 00/55120, WO 00/55153, WO 00/56738, WO 01/21591, WO 01/29041, WO 01/29042, WO 01/62731, WO 01/05744, WO 01/05745, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/27315, WO 01/42189, WO 01/00208, WO 01/42241, WO 01/34605, WO 01/47897, WO 01/64676, WO 01/37837, WO 01/38312, WO 01/38313, WO 01/36403, WO 01/38314, WO 01/47921, WO 01/27089, DE 19842833, e JP 2000 86657 cujas descrições são todas incorporadas aqui por referência em sua totalidade. De interesse particular para as combinações de acordo com a invenção são aqueles inibidores de p38 descritos em US 6.277.989, US 6.340.685, WO 00/12074, WO 00/12497, WO 00/59904, WO 00/71535, WO 01/64676, WO 99/61426, WO 00/10563, WO 00/25791, WO 01/37837, WO 01/38312, WO 01/38313, WO 01/38314, WO 01/47921, WO 99/61437, WO 99/61440, WO 00/17175, WO 00/17204, WO 00/36096, WO 98/27098, WO 99/00357, WO 99/58502, WO 99/64400, WO 99/01131, WO 00/43384, WO 00/55152, WO 00/55139, e WO 01/36403. Em uma modalidade preferida o inibidor de p38 cinase é selecionado dos com-postos da seguinte fórmula (I) como descrito na WO 99/01131 em que R1 é anel de 4-piridila, pirimidinila, 4-piridazinila, 1,2,4-triazin-5- ila, quinolila, isoquinolinila, ou quinazolin-4-ila, cujo anel é substituído com Y- Ra e opcionalmente com um substituinte adicional independente selecionado de C-i-4 alquila, halogênio, hidroxila, Ci-4 alcóxi, C1-4 aquiltio, C1-4 alquilsulfi- nila, CH2OR12, amino, amino substituído por mono e di- C1-6 alquila, um anel de N-heterociclila, o qual anel possui de 5 a 7 membros e opcionalmente contém um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou NR15, N(Rio)C(0)Rb ou NHRa; Y é oxigênio ou enxofre; R4 é fenila, naft-1-ila ou naftila, ou uma heteroarila, que é opcio-nalmente substituída por um ou dois substituintes, cada um dos quais é in-dependentemente selecionado, e que, para um substituinte de 4-fenila, 4naft-1-ila, 5-naft-2-ila ou 6-naft-2-ila, é halogênio, ciano, nitro, C(Z)NR7Ri7, C(Z)ORie, (CR10R2O)VCOR12, SR5J SOR5, OR12, halo-substituído-C-M alquila, C1-4 alquila, ZC(Z)Ri2> NRioC(Z)Ri6, ou (CRIOR2O)VNRIOR2O θ que, para outras posições de substituição, é halogênio, ciano, C(Z)NR13R14, C(Z)OR3, (CRioR2o)m"COR3, S(O)mR3, OR3, halo-substituído-Ci-4 alquila, C1.4 alquila, (CRi0R2o)m"RioC(Z)R3, NRioS(0)mR8, NRioS(0)m'NR7Ri7, ZC(Z)R3 ou (CRioR2o)m"NRi3Ri4; Z é oxigênio ou enxofre; n é um número inteiro tendo um valor de 1 a 10; m é 0, ou número inteiro 1 ou 2; m’ é um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2; m" é 0, ou um número inteiro tendo um valor de 1 a 5; v é 0, ou um número inteiro tendo um valor de 1 a 2; R2é-C(H) (A) (R22); A é arila opcionalmente substituída, heterocyclila, ou anel de he-teroarila, ou A é C-i-10alquila substituída; R22é Ci-io alquila opcionalmente substituída; Ra é arila, arilCi-6 alquila, heterocíclico, heterociclilCi-6 alquila, heteroarila, heteroarilCi-θalquila, onde cada uma destas porções pode ser opcionalmente substituída; Rb é hidrogênio, Ci-6 alquila, C3.7 cicloalquila, arila, aril Ci-4 alqui-la, heteroarila, heteroarilCi-4 alquila, heterociclila, ou heterociclilC-M alquila, onde cada uma destas porções pode ser opcionalmente substituída; R3é heterociclila, heterociclil CMO alquila ou R8; R5 é hidrogênio, Ci-4 alquila, C2.4 alquenila, C2.4 alquinila ou NR7R17, excluindo as porções SR5 sendo SNR7Ri7e SOR5sendo SOH; R6 é hidrogênio, um cátion farmaceuticamente aceitável, Cmo alquila, C3.7 cicloalquila, arila, aril Ci-4 alquila, heteroarila, heteroaril CM al-quila, heterociclila, arila, ou C-Moalcanoíla; R7 e Ri7 são, cada qual independentemente, selecionadas de hidrogênio ou Ci-4 alquila ou R7 e RI7 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros, cujo anel opcio-nalmente contém um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou NR15; Re é Ci.™ alquila, halo-substituído Ci-w alquila, C2-i0 alquenila, C2-io alquinila, C3.7 cicloalquila, C5.7 cicloalquenila, arila, aril Cino alquila, he-teroarila, heteroaril Ci-w alquila, (CRioR2o)nORn, (CRioR2o)nS(0)mRi8, (CRioR2o)nNHS(0)2Ri8, (CRiOR2o)nNRi3Ri4; onde arila, arilalquila, heteroarila, heteroaril alquila pode ser opcionalmente substituída; R9é hidrogênio, C(Z) Rn ou opcionalmente substituída Cmo al-quila, S(O)2Ri8, arila opcionalmente substituída ou aril Ci-4 alquila opcional-mente substituída; Rio θ R20 são, cada qual independentemente, selecionados de hidrogênio ou C1.4 alquila; Rn é hidrogênio, Cno alquila, C3-7 cicloalquila, heterociclila, he- terociclil CMO alquila, arila, arilCi-10 alquila, heteroarila ou heteroaril Ci-10 al-quila, onde estas porções podem ser opcionalmente substituídas; R12 é hidrogênio ou RI6; R13 e R14 são cada qual independentemente, selecionados de hidrogênio ou C1.4 alquila opcionalmente substituída arila opcionalmente substituída ou arilCw alquila opcionalmente substituída, ou junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros, cujo anel opcionalmente contém um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou NR9; R15 θ R10 ou C(Z)-C-t-4 alquila; R-ieé C1-4 alquila, halo-substituído-Ci.4 alquila, ou C3.7 cicloalquila; R18 é Ci-io alquila, C3-7 cicloalquila, heterociclila, arila, aril-Mo al-quila, heterociclila, heterociclil- Ci-iOalquila, heteroarila ou heteroarili-i0 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. Os antagonistas de NKi podem preferivelmente ser selecionados do grupo consistindo em N-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-2-{4-ciclopro- pilmetil-piperazin-1-il}-N-metil-2-fenil-acetamida (BIIF 1149), CP-122721, FK- 888, NKP 608C, NKP 608A, CGP 60829, SR 48968 (Saredutant), SR 140333 (cloreto/besilato de Nolpitântio), LY 303 870 (Lanepitant), MEN- 11420 (Nepadutant), SB 223412, MDL-105172A, MDL-103896, MEN-11149, MEN-11467, DNK 333A, SR-144190, YM-49244, YM-44778, ZM-274773, MEN-10930, S-19752, Neuronorm, YM-35375, DA-5018, Aprepitant (MK- 869), L-754030, CJ-11974, L-758298, DNK-33A, 6b-l, CJ-11974, TAK-637, GR 205171 e os derivados de arilglicina amida da fórmula geral (VIII) em que R1 e R2 junto com o átomo N eles são ligados para formar um anel da formula em que r e s independentemente representam o número 2 ou 3; Rθ denota H, -C-j-Cs-alquila, C3-C5-alquenila, propinila, hi- dróxi(C2-C4)alquila, metoxi(C2-C4)alquila, di(Ci -C3)alquilamino(C2-C4)al- quila, amino(C2-C4)alquila, amino, di(C-|-C3)alquilamino, monoflúor- até per- fluoro(C-|-C2)alquila, N-metilpiperidinila, piridila, pirimidinila, pirazinila ou piri- dazinila, R7 denota qualquer um dos gruposfinidos sob (a) a (d): (a) hidróxi (b) 4-piperidinopiperidila, (c) em que R1θ e R17 independentemente denotam H, (C-|-C4)alquila, (Cs-Cgjcicloalquila, hidróxi(C2-C4)alquila, diidroxi(C2-C4)alquila, (Ci-C3)alcóxi(C2-C4)alquila, fenil(C-|-C4)alquila ou di(C 1 -C3)alquilamino(C2-C4)alquila, e Rθ denota H, opcionalmente na forma de enantiômeros, misturas de enan- iômeros ou os racematos.

Os compostos da fórmula (VIII) mencionados anteriormente são descritos em WO 96/32386, WO 97/32865 e WO 02/32865. A descrição des tes pedidos de patente internacional é incorporada aqui por referência em sua totalidade.

Os antagonistas de LTD4 podem preferivelmente ser seleciona-dos do grupo consistindo em montelukast, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-diflúor-2- quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2- hidróxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropano-ace- ato, 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-d iclorotieno[3,2-b]pirid in-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2- (1 -hidróxi-1 -metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropano-acetato, pranlukast, zafirlukast, [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acetato, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K- 8707 e L-733321. Estes compostos podem ser empregados, quando dispo-níveis, na forma de seus racematos, enantiômeros ou diaestereoisômeros, ou na forma de sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis destes, ou na forma de seus solvatos e/ou hidratos.

Os inibidores de EGFR podem preferivelmente ser selecionados do grupo consistindo em 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1- oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluorfe- il)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N- dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4- [(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7- ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil- 2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((fí)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetraidrofurano-3-il)óxi]-quinazolina, 4-[(3-clor-4- flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten- 1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6- [2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4- fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1- il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4- (N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4- [(/?)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino)-1 -oxo-2-buten-1 - il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(F?)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N- (2-metóxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi- quinazolina, 4-[(/:?)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]- 1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[( F?)-( 1 -fenil- etil)amino]-6-({4-[N-(tetraidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1- il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4- (N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((H)-tetraidrofurano-3-ilóxi)- quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofurano-3-ilóxi)-quinazolina, 4-[(3-clor-4- fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1- il}amino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N- ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi- quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetraidrofurano-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-clor-4- fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)- (tetraidrofurano-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2- metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)- propiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(F?)-(1 -fenil-etil)amino]-6-(4- hidróxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]- 6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-etóxi-quinolina, 4-{[3- clor-4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metansulfonil-etil)amino]metil}- furan-2-il)quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo- morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4- fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- [(tetraidrofurano-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-({4- [N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetraidrofurano- 2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo- morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor- fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7- [(R)-(tetraidrofurano-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-7- [2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-6-[(S)-(tetraidrofurano-2-il)metóxi]- quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)- piperidin-1 -il]-etóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-[1 - (terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor- fenil)amino]-6-(trans-4-amino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-3-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)- 7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fl0or-fenil)amino]-6-{1-[(mθrfθlin-4- il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor- fenil)amino]-6-{1-[(mθtoximetil)carbonil]-piperidin-4-il0xi}-7-met0xi- quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4- ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4- ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-((S)-tetraidrofurano- 3-ilóxi)-7-hidróxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran- 4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans- 4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-cicloexan-1- ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4- [(morfolin-4-il)sulfonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2-acetilamino-etóxi)- quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2- metansulfonilamino-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{1- [(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4- flúor-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetraidropiran-4- il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor- 4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}- cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4- {N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi- quinazo- lina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-etansulfonilamino-cicloexan-1- ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil- piperidin-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(1- metansulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-clor-4- flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-(2-metóxi-etóxi)- quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-cicloexan-1- ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)- piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6- (tetraidropiran-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6- (cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1- il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor- 4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 - il)etil]-piperidiri‘4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6- {1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4- [(3-Etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- Etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-pipendin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- Etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi)- quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin- 4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4- metilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor- fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metóxi-acetil)-N-metil-amino]-cicloexan-1-ilóxi}-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]- piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{1- [(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4- ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-{2-oxa-5- aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]- piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-etil- piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(2- metoxietil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor- fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonil-N-metil- amino)-cicloexan-1 -ilóxi]-7-metóxi-quinazolina , 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]- 6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonil-N- metil-amino)-cicloexan-1 -ilóxi]-7-metóxi-quinazolina , 4-[(3-clor-4-flúor- fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil- amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]- 6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetraidrofurano-2-il)metóxi]- quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4- ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin- 4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF e Mab ICR-62. Estes compostos podem ser empregados, quando disponíveis, na forma de seus racematos, enantiômeros ou diaestereoisômeros, ou na forma de sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis destes, ou na forma de seus solvatos e/ou hidratos. Estes compostos são descritos na técnica anterior, por exemplo, em WO 96/30347, WO 97/02266, WO 99/35146, WO 00/31048, WO 00/78735, WO 01/34574, WO 01/61816, WO 01/77104, WO02/18351, WO 02/18372, WO 02/18373, WO 02/18376, WO 02/50043, WO 03/082290, Cancer Research 2004, 64:11 (3958-3965), Am J Health- Syst Pharm 2000, 57(15), 2063-2076, Clinical Therapeutics 1999, 21(2), 309- 318, WO 98/50433, e WO 95/20045.

Os antagonistas de endotelina podem preferivelmente ser sele-cionados do grupo consistindo em tezosentan, bosentan, enrasentan, sixta- sentan, T-0201, BMS-193884, K-8794, PD-156123, PD-156707, PD-160874, PD-180988, S-0139 e ZD-1611. Qualquer referência aos antagonistas de endotelina dentro do escopo da presente invenção inclui uma referência aos sais, preferivelmente sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, ou derivados que podem ser formados dos antagonistas de endotelina.

Estas combinações podem ser administradas simultânea ou se- qüencialmente.

Para o emprego farmacêutico, os compostos de acordo com a invenção são preferivelmente empregados para vertebrados de sangue quente, particularmente seres humanos, em doses de 0,0001-100 mg/kg de peso corporal.

Estes compostos podem ser administrados sozinhos ou em con-junto com outras substâncias ativas por via intravenosa, subcutânea, intra-muscular, intraperitoneal ou intranasal, por inalação, ou transdermicamente ou oralmente, embora as formulações de aerossol sejam particularmente adequadas para inalação.

Para administração eles são formulados com um ou mais veículos sólidos, semisólidos ou líquidos convencionais inertes, por exemplo, com amido, diferentes tipos de celulose, lactose, manitol, sorbitol, glicose, fosfato de cálcio, gordura resistente, álcoois graxos, glicerol, triglicerídeos de cadeia média e ésteres relacionados, polietileno glicol, óleos de peculiaridade refi-nada, água, água/etanol, água/glicerol, água/sorbitol, água/polietileno glicol, propileno glicol, e/ou excipientes funcionais, por exemplo, com polivinil- pirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, ca rboxi meti Ice lu lose de sódio, glicolato de amido de sódio, dióxido de silício, polisorbatos, poloxâmeros, geluciras, estearato de magnésio, ácido cítrico, ácido tartárico, ou misturas adequadas destes em preparações galênicas convencionais tais como comprimidos revestidos ou comuns, cápsulas, pós, soluções injetáveis, ampolas, suspensões, soluções, sprays ou supositórios.

Os seguintes exemplos de formulações ilustram a presente in-venção sem representarem uma limitação de seu escopo. Exemplo F1: Comprimido revestido contendo 75 mg de substância ativa Composição núcleo de comprimido contém: Preparação (compressão direta) A substância ativa é misturada com todos os componentes, pe-neirados e comprimidos em uma máquina de preparação de comprimido para formar os comprimidos na forma desejada. Peso do núcleo: 230 mg Aparência do núcleo: 9 mm, biconvexo Os núcleos dos comprimidos desse modo produzidos são reves-tidos com uma película consistindo essencialmente em hidroxipropilmetilce- lulose. Peso do comprimido revestido: 240 mg. Exemplo F2: Comprimido contendo 100 mg de substância ativa Composição comprimido contém: Preparação (granulação úmida) A substância ativa, lactose e amido são misturados juntos e uni-formemente umedecidos com uma solução aquosa do hidroxipropilmetilcelu- lose. Após a composição úmida ser peneirada (2,0 mm de tamanho de malha) e secada em uma secadora tipo prateleira a 50°C ela é peneirada novamente (1,5 mm de tamanho de malha) e o lubrificante é adicionado. A mistura acabada é comprimida para formar os comprimidos. Peso do comprimido: 220 mg Aparência do comprimido: 10 mm, de face chata com borda oblíqua e incisura aberta em uma lateral. Exemplo F3: Comprimido contendo 150 mg de substância ativa Composição 1 comprimido contém: Preparação (granulação seca) A substância ativa misturada com lactose, polivinilpirrolidona, e as partes da celulose microcristalina, estearato de magnésio é compactada, por exemplo, em um compactador de rolo. As fitas são partidas em grânulos finos através de uma peneira com um tamanho de malha de 0,8 mm. Após o subsequente peneiramento através de uma peneira com um tamanho de malha de 0,5 mm e mistura com os componentes remanescentes, os com-primidos são prensados a partir da mistura. Peso do comprimido: 300 mg Aparência do comprimido: 10 mm, chato Exemplo F4: cápsula de gelatina dura contendo 150 mg de substância ativa Composição 1 cápsula contém: Preparação A substância ativa misturada com lactose, polivinilpirrolidona, e as partes da celulose microcristalina, estearato de magnésio são compactadas, por exemplo, em um compactador de rolo. As fitas são partidas em grânulos finos através de uma peneira com um tamanho de malha de 0,8 mm. Após subseqüente peneiramento através de uma peneira com um tamanho de malha de 0,5 mm e mistura com os componentes remanescentes, a mistura acabada é comprimida em cápsulas de gelatina dura de tamanho 1. Recheio da cápsula: aproximadamente 300 mg Casca da cápsula: cápsula de gelatina dura de tamanho 1. Exemplo F5: Supositório contendo 150 mg de substância ativa 1 supositório contém: Preparação Após a massa de supositório ser fundida, a substância ativa é homogeneamente distribuída nela e o fundido é derramado em formas res-friadas. Exemplo F6: Suspensão contendo 50 mg de substância ativa 100 ml de suspensão contém substância ativa 1,00 g carboximetilcelulose sódica 0,10 g p-hidroxibenzoato de metila 0,05 g p-hidroxibenzoato de propila 0,01 g glicose 10,00 g glicerol 5,00 g 70% de solução de sorbitol 20,00 g aromatizante 0,30 g água destilada ad 100 ml Preparação A água destilada é aquecida a 70°C. Os p-hidroxibenzoatos de metila e. propila juntamente com o glicerol e sal de sódio de carboximetilcelu- lose são dissolvidos nela com agitação. A solução é resfriada à temperatura ambiente e a substância ativa é adicionada e homogeneamente dispersa nela com agitação. Após o açúcar, a solução de sorbitol e o aromatizante serem adicionados e dissolvidos, a suspensão é retirada com agitação para eliminar o ar. Desse modo, 5 ml de suspensão contém 50 mg de substância ativa. Exemplo F7: Ampola contendo 10 mg de substância ativa Composição substância ativa 10,0 mg ácido clorídrico a 0,01 N q.s. água duplamente destilada ad 2,0 ml Preparação A substância ativa é dissolvida na quantidade necessária de HCI a 0,01 N, isotônico preparado com cloreto de sódio, estéril filtrado e transferido em uma ampola de 2 ml. Exemplo F8: Ampola contendo 50 mg de substância ativa Composição substância ativa 50,0 mg ácido clorídrico a 0,01 N q.s. água duplamente destilada ad 10,0 ml Preparação A substância ativa é dissolvida na quantidade necessária de HCI a 0,01 N, isotônico preparado com cloreto de sódio, estéril filtrado e transferido em uma ampola de 10 ml. Exemplo F9: Cápsula para inalação em pó contendo 5 mg de substância ativa Preparação A substância ativa é misturada com lactose para inalação. A mis-tura é comprimida em cápsulas em uma máquina de preparação de cápsula (peso da cápsula vazia aproximadamente 50 mg). Peso da cápsula: 70,0 mg Tamanho da cápsula = tamanho 3 Exemplo F10: Solução para inalação para um nebulizador portátil contendo 2,5 mg de substância ativa 1 spray contém substância ativa 2,500 mg cloreto de benzalcônio 0,001 mg ácido clorídrico a 1N q.s. etanol/água (50/50) ad 15,000 mg Preparação A substância ativa e o cloreto de benzalcônio são dissolvidos em etanol/água (50/50). O pH da solução é ajustado com ácido clorídrico a 1N. A solução resultante é filtrada e transferida em recipientes adequados para o emprego em nebulizadores portáteis (cartuchos). Conteúdo do recipiente: 4,5 g

Claims (2)

1. Emprego de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)- metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2- indolinona, ou o tautômero, o diaestereômero, o enantiômero, as misturas desta ou um sal desta, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica utilizável na prevenção ou tratamento de fibrose pulmonar idiopática.

2. Emprego de um sal de monoetanossulfonato de 3-Z-[1-(4-(N- ((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil- metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica utilizável na prevenção ou tratamento de fibrose pulmonar idiopática.