JP6422445B2 - キメラ定常領域を含む抗体 - Google Patents
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Description
本出願は、35 U.S.C.§119(e)の下で、2013年2月1日に出願された米国仮出願第61/759,578号の利益を主張し、その出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2014年1月29日に作成されたファイル8550PCT_ST25.txtとしてコンピュータ可読形態で提出された配列表(43,512バイト)を参照により組み込む。
N’がポリペプチドのN末端であり、C’がC末端であり、
VD1が、抗原結合ドメインを含むアミノ酸配列であり、
X1が、IgG1 CH1ドメインまたはその変異体、IgG4 CH1ドメインまたはその変異体、および少なくともIgG1もしくはIgG4 CH1ドメインの212位〜215位(EU付番)からなる群から選択されるドメインを含むアミノ酸配列であり、
Y1が、IgG1またはIgG4ヒンジ領域の216位〜227位(EU付番)からのアミノ酸配列を含み、
Y2が、228位〜236位(EU付番)からのヒトIgG2下部ヒンジ領域アミノ酸配列PCPAPPVA(配列番号3)を含み、
X2が、IgG4 CH2ドメイン、またはその変異体を含むアミノ酸配列であり、
X3が、IgG1 CH3ドメインもしくはIgG4 CH3ドメイン、またはそれらの変異体を含むアミノ酸配列である、組み換えポリペプチドを提供し、式中、n=0または1である。
(a)宿主細胞を該抗体の軽鎖をコードする核酸分子を用いてトランスフェクトすることであって、該核酸分子が、選択された抗原特異的抗体のVL領域をコードするヌクレオチド配列、およびIgの定常CL領域をコードするヌクレオチド配列を含み、選択された抗原特異的抗体のVL領域をコードする該ヌクレオチド配列、およびIgのCL領域をコードする該ヌクレオチド配列が、共に作動可能に連結される、トランスフェクトすることと、(b)ステップ(a)の宿主細胞を該抗体の重鎖をコードする核酸分子を用いてトランスフェクトすることであって、該核酸分子が、選択された抗原特異的抗体のVH領域をコードするヌクレオチド配列、およびヒトIgの定常CH領域をコードするヌクレオチド配列を含み、CH領域をコードするヌクレオチド配列が、配列番号1、配列番号2、配列番号30、配列番号31、配列番号38、または配列番号37をコードするヌクレオチド配列を含み、選択された抗原特異的抗体のVH領域をコードする該ヌクレオチド配列、および該IgのCH領域をコードする該ヌクレオチド配列が、共に作動可能に連結される、トランスフェクトすることと、(c)該宿主細胞中で(a)および(b)の核酸分子を共発現させることによって該抗体を作製することと、を含む。
(a)宿主細胞を該抗体の軽鎖をコードする核酸分子を用いてトランスフェクトすることであって、該核酸分子が、選択された抗原特異的抗体のVL領域をコードするヌクレオチド配列、およびIgの定常CL領域をコードするヌクレオチド配列を含み、選択された抗原特異的抗体のVL領域をコードする該ヌクレオチド配列、およびIgのCL領域をコードする該ヌクレオチド配列が、共に作動可能に連結される、トランスフェクトすることと、(b)ステップ(a)の宿主細胞を該抗体の重鎖をコードする核酸分子を用いてトランスフェクトすることであって、該核酸分子が、選択された抗原特異的抗体のVH領域をコードするヌクレオチド配列、およびヒトIgの定常CH領域をコードするヌクレオチド配列を含み、CH領域をコードするヌクレオチド配列が、配列番号8または配列番号9をコードするキメラヒンジヌクレオチド配列を含み、選択された抗原特異的抗体のVH領域をコードする該ヌクレオチド配列、および該IgのCH領域をコードする該ヌクレオチド配列が、共に作動可能に連結される、トランスフェクトすることと、(c)該宿主細胞中で(a)および(b)の核酸分子を共発現させることによって該抗体を作製することと、を含む、方法。
(a)宿主細胞を前記受容体−Fc融合タンパク質をコードする核酸分子を用いてトランスフェクトすることであって、該核酸分子が、ヒトIgの定常CH領域をコードするヌクレオチド配列に融合された、受容体タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含み、CH領域をコードするヌクレオチド配列が、配列番号1、配列番号2、配列番号30、配列番号31、配列番号38、または配列番号37をコードするヌクレオチド配列を含み、受容体タンパク質をコードする該ヌクレオチド配列、および該IgのCH領域をコードする該ヌクレオチド配列が、共に作動可能に連結される、トランスフェクトすることと、(b)該宿主細胞中で(a)の核酸分子を発現させることによって該受容体−Fc融合タンパク質を作製することと、を含む。
(a)宿主細胞を前記受容体−Fc融合タンパク質をコードする核酸分子を用いてトランスフェクトすることであって、該核酸分子が、ヒトIgの定常CH領域をコードするヌクレオチド配列に融合された、受容体タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含み、CH領域をコードするヌクレオチド配列が、配列番号8または配列番号9をコードするキメラヒンジヌクレオチド配列を含み、受容体タンパク質をコードする該ヌクレオチド配列、および該IgのCH領域をコードする該ヌクレオチド配列が、共に作動可能に連結される、トランスフェクトすることと、(b)該宿主細胞中で(a)の核酸分子を発現させることによって該受容体−Fc融合タンパク質を作製することと、を含む。
(a)目的とする第1の重鎖ポリペプチドを発現している細胞を含む、第1の細胞培養物を産生することと、
(b)目的とする第2の重鎖ポリペプチドを発現している細胞を含む、第2の細胞培養物を産生することと、
(c)第1および第2の細胞培養物、またはそれらの上清を組み合わせることと、
(d)ヘテロ二量体形態にある第1および第2のポリペプチドを回収することと、を含み、
第1および第2の重鎖ポリペプチドの重鎖は、各々、配列番号1、配列番号2、配列番号30、配列番号31、配列番号38、および配列番号37からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。上記の方法では、第1の細胞培養物は目的とする第1の同族軽鎖を更に含み、第2の細胞培養物は目的とする第2の同族軽鎖を含み、第1および第2の同族軽鎖は、第1および第2の重鎖ポリペプチドに共有結合する故に、回収される。上記の方法の他の実施形態では、第1および第2の重鎖ポリペプチドの重鎖は、各々、配列番号8および配列番号9からなる群から選択されるキメラヒンジアミノ酸配列を含む。
(a) 第1の標的抗原を認識し、それに結合することができる抗原結合ドメインを含む第1の重鎖と、(b)第2の標的抗原を認識し、それに結合することができる抗原結合ドメインを含む第2の重鎖と、(c)第1または第2の標的抗原を認識し、それに結合することができる共通の軽鎖抗原結合ドメインとを含み、(a)もしくは(b)または(a)および(b)の両方の重鎖が、配列番号1、配列番号2、配列番号30、または配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含むか、あるいは、(a)もしくは(b)または(a)と(b)との両方の重鎖が、配列番号8または配列番号9のアミノ酸配列を含むキメラヒンジ領域を含む。
一態様では、本発明は、キメラヒンジ領域を含む組み換えポリペプチドを提供する。一部の態様では、キメラヒンジ領域は、228位〜236位(EU付番)のヒトIgG2下部ヒンジアミノ酸配列PCPAPPVA(配列番号3)を含む。他の態様では、キメラヒンジ領域は、N末端からC末端で、216位〜227位(EU付番)のヒトIgG1またはヒトIgG4上部ヒンジアミノ酸配列、および228位〜236位(EU付番)のヒトIgG2下部ヒンジアミノ酸配列PCPAPPVA(配列番号3)を含む。
(a)第1の標的抗原を認識し、それに結合することができる抗原結合ドメインを含む、第1の重鎖と、
(b)第2の標的抗原を認識し、それに結合することができる抗原結合ドメインを含む、第2の重鎖と、
(c)第1または第2の標的抗原を認識し、それに結合することができる共通の軽鎖抗原結合ドメインと、を含み、
(a)もしくは(b)または(a)と(b)との両方の重鎖は、配列番号1または配列番号31を含む重鎖定常領域を更に含む。
(a)第1の標的抗原を認識し、それに結合することができる抗原結合ドメインを含む、第1の重鎖と、
(b)第2の標的抗原を認識し、それに結合することができる抗原結合ドメインを含む、第2の重鎖と、
(c)第1または第2の標的抗原を認識し、それに結合することができる共通の軽鎖抗原結合ドメインと、を含み、
(a)もしくは(b)または(a)と(b)との両方の重鎖は、配列番号2または配列番号30を含む重鎖定常領域を更に含む。
例えば、放射性同位体は、クロラミンT法によって共役してもよい。更なる実施形態では、検出可能なマーカーは、放射性標識、酵素、発色団、または蛍光標識であり得る。
組み換えポリペプチド、例えば、キメラCH IgG4(配列番号31)およびキメラCH IgG1(配列番号30)の生成を、標準的なクローニング技法を使用して行った。まず、キメラIgG4 CHを、2段階PCR増幅プロセスによって生成した。2つのPCR断片、断片1および断片2を、出発構築物pR85501(野生型hIgG4 CH DNA含有)を使用し、それぞれ、プライマーoSP030−oSP031およびoSP032−oSP033(表8を参照)を使用して、増幅させた。プライマーによって、所望のIgG2下部ヒンジ配列(配列番号3をコードする)および隣接制限部位を断片中に導入した。次に、これら2つの断片を、PCRプライマーoSP031およびoSP033を使用して接合した。得られた配列をXho1−Not1制限部位を介してpR85501中に挿入し、IgG2下部ヒンジ配列を有するキメラIgG4 CHを含有するベクター構築物pR85502を生成した。プライマーKO_oLRC120およびoKO021を使用して、配列を確定した。
標準的な手法を使用して、例示的な抗体を採取した。抗hCD3抗体(抗hCD3抗体「L2K」)を使用して、この実施例のキメラ抗体を構築した。L2Kを、国際公開第WO2004/106380号に基づく公知の方法によって採取した。対照抗体1として本明細書で指定する抗hCD3_L2Kは、野生型ヒトIgG1重鎖定常領域(配列番号13)を含有する。
キメラ抗体を完全ヒトIgGに変換した後、特異的抗原結合特性を判定した。実施例2に記載の例示的な抗体構築物および対照抗体を、Jurkat細胞(標的抗原であるCD3+、CD20を発現している、ヒトT細胞系)に結合するその能力に対して、蛍光活性化細胞分類(FACS)を使用して試験した。ウェル辺り2×105の細胞を、連続希釈した抗体および100μlの補足物を用いて4℃で1時間インキュベートするというプロトコルを使用して、FACSデータを取得した。インキュベーション後、細胞を2度洗浄し、適切な二次抗体(例えば、蛍光タグ付けしたFITC抗ヒトIgG)を添加し、4℃で更に30分間インキュベートし、その後、2度洗浄した。細胞を、1%のBSAを含有する冷PBS中で再懸濁し、FACSCanto II(商標)フローサイトメーター(BD Biosciences)上でフローサイトメトリーによって分析した。Jurkat細胞を、側方および前方散乱分類によってゲーティングした。細胞結合滴定に対する各EC50を、4パラメータ非線形回帰分析を使用して計算した値によってPrism(GraphPad Software,San Diego,CA)を使用して、判定した。
FcγRIおよびFcγRIIAを発現している単球細胞系であるU937細胞を蒔き、Abの連続希釈物を用いてインキュベートさせた(使用したAbの最高濃度は50nMである)。細胞を、Abを用いて4℃で1時間インキュベートし、次に2度洗浄した。次に、U937細胞を、二次Ab(FITCヤギ抗ヒトFab)を用いて4℃で30分間インキュベートした後、2度洗浄した。標準的な方法を使用してフローサイトメトリーによって細胞を分析し、平均蛍光強度(MFI)を記録した。キメラAb、抗体1(sIgG4)、および抗体2(sIgG1)が、高濃度でU937細胞に結合することを示す結果を、表9および図7にまとめる。
U937細胞を、次の細胞アッセイにおいて陽性キラーエフェクター対照として使用した。このように、Fc/FcγR相互作用によってU937細胞を殺傷する、キメラCH領域を持つ抗体の能力を試験した。ヒトおよびカニクイザルの末梢血単核細胞(PBMC)を、それぞれ、Ficoll−Paque(GE Healthcare Life Sciences)上、またはLympholyte−Mammal密度細胞分離培媒体(Cedarlane Laboratories)によって単離するというプロトコルを使用して、カルセイン殺傷アッセイを実行した。単離したPBMCを、組み換えヒトIL−2(30U/ml)およびT細胞活性化ビーズ(ヒトPBMCに対しては抗CD3/CD28、カニクイザルPBMCに対しては抗CD2/CD3/CD28)を含有する媒体を用いて、数日かけて活性化した。活性化したT細胞を、遠心分離によってPBMCから単離し、次に、1mlの媒体中で再懸濁した。磁化ビーズをT細胞から除去した。標的細胞(U937)をカルセインで標識し、次いで、抗体の3倍連続希釈物を使用し、37℃で3時間かけて、単離した活性化T細胞(10:1のエフェクター:標的比)および抗体でインキュベートした。インキュベーション後、プレートを遠心分離させ、上清を蛍光分析のために半透明の黒色透明底プレートに移した。50%の細胞傷害性を誘導する抗体のモル濃度として画定される各EC50を、Prism(GraphPad Software,San Diego,CA)を使用して判定した。値を、4パラメータ非線形回帰分析を使用して計算した。結果を図8にまとめる。
キメラ抗体および対照構築物が末梢血単核細胞(PBMC)を刺激して増殖を誘導する能力を、ATP触媒定量化(CellTiter Glo(登録商標))を使用して評定した。PBMCの活性化は、細胞増殖を駆動するサイトカインの放出を引き起こす。ヒトまたはカニクイザル由来のPBMC(5×105 /ウェル)を、抗CD20×CD3または対照抗体(CA9抗原に特異的な対照Ab4を含む)の3倍連続希釈物を用いて、96ウェルプレート中37℃で72時間インキュベーションするというプロトコルを使用して、増殖データを得た。インキュベーション後、CellTiter Glo(登録商標)を添加し、VICTOR X5 multi−label plate reader(PerkinElmer)を使用して発光を測定した。細胞生存のEC50(ATP触媒定量化)を、Prism(GraphPad Software,San Diego,CA)を使用して判定した。値を、4パラメータ非線形回帰分析を使用して計算し、図9に示す。
キメラ定常重鎖領域を有する抗CD3×抗CD20二重特異性抗体sIgG1*(および3)およびsIgG4*(抗体4)を、表面プラズモン共鳴(SPR)(Biacore)技術を使用して分析し、ヒトおよびカニクイザルFcγ受容体へのそれらの動態結合パラメータを判定した。アイソタイプ対照、つまりwt−IgG1アイソタイプ対照およびwt−IgG4 CPPCアイソタイプ対照を、同様の様式で試験した。
上記のキメラCH領域を持つ抗体(sIgG1*およびsIgG4*)を生成して、改変されたまたは減少したエフェクター機能を持つmAbを産生した。IgG1アイソタイプの野生型(wt)重鎖定常領域を含む抗体と比較して、CH領域におけるアミノ酸置換は、Ig Fcがその受容体に結合する能力を妨げ得る。よって、B細胞活性化または貧食などのシグナル応答および免疫応答は、改変され得る。補体依存性細胞傷害性(CDC)(この実施例中)および抗体依存性細胞傷害性(ADCC)エフェクター機能(実施例9を参照されたい)に与える、CH領域におけるアミノ酸修飾の影響を調査した。
細胞傷害性%=((LS−LSR)/(LMR−LSR))*100%、式中、LSRは、標的細胞発光基準値であり、LMRは、ジギトニンによって溶解された細胞からのカルセイン放出最大値である。細胞傷害性に対するEC50を、Prism software(GraphPad)を使用して判定した。値を、4パラメータ非線形回帰分析を使用して計算し、表12ならびに図10Aおよび10Bに示す。
ADCCエフェクター機能に与える抗体3(sIgG1*)および抗体4(sIgG4*)対野生型CH領域を持つ抗体の影響を検査するために、FcγRIIIaのより高い親和性のV対立遺伝子を発現するように操作した、新たに単離した刺激していないCD56陽性NK細胞またはNK92細胞を、カルセインで標識したCD20陽性Raji細胞またはDaudi細胞と共に、キメラCH抗体およびwt−CH対照抗体の存在下で蒔いた。標的細胞からのカルセイン放出をモニタリングし、細胞傷害性パーセントを判定した。細胞傷害性パーセントおよびEC50を、上でCDCアッセイについて記載した通りに計算した。結果を、表13ならびに図11Aおよび11Bに示す。
単回の30分間のIV注射を受け、その後12週間の観察期間を経た雄のカニクイザル(処置群当たり3頭の動物)からの血液試料を採取することによって、抗体3(本明細書ではsIgG1*としても知られる)および抗体4(sIgG4*としても知られる)の毒物動態プロファイルを評価した。血清中の総薬物濃度の毒物動態分析のための血液試料を、投与前と、投与後5分、ならびに5、24、48、72、および168時間、ならびに14、21、35、49、66、および84日目とに収集した。結果の血清試料を、直接酵素結合免疫吸着アッセイ法(ELISA)によって分析して、sIgG1*またはsIgG4*抗体の総薬物濃度を判定した。非コンパートメント解析(Phoenix WinNonLin)を使用して被験物質の毒物動態を評定し、薬物動態パラメータを判定した。結果を表14に示す(AUC=濃度時間曲線下面積、C最大=観察された血清中の最大濃度)。
動態プロファイルは、カニクイザルに投与したモノクローナル抗体に特有である。
Claims (20)
- N末端からC末端で、CH1ドメイン、キメラヒンジ、CH2ドメイン、およびCH3ドメインを含む重鎖定常(CH)領域を含む、抗体であって、
(a)前記CH1ドメインが、212位〜215位(EU付番)のアミノ酸配列DKKVまたはDKRVを有する、ヒトIgG1 CH1ドメインまたはヒトIgG4 CH1ドメインを含み、
(b)前記キメラヒンジが、216位〜227位(EU付番)のヒトIgG1またはヒトIgG4上部ヒンジアミノ酸配列、および228位〜236位(EU付番)のヒトIgG2下部ヒンジアミノ酸配列PCPAPPVA(配列番号3)を含み、
(c)前記CH2ドメインが、237位〜340位(EU付番)のヒトIgG4 CH2ドメインアミノ酸配列を含み、
(d)前記CH3ドメインが、341位〜447位(EU付番)のヒトIgG1またはヒトIgG4 CH3ドメイン配列を含み、そして
ここで前記抗体が、野生型IgG1または野生型IgG4重鎖定常領域を含む対応する抗体の結合親和性と比較してより低い親和性で、FcγRに結合することができ、前記抗体が、FcγRIIAおよび場合によりFcγRIIBと結合でき、そして抗体が、FcγRIIBへのその結合親和性と比較してより高い親和性で、FcγRIIAに結合できる、
抗体。 - 前記CH1ドメインがアミノ酸配列DKKV(配列番号4)を含み、前記キメラヒンジがアミノ酸配列EPKSCDKTHTCPPCPAPPVA(配列番号8)を含む、請求項1に記載の抗体。
- 前記CH1ドメインがアミノ酸配列DKRV(配列番号5)を含み、前記キメラヒンジがアミノ酸配列ESKYGPPCPPCPAPPVA(配列番号9)を含む、請求項1に記載の抗体。
- 前記CH2ドメインが配列番号10のアミノ酸配列を含む、請求項1〜3のいずれか一
項に記載の抗体。 - 前記CH3ドメインが、配列番号11、配列番号12、配列番号41、および配列番号42からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記CH領域が、配列番号1または配列番号2を含むアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の抗体。
- 前記CH領域が、配列番号30を含むアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の抗体。
- 前記CH領域が、配列番号31を含むアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の抗体。
- 前記CH領域が、配列番号37を含むアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の抗体。
- 前記CH領域が、配列番号38を含むアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、少なくとも10nMの抗体濃度で、20%未満のCDC細胞傷害性および/またはADCC細胞傷害性、または10%未満、あるいは5%、4%、3%、2%、または更に0%のもしくは検出不能なCDCおよび/またはADCC細胞傷害性を呈する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記CDCおよび/またはADCC細胞傷害性が、野生型IgG1または野生型IgG4 CH領域を含む対応する抗体の前記CDCおよび/またはADCC細胞傷害性よりも、少なくとも約5倍少ない、または少なくとも約10倍少ない、請求項11に記載の抗体。
- 単一特異性抗体である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗体。
- 二重特異性抗体である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の抗体をコードする、核酸分子。
- 請求項15に記載の核酸分子を含む、ベクター。
- 前記核酸分子が、宿主細胞中の発現に好適な発現制御配列に作動的に連結される、請求項16に記載のベクター。
- 請求項15に記載の核酸分子、または請求項16もしくは17に記載のベクターを含む細胞であって、場合によりここで前記核酸分子が、前記細胞のゲノム中に統合される、細胞。
- 前記細胞が哺乳動物細胞であり、場合によりここで前記細胞がCHO細胞であり、場合によりここで前記細胞がCHO−K1細胞である、請求項18に記載の細胞。
- N末端からC末端で、CH1ドメイン、キメラヒンジ、CH2ドメイン、およびCH3ドメインを含む重鎖定常(CH)領域を含む、受容体−Fc融合タンパク質であって、
(a)前記CH1ドメインが、212位〜215位(EU付番)のアミノ酸配列DKKVまたはDKRVを有する、ヒトIgG1 CH1ドメインまたはヒトIgG4 CH1ドメインを含み、
(b)前記キメラヒンジが、216位〜227位(EU付番)のヒトIgG1またはヒトIgG4上部ヒンジアミノ酸配列、および228位〜236位(EU付番)のヒトIgG2下部ヒンジアミノ酸配列PCPAPPVA(配列番号3)を含み、
(c)前記CH2ドメインが、237位〜340位(EU付番)のヒトIgG4 CH2ドメインアミノ酸配列を含み、
(d)前記CH3ドメインが、341位〜447位(EU付番)のヒトIgG1またはヒトIgG4 CH3ドメイン配列を含み、そして
ここで前記受容体−Fc融合タンパク質が、野生型IgG1または野生型IgG4重鎖定常領域を含む対応する抗体の結合親和性と比較してより低い親和性で、FcγRに結合することができ、前記受容体−Fc融合タンパク質が、FcγRIIAおよび場合によりFcγRIIBに結合でき、そして受容体−Fcタンパク質が、FcγRIIBへのその結合親和性と比較してより高い親和性で、FcγRIIAに結合できる、
受容体−Fc融合タンパク質。
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