JP6687702B2 - キメラ定常領域を含む抗体 - Google Patents
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Description
本出願は、35 U.S.C.§119(e)の下で、2013年2月1日に出願された米国仮出願第61/759,578号の利益を主張し、その出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2014年1月29日に作成されたファイル8550PCT_ST25.txtとしてコンピュータ可読形態で提出された配列表(43,512バイト)を参照により組み込む。
重要であることが示唆されている(非特許文献4、非特許文献5、非特許文献6、非特許文献7を参照されたい)。CH2ドメイン中の部位(N297)のグリコシル化、およびその炭水化物の組成における多様性も、IgG/FcγR相互作用に強く影響する(非特許文献7、非特許文献8)。
、二重特異性抗体の一般的な用法は、腫瘍特異的T細胞による殺傷を誘発するために、腫瘍標的化特異性をT細胞活性化特異性と組み合わせることである。この場合、Fc部分がFc受容体に結合すると、可能性として、それがT細胞によるFc受容体を保有する細胞の望ましくない殺傷、またはナチュラルキラー細胞もしくはマクロファージなどのFc受容体を保有する細胞によるT細胞の殺傷を誘発し得る。
gG1もしくはIgG4 CH3領域、またはそれらの変異体を含む。他の実施形態では、組み換えポリペプチドはキメラFc領域を含み、Fc領域はFcγRIIAに結合する。他の態様では、組み換えポリペプチドはキメラFc領域を含み、Fc領域はFcγRIIAおよびFcγRIIBに結合する。
N’がポリペプチドのN末端であり、C’がC末端であり、
VD1が、抗原結合ドメインを含むアミノ酸配列であり、
X1が、IgG1 CH1ドメインまたはその変異体、IgG4 CH1ドメインまたはその変異体、および少なくともIgG1もしくはIgG4 CH1ドメインの212位〜215位(EU付番)からなる群から選択されるドメインを含むアミノ酸配列であり、
Y1が、IgG1またはIgG4ヒンジ領域の216位〜227位(EU付番)からのアミノ酸配列を含み、
Y2が、228位〜236位(EU付番)からのヒトIgG2下部ヒンジ領域アミノ酸配列PCPAPPVA(配列番号3)を含み、
X2が、IgG4 CH2ドメイン、またはその変異体を含むアミノ酸配列であり、
X3が、IgG1 CH3ドメインもしくはIgG4 CH3ドメイン、またはそれらの変異体を含むアミノ酸配列である、組み換えポリペプチドを提供し、式中、n=0または1である。
50%未満の細胞傷害性、または
V LTRからなる群から選択されるプロモーターを含む、ベクターも提供する。本発明は、プロモーターがCMV−MIE/TetOまたはCMV−MIE/Arcハイブリッドプロモーターである、本発明のベクターを更に提供する。本発明はまた、bla、bls、BSD、bsr、Sh ble、hpt、tetR、tetM、npt、kanR、およびpacからなる群から選択される、1つ以上の選択可能なマーカー遺伝子を含む、本発明のベクターも提供する。
(a)宿主細胞を該抗体の軽鎖をコードする核酸分子を用いてトランスフェクトすることであって、該核酸分子が、選択された抗原特異的抗体のVL領域をコードするヌクレオ
チド配列、およびIgの定常CL領域をコードするヌクレオチド配列を含み、選択された
抗原特異的抗体のVL領域をコードする該ヌクレオチド配列、およびIgのCL領域をコードする該ヌクレオチド配列が、共に作動可能に連結される、トランスフェクトすることと、(b)ステップ(a)の宿主細胞を該抗体の重鎖をコードする核酸分子を用いてトランスフェクトすることであって、該核酸分子が、選択された抗原特異的抗体のVH領域をコ
ードするヌクレオチド配列、およびヒトIgの定常CH領域をコードするヌクレオチド配
列を含み、CH領域をコードするヌクレオチド配列が、配列番号1、配列番号2、配列番
号30、配列番号31、配列番号38、または配列番号37をコードするヌクレオチド配列を含み、選択された抗原特異的抗体のVH領域をコードする該ヌクレオチド配列、およ
び該IgのCH領域をコードする該ヌクレオチド配列が、共に作動可能に連結される、ト
ランスフェクトすることと、(c)該宿主細胞中で(a)および(b)の核酸分子を共発現させることによって該抗体を作製することと、を含む。
(a)宿主細胞を該抗体の軽鎖をコードする核酸分子を用いてトランスフェクトすることであって、該核酸分子が、選択された抗原特異的抗体のVL領域をコードするヌクレオチド配列、およびIgの定常CL領域をコードするヌクレオチド配列を含み、選択された抗原特異的抗体のVL領域をコードする該ヌクレオチド配列、およびIgのCL領域をコードする該ヌクレオチド配列が、共に作動可能に連結される、トランスフェクトすることと、(b)ステップ(a)の宿主細胞を該抗体の重鎖をコードする核酸分子を用いてトランスフェクトすることであって、該核酸分子が、選択された抗原特異的抗体のVH領域をコードするヌクレオチド配列、およびヒトIgの定常CH領域をコードするヌクレオチド配列を含み、CH領域をコードするヌクレオチド配列が、配列番号8または配列番号9をコードするキメラヒンジヌクレオチド配列を含み、選択された抗原特異的抗体のVH領域をコードする該ヌクレオチド配列、および該IgのCH領域をコードする該ヌクレオチド配列が、共に作動可能に連結される、トランスフェクトすることと、(c)該宿主細胞中で(a)および(b)の核酸分子を共発現させることによって該抗体を作製することと、を含む、方法。
(a)宿主細胞を前記受容体−Fc融合タンパク質をコードする核酸分子を用いてトランスフェクトすることであって、該核酸分子が、ヒトIgの定常CH領域をコードするヌ
クレオチド配列に融合された、受容体タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含み、CH領域をコードするヌクレオチド配列が、配列番号1、配列番号2、配列番号30、配
列番号31、配列番号38、または配列番号37をコードするヌクレオチド配列を含み、受容体タンパク質をコードする該ヌクレオチド配列、および該IgのCH領域をコードす
る該ヌクレオチド配列が、共に作動可能に連結される、トランスフェクトすることと、(b)該宿主細胞中で(a)の核酸分子を発現させることによって該受容体−Fc融合タンパク質を作製することと、を含む。
(a)宿主細胞を前記受容体−Fc融合タンパク質をコードする核酸分子を用いてトランスフェクトすることであって、該核酸分子が、ヒトIgの定常CH領域をコードするヌクレオチド配列に融合された、受容体タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含み、CH領域をコードするヌクレオチド配列が、配列番号8または配列番号9をコードするキメラヒンジヌクレオチド配列を含み、受容体タンパク質をコードする該ヌクレオチド配列、および該IgのCH領域をコードする該ヌクレオチド配列が、共に作動可能に連結される、トランスフェクトすることと、(b)該宿主細胞中で(a)の核酸分子を発現させることによって該受容体−Fc融合タンパク質を作製することと、を含む。
(a)目的とする第1の重鎖ポリペプチドを発現している細胞を含む、第1の細胞培養物を産生することと、
(b)目的とする第2の重鎖ポリペプチドを発現している細胞を含む、第2の細胞培養物を産生することと、
(c)第1および第2の細胞培養物、またはそれらの上清を組み合わせることと、
(d)ヘテロ二量体形態にある第1および第2のポリペプチドを回収することと、を含み、
第1および第2の重鎖ポリペプチドの重鎖は、各々、配列番号1、配列番号2、配列番号30、配列番号31、配列番号38、および配列番号37からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。上記の方法では、第1の細胞培養物は目的とする第1の同族軽鎖を更に含み、第2の細胞培養物は目的とする第2の同族軽鎖を含み、第1および第2の同族軽鎖は、第1および第2の重鎖ポリペプチドに共有結合する故に、回収される。上記の方法の他の実施形態では、第1および第2の重鎖ポリペプチドの重鎖は、各々、配列番号8および配列番号9からなる群から選択されるキメラヒンジアミノ酸配列を含む。
、配列番号1、配列番号2、配列番号30、配列番号31、配列番号38、および配列番号37からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、第1および第2の細胞培養物、またはそれらの上清を組み合わせ、ヘテロ二量体形態にある第1および第2のscFv−Fcを回収または単離する。一部の実施形態では、第1および第2のscFv−Fcは、細胞培地(例えば、上清)中に分泌され、本方法は、第1および第2の細胞培地を組み合わせること、およびヘテロ二量体タンパク質を回収または単離することを含む。上記の方法の一部の実施形態では、第1および第2のscFv−FcのFcは、各々、配列番号8および配列番号9からなる群から選択されるキメラヒンジアミノ酸配列を含む。
(a) 第1の標的抗原を認識し、それに結合することができる抗原結合ドメインを含む第1の重鎖と、(b)第2の標的抗原を認識し、それに結合することができる抗原結合ドメインを含む第2の重鎖と、(c)第1または第2の標的抗原を認識し、それに結合することができる共通の軽鎖抗原結合ドメインとを含み、(a)もしくは(b)または(a)および(b)の両方の重鎖が、配列番号1、配列番号2、配列番号30、または配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含むか、あるいは、(a)もしくは(b)または(a)と(b)との両方の重鎖が、配列番号8または配列番号9のアミノ酸配列を含むキメラヒンジ領域を含む。
ない限り、複数形の指示対象を含む。故に例えば、「方法(a method)」への言及は、1つ以上の方法、ならびに/または本明細書に記載のおよび/もしくは本開示を読む際に当業者には明らかとなるであろう型のステップを含む。
る)および重鎖定常領域(CHまたはCH)を典型的に含む。本明細書で使用される「重
鎖定常領域」は、3つのドメイン、CH1、CH2、およびCH3を典型的に含み、一方で
、CH1およびCH2ドメインは、ヒンジ、またはその機能的断片によって連結される。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書でVLまたはVLと略記される)および軽鎖定常領域を
典型的に含む。ヒトおよび他の哺乳動物における軽鎖は、カッパ(κ)鎖およびラムダ(λ)鎖の2種類がある。軽鎖定常領域は、1つのドメイン(CL)を典型的に含む。VHおよびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれるより保存される領域を組み入れ
た、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変性の領域(または、配列および/もしくは構造的に画定された輪の形態において超可変であり得る超可変領域)に更に細分され得る。各VHおよびVLは、典型的に、3つのCDRおよび4つのFRから構成され、FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4の順で、アミノ末端(N末端)からカルボキシ末端(C末端)に配列される(Chothia and Lesk J.MoI.Biol.196,901−917(1987)を参照されたい)。典型的に、この領域におけるアミノ酸残基の付番は、IMGT,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991)に従うか、または例えば、Kabat,E.A.et al.Sequences of Proteins of Immunological interest.5th ed.US Department of Health and Human Services,NIH publication No.91−3242(1991)においてのように、KabatのEU付番方式(「EU付番」または「EUインデックス」としても知られる)による。
、CL、およびCH1ドメインからなる一価断片、または国際公開第WO2007059782号に記載の一価抗体、(ii)F(ab’)2断片、ヒンジ領域でジスルフィド橋に
よって連結される2つのFab断片を含む二価断片、(iii)本質的にVHおよびCH1ドメインからなるFd断片、(iv)本質的にVLおよびVHドメインからなるFv断片、(v)dAb断片(Ward et al.,Nature 341,544−546(1989))であって、本質的にVHドメインからなり、ドメイン抗体(Holt et
al;Trends Biotechnol.2003 Nov;21(11):484−90)とも呼ばれるdAb断片、(vi)ラクダ科またはナノボディ(Revets
et al;Expert Opin Biol Ther.2005 Jan;5(1):111−24)、ならびに(vii)単離した相補性決定領域(CDR)が挙げられるが、これらに限定されない。
マットの再考察については、Klein et al.2012,mAbs 4:6,1−11、および本明細書で引用される参考文献を参照されたい)。二重特異性抗体はまた、例えば、直交化学反応性を持つ非天然アミノ酸を使用して、その後画定された組成物、原子価、形状によって多量体へと自己組織化する部位特異的抗体オリゴヌクレオチド複合体を生成する、ペプチド/核酸複合体を使用して構築され得る(例えば、Kazane et al.2013,J.Am.Chem.Soc.9;135(1):340−6[Epub:Dec.21,2012]を参照されたい)。
ノ酸配列である。本発明の抗原結合ドメインは、少なくとも1つのCDRを含む。
。典型的な重鎖定常領域は、可変領域(N末端からC末端)の後に、CH1ドメイン、ヒンジ、CH2ドメイン、およびCH3ドメインを有する。抗原結合タンパク質中の重鎖の機能的断片は、細胞中で発現され、細胞から分泌されることができ、かつ少なくとも1つのCDRを含み、抗原を特異的に認識する(例えば、マイクロモル、ナノモル、またはピコモル範囲のKDで抗原を認識する)ことができる、断片を含む。本発明の目的に対して
は、重鎖定常領域の機能的断片は、少なくともFcドメインまたはその断片を含む。
28−34(2012),doi:10.1016/j.ejcb.2011.07.008.Epub 2011 Sep 29を参照されたい)。
み、別途指示のない限り、ヒトカッパおよびラムダ軽鎖を含む。軽鎖可変(VL)ドメインは、典型的に、3つの軽鎖CDRおよび4つのフレームワーク(FR)領域を含む。概して(すなわち、野生型動物の文脈において)、完全長軽鎖は、アミノ末端からカルボキシル末端まで、FR1−CDR1−FR2−CDR2−FR3−CDR3−FR4を含むVLドメイン、および軽鎖定常ドメインを含む。
ノ酸(CH2エクソンによってコードされる)とを含むことを特徴とする(Brekke
,O.H.,et al.Immunology Today 16(2):85−90(1995))。一方で、IgG3は、IgG1のヒンジ領域に類似する1つの上部分節、およびIgG3に固有の同一のアミノ酸の反復である3つの分節という4つの分節からなるヒンジ領域を含む。
SA 88:2869−2873(1991)、Carter,P.,et al.,Proc Natl Acad Sci USA 89:4285−4289(1992)、およびCo,M.S.et al.,J Immunol 148:1149−1154(1992)によって報告されている。一部の実施形態では、ヒト化抗体は、全てのCDR配列を保存する(例えば、マウス抗体からの6つ全てのCDRを含有するヒト化マウス抗体)。他の実施形態では、ヒト化抗体は、元の抗体からの1つ以上のCDR「に由来する」とも言われる、元の抗体に関して改変される1つ以上のCDR(1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つ)を有する。ヒト化抗体は、組み換え技法を使用して調製したキメラ分子を指してもよい。
値に対応する。そのため、抗体または他の結合タンパク質は、非特異的抗原(例えば、BSA、カゼイン)への結合に対するその親和性よりも、少なくとも10,000倍低い、例えば少なくとも100,000倍低いなど、少なくとも100倍低い、例えば少なくとも1,000倍低いなど、少なくとも10倍低いKD値に対応する親和性を持つ、所定の
抗原または受容体に結合する。
衡定数、または抗体、Ig、抗体結合断片、もしくはFc含有タンパク質のFcγRに対する解離平衡定数を指す。KDと結合親和性との間には反比例関係があるため、KD値が小さいほど、親和性は高くなる。故に、「より低い親和性」という用語は、より低い相互作用を形成する能力、およびそれによるより大きいKD値に関係する。
原相互作用の解離速度定数、または抗体、Ig、抗体結合断片、もしくはFc含有タンパク質のFcγRに対する解離速度定数を指す。該値はまた、koff値としても言及される
。
抗体抗原相互作用の会合速度定数、または抗体、Ig、抗体結合断片、もしくはFc含有タンパク質のFcγRに対する会合速度定数を指す。
互作用の会合平衡定数、または抗体、Ig、抗体結合断片、もしくはFc含有タンパク質のFcγRに対する会合平衡定数を指す。会合平衡定数は、kaをkdで割ることによって得られる。
用に採用することができる。
入遺伝子からの完全ヒト抗体を発現するマウスに関する。
されたい)。
の公知の方法によって評価することができる。あるいは、抗体などの細胞傷害性分子は、制御された細胞死滅の遺伝的プログラムを活性化することによって、アポトーシスアッセイ中で有効である。アポトーシスは、細胞の屈折率、細胞質収縮、核凝縮、および一定サイズの断片へのDNAの切断における変化を含む、明確に画定された細胞学的および分子事象を特徴とする。アポトーシスを受けている細胞は、代謝を停止し、膜統合性を喪失し、膜ブレブを形成する。アポトーシス活性は、死滅しかけているおよび/または死滅した細胞の標準的な判定方法を使用して測定する。アポトーシスを測定するために、細胞傷害性アッセイを採用し得る。死滅しかけている細胞は漏れやすいため、これらのアッセイは、細胞膜透過性の増大を測定する放射性または非放射性アッセイであってもよく、死滅した細胞中のミトコンドリアは染料を代謝できないが生きた細胞中のミトコンドリアはできるという事実に基づいて、ミトコンドリアの代謝活性の減少を測定する比色アッセイを採用してもよい。生物発光細胞傷害性アッセイ(例えば、CytoTox−Glo(商標)、Promega)は、安定したプロテアーゼマーカーの細胞培地への放出を測定するために開発された。プロテアーゼ活性は、強固な酵素細胞死滅マーカーであり、生存および死滅細胞のレシオメトリック測定として使用し得る(Niles,A.L.,et al.Anal Biochem,366(2):197−206,15 July 2007)。
明の抗体は、100nMの抗体濃度で、50%、40%、30%、20%、10%未満、あるいは5%、4%、3%、2%、または更に0%のもしくは検出不能なCDC活性を呈する。更なる実施形態では、抗体は、インビトロまたはエクスビボにおける細胞殺傷アッセイ中で測定したとき、約50%未満の細胞傷害性、細胞傷害性40%、30%、20%、10%未満、あるいは5%、4%、3%、2%、または更に0%のもしくは検出不能な細胞傷害性のADCC活性を呈する。また他の実施形態では、ある特定の実施形態では、本発明の抗体は、100nMの抗体濃度で、50%、40%、30%、20%、10%未満、あるいは5%、4%、3%、2%、または更に0%のもしくは検出不能なADCC活性を呈する。
生型IgGは、天然IgGと実質的に同一の特徴を保持しながら、1つ以上のアミノ酸修飾を有する変異体を含み得る。対応する抗体またはポリペプチドは、キメラCH領域を有
する抗体またはポリペプチドと同一の標的結合ドメイン(例えば、VHおよび/またはVL)を有するように組織化され得るか、あるいはある特定のアッセイにおける比較目的で実質的に同一の機能性を有する。
る抗体のエフェクター機能と比較して、細胞傷害性および増殖などのエフェクター機能を欠くことが、実施例で示された。
一態様では、本発明は、キメラヒンジ領域を含む組み換えポリペプチドを提供する。一部の態様では、キメラヒンジ領域は、228位〜236位(EU付番)のヒトIgG2下部ヒンジアミノ酸配列PCPAPPVA(配列番号3)を含む。他の態様では、キメラヒンジ領域は、N末端からC末端で、216位〜227位(EU付番)のヒトIgG1またはヒトIgG4上部ヒンジアミノ酸配列、および228位〜236位(EU付番)のヒトIgG2下部ヒンジアミノ酸配列PCPAPPVA(配列番号3)を含む。
ミノ酸配列PCPAPPVA(配列番号3)を含み、CH2ドメインは、237位〜340位(EU付番)のヒトIgG4 CH2ドメインアミノ酸配列を含み、CH3ドメインは、341位〜447位(EU付番)のヒトIgG1もしくはヒトIgG4 CH3ドメイン配列、またはそれらの変異体を含む。一実施形態では、本発明は、配列番号1、配列番号2、配列番号30、または配列番号31を含むまたはそれらからなる重鎖定常領域を含む、モノクローナル抗体を提供する。別の実施形態では、本発明は、配列番号38または37を含むまたはそれらからなる定常領域を持つ少なくとも1つの重鎖を含む、モノクローナル抗体を提供する。
位(EU付番)のヒトIgG1またはヒトIgG4上部ヒンジアミノ酸配列、またはその自然変異体、および228位〜236位(EU付番)のヒトIgG2下部ヒンジアミノ酸配列を含み、CH2ドメインは、237位〜340位(EU付番)のヒトIgG4 CH2ドメイン配列、またはその自然変異体を含み、CH3ドメインは、341位〜447位(EU付番)のヒトIgG1またはヒトIgG4 CH3ドメイン配列、またはその自然変異体を含み、CH領域は、配列番号30または配列番号31との、少なくとも約95%、または約96%、または約97%、または約98%、または約99%の同一性を持つアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、CH領域は、少なくとも約95%、または約96%、または約97%、または約98%、または約99%の配列番号38または配列番号37との同一性を持つアミノ酸配列を有する。
インおよびFcドメイン断片は、そのような本発明のCHドメインが由来する野生型配列
と比較するとき、アミノ酸の1つ以上の付加、欠失、または置換を含むが、実質的に所望のように機能する。一部の例では、CHドメインまたはFcドメインは、ある特定のFc
γRを発現している細胞、例えば、エフェクター細胞への弱い結合を呈するか、または結合を呈さず、細胞傷害性および増殖などの改変されたエフェクター機能をもたらす。一例では、そのような変異体は、二重特異性分子の単離のために操作されたCH3ドメインにおけるアミノ酸の付加、欠失、または置換などの修飾を含む。
施形態では、本発明は、(i)配列番号2のアミノ酸配列、もしくは配列番号32によってコードされるアミノ酸配列を有する、または(ii)配列番号30のアミノ酸配列、もしくは配列番号28によってコードされるアミノ酸配列を有する、または(iii)(i)もしくは(ii)に記載の配列との、少なくとも約95%、もしくは約96%、もしくは約97%、もしくは約98%、もしくは約99%の同一性を持つ配列を有する、重鎖定常領域(CH)を含む、単離した抗体、またはその抗原結合断片である。
抗体または組み換えポリペプチドは、FcγRIIBへの抗体または組み換えポリペプチドの親和性より大きい親和性で、FcγRIIAに結合する。
256,495(1975)によって最初に説明されたハイブリドーマ方法によって産生してもよく、または組み替えDNA方法によって産生してもよい。モノクローナル抗体はまた、例えば、Clackson et al.,Nature 352,624−628(1991)およびMarks et al.,J.MoI.Biol.222,581−597(1991)に記載の技法を使用して、ファージ抗体ライブラリーから単離してもよい。モノクローナル抗体は、任意の好適な起源から採取し得る。故に、例えば、モノクローナル抗体は、例えば表面で抗原を発現している細胞の形態にある目的とする抗原、または目的とする抗原をコードする核酸で免疫性を与えたマウスから採取した脾臓Bリンパ球細胞から調製したハイブリドーマから、採取し得る。モノクローナル抗体はまた、免疫性を与えたヒト、またはラット、ウサギ、イヌ、霊長類などの非ヒト哺乳動物の抗体を発現している細胞に由来するハイブリドーマから採取してもよい。
的とするタンパク質の発現および分泌について操作し得る(例えば、米国第5,824,543号を参照されたい)。
Smith,Gene 73,305−318(1988)(ファージディスプレイ)、Scott TIBS 17,241−245(1992)、Cwirla et al.,PNAS USA87,6378−6382(1990)、Russel et al.,Nucl.Acids Research 21,1081−1085(1993)、Hogenboom et al.,Immunol.Reviews 130,43−68(1992)、Chiswell and McCafferty TIBTECH 10,80−84(1992)、および米国第5,733,743号を参照されたい)。ディスプレイ技術を利用してヒトではない抗体を産生する場合、そのような抗体はヒト化し得る。
う。ヒト軽鎖定常(CL)領域であるカッパまたはラムダのうちのいずれをも使用し得る
。所望の場合、本発明の抗体のクラスを、既知の方法により切り替えてもよい。
第1の抗体の抗原結合ドメイン中に含まれる、同一のVL領域)と対になった、第2の抗
原に対する第2の抗体に由来するVH領域を含む、第2の抗原に特異的に結合する第2の
抗原結合ドメインとを含んで構築される。一部の実施形態では、二重特異性抗体中の抗体のうち少なくとも1つの重鎖、すなわち、第1の抗体、もしくは第2の抗体、または両方の抗体は、キメラ重鎖定常領域(CH領域)を含むように修飾される。他の実施形態では
、二重特異性抗体は、配列番号1、配列番号2、配列番号30、配列番号31、配列番号38、または配列番号37を含む。
(a)第1の標的抗原を認識し、それに結合することができる抗原結合ドメインを含む、第1の重鎖と、
(b)第2の標的抗原を認識し、それに結合することができる抗原結合ドメインを含む、第2の重鎖と、
(c)第1または第2の標的抗原を認識し、それに結合することができる共通の軽鎖抗原結合ドメインと、を含み、
(a)もしくは(b)または(a)と(b)との両方の重鎖は、配列番号1または配列番号31を含む重鎖定常領域を更に含む。
(a)第1の標的抗原を認識し、それに結合することができる抗原結合ドメインを含む、第1の重鎖と、
(b)第2の標的抗原を認識し、それに結合することができる抗原結合ドメインを含む、第2の重鎖と、
(c)第1または第2の標的抗原を認識し、それに結合することができる共通の軽鎖抗原結合ドメインと、を含み、
(a)もしくは(b)または(a)と(b)との両方の重鎖は、配列番号2または配列番号30を含む重鎖定常領域を更に含む。
であり、該抗体は、i)該一価抗体の軽鎖をコードする核酸分子を提供し、該構築物が、選択された抗原特異性抗体のVL領域をコードするヌクレオチド配列と、Igの定常CL領域コードするヌクレオチド配列とを含み、選択された抗原特異性抗体のVL領域をコード
する該ヌクレオチド配列と、IgのCL領域をコードする該ヌクレオチド配列とが、共に
作動可能に連結され、CL領域をコードするヌクレオチド配列が修飾されて、CL領域が、ポリクローナルヒトIgGの存在下で、または動物もしくはヒトに投与されるときに、CL領域の同一のアミノ酸配列を含む他のペプチドとジスルフィド結合または共有結合する
ことができる任意のアミノ酸を含有しないようにすることと、ii)該一価抗体の重鎖をコードする核酸構築物を提供し、該構築物が、選択された抗原特異性抗体のVH領域をコ
ードするヌクレオチド配列と、ヒトIgの定常CH領域をコードするヌクレオチド配列と
を含み、CH領域をコードするヌクレオチド配列が、配列番号1、配列番号2、配列番号
30、配列番号31、配列番号38、または配列番号37をコードする核酸を含み、そのようなヌクレオチド配列が修飾され、ポリクローナルヒトIgGの存在下で、またはヒトなどの動物に投与されるときに、ヒトIgのCH領域の同一のアミノ酸配列を含む他のペ
プチドとのジスルフィド結合または共有もしくは安定した非共有重鎖間結合の形成に参加する一切のアミノ酸残基を含まず、選択された抗原特異性抗体のVH領域をコードする該
ヌクレオチド配列と、該IgのCH領域をコードする該ヌクレオチド配列とが、共に作動
可能に連結されることと、iii)該一価抗体を産生するための細胞発現系を提供することと、iv)(iii)の細胞発現系の細胞中で(i)および(ii)の核酸構築物を共発現させることによって、該一価抗体を産生することと、を含む方法によって構築される。
または同一のCH領域との他の共有もしくは安定した非共有重鎖間結合を形成することが
できる一切のアミノ酸残基を含まないように修飾された、配列番号1、配列番号2、配列番号30、配列番号31、配列番号38、または配列番号37を含む免疫グロブリンのCH領域またはその断片とを含む、一価抗体である。
I、186Re、および225Acが挙げられるが、これらに限定されない。放射性標識したアミノ酸および関係するペプチド誘導体を調製するための方法は、当技術分野で既知である(例えば、Junghans et al.,in Cancer Chemotherapy and Biotherapy 655−686(2nd edition,Chafner and Longo,eds.,Lippincott Raven(1996))、ならびにUS 4,681,581、US 4,735,210、US 5,101,827、US 5,102,990(US RE35,500)、US 5,648,471およびUS 5,697,902を参照されたい)。
例えば、放射性同位体は、クロラミンT法によって共役してもよい。更なる実施形態では、検出可能なマーカーは、放射性標識、酵素、発色団、または蛍光標識であり得る。
Chem 264,5503−5509(1989))、およびpETベクター(Novagen,Madison,WI)などの発現ベクターが挙げられる。
抗生物質耐性またはアンピリシン耐性遺伝子もしくはampR)、bls(ブラストサイジン耐性アセチルトランスフェラーゼ遺伝子)、bsd(ブラストサイジン−Sデアミナーゼ耐性遺伝子)、bsr(ブラストサイジン−S耐性遺伝子)、Sh ble(Zeocin(登録商標)耐性遺伝子)、ハイグロマイシンホスホトランスフェラーゼ(hpt)(ハイグロマイシン耐性遺伝子)、tetM(テトラサイクリン耐性遺伝子またはtetR)、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼII(npt)(ネオマイシン耐性遺伝子またはneoR)、kanR(カナマイシン耐性遺伝子)、およびpac(ピューロマイシン耐性遺伝子)が挙げられる。
オファージオペレーターが挙げられる。一部の実施形態では、RFP転写抑制ドメインが、NotIなどの制限酵素である場合、オペレーターは、その酵素の認識配列である。当業者であれば、オペレーターが、プロモーターによる転写の制御が可能なように、プロモーターに隣接して、またはプロモーターの3’方向に位置する必要があることを認識するであろう。例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第5,972,650号は、tetO配列がTATAボックスから特定の距離内にあることを規定する。特定の実施形態では、オペレーターは、プロモーターの直下流に置かれることが好ましい。他の実施形態では、オペレーターは、プロモーターの10塩基ペア内に置かれる。
サードメインに由来する。
iophys.Res.Commun.237:752−757)。tetO配列が強力なCMV−MIEプロモーターの下流および近位に置かれた場合、CMV−MIE/tetOプロモーターからの目的とするヌクレオチド配列の転写は、タモキシフェンの存在下で妨害され、タモキシフェンの除去によって妨害を解除される。別の例では、15アミノ酸リンカーによって接続される2つのArcタンパク質からなる一本鎖二量体およびERLBDT2(上記)からなる融合タンパク質である、融合タンパク質Arc2−ERLBDT2の使用は、Arcオペレーター(AO)、より具体的には、CMV−MIEプロモーター/エンハンサーの直下流にある2つの縦列arcオペレーターを伴う。細胞系は、Arc2−ERLBDT2によって調節され得、目的とするタンパク質を発現している細胞は、C
MV−MIE/ArcO2プロモーターによって駆動され、タモキシフェンの除去によって誘導可能である。(例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国第20090162901A1号を参照されたい。)
’方向に隣接し、第2のリコンビナーゼ認識部位に3’方向に隣接する。そのようなリコンビナーゼ認識部位は、発現系の宿主細胞におけるCreが媒介する組み換えを可能にする。一部の例では、第2のプロモーターに連結した遺伝子は、第1の遺伝子の下流(3’方向)にあり、第2のリコンビナーゼ認識部位に3’方向に隣接する。また他の例では、第2のプロモーターに連結した遺伝子は、第2のリコンビナーゼ部位に5’方向に隣接し、第3のリコンビナーゼ認識部位に3’方向に隣接する。一部の実施形態では、リコンビナーゼ認識部位は、loxP部位、lox511部位、lox2272部位、およびFRT部位から選択される。他の実施形態では、リコンビナーゼ認識部位は異なる。更なる実施形態では、宿主細胞は、Creリコンビナーゼを発現することができる遺伝子を含む。
−Fc融合タンパク質を産生するための方法に関係し、該方法は、a)本明細書で上述の通り、本発明のハイブリドーマまたは宿主細胞を培養するステップと、b)抗体、または抗原結合タンパク質、または受容体−Fc融合(上記)を培地から精製するステップとを含む。
of Pharmacy,19th Edition,Gennaro,Ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA,1995中で開示のものなどの従来技法に従って、薬学的に許容される担体または希釈物、ならびに任意の他の既知のアジュバントおよび賦形剤を用いて調合し得る。
Rev,58(5−6):686−706(2006))。
ならびにフルオレセインおよびローダミンなどの蛍光標識が挙げられる。
疾患もしくは障害を有することを示すか、または疾患もしくは障害の重症度を示すように、対象中の標識した抗体を検出することを含む。そのような実施形態に従い、当業者に既知の特定の撮像システムを使用しての検出に好適な撮像部分を用いて、抗体を標識する。バックグラウンドレベルは、標識した抗体の検出量を、特定の撮像システムのためにあらかじめ定められた標準値と比較することを含む、当技術分野で既知の種々の方法によって判定し得る。本発明の診断目的に使用し得る方法およびシステムとしては、コンピュータ断層撮影法(CT)、陽電子放出断層撮影法(PET)などの全身スキャン、磁気共鳴画像法(MRI)、および超音波検査が挙げられるが、これらに限定されない。
組み換えポリペプチド、例えば、キメラCH IgG4(配列番号31)およびキメラ
CH IgG1(配列番号30)の生成を、標準的なクローニング技法を使用して行った
。まず、キメラIgG4 CHを、2段階PCR増幅プロセスによって生成した。2つの
PCR断片、断片1および断片2を、出発構築物pR85501(野生型hIgG4 CH DNA含有)を使用し、それぞれ、プライマーoSP030−oSP031およびo
SP032−oSP033(表8を参照)を使用して、増幅させた。プライマーによって、所望のIgG2下部ヒンジ配列(配列番号3をコードする)および隣接制限部位を断片中に導入した。次に、これら2つの断片を、PCRプライマーoSP031およびoSP033を使用して接合した。得られた配列をXho1−Not1制限部位を介してpR85501中に挿入し、IgG2下部ヒンジ配列を有するキメラIgG4 CHを含有する
ベクター構築物pR85502を生成した。プライマーKO_oLRC120およびoKO021を使用して、配列を確定した。
鋳型pR85503(野生型ヒトIgG 1 CH DNA含有)から、プライマーoS
P031およびoSP035(以下表8を参照されたい)を使用して生成した。断片2aを、pR85502(キメラIgG4 CH DNA含有)を鋳型として使用して、プラ
イマーoSP036およびoSP038を用いて増幅した。断片3を、鋳型pR85503(野生型hIgG1 CH DNA)から、プライマーoSP037およびoSP03
9を使用して作製した。断片1aおよび2aを、プライマーoSP031およびoSP038を使用して接合することで、断片4を生成した。プライマーoSP036およびoSP039を使用して断片2aと3とを接合することにより、断片5を創出した。次に、プライマーoSP031およびoSP039を使用して、断片4と5とを融合した。得られた配列をXho1−Not1制限部位を介してpR85501中に挿入し、IgG2下部ヒンジおよびIgG4 CH2ドメインを持つIgG1定常領域を有する構築物pR85504を生成した。プライマーKO_oLRC120およびoKO021を使用して、配列を確定した。
標準的な手法を使用して、例示的な抗体を採取した。抗hCD3抗体(抗hCD3抗体「L2K」)を使用して、この実施例のキメラ抗体を構築した。L2Kを、国際公開第WO2004/106380号に基づく公知の方法によって採取した。対照抗体1として本明細書で指定する抗hCD3_L2Kは、野生型ヒトIgG1重鎖定常領域(配列番号13)を含有する。
としても知られる)を創出した。
キメラ抗体を完全ヒトIgGに変換した後、特異的抗原結合特性を判定した。実施例2に記載の例示的な抗体構築物および対照抗体を、Jurkat細胞(標的抗原であるCD3+、CD20を発現している、ヒトT細胞系)に結合するその能力に対して、蛍光活性化細胞分類(FACS)を使用して試験した。ウェル辺り2×105の細胞を、連続希釈
した抗体および100μlの補足物を用いて4℃で1時間インキュベートするというプロトコルを使用して、FACSデータを取得した。インキュベーション後、細胞を2度洗浄し、適切な二次抗体(例えば、蛍光タグ付けしたFITC抗ヒトIgG)を添加し、4℃で更に30分間インキュベートし、その後、2度洗浄した。細胞を、1%のBSAを含有する冷PBS中で再懸濁し、FACSCanto II(商標)フローサイトメーター(BD Biosciences)上でフローサイトメトリーによって分析した。Jurkat細胞を、側方および前方散乱分類によってゲーティングした。細胞結合滴定に対する各EC50を、4パラメータ非線形回帰分析を使用して計算した値によってPrism(GraphPad Software,San Diego,CA)を使用して、判定した。
細胞に結合するため、改変CH領域を持つキメラ抗体は、抗原に結合するその能力を喪失
していないと判定した。図6を参照されたい。
FcγRIおよびFcγRIIAを発現している単球細胞系であるU937細胞を蒔き、Abの連続希釈物を用いてインキュベートさせた(使用したAbの最高濃度は50nMである)。細胞を、Abを用いて4℃で1時間インキュベートし、次に2度洗浄した。次に、U937細胞を、二次Ab(FITCヤギ抗ヒトFab)を用いて4℃で30分間インキュベートした後、2度洗浄した。標準的な方法を使用してフローサイトメトリーによって細胞を分析し、平均蛍光強度(MFI)を記録した。キメラAb、抗体1(sIgG4)、および抗体2(sIgG1)が、高濃度でU937細胞に結合することを示す結果を、表9および図7にまとめる。
U937細胞を、次の細胞アッセイにおいて陽性キラーエフェクター対照として使用した。このように、Fc/FcγR相互作用によってU937細胞を殺傷する、キメラCH
領域を持つ抗体の能力を試験した。ヒトおよびカニクイザルの末梢血単核細胞(PBMC)を、それぞれ、Ficoll−Paque(GE Healthcare Life Sciences)上、またはLympholyte−Mammal密度細胞分離培媒体(Cedarlane Laboratories)によって単離するというプロトコルを使用して、カルセイン殺傷アッセイを実行した。単離したPBMCを、組み換えヒトIL−2(30U/ml)およびT細胞活性化ビーズ(ヒトPBMCに対しては抗CD3/CD28、カニクイザルPBMCに対しては抗CD2/CD3/CD28)を含有する媒体を用いて、数日かけて活性化した。活性化したT細胞を、遠心分離によってPBMCから単離し、次に、1mlの媒体中で再懸濁した。磁化ビーズをT細胞から除去した。標的細胞(U937)をカルセインで標識し、次いで、抗体の3倍連続希釈物を使用し、37℃で3時間かけて、単離した活性化T細胞(10:1のエフェクター:標的比)および抗体でインキュベートした。インキュベーション後、プレートを遠心分離させ、上清を蛍光分析のために半透明の黒色透明底プレートに移した。50%の細胞傷害性を誘導する抗体のモル濃度として画定される各EC50を、Prism(GraphPad Software,San Diego,CA)を使用して判定した。値を、4パラメータ非線形回帰分析を使用して計算した。結果を図8にまとめる。
キメラ抗体および対照構築物が末梢血単核細胞(PBMC)を刺激して増殖を誘導する能力を、ATP触媒定量化(CellTiter Glo(登録商標))を使用して評定した。PBMCの活性化は、細胞増殖を駆動するサイトカインの放出を引き起こす。ヒトまたはカニクイザル由来のPBMC(5×105 /ウェル)を、抗CD20×CD3または対照抗体(CA9抗原に特異的な対照Ab4を含む)の3倍連続希釈物を用いて、96ウェルプレート中37℃で72時間インキュベーションするというプロトコルを使用して、増殖データを得た。インキュベーション後、CellTiter Glo(登録商標)を添加し、VICTOR X5 multi−label plate reader(PerkinElmer)を使用して発光を測定した。細胞生存のEC50(ATP触媒定量化)を、Prism(GraphPad Software,San Diego,CA)を使用して判定した。値を、4パラメータ非線形回帰分析を使用して計算し、図9に示す。
キメラ定常重鎖領域を有する抗CD3×抗CD20二重特異性抗体sIgG1*(および
3)およびsIgG4*(抗体4)を、表面プラズモン共鳴(SPR)(Biacore
)技術を使用して分析し、ヒトおよびカニクイザルFcγ受容体へのそれらの動態結合パラメータを判定した。アイソタイプ対照、つまりwt−IgG1アイソタイプ対照およびwt−IgG4 CPPCアイソタイプ対照を、同様の様式で試験した。
プを採用して、Biacore T200計器上で25℃で行った。マウスモノクローナル抗ペンタヒスチジン抗体(GE Healthcare)を、標準的なアミン結合化学を使用して、CM−5センサーチップの表面上に固定化した。140RU〜376RUのHisでタグ付けしたヒトまたはサルFcγRタンパク質を、抗ペンタヒスチジンのアミン結合CM−5チップ上で捕捉し、抗体の原液を、20μl/分で2.5分間、捕捉したタンパク質上に注入した。mAb結合応答をモニタリングし、低親和性受容体について定常状態結合平衡を計算した。動態会合速度定数(ka)および解離速度定数(kd)を、Scrubber 2.0曲線適合ソフトウェアを使用してデータを処理し1:1の結合モデルに適合させることによって判定した。結合解離平衡定数(KD)および解離性半減期
(t1/2)を、KD (M)=kd/ka、およびt1/2(分)=(ln2/(60*kd)と
して動態速度定数から計算した。
上記のキメラCH領域を持つ抗体(sIgG1*およびsIgG4*)を生成して、改変されたまたは減少したエフェクター機能を持つmAbを産生した。IgG1アイソタイプの野生型(wt)重鎖定常領域を含む抗体と比較して、CH領域におけるアミノ酸置換は、Ig Fcがその受容体に結合する能力を妨げ得る。よって、B細胞活性化または貧食などのシグナル応答および免疫応答は、改変され得る。補体依存性細胞傷害性(CDC)(この実施例中)および抗体依存性細胞傷害性(ADCC)エフェクター機能(実施例9を参照されたい)に与える、CH領域におけるアミノ酸修飾の影響を調査した。
細胞傷害性%=((LS−LSR)/(LMR−LSR))*100%、式中、LSRは、標的細胞発光基準値であり、LMRは、ジギトニンによって溶解された細胞からのカルセイン放出最大値である。細胞傷害性に対するEC50を、Prism software(GraphPad)を使用して判定した。値を、4パラメータ非線形回帰分析を使用して計算し、表12ならびに図10Aおよび10Bに示す。
G4*)のCDC活性は、wt重鎖定常ドメインを有する対応する抗体と比較したとき、
著しく減衰する。表12および図10A/Bを参照されたい。一部のCDC活性がRaji細胞に対してsIgG4*で観察されたが、全体的な結果は、キメラ抗体が、wt I
gG1 Fc対照抗体よりも弱いエフェクター応答を備えることを示す。
ADCCエフェクター機能に与える抗体3(sIgG1*)および抗体4(sIgG4*)対野生型CH領域を持つ抗体の影響を検査するために、FcγRIIIaのより高い親和性のV対立遺伝子を発現するように操作した、新たに単離した刺激していないCD56陽性NK細胞またはNK92細胞を、カルセインで標識したCD20陽性Raji細胞またはDaudi細胞と共に、キメラCH抗体およびwt−CH対照抗体の存在下で蒔いた。標的細胞からのカルセイン放出をモニタリングし、細胞傷害性パーセントを判定した。細胞傷害性パーセントおよびEC50を、上でCDCアッセイについて記載した通りに計算した。結果を、表13ならびに図11Aおよび11Bに示す。
単回の30分間のIV注射を受け、その後12週間の観察期間を経た雄のカニクイザル(処置群当たり3頭の動物)からの血液試料を採取することによって、抗体3(本明細書ではsIgG1*としても知られる)および抗体4(sIgG4*としても知られる)の毒物動態プロファイルを評価した。血清中の総薬物濃度の毒物動態分析のための血液試料を、投与前と、投与後5分、ならびに5、24、48、72、および168時間、ならびに14、21、35、49、66、および84日目とに収集した。結果の血清試料を、直接酵素結合免疫吸着アッセイ法(ELISA)によって分析して、sIgG1*またはsI
gG4*抗体の総薬物濃度を判定した。非コンパートメント解析(Phoenix Wi
nNonLin)を使用して被験物質の毒物動態を評定し、薬物動態パラメータを判定した。結果を表14に示す(AUC=濃度時間曲線下面積、C最大=観察された血清中の最大濃度)。
動態プロファイルは、カニクイザルに投与したモノクローナル抗体に特有である。
Claims (15)
- (a) 第1の標的抗原を認識し、それに結合することができる抗原結合ドメインを含む第1の重鎖と、
(b)第2の標的抗原を認識し、それに結合することができる抗原結合ドメインを含む第2の重鎖と、
(c)それぞれ、第1または第2の重鎖の抗原結合ドメインと対になったとき、第1または第2の標的抗原を認識し、それに結合することができる共通の軽鎖抗原結合ドメインとを含む、二重特異性抗体であって、
(a)もしくは(b)または(a)と(b)の両方の重鎖が、ヒトIgG4 CH1ドメイン、216位〜227位(EU付番)のヒトIgG4上部ヒンジ、228位〜236位(EU付番)のヒトIgG2下部ヒンジ、ヒトIgG4 CH2ドメイン、およびヒトIgG4 CH3ドメインを含む、キメラIgG4重鎖定常(CH)領域を含むか、または
(a)もしくは(b)または(a)と(b)の両方の重鎖が、ヒトIgG1 CH1ドメイン、216位〜227位(EU付番)のヒトIgG1上部ヒンジ、228位〜236位(EU付番)のヒトIgG2下部ヒンジ、ヒトIgG4 CH2ドメイン、およびヒトIgG1 CH3ドメインを含む、キメラIgG1 CH領域を含み、
前記二重特異性抗体は、野生型IgG1または野生型IgG4重鎖定常領域を含む対応する二重特異性抗体より低い親和性で、FcγRに結合することができ、FcγRIIAまたは場合によりFcγRIIBに結合することができ、FcγRIIBへの結合親和性と比較してより高い親和性で、FcγRIIAに結合することができる二重特異性抗体である、
前記二重特異性抗体。 - 前記IgG2下部ヒンジが、配列番号3のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の二重特異性抗体。
- 前記上部ヒンジと下部ヒンジが一緒に、配列番号8のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の二重特異性抗体。
- 前記上部ヒンジと下部ヒンジが一緒に、配列番号9のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の二重特異性抗体。
- 前記CH2ドメインが、配列番号10のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の二重特異性抗体。
- 前記CH3ドメインが、配列番号11、配列番号12、配列番号41、および配列番号42からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の二重特異性抗体。
- (a)もしくは(b)または(a)と(b)の両方の前記重鎖が、配列番号1、配列番号2、配列番号30、配列番号31、配列番号37、および配列番号38からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む、請求項1に記載の二重特異性抗体。
- (a)配列番号1、配列番号2、配列番号30、または配列番号31を含む第1の重鎖定常領域を含む第1の重鎖、および
(b)配列番号37または配列番号38を含む第2の重鎖定常領域を含む第2の重鎖、を含む、請求項1に記載の二重特異性抗体。 - 第1の重鎖が、配列番号30のアミノ酸配列を含む定常領域を含み、第2の重鎖が、配列番号37のアミノ酸配列を含む定常領域を含む、請求項1に記載の二重特異性抗体。
- 第1の重鎖が、配列番号31のアミノ酸配列を含む定常領域を含み、第2の重鎖が、配列番号38のアミノ酸配列を含む定常領域を含む、請求項1に記載の二重特異性抗体。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の二重特異性抗体をコードする、核酸分子。
- 請求項11に記載の核酸分子を含む、ベクター。
- 核酸分子が、宿主細胞中での発現に好適な発現制御配列に作動的に連結される、請求項12に記載のベクター。
- 請求項11に記載の核酸分子を含む、細胞。
- 哺乳動物細胞、CHO細胞、またはCHO−K1細胞である、請求項14に記載の細胞。
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