JP2020536881A5

JP2020536881A5 -

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Publication number: JP2020536881A5
Application number: JP2020519790A
Authority: JP
Filing date: 2018-10-11
Publication date: 2021-11-11

Claims

式ＩＶ：

（式中：
Ｘ^１は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ^２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ^３は、ＮまたはＣＨであり；
ここで、Ｘ^１、Ｘ^２またはＸ^３のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｙ^１は、−Ｓ−または直接結合であり、
Ａは、５員から１２員の単環式もしくは多環式のシクロアルキル、単環式もしくは多環式のヘテロシクロアルキル、単環式もしくは多環式のアリール、または単環式もしくは多環式のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^１は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_４〜Ｃ_８シクロアルケニル、−Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ^６、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＣＯ_２Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、または３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ_２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ^５、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）
Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ^２およびＲ^３は、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環、５員から１２員のスピロ複素環、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^ｂまたは−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、複素環またはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＯＲ^ｂ、−ＮＨＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；または
Ｒ^３は、Ｒ^２と組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^ｂ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^ｂ、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、−ＣＯＯＲ^ｂ、−ＣＯＮＨＲ^ｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^ｂ、−ＮＨＣＯＯＲ^ｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆまたは＝Ｏで場合により置換されており；ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、−ＣＮで場合により置換されており；
Ｒ^４は、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル−ＣＦ_２ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−ＮＨ−ＮＨＲ^５、−ＮＨ−ＯＲ^５、−Ｏ−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＨＲ^５、−ＯＲ^５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^５、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＯＲ^ｂ、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており；ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ_２またはハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ^５およびＲ^６は各々独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_４〜Ｃ_８シクロアルケニル、−Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、単環式または多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ^７、−ＳＲ^７、ハロゲン、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＯ_２および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ^７およびＲ^８は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_４〜Ｃ_８シクロアルケニル、−Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、単環式または多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２または−ＣＮで場合により置換されており；
Ｒ^ｂは独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−アリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ_２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ^５、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２またはＣＨ_２Ｆで場合により置換されており；
ｎは独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
化合物は、式Ｖ：

（式中：
Ｒ^４は、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ここで、アルキルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ_２、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されている）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体である、請求項１に記載の化合物。
化合物は、式ＶＩ：

（式中：
Ｒ^３は、Ｒ^２と組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^ｂ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^ｂ、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、−ＣＯＯＲ^ｂ、−ＣＯＮＨＲ^ｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^ｂ、−ＮＨＣＯＯＲ^ｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆまたは＝Ｏで場合により置換されており；ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、−ＣＮで場合により置換されており；
Ｒ^４は、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ここで、アルキルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ_２、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されている）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体である、請求項１に記載の化合物。
Ｘ^１はＣＨである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体。
Ｘ^２はＮである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体。
Ｘ^３はＮである、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に
許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体。
Ａは、単環式または多環式のアリールである、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体。
Ａは、単環式ヘテロアリール、多環式のヘテロアリール、単環式のヘテロシクロアルキル、または多環式のヘテロシクロアルキルである、請求項１から６のいずれか１項の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体。
各Ｒ^１は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび−ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から選択される、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体。
Ｒ^４は、場合により置換されている−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体。
Ｒ^４は−ＣＨ_２−ＯＨである、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体。
Ｒ^４は、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換されている−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体。
Ｒ^３は、Ｒ^２と組み合わされて、３員から１２員の単環式または多環式の複素環を形成し、ここで、該複素環は、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^ｂ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^ｂ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、−ＣＯＯＲ^ｂ、−ＣＯＮＨＲ^ｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^ｂ、−ＮＨＣＯＯＲ^ｂ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆまたは＝Ｏで場合により置換されている、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体。
複素環は、非置換または−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＲ^ｂもしくは−ＮＨ_２で置換されている、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体。
Ｒ^３は、Ｒ^２と組み合わされて、５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、該スピロ複素環は、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^ｂ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^ｂ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、−ＣＯＯＲ^ｂ、−ＣＯＮＨＲ^ｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^ｂ、−ＮＨＣＯＯＲ^ｂ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆまたは＝Ｏで場合により置換されている、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体。
スピロヘテロ環は、非置換または−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＲ^ｂもしくは−ＮＨ_２で置換されている、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体。
Ｒ^３は、Ｒ^２と組み合わされて：

から選択される部分を形成する、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体。
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
請求項１から２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
それを必要とする対象におけるＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置する方法で使用するための、請求項２２に記載の医薬組成物。
疾患は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、急性骨髄球性白血病、ならびに乳房、肺および結腸のがんからなる群から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
方法が、医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、請求項２３に記載の医薬組成物。