JP2017522376A5

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Publication number: JP2017522376A5
Application number: JP2017521056A
Authority: JP
Filing date: 2015-06-05
Publication date: 2018-07-12
Anticipated expiration: 2035-06-05

Description

本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式Ｉ：

（式中、
Ｌ ^１およびＬ ^２は、それぞれ独立して、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−または炭素−炭素二重結合であり、
Ｒ ^１ａおよびＲ ^１ｂは、出現ごとに、独立して、（ａ）ＨもしくはＣ _１〜Ｃ _１２アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ ^１ａはＨもしくはＣ _１〜Ｃ _１２アルキルであり、Ｒ ^１ｂとそれが結合している炭素原子は、隣接するＲ ^１ｂとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
Ｒ ^２ａおよびＲ ^２ｂは、出現ごとに、独立して、（ａ）ＨもしくはＣ _１〜Ｃ _１２アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ ^２ａはＨもしくはＣ _１〜Ｃ _１２アルキルであり、Ｒ ^２ｂとそれが結合している炭素原子は、隣接するＲ ^２ｂとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
Ｒ ^３ａおよびＲ ^３ｂは、出現ごとに、独立して、（ａ）ＨもしくはＣ _１〜Ｃ _１２アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ ^３ａはＨもしくはＣ _１〜Ｃ _１２アルキルであり、Ｒ ^３ｂとそれが結合している炭素原子は、隣接するＲ ^３ｂとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
Ｒ ^４ａおよびＲ ^４ｂは、出現ごとに、独立して、（ａ）ＨもしくはＣ _１〜Ｃ _１２アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ ^４ａはＨもしくはＣ _１〜Ｃ _１２アルキルであり、Ｒ ^４ｂとそれが結合している炭素原子は、隣接するＲ ^４ｂとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
Ｒ ^５およびＲ ^６は、それぞれ独立して、メチルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ ^７は、出現ごとに、独立して、ＨまたはＣ _１〜Ｃ _１２アルキルであり、
Ｒ ^８およびＲ ^９は、それぞれ独立して、非置換のＣ _１〜Ｃ _１２アルキルであるか、またはＲ ^８およびＲ ^９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個の窒素原子を含む５、６または７員の複素環を形成し、
ａおよびｄは、それぞれ独立して、０〜２４の整数であり、
ｂおよびｃは、それぞれ独立して、１〜２４の整数であり、
ｅは１または２であり、
ただし、
Ｒ ^１ａ、Ｒ ^２ａ、Ｒ ^３ａもしくはＲ ^４ａの少なくとも１つは、Ｃ _１〜Ｃ _１２アルキルであるか、またはＬ ^１もしくはＬ ^２の少なくとも１つは、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−もしくは−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり、
Ｒ ^１ａおよびＲ ^１ｂは、ａが６である場合、イソプロピルではなく、ａが８である場合、ｎ−ブチルではない）
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項目２）
Ｌ ^１またはＬ ^２の１つが−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｌ ^１またはＬ ^２の１つが−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｌ ^１またはＬ ^２の１つが炭素−炭素二重結合である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
以下の構造（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）：

の１つを有する、項目１に記載の化合物。
（項目６）
ａ、ｂ、ｃおよびｄが、それぞれ独立して、２〜１２の整数である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
ａ、ｂ、ｃおよびｄが、それぞれ独立して、５〜９の整数である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ^１ａ、Ｒ ^２ａ、Ｒ ^３ａおよびＲ ^４ａの少なくとも１つがＨである、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ^１ａ、Ｒ ^２ａ、Ｒ ^３ａおよびＲ ^４ａが出現ごとにＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ^１ａ、Ｒ ^２ａ、Ｒ ^３ａおよびＲ ^４ａの少なくとも１つがＣ _１〜Ｃ _８アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｃ _１〜Ｃ _８アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−オクチルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ^１ｂ、Ｒ ^２ｂ、Ｒ ^３ｂおよびＲ ^４ｂの少なくとも１つがＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ^１ｂ、Ｒ ^２ｂ、Ｒ ^３ｂおよびＲ ^４ｂが出現ごとにＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ^１ｂとそれが結合している炭素原子が、隣接するＲ ^１ｂとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ^４ｂとそれが結合している炭素原子が、隣接するＲ ^４ｂとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ^５またはＲ ^６の１つがメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ^５およびＲ ^６のそれぞれがメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ^５またはＲ ^６の１つがシクロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ^５およびＲ ^６のそれぞれがシクロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
前記シクロアルキルが非置換である、項目１８に記載の化合物。
（項目２１）
前記シクロアルキルが置換されている、項目１８に記載の化合物。
（項目２２）
前記シクロアルキルが、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルで置換されている、項目１８に記載の化合物。
（項目２３）
Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルがｔｅｒｔ−ブチルである、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
シクロアルキルがシクロヘキシルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２５）
少なくとも１つのＲ ^７がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
各Ｒ ^７がＨである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
少なくとも１つのＲ ^７がＣ _１〜Ｃ _６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目２８）
ｅが２である、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ ^８またはＲ ^９の少なくとも１つがメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ ^８およびＲ ^９のそれぞれがメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目３１）
以下の構造：

の１つを有する、項目１に記載の化合物。
（項目３２）
項目１から３１のいずれか一項に記載の化合物と、治療剤とを含む組成物。
（項目３３）
中性脂質、ステロイドおよびポリマーコンジュゲート脂質から選択される１種または複数の賦形剤をさらに含む、項目３２に記載の組成物。
（項目３４）
ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＭＰＣ、ＤＯＰＣ、ＰＯＰＣ、ＤＯＰＥおよびＳＭから選択される１種または複数の中性脂質を含む、項目３３に記載の組成物。
（項目３５）
前記中性脂質がＤＳＰＣである、項目３４に記載の組成物。
（項目３６）
前記化合物と前記中性脂質とのモル比が、約２：１〜約８：１の範囲である、項目３３に記載の組成物。
（項目３７）
前記ステロイドがコレステロールである、項目３２に記載の組成物。
（項目３８）
前記化合物とコレステロールとのモル比が、約２：１〜１：１の範囲である、項目３７に記載の組成物。
（項目３９）
ポリマーコンジュゲート脂質がペグ化脂質である、項目３２に記載の組成物。
（項目４０）
前記化合物と前記ペグ化脂質とのモル比が、約１００：１〜約２５：１の範囲である、項目３９に記載の組成物。
（項目４１）
前記ペグ化脂質がＰＥＧ−ＤＭＧである、項目３９に記載の組成物。
（項目４２）
前記ペグ化脂質が、以下の構造（ＩＩ）：

（式中、
Ｒ ^１０およびＲ ^１１は、それぞれ独立して、１０〜３０個の炭素原子を含有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和のアルキル鎖であり、前記アルキル鎖は、１つまたは複数のエステル結合により任意選択で分断されており、
ｚは、３０〜６０の範囲の平均値を有する）
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を有する、項目３９に記載の組成物。
（項目４３）
Ｒ ^１０およびＲ ^１１が、それぞれ独立して、１２〜１６個の炭素原子を含有する直鎖状の飽和アルキル鎖である、項目４２に記載の組成物。
（項目４４）
前記ｚの平均が約４５である、項目４２に記載の組成物。
（項目４５）
前記治療剤が核酸を含む、項目３２に記載の組成物。
（項目４６）
前記核酸が、アンチセンスおよびメッセンジャーＲＮＡから選択される、項目４５に記載の組成物。
（項目４７）
治療剤の投与をそれを必要とする患者に行うための方法であって、項目３２に記載の組成物を調製または準備するステップと、前記組成物を前記患者に投与するステップとを含む方法。
（項目４８）
以下の構造（ＩＩ）：

（式中、
Ｒ ^１０およびＲ ^１１は、それぞれ独立して、１０〜３０個の炭素原子を含有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和のアルキル鎖であり、前記アルキル鎖は、１つまたは複数のエステル結合により任意選択で分断されており、
ｚは、３０〜６０の範囲の平均値を有し、
ただし、Ｒ ^１０およびＲ ^１１は、ｚが４２である場合、両方がｎ−オクタデシルではない）
を有するペグ化脂質、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
（項目４９）
Ｒ ^１０およびＲ ^１１が、それぞれ独立して、１２〜１６個の炭素原子を含有する直鎖状の飽和アルキル鎖である、項目４８に記載のペグ化脂質。
（項目５０）
ｚが約４５である、項目４８に記載のペグ化脂質。
（項目５１）
以下の構造：

（式中、ｎは、４０〜５０の範囲の平均値を有する）
の１つを有する、項目４８に記載のペグ化脂質。
（項目５２）
項目４８から５１のいずれか一項に記載のペグ化脂質と、カチオン性脂質とを含む組成物。
（項目５３）
前記カチオン性脂質が項目１に記載の化合物である、項目５２に記載の組成物。
オリゴヌクレオチド送達のための改善されたカチオン性脂質および脂質ナノ粒子に対する必要性が依然として存在する。好ましくは、これらの脂質ナノ粒子は、薬物：脂質の最適比を提供し、血清中の分解およびクリアランスから核酸を保護し、全身送達に対して適切であり、核酸の細胞内送達を提供する。加えて、これらの脂質−核酸粒子は、核酸の有効用量での患者の処置が、許容不可能な毒性および／または患者に対する危険性を伴わないよう、かなり容認され、十分な治療指数を提供するべきである。本発明は、これらの、および関係する利点を提供する。

Claims

以下の構造（ＩＩ）：

（式中、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して、１０〜３０個の炭素原子を含有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和のアルキル鎖であり、前記アルキル鎖は、１つまたは複数のエステル結合により任意選択で分断されており、
ｚは、３０〜６０の範囲の平均値を有し、
ただし、Ｒ^１０およびＲ^１１は、ｚが４２である場合、両方がｎ−オクタデシルではない）
を有するペグ化脂質、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
Ｒ^１０およびＲ^１１が、それぞれ独立して、１２〜１６個の炭素原子を含有する直鎖状の飽和アルキル鎖である、請求項１に記載のペグ化脂質。
ｚが約４５である、請求項１に記載のペグ化脂質。
以下の構造：

（式中、ｎは、４０〜５０の範囲の平均値を有する）
の１つを有する、請求項１に記載のペグ化脂質。
請求項１から４のいずれか一項に記載のペグ化脂質と、カチオン性脂質とを含む組成物。
前記カチオン性脂質が、式Ｉ：

（式中、
Ｌ ^１およびＬ ^２は、それぞれ独立して、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−または炭素−炭素二重結合であり、
Ｒ ^１ａおよびＲ ^１ｂは、出現ごとに、独立して、（ａ）ＨもしくはＣ _１〜Ｃ _１２アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ ^１ａはＨもしくはＣ _１〜Ｃ _１２アルキルであり、Ｒ ^１ｂとそれが結合している炭素原子は、隣接するＲ ^１ｂとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
Ｒ ^２ａおよびＲ ^２ｂは、出現ごとに、独立して、（ａ）ＨもしくはＣ _１〜Ｃ _１２アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ ^２ａはＨもしくはＣ _１〜Ｃ _１２アルキルであり、Ｒ ^２ｂとそれが結合している炭素原子は、隣接するＲ ^２ｂとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
Ｒ ^３ａおよびＲ ^３ｂは、出現ごとに、独立して、（ａ）ＨもしくはＣ _１〜Ｃ _１２アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ ^３ａはＨもしくはＣ _１〜Ｃ _１２アルキルであり、Ｒ ^３ｂとそれが結合している炭素原子は、隣接するＲ ^３ｂとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
Ｒ ^４ａおよびＲ ^４ｂは、出現ごとに、独立して、（ａ）ＨもしくはＣ _１〜Ｃ _１２アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ ^４ａはＨもしくはＣ _１〜Ｃ _１２アルキルであり、Ｒ ^４ｂとそれが結合している炭素原子は、隣接するＲ ^４ｂとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
Ｒ ^５およびＲ ^６は、それぞれ独立して、メチルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ ^７は、出現ごとに、独立して、ＨまたはＣ _１〜Ｃ _１２アルキルであり、
Ｒ ^８およびＲ ^９は、それぞれ独立して、非置換のＣ _１〜Ｃ _１２アルキルであるか、またはＲ ^８およびＲ ^９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個の窒素原子を含む５、６または７員の複素環を形成し、
ａおよびｄは、それぞれ独立して、０〜２４の整数であり、
ｂおよびｃは、それぞれ独立して、１〜２４の整数であり、
ｅは１または２であり、
ただし、
Ｒ ^１ａ、Ｒ ^２ａ、Ｒ ^３ａもしくはＲ ^４ａの少なくとも１つは、Ｃ _１〜Ｃ _１２アルキルであるか、またはＬ ^１もしくはＬ ^２の少なくとも１つは、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−もしくは−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり、
Ｒ ^１ａおよびＲ ^１ｂは、ａが６である場合、イソプロピルではなく、ａが８である場合、ｎ−ブチルではない）
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体である、請求項５に記載の組成物。
Ｌ^１またはＬ^２の１つが−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−である、請求項６に記載の組成物。
Ｌ^１またはＬ^２の１つが−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である、請求項６に記載の組成物。
Ｌ^１またはＬ^２の１つが炭素−炭素二重結合である、請求項６に記載の組成物。
前記化合物が、以下の構造（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）：

の１つを有する、請求項６に記載の組成物。
ａ、ｂ、ｃおよびｄが、それぞれ独立して、２〜１２の整数である、請求項６に記載の組成物。
ａ、ｂ、ｃおよびｄが、それぞれ独立して、５〜９の整数である、請求項６に記載の組成物。
Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａおよびＲ^４ａの少なくとも１つがＨである、請求項６に記載の組成物。
Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａおよびＲ^４ａが出現ごとにＨである、請求項６に記載の組成物。
Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａおよびＲ^４ａの少なくとも１つがＣ_１〜Ｃ_８アルキルである、請求項６に記載の組成物。
Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−オクチルである、請求項１５に記載の組成物。
Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ｂおよびＲ^４ｂの少なくとも１つがＨである、請求項６に記載の組成物。
Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ｂおよびＲ^４ｂが出現ごとにＨである、請求項６に記載の組成物。
Ｒ^１ｂとそれが結合している炭素原子が、隣接するＲ^１ｂとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成する、請求項６に記載の組成物。
Ｒ^４ｂとそれが結合している炭素原子が、隣接するＲ^４ｂとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成する、請求項６に記載の組成物。
Ｒ^５またはＲ^６の１つがメチルである、請求項６に記載の組成物。
Ｒ^５およびＲ^６のそれぞれがメチルである、請求項６に記載の組成物。
Ｒ^５またはＲ^６の１つがシクロアルキルである、請求項６に記載の組成物。
Ｒ^５およびＲ^６のそれぞれがシクロアルキルである、請求項６に記載の組成物。
前記シクロアルキルが非置換である、請求項２４に記載の組成物。
前記シクロアルキルが置換されている、請求項２４に記載の組成物。
前記シクロアルキルが、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されている、請求項２４に記載の組成物。
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルがｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２７に記載の組成物。
シクロアルキルがシクロヘキシルである、請求項２４に記載の組成物。
少なくとも１つのＲ^７がＨである、請求項６に記載の組成物。
各Ｒ^７がＨである、請求項３０に記載の組成物。
少なくとも１つのＲ^７がＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項６に記載の組成物。
ｅが２である、請求項６に記載の組成物。
Ｒ^８またはＲ^９の少なくとも１つがメチルである、請求項６に記載の組成物。
Ｒ^８およびＲ^９のそれぞれがメチルである、請求項６に記載の組成物。
前記化合物が、以下の構造：

の１つを有する、請求項６に記載の組成物。
治療剤をさらに含む、請求項５に記載の組成物。
中性脂質およびステロイドから選択される１種または複数の賦形剤をさらに含む、請求項３７に記載の組成物。
前記組成物が、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＭＰＣ、ＤＯＰＣ、ＰＯＰＣ、ＤＯＰＥおよびＳＭから選択される１種または複数の中性脂質を含む、請求項３８に記載の組成物。
前記中性脂質がＤＳＰＣである、請求項３９に記載の組成物。
前記化合物と前記中性脂質とのモル比が、約２：１〜約８：１の範囲である、請求項３８に記載の組成物。
前記ステロイドがコレステロールである、請求項３８に記載の組成物。
前記化合物とコレステロールとのモル比が、約２：１〜１：１の範囲である、請求項４２に記載の組成物。
前記治療剤が核酸を含む、請求項３７に記載の組成物。
前記核酸が、アンチセンスおよびメッセンジャーＲＮＡから選択される、請求項４４に記載の組成物。