JP2017522376A - 核酸の送達のための新規脂質および脂質ナノ粒子製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
を有するペグ化脂質またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を対象とする。
(i)哺乳動物において、特に、このような哺乳動物がその状態に罹りやすくなっているが、それを有するとまだ診断されていない場合、その疾患もしくは状態が生じるのを防止すること、
(ii)疾患もしくは状態を阻害する、すなわち、その発症を抑止すること、
(iii)疾患もしくは状態を緩和する、すなわち、その疾患もしくは状態の退行を引き起こすこと、または
(iv)疾患もしくは状態に起因する症状を緩和する、すなわち、根底にある疾患もしくは状態に対処することなく疼痛を緩和すること
を含む。本明細書で使用される場合、「疾患」および「状態」という用語は、交換可能に使用してもよいし、または特定の疾病もしくは状態が公知の原因物質を有さないこともあり(そのため、原因がまだ解決されておらず)、したがって疾患としてまだ認識されていないが、望ましくない状態もしくは症候群としてのみ認識され、程度の差はあるが特定の一連の症状が臨床医により確認されているという点で異なる場合もある。
化合物
L1およびL2は、それぞれ独立して、−O(C=O)−、−(C=O)O−または炭素−炭素二重結合であり、
R1aおよびR1bは、出現ごとに、独立して、(a)HもしくはC1〜C12アルキルであるか、または(b)R1aはHもしくはC1〜C12アルキルであり、R1bとそれが結合している炭素原子は、隣接するR1bとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
R2aおよびR2bは、出現ごとに、独立して、(a)HもしくはC1〜C12アルキルであるか、または(b)R2aは、HもしくはC1〜C12アルキルであり、R2bとそれが結合している炭素原子は、隣接するR2bとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
R3aおよびR3bは、出現ごとに、独立して(a)HもしくはC1〜C12アルキルであるか、または(b)R3aはHもしくはC1〜C12アルキルであり、R3bとそれが結合している炭素原子は、隣接するR3bとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
R4aおよびR4bは、出現ごとに、独立して、(a)HもしくはC1〜C12アルキルであるか、または(b)R4aは、HもしくはC1〜C12アルキルであり、R4bとそれが結合している炭素原子は、隣接するR4bとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
R5およびR6は、それぞれ独立して、メチルまたはシクロアルキルであり、
R7は、出現ごとに、独立して、HまたはC1〜C12アルキルであり、
R8およびR9は、それぞれ独立して、非置換のC1〜C12アルキルであるか、またはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個の窒素原子を含む5、6または7員の複素環を形成し、
aおよびdは、それぞれ独立して、0〜24の整数であり、
bおよびcは、それぞれ独立して、1〜24の整数であり、
eは1または2である)
の構造またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を有する。
R1aおよびR1bは、aが6である場合、イソプロピルではなく、aが8である場合、n−ブチルではない。
様々な実施形態では、以下の化合物:
R10およびR11は、それぞれ独立して、10〜30個の炭素原子を含有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和のアルキル鎖であり、アルキル鎖は、1つまたは複数のエステル結合により、任意選択で分断されており、
zは、30〜60の範囲の平均値を有する)
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を有する。
の1つを有する。
R10およびR11は、それぞれ独立して、10〜30個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和のアルキル鎖であり、アルキル鎖は、1つまたは複数のエステル結合により、任意選択で分断されており、
zは、30〜60の範囲の平均値を有する)
を有するペグ化脂質またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を含む。
化合物1の合成
化合物1を方法Bに従い以下の通り調製した:
オクタン−1,8−ジオール(9.8g)の塩化メチレン(100mL)およびテトラヒドロフラン(60mL)中溶液を2−エチルヘキサノイルクロリド(10g)で処理した。トリエチルアミン(15mL)をゆっくりと加え、溶液を3日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をブラインで洗浄した(2×)。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。塩化メチレンを使用して、粗生成物を、シリカゲル(20g)を介して濾過し、15.8gの粗生成物を生成した。生成した油状物質を塩化メチレン(100mL)に溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム(13g)で2時間処理した。ジエチルエーテル(400mL)を加え、上清を、シリカゲル床を介して濾過した。溶媒を濾液から除去し、生成した油状物質を、酢酸エチル/ヘキサン(0〜6%)勾配を使用するシリカゲル(77g)カラムに通した。8−O−(2’−エチルヘキサノイルオキシ)オクタナール(6.7g)を油状物質として回収した。
化合物2の合成
化合物2を方法Aに従い以下の通り調製した:
アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン(20mL)中フィトール(593mg、2mmol)、6−ブロモヘキサン酸(780mg、4mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(60mg)を充填した丸底フラスコに、ジシクロヘキシルカルボジイミド(908mg、4.4mmol)を加えた。沈殿物を濾過により廃棄した。濾液を濃縮し、生成した残渣を、ヘキサン中酢酸エチルの勾配混合物(0%〜3%)で溶出したシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、(E)−3,7,11,15−テトラメチルヘキサデカ−2−エニル6−ブロモヘキサノエートの無色の油状物質を得た(0.79g 1.67mmol、83%)。
化合物3の合成
6−ブロモヘキサン酸ではなくブロモ酢酸から出発して、化合物2と類似の方式で化合物3を調製して、22mgの濃厚無色油状物質、0.029mmol、6%を生成した。
化合物4の合成
化合物4を方法Bに従い以下の通り調製した:
ドデカン−1,12−ジオール(10g)の塩化メチレン(100mL)およびテトラヒドロフラン(50mL)中溶液を、2−エチルヘキサン酸(7.2g)、DCC(10.5g)、DMAP(3.5g)およびトリエチルアミン(10mL)で処理した。溶液を4日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を希釈塩酸で洗浄した。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。残渣を塩化メチレン(50mL)に溶解し、一晩静置し、濾過した。溶媒を除去して、12.1gの粗生成物を生成した。
化合物5の合成
化合物5を、方法Bに従い以下の通り調製した:
ヘキサン−1,6−ジオール(10g)の塩化メチレン(40mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)中溶液を、2−ヘキシルデカノイルクロリド(10g)およびトリエチルアミン(10mL)で処理した。溶液を1時間撹拌し、溶媒を除去した。反応混合物をヘキサン中に懸濁させ、濾過し、濾液を水で洗浄した。溶媒を除去し、残渣を、溶出液としてヘキサン、続いて塩化メチレンを使用するシリカゲル(50g)カラムに通し、6−(2’−ヘキシルデカノイルオキシ)ヘキサン−1−オールを油状物質として生成した(7.4g)。
化合物6の合成
化合物6を方法Bに従い以下の通り調製した:
ノナン−1,9−ジオール(12.6g)の塩化メチレン(80mL)中溶液を、2−ヘキシルデカン酸(10.0g)、DCC(8.7g)およびDMAP(5.7g)で処理した。溶液を2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を除去した。残渣を、温めたヘキサン(250mL)に溶解し、結晶化させた。溶液を濾過し、溶媒を除去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、希釈塩酸で洗浄した。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。残渣を、溶出液として0〜12%酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルカラム(75g)に通し、9−(2’−ヘキシルデカノイルオキシ)ノナン−1−オール(9.5g)を油状物質として生成した。
化合物7の合成
方法Aに従い、化合物7を3,5,5−トリメチルヘキシル10−ブロモデカノエートおよびN,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミンから調製して、144mgのわずかに黄色の油状物質、0.21mmol、11%を生成した。
化合物8の合成
化合物8を方法Aにより15%収率で調製した。
化合物9の合成
化合物9を方法Bに従い以下の通り調製した:
ノナン−1,9−ジオール(10.0g)の塩化メチレン(100mL)中溶液を、シトロネリル(citroneloyl)クロリド(10.1g、シトロネル酸および塩化オキサリルから調製)およびトリエチルアミン(10mL)で処理し、3日間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、希釈塩酸で洗浄した。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。残渣をヘキサン中に溶解させ、濾過し、溶媒を除去した。残渣を、溶出液としてヘキサン、続いて塩化メチレンを使用する一連のシリカゲルカラム(60〜70g)に通し、9−(シトロネロイルオキシ)ノナン−1−オール(7.6g)を油状物質として生成した。
化合物10の合成
方法Aに従い化合物10を調製して、147mgの無色の油状物質、0.23mmol、17%を生成した。
化合物11の合成
方法Aに従い化合物11を調製して、154mgのわずかに黄色の油状物質、0.22mmol、14%を生成した。
化合物12の合成
方法Aに従い化合物12を調製して、169mgのわずかに黄色の油状物質、0.26mmol、17%を生成した。
化合物13の合成
方法Aに従い化合物13を調製して、152mgの白色のペースト状物質、0.23mmol、16%を生成した。
化合物14の合成
方法Aに従い化合物14を調製して、111mgの無色の油状物質、0.16mmol、11%を生成した。
化合物15の合成
方法Aに従い化合物15を調製して、116mgの白色のペースト状物質、0.16mmol、10%を生成した。
化合物16の合成
方法Aに従い化合物16を調製して、118mgの無色の油状物質、0.17mmol、12%を生成した。
化合物17の合成
方法Aに従い化合物17を調製して、145mgのわずかに黄色の油状物質、0.21mmol、13%を生成した。
化合物18の合成
方法Aに従い化合物18を調製して、111mgの無色の油状物質、0.17mmol、14%を生成した。
化合物19の合成
方法Aに従い化合物19を調製して、76mgの無色の油状物質、0.11mmol、6%を生成した。
化合物20の合成
一般的手順Aに従い化合物20を調製して、157mgの無色の油状物質、0.22mmol、14%を生成した。
化合物21の合成
一般的手順Aに従い化合物21を調製して、164mgの無色の油状物質、0.21mmol、14%を生成した。
化合物22の合成
化合物22を方法Aに従い以下の通り調製した:
ステップ1.
6−ブロモヘキサン酸(20mmol、3.901g)、2−ヘキシル−1−デカノール(1.8当量、36mmol、8.72g)および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP0.5当量、10mmol、1.22g)のDCM(80mL)中溶液に、DCC(1.1当量、22mmol、4.54g)を加えた。生成した混合物を室温で16時間撹拌した。沈殿物を濾過により廃棄した。濾液を濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチルの勾配混合物(0〜2%)で溶出したシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、所望の生成物を無色の油状物質として得た(7.88g、18.8mmol、94%)。
ステップ2.
化合物23の合成
一般的手順Aに従い化合物23を調製して、200mgの無色の油状物質、0.24mmol、16%を生成した。
化合物24の合成
一般的手順Aに従い化合物24を調製して、138mgの無色の油状物質、0.18mmol、12%を生成した。
化合物25の合成
一般的手順Aに従い化合物25を調製して、214mgの無色の油状物質、0.24mmol、17%を生成した。
化合物26の合成
一般的手順Aに従い化合物26を調製して、170mgの無色の油状物質、0.21mmol、13%を生成した。
化合物27の合成
一般的手順Aに従い化合物27を調製して、255mgの無色の油状物質、0.29mmol、18%を生成した。
化合物28の合成
一般的手順Aに従い化合物28を調製して、248mgの無色の油状物質、0.27mmol、19%を生成した。
化合物29の合成
一般的手順Aに従い化合物29を調製して、181mgの無色の油状物質、0.23mmol、17%を生成した。
化合物30の合成
一般的手順Aに従い化合物30を調製して、88mgの無色の油状物質、0.11mmol、3%を生成した。
化合物31の合成
一般的手順Cに従い化合物31を調製して、275mgのわずかに黄色の油状物質、0.30mmol、3ステップに対して全収率35%を生成した。
化合物32の合成
化合物32を方法Cに従い以下の通り調製した:
ステップ1.
2−アミノエタノール(116mg、1.9mmol、115uL、MW61.08、d1.012)の無水THF 15ml中溶液に、2−ヘキシルデシル6−ブロモヘキサノエート(1.9当量、1.52g、3.62mmol)、炭酸カリウム(1.9当量、3.62mmol、500mg)、炭酸セシウム(0.3当量、0.57mmol、186mg)およびヨウ化ナトリウム(10mg)を加え、Ar下で6日間加熱還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をヘキサン中に溶解させ、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させることによって、無色の油状物質を得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュシリカゲル、クロロホルム中MeOH、0〜4%)により精製して、936mgの無色の油状物質を生成した(1.27mmol、70%)。
ステップ2.
ステップ3.
化合物33の合成
一般的手順Cに従い化合物33を調製して、419mgのわずかに黄色の油状物質、0.54mmol、3ステップに対する全収率60%を生成した。
化合物34の合成
化合物34を方法Bに従い以下の通り調製した:
ノナン−1,9−ジオール(10g)の塩化メチレン(250mL)中溶液を、2−エチルヘキサン酸(4.5g)、DCC(7.7g)およびDMAP(4.2g)で処理した。溶液を3日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液にヘキサン(200mL)を加えた。混合物を撹拌し、沈殿物を沈降させた。上清をデカントし、溶媒を除去した。残渣をヘキサン(70mL)中に懸濁させ、沈降させた。上清をデカントし、溶媒を除去した。残渣をヘキサンに溶解し、室温で静置し、次いで濾過した。溶媒を除去し、残渣を、0〜10%酢酸エチル/ヘキサン勾配、続いて0〜8%メタノール/塩化メチレン勾配を使用するシリカゲルカラム(50g)に通して、5.6gの9−(2’エチルヘキサノイルオキシ)ノナン−1−オールを無色の油状物質として生成した。
化合物35の合成
化合物35を方法Bに従い以下の通り調製した:
ドデカン−1,12−ジオール(18.1g)の塩化メチレン(90mL)中溶液を、シトロネル酸(7.5g)、DCC(10.0g)およびDMAP(9.5g)で処理した。溶液を一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を希釈塩酸で洗浄した。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、12.2gの粗製の12−シトロネロイルオキシドデカン−1−オールを生成した。
化合物36の合成
一般的手順Cに従い化合物36を調製して、108mgの無色の油状物質を生成した(0.14mmol)。
化合物37の合成
一般的手順Cに従い化合物37を調製して、330mgの無色の油状物質を生成した(0.40mmol、3ステップに対して全収率80%)。
化合物38の合成
化合物38を方法Bに従い以下の通り調製した:
ノナン−1,9−ジオール(16g)の塩化メチレン(100mL)中溶液を、2−ブチルオクタン酸(10g)、DCC(10.3g)およびDMAP(6.7g)で処理した。溶液を3日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液にヘキサン(250mL)を加えた。混合物を撹拌し、沈殿物を沈降させた。上清をデカントし、溶媒を除去した。残渣をヘキサン中に懸濁させて、沈降させた。上清をデカントし、溶媒を除去した(2回繰り返した)。残渣をヘキサンに溶解し、室温で静置し、次いで濾過した。溶媒を除去し、残渣を、塩化メチレンを使用するシリカゲルカラム(18g)に通して、粗製の9−(2’−ブチルオクタノイルオキシ)ノナン−1−オール(17.7g)を油状物質として生成した。
化合物39の合成
化合物39を方法Bに従い以下の通り調製した:
ヘキサン−1,6−ジオール(12g)の塩化メチレン(250mL)中溶液を、2−デシルテトラデカン酸(17.5g)、DCC(11.3g)およびDMAP(6.8g)で処理した。溶液を一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ヘキサンを濾液に加えた。混合物を撹拌し、沈殿物を沈降させた。上清をデカントし、溶媒を除去した。残渣を、ヘキサン、続いて0〜1%メタノール/塩化メチレンを使用するシリカゲルカラム(80g)に通して、粗製の6−(2’−デシルテトラデカノイルオキシ)ヘキサン−1−オール(5.8g)を油状物質として生成した。
化合物40の合成
化合物40を方法Bに従い以下の通り調製した:
ノナン−1,9−ジオール(10.1g)の塩化メチレン(200mL)中溶液を、2−オクチルドデカン酸(10.0g)、DCC(8.3g)およびDMAP(5.0g)で処理した。溶液を一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ヘキサン(200mL)を濾液に加えた。混合物を撹拌し、沈殿物を沈降させた。上清をデカントし、溶媒を除去した。このプロセスを2回繰り返した。残渣を、ヘキサン、続いて4〜10%メタノール/塩化メチレンを使用するシリカゲルカラム(75g)に通して、粗製の9−(2’−オクチルドデカノイルオキシ)ノナン−1−オール(約11g)を油状物質として生成した。
化合物41の合成
化合物41を方法Bに従い以下の通り調製した:
ノナン−1,9−ジオール(9.6g)の塩化メチレン(200mL)中溶液を、2−デシルテトラデカン酸(8.4g)、DCC(8.6g)およびDMAP(5.0g)で処理した。溶液を一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ヘキサン(200mL)を濾液に加えた。混合物を撹拌し、沈殿物を沈降させた。上清をデカントし、溶媒を除去した。このプロセスを2回繰り返した。残渣を、ヘキサン、続いて4〜10%メタノール/塩化メチレンを使用するシリカゲルカラム(75g)に通して、粗製の9−(2’−デシルテトラデカノイルオキシ)ノナン−1−オール(6.4g)を油状物質として生成した。
PEG脂質の合成
42−1および42−2の合成
42−3の合成
42−4の合成
42−5の合成
PEG脂質の合成
PEG脂質の合成
PEG脂質の合成
(実施例46)
PEG脂質の合成
脂質ナノ粒子組成物を使用したルシフェラーゼmRNAのin vivo評価
カチオン性脂質(MC3)、DSPC、コレステロールおよびPEG−脂質を、50:10:38.5:1.5のモル比で、エタノール中で可溶化した。脂質ナノ粒子(LNP)を、全脂質のmRNAに対する重量比約10:1〜30:1で調製した。簡単に説明すると、10〜50mMのクエン酸塩緩衝剤中で、pH4で、mRNAを0.2mg/mLに希釈した。シリンジポンプを使用して、15ml/分より上の全流速で、エタノール性脂質溶液とmRNA水溶液を約1:5〜1:3(vol/vol)の比で混合した。次いで、エタノールを除去し、外部の緩衝剤を透析によりPBSに置き換えた。最後に、脂質ナノ粒を、0.2μm細孔の無菌フィルターを介して濾過した。脂質ナノ粒子の粒径は、Nicomp 370サブミクロン粒度計(Santa Barbara、CA)を使用した準弾性光散乱により判定した場合、直径70〜90nmであった。
in vivoで、ルシフェラーゼmRNA発現げっ歯類モデルを使用する、様々なカチオン性脂質を含有する脂質ナノ粒子製剤の効力の判定
表2に示されているカチオン性脂質は、以前核酸を用いて試験を行った。比較目的のため、これらの脂質を使用して、実施例47およびその全体が参照により本明細書に組み込まれているPCT/US10/22614に記載されているような株混合法を使用して、FLuc mRNA(L−6107)を含有する脂質ナノ粒子もまた製剤化した。脂質ナノ粒子は、以下のモル比:50%カチオン性脂質/10%ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)/38.5%コレステロール/1.5%PEG脂質(「PEG−DMG」、すなわち、(1−(モノメトキシ−ポリエチレングリコール)−2,3−ジミリストイルグリセロール、平均PEG分子量2000)を使用して製剤化した。実施例47に記載の通り尾静脈注射を介した投与の4時間後、肝臓内のルシフェラーゼ発現を測定することによって、相対活性を決定した。0.3および1.0mgのmRNA/kgの用量での活性を比較し、実施例47に記載の通り、投与の4時間後に測定したルシフェラーゼ(ng)/肝臓(g)として表現した。
製剤化した脂質のpKaの判定
他の箇所で記載されているように、製剤化したカチオン性脂質のpKaは、核酸の送達のためのLNPの有効性と相関する(Jayaramanら、Angewandte Chemie、International Edition(2012年)、51巻(34号)、8529〜8533頁;Sempleら、Nature Biotechnology、28巻、172〜176頁(2010年)を参照されたい)。pKaの好ましい範囲は約5〜約7である。2−(p−トルイジノ)−6−ナフタレンスルホン酸(TNS)の蛍光に基づくアッセイを使用して、各カチオン性脂質のpKaを脂質ナノ粒子において決定した。PBS中に、カチオン性脂質/DSPC/コレステロール/PEG−脂質(50/10/38.5/1.5mol%)を総脂質濃度0.4mMで含む脂質ナノ粒子を、実施例47に記載されているようなインラインプロセスを使用して調製した。TNSは、蒸留水中100μΜストック溶液として調製した。10mM HEPES、10mM MES、10mM 酢酸アンモニウム、130mM NaCl(このpHは2.5〜11の範囲である)を含有する2mLの緩衝液中で、ベシクルを24μΜの脂質に希釈した。アリコートのTNS溶液を加えて、最終濃度を1μΜにし、ボルテックス混合した後、321nmおよび445nmの励起および発光波長を使用する、SLM Aminco Series 2 Luminescence Spectrophotometerで、室温で蛍光強度を測定した。シグモイドのベストフィット分析を蛍光データに適用し、最大半量の蛍光強度を引き起こすpHとしてpKaを測定した(図2を参照されたい)。
アミノ脂質の活性比較および炭化水素鎖構造の効果
表5に示されているカチオン性脂質を、以下のモル比:50%カチオン性脂質/10%ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)/38.5%コレステロール/1.5%PEG−脂質(42−6)を使用して製剤化した。実施例48に記載の通り尾静脈注射を介した投与の4時間後、肝臓内のルシフェラーゼ発現を測定することによって、相対活性を決定した。0.1、0.3および1.0mgのmRNA/kgの用量での活性を比較し、実施例48に記載の通り、投与の4時間後に測定したルシフェラーゼ(ng)/肝臓(g)として表現した。データは図3にプロットされている(最高値から最低値:ダイヤモンド形=化合物6;正方形=化合物5;三角形=MC3;および丸=化合物A)。化合物A、5および6は、共通の先端基ではあるが、異なる炭化水素鎖構造を有する。
カチオン性脂質の活性比較および先端基鎖長の効果
表6に示されているカチオン性脂質を、以下のモル比:50%カチオン性脂質/10%ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)/38.5%コレステロール/1.5%PEG−脂質(42−6)を使用して製剤化した。実施例48に記載の通り尾静脈注射を介した投与の4時間後、肝臓内のルシフェラーゼ発現を測定することによって、相対活性を決定した。0.1、0.3および1.0mgのmRNA/kgの用量での活性を比較し、実施例48に記載の通り、投与の4時間後に測定したルシフェラーゼ(ng)/肝臓(g)として表現した。化合物A、BおよびCは、共通の炭化水素鎖構造ではあるが、異なる先端基鎖長を有する。化合物6は、化合物Aと好ましい先端基を共有し、先端基と炭化水素鎖構造の組合せの予期せぬ利点を明示している。
PEG−DMGおよびPEG−DMA脂質の活性比較
PEG−DMGとPEG−DMA脂質の活性比較が図4に示されている。LNPを、以下のモル比:50%MC3脂質/10%ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)/38.5%コレステロール/1.5%PEG−脂質(PEG−DMGまたはPEG−DMA)を使用して製剤化した。実施例48に記載の通り尾静脈注射を介した投与の4時間後、肝臓内のルシフェラーゼ発現を測定することによって、相対活性を決定した。0.1、0.3および1.0mgのmRNA/kgの用量での活性を比較し、実施例48に記載の通り、投与の4時間後に測定したルシフェラーゼ(ng)/肝臓(g)として表現した。
チェリーレッド(CR)mRNAと呼ばれる赤色の蛍光性タンパク質を使用したLNP活性
化合物6を使用したLNPを、チェリーレッド(CR、例えばTriLink Biotechnologies製品L−6113)と呼ばれる赤色の蛍光性タンパク質をコードしているmRNAを用いて、実施例47に記載の通り製剤化する。実施例47に記載の通りin vivo研究を行い、肝臓組織の切片を処理し、投与後、4、6および24時間の時点で、共焦点蛍光顕微鏡法により観察する。発現レベルは、約6時間でピークに達し、少なくとも24時間維持された。観察された組織切片は、肝臓全体にわたる均質の発現を明示している。
ヒトFIX mRNAのin vivoの肝細胞へのLNP送達が、マウス血漿中に、治療レベルのhFIXタンパク質を生じる
表7に示されているカチオン性脂質を有するLNPを、実施例47に記載の通り、以下の脂質モル比:50%脂質/10%ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)/38.5%コレステロール/1.5%PEG−脂質を使用して、ヒトFIX(例えばTriLink Biotechnologies製品L−6110)をコードしているmRNAを用いて製剤化する。製造元の指示通り市販のキット(例えば、Abcam ab108831)を使用して、ELISAにより血漿タンパク質を分析する。化合物5および化合物6のLNPに対して表7に与えられたhFIX発現の測定レベルは、臨床的に関連し、これらのhFIX mRNA LNPを1mg/kgの用量で投与すると、重症の疾患を有する患者を穏やかな疾患状態に変えるのに十分であるhFIXタンパク質濃度が生じる。これらのレベルのhFIXの期間は、約15時間またはこれより長い。
実施形態1.式I:
L1およびL2は、それぞれ独立して、−O(C=O)−、−(C=O)O−または炭素−炭素二重結合であり、
R1aおよびR1bは、出現ごとに、独立して、(a)HもしくはC1〜C12アルキルであるか、または(b)R1aはHもしくはC1〜C12アルキルであり、R1bとそれが結合している炭素原子は、隣接するR1bとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
R2aおよびR2bは、出現ごとに、独立して、(a)HもしくはC1〜C12アルキルであるか、または(b)R2aは、HもしくはC1〜C12アルキルであり、R2bとそれが結合している炭素原子は、隣接するR2bとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
R3aおよびR3bは、出現ごとに、独立して(a)HもしくはC1〜C12アルキルであるか、または(b)R3aはHもしくはC1〜C12アルキルであり、R3bとそれが結合している炭素原子は、隣接するR3bとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
R4aおよびR4bは、出現ごとに、独立して、(a)HもしくはC1〜C12アルキルであるか、または(b)R4aは、HもしくはC1〜C12アルキルであり、R4bとそれが結合している炭素原子は、隣接するR4bとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
R5およびR6は、それぞれ独立して、メチルまたはシクロアルキルであり、
R7は、出現ごとに、独立して、HまたはC1〜C12アルキルであり、
R8およびR9は、それぞれ独立して、非置換のC1〜C12アルキルであるか、またはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個の窒素原子を含む5、6または7員の複素環を形成し、
aおよびdは、それぞれ独立して、0〜24の整数であり、
bおよびcは、それぞれ独立して、1〜24の整数であり、
eは1または2であり、
ただし、
R1a、R2a、R3aもしくはR4aの少なくとも1つは、C1〜C12アルキルであるか、またはL1もしくはL2の少なくとも1つは、−O(C=O)−もしくは−(C=O)O−であり、
R1aおよびR1bは、aが6である場合、イソプロピルではなく、aが8である場合、n−ブチルではない)
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体。
R10およびR11は、それぞれ独立して、10〜30個の炭素原子を含有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和のアルキル鎖であり、アルキル鎖は、1つまたは複数のエステル結合により任意選択で分断されており、
zは、30〜60の範囲の平均値を有する)
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を有する、実施形態39または40のいずれか1つの組成物。
R10およびR11は、それぞれ独立して、10〜30個の炭素原子を含有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和のアルキル鎖であり、アルキル鎖は、1つまたは複数のエステル結合により任意選択で分断されており、
zは、30〜60の範囲の平均値を有し、
ただし、R10およびR11は、zが42である場合、両方がn−オクタデシルではない)
を有するペグ化脂質またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
Claims (53)
- 式I:
L1およびL2は、それぞれ独立して、−O(C=O)−、−(C=O)O−または炭素−炭素二重結合であり、
R1aおよびR1bは、出現ごとに、独立して、(a)HもしくはC1〜C12アルキルであるか、または(b)R1aはHもしくはC1〜C12アルキルであり、R1bとそれが結合している炭素原子は、隣接するR1bとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
R2aおよびR2bは、出現ごとに、独立して、(a)HもしくはC1〜C12アルキルであるか、または(b)R2aはHもしくはC1〜C12アルキルであり、R2bとそれが結合している炭素原子は、隣接するR2bとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
R3aおよびR3bは、出現ごとに、独立して、(a)HもしくはC1〜C12アルキルであるか、または(b)R3aはHもしくはC1〜C12アルキルであり、R3bとそれが結合している炭素原子は、隣接するR3bとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
R4aおよびR4bは、出現ごとに、独立して、(a)HもしくはC1〜C12アルキルであるか、または(b)R4aはHもしくはC1〜C12アルキルであり、R4bとそれが結合している炭素原子は、隣接するR4bとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
R5およびR6は、それぞれ独立して、メチルまたはシクロアルキルであり、
R7は、出現ごとに、独立して、HまたはC1〜C12アルキルであり、
R8およびR9は、それぞれ独立して、非置換のC1〜C12アルキルであるか、またはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個の窒素原子を含む5、6または7員の複素環を形成し、
aおよびdは、それぞれ独立して、0〜24の整数であり、
bおよびcは、それぞれ独立して、1〜24の整数であり、
eは1または2であり、
ただし、
R1a、R2a、R3aもしくはR4aの少なくとも1つは、C1〜C12アルキルであるか、またはL1もしくはL2の少なくとも1つは、−O(C=O)−もしくは−(C=O)O−であり、
R1aおよびR1bは、aが6である場合、イソプロピルではなく、aが8である場合、n−ブチルではない)
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体。 - L1またはL2の1つが−O(C=O)−である、請求項1に記載の化合物。
- L1またはL2の1つが−(C=O)O−である、請求項1に記載の化合物。
- L1またはL2の1つが炭素−炭素二重結合である、請求項1に記載の化合物。
- 以下の構造(Ia)、(Ib)または(Ic):
- a、b、cおよびdが、それぞれ独立して、2〜12の整数である、請求項1に記載の化合物。
- a、b、cおよびdが、それぞれ独立して、5〜9の整数である、請求項1に記載の化合物。
- R1a、R2a、R3aおよびR4aの少なくとも1つがHである、請求項1に記載の化合物。
- R1a、R2a、R3aおよびR4aが出現ごとにHである、請求項1に記載の化合物。
- R1a、R2a、R3aおよびR4aの少なくとも1つがC1〜C8アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- C1〜C8アルキルが、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ヘキシルまたはn−オクチルである、請求項10に記載の化合物。
- R1b、R2b、R3bおよびR4bの少なくとも1つがHである、請求項1に記載の化合物。
- R1b、R2b、R3bおよびR4bが出現ごとにHである、請求項1に記載の化合物。
- R1bとそれが結合している炭素原子が、隣接するR1bとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成する、請求項1に記載の化合物。
- R4bとそれが結合している炭素原子が、隣接するR4bとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成する、請求項1に記載の化合物。
- R5またはR6の1つがメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R5およびR6のそれぞれがメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R5またはR6の1つがシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R5およびR6のそれぞれがシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- 前記シクロアルキルが非置換である、請求項18に記載の化合物。
- 前記シクロアルキルが置換されている、請求項18に記載の化合物。
- 前記シクロアルキルが、C1〜C6アルキルで置換されている、請求項18に記載の化合物。
- C1〜C6アルキルがtert−ブチルである、請求項22に記載の化合物。
- シクロアルキルがシクロヘキシルである、請求項18に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR7がHである、請求項1に記載の化合物。
- 各R7がHである、請求項25に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR7がC1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- eが2である、請求項1に記載の化合物。
- R8またはR9の少なくとも1つがメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R8およびR9のそれぞれがメチルである、請求項1に記載の化合物。
- 以下の構造:
- 請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物と、治療剤とを含む組成物。
- 中性脂質、ステロイドおよびポリマーコンジュゲート脂質から選択される1種または複数の賦形剤をさらに含む、請求項32に記載の組成物。
- DSPC、DPPC、DMPC、DOPC、POPC、DOPEおよびSMから選択される1種または複数の中性脂質を含む、請求項33に記載の組成物。
- 前記中性脂質がDSPCである、請求項34に記載の組成物。
- 前記化合物と前記中性脂質とのモル比が、約2:1〜約8:1の範囲である、請求項33に記載の組成物。
- 前記ステロイドがコレステロールである、請求項32に記載の組成物。
- 前記化合物とコレステロールとのモル比が、約2:1〜1:1の範囲である、請求項37に記載の組成物。
- ポリマーコンジュゲート脂質がペグ化脂質である、請求項32に記載の組成物。
- 前記化合物と前記ペグ化脂質とのモル比が、約100:1〜約25:1の範囲である、請求項39に記載の組成物。
- 前記ペグ化脂質がPEG−DMGである、請求項39に記載の組成物。
- 前記ペグ化脂質が、以下の構造(II):
R10およびR11は、それぞれ独立して、10〜30個の炭素原子を含有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和のアルキル鎖であり、前記アルキル鎖は、1つまたは複数のエステル結合により任意選択で分断されており、
zは、30〜60の範囲の平均値を有する)
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を有する、請求項39に記載の組成物。 - R10およびR11が、それぞれ独立して、12〜16個の炭素原子を含有する直鎖状の飽和アルキル鎖である、請求項42に記載の組成物。
- 前記zの平均が約45である、請求項42に記載の組成物。
- 前記治療剤が核酸を含む、請求項32に記載の組成物。
- 前記核酸が、アンチセンスおよびメッセンジャーRNAから選択される、請求項45に記載の組成物。
- 治療剤の投与をそれを必要とする患者に行うための方法であって、請求項32に記載の組成物を調製または準備するステップと、前記組成物を前記患者に投与するステップとを含む方法。
- 以下の構造(II):
R10およびR11は、それぞれ独立して、10〜30個の炭素原子を含有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和のアルキル鎖であり、前記アルキル鎖は、1つまたは複数のエステル結合により任意選択で分断されており、
zは、30〜60の範囲の平均値を有し、
ただし、R10およびR11は、zが42である場合、両方がn−オクタデシルではない)
を有するペグ化脂質、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - R10およびR11が、それぞれ独立して、12〜16個の炭素原子を含有する直鎖状の飽和アルキル鎖である、請求項48に記載のペグ化脂質。
- zが約45である、請求項48に記載のペグ化脂質。
- 以下の構造:
の1つを有する、請求項48に記載のペグ化脂質。 - 請求項48から51のいずれか一項に記載のペグ化脂質と、カチオン性脂質とを含む組成物。
- 前記カチオン性脂質が請求項1に記載の化合物である、請求項52に記載の組成物。
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