JP7221353B2 - 核酸の送達のための新規脂質および脂質ナノ粒子製剤 - Google Patents
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Description
Aの分解を遮断し、オリゴヌクレオチドの細胞取り込みを促進するために使用されてきた。
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
を有するペグ化脂質またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を対象とする。
施形態では、これらの改善された脂質ナノ粒子組成物は、1つの標的mRNAまたはいくつかのmRNAを調節する1つの特定のmiRNAまたはmiRNAの群を標的とするmiRNA阻害剤を送達することによって、内因性タンパク質の発現を上方制御するのに有用である。他の実施形態では、これらの改善された脂質ナノ粒子組成物は、標的遺伝子のタンパク質レベルおよび/またはmRNAレベルを下方制御(例えば、サイレンシング)するのに有用である。いくつかの他の実施形態では、脂質ナノ粒子はまた、導入遺伝子の発現のためのmRNAおよびプラスミドの送達にも有用である。さらなる他の実施形態では、脂質ナノ粒子組成物は、タンパク質の発現に起因する薬理効果、例えば、適切なエリスロポエチンmRNAの送達を介した赤血球産生の増加、または適切な抗体をコードしているmRNAの送達を介した感染からの保護などを誘発するのに有用である。
およびConn, G. L.、General protocols for preparation of plasmid DNA template、ならびにBowman, J.C.、Azizi, B.、Lenz, T.K.、Ray, P.およびWilliams, L.D.、RNA in vitro transcription and RNA purification by denaturing PAGE in Recombinant and in vitro RNA syntheses Methods、941巻、Conn G.L.(編)、New York、N.Y. Humana Press、2012年を参照されたい)。
V Total Isolation System(Promega)およびin Vitro Transcription Cleanup and Concentration Kit(Norgen Biotek)を含めた、様々な市販のキットを使用して実施することができる。
グは本物の細胞mRNAの5’-キャップ構造と同一ではなくなり、翻訳可能性および細胞安定性を潜在的に減少させる。代わりに、合成mRNA分子はまた、転写後に酵素によりキャッピングされてもよい。これらは、キャップ結合タンパク質の結合が増強し、半減期が増加し、5’エンドヌクレアーゼに対する感受性が減少し、および/または5’デキャッピングが減少した内因性5’-キャップを構造的または機能的にさらに厳密に模倣するより本物の5’-キャップ構造を生成することができる。mRNA安定性および翻訳可能性を増強するために、多くの合成用5’-キャップアナログが開発され、当技術分野で公知である(例えば、Grudzien-Nogalska, E.、Kowalska, J.、Su, W.、Kuhn, A.N.、Slepenkov, S.V.、Darynkiewicz, E.、Sahin, U.、Jemielity, J.およびRhoads, R.E.、Synthetic mRNAs with superior translation and stability properties in Synthetic Messenger RNA and Cell Metabolism Modulation in Methods in Molecular Biology、969巻(Rabinovich, P.H.編)、2013年を参照されたい)。
免疫応答を引き起こすことができることが当技術分野で周知されている。自然の供給源由来の大部分の核酸は修飾ヌクレオシドを含有するので、病原体DNAおよびRNAと、自己DNAおよびRNAとを判別する能力は、少なくとも部分的に構造およびヌクレオシド修飾に基づくことが示されている。対照的に、in vitroで合成したRNAは、これらの修飾を欠き、したがって免疫刺激性になり、これが、ひいては、上記に概説されているように有効なmRNA翻訳を阻害する可能性がある。in vitroで転写されたmRNAへの修飾ヌクレオシドの導入を使用して、RNAセンサーの認識および活性化を防止し、したがってこの所望しない免疫刺激活性を軽減し、翻訳能力を増強することができる(例えば、Kariko, K.およびWeissman, D.、2007年、Naturally occurring nucleoside modifications suppress the immunostimulatory activity of RNA: implication for therapeutic RNA development、Curr Opin Drug Discov Devel、10巻、523~532頁;Pardi, N.、Muramatsu, H.、Weissman, D.、Kariko, K.、In vitro transcription of long RNA containing modified nucleosides in Synthetic Messenger RNA and Cell Metabolism Modulation in Methods in Molecular Biology、969巻(Rabinovich, P.H.編)、2013年;Kariko, K.、Muramatsu, H.、Welsh, F.A.、Ludwig, J.、Kato, H.、Akira, S.、Weissman, D.、2008年、Incorporation of Pseudouridine Into mRNA Yields Superior Nonimmunogenic Vector With Increased Translational Capacity and Biological Stability、Mol Ther、16巻、1833~1840頁を参照されたい)。修飾RNAの合成に使用される修飾ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、当技術分野で公知の一般的方法および手順を使用して、調製、モニターおよび利用することができる。単独でまたは他の修飾ヌクレオシドと組み合わせて、ある程度in vitroで転写されたmRNAに取り込むことができる多種多様のヌクレオシド修飾が利用可能である(例えば、US2012/0251618を参照されたい)。ヌクレオシド修飾されたmRNAのin vitro合成は、同時に翻訳能力を増強しながら、免疫センサーを活性化する能力を減少させることが報告されている。
(例えば、両方とも参照により本明細書に組み込まれている、Gait, M. J.(編)Oligonucleotide synthesis: a practical approach, Oxford [Oxfordshire]、Washington、D.C.: IRL Press、1984年;およびHerdewijn, P.(編)Oligonucleotide synthesis: methods and applications、Methods in Molecular Biology、288巻(Clifton, N.J.)Totowa, N.J.: Humana Press、2005年を参照されたい)。
、本発明が属する分野の当業者により共通して理解されているものと同じ意味を有する。明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」は、特に文脈上そうではないことが明確に指示されていない限り、複数の言及を含む。
されないが、当業者に公知の技術、例えば、ドットブロット、ノーザンブロット、インサイチュハイブリダイゼーション、ELISA、免疫沈降、酵素機能、ならびに当業者に公知の表現型アッセイなどを使用したタンパク質またはmRNAレベルの調査が挙げられる。
限定されないが、アミン、アルコール、チオール、カルボキシレート、およびアルキルハロゲン化物などの新規反応性基を配置する修飾を含むが、これに限定されない。
50nm、約50nm~約150nm、約60nm~約130nm、約70nm~約110nm、約70nm~約100nm、約80nm~約100nm、約90nm~約100nm、約70~約90nm、約80nm~約90nm、約70nm~約80nm、または約30nm、35nm、40nm、45nm、50nm、55nm、60nm、65nm、70nm、75nm、80nm、85nm、90nm、95nm、100nm、105nm、110nm、115nm、120nm、125nm、130nm、135nm、140nm、145nm、または150nmの平均径を有し、実質的に無毒性である。ある特定の実施形態では、核酸は、脂質ナノ粒子中に存在する場合、水溶液中で、ヌクレアーゼによる分解に対して耐性がある。核酸を含む脂質ナノ粒子およびこれらの調製方法は、例えば、すべての目的のために、これら全体においてその完全な開示が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許公開第2004/0142025号、第2007/0042031号およびPCT公開WO2013/016058およびWO2013/086373に開示されている。
意に分解する、血清またはヌクレアーゼアッセイへの曝露後、ヌクレオチドが有意に分解しないことを意味する。適切なアッセイとして、例えば、標準血清アッセイ、DNAseアッセイ、またはRNAseアッセイが挙げられる。
リル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、および1,1-ジオキソ-チオモルホリニルが挙げられる。本明細書中でそうではないことが具体的に述べられていない限り、ヘテロシクリル基は任意選択で置換されていてもよい。
ドロキシ、アミノまたはメルカプト基が任意の基に結合し、本発明の化合物のプロドラッグが、哺乳動物の対象に投与された場合、この任意の基が切断されて、遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基をそれぞれ形成する本発明の化合物を含む。プロドラッグの例として、これらに限定されないが、本発明の化合物中のアルコールのアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体またはアミン官能基のアミド誘導体などが挙げられる。
の水を保持してもよいし、または水とある外来性溶媒の混合物であってもよい。
(i)哺乳動物において、特に、このような哺乳動物がその状態に罹りやすくなっているが、それを有するとまだ診断されていない場合、その疾患もしくは状態が生じるのを防止すること、
(ii)疾患もしくは状態を阻害する、すなわち、その発症を抑止すること、
(iii)疾患もしくは状態を緩和する、すなわち、その疾患もしくは状態の退行を引き起こすこと、または
(iv)疾患もしくは状態に起因する症状を緩和する、すなわち、根底にある疾患もしくは状態に対処することなく疼痛を緩和すること
を含む。本明細書で使用される場合、「疾患」および「状態」という用語は、交換可能に使用してもよいし、または特定の疾病もしくは状態が公知の原因物質を有さないこともあり(そのため、原因がまだ解決されておらず)、したがって疾患としてまだ認識されていないが、望ましくない状態もしくは症候群としてのみ認識され、程度の差はあるが特定の一連の症状が臨床医により確認されているという点で異なる場合もある。
指す。本発明は任意の前記化合物の互変異性体を含む。
ある態様では、本発明は、オリゴヌクレオチドと共に脂質ナノ粒子を形成するために、他の脂質成分、例えば、中性脂質、荷電脂質、ステロイドおよび/またはポリマーコンジュゲート脂質などと組み合わせることが可能である新規脂質化合物を提供する。理論に制約されることを望むことなく、これらの脂質ナノ粒子は、血清中でオリゴヌクレオチドを分解から遮蔽し、in vitroおよびin vivoでのオリゴヌクレオチドの細胞への有効な送達を提供すると考えられている。
L1およびL2は、それぞれ独立して、-O(C=O)-、-(C=O)O-または炭素-炭素二重結合であり、
R1aおよびR1bは、出現ごとに、独立して、(a)HもしくはC1~C12アルキルであるか、または(b)R1aはHもしくはC1~C12アルキルであり、R1bとそれが結合している炭素原子は、隣接するR1bとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し、
R2aおよびR2bは、出現ごとに、独立して、(a)HもしくはC1~C12アルキルであるか、または(b)R2aは、HもしくはC1~C12アルキルであり、R2bとそれが結合している炭素原子は、隣接するR2bとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し、
R3aおよびR3bは、出現ごとに、独立して(a)HもしくはC1~C12アルキルであるか、または(b)R3aはHもしくはC1~C12アルキルであり、R3bとそれが結合している炭素原子は、隣接するR3bとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し、
R4aおよびR4bは、出現ごとに、独立して、(a)HもしくはC1~C12アルキルであるか、または(b)R4aは、HもしくはC1~C12アルキルであり、R4bとそれが結合している炭素原子は、隣接するR4bとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し、
R5およびR6は、それぞれ独立して、メチルまたはシクロアルキルであり、
R7は、出現ごとに、独立して、HまたはC1~C12アルキルであり、
R8およびR9は、それぞれ独立して、非置換のC1~C12アルキルであるか、またはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個の窒素原子を含む5、6または7員の複素環を形成し、
aおよびdは、それぞれ独立して、0~24の整数であり、
bおよびcは、それぞれ独立して、1~24の整数であり、
eは1または2である)
の構造またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を有する。
R1aおよびR1bは、aが6である場合、イソプロピルではなく、aが8である場合、n-ブチルではない。
である。
R10およびR11は、それぞれ独立して、10~30個の炭素原子を含有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和のアルキル鎖であり、アルキル鎖は、1つまたは複数のエステル結合により、任意選択で分断されており、
zは、30~60の範囲の平均値を有する)
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を有する。
の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和のアルキル鎖であり、R11は、14個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和のアルキル鎖である。
R10およびR11は、それぞれ独立して、10~30個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和のアルキル鎖であり、アルキル鎖は、1つまたは複数のエステル結合により、任意選択で分断されており、
zは、30~60の範囲の平均値を有する)
を有するペグ化脂質またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を含む。
Science and Practice of Pharmacy、20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science、2000年)を参照されたい。投与される組成物は、いずれにしても、本発明の教示に従って、目的の疾患または状態の処置のための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含有する。
は投与後に投与することもできる。このような併用療法は、本発明の組成物と、1種または複数の追加の活性薬剤の単一の医薬投与製剤の投与、ならびに本発明の組成物と、それ自体別個の医薬投与製剤である各活性薬剤の投与を含む。例えば、本発明の組成物および他の活性薬剤は、錠剤もしくはカプセル剤などの単一の経口投与組成物として一緒に患者に投与することができ、または各薬剤を別個の経口投与製剤として投与することができる。別個の投与製剤を使用する場合、本発明の化合物および1種または複数の追加的活性薬剤は、本質的に同じ時間、すなわち、同時に、または時間をずらして別々に、すなわち、逐次的に投与することができ、併用療法は、これらのすべてのレジメンを含むと理解されている。
化合物1の合成
化合物1を方法Bに従い以下の通り調製した:
オクタン-1,8-ジオール(9.8g)の塩化メチレン(100mL)およびテトラヒドロフラン(60mL)中溶液を2-エチルヘキサノイルクロリド(10g)で処理した。トリエチルアミン(15mL)をゆっくりと加え、溶液を3日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をブラインで洗浄した(2×)。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。塩化メチレンを使用して、粗生成物を、シリカゲル(20g)を介して濾過し、15.8gの粗生成物を生成した。生成した油状物質を塩化メチレン(100mL)に溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム(13g)で2時間処理した。ジエチルエーテル(400mL)を加え、上清を、シリカゲル床を介して濾過した。溶媒を濾液から除去し、生成した油状物質を、酢酸エチル/ヘキサン(0~6%)勾配を使用するシリカゲル(77g)カラムに通した。8-O-(2’-エチルヘキサノイルオキシ)オクタナール(6.7g)を油状物質として回収した。
に通すことによって、化合物1(1g)を無色の油状物質として生成した。
化合物2の合成
化合物2を方法Aに従い以下の通り調製した:
アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン(20mL)中フィトール(593mg、2mmol)、6-ブロモヘキサン酸(780mg、4mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(60mg)を充填した丸底フラスコに、ジシクロヘキシルカルボジイミド(908mg、4.4mmol)を加えた。沈殿物を濾過により廃棄した。濾液を濃縮し、生成した残渣を、ヘキサン中酢酸エチルの勾配混合物(0%~3%)で溶出したシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、(E)-3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカ-2-エニル6-ブロモヘキサノエートの無色の油状物質を得た(0.79g 1.67mmol、83%)。
化合物4の合成
化合物4を方法Bに従い以下の通り調製した:
ドデカン-1,12-ジオール(10g)の塩化メチレン(100mL)およびテトラヒドロフラン(50mL)中溶液を、2-エチルヘキサン酸(7.2g)、DCC(10.5g)、DMAP(3.5g)およびトリエチルアミン(10mL)で処理した。溶液を4日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を希釈塩酸で洗浄した。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。残渣を塩化メチレン(50mL)に溶解し、一晩静置し、濾過した。溶媒を除去して、12.1gの粗生成物を生成した。
化合物5の合成
化合物5を、方法Bに従い以下の通り調製した:
ヘキサン-1,6-ジオール(10g)の塩化メチレン(40mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)中溶液を、2-ヘキシルデカノイルクロリド(10g)およびトリエチルアミン(10mL)で処理した。溶液を1時間撹拌し、溶媒を除去した。反応混合物をヘキサン中に懸濁させ、濾過し、濾液を水で洗浄した。溶媒を除去し、残渣を、溶出液としてヘキサン、続いて塩化メチレンを使用するシリカゲル(50g)カラムに通し、6-(2’-ヘキシルデカノイルオキシ)ヘキサン-1-オールを油状物質として生成した(7.4g)。
化合物6の合成
化合物6を方法Bに従い以下の通り調製した:
ノナン-1,9-ジオール(12.6g)の塩化メチレン(80mL)中溶液を、2-ヘキシルデカン酸(10.0g)、DCC(8.7g)およびDMAP(5.7g)で処理した。溶液を2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を除去した。残渣を、温めたヘキサン(250mL)に溶解し、結晶化させた。溶液を濾過し、溶媒を除去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、希釈塩酸で洗浄した。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。残渣を、溶出液として0~12%酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルカラム(75g)に通し、9-(2’-ヘキシルデカノイルオキシ)ノナン-1-オール(9.5g)を油状物質として生成した。
化合物7の合成
方法Aに従い、化合物7を3,5,5-トリメチルヘキシル10-ブロモデカノエートおよびN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンから調製して、144mgのわずかに黄色の油状物質、0.21mmol、11%を生成した。
化合物9の合成
化合物9を方法Bに従い以下の通り調製した:
ノナン-1,9-ジオール(10.0g)の塩化メチレン(100mL)中溶液を、シトロネリル(citroneloyl)クロリド(10.1g、シトロネル酸および塩化オキサリルから調製)およびトリエチルアミン(10mL)で処理し、3日間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、希釈塩酸で洗浄した。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。残渣をヘキサン中に溶解させ、濾過し、溶媒を除去した。残渣を、溶出液としてヘキサン、続いて塩化メチレンを使用する一連のシリ
カゲルカラム(60~70g)に通し、9-(シトロネロイルオキシ)ノナン-1-オール(7.6g)を油状物質として生成した。
化合物12の合成
方法Aに従い化合物12を調製して、169mgのわずかに黄色の油状物質、0.26mmol、17%を生成した。
化合物22の合成
化合物22を方法Aに従い以下の通り調製した:
ステップ1.
6-ブロモヘキサン酸(20mmol、3.901g)、2-ヘキシル-1-デカノール(1.8当量、36mmol、8.72g)および4-ジメチルアミノピリジン(DMAP0.5当量、10mmol、1.22g)のDCM(80mL)中溶液に、DCC(1.1当量、22mmol、4.54g)を加えた。生成した混合物を室温で16時間撹拌した。沈殿物を濾過により廃棄した。濾液を濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチルの勾配混合物(0~2%)で溶出したシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、所望の生成物を無色の油状物質として得た(7.88g、18.8mmol、94%)。
ステップ2.
化合物32の合成
化合物32を方法Cに従い以下の通り調製した:
ステップ1.
2-アミノエタノール(116mg、1.9mmol、115uL、MW61.08、d1.012)の無水THF 15ml中溶液に、2-ヘキシルデシル6-ブロモヘキサノエート(1.9当量、1.52g、3.62mmol)、炭酸カリウム(1.9当量、3.62mmol、500mg)、炭酸セシウム(0.3当量、0.57mmol、186mg)およびヨウ化ナトリウム(10mg)を加え、Ar下で6日間加熱還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をヘキサン中に溶解させ、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させることによって、無色の油状物質を得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(230~400メッシュシリカゲル、クロロホルム中MeOH、0~4%)により精製して、936mgの無色の油状物質を生成した(1.27mmol、70%)。
ステップ2.
ステップ3.
化合物34の合成
化合物34を方法Bに従い以下の通り調製した:
ノナン-1,9-ジオール(10g)の塩化メチレン(250mL)中溶液を、2-エチルヘキサン酸(4.5g)、DCC(7.7g)およびDMAP(4.2g)で処理した。溶液を3日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液にヘキサン(200mL)を加えた。混合物を撹拌し、沈殿物を沈降させた。上清をデカントし、溶媒を除去した。残渣をヘキサン(70mL)中に懸濁させ、沈降させた。上清をデカントし、溶媒を除去した。残渣をヘキサンに溶解し、室温で静置し、次いで濾過した。溶媒を除去し、残渣を、0~10%酢酸エチル/ヘキサン勾配、続いて0~8%メタノール/塩化メチレン勾配を使用するシリカゲルカラム(50g)に通して、5.6gの9-(2’エチルヘキサノイルオキシ)ノナン-1-オールを無色の油状物質として生成した。
化合物35の合成
化合物35を方法Bに従い以下の通り調製した:
ドデカン-1,12-ジオール(18.1g)の塩化メチレン(90mL)中溶液を、シトロネル酸(7.5g)、DCC(10.0g)およびDMAP(9.5g)で処理した。溶液を一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を希釈塩酸で洗浄した。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、12.2gの粗製の12-シトロネロイルオキシドデカン-1-オールを生成した。
化合物38の合成
化合物38を方法Bに従い以下の通り調製した:
ノナン-1,9-ジオール(16g)の塩化メチレン(100mL)中溶液を、2-ブチルオクタン酸(10g)、DCC(10.3g)およびDMAP(6.7g)で処理した。溶液を3日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液にヘキサン(250mL)を加えた。混合物を撹拌し、沈殿物を沈降させた。上清をデカントし、溶媒を除去した。残渣をヘキサン中に懸濁させて、沈降させた。上清をデカントし、溶媒を除去した(2回繰り返した)。残渣をヘキサンに溶解し、室温で静置し、次いで濾過した。溶媒を除去し、残渣を、塩化メチレンを使用するシリカゲルカラム(18g)に通して、粗製の9-(2’-ブチルオクタノイルオキシ)ノナン-1-オール(17.7g)を油状物質として生成した。
)に溶解した。懸濁液を、シリカゲルプラグを介して濾過し、溶媒を除去した。粗生成物を、0~6%酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用するシリカゲル(80g)カラムに通して、9-(2’-ブチルオクタノイルオキシ)ノナナール(5.3g)を油状物質として生成した。
化合物39の合成
化合物39を方法Bに従い以下の通り調製した:
ヘキサン-1,6-ジオール(12g)の塩化メチレン(250mL)中溶液を、2-デシルテトラデカン酸(17.5g)、DCC(11.3g)およびDMAP(6.8g)で処理した。溶液を一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ヘキサンを濾液に加えた。混合物を撹拌し、沈殿物を沈降させた。上清をデカントし、溶媒を除去した。残渣を、ヘキサン、続いて0~1%メタノール/塩化メチレンを使用するシリカゲルカラム(80g)に通して、粗製の6-(2’-デシルテトラデカノイルオキシ)ヘキサン-1-オール(5.8g)を油状物質として生成した。
化合物40の合成
化合物40を方法Bに従い以下の通り調製した:
ノナン-1,9-ジオール(10.1g)の塩化メチレン(200mL)中溶液を、2-オクチルドデカン酸(10.0g)、DCC(8.3g)およびDMAP(5.0g)で処理した。溶液を一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ヘキサン(200mL)を濾液に加えた。混合物を撹拌し、沈殿物を沈降させた。上清をデカントし、溶媒を除去した。このプロセスを2回繰り返した。残渣を、ヘキサン、続いて4~10%メタノール/塩化メチレンを使用するシリカゲルカラム(75g)に通して、粗製の9-(2’-オクチル
ドデカノイルオキシ)ノナン-1-オール(約11g)を油状物質として生成した。
化合物41の合成
化合物41を方法Bに従い以下の通り調製した:
ノナン-1,9-ジオール(9.6g)の塩化メチレン(200mL)中溶液を、2-デシルテトラデカン酸(8.4g)、DCC(8.6g)およびDMAP(5.0g)で処理した。溶液を一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ヘキサン(200mL)を濾液に加えた。混合物を撹拌し、沈殿物を沈降させた。上清をデカントし、溶媒を除去した。このプロセスを2回繰り返した。残渣を、ヘキサン、続いて4~10%メタノール/塩化メチレンを使用するシリカゲルカラム(75g)に通して、粗製の9-(2’-デシルテトラデカノイルオキシ)ノナン-1-オール(6.4g)を油状物質として生成した。
PEG脂質の合成
42-3の合成
42-4の合成
室温で加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。60℃で30分加熱した。混合物を濃縮した。残渣をトルエン中に溶解させ、再び濃縮した。残存する油状物質(淡黄色)を20mLのベンゼン中に入れ、シリンジを介して、20-3(2.86 13.4mmol)およびトリエチルアミン(3.53mL、1.5当量)のベンゼン(40mL)中溶液に10℃で加えた。添加後、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、20%のH2SO4でpH6~7に調整した。混合物を濾過し、水で洗浄した。薄色の固体を得た。粗生成物をメタノールから再結晶化した。これによって、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た(5.65g、13mmol、100%)。
42-5の合成
PEG脂質の合成
PEG脂質の合成
洗浄した。沈殿物をメタノール中に懸濁させ、濾過した。収集した沈殿物をメタノールで洗浄し、乾燥させて、オクタデカノイルアミドを白色の粉末として生成した(6.5g)。
PEG脂質の合成
ロロメタン勾配を使用するシリカゲル(80g)カラムに通して、ドデカニルアミンを生成した(4.5g)。
(実施例46)
PEG脂質の合成
過し、収集した沈殿物を乾燥させ、粗製のN-ラウロイルテトラデカニルアミン(2.6g)を粉末として生成した。
脂質ナノ粒子組成物を使用したルシフェラーゼmRNAのin vivo評価
カチオン性脂質(MC3)、DSPC、コレステロールおよびPEG-脂質を、50:10:38.5:1.5のモル比で、エタノール中で可溶化した。脂質ナノ粒子(LNP)を、全脂質のmRNAに対する重量比約10:1~30:1で調製した。簡単に説明すると、10~50mMのクエン酸塩緩衝剤中で、pH4で、mRNAを0.2mg/mLに希釈した。シリンジポンプを使用して、15ml/分より上の全流速で、エタノール性脂質溶液とmRNA水溶液を約1:5~1:3(vol/vol)の比で混合した。次いで、エタノールを除去し、外部の緩衝剤を透析によりPBSに置き換えた。最後に、脂質ナノ粒を、0.2μm細孔の無菌フィルターを介して濾過した。脂質ナノ粒子の粒径は、Nicomp 370サブミクロン粒度計(Santa Barbara、CA)を使用した準弾性光散乱により判定した場合、直径70~90nmであった。
ジネートを50μLのSteadyGlo基質と反応させ、10秒間振盪させ、これに続いて5分間のインキュベーションを行い、次いで、CentroXS3 LB 960照度計(Berthold Technologies、Germany)を使用して定量化した。アッセイしたタンパク質の量をBCAタンパク質アッセイキット(Pierce、Rockford IL)を使用して決定した。次いで、相対発光単位(RLU)をアッセイした全タンパク質(ug)に正規化した。RLUをルシフェラーゼ(ng)に変換するため、QuantiLum Recombinant Luciferase(Promega)を用いて検量線を作成した。図1に提供されているデータに基づき、4時間の時点が脂質製剤の効力評価用に選択された(実施例48を参照されたい)。
in vivoで、ルシフェラーゼmRNA発現げっ歯類モデルを使用する、様々なカチオン性脂質を含有する脂質ナノ粒子製剤の効力の判定
表2に示されているカチオン性脂質は、以前核酸を用いて試験を行った。比較目的のため、これらの脂質を使用して、実施例47およびその全体が参照により本明細書に組み込まれているPCT/US10/22614に記載されているような株混合法を使用して、FLuc mRNA(L-6107)を含有する脂質ナノ粒子もまた製剤化した。脂質ナノ粒子は、以下のモル比:50%カチオン性脂質/10%ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)/38.5%コレステロール/1.5%PEG脂質(「PEG-DMG」、すなわち、(1-(モノメトキシ-ポリエチレングリコール)-2,3-ジミリストイルグリセロール、平均PEG分子量2000)を使用して製剤化した。実施例47に記載の通り尾静脈注射を介した投与の4時間後、肝臓内のルシフェラーゼ発現を測定することによって、相対活性を決定した。0.3および1.0mgのmRNA/kgの用量での活性を比較し、実施例47に記載の通り、投与の4時間後に測定したルシフェラーゼ(ng)/肝臓(g)として表現した。
製剤化した脂質のpKaの判定
他の箇所で記載されているように、製剤化したカチオン性脂質のpKaは、核酸の送達のためのLNPの有効性と相関する(Jayaramanら、Angewandte Chemie、International Edition(2012年)、51巻(34号)、8529~8533頁;Sempleら、Nature Biotechnology、28巻、172~176頁(2010年)を参照されたい)。pKaの好ましい範囲は約5~約7である。2-(p-トルイジノ)-6-ナフタレンスルホン酸(TNS)の蛍光に基づくアッセイを使用して、各カチオン性脂質のpKaを脂質ナノ粒子において決定した。PBS中に、カチオン性脂質/DSPC/コレステロール/PEG-脂質(50/10/38.5/1.5mol%)を総脂質濃度0.4mMで含む脂質ナノ粒子を
、実施例47に記載されているようなインラインプロセスを使用して調製した。TNSは、蒸留水中100μΜストック溶液として調製した。10mM HEPES、10mM MES、10mM 酢酸アンモニウム、130mM NaCl(このpHは2.5~11の範囲である)を含有する2mLの緩衝液中で、ベシクルを24μΜの脂質に希釈した。アリコートのTNS溶液を加えて、最終濃度を1μΜにし、ボルテックス混合した後、321nmおよび445nmの励起および発光波長を使用する、SLM Aminco Series 2 Luminescence Spectrophotometerで、室温で蛍光強度を測定した。シグモイドのベストフィット分析を蛍光データに適用し、最大半量の蛍光強度を引き起こすpHとしてpKaを測定した(図2を参照されたい)。
アミノ脂質の活性比較および炭化水素鎖構造の効果
表5に示されているカチオン性脂質を、以下のモル比:50%カチオン性脂質/10%ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)/38.5%コレステロール/1.5%PEG-脂質(42-6)を使用して製剤化した。実施例48に記載の通り尾静脈注射を介した投与の4時間後、肝臓内のルシフェラーゼ発現を測定することによって、相対活性を決定した。0.1、0.3および1.0mgのmRNA/kgの用量での活性を比較し、実施例48に記載の通り、投与の4時間後に測定したルシフェラーゼ(ng)/肝臓(g)として表現した。データは図3にプロットされている(最高値から最低値:ダイヤモンド形=化合物6;正方形=化合物5;三角形=MC3;および丸=化合物A)。化合物A、5および6は、共通の先端基ではあるが、異なる炭化水素鎖構造を有する。
カチオン性脂質の活性比較および先端基鎖長の効果
表6に示されているカチオン性脂質を、以下のモル比:50%カチオン性脂質/10%ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)/38.5%コレステロール/1.5%PEG-脂質(42-6)を使用して製剤化した。実施例48に記載の通り尾静脈注射を介した投与の4時間後、肝臓内のルシフェラーゼ発現を測定することによって、相対活性を決定した。0.1、0.3および1.0mgのmRNA/kgの用量での活性を比較し、実施例48に記載の通り、投与の4時間後に測定したルシフェラーゼ(ng)/肝臓(g)として表現した。化合物A、BおよびCは、共通の炭化水素鎖構造ではあるが、異なる先端基鎖長を有する。化合物6は、化合物Aと好ましい先端基を共有し、先端基と炭化水素鎖構造の組合せの予期せぬ利点を明示している。
PEG-DMGおよびPEG-DMA脂質の活性比較
PEG-DMGとPEG-DMA脂質の活性比較が図4に示されている。LNPを、以下のモル比:50%MC3脂質/10%ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)/38.5%コレステロール/1.5%PEG-脂質(PEG-DMGまたはPEG-DMA)を使用して製剤化した。実施例48に記載の通り尾静脈注射を介した投与の4時間後、肝臓内のルシフェラーゼ発現を測定することによって、相対活性を決定した。0.1、0.3および1.0mgのmRNA/kgの用量での活性を比較し、実施例48に記載の通り、投与の4時間後に測定したルシフェラーゼ(ng)/肝臓(g)として表現した。
チェリーレッド(CR)mRNAと呼ばれる赤色の蛍光性タンパク質を使用したLNP活性
化合物6を使用したLNPを、チェリーレッド(CR、例えばTriLink Biotechnologies製品L-6113)と呼ばれる赤色の蛍光性タンパク質をコードしているmRNAを用いて、実施例47に記載の通り製剤化する。実施例47に記載の通りin vivo研究を行い、肝臓組織の切片を処理し、投与後、4、6および24時間の時点で、共焦点蛍光顕微鏡法により観察する。発現レベルは、約6時間でピークに達し、少なくとも24時間維持された。観察された組織切片は、肝臓全体にわたる均質の発現を明示している。
ヒトFIX mRNAのin vivoの肝細胞へのLNP送達が、マウス血漿中に、治療レベルのhFIXタンパク質を生じる
表7に示されているカチオン性脂質を有するLNPを、実施例47に記載の通り、以下の脂質モル比:50%脂質/10%ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)/38.5%コレステロール/1.5%PEG-脂質を使用して、ヒトFIX(例えばTriLink Biotechnologies製品L-6110)をコードしているmRNAを用いて製剤化する。製造元の指示通り市販のキット(例えば、Abcam ab108831)を使用して、ELISAにより血漿タンパク質を分析する。化合物5および化合物6のLNPに対して表7に与えられたhFIX発現の測定レベルは、臨床的に関連し、これらのhFIX mRNA LNPを1mg/kgの用量で投与すると、重症の疾患を有する患者を穏やかな疾患状態に変えるのに十分であるhFIXタンパク質濃度が生じる。これらのレベルのhFIXの期間は、約15時間またはこれより長い。
実施形態1.式I:
L1およびL2は、それぞれ独立して、-O(C=O)-、-(C=O)O-または炭素-炭素二重結合であり、
R1aおよびR1bは、出現ごとに、独立して、(a)HもしくはC1~C12アルキルであるか、または(b)R1aはHもしくはC1~C12アルキルであり、R1bとそれが結合している炭素原子は、隣接するR1bとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し、
R2aおよびR2bは、出現ごとに、独立して、(a)HもしくはC1~C12アルキルであるか、または(b)R2aは、HもしくはC1~C12アルキルであり、R2bとそれが結合している炭素原子は、隣接するR2bとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し、
R3aおよびR3bは、出現ごとに、独立して(a)HもしくはC1~C12アルキルであるか、または(b)R3aはHもしくはC1~C12アルキルであり、R3bとそれが結合している炭素原子は、隣接するR3bとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し、
R4aおよびR4bは、出現ごとに、独立して、(a)HもしくはC1~C12アルキルであるか、または(b)R4aは、HもしくはC1~C12アルキルであり、R4bとそれが結合している炭素原子は、隣接するR4bとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素-炭素二重結合を形成し、
R5およびR6は、それぞれ独立して、メチルまたはシクロアルキルであり、
R7は、出現ごとに、独立して、HまたはC1~C12アルキルであり、
R8およびR9は、それぞれ独立して、非置換のC1~C12アルキルであるか、またはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個の窒素原子を含む5、6または7員の複素環を形成し、
aおよびdは、それぞれ独立して、0~24の整数であり、
bおよびcは、それぞれ独立して、1~24の整数であり、
eは1または2であり、
ただし、
R1a、R2a、R3aもしくはR4aの少なくとも1つは、C1~C12アルキルであるか、またはL1もしくはL2の少なくとも1つは、-O(C=O)-もしくは-(C=O)O-であり、
R1aおよびR1bは、aが6である場合、イソプロピルではなく、aが8である場合、n-ブチルではない)
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体。
1から11のいずれか1つの化合物。
R10およびR11は、それぞれ独立して、10~30個の炭素原子を含有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和のアルキル鎖であり、アルキル鎖は、1つまたは複数のエステル結合により任意選択で分断されており、
zは、30~60の範囲の平均値を有する)
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を有する、実施形態39または40のいずれか1つの組成物。
R10およびR11は、それぞれ独立して、10~30個の炭素原子を含有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和のアルキル鎖であり、アルキル鎖は、1つまたは複数のエステル結合により任意選択で分断されており、
zは、30~60の範囲の平均値を有し、
ただし、R10およびR11は、zが42である場合、両方がn-オクタデシルではない)
を有するペグ化脂質またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
Claims (19)
- Xが、OHである、請求項1記載の化合物。
- Xが、Clである、請求項1記載の化合物。
- nが、5~24の整数である、請求項1記載の化合物。
- nが、5である、請求項1記載の化合物。
- Rが、飽和もしくは不飽和のC1~C24アルキル、または飽和もしくは不飽和のシクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
- Rが、出現ごとに、独立して、飽和もしくは不飽和のC1~C24アルキルである、請求項1記載の化合物。
- Rが、飽和もしくは不飽和のC1~C24アルキルである、請求項1記載の化合物。
- Rが、出現ごとに、独立して、飽和のC1~C24アルキルである、請求項1記載の化合物。
- Rが、飽和のC1~C24アルキルである、請求項1記載の化合物。
- Rが、飽和のC16~C24アルキルである、請求項1記載の化合物。
- Rが、飽和のC16アルキル、飽和のC17アルキル、または飽和のC20アルキルである、請求項1記載の化合物。
- mが、1である、請求項1記載の化合物。
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