DE202023106198U1 - Impfstoff auf Nukleinsäurebasis - Google Patents

Impfstoff auf Nukleinsäurebasis Download PDF

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Abstract

RNA, umfassend mindestens eine kodierende Sequenz, die mindestens ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein zu mindestens 95 % identisch ist mit der Aminosäuresequenz von SEQ-ID-NR.: 162 und umfasst die folgenden Aminosäuresubstitutionen oder -deletionen im Vergleich zu SEQ-ID-NR.: 1: K986P, V987P, T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K.

Description

  • Querverweise auf verwandte Anmeldungen
  • Diese Anmeldung nimmt GB2216023 .8 in Anspruch, eingereicht am 28. Oktober 2022; GB2300950.9 , eingereicht am 23. Januar 2023; GB 2308048 .4, eingereicht am 30. Mai 2023; und GB2311985 .2, eingereicht am 4. August 2023, deren Inhalt durch Bezugnahme in vollem Umfang und für alle Zwecke hierin aufgenommen wird.
  • Verweis auf ein „Sequenzprotokoll“
  • Das Sequenzprotokoll in der Datei 70259 Sequenzprotokoll (XML-Format), das am 24. Oktober 2023 erstellt wurde und 1.194 KByte groß ist, wird hiermit in seiner Gesamtheit und für alle Zwecke durch Verweis einbezogen.
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft unter anderem eine RNA, die zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe einer Infektion mit neu auftretenden SARS-CoV-2-Varianten geeignet ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf BQ.1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44 oder eine mit solchen Infektionen zusammenhängende Störung. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Zusammensetzungen, Polypeptide und Impfstoffe. Die Zusammensetzungen und Impfstoffe enthalten vorzugsweise mindestens eine der genannten RNA-Sequenzen, vorzugsweise RNA in Verbindung mit Lipid-Nanopartikeln (LNP).
  • Hintergrund der Erfindung
  • Coronaviren sind hochansteckende, umhüllte, positive einzelsträngige zoonotische RNA-Viren der Familie Coronaviridae. Coronaviren sind genetisch sehr variabel, und einzelne Virusarten haben das Potenzial, mehrere Wirtsarten zu infizieren, indem sie die Artenbarriere überwinden.
  • Ende 2019 wurde in Asien (Wuhan City, Provinz Hubei, China) ein Ausbruch von Atemwegserkrankungen gemeldet, die durch einen neuartigen Coronavirus-Stamm verursacht wurden. Das neue Coronavirus wurde „Schweres Akutes Respiratorisches Syndrom Coronavirus 2“ (SARS-CoV-2) genannt.
  • Typische Symptome einer durch SARS-CoV-2 verursachten Virusinfektion, die auch als COVID-19-Krankheit bezeichnet wird, sind Fieber, Husten, Kurzatmigkeit und Lungenentzündung, wobei die Sterblichkeitsrate in der älteren Bevölkerung hoch ist. Im März 2020 erklärte die WHO den Ausbruch von SARS-CoV-2 zu einer Pandemie. Darüber hinaus leiden einige Personen noch Wochen bis Monate nach der Infektion unter den Auswirkungen der COVID-19-lnfektion. Diese Population wird als „Long Covid“ bezeichnet. Zu den häufigen Anzeichen und Symptomen, die über einen längeren Zeitraum anhalten, gehören: Abgeschlagenheit, Kurzatmigkeit oder Atembeschwerden, Husten, Gelenkschmerzen, Brustschmerzen, Gedächtnis-, Konzentrations- oder Schlafprobleme, Muskelschmerzen oder Kopfschmerzen, schneller oder pochender Herzschlag, Geruchs- oder Geschmacksverlust, Depressionen oder Angstzustände, Fieber, Schwindelgefühl beim Aufstehen, Verschlimmerung der Symptome nach körperlichen oder geistigen Aktivitäten.
  • Seit Beginn der Pandemie sind neue SARS-CoV-2-Varianten aufgetaucht, von denen einige als besorgniserregende Varianten (VOCs) eingestuft wurden, die sich durch unterschiedliche Virulenz, Übertragbarkeit und Immunabwehr auszeichnen, was zu Unterschieden in der Wirksamkeit von Maßnahmen des öffentlichen Gesundheitswesens, der Diagnostik, der Impfstoffe oder der Therapeutika führt. Während sich B.1.1.7 (Alpha) und B.1.617.2 (Delta) vor allem in der naiven Bevölkerung rasch ausbreiten, zeichnen sich B.1.351 (Beta) und vor allem B.1.1.529 (Omicron) durch Immunflucht aus.
  • Mehrere VOCs, die selbst mutiert sind, wie Beta und Omicron, entziehen sich den humoralen Reaktionen, die durch Impfstoffe auf der Grundlage der ursprünglichen S-Protein-Sequenzen ausgelöst werden. Infolgedessen hat sich Omicron trotz hoher Impfraten schnell weltweit verbreitet. Leider scheinen die SARS-CoV-2-Omicron-Varianten zwar weniger schwere Erkrankungen zu verursachen als andere Varianten, aber sie induzieren keine relevanten kreuzprotektiven neutralisierenden Antikörpertiter (nAb) in naiven SARS-CoV-2-Populationen, was bedeutet, dass sie im Vergleich zu Personen, die zuvor anderen Varianten ausgesetzt waren oder geimpft wurden, möglicherweise weniger vor künftigen Infektionen geschützt sind.
  • Die Entwicklung weiterer aufkommender Varianten und VOCs ist in hohem Maße unvorhersehbar; es ist jedoch wahrscheinlich, dass neue Fluchtvarianten entstehen werden, wie z. B. die Variante XBB.1.5, die Anfang 2023 aufkam. Daher wird die weitere Entwicklung wirksamer Impfstoffe und Impfstrategien von entscheidender Bedeutung sein, um die zirkulierenden Varianten anpassen zu können.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Daher ist es ein Ziel der zugrundeliegenden Erfindung, einen RNA-basierten Impfstoff für SARS-CoV-2-Infektionen bereitzustellen, insbesondere für SARS-CoV-2-Infektionen, die durch neu auftretende SARS-CoV-2-Variantenstämme verursacht werden. Zu diesen neu auftretenden Stämmen gehören unter anderem: BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44. Die Impfung auf RNA-Basis ist eine der vielversprechendsten Techniken für neue Impfstoffe gegen neu auftretende SARS-CoV-2-Viren. Die RNA kann gentechnisch verändert und an neu auftretende SARS-CoV-2-Stämme angepasst werden und einem Menschen verabreicht werden, wobei transfizierte Zellen das von der RNA kodierte Antigen direkt produzieren, was zu immunologischen Reaktionen führt.
  • Diese Aufgaben werden unter anderem dadurch gelöst, dass eine RNA bereitgestellt wird, die mindestens eine kodierende Sequenz umfasst, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein eines SARS-CoV-2-Spike-Proteins oder eines immunogenen Fragments oder einer immunogenen Variante davon kodiert, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitutionsdeletion oder -insertion an einer Position umfasst, die aus der Liste ausgewählt ist, die N460, K444, T604, D574, K182, Y200, L518, E554, T572, Q675, D1153, E180, R21, V83, K97, H146, K147, N164, Q183, G184, N185, F186, P209, S256, G257, K356, L368, I410, P521, N658, I666, G798, T883, S1003, A1020, E1144, D1199 und C1243 (relativ zur Referenzsequenz der SEQ-ID-NR.: 1) oder worin das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution umfasst, die N460K, K444M, K444R, K444T, V445P, E484R, F486P, K356T, D574V, T604I, Q52H, K147N, K182N, Y200C, T478Q, L518V, E554K, Q675H, T572I, D1153Y, E180V, P25S, V83A, H146Q, K147E, Q183E, I210V, L212S, V213E, D215H, H245N, G252V, G257D, G257S, G339H, L368I, F486S, F490V, N658S, G798D, S1003I, A1020S, D1199N, K97R, N164K, P209L, S256L, I666V, R21G, H146K, G184V, N185D, F186L, P521S, T883I, E1144Q, C1243F, D80Y, T547I oder I410V (relativ zur Referenzsequenz von SEQ-ID-NR.: 1). In Ausführungsformen ist das Spike-Protein von einer SARS-CoV-2-Variante abgeleitet (z.B. von BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44) und umfasst gegebenenfalls eine stabilisierende Mutation.
  • Wie in den Ansprüchen und der zugrundeliegenden Beschreibung weiter definiert, werden diese Aufgaben unter anderem dadurch gelöst, dass eine RNA bereitgestellt wird, die mindestens eine kodierende Sequenz umfasst, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein kodiert, das von SARS-CoV-2 abgeleitet ist, z.B. umfassend mindestens eine Mutation, die von einem SARS-Cov-2-Stamm abgeleitet ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44.
  • In Ausführungsformen umfassen die RNA und der Impfstoff auf RNA-Basis eine RNA, die mindestens ein antigenes Peptid kodiert, das von einem SARS-CoV-2-Spike-Protein abgeleitet ist, z. B. ein Spike-Protein, das von einem SARS-Cov-2-Stamm abgeleitet ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44.
  • Definitionen
  • Im Interesse der Klarheit und Lesbarkeit werden die folgenden Definitionen angegeben. Jedes technische Merkmal, das in diesen Definitionen erwähnt wird, kann an jeder einzelnen Ausführungsform der Erfindung abgelesen werden. Weitere Definitionen und Erklärungen können speziell im Zusammenhang mit diesen Ausführungsformen gegeben werden.
  • Prozentangaben im Zusammenhang mit Zahlen sind relativ zur Gesamtzahl der jeweiligen Posten zu verstehen. In anderen Fällen, und sofern der Kontext nichts anderes vorschreibt, sind Prozentangaben als Gewichtsprozente (Gew.-%) zu verstehen.
  • Adaptive Immunantwort: Der hier verwendete Begriff „adaptive Immunantwort“ bezieht sich auf eine antigenspezifische Reaktion des Immunsystems (des adaptiven Immunsystems). Die Antigenspezifität ermöglicht die Erzeugung von Reaktionen, die auf bestimmte Krankheitserreger oder pathogeninfizierte Zellen zugeschnitten sind. Die Fähigkeit, diese maßgeschneiderten Reaktionen auszulösen, wird im Körper in der Regel durch „Gedächtniszellen“ (B-Zellen) aufrechterhalten. Im Rahmen der Erfindung wird das Antigen durch eine RNA bereitgestellt, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein kodiert, das von SARS-CoV-2 stammt, z. B. von einem SARS-CoV-2-Stamm, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das Antigen durch eine RNA bereitgestellt, die mindestens ein antigenes Peptid kodiert, das von einem SARS-CoV-2-Spike-Protein abgeleitet ist, z. B. ein Spike-Protein, das von einem SARS-Cov-2-Stamm abgeleitet ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44. Wie hier verwendet haben EG.1 und EG.1.3 haben die gleiche Spike-Protein-Sequenz. Wie hier verwendet haben EG.5, EF.1 und XBB.1.18.1.1 dieselbe Spike-Protein-Sequenz. FL.1 und FL.1.3 haben die gleiche Spike-Protein-Sequenz.
  • Antigen: Der Begriff „Antigen“ bezieht sich auf eine Substanz, die vom Immunsystem, vorzugsweise vom adaptiven Immunsystem, erkannt werden kann und in der Lage ist, eine antigenspezifische Immunantwort auszulösen, z. B. durch Bildung von Antikörpern und/oder antigenspezifischen T-Zellen als Teil einer adaptiven Immunantwort. Typischerweise kann ein Antigen ein Peptid, ein Protein oder ein Fragment davon sein oder umfassen, das vom MHC an T-Zellen präsentiert werden kann. Als Antigene gelten auch Fragmente, Varianten und Derivate von Peptiden oder Proteinen, die von einem Spike-Protein (S) eines SARS-Cov-2-Stammes abgeleitet sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44, umfassend mindestens ein Epitop. In bestimmten Fällen ist ein Antigen das Translationsprodukt einer bereitgestellten RNA, wie hier beschrieben.
  • Antigenes Peptid oder Protein: Der Begriff „antigenes Peptid oder Protein“ oder „immunogenes Peptid oder Protein" bezieht sich auf ein Peptid, ein von einem (antigenen oder immunogenen) Protein abgeleitetes Protein oder ein Fragment davon, das das adaptive Immunsystem des Körpers zu einer adaptiven Immunantwort anregt. Ein antigenes/immunogenes Peptid oder Protein umfasst mindestens ein Epitop oder Antigen des Proteins, von dem es abgeleitet ist, oder ein Fragment davon, z. B. das Spike-Protein (S) von SARS-CoV-2, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44.
  • Mindestens eine: Der hier verwendete Begriff „mindestens eine“ bedeutet 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 oder mehr. In illustrativer Weise kann sich der Begriff „mindestens eine“ auf Aminosäuresubstitution(en), Deletion(en) oder Insertion(en), Epitop(e), kodierende Sequenz(en), antigenes Peptid(e), SARS CoV-2-Variante(n), SARS CoV-2-Spike-Protein(e), RNA(s), Zusammensetzung(en) gemäß der vorliegenden Erfindung beziehen.
  • Kationisch: Der hier verwendete Begriff „kationisch“ bedeutet, dass die jeweilige Struktur als Reaktion auf bestimmte Bedingungen, wie z. B. den pH-Wert, entweder dauerhaft oder nicht dauerhaft eine positive Ladung trägt. Der Begriff „kationisch“ umfasst also sowohl „dauerhaft kationisch“ als auch „kationisierbar“ oder „ionisierbar“.
  • Kationisierbar: Der hier verwendete Begriff „kationisierbar“ bedeutet, dass eine Verbindung bzw. eine Gruppe oder ein Atom bei einem niedrigeren pH-Wert positiv geladen und bei einem höheren pH-Wert der Umgebung ungeladen ist. In nichtwässrigen Umgebungen, in denen kein pH-Wert bestimmt werden kann, ist eine kationisierbare Verbindung, Gruppe oder ein Atom bei einer hohen Wasserstoffionenkonzentration positiv geladen und bei einer niedrigen Konzentration oder Aktivität von Wasserstoffionen ungeladen, je nach den individuellen Eigenschaften der kationisierbaren oder polykationisierbaren Verbindung, wie z. B. dem pKa der jeweiligen kationisierbaren Gruppe oder des Atoms, bei welchem pH-Wert oder welcher Wasserstoffionenkonzentration sie geladen oder ungeladen ist. In verdünnter wässriger Umgebung kann der Anteil der kationisierbaren Verbindungen, Gruppen oder Atome, die eine positive Ladung tragen, anhand der Henderson-Hasselbalch-Gleichung geschätzt werden, die dem Fachmann bekannt ist. In einigen Ausführungsformen ist eine kationisierbare Verbindung oder Einheit bei einem pH-Wert von etwa 1 bis 9 positiv geladen. In einigen Ausführungsformen ist die Verbindung oder der Teil bei einem pH-Wert von etwa 4 bis 9, 5 bis 8 oder 6 bis 8 positiv geladen. In einigen Ausführungsformen ist die Verbindung oder der Teil bei einem pH-Wert von 9 oder darunter positiv geladen. In einigen Ausführungsformen ist die Verbindung oder der Teil bei einem pH-Wert unter 8 positiv geladen. In einigen Ausführungsformen ist die Verbindung oder der Teil bei einem pH-Wert unter 7 positiv geladen. In bestimmten Ausführungsformen ist die Verbindung oder Einheit bei physiologischen pH-Werten, wie etwa 7,3 bis 7,4, d. h. unter physiologischen Bedingungen, positiv geladen. In einigen Ausführungsformen ist die Verbindung oder der Teil unter physiologischen Salzbedingungen der Zelle in vivo positiv geladen. In Ausführungsformen ist die kationisierbare Verbindung oder Einheit bei physiologischen pH-Werten, z. B. etwa 7,0-7,4, überwiegend neutral, wird aber bei niedrigeren pH-Werten positiv geladen. In einigen Ausführungsformen liegt der pKa-Bereich für die kationisierbare Verbindung oder den kationisierbaren Teil bei etwa 5 bis etwa 7.
  • Kodierende Sequenz/kodierende Region: Die Begriffe „kodierende Sequenz“ oder „kodierende Region“ und die entsprechende Abkürzung „cds“ beziehen sich auf eine Sequenz aus mehreren Nukleotidtripletts, die in ein Peptid oder Protein übersetzt werden kann. Eine kodierende Sequenz im Sinne der vorliegenden Erfindung kann eine RNA-Sequenz sein, beispielsweise eine mRNA-Sequenz, die aus einer durch drei teilbaren Anzahl von Nukleotiden besteht, mit einem Startcodon beginnt und mit einem Stoppcodon endet.
  • COVID-19-Krankheit: Der hier verwendete Begriff „COVID-19“ oder „COVID-19-Krankheit“ bezieht sich auf die durch eine Infektion mit dem SARS-CoV-2-Virus verursachte Krankheit.
  • Abgeleitet von: Der Begriff „abgeleitet von“, wie er in der vorliegenden Beschreibung im Zusammenhang mit einer Nukleinsäure verwendet wird, d. h. für eine Nukleinsäure, die von einer (anderen) Nukleinsäure „abgeleitet“ ist, bedeutet, dass die Nukleinsäure, die von einer (anderen) Nukleinsäure abgeleitet ist, z.z. B. mindestens 60 %, 70 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,1 %, 99,2 %, 99,3 %, 99,4 %, 99,5 %, 99,6 %, 99,7 %, 99,8 % oder 99,9 % Sequenzidentität mit der Nukleinsäure aufweist, von der sie abgeleitet ist. Dem Fachmann ist bekannt, dass die Sequenzidentität in der Regel für dieselben Arten von Nukleinsäuren berechnet wird, d. h. für DNA-Sequenzen oder für RNA-Sequenzen. Wenn also eine DNA von einer RNA „abgeleitet“ ist oder eine RNA von einer DNA „abgeleitet“ ist, wird in einem ersten Schritt die RNA-Sequenz in die entsprechende DNA-Sequenz umgewandelt (insbesondere durch Ersetzen der Uracil (U) durch Thymidin (T) in der gesamten Sequenz) oder umgekehrt die DNA-Sequenz in die entsprechende RNA-Sequenz umgewandelt (insbesondere durch Ersetzen des T durch U in der gesamten Sequenz). Danach wird die Sequenzidentität der DNA-Sequenzen oder die Sequenzidentität der RNA-Sequenzen bestimmt. Vorzugsweise handelt es sich bei einer von einer Nukleinsäure „abgeleiteten“ Nukleinsäure auch um eine Nukleinsäure, die im Vergleich zu der Nukleinsäure, von der sie abgeleitet ist, modifiziert ist, z. B. um die RNA-Stabilität noch weiter zu erhöhen und/oder die Proteinproduktion zu verlängern und/oder zu steigern. Im Zusammenhang mit Aminosäuresequenzen (z. B. antigene Peptide oder Proteine) bedeutet der Begriff „abgeleitet von“, dass die Aminosäuresequenz, die von einer (anderen) Aminosäuresequenz abgeleitet ist, z. B. mindestens 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,1 %, 99,2 %, 99,3 %, 99,4 %, 99,5 %, 99,6 %, 99,7 %, 99,8 % oder 99,9 % Sequenzidentität mit der Aminosäuresequenz aufweist, von der sie abgeleitet ist.
  • Epitop: Der hier verwendete Begriff „Epitop“ (in der Fachsprache auch „Antigen-Determinante“ genannt) bezieht sich auf T-Zell-Epitope und B-Zell-Epitope. T-Zell-Epitope oder Teile der antigenen Peptide oder Proteine können Fragmente mit einer Länge von etwa 6 bis etwa 20, z. B. etwa 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20 oder sogar mehr Aminosäuren umfassen, z. B. Fragmente, wie sie von MHC-Klasse-I-Molekülen verarbeitet und präsentiert werden, mit einer Länge von etwa 8 bis etwa 10 Aminosäuren, z.z. B. 8, 9 oder 10 (oder sogar 11 oder 12 Aminosäuren), oder Fragmente, wie sie von MHC-Klasse-II-Molekülen verarbeitet und präsentiert werden, mit einer Länge von etwa 13 bis etwa 20, z. B. etwa 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20 oder sogar mehr Aminosäuren. Diese Fragmente werden in der Regel von T-Zellen in Form eines Komplexes erkannt, der aus dem Peptidfragment und einem MHC-Molekül besteht, d. h. die Fragmente werden in der Regel nicht in ihrer nativen Form erkannt. B-Zell-Epitope sind in der Regel Fragmente, die sich auf der äußeren Oberfläche von (nativen) Protein- oder Peptidantigenen befinden und etwa 5 bis 15 Aminosäuren umfassen. In Ausführungsformen haben die Fragmente etwa 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15 Aminosäuren. In Ausführungsformen haben die Fragmente etwa 5 bis etwa 12 Aminosäuren, z. B. etwa 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 Aminosäuren. In Ausführungsformen haben die Fragmente etwa 6 bis etwa 9 Aminosäuren, z.B. etwa 6, 7, 8 oder 9 Aminosäuren, die von Antikörpern erkannt werden können, d.h. in ihrer nativen Form. Solche Epitope von Proteinen oder Peptiden können darüber hinaus aus einer der hier genannten Varianten solcher Proteine oder Peptide ausgewählt werden. In diesem Zusammenhang kann es sich bei Epitopen um konformationelle oder diskontinuierliche Epitope handeln, die aus Segmenten der hier definierten Proteine oder Peptide bestehen, die in der Aminosäuresequenz der hier definierten Proteine oder Peptide diskontinuierlich sind, aber in der dreidimensionalen Struktur zusammengeführt werden, oder um kontinuierliche oder lineare Epitope, die aus einer einzigen Polypeptidkette bestehen.
  • Fragment: Der Begriff „Fragment“, wie er hier im Zusammenhang mit einer Nukleinsäuresequenz (z. B. RNA oder DNA) oder einer Aminosäuresequenz verwendet wird, kann typischerweise ein kürzerer Teil einer Sequenz in voller Länge, z. B. einer Nukleinsäuresequenz oder einer Aminosäuresequenz, sein, wobei die beabsichtigte Funktion erhalten bleibt. Dementsprechend besteht ein Fragment typischerweise aus einer Sequenz, die mit dem entsprechenden Abschnitt innerhalb der Sequenz in voller Länge identisch ist, und umfasst somit nicht die Sequenz in voller Länge. Ein bevorzugtes Fragment einer Sequenz im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung besteht aus einem kontinuierlichen Abschnitt von Einheiten, wie Nukleotiden oder Aminosäuren, die einem kontinuierlichen Abschnitt von Einheiten in dem Molekül entsprechen, von dem das Fragment abgeleitet ist, das mindestens 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % des gesamten (d. h. in voller Länge) Moleküls, von dem das Fragment abgeleitet ist (z. B. Spike-Protein (S) von SARS-CoV-2, z. B. von Spike-Protein (S) eines SARS-Cov-2-Stammes, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44. Der Begriff „Fragment“, wie er hier im Zusammenhang mit Proteinen oder Peptiden verwendet wird, kann typischerweise eine Sequenz eines Proteins oder Peptids, wie hier definiert, umfassen, die im Hinblick auf ihre Aminosäuresequenz im Vergleich zur Aminosäuresequenz des ursprünglichen Proteins N-terminal und/oder C-terminal verkürzt ist. Der Begriff „Fragment“, wie er in der vorliegenden Beschreibung im Zusammenhang mit RNA-Sequenzen verwendet wird, kann typischerweise eine RNA-Sequenz umfassen, die im Vergleich zur Referenz-RNA-Sequenz 5'-terminal und/oder 3'-terminal verkürzt ist. Eine solche Verkürzung kann also entweder auf der Ebene der Aminosäuren oder entsprechend auf der Ebene der Nukleinsäuren erfolgen. Eine Sequenzidentität in Bezug auf ein solches Fragment, wie hier definiert, kann sich daher vorzugsweise auf das gesamte Protein oder Peptid, wie hier definiert, oder auf das gesamte (kodierende) Nukleinsäuremolekül eines solchen Proteins oder Peptids beziehen. Fragmente von Proteinen oder Peptiden können mindestens ein Epitop dieser Proteine oder Peptide enthalten.
  • Ein Fragment eines Proteins umfasst ein funktionelles Fragment oder ein immunogenes Fragment des Proteins, was im Rahmen der Erfindung bedeutet, dass das Fragment im Wesentlichen die gleiche oder mindestens 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 98 % oder mehr der Immunogenität wie das Protein, von dem es abgeleitet ist, ausübt.
  • Fragmente des SARS-Cov-2-Spike-Proteins (S) sind:
    - Spike-Protein-Fragment S1: Aminosäureposition aa 1 bis aa 681;
    - Rezeptorbindungsdomäne (RBD): Aminosäureposition aa 319 bis aa 541;
    - kritische Neutralisierungsdomäne (CND): Aminosäureposition aa 329 bis aa 529.
  • Die Aminosäurepositionen beziehen sich auf SEQ-ID-NR.: 1 als Referenzproteinsequenz. Die mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion gemäß der Erfindung bezieht sich auf Positionen in Bezug auf die Sequenz zu SEQ-ID-NR.: 1.
  • Heterolog: Die Begriffe „heterolog“ oder „heterologe Sequenz“, die in der vorliegenden Beschreibung im Zusammenhang mit einer Nukleinsäuresequenz oder einer Aminosäuresequenz verwendet werden, beziehen sich auf eine Sequenz (z. B. RNA, DNA, Aminosäure), die von einem anderen Gen, einem anderen Allel oder z. B. einer anderen Spezies oder einem Virus stammt. Zwei Sequenzen werden in der Regel als „heterolog“ bezeichnet, wenn sie nicht vom selben Gen oder vom selben Allel abstammen. D. h., obwohl heterologe Sequenzen aus demselben Organismus oder Virus stammen können, kommen sie in der Natur nicht in derselben Nukleinsäure oder demselben Protein vor.
  • Humorale Immunantwort: Die Begriffe „humorale Immunität“ oder „humorale Immunantwort“ beziehen sich auf die durch B-Zellen vermittelte Antikörperproduktion und gegebenenfalls auf die mit der Antikörperproduktion einhergehenden Prozesse. Eine humorale Immunantwort ist typischerweise gekennzeichnet durch Th2-Aktivierung und Zytokinproduktion, Bildung von Keimzentren und Isotypwechsel, Affinitätsreifung und Gedächtniszellenbildung. Die humorale Immunität kann sich auch auf die Effektor-Funktionen von Antikörpern beziehen, zu denen die Neutralisierung von Krankheitserregern und Toxinen, die klassische Komplementaktivierung und die Förderung der Phagozytose und Erregereliminierung durch Opsonine gehören.
  • Identität (einer Sequenz): Der Begriff „Identität“, wie er in der vorliegenden Spezifikation im Zusammenhang mit einer Nukleinsäuresequenz oder einer Aminosäuresequenz verwendet wird, bezieht sich auf den Prozentsatz, zu dem zwei Sequenzen über ihre gesamte Länge oder über einen bestimmten bezeichneten Teil, eine Region oder Domäne identisch sind. Beispielsweise besteht eine Identität von mindestens 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,1 %, 99,2 %, 99,3 %, 99,4 %, 99,5 %, 99,6 %, 99,7 %, 99,8 %, 99,9 % über die gesamte Länge oder über einen bestimmten Teil, Bereich oder eine Domäne davon. Zur Bestimmung des Prozentsatzes, zu dem zwei Sequenzen identisch sind, z. B. Nukleinsäuresequenzen oder Aminosäuresequenzen (aa-Sequenzen) wie hier definiert, vorzugsweise die aa-Sequenzen, die von der Nukleinsäuresequenz wie hier definiert kodiert werden, oder die aa-Sequenzen selbst, können die Sequenzen ausgerichtet werden, um anschließend miteinander verglichen zu werden. Daher kann z. B. eine Position einer ersten Sequenz mit der entsprechenden Position der zweiten Sequenz verglichen werden. Wenn eine Position in der ersten Sequenz mit demselben Rest besetzt ist wie eine Position in der zweiten Sequenz, sind die beiden Sequenzen an dieser Position identisch. Wenn dies nicht der Fall ist, unterscheiden sich die Sequenzen an dieser Stelle. Treten in der zweiten Sequenz Einfügungen im Vergleich zur ersten Sequenz auf, können Lücken in die erste Sequenz eingefügt werden, um eine weitere Ausrichtung zu ermöglichen. Treten in der zweiten Sequenz im Vergleich zur ersten Sequenz Deletionen auf, können Lücken in die zweite Sequenz eingefügt werden, um eine weitere Ausrichtung zu ermöglichen. Der Prozentsatz, zu dem zwei Sequenzen identisch sind, ist dann eine Funktion der Anzahl der identischen Positionen geteilt durch die Gesamtzahl der Positionen, einschließlich der Positionen, die nur in einer Sequenz besetzt sind. Der Prozentsatz, zu dem zwei Sequenzen identisch sind, kann mit einem Algorithmus bestimmt werden, z. B. mit einem in das Programm BLAST integrierten Algorithmus.
  • Immunogen, immunogen: Die Begriffe „Immunogen“ oder „immunogen“ beziehen sich auf eine Verbindung, die in der Lage ist, eine Immunantwort zu stimulieren/auszulösen. Ein Immunogen kann ein Peptid, Polypeptid, Protein, ein Fragment oder eine Variante davon sein. Ein Immunogen ist das Translationsprodukt einer bereitgestellten RNA, die mindestens eine kodierende Sequenz umfasst, die mindestens ein antigenes Peptid, ein vom Spike-Protein von SARS-CoV-2 abgeleitetes Protein, z. B. ein vom Spike-Protein eines SARS-CoV-2-Stamms abgeleitetes Protein, kodiert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44, wie hier definiert. Normalerweise löst ein Immunogen eine adaptive Immunantwort aus.
  • Immunantwort: Der Begriff „Immunreaktion“ bezieht sich auf eine spezifische Reaktion des adaptiven Immunsystems auf ein bestimmtes Antigen (so genannte spezifische oder adaptive Immunreaktion) oder eine unspezifische Reaktion des angeborenen Immunsystems (so genannte unspezifische oder angeborene Immunreaktion) oder eine Kombination davon. Ein geeigneter Impfstoff löst bei einem normalen gesunden Empfänger, dem der Impfstoff verabreicht wird, eine wirksame Immunreaktion aus. Bei einer effizienten Immunantwort führt eine Impfung zu virusneutralisierenden Antikörpertitern. Darüber hinaus oder alternativ dazu wird eine effiziente Immunantwort eine adaptive Immunantwort auslösen. In einigen Fällen reduziert die effiziente Immunreaktion die Coronavirus-Infektion um mindestens 50 % im Vergleich zu einem neutralisierenden Antikörpertiter einer ungeimpften Kontrollperson. In einigen Ausführungsformen ist eine effiziente Immunreaktion dann gegeben, wenn der neutralisierende Antikörpertiter und/oder eine T-Zellen-Immunreaktion ausreicht, um die Rate asymptomatischer Virusinfektionen im Vergleich zum neutralisierenden Antikörpertiter ungeimpfter Kontrollpersonen zu verringern. Eine effiziente Immunreaktion kann auch darin bestehen, dass der Titer des neutralisierenden Antikörpers und/oder eine T-Zellen-Immunreaktion ausreicht, um eine virale Latenz in der Person zu verhindern, und/oder dass der Titer des neutralisierenden Antikörpers ausreicht, um die Fusion des Virus mit Epithelzellen der Person zu blockieren. In einigen Ausführungsformen ist eine effiziente Immunantwort eine solche, bei der die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Nukleinsäure, der Zusammensetzung oder des Impfstoffs an ein Subjekt eine T-Zellen-Immunantwort gegen das Coronavirus in dem Subjekt auslöst. In bestimmten Fällen umfasst die T-Zell-Immunantwort eine CD4+ T-Zell-Immunantwort und/oder eine CD8+ T-Zell-Immunantwort. In weiteren Aspekten ist eine effiziente Immunreaktion eine solche, bei der die Immunreaktion das Subjekt für mindestens etwa 6 Monate vor einer schweren COVID-19-Krankheit schützt und/oder die Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten im Vergleich zu einer nicht geimpften Person reduziert. Eine wirksame Immunreaktion kann auch die Übertragung des Virus im Vergleich zur Übertragung durch eine nicht geimpfte, mit dem Virus infizierte Person verringern. Eine wirksame Immunreaktion kann auch als eine solche betrachtet werden, die einen gewissen Schutz gegen Varianten aufgrund heterologer Immunreaktionen bietet.
  • Immunsystem: Der Begriff „Immunsystem“ bezieht sich auf ein System des Organismus, das den Organismus vor Infektionen schützen kann. Gelingt es einem Krankheitserreger, die physische Barriere eines Organismus zu überwinden und in diesen Organismus einzudringen, reagiert das angeborene Immunsystem sofort, aber unspezifisch. Für den Fall, dass Krankheitserreger dieser angeborenen Reaktion entgehen, verfügen Wirbeltiere über eine zweite Schutzschicht, das adaptive Immunsystem. Hier passt das Immunsystem seine Reaktion während einer Infektion an, um den Erreger besser erkennen zu können. Diese verbesserte Reaktion bleibt dann nach der Beseitigung des Erregers in Form eines immunologischen Gedächtnisses erhalten und ermöglicht es dem adaptiven Immunsystem, bei jedem erneuten Auftreten des Erregers schnellere und stärkere Angriffe durchzuführen. Demnach besteht das Immunsystem aus dem angeborenen und dem adaptiven Immunsystem. Jeder dieser beiden Teile enthält typischerweise so genannte humorale und zelluläre Komponenten.
  • Angeborenes Immunsystem: Der Begriff „angeborenes Immunsystem“ (auch bekannt als nicht spezifisches oder unspezifisches Immunsystem) bezieht sich auf ein System, das typischerweise die Zellen und Mechanismen umfasst, die den Wirt auf unspezifische Weise vor Infektionen durch andere Organismen schützen. Das bedeutet, dass die Zellen des angeborenen Systems Krankheitserreger erkennen und auf sie reagieren können, aber im Gegensatz zum adaptiven Immunsystem verleiht es dem Wirt keine dauerhafte oder schützende Immunität. Das angeborene Immunsystem kann durch Liganden von Mustererkennungsrezeptoren aktiviert werden, z. B. Toll-like-Rezeptoren, NOD-like-Rezeptoren oder RIG-I-Iike-Rezeptoren usw.
  • Lipidoid-Verbindung: Eine lipidoide Verbindung, auch als Lipidoid bezeichnet, ist eine lipidähnliche Verbindung, d. h. eine amphiphile Verbindung mit lipidähnlichen physikalischen Eigenschaften. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Lipid auch lipidoide Verbindungen.
  • Multivalente Zusammensetzung: Der Begriff „multivalente Zusammensetzung“ oder „multivalenter Impfstoff”, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Zusammensetzung oder einen Impfstoff, der aus zwei oder mehreren Stämmen derselben Spezies hergestellt wird und folglich antigene Verbindungen aus diesen zwei oder mehreren Stämmen derselben Spezies enthält. Eine multivalente Zusammensetzung oder ein multivalenter Impfstoff, wie er hier verwendet wird, kann z. B. Antigene von mindestens zwei SARS-CoV-2-Varianten umfassen, wie mindestens zwei antigene Peptide oder Proteine, die vom Spike-Protein von SARS-CoV-2 stammen.
  • Dauerhaft kationisch: Der hier verwendete Begriff „permanent kationisch“ bedeutet, dass die betreffende Verbindung oder Gruppe oder das betreffende Atom bei jedem pH-Wert oder jeder Wasserstoffionenaktivität der Umgebung positiv geladen ist. Die positive Ladung ist in der Regel auf das Vorhandensein eines quaternären Stickstoffatoms zurückzuführen. Trägt eine Verbindung eine Vielzahl solcher positiven Ladungen, kann sie als permanent polykationisch bezeichnet werden.
  • Rezeptor-Bindungsdomäne: Der Begriff „Rezeptorbindungsdomäne“ oder „RBD“ bezieht sich auf die Domäne des Spike-Proteins von SARS-CoV-2, die mit dem ACE2-Rezeptor auf eukaryotischen Zellen interagiert.
  • RNA-Sequenz: Der Begriff „RNA-Sequenz“ bezieht sich auf eine bestimmte und individuelle Reihenfolge der Abfolge ihrer Ribonukleotide. In einigen Fällen handelt es sich bei der RNA um eine Boten-RNA, die hier auch als mRNA bezeichnet wird.
  • Stabilisierte RNA: Der Begriff „stabilisierte RNA“ bezieht sich auf eine RNA, die so modifiziert ist, dass sie im Vergleich zu einer RNA ohne eine solche Modifikation stabiler gegenüber Zerfall oder Abbau ist, z. B. durch Umweltfaktoren oder enzymatischen Verdau, wie durch Exo- oder Endonukleaseabbau. Eine stabilisierte RNA im Sinne der vorliegenden Erfindung wird in einer Zelle stabilisiert, beispielsweise in einer prokaryotischen oder eukaryotischen Zelle, einer Säugetierzelle oder einer menschlichen Zelle. Der Stabilisierungseffekt kann auch außerhalb von Zellen in einer Pufferlösung zur Lagerung einer die stabilisierte RNA enthaltenden Zusammensetzung ausgeübt werden.
  • T-Zell-Reaktionen: Die hier verwendeten Begriffe „zelluläre Immunität“ oder „zelluläre Immunantwort“ oder „zelluläre T-Zell-Reaktion“ beziehen sich auf die Aktivierung von Makrophagen, natürlichen Killerzellen (NK), antigenspezifischen zytotoxischen T-Lymphozyten und die Freisetzung verschiedener Zytokine als Reaktion auf ein Antigen. Die zelluläre Immunität beruht nicht auf Antikörpern, sondern auf der Aktivierung von Zellen des Immunsystems. Typischerweise kann eine zelluläre Immunreaktion durch die Aktivierung antigenspezifischer zytotoxischer T-Lymphozyten gekennzeichnet sein, die in der Lage sind, die Apoptose von Zellen, z. B. von spezifischen Immunzellen wie dendritischen Zellen oder anderen Zellen, die Epitope fremder Antigene auf ihrer Oberfläche aufweisen, einzuleiten.
  • UTR: Der Begriff „untranslatierte Region“ oder „UTR“ oder „UTR-Element" bezieht sich auf einen Teil eines Nukleinsäuremoleküls, der sich typischerweise 5' oder 3' einer kodierenden Sequenz befindet. Ein UTR wird nicht in Protein übersetzt. Ein UTR kann Teil einer Nukleinsäure sein, z. B. einer DNA oder einer RNA. Ein UTR kann Elemente zur Steuerung der Genexpression, auch regulatorische Elemente genannt, enthalten. Zu diesen regulatorischen Elementen können ribosomale Bindungsstellen, miRNA-Bindungsstellen usw. gehören. In bestimmten Fällen ist eine UTR-Sequenz im Vergleich zur kodierenden Sequenz heterolog (d. h. die UTR stammt von einem anderen Gen oder einem anderen Organismus als die kodierende Sequenz).
  • 3'-UTR: Der Begriff „3'-untranslatierte Region“ oder „3'-UTR" oder „3'-UTR-Element" bezieht sich auf einen Teil eines Nukleinsäuremoleküls, der sich 3' (d. h. stromabwärts) von einer kodierenden Sequenz befindet und nicht in Protein übersetzt wird. Eine 3'-UTR kann Teil einer RNA sein, die zwischen einer kodierenden Sequenz und einer (optionalen) Poly(A)-Sequenz liegt. Eine 3'-UTR kann Elemente zur Steuerung der Genexpression, auch regulatorische Elemente genannt, enthalten. Zu diesen regulatorischen Elementen können ribosomale Bindungsstellen, miRNA-Bindungsstellen usw. gehören.
  • 5'-UTR: Der Begriff „5'-untranslatierte Region“ oder „5'-UTR" oder „5'-UTR-Element" bezieht sich auf einen Teil eines Nukleinsäuremoleküls, der sich 5' (d. h. stromaufwärts) von einer kodierenden Sequenz befindet und nicht in Protein übersetzt wird. Eine 5'-UTR kann Teil einer RNA sein, die zwischen einer kodierenden Sequenz und einer (optionalen) 5'-Kappe liegt. Eine 5'-UTR kann Elemente zur Steuerung der Genexpression, auch regulatorische Elemente genannt, enthalten. Zu diesen regulatorischen Elementen können ribosomale Bindungsstellen, miRNA-Bindungsstellen usw. gehören.
  • Variante (einer Sequenz): Der Begriff „Variante“, wie er hier im Zusammenhang mit einer Nukleinsäuresequenz verwendet wird, bezieht sich auf eine Variante einer Nukleinsäuresequenz (z. B. RNA oder DNA), die von einer anderen Nukleinsäuresequenz abgeleitet ist. Beispielsweise kann eine Variante einer Nukleinsäuresequenz eine oder mehrere Nukleotiddeletionen, -insertionen, -additionen und/oder -substitutionen im Vergleich zu der Nukleinsäuresequenz aufweisen, von der die Variante abgeleitet ist. Eine Variante einer Nukleinsäuresequenz kann zu mindestens 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,1 %, 99,2 %, 99,3 %, 99,4 %, 99,5 %, 99,6 %, 99,7 %, 99,8 %, 99,9 % mit der Nukleinsäuresequenz identisch sein, von der die Variante stammt. Die Variante ist eine funktionelle Variante in dem Sinne, dass die Variante mindestens 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,1 %, 99,2 %, 99,3 %, 99,4 %, 99,5 %, 99,6 %, 99,7 %, 99,8 %, 99,9 % oder mehr der Funktion der Sequenz beibehalten hat, von der sie abgeleitet ist. In einer Ausführungsform kann eine „Variante“ einer Nukleinsäuresequenz mindestens 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,1 %, 99,2 %, 99,3 %, 99,4 %, 99,5 %, 99,6 %, 99,7 %, 99,8 %, 99,9 % Nukleotididentität über einen Abschnitt von mindestens 10, 20, 30, 50, 75 oder 100 Nukleotiden einer solchen Nukleinsäuresequenz. Der hier im Zusammenhang mit Proteinen oder Peptiden verwendete Begriff „Variante“ bezieht sich auf eine Protein- oder Peptidvariante mit einer Aminosäuresequenz, die sich von der ursprünglichen Sequenz durch eine oder mehrere Mutation(en)/Substitution(en) unterscheidet, wie z. B. eine oder mehrere substituierte, eingefügte und/oder gelöschte Aminosäure(n). In einigen Aspekten umfasst eine Insertion in eine Proteinsequenz beispielsweise eine Insertion von 1 bis 10 Aminosäuren, wie 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 aufeinanderfolgende Aminosäuren. Diese Fragmente und/oder Varianten können die gleiche oder eine vergleichbare spezifische antigene Eigenschaft aufweisen (immunogene Varianten, antigene Varianten). Einfügungen und Substitutionen sind an solchen Sequenzpositionen möglich, die keine Veränderung der dreidimensionalen Struktur bewirken oder die Bindungsregion nicht beeinflussen. Veränderungen einer dreidimensionalen Struktur durch Insertion(en) oder Deletion(en) können z. B. mit Hilfe von CD-Spektren (Circulardichroismus-Spektren) leicht festgestellt werden. Eine „Variante“ eines Proteins oder Peptids kann mindestens 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,1 %, 99,2 %, 99,3 %, 99,4 %, 99,5 %, 99,6 %, 99,7 %, 99,8 %, 99,9 % Aminosäureidentität über eine Strecke von mindestens 10, 20, 30, 50, 75 oder 100 Aminosäuren oder über die gesamte Länge eines solchen Proteins oder Peptids. Eine Variante eines Proteins kann eine funktionelle Variante oder eine immunogene Variante des Proteins sein, was im Rahmen der Erfindung bedeutet, dass die Variante im Wesentlichen die gleiche oder mindestens 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 98 % oder mehr der Immunogenität des Proteins aufweist, von dem sie abgeleitet ist.
  • Kurze Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung beruht zum Teil auf der Erkenntnis, dass RNA, die Spike-Proteine kodiert, die mindestens eine spezifische Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion umfassen, oder Spike-Proteine, die von SARS-CoV-2-Varianten abgeleitet sind, in menschlichen Zellen effizient exprimiert werden können und bei Tieren eine Antikörperreaktion induzieren, die verschiedene SARS-CoV-2-Varianten, z. B. einen SARS-Cov-2-Stamm, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, weitgehend neutralisiert: B.1.1.529 (Omicron), BA.1 (Omicron), BA.2 (Omicron), BA.4 (Omicron), BA.5 (Omicron), B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma), B.1.617.2 (Delta), C.37 (Lambda), BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Mischungen von RNA, die Spike-Proteine kodieren, die mindestens eine spezifische Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion oder verschiedene SARS-CoV-2-Spike-Protein-Varianten umfassen, ebenfalls wirksam sind, um neutralisierende Antikörper gegen eine Reihe von SARS-CoV-2-Varianten zu produzieren. Diese Erkenntnisse bilden die Grundlage für neue Coronavirus-Impfstoffe auf RNA-Basis.
  • RNA-Sequenzen, -Zusammensetzungen oder -Impfstoffe, wie sie hier beschrieben sind, weisen zumindest einige der folgenden vorteilhaften Merkmale auf:
    • • Translation der RNA am Ort der Injektion/Impfung (z. B. im Muskelgewebe);
    • • Sehr effiziente Induktion von antigenspezifischen Immunantworten gegen das kodierte SARS-CoV-2-Protein bei sehr niedriger Dosierung und Dosierungsschema;
    • • Eignung für die Impfung von Säuglingen und/oder Neugeborenen oder von älteren Menschen, insbesondere von älteren Menschen;
    • • Eignung der Zusammensetzung/des Impfstoffs zur intramuskulären Verabreichung;
    • • Induktion einer spezifischen und funktionellen humoralen Immunantwort gegen SARS-CoV-2-Varianten;
    • • Induktion einer breiten, funktionellen zellulären T-Zell-Antwort gegen SARS-CoV-2-Varianten;
    • • Induktion eines spezifischen B-Zell-Gedächtnisses gegen SARS-CoV-2-Varianten;
    • • Induktion von funktionellen Antikörpern, die die SARS-CoV-2-Varianten wirksam neutralisieren können;
    • • Induktion von funktionellen Antikörpern, die auch das ursprüngliche SARS-CoV-2-Virus wirksam neutralisieren können;
    • • Auslösung einer mukosalen IgA-Immunität durch Induktion von mukosalen IgA-Antikörpern;
    • • Induktion einer ausgewogenen B-Zellen- und T-Zellen-Antwort;
    • • Induktion einer schützenden Immunität gegen SARS-CoV-2-Varianten;
    • • Schnelles Einsetzen des Immunschutzes gegen SARS-CoV-2-Varianten;
    • • Langlebigkeit der induzierten Immunreaktionen gegen SARS-CoV-2-Varianten;
    • • Keine Verstärkung einer SARS-CoV-2-Infektion durch die Impfung oder immunpathologische Effekte;
    • • Kein Antikörper-abhängiges Enhancement (ADE) durch den RNA-basierten SARS-CoV-2-Impfstoff;
    • • Keine übermäßige Induktion einer systemischen Zytokin- oder Chemokinreaktion nach Verabreichung des Impfstoffs, die zu einer unerwünscht hohen Reaktogenität bei der Impfung führen könnte;
    • • Gute Verträglichkeit, keine Nebenwirkungen, Nicht-Toxizität des Impfstoffs;
    • • Vorteilhafte Stabilitätseigenschaften des Impfstoffs auf RNA-Basis;
    • • Schnelligkeit, Anpassungsfähigkeit, Einfachheit und Skalierbarkeit der Herstellung von Impfstoffen gegen die SARS-CoV-2-Variante;
    • • Vorteilhaftes Impfschema, das für einen ausreichenden Schutz nur eine oder zwei Impfungen erfordert;
    • • Vorteilhaftes Impfschema, das für einen ausreichenden Schutz nur eine geringe Dosis des Impfstoffs erfordert;
    • • Vorteilhaftes Impfschema, das für einen ausreichenden Schutz nur eine geringe Dosis der Zusammensetzung/des Impfstoffs erfordert und die Kombination verschiedener Antigenliefernder RNAs für multivalente Impfstoffe ermöglicht;
    • • Verstärkung einer bestehenden Immunität gegen SARS-CoV-2, vorzugsweise Induktion zusätzlicher Immunantworten gegen SARS-CoV-2-Varianten;
    • • Induktion unterschiedlicher, stammspezifischer SARS-CoV-2-lmmunantworten bei Personen, die einem anderen Stamm ausgesetzt waren oder die mit einem Impfstoff gegen einen anderen Stamm geimpft worden sind;
    • • Induktion einer breiten Immunantwort auf verschiedene SARS-CoV-2-Varianten;
    • • Induktion einer breiten Immunreaktion auf neu auftretende und immun-evasive SARS-CoV-2-Varianten.
  • Die SARS-CoV-2 Varianten können ausgewählt werden aus B.1.1.529 (Omicron), BA.1 (Omicron), BA.2 (Omicron), BA.4 (Omicron), BA.5 (Omicron), B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma), B.1.617.2 (Delta), C.37 (Lambda), BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44, oder von neu auftretenden SARS-CoV.2-Varianten.
  • In einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine RNA bereit, die mindestens ein SARS-CoV-2-Spike-Protein oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon kodiert, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion umfasst, wobei sich die mindestens eine Aminosäuresubstitution, - deletion oder -insertion an einer entsprechenden Position befindet, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die umfasst: N460, K444, T604, D574, K182, Y200, L518, E554, T572, Q675, D1153, E180, R21, V83, K97, H146, K147, N164, Q183, G184, N185, F186, P209, S256, G257, K356, L368I, I410, P521, N658, I666, G798, T883, S1003, A1020, E1144, D1199 und C1243, bezogen auf die Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz, die mindestens ein SARS-CoV-2-Spike-Protein oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon kodiert, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution entsprechend umfasst: N460K, K444M, K444R, K444T, V445P, E484R, F486P, K356T, D574V, T604I, Q52H, K147N, K182N, Y200C, T478Q, L518V, E554K, Q675H, T572I, D1153Y, E180V, P25S, V83A, H146Q, K147E, Q183E, I210V, L212S, V213E, D215H, H245N, G252V, G257D, G257S, G339H, L368I, N450D, F486S, F490V, N658S, G798D, S1003I, A1020S, D1199N, K97R, N164K, P209L, S256L, I666V, R21G, H146K, G184V, N185D, F186L, P521S, T883I, E1144Q, C1243F, D80Y, T547I oder I410V, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • In bestimmten Ausführungsformen kodiert die RNA eines SARS-CoV-2-Spike-Proteins, das mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an einer Position aus einer SARS-CoV-2-Variante des Spike-Proteins umfasst (z. B. aus einem SARS-CoV-2-Stamm, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44.
  • In einem zweiten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung zur Verfügung, wie z.B. eine immunogene Zusammensetzung, die mindestens eine RNA des ersten Aspekts enthält. Zweckmäßigerweise enthält die Zusammensetzung mindestens eine RNA des ersten Aspekts, die in Trägem auf Lipidbasis formuliert ist, beispielsweise in Lipid-Nanopartikeln (LNP). In Ausführungsformen bezieht sich der zweite Aspekt auf multivalente Zusammensetzungen, wie z. B. Zusammensetzungen, die RNAs umfassen, die SARS-CoV-2-Spike-Proteine mit unterschiedlichen kodierenden Aminosäuresequenzen kodieren (z. B. die SARS-CoV-2-Spike-Proteine, die mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder - insertion umfassen, oder Spike-Proteine von mehr als einem SARS-CoV-2-Stamm, einschließlich mehr als einem SARS-CoV-2-Variantenstamm, z.B. Spike-Proteine von mehr als einem SARS-CoV-2-Stamm, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44.
  • In einem dritten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung einen Impfstoff der SARS-CoV-2-Variante bereit, wobei der Impfstoff mindestens eine RNA des ersten Aspekts oder mindestens eine Zusammensetzung des zweiten Aspekts umfasst. Der dritte Aspekt bezieht sich auf multivalente SARS-CoV-2-Impfstoffe. Der dritte Aspekt bezieht sich auf SARS-CoV-2-Variante Booster-Impfstoffe. Die Auffrischungsimpfstoffe für die SARS-CoV-2-Variante können für einen oder mehrere SARS-CoV-2-Stämme bestimmt sein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf diese: BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44.
  • In einem vierten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung einen Satz oder einen Satz von Teilen bereit, der mindestens eine RNA des ersten Aspekts und/oder mindestens eine Zusammensetzung des zweiten Aspekts und/oder mindestens einen Impfstoff der SARS-CoV-2-Variante des dritten Aspekts umfasst.
  • Weitere Aspekte der Erfindung betreffen ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Erkrankung, z. B. einer SARS-CoV-2-Infektion bei einem Patienten, sowie erste und zweite medizinische Verwendungen von RNA, Zusammensetzungen und Impfstoffen. Außerdem sind Verfahren zur Herstellung der Nukleinsäure, der Zusammensetzung oder des Impfstoffs vorgesehen.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Anmeldung wird zusammen mit einem Sequenzprotokoll für die Sequenzen SEQ-ID-NR. eingereicht. 1 bis 315 in elektronischem Format, die Teil der Beschreibung der vorliegenden Anmeldung ist (WIPO-Standard ST.26). Die im Sequenzprotokoll enthaltenen Informationen sind durch Verweis in vollem Umfang in dieses Dokument aufgenommen. Wenn hier auf eine „SEQ-ID-NR.“ Bezug genommen wird, ist die entsprechende Nukleinsäuresequenz oder Aminosäuresequenz (aa) im Sequenzprotokoll mit der jeweiligen Kennung gemeint. Für viele Sequenzen enthält das Sequenzprotokoll auch zusätzliche detaillierte Informationen, z. B. zu bestimmten strukturellen Merkmalen, Sequenzoptimierungen, GenBank- (NCBI) oder GISAID- (epi) Identifikatoren oder zusätzliche detaillierte Informationen zu ihrer Codierungskapazität. Insbesondere werden solche Informationen über die spezifischen Sequenzen unter „feature key“, d. h. „source“ (für Nukleinsäuren oder Proteine) oder „misc_feature“ (für Nukleinsäuren) oder „REGION“ (für Proteine) bereitgestellt].
  • RNA, die für einen Impfstoff gegen die SARS-CoV-2-Variante geeignet ist:
    • In einem ersten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf eine RNA, die für einen Impfstoff gegen die SARS-CoV-2-Variante geeignet ist.
  • Spezifische Merkmale und Ausführungsformen, die im Zusammenhang mit dem ersten Aspekt der Erfindung, d. h. der RNA der Erfindung, beschrieben werden, gelten auch für den zweiten Aspekt (erfindungsgemäße Zusammensetzung), den dritten Aspekt (erfindungsgemäßer Impfstoff), den vierten Aspekt (erfindungsgemäßer Bausatz oder Bausatz von Teilen der Erfindung) oder weitere Aspekte, einschließlich medizinischer Anwendungen und Behandlungsmethoden.
  • Die RNA des ersten Aspekts bildet die Grundlage für eine RNA-basierte Zusammensetzung oder einen Impfstoff. Im Allgemeinen sind Impfstoffe auf Proteinbasis oder attenuierte Lebendimpfstoffe aufgrund ihrer hohen Produktionskosten für den Einsatz in Entwicklungsländern suboptimal. Darüber hinaus benötigen proteinbasierte Impfstoffe oder abgeschwächte Lebendimpfstoffe lange Entwicklungszeiten und eignen sich nicht für schnelle Reaktionen auf pandemische Virusausbrüche wie den SARS-CoV-2-Ausbruch 2019/2020. Im Gegensatz dazu ermöglichen RNA-basierte Impfstoffe gemäß der vorliegenden Erfindung eine sehr schnelle und kostengünstige Herstellung. Im Vergleich zu bekannten Impfstoffen kann der auf der erfindungsgemäßen RNA basierende Impfstoff daher deutlich billiger und schneller hergestellt werden, was insbesondere für den Einsatz in Entwicklungsländern sehr vorteilhaft ist. Ein weiterer Vorteil eines Impfstoffs auf RNA-Basis kann seine Temperaturstabilität im Vergleich zu Impfstoffen auf Protein- oder Peptidbasis sein.
  • In Ausführungsformen bezieht sich der erste Aspekt der Erfindung auf eine RNA, die mindestens eine kodierende Sequenz umfasst, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein eines SARS-CoV-2-Spike-Proteins oder eines immunogenen Fragments oder einer immunogenen Variante davon kodiert, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitutionsdeletion oder -insertion an einer Position umfasst, die aus der Liste ausgewählt ist, die N460, K444, T604, D574, K182, Y200, L518, E554, T572, Q675, D1153, E180, R21, V83, K97, H146, K147, N164, Q183, G184, N185, F186, P209, S256, G257, K356, L368I, I410, P521, N658, I666, G798, T883, S1003, A1020, E1144, D1199 und C1243 (relativ zur Referenzsequenz von SEQ-ID-NR.: 1) oder worin das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution umfasst, die N460K, K444M, K444R, K444T, V445P, E484R, F486P, K356T, D574V, T604I, Q52H, K147N, K182N, Y200C, T478Q, L518V, E554K, Q675H, T572I, D1153Y, E180V, P25S, V83A, H146Q, K147E, Q183E, I210V, L212S, V213E, D215H, H245N, G252V, G257D, G257S, G339H, L368I, N450D, F486S, F490V, N658S, G798D, S1003I, A1020S, D1199N, K97R, N164K, P209L, S256L, I666V, R21G, H146K, G184V, N185D, F186L, P521S, T883I, E1144Q, C1243F, D80Y, T547I und I410V (relativ zur Referenzsequenz von SEQ-ID-NR.: 1). In Ausführungsformen ist das Spike-Protein von einer SARS-CoV-2-Variante abgeleitet (z.B. von BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44) und umfasst gegebenenfalls eine stabilisierende Mutation.
  • Der Begriff „antigenes Peptid oder Protein von einem SARS-CoV-2-Spike-Protein“ bedeutet hier (i) ein Antigen, das ein SARS-CoV-2-Spike-Protein mit einer Aminosäuresequenz des antigenen Peptids oder Proteins (oder eines Fragments davon) ist, die mit einer SARS-CoV-2-Proteinvariante (oder einem Fragment davon) identisch ist, oder (ii) ein Antigen, das von einem SARS-CoV-2-Spike-Protein mit einer Aminosäuresequenz des antigenen Peptids oder Proteins (oder eines Fragments davon) abgeleitet ist, die nicht mit einer entsprechenden SARS-CoV-2-Variante des Proteins (oder eines Fragments davon) identisch ist. Beispielsweise kann das jeweilige SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -insertion oder - deletion, ausgewählt aus einer SARS-CoV-2-Variante, und/oder mindestens eine fusionsstabilisierende Mutation aufweisen.
  • Der Begriff „immunogenes Fragment“ oder „immunogene Variante“ bezeichnet hier jedes Fragment/jede Variante des entsprechenden SARS-CoV-2-Proteins, das/die in der Lage ist, bei einem Probanden eine Immunantwort auszulösen. Das SARS-CoV-2-Protein ist also ein SARS-CoV-2-Antigen. Die intramuskuläre oder intradermale Verabreichung der RNA des ersten Aspekts führt zur Expression des kodierten SARS-CoV-2-Spike-Proteins in einer Person.
  • Der hier verwendete Begriff „Expression“ bezieht sich auf die Herstellung eines SARS-CoV-2-Spike-Proteins, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein durch eine kodierende Sequenz einer RNA des ersten Aspekts bereitgestellt wird. So bezieht sich beispielsweise die „Expression“ einer RNA auf die Produktion eines Proteins (z. B. nach Verabreichung der RNA an eine Zelle oder ein Subjekt) durch Translation der RNA in ein Polypeptid, z. B. in ein Peptid oder Protein, das von einem SARS-CoV-2-Coronavirus stammt. Der Begriff „Ausdruck“ und der Begriff „Herstellung“ können hier austauschbar verwendet werden. Ferner bezieht sich der Begriff „Expression“ vorzugsweise auf die Produktion eines bestimmten Peptids oder Proteins nach Verabreichung einer RNA an eine Zelle oder einen Organismus.
  • In bestimmten Fällen ist die erfindungsgemäße RNA für einen Impfstoff gegen die SARS-CoV-2-Variante geeignet.
  • Das SARS-CoV-2-Spike-Protein ist ein virales Fusionsprotein vom Typ I, das als Trimer auf der viralen Oberfläche existiert, wobei jedes Monomer aus einem Kopf (S1) und einem Stamm (S2) besteht. Einzelne Vorläufer-S-Polypeptide bilden ein Homotrimer und durchlaufen im Golgi-Apparat eine Glykosylierung sowie eine Verarbeitung zur Entfernung des Signalpeptids und eine Spaltung durch eine zelluläre Protease, um getrennte S1- und S2-Polypeptidketten zu erzeugen, die als S1/S2-Protomere innerhalb des Homotrimers assoziiert bleiben und somit ein Trimer von Heterodimeren darstellen. Die S1-Domäne des Spike-Glykoproteins umfasst die Rezeptorbindungsdomäne (RBD), die sich (höchstwahrscheinlich) mit den Angiotensin-Converting-Enzym-2-Rezeptoren verbindet und die virale Fusion in die Wirtszelle vermittelt, eine N-terminale Domäne, die möglicherweise den ersten Kontakt mit den Zielzellen herstellt, sowie zwei Subdomänen, die alle für neutralisierende Antikörper anfällig sind. Die S2-Domäne besteht aus einem Fusionskern mit sechs Helixbündeln, der an der Membranfusion mit der endosomalen Membran des Wirts beteiligt ist und auch ein Ziel für die Neutralisierung darstellt. Die Untereinheit S2 umfasst außerdem zwei Heptad-Repeat-Sequenzen (HR1 und HR2) und eine für Fusionsglykoproteine typische zentrale Helix, eine Transmembrandomäne und die zytosolische Schwanzdomäne.
  • Im Rahmen der Erfindung kann jedes Spike-Protein verwendet werden, das aus einer SARS-CoV-2-Variante ausgewählt oder von dieser abgeleitet ist und mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion im Vergleich zu SEQ-ID-NR.: 1 umfasst und in geeigneter Weise von der RNA des ersten Aspekts kodiert werden kann. Im Rahmen der zugrunde liegenden Erfindung kann das mindestens eine antigene Peptid oder Protein auch ein synthetisch hergestelltes oder künstliches SARS-CoV-2-Spike-Protein umfassen oder daraus bestehen. Der Begriff „synthetisch hergestelltes“ SARS-CoV-2-Spike-Protein oder der Begriff „künstliches SARS-CoV-2-Spike-Protein“ oder der Begriff „rekombinantes“ SARS-CoV-2-Spike-Protein bezieht sich auf ein Protein, das in der Natur nicht vorkommt. Dementsprechend kann sich ein „künstliches SARS-CoV-2-Spike-Protein“ oder ein „synthetisch hergestelltes SARS-CoV-2-Spike-Protein“ oder der Begriff „rekombinantes“ SARS-CoV-2-Spike-Protein zum Beispiel in mindestens einer Aminosäure von einem natürlich vorkommenden SARS-CoV-2-Spike-Protein unterscheiden (z. B, eine oder mehrere heterologe/eingeführte Aminosäuren im Vergleich zu einem natürlich vorkommenden SARS-CoV-2-Spike-Protein umfassen), und/oder ein zusätzliches heterologes Peptid oder Proteinelement umfassen und/oder N-terminal oder C-terminal verlängert oder verkürzt sein können.
  • Im Folgenden werden bevorzugte antigene Peptid- oder Proteinsequenzen, die von der erfindungsgemäßen RNA bereitgestellt werden, im Einzelnen beschrieben.
  • Es sollte beachtet werden, dass, wenn auf Aminosäurereste (aa) und ihre Position in einem SARS-CoV-2-Spike-Protein (S) Bezug genommen wird, sich jede hier verwendete Nummerierung - sofern nicht anders angegeben - auf die Position des jeweiligen Aminosäurerests in einem entsprechenden Spike-Protein (S) des ursprünglichen SARS-CoV-2-Coronavirusisolats EPI_ISL_402128 gemäß SEQ-ID-NR.: 1. Die entsprechenden Aminosäurepositionen sind in der gesamten Offenlegung beispielhaft für das Spike-Protein (S) des ursprünglichen SARS-CoV-2-Coronavirusisolats EPI_ISL_402128 (SEQ-ID-NR.: 1) angegeben.
  • Die hier verwendete Proteinbeschriftung bezieht sich auf SEQ-ID-NR.: 1 als Referenzprotein. Das Spike-Protein (S) des ursprünglichen SARS-CoV-2-Coronavirus-Referenzproteins hat in voller Länge 1273 Aminosäurereste und umfasst die folgenden Elemente
    - sekretorisches Signalpeptid: Aminosäureposition aa 1 bis aa 15,
    - Spike-Protein-Fragment S1: Aminosäureposition aa 1 bis aa 681,
    - S1- N-terminale Domäne (S1-NTD) Aminosäureposition aa 13 bis aa 303,
    - Rezeptorbindungsdomäne (RBD): Aminosäureposition aa 319 bis aa 541,
    - kritische Neutralisierungsdomäne (CND): Aminosäureposition aa 329 bis aa 529,
    - Spike-Protein-Fragment S2: Aminosäureposition aa 682 bis aa 1273,
    - Transmembrandomäne (TM) Aminosäureposition aa 1212 bis aa 1273,
    - Transmembrandomäne (TMflex) Aminosäureposition aa 1148 bis aa 1273,
    - Furin-Spaltstellenbereich (S1/S2) Aminosäureposition aa 681 bis aa 685.
  • Es sollte beachtet werden, dass zwischen Spike-Proteinen, die von verschiedenen SARS-CoV-2-Isolaten oder SARS-CoV-2-Varianten stammen, natürliche Abweichungen auf Aminosäureebene auftreten. Im Rahmen der Erfindung können solche Aminosäurevariationen auf antigene Peptide oder Proteine angewandt werden, die von einem Spike-Protein, wie hier beschrieben, stammen. Die Aminosäurevariationen oder -mutationen werden vorzugsweise so ausgewählt, dass sie (1) eine Immunreaktion gegen die SARS-CoV-2-Virusvariante auslösen, von der die Substitution/Mutation abgeleitet ist, und/oder (2) ein antigenes Peptid oder Protein erzeugen, das zur Auslösung einer Immunreaktion erwünscht ist (z. B. ein antigenes Peptid oder Protein, das von einem Spike-Protein abgeleitet ist und in einer Präfusionsform vorliegt).
  • In Ausführungsformen umfasst die RNA der Erfindung mindestens eine kodierende Sequenz, die mindestens ein SARS-CoV-2-Spike-Protein oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon kodiert, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion umfasst, die aus einer SARS-CoV-2-Variante ausgewählt ist.
  • In diesem Zusammenhang bedeutet der Begriff „mindestens eine Aminosäuresubstitution, - deletion oder -insertion, ausgewählt aus einer SARS-CoV-2-Variante“ hier mindestens eine Aminosäureposition im SARS-CoV-2-Spike-Protein (oder einem Fragment davon), die sich vom ursprünglichen SARS-CoV-2-Spike-Protein (gemäß dem Referenzstamm SEQ-ID-NR.: 1) unterscheidet.
  • In bestimmten Fällen ist die SARS-CoV-2-Variante aus den folgenden SARS-CoV-2-Linien ausgewählt oder stammt von diesen ab: BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist die SARS-CoV-2-Variante aus den folgenden SARS-CoV-2-Linien ausgewählt oder von diesen abgeleitet: BQ.1.1 und XBB.1; oder BQ.1.1, XBB.1 und XBB.1.5.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist die SARS-CoV-2-Variante aus den folgenden SARS-CoV-2-Linien ausgewählt oder von diesen abgeleitet: BQ.1.1 und XBB.1.16; BQ.1.1 und CH.1.1; BQ.1.1, XBB.1.5 und XBB.1.16; BQ.1.1, XBB.1.5 und CH.1.1.
  • In bestimmten Fällen ist die SARS-CoV-2-Variante aus den folgenden SARS-CoV-2-Stämmen ausgewählt oder von diesen abgeleitet: EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und XBB.1.5.44.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die SARS-CoV-2-Variante aus der SARS-CoV-2-Linie XBB.1.5 ausgewählt oder von dieser abgeleitet.
  • Dementsprechend kann jedes hier vorgestellte Spike-Protein, das im Rahmen der Erfindung als geeignetes Antigen in Betracht kommt, eine oder mehrere der folgenden Aminosäurevariationen oder -mutationen (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) aufweisen, wie in Liste 1 und Liste 2 angegeben. Die nachstehend aufgeführten Variationen oder Mutationen stammen von neu auftretenden Varianten des SARS-CoV-2-Virus und können in das Spike-Protein integriert werden, das von der erfindungsgemäßen RNA kodiert wird:
  • Liste 1: Aminosäurepositionen für Substitutionen, Deletionen und/oder Insertionen
  • N460, K444, T604, D574, K182, Y200, L518, E554, T572, Q675, D1153, E180, R21, V83, K97, H146, K147, N164, Q183, G184, N185, F186, P209, S256, G257, K356, L368, I410, P521, N658, I666, G798, T883, S1003, A1020, E1144, D1199 und C1243 (bezogen auf die Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1).
  • Liste 2: Aminosäuresubstitutionen Deletionen oder Insertionen
  • N460K, K444M, K444R, K444T, V445P, E484R, F486P, K356T, D574V, T604I, Q52H, K147N, K182N, Y200C, T478Q, L518V, E554K, Q675H, T572I, D1153Y, E180V, P25S, V83A, H146Q, K147E, Q183E, I210V, L212S, V213E, D215H, H245N, G252V, G257D, G257S, G339H, L368I, N450D, F486S, F490V, N658S, G798D, S1003I, A1020S, D1199N, K97R, N164K, P209L, S256L, I666V, R21G, H146K, G184V, N185D, F186L, P521S, T883I, E1144Q, C1243F, D80Y, T547I, I410V (bezogen auf die Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1).
  • In Ausführungsformen wird eine RNA bereitgestellt, die mindestens eine kodierende Sequenz umfasst, die mindestens ein SARS-CoV-2-Spike-Protein oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon kodiert, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion umfasst, wobei die mindestens eine Aminosäuresubstitution, deletion oder Insertion sich an einer Position befindet, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die N460, K444, T604, D574, K182, Y200, L518, E554, T572, Q675, D1153, E180, R21, V83, K97, H146, K147, N164, Q183, G184, N185, F186, P209, S256, G257, K356, L368, I410, P521, N658, I666, G798, T883, S1003, A1020, E1144, D1199 und C1243, bezogen auf die Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • In Ausführungsformen umfasst die RNA eine kodierende Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, das mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen
    • • N460 und K444,
    • • N460 und F486,
    • • N460 und F490,
    • • K444 und L452,
    • • N460, S486, F490,
    • • E180, T478, F486,
    • • N460, V83, H146, Q183, L368, oder
    • • N460, V83, H146, Q183, G257, L368,
    relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • In einer weiteren Ausführungsform umfasst die RNA eine kodierende Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, das mindestens 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15 Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an der Position umfasst, die dieser entspricht: N460, K444, T604, D574, K182, Y200, L518, E554, T572, Q675, D1153, E180, R21, V83, K97, H146, K147, N164, Q183, G184, N185, F186, P209, S256, G257, K356, L368, I410, P521, N658, I666, G798, T883, S1003, A1020, E1144, D1199 und C1243, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • In Ausführungsformen wird eine RNA bereitgestellt, die mindestens eine kodierende Sequenz umfasst, die mindestens ein SARS-CoV-2-Spike-Protein oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon kodiert, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution umfasst, die N460K, K444M, K444R, K444T, V445P, E484R, F486P, K356T, D574V, T604I, Q52H, K147N, K182N, Y200C, T478Q, L518V, E554K, Q675H, T572I, D1153Y, E180V, P25S, V83A, H146Q, K147E, Q183E, I210V, L212S, V213E, D215H, H245N, G252V, G257D, G257S, G339H, L368, N450D, F486S, F490V, N658S, G798D, S1003I, A1020S, D1199N, K97R, N164K, P209L, S256L, I666V, R21G, H146K, G184V, N185D, F186L, P521S, T883I, E1144Q, C1243F, D80Y, T547I und I410V, relativ zur Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die RNA mindestens eine kodierende Sequenz, die mindestens ein SARS-CoV-2-Spike-Protein oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon kodiert, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution F486P umfasst, bezogen auf die Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • In einer weiteren Ausführungsform umfasst die RNA eine kodierende Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, das mindestens 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 oder 21, 22 oder 23 Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K, K444M, K444R, K444T, V445P, E484R, F486P, K356T, D574V, T604I, Q52H, K147N, K182N, Y200C, T478Q, L518V, E554K, Q675H, T572I, D1153Y, E180V, P25S, V83A, H146Q, K147E, Q183E, I210V, L212S, V213E, D215H, H245N, G252V, G257D, G257S, G339H, L368I, N450D, F486S, F490V, N658S, G798D, S1003I, A1020S, D1199N, K97R, N164K, P209L, S256L, I666V, R21G, H146K, G184V, N185D, F186L, P521S, T883I, E1144Q, C1243F, D80Y, T547I und I410V, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die RNA eine kodierende Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, das mindestens die Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen
    • • N460K und K444T,
    • • N460K und K444M,
    • • N460K und F486P,
    • • N460K und E180V,
    • • N460K und D215H,
    • • N460K und P521S,
    • • N460K und D80Y,
    • • N460K und G184V,
    • • N460K und N185D,
    • • N460K und T883I,
    • • N460K und E1144Q, P209L und S256L,
    • • N164K und N460K,
    • • K356T und I666V,
    • • K356T und N460K,
    • • N460K und I666V,
    • • R21G und F186L,
    • • I410V und P521S,
    • • N460K, E180V, T478R und F486P,
    • • N460K, K444T und L452R,
    • • K356T, N460K und I666V,
    • • N460K, D215G und Q613H,
    • • N460K, V445P, V83A, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, L368I, und F486S,
    • • V83A, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, L368I, V445P, N460K und F486P, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die RNA mindestens eine kodierende Sequenz, die mindestens ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein zu mindestens 95 % identisch ist mit der Aminosäuresequenz von SEQ-ID-NR.: 162 und umfasst die folgenden Aminosäuresubstitutionen oder-deletionen im Vergleich zu SEQ-ID-NR.: 1: K986P, V987P, T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein zu mindestens 98 % identisch mit der Aminosäuresequenz von SEQ-ID-NR.: 162.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein zu 100 % identisch mit der Aminosäuresequenz von SEQ-ID-NR.: 162.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist die mindestens eine kodierende Sequenz zu mindestens etwa 85 % identisch mit der Nukleinsäuresequenz von SEQ-ID-NR.: 168.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist die mindestens eine kodierende Sequenz zu mindestens etwa 90 % identisch mit der Nukleinsäuresequenz von SEQ-ID-NO: 168.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die RNA mindestens eine heterologe 5'-UTR und/oder mindestens eine heterologe 3'-UTR.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die RNA mindestens eine heterologe 5'-UTR-Sequenz der SEQ-ID-NR.: 8 oder 10, oder
    mindestens eine heterologe 5'-UTR-Sequenz der SEQ-ID-NR.: 12 oder 14, oder mindestens eine heterologe 5'-UTR-Sequenz der SEQ-ID-NR.: 4 oder 6.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist die RNA eine mRNA. In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die RNA eine 1-Methylpseudouridin-Substitution.
  • Dementsprechend kann jedes hier vorgestellte Spike-Protein, das im Rahmen der Erfindung als geeignetes Antigen in Betracht gezogen wird, eine oder mehrere der folgenden Aminosäurevariationen oder -mutationen (Aminosäurepositionen gemäß SEQ-ID-NR.: 1) aufweisen, wie in Liste 3 und Liste 4 angegeben. Die nachstehend aufgeführten Variationen oder Mutationen stammen von neu auftretenden Varianten des SARS-CoV-2-Virus und können in das Spike-Protein integriert werden, das von der erfindungsgemäßen RNA kodiert wird:
  • Liste 3: Weitere Aminosäurepositionen für Substitutionen, Deletionen und/oder Insertionen
  • L5, L8, P9, S12, S13, L18, T19, T20, L24, P25, P26, A27, H49, Q52, A67, H69, V70, G75, T76, D80, T95, V126, C136, D138, L141, G142, V143, Y144, Y145, ins145, W152, M153, E154, E156, F157, R158, R190, I210, N211, L212, V213, R214, ins214, D215, A222, Q239, E241, L242, A243, L244, H245, R246, S247, Y248, L249, T250, P251, G252, D253, S254, W258, Q321, G339, V341, R346, A348, N354, R357, S359, V367, S371, S373, S375, T376, K378, P384, R403, D405, R408, Q409, Q414, K417, A435, N437, N439, N440, V445, G446, G447, Y449, N450, L452, Y453, L455, F456, K458, I472, A475, G476, S477, T478, V483, E484, G485, F486, N487, F490, Q493, S494, G496, Q498, P499, T500, N501, G502, V503, G504, Y505, Q506, Y508, H519, A522, T547, K558, A570, Q613, D614, H655, G669, Q677, N679, P681, R682, R683, A684, R685, I692, A701, T716, T732, T748, N764, G769, D796, A831, A845, N856, T859, F888, A899, D936, S939, S940, S943, Q949, D950, Q954, Q957, N969, L981, S982, T1027, V1040, Q1071, E1092, H1101, D1118, S1147, V1176, N1187, M1229, C1254 oder P1263 (relativ zur Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1).
  • Liste 4: Weitere Aminosäuresubstitutionen, Deletionen oder Insertionen
  • L5F, L8V, P9L, S12F, S13I, L18F, T19I, T19R, T20I, T20N, L24del, P25del, P26del, P26S, A27S, H49Y, Q52R, A67V, H69del, V70del, V70F, G75V, T76I, D80A, T95I, V126A, C136F, D138Y, L141del, G142D, G142del, V143del, Y144del, Y144S, Y144T, Y144F, Y145del, Y145H, Y145N, ins145N, Y145S, Y145D, W152C, W152L, W152R, M153T, E154K, E156G, F157del, F157L, R158del, R190S, I210T, N211del, L212del, L212I, V213G, R214A, ins214EPE, ins214TDR, D215G, A222V, Q239K, E241del, L242del, A243del, L244del, H245Y, R246del, R246I, S247del, Y248del, L249del, T250del, P251del, G252del, D253G, D253N, S254F, W258L, Q321L, Q321S, G339D, V341I, R346K, R346S, R346T, A348T, N354D, R357K, S359N, V367F, S371F, S371L, S373P, S375F, T376A, K378R, K378S, P384L, R403K, D405N, R408I, R408S, Q409E, Q414K, K417N, K417T, A435S, N437S, N439K, N440K, V445A, V445F, V445I, G446A, G446S, G446V, G447V, Y449H, N450K, L452M, L452Q, L452R, Y453F, L455F, F456A, F456K, F456L, F456V, K458N, K458R, I472V, A475S, A475V, G476A, G476S, S477G, S477I, S477N, S477R, S477T, T478A, T478I, T478K, T478R, V483A, E484A, E484D, E484K, E484P, E484Q, G485R, G485S, F486I, F486L, F486V, N487I, F490L, F490S, F490Y, Q493K, Q493L, Q493R, S494A, S494L, S494P, G496S, Q498R, P499H, P499L, P499S, T500I, N501S, N501T, N501Y, G502V, V503F, V503I, G504D, Y505H, Y505W, Q506H, Q506K, Y508H, H519P, A522S, T547K, K558N, A570D, Q613H, D614G, H655Y, G669S, Q677H, N679K, P681H, P681R, R682del, R683del, A684del, R685del, I692V, A701V, T716I, T732A, T748K, N764K, G769V, D796H, D796Y, A831V, A845S, N856K, T859N, F888L, A899S, D936N, S939F, S940F, S943P, Q949R, D950N, Q954H, Q957R, N969K, L981F, S982A, T1027I, V1040F, Q1071H, E1092K, H1101Y, D1118H, S1147L, V1176F, N1187D, M1229I, C1254F oder P1263L (relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1).
  • In einigen Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine weitere Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an einer Position, die der folgenden entspricht:
    • L5, L8, P9, S12, S13, L18, T19, T20, L24, P25, P26, A27, H49, Q52, A67, H69, V70, G75, T76, D80, T95, V126, C136, D138, G142, V143, Y144, Y145, ins145, W152, M153, E154, E156, F157, R158, R190, I210, N211, L212, V213, R214, ins214, D215, A222, Q239, E241, L242, A243, L244, H245, R246, S247, Y248, L249, T250, P251, G252, D253, S254, W258, Q321, G339, V341, R346, A348, N354, R357, S359, V367, S371, S373, S375, T376, K378, P384, R403, D405, R408, Q409, Q414, K417, A435, N437, N439, N440, V445, G446, G447, Y449, N450, L452, Y453, L455, F456, K458, I472, A475, G476, S477, T478, V483, E484, G485, F486, N487, F490, Q493, S494, G496, Q498, P499, T500, N501, G502, V503, G504, Y505, Q506, Y508, H519, A522, T547, K558, A570, Q613, D614, H655, G669, Q677, N679, P681, R682, R683, A684, R685, I692, A701, T716, T732, T748, N764, G769, D796, A831, A845, N856, T859, F888, A899, D936, S939, S940, S943, Q949, D950, Q954, Q957, N969, L981, S982, T1027, V1040, Q1071, E1092, H1101, D1118, S1147, V1176, N1187, M1229, C1254, P1263, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • In einigen Ausführungsformen erfolgen die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder - insertionen an Positionen, die E346, L452, E484, K417, G446, S477, F490, N501, D614 oder P681 entsprechen.
  • In Ausführungsformen umfasst die RNA eine kodierende Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, das mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen:
    • • N460 und F490,
    • • N460 und E180,
    • • N460 und D215,
    • • N460 und P521,
    • • N460 und D80,
    • • N460 und G184,
    • • N460 und N185,
    • • N460 und T883,
    • • N460 und E1144,
    • • N460 und K182,
    • • N460 und Y200,
    • • N460 und Q615,
    • • N460 und L518,
    • • N460 und E554,
    • • N460 und T572,
    • • N460, R346 und F490,
    • • N460, K182, R346 und F490,
    • • N460, Y200, R346 und F490,
    • • N460, Q615, R346 und F490,
    • • N460, L518, R346 und F490,
    • • N460, E554, R346 und F490,
    • • N460, T572, R346 und F490,
    • • N460, R346, F490 und Y144,
    • • N460, K182, R346, F490 und Y144,
    • • N460, Y200, R346, F490 und Y144,
    • • N460, Q615, R346, F490 und Y144,
    • • N460, L518, R346, F490 und Y144,
    • • N460, E554, R346, F490 und Y144,
    • • N460, T572, R346, F490 und Y144,
    • • N460 und D614,
    • • N460, K182 und D614,
    • • N460, Y200 und D614,
    • • N460, Q615 und D614,
    • • N460, L518 und D614,
    • • N460, E554 und D614,
    • • N460, T572 und D614,
    • • N460 und F490,
    • • N460, K182 und F490,
    • • N460, Y200 und F490,
    • • N460, Q615 und F490,
    • • N460, L518 und F490,
    • • N460, E554 und F490,
    • • N460, T572 und F490,
    • • N460, D614 und L452,
    • • N460, K444 und R346,
    • • N460, K444, und Y144,
    • • T604 und L452,
    • • K444, A1020 und D614,
    • • N460, F486 und F490,
    • • N460, F486, R346 und F490,
    • • N460, F486, R346, F490 und Y144,
    • • N460, K182, F486, R346, F490 und Y144,
    • • N460, Y200, F486, R346, F490 und Y144,
    • • N460, Q615, F486, R346, F490 und Y144,
    • • N460, L518, F486, R346, F490 und Y144,
    • • N460, E554, F486, R346, F490 und Y144,
    • • N460, T572, F486, R346, F490 und Y144,
    • • N460, F486 und D614,
    • • K182 und F490,
    • • K182 und D614,
    • • K182 und Y144,
    • • K182 und F486,
    • • K182 und R346,
    • • Y200 und F490,
    • • Y200 und D614,
    • • Y200 und Y144,
    • • Y200 und F486,
    • • Y200 und R346, P209 und L452,
    • • P209 und D614,
    • • P209 und Y144,
    • • Q615 und F490,
    • • Q615 und D614,
    • • Q615 und Y144,
    • • Q615 und F486,
    • • Q615 und R346,
    • • L518 und F490,
    • • L518 und D614,
    • • L518 und Y144,
    • • L518 und F486,
    • • L518 und R346,
    • • E554 und F490,
    • • E554 und D614,
    • • E554 und Y144,
    • • E554 und F486,
    • • E554 und R346,
    • • T572 und F490,
    • • T572 und D614,
    • • T572 und Y144,
    • • T572 und F486,
    • • T572 und R346,
    • • P209, L452 und Y144,
    • • S256 und L452,
    • • S256 und D164,
    • • S256 und Y144,
    • • K182, D614 und F490,
    • • K182, D614 und Y144,
    • • K182, D614 und F486,
    • • K182, D614 und R346,
    • • Y200, D614 und F490,
    • • Y200, D614 und Y144,
    • • Y200, D614 und F486,
    • • Y200, D614 und R346,
    • • Q615, D614 und F490,
    • • Q615, D614 und Y144,
    • • Q615, D614 und F486,
    • • Q615, D614 und R346,
    • • L518, D614 und F490,
    • • L518, D614 und Y144,
    • • L518, D614 und F486,
    • • L518, D614 und R346,
    • • E554, D614 und F490,
    • • E554, D614 und Y144,
    • • E554, D614 und F486,
    • • E554, D614 und R346,
    • • T572, D614 und F490,
    • • T572, D614 und Y144,
    • • T572, D614 und F486,
    • • T572, D614 und R346,
    • • S256, L452 und Y144,
    • • P209, S256 und L452,
    • • P209, S256 und D164,
    • • P209, S256 und Y144,
    • • P209, S256, L452 und Y144,
    • • K356 und F490,
    • • K356 und R346,
    • • K356 und D614,
    • • K356, F490 und R346,
    • • K356, F490, R346 und D614,
    • • I666 und F490,
    • • I666 und R346,
    • • I666 und D614,
    • • I666, F490 und R346,
    • • I666, F490, R346 und D614,
    • • N460, I666 und F490,
    • • N460, I666 und R346,
    • • N460, I666 und D614,
    • • N460, I666, F490 und R346,
    • • N460, I666, F490, R346 und D614,
    • • N164 und K444,
    • • N164 und L452,
    • • N164 und D614,
    • • N164, K444 und L452,
    • • N164, K444, L452 und D614,
    • • N460, N164 und K444,
    • • N460, N164 und L452,
    • • N460, N164 und D614,
    • • N460, N164, K444 und L452,
    • • N460, N164, K444, L452 und D614
    • • R21 und F186,
    • • I410 und P521,
    • • N460, D215 und Q613,
    • • D1153 und D614,
    • • D1153 und F486,
    • • D1153 und R346,
    • • D1153 und L452,
    • • D1153, D614 und F486,
    • • D1153, D614 und R346,
    • • D1153, D614 und L452,
    • • D1153, D614, R346 und F486,
    • • D1153, D614, R346 und L452,
    • • D1153, D614, R346, F486 und L452,
    relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine weitere Aminosäuresubstitution oder -deletion, die der folgenden entspricht:
    • L5F, L8V, P9L, S12F, S13I, L18F, T19I, T19R, T20I, T20N, L24del, P25del, P26del, P26S, A27S, H49Y, Q52R, A67V, H69del, V70del, V70F, G75V, T76I, D80A, T95I, V126A, C136F, D138Y, L141del, G142D, G142del, V143del, Y144del, Y144S, Y144T, Y144F, Y145del, Y145H, Y145N, ins145N, Y145S, Y145D, W152C, W152L, W152R, M153T, E154K, E156G, F157del, F157L, R158del, R190S, I210T, N211del, L212del, L212I, V213G, R214A, ins214EPE, ins214TDR, D215G, A222V, Q239K, E241del, L242del, A243del, L244del, H245Y, R246del, R246I, S247del, Y248del, L249del, T250del, P251del, G252del, D253G, D253N, S254F, W258L, Q321L, Q321S, G339D, V341I, R346K, R346S, R346T, A348T, N354D, R357K, S359N, V367F, S371F, S371L, S373P, S375F, T376A, K378R, K378S, P384L, R403K, D405N, R408I, R408S, Q409E, Q414K, K417N, K417T, A435S, N437S, N439K, N440K, V445A, V445F, V445I, G446A, G446S, G446V, G447V, Y449H, N450K, L452M, L452Q, L452R, Y453F, L455F, F456A, F456K, F456L, F456V, K458N, K458R, I472V, A475S, A475V, G476A, G476S, S477G, S477I, S477N, S477R, S477T, T478A, T478I, T478K, T478R, V483A, E484A, E484D, E484K, E484P, E484Q, G485R, G485S, F486I, F486L, F486V, N487I, F490L, F490S, F490Y, Q493K, Q493L, Q493R, S494A, S494L, S494P, G496S, Q498R, P499H, P499L, P499S, T500I, N501S, N501T, N501Y, G502V, V503F, V503I, G504D, Y505H, Y505W, Q506H, Q506K, Y508H, H519P, A522S, T547K, K558N, A570D, Q613H, D614G, H655Y, G669S, Q677H, N679K, P681H, P681R, R682del, R683del, A684del, R685del, I692V, A701V, T716I, T732A, T748K, N764K, G769V, D796H, D796Y, A831V, A845S, N856K, T859N, F888L, A899S, D936N, S939F, S940F, S943P, Q949R, D950N, Q954H, Q957R, N969K, L981F, S982A, T1027I, V1040F, Q1071H, E1092K, H1101Y, D1118H, S1147L, V1176F, N1187D, M1229I, C1254F, P1263L, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine weitere Aminosäuresubstitution, die der folgenden entspricht: R346K, R346T, 346S, K417N, K417T, L452M, L452Q, L452R, S477N, V483A, E484A, E484K, F490S, F490V, F490Y, N501Y, D614G, P681H oder P681R, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine weitere Aminosäuresubstitution, die der folgenden entspricht: R346K, R346T, G446S, L452M, L452Q, L452R oder F490S, bezogen auf die Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • In Ausführungsformen umfasst die RNA eine kodierende Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, das mindestens die Aminosäuresubstitutionen oder -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen:
    • • N460K und F490S,
    • • N460K und E180V,
    • • N460K und D215H,
    • • N460K und P521S,
    • • N460K und D80Y,
    • • N460K und G184V,
    • • N460K und N185D,
    • • N460K und T883I,
    • • N460K und E1144Q,
    • • N460K und Q613H,
    • • N460K und K182N,
    • • N460K und Y200C,
    • • N460K und Q615H,
    • • N460K und L518V,
    • • N460K und E554K,
    • • N460K und T572I,
    • • N460K, R346T und F490S,
    • • N460K, S486P und F490S,
    • • N460K, K182N und D614G,
    • • N460K, Y200C und D614G,
    • • N460K, Q615H und D614G,
    • • N460K, L518V und D614G,
    • • N460K, E554K und D614G,
    • • N460K, T572I und D614G,
    • • N460K, K182N und F490S,
    • • N460K, Y200C und F490S,
    • • N460K, Q615H und F490S,
    • • N460K, L518V und F490S,
    • • N460K, E554K und F490S,
    • • N460K, T572I und F490S,
    • • N460K, K182N, R346T und F490S,
    • • N460K, Y200C, R346T und F490S,
    • • N460K, Q615H, R346T und F490S,
    • • N460K, L518V, R346T und F490S,
    • • N460K, E554K, R346T und F490S,
    • • N460K, T572I, R346T und F490S,
    • • N460K, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, K182N, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, Y200C, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, Q615H, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, L518V, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, E554K, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, T572I, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K und D614G,
    • • N460K, D614G und L452R,
    • • N460K, K444T und R346T,
    • • N460K, K444M und Y144del,
    • • N460K, G252V. und Y144del,
    • • G339H und R346T,
    • • F486S und R346T,
    • • K182N und F490S,
    • • K182N und D614G,
    • • K182N und Y144del,
    • • K182N und F486S,
    • • K182N und R346T,
    • • Y200C und F490S,
    • • Y200C und D614G,
    • • Y200C und Y144del,
    • • Y200C und F486S,
    • • Y200C und R346T,
    • • F486S, D1199N, und R346T,
    • • N658S und R346T,
    • • T604I und L452R,
    • • K444M, A1020S und D614G,
    • • V83A, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, L368I, V445P, N460K, F486S und F490S,
    • • N460K, D614G und F490S,
    • • N460K, R346T, D614G und F490S,
    • • N460K, R346T, F490S, D614G und Y144del,
    • • N460K, D614G und L452R,
    • • N460K, K444T, D614G und R346T,
    • • N460K, K444M, D614G und Y144del,
    • • N460K, G252V, D614G und Y144del,
    • • N460K, K182N, F486P, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, Y200C, F486P, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, Q615H, F486P, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, L518V, F486P, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, E554K, F486P, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, T572I, F486P, R346T, F490S und Y144del,
    • • G339H, D614G und R346T,
    • • F486S, D614G und R346T,
    • • F486S, D1199N, D614G und R346T,
    • • N658S, D614G und R346T,
    • • T604I, D614G und L452R;
    • • F486P und F490S,
    • • F486P, R346T und F490S,
    • • F486P und R346T,
    • • F486P, D1199N und R346T,
    • • F486P, R346T, F490S und Y144de!,
    • • F486P und D614G,
    • • F486P und F490S,
    • • K182N und F490S,
    • • K182N und D614G,
    • • K182N und Y144del,
    • • K182N und F486S,
    • • K182N und R346T,
    • • Y200C und F490S,
    • • Y200C und D614G,
    • • Y200C und Y144del,
    • • Y200C und F486S,
    • • Y200C und R346T,
    • • E180V, T478R und F486P,
    • • N460K, D215G und Q613H,
    • • K182N, D614G und F490S,
    • • K182N, D614G und Y144del,
    • • K182N, D614G und F486S,
    • • K182N, D614G und R346T,
    • • Y200C, D614G und F490S,
    • • Y200C, D614G und Y144del,
    • • Y200C, D614G und F486S,
    • • Y200C, D614G und R346T,
    • • Q615H, D614G und F490S,
    • • Q615H, D614G und Y144del,
    • • Q615H, D614G und F486S,
    • • Q615H, D614G und R346T,
    • • L518V, D614G und F490S,
    • • L518V, D614G und Y144del,
    • • L518V, D614G und F486S,
    • • L518V, D614G und R346T,
    • • E554K, D614G und F490S,
    • • E554K, D614G und Y144del,
    • • E554K, D614G und F486S,
    • • E554K, D614G und R346T,
    • • T572I, D614G und F490S,
    • • T572I, D614G und Y144del,
    • • T572I, D614G und F486S,
    • • T572I, D614G und R346T,
    • • D1153Y und D614G,
    • • D1153Y und F486S,
    • • D1153Y und R346,
    • • D1153Y und L452,
    • • D1153Y, D614G und F486,
    • • D1153Y, D614G und R346,
    • • D1153Y, D614G und L452,
    • • D1153Y, D614G, R346T und F486,
    • • D1153Y, D614G, R346T und L452R,
    • • D1153Y, D614G, R346T, F486S und L452R,
    • • V83A, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, L368I, V445P, N460K, F486S, D614G, und F490S, oder
    • • V83A, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, L368I, V445P, N460K, F486P und F490S,
    relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • In Ausführungsformen umfasst die RNA eine kodierende Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, das mindestens die Aminosäuresubstitutionen umfasst, die F486P und D614G entsprechen, bezogen auf die Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst die RNA eine kodierende Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, das mindestens die Aminosäuresubstitutionen oder -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen:
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (BQ.1.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, I666V, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (BQ.1.2);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, Y144del, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (BQ.1.18);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.1.5);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, E180V, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478R, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.1.16);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, E180V, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478R, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, T547I D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.1.16.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, D215H, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.1.17.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.1.22);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, D253G, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, P521S, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.2.3);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, D80Y, V83A, G142D, delY144, H146Q, Q183E, V213E, D253G, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, P521S, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.2.3.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, G184V, V213E, D253G, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, P521S, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.2.3.2);
    • • L18F, T19R, R21G, T95I, W152L, E156G, F157del, R158del, F186L, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446D, S477N, L452R T478K, E484A, F486P, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, P621S, H655Y, N679K, P681H, A706V N764K, D796Y, Q954H, N969K, T1117I (XAY-2);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146K, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (FD.2);
    • • T19I, P25S, G142D, Y144del, E156G, F157del, R158del, P209L, L212S, D215H, A222V, A243del, L244del, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, L452M, S477N, T478K, E484A, F486P, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N703I, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBC.1);
    • • T19I, P25S, K97R, G142D, Y144del, E156G, F157del, R158del, P209L, L212S, D215H, A222V, A243del, L244del, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, F486P, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N703I, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBC.2);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBF);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, M153T, N164K, V213G, H245N, G257D, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444R, N450D, L452M, N460K, S477N, T478K, E484R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (CM.2);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T, K356T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (BN.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K, A1020S (BF.5);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (BA.2.75);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, 1210V V213G, G257S, G339H, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, Q498R, N501Y, Y505H, D574V, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (BA.2.75.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K, D1199N (BA.2.75.2);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (BM1.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (BM.1.1.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, Q498R, N501Y, Y505H, T604I, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K, D1199N (CA.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, Y144del, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444M, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (BU.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, S477N, T478K, V483A, E484A, F490V, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, G798D, Q954H, N969K, S1003I (BJ.1); oder
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G339H, R346T, L368I, D405N, N440K, V445P, G446S, S477N, T478K, V483A, E484A, F490V, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, G798D, Q954H, N969K, S1003I (BJ.1.v1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, R346T, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (BF.7),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, R346T, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K, C1243F (BF.7.14);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, G446S, N460K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (CH.1.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, N185D, I210V V213G, G257S, G339H, R346T S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, G446S, N460K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486S Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (CH.1.1.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, G446S, N460K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486S Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, T883I, Q954H, N969K (CH.1.1.2);
    • • T19I, L24del, L25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, Y144del, V213G, D253G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K, E1144Q (DU.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, Q613H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (EG.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, !410V, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, P521S, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (EU.1.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, D215G, G257S, G339H, R346T S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, G446S, N460K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486S, Q498R, N501Y, Y505H, Q613H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (FK.1);
    • • T19I, P25S, G142D, Y144del, E156G, F157del, R158del, P209L, L212S, D215H, A222V, A243del, L244del, S256L, R346S, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, L452R, S477N, T478K, E484A, F486P, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N703I, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBC.1.6);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, Q52H, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, F456L, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (EG.5.1);
    • • T19l, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368l, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, F456L, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (EG.5/FE.1/XBB.1.18.1.1);
    • • T19l, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, K182N, Q183E, V213E, D253G, G339H, R346T, L368l, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, P521S, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.2.3.3);
    • • T19l, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, D253G, G339H, R346T, L368l, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478Q, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, P521S, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.2.4);
    • • T19l, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368l, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, L518V, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (GB.1);
    • • T19l, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368l, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, A701V, N764K, D796Y, Q954H, N969K (FL.1/FL.1.3);
    • • T19l, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, M153T, N164K, V213G, H245N, G257D, G339H, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444R, G446S, N450D, L452M, N460K, S477N, T478K, E484R, F486S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (FV.1);
    • • T19l, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, E180V, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368l, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, F456L, N460K, S477N, T478R, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.1.16.6);
    • • T19l, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368l, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, E554K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.1.19.1);
    • • T19l, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, Y200C, V213E, G252V, G339H, R346T, L368l, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.1.22.1);
    • • T19l, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368l, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, Q675H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (EL.1);
    • • L18F, T19R, R21G, T95I, G142D, W152L, E156G, F157del, R158del, F186L, V213G, D253G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446D, S477N, L452R T478K, E484A, F486P, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, P621S, H655Y, N679K, P681H, A706V N764K, D796Y, Q954H, N969K, D1153Y, T1117l (XAY-1.1.1);
    • • T19l, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, K356T, L368l, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, T572I, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB. 1.5.44);
    relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die RNA eine kodierende Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, das von einer SARS-CoV-2-Variante stammt, die aus BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44.
  • In bestimmten Fällen umfasst die RNA eine kodierende Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, das von einer SARS-CoV-2-Variante BQ.1.1 oder einem immunogenen Fragment oder einer immunogenen Variante davon abgeleitet ist.
  • In bestimmten Fällen umfasst die RNA eine kodierende Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein, das von einer SARS-CoV-2-Variante XBB.1 abgeleitet ist, oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon kodiert.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die RNA eine kodierende Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein, das von einer SARS-CoV-2-Variante XBB.1.5 abgeleitet ist, oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon kodiert.
  • In bestimmten Fällen umfasst die RNA eine kodierende Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, das von der SARS-CoV-2-Variante XBB.1.16 oder einem immunogenen Fragment oder einer immunogenen Variante davon abgeleitet ist.
  • In bestimmten Fällen umfasst die RNA eine kodierende Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein, das von einer SARS-CoV-2-Variante XBB.1.16.1 abgeleitet ist, oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon kodiert.
  • In bestimmten Fällen umfasst die RNA eine kodierende Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein, das von einer SARS-CoV-2-Variante XBB.1.19.1 abgeleitet ist, oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon kodiert.
  • In bestimmten Fällen umfasst die RNA eine kodierende Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, das von einer SARS-CoV-2-Variante EG.5.1 oder einem immunogenen Fragment oder einer immunogenen Variante davon abgeleitet ist.
  • In bestimmten Fällen umfasst die RNA eine kodierende Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, das von einer SARS-CoV-2-Variante CH.1.1 oder einem immunogenen Fragment oder einer immunogenen Variante davon abgeleitet ist.
  • In bestimmten Fällen umfasst die RNA eine kodierende Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, das von einer SARS-CoV-2-Variante FK.1 oder einem immunogenen Fragment oder einer immunogenen Variante davon abgeleitet ist.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an einer Position in der RBD-Domäne (Aminosäureposition aa 319 bis aa 541; Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) oder der CND-Domäne (Aminosäureposition aa 329 bis aa 529; Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, könnten Aminosäuresubstitutionen oder Mutationen in der CND-Domäne dazu beitragen, dass sich neu auftretende SARS-CoV-2-Varianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entziehen, die bei Personen, die mit Impfstoffen der ersten Generation (die gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm entwickelt wurden) geimpft wurden, oder bei Personen nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet wurden.
  • Dementsprechend bezieht sich der erste Aspekt der Erfindung in Ausführungsformen auf eine RNA, die mindestens eine kodierende Sequenz umfasst, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein eines SARS-CoV-2-Spike-Proteins oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon kodiert, wobei die RNA mindestens eine heterologe untranslatierte Region (UTR) umfasst und wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution an einer Position umfasst, die sich in der RBD-Domäne befindet (Aminosäureposition aa 319 bis aa 541; Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) oder der CND-Domäne (Aminosäureposition aa 329 bis aa 529; Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • In einigen Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution, -insertion oder -deletion an mindestens einer der folgenden Positionen: L368, K444, N460 (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • In einigen Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution, die ausgewählt ist aus: G339H, L368l, K444M, K444T, V445P, N460K, F486S oder F490V (gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an Position N460, wobei die Aminosäure N460 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position N460 dazu beitragen, dass sich SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entziehen, die bei Probanden, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Probanden nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in N460 tritt in der Nähe der Spitze des Coronavirus-Spikes in einer Region auf, die für die Interaktion mit dem ACE2-Rezeptor relevant ist, und kann die Form des Proteins verändern, was dazu beitragen kann, dass einige Arten von Coronavirus-Antikörpern umgangen werden. Solche SARS-CoV-2 werden in der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 N460-Varianten bezeichnet und umfassen z.B. Omicron BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM.1.1, BM.1.1.1, CA.1, BQ.1.1, BU.1, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, CM2, BN.1, XBF, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1, FK.1, EU.1.1, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1 und XBB.1.5.44 Varianten.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position N460 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-N460-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position N460, wobei die Aminosäuren N460 mit K, R, E, D, Y (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine N460K-, N460R-, N460E-, N460D- oder N460Y-Aminosäuresubstitution. N460-Varianten könnten in Kombination mit F490S, R346T+F490S, R346T+Y144del+F490S, R346T+K444T, R346T+K444M, K444T, K444R, F486P, D614G, D614G+L452R, K444M besonders leistungsstark sein, Y144del+G252V, Y144del+K444M, E484R, K356T, E180V, D215H, P521S, D80Y, G184V, N185D, T883I, E1144Q, Q613H, D215G und Q613H, oder V83A+H146Q+Q83E+V213E+G252V+G339H+L368!+V445P+F486S+F490S.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position N460, wobei die Aminosäure N460 mit K substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine N460K-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position K444, wobei die Aminosäure K444 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position K444 dazu beitragen, dass sich SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entziehen, die bei Personen, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Personen nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in K444 tritt in der Nähe der Spitze des Coronavirus-Spikes auf, wo sie die Oberfläche des Proteins verändern kann, was möglicherweise dazu beiträgt, bestimmte Arten von Coronavirus-Antikörpern zu umgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden in der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 K444-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. Omicron BQ.1.1, BQ.1.2, BU.1, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1 oder CM2. Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position K444 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-K444-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position K444, wobei die Aminosäuren K444 durch M, R, T, E, D, S (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine K444M-, K444R-, K444T-, K444E-, K444D- oder K444S-Aminosäuresubstitution. K444-Varianten könnten in Kombination mit R346T+N460K, N460K, Y144del+N460K, N185D, T883I, E1144Q, D215G+Q613H oder D614G+A1020S besonders wirksam sein.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position K444, wobei die Aminosäure K444 durch M, R oder T (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert ist. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine K444M-, K444R- oder K444T-Aminosäuresubstitution.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an Position E484, wobei die Aminosäure E484 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position E484 dazu beitragen, dass SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entgehen, die bei Personen, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Personen nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in E484 tritt auf der Oberfläche des unteren Teils des Coronavirus-Spikes auf, wo sie die Form des Proteins verändern kann, was möglicherweise dazu beiträgt, bestimmte Arten von Coronavirus-Antikörpern zu umgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 E484-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. BQ.1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, CM2.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position E484 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-E484-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position E484, wobei die Aminosäure E484 durch K, R, N, H (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert ist. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine E484K-, E484R-, E484N- oder E484H-Aminosäuresubstitution.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position E484, wobei die Aminosäure E484 mit R substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine E484R-Aminosäuresubstitution.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an Position F486, wobei die Aminosäure F486 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position F486 dazu beitragen, dass sich SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entziehen, die bei Probanden gebildet werden, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder die bei Probanden nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in F486 tritt auf der Oberfläche des unteren Teils des Coronavirus-Spikes auf, wo sie die Form des Proteins verändern kann, was möglicherweise dazu beiträgt, bestimmte Arten von Coronavirus-Antikörpern zu umgehen. Einige abweichende Stämme könnten aufgrund einer stärkeren ACE2-Bindung durch die F486-Mutation eine höhere Übertragbarkeit aufweisen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 F486-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. BQ.1.1, BQ.1.2, XBB.1, XBB.1.5, XBC.1, XBC.2 und XBF.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position F486 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-F486-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an Position F486, wobei die Aminosäuren F486 durch I, L, V, P, S (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine F486I-, F486I-, F486V-, F486P- oder F486S-Aminosäuresubstitution.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an Position F486, wobei die Aminosäure F486 mit S substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine F486S-Aminosäuresubstitution.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an Position F486, wobei die Aminosäure F486 durch P substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine F486P-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position T604, wobei die Aminosäure T604 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position T604 dazu beitragen, dass SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entgehen, die bei Personen, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Personen nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in T604 tritt auf der Oberfläche des unteren Teils des Coronavirus-Spikes auf, wo sie die Form des Proteins verändern kann, was möglicherweise dazu beiträgt, bestimmte Arten von Coronavirus-Antikörpern zu umgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden in der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 T604-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. Omicron CA.1.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position T604 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-T604-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an Position T604, wobei die Aminosäuren T604 durch I, V, L, K, E (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine T604I-, T604V-, T604L-, T604K- oder T604E-Aminosäuresubstitution. T604-Varianten könnten in Kombination mit L452R besonders leistungsstark sein.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position T604, wobei die Aminosäure T604 durch I substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine T604!-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position D574, wobei die Aminosäure D574 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position D574 dazu beitragen, dass SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entgehen, die bei Personen, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Personen nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in D574 tritt auf der Oberfläche im unteren Teil des Spike-Kopfes des Coronavirus auf, wo sie die Oberfläche des Proteins verändern kann, was dazu beitragen kann, bestimmten Arten von Coronavirus-Antikörpern zu entgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden in der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 D574-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. BA.2.75.1.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position D574 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-D574-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position D574, wobei die Aminosäuren D574 durch V, I, L, E, K (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine D547V-, D547I-, D547L-, D547E- oder D547K-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position D574, wobei die Aminosäure D574 durch V (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert ist. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine D547V-Aminosäuresubstitution.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an Position E180, wobei die Aminosäure E180 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position E180 dazu beitragen, dass SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entgehen, die bei Personen, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Personen nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm induziert wurden. Eine Mutation/Substitution in E180 tritt auf der Oberfläche im unteren Teil des Kopfes des Coronavirus-Spikes auf, wo sie die Oberfläche des Proteins verändern kann, was dazu beitragen kann, bestimmten Arten von Coronavirus-Antikörpern zu entgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden in der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 E180-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. XBB.1.16.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position E180 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-E180-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an Position E180, wobei die Aminosäuren E180 durch V, I, L, A (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine E180V-, E180I-, E180L- oder E180A-Aminosäuresubstitution.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position E180, wobei die Aminosäuren E180 durch V (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine E180V-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position R21, wobei die Aminosäure R21 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position R21 dazu beitragen, dass sich SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entziehen, die bei Personen, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Personen nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in R21 tritt auf der Oberfläche im unteren Teil des Kopfes des Coronavirus-Spikes auf, wo sie die Oberfläche des Proteins verändern kann, was dazu beitragen kann, bestimmten Arten von Coronavirus-Antikörpern zu entgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 R21-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. XAY-2.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position R21 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-R21-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position R21, wobei die Aminosäuren R21 mit G, A, L, I (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine R21G-, R21A-, R21L- oder R21I-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position R21, wobei die Aminosäuren R21 mit G substituiert sind (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine R21G-Aminosäuresubstitution.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position V83, wobei die Aminosäure V83 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position V83 dazu beitragen, dass sich SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entziehen, die bei Personen, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Personen nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in V83 tritt in der Nähe der Spitze des Coronavirus-Spikes in der NTD auf, wo sie die Form des Proteins verändern kann, was möglicherweise dazu beiträgt, einige Arten von Coronavirus-Antikörpern zu umgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2-V83-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. XBB.1 und BJ.1.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position V83 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-V83-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position V83, wobei die Aminosäuren V83 durch A, S, T (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine V83A-, V83S-, V83T-Aminosäuresubstitution. V83-Varianten könnten in Kombination mit N460K+H146Q+Q83E+V213E+G252V+G339H+L368I+V445P+F486S+F490S oder H146Q+Q183E+V213E+G252V+ besonders leistungsstark sein G339H+L368I+V445P+N460K+F486P+F490S.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position V83, wobei die Aminosäure V83 mit A substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ ID NO: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine V83A-Aminosäuresubstitution.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an Position H146, wobei die Aminosäure H146 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position H146 dazu beitragen, dass sich SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entziehen, die bei Probanden, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Probanden nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in H146 tritt in der Nähe der Spitze des Coronavirus-Spikes in der NTD auf, wo sie die Oberfläche des Proteins verändern kann, was möglicherweise dazu beiträgt, einige Arten von Coronavirus-Antikörpern zu umgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 H146-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. XBB.1, XBB.1.5 und BJ.1.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position H146 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-H146-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position H146, wobei die Aminosäuren H146 durch Q, E, K, T, V (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine H146Q-, H146E-, H146K-, H146T- oder H146V-Aminosäuresubstitution. H146-Varianten könnten in Kombination mit N460K+V83A+Q83E+V213E+G252V+G339H+L368I+V445P+F486S+F490S besonders leistungsstark sein.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position H146, wobei die Aminosäure H146 durch Q substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine H146Q-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position K147, wobei die Aminosäure K147 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position K147 dazu beitragen, dass sich SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entziehen, die bei Probanden, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Probanden nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in K147 tritt in der Nähe der Spitze des Coronavirus-Spikes in der NTD auf, wo sie die Oberfläche des Proteins verändern kann, was möglicherweise dazu beiträgt, einige Arten von Coronavirus-Antikörpern zu umgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 K147-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM.1.1, BM.1.1.1 oder CA.1.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position K147 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-K147-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position K147, wobei die Aminosäuren K147 mit E, D, Y, L, V (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine K147E-, K147D-, K147Y-, K147L- oder K147V-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position N501, wobei die Aminosäuren K147 mit E substituiert sind (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine K147E-Aminosäuresubstitution.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an Position Q183, wobei die Aminosäure Q183 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position Q183 dazu beitragen, dass sich SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entziehen, die bei Probanden gebildet werden, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder die bei Probanden nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in Q183 tritt in der Nähe der Spitze des Coronavirus-Spikes auf, wo sie die Form des Proteins verändern kann, was möglicherweise dazu beiträgt, einige Arten von Coronavirus-Antikörpern zu umgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 Q183-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. XBB.1 und BJ.1.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position Q183 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-Q183-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position Q183, wobei die Aminosäuren Q183 mit E, D, R oder K (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine Q183E-, Q183D-, Q183R- oder Q183K-Aminosäuresubstitution.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position Q183, wobei die Aminosäure Q183 mit E substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NO: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine Q183E-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position G184, wobei die Aminosäure G184 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position G184 dazu beitragen, dass sich SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entziehen, die bei Probanden, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Probanden nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in G184 tritt auf der Oberfläche im unteren Teil des Kopfes des Coronavirus-Spikes auf, wo sie die Oberfläche des Proteins verändern kann, was dazu beitragen kann, bestimmten Arten von Coronavirus-Antikörpern zu entgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden in der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 G184-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. XBB.2.3.2.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position G184 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-G184-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position G184, wobei die Aminosäuren G184 durch V, A, L, I (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) ersetzt sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine G184V-, G184A-, G184L- oder G184!-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position G184, wobei die Aminosäure G184 durch V (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert ist. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine G184V-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position N185, wobei die Aminosäure N185 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position N185 dazu beitragen, dass sich SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entziehen, die bei Probanden gebildet werden, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder die bei Probanden nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in N185 tritt auf der Oberfläche im unteren Teil des Kopfes des Coronavirus-Spikes auf, wo sie die Oberfläche des Proteins verändern kann, was dazu beitragen kann, bestimmten Arten von Coronavirus-Antikörpern zu entgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden in der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 N185-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. CH.1.1.1.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position N185 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-N185-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position N185, wobei die Aminosäuren N185 mit D oder E substituiert sind (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine N185D- oder N185E-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position N185, wobei die Aminosäure N185 durch D substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine N185D-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position F186, wobei die Aminosäure F186 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position F186 dazu beitragen, dass sich SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entziehen, die bei Probanden gebildet werden, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder die bei Probanden nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in F186 tritt auf der Oberfläche im unteren Teil des Kopfes des Coronavirus-Spikes auf, wo sie die Oberfläche des Proteins verändern kann, was dazu beitragen kann, bestimmten Arten von Coronavirus-Antikörpern zu entgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden in der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 F186-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. XAY-2.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position F186 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-F186-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position F186, wobei die Aminosäuren F186 durch L, V, I oder A (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine F186L-, F186V-, F186I- oder F186A-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position F186, wobei die Aminosäure F186 durch L substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine F186L-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position G257, wobei die Aminosäure G257 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position G257 dazu beitragen, dass sich SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entziehen, die bei Probanden, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Probanden nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in G257 tritt in der Nähe der Spitze des Coronavirus-Spikes auf, wo sie die Form des Proteins verändern kann, was möglicherweise dazu beiträgt, bestimmte Arten von Coronavirus-Antikörpern zu umgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden in der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 G257-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. Omicron BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, CM2, BM.1.1, BM.1.1.1 und CA.1.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position G257 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-G257-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position G257, wobei die Aminosäure G257 durch D, S, N, A oder C (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert ist. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine G257D-, G257S-, G257N-, G257A- oder G257C-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position G257, wobei die Aminosäuren G257 mit D oder S substituiert sind (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine G257D- oder G257S-Aminosäuresubstitution.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an Position L368, wobei die Aminosäure L368 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position L368 dazu beitragen, dass sich SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entziehen, die bei Personen, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Personen nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in L368 tritt in der Nähe der Spitze des Coronavirus-Spikes auf, wo sie die Form des Proteins verändern kann, was möglicherweise dazu beiträgt, einige Arten von Coronavirus-Antikörpern zu umgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden in der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 L368-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. Omicron XBB.1 und BJ.1.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position L368 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-L368-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position L368, wobei die Aminosäure L368 durch I substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine L368I-Aminosäuresubstitution. L368-Varianten könnten in Kombination mit V83A + H146Q + Q83E + V213E + G252V + G339H + V445P + N460K + F486S + F490S besonders leistungsfähig sein.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an Position L368, wobei die Aminosäuren L368 durch I, V, K oder E (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine L368I-, L368V-, L368K- oder L368E-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an Position I410, wobei die Aminosäure I410 durch eine andere Aminosäure (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert ist.
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position I410 dazu beitragen, dass SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entgehen, die bei Personen, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Personen nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in I410 tritt auf der Oberfläche im unteren Teil des Spike-Kopfes des Coronavirus auf, wo sie die Oberfläche des Proteins verändern kann, was dazu beitragen kann, bestimmten Arten von Coronavirus-Antikörpern zu entgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden in der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 I410-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. EU.1.1.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position I410 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-I410-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an Position I410, wobei die Aminosäuren I410 durch V, L oder A (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine I410V-, I410L- oder I410A-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position I410, wobei die Aminosäuren I410 durch V (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine I410V-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position P521, wobei die Aminosäure P521 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position P521 dazu beitragen, dass sich SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entziehen, die bei Probanden, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Probanden nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in P521 tritt auf der Oberfläche im unteren Teil des Kopfes des Coronavirus-Spikes auf, wo sie die Oberfläche des Proteins verändern kann, was dazu beitragen kann, bestimmten Arten von Coronavirus-Antikörpern zu entgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden in der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 P521-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. XBB.2.3.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position P521 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-P521-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position P521, wobei die Aminosäuren P521 mit S oder T substituiert sind (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine P521S- oder P521T-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position P521, wobei die Aminosäuren P521 mit S substituiert sind (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine P521S-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position N658, wobei die Aminosäure N658 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position N658 dazu beitragen, dass sich SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entziehen, die bei Probanden, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Probanden nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in N658 tritt auf der Oberfläche des Coronavirus-Spikes im unteren Teil des Kopfes neben einer N-gebundenen Glykosylierungsstelle auf, wo sie die Form des Proteins verändern kann, was dazu beitragen kann, einigen Arten von Coronavirus-Antikörpern zu entgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden in der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 N658 bezeichnet und umfassen z. B. Omicron BA.4.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position N658 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-N658-Varianten zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position N658, wobei die Aminosäure N658 durch S, A, G, D oder T (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert ist. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine N658S-, N658A-, N658G-, N658D- oder N658T-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position N658, wobei die Aminosäure N658 mit S (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert ist. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine N658S-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position G798, wobei die Aminosäure G798 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position G798 dazu beitragen, dass SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entgehen, die bei Personen, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Personen nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Im S2-Teil des Spike-Proteins tritt eine Mutation/Substitution in G798 auf, die dazu beitragen kann, dass einige Arten von Coronavirus-Antikörpern umgangen werden. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden in der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 G798-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. Omicron BJ.1.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position G798 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-G798-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position G798, wobei die Aminosäure G798 durch D (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) ersetzt ist. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine G798D-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position G798, wobei die Aminosäuren G798 durch D, E, S, T oder A (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) ersetzt sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine G798D-, G798E-, G798S-, G798T- oder G798A-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position T883, wobei die Aminosäure T883 durch eine andere Aminosäure ersetzt ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position T883 dazu beitragen, dass sich SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entziehen, die bei Probanden, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Probanden nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in T883 tritt auf der Oberfläche im unteren Teil des Spike-Kopfes des Coronavirus auf, wo sie die Oberfläche des Proteins verändern kann, was dazu beitragen kann, bestimmten Arten von Coronavirus-Antikörpern zu entgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden in der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 T883-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. CH.1.1.2.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position T883 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-T883-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position T883, wobei die Aminosäuren T883 durch I, V, L oder A (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine T883I-, T883V-, T883L- oder T883A-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position T883, wobei die Aminosäure T883 durch I substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine T883I-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position S1003, wobei die Aminosäure S1003 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position S1003 dazu beitragen, dass sich SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entziehen, die bei Personen, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Personen nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in S1003 tritt im S2-Teil des Proteins auf, was dazu beitragen kann, einige Arten von Coronavirus-Antikörpern zu umgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden in der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 S1003-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. Omicron BJ.1.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position S1003 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-S1003-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position S1003, wobei die Aminosäuren S1003 durch I, V, L, K oder E (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine S1003I-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position S1003, wobei die Aminosäuren S1003 durch I, V, L, K oder E (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine S1003I-, S1003V-, S1003L-, S1003K- oder S1003E-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position A1020, wobei die Aminosäure A1020 durch eine andere Aminosäure ersetzt ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position A1020 dazu beitragen, dass sich SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entziehen, die bei Probanden gebildet werden, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder die bei Probanden nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Im S2-Teil des Spike-Proteins tritt eine Mutation/Substitution in A1020 auf, die dazu beitragen kann, dass einige Arten von Coronavirus-Antikörpern umgangen werden. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden in der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 A1020-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. Omicron BF.5.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position A1020 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-A1020-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position A1020, wobei die Aminosäuren A1020 durch S (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) ersetzt sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine A1020S-Aminosäuresubstitution. A1020-Varianten könnten in Kombination mit K444M+D614G+A1020S besonders leistungsstark sein.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position A1020, wobei die Aminosäuren A1020 durch S, T, D, N oder G (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) ersetzt sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine Aminosäuresubstitution A1020S, A1020T, A1020D, A1020N oder A1020G.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position E1144, wobei die Aminosäure E1144 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position E1144 dazu beitragen, dass SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entgehen, die bei Personen, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Personen nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in E1144 tritt auf der Oberfläche im unteren Teil des Spike-Kopfes des Coronavirus auf, wo sie die Oberfläche des Proteins verändern kann, was dazu beitragen kann, bestimmten Arten von Coronavirus-Antikörpern zu entgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden in der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 E1144-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. DU.1.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position E1144 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-E1144-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position E1144, wobei die Aminosäure E1144 durch Q oder N substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine Aminosäuresubstitution E1144Q oder E1144N.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position E1144, wobei die Aminosäure E1144 durch Q substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine E1144Q-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position D1199, wobei die Aminosäure D1199 durch eine andere Aminosäure ersetzt ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position D1199 dazu beitragen, dass sich SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entziehen, die bei Personen, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Personen nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in D1199 tritt im S2-Teil des Spike-Proteins auf, die möglicherweise dazu beiträgt, einige Arten von Coronavirus-Antikörpern zu umgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden in der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 D1199-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. BA.2.7.5.2 und CA.1
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position D1199 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-D1199-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position D1199, wobei die Aminosäuren D1199 durch N, E, S, Q, K oder T (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine Aminosäuresubstitution D1199N, D1199E, D1199S, D1199Q, D1199K oder D1199T. D1199-Varianten könnten in Kombination mit R346T+F486S oder R346T+F486P besonders leistungsfähig sein.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position D1199, wobei die Aminosäure D1199 mit N substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine D1199N-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an Position C1243, wobei die Aminosäure C1243 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position C1243 dazu beitragen, dass SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entgehen, die bei Personen, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Personen nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm induziert wurden. Eine Mutation/Substitution in C1243 tritt auf der Oberfläche im unteren Teil des Spike-Kopfes des Coronavirus auf, wo sie die Oberfläche des Proteins verändern kann, was dazu beitragen kann, bestimmten Arten von Coronavirus-Antikörpern zu entgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden in der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 C1243-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. BF.7.14.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position C1243 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-C1243-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an Position C1243, wobei die Aminosäuren C1243 durch F, W oder Y (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine C1243F-, C1243W- oder C1243Y-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an Position C1243, wobei die Aminosäure C1243 mit F substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine C1243F-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position S256, wobei die Aminosäure 256 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Die Position S256 ist in den Varianten XBC.1 und XBC.2 häufig mutiert.
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position S256 dazu beitragen, dass sich SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entziehen, die bei Personen, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Personen nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in S256 tritt auf dem Coronavirus-Spike auf, wo sie die Form des Proteins verändern kann, was dazu beitragen kann, bestimmte Arten von Coronavirus-Antikörpern zu umgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 S256-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. XBC.1 und XBC.2.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position S256 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-S256-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position S256, wobei die Aminosäuren S256 durch L, V, A, I (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine S256L-, S256V-, S256A- oder S256I-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position S256, wobei die Aminosäure S256 durch L substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine S256L-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position I666, wobei die Aminosäure 666 durch eine andere Aminosäure ersetzt ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Die Position I666 ist bei der Variante BQ.1.2 häufig mutiert.
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position I666 dazu beitragen, dass sich SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entziehen, die bei Personen, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Personen nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in I666 tritt auf dem Coronavirus-Spike auf, wo sie die Form des Proteins verändern kann, was dazu beitragen kann, einige Arten von Coronavirus-Antikörpern zu umgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden in der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 I666-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. BQ.1.2.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position I666 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-I666-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an Position I666, wobei die Aminosäuren I666 durch V, L, A (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine I666V-, I666L-, I666A-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position I666, wobei die Aminosäure I666 durch V (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert ist. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine I666V-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position K182, wobei die Aminosäure 182 durch eine andere Aminosäure ersetzt ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Die Position K182 ist in der Variante XBB.2.3.3 häufig mutiert.
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position K182 dazu beitragen, dass sich SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entziehen, die bei Probanden, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Probanden nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in K182 tritt auf dem Coronavirus-Spike auf, wo sie die Form des Proteins verändern kann, was dazu beitragen kann, bestimmten Arten von Coronavirus-Antikörpern zu entgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden in der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 K182-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. XBB.2.3.3.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position K182 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-K182-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position K182, wobei die Aminosäuren K182 durch N, Q, S, T (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine K182N-, K182Q-, K182S- oder K182T-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position K182, wobei die Aminosäure K182 mit N substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine K182N-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position Y200, wobei die Aminosäure 200 durch eine andere Aminosäure ersetzt ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Die Position Y200 ist in der Variante XBB.1.22.1 häufig mutiert.
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position Y200 dazu beitragen, dass sich SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entziehen, die bei Personen, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Personen nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in Y200 tritt auf dem Coronavirus-Spike auf, wo sie die Form des Proteins verändern kann, was dazu beitragen kann, bestimmten Arten von Coronavirus-Antikörpern zu entgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 Y200-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. XBB.1.22.1.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position Y200 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-Y200-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position Y200, wobei die Aminosäure Y200 mit C substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine Y200C-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position L518, wobei die Aminosäure 518 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Die Position L518 ist in der Variante GB.1 häufig mutiert.
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position L518 dazu beitragen, dass SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entgehen, die bei Personen, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Personen nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm induziert wurden. Eine Mutation/Substitution in L518 tritt auf dem Coronavirus-Spike auf, wo sie die Form des Proteins verändern kann, was dazu beitragen kann, bestimmten Arten von Coronavirus-Antikörpern zu entgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden in der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 L518-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. GB.1.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position L518 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-L518-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position K182, wobei die Aminosäuren L518 durch V, I, A (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) ersetzt sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine Aminosäuresubstitution L518V, L518I, L518A.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position L518, wobei die Aminosäure L518 mit N substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine L518V-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position E554, wobei die Aminosäure 554 durch eine andere Aminosäure ersetzt ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Die Position E554 ist in der Variante XBB.1.19.1 häufig mutiert.
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position E554 dazu beitragen, dass sich SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entziehen, die bei Personen, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Personen nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in E554 tritt auf dem Coronavirus-Spike auf, wo sie die Form des Proteins verändern kann, was dazu beitragen kann, einige Arten von Coronavirus-Antikörpern zu umgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden in der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 E554-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. XBB.1.19.1.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position E554 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-E554-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position E554, wobei die Aminosäure E554 durch K, H, R (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert ist. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine Aminosäuresubstitution E554K, E554H, E554R.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position E554, wobei die Aminosäure E554 mit N substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine E554K-Aminosäuresubstitution.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an Position T572, wobei die Aminosäure 572 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Die Position T572 ist in der Variante XBB. 1.5.44 häufig mutiert.
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position T572 dazu beitragen, dass SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entgehen, die bei Personen, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Personen nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in T572 tritt auf dem Coronavirus-Spike auf, wo sie die Form des Proteins verändern kann, was dazu beitragen kann, bestimmte Arten von Coronavirus-Antikörpern zu umgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 T572-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. XBB.1.5.44.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position T572 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-T572-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position T572, wobei die Aminosäuren T572 durch I, V, L, A (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine T572I-, T572V-, T572L- oder T572A-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position T572, wobei die Aminosäure T572 durch I substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine T572I-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position Q675, wobei die Aminosäure 675 durch eine andere Aminosäure ersetzt ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Die Position Q675 ist bei der Variante EL.1 häufig mutiert.
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position Q675 dazu beitragen, dass sich SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entziehen, die bei Probanden, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Probanden nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm gebildet werden. Eine Mutation/Substitution in Q675 tritt auf dem Coronavirus-Spike auf, wo sie die Form des Proteins verändern kann, was dazu beitragen kann, einige Arten von Coronavirus-Antikörpern zu umgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden in der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 Q675-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. EL.1.
  • Dementsprechend kann es von Vorteil sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position Q675 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-Q675-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position K182, wobei die Aminosäuren Q675 mit H, R, K (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine Aminosäuresubstitution Q675H, Q675R, Q675K.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position K182, wobei die Aminosäuren Q675 mit H substituiert sind (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine Q675H-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position D1153, wobei die Aminosäure 1153 durch eine andere Aminosäure substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Die Position D1153 ist bei der Variante XAY-1.1.1 häufig mutiert.
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, kann eine Aminosäuresubstitution an der Position D1153 dazu beitragen, dass SARS-CoV-2-Virusvarianten dem Antikörpernachweis einiger Arten von Antikörpern entgehen, die bei Personen, die mit Impfstoffen der ersten Generation (z. B. gegen den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm) geimpft wurden, oder bei Personen nach einer Infektion mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm induziert wurden. Eine Mutation/Substitution in D1153 tritt auf dem Coronavirus-Spike auf, wo sie die Form des Proteins verändern kann, was dazu beitragen kann, bestimmten Arten von Coronavirus-Antikörpern zu entgehen. Solche SARS-CoV-2-Varianten werden in der vorliegenden Erfindung als SARS-CoV-2 D1153-Varianten bezeichnet und umfassen z. B. XAY-1.1.1.
  • Dementsprechend kann es vorteilhaft sein, dass die erfindungsgemäße RNA ein SARS-CoV-2-Spike-Protein bereitstellt, das eine Substitution in Position D1153 umfasst, um die Induktion effizienter Immunantworten gegen SARS-CoV-2-D1153-Varianten des Virus zu ermöglichen.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position D1153, wobei die Aminosäuren D1153 durch Y, F, W, M (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) substituiert sind. Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine D1153Y-, D1153F-, D1153W- oder D1153M-Aminosäuresubstitution.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein eine Aminosäuresubstitution an der Position D1153, wobei die Aminosäure D1153 mit Y substituiert ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfasst das antigene Peptid oder Protein, das aus dem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder von diesem abgeleitet ist, eine D1153Y-Aminosäuresubstitution.
  • Dementsprechend bezieht sich der erste Aspekt der Erfindung in Ausführungsformen auf eine RNA, die mindestens eine kodierende Sequenz umfasst, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein aus einem SARS-CoV-2-Spike-Protein oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon kodiert, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution an Positionen, ausgewählt aus L368, K444, N460, und mindestens eine weitere Aminosäuresubstitution an Positionen, ausgewählt aus K417; L452; T478; E484; N501 und/oder P681 (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das von der erfindungsgemäßen RNA kodiert wird, eine weitere Aminosäuresubstitution an der Position N501, wie hierin definiert, vorzugsweise N501Y, und eine weitere Aminosäuresubstitution an der Position E484, wie hierin definiert, vorzugsweise E484K oder E484R (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das von der erfindungsgemäßen RNA kodiert wird, eine weitere Aminosäuresubstitution an der Position L452, wie hierin definiert, vorzugsweise L452R, und eine Aminosäuresubstitution an der Position E484, wie hierin definiert, vorzugsweise E484Q (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • In einigen Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein zusätzlich zu den oben definierten Substitutionen
    (an den Positionen E484, N501, L452 und gegebenenfalls P681) mindestens eine, insbesondere 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 zusätzliche Aminosäuresubstitution, -insertion oder -deletion, ausgewählt aus Liste 3 oder Liste 4.
  • In Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das von der erfindungsgemäßen RNA kodiert wird, Aminosäuresubstitutionen oder -deletionen, die aus einer der Aminosäuresubstitutionen oder -deletionen gemäß Liste 4 und mindestens weiteren Aminosäuresubstitutionen oder -deletionen ausgewählt sind, die aus (relativ zu SEQ-ID-NR.: 1) ausgewählt sind:
    • • K986P, V987P, A67V, H69del, V70del, T95I, G142D, V143del, Y144del, Y145del, N211del, L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F (SA, BA.1_v1);
    • • K986P, V987P, A67V, H69del, V70del, T95I, G142D, V143del, Y144del, Y145del, N211del, L212I, ins214EPE, G339D, S371 L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F (SA, BA.1_v0);
    • • K986P, V987P, A67V, T95I, G339D, S371 L, S373P, S375F, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981 F (SA, B.1.1.529);
    • • K986P, V987P, T19l, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681 H, D796Y, Q954H, N969K (SA, BA.2);
    • • K986P, V987P, A67V, H69del, V70del, T95I, G142D, V143del, Y144del, Y145del, N211del, L212I, ins214EPE, G339D, S371 L, S373P, S375F, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981 F (SA, BA.1_v2);
    • • K986P, V987P, A67V, H69del, V70del, T95I, G142D, V143del, Y144del, Y145del, N211del, L212I, ins214EPE, G339D, S371 L, S373P, S375F, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981 F (SA, BA.1_v3);
    • • K986P, V987P, A67V, H69del, V70del, T95I, G142D, V143del, Y144del, Y145del, N211del, L212I, ins214EPE, G339D, S371 L, S373P, S375F, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, A701V, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981 F (SA, BA.1_v4);
    • • K986P, V987P, A67V, H69del, V70del, T95I, G142D, V143del, Y144del, Y145del, N211del, L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F (SA, BA.1_v5);
    • • E484K, N501Y, L18F, D80A, D215G, L242del, A243del, L244del, R246I, K417N, D614G, und A701V; (SA; B.1.351)
    • • E484K, N501Y, L18F, D80A, D215G, L242del, A243del, L244del, K417N, D614G, und A701V; (SA; B.1.351)
    • • E484K, N501Y, L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, D614G, H655Y, und T1027I; (Brasilien; P1)
    • • E484K, N501Y, L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, D614G, H655Y, T1027I, und V1176F; (Brasilien P1)
    • • L452R, P681R und D614G; (B.1.617.1; Indien)
    • • L452R, E484Q, P681R, E154K, D614G, und Q1071 H; (B.1.617.2; Indien)
    • • L452R, P681R, T19R, F157del, R158del, T478K, D614G, und D950N; (B.1.617.2; Indien)
    • • T19R, L452R, E484Q, D614G, P681R und D950N; (B.1.617.3; Indien)
    • • G75V, T76I, S247del, Y248del, L249del, T250del, P251del, G252del, D253del, L452Q, F490S, D614G, und T859N; (C.37.1; Peru)
    • • T95I, Y145N, R346K, E484K, N501Y, D614G, P681H, und D950N; (B.1.1.621)
    • • T95I, Y144T, Y145S, ins145N, R346K, E484K, N501Y, D614G, P681H, und D950N; (B.1.1.621)
    • • H69del, V70del, Y144del, E484K, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, und D1118H; (B.1.1.7 - E484K)
    • • S13I, W152C, L452R und D614G; (B.1.429)
    • • L452R; und D614G; (B.1.429)
    • • H69del; V70del; N439K; D614G; (B.1.258)
    • • T95I; E484K; D614G; und A701V; (B.1.526)
    • • L5F, T95I, D253G, E484K, D614G und A701V; (B.1.526)
    • • L5F, T95I, D253G, S477N, D614G und Q957R; (B.1.526)
    • • F157L; V367F; Q613H; und P681R (A.23.1)
    • • S254F; D614G; P681R; und G769V (A.23.1)
    • • T478K; D614G; P681H; und T732A (B.1.1.519; Mexiko)
    • • P26S, H69del, V70del, V126A, Y144del, L242del, A243del, L244del, H245Y, S477N, E484K, D614G, P681H, T1027I und D1118H; (B.1.620; Afrika)
    • • ins214TDR, Q414K, N450K, D614G, und T716I; (B.1.214.2)
    • • S12F, H69del, V70del, W152R, R346S, L452R, D614G, Q677H und A899S; (C.36.3; Thailand)
    • • E484K, D614G und V1176F; (P2)
    • • Q52R; A67V; H69del; V70del; F157del; R158del; E484K; D614G; Q677H und F888L; (B.1.525)
    • • Q52R; A67V; H69del; V70del; Y144del; E484K; D614G; Q677H und F888L; (B.1.525)
    • • A67V; H69del; V70del; Y144del; E484K; D614G; Q677H und F888L; (B.1.525)
    • • T19R; T95I; G142D, E156G, F157del; R158del; W258L; K417N; L452R; T478K; K558N, D614G; P681R; und D950N; (AY.1)
    • • T19R; V70F; G142D, E156G, F157del; R158del; A222V, K417N; L452R; T478K; D614G; P681R; und D950N; (AY.2)
    • • T19R; T95I; F157del; R158del; W258L; K417N; L452R; T478K; D614G; P681R; und D950N; oder (AY.1)
    • • T19R; V70F; F157del; R158del; A222V; K417N; L452R; T478K; D614G; P681R; und D950N; (AY.2)
    • • H69del, V70del und D614G;
    • • D614G und M1229I;
    • • A222V und D614G;
    • • S477N und D614G;
    • • N439K und D614G;
    • • H69del, V70del, Y453F, D614G und I692I;
    • • Y453F und D614G;
    • • D614G und 1692V;
    • • H69del, V70del, A222V, Y453F, D614G und I692I;
    • • N501Y und D614G;
    • • K417N; E484K; N501Y und D614G;
    • • D614G;
    • • R346T
    • • L452R
    • • D614G, und R346T
    • • D614G, und L452R; oder
    • • E484K und D614G.
  • In einigen Ausführungsformen kann ein Fragment eines Spike-Proteins (S), wie hierin definiert, durch die RNA der Erfindung kodiert werden, wobei das Fragment N-terminal verkürzt sein kann, wobei die N-terminalen Aminosäuren 1 bis zu 100 des Proteins der SARS-CoV-2-Variante in voller Länge fehlen und/oder wobei das Fragment C-terminal verkürzt sein kann, wobei die C-terminalen Aminosäuren (aa) 531 bis zu aa 1273 des Proteins der SARS-CoV-2-Variante in voller Länge fehlen. Ein solches „Fragment eines Spike-Proteins (S)“ kann zusätzlich Aminosäuresubstitutionen (wie hier beschrieben) und zusätzlich mindestens ein heterologes Peptid oder Proteinelement (wie hier beschrieben) enthalten. In bevorzugten Ausführungsformen kann ein Fragment eines Spike-Proteins (S) C-terminal abgeschnitten sein, wodurch die C-terminale Transmembrandomäne fehlt (d.h. es fehlen aa 1212 bis aa 1273 oder aa 1148 bis aa 1273) (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • In anderen Ausführungsformen fehlt dem kodierten, von SARS-CoV-2 abgeleiteten Spike-Protein (S) die Transmembrandomäne (TM) (Aminosäureposition aa 1212 bis aa 1273 gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). In Ausführungsformen fehlt dem kodierten, von SARS-CoV-2 abgeleiteten Spike-Protein (S) ein verlängerter Teil der Transmembrandomäne (TMflex) (Aminosäureposition aa 1148 bis aa 1273 gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, könnte ein Spike-Protein (S), dem die hier definierte Transmembrandomäne (TM oder TMflex) fehlt, für einen Impfstoff geeignet sein, da ein solches Protein löslich und nicht in der Zellmembran verankert wäre. Ein lösliches Protein kann daher bei der Verabreichung an einen Probanden in höheren Konzentrationen produziert (d. h. übersetzt) werden, was zu einer verbesserten Immunantwort führt.
  • Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, könnten die RBD- (aa 319 bis aa 541) und die CND-Domäne (aa 329 bis aa 529), deren Aminosäurepositionen in SEQ-ID-NR.: 1 angegeben sind, für die Immunogenität entscheidend sein. Beide Regionen befinden sich im S1-Fragment des Spike-Proteins. Dementsprechend kann es im Rahmen der Erfindung geeignet sein, dass das antigene Peptid oder Protein ein S1-Fragment des Spike-Proteins oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon umfasst oder daraus besteht. Ein solches S1-Fragment kann mindestens eine RBD- und/oder eine CND-Domäne, wie oben definiert, umfassen. In einigen Ausführungsformen ist das immunogene Fragment eines solchen S1-Fragments zu mindestens 80 %, 85 %, 90 % oder 95 % mit der gesamten S1-Sequenz auf Proteinebene identisch. In weiteren Ausführungsformen ist das immunogene Fragment eines solchen S1-Fragments zu mindestens 80 %, 85 %, 90 % oder 95 % mit der gesamten S1-Sequenz auf RNA-Ebene identisch.
  • In einigen Ausführungsformen ist die immunogene Variante eines solchen S1-Fragments zu mindestens 80 %, 85 %, 90 % oder 95 % mit der gesamten S1-Sequenz auf Proteinebene identisch. In weiteren Ausführungsformen ist die immunogene Variante eines solchen S1-Fragments zu mindestens 80 %, 85 %, 90 % oder 95 % mit der gesamten S1-Sequenz auf RNA-Ebene identisch.
  • In Ausführungsformen umfasst das kodierte mindestens eine antigene Peptid oder Protein eine rezeptorbindende Domäne (RBD; aa 319 bis aa 541) oder besteht aus einer solchen, wobei die RBD ein Spike-Proteinfragment oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon umfasst oder daraus besteht.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das kodierte mindestens eine antigene Peptid oder Protein eine verkürzte Rezeptorbindungsdomäne (truncRBD; aa 334 bis aa 528) oder besteht aus einer solchen, wobei die RBD ein Spike-Proteinfragment oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon umfasst oder daraus besteht.
  • Ein solches „Fragment eines Spike-Proteins (S)“ (RBD; aa 319 bis aa 541 oder truncRBD, aa 334 bis aa 528) kann zusätzlich Aminosäuresubstitutionen (wie hierin beschrieben) und zusätzlich mindestens ein heterologes Peptid oder Proteinelement (wie hierin beschrieben) umfassen.
  • In Ausführungsformen umfasst das kodierte mindestens eine antigene Peptid oder Protein ein Spike-Protein (S) oder besteht aus einem Spike-Protein (S), wobei das Spike-Protein (S) ein Spike-Protein-Fragment S1 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon umfasst oder daraus besteht.
  • In Ausführungsformen umfasst das kodierte mindestens eine antigene Peptid oder Protein ein Spike-Proteinfragment S1, dem mindestens 70 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % oder 100 % des Spike-Proteinfragments S2 (aa 682 bis aa 1273) fehlen. Solche Ausführungsformen können von Vorteil sein, da das S1-Fragment neutralisierende Epitope enthält.
  • Ohne an die Theorie gebunden sein zu wollen, kann es geeignet sein, dass das antigene Peptid oder Protein das Spike-Protein-Fragment S1 und (zumindest ein Fragment des) Spike-ProteinFragments S2 umfasst oder daraus besteht, da die Bildung eines immunogenen Spike-Proteins gefördert werden kann.
  • Dementsprechend umfasst das kodierte mindestens eine antigene Peptid oder Protein ein Spike-Protein (S) oder besteht daraus, wobei das Spike-Protein (S) ein Spike-Protein-Fragment S1 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon und ein Spike-Protein-Fragment S2 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon umfasst oder daraus besteht.
  • In alternativen Ausführungsformen umfasst oder besteht das kodierte mindestens eine antigene Peptid oder Protein aus einem Spike-Protein in voller Länge oder einem immunogenen Fragment oder einer immunogenen Variante eines dieser Proteine.
  • Der Begriff „Volllängen-Spike-Protein“ ist zu verstehen als ein von einem SARS-CoV-2 abgeleitetes Spike-Protein mit einer Aminosäuresequenz, die im Wesentlichen dem vollständigen Spike-Protein entspricht. Dementsprechend kann ein „Spike-Protein in voller Länge“ aa 1 bis aa 1273 umfassen (Referenzprotein: SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend kann ein Spike-Protein in voller Länge typischerweise ein sekretorisches Signalpeptid, ein Spike-Protein-Fragment S1, ein Spike-Protein-Fragment S2, eine Rezeptorbindungsdomäne (RBD) und eine kritische Neutralisierungsdomäne CND sowie eine Transmembrandomäne umfassen. Insbesondere fallen auch Varianten, die bestimmte Aminosäure-Substitutionen (z. B. zur Stabilisierung des S-Proteins vor der Fusion) oder natürlich vorkommende Aminosäure-Deletionen enthalten, unter den Begriff „Spike-Protein in voller Länge“.
  • In Ausführungsformen ist das Spike-Protein (S), das von der RNA des ersten Aspekts kodiert wird, so konzipiert oder angepasst, dass es das Antigen in der Präfusionskonformation stabilisiert. Eine Präfusionskonformation ist im Rahmen eines effizienten Coronavirus-Impfstoffs besonders vorteilhaft, da mehrere potenzielle Epitope für neutralisierende Antikörper nur in dieser Präfusionsproteinkonformation zugänglich sein können. Darüber hinaus soll das Verbleiben des Proteins in der Präfusionskonformation immunpathologische Effekte, wie z. B. eine verstärkte Erkrankung und/oder ein Antikörper-abhängiges Enhancement (ADE), vermeiden.
  • In bestimmten Fällen löst die Verabreichung der RNA (oder einer Zusammensetzung oder eines Impfstoffs), die ein vor der Fusion stabilisiertes Spike-Protein kodiert, bei einem Probanden Spike-Protein neutralisierende Antikörper aus und ruft keine krankheitsfördernden Antikörper hervor. Insbesondere führt die Verabreichung einer Nukleinsäure (oder einer Zusammensetzung oder eines Impfstoffs), die ein vor der Fusion stabilisiertes Spike-Protein kodiert, an ein Subjekt nicht zu immunpathologischen Effekten, wie z. B. einer verstärkten Krankheit und/oder einem antikörperabhängigen Enhancement (ADE).
  • Dementsprechend umfasst die erfindungsgemäße RNA in Ausführungsformen mindestens eine kodierende Sequenz, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein kodiert, das aus einem SARS-CoV-2-Spike-Protein (S) ausgewählt ist oder von diesem abgeleitet ist, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein (S) ein präfusionsstabilisiertes Spike-Protein (S_stab) ist. Das vorfusionsstabilisierte Spike-Protein umfasst vorzugsweise mindestens eine vorfusionsstabilisierende Mutation.
  • Der hier verwendete Begriff „Präfusionskonformation“ bezieht sich auf eine strukturelle Konformation, die von der Ektodomäne des SARS-CoV-2 S-Proteins nach der Verarbeitung zu einem reifen SARS-CoV-2 S-Protein im sekretorischen System und vor der Auslösung des fusogenen Ereignisses, das zum Übergang des SARS-CoV-2 S in die Postfusionskonformation führt, angenommen wird.
  • Ein „präfusionsstabilisiertes Spike-Protein (S_stab)“, wie hierin beschrieben, umfasst eine oder mehrere Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen im Vergleich zu einer nativen SARS-CoV-2 S-Sequenz, die für eine erhöhte Retention der Präfusionskonformation im Vergleich zu SARS-CoV-2 S-Ektodomänentrimeren sorgen, die aus einer entsprechenden nativen SARS-CoV-2 S-Sequenz gebildet werden. Die „Stabilisierung“ der Präfusionskonformation durch eine oder mehrere Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder - insertionen kann z. B. eine energetische Stabilisierung (z. B. Verringerung der Energie der Präfusionskonformation im Vergleich zur offenen Postfusionskonformation) und/oder eine kinetische Stabilisierung (z. B. Verringerung der Übergangsrate von der Präfusionskonformation zur Postfusionskonformation) sein. Darüber hinaus kann die Stabilisierung des SARS-CoV-2 S-Ectodomain-Trimers in der Präfusionskonformation eine erhöhte Resistenz gegenüber Denaturierung im Vergleich zu einer entsprechenden nativen SARS-CoV-2 S-Sequenz beinhalten.
  • Dementsprechend enthält das SARS-CoV-2-Spike-Protein in bestimmten Ausführungsformen eine oder mehrere Aminosäuresubstitutionen, die das S-Protein in der Präfusionskonformation stabilisieren, beispielsweise Substitutionen, die den membranfernen Teil des S-Proteins (einschließlich des N-terminalen Bereichs) in der Präfusionskonformation stabilisieren.
  • Eine Stabilisierung des SARS-CoV-2-Coronavirus-Spike-Proteins kann erreicht werden, indem mindestens eine Aminosäure an der Position K986 und/oder V987 durch Aminosäuren ersetzt wird, die das Spike-Protein in einer Präfusionskonformation stabilisieren (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • In Ausführungsformen umfasst die fusionsstabilisierende Mutation eine Aminosäuresubstitution an den Positionen K986 und V987, wobei die Aminosäuren K986 und/oder V987 mit einer Aminosäure substituiert sind, die aus A, I, L, M, F, V, G oder P ausgewählt ist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • In bestimmten Fällen wird die Stabilisierung der Präfusionskonformation durch die Einführung von zwei aufeinanderfolgenden Prolinsubstitutionen an den Resten K986 und V987 im Spike-Protein erreicht (Aminosäurepositionen gemäß SEQ-ID-NR.: 1).
  • Dementsprechend umfasst in bevorzugten Ausführungsformen das vorfusionsstabilisierte Spike-Protein (S_stab) mindestens eine vorfusionsstabilisierende Mutation, wobei die mindestens eine vorfusionsstabilisierende Mutation die folgenden Aminosäure-Substitutionen umfasst: K986P und V987P (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das von der erfindungsgemäßen RNA kodiert wird, ein präfusionsstabilisiertes Spike-Protein (S_stab), das mindestens eine präfusionsstabilisierende K986P- und V987P-Mutation und zusätzlich die erfindungsgemäßen Aminosäuresubstitutionen oder -deletionen (siehe daher Liste 1, Liste 2, Liste 3 und Liste 4) umfasst (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das von der erfindungsgemäßen RNA kodiert wird, ein präfusionsstabilisiertes Spike-Protein (S_stab) (oder ein Fragment oder eine Variante davon), das mindestens eine präfusionsstabilisierende K986P- und V987P-Mutation umfasst und zusätzlich mindestens die Aminosäuresubstitutionen, - deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1) entsprechen:
    • • N460 und F490;
    • • N460, R346 und F490;
    • • N460, R346, F490 und Y144;
    • • N460, und D614;
    • • N460, D614 und L452;
    • • N460, K444 und R346;
    • • N460, K444, und Y144;
    • • T604 und L452;
    • • K444, A1020 und D614;
    • • N460, F486 und F490,
    • • N460, F486, R346 und F490,
    • • N460, F486, R346, F490 und Y144,
    • • N460, F486 und D614,
    • • P209 und L452,
    • • P209 und D614,
    • • P209 und Y144,
    • • P209, L452 und Y144,
    • • S256 und L452,
    • • S256 und D164,
    • • S256 und Y144,
    • • S256, L452 und Y144,
    • • P209, S256 und L452,
    • • P209, S256 und D164,
    • • P209, S256 und Y144,
    • • P209, S256, L452 und Y144,
    • • K356 und F490,
    • • K356 und R346,
    • • K356 und D614,
    • • K356, F490 und R346,
    • • K356, F490, R346 und D614,
    • • I666 und F490,
    • • I666 und R346,
    • • I666 und D614,
    • • I666, F490 und R346,
    • • I666, F490, R346 und D614,
    • • N460, I666 und F490,
    • • N460, I666 und R346,
    • • N460, I666 und D614,
    • • N460, I666, F490 und R346,
    • • N460, I666, F490, R346 und D614,
    • • N164 und K444,
    • • N164 und L452,
    • • N164 und D614,
    • • N164, K444 und L452,
    • • N164, K444, L452 und D614,
    • • N460, N164 und K444,
    • • N460, N164 und L452,
    • • N460, N164 und D614,
    • • N460, N164, K444 und L452,
    • • N460, N164, K444, L452 und D614,
    • • N460 und E180,
    • • N460 und D215,
    • • N460 und P521,
    • • N460 und D80,
    • • N460 und G184,
    • • N460 und N185,
    • • N460 und T88I,
    • • N460 und E1144,
    • • N460 und Q613,
    • • N460, D215 und Q613,
    • • N460 und K182,
    • • N460 und Y200,
    • • N460 und Q615,
    • • N460 und L518,
    • • N460 und E554,
    • • N460 und T572,
    • • N460, K182, R346 und F490,
    • • N460, Y200, R346 und F490,
    • • N460, Q615, R346 und F490,
    • • N460, L518, R346 und F490,
    • • N460, E554, R346 und F490,
    • • N460, T572, R346 und F490,
    • • N460, K182, R346, F490 und Y144,
    • • N460, Y200, R346, F490 und Y144,
    • • N460, Q615, R346, F490 und Y144,
    • • N460, L518, R346, F490 und Y144,
    • • N460, E554, R346, F490 und Y144,
    • • N460, T572, R346, F490 und Y144,
    • • N460, K182 und D614,
    • • N460, Y200 und D614,
    • • N460, Q615 und D614,
    • • N460, L518 und D614,
    • • N460, E554 und D614,
    • • N460, T572 und D614,
    • • N460, K182 und F490,
    • • N460, Y200 und F490,
    • • N460, Q615 und F490,
    • • N460, L518 und F490,
    • • N460, E554 und F490,
    • • N460, T572 und F490,
    • • N460, K182, F486, R346, F490 und Y144,
    • • N460, Y200, F486, R346, F490 und Y144,
    • • N460, Q615, F486, R346, F490 und Y144,
    • • N460, L518, F486, R346, F490 und Y144,
    • • N460, E554, F486, R346, F490 und Y144,
    • • N460, T572, F486, R346, F490 und Y144,
    • • K182 und F490,
    • • K182 und D614,
    • • K182 und Y144,
    • • K182 und F486,
    • • K182 und R346,
    • • Y200 und F490,
    • • Y200 und D614,
    • • Y200 und Y144,
    • • Y200 und F486,
    • • Y200 und R346,
    • • Q615 und F490,
    • • Q615 und D614,
    • • Q615 und Y144,
    • • Q615 und F486,
    • • Q615 und R346,
    • • L518 und F490,
    • • L518 und D614,
    • • L518 und Y144,
    • • L518 und F486,
    • • L518 und R346,
    • • E554 und F490,
    • • E554 und D614,
    • • E554 und Y144,
    • • E554 und F486,
    • • E554 und R346,
    • • T572 und F490,
    • • T572 und D614,
    • • T572 und Y144,
    • • T572 und F486,
    • • T572 und R346,
    • • K182, D614 und F490,
    • • K182, D614 und Y144,
    • • K182, D614 und F486,
    • • K182, D614 und R346,
    • • Y200, D614 und F490,
    • • Y200, D614 und Y144,
    • • Y200, D614 und F486,
    • • Y200, D614 und R346,
    • • Q615, D614 und F490,
    • • Q615, D614 und Y144,
    • • Q615, D614 und F486,
    • • Q615, D614 und R346,
    • • L518, D614 und F490,
    • • L518, D614 und Y144,
    • • L518, D614 und F486,
    • • L518, D614 und R346,
    • • E554, D614 und F490,
    • • E554, D614 und Y144,
    • • E554, D614 und F486,
    • • E554, D614 und R346,
    • • T572, D614 und F490,
    • • T572, D614 und Y144,
    • • T572, D614 und F486,
    • • T572, D614 und R346,
    • • D1153 und D614,
    • • D1153 und F486,
    • • D1153 und R346,
    • • D1153 und L452,
    • • D1153, D614 und F486,
    • • D1153, D614 und R346,
    • • D1153, D614 und L452,
    • • D1153, D614, R346 und F486,
    • • D1153, D614, R346 und L452,
    • • D1153, D614, R346, F486 und L452.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das von der erfindungsgemäßen RNA kodiert wird, ein präfusionsstabilisiertes Spike-Protein (S_stab) (oder ein Fragment oder eine Variante davon), das mindestens eine präfusionsstabilisierende K986P- und V987P-Mutation umfasst und zusätzlich die folgenden Aminosäuresubstitutionen oder -deletionen aufweist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1):
    • • N460K und F490S,
    • • N460K, R346T und F490S;
    • • N460K, R346T, F490S und Y144del;
    • • N460K und D614G;
    • • N460K, D614G und L452R;
    • • N460K, K444T und R346T;
    • • N460K, K444M und Y144del;
    • • N460K, G252V. und Y144del;
    • • G339H und R346T;
    • • F486S und R346T;
    • • F486S, D1199N, und R346T;
    • • N658S und R346T;
    • • T604I und L452R,
    • • K444M, A1020S und D614G;
    • • V83A, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, L368I, V445P, N460K, F486S und F490S,
    • • N460K, D614G und F490S;
    • • N460K, R346T, D614G und F490S;
    • • N460K, R346T, F490S, D614G und Y144del;
    • • N460K, D614G und L452R;
    • • N460K, K444T, D614G und R346T;
    • • N460K, K444M, D614G und Y144del;
    • • N460K, G252V, D614G und Y144del;
    • • G339H, D614G und R346T;
    • • F486S, D614G und R346T,
    • • F486S, D1199N, D614G und R346T;
    • • N658S, D614G und R346T;
    • • T604I, D614G und L452R;
    • • F486P und F490S;
    • • F486P, R346T und F490S;
    • • F486P, R346, F490 und Y144del;
    • • F486P und D614G;
    • • N460K, F486P und F490S;
    • • N460K, F486P, R346T und F490S;
    • • N460K, F486P, R346T, F490S und Y144del;
    • • N460K, F486P und D614del;
    • • P209L und L452M;
    • • P209L und D614G;
    • • P209L und Y144del;
    • • P209L, L452M und Y144del;
    • • S256L und L452M;
    • • S256L und D164G;
    • • S256L und Y144del;
    • • S256L, L452M und Y144del;
    • • P209L, S256L und L452M;
    • • P209L, S256L und D164G;
    • • P209L, S256L und Y144del;
    • • P209L, S256L, L452M und Y144del;
    • • K356T und F490S;
    • • K356T und R346T;
    • • K356T und D614G;
    • • K356T, F490S und R346T;
    • • K356T, F490S, R346T und D614G;
    • • I666V und R346T;
    • • I666V und D614G;
    • • I666V, R346T und D614G;
    • • N460K und I666V;
    • • N460K, I666V und R346T;
    • • N460K, I666V und D614G;
    • • N164K und K444R;
    • • N164K und L452M;
    • • N164K und D614G;
    • • N164K, K444R und L452M;
    • • N164K, K444R, L452M und D614G;
    • • N460K, N164K und K444R;
    • • N460K, N164K und L452M;
    • • N460K, N164K und D614G;
    • • N460K, N164K, K444R und L452M;
    • • N460K, N164K, K444R, L452M und D614G;
    • • N460K und E180V,
    • • N460K und D215H,
    • • N460K und P521S,
    • • N460K und D80Y,
    • • N460K und G184V,
    • • N460K und N185D,
    • • N460K und T883I,
    • • N460K und E1144Q,
    • • N460K und Q613H,
    • • N460K, D215G und Q613H,
    • • N460K und K182N,
    • • N460K und Y200C,
    • • N460K und Q615H,
    • • N460K und L518V,
    • • N460K und E554K,
    • • N460K und T572I,
    • • N460K, K182N und D614G,
    • • N460K, Y200C und D614G,
    • • N460K, Q615H und D614G,
    • • N460K, L518V und D614G,
    • • N460K, E554K und D614G,
    • • N460K, T572I und D614G,
    • • N460K, K182N und F490S,
    • • N460K, Y200C und F490S,
    • • N460K, Q615H und F490S,
    • • N460K, L518V und F490S,
    • • N460K, E554K und F490S,
    • • N460K, T572I und F490S,
    • • N460K, K182N, R346T und F490S,
    • • N460K, Y200C, R346T und F490S,
    • • N460K, Q615H, R346T und F490S,
    • • N460K, L518V, R346T und F490S,
    • • N460K, E554K, R346T und F490S,
    • • N460K, T572I, R346T und F490S,
    • • N460K, K182N, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, Y200C, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, Q615H, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, L518V, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, E554K, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, T572I, R346T, F490S und Y144del,
    • • K182N und F490S,
    • • K182N und D614G,
    • • K182N und Y144del,
    • • K182N und F486S,
    • • K182N und R346T,
    • • Y200C und F490S,
    • • Y200C und D614G,
    • • Y200C und Y144del,
    • • Y200C und F486S,
    • • Y200C und R346T,
    • • N460K, K182N, F486P, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, Y200C, F486P, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, Q615H, F486P, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, L518V, F486P, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, E554K, F486P, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, T572I, F486P, R346T, F490S und Y144del,
    • • K182N und F490S,
    • • K182N und D614G,
    • • K182N und Y144del,
    • • K182N und F486S,
    • • K182N und R346T,
    • • Y200C und F490S,
    • • Y200C und D614G,
    • • Y200C und Y144del,
    • • Y200C und F486S,
    • • Y200C und R346T,
    • • K182N, D614G und F490S,
    • • K182N, D614G und Y144del,
    • • K182N, D614G und F486S,
    • • K182N, D614G und R346T,
    • • Y200C, D614G und F490S,
    • • Y200C, D614G und Y144del,
    • • Y200C, D614G und F486S,
    • • Y200C, D614G und R346T,
    • • Q615H, D614G und F490S,
    • • Q615H, D614G und Y144del,
    • • Q615H, D614G und F486S,
    • • Q615H, D614G und R346T,
    • • L518V, D614G und F490S,
    • • L518V, D614G und Y144del,
    • • L518V, D614G und F486S,
    • • L518V, D614G und R346T,
    • • E554K, D614G und F490S,
    • • E554K, D614G und Y144del,
    • • E554K, D614G und F486S,
    • • E554K, D614G und R346T,
    • • T572I, D614G und F490S,
    • • T572I, D614G und Y144del,
    • • T572I, D614G und F486S,
    • • T572I, D614G und R346T,
    • • D1153Y und D614G,
    • • D1153Y und F486S,
    • • D1153Y und R346T,
    • • D1153Y und L452R,
    • • D1153Y, D614G und F486S,
    • • D1153Y, D614G und R346T,
    • • D1153Y, D614G und L452R,
    • • D1153Y, D614G, R346T und F486S,
    • • D1153Y, D614G, R346T und L452R,
    • • D1153Y, D614G, R346T, F486S und L452R,
    • • V83A, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, L368I, V445P, N460K, F486P, D614G, und F490S oder
    • • V83A, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, L368I, V445P, N460K, F486S, D614G und F490S.
  • In Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das von der erfindungsgemäßen RNA kodiert wird, ein präfusionsstabilisiertes Spike-Protein (S_stab) (oder ein Fragment oder eine Variante davon), das mindestens eine präfusionsstabilisierende K986P- und V987P-Mutation umfasst und zusätzlich die folgenden Aminosäuresubstitutionen oder -deletionen aufweist (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1):
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (BQ.1.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, I666V, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (BQ.1.2);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, Y144del, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (BQ.1.18);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.1.5);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, E180V, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478R, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.1.16);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, E180V, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478R, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, T547I D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.1.16.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, D215H, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.1.17.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G339H, R346T, L368I, S371 F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.1.22);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, D253G, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, P521S, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.2.3);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, D80Y, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, D253G, G339H, R346T, L368I, S371 F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, P521S, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.2.3.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, G184V, V213E, D253G, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, P521S, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.2.3.2);
    • • L18F, T19R, R21G, T95I, W152L, E156G, F157del, R158del, F186L, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446D, S477N, L452R T478K, E484A, F486P, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, P621S, H655Y, N679K, P681H, A706V N764K, D796Y, Q954H, N969K, T1117I (XAY-2);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146K, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (FD.2);
    • • T19I, P25S, G142D, Y144del, E156G, F157del, R158del, P209L, L212S, D215H, A222V, A243del, L244del, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, L452M, S477N, T478K, E484A, F486P, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N703I, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBC.1);
    • • T19I, P25S, K97R, G142D, Y144del, E156G, F157del, R158del, P209L, L212S, D215H, A222V, A243del, L244del, S371 F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, F486P, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N703I, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBC.2);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBF);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, M153T, N164K, V213G, H245N, G257D, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444R, N450D, L452M, N460K, S477N, T478K, E484R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (CM.2);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T, K356T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (BN.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371 F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K, A1020S (BF.5);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (BA.2.75);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V V213G, G257S, G339H, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, Q498R, N501Y, Y505H, D574V, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (BA.2.75.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K, D1199N (BA.2.75.2);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (BM1.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (BM.1.1.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, Q498R, N501Y, Y505H, T604I, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K, D1199N (CA.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, Y144del, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444M, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (BU.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, S477N, T478K, V483A, E484A, F490V, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, G798D, Q954H, N969K, S1003I (BJ.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G339H, R346T, L368I, D405N, R408S, N440K, V445P, G446S, S477N, T478K, V483A, E484A, F490V, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, G798D, Q954H, N969K, S1003I (BJ.1.v1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, R346T, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (BF.7);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, R346T, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K, C1243F (BF.7.14);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V V213G, G257S, G339H, R346T S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, G446S, N460K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (CH.1.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, N185D, I210V V213G, G257S, G339H, R346T S371 F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, G446S, N460K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486S Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (CH.1.1.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, G446S, N460K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486S Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, 4T883l, Q954H, N969K (CH.1.1.2);
    • • T19I, L24del, L25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, deIY144, V213G, D253G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K, E1144Q (DU.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, Q613H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (EG. 1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, I410V, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, P521S, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (EU.1.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, D215G, G257S, G339H, R346T S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, G446S, N460K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486S, Q498R, N501Y, Y505H, Q613H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (FK.1);
    • • T19I, P25S, G142D, Y144del, E156G, F157del, R158del, P209L, L212S, D215H, A222V, A243del, L244del, S256L, R346S, S371 F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, L452R, S477N, T478K, E484A, F486P, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N703I, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBC.1.6);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, Q52H, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, F456L, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (EG.5.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, F456L, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (EG.5/FE.1/XBB.1.18.1.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, K182N, Q183E, V213E, D253G, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, P521S, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.2.3.3);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, D253G, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478Q, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, P521S, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.2.4);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, L518V, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (GB.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, A701V, N764K, D796Y, Q954H, N969K (FL.1/FL.1.3);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147N, M153T, N164K, V213G, H245N, G257D, G339D, G339H, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444R, G446S, N450D, L452M, N460K, S477N, T478K, E484R, F486S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (FV.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, E180V, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, F456L, N460K, S477N, T478R, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.1.16.6);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, E554K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.1.19.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, Y200C, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.1.22.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, Q675H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (EL.1);
    • • L18F, T19R, R21G, T95I, G142D, W152L, E156G, F157del, R158del, F186L, V213G, D253G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446D, S477N, L452R T478K, E484A, F486P, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, P621S, H655Y, N679K, P681H, A706V N764K, D796Y, Q954H, N969K, D1153Y, T1117I (XAY-1.1.1);
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, K356T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, T572I, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB. 1.5.44).
  • Es ist zu betonen, dass im Rahmen von Ausführungsformen der Erfindung jedes SARS-CoV-2-Coronavirus-Spike-Protein, wie hierin definiert, wie oben beschrieben mutiert werden kann (beispielhaft für das Referenzprotein SEQ-ID-NR.: 1), um das Spike-Protein in der Präfusionskonformation zu stabilisieren.
  • Gemäß verschiedenen Ausführungsformen kodiert die erfindungsgemäße RNA mindestens ein antigenes SARS-CoV-2-Spike-Protein, wie hierin definiert, und zusätzlich mindestens ein heterologes Peptid oder Proteinelement.
  • Das mindestens eine heterologe Peptid- oder Proteinelement kann die Sekretion des kodierten antigenen SARS-CoV-2-Spike-Proteins fördern oder verbessern (z. B. über sekretorische Signalsequenzen), die Verankerung des kodierten antigenen SARS-CoV-2-Spike-Proteins in der Plasmamembran fördern oder verbessern (z. B. über Transmembranelemente), die Bildung von Antigenkomplexen fördern oder verbessern (z. B. über Multimerisierungsdomänen oder Antigenclusterelemente) oder die Bildung von virusähnlichen Partikeln (VLP-bildende Sequenz) fördern oder verbessern. Darüber hinaus kann die RNA des ersten Aspekts zusätzlich Peptid-Linkerelemente, selbstspaltende Peptide, immunologische Adjuvans-Sequenzen oder Sequenzen zur Ausrichtung auf dendritische Zellen kodieren.
  • Geeignete Multimerisierungsdomänen können aus der Liste der Aminosäuresequenzen gemäß SEQ-ID-NR. ausgewählt werden: 1116-1167 der WO2017/081082 , oder Fragmente oder Varianten dieser Sequenzen. Geeignete Transmembranelemente können aus der Liste der Aminosäuresequenzen gemäß SEQ-ID-NR. ausgewählt werden: 1228-1343 der WO2017/081082 , oder Fragmente oder Varianten dieser Sequenzen. Geeignete VLP-bildende Sequenzen können aus der Liste der Aminosäuresequenzen gemäß SEQ-ID-NR. ausgewählt werden: 1168-1227 der Patentanmeldung WO2017/081082 , oder Fragmente oder Varianten dieser Sequenzen. Geeignete Peptidlinker können aus der Liste der Aminosäuresequenzen gemäß SEQ-ID-NR. ausgewählt werden: 1509-1565 der Patentanmeldung WO2017/081082 , oder Fragmente oder Varianten dieser Sequenzen. Geeignete selbstspaltende Peptide können aus der Liste der Aminosäuresequenzen gemäß SEQ-ID-NR. ausgewählt werden: 1434-1508 der Patentanmeldung WO2017/081082 , oder Fragmente oder Varianten dieser Sequenzen. Geeignete immunologische Adjuvanssequenzen können aus der Liste der Aminosäuresequenzen gemäß SEQ-ID-NR. ausgewählt werden: 1360-1421 der Patentanmeldung WO2017/081082 , oder Fragmente oder Varianten dieser Sequenzen. Geeignete Zielsequenzen für dendritische Zellen (DCs) können aus der Liste der Aminosäuresequenzen gemäß SEQ-ID-NR. ausgewählt werden: 1344-1359 der Patentanmeldung WO2017/081082 , oder Fragmente oder Varianten dieser Sequenzen.
  • Geeignete sekretorische Signalpeptide können aus der Liste der Aminosäuresequenzen gemäß SEQ-ID-NR. ausgewählt werden: 1-1115 und SEQ-ID-NR.: 1728 der veröffentlichten PCT-Patentanmeldung WO2017/081082 , oder Fragmente oder Varianten dieser Sequenzen.
  • In bevorzugten Ausführungsformen kodiert die RNA, die mindestens ein antigenes SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zusätzlich mindestens eine heterologe sekretorische Signalsequenz und/oder ein Trimerisierungselement und/oder ein Antigenclusterelement und/oder eine VLP-bildende Sequenz.
  • Dementsprechend umfasst in bevorzugten Ausführungsformen das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das von der erfindungsgemäßen RNA kodiert wird, mindestens eine der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist, oder besteht daraus: 1-2, 45-67, 159-164, 183-201, 264-276 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % mit einer der SEQ-ID-NR. identisch: 1-2, 45-67, 159-164 oder 183-201, 264-276. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 1-2, 45-67, 159-164 oder 183-201, 264-276. Weitere Informationen zu den genannten Aminosäuresequenzen finden Sie auch in Tabelle 1 und unter <223> Identifikator des ST26-Sequenzprotokolls der jeweiligen Sequenz SEQ-ID-NR..
  • Dementsprechend umfasst in bevorzugten Ausführungsformen das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das von der erfindungsgemäßen RNA kodiert wird, mindestens eine der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist, oder besteht daraus: 45-67, 159-164, 183-201, 264-276 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % mit einer der SEQ-ID-NR. identisch: 45-67 oder 159-164 oder 183-201, 264-276. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 45-67 oder 159-164 oder 183-201, 264-276.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 45 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 45. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 45.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 46 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 46. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 46.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 47 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 47. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 47.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 48 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 48. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 48.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 49 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 49. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 49.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 50 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 50. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 50.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 51 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 51. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 51.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 52 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 52. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 52.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 53 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 53. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 53.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 54 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 54. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 54.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 55 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 55. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 55.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 159 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 159. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 159.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 160 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 160. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 160.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 161 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 161. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 161.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die RNA, die mindestens ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 162.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 162 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 162. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 162.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 163 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 163. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 163.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 164 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 164. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 164.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 183 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 183. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 183.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 184 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 184. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 184.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 185 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 185. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 185.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 186 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 186. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 186.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 187 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 187. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 187.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 188 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 188. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 188.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 189 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 189. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 189.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 190 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 190. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 190.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 191 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 191. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 191.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 192 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 192. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 192.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 193 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 193. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 193.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 194 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 194. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 194.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 195 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 195. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 195.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 196 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 196. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 196.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 197 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 197. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 197.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 198 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 198. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 198.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 199 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 199. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 199.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 200 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 200. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 200.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 201 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 201. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 201.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 264 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 264. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 264.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 265 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 265. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 265.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 266 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 266. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 266.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 267 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 267. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 267.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 268 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 268. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 268.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 269 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 269. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 269.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 270 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 270. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 270.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 271 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 271. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 271.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 272 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 272. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 272.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 273 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 273. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 273.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 274 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 274. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 274.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 275 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 275. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 275.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst das SARS-CoV-2-Spike-Protein, das die erfindungsgemäße RNA kodiert, oder besteht aus mindestens einer der Aminosäuresequenzen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR.: 276 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe. In einigen Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein also zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 276. In bestimmten Ausführungsformen ist das SARS-CoV-2-Spike-Protein identisch mit SEQ-ID-NR.: 276.
  • Antigene Peptide oder Proteine, die von einem hier definierten SARS-CoV-2 stammen, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Darin entspricht jede Zeile einem geeigneten SARS-CoV-2-Spike-Protein-Konstrukt. Die Spalte A der Tabelle 1 enthält eine kurze Beschreibung der geeigneten Antigenkonstrukte. Spalte B der Tabelle 1 enthält die Protein-(Aminosäure-)SEQ-ID-NR. der jeweiligen Antigenkonstrukte. Spalte C der Tabelle 1 enthält die SEQ-ID-NR. der entsprechenden G/C-optimierten Nukleinsäure-Codesequenzen (für eine ausführliche Beschreibung der „Codesequenzen“ siehe Abschnitt „geeignete Codesequenzen“).
  • Die Beschreibung der Erfindung enthält ausdrücklich die Informationen, die im ST26-Sequenzprotokoll der vorliegenden Anmeldung enthalten sind. Bevorzugte RNA-Konstrukte, die kodierende Sequenzen der Tabelle 1 enthalten, z. B. mRNA-Sequenzen, die die kodierenden Sequenzen der Tabelle 1 enthalten, sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 1: Bevorzugte SARS-CoV-2 konstrukte (Aminosäuresequenzen und kodierende Nukleinsäuresequenzen):
    Zeile A B C
    1 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_L368I_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G446S_N4 60K_S477N_T478K_E484A_F486S_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G _H655Y_N679K_ P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1 45 70
    2 S_stab_PP_(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G1 42D-Yl 44del-Hl 46Q-Ql 83E-V213E-G339H-R346T-L3681-S371 F-S373 P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G446S_S477N_ T478K_V483A_E484A_F490V_Q493R_Q498R_N501Y_Y505H_D614G-H6 55Y_N679K_P681 H_N764K_D796Y_G798D_Q954H_N969K_S1003I); BJ.1 46 71
    3 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_H69del_V7 Odel - G142D - V213G - G339D - R346T - S371F - S373P - S37SF - T376A -D405 N_R408S_K417N_N440K_K444T_L452R_N460K_S477N_T478K_E484A_F 486V_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D79 6Y_Q954H_N969K); BQ.1.1 47 72
    4 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_H69del_V7 Odel-G142D-Y144del-V213G-G339D-S371F-S373P-S375F-T376A-D40 5N_R408S_K417N_N440K_K444M_L452R_N460K_S477N_T478K_E484A _F486V_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D 796Y_Q954H_N969K); BU.1 48 73
    5 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_H69del_V7 Odel-G142D-V213G-G339D-S371F-S373P-S375F-T376A-D405N-R408 S_K417N_N440K_L452R_S477N_T478K_E484A_F486V_Q498R_N501Y_Y 505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K_A10 20S); BF.5 49 74
    6 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_G142D_K1 47E - W152R - F157L - 1210V - V213G - G257S - G339H - S371F - S373P -S375F _T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_G446S_N460K_S477N_T478K_E 484A_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D79 6Y _Q954H_N969K); BA.2.75 50 75
    7 S_stab+_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_G142D_K1 47E_W152R_F157L_I210V_V213G_G257S_G339H_S371 F_S373P_S375F _T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_G446S_N460K_S477N_T478K_E 484A_Q498R_N501Y_Y505H_D574V_D614G_H655Y_N679K_P681H_N76 4K_D796Y_Q954H_N969K); BA.2.75.1 51 76
    8 S_stab_PP(K986P_V987P-T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_G142D_K1 47E _ W152R_F157L_I210V_ V213G_G257S _G339H_R346T_S371 F_S373P _S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_G446S_N460K_S477N_T4 78K_E484A_F486S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681 H_N764K_D796Y_ Q954H_N969K_D1199N); BA.2.75.2 52 77
    9 S_stab_PP(K986P_V987P-T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_G142D_K1 47E _W152R _F157L _I210V_ V213G _G257S _G339H _R346T_S371 F_S373P _S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_G446S_L452R_N460K_S4 77N_T478K_E484A_F486S_Q498R_N501Y_Y505H_T604I_D614G_H655Y _N679K_ P681H_N764K_D796Y__Q954H_N969K_ D1199N); CA.1 53 78
    10 S_stab_PP(K986P_V987P-T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_G142D_K1 47E_W152R_F157L_I210V_ V213G_G257S _G339H _R346T_S371 F_S373P _S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_G446S_N460K_S477N_T4 78K_E484A_F486S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681 H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); BM1.1 54 79
    11 S_stab_PP(K986P_V987P-T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_G142D_K1 47E3_W152R_F157L_I210V_ V213G_G257S_G339H_R346T_S371 F_S373P _S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_G446S_N460K_S477N_T4 78K_E484A_F486S_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679 K_P681 H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); BM.1.1.1 55 80
    12 S_stab_PP(K986P_V987P_K444T_N460K)
    13 S_stab_PP(K986P_V987P_K444M_N460K)
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    94 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_G142D_M1 53T_N164K_V213G_H245N_G257D_G339D_S371F_S373P_S375F_T376 A_D405N_R408S_K417N_N440K_K444R_N450D_L452M)_N460K_S477N_ T478K_E484R_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N7 64K_D796Y_Q954H_N969K); CM.2 161 167
    95 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_L368I_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G446S_N4 60K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G _H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1.5 162 168
    96 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_P25S_G142D_Y144del_E156G_F157del_ R158del_P209L_L212S_D215H_A222V_A243del_L244del_S371F_S373P_ S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_G446S_L452M_S477N_T47 8K_E484A_F486P_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H _N703I_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBC.1 163 169
    97 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_P25S_K97R_G142D_Y144del_E156G_F1 57del_R158del_P209L_L212S_D215H_A222V_A243del_L244del_S371F_S 373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_G446S_S477N_T478 K_E484A_F486P_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H-N703I_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBC.2 164 170
    98 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_H69del_V7 0del_G142D_V213G_G339D_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408 S_K417N_N440K_K444T_L452R_N460K_S477N_T478K_E484A_F486V_Q 498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_I666V_N679K_P681H_N764K_D796 Y_Q954H_N969K); BQ.1.2
    99 S_stab_PP(K986P_V987P_F486P)
    100 S_stab_PP(K986P_V987P_F486P_N460K)
    101 S_stab_PP(K986P_V987P_R346T_F486P_N460K)
    102 S_stab_PP(K986P_V987P_Y144del_F486P_N460K)
    103 S_stab_PP(K986P_V987P_F490S_F486P_N460K)
    104 S_stab_PP(K986P_V987P_F486P_D614G)
    105 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_H69del_V7 0del_G142D_Y144del_V213G_G339D_R346T_S371F_S373P_S375F_T37 6A_D405N_R408S_K417N_N440K_K444T_L452R_N460K_S477N_T478K_ E484A_F486V_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H-N7 64K_D796Y_Q954H_N969K); BQ.1.18 183 202
    106 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_E180V_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_L368I _S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G4 46S_N460K_S477N_T478R_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H _D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1.16 184 203
    107 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_E180V_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_L368I _S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G4 46S_N460K_S477N_T478R_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H _T547I_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1.16.1 185 204
    108 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144del_H146Q_Q183E_D215H_V213E_G252V_G339H_R346T_L368I _S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G4 46S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H _D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1.17.1 186 205
    109 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G339H_R346T_L368I_S371F_S373P _S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G446S_N460K_S4 77N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655 Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1.22 187 206
    110 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144de!_H146Q_Q183E_V213E_D253G_G339H_R346T_L368!_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G446S_N4 60K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_P521S _D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.2.3 188 207
    111 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_D80Y_V83 A_G142D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_D253G_G339H_R346T_L368I _S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G4 46S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H _P521S_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.2.3.1 189 208
    112 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144del_H146Q_Q183E_G184V_V213E_D253G_G339H_R346T_L368 I_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G 446S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505 H_P521S_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.2.3.2 190 209
    113 S_stab_PP(K986P_V987P_L18F_T19R_R21G_T95I_W152L_E156G_F157 del_R158del_F186L_V213G_G339D_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N _R408S_K417N_N440K_G446D_S477N_L452R_T478K_E484A_F486P_Q4 98R_N501Y_Y505H_D614G_P621S_H655Y_N679K_P681H_A706V_N764 K_D796Y_Q954H_N969K_T1117I); XAY.2 191 210
    114 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144del_H146K_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_L368I_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G446S_N4 60K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G _H655YN679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); FD.2 192 211
    115 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_H69del_V7 0del_G142D_V213G_G339D_R346T_S371F_S373P_S375F_T376A_D405 N_R408S_K417N_N440K_L452R_S477N_T478K_E484A_F486V_Q498R_ N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N9 69K); BF.7 193 212
    116 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_H69del_V7 0del_G142D_V213G_R346T_G339D_S371F_S373P_S375F_T376A_D405 N_R408S_K417N_N440K_L452R_S477N_T478K_E484A_F486V_Q498R_ N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H-N9 69K_C1243F); BF.7.14 194 213
    117 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_G142D_K1 47E_W152R_F157L_I210V_V213G_G257S_G339H_R346T_S371 F_S373P _S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_K444T_G446S_N460K_L4 52R_S477N_T478K_E484A_F486S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655 Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); CH. 1.1 195 214
    118 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_G142D_K1 47E_W152R_F157L_N185D_I210V_V213G_G257S_G339H_R346T_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_K444T_G446S_N4 60K_L452R_S477N_T478K_E484A_F486S_Q493R_Q498R_N501Y_Y505H _D614G_H655Y_N679K P681H_N764K D796Y_Q954H_N969K); CH. 1.1.1 196 215
    119 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_G142D_K1 47E_W152R_F157L_I210V_V213G_G257S_G339H_R346T_S371 F_S373P _S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_K444T_G446S_N460K_L4 52R_S477N_T478K_E484A_F486S_Q493R_Q498R_N501Y_Y505H_D614 G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_T883I_Q954H_N969K); CH.1.1.2 197 216
    120 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_H69del_V7 0del_G142D_Y144del_V213G_D253G_G339D_R346T_S371F_S373P_S37 5F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_K444T_L452R_N460K_S477N_ T478K_E484A_F486V_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P6 81 H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); DU.1 198 217
    121 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144del_H 146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_L368I_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G446S_N4 60K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_Q613H _D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); EG.1 199 218
    122 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_P25S_G142D_Y144del_E156G_F157del_ R158del_P209L_L212S_D215H_A222V-A243del_L244del_S256L_R346S-S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N _ N440K_G446S_ L45 2R_S477N_T478K_E484A_F486P_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y _N679K_P681H_N703I_N764K_D796Y_ Q954H_N969K); XBC. 1.6 200 219
    123 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144de!_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_L368!_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_l410V_K417N_N440K_V445P_G4 46S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H _P521S_D614G_H655Y_N679K_P681 H_N764K_D796Y _ Q954H_N969K); EU.1.1 201 220
    124 S_stab_PP(K986P_V987P_E180V)
    125 S_stab_PP(K986P_V987P_R21G)
    126 S_stab_PP(K986P_V987P_H146K)
    127 S_stab_PP(K986P_V987P_G184V)
    128 S_stab_PP(K986P_V987P_N185D)
    129 S_stab_PP(K986P_V987P_F186L)
    130 S_stab_PP(K986P_V987P_P521S)
    131 S_stab_PP(K986P_V987P_Q613H)
    132 S_stab_PP(K986P_V987P_T883!)
    133 S_stab_PP(K986P_V987P_E1144Q)
    134 S_stab_PP(K986P_V987P_C1243F)
    135 S_stab_PP(K986P_V987P_D80Y)
    136 S_stab_PP(K986P_V987P_D215H)
    137 S_stab_PP(K986P_V987P_T547I)
    138 S_stab_PP(K986P_V987P_1410V)
    139 S_stab_PP(K986P_V987P_E180V_T478R_F486P)
    140 S_stab_PP(K986P_V987P_K444T_L452R)
    141 S_stab_PP(K986P_V987P_E180V_N460K)
    142 S_stab_PP(K986P_V987P_R21G_N440K)
    143 S_stab_PP(K986P_V987P_H146K_N460K)
    144 S_stab_PP(K986P_V987P_G184V_N460K)
    145 S_stab_PP(K986P_V987P_N185D_N460K)
    146 S_stab_PP(K986P_V987P_F186L_N440K)
    147 S_stab_PP(K986P_V987P_P521S_N460K)
    148 S_stab_PP(K986P_V987P_Q613H_N460K)
    149 S_stab_PP(K986P_V987P_T883I_N460K)
    150 S_stab_PP(K986P_V987P_E1144Q_N460K)
    151 S_stab_PP(K986P_V987P_C1243F_N440K)
    152 S_stab_PP(K986P_V987P_D80Y_N460K)
    153 S_stab_PP(K986P_V987P_D215H_N440K)
    154 S_stab_PP(K986P_V987P_T547!_N460K)
    155 S stab_PP(K986P V987P_I410V N460K)
    156 S_stab_PP(K986P_V987P_E180V_T478R_F486P)
    157 S_stab_PP(K986P_V987P_K444T_L452R)
    158 S_stab_PP(K986P_V987P_E180V_T478R_F486P_N460K)
    159 S_stab_PP(K986P_V987P_K444T_L452R_N460K)
    160 S_stab_PP(K986P_V987P_D215G_Q613H_N460K)
    161 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_G142D_K1 47E_W152R_F157L_I210V_V213G_D215G_G257S_G339H_R346T_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_K444T_G446S_N4 60K­_L452R_S477N_T478K_E484A_F486S_Q498R_N501Y_Y505H_Q613H _D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); FK.1
    162 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_Q52H_V83 A_G142D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_L368I_ S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G44 6S_F456L_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_ Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); EG.5.1 264 277
    163 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_L3681_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G446S_F4 56L_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H 265 278
    _D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); EG.5 (FE.1/XBB.1.18.1.1)
    164 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2_D_Y144del_H146Q_K182N_Q183E_V213E_D253G_G339H_R346T_L368I _S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G4 46S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H _P521S_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.2.3.3 266 279
    165 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D-Y144del_H146Q_Q183E-V213E_D253G_G339H_R346T_L3681_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G446S_N4 60K_S477N_T478Q_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_P521S _D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.2.4 267 280
    166 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_L368I_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G446S_N4 60K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_L518V _D614G H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); GB.1 268 281
    167 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144del_H146Q_Ql83E_V213E_G252V_G339H_R346T_L3681_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G446S_N4 60K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G _H655Y_N679K_P681HA701V_N764K_D796Y_Q954H_N969K); FL.1 (FL.1.3) 269 282
    168 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_G142D_K1 47N_M153T_N164K_V213G_H245N_G257D_G339D_R346T_S371F_S373 P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_K444R_G446S_N450D_ L452M_N460K_S477N_T478K_E484R_F486S_Q498R_N501Y_Y505H_D6 14G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); FV.1 270 283
    169 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_ Y144del_H146Q_ El80V_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_L368I _S371 F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G4 46S_F456L_N460K_S477N_T478R_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y _Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1.16.6 271 284
    170 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144del_H 146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_L368I_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G446S_N4 60K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_E554K _D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1.19.1 272 285
    171 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144del_H146Q_Q183E_Y200C_V213E_G252V_G339H_R346T_L368I _S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G4 46S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H _D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1.22.1 273 286
    172 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_L3681_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G446S _N4 60K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505HVD614G _H655Y_Q675H_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); EL.1 274 287
    173 S_stab_PP(K986P_V987P_L18F_T19R_R21G_T95I_G142D_W152L_E156 G_F157del_R158del_F186L_V213G_D253G_G339D_R346T_S371F_S373 P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_G446D_L452R_S477N_ T478K_E484A_F486P_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_P621S_H655Y_N6 79K_P681H_A706V_N764K_D796Y_Q954H_N969K_T1117I_D1153Y); XAY.1.1.1 275 288
    174 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_K356T_L368I _S371F_S373P_S375FT376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G4 46S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H _T572I_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1.5.44 276 289
    175 S_stab_PP(K986P_V987P_K182N)
    176 S_stab_PP(K986P_V987P_Y200C)
    177 S_stab_PP(K986P_V987P_Q675H)
    178 S_stab_PP(K986P_V987P_L518V)
    179 S_stab_PP(K986P_V987P_E554K)
    180 S_stab_PP(K986P_V987P_T572I)
    181 S_stab_PP(K986P_V987P_D1153Y)
    182 S_stab_PP(K986P_V987P_K182N_N460K)
    183 S_stab_PP(K986P_V987P_Y200C_N460K)
    184 S_stab_PP(K986P_V987P_Q675H_N460K)
    185 S_stab_PP(K986P_V987P_L518V_N460K)
    186 S_stab_PP(K986P_V987P_E554K_N460K)
    187 S_stab_PP(K986P_V987P_T572!_N460K)
    188 S_stab_PP(K986P_V987P_D1153Y_D614G)
    189 S_stab_PP(K986P_V987P_K182N_N460K_D614G)
    190 S_stab_PP(K986P_V987P_Y200C_N460K_D614G)
    191 S_stab_PP(K986P_V987P_Q675H_N460K_D614G)
    192 S_stab_PP(K986P_V987P_L518V_N460K_D614G)
    193 S_stab_PP(K986P_V987P_E554K_N460K_D614G)
    194 S stab_PP(K986P V987P T572I_N460K D614G)
  • Geeignete kodierende Sequenzen:
  • In Ausführungsformen umfasst die erfindungsgemäße RNA mindestens eine kodierende Sequenz, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein kodiert, das aus einem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder davon abgeleitet ist, oder Fragmente und Varianten davon. In diesem Zusammenhang kann jede kodierende Sequenz, die mindestens ein antigenes SARS-CoV-2-Spike-Protein, wie hierin definiert, kodiert, oder Fragmente und Varianten davon als geeignete kodierende Sequenz verstanden werden und kann daher in der RNA der Erfindung enthalten sein.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das eine der SEQ-ID-NR. kodiert: 1-2, 45-67, 159-164, 183-201, 264-276 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 68-101, 165-170, 202-220, 259-263, 277-289 oder Fragmente oder Varianten davon können ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 68-101 oder 165-170, 202-220, 259-263 bzw. 277-289.
  • In einigen Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz der SEQ-ID-NR.: 259 kann auf die CAS-Nummer 2887554-49-4 bezogen werden, die als [RNA (rekombinante 5'-[1,2-[(3'-O-methyl)m7G-(5' → 5')-ppp-Am]]-gedeckelt alles Uridin→N1-methylpseudouridin-substituiertes sekretorisches Signalpeptid des Spike-Glykoproteins des schweren akuten respiratorischen Syndroms des Coronavirus 2 plus kodon-optimiertes Spike-Glykoprotein vor der Fusion der Omikron XBB.1.5-Variante [982-Prolin, 983-Prolin]-spezifizierend plus 5'- und 3'-untranslatierte flankierende Region-enthaltender Poly(A)-schwänziger Botenstoff RBP020.24), inneres Salz (ACI)].
  • In einigen Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz der SEQ-ID-NR.: 262 kann auf die CAS-Nummer 2918977-08-7 bezogen werden, weiter definiert als [RNA (rekombinante 5'-(m7G-(5' → 5')-ppp-Gm)-gedeckelt alles Uridin→N1-methylpseudouridin-substituiertes Spike-Glykoprotein des schweren akuten respiratorischen Syndroms des Coronavirus 2 vor der Fusion [982-Prolin, 983-Prolin] XBB.1.5-Variante plus 5'- und 3'-untranslatierte flankierende Region enthaltende poly(A)-schwänzige Botenstoffe CX-038839), inneres Salz (ACI)].
  • In bevorzugten Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das eine der SEQ-ID-NR. kodiert: 45-55, 159-164, 183-201, 264-276 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, identisch oder mindestens zu 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 70-80, 165-170, 202-220, 259-263, 277-289 oder Fragmente oder Varianten davon können ausgewählt werden und sind dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung zu verstehen. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 70-94 bzw. 165-170, 202-220 bzw. 259-263, 277-289.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 2, die mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion gemäß der Erfindung oder Fragmente oder Varianten davon umfassen. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 82 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 82.
  • In bevorzugten Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, vorzugsweise SEQ-ID-NR.: 2, die mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion gemäß der Erfindung oder Fragmente oder Varianten davon umfassen. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch its mit einer der SEQ-ID-NR.: 95 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 95.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 2, die mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion gemäß der Erfindung oder Fragmente oder Varianten davon umfassen. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 99 oder Fragmente oder Varianten davon können ausgewählt werden und sind dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung zu verstehen. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 99.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 45 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 70 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 70.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 46 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch its mit einer der SEQ-ID-NR.: 71 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 71.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 47 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 72 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 72.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 48 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 73 oder Fragmente oder Varianten davon können ausgewählt werden und sind dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung zu verstehen. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch mit einer der folgenden SEQ-ID-NR.: 73.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 49 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 74 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 74.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 50 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 75 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 75.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 51 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 76 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 76.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 52 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 77 oder Fragmente oder Varianten davon können ausgewählt werden und sind dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung zu verstehen. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 77.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 53 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 78 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 78.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 54 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 79 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 79.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hierin definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 55 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 80 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 80.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 159 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 165 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 165.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 160 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 166 oder Fragmente oder Varianten davon können ausgewählt werden und sind dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung zu verstehen. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 166.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 161 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 167 oder Fragmente oder Varianten davon können ausgewählt werden und sind dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung zu verstehen. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 167.
  • In bevorzugten Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hierin definiert, kodiert, vorzugsweise eines der SEQ-ID-NR.: 162 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 168 oder 259, oder Fragmente oder Varianten davon, ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 168. In weiteren Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch mit SEQ-ID-NR.: 259.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 163 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 169 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 169.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 164 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 170 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 170.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 183 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 202 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 202.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das eine der folgenden SEQ-ID-NR. kodiert: 184 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 203 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 203.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 185 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 204 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 204.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 186 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 205 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 205.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 187 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 206 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 206.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 188 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 207 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 207.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 189 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 208 oder Fragmente oder Varianten davon können ausgewählt werden und sind dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung zu verstehen. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 208.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 190 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 209 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 209.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 191 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 210 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 210.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 192 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 211 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 211.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 193 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 212 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 212.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 194 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 213 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 213.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 195 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 214 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 214.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 196 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 215 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 215.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 197 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 216 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 216.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 198 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 217 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 217.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 199 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 218 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 218.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 200 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 219 oder Fragmente oder Varianten davon können ausgewählt werden und sind dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung zu verstehen. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 219.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 201 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 220 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 220.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 264 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 277 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 277.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, mit SEQ-ID-NR.: 265 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 278 oder Fragmente oder Varianten davon können ausgewählt werden und sind dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung zu verstehen. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 278.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 266 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 279 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 279.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 267 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 280 oder Fragmente oder Varianten davon können ausgewählt werden und sind dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung zu verstehen. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 280.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 268 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 281 oder Fragmente oder Varianten davon können ausgewählt werden und sind dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung zu verstehen. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 281.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 269 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 282 oder Fragmente oder Varianten davon können ausgewählt werden und sind dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung zu verstehen. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 282.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 270 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 283 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 283.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 271 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 284 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 284.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 272 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 285 oder Fragmente oder Varianten davon können ausgewählt werden und sind dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung zu verstehen. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 285.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 273 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 286 oder Fragmente oder Varianten davon können ausgewählt werden und sind dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung zu verstehen. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 286.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 274 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 287 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 287.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 275 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 288 oder Fragmente oder Varianten davon ausgewählt werden und können dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung verstanden werden. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 288.
  • In Ausführungsformen kann die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz umfassen oder daraus bestehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein von SARS-CoV-2, wie hier definiert, kodiert, das SEQ-ID-NR. kodiert: 276 oder Fragmente oder Varianten davon. Es versteht sich, dass auf Nukleinsäureebene jede RNA-Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 289 oder Fragmente oder Varianten davon können ausgewählt werden und sind dementsprechend als geeignete kodierende Sequenz der Erfindung zu verstehen. In bestimmten Ausführungsformen ist die RNA-Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 289.
  • In bestimmten Fällen ist die RNA des ersten Aspekts eine künstliche RNA.
  • Der hier verwendete Begriff „künstliche RNA“ soll sich auf eine RNA beziehen, die nicht natürlich vorkommt. Mit anderen Worten, eine künstliche RNA kann als ein nicht-natürliches RNA-Molekül verstanden werden. Solche RNA-Moleküle können aufgrund ihrer individuellen Sequenz (z. B. G/C-Gehalt, modifizierte kodierende Sequenz, UTRs) und/oder aufgrund anderer Modifikationen, z. B. struktureller Modifikationen der Nukleotide, nicht natürlich sein. Künstliche RNA kann in der Regel gentechnisch so gestaltet und/oder erzeugt werden, dass sie einer gewünschten künstlichen Nukleotidsequenz entspricht. In diesem Zusammenhang ist eine künstliche RNA eine Sequenz, die in der Natur nicht vorkommen darf, d. h. eine Sequenz, die sich von der Wildtyp-Sequenz/der natürlich vorkommenden Sequenz um mindestens ein Nukleotid unterscheidet. In diesem Zusammenhang kann auch der Begriff „Referenz-Codesequenz“ verwendet werden. Der Begriff „künstliche RNA“ ist nicht auf „ein einziges RNA-Molekül“ beschränkt, sondern umfasst ein Ensemble von im Wesentlichen identischen RNA-Molekülen. Dementsprechend kann sie sich auf eine Vielzahl von im Wesentlichen identischen RNA-Molekülen beziehen.
  • Eine geeignete kodierende Referenzsequenz, die z. B. die Proteinreferenzsequenz von SEQ-ID-NR.: 1 kodiert ist SEQ-ID-NR. 68. Eine geeignete kodierende Referenzsequenz, die z. B. die Proteinreferenzsequenz von SEQ-ID-NR.: 2 kodiert (Stab-PP) ist SEQ ID NO 68. Referenzkodierungssequenzen, die die erfindungsgemäßen Proteine kodieren, umfassen die erfindungsgemäßen Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist die RNA des ersten Aspekts eine modifizierte und/oder stabilisierte RNA.
  • In Ausführungsformen kann die RNA der vorliegenden Erfindung daher als „stabilisierte künstliche RNA“ oder „stabilisierte kodierende RNA“ bereitgestellt werden, d. h. als eine RNA, die eine verbesserte Resistenz gegenüber dem Abbau in vivo und/oder eine RNA, die eine verbesserte Stabilität in vivo aufweist, und/oder eine RNA, die eine verbesserte Translatibilität in vivo aufweist, aufweist. Im Folgenden werden spezifische geeignete Modifikationen/Anpassungen in diesem Zusammenhang beschrieben, die geeignet sind, die RNA zu „stabilisieren“. In bestimmten Fällen kann die RNA der vorliegenden Erfindung als „stabilisierte RNA“ oder „stabilisierte kodierende RNA“ bereitgestellt werden.
  • Eine solche Stabilisierung kann durch die Bereitstellung einer „getrockneten RNA“ und/oder einer „gereinigten RNA“, wie weiter unten beschrieben, erreicht werden. Alternativ oder zusätzlich dazu kann eine solche Stabilisierung beispielsweise durch ein modifiziertes Phosphatgerüst der RNA der vorliegenden Erfindung bewirkt werden. Eine Backbone-Modifikation im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ist eine Modifikation, bei der Phosphate des Backbones der in der Nukleinsäure enthaltenen Nukleotide chemisch modifiziert werden. Nukleotide, die in diesem Zusammenhang verwendet werden können, enthalten z.B. ein Phosphorothioat-modifiziertes Phosphatgerüst, wobei vorzugsweise mindestens einer der im Phosphatgerüst enthaltenen Phosphatsauerstoffe durch ein Schwefelatom ersetzt ist. Zu den stabilisierten RNAs können beispielsweise auch nichtionische Phosphatanaloga gehören, wie z. B. Alkyl- und Arylphosphonate, bei denen der geladene Phosphonatsauerstoff durch eine Alkyl- oder Arylgruppe ersetzt ist, oder Phosphodiester und Alkylphosphotriester, bei denen der geladene Sauerstoffrest in alkylierter Form vorliegt. Zu solchen Modifikationen des Rückgrats gehören typischerweise, ohne dass damit eine Einschränkung verbunden wäre, Modifikationen aus der Gruppe der Methylphosphonate, Phosphoramidate und Phosphorothioate (z. B. Cytidin-5'-O-(1-thiophosphat)).
  • Im Folgenden werden geeignete Modifikationen beschrieben, die geeignet sind, die erfindungsgemäße RNA zu „stabilisieren“.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die RNA mindestens eine kodonmodifizierte kodierende Sequenz.
  • Der Begriff „kodonmodifizierte kodierende Sequenz“ bezieht sich auf kodierende Sequenzen, die sich in mindestens einem Kodon (Triplets von Nukleotiden, die eine Aminosäure kodieren) von der entsprechenden kodierenden Referenzsequenz unterscheiden, die das gleiche Polypeptid kodiert. Eine kodonmodifizierte kodierende Sequenz im Rahmen der Erfindung kann eine verbesserte Resistenz gegenüber dem Abbau in vivo und/oder eine verbesserte Stabilität in vivo und/oder eine verbesserte Translatierbarkeit in vivo aufweisen. Kodon-Modifikationen im weitesten Sinne machen sich die Degeneriertheit des genetischen Codes zunutze, bei der mehrere Kodons dieselbe Aminosäure kodieren und austauschbar verwendet werden können, um die kodierende Sequenz für In-vivo-Anwendungen zu optimieren/zu modifizieren.
  • Der Begriff „kodierende Referenzsequenz“ bezieht sich auf die kodierende Sequenz, die als Ausgangssequenz modifiziert und/oder optimiert wurde(z. B. durch Erhöhung des G/C-Gehalts oder Codon-Modifikation).
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist die mindestens eine kodierende Sequenz der RNA eine kodonmodifizierte kodierende Sequenz, wobei die kodonmodifizierte kodierende Sequenz ausgewählt ist aus der C-maximierten kodierenden Sequenz, der CAI-maximierten kodierenden Sequenz, der an die menschliche Kodonverwendung angepassten kodierenden Sequenz, der an den G/C-Gehalt angepassten kodierenden Sequenz und der G/C-optimierten kodierenden Sequenz oder einer Kombination davon.
  • In einigen Ausführungsformen hat die mindestens eine kodierende Sequenz der RNA einen G/C-Gehalt von mindestens etwa 50 %, 55 % oder 60 %. In besonderen Ausführungsformen hat die mindestens eine kodierende Sequenz der RNA der Komponente A einen G/C-Gehalt von mindestens etwa 50 %, 51 %, 52 %, 53 %, 54 %, 55 %, 56 %, 57 %, 58 %, 59 %, 60 %, 61 %, 62 %, 63 %, 64 %, 65 %, 66 %, 67 %, 68 %, 69 % oder 70 %.
  • Wenn sie in Säugetier-Wirtszellen transfiziert wird, hat die RNA, die eine kodonmodifizierte kodierende Sequenz umfasst, eine Stabilität von 12-18 Stunden oder mehr als 18 Stunden, z.B. 24, 36, 48, 60, 72 oder mehr als 72 Stunden, und kann von der Säugetier-Wirtszelle (z.B. einer Muskelzelle) exprimiert werden.
  • Wenn sie in Säugetier-Wirtszellen transfiziert wird, wird die RNA, die eine kodonmodifizierte kodierende Sequenz umfasst, in Protein translatiert, wobei die Menge des Proteins mindestens vergleichbar mit oder mindestens 10 % mehr als oder mindestens 20 % mehr als oder mindestens 30 % mehr als oder mindestens 40 % mehr als oder mindestens 50 % mehr als oder mindestens 100 % mehr als oder mindestens 200 % oder mehr als die Menge des Proteins ist, die durch eine natürlich vorkommende oder eine in Säugetier-Wirtszellen transfizierte kodierende Referenzsequenz erhalten wird.
  • In einigen Ausführungsformen kann die RNA modifiziert werden, wobei der C-Gehalt der mindestens einen kodierenden Sequenz im Vergleich zum C-Gehalt der entsprechenden kodierenden Referenzsequenz erhöht oder maximiert werden kann (hier als „C-maximierte kodierende Sequenz“ bezeichnet). Die Erzeugung einer C-maximierten Nukleinsäuresequenz kann zweckmäßigerweise mit einer Modifikationsmethode gemäß WO2015/062738 durchgeführt werden. In diesem Zusammenhang wird die Offenbarung der WO2015/062738 hiermit durch Verweis einbezogen.
  • In bestimmten Ausführungsformen kann die RNA modifiziert werden, wobei der G/C-Gehalt der mindestens einen kodierenden Sequenz im Vergleich zum G/C-Gehalt der entsprechenden kodierenden Referenzsequenz optimiert werden kann (im Folgenden als „den G/C-Gehalt optimierte kodierende Sequenz“ bezeichnet). „Optimiert“ bezieht sich in diesem Zusammenhang auf eine kodierende Sequenz, in der der G/C-Gehalt auf den im Wesentlichen höchstmöglichen G/C-Gehalt erhöht ist. Die Generierung von G/C-optimierten RNA-Sequenzen kann mit der Methode gemäß WO2002/098443 durchgeführt werden. In diesem Zusammenhang ist die Offenbarung der WO2002/098443 in vollem Umfang in der vorliegenden Erfindung enthalten. In der gesamten Beschreibung, einschließlich des Sequenzprotokolls, werden G/C-optimierte kodierende Sequenzen mit den Abkürzungen „opt1“ oder „gc“ bezeichnet.
  • In bestimmten Ausführungsformen kann die RNA modifiziert sein, wobei die Kodons in der mindestens einen kodierenden Sequenz an die menschliche Kodon-Nutzung angepasst sein können (hier als „an die menschliche Kodon-Nutzung angepasste kodierende Sequenz“ bezeichnet). Kodons, die dieselbe Aminosäure kodieren, kommen beim Menschen unterschiedlich häufig vor. Dementsprechend wird die kodierende Sequenz der Nukleinsäure so verändert, dass die Häufigkeit der Kodons, die dieselbe Aminosäure kodieren, der natürlich vorkommenden Häufigkeit dieses Kodons gemäß dem menschlichen Kodongebrauch entspricht. Im Falle der Aminosäure Ala wird die kodierende Referenzsequenz beispielsweise vorzugsweise so angepasst, dass das Kodon „GCC“ mit einer Häufigkeit von 0,40, das Kodon „GCT“ mit einer Häufigkeit von 0,28, das Kodon „GCA“ mit einer Häufigkeit von 0,22 und das Kodon „GCG“ mit einer Häufigkeit von 0,10 usw. verwendet wird. Dementsprechend wird ein solches Verfahren (wie bei Ala) für jede Aminosäure angewandt, die die kodierende Sequenz der Nukleinsäure kodiert, um Sequenzen zu erhalten, die an die menschliche Kodon-Nutzung angepasst sind. In der gesamten Beschreibung, einschließlich des Sequenzprotokolls, werden an die menschliche Kodon-Nutzung angepasste Kodierungssequenzen durch die Abkürzung „opt3“ oder „human“ gekennzeichnet.
  • In einigen Ausführungsformen kann die RNA modifiziert sein, wobei der G/C-Gehalt der mindestens einen kodierenden Sequenz im Vergleich zum G/C-Gehalt der entsprechenden kodierenden Referenzsequenz modifiziert sein kann (im Folgenden als „G/C-gehaltsmodifizierte kodierende Sequenz“ bezeichnet). In diesem Zusammenhang beziehen sich die Begriffe „G/C-Optimierung“ oder „G/C-Gehalt-Modifikation“ auf eine Nukleinsäure, die eine veränderte, erhöhte Anzahl von Guanosin- und/oder Cytosin-Nukleotiden im Vergleich zur entsprechenden kodierenden Referenzsequenz aufweist. Eine solche erhöhte Anzahl kann durch die Substitution von Kodons, die Adenosin- oder Thymidin-Nukleotide enthalten, durch Kodons, die Guanosin- oder Cytosin-Nukleotide enthalten, erzeugt werden. Vorteilhafterweise sind Nukleinsäuresequenzen mit einem erhöhten G/C-Gehalt stabiler oder zeigen eine bessere Expression als Sequenzen mit einem erhöhten A/U-Gehalt. In Ausführungsformen ist der G/C-Gehalt der kodierenden Sequenz der Nukleinsäure um mindestens 10 %, 20 %, 30 %, mindestens 40 % im Vergleich zum G/C-Gehalt der kodierenden Sequenz der entsprechenden Wildtyp- oder Referenz-Nukleinsäuresequenz erhöht (hier als „opt 10“ oder „gc mod“ bezeichnet). Zum Beispiel ist der G/C-Gehalt der kodierenden Sequenz der Nukleinsäure vorzugsweise um mindestens 10 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 21 %, 22 %, 23 %, 24 % oder 25 % im Vergleich zum G/C-Gehalt von SEQ-ID-NR.: 81.
  • In einigen Ausführungsformen kann die RNA modifiziert werden, wobei der Kodon-Adaptions-Index (CAI) in der mindestens einen kodierenden Sequenz erhöht oder maximiert werden kann (hier als „CAI-maximierte kodierende Sequenz“ bezeichnet). In Ausführungsformen werden alle Kodons der Referenznukleinsäuresequenz, die z. B. beim Menschen relativ selten sind, gegen ein entsprechendes Kodon ausgetauscht, das z. B. beim Menschen häufig ist, wobei das häufige Kodon dieselbe Aminosäure kodiert wie das relativ seltene Kodon. Dabei werden für jede Aminosäure des kodierten Proteins die häufigsten Kodons verwendet. Zweckmäßigerweise umfasst die RNA mindestens eine kodierende Sequenz, wobei der Kodon-Adaptionsindex (CAI) der mindestens einen kodierenden Sequenz mindestens 0,5, mindestens 0,8, mindestens 0,9 oder mindestens 0,95 beträgt. Vorzugsweise ist der Kodon-Adaptions-Index (CAI) der mindestens einen kodierenden Sequenz 1 (CAI=1). Im Falle der Aminosäure Ala kann die Referenzkodiersequenz beispielsweise so angepasst werden, dass für diese Aminosäure immer das häufigste menschliche Kodon „GCC“ verwendet wird. Dementsprechend kann ein solches Verfahren (wie für Ala beschrieben) für jede Aminosäure, die die kodierende Sequenz der Nukleinsäure kodiert, angewandt werden, um CAI-maximierte kodierende Sequenzen zu erhalten.
  • In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist die mindestens eine kodierende Sequenz der Nukleinsäure eine kodonmodifizierte kodierende Sequenz, wobei die kodonmodifizierte kodierende Sequenz eine G/C-optimierte kodierende Sequenz ist.
  • In Ausführungsformen umfasst die RNA des ersten Aspekts mindestens eine kodierende Sequenz, die eine G/C-optimierte kodierende Sequenz umfasst oder daraus besteht, die das hierin definierte SARS-CoV-2-Antigen kodiert, das identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer G/C-optimierten Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe bestehend aus SEQ-ID-NR. ausgewählt ist: 70-80, 165-179, 202-220, 259-263, 277-289 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • UTRs:
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die RNA der Erfindung mindestens eine kodierende Sequenz, die mindestens ein SARS-CoV-2-Spike-Protein, wie hierin definiert, oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon kodiert, wobei die RNA mindestens eine heterologe untranslatierte Region (UTR) umfasst.
  • In bestimmten Fällen umfasst die erfindungsgemäße RNA eine proteinkodierende Region („kodierende Sequenz“ oder „cds") und 5'-UTR und/oder 3'-UTR. Insbesondere können UTRs regulatorische Sequenzelemente beherbergen, die den Umsatz, die Stabilität und die Lokalisierung von Nukleinsäuren, z. B. RNA, bestimmen. Darüber hinaus können UTRs Sequenzelemente beherbergen, die die Translation verbessern. Bei medizinischen Anwendungen ist die Umwandlung der RNA in mindestens ein Peptid oder Protein von entscheidender Bedeutung für die therapeutische Wirksamkeit. Bestimmte Kombinationen von 3'-UTRs und/oder 5'-UTRs können die Expression von funktionsfähig verknüpften kodierenden Sequenzen, die Peptide oder Proteine der Erfindung kodieren, verstärken. RNA-Moleküle, die diese UTR-Kombinationen enthalten, ermöglichen vorteilhafterweise eine schnelle und vorübergehende Expression von antigenen Peptiden oder Proteinen nach Verabreichung an ein Subjekt, beispielsweise nach intramuskulärer Verabreichung. Dementsprechend ist die RNA , die bestimmte Kombinationen von 3'-UTRs und/oder 5'-UTRs umfasst, wie hierin vorgesehen, besonders geeignet für die Verabreichung als Impfstoff, insbesondere für die Verabreichung in den Muskel, die Dermis oder die Epidermis eines Subjekts.
  • Zweckmäßigerweise umfasst die erfindungsgemäße RNA mindestens eine heterologe 5'-UTR und/oder mindestens eine heterologe 3'-UTR. Diese heterologen 5'-UTRs oder 3'-UTRs können von natürlich vorkommenden Genen stammen oder synthetisch hergestellt werden. In Ausführungsformen umfasst die RNA mindestens eine kodierende Sequenz, wie hier definiert, die operativ mit mindestens einer (heterologen) 3'-UTR und/oder mindestens einer (heterologen) 5'-UTR verbunden ist.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die RNA mindestens eine heterologe 3'-UTR. In einigen Ausführungsformen umfasst die RNA eine 3'-UTR, die von einem Gen abgeleitet werden kann, das sich auf eine RNA mit erhöhter Halbwertszeit bezieht (d. h. eine stabile RNA liefert).
  • In einigen Ausführungsformen umfasst ein 3'-UTR ein oder mehrere Polyadenylierungssignale, eine Bindungsstelle für Proteine, die die Stabilität oder den Ort einer Nukleinsäure in einer Zelle beeinflussen, oder eine oder mehrere miRNA oder Bindungsstellen für miRNAs.
  • MicroRNAs (oder miRNAs) sind 19-25 Nukleotide lange nichtkodierende RNAs, die an die 3'-UTR von Nukleinsäuremolekülen binden und die Genexpression entweder durch Verringerung der Stabilität der Nukleinsäuremoleküle oder durch Hemmung der Translation herunterregulieren. Z. B. ist es bekannt, dass microRNAs die RNA- und damit die Proteinexpression regulieren, z. B. in Leber (miR-122), Herz (miR-ld, miR-149), Endothelzellen (miR-17-92, miR-126), Fettgewebe (let-7, miR-30c), Niere (miR-192, miR-194, miR-204), myeloische Zellen (miR-142-3p, miR-142-5p, miR-16, miR-21, miR-223, miR-24, miR-27), Muskelzellen (miR-133, miR-206, miR-208) und Lungenepithelzellen (let-7, miR-133, miR-126). Die RNA kann eine oder mehrere microRNA-Zielsequenzen, microRNA-Sequenzen oder microRNA-Seeds umfassen. Solche Sequenzen können z. B. jeder bekannten microRNA entsprechen, wie sie in US2005/0261218 und US2005/0059005 gelehrt wird. Dementsprechend können miRNA oder Bindungsstellen für miRNAs wie oben definiert aus der 3'-UTR entfernt oder in die 3'-UTR eingeführt werden, um die Expression der RNA auf gewünschte Zelltypen oder Gewebe (z. B. Muskelzellen) zuzuschneiden.
  • In Ausführungsformen umfasst die RNA mindestens eine heterologe 3'-UTR, die eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer besteht, die von einer 3'-UTR eines Gens, ausgewählt aus PSMB3, ALB7, CASP1, COX6B1, GNAS, NDUFA1 und RPS9, oder von einem Homolog, einem Fragment oder einer Variante eines dieser Gene stammt. In einigen Ausführungsformen umfasst die RNA mindestens eine heterologe 3'-UTR, wobei die mindestens eine heterologe 3'-UTR eine Nukleinsäuresequenz umfasst, die von einer 3'-UTR eines Gens, ausgewählt aus PSMB3, ALB7, CASP1, COX6B1, GNAS, NDUFA1 und RPS9, oder von einem Homolog, einem Fragment oder einer Variante eines dieser Gene abgeleitet ist, vorzugsweise gemäß Nukleinsäuresequenzen , die identisch oder zu mindestens 70%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% oder 99% identisch mit SEQ-ID-NR. sind: 253-266, 22902-22905, 22876-22895, 26996-26999, 28528-28539 der WO2022/137133 , oder ein Fragment oder eine Variante eines dieser. Nukleinsäuresequenzen in diesem Zusammenhang können der veröffentlichten PCT-Anmeldung WO2019/077001A1 entnommen werden, insbesondere dem Anspruch 9 der WO2019/077001A1 . Die entsprechenden 3'-UTR-Sequenzen von Anspruch 9 der WO2019/077001A1 werden hiermit durch Verweis einbezogen (z.B. SEQ-ID-NR.: 23-34 der WO2019/077001A1 , oder Fragmente oder Varianten davon).
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die RNA eine 3'-UTR, die von einem PSMB3-Gen stammt. Die von einem PSMB3-Gen abgeleitete 3'-UTR kann eine Nukleinsäuresequenz umfassen oder aus einer Nukleinsäuresequenz bestehen, die mit SEQ ID NOs identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist: 19, 20, 21 oder 22 oder ein Fragment oder eine Variante davon.
  • In anderen Ausführungsformen umfasst die RNA eine 3'-UTR, die eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit SEQ ID NOs ist: 23-36 oder ein Fragment oder eine Variante davon.
  • In anderen Ausführungsformen kann die RNA eine 3'-UTR umfassen, wie in WO2016/107877 beschrieben, wobei die Offenbarung von WO2016/107877 in Bezug auf 3'-UTR-Sequenzen hiermit durch Bezugnahme einbezogen wird. Geeignete 3'-UTRs sind SEQ-ID-NR.: 1-24 und SEQ-ID-NR.: 49-318 der WO2016/107877 , oder Fragmente oder Varianten dieser Sequenzen. In anderen Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure eine 3'-UTR, wie in WO2017/036580 beschrieben, wobei die Offenbarung von WO2017/036580 in Bezug auf 3'-UTR-Sequenzen hiermit durch Bezugnahme einbezogen wird. Geeignete 3'-UTRs sind SEQ-ID-NR.: 152-204 der WO2017/036580 , oder Fragmente oder Varianten dieser Sequenzen. In anderen Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure eine 3'-UTR, wie in WO2016/022914 beschrieben, wobei die Offenbarung von WO2016/022914 in Bezug auf 3'-UTR-Sequenzen hiermit durch Bezugnahme einbezogen wird. In bestimmten Fällen sind die 3'-UTRs Nukleinsäuresequenzen gemäß SEQ-ID-NR.: 20-36 der WO2016/022914 , oder Fragmente oder Varianten dieser Sequenzen. In Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure eine 3'-UTR, wie in WO2022/137133 beschrieben, wobei die Offenbarung von WO2022/137133 bezüglich 3'-UTR-Sequenzen hiermit durch Bezugnahme einbezogen wird.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die RNA mindestens eine heterologe 5'-UTR.
  • Die Begriffe „5'-untranslatierte Region“ oder „5'-UTR“ oder „5'-UTR-Element“ beziehen sich auf einen Teil eines RNA-Moleküls, der sich 5' (d. h. „stromaufwärts“) von einer kodierenden Sequenz befindet und nicht in Protein übersetzt wird. Eine 5'-UTR kann Teil einer Nukleinsäure sein, die sich 5' von der kodierenden Sequenz befindet. Normalerweise beginnt eine 5'-UTR mit der Transkriptionsstartstelle und endet vor dem Startkodon der kodierenden Sequenz. Eine 5'-UTR kann Elemente zur Steuerung der Genexpression, auch regulatorische Elemente genannt, enthalten. Solche regulatorischen Elemente können z. B. ribosomale Bindungsstellen, miRNA-Bindungsstellen usw. sein. Die 5'-UTR kann posttranskriptionell modifiziert werden, z. B. durch enzymatische oder posttranskriptionelle Hinzufügung einer 5'-Cap-Struktur (z. B. bei mRNA). Vorzugsweise umfasst die RNA eine 5'-UTR, die von einem Gen abgeleitet werden kann, das sich auf eine RNA mit erhöhter Halbwertszeit bezieht (d. h. das eine stabile RNA liefert).
  • In einigen Ausführungsformen umfasst eine 5'-UTR eine oder mehrere Bindungsstellen für Proteine, die die RNA-Stabilität oder den RNA-Ort in einer Zelle beeinflussen, oder eine oder mehrere miRNA oder Bindungsstellen für miRNAs (wie oben definiert).
  • Dementsprechend können miRNA oder Bindungsstellen für miRNAs wie oben definiert aus der 5'-UTR entfernt oder in die 5'-UTR eingeführt werden, um die Expression der Nukleinsäure auf gewünschte Zelltypen oder Gewebe (z. B. Muskelzellen) zuzuschneiden.
  • In Ausführungsformen umfasst die RNA mindestens eine heterologe 5'-UTR, wobei die mindestens eine heterologe 5'-UTR eine Nukleinsäuresequenz umfasst, die von einer 5'-UTR eines Gens, ausgewählt aus HSD17B4, RPL32, ASAH1, ATP5A1, MP68, NDUFA4, NOSIP, RPL31, SLC7A3, TUBB4B und UBQLN2, oder von einem Homolog, einem Fragment oder einer Variante eines dieser Gene, gemäß Nukleinsäuresequenzen, die identisch oder mindestens 70%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% oder 99% identisch sind mit SEQ-ID-NR.: 231-252, 22870-22875 der WO2022/137133 oder ein Fragment oder eine Variante eines dieser. Nukleinsäuresequenzen können in diesem Zusammenhang aus der veröffentlichten PCT-Anmeldung WO2019/077001A1 ausgewählt werden, insbesondere aus Anspruch 9 der WO2019/077001A1 . Die entsprechenden 5'-UTR-Sequenzen von Anspruch 9 der WO2019/077001A1 werden hiermit durch Verweis einbezogen (z.B. SEQ-ID-NR.: 1-20 der WO2019/077001A1 , oder Fragmente oder Varianten davon).
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die RNA eine von einem HSD17B4-Gen abgeleitete 5'-UTR,wobei die von einem HSD17B4-Gen abgeleitete 5'-UTR eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit SEQ-ID-NR. ist: 3-6 oder ein Fragment oder eine Variante davon.
  • In anderen Ausführungsformen umfasst die RNA eine 5'-UTR, die eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit SEQ-ID-NR. ist: 7-18 oder ein Fragment oder eine Variante davon.
  • In anderen Ausführungsformen umfasst die RNA eine 5'-UTR, wie in WO2013/143700 beschrieben, wobei die Offenbarung von WO2013/143700 bezüglich 5'-UTR-Sequenzen hiermit durch Bezugnahme einbezogen wird. Bei den 5'-UTRs handelt es sich um Nukleinsäuresequenzen, die von SEQ-ID-NR.: 1-1363, SEQ-ID-NR.: 1395, SEQ-ID-NR.: 1421 und SEQ-ID-NR.: 1422 der WO2013/143700 abgeleitet sind, oder Fragmente oder Varianten dieser Sequenzen. In anderen Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure eine 5'-UTR, wie in WO2016/107877 beschrieben, wobei die Offenbarung von WO2016/107877 in Bezug auf 5'-UTR-Sequenzen hiermit durch Bezugnahme einbezogen wird. In Ausführungsformen sind die 5'-UTRs Nukleinsäuresequenzen gemäß SEQ-ID-NR.: 25-30 und SEQ-ID-NR.: 319-382 der WO2016/107877 , oder Fragmente oder Varianten dieser Sequenzen. In anderen Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure eine 5'-UTR, wie in WO2017/036580 beschrieben, wobei die Offenbarung von WO2017/036580 in Bezug auf 5'-UTR-Sequenzen hiermit durch Bezugnahme einbezogen wird. In Ausführungsformen sind die 5'-UTRs Nukleinsäuresequenzen gemäß SEQ-ID-NR.: 1-151 der WO2017/036580 , oder Fragmente oder Varianten dieser Sequenzen. In anderen Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure eine 5'-UTR, wie in WO2016/022914 beschrieben, wobei die Offenbarung von WO2016/022914 in Bezug auf 5'-UTR-Sequenzen hiermit durch Bezugnahme einbezogen wird. In Ausführungsformen sind die 5'-UTRs Nukleinsäuresequenzen gemäß SEQ-ID-NR.: 3-19 der WO2016/022914 , oder Fragmente oder Varianten dieser Sequenzen. In Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure eine 5'-UTR, wie in WO2022/137133 beschrieben, wobei die Offenbarung von WO2022/137133 bezüglich 5'-UTR-Sequenzen hiermit durch Bezugnahme einbezogen wird.
  • In geeigneten Ausführungsformen umfasst die RNA mindestens eine hierin spezifizierte kodierende Sequenz, die mindestens ein hierin definiertes antigenes Protein kodiert, das von SARS-CoV-2 abgeleitet ist und funktionsfähig mit einer 3'-UTR und/oder einer 5'-UTR verknüpft ist, die aus den folgenden 5'UTR/3'UTR-Kombinationen („auch als UTR-Designs bezeichnet“) ausgewählt ist:
    • a-1 (HSD17B4/PSMB3), a-2 (NDUFA4/PSMB3), a-3 (SLC7A3/PSMB3), a-4 (NOSIP/PSMB3), a-5 (MP68/PSMB3), b-1 (UBQLN2/RPS9), b-2 (ASAH1/RPS9), b-3 (HSD17B4/RPS9), b-4 (HSD17B4/CASP1), b-5 (NOSIP/COX6B1), c-1 (NDUFA4/RPS9), c-2 (NOSIP/NDUFA1), c-3 (NDUFA4/COX6B1), c-4 (NDUFA4/NDUFA1), c-5 (ATP5A1/PSMB3), d-1 (RpI31/PSMB3), d-2 (ATP5A1/CASP1), d-3 (SLC7A3/GNAS), d-4 (HSD17B4/NDUFA1), d-5 (SIc7a3/Ndufa1), e-1 (TUBB4B/RPS9), e-2 (RPL31/RPS9), e-3 (MP68/RPS9), e-4 (NOSIP/RPS9), e-5 (ATP5A1/RPS9), e-6 (ATP5A1/COX6B1), f-1 (ATP5A1/GNAS), f-2 (ATP5A1/NDUFA1), f-3 (HSD17B4/COX6B1), f-4 (HSD17B4/GNAS), f-5 (MP68/COX6B1), g-1 (MP68/NDUFA1), g-2 (NDUFA4/CASP1), g-3 (NDUFA4/GNAS), g-4 (NOSIP/CASP1), g-5 (RPL31/CASP1), h-1 (RPL31/COX6B1), h-2 (RPL31/GNAS), h-3 (RPL31/NDUFA1), h-4 (SIc7a3/CASP1), h-5 (SLC7A3/COX6B1), i-1 (SLC7A3/RPS9), i-2 (RPL32/ALB7), i-2 (RPL32/ALB7).
  • In besonders bevorzugten Ausführungsformen umfasst die RNA mindestens eine hierin spezifizierte kodierende Sequenz, die mindestens ein von SARS-CoV-2 abgeleitetes antigenes Protein kodiert, wobei die kodierende Sequenz operativ mit einer HSD17B4 5'-UTR und einer PSMB3 3'-UTR (HSD17B4/PSMB3 (UTR-Design a-1)) verbunden ist.
  • Es wurde von den Erfindern gezeigt, dass diese Ausführungsform besonders vorteilhaft für die Induktion einer Immunantwort gegen SARS-CoV-2 ist. In diesem Zusammenhang wurde gezeigt, dass bereits eine Impfung ausreicht, um virusneutralisierende Antikörpertiter zu erzeugen.
  • In einigen Ausführungsformen kann die RNA monocistronisch, bicistronisch oder multicistronisch sein.
  • Der Begriff „monocistronisch“ bezieht sich auf eine Nukleinsäure, die nur eine kodierende Sequenz enthält. Die hier verwendeten Begriffe „bicistronisch“ oder „multicistronisch“ beziehen sich auf eine Nukleinsäure, die zwei (bicistronisch) oder mehr (multicistronisch) kodierende Sequenzen umfassen kann.
  • In bestimmten Fällen ist die RNA des ersten Aspekts monocistronisch.
  • In anderen Ausführungsformen ist die RNA monocistron und die kodierende Sequenz der Nukleinsäure kodiert mindestens zwei verschiedene antigene Peptide oder Proteine, die von einem SARS-CoV-2stammen. Dementsprechend kann die kodierende Sequenz mindestens zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht und mehr antigene Peptide oder Proteine kodieren, die von einem SARS-CoV-2 abgeleitet sind, verbunden mit oder ohne eine Aminosäure-Linkersequenz, wobei die Linkersequenz starre Linker, flexible Linker, spaltbare Linker oder eine Kombination davon umfassen kann. Solche Konstrukte werden hier als „Multi-Antigen-Konstrukte“ bezeichnet.
  • In weiteren Ausführungsformen kann die RNA bicistronisch oder multicistronisch sein und mindestens zwei kodierende Sequenzen umfassen, wobei die mindestens zwei kodierenden Sequenzen zwei oder mehr verschiedene antigene Peptide oder Proteine kodieren, die von einem SARS-CoV-2 abgeleitet sind. Dementsprechend kodieren die kodierenden Sequenzen in einer bicistronischen oder multicistronischen Nukleinsäure in geeigneter Weise verschiedene antigene Proteine oder Peptide, wie sie hier definiert sind, oder immunogene Fragmente oder immunogene Varianten davon. In bestimmten Fällen können die kodierenden Sequenzen in den bi- oder multicistronischen Konstrukten durch mindestens eine IRES-Sequenz (Internal Ribosomal Entry Site) getrennt sein. So kann der Begriff „zwei oder mehr antigene Peptide oder Proteine kodierend“ bedeuten, ohne darauf beschränkt zu sein, dass die bi- oder multicistronische Nukleinsäure z. B. mindestens zwei, drei, vier, fünf, sechs oder mehr (vorzugsweise unterschiedliche) antigene Peptide oder Proteine verschiedener SARS-CoV-2-Isolate kodiert. Alternativ kann die bi- oder multicistronische Nukleinsäure z. B. mindestens zwei, drei, vier, fünf, sechs oder mehr (vorzugsweise unterschiedliche) antigene Peptide oder Proteine kodieren, die von demselben SARS-CoV-2 stammen. In diesem Zusammenhang können geeignete IRES-Sequenzen aus der Liste der Nukleinsäuresequenzen gemäß SEQ-ID-NR. ausgewählt werden: 1566-1662 der Patentanmeldung WO2017/081082 , oder Fragmente oder Varianten dieser Sequenzen. In diesem Zusammenhang wird die Veröffentlichung von WO2017/081082 über IRES-Sequenzen hiermit durch Verweis einbezogen.
  • Es versteht sich, dass im Rahmen der Erfindung bestimmte Kombinationen von kodierenden Sequenzen durch eine beliebige Kombination von monocistronischen, bicistronischen und multicistronischen RNA-Konstrukten erzeugt werden können und/oder Multi-Antigen-Konstrukten erzeugt werden können, um einen Nukleinsäuresatz zu erhalten, der mehrere antigene Peptide oder Proteine, wie hier definiert, kodiert.
  • In bestimmten Fällen kann der A/U (A/T)-Gehalt in der Umgebung der RibosomenBindungsstelle der RNA im Vergleich zum A/U (A/T)-Gehalt in der Umgebung der RibosomenBindungsstelle ihrer jeweiligen Wildtyp- oder Referenz-RNA erhöht sein. Diese Veränderung (ein erhöhter A/U (A/T)-Gehalt um die Ribosomenbindungsstelle) erhöht die Effizienz der Ribosomenbindung an die RNA. Eine effektive Bindung der Ribosomen an die Ribosomenbindungsstelle bewirkt wiederum eine effiziente Übersetzung der RNA.
  • Dementsprechend umfasst die RNA in bestimmten Ausführungsformen eine RibosomenBindungsstelle, auch als „Kozak-Sequenz“ bezeichnet, die mit einer der Sequenzen SEQ-ID-NR. identisch oder zu mindestens 80 %, 85 %, 90 % oder 95 % identisch ist: 180, 181, 22845-22847 der WO2022/137133 oder Fragmente oder Varianten davon. Die Offenbarung der WO2022/137133 über Kozak-Sequenzen wird hiermit durch Verweis einbezogen.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die RNA mindestens eine Poly(N)-Sequenz, z. B. mindestens eine Poly(A)-Sequenz, mindestens eine Poly(U)-Sequenz, mindestens eine Poly(C)-Sequenz oder Kombinationen davon.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die erfindungsgemäße RNA mindestens eine Poly(A)-Sequenz.
  • Die hier verwendeten Begriffe „Poly(A)-Sequenz“, „Poly(A)-Schwanz“ oder „3'-Poly(A)-Schwanz“ bezeichnen z. B. eine Sequenz von Adenosin-Nukleotiden, die sich typischerweise am 3'-Ende einer linearen RNA (oder in einer zirkulären RNA) befindet und bis zu etwa 1000 Adenosin-Nukleotide umfasst. In Ausführungsformen ist die Poly(A)-Sequenz im Wesentlichen homopolymer, d. h. eine Poly(A)-Sequenz von z. B. 100 Adenosin-Nukleotiden hat im Wesentlichen die Länge von 100 Nukleotiden. In anderen Ausführungsformen ist die Poly(A)-Sequenz durch mindestens ein Nukleotid unterbrochen, das sich von einem Adenosin-Nukleotid unterscheidet, z. B. kann eine Poly(A)-Sequenz von z. B. 100 Adenosin-Nukleotiden eine Länge von mehr als 100 Nukleotiden aufweisen (die 100 Adenosin-Nukleotide und zusätzlich das mindestens eine Nukleotid - oder einen Abschnitt von Nukleotiden - umfasst, das sich von einem Adenosin-Nukleotid unterscheidet).
  • Die Poly(A)-Sequenz kann etwa 10 bis etwa 500 Adenosin-Nucleotide, etwa 10 bis etwa 200 Adenosin-Nucleotide, etwa 40 bis etwa 200 Adenosin-Nucleotide oder etwa 40 bis etwa 150 Adenosin-Nucleotide umfassen. Die Länge der Poly(A)-Sequenz kann mindestens etwa 10, 50, 64, 75, 100, 200, 300, 400 oder 500 Adenosin-Nukleotide oder sogar mehr betragen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA mindestens eine Poly(A)-Sequenz mit 30 bis 200 Adenosin-Nukleotiden, wobei das 3'-terminale Nukleotid der RNA ein Adenosin ist.
  • In Ausführungsformen umfasst die erfindungsgemäße RNA mindestens eine Poly(A)-Sequenz mit etwa 30 bis etwa 200 Adenosin-Nukleotiden. In bestimmten Fällen umfasst die Poly(A)-Sequenz etwa 64 Adenosin-Nukleotide (A64). In bestimmten Fällen umfasst die Poly(A)-Sequenz etwa 100 Adenosin-Nukleotide (A100). In bestimmten Fällen umfasst die Poly(A)-Sequenz mindestens 100 Adenosin-Nukleotide (A100). In anderen Ausführungsformen umfasst die Poly(A)-Sequenz etwa 150 Adenosin-Nukleotide.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst die erfindungsgemäße RNA mindestens eine Poly(A)-Sequenz, die etwa 100 Adenosin-Nukleotide umfasst, wobei die Poly(A)-Sequenz durch einen Linker mit nicht mehr als 2 aufeinanderfolgenden Adenosin-Nukleotiden (z.B. A30-N10-A70) unterbrochen ist.
  • Die hier definierte Poly(A)-Sequenz kann sich direkt am 3'-Terminus der RNA befinden.
  • In Ausführungsformen ist das 3'-terminale Nukleotid (d. h. das letzte 3'-terminale Nukleotid in der Polynukleotidkette) das 3'-terminale A-Nukleotid der mindestens einen Poly(A)-Sequenz. Der Begriff „direkt am 3'-Terminus“ ist so zu verstehen, dass er sich genau am 3'-Terminus befindet - mit anderen Worten, der 3'-Terminus der Nukleinsäure besteht aus einer Poly(A)-Sequenz, die mit einem A-Nukleotid endet.
  • Es wurde von den Erfindern gezeigt, dass diese Ausführungsform besonders vorteilhaft für die Induktion einer Immunantwort gegen SARS-CoV-2 ist. In diesem Zusammenhang wurde gezeigt, dass bereits eine Impfung ausreicht, um virusneutralisierende Antikörpertiter zu erzeugen.
  • In einigen Ausführungsformen umfasst die RNA-Sequenz eine Poly(A)-Sequenz mit mindestens 70 Adenosin-Nukleotiden, wobei das 3'-terminale Nukleotid ein Adenosin-Nukleotid ist.
  • In diesem Zusammenhang hat sich gezeigt, dass die Endung an einem Adenosin-Nukleotid die Induktion von IFNalpha durch den RNA-Impfstoff verringert. Dies ist besonders wichtig, da man davon ausgeht, dass die Induktion von IFNalpha der Hauptfaktor für die Auslösung von Fieber bei geimpften Personen ist, was natürlich vermieden werden muss.
  • In manchen Fällen wird die Poly(A)-Sequenz der RNA während der In-vitro-Transkription der RNA aus einer DNA-Vorlage gewonnen. In anderen Ausführungsformen wird die Poly(A)-Sequenz in vitro durch übliche Methoden der chemischen Synthese gewonnen, ohne dass sie notwendigerweise von einer DNA-Vorlage transkribiert wird. In anderen Ausführungsformen werden Poly(A)-Sequenzen durch enzymatische Polyadenylierung der RNA (nach RNA-In-vitro-Transkription) unter Verwendung handelsüblicher Polyadenylierungskits und entsprechender, in der Technik bekannter Protokolle oder alternativ unter Verwendung immobilisierter Poly(A)-Polymerasen, z. B. unter Verwendung von Methoden und Mitteln, wie in WO2016/174271 beschrieben, deren gesamter Inhalt hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird, erzeugt.
  • In einigen Ausführungsformen umfasst die RNA eine Poly(A)-Sequenz, die durch enzymatische Polyadenylierung erhalten wird, wobei die Mehrheit der RNA-Moleküle etwa 100 (+/-20) bis etwa 500 (+/-50), vorzugsweise etwa 250 (+/-20) Adenosin-Nukleotide umfasst.
  • In anderen Ausführungsformen umfasst die RNA eine Poly(A)-Sequenz, die von einer Matrizen-DNA abgeleitet ist, und mindestens eine zusätzliche Poly(A)-Sequenz, die durch enzymatische Polyadenylierung erzeugt wird, z. B. wie in WO2016/091391 beschrieben, deren gesamter Inhalt hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst die RNA mindestens eine Poly(C)-Sequenz.
  • Der Begriff „Poly(C)-Sequenz“, wie er hier verwendet wird, soll eine Sequenz von Cytosin-Nukleotiden mit bis zu etwa 200 Cytosin-Nukleotiden sein. In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Poly(C)-Sequenz etwa 10 bis etwa 200 Cytosin-Nukleotide, etwa 10 bis etwa 100 Cytosin-Nukleotide, etwa 20 bis etwa 70 Cytosin Nukleotide, etwa 20 bis etwa 60 Cytosin-Nukleotide, oder etwa 10 bis etwa 40 Cytosin-Nukleotide. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die Poly(C)-Sequenz etwa 30 Cytosin-Nukleotide.
  • In bestimmten Fällen umfasst die erfindungsgemäße RNA mindestens eine Histon-Stammschleife (hSL).
  • Der Begriff „Histon-Stammschleife“ (im Sequenzprotokoll z. B. als „hSL“ abgekürzt) soll sich auf Nukleinsäuresequenzen beziehen, die eine Stammschleifen-Sekundärstruktur bilden, die vorwiegend in Histon-mRNAs vorkommt.
  • Histon-Stammschleifen-Sequenzen/Strukturen können zweckmäßigerweise aus Histon-Stammschleifen-Sequenzen ausgewählt werden, wie sie in WO2012/019780 offenbart sind, deren gesamter Inhalt hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird, wobei die Offenbarung bezüglich Histon-Stammschleifen-Sequenzen/Histon-Stammschleifen-Strukturen hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird. Eine Histon-Stammschleifen-Sequenz, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, kann vorzugsweise von den Formeln (I) oder (II) der WO2012/019780 abgeleitet werden. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die RNA mindestens eine Histon-Stammschleifen-Sequenz, die von mindestens einer der spezifischen Formeln (la) oder (Ila) der Patentanmeldung WO2012/019780 abgeleitet ist.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die RNA der Erfindung mindestens eine Histon-Stammschleife, wobei die Histon-Stammschleife (hSL) eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit SEQ-ID-NR. ist: 37 oder 38, oder Fragmente oder Varianten davon.
  • In anderen Ausführungsformen enthält die RNA keine Histon-Stammschleife, wie hier definiert.
  • In verschiedenen Ausführungsformen umfasst die RNA ein 3'-terminales Sequenzelement. Das 3'-terminale Sequenzelement umfasst eine Poly(A)-Sequenz und gegebenenfalls eine Histon-Stamm-Schleifen-Sequenz. Dementsprechend umfasst die erfindungsgemäße RNA mindestens ein 3'-terminales Sequenzelement, das eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die mit SEQ-ID-NR. identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist: 39-44 oder ein Fragment oder eine Variante davon.
  • In bestimmten Fällen umfasst die RNA ein 3'-terminales Sequenzelement. Das 3'-terminale Sequenzelement umfasst eine Poly(A)-Sequenz. Dementsprechend umfasst die erfindungsgemäße Nukleinsäure mindestens ein 3'-terminales Sequenzelement, das eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit SEQ-ID-NR. ist: 254, 22903, 26999, 28531, 28525, 28539 der WO2022/137133 oder ein Fragment oder eine Variante davon.
  • In bestimmten Fällen umfasst die RNA ein 3'-terminales Sequenzelement. Das 3'-terminale Sequenzelement umfasst eine Poly(A)-Sequenz und eine Histon-Stamm-Schleifen-Sequenz. Dementsprechend umfasst die erfindungsgemäße Nukleinsäure mindestens ein 3'-terminales Sequenzelement, das eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit SEQ-ID-NR. ist: 254, 22893, 26997, 28529, 28533, 28537 der WO2022/137133 oder ein Fragment oder eine Variante davon.
  • In verschiedenen Ausführungsformen kann die RNA ein 5'-terminales Sequenzelement gemäß SEQ-ID-NR. umfassen: 176, 177 oder 22840-22844 der WO2022/137133 , oder ein Fragment oder eine Variante davon.
  • In weiteren Ausführungsformen kann die RNA ein 5'-terminales Sequenzelement gemäß SEQ-ID-NR. umfassen: 176, 177 oder 22840-22844 der WO2022/137133 oder ein Fragment oder eine Variante davon. Ein solches 5'-terminales Sequenzelement umfasst z. B. eine Bindungsstelle für die T7-RNA-Polymerase. Ferner kann das erste Nukleotid der 5'-terminalen Startsequenz vorzugsweise eine 2'O-Methylierung aufweisen, z. B. ein 2'O-methyliertes Guanosin oder ein 2'O-methyliertes Adenosin.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die mindestens eine heterologe 5'-UTR, die eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die von einer 5'-UTR von HSD17B4 abgeleitet ist, und mindestens eine heterologe 3'-UTR umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die von einer 3'-UTR von PSMB3 abgeleitet ist. In bestimmten Ausführungsformen ist die 5'-UTR von HSD17B4 mindestens zu 95%, 96%, 97%, 98% bis 99% identisch mit SEQ-ID-NR.: 4. In einigen Ausführungsformen ist die 3'-UTR von PSMB3 mindestens zu 95%, 96%, 97%, 98% bis 99% identisch mit SEQ-ID-NR.: 20. In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die RNA von 5' bis 3': i) 5'-cap1-Struktur; ii) 5'-UTR, abgeleitet von einer 5'-UTR eines HSD17B4-Gens, vorzugsweise gemäß SEQ-ID-NR.: 4; iii) die mindestens eine kodierende Sequenz (die ein SARS-CoV-Spike-Antigen der Ausführungsformen kodiert); iv) 3'-UTR, die von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens abgeleitet ist, vorzugsweise gemäß SEQ-ID-NR.: 20; v) gegebenenfalls eine Histon-Stammschleifen-Sequenz; und vi) eine Poly(A)-Sequenz, die etwa 100 A-Nukleotide umfasst, wobei das 3'-terminale Nukleotid der RNA ein Adenosin ist.
  • In Ausführungsformen umfasst die RNA etwa 50 bis etwa 20000 Nukleotide, oder etwa 500 bis etwa 10000 Nukleotide, oder etwa 1000 bis etwa 10000 Nukleotide, oder vorzugsweise etwa 1000 bis etwa 5000 Nukleotide, oder noch bevorzugter etwa 2000 bis etwa 5000 Nukleotide.
  • In bestimmten Fällen ist die RNA eine kodierende RNA. In bestimmten Fällen kann die kodierende RNA ausgewählt werden aus einer mRNA, einer (kodierenden) selbstreplizierenden RNA, einer (kodierenden) zirkulären RNA, einer (kodierenden) viralen RNA oder einer (kodierenden) Replikon-RNA.
  • In anderen Ausführungsformen ist die kodierende RNA eine zirkuläre RNA. Wie hier verwendet, sind „zirkuläre RNAs“ und „circRNAs“ als zirkuläre Polynukleotidkonstrukte zu verstehen, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein wie hier definiert kodieren. In bestimmten Fällen ist eine solche circRNA ein einzelsträngiges RNA-Molekül. In einigen Ausführungsformen umfasst die circRNA mindestens eine kodierende Sequenz, die mindestens ein antigenes Protein eines SARS-CoV-2-Coronavirus oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon kodiert.
  • In weiteren Ausführungsformen ist die kodierende RNA eine Replikon-RNA. Der Begriff „Replikon-RNA“ wird von Fachleuten erkannt und verstanden und soll z. B. eine optimierte selbstreplizierende RNA bezeichnen. Solche Konstrukte können Replikase-Elemente enthalten, die z. B. von Alphaviren (z. B. SFV, SIN, VEE oder RRV) abgeleitet sind, und die Substitution der strukturellen Virusproteine durch die Nukleinsäure von Interesse (d. h. die kodierende Sequenz, die ein antigenes Peptid oder Protein eines SARS-CoV-2-Coronavirus kodiert). Alternativ kann die Replikase auch auf einem unabhängigen kodierenden RNA-Konstrukt oder einem kodierenden DNA-Konstrukt bereitgestellt werden. Der Replikase kann ein subgenomischer Promotor nachgeschaltet sein, der die Replikation der Replikon-RNA steuert.
  • In einigen Ausführungsformen ist die mindestens eine Nukleinsäure keine Replikon-RNA oder selbstreplizierende RNA.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist die erfindungsgemäße RNA eine mRNA.
  • In einigen Ausführungsformen enthält die mRNA kein Replikase-Element (z. B. eine Nukleinsäure, die eine Replikase kodiert).
  • Die Begriffe „RNA“ und „mRNA“ werden vom Fachmann erkannt und verstanden und bezeichnen z.B. ein Ribonukleinsäuremolekül, d.h. ein aus Nukleotiden bestehendes Polymer. Bei diesen Nukleotiden handelt es sich in der Regel um Adenosinmonophosphat-, Uridinmonophosphat-, Guanosinmonophosphat- und Cytidinmonophosphat-Monomere, die über ein so genanntes Rückgrat miteinander verbunden sind. Das Rückgrat wird durch Phosphodiesterbindungen zwischen dem Zucker, d. h. der Ribose, eines ersten und einer Phosphateinheit eines zweiten, benachbarten Monomers gebildet. Die spezifische Abfolge der Monomere wird als RNA-Sequenz bezeichnet. Die mRNA (Boten-RNA) liefert die Nukleotid-Kodierungssequenz, die in eine Aminosäuresequenz eines bestimmten Peptids oder Proteins übersetzt werden kann.
  • Im Rahmen der Erfindung stellt die RNA oder die mRNA mindestens eine kodierende Sequenz bereit, die ein antigenes Protein aus einem hierin definierten SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, das nach Verabreichung (z. B. nach Verabreichung an ein Subjekt, z. B. ein menschliches Subjekt) in ein (funktionelles) Antigen übersetzt wird.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist die RNA, vorzugsweise die mRNA, für einen SARS-CoV-2-Impfstoff, vorzugsweise einen SARS-CoV-2-Impfstoff gegen mindestens eines der folgenden SARS-CoV-2-Isolate geeignet: B.1.1.529 (Omicron), BA.1 (Omicron), BA.2 (Omicron), BA.4 (Omicron), BA.5 (Omicron), B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma), B.1.617.2 (Delta), C.37 (Lambda), BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist die RNA, die mRNA geeignet für einen SARS-CoV-2-Impfstoff, vorzugsweise einen SARS-CoV-2-Impfstoff gegen BA.4 (Omicron), BA.5 (Omicron), BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44.
  • Die RNA kann durch Hinzufügen einer 5'-Cap-Struktur modifiziert werden, die vorzugsweise die RNA stabilisiert und/oder die Expression des kodierten Antigens verstärkt und/oder die Stimulierung des angeborenen Immunsystems (nach Verabreichung an ein Subjekt) verringert. Eine 5'-Cap-Struktur ist von besonderer Bedeutung, wenn es sich bei der RNA um eine linear kodierende RNA handelt, z. B. eine linear kodierende mRNA oder eine linear kodierende Replikon-RNA.
  • Dementsprechend umfasst die RNA, insbesondere die mRNA, in bevorzugten Ausführungsformen eine 5'-cap-Struktur, vorzugsweise cap0, cap1, cap2, eine modifizierte cap0- oder eine modifizierte cap1-Struktur.
  • Der Begriff „5'-Cap-Struktur“, wie er hier verwendet wird, wird vom Fachmann erkannt und verstanden und soll sich z. B. auf ein 5'-modifiziertes Nukleotid, insbesondere ein Guanin-Nukleotid, beziehen, das am 5'-Ende einer RNA, z. B. einer mRNA, angeordnet ist. In einigen Ausführungsformen ist die 5'-Cap-Struktur über eine 5'-5'-Triphosphatbindung mit der RNA verbunden.
  • 5'-Cap-Strukturen, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung geeignet sein können, sind cap0 (Methylierung der ersten Nukleobase, z. B. m7GpppN), cap1 (zusätzliche Methylierung der Ribose des benachbarten Nukleotids von m7GpppN), cap2 (zusätzliche Methylierung der Ribose des zweiten Nukleotids stromabwärts von m7GpppN), cap3 (zusätzliche Methylierung der Ribose des 3. Nukleotids stromabwärts von m7GpppN), cap4 (zusätzliche Methylierung der Ribose des 4. Nukleotids stromabwärts von m7GpppN), ARCA (anti-reverse cap analog), modifiziertes ARCA (z.z. B. phosphothioatmodifiziertes ARCA), Inosin, N1-Methyl-Guanosin, 2'-Fluor-Guanosin, 7-Deaza-Guanosin, 8-Oxo-Guanosin, 2-Amino-Guanosin, LNA-Guanosin und 2-Azido-Guanosin.
  • Eine 5'-Cap-Struktur (cap0 oder cap1) kann bei der chemischen RNA-Synthese oder bei der RNA-In-vitro-Transkription (co-transkriptionelle Verkappung) unter Verwendung von Cap-Analoga gebildet werden.
  • Der Begriff „Cap-Analogon“, wie er hier verwendet wird, wird vom Fachmann erkannt und verstanden und soll sich z. B. auf ein nicht polymerisierbares Di- oder Trinukleotid beziehen, das eine Cap-Funktionalität aufweist, indem es die Translation oder Lokalisierung erleichtert und/oder den Abbau eines Nukleinsäuremoleküls, insbesondere eines RNA-Moleküls, verhindert, wenn es am 5'-Ende des Nukleinsäuremoleküls eingebaut ist. Nicht polymerisierbar bedeutet, dass das Cap-Analogon nur am 5'-Terminus inkorporiert wird, da es kein 5'-Triphosphat besitzt und daher von einer Template-abhängigen Polymerase, insbesondere von einer Template-abhängigen RNA-Polymerase, nicht in 3'-Richtung verlängert werden kann. Beispiele für Cap-Analoga umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, eine chemische Struktur, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus m7GpppG, m7GpppA, m7GpppC; unmethylierte Cap-Analoga (z. B. GpppG); dimethylierte Cap-Analoga (z. B. m2,7GpppG), trimethyliertes Cap-Analogon (z.B. m2,2,7GpppG), dimethylierte symmetrische Cap-Analoga (z.B. m7Gpppm7G) oder Anti-Reverse-Cap-Analoga (z.B. ARCA; m7,2'OmeGpppG, m7,2'dGpppG, m7,3'OmeGpppG, m7,3'dGpppG und ihre Tetraphosphatderivate). Weitere Cap-Analoga wurden bereits beschrieben ( WO2008/016473 , WO2008/157688 , WO2009/149253 , WO2011/015347 , und WO2013/059475 ). Weitere in diesem Zusammenhang geeignete Cap-Analoga sind in WO2017/066793 , WO2017/066781 , WO2017/066791 , WO2017/066789 , WO2017/053297 , WO2017/066782 , WO2018/075827 und WO2017/066797 beschrieben, wobei die Offenlegungen, die sich auf Cap-Analoga beziehen, hiermit durch Bezugnahme aufgenommen werden.
  • In einigen Ausführungsformen wird eine modifizierte cap1-Struktur unter Verwendung eines Trinukleotid-Cap-Analogons erzeugt, wie in WO2017/053297 , WO2017/066793 , WO2017/066781 , WO2017/066791 , WO2017/066789 , WO2017/066782 , WO2018/075827 und WO2017/066797 offenbart, wobei der gesamte Inhalt der vorgenannten PCT-Anmeldungen hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird. Alle Cap-Strukturen, die von der in Anspruch 1-5 der WO2017/053297 offengelegten Struktur ableitbar sind, können in geeigneter Weise zur kotranskriptiven Erzeugung einer modifizierten cap1-Struktur verwendet werden. Ferner können beliebige Cap-Strukturen, die von der in Anspruch 1 oder Anspruch 21 der WO2018/075827 definierten Struktur ableitbar sind, in geeigneter Weise verwendet werden, um eine modifizierte Cap1-Struktur co-transkriptiv zu erzeugen.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die RNA, insbesondere die mRNA, eine cap1-Struktur.
  • In Ausführungsformen kann die 5'-Cap-Struktur in geeigneter Weise co-transkriptiv unter Verwendung eines Trinukleotid-Cap-Analogons, wie hier definiert, in einer RNA-in-vitro-Transkriptionsreaktion, wie hier definiert, hinzugefügt werden.
  • In Ausführungsformen wird die cap1-Struktur der kodierenden RNA der Erfindung durch cotranskriptionelles Capping unter Verwendung der Trinukleotid-Cap-Analoga m7G(5')ppp(5')(2'OMeA)pG oder m7G(5')ppp(5')(2'OMeG)pG gebildet. Ein bevorzugtes cap1-Analogon in diesem Zusammenhang ist m7G(5')ppp(5')(2'OMeA)pG.
  • In anderen Ausführungsformen wird die cap1-Struktur der erfindungsgemäßen RNA durch cotranskriptionales Capping unter Verwendung des Trinukleotid-Cap-Analogons 3'OMe-m7G(5')ppp(5')(2'OMeA)pG gebildet.
  • In anderen Ausführungsformen wird eine cap0-Struktur der erfindungsgemäßen RNA durch cotranskriptionelles Capping unter Verwendung des cap-Analogons 3'OMe-m7G(5')ppp(5')G gebildet.
  • In anderen Ausführungsformen wird die 5'-Cap-Struktur durch enzymatisches Capping unter Verwendung von Capping-Enzymen (z. B. Vaccinia-Virus-Capping-Enzyme und/oder Capabhängige 2'-O-Methyltransferasen) gebildet, um Cap0-, Cap1- oder Cap2-Strukturen zu erzeugen. Die 5'-Cap-Struktur (cap0 oder cap1) kann mit Hilfe von immobilisierten Capping-Enzymen und/oder cap-abhängigen 2'-O-Methyltransferasen unter Verwendung von Methoden und Mitteln hinzugefügt werden, die in WO2016/193226 offengelegt sind, deren gesamter Inhalt hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird.
  • In Ausführungsformen umfassen etwa 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % der RNA(-spezies) eine cap1-Struktur, wie mit einem Capping-Assay bestimmt. In bevorzugten Ausführungsformen umfassen weniger als etwa 20 %, 15 %, 10 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % der RNA(-spezies) keine cap1-Struktur, wie mit einem Capping-Assay bestimmt. In anderen Ausführungsformen umfassen etwa 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % der RNA(-spezies) eine cap0-Struktur, wie mit einem Capping-Assay bestimmt. In bevorzugten Ausführungsformen umfassen weniger als etwa 20 %, 15 %, 10 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % der RNA(-spezies) keine cap0-Struktur, wie mit einem Capping-Assay bestimmt.
  • Der Begriff „RNA-Spezies“ ist nicht auf „ein einziges Molekül“ beschränkt, sondern umfasst ein Ensemble von im Wesentlichen identischen RNA-Molekülen. Dementsprechend kann es sich um eine Vielzahl von im Wesentlichen identischen (kodierenden) RNA-Molekülen handeln.
  • Zur Bestimmung des Vorhandenseins bzw. Nichtvorhandenseins einer cap0- oder cap1-Struktur kann ein Capping-Assay verwendet werden, wie er in der veröffentlichten PCT-Anmeldung WO2015/101416 beschrieben ist, deren gesamter Inhalt hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird; insbesondere wie in den Ansprüchen 27 bis 46 der veröffentlichten PCT-Anmeldung WO2015/101416 beschrieben. Andere Capping-Assays, die zur Bestimmung des Vorhandenseins/Fehlens einer cap0- oder cap1-Struktur einer RNA verwendet werden können, sind in PCT/ EP2018/08667 oder in den veröffentlichten PCT-Anmeldungen WO2014/152673 und WO2014/152659 beschrieben; der gesamte Inhalt der genannten PCT-Anmeldungen wird hiermit durch Bezugnahme aufgenommen.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die RNA eine m7G(5')ppp(5')(2'OMeA)-Cap-Struktur. In solchen Ausführungsformen umfasst die kodierende RNA eine 5'-terminale m7G-Capp und eine zusätzliche Methylierung der Ribose des benachbarten Nukleotids von m7GpppN, in diesem Fall ein 2'O-methyliertes Adenosin. Vorzugsweise umfasst etwa 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % der RNA(-Spezies) eine solche cap1-Struktur, wie mit einem Capping-Assay bestimmt.
  • In anderen Ausführungsformen umfasst die RNA eine m7G(5')ppp(5')(2'OMeG)-Cap-Struktur. In solchen Ausführungsformen umfasst die kodierende RNA eine 5'-terminale m7G-Cap und eine zusätzliche Methylierung der Ribose des benachbarten Nukleotids, in diesem Fall ein 2'O-methyliertes Guanosin. Vorzugsweise umfasst etwa 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % der kodierenden RNA (Spezies) eine solche cap1-Struktur, wie mit einem Capping-Assay bestimmt. Dementsprechend kann das erste Nukleotid der RNA- oder mRNA-Sequenz, d. h. das Nukleotid stromabwärts der m7G(5')ppp-Struktur, ein 2'O-methyliertes Guanosin oder ein 2'O-methyliertes Adenosin sein.
  • Gemäß einigen Ausführungsformen ist die RNA eine modifizierte RNA, wobei sich die Modifikation auf chemische Modifikationen bezieht, die sowohl Modifikationen des Rückgrats als auch Zuckermodifikationen oder Basenmodifikationen umfassen.
  • Eine modifizierte RNA kann Nukleotidanaloga/Modifikationen umfassen, z. B. Modifikationen des Rückgrats, Zuckermodifikationen oder Basenmodifikationen. Eine Backbone-Modifikation im Sinne der Erfindung ist eine Modifikation, bei der Phosphate des Backbones der Nukleotide der RNA chemisch verändert werden. Eine Zuckermodifikation im Sinne der Erfindung ist eine chemische Modifikation des Zuckers der Nukleotide der RNA. Darüber hinaus ist eine Basenmodifikation im Rahmen der Erfindung eine chemische Modifikation des Basenanteils der Nukleotide der RNA. In diesem Zusammenhang werden die Nukleotidanaloga odermodifikationen vorzugsweise aus Nukleotidanaloga ausgewählt, die für die Transkription und/oder Translation geeignet sind.
  • In Ausführungsformen sind die Nukleotidanaloga/Modifikationen, die in eine modifizierte RNA, wie hier beschrieben, eingebaut werden können, ausgewählt aus 2-Amino-6-chlorpurineribosid-5'-triphosphat, 2-Aminopurinribosid-5'-triphosphat; 2-Aminoadenosin-5'-triphosphat, 2'-Amino-2'-desoxycytidin-triphosphat, 2-Thiocytidin-5'-triphosphat, 2-Thiouridin-5'-triphosphat, 2'-Fluorothymidin-5'-triphosphat, 2'-O-Methyl-inosin-5'-triphosphat, 4-Thiouridin-5'-triphosphat, 5-Aminoallylcytidin-5'-triphosphat, 5-Aminoallyluridin-5'-triphosphat, 5-Bromocytidin-5'-triphosphat, 5-Bromouridin-5'-triphosphat, 5-Brom-2'-desoxycytidin-5'-triphosphat, 5-Brom-2'-desoxyuridin-5'-triphosphat, 5-Jodocytidin-5'-triphosphat, 5-lod-2'-desoxycytidin-5'-triphosphat, 5-Jodouridin-5'-triphosphat, 5-lod-2'-desoxyuridin-5'-triphosphat, 5-Methylcytidin-5'-triphosphat, 5-Methyluridin-5'-triphosphat, 5-Propynyl-2'-desoxycytidin-5'-triphosphat, 5-Propynyl-2'-desoxyuridin-5'-triphosphat, 6-Azacytidin-5'-triphosphat, 6-Azauridin-5'-triphosphat, 6-Chloropurineribosid-5'-triphosphat, 7-Desazaadenosin-5'-triphosphat, 7-Desazaguanosin-5'-triphosphat, 8-Azaadenosin-5'-triphosphat, 8-Azidoadenosin-5'-triphosphat, Benzimidazolribosid-5'-triphosphat, N1-Methyladenosin-5'-triphosphat, N1-Methylguanosin-5'-triphosphat, N6-Methyladenosin-5'-triphosphat, O6-Methylguanosin-5'-triphosphat, Pseudouridin-5'-triphosphat oder Puromycin-5'-triphosphat, Xanthosin-5'-triphosphatln Ausführungsformen sind die Nukleotide für Basenmodifikationen ausgewählt aus der Gruppe der basenmodifizierten Nukleotide, bestehend aus 5-Methylcytidin-5'-triphosphat, 7-Desazaguanosin-5'-triphosphat, 5-Bromocytidin-5'-triphosphat und Pseudouridin-5'-triphosphat, Pyridin-4-on-Ribonukleosid, 5-Aza-Uridin, 2-Thio-5-aza-Uridin, 2-Thiouridin, 4-Thio-Pseudouridin, 2-Thio-Pseudouridin, 5-Hydroxyuridin, 3-Methyluridin, 5-Carboxymethyluridin, 1-Carboxymethylpseudouridin, 5-Propinyluridin, 1-Propinylpseudouridin, 5-Taurinomethyluridin, 1-Taurinomethylpseudouridin, 5-Taurinomethyl-2-thio-uridin, 1-Taurinomethyl-4-thio-uridin, 5-Methyl-uridin, 1-Methylpseudouridin, 4-Thio-1-methylpseudouridin, 2-Thio-1-methylpseudouridin, 1-Methyl-1-deaza-pseudouridin, 2-Thio-1-methyl-1-deaza-pseudouridin, Dihydrouridin, Dihydropseudouridin, 2-Thio-dihydrouridin, 2-Thio-dihydropseudouridin, 2-Methoxyuridin, 2-Methoxy-4-thio-uridin, 4-Methoxy-pseudouridin und 4-Methoxy-2-thio-pseudouridin, 5-Aza-Cytidin, Pseudoisocytidin, 3-Methyl-Cytidin, N4-Acetylcytidin, 5-Formylcytidin, N4-Methylcytidin, 5-Hydroxymethylcytidin, 1-Methyl-Pseudoisocytidin, pyrrolo-Cytidin, Pyrrolo-Pseudoisocytidin, 2-Thio-Cytidin, 2-Thio-5-Methyl-Cytidin, 4-Thio-Pseudoisocytidin, 4-Thio-1-Methyl-Pseudoisocytidin, 4-Thio-1-methyl-1-deaza-pseudoisocytidin, 1-Methyl-1-deaza-pseudoisocytidin, Zebularin, 5-Aza-Zebularin, 5-Methyl-Zebularin, 5-Aza-2-thio-Zebularin, 2-Thio-Zebularin, 2-Methoxycytidin, 2-Methoxy-5-methyl-cytidin, 4-Methoxy-pseudoisocytidin und 4-Methoxy-1-methyl-pseudoisocytidin, 2-Aminopurin, 2,6-Diaminopurin, 7-Deaza-Adenin, 7-Deaza-8-Aza-Adenin, 7-Deaza-2-Aminopurin, 7-Deaza-8-Aza-2-Aminopurin, 7-Deaza-2,6-Diaminopurin, 7-Deaza-8-aza-2,6-Diaminopurin, 1-Methyladenosin, N6-Methyladenosin, N6-Isopentenyladenosin, N6-(cis-Hydroxyisopentenyl)adenosin, 2-Methylthio-N6-(cis-Hydroxyisopentenyl)adenosin, N6-Glycinylcarbamoyladenosin, N6-Threonylcarbamoyladenosin, 2-Methylthio-N6-Threonylcarbamoyladenosin, N6, N6-Dimethyladenosin, 7-Methyladenin, 2-Methylthioadenin und 2-Methoxyadenin, Inosin, 1-Methylinosin, Wyosin, wybutosin, 7-Deaza-Guanosin, 7-Deaza-8-Aza-Guanosin, 6-Thio-Guanosin, 6-Thio-7-Deaza-Guanosin, 6-Thio-7-Deaza-8-Aza-Guanosin, 7-Methyl-Guanosin, 6-Thio-7-methyl-guanosin, 7-Methylinosin, 6-Methoxy-guanosin, 1-Methyl-guanosin, N2-Methyl-guanosin, N2,N2-Dimethyl-guanosin, 8-Oxo-guanosin, 7-Methyl-8-oxo-guanosin, 1-Methyl-6-thio-guanosin, N2-Methyl-6-thio-guanosin und N2,N2-Dimethyl-6-thio-guanosin, 5'-O-(1-Thiophosphat)-Adenosin, 5'-O-(1-Thiophosphat)-cytidin, 5'-O-(1-Thiophosphat)-guanosin, 5'-O-(1-Thiophosphat)-uridin, 5'-O-(1-Thiophosphat)-pseudouridin, 6-Aza-Cytidin, 2-Thio-Cytidin, Alpha-Thio-Cytidin, Pseudo-Iso-Cytidin, 5-Aminoallyl-Uridin, 5-Jod-Uridin, N1-Methyl-Pseudouridin, 5,6-Dihydrouridin, Alpha-Thio-Uridin, 4-Thio-Uridin, 6-Aza-Uridin, 5-Hydroxy-Uridin, Desoxy-Thymidin, 5-Methyl-Uridin, Pyrrolo-Cytidin, Inosin, alpha-Thio-Guanosin, 6-Methyl-Guanosin, 5-Methyl-Cytdin, 8-Oxo-Guanosin, 7-Deaza-Guanosin, N1-Methyl-Adenosin, 2-Amino-6-Chlor-Purin, N6-Methyl-2-Amino-Purin, Pseudo-Isocytidin, 6-Chlor-Purin, N6-Methyl-Adenosin, Alpha-Thio-Adenosin, 8-Azido-Adenosin und 7-Desaza-Adenosin.
  • In einigen Ausführungsformen ist das mindestens eine modifizierte Nukleotid ausgewählt aus Pseudouridin, N1-Methylpseudouridin, N1-Ethylpseudouridin, 2-Thiouridin, 4'-Thiouridin, 5-Methylcytosin, 5-Methyluridin, 2-Thio-1-methyl-1-deaza-pseudouridin, 2-Thio-1-methyl-pseudouridin, 2-Thio-5-aza-Uridin, 2-Thio-Dihydropseudouridin, 2-Thio-Dihydrouridin, 2-Thio-Pseudouridin, 4-Methoxy-2-thio-pseudouridin, 4-Methoxy-pseudouridin, 4-Thio-1-methyl-pseudouridin, 4-Thio-Pseudouridin, 5-Aza-Uridin, Dihydropseudouridin, 5-Methoxyuridin und 2'-O-Methyluridin.
  • In einigen Ausführungsformen weisen 100 % des Uracils in der hier definierten kodierenden Sequenz eine chemische Modifikation auf, vorzugsweise eine chemische Modifikation in der 5-Position des Uracils.
  • Bevorzugt werden im Rahmen der Erfindung Pseudouridin (Ψ), N1-Methylpseudouridin (m1Ψ), 5-Methylcytosin und 5-Methoxyuridin.
  • Besonders bevorzugt im Rahmen der Erfindung ist N1-Methylpseudouridin (m1Ψ; im Sequenzprotokoll als tp m1f bezeichnet).
  • In einigen Ausführungsformen enthält die erfindungsgemäße RNA jedoch keine mit N1-Methylpseudouridin (m1Ψ) substituierten Positionen. In weiteren Aspekten enthält die RNA der Ausführungsformen keine mit Pseudouridin (ψ), N1-Methylpseudouridin (m1ψ), 5-Methylcytosin und 5-Methoxyuridin substituierte Position. In noch weiteren Ausführungsformen umfasst die erfindungsgemäße RNA eine kodierende Sequenz, die nur aus den Nukleotiden G, C, A und U besteht.
  • Der Einbau modifizierter Nukleotide wie Pseudouridin (ψ), N1-Methylpseudouridin (m1ψ), 5-Methylcytosin und/oder 5-Methoxyuridin in die kodierende Sequenz der RNA kann von Vorteil sein, da unerwünschte angeborene Immunreaktionen (bei Verabreichung der kodierenden RNA oder des Impfstoffs) angepasst oder reduziert werden können (falls erforderlich).
  • In einigen Ausführungsformen umfasst die RNA mindestens eine kodierende Sequenz, die ein SARS-CoV-2-Antigenprotein, wie hier definiert, kodiert, wobei die kodierende Sequenz mindestens ein modifiziertes Nukleotid umfasst, das aus Pseudouridin (ψ) und N1-Methylpseudouridin (m1ψ) ausgewählt ist, wobei vorzugsweise alle Uracil-Nukleotide durch Pseudouridin-(ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin-(m1ψ)-Nukleotide ersetzt sind.
  • In einigen Ausführungsformen enthält die RNA keine mit N1-Methylpseudouridin (m1ψ) substituierten Positionen. In weiteren Ausführungsformen enthält die RNA keine mit Pseudouridin (ψ), N1-Methylpseudouridin (m1ψ), 5-Methylcytosin und 5-Methoxyuridin substituierte Position.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNS eine kodierende Sequenz, die nur aus G-, C-, A- und U-Nukleotiden besteht und daher keine modifizierten Nukleotide enthält (mit Ausnahme der 5'-terminalen Cap-Struktur, z. B. cap1)
  • mRNA-Konstrukte, die für einen Coronavirus-Impfstoff geeignet sind:
  • In verschiedenen Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA, vorzugsweise in 5'- bis 3'-Richtung, die folgenden Elemente:
    1. A) 5'-Cap-Struktur wie hier angegeben;
    2. B) 5'-terminales Startelement wie hier angegeben;
    3. C) gegebenenfalls eine 5'-UTR, wie hier angegeben;
    4. D) eine Ribosomen-Bindungsstelle, wie hier beschrieben;
    5. E) mindestens eine kodierende Sequenz, wie hier angegeben;
    6. F) 3'-UTR, wie hier angegeben;
    7. G) gegebenenfalls Poly(A)-Sequenz, wie hier angegeben;
    8. H) gegebenenfalls Poly(C)-Sequenz, wie hier angegeben;
    9. I) gegebenenfalls eine Histon-Stammschleife wie hier angegeben;
    10. J) gegebenenfalls ein 3'-terminales Sequenzelement, wie hier angegeben.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'- bis 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 70-80, 165-170, 202-220, 259-263, 277-289 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'- bis 3'-Richtung:
    • A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    • B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    • C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 70-80, 165-170, 202-220, 259-263, 277-289 oder Fragmente oder Varianten davon;
    • D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    • F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'- bis 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 70-80, 165-170, 202-220, 259-263, 277-289 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'- bis 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 70 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'- bis 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 71 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'- bis 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 72 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'- bis 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 73 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'- bis 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 74 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'- bis 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 75 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'- bis 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 76 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'- bis 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 77 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'- bis 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 78 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'- bis 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 79 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'- bis 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 80 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 165 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 166 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 167 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In besonders bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 168 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 169 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 170 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 202 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 203 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 204 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 205 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 206 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 207 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 208 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 209 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 210 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 211 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 212 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 213 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 214 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 215 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 216 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 217 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hierin definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 218 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 219 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 220 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 259 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 262 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 277 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 278 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 279 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 280 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 281 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 282 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 283 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 284 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 285 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 286 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, vorzugsweise gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In besonders bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure, die mRNA, die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 287 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'-Richtung
    in 3'-Richtung:
    1. A) cap1-Struktur wie hier definiert;
    2. B) 5'-UTR, abgeleitet von einem HSD17B4-Gen, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 3 oder 4;
    3. C) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 288 oder Fragmente oder Varianten davon;
    4. D) 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, wie hier definiert, gemäß SEQ-ID-NR.: 19 oder 20;
    5. E) eine Histon-Stammschleife, ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 37 oder 38;
    6. F) poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, die den 3'-Terminus darstellt.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'- bis 3'-Richtung:
    • i) eine 5'-cap1-Struktur;
    • ii) eine 5'-UTR gemäß SEQ-ID-NR.: 11 oder 12;
    • iii) die mindestens eine kodierende Sequenz wie hier definiert;
    • iv) eine 3'-UTR gemäß SEQ-ID-NR.: 31 oder 32;
    • v) eine Poly(A)-Sequenz gemäß SEQ-ID-NR.: 44, oder eine Nukleotidsequenz mit mindestens 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 90 %, 85 % oder 80 % Identität mit der Nukleotidsequenz SEQ-ID-NR.: 44.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'- bis 3'-Richtung:
    • i) eine 5'-cap1-Struktur;
    • ii) eine 5'-UTR gemäß SEQ-ID-NR.: 11 oder 12;
    • iii) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 259 oder Fragmente oder Varianten davon;
    • iv) eine 3'-UTR gemäß SEQ-ID-NR.: 31 oder 32;
    • v) eine Poly(A)-Sequenz gemäß SEQ-ID-NR.: 44, oder eine Nukleotidsequenz mit mindestens 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 90 %, 85 % oder 80 % Identität mit der Nukleotidsequenz SEQ-ID-NR.: 44.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'- bis 3'-Richtung:
    • i) eine 5'-cap1-Struktur;
    • ii) eine 5'-UTR gemäß SEQ-ID-NR.: 7 oder 8;
    • iii) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 262 oder Fragmente oder Varianten davon;
    • iv) eine 3'-UTR gemäß SEQ-ID-NR.: 23 oder 24, oder 27 oder 28;
    • v) eine Poly(A)-Sequenz gemäß SEQ-ID-NR.: 43, oder eine Nukleotidsequenz mit mindestens 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 90 %, 85 % oder 80 % Identität mit der Nukleotidsequenz SEQ-ID-NR.: 43.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'- bis 3'-Richtung:
    • i) eine 5'-cap1-Struktur;
    • ii) eine 5'-UTR gemäß SEQ-ID-NR.: 7-10;
    • iii) die mindestens eine kodierende Sequenz wie hier definiert;
    • iv) eine 3'-UTR gemäß SEQ-ID-NR.: 23-30;
    • v) eine Poly(A)-Sequenz gemäß SEQ-ID-NR.: 43, oder eine Nukleotidsequenz mit mindestens 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 90 %, 85 % oder 80 % Identität mit der Nukleotidsequenz SEQ-ID-NR.: 43.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Nukleinsäure oder die mRNA die folgenden Elemente in 5'- bis 3'-Richtung:
    • i) eine 5'-cap1-Struktur;
    • ii) eine 5'-UTR gemäß SEQ-ID-NR.: 7-10;
    • iii) kodierende Sequenz ausgewählt aus SEQ-ID-NR.: 262 oder Fragmente oder Varianten davon;
    • iv) eine 3'-UTR gemäß SEQ-ID-NR.: 23-30;
    • v) eine Poly(A)-Sequenz gemäß SEQ-ID-NR.: 43, oder eine Nukleotidsequenz mit mindestens 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 90 %, 85 % oder 80 % Identität mit der Nukleotidsequenz SEQ-ID-NR.: 43.
  • Bevorzugte RNA-Sequenzen, vorzugsweise mRNA-Sequenzen, der Erfindung sind in Tabelle 2 aufgeführt. Darin stellt jede Zeile ein spezifisches geeignetes SARS-CoV-2-Konstrukt der Erfindung dar, wobei die Beschreibung des SARS-CoV-2-Konstrukts in Spalte A (Spalte A) der Tabelle 2 angegeben ist und die entsprechenden RNA-Sequenzen, insbesondere mRNA-Sequenzen, die bevorzugte kodierende Sequenzen umfassen, in Spalte B angegeben sind. Spalte C (Spalte C) der Tabelle 2 stellt die jeweiligen Aminosäuresequenzen dar. Tabelle 2: Nukleinsäure, vorzugsweise mRNA-Konstrukte, die für einen Impfstoff geeignet sind
    Zeile A B C
    1 S_stab_PP(K986P_V987P_T19l_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_L3681_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G446S_N4 60K_S477N_T478K_E484A_F486S_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G _H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1 102 , 127 45
    2 S_stab_PP_(K986P_V987P_T19l_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G1 42D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G339H_R346T_L3681_S371F_S373 P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G446S_S477N_ T478K_V483A_E484A_F490V_Q493R_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H6 55Y_N679K_P681_H_N764K_D796Y_G798D_Q954H_N969K_S10031); BJ.1 103 , 128 46
    3 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_H69del_V7 0del_G142D_V213G_G339D_R346T_S371F_S373P_S375F_T376A_D405 N_R408S_K417N_N440K_K444T_L452R_N460K_S477N_T478K_E484A_F 486V_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D79 6Y_Q954H_N969K); BQ.1.1 104 , 129 47
    4 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_H69del_V7 0del_G142D_Y144del_V213G_G339D_S371F_S373P_S375F_T376A_D40 5N_R408S_K417N_N440K_K444M_L452R_N460K_S477N_T478K_E484A 105 , 130 48
    _F486V_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D 796Y_Q954H_N969K); BU.1
    5 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_H69del_V7 0del_G142D_V213G_G339D_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408 S_K417N_N440K_L452R_S477N_T478K_E484A_F486V_Q498R_N501Y_Y 505H_D614G_H655Y_N679K_P681_H_N764K_D796Y_Q954H_N969_A10 20S); BF.5 106 , 131 49
    6 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_G142D_K1 47E_VV152R_F157L_1210V_V213G_G257S_G339H_S371F_S373P_S375F _T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_G446S_N460K_S477N_T478K_E 484A_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D79 6Y_Q954H_N969K); BA.2.75 107 , 132 50
    7 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_G142D_K1 47E_W152R_F157L_I210V_V213G_G257S_G339H_S371F_S373P_S375F _T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_G446S_N460K_S477N_T478K_E 484A_Q498R_N501Y_Y505H_D574V_D614G_H655Y_N679K_P681H_N76 4K_D796Y_Q954H_N969K); BA.2.75.1 108 , 133 51
    8 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_G142D_K1 47E_W152R_F157L_I210V_V213G_G257S_G339H_R346T_S371F_S373P _S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_G446S_N460K_S477N_T4 78K_E484A_F486S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681 H_N764K_D796Y_Q954H_N969K_D1199N); BA.2.75.2 109 , 134 52
    9 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_G142D_K1 47E_W152R_F157L_I210V_V213G_G257S_G339H_R346T_S371F_S373P _S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_G446S_L452R_N460K_S4 77N_T478K_E484A_F486S_Q498R_N501Y_Y505H_T6041_D614G_H655Y _N679K_P681_H_N764K_D796Y_Q954H_N969K_D1199N); CA.1 110 , 135 53
    10 S_stab_PP(K986P_V987P_T19l_L24del_P25del_P26del_A27S_G142D_K1 47E_W152R_F157L_I210V_V213G_G257S_G339H_R346T_S371F_S373P _S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_G446S_N460K_S477N_T4 78K_E484A_F486S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681 H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); BM1.1 111 , 136 54
    11 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_G142D_K1 47E_W152R_F157L_I210V_V213G_G257S_G339H_R346T_S371F_S373P _S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_G446S_N460K_S477N_T4 78K_E484A_F486S_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679 K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); BM.1.1.1 112 , 137 55
    12 S_stab_PP(K986P_V987P_K444T_N460K)
    13 S_stab_PP(K986P_V987P_K444M_N460K)
    14 S_stab_PP(K986P_V987P_V83A_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_ L368I_V445P_N460K_F486S)
    15 S_stab_PP(K986P_V987P_N460K_F490S)
    16 S_stab_PP(K986P_V987P_R346T_N460K_F490S)
    17 S_stab_PP(K986P_V987P_Y144del_R346T_N460K_F490S)
    18 S_stab_PP(K986P_V987P_N460K)
    19 S_stab_PP(K986P_V987P_L452R_N460K)
    20 S_stab_PP(K986P_V987P_R346T_K444T_N460K)
    21 S_stab_PP(K986P_V987P_Y144del_K444M_N460K)
    22 S_stab_PP(K986P_V987P_Y144del_G252V_N460K)
    23 S_stab_PP(K986P_V987P_G339H_R346T)
    24 S_stab_PP(K986P_V987P_R346T_F486S)
    25 S_stab_PP(K986P_V987P_R346T_F486S_D1199N)
    26 S_stab_PP(K986P_V987P_R346T_N658S)
    27 S_stab_PP(K986P_V987P_L452R_T6041)
    28 S_stab_PP(K986P_V987P_K444M_A1020S)
    29 S_stab_PP(K986P_V987P_V83A_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_ L3681_V445P_N460K_F486S_F490S)
    30 S_stab_PP(K986P_V987P_V83A)
    31 S_stab_PP(K986P_V987P_H146Q)
    32 S_stab_PP(K986P_V987P_K147E)
    33 S_stab_PP(K986P_V987P_Q183E)
    34 S_stab_PP(K986P_V987P_I210V)
    35 S_stab_PP(K986P_V987P_V213E)
    36 S_stab_PP(K986P_V987P_G252V)
    37 S_stab_PP(K986P_V987P_G257S)
    38 S_stab_PP(K986P_V987P_G339H)
    39 S_stab_PP(K986P_V987P_L3681)
    40 S_stab_PP(K986P_V987P_K444M)
    41 S_stab_PP(K986P_V987P_K444T)
    42 S_stab_PP(K986P_V987P_V445P)
    43 S_stab_PP(K986P_V987P_F486S)
    44 S_stab_PP(K986P_V987P_F490V)
    45 S_stab_PP(K986P_V987P_D574V)
    46 S_stab_PP(K986P_V987P_T604I)
    47 S_stab_PP(K986P_V987P_N658S)
    48 S_stab_PP(K986P_V987P_G798D)
    49 S_stab_PP(K986P_V987P_S1003I)
    50 S_stab_PP(K986P_V987P_A1020S)
    51 S_stab_PP(K986P_V987P_D1199N)
    52 S_stab_PP(K986P_V987P_K444T_N460K_D614G)
    53 S stab_PP(K986P V987P_K444M_N460K D614G)
    54 S_stab_PP(K986P_V987P_V83A_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_ L3681_V445P_N460K_F486S_D614G)
    55 S_stab_PP(K986P_V987P_N460K_F490S_D614G)
    56 S_stab_PP(K986P_V987P_R346T_N460K_F490S_D614G)
    57 S_stab_PP(K986P_V987P_Y144del_R346T_N460K_F490S_D614G)
    58 S_stab_PP(K986P_V987P_N460K_D614G)
    59 S_stab_PP(K986P_V987P_L452R_N460K_D614G)
    60 S_stab_PP(K986P_V987P_R346T_K444T_N460K_D614G)
    61 S_stab_PP(K986P_V987P_Y144del_K444M_N460K_D614G)
    62 S_stab_PP(K986P_V987P_Y144del_G252V_N460K_D614G)
    63 S_stab_PP(K986P_V987P_G339H_R346T_D614G)
    64 S_stab_PP(K986P_V987P_R346T_F486S_D614G)
    65 S_stab_PP(K986P_V987P_R346T_F486S_D614G_D1199N)
    66 S_stab_PP(K986P_V987P_R346T_D614G_N658S)
    67 S_stab_PP(K986P_V987P_L452R_T604I_D614G)
    68 S_stab_PP(K986P_V987P_K444M_D614G_A1020S)
    69 S_stab_PP(K986P_V987P_V83A_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_ L368I_V445P_N460K_F486S_F490S_D614G)
    70 S_stab_PP(K986P_V987P_V83A_D614G)
    71 S_stab_PP(K986P_V987P_H146Q_D614G)
    72 S_stab_PP(K986P_V987P_K147E_D614G)
    73 S_stab_PP(K986P_V987P_Q183E_D614G)
    74 S stab_PP(K986P V987P_I210V D614G)
    75 S_stab_PP(K986P_V987P_V213E_D614G)
    76 S_stab_PP(K986P_V987P_G252V_D614G)
    77 S_stab_PP(K986P_V987P_G257S_D614G)
    78 S_stab_PP(K986P_V987P_G339H_D614G)
    79 S_stab_PP(K986P_V987P_L368I_D614G)
    80 S_stab_PP(K986P_V987P_K444M_D614G)
    81 S_stab_PP(K986P_V987P_K444T_D614G)
    82 S_stab_PP(K986P_V987P_V445P_D614G)
    83 S_stab_PP(K986P_V987P_F486S_D614G)
    84 S_stab_PP(K986P_V987P_F490V_D614G)
    85 S_stab_PP(K986P_V987P_D574V_D614G)
    86 S_stab_PP(K986P_V987P_T604I_D614G)
    87 S_stab_PP(K986P_V987P_N658S_D614G)
    88 S_stab_PP(K986P_V987P_G798D_D614G)
    89 S stab_PP(K986P V987P S10031_D614G)
    90 S_stab_PP(K986P_V987P_A1020S_D614G)
    91 S_stab_PP(K986P_V987P_D1199N_D614G)
    92 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_G142D_K1 47E_W152R_F157L_I210V_V213G_G257S_G339H_R346T_K356T_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_G446S_N460K_S4 171 , 177 15 9
    77N_T478K_E484A_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679 K_P681_H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); BN.1
    93 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_G142D_K1 47E_W152R_F157L_I210V_V213G_G257S_G339H_R346T_S371F_S373P _S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_G446S_N460K_S477N_T4 78K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679 K_P681 H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBF 172 , 178 16 0
    94 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_G142D_M1 53T_N164K_V213G_H245N_G257D_G339D_S371F_S373P_S375F_T376 A_D405N_R408S_K417N_N440K_K444R_N450D_L452M_N460K_S477N_ T478K_E484R_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N7 64K_D796Y_Q954H_N969K); CM.2 173 , 179 16 1
    95 S_stab_PP(K986P-V987P-Tl 91-L24del-P25del-P26del-A27S-V83A-Gl 4 2D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_L3681_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G446S_N4 60K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G _H655Y_N679K_P681_H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1.5 174 , 180 , 260 16 2
    96 S_stab_PP(K986P_V987P_T19l_P25S_G142D_Y144del_E156G_F157del_ R158del_P209L_L212S_D215H_A222V_A243del_L244del_S371F_S373P_ S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_G446S_L452M_S477N_T47 8K_E484A_F486P_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H _N703I_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBC.1 175 , 181 16 3
    97 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_P25S_K97R_G142D_Y144del_E156G_F1 57del_R158del_P209L_L212S_D215H_A222V_A243del_L244del_S371F_S 373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_G446S_S477N_T478 K_E484A_F486P_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_ N703I_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBC.2 176 , 182 16 4
    98 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_H69del_V7 0del_G142D_V213G_G339D_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408 S_K417N_N440K_K444T_L452R_N460K_S477N_T478K_E484A_F486V_Q 498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_l666V_N679K_P681H_N764K_D796 Y_Q954H_N969K); BQ.1.2
    99 S_stab_PP(K986P_V987P_F486P)
    100 S_stab_PP(K986P_V987P_F486P_N460K)
    101 S_stab_PP(K986P_V987P_R346T_F486P_N460K)
    102 S_stab_PP(K986P_V987P_Y144del_F486P_N460K)
    103 S_stab_PP(K986P_V987P_F490S_F486P_N460K)
    104 S_stab_PP(K986P_V987P_F486P_D614G)
    105 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_H69del_V7 0del_G142D_Y144del_V213G_G339D_R346T_S371F_S373P_S375F_T37 6A_D405N_R408S_K417N_N440K_K444T_L452R_N460K_S477N_T478K_ E484A_F486V_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N7 64K_D796Y_Q954H_N969K); BQ.1.18 221 , 240 18 3
    106 S_stab_PP(K986P-V987P-Tl 91-L24del-P25del-P26del-A27S-V83A-Gl 4 2D_E180V_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_L3681 _S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G4 46S_N460K_S477N_T478R_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H _D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1.16 222 , 241 18 4
    107 S_stab_PP(K986P-V987P-Tl 91-L24del-P25del-P26del-A27S-V83A-Gl 4 2D_E180V_Y144del_H146Q_Q183E- V213E_G252V_G339H_R346T_L368I _S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G4 46S_N460K_S477N_T478R_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H _T547I_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1.16.1 223 , 242 18 5
    108 S_stab_PP(K986P-V987P-Tl 91-L24del-P25del-P26del-A27S-V83A-Gl 4 2D_Y144del_H146Q_Q183E_D215H_V213E_G252V_G339H_R346T_L368I _S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G4 46S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H _D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1.17.1 224 , 243 18 6
    109 S_stab_PP(K986P-V987P-Tl 91-L24del-P25del-P26del-A27S-V83A-Gl 4 2D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G339H_R346T_L368l_S371F_S373P _S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G446S_N460K_S4 225 , 244 18 7
    77N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655 Y_N679K_P681_H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1.22
    110 S_stab_PP(K986P-V987P-Tl 91-L24del-P25del-P26del-A27S-V83A-Gl 4 2D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_D253G_G339H_R346T_L368l_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G446S_N4 60K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_P521S _D614G_H655Y_N679K_P681_H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.2.3 226 , 245 18 8
    111 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_D80Y_V83 A_G142D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_D253G_G339H_R346T_L368I _S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G4 46S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H _P521S_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.2.3.1 227 , 246 18 9
    112 S_stab_PP(K986P-V987P-Tl 91-L24del-P25del-P26del-A27S-V83A-Gl 4 2D_Y144del_H146Q_Q183E_G184V_V213E_D253G_G339H_R346T_L368 I_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G 446S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505 H_P521S_D614G_H655Y_N679K_P681 H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.2.3.2 228 , 247 19 0
    113 S_stab_PP(K986P_V987P_L18F_T19R_R21G_T95l_W152L_E156G_F157 del_R158del_F186L_V213G_G339D_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N, _R408S_K417N_N440K_G446D_S477N_L452R_T478K_E484A_F486P_Q4 98R_N501Y_Y505H_D614G_P621S_H655Y_N679K_P681H_A706V_N764 K_D796Y_Q954H_N969K_T1117I); XAY.2 229 248 19 1
    114 S_stab_PP(K986P-V987P-Tl 91-L24del-P25del-P26del-A27S-V83A-Gl 4 2D_Y144del_H146K_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_L368I_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G446S_N4 60K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G _H655Y_N679K_P681_H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); FD.2 230 , 249 19 2
    115 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_H69del_V7 0del_G142D_V213G_G339D_R346T_S371F_S373P_S375F_T376A_D405 N_R408S_K417N_N440K_L452R_S477N_T478K_E484A_F486V_Q498R_ 231 , 250 19 3
    N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N9 69K); BF.7
    116 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_H69del_V7 0del_G142D_V213G_R346T_G339D_S371F_S373P_S375F_T376A_D405 N_R408S_K417N_N440K_L452R_S477N_T478K_E484A_F486V_Q498R_ N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N9 69K_C1243F); BF.7.14 232 , 251 19 4
    117 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_G142D_K1 47E_W152R_F157L_I210V_V213G_G257S_G339H_R346T_S371F_S373P _S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_K444T_G446S_N460K_L4 52R_S477N_T478K_E484A_F486S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655 Y_N679K_P681_H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); CH.1.1 233 , 252 19 5
    118 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_G142D_K1 47E_W152R_F157L_N185D_I210V_V213G_G257S_G339H_R346T_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_K444T_G446S_N4 60K_L452R_S477N_T478K_E484A_F486S_Q493R_Q498R_N501Y_Y505H _D614G_H655Y_N679K P681 H_N764K D796Y Q954H_N969K); CH. 1.1.1 234 , 253 19 6
    119 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_G142D_K1 47E_W152R_F157L_I210V_V213G_G257S_G339H_R346T_S371F_S373P _S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_K444T_G446S_N460K_L4 52R_S477N_T478K_E484A_F486S_Q493R_Q498R_N501Y_Y505H_D614 G_H655Y_N679K_P681_H_N764K_D796Y_T8831_Q954H_N969K); CH.1.1.2 235 , 254 19 7
    120 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_H69del_V7 0del_G142D_Y144del_V213G_D253G_G339D_R346T_S371 F_S373P_S37 5F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_K444T_L452R_N460K_S477N_ T478K_E484A_F486V_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P6 81H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); DU.1 236 , 255 19 8
    121 S_stab_PP(K986P-V987P-Tl 91-L24del-P25del-P26del-A27S-V83A-Gl 4 2D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_L3681_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G446S_N4 60K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_Q613H _D614G_H655Y_N679K_P681_H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); EG.1 237 , 256 19 9
    122 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_P25S_G142D_Y144del_E156G_F157del_ R158del_P209L_L212S_D215H_A222V_A243del_L244del_S256L_R346S_ S371F_S373P_S375F_T376A_D405N _R408S_K417N_N440K_ G446S_L45 2R_S477N_T478K_E484A_F486P_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y _N679K_P681_H_N703I_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBC.1.6 238 , 257 20 0
    123 S_stab_PP(K986P_V987P_T191I_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_L368I_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_I410V_K417N_N440K_V445P_G4 46S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H _P521S_D614G_H655Y_N679 K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); EU.1.1 239 , 258 20 1
    124 S_stab_PP(K986P_V987P_E180V)
    125 S_stab_PP(K986P_V987P_R21G)
    126 S_stab_PP(K986P_V987P_H146K)
    127 S_stab_PP(K986P_V987P_G184V)
    128 S_stab_PP(K986P_V987P_N185D)
    129 S_stab_PP(K986P_V987P_F186L)
    130 S_stab_PP(K986P_V987P_P521S)
    131 S_stab_PP(K986P_V987P_Q613H)
    132 S_stab_PP(K986P_V987P_T883l)
    133 S_stab_PP(K986P_V987P_E1144Q)
    134 S_stab_PP(K986P_V987P_C1243F)
    135 S_stab_PP(K986P_V987P_D80Y)
    136 S_stab_PP(K986P_V987P_D215H)
    137 S_stab_PP(K986P_V987P_T547I)
    138 S_stab_PP(K986P_V987P_I410V)
    139 S_stab_PP(K986P_V987P_E180V_T478R_F486P)
    140 S_stab_PP(K986P_V987P_K444T_L452R)
    141 S_stab_PP(K986P_V987P_E180V_N460K)
    142 S_stab_PP(K986P_V987P_R21G_N440K)
    143 S_stab_PP(K986P_V987P_H146K_N460K)
    144 S_stab_PP(K986P_V987P_G184V_N460K)
    145 S_stab_PP(K986P_V987P_N185D_N460K)
    146 S_stab_PP(K986P_V987P_F186L_N440K)
    147 S_stab_PP(K986P_V987P_P521S_N460K)
    148 S_stab_PP(K986P_V987P_Q613H_N460K)
    149 S_stab_PP(K986P_V987P_T883I_N460K)
    150 S_stab_PP(K986P_V987P_E1144Q_N460K)
    151 S_stab_PP(K986P_V987P_C1243F_N440K)
    152 S_stab_PP(K986P_V987P_D80Y_N460K)
    153 S_stab_PP(K986P_V987P_D215H_N440K)
    154 S_stab_PP(K986P_V987P_T547l_N460K)
    155 S_stab_PP(K986P_V987P_I410V_N460K)
    156 S_stab_PP(K986P_V987P_E180V_T478R_F486P)
    157 S_stab_PP(K986P_V987P_K444T_L452R)
    158 S_stab_PP(K986P_V987P_E180V_T478R_F486P_N460K)
    159 S_stab_PP(K986P_V987P_K444T_L452R_N460K)
    160 S_stab_PP(K986P_V987P_D215G_Q613H_N460K)
    161 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_G142D_K1 47E_W152R_F157L_I210V_V213G_D215G_G257S_G339H_R346T_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N _R408S_K417N_N440K_ K444T_G446S_N4 60K_L452R_S477N_T478K_E484A_F486S_Q498R_N501Y_Y505H_Q613H _D614G_H655Y_N679K_P681_H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); FK.1
    162 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_Q52H_V83 A_G142D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_L368I_ S371F_S373P_S375F_T376A_D405N _R408S_K417N_N440K_ V445P_G44 6S_F456L_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_ Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); EG.5.1 290 , 303 26 4
    163 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_L368I_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G446S_F4 56L_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H _D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); EG.5 (FE.1/XBB.1.18.1.1) 291 , 304 26 5
    164 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144del_H146Q_K182N_Q183E_V213E_D253G_G339H_R346T_L3681 _S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G4 46S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H _P521S_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.2.3.3 292 , 305 26 6
    165 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_D253G_G339H_R346T_L368I_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G446S_N4 60K_S477N_T478Q_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_P521S _D614G_H655Y_N679K_P681_H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.2.4 293 , 306 26 7
    166 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_L368I_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G446S_N4 60K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_L518V _D614G_H655Y_N679K_P681_H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); GB.1 294 , 307 26 8
    167 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_L368I_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G446S_N4 60K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G _H655Y_N679K_P681_H_A701V_N764K_D796Y_Q954H_N969K); FL.1 (FL.1.3) 295 , 308 26 9
    168 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_G142D_K1 47N_M153T_N164K_V213G_H245N_G257D_G339D_R346T_S371F_S373 P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_ K444R_G446S_N450D_ L452M_N460K_S477N_T478K_E484R_F486S_Q498R_N501_Y_Y505H_D6 14G_H655Y_N679K_P681_H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); FV.1 296 , 309 27 0
    169 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144del_H146Q_E180V_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_L368I _S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G4 46S_F456L_N460K_S477N_T478R_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y _Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1.16.6 297 , 310 27 1
    170 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_L368I_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G446S_N4 60K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_E554K _D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1.19.1 298 , 311 27 2
    171 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144del_H146Q_Q183E_Y200C_V213E_G252V_G339H_R346T_L368I _S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_ V445P_G4 46S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H _D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1.22.1 299 , 312 27 3
    172 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_L368I_S371F _S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_V445P_G446S_N4 60K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G _H655Y_Q675H_N679K_P681_H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); EL.1 300 , 313 27 4
    173 S_stab_PP(K986P_V987P_L18F_T19R_R21G_T95I_G142D_W152L_E156 G_F157del_R158del_F186L_V213G_D253G_G339D_R346T_S371F_S373 P_S375F_T376A_D405N _R408S_K417N_N440K_ G446D_L452R_S477N_ T478K_E484A_F486P_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_P621S_H655Y_N6 301 , 314 27 5
    79K_P681H_A706V_N764K_D796Y_Q954H_N969K_T1117I_D1153Y); XAY.1.1.1
    174 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V83A_G14 2D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R346T_K356T_L368I _S371F_S373P_S375F_T376A_D405N _R408S_K417N_N440K_V445P_G4 46S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H _T572I_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1.5.44 302 , 315 27 6
    175 S_stab_PP(K986P_V987P_K182N)
    176 S_stab_PP(K986P_V987P_Y200C)
    177 S_stab_PP(K986P_V987P_Q675H)
    178 S_stab_PP(K986P_V987P_L518V)
    179 S_stab_PP(K986P_V987P_E554K)
    180 S_stab_PP(K986P_V987P_T572I)
    181 S_stab_PP(K986P_V987P_D1153Y)
    182 S_stab_PP(K986P_V987P_K182N_N460K)
    183 S_stab_PP(K986P_V987P_Y200C_N460K)
    184 S_stab_PP(K986P_V987P_Q675H_N460K)
    185 S_stab_PP(K986P_V987P_L518V_N460K)
    186 S_stab_PP(K986P_V987P_E554K_N460K)
    187 S_stab_PP(K986P_V987P_T572l_N460K)
    188 S_stab_PP(K986P_V987P_D1153Y_D614G)
    189 S_stab_PP(K986P_V987P_K182N_N460K_D614G)
    190 S_stab_PP(K986P_V987P_Y200C_N460K_D614G)
    191 S_stab_PP(K986P_V987P_Q675H_N460K_D614G)
    192 S_stab_PP(K986P_V987P_L518V_N460K_D614G)
    193 S_stab_PP(K986P_V987P_E554K_N460K_D614G)
    194 S_stab_PP(K986P_V987P_T572I_N460K_D614G)
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 102-112, 127-137, 171-176, 177-182, 221-239, 240-258, 260, 261, 263, 290-302, 303-315 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (mlψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den in Spalte B der Tabelle 2 angegebenen SEQ-ID-NR. oder einem Fragment oder einer Variante einer dieser Sequenzen besteht. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (mlψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 102 oder 127 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 103 oder 128 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (mlψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA, vorzugsweise die mRNA, eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR. ausgewählt ist: 104 oder 129 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (mlψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA, vorzugsweise die mRNA, eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR. ausgewählt ist: 105 oder 130 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (mlψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 106 oder 131 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 107 oder 132 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 108 oder 133 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 109 oder 134 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 110 oder 135 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (mlψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 111 oder 136 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 112 oder 137 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 171 oder 177 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 172 oder 178 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 173 oder 179 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 174 oder 180 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 175 oder 181 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die RNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit einer Nukleinsäuresequenz der SEQ-ID-NR.: 174, oder ein Fragment oder eine Variante dieser Sequenz.
  • In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (mlψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 176 oder 182 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die erfindungsgemäße RNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die mit einer Nukleinsäuresequenz identisch oder zu mindestens 70%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% oder 99% identisch ist der SEQ-ID-NR.: 180, oder ein Fragment oder eine Variante dieser Sequenz.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 221 oder 240 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 222 oder 241 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 223 oder 242 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 224 oder 243 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 225 oder 244 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 226 oder 245 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (mlψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 227 oder 246 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 228 oder 247 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (mlψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 229 oder 248 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 230 oder 249 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 231 oder 250 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 232 oder 251 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 233 oder 252 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 234 oder 253 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 235 oder 254 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (mψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 236 oder 255 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 237 oder 256 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 238 oder 257 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 239 oder 258 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 290 oder 303 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 291 oder 304 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (mψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 292 oder 305 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 293 oder 306 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (mψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 294 oder 307 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin ersetzt
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 295 oder 308 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 296 oder 309 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 297 oder 310 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 298 oder 311 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 299 oder 312 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 300 oder 313 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N 1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 301 oder 314 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den SEQ-ID-NR. besteht: 302 oder 315 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N 1-Methylpseudouridin (m1ψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der SEQ-ID-NR.: 260 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (mψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (mψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der SEQ-ID-NR.: 261 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (mψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (mψ)-Nukleotide ersetzt.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst die RNA oder die mRNA eine Nukleinsäuresequenz oder besteht aus einer Nukleinsäuresequenz, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der SEQ-ID-NR.: 263 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen. In bestimmten Fällen wird mindestens ein Uracil-Nukleotid in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (mψ)-Nukleotide ersetzt. In bestimmten Fällen werden alle Uracil-Nukleotide in den RNA-Sequenzen durch Pseudouridin (ψ)-Nukleotide und/oder N1-Methylpseudouridin (mψ)-Nukleotide ersetzt.
  • Die erfindungsgemäße RNA kann nach jeder bekannten Methode hergestellt werden, einschließlich chemischer Synthese, wie z. B. Festphasen-RNA-Synthese, sowie In-vitro-Methoden, wie RNA-In-vitro-Transkriptionsreaktionen. Dementsprechend wird die RNA in Ausführungsformen durch RNA-in-vitro-Transkription gewonnen.
  • Dementsprechend handelt es sich bei der erfindungsgemäßen RNA in Ausführungsformen um eine in vitro transkribierte RNA.
  • Die Begriffe „RNA-In-vitro-Transkription“ oder „In-vitro-Transkription“ beziehen sich auf einen Prozess, bei dem RNA in einem zellfreien System (in vitro) synthetisiert wird. RNA kann durch DNA-abhängige In-vitro-Transkription einer geeigneten DNA-Vorlage gewonnen werden, bei der es sich gemäß der vorliegenden Erfindung um eine linearisierte Plasmid-DNA-Vorlage oder eine PCR-amplifizierte DNA-Vorlage handelt. Der Promotor zur Steuerung der RNA-In-vitro-Transkription kann ein beliebiger Promotor für eine beliebige DNA-abhängige RNA-Polymerase sein. Zu den DNA-abhängigen RNA-Polymerasen gehören unter anderem die T7-, T3-, SP6- oder Syn5-RNA-Polymerasen. In manchen Fällen wird die DNA-Matrize mit einem geeigneten Restriktionsenzym linearisiert, bevor sie einer RNA-In-vitro-Transkription unterzogen wird.
  • Die bei der In-vitro-RNA-Transkription verwendeten Reagenzien umfassen in der Regel: eine DNA-Matrize (linearisierte Plasmid-DNA oder PCR-Produkt) mit einer Promotorsequenz, die eine hohe Bindungsaffinität für die jeweilige RNA-Polymerase aufweist, wie z. B. von Bakteriophagen kodierte RNA-Polymerasen (T7, T3, SP6 oder Syn5); ribonukleotidtriphosphate (NTPs) für die vier Basen (Adenin, Cytosin, Guanin und Uracil); gegebenenfalls ein Cap-Analogon, wie hierin definiert; gegebenenfalls weitere modifizierte Nukleotide, wie hierin definiert; eine DNA-abhängige RNA-Polymerase, die in der Lage ist, an die Promotorsequenz innerhalb der DNA-Matrize zu binden (z.z.B. T7-, T3-, SP6- oder Syn5-RNA-Polymerase); gegebenenfalls einen Ribonuklease (RNase)-Inhibitor zur Inaktivierung jeder potentiell kontaminierenden RNase; gegebenenfalls eine Pyrophosphatase zum Abbau von Pyrophosphat, das die RNA-In-vitro-Transkription hemmen kann; MgCl2, das Mg2+-Ionen als Co-Faktor für die Polymerase liefert; einen Puffer (TRIS oder HEPES) zur Aufrechterhaltung eines geeigneten pH-Werts, der auch Antioxidantien (z.z. B. DTT) und/oder Polyamine wie Spermidin in optimalen Konzentrationen enthalten kann, z. B. ein Puffersystem, das TRIS-Citrat enthält, wie in WO2017/109161 offenbart.
  • In bevorzugten Ausführungsformen wird die cap1-Struktur der erfindungsgemäßen RNA durch co-transkriptionelles Capping unter Verwendung der Trinukleotid-Cap-Analoga m7G(5')ppp(5')(2'OMeA)pG oder m7G(5')ppp(5')(2'OMeG)pG gebildet. Ein bevorzugtes cap1-Analogon, das bei der Herstellung der kodierenden RNA der Erfindung verwendet werden kann, ist m7G(5')ppp(5')(2'OMeA)pG.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird die cap1-Struktur der erfindungsgemäßen RNA durch co-transkriptionales Capping unter Verwendung des Trinukleotid-Cap-Analogons 3'OMe-m7G(5')ppp(5')(2'OMeA)pG gebildet.
  • In anderen Ausführungsformen wird eine capO-Struktur der erfindungsgemäßen RNA durch co-transkriptionelles Capping unter Verwendung des cap-Analogons 3'OMe-m7G(5')ppp(5')G gebildet.
  • In weiteren Ausführungsformen kann die bei der RNA-In-vitro-Transkription verwendete Nukleotidmischung zusätzlich modifizierte Nukleotide, wie hier definiert, enthalten. In diesem Zusammenhang können bevorzugte modifizierte Nukleotide ausgewählt werden aus Pseudouridin (ψ), N1-Methylpseudouridin (m1ψ), 5-Methylcytosin und 5-Methoxyuridin. In besonderen Ausführungsformen werden Uracil-Nukleotide in der Nukleotidmischung (entweder teilweise oder vollständig) durch Pseudouridin (ψ) und/oder N1-Methylpseudouridin (m1ψ) ersetzt, um eine modifizierte RNA zu erhalten.
  • In einigen Fällen enthält die bei der RNA-In-vitro-Transkription verwendete Nukleotidmischung keine modifizierten Nukleotide, wie hier definiert. In einigen Ausführungsformen umfasst die bei der RNA-In-vitro-Transkription verwendete Nukleotidmischung nur G-, C-, A- und U-Nukleotide und gegebenenfalls ein hierin definiertes Cap-Analogon.
  • In Ausführungsformen kann die Nukleotidmischung (d.h. der Anteil jedes Nukleotids in der Mischung), die für RNA-in-vitro-Transkriptionsreaktionen verwendet wird, für die gegebene RNA-Sequenz optimiert werden, wie in WO2015/188933 beschrieben, deren gesamter Inhalt hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird.
  • In diesem Zusammenhang wurde die In-vitro-Transkription in Gegenwart einer sequenzoptimierten Nukleotidmischung und gegebenenfalls eines Cap-Analogons durchgeführt.
  • In diesem Zusammenhang ist eine sequenzoptimierte Nukleosidtriphosphat (NTP)-Mischung eine Mischung von Nukleosidtriphosphaten (NTPs) zur Verwendung in einer in vitro-Transkriptionsreaktion eines RNA-Moleküls einer bestimmten Sequenz, die die vier Nukleosidtriphosphate (NTPs) GTP, ATP, CTP und UTP, wobei der Anteil jedes der vier Nukleosidtriphosphate (NTPs) in der sequenzoptimierten Nukleosidtriphosphat (NTP)-Mischung dem Anteil des jeweiligen Nukleotids in dem RNA-Molekül entspricht. Ist ein Ribonukleotid im RNA-Molekül nicht vorhanden, so ist das entsprechende Nukleosidtriphosphat auch nicht in der sequenzoptimierten Nukleosidtriphosphat (NTP)-Mischung vorhanden.
  • In Ausführungsformen, in denen mehr als eine unterschiedliche RNA, wie hierin definiert, hergestellt werden muss, z. B. wenn 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder noch mehr unterschiedliche RNAs hergestellt werden müssen (siehe zweiter Aspekt), können Verfahren, wie in WO2017/109134 beschrieben, verwendet werden.
  • Im Zusammenhang mit der Herstellung von Impfstoffen auf RNA-Basis kann es erforderlich sein, Nukleinsäuren in GMP-Qualität bereitzustellen, z. B. eine RNA in GMP-Qualität. RNA in GMP-Qualität kann nach einem von den Aufsichtsbehörden genehmigten Herstellungsverfahren produziert werden. Dementsprechend wird die RNA-Produktion gemäß WO2016/180430 nach der aktuellen guten Herstellungspraxis (GMP) durchgeführt, wobei verschiedene Qualitätskontrollschritte auf DNA- (Template) und RNA-Ebene durchgeführt werden. In Ausführungsformen ist die erfindungsgemäße RNA eine RNA in GMP-Qualität, wie z. B. eine mRNA in GMP-Qualität. Dementsprechend handelt es sich bei einer RNA für einen Impfstoff um eine RNA in GMP-Qualität.
  • Die erhaltenen RNA-Produkte werden mit PureMessenger® (CureVac, Tübingen, Deutschland; RP-HPLC gemäß WO2008/077592 ) und/oder Tangentialflussfiltration (wie in WO2016/193206 beschrieben) und/oder Oligo d(T)-Aufreinigung (siehe WO2016/180430) gereinigt. Alternativ können die erhaltenen RNA-Produkte durch Oligo d(T)-Reinigung gereinigt werden, gefolgt von einem optionalen enzymatischen Kappungsschritt, gefolgt von AEX (Anionenaustauschchromatographie).
  • In weiteren Ausführungsformen wird die RNA gefriergetrocknet (z. B. gemäß WO2016/165831 oder WO2011/069586, der gesamte Inhalt beider PCT-Anmeldungen wird hiermit durch Bezugnahme aufgenommen), um eine temperaturstabile getrocknete RNA (Pulver) zu erhalten. Die RNA kann auch durch Sprühtrocknung oder Sprühgefriertrocknung (z.B. gemäß WO2016/184575 oder WO2016/184576 ) getrocknet werden, um eine temperaturstabile RNA (Pulver) wie hier definiert zu erhalten. Dementsprechend werden im Zusammenhang mit der Herstellung und Reinigung von Nukleinsäure, insbesondere RNA, die Offenlegungen von WO2017/109161 , WO2015/188933, WO2016/180430, WO2008/077592 , WO2016/193206 , WO2016/165831 , WO2011/069586, WO2016/184575 und WO2016/184576 hiermit durch Bezugnahme einbezogen.
  • Dementsprechend ist die RNA in manchen Fällen eine getrocknete RNA.
  • Der hier verwendete Begriff „getrocknete RNA“ ist als RNA zu verstehen, die wie oben definiert lyophilisiert, sprühgetrocknet oder sprühgefriergetrocknet wurde, um eine temperaturstabile getrocknete RNA (Pulver) zu erhalten.
  • In bestimmten Fällen ist die erfindungsgemäße Nukleinsäure eine gereinigte Nukleinsäure, wie z. B. eine gereinigte RNA.
  • Der hier verwendete Begriff „gereinigte Nukleinsäure“ ist als Nukleinsäure zu verstehen, die nach bestimmten Reinigungsschritten eine höhere Reinheit aufweist als das Ausgangsmaterial. Typische Verunreinigungen, die in gereinigter Nukleinsäure im Wesentlichen nicht vorhanden sind, umfassen Peptide oder Proteine, Spermidin, BSA, abgebrochene Nukleinsäuresequenzen, Nukleinsäurefragmente, freie Nukleotide, bakterielle Verunreinigungen oder Verunreinigungen, die aus Reinigungsverfahren stammen. Dementsprechend ist es in dieser Hinsicht wünschenswert, dass der „Reinheitsgrad der Nukleinsäure“ so nahe wie möglich bei 100 % liegt. Für den Reinheitsgrad der Nukleinsäure ist es außerdem wünschenswert, dass die Menge der Nukleinsäure in voller Länge möglichst nahe bei 100 % liegt. Dementsprechend hat „gereinigte Nukleinsäure“, wie hier verwendet, einen Reinheitsgrad von mehr als 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % und vorzugsweise 99 % oder mehr. Der Reinheitsgrad kann z. B. durch eine analytische HPLC bestimmt werden, wobei die oben angegebenen Prozentsätze dem Verhältnis zwischen der Fläche des Peaks für die Zielnukleinsäure und der Gesamtfläche aller Peaks, die die Nebenprodukte darstellen, entsprechen. Alternativ kann der Reinheitsgrad z. B. durch eine analytische Agarosegel-Elektrophorese oder Kapillargel-Elektrophorese bestimmt werden.
  • In bestimmten Fällen ist die erfindungsgemäße Nukleinsäure eine gereinigte RNA.
  • Der hier verwendete Begriff „gereinigte RNA“ oder „gereinigte mRNA“ ist als RNA zu verstehen, die nach bestimmten Reinigungsschritten (z. B. Hochleistungsflüssigkeitschromatographie oder HPLC, Tangentialflussfiltration oder TFF, Oligo d(T)-Reinigung, Fällungsschritte, Anionenaustauschchromatographie oder AEX, Zellulosereinigung) eine höhere Reinheit aufweist als das Ausgangsmaterial (z. B. in vitro transkribierte RNA). Typische Verunreinigungen, die in gereinigter RNA im Wesentlichen nicht vorhanden sind, umfassen Peptide oder Proteine (z. B. Enzyme, die aus der DNA-abhängigen RNA-In-vitro-Transkription stammen, z. B. RNA-Polymerasen, RNasen, Pyrophosphatase, Restriktionsendonuklease, DNase), Spermidin, BSA, abgebrochene RNA-Sequenzen, RNA-Fragmente (kurze doppelsträngige RNA-Fragmente, abgebrochene Sequenzen usw.), freie Nukleotide (modifizierte Nukleotide, konventionelle NTPs, Cap-Analoga), Template-DNA-Fragmente, Pufferkomponenten (HEPES, TRIS, MgCl2) usw. Andere potenzielle Verunreinigungen, die z. B. aus Fermentationsverfahren stammen können, umfassen bakterielle Verunreinigungen (Bioburden, bakterielle DNA) oder Verunreinigungen aus Reinigungsverfahren (organische Lösungsmittel usw.). Dementsprechend ist es in dieser Hinsicht wünschenswert, dass der „RNA-Reinheitsgrad“ so nahe wie möglich bei 100 % liegt. Für den Reinheitsgrad der RNA ist es außerdem wünschenswert, dass der Anteil der RNA-Transkripte in voller Länge möglichst nahe bei 100 % liegt. Dementsprechend hat „gereinigte RNA“, wie hier verwendet, einen Reinheitsgrad von mehr als 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % und vorzugsweise 99 % oder mehr. Der Reinheitsgrad kann z. B. durch eine analytische HPLC bestimmt werden, wobei die oben angegebenen Prozentsätze dem Verhältnis zwischen der Fläche des Peaks für die Ziel-RNA und der Gesamtfläche aller Peaks, die die Nebenprodukte darstellen, entsprechen. Alternativ kann der Reinheitsgrad z. B. durch eine analytische Agarosegel-Elektrophorese oder Kapillargel-Elektrophorese bestimmt werden.
  • In bestimmten Fällen wurde die RNA durch RP-HPLC und/oder TFF gereinigt, um doppelsträngige RNA, nicht verkappte RNA und/oder RNA-Fragmente zu entfernen.
  • Die Bildung von doppelsträngiger RNA als Nebenprodukt z. B. bei der RNA-In-vitro-Transkription kann zu einer Induktion der angeborenen Immunantwort führen, wie z. B. IFNalpha, das bei geimpften Personen hauptsächlich Fieber auslöst, was natürlich eine unerwünschte Nebenwirkung ist. Aktuelle Techniken für Immunoblotting von dsRNA (z. B. mittels Dot Blot, serologischer spezifischer Elektronenmikroskopie (SSEM) oder ELISA) werden zum Nachweis und zur Größenbestimmung von dsRNA-Spezies aus einem Nukleinsäuregemisch verwendet.
  • Die erfindungsgemäße RNA wurde zweckmäßigerweise durch RP-HPLC und/oder TFF wie hier beschrieben gereinigt, um die Menge an dsRNA zu reduzieren.
  • In Ausführungsformen wird die erfindungsgemäße RNA mittels RP-HPLC gereinigt, wobei Reversed-Phase-Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (RP-HPLC) mit einer makroporösen Styrol/Divinylbenzol-Säule (z. B. Teilchengröße 30 µm, Porengröße 4000 Å) und zusätzlich eine Filterkassette mit einer Membran auf Cellulosebasis mit einem Molekulargewichts-Cutoff von etwa 100 kDa verwendet wird.
  • In diesem Zusammenhang wurde die gereinigte RNA durch RP-HPLC und/oder TFF gereinigt, was zu etwa 5 %, 10 % oder 20 % weniger doppelsträngigen RNA-Nebenprodukten führt als bei RNA, die nicht mit RP-HPLC und/oder TFF gereinigt wurde. Dementsprechend enthält die erfindungsgemäße RNA etwa 5 %, 10 % oder 20 % weniger doppelsträngige RNA-Nebenprodukte als eine RNA, die nicht mit RP-HPLC und/oder TFF gereinigt wurde.
  • Die hier beschriebenen Methoden können auf ein Verfahren zur Herstellung einer RNA-Zusammensetzung oder eines Impfstoffs angewandt werden, wie im Folgenden näher beschrieben.
  • Zusammensetzung, pharmazeutische Zusammensetzung:
  • Ein zweiter Aspekt bezieht sich auf eine Zusammensetzung, die mindestens eine RNA des ersten Aspekts enthält.
  • Insbesondere können Ausführungsformen, die sich auf die Zusammensetzung des zweiten Aspekts beziehen, ebenfalls als geeignete Ausführungsformen des Impfstoffs des dritten Aspekts gelesen und verstanden werden. Auch Ausführungsformen, die sich auf den Impfstoff des dritten Aspekts beziehen, können ebenfalls als geeignete Ausführungsformen der Zusammensetzung des zweiten Aspekts (die mindestens eine RNA des ersten Aspekts enthält) gelesen und verstanden werden. Darüber hinaus sind die im Zusammenhang mit dem ersten Aspekt (der RNA der Erfindung) beschriebenen Merkmale und Ausführungsformen als geeignete Ausführungsformen der Zusammensetzung des zweiten Aspekts zu lesen und zu verstehen.
  • In Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung mindestens eine RNA gemäß dem ersten Aspekt, die für
    mindestens ein SARS-CoV-2-Spike-Protein oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion umfasst, wobei sich die mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an einer Position befindet, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: N460, K444, T604, D574, K182, Y200, L518, E554, T572, Q675, D1153, E180, R21, V83, K97, H146, K147, N164, Q183, G184, N185, F186, P209, S256, G257, K356, L368, I410, P521, N658, I666, G798, T883, S1003, A1020, E1144, D1199 und C1243, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • In weiteren Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung mindestens eine RNA gemäß dem ersten Aspekt, die mindestens eine kodierende Sequenz kodiert, die mindestens ein SARS-CoV-2-Spike-Protein oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon kodiert, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution umfasst, die aus der Gruppe bestehend aus ausgewählt ist: N460K, K444M, K444R, K444T, V445P, E484R, F486P, K356T, D574V, T604I, Q52H, K147N, K182N, Y200C, T478Q, L518V, E554K, Q675H, T572I, D1153Y, E180V, P25S, V83A, H146Q, K147E, Q183E, I210V, L212S, V213E, D215H, H245N, G252V, G257D, G257S, G339H, L368I, N450D, F486S, F490V, N658S, G798D, S1003I, A1020S, D1199N, K97R, N164K, P209L, S256L, I666V, R21G, H146K, G184V, N185D, F186L, P521S, T883I, E1144Q, C1243F, D80Y, T547I oder I410V, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • In Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung mindestens eine RNA, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein kodiert, das aus einem SARS-CoV-2-Spike-Protein ausgewählt oder davon abgeleitet ist, oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon gemäß dem ersten Aspekt, wobei die Zusammensetzung intramuskulär oder intradermal verabreicht werden soll.
  • In bestimmten Fällen führt die intramuskuläre oder intradermale Verabreichung der Zusammensetzung zur Expression des kodierten SARS-CoV-2-Spike-Protein-Konstrukts in einer Person. In bestimmten Ausführungsformen führt die Verabreichung der Zusammensetzung zur Translation der RNA und zur Produktion des kodierten SARS-CoV-2-Spike-Proteins in einer Person.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist die Zusammensetzung des zweiten Aspekts für einen Impfstoff geeignet, insbesondere für einen SARS-CoV-2-Impfstoff, wie einen SARS-CoV-2 - Impfstoff gegen mindestens eines der folgenden SARS-CoV-2-Isolate/Varianten: B.1.1.529 (Omicron), BA.1 (Omicron), BA.2 (Omicron), BA.4 (Omicron), BA.5 (Omicron), B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma), B.1.617.2 (Delta), C.37 (Lambda), BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44.
  • In Ausführungsformen ist die Zusammensetzung des zweiten Aspekts geeignet für einen SARS-CoV-2-Impfstoff gegen BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44. In einigen Ausführungsformen ist die Zusammensetzung des zweiten Aspekts für einen SARS-CoV-2-Impfstoff gegen BQ.1.1, XBB.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1 geeignet. In einigen Ausführungsformen ist die Zusammensetzung des zweiten Aspekts für einen SARS-CoV-2-Impfstoff gegen XBB.1.5, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, XBB.1.16 oder CH.1.1 geeignet. In einigen besonders bevorzugten Ausführungsformen ist die Zusammensetzung des zweiten Aspekts für einen SARS-CoV-2-Impfstoff gegen XBB.1.5, XBB.1.6, XBB.1.6.1, XBB.1.16.6 oder EG.5.1 geeignet.
  • In Ausführungsformen ist die Zusammensetzung des zweiten Aspekts für einen SARS-CoV-2-Impfstoff gegen eine neu auftretende SARS-CoV-2-Variante.
  • Im Zusammenhang mit der Erfindung bezieht sich der Begriff „Zusammensetzung“ auf jede Art von Zusammensetzung, in die die angegebenen Bestandteile (z. B. RNA, die mindestens ein antigenes Peptid oder Protein kodiert, das aus SARS-CoV-2 ausgewählt oder davon abgeleitet ist, z. B. in Verbindung mit einem Träger auf Lipidbasis) eingearbeitet werden können, gegebenenfalls zusammen mit weiteren Bestandteilen, in der Regel mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoff. Bei der Zusammensetzung kann es sich um eine trockene Zusammensetzung wie ein Pulver oder Granulat oder um eine feste Einheit wie eine gefriergetrocknete Form handeln. Alternativ kann die Zusammensetzung in flüssiger Form vorliegen, und jeder Bestandteil kann unabhängig in gelöster oder dispergierter (z. B. suspendierter oder emulgierter) Form eingearbeitet werden.
  • In Ausführungsformen des zweiten Aspekts umfasst die Zusammensetzung mindestens eine RNA des ersten Aspekts und gegebenenfalls mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoff.
  • Der Begriff „pharmazeutisch akzeptabler Träger“ oder „pharmazeutisch akzeptabler Hilfsstoff”, wie er hier verwendet wird, schließt die flüssige oder nicht flüssige Basis der Zusammensetzung zur Verabreichung ein. Liegt die Zusammensetzung in flüssiger Form vor, kann der Träger Wasser sein, z. B. pyrogenfreies Wasser, isotonische Kochsalzlösung oder gepufferte (wässrige) Lösungen, z. B. phosphat-, citrat- usw. gepufferte Lösungen. Es kann Wasser oder vorzugsweise ein Puffer, vorzugsweise ein wässriger Puffer, verwendet werden, der ein Natriumsalz, z. B. mindestens 50 mM eines Natriumsalzes, ein Calciumsalz, z. B. mindestens 0,01 mM eines Calciumsalzes, und gegebenenfalls ein Kaliumsalz, z. B. mindestens 3 mM eines Kaliumsalzes, enthält. In bestimmten Fällen können die Natrium-, Kalzium- und gegebenenfalls Kaliumsalze in Form ihrer Halogenide, z. B. Chloride, lodide oder Bromide, in Form ihrer Hydroxide, Carbonate, Hydrogencarbonate oder Sulfate usw. auftreten. Beispiele für Natriumsalze sind NaCl, Nal, NaBr, NA2CO3, NaHCO3, Na2SO4, Beispiele für optionale Kaliumsalze sind KCl, Kl, KBr, K2CO3, KHCO3, K2SO4 und Beispiele für Kalziumsalze sind CaClz, Cal2, CaBr2, CaCO3, CaSO4, Ca(OH)2.
  • Darüber hinaus können organische Anionen der oben genannten Kationen im Puffer enthalten sein. Dementsprechend kann die Nukleinsäurezusammensetzung in Ausführungsformen pharmazeutisch annehmbare Träger oder Hilfsstoffe umfassen, wobei ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger oder Hilfsstoffe verwendet werden, um z. B. die Stabilität zu erhöhen, die Zelltransfektion zu steigem, die anhaltende oder verzögerte Translation des kodierten Coronavirus-Proteins in vivo zu ermöglichen und/oder das Freisetzungsprofil des kodierten Coronavirus-Proteins in vivo zu verändern. Zusätzlich zu den herkömmlichen Hilfsstoffen wie allen Lösungsmitteln, Dispersionsmedien, Verdünnungsmitteln oder anderen flüssigen Trägern, Dispersions- oder Suspensionshilfsmitteln, oberflächenaktiven Mitteln, isotonischen Mitteln, Verdickungs- oder Emulgiermitteln und Konservierungsmitteln, zu den Hilfsstoffen der vorliegenden Erfindung können ohne Einschränkung Lipidoide, Liposomen, Lipid-Nanopartikel, Polymere, Lipoplexe, Core-Shell-Nanopartikel, Peptide, Proteine, mit Polynukleotiden transfizierte Zellen, Hyaluronidase, Nanopartikel-Nachahmer und Kombinationen davon gehören. In bestimmten Fällen können auch ein oder mehrere kompatible feste oder flüssige Füllstoffe, Verdünnungsmittel oder verkapselnde Verbindungen verwendet werden, die für die Verabreichung an einen Patienten geeignet sind. Der hier verwendete Begriff „verträglich“ bedeutet, dass die Bestandteile der Zusammensetzung mit der mindestens einen Nukleinsäure und gegebenenfalls mehreren Nukleinsäuren der Zusammensetzung so vermischt werden können, dass keine Wechselwirkungen auftreten, die die biologische Aktivität oder die pharmazeutische Wirksamkeit der Zusammensetzung unter typischen Anwendungsbedingungen (z. B. intramuskuläre oder intradermale Verabreichung) wesentlich verringern würden. Pharmazeutisch akzeptable Träger oder Hilfsstoffe müssen eine ausreichend hohe Reinheit und eine ausreichend geringe Toxizität aufweisen, damit sie für die Verabreichung an ein zu behandelndes Subjekt geeignet sind. Verbindungen, die als pharmazeutisch akzeptable Träger oder Hilfsstoffe verwendet werden können, sind Zucker, wie z. B. Laktose, Glukose, Trehalose, Mannose und Saccharose; Stärken, wie z. B. Mais- oder Kartoffelstärke; Dextrose; Zellulose und ihre Derivate, wie z. B. Natriumcarboxymethylzellulose, Ethylzellulose, Zelluloseacetat; Tragant-Pulver; Malz; Gelatine; Talg; feste Gleitmittel, wie z.B. Stearinsäure, Magnesiumstearat; Calciumsulfat; pflanzliche Öle, wie z.B. Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Theobromaöl; Polyole, wie z.B. Polypropylenglykol, Glycerin, Sorbit, Mannit und Polyethylenglykol; Alginsäure.
  • Der mindestens eine pharmazeutisch akzeptable Träger oder Hilfsstoff der Zusammensetzung kann so ausgewählt werden, dass er für die intramuskuläre oder intradermale Verabreichung/Verabreichung der Zusammensetzung geeignet ist. Dementsprechend handelt es sich bei der Zusammensetzung um eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere um eine Zusammensetzung zur intramuskulären Verabreichung.
  • Zu den Subjekten, an die die Verabreichung der Zusammensetzungen, wie z. B. der pharmazeutischen Zusammensetzung, in Betracht gezogen wird, gehören unter anderem Menschen und/oder andere Primaten, Säugetiere, einschließlich kommerziell relevanter Säugetiere wie Rinder, Schweine, Pferde, Schafe, Katzen, Hunde, Mäuse und/oder Ratten, und/oder Vögel, einschließlich kommerziell relevanter Vögel wie Geflügel, Hühner, Enten, Gänse und/oder Puten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können steril und/oder pyrogenfrei sein.
  • Multivalente Zusammensetzungen im Sinne der Erfindung:
  • In Ausführungsformen kann die hierin definierte Zusammensetzung (z. B. multivalente Zusammensetzung) eine Vielzahl oder zumindest mehr als eine der im Zusammenhang mit dem ersten Aspekt der Erfindung definierten RNA-Spezies umfassen. Vorzugsweise kann die hier definierte Zusammensetzung 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 verschiedene RNA-Spezies umfassen, die jeweils im Zusammenhang mit dem ersten Aspekt definiert sind.
  • In Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung (z.B. multivalente Zusammensetzung) mindestens 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder noch mehr verschiedene RNA-Spezies, wie im Zusammenhang mit dem ersten Aspekt definiert, die jeweils mindestens ein unterschiedliches SARS-CoV-2-Spike-Protein (wie im Zusammenhang mit dem ersten Aspekt definiert) kodieren.
  • In Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung mindestens 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder sogar mehr verschiedene RNA-Spezies, die mindestens ein SARS-CoV-2-Spike-Protein oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon kodieren, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion umfasst, wobei sich die mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an einer Position befindet, die aus der Gruppe bestehend aus ausgewählt ist: N460, K444, T604, D574, K182, Y200, L518, E554, T572, Q675, D1153, E180, R21, V83, K97, H146, K147, N164, Q183, G184, N185, F186, P209, S256, G257, K356, L368, I410, P521, N658, I666, G798, T883, S1003, A1020, E1144, D1199 und C1243, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • In Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung mindestens 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder sogar mehr verschiedene RNA-Spezies, die mindestens eine kodierende Sequenz kodieren, die mindestens ein SARS-CoV-2-Spike-Protein oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon kodiert, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden besteht: N460K, K444M, K444R, K444T, V445P, E484R, F486P, K356T, D574V, T604I, Q52H, K147N, K182N, Y200C, T478Q, L518V, E554K, Q675H, T572I, D1153Y, E180V, P25S, V83A, H146Q, K147E, Q183E, I210V, L212S, V213E, D215H, H245N, G252V, G257D, G257S, G339H, L368I, N450D, F486S, F490V, N658S, G798D, S1003I, A1020S, D1199N, K97R, N164K, P209L, S256L, I666V, R21G, H146K, G184V, N185D, F186L, P521S, T883I, E1144Q, C1243F, D80Y, T547I oder I410V, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • In diesem Zusammenhang ist es bevorzugt, dass die verschiedenen SARS-CoV-2-Spike-Proteine oder präfusionsstabilisierten Spike-Proteine Aminosäureänderungen im Spike-Protein aufweisen:
    • • K444T und N460K;
    • • K444M und N460K;
    • • N460K und E180V,
    • • N460K und D215H,
    • • N460K und P521S,
    • • N460K und D80Y,
    • • N460K und G184V,
    • • N460K und N185D,
    • • N460K und T883I,
    • • N460K und E1144Q,
    • • N460K und Q613H,
    • • V83A, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, L368I, V445P, N460K, und F486S;
    • • N460K und F490S;
    • • N460K, R346T und F490S;
    • • N460K, R346T, F490S und Y144del;
    • • N460K und D614G;
    • • N460K, D614G und L452R;
    • • N460K, K444T und R346T;
    • • N460K, K444M und Y144del;
    • • N460K, G252V. und Y144del;
    • • G339H und R346T;
    • • F486S und R346T;
    • • F486S, D1199N, und R346T;
    • • N658S und R346T;
    • • T604I und L452R;
    • • K444M, A1020S und D614G;
    • • V83A, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, L368I, V445P, N460K, F486S und F490S;
    • • N460K, D614G und F490S;
    • • N460K, R346T, D614G und F490S;
    • • N460K, R346T, F490S, D614G und Y144del;
    • • N460K, D614G und L452R;
    • • N460K, K444T, D614G und R346T;
    • • N460K, K444M, D614G und Y144del;
    • • N460K, G252V, D614G und Y144del;
    • • G339H, D614G und R346T;
    • • F486S, D614G und R346T;
    • • F486S, D1199N, D614G und R346T;
    • • N658S, D614G und R346T
    • • T604I, D614G und L452R;
    • • F486P und F490S;
    • • F486P, R346T und F490S;
    • • F486P, R346, F490 und Y144del;
    • • F486P und D614G;
    • • N460K, F486P und F490S;
    • • N460K, F486P, R346T und F490S;
    • • N460K, F486P, R346T, F490S und Y144del;
    • • N460K, F486P und D614del;
    • • P209L und L452M;
    • • P209L und D614G;
    • • P209L und Y144del;
    • • P209L, L452M und Y144del;
    • • S256L und L452M;
    • • S256L und D164G;
    • • S256L und Y144del;
    • • S256L, L452M und Y144del;
    • • P209L, S256L und L452M;
    • • P209L, S256L und D164G;
    • • P209L, S256L und Y144del;
    • • P209L, S256L, L452M und Y144del;
    • • K356T und F490S;
    • • K356T und R346T;
    • • K356T und D614G;
    • • K356T, F490S und R346T;
    • • K356T, F490S, R346T und D614G;
    • • I666V und R346T;
    • • 1666V und D614G;
    • • I666V, R346T und D614G;
    • • N460K und I666V;
    • • N460K, 1666V und R346T;
    • • N460K, 1666V und D614G;
    • • N164K und K444R;
    • • N164K und L452M;
    • • N164K und D614G;
    • • R21G und F186L,
    • • I410V und P521S,
    • • N460K, E180V, T478R und F486P,
    • • N460K, K444T und L452R,
    • • N164K, K444R und L452M;
    • • N164K, K444R, L452M und D614G;
    • • N460K, N164K und K444R;
    • • N460K, N164K und L452M;
    • • N460K, N164K und D614G;
    • • N460K, N164K, K444R und L452M;
    • • N460K, N164K, K444R, L452M und D614G;
    • • N460K, D215G und Q613H;
    • • N460K und K182N;
    • • N460K und Y200C;
    • • N460K und Q615H;
    • • N460K und L518V;
    • • N460K und E554K;
    • • N460K und T572I;
    • • N460K, K182N und D614G;
    • • N460K, Y200C und D614G;
    • • N460K, Q615H und D614G;
    • • N460K, L518V und D614G;
    • • N460K, E554K und D614G;
    • • N460K, T572I und D614G;
    • • N460K, K182N und F490S;
    • • N460K, Y200C und F490S;
    • • N460K, Q615H und F490S;
    • • N460K, L518V und F490S;
    • • N460K, E554K und F490S,
    • • N460K, T572I und F490S,
    • • N460K, K182N, R346T und F490S,
    • • N460K, Y200C, R346T und F490S,
    • • N460K, Q615H, R346T und F490S,
    • • N460K, L518V, R346T und F490S,
    • • N460K, E554K, R346T und F490S,
    • • N460K, T572I, R346T und F490S,
    • • N460K, K182N, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, Y200C, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, Q615H, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, L518V, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, E554K, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, T572I, R346T, F490S und Y144del,
    • • K182N und F490S,
    • • K182N und D614G,
    • • K182N und Y144del,
    • • K182N und F486S,
    • • K182N und R346T,
    • • Y200C und F490S,
    • • Y200C und D614G,
    • • Y200C und Y144del,
    • • Y200C und F486S,
    • • Y200C und R346T,
    • • N460K, K182N, F486P, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, Y200C, F486P, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, Q615H, F486P, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, L518V, F486P, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, E554K, F486P, R346T, F490S und Y144del,
    • • N460K, T572I, F486P, R346T, F490S und Y144del,
    • • K182N und F490S,
    • • K182N und D614G,
    • • K182N und Y144del,
    • • K182N und F486S,
    • • K182N und R346T,
    • • Y200C und F490S,
    • • Y200C und D614G,
    • • Y200C und Y144del,
    • • Y200C und F486S,
    • • Y200C und R346T,
    • • K182N, D614G und F490S,
    • • K182N, D614G und Y144del,
    • • K182N, D614G und F486S,
    • • K182N, D614G und R346T,
    • • Y200C, D614G und F490S,
    • • Y200C, D614G und Y144del,
    • • Y200C, D614G und F486S,
    • • Y200C, D614G und R346T,
    • • Q615H, D614G und F490S,
    • • Q615H, D614G und Y144del,
    • • Q615H, D614G und F486S,
    • • Q615H, D614G und R346T,
    • • L518V, D614G und F490S,
    • • L518V, D614G und Y144del,
    • • L518V, D614G und F486S,
    • • L518V, D614G und R346T,
    • • E554K, D614G und F490S,
    • • E554K, D614G und Y144del,
    • • E554K, D614G und F486S,
    • • E554K, D614G und R346T,
    • • T572I, D614G und F490S,
    • • T572I, D614G und Y144del,
    • • T572I, D614G und F486S,
    • • T572I, D614G und R346T,
    • • D1153Y und D614G,
    • • D1153Y und F486S,
    • • D1153Y und R346T;
    • • D1153Y und L452R;
    • • D1153Y, D614G und F486S;
    • • D1153Y, D614G und R346T;
    • • D1153Y, D614G und L452R;
    • • D1153Y, D614G, R346T und F486S;
    • • D1153Y, D614G, R346T und L452R;
    • • D1153Y, D614G, R346T, F486S und L452R;
    • • V83A, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, L368I, V445P, N460K, F486P, D614G, und F490S; oder
    • • V83A, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, L368I, V445P, N460K, F486S, D614G und F490S.
  • In diesem Zusammenhang können die verschiedenen SARS-CoV-2-Spike-Proteine oder präfusionsstabilisierte Spike-Proteine Aminosäureänderungen im Spike-Protein aufweisen:
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (BQ.1.1),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, I666V, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (BQ.1.2),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, Y144del, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (BQ.1.18),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, und N969K (XBB.1),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.1.5),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, E180V, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478R, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.1.16),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, E180V, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478R, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, T547I D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.1.16.1),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, D215H, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.1.17.1),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.1.22),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, D253G, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, P521S, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.2.3),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, D80Y, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, D253G, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, P521S, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.2.3.1),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, G184V, V213E, D253G, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, P521S, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.2.3.2),
    • • L18F, T19R, R21G, T95I, W152L, E156G, F157del, R158del, F186L, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446D, S477N, L452R T478K, E484A, F486P, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, P621S, H655Y, N679K, P681H, A706V N764K, D796Y, Q954H, N969K, T1117I (XAY-2),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146K, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (FD.2),
    • • T19I, P25S, G142D, Y144del, E156G, F157del, R158del, P209L, L212S, D215H, A222V, A243del, L244del, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, L452M, S477N, T478K, E484A, F486P, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N703I, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBC.1),
    • • T19I, P25S, K97R, G142D, Y144del, E156G, F157del, R158del, P209L, L212S, D215H, A222V, A243del, L244del, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, F486P, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N703I, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBC.2),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, M153T, N164K, V213G, H245N, G257D, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444R, N450D, L452M, N460K, S477N, T478K, E484R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (CM.2),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T, K356T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (BN.1),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBF),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K, und A1020S (BF.5),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, und N969K (BA.2.75),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V V213G, G257S, G339H, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, Q498R, N501Y, Y505H, D574V, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, und N969K (BA.2.75.1),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, und N969K, D1199N (BA.2.75.2),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, und N969K (BM1.1),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, und N969K (BM.1.1.1),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, Q498R, N501Y, Y505H, T604I, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K, und D1199N (CA.1),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, Y144del, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444M, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, und N969K (BU.1),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, S477N, T478K, V483A, E484A, F490V, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, G798D, Q954H, N969K, und S1003I (BJ.1),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G339H, R346T, L368I, D405N, N440K, V445P, G446S, S477N, T478K, V483A, E484A, F490V, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, G798D, Q954H, N969K, und S1003I (BJ.1.v1),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, R346T, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (BF.7),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, R346T, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K, C1243F (BF.7.14),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, G446S, N460K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (CH.1.1),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, N185D, I210V V213G, G257S, G339H, R346T S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, G446S, N460K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486S Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (CH.1.1.1),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V V213G, G257S, G339H, R346T S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, G446S, N460K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486S Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, T883I, Q954H, N969K (CH.1.1.2),
    • • T19I, L24del, L25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, delY144, V213G, D253G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K, E1144Q (DU.1),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, Q613H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (EG.1),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, I410V, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, P521S, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (EU.1.1),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, D215G, G257S, G339H, R346T S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, G446S, N460K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486S, Q498R, N501Y, Y505H, Q613H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K(FK.1),
    • • T19I, P25S, G142D, Y144del, E156G, F157del, R158del, P209L, L212S, D215H, A222V, A243del, L244del, S256L, R346S, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, L452R, S477N, T478K, E484A, F486P, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N703I, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBC.1.6),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, Q52H, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, F456L, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (EG.5.1),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, F456L, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (EG.5/FE.1/XBB.1.18.1.1),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, K182N, Q183E, V213E, D253G, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, P521S, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.2.3.3),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, D253G, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478Q, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, P521S, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.2.4),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, L518V, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (GB.1),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, A701V, N764K, D796Y, Q954H, N969K (FL.1/FL.1.3),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147N, M153T, N164K, V213G, H245N, G257D, G339D, G339H, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444R, G446S, N450D, L452M, N460K, S477N, T478K, E484R, F486S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (FV.1),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, E180V, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, F456L, N460K, S477N, T478R, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.1.16.6),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, E554K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.1.19.1),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, Y200C, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB.1.22.1),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, Q675H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (EL.1),
    • • L18F, T19R, R21G, T95I, G142D, W152L, E156G, F157del, R158del, F186L, V213G, D253G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446D, S477N, L452R T478K, E484A, F486P, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, P621S, H655Y, N679K, P681H, A706V N764K, D796Y, Q954H, N969K, D1153Y, T1117I (XAY-1.1.1),
    • • T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, K356T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, T572I, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K (XBB. 1.5.44).
  • In Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung (z.B. multivalente Zusammensetzung) 2, 3, 4 oder 5 RNA-Spezies, wobei die RNA-Spezies eine Nukleinsäuresequenz umfassen oder aus einer Nukleinsäuresequenz bestehen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe bestehend aus SEQ-ID-NR. ausgewählt ist: 102-112, 171-176, 221-239, 260, 261, 263, 290-302 und gegebenenfalls mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoff, wobei jede der 2, 3, 4 oder 5 Nukleinsäurespezies ein anderes SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert.
  • In Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung (z.B. multivalente Zusammensetzung) 2, 3, 4 oder 5 RNA-Spezies, wobei die RNA-Spezies eine Nukleinsäuresequenz umfassen oder aus einer Nukleinsäuresequenz bestehen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe bestehend aus SEQ-ID-NR. ausgewählt ist: 127-137, 177-182, 240-258, 303-315 und gegebenenfalls mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Hilfsstoff, wobei jede der 2, 3, 4 oder 5 Nukleinsäurespezies ein anderes SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert.
  • Im Folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen einer multivalenten Zusammensetzung beschrieben.
  • In Ausführungsformen umfasst die multivalente Zusammensetzung eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 1, wobei die multivalente Zusammensetzung zusätzlich mindestens 2, 3, 4 weitere RNA-Spezies umfasst, ausgewählt aus
    • i) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 102 oder 127; und/oder
    • ii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 103 oder 128; und/oder
    • iii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 104 oder 129; und/oder
    • iv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 105 oder 130; und/oder
    • v) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 106 oder 131; und/oder
    • vi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 107 oder 132; und/oder
    • vii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 108 oder 133; und/oder
    • viii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 109 oder 134; und/oder
    • ix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 110 oder 135; und/oder
    • x) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 111 oder 136; und/oder
    • xi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 112 oder 137; und/oder
    • xii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 171 oder 177; und/oder
    • xiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 172 oder 178; und/oder
    • xiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 173 oder 179; und/oder
    • xv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 174 oder 180; und/oder
    • xvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 175 oder 181; und/oder
    • xvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 176 oder 182; und/oder
    • xviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 221 oder 240, und/oder
    • xix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 222 oder 241, und/oder
    • xx) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 223 oder 242, und/oder
    • xxi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 224 oder 243, und/oder
    • xxii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 225 oder 244, und/oder
    • xxiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 226 oder 245, und/oder
    • xxiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 227 oder 246, und/oder
    • xxv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 228 oder 247, und/oder
    • xxvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 229 oder 248, und/oder
    • xxvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 230 oder 249, und/oder
    • xxviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 231 oder 250, und/oder
    • xxix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 232 oder 251, und/oder
    • xxx) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 233 oder 252, und/oder
    • xxxi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 234 oder 253, und/oder
    • xxxii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 235 oder 254, und/oder
    • xxxiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 236 oder 255, und/oder
    • xxxiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 237 oder 256, und/oder
    • xxxv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 238 oder 257, und/oder
    • xxxvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 239 oder 258, und/oder
    • xxxvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 290 oder 303, und/oder
    • xxxviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 291 oder 304, und/oder
    • xxxix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 292 oder 305, und/oder
    • xxxx) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 293 oder 306, und/oder
    • xxxxi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 294 oder 307, und/oder
    • xxxxii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 295 oder 308, und/oder
    • xxxxiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 296 oder 309, und/oder
    • xxxxiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 297 oder 310, und/oder
    • xxxxv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 298 oder 311, und/oder
    • xxxxvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 299 oder 312, und/oder
    • xxxxvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 300 oder 313, und/oder
    • xxxxviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 301 oder 314, und/oder
    • xxxxix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 302 oder 315.
  • In bestimmten Fällen umfasst die multivalente Zusammensetzung mindestens
    • i) eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 45, und ii) eine weitere RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 1.
  • In bestimmten Fällen umfasst die multivalente Zusammensetzung mindestens
    • i) eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 162, und
    • ii) eine weitere RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 1.
  • In Ausführungsformen umfasst die multivalente Zusammensetzung eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 2, wobei die multivalente Zusammensetzung zusätzlich mindestens 2, 3, 4 weitere RNA-Spezies umfasst, ausgewählt aus
    • i) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 102 oder 127; und/oder
    • ii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 103 oder 128; und/oder
    • iii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 104 oder 129; und/oder
    • iv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 105 oder 130; und/oder
    • v) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 106 oder 131; und/oder
    • vi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 107 oder 132; und/oder
    • vii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 108 oder 133; und/oder
    • viii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 109 oder 134; und/oder
    • ix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 110 oder 135; und/oder
    • x) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 111 oder 136; und/oder
    • xi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 112 oder 137; und/oder
    • xii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 171 oder 177; und/oder
    • xiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 172 oder 178; und/oder
    • xiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 173 oder 179; und/oder
    • xv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 174 oder 180; und/oder
    • xvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 175 oder 181; und/oder
    • xvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 176 oder 182; und/oder
    • xviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 221 oder 240, und/oder
    • xix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 222 oder 241, und/oder
    • xx) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 223 oder 242, und/oder
    • xxi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 224 oder 243, und/oder
    • xxii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 225 oder 244, und/oder
    • xxiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 226 oder 245, und/oder
    • xxiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 227 oder 246, und/oder
    • xxv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 228 oder 247, und/oder
    • xxvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 229 oder 248, und/oder
    • xxvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 230 oder 249, und/oder
    • xxviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 231 oder 250, und/oder
    • xxix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 232 oder 251, und/oder
    • xxx) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 233 oder 252, und/oder
    • xxxi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 234 oder 253, und/oder
    • xxxii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 235 oder 254, und/oder
    • xxxiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 236 oder 255, und/oder
    • xxxiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 237 oder 256, und/oder
    • xxxv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 238 oder 257, und/oder
    • xxxvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 239 oder 258, und/oder
    • xxxvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 290 oder 303, und/oder
    • xxxviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 291 oder 304, und/oder
    • xxxix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 292 oder 305, und/oder
    • xxxx) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 293 oder 306, und/oder
    • xxxxi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 294 oder 307, und/oder
    • xxxxii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 295 oder 308, und/oder
    • xxxxiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 296 oder 309, und/oder
    • xxxxiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 297 oder 310, und/oder
    • xxxxv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 298 oder 311, und/oder
    • xxxxvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 299 oder 312, und/oder
    • xxxxvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 300 oder 313, und/oder
    • xxxxviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 301 oder 314, und/oder
    • xxxxix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 302 oder 315.
  • In bestimmten Fällen umfasst die multivalente Zusammensetzung mindestens
    • i) eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 45, und ii) eine weitere RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 2.
  • In bestimmten Fällen umfasst die multivalente Zusammensetzung mindestens
    • i) eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 162, und
    • ii) eine weitere RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 2.
  • In Ausführungsformen umfasst die multivalente Zusammensetzung eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 56, wobei die multivalente Zusammensetzung zusätzlich mindestens 2, 3, 4 weitere RNA-Spezies umfasst, ausgewählt aus
    • i) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 102 oder 127; und/oder
    • ii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 103 oder 128; und/oder
    • iii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 104 oder 129; und/oder
    • iv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 105 oder 130; und/oder
    • v) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 106 oder 131; und/oder
    • vi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 107 oder 132; und/oder
    • vii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 108 oder 133; und/oder
    • viii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 109 oder 134; und/oder
    • ix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 110 oder 135; und/oder
    • x) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 111 oder 136; und/oder
    • xi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 112 oder 137; und/oder
    • xii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 171 oder 177; und/oder
    • xiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 172 oder 178; und/oder
    • xiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 173 oder 179; und/oder
    • xv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 174 oder 180; und/oder
    • xvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 175 oder 181; und/oder
    • xvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 176 oder 182; und/oder
    • xviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 221 oder 240, und/oder
    • xix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 222 oder 241, und/oder
    • xx) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 223 oder 242, und/oder
    • xxi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 224 oder 243, und/oder
    • xxii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 225 oder 244, und/oder
    • xxiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 226 oder 245, und/oder
    • xxiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 227 oder 246, und/oder
    • xxv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 228 oder 247, und/oder
    • xxvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 229 oder 248, und/oder
    • xxvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 230 oder 249, und/oder
    • xxviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 231 oder 250, und/oder
    • xxix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 232 oder 251, und/oder
    • xxx) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 233 oder 252, und/oder
    • xxxi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 234 oder 253, und/oder
    • xxxii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 235 oder 254, und/oder
    • xxxiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 236 oder 255, und/oder
    • xxxiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 237 oder 256, und/oder
    • xxxv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 238 oder 257, und/oder
    • xxxvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 239 oder 258, und/oder
    • xxxvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 290 oder 303, und/oder
    • xxxviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 291 oder 304, und/oder
    • xxxix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 292 oder 305, und/oder
    • xxxx) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 293 oder 306, und/oder
    • xxxxi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 294 oder 307, und/oder
    • xxxxii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 295 oder 308, und/oder
    • xxxxiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 296 oder 309, und/oder
    • xxxxiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 297 oder 310, und/oder
    • xxxxv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 298 oder 311, und/oder
    • xxxxvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 299 oder 312, und/oder
    • xxxxvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 300 oder 313, und/oder
    • xxxxviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 301 oder 314, und/oder
    • xxxxix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 302 oder 315.
  • In bestimmten Fällen umfasst die multivalente Zusammensetzung mindestens
    • i) eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 45, und ii) eine weitere RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 56.
  • In bestimmten Fällen umfasst die multivalente Zusammensetzung mindestens
    • i) eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 162, und
    • ii) eine weitere RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 56.
  • In Ausführungsformen umfasst die multivalente Zusammensetzung eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 63, wobei die multivalente Zusammensetzung zusätzlich mindestens 2, 3, 4 weitere RNA-Spezies umfasst, ausgewählt aus
    • i) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 102 oder 127; und/oder
    • ii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 103 oder 128; und/oder
    • iii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 104 oder 129; und/oder
    • iv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 105 oder 130; und/oder
    • v) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 106 oder 131; und/oder
    • vi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 107 oder 132; und/oder
    • vii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 108 oder 133; und/oder
    • viii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 109 oder 134; und/oder
    • ix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 110 oder 135; und/oder
    • x) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 111 oder 136; und/oder
    • xi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 112 oder 137; und/oder
    • xii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 171 oder 177; und/oder
    • xiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 172 oder 178; und/oder
    • xiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 173 oder 179; und/oder
    • xv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 174 oder 180; und/oder
    • xvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 175 oder 181; und/oder
    • xvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 176 oder 182; und/oder
    • xviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 221 oder 240, und/oder
    • xix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 222 oder 241, und/oder
    • xx) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 223 oder 242, und/oder
    • xxi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 224 oder 243, und/oder
    • xxii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 225 oder 244, und/oder
    • xxiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 226 oder 245, und/oder
    • xxiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 227 oder 246, und/oder
    • xxv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 228 oder 247, und/oder
    • xxvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 229 oder 248, und/oder
    • xxvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 230 oder 249, und/oder
    • xxviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 231 oder 250, und/oder
    • xxix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 232 oder 251, und/oder
    • xxx) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 233 oder 252, und/oder
    • xxxi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 234 oder 253, und/oder
    • xxxii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 235 oder 254, und/oder
    • xxxiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 236 oder 255, und/oder
    • xxxiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 237 oder 256, und/oder
    • xxxv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 238 oder 257, und/oder
    • xxxvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 239 oder 258, und/oder
    • xxxvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 290 oder 303, und/oder
    • xxxviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 291 oder 304, und/oder
    • xxxix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 292 oder 305, und/oder
    • xxxx) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 293 oder 306, und/oder
    • xxxxi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 294 oder 307, und/oder
    • xxxxii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 295 oder 308, und/oder
    • xxxxiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 296 oder 309, und/oder
    • xxxxiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 297 oder 310, und/oder
    • xxxxv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 298 oder 311, und/oder
    • xxxxvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 299 oder 312, und/oder
    • xxxxvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 300 oder 313, und/oder
    • xxxxviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 301 oder 314, und/oder
    • xxxxix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 302 oder 315.
  • In Ausführungsformen umfasst die multivalente Zusammensetzung eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 66, wobei die multivalente Zusammensetzung zusätzlich mindestens 2, 3, 4 weitere RNA-Spezies umfasst, ausgewählt aus
    • i) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 102 oder 127; und/oder
    • ii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 103 oder 128; und/oder
    • iii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 104 oder 129; und/oder
    • iv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 105 oder 130; und/oder
    • v) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 106 oder 131; und/oder
    • vi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 107 oder 132; und/oder
    • vii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 108 oder 133; und/oder
    • viii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 109 oder 134; und/oder
    • ix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 110 oder 135; und/oder
    • x) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 111 oder 136; und/oder
    • xi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 112 oder 137; und/oder
    • xii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 171 oder 177; und/oder
    • xiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 172 oder 178; und/oder
    • xiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 173 oder 179; und/oder
    • xv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 174 oder 180; und/oder
    • xvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 175 oder 181; und/oder
    • xvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 176 oder 182 und/oder
    • xviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 221 oder 240, und/oder
    • xix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 222 oder 241, und/oder
    • xx) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 223 oder 242, und/oder
    • xxi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 224 oder 243, und/oder
    • xxii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 225 oder 244, und/oder
    • xxiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 226 oder 245, und/oder
    • xxiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 227 oder 246, und/oder
    • xxv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 228 oder 247, und/oder
    • xxvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 229 oder 248, und/oder
    • xxvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 230 oder 249, und/oder
    • xxviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 231 oder 250, und/oder
    • xxix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 232 oder 251, und/oder
    • xxx) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 233 oder 252, und/oder
    • xxxi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 234 oder 253, und/oder
    • xxxii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 235 oder 254, und/oder
    • xxxiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 236 oder 255, und/oder
    • xxxiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 237 oder 256, und/oder
    • xxxv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 238 oder 257, und/oder
    • xxxvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 239 oder 258, und/oder
    • xxxvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 290 oder 303, und/oder
    • xxxviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 291 oder 304, und/oder
    • xxxix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 292 oder 305, und/oder
    • xxxx) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 293 oder 306, und/oder
    • xxxxi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 294 oder 307, und/oder
    • xxxxii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 295 oder 308, und/oder
    • xxxxiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 296 oder 309, und/oder
    • xxxxiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 297 oder 310, und/oder
    • xxxxv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 298 oder 311, und/oder
    • xxxxvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 299 oder 312, und/oder
    • xxxxvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 300 oder 313, und/oder
    • xxxxviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 301 oder 314, und/oder
    • xxxxix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 302 oder 315.
  • In Ausführungsformen umfasst die multivalente Zusammensetzung eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 67, wobei die multivalente Zusammensetzung zusätzlich mindestens 2, 3, 4 weitere RNA-Spezies umfasst, ausgewählt aus
    • i) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 102 oder 127; und/oder
    • ii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 103 oder 128; und/oder
    • iii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 104 oder 129; und/oder
    • iv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 105 oder 130; und/oder
    • v) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 106 oder 131; und/oder
    • vi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 107 oder 132; und/oder
    • vii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 108 oder 133; und/oder
    • viii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 109 oder 134; und/oder
    • ix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 110 oder 135; und/oder
    • x) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 111 oder 136; und/oder
    • xi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 112 oder 137; und/oder
    • xii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 171 oder 177; und/oder
    • xiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 172 oder 178; und/oder
    • xiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 173 oder 179; und/oder
    • xv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 174 oder 180; und/oder
    • xvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 175 oder 181; und/oder
    • xvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 176 oder 182; und/oder
    • xviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 221 oder 240, und/oder
    • xix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 222 oder 241, und/oder
    • xx) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 223 oder 242, und/oder
    • xxi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 224 oder 243, und/oder
    • xxii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 225 oder 244, und/oder
    • xxiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 226 oder 245, und/oder
    • xxiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 227 oder 246, und/oder
    • xxv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 228 oder 247, und/oder
    • xxvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 229 oder 248, und/oder
    • xxvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 230 oder 249, und/oder
    • xxviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 231 oder 250, und/oder
    • xxix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 232 oder 251, und/oder
    • xxx) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 233 oder 252, und/oder
    • xxxi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 234 oder 253, und/oder
    • xxxii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 235 oder 254, und/oder
    • xxxiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 236 oder 255, und/oder
    • xxxiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 237 oder 256, und/oder
    • xxxv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 238 oder 257, und/oder
    • xxxvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 239 oder 258, und/oder
    • xxxvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 290 oder 303, und/oder
    • xxxviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 291 oder 304, und/oder
    • xxxix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 292 oder 305, und/oder
    • xxxx) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 293 oder 306, und/oder
    • xxxxi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 294 oder 307, und/oder
    • xxxxii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 295 oder 308, und/oder
    • xxxxiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 296 oder 309, und/oder
    • xxxxiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 297 oder 310, und/oder
    • xxxxv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 298 oder 311, und/oder
    • xxxxvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 299 oder 312, und/oder
    • xxxxvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 300 oder 313, und/oder
    • xxxxviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 301 oder 314, und/oder
    • xxxxix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 302 oder 315.
  • In Ausführungsformen umfasst die multivalente Zusammensetzung eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 162, wobei die multivalente Zusammensetzung zusätzlich mindestens 2, 3, 4 weitere RNA-Spezies umfasst, ausgewählt aus
    • i) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 102 oder 127; und/oder
    • ii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 103 oder 128; und/oder
    • iii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 104 oder 129; und/oder
    • iv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 105 oder 130; und/oder
    • v) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 106 oder 131; und/oder
    • vi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 107 oder 132; und/oder
    • vii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 108 oder 133; und/oder
    • viii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 109 oder 134; und/oder
    • ix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 110 oder 135; und/oder
    • x) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 111 oder 136; und/oder
    • xi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 112 oder 137; und/oder
    • xii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 171 oder 177; und/oder
    • xiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 172 oder 178; und/oder
    • xiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 173 oder 179; und/oder
    • xv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ ID NOs ist: 175 oder 181; und/oder
    • xvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 176 oder 182; und/oder
    • xviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 221 oder 240, und/oder
    • xix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 222 oder 241, und/oder
    • xx) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 223 oder 242, und/oder
    • xxi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 224 oder 243, und/oder
    • xxii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 225 oder 244, und/oder
    • xxiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 226 oder 245, und/oder
    • xxiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 227 oder 246, und/oder
    • xxv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 228 oder 247, und/oder
    • xxvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 229 oder 248, und/oder
    • xxvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 230 oder 249, und/oder
    • xxviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 231 oder 250, und/oder
    • xxix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 232 oder 251, und/oder
    • xxx) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 233 oder 252, und/oder
    • xxxi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 234 oder 253, und/oder
    • xxxii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 235 oder 254, und/oder
    • xxxiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 236 oder 255, und/oder
    • xxxiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 237 oder 256, und/oder
    • xxxv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 238 oder 257, und/oder
    • xxxvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 239 oder 258, und/oder
    • xxxvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 290 oder 303, und/oder
    • xxxviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 291 oder 304, und/oder
    • xxxix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 292 oder 305, und/oder
    • xxxx) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 293 oder 306, und/oder
    • xxxxi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 294 oder 307, und/oder
    • xxxxii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 295 oder 308, und/oder
    • xxxxiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 296 oder 309, und/oder
    • xxxxiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 297 oder 310, und/oder
    • xxxxv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 298 oder 311, und/oder
    • xxxxvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 299 oder 312, und/oder
    • xxxxvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 300 oder 313, und/oder
    • xxxxviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 301 oder 314, und/oder
    • xxxxix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 302 oder 315.
  • In Ausführungsformen umfasst die multivalente Zusammensetzung eine RNA-Spezies, die eine Nukleinsäuresequenz umfasst, die identisch oder zu mindestens 95%, 96%, 97%, 98% oder 99% identisch ist-mit einer der SEQ-ID-NR.: 152, 153, 154, 155, 156, 157 oder 158, wobei die multivalente Zusammensetzung zusätzlich mindestens 2, 3, 4 weitere RNA-Spezies umfasst, ausgewählt aus
    • i) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 102 oder 127; und/oder
    • ii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 103 oder 128; und/oder
    • iii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 104 oder 129; und/oder
    • iv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 105 oder 130; und/oder
    • v) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 106 oder 131; und/oder
    • vi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 107 oder 132; und/oder
    • vii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 108 oder 133; und/oder
    • viii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 109 oder 134; und/oder
    • ix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 110 oder 135; und/oder
    • x) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 111 oder 136; und/oder
    • xi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 112 oder 137; und/oder
    • xii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 171 oder 177; und/oder
    • xiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 172 oder 178; und/oder
    • xiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 173 oder 179; und/oder
    • xv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ ID NOs ist: 175 oder 181; und/oder
    • xvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 176 oder 182; und/oder
    • xviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 221 oder 240, und/oder
    • xix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 222 oder 241, und/oder
    • xx) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 223 oder 242, und/oder
    • xxi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 224 oder 243, und/oder
    • xxii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 225 oder 244, und/oder
    • xxiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 226 oder 245, und/oder
    • xxiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 227 oder 246, und/oder
    • xxv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 228 oder 247, und/oder
    • xxvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 229 oder 248, und/oder
    • xxvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 230 oder 249, und/oder
    • xxviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 231 oder 250, und/oder
    • xxix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 232 oder 251, und/oder
    • xxx) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 233 oder 252, und/oder
    • xxxi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 234 oder 253, und/oder
    • xxxii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 235 oder 254, und/oder
    • xxxiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 236 oder 255, und/oder
    • xxxiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 237 oder 256, und/oder
    • xxxv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 238 oder 257, und/oder
    • xxxvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 239 oder 258, und/oder
    • xxxvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 290 oder 303, und/oder
    • xxxviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 291 oder 304, und/oder
    • xxxix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 292 oder 305, und/oder
    • xxxx) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 293 oder 306, und/oder
    • xxxxi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 294 oder 307, und/oder
    • xxxxii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 295 oder 308, und/oder
    • xxxxiii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 296 oder 309, und/oder
    • xxxxiv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 297 oder 310, und/oder
    • xxxxv) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 298 oder 311, und/oder
    • xxxxvi) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 299 oder 312, und/oder
    • xxxxvii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 300 oder 313, und/oder
    • xxxxviii) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 301 oder 314, und/oder
    • xxxxix) eine RNA-Spezies eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer der SEQ-ID-NR. ist: 302 oder 315.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist die Zusammensetzung, wie die multivalente Zusammensetzung, für einen Impfstoff gegen B.1.1.529 (Omicron), BA.1 (Omicron), BA.2 (Omicron), BA.4 (Omicron), BA.5 (Omicron), B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma), B.1.617.2 (Delta), C.37 (Lambda), BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44.
  • In weiteren Ausführungsformen ist die Zusammensetzung, wie die multivalente Zusammensetzung, für einen Impfstoff gegen neu auftretende SARS-CoV-2-Varianten geeignet.
  • In Ausführungsformen wird die RNA, wie sie in der Zusammensetzung enthalten ist, in einer Menge von etwa 100 ng bis etwa 500 µg, in einer Menge von etwa 1 µg bis etwa 200 µg, in einer Menge von etwa 1 µg bis etwa 100 µg, in einer Menge von etwa 5 µg bis etwa 100 µg, vorzugsweise in einer Menge von etwa 10 µg bis etwa 50 µg bereitgestellt, insbesondere in einer Menge von etwa 1 µg, 2 µg, 3 µg, 4 µg, 5 µg, 6 µg, 7 µg, 8 µg, 9 µg, 10 µg, 11 µg, 12 µg, 13 µg, 14 µg, 15 µg, 20 µg, 25 µg, 30 µg, 35 µg, 40 µg, 45 µg, 50 µg, 55 µg, 60 µg, 65 µg, 70 µg , 75 pg, 80 µg, 85 pg, 90 µg, 95 pg oder 100 µg.
  • Falls die Zusammensetzung eine Vielzahl oder mindestens mehr als eine der hier definierten RNA-Spezies umfasst (multivalente Zusammensetzung), wird die RNA-Menge für jede RNA-Spezies in einer Menge von etwa 100 ng bis etwa 500 µg, in einer Menge von etwa 1 µg bis etwa 200 µg, in einer Menge von etwa 1 µg bis etwa 100 µg, in einer Menge von etwa 5 µg bis etwa 100 µg, vorzugsweise in einer Menge von etwa 10 µg bis etwa 50 µg, insbesondere in einer Menge von etwa 1 µg, 2 µg, 3 µg, 4 µg, 5 µg, 6 µg, 7 µg, 8 µg, 9 µg, 10 µg, 11 µg, 12 µg, 13 µg, 14 µg, 15 µg, 20 µg, 25 µg, 30 µg, 35 µg, 40 µg, 45 µg, 50 µg, 55 µg, 60 µg, 65 µg, 70 µg, 75 µg, 80 µg, 85 pg, 90 µg, 95 µg oder 100 µg.
  • In einigen Ausführungsformen ist die RNA-Menge für jede RNA-Spezies im Wesentlichen gleich groß. In anderen Ausführungsformen wird die RNA-Menge für jede RNA-Spezies äquimolar gewählt.
  • Komplexierung
  • In Ausführungsformen des zweiten Aspekts ist die mindestens eine RNA, wie die mindestens eine mRNA, mit einer weiteren Verbindung komplexiert oder assoziiert, um eine komplexierte formulierte Zusammensetzung zu erhalten. Eine komplexierte Formulierung kann die Funktion eines Transfektionsmittels haben. Eine komplexierte formulierte Zusammensetzung kann auch die Funktion haben, die RNA und/oder mRNA vor dem Abbau zu schützen.
  • In Ausführungsformen des zweiten Aspekts ist die mindestens eine RNA, wie die mindestens eine mRNA und gegebenenfalls die mindestens eine weitere RNA, mit einer oder mehreren kationischen oder polykationischen Verbindung(en), wie einem kationischen oder polykationischen Polymer, einem kationischen oder polykationischen Polysaccharid, einem kationischen oder polykationischen Lipid, einem kationischen oder polykationischen Protein, einem kationischen oder polykationischen Peptid oder beliebigen Kombinationen davon, komplexiert oder assoziiert, oder zumindest teilweise komplexiert oder teilweise assoziiert.
  • Der hier verwendete Begriff „kationische oder polykationische Verbindung“ bezieht sich auf ein geladenes Molekül, das bei einem pH-Wert im Bereich von etwa 1 bis 9, bei einem pH-Wert im Bereich von etwa 3 bis 8, bei einem pH-Wert im Bereich von etwa 4 bis 8, bei einem pH-Wert im Bereich von etwa 5 bis 8, bei einem pH-Wert im Bereich von etwa 6 bis 8, bei einem pH-Wert im Bereich von etwa 7 bis 8 oder bei einem physiologischen pH-Wert, z. B. im Bereich von etwa 7,2 bis etwa 7,5, positiv geladen ist. Dementsprechend kann ein kationischer Bestandteil, z. B. ein kationisches Peptid, ein kationisches Protein, ein kationisches Polymer, ein kationisches Polysaccharid oder ein kationisches Lipid jede positiv geladene Verbindung oder jedes positiv geladene Polymer sein, das unter physiologischen Bedingungen positiv geladen ist. Ein „kationisches oder polykationisches Peptid oder Protein“ kann mindestens eine positiv geladene Aminosäure oder mehr als eine positiv geladene Aminosäure enthalten, z. B. ausgewählt aus Arg, His, Lys oder Orn. Dementsprechend fallen auch „polykationische“ Komponenten in den Anwendungsbereich, die unter den gegebenen Bedingungen mehr als eine positive Ladung aufweisen.
  • Die kationischen oder polykationischen Verbindungen können in diesem Zusammenhang aus der folgenden Liste von kationischen oder polykationischen Peptiden oder Proteinen oder Fragmenten davon ausgewählt werden: protamin, Nucleolin, Spermin oder Spermidin oder andere kationische Peptide oder Proteine, wie Poly-L-Lysin (PLL), Poly-Arginin, basische Polypeptide, zelldurchdringende Peptide (CPPs), einschließlich HIV-bindende Peptide, HIV-1-Tat (HIV), von Tat abgeleitete Peptide, Penetratin, von VP22 abgeleitete oder analoge Peptide, HSV VP22 (Herpes simplex), MAP, KALA oder Proteintransduktionsdomänen (PTDs), PpT620, Prolin-reiche Peptide, Arginin-reiche Peptide, Lysin-reiche Peptide, MPG-Peptid(e), Pep-1, L-Oligomere, Calcitonin-Peptid(e), Antennapedia-abgeleitete Peptide, pAntp, plsl, FGF, Lactoferrin, Transportan, Buforin-2, Bac715-24, SynB, SynB(1), pVEC, hCT-abgeleitete Peptide, SAP, oder Histone. In einigen Ausführungsformen ist die Nukleinsäure (z. B. DNA oder RNA), z. B. die kodierende RNA, wie die mRNA, mit einem oder mehreren Polykationen, wie Protamin oder Oligofectamin, komplexiert. In bestimmten Fällen ist die Nukleinsäure (z. B. DNA oder RNA), z. B. die kodierende RNA, wie die mRNA, mit Protamin komplexiert.
  • Weitere kationische oder polykationische Verbindungen, die als Transfektions- oder Komplexierungsmittel verwendet werden können, sind kationische Polysaccharide, z. B. Chitosan, Polybren usw.; kationische Lipide, z. B. DOTMA, DMRIE, Di-C14-amidin, DOTIM, SAINT, DC-Chol, BGTC, CTAP, DOPC, DODAP, DOPE: Dioleylphosphatidylethanolamin, DOSPA, DODAB, DOIC, DMEPC, DOGS, DIMRI, DOTAP, DC-6-14, CLIP1, CLIP6, CLIP9, Oligofectamin; oder kationische oder polykationische Polymere, z.B. modifizierte Polyaminosäuren, wie beta-Aminosäure-Polymere oder umgekehrte Polyamide, etc, modifizierte Polyethylene, wie PVP usw., modifizierte Acrylate, wie pDMAEMA usw., modifizierte Amidoamine, wie pAMAM usw., modifizierte Polybetaaminoester (PBAE), wie am Diaminende modifizierte 1,4-Butandioldiacrylat-Co-5-amino-1-pentanol-Polymere usw., dendrimere, wie Polypropylamin-Dendrimere oder Dendrimere auf pAMAM-Basis usw., Polyimin(e), wie PEI, Poly(propylenimin) usw., Polyallylamin, Polymere auf Zuckerbasis, wie Polymere auf Cyclodextrinbasis, Polymere auf Dextranbasis usw, polymere auf Silanbasis, wie PMOXA-PDMS-Copolymere usw., Blockpolymere, die aus einer Kombination von einem oder mehreren kationischen Blöcken (z. B. ausgewählt aus einem kationischen Polymer wie oben) und einem oder mehreren hydrophilen oder hydrophoben Blöcken (z. B. Polyethylenglykol) bestehen; usw.
  • Gemäß verschiedenen Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung mindestens eine RNA, wie mindestens eine mRNA, wie im Zusammenhang mit dem ersten Aspekt definiert, und einen polymeren Träger.
  • Der hier verwendete Begriff „polymerer Träger“ bezieht sich auf eine Verbindung, die den Transport und/oder die Komplexierung einer anderen Verbindung (z. B. einer Nukleinsäure) erleichtert. Ein polymerer Träger ist in der Regel ein Träger, der aus einem Polymer besteht. Ein polymerer Träger kann mit seiner Fracht (z. B. DNA oder RNA) durch kovalente oder nichtkovalente Wechselwirkung verbunden sein. Ein Polymer kann aus verschiedenen Untereinheiten bestehen, z. B. aus einem Copolymer.
  • Geeignete polymere Träger in diesem Zusammenhang sind beispielsweise Polyacrylate, Polyalkycyanoacrylate, Polylactid, Polylactid-Polyglycolid-Copolymere, Polycaprolactone, Dextran, Albumin, Gelatine, Alginat, Kollagen, Chitosan, Cyclodextrine, Protamin, PEGyliertes Protamin, PEGyliertes PLL und Polyethylenimin (PEI), Dithiobis(succinimidylpropionat) (DSP), Dimethyl-3,3'-dithiobispropionimidat (DTBP), poly(ethylenimin)biscarbamat (PEIC), Poly(L-Lysin) (PLL), histidinmodifiziertes PLL, Poly(N-vinylpyrrolidon) (PVP), Poly(propylenimin) (PPI), Poly(amidoamin) (PAMAM), poly(amidoethylenimin) (SS-PAEI), Triehtylentetramin (TETA), Poly(β-aminoester), Poly(4-hydroxy-L-proinester) (PHP), Poly(allylamin), poly(α-[4-aminobutyl]-L-glykolsäure (PAGA), Poly(D,L-Milch-co-glykolsäure (PLGA), Poly(N-ethyl-4-vinylpyridiniumbromid), Poly(phosphazen)e (PPZ), poly(phosphoester)e (PPE), Poly(phosphoramidate)e (PPA), Poly(N-2-hydroxypropylmethacrylamid) (pHPMA), Poly(2-(dimethylamino)ethylmethacrylat) (pDMAEMA), Poly(2-aminoethylpropylenphosphat) PPE_EA), galaktosyliertes Chitosan, N-dodecyliertes Chitosan, Histon, Kollagen und Dextran-Spermin. In einer Ausführungsform kann das Polymer ein inertes Polymer wie z. B. PEG sein, ist aber nicht darauf beschränkt. In einer Ausführungsform kann das Polymer ein kationisches Polymer sein, wie z. B. PEI, PLL, TETA, Poly(allylamin), Poly(N-ethyl-4-vinylpyridiniumbromid), pHPMA und pDMAEMA, ohne darauf beschränkt zu sein. In einer Ausführungsform kann das Polymer ein biologisch abbaubares PEI sein, wie z. B. DSP, DTBP und PEIC, jedoch nicht darauf beschränkt. In einer Ausführungsform kann das Polymer biologisch abbaubar sein, wie z. B. histinmodifiziertes PLL, SS-PAEI, Poly(β-aminoester), PHP, PAGA, PLGA, PPZ, PPE, PPA und PPE-EA, jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Formulierung in Trägern auf Lipidbasis (Verkapselung/Komplexierung in LNPs)
  • In bevorzugten Ausführungsformen des zweiten Aspekts ist die mindestens eine RNA, wie die mindestens eine mRNA und gegebenenfalls die mindestens eine weitere RNA, mit einem oder mehreren Lipiden (z. B. ionisierbaren Lipiden und/oder neutralen Lipiden) komplexiert, eingekapselt, teilweise eingekapselt oder assoziiert, wodurch Träger auf Lipidbasis wie Liposome, Lipid-Nanopartikel (LNP), Lipoplexe und/oder Nanoliposome gebildet werden. In weiteren sehr bevorzugten Ausführungsformen ist die mindestens eine erfindungsgemäße RNA, wie hier offenbart, in Träger auf Lipidbasis eingekapselt.
  • Im Zusammenhang mit der Erfindung wird ein „Träger auf Lipidbasis“ ausgewählt aus Liposomen, Lipid-Nanopartikeln (LNP), Lipoplexen und/oder Nanoliposomen. Die mindestens eine RNA der hierin offenbarten Erfindung kann vollständig oder teilweise in einen Träger auf Lipidbasis eingebaut oder eingekapselt sein, wobei die RNA im Innenraum des Trägers auf Lipidbasis, innerhalb der Lipidschicht/Membran des Trägers auf Lipidbasis oder in Verbindung mit der äußeren Oberfläche des Trägers auf Lipidbasis angeordnet sein kann. Der Einbau einer RNA in Träger auf Lipidbasis wird auch als „Verkapselung“ bezeichnet. Ein „Träger auf Lipidbasis“ ist nicht auf eine bestimmte Morphologie beschränkt und umfasst jede Morphologie, die entsteht, wenn Lipide in einer wässrigen Umgebung in Gegenwart einer RNA kombiniert werden. So fallen beispielsweise ein LNP, ein Liposom, ein Lipidkomplex, ein Lipoplex und dergleichen unter den Begriff „Träger auf Lipidbasis“. Träger auf Lipidbasis können unterschiedliche Größen haben, wie z. B. ein multilamellares Vesikel (MLV), das einen Durchmesser von Hunderten von Nanometern haben und eine Reihe konzentrischer Doppelschichten enthalten kann, die durch schmale wässrige Kompartimente voneinander getrennt sind, ein kleines einzelliges Vesikel (SUV), das einen Durchmesser von weniger als 50 nm haben kann, und ein großes einzelliges Vesikel (LUV), das einen Durchmesser zwischen 50 nm und 500 nm haben kann. Liposomen, eine besondere Art von Trägem auf Lipidbasis, sind mikroskopisch kleine Bläschen mit einem inneren Wasserraum, der durch eine Membran aus einer oder mehreren Doppelschichten von einem äußeren Medium getrennt ist. In einem Liposom befindet sich die RNA in der Regel im inneren wässrigen Raum, der von einem Teil oder dem gesamten Lipidteil des Liposoms umhüllt ist. Zweischichtmembranen von Liposomen werden in der Regel durch amphiphile Moleküle wie Lipide synthetischen oder natürlichen Ursprungs gebildet, die räumlich getrennte hydrophile und hydrophobe Domänen aufweisen. Lipid-Nanopartikel (LNP), eine besondere Art von Trägern auf Lipidbasis, sind mikroskopisch kleine Lipidpartikel mit einem festen Kern oder einem teilweise festen Kern. Typischerweise besteht ein LNP nicht aus einem inneren Wasserraum, der durch eine Doppelschicht von einem äußeren Medium getrennt ist. In einem LNP kann die RNA eingekapselt oder in den Lipidteil des LNP eingebaut sein, der von einem Teil oder dem gesamten Lipidteil des LNP umhüllt ist. Ein LNP kann aus einem beliebigen Lipid bestehen, das in der Lage ist, ein Partikel zu bilden, an das die RNA gebunden werden kann oder in das die RNA eingekapselt werden kann.
  • Der Begriff „eingekapselt“, z. B. inkorporiert, komplexiert, eingekapselt, teilweise eingekapselt, assoziiert, teilweise assoziiert, bezieht sich auf die im Wesentlichen stabile Kombination von RNA mit einem oder mehreren Lipiden zu Trägern auf Lipidbasis (z. B. größere Komplexe oder Assemblies) ohne kovalente Bindung der RNA. Die auf Lipiden basierenden Träger - eingekapselte RNA kann sich ganz oder teilweise im Inneren des auf Lipiden basierenden Trägers (z. B. im Lipidteil und/oder in einem Innenraum) und/oder innerhalb der Lipidschicht/Membran des auf Lipiden basierenden Trägers befinden. Die Verkapselung einer RNA in Träger auf Lipidbasis wird hier auch als „Inkorporation“ bezeichnet, da die RNA vorzugsweise im Inneren der Träger auf Lipidbasis enthalten ist. Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, kann der Zweck des Einbaus oder der Verkapselung von RNA in Träger auf Lipidbasis darin bestehen, die RNA vor einer Umgebung zu schützen, die Enzyme, Chemikalien oder Bedingungen enthalten kann, die die RNA abbauen. Darüber hinaus kann der Einbau von RNA in Träger auf Lipidbasis die Aufnahme der RNA fördern und somit die therapeutische Wirkung der RNA verstärken, wenn sie einer Zelle oder einem Patienten verabreicht wird.
  • In verschiedenen Ausführungsformen überschreitet die erfindungsgemäße RNA, wie hierin offenbart, einen bestimmten Anteil an freier RNA nicht. In einigen Ausführungsformen umfasst der erfindungsgemäße Impfstoff, wie hier offenbart, weniger als etwa 20 % freie RNA, vorzugsweise weniger als etwa 15 % freie RNA, noch bevorzugter weniger als etwa 10 % freie RNA, am meisten bevorzugt weniger als etwa 5 % freie RNA. In verschiedenen Ausführungsformen sind etwa 70 % bis etwa 100 % der RNA im erfindungsgemäßen Impfstoff, wie hier offenbart, in den lipidbasierten Trägern eingekapselt. In einigen Ausführungsformen umfasst der erfindungsgemäße Impfstoff, wie hier offenbart, etwa 80 % eingekapselte RNA (und etwa 20 % freie RNA), etwa 85 % eingekapselte RNA (und etwa 15 % freie RNA), etwa 90 % eingekapselte RNA (und etwa 10 % freie RNA), oder etwa 95 % eingekapselte RNA (und 5 % freie RNA). Der Begriff „eingekapselte RNA“ umfasst die RNA-Moleküle, die in den hier definierten Trägem auf Lipidbasis eingekapselt sind. Der Anteil der eingekapselten RNA wird im Rahmen der Erfindung in der Regel mit einem RiboGreen-Assay bestimmt.
  • Der Begriff „freie RNA“ oder „nicht-komplexierte RNA“ oder „nicht-verkapselte RNA“ umfasst die RNA-Moleküle, die nicht formuliert sind, z. B. verkapselt in einem Träger auf Lipidbasis. Bei der Formulierung des Impfstoffs kann die freie RNA eine Kontamination oder Verunreinigung darstellen. Ein großer Anteil an nicht eingekapselter oder freier RNA kann auch ein Indikator für eine Destabilisierung der Formulierung sein, z. B. für eine Destabilisierung von Trägern auf Lipidbasis. Der Fachmann kann aus einer Vielzahl verschiedener Methoden zur Bestimmung der Menge und/oder des Anteils der freien RNA im Impfstoff wählen. Freie RNA kann durch chromatographische Methoden (z. B. AEX, SEC) oder durch Verwendung von Sonden (z. B. Farbstoffe), die an freie RNA im Impfstoff binden, bestimmt werden. Im Rahmen der Erfindung kann die Menge der freien RNA oder der nicht eingekapselten RNA mit Hilfe eines Farbstofftests bestimmt werden. Geeignete Farbstoffe, die zur Bestimmung der Menge und/oder des Anteils der freien RNA verwendet werden können, sind RiboGreen®, PicoGreen®, OliGreen®, QuantiFluor® RNA, Qubit® RNA, Quant-iT™ RNA, TOTO®-1 und YOYO®-1. Solche Farbstoffe eignen sich zur Unterscheidung zwischen freier RNA und verkapselter RNA. Referenzstandards, die aus definierten Mengen freier RNA oder verkapselter RNA bestehen, können verwendet und mit dem jeweiligen Reagenz (z. B. RiboGreen®-Reagenz (Anregung 500 nm/Emission 525 nm)) gemäß den Anweisungen des Lieferanten gemischt werden. In der Regel wird die freie RNA mit dem Quant-iT RiboGreen RNA-Reagenz gemäß den Anweisungen des Herstellers quantifiziert. Der Anteil der freien RNA wird in der Regel mit einem RiboGreen-Assay bestimmt.
  • Die Liposomen, Lipid-Nanopartikel (LNPs), Lipoplexe und/oder Nanoliposomen - inkorporierte RNA kann sich ganz oder teilweise im Inneren der Liposomen, Lipid-Nanopartikel (LNPs), Lipoplexe und/oder Nanoliposomen, innerhalb der Lipidschicht/Membran oder in Verbindung mit der Außenfläche der Lipidschicht/Membran befinden.
  • Der Einbau von RNA in Liposomen/LNPs wird hier auch als „Verkapselung“ bezeichnet, wobei die RNA vollständig im Innenraum der Liposomen, Lipid-Nanopartikel (LNPs), Lipoplexe und/oder Nanoliposomen enthalten ist. Der Zweck des Einbaus von RNA in Liposomen, Lipid-Nanopartikeln (LNP), Lipoplexen und/oder Nanoliposomen besteht darin, die RNA vor einer Umgebung zu schützen, die Enzyme oder Chemikalien oder Bedingungen enthalten kann, die Nukleinsäure abbauen, und/oder vor Systemen oder Rezeptoren, die eine schnelle Ausscheidung der Nukleinsäure bewirken. Darüber hinaus kann die Aufnahme von RNA in Liposomen, Lipid-Nanopartikeln (LNP), Lipoplexen und/oder Nanoliposomen die Aufnahme der RNA fördern und somit die therapeutische Wirkung der RNA, die antigene SARS-CoV-2-Spike-Proteine kodiert, verstärken. Dementsprechend kann die Einarbeitung der mindestens einen RNA in Liposomen, Lipid-Nanopartikel (LNP), Lipoplexe und/oder Nanoliposomen für einen SARS-CoV-2-Impfstoff, z. B. zur intramuskulären und/oder intradermalen Verabreichung, besonders geeignet sein.
  • In diesem Zusammenhang beziehen sich die Begriffe „komplexiert“ oder „assoziiert“ auf die im Wesentlichen stabile Verbindung von RNA mit einem oder mehreren Lipiden zu größeren Komplexen oder Assemblierungen ohne kovalente Bindung.
  • Der Begriff „Lipid-Nanopartikel“, der auch als „LNP“ bezeichnet wird, ist nicht auf eine bestimmte Morphologie beschränkt und umfasst jede Morphologie, die entsteht, wenn ein ionisierbares kationisches Lipid und gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Lipide kombiniert werden, z. B. in einer wässrigen Umgebung und/oder in Gegenwart einer RNA. So fallen beispielsweise ein Liposom, ein Lipidkomplex, ein Lipoplex und dergleichen in den Bereich der Lipid-Nanopartikel (LNP). Liposomen, Lipid-Nanopartikel (LNP), Lipoplexe und/oder Nanoliposomen können unterschiedliche Größen haben, wie z. B. ein multilamellares Vesikel (MLV), das einen Durchmesser von Hunderten von Nanometern haben und eine Reihe konzentrischer Doppelschichten enthalten kann, die durch schmale wässrige Kompartimente getrennt sind, aber nicht darauf beschränkt ist, ein kleines einzelliges Vesikel (SUV), das einen Durchmesser von weniger als 50 nm haben kann, und ein großes einzelliges Vesikel (LUV), das einen Durchmesser zwischen 50 nm und 500 nm haben kann.
  • Die erfindungsgemäßen LNPs sind in geeigneter Weise als mikroskopische Vesikel mit einem inneren Wasserraum gekennzeichnet, der durch eine Membran aus einer oder mehreren Doppelschichten von einem äußeren Medium getrennt ist. Zweischichtmembranen von LNPs werden in der Regel durch amphiphile Moleküle wie Lipide synthetischen oder natürlichen Ursprungs gebildet, die räumlich getrennte hydrophile und hydrophobe Domänen umfassen. Die Doppelschichtmembranen der Liposomen können auch durch amphophile Polymere und Tenside gebildet werden (z. B. Polymerosomen, Niosomen usw.). Im Rahmen der vorliegenden Erfindung dient ein LNP in der Regel dazu, die mindestens eine RNA zu einem Zielgewebe zu transportieren.
  • Dementsprechend wird in bevorzugten Ausführungsformen des zweiten Aspekts die mindestens eine RNA mit einem oder mehreren Lipiden komplexiert, wodurch Lipid-Nanopartikel (LNP) gebildet werden. Vorzugsweise ist das LNP besonders für die intramuskuläre und/oder intradermale Verabreichung geeignet. LNPs bestehen in der Regel aus einem ionisierbaren kationischen Lipid und einem oder mehreren Hilfsstoffen, die aus neutralen Lipiden, geladenen Lipiden, Steroiden und polymerkonjugierten Lipiden (z. B. PEGyliertes Lipid) ausgewählt werden. Die mindestens eine RNA kann im Lipidteil des LNP oder in einem wässrigen Raum eingekapselt sein, der von einem Teil oder dem gesamten Lipidteil des LNP umschlossen ist. Die RNA oder ein Teil davon kann auch mit dem LNP assoziiert und komplexiert sein. Ein LNP kann aus jedem Lipid bestehen, das in der Lage ist, ein Partikel zu bilden, an das die RNA gebunden ist oder in dem die eine oder mehrere RNA-Spezies eingekapselt sind. Vorzugsweise enthält die RNA-haltige LNP ein oder mehrere ionisierbare kationische Lipide und ein oder mehrere stabilisierende Lipide. Zu den stabilisierenden Lipiden gehören neutrale Lipide und PEGylierte Lipide.
  • Der Begriff „Phospholipid“ oder „neutrales Lipid“, wie er hier verwendet wird, sind Lipide, die eine Phosphateinheit und eine oder mehrere Kohlenstoffketten, wie z. B. ungesättigte Fettsäureketten, enthalten. Ein neutrales oder Phospholipid kann eine oder mehrere Mehrfachbindungen (z. B. Doppel- oder Dreifachbindungen) enthalten (z. B. eine oder mehrere ungesättigte Bindungen). Bestimmte Phospholipide können die Verschmelzung mit einer Membran erleichtern. Beispielsweise kann ein kationisches Phospholipid mit einem oder mehreren negativ geladenen Phospholipiden einer Membran (z. B. einer zellulären oder intrazellulären Membran) wechselwirken. Die Fusion eines Phospholipids mit einer Membran kann es einem oder mehreren Bestandteilen einer lipidhaltigen Zusammensetzung ermöglichen, die Membran zu durchdringen und so z. B. die Abgabe des einen oder der mehreren Bestandteile an eine Zelle zu ermöglichen.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst das erfindungsgemäße LNP
    • (i) mindestens ein ionisierbares Lipid;
    • (ii) mindestens ein neutrales Lipid;
    • (iii) mindestens ein Steroid oder Steroidanalogon, vorzugsweise Cholesterin; und
    • (iv) mindestens ein polymerkonjugiertes Lipid, vorzugsweise ein PEG-Lipid; worin (i) bis (iv) in einem molaren Verhältnis von etwa 20-60% ionisierbarem kationischem Lipid, 5-25% neutralem Lipid, 25-55% Sterol und 0,5-15% polymerkonjugiertem Lipid vorliegen.
  • Im Zusammenhang mit Lipid-Nanopartikeln wird der Begriff „kationisches Lipid“ hier und in der gesamten Beschreibung austauschbar mit „ionisierbares Lipid“ oder „ionisierbares kationisches Lipid“ verwendet. So kann das kationische Lipid eines LNP in Ausführungsformen kationisierbar bzw. ionisierbar sein, d. h. es wird protoniert, wenn der pH-Wert unter den pK-Wert der ionisierbaren Gruppe des Lipids abgesenkt wird, ist aber bei höheren pH-Werten zunehmend neutraler. Bei pH-Werten unterhalb des pK-Wertes kann das Lipid dann mit negativ geladenen Nukleinsäuren assoziieren. In bestimmten Ausführungsformen umfasst das kationische Lipid ein zwitterionisches Lipid, das bei sinkendem pH-Wert eine positive Ladung annimmt.
  • Zu diesen Lipiden gehören unter anderem DSDMA, N,N-Dioleyl-N,N-dimethylammoniumchlorid (DODAC), N,N-Distearyl-N,N-dimethylammoniumbromid (DDAB), 1,2-Dioleoyltrimethylammoniumpropanchlorid (DOTAP) (auch bekannt als N-(2,3-Dioleoyloxy)propyl)-N,N,N-Trimethylammoniumchlorid und 1,2-Dioleyloxy-3-trimethylaminopropanchloridsalz), N-(1-(2,3-Dioleyloxy)propyl)-N,N,N-trimethylammoniumchlorid (DOTMA), N,N-Dimethyl-2,3-dioleyloxy)propylamin (DODMA), ckk-E12, ckk, 1,2-DiLinoleyloxy-N,N-dimethylaminopropan (DLinDMA), 1,2-Dilinolenyloxy-N,N-dimethylaminopropan (DLenDMA), 1,2-Di-y-linolenyloxy-N,N-dimethylaminopropan (γ-DLenDMA), 98N12-5, 1,2-Dilinoleylcarbamoyloxy-3-dimethylaminopropan (DLin-C-DAP), 1,2-Dilinoleyoxy-3-(dimethylamino)acetoxypropan (DLin-DAC), 1,2-Dilinoleyoxy-3-morpholinopropan (DLin-MA), 1,2-Dilinoleoyl-3-dimethylaminopropan (DLinDAP), 1,2-Dilinoleylthio-3-dimethylaminopropan (DLin-S-DMA), 1-Linoleoyl-2-linoleyloxy-3-dimethylaminopropan (DLin-2-DMAP), 1,2-Dilinoleyloxy-3-trimethylaminopropan Chloridsalz (DLin-TMA.CI), ICE (auf Imidazolbasis), HGT5000, HGT5001, DMDMA, CLinDMA, CpLinDMA, DMOBA, DOcarbDAP, DLincarbDAP, DLinCDAP, KLin-K-DMA, DLin-K-XTC2-DMA, XTC (2,2-Dilinoleyl-4-dimethylaminoethyl-[1,3]-dioxolan) HGT4003, 1,2-Dilinoleoyl-3-trimethylaminopropanchlorid-Salz (DLin-TAP.CI), 1,2-Dilinoleyloxy-3-(N-methylpiperazino)propan (DLin-MPZ) oder3-(N,N-Dilinoleylamino)-1,2-propandiol (DLinAP), 3-(N,N-Dioleylamino)-1 ,2-propandiol (DOAP), 1,2-Dilinoleyloxo-3-(2-N,N-Dimethylamino)ethoxypropan (DLin-EG-DM A), 2,2-Dilinoleyl-4-dimethylaminomethyl-[1,3]-dioxolan (DLin-K-DMA) oder Analoga davon, (3aR,5s,6aS)-N,N-Dimethyl-2,2-di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienyl)tetrahydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-5-amin, (6Z,9Z,28Z,31Z)-Heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl-4-(dimethylamino)butanoat (MC3), ALNY-100 ((3aR,5s,6aS)-N, N-dimethyl-2,2-di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienyl)tetrahydro-3aH-cyclopenta[d] [1,3]dioxol-5-amin)), 1,1'-(2-(4-(2-((2-(Bis(2-hydroxydodecyl)amino)ethyl)(2-hydroxydodecyl)amino)ethyl)piperazin-1-yl)ethylazandiyl)didodecan-2-ol (C12-200), 2,2-Dilinoleyl-4-(2-dimethylaminoethyl)-[1,3]-dioxolan (DLin-K-C2-DMA), 2,2-Dilinoleyl-4-dimethylaminomethyl-[1,3]-dioxolan (DLin-K-DMA), NC98-5 (4,7, 13-tris(3-oxo-3-(undecylamino)propyl)-N1, N 16-Diundecyl-4,7, 10,13-tetraazahexadecan-1,16-diamid), (6Z,9Z,28Z,31Z)-Heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl 4-(dimethylamino) butanoat (DLin-M-C3-DMA), 3-((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yloxy)-N,N-dimethylpropan-1-amine (MC3 Ether), 4-((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yloxy)-N,N-Dimethylbutan-1-amin (MC4 Ether), LIPOFECTIN® (handelsübliche kationische Liposomen aus DOTMA und 1,2-Dioleoyl-sn-3phosphoethanolamin (DOPE), von GIBCO/BRL, Grand Island, N.Y.); LIPOFECTAMINE® (im Handel erhältliche kationische Liposomen, die N-(1-(2,3-Dioleyloxy)propyl)-N-(2-(sperminecarboxamido)ethyl)-N,N-dimethylammoniumtrifluoracetat (DOSPA) und (DOPE) enthalten, von GIBCO/BRL); und TRANSFECTAM® (handelsübliche kationische Lipide, die Dioctadecylamidoglycylcarboxyspermin (DOGS) in Ethanol von Promega Corp., Madison, Wisconsin) oder eine beliebige Kombination der vorgenannten Stoffe. Weitere geeignete kationische Lipide zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren sind diejenigen, die in den internationalen Patentveröffentlichungen WO2010/053572 (und insbesondere C12-200, beschrieben in Absatz [00225]) und WO2012/170930 beschrieben sind, die beide durch Verweis hierin aufgenommen sind, HGT4003, HGT5000, HGTS001, HGT5001, HGT5002 (siehe US2015/0140070A1 ). In bestimmten Fällen kann das kationische Lipid ein Aminolipid sein.
  • Zu den repräsentativen Aminolipiden gehören unter anderem 1,2-Dilinoleyoxy-3-(dimethylamino)acetoxypropan (DLin-DAC), 1,2-Dilinoleyoxy-3-morpholinopropan (DLin-MA), 1,2-Dilinoleoyl-3-dimethylaminopropan (DLinDAP), 1,2-Dilinoleylthio-3-dimethylaminopropan (DLin-S-DMA), 1-Linoleoyl-2-linoleyloxy-3-dimethylaminopropan (DLin-2-DMAP), 1,2-Dilinoleyloxy-3-trimethylaminopropan-Chloridsalz (DLin-TMA.CI), 1,2-Dilinoleoyl-3-trimethylaminopropan-Chlorid-Salz (DLin-TAP.CI), 1,2-Dilinoleyloxy-3-(N-methylpiperazino)propan (DLin-MPZ), 3-(N,N-Dilinoleylamino)-1,2-Propandiol (DLinAP), 3-(N,N-Dioleylamino)-1,2-Propandiol (DOAP), 1,2-Dilinoleyloxo-3-(2-N,N-Dimethylamino)ethoxypropan (DLin-EG-DMA), und 2,2-Dilinoleyl-4-dimethylaminomethyl-[1,3]-dioxolan (DLin-K-DMA), 2,2-Dilinoleyl-4-(2-dimethylaminoethyl)-[1,3]-dioxolan (DLin-KC2-DMA); dilinoleyl-Methyl-4-dimethylaminobutyrat (DLin-MC3-DMA); MC3 ( US20100324120 ).
  • In bestimmten Fällen kann das kationische oder ionisierbare Lipid ein Aminoalkohol-Lipidoid sein.
  • Aminoalkohol-Lipidoide, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, können nach den Methoden hergestellt werden, die im US-Patent Nr. 8.450.298 beschrieben sind, auf das hier in vollem Umfang Bezug genommen wird. Geeignete (ionisierbare) Lipide können auch die in den Tabellen 1, 2 und 3 offengelegten und in den Ansprüchen 1-24 der WO2017/075531A1 definierten Verbindungen sein, die hiermit durch Verweis einbezogen werden.
  • In einer anderen Ausführungsform können geeignete Lipide auch die Verbindungen sein, die in WO2015/074085A1 (d.h. ATX-001 bis ATX-032 oder die Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1-26), U.S. Appl. Nrn. 61/905,724 und 15/614,499 oder U.S.-Patent-Nr. 9.593.077 und 9.567.296 werden hiermit in vollem Umfang in Bezug genommen.
  • In anderen Ausführungsformen können geeignete kationische ionisierbare Lipide auch die Verbindungen sein, wie sie in WO2017/117530A1 offenbart sind (d.h. die Lipide 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 oder die Verbindungen, wie sie in den Ansprüchen spezifiziert sind), die hiermit durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen werden.
  • In Ausführungsformen können ionisierbare oder kationische Lipide auch aus den in WO2018/078053A1 offenbarten Lipiden ausgewählt werden (d.h. Lipide, die von den Formeln I, II und III von WO2018/078053A1 abgeleitet sind, oder Lipide, wie sie in den Ansprüchen 1 bis 12 von WO2018/078053A1 angegeben sind), wobei die Offenbarung von WO2018/078053A1 hiermit durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen wird. In diesem Zusammenhang können Lipide, die in Tabelle 7 der WO2018/078053A1 offenbart sind (z.B. Lipide, die von den Formeln I-1 bis I-41 abgeleitet sind), und Lipide, die in Tabelle 8 der WO2018/078053A1 offenbart sind (z.B. Lipide, die von den Formeln II-1 bis II-36 abgeleitet sind), in geeigneter Weise im Zusammenhang mit der Erfindung verwendet werden. Dementsprechend werden die Formeln I-1 bis I-41 und II-1 bis II-36 der WO2018/078053A1 und die diesbezügliche spezifische Offenbarung hiermit durch Bezugnahme aufgenommen.
  • In Ausführungsformen können kationische oder ionisierbare Lipide von der Formel III der veröffentlichten PCT-Patentanmeldung WO2018/078053A1 abgeleitet sein. Dementsprechend werden die Formel III der WO2018/078053A1 und die diesbezügliche spezifische Offenbarung hiermit durch Verweis einbezogen.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist die mindestens eine RNA, wie die mindestens eine mRNA der Zusammensetzung, mit einem oder mehreren Lipiden komplexiert, wodurch LNPs gebildet werden, wobei das ionisierbare Lipid des LNP aus den Strukturen III-1 bis III-36 der Tabelle 9 der veröffentlichten PCT-Patentanmeldung WO2018/078053A1 ausgewählt ist. Dementsprechend werden die Formeln III-1 bis III-36 der WO2018/078053A1 und die diesbezügliche spezifische Offenbarung hiermit durch Bezugnahme aufgenommen.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des zweiten Aspekts wird die mindestens eine RNA, vorzugsweise die mindestens eine mRNA, mit einem oder mehreren Lipiden komplexiert, wodurch LNPs gebildet werden, wobei die LNPs ein ionisierbares Lipid gemäß Formel III-3 umfassen:
    Figure DE202023106198U1_0001
  • Das hier in geeigneter Weise verwendete Lipid der Formel III-3 hat die chemische Bezeichnung ((4-Hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat), auch ALC-0315 genannt.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist das hier definierte ionisierbare kationische Lipid, vorzugsweise die ionisierbare kationische Lipidverbindung III-3, in dem LNP in einer Menge von etwa 30 bis etwa 95 Molprozent, bezogen auf den Gesamtlipidgehalt des LNP, vorhanden. Ist mehr als ein ionisierbares kationisches Lipid in das LNP eingearbeitet, gelten diese Prozentsätze für die kombinierten ionisierbaren kationischen Lipide.
  • In Ausführungsformen ist das ionisierbare kationische Lipid im LNP in einer Menge von etwa 30 bis etwa 70 Molprozent vorhanden. In einer Ausführungsform ist das ionisierbare kationische Lipid in dem LNP in einer Menge von etwa 40 bis etwa 60 Molprozent vorhanden, wie etwa 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 bzw. 60 Molprozent. In Ausführungsformen ist das ionisierbare kationische Lipid in dem LNP in einer Menge von etwa 47 bis etwa 48 Molprozent vorhanden, wie etwa 47,0, 47,1, 47,2, 47,3, 47,4, 47,5, 47,6, 47,7, 47,8, 47,9 bzw. 50,0 Molprozent, wobei 47,7 Molprozent besonders bevorzugt sind.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des zweiten Aspekts wird die mindestens eine RNA, vorzugsweise die mindestens eine mRNA, mit einem oder mehreren Lipiden komplexiert, wodurch LNPs gebildet werden, wobei die LNPs ein ionisierbares kationisches Lipid gemäß der Formel X-1 umfassen:
    Figure DE202023106198U1_0002
  • Das Lipid der Formel X-1, wie es hier in geeigneter Weise verwendet wird, hat die chemische Bezeichnung (9-Heptadecanyl 8-{(2-Hydroxyethyl)[6-oxo-6-(undecyloxy)hexyl]amino}octanoat) oder „Heptadecan-9-yl 8-((2-Hydroxyethyl)(6-oxo-6-(undecyloxy)hexyl)amino)octanoat“, auch als SM-102 bezeichnet.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist das hier definierte ionisierbare kationische Lipid, vorzugsweise die ionisierbare kationische Lipidverbindung X-1, in dem LNP in einer Menge von etwa 30 bis etwa 95 Molprozent, bezogen auf den Gesamtlipidgehalt des LNP, vorhanden. Ist mehr als ein ionisierbares kationisches Lipid in das LNP eingearbeitet, gelten diese Prozentsätze für die kombinierten ionisierbaren kationischen Lipide.
  • In Ausführungsformen ist das ionisierbare kationische Lipid im LNP in einer Menge von etwa 30 bis etwa 70 Molprozent vorhanden. In einer Ausführungsform ist das ionisierbare kationische Lipid in dem LNP in einer Menge von etwa 40 bis etwa 60 Molprozent, wie etwa 45 bis etwa 55 Molprozent oder etwa 47 bis etwa 50 Molprozent, vorhanden. In Ausführungsformen ist das ionisierbare kationische Lipid in dem LNP in einer Menge von etwa 48 bis etwa 49 Molprozent vorhanden, wie etwa 48,0, 48,1, 48,2, 48,3, 48,4, 48,5, 48,6, 48,7, 48,8, 48,9 bzw. 49,0 Molprozent, wobei 48,5 Molprozent bevorzugt sind.
  • In anderen Ausführungsformen umfassen die lipidbasierten Träger (z.B. LNPs) der pharmazeutischen Zusammensetzung ein ionisierbares kationisches Lipid, ausgewählt aus oder abgeleitet von HEXA-C5DE-PipSS (siehe C2 in Tabelle 1 von WO2021123332 ). In anderen Ausführungsformen umfassen die lipidbasierten Träger (z.B. LNPs) der pharmazeutischen Zusammensetzung ein ionisierbares kationisches Lipid, ausgewählt oder abgeleitet aus der Verbindung C26, wie in Tabelle 1 von WO2021123332 offenbart:
    Figure DE202023106198U1_0003
  • Andere Träger auf Lipidbasis (z. B. LNPs) der pharmazeutischen Zusammensetzung umfassen ein ionisierbares Squaramid-Aminolipid, wie ein ionisierbares kationisches Lipid, das aus der aus den Formeln (M1) und (M2) bestehenden Gruppe ausgewählt ist:
    Figure DE202023106198U1_0004
    Figure DE202023106198U1_0005
    worin die Substituenten (z.B. R1, R2, R3, R5, R6, R7, R10, M, M1, m, n, o, I) in den Ansprüchen 1 bis 13 der US10392341B2 definiert sind; wobei die US10392341 B2 hierin in ihrer Gesamtheit enthalten ist.
  • Dementsprechend umfassen in anderen Ausführungsformen die lipidbasierten Träger (z.B. LNPs) der pharmazeutischen Zusammensetzung ein ionisierbares Lipid, das aus den oben erwähnten ALC-0315, SM-102, SS-33/4PE-15, HEXA-C5DE-PipSS oder der Verbindung C26 (siehe C26 in Tabelle 1 von WO2021123332 ) ausgewählt oder abgeleitet ist.
  • Andere geeignete kationische oder ionisierbare, neutrale, Steroid/Sterol- oder aggregationsreduzierende Lipide sind in WO2010053572, WO2011068810 , WO2012170889 , WO2012170930 , WO2013052523 offenbart, WO2013090648 , WO2013149140 , WO2013149141 , WO2013151663 , WO2013151664 , WO2013151665 , WO2013151666 , WO2013151667 , WO2013151668 , WO2013151669 , WO2013151670 , WO2013151671 , WO2013151672 , WO2013151736 , WO2013185069 , WO2014081507 , WO2014089486 , WO2014093924 , WO2014144196 , WO2014152211 , WO2014152774 , WO2014152940 , WO2014159813 , WO2014164253 , WO2015061461 , WO2015061467 , WO2015061500 , WO2015074085 , WO2015105926 , WO2015148247 , WO2015164674 , WO2015184256 , WO2015199952 , WO2015200465 , WO2016004318 , WO2016022914 , WO2016036902 , WO2016081029 , WO2016118724 , WO2016118725 , WO2016176330 , WO2017004143 , WO2017019935 , WO2017023817 , WO2017031232 , WO2017049074 , WO2017049245 , WO2017070601 , WO2017070613 , WO2017070616 , WO2017070618 , WO2017070620 , WO2017070622 , WO2017070623 , WO2017070624, WO2017070626, WO2017075038 , WO2017075531 , WO2017099823 , WO2017106799 , WO2017112865 , WO2017117528 , WO2017117530 , WO2017180917 , WO2017201325 , WO2017201340 , WO2017201350 , WO2017201352 , WO2017218704 , WO2017223135 , WO2018013525 , WO2018081480 , WO2018081638 , WO2018089540 , WO2018089790 , WO2018089801 , WO2018089851 , WO2018107026 , WO2018118102 , WO2018119163, WO2018157009 , WO2018165257 , WO2018170245 , WO2018170306 , WO2018170322 , WO2018170336 , WO2018183901, WO2018187590 , WO2018191657 , WO2018191719 , WO2018200943 , WO2018231709 , WO2018231990 , WO2018232120 , WO2018232357 , WO2019036000 , WO2019036008 , WO2019036028 , WO2019036030 , WO2019040590 , WO2019089818 , WO2019089828 , WO2019140102 , WO2019152557 , WO2019152802 , WO2019191780 , WO2019222277 , WO2019222424 , WO2019226650 , WO2019226925 , WO2019232095 , WO2019232097 , WO2019232103 , WO2019232208 , WO2020061284 , WO2020061295 , WO2020061332 , WO2020061367 , WO2020081938 , WO2020097376 , WO2020097379 , WO2020097384 , WO2020102172 , WO2020106903 , WO2020146805 , WO2020214946 , WO2020219427 , WO2020227085 , WO2020232276 , WO2020243540 , WO2020257611 , WO2020257716 , WO2021007278 , WO2021016430 , WO2021022173 , WO2021026358 , WO2021030701 , WO2021046260 , WO2021050986 , WO2021055833 , WO2021055835 , WO2021055849 , WO2021127394 , WO2021127641 , WO2021202694 , WO2021231697 , WO2021231901 , WO2008103276 , WO2009086558 , WO2009127060 , WO2010048536 , WO2010054406 , WO2010080724 , WO2010088537 , WO2010129709 , WO201021865 , WO2011022460 , WO2011043913 , WO2011090965 , WO2011149733 , WO2011153120 , WO2011153493 , WO2012040184 , WO2012044638 , WO2012054365 , WO2012061259 , WO2013063468 , WO2013086354 , WO2013086373 , US7893302B2 , US7404969B2 , US8158601 B2, US8283333B2 , US8466122B2 , US8569256B2 , US20100036115 , US20110256175 , US20120202871 , US20120027803 , US20120128760 , US20130064894 , US20130129785 , US20130150625 , US20130178541 , US20130225836 , und US20140039032 ; die Offenbarungen, die sich speziell auf kationische oder ionisierbare, neutrale, sterolische oder aggregationsvermindernde Lipide beziehen, die für Träger auf Lipidbasis geeignet sind, aus den vorgenannten Veröffentlichungen werden hiermit durch Bezugnahme aufgenommen.
  • In einigen Ausführungsformen ist das ionisierbare kationische Lipid in einem Verhältnis von etwa 20 Mol-% bis etwa 70 oder 75 Mol-% oder von etwa 45 bis etwa 65 Mol-% oder etwa 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 oder etwa 70 Mol-% des gesamten im LNP vorhandenen Lipids vorhanden. In weiteren Ausführungsformen umfassen die LNPs etwa 25 % bis etwa 75 % auf molarer Basis an ionisierbarem kationischem Lipid, z. B. etwa 20 bis etwa 70 %, etwa 35 bis etwa 65 %, etwa 45 bis etwa 65 %, etwa 60 %, etwa 57,5 %, etwa 57,1 %, etwa 50 % oder etwa 40 % auf molarer Basis (bezogen auf 100 % Gesamtmol Lipid im Lipid-Nanopartikel). In einigen Ausführungsformen liegt das Verhältnis von ionisierbarem kationischem Lipid zu RNA bei etwa 3 bis etwa 15, beispielsweise bei etwa 5 bis etwa 13 oder bei etwa 7 bis etwa 11.
  • Andere geeignete (kationische oder ionisierbare) Lipide sind in WO2009/086558 , WO2009/127060 , WO2010/048536 , WO2010/054406 , WO2010/088537 , WO2010/129709 , WO2011/153493 , WO 2013/063468 , US2011/0256175 , US2012/0128760 , US2012/0027803 , US8158601 , WO2016/118724 , WO2016/118725 offenbart, WO2017/070613 , WO2017/070620 , WO2017/099823 , WO2012/040184 , WO2011/153120 , WO2011/149733 , WO2011/090965 , WO2011/043913 , WO2011/022460 , WO2012/061259 , WO2012/054365 , WO2012/044638 , WO2010/080724 , WO2010/21865 , WO2008/103276 , WO2013/086373 , WO2013/086354 , US-Patent-Nr. 7.893.302 , 7.404.969 , 8.283.333 , 8.466.122 und 8.569.256 sowie die US-Patentveröffentlichungen Nr. US2010/0036115 , US2012/0202871 , US2013/0064894 , US2013/0129785 , US2013/0150625 , US2013/0178541 , US2013/0225836 , US2014/0039032 und WO2017/112865 . In diesem Zusammenhang sind die Offenlegungen von WO2009/086558 , WO2009/127060 , WO2010/048536 , WO2010/054406 , WO2010/088537 , WO2010/129709 , WO2011/153493 , WO 2013/063468 , US2011/0256175 , US2012/0128760 , US2012/0027803 , US8158601 , WO2016/118724 , WO2016/118725 , WO2017/070613 , WO2017/070620 , WO2017/099823 , WO2012/040184 , WO2011/153120 , WO2011/149733 , WO2011/090965 , WO2011/043913 , WO2011/022460 , WO2012/061259 , WO2012/054365 , WO2012/044638 , WO2010/080724 , WO2010/21865 , WO2008/103276 , WO2013/086373 , WO2013/086354 , US-Patent-Nr. 7.893.302 , 7.404.969 , 8.283.333 , 8.466.122 und 8.569.256 und US-Patentveröffentlichung Nr. US2010/0036115 , US2012/0202871 , US2013/0064894 , US2013/0129785 , US2013/0150625 , US2013/0178541 , US2013/0225836 und US2014/0039032 sowie WO2017/112865 , die sich speziell auf (ionisierbare kationische) Lipide beziehen, die für LNPs geeignet sind, werden hiermit durch Bezugnahme aufgenommen.
  • In Ausführungsformen haben Amino- oder ionisierbare kationische Lipide, wie hier definiert, mindestens eine protonierbare oder deprotonierbare Gruppe, so dass das Lipid bei einem pH-Wert bei oder unter dem physiologischen pH-Wert (z. B. pH 7,4) positiv geladen und bei einem zweiten pH-Wert, wie bei oder über dem physiologischen pH-Wert, neutral ist. Es versteht sich von selbst, dass die Hinzufügung oder der Entzug von Protonen in Abhängigkeit vom pH-Wert ein Gleichgewichtsprozess ist und dass sich der Hinweis auf ein geladenes oder ein neutrales Lipid auf die Art der vorherrschenden Spezies bezieht und nicht voraussetzt, dass alle Lipide in der geladenen oder neutralen Form vorliegen müssen. Lipide mit mehr als einer protonierbaren oder deprotonierbaren Gruppe oder die zwitterionisch sind, sind nicht ausgeschlossen und können ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung geeignet sein. In einigen Ausführungsformen haben die protonierbaren Lipide einen pKa-Wert der protonierbaren Gruppe im Bereich von etwa 4 bis etwa 11, z. B. einen pKa-Wert von etwa 5 bis etwa 7.
  • LNPs können zwei oder mehr (verschiedene) ionisierbare kationische Lipide, wie hier definiert, enthalten. ionisierbare kationische Lipide können so ausgewählt werden, dass sie zu verschiedenen vorteilhaften Eigenschaften beitragen. So können beispielsweise ionisierbare kationische Lipide, die sich in Eigenschaften wie Amin-pKa, chemische Stabilität, Halbwertszeit im Blutkreislauf, Halbwertszeit im Gewebe, Nettoakkumulation im Gewebe oder Toxizität unterscheiden, im LNP verwendet werden. In bestimmten Fällen können die ionisierbaren kationischen Lipide so gewählt werden, dass die Eigenschaften des gemischten LNP wünschenswerter sind als die Eigenschaften eines einzelnen LNP aus einzelnen Lipiden.
  • Die Menge des ionisierbaren Lipids oder Lipidoids kann unter Berücksichtigung der Menge der Nukleinsäureladung ausgewählt werden. In einer Ausführungsform werden diese Mengen so gewählt, dass sich ein N/P-Verhältnis der Nanopartikel oder der Zusammensetzung im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 20 ergibt. In diesem Zusammenhang ist das N/P-Verhältnis definiert als das Molverhältnis der Stickstoffatome („N“) der basischen stickstoffhaltigen Gruppen des Lipids oder Lipidoids zu den Phosphatgruppen („P“) der Nukleinsäure, die als Ladung verwendet wird. Das N/P-Verhältnis kann auf der Grundlage berechnet werden, dass z. B. 1 ug RNA typischerweise etwa 3 nmol Phosphatreste enthält, vorausgesetzt, die RNA weist eine statistische Basenverteilung auf. Der „N“-Wert des Lipids oder Lipidoids kann auf der Grundlage seines Molekulargewichts und des relativen Gehalts an ionisierbaren oder kationisierbaren Gruppen berechnet werden.
  • In einigen Ausführungsformen liegt das N/P-Verhältnis der Träger auf Lipidbasis zur RNA in einem Bereich von etwa 1 bis etwa 10, oder in einem Bereich von etwa 1 bis etwa 7, oder in einem Bereich von etwa 5 bis etwa 7, z. B. etwa 5,5, etwa 5,6, etwa 5,7, etwa 5,8, etwa 5,9, etwa 6, etwa 6,1, etwa 6,2, etwa 6,3, etwa 6,4, etwa 6,5. In bestimmten Fällen beträgt das N/P-Verhältnis der Träger auf Lipidbasis zur RNA etwa 6.
  • Die In-vivo-Eigenschaften und das Verhalten von LNPs können durch Hinzufügen einer hydrophilen Polymerbeschichtung, z. B. Polyethylenglykol (PEG), zur sterischen Stabilisierung der LNP-Oberfläche verändert werden. Darüber hinaus können LNPs für ein spezifisches Targeting verwendet werden, indem Liganden (z. B. Antikörper, Peptide und Kohlenhydrate) an ihre Oberfläche oder an das terminale Ende der gebundenen PEG-Ketten (z. B. über PEGylierte Lipide oder PEGyliertes Cholesterin) gebunden werden.
  • In einigen Ausführungsformen umfassen die LNPs ein polymerkonjugiertes Lipid. Der Begriff „polymerkonjugiertes Lipid“ bezieht sich auf ein Molekül, das sowohl einen Lipidanteil als auch einen Polymeranteil enthält. Ein Beispiel für ein polymerkonjugiertes Lipid ist ein PEGyliertes Lipid. Der Begriff „PEGyliertes Lipid“ bezieht sich auf ein Molekül, das sowohl einen Lipidanteil als auch einen Polyethylenglykolanteil enthält. PEGylierte Lipide sind in der Technik bekannt und umfassen 1-(Monomethoxy-Polyethylenglycol)-2,3-Dimyristoylglycerin (PEG-s-DMG) und ähnliche.
  • Ein polymerkonjugiertes Lipid, wie hier definiert, z. B. ein PEG-Lipid, kann als aggregationsreduzierendes Lipid dienen. Umgekehrt ist in bevorzugten Ausführungsformen das aggregationsvermindernde Lipid ein polymerkonjugiertes Lipid.
  • In einigen Ausführungsformen umfassen die Träger auf Lipidbasis (z. B. vorzugsweise LNPs) ein aggregationsverminderndes Lipid in einem Molverhältnis von etwa 0,5 % bis etwa 15 % oder in einem Molverhältnis von etwa 1,0 % bis etwa 2,5 %, beispielsweise in einem Molverhältnis von etwa 1,4 %, etwa 1,5 %, etwa 1,6 %, etwa 1,7 %, etwa 1,8 %, etwa 1,9 %. In bestimmten Ausführungsformen enthalten die Träger auf Lipidbasis das aggregationsvermindernde Lipid in einem Molverhältnis von etwa 1,7 % (bezogen auf 100 % Gesamtmole der Lipide in den Trägern auf Lipidbasis).
  • In einigen Ausführungsformen umfassen die Träger auf Lipidbasis (z. B. vorzugsweise LNPs) ein aggregationsverminderndes Lipid in einem Gewichtsverhältnis von etwa 2 % bis etwa 10 % oder in einem Gewichtsverhältnis von etwa 4 % bis etwa 10 %, beispielsweise in einem Gewichtsverhältnis von etwa 5 %, etwa 6 %, etwa 7 %, etwa 8 %, etwa 9 %. In einigen Ausführungsformen enthalten die Träger auf Lipidbasis das aggregationsvermindernde Lipid in einem Gewichtsverhältnis von etwa 6,97 % (bezogen auf 100 % Gesamtgewicht der Lipide in den Trägem auf Lipidbasis).
  • Der Begriff „aggregationsverminderndes Lipid“ bezieht sich auf ein Molekül, das sowohl einen Lipidanteil als auch eine Komponente enthält, die geeignet ist, die Aggregation der lipidbasierten Träger im Impfstoff zu verringern oder zu verhindern. Unter Lagerungsbedingungen kann es bei den Trägern auf Lipidbasis zu einer ladungsinduzierten Aggregation kommen, was für die Stabilität des Impfstoffs unerwünscht sein kann. Daher kann es wünschenswert sein, eine Lipidverbindung einzuschließen, die die Aggregation verringern kann, z. B. durch sterische Stabilisierung der Träger auf Lipidbasis. Eine solche sterische Stabilisierung kann auftreten, wenn eine Verbindung mit einer sterisch sperrigen, aber ungeladenen Komponente die geladenen Teile eines Trägers auf Lipidbasis vor der Annäherung an andere Träger auf Lipidbasis im Impfstoff abschirmt. Im Rahmen der Erfindung wird die Stabilisierung der Träger auf Lipidbasis durch die Einbeziehung von Lipiden erreicht, die ein Lipid umfassen können, das eine sterisch sperrige Gruppe trägt, die sich nach Bildung des Trägers auf Lipidbasis vorzugsweise an der Außenseite des Trägers auf Lipidbasis befindet. Geeignete aggregationsvermindernde Gruppen sind hydrophile Gruppen, z. B. Polymere, wie Poly(oxyalkylene), z. B. ein Poly(ethylenglykol) oder Poly(propylenglykol). Lipide, die ein Polymer als aggregationsvermindernde Gruppe enthalten, werden hier als „polymerkonjugiertes Lipid“ bezeichnet. In bestimmten Fällen ist das polymerkonjugierte Lipid ein PEG-konjugiertes Lipid (oder PEGyliertes Lipid oder PEG-Lipid). In anderen Fällen handelt es sich bei dem polymerkonjugierten Lipid um ein PEG-freies, aggregationsreduzierendes Lipid, z. B. ein nicht-PEG-polymerkonjugiertes Lipid.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst das LNP ein stabilisierendes Lipid, das ein Polyethylenglykol-Lipid (PEGyliertes Lipid) ist. Geeignete Polyethylenglykol-Lipide sind z. B. PEG-modifiziertes Phosphatidylethanolamin, PEG-modifizierte Phosphatidsäure, PEG-modifizierte Ceramide (z. B. PEG-CerC14 oder PEG-CerC20), PEG-modifizierte Dialkylamine, PEG-modifizierte Diacylglycerine und PEG-modifizierte Dialkylglycerine. Zu den repräsentativen Polyethylenglykol-Lipiden gehören PEG-c-DOMG, PEG-c-DMA und PEG-s-DMG. In einer Ausführungsform ist das Polyethylenglykol-Lipid N-[(Methoxy-Poly(ethylenglykol)2000)carbamyl]-1,2-dimyristyloxlpropyl-3-amin (PEG-c-DMA). In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Polyethylenglykol-Lipid PEG-2000-DMG. In einer Ausführungsform ist das Polyethylenglykol-Lipid PEG-c-DOMG). In anderen Ausführungsformen umfassen die LNPs ein PEGyliertes Diacylglycerin (PEG-DAG) wie 1-(Monomethoxy-Polyethylenglycol)-2,3-dimyristoylglycerin (PEG-DMG), ein PEGyliertes Phosphatidylethanoloamin (PEG-PE), ein PEG-Succinat-Diacylglycerin (PEG-S-DAG) wie 4-0-(2',3'-Di(tetradecanoyloxy)propyl-1-O-(ω-methoxy(polyethoxy)ethyl)butandioat (PEG-S-DMG), ein PEGyliertes Ceramid (PEG-cer), oder ein PEG-Dialkoxypropylcarbamat wie ω-Methoxy(polyethoxy)ethyl-N-(2,3di(tetradecanoxy)propyl)carbamat oder 2,3-di(tetradecanoxy)propyl-N-(ω-methoxy(polyethoxy)ethyl)carbamat. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen umfasst das LNP 1,2-Dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylenglycol-2000 (PEG2000 DMG). Dementsprechend umfasst in einer spezifischen Ausführungsform der Träger auf Lipidbasis, der die RNA einkapselt, ein polymerkonjugiertes Lipid, vorzugsweise ein PEG-konjugiertes Lipid, wobei das PEG-konjugierte Lipid 1,2-Dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylenglycol 2000 (DMG-PEG 2000) gemäß der folgenden Struktur oder davon abgeleitet ist:
    Figure DE202023106198U1_0006
  • In der Fachwelt wird „DMG-PEG 2000“ als eine Mischung aus 1,2-DMG PEG2000 und 1,3-DMG PEG2000 im Verhältnis 97:3 angesehen.
  • In Ausführungsformen ist das PEGylierte Lipid von der Formel (IV) der veröffentlichten PCT-Patentanmeldung WO2018/078053A1 abgeleitet. Dementsprechend werden PEGylierte Lipide, die von der Formel (IV) der veröffentlichten PCT-Patentanmeldung WO2018/078053A1 abgeleitet sind, und die diesbezügliche Offenbarung hiermit durch Verweis einbezogen.
  • In Ausführungsformen ist die mindestens eine RNA der Zusammensetzung mit einem oder mehreren Lipiden komplexiert, wodurch LNPs gebildet werden, wobei das LNP ein PEGyliertes Lipid umfasst, wobei das PEG-Lipid von Formel (IVa) der veröffentlichten PCT-Patentanmeldung WO2018/078053A1 abgeleitet ist. Dementsprechend wird das PEGylierte Lipid der Formel (IVa) aus der veröffentlichten PCT-Patentanmeldung WO2018/078053A1 und die diesbezügliche Offenbarung hiermit durch Bezugnahme aufgenommen.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die mindestens eine RNA mit einem oder mehreren Lipiden komplexiert, wodurch Lipid-Nanopartikel (LNP) gebildet werden, wobei der LNP ein PEGyliertes Lipid/PEG-Lipid umfasst. Vorzugsweise hat das PEG-Lipid die Formel (IVa):
    Figure DE202023106198U1_0007
    wobei n einen Mittelwert im Bereich von 30 bis 60 hat, wie etwa 30±2, 32±2, 34±2, 36±2, 38±2, 40±2, 42±2, 44±2, 46±2, 48±2, 50±2, 52±2, 54±2, 56±2, 58±2 oder 60±2. In Ausführungsformen ist n etwa 49. In Ausführungsformen ist n etwa 45.
  • In weiteren Aspekten hat das PEG-Lipid die Formel (IVa) worin n eine ganze Zahl ist, die so gewählt ist, dass das durchschnittliche Molekulargewicht des PEG-Lipids etwa 2000 g/mol bis etwa 3000 g/mol oder etwa 2300 g/mol bis etwa 2700 g/mol oder etwa 2500 g/mol beträgt.
  • Das Lipid der Formel IVa, wie es hier in geeigneter Weise verwendet wird, hat die chemische Bezeichnung 2[(Polyethylenglykol)-2000]-N,N-Ditetradecylacetamid, auch als ALC-0159 bezeichnet.
  • Weitere Beispiele für PEG-Lipide, die in diesem Zusammenhang geeignet sind, finden sich in US2015/0376115A1 und WO2015/199952 , die jeweils in vollem Umfang durch Verweis einbezogen werden.
  • In einigen Ausführungsformen enthalten die LNP weniger als etwa 3, 2 oder 1 Molprozent PEG oder PEG-modifiziertes Lipid, bezogen auf die Gesamtmole des Lipids im LNP. In weiteren Ausführungsformen umfassen LNPs etwa 0,1 % bis etwa 20 % des PEG-modifizierten Lipids auf molarer Basis, z. B. etwa 0,5 bis etwa 10 %, etwa 0,5 bis etwa 5 %, etwa 10 %, etwa 5 %, etwa 3,5 %, etwa 3 %, etwa 2,5 %, etwa 2 %, etwa 1,5 %, etwa 1 %, etwa 0,5 % oder etwa 0,3 % auf molarer Basis (bezogen auf 100 % Gesamtmole der Lipide im LNP). In Ausführungsformen umfassen LNPs etwa 1,0 % bis etwa 2,0 % des PEG-modifizierten Lipids auf molarer Basis, z. B., etwa 1,2 bis etwa 1,9 %, etwa 1,2 bis etwa 1,8 %, etwa 1,3 bis etwa 1,8 %, etwa 1,4 bis etwa 1,8 %, etwa 1,5 bis etwa 1,8 %, etwa 1,6 bis etwa 1,8 %, insbesondere etwa 1,4 %, etwa 1,5 %, etwa 1,6 %, etwa 1,7 %, etwa 1,8 %, etwa 1,9 % oder 1,7 % (bezogen auf 100 % Gesamtmol Lipide im LNP). In verschiedenen Ausführungsformen liegt das Molverhältnis zwischen dem ionisierbaren kationischen Lipid und dem PEGylierten Lipid im Bereich von etwa 100:1 bis etwa 25:1.
  • In einigen Ausführungsformen enthält das LNP ein oder mehrere zusätzliche Lipide, die die Bildung der Partikel während ihrer Entstehung oder während des Herstellungsprozesses stabilisieren (z. B. ein neutrales Lipid und/oder ein oder mehrere Steroide oder Steroidanaloga).
  • In Ausführungsformen des zweiten Aspekts wird die mindestens eine RNA mit einem oder mehreren Lipiden komplexiert, wodurch Lipid-Nanopartikel (LNP) gebildet werden, wobei der LNP ein oder mehrere neutrale Lipide und/oder ein oder mehrere Steroide oder Steroidanaloga umfasst.
  • Zu den geeigneten stabilisierenden Lipiden gehören neutrale Lipide und anionische Lipide. Der Begriff „neutrales Lipid“ bezieht sich auf eine beliebige Lipidspezies, die bei physiologischem pH-Wert entweder in einer ungeladenen oder neutralen zwitterionischen Form vorliegt. Zu den neutralen Lipiden gehören Diacylphosphatidylcholine, Diacylphosphatidylethanolamine, Ceramide, Sphingomyeline, Dihydrosphingomyeline, Cephaline und Cerebroside.
  • In Ausführungsformen des zweiten Aspekts umfasst der LNP ein oder mehrere neutrale Lipide, wobei das neutrale Lipid aus der Gruppe ausgewählt ist, die Distearoylphosphatidylcholin (DSPC), Dioleoylphosphatidylcholin (DOPC), dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC), Dioleoylphosphatidylglycerin (DOPG), Dipalmitoylphosphatidylglycerin (DPPG), Dioleoylphosphatidylethanolamin (DOPE), Palmitoyloleoylphosphatidylcholin (POPC), palmitoyloleoylphosphatidylethanolamin (POPE) und Dioleoylphosphatidylethanolamin 4-(N-Maleimidomethyl)-cyclohexan-1 carboxylat (DOPE-mal), Dipalmitoylphosphatidylethanolamin (DPPE), Dimyristoylphosphoethanolamin (DMPE), distearoyl-Phosphatidylethanolamin (DSPE), 16-O-Monomethyl-PE, 16-O-Dimethyl-PE, 18-1-trans-PE, 1-Stearioyl-2-oleoylphosphatidyethanolamin (SOPE) und 1,2-Dielaidoyl-sn-glycero-3-phophoethanolamin (transDOPE) oder Mischungen davon.
  • In einigen Ausführungsformen umfassen die LNPs ein neutrales Lipid, ausgewählt aus DSPC, DPPC, DMPC, DOPC, POPC, DOPE und SM.
  • In verschiedenen Ausführungsformen liegt das molare Verhältnis des ionisierbaren kationischen Lipids zum neutralen Lipid im Bereich von etwa 2:1 bis etwa 8:1.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist das neutrale Lipid 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (DSPC). Das molare Verhältnis des ionisierbaren kationischen Lipids zu DSPC kann im Bereich von etwa 2:1 bis etwa 8:1 liegen.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist das Steroid Cholesterin. Das molare Verhältnis des ionisierbaren kationischen Lipids zum Cholesterin kann im Bereich von etwa 2:1 bis etwa 1:1 liegen. In einigen Ausführungsformen kann das Cholesterin PEGyliert sein.
  • Das molare Verhältnis zwischen dem ionisierbaren kationischen Lipid und dem Steroid oder Steroidanalogon kann im Bereich von etwa 2:1 bis etwa 1:1 liegen.
  • In einigen Ausführungsformen umfasst der Träger auf Lipidbasis etwa 10 Mol-% bis etwa 60 Mol- % oder etwa 25 Mol-% bis etwa 40 Mol-% Sterin (bezogen auf 100 % Gesamtmole der Lipide im Träger auf Lipidbasis). In einer Ausführungsform beträgt das Sterol etwa 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 oder etwa 60 Mol-% des gesamten im Träger auf Lipidbasis vorhandenen Lipids. In einer anderen Ausführungsform enthalten die Träger auf Lipidbasis etwa 5 % bis etwa 50 % auf einer molaren Basis des Sterols, z. B. etwa 15 % bis etwa 45 %, etwa 20 % bis etwa 40 %, etwa 48 %, etwa 40 %, etwa 38,5 %, etwa 35 %, etwa 34,4 %, etwa 31,5 % oder etwa 30 % auf einer molaren Basis (bezogen auf 100 % Gesamtmole des Lipids in dem Träger auf Lipidbasis). In bevorzugten Ausführungsformen umfasst der Träger auf Lipidbasis etwa 28 %, etwa 29 % oder etwa 30 % Sterin (bezogen auf 100 % Gesamtmole der Lipide im Träger auf Lipidbasis). In den meisten bevorzugten Ausführungsformen umfasst der Träger auf Lipidbasis etwa 40,9 % Sterin (bezogen auf 100 % Gesamtmole der Lipide im Träger auf Lipidbasis). In anderen Ausführungsformen umfassen die lipidbasierten Träger (z.B. LNPs) der Erfindung, wie hierin offenbart, ein Steroid oder Steroidanalogon in einem Molverhältnis von etwa 25 % bis etwa 55 %, vorzugsweise in einem Molverhältnis von etwa 33 % bis etwa 49 %, beispielsweise in einem Molverhältnis von etwa 38 %, 39 %, 40 %, 41 %, 42 %, 43 % oder etwa 44 %. In bevorzugten Ausführungsformen enthalten die Träger auf Lipidbasis ein Steroid oder ein Steroidanalogon in einem Molverhältnis von etwa 40,9 % (bezogen auf 100 % Gesamtmole der Lipide in den Trägem).
  • In Ausführungsformen umfassen Lipid-Nanopartikel (LNPs): (a) die mindestens eine RNA des ersten Aspekts, (b) ein ionisierbares kationisches Lipid, (c) ein aggregationsverminderndes Mittel (wie Polyethylenglykol (PEG)-Lipid oder PEG-modifiziertes Lipid), (d) gegebenenfalls ein nicht-kationisches Lipid (wie ein neutrales Lipid) und (e) gegebenenfalls ein Sterol.
  • In einigen Ausführungsformen können die ionisierbaren kationischen Lipide (wie oben definiert), nicht kationischen Lipide (wie oben definiert), Cholesterin (wie oben definiert) und/oder PEG-modifizierte Lipide (wie oben definiert) in verschiedenen relativen Molverhältnissen kombiniert werden. Zum Beispiel kann das Verhältnis von ionisierbarem kationischem Lipid zu nichtkationischem Lipid zu Lipid auf Cholesterinbasis zu PEGyliertem Lipid zwischen etwa 30-60:20-35:20-30 liegen: 1-15, oder in einem Verhältnis von etwa 40:30:25:5, 50:25:20:5, 50:27:20:3, 40:30:20:10, 40:32:20:8, 40:32:25:3 oder 40:33:25:2, oder in einem Verhältnis von etwa 50:25:20:5, 50:20:25:5, 50:27:20:3, 40:30:20: 10,40:30:25:5 oder 40:32:20:8, 40:32:25:3 bzw. 40:33:25:2.
  • In einigen Ausführungsformen umfassen die LNPs ein Lipid der Formel (III), die mindestens eine hier definierte RNA, ein neutrales Lipid, ein Steroid und ein PEGyliertes Lipid. In bevorzugten Ausführungsformen ist das Lipid der Formel (III) die Lipidverbindung III-3 (ALC-0315), das neutrale Lipid ist DSPC, das Steroid ist Cholesterin, und das PEGylierte Lipid ist die Verbindung der Formel (IVa) (ALC-0159).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des zweiten Aspekts besteht das LNP im wesentlichen aus (i) mindestens einem ionisierbaren kationischen Lipid; (ii) einem neutralen Lipid; (iii) einem Sterol, z.B. Cholesterin; und (iv) einem PEG-Lipid, z.B. PEG-DMG oder PEG-cDMA, in einem Molverhältnis von etwa 20-60 % ionisierbarem kationischem Lipid: 5-25 % neutrale Lipide: 25-55 % Sterin; 0,5-15 % PEG-Lipid.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist die mindestens eine RNA mit einem oder mehreren Lipiden komplexiert, wodurch Lipid-Nanopartikel (LNP) gebildet werden, wobei die LNP umfassen:
    • (i) mindestens ein ionisierbares kationisches Lipid, wie hier definiert, vorzugsweise ein Lipid der Formel (X-1), SM-102;
    • (ii) mindestens ein neutrales Lipid, wie hier definiert, vorzugsweise 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (DSPC);
    • (iii) mindestens ein Steroid oder Steroidanalogon, wie hierin definiert, vorzugsweise Cholesterin; und
    • (iv) mindestens ein PEG-Lipid, wie hier definiert, z. B. PEG-DMG oder PEG-cDMA, vorzugsweise 1,2-Dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylenglycol-2000 (PEG2000 DMG).
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist die mindestens eine RNA mit einem oder mehreren Lipiden komplexiert, wodurch Lipid-Nanopartikel (LNP) gebildet werden, wobei die LNP (i) bis (iv) in einem Molverhältnis von etwa 20-60 % ionisierbarem kationischem Lipid umfassen: 5-25 % neutrale Lipide: 25-55 % Sterin; 0,5-15 % PEG-Lipid.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Lipid-Nanopartikel: ein ionisierbares kationisches Lipid mit der Formel (X-1) und/oder ein PEG-Lipid, das PEG2000 DMG umfasst, gegebenenfalls ein neutrales Lipid, vorzugsweise 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (DSPC) und gegebenenfalls ein Steroid, vorzugsweise Cholesterin, wobei das molare Verhältnis des ionisierbaren kationischen Lipids zu DSPC gegebenenfalls im Bereich von etwa 2:1 bis 8:1 liegt, wobei das molare Verhältnis des ionisierbaren kationischen Lipids zu Cholesterin gegebenenfalls im Bereich von etwa 2:1 bis 1:1 liegt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung des zweiten Aspekts, die die mindestens eine RNA umfasst, Lipid-Nanopartikel (LNPs), die ein Molverhältnis von 45-55:5-15:35-45:1-3, 47-50:9-14:36-42:1-2 oder vorzugsweise etwa 48,5:11,1:38,9:1,5 (d.h. Anteil (Mol-%) an ionisierbarem kationischem Lipid (vorzugsweise Lipid X-1 (SM-102)), DSPC, Cholesterin und PEG-Lipid (vorzugsweise PEG2000 DMG).
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist die mindestens eine RNA mit einem oder mehreren Lipiden komplexiert, wodurch Lipid-Nanopartikel (LNP) gebildet werden, wobei die LNP umfassen:
    • (i) mindestens ein ionisierbares kationisches Lipid, wie hier definiert, vorzugsweise ein Lipid der Formel (III), besonders bevorzugt Lipid III-3 (ALC-0315);
    • (ii) mindestens ein neutrales Lipid, wie hier definiert, vorzugsweise 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (DSPC);
    • (iii) mindestens ein Steroid oder Steroidanalogon, wie hierin definiert, vorzugsweise Cholesterin; und
    • (iv) mindestens ein PEG-Lipid, wie hierin definiert, z.B. PEG-DMG oder PEG-cDMA, vorzugsweise ein PEGyliertes Lipid, das von der Formel (IVa) (ALC-0159) abgeleitet ist oder wird.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist die mindestens eine RNA mit einem oder mehreren Lipiden komplexiert, wodurch Lipid-Nanopartikel (LNP) gebildet werden, wobei die LNP (i) bis (iv) in einem Molverhältnis von etwa 20-60 % ionisierbarem kationischem Lipid umfassen: 5-25 % neutrale Lipide: 25-55 % Sterin; 0,5-15 % PEG-Lipid.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Lipid-Nanopartikel: ein ionisierbares kationisches Lipid mit der Formel (III) und/oder PEG-Lipid mit der Formel (IV), gegebenenfalls ein neutrales Lipid, vorzugsweise 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (DSPC) und gegebenenfalls ein Steroid, vorzugsweise Cholesterin, wobei das Molverhältnis des ionisierbaren kationischen Lipids zu DSPC gegebenenfalls im Bereich von etwa 2:1 bis 8:1 liegt, wobei das molare Verhältnis des ionisierbaren kationischen Lipids zu Cholesterin gegebenenfalls im Bereich von etwa 2:1 bis 1:1 liegt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung des zweiten Aspekts, die die mindestens eine RNA enthält, Lipid-Nanopartikel (LNPs), die ein Molverhältnis von etwa 50:10:38,5:1,5, vorzugsweise 47,5:10:40,8:1,7 oder noch bevorzugter 47,4:10:40,9:1,7 oder 47,5:10:40,7:1,8 (d.h. Anteil (Mol-%) an ionisierbarem kationischem Lipid (vorzugsweise Lipid III-3 (ALC-0315)), DSPC, Cholesterin und PEG-Lipid (vorzugsweise PEG-Lipid der Formel (IVa) mit n = 49, noch bevorzugter PEG-Lipid der Formel (IVa) mit n = 45 (ALC-0159)); solubilisiert in Ethanol).
  • In Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung des zweiten Aspekts mindestens eine RNA, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit einer Nukleinsäuresequenz der SEQ-ID-NR.: 102-112, 127-137 formuliert in Lipid-Nanopartikeln (LNPs), die ein molares Verhältnis von etwa 50:10:38,5:1,5, vorzugsweise 47,5:10:40,8:1,7 oder noch bevorzugter 47,4:10:40,9:1,7 oder 47,5:10:40,7:1,8 Anteil (Mol-%) an ionisierbarem kationischem Lipid III-3 (ALC-0315), DSPC, Cholesterin und PEG-Lipid der Formel (IVa) (mit n = 49 oder mit n = 45 (ALC-0159)).
  • In Ausführungsformen, in denen die Zusammensetzung eine multivalente Zusammensetzung wie oben definiert ist, können die RNA-Spezies, wie z. B. mRNA-Spezies der multivalenten Zusammensetzung, getrennt formuliert werden, z. B. können sie getrennt in Liposomen oder LNPs formuliert werden. Zweckmäßigerweise werden die RNA-Spezies der multivalenten Zusammensetzung getrennt in LNPs formuliert, die ein Molverhältnis von etwa 50:10:38,5:1,5, vorzugsweise 47,5:10:40,8:1,7 oder 47,4:10:40,9:1,7 oder 47,5:10:40,7:1,8 Anteil (Mol-%) an ionisierbarem kationischem Lipid III-3 (ALC-0315), DSPC, Cholesterin und PEG-Lipid der Formel (IVa) (mit n = 49 oder mit n = 45) aufweisen. Die Nukleinsäurearten für multivalente Zusammensetzungen werden wie oben definiert ausgewählt (siehe Abschnitt „Multivalente Zusammensetzungen der Erfindung“).
  • In diesem Zusammenhang kann die Zusammensetzung Folgendes umfassen:
    • - mindestens eine RNA, die mit einer Nukleinsäuresequenz identisch oder zu mindestens 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist der SEQ-ID-NR.: 127-137 formuliert in Lipid-Nanopartikeln (LNPs), die ein molares Verhältnis von etwa 50:10:38,5:1,5, vorzugsweise 47,5:10:40,8:1,7 oder noch bevorzugter 47,4:10:40,9:1,7 oder 47,5:10:40,7:1,8 Verhältnis (Mol-%) von ionisierbarem kationischem Lipid III-3 (ALC-0315), DSPC, Cholesterin und PEG-Lipid der Formel (IVa) (mit n = 49 oder mit n = 45 (ALC-0159)); und/oder
    • - mindestens eine RNA, die identisch oder zu mindestens 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit der Nukleinsäuresequenz von SEQ-ID-NR.: 156 formuliert in Lipid-Nanopartikeln (LNPs), die ein molares Verhältnis von etwa 50:10:38,5:1,5, vorzugsweise 47,5:10:40,8:1,7 oder noch bevorzugter 47,4:10:40,9:1,7 oder 47,5:10:40,7:1,8 Verhältnis (Mol-%) von ionisierbarem kationischem Lipid III-3 (ALC-0315), DSPC, Cholesterin und PEG-Lipid der Formel (IVa) (mit n = 49 oder mit n = 45 (ALC-0159)); und/oder
    • - mindestens eine RNA, die identisch oder zu mindestens 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit der Nukleinsäuresequenz von SEQ-ID-NR.: 157 formuliert in Lipid-Nanopartikeln (LNPs), die ein molares Verhältnis von etwa 50:10:38,5:1,5, vorzugsweise 47,5:10:40,8:1,7 oder noch bevorzugter 47,4:10:40,9:1,7 oder 47,5:10:40,7:1,8 Verhältnis (Mol-%) von ionisierbarem kationischem Lipid III-3 (ALC-0315), DSPC, Cholesterin und PEG-Lipid der Formel (IVa) (mit n = 49 oder mit n = 45 (ALC-0159)); und/oder
    • - mindestens eine RNA, die identisch oder zu mindestens 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit der Nukleinsäuresequenz von SEQ-ID-NR.: 158 formuliert in Lipid-Nanopartikeln (LNPs), die ein molares Verhältnis von etwa 50:10:38,5:1,5, vorzugsweise 47,5:10:40,8:1,7 oder noch bevorzugter 47,4:10:40,9:1,7 oder 47,5:10:40,7:1,8 Verhältnis (Mol-%) von ionisierbarem kationischem Lipid III-3 (ALC-0315), DSPC, Cholesterin und PEG-Lipid der Formel (IVa) (mit n = 49 oder mit n = 45 (ALC-0159)); und/oder
    • - mindestens eine RNA, die identisch oder zu mindestens 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit der Nukleinsäuresequenz von SEQ-ID-NR.: 150 formuliert in Lipid-Nanopartikeln (LNPs), die ein molares Verhältnis von etwa 50:10:38,5:1,5 haben, vorzugsweise 47,5:10:40,8:1,7 oder noch bevorzugter 47,4:10:40,9:1,7 oder 47,5:10:40,7:1,8 Anteil (Mol-%) an ionisierbarem kationischem Lipid III-3 (ALC-0315), DSPC, Cholesterin und PEG-Lipid der Formel (IVa) (mit n = 49 oder mit n = 45 (ALC-0159)) aufweisen.
  • In Ausführungsformen, in denen die Zusammensetzung eine multivalente Zusammensetzung wie oben definiert ist, können die Nukleinsäurespezies (z. B. DNA oder RNA), wie RNA-Spezies der multivalenten Zusammensetzung, co-formuliert oder in Liposomen oder LNPs co-formuliert sein. Zweckmäßigerweise werden die RNA-Spezies der multivalenten Zusammensetzung in LNPs co-formuliert, die ein molares Verhältnis von ungefähr 50:10:38,5:1,5 oder 47,5:10:40,8:1,7 oder 47,4:10:40,9:1,7 oder 47,5:10:40,7:1,8 Anteil (Mol-%) an ionisierbarem kationischem Lipid III-3 (ALC-0315), DSPC, Cholesterin und PEG-Lipid der Formel (IVa) (mit n = 49 oder mit n = 45). Die Nukleinsäurearten für multivalente Zusammensetzungen werden wie oben definiert ausgewählt (siehe Abschnitt „Multivalente Zusammensetzungen der Erfindung“).
  • Die Gesamtmenge der RNA in den Lipid-Nanopartikeln kann variieren und wird z. B. durch das Verhältnis von Nukleinsäure zu Gesamtlipid (Gewicht/Gewicht) bestimmt. In einer Ausführungsform der Erfindung beträgt das Verhältnis von Nukleinsäure, insbesondere von RNA zu Gesamtlipid, weniger als 0,06 G/G oder zwischen 0,03 G/G und 0,04 G/G.
  • In verschiedenen Ausführungsformen enthält der erfindungsgemäße Impfstoff, wie er hier offenbart ist, eine bestimmte Konzentration an Lipid (oder an den lipidbasierten Trägern, die die RNA einkapseln).
  • In einigen Ausführungsformen beträgt das Gewichtsverhältnis von Lipid zu RNA (in den Trägern auf Lipidbasis) in dem hier offengelegten erfindungsgemäßen Impfstoff etwa 10:1 bis etwa 60:1. In bestimmten Ausführungsformen beträgt das Gewichtsverhältnis von Lipid zu RNA (in den Trägem auf Lipidbasis) etwa 20:1 bis etwa 30:1. In einigen Ausführungsformen beträgt das Gewichtsverhältnis (vnt/vnt) von Lipid zu RNA (in den Trägern auf Lipidbasis) beispielsweise etwa 20:1, etwa 21:1, etwa 22:1, etwa 23:1, etwa 24:1, etwa 25:1, etwa 26:1, etwa 27:1, etwa 28:1, etwa 29:1 oder etwa 30:1. In einigen Ausführungsformen beträgt das Gewichtsverhältnis von Lipid zu RNA (in den Trägern auf Lipidbasis) etwa 25:1.
  • In einigen Ausführungsformen beträgt das Verhältnis von RNA zu Gesamtlipid in den Trägern auf Lipidbasis weniger als etwa 0,1 G/G, weniger als etwa 0,06 G/G. In bestimmten Ausführungsformen liegt das Verhältnis von RNA zu Gesamtlipid in den Trägern auf Lipidbasis zwischen etwa 0,03 und 0,05 Gewicht/Gewicht. In bestimmten Ausführungsformen liegt das Verhältnis von RNA zu Gesamtlipid in den Trägern auf Lipidbasis zwischen etwa 0,04 G/G.
  • In einigen Ausführungsformen bestehen die Lipid-Nanopartikel (LNP) aus nur drei Lipidkomponenten, nämlich Imidazol-Cholesterinester (ICE), 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin (DOPE) und 1,2-Dimyristoyl-sn-glycerol, Methoxypolyethylenglycol (DMG-PEG-2K).
  • In einer Ausführungsform umfasst das Lipid-Nanopartikel der Zusammensetzung ein ionisierbares kationisches Lipid, ein Steroid, ein neutrales Lipid und ein polymerkonjugiertes Lipid, vorzugsweise ein pegyliertes Lipid. Vorzugsweise ist das polymerkonjugierte Lipid ein pegyliertes Lipid oder PEG-Lipid. In einer speziellen Ausführungsform umfassen die Lipid-Nanopartikel ein ionisierbares kationisches Lipid, das dem ionisierbaren kationischen Lipid COATSOME® SS-EC (früherer Name: SS-33/4PE-15; NOF Corporation, Tokio, Japan), gemäß der folgenden Formel:
    Figure DE202023106198U1_0008
  • Wie weiter unten beschrieben, werden diese Lipid-Nanopartikel als „GN01“ bezeichnet.
  • In einer speziellen Ausführungsform umfassen die GN01-Lipid-Nanopartikel außerdem ein neutrales Lipid, das der Struktur 1,2-Diphytanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin (DPhyPE) entspricht:
    Figure DE202023106198U1_0009
  • In einer spezifischen Ausführungsform umfassen die GN01-Lipid-Nanopartikel außerdem ein polymerkonjugiertes Lipid, vorzugsweise ein pegyliertes Lipid, nämlich 1,2-Dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylenglycol 2000 (DMG-PEG 2000).
  • Dementsprechend umfassen GN01-Lipid-Nanopartikel (GN01-LNPs) ein ionisierbares kationisches SS-EC-Lipid, das neutrale Lipid DPhyPE, Cholesterin und das polymerkonjugierte Lipid (pegyliertes Lipid) 1,2-Dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylenglycol (PEG-DMG).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die GN01 LNPs:
    1. (a) ionisierbares kationisches Lipid SS-EC (früherer Name: SS-33/4PE-15; NOF Corporation, Tokio, Japan) in einer Menge von 45-65 Mol-%;
    2. (b) Cholesterin in einer Menge von 25-45 Mol-%;
    3. (c) DPhyPE in einer Menge von 8-12 Mol-%; und
    4. (d) PEG-DMG 2000 in einer Menge von 1-3 Mol-%;
    wobei sich jede Menge auf die molare Gesamtmenge aller lipidischen Hilfsstoffe der GN01 - Lipid-Nanopartikel bezieht.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfassen die hier beschriebenen GN01-Lipid-Nanopartikel 59 Mol-% ionisierbares kationisches Lipid, 10 Mol-% neutrales Lipid, 29,3 Mol-% Steroid und 1,7 Mol-% polymerkonjugiertes Lipid, vorzugsweise pegyliertes Lipid. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform bestehen die hier beschriebenen GN01-Lipid-Nanopartikel aus 59 Mol-% kationischem Lipid SS-EC, 10 Mol-% DPhyPE, 29,3 Mol-% Cholesterin und 1,7 Mol-% DMG-PEG 2000.
  • Die Menge des ionisierbaren kationischen Lipids im Verhältnis zur Menge der Nukleinsäure im GN01-Lipid-Nanopartikel kann auch als Gewichtsverhältnis (abgekürzt z. B. „m/m“) angegeben werden. Beispielsweise enthalten die GN01-Lipid-Nanopartikel die mindestens eine Nukleinsäure, wie die mindestens eine RNA, in einer solchen Menge, dass ein Gewichtsverhältnis von Lipid zu RNA im Bereich von etwa 20 bis etwa 60 oder etwa 10 bis etwa 50 erreicht wird. In anderen Ausführungsformen beträgt das Verhältnis von ionisierbarem kationischem Lipid zu Nukleinsäure oder RNA etwa 3 bis etwa 15, z. B. etwa 5 bis etwa 13, etwa 4 bis etwa 8 oder etwa 7 bis etwa 11. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt das Gesamtlipid/RNA-Massenverhältnis etwa 40 oder 40, d. h. ein etwa 40- oder 40-facher Massenüberschuss, um die RNA-Verkapselung zu gewährleisten. Ein weiteres bevorzugtes RNA/Lipid-Verhältnis liegt zwischen etwa 1 und etwa 10, etwa 2 und etwa 5, etwa 2 und etwa 4, oder vorzugsweise etwa 3.
  • Ferner kann die Menge des ionisierbaren kationischen Lipids unter Berücksichtigung der Menge der Nukleinsäurefracht, wie z. B. der RNA-Verbindung, ausgewählt werden. In einer Ausführungsform kann das N/P-Verhältnis im Bereich von etwa 1 bis etwa 50 liegen. In einer anderen Ausführungsform beträgt der Bereich etwa 1 bis etwa 20, etwa 1 bis etwa 10, etwa 1 bis etwa 5. In einer Ausführungsform werden diese Mengen so gewählt, dass sich ein N/P-Verhältnis der GN01-Lipid-Nanopartikel oder der Zusammensetzung im Bereich von etwa 10 bis etwa 20 ergibt. In einer weiteren sehr bevorzugten Ausführungsform beträgt das N/P 14 (d. h. 14-facher Molüberschuss an positiver Ladung zur Gewährleistung der Nukleinsäureverkapselung).
  • In einigen Ausführungsformen umfassen GN01-Lipid-Nanopartikel 59 Mol-% des ionisierbaren kationischen Lipids COATSOME® SS-EC (früherer Name: SS-33/4PE-15, wie aus den Beispielen ersichtlich; NOF Corporation, Tokio, Japan), 29,3 Mol-% Cholesterin als Steroid, 10 Mol-% DPhyPE als neutrales Lipid/Phospholipid und 1,7 Mol-% DMG-PEG 2000 als polymerkonjugiertes Lipid. Ein weiterer erfinderischer Vorteil, der mit der Verwendung von DPhyPE verbunden ist, ist die hohe Fähigkeit zur Fusogenität aufgrund seiner voluminösen Schwänze, wodurch es in der Lage ist, in hohem Maße mit endosomalen Lipiden zu fusionieren. Bei „GN01“ beträgt das Verhältnis N/P (Lipid zu Nukleinsäure, z. B. RNA-Molverhältnis) vorzugsweise 14 und das Gesamtlipid/RNA-Massenverhältnis vorzugsweise 40 (m/m).
  • In anderen Ausführungsformen ist die mindestens eine RNA, wie die mindestens eine mRNA, mit einem oder mehreren Lipiden komplexiert, wodurch Lipid-Nanopartikel (LNP) gebildet werden, wobei der LNP umfasst:
    • (i) mindestens ein ionisierbares kationisches Lipid;
    • (ii) mindestens ein neutrales Lipid;
    • (iii) mindestens ein Steroid oder Steroidanalogon; und
    • (iv) mindestens ein PEG-Lipid, wie hier definiert,
    worin das ionisierbare kationische Lipid DLin-KC2-DMA (50 Mol-%) oder DLin-MC3-DMA (50 Mol-%) ist, das neutrale Lipid DSPC (10 Mol-%) ist, das PEG-Lipid PEG-DOMG (1,5 Mol-%) ist und das strukturelle Lipid Cholesterin (38,5 Mol-%) ist.
  • Der Begriff „strukturelles Lipid“ bezieht sich auf ein Steroidlipid, z. B. Cholesterin, Fecosterol, Sitosterol, Ergosterol, Campesterol, Stigmasterol, Brassicasterol, Tomatidin, Tomatin, Ursolsäure oder Alpha-Tocopherol.) Ein „Steroid“ ist eine organische Verbindung mit vier Ringen, die in einer bestimmten Molekülkonfiguration angeordnet sind. Es besteht aus dem folgenden Kohlenstoffgerüst:
    Figure DE202023106198U1_0010
  • Steroide und neutrale Steroide umfassen sowohl natürlich vorkommende Steroide als auch Analoga davon (z. B. das amphipathische Lipid Cholesterylhemisuccinat (CHEMS), das aus Bernsteinsäure besteht, die mit der beta-Hydroxylgruppe von Cholesterin als Cholesterinderivat verestert ist). Unter Verwendung der hier angegebenen Definition für „neutral“ kann das neutrale Steroid ein Steroid sein, das entweder keine Atome oder Gruppen aufweist, die unter physiologischen Bedingungen ionisierbar sind, oder es kann ein zwitterionisches Steroid sein. In einer der bevorzugten Ausführungsformen ist das neutrale Steroid frei von Atomen oder Gruppen, die unter physiologischen Bedingungen ionisierbar sind. In einigen bevorzugten Ausführungsformen ist das Steroid oder Steroidanalogon Cholesterin. Die Begriffe „Steroid“ und „neutrales Steroid“ werden hier austauschbar verwendet. In anderen Ausführungsformen kann das Sterol aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus einem Phytosterol besteht, z. B. β-Sitosterin, Campesterin, Stigmasterin, Fucosterin, Stigmastanol, Dihydrocholesterin, Ent-Cholesterin, Epi-Cholesterin, Desmosterol, Cholestanol, Cholestanon, Cholestenon, cholesteryl-2'-Hydroxyethylether, Cholesteryl-4'-Hydroxybutylether, 3β-[N-(N'N'-dimethylaminoethyl)carbamoylcholesterin (DC-Chol), 24(S)-Hydroxycholesterin, 25-Hydroxycholesterin, 25(R)-27-Hydroxycholesterin, 22-Oxacholesterin, 23-Oxacholesterin, 24-Oxacholesterin, Cycloartenol, 22-Ketosterol, 20-Hydroxysterol, 7-Hydroxycholesterin, 19-Hydroxycholesterin, 22-Hydroxycholesterin, 25-Hydroxycholesterin, 7-Dehydrocholesterin, 5a-Cholest-7-en-3β-ol, 3,6,9-Trioxaoctan-1-ol-cholesteryl-3e-ol, Dehydroergosterol, dehydroepiandrosteron, Lanosterol, Dihydrolanosterol, Lanostenol, Lumisterol, Sitocalciferol, Calcipotriol, Coprostanol, Cholecalciferol, Lupeol, Ergocalciferol, 22-Dihydroegocalciferol, Ergosterol, Brassicasterol, Tomatidin, Tomatin, Ursolsäure, Cholsäure, Chenodeoxycholsäure, Zymosterol, Diosgenin, Fucosterol, Fecosterol oder Fecosterol, oder ein Salz oder Ester davon, Cholesterin, Cholesterinbernsteinsäure, Cholesterinsulfat, Cholesterinhemisuccinat, Cholesterinphthalat, Cholesterinphosphat, Cholesterinvalerat, cholesterinacetat, Cholesteryloleat, Cholesteryllinoleat, Cholesterylmyristat, Cholesterylpalmitat, Cholesterylarachidat, Cholesterylphosphorylcholin und Natriumcholat.
  • In anderen Ausführungsformen wird die mindestens eine RNA, wie die mindestens eine mRNA, mit einem oder mehreren Lipiden komplexiert, wodurch Lipid-Nanopartikel (LNP) gebildet werden, wobei der LNP SS15/Chol/DOPE (oder DOPC)/DSG-5000 in Mol-% 50/38,5/10/1,5 umfasst.
  • In anderen Ausführungsformen kann die RNA der Erfindung in Liposomen formuliert werden, z. B. in Liposomen, wie in WO2019/222424 , WO2019/226925 , WO2019/232095 , WO2019/232097 oder WO2019/232208 beschrieben, wobei die Offenbarung von WO2019/222424 , WO2019/226925 , WO2019/232095 , WO2019/232097 oder WO2019/232208 , die sich auf Liposomen oder Trägermoleküle auf Lipidbasis bezieht, hiermit durch Bezugnahme einbezogen wird.
  • In verschiedenen Ausführungsformen haben LNPs, die in geeigneter Weise die mindestens eine RNA der Erfindung einkapseln, einen mittleren Durchmesser von etwa 50 nm bis etwa 200 nm, von etwa 60 nm bis etwa 200 nm, von etwa 70 nm bis etwa 200 nm, von etwa 80 nm bis etwa 200 nm, von etwa 90 nm bis etwa 200 nm, von etwa 90 nm bis etwa 190 nm, von etwa 90 nm bis etwa 180 nm, von etwa 90 nm bis etwa 170 nm, von etwa 90 nm bis etwa 160 nm, von etwa 90 nm bis etwa 150 nm, von etwa 90 nm bis etwa 140 nm, von etwa 90 nm bis etwa 130 nm, von etwa 90 nm bis etwa 120 nm, von etwa 90 nm bis etwa 100 nm, von etwa 70 nm bis etwa 90 nm, von etwa 80 nm bis etwa 90 nm, von etwa 70 nm bis etwa 80 nm, oder etwa 30 nm, 35 nm, 40 nm, 45 nm, 50 nm, 55 nm, 60 nm, 65 nm, 70 nm, 75 nm, 80 nm, 85 nm, 90 nm, 95 nm, 100 nm, 105 nm, 110 nm, 115 nm, 120 nm, 125 nm, 130 nm, 135 nm, 140 nm, 145 nm, 150 nm, 160 nm, 170 nm, 180 nm, 190 nm oder 200 nm und sind im Wesentlichen ungiftig. Wie hier verwendet, kann der mittlere Durchmesser durch den z-Mittelwert dargestellt werden, der durch dynamische Lichtstreuung bestimmt wird, wie sie in der Technik allgemein bekannt ist.
  • In verschiedenen Ausführungsformen sind die Träger auf Lipidbasis monodispers, was bedeutet, dass die Träger auf Lipidbasis, die im erfindungsgemäßen Impfstoff enthalten sind, wie hier offenbart, eine einheitliche Größe haben. In der Regel wird die Verteilung der Größenpopulationen innerhalb einer Zusammensetzung durch den Polydispersitätsindex (PDI) ausgedrückt. Der Begriff „Polydispersitätsindex“ (PDI) wird hier als Maß für die Größenverteilung eines Ensembles von Partikeln, z. B. von Trägern auf Lipidbasis, verwendet. Der Polydispersitätsindex wird auf der Grundlage von Messungen der dynamischen Lichtstreuung durch die so genannte Kumulantenanalyse berechnet. Der PDI wird in der Regel durch dynamische Lichtstreuung bei einem Winkel von 173° bestimmt und in der Regel bei einer Temperatur von 25 °C gemessen. Der PDI ist im Grunde eine Darstellung der Verteilung der Größenpopulationen innerhalb einer bestimmten Probe. Der numerische Wert des PDI reicht von 0,0 (für eine in Bezug auf die Partikelgröße vollkommen einheitliche Probe) bis 1,0 (für eine stark polydisperse Probe mit mehreren Partikelgrößenpopulationen). Der Polydispersitätsindex (PDI) der erfindungsgemäßen Träger auf Lipidbasis, vorzugsweise Lipid-Nanopartikel, liegt typischerweise im Bereich von 0,1 bis 0,5. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt ein PDI unter 0,2. In einigen Ausführungsformen haben die Träger auf Lipidbasis im erfindungsgemäßen Impfstoff, wie hier offenbart, einen Polydispersitätsindex (PDI) von etwa 0,50 bis etwa 0,00. In einigen Ausführungsformen haben die Träger auf Lipidbasis, die die RNA einkapseln, einen Polydispersitätsindex (PDI) von weniger als etwa 0,3, vorzugsweise von weniger als etwa 0,2, noch bevorzugter von weniger als etwa 0,15, am meisten bevorzugt von weniger als etwa 0,1.
  • In Ausführungsformen haben die lipidbasierten Träger des erfindungsgemäßen Impfstoffs oder die hierin offenbarten Lipid-Nanopartikel eine Z-Durchschnittsgröße im Bereich von etwa 50 nm bis etwa 150 nm, vorzugsweise im Bereich von etwa 50 nm bis etwa 120 nm, noch bevorzugter im Bereich von etwa 60 nm bis etwa 115 nm. Die Z-Durchschnittsgröße kann durch DLS bestimmt werden, wie es in der Technik allgemein bekannt ist. In einigen Ausführungsformen haben die Träger auf Lipidbasis eine Z-Durchschnittsgröße von weniger als etwa 150 nm, weniger als etwa 120 nm, weniger als etwa 100 nm oder weniger als etwa 80 nm. Die Z-Durchschnittsgröße kann durch DLS bestimmt werden, wie es in der Technik allgemein bekannt ist.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung haben die Lipid-Nanopartikel einen hydrodynamischen Durchmesser im Bereich von etwa 50 nm bis etwa 300 nm, oder von etwa 60 nm bis etwa 250 nm, von etwa 60 nm bis etwa 150 nm, oder von etwa 60 nm bis etwa 120 nm, jeweils.
  • In Ausführungsformen, in denen mehr als eine oder eine Vielzahl, z.B. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 RNA-Spezies der Erfindung in der Zusammensetzung enthalten sind, können die mehr als eine oder die Vielzahl, z.B. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 der erfindungsgemäßen RNA-Spezies können in einem oder mehreren Lipiden komplexiert werden, wodurch LNPs gebildet werden, die mehr als eine oder eine Vielzahl, z.B. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 verschiedener RNA-Spezies umfassen.
  • In Ausführungsformen werden die LNPs, die vorzugsweise RNA einkapseln oder enthalten, durch mindestens einen Reinigungsschritt gereinigt, vorzugsweise durch mindestens einen TFF-Schritt und/oder mindestens einen Klärungsschritt und/oder mindestens einen Filtrationsschritt. Diese Reinigung führt insbesondere zu einer Verringerung der Ethanolmenge in der Zusammensetzung, die für die Lipidformulierung verwendet wurde.
  • In diesem Zusammenhang enthält die Zusammensetzung nach der Reinigung weniger als etwa 500 ppM Ethanol, weniger als etwa 50 ppM Ethanol oder weniger als etwa 5 ppM Ethanol.
  • In bestimmten Fällen können die hier beschriebenen LNPs gefriergetrocknet werden, um die Lagerstabilität der Formulierung und/oder der RNA zu verbessern. In bestimmten Fällen können die hier beschriebenen LNPs sprühgetrocknet werden, um die Lagerstabilität der Formulierung und/oder der Nukleinsäure zu verbessern. Lyoprotektiva für die Gefriertrocknung und/oder Sprühtrocknung können aus Trehalose, Saccharose, Mannose, Dextran und Inulin ausgewählt werden. In einigen Fällen handelt es sich bei dem Gefrierschutzmittel um Saccharose, die gegebenenfalls ein weiteres Gefrierschutzmittel enthält. In bestimmten Fällen handelt es sich bei dem Gefrierschutzmittel um Trehalose, die gegebenenfalls ein weiteres Gefrierschutzmittel enthält.
  • Dementsprechend wird die Zusammensetzung, z.B. die Zusammensetzung, die LNPs enthält, lyophilisiert (z.B. gemäß WO2016/165831 oder WO2011/069586, die hiermit in ihrer Gesamtheit durch Verweis einbezogen werden), um eine temperaturstabile, getrocknete Nukleinsäure(pulver)zusammensetzung, wie hierin definiert, zu erhalten (z.B. RNA oder DNA). Die Zusammensetzung, z. B. die LNPs enthaltende Zusammensetzung, kann auch durch Sprühtrocknung oder Sprühgefriertrocknung (z. B. gemäß WO2016/184575 oder WO2016/184576 ) getrocknet werden, um eine temperaturstabile Zusammensetzung (Pulver), wie hier definiert, zu erhalten.
  • Dementsprechend handelt es sich bei der Zusammensetzung in bestimmten Fällen um eine getrocknete Zusammensetzung.
  • Der hier verwendete Begriff „getrocknete Zusammensetzung“ ist als Zusammensetzung zu verstehen, die wie oben definiert lyophilisiert, sprühgetrocknet oder sprühgefriergetrocknet wurde, um eine temperaturstabile getrocknete Zusammensetzung (Pulver) zu erhalten, die z. B. LNP-komplexierte RNA (wie oben definiert) enthält.
  • Gemäß weiteren Ausführungsformen kann die Zusammensetzung des zweiten Aspekts mindestens ein Adjuvans enthalten.
  • Das Adjuvans wird zweckmäßigerweise zugesetzt, um die immunstimulierenden Eigenschaften der Zusammensetzung zu verstärken.
  • Der Begriff „Adjuvans“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf ein pharmakologisches und/oder immunologisches Mittel, das die Wirkung anderer Mittel modifizieren, z. B. verstärken kann, oder das geeignet ist, die Verabreichung und Abgabe der Zusammensetzung zu unterstützen. Der Begriff „Adjuvans“ bezieht sich auf ein breites Spektrum von Substanzen. In der Regel sind diese Stoffe in der Lage, die Immunogenität von Antigenen zu erhöhen. Beispielsweise können Adjuvantien vom angeborenen Immunsystem erkannt werden und z. B. eine angeborene Immunantwort (d. h. eine unspezifische Immunantwort) hervorrufen. „Adjuvantien“ lösen in der Regel keine adaptive Immunantwort aus. Im Rahmen der Erfindung können Adjuvantien die Wirkung des von der Nukleinsäure bereitgestellten antigenen Peptids oder Proteins verstärken. In diesem Zusammenhang kann das mindestens eine Adjuvans aus einem beliebigen Adjuvans ausgewählt werden, das dem Fachmann bekannt und für den vorliegenden Fall, d. h. die Unterstützung der Induktion einer Immunantwort bei einem Probanden, z. B. einem Menschen, geeignet ist.
  • Dementsprechend kann die Zusammensetzung des zweiten Aspekts mindestens ein Adjuvans umfassen, wobei das mindestens eine Adjuvans in geeigneter Weise aus einem beliebigen Adjuvans ausgewählt werden kann, das in WO2016/203025 bereitgestellt wird, die hiermit durch Bezugnahme einbezogen wird. Adjuvantien, die in einem der Ansprüche 2 bis 17 der WO2016/203025 offenbart sind, wie z.B. Adjuvantien, die in Anspruch 17 der WO2016/203025 offenbart sind, sind besonders geeignet, wobei der diesbezügliche spezifische Inhalt hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird.
  • Die Zusammensetzung des zweiten Aspekts kann neben den hier genannten Bestandteilen mindestens einen weiteren Bestandteil enthalten, der ausgewählt werden kann aus der Gruppe bestehend aus weiteren Antigenen (z. B. in Form eines Peptids oder Proteins, abgeleitet von einem Coronavirus) oder weiteren Antigen-kodierenden Nukleinsäuren (kodierendes Peptid oder Protein, abgeleitet von einem Coronavirus); ein weiteres Immuntherapeutikum; eine oder mehrere Hilfssubstanzen (Zytokine, wie Monokine, Lymphokine, Interleukine oder Chemokine); oder eine weitere Verbindung, die aufgrund ihrer Bindungsaffinität (als Liganden) zu menschlichen Toll-like-Rezeptoren als immunstimulierend bekannt ist; und/oder eine adjuvante Nukleinsäure, wie eine immunstimulierende RNA (isRNA), z.z. B. CpG-RNA usw.
  • Der Begriff „stabil“ bezieht sich hier auf eine flüssige Zusammensetzung, die Träger auf Lipidbasis (z. B. LNPs) enthält, in die eine RNA eingekapselt ist und bei der die gemessenen Werte für verschiedene physiochemische Parameter nach der Lagerung innerhalb eines bestimmten Bereichs liegen. In einer Ausführungsform wird die flüssige Zusammensetzung, die Träger auf Lipidbasis umfasst, die eine RNA einkapseln, analysiert, um die Stabilität anhand verschiedener Parameter zu bewerten. Zu den geeigneten Stabilitätsparametern gehören unter anderem die RNA-Integrität, die durchschnittliche Teilchengröße Z, der Polydispersitätsindex (PDI), die Menge der freien RNA in der flüssigen Zusammensetzung, die Verkapselungseffizienz der RNA (Anteil der RNA in Prozent, der in die Träger auf Lipidbasis eingearbeitet ist), die Form und Morphologie der Träger auf Lipidbasis, die eine RNA verkapseln, der pH-Wert, die Osmolalität oder die Trübung. Darüber hinaus bezieht sich „stabil“ auf eine flüssige Zusammensetzung, die Träger auf Lipidbasis umfasst, in die eine RNA eingekapselt ist, und bei der die Messwerte für verschiedene funktionelle Parameter nach der Lagerung innerhalb eines bestimmten Bereichs liegen. In einer Ausführungsform wird die flüssige Zusammensetzung, die Träger auf Lipidbasis umfasst, die eine RNA einkapseln, analysiert, um die Wirksamkeit der flüssigen Zusammensetzung zu bewerten, beispielsweise die Expression des kodierten Peptids oder Proteins, die Induktion spezifischer Antikörpertiter, die Induktion neutralisierender Antikörpertiter, die Induktion von T-Zellen, die Reaktogenität der flüssigen Zusammensetzung, beispielsweise die Induktion angeborener Immunreaktionen usw.
  • In bestimmten Fällen bezieht sich der Begriff „stabil“ auf die Integrität der RNA.
  • Der Begriff „RNA-Integrität“ beschreibt im Allgemeinen, ob die vollständige RNA-Sequenz in der flüssigen Zusammensetzung vorhanden ist. Eine geringe RNA-Integrität könnte unter anderem auf RNA-Abbau, RNA-Spaltung, falsche oder unvollständige chemische Synthese der RNA, falsche Basenpaarung, Integration modifizierter Nukleotide oder Modifikation bereits integrierter Nukleotide, fehlende oder unvollständige Verkappung, fehlende oder unvollständige Polyadenylierung oder unvollständige RNA-In-vitro-Transkription zurückzuführen sein. RNA ist ein empfindliches Molekül, das leicht abgebaut werden kann, z. B. durch Temperatur, Ribonukleasen, pH-Wert oder andere Faktoren (z. B. nukleophile Angriffe, Hydrolyse usw.), die die RNA-Integrität und damit die Funktionalität der RNA verringern können.
  • In bestimmten Fällen weist die RNA einer Zusammensetzung eine RNA-Integrität von mindestens etwa 50 %, mindestens etwa 60 %, mindestens etwa 70 %, mindestens etwa 80 % oder etwa 90 % auf. RNA wird zweckmäßigerweise mit analytischer HPLC, z. B. analytischer RP-HPLC, bestimmt.
  • Der Fachmann kann aus einer Vielzahl verschiedener chromatographischer oder elektrophoretischer Methoden zur Bestimmung der RNA-Integrität wählen. Chromatografische und elektrophoretische Methoden sind in der Technik bekannt. Wird Chromatographie verwendet (z. B. RP-HPLC), kann die Analyse der Integrität der RNA auf der Bestimmung der Peakfläche (oder „Fläche unter dem Peak“) der RNA in voller Länge in einem entsprechenden Chromatogramm beruhen. Die Peakfläche kann mit jeder geeigneten Software bestimmt werden, die die Signale des Detektorsystems auswertet. Der Prozess der Bestimmung der Peakfläche wird auch als Integration bezeichnet. Die Peakfläche, die die Volllängen-RNA repräsentiert, wird in der Regel ins Verhältnis zur Peakfläche der Gesamt-RNA in einer entsprechenden Probe gesetzt. Die RNA-Integrität kann in % RNA-Integrität ausgedrückt werden.
  • Im Zusammenhang mit Aspekten der Erfindung kann die RNA-Integrität mittels analytischer (RP)HPLC bestimmt werden. Typischerweise kann eine Testprobe der flüssigen Zusammensetzung, die einen Träger auf Lipidbasis enthält, der RNA einkapselt, mit einem Detergens (z. B. etwa 2 % Triton X100) behandelt werden, um den Träger auf Lipidbasis zu dissoziieren und die eingekapselte RNA freizusetzen. Die freigesetzte RNA kann mit geeigneten Bindemitteln, z. B. Agencourt AMPure XP Beads (Beckman Coulter, Brea, CA, USA), im Wesentlichen gemäß den Anweisungen des Herstellers eingefangen werden. Nach der Aufbereitung der RNA-Probe kann eine analytische (RP)HPLC durchgeführt werden, um die Integrität der RNA zu bestimmen. Zur Bestimmung der RNA-Integrität können die RNA-Proben in der Regel auf eine Konzentration von 0,1 g/l verdünnt werden, z. B. mit Wasser für Injektionszwecke (WFI). Etwa 10 µl der verdünnten RNA-Probe können in eine HPLC-Säule (z. B. eine monolithische Poly(styrol-Divinylbenzol)-Matrix) injiziert werden. Die analytische (RP)HPLC kann z. B. unter Standardbedingungen durchgeführt werden: Steigung 1: Puffer A (0,1 M TEAA (pH 7,0)); Puffer B (0,1 M TEAA (pH 7,0) mit 25 % Acetonitril). Beginnend mit 30% Puffer B wurde der Gradient in 2 Minuten auf 32% Puffer B erweitert, gefolgt von einer Verlängerung auf 55% Puffer B über 15 Minuten bei einer Flussrate von 1 ml/min. HPLC-Chromatogramme werden normalerweise bei einer Wellenlänge von 260 nm aufgenommen. Die erhaltenen Chromatogramme können mit einer Software ausgewertet und die relative Peakfläche in Prozent (%) bestimmt werden, wie es in der Praxis üblich ist. Die relative Peakfläche gibt die Menge an RNA an, die eine 100%ige RNA-Integrität aufweist. Da die in die HPLC injizierte RNA-Menge in der Regel bekannt ist, liefert die Analyse der relativen Peakfläche Informationen über die Integrität der RNA. Wenn also z. B. insgesamt 100ng RNA injiziert wurden und 100ng als relative Peakfläche bestimmt werden, würde die RNA-Integrität 100 % betragen. Wenn die relative Peakfläche beispielsweise 80ng entspricht, würde die RNA-Integrität 80 % betragen. Dementsprechend wird die RNA-Integrität im Rahmen der Erfindung mittels analytischer HPLC, vorzugsweise analytischer RP-HPLC, bestimmt.
  • In bestimmten Fällen sind 80 % der in der flüssigen Zusammensetzung enthaltenen RNA eingekapselt, oder 85 % der in der Zusammensetzung enthaltenen RNA sind eingekapselt, 90 % der in der Zusammensetzung enthaltenen RNA sind eingekapselt, oder 95 % oder mehr der in der Zusammensetzung enthaltenen RNA sind eingekapselt. Der Prozentsatz der Verkapselung kann durch einen Ribogreen-Test bestimmt werden, wie er in der Praxis bekannt ist.
  • In einigen Ausführungsformen enthält die Zusammensetzung mindestens einen Antagonisten mindestens eines RNA-Sensing-Mustererkennungsrezeptors. Ein solcher Antagonist kann vorzugsweise in Träger auf Lipidbasis, wie hier definiert, co-formuliert werden.
  • Geeignete Antagonisten mindestens eines RNA-Sensing-Mustererkennungsrezeptors sind in der PCT-Patentanmeldung WO2021/028439 (PCT/ EP2020/072516 ) offenbart, deren vollständige Offenbarung hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird. Insbesondere wird die Offenbarung in Bezug auf geeignete Antagonisten von mindestens einem RNA-Sensing-Mustererkennungsrezeptor, wie in einem der Ansprüche 1 bis 94 der WO2021/028439 (PCT/ EP2020/072516 ) definiert, einbezogen.
  • In einigen Ausführungsformen enthält die Zusammensetzung mindestens einen Antagonisten mindestens eines RNA-erkennenden Mustererkennungsrezeptors, der aus einem Toll-like-Rezeptor wie TLR7 und/oder TLR8 ausgewählt ist.
  • In einigen Ausführungsformen ist der mindestens eine Antagonist mindestens eines RNA-Sensing-Mustererkennungsrezeptors ausgewählt aus einem Nukleotid, einem Nukleotidanalogon, einer Nukleinsäure, einem Peptid, einem Protein, einem kleinen Molekül, einem Lipid oder einem Fragment, einer Variante oder einem Derivat von einem dieser Stoffe.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist der mindestens eine Antagonist mindestens eines RNA-Sensing-Mustererkennungsrezeptors ein einzelsträngiges Oligonukleotid, beispielsweise ein einzelsträngiges RNA-Oligonukleotid.
  • In Ausführungsformen ist der Antagonist mindestens eines RNA-Sensing-Mustererkennungsrezeptors ein einzelsträngiges Oligonukleotid, das eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die bestehend ist aus SEQ-ID-NR.: 85-212 der WO2021/028439 (PCT/ EP2020/072516 ), oder Fragmente einer dieser Sequenzen.
  • In Ausführungsformen ist der Antagonist mindestens eines RNA-Sensing-Mustererkennungsrezeptors ein einzelsträngiges Oligonukleotid, das eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die bestehend ist aus SEQ-ID-NR.: 85-87, 149-212 der WO2021/028439 (PCT/ EP2020/072516 ), oder Fragmente einer dieser Sequenzen.
  • In Ausführungsformen ist der Antagonist von mindestens einem RNA-Sensing-Mustererkennungsrezeptor im Kontext der Erfindung 5'-GAG CGmG CCA-3' (SEQ-ID-NR.: 85 von WO2021/028439 (PCT/ EP2020/072516 )) oder ein Fragment davon.
  • In Ausführungsformen liegt das Molverhältnis des mindestens einen Antagonisten mindestens eines RNA-Sensing-Mustererkennungsrezeptors, wie hierin definiert, zu der mindestens einen Nukleinsäure, wie der RNA, die ein SARS-CoV-2-Antigenpeptid oder -protein, wie hierin definiert, kodiert, in geeigneter Weise im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 100:1 oder im Bereich von etwa 20:1 bis etwa 80:1.
  • In Ausführungsformen, in denen das Gewicht-zu-Gewicht-Verhältnis des mindestens einen Antagonisten mindestens eines RNA-Sensing-Mustererkennungsrezeptors, wie hierin definiert, zu der mindestens einen Nukleinsäure, wie RNA, die ein SARS-CoV-2-Antigenpeptid oder Protein, wie hierin definiert, kodiert, geeignet im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 1:30 oder im Bereich von etwa 1:2 bis etwa 1:10 liegt.
  • In einigen Fällen handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Trägern auf Lipidbasis, wie sie hier offenbart sind, um gereinigte Träger auf Lipidbasis. Die Träger auf Lipidbasis wurden in mindestens einem Reinigungsschritt gereinigt. Ein solcher Reinigungsschritt kann aus mindestens einem Schritt der Tangentialflussfiltration und/oder mindestens einem Schritt der Klärung und/oder mindestens einem Schritt der Filtration ausgewählt werden.
  • Der Begriff „gereinigter Träger auf Lipidbasis“, wie er hier verwendet wird, ist zu verstehen als Träger auf Lipidbasis, die die RNA enthalten, gegebenenfalls die RNA einkapseln und nach bestimmten Reinigungsschritten (z. B. Tangentialflussfiltration, Klärungsfiltration, Chromatografieschritte) eine höhere Reinheit aufweisen als das Ausgangsmaterial. Typische Verunreinigungen, die in gereinigten Trägern auf Lipidbasis im Wesentlichen nicht vorhanden oder reduziert sind, umfassen z. B. freie Lipide, organische Lösungsmittel, leere Träger auf Lipidbasis (ohne RNA-Fracht), fusionierte Träger auf Lipidbasis (Träger auf Lipidbasis, die die gewünschte Größe überschreiten), kleine Mizellen (Träger auf Lipidbasis, die kleiner als die gewünschte Größe sind), Träger auf Lipidbasis, die nicht die gewünschten Komponenten enthalten (z. B. Fehlen des aggregationsreduzierenden Lipids), Lipidabbauprodukte usw. Andere potenzielle Verunreinigungen können bei der Synthese der einzelnen Lipidverbindungen entstehen. Dementsprechend haben die für die Formulierung der Träger auf Lipidbasis verwendeten Lipidverbindungen einen Reinheitsgrad von mindestens 80 %, mindestens 90 % oder mindestens 95 %. Es ist wünschenswert, dass der „Reinheitsgrad des Trägers auf Lipidbasis“ so nahe wie möglich bei 100 % liegt. „Gereinigte Träger auf Lipidbasis“, wie sie hier verwendet werden, haben einen Reinheitsgrad von mehr als 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder mindestens 99 %. Der Reinheitsgrad kann z. B. durch eine analytische HPLC (zur Bestimmung von Verunreinigungen und des Lipidanteils im Träger) oder durch Bestimmung der Größe und Größenverteilung der erhaltenen Träger auf Lipidbasis (z. B. mit DLS, NTA, MFI) oder der Form der Lipidträger (z. B. durch EM-Analyse) bestimmt werden.
  • In einigen Ausführungsformen umfasst der erfindungsgemäße Impfstoff, wie hier offenbart, einen Puffer. Ein solcher Puffer umfasst mindestens einen Zucker und/oder mindestens ein Salz und/oder mindestens ein Puffermittel. In bestimmten Fällen enthält der erfindungsgemäße Impfstoff, wie hier offenbart, ein Salz, wie NaCl. In einigen Ausführungsformen liegt die Konzentration des Salzes in einem Bereich von etwa 10 mM bis etwa 300 mM, beispielsweise etwa 150 mM. In Ausführungsformen umfasst der hierin offenbarte Impfstoff der Erfindung einen Zucker, wie ein Disaccharid, wie Saccharose. In einigen Ausführungsformen umfasst der erfindungsgemäße Impfstoff, wie hier offenbart, ein Puffermittel, ausgewählt aus Tris, HEPES, NaPO4 oder Kombinationen davon. In manchen Fällen liegt die Konzentration des Puffers im Bereich von etwa 0,1 mM bis etwa 100 mM. In Ausführungsformen hat der erfindungsgemäße Impfstoff, wie hier offenbart, einen pH-Wert im Bereich von etwa pH 7,0 bis etwa pH 8,0 oder etwa pH 7,4. In Ausführungsformen hat der hierin offenbarte Impfstoff der Erfindung eine Osmolalität von etwa 250 mOsmol/kg bis etwa 450 mOsmol/kg oder von etwa 335 mOsmol/kg.
  • Impfstoff:
  • In einem dritten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung einen Impfstoff zur Verfügung, beispielsweise einen Impfstoff gegen ein SARS-CoV-2 (früher nCoV-2019) Coronavirus, das die COVID-19-Krankheit verursacht. Der Impfstoff kann gegen mehrere SARS-CoV-2-Coronoaviren wirksam sein. Der Impfstoff kann auch sowohl gegen ein oder mehrere SARS-CoV-2-Coronaviren als auch gegen ein oder mehrere Nicht-Coronaviren wirksam sein (z. B. kann der Impfstoff sowohl gegen ein SARS-CoV-2-Virus als auch gegen ein Influenzavirus wirksam sein).
  • In Ausführungsformen des vierten Aspekts umfasst der Impfstoff mindestens eine Nukleinsäure (z. B. DNA oder RNA), vorzugsweise mindestens eine RNA des ersten Aspekts, oder die Zusammensetzung des zweiten Aspekts.
  • In anderen Ausführungsformen umfasst der Impfstoff mindestens eine Plasmid-DNA oder Adenovirus-DNA wie im ersten Aspekt definiert.
  • Insbesondere können Ausführungsformen, die sich auf die Zusammensetzung des zweiten Aspekts beziehen, ebenfalls als geeignete Ausführungsformen des Impfstoffs des vierten Aspekts gelesen und verstanden werden. Auch Ausführungsformen, die sich auf den Impfstoff des vierten Aspekts beziehen, können ebenfalls als geeignete Ausführungsformen der Zusammensetzung des zweiten Aspekts gelesen und verstanden werden. Darüber hinaus sind die im Zusammenhang mit dem ersten Aspekt (der erfindungsgemäßen Nukleinsäure) beschriebenen Merkmale und Ausführungsformen als geeignete Ausführungsformen der Zusammensetzung des vierten Aspekts weiter zu lesen und zu verstehen.
  • Der Begriff „Impfstoff` wird vom Fachmann erkannt und verstanden und bezeichnet zum Beispiel ein prophylaktisches oder therapeutisches Material, das mindestens ein Epitop oder Antigen, vorzugsweise ein Immunogen, enthält. Im Rahmen der Erfindung wird das Antigen oder die antigene Funktion in geeigneter Weise durch die erfindungsgemäße RNA des ersten Aspekts oder die Zusammensetzung des zweiten Aspekts (die mindestens eine RNA des ersten Aspekts enthält) bereitgestellt.
  • In einigen Ausführungsformen löst der Impfstoff oder die Zusammensetzung des zweiten Aspekts eine adaptive Immunantwort aus, beispielsweise eine adaptive Immunantwort gegen ein Coronavirus, vorzugsweise gegen das SARS-CoV-2-Coronavirus.
  • In Ausführungsformen ruft der Impfstoff oder die Zusammensetzung des zweiten Aspekts eine adaptive Immunantwort hervor, vorzugsweise eine adaptive Immunantwort gegen SARS-CoV-2-Coronavirusvarianten, ausgewählt aus BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44. Dementsprechend ist der Impfstoff ein Coronavirus-Impfstoff gegen Varianten ausgewählt aus BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44.
  • In bevorzugten Ausführungsformen löst der Impfstoff oder die Zusammensetzung des zweiten Aspekts eine adaptive Immunreaktion aus, vorzugsweise eine adaptive Immunreaktion gegen SARS-CoV-2-Coronavirus-Varianten, ausgewählt aus BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ruft der Impfstoff oder die Zusammensetzung des zweiten Aspekts funktionelle Antikörper hervor, die das Virus, vorzugsweise das SARS-CoV-2-Coronavirus oder eine spezifische Variante, wie hier angegeben, wirksam neutralisieren können.
  • In weiteren Ausführungsformen löst der Impfstoff oder die Zusammensetzung des zweiten Aspekts eine mukosale IgA-Immunität durch Induktion von mukosalen IgA-Antikörpern aus.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ruft der Impfstoff oder die Zusammensetzung des zweiten Aspekts funktionelle Antikörper hervor, die das Virus, vorzugsweise das SARS-CoV-2-Coronavirus oder eine spezifische Variante, wie hier angegeben, wirksam neutralisieren können.
  • In weiteren Ausführungsformen induziert der Impfstoff oder die Zusammensetzung des zweiten Aspekts eine breite, funktionelle zelluläre T-Zell-Antwort gegen das Coronavirus, vorzugsweise gegen das SARS-CoV-2-Coronavirus oder eine spezifische Variante, wie hier angegeben.
  • In weiteren Ausführungsformen induziert der Impfstoff oder die Zusammensetzung des zweiten Aspekts eine ausgewogene B-Zell- und T-Zell-Antwort gegen das Coronavirus, vorzugsweise gegen das SARS-CoV-2-Coronavirus oder eine spezifische Variante, wie hier angegeben.
  • In Ausführungsformen kann der hierin definierte Impfstoff ferner einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und gegebenenfalls mindestens ein Adjuvans, wie im Zusammenhang mit dem zweiten Aspekt angegeben, umfassen.
  • Geeignete Adjuvantien in diesem Zusammenhang können aus Adjuvantien ausgewählt werden, die in Anspruch 17 der WO2016/203025 offenbart sind.
  • In manchen Fällen ist der Impfstoff ein monovalenter Impfstoff.
  • Die Begriffe „monovalenter Impfstoff”, „monovalente Zusammensetzung“, „univalenter Impfstoff” oder „univalente Zusammensetzung“ beziehen sich auf eine Zusammensetzung oder einen Impfstoff, der nur ein Antigen oder Antigenkonstrukt eines Pathogens enthält. Dementsprechend umfasst der Impfstoff oder die Zusammensetzung eine Nukleinsäureart, die ein einziges Antigen oder Antigenkonstrukt eines einzigen Organismus kodiert. Der Begriff „monovalenter Impfstoff” umfasst die Immunisierung gegen eine einzige Valenz. Im Rahmen der Erfindung würde ein monovalenter SARS-CoV-2-Coronavirus-Impfstoff oder eine monovalente SARS-CoV-2-Coronavirus-Zusammensetzung mindestens eine Nukleinsäure umfassen, die ein einziges antigenes Peptid oder Protein kodiert, das von einem spezifischen SARS-CoV-2-Coronavirus oder einer spezifischen Variante, wie hier angegeben, stammt.
  • In einigen Ausführungsformen ist der Impfstoff ein polyvalenter Impfstoff, der eine Vielzahl oder mindestens mehr als eine der im Zusammenhang mit dem ersten Aspekt definierten Nukleinsäurespezies umfasst. Ausführungsformen, die sich auf eine polyvalente Zusammensetzung beziehen, wie sie im Zusammenhang mit dem zweiten Aspekt offenbart werden, können ebenfalls als geeignete Ausführungsformen des polyvalenten Impfstoffs gelesen und verstanden werden.
  • Die Begriffe „polyvalenter Impfstoff“, „polyvalente Zusammensetzung“, „multivalenter Impfstoff” oder „multivalente Zusammensetzung“ beziehen sich auf eine Zusammensetzung oder einen Impfstoff, der Antigene von mehr als einem Virus (z. B. verschiedene SARS-CoV-2-Coronavirus-Isolate/Varianten) oder verschiedene Antigene oder Antigenkonstrukte desselben SARS-CoV-2-Coronavirus oder eine beliebige Kombination davon enthält. Die Begriffe beschreiben, dass der Impfstoff oder die Zusammensetzung mehr als eine Valenz hat. Im Rahmen der Erfindung würde ein polyvalenter SARS-CoV-2-Coronavirus-Impfstoff Nukleinsäuresequenzen umfassen, die antigene Peptide oder Proteine kodieren, die von mehreren verschiedenen SARS-CoV-2-Coronaviren (z. B. verschiedenen SARS-CoV-2-Coronavirus-Isolaten) stammen, oder Nukleinsäuresequenzen umfassen, die verschiedene Antigene oder Antigenkonstrukte desselben SARS-CoV-2-Coronavirus kodieren, oder eine Kombination davon.
  • In einigen Ausführungsformen umfasst der polyvalente oder multivalente Impfstoff mindestens eine polyvalente Zusammensetzung gemäß der Definition im zweiten Aspekt.
  • In einigen Ausführungsformen umfasst der Impfstoff mindestens einen Antagonisten von mindestens einem RNA-Sensing-Mustererkennungsrezeptor, wie er im zweiten Aspekt definiert ist.
  • Der Impfstoff enthält typischerweise eine sichere und wirksame Menge an Nukleinsäure (z. B. DNA oder RNA), vorzugsweise RNA des ersten Aspekts oder eine Zusammensetzung des zweiten Aspekts. Wie hier verwendet, bedeutet „sichere und wirksame Menge“ eine Menge an Nukleinsäure oder Zusammensetzung, die ausreicht, um eine signifikante positive Veränderung einer Krankheit oder Störung im Zusammenhang mit einer Infektion mit dem Coronavirus, vorzugsweise dem SARS-CoV-2-Coronavirus, zu bewirken. Gleichzeitig ist eine „sichere und wirksame Menge“ klein genug, um ernsthafte Nebenwirkungen zu vermeiden. In Bezug auf die Nukleinsäure, die Zusammensetzung oder den Impfstoff der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck „sichere und wirksame Menge“ eine Menge der Nukleinsäure, der Zusammensetzung oder des Impfstoffs, die geeignet ist, das adaptive Immunsystem gegen das Coronavirus so zu stimulieren, dass keine übermäßigen oder schädlichen Immunreaktionen (z. B. angeborene Immunreaktionen) erzielt werden.
  • Eine „sichere und wirksame Menge“ der Nukleinsäure, der Zusammensetzung oder des Impfstoffs, wie sie oben definiert sind, hängt von dem jeweiligen zu behandelnden Zustand, dem Alter und der körperlichen Verfassung des zu behandelnden Patienten, der Schwere des Zustands, der Dauer der Behandlung, der Art der begleitenden Therapie, dem verwendeten pharmazeutisch annehmbaren Träger und ähnlichen Faktoren ab, die dem Fachmann bekannt sind und seiner Erfahrung entsprechen. Darüber hinaus kann die „sichere und wirksame Menge“ der Nukleinsäure, der Zusammensetzung oder des Impfstoffs von der Art der Verabreichung (intradermal, intramuskulär, intranasal), der Applikationsvorrichtung (Jet-Injektion, Nadelinjektion, Mikronadelpflaster, Elektroporationsvorrichtung) und/oder der Komplexierung/Formulierung (Protamin-Komplexierung oder LNP-Verkapselung, DNA oder RNA) abhängen. Darüber hinaus kann die „sichere und wirksame Menge“ der Nukleinsäure, der Zusammensetzung oder des Impfstoffs von der körperlichen Verfassung des behandelten Subjekts (Säugling, schwangere Frau, immungeschwächter Mensch usw.) abhängen.
  • Der erfindungsgemäße Impfstoff kann sowohl für humanmedizinische als auch für veterinärmedizinische Zwecke (Säugetiere, Wirbeltiere oder Vögel) verwendet werden.
  • Der hier verwendete pharmazeutisch akzeptable Träger umfasst die flüssige oder nicht flüssige Basis des Impfstoffs. Wird der Impfstoff in flüssiger Form verabreicht, besteht der Träger aus Wasser, typischerweise pyrogenfreiem Wasser, isotonischer Kochsalzlösung oder gepufferten (wässrigen) Lösungen, z. B. phosphat-, zitrat- usw. gepufferten Lösungen. In einigen Fällen wird Ringer-Lactat-Lösung als flüssige Basis für den Impfstoff oder die erfindungsgemäße Zusammensetzung verwendet, wie in WO2006/122828 beschrieben, wobei die Offenbarung bezüglich geeigneter gepufferter Lösungen hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird. Andere Lösungen, die als flüssige Grundlage für den Impfstoff oder die Zusammensetzung verwendet werden, insbesondere für Zusammensetzungen/Impfstoffe, die LNPs enthalten, umfassen Saccharose und/oder Trehalose.
  • Die Wahl eines pharmazeutisch verträglichen Trägers, wie er hier definiert ist, wird im Prinzip durch die Art und Weise bestimmt, in der die erfindungsgemäße(n) pharmazeutische(n) Zusammensetzung(en) oder der erfindungsgemäße Impfstoff verabreicht werden. Der Impfstoff wird vorzugsweise lokal verabreicht. Zu den lokalen Verabreichungswegen gehören beispielsweise topische Verabreichungswege, aber auch intradermale, transdermale, subkutane oder intramuskuläre Injektionen oder intralesionale, intrakranielle, intrapulmonale, intrakardiale, intraartikuläre und sublinguale Injektionen. In bestimmten Fällen werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen oder Impfstoffe intradermal, subkutan oder intramuskulär verabreicht, vorzugsweise durch Injektion, die ohne Nadel und/oder mit einer Nadel erfolgen kann. Im Rahmen der Erfindung wird die intramuskuläre Injektion bevorzugt. Die Zusammensetzungen/Impfstoffe werden daher in flüssiger oder fester Form formuliert. Die geeignete Menge des zu verabreichenden Impfstoffs oder der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann durch Routineversuche, z. B. im Tiermodell, ermittelt werden. Zu diesen Modellen gehören unter anderem Kaninchen-, Schaf-, Maus-, Ratten-, Hunde- und nichtmenschliche Primatenmodelle, ohne dass dies eine Einschränkung bedeutet. Zu den Einzeldosisformen zur Injektion gehören sterile Lösungen aus Wasser, physiologischer Kochsalzlösung oder Mischungen daraus. Der pH-Wert solcher Lösungen sollte auf etwa 7,4 eingestellt werden.
  • Der hier definierte Impfstoff oder die hier definierte Zusammensetzung kann einen oder mehrere Hilfsstoffe oder Adjuvantien wie oben definiert enthalten, um die Immunogenität weiter zu erhöhen. Dadurch wird eine synergistische Wirkung der in der Zusammensetzung/dem Impfstoff enthaltenen Nukleinsäure und eines Hilfsstoffs, der gegebenenfalls mit dem Impfstoff oder der Zusammensetzung wie oben beschrieben co-formuliert (oder separat formuliert) werden kann, erzielt. Solche immunogenitätssteigernden Wirkstoffe oder Verbindungen können separat (nicht in Co-Formulierung mit dem Impfstoff oder der Zusammensetzung) bereitgestellt und einzeln verabreicht werden.
  • In bestimmten Fällen wird der Impfstoff in gefriergetrockneter oder sprühgetrockneter Form (wie im Zusammenhang mit dem zweiten Aspekt beschrieben) bereitgestellt. Ein solcher lyophilisierter oder sprühgetrockneter Impfstoff enthält in der Regel Trehalose und/oder Saccharose und wird vor der Verabreichung an einen Patienten in einem geeigneten flüssigen Puffer rekonstituiert. In einigen Aspekten umfasst ein lyophilisierter Impfstoff der Ausführungsformen mRNA der Ausführungsformen, die mit LNPs komplexiert ist. In einigen Aspekten hat eine gefriergetrocknete Zusammensetzung einen Wassergehalt von weniger als 10%. Beispielsweise kann eine gefriergetrocknete Zusammensetzung einen Wassergehalt von etwa 0,1 % bis 10 %, 0,1 % bis 7,5 % oder 0,5 % bis 7,5 % aufweisen. In Ausführungsformen hat die gefriergetrocknete Zusammensetzung einen Wassergehalt von etwa 0,5 % bis etwa 5,0 %.
  • In Ausführungsformen induziert die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Nukleinsäure, der Zusammensetzung oder des Impfstoffs an ein Subjekt einen neutralisierenden Antikörpertiter gegen das SARS-CoV-2-Coronavirus in dem Subjekt.
  • In einigen Ausführungsformen beträgt der Titer des neutralisierenden Antikörpers mindestens 100 neutralisierende Einheiten pro Milliliter (NU/mL), mindestens 500 NU/mL oder mindestens 1.000 NU/mL.
  • In einigen Ausführungsformen werden nachweisbare Mengen des Coronavirus-Antigens im Probanden etwa 1 bis etwa 72 Stunden nach Verabreichung der Nukleinsäure, der Zusammensetzung oder des Impfstoffs produziert.
  • In einigen Ausführungsformen wird ein neutralisierender Antikörpertiter (gegen Coronavirus) von mindestens 100 NU/ml, mindestens 500 NU/ml oder mindestens 1.000 NU/ml im Serum des Probanden etwa 1 Tag bis etwa 72 Tage nach der Verabreichung der Nukleinsäure, der Zusammensetzung, des oder des Impfstoffs gebildet.
  • In einigen Ausführungsformen reicht der neutralisierende Antikörpertiter aus, um die Coronavirusinfektion um mindestens 50 % zu reduzieren, bezogen auf den neutralisierenden Antikörpertiter einer ungeimpften Kontrollperson oder bezogen auf den neutralisierenden Antikörpertiter einer Person, die mit einem abgeschwächten viralen Lebendimpfstoff, einem inaktivierten viralen Impfstoff oder einem viralen Impfstoff mit Proteinuntereinheiten geimpft wurde.
  • In einigen Ausführungsformen ist der neutralisierende Antikörpertiter und/oder eine T-Zellen-Immunantwort ausreichend, um die Rate der asymptomatischen Virusinfektion im Vergleich zum neutralisierenden Antikörpertiter ungeimpfter Kontrollpersonen zu verringern.
  • In einigen Ausführungsformen ist der neutralisierende Antikörpertiter und/oder eine T-Zellen-Immunantwort ausreichend, um eine virale Latenz in der Person zu verhindern.
  • In einigen Ausführungsformen reicht der Titer des neutralisierenden Antikörpers aus, um die Fusion des Virus mit Epithelzellen des Patienten zu blockieren.
  • In einigen Ausführungsformen wird der neutralisierende Antikörpertiter innerhalb von 20 Tagen nach einer einzelnen 1-ug-100-ug-Dosis der Nukleinsäure, der Zusammensetzung oder des Impfstoffs oder innerhalb von 40 Tagen nach einer zweiten 1-ug-100-µg-Dosis der Nukleinsäure, der Zusammensetzung oder des Impfstoffs induziert.
  • In bestimmten Fällen induziert die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Nukleinsäure, der Zusammensetzung oder des Impfstoffs an ein Subjekt eine T-Zell-Immunantwort gegen das Coronavirus in diesem Subjekt. In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die T-Zell-Immunantwort eine CD4+ T-Zell-Immunantwort und/oder eine CD8+ T-Zell-Immunantwort.
  • Bausatz oder Teilesatz, Anwendung, medizinische Verwendung, Behandlungsmethode:
  • In einem vierten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung einen Satz oder einen Satz von Teilen bereit, der zur Behandlung oder Vorbeugung einer Coronavirus-Infektion geeignet ist. In bestimmten Ausführungsformen eignet sich der Satz oder der Teilesatz zur Behandlung oder Vorbeugung einer Coronavirus-Infektion, vorzugsweise einer SARS-CoV-2 (früher nCoV-2019)-Coronavirus-Infektion.
  • Insbesondere können Ausführungsformen, die sich auf die Nukleinsäure des ersten Aspekts, die Zusammensetzung des zweiten Aspekts und den Impfstoff des dritten Aspekts beziehen, ebenfalls als geeignete Ausführungsformen des Kits oder Kits von Teilen des vierten Aspekts der Erfindung gelesen und verstanden werden.
  • In Ausführungsformen umfasst das Kit oder das Kit von Teilen mindestens eine Nukleinsäure (z. B. RNA oder DNA), vorzugsweise mindestens eine RNA des ersten Aspekts, mindestens eine Zusammensetzung des zweiten Aspekts und/oder mindestens einen Impfstoff des dritten Aspekts.
  • In Ausführungsformen umfasst der Kit oder der Teilesatz mindestens eine DNA, wie sie im ersten Aspekt definiert ist, z.B. mindestens eine Plasmid-DNA und/oder mindestens eine Adenovirus-DNA.
  • Darüber hinaus kann der Bausatz oder der Teilesatz ein flüssiges Vehikel zum Lösen und/oder eine technische Anleitung mit Informationen zur Verabreichung und Dosierung der Bestandteile enthalten.
  • Der Kit kann außerdem zusätzliche Komponenten enthalten, wie sie im Zusammenhang mit der Zusammensetzung des zweiten Aspekts und/oder dem Impfstoff des vierten Aspekts beschrieben sind.
  • Die technische Anleitung des Kits kann Informationen über die Verabreichung und Dosierung sowie über Patientengruppen enthalten. Solche Kits, einschließlich Teilesätze, können z.B. für jede der hierin erwähnten Anwendungen oder Verwendungen eingesetzt werden, wie z.B. für die Verwendung der Nukleinsäure des ersten Aspekts, der Zusammensetzung des zweiten Aspekts, des Polypeptids des dritten Aspekts oder des Impfstoffs des vierten Aspekts für die Behandlung oder Prophylaxe einer Infektion oder von Krankheiten, die durch ein Coronavirus, vorzugsweise das SARS-CoV-2-Coronavirus, verursacht werden, oder von damit zusammenhängenden Störungen.
  • In Ausführungsformen wird die Nukleinsäure, die Zusammensetzung oder der Impfstoff in einem separaten Teil des Kits bereitgestellt, wobei die Nukleinsäure, die Zusammensetzung oder der Impfstoff vorzugsweise lyophilisiert ist.
  • Der Kit kann außerdem ein Vehikel (z. B. eine Pufferlösung) zur Solubilisierung der Nukleinsäure, der Zusammensetzung oder des Impfstoffs enthalten.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst der hier definierte Satz oder Satz von Teilen Ringer-Laktat-Lösung.
  • In Ausführungsformen umfasst der hier definierte Satz oder Satz von Teilen einen Multidosis-Behälter für die Verabreichung der Zusammensetzung/des Impfstoffs.
  • Jedes der oben genannten Kits kann für eine Behandlung oder Prophylaxe, wie hier definiert, verwendet werden. In bestimmten Fällen kann jedes der oben genannten Kits als Impfstoff verwendet werden, z. B. als Impfstoff gegen Infektionen, die durch ein Coronavirus verursacht werden, einschließlich solcher, die durch das SARS-CoV-2-Coronavirus verursacht werden.
  • In bestimmten Fällen umfasst der Bausatz oder der Satz von Teilen die folgenden Komponenten:
    1. a) mindestens einen Behälter oder ein Fläschchen, umfassend eine Zusammensetzung oder einen SARS-CoV-2-Impfstoff, wie hierin definiert, wobei die Zusammensetzung oder der SARS-CoV-2-Impfstoff eine Nukleinsäurekonzentration, wie eine RNA-Konzentration in einem Bereich von etwa 100 µg/ml bis etwa 1 mg/ml oder in einem Bereich von etwa 100 µg/ml bis etwa 500 µg/ml, z.B. etwa 270 µg/ml, aufweist.
    2. b) mindestens einen Verdünnungsbehälter oder ein Fläschchen, der/das einen sterilen Verdünnungspuffer enthält, vorzugsweise einen NaCl-haltigen Puffer, der gegebenenfalls ein Konservierungsmittel enthält;
    3. c) mindestens ein Mittel zum Überführen der Zusammensetzung oder des Impfstoffs aus dem Lagerbehälter in den Verdünnungsbehälter; und
    4. d) mindestens eine Spritze zur Verabreichung der endgültigen verdünnten Zusammensetzung oder des Impfstoffs an ein Subjekt, vorzugsweise konfiguriert zur intramuskulären Verabreichung an ein menschliches Subjekt, wobei die endgültige verdünnte Zusammensetzung oder der Impfstoff eine Nukleinsäurekonzentration, wie eine RNA-Konzentration in einem Bereich von etwa 10 µg/ml bis etwa 100 µg/ml oder in einem Bereich von etwa 10 µg/ml bis etwa 50 µg/ml, z.B. etwa 24 µg/ml, aufweist.
  • In einer Ausführungsform umfasst der Satz oder der Teilesatz mehr als eine mRNA-basierte SARS-CoV-2-Zusammensetzung/einen Impfstoff, vorzugsweise:
    • - mindestens einen hierin definierten Impfstoff, der in einem ersten Fläschchen oder Behälter bereitgestellt wird, wobei der Impfstoff mindestens eine Nukleinsäure, vorzugsweise RNA, umfasst, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit einer Nukleinsäuresequenz der SEQ-ID-NR.: 127-137, vorzugsweise formuliert in Lipid-Nanopartikeln (LNPs), die ein molares Verhältnis von etwa 50:10:38,5:1,5 oder 47,5:10:40,8:1,7 oder 47,4:10:40,9:1,7 oder 47,5:10:40,7:1,8 Verhältnis (mol%) von ionisierbarem kationischem Lipid III-3 (ALC-0315), DSPC, Cholesterin und PEG-Lipid der Formel (IVa) (mit n = 49 oder mit n = 45 (ALC-0159)) aufweisen. In einigen Fällen wird die Nukleinsäure, z. B. die mRNA, chemisch modifiziert. In einigen Fällen ist die Nukleinsäure, wie z. B. die mRNA, nicht chemisch modifiziert; und/oder
    • - mindestens ein hierin definierter Impfstoff, der in einem ersten Fläschchen oder Behälter bereitgestellt wird, wobei der Impfstoff mindestens eine Nukleinsäure, wie z.B. RNA, umfasst, die mit einer Nukleinsäuresequenz der identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit der SEQ-ID-NR.: 177-182, vorzugsweise formuliert in Lipid-Nanopartikeln (LNPs), die ein molares Verhältnis von etwa 50:10:38,5:1,5 oder 47,5:10:40,8:1,7 oder 47,4:10:40,9:1,7 oder 47,5:10:40,7:1,8 Anteil (Mol%) an ionisierbarem kationischem Lipid III-3 (ALC-0315), DSPC, Cholesterin und PEG-Lipid der Formel (IVa) (mit n = 49 oder mit n = 45 (ALC-0159)) aufweisen; in Ausführungsformen ist die Nukleinsäure, wie mRNA, chemisch modifiziert. In einigen Fällen ist die Nukleinsäure, wie z. B. die mRNA, nicht chemisch modifiziert; und/oder
    • - mindestens ein hierin definierter Impfstoff, der in einem ersten Fläschchen oder Behälter bereitgestellt wird, wobei der Impfstoff mindestens eine Nukleinsäure, wie mRNA, umfasst, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit einer Nukleinsäuresequenz der SEQ-ID-NR.: 240-258, vorzugsweise formuliert in Lipid-Nanopartikeln (LNPs), die ein molares Verhältnis von etwa 50:10:38,5:1,5 oder 47,5:10:40,8:1,7 oder 47,4:10:40,9:1,7 oder 47,5:10:40,7:1,8 Anteil (Mol%) an ionisierbarem kationischem Lipid III-3 (ALC-0315), DSPC, Cholesterin und PEG-Lipid der Formel (IVa) (mit n = 49 oder mit n = 45 (ALC-0159)) aufweisen; in Ausführungsformen ist die Nukleinsäure, wie mRNA, chemisch modifiziert. In einigen Fällen ist die Nukleinsäure, wie z. B. die mRNA, nicht chemisch modifiziert; und/oder
    • - mindestens ein hierin definierter Impfstoff, der in einem ersten Fläschchen oder Behälter bereitgestellt wird, wobei der Impfstoff mindestens eine Nukleinsäure, wie z.B. RNA, umfasst, die mit einer Nukleinsäuresequenz der identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit der SEQ-ID-NR.: 303-315, vorzugsweise formuliert in Lipid-Nanopartikeln (LNPs), die ein molares Verhältnis von etwa 50:10:38,5:1,5 oder 47,5:10:40,8:1,7 oder 47,4:10:40,9:1,7 oder 47,5:10:40,7:1,8 Anteil (mol%) an ionisierbarem kationischem Lipid III-3 (ALC-0315), DSPC, Cholesterin und PEG-Lipid der Formel (IVa) (mit n = 49 oder mit n = 45 (ALC-0159)) aufweisen; in Ausführungsformen ist die Nukleinsäure, wie mRNA, chemisch modifiziert. In einigen Fällen ist die Nukleinsäure, wie z. B. die mRNA, nicht chemisch modifiziert; und/oder
    • - mindestens ein weiterer Impfstoff, wie hierin definiert, der in einem ersten Fläschchen oder Behälter bereitgestellt wird, wobei die Zusammensetzung/der Impfstoff mindestens eine Nukleinsäure, wie mRNA, umfasst, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit einer Nukleinsäuresequenz der SEQ-ID-NR.: 139-158 vorzugsweise in Lipid-Nanopartikeln (LNPs) formuliert, die ein Molverhältnis von etwa 50:10:38,5:1,5 oder 47,5:10:40,8:1,7 oder 47,4:10:40,9:1,7 oder 47,5:10:40,7:1,8 Anteil (Mol%) an ionisierbarem kationischem Lipid III-3 (ALC-0315), DSPC, Cholesterin und PEG-Lipid der Formel (IVa) (mit n = 49 oder mit n = 45 (ALC-0159)) aufweisen; in Ausführungsformen ist die Nukleinsäure, wie mRNA, chemisch modifiziert. In manchen Fällen ist die Nukleinsäure, z. B. die mRNA, nicht chemisch modifiziert.
  • In manchen Fällen enthält der Kit zusätzlich Spritzen zur Injektion der Zusammensetzung oder des Impfstoffs. In diesem Zusammenhang wird die Spritze zur Injektion der pharmazeutischen Zusammensetzung oder des Impfstoffs aus Spritzen ausgewählt, wie sie in der veröffentlichten PCT-Patentanmeldung WO2022207862 beschrieben sind, insbesondere gekennzeichnet durch eines der Merkmale der Ansprüche 70 bis 83. Die gesamte Offenbarung der WO2022207862 , insbesondere die Offenbarung zu den Ansprüchen 1 bis 83, oder die Offenbarung zu den Ansprüchen 70 bis 83 werden hiermit durch Bezugnahme einbezogen.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine vorgefüllte Spritze, die die Nukleinsäure/RNA des ersten Aspekts, die Zusammensetzung des zweiten Aspekts und den Impfstoff des dritten Aspekts enthält. In Ausführungsformen ist die vorgefüllte Spritze ausgewählt aus Spritzen, wie sie in der veröffentlichten PCT-Patentanmeldung WO2022207862 beschrieben sind, insbesondere gekennzeichnet durch eines der Merkmale der Ansprüche 70 bis 83. Die gesamte Offenbarung der WO2022207862 , insbesondere die Offenbarung zu den Ansprüchen 1 bis 83, oder die Offenbarung zu den Ansprüchen 70 bis 83 werden hiermit durch Bezugnahme einbezogen. In Ausführungsformen in diesem Zusammenhang ist die Vorspritze eine Injektionsspritze und enthält die pharmazeutische Zusammensetzung oder den Impfstoff, wobei die Spritze dadurch gekennzeichnet ist, dass die Innenfläche des Spritzenkörpers im Wesentlichen frei oder frei von Silikonölen ist und/oder der Spritzenkolbenstopfen im Wesentlichen frei oder frei von Silikonölen ist.
  • Kombination:
  • Ein fünfter Aspekt betrifft eine Kombination von mindestens zwei Nukleinsäuresequenzen gemäß dem ersten Aspekt, mindestens zwei Zusammensetzungen gemäß dem zweiten Aspekt, mindestens zwei Impfstoffe gemäß dem dritten Aspekt oder mindestens zwei Kits gemäß dem vierten Aspekt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff „Kombination“ ein kombiniertes Auftreten von mindestens zwei Komponenten, wie z. B. mindestens zwei Nukleinsäuresequenzen gemäß der Definition im ersten Aspekt, mindestens zwei Zusammensetzungen gemäß der Definition im Rahmen des zweiten Aspekts, mindestens zwei Impfstoffe gemäß der Definition im Rahmen des dritten Aspekts oder mindestens zwei Kits gemäß der Definition im vierten Aspekt. Die Bestandteile eines solchen Zusammenschlusses können als separate Einheiten auftreten. So kann die Verabreichung der Bestandteile der Kombination entweder gleichzeitig oder zeitlich gestaffelt erfolgen, entweder am selben Verabreichungsort oder an verschiedenen Verabreichungsorten.
  • Insbesondere können Ausführungsformen, die sich auf die Nukleinsäure des ersten Aspekts, die Zusammensetzung des zweiten Aspekts, den Impfstoff des dritten Aspekts oder den Satz oder Satz von Teilen des vierten Aspekts beziehen, ebenfalls als geeignete Ausführungsformen der Komponenten der Kombination des fünften Aspekts gelesen und verstanden werden.
  • In Ausführungsformen kann die Kombination eine Vielzahl oder zumindest mehr als eine der Nukleinsäurespezies, z. B. RNA-Spezies, wie im Zusammenhang mit dem ersten Aspekt der Erfindung definiert, umfassen, wobei die Nukleinsäurespezies als separate Komponenten bereitgestellt werden.
  • In Ausführungsformen kann die hier definierte Kombination 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 oder mehr verschiedene Nukleinsäuren, z. B. RNA-Spezies, wie sie im Zusammenhang mit dem ersten Aspekt der Erfindung definiert sind; 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 verschiedene Zusammensetzungen, wie sie im Zusammenhang mit dem zweiten Aspekt der Erfindung definiert sind; 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 verschiedene Impfstoffe, wie sie im Zusammenhang mit dem dritten Aspekt der Erfindung definiert sind, wobei die Nukleinsäurespezies, die Zusammensetzungen und die Impfstoffe als separate Komponenten bereitgestellt werden.
  • In Ausführungsformen umfasst die Kombination 2, 3, 4 oder 5 RNAs, die in getrennten Komponenten, wie RNA-Spezies, enthalten sind, wobei die Nukleinsäurespezies eine Nukleinsäuresequenz umfassen oder aus einer Nukleinsäuresequenz bestehen, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist die bestehend ist aus SEQ-ID-NR.: 102-112, 127-137, 171-176, 177-182, 221-239, 240-258, 260, 261, 263, 290-302, 303-315 und gegebenenfalls mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff, wobei jede der 2, 3, 4 oder 5 Nukleinsäurespezies ein anderes antigenes Peptid oder Protein eines SARS-CoV-2-Coronavirus kodiert.
  • Im Folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen einer Kombination beschrieben, bei denen jeder Bestandteil der Kombination als separate Einheit bereitgestellt wird.
  • In Ausführungsformen kodieren die mindestens 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder noch mehr verschiedenen Nukleinsäurespezies, Zusammensetzungen, Vakzine der Kombination jeweils ein anderes präfusionsstabilisiertes Spike-Protein (wie im ersten Aspekt definiert). Vorzugsweise wird die Stabilisierung der Präfusionskonformation durch die Einführung von zwei aufeinanderfolgenden Prolinsubstitutionen an den Resten K986 und V987 im Spike-Protein erreicht (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1). Dementsprechend umfassen in bevorzugten Ausführungsformen die mindestens 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 präfusionsstabilisierten Spike-Proteine (S_stab) jeweils mindestens eine präfusionsstabilisierende Mutation, wobei die mindestens eine präfusionsstabilisierende Mutation die folgenden Aminosäureaustausche umfasst: K986P und V987P (Aminosäurepositionen gemäß der Referenz SEQ-ID-NR.: 1).
  • Dementsprechend kodieren die mindestens 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder noch mehr verschiedenen Nukleinsäurespezies, -zusammensetzungen, -impfstoffe der Kombination jeweils ein unterschiedliches präfusionsstabilisiertes Spike-Protein, wobei die mindestens 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder noch mehr stabilisierte Spike-Proteine aus Aminosäuresequenzen ausgewählt sind, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch sind mit einer der SEQ-ID-NR.: 45-55, 159-164, 183-201, 264-276 oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante eines dieser Stoffe.
  • In Ausführungsformen umfasst die Kombination eine Nukleinsäure-Spezies, - Zusammensetzung, -Vakzine, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 10, wobei die multivalente Zusammensetzung zusätzlich mindestens 2, 3, 4 weitere RNA-Spezies umfasst, ausgewählt aus
    • i) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 45,
    • ii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 46;
    • iii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 47;
    • iv) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 48;
    • v) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 49;
    • vi) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 50;
    • vii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 51;
    • viii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 52;
    • ix) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 53,
    • x) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 54,
    • xi) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 55,
    • xii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 159,
    • xiii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 160;
    • xiv) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 161;
    • xv) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 162;
    • xvi) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 163;
    • xvii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 164;
    • xviii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 183;
    • xix) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 184;
    • xx) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 185;
    • xxi) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 186;
    • xxii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 187;
    • xxiii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 188;
    • xxiv) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 189;
    • xxv) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 190;
    • xxvi) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 191;
    • xxvii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 192;
    • xxviii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 193;
    • xxix) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 194;
    • xxx) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 195;
    • xxxi) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 196;
    • xxxii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 197;
    • xxxiii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 198;
    • xxxiv) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 199;
    • xxxv) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 200;
    • xxvi) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 201;
    • xxvii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 264;
    • xxviii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 265;
    • xxix) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 266;
    • xxx) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 267;
    • xxxi) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 268;
    • xxxii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 269;
    • xxxiii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 270;
    • xxxiv) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 271;
    • xxxv) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 272;
    • xxxvi) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 273;
    • xxxvii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 274;
    • xxxviii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 275; und
    • xxxix) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 276.
  • In Ausführungsformen umfasst die Kombination eine Nukleinsäure-Spezies, - Zusammensetzung, -Vakzine, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 56, wobei die multivalente Zusammensetzung zusätzlich mindestens 1, 2, 3, 4 weitere RNA-Spezies umfasst, ausgewählt aus
    • i) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 45,
    • ii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 46;
    • iii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 47;
    • iv) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 48;
    • v) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 49;
    • vi) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 50;
    • vii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 51;
    • viii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 52;
    • ix) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 53,
    • x) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 54,
    • xi) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 55,
    • xii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 159,
    • xiii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 160;
    • xiv) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 161;
    • xv) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 162;
    • xvi) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 163;
    • xvii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 164;
    • xviii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 183;
    • xix) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 184;
    • xx) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 185;
    • xxi) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 186;
    • xxii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 187;
    • xxiii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 188;
    • xxiv) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 189;
    • xxv) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 190;
    • xxvi) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 191;
    • xxvii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 192;
    • xxviii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 193;
    • xxix) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 194;
    • xxx) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 195;
    • xxxi) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 196;
    • xxxii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 197;
    • xxxiii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 198;
    • xxxiv) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 199;
    • xxxv) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 200;
    • xxvi) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 201;
    • xxvii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 264;
    • xxviii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 265;
    • xxix) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 266;
    • xxx) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 267;
    • xxxi) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 268;
    • xxxii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 269;
    • xxxiii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 270;
    • xxxiv) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 271;
    • xxxv) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 272;
    • xxxvi) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 273;
    • xxxvii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 274;
    • xxxviii) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 275; und
    • xxxix) eine Nukleinsäureart, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 276.
  • Vorzugsweise umfassen die mindestens 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder noch mehr verschiedenen Nukleinsäurespezies, -zusammensetzungen, -impfstoffe der Kombination Nukleinsäurekodiersequenzen, die jeweils ein anderes präfusionsstabilisiertes Spike-Protein kodieren, wobei die mindestens 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder sogar mehr Nukleinsäurekodiersequenzen aus Nukleinsäuresequenzen ausgewählt sind, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch sind mit einer der SEQ-ID-NR.: 68-158, 165-182, 202-258, 277-315 oder Fragmente oder Varianten davon. Vorzugsweise umfasst jede der mRNA-Arten eine cap1-Struktur, und optional umfasst jede der mRNA-Arten keine modifizierten Nukleotide.
  • In einer spezifischen Ausführungsform umfasst eine erste Komponente der Kombination einen viralen Vektorimpfstoff/eine virale Vektorzusammensetzung, wie einen Impfstoff auf Adenovirus-Vektorbasis, z. B. ADZ1222 oder Ad26.COV-2.S, und eine zweite Komponente einen Impfstoff/eine Nukleinsäurezusammensetzung, vorzugsweise einen Impfstoff auf mRNA-Basis, wie hier definiert.
  • Erste und zweite/weitere medizinische Verwendung:
  • Ein weiterer Aspekt betrifft die erste medizinische Verwendung der bereitgestellten Nukleinsäure, Zusammensetzung, des Impfstoffs, des Kits oder der Kombination.
  • Insbesondere können Ausführungsformen, die sich auf die Nukleinsäure des ersten Aspekts, die Zusammensetzung des zweiten Aspekts, den Impfstoff des dritten Aspekts oder den Satz oder den Satz von Teilen des vierten Aspekts oder die Spritze oder die Kombination des fünften Aspekts beziehen, ebenfalls als geeignete Ausführungsformen medizinischer Verwendungen der Erfindung verstanden werden.
  • Dementsprechend stellt die Erfindung mindestens eine Nukleinsäure (z.B. DNA oder RNA), wie RNA, wie im ersten Aspekt definiert, zur Verwendung als Medikament, die Zusammensetzung, wie im zweiten Aspekt definiert, zur Verwendung als Medikament, den Impfstoff, wie im dritten Aspekt definiert, zur Verwendung als Medikament, und den Satz oder Satz von Teilen, wie im vierten Aspekt definiert, zur Verwendung als Medikament, und die Kombination zur Verwendung als Medikament zur Verfügung.
  • Die Erfindung stellt ferner mindestens eine Nukleinsäure (z.B. DNA oder RNA), vorzugsweise RNA, wie im ersten Aspekt definiert, zur Verwendung für die Herstellung eines Arzneimittels, die Zusammensetzung, wie im zweiten Aspekt definiert, zur Verwendung für die Herstellung eines Arzneimittels, den Impfstoff, wie im dritten Aspekt definiert, zur Verwendung für die Herstellung eines Arzneimittels und den Satz oder Satz von Teilen, wie im vierten Aspekt definiert, zur Verwendung für die Herstellung eines Arzneimittels und die Kombination zur Verwendung für die Herstellung eines Arzneimittels bereit.
  • Die Erfindung sieht ferner die Verwendung mindestens einer Nukleinsäure (z.B. DNA oder RNA), vorzugsweise RNA gemäß dem ersten Aspekt zur Herstellung eines Arzneimittels, der Zusammensetzung gemäß dem zweiten Aspekt zur Herstellung eines Arzneimittels, des Impfstoffs gemäß dem dritten Aspekt zur Herstellung eines Arzneimittels, des Kits oder Kits von Teilen gemäß dem vierten Aspekt zur Herstellung eines Arzneimittels und der Kombination zur Herstellung eines Arzneimittels vor.
  • Die vorliegende Erfindung bietet darüber hinaus mehrere Anwendungen und Verwendungen der Nukleinsäure, der Zusammensetzung, des Impfstoffs oder des Kits oder einer Kombination.
  • Die Nukleinsäure (vorzugsweise RNA), die Zusammensetzung, der Impfstoff oder das Kit oder eine Kombination davon können für humanmedizinische Zwecke und auch für veterinärmedizinische Zwecke, vorzugsweise für humanmedizinische Zwecke, verwendet werden.
  • In Ausführungsformen ist die Nukleinsäure (vorzugsweise RNA), die Zusammensetzung, der Impfstoff oder der Satz oder Satz von Teilen oder die Kombination zur Verwendung als Medikament für humanmedizinische Zwecke bestimmt, wobei die Nukleinsäure (vorzugsweise RNA), die Zusammensetzung, der Impfstoff oder der Satz oder Satz von Teilen für Kleinkinder, Neugeborene, immungeschwächte Empfänger sowie schwangere und stillende Frauen und ältere Menschen geeignet sein kann. In Ausführungsformen ist die Nukleinsäure (vorzugsweise RNA), die Zusammensetzung, der Impfstoff oder der Satz oder der Satz von Teilen zur Verwendung als Medikament für humanmedizinische Zwecke bestimmt, wobei die Nukleinsäure (vorzugsweise RNA), die Zusammensetzung, der Impfstoff oder der Satz oder der Satz von Teilen besonders für ältere Menschen geeignet ist.
  • Die Nukleinsäure (vorzugsweise RNA), die Zusammensetzung, der Impfstoff oder der Satz oder die Kombination sind zur Verwendung als Medikament für medizinische Zwecke beim Menschen bestimmt, wobei die RNA, die Zusammensetzung, der Impfstoff oder der Satz oder der Satz von Teilen zur intramuskulären Injektion oder zur intradermalen Injektion geeignet ist.
  • In einem weiteren Aspekt bezieht sich die Erfindung auf die zweite medizinische Verwendung der bereitgestellten Nukleinsäure, Zusammensetzung, des Impfstoffs oder des Kits oder der Kombination.
  • Dementsprechend stellt die Erfindung mindestens eine Nukleinsäure, vorzugsweise RNA, wie im ersten Aspekt definiert, für
    Behandlung oder Prophylaxe einer Infektion mit einem Coronavirus, vorzugsweise SARS-CoV-2-Coronavirus, oder einer Störung oder einer Krankheit, die mit einer solchen Infektion zusammenhängt, wie COVID-19; eine Zusammensetzung wie im zweiten Aspekt definiert zur Behandlung oder Prophylaxe einer Infektion mit einem Coronavirus, vorzugsweise SARS-CoV-2-Coronavirus, oder einer Störung oder einer Krankheit, die mit einer solchen Infektion zusammenhängt, wie COVID-19; einen Impfstoff, wie im dritten Aspekt definiert, zur Behandlung oder Prophylaxe einer Infektion mit einem Coronavirus, vorzugsweise SARS-CoV-2-Coronavirus, oder einer Störung oder Krankheit, die mit einer solchen Infektion zusammenhängt, wie COVID-19; ein Kit oder ein Kit von Teilen, wie im vierten Aspekt definiert, zur Behandlung oder Prophylaxe einer Infektion mit einem Coronavirus, vorzugsweise SARS-CoV-2-Coronavirus, oder einer Störung oder einer Krankheit, die mit einer solchen Infektion zusammenhängt, wie COVID-19; eine Kombination, wie im fünften Aspekt definiert, zur Behandlung oder Prophylaxe einer Infektion mit einem Coronavirus, vorzugsweise SARS-CoV-2-Coronavirus, oder einer Störung oder einer Krankheit, die mit einer solchen Infektion zusammenhängt, wie COVID-19.
  • In Ausführungsformen ist die Nukleinsäure, vorzugsweise die RNA des ersten Aspekts, die Zusammensetzung des zweiten Aspekts, der Impfstoff des dritten Aspekts oder der Satz oder Satz von Teilen des vierten Aspekts oder die Kombination des fünften Aspekts zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe einer Infektion mit einem Coronavirus, vorzugsweise mit dem SARS-CoV-2-Coronavirus, bestimmt.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist die SARS-CoV-2-Coronavirus-Infektion eine Infektion mit mindestens einer Coronavirus-Variante, ausgewählt aus (aber nicht beschränkt auf) BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44.
  • Dementsprechend stellt die Erfindung mindestens eine Nukleinsäure, vorzugsweise RNA, mindestens eine Zusammensetzung, einen Impfstoff, ein Satz oder ein Satz von Teilen oder eine Kombination zur Behandlung oder Prophylaxe einer Infektion mit mindestens einer Coronavirus-Variante, ausgewählt aus (aber nicht beschränkt auf) BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44.
  • In Ausführungsformen kann die Nukleinsäure, vorzugsweise die RNA des ersten Aspekts, die Zusammensetzung des zweiten Aspekts, der Impfstoff des dritten Aspekts oder der Satz oder Satz von Teilen des vierten Aspekts oder die Kombination des fünften Aspekts in einem Verfahren zur prophylaktischen (Präexpositionsprophylaxe oder Postexpositionsprophylaxe) und/oder therapeutischen Behandlung von Infektionen, die durch ein Coronavirus, vorzugsweise das SARS-CoV-2-Coronavirus, verursacht werden, verwendet werden.
  • In Ausführungsformen kann die Nukleinsäure, vorzugsweise die RNA des ersten Aspekts, die Zusammensetzung des zweiten Aspekts, das Polypeptid des dritten Aspekts, der Impfstoff des dritten Aspekts oder der Satz oder Satz von Teilen des vierten Aspekts oder die Kombination des fünften Aspekts in einem Verfahren zur prophylaktischen (Präexpositionsprophylaxe oder Postexpositionsprophylaxe) und/oder therapeutischen Behandlung der durch eine SARS-CoV-2-Coronavirusinfektion verursachten COVID-19-Krankheit verwendet werden.
  • Die Nukleinsäure, die Zusammensetzung oder der Impfstoff bzw. die Kombination kann lokal verabreicht werden. In bestimmten Fällen können die Zusammensetzungen, Impfstoffe oder Kombinationen intradermal, subkutan, intranasal oder intramuskulär verabreicht werden. Die erfindungsgemäße Nukleinsäure, die erfindungsgemäße Zusammensetzung oder der erfindungsgemäße Impfstoff können durch herkömmliche Nadelinjektion oder nadelfreie Jet-Injektion verabreicht werden. In diesem Zusammenhang wird die intramuskuläre Injektion bevorzugt.
  • In Ausführungsformen, in denen Plasmid-DNA verwendet wird und in der Zusammensetzung oder dem Impfstoff oder der Kombination enthalten ist, kann die Zusammensetzung/der Impfstoff/die Kombination durch Elektroporation unter Verwendung eines Elektroporationsgeräts, z. B. eines Elektroporationsgeräts zur intradermalen oder intramuskulären Verabreichung, verabreicht werden. Geeignet ist eine Vorrichtung, wie sie in US7245963B2 beschrieben ist, z. B. eine Vorrichtung gemäß den Ansprüchen 1 bis 68 von US7245963B2 .
  • In Fällen, in denen Adenovirus-DNA verwendet wird und in der Zusammensetzung oder dem Impfstoff oder der Kombination enthalten ist, kann die Zusammensetzung/der Impfstoff/die Kombination intranasal verabreicht werden.
  • In Ausführungsformen wird die Nukleinsäure, wie sie in einer Zusammensetzung oder einem Impfstoff oder einer Kombination, wie hier definiert, enthalten ist, in einer Menge von etwa 100 ng bis etwa 500 µg, in einer Menge von etwa 1 µg bis etwa 200 µg, in einer Menge von etwa 1 µg bis etwa 100 µg, in einer Menge von etwa 5 µg bis etwa 100 µg, in einer Menge von etwa 10 µg bis etwa 50 µg, in einer Menge von etwa 1 µg, 2 µg, 3 µg, 4 µg, 5 µg, 8 µg, 9 µg, 10 µg, 11 µg, 12 µg, 13 µg, 14 pg, 15 µg, 16 µg 20 µg, 25 µg, 30 µg, 35 µg, 40 µg, 45 pg, 50 µg, 55 µg, 60 µg, 65 µg, 70 µg, 75 µg, 80 µg, 85 µg, 90 µg, 95 µg oder 100 µg.
  • In einigen Ausführungsformen wird der Impfstoff, der die Nukleinsäure enthält, oder die Zusammensetzung, die die Nukleinsäure enthält, in einer wirksamen Menge formuliert, um eine antigenspezifische Immunantwort in einem Subjekt zu erzeugen. In einigen Ausführungsformen ist die wirksame Menge der Nukleinsäure eine Gesamtdosis von 1 µg bis 200 µg, 1 µg bis 100 µg oder 5 µg bis 100 µg.
  • In einer Ausführungsform umfasst das Immunisierungsprotokoll zur Behandlung oder Prophylaxe eines Probanden gegen das Coronavirus, vorzugsweise das SARS-CoV-2-Coronavirus, eine einzelne Dosis der Zusammensetzung oder des Impfstoffs.
  • In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 1 µg, die dem Patienten in einer einzigen Impfung verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 2 µg, die dem Patienten in einer einzigen Impfung verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 3 µg, die dem Patienten in einer einzigen Impfung verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 4 µg, die dem Patienten in einer einzigen Impfung verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 5 µg, die dem Patienten in einer einzigen Impfung verabreicht wird. 6 µg, die dem Probanden in einer einzigen Impfung verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 7 µg, die dem Patienten in einer einzigen Impfung verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 8 µg, die dem Patienten in einer einzigen Impfung verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 9 µg, die dem Patienten in einer einzigen Impfung verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 10 µg, die dem Patienten in einer einzigen Impfung verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 11 µg, die dem Patienten in einer einzigen Impfung verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 12 µg, die dem Patienten in einer einzigen Impfung verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 13 µg, die dem Patienten in einer einzigen Impfung verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 14 µg, die dem Patienten in einer einzigen Impfung verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 16 µg, die dem Patienten in einer einzigen Impfung verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 20 µg, die dem Patienten in einer einzigen Impfung verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 25 µg, die dem Patienten in einer einzigen Impfung verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 30 µg, die dem Patienten in einer einzigen Impfung verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 40 µg, die dem Patienten in einer einzigen Impfung verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 50 µg, die dem Patienten in einer einzigen Impfung verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 100 µg, die dem Patienten in einer einzigen Impfung verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 200 µg, die dem Patienten in einer einzigen Impfung verabreicht wird. Eine „Dosis“ bezieht sich in diesem Zusammenhang auf die wirksame Menge an Nukleinsäure, vorzugsweise mRNA, wie hier definiert.
  • In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das Immunisierungsprotokoll zur Behandlung oder Prophylaxe einer Coronavirus-, vorzugsweise einer SARS-CoV-2-Coronavirus-Infektion, eine Reihe von Einzeldosen oder Dosierungen der Zusammensetzung oder des Impfstoffs. Eine Einzeldosis, wie sie hier verwendet wird, bezieht sich auf die anfängliche/erste Dosis, eine zweite Dosis bzw. weitere Dosen, die zur „Verstärkung“ der Immunreaktion verabreicht werden.
  • In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 1 µg, die dem Patienten insgesamt zweimal verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 2 µg, die dem Patienten insgesamt zweimal verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 3 µg, die dem Patienten insgesamt zweimal verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 4 µg, die dem Patienten insgesamt zweimal verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 5 µg, die dem Patienten insgesamt zweimal verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 6 µg, die dem Patienten insgesamt zweimal verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 7 µg, die dem Patienten insgesamt zweimal verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 8 µg, die dem Patienten insgesamt zweimal verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 9 µg, die dem Patienten insgesamt zweimal verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 10 µg, die dem Patienten insgesamt zweimal verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 11 µg, die dem Patienten insgesamt zweimal verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 12 µg, die dem Patienten insgesamt zweimal verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 13 µg, die dem Patienten insgesamt zweimal verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 14 µg, die dem Patienten insgesamt zweimal verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 16 µg, die dem Patienten insgesamt zweimal verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 20 µg, die dem Patienten insgesamt zweimal verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 25 µg, die dem Patienten insgesamt zweimal verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 30 µg, die dem Patienten insgesamt zweimal verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 40 µg, die dem Patienten insgesamt zweimal verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 50 µg, die dem Patienten insgesamt zweimal verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 100 µg, die dem Patienten insgesamt zweimal verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen entspricht die wirksame Menge einer Dosis von 200 µg, die dem Patienten insgesamt zweimal verabreicht wird. Eine „Dosis“ bezieht sich in diesem Zusammenhang auf die wirksame Menge an Nukleinsäure, vorzugsweise mRNA, wie hier definiert.
  • In Ausführungsformen immunisiert der Impfstoff/die Zusammensetzung/die Kombination den Patienten gegen ein Coronavirus, vorzugsweise gegen eine SARS-CoV-2-Coronavirus-Infektion (nach Verabreichung wie hier definiert) für mindestens 1 Jahr oder mindestens 2 Jahre. In bestimmten Ausführungsformen immunisiert der Impfstoff/die Zusammensetzung/die Kombination den Probanden gegen ein Coronavirus, vorzugsweise gegen ein SARS-CoV-2-Coronavirus für mehr als 2 Jahre, für mehr als 3 Jahre, für mehr als 4 Jahre oder für mehr als 5-10 Jahre.
  • Verfahren zur Behandlung und Anwendung, Diagnoseverfahren und Anwendung:
  • In einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Erkrankung.
  • Insbesondere können Ausführungsformen, die sich auf die Nukleinsäure, vorzugsweise die RNA des ersten Aspekts, die Zusammensetzung des zweiten Aspekts, den Impfstoff des dritten Aspekts oder den Satz oder den Satz von Teilen des vierten Aspekts oder die Spritze oder die Kombination des fünften Aspekts oder medizinische Verwendungen beziehen, ebenfalls gelesen und als geeignete Ausführungsformen der hier vorgesehenen Behandlungsmethoden verstanden werden. Darüber hinaus können bestimmte Merkmale und Ausführungsformen, die sich auf die hier beschriebenen Behandlungsmethoden beziehen, auch für medizinische Anwendungen der Erfindung gelten.
  • Die Vorbeugung (Hemmung) oder Behandlung einer Krankheit, insbesondere einer Coronavirus-Infektion, bezieht sich auf die Hemmung der vollständigen Entwicklung einer Krankheit oder eines Zustands, beispielsweise bei einer Person, die ein Risiko für eine Krankheit wie eine Coronavirus-Infektion aufweist. Der Begriff „Behandlung“ bezieht sich auf eine therapeutische Intervention, die ein Zeichen oder Symptom einer Krankheit oder eines pathologischen Zustands verbessert, nachdem diese begonnen haben, sich zu entwickeln. Der Begriff „lindernd“ bezieht sich in Bezug auf eine Krankheit oder einen pathologischen Zustand auf jede beobachtbare positive Wirkung der Behandlung. Die Hemmung einer Krankheit kann auch die Verhinderung oder Verringerung des Krankheitsrisikos umfassen, z. B. die Verhinderung oder Verringerung des Risikos einer Virusinfektion. Die positive Wirkung kann beispielsweise durch ein verzögertes Auftreten klinischer Krankheitssymptome bei einem empfänglichen Patienten, eine Verringerung des Schweregrads einiger oder aller klinischen Krankheitssymptome, ein langsameres Fortschreiten der Krankheit, eine Verringerung der Viruslast, eine Verbesserung der allgemeinen Gesundheit oder des Wohlbefindens des Patienten oder durch andere Parameter, die für die jeweilige Krankheit spezifisch sind, nachgewiesen werden. Eine „prophylaktische“ Behandlung ist eine Behandlung, die einer Person verabreicht wird, die keine Anzeichen einer Krankheit oder nur frühe Anzeichen aufweist, um das Risiko der Entwicklung einer Pathologie zu verringern.
  • In Ausführungsformen bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Erkrankung, wobei das Verfahren die Anwendung oder Verabreichung mindestens einer Nukleinsäure des ersten Aspekts, der Zusammensetzung des zweiten Aspekts, des Impfstoffs des dritten Aspekts oder des Kits oder Kits von Teilen des vierten Aspekts oder der Kombination des fünften Aspekts an ein Subjekt, das dies benötigt, umfasst.
  • In bestimmten Fällen handelt es sich bei der Erkrankung um eine Infektion mit einem Coronavirus oder eine mit solchen Infektionen zusammenhängende Erkrankung, wie z. B. eine Infektion mit dem SARS-CoV-2-Coronavirus oder eine mit solchen Infektionen zusammenhängende Erkrankung, z. B. COVID-19.
  • In bevorzugten Ausführungsformen handelt es sich bei der Erkrankung um eine Infektion mit der Coronavirusvariante SARS-CoV-2, ausgewählt aus (aber nicht beschränkt auf) BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44.
  • In Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Erkrankung, wie sie oben definiert ist, wobei das Verfahren die Anwendung oder Verabreichung mindestens einer Nukleinsäure des ersten Aspekts, der Zusammensetzung des zweiten Aspekts, des Impfstoffs des dritten Aspekts oder des Satzes oder Satzes von Teilen des vierten Aspekts oder der Kombination des fünften Aspekts an ein zu behandelndes Subjekt umfasst, wobei das zu behandelnde Subjekt eine Behandlung benötigt. In manchen Fällen ist der Proband ein Säugetier.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten durch Anwendung oder Verabreichung mindestens einer Nukleinsäure des ersten Aspekts, der Zusammensetzung des zweiten Aspekts, des Impfstoffs des dritten Aspekts oder des Kits oder Kits von Teilen des vierten Aspekts oder der Kombination des fünften Aspekts an ein Subjekt, das dies benötigt, weiterhin als ein Verfahren zur Verringerung der Krankheitslast in dem Subjekt definiert. Zum Beispiel verringert die Methode vorzugsweise den Schweregrad und/oder die Dauer eines oder mehrerer Symptome der COVID-19-Krankheit. In einigen Aspekten verringert ein Verfahren die Wahrscheinlichkeit, dass eine Person in ein Krankenhaus eingewiesen werden muss, auf eine Intensivstation kommt, mit zusätzlichem Sauerstoff behandelt werden muss und/oder mit einem Beatmungsgerät behandelt werden muss. Darüber hinaus verringert das Verfahren die Wahrscheinlichkeit, dass eine Person Fieber, Atembeschwerden, Geruchs- und/oder Geschmacksverluste entwickelt. In bevorzugten Aspekten reduziert die Methode die Wahrscheinlichkeit, dass ein Proband eine schwere oder mittelschwere COVID-19-Krankheit entwickelt. In bestimmten Aspekten verhindert ein Verfahren der Ausführungsformen eine schwere oder mäßige COVID-19-Krankheit bei dem Patienten zwischen etwa 2 Wochen und 1 Monat, 2 Monaten, 3 Monaten, 4 Monaten, 5 Monaten, 6 Monaten, 1 Jahr oder 2 Jahren, nachdem dem Patienten eine Zusammensetzung der Ausführungsformen verabreicht wurde. In einigen Aspekten verhindert ein Verfahren gemäß den Ausführungsformen eine symptomatische COVID-19-Erkrankung. In weiteren Aspekten verhindert ein Verfahren der Ausführungsform nachweisbare Konzentrationen von SARS-CoV-2-Nukleinsäure in der Person zwischen etwa 2 Wochen und 1 Monat, 2 Monaten, 3 Monaten, 4 Monaten, 5 Monaten, 6 Monaten, 1 Jahr oder 2 Jahren, nachdem der Person eine Zusammensetzung der Ausführungsformen verabreicht wurde. In weiteren Aspekten ist ein Verfahren der Ausführungsformen definiert als ein Verfahren zur Bereitstellung einer schützenden Immunität gegen eine Coronavirus-Infektion(z. B. SARS-CoV-2-Infektion) in der Person. In noch weiteren Aspekten verhindert eine Methode der Ausführungsformen eine mittelschwere und schwere COVID-19-Erkrankung bei mindestens 80 %, 85 %, 90 % oder 95 % der behandelten Personen. In noch weiteren Aspekten verhindert ein Verfahren der Ausführungsformen eine mittelschwere und schwere COVID-19-Erkrankung bei mindestens 80 %, 85 %, 90 % oder 95 % der behandelten Probanden im Zeitraum von etwa 2 Wochen bis etwa 1 Jahr nach Verabreichung der zweiten oder nachfolgenden immunogenen Zusammensetzung(z. B. einer Booster-Verabreichung). In noch weiteren Aspekten verhindert ein Verfahren der Ausführungsformen eine mittelschwere und schwere COVID-19-Erkrankung bei mindestens 80 %, 85 %, 90 % oder 95 % der behandelten Personen von etwa 2 Wochen bis etwa 3 Monate, 6 Monate, 9 Monate, 1 Jahr, 1,5 Jahre, 2 Jahre oder 3 Jahre nach Verabreichung der zweiten oder nachfolgenden Zusammensetzung.
  • In einem weiteren Aspekt umfasst ein Verfahren der Ausführungsformen (i) das Erhalten einer Zusammensetzung (z.B. einer Impfstoffzusammensetzung) der Ausführungsformen, wobei die Zusammensetzung lyophilisiert ist; (ii) das Solubilisieren der lyophilisierten Zusammensetzung in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger, um eine flüssige Zusammensetzung herzustellen; und (iii) das Verabreichen einer wirksamen Menge der flüssigen Zusammensetzung an den Patienten. In einigen Aspekten umfasst die gefriergetrocknete Zusammensetzung weniger als 10 % Wassergehalt. Zum Beispiel kann die gefriergetrocknete Zusammensetzung etwa 0,1 % bis etwa 10 %, 0,5 % bis 7,5 % oder 0,5 % bis 5,0 % Wasser enthalten.
  • In noch weiteren Aspekten umfasst ein Verfahren der Ausführungsformen die Verabreichung einer Impfstoffzusammensetzung, die mindestens zwei verschiedene mRNAs umfasst, wobei jede mRNA ein anderes SARS-CoV-2-Spike-Polypeptid kodiert, die jeweils zu mindestens etwa 95 % identisch sind mit der SEQ-ID-NR.: 2 (z. B. in Verbindung mit einem LNP) zu einem Thema. In weiteren Aspekten sorgt ein solches Verfahren für eine ausreichende Immunreaktion in der Person, um die Person für mindestens etwa 6 Monate vor einer schweren COVID-19-Erkrankung zu schützen. In einigen Aspekten ist der Patient beispielsweise für etwa 6 Monate bis etwa 1 Jahr, 1,5 Jahre, 2 Jahre, 2,5 Jahre, 3 Jahre, 4 Jahre oder 5 Jahre vor einer schweren COVID-19-Erkrankung geschützt. In einigen Aspekten stellt ein Verfahren gemäß den Ausführungsformen eine Impfstoffzusammensetzung mit einer einzigen Dosis bereit, die einem Probanden einen verlängerten(z. B. mehr als 6 Monate dauernden) Schutz vor einer schweren Krankheit bieten kann.
  • Eine schwere COVID-19-Erkrankung wird hier als eine Person definiert, die an einer oder mehreren der folgenden Krankheiten leidet:
    • • Klinische Anzeichen in Ruhe, die auf eine schwere systemische Erkrankung hindeuten (Atemfrequenz ≥ 30 Atemzüge pro Minute, Herzfrequenz ≥ 125 pro Minute, SpO2 ≤ 93 % bei Raumluft auf Meereshöhe oder PaO2/FIO2 < 300 mm Hg (je nach Höhe angepasst))
    • • Atmungsversagen (definiert als Bedarf an Sauerstoff mit hohem Fluss, nicht-invasiver Beatmung, mechanischer Beatmung oder ECMO)
    • • Anzeichen eines Schocks (SBP < 90mm Hg, DBP < 60mmHg, oder wenn Vasopressoren erforderlich sind)
    • • Signifikante Nieren-, Leber- oder neurologische Funktionsstörung
    • • Aufnahme in die Intensivstation
    • • Tod.
  • Als mittelschwere COVID-19-Krankheit wird eine Person bezeichnet, die eine oder mehrere der folgenden Symptome aufweist:
    • • Kurzatmigkeit oder Atembeschwerden
    • • Atemfrequenz ≥ 20 Atemzüge pro Minute
    • • Abnormaler SpO2, aber immer noch > 93% bei Raumluft auf Meereshöhe (entsprechend der Höhe angepasst)
    • • Klinische oder röntgenologische Anzeichen einer Erkrankung der unteren Atemwege
    • • Radiologischer Nachweis einer tiefen Venenthrombose (DVT).
  • Eine milde COVID-19-Krankheit wird hier als eine Person definiert, die alle der folgenden Symptome aufweist:
    • • Symptomatisch UND
    • • Keine Kurzatmigkeit oder Atembeschwerden UND
    • • Keine Hypoxämie (je nach Höhe angepasst) UND
    • • Erfüllt nicht die Falldefinition einer mittelschweren oder schweren COVID-19-Erkrankung.
  • In Ausführungsformen ist das bedürftige Subjekt ein Säugetier, vorzugsweise ein menschliches Subjekt, z. B. ein Neugeborenes, eine Schwangere, ein immungeschwächtes und/oder ein älteres Individuum. In einigen Ausführungsformen ist die Person zwischen 6 Monaten und 100 Jahren, 6 Monaten und 80 Jahren, 1 Jahr und 80 Jahren, 1 Jahr und 70 Jahren, 2 Jahren und 80 Jahren oder 2 Jahren und 60 Jahren alt. In anderen Ausführungsformen handelt es sich bei dem Probanden um ein Neugeborenes oder einen Säugling im Alter von höchstens 3 Jahren, höchstens 2 Jahren, höchstens 1,5 Jahren, höchstens 1 Jahr (12 Monate), höchstens 9 Monaten, 6 Monaten oder 3 Monaten. In bestimmten Ausführungsformen ist der Mensch ein älterer Mensch. In einigen anderen Ausführungsformen handelt es sich bei dem Probanden um einen älteren Menschen mit einem Alter von mindestens 50, 60, 65 oder 70 Jahren. In weiteren Aspekten ist die zu behandelnde Person 61, 62, 63, 64, 65 Jahre alt oder älter. In weiteren Aspekten ist die Person zwischen 18 und 60 Jahre alt. In weiteren Aspekten ist die Person zwischen 18 und 65 Jahre alt.
  • In weiteren Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch im Alter von 60 Jahren oder weniger. In bestimmten Ausführungsformen ist der Mensch 55, 50, 45 oder 40 Jahre alt oder jünger. In einigen weiteren Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch im Alter von 65 Jahren oder weniger. In bestimmten Ausführungsformen ist der Mensch 60, 55, 50, 45 oder 40 Jahre alt oder jünger. So ist in einigen Ausführungsformen der Mensch zwischen etwa 12 und 65, 12 und 60, 12 und 55, 12 und 50, 12 und 45 oder 12 und 40 Jahre alt. In weiteren Ausführungsformen ist der Mensch zwischen etwa 18 und 65, 18 und 60, 18 und 55, 18 und 50, 18 und 45 oder 18 und 40 Jahre alt. In einigen Fällen ist der Mensch zwischen 18 und 50 oder zwischen 18 und 40 Jahre alt.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist das zu behandelnde Subjekt ein schwangeres Subjekt, beispielsweise ein schwangerer Mensch. In einigen Fällen ist die Person seit mehr als einem Monat, zwei Monaten, drei Monaten, vier Monaten, fünf Monaten, sechs Monaten, sieben Monaten oder acht Monaten schwanger.
  • In weiteren Aspekten hat ein zu behandelndes Subjekt gemäß den Ausführungsformen eine Krankheit oder ist immungeschwächt. In einigen Fällen leidet die Person an einer Lebererkrankung, Nierenerkrankung, Diabetes, Bluthochdruck, Herzerkrankung oder Lungenerkrankung. In weiteren Aspekten ist ein zu behandelndes Subjekt gemäß den Ausführungsformen ein Subjekt mit einer allergischen Reaktion in der Vorgeschichte, wie z.B. ein Subjekt mit Nahrungsmittelallergien. In einigen Fällen hat der Patient bereits eine allergische Reaktion auf einen Impfstoff, wie beispielsweise eine anaphylaktische Reaktion, gezeigt. In noch weiteren Aspekten ist ein zu behandelnder Patient ein Patient mit nachweisbaren Anti-PEG-Antikörpern, wie z.B. nachweisbarem Anti-PEG-IgE im Serum.
  • In Ausführungsformen kann eine solche Behandlungsmethode die folgenden Schritte umfassen:
    1. a) Bereitstellung mindestens einer Nukleinsäure (z.B. DNA oder RNA), vorzugsweise mindestens einer RNA des ersten Aspekts, mindestens einer Zusammensetzung des zweiten Aspekts, mindestens eines Polypeptids des dritten Aspekts, mindestens eines Impfstoffs des vierten Aspekts oder des Kits oder Kits von Teilen des fünften Aspekts;
    2. b) Anwendung oder Verabreichung der Nukleinsäure, der Zusammensetzung, des Polypeptids, des Impfstoffs oder des Satzes oder Satzes von Teilen an ein Subjekt als erste Dosis
    3. c) gegebenenfalls die Anwendung oder Verabreichung der Nukleinsäure, der Zusammensetzung, des Polypeptids, des Impfstoffs oder des Satzes oder Satzes von Teilen an ein Subjekt als zweite Dosis oder eine weitere Dosis, vorzugsweise mindestens 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 Monate nach der ersten Dosis.
  • Die erste Dosis, wie sie hier verwendet wird, bezieht sich auf die erste/erste Dosis, eine zweite Dosis bzw. weitere Dosen, die verabreicht werden, um die Immunreaktion zu „verstärken“. Bei bestimmten Aspekten wird der Impfstoff/die Zusammensetzung einem Probanden ein-, zwei-, drei-, vier- oder mehrmalig verabreicht. In einigen Aspekten wird der Impfstoff/die Zusammensetzung dem Probanden mindestens ein erstes und ein zweites Mal verabreicht (z. B. eine Erstimpfung und eine Auffrischung). In einigen Fällen erfolgt die Verabreichung mindestens 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49 oder 56 Tage nach der ersten Verabreichung. In einigen Aspekten beträgt die Zeit zwischen der ersten Verabreichung und der zweiten Verabreichung zwischen etwa 7 Tagen und etwa 56 Tagen; etwa 14 Tagen und etwa 56 Tagen; etwa 21 Tagen und etwa 56 Tagen; oder etwa 28 Tagen und etwa 56 Tagen. In weiteren Aspekten wird der Impfstoff/die Zusammensetzung einem Probanden drei oder mehr Mal verabreicht. In bestimmten Fällen liegen zwischen den einzelnen Verabreichungen des Impfstoffs/der Zusammensetzung mindestens 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49 oder 56 Tage.
  • In einigen Aspekten war eine zu behandelnde Person gemäß den Ausführungsformen zuvor mit SARS-CoV-2 infiziert oder wurde zuvor mit mindestens einer ersten SARS-CoV-2-Impfstoffzusammensetzung behandelt. In einigen Aspekten wurde die Person mit einer, zwei, drei oder mehr Dosen einer ersten SARS-CoV-2-Impfstoffzusammensetzung behandelt. In einigen Aspekten ist die Zusammensetzung der Ausführungsformen, die zur Behandlung eines Patienten verwendet wird, eine andere Art von Impfstoffzusammensetzung als die zuvor zur Behandlung des Patienten verwendete Zusammensetzung. In einigen Aspekten wurde das Subjekt zuvor mit einem mRNA-Impfstoff behandelt, wie BNT162, BNT162b2_B.1.1.529, BNT162b5, BNT162b2_BA.4/BA.5, mRNA-1273, mRNA-1273.211, mRNA-1273.214, mRNA-1273.222 und/oder mRNA-1283. In weiteren Aspekten wurde der Proband zuvor mit einem Protein-Untereinheiten-Impfstoff, wie einem Impfstoff auf Spike-Protein-Basis, z. B. NVX-CoV2373 oder COVAX, behandelt. In bestimmten bevorzugten Aspekten enthalten die Proteinuntereinheiten-Impfstoffzusammensetzungen ein Adjuvans. In weiteren Aspekten wurde der Patient zuvor mit einem viralen Vektorimpfstoff, wie einem Impfstoff auf Adenovirus-Vektorbasis, z.B. ADZ1222 oderAd26.COV-2.S, behandelt. In noch weiteren Aspekten wurde der Patient zuvor mit einem inaktivierten Virusimpfstoff gegen SARS-CoV-2, wie CoronaVac, BBIBP-CorV oder BBV152, behandelt. In weiteren Aspekten hat ein zuvor mit einer Impfstoffzusammensetzung behandelter Patient nachweisbare SARS-CoV-2-bindende Antikörper, wie SARS-CoV-2 S-Protein-bindende Antikörper oder SARS-CoV-2 N-Protein-bindende Antikörper. In weiteren Aspekten wurde ein zu behandelndes Subjekt gemäß den Ausführungsformen vor mindestens etwa 3 Monaten, 6 Monaten, 9 Monaten, 1 Jahr, 1,5 Jahren, 2 Jahren oder 3 Jahren mit einer ersten SARS-CoV-2-Impfstoffzusammensetzung behandelt. In noch weiteren Aspekten wurde ein zu behandelnder Patient gemäß den Ausführungsformen mit einer ersten SARS-CoV-2-Impfstoffzusammensetzung vor etwa 3 Monaten bis 2 Jahren oder vor etwa 6 Monaten bis 2 Jahren behandelt. In einigen Aspekten sind Probanden, die mit einer weiteren Impfstoffzusammensetzung der Ausführungsformen behandelt werden, bei mindestens 80 %, 85 %, 90 % oder 95 % der behandelten Probanden vor mittelschwerer und schwerer COVID-19-Erkrankung geschützt. Beispielsweise können die behandelten Probanden bei mindestens 80 %, 85 %, 90 % oder 95 % der behandelten Probanden etwa 2 Wochen bis etwa 1 Jahr nach Verabreichung der weiteren Zusammensetzung vor einer mittelschweren und schweren COVID-19-Erkrankung geschützt werden. In noch weiteren Aspekten verhindert die Verabreichung der weiteren Impfstoffzusammensetzung der Ausführungsformen eine mittelschwere und schwere COVID-19-Erkrankung bei mindestens 80 %, 85 %, 90 % oder 95 % der behandelten Personen in einem Zeitraum von etwa 2 Wochen bis etwa 3 Monaten, 6 Monaten, 9 Monaten, 1 Jahr, 1,5 Jahren, 2 Jahren oder 3 Jahren nach der Verabreichung. Beispiele für solche Kombinationsimpfstrategien sind unten aufgeführt:
    Dosis 1 mRNA-Impfstoff - T1 - Dosis 2 mRNA-Impfstoff - T2 - Dosis 3 mRNA-Impfstoff
    Dosis 1 mRNA-Impfstoff - T1 - Dosis 2 mRNA-Impfstoff - T2 - Dosis 3 Protein-Untereinheiten-Impfstoff
    Dosis 1 mRNA-Impfstoff - T1 - Dosis 2 mRNA-Impfstoff - T2 - Dosis 3 viraler Vektorimpfstoff
    Dosis 1 mRNA-Impfstoff - T1 - Dosis 2 mRNA-Impfstoff - T2 - Dosis 3 inaktivierter Virusimpfstoff
    Dosis 1 Protein-Untereinheit-Impfstoff - T1 - Dosis 2 Protein-Untereinheit-Impfstoff - T2 - Dosis 3 mRNA-Impfstoff
    Dosis 1 inaktivierter Virusimpfstoff - T1 - Dosis 2 inaktivierter Virusimpfstoff - T2 - Dosis 3 mRNA-Impfstoff
    Dosis 1 viraler Vektorimpfstoff - T1 - Dosis 2 viraler Vektorimpfstoff - T2 - Dosis 3 mRNA-Impfstoff
    Dosis 1 viraler Vektorimpfstoff - T2 - Dosis 2 mRNA-Impfstoff
    Dosis 1 Protein-Untereinheit-Impfstoff - T2 - Dosis 2 mRNA-Impfstoff
    Dosis 1 inaktivierter Virusimpfstoff - T2 - Dosis 2 mRNA-Impfstoff
    Dosis 1 mRNA-Impfstoff - T2 - Dosis 2 mRNA-Impfstoff
  • In den Beispielen beträgt die obige Zeitspanne 1 (T1) typischerweise 2 bis 6 Wochen, vorzugsweise 3 bis 4 Wochen. Der Zeitraum 2 (T2) beträgt in einigen Fällen etwa 3 Monate, 6 Monate, 9 Monate, 1 Jahr, 1,5 Jahre, 2 Jahre oder drei Jahre.
  • In einigen Aspekten umfasst ein Verfahren der Ausführungsformen die Verabreichung von mehreren Dosen einer Impfstoffzusammensetzung an ein Subjekt. In einem weiteren Aspekt wird ein Verfahren zur Verringerung der Reaktogenität einer SARS-CoV-2-Booster-Impfstoffzusammensetzung bereitgestellt. In einigen Fällen wird Probanden, die ein hohes Maß an Reaktogenität aufweisen, nach einer ersten Impfung ein Auffrischungsimpfstoff verabreicht, der sich von der ersten Impfstoffzusammensetzung unterscheidet. In einigen Aspekten handelt es sich bei dem Ausgangsimpfstoff beispielsweise um BNT162, BNT162b2_B.1.1.529, BNT162b5, BNT162b2_BA.4/BA.5, mRNA-1273, mRNA-1273.211, mRNA-1273.214, mRNA-1273.222 und/oder mRNA-1283 und bei dem Booster-Impfstoff um eine mRNA-Impfstoffzusammensetzung der Ausführungsformen. In einigen Aspekten wird eine Booster-Impfstoffzusammensetzung für ein Subjekt mit hoher Reaktogenität ausgewählt, die eine niedrigere Konzentration von PEG oder PEG-Konjugat im Vergleich zu der zuvor verabreichten Impfstoffzusammensetzung aufweist. In einigen Aspekten wird eine Booster-Impfstoffzusammensetzung für ein Subjekt mit hoher Reaktogenität auf der Grundlage einer geringeren Konzentration von mRNA oder LNP im Vergleich zur zuvor verabreichten Impfstoffzusammensetzung ausgewählt.
  • In bestimmten Aspekten wird einem zu behandelnden Patienten gemäß den Ausführungsformen eine Impfstoffzusammensetzung als Auffrischungsimpfstoff verabreicht und er wurde zuvor mit einer oder mehreren Verabreichungen einer Coronavirus-Impfstoffzusammensetzung behandelt. In bestimmten Aspekten wurde das Subjekt, das mit einem Auffrischungsimpfstoff behandelt wird, zuvor mit einer Impfstoffzusammensetzung behandelt, die ein Spike-Protein-Antigen oder ein Nukleinsäuremolekül, das ein Spike-Protein-Antigen kodiert, enthält. In einigen Fällen wurde dem für die Behandlung mit dem Auffrischungsimpfstoff ausgewählten Probanden zuvor eine Impfstoffzusammensetzung verabreicht, die ein Spike-Protein mit einer anderen Aminosäuresequenz als das Spike-Protein des Auffrischungsimpfstoffs umfasst oder kodiert. In bestimmten Aspekten umfasst oder kodiert die zuvor verabreichte Impfstoffzusammensetzung ein Spike-Protein (z.B. ein SARS-CoV-2-Spike-Protein) mit mindestens 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Aminosäureunterschieden im Vergleich zur Booster-Impfstoffzusammensetzung. In bestimmten Aspekten umfasst die Booster-Impfstoffzusammensetzung eine RNA, die ein Spike-Protein kodiert, das etwa 1 bis 50, etwa 3 bis 30, etwa 5 bis 30 oder etwa 10 bis 25 Aminosäureunterschiede im Vergleich zu der zuvor verabreichten Impfstoffzusammensetzung aufweist. In noch weiteren Aspekten umfasst die Booster-Impfstoffzusammensetzung RNA, die 2, 3, 4 oder mehr verschiedene Spike-Proteine mit unterschiedlichen Aminosäuresequenzen kodiert.
  • In weiteren Aspekten umfassen die Verfahren der Ausführungsformen die Verabreichung von 2 oder mehr Booster-Impfstoffzusammensetzungen an ein Subjekt, wobei jede Booster-Impfstoffzusammensetzung RNA umfasst, die ein unterschiedliches Spike-Protein mit unterschiedlichen Aminosäuresequenzen kodiert. In einigen Fällen werden diese unterschiedlichen Booster-Impfstoffzusammensetzungen im Wesentlichen gleichzeitig oder in einem Abstand von weniger als 10 Minuten, 20 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde oder 2 Stunden verabreicht. In einigen Fällen werden verschiedene Auffrischungsimpfstoffe an derselben Stelle verabreicht, z. B. als intramuskuläre Injektion in denselben Arm des Patienten. In weiteren Aspekten werden verschiedene Booster-Impfstoffzusammensetzungen an unterschiedlichen Stellen verabreicht, z. B. als intramuskuläre Injektion in verschiedene Arme oder in einen oder beide Arme und einen weiteren Beinmuskel.
  • In bestimmten Aspekten ist ein Verfahren der Ausführungsformen ferner definiert als ein Verfahren zur Stimulierung einer Antikörper- oder CD8+-T-Zell-Reaktion in einem Subjekt. In einigen Aspekten ist das Verfahren als ein Verfahren zur Stimulierung einer neutralisierenden Antikörperreaktion in einem Subjekt definiert. In weiteren Aspekten ist das Verfahren als ein Verfahren zur Stimulierung einer schützenden Immunantwort in einem Subjekt definiert. In weiteren Aspekten ist das Verfahren als ein Verfahren zur Stimulierung einer TH2 gerichteten Immunantwort in einem Subjekt definiert.
  • In weiteren Aspekten stimuliert die Verabreichung eines Impfstoffs/einer Zusammensetzung/einer Kombination der Ausführungsformen eine Antikörperreaktion, die zwischen etwa 10 und etwa 500 Coronavirus-Spike-Protein-bindende Antikörper für jeden Coronavirus-neutralisierenden Antikörper in dem Probanden produziert. Beispielsweise kann die Verabreichung eine Antikörperreaktion auslösen, die nicht mehr als etwa 200 Spike-Protein-bindende Antikörper für jeden Coronavirus-neutralisierenden Antikörper produziert. In weiteren Aspekten stimuliert die Verabreichung eine Antikörperreaktion, die zwischen etwa 10 und etwa 300; etwa 20 und etwa 300; etwa 20 und etwa 200; etwa 30 und etwa 100; oder etwa 30 und etwa 80 Coronavirus-Spike-Protein-bindende Antikörper für jeden Coronavirus-neutralisierenden Antikörper produziert. In noch weiteren Aspekten stimuliert die Verabreichung der Zusammensetzung der Ausführungsformen eine Antikörperreaktion in einem Subjekt, die ein Verhältnis von Spike-Protein-bindenden Antikörpern zu Coronavirus-neutralisierenden Antikörpern einschließt, das 20 %, 15 %, 10 % oder 5 % des Verhältnisses von Spike-Protein-bindenden Antikörpern zu Coronavirus-neutralisierenden Antikörpern beträgt, das in einem durchschnittlichen rekonvaleszenten Patientenserum (von einem Subjekt, das sich von einer Coronavirus-Infektion erholt hat) gefunden wurde.
  • In noch weiteren Aspekten stimuliert die Verabreichung eines Impfstoffs/einer Zusammensetzung/einer Kombination der Ausführungsformen eine Antikörperreaktion, die zwischen etwa 1 und etwa 500 Coronavirus-Spike-Protein-Rezeptor-Bindungsdomäne (RBD)-bindende Antikörper für jeden Coronavirus-neutralisierenden Antikörper im Subjekt produziert. In weiteren Aspekten stimuliert die Verabreichung eine Antikörperreaktion, die nicht mehr als etwa 50 Spike-Protein RBD-bindende Antikörper für jeden Coronavirus-neutralisierenden Antikörper produziert. In noch weiteren Aspekten stimuliert die Verabreichung eine Antikörperreaktion, die zwischen etwa 1 und etwa 200; etwa 2 und etwa 100; etwa 3 und etwa 200; etwa 5 und etwa 100; etwa 5 und etwa 50; oder etwa 5 und etwa 20 Spike-Protein RBD-bindende Antikörper für jeden Coronavirus neutralisierenden Antikörper produziert. In noch weiteren Aspekten stimuliert die Verabreichung der Zusammensetzung der Ausführungsformen eine Antikörperreaktion in einem Subjekt, die ein Verhältnis von Spike-Protein RBD-bindenden Antikörpern zu neutralisierenden Coronavirus-Antikörpern einschließt, das 20 %, 15 %, 10 % oder 5 % des Verhältnisses von Spike-Protein RBD-bindenden Antikörpern zu neutralisierenden Coronavirus-Antikörpern beträgt, das im durchschnittlichen Serum eines rekonvaleszenten Patienten (von einem Subjekt, das sich von einer Coronavirus-Infektion erholt hat) gefunden wurde.
  • In noch weiteren Aspekten induziert die Verabreichung eines Impfstoffs/einer Zusammensetzung/einer Kombination gemäß den Ausführungsformen im Wesentlichen keinen Anstieg von IL-4, IL-13, TNF und/oder IL-1β in der Person. In weiteren Aspekten induziert die Verabreichung eines Impfstoffs/einer Zusammensetzung gemäß den Ausführungsformen im Wesentlichen keinen Anstieg von IL-4, IL-13, TNF und/oder IL-1β im Serum des Probanden. In einigen Aspekten induziert die Verabreichung eines Impfstoffs/einer Zusammensetzung gemäß den Ausführungsformen im Wesentlichen keinen Anstieg von IL-4, IL-13, TNF und/oder IL-1β an der Injektionsstelle (z. B. einer intramuskulären Injektionsstelle) im Probanden.
  • In noch weiteren Aspekten umfasst ein Verfahren der Ausführungsformen die Verabreichung eines Impfstoffs/einer Zusammensetzung der Ausführungsformen an ein menschliches Subjekt mit einer Krankheit. In bestimmten Aspekten leidet die Person an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung, einer Nierenerkrankung, einer Lungenerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung. In einigen Aspekten wird ein Impfstoff/Zusammensetzung der Ausführungsformen einem Patienten verabreicht, der eine Antikoagulationstherapie erhält.
  • In noch weiteren Aspekten führt die Verabreichung eines Impfstoffs/einer Zusammensetzung/einer Kombination der Ausführungsformen an menschliche Probanden dazu, dass nicht mehr als 20 %, 15 %, 10 %, 7,5 % oder 5 % der Probanden ein lokales unerwünschtes Ereignis des Grades 3 erleiden (siehe Tabelle 3a unten). Beispielsweise treten bei einigen Aspekten nicht mehr als 10 % der Probanden nach einer ersten oder zweiten Dosis der Zusammensetzung lokale unerwünschte Ereignisse der Stufe 3 auf. In bevorzugten Aspekten führt die Verabreichung einer Zusammensetzung der Ausführungsformen an menschliche Probanden dazu, dass nicht mehr als 40 %, 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 7,5 % oder 5 % der Probanden ein lokales unerwünschtes Ereignis der Stufe 2 oder höher erfahren. Beispielsweise treten bei einigen Aspekten nicht mehr als 30 % der Probanden nach einer ersten oder zweiten Dosis der Zusammensetzung lokale unerwünschte Ereignisse der Stufe 2 oder höher auf. In einigen Aspekten führt die Verabreichung einer Zusammensetzung der Ausführungsformen an menschliche Probanden dazu, dass nicht mehr als 10 % der Probanden an der Injektionsstelle Schmerzen, Rötung, Schwellung und/oder Juckreiz der Stufe 3 erfahren.
  • In weiteren Aspekten führt die Verabreichung eines Impfstoffs/einer Zusammensetzung/Kombination der Ausführungsformen an menschliche Probanden dazu, dass nicht mehr als 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 % oder 5 % der Probanden eine systemische Nebenwirkung des Grades 3 erfahren. Beispielsweise treten bei einigen Aspekten nicht mehr als 25 % der Probanden nach einer ersten Dosis der Zusammensetzung eine systemische Nebenwirkung der Stufe 3 auf. In einigen Aspekten tritt bei nicht mehr als 40 % der Probanden nach einer zweiten Dosis der Zusammensetzung eine systemische Nebenwirkung der Stufe 3 auf. In einigen Aspekten führt die Verabreichung einer Zusammensetzung der Ausführungsformen an menschliche Probanden dazu, dass nicht mehr als 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 % oder 5 % der Probanden Fieber, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schüttelfrost, Myalgie, Arthralgie, Übelkeit und/oder Durchfall der Stufe 3 erfahren.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Expression mindestens eines Polypeptids bereit, das mindestens ein Peptid oder Protein umfasst, das von einem Coronavirus oder einem Fragment oder einer Variante davon abgeleitet ist, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
    1. a) Bereitstellung mindestens einer Nukleinsäure des ersten Aspekts oder mindestens einer Zusammensetzung des zweiten Aspekts; und
    2. b) Anwendung oder Verabreichung der Nukleinsäure oder der Zusammensetzung an ein Expressionssystem (Zellen), ein Gewebe, einen Organismus. Eine geeignete Zelle für die Expression eines Polypeptids (das von der erfindungsgemäßen Nukleinsäure kodiert wird) kann eine Drosophila S2-Insektenzelllinie sein.
  • Die Expressionsmethode kann im Labor, in der Forschung, in der Diagnostik, in der kommerziellen Produktion von Peptiden oder Proteinen und/oder zu therapeutischen Zwecken eingesetzt werden. Das Verfahren kann auch im Rahmen der Behandlung einer bestimmten Krankheit durchgeführt werden, beispielsweise bei der Behandlung von Infektionskrankheiten wie Coronavirus-Infektionen, vorzugsweise SARS-CoV-2-Coronavirus-Infektionen und der Krankheit COVID-19.
  • Ebenso stellt die vorliegende Erfindung gemäß einem anderen Aspekt die Verwendung der Nukleinsäure, der Zusammensetzung, des Polypeptids, des Impfstoffs oder des Kits oder Kits von Teilen für diagnostische oder therapeutische Zwecke bereit, z. B. für die Expression eines kodierten antigenen Coronavirus-Peptids oder -Proteins.
  • In bestimmten Ausführungsformen kann auf die Anwendung oder Verabreichung der Nukleinsäure, des Polypeptids, der Zusammensetzung, des Impfstoffs oder der Kombination auf ein Gewebe oder einen Organismus z. B. ein Schritt zur Gewinnung induzierter Coronavirus-Antikörper, z. B. SARS-CoV-2-Coronavirus-spezifischer (monoklonaler) Antikörper, oder ein Schritt zur Gewinnung erzeugter SARS-CoV-2-Coronavirus-Proteinkonstrukte (S-Protein) folgen.
  • Die Verwendung kann für ein (diagnostisches) Labor, für die Forschung, für die Diagnostik, für die kommerzielle Herstellung von Peptiden, Proteinen oder Antikörpern gegen das SARS-CoV-2-Coronavirus und/oder für therapeutische Zwecke erfolgen. Die Verwendung kann in vitro, in vivo oder ex vivo erfolgen. Die Verwendung kann außerdem im Rahmen der Behandlung einer bestimmten Krankheit erfolgen, wie z. B. bei der Behandlung einer Coronavirus-Infektion (z. B. COVID-19) oder einer damit zusammenhängenden Störung.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung oder eines Impfstoffs bereit, das die folgenden Schritte umfasst:
    1. a) RNA-In-vitro-Transkriptionsschritt unter Verwendung einer DNA-Vorlage in Gegenwart eines Cap-Analogons, um verkappte mRNA zu erhalten, die vorzugsweise eine Nukleinsäuresequenz gemäß Tabelle 2 aufweist;
    2. b) Aufreinigung der in Schritt a) erhaltenen verkappten RNA unter Verwendung von RP-HPLC und/oder TFF und/oder Oligo(dT)-Aufreinigung und/oder AEX unter Verwendung von RP-HPLC;
    3. c) Bereitstellen einer ersten flüssigen Zusammensetzung, die die gereinigte verkappte RNA aus Schritt b) enthält;
    4. d) Bereitstellen einer zweiten flüssigen Zusammensetzung, umfassend mindestens ein ionisierbares kationisches Lipid, wie hierin definiert, ein neutrales Lipid, wie hierin definiert, ein Steroid oder Steroidanalogon, wie hierin definiert, und ein PEG-Lipid, wie hierin definiert;
    5. e) Einbringen der ersten flüssigen Zusammensetzung und der zweiten flüssigen Zusammensetzung in mindestens ein Mischmittel, um die Bildung von LNPs zu ermöglichen, die verkappte RNA umfassen;
    6. f) Reinigung der erhaltenen LNPs mit verkappter RNA;
    7. g) gegebenenfalls Gefriertrocknung der gereinigten LNPs mit verkappter RNA.
  • In einigen Ausführungsformen ist das Mischmittel von Schritt e) ein T-Stück-Verbindungsstück oder eine mikrofluidische Mischvorrichtung. In einigen Ausführungsformen umfasst der Reinigungsschritt f) mindestens einen Schritt, der aus Fällungsschritt, Dialyseschritt, Filtrationsschritt und TFF-Schritt ausgewählt wird. Optional kann ein enzymatischer Polyadenylierungsschritt nach Schritt a) oder b) durchgeführt werden. Optional können weitere Reinigungsschritte durchgeführt werden, um z. B. restliche DNA, Puffer, kleine RNA-Nebenprodukte usw. zu entfernen. Optional wird die RNA-In-vitro-Transkription in Abwesenheit eines Cap-Analogons durchgeführt, und nach der RNA-In-vitro-Transkription wird ein enzymatischer Capping-Schritt durchgeführt. Optional wird die In-vitro-Transkription der RNA in Gegenwart mindestens eines modifizierten Nukleotids, wie hier definiert, durchgeführt.
  • In einigen Ausführungsformen umfasst das RNA-Reinigungsverfahren mindestens einen TFF-Schritt, einen Proteinase-K-Verdauungsschritt, einen DNAse-Schritt und einen optionalen Zellulose-Reinigungsschritt.
  • In Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung oder eines Impfstoffs bereit, das die folgenden Schritte umfasst:
    • a) RNA-In-vitro-Transkriptionsschritt unter Verwendung einer DNA-Matrize in Abwesenheit eines Cap-Analogons (und gegebenenfalls modifizierter Nukleotide, wie hier definiert), um verkappte mRNA zu erhalten, die vorzugsweise eine Nukleinsäuresequenz wie in Tabelle 2 angegeben aufweist;
    • b) Aufreinigung der RNA aus Schritt a) durch Oligo(dT)-Aufreinigung;
    • c) Wahlweise TFF;
    • d) Enzymatische Kappung der gereinigten RNA;
    • e) AEX;
    • f) Wahlweise TFF;
    • g) Bereitstellen einer ersten flüssigen Zusammensetzung, die die gereinigte verkappte RNA der Schritte a-f) enthält;
    • h) Bereitstellen einer zweiten flüssigen Zusammensetzung, umfassend mindestens ein ionisierbares kationisches Lipid, wie hierin definiert, ein neutrales Lipid, wie hierin definiert, ein Steroid oder Steroidanalogon, wie hierin definiert, und ein PEG-Lipid, wie hierin definiert;
    • i) Einbringen der ersten flüssigen Zusammensetzung und der zweiten flüssigen Zusammensetzung in mindestens ein Mischmittel, um die Bildung von LNPs zu ermöglichen, die verkappte RNA umfassen;
    • j) Reinigung der erhaltenen LNPs mit verkappter RNA;
    • k) gegebenenfalls Gefriertrocknung der gereinigten LNPs mit verkappter RNA.
  • Kurze Beschreibung der Zahlen
    • : Virusneutralisationstiter (VNT) gegen Omicron BA.5 wurden am Tag 42 nach i.m. Immunisierung von Wistar-Ratten mit einer Dosis von 2 µg einer immunogenen Zusammensetzung, die eine mRNA umfasst, die entweder BA.5 oder XBB. 1.5 Spike-Protein kodiert, bestimmt; ein Kontrolltest wurde mit NaCl-Puffer durchgeführt.
    • : Die Virusneutralisationstiter (VNT) gegen Omicron XBB.1.5.6 wurden wie in beschrieben überwacht.
    • : Virusneutralisationstiter (VNT) gegen Omicron BA.5 wurden wie in beschrieben überwacht.
    • : Die Virusneutralisationstiter (VNT) gegen Omicron XBB.1.5.6 wurden wie in beschrieben überwacht.
    • : Virusneutralisationstiter (VNT) gegen Omicron XBB.1 wurden wie in beschrieben überwacht.
    • : Virusneutralisationstiter (VNT) gegen Omicron XBB.1.5.6. (Beispiel 8).
  • Kurzbeschreibung der Listen
    • Liste 1: Aminosäurepositionen für Substitutionen, Deletionen und/oder Insertionen.
    • Liste 2: Aminosäuresubstitutionen, Deletionen oder Insertionen.
    • Liste 3: Weitere Aminosäurepositionen für Substitutionen, Deletionen und/oder Insertionen.
    • Liste 4: Weitere Aminosäuresubstitutionen, Deletionen oder Insertionen.
  • Kurzbeschreibung der Tabellen
    • Tabelle 1: Bevorzugte Coronavirus-Konstrukte (Aminosäuresequenzen und kodierende Nukleinsäuresequenzen).
    • Tabelle 2: RNA-Konstrukte, die sich für einen Coronavirus-Impfstoff eignen.
    • Tabelle 3: RNA-Konstrukte, die verschiedene SARS-CoV-2 S-Antigen-Designs kodieren (in den Beispielen verwendet).
    • Tabelle 4: Impfschema (Beispiel 3).
    • Tabelle 5: Impfschema (Beispiel 6).
    • Tabelle 6: Test zur Bindungshemmung bei d28 (0,25-µg-Dosis) (Beispiel 6).
    • Tabelle 7: Bindungshemmungstest bei d42 (0,25-µg-Dosis) (Beispiel 6).
    • Tabelle 8: Impfschema (Beispiel 7).
    • Tabelle 9: Bindungshemmungstest bei d14 (2-µg-Dosis) (Beispiel 7).
    • Tabelle 10: Bindungshemmungstest bei d28 (2-µg-Dosis) (Beispiel 7).
    • Tabelle 11: Bindungshemmungstest bei d42 (2-µg-Dosis) (Beispiel 7).
    • Tabelle 12: Impfschema (Beispiel 8).
  • Ausführungsformen
  • Ausführungsform 1. RNA, die mindestens eine kodierende Sequenz umfasst, die mindestens ein SARS-CoV-2-Spike-Protein oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon kodiert, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion umfasst, wobei sich die mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an einer Position befindet, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: N460, K444, T604, D574, K182, Y200, L518, E554, T572, Q675, D1153, E180, R21, V83, K97, H146, K147, N164, Q183, G184, N185, F186, P209, S256, G257, K356, L368, I410, P521, N658, I666, G798, T883, S1003, A1020, E1144, D1199 und C1243, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 2. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die N460 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 3. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die K444 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 4. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die T604 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 5. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die D574 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 6. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die D574 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 7. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die Y200 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 8. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die L518 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 9. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die E554 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 10. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die T572 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 11. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die Q675 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 12. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die D1153 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 13. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die E180 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 14. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die R21 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 15. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die V83 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 16. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die K97 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 17. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die H146 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 18. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die K147 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 19. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die N164 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 20. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die Q183 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 21. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die G184 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 22. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die N185 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 23. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die F186 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 24. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die P209 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 25. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die S256 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 26. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die G257 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 27. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die K356 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 28. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die L368 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 29. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die I410 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 30. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die P521 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 31. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die N658 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 32. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die I666 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 33. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die G798 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 34. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die T883 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 35. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die S1003 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 36. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die A1020 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 37. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die E1144 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 38. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die D1199 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 39. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die C1243 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 40. Die RNA von Ausführungsform 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15 Aminosäuresubstitutionen, - deletionen oder -insertionen an der Position umfasst, die dieser entspricht: N460, K444, T604, D574, K182, Y200, L518, E554, T572, Q675, D1153, E180, R21, V83, K97, H146, K147, N164, Q183, G184, N185, F186, P209, S256, G257, K356, L368, 1410, P521, N658, I666, G798, T883, S1003, A1020, E1144, D1199 und C1243, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 41. Die RNA von Ausführungsform 1 oder 40, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens zwei Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an der Position umfasst, die der folgenden entspricht: N460 und K444, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 42. Die RNA von Ausführungsform 1 oder 40, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens 6 Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an der Position umfasst, die der folgenden entspricht: N460, V83, H146, Q183, G257, L368, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 43. RNA, die mindestens eine kodierende Sequenz umfasst, die mindestens ein SARS-CoV-2-Spike-Protein oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon kodiert, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: N460K, K444M, K444R, K444T, V445P, E484R, F486P, K356T, D574V, T604I, Q52H, K147N, K182N, Y200C, T478Q, L518V, E554K, Q675H, T572I, D1153Y, E180V, P25S, V83A, H146Q, K147E, Q183E, I210V, L212S, V213E, D215H, H245N, G252V, G257D, G257S, G339H, L368I, N450D, F486S, F490V, N658S, G798D, S1003I, A1020S, D1199N, K97R, N164K, P209L, S256L, I666V, R21G, H146K, G184V, N185D, F186L, P521S, T883I, E1144Q, C1243F, D80Y, T547I und I410V, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 44. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution N460K umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 45. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution K444M umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 46. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution K444R umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 47. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution K444T umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 48. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution V445P umfasst, realtiv zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 49. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution E484R umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 50. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution F486P umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 51. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution K356T umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 52. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution D574V umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 53. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution T604I umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 54. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution Q52H umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 55. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution K147N umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 56. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution K182N umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 57. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution Y200C umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 58. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution T478Q umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 59. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution L518V umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 60. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution E554K umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 61. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution Q675H umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 62. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution T572I umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 63. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution D1153Y umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 64. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution E180V umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 65. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution P25S umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 66. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution V83A umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 67. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution H146Q umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 68. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution K147E umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 69. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution Q183E umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 70. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution I210V umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 71. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution L212S umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 72. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution V213E umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 73. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution D215H umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 74. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution H245N umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 75. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution G252V umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 76. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution G257D umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 77. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution G257S umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 78. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution G339H umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 79. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution L368I umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 80. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution N450D umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 81. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution F486S umfasst, bezogen auf die Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 82. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution F490V umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 83. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution N658S umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 84. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution G798D umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 85. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution S1003I umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 86. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution A1020S umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 87. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution D1199N umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 88. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution K97R umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 89. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution N164K umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 90. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution P209L umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 91. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution S256L umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 92. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution I666V umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 93. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution R21G umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 94. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution H146K umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 95. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution G184V umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 96. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution N185D umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 97. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution F186L umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 98. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution P521S umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 99. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution T883I umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 100. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution E1144Q umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 101. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution C1243F umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 102. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution D80Y umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 103. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution D215H umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 104. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution T547I umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 105. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitution I410V umfasst, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 106. Die RNA von Ausführungsform 43, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 oder 23 Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K, K444M, K444R, K444T, V445P, E484R, F486P, K356T, D574V, T604I, Q52H, K147N, K182N, Y200C, T478Q, L518V, E554K, Q675H, T572I, D1153Y, E180V, P25S, V83A, H146Q, K147E, Q183E, I210V, L212S, V213E, D215H, H245N, G252V, G257D, G257S, G339H, L368I, N450D, F486S, F490V, N658S, G798D, S1003I, A1020S, D1199N, K97R, N164K, P209L, S256L, I666V, R21G, H146K, G184V, N185D, F186L, P521S, T883I, E1144Q, C1243F, D80Y, T547I und I410V, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 107. Die RNA von Ausführungsform 43 oder 106, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens zwei Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K und K444T, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 108. Die RNA von Ausführungsform 43 oder 106, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens zwei Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K und K444M, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 109. Die RNA von Ausführungsform 43 oder 106, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens zwei Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K und F486P, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 110. Die RNA von Ausführungsform 43 oder 106, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens zwei Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K und E180V, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 111. Die RNA von Ausführungsform 43 oder 106, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens zwei Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K und D215H, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 112. Die RNA von Ausführungsform 43 oder 106, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens zwei Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K und P521S, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 113. Die RNA von Ausführungsform 43 oder 106, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens zwei Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K und D80Y, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 114. Die RNA von Ausführungsform 43 oder 106, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens zwei Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K und G184V, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 115. Die RNA von Ausführungsform 43 oder 106, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens zwei Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K und N185D, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 116. Die RNA von Ausführungsform 43 oder 106, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens zwei Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K und T883I, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 117. Die RNA von Ausführungsform 43 oder 106, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens zwei Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K und E1144Q, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 118. Die RNA von Ausführungsform 43 oder 106, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens zwei Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K und Q613H, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 119. Die RNA von Ausführungsform 43 oder 106, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens zwei Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: F486P und D614G, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 120. Die RNA von Ausführungsform 43 oder 106, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens zwei Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: R21G und F186L, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 121. Die RNA von Ausführungsform 43 oder 106, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens zwei Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: I410V und P521S, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 122. Die RNA von Ausführungsform 43 oder 106, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens 10 Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K, V445P, V83A, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, L368I und F486S, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 123. Die RNA von Ausführungsform 43 oder 106, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens 10 Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K, F486P, V445P, V83A, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H und L368I, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 124. Die RNA von Ausführungsform 43 oder 106, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens 10 Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: D614G, N460K, F486P, V445P, V83A, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H und L368I, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 125. Die RNA von Ausführungsform 43 oder 106, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens 10 Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K, E180V, T478R und F486P, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 126. Die RNA von Ausführungsform 43 oder 106, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens 10 Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K, K444T und L452R, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 127. Die RNA von Ausführungsform 43 oder 106, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens 10 Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K, D215G und Q613H, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 128. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine weitere Aminosäuresubstitution, -deletion oder - insertion umfasst, wobei sich die mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder - insertion an einer Position befindet, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: L5, L8, P9, S12, S13, L18, T19, T20, L24, P25, P26, A27, H49, Q52, A67, H69, V70, G75, T76, D80, T95, V126, C136, D138, L141, G142, V143, Y144, Y145, ins145, W152, M153, E154, E156, F157, R158, R190, I210, N211, L212, V213, R214, ins214, D215, A222, Q239, E241, L242, A243, L244, H245, R246, S247, Y248, L249, T250, P251, G252, D253, S254, W258, Q321, G339, V341, R346, A348, N354, R357, S359, V367, S371, S373, S375, T376, K378, P384, R403, D405, R408, Q409, Q414, K417, A435, N437, N439, N440, V445, G446, G447, Y449, N450, L452, Y453, L455, F456, K458, I472, A475, G476, S477, T478, V483, E484, G485, F486, N487, F490, Q493, S494, G496, Q498, P499, T500, N501, G502, V503, G504, Y505, Q506, Y508, H519, A522, T547, K558, A570, Q613, D614, H655, G669, Q677, N679, P681, R682, R683, A684, R685, I692, A701, T716, T732, T748, N764, G769, D796, A831, A845, N856, T859, F888, A899, D936, S939, S940, S943, Q949, D950, Q954, Q957, N969, L981, S982, T1027, V1040, Q1071, E1092, H1101, D1118, S1147, V1176, N1187, M1229, C1254 und P1263, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 129. Die RNA von Ausführungsform 128, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460 und F490, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 130. Die RNA von Ausführungsform 128, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460, R346 und F490, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 131. Die RNA von Ausführungsform 128, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460, R346, F490 und Y144, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 132. Die RNA von Ausführungsform 128, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460 und D614, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 133. Die RNA von Ausführungsform 128, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460, D614 und L452, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 134. Die RNA von Ausführungsform 128, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460, K444 und R346, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 135. Die RNA von Ausführungsform 128, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460, K444 und Y144, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 136. Die RNA von Ausführungsform 128, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T604 und L452, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 137. Die RNA von Ausführungsform 128, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen: K444, A1020 und D614, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 138. Die RNA von Ausführungsform 128, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460, F486 und F490, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 139. Die RNA von Ausführungsform 128, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460, F486, R346 und F490, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 140. Die RNA von Ausführungsform 128, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460, F486, R346, F490 und Y144, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 141. Die RNA von Ausführungsform 128, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460, F486 und D614, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 142. Die RNA von Ausführungsform 128, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460, F486, R346, F490, Y144 und D614, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 143. Die RNA von Ausführungsform 128, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460 und F490, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 144. Die RNA von Ausführungsform 128, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen: K444 und L452, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 145. Die RNA von Ausführungsform 128, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460, S486, F490, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 146. Die RNA von Ausführungsform 128, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen: E180, T478, F486, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 147. Die RNA von Ausführungsform 128, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460, V83, H146, Q183, L368, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 148. Die RNA von Ausführungsform 128 bis 147, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine weitere Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die E484 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 149. Die RNA von Ausführungsform 128 bis 148, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine weitere Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an der Position umfasst, die L425 entspricht, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 150. Die RNA von Ausführungsform 128, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19, L24, P25, P26, A27, H69, V70, G142, V213, G339, R346, S371, S373, S375, T376, D405, R408, K417, N440, K444, L452, N460, S477, T478, E484, F486, Q498, N501, Y505, D614, H655, N679, P681, N764, D796, Q954 und N969, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 151. Die RNA von Ausführungsform 128, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19, L24, P25, P26, A27, V83, G142, Y144, H146, Q183, V213, G252, G339, R346, L368, S371, S373, S375, T376, D405, R408, K417, N440, V445P, G446, N460, S477, T478, E484, F486, F490, Q498, N501, Y505, D614, H655, N679, P681, N764, D796 und Q954, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 152. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine weitere Aminosäuresubstitution an der Position umfasst, die dieser entspricht: D614 oder E484.
  • Ausführungsform 153. Die RNA nach einer der Ausführungsformen 1 bis 151, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine weitere Aminosäuresubstitution an der Position umfasst, die dieser entspricht: E346, L452, E484, K417, G446, S477, F490, N501, D614, oder P681.
  • Ausführungsform 154. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine weitere Aminosäuresubstitution, -deletion oder - insertion umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden besteht: L5F, L8V, P9L, S12F, S13I, L18F, T19I, T19R, T20I, T20N, L24del, P25del, P26del, P26S, A27S, H49Y, Q52R, A67V, H69del, V70del, V70F, G75V, T76I, D80A, T95I, V126A, C136F, D138Y, L141del, G142D, G142del, V143del, Y144del, Y144S, Y144T, Y144F, Y145del, Y145H, Y145N, ins145N, Y145S, Y145D, W152C, W152L, W152R, M153T, E154K, E156G, F157del, F157L, R158del, R190S, I210T, N211del, L212del, L212I, V213G, R214A, ins214EPE, ins214TDR, D215G, A222V, Q239K, E241del, L242del, A243del, L244del, H245Y, R246del, R246I, S247del, Y248del, L249del, T250del, P251del, G252del, D253G, D253N, S254F, W258L, Q321L, Q321S, G339D, V341I, R346K, R346S, R346T, A348T, N354D, R357K, S359N, V367F, S371F, S371L, S373P, S375F, T376A, K378R, K378S, P384L, R403K, D405N, R408I, R408S, Q409E, Q414K, K417N, K417T, A435S, N437S, N439K, N440K, V445A, V445F, V445I, G446A, G446S, G446V, G447V, Y449H, N450K, L452M, L452Q, L452R, Y453F, L455F, F456A, F456K, F456L, F456V, K458N, K458R, I472V, A475S, A475V, G476A, G476S, S477G, S477I, S477N, S477R, S477T, T478A, T478I, T478K, T478R, V483A, E484A, E484D, E484K, E484P, E484Q, G485R, G485S, F486I, F486L, F486V, N487I, F490L, F490S, F490Y, Q493K, Q493L, Q493R, S494A, S494L, S494P, G496S, Q498R, P499H, P499L, P499S, T500I, N501S, N501T, N501Y, G502V, V503F, V503I, G504D, Y505H, Y505W, Q506H, Q506K, Y508H, H519P, A522S, T547K, K558N, A570D, Q613H, D614G, H655Y, G669S, Q677H, N679K, P681 H, P681R, R682del, R683del, A684del, R685del, 1692V, A701V, T716I, T732A, T748K, N764K, G769V, D796H, D796Y, A831V, A845S, N856K, T859N, F888L, A899S, D936N, S939F, S940F, S943P, Q949R, D950N, Q954H, Q957R, N969K, L981F, S982A, T1027I, V1040F, Q1071H, E1092K, H1101Y, D1118H, S1147L, V1176F, N1187D, M1229I, C1254F und P1263L, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 155. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K und F490S, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 156. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K, R346T und F490S, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 157. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K, R346T, F490S und Y144del, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 158. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K und D614G, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 159. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K, D614G und L452R, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 160. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K, K444T und R346T, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 161. Die RNA von 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K, K444M und Y144del, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 162. Die RNA von 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460K, G252V. und Y144del, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 163. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: G339H und R346T, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 164. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: F486S und R346T, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 165. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: F486S, D1199N und R346T, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 166. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N658S und R346T, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 167. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T604I und L452R, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 168. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: K444M, A1020S und D614G, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 169. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: V83A, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, L368I, V445P, N460K, F486S und F490S, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 170. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460, F486 und F490, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 171. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460, F486, R346 und F490, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 172. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460, F486, R346, F490 und Y144, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 173. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460, F486 und D614, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 174. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen, -deletionen oder -insertionen an den Positionen umfasst, die den folgenden entsprechen: N460, F486, R346, F490, Y144 und D614, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 175. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an einer Position von einem Spike-Protein einer SARS-CoV-2-Variante umfasst, die von einer SARS-CoV-2-Variante stammt, die ausgewählt ist aus BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44.
  • Ausführungsform 176. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zur Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 177. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681 H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 178. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, Y144del, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 179. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681 H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 180. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, P25S, G142D, Y144del, E156G, F157del, R158del, P209L, L212S, D215H, A222V, A243del, L244del, S371 F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, L452M, S477N, T478K, E484A, F486P, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N703I, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 181. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, E180V, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478R, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681 H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 182. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, E180V, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478R, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, T547I D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 183. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, D215H, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681 H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 184. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681 H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 185. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, delY144, H146Q, Q183E, V213E, D253G, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, P521S, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 186. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, D80Y, V83A, G142D, delY144, H146Q, Q183E, V213E, D253G, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, P521S, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 187. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, G184V, V213E, D253G, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, P521S, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NO: 1.
  • Ausführungsform 188. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: L18F, T19R, R21G, T95I, W152L, E156G, F157del, R158del, F186L, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446D, S477N, L452R T478K, E484A, F486P, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, P621S, H655Y, N679K, P681 H, A706V, N764K, D796Y, Q954H und N969K, T1117I, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 189. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146K, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681 H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 190. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, P25S, K97R, G142D, Y144del, E156G, F157del, R158del, P209L, L212S, D215H, A222V, A243del, L244del, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, F486P, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681 H, N703I, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 191. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, M153T, N164K, V213G, H245N, G257D, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444R, N450D, L452M, N460K, S477N, T478K, E484R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681 H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 192. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T, K356T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681 H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 193. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 194. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K und A1020S, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 195. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 196. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V V213G, G257S, G339H, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, Q498R, N501Y, Y505H, D574V, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 197. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K, und D1199N, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 198. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 199. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 200. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, Q498R, N501Y, Y505H, T604I, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K und D1199N, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 201. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, Y144del, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444M, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 202. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, S477N, T478K, V483A, E484A, F490V, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, G798D, Q954H, N969K und S1003I, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 203. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, R346T, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 204. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G339H, R346T, L368I, D405N, N440K, V445P, G446S, S477N, T478K, V483A, E484A, F490V, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, G798D, Q954H, N969K und S1003I, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 205. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, R346T, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K und C1243F, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 206. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, delL24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V V213G, G257S, G339H, R346T S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, G446S, N460K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 207. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, N185D, I210V V213G, G257S, G339H, R346T S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, G446S, N460K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486S Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 208. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V V213G, G257S, G339H, R346T S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, G446S, N460K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486S Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, T883I, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 209. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, delL24del, L25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, Y144del, V213G, D253G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K und E1144Q, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 210. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, Q613H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 211. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, I410V, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, P521S, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 212. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, P25S, G142D, Y144del, E156G, F157del, R158del, P209L, L212S, D215H, A222V, A243del, L244del, S256L, R346S, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, L452R, S477N, T478K, E484A, F486P, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N703I, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 213. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, delL24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V V213G, D215G, G257S, G339H, R346T S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, G446S, N460K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486S, Q498R, N501Y, Y505H, Q613H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 214. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, Q52H, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, F456L, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K.
  • Ausführungsform 215. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, F456L, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K.
  • Ausführungsform 216. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, K182N, Q183E, V213E, D253G, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, P521S, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K.
  • Ausführungsform 217. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, D253G, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478Q, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, P521S, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K.
  • Ausführungsform 218. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, L518V, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K.
  • Ausführungsform 219. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, A701V, N764K, D796Y, Q954H und N969K.
  • Ausführungsform 220. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147N, M153T, N164K, V213G, H245N, G257D, G339D, G339H, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444R, G446S, N450D, L452M, N460K, S477N, T478K, E484R, F486S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K.
  • Ausführungsform 221. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, E180V, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, F456L, N460K, S477N, T478R, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K.
  • Ausführungsform 222. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, E554K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K.
  • Ausführungsform 223. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, Y200C, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K.
  • Ausführungsform 224. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, Q675H, N764K, D796Y, Q954H und N969K.
  • Ausführungsform 225. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: L18F, T19R, R21G, T95I, G142D, W152L, E156G, F157del, R158del, F186L, V213G, D253G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446D, S477N, L452R T478K, E484A, F486P, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, P621S, H655Y, N679K, P681H, A706V N764K, D796Y, Q954H, N969K, D1153Y und T1117I.
  • Ausführungsform 226. Die RNA von Ausführungsform 154, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die den folgenden entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, K356T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, T572I, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K.
  • Ausführungsform 227. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine weitere Aminosäuresubstitution umfasst, die der folgenden entspricht: D614G.
  • Ausführungsform 228. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine weitere Aminosäuresubstitution umfasst, die der folgenden entspricht: E484K oder E484A.
  • Ausführungsform 229. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine weitere Aminosäuresubstitution umfasst, die der folgenden entspricht: L425R.
  • Ausführungsform 230. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die zwei weiteren Aminosäuresubstitutionen umfasst, die den folgenden entsprechen: D614G und E484K.
  • Ausführungsform 231. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine weitere Aminosäuresubstitution umfasst, die der folgenden entspricht: R346K, R346T, 346S, K417N, K417T, L452M, L452Q, L452R, S477N, V483A, E484A, E484K, F490S, F490V, F490Y, N501Y, D614G, P681H, oder P681R.
  • Ausführungsform 232. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine weitere Aminosäuresubstitution umfasst, die der folgenden entspricht: R346K, R346T, G446S, L452M, L452Q, L452R, oder F490S.
  • Ausführungsform 233. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei das Spike-Protein (S) oder das immunogene Fragment davon das Spike-Protein-Fragment S1 oder RBD umfasst oder daraus besteht.
  • Ausführungsform 234. Die RNA nach einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei das Spike-Protein (S) ein präfusionsstabilisiertes Spike-Protein (S_stab) ist, das mindestens eine präfusionsstabilisierende Mutation umfasst.
  • Ausführungsform 235. Die RNA von Ausführungsform 234, wobei die mindestens eine fusionsstabilisierende Mutation die folgenden Aminosäuresubstitutionen umfasst: K986P und V987P, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 236. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die mindestens eine kodierende Sequenz zusätzlich ein oder mehrere heterologe Peptid- oder Proteinelemente kodiert, die aus einem Signalpeptid, einem Linker, einem Helper-Epitop, einem Antigenclusterelement, einem Trimerisierungselement, einem Transmembranelement und/oder einer VLP-bildenden Sequenz ausgewählt sind.
  • Ausführungsform 237. Die RNA von Ausführungsform 236, wobei das mindestens eine heterologe Peptid- oder Proteinelement ein heterologes Antigen-Clusterelement, ein heterologes Trimerisierungselement und/oder eine VLP-bildende Sequenz ist.
  • Ausführungsform 238. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei das mindestens eine SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine der Aminosäuresequenzen umfasst oder daraus besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 1-2, 45-67, 159-164, 183-201, 264-276.
  • Ausführungsform 239. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei das mindestens eine SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine der Aminosäuresequenzen umfasst oder daraus besteht, die identisch oder zu mindestens 90% identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 1-2, 45-67, 159-164, 183-201, 264-276.
  • Ausführungsform 240. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei das mindestens eine SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine der Aminosäuresequenzen umfasst oder daraus besteht, die identisch oder zu mindestens 95% identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 1-2, 45-67, 159-164, 183-201, 264-276.
  • Ausführungsform 241. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei das mindestens eine SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine der Aminosäuresequenzen umfasst oder daraus besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 45-67.
  • Ausführungsform 242. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei das mindestens eine SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine der Aminosäuresequenzen umfasst oder daraus besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 159-164.
  • Ausführungsform 243. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei das mindestens eine SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine der Aminosäuresequenzen umfasst oder daraus besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 183-201.
  • Ausführungsform 244. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei das mindestens eine SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine der Aminosäuresequenzen umfasst oder daraus besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 264-276.
  • Ausführungsform 245. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei das mindestens eine SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine der Aminosäuresequenzen umfasst oder daraus besteht, die identisch oder zu mindestens 90% identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 45-67.
  • Ausführungsform 246. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei das mindestens eine SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine der Aminosäuresequenzen umfasst oder daraus besteht, die identisch oder zu mindestens 90% identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 159-164.
  • Ausführungsform 247. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei das mindestens eine SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine der Aminosäuresequenzen umfasst oder daraus besteht, die identisch oder zu mindestens 90% identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 183-201.
  • Ausführungsform 248. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei das mindestens eine SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine der Aminosäuresequenzen umfasst oder daraus besteht, die identisch oder zu mindestens 90% identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 264-276.
  • Ausführungsform 249. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei das mindestens eine SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine der Aminosäuresequenzen umfasst oder daraus besteht, die identisch oder zu mindestens 95% identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 45-67.
  • Ausführungsform 250. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei das mindestens eine SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine der Aminosäuresequenzen umfasst oder daraus besteht, die identisch oder zu mindestens 95% identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 159-164.
  • Ausführungsform 251. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei das mindestens eine SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine der Aminosäuresequenzen umfasst oder daraus besteht, die identisch oder zu mindestens 95% identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 183-201.
  • Ausführungsform 252. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei das mindestens eine SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine der Aminosäuresequenzen umfasst oder daraus besteht, die identisch oder zu mindestens 95% identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 264-276.
  • Ausführungsform 253. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die mindestens eine kodierende Sequenz eine kodonmodifizierte kodierende Sequenz ist, wobei die Aminosäuresequenz, die von der mindestens einen kodonmodifizierten kodierenden Sequenz kodiert wird, vorzugsweise nicht im Vergleich zu der Aminosäuresequenz modifiziert ist, die von der entsprechenden kodierenden Referenzsequenz kodiert wird.
  • Ausführungsform 254. Die RNA von Ausführungsform 253, wobei die mindestens eine kodonmodifizierte kodierende Sequenz ausgewählt ist aus der C-maximierten kodierenden Sequenz, der CAI-maximierten kodierenden Sequenz, der an die menschliche Kodon-Nutzung angepassten kodierenden Sequenz, der G/C-inhaltsmodifizierten kodierenden Sequenz und der G/C-optimierten kodierenden Sequenz oder einer beliebigen Kombination davon.
  • Ausführungsform 255. Die RNA von Ausführungsform 253 oder 254, wobei die mindestens eine kodonmodifizierte kodierende Sequenz eine G/C-optimierte kodierende Sequenz, eine an die menschliche Kodonverwendung angepasste kodierende Sequenz oder eine G/Cgehaltsmodifizierte kodierende Sequenz ist.
  • Ausführungsform 256. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die mindestens eine kodierende Sequenz einen G/C-Gehalt von mindestens etwa 50%, 55% oder 60% aufweist.
  • Ausführungsform 257. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die mindestens eine kodierende Sequenz ein S-Protein kodiert, wobei die kodierende Sequenz eine G/C-optimierte kodierende Sequenz umfasst oder daraus besteht, die eine Nukleinsäuresequenz umfasst, die zu mindestens 80 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 70-80.
  • Ausführungsform 258. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die mindestens eine kodierende Sequenz ein S-Protein kodiert, wobei die kodierende Sequenz eine G/C-optimierte kodierende Sequenz umfasst oder daraus besteht, die eine Nukleinsäuresequenz umfasst, die zu mindestens 80 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 165-170.
  • Ausführungsform 259. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die mindestens eine kodierende Sequenz ein S-Protein kodiert, wobei die kodierende Sequenz eine G/C-optimierte kodierende Sequenz umfasst oder daraus besteht, die eine Nukleinsäuresequenz umfasst, die zu mindestens 80 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 202-220 oder 259.
  • Ausführungsform 260. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die mindestens eine kodierende Sequenz ein S-Protein kodiert, wobei die kodierende Sequenz eine G/C-optimierte kodierende Sequenz umfasst oder daraus besteht, die eine Nukleinsäuresequenz umfasst, die zu mindestens 80 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 277-289.
  • Ausführungsform 261. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die mindestens eine kodierende Sequenz ein S-Protein kodiert, wobei die kodierende Sequenz eine G/C-optimierte kodierende Sequenz umfasst oder daraus besteht, die eine Nukleinsäuresequenz umfasst, die zu mindestens 80 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 262.
  • Ausführungsform 262. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die mindestens eine kodierende Sequenz ein S-Protein kodiert, wobei die kodierende Sequenz eine G/C-optimierte kodierende Sequenz umfasst oder daraus besteht, die eine Nukleinsäuresequenz umfasst, die zu mindestens 85 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 70-80.
  • Ausführungsform 263. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die mindestens eine kodierende Sequenz ein S-Protein kodiert, wobei die kodierende Sequenz eine G/C-optimierte kodierende Sequenz umfasst oder daraus besteht, die eine Nukleinsäuresequenz umfasst, die zu mindestens 85 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 165-170.
  • Ausführungsform 264. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die mindestens eine kodierende Sequenz ein S-Protein kodiert, wobei die kodierende Sequenz eine G/C-optimierte kodierende Sequenz umfasst oder daraus besteht, die eine Nukleinsäuresequenz umfasst, die zu mindestens 85 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 202-220 oder 259.
  • Ausführungsform 265. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die mindestens eine kodierende Sequenz ein S-Protein kodiert, wobei die kodierende Sequenz eine G/C-optimierte kodierende Sequenz umfasst oder daraus besteht, die eine Nukleinsäuresequenz umfasst, die zu mindestens 85 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 277-289.
  • Ausführungsform 266. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die mindestens eine kodierende Sequenz ein S-Protein kodiert, wobei die kodierende Sequenz eine G/C-optimierte kodierende Sequenz umfasst oder daraus besteht, die eine Nukleinsäuresequenz umfasst, die zu mindestens 85 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 262.
  • Ausführungsform 267. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die mindestens eine kodierende Sequenz ein S-Protein kodiert, wobei die kodierende Sequenz eine G/C-optimierte kodierende Sequenz umfasst oder daraus besteht, die eine Nukleinsäuresequenz umfasst, die zu mindestens 90 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 70-80.
  • Ausführungsform 268. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die mindestens eine kodierende Sequenz ein S-Protein kodiert, wobei die kodierende Sequenz eine G/C-optimierte kodierende Sequenz umfasst oder daraus besteht, die eine Nukleinsäuresequenz umfasst, die zu mindestens 90 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 165-170.
  • Ausführungsform 269. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die mindestens eine kodierende Sequenz ein S-Protein kodiert, wobei die kodierende Sequenz eine G/C-optimierte kodierende Sequenz umfasst oder daraus besteht, die eine Nukleinsäuresequenz umfasst, die zu mindestens 90 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 202-220 oder 259.
  • Ausführungsform 270. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die mindestens eine kodierende Sequenz ein S-Protein kodiert, wobei die kodierende Sequenz eine G/C-optimierte kodierende Sequenz umfasst oder daraus besteht, die eine Nukleinsäuresequenz umfasst, die zu mindestens 90 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 277-289.
  • Ausführungsform 271. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die mindestens eine kodierende Sequenz ein S-Protein kodiert, wobei die kodierende Sequenz eine G/C-optimierte kodierende Sequenz umfasst oder daraus besteht, die eine Nukleinsäuresequenz umfasst, die zu mindestens 90 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 262.
  • Ausführungsform 272. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die mindestens eine kodierende Sequenz ein S-Protein kodiert, wobei die kodierende Sequenz eine G/C-optimierte kodierende Sequenz umfasst oder daraus besteht, die eine Nukleinsäuresequenz umfasst, die zu mindestens 95 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 70-80.
  • Ausführungsform 273. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die mindestens eine kodierende Sequenz ein S-Protein kodiert, wobei die kodierende Sequenz eine G/C-optimierte kodierende Sequenz umfasst oder daraus besteht, die eine Nukleinsäuresequenz umfasst, die zu mindestens 95 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 165-170.
  • Ausführungsform 274. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die mindestens eine kodierende Sequenz ein S-Protein kodiert, wobei die kodierende Sequenz eine G/C-optimierte kodierende Sequenz umfasst oder daraus besteht, die eine Nukleinsäuresequenz umfasst, die zu mindestens 95 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 202-220, oder 259.
  • Ausführungsform 275. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die mindestens eine kodierende Sequenz ein S-Protein kodiert, wobei die kodierende Sequenz eine G/C-optimierte kodierende Sequenz umfasst oder daraus besteht, die eine Nukleinsäuresequenz umfasst, die zu mindestens 95 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 277-289.
  • Ausführungsform 276. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die mindestens eine kodierende Sequenz ein S-Protein kodiert, wobei die kodierende Sequenz eine G/C-optimierte kodierende Sequenz umfasst oder daraus besteht, die eine Nukleinsäuresequenz umfasst, die zu mindestens 95 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 262.
  • Ausführungsform 277. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die RNA mindestens eine Poly(A)-Sequenz, die vorzugsweise 30 bis 200 Adenosin-Nukleotide umfasst, und/oder mindestens eine Poly(C)-Sequenz, die vorzugsweise 10 bis 40 Cytosin-Nukleotide umfasst, umfasst.
  • Ausführungsform 278. Die RNA einer der vorangegangenen Ausführungsformen, wobei die RNA mindestens eine Histon-Stammschleife umfasst.
  • Ausführungsform 279. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die RNA mindestens eine Poly(A)-Sequenz umfasst, die 30 bis 200 Adenosin-Nukleotide umfasst, und/oder wobei das 3'-terminale Nukleotid der RNA ein Adenosin ist.
  • Ausführungsform 280. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA mindestens eine Poly(A)-Sequenz mit mindestens 100 Nukleotiden umfasst.
  • Ausführungsform 281. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die RNA mindestens eine Poly(A)-Sequenz umfasst, die durch einen Linker mit nicht mehr als 2 aufeinanderfolgenden Adenosin-Nukleotiden (z.B. A30-N10-A70) unterbrochen ist.
  • Ausführungsform 282. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die RNA mindestens eine Poly(A)-Sequenz umfasst gemäß SEQ-ID-NR.: 43, oder eine Nukleotidsequenz mit mindestens 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 90 %, 85 % oder 80 % Identität mit SEQ-ID-NR.: 43.
  • Ausführungsform 283. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die RNA mindestens eine Poly(A)-Sequenz umfasst gemäß SEQ-ID-NR.: 44, oder eine Nukleotidsequenz mit mindestens 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 90 %, 85 % oder 80 % Identität mit SEQ-ID-NR.: 44.
  • Ausführungsform 284. Die RNA einer der vorangegangenen Ausführungsformen, wobei die RNA mindestens zwei, drei oder mehr Poly(A)-Sequenzen umfasst.
  • Ausführungsform 285. Die RNA einer der vorangegangenen Ausführungsformen, wobei die RNA mindestens eine heterologe untranslatierte Region (UTR) umfasst.
  • Ausführungsform 286. Die RNA von Ausführungsform 285, wobei die mindestens eine heterologe untranslatierte Region aus mindestens einer heterologen 5'-UTR und/oder mindestens einer heterologen 3'-UTR ausgewählt ist.
  • Ausführungsform 287. Die RNA von Ausführungsform 285 und 286, wobei die mindestens eine heterologe 3'-UTR eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die von einer 3'-UTR eines Gens, ausgewählt aus PSMB3, ALB7, CASP1, COX6B1, GNAS, NDUFA1 und RPS9, oder von einem Homolog, einem Fragment oder einer Variante eines dieser Gene abgeleitet ist.
  • Ausführungsform 288. Die RNA von Ausführungsform 285 und 286, wobei die mindestens eine heterologe 5'-UTR eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die von einer 5'-UTR eines Gens, ausgewählt aus HSD17B4, RPL32, ASAH1, ATP5A1, MP68, NDUFA4, NOSIP, RPL31, SLC7A3, TUBB4B und UBQLN2, oder von einem Homolog, einem Fragment oder einer Variante eines dieser Gene abgeleitet ist.
  • Ausführungsform 289. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, umfassend mindestens eine heterologe 5'-UTR, die eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die von einer 5'-UTR von HSD17B4 abgeleitet ist, und mindestens eine heterologe 3'-UTR umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die von einer 3'-UTR von PSMB3 abgeleitet ist.
  • Ausführungsform 290. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, umfassend 5' bis 3':
    • i) eine 5'-cap1-Struktur;
    • ii) eine 5'-UTR, abgeleitet von einer 5'-UTR eines HSD17B4-Gens, vorzugsweise gemäß SEQ-ID-NR.: 4;
    • iii) die mindestens eine kodierende Sequenz wie hier definiert;
    • iv) eine 3'-UTR, abgeleitet von einer 3'-UTR eines PSMB3-Gens, vorzugsweise gemäß SEQ-ID-NR.: 20;
    • v) gegebenenfalls eine Histon-Stammschleifen-Sequenz; und
    • vi) eine Poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A-Nukleotiden, wobei das 3'-terminale Nukleotid der RNA ein Adenosin ist.
  • Ausführungsform 291. Die RNA von Ausführungsform 285 und 286, wobei die mindestens eine heterologe 3'-UTR eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 31 oder 32 oder ein Fragment oder eine Variante davon.
  • Ausführungsform 292. Die RNA von Ausführungsform 285 und 286, wobei die mindestens eine heterologe 5'-UTR eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 11 oder 12 oder ein Fragment oder eine Variante davon.
  • Ausführungsform 293. Die RNA nach einer der Ausführungsformen 1 bis 286, umfassend 5' bis 3':
    • i) eine 5'-cap1-Struktur;
    • ii) eine 5'-UTR gemäß SEQ-ID-NR.: 11;
    • iii) die mindestens eine kodierende Sequenz wie hier definiert;
    • iv) eine 3'-UTR gemäß SEQ-ID-NR.: 31;
    • v) eine Poly(A)-Sequenz gemäß SEQ-ID-NR.: 44, oder eine Nukleotidsequenz mit mindestens 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 90 %, 85 % oder 80 % Identität mit der Nukleotidsequenz von SEQ-ID-NR.: 44.
  • Ausführungsform 294. Die RNA von Ausführungsform 285 und 286, wobei die mindestens eine heterologe 3'-UTR eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 23-30 oder ein Fragment oder eine Variante davon.
  • Ausführungsform 295. Die RNA von Ausführungsform 285 und 286, wobei die mindestens eine heterologe 5'-UTR eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 7-10 oder ein Fragment oder eine Variante davon.
  • Ausführungsform 296. Die RNA nach einer der Ausführungsformen 1 bis 286, umfassend 5' bis 3':
    • i) eine 5'-cap1-Struktur;
    • ii) eine 5'-UTR gemäß SEQ-ID-NR.: 7;
    • iii) die mindestens eine kodierende Sequenz wie hier definiert;
    • iv) eine 3'-UTR gemäß SEQ-ID-NR.: 23;
    • vi) eine Poly(A)-Sequenz mit etwa 100 A Nukleotiden gemäß SEQ-ID-NR.: 43 oder eine Nukleotidsequenz mit mindestens 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 90 %, 85 % oder 80 % Identität mit der Nukleotidsequenz SEQ-ID-NR.: 43.
  • Ausführungsform 297. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 102-112 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 298. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 171-176, oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 299. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 127-137 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 300. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 177-182, oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 301. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 221-239 und 260, oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 302. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 240-258, oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 303. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 290-302, oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 304. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 303-315, oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 305. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 261, oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 306. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch mit einer Nukleinsäuresequenz ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 263, oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 307. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 102 oder 127 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 308. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 103 oder 128 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 309. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 104 oder 129 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 310. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 105 oder 130 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 311. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 106 oder 131 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 312. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 107 oder 132 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 313. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 108 oder 133 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 314. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 109 oder 134 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 315. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 110 oder 135 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 316. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 111 oder 136 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 317. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 112 oder 137 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 318. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 171 oder 177 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 319. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 172 oder 178 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 320. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 173 oder 179 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 321. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 174 oder 180 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 322. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 175 oder 181 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 323. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 176 oder 182 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 324. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 221 oder 240 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 325. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 222 oder 241 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 326. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 223 oder 242 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 327. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 224 oder 243 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 328. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 225 oder 244 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 329. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 226 oder 245 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 330. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 227 oder 246 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 331. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 228 oder 247 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 332. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 229 oder 248 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 333. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 230 oder 249 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 334. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 231 oder 250 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 335. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 232 oder 251 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 336. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 233 oder 252 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 337. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 234 oder 253 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 338. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 235 oder 254 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 339. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 236 oder 255 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 340. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 237 oder 256 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 341. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 238 oder 257 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 342. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 239 oder 258 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 343. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 290 oder 303 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 344. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 291 oder 304 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 345. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 292 oder 305 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 346. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 293 oder 306 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 347. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 294 oder 307 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 348. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 295 oder 308 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 349. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 296 oder 309 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 350. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 297 oder 310 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 351. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 298 oder 311 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 352. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 299 oder 312 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 353. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 300 oder 313 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 354. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 301 oder 314 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 355. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 302 oder 315 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 356. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 260 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 357. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 261 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 358. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die zu mindestens 95 % mit einer Nukleinsäuresequenz identisch ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den SEQ-ID-NR.: 263 oder ein Fragment oder eine Variante einer dieser Sequenzen.
  • Ausführungsform 359. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine mRNA, eine selbstreplizierende RNA, eine zirkuläre RNA oder eine Replikon-RNA ist.
  • Ausführungsform 360. Die RNA einer der vorangegangenen Ausführungsformen, wobei die RNA eine mRNA ist.
  • Ausführungsform 361. Die RNA von Ausführungsform 360, wobei die mRNA keine Replikon-RNA oder eine selbstreplizierende RNA ist.
  • Ausführungsform 362. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine 5'-Cap-Struktur, vorzugsweise m7G, cap0, cap1, cap2, eine modifizierte cap0- oder eine modifizierte cap1-Struktur, vorzugsweise eine 5'-Cap1-Struktur umfasst.
  • Ausführungsform 363. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA keine 1-Methylpseudouridin-Substitution umfasst.
  • Ausführungsform 364. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei die RNA keine chemisch modifizierten Nukleotide umfasst.
  • Ausführungsform 365. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine Pseudouridin- oder 1-Methylpseudouridin-Substitution umfasst.
  • Ausführungsform 366. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine in vitro transkribierte RNA ist, wobei die in vitro Transkription der RNA in Gegenwart einer sequenzoptimierten Nukleotidmischung und eines Cap-Analogons durchgeführt wurde.
  • Ausführungsform 367. Die RNA einer der vorangegangenen Ausführungsformen, wobei die RNA eine synthetische RNA ist.
  • Ausführungsform 368. Die RNA einer der vorangegangenen Ausführungsformen, wobei die RNA eine isolierte RNA ist.
  • Ausführungsform 369. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine gereinigte RNA ist, vorzugsweise eine RNA, die durch RP-HPLC, Oligo d(T)-Reinigung und/oder TFF gereinigt wurde.
  • Ausführungsform 370. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine gereinigte RNA ist, die durch RP-HPLC, Oligo d(T)-Reinigung und/oder TFF gereinigt wurde und etwa 5 %, 10 % oder 20 % weniger doppelsträngige RNA-Seitenprodukte umfasst als eine RNA, die nicht mit RP-HPLC, Oligo d(T)-Reinigung und/oder TFF gereinigt wurde.
  • Ausführungsform 371. Zusammensetzung, die die in den Ausführungsformen 1 bis 370 definierte RNA umfasst, wobei die Zusammensetzung gegebenenfalls mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Ausführungsform 372. Zusammensetzung gemäß Ausführungsform 371, wobei die Zusammensetzung eine multivalente Zusammensetzung ist, die eine Vielzahl von RNAs, wie in einer der Ausführungsformen 1 bis 370 definiert, umfasst.
  • Ausführungsform 373. Zusammensetzung gemäß Ausführungsform 371, wobei die Zusammensetzung mindestens 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder sogar mehr verschiedene RNA-Spezies, wie in einer der Ausführungsformen 1 bis 370 definiert, umfasst.
  • Ausführungsform 374. Zusammensetzung nach Ausführungsform 371 bis 373, wobei die Zusammensetzung eine multivalente Zusammensetzung ist, die eine Vielzahl von RNAs umfasst, die mindestens eine weitere RNA zusätzlich zu der in einer der Ausführungsformen 1 bis 370 definierten RNA umfasst.
  • Ausführungsform 375. Zusammensetzung nach Ausführungsform 371 bis 374, wobei jede RNA der mehreren RNAs oder der mindestens mehr als einen RNA der multivalenten Zusammensetzung ein anderes Spike-Protein, vorzugsweise ein präfusionsstabilisiertes Spike-Protein, kodiert.
  • Ausführungsform 376. Zusammensetzung nach Ausführungsform 374 bis 375, wobei die verschiedenen Spike-Proteine oder präfusionsstabilisierten Spike-Proteine von verschiedenen SARS-CoV-2-Virusvarianten abgeleitet sind oder werden.
  • Ausführungsform 377. Zusammensetzung nach Ausführungsform 376, wobei mindestens eines der verschiedenen Spike-Proteine oder präfusionsstabilisierten Spike-Proteine von der Variante B.1.1.529, BA.1, BA.2, BA.4, BA.5, B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma), B.1.617.2 (Delta) und/oder C.37 (Lambda) stammt oder abgeleitet ist.
  • Ausführungsform 378. Zusammensetzung nach Ausführungsform 376 oder 377, wobei mindestens eines der verschiedenen Spike-Proteine oder präfusionsstabilisierten Spike-Proteine eine Omicron-Variante ist oder von einer Omicron-Variante abgeleitet ist, vorzugsweise ausgewählt aus einer B.1.1.529, BA.1, BA.2, BA.4 und/oder BA.5-Variante.
  • Ausführungsform 379. Zusammensetzung nach Ausführungsform 376, wobei mindestens eines der verschiedenen Spike-Proteine oder präfusionsstabilisierten Spike-Proteine von SARS-CoV-2/Wuhan/WIV05/2019 abgeleitet ist oder wird.
  • Ausführungsform 380. Zusammensetzung nach Ausführungsform 379, wobei mindestens ein präfusionsstabilisiertes Spike-Protein von SARS-CoV-2/Wuhan/WIV05/2019 gemäß SEQ-ID-NR.: 2 abgeleitet ist oder wird.
  • Ausführungsform 381. Zusammensetzung nach Ausführungsform 376, wobei mindestens eines der verschiedenen Spike-Proteine oder präfusionsstabilisierten Spike-Proteine die Aminosäuresubstitution D614G, bezogen auf die Sequenz von SEQ-ID-NR. 1, umfasst.
  • Ausführungsform 382. Zusammensetzung nach Ausführungsform 376 bis 381, wobei mindestens eines der verschiedenen Spike-Proteine oder präfusionsstabilisierten Spike-Proteine mindestens eine der Aminosäuresequenzen umfasst oder daraus besteht, die identisch oder zu mindestens 95% identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 56-67, 159-164.
  • Ausführungsform 383. Zusammensetzung nach Ausführungsform 376 bis 382, wobei mindestens eine der RNAs, die verschiedene Spike-Proteine oder präfusionsstabilisierte Spike-Proteine kodieren, mindestens eine der Nukleinsäuresequenzen umfasst oder aus mindestens einer Nukleinsäuresequenz besteht, die identisch oder zu mindestens 95% identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 81-101, 113-126, 139-158.
  • Ausführungsform 384. Zusammensetzung nach Ausführungsform 372 bis 382, wobei die multivalente Zusammensetzung mindestens umfasst
    • i) eine RNA-Spezies wie in einer der Ausführungsformen 1 bis 370 definiert und
    • ii) eine weitere RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 1, 2, 56-67.
  • Ausführungsform 385. Zusammensetzung nach Ausführungsform 372 bis 383, wobei die multivalente Zusammensetzung mindestens umfasst
    • i) eine RNA-Spezies wie in einer der Ausführungsformen 1 bis 370 definiert und
    • ii) eine weitere RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 10.
  • Ausführungsform 386. Zusammensetzung nach Ausführungsform 372 bis 383, wobei die multivalente Zusammensetzung mindestens umfasst
    • i) eine RNA-Spezies wie in einer der Ausführungsformen 1 bis 370 definiert und
    • ii) eine weitere RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 56.
  • Ausführungsform 387. Zusammensetzung nach Ausführungsform 372 bis 383, wobei die multivalente Zusammensetzung mindestens umfasst
    • i) eine RNA-Spezies wie in einer der Ausführungsformen 1 bis 370 definiert und
    • ii) eine weitere RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 58.
  • Ausführungsform 388. Zusammensetzung nach Ausführungsform 372 bis 383, wobei die multivalente Zusammensetzung mindestens umfasst
    • i) eine RNA-Spezies wie in einer der Ausführungsformen 1 bis 370 definiert und
    • ii) eine weitere RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 62.
  • Ausführungsform 389. Zusammensetzung nach Ausführungsform 372 bis 383, wobei die multivalente Zusammensetzung mindestens umfasst
    • i) eine RNA-Spezies wie in einer der Ausführungsformen 1 bis 370 definiert und
    • ii) eine weitere RNA-Spezies, umfassend eine kodierende Sequenz, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR. 66.
  • Ausführungsform 390. Zusammensetzung nach Ausführungsform 372 bis 383, wobei die multivalente Zusammensetzung mindestens umfasst
    • i) eine RNA-Spezies wie in einer der Ausführungsformen 1 bis 370 definiert und
    • ii) eine weitere RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 67.
  • Ausführungsform 391. Zusammensetzung nach Ausführungsform 372 bis 383, wobei die multivalente Zusammensetzung mindestens umfasst
    • i) eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 45-55, 159-164, und
    • ii) eine weitere RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 1, 2, 56-67.
  • Ausführungsform 392. Zusammensetzung nach Ausführungsform 372 bis 383, wobei die multivalente Zusammensetzung mindestens umfasst
    • i) eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 95%, 96%, 97%, 98% oder 99% identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 45-55, 159-164, 183-201, 264-276 und
    • ii) eine weitere RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 95%, 96%, 97%, 98% oder 99% identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 393. Zusammensetzung nach Ausführungsform 372 bis 383, wobei die multivalente Zusammensetzung mindestens umfasst
    • i) eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 45, und
    • ii) eine weitere RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 394. Zusammensetzung nach Ausführungsform 372 bis 383, wobei die multivalente Zusammensetzung mindestens umfasst
    • i) eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 162, und
    • ii) eine weitere RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 395. Zusammensetzung nach Ausführungsform 372 bis 383, wobei die multivalente Zusammensetzung mindestens umfasst
    • i) eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 95%, 96%, 97%, 98% oder 99% identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 45-55, 159-164, 183-201, 264-276 und
    • ii) eine weitere RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 95%, 96%, 97%, 98% oder 99% identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 2.
  • Ausführungsform 396. Zusammensetzung nach Ausführungsform 372 bis 383, wobei die multivalente Zusammensetzung mindestens umfasst
    • i) eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 45, und
    • ii) eine weitere RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 2.
  • Ausführungsform 397. Zusammensetzung nach Ausführungsform 372 bis 383, wobei die multivalente Zusammensetzung mindestens umfasst
    • i) eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 162, und
    • ii) eine weitere RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 2.
  • Ausführungsform 398. Zusammensetzung nach Ausführungsform 372 bis 383, wobei die multivalente Zusammensetzung mindestens umfasst
    • i) eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 95%, 96%, 97%, 98% oder 99% identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 45-55, 159-164, 183-201, 264-276 und
    • ii) eine weitere RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 95%, 96%, 97%, 98% oder 99% identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 56.
  • Ausführungsform 399. Zusammensetzung nach Ausführungsform 372 bis 383, wobei die multivalente Zusammensetzung mindestens umfasst
    • i) eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 45, und
    • ii) eine weitere RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 56.
  • Ausführungsform 400. Zusammensetzung nach Ausführungsform 372 bis 383, wobei die multivalente Zusammensetzung mindestens umfasst
    • i) eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 162, und
    • ii) eine weitere RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 56.
  • Ausführungsform 401. Zusammensetzung nach Ausführungsform 372 bis 383, wobei die multivalente Zusammensetzung mindestens umfasst
    • i) eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 95%, 96%, 97%, 98% oder 99% identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 45-55, 159-164, 183-201, 264-276 und
    • ii) eine weitere RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 95%, 96%, 97%, 98% oder 99% identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 58.
  • Ausführungsform 402. Zusammensetzung nach Ausführungsform 372 bis 383, wobei die multivalente Zusammensetzung mindestens umfasst
    • i) eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 95%, 96%, 97%, 98% oder 99% identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 45-55, 159-164, 183-201, 264-276 und
    • ii) eine weitere RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 95%, 96%, 97%, 98% oder 99% identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 62.
  • Ausführungsform 403. Zusammensetzung nach Ausführungsform 372 bis 383, wobei die multivalente Zusammensetzung mindestens umfasst
    • i) eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 95%, 96%, 97%, 98% oder 99% identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 45-55, 159-164, 183-201 und
    • ii) eine weitere RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 95%, 96%, 97%, 98% oder 99% identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 66.
  • Ausführungsform 404. Zusammensetzung nach Ausführungsform 372 bis 383, wobei die multivalente Zusammensetzung mindestens umfasst
    • i) eine RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit einer der SEQ-ID-NR.: 45-55, 159-164, 183-201, 264-276 und
    • ii) eine weitere RNA-Spezies, die eine kodierende Sequenz umfasst, die eine Aminosäuresequenz kodiert, die identisch oder zu mindestens 95%, 96%, 97%, 98% oder 99% identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 67.
  • Ausführungsform 405. Zusammensetzung nach einer der Ausführungsformen 371 bis 404, wobei die RNA in einem Träger auf Lipidbasis eingekapselt ist, der aus der Gruppe bestehend aus Liposomen, Lipid-Nanopartikeln (LNP), Lipoplexen und Nanoliposomen ausgewählt ist, wobei die RNA vorzugsweise in einem Lipid-Nanopartikel (LNP) eingekapselt ist.
  • Ausführungsform 406. Zusammensetzung nach Ausführungsform 405, wobei der Träger auf Lipidbasis ein ionisierbares kationisches Lipid, ein Phospholipid, ein strukturelles Lipid und ein aggregationsreduzierendes Lipid umfasst, wobei der Träger auf Lipidbasis vorzugsweise ein Lipid-Nanopartikel (LNP) ist.
  • Ausführungsform 407. Zusammensetzung der Ausführungsformen 405 oder 406, wobei der Träger auf Lipidbasis ein ionisierbares kationisches Lipid, ein Phospholipid, vorzugsweise 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (DSPC), Cholesterin und ein PEG-Lipid umfasst, wobei der Träger auf Lipidbasis vorzugsweise ein Lipid-Nanopartikel (LNP) ist.
  • Ausführungsform 408. Zusammensetzung nach einer der Ausführungsformen 405 bis 407, wobei das neutrale Lipid 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (DSPC) ist, vorzugsweise wobei das molare Verhältnis des ionisierbaren kationischen Lipids zu DSPC im Bereich von etwa 2:1 bis etwa 8:1 liegt.
  • Ausführungsform 409. Zusammensetzung nach einer der Ausführungsformen 405 bis 408, wobei das Steroid Cholesterin ist, vorzugsweise wobei das molare Verhältnis des ionisierbaren kationischen Lipids zu Cholesterin im Bereich von etwa 2:1 bis etwa 1:1 liegt.
  • Ausführungsform 410. Zusammensetzung nach einer der Ausführungsformen 405 bis 409, wobei der Träger auf Lipidbasis, vorzugsweise LNP, ein ionisierbares kationisches Lipid gemäß der Formel X-1 umfasst:
    Figure DE202023106198U1_0011
  • Ausführungsform 411. Zusammensetzung nach einer der Ausführungsformen 405-410, wobei der Träger auf Lipidbasis, vorzugsweise LNP, ein PEG-Lipid umfasst, das 1,2-Dimyristoyl-racglycero-3-methoxypolyethylenglycol-2000 (PEG2000 DMG) umfasst.
  • Ausführungsform 412. Zusammensetzung nach einer der Ausführungsformen 405 bis 411, wobei der Träger auf Lipidbasis, vorzugsweise LNP, Folgendes umfasst
    • (i) mindestens ein ionisierbares kationisches Lipid, vorzugsweise ein Lipid der Formel X-1 (SM-102);
    • (ii) mindestens ein neutrales Lipid, vorzugsweise 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (DSPC);
    • (iii) mindestens ein Steroid oder Steroidanalogon, vorzugsweise Cholesterin; und
    • (iv) mindestens ein polymerkonjugiertes Lipid, vorzugsweise PEG2000 DMG, worin (i) bis (iv) in einem molaren Verhältnis von etwa 20-60% ionisierbarem kationischem Lipid, 5-25% neutralem Lipid, 25-55% Sterol und 0,5-15% PEG-Lipid vorliegen.
  • Ausführungsform 413. Zusammensetzung nach einer der Ausführungsformen 405 bis 412, wobei der Träger auf Lipidbasis, vorzugsweise LNP, Folgendes umfasst
    • (i) mindestens ein ionisierbares kationisches Lipid, vorzugsweise ein Lipid der Formel X-1 (SM-102);
    • (ii) mindestens ein neutrales Lipid, vorzugsweise 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (DSPC);
    • (iii) mindestens ein Steroid oder Steroidanalogon, vorzugsweise Cholesterin; und
    • (iv) mindestens ein polymerkonjugiertes Lipid, vorzugsweise PEG2000 DMG,
    worin (i) bis (iv) in einem molaren Verhältnis von etwa 20-60% ionisierbarem kationischem Lipid, 5-25% neutralem Lipid, 25-55% Sterol und 0,5-15% PEG-Lipid vorliegen.
  • Ausführungsform 414. Zusammensetzung nach Ausführungsform 412 bis 413, wobei (i) bis (iv) in einem molaren Verhältnis von etwa 47-50:9-14:36-42:1-2, vorzugsweise etwa 48,5:11,1:38,9:1,5, vorliegen.
  • Ausführungsform 415. Zusammensetzung nach einer der Ausführungsformen 405 bis 414, wobei das LNP ein ionisierbares kationisches Lipid gemäß Formel (III-3) umfasst:
    Figure DE202023106198U1_0012
  • Ausführungsform 416. Zusammensetzung nach einer der Ausführungsformen 405 bis 415, wobei das LNP ein PEG-Lipid der Formel (IVa) umfasst:
    Figure DE202023106198U1_0013
    worin n einen Mittelwert im Bereich von 30 bis 60 hat, vorzugsweise worin n einen Mittelwert von etwa 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 hat, am meisten bevorzugt worin n einen Mittelwert von 49 oder 45 hat.
  • Ausführungsform 417. Zusammensetzung nach einer der Ausführungsformen 405 bis 410 oder der Ausführungsformen 412 bis 416, wobei das LNP ein PEG-Lipid der Formel (IVa) umfasst:
    Figure DE202023106198U1_0014
    worin n eine ganze Zahl ist, die so gewählt ist, dass das durchschnittliche Molekulargewicht des PEG-Lipids etwa 2500 g/mol beträgt.
  • Ausführungsform 418. Zusammensetzung gemäß einer der Ausführungsformen 405 bis 410 oder der Ausführungsformen 412 bis 416, wobei das LNP umfasst
    • (i) mindestens ein ionisierbares kationisches Lipid, vorzugsweise ein Lipid der Formel (III), besonders bevorzugt Lipid III-3;
    • (ii) mindestens ein neutrales Lipid, vorzugsweise 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (DSPC);
    • (iii) mindestens ein Steroid oder Steroidanalogon, vorzugsweise Cholesterin; und
    • (iv) mindestens ein polymerkonjugiertes Lipid, vorzugsweise ein PEG-Lipid der Formel (IVa, mit n = 49),
    worin (i) bis (iv) in einem molaren Verhältnis von etwa 20-60% ionisierbarem kationischem Lipid, 5-25% neutralem Lipid, 25-55% Sterol und 0,5-15% PEG-Lipid vorliegen.
  • Ausführungsform 419. Zusammensetzung gemäß einer der Ausführungsformen 405 bis 410 oder der Ausführungsformen 412 bis 416, wobei das LNP umfasst
    • (i) mindestens ein ionisierbares kationisches Lipid, vorzugsweise ein Lipid der Formel (III), besonders bevorzugt Lipid III-3;
    • (ii) mindestens ein neutrales Lipid, vorzugsweise 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (DSPC);
    • (iii) mindestens ein Steroid oder Steroidanalogon, vorzugsweise Cholesterin; und
    • (iv) mindestens ein polymerkonjugiertes Lipid, vorzugsweise ein PEG-Lipid der Formel (IVa, mit n = 45),
    worin (i) bis (iv) in einem molaren Verhältnis von etwa 20-60% ionisierbarem kationischem Lipid, 5-25% neutralem Lipid, 25-55% Sterol und 0,5-15% PEG-Lipid vorliegen.
  • Ausführungsform 420. Zusammensetzung der Ausführungsformen 412 bis 413 oder der Ausführungsformen 418 bis 419, wobei (i) bis (iv) in einem molaren Verhältnis von etwa 50:10:38,5:1,5, vorzugsweise 47,4:10:40,9:1,7 oder 47,5:10:40,7:1,8 vorliegen.
  • Ausführungsform 421. Zusammensetzung nach einer der Ausführungsformen 405 bis 420, wobei das Gewicht/Gewicht-Verhältnis von Lipid zu RNA von etwa 10:1 bis etwa 60:1, vorzugsweise von etwa 20:1 bis etwa 30:1, zum Beispiel etwa 25:1, beträgt.
  • Ausführungsform 422. Zusammensetzung nach einer der Ausführungsformen 405 bis 421, wobei das n/p-Verhältnis der die RNA einkapselnden LNPs in einem Bereich von etwa 1 bis etwa 10, vorzugsweise in einem Bereich von etwa 5 bis etwa 7, besonders bevorzugt etwa 6, liegt.
  • Ausführungsform 423. Zusammensetzung nach einer der Ausführungsformen 405 bis 422, wobei mindestens etwa 80 %, 85 %, 90 %, 95 % der Träger auf Lipidbasis eine kugelförmige Morphologie aufweisen, die vorzugsweise einen festen Kern oder einen teilweise festen Kern umfasst.
  • Ausführungsform 424. Zusammensetzung nach einer der Ausführungsformen 405 bis 423, wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert in einem Bereich von etwa pH 7,0 bis etwa pH 8,0, vorzugsweise von etwa pH 7,4, aufweist.
  • Ausführungsform 425. Zusammensetzung nach einer der Ausführungsformen 405 bis 424, wobei die Zusammensetzung eine lyophilisierte Zusammensetzung ist.
  • Ausführungsform 426. Zusammensetzung nach einer der Ausführungsformen 405 bis 425, wobei die RNA und der Träger auf Lipidbasis, der die RNA einkapselt, durch mindestens einen Reinigungsschritt, vorzugsweise durch mindestens einen TFF-Schritt und/oder mindestens einen Klärungsschritt und/oder mindestens einen Filtrationsschritt, gereinigt worden sind.
  • Ausführungsform 427. Impfstoff, umfassend die RNA einer der Ausführungsformen 1 bis 370 und/oder die Zusammensetzung einer der Ausführungsformen 371 bis 426.
  • Ausführungsform 428. Impfstoff nach Ausführungsform 427, wobei der Impfstoff eine adaptive Immunantwort, vorzugsweise eine schützende adaptive Immunantwort gegen ein Coronavirus, vorzugsweise gegen das Coronavirus SARS-CoV-2, hervorruft.
  • Ausführungsform 429. Impfstoff nach Ausführungsform 427 und 428, wobei der Impfstoff eine adaptive Immunantwort hervorruft, vorzugsweise eine schützende adaptive Immunantwort gegen mehr als eine SARS-CoV-2-Variante, vorzugsweise ausgewählt aus B.1.1.529 (Omicron), BA.1 (Omicron), BA.2 (Omicron), BA.4 (Omicron), BA.5 (Omicron), B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma), B.1.617.2 (Delta), C.37 (Lambda), BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44.
  • Ausführungsform 430. Impfstoff nach Ausführungsform 427 bis 429, wobei der Impfstoff ein multivalenter Impfstoff ist, der eine Vielzahl oder mindestens mehr als eine der RNA, wie in einer der Ausführungsformen 1 bis 309 definiert, oder eine Vielzahl oder mindestens mehr als eine der Zusammensetzungen, wie in einer der Ausführungsformen 310 bis 365 definiert, umfasst.
  • Ausführungsform 431. Ein Satz oder Teilesatz, der die RNA einer der Ausführungsformen 1 bis 370 und/oder die Zusammensetzung einer der Ausführungsformen 371 bis 426 und/oder den Impfstoff der Ausführungsformen 427 bis 430, gegebenenfalls umfassend ein flüssiges Vehikel zur Solubilisierung, und gegebenenfalls eine technische Anleitung umfasst, die Informationen zur Verabreichung und Dosierung der Komponenten liefert.
  • Ausführungsform 432. Die RNA gemäß einer der Ausführungsformen 1 bis 370, die Zusammensetzung gemäß einer der Ausführungsformen 371 bis 426, der Impfstoff gemäß Ausführungsform 427 bis 430, der Satz oder Satz von Teilen gemäß Ausführungsform 431, zur Verwendung als Arzneimittel.
  • Ausführungsform 433. Die RNA gemäß einer der Ausführungsformen 1 bis 370, die Zusammensetzung gemäß einer der Ausführungsformen 371 bis 426, der Impfstoff gemäß Ausführungsform 427 bis 430, der Satz oder Satz von Teilen gemäß Ausführungsform 431, zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe einer Infektion mit einem Coronavirus, vorzugsweise einem SARS-CoV-2-Coronavirus, oder einer mit einer solchen Infektion verbundenen Erkrankung, vorzugsweise COVID-19.
  • Ausführungsform 434. Das Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Störung, wobei das Verfahren die Anwendung oder Verabreichung der RNA einer der Ausführungsformen 1 bis 370, der Zusammensetzung einer der Ausführungsformen 371 bis 426, des Impfstoffs der Ausführungsformen 427 bis 430, des Kits oder des Kits mit Teilen der Ausführungsform 431 an ein Subjekt, das dies benötigt, umfasst.
  • Ausführungsform 435. Das Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Störung gemäß Ausführungsform 434, wobei die Störung eine Infektion mit einem Coronavirus, vorzugsweise einem SARS-CoV-2-Coronavirus, oder eine mit einer solchen Infektion verbundene Störung, vorzugsweise COVID-19, ist.
  • Ausführungsform 436. Das Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Erkrankung gemäß Ausführungsform 434 oder 435, weiter definiert als Verfahren zur Vorbeugung einer SARS-CoV-2-Coronavirus-Infektion oder einer mit einer solchen Infektion verbundenen Erkrankung, vorzugsweise COVID-19.
  • Ausführungsform 437. Das Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Erkrankung gemäß Ausführungsform 436, weiter definiert als Verfahren zur Vorbeugung einer SARS-CoV-2-Coronavirus-Infektion oder einer mit einer solchen Infektion zusammenhängenden Erkrankung, wobei die Infektion mit einem SARS-CoV-2-Isolat erfolgt, das vorzugsweise ausgewählt ist aus der Liste bestehend aus B.1.1.529 (Omicron), BA.1 (Omicron), BA.2 (Omicron), BA.4 (Omicron), BA.5 (Omicron), B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma), B.1.617.2 (Delta), C.37 (Lambda), BQ1.1, BQ.1.2, BQ.1.18, XBB.1, XBB.1.5, XBB.1.16, XBB.1.16.1, XBB.1.17.1, XBB.1.22, XBB.2.3, XBB.2.3.1, XBB.2.3.2, XAY-2, FD2, XBC.1, XBC.2, XBF, CM.2, BN.1, BF.5, BA.2.75, BA.2.75.1, BA.2.75.2, BM1.1, BM.1.1.1, CA.1, BU.1, BJ.1, BJ.1.v1, BF.7, BF.7.14, CH.1.1, CH.1.1.1, CH.1.1.2, DU.1, EG.1/EG.1.3, EU.1.1, FK.1, XBC.1.6, EG.5.1, EG.5/FE.1, XBB.2.3.3, XBB.2.4, GB.1, FL.1/FL.1.3, FV.1, XBB.1.16.6, XBB.1.19.1, XBB.1.22.1, EL.1, XAY-1.1.1 und/oder XBB.1.5.44.
  • Ausführungsform 438. Das Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Erkrankung gemäß Ausführungsform 434, weiter definiert als Verfahren zur Vorbeugung einer SARS-CoV-2-Coronavirusinfektion oder einer mit einer solchen Infektion verbundenen Erkrankung, wobei die Infektion mit einem SARS-CoV-2-Isolat erfolgt, das eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion gemäß einer der Ausführungsformen 1 bis 233 umfasst.
  • Ausführungsform 439. Das Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Störung gemäß einer der Ausführungsformen 434 bis 438, wobei das bedürftige Subjekt ein Säugetier, vorzugsweise ein menschliches Subjekt, ist.
  • Ausführungsform 440. Das Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Störung gemäß Ausführungsform 439, wobei das menschliche Subjekt ein älteres menschliches Subjekt ist, vorzugsweise in einem Alter von mindestens 50, 60, 65 oder 70 Jahren.
  • Ausführungsform 441. Das Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Störung gemäß Ausführungsform 439, wobei das menschliche Subjekt ein Neugeborenes oder ein Säugling ist, vorzugsweise in einem Alter von nicht mehr als 3 Jahren, von nicht mehr als 2 Jahren, von nicht mehr als 1,5 Jahren, von nicht mehr als 1 Jahr (12 Monaten), von nicht mehr als 9 Monaten, 6 Monaten oder 3 Monaten oder in einem Alter zwischen 6 Monaten und 2 Jahren.
  • Ausführungsform 442. Das Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Störung gemäß Ausführungsform 439, wobei das menschliche Subjekt 18 bis 60 Jahre alt ist.
  • Ausführungsform 443. Das Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Störung gemäß Ausführungsform 439, wobei das menschliche Subjekt weniger als 65, 60, 55, 50, 45 oder 40 Jahre alt ist.
  • Ausführungsform 444. Das Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Störung gemäß Ausführungsform 443, wobei das menschliche Subjekt zwischen etwa 12 und 65; 12 und 60; 12 und 55; 12 und 50; 12 und 45; oder 12 und 40 Jahre alt ist.
  • Ausführungsform 445. Das Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Störung gemäß Ausführungsform 439, wobei das menschliche Subjekt zwischen etwa 18 und 65, 18 bis 60, 18 und 55, 18 und 50, 18 und 45 oder 18 und 40 Jahre alt ist.
  • Ausführungsform 446. Das Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Störung gemäß Ausführungsform 439, wobei das menschliche Subjekt zwischen etwa 12 und 65; 12 und 60; 12 und 55; 12 und 50; 12 und 45; oder 12 und 40 Jahre alt ist.
  • Ausführungsform 447. Das Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Störung gemäß Ausführungsform 439, wobei das menschliche Subjekt zwischen etwa 18 und 65; 18 und 60; 18 und 55; 18 und 50; 18 und 45; oder 18 und 40 Jahre alt ist.
  • Ausführungsform 448. Das Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Störung gemäß Ausführungsform 439, wobei das menschliche Subjekt zwischen etwa 18 und 50 Jahren alt ist.
  • Ausführungsform 449. Das Verfahren nach Ausführungsform 439, wobei das Verfahren den Schweregrad eines oder mehrerer Symptome der COVID-19-Krankheit verringert.
  • Ausführungsform 450. Das Verfahren nach Ausführungsform 449, wobei das Verfahren die Wahrscheinlichkeit verringert, dass das Subjekt eine Krankenhauseinweisung, eine Einweisung in eine Intensivstation, eine Behandlung mit zusätzlichem Sauerstoff und/oder eine Behandlung mit einem Beatmungsgerät benötigen wird.
  • Ausführungsform 451. Das Verfahren nach Ausführungsform 449, wobei das Verfahren die Wahrscheinlichkeit verringert, dass das Subjekt eine schwere oder mittelschwere COVID-19-Krankheit entwickeln wird.
  • Ausführungsform 452. Das Verfahren nach Ausführungsform 449, wobei das Verfahren eine schwere COVID-19-Erkrankung bei dem Patienten für mindestens etwa 6 Monate verhindert.
  • Ausführungsform 453. Das Verfahren nach Ausführungsform 449, wobei das Verfahren die Wahrscheinlichkeit verringert, dass das Subjekt Fieber, Atembeschwerden, Geruchsverlust und/oder Geschmacksverlust entwickelt.
  • Ausführungsform 454. Das Verfahren nach einer der Ausführungsformen 439 bis 453, weiter definiert als ein Verfahren zur Stimulierung eines Antikörpers, einer CD4+ T-Zell-Antwort oder einer CD8+ T-Zell-Antwort in dem Subjekt.
  • Ausführungsform 455. Das Verfahren nach einer der Ausführungsformen 439 bis 454, weiter definiert als ein Verfahren zur Stimulierung einer neutralisierenden Antikörperreaktion in dem Subjekt.
  • Ausführungsform 456. Das Verfahren nach einer der Ausführungsformen 439 bis 455, wobei dem Patienten eine Zusammensetzung verabreicht wird, die zwischen etwa 1 µg und etwa 50 µg RNA; zwischen etwa 2 µg und etwa 50 µg RNA; zwischen etwa 2 µg und etwa 25 µg RNA; zwischen etwa 5 µg und etwa 50 µg RNA; zwischen etwa 5 µg und etwa 25 µg RNA; zwischen etwa 10 µg und etwa 50 µg RNA; zwischen etwa 10 µg und etwa 30 µg RNA; oder etwa 12 µg RNA umfasst.
  • Ausführungsform 457. Das Verfahren nach Ausführungsform 456, wobei die Verabreichung eine Serokonversion bei 100 % der Personen, denen die Zusammensetzung verabreicht wird, bewirkt.
  • Ausführungsform 458. Das Verfahren nach einer der Ausführungsformen 439 bis 457, wobei das Subjekt zuvor mit SARS CoV-2 infiziert war.
  • Ausführungsform 459. Das Verfahren nach einer der Ausführungsformen 439 bis 457, wobei das Subjekt zuvor mit mindestens einer ersten SARS CoV-2-Impfstoffzusammensetzung behandelt wurde.
  • Ausführungsform 460. Das Verfahren nach Ausführungsform 459, wobei die erste SARS CoV-2-lmpfstoffzusammensetzung ein mRNA-Impfstoff war.
  • Ausführungsform 461. Das Verfahren nach Ausführungsform 460, wobei die erste SARS CoV-2-lmpfstoffzusammensetzung BNT162, BNT162b2_B.1.1.529, BNT162b5, BNT162b2_BA.4/BA.5, mRNA-1273, mRNA-1273.211, mRNA-1273.214, mRNA-1273.222 und/oder mRNA-1283 war.
  • Ausführungsform 462. Das Verfahren nach Ausführungsform 460, wobei die erste SARS-CoV-2-Impfstoffzusammensetzung ein Protein-Untereinheit-Impfstoff war.
  • Ausführungsform 463. Das Verfahren nach Ausführungsform 460, wobei die erste SARS CoV-2-lmpfstoffzusammensetzung ein Adenovirus-Vektor-Impfstoff war.
  • Ausführungsform 464: Das Verfahren nach einer der Ausführungsformen 439 bis 459, wobei der Patient nachweisbare SARS CoV-2 S-Protein-bindende Antikörper aufweist.
  • Ausführungsform 465. Verwendung der RNA nach einer der Ausführungsformen 1 bis 370 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung einer SARS-CoV-2-Coronavirus-Infektion oder einer mit einer solchen Infektion verbundenen Erkrankung.
  • Ausführungsform 466. RNA, die mindestens eine kodierende Sequenz umfasst, die mindestens ein SARS-CoV-2-Spike-Protein oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon kodiert, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion umfasst, wobei sich die mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion an einer Position befindet, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: N460, K444, T604, D574, K182, Y200, L518, E554, T572, Q675, D1153, E180, R21, V83, K97, H146, K147, N164, Q183, G184, N185, F186, P209, S256, G257, K356, L368, I410, P521, N658, I666, G798, T883, S1003, A1020, E1144, D1199 und C1243, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 467. RNA, die mindestens eine kodierende Sequenz umfasst, die mindestens ein SARS-CoV-2-Spike-Protein oder ein immunogenes Fragment oder eine immunogene Variante davon kodiert, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine Aminosäuresubstitution umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: N460K, K444M, K444R, K444T, V445P, E484R, F486P, K356T, D574V, T604I, Q52H, K147N, K182N, Y200C, T478Q, L518V, E554K, Q675H, T572I, D1153Y, E180V, P25S, V83A, H146Q, K147E, Q183E, I210V, L212S, V213E, D215H, H245N, G252V, G257D, G257S, G339H, L368I, N450D, F486S, F490V, N658S, G798D, S1003I, A1020S, D1199N, K97R, N164K, P209L, S256L, I666V, R21G, H146K, G184V, N185D, F186L, P521S, T883I, E1144Q, C1243F, D80Y, T547I und !410V relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 468. Die RNA von Ausführungsform 466 oder Ausführungsform 467, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine weitere Aminosäuresubstitution, -deletion oder -insertion umfasst, wobei sich die mindestens eine Aminosäuresubstitution, -deletion oder - insertion an einer Position befindet, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    • L5, L8, P9, S12, S13, L18, T19, T20, L24, P25, P26, A27, H49, Q52, A67, H69, V70, G75, T76, D80, T95, V126, C136, D138, L141, G142, V143, Y144, Y145, ins145, W152, M153, E154, E156, F157, R158, R190, !210, N211, L212, V213, R214, ins214, D215, A222, Q239, E241, L242, A243, L244, H245, R246, S247, Y248, L249, T250, P251, G252, D253, S254, W258, Q321, G339, V341, R346, A348, N354, R357, S359, V367, S371, S373, S375, T376, K378, P384, R403, D405, R408, Q409, Q414, K417, A435, N437, N439, N440, V445, G446, G447, Y449, N450, L452, Y453, L455, F456, K458, I472, A475, G476, S477, T478, V483, E484, G485, F486, N487, F490, Q493, S494, G496, Q498, P499, T500, N501, G502, V503, G504, Y505, Q506, Y508, H519, A522, T547, K558, A570, Q613, D614, H655, G669, Q677, N679, P681, R682, R683, A684, R685, I692, A701, T716, T732, T748, N764, G769, D796, A831, A845, N856, T859, F888, A899, D936, S939, S940, S943, Q949, D950, Q954, Q957, N969, L981, S982, T1027, V1040, Q1071, E1092, H1101, D1118, S1147, V1176, N1187, M1229, C1254 und P1263, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 469. Die RNA einer der vorangehenden Ausführungsformen, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens eine weitere Aminosäuresubstitution, -deletion oder - insertion umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden besteht:
    • L5F, L8V, P9L, S12F, S13I, L18F, T19I, T19R, T20I, T20N, L24del, P25del, P26del, P26S, A27S, H49Y, Q52R, A67V, H69del, V70del, V70F, G75V, T76I, D80A, T95I, V126A, C136F, D138Y, L141del, G142D, G142del, V143del, Y144del, Y144S, Y144T, Y144F, Y145del, Y145H, Y145N, ins145N, Y145S, Y145D, W152C, W152L, W152R, M153T, E154K, E156G, F157del, F157L, R158del, R190S, I210T, N211del, L212del, L212I, V213G, R214A, ins214EPE, ins214TDR, D215G, A222V, Q239K, E241del, L242del, A243del, L244del, H245Y, R246del, R246I, S247del, Y248del, L249del, T250del, P251del, G252del, D253G, D253N, S254F, W258L, Q321L, Q321S, G339D, V341I, R346K, R346S, R346T, A348T, N354D, R357K, S359N, V367F, S371F, S371L, S373P, S375F, T376A, K378R, K378S, P384L, R403K, D405N, R408I, R408S, Q409E, Q414K, K417N, K417T, A435S, N437S, N439K, N440K, V445A, V445F, V445I, G446A, G446S, G446V, G447V, Y449H, N450K, L452M, L452Q, L452R, Y453F, L455F, F456A, F456K, F456L, F456V, K458N, K458R, I472V, A475S, A475V, G476A, G476S, S477G, S477I, S477N, S477R, S477T, T478A, T478I, T478K, T478R, V483A, E484A, E484D, E484K, E484P, E484Q, G485R, G485S, F486I, F486L, F486V, N487I, F490L, F490S, F490Y, Q493K, Q493L, Q493R, S494A, S494L, S494P, G496S, Q498R, P499H, P499L, P499S, T500I, N501S, N501T, N501Y, G502V, V503F, V503I, G504D, Y505H, Y505W, Q506H, Q506K, Y508H, H519P, A522S, T547K, K558N, A570D, Q613H, D614G, H655Y, G669S, Q677H, N679K, P681H, P681R, R682del, R683del, A684del, R685del, 1692V, A701V, T716I, T732A, T748K, N764K, G769V, D796H, D796Y, A831V, A845S, N856K, T859N, F888L, A899S, D936N, S939F, S940F, S943P, Q949R, D950N, Q954H, Q957R, N969K, L981F, S982A, T1027I, V1040F, Q1071H, E1092K, H1101Y, D1118H, S1147L, V1176F, N1187D, M1229I, C1254F und P1263L, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 470. Die RNA von Ausführungsform 469, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die Folgendem entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1. 7
  • Ausführungsform 471. Die RNA von Ausführungsform 469, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die Folgendem entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 472. Die RNA von Ausführungsform 469, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die Folgendem entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, E180V, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478R, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 473. Die RNA von Ausführungsform 469, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die Folgendem entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, Q613H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, und N969K, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 474. Die RNA von Ausführungsform 469, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein mindestens die Aminosäuresubstitutionen und -deletionen umfasst, die Folgendem entsprechen: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, Q52H, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, F456L, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K.
  • Ausführungsform 475. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei das Spike-Protein (S) oder das immunogene Fragment davon das Spike-Protein-Fragment S1 oder RBD umfasst oder daraus besteht.
  • Ausführungsform 476. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei das Spike-Protein (S) ein präfusionsstabilisiertes Spike-Protein (S_stab) ist, das mindestens eine präfusionsstabilisierende Mutation umfasst, die die Aminosäuresubstitutionen umfasst: K986P und V987P, relativ zu der Sequenz von SEQ-ID-NR.: 1.
  • Ausführungsform 477. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die mindestens eine kodierende Sequenz eine kodonmodifizierte kodierende Sequenz ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C-maximierten kodierenden Sequenz, einer CAImaximierten kodierenden Sequenz, einer an die menschliche Kodonverwendung angepassten kodierenden Sequenz, einer an den G/C-Gehalt angepassten kodierenden Sequenz, einer G/Coptimierten kodierenden Sequenz und einer beliebigen Kombination davon besteht, und wobei die Aminosäuresequenz, die von der mindestens einen kodonmodifizierten kodierenden Sequenz kodiert wird, im Vergleich zu der Aminosäuresequenz, die von der entsprechenden kodierenden Referenzsequenz kodiert wird, nicht modifiziert ist.
  • Ausführungsform 478. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die RNA mindestens eine Poly(A)-Sequenz mit 30 bis 200 Adenosin-Nukleotiden und/oder mindestens eine Poly(C)-Sequenz mit 10 bis 40 Cytosin-Nukleotiden umfasst, und/oder mindestens eine heterologe untranslatierte Region (UTR), ausgewählt aus mindestens einer heterologen 5'-UTR und/oder mindestens einer heterologen 3'-UTR, wobei die mindestens eine heterologe 3'-UTR vorzugsweise eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die von einer 3'-UTR eines Gens, ausgewählt aus PSMB3, ALB7, CASP1, COX6B1, GNAS, NDUFA1 und RPS9, oder von einem Homolog, einem Fragment oder einer Variante eines dieser Gene abgeleitet ist, und wobei die mindestens eine heterologe 5'-UTR vorzugsweise eine Nukleinsäuresequenz umfasst oder aus einer Nukleinsäuresequenz besteht, die von einer 5'-UTR eines Gens abgeleitet ist, das aus HSD17B4, RPL32, ASAH1, ATP5A1, MP68, NDUFA4, NOSIP, RPL31, SLC7A3, TUBB4B und UBQLN2, oder von einem Homolog, einem Fragment oder einer Variante eines dieser Gene stammt.
  • Ausführungsform 479. Die RNA einer der vorhergehenden Ausführungsformen, wobei die RNA eine mRNA, eine selbstreplizierende RNA, eine zirkuläre RNA oder eine Replikon-RNA ist, wobei die RNA vorzugsweise eine 5'-Cap-Struktur umfasst und wobei die RNA eine Pseudouridin- oder 1-Methylpseudouridin-Substitution umfasst.
  • Ausführungsform 480. Zusammensetzung, umfassend die RNA gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei die Zusammensetzung gegebenenfalls eine multivalente Zusammensetzung ist, die eine Vielzahl von RNAs umfasst, die zusätzlich zu der in einem der vorhergehenden Ansprüche definierten RNA mindestens eine weitere RNA umfasst, wobei die RNA in einem Träger auf Lipidbasis eingekapselt ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Liposomen, Lipid-Nanopartikeln (LNP), Lipoplexen und Nanoliposomen besteht, und wobei das Lipid-Nanopartikel (LNP) vorzugsweise ein ionisierbares kationisches Lipid, ein Phospholipid, ein strukturelles Lipid und ein aggregationsreduzierendes Lipid umfasst.
  • Ausführungsform 481. Impfstoff, umfassend die RNA aus einer der Ausführungsformen 466 bis 479 und/oder die Zusammensetzung aus Ausführungsform 480 und mindestens ein Adjuvans.
  • Ausführungsform 482. Satz oder Teilesatz, umfassend die RNA einer der Ausführungsformen 466 bis 479, die Zusammensetzung der Ausführungsform 480 oder den Impfstoff der Ausführungsform 481, ein flüssiges Vehikel zur Solubilisierung und eine Anleitung mit Informationen zur Verabreichung und Dosierung der Komponenten.
  • Ausführungsform 483. Die RNA gemäß einer der Ausführungsformen 466 bis 479, die Zusammensetzung gemäß Ausführungsform 480, der Impfstoff gemäß Ausführungsform 481, der Satz oder Satz von Teilen gemäß Ausführungsform 482, zur Verwendung als Medikament oder zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe einer Infektion mit einem Coronavirus.
  • Ausführungsform 484. Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Störung oder Krankheit in einem Subjekt, das dessen bedarf, wobei das Verfahren die Anwendung oder Verabreichung der RNA einer der Ausführungsformen 466 bis 479, der Zusammensetzung von Ausführungsform 480, des Impfstoffs von Ausführungsform 481 oder des Kits oder Kits von Teilen von Ausführungsform 482 an das Subjekt umfasst, wobei die Störung oder Krankheit eine Infektion mit einem Coronavirus, dem SARS-CoV-2-Coronavirus, ist oder wobei die Störung oder Krankheit COVID-19 ist.
  • Ausführungsform 485. Die RNA von Ausführungsform 483 oder das Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Störung von Ausführungsform 484, wobei das Coronavirus ein SARS-CoV-2 oder COVID-19 ist.
  • Ausführungsform 486. Die RNA einer der Ausführungsformen 466 bis 479, wobei die RNA mindestens ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, das mindestens eine Aminosäuresequenz umfasst oder aus mindestens einer Aminosäuresequenz besteht, die identisch oder zu mindestens 70 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % identisch ist mit SEQ-ID-NR.: 162.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen verschiedene Ausführungsformen und Aspekte der Erfindung. Es ist nicht beabsichtigt, den Umfang der vorliegenden Erfindung durch die hier beschriebenen spezifischen Ausführungsformen zu begrenzen. Die folgenden Zubereitungen und Beispiele sollen es dem Fachmann ermöglichen, die vorliegende Erfindung besser zu verstehen und anzuwenden. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht durch die beispielhaften Ausführungsformen beschränkt, die nur als Illustrationen einzelner Aspekte der Erfindung gedacht sind, und Verfahren, die funktionell gleichwertig sind, fallen in den Anwendungsbereich der Erfindung. Verschiedene Modifikationen der Erfindung, die über die hierin beschriebenen hinausgehen, werden für den Fachmann aus der vorstehenden Beschreibung, den begleitenden Figuren und den nachstehenden Beispielen leicht ersichtlich. Alle diese Änderungen fallen in den Anwendungsbereich der beigefügten Ansprüche.
  • Beispiel 1: Herstellung von DNA- und RNA-Konstrukten, -Zusammensetzungen und - Impfstoffen
  • Das vorliegende Beispiel stellt Verfahren zur Gewinnung der erfindungsgemäßen RNA sowie Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung oder eines Impfstoffs bereit, die auch in der internationalen PCT-Patentanmeldung WO2022/137133 beschrieben sind.
  • Die Herstellung von DNA- und RNA-Konstrukten, die In-vitro-Transkription von RNA und die Herstellung einer LNP-formulierten mRNA-Zusammensetzung sowie die Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Impfstoffs werden wie in der WO2022/137133 beschrieben durchgeführt.
  • Die erzeugten RNA-Sequenzen/Konstrukte sind in Tabelle 3 aufgeführt, wobei das kodierte antigene Protein und die entsprechenden UTR-Elemente angegeben sind. Wenn nicht anders angegeben, werden die RNA-Sequenzen/Konstrukte der Tabelle 3 durch RNA-In-vitro-Transkription in Gegenwart eines m7GpppG, m7G(5')ppp(5')(2'OMeA)pG hergestellt; dementsprechend umfassen die RNA-Sequenzen/Konstrukte eine 5'-Cap1-Struktur. Wenn nicht anders angegeben, werden die RNA-Sequenzen/Konstrukte der Tabelle 3 in Gegenwart von chemisch modifizierten Nukleotiden (z. B. N(1)-Methylpseudouridin (m1Ψ)) hergestellt. Tabelle 3: RNA-Konstrukte, die verschiedene SARS-CoV-2 S-Antigen-Designs kodieren
    RNA-10 Name SE Q-ID-NR. PR T SE Q-ID-NR. CD S SE Q-ID-NR. RN A
    R1182 0 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V 83A_G142D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R 346T_L368I_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417 N_N440K_V445P_G446S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486S _F490S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H-N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1 45 70 127
    S_stab_PP_(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_ V83A_G142D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G339H_R346T_ L368I_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N4 40K_V445P_G446S_S477N_T478K_V483A_E484A_F490V_Q49 3R_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N76 4K_D796Y_G798D_Q954H_N969K_S1003!); BJ.1 46 71 128
    R1180 5 S­­_stab_PP(K986P_V987P­_T19I­_L24del­_P25del_P26del_A27S_H 69del_V70del_G142D_V213G_G339D_R346T_S371F_S373P_S3 75F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_K444T_L452R_N46 0K_S477N_T478K_E484A_F486V_Q498R_N501Y_Y5O5H_D614 G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); BQ.1.1 47 72 129
    S­­_stab_PP(K986P_V987P­_T19I­_L24del­_P25del_P26del_A27S_H 69del_V70del_G142D_V213G_G339D_S371F_S373P_S375F_T3 76A_D405N_R408S_K417N_N440K_K444T_L452R_N460K_S47 7N_T478K_E484A_F486V_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655 Y_I666V_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); BQ.1.2
    S­­_stab_PP(K986P_V987P­_T19I­_L24del­_P25del_P26del_A27S_H 69del_V70del_G142D_Y144del_V213G_G339D_S371F_S373P_ S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_K444M_L452R_N 460K_S477N_T478K_E484A_F486V_Q498R_N501Y_Y505H_D6 14G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); BU.1 48 73 130
    S­­_stab_PP(K986P_V987P­_T19I­_L24del­_P25del_P26del_A27S_H 69del_V70del_G142D_V213G_G339D_S371F_S373P_S375F_T3 76A_D405N_R408S_K417N_N440K_L452R_S477N_T478K_E48 4A_F486V_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681 H_N764K_D796Y_Q954H_N969K_A1020S); BF.5 49 74 131
    R1180 3 S_stab_PP(K986P­­_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_ G142D_K147E_W152R_F157L_I210V_V213G_G257S_G339H_S 371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_G4 46S_N460K_S477N_T478K_E484A_Q498R_N501Y_Y505H_D61 4G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); BA.2.75 50 75 132
    R1180 4 S_stab_PP(K986P_V987P_TI91_L24del_P25del_P26del_A27S_ G142D_K147E_W152R_F157L_1210V_V213G_G257S_G339H_S 371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_G4 46S_N460K_S477N_T478K_E484A_Q498R_N501Y_Y505H_D57 4V_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N96 9K); BA.2.75.1 51 76 133
    R1180 2 S_stab_PP(K986P_V987P_TI9I_L24del_P25del_P26del_A27S_ G142D_K147E_W152R_F157L_I210V_V213G_G257S_G339H_R 346T_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N44 0K_G446S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486S_Q498R_N501 Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954 H_N969K_D1199N); BA.2.75.2 52 77 134
    S­_stab_PP(K986P_V987P_TI9I_L24del_P25del_P26del_A27S_ G142D_K147E_W152R_F157L_I210V_V213G_G257S_G339H_R 346T_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N44 0K_G446S_L452R_N460K_S477N_T478K_E484A_F486S_Q498 R_N501Y_Y505H_T604I_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K _D796Y_Q954H_N969K_D1199N); CA.1 53 78 135
    S_stab_PP(K986P_V987P_TI91_L24del_P25del_P26del_A27S_ G142D_K147E_W152R_F157L_I210V_V213G_G257S_G339H_R 346T_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N44 0K_G446S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486S_Q498R_N501 Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954 H_N969K); BM1.1 54 79 136
    S_stab_PP(K986P_V987P_TI9I_L24del_P25del_P26del_A27S_ G142D_K147E_W152R_F157L_I210V_V213G_G257S_G339H_R 346T_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N44 0K_G446S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486S_F490S_Q498 R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796 Y_Q954H_N969K); BM. 1.1.1 55 80 137
    R1082 1 S_stab_PP(K986P_V987P); angestammt Wuhan 2 82 139
    R1081 3 S_stab_PP(K986P_V987P_D614G); D614G 56 83 140
    S_stab_PP(K986P_V987P_K444T_N460K)
    S_stab_PP(K986P_V987P_K444M_N460K)
    S_stab_PP(K986P_V987P_V83A_H146Q_Q183E_V213E_G252V _G339H_L368I_V445P_N460K_F486S)
    S_stab_PP(K986P_V987P_N460K_F490S)
    S_stab_PP(K986P_V987P_R346T_N460K_F490S)
    S_stab_PP(K986P_V987P_Y144del_R346T_N460K_F490S)
    S_stab_PP(K986P_V987P_N460K)
    S_stab_PP(K986P_V987P_L452R_N460K)
    S_stab_PP(K986P_V987P_R346T_K444T_N460K)
    S_stab_PP(K986P_V987P_Y144del_K444M_N460K)
    S_stab_PP(K986P_V987P_Y144del_G252V_N460K)
    S_stab_PP(K986P_V987P_G339H_R346T)
    S_stab_PP(K986P_V987P_R346T_F486S)
    S_stab_PP(K986P_V987P_R346T_F486S_D1199N)
    S_stab_PP(K986P_V987P_R346T_N658S)
    S_stab_PP(K986P_V987P_L452R_T604I)
    S stab_PP(K986P_V987P_K444M_A1020S)
    S_stab_PP(K986P_V987P_V83A_H146Q_Q183E_V213E_G252V _G339H_L3681_V445P_N460K_F486S_F490S)
    S_stab_PP(K986P_V987P_V83A)
    S_stab_PP(K986P_V987P_H146Q)
    S_stab_PP(K986P_V987P_K147E)
    S_stab_PP(K986P_V987P_Q183E)
    S_stab_PP(K986P_V987P_1210V)
    S_stab_PP(K986P_V987P_V213E)
    S_stab_PP(K986P_V987P_G252V)
    S_stab_PP(K986P_V987P_G257S)
    S_stab_PP(K986P_V987P_G339H)
    S_stab_PP(K986P_V987P_L368!)
    S_stab_PP(K986P_V987P_K444M)
    S_stab_PP(K986P_V987P_K444T)
    S_stab_PP(K986P_V987P_V445P)
    S_stab_PP(K986P_V987P_F486S)
    S_stab_PP(K986P_V987P_F490V)
    S_stab_PP(K986P_V987P_D574V)
    S_stab_PP(K986P_V987P_T604I)
    S_stab_PP(K986P_V987P_N658S)
    S_stab_PP(K986P_V987P_G798D)
    S_stab_PP(K986P_V987P_S1003I)
    S_stab_PP(K986P_V987P_A1020S)
    S_stab_PP(K986P_V987P_D1199N)
    S_stab_PP(K986P_V987P_K444T_N460K_D614G)
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    S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_ G142D_K147E_W152R_F157L_I210V_V213G_G257S_G339H_R 346T_K356T_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K41 7N_N440K_G446S_N460K_S477N_T478K_E484A_F490S_Q498 R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796 Y_Q954H_N969K); BN.1 159 165 177
    S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_ G142D_K147E_W152R_F157L_I210V_V213G_G257S_G339H_R 346T_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N44 0K_G446S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S_Q498 R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796 Y_Q954H_N969K); XBF 160 166 178
    S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_ G142D_M153T_N164K_V213G_H245N_G257D_G339D_S371F_ S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_K444R_N 450D_L452M_N460K_S477N_T478K_E484R_Q498R_N501Y_Y5 05H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N9 69K); CM.2 161 167 179
    R1201 8 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V 83A_G142D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R 346T _L368I_S371F_S373P_S375F_T376A _D405N_R408S_K417 N_N440K_V445P_G446S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P _F490S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_ N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1.5 162 168 180
    S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_P25S_G142D_Y144del_E156G_ F157del_R158del_P209L_L212S_D215H_A222V_A243del_L244d el_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K _G446S_L452M_S477N_T478K_E484A_F486P_Q498R_N501Y_ Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N703I_N764K_D796Y_Q 954H_N969K); XBC.1 163 169 181
    S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_P25S_K97R_G142D_Y144del_ E156G_F157del_R158del_P209L_L212S_D215H_A222V_A243d el_L244del_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417 N_N440K_G446S_S477N_T478K_E484A_F486P_Q498R_N501Y _Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N703l_N764K_D796Y_ Q954H_N969K); XBC.2 164 170 182
    S_stab_PP(K986P_V987P_F486P)
    S_stab_PP(K986P_V987P_F486P_N460K)
    S_stab_PP(K986P_V987P_R346T_F486P_N460K)
    S_stab_PP(K986P_V987P_Y144del_F486P_N460K)
    S_stab_PP(K986P_V987P_F490S_F486P_N460K)
    S_stab_PP(K986P_V987P_F486P_D614G)
    S­­_stab_PP(K986P_V987P­_T19I­_L24del­_P25del_P26del_A27S_H 69del_V70del_G142D_Y144del_V213G_G339D_R346T_S371F_ S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_K444T_L 452R_N460K_S477N_T478K_E484A_F486V_Q498R_N501Y_Y5 05H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N9 69K); BQ.1.18 183 202 240
    R1230 9 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V 83A_G142D_E180V_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G 339H_R346T_L368I_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R40 8S_K417N_N440K_V445P_G446S_N460K_S477N_T478R_E484 A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K _P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1.16 184 203 241
    R1232 0 S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V 83A_G142D_E180V_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G 339H_R346T_L368I_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R40 8S_K417N_N440K_V445P_G446S_N460K_S477N_T478R_E484 A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_T547l_D614G_H655Y_ N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1.16.1 185 204 242
    S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V 83A_G142D_Y144del_H146Q_Q183E_D215H_V213E_G252V_G 339H_R346T_L368I_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R40 8S_K417N_N440K_V445P_G446S_N460K_S477N_T478K_E484 A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K _P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1.17.1 186 205 243
    S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V 83A_G142D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G339H_R346T_L3 68I_S371F_S373P_S375F_T376A _D405N_R408S_K417N_N440 K_V445P_G446S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P_F490S _Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K _D796Y_Q954H_N969K); XBB.1.22 187 206 244
    S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V 83A_G142D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_D253G_G339H_R 346T_L368I_S371F_S373P_S375F_T376A _D405N_R408S_K417 N_N440K_V445P_G446S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P _F490S_Q498R_N501Y_Y505H_P521S_D614G_H655Y_N679K_ P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.2.3 188 207 245
    S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_D 80Y_V83A_G142D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_D253G_G3 39H_R346T_L3681_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408 S_K417N_N440K_V445P_G446S_N460K_S477N_T478K_E484A _F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_P521S_D614G_H655Y_ N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.2.3.1 189 208 246
    S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V 83A_G142D_Y144del_H146Q_Q183E_G184V_V213E_D253G_G 339H_R346T_L368I_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R40 8S_K417N_N440K_V445P_G446S_N460K_S477N_T478K_E484 A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_P521S_D614G_H655Y _N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.2.3.2 190 209 247
    S_stab_PP(K986P_V987P_L18F_T19R_R21G_T95I_W152L_E15 6G-F157del-R158del-F186L-V213G-G339D-S371F-S373P-S3 75F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_G446D_S477N_L45 2R_T478K_E484A_F486P_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_P621 S_H655Y_N679K_P681H_A706V_N764K_D796Y_Q954H_N969K _T1117I); XAY.2 191 210 248
    S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V 83A_G142D_Y144del_H146K_Q183E_V213E_G252V_G339H_R 346T_L368I_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417 N_N440K_V445P_G446S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P _F490S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_ N764K_D796Y_Q954H_N969K); FD.2 192 211 249
    R1180 6 S­­_stab_PP(K986P_V987P­_T19I­_L24del­_P25del_P26del_A27S_H 69del_V70del_G142D_V213G_G339D_R346T_S371F_S373P_S3 75F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_L452R_S477N_T47 8K_E484A_F486V_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679 K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); BF.7 193 212 250
    S­­_stab_PP(K986P_V987P­_T19I­_L24del­_P25del_P26del_A27S_H 69del_V70del_G142D_V213G_R346T_G339D_S371F_S373P_S3 75F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_L452R_S477N_T47 8K_E484A_F486V_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679 K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K_C1243F); BF.7.14 194 213 251
    R1203 6 S_stab_PP(K986P_V987P_T191_L24del_P25del_P26del_A27S_ G142D_K147E_W152R_F157L_I210V_V213G_G257S_G339H_R 346T_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N44 0K_K444T_G446S_N460K_L452R_S477N_T478K_E484A_F486 S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764 K_D796Y_Q954H_N969K); CH.1.1 195 214 252
    S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_ G142D_K147E_W152R_F157L_N185D_I210V_V213G_G257S_G 339H_R346T_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K41 7N_N440K_K444T_G446S_N460K_L452R_S477N_T478K_E484 A_F486S_Q493R_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679 K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); CH.1.1.1 196 215 253
    S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_ G142D_K147E_W152R_F157L_I210V_V213G_G257S_G339H_R 346T_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N44 0K_K444T_G446S_N460K_L452R_S477N_T478K_E484A_F486 S_Q493R_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681 H_N764K_D796Y_T883!_Q954H_N969K); CH.1.1.2 197 216 254
    S­­_stab_PP(K986P_V987P­_T19I­_L24del­_P25del_P26del_A27S_H 69del_V70del_G142D_Y144del_V213G_D253G_G339D_R346T_ S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N440K_K 444T_L452R_N460K_S477N_T478K_E484A_F486V_Q498R_N5 01Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N764K_D796Y_Q95 4H_N969K); DU.1 198 217 255
    S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V 83A_G142D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R 346T_L368I_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417 N_N440K_V445P_G446S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P _F490S_Q498R_N501Y_Y505H_Q613H_D614G_H655Y_N679K _P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); EG.1 199 218 256
    S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_P25S_G142D_Y144de!_E156G_ F157del_R158del_P209L_L212S_D215H_A222V_A243del_L244d el_S256L_R346S_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S _K417N_N440K_G446S_L452R_S477N_T478K_E484A_F486P_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_N7031_N 764K_D796Y_Q954H_N969K); XBC.1.6 200 219 257
    S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V 83A_G142D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R 346T_L368!_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_I410 V_K417N_N440K_V445P_G446S_N460K_S477N_T478K_E484A _F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_P521S_D614G_H655Y_ N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); EU.1.1 201 220 258
    S_stab_PP(K986P_V987P_TI91_L24del_P25del_P26del_A27S_ G142D_K147E_W152R_F157L_I210V_V213G_D215G_G257S_G 339H_R346T_S371F_S373P_S375F_T376A_405N_R408S_K41 7N_N440K_K444T_G446S_N460K_L452R_S477N_T478K_E484 A_F486S_Q498R_N501Y_Y505H_Q613H_D614G_H655Y_N679 K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); FK.1
    S_stab_PP(K986P_V987P_TI91_L24del_P25del_P26del_A27S_ Q52H_V83A_G142D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G 339H_R346T_L368I_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R40 8S_K417N_N440K_V445P_G446S_F456L_N460K_S477N_T478 K_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y _N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); EG.5.1 264 277 303
    S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V 83A_G142D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R 346T _L368!_S371F_S373P_S375F_T376A _D405N_R408S_K417 N_N440K_V445P_G446S_F456L_N460K_S477N_T478K_E484A _F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K-P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); EG.5 (FE.1/XBB.1.18.1.1) 265 278 304
    S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V 83A_G142D_Y144del_H146Q_K182N_Q183E_V213E_D253G_G 339H_R346T_L368I_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R40 8S_K417N_N440K_V445P_G446S_N460K_S477N_T478K_E484 A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_P521S_D614G_H655Y _N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.2.3.3 266 279 305
    S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V 83A_G142D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_D253G_G339H_R 346T_L368!_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417 N_N440K_V445P_G446S_N460K_S477N_T478Q_E484A_F486P _F490S_Q498R_N501Y_Y5O5H_P521S_D614G_H655Y_N679K_ P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.2.4 267 280 306
    S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V 83A_G142D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R 346T_L368!_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417 N_N440K_V445P_G446S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P _F490S_Q498R_N501Y_Y5O5H_L518V_D614G_H655Y_N679K_ P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); GB.1 268 281 307
    S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V 83A_G142D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R 346T_L368!_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417 N_N440K_V445P_G446S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P _F490S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P681H_ A701V_N764K_D796Y_Q954H_N969K); FL.1 (FL.1.3) 269 282 308
    S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_ G142D_K147N_M153T_N164K_V213G_H245N_G257D_G339D_ R346T_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N 440K_K444R_G446S_N450D_L452M_N460K_S477N_T478K_E4 84R_F486S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K_P68 1H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); FV.1 270 283 309
    S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V 83A_G142D_Y144del_H146Q_E180V_Q183E_V213E_G252V_G 339H_R346T_L368I_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R40 8S_K417N_N440K_V445P_G446S_F456L_N460K_S477N_T478 R_E484A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y _N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1.16.6 271 284 310
    S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V 83A_G142D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R 346T_L368I_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417 N_N440K_V445P_G446S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P _F490S_Q498R_N501Y_Y5O5H_E554K_D614G_H655Y_N679K_ P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1.19.1 272 285 311
    S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V 83A_G142D_Y144del_H146Q_Q183E_Y200C_V213E_G252V_G 339H_R346T_L368I_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R40 8S_K417N_N440K_V445P_G446S_N460K_S477N_T478K_E484 A_F486P_F490S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_N679K _P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB. 1.22.1 273 286 312
    S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V 83A_G142D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R 346T_L368I_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417 N_N440K_V445P_G446S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P _F490S_Q498R_N501Y_Y505H_D614G_H655Y_Q675H_N679K _P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); EL.1 274 287 313
    S_stab_PP(K986P_V987P_L18F_T19R_R21G_T95!_G142D_W1 52L_E156G_F157del_R158del_F186L_V213G_D253G_G339D-R 346T_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408S_K417N_N44 0K_G446D_L452R_S477N_T478K_E484A_F486P_Q498R_N501 Y_Y505H_D614G_P621S_H655Y_N679K_P681H_A706V_N764K _D796Y_Q954H_N969K_T1117I_D1153Y); XAY. 1.1.1 275 288 314
    S_stab_PP(K986P_V987P_T19I_L24del_P25del_P26del_A27S_V 83A_G142D_Y144del_H146Q_Q183E_V213E_G252V_G339H_R 346T_K356T_L3681_S371F_S373P_S375F_T376A_D405N_R408 S_K417N_N440K_V445P_G446S_N460K_S477N_T478K_E484A_F486P _F490S_Q498R_N501Y_Y505H_T572I_D614G_H655Y_ N679K_P681H_N764K_D796Y_Q954H_N969K); XBB.1.5.44 276 289 315
  • Die in Tabelle 3 aufgeführten mRNA-Konstrukte werden auf ihre Expression in Zellkulturen mittels Western Blot oder FACS getestet, wie es in der Praxis üblich ist.
  • Beispiel 2: Impfung von Mäusen oder Ratten mit mRNA, die für ein SARS-Cov-2-Spike-Protein gemäß der Erfindung kodiert
  • In dieser Studie sollte festgestellt werden, ob Impfungen mit mRNA-Impfstoffen, die für SARS-CoV-2-Varianten kodieren, eine Immunogenität mit kreuzneutralisierender Kapazität induzieren.
  • Die Herstellung und Reinigung von LNP-formulierten mRNA-Impfstoffen erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.
  • Impfung:
  • Weibliche BALB/c-Mäuse (6-8 Wochen alt) oder Ratten erhalten eine intramuskuläre Injektion (i.m.) mit mRNA-Impfstoffzusammensetzungen. Als Negativkontrolle wird eine Gruppe von Mäusen mit Puffer geimpft. Alle Tiere werden am Tag 0 und 21 geimpft. Am 14., 21. und 42. Tag wurden Blutproben entnommen, um die humorale Immunantwort zu bestimmen.
  • Bestimmung der lgG1- und IgG2-Spike-bindenden Antikörper-Titer mittels ELISA:
  • Anti-SARS-CoV-2-Spike-RBD-Protein-spezifische Bindungsantikörper, dargestellt als Endpunkttiter für IgG1 und IgG2a, werden in isolierten Seren bestimmt. Zur Beschichtung wird rekombinantes SARS-CoV-2-Spike-RBD-Protein oder rekombinantes SARS-CoV-2-Spike-Protein von Varianten verwendet. Die beschichteten Platten werden mit den entsprechenden Serumverdünnungen inkubiert, und die Bindung spezifischer Antikörper an RBD oder Spike-Protein wird mit einem biotinylierten Antikörper nachgewiesen.
  • Intrazelluläre Zytokinfärbung:
  • Splenozyten von geimpften Mäusen werden nach einem Standardprotokoll isoliert, das in der Fachwelt bekannt ist. Die isolierte Milz wird durch ein Zellsieb zerkleinert und in PBS/1 % FBS gewaschen, gefolgt von der Lyse der roten Blutkörperchen. Nach einem ausführlichen Waschschritt mit PBS/1 %FBS werden die Splenozyten in 96-Well-Platten ausgesät (2 x106 Zellen pro Well). Die Zellen werden mit einem Gemisch aus 2019-nCoV-Protein-spezifischen Peptidepitopen (5 µg/ml jedes Peptids) in Gegenwart von 2,5 µg/ml eines Anti-CD28-Antikörpers (BD Biosciences) für 6 Stunden bei 37 °C in Gegenwart eines Proteintransportinhibitors stimuliert. Nach der Stimulation werden die Zellen gewaschen und mit dem Cytofix/Cytoperm-Reagenz (BD Biosciences) gemäß den Anweisungen des Herstellers auf intrazelluläre Zytokine angefärbt. Die folgenden Antikörper werden für die Färbung verwendet: Thy1.2-FITC (1:200), CD8-APC-H7 (1:100), TNF-PE (1:100), IFNγ-APC (1:100) (eBioscience), CD4-BD Horizon V450 (1:200) (BD Biosciences) und Inkubation mit 1:100 verdünntem Fcγ-Block. Aqua Dye wird zur Unterscheidung zwischen lebenden und toten Zellen verwendet (Invitrogen). Die Zellen werden mit einem Canto II-Durchflusszytometer (Beckton Dickinson) erfasst. Die Durchflusszytometriedaten werden mit dem Softwarepaket FlowJo (Tree Star, Inc.) analysiert.
  • Bestimmung der virusneutralisierenden Antikörpertiter (VNT)
  • Für die Analyse der virusneutralisierenden Titer (VNTs) von Ratten- oder Mäuseseren werden serielle Verdünnungen hitzeinaktivierter Seren (56°C für 30 min) mit 100 TCID50 von SARS-CoV-2 inkubiert, die in doppelter Verdünnung mit einer Anfangsverdünnung von 1:10, gefolgt von seriellen Verdünnungen im Verhältnis 1:2, getestet werden.
  • Zur Bestimmung des Ausmaßes der Antikörperreaktionen kann die folgende Liste verschiedener Virusstämme herangezogen werden:
    • • angestammtes SARS-CoV-2: Stamm 2019-nCov/ltalien-INMI1, Klade V (Wildtyp Wuhan-Stamm-ähnlich) (angestammt)
    • • SARS CoV-2 Isolat SARS-CoV-2/Huma n/ITA/PAVIA1073 4/2020, Klade G, D614G (D614G)
    • • B.1.1.7 SARS-CoV-2-Variante: der von VisMederi Research isolierte menschliche Tupferstamm 14484, der im Vergleich zum Stammvirus die folgenden Mutationen aufweist: N501Y, A570D, T572I, D614G, P681H, T716I, S735L, S982A, D1118H. Bemerkenswert ist, dass diese Mutationen von der Konsenssequenz der Variante4 abweichen, d.h. die Deletionen dH69/V70 und dY144 fehlen und T572I und S735L zusätzliche Mutationen darstellen (alpha)
    • • B.1.351 Variante SARS-CoV-2: Stamm hCoV-19/Niederlande/NoordHolland_10159/2021, südafrikanische Variante, nextstrain clade 20H, Linie B.1.351 geliefert von der EVAg (beta)
    • • B.1.617.2 Variante SARS-CoV-2: hCoV-19/Frankreich/IDF-APHP-HEGP-20-23-2131905084/2021|EPI_ISL_2029113|2021-04-27, mit den folgenden Mutationen: T19R E156G d157F d158R L452R T478K D614G P681R D950N (delta)
    • • P.1 Variante SARS-CoV-2 Stamm: PG_253, isoliert von der Universität Siena, mit den folgenden Mutationen: L18F T20N P26S D138Y R190S K417T E484K N501Y D614G H655Y T1027I und V1176F (gamma/P1)
    • • BA.1 Variante SARS-CoV-2: B.1.1.529 Omicron-Variante Los: MR_SARSCOV2_ Omikronvariante_Schwabisolierung_040122_C4 (Omikron)
    • • BA-5-Variantenstamm
    • • BQ.1.1-Variante
    • • BQ.1.2-Variante
    • • BQ.1.18-Variante
    • • XBB.1-Variante
    • • XBB.1.5-Variante
    • • XBB.1.16-Variante
    • • XBB.1.16.1-Variante
    • • XBB.1.17.1-Variante
    • • XBB.1.22-Variante
    • • XBB.2.3-Variante
    • • XBB.2.3.1-Variante
    • • XBB.2.3.2-Variante
    • • XAY-2-Variante
    • • FD2-Variante
    • • XBC.1-Variante
    • • XBC.2-Variante
    • • XBF-Variante
    • • CM.2-Variante
    • • BN.1-Variante
    • • BF.5-Variante
    • • BA.2.75-Variante
    • • BA.2.75.1-Variante
    • • BA.2.75.2-Variante
    • • BM1.1-Variante
    • • BM.1.1.1-Variante
    • • CA.1-Variante
    • • BU.1-Variante
    • • BJ.1-Variante
    • • BJ.1.v1-Variante
    • • BF.7-Variante
    • • BF.7.14-Variante
    • • CH.1.1-Variante
    • • CH.1.1.1-Variante
    • • CH.1.1.2-Variante
    • • DU.1-Variante
    • • EG.1-Variante
    • • EU.1.1-Variante
    • • FK.1-Variante
    • • XBC.1.6-Variante
    • • EG.5.1-Variante
    • • EG.5/FE.1-Variante
    • • XBB.2.3.3-Variante
    • • XBB.2.4-Variante
    • • GB.1-Variante
    • • FL.1/FL.1.3-Variante
    • • FV.1-Variante
    • • XBB.1.16.6-Variante
    • • XBB.1.19.1-Variante
    • • XBB.1.22.1-Variante
    • • EL.1-Variante
    • • XAY-1.1.1-Variante
    • • XBB.1.5.44-Variante
    • • Weitere neu auftretende Variantenstämme.
  • Das Virus wird 1 Stunde lang bei 37 °C inkubiert. Jede Platte enthält eine eigene Reihe (8 Vertiefungen) für die Zellkontrolle, die nur Zellen und Medium enthält, und eine eigene Reihe für die Viruskontrolle, die nur Zellen und Virus enthält. Die Quantifizierung des infektiösen Virus erfolgt nach Inkubation von 100 µl Virus-Serum-Gemisch mit einer konfluenten Schicht von Vero E6-Zellen (ATCC, Kat. 1586), gefolgt von einer dreitägigen (abgestammtes SARS-CoV-2 und D614G) bzw. viertägigen (SARS-CoV-2 B.1.351, B.1.1.7, B.1.617.2, P.1 und BA.1) Inkubation bei 37 °C und einer mikroskopischen Bewertung der CPE-Bildung. Bei jedem Lauf wird eine Rücktitration durchgeführt, um den korrekten TCID50-Bereich der Virusarbeitslösung zu überprüfen. VN-Titer werden nach der von Reed & Muench beschriebenen Methode berechnet. Wenn keine Neutralisierung beobachtet wird (MNt <10), wird ein willkürlicher Wert von 5 angegeben.
  • Beispiel 3: Impfung von Mäusen mit mRNA-Impfstoffen, die SARS-CoV-2-Varianten kodieren
  • Im Rahmen dieser Studie kann festgestellt werden, ob die Impfung mit mRNA-Impfstoffen, die für SARS-CoV-2-Varianten kodieren, Immunogenität mit kreuzneutralisierender Kapazität induziert.
  • Die Herstellung und Reinigung von LNP-formulierten mRNA-Impfstoffen erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.
  • Impfung:
  • Den Mäusen werden intramuskulär (i.m.) mRNA-Impfstoffzusammensetzungen in den in Tabelle 4 angegebenen Dosen injiziert. Als Negativkontrolle wird eine Gruppe von Mäusen mit Puffer geimpft (Gruppe 1). Alle Tiere werden an Tag 0 und Tag 21 geimpft. Blutproben werden an Tag 0, Tag 14, Tag 21 und Tag 42 zur Bestimmung der Antikörpertiter entnommen. Tabelle 4: Impfschema
    Gruppe Tiere mRNA Dosis Impfplan Isolierung von Serum
    1 N = 8 Negative Kontrolle: 0,9 % NaCl -
    2 R9709 (Vorfahren) 1 µg
    3 RNA-Konstrukt gemäß Tabelle 3
    4 RNA-Konstrukt gemäß Tabelle 3 D0
    5 Balb/c weiblich RNA-Konstrukt gemäß Tabelle 3 D0 D14
    6 RNA-Konstrukt gemäß Tabelle 3 D21 D21
    7 RNA-Konstrukt gemäß Tabelle 3 D42
    8 RNA-Konstrukt gemäß Tabelle 3
    9 RNA-Konstrukt gemäß Tabelle 3
  • Die Bestimmung der VNTs mit homologen und heterologen Varianten und die T-Zell-Analyse durch intrazelluläre Zytokinfärbung (ICS) werden wie in Beispiel 2 beschrieben durchgeführt. Weitere Konstrukte, die SARS-CoV-2-Spike-Proteine gemäß der Erfindung kodieren, können in ähnlicher Weise getestet werden.
  • Beispiel 4: Challenge-Studien an k18-hACE2-Mäusen oder Hamstern
  • Um die Schutzwirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen oder Impfstoffe zu bestimmen, können Provokationsstudien an h18-hACE2-Mäusen oder an Hamstern gemäß den allgemeinen Verfahren durchgeführt werden, die z. B. in PCT Pub. Nrn. WO2021/156267 und WO2022/137133 , deren vollständige Offenlegungen hier durch Bezugnahme aufgenommen werden.
  • Beispiel 5
  • Zum Nachweis der Sicherheit und Wirksamkeit bzw. Nichtunterlegenheit der mRNA-Impfstoffzusammensetzung(en) wird eine klinische Prüfung (Phase I) eingeleitet. In der klinischen Studie wird einer Kohorte menschlicher Freiwilliger intramuskulär mRNA injiziert, die eine Variante des SARS-CoV-2-Spike-Proteins kodiert, die in erfindungsgemäßen LNPs formuliert ist. Um das Sicherheitsprofil der erfindungsgemäßen Impfstoffzusammensetzungen zu bewerten, werden die Probanden nach der Verabreichung überwacht (Vitalparameter, Bewertung der Verträglichkeit an der Impfstelle, hämatologische Analysen). Die Wirksamkeit der Immunisierung wird durch die Bestimmung von virusneutralisierenden Titern (VNT) in Seren von geimpften Personen analysiert. Blutproben werden am Tag 0 als Ausgangswert und nach Abschluss der Impfung entnommen. Die Seren werden auf virusneutralisierende Antikörper untersucht.
  • Beispiel 6: Impfung von Mäusen mit mRNA-Impfstoffen, die SARS-CoV-2-Varianten kodieren
  • Ziel dieser Studie war es, festzustellen, wie immunologisch widerstandsfähig die von BA.2 und BA.5 abgeleiteten Sublinien im Vergleich zu Omicron BA.5 sind.
  • Die Herstellung und Reinigung von LNP-formulierten mRNA-Impfstoffen erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.
  • Impfung:
  • Die Mäuse erhielten intramuskuläre Injektionen (i.m.) mit mRNA-Impfstoffzusammensetzungen und Dosen wie in Tabelle 5 angegeben. Als negative Kontrolle wurde eine Gruppe von Mäusen mit Puffer geimpft (Gruppe 1?). Alle Tiere wurden am Tag 0 und am Tag 28 geimpft. Blutproben wurden um 18 Uhr, am Tag 28 und am Tag 42 entnommen, um die ACE2-Bindungshemmung durch neutralisierende Antikörper in einem ACE2-Bindungshemmungstest zu bestimmen.
  • Methodik des ACE2-Bindungshemmungstests
  • Der ACE2-Bindungshemmungstest basierte auf einem zuvor veröffentlichten multiplexen kompetitiven Bindungstest, der von Junker et al. (COVID-19-Patientenserum hemmt die ACE2-RBD-Bindung für verschiedene SARS-CoV-2-RBD-Mutanten weniger stark. Sci Rep 2022, 12, 7168). Für jede Variante wurde die ACE2-Bindungshemmung als Prozentsatz berechnet, wobei 100 % auf eine maximale ACE2-Bindungshemmung und 0 % auf keine ACE2-Bindungshemmung hinweisen. Die ACE2-Bindungshemmung wurde gegenüber RBDs der folgenden SARS-CoV-2-Stämme/Varianten getestet: angestammt, alpha, beta, gamma, delta, BA.1+3 mut, BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.5, BA.2.75, BA.2.75.2, BF.7, XBB.1, BQ.1.1, lambda, mu, A23.1, epsilon, kappa, eta/iota, theta/zeta. Tabelle 5: Impfschema
    Gruppe Tiere mRNA (Verweis auf Tabelle 3) Dosis Impfplan Isolierung von Serum Ex vivo
    N =5
    1 Balb/c weiblich NaCl -
    2 N =11 R11506 (BA.5) 0,25 µg 18h
    3 R11803 (BA.2.75) D0 D28 D42
    4 R11804 (BA.2.75.1) D28 D42
    5 Balb/c weiblich R11802 (BA.2.75.2)
    6 R11806 (BF7)
    7 R 11805 (BQ.1.1)
    8 R11820 (XBB.1)
  • Die T-Zell-Analyse mittels intrazellulärer Zytokinfärbung (ICS) (mit SARS-CoV-2 omicron BA.5 oder SARS-CoV-2 angestammte Peptid-Bibliotheken) wurde wie in Beispiel 2 beschrieben durchgeführt. Weitere Konstrukte, die SARS-CoV-2-Spike-Proteine gemäß der Erfindung kodieren, können in ähnlicher Weise getestet werden.
  • Ergebnisse
  • Wie aus Tabelle 6 und 7 ersichtlich, induzierten die LNP-formulierten mRNA-Impfstoffzusammensetzungen homologe und heterologe neutralisierende Reaktionen auf mehrere immunvermeidende SARS-CoV-2-Varianten. Wie in Tabelle 6 unten zu sehen ist, löst der BF.7-Impfstoff z. B. bereits an d28 starke homologe und heterologe neutralisierende Reaktionen gegen BQ.1.1, BA.4 und BA.5 aus. BF.7- und BQ.1.1-Impfstoffe auch bei d42 starke homologe Neutralisierungsreaktionen auslösen, waren sie auch in der Lage, ihre jeweiligen RBDs und BA.4/5 RBDs kreuzneutralisieren (siehe Tabelle 7 unten). BF.7 und BQ.1.1 boten auch gute Querneutralisierungsfähigkeiten gegenüber BA.2.75, BA.2 und BA.2.12.1 RBDs bei d42 (siehe Tabelle 7 unten). Der Impfstoff BA.2.75 könnte die RBDs BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.5, BA.2.75, BA.2.75.2, BF.7 und BQ.1.1 kreuzneutralisieren (siehe Tabellen 6 und 7 unten). Tabelle 6: Test zur Bindungshemmung bei d28 (0,25-µg-Dosis)
    BA.5 BA.2.75 BA.2.75.1 BA.2.75.2 BF.7 BQ.1.1 XBB.1 Puffer
    WT 22,21 22,10 22,35 23,47 20,76 18,54 17,57 19,56
    alpha 25,59 26,75 26,38 27,21 25,11 23,27 22,05 24,25
    beta 17,20 22,69 18,85 20,84 16,10 16,00 14,80 16,69
    gamma 14,48 19,82 14,96 16,99 17,85 18,36 15,54 15,46
    delta 23,71 23,58 24,46 24,66 22,53 19,46 19,13 20,05
    BA.1+3 mut 21,42 22,16 14,14 19,20 20,95 12,05 8,20 10,13
    BA.1 28,19 29,57 19,96 24,96 33,08 21,21 15,65 15,51
    BA.2 32,28 37,53 18,01 28,74 50,37 23,11 16,11 14,51
    BA.1.12.1 23,35 23,91 8,33 16,36 38,64 12,76 6,70 6,72
    BA.4 40,48 29,65 14,00 22,61 60,65 36,06 15,33 10,10
    BA.5 33,81 21,96 8,46 16,44 54,98 30,36 10,53 5,78
    BA.2.75 23,88 29,87 10,36 19,09 30,06 17,43 10,95 9,72
    BA.2.75.2 23,24 21,70 10,15 21,52 25,18 12,71 10,83 5,55
    BF.7 38,17 27,51 12,11 22,85 56,15 33,83 12,22 7,50
    XBB.1 5,52 5,43 1,60 9,43 2,30 2,68 7,20 0,23
    BQ.1.1 39,64 31,66 17,68 27,36 59,19 39,44 19,72 14,96
    lambda 6,22 9,88 9,03 10,82 5,82 5,55 4,73 5,73
    mu 4,70 10,43 7,43 10,04 5,93 6,21 6,33 7,47
    A23.1 3,59 6,60 5,70 7,50 7,57 5,97 5,40 5,79
    epsilon 5,38 7,39 7,74 8,57 9,63 6,47 6,30 7,60
    kappa 4,24 13,76 5,59 7,56 7,81 4,17 2,22 4,05
    etaliota 4,73 12,60 7,77 10,99 5,40 5,30 5,71 5,80
    theta/zeta 1,58 6,55 5,03 6,96 0,95 1,48 1,36 1,47
    Tabelle 7: Test zur Bindungshemmung bei d42 (0,25-µg-Dosis)
    BA.5 BA.2.75 BA.2.75.1 BA.2.75.2 BF.7 BQ.1.1 XBB.1 Puffer
    WT 1,71 14,82 0,16 2,76 9,94 6,25 1,48 0,51
    alpha 3,78 15,44 1,65 2,15 8,71 6,22 2,26 0,94
    beta 1,03 18,79 0,13 0,65 3,76 2,85 0,54 0,24
    gamma 2,78 22,30 0,27 3,08 8,19 7,10 2,98 0,20
    delta 3,05 17,07 1,30 1,59 10,52 6,90 1,51 0,98
    BA.1+3 mut 9,17 24,47 0,00 11,80 17,75 9,83 0,00 0,00
    BA.1 12,40 32,20 0,04 14,55 27,81 13,57 0,36 0,00
    BA.2 27,79 53,45 1,34 30,43 48,16 27,66 0,98 0,00
    BA.2.12.1 20,96 43,32 0,00 19,67 38,76 20,64 0,99 0,00
    BA.4 42,11 43,82 0,19 24,60 67,93 55,23 3,06 0,00
    BA.5 35,61 38,90 0,10 18,54 62,89 50,07 1,54 0,00
    BA.2.75 18,39 45,47 0,00 23,70 35,29 22,83 0,19 0,00
    BA.2.75.2 23,01 35,86 0,09 37,46 43,37 26,75 5,38 0,00
    BF.7 39,41 41,47 0,00 23,10 65,30 53,11 1,17 0,00
    XBB.1 7,21 13,96 0,00 16,38 10,00 9,04 17,42 0,00
    BQ.1.1 40,50 47,25 3,15 27,52 67,86 56,37 5,98 0,72
    lambda 1,69 16,03 0,13 1,15 5,50 6,96 2,40 1,44
    mu 1,80 14,83 0,10 1,59 3,02 2,49 0,07 0,95
    A23.1 2,69 16,73 0,82 3,77 11,47 8,96 2,19 1,59
    epsilon 2,53 13,96 0,79 1,42 8,08 5,35 0,62 0,52
    kappa 5,49 30,17 1,54 4,09 15,46 11,71 0,23 0,35
    etaliota 2,13 20,72 0,19 3,92 9,13 7,41 1,23 1,24
    theta/zeta 0,78 13,10 0,36 0,67 2,83 2,73 0,18 0,42
  • Beispiel 7: Impfung von Ratten mit mRNA-Impfstoffen, die SARS-CoV-2-Varianten kodieren
  • Ziel der Studie war es, festzustellen, wie immunogen ein XBB.1-basierter Impfstoff ist und ob XBB.1-basierte und XBB.1.5-basierte Impfstoffe ähnlich immunogen und kreuzneutralisierend gegenüber anderen SARS-CoV-2-Varianten sind.
  • Die Herstellung und Reinigung von LNP-formulierten mRNA-Impfstoffen erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.
  • Impfung:
  • Den Ratten wurden intramuskulär (i.m.) mRNA-Impfstoffzusammensetzungen (1-Methylpseudouridin) in den in Tabelle 8 angegebenen Dosen injiziert. Als negative Kontrolle wurde eine Gruppe von Ratten mit Puffer geimpft (Gruppe 1). Alle Tiere wurden an Tag 0 und Tag 21 geimpft. Zur Bestimmung der ACE2-Bindungshemmung in einem ACE2-Bindungshemmungstest wurden um 14 Uhr, am Tag 14, am Tag 21 und am Tag 42 Blutproben entnommen. Tabelle 8: Impfschema
    Gruppe Tiere Impfstoffe Dosis Impfplan Isolierung von Serum
    Wistar
    1 Weibchen Puffer (NaCl)
    N = 6 14h
    2 Wistar Weiblich R11506 (BA.5) 2 µg D0 D14
    3 R11805 (BQ.1.1) D21 D21
    4 R11820 (XBB.1) D42
    5 N = 8 R12018 (XBB.1.5)
    6 R12036 (CH.1.1)
  • Weitere Konstrukte, die SARS-CoV-2-Spike-Proteine gemäß der Erfindung kodieren, können in ähnlicher Weise getestet werden.
  • Die Methodik des ACE2-Bindungshemmungstests wird entsprechend dem Beispiel 6 durchgeführt.
  • Bestimmung der virusneutralisierenden Antikörpertiter (VNT)
  • Die Seren der Gruppen 2, 4 und 5 wurden auf ihre Virusneutralisierungskapazität untersucht. Daher wurden serielle Verdünnungen von hitzeinaktivierten Seren (56°C für 30 min) mit 100 TCID50 von SARS-CoV-2 BA.5, XBB.1 oder XBB.1.5.6 in doppelter Verdünnung mit einer Anfangsverdünnung von 1:10, gefolgt von seriellen Verdünnungen von 1:2, inkubiert.
  • Das Virus wurde für 1 Stunde bei 37 °C inkubiert. Jede Platte enthielt eine eigene Reihe (8 Vertiefungen) für die Zellkontrolle, die nur Zellen und Medium enthielt, und eine eigene Reihe für die Viruskontrolle, die nur Zellen und Virus enthielt. Das infektiöse Virus wurde nach Inkubation von 100 µl Virus-Serum-Gemisch mit einer konfluenten Schicht von Vero E6-Zellen (ATCC, Kat. 1586) und anschließender 4-tägiger Inkubation (SARS-CoV-2 BA.5, XBB.1 oder XBB. 1.5.6) bei 37 °C und mikroskopischer Auswertung für die CPE-Bildung quantifiziert. Für jeden Lauf wurde eine Rücktitration durchgeführt, um den korrekten TCID50-Bereich der Virusarbeitslösung zu überprüfen. VN-Titer wurden nach der von Reed & Muench beschriebenen Methode berechnet. Wenn keine Neutralisierung beobachtet wurde (MNt <10), wird ein willkürlicher Wert von 5 angegeben.
  • XBB.1.5.6 unterscheidet sich von XBB.1.5 durch zwei Mutationen im Spike-Protein, d. h. A678Y und V948I. Beide Mutationen befinden sich im S2-Teil des Proteins. Sie sind keine direkten Ziele für neutralisierende Antikörper, können aber Faktoren wie die Proteinstabilität oder - konformation beeinflussen. Obwohl die Titer der neutralisierenden Antikörper gegen XBB.1.5.6 und XBB.1.5. variieren können, ist es wahrscheinlich, dass die Titer insgesamt vergleichbar sind.
  • Ergebnisse:
  • Wie in den Tabellen 9, 10 und 11 zu sehen ist, bewirkten sowohl XBB.1 als auch XBB.1.5 eine wirksame Kreuzneutralisierung gegenüber BF.7, BQ.1.1 bei d14, d21 bzw. d42. XBB.1 und XBB.1.5 zeigten eine signifikante (Kreuz-)Neutralisierung gegen ihre jeweiligen RBDs (siehe Tabellen 9, 10 und 11). Tabelle 9: Bindungshemmungstest bei d14 (2-µg-Dosis)
    Puffer BA.5 BQ.1.1 XBB.1 XBB.1.5 CH.1.1 Pos Ktrl
    WT 5,3 9,6 12,9 10,4 13,6 14,9 98,99
    alpha 6,8 9,8 11,9 10,5 13,5 13,3 97,63
    beta 3,5 6,9 10,0 6,0 8,8 8,5 97,99
    gamma 3,6 8,0 11,4 6,9 9,7 9,3 97,49
    delta 4,5 9,1 13,3 8,4 12,3 14,5 98,48
    BA.1+3 mut 0,5 4,5 13,1 5,3 16,8 18,7 96,73
    BA.1 0,4 5,8 11,7 4,6 12,6 15,7 94,87
    BA.2 0,0 14,7 22,0 16,7 27,3 26,6 96,47
    BA.2.12.1 0,2 18,8 29,2 21,1 32,4 34,9 97,20
    BA.4 0,0 27,5 45,5 19,7 28,7 33,9 88,53
    BA.5 0,1 28,3 43,8 19,9 29,5 33,7 87,18
    BA.2.75 1,6 11,7 21,6 17,9 26,4 27,7 93,54
    BA.2.75.2 0,0 9,2 16,3 16,8 28,6 27,0 85,08
    BF.7 9,0 42,2 61,6 36,3 46,2 49,1 93,28
    BQ.1.1 1,8 27,6 54,8 28,4 37,6 42,9 85,52
    XBB.1 0,1 6,6 20,3 34,6 49,1 25,4 69,08
    XBB.1.5 1,6 17,2 31,4 38,6 53,2 34,6 72,82
    Tabelle 10: Bindungshemmungstest bei d21 (2-µg-Dosis)
    Puffer BA.5 BQ.1.1 XBB.1 XBB.1.5 CH.1.1 Pos Ktrl
    WT 2,8 6,6 8,8 7,8 11,8 13,4 99,10
    alpha 3,3 5,8 6,1 6,8 10,9 10,0 97,90
    beta 0,4 3,6 3,8 3,9 6,8 7,1 98,17
    gamma 2,5 6,4 7,7 6,5 10,3 9,9 97,81
    delta 2,6 6,2 9,9 7,1 11,6 13,5 98,69
    BA.1+3 mut 0,0 1,3 8,0 3,0 12,5 13,8 97,03
    BA.1 0,0 2,6 7,9 1,6 8,4 10,9 94,95
    BA.2 0,0 11,8 18,7 13,1 22,4 20,3 96,91
    BA.2.12.1 0,0 15,5 24,0 16,9 28,2 30,8 97,48
    BA.4 0,0 26,1 42,8 18,1 27,5 32,3 89,42
    BA.5 0,0 24,7 39,2 15,3 25,1 29,6 88,47
    BA.2.75 0,0 8,1 17,4 14,8 23,2 23,2 94,37
    BA.2.75.2 0,0 8,0 18,3 17,2 29,6 26,9 86,45
    BF.7 6,2 38,9 57,5 32,9 42,7 46,5 93,62
    BQ.1.1 0,0 25,1 51,1 25,0 34,6 40,2 86,20
    XBB.1 0,0 3,6 22,6 33,1 48,3 27,1 71,60
    XBB.1.5 0,3 12,3 28,9 34,1 48,9 30,8 70,94
    Tabelle 11: Bindungshemmungstest bei d42 (2-µg-Dosis)
    Puffer BA.5 BQ.1.1 XBB.1 XBB.1.5 CH.1.1 Pos Ktrl
    WT 2,3 35,0 46,6 27,2 40,5 48,3 97,20
    alpha 0,4 25,8 32,5 17,2 33,3 36,6 93,59
    beta 0,2 30,4 30,1 14,0 33,9 36,5 94,07
    gamma 1,3 32,9 33,9 17,4 38,3 39,2 92,70
    delta 0,6 36,2 47,7 17,8 36,6 45,2 95,63
    BA.1+3 mut 0,0 33,3 60,8 32,9 57,6 56,4 90,77
    BA.1 0,0 41,2 59,0 21,7 45,1 42,5 84,87
    BA.2 0,0 63,6 77,6 60,6 78,5 62,5 89,75
    BA.2.12.1 0,0 70,2 80,3 65,3 81,4 68,5 91,64
    BA.4 0,0 83,7 89,5 67,9 82,0 76,8 74,26
    BA.5 0,0 80,8 87,0 62,5 79,3 72,8 70,87
    BA.2.75 0,0 46,2 68,4 54,9 74,2 63,1 82,64
    BA.2.75.2 0,0 59,3 79,5 72,5 87,4 78,2 70,19
    BF.7 2,7 86,8 92,5 74,9 87,5 83,8 81,47
    BQ.1.1 0,1 79,8 91,7 73,1 85,9 83,1 69,04
    XBB.1 0,0 53,5 78,7 85,0 91,4 74,9 51,08
    XBB.1.5 0,1 57,5 79,4 82,3 93,5 74,7 52,53
  • Wie aus den Tabellen 9, 10 und 11 hervorgeht, zeigte BQ.1.1 eine starke Kreuzneutralisierung gegen BA.4/5 RBDs sowie BA.2, BA.2.75, BA.2.75.2, BA.2.12.1 RBDs nach zwei Immunisierungen am Tag 42, was die Ergebnisse von Beispiel 6 weiter bestätigt. Darüber hinaus erwies sich BQ.1.1 bei d42 als signifikante Kreuzneutralisierungsaktivität gegen BF.7, XBB.1 und XBB.1.5 (siehe Tabelle 11).
  • Schließlich induzierten BA.5 und XBB.1.5, wie in dargestellt, vergleichbare VNTs gegen den SARS-CoV-2 Omicron BA.5 Stamm. Dieses Ergebnis zeigt, dass XBB.1.5 eine gute Kreuzneutralisierung von SARS-CoV-2 Omicron BA.5 bietet. zeigt auch, dass XBB.1.5 den SARS-CoV-2-Stamm XBB.1.5.6 im Vergleich zu Omicron BA.5 besser neutralisiert.
  • Die zeigen funktionelle Antikörperreaktionen (VNTs) in Ratten-Seren, die mit einer XBB.1- oder XBB. 1.5-basierten mRNA-Impfstoffzusammensetzung gegen Omicron BA.5 ( ), gegen XBB.1.5.6 ( ) und gegen Omicron XBB.1 ( ) geimpft wurden. Der auf XBB.1.5 basierende Impfstoff induzierte höhere VNTs als der auf XBB.1 basierende Impfstoff, sogar gegen die heterologe SARS-CoV-2-Variante XBB.1 (siehe ).
  • Beispiel 8: Impfung von Mäusen mit mRNA-Impfstoffen, die SARS-CoV-2-Varianten kodieren
  • Ziel dieser Studie war es, die Immunogenität des Impfstoffs auf XBB.1.5-Basis bei Mäusen in einer Dosis-Wirkungs-Studie zu untersuchen.
  • Die Herstellung und Reinigung von LNP-formulierten mRNA-Impfstoffen erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.
  • Impfung:
  • Die Mäuse erhielten intramuskuläre Injektionen (i.m.) mit mRNA-Impfstoffzusammensetzungen und -dosen wie in Tabelle 12 angegeben. Als Negativkontrolle wird eine Gruppe von Mäusen mit Puffer geimpft (Gruppe 4). Alle Tiere wurden am Tag 0 und am Tag 28 geimpft. Am 28. und 42. Tag wurden Blutproben für die Bestimmung der Antikörpertiter entnommen. Zur Analyse der T-Zell-Reaktionen wurden Splenozyten nach einem bekannten Standardprotokoll isoliert (siehe Beispiel 2). Tabelle 12: Impfschema
    Gruppe Tiere mRNA Dosis Impfplan Sammlung von Proben
    Serum Splenozyten
    1 N = 16 Balb/c weiblich R12018 (XBB.1.5) 0,3 µg, 2 0 µl Tag 0 d28, d42 d42
    2 R12018 (XBB.1.5) 0,45 µg, 20µl
    3 R12018 (XBB.1.5) 0,675 µg, 20 µl Tag 28
    4 N = 8 Balb/c weiblich 0,9 % NaCl --, 20µl
  • Bestimmung der virusneutralisierenden Antikörpertiter (VNT)
  • Für die Analyse der virusneutralisierenden Titer (VNTs) von Mäuseseren wurden serielle Verdünnungen hitzeinaktivierter Seren (56°C für 30 min) mit 100 TCID50 von SARS-CoV-2 XBB.1.5.6 inkubiert, die in doppelter Verdünnung mit einer Anfangsverdünnung von 1:10, gefolgt von seriellen Verdünnungen von 1:2, getestet wurden.
  • Das Virus wurde für 1 Stunde bei 37 °C inkubiert. Jede Platte enthielt eine eigene Reihe (8 Vertiefungen) für die Zellkontrolle, die nur Zellen und Medium enthielt, und eine eigene Reihe für die Viruskontrolle, die nur Zellen und Virus enthielt. Die Quantifizierung des infektiösen Virus erfolgte nach Inkubation von 100 µl Virus-Serum-Gemisch mit einer konfluenten Schicht von Vero E6-Zellen (ATCC, Kat. 1586), gefolgt von einer 4-tägigen Inkubation (SARS-CoV-2 XBB.1.5.6) bei 37°C und einer mikroskopischen Bewertung der CPE-Bildung. Für jeden Lauf wurde eine Rücktitration durchgeführt, um den korrekten TCID50-Bereich der Virusarbeitslösung zu überprüfen. VN-Titer wurden nach der von Reed & Muench beschriebenen Methode berechnet. Wenn keine Neutralisierung beobachtet wurde (MNt <10), wird ein willkürlicher Wert von 5 angegeben.
  • XBB.1.5.6 unterscheidet sich von XBB.1.5 durch zwei Mutationen im Spike-Protein, d. h. A678Y und V948I. Beide Mutationen befinden sich im S2-Teil des Proteins. Sie sind keine direkten Ziele für neutralisierende Antikörper, können aber Faktoren wie die Proteinstabilität oder - konformation beeinflussen. Obwohl die Titer der neutralisierenden Antikörper gegen XBB.1.5.6 und XBB.1.5. variieren können, ist es wahrscheinlich, dass die Titer insgesamt vergleichbar sind.
  • Ergebnisse:
  • Wie in dargestellt, wurden robuste virusneutralisierende Titer (VNTs) gegen die SARS-CoV-2-Variante XBB.1.5.6 dosisabhängig induziert. VNTs waren 28 Tage nach nur einer Injektion in allen Gruppen nachweisbar.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Claims (29)

  1. RNA, umfassend mindestens eine kodierende Sequenz, die mindestens ein SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein zu mindestens 95 % identisch ist mit der Aminosäuresequenz von SEQ-ID-NR.: 162 und umfasst die folgenden Aminosäuresubstitutionen oder -deletionen im Vergleich zu SEQ-ID-NR.: 1: K986P, V987P, T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144del, H146Q, Q183E, V213E, G252V, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486P, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H und N969K.
  2. RNA nach Anspruch 1, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein zu mindestens 98 % identisch ist mit der Aminosäuresequenz von SEQ-ID-NR.: 162.
  3. RNA nach Anspruch 2, wobei das SARS-CoV-2-Spike-Protein zu 100 % identisch ist mit der Aminosäuresequenz von SEQ-ID-NR.: 162.
  4. RNA nach Anspruch 1, wobei die RNA mindestens eine kodierende Sequenz umfasst, und wobei die mindestens eine kodierende Sequenz zu mindestens etwa 80 % identisch ist mit der Nukleinsäuresequenz von SEQ-ID-NR.: 168.
  5. RNA nach Anspruch 4, wobei die mindestens eine kodierende Sequenz zu mindestens etwa 90 % identisch ist mit der Nukleinsäuresequenz von SEQ-ID-NR.: 168.
  6. RNA nach Anspruch 1, wobei die RNA mindestens eine Poly(A)-Sequenz mit 30 bis 200 Adenosin-Nukleotiden umfasst.
  7. RNA nach Anspruch 6, wobei sich die 30 bis 200 Adenosin-Nukleotide am 3'-Terminus der RNA befinden.
  8. RNA nach Anspruch 7, wobei die mindestens eine Poly(A)-Sequenz durch einen Linker mit nicht mehr als 2 aufeinanderfolgenden Adenosin-Nukleotiden unterbrochen ist.
  9. RNA nach Anspruch 6, wobei der G/C-Gehalt der mindestens einen kodierenden Sequenz mindestens etwa 55 % beträgt.
  10. RNA nach Anspruch 9, wobei die RNA eine 5'-Kappenstruktur umfasst, die eine m7G-Cap ist.
  11. RNA nach Anspruch 10, wobei die RNA eine 5'-m7G-Cap-Struktur umfasst, die eine Cap1-Struktur ist.
  12. Die RNA nach Anspruch 10, wobei die RNA mindestens eine heterologe 5'-UTR und/oder mindestens eine heterologe 3'-UTR umfasst.
  13. RNA nach Anspruch 12, wobei die RNA mindestens eine heterologe 5'-UTR-Sequenz umfasst, mit der SEQ-ID-NR.: 8 oder 10.
  14. RNA nach Anspruch 12, wobei die RNA mindestens eine heterologe 5'-UTR-Sequenz umfasst, mit der SEQ-ID-NR.: 12 oder 14.
  15. RNA nach Anspruch 12, wobei die RNA mindestens eine heterologe 5'-UTR-Sequenz umfasst, mit der SEQ-ID-NR.: 4 oder 6.
  16. Die RNA nach Anspruch 12, wobei die RNA eine mRNA ist.
  17. Die RNA nach Anspruch 12, wobei die RNA eine oder mehrere 1-Methylpseudouridin-Substitutionen umfasst.
  18. RNA nach Anspruch 12, wobei die RNA eine gereinigte RNA ist, die durch RP-HPLC, Oligo d(T)-Reinigung und/oder TFF gereinigt wurde.
  19. RNA nach Anspruch 18, wobei die RNA eine gereinigte RNA ist, die durch TFF gereinigt wurde.
  20. Zusammensetzung, umfassend die RNA nach Anspruch 17 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei die RNA in einem Träger auf Lipidbasis eingekapselt ist, der Lipid-Nanopartikel (LNPs) umfasst.
  22. Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei der Träger auf Lipidbasis ein ionisierbares kationisches Lipid, ein Phospholipid, ein strukturelles Lipid und ein aggregationsreduzierendes Lipid umfasst.
  23. Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei der Träger auf Lipidbasis ein ionisierbares kationisches Lipid, 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (DSPC), Cholesterin und ein PEG-Lipid umfasst.
  24. Zusammensetzung nach Anspruch 23, wobei der Träger auf Lipidbasis 20-60 % ionisierbares kationisches Lipid, 5-25 % DSPC, 25-55% Cholesterin und 0,5-15 % PEG-Lipid umfasst.
  25. Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von COVID-19 bei einem Patienten, umfassend die Verabreichung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 24 an den Patienten.
  26. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Zusammensetzung durch intramuskuläre Injektion verabreicht wird.
  27. Verfahren nach Anspruch 26, wobei das Subjekt ein menschliches Subjekt ist.
  28. Verfahren nach Anspruch 27, wobei die Zusammensetzung etwa 1 µg bis etwa 50 µg der RNA umfasst.
  29. Impfstoffzusammensetzung, umfassend eine Einheitsdosis einer Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei die Einheitsdosis etwa 1 µg bis etwa 200 µg der RNA umfasst.
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