JP2016136946A - 2’−分枝ヌクレオシドおよびフラビウイルス科ウイルス突然変異 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2002年11月15日出願の米国特許仮出願第60/426,675号に対して優先権を主張するものである。前記仮出願の開示は、本明細書に参照として組込まれる。
(1)インターフェロン
インターフェロン(IFN)は、10年近くにわたって慢性肝炎の治療用に市販されている。IFNは、ウイルス感染に反応して免疫細胞が生産する糖蛋白である。IFNは、HCVを含む多くのウイルスのウイルス複製を阻害し、C型肝炎感染のために単独治療薬として使用された場合、検出不能レベルまで血清HCV−RNAを抑制する。加えて、IFNは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常にする。残念なことに、IFNの効果は一時的であり、HCVに慢性感染している患者の8%から9%にしか持続的な反応は生じない(Gary L.Davis.Gastroenterology 118:S104−S114,2000)。
Schering−Ploughは、HCVと共に患者に投与するためのRebetol(登録商標)カプセル(200mg)としてリバビリンを販売している。米国食品薬品局は、Scheringのアルファインターフェロン−2b製品Intron(登録商標)AおよびPEG−Intron(商標)と併用で慢性HCV感染を治療するRebetolカプセルを認可している。レベトールカプセルは、単独療法(すなわち、Intorn(登録商標)AまたはPEB−Intronに依存しない投与)用には認可されていないが、IntronAおよびPEG−Intronは、単独療法(すなわち、リバビリンなしでの投与)用に認可されている。Hoffman La Rocheは、欧州および米国においてCo−Pegasusという名でリバビリンを販売しており、これも、HCVの治療のためにインターフェロンと併用するためのものである。現在、HCV単独療法用にFDAの認可を受けている他のアルファインターフェロン製品には、Roferon−A(Hoffmann−La Roche)、Infergen(登録商標)(Intermune、正式にはAmgenの製品)およびWellferon(登録商標)(Wellcome Foundation)が挙げられる。HCV用に現在開発中のインターフェロン製品には、次のものが挙げられる:RocheによるRoferon−A(インターフェロンアルファ−2a)、RocheによるPEGASYS(ポリエチレングリコール化インターフェロンアルファ−2a)、InterMuneによるINFERGEN(インターフェロンアルファコン−1)、ViragenによるOMNIFERON(天然インターフェロン)、Human Genome SciencesによるALBUFERON、Ares−SeronoによるREBIF(インターフェロンベータ−1a)、BioMedicineによるOmega Interferon、Amarillo BiosciencesによるOral Interferon Alpha、およびInterMuneによるインターフェロンガンマ−1b。
2’−分枝ヌクレオシド、例えば下に示す2’−分枝ヌクレオシド、特に、2’−分枝ピリミジンヌクレオシド(化合物β−D−2’−CH3−リボCなど)または2’−分枝プリンヌクレオシド(化合物β−D−CH3−リボアデノシンまたはβ−2’−分枝リボ−6−N−メチルアミノアデノシンを含む)の長期使用は、フラビウイルス科ウイルスのRNAポリメラーゼ領域のドメインBの高保存配列XRXSGXXXT内においてセリンをコードしているヌクレオチド(図11)における突然変異を伴い、この突然変異に起因して、前記アミノ酸残基セリンが、別のアミノ酸、例えばトレオニンに変化する。このドメインは、HCVゲノムのNS5B領域ならびに他のフラビウイルスのゲノムにおいて見出させる。この領域は、ヘパシウイルスゲノム、ペスチウイルスゲノムおよびフラビウイルスゲノムすべての間で高度に保存されている(図11、Laiら,J Virol.1999,73,10129−36)。
R1、R2およびR3は、独立して、H、リン酸塩(一、二または三リン酸塩および安定化リン酸塩プロドラッグを含む);アシル(低級アシルを含む);アルキル(低級アルキルを含む);スルホン酸エステル(メタンスルホニルを含むアルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含む);フェニル基が本明細書で与えられるアリールの定義に記載されているような置換基1個以上により場合により置換されているベンジル;脂質(リン脂質を含む);アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはインビボ投与されたとき、R1、R2およびR3が独立してHまたはリン酸塩である化合物をもたらす医薬適合性の脱離基であり;
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル(低級アルキルを含む)、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2または−N(アシル)2であり;および
塩基は、本明細書でさらに説明するようなプリンまたはピリミジンである。)
ものまたはその医薬適合性のプロドラッグおよび/もしくは塩である。
塩基は、本明細書で定義するようなプリンまたはピリミジン塩基であり;
R1、R2およびR3は、独立して、H、リン酸塩(一、二または三リン酸塩および安定化リン酸塩を含む);直鎖、分枝鎖または環状アルキル(低級アルキルを含む);アシル(低級アシルを含む);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、スルホン酸エステル(メタンスルホニルを含むアルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含む);フェニル基が本明細書で与えるアリールの定義に記載されているような置換基1個以上により場合により置換されているベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、脂質(リン脂質を含む);アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはインビボ投与されたとき、R1、R2およびR3が独立してHまたはリン酸塩である化合物をもたらす医薬適合性の脱離基であり;
R6は、アルキル(低級アルキルおよびハロゲン化アルキルを含む)、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
R7は、水素、OR3、ヒドロキシ、アルキル(低級アルキルを含む)、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2またはCH2であり、
塩基は、本明細書でさらに説明するようなプリンまたはピリミジンである。)
のものまたはその医薬適合性のプロドラッグおよび/もしくは塩である。
塩基は、本明細書で定義するようなプリンまたはピリミジン塩基であり;
R6は、アルキル(低級アルキルおよびハロゲン化アルキルを含む)、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
R7は、OR2、ヒドロキシ、アルキル(低級アルキルを含む)、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、ハロ−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R9は、水素、OR3、ヒドロキシ、アルキル(低級アルキルを含む)、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
R10は、H、アルキル(低級アルキルを含む)、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり;
R1、R2およびR3は、独立して、H、リン酸塩(一、二または三リン酸塩および安定化リン酸塩を含む);直鎖、分枝鎖または環状アルキル(低級アルキルを含む);アシル(低級アシルを含む);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、スルホン酸エステル(メタンスルホニルを含むアルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含む);フェニル基が本明細書で与えるアリールの定義に記載されているような置換基1個以上により場合により置換されているベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、脂質(リン脂質を含む);アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはインビボ投与されたとき、R1、R2およびR3が独立してHまたはリン酸塩である化合物をもたらす医薬適合性の脱離基であり;
Xは、O、S、SO2またはCH2である。)
のものである。
(b)この患者の血液をアッセイして、野生型ウイルスから突然変異ウイルスへの血清変換ついて検査すること、
(c)場合により医薬適合性担体または希釈剤中の、インターフェロンの有効量を投与すること
を含む、フラビウイルス科ウイルスに感染している患者を治療するための方法。
(b)前記プローブを前記配列にハイブリダイズさせること、および
(c)前記プローブの前記配列へのハイブリダイゼーションを検出すること
を含む、β−D−2’−分枝ピリミジンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボC、またはβ−D−2’−CH3−リボCの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)またはβ−D−2’−分枝プリンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボAもしくはβ−D−2’−CH3−リボ−6−N−メチルアミノプリン、またはこの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)などの2’−分枝ヌクレオシドあるいはその医薬適合性の塩の有効量に対して耐性のフラビウイルス科ウイルスを含有すると推測されるサンプルをアッセイする方法。
(b)このプローブをその配列にハイブリダイズさせること、および
(c)BVDVのRNAポリメラーゼ領域の第1214位ヌクレオチドまたはHCVの第8443位ヌクレオチドにおけるシチジンへのこのプローブのハイブリダイゼーションを検出すること
を含む、β−D−2’−分枝ピリミジンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボC、またはβ−D−2’−CH3−リボCの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)またはβ−D−2’−分枝プリンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボAもしくはβ−D−2’−CH3−リボ−6−N−メチルアミノプリン、または3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)などの2’−分枝ヌクレオシドあるいはその医薬適合性の塩の有効量に対して耐性のフラビウイルス科ウイルスを含有すると推測されるサンプルをアッセイする方法。
(b)この患者からウイルスサンプルを得ること、
(c)このウイルスの複製適性を決定すること、
(d)このサンプルにおけるウイルスの複製適性が、野生型ウイルスの複製適性より低い(これは、β−D−2’−分枝ピリミジンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボC、またはβ−D−2’−CH3−リボCの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)またはβ−D−2’−分枝プリンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボAもしくはβ−D−2’−CH3−リボ−6−N−メチルアミノプリン、またはこの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)などの2’−分枝ヌクレオシドあるいはその医薬適合性の塩に対する耐性を示す。)かどうか決定すること、
(e)β−D−2’−分枝ピリミジンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボC、またはβ−D−2’−CH3−リボCの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)またはβ−D−2’−分枝プリンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボAもしくはβ−D−2’−CH3−リボ−6−N−メチルアミノプリン、またはこの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)などの2’−分枝ヌクレオシドあるいはその医薬適合性の塩に対して耐性である患者にインターフェロンの有効量を投与すること
を含む、フラビウイルス科ウイルスに感染している患者を治療するための方法。
(b)この患者からウイルス培養サンプルを得ること、
(c)このサンプルを培養し、このサンプルと野生型ウイルスの間でプラーク成長を比較すること、
(d)このサンプルのプラーク成長が、野生型のプラーク成長ようり小さい(これは、2’−分枝ヌクレオシドに対する耐性を示す。)かどうか決定すること、および
(e)β−D−2’−分枝ピリミジンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボC、またはβ−D−2’−CH3−リボCの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)またはβ−D−2’−分枝プリンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボAもしくはβ−D−2’−CH3−リボ−6−N−メチルアミノプリン、またはこの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)などの2’−分枝ヌクレオシドあるいはその医薬適合性の塩に対して耐性である患者にインターフェロンの有効量を投与すること
を含む、フラビウイルス科ウイルスに感染している患者を治療するための方法。
(b)フラビウイルス科ウイルスのRNAポリメラーゼ領域のドメインBの高保存コンセンサス配列XRXSGXXXT内においてセリンをコードしているコドン(図11)と相補的な配列を有する検出可能なオリゴヌクレオチドプローブとこのサンプルを接触させること、
(c)前記プローブを前記配列にハイブリダイズすること、および
(d)前記プローブの前記配列へのハイブリダイゼーションを検出して、β−D−2’−分枝ピリミジンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボC、またはβ−D−2’−CH3−リボCの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)またはβ−D−2’−分枝プリンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボAもしくはβ−D−2’−CH3−リボ−6−N−メチルアミノプリン、またはこの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)などの2’−分枝ヌクレオシドあるいはその医薬適合性の塩に対して耐性のフラビウイルス科ウイルスの存在を決定することを
を含む、患者体内の、β−D−2’−分枝ピリミジンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボC、またはβ−D−2’−CH3−リボCの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)またはβ−D−2’−分枝プリンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボAもしくはβ−D−2’−CH3−リボ−6−N−メチルアミノプリン、またはこの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)などの2’−分枝ヌクレオシドあるいはその医薬適合性の塩に対して耐性のフラビウイルス科ウイルスの存在を診断するための方法。
(b)BVDVのRNAポリメラーゼ領域の第1214位ヌクレオチドにおけるシチジンまたはHCVの第8443位ヌクレオチドにおけるシチジンに相補的な配列を有する検出可能なオリゴヌクレオチドプローブとこのサンプルを接触させること、
(c)前記プローブを前記配列にハイブリダイズさせること、および
(d)BVDVのRNAポリメラーゼ領域の第1214位ヌクレオチドまたはHCVの第8443位ヌクレオチドにおけるシチジンへのこのプローブのハイブリダイゼーションを検出して、β−D−2’−分枝ピリミジンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボC、またはβ−D−2’−CH3−リボCの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)またはβ−D−2’−分枝プリンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボAもしくはβ−D−2’−CH3−リボ−6−N−メチルアミノプリン、またはこの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)などの2’−分枝ヌクレオシド、あるいはその医薬適合性の塩に対して耐性のフラビウイルス科ウイルスの存在を決定すること
を含む、患者体内の、β−D−2’−分枝ピリミジンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボC、またはβ−D−2’−CH3−リボCの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)またはβ−D−2’−分枝プリンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボAもしくはβ−D−2’−CH3−リボ−6−N−メチルアミノプリン、またはこの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)などの2’−分枝ヌクレオシド、あるいはその医薬適合性の塩に対して耐性のフラビウイルス科ウイルスの存在を診断するための方法。
2’−分枝ヌクレオシド、例えば下に示す2’−分枝ヌクレオシド、特に化合物β−D−2’−CH3−リボCなどの2’−分枝ピリミジンヌクレオシドの延長使用は、フラビウイルス科ウイルスのRNAポリメラーゼ領域(図11)のドメインBの高保存コンセンサス配列XRXSGXXXT内にセリンをコードしているヌクレオチドにおける突然変異に関連し、この突然変異に起因してアミノ酸残基セリンは、別のアミノ酸、例えばトレオニンに変化することを発見した。このドメインは、HCVゲノムのNS5B領域、ならびに他のフラビウイルスのゲノムにおいて見出される。このドメインは、ヘパシウイルスゲノム、ペスチウイルスゲノムおよびフラビウイルスゲノムすべての間で高度に保存されている(図11、Laiら,J Virol.1999,73,10129−36)。
(i)フラビウイルス科ウイルスにおけるRNAポリメラーゼ領域のドメインBの高保存コンセンサス配列XRXSGXXXT内においてセリンから別のアミノ酸への変化をもたらすヌクレオチドの突然変異以外、例えば、BVDVのRNAポリメラーゼ領域の第1214位ヌクレオチド(GからC)もしくは第405位SerからThr、またはHCVゲノムの第8443位ヌクレオチド(GからC)、またはHCVのRNAポリメラーゼ領域の第282位SerからThr以外の位置(図11;Laiら,J Virol.,1999,73,10129−36)で、突然変異を直接または間接的に誘発する1つ以上の薬物および/またはこうした突然変異に関係する1つ以上の薬物と併せて、場合により医薬適合性担体または希釈剤中に、2’−分枝ヌクレオシド、例えば、β−D−2’−分枝ピリミジンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボC、またはβ−D−2’−CH3−リボCの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)またはβ−D−2’−分枝プリンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボAもしくはβ−D−2’−CH3−リボ−6−N−メチルアミノプリン、またはこの3’−バリンエステルプロドラッグなどプロドラッグ)などの2’−分枝ヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩の有効量を含む、ヒトなどの宿主におけるフラビウイルス科ウイルス感染の治療に有効な医薬組成物。
(b)前記患者の血液をアッセイして、野生型ウイルスから突然変異ウイルスへの血清変換ついて検査すること、
(c)場合により医薬適合性担体または希釈剤中の、インターフェロンの有効量を投与すること
を含む、フラビウイルス科ウイルスに感染している患者を治療するための方法。
(b)前記プローブを前記配列にハイブリダイズさせること、および
(c)前記プローブの前記配列へのハイブリダイゼーションを検出すること
を含む、β−D−2’−分枝ピリミジンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボC、またはβ−D−2’−CH3−リボCの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)またはβ−D−2’−分枝プリンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボAもしくはβ−D−2’−CH3−リボ−6−N−メチルアミノプリン、またはこの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)などの2’−分枝ヌクレオシドあるいはその医薬適合性の塩の有効量に対して耐性のフラビウイルス科ウイルスを含有すると推測されるサンプルをアッセイする方法。
(b)前記プローブを前記配列にハイブリダイズさせること、および
(c)BVDVのRNAポリメラーゼ領域の第1214位ヌクレオチドまたはHCVの第8443位ヌクレオチドにおけるシチジンへの前記プローブのハイブリダイゼーションを検出すること
を含む、β−D−2’−分枝ピリミジンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボC、またはβ−D−2’−CH3−リボCの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)またはβ−D−2’−分枝プリンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボAもしくはβ−D−2’−CH3−リボ−6−N−メチルアミノプリン、または3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)などの2’−分枝ヌクレオシドあるいはその医薬適合性の塩の有効量に対して耐性のフラビウイルス科ウイルスを含有すると推測されるサンプルをアッセイする方法。
(b)この患者からウイルスサンプルを得ること、
(c)このウイルスの複製適性を決定すること、
(d)このサンプルにおけるウイルスの複製適性が、野生型ウイルスの複製適性より低い(これは、β−D−2’−分枝ピリミジンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボC、またはβ−D−2’−CH3−リボCの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)またはβ−D−2’−分枝プリンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボAもしくはβ−D−2’−CH3−リボ−6−N−メチルアミノプリン、またはこの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)などの2’−分枝ヌクレオシドあるいはその医薬適合性の塩に対する耐性を示す。)かどうか決定すること、
(e)β−D−2’−分枝ピリミジンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボC、またはβ−D−2’−CH3−リボCの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)またはβ−D−2’−分枝プリンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボAもしくはβ−D−2’−CH3−リボ−6−N−メチルアミノプリン、またはこの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)などの2’−分枝ヌクレオシドあるいはその医薬適合性の塩に対して耐性である患者にインターフェロンの有効量を投与すること
を含む、フラビウイルス科ウイルスに感染している患者を治療するための方法。
(b)この患者からウイルス培養サンプルを得ること、
(c)このサンプルを培養し、このサンプルと野生型ウイルスの間でプラーク成長を比較すること、
(d)このサンプルのプラーク成長が、野生型のプラーク成長より小さい(これは、2’−分枝ヌクレオシドに対する耐性を示す。)かどうか決定すること、および
(e)β−D−2’−分枝ピリミジンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボC、またはβ−D−2’−CH3−リボCの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)またはβ−D−2’−分枝プリンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボAもしくはβ−D−2’−CH3−リボ−6−N−メチルアミノプリン、またはこの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)などの2’−分枝ヌクレオシドあるいはその医薬適合性の塩に対して耐性である患者にインターフェロンの有効量を投与すること
を含む、フラビウイルス科ウイルスに感染している患者を治療するための方法。
(b)フラビウイルス科ウイルスのRNAポリメラーゼ領域のドメインBの高保存コンセンサス配列XRXSGXXXT内においてセリンをコードしているコドン(図11)と相補的な配列を有する検出可能なオリゴヌクレオチドプローブとこのサンプルを接触させること、
(c)前記プローブを前記配列にハイブリダイズすること、および
(d)前記プローブの前記配列へのハイブリダイゼーションを検出して、β−D−2’−分枝ピリミジンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボC、またはβ−D−2’−CH3−リボCの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)またはβ−D−2’−分枝プリンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボAもしくはβ−D−2’−CH3−リボ−6−N−メチルアミノプリン、またはこの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)などの2’−分枝ヌクレオシドあるいはその医薬適合性の塩に対して耐性のフラビウイルス科ウイルスの存在を決定することを
を含む、患者体内の、β−D−2’−分枝ピリミジンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボC、またはβ−D−2’−CH3−リボCの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)またはβ−D−2’−分枝プリンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボAもしくはβ−D−2’−CH3−リボ−6−N−メチルアミノプリン、またはこの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)などの2’−分枝ヌクレオシドあるいはその医薬適合性の塩に対して耐性のフラビウイルス科ウイルスの存在を診断するための方法。
(b)BVDVのRNAポリメラーゼ領域の第1214位ヌクレオチドにおけるシチジンまたはHCVの第8443位ヌクレオチドにおけるシチジンに相補的な配列を有する検出可能なオリゴヌクレオチドプローブとこのサンプルを接触させること、
(c)前記プローブを前記配列にハイブリダイズさせること、および
(d)BVDVのRNAポリメラーゼ領域の第1214位ヌクレオチドまたはHCVの第8443位ヌクレオチドにおけるシチジンへのこのプローブのハイブリダイゼーションを検出して、β−D−2’−分枝ピリミジンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボC、またはβ−D−2’−CH3−リボCの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)またはβ−D−2’−分枝プリンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボAもしくはβ−D−2’−CH3−リボ−6−N−メチルアミノプリン、またはこの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)などの2’−分枝ヌクレオシド、あるいはその医薬適合性の塩に対して耐性のフラビウイルス科ウイルスの存在を決定すること
を含む、患者体内の、β−D−2’−分枝ピリミジンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボC、またはβ−D−2’−CH3−リボCの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)またはβ−D−2’−分枝プリンヌクレオシド(例えば、β−D−2’−CH3−リボAもしくはβ−D−2’−CH3−リボ−6−N−メチルアミノプリン、またはこの3’−バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグ)などの2’−分枝ヌクレオシド、あるいはその医薬適合性の塩に対して耐性のフラビウイルス科ウイルスの存在を診断するための方法。
ここで用いる用語「耐性ウイルス」は、天然ウイルスと比較して3倍、さらに典型的には5倍またはそれ以上のEC50の増加を示すウイルスを指す。
GおよびLは、各々独立して、CHまたはNであり;
Dは、N、CH、C−CN、C−NO2、C−C1−3アルキル、C−NHCONH2、C−CONQ11Q11、C−CSNQ11Q11、CCOOQ11、C−C(=NH)NH2、C−ヒドロキシ、C−C1−3アルコキシ、C−アミノ、C−C1−4アルキル−アミノ、C−ジ(C1−4アルキル)アミノ、C−ハロゲン、C−(1,3−オキサゾール−2−イル)、C−(1,3−チアゾール−2−イル)またはC−(イミダゾール−2−イル)(この場合のアルキルは、非置換であるか、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびC1〜3アルコキシから独立して選択される1から3個の基で置換されている。)
であり;
Eは、NまたはCQ5であり;
Wは、O、SまたはNRであり;
Rは、H、OH、アルキルであり;
Q6は、H、OH、SH、NH2、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C3〜6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシまたはCF3であり;
Q5は、H、Cl−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルアミノ、CF3、ハロゲン、N、CN、NO2、NHCONH2、CONQ11Q11、CSNQ11Q11、COOQ11、C(=NH)NH2、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ハロゲン、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−チアゾール−2−イルまたはイミダゾール−2−イル(アルキルは、非置換であるか、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびC1〜3アルコキシから独立して選択される1から3個の基で置換されている。)
であり;
Q7およびQ14は、H、CF3、OH、SH、OR、SR、C1〜4アルキル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルアミノおよびジ(C1〜4アルキル)アミノから成る群より各々独立して選択され;
Q11は、独立してHまたはC1〜6アルキルであり;
Q8は、H、ハロゲン、CN、カルボキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、N3、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、(C1−4アルキル)0−2アミノメチル、NH2、CN、NO2、C1−3アルキル、NHCONH2、CONQ11Q11、CSNQ11Q11、COOQ11、C(=NH)NH2、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−チアゾール−2−イルまたはイミダゾール−2−イル(この場合のアルキルは、非置換であるか、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびC1〜3アルコキシから独立して選択される1から3個の基で置換されている。)
である。)
の塩基;
式:
T1およびT2は、N、CHまたはC−Q16から独立して選択され;
Q16、UおよびYは、H、OH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、シクロアルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5、Br−ビニル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−アリール、−O−アラルキル、−O−アシル、−O−シクロアルキル、NH2、NH−アルキル、N−ジアルキル、NH−アシル、N−アリール、N−アラルキル、NH−シクロアルキル、SH、S−アルキル、S−アシル、S−アリール、S−シクロアルキル、S−アラルキル、CN、N3、COOH、CONH2、CO2−アルキル、CONH−アルキル、CON−ジアルキル、OH、CF3、CH2OH、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mCOOH、(CH2)mCN、(CH2)mNO2、(CH2)mCONH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、(C1−4アルキル)0−2アミノメチルまたは−NHC(=NH)NH2から独立して選択され;
R4およびR5は、水素、アシル(低級アシルを含む)またはアルキル(メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない)から独立して選択され;
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
Zは、S、SO、SO2、C=OまたはNQ20であり;
Q20は、Hまたはアルキルであり;および
V1およびV2は、CHまたはNから独立して選択される。)
の塩基;および
式:
T3およびT4は、NまたはCQ22から独立して選択され;
Q22は、H、OH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、シクロアルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5、Br−ビニル、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−アリール、−O−アラルキル、−O−アシル、−O−シクロアルキル、NH2、NH−アルキル、N−ジアルキル、NH−アシル、N−アリール、N−アラルキル、NH−シクロアルキル、SH、S−アルキル、S−アシル、S−アリール、S−シクロアルキル、S−アラルキル、CN、N3、COOH、CONH2、CO2−アルキル、CONH−アルキル、CON−ジアルキル、OH、CF3、CH2OH、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mCOOH、(CH2)mCN、(CH2)mNO2、(CH2)mCONH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、(C1−4アルキル)0−2アミノメチルまたは−NHC(=NH)NH2から独立して選択され;
T5は、NHであり;
R4およびR5は、水素、アシル(低級アシルを含む)またはアルキル(メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない)から独立して選択され;
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
T6、T7、T8、T9、T10、T11およびT12は、NまたはCHから独立して選択され;
U2は、H、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5であり;
Y2は、O、S、NH、NRまたはCQ24Q26(ここにおいて、Rは、H、OHまたはアルキルである)であり;
Q24およびQ26は、H、アルキル、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5から独立して選択される。)
の塩基。
最も広い実施態様において、本発明は、2’−分枝ヌクレオシドに対して耐性であるフラビウイルス科ウイルス感染の治療方法を提供する。一つの実施態様において、前記2’−分枝ヌクレオシドは、プリンまたはプリン誘導体(ピロロ−プリンなど)である。好ましい実施態様において、前記2’−分枝ヌクレオシドは、ピリミジンである。他の副次的実施態様には、2’−分枝ウラシルおよび2’−分枝シトシンヌクレオシドを含む、2’−アルキルおよび2’−メチル分枝ピリミジンヌクレオシドが挙げられる。もう一つの実施態様において、前記2’−分枝ヌクレオシドは、プリンである。他の副次的実施態様には、2’−分枝アデノシンヌクレオシドおよび2’−分枝6−N−メチルアミノプリンヌクレオシドを含む、2’−アルキルおよび2’−メチル分枝プリンヌクレオシドが挙げられる。
によって表される化合物β−D−2’−CH3−リボCである。
によって表される化合物β−D−2’−CH3−リボ−6−N−メチルアミノプリンである。
R1、R2およびR3は、独立して、H、リン酸塩(一、二または三リン酸塩および安定化リン酸塩プロドラッグを含む);アシル(低級アシルを含む);アルキル(低級アルキルを含む);スルホン酸エステル(メタンスルホニルを含むアルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含む);フェニル基が本明細書で与えるアリールの定義に記載されているような置換基1個以上で場合により置換されているベンジル;脂質(リン脂質を含む);アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはインビボ投与されたとき、R1、R2およびR3が独立してHまたはリン酸塩である化合物をもたらす医薬適合性の脱離基であり;
R4は、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2または−N(アシル)2であり;および
塩基は、本明細書でさらに説明するようなプリンまたはピリミジンである。)
ものまたはその医薬適合性のプロドラッグおよび/もしくは塩である。
塩基は、本明細書で定義するようなプリンまたはピリミジン塩基であり;
R1、R2およびR3は、独立して、H、リン酸塩(一、二または三リン酸塩および安定化リン酸塩を含む);直鎖、分枝鎖または環状アルキル(低級アルキルを含む);アシル(低級アシルを含む);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、スルホン酸エステル(メタンスルホニルを含むアルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含む);フェニル基が本明細書で与えるアリールの定義に記載されているような置換基1個以上で場合により置換されているベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、脂質(リン脂質を含む);アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはインビボ投与されたとき、R1、R2およびR3が独立してHまたはリン酸塩である化合物をもたらす医薬適合性の脱離基であり;
R6は、アルキル(低級アルキルおよびハロゲン化アルキルを含む)、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;および
R7は、水素、OR3、ヒドロキシ、アルキル(低級アルキルを含む)、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、ハロ−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、および
Xは、O、S、SO2またはCH2であり、
塩基は、本明細書でさらに説明するようなプリンまたはピリミジンである。)
のものまたはその医薬適合性のプロドラッグおよび/または塩である。
塩基は、本明細書で定義するようなプリンまたはピリミジン塩基であり;
R6は、アルキル(低級アルキルおよびハロゲン化アルキルを含む)、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
R7は、OR2、ヒドロキシ、アルキル(低級アルキルを含む)、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、ハロ−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R9は、水素、OR3、ヒドロキシ、アルキル(低級アルキルを含む)、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり;
R10は、H、アルキル(低級アルキルを含む)、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり;
R1、R2およびR3は、独立して、H、リン酸塩(一、二または三リン酸塩および安定化リン酸塩を含む);直鎖、分枝鎖または環状アルキル(低級アルキルを含む);アシル(低級アシルを含む);CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、CO−アリールオキシアルキル、CO−置換アリール、スルホン酸エステル(メタンスルホニルを含むアルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含む);フェニル基が本明細書で与えるアリールの定義に記載されているような置換基1個以上で場合により置換されているベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、脂質(リン脂質を含む);アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはインビボ投与されたとき、R1、R2およびR3が独立してHまたはリン酸塩である化合物をもたらす医薬適合性の脱離基であり;
Xは、O、S、SO2またはCH2である。)
のものである。
1.適切に修飾された糖を用いる核酸塩基のグリコシル化
この方法の重要な出発原料は、適切な脱離基(LG)、例えばアシル基またはクロロ、ブロモ、フルオロもしくはヨードで適切に置換された、2’−OHおよび2’−Hを有する糖であり得る。前記糖は、購入することができ、または標準的なエピマー化、置換、酸化および還元法を含む公知のあらゆる手段によって調製することができる。次に、この置換された糖を、相溶性溶媒中、適温で、適切な酸化剤を用いて酸化して、2’−修飾糖を得ることができる。可能な酸化剤は、ジョーンズ試薬(クロム酸と硫酸の混合物)、コリンズ試薬(ジピリジンCr(VI)酸化物)、コーリー試薬(クロロクロム酸ピリジニウム)、二クロム酸ピリジニウム、酸性二クロム酸塩、過マンガン酸カリウム、MnO2、四酸化ルテニウム、相転移触媒(クロム酸、またはポリマー支持過マンガン酸塩など)、Cl2−ピリジン、H2O2−モリブデン酸アンモニウム、NaBrO2−CAN、HOAc中のNaOCl、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、メールウィン−ポンドルフ−ベルリー(Meerwin−Pondorf−Verley)試薬(アルミニウムt−ブトキシドと別のケトン)、およびN−ブロモスクシンイミドである。
LGは、脱離基であり;
R1、R2およびR3は、独立して、H、リン酸塩(一、二または三リン酸塩および安定化リン酸塩プロドラッグを含む);アシル(低級アシルを含む);アルキル(低級アルキルを含む);スルホン酸エステル(メタンスルホニルを含むアルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含む);本明細書で与えるアリールの定義に記載されているような置換基1個以上でフェニル基が場合により置換されているベンジル;脂質(リン脂質を含む);アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはインビボ投与されたとき、R1、R2およびR3が独立してHまたはリン酸塩である化合物をもたらす医薬適合性の脱離基であり;
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル(低級アルキルを含む)、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2または−N(アシル)2である。)。
この方法のための重要な出発原料は、2’−OHおよび2’−Hを有する適切に置換されたヌクレオシドであり得る。前記ヌクレオシドは、購入することができ、または標準的なカップリング法を含む公知のあらゆる手段によって調製することができる。前記ヌクレオシドは、Greeneら,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,第2版,1991におより教示されているような当業者に周知の方法によって、適する保護基で、好ましくはアシルまたはシリル基で、場合により保護することができる。
R1およびR3は、独立して、H、リン酸塩(一、二または三リン酸塩および安定化リン酸塩プロドラッグを含む);アシル(低級アシルを含む);アルキル(低級アルキルを含む);スルホン酸エステル(メタンスルホニルを含むアルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含む);本明細書で与えるアリールの定義に記載されているような置換基1個以上でフェニル基が場合により置換されているベンジル;脂質(リン脂質を含む);アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはインビボ投与されたとき、R1、R2およびR3が独立してHまたはリン酸塩である化合物をもたらす医薬適合性の脱離基であり;
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル(低級アルキルを含む)、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2または−N(アシル)2である。)。
1.適切に修飾された糖を用いるピリミジンのグリコシル化
2’−分枝ピリミジンヌクレオシドの一般的な調製方法の代表を図式3で概説する。この図式は、β−D−リボ構造の2’−分枝ピリミジンヌクレオシドを説明するものである。また、当業者は、この一般図式を変形して、2’−β−L−分枝ピリミジンヌクレオシドを生産することができる。この方法のための重要な出発原料は、適切な脱離基(LG)、例えばアシル基またはクロロ、ブロモ、フルオロもしくはヨードで適切に置換された、2’−OHおよび2’−Hを有する糖であり得る。前記糖は、購入することができ、または標準的なエピマー化、置換、酸化および還元法を含む公知のあらゆる手段によって調製することができる。次に、この置換された糖を、相溶性溶媒中、適温で、適切な酸化剤を用いて酸化して、2’−変性糖を得ることができる。可能な酸化剤は、ジョーンズ試薬(クロム酸と硫酸の混合物)、コリンズ試薬(ジピリジンCr(VI)酸化物)、コーリー試薬(クロロクロム酸ピリジニウム)、二クロム酸ピリジニウム、酸性二クロム酸塩、過マンガン酸カリウム、MnO2、四酸化ルテニウム、相転移触媒(クロム酸、またはポリマー支持過マンガン酸塩など)、Cl2−ピリジン、H2O2−モリブデン酸アンモニウム、NaBrO2−CAN、HOAc中のNaOCl、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、メールウィン−ポンドルフ−ベルリー(Meerwin−Pondorf−Verley)試薬(アルミニウムt−ブトキシドと別のケトン)、およびN−ブロモスクシンイミドである。
R1、R2およびR3は、独立して、H、リン酸塩(一、二または三リン酸塩および安定化リン酸塩プロドラッグを含む);アシル(低級アシルを含む);アルキル(低級アルキルを含む);スルホン酸エステル(メタンスルホニルを含むアルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含む);フェニル基が本明細書で与えるアリールの定義に記載されているような置換基1個以上で場合により置換されているベンジル;脂質(リン脂質を含む);アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはインビボ投与されたとき、R1、R2およびR3が独立してHまたはリン酸塩である化合物をもたらす医薬適合性の脱離基であり;
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル(低級アルキルを含む)、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2または−N(アシル)2である。)。
この方法のための重要な出発原料は、2’−OHおよび2’−Hを有する適切に置換された2’−分枝ピリミジンヌクレオシドであり得る。前記2’−分枝ピリミジンヌクレオシドは、購入することができ、または標準的なカップリング法を含む公知のあらゆる手段によって調製することができる。前記2’−分枝ピリミジンヌクレオシドは、Greeneら,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,第2版,1991により教示されているような当業者に周知の方法によって、適する保護基で、好ましくはアシルまたはシリル基で、場合により保護することができる。
R1およびR3は、独立して、H、リン酸塩(一、二または三リン酸塩および安定化リン酸塩プロドラッグを含む);アシル(低級アシルを含む);アルキル(低級アルキルを含む);スルホン酸エステル(メタンスルホニルを含むアルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含む);本明細書で与えるアリールの定義に記載されているような置換基1個以上でフェニル基が場合により置換されているベンジル;脂質(リン脂質を含む);アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはインビボ投与されたとき、R1、R2およびR3が独立してHまたはリン酸塩である化合物をもたらす医薬適合性の脱離基であり;ならびに
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル(低級アルキルを含む)、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2または−N(アシル)2である。)。
1.適切に修飾された糖を用いるピリミジンのグリコシル化
2’−分枝プリンヌクレオシドの一般的な調製方法の代表を下の図式5で概説する。この図式は、β−D−リボ構造の2’−分枝プリンヌクレオシドの合成を説明するものである。また、適切な出発原料を使用してβ−L−リボ構造を作成できることは、当業者に十分理解される。出発原料は、構造式(i)の3,5−ビス保護アルキルフラノシド(メチルフラノシドなど)である。次に、このC−2ヒドロキシル基を、三酸化クロムもしくはクロメート試薬またはデス−マーチンペルヨージナンなどの適する酸化剤で、またはスウェルン酸化によって酸化して、構造式(ii)のC−2ケトンを得る。テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの適する有機溶媒中、ハロゲン化アルキル、アルケニルもしくはアルキニルマグネシウム(例えば、MeMgBr、EtMgBr、ビニルMgBr、アリルMgBrおよびエチニルMgBr)またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニルリチウム(MeLiなど)のグリニャール試薬を、(ii)のカルボニル二重結合を横切って付加させることによって、構造式(iii)のC−2第三アルコールが生じる。次に、酢酸中の臭化水素などの適する有機溶媒中のハロゲン化水素での式(iii)のフラノシドの処理により、良好な脱離基(F、Cl、BrおよびIなど)をこのフラノース糖誘導体のC−1(アノマー)位置に導入して、中間体ハロゲン化フラノシル(iv)を得る。メタンスルホネート(MeSO2O−)、トリフルオロメタンスルホネート(CF3SO2O−)またはp−トルエンスルホネート(−OTs)などのC−スルホネートも、グリコシド(ヌクレオシド)結合を発生させるための後続反応において有用な脱離基として役立つ。ヌクレオシド結合は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1−メチル−2−ピロリジノンまたはN,N−ジメチル−ホルムアミド(DMF)などの適する無水有機溶媒中、アルカリ水素化物(水素化ナトリウムなど)、アルカリ水酸化物(水酸化カリウムなど)、アルカリ炭酸塩(炭酸カリウムなど)またはアルカリヘキサメチルジシラジド(NaHMDSなど)で処理することによりインサイチュで発生させることができる、適切に置換された4−ハロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンなどの適切に置換された1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(v)の金属塩(リチウム、ナトリウムまたはカリウムなど)で、構造式(iv)の中間体を処理することによって、作ることができる。置換反応は、二相系(固−液または液−液)でのTDA−1または塩化トリエチルベンジルアンモニウムなどの相転移触媒を用いることにより、触媒することができる。次に、構造式(vi)の保護ヌクレオシドにおける任意の保護基は、T.W.Greene’and P.G.M.Wuts,「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」,P ed.,John Wiley & Sons,1999に記載されているものなどの確立された脱保護方法論に従って切断することができる。C−4位に第一アミン(−NH2)を生じさせるためにアンモニアアルコール溶液もしくは液体アンモニアなどの適切なアミンで、第二アミン(−NHR)を生じさせるためにアルキルアミンで、または第三アミン(−NRR’)を生じさせるためにジアルキルアミンで4−ハロ中間体(vi)を処理することにより、前記ピロロ[2,3−d]ピリミジン核の4位にアミノ酸を場合により導入することができる。7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)オン化合物は、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基水溶液での(vi)の加水分解よって誘導することができる。1−6のアルコール分解(メタノール分解)によってC−4アルコキシド(−OR)が生じ、これに対してアルキルメルカプチドでの処理によってC−4アルキルチオ(−SR)誘導体が生じる。本発明の所望の化合物を得るために、有機/薬品化学技術分野の通常の技術者に周知の後続の化学操作が必要となる場合もある。
P1およびP2は、独立して保護基であるか、あるいはP1とP2が一緒になって、環状保護基を形成し;
R5およびR6は、独立してアルキル基であり;
Mは、Li、NaまたはKであり;
X1およびX2は、独立して、F、Cl、BrまたはIであり;
R7、R8およびR8は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはアルキルである。)。
この方法の重要な出発原料は、適切な脱離基(LG)、例えばアシル基またはクロロ、ブロモ、フルオロもしくはヨードで適切に置換された、2’−OHおよび2’−Hを有する糖であり得る。前記糖は、購入することができ、または標準的なエピマー化、置換、酸化および還元法を含む公知のあらゆる手段によって調製することができる。次に、この置換された糖を、相溶性溶媒中、適温で、適切な酸化剤を用いて酸化して、2’−変性糖を得ることができる。可能な酸化剤は、ジョーンズ試薬(クロム酸と硫酸の混合物)、コリンズ試薬(ジピリジンCr(VI)酸化物)、コーリー試薬(クロロクロム酸ピリジニウム)、二クロム酸ピリジニウム、酸性二クロム酸塩、過マンガン酸カリウム、MnO2、四酸化ルテニウム、相転移触媒(クロム酸、またはポリマー支持過マンガン酸塩など)、Cl2−ピリジン、H2O2−モリブデン酸アンモニウム、NaBrO2−CAN、HOAc中のNaOCl、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、メールウィン−ポンドルフ−ベルリー(Meerwin−Pondorf−Verley)試薬(アルミニウムt−ブトキシドと別のケトン)、およびN−ブロモスクシンイミドである。
GLは、脱離基であり;および
R1、R2およびR3は、独立して、H、リン酸塩(一、二または三リン酸塩および安定化リン酸塩プロドラッグを含む);アシル(低級アシルを含む);アルキル(低級アルキルを含む);スルホン酸エステル(メタンスルホニルを含むアルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含む);本明細書で与えるアリールの定義に記載されているような置換基1個以上でフェニル基が場合により置換されているベンジル;脂質(リン脂質を含む);アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはインビボ投与されたとき、R1、R2およびR3が独立してHまたはリン酸塩である化合物をもたらす医薬適合性の脱離基である。)。
この方法のための重要な出発原料は、2’−OHおよび2’−Hを有する適切に置換された2’−メチル−シチジンヌクレオシドであり得る。前記ヌクレオシドは、購入することができ、または標準的なカップリング法を含む公知のあらゆる手段によって調製することができる。前記ヌクレオシドは、Greeneら,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,第2版,1991により教示されているような当業者に周知の方法によって、適する保護基で、好ましくはアシルまたはシリル基で、場合により保護することができる。
R1およびR3は、独立して、H、リン酸塩(一、二または三リン酸塩および安定化リン酸塩プロドラッグを含む);アシル(低級アシルを含む);アルキル(低級アルキルを含む);スルホン酸エステル(メタンスルホニルを含むアルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含む);本明細書で与えるアリールの定義に記載されているような置換基1個以上でフェニル基が場合により置換されているベンジル;脂質(リン脂質を含む);アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはインビボ投与されたとき、R1、R2およびR3が独立してHまたはリン酸塩である化合物をもたらす医薬適合性の脱離基である。)。
本明細書を通して、用語「医薬適合性のプロドラッグおよび/または塩」は、患者に投与するとこの親ヌクレオシド化合物をもたらすヌクレオシド化合物のあらゆる医薬適合性形態(エステル、リン酸エステル、エステルの塩または関連の基など)を説明するために用いる。医薬適合性の塩には、医薬適合性の無機塩基および酸または有機塩基または酸から誘導されたものが挙げられる。適する塩には、製薬技術分野において周知の多数の他の酸の中でも、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導されたものが挙げられる。医薬適合性のプロドラッグは、宿主体内で代謝、例えば加水分解されて、本発明の化合物を形成する化合物を指す。プロドラッグの典型的な例には、本活性化合物の官能部分に生体不安定性保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化を受けて、本活性化合物をもたらすことができる化合物が挙げられる。本発明の化合物は、フラビウイルス科ウイルスに対して抗ウイルス活性を有するか、こうした活性を示す化合物に代謝される。
V、WおよびW’は、−−H、アルキル、アラルキル、脂環式の基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、1−アルケニルおよび1−アルキニルから成る群より独立して選択され;または
VおよびZは、追加の原子3から5個を介して互いに連結して、リンに結合している両方のO基からの3個の原子である炭素原子に結合しているヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換されている、5から7個の原子を有する、場合により1個のヘテロ原子を含有する環状の基を形成し;または
VおよびZは、追加の原子3から5個を介して互いに連結して、リンに結合しているOに対してベータおよびガンマ位でアリール基に融合している、場合によりヘテロ原子1個を含有する環状の基を形成する;または
VおよびWは、追加の原子3個を介して互いに連結して、炭素原子6個を含有する、ならびにリンに結合しているOからの3個の原子である炭素原子のうちの1個に結合するヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから成る群より選択された1個の置換基で置換される、場合により置換されている環状の基を形成し;または
ZおよびWは、追加の原子3から5個を介して互いに連結して、1個のヘテロ原子を場合により含有する環状の基を形成し、およびVは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールもしくは置換へテロアリールでなければならず;
WおよびW’は、追加の原子2から5個を介して互いに連結して、0から2個のヘテロ原子を場合により含有する環状の基を形成し、およびVは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールもしくはへテロアリールでなければならず;
Zは、−CHR2OH、−CHR2OC(O)R3、−CHR2OC(S)R3、−CHR2OC(S)OR3、−CHR2OC(O)SR3、−CHR2OCO2R3、−OR2、−SR2、−CHR2N3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH=CR2 2)OH、−CH(C≡CR2)OH、−R2、−NR2 2、−OCOR3、−OCO2R3、−SCOR3、−SCO2R3、−NHCOR2、−NHCO2R3、−CH2NHアリール、−(CH2)p−OR12および−(CH2)p−SR12から成る群より選択され;
pは、整数2または3であり;
R2は、R.sup.3および−−Hから成る群より選択され;
R3は、アルキル、アリール、脂環式の基およびアラルキルから成る群より選択され;
R12は、−−Hおよび低級アシルから成る群より選択され;
Mは、2’−分枝ヌクレオシドであるPO3 2−、P2O6 3−またはP3O9 4−に結合している基から選択され、および炭素、酸素、硫黄または窒素原子を介してリンに結合している。)
の化合物が挙げられる。
この方法のための重要な出発原料は、適切に置換された2’−分枝ヌクレオシドである。前記2’−分枝ヌクレオシドは、購入することができ、または本明細書で開示する技法を含む公知のいずれかの手段によって調製することができる。前記2’−分枝ヌクレオシドは、Greeneら,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,第2版,1991により教示されているような当業者に周知の方法によって、適する保護基、好ましくはシリル基で場合により保護することができる。次に、適切なプロトンまたは非プロトン溶媒を用い、適温で、この保護分枝ヌクレオシドを塩化アシルおよび/またはアシル無水物などの適するアシルドナーとカップリングさせて、2’−分枝β−Dヌクレオシドの2’および/または3’プロドラッグを得ることができる。また、次に、適切な非プロトン溶媒を用い、適温で、場合により適するカップリング剤を用いて、この保護分枝ヌクレオシドをアルカノール酸および/またはアミノ酸残基などのカルボン酸のような適するアシルとカップリングさせて、2’−分枝β−Dヌクレオシドの2’および/または3’プロドラッグを得ることができる。可能なカップリング剤は、トリフェニルホスフィンまたは様々なカルボジイミドを伴うミツノブ試薬(例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびアゾジカルボン酸ジエチル)を含む(しかし、これらに限定されない)、カップリングを促進するあらゆる試薬である。
一つの実施態様において、
(i)β−D−2’−CH3−リボCもしくはβ−D−2’−CH3−リボCの3’バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグまたはその医薬適合性の塩の有効量を投与すること、
(ii)この患者のβ−D−2’−CH3−リボCに対するウイルス耐性を同定すること、
(iii)フラビウイルス科ウイルスにおけるRNAポリメラーゼ領域のドメインBの高保存コンセンサス配列XRXSGXXXT内においてセリンから別のアミノ酸への変化をもたらすヌクレオチドの突然変異以外の位置で、突然変異を直接もしくは間接的に誘発する1つ以上の薬物および/またはこうした突然変異に関係する1つ以上の薬物と併用および/または交代で、1つ以上の薬物の有効量を投与すること
を含む、フラビウイルス科ウイルスに感染している患者を治療するための方法を提供する。
(i)β−D−2’−CH3−リボCもしくはβ−D−2’−CH3−リボCの3’バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグまたはその医薬適合性の塩の有効量を投与すること、
(ii)この患者のβ−D−2’−CH3−リボCに対するウイルス耐性を同定すること、
(iii)フラビウイルス科ウイルスにおけるRNAポリメラーゼ領域のドメインBの高保存コンセンサス配列XRXSGXXXT内の第282位におけるセリンからトレオニンなどの別のアミノ酸への変化をもたらすヌクレオチドの突然変異以外の位置で、突然変異を直接もしくは間接的に誘発する1つ以上の薬物および/またはこうした突然変異に関係する1つ以上の薬物の有効量を投与すること
を含む、HCVに感染している患者を治療するための方法を提供する。
(i)β−D−2’−CH3−リボCもしくはβ−D−2’−CH3−リボCの3’バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグまたはその医薬適合性の塩の有効量を投与すること、
(ii)この患者のβ−D−2’−CH3−リボCに対するウイルス耐性を同定すること、
(iii)フラビウイルス科ウイルスにおけるRNAポリメラーゼ領域のドメインBの高保存コンセンサス配列XRXSGXXXT内の第405位におけるセリンからトレオニンなどの別のアミノ酸への変化をもたらすヌクレオチドの突然変異以外の位置で、突然変異を直接もしくは間接的に誘発する1つ以上の薬物および/またはこうした突然変異に関係する1つ以上の薬物の有効量を投与すること
を含む、BVDVに感染している患者を治療するための方法を提供する。
(i)β−D−2’−CH3−リボCもしくはβ−D−2’−CH3−リボCの3’バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグまたはその医薬適合性の塩の有効量を投与すること、
(ii)この患者のβ−D−2’−CH3−リボCに対するウイルス耐性を同定すること、
(iii)インターフェロンの有効量を投与すること
を含む、フラビウイルス科ウイルスに感染している患者を治療するための方法を提供する。
(i)β−D−2’−CH3−リボCもしくはβ−D−2’−CH3−リボCの3’バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグまたはその医薬適合性の塩の有効量を投与すること、
(ii)この患者からウイルス培養サンプルを得ること、
(iii)このサンプルを培養し、このサンプルと野生型ウイルスの間でプラーク成長を比較すること、
(iv)このサンプルのプラーク成長が、野生型のプラーク成長より小さい(これは、β−D−2’−CH3−リボCに対する耐性を示す。)かどうか決定すること、
(v)β−D−2’−CH3−リボCに対して耐性である患者にインターフェロンの有効量を投与すること
を含む、フラビウイルス科ウイルスに感染している患者を治療するための方法を含む。
(i)β−D−2’−CH3−リボCもしくはβ−D−2’−CH3−リボCの3’バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグまたはその医薬適合性の塩の有効量を投与すること、
(ii)この患者からウイルスサンプルを得ること、
(iii)このウイルスの複製適性を決定すること、
(iv)このサンプルのウイルスの複製適性が、野生型ウイルスの複製適性より低い(これは、β−D−2’−CH3−リボCに対する耐性を示す。)かどうか決定すること、
(v)β−D−2’−CH3−リボCに対して耐性である患者にインターフェロンの有効量を投与すること
を含むフラビウイルス科ウイルスに感染している患者を治療するための方法を提供する。
(i)β−D−2’−CH3−リボCもしくはβ−D−2’−CH3−リボCの3’バリンエステルプロドラッグなどのプロドラッグまたはその医薬適合性の塩の有効量を投与すること、
(ii)この患者の血液をアッセイして、野生型ウイルスから突然変異ウイルスへの血清変換について検査すること、
(iii)インターフェロンの有効量を投与すること
を含む、フラビウイルス科ウイルスに感染している患者を治療するための方法を提供する。
(i)フラビウイルス科ウイルス核酸配列を含むサンプルと、BVDVのRNAポリメラーゼ領域の第1214位ヌクレオチドにおけるシチジンまたはHCVゲノムの第8443位ヌクレオチドにおけるシチジンに相補的な配列を有する検出可能なオリゴヌクレオチドプローブとを接触させること、
(ii)前記プローブを前記配列にハイブリダイズさせること、
(iii)BVDVのRNAポリメラーゼ領域の第1214位ヌクレオチドまたはHCVゲノムの第8443位ヌクレオチドにおけるシチジンへのこのプローブのハイブリダイゼーションを検出すること
を含む、β−D−2’−CH3−リボC耐性フラビウイルス科ウイルスを含有すると推測されるサンプルをアッセイするための方法を提供する。
(i)フラビウイルス科ウイルス核酸配列を含むと推測されるサンプルと、フラビウイルス科ウイルスのRNAポリメラーゼ領域のドメインBの保存コンセンサス配列XRXSGXXXT内のSerの位置にThrがコードされているコドンに相補的な配列を有する検出可能なオリゴヌクレオチドプローブとを接触させること、
(ii)前記プローブを前記配列にハイブリダイズさせること、
(iii)前記プローブの前記配列へのハイブリダイゼーションを検出すること
を含む、フラビウイルス科ウイルスのRNAポリメラーゼ領域のドメインBの高保存コンセンサス配列XRXSGXXXT内のSerの代わりにThrを含有する(これは、そのウイルスがインターフェロン治療に対して過敏であることを示す。)と推測されるサンプルをアッセイするための方法を提供する。
(i)BVDV核酸配列を含むと推測されるサンプルと、RNAポリメラーゼ領域の第1214位ヌクレオチドにおけるシチジンに相補的な配列を有する検出可能なオリゴヌクレオチドプローブとを接触させること、
(ii)前記プローブを前記配列にハイブリダイズさせること、
(iii)BVDVのRNAポリメラーゼ領域の第1214位ヌクレオチドにおけるシチジンへの前記プローブのハイブリダイゼーションを検出すること
を含む、BVDVのRNAポリメラーゼ領域の第405位アミノ酸におけるセリンまたは第1214位ヌクレオチドにおけるシチジンの代わりにThrを含有する(これは、そのウイルスがインターフェロン治療に対して過敏であることを示す。)と推測されるサンプルをアッセイするための方法を提供する。
(i)HCV核酸配列を含むと推測されるサンプルと、第8443位ヌクレオチドにおけるシチジンに相補的な配列を有する検出可能なヌクレオチドプローブとを接触させること、
(ii)前記プローブを前記配列にハイブリダイズさせること、
(iii)HCVゲノムの第8443位ヌクレオチドにおけるシチジンへの前記プローブのハイブリダイゼーションを検出すること
を含む、HCVゲノムの第282位アミノ酸または第8443位ヌクレオチドにおいて高度に保存されているRNAポリメラーゼ領域のドメインBの高保存コンセンサス配列XRXSGXXXT内のSerの代わりにThrを含有する(これは、そのウイルスがインターフェロン治療に対して過敏であることを示す。)と推測されるサンプルをアッセイするための方法を提供する。
フラビウイルス科ウイルスの2’−分枝ピリミジンヌクレオシド誘発突然変異の存在を検出することができるオリゴヌクレオチドプローブを提供する。本プローブは、突然変異を含むウイルス核酸配列に相補的である。これらのプローブは、方法およびキットに使用することができる。本オリゴヌクレオチドプローブは、BVDVのRNAポリメラーゼ領域の第1214位ヌクレオチドもしくはHCVのRNAポリメラーゼ領域の第8443位ヌクレオチドにおけるヌクレオチドシチジン、またはフラビウイルス科ウイルスゲノム内のRNAポリメラーゼのドメインBの保存セリンをコードしているフラビウイルス科ウイルスの他のヌクレオチド(図11)を検出することができる。
本発明のもう一つの側面は、フラビウイルス科ウイルス突然変異を増幅する方法およびフラビウイルス科ウイルス突然変異の存在を検出する方法に関する。
使用する増幅法は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR;Saikiら,1988)、リガーゼ連鎖反応(LCR;Landgrenら,1988;Wu & Wallace,1989;Barany,1991)、核酸増幅反応法(NASBA;Buatelliら,1990;Compton,1991)、転写ベースの増幅方式(TAS;Kwohら,1989)、鎖置換増幅(SDS;Duck,1990;Walkerら,1992)、Q9レプリカーゼによる増幅(Lizardiら,1988;Lomeliら,1989)、またはこの分野において知られている核酸分子の増幅に適する他のあらゆる方法であり得る。
増幅のためのPCR法は、この分野において一般によく知られている(例えば、米国特許第4,683,202号および同第4,683,194号参照)。この増幅プロセスは、関与した反応ステップの数に対して指数量で、特定の核酸配列を調製するための酵素的連鎖反応を、所望の配列の末端がこの配列にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプライマーを合成できるようにおよびこの配列の少量が連鎖反応を開始するために入手できるように十分詳細に知られていることを条件として、含み得る。一方のプライマーは負(−)鎖に相補性であり、他方のプライマーは正(+)鎖に相補性である。変性された核酸にこのプライマーをアニールし、次にDNAポリメラーゼIの大きなフラグメント(Klenow)などの酵素およびヌクレオチドで伸長することにより、標的配列を含む(+)および(−)鎖が新たに合成されることになる。これらの新たな合成配列は、プライマーのテンプレートでもあるため、変性サイクルの反復、プライマーのアニーリング、伸長の結果、プライマーによって定義された領域の指数蓄積がもたらされる。この連鎖反応の産物は、利用した特異的プライマーの末端に対応する末端を有する別個の核酸2本鎖になる。
サンプル中のプローブと標的核酸配列の間で形成されたハイブリッドの検出に適するアッセイ様式は、この分野において知られている(Smbrookら,1985)。ハイブリダイゼーションの検出は、この核酸が増幅されていようと、いなかろうと、達成することができる。
もう一つの実施態様において、本発明は、フラビウイルス科ウイルス感染に対する長期2’−分枝ヌクレオシド療法の失敗について診断するためのウイルスマーカー検出方法を提供し、この方法では、フラビウイルス科ウイルス蛋白質、ペプチドまたはペプチドフラグメントを含有するサンプルをこうしたウイルスマーカーについて分析する。療法の失敗と相関する蛋白質、ペプチドまたはペプチドフラグメントは、ウエスタンブロット、二次元ゲル電気泳動法、酵素結合イムノソルベント検定法(ELISA)、高感度ケミルミネッセンス法(ECL)、免疫組織化学法、ELI−Spotアッセイ、ペプチド配列決定法または抗体利用プロテインアレイ法を含むこの分野において公知の一般に適用可能なあらゆる蛋白質検出法によって検出することができる。例えば、2’−分枝ヌクレオシド治療について診断するためのフラビウイルス科ウイルスマーカーの蛋白質発現は、古典的な免疫組織学的方法で分析することができる。これらにおいて、具体的な識別は、特異的ウイルスマーカー対する一次抗体(ポリクローナルまたはモノクローナル)によって達成されるが、二次検出系には、蛍光、酵素または他の接合二次抗体を利用することができる。結果として、病理試験のためのフラビウイルス科ウイルス感染組織切片の免疫組織学的染色が達成される。
本発明のもう一つの側面は、フラビウイルス科ウイルス核酸ウイルスマーカーを検出するためのDNA、RNAまたはペプチドアレイの使用を提供する。こうしたアレイには、DNAマクロアレイ、DNAマイクロアレイおよびDNAマイクロチップが挙げられる。DNAアレイは、例えば、米国特許第5,837,832号、同第5,807,522号、同第6,007,987号、および同第6,110,426号、国際公開公報第99/05324号、同第99/05591号、同第00/58516号、同第95/11995号、同第95/35505号A1、および同第99/42813号、特開平10−503841号T2、ギリシャ特許第3030430号T3、スペイン特許第2134481号T3、欧州特許第804731号B1、ドイツ特許第69509925号C0、カナダ特許第2192095号AA、オーストラリア特許第2862995号A1、同第709276号B2、オーストリア特許第180570号、欧州特許第1066506号、ならびにオーストラリア特許第2780499号に記載されている。こうしたアレイは、例えば、PCT国際公開公報第99/05574号,ならびに米国特許第5,754,524号、同第6,228,575号、同第5,593,839号および同第5,856,101号に記載されているように、作成したサンプルヌクレオチドとこれらのアレイを接触させたときのハイブリダイゼーションの結果のコンピュータ解析法に組み込むことができる。病原マーカーについてのスクリーニング方法も、例えば、米国特許第6,228,586号、同第6,160,104号、同第6,083,698号、同第6,268,398号、同第6,228,578号および同第6,265,174号に記載されているように、この分野において公知である。DNAアレイ法のさらなる記載は、例えば、次の文献において見出すことができる: Shoemaker D.D.ら,Nature 409(6822):922−927(2001); Kane M.D.ら,Nucleic Acids Res 28 (22):4552−7(2000); Taton TAら,Science.289(5485):1757−60(2000); Jorg Reichertら,Anal.Chem.,72(24):6025−6029(2000); Reinke V,Mol Cell 6(3):605−16(2000); Marx J.Science 289:1670−1672(2000); Lockhart D.J.ら,Nature 405(6788):827−836(2000); Cortese J.D.,The Scientist 14[17]:25(2000); Cortese J.D.,The Scientist 14[11]:26(2000); Fritz J.ら,Science.288(5464):316−8(2000); Mark Schena(Ed.),Microarray Biochip Technology,Eaton Publishing Company,Distributed by TeleChem/arrayit.com; Scherf U.ら,Nat Genet.24(3):236−44(2000); Ross D.T.ら,Nat Genet.24(3):227−35(2000); Walt D.R.,Science 287:451−452(2000); Afshari C.A.ら,Cancer Res 59(19):4759−60(1999); Gwynne P.and Page G.,Science,1999 August 6.(広告特集版。マイクロアレイ関連会社のリストを掲載(special advertising supplement;has a list of microarray−related companies)); Baldwin D.ら,Curr Opin Plant Biol 2(2):96−103(1999); Pollack J.R.ら,Nat Genet 23(1):41−6(1999); Khan J.ら,Electrophoresis 20(2):223−9(1999); Gerhold D.ら,Trends Biochem Sci 24(5):168−73(1999); Ekins R.and Chu F.W.,Trends in Biotechnology 17:217−218(1999); Nuwaysir,E.F.ら,Molecular Carcinogenesis 24:153−159 (1999); Sinclair,B.The Scientist,13(11):18−20(1999); The Chipping Forecast,Nature Genetics(January 1999 Supplement); Schena, M.and Davis,R.W.Genes,Genomes and Chips.In DNA Microarrays:A Practical Approach(編者 M.Schena),Oxford University Press,Oxford,UK,1999;Marton M.J.ら,Nat Med.4(11):1293−301(1998); Wang D.G.ら,Science 280(5366):1077−82(1998); Schena,M.and R.W.Davis.Parallel Analysis with Biological Chips.in PCR Methods Manual(編者 M.Innis,D.Gelfand,J.Sninsky),Academic Press,San Diego,1998; Lemieux,B.ら,Molecular Breeding 4:277−289(1998); Schena,M.ら,Trends in Biotechnology 16301−306(1998); Service,R.F.,Science 282(5388):396−399(1998); Service,R.F.,Science 282(5388):399−401(1998); Kricka,L.,Nature Biotechnology 16:513(1998); Housman,D.,Nature Biotechnology 16(6):492−493(1998); Ramsay,G.,Nature Biotechnology 16(1):40−44(1998); Marshall,A.ら,Nature Biotechnology 16(1):27−31(1998); Kononen J.ら,Nat.Med.4(7):844−847(19998); Blanchard,A.P.(1998)Synthetic DNA Arrays;in Genetic Engineering,Vol.20,pp.111−123,編者 J.K.Setlow,Plenum Press,New York; Proudnikov D.ら,Anal Biochem 259(1):34−41(1998); Chen J.J.ら,Genomics 51(3):313−24(1998); Wallace R.W.,Molecular Medicine Today 3:384−389(1998); Covacci,A.ら,Drug Development Research 41:180−192(1997); Forozan,F.ら,Trends in Genetics 13:405−409(1997); Blanchard,A.P.& L.Hood,Nature Biotechnology 14:1649(1996); Blanchard,A.P.ら,Biosensors & Bioelectronics 11:687−690(1996); DeRisi J.ら,Nat Genet 14(4):457−60(1996); Shalon D.ら,Genome Res 6(7):639−45(1996); Schena M.ら,Proc Natl Acad Sci U S A 93(20):10614−9(1996);およびSchena M.ら,Science 270(5235):467−70 (1995)。
本発明の一つの側面による方法論を用いる2’−分枝ヌクレオシドに対するフラビウイルス科ウイルスサンプルの耐性状態を決定するためのアッセイでの使用に適する検査キットは、(1)野生型DNA配列(もしくはこの対応するRNA)の一領域または本明細書に記載するような突然変異DNA配列の一領域に相補的であるオリゴヌクレオチド、(2)このオリゴヌクレオチドの3’末端からの核酸の重合に必要な材料、および(3)オリゴヌクレオチドプライマー伸長産物の存在を決定するための手段を具備する。重合材料には、適切な酵素、バッファ、洗浄溶液、標識、および必要な場合にはこの標識の支持体が挙げられる。PCRを用いて核酸を増幅する場合には、野生型DNA配列(もしくはこの対応するRNA)の一領域または本明細書に記載するような突然変異DNA配列の一領域を増幅することになる適切なオリゴヌクレオチドプライマー、およびdNTP(デオキシヌクレオシド三リン酸)などの追加材料を含めるべきである。このアッセイを行うための説明も含めることができる。
抗フラビウイルス科ウイルス薬での併用または交代治療
フラビウイルス科ウイルスの薬物耐性変異体は、抗ウイルス薬での長期治療後に出現し得る。最も一般的には、薬物耐性は、ウイルス複製に使用される酵素をコードしている遺伝子の突然変異によって発生する。フラビウイルス科ウイルス感染に対する薬物の効能は、この化合物を、主薬に起因するものとは異なる突然変異を誘発する第二の、おそらく第三の抗ウイルス化合物と併用または交代で投与することにより、延長、増強または回復させることができる。併用療法は、ウイルスに対して同時に複数のストレスを誘発する。薬物動態、生体分布またはこの薬物の他のパラメータを、こうした併用または交代療法によって変えることができる。
本発明のもう一つの側面は、フラビウイルス科ウイルスのRNAポリメラーゼ領域のドメインBの保存セリンアミノ酸残基(図11)におけるセリンからトレオニンへの突然変異を含むフラビウイルス科ウイルスに感染している宿主において、インターフェロンの治療有効量を投与することによりフラビウイルス科ウイルス感染を治療および/または実質的に治癒させる方法を提供する。一つの実施態様において、インターフェロンの治療有効量を投与することにより、RNAポリメラーゼ領域の第405位アミノ酸におけるセリンからトレオニンへの突然変異を含むBVDV感染を治療および/または実質的に治癒させる方法を提供する。もう一つの実施態様において、インターフェロンの治療有効量を投与することにより、HCVのRNAポリメラーゼ領域の第282位アミノ酸におけるセリンからトレオニンへの突然変異を含むHCV感染を治療および/または実質的に治癒させる方法を提供する。特定の実施態様では、インターフェロンアルファ−2bを投与して、フラビウイルス科ウイルス感染を治療および/または実質的に治癒させる。
フラビウイルス科ウイルスに起因する感染を示す、ヒトを含むあらゆる宿主は、ウイルスゲノムにおいて、このRNAポリメラーゼ領域のドメインBの高保存コンセンサス配列XRXSGXXXT内のセリンから別のアミノ酸への変化をもたらすヌクレオチドの突然変異以外の位置で突然変異を誘発する薬物と併用または交代で、本明細書に詳細に記載するいずれの指示または投与方式についても医薬適合性の担体または希釈剤の存在下、β−D−2’−CH3−リボCまたはこの3’バリンエステルプロドラッグなどの、2’−分枝ヌクレオシドまたはその医薬適合性のプロドラッグおよび/もしくは塩の有効量を患者に投与することにより治療することができる。β−D−2’−CH3−リボCなどの2’−分枝ヌクレオシド、またはその医薬適合性のプロドラッグおよび/もしくは塩は、単独で投与してもよいし、または本明細書に記載する他の抗ウイルス薬と併用または交代で投与してもよい。活性材料は、液体形態または固体形態で、あらゆる適切な経路により、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下または局所的に投与することができる。
生体分解性ポリマーの分野は、ポリ乳酸の合成および生体分解性が1996年にKulkarniら(「外科移植材のためのポリ乳酸(Polylactic acid for surgical implants)」,Arch.Surg.,93:839)によって報告されて以来、急速に発展した。送達装置用のマトリックス材料として有用と報告されている他のポリマーの例には、ポリ無水物;ポリグリコリドおよびポリラクチド−co−グリコリドなどのポリエステル;ポリリシンなどのポリアミノ酸;ポリエチレンオキシド、アクリル酸末端のポリエチレンオキシド、ポリアミド、ポリウレタン、ポリオルトエステル、ポリアクリロニトリルおよびポリホスファゼンのポリマーおよびコポリマーが挙げられる。例えば、Langerらの米国特許第4,891,225号および同第4,906,474号(ポリ無水物)、Hutchinsonの米国特許第4,767,628号(ポリラクチド、ポリラクチド−co−グリコリド酸)、ならびにTiceらの米国特許第4,530,840号(ポリラクチド、ポリグリコリド、およびコポリマー)を参照のこと。組織接触材料および制御放出担体としての光重合性生体分解性ヒドロゲル(重合および架橋可能なエンドキャップ型モノマーまたはオリゴマーである、生体分解性モノマーまたはオリゴマー延長部を有する親水性オリゴマーを含む重合および架橋型マクロマーのヒドロゲル)を記載しているHubbellらの米国特許第5,626,863号;ならびに薬物送達用制御放出剤および組織治療薬として使用するためのマルチブロック生体分解性ヒドロゲルに関するFocalらの国際公開公報第97/05185号も参照のこと。
非細胞障害性(ncp)BVDV(I−N−dIns株; ネブラスカ州(NE)、リンカーンのDr.R.Donis,U.)でのナイーブ細胞のインビトロ感染により、MDBK細胞系(ATCC、Manassas,VA,カタログ番号:CCL−22)においてBVDV持続感染を成立させた。感染多重度(MOI)は、0.01であった。病巣アッセイによって決定して、安定した高レベルの感染(1mLあたり106から107の病巣形成単位(FFU))が達成されるまで、細胞を週に2回継代した(分裂比 1:15)。次に、8μMのβ−D−2’−CH3−リボC(Index Pharmaceuticals)が入っている、または入っていない6ウエル培養プレート内で、これらの持続感染細胞を増殖させた。細胞培養物を、分裂比が1:15から1:20になるまで、3日から4日ごとに継代した。8回の継代後、β−D−2’−CH3−リボCの存在下で増殖させた細胞培養物をT−75培養フラスコに拡張し、2回凍解して、β−D−2’−CH3−リボC−耐性BVDVのウイルスストックとしてその後の特性付けに用いた。細胞培養物におけるウイルス力価は、各継代終了時にウイルス病巣アッセイによりモニターした。
野生型BVDVとβ−D−2’−CH3−リボC耐性BVDV、両方の増殖動態を比較した。MDBK細胞を6ウエルプレートに接種し(1ウエルあたり細胞数2x105)、37℃/5% CO2で一晩増殖させた。細胞を感染多重度0.1でBVDV I−N−dInsまたはβ−D−2’−CH3−リボC耐性突然変異体、I−N−dInsβ−D−2’−CH3−リボC−Rに感染させた。1時間吸着させた後、接種材料を除去して、細胞をPBSで洗浄し、次に、細胞に2mLの新しい増殖培地をかぶせた。BVDV、I−N−dInsβ−D−2’−CH3−リボC−Rについて、8μMのβ−D−2’−CH3−リボCが存在する状態または不在の状態の二重重複ウエルを用意した。細胞培養物を37℃/5% CO2でインキュベートした。感染後、0(吸着時間終了時)、6、12、24、36、48、60、72時間の時点で、培養物を2回凍解し、上に記載したような病巣アッセイによりウイルス力価を定量した。
選択したBVDV変異体(I−N−dInsβ−D−2’−CH3−リボC−R)は、野生型BVDVよりβ−D−2’−CH3−リボCに対して耐性である。前記変異体が、表現型もウイルス力価レベルも変化させずに、長期間(少なくとも72日間)、前記化合物の存在下で、MDBK細胞中、適度に高いレベルまで安定的に複製できるからである。この耐性を定量するために、野生型ウイルスと変異体ウイルスの両方を使用して、ウイルス収量低下検定を行った。
阻害剤、すなわちヌクレオシド類似体の性質を基に、ウイルスポリメラーゼを尤もらしい分子標的とみなした。従って、本発明者らは、野生型とβ−D−2’−CH3−リボC−耐性BVDV、両方のNS5B領域の配列から始めた。β−D−2’−CH3−リボCを用いて、または用いずに8継代の治療(図1)を行った後、組織培養溶解産物からウイルスRNAを抽出し、全NS5B領域をRT−PCR付し、配列した。ウイルスRNAは、QIAamp(登録商標) Viral RNA Mini Kit(QIAGEN)をこの製造業者のプロトコルに従って使用して、細胞培養物から抽出した。全NS5B領域を転写し、QUIAGEN(登録商標) OneStep RT−PCR Kitを使用して増幅させた。QIAquick(登録商標) PCR Purification Kit(QIAGEN)を使用してPCR産物を精製し、Tufts Core Facility,Boston,MAにおいて自動ABI DNA Sequencer(Perkin−Elmer)を用い、ABI PRISM(登録商標)Sequencingプロトコルを使用して配列決定した。
上に記載したウイルス収量低下検定を用いて、デノボ感染MDBK細胞におけるIntron Aに対する感受性についての野生型I−N−dInsウイルスとI−N−dIns β−D−2’−CH3−リボC−R変異体の比較を行った。再び本発明者らは、これら2つウイルスの間に著しい違いを見出した。この野生型ウイルスは、Intron Aにより中等度に阻害され、EC90値は、119±34.1μM、および試験した最高薬物濃度でのウイルス収量の低下は約1.5 logであった(図6)。対照的に、I−N−dIns β−D−2’−CH3−リボC−R変異体は、EC90値が3.15±0.72μM、ウイルス収量の最大低下がほぼ4 logであって(図6)、Intoron Aに対する感受性がそれより大幅に高いことがわかった。EC90値の比較を基に、β−D−2’−CH3−リボC耐性ウイルスは、野生型BVDVより、Intron Aに対して約40倍感受性が高かった。
野生型BVDVに対するIntron Aの単独でのまたはβ−D−2’−CH3−リボCと併用での効果をMDBK持続感染細胞でさらに研究した。一つの実験設定では、幾つかの阻害剤濃度で1回または2回治療した7日後(2継代)、ウイルス力価を測定した。この実験の結果(表5Aおよび5Bならびにまた図7および8に提示する)は、次のようにまとめることができる。記載の実験条件下、β−D−2’−CH3−リボCは、単独で、BVDV(I−N−dIns株)増殖を用量依存的に強く阻害した。8μMのβ−D−2’−CH3−リボCでの治療により、ウイルス力価は6.2 log低下した(図7)。インターフェロンα−2bは、単独で、最小の効果を及ぼす(0.1 logのウイルス力価低下)。2μMのβ−D−2’−CH3−リボCまたは2000 IU/mLのインターフェロンα−2bでの1回の治療によって、ウイルス力価は、それぞれ1.61 logおよび0.1 log低下した。同濃度での併用治療の効果は、2.22 logであり、これは、加算した効果(1.71 log)より0.51 log高かった。4μMのβ−D−2’−CH3−リボCまたは2000 IU/mLのインターフェロンα−2bでの1回の治療によって、ウイルス力価は、それぞれ2.06 logおよび0.1 log低下した(表5B、図8)。同濃度での併用治療の効果は、4.56 logであり、これは、加算した効果(2.16 log)より2.4 log高かった。このように、β−D−2’−CH3−リボCおよびインターフェロンアルファ−2bは、特にβ−D−2’−CH3−リボCを4μMの濃度で使用した場合、相乗的に作用してBVDVを阻害した。
Claims (14)
- C型肝炎ウイルスゲノムの第8443位ヌクレオチドにおけるGからCへの突然変異の存在を検出することを含む、C型肝炎ウイルスに感染した宿主におけるウイルス耐性を特定する方法。
- ウイルス耐性が2’−分枝ヌクレオシドに対するものである、請求項1に記載の方法。
- ウイルス耐性が2’−C−メチル−分枝ヌクレオシドに対するものである、請求項1に記載の方法。
- ウイルス耐性の特定が、宿主の血液をアッセイして野生型から突然変異C型肝炎ウイルスへの血清変換を試験することを含む、請求項1に記載の方法。
- ウイルス耐性の特定が、宿主からのウイルス培養サンプルからのウイルスプラーク成長の表現型分析を含む、請求項1に記載の方法。
- 表現型分析が、
(i)宿主からウイルス培養サンプルを得ること;
(ii)サンプルを培養して、前記サンプルと野生型ウイルスの間でプラーク成長を比較すること;および
(iii)前記サンプルのプラーク成長が、野生型ウイルスのプラーク成長よりも小さいかどうかを判定すること、
を含む、請求項5に記載の方法。 - ウイルス耐性の特定が、ウイルスの複製適性の判定を含む、請求項1に記載の方法。
- ウイルスの複製適性の判定が、
(i)宿主からウイルス培養サンプルを得ること;
(ii)サンプルウイルスの複製適性を判定すること;および
(iii)サンプルウイルスの複製適性が野生型の複製適性よりも低いかどうかを判定すること、
を含む、請求項7に記載の方法。 - ウイルス耐性の特定が、
(i)C型肝炎ウイルスの核酸配列を含むサンプルを、C型肝炎ウイルスのRNAポリメラーゼ領域のドメインBの高保存コンセンサス配列XRXSGXXXT内においてセリンをコードするコドンに相補的な配列を有する検出可能なオリゴヌクレオチドプローブと接触させること;
(ii)前記プローブを前記配列にハイブリダイズさせること;および
(iii)前記プローブの前記配列へのハイブリダイゼーションを検出すること、
を含む、請求項1に記載の方法。 - 段階(i)のオリゴヌクレオチドプローブが、C型肝炎ウイルスのRNAポリメラーゼ領域の第8443位ヌクレオチドでシチジンを特定するよう設計されている、請求項9に記載の方法。
- 薬物耐性のC型肝炎ウイルスを特定するアレイであって、C型肝炎ウイルスのRNAポリメラーゼ領域のドメインBの高保存コンセンサス配列XRXSGXXXT内においてセリンをコードするコドンに相補的な配列を有するオリゴヌクレオチドプローブを含む、アレイ。
- オリゴヌクレオチドプローブが、C型肝炎ウイルスのRNAポリメラーゼ領域の第8443位ヌクレオチドでシチジンを特定するよう設計されている、請求項11に記載のアレイ。
- C型肝炎ウイルスに感染した宿主におけるウイルス耐性を特定するキットであって、
(i)C型肝炎ウイルスのRNAポリメラーゼ領域のドメインBの高保存コンセンサス配列XRXSGXXXT内においてセリンをコードするコドンに相補的なオリゴヌクレオチド;
(ii)前記オリゴヌクレオチドの3’末端からの核酸の重合に必要とされる材料;および
(iii)オリゴヌクレオチドプライマー伸長産物の存在を判定する手段、
を含むキット。 - オリゴヌクレオチドプローブが、C型肝炎ウイルスのRNAポリメラーゼ領域の第8443位ヌクレオチドでシチジンを特定するよう設計されている、請求項13に記載のキット。
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RU2012122637A (ru) | 2009-11-14 | 2013-12-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Биомаркеры для прогнозирования быстрого ответа на лечение гепатита с |
KR20120085877A (ko) | 2009-12-02 | 2012-08-01 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Hcv 치료에 대한 지속된 반응을 예측하기 위한 생체마커 |
AR080754A1 (es) | 2010-03-09 | 2012-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10 |
UY33311A (es) | 2010-03-31 | 2011-10-31 | Pharmasset Inc | Fosforamidatos de nucleosidos |
US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
TW201201815A (en) | 2010-05-28 | 2012-01-16 | Gilead Sciences Inc | 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment |
KR20200052384A (ko) | 2010-07-19 | 2020-05-14 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 부분입체 이성질성으로 순수한 포스포라미데이트 전구약물의 제조 방법 |
ES2524356T3 (es) | 2010-07-22 | 2014-12-05 | Gilead Sciences, Inc. | Métodos y compuestos para tratar infecciones provocadas por virus Paramyxoviridae |
CN105541849B (zh) | 2010-08-12 | 2018-03-23 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 6‑环烷基‑1,5‑二氢‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮衍生物及其作为PDE9A抑制剂的用途 |
CA2807496C (en) | 2010-09-20 | 2019-01-22 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
CN103209987B (zh) | 2010-09-22 | 2017-06-06 | 艾丽奥斯生物制药有限公司 | 取代的核苷酸类似物 |
US8841275B2 (en) | 2010-11-30 | 2014-09-23 | Gilead Pharmasset Llc | 2′-spiro-nucleosides and derivatives thereof useful for treating hepatitis C virus and dengue virus infections |
US8809345B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
US20120238837A1 (en) * | 2011-03-16 | 2012-09-20 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | System, devices, and methods for real-time monitoring of cerebrospinal fluid for markers of progressive conditions |
CA2843324A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-11-15 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
AU2012242517B2 (en) | 2011-04-13 | 2016-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | 1'-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment |
EP2723744B1 (en) | 2011-06-27 | 2016-03-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1-ARYL-4-METHYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINE DERIVATIVES |
EP2755983B1 (en) | 2011-09-12 | 2017-03-15 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
SI2709613T2 (sl) | 2011-09-16 | 2020-12-31 | Gilead Pharmasset LLC c/o Gilead Sciences, Inc. | Postopki za zdravljenje HCV |
US8507460B2 (en) | 2011-10-14 | 2013-08-13 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
AU2012358804B2 (en) | 2011-12-22 | 2018-04-19 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted phosphorothioate nucleotide analogs |
WO2013142124A1 (en) | 2012-03-21 | 2013-09-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug |
EP2827876A4 (en) | 2012-03-22 | 2015-10-28 | Alios Biopharma Inc | PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG |
WO2013177195A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
MX355708B (es) | 2012-05-22 | 2018-04-27 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Compuestos de d-aminoacidos para enfermedades del higado. |
US9109001B2 (en) | 2012-05-22 | 2015-08-18 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection |
EP2861611B1 (en) | 2012-05-25 | 2016-07-13 | Janssen Sciences Ireland UC | Uracyl spirooxetane nucleosides |
US9669035B2 (en) | 2012-06-26 | 2017-06-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising PDE 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]]quinoxaline compounds and PDE 10 inhibitors for use in the treatment of neurological of metabolic disorders |
WO2014009305A1 (en) | 2012-07-09 | 2014-01-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitors of phosphodiesterase 10 enzyme |
WO2014052638A1 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Esters and malonates of sate prodrugs |
CA2887578A1 (en) | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Idenix Pharamaceuticals, Inc. | 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection |
US10723754B2 (en) | 2012-10-22 | 2020-07-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection |
EP2935304A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
SG11201506021XA (en) | 2013-01-31 | 2015-08-28 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
US10052389B2 (en) * | 2013-02-13 | 2018-08-21 | Agency For Science, Technology And Research | Polymeric system for release of an active agent |
US9309275B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-04-12 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV |
US9339541B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-05-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV |
EP2970357A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-20 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv |
RU2534613C2 (ru) | 2013-03-22 | 2014-11-27 | Александр Васильевич Иващенко | Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения |
WO2014165542A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
EP3004130B1 (en) | 2013-06-05 | 2019-08-07 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
US20150037282A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
MX2016002185A (es) | 2013-08-27 | 2016-06-06 | Gilead Pharmasset Llc | Formulacion combinada de dos compuestos antivirales. |
AU2015217221A1 (en) | 2014-02-13 | 2016-08-11 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
WO2015134560A1 (en) | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof |
US20170135990A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-05-18 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection |
EP3131914B1 (en) | 2014-04-16 | 2023-05-10 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv |
EP3164136A4 (en) | 2014-07-02 | 2018-04-04 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and uses therof |
TWI687432B (zh) | 2014-10-29 | 2020-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 絲狀病毒科病毒感染之治療 |
CA2978085C (en) | 2015-03-06 | 2023-01-17 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | .beta.-d-2'-deoxy-2'-.alpha.-fluoro-2'-.beta.-c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment |
MX2018001073A (es) | 2015-08-06 | 2018-06-12 | Chimerix Inc | Nucleosidos de pirrolopirimidina y analogos de los mismos utiles como agentes antivirales. |
WO2017040766A1 (en) * | 2015-09-02 | 2017-03-09 | Abbvie Inc. | Anti-viral tetrahydrofurane derivatives |
HUE058737T2 (hu) | 2015-09-16 | 2022-09-28 | Gilead Sciences Inc | Eljárások arenaviridae vírusok okozta fertõzések kezelésére |
WO2017106710A1 (en) * | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Emory University | Nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
SG11201808582RA (en) | 2016-03-28 | 2018-10-30 | Incyte Corp | Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors |
WO2017197036A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Spirocyclic degronimers for target protein degradation |
CN109562107A (zh) | 2016-05-10 | 2019-04-02 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体 |
CN109641874A (zh) | 2016-05-10 | 2019-04-16 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体 |
US10202412B2 (en) | 2016-07-08 | 2019-02-12 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections |
US10711029B2 (en) | 2016-07-14 | 2020-07-14 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Beta-d-2′-deoxy-2′-alpha-fluoro-2′-beta-c-substituted-4′fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection |
PT3512863T (pt) | 2016-09-07 | 2022-03-09 | Atea Pharmaceuticals Inc | Nucleótidos de purina 2'-substituídos-n6-substituídos para tratamento de vírus de rna |
GEP20237457B (en) | 2017-02-01 | 2023-01-10 | Atea Pharmaceuticals Inc | Nucleotide hemi-sulfate salt for treatment of hepatitis c virus |
CN116036112A (zh) | 2017-03-14 | 2023-05-02 | 吉利德科学公司 | 治疗猫冠状病毒感染的方法 |
ES2938859T3 (es) | 2017-05-01 | 2023-04-17 | Gilead Sciences Inc | Una forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato |
CN117982682A (zh) | 2017-07-11 | 2024-05-07 | 吉利德科学公司 | 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物 |
EP3684771A1 (en) | 2017-09-21 | 2020-07-29 | Chimerix, Inc. | MORPHIC FORMS OF 4-AMINO-7-(3,4-DIHYDROXY-5-(HYDROXYMETHYL)TETRAHYDROFURAN-2-YL)-2-METHYL-7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE-5-CARBOXAMIDE AND USES THEREOF |
AU2019207625A1 (en) | 2018-01-09 | 2020-07-30 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
KR20200140865A (ko) | 2018-04-10 | 2020-12-16 | 아테아 파마슈티컬즈, 인크. | 간경변증을 갖는 hcv 감염 환자의 치료 |
JP2023512656A (ja) | 2020-01-27 | 2023-03-28 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | SARS CoV-2感染を治療するための方法 |
US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
CA3169340A1 (en) | 2020-03-12 | 2021-09-16 | Pavel R. Badalov | Methods of preparing 1'-cyano nucleosides |
CA3172483A1 (en) | 2020-04-06 | 2021-10-14 | Scott Ellis | Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs |
US11975012B2 (en) | 2020-05-29 | 2024-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Remdesivir treatment methods |
AU2021296841A1 (en) | 2020-06-24 | 2023-02-16 | Gilead Sciences, Inc. | 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof |
PT4204421T (pt) | 2020-08-27 | 2024-06-25 | Gilead Sciences Inc | Compostos e métodos para o tratamento de infeções virais |
EP4320128A1 (en) | 2022-03-02 | 2024-02-14 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds and methods for treatment of viral infections |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001090121A2 (en) * | 2000-05-23 | 2001-11-29 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
Family Cites Families (400)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE140254C (ja) | ||||
US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
GB924246A (en) | 1958-12-23 | 1963-04-24 | Wellcome Found | Purine derivatives and their preparation |
US3116282A (en) | 1960-04-27 | 1963-12-31 | Upjohn Co | Pyrimidine nucleosides and process |
GB984877A (en) | 1962-08-16 | 1965-03-03 | Waldhof Zellstoff Fab | Improvements in and relating to 6-halonucleosides |
GB1163103A (en) | 1965-11-15 | 1969-09-04 | Merck & Co Inc | Ribofuranosyl Purine Derivatives |
FR1498856A (ja) | 1965-11-15 | 1968-01-10 | ||
FR1521076A (fr) | 1966-05-02 | 1968-04-12 | Merck & Co Inc | Nucléosides de purines substituées |
DE1695411A1 (de) | 1966-05-02 | 1971-04-15 | Merck & Co Inc | Substituierte Purin-Nucleoside und Verfahren zu deren Herstellung |
US3480613A (en) | 1967-07-03 | 1969-11-25 | Merck & Co Inc | 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof |
DE2122991C2 (de) * | 1971-05-04 | 1982-06-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von Cytosin- und 6-Azacytosinnucleosiden |
US3798209A (en) | 1971-06-01 | 1974-03-19 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-triazole nucleosides |
US4211771A (en) | 1971-06-01 | 1980-07-08 | Robins Ronald K | Treatment of human viral diseases with 1-B-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide |
USRE29835E (en) | 1971-06-01 | 1978-11-14 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-Triazole nucleosides |
JPS4848495A (ja) | 1971-09-21 | 1973-07-09 | ||
US4022889A (en) * | 1974-05-20 | 1977-05-10 | The Upjohn Company | Therapeutic compositions of antibiotic U-44,590 and methods for using the same |
DE2508312A1 (de) | 1975-02-24 | 1976-09-02 | Schering Ag | Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden |
US4058602A (en) | 1976-08-09 | 1977-11-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Synthesis, structure, and antitumor activity of 5,6-dihydro-5-azacytidine |
DE2757365A1 (de) * | 1977-12-20 | 1979-06-21 | Schering Ag | Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden |
DD140254A1 (de) | 1978-12-04 | 1980-02-20 | Dieter Baerwolff | Verfahren zur herstellung von 4-substituierten pyrimidin-nucleosiden |
DE2852721A1 (de) | 1978-12-06 | 1980-06-26 | Basf Ag | Verfahren zur reindarstellung von kaliumribonat und ribonolacton |
US4239753A (en) | 1978-12-12 | 1980-12-16 | The Upjohn Company | Composition of matter and process |
US4458066A (en) | 1980-02-29 | 1984-07-03 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
US4522811A (en) * | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
US4530840A (en) | 1982-07-29 | 1985-07-23 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
US4906474A (en) | 1983-03-22 | 1990-03-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery |
US4725442A (en) | 1983-06-17 | 1988-02-16 | Haynes Duncan H | Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same |
US4622219A (en) | 1983-06-17 | 1986-11-11 | Haynes Duncan H | Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic |
US5364620A (en) | 1983-12-22 | 1994-11-15 | Elan Corporation, Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration |
FR2562543B1 (fr) | 1984-04-10 | 1987-09-25 | Elf Aquitaine | Nouveaux phosphonites cycliques, leur preparation et applications |
US4891225A (en) | 1984-05-21 | 1990-01-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery |
US4683194A (en) | 1984-05-29 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Method for detection of polymorphic restriction sites and nucleic acid sequences |
NL8403224A (nl) * | 1984-10-24 | 1986-05-16 | Oce Andeno Bv | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
KR880000094B1 (ko) | 1984-12-07 | 1988-02-23 | 보령제약 주식회사 | 뉴클레오시드 유도체의 제조방법 |
JPS61204193A (ja) | 1985-03-05 | 1986-09-10 | Takeda Chem Ind Ltd | シトシンヌクレオシド類の製造法 |
US6448392B1 (en) | 1985-03-06 | 2002-09-10 | Chimerix, Inc. | Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use |
US5223263A (en) | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
JPS61212592A (ja) | 1985-03-19 | 1986-09-20 | Tokyo Tanabe Co Ltd | D−リボ−スの製造方法 |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4605659A (en) | 1985-04-30 | 1986-08-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals |
JPS61263995A (ja) | 1985-05-16 | 1986-11-21 | Takeda Chem Ind Ltd | シトシンヌクレオシド類の製造法 |
US4754026A (en) * | 1985-06-04 | 1988-06-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Conversion of uracil derivatives to cytosine derivatives |
US4800159A (en) | 1986-02-07 | 1989-01-24 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences |
US4889818A (en) | 1986-08-22 | 1989-12-26 | Cetus Corporation | Purified thermostable enzyme |
US5079352A (en) | 1986-08-22 | 1992-01-07 | Cetus Corporation | Purified thermostable enzyme |
IT1198449B (it) | 1986-10-13 | 1988-12-21 | F I D I Farmaceutici Italiani | Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico |
JPH0699467B2 (ja) | 1987-03-04 | 1994-12-07 | ヤマサ醤油株式会社 | 2▲’▼−デオキシ−2▲’▼(s)−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体 |
US5718921A (en) | 1987-03-13 | 1998-02-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Microspheres comprising polymer and drug dispersed there within |
DE3714473A1 (de) | 1987-04-30 | 1988-11-10 | Basf Ag | Kontinuierliches verfahren zur epimerisierung von zuckern, insbesondere von d-arabinose zu d-ribose |
GB8719367D0 (en) | 1987-08-15 | 1987-09-23 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
US5246924A (en) | 1987-09-03 | 1993-09-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method for treating hepatitis B virus infections using 1-(2'-deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-5-ethyluracil |
JPH03501253A (ja) | 1987-09-22 | 1991-03-22 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | エイズ(aids)治療を目的とするリポソームによるヌクレオシド類似物質 |
US4880784A (en) | 1987-12-21 | 1989-11-14 | Brigham Young University | Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives |
US5749847A (en) | 1988-01-21 | 1998-05-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Delivery of nucleotides into organisms by electroporation |
IE60383B1 (en) | 1988-05-27 | 1994-07-13 | Elan Corp Plc | Controlled release pharmaceutical formulation |
US5122517A (en) * | 1988-06-10 | 1992-06-16 | Regents Of The University Of Minnesota | Antiviral combination comprising nucleoside analogs |
NZ229453A (en) | 1988-06-10 | 1991-08-27 | Univ Minnesota & Southern Rese | A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents |
GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
US6252060B1 (en) * | 1988-07-07 | 2001-06-26 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B |
US6599887B2 (en) | 1988-07-07 | 2003-07-29 | Chimerix, Inc. | Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides |
SE8802687D0 (sv) | 1988-07-20 | 1988-07-20 | Astra Ab | Nucleoside derivatives |
US4938763B1 (en) | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
US5744600A (en) * | 1988-11-14 | 1998-04-28 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides |
US5616702A (en) | 1988-11-15 | 1997-04-01 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | 2-'-ethenylidene cytidine, uridine and guanosine derivatives |
US5356630A (en) | 1989-02-22 | 1994-10-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Delivery system for controlled release of bioactive factors |
US5705363A (en) * | 1989-03-02 | 1998-01-06 | The Women's Research Institute | Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids |
US5411947A (en) * | 1989-06-28 | 1995-05-02 | Vestar, Inc. | Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug |
US5194654A (en) * | 1989-11-22 | 1993-03-16 | Vical, Inc. | Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use |
US5463092A (en) | 1989-11-22 | 1995-10-31 | Vestar, Inc. | Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use |
US5026687A (en) | 1990-01-03 | 1991-06-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds |
US6060592A (en) * | 1990-01-11 | 2000-05-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine nucleoside compounds and oligonucleoside compounds containing same |
IE66933B1 (en) | 1990-01-15 | 1996-02-07 | Elan Corp Plc | Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration |
US5200514A (en) * | 1990-01-19 | 1993-04-06 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Synthesis of 2'-deoxypyrimidine nucleosides |
US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
IE82916B1 (en) | 1990-11-02 | 2003-06-11 | Elan Corp Plc | Formulations and their use in the treatment of neurological diseases |
WO1991016920A1 (en) | 1990-05-07 | 1991-11-14 | Vical, Inc. | Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs |
FR2662165B1 (fr) | 1990-05-18 | 1992-09-11 | Univ Paris Curie | Derives nucleosidiques branches, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament. |
EP0531452A4 (en) | 1990-05-29 | 1993-06-09 | Vical, Inc. | Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives |
CA2083961A1 (en) * | 1990-05-29 | 1991-11-30 | Henk Van Den Bosch | Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives |
US5627165A (en) | 1990-06-13 | 1997-05-06 | Drug Innovation & Design, Inc. | Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same |
WO1991019721A1 (en) | 1990-06-13 | 1991-12-26 | Arnold Glazier | Phosphorous produgs |
US5210015A (en) | 1990-08-06 | 1993-05-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Homogeneous assay system using the nuclease activity of a nucleic acid polymerase |
US5149543A (en) | 1990-10-05 | 1992-09-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Ionically cross-linked polymeric microcapsules |
US5626863A (en) | 1992-02-28 | 1997-05-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
US5372808A (en) | 1990-10-17 | 1994-12-13 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect |
EP0487218B1 (en) | 1990-10-31 | 1997-12-29 | Tosoh Corporation | Method for detecting or quantifying target nucleic acid |
US5256641A (en) | 1990-11-01 | 1993-10-26 | State Of Oregon | Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting |
US5827819A (en) | 1990-11-01 | 1998-10-27 | Oregon Health Sciences University | Covalent polar lipid conjugates with neurologically active compounds for targeting |
US5149794A (en) | 1990-11-01 | 1992-09-22 | State Of Oregon | Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting |
US5543390A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
US5543389A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization | Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves |
IL100502A (en) | 1991-01-03 | 1995-12-08 | Iaf Biochem Int | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (- |
JPH04266880A (ja) | 1991-02-22 | 1992-09-22 | Japan Tobacco Inc | 3 −dpa− ラクトンの製造方法 |
DE69232649T2 (de) | 1991-03-06 | 2002-11-28 | Emory University, Atlanta | Verwendung von 5-fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidin zur behandlung von hepatitis b |
WO1992018517A1 (en) | 1991-04-17 | 1992-10-29 | Yale University | Method of treating or preventing hepatitis b virus |
US5994056A (en) | 1991-05-02 | 1999-11-30 | Roche Molecular Systems, Inc. | Homogeneous methods for nucleic acid amplification and detection |
US5157027A (en) | 1991-05-13 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method |
DK51092D0 (da) | 1991-05-24 | 1992-04-15 | Ole Buchardt | Oligonucleotid-analoge betegnet pna, monomere synthoner og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt anvendelser deraf |
WO1993000910A1 (en) | 1991-07-12 | 1993-01-21 | Vical, Inc. | Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis b |
JPH0525152A (ja) * | 1991-07-22 | 1993-02-02 | Japan Tobacco Inc | 3−dpa−ラクトンの製造法 |
US5554728A (en) | 1991-07-23 | 1996-09-10 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors |
TW224053B (ja) | 1991-09-13 | 1994-05-21 | Paul B Chretien | |
US5533995A (en) | 1991-11-13 | 1996-07-09 | Elan Corporation, Plc | Passive transdermal device with controlled drug delivery |
DK0667918T3 (da) | 1991-11-14 | 2000-06-05 | Dgi Inc | Ikke-radioaktivt hybridiseringsassay og -sæt |
MX9207334A (es) | 1991-12-18 | 1993-08-01 | Glaxo Inc | Acidos nucleicos peptidicos y formulacion farma- ceutica que los contiene |
US5676942A (en) | 1992-02-10 | 1997-10-14 | Interferon Sciences, Inc. | Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof |
DE4207363A1 (de) | 1992-03-04 | 1993-09-09 | Max Delbrueck Centrum | Antivirale nucleosidanaloga, ihre herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
US5260068A (en) | 1992-05-04 | 1993-11-09 | Anda Sr Pharmaceuticals Inc. | Multiparticulate pulsatile drug delivery system |
US5256797A (en) | 1992-06-22 | 1993-10-26 | Eli Lilly And Company | Process for separating 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl alkylsulfonate anomers |
US5606048A (en) * | 1992-06-22 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
US5371210A (en) | 1992-06-22 | 1994-12-06 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
US5821357A (en) | 1992-06-22 | 1998-10-13 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides |
US5401861A (en) * | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates |
AU4508493A (en) | 1992-07-02 | 1994-01-31 | Wellcome Foundation Limited, The | Therapeutic nucleosides |
DE4224737A1 (de) | 1992-07-27 | 1994-02-03 | Herbert Prof Dr Schott | Neue Cytosinnucleosidanaloga, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
HU214980B (hu) | 1992-09-01 | 1998-08-28 | Eli Lilly And Co. | Eljárás nukleozidok anomerizálására |
US6174868B1 (en) | 1992-09-10 | 2001-01-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases |
US6423489B1 (en) | 1992-09-10 | 2002-07-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases |
DK0662157T3 (da) | 1992-09-10 | 2001-08-27 | Isis Pharmaceuticals Inc | Præparater og fremgangsmåde til behandling af Hepatitis C-virus-associerede sygdomme |
US6433159B1 (en) | 1992-09-10 | 2002-08-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus associated diseases |
US6391542B1 (en) | 1992-09-10 | 2002-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases |
JPH06135988A (ja) | 1992-10-22 | 1994-05-17 | Toagosei Chem Ind Co Ltd | ヌクレオシド誘導体 |
US5260069A (en) | 1992-11-27 | 1993-11-09 | Anda Sr Pharmaceuticals Inc. | Pulsatile particles drug delivery system |
GB9226729D0 (en) | 1992-12-22 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Therapeutic combination |
JPH06211890A (ja) | 1993-01-12 | 1994-08-02 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 2’−デオキシ−2’(s)−置換アルキルシチジン誘導体 |
JPH06228186A (ja) | 1993-01-29 | 1994-08-16 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 2’−デオキシ−(2’s)−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体 |
US5496546A (en) | 1993-02-24 | 1996-03-05 | Jui H. Wang | Compositions and methods of application of reactive antiviral polyadenylic acid derivatives |
GB9307043D0 (en) | 1993-04-05 | 1993-05-26 | Norsk Hydro As | Chemical compounds |
JP3693357B2 (ja) | 1993-04-09 | 2005-09-07 | 峯郎 実吉 | 逆転写酵素阻害剤 |
EP0746319A4 (en) | 1993-05-12 | 1997-11-05 | Karl Y Hostetler | ACYCLOVIR DERIVATIVES FOR TOPICAL USE |
WO1995003056A1 (fr) | 1993-07-19 | 1995-02-02 | Tokyo Tanabe Company Limited | Inhibiteur de proliferation du virus de l'hepatite c |
US5565215A (en) | 1993-07-23 | 1996-10-15 | Massachusettes Institute Of Technology | Biodegradable injectable particles for imaging |
US6156501A (en) | 1993-10-26 | 2000-12-05 | Affymetrix, Inc. | Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use |
US5587362A (en) | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
US5419917A (en) | 1994-02-14 | 1995-05-30 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release hydrogel formulation |
US5539083A (en) | 1994-02-23 | 1996-07-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Peptide nucleic acid combinatorial libraries and improved methods of synthesis |
US5458888A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release tablet formulation |
JPH0821872A (ja) | 1994-07-07 | 1996-01-23 | Nec Corp | レーザ・レーダ装置 |
DE4432623A1 (de) | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen |
US5696277A (en) | 1994-11-15 | 1997-12-09 | Karl Y. Hostetler | Antiviral prodrugs |
US5728402A (en) | 1994-11-16 | 1998-03-17 | Andrx Pharmaceuticals Inc. | Controlled release formulation of captopril or a prodrug of captopril |
ES2206522T3 (es) | 1994-12-13 | 2004-05-16 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados de nucleosido sustituidos en 3'. |
US6475721B2 (en) | 1995-03-04 | 2002-11-05 | Boston Probes, Inc. | Sequence specific detection of nucleic acids using a solid carrier bound with nucleic acid analog probes |
GB9505025D0 (en) | 1995-03-13 | 1995-05-03 | Medical Res Council | Chemical compounds |
US5567441A (en) | 1995-03-24 | 1996-10-22 | Andrx Pharmaceuticals Inc. | Diltiazem controlled release formulation |
JP3786447B2 (ja) | 1995-03-31 | 2006-06-14 | エーザイ株式会社 | C型肝炎の予防・治療剤 |
DE19513330A1 (de) * | 1995-04-03 | 1996-10-10 | Schering Ag | Neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden |
IE75744B1 (en) | 1995-04-03 | 1997-09-24 | Elan Corp Plc | Controlled release biodegradable micro- and nanospheres containing cyclosporin |
IE80468B1 (en) | 1995-04-04 | 1998-07-29 | Elan Corp Plc | Controlled release biodegradable nanoparticles containing insulin |
US5977061A (en) | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
US5558879A (en) | 1995-04-28 | 1996-09-24 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation for water soluble drugs in which a passageway is formed in situ |
US5736159A (en) | 1995-04-28 | 1998-04-07 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation for water insoluble drugs in which a passageway is formed in situ |
JPH11510837A (ja) | 1995-07-28 | 1999-09-21 | フォーカル,インコーポレイテッド | 薬物送達のための制御された放出薬剤および組織処置薬剤としての使用のためのマルチブロック生分解性ヒドロゲル |
JPH0959292A (ja) | 1995-08-25 | 1997-03-04 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 4−アミノピリミジンヌクレオシドの製造法 |
JPH11512397A (ja) | 1995-09-07 | 1999-10-26 | ユニバーシティー オブ ジョージア リサーチ ファウンデーション,インコーポレイテッド | 治療用アジド化合物 |
JP4191797B2 (ja) | 1995-09-27 | 2008-12-03 | エモリー ユニバーシティー | 組み換えc型肝炎ウイルスrnaレプリカーゼ |
US5908621A (en) * | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
US5980884A (en) | 1996-02-05 | 1999-11-09 | Amgen, Inc. | Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon |
US5633388A (en) | 1996-03-29 | 1997-05-27 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C |
US5830905A (en) | 1996-03-29 | 1998-11-03 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C |
GB9609932D0 (en) | 1996-05-13 | 1996-07-17 | Hoffmann La Roche | Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases |
US5891874A (en) | 1996-06-05 | 1999-04-06 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compound |
JP3927630B2 (ja) | 1996-09-27 | 2007-06-13 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ウイルス感染症の予防・治療剤 |
US5922757A (en) | 1996-09-30 | 1999-07-13 | The Regents Of The University Of California | Treatment and prevention of hepatic disorders |
CN1233254A (zh) | 1996-10-16 | 1999-10-27 | Icn药品公司 | 嘌呤l-核苷、其类似物及其用途 |
PT1027359E (pt) | 1996-10-16 | 2003-09-30 | Ribapharm Inc | L-nucleosideos monociclicos analogos e suas utilizacoes |
HU227742B1 (en) | 1996-10-18 | 2012-02-28 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
JP2001525797A (ja) * | 1996-10-28 | 2001-12-11 | ザ ユニバーシティ オブ ワシントン | ウイルスrnaへのミスコーディングリボヌクレオシドアナログの組込みによるウイルス変異の誘導 |
GB9623908D0 (en) | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
US6248878B1 (en) * | 1996-12-24 | 2001-06-19 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Nucleoside analogs |
GB9708611D0 (en) | 1997-04-28 | 1997-06-18 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
US6617422B1 (en) | 1997-05-23 | 2003-09-09 | Peter Nielsen | Peptide nucleic acid monomers and oligomers |
PT1009732E (pt) | 1997-06-30 | 2003-10-31 | Merz & Co Gmbh & Co | 1-amino-alquilciclo-hexanos antagonistas do receptor nmda |
ATE283865T1 (de) | 1997-08-11 | 2004-12-15 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c |
DE69801970T2 (de) | 1997-09-21 | 2002-06-13 | Schering Corp., Kenilworth | Kombinationstherapie zur Entfernung von nachweisbarer HCV-RNS in Patienten mit chronischer Hepatitis C-Infektion |
US6172046B1 (en) * | 1997-09-21 | 2001-01-09 | Schering Corporation | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection |
US6472373B1 (en) | 1997-09-21 | 2002-10-29 | Schering Corporation | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection |
ATE287414T1 (de) | 1997-10-30 | 2005-02-15 | Us Gov Health & Human Serv | Antitumorale uridinderivate |
US6265174B1 (en) | 1997-11-03 | 2001-07-24 | Morphochem, Inc. | Methods and compositions for identifying and modulating ctionprotein-interactions |
MXPA00008348A (es) * | 1998-02-25 | 2005-07-15 | Univ Emory | 2-fluronucleosidos. |
KR100389853B1 (ko) * | 1998-03-06 | 2003-08-19 | 삼성전자주식회사 | 카타로그정보의기록및재생방법 |
US6312662B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-11-06 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs phosphorus-containing compounds |
JP4741725B2 (ja) | 1998-03-06 | 2011-08-10 | メタベイシス・セラピューティクス・インコーポレーテッド | リン含有化合物のための新規なプロドラッグ |
GB9806815D0 (en) | 1998-03-30 | 1998-05-27 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
TW466112B (en) | 1998-04-14 | 2001-12-01 | Lilly Co Eli | Novel use of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine for immunosuppressive therapy and pharmaceutical composition comprising the same |
JP5281726B2 (ja) | 1998-05-15 | 2013-09-04 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 慢性C型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者における、リバビリンおよびインターフェロンαを含む併用療法 |
US6833361B2 (en) * | 1998-05-26 | 2004-12-21 | Ribapharm, Inc. | Nucleosides having bicyclic sugar moiety |
PL192364B1 (pl) * | 1998-06-08 | 2006-10-31 | Hoffmann La Roche | Zastosowanie koniugatu PEG-IFN-α 2A w połączeniu z rybawiryną |
US6444652B1 (en) | 1998-08-10 | 2002-09-03 | Novirio Pharmaceuticals Limited | β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B |
CA2340156C (en) * | 1998-08-10 | 2007-10-23 | Novirio Pharmaceuticals Limited | .beta.-l-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis b |
GB9821058D0 (en) | 1998-09-28 | 1998-11-18 | Univ Cardiff | Chemical compound |
US6277830B1 (en) | 1998-10-16 | 2001-08-21 | Schering Corporation | 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon |
CA2252144A1 (en) | 1998-10-16 | 2000-04-16 | University Of Alberta | Dual action anticancer prodrugs |
FR2784892B1 (fr) | 1998-10-23 | 2001-04-06 | Smith & Nephew Kinetec Sa | Attelle de mobilisation passive repliable pour membre inferieur |
ATE321561T1 (de) | 1998-11-05 | 2006-04-15 | Centre Nat Rech Scient | Azidoderivate von beta-l-2'-nukleosiden zur hiv- infektionsbehandlung |
CA2348470C (en) | 1998-11-05 | 2007-06-05 | Centre National De La Recherche Scientifique | Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity |
WO2000037110A2 (en) | 1998-12-18 | 2000-06-29 | Schering Corporation | Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy |
DE60001218D1 (de) * | 1999-02-22 | 2003-02-20 | Shire Biochem Inc | [1,8]-naphthyridinderivate derivate mit antiviraler wirkung |
CZ20013180A3 (cs) | 1999-03-05 | 2002-02-13 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Nové cyklické fosforamidáty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují |
US6831069B2 (en) | 1999-08-27 | 2004-12-14 | Ribapharm Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs |
US6752981B1 (en) * | 1999-09-08 | 2004-06-22 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs for liver specific drug delivery |
US6566365B1 (en) * | 1999-11-04 | 2003-05-20 | Biochem Pharma Inc. | Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues |
CN100595204C (zh) | 1999-12-22 | 2010-03-24 | 症变治疗公司 | 双氨基化膦酸酯前药 |
WO2001049700A1 (en) | 1999-12-30 | 2001-07-12 | Biochem Pharma Inc. | Imidazopyrimidine nucleoside analogues with anti-hiv activity |
US7056895B2 (en) * | 2000-02-15 | 2006-06-06 | Valeant Pharmaceuticals International | Tirazole nucleoside analogs and methods for using same |
US6495677B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-12-17 | Kanda S. Ramasamy | Nucleoside compounds |
US6455508B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-09-24 | Kanda S. Ramasamy | Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides |
PL364995A1 (en) * | 2000-02-18 | 2004-12-27 | Shire Biochem Inc. | Method for the treatment or prevention of flavivirus |
US6962906B2 (en) | 2000-03-14 | 2005-11-08 | Active Motif | Oligonucleotide analogues, methods of synthesis and methods of use |
AU2001259068A1 (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-30 | Pharmasset, Ltd. | 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of hepatitis virus infections |
GB0009486D0 (en) | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
US6924270B2 (en) * | 2000-04-20 | 2005-08-02 | Schering Corporation | Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection |
GB0011203D0 (en) | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
EP1294735A2 (en) | 2000-05-26 | 2003-03-26 | Novirio Pharmaceuticals Limited | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
US6787526B1 (en) | 2000-05-26 | 2004-09-07 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides |
JP2004513070A (ja) | 2000-05-26 | 2004-04-30 | イデニクス(ケイマン)リミテツド | β−L−2’−デオキシヌクレオシドを用いたデルタ型肝炎ウイルス感染の処置方法 |
MY141594A (en) | 2000-06-15 | 2010-05-14 | Novirio Pharmaceuticals Ltd | 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES |
US6875751B2 (en) * | 2000-06-15 | 2005-04-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides |
US6815542B2 (en) * | 2000-06-16 | 2004-11-09 | Ribapharm, Inc. | Nucleoside compounds and uses thereof |
UA72612C2 (en) | 2000-07-06 | 2005-03-15 | Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells | |
US20030008841A1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-09 | Rene Devos | Anti-HCV nucleoside derivatives |
US20030124512A1 (en) | 2000-10-18 | 2003-07-03 | Lieven Stuyver | Simultaneous quantification of nucleic acids in diseased cells |
KR101195019B1 (ko) * | 2000-10-18 | 2012-10-29 | 파마셋 인코포레이티드 | 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드 |
CN1516599A (zh) | 2000-10-18 | 2004-07-28 | ���鹫˾ | 病毒唑-聚乙二醇化干扰素α联合治疗慢性传染性丙型肝炎的方法 |
WO2002048165A2 (en) | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Pharmasset Ltd. | Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections |
US7105499B2 (en) * | 2001-01-22 | 2006-09-12 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
EP2399588B1 (en) | 2001-01-22 | 2020-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
RU2003129164A (ru) | 2001-03-01 | 2005-03-20 | Фармассет Лтд. (Bb) | Способ синтеза 2`,3`-дидезокси-2`,3`-дидегидронуклеозидов |
GB0112617D0 (en) | 2001-05-23 | 2001-07-18 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
GB0114286D0 (en) | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Hoffmann La Roche | Nucleoside Derivatives |
BR0210594A (pt) | 2001-06-22 | 2005-11-01 | Pharmasset Ltd | (beta)-d ou (beta)-l-3-halonucleosìdeo |
WO2003024461A1 (en) | 2001-09-20 | 2003-03-27 | Schering Corporation | Hcv combination therapy |
US20040006002A1 (en) * | 2001-09-28 | 2004-01-08 | Jean-Pierre Sommadossi | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside |
US7138376B2 (en) | 2001-09-28 | 2006-11-21 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating hepatitis C virus using 4'-modified nucleosides |
WO2003039523A2 (en) | 2001-11-05 | 2003-05-15 | Exiqon A/S | OLIGONUCLEOTIDES MODIFIED WITH NOVEL α-L-RNA ANALOGUES |
EP1569652A4 (en) * | 2001-12-14 | 2008-07-02 | Pharmasset Inc | NUCLEOSIDES N SP 4 / SP-ACYLCYTOSINES FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS |
WO2003051899A1 (en) | 2001-12-17 | 2003-06-26 | Ribapharm Inc. | Deazapurine nucleoside libraries and compounds |
US6965066B1 (en) | 2002-01-16 | 2005-11-15 | Actodyne General, Inc. | Elongated string support for a stringed musical instrument |
WO2003061385A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Ribapharm Inc. | Tricyclic nucleoside library compounds, synthesis, and use as antiviral agents |
WO2003062256A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Ribapharm Inc. | 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents |
WO2003062255A2 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Ribapharm Inc. | Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors |
AU2003209045B2 (en) | 2002-02-13 | 2006-12-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds |
AU2003217402A1 (en) | 2002-02-14 | 2003-09-04 | Pharmasset Inc | Modified fluorinated nucleoside analogues |
EP1485395A4 (en) * | 2002-02-28 | 2011-04-13 | Biota Scient Management | NUCLEOTIDE MIMETICS AND PRODRUGS THEREOF |
US6917041B2 (en) | 2002-03-18 | 2005-07-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Event-driven charge-coupled device design and applications therefor |
US7247621B2 (en) * | 2002-04-30 | 2007-07-24 | Valeant Research & Development | Antiviral phosphonate compounds and methods therefor |
AU2003232071A1 (en) | 2002-05-06 | 2003-11-17 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection |
US20040014957A1 (en) | 2002-05-24 | 2004-01-22 | Anne Eldrup | Oligonucleotides having modified nucleoside units |
US20040014108A1 (en) | 2002-05-24 | 2004-01-22 | Eldrup Anne B. | Oligonucleotides having modified nucleoside units |
WO2003105770A2 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Merck & Co., Inc. | Carbocyclic nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
DE10226932A1 (de) | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Bayer Ag | Strahlenhärtende Beschichtungsmittel |
CA2488534A1 (en) | 2002-06-21 | 2003-12-31 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
US20060234962A1 (en) | 2002-06-27 | 2006-10-19 | Olsen David B | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
MXPA04012802A (es) | 2002-06-28 | 2005-04-19 | Idenix Cayman Ltd | Ester 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil-citidina para el tratamiento de infecciones por flaviviridae. |
US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
NZ537662A (en) | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
CN100348607C (zh) | 2002-06-28 | 2007-11-14 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 用于治疗黄病毒科病毒感染的2’和3’-核苷前药 |
WO2004007512A2 (en) | 2002-07-16 | 2004-01-22 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
AU2003256619A1 (en) | 2002-07-24 | 2004-02-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals |
US20040067877A1 (en) | 2002-08-01 | 2004-04-08 | Schinazi Raymond F. | 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections |
AU2003261659A1 (en) | 2002-09-16 | 2004-04-30 | Kyeong Ho Kim | Decoration band |
US7094768B2 (en) * | 2002-09-30 | 2006-08-22 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection |
PL376043A1 (en) | 2002-09-30 | 2005-12-12 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection |
US20040229840A1 (en) | 2002-10-29 | 2004-11-18 | Balkrishen Bhat | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
US7265096B2 (en) | 2002-11-04 | 2007-09-04 | Xenoport, Inc. | Gemcitabine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
AU2003287502B2 (en) | 2002-11-05 | 2010-12-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation |
AU2003287464A1 (en) | 2002-11-05 | 2004-06-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations |
US7824851B2 (en) | 2002-11-15 | 2010-11-02 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2′-branched nucleosides and Flaviviridae mutation |
TWI332507B (en) | 2002-11-19 | 2010-11-01 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
WO2004052899A2 (en) * | 2002-12-12 | 2004-06-24 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 2'-branched nucleosides |
CN100335492C (zh) | 2002-12-23 | 2007-09-05 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 生产3’-核苷前体药物的方法 |
US7799908B2 (en) | 2003-01-15 | 2010-09-21 | Valeant Pharmaceuticals North America | Synthesis and use of 2′-substituted-N6 -modified nucleosides |
AR043006A1 (es) | 2003-02-12 | 2005-07-13 | Merck & Co Inc | Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados |
WO2004080466A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Ribapharm Inc. | Cytidine analogs and methods of use |
EP1745573A4 (en) | 2003-03-20 | 2010-05-26 | Microbiol Quimica Farmaceutica | PROCESS FOR PREPARING 2-DEOXY-BETA-L-NUCLEOSIDES |
CA2529311A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Pharmasset, Inc. | Compounds for the treatment of flaviviridae infections |
WO2004096286A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate analogs |
WO2005002626A2 (en) | 2003-04-25 | 2005-01-13 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic phosphonate compounds |
WO2004096285A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-infective phosphonate conjugates |
US7452901B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
KR20060015542A (ko) | 2003-04-28 | 2006-02-17 | 이데닉스 (케이만) 리미티드 | 산업 규모의 뉴클레오시드 합성 |
US20040259934A1 (en) | 2003-05-01 | 2004-12-23 | Olsen David B. | Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds |
EP1656093A2 (en) | 2003-05-14 | 2006-05-17 | Idenix (Cayman) Limited | Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses |
US20040229839A1 (en) | 2003-05-14 | 2004-11-18 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
WO2005020885A2 (en) | 2003-05-21 | 2005-03-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars) |
WO2004106356A1 (en) | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Syddansk Universitet | Functionalized nucleotide derivatives |
PT1633766T (pt) | 2003-05-30 | 2019-06-04 | Gilead Pharmasset Llc | Análogos de nucleósido fluorado modificado |
MXPA05013452A (es) * | 2003-06-19 | 2006-03-09 | Hoffmann La Roche | Proceso para preparar derivados de 4'-azidonucleosido. |
GB0317009D0 (en) | 2003-07-21 | 2003-08-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
CN1863813B (zh) | 2003-08-27 | 2011-03-30 | 生物区科学管理控股有限公司 | 作为治疗剂的三环核苷或核苷酸 |
JP2007522094A (ja) | 2003-09-22 | 2007-08-09 | アシドフィル エルエルシー | 小分子組成物、及びその組成物を使用して薬物効率を高めるための方法 |
US7144868B2 (en) * | 2003-10-27 | 2006-12-05 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
US20050137141A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-06-23 | John Hilfinger | Prodrug composition |
JP2007509939A (ja) | 2003-10-27 | 2007-04-19 | ジェネラブズ テクノロジーズ インコーポレーティッド | ウイルス感染を治療するためのヌクレオシド化合物 |
US7244713B2 (en) | 2003-10-27 | 2007-07-17 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
GB0401088D0 (en) | 2004-01-19 | 2004-02-18 | Univ Cardiff | Phosphoramidate derivatives |
WO2006016930A2 (en) | 2004-05-14 | 2006-02-16 | Intermune, Inc. | Methods for treating hcv infection |
WO2005123087A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Merck & Co., Inc. | C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
US7560434B2 (en) | 2004-06-22 | 2009-07-14 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | AZA nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
RU2007102281A (ru) | 2004-06-23 | 2008-07-27 | Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) | 5-аза-7-деазапуриновые производные для лечения заболеваний, связанных с flaviviridae |
CA2571079A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-02-02 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
JP5078612B2 (ja) | 2004-07-21 | 2012-11-21 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | アルキル置換された2−デオキシ−2−フルオロ−d−リボフラノシルピリミジン類及びプリン類及びそれらの誘導体の調製 |
ES2363160T3 (es) | 2004-07-27 | 2011-07-22 | Gilead Sciences, Inc. | Conjugados de fosfonato nucelosidico como agentes anti-vih. |
JP2008510748A (ja) * | 2004-08-23 | 2008-04-10 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 抗ウイルス4’−アジド−ヌクレオシド |
RU2007115419A (ru) | 2004-09-24 | 2008-10-27 | Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) | Способы и композиции для лечения флавивирусов, пестивирусов и гепацивируса |
AU2005291804A1 (en) | 2004-10-06 | 2006-04-13 | Migenix Inc. | Combination anti-viral compositions comprising castanospermine and methods of use |
WO2006065335A2 (en) | 2004-10-21 | 2006-06-22 | Merck & Co., Inc. | Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
WO2006121468A1 (en) * | 2004-11-22 | 2006-11-16 | Genelabs Technologies, Inc. | 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections |
WO2006063717A2 (en) | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Febit Biotech Gmbh | Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides |
US20060194835A1 (en) | 2005-02-09 | 2006-08-31 | Migenix Inc. | Compositions and methods for treating or preventing flaviviridae infections |
EP1898934A1 (en) | 2005-03-09 | 2008-03-19 | Idenix (Cayman) Limited | Nucleosides with non-natural bases as anti-viral agents |
US8163744B2 (en) | 2005-03-18 | 2012-04-24 | Nexuspharma, Inc. | Tetrahydro-isoquinolin-1-ones for the treatment of cancer |
DE102005012681A1 (de) | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Weber, Lutz, Dr. | Neue 1,5-Dihydro-pyrrol-2-one |
GT200600119A (es) | 2005-03-24 | 2006-10-25 | Composiciones farmaceuticas | |
WO2006116557A1 (en) | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
WO2006121820A1 (en) | 2005-05-05 | 2006-11-16 | Valeant Research & Development | Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection |
KR101174966B1 (ko) | 2005-05-31 | 2012-08-17 | 노파르티스 아게 | 철이 발병에 관여하는 간질환의 치료 |
EP1909564A4 (en) | 2005-07-18 | 2010-06-30 | Novartis Ag | SMALL ANIMAL MODEL FOR HCV REPLICATION |
US7632821B2 (en) | 2005-08-09 | 2009-12-15 | Merck & Co., Inc. | Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection |
US20090118223A1 (en) | 2005-08-12 | 2009-05-07 | Erion Mark D | Novel 2'-c-methyl and 4'c-methyl nucleoside derivatives |
AR057096A1 (es) | 2005-08-26 | 2007-11-14 | Chancellors Masters And Schola | Proceso para preparar acidos y lactonas sacarinicos |
US8569478B2 (en) | 2005-09-26 | 2013-10-29 | Gilead Pharmasset Llc | Modified 4′-nucleosides as antiviral agents |
NZ568909A (en) | 2005-12-09 | 2011-10-28 | Hoffmann La Roche | Antiviral 4-fluoro-4-methyl nucleoside prodrugs |
US7781576B2 (en) | 2005-12-23 | 2010-08-24 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
JP2009526850A (ja) | 2006-02-14 | 2009-07-23 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Rna依存性rnaウイルス感染を治療するためのヌクレオシドアリールホスホルアミデート |
US7842672B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate inhibitors of HCV |
MX2009003398A (es) | 2006-09-27 | 2009-08-12 | Coley Pharm Gmbh | Analogos de oligonucleotidos cpg que contienen analogos t hidrofobos con actividad inmunoestimuladora mejorada. |
ES2429290T3 (es) | 2006-10-10 | 2013-11-14 | Gilead Pharmasset Llc | Preparación de nucleósidos de ribofuranosilpirimidinas |
GB0623493D0 (en) | 2006-11-24 | 2007-01-03 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
CA2672613A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
US7951789B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-05-31 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US8324179B2 (en) | 2007-02-09 | 2012-12-04 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside analogs for antiviral treatment |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
WO2008143846A1 (en) | 2007-05-14 | 2008-11-27 | Rfs Pharma, Llc | Azido purine nucleosides for treatment of viral infections |
US20090048189A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Genelabs Technologies, Inc. | Tricyclic-nucleoside compounds for treating viral infections |
GB0718575D0 (en) | 2007-09-24 | 2007-10-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases |
US20090318380A1 (en) | 2007-11-20 | 2009-12-24 | Pharmasset, Inc. | 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents |
US20090176732A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Alios Biopharma Inc. | Protected nucleotide analogs |
BRPI0910455B8 (pt) | 2008-04-23 | 2021-05-25 | Gilead Sciences Inc | análogos de carba-nucleosídeo 1-substituído para tratamento antiviral e composição farmacêutica que os compreende |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
RU2519947C2 (ru) | 2008-07-02 | 2014-06-20 | Айденикс Фармасьютикалз, Инк. | Соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций |
GB0815968D0 (en) | 2008-09-03 | 2008-10-08 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
TW201031675A (en) | 2008-12-23 | 2010-09-01 | Pharmasset Inc | Synthesis of purine nucleosides |
EP2376514A2 (en) | 2008-12-23 | 2011-10-19 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside analogs |
EP2376088B1 (en) | 2008-12-23 | 2017-02-22 | Gilead Pharmasset LLC | 6-O-Substituted-2-amino-purine nucleoside phosphoramidates |
GB0900914D0 (en) | 2009-01-20 | 2009-03-04 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
EP2393815A4 (en) | 2009-02-06 | 2012-11-21 | Rfs Pharma Llc | PURIN NUCLEOSIDE MONOPHOSPHATE PRODRUGS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND VIRUS INFECTIONS |
US8012942B2 (en) | 2009-02-10 | 2011-09-06 | Gilead Sciences, Inc. | Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
TWI598358B (zh) | 2009-05-20 | 2017-09-11 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
US7973013B2 (en) | 2009-09-21 | 2011-07-05 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
US8455451B2 (en) | 2009-09-21 | 2013-06-04 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
RU2553656C2 (ru) | 2009-09-29 | 2015-06-20 | ЯНССЕН ПРОДАКТС, Эл.Пи. | Фосфорамидатные производные нуклеозидов |
KR101961601B1 (ko) | 2009-11-16 | 2019-03-25 | 유니버시티 오브 조지아 리서치 파운데이션, 인코포레이티드 | 바이러스 감염 치료를 위한 2'―플루오로―6'―메틸렌 카보사이클릭 뉴클레오사이드 및 방법 |
US8816074B2 (en) | 2009-11-16 | 2014-08-26 | University of Georgia Foundation, Inc. | 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections |
US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
UY33311A (es) | 2010-03-31 | 2011-10-31 | Pharmasset Inc | Fosforamidatos de nucleosidos |
CN102917585A (zh) | 2010-04-01 | 2013-02-06 | 埃迪尼克斯医药公司 | 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物 |
TW201201815A (en) | 2010-05-28 | 2012-01-16 | Gilead Sciences Inc | 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment |
TW201211047A (en) | 2010-06-10 | 2012-03-16 | Gilead Sciences Inc | Methods for treating HCV |
KR20200052384A (ko) | 2010-07-19 | 2020-05-14 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 부분입체 이성질성으로 순수한 포스포라미데이트 전구약물의 제조 방법 |
TW201305185A (zh) | 2010-09-13 | 2013-02-01 | Gilead Sciences Inc | 用於抗病毒治療之2’-氟取代之碳-核苷類似物 |
US8841275B2 (en) | 2010-11-30 | 2014-09-23 | Gilead Pharmasset Llc | 2′-spiro-nucleosides and derivatives thereof useful for treating hepatitis C virus and dengue virus infections |
NZ613370A (en) | 2010-12-20 | 2015-05-29 | Gilead Sciences Inc | Combinations for treating hcv |
EP2658857B1 (en) | 2010-12-29 | 2016-11-02 | Inhibitex, Inc. | Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections |
WO2012094248A1 (en) | 2011-01-03 | 2012-07-12 | Nanjing Molecular Research, Inc. | O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use |
CA2843324A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-11-15 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
AU2012242517B2 (en) | 2011-04-13 | 2016-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | 1'-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment |
EP2697242B1 (en) | 2011-04-13 | 2018-10-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
JP2014511875A (ja) | 2011-04-13 | 2014-05-19 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 2’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体およびウイルス疾患の治療のためのその使用方法 |
JP2014515023A (ja) | 2011-04-13 | 2014-06-26 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 2’−置換ヌクレオシド誘導体およびウイルス疾患の処置のためのその使用方法 |
CA2836579A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Rfs Pharma, Llc | Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infections |
EP2755983B1 (en) | 2011-09-12 | 2017-03-15 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
AU2012308900A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-05-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US8575119B2 (en) | 2011-09-23 | 2013-11-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 2′-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives |
US8507460B2 (en) | 2011-10-14 | 2013-08-13 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
WO2013177195A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
MX355708B (es) | 2012-05-22 | 2018-04-27 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Compuestos de d-aminoacidos para enfermedades del higado. |
US9109001B2 (en) | 2012-05-22 | 2015-08-18 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection |
WO2014052638A1 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Esters and malonates of sate prodrugs |
CA2887578A1 (en) | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Idenix Pharamaceuticals, Inc. | 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection |
AR092959A1 (es) | 2012-10-17 | 2015-05-06 | Merck Sharp & Dohme | Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales |
EP2909210A4 (en) | 2012-10-17 | 2016-04-06 | Merck Sharp & Dohme | 2'-DISUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES |
EP2909209B1 (en) | 2012-10-17 | 2022-08-03 | Merck Sharp & Dohme LLC | 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases |
EP2909223B1 (en) | 2012-10-19 | 2017-03-22 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Dinucleotide compounds for hcv infection |
US10723754B2 (en) | 2012-10-22 | 2020-07-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection |
EP2938624A1 (en) | 2012-11-14 | 2015-11-04 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine ester of sp-nucleoside analog |
US20140140951A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog |
EP2935304A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
US9309275B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-04-12 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV |
US9339541B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-05-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV |
EP2970357A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-20 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014165542A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
EP3004130B1 (en) | 2013-06-05 | 2019-08-07 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
EP3010512B1 (en) | 2013-06-18 | 2017-12-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclic phosphonate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
US20150037282A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
-
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001090121A2 (en) * | 2000-05-23 | 2001-11-29 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6012046632; JOURNAL OF VIROLOGY vol.76 no.17, 200209, pp.8505-8517 * |
JPN6012046633; JOURNAL OF VIROLOGY vol.73 no.12, 1999, pp.10129-10136 * |
Also Published As
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