JP2007528708A - Vegfトラップおよびその治療的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、血管内皮増殖因子(VEGF)、VEGFファミリーメンバーおよびスプライス改変体に特に望ましい特性で結合し得る融合ポリペプチド、ならびに治療的使用方法を包含する。
第一の局面において、本発明は、レセプター成分(R1R2)Xおよび/または(R1R3)Yを含む融合ポリペプチドをコードする単離された核酸分子を特徴とし、ここで、R1は、Flt−1の血管内皮増殖因子(VEGF)レセプター成分Igドメイン2(Flt1D2)であり、そしてR2は、Flk−1のVEGFレセプター成分Igドメイン3(Flk1D3)であり、R3は、Flt−4のVEGFレセプター成分Igドメイン3(Flt1D3またはR3)であり、そしてここで、Xは1以上であり、Yは1以上である。
本方法が記載される前に、本発明は、記載された特定の方法、および記載された実験条件に制限されないこと(例えば、方法および条件は変動し得る)が理解される。本明細書中で使用される専門用語は、特定の実施形態を記載する目的のためだけであり、そして制限することを目的としていないこともまた理解される。なぜなら、本発明の範囲は、添付された特許請求の範囲のみに限られるからである。
本発明は、1つ以上の融合ポリペプチドの、単量体または多量体であり、VEGFへの結合およびVEGF活性の阻害が可能であるVEGFトラップを包含する。本発明の分子は、VEGFに結合し、そしてVEGFの生物学的作用および/ならびに生理学的反応または生理学的応答を阻害する。VEGFレセプターベースのアンタゴニスト VEGFトラップ Flt1D2.Flk1D3.FcΔCl(a)(配列番号7〜配列番号8)およびVEGFR1R2−FcΔCl(a)(配列番号9〜配列番号10)の説明については、PCT WO/0075319を参照のこと。その全体は本明細書中に参考として援用される。
本発明は、VEGF単独に、または多量体化VEGFトラップに結合可能な融合ポリペプチドをコードする核酸分子の構築を提供する。本発明の上記核酸分子は、野生型R1レセプター成分、野生型R2レセプター成分、および/または野生型R3レセプター成分、あるいはこれらの機能的等価改変体をコードし得る。本発明のトラップの、R1レセプター成分、R2レセプター成分および/またはR3レセプター成分の、アミノ酸配列改変体はまた、コードする核酸分子において変異を作製することによって調製され得る。そのような改変体としては、例えば、R1、R2および/またはR3のアミノ酸配列内からのアミノ酸残基の欠失、あるいはこの配列内へのアミノ酸残基の挿入または置換が挙げられる。欠失、挿入および置換の任意の組み合わせは、上記最終構築物がVEGFに結合し、そしてVEGFを阻害する能力を有するように最終構築物に到達するために行われ得る。
上記VEGFミニトラップの上記VEGFレセプター成分は、Flt−1のIgドメイン2(Flt1D2)(R1)、Flk−1のIgドメイン3(Flk1D3)(R2)(R1R2共に)、ならびに/またはR1およびFlt−4のIgドメイン3(Flt1D3)(R3)(R1R3共に)からなる。Flt−1、Flt−4、またはFlk−1の用語「Igドメイン」は、完全な野生型ドメインだけでなく、インタクトなドメインの機能的特徴を実質的に保持するこれらの、挿入改変体、欠失改変体、および/または置換改変体をも包含することを意図する。上述のIgドメインの多くの改変体が、野生型ドメインの機能的特徴と同じ機能的特徴を、実質的に保持するものとして得られ得ることは、当業者にとって容易に理解される。
上記融合パートナーは、上記融合ポリペプチドの機能性を増強する任意の成分である。従って、例えば、融合パートナーは、生物学的活性を増強し得るか、上記融合ポリペプチドの産生および/または回収に役立ち得るか上記融合ポリペプチドのあるいは、例えば、その血清半減期、組織透過性、免疫原性の欠如、もしくは安定性を増強することによって、薬学的特性、または、上記融合ポリペプチドの薬物動態プロフィールを増強し得る。好ましい実施形態において、上記融合パートナーは、多量体化する成分、血清タンパク質、または血清タンパク質に結合可能な分子からなる群より選択される。
本発明のトラップの1つの実施形態において、2つ以上の本発明の融合ポリペプチドを含む切断VEGFミニトラップは、C領域含有MCを有する親トラップを、1つ以上のC領域含有MCが切断される条件に供することによって生成される。生じる切断されたミニトラップは、親トラップの、完全切断産物および部分切断産物であり得る。
1つの実施形態において、本発明は、1つ以上のレセプター成分ドメイン(R1R2)Xおよび/または(R1R3)Y(ここで、X≧1、Y≧1、ならびにR1、R2、およびR3は上述のように定義され)、および必要に応じて、好ましくは少なくとも1つのシステイン残基(ここで、少なくとも1つのシステイン残基は、他の融合ポリペプチドのMCに存在するシステイン残基(cMC)とジスルフィド結合を形成することが可能である)を有する1〜約200アミノ酸の間の長さのアミノ酸配列の、MCドメインである融合パートナーを有するVEGFミニトラップを特徴とする。上記cMCは、融合ポリペプチドの、N末端およびC末端、または2つのレセプター成分ドメイン間において生じ得る。1つの特定の実施形態において、システインは、VEGFレセプター成分(例えば、R1R2C)のC末端に付加され、これによって上記融合ポリペプチドに、1つの融合ポリペプチドのC末端のシステイン残基と別の融合ポリペプチドのC末端のシステイン残基との間の共有ジスルフィド結合の形成を介して、共有結合二量体を形成させる。本例示において、上記ミニトラップは、配列番号2に示される上記融合ポリペプチドの二量体であり、ここで各融合ポリペプチド(R1R2−cMCまたはR1R2C)は、約23.0kDの分子量を有する。
本発明のVEGFミニトラップは、VEGFの、除去、阻害、または減少によって、改善されるか、回復されるか、阻害されるかまたは防がれる、任意の疾患または任意の状態の処置のために治療的に有用である。VEGFの阻害またはVEGFの減少によって改善される特定の状態の非網羅的なリストとしては、過度な血管内皮細胞増殖、血管透過性、浮腫または炎症(例えば、傷害、脳卒中または腫瘍に関連する脳浮腫);炎症性疾患(例えば、乾癬、または関節リウマチを含む関節炎)に関連した浮腫;喘息;火傷に関連して生成される浮腫;腫瘍、炎症または外傷に関連した、腹水または胸水;慢性的気道炎症;毛細管漏出症候群;敗血症;タンパク質の漏出増加に関連する腎疾患;ならびに加齢に関連した黄斑変性症、および糖尿病性網膜症のような眼疾患によって特徴付けられる臨床状態が挙げられる。
多くの実施形態において、VEGFトラップは、第2のVEGFトラップ分子、化学療法剤、外科手術、カテーテルデバイス、および放射線を含む1つ以上の付加的化合物または付加的治療と組み合わせて投与され得る。組み合わせ治療は、VEGFトラップおよび1つ以上の付加的薬剤を含む単一の薬学的投薬処方物の投与;ならびにそれ自身別個の薬学的投与処方物での、VEGFトラップおよび1つ以上の付加的薬剤の投与を包含する、を含む。例えば、VEGFトラップおよび細胞障害剤、化学療法剤または増殖阻害剤は、単一の投薬組成物(例えば、組み合わされた処方物)中で一緒に、患者に投与され得るか、または各薬剤は別々の投与処方物において投与され得る。別々の投与処方物が使用される場合、本発明のVEGF特異的融合ポリペプチド、および1つ以上の付加的薬剤は、同時に投与され得るか、または別々の交代的な時間、すなわち、連続して投与され得る。
本発明は、処置方法を提供し、その方法は、被験体に本発明の有効量のVEGFトラップを投与する工程を包含する。好ましい局面において、上記トラップは、実質的に精製される(例えば、その効果を限定するか、または望ましくない副作用を生じる物質を実質的に含まない)。上記被験体は、好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。
本発明のVEGFトラップは、診断的におよび/またはスクリーニング方法で使用され得る。例えば、上記トラップは、臨床研究の間のVEGFレベルをモニタリングして処置効力を評価するために使用され得る。別の実施形態において、本発明の方法および組成物は、臨床研究に入るための個体をスクリーニングして、例えば、高すぎるVEGFレベルまたは低すぎるVEGFレベルを有する個体を同定するために使用される。上記トラップは、VEGFの局在化および活性に関する、当該分野で公知の方法(例えば、適切な生理学的サンプルにおけるVEGFレベルの画像化、測定)、および診断方法などで使用され得る。
本発明はまた、本発明のVEGFミニトラップを含有する薬学的組成物を提供する。そのような組成物は、治療有効量の1種以上のミニトラップ、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する。用語「薬学的に受容可能な」とは、動物での使用について、より具体的にはヒトでの使用について、連邦政府もしくは州政府の監督官庁によって認証されていることを意味するか、または米国薬局方もしくは他の一般的に認識された薬局方に列挙されていることを意味する。用語「キャリア」とは、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルをいい、これらと一緒に治療剤は投与され得る。そのような薬学的キャリアは、無菌性液体(例えば、水および油)であり得、これらとしては、石油からなる油、動物油、植物油または合成由来の油(例えば、落花生油、大豆油、鉱物油、ゴマ油など)が挙げられる。適切な薬学的賦形剤としては、以下が挙げられる:デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、胡粉、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、滑石、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなど。所望の場合、上記組成物はまた、微量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝剤を含有し得る。これらの組成物は、溶液、懸濁液、乳化液、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性処方物などの形態をとり得る。適切な薬学的キャリアの例は、E.W.Martinによる「Remington’s Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
本発明は、インビトロおよびインビボにおける細胞のトランスフェクションのための、本発明の融合ポリペプチドをコードする核酸の使用を包含する。これらの核酸は、標的細胞および標的の生物体のトランスフェクションのため、多数の周知のベクターのいずれにも挿入され得る。これらの核酸は、上記ベクターと上記標的細胞との相互作用を介して、エキソビボおよびインビボで細胞にトランスフェクトされる。上記組成物は、治療応答を誘発するのに十分な量で(例えば、筋への注入によって)被験体に投与される。この応答を達成するのに適切な量は、「治療有効用量」または「治療有効量」として定義される。
本発明はまた、製造物品を提供する。この物品は、包装材料、およびこの包装材料に梱包された薬学的薬剤を含む。ここで、この薬学的薬剤は、本発明の融合ポリペプチドの2以上からなる少なくとも1つのVEGFトラップを含有し、そして上記包装材料は、VEGF特異的融合ポリペプチドがVEGF媒介性の疾患または状態を処置するために使用され得ることを示すラベルまたは添付文書を備える。
本発明は、本発明のトラップを発現するトランスジェニック非ヒト動物を包含する。トランスジェニック動物は、受精卵の雄性前核に(例えば、マイクロインジェクション、レトロウイスル感染によって)核酸を導入し、その卵を偽妊娠雌養育動物(foster animal)内で発生させることによって作製され得る。発現ベクター内で有用な任意の調節配列もしくは他の配列が、上記トランスジェニック配列の一部を形成し得る。組織特異的調節配列は、導入遺伝子に作動可能に連結されて、特定細胞をその導入遺伝子の発現に導く。本発明の融合ポリペプチドもしくはミニトラップを発現するトランスジェニック非ヒト動物は、種々の用途(このような融合ポリペプチドを生成する手段としての用途が挙げられる)で有用である。さらに、上記導入遺伝子は、誘導性プロモータの制御下におくことができ、これによって上記融合ポリペプチドもしくはミニトラップの発現は、例えば、低分子の投与によって制御され得る。
以下に記載される実験において、より低分子のVEGFトラップが作製され、そしてこれらのVEGFに結合する能力が研究される。このようなミニトラップは、好ましくは、特定の用途で使用される。例えば、特定の状態もしくは疾患は、好ましくは、VEGFトラップの全身投与によるよりもむしろ、特定の器官、組織、もしくは細胞へのVEGFトラップの局所投与によって処置され得る。本発明のミニトラップの一例において、より低分子のVEGFトラップが、Fcドメインに作製された切断領域(C領域)を有する二量体化VEGFトラップの方向性のある切断(directed cleavage)によって生成された(実施例2)。切断トラップは、完全な大きさの親トラップと同等のVEGFに対する親和性、およびこの親とラップと同等の半減期を示した。実施例3〜5は、VEGFレセプター成分および1つもしくは2つのシステイン残基からなる多量体化成分を有する融合ポリペプチドの構築を記載する。親和性測定は、非グリコシル化融合ポリペプチドがE.coliにおいて発現されたこと、またはCHO細胞で発現されたグリコシル化ポリペプチドが、完全な大きさの親トラップに匹敵する、VEGFに対する結合親和性を有したことを示した。実施例6は、(R1R2)2からなる、VEGFに結合して阻害し得る単量体VEGFトラップをさらに示す。実施例7は、全長トラップ(配列番号10)に匹敵するVEGFへの高い結合親和性を示すVEGFミニトラップ(配列番号26)の構築を記載する。
(実施例1.Flt1D2.Flk1D3.FcΔC1(a)の構築)
親VEGFトラップ、Flt1D2.Flk1D3.FcΔC1(a)(配列番号7〜8)、VEGFR1R2.FcΔC1(a)(配列番号9〜10)、およびFlt1D2.VEGFR3D3.FcΔC1(a)(配列番号12〜13)の構築は、PCT公開番号WO /0075319(本明細書において、その全体が、詳細に参考として援用される)に詳細に記載されている。WO /0075319においては、VEGFトラップをコードする核酸構築物を構築および発現する方法、VEGFに結合するVEGFトラップを検出および測定する方法、BIAcore分析によってVEGF結合の化学量論を決定する方法、および薬物動態分析もまた記載されている。
VEGFR1R2.FcΔC1(a)(配列番号9〜10)構築物を、FcドメインのCPPC(配列番号1)後にトロンビン切断を挿入して改変した。精製VEGFトラップ(5μg)を、トロンビン(Novagen)とともに、20mM Tris−HCl(pH 8.4)、50mM NaCl、2.5mM CaCl2中で、16時間37℃でインキュベートした。切断コントロールタンパク質(CCP)および親VEGFトラップタンパク質を含んだコントロールを、トロンビンなしでインキュベートした。SDS−PAGE分析(Tris−グリシン 4〜20%ゲル;5μgタンパク質/レーン)により、正しい切断を確認した(結果は示さず)。
親VEGFトラップ、トロンビン切断部位を含む非切断VEGFトラップ(「非切断VEGFトラップ」)、切断VEGFミニトラップ、および組み換え単量体R1R2−myc myc hisについて、各VEGFトラップのhVEGF165への結合のKdを、WO /0075319に記載されるように決定した。より具体的には、VEGF165依存性レセプターリン酸化をブロックするこれらのトラップの能力を、初代ヒト内皮細胞(HUVEC)を用いて決定した。VEGF165を、種々の濃度の試験トラップの存在下でインキュベートし、その混合物にHUVECを添加して、VEGFR2のチロシンリン酸化を刺激した。不足当量濃度のVEGFトラップにおいて、非結合VEGFは、レセプターリン酸化を誘導した。しかし、VEGFトラップ対リガンドの1:1モル比もしくはより大きいモル比(1:1 ratio of greater)では、レセプターシグナル伝達の完全なブロックが観察され、このことは、トラップ二量体の単一分子が、ヒトVEGF165の単一分子をブロックし得ることを証明した。したがって、VEGFトラップのVEGFに対する高結合親和性は、VEGFの細胞表面レセプターとの相互作用を妨げる複合体の形成を生じる。同等の結果が、親VEGFトラップ、非切断VEGFトラップ、および切断VEGFミニトラップについての、同じリン酸化阻害実験に関して得られた。この結果を表1に示す。
VEGFミニトラップを、親VEGFトラップ、VEGFR1R2.FcΔC1(a)(配列番号9〜10)の前駆体から構築した。ここで、3つのアミノ酸、グリシン−アラニン−プロリンは、Flk1 D3とFcΔC1(a)との間のリンカーとして作用した。このプラスミド、pTE115を、VEGFミニトラップの構築に使用した。なぜなら、このリンカーDNA配列は、VEGFトラップの操作を容易にするSrf I制限エンドヌクレアーゼ認識配列を含むからである。他の全ての点で、pTE115によってコードされるVEGFトラップは、PCT出願WO /0075319に詳細に記載されるVEGFトラップ、VEGFR1R2.FcΔC1(a)(配列番号9〜10)と同一である。
R1R2CおよびR1R2ACGCの両方を、E.coliで細胞質タンパク質として発現させ、そして上記と同じ方法で精製した。E.coli K12株RFJ238におけるpRG1102またはpRG1103のいずれかに対するT7Φ1.1プロモータの誘導は、細胞質への上記タンパク質の蓄積をもたらした。誘導後、細胞を遠心分離によって回収し、50mM Tris−HCl(pH 7.5)、20mM EDTA中に再懸濁し、そしてNiro−Soavi細胞ホモジナイザーを通過させることによって溶解させた。溶解した細胞から遠心分離によって封入体を回収し、蒸留H2Oで一度洗浄し、次いで8Mグアニジウム−HCl、50mM Tris−HCl(pH 8.5)、100mM硫酸ナトリウム、10mM四チオン酸ナトリウム中に溶解し、室温で16時間インキュベートした。清澄な上清を、6Mグアニジウム−HCl、50mM Tris−HCl(pH 7.5)で平衡化したS300カラムで分画した。R1R2Cを含む画分をプールし、6M尿素、50mM Tris−HCl(pH 7.5)に対して透析した。透析したタンパク質を、2M尿素、50mM Tris−HCl(pH 8.5)、2mMシステインに希釈し、次いで、7日間、4℃でゆっくりと攪拌した。再度折り畳まれた(Refolded)タンパク質を50mM Tris−HCl(pH 7.5)に対して透析し、次いで、50mM Tris−HCl(pH 7.5)で平衡化したSP−セファロースカラムにロードし、50mM Tris−HCl(pH 7.5)中で、0〜1MのNaCl勾配で溶出した。R1R2Cを含む画分をプールし、濃縮し、そして50mM Tris−HCl(pH 7.5)、150mM NaClで平衡化したSuperdex 200カラムにロードした。ミニトラップ二量体を含む画分を回収し、プールした。精製したミニトラップの分子量を、SDS−PAGEにより、約46kDと推定した。
pTE517およびpTE518によってコードされるVEGFミニトラップの発現は、CHO細胞中で発現した場合、ヒトCMV−MIEプロモータからの転写に依存し、培養培地中へのミニトラップの分泌を生じる。CHO K1において分泌タンパク質として発現される場合、両ミニトラップは、馴化培地中に見出され、そしてSDS−PAGEによるその分子量の推定値は、予想したとおり、このタンパク質がグリコシル化されていることを示唆した。SDS−PAGEによる分析はまた、このミニトラップが、C末端システイン間の分子間ジスルフィドによって安定化されたホモ二量体分子を形成し得ることを示した。具体的には、このR1R2Cミニトラップは、CHO細胞内で分泌タンパク質として発現された場合、共有結合性二量体を効率的に形成した。
多量体化ドメイン(配列番号24)を必要としないVEGFミニトラップをまた、構築した。このミニトラップを、タンデムレセプタードメイン(配列番号24のアミノ酸232〜233)間のGly−Proリンカーを用いた、1つのFlt1D2.Flk1D3ドメイン(R1R2)(配列番号24のアミノ酸30〜231)の、第二のFlt1D2.Flk1D3ドメイン(R1R2)(配列番号24のアミノ酸234〜435)への直接的融合によって構築した。
上記の通り、1つのFlt1D2.Flk1D3ドメイン(R1R2)(配列番号26のアミノ酸30〜231)とCPPCで終止するC末端の9つのアミノ酸配列との直接的融合によって、VEGFミニトラップを構築した。このプラスミドがCHO K1細胞にトランスフェクトされる場合、配列番号26のVEGFミニトラップは、培養培地に分泌される。非還元SDS−PAGE電気泳動によるその後の精製ならびに未変性光散乱分析は、約64kDaの分子量を有するトラップ分子を同定した。この分子量は、共有結合性二量体が、配列番号26の2つの融合ポリペプチドの間で形成されたことを示す。同様の実験を、配列番号27および28の融合ポリペプチドをコードするプラスミドを用いて実施し、そして同様に、これらの分子が、ホモ二量体トラップを形成することを示した。配列番号10および配列番号26の二量体からなるEGFトラップへのヒトVEGF−165の結合についての親和性決定を、表3に示す。
Claims (24)
- 成分(R1R2)Xまたは(R1R3)Yと、融合パートナー(FP)とからなる融合ポリペプチドをコードする、単離された核酸分子であって、ここでXは1以上であり、Yは1以上であり、R1は、Flt−1の血管内皮増殖因子(VEGF)レセプター成分Igドメイン2であり、そしてR2は、Flk−1のIgドメイン3であり、R3は、Flt−4のIgドメイン3である、単離された核酸分子。
- 前記融合パートナー(FP)は、別のMCと相互作用して多量体構造を形成し得る、多量体化成分(MC)である、請求項1に記載の単離された核酸分子。
- 前記MCは、以下:
(i)切断可能領域(C領域)を含む多量体化成分、
(ii)切断多量体化成分、
(iii)少なくとも1つのシステイン残基を有する、長さが1〜約200の間のアミノ酸配列、
(iv)ロイシンジッパー、
(v)ヘリックスループモチーフ、
(vi)コイル−コイルモチーフ、および
(vii)免疫グロブリンドメイン
からなる群より選択される、請求項2に記載の単離された核酸分子。 - 請求項1〜3に記載の核酸分子によってコードされる、融合ポリペプチド。
- 配列番号26、27または28のアミノ酸配列を有する、請求項4に記載の融合ポリペプチド。
- 請求項1〜3に記載の核酸分子を含む形質転換宿主細胞で複製可能な発現ベクター。
- VEGF融合ポリペプチドを生成する方法であって、該方法は、請求項6に記載の発現ベクターを適切な発現系に導入する工程、および該VEGF融合ポリペプチドの発現を行う工程を包含する、方法。
- 血管内皮増殖因子(VEGF)トラップであって、請求項4に記載の融合ポリペプチドのうちの2つ以上の多量体を含む、VEGFトラップ。
- 二量体である、請求項8に記載のVEGFトラップ。
- 配列番号26、27または28のアミノ酸配列を含む、2つの融合ポリペプチドを含む、二量体のVEGFトラップ。
- 請求項8または9に記載の融合ポリペプチド、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 血管内皮増殖因子(VEGF)の除去または阻害によって改善、軽減、または抑制される疾患または状態を処置する方法であって、該方法は、請求項11に記載の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
- 前記疾患または状態は、眼の疾患または状態である、請求項12に記載の方法。
- 前記眼の疾患または状態は、加齢性黄斑変性症である、請求項13に記載の方法。
- レセプター成分(R1R2)Xまたは(R1R3)Yと、多量体化成分(MC)とからなる融合ポリペプチドをコードする、単離された核酸分子であって、該多量体化成分(MC)は、別のMCと相互作用して多量体構造を形成し得、ここで、Xは1以上であり、Yは1以上であり、R1は、Flt−1の血管内皮増殖因子(VEGF)レセプター成分Igドメイン2であり、そしてR2は、Flk−1のIgドメイン3であり、R3は、Flt−4のIgドメイン3であり、ここで、該多量体化成分(MC)は、(i)切断可能領域(C領域)を含むMC、(ii)切断MC、(iii)少なくとも1つのシステイン残基を有する、長さが1〜約200アミノ酸の間のアミノ酸配列、(iv)ロイシンジッパー、(v)ヘリックスループモチーフ、(vi)コイル−コイルモチーフ、および(vii)免疫グロブリンドメインからなる群より選択される、単離された核酸分子。
- 前記レセプター成分が、(R1R2)Xであり、前記多量体化成分が、少なくとも1つのシステイン残基を有する、長さが1〜約200アミノ酸の間のアミノ酸配列である、請求項15に記載の単離された核酸分子。
- 前記レセプター成分がR1R2(Xは1)であり、前記多量体化成分が、1〜2個のシステイン残基を含む、長さが1〜15アミノ酸のアミノ酸配列である、請求項16に記載の単離された核酸分子。
- 請求項15〜17に記載の核酸分子によってコードされる、血管内皮増殖因子(VEGF)に結合し得る融合ポリペプチド。
- 配列番号26、27または28のアミノ酸配列を含む、請求項18に記載の融合ポリペプチド。
- レセプター成分(R1R2)Xまたは(R1R3)Yと、多量体化成分(MC)とからなる融合ポリペプチドであって、該多量体化成分(MC)は、別のMCと相互作用して多量体構造を形成し得、ここで、Xは1以上であり、Yは1以上であり、R1は、Flt−1の血管内皮増殖因子(VEGF)レセプター成分Igドメイン2であり、そしてR2は、Flk−1のIgドメイン3であり、R3は、Flt−4のIgドメイン3であり、ここで、該多量体化成分(MC)は、(i)切断可能領域(C領域)を含むMC、(ii)切断MC、(iii)少なくとも1つのシステイン残基を有する、長さが1〜約200アミノ酸の間のアミノ酸配列、(iv)ロイシンジッパー、(v)ヘリックスループモチーフ、(vi)コイル−コイルモチーフ、および(vii)免疫グロブリンドメインからなる群より選択される、融合ポリペプチド。
- 前記レセプター成分が、(R1R2)Xであり、前記多量体化成分が、少なくとも1つのシステイン残基を有する、長さが1〜約200アミン酸の間のアミノ酸配列である、請求項20に記載の融合ポリペプチド。
- 前記レセプター成分がR1R2(Xは1)であり、前記多量体化成分が、1〜2個のシステイン残基を含む、長さが1〜15アミノ酸のアミノ酸配列である、請求項21に記載の融合ポリペプチド。
- 請求項20〜22に記載の融合ポリペプチドのうちの2つからなる、二量体のVEGFトラップ。
- 製造物品であって、
(a)包装材料;および
(b)該包装材料内に含まれる薬学的薬剤
を含み、ここで、該薬学的薬剤は、少なくとも1つのVEGFトラップを含み、該VEGFトラップは、レセプター成分(R1R2)Xまたは(R1R3)Yと、多量体化成分(MC)とからなり、該多量体化成分(MC)は、別のMCと相互作用して多量体構造を形成し得、ここで、Xは1以上であり、Yは1以上であり、そしてここで、該包装材料は、該VEGF特異的融合ポリペプチドがVEGF媒介性の疾患または状態を処置するために使用され得ることを示すラベルまたは添付文書を備える、製造物品。
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