KR20230041680A - 안구 질환 치료제로서의 trpv4 억제제 - Google Patents

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겐타로 오하라
슈조 와타나베
히데아키 하라
마사미쓰 시마자와
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라퀄리아 파마 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 혈류 장애 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 TRPV4 억제 활성을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그를 함유하는 약학 조성물의 사용에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인간 또는 동물에게 화합물 또는 이를 함유하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 질병의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그를 함유하는 약학 조성물은 하나 또는 그 이상의 제 2 활성제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명은 질병의 예방 또는 치료에 사용되는, TRPV4 억제 활성을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학 조성물 및 키트에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화합물을 이용한 치료가 유용한 질병을 진단하기 위한 표지자 및 질병의 예방 또는 치료를 위한 약물의 스크리닝 방법에 관한 것이다.

Description

안구 질환 치료제로서의 TRPV4 억제제
본 발명은 인간을 포함하는 동물에서 혈류 장애 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환의 예방 또는 치료제를 제공하는 것에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 망막 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 TRPV4(일시적 수용체 전위 바닐로이드 4) 억제 활성을 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그를 함유하는 약학 조성물의 사용에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인간 또는 동물에게 화합물 또는 이를 함유하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 질병의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그를 함유하는 약학 조성물은 하나 또는 그 이상의 제 2 활성제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명은 질병의 예방 또는 치료에 사용되는, 약학 조성물 및 TRPV4 억제 활성을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 키트에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화합물을 이용한 치료가 유용한 질병을 진단하기 위한 표지자 및 질병의 예방 또는 치료를 위한 약물의 스크리닝 방법에 관한 것이다.
혈류 장애 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환은 주로 노화, 고혈압, 심혈관 질환, 이상지질혈증, 당뇨병, 동맥경화증증, 흡연 등에 의해 유발되는 것으로 생각된다.
혈류 장애 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환은 망막 정맥 폐색, 망막 동맥 폐색, 습성 연령관련 황반 변성, 색소성 망막염, 당뇨병성 망막병증, 허혈성 시신경병증, 및 녹내장을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 또한, 혈류 장애를 동반하는 망막 질환에는 고혈압성 망막병증과 흑암증이 포함되고, 세포 장애를 동반하는 망막 질환에는 유전성 시신경병증, 망막 박리, 맥락막 전이, 맥락막 흑색종, 및 맥락막 혈관종이 포함된다.
또한, 혈류 장애 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환은 혈류 장애, 세포 장애, 망막 부종, 및 병적 혈관신생과 같은 망막 손상의 증상과 광범위하게 연관되어 있다.
망막 정맥 폐색(Retinal Vein Occlusion, RVO)은 망막의 동맥이나 시신경 유두 표면의 동정맥 교차부에 의해 망막 정맥이 압박되어 망막 정맥 혈관이 막히는 망막 혈관질환이다. RVO 환자의 망막에는, 부종과 비관류 영역이 형성되어 급격한 시력 저하 및 시야 결함을 유발한다. 정맥 폐색이 발생하는 부위에 따라 의학적 상태의 차이가 관찰된다. 시신경 유두는 광수용체 세포를 뇌에 연결하는 시신경이 안구 뒤쪽으로 수렴하여 하나의 두꺼운 다발을 형성하여 눈의 벽(공막)을 관통하여 뇌로 가는 지점이다. 망막의 정맥은 분지되어 망막 전체에 퍼져 있으며, 안구 뒤의 시신경 유두에 모여서 중심 망막 정맥을 형성한다. 망막에 있는 정맥의 가지가 막힌 경우를 분지 망막 정맥 폐색(Branch Rentinal Vein Occlusion; BRVO)이라고 하고, 정맥의 기저부가 막힌 경우를 중심 망막 정맥 폐색(Central Retinal Vein Occlusion; CRVO)이라고 한다.
분지 망막 정맥 폐색(BRVO)은 주로 망막의 동정맥 교차점에서 혈전에 의해 혈류가 중단될 때 발생한다. 정맥이 폐색되면 혈관 폐색, 울혈, 또는 혈액 공급 차단으로 인해 말초 정맥(심장에서 멀리 떨어진 정맥)에서 혈액이 흘러나온다. 넘친 혈액은 망막 내부로 퍼지는 안저출혈과 혈관에서 스며나온 혈액 성분이 망막에 축적되어 망막이 부어오르는 망막 부종(망막의 부어오름)을 유발한다.
중심 망막 정맥 폐색(CRVO)은 정맥의 기저부가 폐색되기 때문에 망막 전체에 영향을 미친다. 출혈과 부종이 안저 전체에 퍼지고, 망막의 거의 중앙에 위치한 시력의 가장 민감한 부분인 황반에도 심한 출혈과 부종이 발생한다. 증상은 일반적으로 폐색 부위가 시신경 유두에 가까울수록 더 심하다.
망막 정맥 폐색(RVO)에서 시각 장애의 가장 흔한 원인은 황반 부종으로, 망막 내의 세포외 공간에 체액이 축적되어 정상적인 해부학적 구조를 방해하고 기계적 압력으로 인해 잠재적으로 망막 신경변성을 유발할 수 있다. 또한, 폐색 부위에서 말초 측의 모세혈관이 폐색되어 망막이 허혈이 되면 부적절한 신생혈관 성장이 일어나 허혈 부위에 산소와 영양분을 전달하게 된다. 이러한 신생혈관은 취약하고 쉽게 출혈이 일어나 종종 신생혈관 녹내장, 유리체출혈, 견인성 망막 박리와 같은 시력을 위협하는 합병증을 유발한다. 또한, 폐색 부위의 모세혈관이 사라지고, 황반으로의 혈류가 재개되지 않고, 광수용기 세포가 사라지면, 시력 상실이 발생한다.
망막 정맥 폐색(RVO)은 망막 혈관 질환으로 인한 시력 상실의 두 번째로 흔한 원인이다. 특히 망막의 거의 중앙에 위치한 시력의 가장 민감한 부분인 황반에 출혈이나 부종이 있을 때 망막 부종으로 인해 시력이 급격히 저하된다. Rogers 등의 보고서에 따르면, 전 세계적으로 1,640만 명의 성인이 RVO를 앓고 있다. RVO와 연관된 황반 부종의 부적절한 치료는 상당한 시력 상실 및 궁극적인 실명으로 이어질 수 있다(비특허문헌 1).
망막 동맥 폐색은 망막에 혈액을 공급하는 동맥이 색전이나 혈전에 의해 폐색되어 망막세포로 가는 혈류가 차단되는 질환이다. 세포 활동에 필요한 산소와 영양분은 혈액에 의해 공급되기 때문에, 혈류가 차단되면 차단된 부위부터 망막의 세포가 괴사의 위험에 노출된다. 혈관의 폐색은 중심 동맥 또는 그 가지에서 발생할 수 있고, 따라서 중심 망막 동맥 폐색 또는 분지 망막 동맥 폐색이라고도 한다. 망막 신경 세포가 허혈 상태를 견딜 수 있는 시간 내에 동맥이 재개통되지 않으면 혈류가 후속적으로 회복되더라도 신경 세포는 기능하지 않는다. 따라서 치료가 시급하다.
고혈압성 망막병증은 고혈압이 망막에 손상을 유발하는 질환이다. 고혈압이 망막의 모세혈관을 손상시키면 혈관벽이 두꺼워지고 이를 통해 흐르는 혈액량이 감소한다. 그 결과 망막에 공급되는 혈액량이 감소하고 혈액 공급이 부적절한 곳에서 망막 손상이 발생한다. 고혈압성 망막병증이 진행되면 혈관에서 누출된 혈액 성분이 망막으로 스며들어 망막에 축적되어 망막 부종을 유발할 수 있다. 황반에 부종이 발생하면 시력이 심하게 손상된다. 또한, 망막의 혈류가 차단된 부분(허혈성 영역)이 형성되고, 신생혈관이 성장(혈관신생)되어 해당 영역에 산소와 영양분을 전달한다. 이러한 혈관은 매우 연약하고 쉽게 파열되며, 출혈이 유리체로 퍼지는 유리체출혈이나 출혈에 의한 망막 박리가 일어나 심각한 시각장애가 남을 가능성이 높다. 증상의 진행 과정은 후술하는 당뇨병에서 증식성 망막병증 후 과정과 거의 동일하다. 고혈압성 망막병증이 증식성 망막병증이 되면 혈압 조절과 무관하게 망막 질환으로 독립적으로 진행된다.
흑암증은 한쪽 눈의 일시적인 시력 상실을 유발하여 "암흑"과 같은 증상을 유발한다. 그러나 잠시 후, 통상적으로 몇 초에서 몇 분 후에 다시 보이게 된다. 이런 식으로 일시적으로 시력을 잃더라도 증상은 곧 호전된다. 따라서 "혈류가 일시적으로 손상"되었다가 정상으로 돌아오기 때문에 이 상태는 "일과성 흑암증"이라고 불린다. 시력에 영향을 미치는 혈관 자체가 폐색되지 않아 재발을 방지하기 위해서는 동맥경화증 등으로 인한 경동맥 협착이나 일과성 허혈발작을 의심해야 한다.
한편, 완전 실명의 상태가 계속되면, 그 상태는 이미 안동맥 폐색이 완료된 상태로 간주되어, 전술한 망막 동맥 폐색에 해당한다.
습성 연령관련 황반 변성은 노화와 함께 황반에 발생하는 질환이다. 연령관련 황반 변성은 맥락막 신생혈관의 유무에 따라 삼출성(습성)형과 위축성(건성)형으로 구분된다. 습성 연령관련 황반 변성은 신생혈관이라고 하는 비정상적인 혈관이 황반의 맥락막에서 증식하여 망막을 향해 확장되는 유형이다. 망막세포는 대사를 반복하고, 대사에 의해 생성된 노폐물은 망막과 맥락막 사이의 망막색소상피에서 소화되어 제거된다. 노화와 함께 망막색소상피의 기능이 저하됨에 따라, 망막색소상피 아래에 있고 맥락막과 접하고 있는 브루흐막에 소화되지 않은 노폐물이 축적된다. 만성 약한 염증은 노폐물(드루젠이라 불리는 백색 덩어리)에 대해 발생하고, 염증을 완화하기 위해 혈관 내피 성장 인자(VEGF)가 방출되어 맥락막에서 신생혈관이 성장하게 된다. 신생혈관이 브루흐막을 관통하여 망막색소상피의 아래 또는 위로 증식하면, 출혈과 삼출(누출)이 심해져 황반부종과 황반기능손상을 유발한다. 건성 연령 관련 황반 변성에서는 망막 색소 상피 세포 또는 맥락막 모세혈관판이 위축되어 망막 손상을 유발한다.
색소성 망막염은 망막의 진행성 퇴행을 유발하는 희귀 질환이다. 광수용체 세포가 조기에 노화되어 기능을 멈춘 양측성 질환이다. 색소성 망막염에서는 망막 동맥의 협착과 시신경의 위축이 관찰되며, 광수용기 세포가 기능을 멈춘 부위는 빛을 인지할 수 없고 영상을 생성할 수 없다. 이것은 유전적으로 관련된 질환이다.
당뇨병성 망막병증은 당뇨병으로 인해 망막이 손상되는 질환이다. 혈당치가 높으면, 혈관에 부담이 가중되고 혈류가 좋지 않아 미세혈관이 조밀하게 밀집되어 있는 망막은 고혈당의 영향을 받기 쉽다. 단순망막병증의 단계에서는, 망막의 혈류가 악화되기 시작하고, 모세혈관의 동맥류, 망막내출혈, 혈액과 혈장성분이 혈관벽에서 스며나오는 삼출이 나타난다. 당뇨병성 망막병증은 다음 단계를 거쳐 진행된다. 전증식성 망막병증의 단계에서는, 혈관이 폐색되고 망막의 일부가 혈액이 흐르지 않는 허혈 부위가 있는 황반 허혈이 나타나고; 정맥이 비정상적으로 부어있는 정맥 기형; 및 혈관에서 흘러나온 혈액 성분이 망막에 축적되어 망막이 부어오르는 망막 부종 및 황반 부종이 나타난다. 증식성 망막병증의 단계에서는, 부적절한 신생혈관 성장이 일어나 허혈성 부위에 산소와 영양분을 전달한다. 신생혈관은 매우 연약하여 출혈이 일어나거나, 흉터를 형성하거나, 또는 유리체 출혈을 파열 및 확산시켜 시력에 큰 영향을 미칠 수 있다. 또한, 신생혈관에서 나오는 성분을 자극하여 얇은 막의 증식막이 형성되고, 이 증식막이 망막을 잡아당겨 망막 박리를 일으킨다. 당뇨병성 황반부종은 또한 당뇨병 환자에서 중등도 시력 상실의 가장 흔한 원인이며 당뇨병성 망막병증의 증상이다.
허혈성 시신경병증은 시신경으로의 혈액 공급이 차단되어 시신경 경색 및 손상을 일으키는 질환이다. 시신경 경색에는 비동맥형과 동맥형의 두 가지 유형이 있다. 폐색은 동맥의 염증(비동맥염 형태) 없이 또는 동맥 염증(동맥염 형태)과 함께 발생할 수 있다. 폐색이 내경동맥의 협착을 동반할 때, 발병 전에 위에서 언급한 "일과성 흑암증"이 반복적으로 나타날 수 있다.
비동맥염 형태는 일반적으로 약 50세 이상의 환자에서 더 자주 발생한다. 동맥염 형태는 더 심각한 시각 손상을 일으키는 경향이 있고 통상적으로 70세 이상의 고령 인구에서 발생한다. 시신경 유두는 부어오르고 불룩해지고, 부은 시신경 섬유는 시신경 표면의 미세 혈관을 가린다. 종종 시신경 유두 주위에 출혈이 보인다. 시신경 유두는 동맥염 형태에서는 옅은 흰색을 띠고 동맥염이 아닌 형태에서는 충혈될 수 있다.
녹내장은 안구 안쪽에서 시신경 유두가 눌려 시신경 유두의 점진적인 함몰과 정상적으로 기능하는 시신경의 수의 감소를 유발하는 질환이다. 시신경은 한번 상실되면 회복될 수 없고, 최악의 경우 실명에 이르는 질환이다. 시신경 손상의 주요 원인은 높은 안압이다. 홍채와 각막 사이의 배수관(각도)이 폐색되어 과도한 방수가 축적되는 경우와 같이, 눈에 영양을 공급하는 눈의 액체(방수)가 정상적으로 배출되지 않으면, 시신경 손상이 발생한다. 이때, 안압이 상승하여 안압이 시신경이 견딜 수 있는 한계를 넘으면, 시신경이 손상된다. 또한, 녹내장과 관련된 것은 안압뿐만이 아니다. 안압이 정상인 정상안압 녹내장에서도 시신경 유두의 함몰이 진행될 수 있다. 원인은 시신경 순환 장애(혈류 불량)로 인해 안압에 비해 시신경 유두의 구조가 상대적으로 약해지기 때문으로 생각된다. 앞서 언급한 망막 정맥 폐색, 당뇨병성 망막병증과 같이 망막허혈에 의해 혈관 내피 성장 인자(VEGF)가 생성되고, 허혈성 조건을 보완하기 위해 신생혈관이 형성되는 신생혈관 녹내장도 알려져 있다.
유전성 시신경병증은 시신경을 손상시키는 유전적 장애로 인해 발생하며 때로는 시각 손상 외에 심장 또는 신경계 이상을 유발한다. 시신경 손상은 통상적으로 영구적이고 점진적일 수 있다. 시신경 위축이 관찰될 즈음에는 이미 상당한 시신경 손상이 발생한 상태이다. 이것은 유전적으로 관련된 질환이다.
망막 박리는 아래에 있는 망막 색소 상피층에서 감각 망막의 감광층이 분리(박리)되는 것이다. 망막 박리에는 세 가지 유형이 있다: 견인성 망막 박리, 삼출성(장액성) 망막 박리, 및 레그마토성 망막 박리(망막 파열이 있는)이다. 견인성 망막 박리는 당뇨병성 망막병증과 같은 망막의 혈관폐색성 질환(허혈성 질환)에서 발생하는데, 이 질환은 새로 발생하는 신생혈관으로 인해 망막과 유리체 사이에 증식막이 형성되어 둘 사이에 강한 유착을 유발한다. 결과적으로, 증식막이 수축하고 망막이 당겨져 분리된다. 삼출성 망막 박리는 감각 망막 아래에 삼출물이 축적되어 망막이 들어 올려지고 박리되는 망막 박리의 한 유형이다. 원인에는 안저 염증, 중증 포도막염, 맥락막 혈관종, 원발성 또는 전이성 맥락막 암종이 있다. 유리체와 망막이 강하게 유착되거나 망막이 약해지면 수축하는 유리체에 의해 망막이 당겨져 망막이 찢어질 수 있고, 균열이나 구멍, 즉 망막 찢어짐이 생길 수 있다. 위험인자에는 근시, 과거 백내장 수술, 안구 외상 및 망막 격자 변성 등이 포함된다. 혈변성 망막 박리가 급성으로 중심시력을 위협한다면 치료가 시급하다.
맥락막 전이는 말기까지 증상이 나타나지 않는 경향이 있지만, 암으로 인한 맥락막 손상은 시각 손상 및 망막 박리의 증상을 포함한다. 맥락막은 많은 혈관을 포함하고 망막 혈액 공급의 절반이 맥락막에 의존하기 때문에, 맥락막 전이의 빈도가 높다. 망막에 영향을 미치는 암은 통상적으로 맥락막에서 발생한다.
맥락막 흑색종은 맥락막의 멜라닌 세포에서 발생하며 눈에서 발생하는 가장 흔한 암이다. 증상은 후기까지 나타나지 않는 경향이 있지만 시각 손상, 망막 박리 등의 증상이 있다.
맥락막 혈관종은 맥락막에서 발생하는 양성 종양이다. 맥락막 혈관종에는 두 가지 유형이 있다: 종양이 맥락막에만 발생하는 독립형과 혈관종이 얼굴이나 뇌에도 발생하는 스터지-베버 증후군과 연관된 확산형이다. 종양이 형성된 부위에 망막 박리가 발생하면 시야결손, 시력저하 등의 자각증상이 나타날 수 있다.
현재, 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 억제하는 약리효과가 있는 항VEGF제(베바시주맙, 애플리버셉트, 페갑타닙, 라니비주맙)가 망막 질환에 효과적인 혈관신생 및 황반부종 치료제로 사용되고 있다. 그러나, 효과는 일시적이므로 상태에 따라 반복 투여가 필요하다.
혈관 내피 성장 인자(VEGF)는 혈관 내피 세포, 뮐러 세포, 성상 세포 및 망막 신경절 세포를 비롯한 많은 세포에 의해 생성되는 염증성, 혈관신생, 및 투과성 인자이다. VEGF의 과잉 생산은 혈관 투과성을 더욱 증가시키고 망막 및 황반 부종을 악화시킨다(비특허문헌 2).
또한 당뇨병에서 망막 뮐러 세포는 조직을 손상으로부터 보호하는 적응 반응을 보일 수 있고 VEGF는 활성화된 뮐러 세포에 의해 방출되는 인자 중 하나이다. 저농도의 VEGF는 혈관 내피 세포 및 망막 뉴런에 생존 효과가 있지만 VEGF의 과잉 생산은 혈관 누출 및 혈관신생을 유도하여 망막 질환 진행을 악화시킬 수 있다. 고농도의 VEGF는 내피 세포 증식을 유발하고, 모세혈관 비관류를 유발하고, 혈관 확장 및 비틀림, 혈관 누출, 국소 출혈, 미세동맥류, 및 망막전 혈관신생을 포함하는 당뇨병성 망막증의 특징적인 혈관 기능을 유도한다(비특허문헌 3).
또한, 항VEGF 약물 및 기타 제제는 황반 부종이 사라지더라도 시각 기능을 개선하지 않거나 제한된 효과만 가질 수 있다. 이러한 시력저하에는 황반부종 이외의 병리가 관여하는 것으로 시사되고 있고, 중심와에 있는 광수용체 세포가 손상되고 중심와에 있는 망막 비관류 영역(NPA)이 확대되는 것으로 밝혀졌다(비특허문헌 4).
항VEGF 약물의 임상시험에서, ETDRS 시력 차트에서 50% 내지 60%의 환자만이 15글자 또는 그 이상의 시력 개선을 달성했다고 보고되었고, 전체 평균 시력 개선 효과 또한 제한적이었다(VIBRANT 연구 및 GALILEO 연구).
따라서, 안구 질환 치료에 대한 충족되지 않은 요구가 존재하고, 더 나은 효능을 제공하는 새로운 작용 기전을 갖는 약제가 요구된다.
TRPV4(일과성 수용체 전위 바닐로이드 4)는 이온 채널의 TRP 계열의 7개 주요 하위 계열 중 하나인 TRPV(바닐로이드) 계열의 구성원이며 6개의 막경유 영역이 있는 Ca(2+) 및 Mg(2+) 투과성 양이온 채널이다. 저장성 세포가 부풀어 오를 때 활성화되기 때문에 세포 삼투압 센서라고 불린다. TRPV4는 또한 열에 민감하고 적당한 열(24 내지 27°C)과 반응할 뿐만 아니라 포르볼 에스테르(4α-PDD), 아라키돈산(AA), 및 엔도카나비노이드와 아라키돈산의 P450 시토크롬 대사물질인 에폭시에이코사트리엔산과 같은 일부 내인성 물질과도 반응한다. TRPV4는 다양한 조직에 분포하고 물리적(세포 팽창, 열 및 기계적 자극과 같은) 및 화학적(포스폴리파제 A2(PLA2) 및 그 대사물질, 아라키돈산 등)을 포함한 광범위한 자극에 의해 활성화된다(비특허문헌 5-8).
동물 연구 결과는 TRPV4 억제 효과가 폐부종, 뇌부종, 통증, 가려움증, 위장 장애, 혈관긴장도, 내피 기능 장애로 인한 고혈압 및 당뇨병, 심부전, 기관지 수축, 폐고혈압, 급성 폐 손상, 낭포성 섬유증, 만성 폐색성 폐질환, 급성 호흡 곤란 증후군, 및 기침과 같은 호흡기 기능 질환과 연관되어 있음을 시사한다(비특허문헌 8 및 9).
혈관계에서, TRPV4는 혈관 긴장도의 조절자이고 내피 기능 장애로 인한 고혈압 및 당뇨병과 관련이 있다. TRPV4는 상피 및 내피 장벽 기능의 핵심 조절자이고, TRPV4에 대한 시그널링 및 시그널링의 방출은 이들 중요한 보호 장벽을 파괴할 수 있다(비특허문헌 8).
TRPV4 작용제에 대한 지속적인 노출은 세포 사멸 과정을 유발하여 쥐 망막 신경절 세포(RGC)의 생존율을 감소시킨다. 이는 낮은 수준의 Ca(2+)라도 장기간 지속되면 망막 신경절 세포에 독성이 있다는 보고와 일치한다(비특허문헌 10).
현재 공지된 안구 질환에 대한 TRPV4의 선행기술에서는, 특정 TRPV4 억제제가 안압 부하에 의한 녹내장 모델에서 효능을 보인다는 보고가 있다(특허문헌 1).
당뇨병 모델 쥐의 유리체에 TRPV4 억제제인 GSK2193874를 1회 투여하면 망막 부종을 억제한다는 보고(특허문헌 2)와 그렇지 않다는 보고(비특허문헌 11)가 두 종류 있다. 따라서, 기술 상식이 아직 확립되지 않았다. 또한 망막 박화를 억제하지 않는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 11).
WO2013169396 MX2017011166
Ophthalmology, 2010, 117: 313-319 Survey of ophthalmology, 2018, 63: 816-850 Prog Retin Eye Res, 2009, 28: 423-451 RETINA, 2018, 38: 272-282 Pflugers Arch, 2005, 451: 1-10 Handbook of Experimental Pharmacology; Transient Receptor Potential (TRP) Channels, 2007, 179: 189-205 Exp Eye Res, 2011, 93: 710-719 Int J Biochem Cell Biol, 2016, 78: 217-228 Pharmacol Ther, 2017, 177: 9-22 J Neurosci, 2011, 31: 7089-7101 PLoS ONE, 2019, 14(5): e0212158
혈류 장애 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환을 치료하기 위한 기존 치료제 및 치료 방법에 대한 충족되지 않은 요구가 있고, 더 나은 효능을 제공하는 새로운 작용 기전을 갖는 제제 및 요법이 요구된다.
RVO에서는 망막 모세혈관 관류가 감소되고, 이는 망막 허혈과 저산소증을 유발할 수 있다. 망막 저산소증은 망막 모세혈관 주위 세포의 손실과 혈관 내피 세포의 손상을 유발한다. 망막 허혈은 신경 감각 망막의 다양한 층을 손상시켜 괴사 및/또는 세포 사멸에 의해 신경절 및 뮐러 세포를 포함한 세포의 사멸을 유발하여 시각 기능의 상실을 초래한다(Survey of ophthalmology, 2018, 63: 816-850).
망막 박리와 습성 연령관련 황반 변성과 같은 다양한 망막 질환은 광수용체 세포의 퇴행을 유발하여 시각 손상을 유발하는 것으로 생각된다. 염증성 사이토카인(TNFα와 같은)이 이러한 광수용체 세포의 변성에 관여하는 것으로 알려져 있다(Invest Ophthalmol Vis Sci, 2011, 52: 1384-1391).
따라서, 망막의 비관류를 개선하고 망막을 보호하는 물질이 발견된다면, 그 물질은 망막 정맥 폐색, 망막 박리, 습성 나이관련 황반 변성으로 대표되는 혈류장애나 세포 장애를 동반하는 망막 질환의 치료제가 될 수도 있다. 집중적인 연구의 결과, 본 출원의 발명자들은 놀랍게도 TRPV4 억제 활성을 나타내는 화합물이 혈류 장애 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환에 유용함을 발견하고 추가 조사를 거쳐 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 혈류 장애 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환의 신규 치료제 및 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 망막 질환과 TRPV4 채널간의 관계에 주목하여, 질환의 진단 및 치료에 유용한 질병 표지자 및 질병의 예방 또는 치료에 효과적인 약물의 스크리닝 방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 본 발명은 다음과 같은 발명을 포함한다. 혈류 장애 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 화합물은 이미 알려진 TRPV4 억제 활성을 갖는 화합물일 수 있고, 향후 발견될 TRPV4 억제 활성을 갖는 화합물일 수 있다.
[1] 본 발명은 인간 또는 동물에서 혈류 장애 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환을 예방 또는 치료하는 약제의 제조를 위한 TRPV4 억제 활성을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
[2] 본 발명은 [1]에 따른 사용을 제공하고, 여기서 망막 질환은 혈류 장애를 동반하는 망막 질환인 고혈압성 망막병증 및 흑암증으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 세포 장애를 동반하는 망막 질환인 유전성 시신경병증, 망막 박리, 맥락막 전이, 맥락막 흑색종, 및 맥락막 혈관종으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 혈류 장애 및 세포 장애를 모두 동반하는 망막 질환인 망막 정맥 폐색, 망막 동맥 폐색, 습성 연령관련 황반 변성, 색소성 망막염, 당뇨병성 망막병증, 허혈성 시신경병증, 및 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[3] 본 발명은 [1]에 따른 사용을 제공하고, 여기서 망막 질환은 망막 정맥 폐색 또는 습성 연령관련 황반 변성이다.
[4] 본 발명은 [1]에 따른 사용을 제공하고, 여기서 망막 질환은 분지 망막 정맥 폐색 또는 중심 망막 정맥 폐색이다.
[5] 본 발명의 망막 질환 예방 또는 치료용 화합물은 이미 알려진 TRPV4 억제 활성을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 향후 발견될 TRPV4 억제 활성을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 목록에는 다음이 포함된다.
TRPV4 억제 활성을 갖는 공지의 화합물의 예는 다음을 포함한다:
GSK2798745로 표시되는 WO2013012500에 개시된 화합물:(1-(((5S,7S)-3-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴);
GSK2193874로 표시되는 WO2011119704에 개시된 화합물: (3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-브로모-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드);
HC-067047로 표시되는 WO2013169396에 개시된 화합물: (N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸-1-(3-모르폴리노프로필)-5-페닐-1H-피롤-3-카복사미드);
GSK3395879; GSK3527497; GSK205; GSK3491943; RN-1734; RN-1747; RN-9893; PF-05214030;
WO2019244937에 개시된 로즈마린산 유도체;
WO2018055527, WO2018055526, 및 WO2018055524에 개시된 피롤리딘 술폰아미드 유도체;
WO2017199199에 개시된 1-(((5S,7R)-3-(5-시클로프로필피라진-2-일)-7-히드록시-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
WO2013012500, WO2012174342, 및 WO2012174340에 개시된 스피로카르바메이트 유도체;
WO2011119701, WO2011119704, 및 WO2011119693에 개시된 퀴놀린 유도체;
WO2011119694에 개시된 나프티리딘 유도체;
WO2011091410에 개시된 인돌 또는 벤조티오펜 유도체;
WO2009111680, WO2009146177, WO2009146182, WO2010011912, WO2010011914, 및 WO2011091407에 개시된 디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일 유도체;
WO2007098393에 개시된 치환된 피페리딘 유도체;
WO2007082262에 개시된 치환된 피롤리딘 유도체;
WO2015046193에 개시된 방향족 헤테로사이클릭 아민 유도체;
WO2013146754에 개시된 방향족 5원 헤테로사이클릭 유도체;
WO2012144661에 개시된 방향족 헤테로사이클릭 유도체;
WO2015199206에 개시된 6원 고리 유도체;
JP-A-2009-084209에 개시된 페닐아세트산계 소염제;
Bioorg Med Chem Lett., 2020, 30(8)에 기술된 TRPV4 억제제: 127022;
Bioorg Med Chem., 2019, 27에 기술된 TRPV4 억제제: 3775-3787;
RaQualia Pharma Inc.에 의해 개시된 US63017891(출원 번호) 또는 PCT/JP2021/17277(출원 번호)에 기술된 다음 화합물:
(R)-1-(3'-(1-(6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판-1-카보니트릴;
(R)-2-(1-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3, 5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(벤조푸란-3-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(4-브로모티오펜-2-일)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3 -d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(5-시클로헥실피리딘-3-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-5-(3-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9)-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)페닐)니코티노니트릴;
(R)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-(벤조푸란-2-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H -피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-(벤조푸란-2-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H -피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-(벤조푸란-2-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-페닐티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-페닐티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(4'-(벤질옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(퀴놀린-3-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(이소티아졸-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6, 7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(이소티아졸-4-일)페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(프로프-1-엔-2-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(피리딘-3-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로 -4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(4'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5, 6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-6-(2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5, 6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
3'-(2-(2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-4-옥소-3,4,5,7,8,9-헥사히드로-6H-피리미도[5,4-c]아제핀-6-일)-2-옥소에틸)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴;
5-클로로-3'-(2-옥소-2-(4-옥소-2-(1-페닐시클로프로필)-3,4,5,7,8,9-헥사히드로-6H-피리미도[5,4-c]아제핀-6-일)에틸)-[1,1'-비페닐]-3-카보니트릴;
6-(2-(2-(벤질옥시)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-(벤질옥시)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H -피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-클로로-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-시클로프로필-[1,1'-비페닐]-3-일)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2,2-디플루오로-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2,2-디플루오로-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2,2-디플루오로-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2,2-디플루오로-2-(3'-이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온; 그리고
6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온 등. 상기 문헌에 기술된 화합물은 상기 문헌의 각 청구항에 기재된 모든 화합물을 의미한다. 또한, 상기 문헌의 모든 설명은 본 명세서의 설명에 포함된다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 하기 식 (1), (2), (3), 또는 (4)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 본 발명의 화합물은 이하에 설명하는 그 용매화물, 착물, 다형체, 이성체, 및 동위원소 표지 화합물을 포함한다.
즉, 본 발명은 인간을 포함하는 동물의 안구 질환 예방 또는 치료를 위한 하기 식 (1), (2), (3), 또는 (4)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(이하, "본 발명의 화합물(들)"로 지칭될 수 있다)을 포함한다.
[5-a] US63017891(출원 번호) 또는 PCT/JP2021/17277(출원 번호)에 개시된 화합물, 즉, 하기 식 (1)로 표시되는 화합물.
"식 (1)의 화합물":
[화학식 1]
식 (1)
Figure pct00001
여기서
R1 및 R2는 수소, 히드록실, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕실, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C7)시클로알킬, 및 페닐(C0-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 상기 (C3-C7)시클로알킬 또는 페닐(C0-C4)알킬은 할로겐, 히드록실,(C1-C6)알킬 (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, 및 (C1-C6)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 부착된 원자와 함께 대안적으로 R1과 R2는 산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고; 상기 3 내지 8원 고리는 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)할로알킬, -C(=O)(C1-C6)알킬, 및 -C(=O)(C1-C6)할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R3은 수소, 불화물, 메틸, 에틸, 및 (C1-C6)할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X는 화학 결합, -N(R4)-, -(C(R5)(R6))n-, -(C3-C8)시클로알킬-, -C(R5)=C(R6)-, -C(=O)-, -CR4(N(R5)(R6))-, -[(C(R5)(R6))nO]-, -[(C(R5)(R6))nN(R4)]-, -[(C(R5)(R6))nS]-, 및 -[N(R4)(C(R5)(R6))n]-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R5 및 R6은 수소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5가 2개 또는 그 이상일 때, R5는 동일하거나 상이하고;
R6이 2개 또는 그 이상일 때, R6은 동일하거나 상이하고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
r은 1, 2, 3, 또는 4이고;
s는 1, 2, 3, 또는 4이고;
Ar1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, -C(=O)R7, -C(=O)NR7R8, -NHSO2R7, -SO2NR7R8, (C1-C6)알킬티오-, (C1-C6)할로알킬티오-, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, -NR7R8, 트리(C1-C6)알킬실릴, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알콕시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알케닐, 아릴(C0-C4)알킬, 헤테로아릴(C0-C4)알킬, 아릴(C0-C6)알콕시, 헤테로시클릴(C0-C4)알킬, 헤테로시클릴(C0-C6)알콕시, 헤테로아릴(C0-C6)알콕시, 및 치환기 Q로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되는 아릴과 헤테로아릴로부터 선택되고;
여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알콕시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알케닐, 아릴(C0-C4)알킬, 헤테로아릴(C0-C4)알킬, 아릴(C0-C6)알콕시, 헤테로시클릴(C0-C4)알킬, 헤테로시클릴(C0-C6)알콕시, 또는 헤테로아릴(C0-C6)알콕시는 할로겐, 히드록실, 시아노, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 페닐, -NRaRb, RaRbN(C1-C6)알킬, RaRbN(C1-C6)알콕시, -C(=O)NRaRb, -C (=O)Ra, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NRaRb, 및 RaRbNC(=O)(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬은 히드록실 또는 시아노로 임의로 치환되고;
여기서 치환기 Q는
[화학식 2]
Figure pct00002
[화학식 3]
Figure pct00003
여기서 치환기 Q는 할로겐, 히드록실, 또는 (C1-C6)알킬로 임의로 치환될 수 있고;
R7 및 R8은 수소, 히드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕실, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알콕시(C1-C6)알킬, 벤질, H2N(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬NH(C1-C6)알킬, 및 [(C1-C6)알킬]2N((C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R7 및 R8은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 황, 질소로부터 선택된 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 10원 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 3 내지 10원 고리는 할로겐, 히드록실, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)할로알킬, -C(=O)(C1-C6)알킬, 및 -C(=O)(C1-C6)할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra 및 Rb는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐(C0-C6)알킬, (C1-C6)할로알콕시(C1-C6)알킬, H2N(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬NH(C1-C6)알킬, 및 [(C1-C6)알킬]2N(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 황, 및 질소로부터 선택된 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 3 내지 7원 고리는 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Ar2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, -COR9, -CONR9R10, -NHSO2R9, -SO2NR9R10, (C1-C6)알킬티오-, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, -NR9R10, 트리(C1-C6)알킬실릴, (C1-C6)할로알킬티오-, -SF5, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알콕시, (C1-C6)알콕시, 아릴(C0-C4)알킬, 헤테로아릴(C0-C4)알킬, 아릴(C0-C6)알콕시, 페녹시, 헤테로아릴(C0-C6)알콕시, 헤테로시클릴(C0-C4)알킬, 및 헤테로시클릴(C0-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되는 아릴과 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알콕시, (C1-C6)알콕시, 아릴(C0-C4)알킬, 헤테로아릴(C0-C4)알킬, 아릴(C0-C6)알콕시, 페녹시, 헤테로아릴(C0-C6)알콕시, 헤테로시클릴(C0-C4)알킬, 또는 헤테로시클릴(C0-C6)알콕시는 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, -NRcRd, RcRdN(C1-C6)알킬, RcRdN(C1-C6)알콕시, -C(=O)NRcRd, RcRdNC(=O)(C1-C6)알콕시, 벤질옥시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되고;
R9 및 R10은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알콕시(C1-C6)알킬, H2N(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬NH(C1-C6)알킬, 및 [(C1-C6)알킬]2N(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R9 및 R10은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 황, 및 질소로부터 선택된 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 10원 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 3 내지 10원 고리는 할로겐, 히드록실, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)할로알킬, -C(=O)(C1-C6)알킬, 및 -C(=O)(C1-C6)할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되고; 그리고
Rc 및 Rd는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알콕시(C1-C6)알킬, H2N(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬NH(C1-C6)알킬, 및 [(C1-C6)알킬]2N(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rc 및 Rd는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 황, 및 질소로부터 선택된 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[5-b] 하기 식 (1)의 화합물:
"식 (1)의 화합물"
[화학식 4]
식 (1)
Figure pct00004
여기서
R1 및 R2는 수소, 히드록실, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕실, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C7)시클로알킬, 그리고 페닐(C0-C4)알킬; 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬, 및 페닐(C0-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 (C3-C7)시클로알킬 또는 페닐(C0-C4)알킬은 할로겐, 히드록실,(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, 및 (C1-C6)할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 대안적으로 R1 및 R2는 그들이 부착된 원자와 함께 산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 3 내지 8원 고리는 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)할로알킬, -C(=O)(C1-C6)알킬, 및 -C(=O)(C1-C6)할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 수소, 불화물, 메틸, 에틸, 및 (C1-C6)할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X는 화학 결합, -N(R4)-, -(C(R5)(R6))n-, -(C3-C8)시클로알킬-, -C(R5)=C(R6)-, -[(C(R5)(R6))nO]-, -[(C(R5)(R6))nN(R4)]-, -[(C(R5)(R6))nS]-, 및 -[N(R4)(C(R5)(R6))n]-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R5 및 R6은 수소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
r은 1, 2, 3, 또는 4이고;
s는 1, 2, 3, 또는 4이고;
Ar1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, -COR7, -CONR7R8, -NHSO2R7, -SO2NR7R8, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, -NR7R8, 트리(C1-C6)알킬실릴, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알콕시, (C1-C6)알콕시, 아릴(C0-C4)(C0-C4)알킬, 헤테로아릴(C0-C4)알킬, 아릴(C0-C6)알콕시, 헤테로시클릴(C0-C4)알킬, 헤테로시클릴(C0-C6)알콕시, 및 헤테로아릴(C0-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알콕시, (C1-C6)알콕시, 아릴(C0-C4)알킬, 헤테로아릴(C0-C4)알킬, 아릴(C0-C6)알콕시, 헤테로시클릴(C0-C4)알킬, 헤테로시클릴(C0-C6)알콕시, 또는 헤테로아릴(C0-C6)알콕시는 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, RaRbN-, RaRbN(C1-C6)알킬, RaRbN(C1-C6)알콕시, -C(=O)NRaRb, 및 RaRbNC(=O)(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되고;
R7 및 R8은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알콕시(C1-C6)알킬, H2N(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬NH(C1-C6)알킬, 및 [(C1-C6)알킬]2N(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R7 및 R8은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 황, 및 질소로부터 선택된 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 10원 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 3 내지 10원 고리는 할로겐, 히드록실, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)할로알킬, -C(=O)(C1-C6)알킬, 및 -C(=O)(C1-C6)할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra 및 Rb는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알콕시(C1-C6)알킬, H2N(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬NH(C1-C6)알킬, 및 [(C1-C6)알킬]2N(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 황, 및 질소로부터 선택된 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
Ar2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, -COR9, -CONR9R10, -NHSO2R9, -SO2NR9R10, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, -NR9R10, 트리(C1-C6)알킬실릴, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알콕시, (C1-C6)알콕시, 아릴(C0-C4)알킬, 헤테로아릴(C0-C4)알킬, 아릴(C0-C6)알콕시, 헤테로아릴(C0-C6)알콕시, 헤테로시클릴(C0-C4)알킬, 및 헤테로시클릴(C0-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴(C0-C4)알킬, 헤테로아릴(C0-C4)알킬, 아릴(C0-C6)알콕시, 헤테로아릴(C0-C6)알콕시, 헤테로시클릴(C0-C4)알킬, 또는 헤테로시클릴(C0-C6)알콕시는 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, RcRdN-, RcRdN(C1-C6)알킬, RcRdN(C1-C6)알콕시, -C(=O)NRcRd, RcRdNC(=O)(C1-C6)알콕시,및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되고;
R9 및 R10은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알콕시(C1-C6)알킬, H2N(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬NH(C1-C6)알킬, 및 [(C1-C6)알킬]2N(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택하고; 또는 R9 및 R10은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 황, 및 질소로부터 선택된 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 10원 고리를 형성할 수 있고;
여기서 상기 3 내지 10원 고리는 할로겐, 히드록실, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)할로알킬, -C(=O)(C1-C6)알킬, 및 -C(=O)(C1-C6)할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알콕시(C1-C6)알킬, H2N(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬NH(C1-C6)알킬, 및 [(C1-C6)알킬]2N(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
Rc 및 Rd는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 황, 및 질소로부터 선택된 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구약물.
[5-c] 식 (1)의 화합물에 있어서, 보다 바람직하게는 하기로부터 선택되는 상기 "식 (1)의 화합물"에 기술된 화합물:
(R)-2-(1-페닐시클로프로필)-6-(2-페닐프로파노일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-(1-페닐시클로프로필)-6-(2-페닐프로파노일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(4-이소부틸페닐)프로파노일)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(S)-6-(2-(4-이소부틸페닐)프로파노일)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(4-플루오로페닐)시클로프로필)-6-(2-(4-이소부틸페닐)프로파노일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(4-이소부틸페닐)프로파노일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3,5-디플루오로페닐)프로파노일)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(4-클로로페닐)프로파노일)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3,5-디플루오로페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-페닐시클로프로필)-6-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(4-플루오로페닐)프로파노일)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(4-이소프로필페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3,5-디플루오로페닐)프로파노일)-2-(1-(4-플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H) -온;
6-(2-(4-(tert-부틸)페녹시)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(1H-인돌-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H))-온;
6-(2-(벤조[d]이속사졸-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H))-온;
6-(3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노일)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-페닐시클로프로필)-6-(2-(퀴녹살린-6-일)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2,2-디플루오로-2-페닐아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-플루오로-2-페닐아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2-히드록시페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2-메톡시페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(3-(1H-인돌-3-일)프로파노일)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(3-(3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노일)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(1H-인다졸-1-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
4-(2-옥소-2-(4-옥소-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(4H)-일)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(E)-6-(3-(3-클로로페닐)아크릴로일)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-((1R*,2R*)-2-페닐시클로프로판-1-카보닐)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-((1R*,2R*)-2-(2,5-디플루오로페닐)시클로프로판-1-카보닐)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-페닐아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-(-)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d] 피리미딘-4(3H)-온;
(S)-(+)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d] 피리미딘-4(3H)-온;
(R)-(-)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(S)-(+)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-(-)-2-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-(-)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(-)-2-(1-(4-플루오로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(m-톨릴)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(-)-2-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(m-톨릴)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d] 피리미딘-4(3H)-온;
(S)-6-(2-히드록시-2-페닐아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(4-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(S)-6-(2-(2-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(2-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3,4-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2,6-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-3-페닐프로파노일)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-4-페닐부타노일)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(6-메틸피리딘-2-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H))-온;
6-(2-(3-플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(2-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(2-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(2-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(2-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(나프탈렌-2-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(m-톨릴)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-4-(1-(6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)시클로프로필)벤조니트릴;
4-(1-(6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)시클로프로필)벤조니트릴;
(S)-2-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(S)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-히드록시페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-브로모페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-브로모페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-브로모페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-브로모-2-플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(p-톨릴)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(p-톨릴)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-이소프로폭시페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(2-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(2-클로로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-(시클로펜틸옥시)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3,5-디플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3,5-디플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3,5-디클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d] 피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(4-플루오로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(m-톨릴)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-시클로프로필페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d] 피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(옥사졸-5-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
3-(1-히드록시-2-옥소-2-(4-옥소-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(4H)-일)에틸)벤조니트릴;
6-(2-히드록시-2-(3-(피리미딘-5-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(2-메톡시피리미딘-5-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(피리딘-3-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(옥사졸-5-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(피리딘-3-일)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(옥사졸-5-일)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-플루오로-3-(1-히드록시-2-옥소-2-(4-옥소-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(4H)-일)에틸)벤조니트릴;
6-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(S)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(피리딘-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(피리딘-3-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(피리딘-3-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(2-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-벤질시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-벤질시클로프로필)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 ;
6-(2-히드록시-2-(m-톨릴)아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(2-메틸티아졸-4-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티아졸-4-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티아졸-4-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티아졸-5-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티아졸-5-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-메틸티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-메틸티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(4-브로모티오펜-2-일)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3 -d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-메틸티아졸-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-메틸티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-페닐티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-((R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-((R/S)-1-페닐에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d] 피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(2-페닐프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(2-페닐프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(2-페닐프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(2-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(2-페닐프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로부틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(2-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로부틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로부틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로부틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
7-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-온;
(R)-7-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(2-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7-테트라히드로-4H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(R)-7-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
7-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-8-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[4,5-c]아제핀-4-온;
(R)-8-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[4,5-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(2-(피페리딘-1-일)피리딘-4-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2-(아제판-1-일)피리딘-4-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-5-(1-(6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로피리도[4,3-d] 피리미딘-2-일)시클로프로필)티오펜-3-카보니트릴;
4-옥소-2-(1-페닐시클로프로필)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,5,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(4H)-카복사미드;
6-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)-2-(2-페닐프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d] 피리미딘-4(3H)-온;
2-벤질-6-(5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(4-브로모티오펜-2-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-이소프로필페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-시클로헥실티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-(피리딘-4-일)티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-(피리딘-3-일)티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-(tert-부틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-(tert-부틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-(tert-부틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-((트리플루오로메틸)티오)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-브로모페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(4-(벤질옥시)페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-(tert-부틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로 -4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(4-히드록시-2-나프토일)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2-플루오로-3-메틸페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(3-(1H-인돌-1-일)프로파노일)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(5-클로로티오펜-2-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(4-시클로프로필페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-페닐시클로프로필)-6-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(4-클로로페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-클로로페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-페닐시클로프로필)-6-(2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(3-히드록시-3-페닐프로파노일)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-(디플루오로메틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(4-(tert-부틸)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3,5-디클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(4-(1H-피라졸-4-일)티오펜-2-일)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티오펜-3-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(나프탈렌-1-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(나프탈렌-1-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(나프탈렌-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-8-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H -피리미도[4,5-c]아제핀-4-온;
(R)-8-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[4,5-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(2-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H -피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(6-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-페닐시클로프로필)-6-(5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카보닐)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2-클로로페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(3-(2-클로로페닐)프로파노일)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2-클로로페녹시)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-페닐시클로프로필)-6-(2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(3-(3-클로로페닐)프로파노일)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-클로로페녹시)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(펜타플루오로-(람다)6-설파닐)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-3-(o-톨릴옥시)프로파노일)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3,4-디클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-아세틸페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-에틸페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(3-브로모티오펜-2-일)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(6-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(2-플루오로-3-메틸페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H -피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(3-브로모페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2,5-디클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(p-톨릴)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H))-온;
6-(2-히드록시-2-(3-이소프로필페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-(디플루오로메틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-페닐시클로프로필)-6-(2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(4-페녹시페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-클로로티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-클로로티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-([1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(4-브로모페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-([1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(나프탈렌-1-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(2-메틸피리딘-3-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d] 피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-페닐시클로프로필)-6-(2-(퀴놀린-3-일)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-페닐시클로프로필)-6-(2-(4-(피리딘-2-일)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-페닐시클로프로필)-6-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-([1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-페녹시페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(5-메틸피리딘-3-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d] 피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(4-메틸피리딘-3-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d] 피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(4'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d] 피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(2-메틸피리미딘-5-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-(5-클로로티오펜-2-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-이소프로필페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-이소프로필페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-이소프로필페닐)아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-((트리플루오로메틸)티오)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-((트리플루오로메틸)티오)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-((트리플루오로메틸)티오)페닐)아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-((트리플루오로메틸)티오)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(펜타플루오로-(람다)6-설파닐)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(펜타플루오로-(람다)6-설파닐)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(펜타플루오로-(람다)6-술파닐)페닐)아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(펜타플루오로-(람다)6-설파닐)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(2-페닐피리딘-4-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H))-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-시클로헥실페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-시클로프로필페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(4-에틸티오펜-2-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(4-시클로펜틸티오펜-2-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4 (3H)-온;
6-(2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(펜타플루오로-(람다)6-술파닐)페닐)아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-(tert-부틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-(tert-부틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-페닐시클로프로필)-6-(2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(3-((트리플루오로메틸)티오)페닐)아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-페녹시페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(4-시클로헵틸티오펜-2-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(4-시클로헥실티오펜-2-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(2'-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-4-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-(tert-부틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d] 피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(4'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(4'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(4-시클로헥실티오펜-2-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(퀴놀린-3-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-(벤조[b]티오펜-2-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-(5-클로로티오펜-3-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-페닐시클로프로필)-6-(2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노일)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
3'-(1-히드록시-2-옥소-2-(4-옥소-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(4H)-일)에틸)-[1,1'-비페닐]-3-카보니트릴;
6-(2-(4'-에톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(4'-이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도 [4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-(5,6-디메틸피리딘-3-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8 -테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3'-클로로-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8 -테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(4'-(디플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3'-클로로-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8 -테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3'-클로로-5'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8 -테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(4'-클로로-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(5-시클로헥실피리딘-3-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(5-브로모피리딘-3-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(4-브로모티오펜-2-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(프로프-1-엔-2-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-시클로헥실페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2,2-디플루오로-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2,2-디플루오로-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2,2-디플루오로-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-((트리플루오로메틸)티오)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(펜타플루오로-(람다)6-설파닐)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2,2-디플루오로-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2,2-디플루오로-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H -피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-시클로프로필페닐)-2-히드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H))-온;
6-(2-(3-시클로프로필페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-시클로프로필페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-시클로프로필페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(4-에틸티오펜-2-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(4-시클로펜틸티오펜-2-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-((트리플루오로메틸)티오)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(펜타플루오로-(람다)6-술판일)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2,2-디플루오로-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일)티오펜-2-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(4,4-디플루오로시클로헥실)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6, 7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(6-클로로피리딘-2-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(2'-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-6-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(6-(3-클로로페닐)피리딘-2-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(6-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3 -d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-(tert-부틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-(피페리딘-4-일)티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(2-이소프로필피리딘-4-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-시클로프로필페닐)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(2'-클로로-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3',5'-비스(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3'-((디메틸아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8 -테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(3-아세틸페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-메톡시페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(6-(시클로헥스-1-엔-1-일)피리딘-2-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(1'-메틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-6-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(6-시클로헥실피리딘-2-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(2'-클로로-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3'-클로로-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3',5'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(6-이소프로필피리딘-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-페닐티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-페닐시클로프로필)-6-(2-(3-((트리플루오로메틸)티오)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-(펜타플루오로-(람다)6-설파닐)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-아미노-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노일)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(3'-히드록시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3'-시클로프로필-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3'-((트리플루오로메틸)티오)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-([1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5, 6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(티아졸-5-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-(3-메톡시프로필)티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-페네틸티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(6-(3-(tert-부틸)페닐)피리딘-2-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(6-(3-시클로프로필페닐)피리딘-2-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-브로모페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-페닐시클로프로필)-6-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카보닐)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노일)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(4'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(4-(2-시클로프로필에틸)티오펜-2-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(피리딘-3-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(피리미딘-5-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(이소티아졸-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-((R)-2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4'-(트리플루오로메틸)-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-((R)-2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-이소부틸페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6, 7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-(3-히드록시-3-메틸부틸)티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(4-(3,3-디메틸부틸)티오펜-2-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-N-벤질-5-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)티오펜-3-카복사미드;
(R)-N-벤질-5-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-N-메틸티오펜-3-카복사미드;
(R)-5-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-N,N-디메틸티오펜-3-카복사미드;
1-(2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-4-옥소-3,5,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(4H)-일)-2-(3 -(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1,2-디온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(히드록시메틸)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-클로로-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3',5'-비스(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3',4'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3',5'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2',5'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(3-페녹시페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-페녹시페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-(2-(옥세탄-3-일)에틸)티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-5-(3-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)페닐)니코티노니트릴;
(R)-2-(1-(3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-3'-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-N,N-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-카복사미드;
6-(2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-플루오로-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8 -테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3'-플루오로-5'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(5'-플루오로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8 -테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2',3'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(4'-클로로-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2'-클로로-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-([1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4, 3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2',4'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(5-브로모피리딘-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(5-(3-클로로페닐)피리딘-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(4-(2-((3S,5S)-아다만탄-1-일)에틸)티오펜-2-일)시클로프로필)-6-((RS)-2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2,2-디플루오로-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-(tert-부틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일))페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3'-((디메틸아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸))페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4c]아제핀-4-온;
6-(2-(5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(2'-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-5-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(6-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일) 페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-3'-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4'-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4c]아제핀-4-온;
(R)-3'-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-[1,1'-비페닐]-3-카보니트릴;
(R)-3'-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-N,N-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드;
6-(2-(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(옥사졸-5-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(피리딘-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-N-시클로헥실-5-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-N-메틸티오펜-3-카복사미드;
(R)-N-벤질-5-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-N-이소프로필티오펜-3-카복사미드;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-(이소인돌린-2-카보닐)티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8 -테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(4"-클로로-[1,1':4',1"-터페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2-플루오로-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2,3'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2-플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(5-시클로헥실피리딘-3-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(3-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)페닐)-3-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3'-(피페리딘-1-카보닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8 -테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3'-(벤질옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-5,6, 7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5, 6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-페녹시페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-페녹시페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-페녹시페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2,2-디플루오로-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-(tert-부틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(2-플루오로-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-시클로헥실피리딘-3-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5, 6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(6-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일) 페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4'-(1-메틸피페리딘-4-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-시클로펜틸피리딘-3-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(5-시클로펜틸피리딘-3-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(3-시클로펜틸페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2,2-디플루오로-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-(tert-부틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(펜타플루오로-(람다)6-술파닐)페닐)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(3-((트리플루오로메틸)티오)페닐)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-(티아졸-5-일)티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-페닐티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도 [4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-(피리딘-3-일)티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-([3,3'-비피리딘]-5-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(5-(이소티아졸-4-일)피리딘-3-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(2-페녹시페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(2-페녹시페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(1-(2-페닐아세틸)피페리딘-4-일)페닐)시클로프로필) -3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(1-(3,3-디메틸부타노일)피페리딘-4-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(1-벤조일피페리딘-4-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(4-페녹시페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-(벤질옥시)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-(벤질옥시)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-페닐티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-(피리딘-3-일)티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-(이소티아졸-4-일)티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-브로모페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-([1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-(이소티아졸-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-(피리딘-3-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-3 -일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-(프로프-1-엔-2-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)시클로프로필)-3, 5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-([3,3'-비피리딘]-5-일)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-(이소티아졸-4-일)피리딘-3-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4'-(피롤리딘-1-일메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-시클로펜틸티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(4-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-2-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-(피리딘-3-일)티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(4-(4,4-디플루오로시클로헥실)티오펜-2-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-5-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-N-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-3-카복사미드;
(R)-5-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-N-이소프로필-N-메틸티오펜-3-카복사미드;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-(피페리딘-1-카보닐)티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-(2-(1-히드록시시클로헥실)에틸)티오펜-2-일)시클로프로필) -3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(퀴놀린-3-일)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(퀴놀린-3-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(퀴놀린-3-일)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3, 5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(벤조[b]티오펜-2-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-(4,4-디플루오로시클로헥실)피리딘-3-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(5-(4,4-디플루오로시클로헥실)피리딘-3-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(S)-6-(2-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(S)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-시클로펜틸페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-(피리딘-3-일)페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-(이소티아졸-4-일)페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(3-시클로펜틸페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-([1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(피리딘-3-일)페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(이소티아졸-4-일)페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-페녹시페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-페녹시페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-(tert-부틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(펜타플루오로-(람다)6-술파닐)페닐)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(3-((트리플루오로메틸)티오)페닐)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-히드록시-2-(4-페녹시페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(S)-6-(2-히드록시-2-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(퀴놀린-3-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(2-페녹시피리딘-4-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2,2-디플루오로-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-(tert-부틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(펜타플루오로-(람다)6-술파닐)페닐)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(S)-6-(2-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(S)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(퀴놀린-6-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(이소퀴놀린-6-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(퀴놀린-7-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(퀴놀린-4-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-(벤조푸란-2-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(4'-(피리딘-2-일메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-브로모페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-시클로헥실페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-시클로펜틸페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일))시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일))시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-(6-(벤질옥시)피리딘-3-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-히드록시-2-(3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도 [5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-(벤질옥시)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-5-(3-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)페닐)-N,N-디메틸니코틴아미드;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(1-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(4'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5, 6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
8-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[4,5-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-시클로헥실티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-시클로펜틸티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-(벤질옥시)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-3'-(1-(6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-[1,1'-비페닐]-3-카보니트릴;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노일)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노일)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(6-(4-이소부티릴피페라진-1-일)피리딘-3-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(6-(4-(3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(6-(4-(2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-5-(3-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)페닐)피콜리노니트릴;
(R)-2-(1-(4'-((디메틸아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸))페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4'-(피리딘-2-일메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(4'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일))시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일))시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(4'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일))시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일))시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(2-(벤질옥시)페닐)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(4-(벤질옥시)페닐)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-([1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2,2-디플루오로-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-(tert-부틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d] 피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2,2-디플루오로-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필) -5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2,2-디플루오로-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(S)-6-(2-히드록시-2-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-([1,1'-비페닐]-2-일)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H -피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-1-(3'-(1-(6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판-1-카보니트릴;
(R)-3'-(1-(6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-(4,4-디플루오로시클로헥실)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(1-(2-(인돌린-1-일)아세틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필) -3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-4-(((3'-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)(메틸)아미노)-4-옥소부탄산;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(2-페녹시피리딘-4-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로 -4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-(이소티아졸-4-일)티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(5-(이소티아졸-4-일)피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-(이소티아졸-4-일)피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(1-(피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-N-((3'-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-N-메틸피페리딘-1-카복사미드;
(R)-6-(2-(3-(시클로펜트-1-엔-1-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(나프탈렌-1-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(나프탈렌-2-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3',5'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-5'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(4'-클로로-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3',4'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-5'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(4'-클로로-3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3'-(벤질옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-(벤조[b]티오펜-2-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
8,8-디플루오로-2-(1-페닐시클로프로필)-6-(2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-N,N-디벤질-5-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)티오펜-3-카복사미드;
(R)-N-벤즈히드릴-5-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-N-메틸티오펜-3-카복사미드;
(R)-5-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-N-메틸-N-(4-페녹시벤질)티오펜-3-카복사미드;
(R)-5-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-N-메틸-N-(나프탈렌-1-일메틸)티오펜-3-카복사미드;
(R)-5-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-N,N-디이소프로필티오펜-3-카복사미드;
6-((R)-2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(1-((트랜스)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(1-(2-(4-(페녹시메틸)페닐)아세틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(1-메틸인돌린-5-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(1-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(1-(벤질술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(1-(시클로헥실술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(2',3'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(2',5'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-5-클로로-3'-(1-히드록시-2-옥소-2-(4-옥소-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(4H)-일)에틸)-[1,1'-비페닐]-3-카보니트릴;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3',5'-디-tert-부틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(4'-(벤질옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3'-시클로프로필-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-(벤조[b]티오펜-2-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-페녹시페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9 -헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(벤조푸란-2-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(벤조[b]티오펜-2-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(벤조푸란-3-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-(벤조푸란-3-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-(벤조푸란-3-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(2'-(벤질옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3',4'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3',5'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(4'-클로로-3'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(4-페닐티오펜-2-일))시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(1-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판-1-카보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(1-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤조일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-N-시클로헥실-4-(3-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복사미드;
(R)-3-시클로헥실-1-((3'-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-메틸우레아;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(6-(4-페닐피페리딘-1-일)피리딘-3-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(6-(4-(벤질옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-4-(2-(((3'-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)벤조산;
(R)-4-(((3'-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)(메틸)카바모일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(6-(4-(2-(4-(페녹시메틸)페닐)페닐)아세틸))피페라진-1-일)피리딘-3-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(3'-시클로프로필-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세틸)-3,5, 6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-(벤질옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-5'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-(6-(벤질옥시)피리딘-3-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-(벤조[b]티오펜-2-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(4'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-(벤조푸란-2-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H -피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(4'-클로로-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3',5'-비스(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3, 5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-5'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3',5'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-(벤질옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(2-페닐옥사졸-5-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-N-시클로헥실-5-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-N-이소프로필티오펜-3-카복사미드;
(R)-N-벤질-N-시클로헥실-5-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)티오펜-3-카복사미드;
(R)-N,N-디시클로헥실-5-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)티오펜-3-카복사미드;
(R)-5-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-N-메틸-N-(나프탈렌-2-일메틸)티오펜-3-카복사미드;
(R)-N-(tert-부틸)-5-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-N-메틸티오펜-3-카복사미드;
6-(2-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H -피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-페닐시클로프로필)-6-(2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-페닐시클로프로필)-6-(2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-시클로헥실페닐)시클로프로필)-6-(2-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-시클로헥실페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-시클로헥실페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-시클로헥실페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(벤질옥시)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8, 9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(벤질옥시)페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(S)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(S)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(S)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3',4'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(4'-클로로-3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(2',3'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(2',5'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-5-클로로-3'-(1-히드록시-2-옥소-2-(4-옥소-2-(1-페닐시클로프로필)-3,4,5,7,8,9-헥사히드로-6H -피리미도[5,4-c]아제핀-6-일)에틸)-[1,1'-비페닐]-3-카보니트릴;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-(벤조푸란-3-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H -피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-시클로프로필-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3',4'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3',5'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(4'-클로로-3'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(2'-클로로-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-((트리플루오로메틸)티오)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일))시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일))시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-8-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[4,5-c]아제핀-4-온;
(R)-8-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[4,5-c]아제핀-4-온;
(R)-8-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[4,5-c]아제핀-4-온;
(R)-8-(2-히드록시-2-(3'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[4,5-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(4'-((5-클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(4'-((4-(벤질옥시)피페리딘-1-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-페닐티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-페닐티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-(벤조푸란-3-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-시클로헥실페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-시클로헥실페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-시클로헥실페닐)시클로프로필) -3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(벤조[b]티오펜-5-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3, 5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(벤조[d]티아졸-6-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3, 5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(2-페닐옥사졸-5-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(5-페닐티아졸-2-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-5-클로로-3'-(2-(2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-4-옥소-3,5,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(4H)-일)-1-히드록시-2-옥소에틸)-[1,1'-비페닐]-3-카보니트릴;
(R)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(4'-클로로-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐))시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-5'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐))시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필) -5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐))시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2,2-디플루오로-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2,2-디플루오로-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2,2-디플루오로-2-(3'-이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-시클로프로필-[1,1'-비페닐]-3-일)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-3'-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-[1,1'-비페닐]-2-카보니트릴;
(R)-3'-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3',4'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3',5'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-시클로프로필-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-페녹시페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-4-플루오로-3'-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9 -헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-[1,1'-비페닐]-3-카보니트릴;
(R)-3-플루오로-3'-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴;
(R)-3'-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-[1,1'-비페닐]-3,4-디카보니트릴;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7, 8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-6-(2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5, 6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-3-일)시클로프로필)-6-(2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-6-(2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7, 8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-시클로헥실페닐)시클로프로필)-6-(2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-5-플루오로-3'-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-[1,1'-비페닐]-3-카보니트릴;
(R)-3'-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-[1,1'-비페닐]-3,5-디카보니트릴;
(R)-2-(1-(4-시클로헥실티오펜-2-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(4-시클로헥실티오펜-2-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-시클로헥실티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-시클로헥실티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-시클로헥실티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(3'-이소프로필-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-클로로-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-([1,1'-비페닐]-4-일)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H -피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(5-시클로헥실피리딘-3-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(5-시클로헥실피리딘-3-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-시클로헥실피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(5-시클로헥실피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(5-시클로헥실피리딘-3-일)시클로프로필)-6-(2-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸) -3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(4'-클로로-3'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐))시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(4'-클로로-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐))시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-5'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐))시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-3'-(2-(2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-4-옥소-3,4,5,7,8,9-헥사히드로-6H-피리미도[5,4-c]아제핀-6-일)-1-히드록시-2-옥소에틸)-[1,1'-비페닐]-3-카보니트릴;
(R)-3'-(2-(2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-4-옥소-3,4,5,7,8,9-헥사히드로-6H-피리미도[5,4-c]아제핀-6-일)-1-히드록시-2-옥소에틸)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴;
(R)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(4'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(4'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-([1,1'-비페닐]-3-카보닐)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-([1,1'-비페닐]-4-카보닐)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-([1,1'-비페닐]-3-일옥시)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(3-페녹시벤조일)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(4-페녹시벤조일)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(4-페닐티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(4-페닐티오펜-2-일)시클로프로필)-6-(2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
8-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[4,5-c]아제핀-4-온;
2-(1-페닐시클로프로필)-8-(2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[4,5-c]아제핀-4-온;
2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-6-(2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5, 6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-시클로헥실페닐)시클로프로필)-6-(2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-6-(2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-((트리플루오로메틸)티오)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-(펜타플루오로-(람다)6-설파닐)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(나프탈렌-2-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-시클로프로필페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(E)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴로일)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-시클로헥실페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-시클로헥실페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-(벤조푸란-3-일)페닐)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
5-클로로-3'-(2-(2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-4-옥소-3,4,5,7,8,9-헥사히드로-6H-피리미도[5,4-c]아제핀-6-일)-2-옥소에틸)-[1,1'-비페닐]-3-카보니트릴;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(나프탈렌-1-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노일)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-(벤질옥시)페닐)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸) -3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-브로모페닐)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(4-페닐티오펜-2-일))시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)페닐)시클로프로필)-6-(2,2-디플루오로-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5, 6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-이소프로필-[1,1'-비페닐)]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-(3'-클로로-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-(3'-시클로프로필-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
3'-(2-(2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-4-옥소-3,4,5,7,8,9-헥사히드로-6H-피리미도[5,4-c]아제핀-6-일)-2-옥소에틸)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴;
6-(2-(4'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(4'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8, 9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
3'-(2-옥소-2-(4-옥소-2-(1-페닐시클로프로필)-3,4,5,7,8,9-헥사히드로-6H-피리미도[5,4-c]아제핀-6 -일)에틸)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴;
6-(2-(4'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-페닐시클로프로필)-6-(2-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-페닐시클로프로필)-6-(2-(4'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-(벤조푸란-3-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
5-클로로-3'-(2-옥소-2-(4-옥소-2-(1-페닐시클로프로필)-3,4,5,7,8,9-헥사히드로-6H-피리미도[5,4-c]아제핀-6-일)에틸)-[1,1'-비페닐]-3-카보니트릴;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(2-페녹시페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-페녹시페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-(tert-부틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-(tert-부틸)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
3'-(2-(2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-4-옥소-3,5,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(4H)-일)-2-옥소에틸)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴;
6-(2-(4'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(4'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(3-(벤조푸란-3-일)페닐)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
5-클로로-3'-(2-(2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-4-옥소-3,5,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(4H)-일)-2-옥소에틸)-[1,1'-비페닐]-3-카보니트릴;
6-(2-(2-페녹시페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-페녹시페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(2-(벤질옥시)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-(벤질옥시)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온; 그리고
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-(페닐에티닐)티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[5-d] 식 (1)의 화합물에서, 가장 바람직하게는 하기로부터 선택되는 상기 "식 (1)의 화합물"에 기술된 화합물:
(R)-1-(3'-(1-(6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판-1-카보니트릴;
(R)-2-(1-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(벤조푸란-3-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(4-브로모티오펜-2-일)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3 -d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(5-시클로헥실피리딘-3-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-5-(3-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9)-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)페닐)니코티노니트릴;
(R)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-(벤조푸란-2-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-(벤조푸란-2-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-(벤조푸란-2-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-페닐티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-페닐티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(4'-(벤질옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(퀴놀린-3-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(이소티아졸-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(이소티아졸-4-일)페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(프로프-1-엔-2-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(피리딘-3-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(4'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-6-(2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
3'-(2-(2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-4-옥소-3,4,5,7,8,9-헥사히드로-6H-피리미도[5,4-c]아제핀-6-일)-2-옥소에틸)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴;
5-클로로-3'-(2-옥소-2-(4-옥소-2-(1-페닐시클로프로필)-3,4,5,7,8,9-헥사히드로-6H-피리미도[5,4-c]아제핀-6-일)에틸)-[1,1'-비페닐]-3-카보니트릴;
6-(2-(2-(벤질옥시)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-(벤질옥시)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H -피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-클로로-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-시클로프로필-[1,1'-비페닐]-3-일)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2,2-디플루오로-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2,2-디플루오로-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2,2-디플루오로-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2,2-디플루오로-2-(3'-이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온; 그리고
6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[5-e] WO2013012500에 개시되어 있고 하기 식 (2)로 표시되는 화합물.
"식 (2)의 화합물":
[화학식 5]
식 (2)
Figure pct00005
여기서:
R1은 수소, C1-3알킬, CH2OH, CH2-O-CH3, CH2OCH2Ph, CH2CN, CN, 할로, 또는 C(O)OCH3이고;
R2는 독립적으로 수소, CN, CF3, 할로, SO2C1-3알킬, C1-3알킬, 또는 C≡CH이고;
R3은 수소, C1-2알킬, CF3 또는 OH이고;
R4는 수소, 할로, 또는 C1-3알킬이고;
X는 CR4 또는 N이고;
A는 (CH2)n-Het이고;
또는 A는 (CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het이고;
Ra는 수소 또는 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 하나 또는 그 이상의 할로로 추가로 치환될 수 있고;
Rb는 C1-3알킬이고;
또는 Ra 및 Rb는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬기를 형성하고;
또는 Ra 및 Rb에 의해 형성된 C3-6시클로알킬기의 탄소 원자 중 하나는 산소로 대체되어 옥세탄, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐기를 형성할 수 있고;
또는 Ra 및 Rb에 의해 형성된 C3-6시클로알킬기의 탄소 원자 중 하나는 질소로 대체되어 피롤리디닐 또는 피페리디닐 기를 형성할 수 있고;
Het은:
[화학식 6]
Figure pct00006
여기서 Het은 할로, C1-5알킬, CN, CH2F, CHF2, CF3, C3-6시클로알킬, (CH2)n-O-C1-3알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, CH(CH3)-O-C1-3알킬, CH(OH)-C1-5알킬, C(CH3)2-R5, C(O)N(CH3)p, N(C1-3알킬)p, NH2, C(O)NH2, 옥세탄, 옥세탄-CH3, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 모폴리닐, 또는 피라졸릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
여기서 Het상의 페닐, 피라졸릴, 및 피리딜 치환기는 할로, CN, OCH3, C1-3알킬, 또는 CF3로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 추가로 치환될 수 있고;
그리고 Het상의 C1-5알킬 및 C3-6시클로알킬 치환기는 CN 또는 OH로 추가로 치환될 수 있고;
R5는 CN, O-C1-4알킬, (CH2)m-OH, (CH2)P-O-C(O)-O-C1-5알킬, 또는 O-(CH2)p-O-R6이고;
R6은 C1-4알킬 또는 P(O)2(CH3)2이고;
n은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
p는 독립적으로 1 또는 2이고; 그리고
y는 1, 2, 또는 3이고;
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[5-f] 식 (2)의 화합물에서, 보다 바람직하게는 하기로부터 선택되는 상기 "식 (2)의 화합물"에 기술된 화합물:
1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-디메틸에틸)-5-이속사졸릴]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3-(2-시아노프로판-2-일)이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[5-(1,1-디메틸에틸)-3-이속사졸릴]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-{[(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(2-피리디닐메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[2-메틸-2-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[2-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸프로필]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{[3-메틸-1-(2-피리미디닐)-3-피롤리디닐]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-[(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-{[(5S,7S)-2-옥소-3-({1-[5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[4-클로로-3-(1,1-디메틸에틸)-5-이속사졸릴]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[6-(에틸옥시)-3-피리디닐]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(5-에톡시피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((7S)-3-(5-메톡시피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조 [d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-클로로피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H -벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
(2-(5-((5S,7S)-7-((6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-3-일)이속사졸-3-일)-2-메틸프로필)tert-부틸 카보네이트;
1-(((5S,7S)-3-(3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(4,6-디메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-에톡시-4-메틸피리다진-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-{[(5S,7S)-3-(2-{3-[1-(에틸옥시)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-2-메틸프로필)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-{[(5S,7S)-7-메틸-3-(5-메틸-2-피리디닐)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일]메틸}-1H -벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-7-메틸-3-[3-(1-메틸에틸)-5-이속사졸릴]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-7-메틸-3-[3-(2-메틸프로필)-5-이속사졸릴]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-{[(5S,7S)-3-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-{[(5S,7S)-3-(3-에틸-5-이속사졸릴)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-{[(5S,7S)-3-(3-시클로프로필-5-이속사졸릴)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-{[(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(3-페닐-5-이속사졸릴)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[3-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[3-(1-시아노시클로프로필)-5-이속사졸릴]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3-시클로부틸이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3-(tert-부틸)-4-메틸이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(4-(tert-부틸)옥사졸-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3-(tert-부틸)-4-플루오로이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3-(1,1-디플루오로에틸)이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3-(tert-부틸)-4-메틸이속사졸-5-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3-(tert-부틸)-4-플루오로이속사졸-5-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-(tert-부틸)피리다진-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(5-(tert-부틸)피리미딘-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(2-(tert-부틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-7-메틸-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)이속사졸-5-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(5-(tert-부틸)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-(2-메톡시프로판-2-일)피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(3-(프로프-1-엔-2-일)이속사졸-5-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조 [d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-({3-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-인돌-6-카보니트릴;
1-({3-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({3-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-{[3-(1-벤조티엔-3-일메틸)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-2-옥소-3-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-2-옥소-3-[(6-페닐-2-피리디닐)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{2-메틸-2-[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로필}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-2-옥소-3-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{[3-(4-클로로페닐)-5-이속사졸릴]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-2-옥소-3-[(3-페닐-5-이속사졸릴)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-{[(5S,7S)-3-({4-[3-메틸-4-(메틸옥시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-2-옥소-3-[(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-2-옥소-3-[(5-페닐-3-피리디닐)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴트리플루오로 아세테이트;
4-클로로-1-({(5S,7S)-3-[2-메틸-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[2-메틸-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[2-메틸-2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{2-메틸-2-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로필}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[2-(3-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸프로필]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{2-메틸-2-[3-(5-피리미디닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로필}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{2-[3-(1,1-디메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸프로필}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{2-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로필}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-{[(5S,7S)-3-(2-메틸-2-{3-[(메틸옥시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로필)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{2-메틸-2-[3-(2-메틸프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로필}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[2-메틸-2-(3-{[(1-메틸에틸)옥시]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
4-클로로-1-[((5S,7S)-2-옥소-3-{[4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로-2H-피란-4-일]메틸}-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
4-클로로-1-[((5S,7S)-3-{[4-(3-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로-2H-피란-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-[((5S,7S)-2-옥소-3-{[1-(2-피리디닐)-3-피롤리디닐]메틸}-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-2-옥소-3-[(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-시아노페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-시아노페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-{[(5S,7S)-2-옥소-3-({1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-{[(5S,7S)-3-({1-[3-(메틸옥시)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[(1-시클로헥사닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-{[(5S,7S)-3-({1-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-클로로-5-시아노페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-{[(5S,7S)-2-옥소-3-({1-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3 -아자스피로[4.5]덱-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-{[(5S,7S)-2-옥소-3-({1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(3-시아노-5-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-[((5S,7S)-7-메틸-3-{[1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5R,7S)-7-메틸-2-옥소-3-[(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-[((5S,7S)-3-{[1-(5-클로로-3-피리디닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(4-클로로-3-(2-시아노프로판-2-일)이속사졸-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[4-브로모-3-(1,1-디메틸에틸)-5-이속사졸릴]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-7-메틸-3-[2-(메틸옥시)-3-피리디닐]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[2,6-비스(메틸옥시)-3-피리디닐]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[4-메틸-6-(메틸옥시)-3-피리디닐]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((7S)-3-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H -벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(2-에톡시피리미딘-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H -벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일) 메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(2-(tert-부틸)피리미딘-5-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-7-메틸-3-(5-메틸피라진-2-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H -벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H -벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H -벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3-클로로-5-메틸피리딘-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3-에틸피리딘-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H -벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3,5-디메틸피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(6-(2-시아노프로판-2-일)피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(2-(tert-부틸)피리미딘-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-7-메틸-3-[5-(메틸옥시)-2-피리디닐]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[6-(에틸옥시)-3-피리다지닐]-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-{[(5S,7S)-3-(3-클로로-2-피리디닐)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-7-메틸-3-[3-(메틸옥시)-2-피리디닐]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((7S)-7-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[4,6-비스(메틸옥시)-3-피리디닐]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[6-(1-메틸에틸)-3-피리디닐]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-((7-(히드록시메틸)-3-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-7-메틸-2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-7-메틸-3-(4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(2-(2-히드록시프로판-2-일)피리미딘-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(5-(디메틸아미노)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-{[(5S,7S)-2-옥소-3-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-{[트랜스)-7-메틸-2-옥소-3-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-({(5S,7S)-3-[(3-브로모티에노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸]-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-{[(5S,7S)-3-(2-메틸-2-{3-[1-(메틸옥시)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로필)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]덱-7-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-((5-에톡시피라진-2-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-((4-에톡시피리딘-2-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-((5-에톡시피리딘-2-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-((4-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-7-메틸-3-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-7-메틸-3-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-메톡시프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-(2-메톡시에톡시)프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
2-((2-(5-((5S,7S)-7-((6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-3-일)피라진-2-일)프로판-2-일)옥시)에틸디메틸포스핀산;
1-(((5S,7S)-3-(5'-플루오로-4-메틸-[2,2'-비피리딘]-5-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-7-메틸-3-(4-메틸-6-모르폴리노피리딘-3-일)-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
1-(((5S,7S)-3-(5-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로 [4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴; 그리고
1-(((5S,7S)-3-(6-시클로프로필-4-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴;
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
[5-g] 식 (2)의 화합물에서, 가장 바람직하게는
1-(((5S,7S)-3-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[5-h] WO2011119704에 개시되어 있고 하기 식 (3)으로 표시되는 화합물.
"식 (3)의 화합물":
[화학식 7]
식 (3)
Figure pct00007
여기서:
R1은 독립적으로 C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이고;
R2는 독립적으로 OH, OC1-4알킬, C1-4알킬, CH2OH, F, CH2OC1-4알킬, CF3, 또는 CF2H이고;
R3은 모폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 또는 헥사히드로아제피닐이고, 이들 모두는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 R2로 치환될 수 있고;
또는 R3은 N(C1-6알킬)2이고, 여기서 C1-6알킬은 OH 또는 -OCH3로 치환되거나 비치환될 수 있고;
R4는 독립적으로 CF3, 할로, C1-3알킬, 또는 OC1-3알킬이고;
R5는 독립적으로
[화학식 8]
Figure pct00008
,
Figure pct00009
, SO2R1, NH2, NHSO2R1, NR1SO2R1, C(O)NH2, C(O)NHR1, C(O)NHR2, 할로, 시아노, CF3, C1-6알킬, C2-4알케닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 피페리디닐, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 피롤릴, 피페라지닐, 피리미디닐, OH, OCH2CH2OH, OCH2CH2OR1, OCF3, OCH2CF3, OCH2CN, OR1 또는 CH2R7;
여기서
[화학식 9]
Figure pct00010
,
Figure pct00011
, 피롤리디닐, 모폴리닐, 피페리디닐, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 피롤릴, 피페라지닐, 또는 피리미디닐은 비치환되거나 1 또는 2개의 할로, OH, OR1, 또는 R1으로 치환될 수 있고;
또는 두 개의 인접한 R5 기가 결합되어 형성될 수 있고
[화학식 10]
Figure pct00012
,
Figure pct00013
;
R6은 독립적으로 할로, 메틸, 또는 OMe이고;
R7은 피롤리디닐, 모폴리닐, 또는 피페리디닐이고;
n은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
X는 N 또는 C이고; 그리고
y는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[5-i] 식 (3)의 화합물에서, 보다 바람직하게는 하기로부터 선택되는 상기 "식 (3)의 화합물"의 화합물,
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-브로모-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-2-페닐-N-(1-페닐시클로프로필)-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-2-(3-클로로페닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-4-퀴놀린카복사미드 트리플루오로아세테이트;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-8-브로모-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-브로모-8-플루오로-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
7-브로모-8-플루오로-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-(에틸옥시)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
7-(에틸옥시)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-클로로-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-클로로-2-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-6-[(트리플루오로메틸)옥시)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-6-[(트리플루오로메틸)옥시)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-7-[(트리플루오로메틸)옥시)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸-N-(1-페닐시클로프로필)-7-[(트리플루오로메틸)옥실-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-클로로-6-(메틸옥시)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
7-클로로-6-(메틸옥시)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-N-1-페닐시클로프로필)-8-[(트리플루오로메틸)옥실-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐)메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-8-[(트리플루오로메틸)옥시]-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-(에틸옥시)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-(에틸옥시)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1-일메틸)-6-브로모-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-퀴놀린카복사미드;
3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-6-(트리플루오로메틸)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-6-(트리플루오로메틸)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6,8-디클로로-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
8-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-7-(3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-9]퀴놀린-9-카복사미드;
8-(1,4-비피페리딘-1'-일메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴놀린-9-카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-5-클로로-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
5-클로로-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6,8-디클로로-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-8-브로모-6-클로로-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
7-브로모-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
8-브로모-6-클로로-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
N-(1-페닐시클로프로필)-3-{[4-(1-피페리디닐)시클로헥실]메틸)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-8-(2-메틸페닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드 트리플루오로아세테이트;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-(2-메틸페닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드 트리플루오로아세테이트;
6-플루오로-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-플루오로-N-(1-페닐시클로프로필)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-8-에틸-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-에틸-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
7-에틸-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
8-에틸-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
8-(에틸옥시)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,42-비피페리딘-1'-일메틸)-8-(에틸옥시)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
8-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-9-(3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린-7-카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7,8-비스(메틸옥시)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
8-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-9-(3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-h]퀴놀린-7-카복사미드;
7,8-비스(메틸옥시)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-클로로-7-(메틸옥시)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-(에틸옥시)-7-[(1-메틸에틸)옥시]-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-(에틸옥시)-7-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-(메틸옥시)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-클로로-7-[(1-메틸에틸)옥실-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
7-[(1-메틸에틸)옥시)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,42-비피페리딘-1'-일메틸)-7-[(1-메틸에틸)옥시)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1-일메틸)-6-클로로-7-[(1-메틸에틸)옥실-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
7-(메틸옥시)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
7-[(2-메틸프로필)옥실-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐)]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-[(2-메틸프로필)옥실-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-7-(프로필옥시)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-7-(프로필옥시)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-(메틸옥시)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-(메틸옥시)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-(메틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
7-(메틸술포닐)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-(에틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
7-(에틸술포닐)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]
메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,42-비피페리딘-1'-일메틸)-6-(메틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-클로로-7-(메틸옥시)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-클로로-7-(에틸옥시)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-클로로-7-(에틸옥시)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-(에틸옥시)-6-(메틸옥시)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-[(1-메틸에틸)옥시)-6-(메틸옥시)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
7-[(1-메틸에틸)옥시]-6-(메틸옥시)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
7-(에틸옥시)-6-(메틸옥시)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6,7-비스(메틸옥시)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6,7-비스(메틸옥시)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-(메틸옥시)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-7-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-(메틸옥시)-N-(1-페닐시클로프로필)-7-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-플루오로-7-[(1-메틸에틸)옥실-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-플루오로-7-[(1-메틸에틸)옥실-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-클로로-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐)메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-7-(프로필옥시)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-클로로-N-(1-페닐시클로프로필)-7-(프로필옥시)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-퀴놀린카복사미드;
5-브로모-7-(에틸옥시)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
5-브로모-7-[(1-메틸에틸)옥시]-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
7-브로모-5-(메틸옥시)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
7-브로모-5-[(1-메틸에틸)옥시]-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸) 페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-클로로-7-[(2-메틸프로필)옥시]-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-클로로-7-[(2-메틸프로필)옥실-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1-일메틸)-6-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-8-클로로-7-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
8-클로로-7-[(1-메틸에틸)옥시]-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-8-클로로-7-(에틸옥시)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
8-클로로-7-(에틸옥시)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-8-클로로-7-(메틸옥시)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
8-클로로-7-(메틸옥시)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-클로로-7-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-클로로-7-{[2-(메틸옥시)에틸옥시}-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐)메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐)]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-시아노-7-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-시아노-7-[(1-메틸에틸)옥실-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-메틸-7-[(1-메틸에틸)옥시]-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-메틸-7-[(1-메틸에틸)옥실-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-[(1-메틸에틸)옥시]-6-(2-옥소-1-피롤리디닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
7-[(1-메틸에틸)옥시]-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-6-(2-옥소-1-피롤리디닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-[4-(2-메틸프로필)-1-피페라지닐]-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-(3-(2-메틸프로필)-1-피롤리디닐]-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-[4-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-(3-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-이미다졸리디닐]-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-(4-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,42-비피페리딘-1-일메틸)-7-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-페닐시클로프로필)-6-(1-피롤리디닐)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
7-[(1-메틸에틸)옥실-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸-N-(1-페닐시클로프로필)-6-(1-피롤리디닐)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-(2-메틸-1-프로펜-1-일)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-페닐-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-클로로-7-(2-메틸프로필)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-클로로-7-(2-메틸프로필)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
7-클로로-6-(메틸술포닐)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-(메틸술포닐)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-(에틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-(에틸술포닐)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-[(1-메틸에틸)술포닐]-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-[(1-메틸에틸)술포닐]-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-클로로-6-(메틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-클로로-6-(에틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
7-클로로-6-(에틸술포닐)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-클로로-6-[(1-메틸에틸)술포닐]-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
7-클로로-6-[(1-메틸에틸)술포닐]-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-[(1-메틸에틸)술포닐]-7-(메틸옥시)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-[(1-메틸에틸)술포닐]-7-(메틸옥시)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-(메틸옥시)-6-(메틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
7-(메틸옥시)-6-(메틸술포닐)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-(에틸술포닐)-7-(메틸옥시)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-(에틸술포닐)-7-(메틸옥시)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-(에틸옥시)-6-(에틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
7-(에틸옥시)-6-(에틸술포닐)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
7-(에틸옥시)-6-(에틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-3-{[4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐]메틸)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-(에틸술포닐)-7-[(1-메틸에틸)옥시]-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-(에틸술포닐)-7-[(1-메틸에틸)옥실-N-(1-페닐시클로프로필)-3-{[4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐]메틸)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-(에틸술포닐)-7-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1-일메틸)-7-(에틸옥시)-6-(메틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
7-(에틸옥시)-6-(메틸술포닐)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1-일메틸)-7-[(1-메틸에틸)옥시]-6-(메틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
7-[(1-메틸에틸)옥시]-6-(메틸술포닐)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-{[4-(3,3-디플루오로-1-피롤리디닐)-1-피페리디닐]메틸}-6-(메틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-({4-[(3S)-3-플루오로-1-피롤리디닐]-1-피페리디닐}메틸)-6-(메틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-(메틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-3-{[4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐]메틸)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-[(4,4-디플루오로-1,4'-비피페리딘-1-일)메틸]-6-(메틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-(메틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-({4-[2-(트리플루오로메틸)-1-피롤리디닐]-1-피페리디닐}메틸)-4-퀴놀린카복사미드;
3-{[3-(메틸옥시)-1,4'-비피페리딘-1-일]메틸}-6-(메틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-{[(3R)-3-히드록시-1,4'-비피페리딘-1-일]메틸}-6-(메틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-{{4-[(3R)-3-히드록시-1-피롤리디닐]-1-피페리디닐}메틸)-6-(메틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-{[(3S)-3-히드록시-1,4'-비피페리딘-1'-일]메틸)-6-(메틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-{{4-[(3S)-3-히드록시-1-피롤리디닐]-1-피페리디닐}메틸)-6-(메틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-[(4-플루오로-1,4'-비피페리딘-1'-일)메틸]-6-(메틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-(에틸술포닐)-7-(메틸옥시)-N-(1-페닐시클로프로필)-3-{[4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐]메틸}-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-(에틸술포닐)-3-[(4-플루오로-1,4'-비피페리딘-1'-일)메틸]-7-(메틸옥시)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐)]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-6-(1H-테트라졸-5-일)-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1-일메틸)-7-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
7-(에틸옥시)-6-[(1-메틸에틸)술포닐]-N-(1-페닐시클로프로필)-3-{[4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐]메틸}-2-[3-(트리플루오로메틸페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
7-(에틸옥시)-6-[(1-메틸에틸)술포닐]-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-(에틸옥시)-6-[(1-메틸에틸)술포닐]-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-[(1-메틸에틸)옥시]-7-(메틸옥시)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
2-(3-브로모페닐)-6-(메틸설포닐)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸-N-(1-페닐시클로프로필)-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-2-(3-브로모페닐)-6-(메틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-4-퀴놀린카복사미드;
2-(3-브로모페닐)-6-(메틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-3-{[4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐]메틸}-4-퀴놀린카복사미드;
6-[(1-메틸에틸)술포닐]-N-(1-페닐시클로프로필)-3-{[4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐]메틸}-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-(메틸술포닐)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
6-(메틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-3-{[4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐]메틸}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-6-(메틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드;
2-[4-(메틸옥시)페닐]-6-(메틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-3-{[4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐]메틸}-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-2-[4-(메틸옥시)페닐]-6-(메틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-4-퀴놀린카복사미드;
2-[4-(메틸옥시)페닐]-6-(메틸술포닐)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-4-퀴놀린카복사미드;
2-(3,4-디클로로페닐)-6-(메틸술포닐)-3-{[4-(4-모폴리닐)-1-피페리디닐]메틸}-N-(1-페닐시클로프로필)-4-퀴놀린카복사미드;
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-2-(3,4-디클로로페닐)-6-(메틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-4-퀴놀린카복사미드; 그리고
2-(3,4-디클로로페닐)-6-(메틸술포닐)-N-(1-페닐시클로프로필)-3-{[4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐]메틸)-4-퀴놀린카복사미드;
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[5-j] 식 (3)의 화합물에서, 가장 바람직하게는
3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-브로모-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[5-k] WO2013169396에 개시되어 있고, 하기 식 (4)로 표시되는 화합물.
"식 (4)의 화합물":
[화학식 11]
식 (4)
Figure pct00014
여기서 L은 C(=O)NR10, SO2NR10, C1-C6 알킬렌, 또는 결합이고;
Y는 N 또는 CR10이고;
Z는 O, NR10, S, SO2, 또는 C(R10)2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 히드로, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 카복실, 카복시알킬, 또는 아미도 중 적어도 하나로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 히드로, 알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릭, 또는 아릴 중 적어도 하나로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R6 및 R7은 사이클릭 고리 시스템을 통해 연결되고;
R8은 히드로, 알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릭, 또는 아릴이고; 그리고
R10은 히드로, 알킬, 할로알킬, 카복시알킬, 카복실, 알킬 메틸렌 카보네이트, 메틸렌 카바밀, 티오페닐, 또는 -S-카복시알킬이고;
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[5-l] 식 (4)의 화합물에서, 보다 바람직하게는 하기로부터 선택되는 상기 "식 (4)의 화합물"에 기술된 화합물:
N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸-1-(3-모폴리노프로필)-5-페닐-1H-피롤-3-카복사미드;
3-(2-메틸-1-(3-모폴리노프로필)-5-페닐-1H-피롤-3-카복스아미도)이소프로필 벤조에이트;
2-메틸-1-(3-모폴리노프로필)-5-페닐-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피롤-3-카복사미드; 그리고
N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸-1-(3-모폴리노프로필)-1H-인돌-3-카복사미드;
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[5-m] 식 (4)의 화합물에서, 가장 바람직하게는
N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸-1-(3-모폴리노프로필)-5-페닐-1H-피롤-3-카복사미드
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[5-n] 바람직하게는, GSK3395879, GSK3527497, GSK205, GSK3491943, RN-1734, RN-1747, RN-9893, PF-05214030, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[6] [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 따른 사용에 있어서, TRPV4 억제 활성을 갖는 화합물이 하기로부터 선택되는, 사용
GSK2798745: (1-(((5S,7S)-3-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴), GSK2193874(3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-브로모-N-(1-페닐시클로프로필))-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드), HC-067047: (N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸-1-(3-모르폴리노프로필)-5-페닐-1H-피롤-3-카복사미드), GSK3395879, GSK3527497, GSK205, GSK3491943, RN-1734, RN-1747, RN-9893, PF-05214030,
(R)-1-(3'-(1-(6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판-1-카보니트릴;
(R)-2-(1-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3, 5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-(벤조푸란-3-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-2-(1-(4-브로모티오펜-2-일)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3 -d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1-(5-시클로헥실피리딘-3-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-5-(3-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9)-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)페닐)니코티노니트릴;
(R)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-(벤조푸란-2-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H -피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-(벤조푸란-2-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H -피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-(벤조푸란-2-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-페닐티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-페닐티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-(4'-(벤질옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(퀴놀린-3-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(이소티아졸-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6, 7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(이소티아졸-4-일)페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(프로프-1-엔-2-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(피리딘-3-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
(R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(4'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5, 6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-6-(2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5, 6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
3'-(2-(2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-4-옥소-3,4,5,7,8,9-헥사히드로-6H-피리미도[5,4-c]아제핀-6-일)-2-옥소에틸)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴;
5-클로로-3'-(2-옥소-2-(4-옥소-2-(1-페닐시클로프로필)-3,4,5,7,8,9-헥사히드로-6H-피리미도[5,4-c]아제핀-6-일)에틸)-[1,1'-비페닐]-3-카보니트릴;
6-(2-(2-(벤질옥시)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-(벤질옥시)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-클로로-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(3'-시클로프로필-[1,1'-비페닐]-3-일)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2-(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
6-(2,2-디플루오로-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2,2-디플루오로-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2,2-디플루오로-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
6-(2,2-디플루오로-2-(3'-이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온; 그리고
6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[7] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 따른 사용에 있어서, TRPV4 억제 활성을 갖는 화합물은 항체, 올리고뉴클레오티드, 또는 TRPV4(GeneID: 59341)에 결합하는 siRNA 또는 앱타머인 중합체인, 사용.
[8] 하나 또는 그 이상의 제 2 활성제와의 조합을 포함하는, [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 사용.
[9] 인간 또는 동물의 혈류 장애 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환의 예방 또는 치료에 사용되는, TRPV4 억제 활성을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
[10] [9]에 따른 약학 조성물에 있어서, 망막 질환은 망막 정맥 폐색 또는 습성 연령관련 황반 변성인, 약학 조성물.
[11] [9]에 따른 약학 조성물에 있어서, 망막 질환은 분지 망막 정맥 폐색 또는 중심 망막 정맥 폐색인, 약학 조성물.
[12] [9]에 따른 약학 조성물에 있어서, TRPV4 억제 활성을 갖는 화합물은 [5] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 약학 조성물.
[13] TRPV4 억제 활성을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 혈류 장애 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환을 치료하는 방법.
[14] [13]에 따른 방법에 있어서, 망막 질환은 망막 정맥 폐색 또는 습성 연령관련 황반 변성인, 방법.
[15] [13]에 따른 방법에 있어서, TRPV4 억제 활성을 갖는 화합물은 [5] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
[16] 인간 또는 동물의 혈류 장애 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환의 치료에 사용하기 위한 TRPV4 억제 활성을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[17] 상기 [5] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는, 질병의 예방 또는 치료용 키트.
[18] 상기 [9] 내지 [12] 중 어느 하나에 따른 약학 조성물, 하나 또는 그 이상의 제 2 활성제, 및 용기를 포함하는 [17]에 따른 키트.
[19] 서열번호 1 내지 5(Gene Bank ACCESSION: NM_021625, NM_147204, NM_001177433, NM_001177431 또는 NM_001177428) 중 어느 하나로 표시되는 TRPV4 유전자 서열에서 적어도 15개의 연속 염기를 갖고/또는 상기 폴리뉴클레오티드에 상보적 폴리뉴클레오티드인, 망막 질환의 질병 표지자.
[20] 망막 질환을 검출하기 위한 프로브 또는 프라이머로서 사용되는, [19]에 따른 질병 표지자.
[21] 상기 서열번호 1 내지 5로 표시되는 아미노산 배열을 포함하는 TRPV4 단백질을 인지하는 항체인, 망막 질환의 질병 표지자.
[22] 망막 질환을 검출하기 위한 프로브로서 사용되는, [21]에 따른 질병 표지자.
[23] 하기 단계 (a), (b), 및 (c)를 포함하는 망막 질환을 검출하는 방법:
(a) [19] 또는 [20]에 따른 질병 표지자와 피검체의 생물학적 시료로부터 조제된 RNA 또는 RNA로부터 전사된 상보적 폴리뉴클레오티드를 조합하는 단계;
(b) 상기 질병 표지자를 지표로 하여 질병 표지자 또는 RNA로부터 전사된 상보적 폴리뉴클레오티드에 결합하는 생물학적 시료 유래 RNA를 측정하는 단계; 및
(c) 상기 (b)의 측정 결과에 근거하여 망막 질환의 발병률을 진단하는 단계.
[24] [23]에 따른 망막 질환을 검출하는 방법에 있어서, 상기 단계 (c)에서 망막 질환의 발병률을 진단하는 단계는 질병 표지자에 대한 결합의 증가된 양을 지표로서, 상기 피검체에 대해 얻은 측정 결과와 정상 피검체에 대해 얻은 측정 결과를 비교함으로써 이루어지는, 방법.
[25] 하기 단계 (a), (b), 및 (c)를 포함하는 망막 질환을 검출하는 방법:
(a) [21] 또는 [22]에 따른 질병 표지자와 피검체의 생물학적 시료로부터 조제된 단백질을 조합하는 단계;
(b) 상기 질병 표지자를 지표로 하여 질병 표지자와 결합하는 생물학적 시료 유래의 단백질 또는 이의 부분 펩티드를 측정하는 단계; 및
(c) 상기 (b)의 측정 결과에 근거하여 망막 질환의 발병률을 진단하는 단계.
[26] [25]에 따른 망막 질환을 검출하는 방법에 있어서, 상기 단계 (c)에서 망막 질환의 발병률을 진단하는 것은 질병 표지자에 대한 결합의 증가된 양을 지표로서, 피검체에 대해 얻은 측정 결과와 정상 피검체에 대해 얻은 측정 결과를 비교함으로써 수행되는, 방법.
[27] 하기 단계 (a), (b), 및 (c)를 포함하는 TRPV4 유전자 발현을 억제하는 물질의 스크리닝 방법:
(a) 시험 물질을 TRPV4 유전자를 발현할 수 있는 세포와 접촉시키는 단계;
(b) 시험 물질과 접촉된 세포에서 TRPV4 유전자의 발현량을 측정하고, 상기 발현량을 시험 물질과 접촉하지 않은 대조군 세포에서의 상기 유전자의 발현량과 비교하는 단계; 및
(c) 상기 (b)의 비교 결과에 근거하여 TRPV4 유전자의 발현량을 감소시키는 시험 물질을 선별하는 단계.
[28] 하기 단계 (a), (b), 및 (c)를 포함하는, TRPV4 단백질의 발현량을 감소시키는 물질의 스크리닝 방법:
(a) 시험 물질을 TRPV4 단백질을 발현할 수 있는 세포 또는 상기 세포로부터 준비된 세포 분획과 접촉시키는 단계;
(b) 시험 물질과 접촉된 세포 또는 세포 분획에서 TRPV4 단백질의 발현량을 측정하고, 상기 발현량을 시험 물질과 접촉하지 않은 대조군 세포 또는 세포 분획에서 TRPV4 단백질의 발현량과 비교하는 단계; 및
(c) 상기 (b)의 비교 결과에 근거하여 TRPV4 단백질의 발현량을 감소시키는 시험 물질을 선별하는 단계.
[29] 하기 단계 (a), (b), 및 (c)를 포함하는, TRPV4 활성을 억제하는 물질의 스크리닝 방법:
(a) TRPV4 리간드를 시험 물질 존재 하에 TRPV4 단백질과 접촉시키는 단계;
(b) 시험 물질 존재 하에 TRPV4 단백질에 대한 TRPV4 리간드의 결합량을 측정하고, 그 결합량을 시험 물질 부재하에서 TRPV4 리간드와 TRPV4 단백질에 대한 결합량(대조군 결합량)과 비교하는 단계; 및
(c) 상기 (b)의 비교 결과에 근거하여 대조군 결합량에 비해 결합량을 감소시키는 시험 물질을 선택하는 단계.
[30] [27] 내지 [29] 중 어느 하나에 따른 스크리닝 방법에 있어서, 망막 질환 예방 또는 치료제의 유효성분을 검색하는 것인 스크리닝 방법.
[31] TRPV4 유전자 발현을 억제하는 물질을 유효성분으로 포함하는 망막 질환 예방 또는 치료제.
[32] [31]에 따른 망막 질환 예방 또는 치료제에 있어서, TRPV4 유전자 발현을 억제하는 물질이 [27]에 따른 스크리닝 방법에 의해 얻어지는, 망막 질환 예방 또는 치료제.
[33] TRPV4 단백질의 발현량을 억제하는 물질 또는 TRPV4의 활성을 억제하는 물질을 유효성분으로 포함하는 망막 질환 예방 또는 치료제.
[34] [33]에 따른 망막 질환의 예방 또는 치료제에 있어서, TRPV4 단백질의 발현량을 억제하는 물질 또는 TRPV4의 활성을 억제하는 물질이 [28] 또는 [29]에 따른 스크리닝 방법에 의해 얻어지는, 망막 질환 예방 또는 치료제.
특허문헌 US63017891(출원 번호), PCT/JP2021/17277(출원 번호), WO2013012500, WO2011119704, 또는 WO2013169396에 개시된 하기 화합물은 편의상 화합물 A, B, C, 및 D로 표시된다.
TRPV4 억제제 화합물 A: (R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(화합물 A의 영문명은 (R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온),
화합물 B(GSK2798745, CAS 번호 1419609-94-1): 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴, (화합물 B의 영문명은 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-히드록시프로판-2-)일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴),
화합물 C(GSK2193874, CAS 번호 1336960-13-4): 3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-브로모-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드, (화합물 C의 영문명은 3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-브로모-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드) 및,
화합물 D(HC-067047, CAS 번호 883031-03-6): N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸-1-(3-모르폴리노프로필)-5-페닐-1H-피롤-3-카복사미드, (화합물 D의 영문명은 N-(3-(트리플루오로메틸))페닐)-2-메틸-1-(3-모르폴리노프로필)-5-페닐-1H-피롤-3-카복사미드)
[도 1] 도 1은 망막 정맥 폐색 쥐 모델의 발병기전에서 TRPV4 채널 발현에 대한 웨스턴 블로팅(Western blotting)에 의한 평가를 나타낸다.
데이터는 평균 ± 표준 오차(N=5)로 표시된다. *P < 0.05, **P < 0.01(vs. 정상) Dunnett 검정으로 테스트함.
[도 2] 도 2는 망막 정맥 폐색 쥐 모델에 TRPV4 억제제인 화합물 A를 유리체강내 투여한 후의 조직학적 변화를 나타낸다.
스케일 바 = 50 μm, 망막 내부 핵층(INL) 및 망막 외부 핵층(ONL).
[도 3] 도 3은 화합물 A의 유리체강내 투여 후 망막 정맥 폐색 쥐 모델의 망막 내핵층(INL)의 두께를 나타낸다.
데이터는 평균 ± 표준 오차(N=10)로 표시된다. ##P < 0.01(vs. 정상), **P < 0.01, *P < 0.05(vs. 비히클) Student t-검정으로 테스트함.
[도 4] 도 4는 망막 정맥 폐색 쥐 모델에 TRPV4 억제제인 화합물 B, C, D를 유리체강내 투여한 후의 조직학적 변화를 나타낸다.
스케일 바 = 50 μm, 망막 내부 핵층(INL) 및 망막 외부 핵층(ONL).
[도 5] 도 5는 망막 정맥 폐색 마우스 모델에 화합물 B, C 및 D를 유리체강내 투여한 후의 망막 내핵층(INL)의 두께를 나타낸다.
데이터는 평균 ± 표준 오차(N=10)로 표시된다. ##P < 0.01(vs. 정상), **P < 0.01(vs. 비히클) Student t-검정으로 테스트함.
[도 6] 도 6은 인간 망막 미세혈관 내피 세포(HRMEC)를 이용한 화합물 A의 세포 투과성을 나타낸다.
데이터는 평균 ± 표준 오차(N=4)로 표시된다. ##P < 0.01(vs. 대조) Student t-검정으로 테스트함, **P < 0.01(vs. VEGF) Dunnett 검정으로 테스트함, ++P < 0.01(vs. GSK1016790A) Student t-검정으로 테스트함.
[도 7] 도 7은 인간 망막 미세혈관 내피 세포(HRMEC)를 이용한 화합물 B, C, 및 D의 세포 투과성을 나타낸다.
데이터는 평균 ± 표준 오차로 표시된다(N=4-5). ##P < 0.01(vs. 대조) Student t-검정으로 테스트함, **P < 0.01(vs. VEGF) Dunnett 검정으로 테스트함.
[도 8] 도 8은, 웨스턴 블로팅으로 평가된, 망막 정맥 폐색 쥐 모델에 화합물 A를 유리체강내 투여한 후 염증 관련 인자인 TNFα(Tumor Necrosis Factor)의 발현을 나타낸다.
데이터는 평균 ± 표준 오차(N=5)로 표시된다. ##P < 0.01(vs. 정상) Student t-검정으로 테스트함, **P < 0.01(vs. 비히클) Student t-검정으로 테스트함.
[도 9] 도 9는 망막 정맥 폐색 쥐 모델에 화합물 A를 유리체강내 투여한 후의 망막 두께를 나타낸다.
스케일 바 = 50 μm, 망막 내부 핵층(INL) 및 망막 외부 핵층(ONL).
데이터는 평균 ± 표준 오차(N=5)로 표시된다. **P < 0.01(vs. 대비) Turkey t-검정으로 테스트함.
[도 10] 도 10은 망막 정맥 폐색 쥐 모델에 화합물 A를 유리체강내 투여한 후의 안구 혈류를 나타낸다.
데이터는 평균 ± 표준 오차(N=10)로 표시된다. **P < 0.01(vs. 비히클) Studnet t-검정으로 테스트함.
[도 11] 도 11은 망막 정맥 폐색 쥐 모델에 화합물 A를 유리체강내 투여한 후의 망막 비관류 면적의 백분율을 나타낸다. 스케일 바 = 50 μm.
데이터는 평균 ± 표준 오차(N=10)로 표시된다. **P < 0.01(vs. 비히클) Student t-검정으로 테스트함.
여기에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물, 및 기타 참고 문헌은 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 이들 간행물의 개시내용은 본 명세서에서 기술되고 청구된 발명의 날짜에 당업자에게 공지된 기술의 상태를 보다 완전하게 설명하기 위해 그 전체가 참조로 본 출원에 포함된다.
본 출원의 발명자들은 TRPV4 억제제가, 망막 질환, 특히 안과 질환의 치료에 효과적인, 망막 부종을 억제하고 혈관 투과성을 증가시킬 뿐만 아니라 놀랍게도 염증성 사이토카인을 억제하고, 망막층 구조의 얇아짐을 억제하고, 혈류를 개선하고, 망막 비관류를 개선하며, 이는 시각 기능의 불량한 예후에 영향을 줄 수 있음을 발견했다.
망막 질환은 보다 구체적으로 혈류 장애 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환이고, 혈류 장애 및 세포 장애를 모두 동반하는 망막 질환일 수 있다.
망막 질환은 혈류 장애를 동반하는 망막 질환인 고혈압성 망막병증 및 흑암증으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환인 유전성 시신경병증, 망막 박리, 맥락막 전이, 맥락막 흑색종, 및 맥락막 혈관종으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 혈류 장애 및 세포 장애를 모두 동반하는 망막 질환인 망막 정맥 폐색, 망막 동맥 폐색, 습성 연령관련 황반 변성, 색소성 망막염, 당뇨병성 망막병증, 허혈성 시신경병증, 및 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 특정 질환은 본 발명의 이해를 돕기 위한 것으로, 본 발명의 범위에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 망막 질환의 치료가 필요한 환자에게 우수한 효과를 나타내는 치료제로서 유용하다.
TRPV4 억제 활성을 갖는 화합물은 천연 화합물 또는 인공 합성 화합물일 수 있다. 또한, 저분자량 화합물일 수도 있고 단백질이나 핵산과 같은 고분자량 화합물일 수도 있다.
구체적으로, 고분자량 화합물은 TRPV4에 특이적으로 결합하는 항체 또는 펩티드, TRPV4를 활성화시키는 리간드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 펩티드를 포함한다. 항체는 다클론 항체 또는 단일클론 항체일 수 있다. 이들은 또한 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 완전한 항체 분자 또는 항체 단편(예: Fab, F(Ab')2, Fab', Fv, scFv 등)일 수 있다. 인간 키메라 또는 인간화 항체가 바람직하다. 이러한 항체에는 특히, TRPV4(항원)에 결합함으로써 본래의 기능 또는 활성을 억제하는 성질을 갖는 중화 항체(항 TRPV4 중화 항체)가 포함된다.
고분자량 화합물은 TRPV4 발현을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 siRNA(짧은 간섭 RNA), TRPV4에 특이적으로 결합하는 앱타머, TRPV4의 활성화를 유발하는 물리적 또는 화학적 자극을 억제하는 앱타머 등을 포함하는 핵산 의약품일 수 있다.
TRPV4에 특이적으로 결합하는 항체는 TRPV4 또는 그의 단편을 항원으로 사용하는 공지된 방법에 의해 생산될 수 있다. 인간을 포함하는 주요 포유동물의 TRPV4를 코딩하는 뉴클레오티드 및 아미노산 서열 정보는 공지된 데이터베이스(DDBJ/GenBank/EMBL 등)에서 얻을 수 있다. 인간 TRPV4는 일시적 수용체 전위 양이온 채널 서브패밀리 V 구성원 4라고도 하며 GenBank 등록 번호와 같은 뉴클레오티드 서열에 해당하는 것으로 알려져 있다: NM_021625, NM_147204, NM_001177433, NM_001177431 또는 NM_001177428(서열번호: 1, 2, 3, 4, 또는 5). 유전자 정보 및 공지된 유전자 재조합 기술을 이용하여 생산된 재조합 TRPV4를 항원으로 사용할 수 있다. TRPV4에 특이적으로 결합하는 펩티드는 공지된 일반 펩티드 합성 프로토콜에 따라 고상 합성법(Fmoc법, Boc법) 또는 액상 합성법으로 제조할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 등이 포함될 수 있다.
TRPV4에 특이적으로 결합하는 앱타머는 SELEX(지수 농축에 의한 리간드의 전신 진화)라는 선택 방법에 의해 얻을 수 있다(Biomolecular Engineering 2007_v24_p381-403).
SELEX에서 얻은 프로토타입 앱타머는 체인 길이를 최소화하고, 변형된 핵산을 도입하고, PEG를 첨가하는 등에 의해 의약품으로 완성된다. (Folia Pharmacol Jpn, 2016, 147: 362-367).
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 의약의 임의의 산 또는 염기 또는 그의 활성 대사물질 또는 잔기를 의미한다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 "염"은 무기 또는 유기 산 및 염기, 아미노산 등으로부터 유도될 수 있다. 무기 산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 인산 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유기산의 예에는 푸마르산, 말레산, 글리콜산, 젖산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 벤조산을 포함한다. 말론산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠술폰산 등이 포함된다. 또한, 유리 활성 성분이 산성기를 함유할 때, 염기의 예에는 탄산나트륨(나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속염), 탄산칼슘, 수산화칼슘, 탄산마그네슘, 규산마그네슘, 및 알루민산마그네슘 등(칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속염)이 포함된다. 아미노산의 예에는 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌 등이 포함된다.
본 발명에서 예방 또는 치료되는 인간 또는 동물은 예를 들어 인간 및 기타 포유동물을 포함한다. 포유류에는 생쥐, 쥐, 토끼, 햄스터, 양, 원숭이, 돼지, 고양이, 개, 소, 말 등이 포함된다. 또한, 시험 물질이 접촉, 섭취, 또는 투여되는 시험 유기체에는 인간 또는 동물의 개체, 조직, 세포(배양 세포 포함) 등이 포함된다. 세포는 제한되지 않으나, 인간, 생쥐, 쥐 등의 포유동물 유래 세포주, 이들 세포주 유래 세포주, 각종 조직 유래 1차 세포, 줄기세포, ES 세포, iPS 세포 등을 포함한다. 세포는 바람직하게는 눈 관련 세포이며, 이러한 세포에는 망막 세포(광수용기 세포, 신경 세포), 색소 상피/맥락막 세포 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 질환, 장애, 또는 본원에 기술된 안과 질환의 증상 중 하나 또는 그 이상의 진행을 역전, 감소, 억제, 또는 예방하는 것을 의미한다. 또한 증상 완화 및 삶의 질 향상을 포함한다. "예방"이라는 용어는 증상의 발병을 억제하는 것을 의미한다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본원에 사용된 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, C1-6에서와 같이 1-6은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6을 갖는 숫자를 식별하기 위해 정의된다. 정의에 따르면, 예를 들어, C1-6알킬에서와 같이 C1-6 은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소를 갖는 알킬기를 식별하기 위해 정의된다. 유사하게, C2-6알케닐은 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소를 갖는 알케닐기를 식별하기 위해 정의된다. 치환기로 독립적으로 치환된 것으로 지정된 기는 다수의 이러한 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸(모든 이성체 형태 포함), 펜틸(모든 이성체 형태 포함) 등을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시(모든 이성질체 형태 포함) 등과 같은 -O-알킬을 의미하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노보닐, 아다만틸 기 등과 같은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 의미하지만 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에 있어서, 바람직한 시클로알킬은 C3-7모노시클로알킬, 보다 바람직한 시클로알킬은 C3-6모노시클로알킬, 더욱 바람직한 시클로알킬은 C3-5모노시클로알킬이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 탄소 원자로 이루어진 불포화 또는 부분 포화 모노-또는 바이-사이클릭 5 내지 15원 고리를 의미한다. 이러한 아릴의 예에는 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, (1S,4S)-비시클로[2.2.2]옥트-2-에닐, 및 (1R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에 있어서, 바람직한 아릴은 6 내지 10원 불포화 아릴이고, 보다 바람직한 아릴은 6 내지 8원 불포화 아릴이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가진 불포화 또는 부분 포화 모노-또는 바이-사이클릭 5 내지 15환 고리, 바람직하게는 불포화 또는 부분 포화 모노-또는 바이-사이클릭 5 내지 10원 고리를 의미한다. 본 명세서에서 바람직한 헤테로아릴은 5 내지 6원 모노헤테로아릴이고, 보다 바람직한 헤테로아릴은 5 내지 6원 N 함유 모노헤테로아릴이다.
이러한 헤테로아릴의 예에는 티오페닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피라질, 테트라졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피라닐, 트리아지닐, 및 그의 N 산화물 및 그의 S 산화물에 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 불포화 및 포화 헤테로시클릭 모이어티 모두를 포함하고, 여기서 불포화 헤테로시클릭 모이어티(즉, "헤테로아릴")는 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤즈이미다졸로닐, 벤조이미다졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사졸로닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 시놀리닐, 2,3-디옥소인돌릴, 푸라닐, 푸라자닐, 푸로피리딜, 푸로피롤릴, 이미다졸릴, 이미다조피라지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌라지닐, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸로피리딜, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥세타닐, 2-옥소인돌릴, 옥소이소인돌릴, 프탈라질, 피라졸릴, 피라졸로피리딜, 피라졸로피리미디닐, 피라지닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피리도피리미디닐, 피롤로피리딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐,테트라졸로피리딜, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 티에노피라지닐, 티에노피라졸릴,티에노피리딜, 티에노피롤릴, 티아졸로피리미디닐, 트리아졸릴, 및 그 N-옥사이드 및 그 S-옥사이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명에서 바람직한 헤테로시클릴은 O, N, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 6원 포화 모노 헤테로시클릴이고, 보다 바람직한 헤테로시클릴은 5 내지 6원 포화 모노 헤테로시클릴이다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬티오"는 직쇄 또는 분지형 알킬티오기를 의미하고, 예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, n-부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기, 펜틸티오기, 이소펜틸티오기, 네오펜틸티오기, n-헥실티오기, 이소헥실티오기, sec-헥실티오기 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬티오"는 직쇄 또는 분지형 알킬티오기의 적어도 하나의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 기를 의미하고, 예를 들어, 모노플루오로메틸티오기, 디플루오로메틸티오기, 트리플루오로메틸티오기, 트리클로로메틸티오기, 트리브로모메틸티오기, 트리이오도메틸티오기, 클로로플루오로메틸티오기, 펜타플루오로에틸티오기, 펜타클로로에틸티오기, 펜타브로모에틸티오기, 펜타이오도에틸티오기, 2,2,2-트리클로로에틸티오기 등을 포함한다.
본 발명의 특정 실시형태는 망막 질환을 진단, 예방, 또는 치료하기 위해 하나 또는 그 이상의 제 2 활성제와 조합하여 사용된다.
"제 2 활성제"로서 사용될 수 있는 예는 항 VEGF 제제(예: 애플리버셉트(EYLEA®; VEGF Trap), 라니비주맙(LUCENTIS®; rhuFab V2), 베바시주맙(AVASTIN®; rhuMab-VEGF), 브롤루시주맙(BEOVU®; scFv), 핵산(예: 페갑타닙(MACUGEN®; PEGylated RNA 앱타머) 및 VEGF RNA에 대한 siRNA), VEGF 억제 융합 단백질(VEGF-Trap; US7,087,411 참조), VEGF 수용체의 소분자 키나제 억제제(예: 수니티닙, 소라페닙, 또는 파조파닙), 망막 순환 개선 약물(예: 칼리디노게나제, 실로스타졸, 또는 티클로피딘 염산염), 스테로이드(예: 코티코스테로이드, 덱사메타손, 트리암시놀론, 플루오시놀론, 또는 유리체강내 스테로이드 임플란트), 비스테로이드성 소염제(예: NSAID, 디클로페낙, 프라노프로펜, 브롬페낙 나트륨 또는 네파페낙), 프로스타그란딘(프로스타글란딘 F2α 유도체: 라타노프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트, 및 비마토프로스트와 같은 프로스토이드; 프로스타미드; 프로스타노이드; 및 이소프로필 우노프로스톤과 같은 프로스톤), 교감신경 용해제(예: 티몰롤 말레에이트, 겔화 티몰롤, 카르테올롤 염산염, 겔화 카르테올롤과 같은 비선택적 β-차단제; 베탁솔롤 염산염과 같은 교감신경 β1-선택적 β-차단제; 부나조신 염산염과 같은 교감신경 α1 차단제; 교감신경 α2 차단제; 및 레보부놀롤 및 염산염, 니프라딜롤과 같은 교감신경 αβ 차단제), 교감신경 유사작용제(비선택적 자극제; α2 작용제, 예를 들어 에피네프린 비타트레이트, 디피베프린 염산염 및 브리모니딘 타트레이트), 부교감신경 유사작용제(콜린 작동제; 콜린에스테라제 억제제, 예를 들어 필로카핀 염산염, 및 디스티그민 브로마이드), 탄산 탈수효소 억제제(예: 도졸아미드 염산염, 아세타졸아미드 및 브린졸아미드), ROCK 억제제(예: 파수딜 염산염), 칼슘 길항제(예: 로메리진 염산염), EP2 작용제(예: 오미데네팍 이소프로필), 아데노신 A2a 수용체 길항제, 혈관 강화제/지혈제(예: 아스코르브산, 카바조크롬 황산나트륨), 비타민 B12(예: 메코발라민), 암순응 개선제(예: 헬레니엔), 칼슘 채널 차단제(예: 니페디핀 및 닐바디핀), 안저 검사 약물(예: 트로피카미드, 페닐에프린 염산염) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 혈류 장애 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환에 대한 TRPV4 채널과 연관된 신규 질병 표지자를 제공한다. TRPV4 유전자의 발현은 정상 상태의 안구 조직(대조군)에 비해 혈류 장애 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환이 있는 안구 조직에서 증가하므로, 이들 유전자 및 이들의 발현 산물[단백질, (폴리)(올리고)펩티드] 또는 항체는 망막 질환의 해명 및 진단에 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명은 혈류 장애 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환의 예방 또는 치료에 효과적인 약물의 스크리닝 방법을 제공한다.
스크리닝되는 시험 물질은 핵산, 항체, 펩티드, 단백질, 비펩티드성 화합물, 합성화합물, 발효산물, 세포추출물, 세포배양상청액, 식물추출물, 포유류 조직추출물, 및 혈장 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 시험 물질은 신규 또는 공지의 물질일 수 있다. 이들 시험 물질은 염의 형태일 수 있다. 염은 생리학적으로 허용가능한 산 또는 염기를 가진 시험 물질로 구성된다.
혈류 장애 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환에 대한 TRPV4 억제 활성을 갖는 시험 물질의 억제 기능 또는 회복 기능을 평가하는 방법:
시험 물질은 신규 또는 공지의 물질일 수 있다.
이는 접촉, 섭취, 또는 투여된 시험 유기체로부터 채취한 시료에 존재하는 TRPV4 유전자 발현 또는 기능적 활성을 검출하고 그러한 검출 결과를 대조군과 비교하여 혈류장애 또는 세포장애를 동반하는 망막 질환에 대한 시험 물질의 상태, 억제 또는 회복기능을 평가하는 방법을 의미한다.
예를 들어, 시험 유기체로부터 채취한 시료에 존재하는 TRPV4 유전자에 대하여, 정상의 시험 유기체(대조, 위약, 블랭크, 용매 단독 등)의 유전자 발현량이나 기능 활성을 혈류 장애 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환을 갖는 시험 유기체의 그것과 비교하고 그 변화(상승 또는 감소) 또는 그 변화의 존재 또는 부재를 확인함으로써 시험 유기체의 혈류 장애 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환의 상태를 평가할 수 있다.
시험 유기체로부터 채취한 시료:
본 발명에서, 시험 유기체로부터 채취한 시료는 시험 유기체로부터 분리 또는 채취한 생물학적 시료를 지칭한다. 시료는 혈액 등의 체액, 다른 조직이나 장기의 일부, 용해물, 세포 용해물, 또는 이로부터 채취한 추출물을 포함한다. 연속 측정을 위한 시료는 바람직하게는 세포 용해물, 혈액 등의 체액 등이다. 혈류 장애 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환의 상태를 직접 측정할 때, 망막, 망막 색소 상피, 및 맥락막이 바람직하다.
시험 물질은 임의의 농도로 첨가되거나 섭취될 수 있으나 시험 물질이 시험 유기체에 독성이 없는 농도를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서, 시험 유기체가 세포일 때 세포의 농도는 제한되지 않으나, 바람직하게는 세포 회수 시 충분한 핵산 농도가 회수될 수 있는 농도이고, 최종 농도는 1.0 Х 105 세포/웰 또는 그 이상이며, 바람직하게는 최종 농도는 5.0 Х 105 세포/웰 또는 그 이상이다.
TRPV4 및 그 리간드의 결합을 억제하는 물질을 선택할 때, 예를 들어, 시험 물질을 TRPV4 및 그의 리간드와 접촉시키는 단계, TRPV4 및 그의 리간드의 결합을 확인하는 단계, 및 TRPV4와 그 리간드의 결합을 억제하는 시험 물질을 선택하는 단계를 포함하는 스크리닝 방법이 사용될 수 있다. TRPV4는 천연 단백질 또는 재조합 단백질일 수 있다. TRPV4 발현 세포도 사용될 수 있다. 내인성 리간드인 칸나비노이드와 합성 화합물인 TRPV4 작용제를 TRPV4 리간드로 사용할 수 있다. TRPV4의 활성화 기제는 다양하고, Ca(2+) 유입은 온도, 기계적 자극, 삼투압, 산화 스트레스, 및 자극 화학 물질과 같은 자극에 의한 활성화에 의해 유발된다.
시험 물질을 그의 리간드와 접촉시키는 방법은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, TRPV4와 그 리간드를 포함하는 반응계를 준비하고, 거기에 시험 물질을 첨가한다. 접촉 시간 및 온도는 특별히 제한되지 않으며 적절하게 선택될 수 있다. 그 리간드에 대한 TRPV4의 결합을 평가하는 방법은 특별히 제한되지 않고, 그의 리간드에 대한 TRPV4의 결합 수준을 결정하는 공지된 방법을 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, ELISA, 형광 편광, 유세포 분석, 표면 플라즈몬 공명 등을 바람직하게 사용할 수 있다. ELISA를 이용한 예시적인 방법에서, TRPV4 또는 그 리간드는 고정화되고, 다른 하나와 시험 물질은 거기 첨가되어 반응이 진행되고, 적절한 1차 및 2차 항체를 이용하여 TRPV4의 리간드에 대한 결합 수준이 결정된다.
시험 물질과 접촉한 후 리간드에 결합하는 TRPV4의 수준이 시험 물질과 접촉하지 않은 대조군에 비해 감소하면, 시험 물질은 목적 물질로 결정될 수 있다. 그의 리간드에 대한 TRPV4 결합 수준의 감소를 위한 선택 기준은 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 목적 물질은 그의 리간드에 대한 TRPV4 결합 수준을 시험 물질과의 접촉이 없는 경우의 50% 이하, 또는 25% 이하로 감소시킬 수 있는 물질이다.
TRPV4의 리간드에 대한 결합에 의해 야기되는 세포내 신호 전달을 억제할 수 있는 물질의 선택을 위해, 스크리닝 방법은 예를 들어 다음 단계를 포함할 수 있다:
TRPV4 발현 세포 및 그의 리간드를 함유하는 배양 시스템에 시험 물질을 첨가하는 단계; TRPV4 하류의 신호 전달 상태를 평가하는 단계; 및 TRPV4가 그의 리간드에 결합함으로써 야기되는 세포내 신호 전달을 억제할 수 있는 물질을 선택하는 단계. 내인성 리간드인 칸나비노이드와 합성 화합물인 TRPV4 작용제를 TRPV4 리간드로 사용할 수 있다. TRPV4의 활성화 기제는 다양하고, Ca(2+) 유입은 온도, 기계적 자극, 삼투압, 산화 스트레스, 및 자극 화학 물질과 같은 자극에 의한 활성화에 의해 유발된다.
TRPV4 발현 세포는 TRPV4를 발현하는 내인성 세포 또는 재조합 TRPV4를 발현하는 세포일 수 있다. 예를 들어, TRPV4 발현 벡터 및 cAMP-반응성 요소(CRE) 하류의 리포터 유전자 연결 벡터로 공동 형질감염된 HEK 293 세포가 사용될 수 있다. 리포터 유전자가 도입된 TRPV4 발현 세포가 사용될 때, 리포터 유전자의 발현량을 측정함으로써 TRPV4 하류의 신호 전달 상태를 평가할 수 있다. 리포터 유전자는 일반적으로 사용되는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 그 예에는 루시퍼라제, β-갈락토시다제, β-글루쿠로니다제, 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라제, 알칼리성 인산분해효소, 퍼옥시다제, 녹색 형광 단백질(GFP) 등을 코딩하는 유전자가 포함된다.
시험 물질과 접촉한 후 리포터 유전자의 발현량이 시험 물질과 접촉하지 않은 대조군에 비해 감소하면 시험 물질은 목적 물질로 결정될 수 있다. 리포터 유전자의 발현량 감소를 위한 선택 기준은 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 목적 물질은 리포터 유전자의 발현량을 시험 물질과의 접촉이 없는 경우의 50% 이하, 또는 25% 이하로 감소시킬 수 있는 물질이다.
본 발명에서, 접촉, 섭취, 또는 투여를 위한 투여 방식은 경구 투여, 안구 국소 투여(점안제 투여, 결막내 점적, 유리체강내 투여, 결막하 투여, 및 테논하 투여와 같은), 정맥내 투여, 복강내 투여, 경피 투여 등을 포함하고, 필요에 따라 본 화합물 또는 조성물은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 적절히 선택하여 사용함으로써 이러한 투여 방식에 적합한 제제로 제제화될 수 있다. 피검체가 세포일 때 이는 배지에 시험 물질을 첨가하는 것을 의미한다.
제형의 예는 경구 제제의 경우 정제, 캡슐제, 과립제, 및 분말제를 포함하고, 비경구 제제의 경우 주사제, 점안제, 안연고, 삽입제 등을 포함한다.
상기 조성물에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체의 예에는 고형 제제로서 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 윤활제 등의 제제 물질로 통상적으로 사용되는 각종 유기 또는 무기 담체 물질, 그리고 액상 제제로서 용매, 가용화제, 현탁제, 등장성 제제, 완충제, 진정제 등이 포함된다. 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 첨가제를 사용한다.
예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제, 또는 분말제의 경우, 그러한 제제는 필요에 따라 유당, 포도당, D-만니톨, 무수인산수소칼슘, 전분 또는 자당과 같은 부형제; 카복시메틸 셀룰로오스, 칼슘카복시메틸 셀룰로오스, 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈, 전분, 부분 젤라틴화 전분, 또는 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 등의 붕해제; 히드록시프로필 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 아라비아 고무, 전분, 부분 젤라틴화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리비닐 알코올과 같은 결합제; 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 함수 이산화규소, 또는 수소 첨가 오일과 같은 윤활제; 정제수크로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 또는 폴리비닐피롤리돈 등의 코팅제; 파라히드록시벤조산에틸, 클로로부탄올, 벤질알코올, 아세트산나트륨, 소르브산 등의 보존제; 아황산나트륨, 아스코르브산 등의 항산화제; 식용 염료(예: Food Red No.2 및 No.3, Food Yellow No.4 및 No.5) 및 β-카로틴과 같은 착색제; 사카린나트륨, 글리시리제이칼륨 등의 감미제; 시트르산, 아스파탐, 아스코르브산, 또는 멘톨과 같은 교정제; 등을 적절히 선택하여 사용함으로써 조제될 수 있다.
예를 들어, 액상 제제의 경우, 그러한 제제는 필요에 따라 정제수, 에탄올, 프로필렌글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수유, 및 올리브유와 같은 용매; 프로필렌글리콜, D-만니톨, 안식향산벤질, 에탄올, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 및 시트르산나트륨의 가용화제; 염화벤잘코늄, 카멜로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 프로필렌글리콜, 포비돈, 메틸 셀룰로오스, 및 모노스테아린산글리세릴과 같은 현탁제; 진정제 벤질 알코올; 등을 적절히 선택하여 사용함으로써 조제될 수 있다.
주사제는 필요에 따라 염화나트륨과 같은 긴장제; 인산나트륨과 같은 완충제; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 같은 계면활성제; 메틸 셀룰로오스와 같은 점도 증가제; 등을 를 적절히 선택하여 사용함으로써 조제될 수 있다.
점안제는 필요에 따라 염화나트륨 또는 농축 글리세린과 같은 긴장제; 인산나트륨 또는 아세트산나트륨과 같은 완충제; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥실 40 스테아레이트, 또는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유와 같은 계면활성제; 시트르산나트륨 또는 에데트산나트륨과 같은 안정제; 염화벤잘코늄 또는 파라벤과 같은 방부제; 등을 적절히 선택하여 사용함으로써 조제될 수 있다. 점안액의 pH는 안과용 제제로서 허용되는 범위 내에 있는 한 허용되지만, 바람직하게는 4 내지 8의 범위, 보다 바람직하게는 5 내지 7의 범위이다. pH 조정제로는 통상의 pH 조정제, 예를 들어, 수산화나트륨 및/또는 염산이 사용될 수 있다.
안연고는 백색 바셀린 또는 유동 파라핀과 같이 널리 사용되는 기제를 사용하여 제조될 수 있다.
삽입제는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카복시 비닐폴리머 또는 폴리아크릴산과 같은 생분해성 폴리머를 사용하여 조제될 수 있고, 필요에 따라 부형제, 결합제, 안정제, pH 조절제 등이 적절히 선택하여 사용될 수 있다.
안내 임플란트용 제제는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 젖산-글리콜산 공중합체, 또는 히드록시프로필 셀룰로오스와 같은 생분해성 고분자를 사용하여 조제될 수 있고, 필요에 따라 부형제, 결합제, 안정제, 또는 pH 조절제 등이 적절히 선택되어 적절하게 사용될 수 있다.
수지 용기의 바람직한 재료는 본질적으로 폴리에틸렌으로 이루어진다. 용기 재료는 폴리에틸렌 이외의 소량의 다른 재료, 예를 들어, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리염화비닐, 아크릴 수지, 폴리스티렌, 폴리메틸 메타크릴레이트, 및 나일론 6을 포함할 수 있다. 상기 재료의 양은 바람직하게는 전체 용기 재료의 약 5 내지 10% 이하이다. 폴리에틸렌은 그 밀도에 따라 저밀도 폴리에틸렌(LDPE), 중밀도 폴리에틸렌(MDPE), 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 등 여러가지 유형으로 분류되고, 이들 폴리에틸렌은 본 발명에 포함된다. 바람직한 폴리에틸렌은 LDPE이다.
본 발명에 따른 안과 수용액을 포장 및 저장하기 위한 용기는 사용자 친화적인 국소 안과 전달에 적합한 모든 용기 형태를 포함한다. 결과적으로, 용기는 예를 들어 병, 튜브, 앰플, 피펫, 및 유체 디스펜서로 이루어진 군으로부터 단일 단위 용량 형태 또는 다중 용량 형태로 선택될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 안과 수용액은 단일 용량 또는 단위 용량 형태이다.
본 발명에 따른 점안액용 용기는 압출 블로우 성형 방법에 의해 제조되는 것이 바람직하다. 압출 블로우 성형은 예를 들어 폴리에틸렌 다중 용량 병을 제조하는 데 일반적으로 사용되는 주입 블로우 성형에 비해 용기의 내부 표면을 더 매끄럽게 만든다. 더 매끄러운 내부 표면은 주입 블로우 성형으로 제조된 폴리에틸렌 용기에 비해 폴리에틸렌 용기의 프로스타글란딘의 더 나은 화학적 안정성을 제공한다. 또한, 1회량 용기를 사용할 때 성형 과정에서 열에 의해 멸균되므로 용기의 추가 멸균이 필요하지 않고, 이는 또한 1회량 용기 내 프로스타글란딘의 안정성도 향상시킨다(EP 1 825 855 및 EP 1 349 580 참조). 일반적으로 블로우 성형 방식으로 제조된 단위 용량 안과용 용기는 약 1ml의 부피를 가지며 약 0.2 내지 0.5ml의 용액이 채워진다. 이러한 용기에는 매우 다양한 형태가 알려져 있다. 전형적인 예는 US 5,409,125 및 US 6,241,124에 나타나 있다.
단위 용량 용기가 본 발명의 목적을 위해 바람직하지만, 본 발명에 따른 안과 수용액은 미량의 무균 유체를 분배하기 위한 유체 디스펜서 또는 수성 안과 용액이 본질적으로 폴리에틸렌으로 이루어진 용기 재료와 접촉하는 임의의 다른 용기 유형에서 가용성, 안정성, 및 생체이용성을 유지한다. 이러한 유체 디스펜서는 예를 들어 US 5,614,172에 개시되어 있다.
본 발명에 따른 무방부제 안과 수용액은 단위 용량 피펫 및 디스펜서를 포함하는 상기 언급된 적합한 용기에 실온에서 보관할 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 실시형태는 활성 성분으로서 0.0001 내지 0.01% w/v의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 0.05 내지 0.5% w/v의 비이온성 계면활성제; 0.005 내지 0.2% w/v의 안정화제; 실질적으로 무방부제, 선택적으로 완충제, 안과 용액에 통상적으로 사용된 pH 조절제 및 긴장제를 본질적으로 폴리에틸렌으로 이루어진 용기에 포함하는 안과 수용액이다.
본 화합물의 용량은 제형, 증상, 연령, 환자의 체중 등에 따라 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여의 경우, 1일 0.01 내지 5000 mg, 바람직하게는 0.1 내지 2500 mg, 특히 바람직하게는 0.5 내지 1000 mg의 양으로 1회 용량 또는 수회 분할 용량으로 투여될 수 있다. 주사의 경우, 1일당 0.00001 내지 2000 mg, 바람직하게는 0.0001 내지 1500 mg, 특히 바람직하게는 0.001 내지 500 mg의 양으로 1회 용량 또는 수회 분할 용량으로 투여될 수 있다. 점안제의 경우, 본 화합물을 0.00001 내지 10%(w/v), 바람직하게는 0.0001 내지 5%(w/v), 특히 바람직하게는 0.001 내지 1%(w/v)의 농도로 함유하는 제제는 하루에 한 번 또는 여러 번 눈에 주입될 수 있다. 안연고의 경우, 본 화합물을 0.0001 내지 2000 mg의 양으로 함유하는 제제가 적용될 수 있다. 삽입제 또는 안내 임플란트용 제제의 경우, 본 화합물을 0.0001 내지 2000 mg의 양으로 함유하는 제제가 삽입 또는 이식될 수 있다.
본 발명은 또한 키트 형태의 별개의 약학 조성물을 조합하는 것에 관한 것이다. 키트는 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷과 같은 별개의 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함하지만, 별개의 조성물은 또한 단일의 분할되지 않은 용기 내에 포함될 수도 있다. 키트 형태는 별개의 성분이 바람직하게는 상이한 투여 형태(예: 경구 및 비경구)로 투여될 때, 상이한 투여 간격으로 투여될 때, 또는 조합의 개별 성분의 적정이 처방 의사에 의해 요구될 때 특히 유리하다.
이러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 잘 알려져 있고 제약 단위 제형(정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 재료의 포일로 덮인 비교적 단단한 재료의 시트로 이루어진다. 포장 과정에서 플라스틱 호일에 오목부가 형성된다. 오목부는 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 모양을 갖는다. 다음으로, 정제 또는 캡슐은 오목부에 놓이고 비교적 단단한 재료의 시트가 오목부가 형성된 방향과 반대인 호일의 면에서 플라스틱 호일에 대해 밀봉된다. 결과적으로 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 오목부에 밀봉된다. 바람직하게는, 시트의 강도는 오목부에 수동으로 압력을 가함으로써 정제 또는 캡슐이 블리스터 팩으로부터 제거될 수 있도록 함으로써 오목부의 위치에서 시트에 개구가 형성되도록 한다. 그런 다음 정제 또는 캡슐은 상기 개구부를 통해 제거될 수 있다.
주사기 용기에 목적 약제가 미리 채워져 있는 키트 제품인 프리필드 주사기가 제공될 수 있다.
[실시예]
본 발명은 하기에서 참고예 및 실시예를 참조하여 더욱 상세하게 설명되고, 이는 제한적으로 해석되지 않고 단지 전형적인 실시예이다.
식 (1)의 화합물은 US63017891(출원 번호) 또는 PCT/JP2021/17277(출원 번호)에 개시된 TRPV4 억제제이다.
식 (1)의 화합물은 공지된 방법 또는 자체 공지된 방법에 의해 용이하게 조제될 수 있다. 예를 들면, 이하에 나타난 제조 방법으로 조제될 수 있다. (하기 조제방법의 식 (I)는 상기 식 (1)에 해당한다.)
식 (I)의 모든 화합물은 하기 주어진 일반적인 방법에 기술된 절차 또는 그의 통상적인 변형에 의해 조제될 수 있다.
하기 일반적인 방법에서, 기술어(R1, R2, R3, q, r, s, Ar1, Ar2, 및 X)는 달리 언급되지 않는 한 식 (I)의 화합물에 대해 앞서 정의된 바와 같다. 하기 일반 합성의 모든 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 중간 합성 부분에서 달리 언급된, 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 얻어질 수 있다.
일반 합성
반응식 1: 식 (II)의 화합물을 통한 식 (I)의 화합물의 합성
[화학식 12]
Figure pct00015
이 반응식 1에서, 식 (I)의 아미드 화합물은 커플링 시약의 존재 또는 부재하에 식 (II)의 아민 화합물과 식 (III)의 산 화합물 또는 산 클로라이드의 커플링 반응에 의해 불활성 용매에서 조제될 수 있다. 이 반응은 또한 활성화된 카복실산 유도체를 통해 수행될 수 있다. 적합한 커플링 시약은 포스겐, 트리포스겐, 에틸 클로로포메이트, 이소부틸 클로로포메이트, 디페닐 포스포릴 아지드(DPPA), 디에틸 포스포릴 시안화물(DEPC), 카르보디이미드 축합제, 이미다졸륨 축합제, 포스포늄 축합제, 우로늄 및 구아니디늄 축합제, 및 기타 커플링 시약을 포함하지만 이에 제한되지 않는 펩티드 합성에 전형적으로 이용되는 커플링 시약이다. 반응은 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt), N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 바람직하게는 용매의 존재 하에 수행된다. 반응이나 관련된 시약에 악영향을 미치지 않고 적어도 어느 정도 시약을 용해할 수 있는 한, 사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 다음을 포함한다: 아세톤; 니트로메탄; DMF; NMP; 설포란; DMSO; 2-부타논; 아세토니트릴; DCM, 디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소; 및 THF 및 1,4-디옥산과 같은 에테르. 반응은 광범위한 온도에서 일어날 수 있다. 일반적으로 -20oC 내지 100oC (oC는 섭씨, 이하 동일)의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도와 사용된 시약 및 용매의 특성에 따라 크게 달라질 수 있다. 반응이 위에 요약된 바람직한 조건 하에서 수행된다면, 5분 내지 1주의 기간. 그 다음, 생성된 아실 할라이드 유도체는 상기 기술된 바와 같이 식 (II)의 아민 화합물과 반응하여 식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다. 라세미 식 (I)의 화합물은 예를 들어 Daicel Chiralpak AD-H, AS-H, IA, IB, IC, Daicel Chiralcel OJ-H, OD-H, OK, OG, OA, OC, 및 OB-H를 예를 들어 n-헥산, EtOAc, EtOH, 이소프로판올, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, THF, MeOH, 메틸 tert-부틸 에테르, 및 DCM을 포함하지만 이에 제한되지 않는 용리제로서, 예를 들어 에탄올아민, 부틸아민, 디에틸아민, 포름산, 아세트산, 및 트리플루오로아세트산을 포함하지만 이에 제한되지 않는 첨가제로서, 포함하지만 이에 제한되지 않는 키랄 컬럼을 사용하는 광학 활성 형태로 분리한다.
반응식 2: 식 (IV)의 화합물을 통한 식 (II)의 화합물의 합성
[화학식 13]
Figure pct00016
이 반응식 2에서, 식 (II)의 상응하는 아민 유도체는 불활성 용매 중에서 염기의 존재 하에 식 (V)의 화합물과 식 (IV)의 아미딘 화합물의 고리화 반응에 의해 조제될 수 있다.
이 반응식 2에서, 식 (II)의 화합물은 예를 들어 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 또는 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에 식 (V)의 화합물과 식 (IV)의 아미딘 화합물의 반응에 의해 메탄올, 에탄올, 또는 tert-부탄올과 같은 유기 용매 중에서 조제될 수 있다. 전형적으로, 1.0 당량의 아미딘(IV)은 주위 온도에서 환류 조건까지의 범위에서 메탄올 중 1.0 내지 1.1 당량의 화합물 (V) 및 1.0 내지 4.5 당량의 나트륨 메톡사이드와 반응한다.
반응식 3: 식 (IV)의 화합물을 통한 식 (II)의 화합물의 합성
[화학식 14]
Figure pct00017
PG는 벤질, tert-부틸 카바모일(Boc), 벤질 카바모일(Cbz), 또는 에틸 카바모일과 같은 적절한 보호 기의 약어이다. Alk는 (C1-6)알킬기이다. 이 반응식 3에서, 식 (II)의 상응하는 아민 유도체는 불활성 용매에서 염기의 존재 하에 식 (VI)의 N-보호된 화합물과 식 (IV)의 아미딘 화합물의 고리화 반응에 의해, 이후 N-보호된 식 (VII)의 화합물의 탈보호에 의해서 조제될 수 있다.
단계-3A에서, 식 (VII)의 화합물은 반응식 2에 기술된 방법에 의해 식 (IV)의 아미딘 화합물 및 식 (VI)의 N-보호된 화합물로부터 조제될 수 있다.
단계-3B에서, 식 (II)의 화합물은 T.W.Greene 및 P. Wutz의 "Protecting Groups in Organic Synthesis"에 기술된 바와 같은 표준 방법을 사용하여 식 (VII)의 화합물의 탈보호에 의해 조제될 수 있다. 보다 구체적으로, PG가 Boc일 때, 식 (VII)의 화합물은 전형적으로 4M 내지 6M 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산으로 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트, 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 주위 온도에서 1 내지 18시간 동안 처리된다. PG가 벤질카바모일일 때, 식 (VII)의 화합물은 전형적으로 수소 분위기에서 에탄올과 같은 용매 중에서 적합한 팔라듐 촉매와 반응한다. 식 (II)의 화합물은 또한 목탄 상의 10% 팔라듐과 같은 적합한 금속 촉매의 존재 하에 1-메틸-1,4-시클로헥사디엔과 같은 적합한 수소 전달제를 사용하여 식 (VII)의 화합물로부터 에탄올과 같은 용매에서 조제될 수 있다. 대안적으로, 식 (VII)의 화합물은 주위 온도에서 3시간 동안 48% 수성 브롬화수소로 처리될 수 있다.
반응식 4: 식 (VIII)의 화합물을 통한 식 (IV)의 화합물의 합성
[화학식 15]
Figure pct00018
이 반응식 4에서, 식 (VIII)의 니트릴 유도체는 불활성 용매에서 수산화나트륨과 같은 무기 염기의 존재 하에 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화함으로써 식 (IX)의 화합물로 전환될 수 있다. 또한, 식 (IX)의 화합물은 적합한 용매 중에서 트리메틸알루미늄 및 염화암모늄으로부터 조제된 메틸클로로알루미늄 아미드와의 반응에 의해 단일 단계에서 식 (IV)의 아미딘 유도체로 전환될 수 있다.
단계-4A에서, 식 (IX)의 화합물은 예를 들어 불활성 용매 중 염기의 존재 하에 공지된 알킬화 조건하에서 알킬화 반응에 의해 식 (VIII)의 화합물로부터 조제될 수 있다. 바람직한 염기는 예를 들어 알칼리 토금속 수산화물, 알콕사이드, 탄산염, 할로겐화물, 또는 수소화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드 또는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 불활성 수성, 비수성 유기 용매의 예는 다음을 포함한다: 물; 디에틸 에테르, THF, 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르; 아세톤; DMF; DMSO; DCM, 1,2-디클로로에탄, 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소; 헥산, 헵탄, 또는 톨루엔과 같은 탄화수소; 또는 그 혼합물. 물-유기 공용매 혼합물의 경우, 바람직한 상 전이 촉매는 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 테트라알킬암모늄 할라이드, 및 벤질트리메틸암모늄 클로라이드와 같은 벤질트리알킬암모늄 할라이드로부터 선택된다. 반응은 -78oC 내지 150oC의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 96시간이다.
단계-4B에서, 식 (IV)의 화합물은 문헌(예를 들어, Eur. J. Med. Chem. 1981, 16, 175 또는 Tetrahedron Letters 1995, 36, 8761)에 기술된 방법에 의해 식 (IX)의 화합물로부터 조제될 수 있다. 전형적으로, 식 (IX)의 화합물은 포화 에탄올성 염화수소 용액에서 교반되고 생성된 혼합물은 포화 에탄올성 암모니아 용액으로 처리된다. 대안적으로 식 (IV)의 화합물은 트리메틸알루미늄 및 염화암모늄으로부터 조제된 시약(메틸클로로알루미늄)의 존재 하에 톨루엔과 같은 적합한 유기 용매 중에서 80oC에서 18시간 동안 식 (IX)의 화합물로부터 조제될 수 있다.
반응식 5: 식 (X)의 화합물을 통한 식 (I-b)의 화합물의 합성
[화학식 16]
Figure pct00019
이 반응식 5에서, LG(Leaving Group의 약어)는 O-트리플루오로메탄설포네이트, O-토실레이트, O-메실레이트, 요오드화물, 브롬화물, 또는 염화물과 같은 적합한 이탈기를 나타내고, 금속 시약 (XI)의 X는, 예를 들어, 다음에 제한되지 않는다: (C1-C10)알킬, (C1-C10)알케닐, (C3-C10)시클로알킬, (C3-C10)시클로알케닐, 아릴, 및 비치환 또는 치환된 기를 갖는 헤테로아릴 유도체. 식 (I-b)의 화합물은 적합한 전이 금속 촉매의 존재 및 염기의 존재 또는 부재 하에서 교차 커플링 조건 하에 유기 용매 또는 물-유기 공용매 혼합물 중에서 식 (X)의 화합물과 식 (XI)의 붕소산(또는 붕소산 에스테르) 화합물의 교차 커플링 반응에 의해 조제될 수 있다. Rw', B, R'의 표현에서, R'는 OH, O-저급 알킬 또는 불소를 의미하고, w는 2 또는 3이고, B는 붕소 원자이다. 치환기의 구체적인 표시로서, B(OH)2, B(O 저급 알킬)2, B(저급 알킬)2, 삼불화붕산칼륨(BF3-)(BF3K)가 기술되어 있으나, B(O 저급 알킬)2는 저급 알킬기 사이에 고리형 고리를 형성할 수 있다.
적합한 전이 금속 촉매의 예는 다음을 포함한다: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 구리(0), 구리(I) 아세테이트, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 요오드화물, 구리(I) 산화물, 구리(I) 트리플루오로메탄설포네이트, 구리(II) 아세테이트, 구리(II) 브로마이드, 구리(II) 염화물, 구리(II) 요오드화물, 구리(II) 산화물, 구리(II) 트리플루오로메탄술포네이트, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드.
무수 용매 및 물-유기 공용매 혼합물에 적합한 유기 용매의 예는 다음을 포함한다: THF; 1,4-디옥산; DME; DMF; 아세토니트릴; 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올; DCM, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소; 및 디에틸에테르. 이 반응은 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 및 인산칼륨과 같은 염기의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 이 반응은 적절한 첨가제의 존재 하에 수행될 수 있다.
이러한 첨가제의 예에는 다음이 포함된다: 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리-2-푸릴포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 2-(디클로로헥실포스피노)비페닐, 트리페닐아르신, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 리튬 아세테이트, 리튬 클로라이드, 트리에틸아민, 칼륨 메톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 수산화나트륨, 탄산세슘, 인산삼칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 및 요오드화나트륨. 바람직한 반응 온도는 일반적으로 0oC 내지 200oC의 온도이다. 바람직한 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 96시간이다. 대안적인 경우에, 반응은 불활성 용매 중 염기의 존재 하에 마이크로파 시스템에서 수행될 수 있다. 반응은 100oC 내지 200oC 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 10분 내지 3시간이다.
화합물의 조제에서 바람직한 조건은 다음과 같다:
1) 출발 물질(1.0 eq.), 보론산 유도체(1.0 내지 3.0 eq.), 팔라듐(II) 아세테이트(0.2 eq.), 트리페닐포스핀(0.4 eq.), 1,4-디옥산-포화 탄산수소나트륨 수용액(1:1 v/v), 반응 온도 및 반응 시간: 100 oC 내지 150oC, 1 내지 6시간 또는 마이크로웨이브(100 내지 150oC, 10분 내지 1시간)
2) 출발 물질(1.0 eq.), 보론산 유도체(1.0 내지 3.0 eq.), Pd(암포스)Cl2(0.1 내지 0.5 eq.), 탄산칼륨(2.0 내지 4.0 eq.), 1,4-디옥산-물(1:1 내지 3:1 v/v), 반응 온도 및 반응 시간: 80 내지 150oC, 1 내지 6시간 또는 마이크로웨이브(100 oC 내지 150oC, 10분 내지 1시간)
3) 출발 물질(1.0 eq.), 보론산 유도체(1.0 내지 3.0 eq.), Pd(PPh3)4(0.1 내지 0.5 eq.), 탄산칼륨(2.0 내지 4.0 eq.), DMF, 반응 온도 및 반응 시간: 80 oC 내지 150oC, 1 내지 6시간 또는 마이크로웨이브(100 내지 150oC, 10분 내지 1시간)
상기에 나타낸 스즈키-미야우라 교차 커플링 이외에, R'wB 치환기 대신 트리알킬주석을 사용한 스틸 교차 커플링 반응, 및 아연-할로겐을 사용한 네기시 커플링 반응(여기서, 할로겐으로서 R'wB 치환기 대신에 염소, 브롬, 및 요오드가 인용됨)이 사용될 수 있다.
식 (I-b)의 에티닐 화합물은 상기 교차 커플링 조건 하에서 식 (XI)의 화합물 및 식 (XI)의 화합물 대신에 치환된 에티닐 유도체로부터 소노가시라 반응에 의해 합성된다.
화학식 (I-b)의 시아노 유도체는 상기 교차 커플링 조건 하에서 식 (XI)의 화합물 대신에 아연 시안화물을 사용하여 합성된다.
반응식 6: 식 (XII)의 화합물을 통한 식 (I-c)의 화합물의 합성
[화학식 17]
Figure pct00020
반응식 6에서, 식 (I-c)의 화합물은 반응식 5의 일반 합성에 따라 식 (XII)의 화합물과 식 (XI)의 보론산(또는 보론산 에스테르) 화합물의 교차 커플링 반응에 의해 조제될 수 있다. 또한, 식 (I-c)의 화합물은 또한 식 (XIV)의 할로겐화물 화합물과 식 (XIII)의 할로겐화물 화합물로부터 전환된 식 (XIII)의 보론산(또는 보론산 에스테르) 화합물로부터 동일한 교차 커플링 반응에 의해 조제될 수 있다. 전형적으로, 식 (XIII)의 화합물은 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매 중 80oC에서 1 내지 6시간 동안 아세트산칼륨 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 부가물의 존재 하에 화학식 XII의 화합물과 비스(피나콜라토)디붕소로부터 교차 커플링 반응에 의해 조제될 수 있다.
단계-6A에서, 식 (I-b)의 에티닐 화합물은 상기 교차 결합 조건 하에서 식 (XI)의 화합물 및 식 (XI)의 화합물 대신에 치환된 에티닐 유도체로부터 소노가시라 반응에 의해 합성된다.
화학식 (I-b)의 시아노 유도체는 상기 교차 커플링 조건 하에서 식 (XI)의 화합물 대신에 아연 시안화물을 사용하여 합성된다.
반응식 7: 식 (XV)의 화합물을 통한 식 (XVI)의 화합물의 합성
[화학식 18]
Figure pct00021
식 (I-b)의 상기 X 모이어티가 식 (XV)에 나타낸 바와 같이 불포화 또는 삼중 결합의 일부를 포함할 때, 식 (XV)의 화합물은 메탄올, 에탄올, 및 THF와 같은 용매 중 수소 가스 및 탄소 상의 5 내지 10% 팔라듐, 탄소 상의 수산화 팔라듐, 및 백금 (IV) 산화물과 같은 적합한 금속 촉매의 존재 하에 수소화 반응에 의해 식 (XVI)의 포화 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 8: 식 (XVII)의 화합물을 통한 식 (I-c)의 화합물의 합성
[화학식 19]
Figure pct00022
이 반응식 8에서, 식 (I-c)의 화합물은 식 (XVII)의 화합물과 아민 (HNR9R10)(XVIII)의 치환 반응에 의해 조제될 수 있다. 일반적으로, 식 (I-c)의 화합물은 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드, 또는 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 적합한 용매 중 주변 온도 또는 상승된 온도에서 필요한 1차 또는 2차 아민(HNR9R10)(XVIII)을 첨가하여 조제할 수 있다. 반응 속도를 높이기 위해 마이크로웨이브를 사용할 수 있다.
반응식 9: 식 (XIX)의 화합물을 통한 식 (XXI)의 화합물의 합성
[화학식 20]
Figure pct00023
이 반응식 9에서, 식 (XX)의 N-Boc 유도체는 반응식 5에 기술된 것과 동일한 일반 합성에 따라 조제될 수 있다. 식 (XX)의 화합물은 식 (XIX)의 화합물과 식 (XI)의 보론산(또는 보론산 에스테르) 화합물의 교차 커플링 반응에 의해 조제될 수 있다. 또한, 일반식 (XX)의 화합물은 식 (XIX)의 화합물로부터 전환된 식 (XXII)의 보론산에스테르 화합물과 식 (XIV)의 할라이드 화합물로부터 동일한 교차 커플링 반응에 의해 조제될 수도 있다. 마지막으로, 일반식 (XX)의 N-Boc 화합물은 반응식 3의 N-Boc 탈보호 조건에 따라 일반식 (XXI)의 N-H 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 10: 식 (X)의 화합물을 통한 식 (XII)의 화합물의 합성
[화학식 21]
Figure pct00024
식 (XX)의 상기 X 모이어티가 식 (XXIII)에 나타낸 바와 같이 불포화 또는 삼중 결합의 일부를 포함할 때, 식 (XXIII)의 화합물은 메탄올, 에탄올, 및 THF와 같은 용매 중 수소 가스 및 탄소 상의 5 내지 10% 팔라듐, 탄소 상의 수산화 팔라듐, 및 백금 (IV) 산화물과 같은 적합한 금속 촉매의 존재 하에 수소화 반응에 의해 식 (XXIV)의 포화 화합물로 전환될 수 있다. 마지막으로, 식 (XXIV)의 N-Boc 화합물은 반응식 3의 N-Boc 탈보호 조건에 따라 식 (XXV)의 N-H 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 11: 식 (XXVI)의 화합물을 통한 화학식 (XXVII)의 화합물의 합성
[화학식 22]
Figure pct00025
이 반응식 11에서, 일반식 (XXVII)의 산 화합물은 반응식 5에 기술된 것과 동일한 일반 합성에 따라 조제될 수 있다.
반응식 12: 식 (XXVIII)의 화합물을 통한 화학식 (XXX)의 화합물의 합성
[화학식 23]
Figure pct00026
이 반응식 12에서, 일반식 (XXX)의 화합물은 단계-12A에서 일반식 (XXIX)의 시아노히드린 화합물의 산 가수분해에 의해 조제될 수 있다. 일반식(XXIX)의 시아노히드린 화합물은 단계-12-B에서 적절한 루이스산(예: 티타늄 테트라이소프로폭사이드)의 존재 하에 일반식(XXVIII)의 화합물 및 트리메틸실릴 시아나이드로부터 제조될 수 있다.
반응식 13: 식 (XXXI)의 화합물을 통한 화학식 (XXXII)의 화합물의 합성
[화학식 24]
Figure pct00027
이 반응식 13에서, 일반식(XXXII)의 화합물은 적합한 플루오르화 시약(예: N,N-디에틸아미노황 트리플루오라이드)의 존재 하에 일반식(XXXI)의 화합물의 플루오르화 반응에 의해 조제될 수 있다.
화합물 조제
일반식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 및 염의 합성은 반응식 1 내지 13에서 상기 요약과 같이 달성될 수 있다. 하기 설명에서, 기는 달리 표시되지 않는 한 식(I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 조제된다.
따라서, 상기 식 (1)의 화합물은 상기 반응식 1 내지 13에 따라 그 자체로 공지된 방법 또는 이들을 적절히 조합함으로써 용이하게 조제될 수 있다.
화학식 (2), (3), 또는 (4)의 화합물은 당업계에 공지된 방법(예: WO2013012500, WO2011119704, WO2013169396 등)을 사용하여 조제할 수 있다.
식 (2), (3), 또는 (4)의 각 화합물의 바람직한 예는 편의상 화합물 B, C, 및 D로 나타낼 수 있다.
화합물 B(GSK2798745): 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴,
화합물 C(GSK2193874): 3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-브로모-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드, 및
화합물 D(HC-067047): N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸-1-(3-모르폴리노프로필)-5-페닐-1H-피롤-3-카복사미드.
안티센스 올리고뉴클레오티드 5'-CATCACCAGGATCTGCCATACTG-3'(서열번호: 6) 문헌에 개시된 것은 편의상 화합물 E(Behavioral Brain Research, 2010, 208: 194-201)로 지칭한다. siRNA 5'-UCUACCAGUACUAUGGCUUd(TT)-3'(서열번호: 7); 3'-d(TT)AGAUGGUCAUGAUACCGAA-5'(서열번호: 8)은 편의상 화합물 F(Gut, 2010, 59: 481-488)로 지칭한다.
[실시예 1]
TRPV4 억제 활성(시험관 내):
TRPV4 채널의 억제 활성은 FDSS 장치(Hamamatsu Photonics, Japan)를 사용하여 세포 내 칼슘의 변화에 따른 세포 내 저장성 활성화의 억제에 의해 측정되며, 여기서 세포는 Ca(2+) 민감성 형광 염료 Fluo-4(Invitrogen, USA)를 인간 TRPV4 채널을 발현하는 세포에 첨가하고, 시험 화합물을 첨가한 다음, 저장성 완충액(증류수 중 90mM D-만니톨 및 1.26mM CaCl2)을 첨가하여 제조될 수 있다. IC50은 3μM 미만이다.
[실시예 2]
유리체강내 투여 후 안구 조직의 약물 농도:
TRPV4 억제제 또는 MaQaid(등록상표)를 쥐에 유리체강내 투여하고, 투여 1시간 및/또는 24시간 후, 후대정맥 및 복부 대동맥으로부터 방혈에 의해 마취하에 쥐를 안락사시키고, 안구를 제거한다. 토끼에서 약물 농도를 측정하는 데에도 위와 같은 방법을 사용할 수 있다.
TRPV4 억제제는 투여 후 1시간 및/또는 24시간 동안 안구 조직에 남아 있다. 바람직하게는 지표로 투여된 MaQaid(등록상표)의 안구 조직 농도에 비해 높은 농도로 유지된다.
눈의 혈류 장애 및 세포 장애를 동반하는 안구 질환 모델의 예는 다음 테스트를 포함한다.
[실시예 3]
쥐 망막 정맥 폐색 모델의 병인:
8주령 수컷 ddY 쥐는 케타민(120 mg/kg)과 자일라진(6 mg/kg)의 혼합물로 근육 내 투여하여 마취한다. 그 후 꼬리 정맥에 감광제인 로즈 벵갈(20 mg/kg) 0.15 mL를 투여하고 쥐의 우안 시신경 유두에서 직경 3배 떨어진 정맥에 레이저(파장 532 nm)를 조사하여 망막 정맥을 폐색하고 병리적 조건을 형성한다. 레이저 조사는 규정된 레이저 조사 조건(파장 532 nm, 스팟 크기 50 μm, 조사 시간 5초, 레이저 출력 50 mW)하에서 안저 영상 장치인 Micron4(Phoenix Research lab., CA, USA)의 부착물을 사용하여 수행된다. 정맥은 정맥당 10 내지 15회의 레이저 조사에 의해 폐색된다.
혈관 폐색 후 0.5, 1, 3, 7일째에 쥐를 경추 탈구에 의해 안락사시키고, 안구를 제거하고, 망막을 분리한 후, 웨스턴 블로팅에 의해 TRPV4 채널 발현의 변화를 평가한다.
결과는 그림 1에 나타나 있다. 망막 정맥 폐색 모델 쥐에서 혈관 폐색 후 0.5, 1, 3, 7일째에 TRPV4 채널 발현은 폐색 후 0.5 내지 7일 째에 정상 상태의 쥐에 비해 2 내지 3배의 발현 증가를 지속한다.
[실시예 4]
망막 정맥 폐색에 대한 조직학적 평가:
실시예 3과 동일한 방법을 이용하여 쥐 안구의 정맥에 레이저(파장 532nm)를 조사하여 망막 정맥을 폐색시킨다.
레이저 조사 직후에 TRPV4 억제제를 투여하고 조사 24시간 후에 안구를 제거하고 망막 조직병리 검체를 준비한다. Hematoxylin-eosin(HE) 염색은 망막 내부 핵층(INL)의 두께를 측정하기 위해 수행된다. 필요에 따라 다른 얼룩(예: TUNEL 얼룩)을 분석에 사용할 수 있다.
TRPV4 억제제의 투여는 유리체강내 투여(국소 투여)에 의해 수행된다. 투여용 용액의 조건을 미리 조사하고, 유리체강내 투여용 농도를 결정한다. 다만, 전신투여의 조건이 충족되는 경우에는 전신투여가 군 구성에 포함될 수 있다. 유리체강내 투여의 경우, 용량은 1회 용량으로 2 μL/눈이어야 한다. 전신 투여의 경우, 용량 및 정량은 별도의 고려 후에 결정되어야 한다.
군 구성은
-정상(좌안) + 비히클 유리체강내 투여군
-병리적 상태(우안) + 비히클 유리체강내 투여군
-병리적 상태(우안) + TRPV4 억제제 유리체강내 투여(고용량)군
-병리적 상태(우안) + TRPV4 억제제 유리체강내 투여(중간용량)군
위의 군 구성 외에도 예비 연구 결과에 따라 다음 군 (1) 및 (2) 중 하나가 포함된다.
-옵션 (1):
병리적 상태(우안) + TRPV4 억제제 유리체강내 투여(저용량) 군
-옵션 (2):
병리적 상태(우안) + 비히클 전신 투여군
병리적 상태(우안) + TRPV4 억제제 전신 투여군
본 출원에서 그 효과는 억제율로 표시될 수 있다. 억제율은 실험군이 대조군에 의한 수치의 변화(증가 또는 감소)를 얼마나 억제할 수 있는지를 나타내는 지표이고, 백분율(%) 등으로 표시된다.
실시예 3과 동일한 방법으로 망막 정맥을 폐색한 쥐 망막 정맥 폐색 모델에서는 혈관 폐색으로 인한 부종으로 인해 망막 내핵층(INL)의 두께가 증가한다. 2 μL의 TRPV4 억제제(25 μM, 250 μM) 또는 비히클의 단일 유리체강내 투여 후, TRPV4 억제제가 망막 부종을 회복하는지 여부를 평가한다.
TRPV4 억제제에 의한 망막 내핵층(INL)의 두께 증가 억제율은 비히클군과 비교하여 통상적으로 30% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 보다 바람직하게는 70% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상이다.
TRPV4 억제제가 화합물 A인 경우에 대한 결과: (R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H) -온은 도 2 및 3에 나타나 있다. 화합물 A(25μM, 250μM)의 단일 유리체강내 투여는 망막 내핵층(INL)의 두께 증가의 상당한 억제를 나타내는 것으로 확인될 수 있다. 화합물 A의 25μM 및 250μM 유리체강내 투여 후 망막 내핵층(INL)의 두께 증가 억제율은 각각 40% 및 76%이다. 망막 부종은 화합물 A의 투여에 의해 유의하게 억제된다.
TRPV4 억제제가 화합물 B, C, 및 D일 때 결과는 도 4 및 5에 나타나 있다.
각 화합물 B, C, 및 D는 하기에 나타난 화합물이다.
화합물 B(GSK2798745): 1-(((5S,7S)-3-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴,
화합물 C(GSK2193874): 3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-브로모-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드, 및
화합물 D(HC-067047): N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸-1-(3-모르폴리노프로필)-5-페닐-1H-피롤-3-카복사미드.
화합물 B, C, 및 D는 쥐 망막 정맥 폐색 모델에 각각 250 μM로 유리체강내 투여된다. 각 군의 망막 내핵층(INL) 두께 증가 억제율은 비히클군과 비교하여 각각 62%, 59%, 및 64%이다. TRPV4 억제제의 투여는 망막 부종을 유의하게 억제한다.
[실시예 5]
인간 망막 미세혈관 내피 세포(HRMEC)를 사용한 세포 투과성 평가:
인간 망막 미세혈관 내피 세포(HRMEC)는 1.0 Х 105 세포/mL의 밀도로 트랜스웰 인서트에 시딩된다. 격일로 배지를 교체하고 세포를 7일 동안 배양한다. 경내피 전기 저항(TEER)은 측정 장치와 컵 모양의 전극(Endohm-6; World Precision Instruments, USA)을 사용하여 측정된다. TRPV4 억제제 첨가 후 1시간(최종 농도: 1 μM, 10 μM) 또는 세포 평가용 완충액, VEGF(최종 농도: 10 ng/mL) 또는 GSK1016790A, TRPV4 작용제(최종 농도: 10 nM)을 첨가하고, 첨가 24시간 후에 경상피 전기 저항 값(TEER 값)을 측정한다. 경상피 전기 저항 값(TEER 값)은 세포의 긴밀한 접합과 같은 장벽 기능을 평가하기 위한 지표이다.
TRPV4 억제제가 화합물 A일 때, 그 결과는 도 6에 나타나 있다. 인간 망막 모세혈관 내피 세포에서 VEGF 또는 TRPV4 작용제 GSK1016790A의 첨가는 경상피 전기 저항(TEER 값)을 감소시킨다. 경상피 전기 저항(TEER)의 감소는 감소된 장벽 기능 및 증가된 세포 투과성을 나타내는 것으로 간주된다. TRPV4 억제제 첨가군에 의한 혈관 투과성 증가 억제율은 VEGF-또는 TRPV4 작용제 첨가군의 각각의 혈관 투과성 증가에 비해 통상적으로 30% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 보다 바람직하게는 70% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상이다.
TRPV4 억제제인 화합물 A의 첨가(최종 농도: 1 μM, 10 μM)는 경상피 전기 저항의 감소를 유의하게 억제한다. 혈관 투과성 증가 억제율은 50% 이상이다. 따라서 인간 망막 혈관 내피 세포에서 TRPV4 억제제인 화합물 A의 첨가에 의해 혈관 투과성의 증가가 유의하게 억제된다.
TRPV4 억제제가 화합물 B, C, 및 D일 때, 그 결과는 도 7에 나타나 있다. 경상피 전기 저항(TEER)은 인간 망막 모세혈관 내피 세포에서 측정된다. VEGF 첨가군에 의한 혈관 투과성 증가와 비교하여, TRPV4 억제제 첨가군에서 화합물 B, C, 및 D (최종 농도: 10 μM)는 혈관 투과성 증가를 유의하게 억제하고, 억제율은 30% 이상이다. 증가된 혈관 투과성은 TRPV4 억제제에 의해 유의하게 억제된다.
[실시예 6]
염증 관련 인자인 종양 괴사 인자 알파(TNFα)의 발현:
실시예 3과 동일한 방법을 사용하여, 눈의 정맥에 레이저를 조사하여 쥐의 망막 정맥을 폐색한다.
레이저 조사 직후, 2 μL의 TRPV4 억제제(250 μM)를 유리체강내 투여한다. 혈관 폐색 1일 후, 쥐를 경추 탈구에 의해 안락사시킨 후, 제거된 안구로부터 분리된 망막을 웨스턴 블로팅에 의해 평가한다.
망막 정맥이 폐색된 망막 정맥 폐색 쥐 모델에서 염증 관련 인자(염증성 사이토카인)인 TNFα의 발현이 증가한다. 비히클군과 비교하여 TRPV4 억제제에 의해 증가된 TNFα 발현 억제율은 통상적으로 30% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 보다 바람직하게는 70% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상이다.
TRPV4 억제제가 화합물 A일 때, 그 결과는 도 8에 나타나 있다. 혈관 폐색 직후 망막 정맥 폐색 쥐 모델에 화합물 A(250 μM)를 유리체강내 투여한 경우, TNFα 발현 증가 억제율은 50% 또는 그 이상이다. TRPV4 억제제의 투여는 염증 관련 인자인 TNFα의 증가된 발현을 유의하게 억제한다.
[실시예 7]
혈관 폐색 7일 후 망막이 손상되고 망막층 구조가 얇아지며 혈류가 감소하고 망막 비관류 영역이 존재한다. TRPV4 억제제가 이 상태를 회복하는지 평가한다.
혈관 폐색 7일 후 약물 투여가 지연된 망막 정맥 폐색의 쥐 모델에 대한 조사:
실시예 3과 동일한 방법을 사용하여 쥐 눈의 정맥에 레이저를 조사하여 망막 정맥을 폐색한다.
혈관 폐색 7일 후, 2 μL의 TRPV4 억제제(250 μM) 또는 비히클을 유리체강내 투여한다. 투여 후 1일 (폐색 후 8일), 광학 간섭 단층 촬영(OCT)을 사용하여 망막층을 영상화하고 레이저 반점을 사용하여 안내 혈류를 측정한다.
이후, PBS에 용해시킨 분자량 2 Х 106의 FITC-덱스트란(플루오레세인 접합 덱스트란) 용액을 꼬리 정맥에 20mg/동물의 양으로 주입한다. 투여 후, 쥐를 경추 탈구로 안락사시키고, 안구를 제거하고 4% 파라포름알데히드를 함유하는 0.1 M 인산 완충액(pH 7.4)에서 12시간 동안 고정시킨다. 고정된 안구를 분리하고 망막을 공막에서 완전히 분리한다. 그런 다음 망막을 사분면으로 절단하고 평평하게 한 다음 플루오로마운트(Fluoromount)로 밀봉하여 평면 장착 망막 표본을 준비한다. 그런 다음 평면 장착 망막을 HS 일체형 형광 현미경(BZ-710; Keyence, Japan)을 사용하여 촬영한다.
1) 조직 평가: 망막 박화 억제(망막 보호 효과)
망막 박화 억제율은 비히클군에서 통상적으로 30% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 보다 바람직하게는 70% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상이다.
TRPV4 억제제가 화합물 A일 때, 그 결과는 도 9에 나타나 있다. 화합물 A(250 μM)의 유리체강내 투여는 망막 박화를 30% 이상 억제한다. TRPV4 억제제의 투여는 망막 정맥 폐색의 쥐 모델에서 망막 박화를 유의하게 억제한다.
2) 혈류의 평가
병리적 조건 하의 혈류와 비교하여 TRPV4 억제제에 의한 혈류 개선율은 비히클군과 비교하여 통상적으로 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 보다 바람직하게는 30% 이상이다.
TRPV4 억제제가 화합물 A일 때, 그 결과는 도 10에 나타나 있다. 화합물 A의 유리체강내 투여는 안구 혈류 감소율을 30% 이상 향상시킨다. TRPV4 억제제의 투여는 망막 정맥 폐색의 쥐 모델에서 안구 혈류 감소를 유의하게 개선한다.
3) 비관류 부위 평가
망막의 비관류 영역의 억제율은 비히클군과 비교하여 통상적으로 30% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 보다 바람직하게는 70% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상이다.
TRPV4 억제제가 화합물 A일 때, 그 결과는 도 11에 나타나 있다. 화합물 A의 유리체강내 투여는 망막의 비관류 영역의 억제율을 50% 이상 억제한다. TRPV4 억제제의 투여는 망막 정맥 폐색 질환의 쥐 모델에서 망막의 비관류 영역의 백분율을 유의하게 억제한다.
[실시예 8]
레이저 유도 맥락막 신생혈관(CNV) 모델(습성 연령관련 황반 변성 모델):
미드린 피(Mydrin P) 점안액(등록상표, Santen Pharmaceutical Co., Ltd.)을 동물(쥐 등)의 우안에 적하하여 동공을 확장시킨다. 예를 들어, 수컷 C57BL/6J 쥐를 사용할 때 마취 하에 레이저 광응고기(MC500, NIDEK Co., Ltd., Japan)를 사용하여 소정의 레이저 조사 조건(파장 532 nm, 스팟 크기 50μm, 조사 시간 100 msec, 레이저 출력 120mW)하에 시신경 유두 둘레에 8개의 균일한 간격의 레이저 빔을 조사한다.
광응고 후 TRPV4 억제제를 우안에 유리체강내(2 μL 용량) 경구/피하/복강내 투여한다. 크라비트(Cravit)(등록상표, Daiichi Sankyo) 점안액 0.5%를 우안에 적하한 후, 형광 안저를 안저 카메라를 사용하여 즉시 촬영한다.
레이저 조사 후 7일 및 14일에 쥐를 마취하고, 10배 희석한 FLUORESCITE(등록상표, Alcon Japan)를 꼬리 정맥에 정맥 주사하고, 형광 안저를 즉시 안저 카메라로 촬영한다.
레이저 조사 후 15일에 망막전위도(ERG)를 측정하고, 쥐를 마취하고, 꼬리 정맥 내에 FITC-dextran를 투여한다. 쥐에서 안구를 제거하고 고정한 후, 맥락막 평면 마운트 표본을 현미경 아래에 준비한다. 맥락막 평면 마운트 표본을 공초점 레이저 스캐닝 현미경을 사용하여 촬영하고, 촬영된 이미지는 분석 소프트웨어(OLYMPUS FLUOVIEW FV1000, Japan)를 사용하여 분석하여 맥락막 신생혈관(CNV) 면적을 계산한다.
TRPV4 억제제의 투여는 치료되지 않은 군과 비교하여 CNV 면적을 유의하게 감소시킨다.
본 발명은 상술한 각 실시형태 및 실시예에 제한되지 않는다. 따라서, 상이한 실시예에 각각 개시되어 있는 기술적 수단을 적절히 조합하여 얻은 실시예도 본 발명의 기술적 범위에 포함된다. 청구의 범위는 전체 설명과 일치하는 가장 광범위한 해석을 하여야 한다.
본 발명의 TRPV4 억제제는 혈류 장애 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
SEQUENCE LISTING <110> RaQualia Pharma Inc. <120> TRPV4 antagonist for use in the treatment of ophthalmic disease <130> R15F7111 <150> 63/052,572 <151> 2020-07-16 <160> 8 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 3228 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 attcaggaag cgcggatctc ccggccgccg gcgcccagcc gtcccggagg ctgagcagtg 60 cagacgggcc tggggcaggc atggcggatt ccagcgaagg cccccgcgcg gggcccgggg 120 aggtggctga gctccccggg gatgagagtg gcaccccagg tggggaggct tttcctctct 180 cctccctggc caatctgttt gagggggagg atggctccct ttcgccctca ccggctgatg 240 ccagtcgccc tgctggccca ggcgatgggc gaccaaatct gcgcatgaag ttccagggcg 300 ccttccgcaa gggggtgccc aaccccatcg atctgctgga gtccacccta tatgagtcct 360 cggtggtgcc tgggcccaag aaagcaccca tggactcact gtttgactac ggcacctatc 420 gtcaccactc cagtgacaac aagaggtgga ggaagaagat catagagaag cagccgcaga 480 gccccaaagc ccctgcccct cagccgcccc ccatcctcaa agtcttcaac cggcctatcc 540 tctttgacat cgtgtcccgg ggctccactg ctgacctgga cgggctgctc ccattcttgc 600 tgacccacaa gaaacgccta actgatgagg agtttcgaga 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gctgtggagc ccatcaatga 1080 actgctgcgg gacaagtggc gcaagttcgg ggccgtctcc ttctacatca acgtggtctc 1140 ctacctgtgt gccatggtca tcttcactct caccgcctac taccagccgc tggagggcac 1200 accgccgtac ccttaccgca ccacggtgga ctacctgcgg ctggctggcg aggtcattac 1260 gctcttcact ggggtcctgt tcttcttcac caacatcaaa gacttgttca tgaagaaatg 1320 ccctggagtg aattctctct tcattgatgg ctccttccag ctgctctact tcatctactc 1380 tgtcctggtg atcgtctcag cagccctcta cctggcaggg atcgaggcct acctggccgt 1440 gatggtcttt gccctggtcc tgggctggat gaatgccctt tacttcaccc gtgggctgaa 1500 gctgacgggg acctatagca tcatgatcca gaagattctc ttcaaggacc ttttccgatt 1560 cctgctcgtc tacttgctct tcatgatcgg ctacgcttca gccctggtct ccctcctgaa 1620 cccgtgtgcc aacatgaagg tgtgcaatga ggaccagacc aactgcacag tgcccactta 1680 cccctcgtgc cgtgacagcg agaccttcag caccttcctc ctggacctgt ttaagctgac 1740 catcggcatg ggcgacctgg agatgctgag cagcaccaag taccccgtgg tcttcatcat 1800 cctgctggtg acctacatca tcctcacctt tgtgctgctc ctcaacatgc tcattgccct 1860 catgggcgag acagtgggcc aggtctccaa ggagagcaag cacatctgga agctgcagtg 1920 ggccaccacc atcctggaca ttgagcgctc cttccccgta ttcctgagga aggccttccg 1980 ctctggggag atggtcaccg tgggcaagag ctcggacggc actcctgacc gcaggtggtg 2040 cttcagggtg gatgaggtga actggtctca ctggaaccag aacttgggca tcatcaacga 2100 ggacccgggc aagaatgaga cctaccagta ttatggcttc tcgcataccg tgggccgcct 2160 ccgcagggat cgctggtcct cggtggtacc ccgcgtggtg gaactgaaca agaactcgaa 2220 cccggacgag gtggtggtgc ctctggacag catggggaac ccccgctgcg atggccacca 2280 gcagggttac ccccgcaagt ggaggactga tgacgccccg ctctagggac tgcagcccag 2340 ccccagcttc tctgcccact catttctagt ccagccgcat ttcagcagtg ccttctgggg 2400 tgtcccccca caccctgctt tggccccaga ggcgagggac cagtggaggt gccagggagg 2460 ccccaggacc ctgtggtccc ctggctctgc ctccccaccc tggggtgggg gctcccggcc 2520 acctgtcttg ctcctatgga gtcacataag ccaacgccag agcccctcca cctcaggccc 2580 cagcccctgc ctctccatta tttatttgct ctgctctcag gaagcgacgt gacccctgcc 2640 ccagctggaa cctggcagag gccttaggac cccgttccaa gtgcactgcc cggccaagcc 2700 ccagcctcag cctgcgcctg agctgcatgc gccaccattt 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Claims (34)

  1. 인간 또는 동물에서 혈류 장애 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환을 예방 또는 치료하는 약제의 제조를 위한 TRPV4 억제 활성을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 사용.
  2. 제 1항에 있어서, 망막 질환은 혈류 장애를 동반하는 망막 질환인 고혈압성 망막병증 및 흑암증으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 세포 장애를 동반하는 망막 질환인 유전성 시신경병증, 망막 박리, 맥락막 전이, 맥락막 흑색종, 및 맥락막 혈관종으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 혈류 장애 및 세포 장애를 모두 동반하는 망막 질환인 망막 정맥 폐색, 망막 동맥 폐색, 습성 연령관련 황반 변성, 색소성 망막염, 당뇨병성 망막병증, 허혈성 시신경병증, 및 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 사용.
  3. 제 1항에 있어서, 망막 질환은 망막 정맥 폐색 또는 습성 연령관련 황반 변성인, 사용.
  4. 제 1항에 있어서, 망막 질환은 분지 망막 정맥 폐색 또는 중심 망막 정맥 폐색인, 사용.
  5. 제 1항에 있어서, TRPV4 억제 활성을 갖는 화합물은 하기 식 (1), (2), (3), 및 (4)로 표시되는 화합물; GSK2798745로 표시되는 WO2013012500에 개시된 화합물 (1-((5S,7S)-3-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴); GSK2193874로 표시되는 WO2011119704에 개시된 화합물 (3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-브로모-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드); HC-067047로 표시되는 WO2013169396에 개시된 화합물 (N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸-1-(3-모폴리노프로필)-5-페닐-1H-피롤-3-카복사미드); GSK3395879; GSK3527497; GSK205; GSK3491943; RN-1734; RN-1747; RN-9893; 및 PF-05214030로부터 선택되거나;
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
    [화학식 1]
    식 (1)
    Figure pct00028

    여기서
    R1 및 R2는 수소, 히드록실, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕실, (C1-C6)할로알콕시, (C3-C7)시클로알킬, 및 페닐(C0-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 상기 (C3-C7)시클로알킬 또는 페닐(C0-C4)알킬은 할로겐, 히드록실,(C1-C6)알킬 (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, 및 (C1-C6)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 부착된 원자와 함께 대안적으로 R1과 R2는 산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고; 상기 3 내지 8원 고리는 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)할로알킬, -C(=O)(C1-C6)알킬, 및 -C(=O)(C1-C6)할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R3은 수소, 불화물, 메틸, 에틸, 및 (C1-C6)할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 화학 결합, -N(R4)-, -(C(R5)(R6))n-, -(C3-C8)시클로알킬-, -C(R5)=C(R6)-, -C(=O)-, -CR4(N(R5)(R6))-, -[(C(R5)(R6))nO]-, -[(C(R5)(R6))nN(R4)]-, -[(C(R5)(R6))nS]-, 및 -[N(R4)(C(R5)(R6))n]-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R5 및 R6은 수소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 (C1-C6)할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5가 2개 또는 그 이상일 때, R5는 동일하거나 상이하고;
    R6이 2개 또는 그 이상일 때, R6은 동일하거나 상이하고;
    n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
    r은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    s는 1, 2, 3, 또는 4이고;
    Ar1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, -C(=O)R7, -C(=O)NR7R8, -NHSO2R7, -SO2NR7R8, (C1-C6)알킬티오-, (C1-C6)할로알킬티오-, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, -NR7R8, 트리(C1-C6)알킬실릴, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알콕시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알케닐, 아릴(C0-C4)알킬, 헤테로아릴(C0-C4)알킬, 아릴(C0-C6)알콕시, 헤테로시클릴(C0-C4)알킬, 헤테로시클릴(C0-C6)알콕시, 헤테로아릴(C0-C6)알콕시, 및 치환기 Q로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되는 아릴과 헤테로아릴로부터 선택되고;
    상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알콕시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알케닐, 아릴(C0-C4)알킬, 헤테로아릴(C0-C4)알킬, 아릴(C0-C6)알콕시, 헤테로시클릴(C0-C4)알킬, 헤테로시클릴(C0-C6)알콕시 또는 헤테로아릴(C0-C6)알콕시는 할로겐, 히드록실, 시아노, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 페닐, -NRaRb, RaRbN(C1-C6)알킬, RaRbN(C1-C6)알콕시, -C(=O)NRaRb, -C (=O)Ra, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NRaRb, 및 RaRbNC(=O)(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 (C3-C7)시클로알킬은 히드록실 또는 시아노로 임의로 치환되고; 치환기 Q는
    [화학식 2]
    Figure pct00029

    [화학식 3]
    Figure pct00030

    여기서 치환기 Q는 할로겐, 히드록실, 또는 (C1-C6)알킬로 임의로 치환될 수 있고;
    R7 및 R8은 수소, 히드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕실, (C3-C7)시클로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알콕시(C1-C6)알킬, 벤질, H2N(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬NH(C1-C6)알킬, 및 [(C1-C6)알킬]2N(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R7 및 R8은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택된 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 10원 고리를 형성할 수 있고; 상기 3 내지 10원 고리는 할로겐, 히드록실, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)할로알킬, -C(=O)(C1-C6)알킬, 및 -C(=O)(C1-C6)할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐(C0-C6)알킬, (C1-C6)할로알콕시(C1-C6)알킬, H2N(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬NH(C1-C6)알킬, 및 [(C1-C6)알킬]2N(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 황, 및 질소로부터 선택된 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 3 내지 7원 고리는 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Ar2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, -COR9, -CONR9R10, -NHSO2R9, -SO2NR9R10, (C1-C6)알킬티오-, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, -NR9R10, 트리(C1-C6)알킬실릴, (C1-C6)할로알킬티오-, -SF5, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알콕시, (C1-C6)알콕시, 아릴(C0-C4)알킬, 헤테로아릴(C0-C4)알킬, 아릴(C0-C6)알콕시, 페녹시, 헤테로아릴(C0-C6)알콕시, 헤테로시클릴(C0-C4)알킬, 및 헤테로시클릴(C0-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되는 아릴과 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알콕시, (C1-C6)알콕시, 아릴(C0-C4)알킬, 헤테로아릴(C0-C4)알킬, 아릴(C0-C6)알콕시, 페녹시, 헤테로아릴(C0-C6)알콕시, 헤테로시클릴(C0-C4)알킬, 또는 헤테로시클릴(C0-C6)알콕시는 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, -NRcRd, RcRdN(C1-C6)알킬, RcRdN(C1-C6)알콕시, -C(=O)NRcRd, RcRdNC(=O)(C1-C6)알콕시, 벤질옥시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R9 및 R10은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알콕시(C1-C6)알킬, H2N(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬NH(C1-C6)알킬, 및 [(C1-C6)알킬]2N(C1-C6))알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R9 및 R10은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 황, 및 질소로부터 선택된 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 10원 고리를 형성할 수 있고; 상기 3 내지 10원 고리는 할로겐, 히드록실, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)할로알킬, -C(=O)(C1-C6)알킬, 및 -C(=O)(C1-C6)할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되고; 그리고
    Rc 및 Rd는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알콕시(C1-C6)알킬, H2N(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬NH(C1-C6)알킬, 및 [(C1-C6)알킬]2N(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    Rc 및 Rd는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 황, 및 질소로부터 선택된 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
    [화학식 5]
    식 (2)

    Figure pct00031

    여기서:
    R1은 수소, C1-3알킬, CH2OH, CH2-O-CH3, CH2OCH2Ph, CH2CN, CN, 할로, 또는 C(O)OCH3이고;
    R2는 독립적으로 수소, CN, CF3, 할로, SO2C1-3알킬, C1-3알킬, 또는 C≡CH이고;
    R3은 수소, C1-2알킬, CF3 또는 OH이고;
    R4는 수소, 할로, 또는 C1-3알킬이고;
    X는 CR4 또는 N이고;
    A는 (CH2)n-Het이고;
    또는 A는 (CH2)n-(CRaRb)-(CH2)m-Het이고;
    Ra는 수소 또는 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 하나 또는 그 이상의 할로로 추가로 치환될 수 있고;
    Rb는 C1-3알킬이고;
    또는 Ra 및 Rb는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬기를 형성하고;
    또는 Ra 및 Rb에 의해 형성된 C3-6시클로알킬기의 탄소 원자 중 하나는 산소로 대체되어 옥세탄, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐기를 형성할 수 있고;
    또는 Ra 및 Rb에 의해 형성된 C3-6시클로알킬기의 탄소 원자 중 하나는 질소로 대체되어 피롤리디닐 또는 피페리디닐 기를 형성할 수 있고;
    Het은:
    [화학식 6]
    Figure pct00032

    여기서 Het은 할로, C1-5알킬, CN, CH2F, CHF2, CF3, C3-6시클로알킬, (CH2)n-O-C1-3알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, CH(CH3)-O-C1-3알킬, CH(OH)-C1-5알킬, C(CH3)2-R5, C(O)N(CH3)p, N(C1-3알킬)p, NH2, C(O)NH2, 옥세탄, 옥세탄-CH3, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 모폴리닐, 또는 피라졸릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    여기서 Het상의 페닐, 피라졸릴, 및 피리딜 치환기는 할로, CN, OCH3, C1-3알킬, 또는 CF3로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 추가로 치환될 수 있고;
    그리고 Het상의 C1-5알킬 및 C3-6시클로알킬 치환기는 CN 또는 OH로 추가로 치환될 수 있고;
    R5는 CN, O-C1-4알킬, (CH2)m-OH, (CH2)P-O-C(O)-O-C1-5알킬, 또는 O-(CH2)p-O-R6이고;
    R6은 C1-4알킬 또는 P(O)2(CH3)2이고;
    n은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    p는 독립적으로 1 또는 2이고; 그리고
    y는 1, 2, 또는 3이고;
    [화학식 7]
    식 (3)
    Figure pct00033

    여기서:
    R1은 독립적으로 C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이고;
    R2는 독립적으로 OH, OC1-4알킬, C1-4알킬, CH2OH, F, CH2OC1-4알킬, CF3, 또는 CF2H이고;
    R3은 모폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 또는 헥사히드로아제피닐이고, 이들 모두는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 R2로 치환될 수 있고;
    또는 R3은 N(C1-6알킬)2이고, 여기서 C1-6알킬은 OH 또는 -OCH3로 치환되거나 비치환될 수 있고;
    R4는 독립적으로 CF3, 할로, C1-3알킬, 또는 OC1-3알킬이고;
    R5는 독립적으로
    [화학식 8]
    Figure pct00034
    ,
    Figure pct00035
    , SO2R1, NH2, NHSO2R1, NR1SO2R1, C(O)NH2, C(O)NHR1, C(O)NHR2, 할로, 시아노, CF3, C1-6알킬, C2-4알케닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 피페리디닐, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 피롤릴, 피페라지닐, 피리미디닐, OH, OCH2CH2OH, OCH2CH2OR1, OCF3, OCH2CF3, OCH2CN, OR1 또는 CH2R7;
    여기서
    [화학식 9]
    Figure pct00036
    ,
    Figure pct00037
    , 피롤리디닐, 모폴리닐, 피페리디닐, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 피롤릴, 피페라지닐, 또는 피리미디닐은 비치환되거나 1 또는 2개의 할로, OH, OR1, 또는 R1으로 치환될 수 있고;
    [화학식 10]
    또는 2개의 인접한 R5기가 조합되어
    Figure pct00038
    ,
    Figure pct00039
    형성되고;
    R6은 독립적으로 할로, 메틸, 또는 OMe이고;
    R7은 피롤리디닐, 모폴리닐, 또는 피페리디닐이고;
    n은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    X는 N 또는 C이고;
    y는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    [화학식 11]
    식 (4)
    Figure pct00040

    여기서 L은 C(=O)NR10, SO2NR10, C1-C6 알킬렌, 또는 결합이고;
    Y는 N 또는 CR10이고;
    Z는 O, NR10, S, SO2, 또는 C(R10)2이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    R1, R2, R3, R4, 및 R5는 히드로, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 카복실, 카복시알킬, 또는 아미도 중 적어도 하나로부터 독립적으로 선택되고;
    R6 및 R7은 히드로, 알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릭, 또는 아릴 중 적어도 하나로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R6 및 R7은 사이클릭 고리 시스템을 통해 연결되고;
    R8은 히드로, 알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릭, 또는 아릴이고; 그리고
    R10은 히드로, 알킬, 할로알킬, 카복시알킬, 카복실, 알킬 메틸렌 카보네이트, 메틸렌 카바밀, 티오페닐, 또는 -S-카복시알킬이고;
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, TRPV4 억제 활성을 갖는 화합물은 다음으로부터 선택되는, 사용:
    GSK2798745 (1-(((5S,7S)-3-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피라진-2-일)-7-메틸-2-옥소-1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-7-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보니트릴),
    GSK2193874 (3-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-7-브로모-N-(1-페닐시클로프로필)-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카복사미드),
    HC-067047 (N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸-1-(3-모르폴리노프로필)-5-페닐-1H-피롤-3-카복사미드), GSK3395879, GSK3527497, GSK205, GSK3491943, RN-1734, RN-1747, RN-9893, PF-05214030,
    (R)-1-(3'-(1-(6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판-1-카보니트릴;
    (R)-2-(1-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-2-(1-(3-(벤조푸란-3-일)페닐)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-2-(1-(4-브로모티오펜-2-일)시클로프로필)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리드[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-2-(1-(5-시클로헥실피리딘-3-일)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-5-(3-(1-(6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-4-옥소-4,5,6,7,8,9)-헥사히드로-3H-피리미도[5,4-c]아제핀-2-일)시클로프로필)페닐)니코티노니트릴;
    (R)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-6-(2-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-6-(2-(3-(벤조푸란-2-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-6-(2-(3-(벤조푸란-2-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-6-(2-(3-(벤조푸란-2-일)페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-페닐티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(3-플루오로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-클로로페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-페닐티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리드[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-6-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-6-(2-(4'-(벤질옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-6-(2-히드록시-2-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-6-(2-히드록시-2-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-6-(2-히드록시-2-(3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-6-(2-히드록시-2-(3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-6-(2-히드록시-2-(3-(퀴놀린-3-일)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(이소티아졸-4-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(이소티아졸-4-일)페닐)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(프로프-1-엔-2-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-(피리딘-3-일)페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(3-이소프로필페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(5-이소프로필피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    (R)-6-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-(4'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5, 6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-6-(2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-3,5, 6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    3'-(2-(2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-4-옥소-3,4,5,7,8,9-헥사히드로-6H-피리미도[5,4-c]아제핀-6-일)-2-옥소에틸)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴;
    5-클로로-3'-(2-옥소-2-(4-옥소-2-(1-페닐시클로프로필)-3,4,5,7,8,9-헥사히드로-6H-피리미도[5,4-c]아제핀-6-일)에틸)-[1,1'-비페닐]-3-카보니트릴;
    6-(2-(2-(벤질옥시)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    6-(2-(3-(벤질옥시)페닐)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    6-(2-(3'-(tert-부틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    6-(2-(3'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H -피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    6-(2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시아세틸)-2-(1-(4-이소프로필티오펜-2-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    6-(2-(3'-클로로-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(3-클로로페닐)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    6-(2-(3'-시클로프로필-[1,1'-비페닐]-3-일)-2,2-디플루오로아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    6-(2-(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)-2-히드록시아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    6-(2,2-디플루오로-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    6-(2,2-디플루오로-2-(3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    6-(2,2-디플루오로-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온;
    6-(2,2-디플루오로-2-(3'-이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-페닐시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온; 그리고
    6-(2-히드록시-2-(3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)아세틸)-2-(1-(5-페닐피리딘-3-일)시클로프로필)-3,5,6,7,8,9-헥사히드로-4H-피리미도[5,4-c]아제핀-4-온,
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, TRPV4 억제 활성을 갖는 화합물은 항체, 올리고뉴클레오티드, 또는 TRPV4(GeneID: 59341)에 결합하는 siRNA 또는 앱타머인 중합체인, 사용.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 제 2 활성제와의 조합을 포함하는 사용.
  9. 인간 또는 동물의 혈류 장애 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 TRPV4 억제 활성을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 망막 질환은 망막 정맥 폐색 또는 습성 연령관련 황반 변성인, 약학 조성물.
  11. 제 9항에 있어서, 망막 질환은 분지 망막 정맥 폐색 또는 중심 망막 정맥 폐색인 약학 조성물.
  12. 제 9항에 있어서, TRPV4 억제 활성을 갖는 화합물은 제 5항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
  13. TRPV4 억제 활성을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 혈류 장애 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환을 치료하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 망막 질환은 망막 정맥 폐색 또는 습성 연령관련 황반 변성인, 방법.
  15. 제 13항에 있어서, TRPV4 억제 활성을 갖는 화합물은 제 5항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  16. 인간 또는 동물의 혈류 장애 또는 세포 장애를 동반하는 망막 질환의 치료에 사용하기 위한 TRPV4 억제 활성을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 5항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 질병의 예방 또는 치료용 키트.
  18. 제 9항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물, 하나 또는 그 이상의 제 2 활성제, 및 용기를 포함하는 제 17항에 따른 키트.
  19. 서열번호 1 내지 5(Gene Bank ACCESSION: NM_021625, NM_147204, NM_001177433, NM_001177431 또는 NM_001177428) 중 어느 하나로 표시되는 TRPV4 유전자 서열에서 적어도 15개의 연속 염기를 갖고/또는 상기 폴리뉴클레오티드에 상보적인폴리뉴클레오티드인, 망막 질환의 질병 표지자.
  20. 망막 질환을 검출하기 위한 프로브 또는 프라이머로서 사용되는, 제 19항에 따른 질병 표지자.
  21. 서열번호 1 내지 5로 표시되는 아미노산 배열을 포함하는 TRPV4 단백질을 인지하는 항체인, 망막 질환의 질병 표지자.
  22. 망막 질환을 검출하기 위한 프로브로서 사용되는, 제 21항에 따른 질병 표지자.
  23. 하기 단계 (a), (b), 및 (c)를 포함하는 망막 질환을 검출하는 방법:
    (a) 제 19항 또는 제 20항에 따른 질병 표지자와 피검체의 생물학적 시료로부터 조제된 RNA 또는 RNA로부터 전사된 상보적 폴리뉴클레오티드를 조합하는 단계;
    (b) 상기 질병 표지자를 지표로 하여 질병 표지자 또는 RNA로부터 전사된 상보적 폴리뉴클레오티드에 결합하는 생물학적 시료 유래 RNA를 측정하는 단계; 및
    (c) 상기 (b)의 측정 결과에 근거하여 망막 질환의 발병률을 진단하는 단계.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 단계 (c)에서 망막 질환의 발병률을 진단하는 것은 질병 표지자에 대한 결합의 증가된 양을 지표로서, 상기 피검체에 대해 얻은 측정 결과와 정상 피검체에 대해 얻은 측정 결과를 비교함으로써 수행되는, 망막 질환을 검출하는 방법.
  25. 하기 단계 (a), (b), 및 (c)를 포함하는 망막 질환을 검출하는 방법:
    (a) 제 21항 또는 제 22항에 따른 질병 표지자와 피검체의 생물학적 시료로부터 조제된 단백질을 조합하는 단계;
    (b) 상기 질병 표지자를 지표로 하여 질병 표지자와 결합하는 생물학적 시료 유래의 단백질 또는 이의 부분 펩티드를 측정하는 단계; 및
    (c) 상기 (b)의 측정 결과에 근거하여 망막 질환의 발병률을 진단하는 단계.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 단계 (c)에서 망막 질환의 발병률을 진단하는 것은 질병 표지자에 대한 결합의 증가된 양을 지표로서, 피검체에 대해 얻은 측정 결과와 정상 피검체에 대해 얻은 측정 결과를 비교함으로써 수행되는, 망막 질환을 검출하는 방법.
  27. 하기 단계 (a), (b), 및 (c)를 포함하는 TRPV4 유전자 발현을 억제하는 물질의 스크리닝 방법:
    (a) 시험 물질을 TRPV4 유전자를 발현할 수 있는 세포와 접촉시키는 단계;
    (b) 시험 물질과 접촉된 세포에서 TRPV4 유전자의 발현량을 측정하고, 상기 발현량을 시험 물질과 접촉하지 않은 대조군 세포에서의 상기 유전자의 발현량과 비교하는 단계; 및
    (c) 상기 (b)의 비교 결과에 근거하여 TRPV4 유전자의 발현량을 감소시키는 시험 물질을 선별하는 단계.
  28. 하기 단계 (a), (b), 및 (c)를 포함하는, TRPV4 단백질의 발현량을 감소시키는 물질의 스크리닝 방법:
    (a) 시험 물질을 TRPV4 단백질을 발현할 수 있는 세포 또는 상기 세포로부터 준비된 세포 분획과 접촉시키는 단계;
    (b) 시험 물질과 접촉된 세포 또는 세포 분획에서 TRPV4 단백질의 발현량을 측정하고, 상기 발현량을 시험 물질과 접촉하지 않은 대조군 세포 또는 세포 분획에서 TRPV4 단백질의 발현량과 비교하는 단계; 및
    (c) 상기 (b)의 비교 결과에 근거하여 TRPV4 단백질의 발현량을 감소시키는 시험 물질을 선별하는 단계.
  29. 하기 단계 (a), (b), 및 (c)를 포함하는, TRPV4 활성을 억제하는 물질의 스크리닝 방법:
    (a) TRPV4 리간드를 시험 물질 존재 하에 TRPV4 단백질과 접촉시키는 단계;
    (b) 시험 물질 존재 하에 TRPV4 단백질에 대한 TRPV4 리간드의 결합량을 측정하고, 그 결합량을 시험 물질 부재하에서 TRPV4 단백질에 대한 TRPV4 리간드의 결합량(대조군 결합량)과 비교하는 단계; 및
    (c) 상기 (b)의 비교 결과에 근거하여 대조군 결합량에 비해 결합량을 감소시키는 시험 물질을 선택하는 단계.
  30. 제 27항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, 망막 질환 예방 또는 치료제의 유효성분을 검색하는 것인 스크리닝 방법.
  31. TRPV4 유전자 발현을 억제하는 물질을 유효성분으로 포함하는 망막 질환 예방 또는 치료제.
  32. 제 31항에 있어서, TRPV4 유전자 발현을 억제하는 물질이 제 27항에 따른 스크리닝 방법에 의해 얻어지는, 망막 질환 예방 또는 치료제.
  33. TRPV4 단백질의 발현량을 억제하는 물질 또는 TRPV4의 활성을 억제하는 물질을 유효성분으로 포함하는 망막 질환 예방 또는 치료제.
  34. 제 33항에 있어서, TRPV4 단백질의 발현량을 억제하는 물질 또는 TRPV4의 활성을 억제하는 물질이 제 28항 또는 제 29항에 따른 스크리닝 방법에 의해 얻어지는, 망막 질환 예방 또는 치료제.
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