FI79245B - Foerfarande foer framstaellning av unilammellara liposomer. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av unilammellara liposomer. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79245B FI79245B FI830486A FI830486A FI79245B FI 79245 B FI79245 B FI 79245B FI 830486 A FI830486 A FI 830486A FI 830486 A FI830486 A FI 830486A FI 79245 B FI79245 B FI 79245B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- lipid
- acid
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
- A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10S436/829—Liposomes, e.g. encapsulation
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
79245
Menetelmä unilamellaaristen liposomien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av unilammellara liposomer Tämän keksinnön kohteena on menetelmä unilamellaaristen liposomien valmistamiseksi vesipitoisessa faasissa.
Liposomeja on kuvattu kirjallisuudessa lukuisissa julkaisuissa. Niiden rakenne ja käyttö on monien tutkimusten kohteena. Tehdään ero unilamellaaristen liposomien, joissa on lipidien muodostama kaksoiskerros, ja multilamellaarisien liposomien välillä, joissa on useita lipidien muodostamia sipulimaisesti järjestettyjä kaksoiskerroksia.
Unilamellaarisila liposomeilla on kuulamainen kuori ja niiden läpimitta on esimerkiksi noin 200 - 50 000 Ä, mieluimmin noin 200 - 30 000 Ä. Kuulamainen kuori muodostuu lipidi-komponenttien, esim. amfipaattisten lipidien, esim. fosfoli-pidien, esim. fosfatidihapon, lesitiinin tai kefaliinin, ja mahdollisesti neutraalien lipidien esim. kolesterolin kak-soiskerroksesta. Tämä kaksoiskerros sulkee sisäänsä sisätilan, joka sisältää vesifaasin. Unilamellaarisia liposomeja kutsutaan myös "vesikkeleiksi".
Liposomien terapeuttinen käyttö erilaisten tehoaineiden kantaja-aineina on suuren mielenkiinnon kohteena. Niinpä on liposomeja ehdotettu käytettäviksi proteiinien, esim. vasta-aineiden tai entsyymien, hormoonien, vitamiinien tai geenien kantajina tai analyyttisiin tarkoituksiin, merkittyjen yhdisteiden kantajiksi. Esimerkkinä mainittakoon US-patentti-julkaisu 3,993,754, jonka kohteena on kemoterapeuttinen menetelmä kasvainsolujen käsittelemiseksi käyttäen liposomeja kantaj ina.
Kyseinen tehoaine kapseloidaan joko liposomien valmistuksen aikana tai jälkeenpäin diffuusiolla. Liposomien valmistus ja tehoaineen kapselointi voi tapahtua eri tavalla ja on kuvattu kokooma-artikkelissa Kaye, St. B., Cancer Treatment Reviews (1981) 8, 27-50. Muita menetelmiä liposomien valmistamiseksi tehoaineiden kapselointia varten on kuvattu 2 79245 julkaisussa Barenholz et ai., Biochemistry, Voi. 16, No. 12, 2806-2810, sekä DE-hakemusjulkaisuissa (DOS) 28 19 855, 29 02 672, 25 32 317 ja 28 42 608, US-patenttijulkaisuissa 4,053,585 ja eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 36 676.
Lipidikomponentit, esim. fosfolipidit, esim. fosfatidi-happo, lesitiini tai kefaliini, ja mahdollisesti neutraalit lipidit, esim. kolesteroli, liuotetaan orgaaniseen liuotti-meen, esim. kloroformiin tai bentseeniin. Haihduttamisen jälkeen jää jäljelle ko. lipidikomponentin homogeeninen kerros, esim. kalvokerros. Sen jälkeen lipidikomponentit dis-pergoidaan vesipitoiseen faasiin, joka sisältää kyseistä tehoainetta, esim. ravistellen. Käsittelemällä sitten ultraäänellä muodostuu unilamellaarisia liposomeja, jotka kapseloivat sisäänsä tehoaineen.
Useiden aikaisemmin tunnettujen menetelmien mukaan saadaan vesipitoisia faaseja sekä unilamellaaristen liposomien seosten että myös multilamellaaristen liposomien kanssa, jolloin näiden liposomien rakenne ja koko on sattumanvarainen ja tuskin lainkaan säädettävissä, ja voi lisäksi vaihdella huomattavasti. Vesipitoisia faaseja, joissa on pääasiassa unilamellaarisia liposomeja, saadaan toistaiseksi vain käyttäen laiteteknisesti kalliita ja työläitä valmistusmenetelmiä, esim. ultraäänikäsittelyä, dialyysiä tai geelisuodatus-ta.
Esillä olevan keksinnön menetelmien mukaisesti voidaan valmistaa yksinkertaisella tavalla vesipitoisia faaseja, joissa on korkea - melkein kvantitatiivinen osamäärä unilamellaarisia liposomeja, jotka voivat sisältää pieniä unilamellaarisia liposomeja (KUL) joiden läpimitta on noin 200 -600 Ä, ja suuria unilamellaarisia liposomeja (GUL), joiden läpimitta on noin 600 - 3000 Ä. Keksinnön mukaisen menetelmän eräs erityinen etu on siinä, että saadaan suhteellisen yhtenäisen koon omaavia KUL- ja GUL-liposomeja ja KUL'in ja GUL'in määräsuhdetta disperssissä faasissa voidaan vaihdella. Sopivilla erotusmenetelmillä, esim. geelisuodatuksella tai ultrasuodatuskennolla, voidaan pienet unilamellaariset li 3 79245 liposomit erottaa suurista.
Tämä keksintö koskee menetelmää unilamellaaristen lipo-somien valmistamiseksi, joka on tunnettu siitä, että a) lipidi, jonka kaava on R, 0 R1"CH2-C-CH2_0_P-0R4 (A)
r2 OH
jossa Rj on vety, alkyyli, alkoksi tai asyylioksi, joissa on kussakin 10-20 C-atomia, R2 on vety, hydroksi tai C-L-C^-al-kyyli, R3 on vety tai C1-C4-alkyyli ja R4 on vety, Cj^-^-al-kyyli, C^-C^-alkyyli, joka on substituoitu karboksilla ja aminolla, jolloin aminoryhmä on a-asemassa karboksiryhmään nähden, CQ^-04-alkyyli, joka on substituoitu halogeenilla tai C2-C4-alkyyli, joka on substituoitu vapailla tai eetteröidyil-lä hydroksiryhmillä, jolloin kaksi eetteröityä hydroksiryh-mää voivat olla sitoutuneita keskenään bivalenttisella hii-livetytähteellä, tai 5-12 hiiliatomia sisältävä hiilihydraat-titähde, ja sopivan kaavan A mukaisen lisälipidin, jossa R1 ja r2 ovat asyylioksi, jossa on 10-20 C-atomia, R3 on vety ja R4 on tri-C1-C4-alkyyliammoniumilla substituoitu C2-C4-alkyyli tai 2-aminoetyyli, tai kaavan A mukaisen lipidin, jossa Rj ja r2 toisistaan riippumatta ovat alkyyli, alkoksi tai asyylioksi, joissa on 10-20 hiiliatomia, ja R3 ja R4 ovat vety ja mahdollisesti yhden mainituista kaavan A mukaisista lisälipideistä homogeeninen kerros dispergoidaan vesipitoiseen faasiin, jonka pH-arvo on suurempi kuin 9, tai b) kaavan A mukaisen lipidin, jossa R! on vety, alkyyli, alkoksi tai asyylioksi, joissa on kussakin 10-20 C-atomia, ja R2 on vety, hydroksi, tai C1-C4-alkyyli, R3 on vety ja R4 ammonioryhmällä substituoitu C2-C4-alkyyli ja mahdollisesti kohdassa a) mainitun kaavan A mukaisen lisälipidin tai kaavan A mukaisen lipidin, jossa Rj^ ja R2 ovat asyylioksi, jossa on 10-20 C-atomia, R3 on vety ja R4 on ammonio-C2-C4-al-kyyliammonioryhmällä substituoitu C2-C4-alkyyli, ja kohdassa 4 79245 a) mainitun, kaavan A mukaisen lisälipidin homogeeninen kerros dispergoidaan vesipitoiseen faasiin, jonka pH-arvo on alle n. 1 ja neutraloidaan vesipitoinen faasi ja haluttaessa rikastetaan saadut unilamellaariset liposomit ja/tai erotetaan ne.
Edellä ja jäljempänä käytetyt yleissanonnat tarkoittavat tämän keksinnön puitteissa mieluimmin seuraavaa:
Menetelmä a
Alkyyli R2 tai R3, jossa on 1-4 C-atomia, on esim. edullisesti metyyli, lisäksi etyyli, n-propyyli tai n-butyyli.
Alkyyli Rx tai R2 on mieluimmin n-dekyyli, n-undekyyli, n-dodekyyli (lauryyli), n-tridekyyli, n-tetradekyyli (myri-styyli), n-pentadekyyli, n-heksadekyyli (setyyli), n-okta-dekyyli (stearyyli) tai n-eikosyyli (arakinyyli), edelleen N-heptadekyyli tai n-nonadekyyli.
Alkoksi tai R2 on mieluimmin n-dekyylioksi, n-dodek-yylioksi (lauryylioksi), n-tetradekyylioksi (myristyyliok-si), n-heksadekyylioksi (setyylioksi), n-oktadekyylioksi (stearyylioksi) tai n-eikosyylioksi (arakinyylioksi), edelleen n-undekyylioksi, n-tridekyylioksi, n-pentadekyylioksi, n-heptadekyylioksi tai n-nonadekyylioksi.
Asyylioksi R^ tai R2 joissa on kummassakin 10-20 C-atomia on esimerkiksi alkanoyylioksi, aromaattisella rengas-systeemillä substituoitu alkanoyylioksi tai alkenoyylioksi.
Alkanoyylioksi R^ tai R2 on mieluimmin n-dekanoyylioksi, n-dodekanoyylioksi (lauroyylioksi), n-tetradekeanoyylioksi (myristoyylioksi), n-heksadekanoyylioksi, n-heksadekanoyy-lioksi (palmitoyylioksi), n-oktadekanoyylioksi (stearoyy-lioksi) tai n-eikosoyylioksi (arakinoyylioksi), edelleen n-undekanoyylioksi, n-tridekanoyylioksi, n-pentadekanoyyIloksi, n-heptadekanoyylioksi tai n-nonadekanoyylioksi.
Aromaattisella rengassysteemillä substituoitu alkanoyylioksi Rj^ tai R2 on esimerkiksi fenyyli-n-alkanoyylioksi, jossa fenyylitähde on alkanoyylioksitähteen ω-asemassa, esim. fenyyli-n-butyryylioksi, -n-pentanoyylioksi, n-heksanoyyli-oksi, -n-heptanoyylioksi, -n-oktanoyylioksi, -n-nonanoyyli-
II
s 79245 oksi, -n-dekanoyylioksi, -nundekanoyylioksi tai fenyyli-n-dodekanoyylioksi, 3- tai 4-, mieluimmin 4-alkyylifenyyli-n-alkanoyylioksi, jossa alkyylifenyylitähde on alkanoyylioksi-tähteen ω-asemassa, esim. 4-n-butyyli-, 4-n-pentyyli-, 4-n-heksyyli-, 4-n-oktyyli-, 4-n-dekyyli- tai 4-n-dodekyylife-nyyli-n-butyryylioksi, -n-pentanoyylioksi-, n-heksanoyyliok-si, -n-oktanoyylioksi, -n-dekanoyylioksi tai -n-dodekano-yylioksi, pyren-l-yyli-n-alkanoyylioksi, jossa pyreenitähde on alkanoyylioksitähteen ω-asemassa, esim. pyren-l-yyli-n-butyryylioksi, -n-pentanoyylioksi, -n-heksanoyylioksi, -n-oktanoyylioksi, -n-dekanoyylioksi tai pyren-l-yyli-dekanoyy-lioksi, tai 6- tai 8-alkyyli-pyren-l-yyli-n-alkanoyylioksi, jossa alkyyli-pyren-l-yylitähde on alkanoyylitähteen ω-asemassa esim. 6- tai 8-alempialkyyli-, esim. 6- tai 8-etyyli-pyren-l-yyli-n-butyryylioksi, -n-pentanoyylioksi, -n-heksanoyylioksi, -n-oktanoyylioksi, tai -n-dekanoyylioksi, tai 6-tai 8-n-butyylipyren-l-yyli-n-butyryylioksi, -n-pentanoyylioksi, -n-heksanoyylioksi, -n-oktanoyylioksi, n-dekanoyylioksi tai -n-dodekanoyylioksi, tai 6- tai 8-alkyylipyren-l-yyli-n-alkanoyylioksi, esim. 6- tai 8-n-dekyyli-, -n-dodek-yyli-, -n-tetradekyyli-, -n-heksadekyyli- tai 6- tai 8-n-oktadekyylipyren-l-yyli-n-butyryylioksi, -n-pentanoyylioksi, n-heksanoyylioksi, n-oktanoyylioksi, -n-dekanoyylioksi tai -n-dodekanoyylioksi.
Aromaattisella rengassysteemillä substituoitu alkanoyy-lioksi Rj tai R2 on mieluimmin 4-(4-n-dekyylifenyyli)-deka-noyyli, 4-(pyren-l-yyli)-butanoyyli, 6-(pyrenl-yyli)-heksa-noyyli, 8-(pyren-l-yyli)-oktanoyyli, 10(pyren-l-yyli)-okta-noyyli, 6-(6- tai 8-etyylipyren-lyyli)-oktanoyyli, 6-(6- tai 8-n-butyylipyren-l-yyli)heksanoyyli ja 10-(6- tai 8-n-okta-dekyylipyren-l-yyli)dekanoyyli.
Alkenoyylioksi tai R2 on mieluimmin 9-cis-dodekenyy-lioksi (lauroleoyylioksi), 9-cis-tetradekenoyylioksi (myris-toleoyylioksi), 9-cis-heksadekenoyylioksi (palmitoleinoyyli-oksi), 6-cis-oktadekenoyylioksi (petroselinoyylioksi), 6-trans-oktadekenoyylioksi (petroselaidinoyylioksi), 9-cis-ok- 6 79245 tadekenoyylioksi (oleoyylioksi), 9-trans-oktadekenoyylioksi (elaidinoyylioksi) tai 9-cis-eikosenoyyli (gadoleinoyyliok-si), edelleen 9-cis-12-trans-oktadienoyylioksi (linoloyyli), 9-transl2-trans-oktadekadienoyylioksi (linolaidinoyylioksi), 9-cis-12-cis-oktadienoyylioksi (linoleoyylioksi), 9-cis-ll-trans-13-trans-oktadekatrienoyylioksi (linolenoyylioksi), 9-, 11-, 13-, 15-oktadekatetraenoyylioksi (parinaroyyliok-si), 5-, 11-, 14-eikosatrienoyylioksi tai 5-, 8-, 11-, 14-eikosatetraenoyylioksi (arakidonoyylioksi).
Alempialkyyli R4, jossa on 1-4 C-atomia, on esim. metyyli, etyyli, isopropyyli, n-propyyli, isobutyyli tai n-butyy-li, ja se voi olla substituoitu karboksilla ja jolloin amino-ryhmä on cx-asemassa karboksyyliryhmään nähden, vapailla tai eetteröidyillä hydroksiryhmillä, jolloin kaksi eetteröityä hydroksiryhmää voivat olla sitoutuneet keskenään bivalentti-sella hiilivetytähteellä, esim. metyleenillä, etyleenillä, etylideenillä, 1,2-propyleenillä tai 2,2-propyleenillä, tai halogeenilla, esim. kloorilla tai bromilla.
Substituoitu alempialkyyli R4 on mieluimmin hydroksi-alempialkyyli, esim. 2-hydroksietyyli tai 2,3-dihydroksipro-pyyli, alempialkoksialempialkyyli, esim. metoksi- tai etok-simetyyli, 2-metoksietyyli tai 3-metoksi-n-propyyli, alempi-alkyleenidioksialempialkyyli, esim. 2,3-etyleeni-dioksipro-pyyli tai 2,3-(2,2-propyleeni)-dioksipropyyli, tai halogee-nialempialkyyli, esim. kloori tai bromimetyyli, 2-kloori-tai 2-bromietyyli, 2- tai 3-kloori- tai 2- tai 3-bromi-n-propyyli.
Hiilihydraattitähde R4 jossa on 5-12 C-atomia on esimerkiksi luonnollinen monosakkariditähde, joka on peräisin al-doosina tai ketoosina olevasta pentoosista tai heksoosista.
Aldoosina oleva pentoosi on esim. D-riboosi, D-arabinoo-si D-ksyloosi tai D-lyksoosi.
Ketoosina oleva pentoosi on esim. D-ribuloosi tai D-ksyluloosi.
Aldoosina oleva heksoosi on esim. D-alloosi, D-altroosi, D-glukoosi, D-mannoosi, D-galaktoosi tai D-taloosi.
li 7 79245
Ketoosina oleva heksoosi on D-psikoosi, D-fruktoosi, D-sorboosi tai D-tagatoosi.
Heksoosi on mieluimmin syklisessä muodossa, esim. pyra-noosina (aldoosi), esim. a- tai 8-D-glukopyranoosina, tai furanoosina, esim. a- tai β-D-fruktofuranoosina. Pyranosyy-litähde on mieluimmin esteröity 1- tai 6-asemissa ja furano-syylitähde 1- tai 5-asemassa olevissa hydroksiryhmissä fos-fatidyyliryhmällä.
Hiilihydraattitähde R4, jossa on 5-12 C-atomia, on lisäksi luonnollinen disakkariditähde esim. kahdesta heksoosista muodostunut disakkariditähde, joka on peräisin kahden aldoo-sin, esim. D-glukoosin tai D-galaktoosin kondensaatiosta, tai aldoosin, esim. D-glukoosin ja ketoosin, esim. fruktoosin kondensaatiosta. Kahdesta aldoosista muodostuneet disak-karidit, esim. laktoosit tai maltoosit ovat mieluimmin este-röidyt kyseisen pyranosyylitähteen 6-asemassa olevassa hydr-oksiryhmässä fosfatidyyliryhmällä. Aldoosista ja ketoosista muodostuneet disakkaridit ovat esim. sakkaroosit, ovat mieluimmin esteröidyt pyranosyylitähteen 6-asemassa tai furano-syylitähteen 1-asemassa olevassa hydroksiryhmässä fosfati-dyyliryhmällä.
Hiilihydraattitähde R4, jossa on 5-12 C-atomia, on lisäksi johdannaisen muodossa oleva mono- tai disakkariditähde, jolloin esimerkiksi aldehydiryhmä ja/tai yksi tai kaksi pääteasemassa olevaa hydroksiryhmää ovat hapetetut karboks-yyliryhmiksi, esim. D-glukoni-, D-glukaari- tai D-glukuroni-happotähde, jotka mieluimmin esiintyvät syklisinä laktoni-tähteinä. Johdannaisen muodossa olevassa mono- tai disakka-riditähteessä voivat myös aldehydi- tai ketoryhmät olla pelkistetyt hydroksiryhmiksi, esim. inosiitti, sorbiitti tai D-manniitti, tai hydroksiryhmät voivat olla korvatut vedyllä, esim. desoksisokerit, esim. 2-desoksi-D-riboosi, L-ramnoosi tai L-fukoosi tai korvatut aminoryhmillä esim. aminosokerit, esim. D-glukosamiini tai D-galaktosamiini.
Hiilihydraatti R4 voi myös olla lohkaisutuote, joka on saatu jonkin mainitun mono- tai disakkaridin reaktiolla vah- β 79245 van hapetusaineen, esim. perjodihapon kanssa.
Steroiditähde R4 on esimerkiksi sterolitähde, joka on esteröity fosfatidyyliryhmällä steroidirungon 3-asemassa olevan hydroksiryhmän kautta.
Sterolitähde on esimerkiksi lanosteroli, sitosterol!, koprostanoli, kolestanoli, glykokollihappo, ergosteroli tai stigmasteroli, mieluimmin kolesteroli.
Kun R4 tarkoittaa steroiditähdettä, ovat Rj^ ja R2 mieluimmin hydroksi ja R3 on vety.
Rasvahappo on esimerkiksi tyydytetty tai tyydyttämätön 4-26, mieluimmin 10-20 hiiliatomia sisältävä alifaattinen karboksyylihappo.
Tyydytetty alifaattinen karboksyylihappo on esimerkiksi suoraketjuinen 10-20 hiiliatomia sisältävä alifaattinen karboksyylihappo, esim. kapriinihappo (C-10), undekaanihappo (C-ll), lauriinihappo (C-12), tridekaanihappo (C-13), myris-tiinihappo (C-14), pentadekaanihappo (C-15), palmitiinihappo (C-16), margariinihappo (C-17), steariinihappo (C-18), nona-dekaanihappo (C-19) tai arakiinihappo (C-20).
Tyydytetty alifaattinen karboksyylihappo on esimerkiksi haaraketjuinen, 10-20 hiiliatomia sisältävä alifaattinen karboksyylihappo, esim. isomyristiinihappo (C-14), isopalmi-tiinihappo (C-16). isosteariinihappo (C-18).
Tyydyttämätön, 10-20 hiiliatomia sisältävä alifaattinen karboksyylihappo sisältää mieluimmin tasaluvun hiiliatomeja ja enintään viisi kaksoissidosta ja on esimerkiksi myristo-leiinihappo (C-14), palmitoleiinihappo (C-16), palmitalei-diinihappo (C-16), petroseliinihappo (C-16), öljyhappo (C-18), elaidiinihappo (C-18), vakkeenihappo (C-18), linolihap-po (C-18), linolelaidiinihappo (C-18), linoleenihappo (C-18), cis-eikos-5-eenihappo (C-20), cis-ll-eikoseenihappo, 11,14-eikosadieenihappo, 11-, 14-, 17-eikosatrieenihappo, arakido-nihappo tai 5-, 8-, 11-, 14-, 17-eikosapentaeenihappo.
Kyseinen rasvahappo voi olla dissosioitumattomassa muo-·' dossa tai suolan, esim. alkalimetalli-, esim. natrium- tai kaliumsuolan muodossa.
Il 9 79245
Sopiva lisälipidi on esimerkiksi kaavan A mukainen lipidi, jossa Rj^ ja R2 toisistaan riippumatta ovat asyylioksi, jossa on 10-20 C-atomia, R3 on vety ja R4 on trialempialkyy-liammmoniolla, esim. trimetyyliammoniolla, substituoitu alem-pialkyyli, esim. 2-trimetyyliammonioetyyli (kolinyyli), tai 2-aminoetyyli.
Tällainen lisälipidi on esim. luonnollinen lesitiini, esim. muna-lesitiini, tai lesitiini soijapavuista, kun R4 tarkoittaa 2-trimetyyli-ammonioetyyliä, ja luonnollinen ke-faliini, esim. muna-kefaliini tai kefaliini soijapavuista, kun R4 tarkoittaa 2-aminoetyyliä.
Lisälipideinä ovat edullisia myös kaavan A mukaiset synteettiset lesitiinit, (R4 = 2-trimetyyliammonioetyyli) ja synteettiset kefaliinit (R4 = 2-aminoetyyli), jossa kaavassa Rj ja R2 tarkoittavat identtisiä asyylioksitähteitä, esim. lauroyylioksia, oleoyylioksia, linoyylioksia, linoleoyyliok-sia tai arakinoyylioksia, esim. dilauroyyli-, dimyristoyyli-, dipalmitoyyli-, distearoyyli-, diarakinoyyli-, dioleoyyli-, dilinoyyli-, dilinoleoyyli-, tai diarakinoyylilesitiiniä tai -kefaliinia, R^ ja R2 tarkoittavat erilaisia asyylioksitähteitä, esim. Rj^ tarkoittaa palmitoyylioksia ja R2 oleoyyli-;Y: oksia, esim. l-palmitoyyli-2-oleoyyli-lesitiini tai -kefa liini, ja R3 tarkoittaa vetyä.
Vesipitoinen dispersio sisältää edullisesti kaavan A mukaisen lipidin, jossa Rj on alkyyli, esim. n-dodekyyli (lau-ryyli), n-tridekyyli, n-tetradekyyli (myristyyli), n-penta-• dekyyli, n-heksadekyyli (setyyli), n-heptadekyyli tai n-ok- tadekyyli (stearyyli), alkoksi, esim. n-dodekyylioksi (lau-ryylioksi), n-tetradekyylioksi (myristyylioksi), n-heksade-kyylioksi (setyylioksi) tai n-oktadekyylioksi (stearyyliok-si), asyylioksi, esim. lauroyylioksi, myristoyylioksi, pal-mitoyylioksi tai stearoyylioksi, R2 on vety tai hydroksi, R3 on vety tai alempialkyyli, esim. metyyli, ja R4 on vety, alempialkyyli, esim. metyyli tai etyyli, tai alempialkyyli, joka on substituoitu karboksilla ja aminolla, esim. ω-amino-ω-karboksialempialkyyli, esim. 2-amino-2-karboksietyyli tai 10 79245 3-amino-3-karboksi-n-propyyli, hydroksialempialkyyli, esim. 2-hydroksietyyli tai 2,3-hydroksipropyyli, alempialkyleeni-dioksialempialkyyli, esim. 2,3-etyleenidioksipropyyli tai 2,3-(2,2-propyleeni)-dioksipropyyli, halogeenialempialkyyli, esim. 2-kloori- tai 2-bromietyyli, 5-12 C-atomia sisältävä hiilihydraattitähde, esim. inosiitti, ja kaavan A mukainen lisälipidi, jossa ja R2 tarkoittavat asyylioksia, esim. lauroyylioksia, myristoyylioksia, palmitoyylioksia tai stea-royylioksia, R3 tarkoittaa vetyä ja R4 2-trimetyyliammonio-etyyliä tai 2-aminoetyyliä. Vesipitoinen dispersio voi edullisesti sisältää myös kaavan A mukaisen lipidin, jossa Rx ja R2 ovat asyylioksi, esim. lauroyylioksi, myristoyylioksi, palmitoyylioksi tai stearoyylioksi, R3 on vety ja R4 on vety ja mahdollisesti kaavan A mukaisen lisälipidin, jossa Rj^ ja r2 ovat asyylioksi, esim. lauroyylioksi, myristoyylioksi, palmitoyylioksi tai stearoyylioksi, R3 on vety ja R4 on 2-trimetyyliammonioetyyli tai 2-aminoetyyli.
Ensisijassa sisältää vesipitoinen dispersio lysofosfati-dihapon, esim. luonnollisen lysofosfatidihapon, esim. muna-lysofosfatidihapon, tai synteettisen lysofosfatidihapon, esim. 1-lauroyyli-, 1-myristoyyli- tai l-palmitoyylilysofos-fatidihapon, lysofosfatidyyliseriinin, esim. luonnollisen lysofosfatidyyliseriinin, esim. lysofosfatidyyliseriinin naudan aivoista, tai synteettisen lysofosfatidyyliseriinin, esim. 1-myristoyyli- tai 1-palmitoyylilysofosfatidyyliserii-nin, lysofosfatidyyliglyserolin tai lysofosfatidyyli-inosi-tolin ja lisäksi lesitiinin,esim. luonnollisen lesitiinin, esim. munalesitiinin,tai lesitiinin, jossa on samanlaiset asyylioksiryhmät, esim. dimyristoyyli- tai dipalmitoyylile-sitiinin, lesitiinin, jossa on erilaiset asyylioksiryhmät, esim. l-palmitoyyli-2-oleoyylilesitiinin, tai lisäksi kefa-liinin, esim. luonnollisen kefaliinin, esim. muna-kefalii-nin, tai kefaliinin, jossa on erilaiset asyylioksiryhmät, esim. l-palmitoyyli-2-oleyylikefaliinin.
Ensisijaisesti voi vesipitoinen dispersio sisältää myös luonnollisen fosfatidihapon, esim. muna-fosfatidihapon, syn- 11 79245 teettisen fosfatidihapon, esim. dilauroyyli-, dimyristoyyli-, dipalmitoyyli- tai l-palmitoyyli-2-oleoyylifosfatidihapon, ja mahdollisesti lisäksi lesitiinin, esim. luonnollisen lesitiinin, esim. muna-lesitiinin, lesitiinin, jossa on samanlaiset asyylioksiryhmät, esim. dimyristoyyli- tai dipalmito-yylilesitiinin, tai lesitiinin, jossa on erilaiset asyylioksiryhmät, esim. l-palmitoyyli-2-oleoyylilesitiinin, tai ke-faliinin, esim. luonnollisen kefaliinin, esim. muna-kefalii-nin tai kefaliinin jossa on erilaiset asyylioksiryhmät, esim.
l-palmitoyyli-2-oleoyylikefaliinin, tai fosfatidyyliserii-nin, esim. luonnollisen fosfatidyyliseriinin, esim. fosfati-dyyliseriinin naudan aivoista, tai synteettisen fosfatidyyliseriinin, esim. dipalmitoyylifosfatidyyliseriinin, mono-glyseridin, esim. mono-oleiinin tai monomyristiinin, tai sterolin, esim. kolesterolin.
Unilamellaaristen liposomien valmistamiseksi valmistetaan ensin lipidikomponenttien homogeeninen kerros. Homogeenisen kerroksen valmistus voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla ja on selitetty jälempänä seuraavassa kappaleessa "lipidikomponenttien homogeenisen kerroksen valmistus".
; Homogeeninen kerros dispergoidaan vesipitoiseen faasiin ja nostetaan sitten sellaisten vesipitoisten faasien pH-ar-von, johon on dispergoitu vain yksi lipidikomponentti, esim. Ίλ puhdas fosfatidihappo, arvoon noin 12, mieluimmin arvoon noin 9-11. Tämä tapahtuu esimerkiksi lisäämällä fysiologi-: sesti hyväksyttäviä, emäksisiä liuoksia, esim. laimennettua vesipitoista, noin 0,01- noin 0,2 N erityisesti noin 0,1N natriumhydroksidi- tai kaliumhydroksidiliuosta, samanaikaisesti tarkistamalla pH-arvo esim. täpläkokeella tai pH-mit-tarilla.
Erään edullisen suoritusmuodon mukaan dispergoidaan lipidikomponenttien homogeeninen kerros vesipitoisiin faasei-hin, joiden pH-arvo on suurempi kuin 9, esim. fysiologisesti hyväksyttäviin, emäksisiin liuoksiin, esim. laimennettuun vesipitoiseen, noin 0,01-0,2N, erityisesti 0,1N natriumhydroksidi- tai kaliumhydroksidiliuokseen. Yksi lipidikompo- i2 79245 nentti, esim. puhdas fosfatidihappo dispergoidaan vesipitoisiin faaseihin, joiden pH-arvo on enintään noin 12, mieluimmin noin 9-11.
Menetelmä b)
Kaavan A mukaisessa lipidissä, jossa R2 on vety, hydrok-si, 1-4 C-atomia sisältävä alempialkyyli ja on vety, al-kyyli, alkoksi tai asyylioksi, jossa on 10-20 C-atomia, R3 on vety ja R4 on ammonioryhmällä substituoitu alempialkyyli, tarkoittavat Rj^ ja R2 samaa kuin edellä menetelmän a) yhteydessä on mainittu.
Ammonioryhmällä substituoitu alempialkyyli R4 on esimerkiksi trialempialkyyliammonioryhmällä, esim. trimetyyli- tai trietyyliammoniolla substituotu alempialkyyli, esim. 2-tri-metyyli- tai 2-trietyyliammonioetyyli.
Kaavan A mukaisessa lipidissä, jossa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta asyylioksi, jossa on 10-20 C-atomia, R3 tarkoittaa vetyä ja R4 ammonioalempialkyyliammonioryhmällä substituoitua alempialkyyliä, tarkoittavat ja R2 samaa kuin edellä on mainittu menetelmän a) yhteydessä.
Ammonioalempialkyyliammonioryhmällä substituoitu alempialkyyli on esimerkiksi 2-[N,N-dialempialkyyli-N-(2-Nl,N',N'-trialempialkyyliammonioetyyli)-ammonio]-etyyli, esim. 2-tN,N-dimetyyli-N-(2-N',N',N'-trimetyyliammonioetyyli)-ammo 1 nio]-etyyli.
I Sopiva lisälipidi on jokin edellä menetelmän a) yhtey- * dessä mainituista lisälipideistä.
Vesipitoinen dispersio sisältää edullisesti kaavan A mukaisen lipidin, jossa R1 on asyylioksi, esim. lauroyylioksi, myristoyylioksi, palmitoyylioksi tai steroyylioksi, R2 on hydroksi, R3 on vety ja R4 2-trimetyyliammonioetyyli, ja kaavan A mukaisen lisälipidin, jossa Rj^ ja R2 on asyylioksi, esim. lauroyylioksi, myristoyylioksi, palmitoyylioksi tai stearoyylioksi, R3 on vety ja R4 on 2-aminoetyyli tai 2-tri-metyyliammonioetyyli. Vesipitoinen dispersio voi myös sisältää edullisesti kaavan A mukaisen lipidin, jossa R1 ja R2 ovat asyylioksi, esim. lauroyylioksi, myristoyylioksi, pal-
II
i3 79245 mitoyylioksi tai stearoyyIloksi, Rg on vety ja R4 on 2-[N,N-dimetyyli-N-(2-N',N',N'-trimetyyliammonioetyyli)-ammonio]-etyyli ja mahdollisesti vielä kaavan A mukaisen lisälipidin, jossa R1 ja R2 on asyylioksi, esim. lauroyylioksi, myristo-yylioksi, palmitoyylioksi tai stearoyylioksi, R3 on vety ja R4 2-aminoetyyli tai 2-trimetyyliammonioetyyli.
Vesipitoinen dispersio sisältää ensisijassa lysofosfati-dyylikoliinia (lysolesitiiniä) ja luonnon lesitiiniä, esim. muna-lesitiiniä. Ensisijassa voi vesipitoinen dispersio sisältää myös fosfatidyyli-2-[N,N-dimetyyli-N-(2-N',N',Ν'-tri-metyyliammonioetyyli)-ammonio]-etyyli-kloridia ja mahdollisesti myös luonnon lesitiiniä, esim. muna-lesitiiniä.
Unilamellaaristen liposomien valmistamiseksi valmistetaan ensin lipidikomponenttien, esim. lysolesitiinin tai fosfatidyyli-2-[N,N-dimetyyli-N-(2-N',N',N'trimetyyliammonioetyyli )-ammonio]-etyylikloridin homogeeninen kerros.
Homogeenisen kerroksen valmistus voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla ja on kuvattu jälempänä seuraavassa kappaleessa "Lipidikomponenttien homogeenisen kerroksen valmistus" .
Homogeeninen kerros dispergoidaan vesipitoiseen faasiin ja lasketaan sitten pH-arvoon noin 1 ja alle tämän samanaikaisesti tarkistaen pH-arvo, esim. täplänäytteellä tai pH-mittarilla. Tämä tapahtuu esimerkiksi lisäämällä fysiologisesti hyväksyttäviä happoja, esimerkiksi laimennettuja vesipitoisia mineraalihappoja, esim. laimennettua vesipitoista rikkihappoa, suolahappoa tai fosforihappoa.
Erään edullisen suoritusmuodon mukaan dispergoidaan lipidikomponenttien homogeeninen kerros vesipitoisiin faasei-hin, joiden pH-arvo on noin 1 tai alle tämän, esim. laimennettuihin vesipitoisiin mineraalihappoihin, esim. laimennettuun vesipitoiseen rikkihappoon, suolahappoon tai fosfori-happoon, samalla tarkistaen pH-arvo.
Jälkeenpäin on suoritettava vesipitoisten faasien neutralointi silloin kun vesipitoisen faasin pH-arvo on säädetty menetelmän a) mukaisesti arvoihin yli 9 tai menetelmän b) 79245 mukaisesti arvoihin alle 1. Tämä tapahtuu sen johdosta että vältyttäisiin heti pH-arvon laskemisen tai korottamisen jälkeen tehoaineen ja/tai liposomien tuhoutumiselta emäksisissä vast, happamissa olosuhteissa. Emäksiseksi tehty vesipitoinen faasi neutraloidaan sopivalla fysiologisesti hyväksyttävällä hapolla tai puskuriliuoksella, esim. fosfaattipuskuri-liuoksella, jonka pH-arvo on 7-8. Sopivia happoja ovat esimerkiksi edellä mainitut laimennetut vesipitoiset mineraali-hapot sekä heikot orgaaniset hapot, esim. muurahaishappo tai etikkahappo. Hapan vesipitoinen faasi neutraloidaan lisäämällä vesipitoisia emäksiä, esim. laimennettua vesipitoista natrium- tai kaliumhydroksidiliuosta. Neutralointi suoritetaan samanaikaisesti tarkistamalla pH-arvo.
Lipidit on dispergoitu vesipitoiseen faasiin jopa yli 70 %:n konsentraatioissa. Edullisena konsentraatioalueena pidetään noin l - noin 20 %.
Työskennellään tarkoituksenmukaisesti huoneen lämpötilassa tai korotetuissa lämpötiloissa, esim. aina noin 60 *C: seen saakka. Mikäli kapseloitavan tehoaineen herkkyys niin vaatii, suoritetaan menetelmä samalla jäähdyttäen ja mahdollisesti inerttikaasuatmosfäärissä, esim. typpiatmosfäärissä.
Sekä menetelmän a) että myös menetelmän b) mukaisesti tapahtuu unilamellaaristen liposomien muodostus spontaanisesti (spontaneous vesiculation), ts. ilman mitään ulkoapäin tuotua lisäenergiaa sekä suurella nopeudella.
;* Menetelmän a) ja b) mukaisesti saadut unilamellaariset liposomit ovat suhteellisen kauan stabiileja vesipitoisessa faasissa. Esimerkiksi sellaiset unilamellaariset liposomit, jotka koostuvat muna-fosfatidihaposta tai muna-fosfatidiha-posta ja muna-lesitiinistä, pysyvät varastoituina vesipitoisessa faasissa 4 °C:ssä stabiileina yli 14 vuorokautta. Kek-. sinnön mukaisesti valmistettavia unilamellaarisia liposomeja sisältävät vesipitoiset faasit voidaan tehdä varastointia kestäviksi eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 0 065 292 selitetyn menetelmän mukaisesti.
Unilamellaaristen liposomien muodostus ja niiden pitoi-
II
is 79245 suus vesipitoisessa faasissa voidaan osoittaa sinänsä tunnetulla tavalla käyttäen erilaisia mittausmenetelmiä, esim. optisesti elektronimikroskoopissa, määrittämällä massa analyyttisessä ultrasentrifuugissa ja ennenkaikkea spektros-kooppisesti, esim. käyttäen ydinresonanssispektriä (^H, 13C ja 31P). Niinpä on esimerkiksi ydinresonanssispektrissä esiintyvä kapea signaali osoitus pienien unilamellaaristen liposomien muodostuksesta. Systeemissä muodostuneiden pienien unilamellaaristen liposomien osuus voidaan laskea signaalien intensiteetin perusteella. Niinpä on protoni-ydinre-sonanssispektrissä tyypillistä terävä metyleenisignaali kohdassa δ = 1,28 ppm ja terävä metyylisignaali kohdassa δ = 0,89 ppm pienille unilamellaarisille liposomeille, jotka on muodostettu fosfatidihaposta. Pienillä unilamellaarisilla liposomeilla, jotka muodostuvat fosfatidihaposta ja lesitiinistä, on myös metyleeni- ja metyylisignaali kohdissa δ = 1,28 ja 0,89 ppm ja lisäksi metyylisignaali kohdassa δ = 3,23 ppm joka kuuluu lesitiinin trimetyyliammonioryhmälle.
Muodostuneiden unilamellaaristen liposomien koko riippuu mm. lipidikomponenttien rakenteesta, lipidikomponenttien se-: :·; koitussuhteesta, näiden lipidikomponenttien konsentraatiosta vesipitoisessa faasissa ja kapseloitavan tehoaineen määrästä ja rakenteesta. Niinpä voidaan esimerkiksi vaihtelemalla lipidikomponenttien konsentraatiota valmistaa vesipitoisia faaseja, joissa on suuri määrä pieniä tai suuria unilamel-laarisia liposomeja. Pienien unilamellaaristen liposomien (KUL) osuutta voidaan nostaa esimerkiksi lisäämällä disper-siin faasiin muna-fosfatidihappoa. GUL-liposomien osuutta dispersissä faasissa voidaan nostaa myös lisäämällä suoloja, esim. NaCl tai KCl. Esimerkiksi fosfatidihaposta tai fosfatidihaposta ja lesitiinistä muodostuneen KUL-liposomin hal-;y. kaisija on noin 200-600 Ä. Tämän kokoisen KUL-liposomin si sältämä tilavuus on noin 0,5-1 litra moolia kohti käytettyä lipidikomponenttia.
KUL-liposomien ohella muodostuu myös suuria unilamellaa-risia liposomeja (GUL-halkaisija enintään 50 000 A). Nämä ie 79245 sulkevat sisäänsä suuremmat tilavuudet moolia kohti käytettyä lipidikomponenttia ja sopivat kapselointia varten suuremmilla saannoilla sekä tilaavievien aineiden, esim. virusten, bakteerien tai soluorganellien sisäänsulkemiseksi.
KUL-liposomien erottamiseksi GUL-liposomeista tapahtuu tavanomaisilla erotusmenetelmillä esim. geelisuodatuksella, esim. käyttäen Sepharose 4B kantaja-aineena, tai sedimentoi-malla GUL ultrasentrifuugissa nopeudella 160,000 x g. Useampituntisen, esim. 3-tuntisen sentrifugoinnin jälkeen laskeutuu tässä painovoimakentässä GUL, kun taas KUL pysyy disper-goituneena ja voidaan dekantoida pois. Moninkertaisen sentrifugoinnin jälkeen voidaan GUL erottaa täydellisesti KUL: ista.
Myös geelisuodattamalla voidaan kaikki vesipitoisessa faasissa läsnäolevat liposomit, joiden läpimitta on suurempi kuin 600 Ä, esim. GUL tai multilamellaariset liposomit sekä kapseloimattomat tehoaineet ja ylimääräiset, dispergoituneet lipidit erottaa ja näin saada vesipitoinen faasi, jonka KUL-fraktiolla on suhteellisen yhtenäinen koko.
Keksinnön mukaisesti saatavat liposomit (KUL ja GUL) ovat sopivia kantajasysteemejä, joita voidaan käyttää vesipitoisessa faasissa lipofiilisten aineiden, esim. rasvaliukoisten väriaineiden liuottamiseksi, hydrolyysille herkkien aineiden, esim. prostaglandiinien stabiloimiseksi, tuholaisten torjunta-aineiden sisäänsulkemiseksi, esim. diklorfossin vaikutusprofiilin muuttamiseksi, ravintoaineiden lisäaineiden sisäänsulkemiseksi, esim. vitamiinien tai väriaineiden absorptiokäyttäytymisen muuttamiseksi, tai kapseloitujen tehoaineiden, entsyymien, vasta-aineiden, hormoonien, geenien, virusten, vitamiinien tai soluorganellien sisällyttämiseksi soluviljelmän soluihin.
Vesipitoiset faasit, jotka sisältävät keksinnön mukaisesti saatavia liposomeja niihin kapseloituine tehoaineineen, ovat annostussysteemejä, jotka, mahdollisesti liposo-mien konsentroinnin ja eristämisen jälkeen, esim. ultrasent-rifugoimalla, sopivat terapeuttisiin tarkoituksiin oraalista
II
i7 79245 (p.o.), parenteraalista (i.v., i.m. tai i.p.) tai topikaa-lista annostusta varten.
Oraalisessa annostuksessa voivat liposomiperustaiset an-nostussysteemit suojata tehoaineen, esimerkiksi insuliinin, joka on pysymätön ruoansulatustiehyeissä tai parantaa sen resorptiota. Oraalista annostusta varten voidaan liposomi-pitoinen vesipitoinen faasi sekoittaa farmaseuttisesti hyväksyttävien laimennusaineiden tai kantaja-aineiden tai tavanomaisten lisäaineiden, esim. väriaineiden tai makuaineiden kanssa ja antaa siirappina tai kapseleiden muodossa.
Parenteraalisessa annostuksessa voivat liposomiperustaiset annostussysteemit esimerkiksi pidentää esim. desferriok-samiinin, vertaa Guilmette R.A. et ai., Life Sei. 22 (4) 313-320, 1978 tai gentamysiinin, katso Scheld W.M. et ai., Clin. Res. 26, No. 1, 59 A, 1978, oloaikaa organismissa. Lisäksi pidennetään kapseloitujen kelaatinmuodostajien esim. EDTA:n (etyleenidiamiinitetraetikkahapon) oloaikaa organismissa, jolloin raskasmetallit voidaan kelatiinin muodostuksella poistaa erityisesti maksasta, pernasta tai munuaisista, vrt. Rahmann et ai., Science, Voi. 180, 300-302, 1973 ja J. Lab. elin. Med. 640-647, 1974. Liposomiperustaisilla an-.·. nostussysteemeillä voidaan tehoaineita rikastaa sydänlihak seen, vrt. Landesmann et ai., Science Voi. 198, 737-738, 1977 . Anti-inflammatoorisesti vaikuttavia aineita, esim. kortisoli, vrt. Nature 271, no. 5643, 372-73, 1978 tai pro-; teaasi-inhibiittoreita, vrt. Anal. Biochem. 89, no. 2, 400- 07, 1978, voidaan rikastaa nivelnesteisiin sekä sytostaatti-sia aineita kasvainkudokseen, vrt. kokooma-artikkeli Kaye St. B., Cancer Treatment Reviews 8, 27-50, 1981 sekä muita siinä mainittuja kirjallisuusviitteitä. Monet syöpäterapias-sa käytetyt kemoterapeuttiset aineet ovat vähemmän toksisia ja paremmin siedettäviä kun ne annetaan kapseloituja liposo-meihin, esim. liposomikapseloitu aktinomysiini D, vrt. Rahmann et ai., Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 146, 1173-1176, 1974, metotreksaatti, vrt. Lesermann L.D. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 77, No. 7, ie 79245 4089-93, 1980, vinblastiini, daunomysiini tai sytosiini-arabinosidi, vrt. Mflhlensiepen et al., Cancer Res. 41, No.
5, 1602-07, 1981. Liposomeja voidaan käyttää tehoaineiden, esim. entsyymien, peptidihormonien, geenien tai virusten viemiseksi solusytoplasmaan elävissä organismeissa, esim. asparaginaasin sisäänviemiseksi, vrt. kokooma-artikkeli Fin-kelstein M. ja Weissmann, G., J. Lipid Research, Voi., 19, 1978, 289-303 amyloglukosidaasin, vrt. Gregoriadis G. ja Ry-man B.E., Eur. J. Biochem.. 24 (1972), 485-491 tai neuromi-nidaasin sisäänviemiseksi, vrt. Gregoriadis et ai., Biochem. J. (1974) 140, 232-330, spesifisten tunnistamismolekyylien, esim. monoklonaalisten vasta-aineiden kiinnittämiseksi, määrätietoista sisällyttämistä varten määrättyihin kohdesolui-hin, vrt. Leserman et ai., Nature 293 (5829), 226-228, 1981, immuunistimulaatiota varten adjuvanssina rokotettaessa, esim. Leishmania-tautia vastaan, vrt. New R.R.C. et ai., Nature 272 (5648) 55-56, 1978, tai tehoaineiden indusoitua vapautumista varten signaalien avulla, kuten lämpötilan korotuksella, esim. tulehtuneessa kudoksessa, tai pH-arvon muutoksiin. Parenteraalista annostusta varten voidaan konsentroidut tai eristetyt liposomit suspendoida sopivaan kantajanesteeseen, esimerkiksi steriiliin tislattuun veteen tai fysiologiseen keittosuolaliuokseen.
Llpidikomponenttlen homogeenisen kerroksen valmistus
Lipidikomponenttien homogeenisen kerroksen valmistus voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla. Esimerkiksi liuotetaan ensin kaavan A mukainen lipidi tai lipidiseos, esim. puhdasta muna-fosfatidihappoa tai muna-fosfatidihapon ja muna-lesitiinin seos, mahdollisesti lisäten lipoftilistä tehoainetta, esim. proteiinia, joka liposomien muodostuksessa sulje-taan sisään lipidikerrokseen, orgaaniseen liuottimeen. Pois-- tamalla orgaaninen liuotin, tarkoituksenmukaisesti tyhjössä tai puhaltamalla pois inerttikaasussa, esim. typessä, valmistetaan lipidikomponenttien homogeeninen kerros.
Kysymykseen tulevan liuottimen valinta riippuu kyseisten lipidikomponenttien liukoisuudesta siihen. Sopivia liuotti- 11 19 79245 mia ovat esimerkiksi substituoimattomat tai substituoidut, esim. halogenoidut, alifaattiset, sykloalifaattiset, aromaattiset tai aromaattis-alifaattiset hiilivedyt, esim. bentsee-ni, tolueeni, metyleenikloridi tai kloroformi, alkoholit, esim. metanoli tai etanoli, alempialkaanikarboksyylihappoes-terit, esim. etikkahappoetyyliesteri, eetterit, esim. dietyy-lieetteri, dioksaani tai tetrahydrofuraani, tai näiden liuo-tinten seokset.
Tämän keksinnön selityksessä mainitut lipidit ovat tunnettuja tai mikäli ne ovat uusia ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla standardiseoksessa Knight C.G. Liposomes, Elvier 1981, luvussa 3 esitettyjen ohjeiden mukaisesti. Kaikki mainitut lipidit voivat esiintyä vesipitoisessa dispersiossa optisesti aktiivisina johdannaisina tai rasemaat-teina. Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä sitä mitenkään rajoittamatta. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina ja sekoitussuhteet tarkoittavat tilavuussuhteita.
Esimerkki 1: a) l g muna-fosfatidihappoa liuotetaan 20 ml:aan kloro-formi/metanoli-seosta (2:1) ja tämä liuos haihdutetaan tyh-. jössä pyörivässä haihduttimessa. Kalvomainen jäännös disper- goidaan 20 ml:aan tislattua vettä ravistelemalla 5 minuuttia, jolloin pH asettuu arvoon noin 3. Unilamellaaristen liposo-mien valmistamiseksi dispersiin faasiin lisätään sitten huo-neen lämpötilassa samalla tarkistamalla pH-mittarilla niin : paljon 0,1N natriumhydroksidi-liuosta kunnes pH nousee ar- :Λ: voon li. vesipitoisen faasin pH-arvo lasketaan sen jälkeen lisäämällä 0,IN HC1 arvosta 11 arvoon noin 7. Saadaan heikosti opalisoiva vesipitoinen faasi.
Muodostuneet unilamellaariset liposomit voidaan tehdä näkyviksi elektronimikroskoopissa. Liposomidispersiolle suo-ritetaan ensin tavanomaiset jäähdytys-rikkomismenetelmät (freeze-fracture). On olemassa pääasiassa kaksi unilamellaa-risten liposomien "populaatiota", jotka eroavat toisistaan keskimääräisen kokonsa suhteen: 1. Pienet unilamellaariset liposomit (KUL) joiden halkaisija 20 79245 on noin 200-600 A ja 2. Suuret unilamellaariset liposomit (GUL), joiden halkaisija on noin 1,000-10,000 A.
KUL-liposomit ovat tunnistettavissa protoni-NMR-spekt-rissä signaalien δ = 1,28 (metyleeni) ja δ = 0,89 ppm (metyyli) avulla. KUL-liposomien saanto voidaan arvioida signaalien intensiteeteistä ja se on noin 56 %.
b) Esimerkin la) mukaisesti liuotetaan neljä kertaa kulloinkin 10 mg muna-fosfatidihappoa neljä kertaa kulloinkin 0,2 ml:aan kloroformi/metanoli-seosta (2:1) ja haihdutetaan nämä liuokset tyhjössä. Kalvomainen jäännös dispergoidaan kulloinkin 1 ml:aan tislattua vettä hämmentämällä 5 minuuttia. Unilamellaaristen liposomien valmistamiseksi lisätään sen jälkeen kulloiseen yksittäiseen dispersiin faasiin samalla tarkistamalla pH-mittarilla niin paljon 0,1N natrium-hydroksidiliuosta kunnes saadaan pH-loppuarvo joka on 6, 8, 11,3 ja 11,6. KUL-saanto on nousevan pH-arvon mukaisesti kullekin näytteelle 5, 24, 57 ja 60 %.
Esimerkki 2: a) l g muna-fosfatidihappoa liuotetaan 20 ml:aan kloro-formi/metanoli-seosta (2:1) ja tämä liuos haihdutetaan tyhjössä. Kalvomainen jäännös dispergoidaan 50 ml:aan 0,01N natriumhydroksidiliuosta samalla ravistellen, jolloin pH-arvoksi saadaan noin 12. Vesipitoisen dispersion pH-arvo lasketaan sen jälkeen lisäämällä 0,1N suolahappoa arvoon noin 7-8. KUL-saanto on noin 100 %.
b) Esimerkkiä 2a) vastaavasti liuotetaan neljä kertaa kulloinkin 10 mg muna-fosfatidihappoa neljä kertaa kulloinkin 0,2 ml kloroformi/metanoli-seosta (2:1) ja nämä liuokset haihdutetaan tyhjössä. Kukin näyte dispergoidaan niin suu- j‘; reen määrään 0,01N natriumhydroksidiliuosta ja tislattuun veteen samalla ravistellen että saadaan pH-arvot noin 7,3, 8,0, 9,4 ja 10,0. KUL-saanto on nousevaa pH-arvoa vastaavasti kullekin näytteelle 33, 46, 65 ja 81 %.
li 21 79245
Esimerkki 3: 0,1 g dilauroyylifosfatidihappoa liuotetaan 5 ml:aan kloroformi/metanoli-seosta (2:1) ja haihdutetaan tämä liuos tyhjössä. Kalvomainen jäännös dispergoidaan 50 ml:aan 0,01N natriumhydroksidiliuosta samalla ravistellen, jolloin asettuu pH-arvo noin 12. Vesipitoisen dispersion pH-arvo lasketaan sen jälkeen lisäämällä 0,1N suolahappoa arvoon noin 7-8. KUL-saanto (noin 300 - 800 Ä) on 73 %.
Esimerkki 4: a) 3 mg muna-fosfatidihappoa ja 7 mg muna-lesitiiniä liuotetaan 0,5 ml:aan kloroformi/metanoli-seosta (2:1) ja tämä liuos haihdutetaan tyhjössä. Kalvomainen jäännös dispergoidaan 1 ml:aan tislattua vettä samalla ravistellen 5 minuuttia huoneen lämpötilassa, jolloin pH asettuu arvoon noin 3. Unilamellaaristen liposomien valmistamiseksi lisätään sen jälkeen huoneen lämpötilassa samalla tarkkailemalla pH-mit-tarilla niin paljon 0,1 natriumhydroksidia kunnes pH nousee arvoon noin 11,2. Lisäämällä fosfaattipuskuriliuosta saatetaan sen jälkeen vesipitoisen faasin pH arvoon noin 7. Saadaan heikosti opalisoiva vesipitoinen faasi. Unilamellaaris-ten liposomien muodostus on tunnistettavissa NMR-spektrissä signaaleilla δ = 1,28 (metyleeni), 6 = 0,89 (metyyli) ja δ = 3,23 (N-CHg). Elektronimikroskooppisessa kuvassa on tunnistettavissa pääasiassa kaksi unilamellaaristen liposomien "populaatiota", jotka eroavat toisistaan keskimääräisen kokonsa perusteella: 1. KUL jonka halkaisija on noin 200 - 800 Ä ja 2. GUL jonka halkaisija on noin 1000 - 10,000 A.
KUL-saanto on 45 %.
b) Esimerkkiä 4a) vastaavasti liuotetaan kaksi kertaa :T: kulloinkin 3 mg muna-fosfatidihappoa ja 7 mg muna-lesitiiniä kaksi kertaa kulloinkin 0,5 ml:aan kloroformi-metanoli-seos-ta (2:1) ja haihdutetaan nämä liuokset tyhjössä. Kalvomainen * jäännös dispergoidaan kulloinkin 1,0 ml:aan tislattua vettä samalla ravistellen 5 minuuttia. Unilamellaaristen liposomien valmistamiseksi lisätään sen jälkeen kuhunkin yksittäi- 22 79245 seen faasiin samalla tarkkailemalla pH-mittarilla niin paljon 0,IN natriumhydroksidiliuosta samalla ravistellen kunnes saavutetaan loppuarvo 8,6 ja 10. KUL-saanto on kasvavaa pH-arvoa vastaavasti 22 ja 35 %.
c) Esimerkkiä 4a) vastaavasti liuotetaan erisuuria määriä muna-fosfatidihappoa ja muna-lesitiiniä sisältävät näytteet kulloinkin 0,5 ml:aan kloroformi/metanoli-seosta (2:1) ja haihdutetaan nämä liuokset tyhjössä. Kalvomainen jäännös dispergoidaan kulloinkin 1,0 ml:aan tislattua vettä ravistelemalla 5 minuuttia. Unilamellaaristen liposomien valmistamiseksi lisätään sen jälkeen kuhunkin yksittäiseen faasiin tarkkailemalla pH-mittarilla niin paljon 0,1N natriumhydroksidiliuosta samalla ravistellen kunnes pH-arvoksi saadaan noin 11,2.
KUL-saanto on kullekin näytteelle kasvavaa muna-fosfati-dihappopitoisuutta vastaavasti: %-muna- fosfatldihappoa 6 10 14 20 25 30 33 50 48 60 %-KUL 5 9 14 17 19 20 27 39 41 50
Esimerkki 5: a) 0,3 g:aan muna-fosfatidihappoa ja 0,7 g:aan muna-lesitiiniä liuotetaan 10 ml:aan kloroformi/metanoli-seosta (2:1) ja tämä liuos haihdutetaan tyhjössä. Tämä jäännös dispergoidaan 10 ml:aan 0,01N natriumhydroksidi-liuosta samalla ravistellen, jolloin asettuu pH-arvo noin 12. Vesipitoisen dispersion pH-arvo lasketaan sen jälkeen lisäämällä 0,1N suolahappoa arvoon noin 7-8. KUL-saanto on noin 30 %.
b) Esimerkkiä 5a) vastaavasti liuotetaan erisuuruisia määriä muna-fosfatidiliuosta ja muna-lesitiiniä (yhteensä 10 mg lipidiä) sisältävät näytteet kulloinkin 0,5 ml:aan kloroformi/metanoli-seosta (2:1) ja tämä liuos haihdutetaan tyhjössä. Kalvomaiset jäännökset dispergoidaan kulloinkin 1 ml: aan 0,01N natriumhydroksidiliuosta samalla ravistellen, jolloin asettuu pH-arvo noin 12. Vesipitoisen dispersion pH-arvo lasketaan arvoon noin 7-8. KUL-saanto on kullekin näytteelle kasvavaa muna-fosfatidihappopitoisuutta vastaavasti: 23 79245 %-muna-fosfati- dihappoa_10 20 25 30 40 50 60 80 %-KUL 14 22 31 42 45 50 78 95
Esimerkki 6: a) 0,7 g:aan muna-lesitiiniä, 0,3 g fosfatidyyliseriiniä naudanaivoista ja 2 g muna-fosfatidihappoa liuotetaan 20 ml: aan kloroformi/metanoli-seosta (2:1) ja tämä liuos haihdutetaan tyhjössä pyörivässä haihduttimessa. Kalvomainen jäännös dispergoidaan 100 ml:aan 0,01 N natriumhydroksidiliuosta ravistelemalla 5 minuuttia huoneen lämpötilassa, jolloin asettuu pH-arvo noin 12. Lisäämällä IN suolahappoa saatetaan vesipitoisen faasin pH arvoon noin 7. Saadaan heikosti opali-soiva vesipitoinen faasi.
Unilamellaaristen liposomien muodostus voidaan osoittaa esimerkkiä la) vastaavasti spektroskooppisesti, esim. NMR-spektrissä, tai käyttäen elektronimikroskooppia. Elektronimikroskooppisessa kuvassa tunnistetaan GUL ja KUL.
b) Esimerkkiä 6a) vastaavasti liuotetaan näytteet, jotka sisältävät eri määriä muna-fosfatidihappoa, mutta samat määrät muna-lesitiiniä ja fosfatidyyliseriiniä (yhteensä 10 mg lipidiä), kulloinkin 0,5 ml:aan kloroformi/metanoli-seosta (2:1) ja nämä liuokset haihdutetaan tyhjössä. Jäännös dispergoidaan kulloinkin 1,0 ml:aan 0,01N natriumhydroksidiliuosta samalla ravistellen, jolloin asettuu pH-arvo noin 12. Vesipitoisen dispersion pH-arvo lasketaan sen jälkeen lisäämällä 0,IN suolahappoa arvoon noin 7-8. KUL-saanto on kullekin näytteelle kasvavaa muna-fosfatidihappopitoisuutta vastaavasti : %-muna-fosfatidlhappoa_9 10 26 33 34 40 60_ %-KUL 14 18 26 36 47 43 64
Esimerkki 7: a) 1 g asolektiiniä (pääasiassa lesitiinistä, kefalii-nista, fosfatidyyliseriinistä ja fosfatidyyli-inosiitista koostuva fosfolipidiseos) ja 0,2 g muna-fosfatidihappoa liuotetaan 20 ml:aan kloroformi/metanoli-seosta (2:1) ja tämä liuos haihdutetaan tyhjössä. Kalvomainen jäännös dispergoi- 24 7 9 2 4 5 daan 100 ml:aan Ο,ΟΙΝ natriumhydroksidlliuosta ravistellen 5 minuuttia huoneen lämpötilassa jolloin asettuu pH-arvo noin 12. Lisäämällä IN suolahappoa säädetään vesipitoisen faasin pH arvoon noin 7. Saadaan heikosti opalisoiva vesipitoinen faasi.
Unilamellaaristen liposomien muodostus voidaan osoittaa esimerkkejä la) vastaavasti spektroskooppisesti esim. NMR-spektrissä tai elektronimikroskoopissa. Elektronimikroskooppisessa kuvassa voidaan tunnistaa GUL ja KUL.
b) Esimerkkiä 6a) vastaavasti liuotetaan näytteet, jotka sisältävät eri määrät muna-fosfatidihappoa, mutta samat määrät asolektiiniä (yhteensä 10 mg lipidiä), kulloinkin 0,5 ml kloroformi/metanoli-seosta (2:1) ja nämä liuokset haihdutetaan tyhjössä. Jäännös dispergoidaan kulloinkin 1 ml:aan Ο,ΟΙΝ natriumhydroksidlliuosta samalla ravistellen, jolloin asettuu pH-arvo noin 12. Vesipitoisen dispersion pH säädetään sen jälkeen lisäämällä 0,1N suolahappoa arvoon noin 7-8. KUL-saanto on kullekin näytteelle kasvavaa muna-fosfa-tidihappopitoisuutta vastaavasti: %-muna-fosfatidlhappoa_17 37 50 %-KUL 24 69 65
Esimerkki 8: a) 0,1 g:aan muna-lesitiinin ja kolesterolin seosta (moolisuhde 1:1) ja 0,1 g muna-fosfatidihappoa liuotetaan 10 ml:aan kloroformi/metanoli-seosta (2:1) ja nämä liuokset haihdutetaan tyhjössä. Kalvomainen jäännös dispergoidaan 10 ml:aan 0,1N natriumhydroksidlliuosta ravistelemalla 5 minuuttia huoneen lämpötilassa jolloin asettuu pH-arvo noin 12. Lisäämällä IN suolahappoa säädetään vesipitoisen faasin pH arvoon noin 7. Saadaan heikosti opalisoiva vesipitoinen faasi.
Unilamellaaristen liposomien muodostus voidaan osoittaa esimerkkiä la) vastaavasti spektroskooppisesti, esim. NMR-spektrissä tai elektronimikroskoopissa. Elektronimikroskooppisessa kuvassa voidaan tunnistaa GUL ja KUL.
b) Esimerkkiä 8a) vastaavasti liuotetaan näytteet, jotka 25 7 9 2 4 5 sisältävät eri määrät muna-fosfatidihappoa mutta samat määrät muna-lesitiiniä ja kolesterolia (yhteensä 10 mg lipidiä) kulloinkin 0,5 ml kloroformi/metanoli-seosta (2:1) ja nämä liuokset haihdutetaan tyhjössä. Jäännös dispergoidaan kulloinkin 1,0 ml:aan 0,01N natriumhydroksidiliuosta samalla ravistellen,jolloin asettuu pH-arvo noin 12. Vesipitoisen dispersion pH säädetään sen jälkeen lisäämällä 0,1N suolahappoa arvoon noin 7-8. KUL-saanto on kullekin näytteelle kasvavaa muna-fosfatidihappopitoisuutta vastaavasti: %-muna-fosfatidihappoa_10 30 50 80_ %-KUL 4 10 20 50
Esimerkki 9: 0,5 g muna-fosfatidihappoa ja 0,5 g dimyristoyylilesi-tiiniä liuotetaan 10 ml:aan kloroformi/metanoli-seosta (2:1) ja tämä liuos haihdutetaan tyhjössä. Kalvomainen jäännös dispergoidaan 50 ml:aan 0,01N natriumhydroksidiliuosta samalla ravistellen, jolloin asettuu pH-arvo noin 12. Vesipitoisen dispersion pH lasketaan sen jälkeen lisäämällä 0,1N suolahappoa arvoon noin 7-8. KUL-saanto on 36 %.
Esimerkki 10:
Esimerkkiä 9 vastaavasti valmistetaan liposomiseoksia, jotka koostuvat 0,5 g:sta muna-fosfatidihappoa ja kulloinkin 0,5 g:sta dipalmitoyylilesitiiniä tai distearoyylilesitiiniä. KUL-saanto on 10 %.
Esimerkki 11:
Esimerkkiä 9 vastaavasti valmistetaan liposomiseos, joka koostuu 0,5 g:sta dipalmitoyylifosfatidihappoa ja 0,5 g:sta munalesitiiniä. KUL-saanto on 10 %.
Esimerkki 12: 5 mg lysolesitiiniä ja 5 mg muna-lesitiiniä liuotetaan l ml:aan kloroformi/metanoli-seosta (2:1) ja tämä liuos haihdutetaan tyhjössä. Kalvomainen jäännös dispergoidaan l ml:aan tislattua vettä ravistelemalla 5 minuuttia, jolloin asettuu pH-arvo noin 5-7. Unilamellaaristen liposomien valmistamiseksi lisätään sitten vesipitoiseen dispersioon huoneen lämpötilassa pH-mittarilla tarkkailemalla niin paljon 0,1N suo- 26 79245 lahappoa kunnes vesipitoisen faasin pH on laskenut arvoon 0,5. Lisäämällä 0,IN natriumhydroksidiliuosta korotetaan pH sen jälkeen arvoon 7.
Unilamellaaristen liposomien muodostus voidaan esimerkkiä la) vastaavasti osoittaa spektroskooppisesti, esim. NMR-spektrissä, tai elektronimikroskoopissa. Elektronimikros-kooppisesssa kuvassa voidaan tunnistaa KUL ja GUL. KUL-saan-to on 50 %.
Esimerkki 13:
Esimerkkiä 12 vastaavati valmistetaan liposomiseos, joka koostuu 5 mg:sta fosfatidyyli-2-[N,N-dimetyyli-N(2-N',N',N'-trimetyyliammonioetyyli)-ammonio]-etyylikloridia, jonka valmistus on kuvattu teoksessa Knight C.G., Liposomes, Elsevier 1981, luku 3, ja 5 mg:sta muna-lesitiiniä.
Unilamellaaristen liposomien muodostus voidaan osoittaa esimerkkejä la) vastaavasti spektroskooppisesti, esim. NMR-spektrissä, tai elektronimikroskoopissa. Elektronimikroskooppisessa kuvassa voidaan tunnistaa KUL, jonka halkaisija on 250 Aja GUL, jonka halkaisija on noin 600 - >10.000 A. KUL-saanto on 50 %.
Esimerkki 14: a) 0,5 g mono-oleiinla (9-cis-oktadekenoyyliglyserolia) ja 0,5 g muna-fosfatidihappoa liuotetaan 20 ml:aan klorofor-mi/metanoli-seosta (2:1) ja tämä liuos haihdutetaan tyhjössä. Kalvomainen jäännös dispergoidaan 100 ml:aan 0,01N natriumhydroksidiliuosta ravistelemalla 5 minuuttia huoneen lämpötilassa, jolloin asettuu pH-arvo noin 12. Lisäämällä IN suolahappoa säädetään vesipitoisen faasin pH arvoon noin 7. Saadaan heikosti opalisoiva vesipitoinen faasi.
Unilamellaaristen liposomien muodostus voidaan osoittaa esimerkkiä la) vastaavasti spektroskooppisesti, esim. NMR-spektrissä tai elektronimikroskoopissa. Elektronimikroskooppisessa kuvassa voidaan tunnistaa GUL ja KUL.
b) Esimerkkiä 14a) vastaavasti liuotetaan näytteet, jotka sisältävät erisuuruisia määriä muna-fosfatidihappoa ja mono-oleiinia (kokonaislipidimäärä = 10 mg) kulloinkin 0,5 27 79245 ml:aan kloroformi/metanoli-seosta (2:1) ja haihdutetaan nämä liuokset tyhjössä. Jäännökset dispergoidaan kulloinkin 1 ml:aan 0,01N natriumhydroksidiliuosta samalla ravistellen jolloin asettuu pH-arvo noin 12. Vesipitoisen dispersion pH lasketaan sen jälkeen lisäämällä 0,1N suolahappoa arvoon noin 7-8. KUL-saanto on kullekin näytteelle kasvavaa muna-fosfatidihappopitoisuutta vastaavasti: %-muna-fosfatidihappoa_20 30 50 80 %-KUL 10 17 26 45
Esimerkki 15:
Esimerkkiä 14a) vastaavasti liuotetaan näytteet, jotka sisältävät erisuuruiset määrät muna-fosfatidihappoa ja mono-myristiiniä (kokonaislipidimäärä: 10 mg) kulloinkin 0,5 ml: aan kloroformi/metanoli-seosta (2:1) ja haihdutetaan nämä liuokset tyhjössä. Jäännös dispergoidaan kulloinkin 1 ml:aan 0,01N natriumhydroksidiliuosta samalla ravistellen, jolloin asettuu pH-arvo noin 12. Vesipitoisen dispersion pH lasketaan sen jälkeen lisäämällä 0,1N suolahappoa arvoon noin 7-8. KUL-saanto on kullekin näytteelle kasvavaa muna-fosfatidi-happopitoisuutta vastaavasti: %-muna-fosfatidihappoa_30 50 80 %-KUL 9 18 38
Esimerkki 16: a) Esimerkkiä la) ja Ib) vastaavasti valmistetaan lipo- somiseos, joka koostuu muna-fosfatidihaposta, jolloin saadaan KUL-saanto joka on 66 %. GUL-osamäärän nostamiseksi li-posomiseoksessa lisätään dispersiin faasiin, joka sisältää vastavalmistettuja unilamellaarisia liposomeja, 0,5 molaa-rista keittosuolaliuosta. Natriumkloridi-konsentraation lisääntyessä dispersissä faasissa laskee KUL-osuus: rNaCllmoollna/1 0 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,75 0,95 %-KUL 66 64 50 40 30 23 15 11 b) GUL-osamäärän nostamiseksi liposomiseoksessa lisätään dispersiin faasiin, joka sisältää vastavalmistettuja unilamellaarisia liposomeja puhtaasta muna-fosfatidihaposta, 0,5 molaarista kaliumkloridiliuosta. Kaliumkloridikonsentraation kasvaessa dispersissä faasissa laskee KUL-osuus: 2β 79245 Γ KC11 mool lna/1_0 0,2 0,4 0,5 0,63 %-KUL 66 63 50 50 36
Esimerkki 17:
Esimerkkejä 1-16 vastaavasti voidaan valmistaa unilamel-laarisia liposomeja myristiinihaposta ja muna-lesitiinistä, myristiinihaposta ja muna-kefaliinista, öljyhaposta ja muna-lesitiinistä, öljyhaposta ja muna-kefaliinista, dimyristoyy-lifosfatidihaposta ja dimyristoyylilesitiinistä, dipalmito-yylifosfatidihaposta ja l-palmitoyyli-2-oleoyylilesitiinis-tä, l-palmitoyyli-2oleoyylifosfatidihaposta ja dipalmitoyy-lilesitiinistä, l-palmitoyyli-2-oleoyylifosfatidihaposta ja l-palmitoyyli-2-oleoyylilesitinistä, muna-lysofosfatidiha-posta ja muna-lesitiinistä, 1-myristoyylilysofosfatidiha-posta ja l-palmitoyyli-2-oleoyylilesitiinistä, 1-palmitoyy-lilysofosfatidihaposta ja l-palmitoyyli-2-oleoyylilesitii-nistä, lysofosfatidyyliseriinistä naudan aivoista ja muna-lesitiinistä, 1-palmitoyyli-lysofosfatidyyliseriinistä, 1-palmitoyyli-2-oleoyylilesitiinistä ja lysofosfatidyyliseriinistä naudan aivoista ja muna-kefaliinista.
Esimerkki 18: 2 mg hydrokortisoni-21-palmitaattia, 40 g muna-lesitiiniä ja 20 mg muna-fosfatidihappoa liuotetaan 5 mitään tert.-butanolia, steriilisuodatetaan 0,2 /um-suodattimen läpi, täytetään 25 mitään pienpulloon, jäähdytetään upottamalla pullo kuivajää/etanoli-kylmäseokseen ja lyofilisoidaan. Muodostuneeseen vaahtoon lisätään 5 ml steriiliä tislattua vettä ja dispergoidaan ravistelemalla 10 minuuttia. Lisäämällä 0,1N steriilisuodatettua natriumhydroksidia pH säädetään arvoon 10,5 ja annetaan seistä minuutin ajan. Sen jälkeen lisätään 0,5 ml 10-kertaista konsentraattia fosfaattipuskuroidusta isotonisesta keittosuolaliuoksesta, jonka pH on 7,4 (PBS in-jektiotarkoituksia varten). Näin saatu unilamellaaristen li-posomien dispersio sopii injektiota varten tulehduksellises-ti muuttuneisiin nivelkapseleisiin.
Il 29 79245
Esimerkki 19: 0,1 mg N-asetyylimuramyyli-L-alanyyli-D-isoglutamyyyli-L-alanyyli-2-(1',2'-dipalmitoyyli-sn-glysero-3'-fosforyyli)-etyyliamidia, 7 mg kromatograafisesti puhdistettua lesitiiniä kanan munanvalkuaisesta ja 3 mg muna-fosfatidihappoa liuotetaan 2 ml:aan kloroformi/metanoli-seosta (2:1) ja haihdutetaan tyhjössä. Jäljelle jää kirkas lipidikalvo. Tämä kalvo dispergoidaan lisäämällä 2 ml steriiliä tislattua vettä ravistellen ja lisätään tippa 0,1 %:sta tymoliftaleiini-liuosta. Dispersioon lisätään 0,1N natriumhydroksidia värin-muutokseen asti, jolloin tapahtuu unilamellaaristen liposo-mien spontaaninen muodostus. Heti sen jälkeen puskuroidaan lisäämällä 0,2 ml 10-kertaista konsentraattia fosfaattipus-kuroidusta isotonisesta keittosuolaliuoksesta (PBS injektio-tarkoituksia varten) pH-arvoon 7,4.
Muodostunut dispersio sopii suoraan alveolääristen mak-rofagien aktivoimiseksi soluviljelmissä tai in vivo-rotassa. Esimerkki 20: 0,15 g N-asetyylimuramyyli-L-alanyyli-D-isoglutamyyli-L-alanyyli-2-(1^21-dipalmitoyyli-sn-glysero-3'-fosforyyli)-etyyliamidia, 27 g muna-lesitiiniä jossa on 97 % fosfatidyy-likoliinia ja 3 g muna-fosfatidihappoa liuotetaan seokseen, jossa on 200 ml kloroformia ja 20 ml metanolia, lisätään 200 ml tert.-butanolia ja tiivistetään 180 ml:aan. Liuos sterii-lisuodatetaan 0,2 /um-suodattimella, jäähdytetään nopeasti etanoli/kuivajää-seoksessa ja jäähdytyskuivataan sen jälkeen. Jauhamalla hienonnettu lyofilisaatti lisätään 300 ml: aan steriilisti valmistettua 0,01N natriumhydroksidiliuosta samalla voimakkaasti hämmentäen. Kun on saatu täydellinen dispersio neutraloidaan vesifaasi lisäämällä 0,1N HC1. Saatu opalisoiva dispersio täytetään hämmennettyyn ultrasuodatus-kennoon (Amicon®), joka ultrasuodattimen asemesta on varustettu suorahuokoisesta suodattimesta polkarbonaatista (Nucelopore®), jonka huokosläpimitta on 0,1 /um ja pestään hiukkasvapaaksi ja suodatetaan käyttäen pientä ylipainetta ja lisäämällä jatkuvasti steriilisuodatettua Dulbecco-pusku- 30 7 9 2 4 5 riliuosta (pH 7,4 ilman Ca ja Mg) että tilavuus kennossa ei laske alle 300 ml. Kun 3 litraa suodosta on valunut läpi on kaikki KUL erotettu ja päällä oleva GUL-dispersio voidaan täyttää ampulleihin ja käyttää käsittelykokeisiin.
Esimerkki 21: 15 mg N-asetyylimuramyyli-L-alanyyli-D-isoglutamyyli-L-alanyyli-2-(1',2'-dipalmitoyyli-sn-glysero-3'-fosforyyli)-etyyliamidia, 0,6 g puhdasta muna-lesitiiniä ja 2,4 g muna-fosfatidihappoa liuotetaan seokseen, jossa on 20 ml kloroformia ja 2 ml metanolia, steriilisuodatetaan 0,2 /um-suo-dattimen läpi ja haihdutetaan 500 ml:n pyörökolvissa joka on pesty partikkelivapaaksi, käyttäen steriilisuodatin-ilman-poistolla varustettua pyörivää haihdutinta siten, että lipi-diseos kuivuu pullon seinämille mahdollisimman tasaiseksi kalvoksi. Jäännöksen kuivaamisen jälkeen yli yön suurtyhjös-sä lisätään 30 ml steriilisesti valmistettua 0,01N natrium-hydroksidiliuosta, kolvi suljetaan ja ravistellaan 5 minuuttia. Muodostunut opalisoiva vesipitoinen faasi säädetään pH-arvoon 7,4 lisäämällä steriilistä 0,1N suolahappoa. Täytetään hämmennettyyn suodatinkennoon (kokonaistilavuus 100 ml) esimerkin 18 mukaisesti, minkä jälkeen suodatetaan lisäämällä steriiliä, hiukkasvapaata suodatettua vettä niin kauan kunnes on kerätty 500 ml suodosta. Tämä suodos syötetään hämmennettyyn suodatuskennoon, joka on varustettu ultrasuo-dattimella, esim. Amicon U 10®, jatkuvasti ja väkevöidään 30 ml:n tilavuuteen. Konsentroitu dispersio sisältää pieniä unilamellaarisia liposomeja ja ne voidaan täyttää ampulleihin fosfaattipuskurin konsentraatin lisäämisen jälkeen, Dul-becco, (pH 7,4 ilman Ca ja Mg) ja käyttää käsittelykokeisiin.
Il
Claims (2)
1. Menetelmä unilamellaaristen liposomien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) lipidin, jonka kaava on R, O I J II Rl-CH2"?~CH2~°~?-OR4 (A) r2 OH jossa on vety, alkyyli, alkoksi tai asyylioksi, joissa on kussakin 10-20 C-atomia, R2 on vety, hydroksi tai C^-C^-al-kyyli, R3 on vety tai C1-C4-alkyyli ja R4 on vety, C^-C^-al-kyyli, C1-C4-alkyyli, joka on substituoitu karboksilla ja aminolla, jolloin aminoryhmä on a-asemassa karboksiryhmään nähden, C^-C^-alkyyli, joka on substituoitu halogeenilla tai C2-C4-alkyyli, joka on substituoitu vapailla tai eetteröidyil-lä hydroksiryhmillä, jolloin kaksi eetteröityä hydroksiryh-mää voivat olla sitoutuneita keskenään bivalenttisella hii-livetytähteellä, tai 5-12 hiiliatomia sisältävä hiilihydraat-titähde, ja sopivan kaavan A mukaisen lisälipidin, jossa R^ ja R2 ovat asyylioksi, jossa on 10-20 C-atomia, R3 on vety ja R4 on tri-C1-C4-alkyyliammoniumilla substituoitu C2-C4-alkyyli tai 2-aminoetyyli, tai kaavan A mukaisen lipidin, jossa R-j^ ja R2 toisistaan riippumatta ovat alkyyli, alkoksi tai asyylioksi, joissa on 10-20 hiiliatomia, ja R3 ja R4 ovat vety ja mahdollisesti yhden mainituista kaavan A mukaisista lisälipideistä homogeeninen kerros dispergoidaan vesipitoiseen faasiin, jonka pH-arvo on suurempi kuin 9, tai b) kaavan A mukaisen lipidin, jossa R^^ on vety, alkyyli, alkoksi tai asyylioksi, joissa on kussakin 10-20 C-atomia, ja R2 on vety, hydroksi, tai C1-C4-alkyyli, R3 on vety ja R4 ammonioryhmällä substituoitu C2-C4-alkyyli ja mahdollisesti kohdassa a) mainitun kaavan A mukaisen lisälipidin tai kaavan A mukaisen lipidin, jossa Rj^ ja R2 ovat asyylioksi, jossa on 10-20 C-atomia, R3 on vety ja R4 on ammonio-C2-C4-al- 32 79245 kyyliammonioryhmällä substituoitu C2~C4-alkyyli, ja kohdassa a) mainitun, kaavan A mukaisen lisälipidin homogeeninen kerros dispergoidaan vesipitoiseen faasiin, jonka pH-arvo on alle n. 1 ja neutraloidaan vesipitoinen faasi ja haluttaessa rikastetaan saadut unilamellaariset liposomit ja/tai erotetaan ne.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vesipitoinen dispersio sisältää kaavan A mukaisen lipidin, jossa R-j^ on C10-C2o"alkyyli' Cl0-C20“alkolc” si, C10-C20-asyylioksi, R2 on vety tai hydroksi, R3 on vety tai metyyli, ja R4 on vety, C1-C4-alkyyli, 2-amino-2-karbok-sietyyli tai 3-amino-3-karboksi-n-propyyli, 2-hydroksietyy-li, 2,3-hydroksipropyyli, 2,3-etyleenidioksipropyyli, 2,3-(2,2-propyleeni)-di-oksipropyyli, halogeeni-C2-C4-alkyyli, tai 5-12 C-atomia sisältävä hiilihydraattitähde, ja kaavan A mukaisen lisälipidin, jossa ja R2 on C1Q-C2o~asyylio^si» R3 on vety ja R4 on 2-trimetyyli-ammonioetyyli tai 2-amino-etyyli. l. Förfarande för framställning av unilamellara liposo-mer, kännetecknat därav, att a) man dispergerar ett homogent skikt av en lipid med for-meln Ri 0 I J il R1_CH2_C_CH2_0~P_0R4 (A) r2 OH i vilken R1 är väte, alkyl, alkoxi eller acyloxi var och en med 10-20 C-atomer, R2 är väte, hydroxi eller C1-C4-alkyl, R3 är väte eller C1-C4-alkyl och R4 är väte, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkyl som är substituerad med karboxi och amino, var-vid aminogruppen är i α-ställningen i förhällande tili kar- II
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH98182 | 1982-02-17 | ||
CH98182 | 1982-02-17 | ||
CH23783 | 1983-01-17 | ||
CH23783 | 1983-01-17 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI830486A0 FI830486A0 (fi) | 1983-02-14 |
FI830486L FI830486L (fi) | 1983-08-18 |
FI79245B true FI79245B (fi) | 1989-08-31 |
FI79245C FI79245C (fi) | 1989-12-11 |
Family
ID=25683978
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI830486A FI79245C (fi) | 1982-02-17 | 1983-02-14 | Foerfarande foer framstaellning av unilammellara liposomer. |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4619794A (fi) |
EP (1) | EP0088046B1 (fi) |
AU (1) | AU558810B2 (fi) |
CA (1) | CA1219215A (fi) |
DE (1) | DE3374837D1 (fi) |
DK (1) | DK157063C (fi) |
ES (1) | ES8407061A1 (fi) |
FI (1) | FI79245C (fi) |
GR (1) | GR81377B (fi) |
IE (1) | IE54642B1 (fi) |
IL (1) | IL67916A0 (fi) |
NO (1) | NO168154C (fi) |
NZ (1) | NZ203299A (fi) |
PT (1) | PT76245B (fi) |
Families Citing this family (575)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4873088A (en) * | 1983-09-06 | 1989-10-10 | Liposome Technology, Inc. | Liposome drug delivery method and composition |
JPS6058915A (ja) * | 1983-09-12 | 1985-04-05 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 薬物含有脂質小胞体製剤 |
EP0152379A3 (de) * | 1984-02-15 | 1986-10-29 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend unilamellare Liposomen |
CH668554A5 (de) * | 1984-04-09 | 1989-01-13 | Sandoz Ag | Liposomen welche polypeptide mit interleukin-2-aktivitaet enthalten sowie verfahren zu ihrer herstellung. |
US5283122A (en) * | 1984-04-19 | 1994-02-01 | University Of Tennessee Research Corporation | Fused liposome and acid induced method for liposome fusion |
CA1260393A (en) * | 1984-10-16 | 1989-09-26 | Lajos Tarcsay | Liposomes of synthetic lipids |
US4921706A (en) * | 1984-11-20 | 1990-05-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Unilamellar lipid vesicles and method for their formation |
EP0208764A4 (en) * | 1985-01-11 | 1987-10-08 | Univ California | PRESERVATION PROCEDURE FOR LIPOSOME. |
US4740375A (en) * | 1985-02-25 | 1988-04-26 | Technology Unlimited, Inc. | Gelcores |
US4736051A (en) * | 1985-03-20 | 1988-04-05 | Kao Corporation | Process for the preparation of an alkali metal salt of a diester phosphoric acid |
US5622713A (en) * | 1985-09-17 | 1997-04-22 | The Regents Of The University Of California | Method of detoxifying animal suffering from overdose |
IE58981B1 (en) * | 1985-10-15 | 1993-12-15 | Vestar Inc | Anthracycline antineoplastic agents encapsulated in phospholipid micellular particles |
MY101125A (en) * | 1985-12-23 | 1991-07-31 | Kao Corp | Gel-like emulsion and o/w emulsions obtained from gel-like emulsion |
US4923854A (en) * | 1986-01-22 | 1990-05-08 | The Liposome Company, Inc. | Solubilization of hydrophobic materials using lysophospholipid |
US4888288A (en) * | 1986-01-30 | 1989-12-19 | Becton Dickinson And Company | Vesicles resistant to enzyme lysis and use thereof in an enzyme assay |
WO1987007530A1 (en) * | 1986-06-16 | 1987-12-17 | The Liposome Company, Inc. | Induction of asymmetry in vesicles |
US5252263A (en) * | 1986-06-16 | 1993-10-12 | The Liposome Company, Inc. | Induction of asymmetry in vesicles |
US5204112A (en) * | 1986-06-16 | 1993-04-20 | The Liposome Company, Inc. | Induction of asymmetry in vesicles |
JPS63182029A (ja) * | 1987-01-22 | 1988-07-27 | Agency Of Ind Science & Technol | リポソ−ム |
CA1323306C (en) * | 1987-03-05 | 1993-10-19 | Mircea C. Popescu | Pharmacological agent-lipid solution preparation |
CA1338702C (en) * | 1987-03-05 | 1996-11-12 | Lawrence D. Mayer | High drug:lipid formulations of liposomal- antineoplastic agents |
US5154930A (en) * | 1987-03-05 | 1992-10-13 | The Liposome Company, Inc. | Pharmacological agent-lipid solution preparation |
US4963297A (en) * | 1987-12-22 | 1990-10-16 | The Liposome Company, Inc. | Spontaneous vesticulation of multilamellar liposomes |
MX9203808A (es) * | 1987-03-05 | 1992-07-01 | Liposome Co Inc | Formulaciones de alto contenido de medicamento: lipido, de agentes liposomicos-antineoplasticos. |
FR2616328B1 (fr) * | 1987-06-12 | 1990-03-02 | Moet Hennessy Rech | Composition a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant un extrait de murier, ou au moins une flavone, en particulier une kuwanone et composition pharmaceutique, notamment dermatologique, a activite depigmentante, ou anti-inflammatoire, ou cosmetique, l'incorporant |
AU618972B2 (en) * | 1987-10-06 | 1992-01-16 | Houston Biotechnology Incorporated | Phosphatidyl treatment of viral disease |
US4946683A (en) * | 1987-11-18 | 1990-08-07 | Vestar, Inc. | Multiple step entrapment/loading procedure for preparing lipophilic drug-containing liposomes |
JPH03501732A (ja) * | 1987-12-22 | 1991-04-18 | ザ リポソーム カンパニー,インコーポレイテッド | 多重ラメラリポソームの自発的小胞化方法 |
US5269979A (en) * | 1988-06-08 | 1993-12-14 | Fountain Pharmaceuticals, Inc. | Method for making solvent dilution microcarriers |
US5133965A (en) * | 1988-06-08 | 1992-07-28 | Fountain Pharmaceuticals, Inc. | Dressing material having adsorbed thereon a solvent dilution microcarrier precursor solution |
FR2638639A1 (fr) * | 1988-11-08 | 1990-05-11 | Parincos Parfumerie Cosmet Int | Composition et procede d'obtention de liposomes oligolamellaires en vue d'une application en cosmetologie et dermatologie topique |
US5153000A (en) * | 1988-11-22 | 1992-10-06 | Kao Corporation | Phosphate, liposome comprising the phosphate as membrane constituent, and cosmetic and liposome preparation comprising the liposome |
US5139803A (en) * | 1989-02-09 | 1992-08-18 | Nabisco, Inc. | Method and liposome composition for the stabilization of oxidizable substances |
US5015483A (en) * | 1989-02-09 | 1991-05-14 | Nabisco Brands, Inc. | Liposome composition for the stabilization of oxidizable substances |
US4994440A (en) * | 1989-02-13 | 1991-02-19 | Creaven Patrick J | Method for the treatment of renal cell carcinoma |
US5116964A (en) | 1989-02-23 | 1992-05-26 | Genentech, Inc. | Hybrid immunoglobulins |
IL94103A0 (en) * | 1989-04-25 | 1991-01-31 | Nattermann A & Cie | Water-containing formulations with phospholipids,their preparation and application |
DE3919982A1 (de) * | 1989-06-19 | 1990-12-20 | Liedtke Pharmed Gmbh | Orale lipidarzneiform |
US5290563A (en) * | 1989-07-27 | 1994-03-01 | Laboratoire Des Stallergenes | Method for combining a mixture of heterogeneous substances with liposomes |
GB8918879D0 (en) * | 1989-08-18 | 1989-09-27 | Danbiosyst Uk | Pharmaceutical compositions |
DE4005711C1 (fi) * | 1990-02-23 | 1991-06-13 | A. Nattermann & Cie Gmbh, 5000 Koeln, De | |
DE4013632A1 (de) * | 1990-04-27 | 1991-10-31 | Max Planck Gesellschaft | Liposomen mit positiver ueberschussladung |
US5165994A (en) * | 1990-06-05 | 1992-11-24 | University Of Delaware | Spontaneous equilbrium surfactant vesicles |
DE4018767A1 (de) * | 1990-06-12 | 1991-12-19 | Braun Melsungen Ag | Wirkstofffreie liposomen zur behandlung von atherosklerose |
EP0467838A3 (en) * | 1990-07-17 | 1992-09-02 | Ciba-Geigy Ag | Process for preparing an injectable liposome dispersion |
CA2046830C (en) | 1990-07-19 | 1999-12-14 | Patrick P. Deluca | Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer |
FR2674128A1 (fr) * | 1991-03-19 | 1992-09-25 | Patrinove | "vecteurs de structure capsulaire" et leurs applications dans le transport de substances ou principes actifs. |
US6764693B1 (en) | 1992-12-11 | 2004-07-20 | Amaox, Ltd. | Free radical quenching composition and a method to increase intracellular and/or extracellular antioxidants |
US5720973A (en) * | 1993-02-18 | 1998-02-24 | Knoll Aktiengesellschaft | Preparation of colloidal aqueous solutions of active substances of low solubility and a lipid therefor |
GB9320668D0 (en) * | 1993-10-07 | 1993-11-24 | Secr Defence | Liposomes containing particulare materials |
US5840328A (en) * | 1994-01-11 | 1998-11-24 | The Liposome Company, Inc. | Treatment using arachidonic acid metabolite and particulate formulations |
US5877016A (en) | 1994-03-18 | 1999-03-02 | Genentech, Inc. | Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors |
US5708142A (en) | 1994-05-27 | 1998-01-13 | Genentech, Inc. | Tumor necrosis factor receptor-associated factors |
DE4423131A1 (de) * | 1994-07-01 | 1996-01-04 | Bayer Ag | Neue hIL-4-Mutantenproteine als Antagonisten oder partielle Agonisten des humanen Interleukin 4 |
IT1270678B (it) * | 1994-10-20 | 1997-05-07 | Bayer Ag | Liposomi al chetoprofen |
US6093697A (en) * | 1994-11-07 | 2000-07-25 | The University Of Virginia Patent Foundation | Synthetic insulin mimetic substances |
US20020048596A1 (en) * | 1994-12-30 | 2002-04-25 | Gregor Cevc | Preparation for the transport of an active substance across barriers |
US20040208922A1 (en) * | 1995-06-07 | 2004-10-21 | The Regents Of The University Of California | Method for loading lipid like vesicles with drugs or other chemicals |
US7517858B1 (en) * | 1995-06-07 | 2009-04-14 | The Regents Of The University Of California | Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability |
US7888466B2 (en) | 1996-01-11 | 2011-02-15 | Human Genome Sciences, Inc. | Human G-protein chemokine receptor HSATU68 |
US6183774B1 (en) | 1996-01-31 | 2001-02-06 | Collaborative Laboratories, Inc. | Stabilizing vitamin A derivatives by encapsulation in lipid vesicles formed with alkylammonium fatty acid salts |
US5874105A (en) * | 1996-01-31 | 1999-02-23 | Collaborative Laboratories, Inc. | Lipid vesicles formed with alkylammonium fatty acid salts |
US6071535A (en) * | 1996-01-31 | 2000-06-06 | Collaborative Laboratories, Inc. | Lipid vesicles formed with alkylammonium fatty acid salts |
US6723531B2 (en) | 1996-04-05 | 2004-04-20 | The Salk Institute For Biological Studies | Method for modulating expression of exogenous genes in mammalian systems, and products related thereto |
US5766877A (en) | 1996-05-10 | 1998-06-16 | Amgen Inc. | Genes encoding art, an agouti-related transcript |
CA2665133A1 (en) | 1996-10-25 | 1998-05-07 | Human Genome Sciences, Inc. | Neutrokine .alpha. |
US6593290B1 (en) | 1996-11-01 | 2003-07-15 | Genentech, Inc. | Treatment of inner ear hair cells |
US6156728A (en) | 1996-11-01 | 2000-12-05 | Genentech, Inc. | Treatment of inner ear hair cells |
US7390891B1 (en) | 1996-11-15 | 2008-06-24 | Amgen Inc. | Polynucleotides encoding a telomerase component TP2 |
US5919656A (en) | 1996-11-15 | 1999-07-06 | Amgen Canada Inc. | Genes encoding telomerase protein 1 |
US5935572A (en) * | 1997-01-10 | 1999-08-10 | Collaborative Laboratories, Inc. | Composition containing protease separate from glycosidase for removing nits in treating lice infestation |
US5827532A (en) * | 1997-01-31 | 1998-10-27 | The Reagents Of The University Of California | Method for loading lipsomes with ionizable phosphorylated hydrophobic compounds, pharmaceutical preparations and a method for administering the preparations |
US6103706A (en) * | 1997-04-29 | 2000-08-15 | New York Blood Center, Inc. | Methods for treating viral infections |
ATE487737T1 (de) | 1997-05-30 | 2010-11-15 | Human Genome Sciences Inc | 32 humane sekretierte proteine |
US6663899B2 (en) | 1997-06-13 | 2003-12-16 | Genentech, Inc. | Controlled release microencapsulated NGF formulation |
US6113947A (en) * | 1997-06-13 | 2000-09-05 | Genentech, Inc. | Controlled release microencapsulated NGF formulation |
US6300488B1 (en) | 1997-07-10 | 2001-10-09 | The Salk Institute For Biological Studies | Modified lepidopteran receptors and hybrid multifunctional proteins for use in transcription and regulation of transgene expression |
US6342220B1 (en) | 1997-08-25 | 2002-01-29 | Genentech, Inc. | Agonist antibodies |
JP2001514209A (ja) * | 1997-09-04 | 2001-09-11 | バイオゾーン ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | 経口リポソーム送達系 |
US6165997A (en) * | 1997-11-20 | 2000-12-26 | Statens Serum Institut | Phospholipids having antimicrobial activity with or without the presence of antimicrobials |
CA2310892A1 (en) * | 1997-11-21 | 1999-06-03 | Human Genome Sciences, Inc. | Chemokine alpha-5 |
US5906979A (en) * | 1998-01-27 | 1999-05-25 | Insmed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating metabolic diseases characterized by hyperandrogenism and/or anovulation and/or infertility |
JP4485051B2 (ja) | 1998-02-04 | 2010-06-16 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 上皮細胞増殖因子としてのヘレグリンの用途 |
NZ525914A (en) | 1998-03-10 | 2004-03-26 | Genentech Inc | Novel polypeptides and nucleic acids encoding the same |
DK1064382T3 (da) | 1998-03-17 | 2008-12-08 | Genentech Inc | Homologe polypeptider til VEGF og BMP1 |
US6949528B1 (en) * | 1998-03-18 | 2005-09-27 | Goddard John G | Compositions containing lysophosphatidic acids which inhibit apoptosis and uses thereof |
WO1999047538A1 (en) | 1998-03-19 | 1999-09-23 | Human Genome Sciences, Inc. | Cytokine receptor common gamma chain like |
US6333318B1 (en) | 1998-05-14 | 2001-12-25 | The Salk Institute For Biological Studies | Formulations useful for modulating expression of exogenous genes in mammalian systems, and products related thereto |
US5973119A (en) * | 1998-06-05 | 1999-10-26 | Amgen Inc. | Cyclin E genes and proteins |
US6344541B1 (en) | 1998-09-25 | 2002-02-05 | Amgen Inc. | DKR polypeptides |
AUPP785098A0 (en) | 1998-12-21 | 1999-01-21 | Victor Chang Cardiac Research Institute, The | Treatment of heart disease |
EP1140021B1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-08-04 | Idea Ag | Improved formulation for topical non-invasive application in vivo |
DK1031346T3 (da) | 1999-01-27 | 2002-08-12 | Idea Ag | Ikke-invasiv vaccination gennem huden |
PT1031347E (pt) | 1999-01-27 | 2002-09-30 | Idea Ag | Transporte/imunizacao transnasal com veiculos muitissimo adaptaveis |
US6303749B1 (en) | 1999-01-29 | 2001-10-16 | Amgen Inc. | Agouti and agouti-related peptide analogs |
US8624010B1 (en) | 1999-02-03 | 2014-01-07 | Steven K. Yoshinaga | Nucleic acids encoding B7RP1 |
US7708993B2 (en) | 1999-02-03 | 2010-05-04 | Amgen Inc. | Polypeptides involved in immune response |
US7435796B1 (en) | 1999-02-03 | 2008-10-14 | Amgen Inc. | Antibodies which bind B7RP1 |
HUP0105337A3 (en) | 1999-02-03 | 2011-01-28 | Amgen Inc | Polypeptides involved in immune response |
JP2002537769A (ja) | 1999-02-26 | 2002-11-12 | ヒューマン ジノーム サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ヒトエンドカインαおよび使用方法 |
AU3770800A (en) | 1999-03-26 | 2000-10-16 | Amgen, Inc. | Beta secretase genes and polypeptides |
US6635249B1 (en) | 1999-04-23 | 2003-10-21 | Cenes Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating congestive heart failure |
WO2001001962A1 (en) | 1999-07-05 | 2001-01-11 | Idea Ag. | A method for the improvement of transport across adaptable semi-permeable barriers |
US7408047B1 (en) | 1999-09-07 | 2008-08-05 | Amgen Inc. | Fibroblast growth factor-like polypeptides |
US7459540B1 (en) | 1999-09-07 | 2008-12-02 | Amgen Inc. | Fibroblast growth factor-like polypeptides |
US7057015B1 (en) | 1999-10-20 | 2006-06-06 | The Salk Institute For Biological Studies | Hormone receptor functional dimers and methods of their use |
US6372722B1 (en) | 2000-01-19 | 2002-04-16 | Genteric, Inc. | Method for nucleic acid transfection of cells |
US20030103978A1 (en) | 2000-02-23 | 2003-06-05 | Amgen Inc. | Selective binding agents of osteoprotegerin binding protein |
US7514239B2 (en) | 2000-03-28 | 2009-04-07 | Amgen Inc. | Nucleic acid molecules encoding beta-like glycoprotein hormone polypeptides and heterodimers thereof |
EP1276756A4 (en) | 2000-04-12 | 2004-06-09 | Human Genome Sciences Inc | ALBUMIN FUSION PROTEINS |
WO2001096528A2 (en) | 2000-06-15 | 2001-12-20 | Human Genome Sciences, Inc. | Human tumor necrosis factor delta and epsilon |
EP2792747A1 (en) | 2000-06-23 | 2014-10-22 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis |
EP2168980A1 (en) | 2000-06-23 | 2010-03-31 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogensis |
PT2077279E (pt) | 2000-06-28 | 2012-09-14 | Amgen Inc | Moléculas do receptor de linfopoietina estromal tímica e suas utilizações |
AU2002217969B2 (en) | 2000-11-28 | 2007-12-20 | Amgen Canada Inc. | Polypeptides involved in immune response |
US6989247B2 (en) | 2000-11-28 | 2006-01-24 | Celltech R & D, Inc. | Compositions and methods for diagnosing or treating psoriasis |
US7087726B2 (en) | 2001-02-22 | 2006-08-08 | Genentech, Inc. | Anti-interferon-α antibodies |
GB0111628D0 (en) | 2001-05-11 | 2001-07-04 | Scancell Ltd | Binding member |
AUPR546801A0 (en) | 2001-06-05 | 2001-06-28 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Recombinant antibodies |
EP2087908B1 (en) | 2001-06-26 | 2018-05-30 | Amgen Inc. | Antibodies to opgl |
US6886964B2 (en) * | 2001-06-26 | 2005-05-03 | Allan Gardiner | Illuminator with filter array and bandwidth controller |
AU2002335657A1 (en) | 2001-08-24 | 2003-03-10 | Neuronz Biosciences, Inc. | Neural regeneration peptide and methods for their use in treatment of brain damage |
PL368972A1 (en) | 2001-08-29 | 2005-04-04 | Genentech, Inc. | Bv8 nucleic acids and polypeptides with mitogenic activity |
GB0121709D0 (en) * | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
ES2320979T3 (es) | 2001-09-24 | 2009-06-01 | Imperial Innovations Limited | Pyy-36 para la reduccion o prevencion de la obesidad. |
EP1438434A4 (en) * | 2001-09-26 | 2006-03-08 | Merck & Co Inc | ISOLATED NUCLEIC ACID MOLECULES, TRANSFORMED CELLS AND USES THEREOF FOR A BACTERIAL URACIL TRANSPORT PROTEIN AND A BACTERIAL URACIL PHOSPHORIBOSYL TRANSFERASE ENZYME |
EP1930420A1 (en) | 2001-09-26 | 2008-06-11 | Merck & Co., Inc. | Isolated nucleic acid molecules encoding a bacterial uracil phosphoribosyl-transferase enzyme, cells transformed therewith and uses thereof |
DE10148066A1 (de) * | 2001-09-28 | 2003-04-24 | Max Planck Gesellschaft | Liposome enthaltend (Ether)-Lysolecithine |
DE10148067A1 (de) * | 2001-09-28 | 2003-04-17 | Max Planck Gesellschaft | Hitzesterilisierbare Alkylphosphocholin-Liposome |
US7138370B2 (en) | 2001-10-11 | 2006-11-21 | Amgen Inc. | Specific binding agents of human angiopoietin-2 |
US7521053B2 (en) | 2001-10-11 | 2009-04-21 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
US20040106773A1 (en) * | 2001-10-12 | 2004-06-03 | Hao Wang | Human tuberoinfundibular peptide of 39 residues |
EP2316485A1 (en) | 2001-10-12 | 2011-05-04 | Schering Corporation | Use of bispecific antibodies to regulate immune responses |
ES2545090T3 (es) | 2001-12-21 | 2015-09-08 | Human Genome Sciences, Inc. | Proteínas de fusión de albúmina y GCSF |
AU2003201998C1 (en) | 2002-01-10 | 2012-10-25 | Imperial Innovations Limited | Modification of feeding behavior |
US8058233B2 (en) * | 2002-01-10 | 2011-11-15 | Oregon Health And Science University | Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1 |
US7662924B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-02-16 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Beta chain-associated regulator of apoptosis |
US20030180348A1 (en) * | 2002-03-22 | 2003-09-25 | Levinson R. Saul | Transcellular drug delivery system |
WO2003086289A2 (en) | 2002-04-05 | 2003-10-23 | Amgen Inc. | Human anti-opgl neutralizing antibodies as selective opgl pathway inhibitors |
WO2003099320A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Zensun (Shanghai) Sci-Tech.Ltd | Neuregulin based methods and compositions for treating viral myocarditis and dilated cardiomyopathy |
EP2305710A3 (en) | 2002-06-03 | 2013-05-29 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
CA2497884C (en) | 2002-09-06 | 2013-10-22 | Brian Varnum | Therapeutic human anti-il-1r1 monoclonal antibody |
KR100489701B1 (ko) * | 2002-10-09 | 2005-05-16 | 주식회사 태평양 | 고농도의 트리터페노이드를 함유하는 미소화 리포좀 및 그제조방법 |
US7473432B2 (en) * | 2002-10-11 | 2009-01-06 | Idea Ag | NSAID formulations, based on highly adaptable aggregates, for improved transport through barriers and topical drug delivery |
AU2003285874A1 (en) | 2002-10-16 | 2004-05-04 | Amgen Inc. | HUMAN ANTI-IFN-Gamma NEUTRALIZING ANTIBODIES AS SELECTIVE IFN-Gamma PATHWAY INHIBITORS |
CA2508375C (en) | 2002-12-02 | 2014-05-27 | Abgenix, Inc. | Antibodies directed to tumor necrosis factor and uses thereof |
WO2004060911A2 (en) * | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Amgen Inc. | Combination therapy with co-stimulatory factors |
GB0300571D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
JP4912144B2 (ja) | 2003-03-12 | 2012-04-11 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 造血促進のためのbv8及び/又はeg−vegfの使用 |
WO2004084823A2 (en) | 2003-03-19 | 2004-10-07 | Abgenix, Inc. | Antibodies against t cell immunoglobulin domain and mucin domain 1 (tim-1) antigen and uses thereof |
US7291590B2 (en) | 2003-06-12 | 2007-11-06 | Queen's University At Kingston | Compositions and methods for treating atherosclerosis |
KR20140142311A (ko) | 2003-06-27 | 2014-12-11 | 암젠 프레몬트 인코포레이티드 | 상피 성장 인자 수용체의 결실 돌연변이체 지향 항체 및 그 용도 |
RS53476B (en) | 2003-07-18 | 2014-12-31 | Amgen Fremont Inc. | Hepatocyte Growth Factor Binders |
PT2274978E (pt) | 2003-09-12 | 2015-07-09 | Ipsen Biopharmaceuticals Inc | Métodos para tratamento da deficiência do fator de crescimento de tipo insulina i (igf-i) |
AU2004287431B2 (en) | 2003-10-27 | 2010-03-11 | Amgen Inc. | Compositions and methods to modulate an immune response to an immunogenic therapeutic agent |
WO2005072159A2 (en) * | 2004-01-05 | 2005-08-11 | Biotech Studio, Llc | Biotherapeutics, diagnostics and research reagents |
NZ548256A (en) | 2004-02-02 | 2010-02-26 | Ambrx Inc | Modified human four helical bundle polypeptides and their uses |
US7807176B2 (en) | 2004-03-19 | 2010-10-05 | Genomidea, Inc. | Polypeptide promoting vascular endothelial cell growth |
WO2005092926A2 (en) | 2004-03-19 | 2005-10-06 | Amgen Inc. | Reducing the risk of human and anti-human antibodies through v gene manipulation |
AU2005229009A1 (en) * | 2004-03-23 | 2005-10-13 | Amgen, Inc. | Monoclonal antibodies specific for human OX40L (CD 134L) |
CA2560618A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-13 | Queen's University At Kingston | A cell culture system for modelling serum amyloid a amyloidogenesis and identifying amyloid modulating compounds |
GB0410627D0 (en) | 2004-05-12 | 2004-06-16 | Scancell Ltd | Specific binding members |
EP1598428A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-11-23 | Georg Dewald | Methods and kits to detect Hereditary angioedema type III |
KR20070034512A (ko) | 2004-06-18 | 2007-03-28 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 신규 항원-결합 폴리펩티드 및 이의 용도 |
EP1758999B1 (en) | 2004-06-22 | 2011-03-09 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | METHODS OF INHIBITING TUMOR CELL PROLIFERATION WITH FOXM1 siRNA |
ME00226B (me) | 2004-07-15 | 2011-02-10 | Medarex Llc | Humana anti-ngf neutrališuća antitijela kao selektivni inhibitori ngf signalne kaskade |
KR20070039593A (ko) | 2004-07-21 | 2007-04-12 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 비천연적으로 코딩된 아미노산을 이용한 생합성 폴리펩티드 |
CA2574881C (en) | 2004-08-04 | 2013-01-08 | Amgen Inc. | Antibodies to dkk-1 |
JP5070052B2 (ja) | 2004-08-17 | 2012-11-07 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ | Pde5阻害剤組成物及び心臓疾患を治療する方法 |
CA2583061C (en) | 2004-10-06 | 2015-02-17 | Kwang Guan Tay | Antibody production method |
CA2584475A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Idea Ag | Extended surface aggregates in the treatment of skin conditions |
JP2008520684A (ja) | 2004-11-17 | 2008-06-19 | アブジェニックス・インコーポレーテッド | Il−13に対する完全ヒトモノクローナル抗体 |
EP1838737B1 (en) | 2004-12-20 | 2011-04-06 | Amgen Fremont Inc. | Binding proteins specific for human matriptase |
US7973140B2 (en) | 2004-12-21 | 2011-07-05 | Medimmune Limited | Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof |
CN103690936A (zh) | 2004-12-22 | 2014-04-02 | Ambrx公司 | 经修饰的人类生长激素 |
BRPI0519170A8 (pt) | 2004-12-22 | 2018-05-08 | Ambrx Inc | formulações de hormônio de crescimento humano que compreendem um aminoácido não naturalmente codificado |
CN102719366B (zh) * | 2004-12-22 | 2014-07-16 | Ambrx公司 | 氨酰基-tRNA合成酶的组合物及其用途 |
CA2927595C (en) | 2004-12-22 | 2023-01-31 | Ambrx, Inc. | Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides |
WO2006073846A2 (en) | 2004-12-22 | 2006-07-13 | Ambrx, Inc. | Methods for expression and purification of recombinant human growth hormone |
US20060154285A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-07-13 | Robishaw Janet D | Zebrafish heterotrimer G-protein gamma 2 subunit (GNG2) |
AU2006208286A1 (en) | 2005-01-26 | 2006-08-03 | Amgen Fremont Inc. | Antibodies against interleukin-1 beta |
EP2842559A3 (en) * | 2005-04-08 | 2015-03-18 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders |
EP1868628B1 (en) * | 2005-04-08 | 2014-06-11 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections |
CA2605508A1 (en) * | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Blockade of pin1 prevents cytokine production by activated immune cells |
AU2006255122B2 (en) * | 2005-06-03 | 2010-10-21 | Ambrx, Inc. | Improved human interferon molecules and their uses |
GB0511986D0 (en) * | 2005-06-13 | 2005-07-20 | Imp College Innovations Ltd | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
US20080311078A1 (en) | 2005-06-14 | 2008-12-18 | Gokarn Yatin R | Self-Buffering Protein Formulations |
SI2314623T1 (sl) | 2005-06-21 | 2012-11-30 | Xoma Technology Ltd | IL beta vezavna protitelesa in njihovi fragmenti |
EP1915398B1 (en) | 2005-07-18 | 2016-04-20 | Amgen Inc. | Human anti-b7rp1 neutralizing antibodies |
CN101267779A (zh) | 2005-07-27 | 2008-09-17 | 福罗里达大学研究基金会有限公司 | 使用热休克治疗眼睛疾病 |
CN103103238B (zh) * | 2005-08-18 | 2016-08-10 | Ambrx公司 | 一种在细胞中制造在特定位置处具有所选氨基酸的抗体或抗体片段多肽的方法 |
AU2006344395B2 (en) | 2005-10-13 | 2013-05-02 | Human Genome Sciences, Inc. | Methods and compositions for use in treatment of patients with autoantibody positive diseases |
AU2006311568B2 (en) * | 2005-11-08 | 2010-11-11 | Ambrx, Inc. | Accelerants for the modification of non-natural amino acids and non-natural amino acid polypeptides |
EP2548583A3 (en) | 2005-11-10 | 2013-02-27 | Curagen Corporation | Method of treating ovarian and renal cancer using antibodies against t cell immunoglobulin domain and mucin domain 1 (tim-1) antigen |
PE20070684A1 (es) | 2005-11-14 | 2007-08-06 | Amgen Inc | MOLECULAS QUIMERICAS DE ANTICUERPO RANKL-PTH/PTHrP |
AU2006315347A1 (en) | 2005-11-16 | 2007-05-24 | Ambrx, Inc. | Methods and compositions comprising non-natural amino acids |
US20070213264A1 (en) | 2005-12-02 | 2007-09-13 | Mingdong Zhou | Neuregulin variants and methods of screening and using thereof |
US8158588B2 (en) | 2005-12-05 | 2012-04-17 | Simon Delagrave | Loop-variant PDZ domains as biotherapeutics, diagnostics and research reagents |
US7939637B2 (en) | 2005-12-13 | 2011-05-10 | Medimmune Limited | Insulin-like growth factor antibodies and uses thereof |
EP1969003B8 (en) | 2005-12-14 | 2010-11-10 | Hermo Pharma Ltd. | Uses of a NEUROTROPHIC FACTOR PROTEIN |
KR101423898B1 (ko) * | 2005-12-14 | 2014-07-28 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 비-천연 아미노산 및 폴리펩티드를 함유하는 조성물, 비-천연 아미노산 및 폴리펩티드를 포함하는 방법, 및 비-천연 아미노산 및 폴리펩티드의 용도 |
CA2633211A1 (en) | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Astrazeneca Ab | Combination of angiopoietin-2 antagonist and of vegf-a, kdr and/or flt1 antagonist for treating cancer |
ATE497973T1 (de) | 2005-12-22 | 2011-02-15 | Genentech Inc | Rekombinante produktion heparinbindender proteine |
EP3363455A1 (en) | 2005-12-30 | 2018-08-22 | Zensun (Shanghai) Science & Technology, Co., Ltd. | Extended release of neuregulin for improved cardiac function |
TW200813091A (en) | 2006-04-10 | 2008-03-16 | Amgen Fremont Inc | Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof |
WO2007130636A2 (en) | 2006-05-03 | 2007-11-15 | Geisinger Clinic | Methods for diagnosing and predicting non-alcoholic steatohepatitis (nash) |
EP2548579B1 (en) | 2006-05-17 | 2015-09-02 | The Ludwig Institute for Cancer Research | Targeting VEGF-B regulation of fatty acid transporters to modulate human diseases |
EP2049570B1 (en) | 2006-06-01 | 2016-08-10 | President and Fellows of Harvard College | Purification of a bivalently active antibody using a non-chromatographic method |
GB0611405D0 (en) | 2006-06-09 | 2006-07-19 | Univ Belfast | FKBP-L: A novel inhibitor of angiogenesis |
AU2007279205B2 (en) | 2006-07-28 | 2013-09-26 | Children's Memorial Hospital | Methods of inhibiting tumor cell aggressiveness using the microenvironment of human embryonic stem cells |
CL2007002225A1 (es) | 2006-08-03 | 2008-04-18 | Astrazeneca Ab | Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un |
JP5256199B2 (ja) | 2006-08-07 | 2013-08-07 | テヴァ バイオファーマシューティカルズ ユーエスエー,インコーポレーティッド | アルブミン−インスリン融合タンパク質 |
WO2008030613A2 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Ambrx, Inc. | Hybrid suppressor trna for vertebrate cells |
CA2663083A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Ambrx, Inc. | Modified human plasma polypeptide or fc scaffolds and their uses |
NZ574960A (en) * | 2006-09-08 | 2012-02-24 | Ambrx Inc | Suppressor trna transcription in vertebrate cells |
US7767206B2 (en) | 2006-10-02 | 2010-08-03 | Amgen Inc. | Neutralizing determinants of IL-17 Receptor A and antibodies that bind thereto |
WO2008073300A2 (en) | 2006-12-08 | 2008-06-19 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Monoclonal antibodies against angptl3 |
TWI428346B (zh) | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
US7695718B2 (en) | 2006-12-20 | 2010-04-13 | Xoma Technology Ltd. | Methods for the treatment of IL-1β related diseases |
WO2008097926A2 (en) * | 2007-02-02 | 2008-08-14 | Yale University | Transient transfection with rna |
US10155038B2 (en) | 2007-02-02 | 2018-12-18 | Yale University | Cells prepared by transient transfection and methods of use thereof |
US9249423B2 (en) * | 2007-02-02 | 2016-02-02 | Yale University | Method of de-differentiating and re-differentiating somatic cells using RNA |
US8501678B2 (en) | 2007-03-06 | 2013-08-06 | Atara Biotherapeutics, Inc. | Variant activin receptor polypeptides and uses thereof |
TW201718635A (zh) | 2007-03-06 | 2017-06-01 | 安美基公司 | 變異之活動素受體多肽及其用途 |
WO2008121563A2 (en) | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Ambrx, Inc. | Modified fgf-21 polypeptides and their uses |
NZ580686A (en) * | 2007-05-02 | 2012-11-30 | Ambrx Inc | Modified interferon beta polypeptides and their uses |
EP2153736B1 (en) | 2007-05-11 | 2017-04-19 | Bizen Chemical Co., Ltd. | Novel leukotriene receptor antagonist from marine sources |
EP2164870B1 (en) | 2007-06-27 | 2015-12-09 | National University of Singapore | Polypeptides and polynucleotides for artemin and related ligands, and methods of use thereof |
NO2188313T3 (fi) | 2007-08-21 | 2018-03-31 | ||
JOP20080381B1 (ar) | 2007-08-23 | 2023-03-28 | Amgen Inc | بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9) |
EP2615113A3 (en) | 2007-08-23 | 2013-11-13 | Amgen Inc. | Antigen binding proteins to proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9) |
US7982016B2 (en) | 2007-09-10 | 2011-07-19 | Amgen Inc. | Antigen binding proteins capable of binding thymic stromal lymphopoietin |
US20090156488A1 (en) | 2007-09-12 | 2009-06-18 | Zensun (Shanghai) Science & Technology Limited | Use of neuregulin for organ preservation |
TW200918553A (en) | 2007-09-18 | 2009-05-01 | Amgen Inc | Human GM-CSF antigen binding proteins |
EP2040075A1 (en) | 2007-09-24 | 2009-03-25 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Compounds and markers for surface-enhanced raman scattering |
EP2207809B1 (en) | 2007-09-26 | 2013-07-03 | U3 Pharma GmbH | Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor antigen binding proteins |
NZ603812A (en) * | 2007-11-20 | 2014-06-27 | Ambrx Inc | Modified insulin polypeptides and their uses |
MX2010006823A (es) | 2007-12-20 | 2010-09-30 | Xoma Technology Ltd | Metodos para el tratamiento de la gota. |
CN105055432A (zh) * | 2008-01-25 | 2015-11-18 | 奇默里克斯公司 | 治疗病毒感染的方法 |
CN103694337B (zh) | 2008-02-08 | 2016-03-02 | Ambrx公司 | 经修饰瘦素多肽和其用途 |
JO2913B1 (en) | 2008-02-20 | 2015-09-15 | امجين إنك, | Antibodies directed towards angiopoietin-1 and angiopoietin-2 proteins and their uses |
FI20080326A0 (fi) | 2008-04-30 | 2008-04-30 | Licentia Oy | Neurotroofinen tekijä MANF ja sen käytöt |
JOP20190083A1 (ar) | 2008-06-04 | 2017-06-16 | Amgen Inc | بولي ببتيدات اندماجية طافرة لـfgf21 واستخداماتها |
DK2684873T3 (en) | 2008-06-09 | 2019-04-01 | Univ Muenchen Ludwig Maximilians | PHARMACEUTICALS FOR INHIBITING AGGREGATION OF PROTEINS INVOLVED IN DISEASES CONNECTED WITH PROTEIN AGGREGATION AND / OR NEURODEGENERATIVE DISEASE |
AU2009262199B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-08-09 | Amgen Inc. | Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis |
EP3225248B1 (en) * | 2008-07-23 | 2023-06-07 | Ambrx, Inc. | Modified bovine g-csf polypeptides and their uses |
KR20110036638A (ko) | 2008-07-25 | 2011-04-07 | 리차드 더블유. 와그너 | 단백질 스크리닝 방법 |
BRPI0913476A2 (pt) | 2008-09-10 | 2015-12-01 | Genentech Inc | "usos de um antagonista tspan12 e usos de um antagonista de norrin" |
US8192738B2 (en) | 2008-09-19 | 2012-06-05 | Medimmune, Llc | Targeted antibodies directed to DLL4 |
CA2738033C (en) * | 2008-09-26 | 2019-11-26 | Ambrx, Inc. | Non-natural amino acid replication-dependent microorganisms and vaccines |
WO2010034837A1 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Phares Pharmaceutical Research N.V. | Method of solubilising biologically active compounds |
CA2737026C (en) | 2008-09-26 | 2019-12-24 | Ambrx, Inc. | Modified animal erythropoietin polypeptides and their uses |
SG195542A1 (en) | 2008-10-10 | 2013-12-30 | Amgen Inc | Fgf21 mutants and uses thereof |
NZ627111A (en) | 2008-11-26 | 2015-10-30 | Amgen Inc | Variants of activin iib receptor polypeptides and uses thereof |
US20120087870A1 (en) | 2008-12-19 | 2012-04-12 | Hentges Francois | Novel caviidae allergens and uses thereof |
WO2010072684A1 (en) | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Universität Regensburg | Norrin in the treatment of diseases associated with an increased tgf-beta activity |
JO3382B1 (ar) | 2008-12-23 | 2019-03-13 | Amgen Inc | أجسام مضادة ترتبط مع مستقبل cgrp بشري |
AU2009331528A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-08-11 | Astrazeneca Ab | Targeted binding agents directed to alpha5beta1 and uses thereof |
US20110294733A1 (en) | 2009-01-20 | 2011-12-01 | Hanall Biopharma Co., Ltd. | Modified human thrombopoietin polypeptide fragment and manufacturing method thereof |
US20110014190A1 (en) | 2009-02-12 | 2011-01-20 | Human Genome Sciences, Inc. | Use of b lymphocyte stimulator protein antagonists to promote transplantation tolerance |
AU2010212851B2 (en) | 2009-02-13 | 2012-12-13 | Novartis Ag | Nucleic acid molecule of a biosynthetic cluster encoding non ribosomal peptide synthases and uses thereof |
CA2760674A1 (en) | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Amgen Inc. | Fgf21 mutants and uses thereof |
TWI560197B (en) | 2009-05-05 | 2016-12-01 | Amgen Inc | Fgf21 mutants and uses thereof |
EP2260857A1 (en) | 2009-06-11 | 2010-12-15 | Alfact Innovation | Novel applications of HIP/PAP or derivatives thereof |
IN2012DN00352A (fi) | 2009-06-16 | 2015-08-21 | Bikam Pharmaceuticals Inc | |
WO2010148142A1 (en) | 2009-06-17 | 2010-12-23 | Amgen Inc. | Chimeric fgf19 polypeptides and uses thereof |
WO2011011519A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions |
EP2305285A1 (en) | 2009-09-29 | 2011-04-06 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Means and methods for treating ischemic conditions |
EP2305810A1 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-06 | Technische Universität München | miRNAs in the treatment of fibrosis |
TW201117824A (en) | 2009-10-12 | 2011-06-01 | Amgen Inc | Use of IL-17 receptor a antigen binding proteins |
EP2488186B1 (en) | 2009-10-16 | 2017-05-24 | National University of Singapore | Anti-neoplastic uses of artemin antagonists |
WO2011056650A2 (en) | 2009-10-27 | 2011-05-12 | Michael Zasloff | Methods and compositions for treating and preventing viral infections |
CN113528485A (zh) | 2009-11-02 | 2021-10-22 | 华盛顿大学 | 治疗性核酸酶组合物和方法 |
CA2780763A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Puget Sound Blood Center | Factor viii b cell epitope variants having reduced immunogenicity |
CN104961829B (zh) | 2009-11-24 | 2018-08-21 | 米迪缪尼有限公司 | 针对b7-h1的靶向结合剂 |
WO2011066260A2 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Michael Zasloff | Formulations comprising aminosterols |
US8491927B2 (en) | 2009-12-02 | 2013-07-23 | Nimble Epitech, Llc | Pharmaceutical composition containing a hypomethylating agent and a histone deacetylase inhibitor |
UA109888C2 (uk) | 2009-12-07 | 2015-10-26 | ІЗОЛЬОВАНЕ АНТИТІЛО АБО ЙОГО ФРАГМЕНТ, ЩО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З β-КЛОТО, РЕЦЕПТОРАМИ FGF І ЇХНІМИ КОМПЛЕКСАМИ | |
CN104017063A (zh) | 2009-12-21 | 2014-09-03 | Ambrx公司 | 经过修饰的猪促生长素多肽和其用途 |
MX349301B (es) | 2009-12-21 | 2017-07-21 | Ambrx Inc | Polipéptidos de somatotropina bovina modificados y sus usos. |
US20130053438A1 (en) | 2010-01-19 | 2013-02-28 | Universitat Innsbruck | Pharmaceutical compositions comprising lignans and their derivatives for the medical management of angiogenesis and hypovascularity |
EP2528938A4 (en) | 2010-01-27 | 2013-10-23 | Childrens Medical Center | PROANGIOGENIC FRAGMENTS OF PROMININ 1 AND USES THEREOF |
WO2011099007A1 (en) | 2010-02-10 | 2011-08-18 | Nayacure Therapeutics Ltd. | Pharmaceutical compositions and methods for the treatment and prevention of cancer |
EP3216789A1 (en) | 2010-02-12 | 2017-09-13 | Chimerix, Inc. | Methods of treating viral infection |
AU2011239689A1 (en) | 2010-04-15 | 2012-11-08 | Amgen Inc. | Human FGF receptor and beta-Klotho binding proteins |
WO2011131626A1 (en) | 2010-04-19 | 2011-10-27 | Medizinische Universität Innsbruck | Tmem195 encodes for tetrahydrobiopterin-dependent alkylglycerol monooxygenase activity |
EP2563367A4 (en) | 2010-04-26 | 2013-12-04 | Chimerix Inc | METHODS OF TREATING RETROVIRAL INFECTIONS AND ASSOCIATED DOSAGE REGIMES |
EP3181692A1 (en) | 2010-05-07 | 2017-06-21 | Centre National De La Recherche Scientifique | Ucp1 (thermogenin) - inducing agents for use in the treatment of a disorder of the energy homeostasis |
WO2011146938A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | NanoOncology, Inc. | Reagents and methods for treating cancer |
DK2580240T3 (en) | 2010-06-14 | 2019-03-25 | Lykera Biomed S A | S100A4 ANTIBODIES AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF |
CN103038253A (zh) | 2010-06-18 | 2013-04-10 | 西伯尔科学有限公司 | 作为用来稳定生物屏障的活性剂的肽 |
US9567386B2 (en) | 2010-08-17 | 2017-02-14 | Ambrx, Inc. | Therapeutic uses of modified relaxin polypeptides |
DK2605789T3 (da) | 2010-08-17 | 2019-09-16 | Ambrx Inc | Modificerede relaxinpolypeptider og anvendelser deraf |
TWI480288B (zh) | 2010-09-23 | 2015-04-11 | Lilly Co Eli | 牛顆粒細胞群落刺激因子及其變體之調配物 |
EP2632951B1 (en) | 2010-10-27 | 2017-08-02 | Amgen Inc. | Dkk1 antibodies and methods of use |
AU2011323508B2 (en) | 2010-11-01 | 2017-04-27 | Peptimed, Inc. | Compositions of a peptide targeting system for treating cancer |
US9023791B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-05 | Novartis Ag | Fibroblast growth factor 21 mutations |
US20130302346A1 (en) | 2010-11-24 | 2013-11-14 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies that bind notum pectinacetylesterase |
WO2012092539A2 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antibodies to dll4 and uses thereof |
DK2665746T3 (en) | 2011-01-17 | 2021-02-01 | Lykera Biomed S A | Antibodies against the s100p protein for the treatment and diagnosis of cancer |
WO2012102679A1 (en) | 2011-01-24 | 2012-08-02 | National University Of Singapore | Pathogenic mycobacteria-derived mannose-capped lipoarabinomannan antigen binding proteins |
DK2667715T3 (en) | 2011-01-27 | 2017-10-23 | Neuren Pharmaceuticals Ltd | TREATMENT OF AUTISM SPECTRUM DISORDERS USING GLYCYL-L-2-METHYLPROLYL-L-GLUTAMIC ACID |
EA201391248A1 (ru) | 2011-03-01 | 2014-05-30 | Эмджен Инк. | Биспецифические связывающие агенты |
EP2683368A1 (en) | 2011-03-10 | 2014-01-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Treatment of disorders with altered vascular barrier function |
AU2012239997A1 (en) | 2011-04-07 | 2013-10-17 | Amgen Inc. | Novel EGFR binding proteins |
JP5977814B2 (ja) | 2011-04-08 | 2016-08-24 | アムジエン・インコーポレーテツド | 増殖分化因子15(gdf−15)を使用して代謝障害を治療または改善する方法 |
IL300276B1 (en) | 2011-04-29 | 2024-07-01 | Univ Washington | Therapeutic nuclease preparations and methods |
MX2013013044A (es) | 2011-05-10 | 2014-02-20 | Amgen Inc | METODO PARA IDENTIFICAR COMPUESTOS QUE ESPECIFICAMENTE MODULAN LA INTERACCION DE FGFR1 Y ß-KLOTHO. |
JOP20200043A1 (ar) | 2011-05-10 | 2017-06-16 | Amgen Inc | طرق معالجة أو منع الاضطرابات المختصة بالكوليسترول |
US9574002B2 (en) | 2011-06-06 | 2017-02-21 | Amgen Inc. | Human antigen binding proteins that bind to a complex comprising β-Klotho and an FGF receptor |
AU2012271728B2 (en) | 2011-06-14 | 2016-10-20 | Bikam Pharmaceuticals, Inc. | Opsin-binding ligands, compositions and methods of use |
US20140227265A1 (en) | 2011-06-17 | 2014-08-14 | Amgen Inc. | Method of treating or ameliorating metabolic disorders using clec-2 |
US20140234330A1 (en) | 2011-07-22 | 2014-08-21 | Amgen Inc. | Il-17 receptor a is required for il-17c biology |
WO2013017656A1 (en) | 2011-08-02 | 2013-02-07 | Medizinische Universität Wien | Antagonists of ribonucleases for treating obesity |
US9328386B2 (en) | 2011-08-16 | 2016-05-03 | Evotec (München) Gmbh | Markers for susceptibility to an inhibitor of an Src-family kinase |
EP2744828A4 (en) | 2011-08-16 | 2014-12-31 | Univ Emory | JAML-SPECIFIC BINDING AGENTS, ANTIBODIES AND USES THEREOF |
US20140213512A1 (en) | 2011-08-31 | 2014-07-31 | Amgen Inc. | Method of Treating or Ameliorating Type 1 Diabetes Using FGF21 |
UA118332C2 (uk) | 2011-09-22 | 2019-01-10 | Емджен Інк. | Білок, що зв'язує антиген cd27l |
UY34347A (es) | 2011-09-26 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Proteínas de función dual para tratar trastornos metabólicos |
US9006400B2 (en) | 2011-09-26 | 2015-04-14 | Novartis Ag | Fibroblast growth factor-21-Fc fusion proteins |
WO2013053076A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Zensun (Shanghai)Science & Technology Limited | Compositions and methods for treating heart failure |
US8906860B2 (en) | 2011-10-14 | 2014-12-09 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Methods and compositions inhibiting tumor cell proliferation |
US20130172265A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-07-04 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Methods and Compositions for Inhibiting Tumor Cell Proliferation |
AP2014007638A0 (en) | 2011-11-16 | 2014-05-31 | Amgen Inc | Methods of treating epidermal growth factor deletion mutant VIII related disorders |
GR1007832B (el) | 2011-11-21 | 2013-02-14 | Ιδρυμα Ιατροβιολογικων Ερευνων Ακαδημιας Αθηνων, | Αδρανοποιητες της ακτιβινης και χρηση τους για την θεραπεια ασθενειων που σχετιζονται με παρεκκλινουσα ενεργοποιηση της "αμυντικης αποκρισης του ξενιστη" |
EP2785346A4 (en) | 2011-11-30 | 2015-04-29 | Bikam Pharmaceuticals Inc | OPSINBINDING LIGANDS, COMPOSITIONS THEREOF, AND METHOD OF USE THEREOF |
EP2601941A1 (en) | 2011-12-06 | 2013-06-12 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Beta-O/S/N fatty acid based compounds as antibacterial and antiprotozoal agents |
CN104220460A (zh) | 2011-12-08 | 2014-12-17 | 安姆根有限公司 | 激动人lcat抗原结合蛋白和它们在疗法中的用途 |
US9376715B2 (en) | 2011-12-09 | 2016-06-28 | Roche Molecular Systems, Inc | Methods for detecting mutations in the catalytic subunit of the phosphoinositol-3 kinase (PIK3CA) gene |
MX358358B (es) | 2011-12-19 | 2018-08-15 | Amgen Inc | Polipeptidos de receptores de activina variantes y sus usos. |
US20150017157A1 (en) | 2011-12-19 | 2015-01-15 | Xoma (Us) Llc | Methods for treating acne |
US20150011431A1 (en) | 2012-01-09 | 2015-01-08 | The Scripps Research Institute | Humanized antibodies |
CN104520321A (zh) | 2012-01-09 | 2015-04-15 | 斯克利普斯研究所 | 超长互补决定区及其用途 |
BR112014018575A2 (pt) | 2012-01-26 | 2017-07-04 | Amgen Inc | polipetídeos de fator de diferenciação de crescimento 15 (gdf-15) |
EP2626066A1 (en) | 2012-02-10 | 2013-08-14 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Combination therapy comprising selective VEGFR-2 inhibitors and MEK inhibitors |
EA039663B1 (ru) | 2012-05-03 | 2022-02-24 | Амген Инк. | Применение антитела против pcsk9 для снижения сывороточного холестерина лпнп и лечения связанных с холестерином расстройств |
ES2755104T3 (es) | 2012-05-17 | 2020-04-21 | Ra Pharmaceuticals Inc | Inhibidores peptídicos y peptidomiméticos |
JO3623B1 (ar) | 2012-05-18 | 2020-08-27 | Amgen Inc | البروتينات المرتبطة بمولد المستضاد st2 |
EP2666775A1 (en) | 2012-05-21 | 2013-11-27 | Domain Therapeutics | Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors |
US9844582B2 (en) | 2012-05-22 | 2017-12-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Synergistic tumor treatment with extended-PK IL-2 and therapeutic agents |
WO2014006063A2 (en) | 2012-07-02 | 2014-01-09 | Medizinische Universität Wien | Complement split product c4d for the treatment of inflammatory conditions |
EP2687225A1 (en) | 2012-07-19 | 2014-01-22 | Alfact Innovation | HIP/PAP protein and derivatives thereof for use in treating cancer |
EP2695950A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-12 | Blackfield AG | Markers for responsiveness to an inhibitor of the fibroblast growth factor receptor |
EP2887942A4 (en) | 2012-08-21 | 2016-08-31 | Genesys Res Inst | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OR PREVENTION OF ANTHRACYCLIN-INDUCED CARDIOTOXICITY |
US9309318B2 (en) | 2012-10-17 | 2016-04-12 | Amgen, Inc. | Compositions relating to anti-IL-21 receptor antibodies |
UY35148A (es) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Amgen Inc | Immunoglobulinas heterodiméricas |
JP6998646B2 (ja) | 2012-11-30 | 2022-02-04 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Pd-l1阻害剤併用療法を必要とする患者の同定 |
TW201425336A (zh) | 2012-12-07 | 2014-07-01 | Amgen Inc | Bcma抗原結合蛋白質 |
JO3519B1 (ar) | 2013-01-25 | 2020-07-05 | Amgen Inc | تركيبات أجسام مضادة لأجل cdh19 و cd3 |
WO2014114801A1 (en) | 2013-01-25 | 2014-07-31 | Amgen Inc. | Antibodies targeting cdh19 for melanoma |
CN105431455A (zh) | 2013-02-01 | 2016-03-23 | 圣塔玛丽亚生物疗法公司 | 抗激活素a化合物对受试者的施用 |
JOP20140087B1 (ar) | 2013-03-13 | 2021-08-17 | Amgen Inc | بروتينات مخصصة ل baff و b7rp1 وإستخداماتها |
US9458246B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-10-04 | Amgen Inc. | Proteins specific for BAFF and B7RP1 |
US9546203B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-01-17 | Amgen Inc. | Aglycosylated Fc-containing polypeptides with cysteine substitutions |
CA2904337A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Amgen Inc. | Chrdl-1 antigen binding proteins and methods of treatment |
WO2014144553A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amgen Inc. | Secreted frizzle-related protein 5 (sfrp5) binding proteins and methods of treatment |
AU2014236867A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-24 | Amgen Inc. | Methods and compositions relating to anti-CCR7 antigen binding proteins |
US9474792B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-25 | Amgen Inc. | Method of treating metabolic disorders using PLA2G12A polypeptides and PLA2G12A mutant polypeptides |
WO2014140368A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Antibody constructs for influenza m2 and cd3 |
UY35484A (es) | 2013-03-15 | 2014-10-31 | Amgen Res Munich Gmbh | Molécula de unión de cadena simple que comprenden ABP de extremo N |
ES2770976T3 (es) | 2013-03-15 | 2020-07-06 | Amgen Inc | Anticuerpos PAC1 humanos |
WO2014144817A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amgen Inc. | Inhibitory polypeptides specific to wnt inhibitors |
LT2984108T (lt) | 2013-04-09 | 2017-11-10 | Lykera Biomed, S.A. | Anti-s100a7 antikūnai, skirti vėžio gydymui ir diagnozei |
EP2801370A1 (en) | 2013-05-07 | 2014-11-12 | Fundació Privada Institut d'Investigació Oncològica de Vall Hebron | Methods and compositions for the treatment of cancer |
EP3461909A1 (en) | 2013-05-21 | 2019-04-03 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Isoforms of gata6 and nkx2-1 as markers for diagnosis and therapy of cancer and as targets for anti-cancer therapy |
EP3610905B1 (en) | 2013-05-22 | 2021-03-31 | Zensun (Shanghai) Science & Technology, Co., Ltd. | Extended release of neuregulin for treating heart failure |
WO2014191630A2 (en) | 2013-05-28 | 2014-12-04 | Helsingin Yliopisto | Non-human animal model encoding a non-functional manf gene |
NZ713636A (en) | 2013-05-30 | 2022-07-01 | Kiniksa Pharmaceuticals Ltd | Oncostatin m receptor antigen binding proteins |
EP2810648A1 (en) | 2013-06-04 | 2014-12-10 | Daniel Rauh | Targeting domain-domain interaction for the identification of kinase modulators |
EP2835135A3 (en) | 2013-06-19 | 2015-06-24 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Berlin | Means and methods for treating pseudomonas infection |
WO2014207213A1 (en) | 2013-06-28 | 2014-12-31 | Medizinische Universität Innsbruck | Novel inhibitors of protein kinase c epsilon signaling |
WO2014209384A1 (en) | 2013-06-28 | 2014-12-31 | Amgen Inc. | Methods for treating homozygous familial hypercholesterolema |
CN105814074B (zh) | 2013-07-18 | 2020-04-21 | 图鲁斯生物科学有限责任公司 | 具有超长互补决定区的人源化抗体 |
EP3022224A2 (en) | 2013-07-18 | 2016-05-25 | Fabrus, Inc. | Antibodies with ultralong complementarity determining regions |
EP3027642B1 (en) | 2013-07-31 | 2020-08-19 | Amgen Inc. | Growth differentiation factor 15 (gdf-15) constructs |
WO2015022326A1 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Xiber Science Gmbh | Peptides as active agents for treating primary graft dysfunction |
TW201605896A (zh) | 2013-08-30 | 2016-02-16 | 安美基股份有限公司 | Gitr抗原結合蛋白 |
EP3712166A1 (en) | 2013-09-05 | 2020-09-23 | Amgen Inc. | Fc-containing molecules exhibiting predictable, consistent, and reproducible glycoform profiles |
AR097648A1 (es) | 2013-09-13 | 2016-04-06 | Amgen Inc | Combinación de factores epigenéticos y compuestos biespecíficos que tienen como diana cd33 y cd3 en el tratamiento de leucemia mieloide |
KR102302634B1 (ko) | 2013-09-13 | 2021-09-14 | 더 스크립스 리서치 인스티튜트 | 변형된 치료제 및 이의 조성물 |
EP2808338B1 (en) | 2013-09-16 | 2016-03-30 | CeMM - FORSCHUNGSZENTRUM FÜR MOLEKULARE MEDIZIN GmbH | Mutant calreticulin for the diagnosis of myeloid malignancies |
EP3521431A1 (en) | 2013-09-25 | 2019-08-07 | Cornell University | Compounds for inducing anti-tumor immunity and methods thereof |
KR102357968B1 (ko) | 2013-10-15 | 2022-02-03 | 더 스크립스 리서치 인스티튜트 | 키메라 항원 수용체 t 세포 스위치 및 이의 용도 |
KR102339240B1 (ko) | 2013-10-15 | 2021-12-15 | 더 스크립스 리서치 인스티튜트 | 펩타이드 키메라 항원 수용체 t 세포 스위치 및 이의 용도 |
US20160235810A1 (en) | 2013-10-18 | 2016-08-18 | Novartis Ag | Methods of treating diabetes and related disorders |
ES2759252T3 (es) | 2013-10-31 | 2020-05-08 | Resolve Therapeutics Llc | Fusiones y métodos terapéuticos de nucleasa-albúmina |
GB201319374D0 (en) | 2013-11-01 | 2013-12-18 | Univ Nottingham | Glycans as functional cancer targets abd antibodies thereto |
EP3082797A4 (en) | 2013-12-18 | 2017-12-13 | The California Institute for Biomedical Research | Modified therapeutic agents, stapled peptide lipid conjugates, and compositions thereof |
CN103965357B (zh) | 2013-12-31 | 2016-08-17 | 嘉和生物药业有限公司 | 一种抗人rankl抗体 |
WO2015110930A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Pfizer Inc. | Modified interleukin 21 receptor proteins |
US10532083B2 (en) | 2014-02-13 | 2020-01-14 | Technische Universität München | Methods for inducing differentiation or conversion of white adipocytes and/or preadipocytes to brown adipocites using FGF8 |
RU2019119862A (ru) | 2014-02-20 | 2019-07-15 | Аллерган, Инк. | Антитела к компоненту комплемента c5 |
SG11201606983SA (en) | 2014-02-27 | 2016-09-29 | Allergan Inc | COMPLEMENT FACTOR Bb ANTIBODIES |
US10507227B2 (en) | 2014-04-15 | 2019-12-17 | The Hospital For Sick Children | Cationic antimicrobial peptides |
WO2015173398A1 (en) | 2014-05-15 | 2015-11-19 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | Antagonists of slc38a9 and their use in therapy |
WO2015179415A1 (en) | 2014-05-19 | 2015-11-26 | Novartis Ag | Methods of treating anorexia |
EP2947460A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-25 | Medizinische Universität Wien | Personalized therapy of inflammation-associated cancer using methods of assessing the susceptibility of a subject to the treatment with EGFR inhibitors/antagonists |
MX2016016281A (es) | 2014-06-13 | 2017-03-31 | Santa Maria Biotherapeutics Inc | Polipeptidos receptores formulados y metodos relacionados. |
UY36245A (es) | 2014-07-31 | 2016-01-29 | Amgen Res Munich Gmbh | Constructos de anticuerpos para cdh19 y cd3 |
TW201609812A (zh) | 2014-07-31 | 2016-03-16 | 安美基研究(慕尼黑)公司 | 最佳化之跨物種特異性雙特異性單鏈抗體構築體 |
CN107072967B (zh) * | 2014-08-09 | 2021-01-12 | 阿文蒂极性脂类有限公司 | 用于递送药物和其他物质的口服组合物 |
WO2016025645A1 (en) | 2014-08-12 | 2016-02-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Synergistic tumor treatment with il-2, a therapeutic antibody, and an immune checkpoint blocker |
AU2015301753B2 (en) | 2014-08-12 | 2021-04-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Synergistic tumor treatment with IL-2 and integrin-binding-Fc-fusion protein |
EA201790434A1 (ru) | 2014-08-22 | 2017-07-31 | Окленд Юнисервисиз Лимитед | Модуляторы каналов |
CN106714811A (zh) | 2014-08-27 | 2017-05-24 | 佩普蒂梅德股份有限公司 | 抗肿瘤组合物和方法 |
WO2016040767A2 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Amgen Inc. | Chrdl-1 epitopes and antibodies |
EP3000814A1 (en) | 2014-09-26 | 2016-03-30 | Domain Therapeutics | Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors |
MX2017004947A (es) | 2014-10-24 | 2017-06-29 | Bristol Myers Squibb Co | Polipeptidos del factor de crecimiento de fibroblastos 2 (fgf-21) modificados y usos de los mismos. |
WO2016069889A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Resolve Therapeutics, Llc | Therapeutic nuclease-transferrin fusions and methods |
WO2016079321A1 (en) | 2014-11-20 | 2016-05-26 | Cemm Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | Antagonists of setdb2 for use in the therapy of infectious diseases |
EP3085709B1 (en) | 2014-12-28 | 2019-08-21 | Genor Biopharma Co., Ltd | Humanized anti-human rankl antibody, pharmaceutical composition and use thereof |
EP3250609A4 (en) | 2015-01-26 | 2018-07-11 | The University of Chicago | Il13ra alpha 2 binding agents and use thereof in cancer treatment |
US20180170992A1 (en) | 2015-01-26 | 2018-06-21 | The University Of Chicago | CAR T CELLS RECOGNIZING CANCER-SPECIFIC IL 13Ra2 |
US10906948B2 (en) | 2015-02-23 | 2021-02-02 | Seagull Therapeutics Sas | Non-natural Semaphorins 3 and their medical use |
WO2016135139A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | 2,3-dihydrocyclopenta[b]quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer |
WO2016135137A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | Substituted 4-(phenylamino)quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer |
WO2016135140A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | 4-aminoquinazoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer |
WO2016135138A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | Oxoquinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer |
US10800828B2 (en) | 2015-03-26 | 2020-10-13 | The Scripps Research Institute | Switchable non-scFv chimeric receptors, switches, and methods of use thereof to treat cancer |
US10851144B2 (en) | 2015-04-10 | 2020-12-01 | Amgen Inc. | Interleukin-2 muteins for the expansion of T-regulatory cells |
US11091546B2 (en) | 2015-04-15 | 2021-08-17 | The Scripps Research Institute | Optimized PNE-based chimeric receptor T cell switches and uses thereof |
IL255076B2 (en) | 2015-04-17 | 2023-10-01 | Amgen Res Munich Gmbh | CDH3 and CD3 bispecific antibody constructs |
US10864190B2 (en) | 2015-04-22 | 2020-12-15 | CeMM—FORSCHUNGSZENTRUM FÜR MOLEKULARE MEDIZIN GmbH | Combination of an antiandrogen with a vitamin K antagonist or with a gamma-glutamyl carboxylase inhibitor for the therapy of androgen receptor positive cancer |
US20160361380A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Nymox Corporation | Combination compositions for treating disorders requiring removal or destruction of unwanted cellular proliferations |
EP3310376A4 (en) | 2015-06-17 | 2019-01-23 | The California Institute for Biomedical Research | MODIFIED THERAPEUTIC AGENTS AND COMPOSITIONS THEREOF |
US10676490B2 (en) | 2015-07-07 | 2020-06-09 | Florida Southwestern State College | Use of amine carboxyboranes as therapeutic delivery of carbon monoxide and as general drug delivery system in the presence of reactive oxygen species |
TWI829617B (zh) | 2015-07-31 | 2024-01-21 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | Flt3及cd3抗體構築體 |
TWI744242B (zh) | 2015-07-31 | 2021-11-01 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | Egfrviii及cd3抗體構築體 |
TWI796283B (zh) | 2015-07-31 | 2023-03-21 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | Msln及cd3抗體構築體 |
TWI793062B (zh) | 2015-07-31 | 2023-02-21 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | Dll3及cd3抗體構築體 |
TWI717375B (zh) | 2015-07-31 | 2021-02-01 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | Cd70及cd3抗體構築體 |
JO3620B1 (ar) | 2015-08-05 | 2020-08-27 | Amgen Res Munich Gmbh | مثبطات نقطة فحص مناعية للاستخدام في علاج سرطانات محمولة عبر الدم |
EP3355908A1 (en) | 2015-10-01 | 2018-08-08 | Amgen Inc. | Treatment of bile acid disorders |
US20180320136A1 (en) | 2015-11-03 | 2018-11-08 | GlycoMimitics, Inc. | Methods and compositions for the production of monoclonal antibodies, hematopoietic stem cells, and methods of using the same |
BR112018009550A2 (pt) | 2015-11-13 | 2018-11-06 | Mavalon Therapeutics Ltd | derivados de 1,4-benzodiazepinona tricíclica substituída como moduladores alostéricos de receptores de glutamato metabotrópico de grupo ii |
WO2017096262A1 (en) | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Jomoco, Corp. | Compositions and methods to mitigate or prevent an immune response to an immunogenic therapeutic molecule in non-human primates |
MX2018006953A (es) | 2015-12-09 | 2019-05-16 | Univ Wien Med | Compuestos de platino funcionalizados con monomaleimida para la terapia del cancer. |
CR20180378A (es) | 2015-12-23 | 2018-12-06 | Amgen Inc | Método para tratar o mejorar trastornos metabólicos con proteínas de unión para el receptor peptídico inhibidor gástrico (gipr) en combinación con agosnistas de glp-1 |
CA3011192A1 (en) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Universitat Hamburg | Flavonoide-type compounds bearing an o-rhamnosyl residue |
TWI797073B (zh) | 2016-01-25 | 2023-04-01 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | 包含雙特異性抗體建構物之醫藥組合物 |
TN2018000266A1 (en) | 2016-02-03 | 2020-01-16 | Amgen Res Munich Gmbh | Psma and cd3 bispecific t cell engaging antibody constructs. |
EA039859B1 (ru) | 2016-02-03 | 2022-03-21 | Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх | Биспецифические конструкты антител, связывающие egfrviii и cd3 |
MD3411402T2 (ro) | 2016-02-03 | 2022-05-31 | Amgen Res Munich Gmbh | Constructe de anticorpi bispecifici BCMA și CD3 de angajare a celulei T |
MX2018009870A (es) | 2016-02-15 | 2018-11-29 | Cemm Forschungszentrum Fuer Molekulare Medizin Gmbh | Inhibidores de taf1 para la terapia del cancer. |
EP3216458A1 (en) | 2016-03-07 | 2017-09-13 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Modified vascular endothelial growth factor a (vegf-a) and its medical use |
US11083782B2 (en) | 2016-04-05 | 2021-08-10 | The Research Foundation For The State University Of New York | Phosphoserine containing compositions for immune tolerance induction |
GB2555264A (en) | 2016-04-15 | 2018-04-25 | Univ Oxford Innovation Ltd | Adenosine receptor modulators for the treatment of circadian rhythm disorders |
EP3808764A1 (en) | 2016-05-04 | 2021-04-21 | Amgen Inc. | Interleukin-2 muteins for the expansion of t-regulatory cells |
US10183058B2 (en) | 2016-06-17 | 2019-01-22 | Nymox Corporation | Method of preventing or reducing the progression of prostate cancer |
JP7308034B2 (ja) | 2016-07-01 | 2023-07-13 | リゾルブ セラピューティクス, エルエルシー | 最適化二重ヌクレアーゼ融合物および方法 |
EP3269734A1 (en) | 2016-07-15 | 2018-01-17 | Fundació Privada Institut d'Investigació Oncològica de Vall-Hebron | Methods and compositions for the treatment of cancer |
US10300145B2 (en) | 2016-07-15 | 2019-05-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Synthetic nanoparticles for delivery of immunomodulatory compounds |
US10172910B2 (en) | 2016-07-28 | 2019-01-08 | Nymox Corporation | Method of preventing or reducing the incidence of acute urinary retention |
US20200030295A1 (en) | 2016-08-02 | 2020-01-30 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Heterocyclic diamidines |
KR20190037261A (ko) | 2016-08-08 | 2019-04-05 | 암젠 인크 | 항-스클레로스틴 항체를 사용한 결합 조직 부착 개선 방법 |
US10532081B2 (en) | 2016-09-07 | 2020-01-14 | Nymox Corporation | Method of ameliorating or preventing the worsening or the progression of symptoms of BPH |
JP7149935B2 (ja) | 2016-10-19 | 2022-10-07 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | ヒト化された標的化部分および/または最適化されたキメラ抗原受容体相互作用ドメインを有する、キメラ抗原受容体エフェクター細胞スイッチ、ならびにその使用 |
KR20190103154A (ko) | 2016-11-14 | 2019-09-04 | 체엠엠 - 포르슝스첸트룸 퓨어 몰레쿨라레 메디친 게엠베하 | 암의 치료법을 위한 brd4 억제제 및 항폴레이트의 조합 |
CA3043288A1 (en) | 2016-11-30 | 2018-06-07 | Oncotyrol Center For Personalized Cancer Medicine Gmbh | 3-amino-1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones as cyclin dependent kinase inhibitors |
AU2018206279B2 (en) | 2017-01-06 | 2020-09-03 | Abl Bio Inc. | Anti-alpha-syn antibody and use thereof |
JOP20190177A1 (ar) | 2017-01-17 | 2019-07-16 | Amgen Inc | طريقة لعلاج أو تحسين اضطرابات أيضية باستخدام مساعدات مستقبل glp-1 مقترنة بمناهضات لمستقبل ببتيد مثبط معوي (gipr) |
JOP20190189A1 (ar) | 2017-02-02 | 2019-08-01 | Amgen Res Munich Gmbh | تركيبة صيدلانية ذات درجة حموضة منخفضة تتضمن بنيات جسم مضاد يستهدف الخلية t |
KR102670432B1 (ko) | 2017-02-08 | 2024-05-28 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 약동학적 인핸서를 포함하는 변형된 렐락신 폴리펩티드 및 그의 용도 |
US10335453B2 (en) | 2017-03-01 | 2019-07-02 | Nymox Corporation | Compositions and methods for improving sexual function |
WO2018160791A1 (en) | 2017-03-03 | 2018-09-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Antimicrobial constructs and uses thereof |
BR112019022751A2 (pt) | 2017-05-05 | 2020-05-19 | Amgen Inc | composição farmacêutica compreendendo construtos de anticorpos biespecíficos para armazenamento e administração melhorados |
JP7283699B2 (ja) | 2017-05-12 | 2023-05-30 | マックス-プランク-ゲゼルシャフト・ツア・フェルデルング・デア・ヴィッセンシャフテン・エー・ファオ | 黒色腫の治療または予防において使用するためのフェニル-ヘテロ環-フェニル誘導体 |
EP3621620A1 (en) | 2017-05-12 | 2020-03-18 | Mavalon Therapeutics Limited | Substituted heterocyclic compounds as allosteric modulators of group ii metabotropic glutamate receptors |
JOP20190259A1 (ar) | 2017-05-31 | 2019-10-31 | Amgen Inc | بروتينات ربط مولد ضد مضادة لـ jagged1 |
WO2018236904A1 (en) | 2017-06-19 | 2018-12-27 | Surface Oncology, Inc. | COMBINATION OF ANTI-CD47 ANTIBODIES AND CELL DEATH INDUCING AGENTS, AND USES THEREOF |
KR20200019122A (ko) | 2017-06-20 | 2020-02-21 | 암젠 인크 | Glp-1 작용제와 조합하여 위 저해 펩타이드 수용체(gipr)에 대한 결합 단백질을 이용하여 대사 장애를 치료하거나 또는 개선시키는 방법 |
EP3652209A2 (en) | 2017-07-11 | 2020-05-20 | Compass Therapeutics LLC | Agonist antibodies that bind human cd137 and uses thereof |
WO2019018691A1 (en) | 2017-07-19 | 2019-01-24 | Auckland Uniservices Limited | MODULATION OF CYTOKINE |
CN111164104A (zh) | 2017-08-09 | 2020-05-15 | 麻省理工学院 | 白蛋白结合肽缀合物及其方法 |
US11485781B2 (en) | 2017-08-17 | 2022-11-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Multiple specificity binders of CXC chemokines |
CN111315767A (zh) | 2017-08-22 | 2020-06-19 | 萨纳生物有限责任公司 | 可溶性干扰素受体及其用途 |
CN111148533A (zh) | 2017-09-19 | 2020-05-12 | 麻省理工学院 | 用于嵌合抗原受体t细胞疗法的组合物及其用途 |
EA202090581A1 (ru) | 2017-10-04 | 2020-08-31 | Амген Инк. | Продукты слияния транстиретина и иммуноглобулина |
WO2019089365A1 (en) | 2017-10-30 | 2019-05-09 | Enterin Laboratories, Inc. | New squalamine solid forms and methods of making the same |
US11718679B2 (en) | 2017-10-31 | 2023-08-08 | Compass Therapeutics Llc | CD137 antibodies and PD-1 antagonists and uses thereof |
US11851497B2 (en) | 2017-11-20 | 2023-12-26 | Compass Therapeutics Llc | CD137 antibodies and tumor antigen-targeting antibodies and uses thereof |
WO2019110139A1 (en) | 2017-12-05 | 2019-06-13 | Eth Zurich | New compounds for use as a therapeutically active substance and in particular for use in the treatment of tumors |
EA202091422A1 (ru) | 2017-12-11 | 2020-08-28 | Эмджен Инк. | Способ непрерывного производства продуктов на основе биспецифических антител |
CA3086205A1 (en) | 2017-12-19 | 2019-06-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Antigen-adjuvant coupling reagents and methods of use |
TW201940518A (zh) | 2017-12-29 | 2019-10-16 | 美商安進公司 | 針對muc17和cd3之雙特異性抗體構建體 |
KR20230020023A (ko) | 2018-03-14 | 2023-02-09 | 서피스 온콜로지, 인크. | Cd39에 결합하는 항체 및 이의 용도 |
JP7328983B2 (ja) | 2018-03-22 | 2023-08-17 | サーフィス オンコロジー インコーポレイテッド | 抗il-27抗体及びその使用 |
SG11202008206TA (en) | 2018-03-30 | 2020-09-29 | Amgen Inc | C-terminal antibody variants |
CA3096146A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Zilentin AG | Bumetanide derivatives for the therapy of hyperhidrosis |
WO2019193161A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Universität Wien | Bumetanide derivatives for the therapy of stroke and other neurological diseases/disorders involving nkccs |
AU2019253462A1 (en) | 2018-04-09 | 2020-11-26 | Amgen Inc. | Growth differentiation factor 15 fusion proteins |
WO2019200357A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-17 | Surface Oncology, Inc. | Biomarker for cd47 targeting therapeutics and uses therefor |
AU2019255370B2 (en) | 2018-04-19 | 2023-11-02 | Checkmate Pharmaceuticals, Inc. | Synthetic RIG-I-like receptor agonists |
WO2019207051A1 (en) | 2018-04-25 | 2019-10-31 | Università Degli Studi Di Torino | Medical use of combinations of non-natural semaphorins 3 and antimetabolites |
AU2019272575A1 (en) | 2018-05-21 | 2020-12-10 | Compass Therapeutics Llc | Compositions and methods for enhancing the killing of target cells by NK cells |
WO2019226658A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Compass Therapeutics Llc | Multispecific antigen-binding compositions and methods of use |
WO2019225787A1 (ko) | 2018-05-24 | 2019-11-28 | 에이비엘바이오 주식회사 | 항-b7-h3 항체 및 그 용도 |
US20220275043A1 (en) | 2018-07-17 | 2022-09-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Soluble multimeric immunoglobulin-scaffold based fusion proteins and uses thereof |
US20210388089A1 (en) | 2018-08-09 | 2021-12-16 | Compass Therapeutics Llc | Antigen binding agents that bind cd277 and uses thereof |
WO2020033925A2 (en) | 2018-08-09 | 2020-02-13 | Compass Therapeutics Llc | Antibodies that bind cd277 and uses thereof |
WO2020033926A2 (en) | 2018-08-09 | 2020-02-13 | Compass Therapeutics Llc | Antibodies that bind cd277 and uses thereof |
BR112021003843A2 (pt) | 2018-08-28 | 2021-05-25 | Ambrx, Inc. | biconjugados de folato de anticorpo anti-cd3 e seus usos |
KR20210057124A (ko) | 2018-09-11 | 2021-05-20 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 인터류킨-2 폴리펩타이드 접합체 및 그의 용도 |
WO2020053808A1 (en) | 2018-09-12 | 2020-03-19 | Georg Dewald | Method of diagnosing vasoregulatory disorders |
JP2022502037A (ja) | 2018-09-28 | 2022-01-11 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | コラーゲンに局在化される免疫調節分子およびその方法 |
AU2019356564A1 (en) | 2018-10-11 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | Downstream processing of bispecific antibody constructs |
AU2019361206A1 (en) | 2018-10-19 | 2021-06-03 | Ambrx, Inc. | Interleukin-10 polypeptide conjugates, dimers thereof, and their uses |
MX2021005594A (es) | 2018-11-13 | 2021-10-22 | Compass Therapeutics Llc | Constructos multiespecificos de union contra moleculas de puntos de control y usos de los mismos. |
EP3898614A1 (en) | 2018-12-17 | 2021-10-27 | Tolremo Therapeutics AG | Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment, amelioration or prevention of cancer |
BR112021013096A2 (pt) | 2019-01-04 | 2022-04-19 | Resolve Therapeutics, Llc | Tratamento de doença de sjögren com proteínas de fusão de nuclease |
EP3914289A1 (en) | 2019-01-23 | 2021-12-01 | Massachusetts Institute of Technology | Combination immunotherapy dosing regimen for immune checkpoint blockade |
GB201901305D0 (en) | 2019-01-30 | 2019-03-20 | Immunocore Ltd | Specific binding molecules |
AU2020223031A1 (en) | 2019-02-12 | 2021-08-19 | Ambrx, Inc. | Compositions containing, methods and uses of antibody-TLR agonist conjugates |
SG11202109066RA (en) | 2019-03-19 | 2021-09-29 | Fundacio Privada Inst Dinvestigacio Oncològica De Vall Hebron | Combination therapy with omomyc and an antibody binding pd-1 or ctla-4 for the treatment of cancer |
EP3941511A2 (en) | 2019-03-20 | 2022-01-26 | Massachusetts Institute of Technology | Uses of amphiphiles in immune cell therapy and compositions therefor |
TW202045711A (zh) | 2019-06-13 | 2020-12-16 | 美商安進公司 | 生物製品製造中基於生物量之自動灌注控制 |
EP3990491A1 (en) | 2019-06-26 | 2022-05-04 | Massachusetts Institute of Technology | Immunomodulatory fusion protein-metal hydroxide complexes and methods thereof |
MX2021015976A (es) | 2019-07-08 | 2022-02-10 | Amgen Inc | Fusiones de inmunoglobulina y transtiretina multiespecificas. |
WO2021021676A1 (en) | 2019-07-26 | 2021-02-04 | Amgen Inc. | Anti-il13 antigen binding proteins |
GB201910899D0 (en) | 2019-07-31 | 2019-09-11 | Scancell Ltd | Binding members |
GB201910900D0 (en) | 2019-07-31 | 2019-09-11 | Scancell Ltd | Modified fc-regions to enhance functional affinity of antibodies and antigen binding fragments thereof |
WO2021030251A1 (en) | 2019-08-12 | 2021-02-18 | Purinomia Biotech, Inc. | Methods and compositions for promoting and potentiating t-cell mediated immune responses through adcc targeting of cd39 expressing cells |
EP4385573A2 (en) | 2019-08-13 | 2024-06-19 | Amgen Inc. | Interleukin-2 muteins for the expansion of t-regulatory cells |
GB201912657D0 (en) | 2019-09-03 | 2019-10-16 | Scancell Ltd | Binding members |
GB201912882D0 (en) | 2019-09-06 | 2019-10-23 | Scancell Ltd | Ssea-4 binding members |
US20220372160A1 (en) | 2019-09-16 | 2022-11-24 | Surface Oncology, Inc. | Anti-CD39 Antibody Compositions and Methods |
KR20220066346A (ko) | 2019-09-25 | 2022-05-24 | 서피스 온콜로지, 인크. | 항-il-27 항체 및 이의 용도 |
MX2022003617A (es) | 2019-10-02 | 2022-05-30 | Tolremo Therapeutics Ag | Derivados heterociclicos, composiciones farmaceuticas y su uso en el tratamiento o mejora del cancer. |
WO2021064141A1 (en) | 2019-10-02 | 2021-04-08 | Tolremo Therapeutics Ag | Inhibitors of dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1b |
WO2021074418A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | Carbazole-type cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof |
CA3157896A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Cemm - Forschungszentrum Fur Molekulare Medizin Gmbh | Oxazole and thioazole-type cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof |
WO2021081353A1 (en) | 2019-10-23 | 2021-04-29 | Checkmate Pharmaceuticals, Inc. | Synthetic rig-i-like receptor agonists |
WO2021080682A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Monoclonal antibodies that bind human cd161 and uses thereof |
WO2021081440A2 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Minotaur Therapeutics, Inc. | Chimeric cytokine modified antibodies and methods of use thereof |
CA3156683A1 (en) | 2019-11-13 | 2021-05-20 | Amgen Inc. | METHOD FOR REDUCING AGGREGATE FORMATION IN DOWNSTREAM PROCESSING OF BI-SPECIFIC ANTIGEN-BINDING MOLECULES |
JP2023502794A (ja) | 2019-11-19 | 2023-01-25 | モダグ ゲーエムベーハー | α-シヌクレインの凝集に関連する疾患の診断、治療および予防のための新規な化合物 |
CA3162705A1 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Amgen Inc. | Dual interleukin-2 /tnf receptor agonist for use in therapy |
AU2021205877B2 (en) | 2020-01-06 | 2024-06-20 | Vaccinex, Inc. | Anti-CCR8 antibodies and uses thereof |
WO2021173889A1 (en) | 2020-02-26 | 2021-09-02 | Ambrx, Inc. | Uses of anti-cd3 antibody folate bioconjugates |
CN115243726A (zh) | 2020-03-11 | 2022-10-25 | 北京泰德制药股份有限公司 | 白介素-2多肽偶联物及其使用方法 |
CA3175275A1 (en) | 2020-03-19 | 2021-09-23 | Amgen Inc. | Antibodies against mucin 17 and uses thereof |
WO2021221783A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for identifying chimeric antigen receptor-targeting ligands and uses thereof |
WO2021221782A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Chimeric antigen receptor-targeting ligands and uses thereof |
GB202101299D0 (en) | 2020-06-09 | 2021-03-17 | Avacta Life Sciences Ltd | Diagnostic polypetides and methods |
CN116113417A (zh) | 2020-06-25 | 2023-05-12 | 托雷莫治疗股份公司 | 杂环衍生物、药物组合物及其在治疗、改善或预防纤维化疾病中的用途 |
CA3165342A1 (en) | 2020-06-29 | 2022-01-06 | James Arthur Posada | Treatment of sjogren's syndrome with nuclease fusion proteins |
EP3939578A1 (en) | 2020-07-13 | 2022-01-19 | Novaremed Ltd. | Compounds for treatment or prevention of an infection resulting from a coronavirus and/or a coronavirus-induced disease |
WO2022023292A2 (en) | 2020-07-31 | 2022-02-03 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Corona virus spike protein-targeting antibodies and use thereof |
EP4199968A1 (en) | 2020-08-20 | 2023-06-28 | Ambrx, Inc. | Antibody-tlr agonist conjugates, methods and uses thereof |
EP4203999A1 (en) | 2020-08-26 | 2023-07-05 | Scancell Limited | Nucleic acids encoding a polypeptide comprising a modified fc region of a human igg1 and at least one heterologous antigen |
EP3964497A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-09 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Substituted vicinal diamine compounds and their use in the treatment, amelioration or prevention of pain |
WO2022081436A1 (en) | 2020-10-15 | 2022-04-21 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibody specific for sars-cov-2 receptor binding domain and therapeutic methods |
EP4229037A2 (en) | 2020-10-16 | 2023-08-23 | CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH | Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof |
WO2022087274A1 (en) | 2020-10-21 | 2022-04-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibodies that neutralize type-i interferon (ifn) activity |
WO2022096716A2 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Amgen Inc. | Multitargeting bispecific antigen-binding molecules of increased selectivity |
EP4294834A2 (en) | 2021-02-19 | 2023-12-27 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Single domain antibodies that neutralize sars-cov-2 |
MX2023011480A (es) | 2021-04-03 | 2023-12-06 | Ambrx Inc | Conjugados anticuerpo anti-her2-fármaco y usos de estos. |
AR125312A1 (es) | 2021-04-07 | 2023-07-05 | Tolremo Therapeutics Ag | Derivados heterocíclicos, composiciones farmacéuticas y su uso en el tratamiento o la mejora del cáncer |
JP2024517759A (ja) | 2021-04-28 | 2024-04-23 | ミノトール セラピューティクス インコーポレイテッド | ヒト化キメラウシ抗体および使用方法 |
CA3217180A1 (en) | 2021-05-06 | 2022-11-10 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Cd20 and cd22 targeting antigen-binding molecules for use in proliferative diseases |
EP4334348A1 (en) | 2021-05-07 | 2024-03-13 | Surface Oncology, LLC | Anti-il-27 antibodies and uses thereof |
KR20240035394A (ko) | 2021-05-14 | 2024-03-15 | 클라리스 바이오쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 | 안질환 치료를 위한 성장 인자 조성물 |
TW202323276A (zh) | 2021-09-03 | 2023-06-16 | 瑞士伯恩大學 | 用於治療長qt症候群之組成物及方法 |
IL312060A (en) | 2021-11-03 | 2024-06-01 | Affimed Gmbh | Bispecific CD16A binders |
KR20240099407A (ko) | 2021-11-03 | 2024-06-28 | 아피메트 게엠베하 | 이중특이적 cd16a 결합제 |
US20230364031A1 (en) | 2022-04-19 | 2023-11-16 | Garth Cooper | Treatment of brain copper disorders |
WO2023203174A1 (en) | 2022-04-20 | 2023-10-26 | Proxygen Gmbh | Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof |
WO2023218027A1 (en) | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Multichain multitargeting bispecific antigen-binding molecules of increased selectivity |
WO2023230116A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Surface Oncology, Inc. | Use of anti-il-27 antibodies |
WO2023230128A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Surface Oncology, Inc. | Use of anti-il-27 antibodies |
WO2024050526A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-03-07 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for treating long qt syndrome |
WO2024059675A2 (en) | 2022-09-14 | 2024-03-21 | Amgen Inc. | Bispecific molecule stabilizing composition |
WO2024076995A1 (en) | 2022-10-03 | 2024-04-11 | Insigna Inc. | Compositions for non-surgical prevention of boar taint and aggressive behavior |
WO2024089013A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Peptomyc, S.L. | Combination therapy for the treatment of cancer |
WO2024121796A1 (en) | 2022-12-07 | 2024-06-13 | Fondazione Matilde Tettamanti E Menotti De Marchi Onlus | Methods for generating genetically modified cytokine induced killer (cik) cells |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1502774A (en) * | 1974-06-25 | 1978-03-01 | Nat Res Dev | Immunological preparations |
GB1523965A (en) * | 1976-03-19 | 1978-09-06 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions containing steroids |
US4086257A (en) * | 1976-10-12 | 1978-04-25 | Sears Barry D | Phosphatidyl quaternary ammonium compounds |
CH624011A5 (fi) * | 1977-08-05 | 1981-07-15 | Battelle Memorial Institute | |
FI790164A (fi) * | 1978-01-27 | 1979-07-28 | Sandoz Ag | Liposomfrigoerelsesystem |
US4356167A (en) * | 1978-01-27 | 1982-10-26 | Sandoz, Inc. | Liposome drug delivery systems |
US4235871A (en) * | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
US4263428A (en) * | 1978-03-24 | 1981-04-21 | The Regents Of The University Of California | Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same |
US4342826A (en) * | 1980-02-04 | 1982-08-03 | Collaborative Research, Inc. | Immunoassay products and methods |
GR77320B (fi) * | 1980-12-22 | 1984-09-11 | Procter & Gamble |
-
1983
- 1983-02-11 EP EP83810060A patent/EP0088046B1/de not_active Expired
- 1983-02-11 DE DE8383810060T patent/DE3374837D1/de not_active Expired
- 1983-02-14 FI FI830486A patent/FI79245C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-15 IL IL8367916A patent/IL67916A0/xx unknown
- 1983-02-15 ES ES519810A patent/ES8407061A1/es not_active Expired
- 1983-02-15 GR GR70506A patent/GR81377B/el unknown
- 1983-02-16 IE IE318/83A patent/IE54642B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-16 DK DK067483A patent/DK157063C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-02-16 CA CA000421738A patent/CA1219215A/en not_active Expired
- 1983-02-16 PT PT76245A patent/PT76245B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-02-16 NZ NZ203299A patent/NZ203299A/en unknown
- 1983-02-16 AU AU11490/83A patent/AU558810B2/en not_active Ceased
- 1983-02-16 NO NO83830521A patent/NO168154C/no unknown
-
1985
- 1985-01-29 US US06/696,228 patent/US4619794A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3374837D1 (en) | 1988-01-21 |
FI830486L (fi) | 1983-08-18 |
DK67483D0 (da) | 1983-02-16 |
DK157063B (da) | 1989-11-06 |
ES519810A0 (es) | 1984-08-16 |
IE830318L (en) | 1983-08-23 |
AU558810B2 (en) | 1987-02-12 |
FI79245C (fi) | 1989-12-11 |
DK67483A (da) | 1983-08-18 |
DK157063C (da) | 1990-04-09 |
PT76245B (de) | 1986-02-04 |
NO168154C (no) | 1992-01-22 |
EP0088046B1 (de) | 1987-12-09 |
US4619794A (en) | 1986-10-28 |
NO830521L (no) | 1983-08-18 |
GR81377B (fi) | 1984-12-11 |
EP0088046A2 (de) | 1983-09-07 |
IL67916A0 (en) | 1983-06-15 |
FI830486A0 (fi) | 1983-02-14 |
PT76245A (de) | 1983-03-01 |
ES8407061A1 (es) | 1984-08-16 |
EP0088046A3 (en) | 1984-02-08 |
CA1219215A (en) | 1987-03-17 |
NZ203299A (en) | 1987-02-20 |
AU1149083A (en) | 1983-08-25 |
IE54642B1 (en) | 1989-12-20 |
NO168154B (no) | 1991-10-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI79245B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av unilammellara liposomer. | |
FI86371C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska liposomkompositioner. | |
KR890001882B1 (ko) | 스테로이드계 리포좀 | |
US5077057A (en) | Preparation of liposome and lipid complex compositions | |
US5043164A (en) | Blood-stable, cholesterol-free liposomes | |
US5277914A (en) | Preparation of liposome and lipid complex compositions | |
JPS5989633A (ja) | 水性相中リポゾ−ムの製造方法 | |
JPH02124830A (ja) | ガングリオシドーリポソームビヒクル中の刺激因子の制御放出製剤 | |
WO1989000812A1 (en) | Method of manufacturing unilamellar lipid vesicles | |
EP0152379A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend unilamellare Liposomen | |
EP0292403A2 (en) | Prostaglandin-lipid formulations | |
EA024074B1 (ru) | Водная адъювантная композиция, содержащая неионный агент, обеспечивающий изотоничность, иммуногенная композиция и набор на её основе и способ приготовления иммуногенной композиции | |
AU638245B2 (en) | Preparation of liposome and lipid complex compositions | |
JPH10508829A (ja) | 合成ガングリオシド誘導体 | |
Patel et al. | Modification of vesicle surfaces with amphiphilic sterols. Effect on permeability and in vivo tissue distribution | |
Dijkstra et al. | A procedure for the efficient incorporation of wild-type lipopolysaccharide into liposomes for use in immunological studies | |
Goswami et al. | A brief review on liposomal drug delivery system | |
EP0850646B1 (en) | Liposome preparations of indolocarbazole derivatives | |
WO1998016200A1 (en) | Carriers containing an etherlipid/complementarily shape lipid combination and therapeutic uses thereof | |
CA2269502C (en) | Tetraether lipid derivatives and liposomes and lipid agglomerates containing tetraetherlipid derivatives, and use thereof | |
ES2946033T3 (es) | Método para producir una composición que comprende lípidos de arqueas a partir de un cultivo celular de Sulfolobus | |
Uemura et al. | Induction of immune responses against glycosphingolipid antigens: Comparison of antibody responses in mice immunized with antigen associated with liposomes prepared from various phospholipids | |
KR910004574B1 (ko) | 프럭토즈 1,6-디포스페이트를 함유하는 리포좀의 제조방법 | |
US20020016302A1 (en) | Liposomal antitumor drug and its preparation | |
GB1575344A (en) | Method for the manufacture of liposome composition |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: CIBA-GEIGY AG |