KR20230027294A

KR20230027294A - 섬유성 질환의 치료, 개선 또는 예방을 위한 헤테로사이클릭 유도체, 약학 조성물 및 그들의 용도

Info

Publication number: KR20230027294A
Application number: KR1020237002948A
Authority: KR
Inventors: 스테파니 플루키걸-망구얼; 토마스 보나커
Original assignee: 톨레모 테라퓨틱스 아게
Priority date: 2020-06-25
Filing date: 2021-06-24
Publication date: 2023-02-27
Also published as: AU2021295432A1; CN116113417A; MX2022016497A; IL299338A; US20230226057A1; JP2023533220A; CA3184062A1; BR112022026045A2; WO2021260110A1; EP4171562A1

Abstract

본 발명은, 섬유성 질환(fibrotic diseases), 바람직하게는 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis; IPF) 또는 비알콜성 지방간염(NASH)의 치료에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 선택적으로는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정(cocrystal), 호변이성질체(tautomer), 라세미체(racemate), 거울상 이성질체(enantiomer), 또는 부분입체 이성질체(diastereomer) 또는 혼합물의 형태임, 및 하기 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 화학식 (I)의 화합물, 선택적으로는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물의 형태가 섬유성 질환에 대해 공지된 항-섬유성 또는 항-염증 제제와 조합되어 사용되는 조합 요법을 포함한다.

Description

섬유성 질환의 치료, 개선 또는 예방을 위한 헤테로사이클릭 유도체, 약학 조성물 및 그들의 용도

본 발명은, 섬유성 질환(fibrotic diseases), 바람직하게는 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 또는 비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)의 치료에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 선택적으로는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정(cocrystal), 호변이성질체(tautomer), 라세미체(racemate), 거울상 이성질체(enantiomer), 또는 부분입체 이성질체(diastereomer) 또는 혼합물의 형태임, 및 하기 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물의 용도에 관한 것이다.

폐 섬유증은 유육종증, 과민성 폐렴, 콜라겐 혈관 질환, 및 흡입 노출을 비롯한 다수의 상이한 병태에 의해 유발될 수 있다. 이들 병태의 진단은 일반적으로 주의 깊은 병력, 신체 검사, 고해상도 컴퓨터 단층촬영술(high resolution computer tomographic scan, HRCT)을 비롯한 흉부 방사선촬영술(chest radiography), 및 개방 폐(open lung) 또는 경기관지(transbronchial) 생검에 의해 이루어질 수 있다. 그러나, 상당수의 환자에서, 폐 섬유증에 대한 근본적인 원인은 밝혀지지 않을 수 있다. 미지의 병인의 이들 병태는 특발성 간질성 폐렴으로 명명되었다. 개방 폐 생검에서 수득된 조직의 조직학적 검사는 이들 환자를 통상의 간질성 폐렴(Usual Interstitial Pneumonia, UIP), 박리성 간질성 폐렴(Desquamative Interstitial Pneumonia, DIP), 및 비특이적 간질성 폐렴(Non-Specific Interstitial Pneumonia, NSIP)을 비롯한 여러 카테고리로 분류할 수 있다.

특발성 폐 섬유증(IPF)은 특발성 간질성 폐렴의 가장 흔한 형태이고, 조직학에 대한 UIP 패턴을 특징으로 한다. 특발성 폐 섬유증 및 다른 간질성 폐 질환(interstitial lung diseases, ILD)은 세포외 기질 침착 및 폐 기능의 상실로 이어지는 폐 기질 파괴를 갖는 진행성 폐 반흔(lung scarring)의 중증 병태이다. IPF 병리는 만성 및 진행성이다. IPF는 3.8년의 중앙 생존으로 궁극적으로 치명적이다. 코르티코스테로이드를 비롯한 항염증성 면역억제 요법은 IPF를 치료하는데 있어서 제한된 효능을 나타내었다. 폐 섬유증에 대해 권장되는 약리학적 치료 옵션은 현재 닌테다닙 및 피르페니돈의 항섬유성 효과로 이루어진다. 닌테다닙은 다중 수용체 티로신 키나제(receptor tyrosine kinase, RTK) 억제제로서 작용하여, VEGF-, FGF- 및 PDGF-수용체 신호전달을 차단함으로써, 섬유아세포 증식 및 분화를 감소시킨다. 피르페니돈은 TGF-β 신호전달을 방해하여, 섬유아세포 증식 및 근섬유아세포로의 분화를 감소시킨다.

두 약리학적 개입 모두는 대부분 무진행 생존의 연장을 달성하거나 또는 환자 생존에 대한 이익 없이 질환 부담을 감소시킨다. 따라서, 환자에서 진행 또는 역섬유증을 예방하기 위해 폐 섬유증 병리에 수반되는 핵심 분자 경로를 방해하는 신규 분자 표적 및 제제를 확인하는 것은 중요하고 충족되지 않은 요구이다.

때때로 지방간 질환으로도 지칭되는 간 지방증은 일반적으로 간의 세포에서 지질의 비정상적인 보유를 특징으로 하는 병태이다. 지방간 질환은 다양한 병인을 가질 수 있다. 예를 들어 비-알콜성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 공지된 2차 병인이 없는 간 지방증을 특징으로 하는 간 지질 장애의 스펙트럼을 일반적으로 지칭한다. NAFLD는 (a) 간세포 손상의 조직학적 증거의 부재 하에 지방증의 존재로서 정의된 비알콜성 지방간(nonalcoholic fatty liver, NAFL), 및 (b) 간세포 손상 및 염증을 수반하는 간 지방증인 비-알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)으로 하위분류될 수 있고; NASH는 섬유증의 존재 또는 부재 하에 발생할 수 있지만, 섬유증 및 간경변으로 진행될 수 있다. NAFLD/NASH의 치료를 위해 승인된 제약이 현재 존재하지 않는다.

따라서, 본 발명의 목적은 섬유증을 치료하거나 섬유증의 발달을 예방할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 조합 요법으로 사용하여 섬유성 질환, 바람직하게는 특발성 폐 섬유증을 앓고 있는 환자를 위해 개선된 치료 옵션을 제공하는 것이다.

본 발명은 섬유성 질환, 바람직하게는 특발성 폐 섬유증(IPF) 또는 비-알콜성 지방간염(NASH)을 치료하는 방법; 섬유성 질환이 있는 개체에서 생존 시간을 증가시키는 방법; 및 섬유성 질환이 있는 개체에서 사망 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 일반적으로 섬유성 질환을 앓는 개체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 선택적으로 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물의 형태를 투여하는 것을 포함한다.

따라서, 제 1 측면에서, 본 발명은 섬유성 질환 치료 방법에 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물, 선택적으로는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물의 형태를 제공하며,

상기 식에서,

R¹은 할로겐 및 -(1개 내지 20개의 탄소원자 및 선택적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 15개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 탄화수소기)로부터 선택되고;

R²¹은 수소, 탄소원자들 사이에 1개 내지 3개의 산소원자를 함유할 수 있는 -(선택적으로 치환된 C_1-6 알킬), 및 -(선택적으로 치환된 C_3-6 사이클로알킬)로부터 선택되며;

R³은 -(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴), -(선택적으로 치환된 카보사이클릴), -(선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌)-(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴) 및 -(선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌)-(선택적으로 치환된 카보사이클릴)로부터 선택되고;

각각의 X¹, X² 및 X³은 N, CH 및 CR^x로부터 독립적으로 선택되되, 상기 X¹, X² 및 X³중의 하나 이상은 N이며, 더 바람직하게는 상기 X² 및 X³ 중의 하나 이상은 N이고; 더욱 바람직하게는 상기 X² 및 X³는 둘 다 N이며, 더더욱 바람직하게는 상기 X² 및 X³는 둘 다 N이고 X¹은 CH이며;

R³¹은 -수소, -C_1-6-알킬, 및 -(하나 이상의 F로 치환된 C_1-6-알킬)로부터 선택되되, R³ 및 임의의 R³¹은 선택적으로 연결될 수 있고;

E는 부재하거나 또는 -CH₂-, -CHR^x-, -CR^x ₂-, -NH-, -NR^x-, -O-, -L¹-L²- 및 -L²-L¹-로부터 선택되되, L¹은 -CH₂-, -CHR^x-, -CR^x ₂-, -NH-, -NR^x- 및 -O-로부터 선택되고 L²는 -CH₂-, -CHR^x- 및 -CR^x ₂-로부터 선택되며;

R^6x는 -할로겐, -OH, =O, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 하나 이상의 OH로 치환된 C_1-6 알킬, 하나 이상의 R^xb로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 아릴, 하나 이상의 R^xb로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴, 하나 이상의 R^xb로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 사이클로알킬, 하나 이상의 R^xb로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 하나 이상의 R^xb로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 사이클로알케닐, 하나 이상의 R^xb로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클로알케닐이되, 상기 R^xb는 -할로겐, -OH, =O, C_1-4 알킬, C_1-2 할로알킬, 1개 또는 2개의 OH로 치환된 C_1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

환 A는 하나 이상의 R^x 기로 더 치환될 수 있고, 환 A에서 임의의 2개의 R^x 기는 선택적으로 연결될 수 있고/있거나 환 A에서 임의의 R^x 기는 R²¹과 선택적으로 연결될 수 있고/있거나; 환 A는 하나의 R^x 기로 더 치환되어 R^6x와 함께 부분 구조식

을 갖는 바이사이클릭 모이어티(bicyclic moiety)를 형성할 수 있으며;

여기서 환 B는 -(선택적으로 치환된 헤테로사이클) 또는 -(선택적으로 치환된 카보사이클)이고; 각각의 R^x는 -할로겐, -OH, -O-(선택적으로 치환된 C_1-6 알킬), -NH-(선택적으로 치환된 C_1-6 알킬), -N(선택적으로 치환된 C_1-6 알킬)₂, =O, -(선택적으로 치환된 C_1-6 알킬), -(선택적으로 치환된 카보사이클릴), -(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴), -(선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌)-(선택적으로 치환된 카보사이클릴), -(선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌)-(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴), -O-(선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌)-(선택적으로 치환된 카보사이클릴), 및 -O-(선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌)-(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴)으로부터 독립적으로 선택되며,

상기 선택적으로 치환된 탄화수소기, 선택적으로 치환된 C_3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 카보사이클 및 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌의 선택적 치환체는, -(하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬), -할로겐, -CN, -NO₂, 옥소, -C(O)R^*, -COOR^*, -C(O)NR^*R^*, -NR^*R^*, -N(R^*)-C(O)R^*, -N(R^*)-C(O)-OR^*, -N(R^*)-C(O)-NR^*R^*, -N(R^*)-S(O)₂R^*, -OR^*, -O-C(O)R^*, -O-C(O)-NR^*R^*, -SR^*, -S(O)R^*, -S(O)₂R^*, -S(O)₂-NR^*R^*, -N(R^*)-S(O)₂-NR^*R^*, 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 및 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되되; 각각의 R^*는 H, 할로겐으로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬, 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 및 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되고; 동일한 질소원자에 연결된 임의의 2개의 R^*는 선택적으로 연결될 수 있고, 상기 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬 및 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌의 선택적 치환체는, -할로겐, -CN, -NO₂, 옥소, -C(O)R^**, -COOR^**, -C(O)NR^**R^**, -NR^**R^**, -N(R^**)-C(O)R^**, -N(R^**)-C(O)-OR^**, -N(R^**)-C(O)-NR^**R^**, -N(R^**)-S(O)₂R^**, -OR^**, -O-C(O)R^**, -O-C(O)-NR^**R^**, -SR^**, -S(O)R^**, -S(O)₂R^**, -S(O)₂-NR^**R^**, 및 -N(R^**)-S(O)₂-NR^**R^**로부터 독립적으로 선택되되; R^**은 H, 할로겐으로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬, 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 및 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되고; 동일한 질소원자에 연결된 임의의 2개의 R^**는 선택적으로 연결될 수 있다.

특히, 본 발명은 섬유성 질환 치료 방법에 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물, 선택적으로는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물의 형태를 제공하며,

상기 식에서,

R¹은 할로겐 및 1개 내지 20개의 탄소원자 및 선택적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 15개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 탄화수소기로부터 선택되고;

R²¹은 수소, 탄소원자들 사이에 1개 내지 3개의 산소원자를 함유할 수 있는 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 및 선택적으로 치환된 C_3-6 사이클로알킬로부터 선택되며;

R³은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌-헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌-카보사이클릴로부터 선택되고;

각각의 X¹, X² 및 X³은 N, CH 및 CR^x로부터 독립적으로 선택되며;

R³¹은 수소, C_1-6-알킬, 및 하나 이상의 F로 치환된 C_1-6-알킬로부터 선택되되, R³ 및 임의의 R³¹은 선택적으로 연결될 수 있고;

R^6x는 할로겐, OH, =O, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 하나 이상의 OH로 치환된 C_1-6 알킬, 하나 이상의 R^xb로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 아릴, 하나 이상의 R^xb로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴, 하나 이상의 R^xb로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 사이클로알킬, 하나 이상의 R^xb로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 하나 이상의 R^xb로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 사이클로알케닐, 하나 이상의 R^xb로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클로알케닐이되, 상기 R^xb는 -할로겐, -OH, =O, C_1-4 알킬, C_1-2 할로알킬, 1개 또는 2개의 OH로 치환된 C_1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

여기서 환 B는 선택적으로 치환된 헤테로사이클 또는 선택적으로 치환된 카보사이클이고; 각각의 R^x는 할로겐, OH, 선택적으로 치환된 O-C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 NH-C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 N(C_1-6 알킬)₂, =O, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌-카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌-헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 O-C_1-6 알킬렌-카보사이클릴, 및 선택적으로 치환된 O-C_1-6 알킬렌-헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며,

상기 선택적으로 치환된 탄화수소기, 선택적으로 치환된 C_3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 카보사이클 및 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌의 선택적 치환체는, 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬, 할로겐, CN, NO₂, 옥소, -C(O)R^*, -COOR^*, -C(O)NR^*R^*, -NR^*R^*, -N(R^*)-C(O)R^*, -N(R^*)-C(O)-OR^*, -N(R^*)-C(O)-NR^*R^*, -N(R^*)-S(O)₂R^*, -OR^*, -O-C(O)R^*, -O-C(O)-NR^*R^*, -SR^*, -S(O)R^*, -S(O)₂R^*, -S(O)₂-NR^*R^*, -N(R^*)-S(O)₂-NR^*R^*, 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 및 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되되; 각각의 R^*는 H, 할로겐으로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬, 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 및 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되고; 동일한 질소원자에 연결된 임의의 2개의 R^*는 선택적으로 연결될 수 있고,

상기 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬 및 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌의 선택적 치환체는, -할로겐, -CN, -NO₂, 옥소, -C(O)R^**, -COOR^**, -C(O)NR^**R^**, -NR^**R^**, -N(R^**)-C(O)R^**, -N(R^**)-C(O)-OR^**, -N(R^**)-C(O)-NR^**R^**, -N(R^**)-S(O)₂R^**, -OR^**, -O-C(O)R^**, -O-C(O)-NR^**R^**, -SR^**, -S(O)R^**, -S(O)₂R^**, -S(O)₂-NR^**R^**, 및 -N(R^**)-S(O)₂-NR^**R^**로부터 독립적으로 선택되되; R^**은 H, 할로겐으로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬, 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 및 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되고; 동일한 질소원자에 연결된 임의의 2개의 R^**는 선택적으로 연결될 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (V)의 화합물이다.

본 발명의 보다 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VI)의 화합물이다.

본 발명의 바람직한 또 다른 구현예에서, X² 및 X³은 N이고, 바람직하게는 X¹은 CH이다.

본 발명의 바람직한 또 다른 구현예에서, R²¹은 CH₃ 또는 CH₂CH₃이고, 바람직하게는 R²¹은 CH₃이다.

본 발명의 바람직한 또 다른 구현예에서, R³¹은 수소 및 C_1-2-알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 R³¹은 수소이다.

본 발명의 바람직한 또 다른 구현예에서, E는 -CH₂-, -O-, -CH₂-O- 및 -CH₂-CH₂-로부터 선택되고, 바람직하게는 E는 -CH₂-이다.

본 발명의 바람직한 또 다른 구현예에서, 환 A에서 기 R^x의 수는 0, 1, 또는 2이고, 바람직하게는 각각의 R^x는 할로겐, OH, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 O-C_1-2 알킬, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 NH-C_1-2 알킬, =O, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 O-C_1-2 알킬, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 N(C_1-2 알킬)₂, C_1-2 할로알킬, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 -W-모노사이클릭 카보사이클릴, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 -W-모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되되, 상기 -W-는 부재, -C_1-2 알킬렌 또는 -O-C_1-2 알킬렌이고 상기 모노사이클릭 카보사이클릴은 페닐 및 C_3-6 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 티오페닐, 피리딜, 피라지닐 및 피리미디닐로부터 선택되며, 상기 R^xa는 Cl, F, 및 OH로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 바람직한 또 다른 구현예에서, R¹은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환된 카보사이클릴로부터 선택되되, 바람직하게는 상기 R¹은 페닐, 5- 또는 6-원의 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8- 내지 10-원의 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하되, 상기 모노사이클릭 또는 상기 바이사이클릭 헤테로아릴의 1개 또는 2개의 탄소환 원자는 선택적으로 산화되고, 상기 페닐, 상기 5- 또는 6-원의 모노사이클릭 헤테로아릴 및 상기 8- 내지 10-원의 바이사이클릭 헤테로아릴은 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -O-C_1-6 알킬, -O-C_1-6 할로알킬, OH, CN, =O, -C(O)R^*, -COOR^*, -C(O)NR^*R^*, -NR^*R^*, -N(R^*)-C(O)R^*, -N(R^*)-C(O)-OR^*, -N(R^*)-C(O)-NR^*R^*, -O-C(O)R^*, -O-C(O)-NR^*R^*, 및 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 카보사이클릴, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 각각의 모노사이클릭 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 할로겐, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -O-C_1-4알킬, -O-C_1-4 할로알킬, -OH, =O, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R*로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되되; 각각의 R^*는 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고/되거나 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3 알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3 알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 하나의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 선택된다.

본 발명의 바람직한 또 다른 구현예에서, R³은 페닐, 6-원의 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8- 내지 10-원의 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각은 O, B, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하되, 상기 모노사이클릭 또는 상기 바이사이클릭 헤테로아릴의 1개 또는 2개의 탄소환 원자는 선택적으로 산화되고, 상기 페닐, 상기 6-원의 모노사이클릭 헤테로아릴 및 상기 8- 내지 10-원의 바이사이클릭 헤테로아릴은 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -O-C_1-6 알킬, -O-C_1-6 할로알킬, OH, CN, =O, -C(O)R^*, -COOR^*, -C(O)NR^*R^*, -NR^*R^*, -N(R^**)-C(O)R^*, -N(R^**)-C(O)-OR^*, -N(R^**)-C(O)-NR^*R^*, -O-C(O)R^*, -O-C(O)-NR^*R^*, 및 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 카보사이클릴, 및 O, B, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 각각의 모노사이클릭 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 사이클로프로필, -C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -O-C_1-4알킬, -O-C_1-4 할로알킬, -OH, =O, -C_1-3 알킬렌-OR^*, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되되; 각각의 R^*는 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, -C_1-2 알킬렌-OH, -C_1-2 알킬렌-O-C_1-2 알킬, 페닐로부터 독립적으로 선택되고/되거나, 각각의 R^**은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고/되거나, 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3 알킬렌, 예를 들어 -CH₂-CH₂- 및 -CH₂-CH₂-CH₂-, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3 알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 하나의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 선택된다.

본 발명의 바람직한 또 다른 구현예에서,

X² 및 X³은 N이고, X¹은 CH이며;

E는 -CH₂-이고;

R²¹은 CH₃이며;

R^6x는 CH₃이고;

환 A는 바이사이클릭 모이어티를 형성하지 않는다.

본 발명의 바람직한 또 다른 구현예에서, 섬유성 질환은 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 방사선-유도된 폐렴, 방사선 섬유증, 급성 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 심근 경색, 심장 섬유증 및 비대증, 허혈성 뇌졸중, 허혈성 신장 질환, 신장 섬유증, 류마티스 관절염, 간 섬유증, NASH(비-알콜성 지방간 염), 만성 간염, 간경변, 염증성 장 질환, 크론병, 경피증, 켈로이드, 수술후 섬유증, 화학요법-유도된 섬유증(예를 들어 화학요법-유도된 폐 섬유증 또는 난소 피질 섬유증), 신원성 전신 섬유증, 후복막 섬유증, 골수섬유증, 망막 섬유증, 낭성 섬유증, 석면증, 천식, 폐 고혈압, 전신 섬유증, 피부 섬유증, 고혈압 유도된 신장 및 심장 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 바람직한 또 다른 구현예에서, 섬유성 질환은 간질성 폐 질환(interstitial lung disease; IDL)이고, 임의로 간질성 폐 질환은 특발성 간질성 폐렴(idiopathic interstitial pneumonia; IIP)이다.

본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, 특발성 간질성 폐렴은 만성 섬유성 간질성 폐렴, 흡연-관련된 간질성 폐렴 및 급성/준급성 간질성 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 더욱 바람직한 구현예에서, 만성 섬유성 간질성 폐렴은 특발성 폐 섬유증(IPF)이다.

본 발명의 바람직한 또 다른 구현예에서, 섬유성 질환은 비-간 지방간염(NASH)이다.

본 발명의 추가의 측면 및 구현예는 이 설명이 계속됨에 따라 명백해질 것이다.

도 1은, 화합물 00004를 갖는 착체에서 인간 CREBBP의 브로모도메인(bromodomain)의 결정 구조의 결정시 REFMAC5로 화합물을 모델링하기 전에 초기 모델을 개선한 결과 모델의 초기 Fo-Fc 차이 전자 밀도 맵(4.0 σ에서 윤곽이 형성됨)을 도시한 것이다.
도 2는 화합물 00004에 의한 폐암 세포주에서의 섬유증 유전자 발현의 억제를 도시한다. HCC827(A) 또는 NCI-H1975(B) 폐암 세포에서의 mRNA 풍부도를 DMSO 또는 화합물 00004로 24시간 동안 처리된 세포에서 RNA-서열분석을 사용하여 측정하였다. 섬유증에서 유도된 선택된 유전자의 mRNA 풍부도는 백만개 당 전사체(transcripts per million; TPM)로서 제공된다. 3회 실험으로부터의 평균 ± SD.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 설명되고 개시된 구현예, 바람직한 구현예 및 매우 바람직한 구현예는 재차 특정하여 언급되는지 또는 그 반복이 간결함을 위해서 생략되는지에 관계없이 모든 측면 및 다른 구현예, 바람직한 구현예 및 매우 바람직한 구현예에 적용되어야 한다.

본원 명세서에 사용된 관사 "a" 및 "an"은 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)를 지칭한다. 본원 명세서에 사용된 용어 "또는"은 문맥상 명백하게 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

용어 "바람직하게는"은 본 발명에서 필요하지 않지만 개선된 기술적 효과를 가져올 수 있어 바람직하지만 필수적인 것은 아닌 특징 또는 구현예를 설명하기 위해 사용된다.

본원에서 사용된 "선택적으로 연결된"이라는 표현에서 "연결된"은 이론적으로 각 치환기로부터 하나의 수소 라디칼을 추출하고 2개의 치환기에서 형성된 2개의 라디칼 사이에 단일 결합을 형성함으로써 2개의 치환기로부터 얻어지는 연결기를 의미한다. 이는 다음과 같이 예시될 수 있다.

이러한 설명은 예시로서 2개의 아릴 기를 사용하지만, 용어 "연결된"의 의미는 명확하게 그러한 기로 제한되지는 않는다.

용어 "1 내지 20개의 탄소원자 및 선택적으로는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 15개의 헤테로원자를 함유하는 탄화수소기"는 1 내지 20개의 탄소원자 및 바람직하게는 하나 이상의 환을 함유하는 O, N 및 S로부터 선택된, 선택적으로는 1 내지 15개(바람직하게는 1 내지 10개, 보다 바람직하게는 1 내지 8개)의 헤테로원자를 갖는 임의의 기를 지칭한다. 용어 "1 내지 20개의 탄소원자 및 선택적으로는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 15개의 헤테로원자를 함유하는 탄화수소기"는, 그것이 1 내지 20개의 탄소원자 및 선택적으로는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 15개의 헤테로원자를 함유하는 기인 것을 제외하고 임의의 방식으로 제한되지 않는다. 예를 들어 상기 탄화수소기가 지방족인 경우 그것은 주쇄 또는 하나 이상의 측쇄에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 상기 용어는 또한 그의 바이사이클릭, 트리사이클릭 및 폴리사이클릭 버젼을 포함하는 것을 의미한다. 하나 초과의 환이 존재하는 경우, 그들은 둘 이상의 환이 있는 경우 서로 분리되거나 결합될 수 있다. 바이사이클릭 탄화수소기의 예는 융합된 바이사이클릭 탄화수소기 예를 들어 나프탈렌 및 연결된 탄화수소기 예를 들어 비페닐, 브리지된 바이사이클릭 탄화수소기 예를 들어 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄 및 스피로-형(spiro-type) 수소기를 포함한다. 환(들)은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭일 수 있고 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 탄소원자 및 헤테로원자는 모두 하나 이상의 환에 존재할 수 있거나 또는 탄소원자 및/또는 헤테로원자 중의 일부는 환의 외부, 예를 들어 연결기(linker group)에 존재할 수 있다(예를 들어 p=1 내지 6인 -(CH₂)_p-). 이들 기의 예는 -(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴) 및 -(선택적으로 치환된 카보사이클릴)을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "탄소원자들 사이에 1개 내지 3개의 산소원자를 함유할 수 있는 -(선택적으로 치환된 C_1-6 알킬)은 바람직하게는 C_1-6 알킬기에서 하나 이상의 직접 C-C 결합이 C-O-C 모이어티에 의해서 대체되는 기를 지칭한다. 그의 예는 -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₃ 및 -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₃이다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 선형이거나 또는 분지될 수 있는 1가의 포화된 어사이클릭(acyclic)(즉, 비-사이클릭) 탄화수소기를 지칭한다. 따라서, "알킬기"는 임의의 탄소-대-탄소 이중결합 또는 임의의 탄소-대-탄소 삼중결합을 포함하지 않는다. "C_1-6　알킬"은 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타낸다. 바람직한 예시적 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필(예를 들어 N-프로필 또는 이소프로필), 또는 부틸(예를 들어 N-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸)이다. 달리 정의되지 않는한, 상기 용어 "알킬"은 바람직하게는 C_1-4　알킬, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 더욱 바람직하게는 메틸을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 알칸디일기, 즉 선형 또는 분지될 수 있는 2가의 포화된 어사이클릭 탄화수소기를 지칭한다. "C_1-6　알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소원자를 나타내며, 용어 "C_0-6　알킬렌"은 (옵션 C₀　알킬렌에 대응하는) 공유결합 또는 C_1-6　알킬렌이 존재하는 것을 나타낸다. 바람직한 예시적인 알킬렌기는 메틸렌(-CH₂-), 에틸렌(예를 들어 -CH₂-CH₂- 또는 -CH(-CH₃)-), 프로필렌(예를 들어 -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(-CH₂-CH₃)-, -CH₂-CH(-CH₃)-, 또는 -CH(-CH₃)-CH₂-), 또는 부틸렌(예를 들어 -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)을 나타낸다. 달리 정의되지 않는한, 용어 "알킬렌"은 바람직하게는 C_1-4　알킬렌(특히 선형 C_1-4　알킬렌을 포함), 보다 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌, 더욱 바람직하게는 메틸렌을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "카보사이클릴"은, 모노사이클릭 환 및 브릿지된 환, 스피로 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는 예를 들어 2개 또는 3개의 환으로 구성될 수 있음)을 포함하는, 탄화수소기를 지칭하되, 상기 환 기는 포화되거나, 부분적으로 불포화될 수 있거나(즉, 불포화되되 방향족은 아닌), 또는 방향족일 수 있다. 달리 정의되지 않는한, "카보사이클릴"은 바람직하게는 아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐을 지칭한다. 카보사이클릴 기에서 탄소원자의 수는 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 3 내지 14, 보다 바람직하게는 3 내지 7이다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴"은, 모노사이클릭 환 및 브릿지된 환, 스피로 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는 예를 들어 2개 또는 3개의 환으로 구성될 수 있음)을 포함하는, 탄화수소기를 지칭하되, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 (예를 들어 1개, 2개, 3개, 또는 4개의) 환 헤테로원자를 포함하고, 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 선택적으로 산화될 수 있으며(즉 옥소 기를 형성하도록), 추가로 상기 환 기는 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나(즉, 불포화되지만 방향족은 아닌) 또는 방향족일 수 있다. 달리 정의되지 않는한, "헤테로사이클릴"은 바람직하게는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐을 지칭한다. 카보사이클릴 기에서 탄소원자의 수는 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 5 내지 14, 보다 바람직하게는 5 내지 10이다.

본원에서 사용되는 용어 "아릴"은, 모노사이클릭 환 및 브릿지된 환, 및/또는 하나 이상의 방향족 환을 함유하는 융합된 환 시스템(예를 들어 2개 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 환 시스템이되, 이들 융합된 환 중의 하나 이상은 방향족이거나; 또는 2개 또는 3개의 환으로 구성된 브릿지된 환 시스템이고, 이들 브릿지된 환 중의 하나 이상은 방향족임)을 포함하는, 방향족 탄화수소 환 기를 지칭한다. "아릴"은 예를 들어 페닐, 나프틸, 디알리닐(dialinyl)(즉, 1,2-디하이드로나프틸), 테트랄리닐(tetralinyl)(즉, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸), 안트라세닐 또는 페난트레닐을 지칭한다. 달리 정의되지 않는한, "아릴"은 바람직하게는 5개 내지 14개의 환 원자, 보다 바람직하게는 5개 내지 10개의 환 원자를 가지며, 가장 바람직하게는 페닐을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은, 모노사이클릭 환 및 브릿지된 환, 및/또는 하나 이상의 방향족 환을 함유하는 융합된 환 시스템(예를 들어 2개 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 환 시스템이되, 이들 융합된 환 중의 하나 이상은 방향족이거나; 또는 2개 또는 3개의 환으로 구성된 브릿지된 환 시스템이고, 이들 브릿지된 환 중의 하나 이상은 방향족임)을 포함하는, 방향족 탄화수소 환 기를 지칭하고, 상기 방향족 기는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 (예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개의) 환 헤테로원자를 포함하고, 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 선택적으로 산화될 수 있으며, 추가로 하나 이상의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉, 옥소 기를 형성하도록). "헤테로아릴"은 예를 들어 티에닐(즉, 티오페닐), 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴(즉, 푸라닐), 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐(phenoxathiinyl), 피롤릴(예를 들어 2H-피롤릴), 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜(즉, 피리디닐; 예를 들어 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴(예를 들어 3H-인돌릴), 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 베타-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐(예를 들어 [1,10]페난트롤리닐, [1,7]페난트롤리닐, 또는 [4,7]페난트롤리닐, 페나지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐(예를 들어 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일), 1,2-벤조이속사졸-3-일, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴 , 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 쿠마리닐 또는 크로모닐을 지칭할 수 있다. 달리 정의되지 않는한, "헤테로아릴"은 바람직하게는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 (예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개의) 환 헤테로원자를 포함하는, 5- 내지 14원(보다 바람직하게는 5- 내지 10-원의) 모노사이클릭 환 또는 융합된 환 시스템을 지칭하되, 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 선택적으로 산화되고, 하나 이상의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화되며; 더욱 바람직하게는 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 (예를 들어 1개, 2개 또는 3개의) 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 모노사이클릭 환을 지칭하고, 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 선택적으로 산화되고, 하나 이상의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화된다.

본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은, 모노사이클릭 환 및 브릿지된 환, 스피로 환, 및/또는 융합된 환 시스템(예를 들어 2개 또는 3개의 환으로 구성될 수 있음; 예를 들어 2개 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템임)을 포함하는, 포화된 탄화수소 환 기를 지칭한다. "사이클로알킬"은 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 아다만틸을 지칭할 수 있다. 달리 정의되지 않는한, "사이클로알킬"은 바람직하게는 C_3-14 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 C_3-7 사이클로알킬을 지칭한다. 특히 바람직한 "사이클로알킬"은 3개 내지 7개의 환 원을 갖는 모노사이클릭 포화된 탄화수소이다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은, 모노사이클릭 환 및 브릿지된 환, 스피로 환, 및/또는 융합된 환 시스템(예를 들어 2개 또는 3개의 환으로 구성될 수 있음; 예를 들어 2개 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템임)을 포함하는, 포화된 환 기를 지칭하고, 나머지 환 원자는 탄소원자이되, 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 선택적으로 산화될 수 있고/있거나 하나 이상의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, 추가로 하나 이상의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉, 옥소 기를 형성하도록). "헤테로사이클로알킬"은 예를 들어 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐(예를 들어 모르폴린-4-일), 피라졸리디닐, 테트라하이드로티에닐, 옥타하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐 또는 2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-5-일을 지칭할 수 있다. 달리 정의되지 않는한, "헤테로사이클로알킬"은 바람직하게는 모노사이클릭 환 또는 융합된 환 시스템인 3- 내지 14-원의 포화된 기이되, 상기 환 기는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 (예를 들어 1개, 2개, 3개, 또는 4개의) 환 헤테로원자를 함유하고, 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 선택적으로 산화되고, 하나 이상의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화되며; 보다 바람직하게는 "헤테로사이클로알킬"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 (예를 들어 1개, 2개, 또는 3개의) 환 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원의 포화된 모노사이클릭 환 기를 지칭하되, 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 선택적으로 산화되고, 하나 이상의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화된다.

본원에서 사용되는 용어 "사이클로알케닐"은, 모노사이클릭 환 및 브릿지된 환, 스피로 환, 및/또는 융합된 환 시스템(예를 들어 2개 또는 3개의 환으로 구성될 수 있음; 예를 들어 2개 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템임)을 포함하는, 불포화된 알리사이클릭(비-방향족) 탄화수소 환 기를 지칭하되, 상기 탄화수소 환 기는 하나 이상의 (예를 들어 1개 또는 2개의) 탄소-대-탄소 이중결합을 포함하고 임의의 탄소-대-탄소 삼중결합을 포함하지 않는다. "사이클로알케닐"은 예를 들어 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐 또는 사이클로헵타디에닐을 지칭할 수 있다. 달리 정의되지 않는한, "사이클로알케닐"은 바람직하게는 C_3-14 사이클로알케닐을 지칭하고, 보다 바람직하게는 C_3-7 사이클로알케닐을 지칭한다. 특히 바람직하게는 "사이클로알케닐"은 3개 내지 7개의 환 원을 갖고 1개 또는 2개의 (예를 들어 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개의) 탄소-대-탄소 이중결합을 함유하는 모노사이클릭 불포화된 알리사이클릭 탄화수소 환이다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알케닐"은, 모노사이클릭 환 및 브릿지된 환, 스피로 환, 및/또는 융합된 환 시스템(예를 들어 2개 또는 3개의 환으로 구성될 수 있음; 예를 들어 2개 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템임)을 포함하는, 불포화된 알리사이클릭(비-방향족) 탄화수소 환 기를 지칭하되, 상기 환 기는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 (예를 들어 1개, 2개, 3개, 또는 4개의) 환 헤테로원자, 및 나머지 환 원자 및 탄소원자를 함유하고, 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 선택적으로 산화되되, 하나 이상의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며(즉, 옥소 기를 형성하도록); 추가로 상기 환 기는 이웃하는 환 원자들 사이에 하나 이상의 이중결합을 포함하고 이웃하는 환 원자들 사이에 삼중결합을 포함하지 않는다. "헤테로사이클로알케닐"은 예를 들어 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐을 지칭할 수 있다. 달리 정의되지 않는한, "헤테로사이클로알케닐"은 바람직하게는 3- 내지 14-원의 불포화된 알리사이클릭 환 기를 지칭하며, 이는 모노사이클릭 환 또는 융합된 환 시스템(예를 들어 2개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환)이되, 상기 환 기는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 (예를 들어 1개, 2개, 3개, 또는 4개의) 환 헤테로원자를 함유하고, 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 선택적으로 산화되고, 하나 이상의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화되며, 상기 환 기는 이웃하는 환 원자들 사이에 하나 이상의 이중결합을 포함하고 이웃하는 환 원자들 사이에 삼중결합을 포함하지 않으며; 보다 바람직하게는 "헤테로사이클로알케닐"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 (예를 들어 1개, 2개, 또는 3개의) 환 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원의 모노사이클릭 불포화된 비-방향족 환 기를 지칭하고, 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 선택적으로 산화되고, 하나 이상의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화되며, 상기 환 기는 이웃하는 환 원자들 사이에 하나 이상의 이중결합을 포함하고 이웃하는 환 원자들 사이에 삼중결합을 포함하지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은, 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 또는 요오도(-I)를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은, 플로오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되고 바람직하게는 모두 플루오로 원자인 하나 이상의 (바람직하게는 1개 내지 6개, 보다 바람직하게는 1개 내지 3개의) 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 지칭한다. 할로겐 원자의 최대 수는 이용가능한 부착 부위의 수에 의해서 제한되며, 따라서 할로알킬기의 알킬 모이어티에 포함된 탄소원자의 수에 의존하는 것으로 이해될 것이다. "할로알킬"은 예를 들어 -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CF₂-CH₃, -CH₂-CF₃, -CH₂-CHF₂, -CH₂-CF₂-CH₃, -CH₂-CF₂-CF₃, 또는 -CH(CF₃)₂를 지칭할 수 있다. 본 발명 화합물에 대한 치환체로서 매우 바람직한 "할로알킬"은 -CF₃, -CHF₂, 및 -CH₂-CF₃이고, 더욱 바람직한 것은 -CF₃ 및 -CHF₂이다.

본원 명세서에서 각종 기는 "선택적으로 치환된" 것을 의미한다. 일반적으로, 이들 기는 하나 이상의 치환체, 예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체를 가질 수 있다. 치환체의 최대 수는 이용가능한 부착 부위의 수에 의해서 제한되는 것으로 이해될 것이다. 달리 정의되지 않는t한, 본원 명세서에서 언급되는 "선택적으로 치환된" 기는 바람직하게는 2개 이하의 치환체를 가지며, 특히 하나의 치환체만을 가질 수 있다. 더욱이, 달리 정의되지 않는한, 선택적 치환체가 부재한 것, 즉 대응하는 기가 치환되지 않는 것이 바람직하다.

본원에서 사용되는 용어 "선택적", "선택적으로" 및 "될 수 있다"는, 명시된 특징이 존재할 수는 있으나 또는 부재할 수 있다는 것을 나타낸다. 상기 용어 "선택적", "선택적으로" 및 "될 수 있다"는 구체적으로는 둘 다 가능성, 즉 대응하는 특징이 존재하는 것, 또는 대안으로는, 대응하는 특징이 부재하는 것에 관한 것이다. 예를 들어 표현 "X가 Y로 선택적으로 치환된다"(또는 "X는 Y로 치환될 수 있다")는 것은 X가 Y로 치환되거나 또는 치환되지 않는다는 것을 의미한다. 마찬가지로, 조성물의 성분이 "선택적인" 것으로 표시되는 경우, 본 발명은 구체적으로 둘 다 가능성, 즉 대응하는 성분이 존재하는 것(조성물에 함유되는 것) 또는 대응하는 성분이 조성물로부터 부재하는 것에 관한 것이다.

당업자는 화학식 (I)의 화합물에 포함된 치환기는 대응하는 특정 치환기의 상이한 위치의 수를 통해 각각의 화합물의 잔여부에 부착될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 달리 정의되지 않는한, 다양한 특정 치환기에 대한 바람직한 부착 위치는 실시예에서 설명되는 바와 같다.

본원에서 사용되는 용어 "약"은 바람직하게는 표시된 수치의 ±10%, 보다 바람직하게는 표시된 수치의 ±5%, 특히 표시된 정확한 수치를 지칭한다.

본 발명의 범위는, 무기 또는 유기산으로, 또는 생리학적으로 허용가능한 양이온을 갖는 산 기(예를 들어 카복실산 기)의 염으로서, 예를 들어 양성자화되기 쉬운 전자 고립쌍(electron lone pair), 예를 들어 아미노기를 갖는 원자의 양성자화에 의해서 형성될 수 있는 화학식 (I)의 약학적으로 허용가능한 염 형태를 모두 포함한다. 예시적인 염기 부가 염은, 예를 들어 알칼리 금속 염 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염; 아연 염; 암모늄 염; 지방족 아민 염 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 프로카인 염(procaine salt), 메글루민 염(meglumine salt), 에틸렌디아민 염 또는 콜린 염; 아르알킬 아민 염 예를 들어 N,N-디벤질에틸렌디아민 염, 벤자틴 염, 베네타민 염; 헤테로사이클릭 방향족 아민 염; 피리딘 염, 피콜린 염, 퀴놀린 염, 이소퀴놀린 염; 4차 암모늄 염 예를 들어 테트라메틸암모늄 염, 테트라에틸암모늄 염, 벤질트리메틸암모늄 염, 벤질트리에틸암모늄 염, 벤질트리부틸암모늄 염, 메틸트리옥틸암모늄 염 또는 테트라부틸암모늄 염; 및 염기성 아미노산 염 예를 들어 아르기닌 염, 라이신 염, 히스티딘 염을 포함한다. 예시적인 산 부가 염은 예를 들어 무기산 염(mineral acid salts) 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염(예를 들어 황산염 또는 황산수소염), 질산염, 인산염(예를 들어 인산염, 인산수소염 또는 인산이수소염), 탄산염, 탄산수소염, 과염소산염, 붕산염 또는 티오시안산염; 유기산염 예를 들어 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 펜타노에이트, 헥사노에이트, 헵타노에이트, 옥타노에이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 운데카노에이트, 올레에이트, 스테아레이트, 락테이트, 말리에이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말리에이트, 시트레이트, 석시네이트, 아디페이트, 글루코네이트, 글리콜레이트, 니코티네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르빈산염, 파모에이트(엠보네이트), 캄포레이트, 글루코헵타노에이트 또는 피발레이트 염; 설폰산염 예를 들어 메탄설포네이트(메실레이트), 에탄설포네이트(에실레이트), 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 벤젠설포네이트(베실레이트), p-톨루엔설포네이트(토실레이트), 2-나프탈렌설포네이트(납실레이트), 3-페닐설포네이트 또는 캠퍼설; 또는 캄포설포네이트 염; 글리세로포스페이트 염; 및 산성 아미노산 염 예를 들어 아스파르테이트 또는 글루타메이트 염을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 브롬화수소산염, 메실산염, 황산염, 주석산염, 푸마르산염, 아세트산염, 시트르산염 및 인산염을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 염산염이다. 따라서 본원에서 기술된 화학식 (I)의 특정 화합물들 중의 어느 하나를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물은 염산염, 브롬화수소산염, 메실산염, 황산염, 주석산염, 푸마르산염, 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염의 형태인 것이 바람직하고 화학식 (I)의 화합물염산염의 형태인 것이 특히 바람직하다.

"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 화학식 (I)의 화합물의 회합물 또는 착물을 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는, 제한되지는 않지만, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸설폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산, 아세토니트릴 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착물을 나타낸다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 용매화물은 또한 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 용매화물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

"공결정"은 주위 조건하에서 순수한 형태로 고체인 적어도 2개의 상이한 화합물을 함유하는 결정 구조를 지칭한다. 공결정은 중성 분자 종으로 만들어지며 모든 종은 결정화 후에도 중성을 유지하고; 추가로, 전형적으로 그리고 바람직하게는 2개 이상의 빌딩 화합물이 정의된 화학량론적 비율로 존재하는 결정질 균질상 물질이다[문헌 「Wang Y and Chen A, 2013; and Springuel GR, 등, 2012」; 및 미국특허 제6,570,036호 참조].

또한, 화학식 (I)의 화합물은 상이한 이성질체, 특히 입체 이성질체(예를 들어 기하 이성질체(또는 시스/트랜스 이성질체), 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 포함) 또는 호변 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 모든 이성질체는 혼합물로 또는 순수하거나 실질적으로 순수한 형태로 본 발명의 일부인 것으로 고려된다. 입체 이성질체의 경우, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 단리된 광학 이성질체 뿐만 아니라 이들의 임의의 혼합물(특히, 라세미 혼합물/라세미체 포함)을 포함한다. 라세미체는 물리적 방법, 예를 들어 분별 결정화, 부분입체 이성질체 유도체의 분리 또는 결정화, 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분리될 수 있다. 개별 광학 이성질체는 또한 광학 활성 산을 사용한 염 형성 후 결정화를 통해 라세미체로부터 얻을 수 있다. 본 발명은 본원에 제공된 화합물의 임의의 호변이성질체를 추가로 포함한다.

본 발명의 범위는 또한 하나 이상의 원자가 상응하는 원자의 특정 동위원소로 대체되는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 예를 들어 본 발명은 하나 이상의 수소 원자(또는 예를 들어 모든 수소 원자)가 중수소 원자(즉, ²H; "D"로도 지칭됨)로 대체되는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 따라서 본 발명은 또한 중수소가 풍부한 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 자연적으로 발생하는 수소는 약 99.98 mol% 수소-1(¹H) 및 약 0.0156 mol-% 중수소(²H 또는 D)를 포함하는 동위원소 혼합물이다. 화학식 (I)의 화합물에서 하나 이상의 수소 위치에서 중수소의 함량은 당업계에 공지된 중수소화 기술을 사용하여 증가시킬 수 있다. 예를 들어 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 합성에 사용되는 반응물 또는 전구체는 예를 들어 중수(D₂O)를 사용하여 H/D 교환 반응을 거칠 수 있다. 추가의 적당한 중수소화 기술은 문헌 「Atzrodt J 등, Bioorg Med Chem, 20(18), 5658-5667, 2012」; 「William JS 등, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 53(11-12), 635-644, 2010; Modvig A 등, J Org Chem, 79, 5861-5868, 2014」에 기술되어 있다. 중수소의 함량은 예를 들어 질량 분광법 또는 NMR 분광법을 사용하여 결정할 수 있다. 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 화학식 (I)의 화합물은 중수소가 풍부하지 않은 것이 바람직하다. 따라서 화학식 (I)의 화합물에서 자연 발생 수소 원자 또는 ¹H 수소 원자의 존재가 바람직하다.

본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 상응하는 원자, 예를 들어 ¹⁸F, ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²⁰I 및/또는 ¹²⁴I의 양전자 방출 동위원소로 대체된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 양전자 방출 단층 촬영(PET)에서 추적자 또는 이미징 프로브로 사용할 수 있다. 따라서 본 발명은, (i) 하나 이상의 불소원자(또는 예를 들어 모든 불소원자)가 ¹⁸F 원자로 대체되는, 화학식 (I)의 화합물, (ii) 하나 이상의 탄소원자(또는 예를 들어 모든 탄소원자)가 ¹¹C 원자로 대체되는, 화학식 (I)의 화합물, (iii) 하나 이상의 질소원자(또는 예를 들어 모든 질소원자)가 ¹³N 원자로 대체되는, 화학식 (I)의 화합물, (iv) 하나 이상의 산소원자(또는 예를 들어 모든 산소원자)가 ¹⁵O 원자로 대체되는, 화학식 (I)의 화합물, (v) 하나 이상의 브롬원자(또는 예를 들어 모든 브롬원자)가 ⁷⁶Br 원자로 대체되는, 화학식 (I)의 화합물, (vi) 하나 이상의 브롬원자(또는 예를 들어 모든 브롬원자)가 ⁷⁷Br 원자로 대체되는, 화학식 (I)의 화합물, (vii) 하나 이상의 요오드원자(또는 예를 들어 모든 요오드원자)가 ¹²⁰I 원자로 대체되는, 화학식 (I)의 화합물, 및 (viii) 하나 이상의 요오드원자(또는 예를 들어 모든 요오드원자)가 ¹²⁴I 원자로 대체되는, 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

제 1 측면에서, 본 발명은 섬유성 질환 치료 방법에 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물, 선택적으로는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물의 형태를 제공하며,

상기 식에서,

각각의 X¹, X² 및 X³은 N, CH 및 CR^x로부터 독립적으로 선택되되, 바람직하게는 상기 X¹, X² 및 X³중의 하나 이상은 N이며, 더 바람직하게는 상기 X² 및 X³ 중의 하나 이상은 N이고; 더욱 바람직하게는 상기 X² 및 X³는 둘 다 N이며, 더더욱 바람직하게는 상기 X² 및 X³는 둘 다 N이고 X¹은 CH이며;

상기 선택적으로 치환된 탄화수소기, 선택적으로 치환된 C_3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 카보사이클 및 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌의 선택적 치환체는, -(하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬), -할로겐, -CN, -NO₂, 옥소, -C(O)R^*, -COOR^*, -C(O)NR^*R^*, -NR^*R^*, -N(R^*)-C(O)R^*, -N(R^*)-C(O)-OR^*, -N(R^*)-C(O)-NR^*R^*, -N(R^*)-S(O)₂R^*, -OR^*, -O-C(O)R^*, -O-C(O)-NR^*R^*, -SR^*, -S(O)R^*, -S(O)₂R^*, -S(O)₂-NR^*R^*, -N(R^*)-S(O)₂-NR^*R^*, 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 및 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되되; 각각의 R^*는 H, 할로겐으로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬, 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 및 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되고; 동일한 질소원자에 연결된 임의의 2개의 R^*는 선택적으로 연결될 수 있고,

바람직한 구현예에서, 상기 X¹, X² 및 X³중의 하나 이상은 N이다. 더 바람직한 구현예에서, X² 및 X³중의 하나 이상은 N이다. 더욱 바람직한 구현예에서, X²는 N이다. 바람직한 또 다른 구현예에서, X² 및 X³는 둘 다 N이다. 따라서, 더 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 화합물이다.

보다 바람직한 구현예에서, X¹은 질소 또는 CH이고, X² 및 X³은 둘 다 N이다. 더욱 바람직한 구현예에서, X¹은 CH이고 X² 및 X³은 둘 다 N이다. 따라서, 보다 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ib)의 화합물이다.

상기 식에서, R³¹은 -수소, -C_1-6-알킬, 및 -(하나 이상의 F로 치환된 C_1-6-알킬)로부터 선택되고; R³ 및 임의의 R³¹은 선택적으로 연결될 수 있다. R³ 및 R³¹이 연결되는 경우, 사이클릭 기, 예를 들어 1개 내지 8개의 탄소원자 및 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8-원 환이 형성될 수 있다. 이들 사이클릭 기는 전형적으로 하나의 환 원(ring member)으로서 R³¹이 결합되는 탄소 또는 질소를 포함한다. 상기 사이클릭 기의 예는 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린 환이다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R³¹은 -수소, -C_1-4-알킬, 및 -C_1-2-플루오로알킬로부터 선택된다. 더욱 바람직한 구현예에서, 상기 R³¹은 -수소, -C_1-2-알킬, 및 -C₁-플루오로알킬로부터 선택된다. 더욱 바람직한 구현예에서, 상기 R³¹은 -수소 및 메틸로부터 선택된다. 더더욱 바람직한 구현예에서, 상기 R³¹은 -수소이다. 따라서, 바람직한 추가 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식

의 화합물이다. 바람직한 추가 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식

의 화합물이다.

바람직한 추가 구현예에서, E는 -CH₂-, -NH-, -O-, -CH₂-O-, -O-CH₂-, -CH₂-NH-, -NH-CH₂- 및 -CH₂-CH₂-로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, E는 CH₂-, -O-, -CH₂-O-, -O-CH₂- 및 -CH₂-CH₂-로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 E는 CH₂-, -O-, -CH₂-O- 및 -CH₂-CH₂-로부터 선택된다. 더더욱 바람직하게는, E는 CH₂이다. 따라서, 바람직한 추가 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식

의 화합물이다. 또한 바람직한 추가 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식

의 화합물이다. 매우 바람직한 추가 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식

의 화합물이다.

추가의 측면 및 구현예에서, 본 발명은 섬유성 질환 치료 방법에서 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물, 바람직하게는 하기 화학식 (Ia)의 화합물 및 더 바람직하게는 하기 화학식 (Ib)의 화합물, 선택적으로는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물의 형태를 제공한다.

또한 본 발명의 발명자들은 놀랍게도 하기 화학식 (V)에 도시된 바와 같은 본 발명의 화합물의 거울상 이성질체가 상기 화합물의 다른 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체보다 훨씬 더 활성임을 발견하였다. 따라서, 추가의 측면 및 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공하되, 상기 화학식 (I)의 화합물은 섬유성 질환 치료 방법에서 사용하기 위한 하기 화학식 (V), 바람직하게는 하기 화학식 (Va) 및 더욱 바람직하게는 하기 화학식 (Vb)의 화합물, 선택적으로는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물의 형태이며,

상기 식에서,

E는 부재하거나 또는 -CH₂-, -CHR^x-, -CR^x ₂-, -NH-, -NR^x-, 및 -O-, -L¹-L²- 및 -L²-L¹-로부터 선택되되, L¹은 -CH₂-, -CHR^x-, -CR^x ₂-, -NH-, -NR^x- 및 -O-로부터 선택되고 L²는 -CH₂-, -CHR^x- 및 -CR^x ₂-로부터 선택되며;

R^6x는 할로겐, -OH, =O, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 하나 이상의 OH로 치환된 C_1-6 알킬, 하나 이상의 R^xb로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 아릴, 하나 이상의 R^xb로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴, 하나 이상의 R^xb로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 사이클로알킬, 하나 이상의 R^xb로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 하나 이상의 R^xb로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 사이클로알케닐, 하나 이상의 R^xb로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클로알케닐이되, 상기 R^xb는 -할로겐, -OH, =O, C_1-4 알킬, C_1-2 할로알킬, 1개 또는 2개의 OH로 치환된 C_1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

환 A는 하나 이상의 R^x 기로 더 치환될 수 있고, 환 A에서 임의의 2개의 R^x 기는 선택적으로 연결될 수 있고/있거나 환 A에서 임의의 R^x 기는 R²로 선택적으로 치환될 수 있고/있거나; 환 A는 하나의 R^x 기로 더 치환되어 R^6x와 함께 부분 구조식

상기 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬 및 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌의 선택적 치환체는, -할로겐, -CN, -NO₂, 옥소, -C(O)R^**, -COOR^**, -C(O)NR^**R^**, -NR^**R^**, -N(R^**)-C(O)R^**, -N(R^**)-C(O)-OR^**, -N(R^**)-C(O)-NR^**R^**, -N(R^**)-S(O)₂R^**, -OR^**, -O-C(O)R^**, -O-C(O)-NR^**R^**, -SR^**, -S(O)R^**, -S(O)₂R^**, -S(O)₂-NR^**R^**, 및 -N(R^**)-S(O)₂-NR^**R^**로부터 독립적으로 선택되되; R^**은 H, 할로겐으로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬, 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 및 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되고; 동일한 질소원자에 연결된 임의의 2개의 R^**는 선택적으로 연결될 수 있다. 보다 바람직한 구현예에서, X² 및 X³ 은 둘 다 질소이다. 바람직한 추가 구현예에서, X¹은 CH이다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R³¹은 -수소, -C_1-4-알킬, 및 -C_1-2-플루오로알킬로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R³¹은 -수소, -C_1-2-알킬, 및 -C₁-플루오로알킬로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R³¹은 -수소 및 메틸로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R³¹은 -수소이다.

바람직한 구현예에서, 상기 R²¹은 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 하나 이상의 OH로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 탄소원자들 사이에 1개 내지 3개의 산소원자를 함유하는 C_1-6 알킬, 및 하나 이상의 R²²로 선택적으로 치환된 C_3-6 사이클로알킬로부터 선택되되, R²²는 할로겐, 바람직하게는 -Cl, -F, 및 -OH로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 수소, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 1개 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 및 하나 이상의 R²²로 선택적으로 치환된 C_3-4 사이클로알킬로부터 선택되되, R²²는 할로겐, 바람직하게는 -Cl, -F, 및 -OH로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬 및 C_3-4 사이클로알킬로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 C_1-2 알킬 및 사이클로프로필로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 메틸이다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 에틸이다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 사이클로프로필이다.

환 A는 하나 이상의 R^x 기로 더 치환될 수 있고, 환 A에서, 임의의 2개의 R^x 기, 바람직하게는 이웃하는 R^x 기는 선택적으로 연결되고/되거나, 환 A에서 임의의 R^x 기는 R²¹과 선택적으로 연결되며; 환 A에서 R^x 기의 수는 0, 1, 2, 3, 또는 4, 바람직하게는 0, 1, 2, 또는 3, 보다 바람직하게는 0, 1, 또는 2이거나, 또는 대안으로 바람직하게는 0 또는 1이다. 그 경우 환 A는 하나 이상의 R^x 기로 치환될 수 있고 환 A에서 상기 R^x 기 중의 하나는 R²¹과 선택적으로 연결된 다음 R²¹과 선택적으로 연결된 환 A에서 상기 R^x 기 중의 하나는 환 A의 2번 위치에서의 치환체인 것으로 이해되어야 한다.

따라서, 바람직한 구현예에서, 상기 환 A는 1, 2, 3 또는 4개의 R^x 기로 더 치환되되, 환 A에서, 임의의 2개의 R^x 기, 바람직하게는 이웃하는 R^x 기는 선택적으로 연결되고/되거나, 환 A에서 임의의 R^x 기는 R²¹과 선택적으로 연결된다. 그 경우 환 A에서 상기 R^x 기 중의 하나는 R²¹과 선택적으로 연결된 다음 R²¹과 선택적으로 연결된 환 A에서 상기 R^x 기 중의 하나는 환 A의 2번 위치에서의 치환체이다.

바람직한 구현예에서, 상기 환 A는 1, 2, 또는 3개의 R^x 기로 더 치환되되, 환 A에서, 임의의 2개의 R^x 기, 바람직하게는 이웃하는 R^x 기는 선택적으로 연결되고/되거나, 환 A에서 임의의 R^x 기는 R²¹과 선택적으로 연결된다. 그 경우 환 A에서 상기 R^x 기 중의 하나는 R²¹과 선택적으로 연결된 다음 R²¹과 선택적으로 연결된 환 A에서 상기 R^x 기 중의 하나는 환 A의 2번 위치에서의 치환체이다.

바람직한 구현예에서, 상기 환 A는 1개, 또는 2개의 R^x 기로 더 치환되되, 환 A에서, 임의의 2개의 R^x 기, 바람직하게는 이웃하는 R^x 기는 선택적으로 연결되고/되거나, 환 A에서 임의의 R^x 기는 R²¹과 선택적으로 연결된다. 그 경우 환 A에서 상기 R^x 기 중의 하나는 R²¹과 선택적으로 연결된 다음 R²¹과 선택적으로 연결된 환 A에서 상기 R^x 기 중의 하나는 환 A의 2번 위치에서의 치환체이다.

바람직한 구현예에서, 상기 환 A는 1개의 R^x 기로 더 치환되되, 환 A에서 상기 R^x 기는 R²¹과 선택적으로 연결된다. 그 경우 환 A에서 상기 R^x 기 중의 하나는 R²¹과 선택적으로 연결된 다음 R²¹과 선택적으로 연결된 환 A에서 상기 R^x 기 중의 하나는 환 A의 2번 위치에서의 치환체이다.

바람직한 구현예에서, 상기 환 A는 1개의 R^x 기로 더 치환되되, 환 A에서 상기 R^x 기는 R²¹과 연결되지 않는다.

바람직한 구현예에서, 상기 환 A는 1개의 R^x 기로 더 치환되되, 환 A에서 상기 R^x 기는 R²¹과 연결되지 않는다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 기 R^x는 -F이고, 바람직하게는 -F인 상기 기 R^x는 상기 환 A를 X¹, X², X³ 환 시스템과 연결하는 위치인 환 A의 3번 위치에 있다.

바람직한 구현예에서, 상기 환 A는 더 치환되지 않는다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 상기 환 A는 R^x 기로 더 치환되지 않는다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 E는 -CH₂-, -CHCH₃-, -C(CH₃)₂-, -NH-, -N(CH₃)-, -O-, -L¹-L²- 및 -L²-L¹로부터 선택되되, 상기 L¹은 -CH₂-, -CHCH₃-, -C(CH₃)₂-, -NH-, -N(CH₃)-, 및 -O-로부터 선택되고 L²는 -CH₂-, -CHCH₃-, -C(CH₃)₂-로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 E는 -CH₂-, -CHCH₃-, -NH-, -N(CH₃)-, -O-, -L¹-L²- 및 -L²-L¹로부터 선택되되, 상기 L¹은 -CH₂-, -CHCH₃-, -NH-, -N(CH₃)-, 및 -O-로부터 선택되고 L²는 -CH₂- 및 -CHCH₃-로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 E는 -CH₂-, -NH-, -O-, -CH₂-O-, -O-CH₂-, -CH₂-NH-, -NH-CH₂- 및 -CH₂-CH₂-로부터 선택된다. 바람직하게는 E는 CH₂-, -O-, -CH₂-O-, -O-CH₂- 및 -CH₂-CH₂-로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 E는 CH₂-, -O-, -CH₂-O- 및 -CH₂-CH₂-로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 E는 CH₂-이다.

바람직한 구현예에서, 각각의 R^x는 -할로겐, -OH, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 -O-C_1-3 알킬, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 -NH-C_1-3 알킬, -N(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-3 알킬)₂, =O, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬렌)-(선택적으로 치환된 카보사이클릴), -(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬렌)-(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴), -O-(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬렌)-(선택적으로 치환된 카보사이클릴), -O-(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬렌)-(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴), -(선택적으로 치환된 카보사이클릴) 및 -(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 R^xa는 할로겐, 바람직하게는 -Cl, -F, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된다.

바람직한 추가 구현예에서, 각각의 R^x는 -할로겐, -OH, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 -O-C_1-2 알킬, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 -NH-C_1-2 알킬, -N(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬)₂, =O, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-3 알킬, C_1-2 할로알킬, -(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬렌)-(선택적으로 치환된 카보사이클릴), -(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬렌)-(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴), -O-(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬렌)-(선택적으로 치환된 카보사이클릴), -O-(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬렌)-(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴), (선택적으로 치환된 카보사이클릴) 및 (선택적으로 치환된 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 R^xa는 할로겐, 바람직하게는 -Cl, -F, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된다.

바람직한 추가 구현예에서, 각각의 R^x는 -할로겐, -OH, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 -O-C_1-2 알킬, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 -NH-C_1-2 알킬, -N(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬)₂, =O, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-3 알킬, C_1-2 할로알킬, -(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬렌)-(선택적으로 치환된 카보사이클릴), -(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬렌)-(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴), -O-(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬렌)-(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 카보사이클릴), -O-(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬렌)-(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴), (선택적으로 치환된 카보사이클릴) 및 (선택적으로 치환된 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 R^xa는 할로겐, 바람직하게는 -Cl, -F, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된다.

바람직한 구현예에서, 각각의 R^x는 -할로겐, -OH, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 -O-C_1-2 알킬, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 -NH-C_1-2 알킬, -N(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬)₂, =O, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-3알킬, C_1-2 할로알킬, -(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬렌)-(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 카보사이클릴), -(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬렌)-(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴), -O-(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬렌)-(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 카보사이클릴), -O-(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬렌)-(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴), 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 카보사이클릴, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되되, 상기 R^xa는 할로겐, 바람직하게는 -Cl, -F, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된다.

바람직한 추가 구현예에서, 각각의 R^x는 -할로겐, -OH, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 -O-C_1-2 알킬, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 -NH-C_1-2 알킬, -N(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬)₂, =O, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-3알킬, C_1-2 할로알킬, -(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬렌)-(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 카보사이클릴), -(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬렌)-(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴), -O-(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬렌)-(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 카보사이클릴), -O-(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬렌)-(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴), 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 카보사이클릴, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되되, 상기 R^xa는 할로겐, 바람직하게는 -Cl, -F, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된다.

바람직한 추가 구현예에서, 각각의 R^x는 -할로겐, -OH, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 -O-C_1-2 알킬, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 -NH-C_1-2 알킬, -N(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬)₂, =O, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-3알킬, C_1-2 할로알킬, -W-(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 카보사이클릴), -W-(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 -W-는 부재하거나, -(C_1-2 알킬렌)- 또는 -O-(C_1-2 알킬렌)-이고, 상기 R^xa는 -Cl, -F, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된다.

바람직한 추가 구현예에서, 각각의 R^x는 -할로겐, -OH, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 -O-C_1-2 알킬, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 -NH-C_1-2 알킬, -N(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬)₂, =O, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-3알킬, C_1-2 할로알킬, -W-(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 카보사이클릴), -W-(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 -W-는 부재하거나, -(C_1-2 알킬렌)- 또는 -O-(C_1-2 알킬렌)-이고, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 티오페닐, 피리딜, 피라지닐 및 피리미디닐로부터 선택되며, 상기 R^xa는 -Cl, -F, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된다.

바람직한 추가 구현예에서, 각각의 R^x는 -할로겐, -OH, -O-C_1-2 알킬, -NH-C_1-2 알킬, -N(C_1-2 알킬)₂, =O, C_1-3알킬, C_1-2 할로알킬, -W-(하나의 R^xa로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 카보사이클릴), -W-(하나의 R^xa로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되되, 상기 -W-는 부재하거나, -(C_1-2 알킬렌)- 또는 -O-(C_1-2 알킬렌)-이고, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 티오페닐, 피리딜, 피라지닐 및 피리미디닐로부터 선택되며, 상기 R^xa는 -F, 및 -OH로부터 독립적으로 선택된다.

상기 환 A는 하나의 R^x 기로 더 치환되어 R^6x와 함께 하기 부분 구조식을 갖는 바이사이클릭 모이어티(bicyclic moiety)를 형성할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

상기 식에서, 바람직한 구현예에서, 상기 환 B는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알케닐이되, 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐의 상기 선택적 치환체는 -C_1-4 알킬, -C_1-2 할로알킬, -할로겐, -옥소, -NR^*R^*, -OR^*으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R^*은 H 및 C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 환 B는 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이되, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬의 상기 선택적 치환체는 -C_1-4 알킬, -C_1-2 할로알킬, -할로겐, -옥소, -NR^*R^*, -OR^*으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R^*은 H 및 C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 환 B는 선택적으로 치환된 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이되, 상기 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬의 상기 선택적 치환체는 -C_1-4 알킬, -C_1-2 할로알킬, -할로겐, -옥소, -NR^*R^*, -OR^*으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R^*은 H 및 C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.

바람직한 추가 구현예에서, R^6x는 -할로겐, -OH, =O, C_1-4 알킬, C_1-2 할로알킬 및 하나 이상의 OH로 치환된 C_1-3 알킬로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, R^6x는 -할로겐, -OH, =O, C_1-3 알킬, C_1-2 할로알킬 및 1개 또는 2개의 OH로 치환된 C_1-3 알킬로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, R^6x는 C_1-3 알킬, C_1-2 할로알킬 및 1개 또는 2개의 OH로 치환된 C_1-3 알킬로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, R^6x는 C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬 및 1개 또는 2개의 OH로 치환된 C_1-3 알킬로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, R^6x는 C_1-3 알킬 및 C_1-2 할로알킬로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, R^6x는 C_1-2 알킬 및 C₁ 할로알킬로부터 선택된다.

바람직한 추가 구현예에서, R^6x는 CHF₂이다. 바람직한 추가 구현예에서, R^6x는 CF₃이다. 바람직한 추가 구현예에서, R^6x는 에틸이다. 바람직한 추가 구현예에서, R^6x는 메틸이다.

바람직한 추가 구현예에서, R¹은 -(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴) 및 -(선택적으로 치환된 카보사이클릴)로부터 선택된다.

바람직한 추가 구현예에서, R¹은 -(선택적으로 치환된 헤테로아릴) 및 -(선택적으로 치환된 아릴)로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 또는 상기 페닐의, 바람직하게는 1개 또는 2개의, 선택적 치환체는, -(하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬), -할로겐, -CN, -NO₂, 옥소, -C(O)R^*, -COOR^*, -C(O)NR^*R^*, -NR^*R^*, -N(R^*)-C(O)R^*, -N(R^*)-C(O)-OR^*, -N(R^*)-C(O)-NR^*R^*, -N(R^*)-S(O)₂R^*, -OR^*, -O-C(O)R^*, -O-C(O)-NR^*R^*, -SR^*, -S(O)R^*, -S(O)₂R^*, -S(O)₂-NR^*R^*, -N(R^*)-S(O)₂-NR^*R^*, 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 및 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되되; 각각의 R^*는 H, 할로겐으로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬, 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 및 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되고; 동일한 질소원자에 연결된 임의의 2개의 R^*는 선택적으로 연결될 수 있다.

바람직한 추가 구현예에서, R¹은 -(선택적으로 치환된 헤테로아릴) 및 -(선택적으로 치환된 페닐)로부터 선택되되, 상기 헤테로아릴은, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 한 이상의 환 헤테로원자를 포함하는, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 환 또는 10- 내지 12-원 융합된 환 시스템이고, 1개 또는 2개의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화되며, 상기 헤테로아릴 또는 상기 페닐의 상기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 선택적 치환체는, -C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -할로겐, -CN, =O, -C(O)R^*, -COOR^*, -C(O)NR^*R^*, -NR^*R^*, -N(R^*)-C(O)R^*, -N(R^*)-C(O)-OR^*, -N(R^*)-C(O)-NR^*R^*, -O-C(O)R^*, -O-C(O)-NR^*R^*, -OR^*; 및 각각이 할로겐, 또는 C_1-4 알킬로, 바람직하게는 1개 또는 2개의 할로겐, 또는 C_1-4 알킬로 독립적으로 선택적으로 치환된 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고; 상기 각각의 R^*은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

바람직한 추가 구현예에서, R¹은 페닐, 아자인돌릴, 아자인다졸릴, 피라지닐, 피리딜 또는 피리미디닐이되, 상기 페닐, 아자인돌릴, 아자인다졸릴, 피라지닐, 피리딜 또는 피리미디닐은 할로겐, -OH, -C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -O-(C_1-6 알킬), -O-(C_1-6 할로알킬), -C(O)-C_1-6 알킬, -C(O)-C_1-6 할로알킬, -NH-C(O)-C_1-6 알킬, -NH-C(O)-C_1-6 할로알킬 및 -C(O)-NH-C_1-6 알킬, -C(O)-NH-C_1-6 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.

바람직한 추가 구현예에서, R¹은 페닐, 아자인돌릴, 아자인다졸릴, 피라지닐, 피리딜 또는 피리미디닐이되, 상기 페닐, 아자인돌릴, 아자인다졸릴, 피라지닐, 피리딜 또는 피리미디닐은 할로겐, -OH, -C_1-3 알킬, C_1-2 할로알킬, -O-(C_1-3 알킬), -O-(C_1-2 할로알킬), -C(O)-C_1-3 알킬, -C(O)-C_1-2 할로알킬, -NH-C(O)-C_1-3 알킬, -NH-C(O)-C_1-2 할로알킬 및 -C(O)-NH-C_1-3 알킬, -C(O)-NH-C_1-2 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.

바람직한 추가 구현예에서, R¹은 3-피리딜, 또는 할로겐, -OH, -C_1-3 알킬, C_1-2 할로알킬, -O-(C_1-3 알킬), -O-(C_1-2 할로알킬), -C(O)-C_1-3 알킬, -C(O)-C_1-2 할로알킬, -NH-C(O)-C_1-3 알킬, -NH-C(O)-C_1-2 할로알킬 및 -C(O)-NH-C_1-3 알킬, -C(O)-NH-C_1-2 할로알킬로부터 선택된 1개의 치환체로 메타 위치(5번 위치)에서 치환된 3-피리딜이다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은, 페닐; 각각이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 내지 5개의 환 헤테로원자를 포함하는, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴;로부터 선택되되, 상기 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 1개 또는 2개의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화되고, 상기 페닐, 상기 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴은, 할로겐, -C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -O-(C_1-6 알킬), -O-(C_1-6 할로알킬), -OH, -(C_1-2 알킬렌)-O-(C_1-4 알킬렌)-OR^*, -O-(C_1-4 알킬렌)-OR^*, -(C_1-2 알킬렌)-O-(C_1-4 알킬렌)-N(R˚˚)₂, -O-(C_1-4 알킬렌)-N(R˚˚)₂, -CN, =O, -C(O)R^*, -COOR^*, -C(O)NR^*R^*, -NR^*R^*, -N(R^*)-C(O)R^*, -N(R^*)-C(O)-OR^*, -N(R^*)-C(O)-NR^*R^*, -O-C(O)R^*, -O-C(O)-NR^*R^*, 및 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 카보사이클릴, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 모노사이클릭 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 할로겐, -C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -O-(C_1-4알킬), -O-(C_1-4 할로알킬), -OH, =O, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R˚˚은 H, C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 결합되는 질소원자와 함께, 바람직하게는 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택된, 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고/하거나; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환된다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은, 페닐; 각각이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 내지 5개의 환 헤테로원자를 포함하는, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴;로부터 선택되되, 상기 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 1개 또는 2개의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화되고, 상기 페닐, 상기 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴은, 할로겐, -C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -O-(C_1-4 알킬), -O-(C_1-4 할로알킬), -OH, -(C_1-2 알킬렌)-O-(C_1-4 알킬렌)-OR^*, -O-(C_1-4 알킬렌)-OR^*, -(C_1-2 알킬렌)-O-(C_1-4 알킬렌)-N(R˚˚)₂, -O-(C_1-4 알킬렌)-N(R˚˚)₂, =O, -C(O)R^*, -COOR^*, -C(O)NR^*R^*, -NR^*R^*, -N(R^*)-C(O)R^*, -N(R^*)-C(O)-OR^*, -N(R^*)-C(O)-NR^*R^*, -O-C(O)R^*, -O-C(O)-NR^*R^*, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 할로겐, -C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, -O-(C_1-3알킬), -O-(C_1-3 할로알킬), -OH, =O, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R˚˚은 H, C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 결합되는 질소원자와 함께, 바람직하게는 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택된, 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고/하거나; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환된다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은, 페닐; 각각이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 내지 5개의 환 헤테로원자를 포함하는, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴;로부터 선택되되, 상기 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 1개 또는 2개의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화되고, 상기 페닐, 상기 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴은, -F, -Cl, -C_1-2 알킬, -CHF₂, -CF₃, -O-(C_1-2 알킬), -OCHF₂, -OCHF₃, -OH, -O-(C_1-2 알킬렌)-OR^*, -O-(C_1-2 알킬렌)-N(R˚˚)₂, =O, -C(O)R^*, -COOR^*, -C(O)NR^*R^*, -NR^*R^*, -N(R^*)-C(O)R^*, -N(R^*)-C(O)-OR^*, -N(R^*)-C(O)-NR^*R^*, -O-C(O)R^*, -O-C(O)-NR^*R^*, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -O-(C_1-2알킬), -O-(C_1-2 할로알킬), -OH, =O, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R˚˚은 H, C_1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 결합되는 질소원자와 함께, 바람직하게는 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택된, 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고/하거나; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환된다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은, 페닐; S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 하나 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 환 질소 헤테로원자를 포함하는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴;로부터 선택되되, 상기 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화되고, 상기 페닐, 상기 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴은, -F, -Cl, -C_1-2 알킬, -CHF₂, -CF₃, -O-(C_1-2 알킬), -OCHF₂, -OCHF₃, -OH, -O-(C_1-2 알킬렌)-OR^*, -O-(C_1-2 알킬렌)-N(R˚˚)₂, =O, -C(O)R^*, -COOR^*, -C(O)NR^*R^*, -NR^*R^*, -N(R^*)-C(O)R^*, -N(R^*)-C(O)-OR^*, -N(R^*)-C(O)-NR^*R^*, -O-C(O)R^*, -O-C(O)-NR^*R^*, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -O-(C_1-2알킬), -O-(C_1-2 할로알킬), -OH, =O, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R˚˚은 H, C_1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 결합되는 질소원자와 함께, 바람직하게는 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택된, 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고/하거나; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환된다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 1개 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 4개의 환 질소 헤테로원자를 포함하는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴;로부터 선택되되, 상기 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화되고, 상기 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴은, -C_1-2 알킬, -CHF₂, -CF₃, -O-(C_1-2 알킬), -OCHF₂, -OCHF₃, -OH, -O-(C_1-2 알킬렌)-OR^*, -O-(C_1-2 알킬렌)-N(R˚˚)₂, =O, -C(O)R^*, -COOR^*, -C(O)NR^*R^*, -NR^*R^*, -N(R^*)-C(O)R^*, -N(R^*)-C(O)-OR^*, -N(R^*)-C(O)-NR^*R^*, -O-C(O)R^*, -O-C(O)-NR^*R^*, 및 O 및 N으로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 모노사이클릭 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -O-(C_1-2알킬), -O-(C_1-2 할로알킬), -OH, =O, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 선택된 1개 또는 2개의, 바람직하게는 1개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R˚˚은 H, C_1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 결합되는 질소원자와 함께, 바람직하게는 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택된, 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고/하거나; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환된다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 1개 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 4개의 환 질소 헤테로원자를 포함하는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴;로부터 선택되되, 상기 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화되고, 상기 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴은, -C_1-2 알킬, -CHF₂, -CF₃, -O-(C_1-2 알킬), -OCHF₂, -OCHF₃, -OH, -O-(C_1-2 알킬렌)-OR^*, -O-(C_1-2 알킬렌)-N(R˚˚)₂, =O, 및 O 및 N으로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 모노사이클릭 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -O-(C_1-2알킬), -O-(C_1-2 할로알킬), -OH 및 =O로부터 선택된 1개 또는 2개의, 바람직하게는 1개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R˚˚은 H, C_1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 결합되는 질소원자와 함께, 바람직하게는 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택된, 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고/하거나; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환된다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 페닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 아자인돌릴, 아자인다졸릴, 피라지닐, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 선택되되, 상기 페닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 아자인돌릴, 아자인다졸릴, 피라지닐, 피리딜 또는 피리미디닐은, -C_1-2 알킬, -CHF₂, -CF₃, -O-(C_1-2 알킬), -OCHF₂, -OCHF₃, -OH, -O-(C_1-2 알킬렌)-OR^*, -O-(C_1-2 알킬렌)-N(R˚˚)₂, =O, -C(O)R^*, -COOR^*, -C(O)NR^*R^*, -NR^*R^*, -N(R^*)-C(O)R^*, -N(R^*)-C(O)-OR^*, -N(R^*)-C(O)-NR^*R^*, -O-C(O)R^*, -O-C(O)-NR^*R^*, 및 O 및 N으로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 모노사이클릭 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -O-(C_1-2알킬), -O-(C_1-2 할로알킬), -OH, =O, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의, 바람직하게는 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R˚˚은 H, C_1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 결합되는 질소원자와 함께, 바람직하게는 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택된, 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고/하거나; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환된다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 페닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 아자인돌릴, 아자인다졸릴, 피라지닐, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 선택되되, 상기 페닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 아자인돌릴, 아자인다졸릴, 피라지닐, 피리딜 또는 피리미디닐은, -C_1-2 알킬, -CHF₂, -CF₃, -O-(C_1-2 알킬), -OCHF₂, -OCHF₃, -OH, -O-(C_1-2 알킬렌)-OR^*, -O-(C_1-2 알킬렌)-N(R˚˚)₂, =O, 및 O 및 N으로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 모노사이클릭 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -O-(C_1-2알킬), -O-(C_1-2 할로알킬), -OH 및 =O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의, 바람직하게는 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R˚˚은 H, C_1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 결합되는 질소원자와 함께, 바람직하게는 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택된, 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고/하거나; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환된다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 S 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 상기 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴은 -C_1-2 알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의, 바람직하게는 1개의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 R¹은 하기 화학식 (A) 및 (B)로부터 선택된다.

상기 식에서, Y¹은 NH, N(C_1-2 알킬) 또는 CH₂이고, Y²는 N 또는 CH이고, B¹은 N 또는 CH이며, A¹은 수소, -C_1-2 알킬, -CHF₂, -CF₃, -O-(C_1-2 알킬), -OCHF₂, -OCHF₃, -OH, -O-(C_1-2알킬렌)-OR^*, -O-(C_1-2알킬렌)-N(R˚˚)₂, =O, -C(O)R^*, -COOR^*, -C(O)NR^*R^*, -NR^*R^*, -N(R^*)-C(O)R^*, -N(R^*)-C(O)-OR^*, -N(R^*)-C(O)-NR^*R^*, -O-C(O)R^*, -O-C(O)-NR^*R^*, 및 O 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -O-(C_1-2알킬), -O-(C_1-2 할로알킬), -OH, =O, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬로부터 선택되며, 각각의 R˚˚은 H, C_1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 결합되는 질소원자와 함께, 바람직하게는 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택된, 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고/하거나; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환된다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 티오페닐, 피롤릴 및 피라졸릴, 바람직하게는 티오페닐 및 피롤릴로부터 선택되되, 상기 티오페닐, 피롤릴 및 피라졸릴은 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택적으로 치환되거나, 또는 R¹은 하기 화학식 (A) 및 (B)로부터 선택된다.

상기 식에서, Y¹은 NH, N(C_1-2 알킬) 또는 CH₂이고, Y²는 N 또는 CH이고, B¹은 N 또는 CH이며, A¹은 수소, -C_1-2 알킬, -CHF₂, -CF₃, -O-(C_1-2 알킬), -OCHF₂, -OCHF₃, -OH, -O-(C_1-2알킬렌)-OR^*, -O-(C_1-2알킬렌)-N(R˚˚)₂, =O, 및 O 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -O-(C_1-2알킬), -O-(C_1-2 할로알킬), -OH, 및 =O로부터 선택된 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬로부터 선택되며, 각각의 R˚˚은 H, C_1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 결합되는 질소원자와 함께, 바람직하게는 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택된, 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고/하거나; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되며; 상기 화살표는 화학식 (I)의 화합물 중의 결합을 나타낸다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (A) 및 (B)로부터 선택된다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (B)이다.

상기 식에서, Y¹은 NH, N(C_1-2 알킬) 또는 CH₂이고, Y²는 N 또는 CH이며, 상기 화살표는 화학식 (I)의 화합물 중의 결합을 나타낸다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (A)이다.

상기 식에서, B¹은 N 또는 CH이며, A¹은 수소, -C_1-2 알킬, -CHF₂, -CF₃, -O-(C_1-2 알킬), -OCHF₂, -OCHF₃, -OH, =O, 및 O 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -O-(C_1-2알킬), -O-(C_1-2 할로알킬), -OH, -O-(C_1-2알킬렌)-OR^*, -O-(C_1-2알킬렌)-N(R˚˚)₂, 및 =O로부터 선택된 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 R˚˚은 H, C_1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 결합되는 질소원자와 함께, 바람직하게는 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택된, 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고/하거나; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되며; 상기 화살표는 화학식 (I)의 화합물 중의 결합을 나타낸다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (A)이다.

상기 식에서, B¹은 CH이며, A¹은 수소, -C_1-2 알킬, -CHF₂, -CF₃, -O-(C_1-2 알킬), -OCHF₂, -OCHF₃, -OH, =O, 및 O 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -O-(C_1-2알킬), -O-(C_1-2 할로알킬), -OH, -O-(C_1-2알킬렌)-OR^*, -O-(C_1-2알킬렌)-N(R˚˚)₂, 및 =O로부터 선택된 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 R˚˚은 H, C_1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 결합되는 질소원자와 함께, 바람직하게는 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택된, 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고/하거나; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되며; 상기 화살표는 화학식 (I)의 화합물 중의 결합을 나타낸다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (A)이다.

상기 식에서, B¹은 CH이고 A¹은 수소이고, 상기 화살표는 화학식 (I)의 화합물 중의 결합을 나타낸다. 따라서, 상기 R¹은 3-피리딜이다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (A)이다.

상기 식에서, B¹은 N 및 -C_1-2 알킬로부터 선택되고; 상기 화살표는 화학식 (I)의 화합물 중의 결합을 나타낸다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (A)이다.

상기 식에서, B¹은 수소이고, 상기 화살표는 화학식 (I)의 화합물 중의 결합을 나타낸다. 따라서, 상기 R¹은 2-피라지닐이다.

바람직한 추가 구현예에서, R³은 페닐 또는 피리딜이되, 이들 각각은 할로겐, -C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -O-C_1-6 알킬, 및 -O-C_1-6 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 바람직한 추가 구현예에서, R³은 페닐 또는 피리딜이되, 이들 각각은 할로겐, -C_1-3 알킬, C_1-2 할로알킬, -O-C_1-2 알킬, 및 -O-C_1-3 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 바람직한 추가 구현예에서, R³은 페닐 또는 피리딜이되, 이들 각각은 -F, -Cl, -C_1-2 알킬, C₁ 할로알킬, -OCH₃로부터 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 바람직한 추가 구현예에서, R³은 페닐 또는 피리딜이되, 이들 각각은 -F, -Cl, -CH₃ 및 -OCH₃로부터 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 바람직한 추가 구현예에서, R³은 페닐 또는 피리딜이되, 이들 각각은 -F, -Cl, -CH₃ 및 -OCH₃로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 바람직한 추가 구현예에서, R³은 페닐 또는 3-피리딜 또는 4-피리딜이되, 이들 각각은 -F, -Cl, -CH₃ 및 -OCH₃로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 바람직한 추가 구현예에서, R³은 페닐, 3-피리딜 또는 4-피리딜이되, 이들 각각은 -F, -Cl, -CH₃ 및 -OCH₃로부터 선택된 1개의 치환체로 상기 페닐, 3-피리딜 또는 4-피리딜의 메타 위치에서 선택적으로 치환된다. 바람직한 추가 구현예에서, R³은 페닐, 또는 -F, -Cl, -CH₃ 및 -OCH₃로부터 선택된 1개의 치환체로 메타 위치에서 치환된 페닐이다. 바람직한 추가 구현예에서, R³은 3-피리딜, 또는 -F, -Cl, -CH₃ 및 -OCH₃로부터 선택된 1개의 치환체로 메타 위치(5번 위치)에서 치환된 3-피리딜이다. 바람직한 추가 구현예에서, R³은 4-피리딜, 또는 -F, -Cl, -CH₃ 및 -OCH₃로부터 선택된 1개의 치환체로 메타 위치(5번 위치)에서 치환된 4-피리딜이다. 바람직한 추가 구현예에서, R³은 페닐이다. 바람직한 추가 구현예에서, R³은 3-피리딜이다. 바람직한 추가 구현예에서, R³은 4-피리딜이다.

R³은 -(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴), -(선택적으로 치환된 카보사이클릴), -(선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌)-(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴) 및 -(선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌)-(선택적으로 치환된 카보사이클릴)로부터 선택된다. 바람직하게는, R³은 -(선택적으로 치환된 카보사이클릴)이다. 보다 바람직하게는, R³은 할로겐, -(하나 이상의 F로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬) 및 -O-(하나 이상의 F로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 페닐이다. R³이 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴과 동일한 치환체를 가질 수 있는 피리디닐인 화합물이 더 바람직하다. 다른 바람직한 구현예에서, R³은 퀴나졸린 또는 시놀린이되, 이들은 각각 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴과 동일한 치환체를 가질 수 있다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R³은, 페닐; 각각이 O, B, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 전형적으로는 1개 내지 5개의, 바람직하게는 1개 내지 4개의 환 헤테로원자를 포함하는, 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴;로부터 선택되되, 상기 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 1개 또는 2개의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화되어 전형적으로 및 바람직하게는 C=O 작용기를 유도하고, 상기 페닐, 상기 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴은, 할로겐, -C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -O-(C_1-6 알킬), -O-(C_1-6 할로알킬), -OH, -CN, =O, -C(O)R^*, -COOR^*, -C(O)NR^*R^*, -NR^*R^*, -N(R^**)-C(O)R^*, -N(R^**)-C(O)-OR^*, -N(R^**)-C(O)-NR^*R^*, -O-C(O)R^*, -O-C(O)-NR^*R^* 및 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 카보사이클릴, 및 O, B, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상, 전형적으로 및 바람직하게는 1개 또는 5개의, 더욱 바람직하게는 1개 내지 4개의, 더더욱 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 모노사이클릭 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 사이클로프로필, -C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -O-(C_1-4알킬), -O-(C_1-4 할로알킬), -OH, =O, -C_1-3 알킬렌-OR^*, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되되; 각각의 R^*은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, -C_1-2 알킬렌-OH, -C_1-2 알킬렌-O(C_1-2 알킬), 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R^**는 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고/되거나, 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릭은 C_1-3 알킬렌 예를 들어 -CH₂-CH₂- 및 -CH₂-CH₂-CH₂-, 1 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3 알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 치환된다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R³은 하기 화학식 (C), 화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F) 및 화학식 (G)로부터 선택된다.

상기 식에서,

B³¹은 N, CH 또는 C(A³¹)이되, A³¹은 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2 알킬), -OH, -NHC(O)(C_1-2 알킬)로부터 선택되고, A³¹은 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2 알킬), -OH, -NHC(O)(C_1-2 알킬)로부터 선택되고;

B³²는 N, CH 또는 C(A³²)이되, A³²는 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2 알킬), =O, -OH, -NHC(O)(C_1-2 알킬), -C(O)NH(C_1-2 알킬), -C(O)N(C_1-2 알킬)₂, -NHC(O)(페닐), 및 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 카보사이클릴, 및 O, B, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 각각의 모노사이클릭 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 사이클로프로필, -C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -O-(C_1-4알킬), -O-(C_1-4 할로알킬), -OH, =O, -C_1-3 알킬렌-OR^*, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 페닐로부터 독립적으로 선택되고/되거나, 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고;

바람직한 추가 구현예에서, B³²는 N, CH 또는 C(A³²)이되, A³²는 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2 알킬), =O, -OH, -NHC(O)(C_1-2 알킬), -C(O)NH(C_1-2 알킬), -C(O)N(C_1-2 알킬)₂, -NHC(O)(페닐), 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 각각의 헤테로사이클릴은 할로겐, 사이클로프로필, -C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -O-(C_1-4알킬), -O-(C_1-4 할로알킬), -OH, =O, -C_1-3 알킬렌-OR^*, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며;

바람직한 추가 구현예에서, B³²는 N, CH 또는 C(A³²)이되, A³²는 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2 알킬), =O, -OH, -NHC(O)(C_1-2 알킬), -C(O)NH(C_1-2 알킬), -C(O)N(C_1-2 알킬)₂, -NHC(O)(페닐), 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 각각의 헤테로사이클릴은 할로겐, 사이클로프로필, -C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, -O-(C_1-3알킬), -O-(C_1-3 할로알킬), -OH, =O, -C_1-3 알킬렌-OR^*, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;

B³³은 N, CH 또는 C(A³³)이되, A³³은 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2 알킬), -OH, -NHC(O)(C_1-2 알킬)로부터 선택되며;

A²는 수소, -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2 알킬), =O, -OH, -NHC(O)(C_1-2 알킬), -C(O)NH(C_1-2 알킬), -C(O)N(C_1-2 알킬)₂, -NHC(O)(페닐), 및 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 카보사이클릴, 및 O, B, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 각각의 모노사이클릭 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 사이클로프로필, -C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -O-(C_1-4알킬), -O-(C_1-4 할로알킬), -OH, =O, -C_1-3 알킬렌-OR^*, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 페닐로부터 독립적으로 선택되고/되거나, 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고;

바람직한 추가 구현예에서, A²는 수소, -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2 알킬), =O, -OH, -NHC(O)(C_1-2 알킬), -C(O)NH(C_1-2 알킬), -C(O)N(C_1-2 알킬)₂, -NHC(O)(페닐), 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 각각의 헤테로사이클릴은 할로겐, 사이클로프로필, -C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -O-(C_1-4알킬), -O-(C_1-4 할로알킬), -OH, =O, -C_1-3 알킬렌-OR^*, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며;

바람직한 추가 구현예에서, A²는 수소, -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2 알킬), =O, -OH, -NHC(O)(C_1-2 알킬), -C(O)NH(C_1-2 알킬), -C(O)N(C_1-2 알킬)₂, -NHC(O)(페닐), 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 각각의 헤테로사이클릴은 할로겐, 사이클로프로필, -C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, -O-(C_1-3알킬), -O-(C_1-3 할로알킬), -OH, =O, -C_1-3 알킬렌-OR^*, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;

Y⁴¹은 N, CH 또는 C(A⁴¹)이되, A⁴¹은 메틸 및 에틸로부터 선택되고; Y⁴²는 N, CH 또는 C(A⁴²)이되, A⁴²는 메틸 및 에틸로부터 선택되며; Y⁴³은 N, CH 또는 C(A⁴³)이되, A⁴³은 메틸 및 에틸로부터 선택되고;

A^3D는 수소, -C_1-2알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2알킬), =O, -OH, -NHC(O)(C_1-2알킬), -C(O)NH(C_1-2알킬), -C(O)N(C_1-2알킬)₂, -NHC(O)(페닐)로부터 선택되고; 바람직한 추가 구현예에서, A^3E는 수소, -C_1-2알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2알킬), =O, -OH로부터 선택되며;

Y⁴⁴는 N, NH, N(A⁴⁴), C(O), CH 또는 C(A⁴⁴)이되, A⁴⁴는 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고; Y⁴⁵는 N, NH, N(A⁴⁵), C(O), CH 또는 C(A⁴⁵)이되, A⁴⁵는 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되며; Y⁴⁶은 N, NH, N(A⁴⁶), C(O), CH 또는 C(A⁴⁶)이되, A⁴⁶은 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고; 상기 Y⁴⁴, Y⁴⁵ 및 Y⁴⁶ 중의 적어도 하나는 NH, N(CH₃) 또는 N(C₂H₅)이고;

A^3E는 수소, -C_1-2알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2알킬), =O, -OH, -NHC(O)(C_1-2알킬), -C(O)NH(C_1-2알킬), -C(O)N(C_1-2알킬)₂, -NHC(O)(페닐)로부터 선택되고; 바람직한 추가 구현예에서, A^3E는 수소, -C_1-2알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2알킬), =O, -OH로부터 선택되며;

Y⁴⁷은 N, NH, N(A⁴⁷), C(O), CH 또는 C(A⁴⁷)이되, A⁴⁷은 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고; Y⁴⁸는 N, NH, N(A⁴⁸), C(O), CH 또는 C(A⁴⁸)이되, A⁴⁸는 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되며; Y⁴⁹는 N, NH, N(A⁴⁹), C(O), CH 또는 C(A⁴⁹)이되, A⁴⁹는 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고; 상기 Y⁴⁷, Y⁴⁸ 및 Y⁴⁹ 중의 적어도 하나는 NH, N(CH₃) 또는 N(C₂H₅)이고;

A^3F은 수소, -C_1-2알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2알킬), =O, -OH, -NHC(O)(C_1-2알킬), -C(O)NH(C_1-2알킬), -C(O)N(C_1-2알킬)₂, -NHC(O)(페닐)로부터 선택되고; 바람직한 추가 구현예에서, A^3E는 수소, -C_1-2알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2알킬), =O, -OH로부터 선택되며;

G¹, G², G³, G⁴는 N, CH, C(O), NH 또는 N(C_1-2 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 상기 화살표는 화학식 (I)의 화합물 중의 결합을 나타낸다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R³은 하기 화학식으로부터 선택된다.

상기 식에서,

A²는 수소, -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2 알킬), =O, -OH, -NHC(O)(C_1-2 알킬), -C(O)NH(C_1-2 알킬), -C(O)N(C_1-2 알킬)₂, -NHC(O)(페닐), 및 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 카보사이클릴, 및 O, B, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 각각의 화학식에 대해 독립적으로 선택되고, 상기 각각의 모노사이클릭 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 사이클로프로필, -C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -O-(C_1-4알킬), -O-(C_1-4 할로알킬), -OH, =O, -C_1-3 알킬렌-OR^*, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 페닐로부터 독립적으로 선택되고/되거나, 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고;

바람직한 추가 구현예에서, A²는 수소, -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2 알킬), =O, -OH, -NHC(O)(C_1-2 알킬), -C(O)NH(C_1-2 알킬), -C(O)N(C_1-2 알킬)₂, -NHC(O)(페닐), 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 각각의 화학식에 대해 독립적으로 선택되고, 상기 각각의 헤테로사이클릴은 할로겐, 사이클로프로필, -C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -O-(C_1-4알킬), -O-(C_1-4 할로알킬), -OH, =O, -C_1-3 알킬렌-OR^*, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며;

바람직한 추가 구현예에서, A²는 수소, -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2 알킬), =O, -OH, -NHC(O)(C_1-2 알킬), -C(O)NH(C_1-2 알킬), -C(O)N(C_1-2 알킬)₂, -NHC(O)(페닐), 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 각각의 화학식에 대해 독립적으로 선택되고, 상기 각각의 헤테로사이클릴은 할로겐, 사이클로프로필, -C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, -O-(C_1-3알킬), -O-(C_1-3 할로알킬), -OH, =O, -C_1-3 알킬렌-OR^*, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;

A³¹은 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2 알킬), -OH, -NHC(O)(C_1-2 알킬)로부터 각각의 화학식에 대해 독립적으로 선택되며;

A³²는 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2 알킬), =O, -OH, -NHC(O)(C_1-2 알킬), -C(O)NH(C_1-2 알킬), -C(O)N(C_1-2 알킬)₂, -NHC(O)(페닐), 및 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 카보사이클릴, 및 O, B, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 각각의 _- ₂화학식에 대해 독립적으로 선택되고, 상기 각각의 모노사이클릭 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 사이클로프로필, -C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -O-(C_1-4알킬), -O-(C_1-4 할로알킬), -OH, =O, -C_1-3 알킬렌-OR^*, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 페닐로부터 독립적으로 선택되고/되거나, 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고;

바람직한 추가 구현예에서, A³²는 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2 알킬), =O, -OH, -NHC(O)(C_1-2 알킬), -C(O)NH(C_1-2 알킬), -C(O)N(C_1-2 알킬)₂, -NHC(O)(페닐), 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 각각의 화학식에 대해 독립적으로 선택되고, 상기 각각의 헤테로사이클릴은 할로겐, 사이클로프로필, -C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -O-(C_1-4알킬), -O-(C_1-4 할로알킬), -OH, =O, -C_1-3 알킬렌-OR^*, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며;

바람직한 추가 구현예에서, A³²는 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2 알킬), =O, -OH, -NHC(O)(C_1-2 알킬), -C(O)NH(C_1-2 알킬), -C(O)N(C_1-2 알킬)₂, -NHC(O)(페닐), 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 각각의 화학식에 대해 독립적으로 선택되고, 상기 각각의 헤테로사이클릴은 할로겐, 사이클로프로필, -C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, -O-(C_1-3알킬), -O-(C_1-3 할로알킬), -OH, =O, -C_1-3 알킬렌-OR^*, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;

A³⁵는 -C_1-2 알킬로부터 각각의 화학식에 대해 독립적으로 선택되고;

상기 화살표는 화학식 (I)의 화합물 중의 결합을 나타낸다.

매우 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R³은 하기 화학식으로부터 선택된다.

상기 식에서,

A² 및 A³²는 수소, -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2 알킬), =O, -OH, -NHC(O)(C_1-2 알킬), -C(O)NH(C_1-2 알킬), -C(O)N(C_1-2 알킬)₂, -NHC(O)(페닐), 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 각각의 화학식에 대해 독립적으로 선택되고, 상기 각각의 모노사이클릭 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 할로겐, 사이클로프로필, -C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, -O-(C_1-3알킬), -O-(C_1-3 할로알킬), -OH, =O, -C_1-3 알킬렌-OR^*, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다.

상기 식에서,

A²는 수소, -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2 알킬)이고;

A³²는 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2 알킬), =O, -OH, -NHC(O)(C_1-2 알킬), -C(O)NH(C_1-2 알킬), -C(O)N(C_1-2 알킬)₂, -NHC(O)(페닐), 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 각각의 화학식에 대해 독립적으로 선택되고, 상기 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 할로겐, 사이클로프로필, -C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, -O-(C_1-3알킬), -O-(C_1-3 할로알킬), -OH, =O, -C_1-3 알킬렌-OR^*, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다.

상기 식에서,

A²는 수소, -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -F로부터 각각의 화학식에 대해서 독립적으로 선택되고;

A³²는 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -NHC(O)(C_1-2 알킬), -C(O)NH(C_1-2 알킬), -C(O)N(C_1-2 알킬)₂, -NHC(O)(페닐), 및 O 및 N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 각각의 화학식에 대해 독립적으로 선택되고, 상기 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 할로겐, 사이클로프로필, -C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, -O-(C_1-3알킬), -O-(C_1-3 할로알킬), -OH, =O, -C_1-3 알킬렌-OR^*, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다.

매우 바람직한 구현예에서, 상기 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (VI), (VIa) 및 (IVb)의 화합물로부터 선택된 화합물이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (VIa)의 화합물이다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (VIb)의 화합물이다.

따라서, 추가의 측면 및 구현예에서, 본 발명은 섬유성 질환 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공하되, 상기 화학식 (I)의 화합물은, 선택적으로는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물의 형태인, 화학식 (VI), 바람직하게는 화학식 (VIa), 더욱 바람직하게는 화학식 (VIb)의 화합물이다.

또한, 추가의 측면 및 구현예에서, 본 발명은 섬유성 질환 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공하되, 상기 화학식 (I)의 화합물은, 선택적으로는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물의 형태인, 화학식 (VII), 바람직하게는 화학식 (VIIa), 더욱 바람직하게는 화학식 (VIIb)의 화합물이다.

추가의 측면 및 구현예에서, 본 발명은 섬유성 질환 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공하되, 상기 화학식 (I)의 화합물은, 선택적으로는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물의 형태인, 화학식 (VIII), 바람직하게는 화학식 (VIIIa), 더욱 바람직하게는 화학식 (VIIIb)의 화합물이다.

추가의 측면 및 구현예에서, 본 발명은 섬유성 질환 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공하되, 상기 화학식 (I)의 화합물은, 선택적으로는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물의 형태인, 화학식 (IX), 바람직하게는 화학식 (IXa), 더욱 바람직하게는 화학식 (IXb)의 화합물이다.

상기 식에서,

R¹은 -(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴) 및 -(선택적으로 치환된 카보사이클릴)로부터 선택된다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (B)이다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (A)이다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (A)이다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (A)이다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (A)이다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (A)이다.

R²¹은 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 하나 이상의 OH로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 탄소원자들 사이에 1개 내지 3개의 산소원자를 함유하는 C_1-6 알킬, 및 하나 이상의 R²²로 선택적으로 치환된 C_3-6 사이클로알킬로부터 선택되되, R²²는 할로겐, 바람직하게는 -Cl, -F, 및 -OH로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 수소, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 1개 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 및 하나 이상의 R²²로 선택적으로 치환된 C_3-4 사이클로알킬로부터 선택되되, R²²는 할로겐, 바람직하게는 -Cl, -F, 및 -OH로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬 및 C_3-4 사이클로알킬로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 C_1-2 알킬 및 사이클로프로필로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 사이클로프로필이다. 매우 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 에틸이다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 메틸이다.

상기 식에서,

상기 식에서,

상기 화살표는 화학식 (I)의 화합물 중의 결합을 나타낸다.

상기 식에서,

상기 식에서,

상기 식에서,

E는 -CH₂-, -CHR^x-, -CR^x ₂-, -NH-, -NR^x-, -O-, -L¹-L²- 및 -L²-L¹-로부터 선택되되, L¹은 -CH₂-, -CHR^x-, -CR^x ₂-, -NH-, -NR^x- 및 -O-로부터 선택되고 L²는 -CH₂-, -CHR^x- 및 -CR^x ₂-로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 E는 -CH₂-, -NH-, -O-, -CH₂-O-, -O-CH₂-, -CH₂-NH-, -NH-CH₂- 및 -CH₂-CH₂-로부터 선택된다. 바람직하게는, E는 CH₂-, -O-, -CH₂-O-, -O-CH₂- 및 -CH₂-CH₂-로부터 선택된다. 바람직하게는, E는 CH₂-, -O-, -CH₂-O- 및 -CH₂-CH₂-로부터 선택된다. 매우 바람직한 구현예에서, E는 CH₂이다.

바람직한 추가 구현예에서, R^6x는 CHF₂이다. 바람직한 추가 구현예에서, R^6x는 CF₃이다. 바람직한 추가 구현예에서, R^6x는 에틸이다. 매우 바람직한 추가 구현예에서, R^6x는 메틸이다.

바람직한 구현예에서, 상기 R²¹은 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 하나 이상의 OH로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 탄소원자들 사이에 1개 내지 3개의 산소원자를 함유하는 C_1-6 알킬, 및 하나 이상의 R²²로 선택적으로 치환된 C_3-6 사이클로알킬로부터 선택되되, R²²는 할로겐, 바람직하게는 -Cl, -F, 및 -OH로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 수소, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 1개 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 및 하나 이상의 R²²로 선택적으로 치환된 C_3-4 사이클로알킬로부터 선택되되, R²²는 할로겐, 바람직하게는 -Cl, -F, 및 -OH로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬 및 C_3-4 사이클로알킬로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 C_1-2 알킬 및 사이클로프로필로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 에틸이다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 사이클로프로필이다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 메틸이다.

매우 바람직한 추가 측면 및 구현예에서, 본 발명은 섬유성 질환 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공하되, 상기 화학식 (I)의 화합물은, 선택적으로는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물의 형태인, 화학식 (IXb)의 화합물이다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은, 페닐; 각각이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 내지 5개의 환 헤테로원자를 포함하는, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴;로부터 선택되되, 상기 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 1개 또는 2개의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화되고, 상기 페닐, 상기 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴은, 할로겐, -C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -O-(C_1-4 알킬), -O-(C_1-4 할로알킬), -OH, -(C_1-2 알킬렌)-O-(C_1-4 알킬렌)-OR^*, -O-(C_1-4 알킬렌)-OR^*, -(C_1-2 알킬렌)-O-(C_1-4 알킬렌)-N(R˚˚)₂, -O-(C_1-4 알킬렌)-N(R˚˚)₂, =O, -C(O)R^*, -COOR^*, -C(O)NR^*R^*, -NR^*R^*, -N(R^*)-C(O)R^*, -N(R^*)-C(O)-OR^*, -N(R^*)-C(O)-NR^*R^*, -O-C(O)R^*, -O-C(O)-NR^*R^*, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴,로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 할로겐, -C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, -O-(C_1-3알킬), -O-(C_1-3 할로알킬), -OH, =O, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R˚˚은 H, C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 결합되는 질소원자와 함께, 바람직하게는 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택된, 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고/하거나; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환된다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 각각은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1개 내지 5개의 환 헤테로원자를 포함하고, 상기 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 1개 또는 2개의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화되고, 상기 페닐, 상기 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴은, -F, -Cl, -C_1-2 알킬, -CHF₂, -CF₃, -O-(C_1-2 알킬), -OCHF₂, -OCHF₃, -OH, -O-(C_1-2알킬렌)-OR^*, -O-(C_1-2알킬렌)-N(R˚˚)₂, =O, -C(O)R^*, -COOR^*, -C(O)NR^*R^*, -NR^*R^*, -N(R^*)-C(O)R^*, -N(R^*)-C(O)-OR^*, -N(R^*)-C(O)-NR^*R^*, -O-C(O)R^*, -O-C(O)-NR^*R^*, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -O-(C_1-2알킬), -O-(C_1-2 할로알킬), -OH, =O, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 R˚˚은 H, C_1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 결합되는 질소원자와 함께, 바람직하게는 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택된, 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고/하거나; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환된다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은, 페닐; S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴; 및 하나 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 환 질소 헤테로원자를 포함하는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴;로부터 선택되되, 상기 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 1개 또는 2개의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화되고, 상기 페닐, 상기 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴은, -F, -Cl, -C_1-2 알킬, -CHF₂, -CF₃, -O-(C_1-2 알킬), -OCHF₂, -OCHF₃, -OH, -O-(C_1-2알킬렌)-OR^*, -O-(C_1-2알킬렌)-N(R˚˚)₂, =O, -C(O)R^*, -COOR^*, -C(O)NR^*R^*, -NR^*R^*, -N(R^*)-C(O)R^*, -N(R^*)-C(O)-OR^*, -N(R^*)-C(O)-NR^*R^*, -O-C(O)R^*, -O-C(O)-NR^*R^*, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -O-(C_1-2알킬), -O-(C_1-2 할로알킬), -OH, =O, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 R˚˚은 H, C_1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 결합되는 질소원자와 함께, 바람직하게는 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택된, 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고/하거나; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환된다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴; 및 1개 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 4개의 환 질소 헤테로원자를 포함하는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴;로부터 선택되되, 상기 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 1개 또는 2개의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화되고, 상기 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴은, -C_1-2 알킬, -CHF₂, -CF₃, -O-(C_1-2 알킬), -OCHF₂, -OCHF₃, -OH, -O-(C_1-2알킬렌)-OR^*, -O-(C_1-2알킬렌)-N(R˚˚)₂, =O, -C(O)R^*, -COOR^*, -C(O)NR^*R^*, -NR^*R^*, -N(R^*)-C(O)R^*, -N(R^*)-C(O)-OR^*, -N(R^*)-C(O)-NR^*R^*, -O-C(O)R^*, -O-C(O)-NR^*R^*, 및 O 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -O-(C_1-2알킬), -O-(C_1-2 할로알킬), -OH, =O, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 선택된 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 R˚˚은 H, C_1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 결합되는 질소원자와 함께, 바람직하게는 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택된, 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고/하거나; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환된다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴; 및 1개 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 4개의 환 질소 헤테로원자를 포함하는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴;로부터 선택되되, 상기 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화되고, 상기 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴은, -C_1-2 알킬, -CHF₂, -CF₃, -O-(C_1-2 알킬), -OCHF₂, -OCHF₃, -OH, -O-(C_1-2알킬렌)-OR^*, -O-(C_1-2알킬렌)-N(R˚˚)₂, =O, 및 O 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -O-(C_1-2알킬), -O-(C_1-2 할로알킬), -OH 및 =O로부터 선택된 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 R˚˚은 H, C_1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 결합되는 질소원자와 함께, 바람직하게는 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택된, 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고/하거나; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환된다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 페닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 아자인돌릴, 아자인다졸릴, 피라지닐, 피리딜 또는 피리미디닐이되, 상기 페닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 아자인돌릴, 아자인다졸릴, 피라지닐, 피리딜 또는 피리미디닐은, -C_1-2 알킬, -CHF₂, -CF₃, -O-(C_1-2 알킬), -OCHF₂, -OCHF₃, -OH, -O-(C_1-2알킬렌)-OR^*, -O-(C_1-2알킬렌)-N(R˚˚)₂, =O, -C(O)R^*, -COOR^*, -C(O)NR^*R^*, -NR^*R^*, -N(R^*)-C(O)R^*, -N(R^*)-C(O)-OR^*, -N(R^*)-C(O)-NR^*R^*, -O-C(O)R^*, -O-C(O)-NR^*R^*, 및 O 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -O-(C_1-2알킬), -O-(C_1-2 할로알킬), -OH, =O, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 선택된 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬로부터 선택되며, 각각의 R˚˚은 H, C_1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 결합되는 질소원자와 함께, 바람직하게는 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택된, 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고/하거나; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환된다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 페닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 아자인돌릴, 아자인다졸릴, 피라지닐, 피리딜 또는 피리미디닐이되, 상기 페닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 아자인돌릴, 아자인다졸릴, 피라지닐, 피리딜 또는 피리미디닐은, -C_1-2 알킬, -CHF₂, -CF₃, -O-(C_1-2 알킬), -OCHF₂, -OCHF₃, -OH, -O-(C_1-2알킬렌)-OR^*, -O-(C_1-2알킬렌)-N(R˚˚)₂, =O, 및 O 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -O-(C_1-2알킬), -O-(C_1-2 할로알킬), -OH 및 =O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 R˚˚은 H, C_1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 결합되는 질소원자와 함께, 바람직하게는 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택된, 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고/하거나; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환된다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (B)이다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (A)이다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (A)이다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (A)이다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (A)이다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (A)이다.

R²¹은 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 하나 이상의 OH로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 탄소원자들 사이에 1개 내지 3개의 산소원자를 함유하는 C_1-6 알킬, 및 하나 이상의 R²²로 선택적으로 치환된 C_3-6 사이클로알킬로부터 선택되되, R²²는 할로겐, 바람직하게는 -Cl, -F, 및 -OH로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 수소, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 1개 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 및 하나 이상의 R²²로 선택적으로 치환된 C_3-4 사이클로알킬로부터 선택되되, R²²는 할로겐, 바람직하게는 -Cl, -F, 및 -OH로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬 및 C_3-4 사이클로알킬로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 C_1-2 알킬 및 사이클로프로필로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 사이클로프로필이다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 에틸이다. 매우 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 메틸이다.

상기 식에서,

상기 식에서,

상기 화살표는 화학식 (I)의 화합물 중의 결합을 나타낸다.

상기 식에서,

상기 식에서,

A²는 수소, -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2 알킬)로부터 각각의 화학식에 대해서 독립적으로 선택되고;

상기 식에서,

R^6x는 -할로겐, -OH, =O, C_1-4 알킬, C_1-2 할로알킬 및 하나 이상의 OH로 치환된 C_1-3 알킬로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, R^6x는 -할로겐, -OH, =O, C_1-3 알킬, C_1-2 할로알킬 및 1개 또는 2개의 OH로 치환된 C_1-3 알킬로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, R^6x는 C_1-3 알킬, C_1-2 할로알킬 및 1개 또는 2개의 OH로 치환된 C_1-3 알킬로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, R^6x는 C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬 및 1개 또는 2개의 OH로 치환된 C_1-3 알킬로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, R^6x는 C_1-3 알킬 및 C_1-2 할로알킬로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, R^6x는 C_1-2 알킬 및 C₁ 할로알킬로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, R^6x는 CHF₂이다. 바람직한 추가 구현예에서, R^6x는 CF₃이다. 바람직한 추가 구현예에서, R^6x는 에틸이다. 매우 바람직한 추가 구현예에서, R^6x는 메틸이다.

바람직한 구현예에서, 상기 R²¹은 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 하나 이상의 OH로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 탄소원자들 사이에 1개 내지 3개의 산소원자를 함유하는 C_1-6 알킬, 및 하나 이상의 R²²로 선택적으로 치환된 C_3-6 사이클로알킬로부터 선택되되, R²²는 할로겐, 바람직하게는 -Cl, -F, 및 -OH로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 수소, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 1개 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 및 하나 이상의 R²²로 선택적으로 치환된 C_3-4 사이클로알킬로부터 선택되되, R²²는 할로겐, 바람직하게는 -Cl, -F, 및 -OH로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬 및 C_3-4 사이클로알킬로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 C_1-2 알킬 및 사이클로프로필로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 에틸이다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 사이클로프로필이다. 매우 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 메틸이다.

추가의 측면 및 구현예에서, 본 발명은 섬유성 질환 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공하되, 상기 화학식 (I)의 화합물은, 선택적으로는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물의 형태인, 화학식 (X), 바람직하게는 화학식 (Xa), 더욱 바람직하게는 화학식 (Xb)의 화합물이다.

추가의 측면 및 구현예에서, 본 발명은 섬유성 질환 치료 방법에서 사용하기 위한 섬유성 질환 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공하되, 상기 화학식 (I)의 화합물은, 선택적으로는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물의 형태인, 화학식 (XI), 바람직하게는 화학식 (XIa), 더욱 바람직하게는 화학식 (XIb)의 화합물이다.

추가의 측면 및 구현예에서, 본 발명은 섬유성 질환 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공하되, 상기 화학식 (I)의 화합물은, 선택적으로는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물의 형태인, 섬유성 질환 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 (XII), 바람직하게는 화학식 (XIIa), 더욱 바람직하게는 화학식 (XIIb)의 화합물이다.

상기 식에서,

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (B)이다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (A)이다.

상기 식에서, B¹은 N 또는 CH이며, A¹은 수소, -C_1-3 알킬, -CHF₂, -CF₃, -O-(C_1-2 알킬), -OCHF₂, -OCHF₃, -OH, =O, 및 O 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -O-(C_1-2알킬), -O-(C_1-2 할로알킬), -OH, -O-(C_1-2알킬렌)-OR^*, -O-(C_1-2알킬렌)-N(R˚˚)₂, 및 =O로부터 선택된 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 R˚˚은 H, C_1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 결합되는 질소원자와 함께, 바람직하게는 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택된, 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고/하거나; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되며; 상기 화살표는 화학식 (I)의 화합물 중의 결합을 나타낸다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (A)이다.

상기 식에서, B¹은 CH이며, A¹은 수소, -C_1-3 알킬, -CHF₂, -CF₃, -O-(C_1-2 알킬), -OCHF₂, -OCHF₃, -OH, =O, 및 O 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -O-(C_1-2알킬), -O-(C_1-2 할로알킬), -OH, -O-(C_1-2알킬렌)-OR^*, -O-(C_1-2알킬렌)-N(R˚˚)₂, 및 =O로부터 선택된 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 R˚˚은 H, C_1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 결합되는 질소원자와 함께, 바람직하게는 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택된, 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고/하거나; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되며; 상기 화살표는 화학식 (I)의 화합물 중의 결합을 나타낸다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (A)이다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (A)이다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (A)이다.

R²¹은 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 하나 이상의 OH로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 탄소원자들 사이에 1개 내지 3개의 산소원자를 함유하는 C_1-6 알킬, 및 하나 이상의 R²²로 선택적으로 치환된 C_3-6 사이클로알킬로부터 선택되되, R²²는 할로겐, 바람직하게는 -Cl, -F, 및 -OH로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 수소, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, 1개 또는 2개의 OH로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 및 하나 이상의 R²²로 선택적으로 치환된 C_3-4 사이클로알킬로부터 선택되되, R²²는 할로겐, 바람직하게는 -Cl, -F, 및 -OH로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬 및 C_3-4 사이클로알킬로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 C_1-2 알킬 및 사이클로프로필로부터 선택된다. 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 사이클로프로필이다. 매우 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 에틸이다. 매우 바람직한 추가 구현예에서, 상기 R²¹은 메틸이다.

R³은 -(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴), -(선택적으로 치환된 카보사이클릴), -(선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌)-(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴) 및 -(선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌)-(선택적으로 치환된 카보사이클릴)로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R³은 할로겐, -(하나 이상의 F로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬) 및 -O-(하나 이상의 F로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 페닐이다. R³이 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴과 동일한 치환체를 가질 수 있는 피리디닐인 화합물이 더 바람직하다. 다른 바람직한 구현예에서, R³은 퀴나졸린 또는 시놀린이되, 이들은 각각 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴과 동일한 치환체를 가질 수 있다.

상기 식에서,

상기 식에서,

상기 화살표는 화학식 (I)의 화합물 중의 결합을 나타낸다.

상기 식에서,

상기 식에서,

A² 및 A³²는 수소, -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2 알킬), =O, -OH, -NHC(O)(C_1-2 알킬), -C(O)NH(C_1-2 알킬), -C(O)N(C_1-2 알킬)₂, -NHC(O)(페닐), 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 각각의 화학식에 대해 독립적으로 선택되고, 상기 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 할로겐, 사이클로프로필, -C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, -O-(C_1-3알킬), -O-(C_1-3 할로알킬), -OH, =O, -C_1-3 알킬렌-OR^*, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다.

상기 식에서,

상기 식에서,

바람직한 추가 구현예에서, 본 발명은 섬유성 질환 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공하되, 상기 화학식 (I)의 화합물은, 선택적으로는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물의 형태인, 화학식 (XIIb)의 화합물이다.

상기 식에서, Y¹은 NH, N(C_1-2 알킬) 또는 CH₂이고, B¹은 N 또는 CH이며, A¹은 수소, -C_1-2 알킬, -CHF₂, -CF₃, -O-(C_1-2 알킬), -OCHF₂, -OCHF₃, -OH, -O-(C_1-2알킬렌)-OR^*, -O-(C_1-2알킬렌)-N(R˚˚)₂, =O, 및 O 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -O-(C_1-2알킬), -O-(C_1-2 할로알킬), -OH, 및 =O로부터 선택된 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬로부터 선택되며, 각각의 R˚˚은 H, C_1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 결합되는 질소원자와 함께, 바람직하게는 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택된, 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고/하거나; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되며; 상기 화살표는 화학식 (I)의 화합물 중의 결합을 나타낸다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (B)이다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (A)이다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (A)이다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (A)이다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (A)이다.

바람직한 추가 구현예에서, 상기 R¹은 하기 화학식 (A)이다.

상기 식에서,

상기 식에서,

바람직한 추가 구현예에서, A²는 수소, -C_1-2 알킬, C_1-2 할로알킬, -F, -Cl, -O(C_1-2 알킬), =O, -OH, -NHC(O)(C_1-2 알킬), -C(O)N(C_1-2 알킬)₂, -NHC(O)(사이클로프로필), -NHC(O)(페닐), 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 각각의 화학식에 대해 독립적으로 선택되고, 상기 각각의 헤테로사이클릴은 할로겐, 사이클로프로필, -C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -O-(C_1-4알킬), -O-(C_1-4 할로알킬), -OH, =O, -C_1-3 알킬렌-OR^*, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며;

상기 화살표는 화학식 (I)의 화합물 중의 결합을 나타낸다.

상기 식에서,

상기 식에서,

상기 식에서,

환 A는 하나 이상의 R^x b기로 더 치환될 수 있고, 환 A에서, 임의의 2개의 R^x 기, 바람직하게는 이웃하는 R^x 기는 선택적으로 연결되고/되거나, 환 A에서 임의의 R^x 기는 R²¹과 선택적으로 연결되며; 환 A에서 R^x 기의 수는 0, 1, 2, 3, 또는 4, 바람직하게는 0, 1, 2, 또는 3, 보다 바람직하게는 0, 1, 또는 2이거나, 또는 대안으로 바람직하게는 0 또는 1이다. 그 경우 환 A는 하나 이상의 R^x 기로 치환될 수 있고 환 A에서 상기 R^x 기 중의 하나는 R²¹과 선택적으로 연결된 다음 R²¹과 선택적으로 연결된 환 A에서 상기 R^x 기 중의 하나는 환 A의 2번 위치에서의 치환체인 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 특정 실시예 및 매우 바람직한 화합물 및 구현예는 화합물 00001 내지 00130 중의 임의의 것이다. 따라서, 매우 바람직한 추가 구현예에서, 화학식 (I)의 상기 화합물은 화합물 00001 내지 00130 중의 어느 하나로부터 선택된 화합물이다.

놀랍게도 본 발명의 발명자들은 본 발명의 화합물이 2개의 구조적으로 매우 유사한 전사 공-활성화 단백질(transcriptional co-activating protein)인 p300(EP300 또는 E1A 결합 단백질 p300으로도 불림) 및 CBP(CREB-결합 단백질 또는 CREBBP로도 알려짐)에 결합함을 발견하였다. 이론에 의해 제한됨이 없이, 이러한 결합은 본원 명세서에 기재된 본 발명의 화합물의 활성에 대한 주요 이유인 것으로 여겨진다. 또한, 본 발명의 화합물은 p300 및 CBP의 브로모도메인에 결합하는 것으로 여겨진다.

따라서, 본 발명의 화합물, 즉 본원의 청구항 1에 정의된 화합물은 p300의 브로모도메인 및/또는 10000 nM 이하, 바람직하게는 2000 nM 이하, 보다 바람직하게는 1000 nM 이하, 더욱 바람직하게는 500 nM 이하, 더더욱 바람직하게는 200 nM 이하, 보다 더욱 바람직하게는 100 nM 이하, 보다 더욱 바람직하게는 50 nM 이하, 보다 더욱 바람직하게는 20 nM 이하, 보다 더욱 바람직하게는 10 nM 이하의 EC50를 갖는 CBP의 브로모도메인에 결합한다.

본 발명은 또한 섬유성 질환 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에서 정의된 화학식 (I)을 갖는 화합물, 또는 선택적으로는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물의 형태, 및 선택적으로는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들) 및/또는 담체(들)을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 본원에서 정의된 화학식 (I)을 갖는 화합물, 또는 선택적으로는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물의 형태를 제공하되, 상기 화합물은 섬유성 질환의 치료, 개선 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에서 정의된 화학식 (I)을 갖는 화합물, 또는 선택적으로는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물의 형태를 제공하되, 상기 화합물은 섬유성 질환의 치료, 개선 또는 예방에 사용하기 위한 것; 및/또는 섬유성 질환을 갖는 개체에서 사망의 위험을 감소시키고/시키거나 섬유성 질환의 진행을 지연시키거나 섬유성 질환의 증상을 개선시키는 방법에 사용하기 위한 것이다.

본 발명은 또한 섬유성 질환을 치료하거나 또는 개선하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본원에서 정의된 화학식 (I)을 갖는 화합물, 또는 선택적으로는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물의 형태를 치료적 유효량으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

한 구현예에서, 본원에 정의된 화학식 (I)을 갖는 화합물은 선택적으로 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물의 형태로 존재하며, 여기서 상기 섬유성 질환은 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 방사선-유도된 폐렴, 방사선 섬유증, 급성 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 심근 경색, 심장 섬유증 및 비대증, 허혈성 뇌졸중, 허혈성 신장 질환, 신장 섬유증, 류마티스 관절염, 간 섬유증, NASH(비-알콜성 지방간염), 만성 간염, 간경변, 염증성 장 질환, 크론병, 경피증, 켈로이드, 수술후 섬유증, 화학요법 유도된 섬유증(예를 들어 화학요법 유도된 폐 섬유증 또는 난소 피질 섬유증), 신원성 전신 섬유증, 후복막 섬유증, 골수섬유증, 망막 섬유증, 낭성 섬유증, 석면증, 천식, 폐 고혈압, 전신 섬유증, 피부 섬유증, 고혈압 유도된 신장 및 심장 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 섬유성 질환은 간질성 폐 질환(IDL)이고, 선택적으로 상기 간질성 폐 질환은 특발성 간질성 폐렴(IIP)이다. 또 다른 구현예에서, 상기 특발성 간질성 폐렴은 만성 섬유성 간질성 폐렴, 흡연-관련 간질성 폐렴 및 급성/준급성 간질성 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 상기 만성 섬유성 간질성 폐렴은 특발성 폐 섬유증(IPF) 및 비-특이적 간질성 폐렴(NSIP)을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, 상기 섬유성 질환은 만성 섬유성 간질성 폐렴이다. 가장 바람직한 구현예에서, 상기 만성 섬유성 간질성 폐렴은 특발성 폐 섬유증(IPF)이다. 바람직한 또 다른 구현예에서, 상기 섬유성 질환은 NASH이다.

본원에 제공된 화합물은 그 자체로 화합물로서 투여될 수 있거나 약제로서 제형화될 수 있다. 약제/약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어 담체, 희석제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 결합제, 착색제, 안료, 안정화제, 보존제, 항산화제, 및/또는 용해도 향상제, 또는 이들의 임의의 조합을 임의로 포함할 수 있다.

특히, 약학 조성물은 하나 이상의 용해도 향상제, 예를 들어 약 200 내지 약 5,000 Da 범위의 분자량을 갖는 폴리(에틸렌 글리콜)을 포함하는, 폴리(에틸렌 글리콜), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 비이온성 계면활성제, 틸록사폴(tyloxapol), 폴리소르베이트 80, 마크로골-15-하이드록시스테아레이트(macrogol-15-hydroxystearate), 인지질, 레시틴(lecithin), 디미리스토일 포스파티딜콜린(dimyristoyl phosphatidylcholine), 디팔미토일 포스파티딜콜린, 디스테아로일 포스파티딜콜린, 사이클로덱스트린, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-γ-사이클로덱스트린, 글루코실-α-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 디글루코실-β-사이클로덱스트린, 말토실-α-사이클로덱스트린, 말토실-β-사이클로덱스트린, 말토실-γ-사이클로덱스트린, 말토트리오실-β-사이클로덱스트린, 말토트리오실-γ-사이클로덱스트린, 디말토실-β-사이클로덱스트린, 메틸-β-사이클로티오덱스트린, 카복시알킬 티오에테르, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 피롤리돈, 나트륨 라우릴 설페이트, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함할 수 있다.

정제는 부형제 예를 들어 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스, 락토오스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘 및 글리신, 붕해제 예를 들어(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨 및 특정 착체 규산염 및 과립 결합제 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아를 포함할 수 있다. 또한, 윤활제 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 탈크가 포함될 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물이 젤라틴 캡슐의 충전제로 사용될 수도 있다. 이와 관련하여, 바람직한 부형제는 락토스, 전분, 셀룰로오스, 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르(elixir)의 경우, 제제는 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료, 유화제 및/또는 현탁제 및 희석제, 예를 들어 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린, 및 이들의 조합물과 혼합될 수 있다.

약학 조성물은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 문헌 「"Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Pharmaceutical Press, 22^nd edition」에 공개된 기술에 의해서 제형화될 수 있다. 약학 조성물은 경구, 비경구 예를 들어 근육내, 정맥내, 피하, 피내, 동맥내, 심장내, 직장, 비강, 국소, 에어로졸 또는 질 투여 형태로 제형화될 수 있다. 경구 투여용 투여 형태는 코팅 및 비코팅 정제, 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 로젠지, 트로키, 용액, 유제, 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 재구성용 분말 및 과립, 분산성 분말 및 과립, 약용 껌, 츄잉 정제 및 발포성 정제를 포함한다. 비경구 투여용 투여 형태는 재구성을 위한 용액, 에멀젼, 현탁액, 분산액 및 분말 및 과립을 포함한다. 에멀젼은 비경구 투여를 위한 바람직한 투여 형태이다. 직장 및 질 투여를 위한 투여 형태는 좌약 및 오물라(ovula)를 포함한다. 비강 투여를 위한 투여 형태는 흡입 및 통기를 통해, 예를 들어 계량 흡입기에 의해 투여될 수 있다. 국소 투여를 위한 투여 형태는 크림, 젤, 연고, 고약, 패치 및 경피 전달 시스템을 포함한다.

화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 전술한 약학 조성물은, 전신/말초 또는 원하는 작용 부위에서, 제한되지는 않지만 경구(예를 들어 정제, 캡슐 또는 섭취 용액), 국소(예를 들어 경피, 비강내, 안구, 협측 및 설하), 비경구(예를 들어 주사 기법 또는 주입 기법을 사용하고, 예를 들어 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척추강내, 척수내, 피막내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 표피하, 관절내, 지주막하 주사에 의해, 또는 예를 들어 저장소의 이식에 의한 흉골내, 피하 또는 근육내), 폐(예를 들어 에어로졸을 사용하여 예를 들어 입 또는 코를 통한 흡입(inhalation) 또는 주입(insufflation) 요법에 의해), 위장, 자궁내, 안내, 피하, 안과(유리체내 또는 전방내 포함), 직장 및 질; 중의 하나 이상을 포함하는, 임의의 편리한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다.

상기 화합물 또는 약학 조성물이 비경구적으로 투여되는 경우, 이러한 투여의 예는 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 심장내, 두개내, 근육내 또는 피하 투여 중 하나 이상을 포함하고, /또는 주입 기술을 사용하는 것 중의 하나 이상을 포함한다. 비경구 투여의 경우, 화합물은 다른 물질, 예를 들어 용액을 혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염 또는 포도당을 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 사용하는 것이 가장 좋다. 수용액은 필요한 경우 적절하게 완충되어야 한다(바람직하게는 pH 3 내지 9). 멸균 조건하에서 적합한 비경구 제형의 제조는 당업자에게 잘 알려진 표준 약학적 기술에 의해 용이하게 달성된다.

상기 화합물 또는 약학 조성물은 또한 정제, 캡슐, 난자, 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있으며, 이는 즉시-, 지연-, 변형-, 지속-, 펄스- 또는 제어 릴리스 응용 프로그램을 위한 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.

대안으로, 상기 화합물 또는 약학 조성물은 좌약 또는 페서리(pessary)의 형태로 투여될 수 있거나, 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 더스팅 분말의 형태로 국소적으로 적용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 피부 패치를 사용하여 피부 또는 경피 투여될 수 있다.

상기 화합물 또는 약학 조성물은 또한 지속 방출 시스템에 의해 투여될 수 있다. 서방성 조성물의 적합한 예는 성형품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐 형태의 반투과성 중합체 매트릭스를 포함한다. 서방성 매트릭스는 예를 들어 폴리락티드(예를 들어 US　3,773,919 참조), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체[문헌 「Sidman, U. 등, Biopolymers 22:547-556 (1983)」 참조], 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트)[문헌 「R. Langer 등, J. Biomed. Mater. Res. 15:167-277 (1981)」, 및 「R. Langer, Chem. Tech. 12:98-105 (1982)」 참조], 에틸렌 비닐 아세테이트[문헌 「R. Langer 등, Id.」 참조] 또는 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산(EP133988 참조)을 포함한다. 서방성 약학 조성물은 또한 리포솜으로 포획된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물을 함유하는 리포솜은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 DE3218121; 문헌 「Epstein 등, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 82:3688-3692 (1985)」; 문헌 「Hwang 등, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 77:4030-4034 (1980)」; EP0052322; EP0036676; EP088046; EP0143949; EP0142641; JP 83-118008; US　4,485,045; US　4,544,545; 및 EP0102324에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.

상기 화합물 또는 약학 조성물은 또한 폐 경로, 직장 경로 또는 안구 경로에 의해 투여될 수 있다. 안과용으로, 이들은 등장성, pH 조정된, 멸균 식염수 중의 미분화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 등장성, pH 조정된, 멸균 식염수 중의 용액으로서, 선택적으로는 보존제 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드과 조합하여 제형화될 수 있다. 대안으로는, 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.

폐 투여, 특히 흡입을 위한 화학식 (I)의 화합물의 무수 분말 제제를 제조하는 것도 고려된다. 이러한 무수 분말은 실질적으로 비정질인 유리질 또는 실질적으로 결정질인 생리활성 분말을 생성하는 조건 하에 분무 건조에 의해 제조될 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물의 무수 분말은 WO　99/16419 또는 WO　01/85136에 개시된 에멀젼화/스프레이 건조 공정에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 용액 제제의 스프레이 건조는 일반적으로는 예를 들어 문헌 「the "Spray Drying Handbook", 5th ed., K. Masters, John Wiley & Sons, Inc., NY (1991)」 및 WO　97/41833 또는 WO　03/053411에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.

피부에 국소 적용하기 위해, 상기 화합물 또는 약학 조성물은 예를 들어 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 유화 왁스 및 물 중의 하나 이상과의 혼합물 중에 현탁되거나 또는 용해된 활성 화합물을 함유하는 적당한 연고로 제형화될 수 있다. 대안으로, 이들은 예를 들어 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 유동 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물 중의 하나 이상과의 혼합물 중에 현탁되거나 또는 용해된 적당한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다.

따라서 본 발명은 본원에서 제공된 화합물 또는 약학 조성물에 관한 것으로, 대응하는 화합물 또는 약학 조성물이 경구 경로; 경피, 비강 내, 안구, 협측 또는 설하 경로를 포함한 국소 경로; 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수강내, 척수내, 피막내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 표피하, 관절내, 지주막하, 흉골내, 뇌실내, 요도내를 비롯한 주사 기법 또는 주입 기법을 사용하는 비경구 경로 두개내 경로; 흡입 또는 주입 요법을 포함한 폐 경로; 위장관 경로; 자궁내 경로; 안내 경로; 피하 경로; 유리체내 또는 전안방내 경로를 포함하는 안과 경로; 직장 경로; 또는 질 경로; 중의 어느 하나에 의해서 투여되는 것이다. 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 특히 바람직한 투여 경로는 경구 투여 형태이다.

전형적으로, 의사는 개별 대상체에게 가장 적합한 용량을 결정할 것이다. 특정 개별 대상체에 대한 특정 용량 수준 및 용량 빈도는 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식단, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 병태의 중증도 및 치료를 받는 개별 대상체를 비롯한 다양한 인자들에 따라 변할 수 있다.

인간(대략 70kg 체중)에게 투여하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 제안된, 비-제한적 용량은 단위 용량당 활성 성분 0.05 내지 2000mg, 바람직하게는 0.1mg 내지 1000mg일 수 있다. 단위 용량은 예를 들어 하루에 1, 2, 3회 이상 투여될 수 있다. 단위 용량은 또한 주당 1 내지 7회, 예를 들어 하루에 1회, 2회 또는 그 이상의 투여(들)로 투여될 수 있다. 치료될 병태의 중증도 뿐만 아니라 환자/대상체의 연령 및 체중에 따라 투여량을 일상적으로 변화시키는 것이 필요할 수 있음을 이해할 것이다. 정확한 용량과 투여 경로는 궁극적으로 담당 의사의 재량에 달려 있다.

일부 구현예에서, 섬유성 질환 치료 방법은 코르티코스테로이드, 항생제, 면역억제 약물, 보충 산소, 및 기계적 인공호흡(mechanical ventilation)로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 치료제를 투여하는 것을 더 포함한다. 또 다른 구현예에서, 추가 치료제는 닌테다닙, 피르페니돈, αvβ1, αvβ2 및 αvβ3 인테그린 길항제(IDL-2965), αvβ6 인테그린 길항제[GSK 3008348, BG-00011(STX-100)], αvβ1/αvβ6 인테그린 길항제(PLN-74809), Rock2 억제제(KD025), MAP3K19 억제제(MG S 2525), PI3K/mTOR 경로 억제제[시롤리무스(Sirolimus)(라팔로그((Rapalogue), mTOR), pan-PI3K 억제제(GSK 2126458), PI3K/mTOR 억제제(HEC68489)], 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 Src 티로신 키나제 패밀리 억제제[Src 티로신 키나제 패밀리(다산티닙(Dasantinib))] 및 이마티닙(글리벡(Gleevec)), 및 GPCR 길항제, 예를 들어 류코트리엔 수용체 길항제(Tipelukast, MN-001), 엔도텔린 수용체 길항제[암브리센탄(Ambrisentan), 보센탄(Bosentan), 마시텐탄(Macitentan)(ACT-064992)], GPR84 길항근(GLPG1205, GLPG1690), GPR40(활성화)/GPR84(불활성화) 화합물 PBI-4050, 리소포스파티드산 수용체 길항제(BMS986020, BMS986278), 퓨린성(Purinergic) P2X3 수용체 길항제[게피산트(Gefapixant)(AF-219; MK-7264; R1646; RG-1646; RO 4926219)], 및 항체, 예를 들어 로밀키맙(Romilkimab)(SAR156597), 이중특이적 IL-4/IL-13 모노클로날 항체, QAX576, 파밀렐루맙(Pamrevlumab)(FG-3019) 항-CTGF 항체, VAY-736(항-BAFF-수용체 항체), 시마투주맙(Simtuzumab)(GS-6624; 항-LOXL2 항체), 레툭시맙(Retuximab)(항-CD20) 및 에타너셉트(Etanercept) TNF-α 중화 생물약제 및 갈렉틴-3 억제제(TD139)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 화합물이 동일한 질환에 대해 활성인 추가 치료제와 조합되어 사용되는 경우, 각각의 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용되는 경우와 상이할 수 있다. 본 발명의 화합물과 추가의 치료제와의 조합물은 본 발명의 화합물과 동시에/수반하여 또는 순차적으로/별개로 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.

상기 조합은 약학 제형의 형태로 사용하기 위해 편리하게 제시될 수 있다. 이러한 조합의 개별 성분은 임의의 편리한 경로에 의해 개별 또는 조합된 약학 제형으로 순차적으로 또는 동시에/동시에 투여될 수 있다. 투여가 순차적인 경우, 본 발명의 화합물(즉, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 혼합물) 또는 제 2 치료제가 먼저 투여될 수 있다. 동시 투여의 경우, 조합은 동일한 약학 조성물 또는 상이한 약학 조성물로 투여될 수 있다. 동일한 제형으로 조합될 때, 2개의 화합물은 안정하고 서로 및 제형의 다른 성분과 상용성이어야 함을 이해할 것이다. 별도로 제제화하는 경우, 임의의 편리한 제형으로 제공될 수 있다.

그러나, 화학식 (I)의 화합물은 또한 단독요법(monotherapy), 특히 섬유성 질환의 단독요법 치료 또는 예방에서 (즉, 화학식 (I)의 화합물을 사용한 치료가 종료될 때까지 임의의 다른 제제의 투여 없이) 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물, 또는 섬유성 질환의 단독요법 치료 또는 예방을 위한, 상기 물질들 중의 임의의 것을 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

상기 대상체 또는 환자, 예를 들어 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체는 동물(예를 들어 인간이 아닌 동물), 척추동물, 포유동물, 설치류(예를 들어 기니아 피그, 햄스터, 쥐), 쥐(예를 들어 생쥐), 송곳니(예를 들어 개), 고양이과(예를 들어 고양이), 돼지(예를 들어 돼지), 말(예를 들어 말) , 영장류, 유인원(예를 들어 원숭이 또는 유인원), 원숭이(예를 들어 마모셋(marmoset), 비비(baboon)), 유인원(예를 들어 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이), 또는 인간일 수 있다. 본 발명과 관련하여, 경제적으로, 농경학적으로 또는 과학적으로 중요한 동물을 치료하는 것이 특히 예상된다. 과학적으로 중요한 유기체는 제한되지는 않지만 생쥐, 쥐 및 토끼를 포함한다. 초파리 및 Caenorhabditis elegans와 같은 선충과 같은 하등 유기체 예를 들어 초파리(fruit flies) 예를 들어 Drosophila melagonaster 및 선충류(nematodes) 에를 들어 Caenorhabditis elegans가 또한 과학적 접근 방식에 사용될 수 있다. 농경학적으로 중요한 동물의 비제한적 예는 양, 소 및 돼지이고, 예를 들어 고양이 및 개는 경제적으로 중요한 동물로 간주될 수 있다. 바람직하게는, 대상체/환자는 포유동물이고; 더욱 바람직하게는, 대상체/환자는 인간 또는 인간이 아닌 포유동물(예를 들어 기니아 피그, 햄스터, 쥐, 마우스, 토끼, 개, 고양이, 말, 원숭이, 원숭이, 마모셋, 개코원숭이, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이, 양, 소, 돼지); 가장 바람직하게는, 대상체/환자는 인간이다.

본원에 사용되는 용어 장애 또는 질환의 "치료"(예를 들어 섬유성 질환의 "치료")는 당업계에 잘 알려져 있다. 장애 또는 질환의 "치료"는 장애 또는 질환이 환자/대상체에서 의심되거나 진단되었음을 의미한다. 장애 또는 질환을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자/대상체는 일반적으로 숙련가가 특정 병리학적 상태(즉, 장애 또는 질환 진단)에 쉽게 기인할 수 있는 특정 임상 및/또는 병리학적 증상을 나타낸다.

장애 또는 질환의 "치료"는 예를 들어 장애 또는 질환의 진행을 중단시키거나(예를 들어 증상의 악화 없음) 장애 또는 질환의 진행을 지연시킬 수 있다(중단되는 경우 진행은 일시적인 특성일 뿐임). 장애 또는 질환의 "치료"는 또한 장애 또는 질환으로 고통받는 대상체/환자의 부분적 반응(예를 들어 증상의 개선) 또는 완전한 반응(예를 들어 증상의 소실)을 유발할 수 있다. 따라서 장애 또는 질환의 "치료"는 또한 장애 또는 질환의 개선을 의미할 수 있으며, 이는 예를 들어 장애 또는 질환의 진행을 중단시키거나 장애 또는 질환의 진행을 지연시킬 수 있다. 이러한 부분적 또는 완전한 반응은 재발이 뒤따를 수 있다. 대상체/환자는 치료에 대한 광범위한 반응(예를 들어 본원에 기재된 예시적인 반응)을 경험할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 장애 또는 질환의 치료는 특히 치유적 치료(바람직하게는 완전한 반응 및 궁극적으로 장애 또는 질환의 치유로 이어짐) 및 고식적 치료(증상 완화 포함)를 포함할 수 있다.

장애 또는 질환의 "개선"은 예를 들어 장애 또는 질환의 진행을 중단시키거나 장애 또는 질환의 진행을 지연시킬 수 있다.

본원에 사용된 용어 장애 또는 질병의 "예방"(예를 들어 섬유성 질환의 "예방")은 또한 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 장애 또는 질환을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자/대상체는 장애 또는 질환의 예방으로부터 특히 이익을 얻을 수 있다. 대상체/환자는 제한되지는 않지만 유전적 소인을 포함하는 장애 또는 질환에 대한 감수성 또는 소인을 가질 수 있다. 이러한 소인은 예를 들어 유전적 마커(genetic markers) 또는 표현형 지표(phenotypic indicators)를 사용하여 표준 방법 또는 분석에 의해 결정될 수 있다. 본 발명에 따라 예방되는 장애 또는 질환은 환자/대상체에서 진단되지 않았거나 진단될 수 없는 것으로 이해되어야 한다(예를 들어 환자/대상체는 어떠한 임상적 또는 병리학적 증상도 나타내지 않는다). 따라서 용어 "예방"은 임의의 임상 및/또는 병리학적 증상이 진단 또는 결정되거나 주치의에 의해 진단 또는 결정될 수 있기 전에 본 발명의 화합물의 사용을 포함한다.

한 구현예에서, 섬유성 질환은 폐 섬유증이다. 본원에 사용된 바와 같이, "폐 섬유증"은 폐 내의 결합 조직 또는 흉터 조직의 과도한 축적으로서 정의된다. 폐 섬유증에서 결합 조직/흉터 조직의 축적은 정상적인 건강한 폐에서의 결합 조직 수준과 비교하여 과도하다. 이러한 섬유증은 종종 폐 조직의 괴사 및/또는 염증을 동반하며, β-카테닌 신호전달은 콜라겐과 같은 세포외 기질의 과잉 생성 및 과잉 축적을 유도하는 역할을 한다.

폐 섬유증은 자가면역 장애, 환경 및 직업 오염물질의 흡입, 바이러스 감염, 또는 폐에 대한 손상을 야기하는 다른 간질성 폐 질환에 의해 야기되는 결합 조직 질환의 2차 효과일 수 있다. 폐 섬유증의 원인이 공지되어 있는 경우, 이는 보통의 간질성 폐렴(UIP)으로 분류된다. 원인이 공지되어 있지 않은 경우, 특발성 폐 섬유증(IPF) 또는 특발성 간질성 폐렴(IIP)으로 진단된다.

폐 섬유증의 치료는 폐 섬유증을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위해 본원에 기재된 화합물 또는 조합물의 투여를 지칭한다. 폐 섬유증의 치료의 하나의 결과는 과도한 결합 조직의 형성을 감소시키는 것이다. 폐 섬유증의 치료의 또 다른 결과는 염증 및 면역 세포의 침윤을 감소시키는 것이다. 폐 섬유증의 치료의 또 다른 결과는 폐 조직 괴사를 감소시키는 것이다. 폐 섬유증의 치료의 또 다른 결과는 폐 기능을 개선시키는 것이다.

한 구현예에서, 섬유성 질환은 IPF이다. 다른 구현예에서, IPF의 진단은 고해상도 컴퓨터 단층촬영(HRCT)에 의해 제조된 확률적 또는 확률적 IPF이다. HRCT에 의한 진단에서, 하기 특징의 존재가 주목된다: (1) 기저 및 말초 우세를 갖는 망상 이상 및/또는 견인 기관지확장증의 존재; (2) 기저 및 말초 우세를 갖는 허니콤의 존재; 및 (3) 비정형 특징, 예를 들어 미세주울, 기관지혈관주위 결절, 통합, 단리된 (비-허니콤) 낭종, 분쇄 유리 감쇠(또는 존재하는 경우, 망상 불투명도보다 덜 광범위함), 및 망막 선병증(또는 존재하는 경우, 흉부 X-선 상에서 가시화될 정도로 충분히 광범위하지 않음)의 부재. 특징 (1), (2), 및 (3)이 충족되는 경우 명확한 IPF의 진단이 이루어진다. 특징 (1) 및 (3)이 충족되는 경우 가능한 IPF의 진단이 이루어진다.

한 구현예에서, 방법은 IPF를 갖는 것으로 진단된 개체의 치료에 적합하다. 방법은 또한 이전 24 개월 이내에 코르티코스테로이드로 이전에 치료된 IPF를 갖는 개체의 치료에 적합하고, 코르티코스테로이드로의 이전 치료에 반응하지 못한 개체의 치료에 적합하다. 방법을 사용한 치료에 특히 적합한 대상체는 예측된 강제 생활력(FVC)의 적어도 55%를 갖는 대상체이다. 또한 치료에 적합한 대상체는 예측된 FVC의 적어도 60%, 또는 예측된 FVC의 55% 내지 70%를 갖는 대상체이다. 예측된 FVC 값의 백분율은 당업계에 공지된 정상 값에 기초한다. 예를 들어 문헌 [Crapo 등, (1981) Am. Rev. Respir. Dis. 123:659-664]을 참조한다. FVC는 나선측정법의 표준 방법을 사용하여 측정된다.

또 다른 구현예에서, IPF를 치료하는 방법은 대상체에게 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)을 갖는 화합물, 선택적으로 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물의 형태, 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(들) 및/또는 담체(들)을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 대상체는 정상 예측 값의 적어도 약 55%인 강제 생활력(FVC)을 갖는다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, IPF를 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)을 갖는 화합물, 선택적으로 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물의 형태, 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제(들) 및/또는 담체(들)을 투여하여 IPF를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 IPF를 치료하는 방법이 제공된다.

일부 구체예에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)을 갖는 화합물, 선택적으로는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정, 호변이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 혼합물의 형태, 및 선택적으로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제(들) 및/또는 담체(들)로 IPF를 치료하는 방법은 폐 기능 파라미터의 병리학적 감소율을 적어도 5% 감소시킨다. 추가의 구체예에서, 폐 기능 파라미터는 활력 용량(VC), 잔류 부피(RV), 강제 호기 부피(FEV), 강제 활력 용량(FVC), 강제 활력 용량 백분율(FVC %), 예측된 강제 호기 유량(FEF), 피크 호기 유량(PEFR), 흡기 예비 부피(inspiratory reverse volume; IRV), 기능적 잔류 용량(FRC), 흡기 용량(inspiratory capacity; IC), 총 폐 용량(TLC), 호기 예비 부피(expiratory reserve volume; ERV), 조류 부피(TV), 및 최대 자발적 환기(MVV)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 관련 기술분야에 공지된 수많은 폐 기능 파라미터를 사용하여 본 발명의 화합물 (I)의 유효량, 즉 하나 이상의 폐 기능 파라미터에서의 병리학적 감소율을 감소, 안정화 또는 역전시키는 양; 또는 화합물 (I) 요법에 대한 환자 반응을 모니터링할 수 있다. 이들 폐 기능 파라미터는 하기를 포함한다:

활력 용량(VC)은 폐 내로 및 밖으로 이동될 수 있는 공기의 총 부피이다. VC는 조합된 흡기 예비 부피, 조류 부피, 및 호기 예비 부피와 동일하다. 강제 활력 용량(FVC)은 최대 강제 호기 노력으로부터의 활력 용량이다. 예측된 FVC %는 대상체에 대한 예측된 FVC의 백분율로서 표현된 대상체의 측정된 FVC이다.

잔류 부피(RV)는 최대 호기 후 폐에 남아있는 공기의 부피이다. 강제 호기 부피(FEV)는 설정된 기간, 예를 들어 1초, FEV1; 6초, FEV6; 등에 걸쳐 통상적으로 측정된 최대 강제 호기 노력으로부터의 공기의 호기 부피이다.

강제 호기 유량(FIF)은 설정된 기간, 예를 들어 1초, FIF1; 6초, FFE; 등에 걸쳐 통상적으로 측정된 최대 강제 호기 노력으로부터의 공기의 흡기 부피이다. 피크 호기 유량 (PEFR)은 최대 강제 호기 유량이다.

흡기 예비 부피(IRV)는 말기-흡기 수준으로부터 측정된 정상적인 흡입 후에 흡입될 수 있는 최대 부피이다.

조류 부피(TV)는 전형적으로 휴지기에서 측정된 하나의 호흡 주기 동안 흡입 또는 호기된 공기의 부피이다.

흡기 용량(IC)은 흡기 예비 부피와 조류 부피의 합이다. 기능적 잔류 용량(FRC)은 호기 예비 부피와 잔류 부피의 합이다. 전형적으로, FRC는 정상 만료의 끝에서 폐 내의 공기의 부피를 나타낸다.

총 폐 용량(TLC)은 폐 내에 함유될 수 있는 공기의 총 부피를 나타내는 생존 용량 및 잔류 부피의 합이다.

호기 예비 부피(ERV)는 호기 종료 위치로부터 측정된 정상 만료 후에 호기될 수 있는 공기의 최대 부피이다. 최대 자발적 환기(MVV)는 반복적인 최대 노력 동안 지정된 기간에 만료된 공기의 부피이다.

FEV1/FVC 비는 1초 내의 강제 호기 부피와 강제 생존 용량 사이의 비를 의미한다.

이들 폐 기능적 파라미터 중 다수는 당업계에 잘 알려진 바와 같은 스피로미터의 사용을 통해 쉽게 얻어질 수 있다. 잔류 부피는 방사선촬영 플래니메트리(radiographic planimetry), 신체 혈류측정, 폐쇄 회로 희석(헬륨 희석 기술 포함), 및 질소 세척과 같은 간접 방법을 통해 얻어질 수 있다.

추가 구현예에서, IPF를 치료하는 방법은 기준선 FVC 측정과 비교하여 대상체의 FVC를 적어도 0.05 리터만큼 증가시키는 단계를 포함한다. 추가 구현예에서, IPF를 치료하는 방법은 기준선 FVC % 예측된 측정과 비교하여 적어도 0.5% 예측된 대상체의 강제 생존 용량 백분율(FVC %)을 증가시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료 방법으로 치료될 대상체는 약 55% 초과, 50% 미만의 실질 섬유증(parenchymal fibrosis), 전체 폐 내에서 25% 미만의 허니콤화(honeycombing)로 예측되거나 5년 미만 동안 IPF로 진단된 강제 생존 용량 백분율(FVC %)을 갖는다.

다른 구현예에서, IPF를 치료하는 방법은 기준선 측정과 비교하여, 헤모글로빈에 대해 보정된 일산화탄소(DLCO), 예측된 DLCO 백분율(DLCO %) 또는 동맥 옥시헤모글로빈 포화(SaO₂)에 대한 폐의 확산 용량에서 적어도 5% 증가를 생성하는 단계를 포함한다. 추가 구현예에서, IPF를 치료하는 방법은 폐포-동맥 산소 장력 구배(A-a) PO2에서 적어도 5%의 감소를 생성한다.

추가 구현예에서, IPF를 치료하는 방법은 기준선 측정과 비교하여, 섬유아세포 또는 근섬유아세포의 폐 침윤 정도에서, 콜라겐 침착 속도에서 적어도 5% 감소, 도 II형 폐포 비대증에서 적어도 5% 감소, 평활근 비대증의 정도에서 적어도 5% 감소 또는 섬유아세포 병소의 형성에서 적어도 5% 감소를 포함한다.

다른 구현예에서, IPF를 치료하는 방법은 지상 유리 불투명도, 섬유증, 및 허니콤 형성으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 폐 방사선 파라미터에서 기준선 측정과 비교하여 적어도 2% 감소를 안정화 또는 생성하는 단계를 포함한다.

추가의 구현예에서, IPF를 치료하는 방법은 이력 대조군과 비교하여 적어도 1개월의 대상체의 무진행 생존 또는 전체 생존을 연장하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 치료 방법은 진단 후 1 년에 대상체의 사망 위험을 이력 대조군과 비교하여 적어도 10% 감소시키는 것을 포함한다.

또 다른 구현예에서, IPF를 치료하는 방법은 호흡곤란의 악화 또는 새로운 호흡곤란의 발생을 예방하는 단계, 기침의 빈도 또는 강도를 감소시키는 단계, 저산소혈증의 악화를 예방하는 단계; IPF의 급성 악화의 수 또는 중증도를 감소시키는 단계, IPF-관련 병원 입원의 수를 감소시키는 단계, 보충 산소에 대한 필요성을 감소시키는 단계, 또는 건강-관련 삶의 질 평가를 개선하는 단계를 포함한다.

한 구현예에서, 섬유성 질환은 NASH이다. 본원에 사용된 바와 같이, "NASH"는 비-알콜성 지방간염(NASH), 간세포 손상 및 염증을 수반하는 간 지방증으로서 정의되고; NASH는 섬유증과 함께 또는 섬유증 없이 발생할 수 있지만, 섬유증 및 간경변으로 진행될 수 있다. 한 구현예에서, 본 발명은 비알콜성 지방간염(NASH)의 감소를 필요로 하는 대상체에서 비알콜성 지방간염(NASH)의 감소를 지속시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 간 섬유증을 감소시키는 단계, 대식세포 침윤을 감소시키는 단계, 리포겐 유전자의 발현을 감소시키는 단계, 간 염증 유전자의 발현을 감소시키는 단계, 및/또는 간 지방산 산화 유전자의 발현을 증가시키는 단계를 포함한다. 비-알콜성 지방간염 또는 간 지방증의 감소의 유효성은 대상체에서 하나 이상의 바이오마커 또는 생리학적 지표의 수준을 측정하고 모니터링함으로써 확인될 수 있다. 일부 구현예에서, 생리학적 지표 또는 바이오마커의 감소는 본원에 기재된 상기 방법 및 조성물의 개시 후 대상체에서 비-알콜성 지방간염(NASH)의 지속된 감소를 나타낸다.

NASH 및/또는 간 지방증은 당업자에게 공지되거나 달리 본원에 기재된 임의의 수단에 의해 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, NASH 및/또는 간 지방증의 감소는 하나 이상의 생리학적 지표의 변화를 평가함으로써 수행될 수 있다. 비제한적인 생리학적 지표는 간 형태의 변화, 간 강성도, 간에서 지방의 축적, 및 간의 크기 또는 체중을 포함할 수 있다. 대상체에서 비-알콜성 지방간염(NASH) 또는 간 지방증은 예를 들어 대상체의 간에서 지방의 축적(예를 들어 대상체의 간 세포에서 지방의 축적에 의해) 에 의해 입증될 수 있다. 간에서 지방의 축적은 여러 수단에 의해, 예를 들어 초음파검사, 컴퓨터 단층촬영(CT), 및 자기 공명 영상화, 간 크기 또는 체중의 측정, 또는 생검에 의해 표시될 수 있다. 예를 들어 NASH 또는 간 지방증이 있는 대상체는 5% 이상의 간 지방 함량, 10% 이상의 간 지방 함량, 20% 이상의 간 지방 함량, 30% 이상의 간 지방 함량, 40% 이상의 간 지방 함량, 50% 이상의 간 지방 함량, 60% 이상의 간 지방 함량, 또는 70% 이상의 간 지방 함량을 나타낼 수 있다. 일반적으로, 1기 간 지방증이 있는 대상체는 전형적으로 간에서 5% 내지 33%의 지방 축적을 나타낸다. 2기 간 지방증을 갖는 대상체는 간에서 33%-66% 지방 축적을 나타낼 수 있다. 3기 간 지방증을 갖는 대상체는 간에서 66% 초과의 지방 축적을 나타낼 수 있다.

또 다른 구현예에서, NASH를 치료하는 본 발명의 방법은 비타민 E(RRR-α-토코페롤), 피오글리타존(Actos), MGL-3196(Resmetirom), 엘라피브라노르, 셀로세르팁(SEL; GS-4997), 다파글리플로진, 네시나트 25/15(알로글리프틴(Alogliptin) 벤조에이트 25 mg, 피오글리타존 하이드로클로라이드 15 mg), 로사르탄, 아람콜, 세니크리비록, MSDC-0602K 및 메트포르민을 포함하는 군으로부터 선택된 추가의 제제와 조합되어 사용된다.

본 발명은 구체적으로 일반적 및/또는 바람직한 특징/실시예의 임의의 조합을 포함하여 본 명세서에 기재된 특징 및 실시예의 각각 및 모든 조합에 관한 것으로 이해되어야 한다. 특히, 본 발명은 구체적으로 화학식 (I)에 포함된 다양한 기 및 변수에 대한 의미(일반적 및/또는 바람직한 의미 포함)의 각각의 조합에 관한 것이다.

본 명세서에는 특허출원 및 과학문헌을 비롯한 다수의 문헌이 인용되어 있다. 이들 문서의 개시는 본 발명의 특허성과 관련이 있는 것으로 간주되지는 않지만, 그 전체가 참고로 여기에 포함된다. 보다 구체적으로, 모든 참조 문서는 각각의 개별 문서가 참조로 포함되는 것으로, 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 동일한 정도로 참조로 포함된다.

본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 수 있다. 이들 실시예는 본 발명의 특정 구현예를 나타내기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되어서는 안된다.

실시예

화학식 (I) 의 화합물의 제조는 본 출원인 '톨레모 테라퓨틱스 아게'에 의해서 2019.12.17.자로 "헤테로사이클릭 유도체, 의약 조성물 및 암의 치료, 개선 또는 예방을 위한 이들의 용도(Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment, amelioration or prevention of cancer)"라는 명칭으로 유럽특허청에 출원된 국제출원 제PCT/EP2019/085557호 및 본 출원인 '톨레모 테라퓨틱스 아게'에 의해서 동일자로 "헤테로사이클릭 유도체, 의약 조성물 및 암의 치료 또는 개선을 위한 이들의 용도(Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment or amelioration of cancer)"라는 명칭으로 유럽특허청에 출원된 출원에 기재되어 있고; 두 출원 모두 하기 설명에 따르고 하기 설명에 추가하여, 특히 본 실시예 섹션에 기재된 화합물을 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 합성에 대해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

핵심 중간체(key intermediates)의 합성 과정

중간체 1: 1 -(5-(4,6- 디클로로피리미딘 -2-일)-2- 메틸피페리딘 -1-일)에탄-1-온

1L 강재 오토클레이브 내 아세트산(250mL) 중의 메틸 6-메틸니코티네이트(100 g, 662mmol)의 용액에 백금(IV) 산화물(0.5 g, 2.202mmol)을 첨가한 후 반응 혼합물을 60℃에서 10 bar 수소 대기하에서 교반하였다. 급속한 수소 소모가 관찰되었고 수소 소모가 멈추고 환원이 완료될 때까지 오토클레이브를 여러 번 재충전하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 농축하여 메틸 6-메틸피페리딘-3-카복실레이트 아세테이트를 부분입체 이성질체의 혼합물(143.8 g, 100%)로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. GCMS (방법 A): t_R 2.40 (80%) 및 2.48 min (20%), 100%, MS (EI) 157.1 (M)⁺, 142.1 (M-Me)⁺. 물(500mL) 및 디클로로메탄(500mL)의 혼합물 중의 메틸 6-메틸피페리딘-3-카복실레이트 아세테이트(53g, 244mmol)의 용액에 중탄산나트륨(82g, 976mmol)을 조심스럽게 첨가한 후, 아세트산 무수물(29.9g, 293mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 메틸 1-아세틸-6-메틸피페리딘-3-카복실레이트(49g, 100%)를 황색 오일로서 수득하였다. 메탄올(7N, 500mL, 3.5mol) 중의 암모니아 중의 메틸 1-아세틸-6-메틸피페리딘-3-카복실레이트(49g, 246mmol)의 용액을 압력 용기에서 120℃에서 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하여 밝은 황색 고체를 얻었다. 이 고체를 디클로로메탄에 용해시키고 실리카의 플러그(plug)로 여과하였다. 여액을 농축하여 1-아세틸-6-메틸피페리딘-3-카복사미드를 회백색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 포스포러스 옥시클로라이드(500mL, 5.37mol) 중의 이전 단계로부터의 1-아세틸-6-메틸피페리딘-3-카복사미드(266mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 농후한 오일을 얻었다. 이 오일을 톨루엔으로 2회 공-증발시키고 냉각 포화된 탄산나트륨(비등(effervescence)) 및 에틸 아세테이트 사이에 조심스럽게 분배하였다. 유기층을 염기성 수층으로부터 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 정치(standing)시 고형화된 농후한 오일로서 생성물을 수득하였다. 조 물질을 디클로로메탄에 용해시키고 실리카 플러그 상에서 여과하였다(디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리됨). 이것은 정치시 고형화되는 오일로서 1-아세틸-6-메틸피페리딘-3-카보니트릴(28g, 63%)을 제공하였다. GCMS (방법 A): t_R 3.78 (63%) 및 3.89 min (378%), 100%, MS (EI) 166.1 (M)⁺. 에탄올(300ml) 중의 1-아세틸-6-메틸피페리딘-3-카보니트릴(23g, 138mmol)의 용액에, 하이드록실아민 용액(수 중의 50%, 25.4ml, 415mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물 16시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트로 3회 건고 공-증발시켜서 1-아세틸-N-히드록시-6-메틸피페리딘-3-카복시이미드아미드를 점성(sticky) 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 A): t_R 0.13 min, 100%, MS (ESI) 200.2 (M+H)⁺. 정량적 수율을 가정하여, 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 에탄올(500mL), 아세트산(23.79mL, 416mmol) 및 50% Raney 중 이전 단계의 1-아세틸-N-히드록시-6-메틸피페리딘-3-카복시이미드아미드(23g, 138mmol)의 용액에 수(5 mL) 중 라니^®-니켈 슬러리를 첨가한 후, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 50℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 약간의 에탄올로 세척하고, 농축하여 70g의 농후한 오일을 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 2회 공-증발시키고 진공에서 광범위하게 건조시켜서 1-아세틸-6-메틸피페리딘-3-카복시이미드아미드 아세테이트(33g, 98%)를 녹색을 띤 황색(greenish yellow) 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS(방법 A): t_R 0.14 min, 90%, MS (ESI) 184.1 (M+H)⁺. 질소 분위기(60mL) 하에 무수 메탄올 중의 나트륨(18.14g, 789mmol) 용액에 1-아세틸-6-메틸피페리딘-3-카복시이미드아미드 아세테이트(32g, 132mmol) 및 디메틸 말로네이트(26.1g, 197mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(300mL)에 녹이고, 6N 염산을 사용하여 pH4로 산성화시키고 침전시켰다. 침전물을 여과 제거하여 1-(5-(4,6-디히드록시피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온을 황색 고체(10.4g, 31%)로서 수득하고 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 포스포러스 옥시클로라이드(200 mL, 2146mmol) 중의 1-(5-(4,6-디히드록시피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(10.4 g, 41.4mmol)의 현탁액을 50℃에서 교반하였다. 3시간 후에 고체가 서서히 용해되었다. 5시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 톨루엔으로 2회 공-증발시켰다. 잔여 오일을 얼음으로 조심스럽게 켄칭하고 포화된 수성 중탄산나트륨으로 중화하고 에틸 아세테이트(2×100mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 정치시 고형화되는 황색 오일로서 1-(5-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 1, 6.8 g, 57%)을 수득하였다. LCMS(방법 A): t_R 1.88 min, MS (ESI) 288.1 (M+H)⁺.

중간체 2: 1 -(( 2S,5R )-5-(4,6- 디클로로피리미딘 -2-일)-2- 메틸피페리딘 -1-일)에탄-1-온

에탄올(1.5L) 중의 N-아세틸-D-류신(1kg, 5.77mol)의 용액에, 에틸 아세테이트(3 L) 중의 메틸 6-메틸피페리딘-3-카복실레이트(934g, 2.38mol, 중간체 1에서 제조됨)의 용액을 첨가하고 혼합물을 40℃로 가열하였다. 생성된 용액을 침전물이 발생하는 동안 16시간에 걸쳐 실온에 도달하게 하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르(500mL)로 세척하고, 공기 건조시켜서 조질의 메틸 (3R,6S)-6-메틸피페리딘-3-카복실레이트 아세틸-D-류시네이트(287g, 34%)를 백색 고체로서 수득하였다. 조질의 메틸 (3R,6S)-6-메틸피페리딘-3-카복실레이트 아세틸-D-류시네이트(287g, 869mmol)를 에탄올 및 에틸 아세테이트 1:2(1L)의 고온 혼합물로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 필터케이크를 디에틸 에테르 및 n-펜탄 1:1(500mL)의 혼합물 중에서 분쇄하였다(triturate). 침전물을 여과하고 공기 건조시켜서 메틸 (3R,6S)-6-메틸피페리딘-3-카복실레이트 아세틸-D-류시네이트(128 g, 44%)를 백색 고체로서 수득하였다. 디클로로메탄(1L) 중의 메틸(3R,6S)-6-메틸피페리딘-3-카복실레이트 아세틸-D-류시네이트(128g, 387mmol)의 용액에 포화 탄산나트륨 용액(1L)을 첨가하였다. 2상 시스템을 10분 동안 격렬하게 교반하고 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 트리에틸아민(65mL, 465mmol) 및 아세트산 무수물(44mL, 465mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜서 메틸 (3R,6S)-1-아세틸-6-메틸피페리딘-3-카복실레이트(93 g)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 키랄 LC(방법 A) t_R= 12.35 min, >98%　ee. 오토클레이브에 메탄올(600mL, 4200mmol) 중의 7N 암모니아 중의 메틸(3R,6S)-1-아세틸-6-메틸피페리딘-3-카복실레이트(93g, 387mmol)를 채우고 3일 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하여 (3R,6S)-1-아세틸-6-메틸피페리딘-3-카복사미드(102g)를 옅은 황색 오일로서 수득하였다. 정량적 수율을 가정하여, 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 키랄 LC(방법 A) t_R= 12.35 min, >98%　ee. 디클로로메탄(500mL) 중의 (3R,6S)-1-아세틸-6-메틸피페리딘-3-카복사미드(50g, 271mmol)의 용액에 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(77g, 407mmol)를 조금씩 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 천천히, 메탄올(200ml, 9.15mol) 중의 7N 암모니아를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 (3R,6S)-1-아세틸-6-메틸피페리딘-3-카복시이미드아미드(50g)를 분홍색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 메탄올(200mL) 중의 메탄올(99mL, 535mmol) 중의 5.4M 나트륨 메톡사이드의 용액에 메탄올(400mL) 및 디메틸 말로네이트(61.4mL, 535mmol) 중의 (3R,6S)-1-아세틸-6-메틸피페리딘-3-카복스이미드아미드(49g, 267mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진한 염산으로 산성화(pH ~3)하고 더 적은 부피로 농축시켰다. 잔류물을 실리카(디클로로메탄 중 20% 메탄올)를 통해 여과하고 농축하여 주황색 오일을 얻었다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0% 내지 20% 메탄올)로 정제하여 1-((2S,5R)-5-(4,6-디히드록시피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1일)에탄-1-온(12g, 17%)을 무색 검(colorless gum)으로서 수득하였다. LCMS(방법 C): t_R 0.17 min, 100%, MS (ESI) 252.1 (M+H)⁺. 포스포러스 옥시클로라이드( 80 mL, 858mmol)을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 톨루엔으로 2회 공-증발시켜서 황색 오일을 얻었다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 칼럼 크로마토그래피(톨루엔 중 0% 내지 20% 테트라하이드로푸란)로 정제하여 무색 검으로서 1-((2S,5R)-5-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 2, 1.5g, 11%)을 수득하였다. LCMS(방법 B): t_R 3.34 min, 100%, MS (ESI) 288.0 (M+H)⁺; 키랄 UPLC(방법: A) t_R 2.54 min, >95% ee 및 de.

중간체 3: 1 -(( 2S,5R )-5-(4- 클로로페녹시 )-6-( 피라진 -2-일)-2- 메틸피페리딘 -1-일)에탄-1-온의 합성

1 L 강재 오토클레이브 중 아세트산(250 mL) 중 메틸 6-메틸니코티네이트 (100 g, 662 mmol)의 용액에 산화백금(IV)(0.5 g, 2.202 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 10 bar 수소 분위기 하에 60℃에서 교반하였다. 빠른 수소 소비가 관찰되었고, 오토클레이브를 수소 소비가 중단될 때까지 수회 재충전하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과물을 주의하여 농축시켜 메틸 6-메틸피페리딘-3-카복실레이트 아세테이트를 부분입체 이성질체(143.8 g, 100%)의 혼합물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. GCMS(방법 A): tR 2.40 (80%) 및 2.48 min (20%), 100%, MS (EI) 157.1 (M)+. 부분입체 이성질체(2.1 kg, 9924 mmol)의 혼합물로서의 메틸 6-메틸피페리딘-3-카복실레이트 아세테이트를 디클로로메탄(4 L)으로 희석하고, 4M 수산화나트륨 용액을 pH ~ 9가 될 때까지 서서히 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다(수성 층을 각각의 추출 후에 4M 수산화나트륨 용액으로 pH ~ 9로 재염기화하였다). 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고(35℃, 450 mbar), 더 작은 부피(~2 L)로 농축시켜 메틸 6-메틸피페리딘-3-카복실레이트(2.8 kg, 8905 mmol)를 디클로로메탄 중 ~50% 황색 용액으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ 5.10 (s,.3H), 3.63 (s, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 2.2H), 3.41 - 3.34 (m, 0.8H), 3.18 - 3.10 (m, 0.8H), 3.09 - 3.03 (m, 0.2H), 2.64 - 2.54 (m, 0.8H), 2.53 - 2.34 (m, 1.2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.95 - 1.76 (m, 1H), 1.53 - 1.36 (m, 1H), 1.35 - 1.21 (m, 1H), 1.04 - 0.90 (m, 1H), 0.89 - 0.84 (m, 0.8H), 0.83 - 0.76 (m, 2.2H). 에탄올(1.5 L) 중 N-아세틸-D-류신(1 kg, 5.77 mol)의 용액에 에틸 아세테이트(3 L) 중 메틸 6-메틸피페리딘-3-카복실레이트(934 g, 2.38 mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 생성된 용액을 침전이 일어나는 동안 16시간에 걸쳐 실온에 도달하도록 하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르(500 mL)로 세척하고, 공기 건조시켜 조 메틸(3R,6S)-6-메틸피페리딘-3-카복실레이트 아세틸-D-류시네이트(287 g, 34%)를 백색 고체로서 수득하였다. 조 메틸(3R,6S)-6-메틸피페리딘-3-카복실레이트 아세틸-D-류시네이트(287 g, 869 mmol)를 에탄올 및 에틸 아세테이트의 뜨거운 혼합물 1:2(1 L)로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 디에틸 에테르 및 n-펜탄 1:1 (500 mL)의 혼합물에서 분쇄하였다. 침전물을 여과하고, 공기 건조시켜 메틸(3R,6S)-6-메틸피페리딘-3-카복실레이트 아세틸-D-류시네이트(128 g, 44%)를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.80 - 5.00 (s, 2H), 4.20 - 4.04 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.32 - 3.21 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.68 - 1.49 (m, 3H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.30 - 1.15 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (m, 6H). 디클로로메탄(1 L) 중 메틸 (3R,6S)-6-메틸피페리딘-3-카복실레이트 아세틸-D-류시네이트(128 g, 387 mmol)의 용액에 포화 탄산나트륨 용액(1 L)을 첨가하였다. 2상 시스템을 10분 동안 격렬하게 교반하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 투명한 용액을 수득하였다. 다음으로, 트리에틸아민(65 mL, 465 mmol) 및 아세트산 무수물(44 mL, 465 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 (3R,6S)-1-아세틸-6-메틸피페리딘-3-카복실레이트(93 g)를 연황색 고체로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ 5.02 - 4.87 (m, 0.5H), 4.84 - 4.68 (m, 0.5H), 4.18 - 4.05 (m, 0.5H), 3.89 - 3.77 (m, 0.5H), 3.71 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 3.31 - 3.18 (m, 0.5H), 2.79 - 2.67 (m, 0.5H), 2.51 - 2.31 (m, 1H), 2.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.55 (m, 3H), 1.33 - 1.21 (m, 1.5H), 1.20 - 1.06 (m, 1.5H). 오토클레이브를 메탄올(600 mL, 4200 mmol) 중 7N 암모니아 중 메틸 (3R,6S)-1-아세틸-6-메틸피페리딘-3-카복실레이트(93 g, 387 mmol)로 충전하고, 60℃로 3일 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 (3R,6S)-1-아세틸-6-메틸피페리딘-3-카복스아미드(102 g)를 연황색 오일로서 수득하였다. 정량적 수율을 가정하여, 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 회전 이성질체의 혼합물) δ 7.38 (s, 1H), 6.89 (d, J = 24.7 Hz, 1H), 4.76 - 4.59 (m, 0.5H), 4.39 - 4.24 (m, 0.5H), 4.16 - 4.01 (m, 0.5H), 3.72 - 3.51 (m, 0.5H), 3.14 - 2.99 (m, 0.5H), 2.68 - 2.51 (m, 0.5H), 2.30 - 2.12 (m, 0.5H), 2.11 - 1.92 (m, 3.5H), 1.78 - 1.38 (m, 4H), 1.23 - 1.11 (m, 1.5H), 1.09 - 0.94 (m, 1.5H); 키랄 LC(방법 A) tR= 12.35 min, 98% ee. 디클로로메탄(500 mL) 중 (3R,6S)-1-아세틸-6-메틸피페리딘-3-카복스아미드(50 g, 271 mmol)의 용액에 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(77 g, 407 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 서서히, 메탄올(200 mL, 9.15 mol) 중 7N 암모니아를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 (3R,6S)-1-아세틸-6-메틸피페리딘-3-카복스이미드아미드(50 g)를 다음 단계에서 그대로 사용한 분홍색 고체로서 수득하였다. 메탄올(200 mL) 중 메탄올(99 mL, 535 mmol) 중 5.4M 나트륨 메톡시드의 용액에 메탄올(400 mL) 중 (3R,6S)-1-아세틸-6-메틸피페리딘-3-카복스이미드아미드(49 g, 267 mmol) 및 디메틸 말로네이트(61.4 mL, 535 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진한 염산으로 산성화시키고(pH ~ 3), 더 작은 부피로 농축시켰다. 잔류물을 실리카(디클로로메탄 중 20% 메탄올)를 통해 여과하고, 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0% 내지 20% 메탄올)로 정제하여 1-((2S,5R)-5-(4,6-디하이드록시피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(12 g, 17%)을 무색 검으로서 수득하였다. LCMS(방법 C): tR 0.17분, 100%, MS (ESI) 252.1 (M+H)+. 옥시염화인(80 mL, 858 mmol) 중 1-((2S,5R)-5-(4,6-디하이드록시피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(12 g, 47.8 mmol)의 용액을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔과 2회 공증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 칼럼 크로마토그래피(톨루엔 중 0% 내지 20% 테트라히드로푸란)로 정제하여 1-((2S,5R)-5-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(1.5 g, 11%)을 무색 검으로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 회전 이성질체의 혼합물) δ 7.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.85 - 4.72 (m, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.09 - 1.72 (m, 7H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.25 - 1.14 (m, 3H), 1.12 - 1.05 (m, 2H); LCMS(방법 B): tR 3.34분, MS (ESI) 288.0 (M+H)⁺; 키랄 UPLC (방법: A) tR 2.54분, 95% ee 및 de. 아르곤 하에, 1,4-디옥산(20 mL) 중 2-트리부틸스탄닐피라진(607 mg, 1.65 mmol), 1-((2S,5R)-5-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(500 mg, 1.74 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(244 mg, 0.34 mmol)를 100℃로 가열하고, 32시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1% 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 상에 코팅하였다. 이를 실리카 칼럼 크로마토그래피(1% 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄 중 0% 내지 40% 아세토니트릴)로 정제하여 1-((2S,5R)-5-(4-클로로-6-(피라진-2-일)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 3, 134 mg, 18%)을 오렌지색 검으로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 회전 이성질체의 혼합물) δ9.46 - 9.41 (m, 1H), 8.80 - 8.76 (m, 1H), 8.65 - 8.59 (m, 1H), 8.33 - 8.29 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 4.86 - 4.70 (m, 0.5H), 4.27 - 4.17 (m, 0.5H), 4.09 - 3.97 (m, 0.5H), 3.55 - 3.41 (m, 0.5H), 3.06 - 2.98 (m, 0.5H), 2.88 - 2.82 (m, 0.5H), 2.10 - 1.90 (m, 6H), 1.89 - 1.76 (m, 0.5H), 1.75 - 1.61 (m, 1.5H), 1.29 - 1.20 (m, 1.5H), 1.17 - 1.10 (m, 1.5H); LCMS (방법 C): tR 1.81 min, MS (ESI) 331.1 (M+H)⁺.

최종 생성물에 대한 합성

실시예 1: 1-((2S,5R)-2-메틸-5-(4-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)-6-(피라진-2-일)피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온(00001) 및 1-((2R,5S)-2-메틸-5-(4-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)-6-(피라진-2-일)피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온(00002)의 합성

테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 3-아미노-5-메틸피리딘(0.751 g, 6.94mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(6.94 mL, 6.94mmol) 중의 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 첨가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란(20 ml) 중의 1-(5-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 1, 1 g, 3.47mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합한 유기층을 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜서 황색 고체를 수득하였다. 고체를 실리카 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 황색 거품으로서 1-(5-(4-클로로-6-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(788mg, 60%)을 수득하였다. LCMS(방법 B): t_R 1.81 min, 100%, MS (ESI) 360.1 (M+H)⁺. 질소 하에, 2-(트리부틸스타닐)피라진(103mg, 0.28mmol), 1-(5-(4-클로로-6-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(50mg, 0.14mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(9.75mg, 0.01mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 24시간 동안 80℃로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 아세토니트릴을 사용하여 C18 플러그를 통해 용리하고, 여액을 역상 크로마토그래피(방법 B)로 정제하고 동결건조하여 1-(2-메틸-5-(4-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)-6-(피라진-2-일)피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온(22mg, 37%)을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 시스 거울상 이성질체의 혼합물을 키랄 분취용 SFC(방법 A)에 적용하고 동결건조하여 두 입체이성질체를 얻었다. 1-((2S,5R)-2-메틸-5-(4-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)-6-(피라진-2-일)피리미딘-2-일)피페리딘-1- 일)에탄-1-온(5mg, 22%) LCMS(방법 D): t_R 3.17 min, 100%, MS (ESI) 404.1 (M+H)^+; 키랄 UPLC(방법: A):t_R 3.17 min, >95% ee 및 de. 1-((2R,5S)-2-메틸-5-(4-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)-6-(피라진-2-일)피리미딘-2-일)피페리딘-1- 일)에탄-1-온(6mg, 27%) LCMS(방법 D): t_R 3.17 min, 100%, MS (ESI) 404.2 (M+H)⁺; 키랄 UPLC(방법 A): t_R 4.60 min, >95% ee 및 de.

실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 화합물 (00003) 내지 (00012)(표 1에 하기 도시됨)을 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

실시예 2: 1-((2S,5R)-5-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일아미노)-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘- 1-일)에탄-1-온(00013)의 합성

아르곤 하에서, 1,4-디옥산(20mL) 중의 3-(트리부틸스타닐)피리딘(607mg, 1.65mmol), 1-((2S,5R)-5-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온 (중간체 2, 500mg, 1.74mmol) 및 비스(트리페닐포스핀 )팔라듐(II) 클로라이드 (244mg, 0.34mmol)를 100℃로 가열하고 32시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1% 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄으로 희석하고 실리카 상에 코팅하였다. 이것을 실리카 칼럼 크로마토그래피(1% 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄 중의 0% 내지 40% 아세토니트릴)로 정제하여 1-((2S,5R)-5-(4-클로로-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(134mg, 18%)을 오렌지색 검으로서 수득하였다. LCMS(방법 C): t_R 1.81 min, 100%, MS (ESI) 331.1 (M+H)⁺. 2-프로판올(2mL) 중의 1-((2S,5R)-5-(4-클로로-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(30mg, 0.09 0.09mmol)의 용액에, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(36.2mg, 0.27mmol) 및 염산(0.02mL, 0.27mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고, 포화된 수성 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 역상 크로마토그래피(방법 B)로 정제하고 동결건조하여 1-((2S,5R)-5-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일아미노)-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘- 1-일)에탄1-온을 청색이 도는(blue-ish) 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): t_R 2.19 min, 100%, MS (ESI) 428.1 (M+H)⁺.

실시예 2와 유사한 절차를 사용하여 화합물 (00014) 내지 (00060)(표 1에 하기 도시됨)을 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

실시예 3: 1-((2S,5R)-5-(4-((4-히드록시페닐)아미노)-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(00061)의 합성

2-프로판올(2mL) 중의 1-((2S,5R)-5-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 2, 50mg, 0.17mmol)의 용액에 4-아미노페놀(19.9mg, 0.18mmol) 및 진한 염산(0.03mL, 0.35mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 물에 재용해하고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 혼합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜서 고체를 수득하였다. 고체를 역상 크로마토그래피(방법 A)로 정제하고 동결건조하여 1-((2S,5R)-5-(4-클로로-6-((4-히드록시페닐)아미노)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(20mg, 32%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 A): t_R 1.81 min, 100%, MS (ESI) 361.1 (M+H)⁺. 질소 하에, 1-((2S,5R)-5-(4-클로로-6-((4-히드록시페닐)아미노)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(18.7mg, 0.05mmol), 피리딘-3-보론산(24mg, 0.20mmol), 탄산나트륨(22mg, 0.20mmol) 및 PdCl₂(dppf)(8.4mg, 11㎛ol)를 1,2-디메톡시에탄(3mL) 및 물(1mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 짧은 C18-칼럼 플러그를 통해 여과하고, 역상 크로마토그래피(방법 A)로 정제하고, 동결건조하여 82% de를 갖는 백색 고체를 수득하였다. 생성물을 키랄 분취용 SFC(방법 A)에 의해 추가로 정제하고 동결건조하여 1-((2S,5R)-5-(4-((4-히드록시페닐)아미노)-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1 -1(5.6mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): t_R 2.48 min, 100%, MS (ESI) 404.1 (M+H)⁺; 키랄 SFC(방법 C): t_R 5.39 min, >95% ee 및 de.

실시예 3과 유사한 절차를 사용하여 화합물 (00062) 내지 (00070)(표 1에 하기 도시됨)을 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

실시예 4: 1-((2S,5R)-2-메틸-5-(4-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-1- 일)에탄-1-온(00071)의 합성

무수 테트라하이드로푸란(100mL) 중의 2-메틸피리딘-4-아민(3.19g, 29.5mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(29.5mL, 29.5mmol) 중의 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 테트라하이드로푸란(100 mL) 중의 1-((2S,5R)-5-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 2, 850mg, 2.95mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합한 유기층을 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜서 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄 중의 80% 내지 100% 에틸 아세테이트, 이어서 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% 메탄올)로 정제하여 1-((2S,5R)-5-(4-클로로-6-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(275mg 25%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS(방법 A): t_R 1.49 min, 100%, MS (ESI) 360.1 (M+H)⁺. 질소 하에, 1-((2S,5R)-5-(4-클로로-6-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(275mg, 0.76mmol), 탄산나트륨(162mg, 1.53mmol), 피리딘-3-보론산(188mg, 1.53mmol) 및 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물(62.4mg, 0.08mmol)을 1,2-디메톡시에탄(6mL)과 물(2mL)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하고, C18-플러그를 통해 여과하고 농축하여 암색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(방법 B)로 정제하고 동결건조하여 밝은 노란색 고체를 얻었다. 생성물을 키랄 분취용 SFC(방법 B)에 의해 추가로 정제하고 동결건조하여 1-((2S,5R)-2-메틸-5-(4-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온(135mg, 41%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 D): t_R 3.06 min, 100%, MS (ESI) 403.2 (M+H)⁺; 키랄 SFC(방법 B): t_R 3.60 min, >95% ee 및 de.

실시예 4와 유사한 절차를 사용하여 화합물 (00072) 내지 (00094)(표 1에 하기 도시됨)을 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

실시예 5: 1-((2S,5R)-2-메틸-5-(4-(피리딘-3-일)-6-(퀴녹살린-6-일아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온(00095)의 합성

테트라하이드로푸란(2 mL) 중의 퀴녹살린-6-아민(26.3mg, 0.18mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 중의 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(0.18 ml, 0.18mmol)를 첨가하였다. 이어서, 1-((2S,5R)-5-(4-클로로-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(30mg, 0.09mmol, 실시예 2에서 제조됨)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(2 mL)로 희석하고 농축하여 암갈색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(방법 B)으로 이어서 역상 크로마토그래피(방법 A)로 정제하고 동결건조하여 1-((2S,5R)-2-메틸-5-(4-(피리딘-3-일)-6-(퀴녹살린-6-일아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온(5mg, 12%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS(방법 B): t_R 2.79 min, 100%, MS (ESI) 440.1 (M+H)⁺.

실시예 5와 유사한 절차를 사용하여 화합물 (00096) 내지 (00100)(표 1에 하기 도시됨)을 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

실시예 6: 1-((2S,5R)-2-메틸-5-(4-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)-6-(피라진-2-일)피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온(00101)의 합성

질소 하에, N,N-디메틸아세트아미드(3 mL) 중의 1-((2S,5R)-5-(4-클로로-6-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-온(75mg, 0.21mmol, 실시예 4 하에서 제조됨), 2-트리부틸스타닐피라진(154mg, 0.42mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(14.63mg, 0.02mmol)를 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 아세토니트릴을 포함하는 C18-플러그를 통해 용리시켰다. 여액을 역상 크로마토그래피(방법 B) 및 분취용 SFC(방법 B)로 정제하여 1-((2S,5R)-2-메틸-5-(4-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)-6-(피라진-2-일)피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온(24mg, 28%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS(방법 D): t_R 3.08 min, 100%, MS (ESI) 404.2 (M+H)⁺; 키랄 SFC(방법 B): t_R 3.77 min, >95% ee 및 de.

실시예 6과 유사한 절차를 사용하여 화합물 (00102) 내지 (00105)(표 1에 하기 도시됨)을 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

실시예 7: 1-((2S,5R)-2-메틸-5-(4-(6-메틸피라진-2-일)-6-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)피리미딘-2-일)피페리딘- 1-일)에탄-1-온(00106)의 합성

아르곤 하에서, 1,4-디옥산(15mL) 중의 2-메틸피리딘-4-아민(188mg, 1.74mmol), 1-((2S,5R)-5-(4-클로로-6-(6-메틸피라진-2-일)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘1-일)에탄-1-온(200mg, 0.58mmol, 실시예 2와 유사하게 제조됨), Pd₂(dba)₃(26.5mg, 0.03mmol), XPhos(27.6mg, 0.06mmol) 및 탄산세슘(659mg, 2.02mmol)을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 검(gum)을 수득하였다. 검을 역상 크로마토그래피(방법 A) 이어서 역상 크로마토그래피(방법 B)로 정제하고 동결건조하여 1-((2S,5R)-2-메틸-5-(4-(6-메틸피라진-2-일)-6-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온(20mg, 16%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS(방법 D): t_R 3.19 min, 100%, MS (ESI) 418.2 (M+H)⁺.

실시예 7과 유사한 절차를 사용하여 화합물 (00107) 내지 (00121)(표 1에 하기 도시됨)을 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

실시예 8: 1-((2S,5)-5-(4-((2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)아미노)-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(00122)의 합성

아르곤 하에서, 1,2-디메톡시에탄(6.5mL) 및 물(1.63mL) 중의 2-클로로-4-니트로피리딘(150mg, 0.95mmol), 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(244mg, 1.04mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(54.7mg, 0.05mmol) 및 탄산나트륨(201mg, 1.89mmol)을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합한 유기층을 물로 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 칼럼 크로마토그래피(n-헵탄 중의 5% 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-니트로피리딘(190mg, 0.83mmol, 87%)를 노란색 고체로서 수득하였다. LCMS (Method C): t_R 1.79 min, 100%, MS (ESI) 231.1 (M+H)⁺. 메탄올(4mL) 중의 2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-4-니트로피리딘(190mg, 0.83mmol)의 현탁액에 철(230mg, 4.13mmol) 및 염화암모늄(221mg, 4.13mmol)을, 이어서 물(12mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트와 물과 염수의 혼합물(1:1) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 혼합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜서 2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-아민(148mg, 0.74mmol, 90%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (방법 C): t_R 1.44 min, 98%, MS (ESI) 201.1 (M+H)⁺. 1,4-디옥산(3mL) 중의 1-((2S,5R)-5-(4-클로로-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(75mg, 0.23mmol, 실시예 2 하에서 제조됨), 2-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-아민(55mg, 0.27mmol), Pd₂(dba)₃(10mg, 0.01mmol), XPhos(11mg, 0.02mmol) 및 탄산세슘(148mg, 0.45mmol)의 용액을 90℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트 및 메탄올(1:1)로 헹구었다. 여액을 농축하고 역상 크로마토그래피(방법 B)으로, 이어서 prep-SFC(방법 B)로 정제하여 1-((2S,5R)-5-(4-((2-(1-사이클로프로필-1H-) 피라졸-4-일)피리딘-4-일)아미노)-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온 (13mg, 0.03mmol, 12%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 D): t_R 3.17 min, 100%, MS (ESI) 495.2 (M+H)⁺.

실시예 8과 유사한 절차를 사용하여 화합물 (00123) 내지 (00125)(표 1에 도시됨)을 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

실시예 9: (+/-)-시스-1-(2-메틸-5-(4-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)-6-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일)피리미딘-2- 일)피페리딘-1-일)에탄-1-온(00126)의 합성

수(1.0mL, 38mmol) 중의 50% 수산화나트륨 용액을 메탄올(50mL) 중의 (4-메톡시벤질)히드라진 디하이드로클로라이드(4.3g, 19mmol)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염을 유리 필터로 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하여 끈적한 백색 고체를 얻었다. 고체를 2-프로판올(50mL)에 현탁시키고 3,5-디브로모이소니코틴알데히드(5.0g, 19mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 교반하여 주황색 현탁액을 생성하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고 물(25mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 생성된 침전물을 여과하고 2-프로판올/물(4/1, v/v, 50 mL)로 세척하였다. 고체를 플라스크로 옮기고 에틸 아세테이트로 2회 공동 증발시켰다. 잔류물을 실온에서 테트라히드로푸란(100mL)에 현탁시키고 수소화나트륨(0.38g, 9.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 16시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(300mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(515mg, 18%)을 수득하고 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS (Method A): t_R 2.00 min, 92%, MS (ESI) 318.0/320.0 (M+H)⁺. 1,4-디옥산(3mL) 중의 4-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(177mg, 0.56mmol), 비스(피나콜라토)디보론(155mg, 0.61mmol), 아세트산칼륨( 82mg, 0.83mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드(23mg, 0.028mmol)의 질소 플러쉬된 혼합물(nitrogen flushed mixture)을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가로 비스(피나콜라토)디보론(155mg, 0.61mmol), 칼륨 아세테이트(82mg, 0.83mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드(23mg, 0.028mmol)를 첨가하고 반응을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1-(5-(4-클로로-6-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(100mg, 0.28mmol, 실시예 4와 유사하게 제조됨), 탄산나트륨(59mg, 0.56mmol), 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(8.1mg, 30㎛ol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(13mg, 10㎛ol), 1,4-디옥산(3mL) 및 물(1mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 30시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 여과하여 고체를 제거하고, 용리제로서 아세토니트릴을 사용하여 반응 혼합물을 작은 C18-플러그 상에서 여과하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(방법 A)로 정제한 후 역상 크로마토그래피(방법 B)를 사용하여 2차 정제하여 1-(5-(4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일)-6-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(13mg, 8% )을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 C): t_R 2.01 min, 98%, MS (ESI) 563.2 (M+H)⁺. 트리플루오로아세트산(1 mL) 중의 1-(5-(4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일)-6-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(13mg, 23㎛ol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 50℃로 가열하고, 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 역상 크로마토그래피(방법 B)를 사용하여 정제하여 (+/-)-시스-1-(2-메틸-5-(4-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)-6-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일)피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온(9mg, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 D): t_R 3.02 min, 10097%, MS (ESI) 443.2 (M+H)⁺.

실시예 10: 1-((2S,5R)-2-메틸-5-(4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-(페닐아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온(00127)의 합성

아세토니트릴(2mL) 중의 4-메틸이미다졸(8mg, 0.10mmol) 및 탄산세슘(34mg, 0.10mmol)의 혼합물에 아세토니트릴(1mL) 중의 1-((2S,5R)-5-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 2, 30mg, 0.1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(0.5mL) 및 DMSO(1mL)로 희석하고, 역상 크로마토그래피(방법 A)를 사용하여 정제하고 동결건조하여 1-((2S,5R)-5-(4-클로로-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(16mg, 0.05mmol, 43%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS(방법 A): t_R 1.55 min, 98%, MS (ESI) 334.1 (M+H)⁺. 2-프로판올(2mL) 중의 1-((2S,5R)-5-(4-클로로-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(15mg, 0.05mmol), 아닐린(0.01mL, 0.14mmol) 및 염산(0.01mL, 0.14mmol)을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMSO로 희석하고, 역상 크로마토그래피(방법 A 및 B)로 정제하고 동결건조하여 1-((2S,5R)-2-메틸-5-(4-(4-메틸-1H-이미다졸-1)-일)-6-(페닐아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온(9mg, 0.02mmol, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): t_R 2.72 min, 100%, MS (ESI) 391.1 (M+H)⁺.

실시예 11: 1-((2S,5R)-5-(4-(1H-이미다졸-1-일)-6-(페닐아미노)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(00128)의 합성

N,N-디메틸아세트아미드(1mL) 중의 1-((2S,5R)-5-(4-클로로-6-(페닐아미노)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(37mg, 0.10mmol, 실시예 3과 유사하게 제조됨), 이미다졸(149mg, 0.20mmol) 및 탄산세슘(65mg, 0.20mmol)을 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 메탄올(1mL)로 희석하였다. 용액을 역상 크로마토그래피(방법 B)로 이어서 분취용 SFC(방법 A)로 정제하고 동결건조하여 1-((2S,5R)-5-(4-(1H-이미다졸-1-일)-6-(페닐아미노)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(8mg, 0.01mmol, 21%)을 수득하였다. LCMS(방법 D): t_R 3.39 min, 100%, MS (ESI) 377.2 (M+H)⁺.

참조 실시예 12: (2S,5R)-5-(4-((3-플루오로페닐)아미노)-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-카복사미드(00128)의 합성

1-((2S,5R)-5-(4-((3-플루오로페닐)아미노)-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(26mg, 0.06mmol, 실시예 3과 유사하게 제조됨) 및 6M 염산(6mL, 36.0mmol)의 용액을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 SCX(이온 교환) 크로마토그래피(메탄올로 세척하고 메탄올 중 3.5M 암모니아로 용리)로 정제하여 N-(3-플루오로페닐)-2-((3R,6S)-6-메틸피페리딘-3-일)-6-(피리딘-3-일)피리미딘-4-아민(26mg, 93%)을 베이지색 고체로서 얻었다. LCMS(방법 C): t_R 1.87 min, 83%, MS (ESI) 364.2 (M+H)⁺. 디클로로메탄(3mL) 중의 N-(3-플루오로페닐)-2-((3R,6S)-6-메틸피페리딘-3-일)-6-(피리딘-3-일)피리미딘-4-아민(26mg, 0.06mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.03mL, 0.18mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트(8.04㎕, 0.06mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(방법 B)로 정제하고 동결건조하여 (2S,5R)-5-(4-((3-플루오로페닐)아미노)-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-카복사미드(7mg, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 D): t_R 3.38 min, 99%, MS (ESI) 407.2 (M+H)⁺.

실시예 13: 1-((2S,5R)-5-(4-((3-플루오로-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아미노)-6-(피리딘-3-일)피리미딘 -2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(00130)의 합성

디클로로메탄(5mL) 중의 3-((2-((3R,6S)-1-아세틸-6-메틸피페리딘-3-일)-6-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-플루오로벤조산(46mg, 0.10mmol, 실시예 2와 유사하게 제조됨)의 현탁액에 디클로로메탄(1mL) 중의 (이소시아노이미노)트리페닐포스포란(62mg, 0.20mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 72시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(방법 B)로 정제하고 동결건조하여 1-((2S,5R)-5-(4-((3-플루오로-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아미노)-6-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(129mg, 24%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 B): t_R 3.03 min, 96%, MS (ESI) 474.2 (M+H)⁺.

실시예 14: 1-((2S,5R)-2-메틸-5-(4-((3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아미노)-6-(피라진-2-일)피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온(00131)의 합성

2-프로판올 (2 mL) 중 1-((2S,5R)-5-(4-클로로페녹시)-6-(피라진-2-일)피리미딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온(중간체 3, 120 mg, 0.36 mmol)의 용액에 3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아닐린(188 mg, 1.08 mmol) 및 염산(0.08 mL, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 역상 크로마토그래피(방법 B)로 정제하고, 동결건조시켜 1-((2S,5R)-2-메틸-5-(4-((3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아미노)-6-(피라진-2-일)피리미딘-2-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온(102 mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 회전 이성질체의 혼합물) δ10.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.56 (dd, J = 11.0, 1.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.54 - 8.42 (m, 2H), 7.72 - 7.54 (m, 2H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 0.5H), 4.15 - 4.03 (m, 3.5H), 3.58 - 3.42 (m, 0.5H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 0.5H), 2.17 - 1.96 (m, 5H), 1.93 - 1.77 (m, 0.5H), 1.76 - 1.64 (m, 1.5H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 1.5H); LCMS(방법 D): tR 3.31 min, MS (ESI) 470.2 (M+H)+.

실시예 15: 화합물 00004와의 착체에서 인간 CREBBP의 브로모도메인의 결정 구조

결정화

실험 설정(experimental setup)

결정화에 사용된 구조는 잔기 1081 내지 1197을 포함하였다. 화합물 00004와의 착체를 이루는 CREBBP의 결정은 행잉 드롭(hanging-drop) 증기 확산 설정을 사용하여 얻었다. 20.3mg/ml 농도의 CREBBP(10mM Hepes, 500mM NaCl, 5% 글리세롤, 0.5mM TCEP, pH 7.4)를 4.3mM(3.0배 몰 과량)의 00004(DMSO 중의 150mM)으로 1시간 동안 미리 인큐베이션하였다. 1㎕의 단백질 용액을 1㎕의 저장 용액(0.1M MgCl₂, 0.1M MES/NaOH pH 6.3, 18%(w/v) PEG 6000 및 10%(v/v) 에틸렌 글리콜)과 혼합하고 0.4ml의 저장 용액으로 4℃에서 평형화하였다. 잘 회절되는 결정이 나타났고 4일에 걸쳐 전체 크기로 성장하였다.

데이터 수집

결정은 마운팅(mounting) 전 결정화 드롭(crystallization drop)에 10% 글리세롤(최종 농도)을 첨가하여 동결 보호되었다.

CREBBP/00004 결정의 완전한 1.6Å 데이터 세트는 Diamond Light Source(Didcot, UK, beamline i03)에서 수집되었으며 autoPROC 파이프라인 내에서 XDS, Pointless 및 Aimless에 의해 데이터가 통합, 분석 및 스케일되었다(scaled)(표 1).

[표 1]

구조 결정 및 개선

분자 교체는 이전에 결정된 CREBBP 구조를 시작 모델로 사용하여 수행되었다. REFMAC5를 사용하여 수동으로 재구축하고 개선하는 작업을 여러 번 반복하여 최종 모델이 생성되었다(표 2). 원자 변위 계수는 원자당 단일 등방성 B 계수로 모델링되었다.

[표 2]

결 과

본 발명의 발명자들은 1.6 A 분해능으로 회절하고 단백질-리간드 착체의 3차원 구조를 결정하는 CREBBP/00004 결정을 생성하였다. CREBBP의 각 사슬에 있는 화합물 결합 부위에서 초기 모델의 F_o-F_c 생략 맵에서 명확한 전자 밀도는 전체 화합물의 결합을 나타내었고(그림 3), 이의 명확한 배치를 허용하였다. 추가로, 그 구조는 또한 화합물 00004(피페리딘 부분의 2S, 5R)의 절대 입체화학을 확인한다.

BromoKdMAX -분석

BromoKdMAX는 DiscoverX에서 수행되었다. 이러한 분석은 본 발명의 화합물이 p300의 브로모도메인 및/또는 CBP의 브로모도메인에 특정 Kd(예를 들어 100nM 이하)로 결합하는지 여부를 결정하는 데 사용할 수 있다.

분석 원리는 다음과 같다:

BROMOscan™은 소분자 브로모도메인 억제제를 식별하기 위한 새로운 당업계 최고의 플랫폼이다. 입증된 KINOMEscan™ 기술을 기반으로 하는 BROMOscan™은 시험 화합물과 브로모도메인 사이의 상호작용을 정량적으로 측정하기 위해 독점적인 리간드 결합 부위 지향적 경쟁 분석을 사용한다.

이러한 강력하고 신뢰할 수 있는 분석 패널은 높은 처리량 스크리닝에 적합하고 정량적 리간드 결합 데이터를 제공하여 강력하고 선택적인 소분자 브로모도메인 억제제의 식별 및 최적화를 용이하게 한다. BROMOscan™ 분석은 미량의 브로모도메인 농도(<0.1nM)를 포함하므로 광범위한 친화도(<0.1nM 내지 >10uM)에 걸쳐 진정한 열역학적 억제제 Kd 값을 보고한다.

분석은 다음과 같이 수행되었다:

브로모도메인 분석의 경우, 브로모도메인을 표시하는 T7 파지 균주를 BL21 균주에서 유래된 대장균 숙주에서 24웰 블록에서 병렬로 성장시켰다. E. coli를 대수기로 성장시키고 냉동 스톡(감염 다중도 = 0.4)으로부터 T7 파지로 감염시키고 용해될 때까지(90-150분) 32℃에서 진탕하면서 인큐베이션하였다. 용해물을 원심분리(5,000 × g)하고 여과(0.2㎛)하여 세포 파편을 제거하였다. Streptavidin으로 코팅된 자기 비드를 실온에서 30분 동안 바이오틴화된 소분자 또는 아세틸화된 펩티드 리간드로 처리하여 브로모도메인 분석을 위한 친화성 수지를 생성하였다. 리간드된 비드(liganded beads)를 과량의 바이오틴으로 차단하고 차단 완충액(SeaBlock(Pierce), 1% BSA, 0.05% Tween 20, 1mm DTT)으로 세척하여 결합되지 않은 리간드를 제거하고 비특이적 파지 결합을 감소시켰다. 결합 반응은 1× 결합 완충액(17% SeaBlock, 0.33× PBS, 0.04% Tween 20, 0.02% BSA, 0.004% 아지드화 나트륨, 7.4mm DTT)에서 브로모도메인, 리간드화된 친화성 비드 및 시험 화합물을 결합하여 어셈플링(assembling)되었다. 시험 화합물은 100% DMSO에서 1000× 스톡으로 준비되었다. Kds는 하나의 DMSO 제어점을 갖는 11-포인트 3배 화합물 희석 시리즈를 사용하여 결정되었다. Kd 측정을 위한 모든 화합물은 100% DMSO에서 음향 전달(비접촉 분배)에 의해 분배된다. 이어서, 화합물을 DMSO의 최종 농도가 0.09%가 되도록 분석으로 직접 희석하였다. 모든 반응은 폴리프로필렌 384-웰 플레이트에서 수행되었다. 각각은 0.02 ml의 최종 부피였다. 분석 플레이트를 실온에서 1시간 동안 진탕하면서 인큐베이션하고 친화성 비드를 세척 완충액(1× PBS, 0.05% Tween 20)으로 세척하였다. 그 다음, 비드를 용출 완충액(1× PBS, 0.05% Tween 20, 2㎛ 바이오틴화 친화성 리간드)에 재현탁하고 실온에서 30분 동안 진탕하면서 인큐베이션하였다. 용출액의 브로모도메인 농도를 qPCR로 측정하였다.

결과는 다음과 같다:

실시예 16: 화합물 00004에 의한 폐암 세포주에서의 섬유증 유전자 발현의 억제

재료 및 방법:

유전자 발현 분석/RNA 서열분석:

250000 HCC827(ATCC; CRL 2868) 세포/웰 또는 200000 NCI-H1975(ATCC; CRL 5908) 세포/웰을 10% FCS 및 2 mM L-글루타민을 함유하는 RPMI 배지에서 약물 처리하기 전에 하루에 6-웰 디쉬(Greiner Bio-One, 7657160)에 시딩하였다. 이어서, 세포를 DMSO로 24시간 동안 1 μM 화합물 00004로 처리하였다. 후속적으로, 세포를 2 ml PBS로 3회 세척하고, 300 μl 용해 완충제(RA1 + 1% TCEP Sigma 646547) 중에 용해시켰다. RNA를 RNA 추출을 위한 진공(740698.5) 하에 Macherey-Nagel NucleoSpin 8 RNA 키트 프로토콜에 따라 추출하고, RNA를 H2O 중에 용리시켰다. RNA 라이브러리 제조 및 정량화를 외부적으로 수행하였다. 요약하면, RNA 서열분석 라이브러리를 제조업체의 권고에 따른 TruSeq RNA 샘플 프렙 키트 v2를 사용하여 생성하고, 인덱스 코드를 각각의 샘플에 대한 속성 서열에 첨가하였다. 샘플을 일루미나 플랫폼을 사용하여 페어드-엔드 판독으로 서열분석하였다. 일루미나 SBS 기술은 단일 염기가 DNA 주형 가닥에 혼입될 때 단일 염기를 검출하는 독점적 가역적 종결인자-기반 방법을 이용한다. 고처리량 서열분석 플랫폼으로부터 수득된 원 데이터를 염기 호출에 의해 서열분석된 판독물로 형질전환시켰다. 미가공 데이터를 서열분석된 판독물 및 상응하는 서열분석 품질 정보를 함유하는 FASTQ 파일에 기록하고, 추가로 가공하여 가변 유전자에 대한 백만개 값 (TPM) 당 전사체를 수득하였다.

결과: 도 2는 화합물 00004가 어떻게 유전자의 발현을 감소시키는지를 나타내며, 여기서 폐암 세포주 HCC827 및 NCI-H1975 둘 다에서 매트릭스-메탈로프로테이나제(MMP), 피브로넥틴(FN1) 또는 콜라겐(COL1A1)으로 예시된 섬유증 이세증(섬유증 유전자 시그니처) 동안 상향조절된다. 전-섬유증 유전자의 조절은 전-섬유증 TGF-β 챌린지 시 1차 IPF 공여자 섬유아세포에서 단백질 수준에서 FN1의 기능적 감소와 일치한다(실시예 16).

실시예 17: IPF 질환 기증자의 폐섬유아세포(FMT 검정)에 의한 TGF-β1 유도 α-평활근 액틴(αSMA) 생성 억제 및 IPF 질환 기증자의 기관지 상피세포(EMT 검정)에 의한 TGF-β1 유도 피브로넥틴(FN1) 생성 억제

재료 및 방법:

섬유아세포-대-미오섬유아세포 전이(FMT) 검정:

3명의 IPF 공여자(Pat1-3)로부터의 폐 섬유아세포를 자동화된 고함량/고처리량 현미경검사를 위해 시딩하였다. 2일째에 세포 배양 배지를 웰에서 재처리하고, 섬유아세포를 5일째까지 성장시키고, 이 시점에서 약물 처리를 개시하였다.

자극 첨가 1시간 전에 약물 첨가를 수행하였다(1.25 ng/ml TGF-β1). 트리거 대조군에 대해, 섬유아세포를 갖는 웰을 배지(비자극 대조군) 또는 1.25 ng/ml TGF-β1(자극 대조군)으로 처리하였다. 검정 대조군에 대해, 섬유아세포를 1.25 ng/ml TGF-β1 + 0.1% DMSO(비자극 대조군) 또는 1.25 ng/ml TGF-β1 + 1 μM SB525334(억제에 대한 양성 대조군)로 처리하였다. 참조 화합물 및 임상적으로 승인된 약물 닌테다닙을 농도 반응 곡선(CRC)으로서 첨가하였으며, 이때 8-점은 10 μM로부터 출발하였다. 화합물 00004를 8-점 CRC로서 첨가하였으며, 이때 반-Log 희석은 20 μM로부터 출발하였다.

닌테다닙 또는 화합물 00004 첨가 섬유아세포 1시간 후 1.25 ng/ml TGF-β1로 자극하고, 72시간 동안 배양하였다. 웰을 4% 파라포름알데히드로 고정시키고, 평활근 액틴(αSMA) 발현을 위해 면역형광 및 DAPI를 사용하여 염색하여 웰 당 핵 수를 평가하였다. αSMA 및 DAPI의 이미지 획득 및 고함량 분석(HCA)을 고함량 현미경 상에서 수행하였다.

상피-대-중간엽 전이(EMT) 검정:

3명의 IPF 공여자(PatA-C)로부터의 기관지 상피 세포(BEC)를 자동화된 고함량/고처리량 현미경검사를 위해 시딩하였다. 2일째에 세포 배양 배지를 웰에서 재처리하고, 세포를 5일째까지 성장시키고, 이 시점에서 약물 처리를 개시하였다.

자극 첨가 1시간 전에 약물 첨가를 수행하였다(5.0 ng/ml TGF-β1). 트리거 대조군에 대해, BEC를 갖는 웰을 배지(비자극 대조군) 또는 5.0 ng/ml TGF-β1(자극 대조군)로 처리하였다. 검정 대조군에 대해, 섬유아세포를 5.0 ng/ml TGF-β1 + 0.1% DMSO(비자극 대조군) 또는 5.0 ng/ml TGF-β1 + 1 μM SB525334(억제에 대한 양성 대조군)로 처리하였다. 참조 화합물 및 임상적으로 승인된 약물 닌테다닙을 농도 반응 곡선(CRC)으로서 첨가하였으며, 이때 8-점은 10 μM로부터 출발하는 반-Log 희석에서 출발하였다. 화합물 00004를 8-점 CRC로서 첨가하였으며, 이때 반-Log 희석은 20 μM로부터 출발하였다. 닌테다닙 또는 화합물 00004 첨가 BEC 1시간 후 5.0 ng/ml TGF-β1로 자극하고, 72시간 동안 배양하였다. 웰을 4% 파라포름알데히드로 고정시키고, 면역형광 및 DAPI를 사용하여 피브로넥틴(FN1) 발현을 위해 염색하여 웰 당 핵 수를 평가하였다. FN1 및 DAPI의 이미지 획득 및 고함량 분석(HCA)을 고함량 현미경 상에서 수행하였다.

데이터 분석 FMT/EMT 검정:

αSMA/FN1의 분석: 이미지를 분할하고, 밀도×면적(D×A) 산출과 함께 HCA 알고리즘에 의해 αSMA/FN1 면역반응성에 대해 정량화하였다. 데이터를 원래의 αSMA/FN1(D×A)로부터 억제 백분율(PIN) 값으로 플레이트-대-플레이트 기준으로 정규화하였다.

μp는 양성 대조군(TGF-β1 + 1 μM SB525334)의 평균 αSMA/FN1 값이다.

μn은 비히클 대조군(TGF-β1 + 0.1% DMSO)의 αSMA/FN1 값의 평균이다.

X₁은 화합물 αSMA/FN1 값이다.

화합물 00004 및 닌테다닙에 대한 IC₅₀ 값(계산될 수 있는 경우)을 CRC의 형태로 계산하였다.

% 잔류 세포의 분석: 플레이트-대-플레이트 기준으로 이미지화된 세포의 수의 HCA-기반 정량화를 위해 적용된 DAPI 형광

μ_n은 비히클 대조군(TGF-β1 + 0.1% DMSO)의 핵의 평균 수이다.

X₁은 핵의 화합물 수이다.

결과: 화합물 00004는 감소된 폐 섬유아세포-대-근섬유아세포 전이의 척도로서, 모든 3개의 IPF 공여자의 폐 섬유아세포(하기 표 3 참조)에서 TGF-β1-매개된 αSMA 발현의 완전한 농도-의존성 억제를 유도하였다. 화합물 00004 유도된 핵의 손실은 단지 가장 높은 시험 농도(20 μM)에서만 관찰되었다.

[표 3]

화합물 00004는 2 IPF 공여자로부터의 BEC에서 TGF-β1-매개된 FN1 발현의 완전한 농도-의존성 억제 및 하나의 IPF 공여자에서 TGF-β1-매개된 FN1 발현의 부분적(즉, ΔPIN <75) 농도-의존성 억제를 유도하였다(하기 표 4 참조). FN1 침착은 BEC의 상피-대-중간엽 전이 동안 유도된다. 잠재적 세포독성 부작용의 부재를 나타내는, 화합물 00004 처리에 의해 핵의 수의 조절이 관찰되지 않았다.

[표 4]

실시예 18: CBP 브로모도메인 결합 검정

재료 및 방법:

CBP 브로모도메인 결합 검정(TR-FRET):

사전-희석하였다. 이어서, 이를 검정 완충제 중에서 4×로 희석하였다. DMSO 농도를 안정하게 유지하면서 검정 완충제 중에서 희석 시리즈를 수행하였다. 검정 완충제 중 5 μl의 화합물을 검정 플레이트(검정 키트에 의해 제공됨) 내로 옮기고, TR-FRET 검정 카만 화학물질; 600850을 매뉴팩터의 지침을 사용하여 수행하였다. 암실에서 1시간 인큐베이션 후, 검정 플레이트를 TR-FRET 방식(상부 판독; 여기 340 nM 대역폭 20 nM; 방출 620 nM 대역폭 7 nM; 제 1 웰에 대해 최적으로 결정된 이득, 플래시의 수: 5; 플래시 주파수 100 Hz; 적분 시간: 500 μs, 지체 시간: 100 μs, 실온)을 사용하여 Tecan M1000 플레이트 판독기에서 판독하였다. TR-FRET 비는 670nm 방출을 620nm 방출로 나눔으로써 계산하였다. EC50의 계산은 정규화된 값(DMSO = 1) 및 양성 대조군 (0)에 대해 수행하였다. 값을 로그 변환하고, 가변 기울기(4 파라미터)를 이용한 비선형 회귀를 사용하여 값을 용량-반응 곡선에 맞추어 EC50 값을 평가하였다 (하기 표 5 참조).

[표 5]

본 발명은 특히 하기 항목에 관한 것이다:

1. 섬유성 질환 치료 방법에서 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물로서,

상기 식에서,

R²¹은 수소, 탄소원자들 사이에 1개 내지 3개의 산소원자를 함유할 수 있는 -(선택적으로 치환된 C_1-6 알킬), 및 -(선택적으로 치환된 C_3-6 사이클로알킬)로부터 선택되고;

각각의 X¹, X² 및 X³은 N, CH 및 CR^x로부터 독립적으로 선택되되, 상기 X¹, X² 및 X³중의 하나 이상은 N이며;

E는 부재하거나 또는 -CH₂-, -CHR^x-, -CR^x ₂-, -NH-, -NR^x-, -O-, -L¹-L²- 및 -L²-L¹-로부터 선택되되, L¹은 -CH₂-, -CHR^x-, -CR^x ₂-, -NH-, -NR^x- 및 -O-로부터 선택되고, L²는 -CH₂-, -CHR^x- 및 -CR^x ₂-로부터 선택되며;

환 B는 -(선택적으로 치환된 헤테로사이클) 또는 -(선택적으로 치환된 카보사이클)이고;

각각의 R^x는 -할로겐, -OH, -O-(선택적으로 치환된 C_1-6 알킬), -NH-(선택적으로 치환된 C_1-6 알킬), -N(선택적으로 치환된 C_1-6 알킬)₂, =O, -(선택적으로 치환된 C_1-6 알킬), -(선택적으로 치환된 카보사이클릴), -(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴), -(선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌)-(선택적으로 치환된 카보사이클릴), -(선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌)-(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴), -O-(선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌)-(선택적으로 치환된 카보사이클릴), 및 -O-(선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌)-(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴)으로부터 독립적으로 선택되며,

상기 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬 및 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌의 선택적 치환체는, -할로겐, -CN, -NO₂, 옥소, -C(O)R^**, -COOR^**, -C(O)NR^**R^**, -NR^**R^**, -N(R^**)-C(O)R^**, -N(R^**)-C(O)-OR^**, -N(R^**)-C(O)-NR^**R^**, -N(R^**)-S(O)₂R^**, -OR^**, -O-C(O)R^**, -O-C(O)-NR^**R^**, -SR^**, -S(O)R^**, -S(O)₂R^**, -S(O)₂-NR^**R^**, 및 -N(R^**)-S(O)₂-NR^**R^**로부터 독립적으로 선택되되; R^**은 H, 할로겐으로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬, 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 및 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되고; 동일한 질소원자에 연결된 임의의 2개의 R^**는 선택적으로 연결될 수 있음,

선택적으로는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정(cocrystal), 호변이성질체(tautomer), 라세미체(racemate), 거울상 이성질체(enantiomer), 또는 부분입체 이성질체(diastereomer) 또는 혼합물의 형태인, 화합물.

2. 항목 1에 있어서,

상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (V)의 화합물인 화합물.

3. 항목 1 또는 2에 있어서,

상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VI)의 화합물인 화합물.

4. 항목 1 내지 3 중의 어느 하나에 있어서,

X² 및 X³은 N이고, 바람직하게는 X¹은 CH인 화합물.

5. 항목 1 내지 4 중의 어느 하나에 있어서,

R²¹은 -CH₃ 또는 -CH₂CH₃이고, 바람직하게는 R²¹은 -CH₃인 화합물.

6. 항목 1 내지 5 중의 어느 하나에 있어서,

R³¹은 수소 및 C_1-2-알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 R³¹은 수소인 화합물.

7. 항목 1 내지 6 중의 어느 하나에 있어서,

E는 -CH₂-, -O-, -CH₂-O- 및 -CH₂-CH₂-로부터 선택되고, 바람직하게는 E는 -CH₂-인 화합물.

8. 항목 1 내지 7 중의 어느 하나에 있어서,

환 A에서 R^x 기의 수는 0, 1, 또는 2이고,

바람직하게는 각각의 R^x는 -할로겐, -OH, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 -O-C_1-2 알킬, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 -NH-C_1-2 알킬, -N(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-2 알킬)₂, =O, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-3알킬, C_1-2 할로알킬, -W-(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 카보사이클릴), -W-(하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되되,

-W-는 부재하거나, -(C_1-2 알킬렌)- 또는 -O-(C_1-2 알킬렌)-이고, 모노사이클릭 카보사이클릴은 페닐 및 C_3-6 사이클로알킬로부터 선택되고, 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 티오페닐, 피리딜, 피라지닐 및 피리미디닐로부터 선택되며, 상기 R^xa는 -Cl, -F, 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.

9. 항목 1 내지 8 중의 어느 하나에 있어서,

R¹은 -(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴) 및 -(선택적으로 치환된 카보사이클릴)로부터 선택되고, 바람직하게는 R¹은, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 각각이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 독립적으로 포함하며, 상기 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 1개 또는 2개의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화되고, 상기 페닐, 상기 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴은, 할로겐, -C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -O-(C_1-6 알킬), -O-(C_1-6 할로알킬), -OH, -CN, =O, -C(O)R^*, -COOR^*, -C(O)NR^*R^*, -NR^*R^*, -N(R^*)-C(O)R^*, -N(R^*)-C(O)-OR^*, -N(R^*)-C(O)-NR^*R^*, -O-C(O)R^*, -O-C(O)-NR^*R^*, 및 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 카보사이클릴, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고,

상기 각각의 모노사이클릭 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 할로겐, -C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -O-(C_1-4알킬), -O-(C_1-4 할로알킬), -OH, =O, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^*은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고/되거나; 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되는, 화합물.

10. 항목 1 내지 9 중의 어느 하나에 있어서,

상기 R³은, 페닐, 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 각각이 O, B, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 포함하며,

상기 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 1개 또는 2개의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화되고, 상기 페닐, 상기 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴은, 할로겐, -C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -O-(C_1-6 알킬), -O-(C_1-6 할로알킬), -OH, -CN, =O, -C(O)R^*, -COOR^*, -C(O)NR^*R^*, -NR^*R^*, -N(R^**)-C(O)R^*, -N(R^**)-C(O)-OR^*, -N(R^**)-C(O)-NR^*R^*, -O-C(O)R^*, -O-C(O)-NR^*R^*, 및 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 카보사이클릴, 및 O, B, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고,

각각의 모노사이클릭 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 사이클로프로필, -C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -O-(C_1-4알킬), -O-(C_1-4 할로알킬), -OH, =O, -C_1-3 알킬렌-OR^*, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되되; 각각의 R^*은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, -C_1-2 알킬렌-OH, -C_1-2 알킬렌-O(C_1-2 알킬), 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R^**는 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고/되거나, 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릭은 C_1-3 알킬렌 예를 들어 -CH₂-CH₂- 및 -CH₂-CH₂-CH₂-, 1 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3 알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되는, 화합물.

11. 항목 1 내지 10 중의 어느 하나에 있어서,

상기 섬유성 질환은 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 방사선-유도된 폐렴, 방사선 섬유증, 급성 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 심근 경색, 심장 섬유증 및 비대증, 허혈성 뇌졸중, 허혈성 신장 질환, 신장 섬유증, 류마티스 관절염, 간 섬유증, NASH(비-알콜성 지방간염), 만성 간염, 간경변, 염증성 장 질환, 크론병, 경피증, 켈로이드, 수술후 섬유증, 화학요법-유도된 섬유증(예를 들어 화학요법-유도된 폐 섬유증 또는 난소 피질 섬유증), 신원성 전신 섬유증, 복막후 섬유증, 골수섬유증, 망막 섬유증, 낭포성 섬유증, 석면증, 천식, 폐 고혈압, 전신 섬유증, 피부 섬유증, 고혈압-유도된 신장 및 심장 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.

12. 항목 11에 있어서,

상기 섬유성 질환은 간질성 폐 질환(IDL)이고, 선택적으로 상기 간질성 폐 질환이 특발성 간질성 폐렴(IIP)인, 화합물.

13. 항목 12에 있어서,

상기 특발성 간질성 폐렴은 만성 섬유성 간질성 폐렴, 흡연-관련 간질성 폐렴 및 급성/준급성 간질성 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.

14. 항목 13에 있어서,

상기 만성 섬유성 간질성 폐렴은 특발성 폐 섬유증(IPF)인, 화합물.

15. 항목 11에 있어서,

상기 섬유성 질환은 비-간 지방간염(NASH)인, 화합물.

Claims

섬유성 질환 치료 방법에서 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물로서,

상기 식에서,
R¹은 할로겐 및 1개 내지 20개의 탄소원자 및 선택적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 15개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 탄화수소기로부터 선택되고;
R²¹은 수소, 탄소원자들 사이에 1개 내지 3개의 산소원자를 함유할 수 있는 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 및 선택적으로 치환된 C_3-6 사이클로알킬로부터 선택되고;
R³은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌-헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌-카보사이클릴로부터 선택되고;
각각의 X¹, X² 및 X³은 N, CH 및 CR^x로부터 독립적으로 선택되되, 상기 X¹, X² 및 X³중의 하나 이상은 N이며;
R³¹은 수소, C_1-6-알킬, 및 하나 이상의 F로 치환된 C_1-6-알킬로부터 선택되되, 상기 R³ 및 임의의 R³¹은 선택적으로 연결될 수 있고;
E는 부재하거나 또는 -CH₂-, -CHR^x-, -CR^x ₂-, -NH-, -NR^x-, -O-, -L¹-L²- 및 -L²-L¹-로부터 선택되되, 상기 L¹은 -CH₂-, -CHR^x-, -CR^x ₂-, -NH-, -NR^x- 및 -O-로부터 선택되고, L²는 -CH₂-, -CHR^x- 및 -CR^x ₂-로부터 선택되며;
R^6x는 할로겐, OH, =O, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 하나 이상의 OH로 치환된 C_1-6 알킬, 하나 이상의 R^xb로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 아릴, 하나 이상의 R^xb로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴, 하나 이상의 R^xb로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 사이클로알킬, 하나 이상의 R^xb로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 하나 이상의 R^xb로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 사이클로알케닐, 하나 이상의 R^xb로 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클로알케닐이되, 상기 R^xb는 할로겐, -OH, =O, C_1-4 알킬, C_1-2 할로알킬, 1개 또는 2개의 OH로 치환된 C_1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
환 A는 하나 이상의 R^x 기로 더 치환될 수 있고, 환 A에서 임의의 2개의 R^x 기는 선택적으로 연결될 수 있고/있거나 환 A에서 임의의 R^x 기는 R²¹과 선택적으로 연결될 수 있고/있거나; 환 A는 하나의 R^x 기로 더 치환되어 R^6x와 함께 부분 구조식
을 갖는 바이사이클릭 모이어티(bicyclic moiety)를 형성할 수 있으며;
환 B는 선택적으로 치환된 헤테로사이클 또는 선택적으로 치환된 카보사이클이고;
각각의 R^x는 할로겐, OH, 선택적으로 치환된 -O-C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 NH-C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -N(C_1-6 알킬)₂, =O, 선택적으로 치환된 -C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌-카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌-헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 O-C_1-6 알킬렌-카보사이클릴, 및 선택적으로 치환된 O-C_1-6 알킬렌-헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며,
상기 선택적으로 치환된 탄화수소기, 선택적으로 치환된 C_3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 카보사이클 및 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌의 선택적 치환체는, 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬, 할로겐, CN, NO₂, 옥소, -C(O)R^*, -COOR^*, -C(O)NR^*R^*, -NR^*R^*, -N(R^*)-C(O)R^*, -N(R^*)-C(O)-OR^*, -N(R^*)-C(O)-NR^*R^*, -N(R^*)-S(O)₂R^*, -OR^*, -O-C(O)R^*, -O-C(O)-NR^*R^*, -SR^*, -S(O)R^*, -S(O)₂R^*, -S(O)₂-NR^*R^*, -N(R^*)-S(O)₂-NR^*R^*, 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 및 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되되; 각각의 R^*는 H, 할로겐으로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬, 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 및 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되고; 동일한 질소원자에 연결된 임의의 2개의 R^*는 선택적으로 연결될 수 있고,
상기 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬 및 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬렌의 선택적 치환체는, -할로겐, -CN, -NO₂, 옥소, -C(O)R^**, -COOR^**, -C(O)NR^**R^**, -NR^**R^**, -N(R^**)-C(O)R^**, -N(R^**)-C(O)-OR^**, -N(R^**)-C(O)-NR^**R^**, -N(R^**)-S(O)₂R^**, -OR^**, -O-C(O)R^**, -O-C(O)-NR^**R^**, -SR^**, -S(O)R^**, -S(O)₂R^**, -S(O)₂-NR^**R^**, 및 -N(R^**)-S(O)₂-NR^**R^**로부터 독립적으로 선택되되; 상기 R^**은 H, 할로겐으로 선택적으로 치환되는 C_1-6 알킬, 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 및 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되고; 동일한 질소원자에 연결된 임의의 2개의 R^**는 선택적으로 연결될 수 있음,
선택적으로는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 공결정(cocrystal), 호변이성질체(tautomer), 라세미체(racemate), 거울상 이성질체(enantiomer), 또는 부분입체 이성질체(diastereomer)의 형태 또는 혼합물인, 화합물.
제 1 항에 있어서,
상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (V)의 화합물인, 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VI)의 화합물인, 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 X² 및 X³은 N이고, 바람직하게는 상기 X¹은 CH인, 화합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 R²¹은 -CH₃ 또는 -CH₂CH₃이고, 바람직하게는 상기 R²¹은 -CH₃인, 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 R³¹은 -수소 및 -C_1-2-알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 R³¹은 -수소인, 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 E는 -CH₂-, -O-, -CH₂-O- 및 -CH₂-CH₂-로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 E는 -CH₂-인, 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 있어서,
환 A에서 R^x 기의 수는 0, 1, 또는 2이고,
바람직하게는 각각의 R^x는 할로겐, OH, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 O-C_1-2 알킬, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 NH-C_1-2 알킬, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 N(C_1-2 알킬)₂, =O, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 C_1-3알킬, C_1-2 할로알킬, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 -W-모노사이클릭 카보사이클릴, 하나 이상의 R^xa로 선택적으로 치환된 -W-모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되되,
상기 -W-는 부재하거나, -C_1-2 알킬렌- 또는 -O-C_1-2 알킬렌-이고, 상기 모노사이클릭 카보사이클릴은 페닐 및 C_3-6 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 티오페닐, 피리딜, 피라지닐 및 피리미디닐로부터 선택되며, 상기 R^xa는 -Cl, -F, 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
제 1 항 내지 제 8 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 R¹은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환된 카보사이클릴로부터 선택되고,
바람직하게는 상기 R¹은, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 각각이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 독립적으로 포함하며, 상기 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 1개 또는 2개의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화되고,
상기 페닐, 상기 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 상기 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴은, 할로겐, -C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -O-C_1-6 알킬, -O-C_1-6 할로알킬, -OH, -CN, =O, -C(O)R^*, -COOR^*, -C(O)NR^*R^*, -NR^*R^*, -N(R^*)-C(O)R^*, -N(R^*)-C(O)-OR^*, -N(R^*)-C(O)-NR^*R^*, -O-C(O)R^*, -O-C(O)-NR^*R^*, 및 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 카보사이클릴, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고,
각각의 모노사이클릭 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 할로겐, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -O-C_1-4알킬, -O-C_1-4 할로알킬, -OH, =O, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^*은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고/되거나 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 C_1-3알킬렌, 1개 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되는, 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 R³은 페닐, 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 각각이 O, B, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 포함하며,
상기 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 1개 또는 2개의 탄소 환 원자는 선택적으로 산화되고, 상기 페닐, 상기 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴은, 할로겐, -C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, -O-C_1-6 알킬, -O-C_1-6 할로알킬, -OH, -CN, =O, -C(O)R^*, -COOR^*, -C(O)NR^*R^*, -NR^*R^*, -N(R^**)-C(O)R^*, -N(R^**)-C(O)-OR^*, -N(R^**)-C(O)-NR^*R^*, -O-C(O)R^*, -O-C(O)-NR^*R^*, 및 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 카보사이클릴, 및 O, B, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고,
각각의 모노사이클릭 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 사이클로프로필, -C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, -O-C_1-4알킬, -O-C_1-4 할로알킬, -OH, =O, -C_1-3 알킬렌-OR^*, -C(O)R^* 및 -C(O)NR^*R^*로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되되; 각각의 R^*은 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, -C_1-2 알킬렌-OH, -C_1-2 알킬렌-O-C_1-2 알킬, 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R^**는 H, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고/되거나, 각각의 모노사이클릭 헤테로사이클릭은 C_1-3 알킬렌, 예를 들어 -CH₂-CH₂- 및 -CH₂-CH₂-CH₂-, 1 내지 4개의 F로 치환된 C_1-3 알킬렌, -CH₂-O-CH₂- 및 -CH₂-NH-CH₂-로부터 선택된 1개의 2가 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되는, 화합물.
제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 있어서,
X² 및 X³은 N이고, X¹은 CH이며;
E는 -CH₂-이고;
R²¹은 CH₃이며;
R^6x는 CH₃이고; 및
환 A는 바이사이클릭 모이어티를 형성하지 않는 것인, 화합물.
제 1 항 내지 제 11 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 섬유성 질환은 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 방사선-유도된 폐렴, 방사선 섬유증, 급성 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 심근 경색, 심장 섬유증 및 비대증, 허혈성 뇌졸중, 허혈성 신장 질환, 신장 섬유증, 류마티스 관절염, 간 섬유증, NASH(비-알콜성 지방간염), 만성 간염, 간경변, 염증성 장 질환, 크론병, 경피증, 켈로이드, 수술후 섬유증, 화학요법-유도된 섬유증(예를 들어 화학요법-유도된 폐 섬유증 또는 난소 피질 섬유증), 신원성 전신 섬유증, 복막후 섬유증, 골수섬유증, 망막 섬유증, 낭포성 섬유증, 석면증, 천식, 폐 고혈압, 전신 섬유증, 피부 섬유증, 고혈압-유도된 신장 및 심장 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
제 12 항에 있어서,
상기 섬유성 질환은 간질성 폐 질환(interstitial lung disease, IDL)이고, 선택적으로 상기 간질성 폐 질환이 특발성 간질성 폐렴(idiopathic interstitial pneumonia, IIP)인, 화합물.
제 13 항에 있어서,
상기 특발성 간질성 폐렴은 만성 섬유성 간질성 폐렴, 흡연-관련 간질성 폐렴 및 급성/준급성 간질성 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
제 14 항에 있어서,
상기 만성 섬유성 간질성 폐렴은 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)인, 화합물.
제 12 항에 있어서,
상기 섬유성 질환은 비-간 지방간염(non-hepatic steatohepatitis, NASH)인, 화합물.