EA046938B1 - Гетероциклические производные, фармацевтические композиции и их применение в лечении или облегчении течения рака - Google Patents
Гетероциклические производные, фармацевтические композиции и их применение в лечении или облегчении течения рака Download PDFInfo
- Publication number
- EA046938B1 EA046938B1 EA202291041 EA046938B1 EA 046938 B1 EA046938 B1 EA 046938B1 EA 202291041 EA202291041 EA 202291041 EA 046938 B1 EA046938 B1 EA 046938B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- optionally substituted
- haloalkyl
- alkylene
- independently selected
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 1071
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 442
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 420
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 385
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 373
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 346
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 330
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 310
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 240
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 237
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 229
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 228
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 222
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 214
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 199
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 195
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 167
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 162
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 138
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 136
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 122
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 121
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 120
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 104
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 102
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 83
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 82
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 101000983970 Conus catus Alpha-conotoxin CIB Proteins 0.000 claims description 13
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 110
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 99
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 92
- -1 1,2-dihydronaphthyl Chemical group 0.000 description 71
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 67
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 66
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 65
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 62
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 61
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 55
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 51
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 51
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 50
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 48
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 42
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 38
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 37
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 37
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 33
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 32
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 32
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 32
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 31
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 30
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 28
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 28
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 28
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 28
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 27
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 27
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 27
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 27
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 26
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 26
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 26
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 26
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 26
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 25
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 25
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 24
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 24
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 23
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 22
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 22
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 21
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 16
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 15
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 12
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 12
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 11
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 8
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 8
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Chemical group 0.000 description 6
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 6
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 5
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 3
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 3
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030808 Clear cell renal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical group F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001197 Adenocarcinoma of the cervix Diseases 0.000 description 1
- 208000034246 Adenocarcinoma of the cervix uteri Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 206010073073 Hepatobiliary cancer Diseases 0.000 description 1
- 101000896987 Homo sapiens CREB-binding protein Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010025280 Lymphocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100371158 Rattus norvegicus Tsku gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241001168730 Simo Species 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 206010041848 Squamous cell carcinoma of the cervix Diseases 0.000 description 1
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000007434 ampulla of Vater carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QSRFYFHZPSGRQX-UHFFFAOYSA-N benzyl(tributyl)azanium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 QSRFYFHZPSGRQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N benzyl(triethyl)azanium Chemical class CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical class C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011825 carcinoma of the ampulla of vater Diseases 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000006662 cervical adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006612 cervical squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004617 chromonyl group Chemical group O1C(=CC(C2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 206010073251 clear cell renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000014432 malignant adrenal gland pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N methyltrioctylammonium Chemical class CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027831 neuroepithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 230000005853 oncogenic activation Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005327 perimidinyl group Chemical group N1C(=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical class CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N propham Chemical compound CC(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1 VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical class CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical group C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Description
Изобретение относится к соединению формулы (I), необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сокристалла, таутомера, рацемата, энантиомера или диастереомера, или их смеси ^R6x
Е'
R3 О) и к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I), а также к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сокристалла, таутомера, рацемата, энантиомера или диастереомера, или их смеси для лечения рака. Дополнительные аспекты настоящего изобретения включают комбинированные терапии, в которых соединение формулы (I), необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сокристалла, таутомера, рацемата, энантиомера или диастереомера, или их смеси, применяют в сочетании с известным противораковым агентом.
Предпосылки создания изобретения
Рак является одним из наиболее серьезных заболеваний, с которыми сталкиваются люди как в развитых, так и в развивающихся странах. Сообщалось, что только в Соединенных Штатах каждый третий человек заболевает раком на протяжении своей жизни. Более того, как правило, более половины пациентов, у которых диагностирован рак, в конечном итоге умирают вследствие болезни. Несмотря на достижение значительного прогресса в отношении раннего выявления и лечения некоторых видов рака, другие виды рака труднее выявить и/или лечить.
Кроме того, генетические изменения раковых клеток часто затрагивают гены, которые являются важными для контроля клеточного цикла, пролиферации, дифференцировки и/или передачи сигнала. Онкогенная активация пути MAPK является отличительной чертой многих видов рака человека, включая меланому и немелкоклеточный рак легкого (NSCLC). Активированные онкогены могут быть фармакологически ингибированы с помощью малых молекул или антител. Однако клинический противоопухолевый эффект ингибиторов рецепторной тирозинкиназы (RTK) и других ингибиторов киназы непродолжителен. Обычно развивается резистентность к этим ингибиторам. В частности, клинический противоопухолевый эффект ингибиторов EGFR (EGFRi) непродолжителен. Резистентность к ингибиторам EGFR обычно развивается в течение 9-19 месяцев в зависимости от терапевтического агента и клинических условий. Поэтому желательно разработать способ лечения рака, который предотвратил бы резистентность к лекарственному средству у онкологических пациентов.
Было обнаружено, что фенотипическая, сигнальная, транскрипционная и метаболическая пластичность, а также приобретение новых генетических изменений являются движущим фактором в развитии резистентности к лечению рака, включая молекулярно-направленные ингибиторы и иммунотерапии. Необходимо избегать развития резистентности к лечению.
Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение новых соединений, которые способны лечить рак или предупредить развитие резистентности. Кроме того, целью настоящего изобретения является обеспечение улучшенных вариантов лечения онкологических пациентов с использованием соединений по изобретению по отдельности или в виде комбинированной терапии.
Краткое описание изобретения
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соединения формулы (I), необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сокристалла, таутомера, рацемата, энантиомера или диастереомера, или их смесь, обладают активностью против рака.
Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I), необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сокристалла, таутомера, рацемата, энантиомера или диастереомера, или их смеси
R3 (I) , где R1 выбран из галогена и -(необязательно замещенной углеводородной группы, которая содержит от 1 до 20 атомов углерода и необязательно 1-15 гетероатомов, выбранных из О, N и S);
R21 выбран из водорода, -(необязательно замещенного C1-6алкила), который может содержать от од
- 1 046938 ного до трех атомов кислорода между атомами углерода, и -(необязательно замещенного С3-6циклоалкила);
R3 выбран из -(необязательно замещенного гетероциклила), -(необязательно замещенного карбоциклила), -(необязательно замещенного C1-6αлкилена)-(необязательно замещенного гетероциклила) и -(необязательно замещенного C1-6αлкилена)-(необязательно замещенного карбоциклила);
каждый из X1, X2 и X3 независимо выбран из N, СН и CRx, где по меньшей мере один из указанных X1, X2 и X3 представляет собой N, где более предпочтительно по меньшей мере один из указанных X2 и X3 представляет собой N; и где еще более предпочтительно оба X2 и X3 представляют собой N, и где все еще более предпочтительно оба X2 и X3 представляют собой N, и X1 представляет собой СН;
R31 выбран из -водорода, -С1-6алкила и -(С1-6алкила, замещенного одним или несколькими F); где R3 и любой R31 могут быть необязательно связаны; и
Е отсутствует или выбран из -CH2-, -CHRx-, -CRx 2-, -NH-, -NRx-, -О-, -L1-L2- и -L2-L1-, где L1 выбран из -СН2- -CHRx-, -CRx2-, -NH-, -NRx- и -О-, и L2 выбран из -СН2-, -CHRx- и -CRx2-;
R6x представляет собой -галоген, -ОН, =O, С1-6алкил, C1-6галогенaлкил, С1-6алкил, замещенный одним или несколькими ОН, моноциклический арил, необязательно замещенный одним или несколькими Rxb, моноциклический гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими Rxb, моноциклический циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими Rxb, моноциклический гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими Rxb, моноциклический циклоалкенил, необязательно замещенный одним или несколькими Rxb, моноциклический гетероциклоалкенил, необязательно замещенный одним или несколькими Rxb, где указанный Rxb независимо выбран из -галогена, ОН, =O, С1-4алкила, С1-2галогеналкила, С1-2алкила, замещенного одним или двумя ОН;
где кольцо А может быть дополнительно замещено одной или несколькими группами Rx, где любые две группы Rx в кольце А могут быть необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А может быть необязательно связана с R21; и/или где кольцо А может быть дополнительно замещено одной группой Rx с образованием вместе с R6x бициклического фрагмента, имеющего следующую частичную структуру:
где кольцо В представляет собой -(необязательно замещенный гетероцикл) или -(необязательно замещенный карбоцикл); каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -O-(i^обязательно замещенного С1-6алкила), -NI[-(необязательно замещенного С1-6алкила), -^необязательно замещенного С1-6алкила)2, =O, -(необязательно замещенного С1-6алкила), -(необязательно замещенного карбоциклила), (необязательно замещенного гетероциклила), -(необязательно замещенного С1-6алкилена)-(необязательно замещенного карбоциклила), -(необязательно замещенного С1-6алкилена)-(необязательно замещенного гетероциклила), ^(необязательно замещенного С1-6алкилена)-(необязательно замещенного карбоциклила) и -О-(необязательно замещенного С1-6алкилена)-(необязательно замещенного гетероциклила), и где необязательный заместитель необязательно замещенной углеводородной группы, необязательно замещенного С3-6циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоцикла и необязательно замещенного С1-6алкилена независимо выбран из -(С1-6алкила, который необязательно замещен одним или несколькими галогенами), -галогена, -CN, -NO2, оксо, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -N(R*)-S(OhR*, -OR*, -O-C(O)R*, -OC(O)-NR*R*, -SR*, -S(O)R*, -S(O)2R*, -S(O)2-NR*R*, -N(R*)-S(O)2-NR*R*, гетероциклила, который необязательно замещен галогеном или С1-6алкилом, и карбоциклила, который необязательно замещен галогеном или С1-6алкилом; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-6алкила, который необязательно замещен галогеном, гетероциклила, который необязательно замещен галогеном или С1-6алкилом, и карбоциклила, который необязательно замещен галогеном или С1-6алкилом; где любые два R*, соединенные с одним и тем же атомом азота, могут быть необязательно связаны, и где необязательный заместитель необязательно замещенного С1-6алкила и необязательно замещенного С1-6алкилена независимо выбран из галогена, -CN, -NO2, оксо, -C(O)R**, -COOR**, -C(O)NR**R**, -NR**R**, -N(R**)-C(O)R**, -N(R**)C(O)-OR**, -N(R**)-C(O)-NR**R**, -N(R**)-S(O)2R**, -OR**, -O-C(O)R**, -O-C(O)-NR**R**, -SR**, -S(O)R**, -S(O)2R**, -S(O)2-NR**R** и -N(R**)-S(O)2-NR**R**; где R** независимо выбран из Н, С1-6алкила, который необязательно замещен галогеном, гетероциклила, который необязательно замещен галогеном или С1-6алкилом, и карбоциклила, который необязательно замещен галогеном или С1-6алкилом; где любые два R**, соединенные с одним и тем же атомом азота, могут быть необязательно связаны.
Тип рака, который можно лечить с помощью соединений и композиций по настоящему изобретению, конкретно не ограничен и может быть выбран из немеланомного рака кожи, аденокарциномы пи
- 2 046938 щевода, глиобластомы, рака мочевого пузыря, уротелиальной карциномы мочевого пузыря, рака пищевода, меланомы, немелкоклеточного рака легкого, рака эндометрия, аденокарциномы шейки матки, плоскоклеточного рака пищевода, рака молочной железы, плоскоклеточного рака головы и шеи, герминогенной опухоли, мелкоклеточного рака легкого, рака яичников, саркомы мягких тканей, гепатоцеллюлярной карциномы, колоректальной аденокарциномы, плоскоклеточной карциномы шейки матки, холангиокарциномы, рака предстательной железы, уротелиальной карциномы верхних мочевыводящих путей, диффузной глиомы, колоректального рака, ампулярной карциномы, адренокортикальной карциномы, рака головы и шеи, почечной светлоклеточной карциномы, гепатобилиарного рака, глиомы, неходжкинской лимфомы, мезотелиомы, рака слюнных желез, несветлоклеточной карциномы почки, разных нейроэпителиальных опухолей, феохромобластомы, опухоли вилочковой железы, множественной миеломы, почечно-клеточной карциномы, рака кости, рака поджелудочной железы, лейкемии, опухолей периферической нервной системы, рака щитовидной железы, В-лимфобластного лейкоза, моноклонального Вклеточного лимфоцитоза, лимфомы, волосатоклеточного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, опухоли Вильмса, в частности, множественной миеломы, острого миелоидного лейкоза, меланомы и немелкоклеточного рака легкого.
Дополнительные аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения станут очевидными по мере продолжения этого описания.
Описание фигур
На фигуре представлена сходная разностная карта электронной плотности Fo-Fc модели (контурная при 4,0 σ), полученная в результате уточнения исходной модели перед моделированием соединения с помощью REFMAC5 при определении кристаллической структуры бромодомена CREBBP человека в комплексе с соединением 00004.
Подробное описание изобретения
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такие же значения, которые обычно понимает специалист в области, к которой принадлежит данное изобретение. Описанные и раскрытые в настоящем документе варианты осуществления, предпочтительные варианты осуществления и самые предпочтительные варианты осуществления должны применяться ко всем аспектам и другим вариантам осуществления, предпочтительным вариантам осуществления и самым предпочтительным вариантам осуществления, независимо от того, делается ли снова конкретная ссылка или его повторения избегают ради краткости.
Термин или, используемый в настоящем документе, следует понимать как означающий и/или, если в контексте явно не указано иное.
Термин предпочтительно используется для описания признаков или вариантов осуществления, которые не требуются в настоящем изобретении, но могут привести к улучшенным техническим эффектам и являются, таким образом, желательными, но не обязательными.
Термин связанный в выражении необязательно связанный, используемом в настоящем документе, относится к связанной группе, которая получена из двух заместителей путем теоретического удаления одного водородного радикала из каждого заместителя и образования одинарной связи между двумя радикалами, образованными таким образом в двух заместителях. Это может быть проиллюстрировано следующим образом:
Хотя в этом объяснении в качестве иллюстрации используются две арильные группы, значение термина связанный, очевидно, не ограничивается такими группами.
Термин углеводородная группа, которая содержит от 1 до 20 атомов углерода и необязательно 1-15 гетероатомов, выбранных из О, N и S, относится к любой группе, содержащей 1-20 атомов углерода и необязательно 1-15 (предпочтительно 1-10, более предпочтительно 1-8) гетероатомов, выбранных из О, N и S, которые предпочтительно содержат по меньшей мере одно кольцо. Углеводородная группа, которая содержит от 1 до 20 атомов углерода и необязательно 1-15 гетероатомов, выбранных из О, N и S, никак не ограничивается при условии, что она представляет собой группу, содержащую 1-20 атомов углерода и необязательно 1-15 гетероатомов, выбранных из О, N и S. Например, если углеводородная группа представляет собой алифатическую группу, она может включать один или более гетероатомов в основной цепи, или в одной или более боковых цепях. Термин также означает включение их бициклических, трициклических и полициклических вариантов. Если присутствует более одного кольца, они могут быть отделены друг от друга или подвергнуты отжигу. Примеры бициклических углеводородных групп включают конденсированные бициклические углеводородные группы, такие как нафталин, а также связанные углеводородные группы, такие как бифенил, мостиковые бициклические углеводородные группы, такие как 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, и водородные группы спиро-типа. Кольцо(а) может быть карбоциклическим или гетероциклическим и может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматиче
- 3 046938 ским. Атомы углерода и гетероатомы могут либо все присутствовать в одном или нескольких кольцах, либо некоторые из атомов углерода и/или гетероатомов могут присутствовать за пределами кольца, например, в линкерной группе (такой как -(СН2)р-, где р=1-6). Примеры этих групп включают -(необязательно замещенный гетероциклил) и -(необязательно замещенный карбоциклил).
Используемый в настоящем документе термин -(необязательно замещенный C1-6алкил), который может содержать от одного до трех атомов кислорода между атомами углерода, предпочтительно относится к группе, в которой одна или несколько прямых связей С-С в С^щлкильной группе заменены фрагментом С-О-С.
Их примерами являются -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH3, -СН2-СН2-О-СН2-СН2-О-СН3 и -СН2-СН2-О-СН2-СН2-О-СН2-СН3.
Используемый в настоящем документе термин алкил относится к одновалентной насыщенной ациклической (т.е. нециклической) углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной. Соответственно, алкильная группа не содержит какой-либо двойной связи углерод-углерод или тройной связи углерод-углерод. О^алкил означает алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода. Предпочтительными иллюстративными алкильными группами являются метил, этил, пропил (например, н-пропил или изопропил) или бутил (например, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил). Если не указано иное, термин алкил предпочтительно относится к С1-4алкилу, более предпочтительно к метилу или этилу и еще более предпочтительно к метилу.
Используемый в настоящем документе термин алкилен относится к алкандиильной группе, т.е. двухвалентной насыщенной ациклической углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной. С1-6алкилен означает алкиленовую группу, имеющую 1-6 атомов углерода, и термин С0-3алкилен указывает на присутствие ковалентной связи (соответствующей варианту Co-алкилен) или С1-3алкилена. Предпочтительными иллюстративными алкиленовыми группами являются метилен (-CH2-), этилен (например, -CH2-CH2- или СН(-СН3)-), пропилен (например, -СН2-СН2-СН2-, -СН(-СН2СН3)-, -СН2-СН(-СН3)- или -СН(-СН3)-СН2-), или бутилен (например, -CH2-CH2-CH2-CH2-). Если не указано иное, термин алкилен предпочтительно относится к C1-4алкилену (включая, в частности, линейный Cl-4алкилен), более предпочтительно к метилену или этилену и еще более предпочтительно к метилену.
Используемый в настоящем документе термин карбоциклил относится к углеводородной кольцевой группе, включая моноциклические кольца, а также мостиковые кольцевые, спирокольцевые и/или конденсированные кольцевые системы (которые могут состоять, например, из двух или трех колец), где указанная кольцевая группа может быть насыщенной, частично ненасыщенной (т.е. ненасыщенной, но не ароматической) или ароматической. Если не указано иное, термин карбоциклил предпочтительно относится к арилу, циклоалкилу или циклоалкенилу. Количество атомов углерода в карбоциклильной группе конкретно не ограничено и предпочтительно составляет 3-14, более предпочтительно 3-7.
Используемый в настоящем документе термин гетероциклил относится к кольцевой группе, включая моноциклические кольца, а также мостиковые кольцевые, спирокольцевые и/или конденсированные кольцевые системы (которые могут состоять, например, из двух или трех колец), где указанная кольцевая группа содержит один или несколько (например, один, два, три или четыре) кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, где один или несколько кольцевых атомов S (если они присутствуют) и/или один или несколько кольцевых атомов N (если они присутствуют) могут быть необязательно окислены, где один или несколько атомов углерода в кольце могут быть необязательно окислены (т.е. с образованием оксогруппы), и, кроме того, где указанная кольцевая группа может быть насыщенной, частично ненасыщенной (т.е. ненасыщенной, но не ароматической) или ароматической. Если не указано иное, гетероциклил предпочтительно относится к гетероарилу, гетероциклоалкилу или гетероциклоалкенилу. Количество атомов углерода в карбоциклильной группе конкретно не ограничено и предпочтительно составляет от 5 до 14, предпочтительно от 5 до 10.
Используемый в настоящем документе термин арил относится к ароматической углеводородной кольцевой группе, включая моноциклические ароматические кольца, а также мостиковые кольцевые и/или конденсированные кольцевые системы, содержащие по меньшей мере одно ароматическое кольцо (например, кольцевые системы, состоящие из двух или трех конденсированных колец, где по меньшей мере одно из этих конденсированных колец является ароматическим; или мостиковые кольцевые системы, состоящие из двух или трех колец, где по меньшей мере одно из этих мостиковых колец является ароматическим). Арил может, например, относиться к фенилу, нафтилу, диалинилу (т.е. 1,2-дигидронафтилу), тетралинилу (т.е. 1,2,3,4-тетрагидронафтилу), антраценилу или фенантренилу. Если не указано иное, арил предпочтительно имеет от 5 до 14 атомов в кольце, более предпочтительно от 5 до 10 атомов в кольце, и наиболее предпочтительно относится к фенилу.
Используемый в настоящем документе термин гетероарил относится к ароматической кольцевой группе, включая моноциклические ароматические кольца, а также мостиковые кольцевые и/или конденсированные кольцевые системы, содержащие по меньшей мере одно ароматическое кольцо (например, кольцевые системы, состоящие из двух или трех конденсированных колец, где по меньшей мере одно из этих конденсированных колец является ароматическим; или мостиковые кольцевые системы, состоящие
- 4 046938 из двух или трех колец, где по меньшей мере одно из этих мостиковых колец является ароматическим), где указанная ароматическая кольцевая группа содержит одно или более (такое как, например, одно, два, три или четыре) кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, где один или несколько кольцевых атомов S (если присутствуют) и/или один или несколько кольцевых атомов N (если присутствует) необязательно могут быть окислены, и, кроме того, где один или несколько атомов углерода в кольце могут необязательно быть окислены (т.е. с образованием оксогруппы). Гетероарил может, например, относиться к тиенилу (т.е. тиофенилу), бензо [Ъ]тиенилу, нафтоРД-Щтиенилу, тиантренилу, фурилу (т.е. фуранилу), бензофуранилу, изобензофуранилу, хроменилу, ксантенилу, феноксатиинилу, пирролилу (например, 2Н-пирролилу), имидазолилу, пиразолилу, пиридилу (т.е. пиридинилу; например, 2-пиридилу, 3-пиридилу или 4пиридилу), пиразинилу, пиримидинилу, пиридазинилу, индолизинилу, изоиндолилу, индолилу (например, ЗН-индолилу), индазолилу, пуринилу, изохинолилу, хинолилу, фталазинилу, нафтиридинилу, хиноксалинилу, циннолинилу, птеридинилу, карбазолилу, бета-карболинилу, фенантридинилу, акридинилу, перимидинилу, фенантролинилу (например, [1,10]фенантролинил, [1,7]фенантролинил или [4,7]фенантролинил), феназинилу, тиазолилу, изотиазолилу, фенотиазинилу, оксазолилу, оксадиазолилу, тиадиазолилу, изотиадиазолилу, изоксазолилу, фуразанилу, феноксазинилу, пиразоло[1,5-а]пиримидинилу (например, пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил), 1,2-бензоизоксазол-3-илу, бензотиазолилу, бензоксазолилу, бензизоксазолилу, бензимидазолилу, триазолилу, 1Н-тетразолилу, 2Н-тетразолилу, кумаринилу или хромонилу. Если не указано иное, гетероарил предпочтительно относится к 5-14-членному (более предпочтительно 5-10-членному) моноциклическому кольцу или конденсированной кольцевой системе, содержащей один или более (например, один, два, три или четыре) кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, где один или несколько кольцевых атомов S (если они присутствуют) и/или один или несколько кольцевых атомов N (если они присутствуют) необязательно окислены, и где один или несколько атомов углерода в кольце необязательно окислены; еще более предпочтительно, гетероарил относится к 5- или 6-членному моноциклическому кольцу, содержащему один или несколько (например, один, два или три) кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, где один или несколько атомов S в кольце (если присутствует) и/или один или несколько атомов N в кольце (если они присутствуют) необязательно окислены, и где один или несколько атомов углерода в кольце необязательно окислены.
Используемый в настоящем документе термин циклоалкил относится к насыщенной углеводородной кольцевой группе, включая моноциклические кольца, а также мостиковые кольцевые, спирокольцевые и/или конденсированные кольцевые системы (которые могут состоять, например, из двух или трех колец; таких как, например, конденсированная кольцевая система, состоящая из двух или трех конденсированных колец). Циклоалкил может, например, относиться к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу или адамантилу. Если не указано иное, термин циклоалкил предпочтительно относится к C3-14циклоалкилу и более предпочтительно относится к СЗ-7циклоилкилу. Особенно предпочтительным циклоалкилом является моноциклическое насыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 7 членов в кольце.
Используемый в настоящем документе термин гетероциклоалкил относится к насыщенной кольцевой группе, включая моноциклические кольца, а также мостиковые кольцевые, спирокольцевые и/или конденсированные кольцевые системы (которые могут состоять, например, из двух или трех колец; такие как, например, конденсированная кольцевая система, состоящая из двух или трех конденсированных колец), где указанная кольцевая группа содержит один или более (например, один, два, три или четыре) кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, где один или несколько кольцевых атомов S (если они присутствуют) и/или один или несколько кольцевых атомов N (если они присутствуют) могут быть необязательно окислены, и, кроме того, один или несколько атомов углерода в кольце могут быть необязательно окислены (т.е. с образованием оксогруппы). Гетероциклоалкил может, например, относиться к оксетанилу, тетрагидрофуранилу, пиперидинилу, пиперазинилу, азиридинилу, азетидинилу, пирролидинилу, имидазолидинилу, морфолинилу (например, морфолин-4-илу), пиразолидинилу, тетрагидротиенилу, октагидрохинолинилу, октагидроизохинолинилу, оксазолидинилу, изоксазолидинилу, азепанилу, диазепанилу, оксазепанилу или 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-илу. Если не указано иное, гетероциклоалкил предпочтительно относится к 3-14-членной насыщенной кольцевой группе, которая представляет собой моноциклическое кольцо или конденсированную кольцевую систему (например, конденсированную кольцевую систему, состоящую из двух конденсированных колец), где указанная кольцевая группа содержит один или более (например, один, два, три или четыре) кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, где один или более кольцевых атомов S (если они присутствуют) и/или один или более кольцевых атомов N (если они присутствуют) необязательно окислены, и где один или несколько атомов углерода в кольце необязательно окислены; более предпочтительно, гетероциклоалкил относится к 5-7-членной насыщенной моноциклической кольцевой группе, содержащей один или несколько (например, один, два или три) кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, где один или несколько кольцевых атомов S (если присутствует) и/или один или несколько атомов N в кольце (если присутствует) необязатель
- 5 046938 но окислены, и где один или несколько атомов углерода в кольце необязательно окислены.
Используемый в настоящем документе термин циклоалкенил относится к ненасыщенной алициклической (неароматической) углеводородной кольцевой группе, включая моноциклические кольца, а также мостиковые кольцевые, спирокольцевые и/или конденсированные кольцевые системы (которые могут состоять, например, из двух или трех колец; например, конденсированная кольцевая система, состоящая из двух или трех конденсированных колец), где указанная углеводородная кольцевая группа содержит одну или несколько (например, одну или две) углерод-углеродных двойных связей и не содержит какую-либо углерод-углеродную тройную связь. Циклоалкенил может, например, относиться к циклопропенилу, циклобутенилу, циклопентенилу, циклогексенилу, циклогексадиенилу, циклогептенилу или циклогептадиенилу. Если не указано иное, термин циклоалкенил предпочтительно относится к C314циклоалкенилу и более предпочтительно относится к ^-щиклоалкенилу. Особенно предпочтительным циклоалкенилом является моноциклическое ненасыщенное алициклическое углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 7 членов в кольце и содержащее одну или более (например, одну или две, предпочтительно одну) углерод-углеродных двойных связей.
Используемый в настоящем документе термин гетероциклоалкенил относится к ненасыщенной алициклической (неароматической) кольцевой группе, включая моноциклические кольца, а также мостиковые кольцевые, спирокольцевые и/или конденсированные кольцевые системы (которые могут состоять, например, из двух или трех колец; например, система конденсированных колец, состоящая из двух или трех конденсированных колец), где указанная кольцевая группа содержит один или более (например, один, два, три или четыре) кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, и остальные кольцевые атомы и атомы углерода, где один или несколько кольцевых атомов S (если они присутствуют) и/или один или несколько кольцевых атомов N (если они присутствуют) могут быть необязательно окислены, где один или несколько кольцевых атомов углерода могут необязательно быть окисленными (т.е. с образованием оксогруппы), и, кроме того, где указанная кольцевая группа содержит по меньшей мере одну двойную связь между соседними атомами кольца и не содержит какой-либо тройной связи между соседними атомами кольца. Гетероциклоалкенил может, например, относиться к 1,2,3,6тетрагидропиридинилу. Если не указано иное, гетероциклоалкенил предпочтительно относится к 3-14членной ненасыщенной алициклической кольцевой группе, которая представляет собой моноциклическое кольцо или конденсированную кольцевую систему (например, конденсированную кольцевую систему, состоящую из двух конденсированных колец), где указанная кольцевая группа содержит один или более (например, один, два, три или четыре) кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, где один или более кольцевых атомов S (если присутствуют) и/или один или более кольцевых атомов N (если присутствуют) необязательно окислены, где один или несколько атомов углерода в кольце необязательно окислены, и где указанная кольцевая группа содержит по меньшей мере одну двойную связь между соседними атомами в кольце и не содержит какой-либо тройной связи между соседними атомами в кольце; более предпочтительно, гетероциклоалкенил относится к 5-7-членной моноциклической ненасыщенной неароматической кольцевой группе, содержащей один или несколько (например, один, два или три) кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, где один или несколько кольцевых атомов S (если присутствуют) и/или один или несколько кольцевых атомов N (если присутствуют) необязательно окислены, где один или несколько атомов углерода кольца необязательно окислены, и где указанная кольцевая группа содержит по меньшей мере одну двойную связь между соседними атомами кольца и не содержит тройной связи между соседними атомами кольца.
Используемый в настоящем документе термин галоген относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I).
Используемый в настоящем документе термин галогеналкил относится к алкильной группе, замещенной одним или несколькими (предпочтительно от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 3) атомами галогена, которые независимо выбраны из фтора, хлора, брома и йода, и предпочтительно все представляют собой атомы фтора.
Следует понимать, что максимальное количество атомов галогена ограничено количеством доступных мест присоединения и, таким образом, зависит от количества атомов углерода, содержащихся в алкильном фрагменте галоалкильной группы. Галогеналкил может, например, относиться к -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF2-CH3, -CH2-CF2-CF3 или -CH(CF3)2. Очень предпочтительными галоалкилами в качестве заместителей для соединений по изобретению являются -CF3, -CHF2 и -CH2-CF3, и еще более предпочтительными являются -CF3 и -CHF2.
В данном описании различные группы называются необязательно замещенными. Как правило, эти группы могут нести один или несколько заместителей, таких как, например, один, два, три или четыре заместителя. Следует понимать, что максимальное количество заместителей ограничено количеством сайтов связывания, доступных на замещенном фрагменте. Если не указано иное, необязательно замещенные группы, указанные в данном описании, предпочтительно несут не более двух заместителей и могут, в частности, нести только один заместитель. Более того, если не указано иное, предпочтительно, чтобы необязательные заместители отсутствовали, т.е. чтобы соответствующие группы были незамещенными.
- 6 046938
Используемые в настоящем документе термины необязательный, необязательно и может означают, что указанный признак может присутствовать, но также может отсутствовать. Всякий раз, когда используется термин необязательный, необязательно или может, настоящее изобретение конкретно относится к обеим возможностям, то есть к тому, что соответствующий признак присутствует или, альтернативно, соответствующий признак отсутствует. Например, выражение X необязательно замещен Y (или X может быть заменен Y) означает, что X либо замещен, либо не замещен Y. Аналогичным образом, если компонент композиции указан как необязательный, изобретение конкретно относится к обеим возможностям, т.е. к тому, что соответствующий компонент присутствует (содержится в композиции) или что соответствующий компонент отсутствует в композиции.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что группы заместителей, содержащиеся в соединениях формулы (I), могут быть присоединены к остальной части соответствующего соединения через ряд различных положений соответствующей конкретной группы заместителей. Если не указано иное, предпочтительные положения присоединения для различных конкретных групп заместителей показаны в примерах.
Используемый в настоящем документе термин примерно предпочтительно относится к ±10% от указанного числового значения, более предпочтительно к ±5% от указанного числового значения и, в частности, к точному указанному числовому значению.
Объем изобретения охватывает все фармацевтически приемлемые солевые формы соединений формулы (I), которые могут быть образованы, например, в результате протонирования атома, несущего неподеленную пару электронов, который подвержен протонированию, такие как аминогруппа, с неорганической или органической кислотой, или как соль кислотной группы (такой как группа карбоновой кислоты) с физиологически приемлемым катионом. Примеры солей присоединения оснований включают, например: соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция или магния; соли цинка; соли аммония; соли алифатических аминов, такие как триметиламин, триэтиламин, дициклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, соли прокаина, соли меглумина, соли этилендиамина или соли холина; соли аралкиламина, такие как соли N.N-дибензилэт'илендиамина. соли бензатина, соли бенетамина; соли гетероциклических ароматических аминов, такие как соли пиридина, соли пиколина, соли хинолина или соли изохинолина; соли четвертичного аммония, такие как соли тетраметиламмония, соли тетраэтиламмония, соли бензилтриметиламмония, соли бензилтриэтиламмония, соли бензилтрибутиламмония, соли метилтриоктиламмония или соли тетрабутиламмония; и соли основных аминокислот, такие как соли аргинина, соли лизина или соли гистидина. Примеры солей присоединения кислот включают, например: соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфатные соли (такие как, например, сульфатные или гидросульфатные соли), нитратные соли, фосфатные соли (такие как, например, фосфат, гидрофосфат или дигидрофосфатные соли), карбонатные соли, гидрокарбонатные соли, перхлоратные соли, боратные соли или тиоцианатные соли; соли органических кислот, такие как ацетат, пропионат, бутират, пентаноат, гексаноат, гептаноат, октаноат, циклопентанпропионат, деканоат, ундеканоат, олеат, стеарат, лактат, малеат, оксалат, фумарат, тартрат, малат, цитрат, сукцинат, адипат, глюконат, гликолат, никотинат, бензоат, салицилат, аскорбат, памоат (эмбонат), камфорат, глюкогептаноат или пивалатные соли; сульфонатные соли, такие как метансульфонат (мезилат), этансульфонат (эзилат), 2-гидроксиэтансульфонат (изетионат), бензолсульфонат (безилат), п-толуолсульфонат (тозилат), 2-нафталинсульфонат (напсилат), 3-фенилсульфонат или камфорсульфонатные соли; соли глицерофосфата; и кислые соли аминокислот, такие как соли аспартата или соли глутамата. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают гидрохлоридную соль, гидробромидную соль, мезилатную соль, сульфатную соль, тартратную соль, фумаратную соль, ацетатную соль, цитратную соль и фосфатную соль. Особенно предпочтительной фармацевтически приемлемой солью соединения формулы (I) является гидрохлоридная соль. Соответственно, предпочтительно, чтобы соединение формулы (I), включая любое из конкретных соединений формулы (I), описанных в настоящем документе, находилось в форме гидрохлоридной соли, гидробромидной соли, мезилатной соли, сульфатной соли, тартратной соли, фумаратной соли, ацетатной соли, цитратной соли или фосфатной соли, и особенно предпочтительно, чтобы соединение формулы (I) находилось в форме гидрохлоридной соли.
Сольват относится к ассоциации или комплексу из одной или нескольких молекул растворителя и соединения формулы (I). Примеры растворителей, образующих сольваты, включают, но ими не ограничиваются, воду, изопропанол, этанол, метанол, диметилсульфоксид (DMSO), этилацетат, уксусную кислоту, ацетонитрил и этаноламин. Термин гидрат относится к комплексу, в котором молекулой растворителя является вода. Следует понимать, что такие сольваты соединений формулы (I) также включают сольваты фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I).
Сокристалл относится к кристаллической структуре, которая содержит по меньшей мере два различных соединения, которые являются твердыми в своей чистой форме в условиях окружающей среды. Сокристаллы образованы нейтральными молекулярными компонентами, и все компоненты остаются нейтральными после кристаллизации; кроме того, как правило и предпочтительно, они представляют
- 7 046938 собой материалы с кристаллической гомогенной фазой, где два или более строительных соединений присутствуют в определенном стехиометрическом соотношении. См. также Wang Y. and Chen A., 2013; и Springuel G.R., et al., 2012; и патент США 6570036.
Кроме того, соединения формулы (I) могут существовать в форме различных изомеров, в частности, стереоизомеров (включая, например, геометрические изомеры (или цис/транс-изомеры), энантиомеры и диастереомеры) или таутомеров. Все такие изомеры соединений формулы (I) рассматриваются как составляющие часть настоящего изобретения, либо в смеси, либо в чистом или по существу чистом виде.
Что касается стереоизомеров, изобретение охватывает выделенные оптические изомеры соединений по изобретению, а также любые их смеси (включая, в частности, рацемические смеси/рацематы). Рацематы могут быть разделены физическими способами, такими как, например, фракционная кристаллизация, разделение или кристаллизация диастереомерных производных, или разделение при помощи хиральной колоночной хроматографии. Отдельные оптические изомеры также могут быть получены из рацематов путем образования соли с оптически активной кислотой с последующей кристаллизацией. Настоящее изобретение дополнительно охватывает любые таутомеры соединений, представленных в настоящем документе.
Объем изобретения также охватывает соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов заменены конкретным изотопом соответствующего атома. Например, изобретение охватывает соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов водорода (или, например, все атомы водорода) заменены атомами дейтерия (т.е. 2Н; также обозначаются как D). Соответственно, изобретение также охватывает соединения формулы (I), обогащенные дейтерием. Встречающийся в природе водород представляет собой изотопную смесь, содержащую около 99,98 мол.% водорода-1 (1Н) и около 0,0156 мольных % дейтерия (2Н или D). Содержание дейтерия в одном или нескольких водородных положениях в соединениях формулы (I) может быть увеличено с использованием методов дейтерирования, известных в данной области техники. Например, соединение формулы (I) или реагент, или предшественник, предназначенный для использования в синтезе соединения формулы (I), можно подвергнуть реакции обмена H/D с использованием, например, тяжелой воды (D2O). Другие подходящие методики дейтерирования описаны в: Atzrodt J. et al., Bioorg Med Chem, 20(18), 5658-5667, 2012; William J.S. et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 53(11-12), 635-644, 2010; Modvig A. et al., J Org Chem, 79, 5861-5868, 2014. Содержание дейтерия можно определить, например, с помощью масс-спектрометрии или ЯМР-спектроскопии. Если специально не указано иное, предпочтительно, чтобы соединение формулы (I) не было обогащено дейтерием. Соответственно, присутствие встречающихся в природе атомов водорода или атомов водорода 1Н в соединениях формулы (I) является предпочтительным.
Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов заменены испускающим позитрон изотопом соответствующего атома, таким как, например, 18F, 11C, 13N, 15O, 76Br, 77Br, 120I и/или 124I. Такие соединения можно использовать в качестве индикаторов или зондов для визуализации в позитронно-эмиссионной томографии (PET). Таким образом, изобретение включает (i) соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов фтора (или, например, все атомы фтора) заменены атомами 18F, (ii) соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов углерода (или, например, все атомы углерода) заменены атомами 11C, (iii) соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота (или, например, все атомы азота) заменены атомами 13N, (iv) соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов кислорода (или, например, все атомы кислорода) заменены атомами 15О, (v) соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов брома (или, например, все атомы брома) заменены атомами 76Br, (vi) соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов брома (или, например, все атомы брома) заменены атомами 77Br, (vii) соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов йода (или, например, все атомы йода) заменены атомами 120I, и (viii) соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов йода (или, например, все атомы йода) заменены атомами 124I. Как правило, предпочтительно, чтобы ни один из атомов в соединениях формулы (I) не был заменен определенными изотопами.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сокристалла, таутомера, рацемата, энантиомера или диастереомера, или их смеси
R3 (I), где R1 выбран из галогена и -(необязательно замещенной углеводородной группы, которая содержит от 1 до 20 атомов углерода и необязательно от 1 до 15 гетероатомов, выбранных из О, N и S);
R21 выбран из водорода, -(необязательно замещенного C1-6алкила), который может содержать от од
- 8 046938 ного до трех атомов кислорода между атомами углерода, и -(необязательно замещенного С3-6циклоалкила);
R3 выбран из -(необязательно замещенного гетероциклила), -(необязательно замещенного карбоциклила), -(необязательно замещенного C1-6αлкилена)-(необязательно замещенного гетероциклила) и -(необязательно замещенного C1-6αлкилена)-(необязательно замещенного карбоциклила);
каждый из X1, X2 и X3 независимо выбран из N, СН и CRx, где предпочтительно по меньшей мере один из указанных X1, X2 и X3 представляет собой N, где еще более предпочтительно по меньшей мере один из указанных X2 и X3 представляет собой N; где еще более предпочтительно X2 и X3 оба представляют собой N, и где еще более предпочтительно X2 и X3 оба представляют собой N, и X1 представляет собой СН;
R31 выбран из -водорода, -С1-6алкила и -(С1-6алкила, замещенного одним или несколькими F); где R3 и любой R31 могут быть необязательно связаны; и
Е либо отсутствует, либо выбран из -СН2-, -CHRx-, -CRx2-, -NH-, -NRx-, -О-, -L1-L2- и -L2-L1-, где L1 выбран из -СН2-, -CHRx-, -CRx2-, -NH-, -NRx- и -О-, и L2 выбран из -СН2-, -CHRx- и -CRx 2-;
R6x представляет собой -галоген, -ОН, =O, С1-6алкил, С1-6галогеналкил, С1-6алкил, замещенный одной или несколькими ОН, моноциклический арил, необязательно замещенный одним или несколькими Rxb, моноциклический гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими Rxb, моноциклический циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими Rxb, моноциклический гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими Rxb, моноциклический циклоалкенил, необязательно замещенный одним или несколькими Rxb, моноциклический гетероциклоалкенил, необязательно замещенный одним или несколькими Rxb, где указанный Rxb независимо выбран из -галогена, -ОН, =0, С1-4алкила, С1-2галогеналкила, С1-2алкила, замещенного одной или двумя ОН;
где кольцо А может быть дополнительно замещено одной или несколькими группами Rx, где любые две группы Rx в кольце А могут быть необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А может быть необязательно связана с R21; и/или где кольцо А может быть дополнительно замещено одной группой Rx с образованием вместе с R6x бициклического фрагмента, имеющего следующую частичную структуру:
где кольцо В представляет собой -(необязательно замещенный гетероцикл) или -(необязательно замещенный карбоцикл);
каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -О-(необязательно замещенного С1-6алкила), -NH(необязательно замещенного С1-6алкила), -N (необязательно замещенного С1-6алкила)2, =0, -(необязательно замещенного С1-6алкила), -(необязательно замещенного карбоциклила), -(необязательно замещенного гетероциклила), -(необязательно замещенного С1-6алкилена)-(необязательно замещенного карбоциклила), -(необязательно замещенного С1-6алкилена)-(необязательно замещенного гетероциклила), -О-(необязательно замещенного С1-6алкилена)-(необязательно замещенного карбоциклила) и -О(необязательно замещенного С1-6алкилена)-(необязательно замещенного гетероциклила), и где необязательный заместитель необязательно замещенной углеводородной группы, необязательно замещенного С3-6циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоцикла и необязательно замещенного С1-6алкилена независимо выбран из -(С1-6алкила, который необязательно замещен одним или несколькими галогенами), -галогена, -CN, -NO2, оксо, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -N(R*)-S(O)2R*, -OR*, -O-C(O)R*, -0C(O)-NR*R*, -SR*, -S(O)R*, -S(O)2R*, -S(O)2-NR*R*, -N(R*)-S(O)2-NR*R*, гетероциклила, который необязательно замещен галогеном или C1-6алкилом, и карбоциклила, который необязательно замещен галогеном или C1-6алкилом; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-6алкила, который необязательно замещен галогеном, гетероциклила, который необязательно замещен галогеном или C1-6алкилом, и карбоциклила, который необязательно замещен галогеном или C1-6алкилом; где любые два R*, соединенные с одним и тем же атомом азота, могут быть необязательно связаны, и где необязательный заместитель необязательно замещенного C1-6алкила и необязательно замещенного C1-6алкилена независимо выбран из -галогена, -CN, -N02, оксо, -C(O)R**, -COOR**, -C(O)NR**R**, -NR**R**, -N(R**)-C(O)R**, -N(R**)-C(O)-OR**, -N(R**)-C(O)-NR**R**, -N(R**)-S(O)2R**, -OR**, -OC(O)R**, -O-C(O)-NR**R**, -SR**, -S(O)R**, -S(O)2R**, -S(O)2-NR**R** и -N(R**)-S(O)2-NR**R**; где R** независимо выбран из Н, C1-6алкила, который необязательно замещен галогеном, гетероциклила, который необязательно замещен галогеном или C1-6алкилом, и карбоциклила, который необязательно замещен галогеном или C1-6алкилом; где любые два R**, связанные с одним и тем же атомом азота, могут быть необязательно связаны.
- 9 046938
В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере один из указанных X1, X2 и X3 представляет собой N. В еще одном предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере один из указанных X2 и X3 представляет собой N. В еще одном предпочтительном варианте осуществления X2 представляет собой N. В другом предпочтительном варианте осуществления X2 и X3 оба представляют собой N. Таким образом, в еще одном предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia)
В еще одном предпочтительном варианте осуществления X1 представляет собой азот или СН, и X2 и X3 оба представляют собой N. В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления X1 представляет собой СН, и X2 и X3 оба представляют собой N. Таким образом, в еще одном предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ib)
R31 выбран из -водорода, ^^алкила и -^^алкила, замещенного одним или несколькими F); где R3 и любой R31 могут быть необязательно связаны. Когда R3 и R31 связаны, может образовываться циклическая группа, такая как 3-8-членное кольцо, содержащее от 1 до 8 атомов углерода и необязательно от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S. Эти циклические группы обычно включают углерод или азот, с которыми R31 связан в качестве одного члена кольца. Примерами такой циклической группы являются циклопентановые, циклогексановые, пирролидиновые, пиперидиновые и морфолиновые кольца. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R31 выбран из -водорода, ^^алкила и -C1-2фторαлкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R31 выбран из -водорода, ^^алкила и -C1-фторαлкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R31 выбран из -водорода и метила. В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R31 представляет собой -водород.
Таким образом, в еще одном предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (II)
В еще одном предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IIa)
И в еще одном предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IIb)
- 10 046938
В другом предпочтительном варианте осуществления Е выбран из -CH2-, -NH-, -О-, -СН2-О-, -ОСН2-, -CH2-NH-, -NH-CH2- и -СН2-СН2-. Более предпочтительно Е выбран из CH2-, -О-, -CH2-O-, -O-CH2и -CH2-CH2-. Еще более предпочтительно Е выбран из CH2-, -О-, -CH2-O- и -CH2-CH2-. Еще более предпочтительно Е представляет собой CH2. Таким образом, в еще одном предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (III)
В еще одном предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IIIa)
В еще одном предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IIIb)
В другом очень предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IV)
В другом предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IVa)
В другом предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой
- 11 046938 соединение формулы (IVb)
χΝΗ
R3 (IVb).
В предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими ОН, C1-6алкила, содержащего от одного до трех атомов кислорода между атомами углерода, и С3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R22, где R22 выбран из галогена, предпочтительно -Cl, -F и -ОН. В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из водорода, C12алкила, C1-2галогеналкила, С1-2алкила, необязательно замещенного одной или двумя ОН, и C34циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R22, где R22 выбирают из -Cl, -F и -ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из C1-2алкила, C1-2галогеналкила и С3-4циклоалкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из C1-2алкила и циклопропила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой циклопропил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой этил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой метил.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из -галогена, -ОН, =O, С1-4алкила, С1-2галогеналкила и С1-3алкила, замещенного одной или несколькими ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из -галогена, -ОН, =O, С1-3алкила, С1-2галогеналкила и С1-3алкила, замещенного одной или двумя ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из С1-3алкила, С1-2галогеналкила и С1-3алкила, замещенного одной или двумя ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из С1-2алкила, С1-2галогеналкила и С1-3алкила, замещенного одной или двумя ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из С1-3алкила и С1-2галогеналкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из С1-2алкила и С1-галогеналкила. В другом предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из метила, этила, CHF2 и CF3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x представляет собой CHF2. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x представляет собой CF3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x представляет собой этил. В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления R6x представляет собой метил.
Следует понимать, что кольцо А может быть дополнительно замещено одной или несколькими группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно соседние группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с R21; количество групп Rx в кольце А равно 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 0, 1, 2 или 3, еще более предпочтительно 0, 1 или 2, или альтернативно предпочтительно 0 или 1. В случае, если кольцо А может быть замещено одной или несколькими группами Rx, и одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1, 2, 3 или 4 группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно смежные группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с R21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1, 2 или 3 группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно соседние группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с R21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 или 2 группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно соседние группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с R21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте указанное кольцо А дополнительно замещено 1 группой Rx, где указанная группа Rx в кольце А необязательно связана с R21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необяза
- 12 046938 тельно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 группой Rx, где указанная группа Rx в кольце А не связана с R21.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 группой Rx, где указанная группа Rx в кольце А не связана с R21. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанная группа Rx представляет собой -F, и где предпочтительно указанная группа Rx, представляющая собой -F, находится в положении 3 кольца А, при этом указанное положение соединяет указанное кольцо А с кольцевой системой X1, Х2, X3.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно не замещено. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно не замещено группой Rx.
Кольцо А может быть дополнительно замещено одной группой Rx с образованием вместе с R6x бициклического фрагмента, имеющего следующую частичную структуру:
где предпочтительно кольцо В представляет собой необязательно замещенное ароматическое моноциклическое кольцо, такое как -(необязательно замещенное арильное) или -(необязательно замещенное гетероарильное) кольцо. Примеры кольца В включают бензол, фуран, тиофен, пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин, пиррол, имидазол, пиразол, изоксазол, изотиазол, оксазол, тиазол, оксадиазол, тиадиазол, триазол, тетразол, каждый из которых необязательно замещен. Необязательный заместитель кольца В является таким же, как необязательный заместитель -(необязательно замещенного гетероцикла) или -(необязательно замещенного карбоцикла), предпочтительно указанный необязательный заместитель кольца В независимо выбран из ^малкила, -C1-2гαлогенαлкила, -галогена, -оксо, -NR*R*, -OR*; где каждый R* независимо выбран из Н и C1-4aлкила.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо В представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкенил, где указанный необязательный заместитель указанного циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила независимо выбран из ^^алкила, -C1-2гaлогеналкила, -галогена, -оксо, -NR*R*, -OR*; где каждый R* независимо выбран из Н и C1-4αлкила. В другом предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо В представляет собой необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил, где указанный необязательный заместитель указанного циклоалкила или указанного гетероциклоалкила независимо выбран из ^^алкила, -C1-2гαлогенαлкила, -галогена, -оксо, -NR*R*, -OR*; где каждый R* независимо выбран из Н и C1-4aлкила. В другом предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо В представляет собой необязательно замещенный моноциклический циклоалкил или необязательно замещенный моноциклический гетероциклоалкил, где указанный необязательный заместитель указанного моноциклического циклоалкила или указанного моноциклического гетероциклоалкила независимо выбран из ^^алкила, ^^галогеналкила, -галогена, -оксо, -NR*R*, -OR*; где каждый R* независимо выбран из Н и C1-4 алкила.
В предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -OC1-6aлкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -NH-C1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, ^^^алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =O, C1-6αлкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, C1-6гαлогенαлкила, -(С1-3-алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного карбоциклила), -^^алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного гетероциклила), ^-^^алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного карбоциклила), ^-^^алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного гетероциклила), -(необязательно замещенного карбоциклила) и -(необязательно замещенного гетероциклила), где указанный Rxa независимо выбран из галогена, предпочтительно -Cl, - F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, при этом каждый независимо содержит один или несколько, предпочтительно от одного до пяти кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно
- 13 046938 одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, -С1-6алкила, С1-6галогеналкила, -0-(С1-6алкила), -О-(С1-6галогеналкила), -ОН, -(C1-2алкилен)-O-(C1-4алкилен)-OR*, -O-(C1-4алкилен)-OR*, -(С1-2алкилен)-О-(С1-4алкилен)-ЫЩ°°)2, -O-(С1-4алкилен)-N(R°°)2, -CN, =0, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 3-6членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, -0-(С|-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-4алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного 1-4 F, -СЩ-О-СЩ- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, -С1-6алкила, С1-6галогеналкила, -О-С1-6алкила и -О-С1-6галогеналкила. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, -С1-3алкила, С1-2галогеналкила, -О-С1-2алкила и -О-С1-3галогеналкила. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из -F, -Cl, -С1-2алкила, С1-галогеналкила, -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или 3-пиридил, или 4-пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил, 3-пиридил или 4-пиридил, каждый из которых необязательно замещен в мета-положении указанного фенила, 3-пиридила или 4-пиридила одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или фенил, замещенный в мета-положении одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 3-пиридил или 3пиридил, замещенный в мета-положении (положение 5) одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 4-пиридил или 4пиридил, замещенный в мета-положении (положение 5) одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 3-пиридил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 4-пиридил.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из фенила, 6-членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, при этом каждый независимо содержит один или более, обычно 1-5, предпочтительно 1-4 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, В, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, обычно и предпочтительно с образованием функциональной группы С=О, и где указанный фенил, указанный 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещен одним или несколькими, обычно и предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1-4 и еще более предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из галогена, -С1-6алкила, С1-6галогеналкила, -O(С1-6алкила), -О-(С1-6галогеналкила), -(C1-6алкилен)-OR*, -(C1-6алкилен)-NR*R*, -О-(С1-6алкилен)-OR*, -О-(С1-6алкилен)-NR*R*, -ОН, -CN, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R**)-C(O)R*, -N(R**)-C(O)-OR*, -N(R**)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, -SO2R*, -SO2OR*, -SO2 NR*R*, и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, В, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, -О-(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, циклопропила, циклобутил, оксетанила, -С1-2алкилен-ОН, -С1-2алкилен-0(С1-2алкила), фенила, и где каждый R** независимо выбран из Н, С1-4алкила, С1-4галогеналкила и/или где каждый моноциклический гетеро
- 14 046938 циклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C13алкилена, такого как -СН2-СН2- и -CH2-CH2-CH2-, C1-3алкилена, замещенного 1-4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2NH-CH2-.
В другом аспекте и варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), предпочтительно соединению формулы (Ia), и еще более предпочтительно соединению формулы (Ib), необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сокристалла, таутомера, рацемата, энантиомера или диастереомера, или их смеси где R1 выбран из -(необязательно замещенного гетероциклила) и -(необязательно замещенного карбоциклила), и где указанный, предпочтительно один или два, необязательный заместитель указанного гетероарила или указанного фенила независимо выбран из -^^алкила, который необязательно замещен одним или несколькими галогенами), -галогена, -CN, -NO2, оксо, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR* -N(R*)-C(O)-NR*R*, -N(R*)-S(O)2R*, -OR*, -O-C(O)R*, -OC(O)-NR*R*, -SR*, -S(O)R*, -S(O)2R*, -S(O)2-NR*R*, -N(R*)-S(O)2-NR*R*, гетероциклила, который необязательно замещен галогеном или С'|-(ллкилом, и карбоциклила, который необязательно замещенный галогеном или С'|-6;1лкилом: где каждый R* независимо выбран из Н, C1-6алкила, который необязательно замещен галогеном, гетероциклила, который необязательно замещен галогеном или ('/-лалкилом, и карбоциклила, который необязательно замещен галогеном или C1-6алкилом; где любые два R*, связанные с одним и тем же атомом азота, могут быть необязательно связаны;
R21 выбран из водорода, C1-2алкила, C1-2галогеналкила, C1-2алкила, необязательно замещенного одной или двумя ОН, и ^-дциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R22, где R22 выбран из -Cl, - F и -ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из C1-2алкила, C1-2галогеналкила и О3-4циклоалкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из C1-2алкила и циклопропила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой метил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой этил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой циклопропил;
каждый из X1, X2 и X3 независимо выбран из N, СН и CRx, где предпочтительно по меньшей мере один из указанных X1, X2 и X3 представляет собой N, где еще более предпочтительно по меньшей мере один из указанных X2 и X3 представляет собой N; и где еще более предпочтительно по меньшей мере один из указанных X2 и X3 представляет собой N; и еще более предпочтительно X2 и X3 оба представляют собой N, и еще более предпочтительно, X2 и X3 оба представляют собой N, и X1 представляет собой СН;
R31 выбран из -водорода, ^^алкила и ^^фторалкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R31 выбран из -водорода, -О^алкила и -^-фторалкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R31 выбран из -водорода и метила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R31 представляет собой -водород; и
Е выбран из -СН2- -CHCH3-, -С(СН3)2- -NH-, -N(CH3)-, -О-, -L1-L2- и -L2-L1, где L1 выбран из -СН2-, -CHCH3-, -С(СН3)2-, -NH-, -N(CH3)- и -О-, и L2 выбран из -CH2-, -CHCH3-, -QCH^-. В другом предпочтительном варианте осуществления указанный Е представляет собой -CH2-, -CHCH3-, -NH-, -N(CH3)-, -О-, -L1-L2- и -L2-L1-, и L2 выбран из -CH2- и -CHCH3-. В другом предпочтительном варианте осуществления Е выбран из -СН2-, -NH-, -О-, -СН2-О-, -О-СН2-, -CH2-NH-, -НН-СН2- и -СН2-СН2-. Предпочтительно Е выбран из СН2-, -О-, -СН2-О-, -О-СН2- и -СН2-СН2-. Более предпочтительно Е выбран из СН2-, -О-, -СН2-О- и -СН2-СН2-. Еще более предпочтительно Е представляет собой СН2;
R6x выбран из -галогена, -ОН, =O, C1-4алкила, C1-2галогеналкила и C1-3алкила, замещенного одной или несколькими ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из -галогена,
- 15 046938
-ОН, =O, С1-3алкила, С1-2галогеналкила и С1-3алкила, замещенного одной или двумя ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из C1-3алкила, C1-2галогеналкила и C1-3алкила, замещенного одной или двумя ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из C1-2алкила, C1-2галогеналкила и C1-3алкила, замещенного одной или двумя ОН. В другом предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из C1-3алкила и C1-2галогеналкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из C1-2алкила и С1-галогеналкила. В другом предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из метила, этила, CHF2 и CF3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x представляет собой CHF2. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x представляет собой CF3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x представляет собой этил. В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления R6x представляет собой метил;
где кольцо А может быть дополнительно замещено одной или несколькими группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно смежные группы Rx, в кольце А могут быть необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А может быть необязательно связана с R21; число групп Rx в кольце А равно 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 0, 1, 2 или 3, еще более предпочтительно 0, 1 или 2 или альтернативно предпочтительно 0 или 1. В случае, если это кольцо А может быть замещено одной или несколькими группами Rx, и одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А; и/или где кольцо А может быть дополнительно замещено одной группой Rx с образованием вместе с R6x бициклического фрагмента, имеющего следующую частичную структуру:
где кольцо В представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкенил, где указанный необязательный заместитель указанного циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила независимо выбран из -С1-4алкила, -C1-2галогеналkила, -галогена, -оксо, -NR*R*, -OR*; где каждый R* независимо выбран из Н и C1-4алкила;
каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, ^-Сц^лкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -NH-C1-3алkила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -^С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =O, C1-4алkила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, C1-4галогеналkила, -(С1-2-алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного карбоциклила), -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного гетероциклила), -O-^-^лкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного карбоциклила), ^-^^алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного гетероциклила), -(необязательно замещенного карбоциклила) и -(необязательно замещенного гетероциклила), где указанный Rxa независимо выбран из галогена, предпочтительно -Cl, -F и -ОН, и где необязательный заместитель необязательно замещенной углеводородной группы, необязательно замещенный С3-6циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоцикл и необязательно замещенный C1-6алкилен независимо выбран из -(С1-6алкила который необязательно замещен одним или несколькими галогенами), -галогена, -CN, -NO2, оксо, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -N(R*)-S(O)2R*, -OR*, -O-C(O)R*, -O-C(O)NR*R*, -SR*, -S(O)R*, -S(O)2R*, -S(O)2-NR*R*, -N(R*)-S(O)2-NR*R*, гетероциклила, который необязательно замещен галогеном или С1-6алкилом, и карбоциклила, который необязательно замещен галогеном или С1-6алкилом; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-6алкила, который необязательно замещен галогеном, гетероциклила, который необязательно замещен галогеном или С1-6алкилом, и карбоциклила, который необязательно замещен галогеном или С1-6алкилом; где любые два R*, связанные с одним и тем же атомом азота, могут быть необязательно связаны, и где необязательный заместитель необязательно замещенного С1-6алкила и необязательно замещенного С1-6алкилена независимо выбран из -галогена, -CN, -NO2, охо, -C(O)R**, -COOR**, -C(O)NR**R**, -NR**R**, -N(R**)-C(O)R**, -N(R**)-C(O)-OR**, -N(R**)-C(O)-NR**R**, -N(R**)-S(O)2R**, -OR**, -OC(O)R**, -O-C(O)-NR**R**, -SR**, -S(O)R**, -S(O)2R**, -S(O)2-NR**R** и -N(R**)-S(O)2-NR**R**; где R** независимо выбран из Н, С1-6алкила, который необязательно замещен галогеном, гетероциклила, который необязательно замещен галогеном или С1-6алкилом, и карбоциклила, который необязательно замещен галогеном или С1-6алкилом; где любые два R**, соединенные с одним и тем же атомом азота, могут быть необязательно связаны. В еще одном предпочтительном варианте осуществления как X2, так
- 16 046938 и X3 представляют собой азот. В еще одном предпочтительном варианте X1 представляет собой СН.
В предпочтительном варианте осуществления указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из соединения формулы (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (IVa) и (IVb). В предпочтительном варианте осуществления указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (II). В предпочтительном варианте осуществления указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IIa). В предпочтительном варианте осуществления указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IIb). В предпочтительном варианте осуществления указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (III). В предпочтительном варианте осуществления указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IIIa). В предпочтительном варианте осуществления указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IIIb). В предпочтительном варианте осуществления указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IV). В предпочтительном варианте осуществления указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IVa). В предпочтительном варианте осуществления указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы и (IVb).
В предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -OC1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -МН-С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -М(С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =О, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-4галогеналкила, -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного карбоциклила), -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного гетероциклила), -О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного карбоциклила), -О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного гетероциклила), -(необязательно замещенного карбоциклила) и -(необязательно замещенного гетероциклила), где указанный Rxa независимо выбран из галогена, предпочтительно -Cl, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -О-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -МН-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -N (С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =О, С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-2 галогеналкила, -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, где указанный Rxa независимо выбран из галогена, предпочтительно -Cl, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -О-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -МН-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -N (С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =О, С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-2 галогеналкила, -\У-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -\У-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), и где -W- отсутствует, представляет собой -(С1-2алкилен)- или -О-(С1-2алкилен)-, и где указанный Rxa независимо выбран из -Cl, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -О-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -МН-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -М(С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =О, С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-2галогеналкила, -\У-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -\У-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), и где -W- отсутствует, представляет собой -(С1-2алкилен)- или -О-(С1-2алкилен)-, и где моноциклический карбоциклил выбран из фенила и С3-6циклоалкил, и где моноциклический гетероциклил выбран из тиофенила, пиридила, пиразинила и пиримидинила, и где указанный Rxa независимо выбран из -Cl, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -О-С1-2алкила, -МН-С1-2алкила, -М(С1-2алкила)2, =О, С1-3алкила, С1-2галогеналкила, -\У-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним Rxa), -\У-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним Rxa), и где -W- отсутствует, представляет собой -(С1-2алкилен)-или -О(С1-2алкилен)-, и где моноциклический карбоциклил выбран из фенила и С3-6циклоалкила, и где моно
- 17 046938 циклический гетероциклил выбран из тиофенила, пиридила, пиразинила и пиримидинила, и где указанный Rxa независимо выбран из -F , и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо В представляет собой необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил, где указанный необязательный заместитель указанного циклоалкила или указанного гетероциклоалкила независимо выбран из -^^алкила, ^^галогеналкила, -галогена, -оксо, -NR*R*, -OR*; где каждый R* независимо выбран из Н и ^^алкила. В другом предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо В представляет собой необязательно замещенный моноциклический циклоалкил или необязательно замещенный моноциклический гетероциклоалкил, где указанный необязательный заместитель указанного моноциклического циклоалкила или указанного моноциклического гетероциклоалкила независимо выбран из -^^алкила, -C1-2галогеналкила, -галогена, -оксо, -NR*R*, -OR*; где каждый R* независимо выбран из Н и ^^алкила.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, каждый из которых независимо содержит один или несколько, предпочтительно от 1 до 5, кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, -^^алкила, ^-бгалогеналкила, -О-^-щлкила), -О^^галогеналкила), -ОН, -(С1-2алкилен)-О-(С1-4алкилен)-OR*, -(С1-2алкилен)-OR*, -О-(С1-4алкилен)-OR*, -(С1-2алкилен)-О-(С1-4алкилен)-Ы^°°)2, -О-(С1-4алкилен)-Ы^°°)2, -О-(С1-4алкилен)-С(О^^°°)2, -CN, =О, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*,
-N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 3-6-членного моноциклического карбоциклила, и 36-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -^^алкила, C1-4галогеналкила, -O-(C1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =О, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-4алкила, C1-4галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, О^алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного 1-4 F, -CH2О-СН2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранных из S и N, и 8-10-членного бициклического гетероарила, содержащего один или несколько, предпочтительно 1-4 кольцевых гетероатома азота, где один или два, предпочтительно один атом углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -F, -Cl, -С1-2алкила, -CHF2, -CF3, -О-^^алкила), -oChF2, -OCHF3, -ОН, -(Cl-2алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)OR*, -О-(С1-2алкилен)^^°°)2, -O-(C1-4алкилен)-С(О)N(R°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 3-6членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из -^^алкила, Cl-2галогеналкила, -О-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-2алкила, C1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C'i-.длки.та. или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из ^^алкилена, ^^алкилена, замещенного 1-4 F, -СН2-О-СН2- и -C^-NH-C^-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из 5-или 6-членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранных из S и N, и 8-10-членного бициклического гетероарила, содержащего 1-5, предпочтительно 1-4 атома азота в качестве кольцевых гетероатомов, где один или два, предпочтительно один, атомов углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из -^^алкила, -CHF2, -CF3, -O-(C1-2алкила), -OCHF2,
- 18 046938
-OCHF3, -ОН, -(С1-2а.лки.ле11)-(.Ж*, -O-(C1-2anKuneH)-OR*, -(>(С|-2а.лки.ле11)-\(К )2, -О-(С1-4алкилен)C(O)N(R°°)2, =O, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -О-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного 1-4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 представляет собой фенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил, где фенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из -С1-2алкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(С1-2aлкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)^*, -О-(С1.2алкилен)^оо)2, -О-(С1-4алкилен)-С(ОЯ^оо)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-c(o)r*, -O-C(O)NR*R*, и 4-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -O(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного 1-4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из 5-членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из S и N, где указанный 5-членный моноциклический гетероарил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, или R1 выбран из формул (А) и (В):
где Y1 представляет собой NH, ^С1-3алкил), ^С1-2алкилен)-О-(С1-2алкил) или СН2, и Y2 представляет собой N или СН, и где В1 представляет собой N или СН, и А1 выбран из водорода, -С1-3алкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(С^алкилен)^*, -(-(С^алкилен)^*, -О-(С1-2алкилен)^^°°)2, -О-(С1-4алкилен)-С(О^^°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -O-(C1-2aлкилa), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С12галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного 1-4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (В)
где Y1 представляет собой NH, ^С1-3алкил), N(C1-2aлкилен)-O-(С1-2aлкил) или CH2, и Y2 представляет собой N или СН, и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
- 19 046938
где В1 представляет собой СН, и А1 выбран из водорода, -С1-3алкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -O-(С1-2αлкилен)-OR*, ^-^^алкилен)^^^, =O, и представляет собой 4-6членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, где указанный моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -^^алкила, ^^галогеналкила, Ю^С^алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-2αлкила, C1-2галогенαлкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-2αлкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из ^^алкилена, ^^алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
где В1 представляет собой СН, и А1 представляет собой водород, и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I). Таким образом, в еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R1 представляет собой 3-пиридил.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
где В1 представляет собой N, и А1 выбран из водорода и ^^алкила; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
где В1 представляет собой N, и А1 представляет собой водород, и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I). Таким образом, в еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R1 представляет собой 2-пиразинил.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления R1 выбран из -(необязательно замещенного гетероарила) и -(необязательно замещенного фенила), где указанный гетероарил представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, или 8-12-, альтернативно 10-12-, но предпочтительно 8-10членную конденсированную кольцевую систему, содержащую один или несколько кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, где один или два атома углерода в кольце необязательно окислены, и где указанный, предпочтительно один или два, необязательный заместитель указанного гетероарила или указанного фенила независимо выбран из ^^алкила, C1-бгалогеналкила, -галогена, -CN, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -OC(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, -OR*; и карбоциклила и гетероциклила, при этом каждый независимо необязательно замещен, предпочтительно одним или двумя, галогеном или C1-4αлкилом; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-4aлкила, C1-4гaлогенaлкила.
В другом предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой фенил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил, где фенил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, -ОН, ^^алкила, C1-бгалогенaлкила, -О-^^алкила), -О^^галогеналкила), -С^^^алкила, -С^^^галогеналкила, -NH-C(O)-C1-балкила, -NH-С(О)-C1-бгалогеналкила и -С(О)-NH-C1-балкила, -C(O)-NH-C1-бгαлогенαлкила.
В другом предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой фенил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил, где фенил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, -ОН, ^^алкила, C1-2галогенaлкила, -О-^^алкила), -О^^галогеналкила), -С(O)-C1-3αлкила, -С(О)-С1-2галогеналкила, -NH-C(O)-C1-3алкила, -NH-С(О)-С1-2галогеналкила и -C(O)-NH-C1-3алкила, -C(O)-NH-C1-2гαлогенαлкила.
В другом предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой 3-пиридил или 3пиридил, замещенный в мета положении (положение 5) одним заместителем, выбранным из галогена,
- 20 046938
-ОН, -С1-3алкила, С1-2галогеналкила, -О-(С1-Залкила), -О-(С1-2галогеналкила), -С(О)-С1-3алкила, -С(О)-С1-2галогеналкила, -№Н-С(О)-С1-3алкила, -№Н-С(О)-С1-2галогеналкила и -С(О)-№Н-С1-3алкила, -С(О)-№Н-С1-2галогеналкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой 3-пиридил.
В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, -ί.'ι-6;·ι.ιιαι.ι;·ι. C1-6галогеналкила, ^-^-балкила и -O-C1-6галогеналкила. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, -С1-3алкила, С1-2галогеналкила, —О—С1-2алкила и -О-С1-Згалогеналкила. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из -F, -Cl, -С1-2алкила, С1-галогеналкила, -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или 3-пиридил, или 4-пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил, 3-пиридил или 4-пиридил, каждый из которых необязательно замещен в мета-положении указанного фенила, 3-пиридила или 4-пиридила одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или фенил, замещенный в мета-положении одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 3-пиридил или 3пиридил, замещенный в мета-положении (положение 5) одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 4-пиридил или 4пиридил, замещенный в мета-положении (положение 5) одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3.
В еще одном предпочтительном воплощении R3 представляет собой фенил. В еще одном предпочтигельном варианте осуществления R3 представляет собой 3-пиридил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 4-пиридил.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из фенила, 6-членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, каждый из которых независимо содержит один или несколько, обычно 1-5, предпочтительно 1-4, кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, В, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, обычно и предпочтительно с образованием функциональной группы С=О, и где указанный фенил, указанный 6членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещен одним или несколькими, обычно и предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1-4 и еще более предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из галогена, -C1-6алкила, C1-6галогеналкила, -O-iC)-6алкила), -О-^^галогеналкила), -(Cl-6алкилен)-OR*, -(C1-6алкилен)-NR*R*, -О-(С1-6алкилен)^*, -О-(С1-6алкилен^=^*, -ОН, -CN, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R**)C(O)R*, -N(R**)-C(O)-OR*, -N(R**)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, -SO2R*, -SO2OR*, -SO2 NR*R*, и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, В, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С-балкила, C1-4галогеналкила, -0-(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =0, -Cl-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, Cl-4алкила, Cl-4галогеналкила, циклопропила, циклобутила, оксетанила, -С-щлкилен-ОН, -C1-2алкилен-O(С1-2алкила), фенила, и где каждый R** независимо выбран из Н, ^^алкила, Cl-4галогеналкила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С-залкилена, такого как -CH2-CH2- и -CH2-CH2-CH2-, C1-3алкилена, замещенного 1-4 F, -CH^-CH^ и -CH2-NH-CH2-.
Кроме того, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что энантиомеры соединений по настоящему изобретению, представленные формулой (V), значительно более активны, чем другие энантиомеры или диастереомеры указанных соединений. Таким образом, в еще одном аспекте и варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (V), предпочтительно формулы (Va) и еще более предпочтительно формулы (Vb), необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сокристалла, таутомера, рацемата, энантиомера или диастереомера, или их смеси
- 21 046938
R3 (Vb), где R1 выбран из галогена и -(необязательно замещенной углеводородной группы, которая содержит от 1 до 20 атомов углерода и необязательно от 1 до 15 гетероатомов, выбранных из О, N и S);
R21 выбран из водорода, -(необязательно замещенного C1-6алкила), который может содержать от одного до трех атомов кислорода между атомами углерода, и -(необязательно замещенного С3-6циклоалкила);
R3 выбран из -(необязательно замещенного гетероциклила), -(необязательно замещенного карбоциклила), -(необязательно замещенного C1-6алкилена)-(необязательно замещенного гетероциклила) и -(необязательно замещенного C1-6алкилена)-(необязательно замещенного карбоциклила);
каждый из X1, X2 и X3 независимо выбран из N, СН и CRx, где предпочтительно по меньшей мере один из указанных X1, X2 и X3 представляет собой N, где еще более предпочтительно по меньшей мере один из указанных X2 и X3 представляет собой N; и где еще более предпочтительно X2 и X3 оба представляют собой N, и где еще более предпочтительно X2 и X3 оба представляют собой N, и X1 представляет собой СН;
R31 выбран из -водорода, -С1-6алкила и -(С1-6алкила, замещенного одним или несколькими F); где R3 и любой R31 могут быть необязательно связаны; и
Е либо отсутствует, либо выбран из -CH2-, -CHRx-, -CRx2-, -NH-, -NRx- и -O-, -L1-L2- и -L2-L1-, где L1 выбран из -СН2-, -CHRx-, -CRx2-, -NH-, -NRx- и -О-и L2 выбран из -СН2-, -CHRx- и -CRx 2-;
R6x представляет собой -галоген, -ОН, =O, С1-6алкил, С1-6галогеналкил, С1-6алкил, замещенный одной или несколькими ОН, моноциклический арил, необязательно замещенный одним или несколькими Rxb, моноциклический гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими Rxb, моноциклический циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими Rxb, моноциклический гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими Rxb, моноциклический циклоалкенил, необязательно замещенный одним или несколькими Rxb, моноциклический гетероциклоалкенил, необязательно замещенный одним или несколькими Rxb, где указанный Rxb независимо выбран из - галогена, -ОН, =0, С1-4алкила, С1-2галогеналкила, С1-2алкила, замещенного одной или двумя ОН;
где кольцо А может быть дополнительно замещено одной или несколькими группами Rx, где любые две группы Rx в кольце А могут быть необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А может быть необязательно связана с R2; и/или при этом кольцо А может быть дополнительно замещено одной группой Rx с образованием вместе с R6x бициклического фрагмента, имеющего следующую частичную структуру:
где кольцо В представляет собой -(необязательно замещенный гетероцикл) или -(необязательно замещенный карбоцикл);
каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -О-(необязательно замещенного С1-6алкила), -NH(необязательно замещенного С1-6алкила), -N (необязательно замещенного С1-6алкила)2, =0, -(необязательно замещенного С1-6алкила), -(необязательно замещенного карбоциклила), -(необязательно замещенного гетероциклила), -(необязательно замещенного С1-6алкилена)-(необязательно замещенного карбоциклила), -(необязательно замещенного С1-6алкилена)-(необязательно замещенного гетероциклила), -О-(необязательно замещенного С1-6алкилена)-(необязательно замещенного карбоциклила) и -О(необязательно замещенного С1-6алкилена)-(необязательно замещенного гетероциклила), и
- 22 046938 где необязательный заместитель необязательно замещенной углеводородной группы, необязательно замещенного ^-щиклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоцикла и необязательно замещенного ^-щлкилена независимо выбран из -(^^алкила, который необязательно замещен одним или несколькими галогенами), -галогена, -CN, -NO2, оксо, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -N(R*)-S(O)2R*, -OR*, -O-C(O)R*, -OC(O)-NR*R*, -SR*, -S(O)R*, -S(O)2R*, -S(O)2-NR*R*, -N(R*)-S(O)2-NR*R*, гетероциклила, который необязательно замещен галогеном или С^щлкилом, и карбоциклила, который необязательно замещен галогеном или С^щлкилом; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-6алкuла, который необязательно замещен галогеном, гетероциклила, который необязательно замещен галогеном или С1-6алкилом, и карбоциклила, который необязательно замещен галогеном или С1-6алкилом; где любые два R*, связанные с одним и тем же атомом азота, могут быть необязательно связаны, и где необязательный заместитель необязательно замещенного С1-6алкила и необязательно замещенного С1-6алкилена независимо выбран из -галогена, -CN, -NO2, охо, -C(O)R**, -COOR**, -C(O)NR**R**, -NR**R**, -N(R**)-C(O)R**, -N(R**)-C(O)-OR**, -N(R**)-C(O)-NR**R**, -N(R**)-S(O)2R**, -OR**, -OC(O)R**, -O-C(O)-NR**R**, -SR**, -S(O)R**, -S(O)2R**, -S(O)2-NR**R** и -N(R**)-S(O)2-NR**R**; где R** независимо выбран из Н, С1-6алкила, который необязательно замещен галогеном, гетероциклила, который необязательно замещен галогеном или С1-6алкилом, и карбоциклила, который необязательно замещен галогеном или С1-6алкилом; где любые два R**, связанные с одним и тем же атомом азота, могут быть необязательно связаны. В еще одном предпочтительном варианте осуществления как X2, так и X3 представляют собой азот. В еще одном предпочтительном варианте X1 представляет собой СН.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R31 выбран из -водорода, -С1-4алкила и -С1-2фторалкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R31 выбран из -водорода, -С1-2алкила и -С1-фторалкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R31 выбран из -водорода и метила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R31 представляет собой -водород.
В предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкила, необязательно замещенного одной или несколькими ОН, С1-6алкила, содержащего от одного до трех атомов кислорода между атомами углерода, и С3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R22, где R22 выбран из галогена, предпочтительно -Cl, -F и -ОН. В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из водорода, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, С1-2алкила, необязательно замещенного одной или двумя ОН, и С3-4циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R22, где R22 выбран из -Cl, -F и -ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из С1-2алкила, С1-2галогеналкила и ^-щиклоалкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из ^^алкила и циклопропила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой метил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой этил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой циклопропил.
Следует понимать, что кольцо А может быть дополнительно замещено одной или несколькими группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно соседние группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с R21; число групп Rx в кольце А равно 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 0, 1, 2 или 3, еще более предпочтительно 0, 1 или 2, или альтернативно предпочтительно 0 или 1. В случае, если это кольцо А может быть замещено одной или несколькими группами Rx, и одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1, 2, 3 или 4 группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно смежные группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с R21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1, 2 или 3 группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно соседние группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с Р21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 или 2 группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно соседние группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с R21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в
- 23 046938 кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 группой Rx, где указанная группа Rx в кольце А необязательно связана с R21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 группой Rx, где указанная группа Rx в кольце А не связана с R21.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 группой Rx, где указанная группа Rx в кольце А не связана с R21. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанная группа Rx представляет собой -F, и где предпочтительно указанная группа Rx, представляющая собой -F, находится в положении 3 кольца А, причем указанное положение соединяет указанное кольцо А с кольцевой системой X1, Х2, X3.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно не замещено. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно не замещено группой Rx.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный Е выбран из -СН2-, -CHCH3-, -С(СН3)2-, -NH-, -N(CH3)-, -О-, -L1-L2- и -L2-L1, где L1 выбран из -СН2-, -CHCH3-, -С(СН3)2-, -NH-, -N(CH3)- и -О-, и L2 выбран из -СН2-, -CHCH3-, -C(CH3)2-. В другом предпочтительном варианте осуществления указанный Е представляет собой -СН2-, -CHCH3-, -NH-, -N(CH3)-, -О-, -L1-L2- и -L2-L1- где L1 выбран из -СН2-, -CHCH3-, -NH-, -N(CH3)- и -О-, и L2 выбран из -СН2- и -CHCH3-. В другом предпочтительном варианте осуществления Е выбран из -СН2-, -NH-, -О-, -CH2-0-, -0-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CH2- и -CH2-CH2-. Предпочтительно Е выбран из СН2-, -0-, -СН2-0-, -0-СН2- и -СН2-СН2-. Более предпочтительно Е выбран из СН2-, -0-, -СН2-0- и -СН2-СН2-. Еще более предпочтительно Е представляет собой СН2.
В предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -0Н, -OС1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -ЛН-С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -Ы(С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =O, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-4галогеналкила, -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного карбоциклила), -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного гетероциклила), ^-^^алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного карбоциклила), ^-^^алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного гетероциклила), -(необязательно замещенного карбоциклила) и -(необязательно замещенного гетероциклила), где указанный Rxa независимо выбран из галогена, предпочтительно -Cl, - F и -0Н.
В предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -0Н, -OС1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -ЛН-С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -Ы(С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =O, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-4галогеналкила, -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-необязательно замещенного карбоциклила), -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного гетероциклила), -0-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa(необязательно замещенного карбоциклила), -0-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного гетероциклила), -(необязательно замещенного карбоциклила) и -(необязательно замещенного гетероциклила), где указанный Rxa независимо выбран из галогена, предпочтительно -Cl, - F и -0Н.
В предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -0Н, -OС1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -ЛН-С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -Ы(С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =O, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-4галогеналкила, -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклuческого карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклuческого гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -O-(С1-2алкuлена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -O-ICj^mкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклuческого гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -(необязательно замещенного карбоциклила) и -(необязательно замещенного гетероциклила), где указанный Rxa независимо выбран из галогена, предпочтительно -Cl, -F и -0Н.
В предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -0Н, -OС1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -ЛН-С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -Ы(С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколь
- 24 046938 кими Rxa)2, =О, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-4галогеналкила, -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -О-(С|-2ап<и.лена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, где указанный Rxa независимо выбран из галогена, предпочтительно -Cl, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -О-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, ^Н-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -^С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =О, С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-2галогеналкила, -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -(-(С|-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, где указанный Rxa независимо выбран из галогена, предпочтительно -Cl, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -О-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, ^Н-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -\(С|-2ап<и.л1, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =О, С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-2галогеналкила, ^-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), ^-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), и где -W- отсутствует, представляет собой -(С|-2алкилен)- или -(-(С|-2алкилен)-, и где указанный Rxa независимо выбран из -Cl, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -О-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, ^Н-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -\(С|-2ап<и.л1, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =О, С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-2 галогеналкила, ^-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), ^-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), и где -W- отсутствует, представляет собой -(С1-2алкилен)- или -О-(С1-2алкилен)-, и где моноциклический карбоциклил выбран из фенила и С3-6циклоалкила, и где моноциклический гетероциклил выбран из тиофенила, пиридила, пиразинила и пиримидинила, и где указанный Rxa независимо выбран из -С1, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -О-С1-2алкила, -№-С1-2алкила, -^С1-2алкила)2, =О, С1-3алкила, С1-2галогеналкила, -^(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним Rxa), ^-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним Rxa), и где -W- отсутствует, представляет собой -(С|-2алкилен)- или -О-(С1-2алкилен)-, и где моноциклический карбоциклил выбран из фенила и С3-6циклоалкила, и где моноциклический гетероциклил выбран из тиофенила, пиридила, пиразинила и пиримидинила, и где указанный Rxa независимо выбран из -F, и -ОН.
Следует понимать, что указанное кольцо А может быть дополнительно замещено одной группой Rx с образованием вместе с R6x бициклического фрагмента, имеющего следующую частичную структуру:
где в предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо В представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкенил, где указанный необязательный заместитель указанного циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила незави
- 25 046938 симо выбран из -С1-4алкила, -С1-2галогеналкила, -галогена, -оксо, -NR*R*, -OR*; где каждый R* независимо выбран из Н и C1-4алкила. В другом предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо В представляет собой необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил, где указанный необязательный заместитель указанного циклоалкила или указанного гетероциклоалкила независимо выбран из ^^алкнла, ^-далогеналкнла, -галогена, -оксо, -NR*R*, -OR*; где каждый R* независимо выбран из Н и C1-4алкuла. В другом предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо В представляет собой необязательно замещенный моноциклический циклоалкил или необязательно замещенный моноциклический гетероциклоалкил, где указанный необязательный заместитель указанного моноциклического циклоалкила или указанного моноциклического гетероциклоалкила независимо выбран из -^^алкила, -C1-2галогеналкила, -галогена, -оксо, -NR*R*, -OR*; где каждый R* независимо выбран из Н и C1-4алкила.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из -галогена, -ОН, =O, C1-4алкила, C1-2галогеналкuла и ^^алкила, замещенного одной или несколькими ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из -галогена, -ОН, =O, C1-3алкuла, C1-2галогеналкила и C1-3алкuла, замещенного одной или двумя ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из C1-3алкuла, C1-2галогеналкила и ^^алкила, замещенного одной или двумя ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из C1-2алкuла, C1-2галогеналкила и C1-3алкuла, замещенного одной или двумя ОН. Н. В другом предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из C1-3алкuла и C1-2галогеналкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из C1-2алкuла и ^-галогеналкнла. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x представляет собой CHF2. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x представляет собой CF3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x представляет собой этил. В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления R6x представляет собой метил.
В другом предпочтительном варианте осуществления R1 выбран из -(необязательно замещенного гетероциклила) и -(необязательно замещенного карбоциклила).
В другом предпочтительном варианте осуществления R1 выбран из -(необязательно замещенного гетероарила) и -(необязательно замещенного арила), и где указанный, предпочтительно один или два, необязательный заместитель указанного гетероарила или указанного арила, предпочтительно фенила, независимо выбран из -(^^алкила, который необязательно замещен одним или несколькими галогенами), -галогена, -CN, -NO2, оксо, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -N(R*)-S(O)2R*, -OR*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, -SR*, -S(O)R*, -S(O)2R*, -S(O)2-NR*R*, -N(R*)-S(O)2-NR*R*, гетероциклила, который необязательно замещен галогеном или Сь^лкнлом, и карбоциклила, который необязательно замещен галогеном или C1-^k^om; где каждый R* независимо выбран из Н, ^^алкила, который необязательно замещен галогеном, гетероциклила, который необязательно замещен галогеном или Cjva.iKn.TOM. и карбоциклила, который необязательно замещен галогеном или С1-6алкилом; где любые два R*, соединенные с одним и тем же атомом азота, могут быть необязательно связаны.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления R1 выбран из -(необязательно замещенного гетероарила) и -(необязательно замещенного фенила), где указанный гетероарил представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо или 10-12-членную конденсированную кольцевую систему, содержащую один или несколько кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, где один или два атома углерода в кольце необязательно окислены, и где указанный, предпочтительно один или два, необязательный заместитель указанного гетероарила или указанного фенила независимо выбран из С1-6алкила, С1-6галогеналкила, -галогена, -CN, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, -OR*; и карбоциклила и гетероциклила, каждый из которых независимо необязательно замещен, предпочтительно одним или двумя, галогеном или C1-^k^om; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-4алкuла, ^^галогеналкила.
В другом предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой фенил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил, где фенил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, -ОН, -^^алкила, C1-6галогеналкила, ^-^^алкила), -О(C1-6галогеналкила), -C(O)-C1-6алкила, -С^^-далогеналкила, -NH-C(O)-C1-6алкила, -ЫН-С^^-далогеналкила и -C(O)-NH-C1-6алкила, -C(O)-NH-C1-6галогеналкила.
В другом предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой фенил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил, где фенил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, -ОН, -C1-3алкuла, C1-2галогеналкила, -О-^^алкила), -О(C1-2галогеналкила), -С(О)-C1-3алкила, -С(О)-С1-2галогеналкила, -NH-C(O)-C1-3алкила, -МН-С(О)-С1-2галогеналкила и -С(О)-NH-C1-3алкuла, -C(O)-NH-C1-2галогеналкила.
В другом предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой 3-пиридил или 3пиридил, замещенный в мета-положении (положение 5) одним заместителем, выбранным из галогена,
- 26 046938
-ОН, -С1-3алкила, С1-2галогеналкила, -О-(С1-Залкила), -О-(С1-2галогеналкила), -С(О)-С1-3алкила, -С(О)-С1-2галогеналкила, -№Н-С(О)-С1-3алкила, -№Н-С(О)-С1-2галогеналкила и -С(О)-№Н-С1-3алкила, -С(О)-№Н-С1-2галогеналкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой 3-пиридил.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, при этом каждый независимо содержит один или несколько, предпочтительно 1-5, кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, -С1-6алкила, C1-6галогеналкила, -О-(С1-6алкила), -O-(C16галогеналкила), -ОН, -(C1-2алкилен)-O-(C1-4алкилен)-OR*, -(C1-4алкилен)-OR*, -О-(C1-4алкилен)-OR*, -(С1-2алкилен)-О-(С1-4алкилен)-Ы^°°)2, -О-(С1-4алкилен)-Ы^°°)2, -О-(С1-4алкилен)-С(О^^°°)2, -CN, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -OC(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, -С1-4алкила, C1-4галогеналкила, -О-(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-4алкила, C1-4галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-4алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, C1-3алкилена, замещенного 1-4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NHCH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, при этом каждый независимо содержит один или несколько, предпочтительно 1-5, кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, -С1-4алкила, C1-4галогеналкила, -O-(C14алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, -(C1-2алкилен)-O-(C1-4алкилен)-OR*, -(C1-4алкилен)-OR*, -О-(С14алкилен)-OR*, -(C1-2алкилен)-О-(С1-4алкилен)-N(R°°)2, -О-(С1-4алкилен)-Ы^°°)2, -O-(C1-4алкилен)C(O)N(R°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, -С1-3алкила, C1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и
-C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3алкила, C1-3галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-4алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного 1-4 F, -CH2О-СН2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, при этом каждый независимо содержит один или несколько, предпочтительно 1-5, кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из -F, -Cl, -С1-3алкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(С1-2алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)-Ы^°°)2, -О-(С12алкилен)-С(О^^°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -О-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН,
- 27 046938 =О, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, С-щлкилена, замещенного 1-4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранных из S и N, и 8-10-членного бициклического гетероарила, содержащего один или несколько, предпочтительно 1-4, атомов азота в качестве кольцевых гетероатомов, где один или два, предпочтительно один, атом углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из -F, -Cl, ^.залкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -О-(С1-2алкилен)-OR*, -(C1-2алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)-ЫЩ°°)2, -О-(С1-2алкилен)-С(О^Щ°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)NR*R*, и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из ^^алкила, C1-2галогеналкила, -О-^^алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-2алкила, C1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С-щлкилена, C1-3алкилена, замещенного 1-4 F, -CH2-0-CH2- и -CH2-NHCH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из 5-или 6-членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранных из S и N, и 8-10-членного бициклического гетероарила, содержащего 1-5, предпочтительно 1-4 атомов азота в качестве кольцевых гетероатомов, где один или два, предпочтительно один, атом углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -С^алкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(С1-2алкилен)OR*, -O-(С1-2алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)-ЫЩ°°)2, -O-(C1-2алкилен)-С(О)N(R°°)2, =О, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -OC(O)-NR*R*, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из ^^алкила, С^галогеналкила, -О-(С1-2алкила), -ОДС^галогеналкила), -ОН, =О, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С^алкила, Cl-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, Cl-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из Ci-щлкилена, Ci-щлкилена, замещенного 1-4 F, -CH2-О-CH2- и -CH2-NHCH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из 5-или 6-членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранных из S и N, и 8-10-членного бициклического гетероарила, содержащего 1-5, предпочтительно 1-4 атомо азота в качестве кольцевых гетероатомов, где один или два, предпочтительно один, атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или двумя, предпочтительно одним, заместителем, независимо выбранным из -С-галкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), OCHF2, -ООЭТ^ -ОН, -(С1-2алкилена)-OR*, -O-(С1-2алкилен)-OR*, -O-(C1-2алкилен)-N(R°°)2, -O-(C1-2алкилен)-C(O)N(R°°)2, =О, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителелями, выбранными из -С^алкила, С^галогеналкила, -О-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН и =О; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-2алкила, C1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С^алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно
- 28 046938 выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, C1-3алкилена, замещенного 1-4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 представляет собой фенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил, где фенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из ^^алкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(С1-2алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)^*, -O-(С1-2алкилен)-N(R°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 4-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из ^^алкила, C1.2галогеналкила, ^-^^алкила), -O-(С1.2галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1.2алкила, C1.2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1.2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1.3алкилена, C1.3алкилена, замещенного 1-4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 представляет собой фенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил, где фенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из ^^алкила, -CHF2, -CF3, ^-^^алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(C1.2алкилена)-OR*, -O(С1.2алкилен)-OR*, -О-^^алкилен)^^^)^ =O, и 4-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из ^^алкила, C1.2галогеналкила, ^-^^алкила), -O-(C1.2галогеналкила), -ОН и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, C1.2алкила, C1.2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1.2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1.3алкилена, C1.3алкилена, замещенного 1-4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NHCH2-.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из 5-членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из S и N, где указанный 5-членный моноциклический гетероарил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из ^^алкила, или R1 выбран из формулы (А) и (В)
где Y1 представляет собой NH, ^О^алкил), N(C1.2алкилен)-О-(C1.2алкил) или CH2, и Y2 представляет собой N или СН, и где В1 представляет собой N или СН, и А1 выбран из водорода, ^-залкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), -OCHF-, -OCHF3, -ОН, -O-(С1.2алkилен)-OR*, -О-(С1.2алкилен)-ЭДЪ°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -OC(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из -(/--алкила, C1.2галогеналκила, ^-^^алкила), -О-(С1.2галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1.2алкила, C1.2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1.2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1.3алкилена, C1.3алкилена, замещенного 1-4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NHCH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из тиофенила, пирролила и пиразолила, предпочтительно тиофенила и пирролила, где указанные тиофенил, пирролил и пиразолил независимо необязательно замещены метилом или этилом, или R1 выбран из формулы (А) и (В)
- 29 046938
где Y1 представляет собой NH, К(С1-3алкил), К(С1-2алкилен)-О-(С1-3алкил) или СН2, и Y2 представляет собой N или СН, и где В1 представляет собой N или СН, и А1 выбран из водорода, -С1-2алкила,
-CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -О-(С1-2алкилен)^*, -О-(С1-2алкилен)-К^оо)2, =O, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, где указанный моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -O-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-2алkила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-2алkила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного 1-4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из формулы (А) и (В)
X А
Л X X/
А1 В1 V(A) у2—7 (В), где Y1 представляет собой NH, К(С1-3алкил), К(С1-2алкилен)-О-(С1-2алкил) или CH2, и Y2 представляет собой N или СН, и где В1 представляет собой N или СН, и А1 выбран из водорода, -С1-3алкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -О-(С1-2алкилен)^*, -О-(С1-2алкилен)-К^оо)2, =O, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, где указанный моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -O-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-2алkила, C1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-2алkила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного 1-4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I). В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (В) хх 'Cj
Y2 (В), где Y1 представляет собой NH, КЮ^алкил), КЮ^алкиленЬО-Ю^алкил) или CH2, a Y2 представляет собой N или СН, и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (В)
Y2-7 (В), где Y1 представляет собой NH или К(С1-3алкил), предпочтительно Y1 представляет собой NH или N(CH3), a Y2 представляет собой СН, где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
где В1 представляет собой N или СН, и А1 выбран из водорода, -С1-3алкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), -O-(С1-2алкилен)-OR*, -OCHF2, -OCHF3, -ОН, =O, и представляет собой 4-6-членный моноцикли ческий гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, где указанный моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями,
- 30 046938 выбранными из -С1.2алкила, С1.2галогеналкила, -О-(С1.2алкила), -О-(С1.2галогеналкила), -ОН, -О-(С1.2алкилен)-OR*, -О-(С1.2алкилен)-Ы1Д°°)2 и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, С1.2алкила, С1.2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1.2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1.3алкилена, С1.3алкилена, замещенного 1-4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I). В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А) где В1 представляет собой СН, а А1 выбран из водорода, -С1.3алкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1.2алкила), -O-(С1.2алкилен)-OR*, -OCHF2, -OCHF3, -ОН, =О, и представляет собой 4-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, где указанный моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -С1.2алкила, C1.2галогеналкила, -О-(С1.2алкила), -О-(С1.2галогеналкила), -ОН, -О-(С1.2алкилен)-OR*, -О^С^алкилен)-^^^ и =О; где каждый R* независимо выбран из Н, С1.2алкила, C1.2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1.2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1.3алкилена, С1.3алкилена, замещенного 1-4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А) Ιχ где В1 представляет собой СН, и А1 представляет собой водород, и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I). Таким образом, в еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R1 представляет собой 3-пиридил.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
где В1 представляет собой N, и А1 выбран из водорода и -С1.2алкила; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
где В1 представляет собой N, и А1 представляет собой водород, и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I). Таким образом, в еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R1 представляет собой 2-пиразинил.
В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, -С^алкила, С^галогеналкила, -O-C1.6алкила и -О-С^галогеналкила. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, -С1.3алкила, C1.2галогеналкила, -О-С1.2алкила и -ОС1.3галогеналкила. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из -F, -Cl, -С1.2алкила, С1-галогеналкила, -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 пред
- 31 046938 ставляет собой фенил, или 3-пиридил, или 4-пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил, 3-пиридил или 4-пиридил, каждый из которых необязательно замещен в мета-положении указанного фенила, 3-пиридила или 4-пиридила одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или фенил, замещенный в мета-положении одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 3-пиридил или 3пиридил, замещенный в мета-положении (положение 5) одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 4-пиридил или 4пиридил, замещенный в мета-положении (положение 5) одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 3-пиридил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 4-пиридил.
R3 выбран из -(необязательно замещенного гетероциклила), -(необязательно замещенного карбоциклила), -(необязательно замещенного C1-6αлкилена)-(необязательно замещенного гетероциклила) и -(необязательно замещенного C1-6αлкилена)-(необязательно замещенного карбоциклила). Предпочтительно R3 представляет собой -(необязательно замещенный карбоциклил). Более предпочтительно, R3 представляет собой фенил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -^^алкила, который необязательно замещен одним или несколькими F) и -О-^^алкил, который необязательно замещен одним или несколькими F). Кроме того, предпочтительными являются соединения, в которых R3 представляет собой пиридинил, который может иметь те же заместители, что и необязательно замещенный гетероциклил. В других предпочтительных соединениях R3 представляет собой хиназолин или циннолин, каждый из которых может иметь те же заместители, что и необязательно замещенный гетероциклил.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из фенила, 6-членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, каждый из которых независимо содержит один или несколько, обычно 1-5, предпочтительно 1-4, кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, В, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, обычно и предпочтительно с образованием функциональной группы С=О, и где указанный фенил, указанный 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещен одним или несколькими, обычно и предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1-4 и еще более предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из галогена, ^^алкила, C1-6галогенαлкила, ^-(О^алкила), -О-^^галогеналкила), -(C1-6алкилен)-OR*, -(C1-6αлкилен)-NR*R*, -О-(С1-6алкилен)-OR*, -О-(С1-6αлкилен)-NR*R*, -ОН, -CN, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R**)-C(O)R*, -N(R**)-C(O)-OR*, -N(R**)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, -SO2R*, -SO2OR*, -SO2 NR*R*, и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1-4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, ^^алкила, C1-4гaлогенaлкила, ^-(С^алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3aлкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^^алкила, C1-4-гaлогенaлкила, циклопропила, циклобутил, оксетанила, ^^алкилен-ОН, -C1-2алкилен-O(С1-2алкила), фенила, и где каждый R** независимо выбран из Н, ^цалкила, ^цгалогеналкила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из Cj-^Liкилена, такого как -CH2-CH2- и -CH2-CH2-CH2-, C1-3aлкилена, замещенного 1-4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2NH-CH2-.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F) и формулы (G).
где B31 представляет собой N, СН или С(А31), где А31 выбран из ^^алкила, C1-2гaлогеналкила, -F, -Cl, ^(Сцгалкила), -ОН, -ЫН^ОХСц^кила), где А31 выбран из ^^алкила, C1-2гαлогенαлкила, -F, -Cl,
- 32 046938
-О(С1-2алкила), -ОН, -ННС’(О)(С’|-2алкила);
B32 представляет собой N, СН или С(А32), где А32 выбран из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =O, -ОН, -NHC(O)(C1-2алкила), -NHC(O)-C1-2алкилен-ОН, -NHC(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С’(О)МС’1-2алкила)2. -NHC(О)(циклопропила), -NHC(О)(фенила), и 3-6членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, В, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, -О-(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C/O)R* и -C/O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, фенила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного 1-4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления В32 представляет собой N, СН или С(А32), где А32 выбран из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -O(C1-2алкила), =O, -ОН, -МНС^ХС^алкила), -NHC(O)-С1-2алкилен-OH, -NHC(O)-C1-2алкилен-O(С1-2алкила), -С^ЯН^^алкила), -С(О)МС1-2алкила)2, -NHC/ОХциклопропила), -ЯНС(О)(фенила), и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, ^-/С^алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-4алкила, С1-4галогеналкила и фенила.
В другом предпочтительном варианте осуществления В32 представляет собой N, СН или С(А32), где А32 выбран из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -O(C1-2алкила), =O, -ОН, -МНС^ХС^алкила), -NHC(O)-С1-2алкилен-OH, -NHC(O)-C1-2алкилен-O(С1-2алкила), -С^МЩСь^лкила), -С(О)МС1-2алкила)2, -NHC/ОХциклопропила), -NHC/ОХфенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, ^-^^алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила;
В33 представляет собой N, СН или С(А33), где А33 выбран из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, ^(С^алкила), -ОН, -ННС’ЮХС^алкила);
А2 выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -O(C1-2алкила), =O, -ОН, -ННС^ХСь 2алкила), -NHC(O)-С1-2алкилен-OH, -NHC(O)-С1-2алкилен-O(С1-2алкила), -СОХН/С^алкила), -С(О)МС1-2алкила)2, -NHC/ОХциклопропила), -NHC/ОХфенила), и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, В, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил, независимо, необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, -O-^-^кила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C/O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, фенила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного 1-4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления А2 выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -O(С1-2алкила), =O, -ОН, -NHC(O)(C1-2алкила), -NHC(O)-С1-2алкилен-OH, -КНС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С^КН/С^алкила), -С(О)МС1-2алкила)2, -NHC/ОХциклопропила), -NHC/ОХфенила) и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, -О-(С1-4алкила), -O(С1-4галоалкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-4алкила, С1-4галогеналкила и фенила.
В другом предпочтительном варианте осуществления А2 выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -O(С1-2алкила), =O, -ОН, -МНС^/Сь^кила), -NHC(O)-С1-2алкилен-OH, -NHC/О)С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С^МН/Сь^лкила), -С/О^/Сь^лкилаХ, -МНС(ОХциклопропила), -МНС(ОХфенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, ^-^^алкила), -О/С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-oR*, -C/O)R* и -C/O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила;
- 33 046938 и где Y31 представляет собой N, СН или С(А31), где А31 выбран из метила и этила; Y32 представляет собой N, СН или С(А32), где А32 выбран из метила и этила; Y33 представляет собой N, СН или С(А33), где А33 выбран из метила и этила; и где В34 представляет собой N;
A3D выбран из водорода, -^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, -O(C1-2αлкила), =O, -ОН, -NHC(О)(С1-2αлкила), -C(O)NH(С1-2αлкила), -С(О)Н(С1-2алкила)2, -NHC(О)(фенила). В еще одном предпочтительном варианте осуществления A3D выбирают из водорода, -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, Cl, ^С^алкила), =O, -ОН;
и где Y44 представляет собой N, NH, N(A44), C(O), СН или С(А44), где А44 независимо выбран из метила и этила; Y45 представляет собой N, NH, N(A45), C(O), СН или С(А45), где А45 независимо выбран из метила и этила; Y46 представляет собой N, NH, N(A46), О, C(O), СН или С(А46), где А46 независимо выбран из метила и этила; и где по меньшей мере один из указанных Y44, Y45 и Y46 представляет собой NH, N(CH3) или N(C2H5); и где
А3Е выбран из водорода, -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, Ю^^алкила), =O, -ОН, -N11ПО)(С|-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкилa), -С(О)Н(С1-2алкила)2, -NHC(О)(фенила). В еще одном предпочтительном варианте осуществления А3Е выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, ^С^алкила), =O, -ОН;
и где Y47 представляет собой N, NH, N(A47), C(O), СН или С(А47), где А47 независимо выбран из метила и этила; Y48 представляет собой N, NH, N(A48), C(O), СН или С(А48), где А48 независимо выбран из метила и этила; Y49 представляет собой N, NH, N(A49), О, C(O), СН или С(А49), где А49 независимо выбран из метила и этила; и где по меньшей мере один из указанных Y47, Y48 и Y49 представляет собой NH, N(CH3) или N(C2H5);
A3F выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -(ХС^алки.ла), =O, -ОН, -N11СХО)(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкилa), -С(О)Н(С1-2алкила)2, -NHC(О)(фенила). В еще одном предпочтительном варианте осуществления A3F выбирают из водорода, -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, ^^^алкила), =O, -ОН;
и где
G1, G2, G3, G4 независимо выбирают из N, СН, C(O), NH или Ы(С1-2алкила); и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбирают из следующих формул:
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -О^^алкила), =O, -ОН, -NHC(O)(С1-2алкила), -NHC(O)-C1-2αлкилен-О(С1-2αлкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С(О)Ы(С1-2алкила)2, -КИ^ОХциклопропила), -ЫЫ^ОХфенила), и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо
- 34 046938 необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, C1-4галогеналкила, O-(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-oR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-4алкила, C1-4галогеналкила, фенила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C13алкилена, C1-3алкuлена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, -O(C1-2алкuла), =O, -ОН, -NHC(O)(С1-2алкила), -NHC(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкuла), -С(О)^С1-2алкила)2, -NHC(О)(циклопропила), -NHC(О)(фенила), и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, -О-(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-4алкила, С1-4галогеналкила и фенила.
В другом предпочтительном варианте осуществления А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, ^^^алкила), =O, -ОН, -NHC(O)(C1-2алкила), -МНС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С(О)^С1-2алкила)2, -МНС(О)(циклопропила), -NHC(О)(фенила), и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила;
А31 независимо выбран для каждой формулы из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, ^(С^алкила), -ОН, -ИНС^^^алкила);
А32 независимо выбран для каждой формулы из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, ^(С^алкила), =O, -ОН, -ИНС^^^алкила), -C(O)NH(C1-2алкила), -МНС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С(О)МС|-2алкила)2. -МНС(О)(циклопропила), -МНС(О)(фенила), и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, причем каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, -O(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, фенила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления А32 независимо выбран для каждой формулы из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =O, -ОН, -ИНС^ХС^алкила), -ИНС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C^NH^^ алкила), -С(О)И(С1-2алкила)2, -ИНС(О)(циклопропила), -ИНС(О)(фенила), и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, -O-(Cj-.·^!.!кила), -O-(Cl-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-4алкила, С1-4галогеналкила и фенила.
В другом предпочтительном варианте осуществления А32 независимо выбран для каждой формулы из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -O(С1-2алкила), =O, -ОН, -ИНС^ХС^алкила), -ИНС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С^ИЩС^алкила), -С^^^^алкилаХ, -ЫНС(О)(циклопропила),
-МНС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -O-(C1-^кила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила; и где
А35 независимо выбран для каждой формулы из -С1-2алкила; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
- 35 046938
где А2 и А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-2алкила), =0, -ОН, -NHC(OχСp2алкила), -NHC(О)-С1.2алкилен-О(С1.2алкила), -C(O)NH(Cp^Kura), -С(О)Х(С1-2алкила)2, -ХНС(О)(циклопропила), -ХНС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -Cp3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила; и в еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, Cl, -О(С1-2алкила); и где
А32 независимо выбран для каждой формулы из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -O(C12алкила), =0, -ОН, ^НС(О)(С1-2алкила), ^НС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С(О^Н(С1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, ^НС(О)(циклопропила), -NI 1С(('))((|)ени.ш'), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1-2галогеналкила, -F; и где
А32 независимо выбран для каждой формулы из ^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -NHC(G)(Cp 2алкила), ^Ж^ОХСр^килен-О^^алкила), -С(О^Н(С1-2алкила), -С(О)^С1-2алкила)2, -NHC^XnuKлопропила), ^Н^ОХфенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, ^^алкила, C1-3галогеналкила, -О-^^алкила), -О-^р^алогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, Cp^Kura, C1-3галогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, ^^алкила, С1-2 галогеналкила, -F, -Cl, -(')(Cp3ii.n<u.iii), =0, -ОН, -NHC(O)(Cp^Kura), -NHC(O)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(Cp^Kura), -С(О^(С1-2алкила)2, -NHC(О)(циклопропила), -NHC(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -Cp3ii.n<u.iii, C1-3галогеналкила, -О-^^алкила), -О-^р^алогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, Cp^Kura, C1-3галогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
- 36 046938
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1.3алкила, -С1.2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-3алкила), =0, -ОН, -NHC(О)(С1-2алкила), ^С(0)-С1.2алкилен-О(С1.2алкила), -C(O)NH(Ci^кила), -С(О^(С1-2алкила)2, ^НС(О)(циклопропила), -\11С(О')(фени.1а'), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанный 4-6членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул:
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-3алкила, -С1-2галогеналкила, -F, -С1, -О(С1-3алкила), -ОН, ^НС(0)(С1-2алкила), -№С(0)-С1-2алкилен-0(С1-2алкила), -С(0^Н(С1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, ^НС(О)(циклопропила), -\11С(О)(фени.1а), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -QO)R* и -QO)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-3алкила, -С1-2галогеналкила, -F, -С1, -0(С1-3алкила), -ОН, ^НС(0)(С1-2алкила), -№С(0)-С1-2алкилен-0(С1-2алкила), -N 1С'(О)(цик.юпропила), -\11С(О)(фени.1а), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -0-(С1-3алкила), -О(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -С1-3алкилен-0-(С1-3алкила) и -С1-3алкилен-ОН.
В еще одном очень предпочтительном варианте указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-3алкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1, -0(С1-3алкила), =0, -ОН, ^НС(0)(С1-2алкила), ^НС(0)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С(0^Н(С1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -№С(О)(циклопропила), -№С(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или
- 37 046938 двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1.3алкила, С1.3галогеналкила, -О-(С1.3алкила), -О-(C1.3галогеналкила), -ОН, =0, -C1.3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1.3алкила, C1.3гaлогенaлкила и фенила; и где
А32 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1.2алкила, С1.2галогеналкила, -F, -Cl, O(С1.2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1.3алкила, -C1.2гaлогенaлкила, -F, -Cl, -0(С1.эалкила), =0, -ОН, ^С(О)(С1.2алкила), ^С(0)-С1.2алкилен-О(С1.2алкила), -C(O)NH(Ci^кила), -С(О)^С1.2алкила)2, -КНС(О)(циклопропила), -КНС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанный 4-6членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксазолила, тиазолила, тиадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С1.3алкила, С1.3галогеналкила, -О-(С1.3алкила), -О-(С1.3галогеналкила), -ОН, =O, -C1.3aлкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1.3алкила, С1.3галогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1.2алкила, С1.2галогеналкила, -F, -С1, -О(С1.2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1.3алкила, -С1.2галогеналкила, -F, -С1, -О(С1.3алкила), -ОН, -КНС(О)(С1.2алкила), -КНС^уС^алкилен-О^^алкила), -С(О)КН(С1.2алкила), -С(О)^С1.2алкила)2, -КНС(О)(циклопропила), -КНС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С1.3алкила, С1.3галогеналкила, -О-(С1.3алкила), -О-(С1.3галогеналкила), -ОН, =0, -C1.3aлкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1.3алкила, С1.3галогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1.2алкила, С1.2галогеналкила, -F, -С1, -0(С1.2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1.3алкила, -С1.2галогеналкила, -F, -С1, -0(С1-3алкила), -ОН, ^С(0)(С1.2алкила), ^С(0)-С1.2алкилен-0(С1.2алкила), ^НС(О)(циклопропила), -ЫНС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила,
- 38 046938 фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, ^^алкила, C1.3гαлогенαлкила, -О-^^алкила), -О^^галогеналкила), -ОН, =О, -C1.3алкилен-O-(C1.3алкила) и ^^алкилен-ОН; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -^^алкила, C1.2гaлогенaлкила, -F, -Cl, -ОсС'^алкила), и где предпочтительно А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -CH3, -CHF2, -CF3, -F, -Cl, -OCH3.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
Ту
А32
А32 , где А2 независимо выбран для каждой формулы из 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, ^^алкила, C1.3галогенaлкила, -О-^^алкила), -О-^.далогеналкила), -ОН, =O, -C1.3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^^алкила, C1.3гaлогенaлкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, ^^алкила, С1.2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1.2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пирази нила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, ^^алкила, C1.3гaлогеналкила, -О-^^алкила), -О-^.далогеналкила), -ОН, =О, -C1.3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1.3aлкила, C1.3гaлогенaлкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1.2гaлогенaлкила, -F, -Cl, -О(С1.2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, ^^алкила, C1.3гaлогенaлкила, -О-^^алкила), -О-^^галогеналкила), -ОН, =О, ^^алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1.3aлкила, C1.3гaлогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1.2гaлогенaлкила, -F, -Cl, -О(С1.2алкила).
- 39 046938
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -^^алкила, ^^галогеналкила, -О-^^алкила), -О-^^галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-О-(C1-3алкила) и ^^алкилен-ОН;
и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С|-2сЕп<и.ш), и где предпочтительно А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -CH3, -CHF2, -CF3, -F, -Cl, -OCH3.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где Y44 представляет собой N, СН или С(А44), где А44 независимо выбран из метила и этила; Y45 представляет собой N, СН или С(А45), где А45 независимо выбран из метила и этила; Y46 представляет собой NH, N(A46), О, С(О), СН2 или СН(А46), где А46 независимо выбран из метила и этила; и где по меньшей мере один из указанных Y44 и Y45 представляет собой N, или Y46 представляет собой NH, N(CH3) или N(C2H5); и где
А3Е выбран из водорода, -^^алкила, ^-^ло^^лкила, -F, -Cl, -O(C1-2алкила), =O, -ОН, -NHC(O)(C1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -NHC(О)(фенила). В еще одном предпочтительном варианте осуществления А3Е выбран из водорода, ^^алкила, ^-^ло^^лкила, -F, -Cl, -О(С|-2сЕп<и.ш), =O, -ОН, и более предпочтительно А3Е представляет собой водород;
и где Y47 представляет собой N, СН или С(А47), где А47 независимо выбран из метила и этила; Y48 представляет собой NH, N(A48), О, C(O), СН2 или СН(А48), где А48 независимо выбран из метила и этила; Y49 представляет собой N, СН или С(А49), где А49 независимо выбран из метила и этила; и где по меньшей мере один из указанных Y47 и Y49 представляет собой N, или Y48 представляет собой NH, N(CH3) или N(C2H5);
A3F выбран из водорода, -^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, -O(C1-2алкила), =O, -ОН, -Ж^ОХС^алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -NHC(О)(фенила). В еще одном предпочтительном варианте осуществления A3F выбирают из водорода, ^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С|-2сЕп<и.ш), =O, -ОН; и более предпочтительно A3F представляет собой водород.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
- 40 046938
В очень предпочтительном варианте осуществления указанное соединение формулы (V) представляет собой соединение, выбранное из соединения формулы (VI), (VIa) и (IVb). В очень предпочтительном варианте осуществления указанное соединение формулы (V) представляет собой соединение формулы (VI). В очень предпочтительном варианте осуществления указанное соединение формулы (V) представляет собой соединение формулы (VIa). В очень предпочтительном варианте осуществления указанное соединение формулы (V) представляет собой соединение формулы (VIb).
Таким образом, в еще одном аспекте и варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I), где указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (VI), предпочтительно формулы (VIa) и еще более предпочтительно формулы (VIb), необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сокристалла, таутомера, рацемата, энантиомера или диастереомера, или их смеси .1© /R21
N, .R21 где R1 выбран из галогена и -(необязательно замещенной углеводородной группы, которая содержит от 1 до 20 атомов углерода и необязательно от 1 до 15 гетероатомов, выбранных из О, N и S);
R21 выбран из водорода, -(необязательно замещенного C1.6αлкила), который может содержать от одного до трех атомов кислорода между атомами углерода, и -(необязательно замещенного С3.6циклоалкила);
R3 выбран из -(необязательно замещенного гетероциклила), -(необязательно замещенного карбоциклила), -(необязательно замещенного ^^алкиленаХнеобязательно замещенного гетероциклила) и -(необязательно замещенного C1.6αлкилена)-(необязательно замещенного карбоциклила);
каждый из X1, X2 и X3 независимо выбран из N, СН и CRx, где предпочтительно по меньшей мере один из указанных X1, X2 и X3 представляет собой N, где еще более предпочтительно по меньшей мере один из указанных X2 и X3 представляет собой N; и где еще более предпочтительно X2 и X3 оба представляют собой N, и где еще более предпочтительно X2 и X3 оба представляют собой N, и X1 представляет собой СН;
R31 выбран из -водорода, ©р^кила и -(Х^лкила, замещенного одним или несколькими F); где R3 и любой R31 могут быть необязательно связаны; и
Е либо отсутствует, либо выбран из -CH2-, -CHRx-, -CRx 2-, -NH-, -NRx- и -О-, -L1-L2- и -L2-L1-, где L1 выбран из -СН2-, -CHRx-, -CRx2-, -NH-, -NRx- и -О-, и L2 выбран из -СН2-, -CHRx- и -CRx2-;
где кольцо А может быть дополнительно замещено одной или несколькими группами Rx, где любые две группы Rx в кольце А могут быть необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А может быть необязательно связана с R2; и/или где кольцо А может быть дополнительно замещено одной группой Rx, таким образом, что вместе с указанной метильной замещающей группой кольца А образует бициклический фрагмент, имеющий следующую частичную структуру:
N, /R21 где кольцо В представляет собой -(необязательно замещенный гетероцикл) или -(необязательно замещенный карбоцикл);
каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, ©-(необязательно замещенного О1-6алкила), -NH(необязательно замещенного C1.6αлкила), -N (необязательно замещенного C1.6алкила)2, =O, -(необязательно замещенного C1.6αлкила), -(необязательно замещенного карбоциклила), -(необязательно замещенного гетероциклила), -(необязательно замещенного C1.6αлкилена)-(необязательно замещенного карбоциклила), -(необязательно замещенного C1.6αлкилена)-(необязательно замещенного гетероциклила), ©-(необязательно замещенного C1.6αлкилена)-(необязательно замещенного карбоциклила) и -О(необязательно замещенного C1.6αлкилена)-(необязательно замещенного гетероциклила), и где необязательный заместитель необязательно замещенной углеводородной группы, необязательно замещенного ^^циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоцикла и необязательно замещенного C1.6αлкилена независимо выбран из -^^алкила, который необязательно замещен одним или несколькими галогенами), -галогена, -CN, -NO2, оксо, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -N(R*)-S(O)2R*, -OR*, -O-C(O)R*, -O
- 41 046938
C(O)-NR*R*, -SR*, -S(O)R*, -S(O)2R*, -S(O)2-NR*R*, -N(R*)-S(O)2-NR*R*, гетероциклила, который необязательно замещен галогеном или С1-6алкилом, и карбоциклила, который необязательно замещен галогеном или С1-6алкилом; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-6алкила, который необязательно замещен галогеном, гетероциклила, который необязательно замещен галогеном или С1-6алкилом, и карбоциклила, который необязательно замещен галогеном или С1-6алкилом; где любые два R*, соединенные с одним и тем же атомом азота, могут быть необязательно связаны, и где необязательный заместитель необязательно замещенного С1-6алкила и необязательно замещенного С1-6алкилена независимо выбран из -галогена, -CN, -NO2, оксо, -C(O)R**, -COOR**, -C(O)NR**R**, -NR**R**, -N(R**)-C(O)R**, -N(R**)-C(O)-OR**, -N(R**)-C(O)-NR**R**, -N(R**)-S(O)2R**, -OR**, -OC(O)R**, -O-C(O)-NR**R**, -SR**, -S(O)R**, -S(O)2R**, -S(O)2-NR**R** и -N(R**)-S(O)2-NR**R**; где R** независимо выбран из Н, С1-6алкила, который необязательно замещен галогеном, гетероциклила, который необязательно замещен галогеном или С1-6алкилом, и карбоциклила, который необязательно замещен галогеном или С1-6алкилом; где любые два R**, связанные с одним и тем же атомом азота, могут быть необязательно связаны. В еще одном предпочтительном варианте осуществления как X2, так и X3 представляют собой азот. В еще одном предпочтительном варианте осуществления X1 представляет собой СН.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R31 выбран из -водорода, -С1-4алкила и -С1-2фторалкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R31 выбран из -водорода, -С1-2алкила и -С1-фторалкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R31 выбран из -водорода и метила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R31 представляет собой -водород.
В предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими ОН, С1-6алкила, содержащего от одного до трех атомов кислорода между атомами углерода, и С3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R22, где R22 выбран из галогена, предпочтительно -С1, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из водорода, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, С1-2алкила, необязательно замещенного одной или двумя ОН, и С3-4циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R22, где R22 выбран из -С1, -F и -ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из С1-2алкила, С1-2галогеналкила и С3-4циклоалкила.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из С1-2алкила и циклопропила.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой метил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой этил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой циклопропил.
Следует понимать, что кольцо А может быть замещено одной или несколькими группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно соседние группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с R21; число групп Rx в кольце А равно 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 0, 1, 2 или 3, еще более предпочтительно 0, 1 или 2, или альтернативно предпочтительно 0 или 1. В случае, если это кольцо А замещено одной или несколькими группами Rx, и одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
Следует понимать, что кольцо А может быть дополнительно замещено одной или несколькими группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно соседние группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с R21; количество групп Rx в кольце А равно 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 0, 1, 2 или 3, еще более предпочтительно 0, 1 или 2, или альтернативно предпочтительно 0 или 1. В случае, если кольцо А замещено одной или несколькими группами Rx, и одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1, 2, 3 или 4 группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно смежные группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с R21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1, 2 или 3 группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно соседние группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с R21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 или 2
- 42 046938 группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно соседние группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с R21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 группой Rx, где указанная группа Rx в кольце А необязательно связана с R21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 группой Rx, где указанная группа Rx в кольце А не связана с R21.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 группой Rx, где указанная группа Rx в кольце А не связана с R21. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанная группа Rx представляет собой -F, и где предпочтительно указанная группа Rx, представляющая собой -F, находится в положении 3 кольца А, причем указанное положение соединяет указанное кольцо А с кольцевой системой X1, X2, X3.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно не замещено. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно не замещено группой Rx.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный Е выбран -СН2-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -NH-, -N(CH3)-, -О-, -L1-L2- и -L2-L1, где L1 выбран из-СН2-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -NH-, -N(CH3)- и -О-, и L2 выбран из -СН2-, -CHCH3-, -C(CH3)2-. В другом предпочтительном варианте осуществления указанный Е представляет собой -СН2-, -CHCH3-, -NH-, -N(CH3)-, -О-, -L1-L2- и -L2-L1- где L1 выбран из -СН2-, -CHCH3-, -NH-, -N(CH3)- и -О-, и L2 выбран из -СН2- и -CHCH3. В другом предпочтительном варианте осуществления Е выбран из -СН2-, -NH-, -О-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CH2- и -CH2-CH2-. Предпочтительно Е выбран из СН2-, -О-, -СН2-О-, -О-СН2- и -СН2-СН2-. Более предпочтительно Е выбран из СН2-, -О-, -СН2-О- и -СН2-СН2-. Даже более предпочтительно Е представляет собой СН2.
В предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -OC1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -МИ^-щлкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -Н(С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =О, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-4галогеналкила, -(С1-2 алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного карбоциклила), -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного гетероциклила), -О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного карбоциклила), -О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного гетероциклила), -(необязательно замещенного карбоциклила) и -(необязательно замещенного гетероциклила), где указанный Rxa независимо выбран из галогена, предпочтительно -Cl, - F и -ОН.
В предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -ОС1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -МИ^^алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -Н(С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =О, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-4галогеналкила, -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного карбоциклила), -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного гетероциклила), -О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного карбоциклила), -О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного гетероциклила), -(необязательно замещенного карбоциклила) и -(необязательно замещенного гетероциклила), где указанный Rxa независимо выбран из галогена, предпочтительно -С1, - F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -О-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -NH-C1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -Н(С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =О, С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-2галогеналкила, -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, где указанный Rxa независимо выбран из галогена,
- 43 046938 предпочтительно -Cl, -F и -ОН.
В предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -OС1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -№Н-С1-Залкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -Ы(С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =О, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-4галогеналкила, -(С1-2 алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, где указанный Rxa независимо выбран из галогена, предпочтительно -Cl, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -О-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -ИН-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -М(С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =О, С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-2галогеналкила, -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, где указанный Rxa независимо выбран из галогена, предпочтительно -Cl, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -О-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -ИН-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -М(С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =О, С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-2галогеналкила, -\У-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -\У-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), и где -W- отсутствует, представляет собой -(С1-2алкилен)- или -О-(С1-2алкилен)-, и где указанный Rxa выбран независимо из -Cl, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -О-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -ИН-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -Ы(С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =О, С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-2галогеналкила, -\У-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -\У-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), и где -W- отсутствует, представляет собой -(С1-2алкилен)- или -О-(С1-2алкилен)-, и где моноциклический карбоциклил выбран из фенила и С3-6циклоалкила, и где моноциклический гетероциклил выбран из тиофенила, пиридила, пиразинила и пиримидинила, и где указанный Rxa независимо выбран из -Cl, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -О-С1-2алкила, -ИН-С1-2алкила, -М(С1-2алкила)2, =О, С1-3алкила, С1-2галогеналкила, -\У-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним Rxa), -\У-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним Rxa), и где -W- отсутствует, представляет собой -(С1-2алкилен)-или -О(С1-2алкилен)-, и где моноциклический карбоциклил выбран из фенила и С3-6циклоалкила, и где моноциклический гетероциклил выбран из тиофенила, пиридила, пиразинила и пиримидинила, и где указанный Rxa независимо выбран из -F и -ОН.
Следует понимать, что указанное кольцо А может быть дополнительно замещено одной группой Rx, таким образом, чтобы вместе с указанной метильной замещающей группой кольца А образовать бициклический фрагмент, имеющий следующую частичную структуру:
- 44 046938
где в предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо В представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкенил, где указанный необязательный заместитель указанного циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила независимо выбран из -С1-4алкила, -С1-2галогеналкила, -галогена, -оксо, -NR*R*, -OR*; где каждый R* независимо выбран из Н и C1-4αлкила. В другом предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо В представляет собой необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил, где указанный необязательный заместитель указанного циклоалкила или указанного гетероциклоалкила независимо выбран из -С1-4алкила, -C1-2гαлогенαлкила, -галогена, -оксо, -NR*R*, -OR*; где каждый R* независимо выбран из Н и C1-4aлкила. В другом предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо В представляет собой необязательно замещенный моноциклический циклоалкил или необязательно замещенный моноциклический гетероциклоалкил, где указанный необязательный заместитель указанного моноциклического циклоалкила или указанного моноциклического гетероциклоалкила независимо выбран из -С1-4алкила, -С1-2галогеналкила, -галогена, -оксо, -NR*R*, -OR*; где каждый R* независимо выбран из Н и C1-4aлкила.
В другом предпочтительном варианте осуществления R1 выбран из -(необязательно замещенного гетероциклила) и -(необязательно замещенного карбоциклила).
В другом предпочтительном варианте осуществления R1 выбран из -(необязательно замещенного гетероарила) и -(необязательно замещенного арила), и где указанный, предпочтительно один или два, необязательный заместитель указанного гетероарила или указанного арила, предпочтительно фенил, независимо выбран из -(C1-6aлкила, который необязательно замещен одним или несколькими галогенами), галогена, -CN, -NO2, оксо, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, N(R*)-C(O)-NR*R*, -N(R*)-S(O)2R*, -OR*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, -SR*, -S(O)R*, -S(O)2R* -S(O)2-NR*R*, -N(R*)-S(O)2-NR*R*, гетероциклила, который необязательно замещен галогеном или С1-6алкилом, и карбоциклила, который необязательно замещен галогеном или C1-6алкилом; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-6алкила, который необязательно замещен галогеном, гетероциклила, который необязательно замещен галогеном или С1-6алкилом, и карбоциклила, который необязательно замещен галогеном или С1-6алкилом; где любые два R*, связанные с одним и тем же атомом азота, могут быть необязательно связаны.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления R1 выбран из -(необязательно замещенного гетероарила) и -(необязательно замещенного фенила), где указанный гетероарил представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, или 10-12-членную конденсированную кольцевую систему, содержащую один или несколько кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, где один или два атома углерода в кольце необязательно окислены, и где указанный, предпочтительно один или два, необязательный заместитель указанного гетероарила или указанного фенила независимо выбран из -С1-6алкила, С1-6галогеналкила, -галогена, -CN, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, -OR*; и карбоциклила и гетероциклила, при этом каждый независимо необязательно замещен, предпочтительно одним или двумя, галогеном или С1-4алкилом; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-4алкила, С1-4галогеналкила.
В другом предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой фенил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил, где фенил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, -ОН, -С1-6алкила, С1-6галогеналкила, -О-(С1-6алкила), -О(С1-6галогеналкила), -С(О)-С1-6алкила, -С(О)-С1-6галогеналкила, -NH-C(O)-C1-6алкила, -ИН-ОО^С^бгалогеналкила и -С(О)-NH-C1-6aлкила, -C(O)-NH-C1-6гaлогенaлкила.
В другом предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой фенил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил, где фенил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, -ОН, -С1-3алкила, С1-2галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О(С1-2галогеналкила), -С(О)-С1-3алкила, -С(О)-С1-2галогеналкила, -NH-C(O)-C1-3алкила, -NH-С(О)-С1-2галогеналкила и -С(О)-NH-C1-3алкила, -C(O)-NH-C1-2галогеналкила.
В другом предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой 3-пиридил или 3пиридил, замещенный в мета-положении (положение 5) одним заместителем, выбранным из галогена, -ОН, -С1-3алкила, С1-2галогеналкила, ^-(С^алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -С(О)-С1-3алкила, -С(О)-С1-2галогеналкила, -NH-С(О)-C1-3алкила, -NH-С(О)-С1-2галогеналкила и -С(О)-NH-C1-3алкила, -С(О)-NH-C1-2галогеналкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R1 представляет
- 45 046938 собой 3-пиридил.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, при этом каждый независимо содержит один или несколько, предпочтительно от 1 до 5, кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, -^^алкила, C1-6галогеналкила, -О-^^алкила), -О^^галогеналкила), -ОН, -(C1-2алкилен)-O-(C1-4алкилен)-OR*, -(C1-4алкилен)-OR*, -O-(C1-4алкилен)-OR*, -(С1-2алкилен)-О-(С1-4алкилен)-М^°°)2, -О-(С1-4алкилен-Ы^°°)2, -О-(С/-4алкилен)-С’(О)МЛ°ю)2. -CN, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -OC(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, -^^алкила, C1-4галогеналкила, -О-(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^^алкила, C1-4галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, ^^алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-залкилена, C1-залкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-О-CH2- и -CH2-NH-CH2-. В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6-членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, при этом каждый независимо содержит один или несколько, предпочтительно от 1 до 5, кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, -^^алкила, C1-4галогеналкила, -O-(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, -(С1-2алкилен)-O-(С1-4алкилен)-OR*, -(C1-4алкилен)-OR*, -O-(C1-4алкилен)-OR*, -(С1-2алкилен)-О-(С1-4алкилен)-Ы^°°)2, -О-(С1-4алкилен)N(R°°)2, -О-(С1-4алкилен)-С(О^^°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, ^-залкила, C1-згалогеналкила, -O-(C1-3Mкила), -О-(C1-згалогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-залкила, C1-згалогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, ^^алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-залкилена, Q-залкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CHO-CH- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, каждый из которых независимо содержит один или несколько, предпочтительно от 1 до 5, кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из -F, -Cl, -^^алкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(С1-2алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)-М^°°)2, -О-(С1-2алкилен)-С(О)1Ж°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из ^^алкила, C1-2галогеналкила, ^-^^алкила), -O^C^raлогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^^алкила, C1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, ^^алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из ^^алкилена,
- 46 046938
С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранных из S и N, и 8-10-членного бициклического гетероарила, содержащего один или несколько, предпочтительно от 1 до 4, кольцевых гетероатомов азота, где один или два, предпочтительно один, атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из F, -Cl, Ж^алкила, -CHF2, -CF3, -O-(С1-2алкила), -OCHF2, - OCHF3, -ОН, -(C1-2алкuлен)-OR*, -О-(С12алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)-Ы^°°)2, -О-(C1-2алкилен)-C(O)N(R°°)2, =0, -C(O)R*, -COOR*, C(O)NR*R*,
-NR*R*, -N(R*)-C(O)R* -N(R*)-C(O)-OR* -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 3-6членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из Ж^алкила, C1-2галогеналкила, -O-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН, =0, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-2алкила, C1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, ^^алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из 5-или 6-членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранных из S и N, и 8-10-членного бициклического гетероарила, содержащего от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4 кольцевых гетероатомов азота, где один или два, предпочтительно один, атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из Ж^алкила, -CHF2, -CF3, -O-(С1-2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(С1-2алкилен)-OR*, -0-(С12алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)-Ы^°°)2, -О-Ж^алкиленЬЦОЖ^^Е, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)NR*R*, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из Ж^алкила, C1-2галогеналкила, -О-(С1-2алкила), -О-Ж^галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-2алкuла, Ждалогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, Ж^лкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из Ж^лкилена, ^^алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из 5-или 6-членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранных из S и N, и 8-10-членного бициклического гетероарила, содержащего от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4 кольцевых гетероатомов азота, где один или два, предпочтительно один, атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из Ж^алкила, -CHF2, -CF3, -О-Ж^алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(С1-2алкилен)-OR*, -O-(С1-2алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)-Ы^°°)2, -О-(С1-2алкилен)-С(О)Ы^°°)2, =0, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из Ж^алкила, C1-2галогеналкила, -0-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН и =0; где каждый R* независимо выбран из Н, Ж^лкила, C1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из ^^алкилена, C1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 представляет собой фенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил, где
- 47 046938 фенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из -С|-:ап<ила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(С1-2αлкилена)-OR*, -О-(С1-2алкилен)^*, -О-(С1-2алкилен)^°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, причем каждый моноциклический гетероциклил, необязательно замещенный одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, ^(С^алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 представляет собой фенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил, где фенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из -С1-2алкила, -CHF2, -CF3, ^-(Сь^кила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(С1-2αлкилен)-OR*, -O-(С1-2алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)-М^°°)2, =O, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, ^-^^алкила), -O-(C1-2гaлогенaлкила), -ОН и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2NH-CH2-. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из 5-членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из S и N, где указанный 5-членный моноциклический гетероарил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, или R1 выбран из формул (А) и (В)
где Y1 представляет собой NH, ^С1-3алкил), ^С1-2алкилен)-О-(С1-2алкил) или CH2, и Y2 представляет собой N или СН, и где В1 представляет собой N или СН, и А1 выбран из водорода, -С1-3алкила, -CHF2, -CF3, -O-^ ^алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -О-(С1-2алкилен)^*, -О-(С1-2алкилен)-^^°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -OC(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, ^-^^алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из тиофенила, пирролила и пиразолила, предпочтительно тиофенила и пирролила, где указанные тиофенил, пирролил и пиразолил независимо необязательно замещены метилом или этилом, или R1 выбран из формулы (А) и (В)
где Y1 представляет собой NH, ^С1-3алкил), ^С1-2алкилен)-О-(С1-2алкил) или CH2, и Y2 представляет собой N или СН, и где В1 представляет собой N или СН, и А1 выбран из водорода, -С1-3алкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -О-(С1-2алкилен)^*, -О-(С1-2алкиленЖф°°)2, =O,
- 48 046938 и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, где указанный моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из ©1-2алкила, C1-2галогеналкила, ©-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-2алкила, C1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, C1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из формулы (А) и (В)
где Y1 представляет собой NH, ХСр^лкил), ХС1-2алкилен)-О-(С1-2алкил) или CH2, и Y2 представляет собой N или СН, и где В1 представляет собой N или СН, и А1 выбран из водорода, ©1-3алкила, -CHF2, -CF3, ©-(Ср2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -О-^алкилен)^*, ©-^^алкилен)©^^, =O, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, где указанный моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из ©1-2алкила, C1-2галогеналкила, -О-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-2алкила, C1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, C1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (В)
где Y1 представляет собой NH, ХС1-2алкил), N(С1-2алкилен)-O-(C1-2алкил) или CH2, и Y2 представляет собой N или СН, и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (В) /N \ 9-J
Y2-' (В), где Y1 представляет собой NH или И(С'|-2алки.|), предпочтительно Y1 представляет собой NH или N(CH3), и Y2 представляет собой СН, где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А) где В1 представляет собой N или СН, и А1 выбран из водорода, ©1-2алкила, -CHF2, -CF3, ©-(С1-2алкила), -O-(С1-2алкилена)-OR*, -OCHF2, -OCHF3, -ОН, =O, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, где указанный моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из ©1-2алкила, C1-2галогеналкила, -О-Хр^лкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН, -О-(С1-2алкилен)-OR*, -О-(C1-2алкилен)-N(R°°)2 и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-2алкила, Cp2raлогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена,
- 49 046938
С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
где В1 представляет собой СН, и А1 выбран из водорода, -С1-2алкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1.2алкила), -O-(С1-2алкилен)-OR*, -OCHF2, -OCHF3, -ОН, =O, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, где указанный моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -О-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН, -O-(С1-2алкилен)-OR*, -0(С|-2алкилен)-\(К°°)2 и =0; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
где В1 представляет собой СН, и А1 представляет собой водород, и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I). Таким образом, в еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R1 представляет собой 3-пиридил.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
где В1 представляет собой N, и А1 выбран из водорода и -С1-2алкила; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
где В1 представляет собой N, и А1 представляет собой водород, где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I). Таким образом, в еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R1 представляет собой 2-пиразинил.
В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, -С1-6алкила, С1-6галогеналкила, -0-С1-6алкила и -0-С1-6галогеналкила. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, -С1-3алкила, С1-2галогеналкила, -0-С1-2алкила и -0-С1-3галогеналкила. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из -F, -С1, -С1-2алкила, С1-галогеналкила, -0СН3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из -F, -С1, -СН3 и -0СН3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -F, -С1, -СН3 и -0СН3. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или 3-пиридил, или 4-пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -F, -С1, -СН3 и -0СН3. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил, 3-пиридил или 4-пиридил, каждый из которых необязательно замещен в мета-положении указанного фенила, 3-пиридила или 4-пиридила одним заместителем, выбранным из -F, -С1, -СН3 и -0СН3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или фенил, замещенный в мета-положении одним заместителем, выбранным из -F, -С1, -СН3 и
- 50 046938
-OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 3-пиридил или 3пиридил, замещенный в мета-положении (положение 5) одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 4-пиридил или 4пиридил, замещенный в мета-положении (положение 5) одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 3-пиридил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 4-пиридил.
R3 выбран из -(необязательно замещенного гетероциклила), -(необязательно замещенного карбоциклила), -(необязательно замещенного C1-6αлкилена)-(необязательно замещенного гетероциклила) и -(необязательно замещенного C1-6αлкилена)-(необязательно замещенного карбоциклила). Предпочтительно R3 представляет собой -(необязательно замещенный карбоциклил). Более предпочтительно, R3 представляет собой фенил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -(^^алкила, который необязательно замещен одним или несколькими F) и -О-^^алкила, который необязательно замещен одной или несколькими F). Кроме того, предпочтительными являются соединения, в которых R3 представляет собой пиридинил, который может иметь те же заместители, что и необязательно замещенный гетероциклил. В других предпочтительных соединениях R3 представляет собой хиназолин или циннолин, каждый из которых может иметь те же заместители, что и необязательно замещенный гетероциклил.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из фенила, 6-членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, каждый из которых независимо содержит один или несколько, обычно от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4, кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, В, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, обычно и предпочтительно с образованием функциональной группы С=О, и где указанный фенил, указанный 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещен одним или несколькими, обычно и предпочтительно от 1 до 5, более предпочтительно от 1 до 4 и еще более предпочтительно от 1 до 3 заместителями, выбранными из галогена, -^^алкила, C1-6галогенαлкила, -О-(С1-6алкила), -О-^^галогеналкила), -(C1-6алкилен)-OR*, -(С1-6алкилен)-NR*R*, -О-(СЬ6алкилен)^*, -О-(С1-6aлкилен)-NR*R*, -ОН, -CN, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R**)-C(O)R*, -N(R**)-C(O)-OR*, -N(R**)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)NR*R*, -SO2R*, -SO2OR*, -SO2 NR*R*, и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, причем каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, -^^алкила, C1-4гαлогенαлкила, -O-(C1-4алкила), -O-(C1-4галогенαлкила), -ОН, =O, -C1-3αлкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^^алкила, C1-4гaлогеналкила, циклопропила, циклобутила, оксетанила, -^^алкилен-ОН, -С1-2алкилен-О(С1-2алкила), фенила, и где каждый R** независимо выбран из Н, ^^алкила, C1-4галогенaлкила и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из ^^алкилена, такого как -CH2-CH2- и -СН2-СН2-СН2-, ^^алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F) и формулы (G)
где B31 представляет собой N, СН или С(А31), где А31 выбран из -^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, ^С^алкила), -ОН, -КИ^ОХС^алкила), где А31 выбран из -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -О^алкила), -ОН, -NHC(О)(С1-2αлкила);
B32 представляет собой N, СН или С(А32), где А32 выбран из -^^алкила, C1-2галогенαлкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =O, -ОН, -NHC(О)(С1-2алкила), -NHC(O)-С1-2αлкилен-ОН, -NHC(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2aлкила), ^(О^С^алкилаХ, -NHC(О)(циклопропила), -NHC(О)(фенила), и 3-6членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержа
- 51 046938 щего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, причем каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, C1-4галогеналкuла, ^-(С^алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-Залкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-4алкuла, C1-4галогеналкила, фенила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2и -CH2-NH-CH2.
В другом предпочтительном варианте осуществления В32 представляет собой N, СН или С(А32), где А32 выбран из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, ^^^алкила), =O, -ОН, -NHC(O)(C1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С(О)^С1-2алкила)2, -ЖЦОКциклопропила), ^Ж(О)(фенила) и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, -О-(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-Залкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-4алкила, С1-4галогеналкила и фенила.
В другом предпочтительном варианте осуществления В32 представляет собой N, СН или С(А32), где А32 выбран из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, ^^^алкила), =O, -ОН, -NHC(О)(C1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С(О)^С1-2алкила)2, -ЖЦОКциклопропила), -^^ОКфенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкил, С1-3галогеналкила, ^-^^алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-Залкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила;
В33 представляет собой N, СН или С(А33), где А33 выбран из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, ^(С^алкила), -ОН, -NHC(O)(С1-2алкила);
А2 выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, ^С^алкила), =O, -ОН, -NHC(О)(С1-2алкила), -NнC(О)-С1-2алкилен-OH, -NHC(O)-С1-2алкилен-O(С1-2алкила), -С^НЩС^алкила), -С(О)^С1-2алкила)2, -NHC(О)(циклопропила), -^^ОКфенила), и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, причем каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, O-(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-Залкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, фенила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С13алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления А2 выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =O, -ОН, -КИС^ХС^алкила), -NHC(O)-С1-2алкилен-OH, -КИС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), С^^ЩС^алкила), ^(О^^^алкилаХ, -NHC(О)(циклопропила), -NHC(О)(фенила), и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, -0-(С1-4алкила), -О-(С1-4галоалкила), -ОН, =O, -C1-Залкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-4алкила, С1-4галогеналкила и фенила.
В другом предпочтительном варианте осуществления А2 выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, ^(С^алкила), =O, -ОН, -NHC(O)(C1-2алкила), -NHC(O)-С1-2алкилен-OH, -NHC(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С^НЩС^алкила), ^(О^^^алкилаХ, -NHC(О)(циклопропила), -NHC(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -0-(С1-3алкила), -О-(С1-3галоалкила), -ОН, =O, -C1-Залкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила;
и где Y31 представляет собой N, СН или С(А41), где А31 выбран из метила и этила; Y32 представляет собой N, СН или С(А32), где А32 выбран из метила и этила; Y33 представляет собой N, СН или С(А33), где А33 выбран из метила и этила; и где В34 представляет собой N;
A3D выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, ^С^алкила), =O, -ОН, -NHC(O)(С1-2алкила), -С^НЩС^алкила), -С^^^^алкилаХ, -NHC(О)(фенила). В еще одном пред
- 52 046938 почтительном варианте осуществления A3D выбирают из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, Cl,
Ю^^алкила), =O, -ОН;
и где Y44 представляет собой N, NH, N(A44), C(O), CH или С(А44), где А44 независимо выбран из метила и этила; Y45 представляет собой N, NH, N(A45), С(О), СН или С(А45), где А45 независимо выбран из метила и этила; Y46 представляет собой N, NH, N(A46), О, С(О), СН или С(А46), где А46 независимо выбран из метила и этила; и где по меньшей мере один из указанных Y44, Y45 и Y46 представляет собой NH, N(CH3) или N(C2H5); и где
А3Е выбран из водорода, -Ж^лкила, Ж^алогеналкила, -F, -Cl, Ю^^алкила), =O, -ОН, -МЖ^^^алкила), -С(O)NH(С1-2αлкила), -C(O)N(C1-2αлкила)2, -^^ОКфенила). В еще одном предпочтительном варианте осуществления А3Е выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =O, -ОН;
и где Y47 представляет собой N, NH, N(A47), C(O), СН или С(А47), где А47 независимо выбран из метила и этила; Y48 представляет собой N, NH, N(A48), C(O), СН или С(А48), где А48 независимо выбран из метила и этила; Y49 представляет собой N, NH, N(A49), О, C(O), СН или С(А49), где А49 независимо выбран из метила и этила; и где по меньшей мере один из указанных Y47, Y48 и Y49 представляет собой NH, N(CH3) или N(C2H5);
A3F выбран из водорода, ^^алкила, C1-2галогенαлкила, -F, -Cl, Ю^^алкила), =O, -ОН, -NHC(О)(С1-2αлкила), -C(O)NH(С1-2αлкила), ^(О^^^алкилаХ, -^^ОКфенила). В еще одном предпочтительном варианте осуществления A3F выбран из водорода, ^^алкила, C1-2гαлогенαлкила, -F, -Cl, ^^^алкила), =O, -ОН;
и где G1, G2, G3, G4 независимо выбирают из N, СН, C(O), NH или N(С1-2aлкила); и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбирают из следующих формул:
а35Х Z J где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1-2гaлогенaлкила, -F, -Cl,
-О^^алкила), =O, -ОН, -NHC(О)(С1-2алкила), -NHC(O)-C1-2αлкилен-О(С1-2αлкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С(О)Ы(С1-2алкила)2, -Ж^ОХциклопропила), -Ж^ОХфенила), и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, причем каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, ^^алкила, Ж^алогеналкила, -O(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-4aлкила, C1-4галогеналкила, фенила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3αлкилена, C1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-Q-CH2- и -CH2-NH-CH2-.
- 53 046938
В другом предпочтительном варианте осуществления А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1.2галогеналкила, -F, -Cl, -O(C1.2алкила), =0, -ОН, -NHC(О)(С1.2алкила), -NHC(О)-С1.2алкилен-О(С1.2алкила), -C(O)NH(С1.2алкuла), -С(О)Н(С1.2алкила)2, -NHC(О)(циклопропила), -NHC(О)(фенила) и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, -О-(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-4алкила, C1-4галогеналkuла и фенила.
В другом предпочтительном варианте осуществления А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1-2галогеналκила, -F, -Cl, -O(C1-2алкила), =0, -ОН, -NHC(O)(C1-2алкила), -NHC(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алkила), -C(O)NH(С1-2алкuла), -С(О^(С1-2алкила)2, -NI ΙΓ(Ό)(ιιηικιοιιροιιηλ;·ι), -ЫН^ОХфенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила;
А31 независимо выбран для каждой формулы из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-2алкила), -ОН, -КНС(О)(С1-2алкила);
А32 независимо выбран для каждой формулы из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-2алкила), =0, -ОН, -NHC(O)(C1-2алкила), -NHC(0)-C1-2алκилен-0(С1-2алκила), ^(О^Н^^алкила), -С(О)К(С1-2алкила)2, -КН^ОХциклопропила), -КН^ОХфенила), и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, причем каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, ^^алкила, C1-4галогеналкила, -О(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алkuлен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-4алкила, C1-4галогеналкила, фенила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-Залkuлена, C1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-О-CH2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления А32 независимо выбран для каждой формулы из -Ci^iiJkHj;·!, C1-2галогеналkuла, -F, -Cl, -0(С1-2алкила), =0, -ОН, -NHC(О)(С1-2алkuла), ^^^)^1-^килен-О(С1-2алкила), ^(О^Н^^алкила), ^(О^^^алкилаХ, -NHC(О)(циkлопропила), -NHC(О)(фенила), и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, ^^алкила, C1-4галогеналkuла, -О-^^алкила), -О-^^галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алkилен-0R*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-4алкила, C1-4галогеналкила и фенила.
В другом предпочтительном варианте осуществления А32 независимо выбран для каждой формулы из -(/^алкил;·!, C1-2галогеналkuла, -F, -Cl, -0(С1-2алкила), =0, -ОН, -NHC(0)(С1-2алkuла), -НН^ОХСцгалкилен-О(С1-2алкила), -C(0)NH(С1-2алκила), -^О^СцгалкилаХ, -NHC(О)(циклопропила), -NHC(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, ^-щлкила, C1-3галогеналкила, ^-^^алкила), -О-^-щалогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-0R*, -C(0)R* и -C(0)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-Залkuла, C1-3галогеналкила и фенила; и где
А35 независимо выбирают для каждой формулы из ^^алкила; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 и А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =0, -ОН, -NHC(0)(С1-2алkuла), -NHC(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C(0)NH(С1-2алкила), ^(О^СцгалкилаХ, -NHC(О)(циклопропила), -ИН^ОХфенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем
- 54 046938 каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, C1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3алкила, C1-3галогеналкила и фенила; и в еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1, -0(С1-2алкила); и где
А32 независимо выбран для каждой формулы из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1, -0(С1-2алкила), =0, -ОН, ^НС(0)(С1-2алкила), -№С(0)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С(0^Н(С1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, ^НС(О)(циклопропила), -\11С(О)(фени.1а), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -С(0)К* и -QO)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F;
и где А32 независимо выбран для каждой формулы из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -№С(0)(С1-2алкила), ^НС(О)-С1-2алкилена-О(С1-2алкила), -С(0^Н(С1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -№С(О)(циклопропила), -\11С(О)(фени.1а), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -QO)R* и -QO)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1.3алкила, С1-2 галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1.3алкила), =0, -ОН, ^НС(0)(С1-2алкила), -NHC(O)-С1.2алкилен-О(С1.2алкила), -C(O)NH(С1.2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -NHC(О)(циклопропила), -NHC(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, C1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3алкила, C1-3галогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1.3алкила, -С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-3-алкила), =O, -ОН, -ЖС(О)(С1-2алкила), ^НС(0)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(C1 ^алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, ^НС(О)(циклопропила), ^НС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанный 4-6членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пира
- 55 046938 золидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, ^^алкила, C1-3галогеналкила, -О-^^алкила), -О-^^галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3алкила, C1-3галогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, ^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -О^^алкила), -ОН, ^Ж^^^алкила), -NHC(O)-C1-2алкилен-О(С1-2алкила), ^(О^Н^^алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -NHC(О)(циклопропила), -NHC(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, ^^алкила, C1-3галогеналkила, -О-^^алкила), -О-^^галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3алкила, C1-3галогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, ^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -О^^алкила), -ОН, -NHC(О)(C1-2алкила), -NHC(O)-C1-2алкилен-O(С1-2алкила), -УНС(О)(циклопропила), -NHC(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, ^^алкила, C1-3галогеналкила, -О-^^алкила), -О(C1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-O-(C1-3алкила) и ^^алкилен-ОН.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О^^алкила), =O, -ОН, -УЖ^^^алкила), -NHC(O)-C1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -УНС(О)(циклопропила), -УНС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-Залкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
- 56 046938
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1.3алкила, -С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-3алкила), =0, -ОН, -NHC(O)(С1-2алкила), -NHC(O)-C1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С(0^Н(С1_2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -NI 1С(С))(цик.юпропила), -NI 1С(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанный 4-6членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пи ридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -QO)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1, -О(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-3алкила, -С1-2галогеналкила, -F, -С1, -О(С1-3алкила), -ОН, ^НС(0)(С1-2алкила), ^НС(0)-С1-2алкилен-0(С1-2алкила), -С(0^Н(С1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, ^НС(О)(циклопропила), -NI 1С(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -QO)R* и -G(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1, -0(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-3алкила, -С1-2галогеналкила, -F, С1, -0(С1-3алкила), -ОН, ^НС(О)(С1-2алкила), ^НС(0)-С1-2алкилен-0(С1-2алкила), -NI 1С(О)(цикаопропила), -ЫНС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -0-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -С1-3алкилен-0-(С1-3алкила) и -С1-3алкилен-ОН; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1,
- 57 046938
-О(С1-2алкила), и где предпочтительно А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -CH3, -CHF2, -CF3, -F, -Cl, -OCH3.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул Α\/χ/Ας S
ТУ YY
А32 А32 , где А2 независимо выбран для каждой формулы из 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, C1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3алкила, C1-3галогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, -O(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пирази нила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С^алкила, С1.3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алkилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1, -O(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул аУичХа2 х /X
ТТ ΎΎ
А32
А32 , где А2 независимо выбран для каждой формулы из 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -С1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1, -O(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
- 58 046938 где А2 независимо выбран для каждой формулы из 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -^^алкила, ^^галогеналкила, -ОД^^алкила), -О-(C1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-О-(C1-3алkила) и -^^алкилен-ОН; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -^^алкила, C1-2галогеналkила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), и где предпочтительно А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -CH3, -CHF2, -CF3, -F, -Cl, -OCH3.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где Y44 представляет собой N, СН или С(А44), где А44 независимо выбран из метила и этила; Y45 представляет собой N, СН или С(А45), где А45 независимо выбран из метила и этила; Y46 представляет собой NH, N(A46), О, C(O), СН2 или СН(А46), где А46 независимо выбран из метила и этила; и где по меньшей мере один из указанных Y44 и Y45 представляет собой N, или Y46 представляет собой NH, N(CH3) или N(C2H5); и где
Азе выбран из водорода, -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -O(C1-2αлкила), =O, -ОН, ^^Х^^алкила), -^^(С^алкила), -С^ОМС^алкилаХ, -МН^ОХфенила);
В еще одном предпочтительном варианте осуществления АЗЕ выбран из водорода, -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =O, -ОН, и более предпочтительно А3Е представляет собой водород;
и где
Y47 представляет собой N, СН или С(А47), где А47 независимо выбран из метила и этила; Y48 представляет собой NH, N(A48), О, C(O), СН2 или СН(А48), где А48 независимо выбран из метила и этила; Y49 представляет собой N, СН или С(А49), где
А49 независимо выбран из метила и этила; и где по меньшей мере один из указанных Y47 и Y49 представляет собой N, или Y48 представляет собой NH, N(CH3) или N(C2H5);
A3F выбран из водорода, -^^алкила, ^-щалогеналкила, -F, -Cl, -O(C1-2алкила), =O, -ОН, -КИ^ОХС^алкила), -C(O)NH(С1-2αлкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -МН^ОХфенила);
В еще одном предпочтительном варианте осуществления A3F выбирают из водорода, -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =O, -ОН; и более предпочтительно A3F представляет собой водород.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
В наиболее предпочтительном варианте осуществления указанное соединение формулы (VI) представляет собой соединение, выбранное из соединения формулы (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (IIIb), (IX), (IXa) и (IXb). В очень предпочтительном варианте осуществления указанное соединение формулы (VI) представляет собой соединение формулы (VII). В очень предпочтительном варианте осуществления указанное соединение формулы (VI) представляет собой соединение формулы (VIIa). В очень предпоч
- 59 046938 тительном варианте осуществления указанное соединение формулы (VI) представляет собой соединение формулы (VIIb). В очень предпочтительном варианте осуществления указанное соединение формулы (VI) представляет собой соединение формулы (VIII). В очень предпочтительном варианте осуществления указанное соединение формулы (VI) представляет собой соединение формулы (VIIIa). В очень предпочтительном варианте осуществления указанное соединение формулы (VI) представляет собой соединение формулы и (VIIIb). В очень предпочтительном варианте осуществления указанное соединение формулы (VI) представляет собой соединение формулы (IX). В очень предпочтительном варианте осуществления указанное соединение формулы (VI) представляет собой соединение формулы (IXa). В очень предпочтительном варианте осуществления указанное соединение формулы (VI) представляет собой соединение формулы (IXb).
Таким образом, в дополнительном аспекте и варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I), где указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (VII), предпочтительно формулы (VIIa) и еще более предпочтительно формулы (VIIb), необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сокристалла, таутомера, рацемата, энан тиомера или диастереомера, или их смеси
и в другом аспекте и варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I), где указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (VIII), предпочтительно формулы (VIIIa) и еще более предпочтительно формулы (VIIIb), необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сокристалла, таутомера, рацемата, энантиомера или диастереомера, или их смеси
и еще в одном аспекте и варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I), где указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IX), предпочтительно формулы (IXa) и еще более предпочтительно формулы (IXb), необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сокристалла, таутомера, рацемата, энантиомера или диастереомера, или их смеси
- 60 046938
где R1 выбран из -(необязательно замещенного гетероциклила) и -(необязательно замещенного карбоциклила).
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, при этом каждый независимо содержит один или несколько, предпочтительно от 1 до 5, кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, ^^алкила, C1-6галогеналкила, -О^^алкила), -О(C1-6галогеналкила), -ОН, -(С1-2алкилен)-О-(С1-4алкилен)-OR*, -(С1-4алкилен)-OR*, -О-(С1-4алкилен)-OR*, -(Ср2алкилен)-О-(С1-4алкиленЖ^°°)2, -О-(С1-4алкилен)^^°°)2, -О-(С1-4алкилен)-С(О^^°°)2, -CN, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -OC(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, ^^алкила, C1-4галогеналкила, ^-^^алкила), -О-(C1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-4алкила, C1-4галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-4алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-залкилена, C1-залкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, при этом каждый независимо содержит один или несколько, предпочтительно от 1 до 5, кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, -б^алкила, C1-4гaлогенaлкилa, ^(С^алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, -(С1-2алкилен)-O-(С1-4алкилен)-OR*, -(С1-4алкилен)-OR*, -O(С1-4алкилен)-OR*, -(С1-2алкилен)-О-(С1-4алкилен)^^°°)2, -О-(С1-4алкилен)^^°°)2, -О-(С1-4алкилен)C(O)N(R°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, ^-залкила, C1-згалогеналкила, -ОХОрзалкила), -О-(C1-згалогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3алкила, C1-3галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-4алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, C1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-. В другом предпочтительном вари- 61 046938 анте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6-членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, при этом каждый независимо содержит один или несколько, предпочтительно от 1 до 5, кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из -F, -Cl, ©^алкила, -CHF2, -CF3, -O-(C1-2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(С1-2алкилен)-OR*, -O-(С1-2алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)-Ы^°°)2, -О-(С1-2алкилен)-С(О^^°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R* -N(R*)-C(O)-OR* -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)NR*R*, и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из ©^алкила, C1-2галогеналкила, -O-^^алкила), -O-(C1-2гaлогенaлкилa), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-2алкила, C1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, €1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6-членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранных из S и N, и 8-10-членного бициклического гетероарила, содержащего один или несколько, предпочтительно от 1 до 4, кольцевых гетероатомов азота, где один или два, предпочтительно один, атомов углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из -F, -Cl, -©щлкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -О-(С1-2алкилен)-OR*, -(С1-2алкилен)OR*, -О-(С1-2алкилен)^^°°)2, -ОТС^алкилен)-^^^©, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 3-6членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из ©^алкила, О^галогеналкила, -O-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, €1-2алкила, C1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, €1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из 5-или 6-членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранных из S и N, и 8-10-членного бициклического гетероарила, содержащего от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4 кольцевых гетероатомов азота, где один или два, предпочтительно один, атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из ©^алкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(С1-2алкилена)-OR*, -O-©-^килен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)-Ы^°°)2, ^©^алкиле^-ЦО^^©, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 4-6членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из Х1-2алкила, C1-2галогеналкила, -O-(С1-2алкила), -O-(C1-2галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-2aлкилa, C1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, €1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, О1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из 5-или 6-членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранных из S и
- 62 046938
N, и 8-10-членного бициклического гетероарила, содержащего от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4 кольцевых гетероатомов азота, где один или два, предпочтительно один, атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из ^^алкила, -CHF2, -CF3, ^-^^алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(С1-2αлкилен)-OR*, -O-(С1-2алкилен)-OR*, -О-(СЬ2алкиле11)-\(И )2, -О-(С1-2алкилен)-С(О^^°°)2, =O, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -^^алкила, C1-2гaлогеналкила, -О-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, О^алкила, C1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-2aлкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из ^^алкилена, ^^алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 представляет собой фенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил, где фенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из ^^алкила, -CHF2, -CF3, ^-(С^алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(С1-2aлкилен)-OR*, ^-^^алкилен)^*, -О-(С1.2алкиленЖ^°°Ь, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из ^^алкила, C1-2гaлогенaлкила, ^-(С^алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-2aлкила, C1-2raлогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-2αлкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, C1-3αлкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 представляет собой фенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил, где фенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из -^^алкила, -CHF2, -CF3, ^-(С^алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(С1-2αлкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)-OR*, -О-(С|-2алкилен)-\(И )2, =O, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из ^^алкила, C1-2гaлогеналкила, ^-^^алкила), -O-(C1-2гαлогенαлкила), -ОН и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, О^алкила, C1-2гaлогенaлкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-2aлкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3aлкилена, C1-3aлкилена, замещенного от 1 до 4 F, -^2^^^- и -CH2NH-CH2-. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из 5-членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из S и N, где указанный 5-членный моноциклический гетероарил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из ^^алкила, или R1 выбран из формулы (А) и (В)
где Y1 представляет собой NH, N(C1-3aлкил), ^С1-2алкилен)-О-(С1-2алкил) или CH2, и Y2 представляет собой N или СН, и где В1 представляет собой N или СН, и А1 выбран из водорода, ^^алкила, -CHF2, -CF3, ^-(С^алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -О-(СЬ2алкилен)^*, -О-(С1.2алкилен)-К(К°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из ^^алкила,
- 63 046938
С1-2галогеналкила, -О-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, C1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из тиофенила, пирролила и пиразолила, предпочтительно тиофенила и пирролила, где указанные тиофенил, пирролил и пиразолил независимо необязательно замещены метилом или этилом, или R1 выбран из формулы (А) и (В)
где Y1 представляет собой NH, ^С1-3алкил), N(C1-2алкилен)-О-(C1-2алкил) или CH2, и Y2 представляет собой N или СН, и где В1 представляет собой N или СН, и А1 выбран из водорода, -С1-3алкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -О-(С1-2алкилен)^*, -О-(С1-2алкилен)^^°°)2, =O, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, где указанный моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, ^-(С^алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из формулы (А) и (В)
где Y1 представляет собой NH, ^С1-3алкил), ^С1-2алкилен)-О-(С1-2алкил) или CH2, и Y2 представляет собой N или СН, и где В1 представляет собой N или СН, и А1 выбран из водорода, -С1-3алкила, -CHF2, -CF3, ^-^^алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, ^-^^алкилен)^*, ^-^^алкилен^^Х, =O, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, где указанный моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, ^-^^алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (В)
где Y1 представляет собой NH, ^С1-2алкил), N(С1-2αлкилен)-O-(C1-2αлкил) или CH2, и Y2 представляет собой N или СН, и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (В)
- 64 046938
где Y1 представляет собой NH или ^С1-2алкил), предпочтительно Y1 представляет собой NH или N(CH3), и Y2 представляет собой СН, где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
где В1 представляет собой N или СН, и А1 выбран из водорода, ^^алкила, -CHF2, -CF3, -O-(С1-2ал кила), -O-(С1-2алкилена)-OR*, -OCHF2, -OCHF3, -ОН, =O и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, где указанный моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из ^^алкила, C1-2галогеналкила, ^-(С^алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН, -O-(C1-2алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)^^°°)2 и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-2алкила, C1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, C1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
1Ί где В1 представляет собой СН, и А1 выбран из водорода, ^^алкила, -CHF2, -CF3, -О-^^алкила), -O-(С1-2алкилен)-OR*, -OCHF2, -OCHF3, -ОН, =O, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, где указанный моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из ^^алкила, C1-2галогеналкила, ^(С^алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН, -O-(С1-2алкилен)-OR*, -О(С1-2алкилен)^^°°)2 и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-2алкила, C1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, C1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А) IX где В1 представляет собой СН, и А1 представляет собой водород, и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I). Таким образом, в еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R1 представляет собой 3-пиридил.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
где В1 представляет собой N, и А1 выбран из водорода и ^^алкила; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
где В1 представляет собой N, и А1 представляет собой водород, и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I). Таким образом, в еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R1 представляет собой 2-пиразинил.
- 65 046938
R21 выбран из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими ОН, ^^алкила, содержащего от одного до трех атомов кислорода между атомами углерода, и ^^циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R22, где R22 выбран из галогена, предпочтительно -Cl, -F и -ОН. В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из водорода, ^^алкила, C1-2галогеналкила, ^^алкила, необязательно замещенного одной или двумя ОН, и C3-4циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R22, где R22 выбран из -Cl, -F и -ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из ^^алкила, C1-2галогеналкила и ^-щиклоалкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из C1-2алкила и циклопропила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой циклопропил. В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой этил. В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой метил.
R3 выбран из -(необязательно замещенного гетероциклила), -(необязательно замещенного карбоциклила), -(необязательно замещенного C1-6алкилен)-(необязательно замещенного гетероциклила) и -(необязательно замещенного C1-6алкилена)-(необязательно замещенного карбоциклила). Предпочтительно R3 представляет собой -(необязательно замещенный карбоциклил). Более предпочтительно, R3 представляет собой фенил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -(^^алкила, который необязательно замещен одним или несколькими F) и -О-^^алкила, который необязательно замещен одной или несколькими F). Кроме того, предпочтительными являются соединения, в которых R3 представляет собой пиридинил, который может иметь те же заместители, что и необязательно замещенный гетероциклил. В других предпочтительных соединениях R3 представляет собой хиназолин или циннолин, каждый из которых может иметь те же заместители, что и необязательно замещенный гетероциклил.
В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, ^^алкила, C1-6галогеналкила, -O-C1-6алкила и -O-C1-6галогеналкила. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, ^^алкила, C1-2галогеналкила, ^^^алкила и -O-C1-3галогеналкила. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из -F, -Cl, -О^алкила. Cj-галогеналкила. -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или 3-пиридил, или 4-пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил, 3-пиридил или 4-пиридил, каждый из которых необязательно замещен в мета-положении указанного фенила, 3-пиридила или 4-пиридила одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или фенил, замещенный в мета-положении одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 3-пиридил или 3пиридил, замещенный в мета-положении (положение 5) одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 4-пиридил или 4пиридил, замещенный в мета-положении (положение 5) одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 3-пиридил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 4-пиридил.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из фенила, 6-членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, каждый из которых независимо содержит один или несколько, обычно от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4, кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, В, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, обычно и предпочтительно с образованием функциональной группы С=О, и где указанный фенил, указанный 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, обычно и предпочтительно от 1 до 5, более предпочтительно от 1 до 4 и еще более предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, ^^алкила, C1-6галогеналкила, -О-^^алкила), -О-(C1-6галогеналкила), -(C1-6алкилен)-OR*, -(С1-6алкилен)-OR*, -O-(С1-6алкилен)-OR*, -О-(C1-6алкилен)-NR*R*, -ОН, -CN, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R**)-C(O)R*, -N(R**)-C(O)-OR*, -N(R**)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)
- 66 046938
NR*R*, -SO2R*, -SO2OR*, -SO2 NR*R*, и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -Ж^лкила, C1-4галогеналкила, ^-^^алкила), -O-(C1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-4алкила, C1-4галогеналкила, циклопропила, циклобутил, оксетанила, -^^алкилен-ОН, -С1-2алкиленО(С1-2алкила), фенила, и где каждый R** независимо выбран из Н, Ж^лкила, Ж^алогеналкила и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, такого как -CH2-CH2- и -CH2-CH2-CH2-, C1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F) и формулы (G)
где В31 представляет собой N, СН или С(А31), где А31 выбран из ^^алкила, Ж^алогеналкила, -F, -Cl, -О(С|-2сЕп<ил1), -ОН, ^Ж^^^алкила), где А31 выбран из ^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, -O(C1-2алкила), -ОН, ^Ж^ХС^алкила);
В32 представляет собой N, СН или С(А32), где А32 выбран из -Ж^лкила, Ж^алогеналкила, -F, -Cl, Ю^^алкила), =O, -ОН, ^ЖО^^алкила), ^Ж^^^алкилен-ОН, ^Ж(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), С(0^(С1-2алкила)2, ^Ж(О)(циклопропила), ^Ж(О)(фенила), и 3-6членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, -Ж^лкила, C1-4raлогеналкила, ЮХС^алкила), -О-^^галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, Ж^лкила, C1-4галогеналкила, фенила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из Ж^лкилена, Ж^лкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NHCH2-;
В другом предпочтительном варианте осуществления В32 представляет собой N, СН или С(А32), где А32 выбран из -С|-2сЕп<и.ш, Ж^алогеналкила, -F, -Cl, -O(C1-2алкила), =O, -ОН, ^Ж^^^алкил), -NHC(O)-С1-2алкилен-OH, -NHC(O)-C1-2алкилен-O(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -C(O)N(Ci^кила)2, ^Ж(О)(циклопропила), ^Ж(О)(фенила), и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, -Ж^лкила, Ж^алогеналкила, -O(Ж^лкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, Ж^лкила, Ж^алогеналкила и фенила;
В другом предпочтительном варианте осуществления В32 представляет собой N, СН или С(А32), где А32 выбран из -Ж^лкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, Ю^^алкила), =O, -ОН, ^Ж(О)(С1-2алкила), -NHC(o)-С1-2алкилен-OH, -NHC(O)-C1-2алкилен-O(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -с(о^(С1-2алкила)2, ^Ж(О)(циклопропила), ^Ж(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, ^^алкила, C1-3галогеналкила, -О-^^алкила), -О-(C1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3алкила, C1-3галогеналкила и фенила;
В33 представляет собой N, СН или С(А33), где А33 выбран из -Ж^лкила, Ж^алогеналкила, -F, -Cl, ^(С^алкила), -ОН, ^Ж^ХС^алкила);
А2 выбран из водорода, ^^алкила, Ж^алогеналкила, -F, -Cl, Ю^^алкила), =O, -ОН,
- 67 046938
-ННС’(О)(С’|-2алкила), -ННС’(О)-С’|-2алкилен-ОН, -МНС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С(О)МН(С’1-2алкила), -С(О)МС’|-2алкила)2, -NHC(О)(циклопропилa), -NHC(О)(фенилa), и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, C1-4гaлогенaлкилa, O-(C1-4aлкuлa), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =О, -C1-3aлкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-4алкила, C1-4гaлогенaлкилa, фенила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С13алкилена, C1-3aлкuленa, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления А2 выбран из водорода, -С^алкила, C1-2гaлогенaлкилa, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =O, -ОН, -МНС(О)(С1-2алкила), -МНС(О)-С1-2алкилен-ОН, -МНС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С(О)МН(С1-2алкила), -С(О) МС’1-2алкила)2, -МНС(О)(циклопропила), -МНС(О)(фенила), и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, -О-(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =О, -C1-3aлкилен-OR*, -С(О)В* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-4алкила, С1-4галогеналкила и фенила;
В другом предпочтительном варианте осуществления А2 выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1, -О(С1-2алкила), =О, -ОН, -МНС(О)(С1-2алкила), -МНС(О)-С1-2алкилен-ОН, -МНС(О)С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С(О)МН(С1-2алкила), -С(О)М(С1-2алкила)2, -МНС(О)(циклопропила), -МНС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галоалкила), -ОН, =О, -C1-3aлкuлен-OR*, -С(О)В* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила; и где
Y31 представляет собой N, СН или С(А31), где А31 выбран из метила и этила; Y32 представляет собой N, СН или С(А32), где А32 выбран из метила и этила; Y33 представляет собой N, СН или С(А33), где А33 выбран из метила и этила; и где В34 представляет собой N;
A3D выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1, -О(С1-2алкила), =О, -ОН, -МНС(О)(С1-2алкила), -С(О)МН(С1-2алкила), -С(О)М(С1-2алкила)2, -МНС(О)(фенила); В еще одном предпочтительном варианте осуществления A3D выбирают из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1, -О(С1-2алкила), =О, -ОН; и где
Y44 представляет собой N, МН, N(A44), С(О), СН или С(А44), где А44 независимо выбран из метила и этила; Y45 представляет собой N, МН, N(A45), С(О), СН или С(А45), где А45 независимо выбран из метила и этила; Y46 представляет собой N, МН, N(A46), О, С(О), СН или С(А46), где А46 независимо выбран из метила и этила; и где по меньшей мере один из указанных Y44, Y45 и Y46 представляет собой МН, М(СН3) или М(С2Н5); и где
А3Е выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1, -О(С1-2алкила), =О, -ОН, -МНС(О)(С1-2алкила), -С(О)МН(С1-2алкила), -С(О)М(С1-2алкила)2, -МНС(О)(фенила);
В еще одном предпочтительном варианте осуществления А3Е выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1, -О(С1-2алкила), =О, -ОН; и где
Y47 представляет собой N, МН, N(A47), С(О), СН или С(А47), где А47 независимо выбран из метила и этила; Y48 представляет собой М, МН, М(А48), С(О), СН или С(А48), где А48 независимо выбран из метила и этила; Y49 представляет собой М, МН, М(А49), О, С(О), СН или С(А49), где А49 независимо выбран из метила и этила; и где по меньшей мере один из указанных Y47, Y48 и Y49 представляет собой МН, М(СН3) или М(С2Н5);
A3F выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1, -О(С1-2алкила), =О, -ОН, -МНС(О)(С1-2алкила), -С(О)МН(С1-2алкила), -С(О)М(С1-2алкила)2, -МНС(О)(фенила);
В еще одном предпочтительном варианте осуществления A3F выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1, -О(С1-2алкила), =О, -ОН; и где
G1, G2, G3, G4 независимо выбран из М, СН, С(О), МН или М(С1-2алкила); и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из следующих формул
- 68 046938
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =О, -ОН, -NHC(O)(С1-2алкила), -NHC(O)-C1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, ^Ж^Хциклопропила), ^Ж(О)(фенила), и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, ^^алкила, C1-4галогеналкила, -О-(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =О, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-4алкила, ^^галогеналкила, фенила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, C1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О^^алкила), =О, -ОН, -NHC(O)(С1-2алкила), -NHC(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -Ж^ОХциклопропила), -NHC(О)(фенила), и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -^^алкила, C1-4галогеналкила, -О-^^алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =О, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-4алкила, C1-4галогеналкила и фенила.
В другом предпочтительном варианте осуществления А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О^^алкила), =О, -ОН, -NHC(О)(С1-2алкила), -NHC(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -Ж^ОХциклопропила), -Ж^ОХфенила) и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -^^алкила, C1-3галогеналкила, -ОХ^^алкила), -О-^^галогеналкила), -ОН, =О, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3алкила, C1-3галогеналкила и фенила;
А31 независимо выбран для каждой формулы из -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -ОСС^алкила), -ОН, -NHC(O)(С1-2алкила);
А32 независимо выбран для каждой формулы из -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =О, -ОН, -NHC(O)(C1-2алкила), -NHC(O)-C1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, ^Ж^Хциклопропила), -Ж^ОХфенила) и 3-6-членного моноциклического кар
- 69 046938 боциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, причем каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, ^талкила, C1-4гαлогенαлкила, О-(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, ^^алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-4aлкила, C1-4галогеналкила, фенила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C13алкилена, C1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-;
В другом предпочтительном варианте осуществления А32 независимо выбран для каждой формулы из ^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, ^(С^алкила), =O, -ОН, -NHC(O)(С1-2алкилa), -NHC^)^-^килен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -NHC(О)(циклопропила), -УЖ(ОХфенила), и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, ^^алкила, C1-4гαлогеналкила, ^-^^алкила), -O-(C1-4raлогеналкила), -ОН, =O, -C1-3αлкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-4aлкила, C1-4гaлогенaлкила и фенила.
В другом предпочтительном варианте осуществления А32 независимо выбран для каждой формулы из ^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, ^(С^алкила), =O, -ОН, -NHC(O)(С1-2αлкила), -NHC^)^-^килен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2αлкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -NHC(О)(циклопропила), -NHQG)^нила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, ^^алкила, C1-3гαлогеналкила, ^-^^алкила), -О-^^галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3αлkилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3aлкила, C1-Згaлогенaлкила и фенила; и где
А35 независимо выбран для каждой формулы из -^^алкила; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 и А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1-2гaлогенaлкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =O, -ОН, -NHC(O)(С1-2алкила), -NHC(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С(О)^С1-2алкила)2, -NHC(О)(циkлопропила), -ЖЦОХфенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, ^^алкила, C1-Згαлогенαлкила, -О-^^алкила), -О-^^галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алkилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3aлкила, C13галогеналкила и фенила; и в еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1-2галогенaлкила, -F, Cl, ^^^алкила); и где
А32 независимо выбран для каждой формулы из ^^алкила, C1-2-гαлогеналкила, -F, -Cl, -O(C1-^кила), =O, -ОН, -NHC(O)(С1-2αлкила), -NHC(0)-C1-2αлкилен-0(С1-2αлкила), -C(O)NH(C1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -NHC(О)(циклопропила), -NHC(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, ^^алкила, C1-3галогенαлкила, -О-^^алкила), -О-^^галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3алкила, C1-3галогенαлкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
- 70 046938
где А2 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F; и где
А32 независимо выбран для каждой формулы из -С|-2ап<и.ла C1-2галогеналкила, -F, <УНС(О)(С1-2алкила), ^НС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С(О^Н(С1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -NI 1С(С))(циклопропила), ^НС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -С(О)Е* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-3алкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1, -О(С1-3алкила), =О, -ОН, ^НС(О)(С1-2алкила), -УНС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С(О^Н(С1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -УНС(О)(циклопропила), ^НС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =О, -C1-3алкилен-OR*, -С(О)Е* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-3алкила, -С1-2галогеналкила, -F, -С1, -О(С1-3алкила), =О, -ОН, -КИС(О)(С1.2алкила), -КНС(О)-С1.2алкилен-О(С1.2алкила), -С(О)КН(С1.2алкила), -С(О)^С1-2алкила)2, ^НС(О)(циклопропила), ^НС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанный 4-6членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксазолила, тиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкил, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =О, -C1-3алкилен-OR*, -С(О)Е* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-3алкила, -С1-2галогеналкила, -F, -С1, -О(С1-3алкила), -ОН, ^НС(О)(С1-2алкила), ^НС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С(О^Н(С1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -УНС(О)(циклопропила), ^НС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогенал
- 71 046938 кила), -ОН, =0, -C1-3anKureH-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1.3алкила, C1.3галогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-3алкила, -C1.2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-3алкила), -ОН, -МЫ^О/С^алкила), -NHC(O)-C1.2алкилен-O(С1_2алкила), -№С(О)(циклопропила), -\ИС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-Залкила), -О(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -С1-Залкилен-О-(С1-Залкила) и -С1-3алкилен-ОН.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул ТУ YY
ДУ А32 А32 , где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-3алкила, -С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-залкила), =0, -ОН, -МЫС(О)(С1-2алкила), -МНС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(C^кила), -С(О)М(С1-2алкила)2, -МЫС(О)(циклопропила), -МЫС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -0-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-3алкила, -С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-3алкила), =0, -ОН, -МЫС(0)(С1-2алкила), -МЫС(0)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С(0)МЫ(С1-2алкила), -С(О)М(С1-2алкила)2, -МЫС(О)(циклопропила), -МЫС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанный 4-6членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
- 72 046938 где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1.3алкила, -С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -O(C1.3алкила), -ОН, -NHC(О)(C1.2алкила), -NHC(O)-C1.2алкилен-O(С1.2алкила), -C(O)NH(С1.2алкила), ^(О^^^алкила^, -NHC(О)(циклопропила), -NHC(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-Залкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-3алкила, -С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-3алкила), -ОН, -КНС(О)(С1-2алкила), -КНС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -NHC(О)(циклопропила), -№НС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -С1-Залкилен-О-(С1-Залкила) и -С1-3алкилен-ОН; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-2алкила), и где предпочтительно А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -CH3, -CHF2, -CF3, -F, -Cl, -OCH3.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, ^^алкила, C1-3галогеналкила, -О-^^алкила), -О-^^галогеналкила), -ОН, =0, ^^алкилен-О-^^алкила) и -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^^алкила, C1-3галогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, ^^алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пи
- 73 046938 перидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пирази нила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -^^алкила, ^^галогеналкила, -O-(C1-3алкила), -О-(C1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^^алкила, C1-3галогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -O(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
Т J YV N\Z
Δ32
A32 , где А2 независимо выбран для каждой формулы из 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -^^алкила, ^^галогеналкила, -О-^^алкила), -О-(C1-3галогеналкила), - ОН, =O, -^^алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^^алкила, ^^галогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -O(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -^^алкила, ^^галогеналкила, -О-^^алкила), -О-(C1-3галогеналкила), -ОН, =O, -^^алкилен-О^^алкила) и -^^алкилен-ОН;
и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, ^С^алкила), и где предпочтительно А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -CH3, -CHF2, -CF3, -F, -Cl, -OCH3.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
- 74 046938 где Y44 представляет собой N, СН или С(А44), где А44 независимо выбран из метила и этила; Y45 представляет собой N, СН или С(А45), где А45 независимо выбран из метила и этила; Y46 представляет собой NH, N(A46), О, C(O), СН2 или СН(А46), где А46 независимо выбран из метила и этила; и где по меньшей мере один из указанных Y44 и Y45 представляет собой N или Y46 представляет собой NH, N(CH3) или N(C2H5); и где
А3Е выбран из водорода, ^^алкила, C1-2гαлогенαлкила, -F, -Cl, -О^^алкила), =0, -ОН, ^ИЦОХСц^лкила), -С(ОЯН(С1-2алкила), -С(О)МС1-2алкила)2, ^НС(О)(фенила);
В еще одном предпочтительном варианте осуществления А3Е выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =O, -ОН, и более предпочтительно А3Е представляет собой водород;
и где
Y47 представляет собой N, СН или С(А47), где А47 независимо выбран из метила и этила; Y48 представляет собой NH, N(A48), О, C(O), СН2 или СН(А48), где А48 независимо выбран из метила и этила; Y49 представляет собой N, СН или С(А49), где
А49 независимо выбран из метила и этила; и где по меньшей мере один из указанных Y47 и Y49 представляет собой N или Y48 представляет собой NH, N(CH3) или N(C2H5);
A3F выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =0, -ОН, ^НС(О)(С1-2алкила), -С(0ЯИ(С1-2алкила), -С(0МС1-2алкила)2, -МИС(ОХфенила);
В еще одном предпочтительном варианте осуществления A3F выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-2алкила), =0, -ОН; и более предпочтительно A3F представляет собой водород.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
Каждый из X1, X2 и X3 независимо выбран из N, СН и CRx, где предпочтительно по меньшей мере один из указанных X1, X2 и X3 представляет собой N, где еще более предпочтительно по меньшей мере один из указанных X2 и X3 представляет собой N; и где еще более предпочтительно X2 и X3 оба представляют собой N, и где еще более предпочтительно X2 и X3 оба представляют собой N, а X1 представляет собой СН.
Е выбран из -СН2-, -CHRx-, -CRx2-, -NH-, -NRx- и -0-, -L1-L2- и -L2-L1-, где L1 выбран из -СН2-, -CHRx-, -CRx2-, -NH-, -NRx- и -0-, и L2 выбран из -CH2-, -CHRx- и -CRx 2-. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный Е выбран из -СН2-, -NH-, -0-, -CH2-0-, -0-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CH2и -СН2-СН2-. Предпочтительно Е выбран из СН2-, -0-, -СН2-О-, -G-CH2- и -СН2-СН2-. Более предпочтительно Е выбран из CH2-, -0-, -CH2-G- и -СН2-СН2-. В очень предпочтительном варианте осуществления Е представляет собой СН2.
R6x представляет собой -галоген, -ОН, =0, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C1-6алкил, замещенный одним или несколькими ОН, моноциклический арил, необязательно замещенный одним или несколькими Rxb, моноциклический гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими Rxb, моноциклический циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими Rxb, моноциклический гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими Rxb, моноциклический циклоалкенил, необязательно замещенный одним или несколькими Rxb, моноциклический гетероциклоалкенил, необязательно замещенный одним или несколькими Rxb, где указанный Rxb независимо выбран из -галогена, -ОН, =0, C1-4алкила, C1-2галогеналкила, (Хщлки.ш, замещенного одной или двумя ОН;
В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из -галогена, -ОН, =0, C1-4алкила, C1-2галогеналкила и (Хщлки.ш, замещенного одной или несколькими ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из -галогена, -ОН, =0, (Хщлки.ш, C1-2галогеналкила и C1-3алкила, замещенного одной или двумя ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из C1-3алкила, C1-2галогеналкила и C1-3алкила, замещенного одной или двумя ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из C1-2алкила, C1-2галогеналкила и C1-3алкила, замещенного одной или двумя ОН. Н. В другом предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из Ci-залкила и C1-2-галогеналкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из C1-2алкила и C1-галогеналкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x представляет собой CHF2. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x представляет собой CF3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x представляет собой этил. В еще
- 75 046938 одном очень предпочтительном варианте осуществления R6x представляет собой метил.
Следует понимать, что кольцо А может быть дополнительно замещено одной или несколькими группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно соседние группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с R21; количество групп Rx в кольце А равно 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 0, 1, 2 или 3, еще более предпочтительно 0, 1 или 2, или альтернативно предпочтительно 0 или 1. В случае, если кольцо А замещено одной или несколькими группами Rx, и одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1, 2, 3 или 4 группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно соседние группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с R21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1, 2 или 3 группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно соседние группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с Р21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 или 2 группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно соседние группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с R21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 группой Rx, где указанная группа Rx в кольце А необязательно связана с R21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 группой Rx, где указанная группа Rx в кольце А не связана с R21.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 группой Rx, где указанная группа Rx в кольце А не связана с R21. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанная группа Rx представляет собой -F, и где предпочтительно указанная группа Rx, представляющая собой -F, находится в положении 3 кольца А, причем указанное положение соединяет указанное кольцо А с системой колец X1, X2, X3.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно не замещено. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно не замещено группой Rx.
В предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из водорода, ^-щлкила, C1-6галогеналкила, C1-6алкила, необязательно замещенного одной или несколькими ОН, ^-щлкила, содержащего от одного до трех атомов кислорода между атомами углерода, и ^-щиклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R22, где R22 выбран из галогена, предпочтительно -Cl, -F и -ОН. В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из водорода, C1-2алкила, C1-2галогеналкила, О-2алкила, необязательно замещенного одной или двумя ОН, и ^-щиклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R22, где R22 выбран из -Cl, -F и ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из C1-2алкила, C1-2галогеналкила и C3-4циклоалкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из О-2алкила и циклопропила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой этил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой циклопропил. В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой метил.
В предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -OC1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -МИ^-щлкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -Ы^-щлкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =O, О-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, C1-4галогеналкила, -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного карбоциклила), -^^алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного гетероциклила), ^-^^алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного карбоциклила), ^-^^алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного гетероциклила), -(необязательно замещенного карбоциклила) и -(необязательно замещенного гетероциклила), где указанный Rxa независимо выбран из галогена, предпочтительно -Cl, - F и -ОН.
- 76 046938
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -0-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -NH-C1-2αлкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -N (С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =0, C1-3αлкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-2галогеналкила, -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -0-(С|-2а.п<и.1е11а, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, где указанный Rxa независимо выбран из галогена, предпочтительно -Cl, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -О-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -\11-С|-2а.п<и.1а, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -\(С|-2а.п<и.1а, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =0, С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-2галогеналкила, ^-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), ^-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), и где -W- отсутствует, представляет собой -(С|-2алкилен)- или -(-(С|-2алкилен)-, и где указанный Rxa независимо выбран из -Cl, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -О-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -NI 1-С|-2а.п<и.1а, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -^С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =(, С|-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-2галогеналкила, ^-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -W-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), и где -W- отсутствует, представляет собой -(С|-2алкилен)- или -(-(С|-2алкилен)-, и где моноциклический карбоциклил выбран из фенила и С3-6циклоалкила, и где моноциклический гетероциклил выбран из тиофенила, пиридила, пиразинила и пиримидинила, и где указанный Rxa независимо выбран из -С1, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -О-С1-2алкила, -NI 1-С|-2а.п<и.1а, -^С1-2алкила)2, =O, С1-3алкила, С1-2галогеналкила,
-W-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним Rxa), -W-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним Rxa), и где -W- отсутствует, представляет собой -(С|-2алкилен)-или -(-(С|-2алкилен)-, и где моноциклический карбоциклил выбран из фенила и С3-6циклоалкила, и где моноциклический гетероциклил выбран из тиофенила, пиридила, пиразинила и пиримидинила, и где указанный Rxa независимо выбран из -F и -ОН.
В еще одном очень предпочтительном аспекте и варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I), где указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IXb) необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сокристалла, таутомера, рацемата, энантиомера или диастереомера, или их смеси
где в другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, при этом каждый независимо содержит один или несколько, предпочтительно от 1 до 5, кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, -С|-6алкила, С|-6галогеналкила, -(-(С|-6алкила), -О(С1-6галогеналкила), -ОН, -(C1-2алкилен)-O-(C1-4алкилен)-OR*, -(С1-4алкилен)-OR*, -O-(С1-4алкилен)-OR*, -(С1.2алкилен)-О-(С1.4алкилен)^(Хоо)2, -О-(С1.4алкилен)^(Коо)2, -О-(С1.4алкилен)-С(О^(Коо)2, -СН =0, -QO)R*, -TOOR*, -QO)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-QO)R*, -N(R*)-QO)-OR*, -N(R*)-QO)-NR*R*, -O
- 77 046938
C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, -^^алкила, C1-4галогеналкила, ^-^^алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^^алкила, C1-4галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, ^^алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-залкилена, C1-залкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-. В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6-членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, каждый из которых независимо содержит один или несколько, предпочтительно от 1 до 5, кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, -^^алкила, Cl-4галогеналкила, ^-(С^алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, -(С1-2алкилен)-O-(С1-4алкилен)-OR*, -(С1-4алкилен)-OR*, -O-(С1-4алкилен)-OR*, -(С1-2алкилен)-О-(С1-4 алкилен)-М^°°)2, -O-(С1-4алкилен)-N(R°°)2, -O-(С1-4алкилен)-C(O)N(R°°)2, =O, -C(O)R* -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, -Ci-залкила, C1-3raлогеналкила, -О^^алкила), -О-^^галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^^алкила, C1-3галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-4алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, ^^алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2NH-CH2-. В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6-членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, при этом каждый независимо содержит один или несколько, предпочтительно от 1 до 5, кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из -F, -Cl, -^^алкила, -CHF2, -CF3, ^-(С^алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(С1-2алкилен)-OR*, -O-(С1-2алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)N(R°°)2, -О-(С1-2алкилен)-С(О^(Д°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из -^^алкила, ^^галогеналкила, ^-(С^алкила), -O-(C1-2галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-2aлкилa, C1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, ^^алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, ^^алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранных из S и N, и 8-10-членного бициклического гетероарила, содержащего один или несколько, предпочтительно от 1 до 4, кольцевых гетероатомов азота, где один или два, предпочтительно один, атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из F, -Cl, -C’i-залкила. -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), -OCHF2, - OCHF3, -ОН, -(C1-2алкилен)-OR*, -О-(С12алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)-М^°°)2, -О-(C1-2алкилен)-C(O)N(R°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, C(O)NR*R*,
- 78 046938
-NR*R*, -N(R*)-C(O)R* -N(R*)-C(O)-OR* -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 3-6членного моноциклический гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из ©^алкила, C1-2галогеналкила, -ОДС^лкил), -О-^-далогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ©2алкила, C1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, ©щлкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из 5-или 6-членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранных из S и N, и 8-10-членного бициклического гетероарила, содержащего от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4 кольцевых гетероатомов азота, где один или два, предпочтительно один, атом углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из ©^алкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(С1-2алкилен)-OR*, -О -(С1-2алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)-Ы^°°)2, ^©^алкиленЬ^О^^©, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)NR*R*, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из ©^алкила, C1-2галогеналкила, -O(С1-2алкила), -O-(C1-2галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ©2алкила, C1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, ©щлкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из 5-или 6-членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранных из S и N, и 8-10-членного бициклического гетероарила, содержащего от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4 циклических гетероатомов азота, где один или два, предпочтительно один, атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из ©^алкила, -CHF2, -CF3, ^©^алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(C1-2алкилен)-OR*, -O-(С1-2алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)-Ы^°°)2, -О-(С1-2алкилен)-С(О^^°°)2, =O, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из ©^алкила, C1-2галогеналкила, -С-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-2алкила, C1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, ©2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из ©щлкилена, C1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 представляет собой фенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил, где фенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из ©^алкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(C1-2алкилена)-OR*, -О(С1-2алкилен)^*, -О-(С1-2алкилен)-Ы^°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -O-(С1-2алкила), -ОДС^гилогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-2алкила, C1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, ©2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из ©щлкилена,
- 79 046938
С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 представляет собой фенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил, где фенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из -С1-2алкила, -CHF2, -CF3, -0-(С1.2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(С1-2aлкилен)-OR*, -O-(C1-2алкилен)-OR*, -О-^^алкиленХ^Д^Х, =0, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -О-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2NH-CH2-. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из 5-членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из S и N, где указанный 5-членный моноциклический гетероарил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, или R1 выбран из формулы (А) и (В)
где Y1 представляет собой NH, ^С1-3алкил), ^С1-2алкилен)-О-(С1-2алкил) или CH2, и Y2 представляет собой N или СН, и где В1 представляет собой N или СН, и А1 выбран из водорода, -С1-3алкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкил), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -О-(С1-2алкилен)-ОД*, -О-(С1.2алкилен)-К(Доо)2, =0, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -0C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -0-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН, =0, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из тиофенила, пирролила и пиразолила, предпочтительно тиофенила и пирролила, где указанные тиофенил, пирролил и пиразолил независимо необязательно замещены метилом или этилом, или R1 выбран из формулы (А) и (В)
где Y1 представляет собой NH, ^С1-3алкил), ^С1-2алкилен)-О-(С1-2алкил) или СН2, и Y2 представляет собой N или СН, и где В1 представляет собой N или СН, и А1 выбран из водорода, -С1-3алкила, -СОТ2, ^3, -О-(С1-2алкила), -ООП/··. -0С№3, -ОН, -О-(С1-2алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)-^Х°о)2, =0, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, где указанный моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -О-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН и =0; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -СН2-КН-СН2-; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из формулы (А) и (В)
- 80 046938
где Y1 представляет собой NH, К(С1-3алкил), К(С1-2алкилен)-О-(С1-2алкил) или CH2, и Y2 представляет собой N или СН, и где В1 представляет собой N или СН, и А1 выбран из водорода, -С1-3алкила, -CHF2, -CF3, ^(С^алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -О-(С1.2алкилен)^*, -О-(С1.2алкилен)^(Иоо)2, =O, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, где указанный моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -O-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (В)
где Y1 представляет собой NH, ^С1-2алкил), N(С1-2алкилен)-O-(C1-2алкил) или CH2, a Y2 представляет собой N или СН, и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (В)
где Y1 представляет собой NH или ^С1-2алкил), предпочтительно Y1 представляет собой NH или N(CH3), и Y2 представляет собой СН, где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
где В1 представляет собой N или СН, и А1 выбран из водорода, -С1-2алкила, -CHF2, -CF3, -O-(C1-2алкила), -O-(С1-2алкилен)-OR*, -OCHF2, -OCHF3, -ОН, =O, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, где указанный моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, ^(С^алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН, -0-(Ci.2okилен)-OR*, -О-^-галкилен)-^^^ и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-О-CH2- и -CH2-NH-CH2-; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
где В1 представляет собой СН, и А1 выбран из водорода, -С1-2алкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), -O-(С1-2алкилен)-OR*, -OCHF2, -OCHF3, -ОН, =O, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, где указанный моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкил, -O-(С1-2алkила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН, -O-(С1-2алkилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)-М^°°)2 и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и
- 81 046938 где каждый R°° независимо выбран из Н, С1.2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, C1-3αлкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
А1^хВ1<г5<^(А), где В1 представляет собой СН, и А1 представляет собой водород, и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I). Таким образом, в еще одном очень предпочтительном варианте указанный R1 представляет собой 3-пиридил.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
А1^ХВ1^^(А), где В1 представляет собой N, и А1 выбран из водорода и -С1.2алкила; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
где В1 представляет собой N, и А1 представляет собой водород, где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I). Таким образом, в еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R1 представляет собой 2-пиразинил.
R21 выбран из водорода, С1.6алкила, C1.6гαлогенαлкила, С1.6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими ОН, C1.6aлкила, содержащего от одного до трех атомов кислорода между атомами углерода, и С3.6циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R22, где R22 выбран из галогена, предпочтительно -Cl, -F и -ОН. В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из водорода, С1.2алкила, C1.2галогеналкила, С1.2алкила, необязательно замещенного одной или двумя ОН, и С3.4циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R22, где R22 выбран из -Cl, -F и -ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из C1.2алкила, C1.2гαлогенαлкила и С3.4циклоалкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из C1.2aлкила и циклопропила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой циклопропил. В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой этил. В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой метил.
В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, -Сц^лкила, C1.6галогеналкила, -O-C1.6αлкила и -O-C1.6гαлогеналкила. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, -С1.3алкила, C1.2гaлогеналкила, -О-С^алкила и -О-С1.3галогеналкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из -F, -Cl, -С1.2алкила, С1-галогеналкила, -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил, или 3-пиридил, или 4-пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил, 3-пиридил или 4-пиридил, каждый из которых необязательно замещен в мета-положении указанного фенила, 3-пиридила или 4-пиридила одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или фенил, замещенный в мета-положении одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой
- 82 046938
3-пиридил или 3-пиридил, замещенный в мета-положении (положение 5) одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 4-пиридил или 4-пиридил, замещенный в мета-положении (положение 5) одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 3пиридил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 4-пиридил.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из фенила, бчленного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, каждый из которых независимо содержит один или несколько, обычно от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4, кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, В, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, обычно и предпочтительно с образованием функциональной группы С=О, и где указанный фенил, указанный 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, обычно и предпочтительно от 1 до 5, еще более предпочтительно от 1 до 4 и еще более предпочтительно от 1 до 3, заместителями, выбранными из галогена, -^^алкила, ^^галогеналкила, -О-^^алкила), -О-^^галогеналкила), -(C1-бαлкилен)-OR*, -^^алкилен)-^’^, -О-^-балкилен)^*, -ОЧе^алкилен)^*^, -ОН, -CN, =О, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R**)-C(O)R*, -N(R**)-C(O)-OR*, -N(R**)-C(O)-NR*R*, -O-C(o)r*, -O-C(O)NR*R*, -SO2R*, -SO2OR*, -SO2 NR*R*, и 3-б-членного моноциклического карбоциклила и 3-б-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, ^^алкила, C1-4гaлогенaлкила, -О-(С1-4алкила), -О-^^галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^^алкила, C1-4гaлогеналкила, циклопропила, циклобутил, оксетанила, -^^алкилен-ОН, -С1-2алкилен-О(С1-2алкил), фенила, и где каждый R** независимо выбран из Н, C1-4αлкила, C1-4гαлогеналкила и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из ^^алкилена, такого как -CH2-CH2- и -СН2-СН2-СН2-, ^^алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F) и формулы (G).
где B31 представляет собой N, СН или С(А31), где А31 выбран из -^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), -ОН, -МНЦОХСьгалкила), где А31 выбран из -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -О^алкила), -ОН, -NHC(O)(C1-2алкила);
B32 представляет собой N, СН или С(А32), где А32 выбран из -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =О, -ОН, -МНЦОХ^^алкила), -МНЦОХ^^алкилен-ОН, -МНЦОХ^^алкилен-О^^алкила), -ЦО^Н^^алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, ^Ж(О)(циклопропила), ^Ж(О)(фенила), и 3-бчленного моноциклического карбоциклила и 3-б-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -^^алкила, C1-4гαлогенαлкила, -О-(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =О, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-4aлкила, C1-4гaлогенaлкила, фенила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из ^^алкилена, ^^алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -^2^-^2и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления В32 представляет собой N, СН или С(А32), где А32 выбран из -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -О^^алкила), =О, -ОН, -МНЦОХС^алкила), -NHC(О)-С1-2алкилен-OH, -NHC(O)-C1-2αлкилен-O(С1-2алкила), -ЦО^Н^^алкила), -С(ОМС1-2алкила)2, -МНЦОХциклопропила), -МНЦОХфенила), и 3-б-членного моноциклического гетероциклила, со
- 83 046938 держащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, ^-щлкила, C1-4галогеналкила, ^-(С^алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-4алкила, C1-4галогеналкила и фенила.
В другом предпочтительном варианте осуществления В32 представляет собой N, СН или С(А32), где А32 выбран из -^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, ^^^алкила), =O, -ОН, -NHC(О)(С1-2алкила), -NHC(О)-С1-2алкилен-OH, -NHC(O)-C1-2алкuлен-O(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С(О)К(С1.2алкила)2, -МИ^ОХциклопропила), -МИ^ОХфенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-Залкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила;
В33 представляет собой N, СН или С(А33), где А33 выбран из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, ^(С^алкила), -ОН, -ИНС^^^алкила);
А2 выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, ^С^алкила), =O, -ОН, -ИНС(О)(С1-2алкила), -NHC(O)-С1-2алкuлен-OH, -NHC(O)-C1-2алкилен-O(С1-2алкила), -С^ИЩС^алкила), -С(О)И(С1-2алкила)2, -ИНС(О)(циклопропила), -ИНС(О)(фенила), и 3-6-членного моноциклического карбоциклила, и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, O-(С1-4алкuла), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, фенила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С13алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления А2 выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =O, -ОН, -МНС^ХС^алкила), -NHC(O)-С1-2алкилен-OH, -ИНС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкuла), -С(О)И(С1-2алкила)2, -ИНЦОХциклопропила), -ИН^ОХфенила), и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -^^алкила, Cl-4галогеналкила, -О-^-щлкила), -О-(С1-4галоалкила), -ОН, =O, -Cl-3алкuлен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^-щлкила, Cl-4галогеналкила и фенила.
В другом предпочтительном варианте осуществления А2 выбран из водорода, -^^алкила, Cl-2галогеналкила, -F, -Cl, ^С^алкила), =O, -ОН, -NHC(O)(Cl-2алкuла), -NHC(O)-Сl-2алкилен-OH, -ИН^ОуС^алкилен-О^^алкила), -C(O)NH(Сl-2алкuла), -С(О)И(С1-2алкила)2, -ИНЦОХциклопропила), -ИН^ОХфенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -^^алкила, Cl-3галогеналкила, -ОД^-щлкила), -О-(Cl-3галогеналкuла), -ОН, =O, -Cl-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^-щлкила, Cl-3галогеналкила и фенила; и где
Y31 представляет собой N, СН или С(А31), где А41 выбран из метила и этила; Y32 представляет собой N, СН или С(А32), где А32 выбран из метила и этила; Y33 представляет собой N, СН или С(А33), где А33 выбран из метила и этила; и где В34 представляет собой N;
A3D выбран из водорода, ^^алкила, Cl-2галогеналкила, -F, -Cl, -O(Cl-2алкила), =O, -ОН, -NHC(O)(Cl-2алкила), -C(O)NH(Сl-2алкuла), -ЦО^С^алкилаХ, -НН^ОХфенила); В еще одном предпочтительном варианте осуществления A3D выбирают из водорода, -^^алкила, Cl-2галогеналкила, -F, Cl, ^(С^алкила), =O, -ОН; и где
Y44 представляет собой N, КН, N(A44), C(O), СН или С(А44), где А44 независимо выбран из метила и этила; Y45 представляет собой N, N4. N(A45), C(O), СН или С(А45), где А45 независимо выбран из метила и этила; Y46 представляет собой N, NH N(A46), О, C(O), СН или С(А46), где А46 независимо выбран из метила и этила; и где по меньшей мере один из указанных Y44, Y45 и Y46 представляет собой NH, NCC^) или NC^); и где
А3Е выбран из водорода, -Cl-2алкuла, Cl-2галогеналкила, -F, -Cl, -O(Cl-2алкuла), =O, -ОН, -NHC(О)(Сl-2алкила), -C(O)NH(Сl-2алкuла), -ЦО^С^алкилаХ, -NHC(О)(фенила); В еще одном предпочтительном варианте осуществления А3Е выбран из водорода, ^^алкила, Cl-2галогеналкила, -F, -Cl, ^(С^алкила), =O, -ОН; и где
- 84 046938
Y47 представляет собой N, NH, N(A47), C(O), СН или С(А47), где А47 независимо выбран из метила и этила; Y48 представляет собой N, NH, N(A48), C(O), СН или С(А48), где А48 независимо выбран из метила и этила; Y49 представляет собой N, NH, N(A49), О, C(O), СН или С(А49), где А49 независимо выбран из метила и этила; и где по меньшей мере один из указанных Y47, Y48 и Y49 представляет собой NH, N(CH3) или N(C2H5);
A3F выбран из водорода, -^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, -O(C1-2алкила), =O, -ОН, -NHC(О)(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С(О)^С1-2алкила)2, -NHC(О)(фенила); В еще одном предпочтительном варианте осуществления A3F выбран из водорода, ^^алкила, C1-2гαлогеналкила, -F, -Cl, Ю^^алкила), =O, -ОН; и где
G1, G2, G3, G4 независимо выбран из N, СН, C(O), NH или ^С1-2алкила); и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из следующих фор мул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1-2гαлогенαлкила, -F, -Cl,
-О(С1-2алкила), =O, -ОН, -МЖО^^алкила), -NHC(0)-C1-2aлкилен-0(С1-2aлкила), -C(O)NH(С1-2алкила),
-С(О)^С1-2алкила)2, -КИ^ОХциклопропила), -КИ^ОХфенила), и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, O-(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^^алкила, C1-4галогеналкила, фенила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С13алкилена, ^^алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH^-CH^ и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, ^^^алкила), =O, -ОН, -NHC(О)(С1-2αлкила), -NHC(o)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2αлкила), -ССОЖС^алкилаХ, -Ж^ОХциклопропила), -NHC(О)(фенила), и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, ^малкила, ^дгалогеналкила, -О-^^алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-4aлкила, C1-4гaлогенaлкила и фенила.
В другом предпочтительном варианте осуществления А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, ^^^алкила), =O, -ОН, -NHC(O)(C1-2αлкила), -NHC(o)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2αлкила), -С(О)N(С1-2алкила)2, -NHC(О)(циклопропила),
- 85 046938
-Nl IC((')')((|)eiiH.ia), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила;
А31 независимо выбран для каждой формулы из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-2алкила), -ОН, ^НС(О)(С1-2алкила);
А32 независимо выбран для каждой формулы из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-2алкила), =0, -ОН, ^НС(О)(С1-2алкила), ^НС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С(О^Н(С1-2алкила), -С(О)^С1-2алкила)2, ^НС(О)(циклопропила), -NI 1С(('))(фени.л1), и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, причем каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, -О(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-4алкила, C1-4галогеналкила, фенила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, C1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-О-CH2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления А32 независимо выбраны для каждой формулы из ^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-2алкила), =0, -ОН, -NHC(О)(С1-2алкила), -NHC(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), ^(О^Н^^алкила), -С(О)^С1-2алкила)2, ^Н^ОХциклопропила), ^Н^ОХфенила), и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, ^^алкила, C1-4галогеналкила, -0-(С1-4алкила), -О-^-щалогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-4алкила, C1-4галогеналкила и фенила.
В другом предпочтительном варианте осуществления А32 независимо выбран для каждой формулы из ^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =0, -ОН, ^Н^ОХСь^кила), -NHC^XCb^килен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(C1-2алкила), -С(О)^С1-2алкила)2, ^Н^ОХциклопропила), ^Н^ОХфенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, ^^алкила, C1-3галогеналкила, ^-^^алкила), -О-^-щалогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -C(0)R* и -C(0)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3алкила, C1-3галогеналкила и фенила; и где
А35 независимо выбран для каждой формулы из ^^алкила; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 и А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =0, -ОН, -NHC(O)(С1-2алкила), -NHC(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), ^^^Н^^алкила), -С(О)^С1-2алкила)2, ^Н^ОХциклопропилп), ^Н^ОХфенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -(Д-дикила, C1-3галогеналкила, -О-^-щлкила), -О-^-щалогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -C(0)R* и -C(0)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3алкила, C1-3галогеналкила и фенила; и в еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1-2галогеналкила, -F,
- 86 046938
-Cl, -О(С1.2алкила); и где
А32 независимо выбран для каждой формулы из -С1.2алкила, С1.2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1.2алкила), =O, -ОН, ^НС^^^алкила), -NHC(0)-C1-2алкилен-0(С1-2алкила), -C(O)NH(С1.2алкила), -С(О)Х(С1.2алкила)2, -ХНС(О)(циклопропилв), -ХЖ^ОХфенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-Залкила, С1-Згалогеналкила, -О-(С1-Залкила), -О-(С1-Згалогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-Залкила, С1-Згалогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F; и где
АЗ2 независимо выбирают для каждой формулы из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -ХНСЮХСр^кила), -ХНС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С^ХН^^алкила), -С(О)Х(С1-2алкила)2, -ХНС(О)(циклопропила), -ХНС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до З гетероатомов, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-Залкила, С1-Згалогеналкила, -О-(С1-Залкила), -О-(С1-Згалогеналкила), -ОН, =O, -C1-Залкилен-OR*, -QO)R* и -QO)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-Залкила, С1-Згалогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный IR выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-Залкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1, -О(С1-Залкила), =O, -ОН, -НЖ^^-галкила), ^НС^^р^к^ен-О^^алкила), -СЮ^Н^^алкила), -ССОЛССргалкилаХ, -NHC(О)(циклопропила), -NHC(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-Залкила, С1-Згалогеналкила, -О-(С1-Залкила), -О-(С1-Згалогеналкила), -ОН, =O, -C1-Залкилен-OR*, -ΟΌ)Ε* и -OONR*^; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-Залкила, С1-Згалогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-Залкила, -С1-2галогеналкила, -F, -С1, ^Ср^кила), =O, -ОН, ^НС^^^алкила), -NHC(0)-C1-2алкилен-0(С1-2алкила), -СЮ^ЩСр^кила), -ОО^СргалкилаХ, -NHC(О)(циклопропила), -КЖ(ОХфенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанный 4-6членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С1-Залкила, С1-Згалогеналкила, ЮХСр^кила), -О-(С1-Згалогеналкила), -ОН, =O, -C1-Залкилен-OR*, -QO)R* и -QO)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-Залкила, С1-Згалогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
- 87 046938 где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1.3алкила, -С1.2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1.3алкила), -ОН, ^НС(О)(С1-2алкила), -NHC(O)-C1.2алкилен-О(С1.2алкила), -С(О^Н(С1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -NHC(О)(циклопропила), -NHC(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С1-3алкила, C1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1.згалогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3алкила, C1-3галогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1.3алкила, -С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-3алкила), -ОН, ^НС(О)(С1-2алкила), -№С(0)-С1-2алкилен-0(С1-2алкила), -NI 1С(О)(ци1<лопропила), ^НС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -С1-3алкилен-О-(С1-3алкила) и -С1-3алкилен-ОН.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-3алкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1, -О(С1-3алкила), =0, -ОН, ^НС(О)(С1-2алкила), ^НС(0)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С(0^Н(С1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -№С(О)(циклопропила), -№С(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -0-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -С(0)К* и -QO)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1, -0(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-3алкила, -С1-2галогеналкила, -F, -С1, -0(С1-3-алкила), =0, -ОН, -ЖС(0)(С1-2алкила), ^НС(0)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С(0^Н(С1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, ^НС(О)(циклопропила), -NI 1С(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанный 4-6членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический ге
- 88 046938 тероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, ^^алкила, C1.3гαлогенαлкила, -О-^^алкила), -О-^-щалогеналкила), -ОН, =0, -C1.3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1.3aлкила, C1.3гaлогенaлкила и фенила;
и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1.2гaлогенaлкила, -F, -Cl, -(')(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул A\Z\ZA\ /X
ТУ ТУ
А32
А32 , где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-3алкила, -С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-3алкила), -ОН, ^НС(О)(С1-2алкила), ^НС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С(О^Н(С1-2алкила), -С(О)уС1-2алкила)2, ^НС(О)(циклопропила), ^НС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-Залкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул ТУ ту
А32 А32 , где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-3алкила, -С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-3алкила), -ОН, -№С(О)(С1-2алкила), ^НС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -NI 1С(('))(цик.юпропила), -NI Ι('(Ό')((|)(?ιΐΗΊίΐ'), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -(/^алкила C1-Згaлогенaлкила, -О-^^алкила), -О^-щалогеналкила), -ОН, =0, ^^алкилен-О-^-залкила) и ^^алкилен-ОН; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1-2гaлогенaлкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), и где предпочтительно А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -CH3, -CIF2, -CF3, -F, -Cl, -(CI3.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, ^^алкила, C1-Згaлогенaлкила, -О-^^алкила), -О-^-щалогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3aлкила, C1-Згaлогенaлкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1-2гaлогенaлкила, -F, -Cl,
- 89 046938
-О(С1.2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пирази нила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, ^^алкила, C1-3гαлогеналкила, -О-^^алкила), -О-^^галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3алкила, C1-3галогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, -O(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, ^^алкила, C1-3галогеналкила, -О-^^алкила), -О-^^галогеналкила), -ОН, =O, -C'|-3iaiкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3алкила, ^^галогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, -O(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, ^^алкила, C1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-^^галогеналкила), -ОН, =O, ^^алкилен-О-^^алкила) и -(/-щлкиленОН; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -(/-чачкил;·!, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1.2алкила), и где предпочтительно А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -CH3, -CHF2, -CF3, -F, -Cl, -OCH3.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
- 90 046938
где Y44 представляет собой N, СН или С(А44), где А44 независимо выбран из метила и этила; Y45 представляет собой N, СН или С(А45), где А45 независимо выбран из метила и этила; Y46 представляет собой NH, N(A46), О, C(O), СН2 или СН(А46), где А46 независимо выбран из метила и этила; и где по меньшей мере один из указанных Y44 и Y45 представляет собой N или Y46 представляет собой NH, N(CH3) или N(C2H5); и где
А3Е выбран из водорода, -^^алкила, C1-2гαлогенαлкила, -F, -Cl, -O(C1-2алкила), =O, -ОН, -НЖ^^^алкила), -C(O)NH(С1-2aлкила), -С(О)Н(С1-2алкила)2, -НЖ(О)(фенила); В другом предпочтительном варианте осуществления А3Е выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =O, -ОН, и более предпочтительно А3Е представляет собой водород;
и где Y47 представляет собой N, СН или С(А47), где А47 независимо выбран из метила и этила; Y48 представляет собой NH, N(A48), О, C(O), СН2 или СН(А48), где А48 независимо выбран из метила и этила; Y49 представляет собой N, СН или С(А49), где
А49 независимо выбран из метила и этила; и где по меньшей мере один из указанных Y47 и Y49 представляет собой N или Y48 представляет собой NH, N(CH3) или N(C2H5);
A3F выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =O, -ОН,
-НЖ(О)(С1-2алкила), -С(О)КН(С1-2алкила), -С(О)Н(С1-2алкила)2, -КНС(О)(фенила).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления A3F выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =O, -ОН; и более предпочтительно A3F представляет собой водород.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
R6x выбран из -галогена, -ОН, =O, C1-4aлкила, C1-2гaлогенaлкила и C1-3алкила, замещенного одним или несколькими ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из -галогена, -ОН, =O, C1-3алкила, C1-2гαлогеналкила и C1-3αлкила, замещенного одной или двумя ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из C1-3αлкила, C1-2гαлогенαлкила и C1-3алкила, замещенного одной или двумя ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из Оцгалкила, Ж^алогеналкила и C1-3алкила, замещенного одной или двумя ОН. Н. В другом предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из C1-3aлкила и C1-2гaлогенaлкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x выбран из C1-2алкила и ^-галогеналкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x представляет собой CHF2. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x представляет собой CF3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R6x представляет собой этил. В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления R6x представляет собой метил.
Следует понимать, что кольцо А может быть дополнительно замещено одной или несколькими группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно соседние группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с R21; количество групп Rx в кольце А равно 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 0, 1, 2 или 3, еще более предпочтительно 0, 1 или 2, или альтернативно предпочтительно 0 или 1. В случае, если кольцо А может быть замещено одной или несколькими группами Rx, и одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно
- 91 046938 замещено 1, 2, 3 или 4 группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно соседние группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с R21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1, 2 или 3 группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно соседние группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с Р21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 или 2 группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно соседние группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с R21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 группой Rx, где указанная группа Rx в кольце А необязательно связана с R21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 группой Rx, где указанная группа Rx в кольце А не связана с R21.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 группой Rx, где указанная группа Rx в кольце А не связана с R21. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанная группа Rx представляет собой -F, и где предпочтительно указанная группа Rx, представляющая собой -F, находится в положении 3 кольца А, причем указанное положение соединяет указанное кольцо А с системой колец X1, X2, X3.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно не замещено. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно не замещено группой Rx.
В предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из водорода, С1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6алkила, необязательно замещенного одной или несколькими ОН, С1-6алкила, содержащего от одного до трех атомов кислорода между атомами углерода, и С3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R22, где R22 выбран из галогена, предпочтительно -Cl, -F и -ОН. В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из водорода, C1-2алkила, C1-2галогеналкила, С1-2алкила, необязательно замещенного одной или двумя ОН, и С3-4циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R22, где R22 выбран из -Cl, -F и ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из C1-2алkила, C1-2галогеналкила и C3-4циkлоалkила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из C1-2алкила и циклопропила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой этил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой циклопропил. В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой метил.
В предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -OC1-3алkила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -ИН-С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -Ы(С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =О, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-4галогеналкила, -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного карбоциклила), -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного гетероциклила), -О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного карбоциклила), -О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного гетероциклила), -(необязательно замещенного карбоциклила) и -(необязательно замещенного гетероциклила), где указанный Rxa независимо выбран из галогена, предпочтительно -Cl, - F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -О-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -ЫН-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -Ы(С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =О, С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-2галогеналкила, -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциkлического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциkлического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциkлического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa),
- 92 046938
-О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, где указанный Rxa независимо выбран из галогена, предпочтительно -Cl, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -O-C1-2αлкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -НН-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -N (С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =O, С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-2галогеналкила, ^-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), ^-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), и где -W- отсутствует, представляет собой -(С1-2алкилен)- или -О-(С1-2алкилен)-, и где указанный Rxa выбран независимо из -Cl, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -О-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -НЫ-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -Н(С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =O, С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-2галогеналкила, ^-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), ^-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), и где -W- отсутствует, представляет собой-(С1-2алкилен)- или -О-(С1-2алкилен)-, и где моноциклический карбоциклил выбран из фенила и С3-6циклоалкила, и где моноциклический гетероциклил выбран из тиофенила, пиридила, пиразинила и пиримидинила, и где указанный Rxa независимо выбран из -Cl, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -О-С1-2алкила, -НЫ-С1-2алкила, -Н(С1-2алкила)2, =O, С1-3алкила, С1-2галогеналкила, -Ш-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним Rxa), ^-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним Rxa), и где -W- отсутствует, представляет собой -(С1-2алкилен)- или -О-(С1-2алкилен)-, и где моноциклический карбоциклил выбран из фенила и С3-6циклоалкила, и где моноциклический гетероциклил выбран из тиофенила, пиридила, пиразинила и пиримидинила, и где указанный Rxa независимо выбран из -F и -ОН.
В другом аспекте и варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (X), предпочтительно формулы (Ха) и еще более предпочтительно формулы (Xb), необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сокристалла, таутомера, рацемата, энантиомера или диастереомера, или их смеси и в еще одном аспекте и варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I), где указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (XI), предпочтительно формулы (XIa) и еще более предпочтительно формулы (XIb), необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сокристалла, таутомера, рацемата, энантиомера или диастереомера, или их смеси
- 93 046938
и еще в одном аспекте и варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I), где указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (XII), предпочтительно формулы (XIIa), и более предпочтительно формулы (XIIb), необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сокристалла, таутомера, рацемата, энантиомера или диастереомера, или их смеси
где R1 выбран из -(необязательно замещенного гетероциклила) и -(необязательно замещенного карбоциклила).
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, при этом каждый независимо содержит один или несколько, предпочтительно от 1 до 5, кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, -^^алкила, ^^галогеналкила, -О-^^алкила), -О(^^галогеналкила), -ОН, -(С1-2алкилен)-О-(С1-4алкилен)-OR*, -(С1-4алкилен)-OR*, -О-(С1-4алкилен)-OR*, -(С1-2алкилен)-О-(С1-4алкилен)^^°°)2, -О-(СмалкиленЖ(К°°)2, -О-(С1-4алкилен)-С(О)^К°°)2, -CN, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -OC(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, ^малкила, C1-4гαлогенαлкила, ^(С^алкила), -О-(С1-4галогеналкила)-ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^^алкила, C1-4галогенaлкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, ^^алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, ^^алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, каждый из которых независимо содержит один или несколько, предпочтительно от 1 до 5, кольцевых гетероатомов, не
- 94 046938 зависимо выбранных из О, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, ^-щлкила, C1-4галогеналкила, -О-(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, -(C1-2алкилен)-О-(C1-4алкилен)-OR*, -(С1-4алкилен)-OR*, -О(С1-4алкилен)-OR*, -(C1-2алкилен)-О-(С1-4алкилен)-N(R°°)2, -О-(С1-4алкилен)-ЫЩ°°)2, -О-(С1-4алкилен)C(O)N(R°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, -^-щлкила, C1-3галогеналкuла, -O-(C1-3алкила), -О-^щалогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^-щлкила, C1-3галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-4алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из ^^алкилена, C1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-Ch2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, каждый из которых независимо содержит один или несколько, предпочтительно от 1 до 5, кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из -F, -Cl, -^-щлкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(С1-2алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкuлен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)N(R°°)2, -О-(С1-2алкилен)-С(О^Щ°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из -^^алкила, Cl-2гαлогенαлкила, -СДС^алкила), -O-(Cl-2галогеналкuл), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, Cl-2алкuла, Cl-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, ^^алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из Cl-3алкuлена, ^-щлкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранных из S и N, и 8-10-членного бициклического гетероарила, содержащего один или несколько, предпочтительно от 1 до 4, кольцевых гетероатомов азота, где один или два, предпочтительно один, атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из F, -Cl, -^^алкила, -CHF2, -CF3, -С-^^алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(Cl-2алкилен)-OR*, -O-(Ci2алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)-ЫЩ°°)2, -O-(Сl-2алкuлен)-C(O)N(R°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, C(O)NR*R*,
-NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 3-6членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из ^-щлкила, Cl-2галогеналкила, -О-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-2алкuла, C1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, ^^алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из 5-или 6-членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранных из S и
- 95 046938
N, и 8-10-членного бициклического гетероарила, содержащего от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4 кольцевых гетероатомов азота, где один или два, предпочтительно один, атомов углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из ^^алкила, -CHF2, -CF3, ^-^^алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(Сl-2алкилен)-OR*, -O-(Cl-2алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)-Ы^°°)2, -O-(C1-2алкилен)-С(О)N(R°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R* -N(R*)-C(O)-OR* -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)NR*R*, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -б^алкила, Cl-2галогеналкила, -O(С1-2алкила), -O-(Cl-2галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, О^алкила. C1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из Cl-3алкилена, б^алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из 5-или 6-членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранных из S и N, и 8-10-членного бициклического гетероарила, содержащего от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4 циклических гетероатомов азота, где один или два, предпочтительно один, атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из -О^алкила, -CHF2, -CF3, ^-^^алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(Сl-2алкилен)-OR*, -O-(С1-2алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)-Ы^°°)2, -О-(С1-2алкилен)-С(О^^°°)2, =O, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -б^алкила, Cl-2галогеналкила, ^-(С^алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, Cl-2алкила, Cl-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, О^алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из б^алкилена, Cl-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 представляет собой фенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил, где фенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из ^^алкила, -CHF2, -CF3, ^-^^алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(Сl-2алкилен)-OR*, -O-(Сl-2алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)^^°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из -О-галкила, Оь^алогеналкила, -О-(С1-2алкила), -ОДО^галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, О^алкила, бь^алогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, б^алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из б^алкилена, Cl-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 представляет собой фенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил, где фенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из -С^алкила, -CHF2, -CF3, ^-^^алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(Cl-2алкилен)-OR*, -O-(Сl-2алкилен)-OR*, -O-(Cl-2алкилен)-N(R°°)2, =O, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из -О-галкила, б^галогеналкила, -Ф-^-галкила), -O-(Cl-2галогеналкила), -ОН и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, Cl-2алкила, Cl-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, б^алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моно
- 96 046938 циклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2NH-CH2-.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из 5-членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из S и N, где указанный 5-членный моноциклический гетероарил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, или R1 выбран из формулы (А) и (В)
где Y1 представляет собой NH, ^С1-3алкил), ^С1-2алкилен)-О-(С1-2алкил) или CH2, и Y2 представляет собой N или СН, и где В1 представляет собой N или СН, и А1 выбран из водорода, -С1-3алкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1—2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -О-(С1.2алкилен)^*, -О-(С1.2алкилен)^^°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -oC(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -О-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из тиофенила, пирролила и пиразолила, предпочтительно тиофенила и пирролила, где указанные тиофенил, пирролил и пиразолил независимо необязательно замещены метилом или этилом, или R1 выбран из формулы (А) и (В)
где Y1 представляет собой NH, ^С1-3алкил), ^С1-2алкилен)-О-(С1-2алкил) или CH2, и Y2 представляет собой N или СН, и где В1 представляет собой N или СН, и А1 выбран из водорода, -С1-3алкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1—2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -О-(С1.2алкилен)^*, -О-(С1.2алкилен)^°°)2, =0, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, где указанный моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -О-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН и =0; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из формулы (А) и (В)
где Y1 представляет собой NH, ^С1-3алкил), ^С1-2алкилен)-О-(С1-2алкил) или CH2, и Y2 представляет собой N или СН, и где В1 представляет собой N или СН, и А1 выбран из водорода, -С1-3алкила, -CHF2, -CF3, -0-(С1—2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -О-(С1.2алкилен)^*, -О-(С1.2алкилен)^^°°)2, =0, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, где указанный моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, ЮХСр^лкила),
- 97 046938
-О-(С1-2галогеналкила), -ОН и =0; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, C1-2гαлогенαлкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (В)
где Y1 представляет собой NH, ХС1-2алкил), ХС1-2алкилен)-О-(С1-2алкил) или CH2, a Y2 представляет собой N или СН, и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (В)
где Y1 представляет собой NH или ХС1-2алкил), предпочтительно Y1 представляет собой NH или N(CH3), и Y2 представляет собой СН, где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
где В1 представляет собой N или СН, и А1 выбран из водорода, -С1-2алкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), -O-(С1-2алкилен)-OR*, -OCHF2, -OCHF3, -ОН, =O, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, где указанный моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -О-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН, -0-(С1-2алки.1ен)-(')К*, -О-(С1-2алкилен)©^°°)2 и =0; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-Залкилена, С1-Залкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
где В1 представляет собой СН, и А1 представляет собой водород, и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I). Таким образом, в еще одном очень предпочтительном варианте указанный R1 представляет собой 3-пиридил.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
где В1 представляет собой N, и А1 выбран из водорода и -С1-2алкила; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
где В1 представляет собой N, и А1 представляет собой водород, где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I). Таким образом, в еще одном очень предпочтительном варианте осществления
- 98 046938 указанный R1 представляет собой 2-пиразинил.
R21 выбран из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими ОН, С1-6алкила, содержащего от одного до трех атомов кислорода между атомами углерода, и О3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R22, где R22 выбран из галогена, предпочтительно -Cl, -F и -ОН. В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из водорода, С1-2алкила, C1-2галогеналкила, С1-2алкила, необязательно замещенного одной или двумя ОН, и О3-4циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R22, где R22 выбран из -Cl, -F и -ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из С^алкила, C1-2галогеналкила и О3-4циклоалкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из С1-2алкила и циклопропила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой циклопропил. В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой этил. В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой метил.
R3 выбран из -(необязательно замещенного гетероциклила), -(необязательно замещенного карбоциклила), -(необязательно замещенного О1-6алкилена)-(необязательно замещенного гетероциклила) и -(необязательно замещенного О1-6алкилена)-(необязательно замещенного карбоциклила). Предпочтительно R3 представляет собой -(необязательно замещенный карбоциклил). Более предпочтительно R3 представляет собой фенил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -(С1-6алкила, который необязательно замещен одним или несколькими F) и -О-(С1-6алкила, который необязательно замещен одним или несколькими F). Кроме того, предпочтительными являются соединения, в которых R3 представляет собой пиридинил, который может иметь те же заместители, что и необязательно замещенный гетероциклил. В других предпочтительных соединениях R3 представляет собой хиназолин или циннолин, каждый из которых может иметь те же заместители, что и необязательно замещенный гетероциклил.
В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, -С1-6алкила, С1-6галогеналкила, -О-С1-6алкила и -О-С1-6галогеналкила. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, -С1-3алкила, С1-2галогеналкила, -О-С1-2алкила и -О-С1-3галогеналкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из -F, -Cl, -С1-2алкила, С1-галогеналкила, -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил, или 3-пиридил, или 4-пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил, 3-пиридил или 4-пиридил, каждый из которых необязательно замещен в мета-положении указанного фенила, 3-пиридила или 4-пиридила одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или фенил, замещенный в мета-положении одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 3-пиридил или 3-пиридил, замещенный в мета-положении (положение 5) одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 4-пиридил или 4-пиридил, замещенный в мета-положении (положение 5) одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 3пиридил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 4-пиридил.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из фенила, 6членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, каждый из которых независимо содержит один или несколько, обычно от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4, кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, В, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, обычно и предпочтительно с образованием функциональной группы С=О, и где указанный фенил, указанный 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, обычно и предпочтительно от 1 до 5, еще более предпочтительно от 1 до 4 и еще более предпочтительно от 1 до 3, заместителями, выбранными из галогена, -С1-6алкила, С1-6галогеналкила, -О-(С1-6алкила), -О-(С1-6галогеналкила), -(C1-6алкилен)-OR*, -(C1-6алкилен)-NR*R*, -O-(C1-6алкилен)-OR*, -О-(C1-6алкилен)-NR*R*, -OH, -CN, =O, -C(O)R*, -COOR*,
- 99 046938
-C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R**)-C(O)R*, -N(R**)-C(O)-OR*, -N(R**)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)NR*R*, -SO2R*, -SO2OR*, -SO2 NR*R*, и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, -^^алкила, ^лгалогеналкила, -O-(C1-4алкила), -O-(C1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3αлкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^^алкила, ^^галогеналкила, циклопропила, циклобутила, оксетанила, -^^алкилен-ОН, -С1-2алкилен-О(С1-2алкила), фенила, и где каждый R** независимо выбран из Н, ^^алкила, ^лгалогеналкила и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из ^^алкилена, такого как -CH2-CH2- и -СН2 -CH2-CH2-, ^^алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F) и формулы (G).
где B31 представляет собой N, СН или С(А31), где А31 выбран из -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, ^(С^алкила), -ОН, -NHC(O)(С1-2алкила), где А31 выбран из -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -O(C1-2алкила), -ОН, -NHC(O)(С1-2алкила);
B32 представляет собой N, СН или С(А32), где А32 выбран из -^^алкила, C1-2галогенαлкила, -F, -Cl, Ю(С1-2алкила), =O, -ОН, -КИ^ОХС^алкила), -NHC(O)-C1-2алкилен-ОН, ^^ОХС^алкилен-О^алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -^О^С^алкилаХ, -NHC(О)(циклопропила), -NHC(О)(фенила), и 3-6членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -^^алкила, ^^галогеналкила, -О-^лалкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3αлкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^^алкила, ^^галогеналкила, фенила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из ^^алкилена, ^^алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-О-CH2и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления В32 представляет собой N, СН или С(А32), где А32 выбран из -^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, -O(C1-2алкила), =O, -ОН, -NHC(О)(C1-2алкила), -NHC(o)-С1-2алкилен-OH, -NHC(O)-C1-2алкилен-O(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -СОЖСргалкила)2, -NHC(О)(циклопропила), -ЛН^ОХфенила), и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -^^алкила, ^лгалогеналкила, ЮХС^алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^^алкила, ^^галогеналкила и фенила.
В другом предпочтительном варианте осуществления В32 представляет собой N, СН или С(А32), где А32 выбран из -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -O(Gi.2 алкила), =O, -ОН, -NHC(О)(С1-2алкила), -NHC(О)-С1-2алкилен-OH, -NHC(O)-С1-2алкилен-O(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С^ОМС^алкила)2, -МН^ОХциклопропила), -NHC(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -^^алкила, C1-3галогеналкила, -O-(C1-3алкила), -О-(C1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^^алкила, ^^галогеналкила и фенила;
В33 представляет собой N, СН или С(А33), где А33 выбран из -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), -ОН, -ЛН^ОХС^алкила);
А2 выбран из водорода, -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -O(C1-2алкила), =O, -ОН,
- 100 046938
-ННС’(О)(С’|-2алкила), -№НС(О)-С1-2алкилен-ОН, -№НС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C’(O)NH(Cj-2aaкила), -С(О)МС’|-2алкила)2, -NHC(О)(циклопропилa), -NHC(О)(фенилa), и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, Аралкила, C1-4гaлогенaлкилa, O-(C1-4aлкuлa), -О-^^галогеналкила), -ОН, =O, -Cl-3aлкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^^алкила, C1-4гaлогенaлкилa, фенила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C13алкилена, C1-3aлкuленa, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления А2 выбран из водорода, Аралкила, C1-2гaлогенaлкилa, -F, -Cl, -O(C1-2aлкилa), =O, -ОН, -NHC(O)(C1-2aлкuлa), -NHC(O)-C1-2aлкилен-OH, -NHC(О)-C1-2aлкилен-О(C1-2aлкилa), -C(O)NH(C1-2aлкuлa), -С’(О)МС’1-2алкила)2. -NHC(О)(циклопропилa), -NHC(О)(фенилa), и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, -О-(С1-4алкила), -О-(С1-4галоалкила)-Он, =0, -C1-3aлкuлен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^^алкила, C1-4гaлогенaлкuлa и фенила.
В другом предпочтительном варианте осуществления А2 выбран из водорода, Аралкила, C1-2гaлогенaлкилa, -F, -Cl, -O(C1-2aлкилa), =O, -ОН, -NHC(O)(C1-2aлкuлa), -NHC(O)-C1-2aлкилен-OH, -КНЩОуС^алкилен-О^^алкила), -C(O)NH(C1-2aлкuлa), -С(О)^С1-2алкила)2, -ННЦОХциклопропила), -КНЩОХфенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, Аралкила, ^^галогеналкила, -О-^^алкила), -О-^^галоалкила), -ОН, =O, -C1-3aлкuлен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^^алкила, C1-3гaлогенaлкилa и фенила; и где
Y31 представляет собой N, СН или С(А41), где А31 выбран из метила и этила; Y32 представляет собой N, СН или С(А32), где А32 выбран из метила и этила; Y33 представляет собой N, СН или С(А33), где А33 выбран из метила и этила; и где В34 представляет собой N;
A3D выбран из водорода, ^^алкила, C1-2гaлогенaлкилa, -F, -Cl, -O(C1-2aлкилa), =O, -ОН, -NHC(О)(C1-2aлкилa), -C(O)NH(C1-2aлкuлa), -С(О)^С1-2алкила)2, -ННЩОХфенила);
В еще одном предпочтительном варианте осуществления A3D выбран из водорода, ^^алкила, C1-2гaлогенaлкилa, -F, -Cl, -O(C1-2aлкuлa), =O, -ОН; и где
Y44 представляет собой N, НН, N(A44), C(O), СН или С(А44), где А44 независимо выбран из метила и этила; Y45 представляет собой N, NH N(A45), C(O), СН или С(А45), где А45 независимо выбран из метила и этила; Y46 представляет собой N, NH N(A46), О, C(O), СН или С(А46), где А46 независимо выбран из метила и этила; и где по меньшей мере один из указанных Y44, Y45 и Y46 представляет собой НН, NCC^) или NC^); и где
А3Е выбран из водорода, Аралкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -O(C1-2aлкuлa), =O, -ОН, -НHC(О)(C1-2aлкилa), -C(O)НH(C1-2aлкuлa), -ЦО^С^алкилаХ, -НHC(О)(фенилa); В еще одном предпочтительном варианте осуществления А3Е выбран из водорода, Аралкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, ^(С^алкила), =O, -ОН; и где
Y47 представляет собой N, NH N(A47), C(O), СН или С(А47), где А47 независимо выбран из метила и этила; Y48 представляет собой N, NH N(A48), C(O), СН или С(А48), где А48 независимо выбран из метила и этила; Y49 представляет собой N, NH N(A49), О, C(O), СН или С(А49), где А49 независимо выбран из метила и этила; и где по меньшей мере один из указанных Y47, Y48 и Y49 представляет собой NH К^Нз) или NCC^);
A3F выбран из водорода, ^^алкила, C1-2гaлогенaлкилa, -F, -Cl, -O(C1-2aлкилa), =O, -ОН, -НHC(О)(C1-2aлкилa), -C(O)НH(C1-2aлкuлa), -C(О)Н(C1-2aлкилa)2, -НHC(О)(фенилa);
В еще одном предпочтительном варианте осуществления A3F выбран из водорода, ^^алкила, C1-2гaлогенaлкилa, -F, -Cl, -O(C1-2aлкuлa), =O, -ОН; и где
G1, G2, G3, G4 независимо выбран из N, СН, C(O), ПН или МС^алкила); и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из следующих формул
- 101 046938
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =0, -ОН, -NHC(О)(С1-2алкила), -NHC(O)-C1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С(О)К(С1-2алкила)2, -NHC(O)(циклопропила), -КНС(О)(фенила), и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, вы бранных из О, В, S и N, причем каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, О-(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(0)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, фенила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С13алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =0, -ОН, -КНС(0)(С1-2алкила), -КНС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С(0)КН(С1-2алкила), -С(О)К(С1-2алкила)2, -КНС(О)(циклопропила), -КНС(О)(фенила), и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, -О-(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -C(0)R* и -C(0)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-4алкила, С1-4галогеналкила и фенила.
В другом предпочтительном варианте осуществления А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-2алкила), =0, -ОН, -КНС(О)(С1-2алкила), -КНС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С(0)КН(С1-2алкила), -С(О)К(С1-2алкила)2, -КНС(О)(циклопропила), -КНС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила;
А31 независимо выбран для каждой формулы из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-2алкила), -ОН, -КНС(0)(С1-2алкила);
А32 независимо выбран для каждой формулы из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-2алкила), =0, -ОН, -КНС(0)(С1-2алкила), -КНС(0)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С(0)КН(С1-2алкила), -С(О)К(С1-2алкила)2, -КНС(О)(циклопропила), -КНС(О)(фенила), и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо
- 102 046938 необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, C1.4галогеналкила, 0-(С1-4алкила), -О-(С1.4галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-4алкила, C1-4галогеналкила, фенила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С13алкилена, C1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления А32 независимо выбран для каждой формулы из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-2алкила), =0, -ОН, -NHC(O)(С1-2алкила), -NHC(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С(О)К(С1-2алкила)2, -КИС(ОХциклоиропила), -NHC(О)(фенила), и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, -0-(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-4алкила, С1-4галогеналкила и фенила.
В другом предпочтительном варианте осуществления А32 независимо выбран для каждой формулы из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =0, -ОН, -КИС(О)(С1-2алкила), -КИС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С(0)КИ(С1-2алкила), -С(О)К(С1-2алкила)2, -КИС(О)(циклопропила), -КИС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -С(0)И* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила; и где
А35 независимо выбран для каждой формулы из -С1-2алкила; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 и А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1, -0(С1-2алкила), =0, -ОН, -КИС(0)(С1-2алкила), -КИС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила),
-С(0)КИ(С1-2алкила), -С(О)К(С1-2алкила)2, -КИС(О)(циклопропила), -КИС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -С1-3алкилен-OR*, -С(0)И* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила; и в еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 и А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1, -О(С1-2алкила), =0, -ОН, -КИС(0)(С1-2алкила), -КИС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила),
-С(0)КИ(С1-2алкила), -С(О)К(С1-2алкила)2, -КИС(О)(циклопропила), -КИС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -С(0)И* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила; и в еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
- 103 046938
где А2 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила); и где
А32 независимо выбран для каждой формулы из ^^алкила, C1_2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1.2алкила), =О, -ОН, -NHC(О)(C1-2алкила), -NHC(O)-C1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С(О)К(С1-2алкила)2, -NHC(О)(циклопропила), -NHC(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -C|-3ii.n<H.iii, C1-3галогеналкила, -О-^^алкила), -О-^^галогеналкила), -ОН, =О, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3алкила, C1-3галогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1-2галогеналкила, -F; и где
А32 независимо выбран для каждой формулы из ^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -NHC(О)(С1-2алкила), -NHC(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С(О)NH(С1-2алкила), -С(О)К(С1-2алкила)2, -\Ж(О)(цик.юпропила), -КН^ОХфенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -C|-3ii.n<u.iii, C1-3галогеналкила, -О-^^алкила), -О-^^галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3алкила, C1-3галогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -C|-3ii.n<u.iii, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О^алкила), =0, -ОН, -КН^ОХС^алкила), -КЖ(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -ЦО^ЩС^алкила), -С(О)К(С1-2алкила)2, -КН^ОХциклопропила), -\Ж(О)(фени.л1), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -C1-3ii.n<u.iii, C1-3галогеналкила, -О-^^алкила), -О-^^галогеналкила), -ОН, =О, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3алкила, C1-3галогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, ^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -О^алкила), =О, -ОН, -КЖ(О)(С1.2алкила), -КЖ(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -ЦО^ЩС^алкила), -С(О)К(С1-2алкила)2, -КН^ОХциклопропила), -\Ж(О)(фени.л1), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанный 4-6членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -C1-3ii.n<u.iii, C1-3галогеналкила, -О-^^алкила), -О-^^галогеналкила), -ОН, =О, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3алкила, C1-3галогеналкила и фенила.
- 104 046938
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -^^алкила, -C1.2гαлогенαлкила, -F, -Cl, -0(С1.3алкила), -ОН, -КНС(0ХС1.2алкила), -КНС/ОХС^алкилен-О/С^алкила), -С(0)КН(С1.2алкила), -С(О^(С1.2алкила)2, -КИС(О)(циклопропила), -КИС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(0)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-3алкила, -С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-3алкила), -ОН, -КНС(О)(С1-2алкила), -КНС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -КИС(О)(циклопропила), -№НС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -0-(С1-3алкила), -О(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -С1-3алкилен-О-(С1-3алкила) и -С1-3алкилен-ОН.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-3алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-3алкила), =0, -ОН, -ЫНС(0)(С1-2алкила), -КНС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С(О)КН(С1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -КИС(О)(циклопропила), -КИС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(0)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -^^алкила, -^^галогеналкила, -F, -Cl, -О^^алкила), =0, -ОН, -NHC(О)(C1-2алкила), -NHC(O)-C1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C(0)NH(Q^кила), -С(О^(С1-2алкила)2, -КИ^ОХциклопропила), -КИ^ОХфенила), и 4-6-членного моноциклическо
- 105 046938 го гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанный 4-6членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -C1.3алкила, C1.3галогеналкила, -О-(C1.3алкила), -О-(C1.3галогеналкила), -ОН, =0, -C1.3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1.3алкила, C1.3галогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -C1.2алкила, C1.2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1.2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -C1.3алкила, -C1.2галогеналкила, -F, -Cl, -O(C1.3алкила), -ОН, -NHC(O)(С1.2алкила), -NHC(O)-C1.2алкилен-O(С1.2алкила), -C(O)NH(С1.2алкила), -С(О)К(С1.2алкила)2, -КИ^ОХциклопропила), -КИ^ОХфенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразини ла, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С1.3алкила, С1.3галогеналкила, -О-(С1.3алкила), -О-(С1.3галогеналкила), -ОН, =O, -C1.3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1.3алкила, С1.3галогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1.2алкила, С1.2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1.2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул Tj YY
А32
А32 , где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1.3алкила, -С1.2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1.3алкила), -ОН, -КНС(О)(С1.2алкила), -КНС(О)-С1.2алкилен-О(С1.2алкила), -КИС(О)(циклопропила), -КИ^ОХфенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -^^алкила, C1.3гaлогенaлкила, -О-^^алкила), -О(C1.3галогеналкила), -ОН, =0, -C1.3алкилен-O-(C1.3алкила) и -^^алкилен-ОН; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1.2алкила), и где предпочтительно А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -CH3, -CHF2, -CF3, -F, -Cl, -0CH3.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
- 106 046938 где А2 независимо выбран для каждой формулы из 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галоген, тетрагидропиранила, циклопропила, ^^алкила, C1-3гαлогеналкила, ^-^^алкила), -О-^^галогеналкила), -ОН, =O, ^^алкиленOR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3αлкила, C1-3raлогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1-2галогенαлкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул ТТ ту
А32 А А32 , где А2 независимо выбран для каждой формулы из 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -О^алкила, C1-3raлогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алκилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, ^-щлкила, C1-Згалогенαлkила, -О-^^алкила), -О-^^галогеналкила), -ОН, =О, -C1-Зαлκилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3aлкила, C1-Згaлогенaлкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1-2галогенaлkила, -F, -Cl, -O(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя заместителями,
- 107 046938 независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =О, -С1-Залкилен-О-(С1-Залкила) и -С1-3алкилен-ОН; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -У-2алкила, У^галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), и где предпочтительно А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -CH3, -CHF2, -CF3, -F, -Cl, -OCH3.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где Y44 представляет собой N, СН или С(А44), где А44 независимо выбран из метила и этила; Y45 представляет собой N, СН или С(А45), где А45 независимо выбран из метила и этила; Y46 представляет собой NH, N(A46), О, С(О), СН2 или СН(А46), где А46 независимо выбран из метила и этила; и где по меньшей мере один из указанных Y44 и Y45 представляет собой N или Y46 представляет собой NH, N(CH3) или N(C2H5); и где
А3Е выбран из водорода, Ж^алкила, У^галогеналкила, -F, -Cl, -Оу^алкила), =О, -ОН, -КИ^ОХС^алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -КИ^ОХфенила); В другом предпочтительном варианте осуществления А3Е выбран из водорода, Ж^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =О, -ОН, и более предпочтительно А3Е представляет собой водород; и где
Y47 представляет собой N, СН или С(А47), где А47 независимо выбран из метила и этила; Y48 представляет собой NH, N(A48), О, C(O), СН2 или СН(А48), где А48 независимо выбран из метила и этила; Y49 представляет собой N, СН или С(А49), где А49 независимо выбран из метила и этила; и где по меньшей мере один из указанных Y47 и Y49 представляет собой N или Y48 представляет собой NH, N(CH3) или N(C2H5);
A3F выбран из водорода, Ж^алкила, Ж^алогеналкила, -F, -Cl, -Оу^алкила), =О, -ОН, -NHC(О)(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С^ЖС^алкилаХ, -NHC(О)(фенила);
В еще одном предпочтительном варианте осуществления A3F выбран из водорода, Ж^алкила, Ж^алогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =О, -ОН; и более предпочтительно A3F представляет собой водород.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
Каждый из X1, X2 и X3 независимо выбран из N, СН и CRx, где предпочтительно по меньшей мере один из указанных X1, X2 и X3 представляет собой N, где еще более предпочтительно по меньшей мере один из указанных X2 и X3 представляет собой N; и где еще более предпочтительно X2 и X3 оба представляют собой N, и где еще более предпочтительно X2 и X3 оба представляют собой N, и X1 представляет собой СН.
Е выбран из -СН2-, -CHRx-, -CRx2-, -NH-, -NRx- и -О-, -L1-L2- и -L2-L1-, где L1 выбран из -СН2-, -CHRx-, -CRx2-, -NH-, -NRx- и -О-, и L2 выбран из -CH2-, -CHRx- и -CRx2-. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный Е выбран из -CH2-, -NH-, -О-, -CH^-, -O-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CH2и -СН2-СН2-. Предпочтительно Е выбран из СН2-, -О-, -СН2-О-, ^-0^- и -СН2-СН2-. Более предпочтительно Е выбран из CH2-, -О-, -CHO- и -СН2-СН2-. В очень предпочтительном варианте осуществления Е представляет собой СН2.
Следует понимать, что кольцо А может быть дополнительно замещено одной или несколькими группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно соседние группы Rx, в кольце А необязательно
- 108 046938 связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с R21; количество групп Rx в кольце А равно 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 0, 1, 2 или 3, еще более предпочтительно 0, 1 или 2, или альтернативно предпочтительно 0 или 1. В случае, если кольцо А замещено одной или несколькими группами Rx, и одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1, 2, 3 или 4 группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно соседние группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с R21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1, 2 или 3 группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно соседние группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с R21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 или 2 группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно соседние группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с R21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 группой Rx, где указанная группа Rx в кольце А необязательно связана с R21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 группой Rx, где указанная группа Rx в кольце А не связана с R21.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 группой Rx, где указанная группа Rx в кольце А не связана с R21. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанная группа Rx представляет собой -F, и где предпочтительно указанная группа Rx, представляющая собой -F, находится в положении 3 кольца А, причем указанное положение соединяет указанное кольцо А с системой колец X1, X2, X3.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно не замещено. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно не замещено группой Rx.
В предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из водорода, С1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6алкила, необязательно замещенного одной или несколькими ОН, С1-6алкила, содержащего от одного до трех атомов кислорода между атомами углерода, и С3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R22, где R22 выбран из галогена, предпочтительно -Cl, -F и -ОН. В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из водорода, C1-2алкила, C1-2галогеналкила, О^алкила, необязательно замещенного одной или двумя ОН, и С3-4циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R22, где R22 выбран из -Cl, -F и -ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из С1-2алкила, С1-2галогеналкила и С3-4циклоалкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из С1-2алкила и циклопропила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой этил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой циклопропил. В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой метил.
В предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -OС1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -МН-С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -Ы(С1-3алкила, необязательно замещенный одним или несколькими Rxa)2, =О, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими RRxa, С1-4галогеналкила, -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного карбоциклила), -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного гетероциклила), -О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного карбоциклила), -О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного гетероциклила), -(необязательно замещенного карбоциклила) и -(необязательно замещенного гетероциклила), где указанный Rxa независимо выбран из галогена, предпочтительно -Cl, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -О-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -МН-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -Ы(С1-2алкила, необязательно замещенного одним или
- 109 046938 несколькими Rxa)2, =O, С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-2галогеналкила, -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -^^алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), ^-^^алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), ^-^^алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, где указанный Rxa независимо выбран из галогена, предпочтительно -Cl, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, Ю^^алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -NH-C1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, ^^^алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =O, ^^алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-2галогеналкила, ^-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), ^-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), и где -W- отсутствует, представляет собой -^^алкилен)- или -O-^^алкилен)-, и где указанный Rxa выбран независимо из -Cl, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, Ю^^алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -NH-C1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -^С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =O, ^^алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-2галогеналкила, ^-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), ^-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), и где -W- отсутствует, представляет собой -(^^алкилен)- или -О-(С1-2алкилен)-, и где моноциклический карбоциклил выбран из фенил и ^^циклоалкила, и где моноциклический гетероциклил выбран из тиофенила, пиридила, пиразинила и пиримидинила, и где указанный Rxa независимо выбран из -Cl, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, ^^^алкила, -NH-C1-2алкила, -МС1-2алкила)2, =O, ^^алкила, C1-2галогеналкила, ^-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним Rxa), ^-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним Rxa), и где -W- отсутствует, представляет собой -(^^алкилен)или -O-^^алкилен)-, и где моноциклический карбоциклил выбран из фенила и ^^циклоалкила, и где моноциклический гетероциклил выбран из тиофенила, пиридила, пиразинила и пиримидинила, и где указанный Rxa независимо выбран из -F, и -ОН.
В еще одном очень предпочтительном аспекте и варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (XIIb), необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сокристалла, таутомера, рацемата, энантиомера или диастереомера, или их смеси
χΝΗ
R3 (XIIb), где в другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, при этом каждый независимо содержит один или несколько, предпочтительно от 1 до 5, кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, ^^алкила, C1-6галогеналкила, -O-(C1-6алкила), -О^^галогеналкила), -ОН, -(С1-2алкилен)-О-(С1-4алкилен)-OR*, -(С1-4алкилен)-OR*, -О-(С1-4алкилен)-OR*, -(С1-2алкилен)-О-(С1-4алкилен)^^°°)2, -О-(С1-4алкиленЖ^°°)2, -О-(С1-4алкилен)-С(О^^°°)2, -CN, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -OC(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или нескольки
- 110 046938 ми, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, ^-^^алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-4алкuла, C1-4галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-4алкuла, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, каждый из которых независимо содержит один или несколько, предпочтительно от 1 до 5, кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, ^-(С^алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, -(С1-2алкилен)-O-(С1-4алкилен)-OR*, -(С1-4алкилен)-OR*, -O(С1-4алкилен)-OR*, -(С1-2алкилен)-О-(С1-4 алкилен)-ЫЩ°°)2, -О-(С1-4алкилен)-ЫЩ°°)2, -О-(С1-4алкилен)C(O)N(R°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-4алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2NH-CH2-. В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6-членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, каждый из которых независимо содержит один или несколько, предпочтительно от 1 до 5, кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из -F, -Cl, -С1-3алкила, -CHF2, -CF3, ^-(С^алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(С1-2алкилен)-OR*, -O-(С1-2алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)N(R°°)2, -О-(С1-2алкилен)-С(О^Щ°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, ^-(С^алкила), -O-(C1-2галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из фенила, 5- или 6членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранных из S и N, и 8-10-членного бициклического гетероарила, содержащего один или несколько, предпочтительно от 1 до 4, кольцевых гетероатомов азота, где один или два, предпочтительно один, атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из F, -Cl, -С1-3алкила, -CHF2, -CF3, -O-^^алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(C1-2aлкилен)-OR*, -О-(С12алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)-ЫЩ°°)2, -О-(С1-2-алкилен)-C(O)N(R°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, C(O)NR*R*,
-NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 3-6членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и
- 111 046938
N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, C1-2галогеналкила, -O-^^алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-2алкила, C1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из 5-или 6-членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранных из S и N, и 8-10-членного бициклического гетероарила, содержащего от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4 циклических гетероатомов азота, где один или два, предпочтительно один, атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -С1-2алкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(С1-2алкилен)-OR*, -О(С1-2алкилен)-OR*, -O-(С1-2алкилен)-N(R°°)2, -0-(С1-2алкилен)-С(0)N(R°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)NR*R*, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -O(С1-2алкила), -O-(C1-2галогенαлкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из 5-или 6-членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранных из S и N, и 8-10-членного бициклического гетероарила, содержащего от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4 циклтческих гетероатомов азота, где один или два, предпочтительно один, атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, и где указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из -С1-2алкила, -CHF2, -CF3, -O-(C1-2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(С1-2алкилен)-OR*, -O-(С1-2алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)-Ы(Д°°)2, -О-(С1-2алкилен)C(O)N(R°°)2, =O, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -O-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 представляет собой фенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил, где фенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из -С1-2алкила, -CHF2, -CF3, -С-(С1-2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(С1-2алкилен)-OR*, -O-(С1-2алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)-Ы(Л°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -С-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-.
- 112 046938
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 представляет собой фенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил, где фенил, тиофенил, пирролил, пиразолил, азаиндолил, азаиндазолил, пиразинил, пиридил или пиримидинил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из -С1-2алкила, -CHF2, -CF3, -O-(С1-2αлкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -(С1-2αлкилен)-OR*, -O-(С1-2алкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)-М^°°)2, =O, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из -С1-2алкила, C1-2галогеналкила, Ю^Ср^кила), -O-(C1-2гαлогеналкила), -ОН и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-2алкила, C1-2галогенαлкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, C1-2αлкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2NH-CH2-. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из 5-членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из S и N, где указанный 5-членный моноциклический гетероарил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, или R1 выбран из формулы (А) и (В)
где Y1 представляет собой NH, ^Ср3алкил), ^С1-2алкилен)-О-(С1-2алкил) или CH2, и Y2 представляет собой N или СН, и где В1 представляет собой N или СН, а А1 выбран из водорода, -С1-3алкила, -CHF2, -CF3, ЮХСр^лкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -О-(С1-2αлкилен)-OR*, -О-(С1-2алкилен)<М^°°)2, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -OC(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, ^(С^алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из тиофенила, пирролила и пиразолила, предпочтительно тиофенила и пирролила, где указанные тиофенил, пирролил и пиразолил независимо необязательно замещены метилом или этилом, или R1 выбран из формулы (А) и (В)
где Y1 представляет собой NH, ^С1-3алкил), ^С1-2алкилен)-О-(С1-2алкил) или CH2, и Y2 представляет собой N или СН, и где В1 представляет собой N или СН, и А1 выбран из водорода, -С1-3алкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -О-^алкилен)^*, -О-(Ср2алкилен)-^Ж°)2, =O, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, где указанный моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, Ю^Ср^кила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 выбран из формулы (А) и (В)
- 113 046938
где Y1 представляет собой NH, ^С1-3алкил), ^С1-2алкилен)-О-(С1-2алкил) или CH2, и Y2 представляет собой N или СН, и где В1 представляет собой N или СН, и А1 выбран из водорода, -С1-3алкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), -OCHF2, -OCHF3, -ОН, -О-(С1-2алкилен)-ОЕ*, -О-(С1-2алкилен)-МЕоо)2, =О, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, где указанный моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -О-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН и =О; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (В)
где Y1 представляет собой NH, ^С1-2алкил), ^С1-2алкилен)-О-(С1-2алкил) или CH2, и Y2 представляет собой N или СН, и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (В)
где Y1 представляет собой NH, ^С1-2алкил), предпочтительно Y1 представляет собой NH или N(CH3), и Y2 представляет собой СН, где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
где В1 представляет собой N или СН, и А1 выбран из водорода, -С1-2алкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), -О-(С1-2алкилен)-ОЕ*, -OCHF2, -OCHF3, -ОН, =О, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, где указанный моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -О-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН, -О-(С1-2алкилен)-ОЕ*, -О-(С1-2алкилен)-^Еоо)2 и =О; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -CH2-NH-CH2-; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
где В1 представляет собой СН, и А1 выбран из водорода, -С1-2алкила, -CHF2, -CF3, -О-(С1-2алкила), -О-(С1.2алкилен)-ОЕ*, -OCHF2, -OCHF3, -ОН, =О, и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N, где указанный моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или двумя, предпочтительно одним, заместителями, выбранными из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -О-(С1-2алкила), -О-(С1-2галогеналкила), -ОН, -О-(С1-2алкилен)-ОЕ*, -О
- 114 046938 (C1-2anKuneH)-N(R°°)2 и =O; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-2алкила, С1-2галогеналкила, и где каждый R°° независимо выбран из Н, С1-2алкила, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют шестичленный моноциклический гетероциклил, предпочтительно выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С1-3алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А) А А1^В1^(А), где В1 представляет собой СН, и А1 представляет собой водород, и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I). Таким образом, в еще одном очень предпочтительном варианте указанный R1 представляет собой 3-пиридил.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
где В1 представляет собой N, и А1 выбран из водорода и -С1.2алкила; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R1 имеет формулу (А)
где В1 представляет собой N, и А1 представляет собой водород, где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I). Таким образом, в еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R1 представляет собой 2-пиразинил.
R21 выбран из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими ОН, С1-6алкила, содержащего от одного до трех атомов кислорода между атомами углерода, и С3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R22, где R22 выбран из галогена, предпочтительно -Cl, -F и -ОН. В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из водорода, С1.2алкила, С1-2галогеналкила, С1.2алкила, необязательно замещенного одной или двумя ОН, и С3-4циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R22, где R22 выбран из -Cl, -F и -ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из С1-2алкила, С1-2галогеналкила и С3-4циклоалкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из С1-2алкила и циклопропила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой циклопропил. В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой этил. В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой метил.
В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, -С1-6алкила, С1-6галогеналкила, -О-С1-6алкила и -О-С1-6галогеналкила. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, -С1-3алкила, С1-2галогеналкила, -О-С1-2алкила и -OС1-3галогеналкила. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из -F, -Cl, -С1-2алкила, С1-галогеналкила, -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или 3-пиридил, или 4-пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил, 3-пиридил или 4-пиридил, каждый из которых необязательно замещен в мета-положении указанного фенила, 3-пиридила или 4-пиридила одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил или фенил, замещенный в мета-положении одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и
- 115 046938
-OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 3-пиридил или 3пиридил, замещенный в мета-положении (положение 5) одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 4-пиридил или 4пиридил, замещенный в мета-положении (положение 5) одним заместителем, выбранным из -F, -Cl, -CH3 и -OCH3. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фенил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 3-пиридил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 4-пиридил.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из фенила, 6-членного моноциклического гетероарила и 8-10-членного бициклического гетероарила, каждый из которых независимо содержит один или несколько, обычно от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4, кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из О, В, S и N, где один или два атома углерода в кольце указанного моноциклического гетероарила или указанного бициклического гетероарила необязательно окислены, обычно и предпочтительно с образованием функциональной группы С=О, и где указанный фенил, указанный 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо необязательно замещены одним или несколькими, обычно и предпочтительно от 1 до 5, более предпочтительно от 1 до 4 и еще более предпочтительно от 1 до 3, заместителями, выбранными из галогена, -С1-6алкила, C1-6гαлогенαлкила, -О-^^алкила), -О-(С1-6галогеналкила), -(C1-6алкилен)-OR*, -(С1-6алкилен)-NR*R*, -О-(С1-6алкилен)^*, -О-(С1-6алкилен)-NR*R*, -ОН, -CN, =O, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R**)-C(O)R*, -N(R**)-C(O)-OR*, -N(R**)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)NR*R*, -SO2R*, -SO2OR*, -SO2 NR*R*, и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, ^^алкила, ^^галогеналкила, ^-^^алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^далкила, ^^галогеналкила, циклопропила, циклобутил, оксетанила, -^^алкилен-ОН, -С1-2алкиленО(С1-2алкила), фенила, и где каждый R** независимо выбран из Н, ^^алкила, ^дгалогеналкила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из ^^алкилена, такого как -CH2-CH2- и -CH2-CH2-CH2-, ^^алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F) и формулы (G).
где B31 представляет собой N, СН или С(А31), где А31 выбран из -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), -ОН, -МЖ^Х^^алкила), где А31 выбран из -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -О^^алкила), -ОН, -NHC(О)(C1-2αлкила);
B32 представляет собой N, СН или С(А32), где А32 выбран из -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -О^^алкила), =O, -ОН, -NHC(O)(C1-2алкила), -NHC(O)-C1-2αлкилен-ОН, -NHC(О)-C1-2алкилен-О(C1-2алкила), -C(O)NH(С1-2aлкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -Ж^ОХциклопропила), -Ж^ОХфенила), и 3-6членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -^щалкила, ^^галогеналкила, ^-(С^алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -С1-3aлкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^^алкила, Ж^алогеналкила, фенила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из ^^алкилена, ^^алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2и -CH2-NH-CH2-;
В другом предпочтительном варианте осуществления В32 представляет собой N, СН или С(А32), где А32 выбран из -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -O(C1-2алкила), =O, -ОН, -Ж^ОХС^алкила), -NHC(o)-С1-2αлкилен-OH, -NHC(O)-C1-2алкилен-O(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2αлкила), -С(О^(С1-2алки
- 116 046938 ла)2, -ННС.'(О)(цик.топропила), -ННС.'(О)((|)енила), и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, -О-(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-4алкила, С1-4галогеналкила и фенила;
В другом предпочтительном варианте осуществления В32 представляет собой N, СН или С(А32), где А32 выбран из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =0, -ОН, -МНС(ОХС1-2алкила), -МНС(О)-С1-2алкилен-ОН, -МНС(0)-С1-2алкилен-0(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С(О)МС|-2алкила)2, -МНС(О)(циклопропила), -МНС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -0-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила;
В33 представляет собой N, СН или С(А33), где А33 выбран из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-2алкила), -ОН, -МНС(0)(С1-2алкила);
A2 выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-2алкила), =0, -ОН, -МНС(ОХС1-2алкила), -МНС(О)-С1-2алкилен-0Н, -МНС(0)-С1-2алкплен-0(С1-2алкила), -С(0)МН(С1-2алкила), -С’(О)МС’|-;алкила)2. -МНС(О)(циклопропила), -ННС(ОХфенила). и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, О-(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -Q0)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, фенила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из С13алкилена, С1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -СН2-О-СН2- и -СН2-ЫН-СН2-;
В другом предпочтительном варианте осуществления А2 выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1, -0(С1-2алкила), =0, -ОН, -МНС(0ХС1-2алкила), -МНС(0)-С1-2алкилен-0Н, -МНС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С(0)МН(С1-2алкила), -С(О)^С1-2алкила)2, -МНС(ОХциклопропила), -ННС(ОХфенила), и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, -О-(С1-4алкила), -О-(С1-4галоалкила)-ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -Q0)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-4алкила, С1-4галогеналкила и фенила;
В другом предпочтительном варианте осуществления А2 выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1, -0(С1-2алкила), =0, -ОН, -МНС(0)(С1-2алкила), -МНС(О)-С1-2алкилен-0Н, -МНС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С(0)МН(С1-2алкила), -С(О)^С1-2алкила)2, -МНС(О)(фенила), и 4-6членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -0-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -Q0)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила;
и где
Y31 представляет собой N, СН или С(А41), где А31 выбран из метила и этила; Y32 представляет собой N, СН или С(А32), где А32 выбран из метила и этила; Y33 представляет собой N, СН или С(А33), где А33 выбран из метила и этила; и где В34 представляет собой N;
A3D выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1, -0(С1-2алкила), =0, -ОН, -КНС(0)(С1-2алкила), -С(0)КН(С1-2алкила), -С(О)^С1-2алкила)2, -ННС(О)(фенила);
В еще одном предпочтительном варианте осуществления A3D выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1, -0(С1-2алкила), =0, -ОН;
и где
Y44 представляет собой N, КН, N(A44), С(0), СН или С(А44), где А44 независимо выбран из метила и этила; Y45 представляет собой N, N4, N(A45), С(0), СН или С(А45), где А45 независимо выбран из метила и этила; Y46 представляет собой N, N4, N(A46), О, С(0), СН или С(А46), где А46 независимо выбран из метила и этила; и где по меньшей мере один из указанных Y44, Y45 и Y46 представляет собой НН, ^СНД или М(С2Н5); и где
А3Е выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1, -0(С1-2алкила), =0, -ОН, -КHC(О)(С1-2алкила), -C(O)КH(С1-2алкила), -С(О)N(С1-2алкила)2, -ХНС/Оффенила);
- 117 046938
В еще одном предпочтительном варианте осуществления А3Е выбран из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -O(С1-2алкила), =0, -ОН; и где
Y47 представляет собой N, NH, N(A47), C(O), СН или С(А47), где А47 независимо выбран из метила и этила; Y48 представляет собой N, NH, N(A48), C(O), СН или С(А48), где А48 независимо выбран из метила и этила; Y49 представляет собой N, NH, N(A49), О, C(O), СН или С(А49), где А49 независимо выбран из метила и этила; и где по меньшей мере один из указанных Y47, Y48 и Y49 представляет собой NH, N(CH3) или N(C2H5);
A3F выбран из водорода, -^^алкила, C1-2галогенαлкила, -F, -Cl, -O(C1-2αлкила), =0, -ОН, -Ж^ОХС^алкила), -C(O)NH(С1-2αлкила), -С(О)Н(С1.2алкила)2, -NHC(О)(фенилa);
В еще одном предпочтительном варианте осуществления A3F выбран из водорода, -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =0, -ОН; и где
G1, G2, G3, G4 независимо выбраны из N, СН, C(O), NH или ^С1-2алкила); и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из следующих формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =0, -ОН, -NHC(O)(С1-2αлкила), -NHC(0)-C1-2αлкилен-0(С1-2αлкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С(О)^С1-2алкила)2, -ЫИ^ОХциклопропила), -ЫИ^ОХфенила), и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -^^алкила, ^-щалогеналкила, О-(С1-4алкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^^алкила, C1-4галогеналкила, фенила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C13алкилена, ^-щлкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-О-CH2- и -CH2-NH-CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -^^алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О^^алкила), =0, -ОН, -NHC(О)(С1-2алкила), -NHC(О)-С1-2алкилен-О(С1-2αлкила), -C(O)NH(С1-2αлкила), -С(О)К(С1.2алкила)2, -NHC(О)(циклопропила), -NHC(О)(фенила), и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -^^алкила, ^-щалогеналкила, -ОД^^лкила), -О-(С1-4галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый
- 118 046938
R* независимо выбран из Н, С1-4алкила, С1-4галогеналкила и фенила;
В другом предпочтительном варианте осуществления А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, -O(C1-2алкила), =O, -ОН, -NHC(O)(C1-2алкила), -^^(^^^алкилен-О^^алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -NHC(О)(циклопропила), -NHC(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, C1-3галогеналкила, -О-(С1.залкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3алкила, C1-3галогеналкила и фенила;
А31 независимо выбран для каждой формулы из -С1-2алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, ^(С^алкила), -ОН, -NHC(O)(С1-2алкила);
А32 независимо выбран для каждой формулы из -С1-2алкила, C1-2галогеналкила, -F, -Cl, ^(С^алкила), =O, -ОН, -NHC(O)(C1-2алкила), -NHC(O)-C1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -NHC(О)(циклопропила), -NHC(О)(фенила), и 3-6-членного моноциклического карбоциклила и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, при этом каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо необязательно замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, -О-(С1-4алкила), -O-(C1-4галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-4алкила, C1-4галогеналкила, фенила, и/или где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним двухвалентным заместителем, выбранным из C1-3алкилена, C1-3алкилена, замещенного от 1 до 4 F, -CH2-O-CH2- и -CH2-NH-CH2-;
В другом предпочтительном варианте осуществления А32 независимо выбран для каждой формулы из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -O(С1-2алкила), =O, -ОН, -NHC(O)(С1-2алкила), -NHQO)^-^килен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(C1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -NHC(О)(циклопропила), -Ν№(0)(φοнила), и 3-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-4алкила, С1-4галогеналкила, ^-^^алкила), -O-(Ci.4raлогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-4алкила, С1-4галогеналкила и фенила;
В другом предпочтительном варианте осуществления А32 независимо выбран для каждой формулы из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -O(С1-2алкила), =O, -ОН, -NHC(O)(С1-2алкила), -NHQO)^-^килен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(C1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -NHC(О)(циклопропила), -Ν№(0)(φοнила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, ^-(С^алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила; и где
А35 независимо выбран для каждой формулы из -С1-2алкила; и где стрелка обозначает связь в соединениях формулы (I).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 и А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), =O, -ОН, -NHC(O)(С1-2алкила), -NHC(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С(О^(С1-2алкила)2, -NHC(О)(циклопропила), -NHC(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила; и в еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
- 119 046938
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-2алкила); и где
А32 независимо выбран для каждой формулы из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-2алкила), =0, -ОН, -NHC(O)(C1-2αлкилα), -NHC(O)-C1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С^ЫХСХалкила), -С(О)Ы(С1-2алкила)2, -ННХОХциклопропила), -ЫНХОХфенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F; и где
А32 независимо выбран для каждой формулы из -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -КНС(О)(С1-2алкила), -КНС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С(О)КН(С1-2алкила), -С(О)К(С1-2алкила)2, -КНС(о)(циклопропила), -КНС(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О и N, при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, ©(0)R* и ©(0)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-3алкила, С1-2галогеналкила, -F, -С1, -О(С1-3алкила), =0, -ОН, -NHC(O)(С1-2алкила), -NHC(O)-C1-2алкилен-О(С1-2алкила), ©©)NI [(©халки.©, ©(О^СХалкилаХ, -ЫНС(О)(циклопропила), -МНХОХфенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, ©(0)R* и ©(0)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-3алкила, -С1-2галогеналкила, -F, -С1, -0(С1-3алкила), =0, -ОН, -NHC(0)(С1-2алкила), -NHC(O)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -©©^(Ср 2алкила), ©(О^СХалкилаХ, -ИНХОХциклопропила), -ЫНХОХфенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанный 4-6членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолил, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -0-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, ©(0)R* и
- 120 046938
-C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-3алкила, -С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-3алкила), -ОН, -NHC(О)(C1-2алкила), -NHC(O)-C1-2алкилен-O(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С(ОУ(С1-2алкила)2, -NHC(О)(циклопропила), -NHC(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразини ла, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С1-3алкила, C1-Згαлогенαлкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3αлкила, C1-Згαлогенαлкила и фенила.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул a\z/4zz и I т и где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-3алкила, -С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-3алкила), -ОН, -NHC(О)(C1-2алкила), -NHC(O)-C1-2αлкилен-O(С1-2алкила), -NI 1С(('))(цик.юпропила), -NI 1С((')')(фени.1а'), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-Залкила), -О(С1-3галогеналкила), -ОН, =O, -С1-Залкилен-О-(С1-Залкила) и -С1-3алкилен-ОН.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
У У Ύγ N\X
А32
А32 , где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-3алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-3алкила), =0, -ОН, ^НС(О)(С1-2алкила), ^НС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -С(ОуН(С1-2алкила), -С(О)УС1-2алкила)2, ^НС(О)(циклопропила), -NI 1С(('))(фени.1а), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -С1-3алкила, С1-3галогеналкила, -О-(С1-3алкила), -О-(С1-3галогеналкила), -ОН, =0, -C1-3αлкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-2алкила, С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, -С1-3алкила, -С1-2галогеналкила, -F, -Cl, -0(С1-3алкила), =0, -ОН, ^С(0)(С1.2алкила), ^НС(О)-С1-2алкилен-О(С1-2алкила), -C(0)NH(C1.2^кила), -С(ОУ(С1-2алкила)2, ^НС(О)(циклопропила), -NI 1С(('))(фени.1а), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанный 4-6
- 121 046938 членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, ^^алкила, C1-Згαлогенαлкила, -О-^^алкила), -О-^-щалогеналкила), -ОН, =O, -C1-3aлкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, C1-3алкила, C1-3галогенαлкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1-2галогенαлкила, -F, -Cl, -O(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул a\zxZa2\ X
TJ
А32
А32 , где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, ^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -О^^алкила), -ОН, -NHC(О)(C1-2алкила), -NHC(O)-C1-2алкилен-O(С1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -С^О^^^алкилаХ, -NHC(О)(циклоnропила), -NHC(О)(фенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, ^^алкила, C1-Згαлогенαлкила, -О-^^алкила), -О-^-щалогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^.задкила, C1-Згaлогенaлкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1-2галогенaлкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул ТУ Ύχ
А32
А32 , где А2 независимо выбран для каждой формулы из водорода, ^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -О^^алкила), -ОН, -NHC(О)(С1-2алкила), -NHC(O)-C1-2αлкилен-О(С1-2алкила), ^Н^ОХциклопропила), ^Н^ОХфенила), и 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолил, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, ^^алкила, C1-3галогенαлкила, -О-^^алкила), -О-^-щалогеналкила), -ОН, =O, ^-щлкилен-О-^-щлкила) и ^^алкилен-ОН; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, ^^алкила, C1-2галогенαлкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила), и где предпочтительно А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -CH3, -CHF2, -CF3, -F, -Cl, -OCH3.
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где каждый моноциклический гетероцик
- 122 046938 лил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, тетрагидропиранила, циклопропила, -^^алкила, ^^галогеналкила, -О-^^алкила), -О-(C1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^^алкила, ^^галогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -^^алкила, C1-2гaлогенaлкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксазолила, тиазолила, оксадиазолил, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -^^алкила, ^^галогеналкила, -O-(C1-3алкила), -О-^^галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, ^^алкила, ^^галогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -O(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -^^алкила, ^^галогеналкила, -О-^^алкила), -О-(C1-3галогеналкила), -ОН, =O, ^^алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; где каждый R* независимо выбран из Н, С1-3алкила, С1-3галогеналкила и фенила; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -О(С1-2алкила).
В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где А2 независимо выбран для каждой формулы из 4-6-членного моноциклического гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О и N, где указанный 4-6-членный моноциклический гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила и тетразолила, и где каждый моноциклический гетероциклил независимо необязательно замещен одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, тетрагидропиранила, -^^алкила, ^^гало где геналкила, -О-^^алкила), -О-(C1-3галогеналкила), -ОН, =O, -C1-3алкилен-О-(C1-3алкила) и -^^алкиленОН; и где
А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl,
- 123 046938
-О(С1-2алкила), и где предпочтительно А32 независимо выбраны для каждой формулы из водорода, -CH3, -CHF2, -CF3, -F, -Cl, -OCH3.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
где Y44 представляет собой N, СН или С(А44), где А44 независимо выбран из метила и этила; Y45 представляет собой N, СН или С(А45), где А45 независимо выбран из метила и этила; Y46 представляет собой NH, N(A46), О, С(О), СН2 или СН(А46), где А46 независимо выбран из метила и этила; и где по меньшей мере один из указанных Y44 и Y45 представляет собой N или Y46 представляет собой NH, N(CH3) или N(C2H5); и где
А3Е выбран из водорода, -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -O(C1-2αлкила), =O, -ОН, -ЖеСОХС^алкила), -^^(С^алкила), -С(ОЯ(С1.2алкила)2, ^е(ОХфенила);
В еще одном предпочтительном варианте осуществления А3Е выбран из водорода, -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, ^(С^алкила), =O, -ОН, и более предпочтительно А3Е представляет собой во дород; и где
Y47 представляет собой N, СН или С(А47), где А47 независимо выбран из метила и этила; Y48 представляет собой NH, N(A48), О, C(O), СН2 или СН(А48), где А48 независимо выбран из метила и этила; Y49 представляет собой N, СН или С(А49), где А49 независимо выбран из метила и этила; и где по меньшей мере один из указанных Y47 и Y49 представляет собой N или Y48 представляет собой NH, N(CH3) или N(C2H5);
A3F выбран из водорода, -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, -O(C1-2алкила), =O, -ОН, -NHC(O)(C1-2алкила), -C(O)NH(С1-2алкила), -ССОМС^алкилаЬ ^^О)(фенила);
В еще одном предпочтительном варианте осуществления A3F выбран из водорода, -^^алкила, ^^галогеналкила, -F, -Cl, ^(С^алкила), =O, -ОН; и более предпочтительно A3F представляет собой водород.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R3 выбран из формул
Следует понимать, что кольцо А может быть дополнительно замещено одной или несколькими группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно соседние группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с R21; количество групп Rx в кольце А равно 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 0, 1, 2 или 3, еще более предпочтительно 0, 1 или 2, или альтернативно предпочтительно 0 или 1. В случае, если кольцо А замещено одной или несколькими группами Rx, и одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1, 2, 3 или 4 группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно соседние группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с R21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1, 2 или 3 группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно соседние группы Rx, в кольце А необяза
- 124 046938 тельно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с R21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 или 2 группами Rx, где любые две группы Rx, предпочтительно соседние группы Rx, в кольце А необязательно связаны, и/или любая группа Rx в кольце А необязательно связана с R21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 группой Rx, где указанная группа Rx в кольце А необязательно связана с R21. В случае, если одна из указанных групп Rx в кольце А необязательно связана с R21, тогда указанная одна из указанных групп Rx в кольце А, необязательно связанная с R21, является заместителем в положении 2 кольца А.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 группой Rx, где указанная группа Rx в кольце А не связана с R21.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно замещено 1 группой Rx, где указанная группа Rx в кольце А не связана с R21. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанная группа Rx представляет собой -F, и где предпочтительно указанная группа Rx, представляющая собой -F, находится в положении 3 кольца А, причем указанное положение соединяет указанное кольцо А с системой колец X1, X2, X3.
В предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно не замещено. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления указанное кольцо А дополнительно не замещено группой Rx.
В предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из водорода, С1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6алкuла, необязательно замещенного одной или несколькими ОН, С1-6алкила, содержащего от одного до трех атомов кислорода между атомами углерода, и С3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R22, где R22 выбран из галогена, предпочтительно -Cl, -F и -ОН. В другом предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из водорода, C1-2алкuла, C1-2галогеналкила, С1-2алкила, необязательно замещенного одной или двумя ОН, и С3-4циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими R22, где R22 выбран из -Cl, -F и -ОН. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из С1-2алкила, C1-2галогеналкила и С3-4циклоалкила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 выбран из C1-2алкuла и циклопропила. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой этил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой циклопропил. В еще одном очень предпочтительном варианте осуществления указанный R21 представляет собой метил.
В предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -OC1-3алкuла, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -НН-С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -Н(С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =О, С1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-4галогеналкила, -(С1-2 алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного карбоциклила), -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного гетероциклила), -О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязαтельно замещенного карбоциклила), -О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(необязательно замещенного гетероциклила), -(необязательно замещенного карбоциклила) и -(необязательно замещенного гетероциклила), где указанный Rxa независимо выбран из галогена, предпочтительно -Cl, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -О-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -НН-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -Н(С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =О, С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-2галогеналкила, -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклuческого карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклuческого гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклuческого карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), -О-(С1-2алкилена, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)-(моноциклuческого гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, где указанный Rxa независимо выбран из галогена, предпочтительно -Cl, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -О-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -НН-С1-2алкила, необяза- 125 046938 тельно замещенного одним или несколькими Rxa, -М(С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =O, С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-2галогеналкила, ^-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), ^-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), и где -W- отсутствует, представляет собой -(С1-2алкилен)- или -О-(С1.2алкилен)-, и где указанный Rxa выбран независимо из -Cl, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -O-C1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -МН-С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, -М(С1-2алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa)2, =O, С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa, С1-2галогеналкила, ^-(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), ^-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими Rxa), и где -W- отсутствует, представляет собой -(С1-2алкилен)- или -О-(С1-2алкилен)-, и где моноциклический карбоциклил выбран из фенила и С3-6циклоалкила, и где моноциклический гетероциклил выбран из тиофенила, пиридила, пиразинила и пиримидинила, и где указанный Rxa независимо выбран из -Cl, -F и -ОН.
В другом предпочтительном варианте осуществления каждый Rx независимо выбран из -галогена, -ОН, -О-С1-2алкила, -МН-С1-2алкила, -М(С1-2алкила)2, =O, С1-3алкила, С1-2галогеналкила, -W(моноциклического карбоциклила, необязательно замещенного одним Rxa), ^-(моноциклического гетероциклила, необязательно замещенного одним Rxa), и где -W- отсутствует, представляет собой -(С1-2алкилен)-или -О-(С1-2алкилен)-, и где моноциклический карбоциклил выбран из фенила и С3-6циклоалкила, и где моноциклический гетероциклил выбран из тиофенила, пиридила, пиразинила и пиримидинила, и где указанный Rxa независимо выбран из -F и -ОН.
Конкретными примерами, а также очень предпочтительными соединениями и вариантами осуществления настоящего изобретения являются любые соединения с 00001 по 00168. Таким образом, в еще одном предпочтительном варианте осуществления указанное соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из любого из соединений с 00001 по 00168.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соединения по настоящему изобретению связываются с p300 (также называемым ЕР300 или Е1А-связывающим белком p300) и СВР (также известным как CREB-связывающий белок или CREBBP), которые представляют собой два структурно очень сходных белка, коактивирующих транскрипцию. Не желая ограничиваться теорией, считается, что это связывание является основной причиной активности соединений по настоящему изобретению, как указано в настоящем документе. Кроме того, полагают, что соединения по настоящему изобретению связываются с бромодоменами p300 и СВР.
Поэтому предпочтительно, чтобы соединения по настоящему изобретению связывались с бромодоменом p300 и/или бромодоменом СВР, и были активны при ЕС50 10000 нМ или менее, предпочтительно 2000 нМ или менее, более предпочтительно 1000 нМ или менее, даже более предпочтительно 500 нМ или менее, еще более предпочтительно 200 нМ или менее, еще более предпочтительно 100 нМ или менее, еще более предпочтительно 50 нМ или менее, еще более предпочтительно 20 нМ или менее, еще более предпочтительно 10 нМ или менее.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, имеющее формулу (I), как определено в настоящем документе, необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сокристалла, таутомера, рацемата, энантиомера или диастереомера, или их смеси, и необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и/или носителей.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает соединение, имеющее формулу (I), как определено в настоящем документе, необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сокристалла, таутомера, рацемата, энантиомера или диастереомера, или их смеси, при этом соединение предназначено для применения в лечении, облегчении течения или профилактике рака.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или облегчения течения рака, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сокристалла, таутомера, рацемата, энантиомера или диастереомера, или их смеси.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или облегчения течения рака путем предотвращения или замедления развития лекарственной устойчивости, при этом способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сокристалла, таутомера, рацемата, энантиомера или диастереомера, или их смеси.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения, имеющего формулу (I), как определено в настоящем документе, необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сокристалла, таутомера, рацемата, энантиомера или диастереомера, или их смеси, для изготовления лекарственного средства для лечения или облегчения течения рака.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения, имеющего формулу (I),
- 126 046938 как определено в настоящем документе, необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сокристалла, таутомера, рацемата, энантиомера или диастереомера, или их смеси, для изготовления лекарственного средства для лечения или облегчения течения рака путем предотвращения или замедления развития устойчивости к лекарственным средствам.
Тип рака, который можно лечить с помощью соединений и композиций по настоящему изобретению, как правило, выбирают из немеланомного рака кожи, аденокарциномы пищевода, глиобластомы, рака мочевого пузыря, уротелиальной карциномы мочевого пузыря, рака пищевода и желудка, меланомы, немелкоклеточного рака легкого, рака эндометрия, аденокарциномы шейки матки, плоскоклеточного рака пищевода, рака молочной железы, плоскоклеточного рака головы и шеи, герминогенной опухоли, мелкоклеточного рака легкого, рака яичников, саркомы мягких тканей, гепатоцеллюлярной карциномы, колоректальной аденокарциномы, плоскоклеточного рака шейки матки, холангиокарциномы, рака предстательной железы, уротелиальной карциномы верхних отделов мочевыводящих путей, диффузной глиомы, колоректального рака, ампулярной карциномы, адренокортикальной карциномы, рака головы и шеи, почечной светлоклеточной карциномы, гепатобилиарного рака, глиомы, неходжкинской лимфомы, мезотелиомы, рака слюнных желез, почечной несветлоклеточной карциномы, разных нейроэпителиальных опухолей, феохромоцитомы, опухоли тимуса, множественной миеломы, почечно-клеточного рака, рака кости, рака поджелудочной железы, лейкемии, опухолей периферической нервной системы, рака щитовидной железы, В-лимфобластного лейкоза, моноклонального В-клеточного лимфоцитоза, лимфомы, волосатоклеточного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, опухоли Вильмса, в частности, меланомы и немелкоклеточного рака легкого, в частности, меланомы и немелкоклеточного рака легкого. Вышеуказанные заболевания обычно демонстрируют частоту мутаций более 3% RTK (EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4, PDGFA, PDGFB, PDGFRA, PDGFRB, KIT, FGF1, FGFR1, IGF1, IGFR, VEGFA, VEGFB, KDR) и/или членов пути MAPK (KRAS, HRAS, BRAF, RAF1, MAP3K1/2/3/4/5, MAP2K1/2/3/4/5, MAPK1/3/4/6/7/8/9/12/14, DAB, RASSF1, RAB25).
В другом варианте осуществления опухоль может представлять собой адренокортикальную карциному, астроцитому, базально-клеточную карциному, карциноидную карциному, карциному сердца, холангиокарциному, хордому, хронические миелопролиферативные новообразования, краниофарингиому, протоковую карциному in situ, эпендимому, внутриглазную меланому, карциноидную опухоль желудочно-кишечного тракта, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта (GIST), гестационную трофобластическую болезнь, глиому, гистиоцитоз, лейкоз (например, острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), хронический лимфолейкоз (CLL), хронический миелогенный лейкоз (CML), волосатоклеточный лейкоз, миелогенный лейкоз, миелоидный лейкоз), лимфому (например, лимфому Беркитта [неходжкинскую лимфому], кожную Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, грибовидный микоз, синдром Сезари, лимфому, связанную со СПИДом, фолликулярную лимфому, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому), меланому, карциному из клеток Меркеля, мезотелиому, миелому (например, множественную миелому), миелодиспластический синдром, папилломатоз, параганглиому, феохромоцитому, плевролегочную бластому, ретинобластому, саркому (например, саркому Юинга, саркому Капоши, остеосаркому, рабдомиосаркому, саркому матки, сосудистую саркому), опухоль Вильмса, и/или рак коры надпочечников, заднего прохода, аппендикса, желчного протока, мочевого пузыря, кости, головного мозга, молочной железы, бронхов, центральной нервной системы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, пищевода, глаз, маточной трубы, желчного пузыря, желудочнокишечного тракта, зародышевых клеток, головы и шеи, сердца, кишечника, почки (например, опухоль Вильмса), гортани, печени, легкого (например, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого), рта, полости носа, полость рта, яичника, поджелудочной железы, прямой кишки, кожи, желудка, яичек, горла, щитовидной железы, полового члена, глотки, брюшины, гипофиза, предстательной железы, прямой кишки, слюнной железы, мочеточника, уретры, матки, влагалища, вульвы, или невриному слухового нерва, острый лейкоз, острый лимфолейкоз, острый миелоцитарный лейкоз, острый Тклеточный лейкоз, базально-клеточную карциному, карциному желчных протоков, рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак молочной железы, бронхогенную карциному, рак шейки матки, хондросаркому, хордому, хориокарциному, хронический лейкоз, хронический лимфолейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, рак толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиому, цистаденокарциному, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, диспролиферативные изменения, эмбриональный рак, рак эндометрия, эндотелиосаркому, эпендимому, эпителиальную карциному, эритролейкемию, рак пищевода, эстроген-рецептор-положительный рак молочной железы, эссенциальную тромбоцитемию, опухоль Юинга, фибросаркому, фолликулярную лимфому, герминогенный рак яичка, глиому, глиобластому, глиосаркому, болезнь тяжелых цепей, рак головы и шеи, гемангиобластому, гепатому, гепатоцеллюлярный рак, гормононечувствительный рак предстательной железы, лейомиосаркому, лейкемию, липосаркому, рак легкого, лимфагиоэндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфобластный лейкоз, лимфому, лимфоидные злокачественные новообразования Т- или В-клеточного происхождения, медуллярную карциному, медуллобластому, меланому, менингиому, мезотелиому, множественную миелому, миелолейкоз, миелому, миксосаркому, нейробластому, срединную карциному NUT (NMC), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), олигодендроглиому, рак полости рта, остеоген
- 127 046938 ную саркому, рак яичников, рак поджелудочной железы, папиллярную аденокарциному, папиллярную карциному, пинеалому, истинную полицитемию, рак предстательной железы, рак прямой кишки, рак кишечника, ретинобластому, рабдомиосаркому, саркому, рак сальных желез, семиному, рак кожи, мелкоклеточный рак легкого, солидную опухоль (карциному и саркому), мелкоклеточный рак легкого, рак желудка, плоскоклеточный рак, s)movioma, карциному потовой железы, рак щитовидной железы, макроглобулинемию Вальденстрема, опухоль яичек, рак матки или опухоль Вильмса.
Опухоль также может представлять собой опухоль, которая зависит от передачи сигналов андрогенового рецептора (AR) или которая сверхэкспрессирует с-Мус, или опухоль, при которой происходит активация функции СВР и/или p300. Поддающиеся лечению виды рака включают те, которые экспрессируют AR или иным образом связаны с AR, те, которые несут мутации с потерей функции в СВР или p300, и те, которые имеют активированный СВР и/или p300. Рак, который можно лечить, включает, но без ограничения, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак легких, лимфому и лейкемию. Рак предстательной железы может представлять собой, например, кастрационнорезистентный рак предстательной железы (CRPC). Рак легкого может представлять собой, например, немелкоклеточный рак легкого или мелкоклеточный рак легкого.
Соединения, обеспеченные в настоящем документе, можно вводить в виде соединений как таковых или они могут быть составлены в виде лекарственных средств. Лекарственные средства/фармацевтические композиции могут необязательно содержать одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, таких как носители, разбавители, наполнители, дезинтегрирующие вещества, смазывающие вещества, связующие вещества, красители, пигменты, стабилизаторы, консерванты, антиоксиданты и/или усилители растворимости, или любую их комбинацию.
В частности, фармацевтические композиции могут содержать один или несколько усилителей растворимости, таких как, например, полиэтиленгликоль, включая полиэтиленгликоль с молекулярной массой в диапазоне от около 200 до около 5000 Да, этиленгликоль, пропиленгликоль, неионогенные поверхностно-активные вещества, тилоксапол, полисорбат 80, макрогол-15-гидроксистеарат, фосфолипиды, лецитин, димиристоилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин, дистеароилфосфатидилхолин, циклодекстрины, α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, гидроксиэтил-в-циклодекстрин, гидроксипропил-в-циклодекстрин, гидроксиэтил-','-циклодекстрин. гидроксипропил-у-циклодекстрин, дигидроксипропил-в-циклодекстрин, сульфобутиловый эфир в-циклодекстрина, сульфобутиловый эфир γ-циклодекстрина, глюкозил-а-циклодекстрин, глюкозил-в-циклодекстрин, диглюкозил-в-циклодекстрин, мальтозил-а-циклодекстрин, мальтозил-в-циклодекстрин, мальтозил-у-циклодекстрин, мальтотриозил-в-циклодекстрин, мальтотриозил-у-циклодекстрин, димальтозил-в-циклодекстрин, метил-вциклодекстрин, карбоксиалкилтиоэфиры, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон, сополимеры винилацетата, винилпирролидон, лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия или любую их комбинацию.
Таблетки могут содержать вспомогательные вещества, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция и глицин, разрыхлители, такие как крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или крахмал тапиоки), натрия гликолят крахмала, кроскармеллоза натрия и некоторые сложные силикаты, и связывающие вещества для грануляции, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, могут быть включены смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилбегенат и тальк. Твердые композиции аналогичного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей желатиновых капсул. В указанном случае предпочтительные вспомогательные вещества включают лактозу, крахмал, целлюлозу или высокомолекулярные полиэтиленгликоли. В случае водных суспензий и/или эликсиров агент можно объединять с различными подсластителями или ароматизаторами, окрашивающими веществами или красителями, с эмульгаторами и/или суспендирующими агентами и разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин, а также с комбинациями указанных веществ.
Фармацевтические композиции могут быть составлены способами, известными специалистам в данной области, такими как способы, опубликованные в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Pharmaceutical Press, 22-е издание. Фармацевтические композиции могут быть составлены в виде дозированных форм для перорального, парентерального, такого как внутримышечного, внутривенного, подкожного, интрадермального, внутриартериального, внутрисердечного, ректального, назального, наружного, пульмонального или вагинального введения. Дозированные формы для перорального введения включают таблетки, покрытые оболочкой и не покрытые оболочкой, мягкие желатиновые капсулы, твердые желатиновые капсулы, леденцы, пастилки, растворы, эмульсии, суспензии, сиропы, эликсиры, порошки и гранулы для растворения, диспергируемые порошки и гранулы, лекарственные жевательные резинки, жевательные таблетки и шипучие таблетки. Дозированные формы для парентерального введения включают растворы, эмульсии, суспензии, дисперсии, а также порошки и гранулы для растворения. Эмульсии являются предпочтительной дозированной формой для парентерального введения. Дозированные формы для ректального и вагинального введения включают суппозитории и овулы. Дозированные
- 128 046938 формы для пульмонального введения можно вводить путем ингаляции и инсуффляции, например, с помощью ингалятора отмеренных доз. Дозированные формы для наружного применения включают кремы, гели, мази, мази, пластыри и трансдермальные системы доставки.
Соединения формулы (I) или вышеописанные фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), могут быть введены субъекту любым удобным способом введения, либо системно/периферически, либо в участок желаемого действия, включая, но без ограничения, один или несколько из: перорального (например, в виде таблетки, капсулы или применяемого внутрь раствора), местного (например, трансдермально, интраназально, окулярно, буккально и сублингвально), парентерального (например, методом инъекций или инфузий, включая к примеру подкожное, внутрикожное, внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, интракардиальное, интратекальное, внутрипозвоночное, внутрикапсулярное, подкапсулярное, интраорбитальное, интраперитонеальное, интратрахеальное, под кутикулу, внутрисуставное, субарахноидальное или подложечное введение с помощью, например, импланта депо, например, подкожно или внутримышечно), легочного (например, путем ингаляции или инсуффляции препарата, используя, например, аэрозоль, например, через рот или нос), гастроинтестинального, внутриматочного, внутриглазного, подкожного, глазного (включая интравитреальное или межкамерное), ректального и вагинального введения.
Если указанные соединения или фармацевтические композиции вводят парентерально, тогда примеры такого введения включают одно или несколько из: внутривенного, внутриартериального, интраперитонеального, интратекального, интравентрикулярного, интрауретального, интрастернального, внутрисердечного, интракраниального, внутримышечного или подкожного введения соединений или фармацевтических композиций, и /или используя методы инфузии. В случае парентерального введения соединения лучше всего использовать в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например, достаточное количество солей или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоническим по отношению к крови. Водные растворы при необходимости должны быть соответствующе забуферены (предпочтительно до рН от 3 до 9). Приготовление подходящих парентеральных составов в стерильных условиях может быть легко достигнуто путем стандартных фармацевтических методов, хорошо известных специалистам в данной области.
Указанные соединения или фармацевтические композиции можно также вводить перорально в виде таблеток, капсул, овул, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать вкусовые или окрашивающие вещества для немедленного, замедленного, модифицированного, пролонгированного, прерывистого или контролируемого высвобождения.
Альтернативно, указанные соединения или фармацевтические композиции могут применяться в виде суппозитория или пессария, или применяться наружно в форме геля, гидрогеля, лосьона, раствора, крема, мази или присыпки. Соединения по настоящему изобретению могут также применяться дермально или трансдермально, например, при использовании кожного пластыря.
Указанные соединения или фармацевтические композиции также можно вводить с помощью систем с замедленным высвобождением. Подходящие примеры композиций с замедленным высвобождением включают полупроницаемые полимерные матрицы в форме формованных изделий, например, пленок или микрокапсул. Матрицы замедленного высвобождения включают, например, полилактиды (см., например, US 3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и гамма-этил-Ь-глутамата (Sidman, U. et al., Biopolymers 22:547-556 (1983)), поли(2-гидроксиэтилметакрилат) (R. Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167-277 (1981), и R. Langer, Chem. Tech. 12:98-105 (1982)), этиленвинилацетат (R. Langer et al., Id.) или поли-Э-(-)-3-гидроксимасляную кислоту (ЕР 133988). Фармацевтические композиции с замедленным высвобождением также включают липосомально захваченные соединения. Липосомы, содержащие соединение по настоящему изобретению, могут быть получены способами, известными в данной области, такими как, например, способы, описанные в любом из: DE 3218121; Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 82:3688-3692 (1985); Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 77:4030-4034 (1980); EP 0052322; EP 0036676; EP 088046; EP 0143949; EP 0142641; JP 83-118008; US 4,485,045; US 4,544,545; и ЕР 0102324.
Указанные соединения или фармацевтические композиции можно также вводить пульмональным путем, ректальным путем или окулярным путем. При офтальмологическом применении они могут быть составлены в виде микронизированных суспензий в изотоническом, с отрегулированным рН, стерильном солевом раствое или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом, с отрегулированным рН, стерильном солевом растворе, необязательно в комбинации с консервантом, таким как хлорид бензалкония. В качестве альтернативы композиции могут быть составлены в виде мази, такой как петролатум.
Предусмотрено также изготовление сухих порошкообразных составов соединений формулы (I) для легочного введения, в частности, ингаляции. Такие сухие порошки могут быть изготовлены путем распылительной сушки в условиях, которые обеспечивают по существу аморфный стекловидный или по существу кристаллический биоактивный порошок. Соответственно, сухие порошки соединений по настоящему изобретению могут быть изготовлены в соответствии с процессом эмульгирования/распылительной сушки, раскрытым в WO 99/16419 или WO 01/85136. Распылительную сушку составов растворов соединений по настоящему изобретению можно проводить, например, как в целом описано в Spray Drying Handbook, 5th ed., K. Masters, John Wiley & Sons, Inc., NY (1991), и в WO 97/41833
- 129 046938 или WO 03/053411.
Для нанесения местно на кожу указанные соединения или фармацевтические композиции могут быть составлены в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси с одним или несколькими из следующих веществ: минеральное масло, жидкая нефть, белый вазелин, пропиленгликоль, эмульгирующий воск и вода. В качестве альтернативы они могут быть составлены в виде подходящего лосьона или крема, суспендированного или растворенного, например, в смеси одного или нескольких из следующих веществ: минеральное масло, сорбитана моностеарат, полиэтиленгликоль, жидкий парафин, полисорбат 60, воск цетиловых сложных эфиров, 2октилдодеканол, бензиловый спирт и вода.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям или фармацевтическим композициям, обеспеченным в настоящем документе, где соответствующее соединение или фармацевтическую композицию следуют вводить любым из следующих путей: пероральным путем; местным путем, в том числе трансдермальным, интраназальным, глазным, буккальным или сублингвальным путем; парентеральным путем с использованием инъекционных методов или инфузионных методов, в том числе подкожным, интрадермальным, внутримышечным, внутривенным, внутриартериальным, внутрисердечным, интратекальным, интраспинальным, интракапсулярным, субкапсулярным, интраорбитальным, интраперитонеальным, интратрахеальным, субкутикулярным, внутрисуставным, субарахноидальным, интрастернальным, интравентрикулярным, интрауретральным или внутричерепным путем; легочным путем, в том числе путем ингаляционной или инсуффляционной терапии; гастроинтестинальным путем; внутриматочным путем; внутриглазным путем; подкожным путем; офтальмологическим путем, в том числе интравитреальным или внутрикамерным путем; ректальным путем; или вагинальным путем. Особенно предпочтительными путями введения соединений или фармацевтических композиций по настоящему изобретению являются пероральные формы введения.
Как правило, врач определяет дозировку, которая будет наиболее подходящей для отдельного субъекта. Конкретный уровень дозы и частота дозирования для любого конкретного субъекта могут варьироваться и будут зависеть от множества факторов, включая возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного состояния и индивидуального субъекта, проходящего терапию.
Предлагаемая, но не ограничивающая доза соединений по изобретению для введения человеку (с массой тела приблизительно 70 кг) может составлять от 0,05 до 2000 мг, предпочтительно от 0,1 до 1000 мг активного ингредиента на единицу дозы. Единичную дозу можно вводить, например, 1, 2, 3 или более раз в сутки. Стандартную дозу также можно вводить от 1 до 7 раз в неделю, например один, два или более раз в сутки. Следует иметь в виду, что может оказаться необходимым внести рутинные изменения в дозировку в зависимости от возраста и веса пациента/субъекта, а также тяжести состояния, подлежащего лечению. Точная доза, а также способ введения в конечном итоге будут на усмотрении лечащего врача.
Соединения формулы (I) можно применять в комбинации с другими терапевтическими агентами, включая, в частности, другие противораковые агенты. Когда соединение по изобретению применяют в комбинации со вторым терапевтическим средством, активным против того же заболевания, доза каждого соединения может отличаться от дозы, когда соединение применяют отдельно. Комбинация соединения по настоящему изобретению со вторым терапевтическим агентом может включать введение второго терапевтического агента одновременно/совместно или последовательно/отдельно с соединением по настоящему изобретению.
Предпочтительно второй терапевтический агент, который следует вводить в комбинации с соединением по настоящему изобретению, представляет собой противораковое лекарственное средство. Противораковое лекарственное средство, которое следует вводить в комбинации с соединением формулы (I) по настоящему изобретению, может, например, представлять собой антагонисты рецептора андогена (AR), ингибитор рецепторной тирозинкиназы (RTK), ингибитор киназы MAP, ингибитор киназы контрольной точки и/или, как правило, агент, используемый в иммунотерапии рака.
Например, известно, что многие виды рака связаны с экспрессией AR, BRAF, MEK, ERK и/или EGFR. Таким образом, в рамках настоящего изобретения второе терапевтическое средство, которое следует вводить в комбинации с соединением по настоящему изобретению, может представлять собой ингибитор AR, BRAF, MEK, ERK и/или EGFR. В частности, не ограничивающие варианты осуществления:
i) указанный антагонист рецептора андогрена представляет собой энзалутамид или комплементарный ингибитор CYP17A1 (17альфа-гидроксилаза/С17,20-лиаза) абиратерон, ii) указанный BRAFi представляет собой вемурафениб, дабрафениб, энкорафениб, LGX818, PLX4720, TAK-632, MLN2480, SB590885, XL281, BMS-908662, PLX3603, RO5185426, GSK2118436 или RAF265, iii) указанный MEKi представляет собой AZD6244, траметиниб, селуметиниб, кобиметиниб, биниметиниб, MEK162, RO5126766, GDC-0623, PD 0325901, CI-1040, PD-035901, гипотемицин или TAK-733, iv) указанный ERKi представляет собой уликсертиниб, кориноксеин, SCH772984, XMD8-92, FR 180204, GDC-0994, ERK5-IN-1, DEL-22379, BIX 02189, ингибитор ERK (CAS № 1049738-54-6), ингибитор ERK III (CAS № 331656-92-9), GDC-0994, хонокиол, LY3214996, СС-90003, дельтонин, VRT752271,
- 130 046938
TIC10, астрагалозид IV, XMD8-92, VX-Ие, могрол или VTXlle, и/или
v) указанный EGFRi представляет собой цетуксимаб, панитумумаб, залутумумаб, нимотузумаб, матузумаб, гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, нератиниб, вандетаниб, нецитумумаб, осимертиниб, афатиниб, дакомитиниб, АР26113, ингибитор EGFR (CAS № 879127-07-8), ингибитор EGFR/ErbB-2/ErbB-4 (CAS № 881001-19-0), ингибитор EGFR/ErbB-2 (CAS № 179248-61-4), ингибитор EGFR II (BIBX 1382, CAS № 196612-93-8), ингибитор EGFR III (CAS № 733009-42-2), ингибитор EGFR/ErbB-2/ErbB-4 II (CAS № 944341-54-2) или ингибитор PKCeII/EGFR (CAS № 145915-60-2).
В конкретных вариантах осуществления изобретения второй терапевтический агент, вводимый в комбинации с соединением по изобретению, может представлять собой иммунотерапевтический агент, более конкретно иммуноонкологический агент, такой как, например, агент, нацеленный на CD52, PD-L1, CTLA4, CD20 или PD-1.
Агенты, которые могут быть использованы в комбинации с соединением по настоящему изобретению, включают, например, алемтузумаб, атезолизумаб, ипилимумаб, ниволумаб, офатумумаб, пембролизумаб, ритуксимаб.
Второй терапевтический агент может быть также выбран из: ингибитора ангиогенеза опухоли (например, ингибитора протеазы, ингибитора киназы рецептора эпидермального фактора роста или ингибитора киназы рецептора фактора роста эндотелия сосудов); цитотоксического лекарственного средства (например, антиметаболита, такого как антиметаболиты аналогов пурина и пиримидина); антимитотического агента (например, лекарственное средство, стабилизирующее микротрубочки, или антимитотический алкалоид); координационный комплекс платины; противоопухолевый антибиотик; алкилирующий агент (например, азотистый иприт или нитрозомочевина); эндокринный агент (например, адренокортикостероид, андроген, антиандроген, эстроген, антиэстроген, ингибитор ароматазы, агонист гонадотропин-высвобождающего гормона или аналог соматостатина); или соединение, которое нацелено на фермент или рецептор, которые сверхэкспрессированы и/или иным образом вовлечены в специфический метаболический путь, который неправильно регулируется в опухолевой клетке (например, ингибиторы АТР и GTP фосфодиэстеразы, ингибиторы гистондеацетилазы, ингибиторы протеинкиназы (такие как серин, ингибиторы треонин- и тирозинкиназы (например, протеинтирозинкиназа Абельсона)) и различные факторы роста, их рецепторы и соответствующие ингибиторы киназы (такие как ингибиторы киназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы киназы рецептора фактора роста эндотелия сосудов, ингибиторы фактора роста фибробластов, ингибиторы рецептора инсулиноподобного фактора роста и ингибиторы киназы рецептора тромбоцитарного фактора роста)); метионин, ингибиторы аминопептидазы, ингибиторы протеасом, ингибиторы циклооксигеназы (например, ингибиторы циклооксигеназы-1 или циклооксигеназы-2), ингибиторы топоизомеразы (например, ингибиторы топоизомеразы I или ингибиторы топоизомеразы II) и ингибиторы полиАДФ-рибозополимеразы (ингибиторы PARP).
Алкилирующий агент, который можно использовать в качестве противоракового лекарственного средства в сочетании с соединением по настоящему изобретению, может представлять собой, например, азотистый иприт (такой как циклофосфамид, мехлорэтамин (хлорметин), урамустин, мелфалан, хлорамбуцил, ифосфамид, бендамустин или трофосфамид), нитрозомочевину (такую как кармустин, стрептозоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, преднимустин, ранимустин или семустин), алкилсульфонат (такой как бусульфан, манносульфан или треосульфан), азиридин (такой как гексаметилмеламин (альтретамин), триэтиленмеламин, тиоТЕПА (КН'.Н'-триэтилентиофосфорамид). карбохон или триазиквон), гидразин (такой как прокарбазин), триазен (такой как дакарбазин) или имидазотетразины (такие как темозоломид).
Координационный комплекс платины, который можно использовать в качестве противоракового лекарственного средства в сочетании с соединением по настоящему изобретению, может представлять собой, например, цисплатин, карбоплатин, недаплатин, оксалиплатин, сатраплатин или тетранитрат триплатина.
Цитотоксическое лекарственное средство, которое может быть использовано в качестве противоракового лекарственного средства в комбинации с соединением по настоящему изобретению, может представлять собой, например, антиметаболит, включая антиметаболиты аналоги фолиевой кислоты (такие как аминоптерин, метотрексат, пеметрексед или ралтитрексед), антиметаболиты аналоги пурина (такие как кладрибин, клофарабин, флударабин, 6-меркаптопурин (включая его пролекарственную форму азатиоприн), пентостатин или 6-тиогуанин) и антиметаболиты аналоги пиримидина (такие как цитарабин, децитабин, 5-фторурацил (включая его пролекарственные формы капецитабин и тегафур), флоксуридин, гемцитабин, эноцитабин или сапацитабин).
Антимитотический агент, который может быть использован в качестве противоракового лекарственного средства в сочетании с соединением по настоящему изобретению, может представлять собой, например, таксан (такой как доцетаксел, ларотаксел, ортатаксел, паклитаксел/таксол или тезетаксел), алкалоид барвинка (такой как как винбластин, винкристин, винфлюнин, виндезин или винорелбин), эпотилон (например, эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С, эпотилон D, эпотилон Е или эпотилон F) или аналог эпотилона В (например, иксабепилон/азаепотилон В).
Противоопухолевый антибиотик, который может быть использован в качестве противоракового ле
- 131 046938 карственного средства в сочетании с соединением по настоящему изобретению, может представлять собой, например, антрациклин (такой как акларубицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, амрубицин, пирарубицин, валрубицин или зорубицин), антрацендион (такой как митоксантрон или пиксантрон) или противоопухолевый антибиотик, выделенный из Streptomyces (такой как актиномицин (включая актиномицин D), блеомицин, митомицин (включая митомицин С) или пликамицин).
Ингибитор тирозинкиназы, который может быть использован в качестве противоракового лекарственного средства в комбинации с соединением по настоящему изобретению, может представлять собой, например, афатиниб, акалабрутиниб, алектиниб, апатиниб, акситиниб, бозутиниб, кабозантиниб, канертиниб, креноланиб, цедираниб, кризотиниб, дамнакантал, дазатиниб, дакомитиниб, энтосплетиниб, энтректиниб, эрлотиниб, форетиниб, фостаматиниб, гилтеритиниб, глесатиниб, гефитиниб, ибрутиниб, котиниб, иматиниб, линафаниб, лапатиниб, лестауртиниб, мотесаниб, мубритиниб, нинтеданиб, нилотинибзотиниб, паквитинибзотиниб, ONT-38, регорафениб, роцилетиниб, радотиниб, саволитиниб, ситраватиниб, семаксаниб, сорафениб, сунитиниб, саволитиниб, ситраватиниг, тесеватиниб, ваталаниб, вемурафениб или вандетаниб.
Ингибитор топоизомеразы, который может быть использован в качестве противоракового лекарственного средства в комбинации с соединением по настоящему изобретению, может представлять собой, например, ингибитор топоизомеразы I (такой как иринотекан, топотекан, камптотецин, белотекан, рубитекан или ламелларин D) или ингибитор топоизомеразы II (например, амсакрин, этопозид, этопозид фосфат, тенипозид или доксорубицин).
Ингибитором PARP, который может быть использован в качестве противоракового лекарственного средства в сочетании с соединением по настоящему изобретению, может быть, например, BMN-673, олапариб, рукапариб, велипариб, СЕР 9722, MK 4827, BGB-290 или 3-аминобензамид.
Дополнительные противораковые лекарственные средства также могут быть использованы в комбинации с соединением по настоящему изобретению. Противораковые лекарственные средства могут содержать биологические или химические молекулы, такие как родственный TNF лиганд, индуцирующий апоптоз, (TRAIL), тамоксифен, амсакрин, бексаротен, эстрамустин, ирофульвен, трабектедин, цетуксимаб, панитумумаб, тозитумомаб, алемтузумаб, бевацизумаб, эдреколомаб, гемтузумаб, альвоцидиб, селициклиб, аминолевулиновая кислота, метиламинолевулинат, эфапроксирал, порфимер натрия, талапорфин, темопорфин, вертепорфин, алитретиноин, третиноин, анагрелид, триоксид мышьяка, атрасентан, бортезомиб, кармофур, целекоксиб, демеколцин, элескломол, эльсамитруцин, этоглюцид, лонидамин, масолантон митобронитол, митогуазон, митотан, облимерсен, омацетаксин, ситимаген, цераденовек, тегафур, тестолактон, тиазофурин, типифарниб, вориностат или инипариб.
Также биологические препараты, такие как антитела, фрагменты антител, конструкции антител (например, одноцепочечные конструкции) и/или модифицированные антитела (такие как антитела с привитыми CDR, гуманизированные антитела, полностью гуманизированные антитела и т.д.), направленные против рака, или опухолевые маркеры/факторы/цитокины, участвующие в пролиферативных заболеваниях, могут быть использованы в комбинированной терапии с соединениями по изобретению. Антитела могут, например, представлять собой иммуноонкологические антитела, такие как адо-трастузумаб, алемтузумаб, атезолизумаб, авелумаб, бевацизумаб, блинатумомаб, брентуксимаб, капромаб, цетуксимаб, ипилимумаб, нецитумумаб, ниволумаб, панитумумаб, пембролизумаб, пертузумаб, рамуцирумаб, трастузумаб. или ритуксимаб.
Упомянутые выше комбинации могут быть удобно представлены для применения в форме фармацевтического состава. Отдельные компоненты таких комбинаций можно вводить либо последовательно, либо одновременно/сопутствующе в виде отдельных или комбинированных фармацевтических составов любым удобным путем. При последовательном введении либо соединение по настоящему изобретению (т.е. соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, сокристалл, таутомер, рацемат, энантиомер или диастереомер, или их смесь), либо второй терапевтический агент может быть введены в первую очередь. При одновременном введении комбинацию можно вводить либо в одной и той же фармацевтической композиции, либо в разных фармацевтических композициях. Следует понимать, что при комбинировании в одном препарате два соединения должны быть стабильными и совместимыми друг с другом и с другими компонентами препарата. При раздельном приготовлении они могут быть представлены в любой удобной форме.
Соединения формулы (I) можно также вводить в сочетании с физиотерапией, такой как лучевая терапия. Лучевую терапию можно начинать до, после или одновременно с введением соединений по изобретению. Например, лучевая терапия может начинаться через 1-10 мин, 1-10 ч или 24-72 ч после введения соединений. Тем не менее, эти временные рамки не следует рассматривать как ограничивающие. Субъект подвергается облучению, предпочтительно гамма-излучению, при этом облучение может быть обеспечено в виде разовой дозы или в виде нескольких доз, которые вводят в течение нескольких часов, дней и/или недель.
Г амма-излучение может быть доставлено в соответствии со стандартными радиотерапевтическими протоколами с использованием стандартных дозировок и схем.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевти
- 132 046938 чески приемлемой соли, сольвату, сокристаллу, таутомеру, рацемату, энантиомеру или диастереомеру, или их смеси, или к фармацевтической композиции, содержащей любое из вышеупомянутых соединений в сочетании с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом для применения в лечении или профилактике рака, где соединение или фармацевтическую композицию следует вводить в комбинации с противораковым лекарственным средством и/или в комбинации с лучевой терапией.
Тем не менее, соединения формулы (I) также можно применять в монотерапии, в частности при монотерапевтическом лечении или профилактике рака (т.е. без введения каких-либо других противораковых агентов до прекращения лечения соединением(ями) формулы (I). Соответственно, изобретение также относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, сокристаллу, таутомеру, рацемату, энантиомеру или диастереомеру, или их смеси, или фармацевтической композиции, содержащей любое из вышеупомянутых соединений в сочетании с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом для применения в монотерапевтическом лечении или профилактике рака.
Субъект или пациент, такой как субъект, нуждающийся в лечении или профилактике, может представлять собой животное (например, животное, отличное от человека), позвоночное животное, млекопитающее, грызуна (например, морская свинка, хомяк, крыса), представителя семейства мышиных (например, мышь), представителя семейства псовых (например, собака), представителя семейства кошачьих (например, кошка), представителя семейства свинообразных (например, свинья), представителя семейства лошадиных (например, лошадь), примата, обезьянообразных (например, мартышка или человекообразная обезьяна), мартышек (например, мартышка, бабуин), человекообразных обезьян (например, горилла, шимпанзе, орангутан, гиббон) или человека. В контексте данного изобретения, в частности, предусматривается, что лечению должны подвергаться животных, которые имеют экономическое, агрономическое или научное значение. К научно важным организмам относятся, помимо прочего, мыши, крысы и кролики. Низшие организмы, такие как, например, плодовые мушки, такие как Drosophila melagonaster, и нематоды, такие как Caenorhabditis elegans, также могут быть использованы в научных подходах.
Неограничивающими примерами сельскохозяйственно важных животных являются овцы, крупный рогатый скот и свиньи, тогда как, например, кошки и собаки могут рассматриваться как экономически важные животные. Предпочтительно субъект/пациент представляет собой млекопитающее; более предпочтительно, субъект/пациент является человеком или отличным от человека млекопитающим (таким как, например, морская свинка, хомяк, крыса, мышь, кролик, собака, кошка, лошадь, обезьяна, человекообразная обезьяна, мартышка, бабуин, горилла, шимпанзе, орангутан, гиббон, овца, крупный рогатый скот или свинья); наиболее предпочтительно субъект/пациент представляет собой человека.
Используемый в настоящем документе термин лечение нарушения или заболевания (например, лечение рака) хорошо известен в данной области. Лечение нарушения или заболевания подразумевает, что у пациента/субъекта подозревается или было диагностировано нарушение или заболевание. У пациента/субъекта, у которого подозревается нарушение или заболевание, обычно проявляются специфические клинические и/или патологические симптомы, которые квалифицированный специалист может легко отнести к конкретному патологическому состоянию (т.е. диагностировать нарушение или заболевание).
Лечение нарушения или заболевания может, например, привести к остановке прогрессирования нарушения или заболевания (например, отсутствие ухудшения симптомов) или задержке прогрессирования нарушения или заболевания (в случае, если прекращение прогрессирования носит только временный характер). Лечение нарушения или заболевания может также приводить к частичному ответу (например, облегчению симптомов) или полному ответу (например, исчезновению симптомов) у субъекта/пациента, страдающего нарушением или заболеванием. Соответственно, лечение нарушения или заболевания может также относиться к облегчению нарушения или заболевания, которое может, например, привести к прекращению прогрессирования нарушения или заболевания, или задержке прогрессирования нарушения или заболевания. За таким частичным или полным ответом может последовать рецидив. Следует понимать, что субъект/пациент может испытывать широкий спектр ответов на лечение (таких как типичные ответы, как описано выше). Лечение нарушения или заболевания может, среди прочего, включать радикальное лечение (предпочтительно приводящее к полному ответу и, в конечном счете, к излечению нарушения или заболевания) и паллиативное лечение (включая симптоматическое облегчение).
Облегчение нарушения или заболевания может, например, приводить к прекращению прогрессирования нарушения или заболевания, или задержке прогрессирования нарушения или заболевания.
Используемый в настоящем документе термин профилактика нарушения или заболевания (например, профилактика рака) также хорошо известен в данной области. Например, пациент/субъект, у которого подозревается предрасположенность к нарушению или заболеванию, может получить особую пользу от профилактики нарушения или заболевания. Субъект/пациент может быть подвержен или предрасположен к нарушению или заболеванию, включая, но без ограничения, наследственную предрасположенность. Такая предрасположенность может быть определена с помощью стандартных способов или анализов с использованием, например, генетических маркеров или фенотипических индикаторов. Следу
- 133 046938 ет понимать, что нарушение или заболевание, которое необходимо предотвратить в соответствии с настоящим изобретением, не было диагностировано или не может быть диагностировано у пациента/субъекта (например, у пациента/субъекта не проявляются какие-либо клинические или патологические симптомы). Таким образом, термин профилактика включает применение соединения по настоящему изобретению до того, как какие-либо клинические и/или патологические симптомы будут диагностированы или определены, или могут быть диагностированы или определены лечащим врачом.
Следует понимать, что настоящее изобретение конкретно относится к каждой комбинации признаков и вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, включая любую комбинацию общих и/или предпочтительных признаков/вариантов осуществления. В частности, изобретение конкретно относится к каждой комбинации значений (включая общие и/или предпочтительные значения) для различных групп и переменных, включенных в формулу (I).
В этом описании цитируется ряд документов, включая патентные заявки и научную литературу. Раскрытие этих документов, хотя и не считается относящимся к патентоспособности настоящего изобретения, полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. Более конкретно, все ссылочные документы включены посредством ссылки в той же степени, как если бы каждый отдельный документ был специально и индивидуально указан как включенный посредством ссылки.
Настоящее изобретение может быть лучше понято со ссылкой на следующие примеры. Эти примеры предназначены для представления конкретных вариантов осуществления изобретения и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Примеры
Общие экспериментальные методы Методы LCMS (Жидкостная хроматография - массспектрометрия).
Метод А. Прибор: Agilent 1260 бинарный насос: G1312B, дегазатор; автоматический пробоотборник, ColCom, DAD: Agilent G1315D, 220-320 нм, MSD: Agilent LC/MSD G6130B ESI, положительный/отрицательный 100-800, ELSD Alltech 3300 поток газа 1,5 мл/мин, температура газа: 40°C; колонка: Waters XSelect™ C18, 30x2,1 мм, 3,5 мкм, температура: 35°C, скорость потока: 1 мл/мин, градиент: to = 5% А, t1,6 мин = 98% A, t3 мин = 98% А, время удерживания: 1,3 мин, элюент А: 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле, элюент В: 0,1% муравьиная кислота в воде).
Метод В. Прибор: Agilent 1260 бинарный насос: G1312B, дегазатор; автоматический пробоотборник, ColCom, DAD: Agilent G1315D, 220-320 нм, MSD: Agilent LC/MSD G6130B ESI, положительный/отрицательный 100-800, ELSD Alltech 3300, поток газа 1,5 мл/мин, температура газа: 40°C; колонка: Waters XSelect™ C18, 50x2,1 мм, 3,5 мкм, температура: 35°C, скорость потока: 0,8 мл/мин, градиент: t0 = 5% A, t3,5 мин = 98% A, t6 мин = 98% А, время удерживания: 2 мин; элюент А: 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле, элюент В: 0,1% муравьиная кислота в воде).
Метод С. Прибор: Agilent 1260 бинарный насос: G1312B, дегазатор; автоматический пробоотборник, ColCom, DAD: Agilent G1315C, 220-320 нм, MSD: Agilent LC/MSD G6130B ESI, положительный/отрицательный 100-800; колонка: Waters XSelectTM CSH С18, 30x2,1 мм, 3,5 мкм, температура: 25°C, скорость потока: 1 мл/мин, градиент: t0 = 5% A, t1,6 мин = 98% A, t3 мин = 98% А, время удерживания: 1,3 мин. Элюент А: 95% ацетонитрила + 5% 10 мМ раствора бикарбоната аммония в воде в ацетонитриле. Элюент В: 10 мМ раствор бикарбоната аммония в воде (рН=9,5).
Метод D. Прибор: Agilent 1260 бинарный насос: G1312B, дегазатор; автоматический пробоотборник, ColCom, DAD: Agilent G1315C, 220-320 нм, MSD: Agilent LC/MSD G6130B ESI, положительный/отрицательный 100-800; колонка: Waters XSelectTM CSH С18, 50x2,1 мм, 3,5 мкм, температура: 25°C, скорость потока: 0,8 мл/мин, градиент: t0 = 5% A, t3,5 мин = 98% A, t6 мин = 98% А, время удерживания: 2 мин. Элюент А: 95% ацетонитрила + 5% 10 мМ раствора бикарбоната аммония в воде в ацетонитриле. Элюент В: 10 мМ раствор бикарбоната аммония в воде (рН=9,5).
Методы UPLC (Сверхэффективная жидкостная хроматография).
Метод А. Прибор: Agilent Infinty II; бинарный насос: G7120A, Multisampler, VTC, DAD: Agilent G7117B, 220-320 нм, PDA: 210-320 нм, MSD: Agilent G6135B ESI, положительный/отрицательный 1001000, ELSD G7102A: Evap 40°C, Neb 50°C, поток газа 1,6 мл/мин, колонка: Waters XSelect CSH С18, 50x2,1 мм, 2,5 мкм, температура: 25°C, скорость потока: 0,6 мл/мин, градиент: t0 = 5% В, t2 мин = 98% В, t2,7 мин = 98% В, время перерыва: 0,3 мин, элюент А: 10 мМ раствор бикарбоната аммония в воде (рН=9,5), элюент В: ацетонитрил.
Метод В. Прибор: Agilent Infinty II; бинарный насос: G7120A, Multisampler, VTC, DAD: Agilent G7117B, 220-320 нм, PDA: 210-320 нм, MSD: Agilent G6135B ESI, положительный/отрицательный 1001000, ELSD G7102A: Evap 40°C, Neb 40°C, поток газа 1,6 мл/мин, колонка: Waters XSelect™ CSH C18, 50x2,1 мм, 2,5 мкм, температура: 40°C, скорость потока: 0,6 мл/мин, градиент: t0 = 5% В, t2 мин = 98% В, t2,7 мин = 98% В, время перерыва: 0,3 мин, элюент А: 0,1% муравьиная кислота в воде, элюент В: 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле.
Методы GCMS (Газовая хроматография/масс-спектроскопия).
Метод А. Прибор: GC: Agilent 6890N G1530N и MS: MSD 5973 G2577A, EI-положительный,
- 134 046938
Темп.дет.: 280°C, диапазон масс: 50-550; колонка: RXi-5MS 20 м, ID 180 мкм, df 0,18 мкм; средняя скорость: 50 см/с; объем введения: 1 мкл; температура инжектора: 250°C; деление потока: 100/1; газноситель: Не; начальная температура: 100°C; начальное время: 1,5 мин; задержка на выход растворителя: 1,0 мин; скорость 75°С/мин; конечная температура 250°C; время удерживания 4,3 мин.
Хиральная LC (жидкостная хроматография).
Метод А: (прибор: Agilent 1260 насос Quart. Pump: G1311C, автоматический пробоотборник, ColCom, DAD: Agilent G4212B, 220-320 нм, колонка: Chiralcel® OD-H 250x4,6 мм, температура: 25°C, скорость потока: 1 мл/мин, изократический режим: 90/10, время: 30 мин, элюент А: гептан, элюент В: этанол).
Препаративная хроматография с обращенной фазой.
Метод А. Тип прибора: Prep MPLC Reveleris™; колонка: Phenomenex LUNA C18 (150x25 мм, 10 мкм); скорость потока: 40 мл/мин; температура колонки: комнатная температура; элюент А: 0,1% (об./об.) муравьиная кислота в воде, элюент В: 0,1% (об./об.) муравьиная кислота в ацетонитриле; градиент: t=0 мин 5% В, t=1 мин 5% В, t=2 мин 30% В, t=17 мин 70% В, t=18 мин 100% В, t=23 мин 100% В; УФ-детекция: 220/254 нм. Соответствующие фракции объединяют и лиофилизируют.
Метод В. Тип прибора: Prep MPLC Reveleris™; колонка: Waters XSelect™ CSH C18 (145x25 мм, 10 мк); скорость потока: 40 мл/мин; температура колонки: комнатная температура; элюент А: 10 мМ раствор бикарбоната аммония в воде, рН = 9,0); элюент В: 99% ацетонитрила + 1% 10 мМ раствора бикарбоната аммония в воде; градиент: t=0 мин 5% В, t=1 мин 5% В, t=2 мин 30% В, t=17 мин 70% В, t=18 мин 100% В, t=23 мин 100% В; УФ-детекция: 220/254 нм. Соответствующие фракции объединяют и лиофилизируют.
Хиральная (препаративная) SFC.
Метод А. (Колонка: модули прибора SFC: Waters Prep100q SFC System, PDA: Waters 2998, коллектор фракций: Waters 2767; колонка: Phenomenex Lux Amylose-1 (250x20 мм, 5 мкм), температура колонки: 35°C; скорость потока: 100 мл/мин; ABPR: 170 бар; элюент A: CO2, элюент В: 20 мМ раствор аммиака в метаноле; изократический режим 10% В, время: 30 мин, детекция: PDA (210-320 нм); сбор фракций на основе PDA).
Метод В. (Колонка: модули прибора SFC: Waters Prep100q SFC System, PDA: Waters 2998, коллектор фракций: Waters 2767; колонка: Phenomenex Lux Celulose-1 (250x20 мм, 5 мкм), температура колонки: 35°C; скорость потока: 100 мл/мин; ABPR: 170 бар; элюент A: CO2, элюент В: 20 мМ раствор аммиака в метаноле; изократический режим 10% В, время: 30 мин, детекция: PDA (210-320 нм); сбор фракций на основе PDA).
Метод С: (Колонка: модули прибора SFC: Waters Prep100q SFC System, PDA: Waters 2998; колонка: Chiralpak IC (100x4,6 мм, 5 мкм), температура колонки: 35°C; скорость потока: 2,5 мл/мин; ABPR: 170 бар, элюент A: CO2, элюент В: метанол с 20 мМ аммиака, t=0 мин 5% В, t=5 мин 50% В, t=6 мин 50% В, детекция: PDA (210-320 нм); сбор фракций на основе PDA).
Исходные материалы.
Получали стандартные реагенты и растворители, имеющие самую высокую степень коммерческой чистоты, и использовали их как таковые, конкретные приобретенные реагенты описаны ниже
| Название соединения | Поставщик | Чистота | CAS |
| трет-бутил 3-цианопиперидин-1- карбоксилат | Combi-Blocks | 97% | 91419-53-3 |
| Raney®-Nickel, 50% суспензия в воде | Acros Organics | 50% | 7440-02-0 |
| тетракис(трифенилфосфии)иалладий(0) | Sigma-Aldrich | 98% | 14221-01-3 |
| трис(дибеизилиденацетон)дипалладий(0) | Sigma-Aldrich | 97% | 51364-51-3 |
| 1,1'- бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П) дихлорид | Sigma-Aldrich | - | 72287-26-4 |
| Xphos | Sigma-Aldrich | 97% | 564483-18-7 |
| бис(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорид | Fluorochem | 98% | 13965-03-2 |
| 2-(трибутил)-пиримидин | Sigma-Aldrich | 95% | 153435-63-3 |
| 10% палладий на активированном угле | ACROS | - | 7440-05-3 |
Методики синтеза для ключевых промежуточных соединений.
Промежуточное соединение 1: синтез 1-(5-(4,6-дихлорпиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1ил)этан-1-она
- 135 046938
К раствору метил-6-метилникотината (100 г, 662 ммоль) в уксусной кислоте (250 мл) в стальном автоклаве объемом 1 л добавляли оксид платины(ГУ) (0,5 г, 2,202 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода 10 бар при 60°C. Наблюдали быстрое потребление водорода, и автоклав повторно заполняли несколько раз до прекращения потребления водорода и завершения восстановления. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением ацетата метил-6-метилпиперидин-3-карбоксилата в виде смеси диастереоизомеров (143,8 г, 100%), которую использовали как таковую на следующей стадии. GCMS (Метод A): tR 2,40 (80%) и 2,48 мин (20%), MS (EI) 157,1 (М)+, 142,1 (М-Ме)+. К раствору ацетата метил-6-метилпиперидин3-карбоксилата (53 г, 244 ммоль) в смеси воды (500 мл) и дихлорметана (500 мл) осторожно добавляли бикарбонат натрия (82 г, 976 ммоль) (вскипание !!), после чего медленно добавляли уксусный ангидрид (29,9 г, 293 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил 1-ацетил-6-метилпиперидин-3-карбоксилата (49 г, 100%) в виде желтого масла. 1HЯМР (400 МГц, хлороформ-d) смесь диастереомеров и ротамеров δ 5.01-4.86 (m, 0.5H), 4.82-4.70 (m, 0.5H), 4.19-4.04 (m, 0.5H), 3.86-3.76 (m, 0.5H), 3.75-3.65 (m, 3H), 3.37-3.14 (m, 0.5H), 2.81-2.67 (m, 0.5H), 2.49-2.32 (m, 1H), 2.19-2.03 (m, 3H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.89-1.53 (m, 3H), 1.30-1.07 (m, 3H). Раствор метил 1-ацетил-6-метилпиперидин-3-карбоксилата (49 г, 246 ммоль) в аммиаке в метаноле (7N, 500 мл, 3,5 моль) перемешивали в автоклаве при 120°C в течение 40 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением твердого вещества светло-желтого цвета. Это твердое вещество растворяли в дихлорметане и фильтровали через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали с получением 1-ацетил-6-метилпиперидин-3-карбоксамида в виде не совсем белого твердого вещества, которое использовали как таковое на следующей стадии. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) смесь диастереоизомеров и ро тамеров δ 12.32-11.66 (m, 1H), 11.53-10.91 (m, 1H), 4.44-4.21 (m, 1H), 4.06-3.81 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.142.92 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 1.92-1.74 (m, 2H), 1.63-1.48 (m, 2H), 1.12 (d, J=6.9 Hz, 3H). Раствор 1ацетил-6-метилпиперидин-3-карбоксамида (266 ммоль), полученный на предыдущей стадии, в оксихлориде фосфора (500 мл, 5,37 моль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением густого масла. Это масло дважды выпаривали совместно с толуолом и осторожно распределяли между холодным насыщенным карбонатом натрия (вскипание!) и этилацетатом. Органический слой отделяли от основного водного слоя, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде густого масла, которое затвердевало при отстаивании. Неочищенный продукт растворяли в дихлорметане и фильтровали через слой силикагеля (элюируя 10% метанолом в дихлорметане). Это дало 1-ацетил-6-метилпиперидин-3карбонитрил (28 г, 63%) в виде масла, которое затвердевало при отстаивании. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSOd6) смесь диастереомеров и ротамеров δ 5.16-4.92 (m, 0.5H), 4.88-4.75 (m, 0.5Н), 4.47-4.27 (m, 0.5H), 4.153.99 (m, 0.5H), 3.74-3.63 (m, 0.3H), 3.59-3.46 (m, 0.3Н), 3.31-3.07 (m, 1H), 3.07-2.93 (m, 0.4H), 2.91-2.77 (m, 0.4H), 2.64-2.57 (m, 1.2Н), 2.56-2.48 (m, 1.4H), 2.31-1.64 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 1.5H), 1.39-1.28 (m, 1.5Н); GCMS (Метод A): tR 3,78 (63%) и 3,89 мин (378%), MS (EI) 166,1 (м)+. К раствору 1-ацетил-6метилпиперидин-3-карбонитрила (23 г, 138 ммоль) в этаноле (300 мл) добавляли раствор гидроксиламина (50% в воде, 25,4 мл, 415 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и трижды упаривали совместно с этилацетатом досуха с получением 1-ацетил©-гидрокси-6-метилпиперидин-3карбоксимидамида в виде липкого твердого вещества. LCMS (Метод A): tR 0,13 мин, 100%, MS (ESI) 200,2 (М+Н)+. Предполагая количественный выход, продукт использовали как таковой на следующей
- 136 046938 стадии. К раствору 1-ацетил-Ы-гидрокси-6-метилпиперидин-3-карбоксимидамида (23 г, 138 ммоль) с предыдущей стадии в этаноле (500 мл), уксусной кислоте (23,79 мл, 416 ммоль) и 50% Raney®-Nickel суспензии в воде (5 мл), после чего реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 дней при 50°C. Смесь фильтровали через целит, промывали небольшим количеством этанола и концентрировали с получением 70 г вязкого масла. Его дважды выпаривали совместно с этилацетатом и интенсивно сушили в вакууме с получением ацетата 1-ацетил-6-метилпиперидин-3-карбоксимидамида (33 г, 98%) в виде зеленовато-желтого масла, которое использовали как таковое на следующей стадии. LCMS (Метод A): tR 0,14 мин, 90%, MS (ESI) 184,1 (М+Н)+. К раствору натрия (18,14 г, 789 ммоль) в сухом метаноле в атмосфере азота (60 мл) добавляли ацетат 1-ацетил-6-метилпиперидин-3-карбоксимидамида (32 г, 132 ммоль) и диметилмалонат (26,1 г, 197 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в воде (300 мл), подкисляли до рН 4, используя 6N соляную кислоту, и оставляли осаждаться. Осадок отфильтровывали с получением 1-(5(4,6-дигидроксипиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-она в виде твердого вещества желтого цвета (10,4 г, 31%), которое использовали как таковое на следующей стадии. Суспензию 1-(5-(4,6дигидроксипиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-она (10,4 г, 41,4 ммоль) в оксихлориде фосфора (200 мл, 2146 ммоль) перемешивали при 50°C. Твердые вещества медленно растворяли примерно через 3 часа. Через 5 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и дважды выпаривали совместно с толуолом. Оставшееся масло осторожно гасили льдом, нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 1-(5-(4,6-дихлорпиримидин-2ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-она (промежуточное соединение 1, 6,8 г, 57%) в виде желтого масла, затвердевающего при отстаивании. 1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ~9/1 смесь цис/транс изомеров, смесь ротамеров δ 7.97-7.89 (m, 1H), 4.83-4.73 (m, 0.5Н), 4.69-4.62 (m, 0.5H), 4.23-4.13 (m, 0.5H), 3.97-3.88 (m, 0.5H), 3.67-3.56 (m, 0.3Н), 3.39-3.34 (m, 0.3H), 3.00-2.89 (m, 0.4H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.11-1.72 (m, 5.3Н), 1.71-1.58 (m, 1.3H), 1.29-1.15 (m, 1.9H), 1.14-1.04 (m, 1.5H); LCMS (Method A): tR 1.88 min, MS (ESI) 288.1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 2: синтез 1-((2S,5R)-5-(4,6-дихлорпиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин1-ил)этан-1-она
NaOMe, диметилмалонат
МеОН, 50°С, 24 ч
EhO BF4 7NNH3 вМеОН
DCM, комн.темп., 20 ч
К раствору N-ацетил-О-лейцина (1 кг, 5,77 моль) в этаноле (1,5 л) добавляли раствор метил-6метилпиперидин-3-карбоксилата (934 г, 2,38 моль, полученный согласно Промежуточному соединению 1) в этилацетате (3 л), и смесь нагревали до 40°. Полученный раствор оставляли для достижения комнатной температуры на 16 ч, в течение которых происходило осаждение. Осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (500 мл) и сушили на воздухе с получением неочищенного метил (3R,6S)-6метилпиперидин-3-карбоксилатацетил-О-лейцината (287 г, 34%) в виде белого твердого вещества. Неочищенный метил (3R,6S)-6-метилпиперидин-3-карбоксилатацетил-D-лейцинат (287 г, 869 ммоль) кристаллизовали из горячей смеси этанола и этилацетата 1:2 (1 л). Выделившуюся фазу отфильтровывали и осадок на фильтре растирали в смеси диэтилового эфира и н-пентана 1:1 (500 мл). Выделившуюся фазу отфильтровывали и сушили на воздухе с получением метил (3R,6S)-6-метилпиперидин-3-карбоксилатацетил-О-лейцината (128 г, 44%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.80-5.00 (broad s, 2H), 4.20-4.04 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.32-3.21 (m, 1H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.68-1.49 (m, 3H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.85 (m, 6H). К раствору метил (3R,6S)-6-метилпиперидин-3-карбоксилатацетил-О-лейцината (128 г, 387 ммоль) в дихлорметане (1 л) добавляли насыщенный раствор карбоната натрия (1 л). Двухфазную систему энергично перемешивали в течение 10 мин и разделяли слои. Органический слой сушили сульфатом натрия и фильтровали с получением прозрачного раствора. Затем добавляли триэтиламин (65 мл, 465 ммоль) и уксусный ангидрид (44 мл, 465 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением метил (3R,6S)-1-ацетил-6метилпиперидин-3-карбоксилата (93 г) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц хлороформ-d) смесь ротамеров δ 5.02-4.87 (m, 0.5H), 4.84-4.68 (m, 0.5Н), 4.18-4.05 (m, 0.5H), 3.89-3.77 (m, 0.5H), 3.71 (d, J=11.6 Hz, 3H), 3.31-3.18 (m, 0.5Н), 2.79-2.67 (m, 0.5H), 2.51-2.31 (m, 1H), 2.11 (d, J=6.7Hz,
- 137 046938
3H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.88-1.55 (m, 3H), 1.33-1.21 (m, 1.5H), 1.20-1.06 (m, 1.5H). В автоклав загружали метил (3R,6S)-1-ацетил-6-метилпиперидин-3-карбоксилат (93 г, 387 ммоль) в 7N растворе аммиака в метаноле (600 мл, 4200 ммоль) и нагревали до 60°C в течение 3 дней. Смесь концентрировали с получением (3R,6S)-1-ацетил-6-метилпиперидин-3-карбоксамида (102 г) в виде бледно-желтого масла. Предполагая количественный выход, продукт использовали как таковой на следующей стадии. 1Н-ЯМР (400 МГц,
DMSO-d6), смесь ротамеров δ 7.38 (s, 1H), 6.89 (d, J=24.7 Hz, 1H), 4.76-4.59 (m, 0.5Н), 4.39-4.24 (m, 0.5H), 4.16-4.01 (m, 0.5H), 3.72-3.51 (m, 0.5H), 3.14-2.99 (m, 0.5H), 2.68-2.51 (m, 0.5H), 2.30-2.12 (m, 0.5H), 2.111.92 (m, 3.5H), 1.78-1.38 (m, 4H), 1.23-1.11 (m, 1.5H), 1.09-0.94 (m, 1.5H); Хиральная LC (Метод A) tR=12,35 мин, >98% ее. К раствору (3R,6S)-1-ацетил-6-метилпиперидин-3-карбоксамида (50 г, 271 ммоль) в дихлорметане (500 мл) порциями добавляли тетрафторборат триэтилоксония (77 г, 407 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Медленно добавляли 7N раствор аммиака в метаноле (200 мл, 9,15 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали с получением (3R,6S)-1-ацетил-6-метилпиперидин-3-карбоксимидамида (50 г) в виде твердого вещества розового цвета, которое использовали как таковое на следующей стадии. К раствору 5,4М метоксида натрия в метаноле (99 мл, 535 ммоль) в метаноле (200 мл) добавляли (3R,6S)-1-ацетил-6метилпиперидин-3-карбоксимидамид (49 г, 267 ммоль) в метаноле (400 мл) и диметилмалонат (61,4 мл, 535 ммоль). Смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение 24 ч. Смесь подкисляли (рН ~3) концентрированной соляной кислотой и концентрировали до меньшего объема. Остаток фильтровали через силикагель (20% метанола в дихлорметане) и концентрировали с получением масла оранжевого цвета. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (от 0% до 20% метанола в дихлорметане) с получением 1-((2S,5R)-5-(4,6-дигидроксипиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1она (12 г, 17%) в виде бесцветной смолы. LCMS (Метод С): tR 0,17 мин, 100%, MS (ESI) 252,1 (М+Н)+. Раствор 1-((2S,5R)-5-(4,6-дигидроксипиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-она (12 г, 47,8 ммоль) в оксихлориде фосфора (80 мл, 858 ммоль) перемешивали при 60°C в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и дважды выпаривали совместно с толуолом с получением желтого масла. Масло растворяли в этилацетате и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением желтого масла. Масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (от 0% до 20% тетрагидрофурана в толуоле) с получением 1-((2S,5R)-5-(4,6дихлорпиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-она (Промежуточное соединение 2, 1,5 г, 11%) в виде бесцветной смолы. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), смесь ротамеров δ 7.95 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.85-4.72 (m, 1H), 4.69-4.62 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.812.67 (m, 1H), 2.09-1.72 (m, 7H), 1.71-1.58 (m, 2H), 1.25-1.14 (m, 3H), 1.12-1.05 (m, 2Н); LCMS (Метод В): tR 3,34 мин, MS (ESI) 288,0 (М+Н)+; Хиральная UPLC (Метод: A) tR 2,54 мин, >95% ее и de.
Методики синтеза для конечных продуктов.
Пример 1: синтез 1-((2S,5R)-2-метил-5-(4-((5-метилпиридин-3-ил)амино)-6-(пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-1 -ил)этан-1 -она (00001) и 1 -((2R,5S)-2-метил-5-(4-((5 -метилпиридин-3 -ил)амино)-6(пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-1 -ил)этан-1 -она (00002)
К раствору 3-амино-5-метилпиридина (0,751 г, 6,94 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 1М бис(триметилсилил)амид лития в тетрагидрофуране (6,94 мл, 6,94 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли 1-(5-(4,6-дихлорпиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1-ил)этан-1-он (Промежуточное соединение 1, 1 г, 3,47 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои один раз промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением твердого
- 138 046938 вещества желтого цвета. Твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (от 0% до 5% метанола в дихлорметане) с получением 1-(5-(4-хлор-6-((5-метилпиридин-3-ил)амино)пиримидин2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-она (788 мг, 60%) в виде желтой пены. LCMS (Метод В): tR 1,81 мин, MS (ESI) 360,1 (М+Н)+. В атмосфере азота 2-(трибутилстаннил)пиразин (103 мг, 0,28 ммоль), 1-(5(4-хлор-6-((5-метилпиридин-3-ил)амино)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-он (50 мг, 0,14 ммоль) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (9,75 мг, 0,01 ммоль) растворяли в N.N-диметилформамиде (3 мл). Смесь нагревали до 80°C в течение 24 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь элюировали через слой С18 ацетонитрилом, фильтрат очищали хроматографией с обращенной фазой (метод В) и лиофилизировали с получением 1-(2-метил-5-(4-((5-метилпиридин-3-ил)амино))-6(пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она (22 мг, 37%) в виде белого твердого вещества. Полученную смесь цис-энантиомеров подвергали хиральной препаративной SFC (Метод А) и лиофилизировали с получением обоих стереоизомеров. 1-((2S,5R)-2-метил-5-(4-((5-метилпиридин-3-ил)амино)6-(пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-он (5 мг, 22%) 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), смесь ротамеров δ 10.03 (d, J=3.9 Hz, 1H), 9.55 (d, J=12.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J=2.2 Hz, 2H), 8.76-8.60 (m, 1H), 8.24-8.00 (m, 2H), 7.66 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.90-4.72 (m, 1H), 4.28-4.17 (m, 0.5H), 4.10-4.02 (m, 0.5H), 3.5-3.41 (m, 0.5H), 3.01-2.84 (m, 1H), 2.84-2.69 (m, 0.5H), 2.33 (d, J=3.9 Hz, 3H), 2.12-1.92 (m, 5H), 1.92-1.78 (m, 0.5H), 1.78-1.60 (m, 1.5H), 1.31-1.25 (m, 1.5H), 1.19-1.12 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,17 мин, MS (ESI) 404.1 (M+H)+; Хиральная UPLC (Метод: A): tR 3,17 мин, >95% ее и de. 1-((2R,5S)-2-метил-5-(4-((5метилпиридин-3-ил)амино)-6-(пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-он (6 мг, 27%) 1HЯМР (400 МГц, DMSO-d6), смесь ротамеров δ 10.03 (d, J=3.9 Hz, 1H), 9.55 (d, J=12.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J=2.2 Hz, 2H), 8.77-8.60 (m, 1H), 8.24-8.05 (m, 2H), 7.66 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.92-4.70 (m, 1H), 4.27-4.20 (m, 0.5H), 4.10-4.02 (m, 0.5H), 3.51-3.41 (m, 0.5H), 3.01-2.84 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 0.5H), 2.33 (d, J=3.9 Hz, 3H), 2.17-1.92 (m, 5H), 1.91-1.78 (m, 0.5H), 1.78-1.60 (m, 1.5H), 1.31-1.25 (m, 1.5H), 1.19-1.12 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,17 мин, MS (ESI) 404.2 (M+H)+; Хиральная UPLC (Метод A): tR 4,60 мин, >95% ее и de.
Следующие соединения получали согласно методикам, аналогичным методикам по примеру 1, используя соответствующие исходные материалы, и очищали методом хроматографии с обращенной фазой А или В и препаративной SFC.
- 139 046938
| Соединение # | Структура и название соединения | Аналитические данные |
| 00003 | Г Ί1 Gn о F^/^,ΝΗ (+)-l-((2R,5S)-5-(4-((3фторфенил)амино)-6-(5метоксипир идин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 ил)этан-1 -он | 'Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-tZ), смесь ротамеров δ 8.74 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 8.40 (dd, J= 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 6.4, 2.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (dt, J= 7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 0.5H), 4.96 - 4.85 (m, 0.5H), 4.25 - 4.17 (m, 0.5H), 4.12 - 4.00 (m, 0.5H), 3.95 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 3.61 - 3.50 (m, 0.5H), 3.15 -3.06 (m, 0.5H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.17 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 2.15-1.99 (m, 2H), 1.92 - 1.69 (m, 2H), 1.39 - 1.34 (m, 1.5H), 1.28 - 1.23 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,42 мин, MS (ESI) 436,2 (M+H)+; удельное оптическое вращение [α]ο23 8: 36,4 (с = 0.43, метанол). |
| 00004 | .N. -o-AX-v^v О F^/^,ΝΗ и* (-)-1-((2S,5R)-5-(4-((3- фторфенил)амино)-6-(5метоксипир идин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.88 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.19 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.71 (m, 1H), 4.92 - 4.78 (m, 0.5H), 4.78 - 4.62 (m, 0.5H), 4.28 - 4.17 (m, 0.5H), 4.15 - 3.99 (m, 0.5H), 3.93 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.50 - 3.37 (m, 0.5H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 0.5H), 2.15 - 1.77 (m, 5.5H), 1.77 - 1.55 (m, 1.5H), 1.30 - 1.22 (m, 1.5H), 1.19-1.09 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,42 мин, MS (ESI) 436.2 (M+H)+; [a]D 23 9: -37.0 (c = 0.43, метанол). |
- 140 046938
| 00005 | он Αχ Ν Νχ\χ^ Ν Χ^ Τ Ί Τ 0 Fx>x,NH Xj (-)-цис-1-(5-(4-((3фторфенил)амино)-6-(5гидроксипир идин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.29 (s, 1Н), 9.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 5.6, 1.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 7.80 7.75 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 4.88 4.79 (m, 0.5H), 4.77 - 4.68 (m, 0.5H), 4.27 4.17 (m, 0.5H), 4.10 - 4.01 (m, 0.5H), 3.50 3.42 (m, 0.5H), 2.97 - 2.81 (m, 1H), 2.78 2.70 (m, 0.5H), 2.11 - 1.97 (m, 5H), 1.89 1.77 (m, 0.5H), 1.77 - 1.61 (m, 1.5H), 1.30 1.24 (m, 1.5H), 1.17 - 1.13 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 2,99 мин, MS (ESI) 422.1 (M+H)+, удельное оптическое вращение [α]ο24 4: -29,0 (с =0,23, метанол) |
| N ΝΧ\Χ^ Ν χ/ II Ί Τ *Χ^Ν 0 ^χχΝΗ | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.24 (dd, J = 6.2, 2.3 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 3H), 7.79 (dt, J = 4.6, 2.5 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.62 (m, 1H), 4.32 - | |
| 00006 | l-((2S,5R)-2-Mermi-5-(4- (пир идин-3 -ил)-6(пиридин-4иламино)пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)этан1-он | 4.15 (m, 0.5H), 4.12 - 4.03 (m, 0.5H), 3.56 3.41 (m, 0.5H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.82 2.71 (m, 0.5H), 2.18 - 1.93 (m, 5H), 1.92 1.78 (m, 0.5H), 1.78 - 1.58 (m, 1.5H), 1.30 1.26 (m, 1.5H), 1.18 - 1.13 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 2,96 мин, MS (ESI) 389,2 (M+H)+; Хиральная SFC (Метод A): tR 3,33 мин, >95% ее и de. |
- 141 046938
| 00007 | N Ν N У| T 0 n^X 1-((2К,58)-2-метил-5-(4- (пиридин-3 -ил)-6(пиридин-4иламино)пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)этан1-он | ФЬЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.24 (dd, J = 6.2, 2.3 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 3H), 7.79 (dt, J = 4.6, 2.5 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.62 (m, 1H), 4.32 4.15 (m, 0.5H), 4.12 - 4.03 (m, 0.5H), 3.56 3.41 (m, 0.5H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.82 2.71 (m, 0.5H), 2.18 - 1.93 (m, 5H), 1.92 1.78 (m, 0.5H), 1.78 - 1.58 (m, 1.5H), 1.30 1.26 (m, 1.5H), 1.18 - 1.13 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 2,96 мин, MS (ESI) 389,2 (M+H)+; Хиральная SFC (Метод A): tR 3,56 мин, >95% ее и de. |
| 00008 | .N___/ Π У-N О \χί\^ΝΗ XT Ν 1-((2К,58)-2-метил-5-(4((5 -метилпирид ин-3 ил)амино)-6-(пирид ин-3 ил)пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)этан1-он | Ή-ΉΜΡ (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 9.91 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 9.22 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 8.75 - 8.66 (m, 2H), 8.45 - 8.34 (m, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 8.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.18 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.69 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 0.5H), 4.09 - 3.97 (m, 0.5H), 3.44 (m, 0.5H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 0.5H), 2.33 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.12 - 1.80 (m, 5H), 1.80 - 1.76 (m, 0.5H), 1.75- 1.64 (m, 1.5H), 1.29 - 1.25 (m, 1.5H), 1.18 - 1.13 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,13 мин, MS (ESI) 403,3 (M+H)+; Хиральная SFC (Метод В): tR 2,92 мин, >95% ее и de. |
- 142 046938
| 00009 | О''* Ν XX Ν^Χ Ν γ' Χ.Ν Ο XT Ν 1-((28,5К)-2-метил-5-(4- ((5 -метилпиперидин-3 ил)амино)-6-(пирид ин-3 ил)пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)этан1-он | ТЬЯМР (400 МГц, DMS0-J6), смесь ротамеров δ 9.91 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 9.22 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 8.75 - 8.66 (m, 2H), 8.45 - 8.34 (m, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 8.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.18 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.69 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 0.5H), 4.09 - 3.97 (m, 0.5H), 3.44 (m, 0.5H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 0.5H), 2.33 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.12 - 1.80 (m, 5H), 1.80 - 1.76 (m, 0.5H), 1.75- 1.64 (m, 1.5H), 1.29 - 1.25 (m, 1.5H), 1.18 - 1.13 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,13. мин, MS (ESI) 403.2 (M+H)+; Хиральная SFC (Метод В): tR 4,67 мин, >95% ее и de. |
| 00010 | Q XT' D Χν 0 V (+/-)-^-1-(5-(4-((3фторфенил)амино)-6(пир идин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2(метил-г/З )пиперид ин-1 ил)этан-1 -он | Ή-NMR (400 MHz, DMSO-t/6) смесь ротамеров δ 10.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.21 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 - 8.30 (m, 1H), 7.97 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.62 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 0.5H), 4.09 - 4.00 (m, 0.5H), 3.48 - 3.40 (m, 0.5H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 0.5H), 2.10 - 1.89 (m, 5H), 1.88 - 1.76 (m, 0.5H), 1.76 - 1.60 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,62 мин, MS (ESI) 409,2 (M+H)+; Хиральная SFC (Метод В): tR 3,64 мин, >95% de. |
- 143 046938
| 00011 | J?D N Ν Ν γ'' Ο Υ Υ Ν 1-((2R, 5 8)-2-(метил-<73 )-5(4-((5 -метилпиридин-3 ил)амино)-6-(пиразин-2ил)пиримидин-2ил)пиперид ин 1 -ил)этан-1 - он | ЭЬЯМР (400 МГц, DMSO-J6) смесь ротамеров δ 10.05 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 9.55 (dd, J = 12.8, 1.2 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.70 (dd, J = 11.8, 2.4 Hz, 1H), 8.24 - 8.04 (m, 2H), 7.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.72 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 0.5H), 4.10 - 4.01 (m, 0.5H), 3.50 - 3.41 (m, 0.5H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 0.5H), 2.33 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.13 - 1.95 (m, 5H), 1.91 - 1.79 (m, 0.5H), 1.77 - 1.61 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,14 мин, MS (ESI) 407.2 (M+H)+; Хиральная SFC (Метод A): tR 3,92 мин, >95% ее и de. |
| 00012 | n N Т Ί т О Y т N 1-((28,5К)-2-(метил-<73)- 5(4-((5 -метилпиридин-3 ил)амино)-6-(пиразин-2ил)пиримидин-2ил)пиперид ин 1 -ил)этан-1 - он | ЭЬЯМР (400 МГц, DMSO-t/6) смесь ротамеров δ 10.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.56 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.76 - 8.66 (m, 1H), 8.17 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.85 - 4.73 (m, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 0.5H), 4.10 - 4.02 (m, 0.5H), 3.50 - 3.40 (m, 0.5H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 0.5H), 2.33 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 2.14 - 1.93 (m, 5H), 1.92 - 1.78 (m, 0.5H), 1.78 - 1.60 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,14 мин, MS (ESI) 407,2 (M+H)+; Хиральная SFC (Метод A): tR 4,19 мин, >95% ее и de. |
Пример 2: синтез 1-((2S,5R)-5-(4-(uMuga3o[1,2-a]nupuguH-6-:uraMUHo)-6-(nupuguH-3-:ua)nupuMuguH2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)этан-1 -она (00013)
В атмосфере аргона 3-(трибутилстаннил)пиридин (607 мг, 1,65 ммоль), 1-((2S,5R)-5-(4,6-дихлоpпиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-он (Промежуточное соединение 2, 500 мг, 1,74 ммоль) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (244 мг, 0,34 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) нагревали до 100°C и перемешивали в течение 32 ч. часы. Смесь разбавляли дихлорметаном, содержащим 1% триэтиламина, и наносили на силикагель. Смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (от 0 до 40% ацетонитрила в дихлорметане, содержащем 1% триэтиламина) с получением 1-((2S,5R)-5-(4-хлоp-6(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-она (134 мг, 18%) в виде оранжевой смолы. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), смесь ротамеров δ 9.46-9.41 (m, 1H), 8.80-8.76 (m, 1H), 8.65-8.59 (m, 1H), 8.33-8.29 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 4.86-4.70 (m, 0.5H), 4.27-4.17 (m, 0.5H), 4.09-3.97 (m, 0.5Н), 3.55-3.41 (m, 0.5H), 3.06-2.98 (m, 0.5H), 2.88-2.82 (m, 0.5H), 2.10-1.90 (m, 6Н), 1.89-1.76 (m, 0.5H), 1.751.61 (m, 1.5H), 1.29-1.20 (m, 1.5H), 1.17-1.10 (m, 1.5Н); LCMS (Метод С): tR 1,81 мин, MS (ESI) 331.1 (М+Н)+. К раствору 1-((2S,5R)-5-(4-хлоp-6-(пиpидин-3-ил)пиpимидин-2-ил)-2-метилпипеpидин-1ил)этан-1-она (30 мг, 0,09 ммоль) в 2-пропаноле (2 мл) добавляли имидазо[1,2-а]пиридин-6-амин (36,2 мг, 0,27 ммоль) и соляную кислоту (0,02 мл, 0,27 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч, выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и дважды экстрагировали этилацетатом.
- 144 046938
Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением желтого масла. Масло очищали хроматографией с обращенной фазой (Метод В) и лиофилизировали с получением 1-((2S,5R)-5-(4-(имидαзо[1,2-а]пиридин-6-иламино)-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан1-она в виде голубоватого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d), смесь ротамеров δ 9.84 (d, J=6.3 Hz, 1H), 9.36 (d, J=51.8 Hz, 1H), 9.23 (dd, J=4.3, 2.3 Hz, 1H), 8.71 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.44-8.38 (m, 1H), 7.96 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.30 (td, J=9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.89-4.77 (m, 1H), 4.28-4.16 (m, 0.5H), 4.08-3.96 (m, 0.5H), 3.51-3.41 (m, 0.5H), 2.982.86 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 0.5H), 2.14-1.93 (m, 5H), 1.91-1.80 (m, 0.5H), 1.77-1.65 (m, 1.5H), 1.31 -1.24 (m, 1.5H), 1.18-1.12 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 2,19 мин, MS (ESI) 428.1 (M+H)+.
Следующие соединения получали согласно методике, аналогичной методике по примеру 2, используя соответствующие исходные материалы, и очищали методом хроматографии с обращенной фазой А/В и/или препаративную SFC.
| Соединение # | Структура и название соединения | Аналитические данные |
| 00014 | Ν γΟζγ Сщ о и (+1-)-транс-1-(5-(4-((3 - фторфенил)амино)-6-(5 - метоксипиридин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) смесь ротамеров δ 10.08 - 9.83 (m, 1Н), 8.79 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.13 - 7.81 (m, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 5.34 - 5.14 (m, 0.2H), 4.72 - 4.40 (m, 1.3H), 4.15 - 3.88 (m, 3.3H), 3.67 3.41 (m, 1H), 3.22 - 2.97 (m, 1.2H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.75 (m, 4H), 1.48 - 1.36 (m, 1H), 1.32 - 1.07 (m, 3H); LCMS (Метод D): tR 3,51 мин, MS (ESI) 436,2 (M+H)+. |
| 00015 | IUn о F^/^χ,ΝΗ V (+1-)-транс-1-(5-(4-((3 фторфенил)амино)-6-(пир идин-3 - ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) смесь ротамеров δ 9.96 (s, 1H), 9.22 - 9.19 (m, 1H), 8.70 (dd, J= 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 5.29 - 5.05 (m, 0.2H), 4.77 - 4.34 (m, 1.6H), 4.23 3.97 (m, 0.4H), 3.68 - 3.49 (m, 0.8H), 3.17 (s, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 4H), 1.47 - 1.37 (m, 1H), 1.26 - 1.07 (m, 3H); LCMS (Метод D): tR 3,37 мин, MS (ESI) 406.2 (M+H)+. |
- 145 046938
| 00016 | 0 CI^/^NH V (+/-)-«s-l-(5-(4-((3- хлорфенил)амино)-6-(5- метоксипирид ин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)этан-1 -он | ФЬЯМР (400 МГц, DMSO-J6) смесь ротамеров δ 9.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 8.25 (dt, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 1H), 7.37 (td, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 0.5H), 4.72 4.64 (m, 0.5H), 4.27 - 4.17 (m, 0.5H), 4.10 - 4.01 (m, 0.5H), 3.93 (s, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 0.5H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 0.5H), 2.13 - 1.93 (m, 5H), 1.92 - 1.77 (m, 0.5H), 1.77 1.61 (m, 1.5H), 1.32 - 1.28 (m, 1.5H), 1.18 - 1.14 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,46 мин, MS (ESI) 452,1 (M+H)+. |
| 00017 | j*Nji Of* О и (+/-)-щранс-1-(5-(4-((3- хлорфенил)амино)-6-(5метоксипирид ин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)этан-1 -он | ФГЯМР (400 МГц, DMSO-J6) смесь ротамеров δ 10.02 - 9.82 (m, 1H), 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.79 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 5.44 5.10 (m, 0.3H), 4.75 - 4.40 (m, 1.4H), 4.07 - 3.90 (m, 3.3H), 3.65 - 3.48 (m, 0.7H), 3.20 - 2.99 (m, 1.3H), 2.46 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 4H), 1.43 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 1.26 - 1.10 (m, 3H); LCMS (Метод D): tR 3,57 мин, MS (ESI) 452,1 (M+H)+. |
- 146 046938
| 00018 | OW?/· Μ (+/-)-цис-1 -(2-этил-5 -(4(пир идин-3-ил)-6-(оттолиламино)пиримидин-2ил)пиперид ин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) смесь ротамеров δ 9.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 9.19 (dd, J = 5.5, 2.3 Hz, 1H), 8.70 (dt, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.45 - 8.31 (m, 1H), 7.74 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.62 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 1H), 7.22 (td, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.82 - 4.70 (m, 0.5H), 4.67 - 4.54 (m, 0.5H), 4.09 - 3.95 (m, 0.5H), 3.95 - 3.80 (m, 0.5H), 3.48 - 3.37 (m, 0.5H), 2.95 - 2.78 (m, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 0.5H), 2.32 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.12 - 1.44 (m, 9H), 0.92 - 0.78 (m, 3H); LCMS (Метод В): tR 3,12 мин, MS (ESI) 416,2 (M+H)+. |
| 00019 | L^n 0 и (+/-)-транс-1-(2 -этил-5-(4(пир идин-3-ил)-6-(оттолиламино)пиримидин-2ил)пиперид ин-1 -ил)этан-1 -он | ХЕЯМР (400 МГц, DMSO-J6) смесь ротамеров δ 9.75 - 9.51 (m, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.46 - 8.28 (m, 1H), 7.71 - 7.36 (m, 3H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.68 4.24 (m, 1.5H), 3.85 - 3.42 (m, 1H), 3.20 - 2.88 (m, 1.5H), 2.51 - 2.22 (m, 4H), 2.16 - 1.38 (m, 8H), 0.90 - 0.73 (m, 3H); LCMS (Метод В): tR 3,16 мин, MS (ESI) 416,2 (M+H)+. |
- 147 046938
| 00020 | cX-rCv IUn 0 F^x^NH u (+1-)-цис-1-(2 -этил-5-(4-((3- фторфенил)амино)-6-(пир идин-3 ил)пиримидин-2-ил)пиперидин1-ил)этан-1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) смесь ротамеров δ 10.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 9.21 (dd, J = 6.2, 2.3 Hz, 1H), 8.71 (dt, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.18 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 0.5H), 4.68 - 4.55 (m, 0.5H), 4.12 - 3.99 (m, 0.5H), 3.99 3.84 (m, 0.5H), 3.45 - 3.34 (m, 0.5H), 2.97 - 2.69 (m, 1.5H), 2.12 - 1.47 (m, 9H), 0.93 - 0.77 (m, 3H); LCMS (Метод В): tR 3,16 мин, MS (ESI) 420,2 (M+H)+. |
| 00021 | IUn О V (+/-)-транс-1 -(2-этил-5 -(4-((3 фторфенил)амино)-6-(пир идин-3 ил)пиримидин-2-ил)пиперидин1-ил)этан-1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) смесь ротамеров δ 9.98 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.25 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.84 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 - 4.31 (m, 1.5H), 3.60 3.46 (m, 0.5H), 3.24 - 2.81 (m, 1.5H), 2.44 - 2.25 (m, 1.5H), 2.18 - 1.38 (m, 8H), 0.97 - 0.60 (m, 3H); LCMS (Метод В): tR 3,20 мин, MS (ESI) 420,2 (M+H)+. |
- 148 046938
| 00022 | α,νοί L^N 0 и (+/-Уцис-1 -(5 -(4-(пир идин-3 -ил)6-(ш-толиламино)пиримидин-2ил)-2-(трифторметил)пиперидин1-ил)этан-1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) смесь ротамеров δ 9.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.18 (dd, J = 6.9, 2.2 Hz, 1H), 8.73 8.67 (m, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 7.22 (td, J = 7.8, 3.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.37 5.24 (m, 0.6H), 4.96 - 4.82 (m, 0.6H), 4.27 - 4.19 (m, 0.6H), 3.58 - 3.46 (m, 0.7H), 3.08 - 2.97 (m, 0.7H), 2.97 2.77 (m, 0.7H), 2.32 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.22 - 1.82 (m, 7.1H); LCMS (Метод В): 1r 3,16 мин, MS (ESI) 456,2 (M+H)+. |
| 00023 | rNl 1ΐ^ΛγΝγ·Ι^Νγ- IUn О и (+/-)-1/аС-1-(5-(4-((3фторфенил)амино)-6-(пир идин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2(трифторметил)пиперид ин-1 ил)этан-1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) смесь ротамеров δ 10.08 - 9.95 (m, 1H), 9.20 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.61 7.55 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.19 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.90 - 6.75 (m, 1H), 5.39 - 5.23 (m, 0.6H), 4.97 4.77 (m, 0.6H), 4.32 - 4.19 (m, 0.6H), 3.58 - 3.45 (m, 0.7H), 3.13 - 2.99 (m, 0.7H), 2.99 - 2.81 (m, 0.7H), 2.23 1.83 (m, 7.1H); LCMS (Метод В): tR 3,16 мин, MS (ESI) 460,2 (M+H)+. |
- 149 046938
| 00024 | F^x^NH и (+!-)-транс-1 -(5-(4-((3 фторфенил)амино)-6-(пир идин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2(трифторметил)пиперид ин-1 ил)этан-1-он | ЯЬЯМР (400 МГц, DMSO-J6) смесь ротамеров δ 10.07 - 9.86 (m, 1Н), 9.27 - 9.16 (m, 1H), 8.77 - 8.66 (m, 1H), 8.44 - 8.31 (m, 1H), 7.93 - 7.74 (m, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 1H), 7.48 7.31 (m, 2H), 7.24 - 7.11 (m, 1H), 6.94 - 6.80 (m, 1H), 5.41 - 5.10 (m, 0.9H), 4.90 - 4.63 (m, 0.9H), 3.69 3.57 (m, 0.7H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.24 - 1.79 (m, 6.5H); LCMS (Метод В): tR 3,33 мин, MS (ESI) 460,2 (M+H)+. |
| 00025 | IUn о F-^^NH м (+/-)-г/ис-1-(2-(дифторметил)-5(4-((3 -фторфенил)амино)-6(пир идин-3 -ил)пиримид ин-2ил)пиперид ин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ΉΜΡ (400 МГц, DMSO-t/6) смесь ротамеров δ 10.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.22 (dd, J = 5.1, 2.3 Hz, 1H), 8.72 (dt, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.46 - 8.33 (m, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.85 (tt, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.65 - 6.13 (m, 1H), 4.99 - 4.75 (m, 1H), 4.40 - 4.19 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 0.5H), 3.13 - 2.72 (m, 1.5H), 2.25 - 2.09 (m, 4H), 2.09 1.89 (m, 2.5H), 1.86 - 1.66 (m, 0.5H); LCMS (Метод D): tR 3,27 мин, MS (ESI) 442,1 (M+H)+. |
- 150 046938
| 00026 | IUn О F-^^NH V (+/-)-транс-1 -(2-(д ифторметил)5-(4-((3 -фторфенил)амино)-6(пир идин-3 -ил)пиримид ин-2ил)пиперид ин-1 -ил)этан-1 -он | ЭЬЯМР (400 МГц, DMSO-J6) смесь ротамеров δ 10.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.22 (dd, J = 5.1, 2.3 Hz, 1H), 8.72 (dt, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.44 - 8.36 (m, 1H), 8.00 - 7.80 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.85 (tt, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.67 - 6.10 (m, 1H), 5.00 - 4.80 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 0.5H), 3.06 - 2.88 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 0.5H), 2.25 1.86 (m, 6.5H), 1.86 - 1.60 (m, 0.5H); LCMS (Метод В): tR 3,38 мин, MS (ESI) 442,1 (M+H)+. |
| 00027 | L^N О V (+/-)-г/ис-1-(2-(дифторметил)-5(4-(пир идин-3 -ил)-6-(штолиламино)пиримидин-2ил)пиперид ин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 9.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 9.20 (dd, J = 4.7, 2.3 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 1H), 7.73 - 7.44 (m, 3H), 7.23 (td, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.00 - 4.81 (m, 1H), 4.40 - 4.17 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 0.5H), 3.03 - 2.87 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 0.5H), 2.32 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 2.23 - 1.89 (m, 7.5H), 1.85 - 1.58 (m, 0.5H); LCMS (Метод D): tR 3,33 мин, MS (ESI) 438.2 (M+H)+. |
- 151 046938
| 00028 | η π* 0 rfY Η 1-((28,5К)-5-(4-((1Я-индол-5- ил)амино)-6-(пирид ин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 11.06 (s, 1Н), 9.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.20 - 9.10 (m, 1H), 8.74 - 8.61 (m, 1H), 8.40 - 8.28 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.18 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.42 - 6.34 (m, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 0.5H), 4.76 - 4.64 (m, 0.5H), 4.27 - 4.16 (m, 0.5H), 4.08 - 3.94 (m, 0.5H), 3.47 (m, 0.5H), 2.92 (m, 0.5H), 2.87 - 2.77 (m, 0.5H), 2.73 - 2.63 (m, 0.5H), 2.10 - 1.93 (m, 5H), 1.90 - 1.76 (m, 0.5H), 1.75 - 1.60 (m, 1.5H), 1.31 - 1.26 (m, 1.5H), 1.18 1.14 (m, 1.5H); UPLC (Метод В): tR 1,05 мин, MS (ESI) 427,2 (M+H)+. |
| 00029 | 4^.Ν 0 ν-^^νη <м 1-((28,5К)-5-(4-((1Я-индазол-6ил)амино)-6-(пирид ин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 12.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 9.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.22 (m 1H), 8.71 (m, 1H), 8.44 - 8.35 (m, 1H), 8.25 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 2H), 4.90 - 4.79 (m, 0.5H), 4.78 - 4.69 (m, 0.5H), 4.27 - 4.20 (m, 0.5H), 4.12 4.03 (m, 0.5H), 3.49 (m, 0.5H), 3.00 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 0.5H), 2.17 - 1.61 (m, 7H), 1.30 - 1.24 (m, 1.5H), 1.17 - 1.10 (m,1.5H); LCMS (Метод A): tR 2,71 мин, MS (ESI) 428,1 (M+H)+. |
- 152 046938
| 00030 | о Ν γγ Ν γ' ΙΥ.Ν Ο ____ ΥΥΎ Η 1-((28,5К)-5-(4-((1Я-индазол-5ил)амино)-6-(пирид ин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 13.02 (s, 1Н), 9.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.19 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 8.74 - 8.63 (m, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 3H), 7.11 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 0.5H), 4.77 - 4.68 (m, 0.5H), 4.26 - 4.18 (m, 0.5H), 4.08 - 3.99 (m, 0.5H), 3.52 3.41 (m, 0.5H), 2.98 - 2.79 (m, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 0.5H), 2.13 - 1.93 (m, 5H), 1.88 - 1.61 (m, 2H), 1.30 - 1.26 (m, 1.5H), 1.19 - 1.15 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,07 мин, MS (ESI) 428,1 (M+H)+. |
| 00031 | П Р'“ Υν 0 F^^NH V 1-((28,5К)-5-(4-((3-фтор-5- метоксифенил)амино)-6(пир идин-3 -ил)пиримидин-2-ил)2-метилпиперид ин-1 -ил)этан-1 - он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 9.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.21 (dd, J = 6.2, 2.3 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 6.54 - 6.46 (m, 1H), 4.88 - 4.78 (m, 0.5H), 4.77 4.68 (m, 0.5H), 4.25 - 4.18 (m, 0.5H), 4.10 - 4.01 (m, 0.5H), 3.79 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.45 (m, 0.5H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 0.5H), 2.12 1.94 (m, 5H), 1.91 - 1.60 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 1.5H), 1.17 - 1.12 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,70 мин, MS (ESI) 436,2 (M+H)+. |
- 153 046938
| 00032 | О n n γ·Χ n γ 0 l-((2S,5R)-5-(4-((177бензо[0]имидазол-6-ил)амино)-6(пиридин-3 -ил)пиримидин-2-ил)2-метилпиперид ин-1 -ил)этан-1 - он | ХЬЯМР (400 МГц, DMS0-J6), смесь ротамеров δ 12.41 (s, 1Н), 9.75 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 9.19 (dd, J = 6.5, 2.3 Hz, 1H), 8.77 - 8.62 (m, 1H), 8.46 - 8.29 (m, 1H), 8.27 - 7.94 (m, 2H), 7.65 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.23 (m, 1H), 7.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.90 4.62 (m, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 0.5H), 4.11-3.97 (m, 0.5H), 3.48 (m, 0.5H), 2.99 - 2.78 (m, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 0.5H), 2.16 - 1.57 (m, 7H), 1.30 - 1.26 (m, 1.5H), 1.17 - 1.12 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 2,93 мин, MS (ESI) 428,2 (M+H)+. |
| 00033 | Ol О' Ν Ν γ'^ Ν γ Ο N? τ Τ Η l-((2S,5R)-5-(4-((177- бензо[(1] [ 1,2,3 ]триазол-5ил)амино)-6-(пирид ин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ΉΜΡ (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 15.48 (s, 1H), 10.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.30 - 9.17 (m, 1H), 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 8.46 - 8.34 (m, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.91 4.68 (m, 1H), 4.30 - 4.04 (m, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 0.5H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 0.5H), 2.17 - 1.94 (m, 5H), 1.93 - 1.80 (m, 0.5H), 1.78 1.65 (m, 1.5H), 1.33 - 1.28 (m, 1.5H), 1.19 - 1.15 (m, 1.5H); UPLC (Метод В): tR 0,99 мин, MS (ESI) 429,4 (M+H)+. |
- 154 046938
| 00034 | Γ’Πΐ ΠΎ N N N ΙΙ^,Ν 0 HO J Β^^^ΝΗ °cu 1-((28,5К)-5-(4-((1-гидрокси-1,3- дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол- 6-ил)амино)-6-(пир идин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 9.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 9.32 - 9.02 (m, 2H), 8.70 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 10.3, 2.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.87 - 4.75 (m, 0.5H), 4.74 - 4.61 (m, 0.5H), 4.26 4.13 (m, 0.5H), 4.08 - 3.93 (m, 0.5H), 3.50 - 3.40 (m, 0.5H), 2.96 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 0.5H), 2.12 - 1.57 (m, 7H), 1.30 - 1.25 (m, 1.5H), 1.16 1.12 (m, 1.5H); UPLC (Метод В): tR 1,05 мин, MS (ESI) 444,4 (M+H)+. |
| 00035 | Cn О ΗΝγ4/ О 6-((2-((ЗК,68)-1-ацетил-6- метилпипер идин-3 -ил)-6(пир идин-3 -ил)пиримид ин-4ил)амино)изохинолин-1 (2//)-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 11.07 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.23 (dd, J = 5.3, 2.3 Hz, 1H), 8.76 - 8.66 (m, 1H), 8.46 - 8.24 (m, 2H), 8.13 (dd, J = 8.8, 3.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.55 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 23.2, 7.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.79 (m, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 0.5H), 4.11 4.02 (m, 0.5H), 3.55 - 3.43 (m, 0.5H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 0.5H), 2.13 - 1.97 (m, 5H), 1.92 - 1.65 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 1.5H), 1.20 1.15 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,06 мин, MS (ESI) 455.2 (M+H)+. |
- 155 046938
| 00036 | ί<ίΤ ТУ'* Ν Ν ψ’Χ Ν Ο ΗΟ^ίχ.ΝΗ oXV Η 7V-(4-((2-((3R,6S)-1 -ацетил-6метилпипер идин-3 -ил)-6(пиридин-3 -ил)пиримид ин-4ил)амино)-2гидроксифенил)ацетамид | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 9.86 (s, 1Н), 9.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.34 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 9.19 (dd, J = 5.9, 2.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.45 - 8.32 (m, 1H), 7.65 - 7.48 (m, 2H), 7.32 (d, J = 27.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 2H), 4.87 - 4.77 (m, 0.5H), 4.68 (m, 0.5H), 4.28 - 4.16 (m, 0.5H), 4.06 - 3.98 (m, 0.5H), 3.45 (m, 0.5H), 2.99 - 2.80 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 0.5H), 2.11 - 2.04 (m, 6H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.89 1.77 (m, 0.5H), 1.75 - 1.61 (m, 1.5H), 1.29 - 1.25 (m, 1.5H), 1.16 - 1.11 (m, 1.5H); UPLC (Метод A): tR 1,17 мин, MS (ESI) 461,4 (M+H)+. |
| 00037 | Щ ТУ' 0 Ο^^ΝΗ -чХУ l-((2S,5R)-2-Mermi-5-(4-((2- метилбензо[с!]оксазол-6ил)амино)-6-(пирид ин-3 ил)пиримидин-2-ил)пиперидин1-ил)этан-1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 10.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 9.25 - 9.18 (m, 1H), 8.71 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.46 - 8.33 (m, 2H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.89 4.79 (m, 0.5H), 4.77 - 4.67 (m, 0.5H), 4.29 - 4.18 (m, 0.5H), 4.13 4.03 (m, 0.5H), 3.54 - 3.42 (m, 0.5H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 0.5H), 2.60 (s, 3H), 2.08 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.91 1.77 (m, 0.5H), 1.76 - 1.62 (m, 1.5H), 1.31 - 1.26 (m, 1.5H), 1.18 - 1.13 (m, 1.5H); UPLC (Метод A): tR 1,38 мин, MS (ESI) 443,4 (M+H)+. |
- 156 046938
| 00038 | Oh Οι'' о Y 0 ^Vh F 3-((2-((ЗК,68)-1-ацетил-6метилпипер идин-3 -ил)-6(пиридинЗ -ил)пиримидин-4ил)амино)-5-фтор-Л)Лдиметилбензамид | ФГЯМР (400 МГц, DMS0-J6), смесь ротамеров δ 10.16 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 9.22 (dd,J= 6.7, 2.3 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.50 8.34 (m, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 1H), 7.72 - 7.50 (m, 2H), 7.19 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 1H), 4.83 (s, 0.5H), 4.77 - 4.67 (m, 0.5H), 4.26 4.20 (m, 0.5H), 4.14 - 3.95 (m, 0.5H), 3.48 - 3.39 (m, 0.5H), 3.06 - 2.85 (m, 7H), 2.81 - 2.69 (m, 0.5H), 2.13 - 1.78 (m, 5.5H), 1.77 - 1.61 (m, 1.5H), 1.30 - 1.24 (m, 1.5H), 1.18 - 1.09 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,21 мин, MS (ESI) 477,2 (M+H)+. |
| 00039 | Oh О F Ον о V l-((2S,5R)-5-(4-((3- (дифторметил)фенил)амино)-6(пир идин-3 -ил)пиримидин-2-ил)2-метилпиперид ин-1 -ил)этан 1 -он | ФГЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.05 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 9.24 - 9.18 (m, 1H), 8.74 8.67 (m, 1H), 8.44 - 8.37 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.05 (t,J = 55.9 Hz, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 0.5H), 4.76 - 4.68 (m, 0.5H), 4.27 - 4.17 (m, 0.5H), 4.06 - 3.98 (m, 0.5H), 3.52 3.41 (m, 0.5H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 0.5H), 2.11-1.94 (m, 5H), 1.91 - 1.77 (m, 0.5H), 1.75 - 1.61 (m, 1.5H), 1.31-1.24 (m, 1.5H), 1.17 - 1.10 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,63 мин, MS (ESI) 438.2 (M+H)+. |
- 157 046938
| 00040 | Οί О Ν Ν Ν γ 0 F 1-((28,5Κ)-5-(4-((4-φτορ-1Η- индазол-6-ил)амино)-6(пир идин-3 -ил)пиримидин-2-ил)2-метилпиперид ин-1 -ил)этан-1 - он | Ή-ΉΜΡ (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 13.26 (s, 1Н), 10.09 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 9.23 (dd, J = 6.4, 2.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.47 - 8.37 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.22 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.89 - 4.80 (m, 0.5H), 4.77 - 4.67 (m, 0.5H), 4.28 - 4.20 (m, 0.5H), 4.18 - 4.02 (m, 0.5H), 3.48 (m, 0.5H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 0.5H), 2.18 - 1.65 (m, 7H), 1.33 1.25 (m, 1.5H), 1.21-1.13 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,33 мин, MS (ESI) 446,1 (M+H)+. |
| 00041 | Cl rv о Υ 0 -nVvnh H ψ F 3-((2-((3 К,68)-1-ацетил-6метилпипер идин-3 -ил)-6(пир идин-3 -ил)пиримид ин-4ил)амино)-5-фтор-Лметилбензамид | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.22 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 1H), 8.72 (dt, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.55 8.47 (m, 1H), 8.44 - 8.36 (m, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.78 (m, 0.5H), 4.75 4.65 (m, 0.5H), 4.31 - 4.16 (m, 0.5H), 4.14 - 4.01 (m, 0.5H), 3.52 - 3.45 (m, 0.5H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 3.5H), 2.16 - 1.96 (m, 5H), 1.93 1.63 (m, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 1.5H), 1.18 - 1.10 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,16 мин, MS (ESI) 463,2 (M+H)+. |
- 158 046938
| 00042 | П Г© Μ L-s-N 0 ΗΝ^Η 1-((28,5К)-5-(4-((1Я-индазол-4ил)амино)-6-(пирид ин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 13.11 (s, 1Н), 9.83 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 9.23 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 8.78 - 8.68 (m, 1H), 8.47 - 8.36 (m, 1H), 8.36 - 8.26 (m, 1H), 7.92 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.37 7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 4.90 - 4.78 (m, 0.5H), 4.72 (m, 0.5H), 4.25 - 4.17 (m, 0.5H), 4.03 (m, 0.5H), 3.45 (m, 0.5H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 0.5H), 2.11-1.77 (m, 5.5H), 1.74 - 1.62 (m, 1.5H), 1.30 1.22 (m, 1.5H), 1.16-1.09 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,33 мин, MS (ESI) 428,2 (M+H)+. |
| 00043 | О О* Ν Ν γ' N=. Un 0 _ΝχίΑ4^χ^ΝΗ ψ F 1-((28,5Κ)-5-(4-((3-φτορ-5-(1- метил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)амино)-6-(пир идин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 10.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 9.26 - 9.16 (m, 1H), 8.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.48 - 8.32 (m, 1H), 8.15 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.51 (m, 3H), 7.19 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.71 (m, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 0.5H), 4.13 - 4.00 (m, 0.5H), 3.88 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.52 - 3.40 (m, 0.5H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 0.5H), 2.12 - 1.81 (m, 5.5H), 1.77 - 1.64 (m, 1.5H), 1.28 - 1.22 (m, 1.5H), 1.14 - 1.09 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,49 мин, MS (ESI) 486,2 (M+H)+. |
- 159 046938
| 00044 | Ol О'* N N N γ' n& Un о —N'^U<Xz'NH V 1 -((2 S, 5 R)-2-метил-5 -(4-((3 -(1метил- 1//-пиразол-4ил)фенил)амино)-6-(пир идин-3 ил)пиримидин-2-ил)пиперидин1-ил)этан-1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMS0-J6), смесь ротамеров δ 9.79 (d, J = 7.0 Hz, 1Н), 9.28 - 9.15 (m, 1H), 8.75 - 8.67 (m, 1H), 8.44 - 8.35 (m, 1H), 8.18 8.00 (m, 2H), 7.80 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 29.3, 8.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 0.5H), 4.04 (m, 0.5H), 3.85 - 3.80 (m, 3H), 3.46 (m, 0.5H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 0.5H), 2.17 1.78 (m, 5.5H), 1.77 - 1.59 (m, 1.5H), 1.25 - 1.20 (m, 1.5H), 1.12-1.07 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,35 мин, MS (ESI) 468,2 (M+H)+. |
| 00045 | о р·* \| UN о NxJyH 1-((28,5К)-2-метил-5-(4-((2метил-2Я-индазол-4-ил)амино)6-(пирид ин-3 -ил)пиримид ин-2ил)пиперид ин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 9.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.24 - 9.17 (m, 1H), 8.71 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.42 - 8.35 (m, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.58 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 0.5H), 4.75 - 4.70 (m, 0.5H), 4.28 - 3.99 (m, 4H), 3.49 - 3.39 (m, 0.5H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.77 2.67 (m, 0.5H), 2.11-1.77 (m, 5.5H), 1.74 - 1.60 (m, 1.5H), 1.30 - 1.21 (m, 1.5H), 1.17 - 1.09 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,13 мин, MS (ESI) 442,2 (M+H)+. |
- 160 046938
| 00046 | О' Ν XX Ν γ'Χ Ν Χν Ο °ΧΧ^Χη ιψΓ F 1-((28,5Κ)-5-(4-((3-φτορ-5- (изоксазол-4-ил)фенил)амино)-6(пир идин-3 -ил)пиримидин-2-ил)2-метилпиперид ин-1 -ил)этан-1 - он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMS0-J6), смесь ротамеров δ 10.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.26 - 9.20 (m, 1H), 9.16-9.11 (m, 1H), 8.72 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.45 - 8.37 (m, 1H), 7.80 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 0.5H), 4.08 - 4.00 (m, 0.5H), 3.51 3.42 (m, 0.5H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 0.5H), 2.10 - 1.82 (m, 5.5H), 1.73 - 1.61 (m, 1.5H), 1.27 1.19 (m, 1.5H), 1.16-1.06 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,67 мин, MS (ESI) 473.2 (M+H)+. |
| 00047 | Х1 X1 Χν о н Τ F А-(3-((2-((ЗК,68)-1-ацетил-6метилпиперидин-3 -ил)-6(пирид ин-3 -ил)пиримид ин-4ил)амино)-5фторфенил)ацетамид | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 10.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 10.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.21 (dd, J = 6.0, 2.3 Hz, 1H), 8.71 (dt, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.42 - 8.35 (m, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 0.5H), 4.74 - 4.68 (m, 0.5H), 4.27 - 4.18 (m, 0.5H), 4.07 - 4.00 (m, 0.5H), 3.50 - 3.39 (m, 0.5H), 2.96 2.86 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 0.5H), 2.11-1.95 (m, 8H), 1.90 - 1.78 (m, 0.5H), 1.75 - 1.62 (m, 1.5H), 1.31 1.24 (m, 1.5H), 1.17 - 1.11 (m, 1.5H); UPLC (Метод В): tR 1,07 мин, MS (ESI) 463,3 (M+H)+. |
- 161 046938
| 00048 | Q P'* Ν^ΑγΝ^.<,Νγζ· ψ 0 0 1 -(3 -((2-((3 R,6S)-1 -ацетил-6метилпиперидин-3 -ил)-6(пир идин-3 -ил)пиримид ин-4ил)амино)фенил)пирролидин-2он | 'Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-tZ), смесь ротамеров δ 9.70 - 8.50 (ш, 2Н), 8.46 - 8.33 (m, 1Н), 8.12 (s, 0.5Н), 8.01 (s, 0.5Н), 7.65 - 7.33 (m, 2Н), 7.27-7.18 (m, 1.5Н), 7.18-7.11 (m, 1.5H), 7.01 (s, 1H), 5.09 - 4.99 (m, 0.5H), 4.97 - 4.85 (m, 0.5H), 4.24 - 4.14 (m, 0.5H), 4.03 - 3.94 (m, 0.5H), 3.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.63 3.52 (m, 0.5H), 3.09 (t, J = 12.7 Hz, 0.5H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.25 - 1.98 (m, 7H), 1.96 1.67 (m, 2H), 1.37 - 1.31 (m, 1.5H), 1.27 - 1.22 (m, 1.5H); UPLC (Метод В): tR 1,11 мин, MS (ESI) 471,4 (M+H)+. |
| 00049 | Μ 0 %ΝΗ 1-((28,5К)-2-метил-5-(4-((1метил-1 //- инд азол-4-ил)амино)6-(пиразин-2-ил)пиримидин-2ил)пиперид ин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 9.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.58 (dd, J = 12.9, 1.3 Hz, 1H), 8.85 - 8.77 (m, 2H), 8.31 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 4.90 - 4.79 (m, 0.5H), 4.78 - 4.69 (m, 0.5H), 4.30 - 4.17 (m, 0.5H), 4.12 - 3.99 (m, 3H), 3.55 - 3.43 (m, 0.5H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 0.5H), 2.15-1.93 (m, 5H), 1.90 - 1.79 (m, 0.5H), 1.76 - 1.63 (m, 1.5H), 1.34 - 1.25 (m, 1.5H), 1.19 - 1.11 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,35 мин, MS (ESI) 443,2 (M+H)+. |
- 162 046938
| 00050 | N XX vXN s/ \ 1-N 0 % 1-((28,5К)-2-метил-5-(4-((2- метил-2Я-индазол-4-ил)амино)6-(пиразин-2-ил)пиримидин-2ил)пиперид ин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ΉΜΡ (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 9.82 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 9.57 (dd, J = 13.0, 1.3 Hz, 1H), 8.83 - 8.76 (m, 2H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81- 7.76 (m, 2H), 7.36 7.28 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 0.5H), 4.78 - 4.71 (m, 0.5H), 4.28 - 4.03 (m, 4H), 3.51-3.43 (m, 0.5H), 2.98 - 2.83 (m, 1H), 2.80 2.70 (m, 0.5H), 2.12 - 1.93 (m, 5H), 1.92 - 1.77 (m, 0.5H), 1.74 - 1.60 (m, 1.5H), 1.29 - 1.25 (m, 1.5H), 1.17 1.11 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,15 мин, MS (ESI) 443,2 (M+H)+. |
| 00051 | Οί О** Ν XX %*Х Ν ίγΝ 0 ΗΝΟγΝΗ 4-((2-((3 К,68)-1-ацетил-6метилпипер идин-3 -ил)-6(пир идин-3 -ил)пиримид ин-4- ил)амино)индолин-2-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) смесь ротамеров δ 10.44 (s, 1H), 9.32 - 9.10 (m, 2H), 8.85 - 8.63 (m, 1H), 8.47 8.33 (m, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 2H), 7.29 - 7.11 (m, 2H), 6.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.93 - 4.75 (m, 0.5H), 4.73 4.60 (m, 0.5H), 4.28 - 4.11 (m, 0.5H), 4.10 - 3.92 (m, 0.5H), 3.49 (s, 2H), 2.94 - 2.60 (m, 1.5H), 2.12 - 1.89 (m, 5.5H), 1.89 - 1.74 (m, 0.5H), 1.73 1.57 (m, 1.5H), 1.30 - 1.18 (m, 1.5H), 1.18 - 1.03 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 2,98 мин, MS (ESI) 443,1 (M+H)+. |
- 163 046938
| 00052 | О У г-м XN 0 /==N у 1 -((2 S, 5Я)-2-метил-5 -(4-((3 -(1метил-\H-1,2,4-триазол-З ил)фенил)амино)-6-(пир идин-3 ил)пиримидин-2-ил)пиперидин1-ил)этан-1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMS0-J6), смесь ротамеров δ 9.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.24 - 9.16 (m, 1H), 8.77 - 8.61 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.44 - 8.35 (m, 1H), 7.81 - 7.62 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.77 (m, 0.5H), 4.77 - 4.65 (m, 0.5H), 4.26 4.16 (m, 0.5H), 4.10 - 4.02 (m, 0.5H), 3.91 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 3.60 - 3.49 (m, 0.5H), 3.05 - 2.83 (m, 1H), 2.80 2.65 (m, 0.5H), 2.15-1.95 (m, 5H), 1.90 - 1.76 (m, 0.5H), 1.75 - 1.61 (m, 1.5H), 1.31 - 1.22 (m, 1.5H), 1.17 1.08 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,13 мин, MS (ESI) 469,2 (M+H)+. |
| 00053 | Ol О* N Ν γ' N-ν Μ 0 V 1 -((2 S, 5Я)-2-метил-5 -(4-((3 -(1метил- 1Н-1,2,3 -триазол-4ил)фенил)амино)-6-(пир идин-3 ил)пиримидин-2-ил)пиперидин1-ил)этан-1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров 69.91 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.26 - 9.16 (m, 1H), 8.75 - 8.65 (m, 1H), 8.49 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.47 - 8.42 (m, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 1H), 7.74 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 4.88 - 4.72 (m, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 0.5H), 4.16 - 3.98 (m, 3.5H), 3.56 - 3.44 (m, 0.5H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 0.5H), 2.14 - 1.78 (m, 5.5H), 1.75 - 1.58 (m, 1.5H), 1.28 - 1.21 (m, 1.5H), 1.18 1.07 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,19 мин, MS (ESI) 469.2 (M+H)+. |
- 164 046938
| 00054 | Οί О' 0 H T x N. _NH Ύ г T o N-(3 -((2-((3 R,6S)-1 -ацетил-6метилпиперидин-3 -ил)-6(пир идин-3 -ил)пиримид ин-4ил)амино)фенил)ацетамид | Ή-ЯМР (400 МГц, DMS0-J6), смесь ротамеров δ 9.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 9.78 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 9.24 9.15 (m, 1H), 8.76 - 8.64 (m, 1H), 8.44 - 8.34 (m, 1H), 8.11 (d, J = 30.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 7.30 7.03 (m, 3H), 4.88 - 4.76 (m, 0.5H), 4.76 - 4.64 (m, 0.5H), 4.28 - 4.14 (m, 0.5H), 4.06 - 3.95 (m, 0.5H), 3.55 3.42 (m, 0.5H), 3.00 - 2.77 (m, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 0.5H), 2.13 - 1.75 (m, 8.5H), 1.75 - 1.58 (m, 1.5H), 1.31 1.23 (m, 1.5), 1.18 - 1.08 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,05 мин, MS (ESI) 445,2 (M+H)+. |
| 00055 | Ν-, Ήν 0 N^C^x>^nh XJ F^T l-((2S,5R)-5-(4-((3- | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.14 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.56 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.12 (m, 0.5H), 7.99 (d, J = 25.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1.5H), 7.67 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.04 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 0.5H), 4.15 - |
| (д ифторметил)-5 -(1 -метил-1Нпиразол-4-ил)фенил)амино)-6(пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил)2-метилпиперид ин-1 -ил)этан-1 - он | 4.02 (m, 0.5H), 3.93 - 3.81 (m, 3H), 3.57 - 3.42 (m, 0.5H), 3.02 - 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 0.5H), 2.15 - 1.80 (m, 5.5H), 1.76 - 1.62 (m, 1.5H), 1.28 - 1.20 (m, 1.5H), 1.15 - 1.06 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,54 мин, MS (ESI) 519,22 (M+H)+. |
- 165 046938
| 00056 | О·* N_ VN 0 l-((2S,5R)-2-Merroi-5-(4-((l- метил-1 Я- инд азол-4-ил)ами но)6-(пирид ин-3 -ил)пиримид ин-2ил)пиперид ин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 9.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 9.22 (dd, J = 6.6, 2.3 Hz, 1H), 8.74 - 8.68 (m, 1H), 8.44 - 8.36 (m, 1H), 8.28 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 9.5, 7.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 3H), 4.86 - 4.77 (m, 0.5H), 4.76 - 4.69 (m, 0.5H), 4.25 - 4.17 (m, 0.5H), 4.08 4.00 (m, 3.5H), 3.50 - 3.40 (m, 0.5H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 0.5H), 2.11-1.96 (m, 5H), 1.90-1.77 (m, 0.5H), 1.74 - 1.62 (m, 1.5H), 1.30 - 1.23 (m, 1.5H), 1.17 - 1.10 (m, 1.5H); UPLC (Метод В): tR 1,17 мин, MS (ESI) 442,4 (M+H)+. |
| 00057 | Ν XX N Г NXX^Xh nnr F^F l-((2S,5R)-5-(4-((3(дифторметил)-5-( 1 -метил- 1Hпиразол-4-ил)фенил)амино)-6(пир идин-3 -ил)пиримидин-2-ил)2-метилпиперид ин-1 -ил)этан-1 - он | ЭГЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 10.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.22 (dd, J = 5.4, 2.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.48 - 8.36 (m, 1H), 8.21 - 8.17 (m, 1H), 8.17 8.11 (m, 1H), 8.99 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7. 41 (s, 1H), 7.22 7.16 (m, 1H), 7.04 (t, J = 55.9 Hz, 1H), 4.87 - 4.74 (m, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 0.5H), 4.09 - 3.99 (m, 0.5H), 3.96 3.84 (m, 3H), 3.54 - 3.44 (m, 0.5H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 0.5H), 2.13 - 1.95 (m, 5H), 1.88 - 1.81 (m, 0.5H), 1.74 - 1.62 (m, 1.5H), 1.28 - 1.18 (m, 1.5H), 1.14 - 1.06 (m, 1.5H); UPLC (Метод В): tR 1,49 мин, MS (ESI) 518,4 (M+H)+. |
- 166 046938
| 00058 | Οί О' F 0 l-((2S,5R)-5-(4-((3-(l,l- дифторэтил)фенил)амино)-6(пиридин-3 -ил)пиримидин-2-ил)2-метилпиперид ин-1 -ил)этан-1 - он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 9.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 9.21 (dd, J = 6.3, 2.3 Hz, 1H), 8.74 - 8.68 (m, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 1H), 8.27 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 14.0, 5.7 Hz, 2H), 4.87 - 4.78 (m, 0.5H), 4.74 - 4.67 (m, 0.5H), 4.26 - 4.17 (m, 0.5H), 4.02 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 0.5H), 3.51 - 3.42 (m, 0.5H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 0.5H), 2.10 - 1.90 (m, 8H), 1.89 - 1.76 (m, 0.5H), 1.74 - 1.61 (m, 1.5H), 1.30 - 1.23 (m, 1.5H), 1.16 - 1.10 (m, 1.5H); UPLC (Метод A): tR 1,65 мин, MS (ESI) 452,4 (M+H)+. |
| 00059 | Гй rV F О ψ NH Я-(3-((2-((ЗК,68)-1-ацетил-6метилпипер идин-3 -ил)-6(пиразин-2-ил)пиримидин-4ил)амино)-5(дифторметил)фенил)ацетамид | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.15 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 9.55 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 8.08 (t, J = 17.9 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.92 - 4.77 (m, 0.5H), 4.77 - 4.66 (m, 0.5H), 4.29 - 4.16 (m, 0.5H), 4.09 3.97 (m, 0.5H), 3.53 - 3.42 (m, 0.5H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 0.5H), 2.12 - 1.98 (m, 8H), 1.92 - 1.76 (m, 0.5H), 1.76 - 1.60 (m, 1.5H), 1.31 - 1.24 (m, 1.5H), 1.17 - 1.10 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,30 мин, MS (ESI) 496,2 (M+H)+. |
- 167 046938
| Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.26 - 9.15 (m, | ||
| Οί П' Ν ΎΥΝ Ν γ^ ΙΥ.Ν Ο | 1H), 8.76 - 8.65 (m, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 27.9, 17.7 Hz, 2H), 7.63 - 7.51 (m, 1H), 7.33 (d, J = | |
| X —ζ LL | 20.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 56.1 Hz, 1H), 4.90 - 4.75 | |
| 00060 | Ο^ΝΗ | (m, 0.5H), 4.74 - 4.67 (m, 0.5H), 4.28 |
| А-(3-((2-((ЗК,68)-1-ацетил-6метилпиперидин-3 -ил)-6(пир идин-3 -ил)пиримид ин-4ил)амино)-5(дифторметил)фенил)ацетамид | - 4.12 (m, 0.5H), 4.05 - 3.91 (m, 0.5H), 3.53 - 3.41 (m, 0.5H), 3.36 3.33 (m, 0.5H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 0.5H), 2.11-1.93 (m, 7.5H), 1.90 - 1.77 (m, 0.5H), 1.74 1.58 (m, 1.5H), 1.32-1.19 (m, 1.5H), 1.18 - 1.07 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,26 мин, MS (ESI) 495,2 (M+H)+. | |
- 168 046938
| 00061 | Οί О nV Υ 0 ν\χΝΗ 1-((28,5К)-2-метил-5-(4-((3-(1метил- Ш-тетразол-5ил)фенил)амино)-6-(пир идин-3 ил)пиримидин-2-ил)пиперидин1- ил)этан-1-он | ХГЯМР (400 МГц, DMS0-J6), смесь ротамеров δ 10.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.23 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.45 - 8.35 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 0.5H), 4.71 - 4.61 (m, 0.5H), 4.28 - 4.09 (m, 3.5H), 4.06 - 3.95 (m, 0.5), 3.53 - 3.43 (m, 0.5H), 2.98 - 2.83 (m, 1H), 2.77 2.68 (m, 0.5H), 2.11 - 1.96 (m, 5H), 1.89 - 1.77 (m, 0.5H), 1.75 - 1.59 (m, 1.5H), 1.29 - 1.18 (m, 1.5H), 1.16 1.03 (m, 1.5H); UPLC (Метод A): tR 1,36 мин, MS (ESI) 470,2 (M+H)+. |
| 00062 | А о* n-n A 0 ΎΥγΗ 1-((28,5К)-2-метил-5-(4-((3-(2метил-2Я-тетразол-5ил)фенил)амино)-6-(пир идин-3 ил)пиримидин-2-ил)пиперидин1- ил)этан-1-он | Ή-ΉΜΡ (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 10.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 9.22 (dd, J = 6.8, 2.3 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 31.2 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.0, 2.3 Hz, 1H), 8.45 - 8.32 (m, 1H), 7.83 - 7.67 (m, 2H), 7.64 - 7.48 (m, 2H), 7.20 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.90 4.78 (m, 0.5H), 4.74 - 4.67 (m, 0.5H), 4.42 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 4.27 - 4.17 (m, 0.5H), 4.07 (m, 0.5H), 3.55 (m, 0.5H), 3.04 - 2.85 (m, 1H), 2.74 (m, 0.5H), 2.06 (m, 5H), 1.94 - 1.79 (m, 0.5H), 1.79 - 1.62 (m, 1.5H), 1.27 (m, 1.5H), 1.13 (m, 1.5H); UPLC (Метод A): tR 1,50 мин, MS (ESI) 470,2 (M+H)+. |
- 169 046938
| 00063 | Q П' N Υγ N у N^, UN 0 NN'N^yNH 1-((28,5Я)-5-(4-((3-(1Я-тетразол- 1 -ил)фенил)амино)-6-(пиридин- 3 -ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)этан-1 -он | ФЬЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.12 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 9.29 - 9.19 (m, 1H), 8.81 - 8.69 (m, 2H), 8.47 - 8.36 (m, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 3H), 7.25 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.86 - 4.79 (m, 0.5H), 4.77 - 4.65 (m, 0.5H), 4.24 4.16 (m, 0.5H), 4.05 - 3.94 (m, 0.5H), 3.55 - 3.44 (m, 0.5H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 0.5H), 2.17 - 1.93 (m, 5H), 1.94 - 1.76 (m, 0.5H), 1.75 1.58 (m, 1.5H), 1.31 - 1.18 (m, 1.5H), 1.15 - 1.03 (m, 1.5H); UPLC (Метод A): tR 1,37 мин, MS (ESI) 456,2 (M+H)+. |
| 00064 | At- О* Ν Ny V N у Р-N Y ° 1-((28,5К)-2-метил-5-(4-((3-(5метил-1,2,4-оксадиазол-З ил)фенил)амино)-6-(пиразин-2ил)пиримидин-2-ил)пиперидин1-ил)этан-1-он | ФГЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.16 (s, 1H), 9.56 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.94 - 8.66 (m, 3H), 7.80 (dd, J = 25.3, 8.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 0.5H), 4.78 4.69 (m, 0.5H), 4.29 - 4.18 (m, 0.5H), 4.18 - 4.03 (m, 0.5H), 3.62 - 3.49 (m, 0.5H), 3.07 - 2.87 (m, 1H), 2.86 - 2.71 (m, 0.5H), 2.66 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.24 - 1.95 (m, 5H), 1.94 - 1.78 (m, 0.5H), 1.78 - 1.62 (m, 1.5H), 1.32 1.26 (m, 1.5H), 1.19 - 1.11 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,67 мин, MS (ESI) 471,2 (M+H)+. |
- 170 046938
| 00065 | О О'' VN ° и 1-((28,5К)-2-метил-5-(4-((3-(1метил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)амино)-6-(пиразин-2ил)пиримидин-2-ил)пиперидин1-ил)этан-1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMS0-J6), смесь ротамеров 5 9.91 (d, J = 7.3 Hz, 1Н), 9.55 (dd, J = 11.8, 1.2 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 8.19 - 7.98 (m, 2H), 7.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.34 (td, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 0.5H), 4.13 4.01 (m, 0.5H), 3.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.53 - 3.42 (m, 0.5H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 0.5H), 2.16 1.95 (m, 5H), 1.92 - 1.80 (m, 0.5H), 1.78 - 1.60 (m, 1.5H), 1.28 - 1.22 (m, 1.5H), 1.15 - 1.08 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,44 мин, MS (ESI) 469,2 (M+H)+. |
| 00066 | 1© ©Г N*. VN ° ψ F 1-((28,5Κ)-5-(4-((3-φτορ-5-(1- метил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)амино)-6-(пиразин-2ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 9.56 (dd, J = 12.5, 1.1 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 0.5H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.54 (d, J = 11.6 Hz, 0.5H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 0.5H), 4.15 - 4.01 (m, 0.5H), 3.92 - 3.83 (m, 3H), 3.54 - 3.41 (m, 0.5H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.85 2.72 (m, 0.5H), 2.20 - 1.93 (m, 5H), 1.93 - 1.80 (m, 0.5H), 1.79 - 1.53 (m, 1.5H), 1.30 - 1.23 (m, 1.5H), 1.16 1.09 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,60 мин, MS (ESI) 487,2 (M+H)+. |
- 171 046938
| 00067 | О О N Ν γ'^ N γ' IY.N 0 V F 1-((28,5Κ)-5-(4-((3-φτορ-5- метоксифенил)амино)-6(пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил)2-метилпиперид ин-1 -ил)этан-1 он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.09 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.64 - 9.48 (m, 1H), 8.81 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 20.5, 11.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 0.5H), 4.78 4.70 (m, 0.5H), 4.31 - 4.17 (m, 0.5H), 4.15 - 4.02 (m, 0.5H), 3.79 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.53 - 3.40 (m, 0.5H), 3.01 2.86 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 0.5H), 2.18 - 1.93 (m, 5H), 1.93 - 1.79 (m, 0.5H), 1.79 - 1.62 (m, 1.5H), 1.30 1.25 (m, 1.5H), 1.17 - 1.12 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,81 мин, MS (ESI) 437,2 (M+H)+. |
| 00068 | N Ν Ν γ' N-ν Μ 0 V 1 -((2 S, 5 R)-2-метил-5 -(4-((3 -(1метил-\Η-1,2,3 -триазол-4ил)фенил)амино)-6-(пиразин-2ил)пиримидин-2-ил)пиперидин1-ил)этан-1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.56 (dd, J = 11.0, 1.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.54 8.42 (m, 2H), 7.72 - 7.54 (m, 2H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 0.5H), 4.15 - 4.03 (m, 3.5H), 3.58 - 3.42 (m, 0.5H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 0.5H), 2.17 - 1.96 (m, 5H), 1.93 - 1.77 (m, 0.5H), 1.76 - 1.64 (m, 1.5H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,31 мин, MS (ESI) 470,2 (M+H)+. |
- 172 046938
| 00069 | Un о X N-N / 1-((28,5К)-5-(4-((3-фтор-5-(1метил- 1Н-1,2,3 -триазол-4ил)фенил)амино)-6-(пиразин-2ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.56 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 8.86 - 8.76 (m, 2H), 8.57 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 43.2, 11.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.89 - 4.73 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 0.5H), 4.15 - 4.05 (m, 3.5H), 3.56 - 3.46 (m, 0.5H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 0.5H), 2.14 - 1.97 (m, 5H), 1.94 - 1.82 (m, 0.5H), 1.80 - 1.64 (m, 1.5H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 1.5H); UPLC (Метод A): tR 1,49 мин, MS (ESI) 488,2 (M+H)+. |
| 00070 | г» О'* Ν^ΑγΝ,γΑ^Ν^/ UN 0 F^^NH V 0 1-((28,5Я)-5-(4-((3-фтор-5- морфолинофенил)амино)-6(пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил)2-метилпиперид ин-1 -ил)этан-1 - он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 9.97 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 9.55 (dd, J = 14.3, 1.2 Hz, 1H), 8.80 (q, J = 2.0, 1.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 1H), 6.54 - 6.43 (m, 1H), 4.91 - 4.68 (m, 1H), 4.30 4.14 (m, 0.5H), 4.15 - 3.99 (m, 0.5H), 3.81 - 3.64 (m, 4H), 3.51 - 3.41 (m, 0.5H), 3.15 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.00 2.84 (m, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 0.5H), 2.16 - 1.91 (m, 5.5H), 1.91 - 1.78 (m, 0.5H), 1.77 - 1.60 (m, 1.5H), 1.31 1.22 (m, 1.5H), 1.19-1.09 (m, 1.5H); UPLC (Метод В): tR 1,56 мин, MS (ESI) 492,2 (M+H)+. |
Пример 3: синтез 1-((2S,5R)-5-(4-((4-гидроксифенил)амино)-6-(nиридин-3-ил)nиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)этан-1 -она (00071)
К раствору 1-((2S,5R)-5-(4,6-дихлорпиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-она (Промежуточное соединение 2, 50 мг, 0,17 ммоль) в 2-пропаноле (2 мл) добавляли 4-аминофенол (19,9 мг, 0,18 ммоль) и концентрированную соляную кислоту (0,03 мл, 0,35 ммоль). Смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч и концентрировали. Остаток повторно растворяли в воде, нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением твердого вещества. Твердое вещество очищали хроматографией с обращенной фазой (метод А) и лиофилизировали с получением 1((2S,5R)-5-(4-хлор-6-((4-гидроксифенил)амино)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-она (20
- 173 046938 мг, 32%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), смесь ротамеров δ 9.64-9.53 (m, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.79-6.71 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.82-4.73 (m, 0.5H), 4.65-4.54 (m, 0.5H), 4.214.09 (m, 0.5H), 3.91-3.84 (m, 0.5H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 0.5H), 2.07-1.98 (m, 3H), 1.97-1.70 (m, 3H), 1.69-1.55 (m, 1.5H), 1.25-1.18 (m, 1.5H), 1.13-1.05 (m, 1.5H); LCMS (Метод A): tR 1,81 мин, MS (ESI) 361,1 (М+Н)+. В атмосфере азота 1-(^,5К)-5-(4-хлор-6-((4-гидроксифенил)амино)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1-ил)этан-1-он (18,7 мг, 0,05 ммоль), пиридин-3-бороновую кислоту (24 мг, 0,20 ммоль), карбонат натрия (22 мг, 0,20 ммоль) и PdCl2(dppf) (8,4 мг, 11 мкмоль) растворяли в смеси 1,2диметоксиэтана (3 мл) и воды (1 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Смесь фильтровали через короткий слой колонки С18, очищали хроматографией с обращенной фазой (метод А) и лиофилизировали с получением твердого вещества белого цвета с 82% de. Продукт затем очищали хиральной препаративной SFC (Метод А) и лиофилизировали с получением 1-((2S,5R)-5-(4-((4-гидроксифенил)амино)-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-она (5,6 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), смесь ротамеров 9.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.16 (dd, J=5.9, 2.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.34 (td, J=5.9, 2.9 Hz, 1H), 7.62-7.33 (m, 3H), 7.00 (d, J=4.3 Hz, 1H), 6.84-6.64 (m, 2H), 4.88-4.75 (m, 1H), 4.72-4.64 (m, 0.5H), 4.25-4.15 (m, 0.5H), 4.02-3.95 (m, 0.5H), 3.49-3.37 (m, 0.5H), 2.94-2.74 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 4H), 1.90-1.74 (m, 0.5H), 1.74-1.56 (m, 1.5H), 1.29-1.20 (m, 1.5H), 1.20-1.05 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 2,48 мин, MS (ESI) 404,1 (M+H)+; Хиральная SFC (Метод С): tR 5,39 мин, >95% ее и de.
Следующие соединения получали согласно методикам, аналогичным методикам по примеру 3, используя соответствующие исходные материалы, и очищали с использованием метода хроматографии с обращенной фазой А/В и/или препаративной SFC
| Соединение # | Структура и название изобретения | Аналитические данные |
| 00072 | Λ О и (+/-)-г/ис-1-(2-метил-5-(6(фениламино)-[4,5'бипиримидин] -2ил)пиперидин-1 -ил)этан1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 9.88 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 9.38 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 9.32 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 8.3, 2.8 Hz, 2H), 7.36 (td, J = 8.8, 8.0, 2.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 0.5H), 4.75 4.66 (m, 0.5H), 4.25 - 4.15 (m, 0.5H), 4.08 4.00 (m, 0.5H), 3.50 - 3.40 (m, 0.5H), 2.96 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 0.5H), 2.10 1.89 (m, 5H), 1.88 - 1.76 (m, 0.5H), 1.76 1.60 (m, 1.5H) 1.29 - 1.26 (m, 1.5H), 1.16 1.11 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,37 мин, MS (ESI) 389.2 (M+H)+. |
- 174 046938
| 00073 | ΗΝ~Λ ίφ-χχ, Χν 0 и (+/-)-г/г/с-1-(2-метил-5-(4(фениламино)-б-(Шпирроло[2,3 -с]пиридин-4ил)пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)этан1-он | Ή-ΉΜΡ (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 11.90 (s, 1Н), 9.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.72 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 6.7, 2.9 Hz, 3H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 4.88 - 4.73 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 0.5H), 4.14 - 4.05 (m, 0.5H), 3.52 - 3.42 (m, 0.5H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 0.5H), 2.17 - 1.91 (m, 5H), 1.90 - 1.79 (m, 0.5H), 1.77 - 1.64 (m, 1.5H), 1.31-1.22 (m, 1.5H), 1.19 - 1.11 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,47 мин, MS (ESI) 427,2 (M+H)+. |
| 00074 | хо О 0 и l-((2S,5R)-5-(4-((3- хлорфенил)амино)-6-(5метоксипир идин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 ил)этан-1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 9.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 8.25 (dt, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 1H), 7.37 (td, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 0.5H), 4.74 - 4.64 (m, 0.5H), 4.27 - 4.16 (m, 0.5H), 4.10 - 4.01 (m, 0.5H), 3.93 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.52 - 3.39 (m, 0.5H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 0.5H), 2.11 - 1.92 (m, 5H), 1.92 - 1.77 (m, 0.5H), 1.77 - 1.61 (m, 1.5H), 1.34 - 1.24 (m, 1.5H), 1.20 - 1.09 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 3,65 мин, MS (ESI) 452,1 (M+H)+. |
- 175 046938
| 00075 | О·* 0 ΗΟ^χ^,^ΝΗ и l-((2S,5R)-5-(4-((3гидроксифенил)амино)-6(пир идин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMS0-J6), смесь ротамеров δ 9.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.24 - 9.14 (m, 1H), 8.70 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.40 - 8.33 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.08 (m, 4H), 6.49 - 6.42 (m, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 0.5H), 4.73 - 4.64 (m, 0.5H), 4.25 - 4.17 (m, 0.5H), 4.08 - 3.99 (m, 0.5H), 3.49 - 3.45 (m, 0.5H), 2.97 - 2.81 (m, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 0.5H), 2.10 - 1.93 (m, 5H), 1.87 - 1.78 (m, 0.5H), 1.73 - 1.64 (m, 1.5H), 1.29 - 1.25 (m, 1.5H), 1.16 - 1.12 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 2,65 мин, MS (ESI) 404,1 (M+H)+. |
| 00076 | О'* 0 ν^^νη °Όυ 6-((2-((3 К,68)-1-ацетил-6метилпипер идин-3 -ил)-6(пир идин-3 ил)пиримидин-4ил)амино)индолин-2-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMS0-J6), смесь ротамеров δ 10.46 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 9.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.24 - 9.15 (m, 1H), 8.70 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 4.90 - 4.77 (m, 0.5H), 4.75 - 4.65 (m, 0.5H), 4.25 - 4.17 (m, 0.5H), 4.08 - 3.99 (m, 0.5H), 3.43 (s, 2H), 2.96 - 2.78 (m, 1H), 2.74 2.62 (m, 0.5H), 2.14 - 1.76 (m, 6H), 1.76 1.60 (m, 1.5H), 1.30 - 1.24 (m, 1.5H), 1.16 1.10 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,02 мин, MS (ESI) 443,2 (M+H)+. |
- 176 046938
| 00077 | ИТ’ Ν^ΑγΝ^ΝγΖ Ή Μ 0 V 1-((28,5К)-2-метил-5-(4((3 -(3 -метил- 1Я-пиразол1 -ил)фенил)амино)-6(пир идин-3 ил)пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)этан1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 9.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 9.21 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 34.0 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 1H), 7.65 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.19 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.71 (m, 0.5H), 4.27 - 4.15 (m, 0.5H), 4.13 - 4.02 (m, 0.5H), 3.56 - 3.45 (m, 0.5H), 3.00 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 0.5H), 2.29 - 2.23 (m, 3H), 2.19 - 1.91 (m, 5.5H), 1.90 - 1.78 (m, 0.5H), 1.76 - 1.59 (m, 1.5H), 1.27-1.17 (m, 1.5H), 1.13 - 1.07 (m, 1.5H); UPLC (Метод A): tR 1,58 мин, MS (ESI) 468,4 (M+H)+. |
| 00078 | Οί X1' /=N Y ° V l-((2S,5R)-5-(4-((3-(1771,2,4-триазол-1ил)фенил)амино)-6(пир идин-3 - ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 ил)этан-1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 10.09 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.29 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 9.22 (dd, J = 6.8, 2.3 Hz, 1H), 8.74 - 8.63 (m, 2H), 8.44 - 8.37 (m, 1H), 8.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 4H), 7.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 0.5H), 4.73 - 4.65 (m, 0.5H), 4.25 - 4.17 (m, 0.5H), 4.06 3.97 (m, 0.5H), 3.55 - 3.43 (m, 0.5H), 2.99 2.86 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 0.5H), 2.12 1.95 (m, 5H), 1.88 - 1.77 (m, 0.5H), 1.75 1.60 (m, 1.5H), 1.28 - 1.22 (m, 1.5H), 1.15 1.08 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 2,41 мин, MS (ESI) 455,2 (M+H)+. |
- 177 046938
| 00079 | ТУ ТУ' Gn 0 θ-γΝ^^ΝΗ 7V-(3-((2-((3R,6S)-lацетил-6метилпипер идин-3 -ил)-6(пир идин-3 - ил)пиримидин-4ил)амино)фенил)бензамид | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.28 (s, 1Н), 9.84 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 9.22 (dd, J = 5.2, 2.3 Hz, 1H), 8.73 - 8.67 (m, 1H), 8.44 - 8.28 (m, 2H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.64 - 7.48 (m, 5H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.83 - 4.74 (m, 0.5H), 4.72 - 4.66 (m, 0.5H), 4.24 - 4.14 (m, 0.5H), 4.06 - 3.96 (m, 0.5H), 3.54 - 3.43 (m, 0.5H), 2.98 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 0.5H), 2.11-1.97 (m, 5H), 1.88 - 1.75 (m, 0.5H), 1.73 - 1.59 (m, 1.5H), 1.25 - 1.15 (m, 1.5H), 1.12 - 1.05 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 3,05 мин, MS (ESI) 507,2 (M+H)+. |
| 00080 | О О' Nvk/yk-Y- ΙΤ,Ν 0 и l-((2S,5R)-5-(4-((3фторфенил)амино)-6(пир идин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 10.02 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 9.21 (dd, J = 6.5, 2.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.19 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 0.5H), 4.78 - 4.66 (m, 0.5H), 4.27 - 4.19 (m, 0.5H), 4.10 - 4.00 (m, 0.5H), 3.49 - 3.47 (m, 0.5H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 0.5H), 2.09 - 1.98 (m, 5H), 1.95 - 1.82 (m, 0.5H), 1.78 - 1.64 (m, 1.5H), 1.31-1.26 (m, 1.5H), 1.18 - 1.13 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,00 мин, MS (ESI) 406,22 (M+H)+. |
- 178 046938
| 00081 | <Ί Π* Ιχχ>Ν 0 QT ΗΝ^.0 %η #-(3-((2-((3R,6S)-lацетил-6метилпипер идин-3 -ил)-6(пир идин-3 ил)пиримидин-4ил)амино)фенил)-2гидроксиацетамид | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 9.80 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.20 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.1, 2.4 Hz, 1H), 8.43 - 8.32 (m, 1H), 8.19 (d, J = 29.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.31 7.17 (m, 3H), 5.73 - 5.61 (m, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 0.5H), 4.73 - 4.65 (m, 0.5H), 4.28 - 4.11 (m, 0.5H), 4.04-3.97 (m, 2.5H), 3.50 - 3.41 (m, 0.5H), 2.97 - 2.80 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 0.5H), 2.14 - 1.89 (m, 5H), 1.89 - 1.75 (m, 0.5H), 1.75 - 1.59 (m, 1.5H), 1.30 - 1.24 (m, 1.5H), 1.16 - 1.10 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 2,96 мин, MS (ESI) 461,2 (M+H)+. |
| 00082 | р О' Χ>Ν 0 QNH nh2 l-((2S,5R)-5-(4-((3аминофенил)амино)-6(пир идин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 9.47 (s, 1Η), 9.18 (dd, J = 5.0, 2.4 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.46 - 8.26 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.82 (m, 3H), 6.37 6.16 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.91 - 4.62 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 0.5H), 4.06 - 3.92 (m, 0.5H), 3.51 - 3.38 (m, 0.5H), 2.95 - 2.76 (m, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 0.5H), 2.14 - 1.90 (m, 5H), 1.90 - 1.76 (m, 0.5H), 1.74 - 1.62 (m, 1.5H), 1.29 - 1.23 (m, 1.5H), 1.16 - 1.11 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,09 мин, MS (ESI) 403,2 (M+H)+. |
- 179 046938
| 00083 | ι^Ί УХ ν XX ΝψΧ ν γ' ύν 0 ΝΗ и l-((2S,5R)-5-(4-((3-(177- 1,2,3 -триазол-1ил)фенил)амино)-6- (пир идин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 - ил)этан1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.22 (dd, J = 6.5, 2.3 Hz, 1H), 8.83 - 8.79 (m, 1H), 8.78 - 8.66 (m, 2H), 8.41 (ddt, J = 8.3, 6.5, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 14.8, 8.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 3H), 7.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 0.5H), 4.75 4.66 (m, 0.5H), 4.25 - 4.14 (m, 0.5H), 4.11 3.95 (m, 0.5H), 3.53 - 3.42 (m, 0.5H), 2.97 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 0.5H), 2.10 1.95 (m, 5H), 1.92 - 1.73 (m, 0.5H), 1.73 1.62 (m, 1.5H), 1.27 - 1.19 (m, 1.5H), 1.11 1.04 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 2,79 мин, MS (ESI) 455,2 (M+H)+. |
| 00084 | <1 О'* n уу n у' Χν о н Т /о 1 7V-(3-((2-((3R,6S)-lацетил-6метилпипер идин-3 -ил)-6(пир идин-3 - ил)пиримидин-4ил)амино)фенил)-2- метоксиацетамид | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 9.84 - 9.69 (m, 2H), 9.20 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 8.76 - 8.64 (m, 1H), 8.45 8.33 (m, 1H), 8.19 (d, J = 36.9 Hz, 1H), 7.61 7.44 (m, 2H), 7.27 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 7.13 (m, 2H), 4.88 - 4.75 (m, 0.5H), 4.73 4.64 (m, 0.5H), 4.28 - 4.12 (m, 0.5H), 4.06 3.93 (m, 2.5H), 3.53 - 3.43 (m, 0.5H), 3.38 (s, 3H), 3.00 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 0.5H), 2.14 - 1.89 (m, 5H), 1.89 - 1.74 (m, 0.5H), 1.74 - 1.56 (m, 1.5H), 1.32 - 1.20 (m, 1.5H), 1.20 - 1.07 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 2,69 мин, MS (ESI) 475,2 (M+H)+. |
- 180 046938
| 00085 | [YX N <^4/N γ'ΎN γ' Gn 0 H T x___N-x^-NH π ΥΎ о #-(3-((2-((3R,6S)-l- ацетил-6метилпиперидин-3 -ил)-6(1 -метил- 1Я-пирроло[2,3 с]пиридин-4ил)пиримидин-4ил)амино)фенил)ацетамид | ЭГЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 9.93 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 9.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 30.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.31 7.21 (m, 2H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 4.91 - 4.65 (m, 1H), 4.29-4.16 (m, 0.5H), 4.11 -4.03 (m, 0.5H), 3.98 (s, 3H), 3.53 - 3.47 (m, 0.5H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 0.5H), 2.10 1.97 (m, 8H), 1.93 - 1.76 (m, 0.5H), 1.76 1.63 (m, 1.5H), 1.31 - 1.25 (m, 1.5H), 1.18 1.11 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,20 мин, MS (ESI) 498,2 (M+H)+. |
| 00086 | А гг Ν Ν γΑ/ Ν γ' N-ν V 0 IJ l-((2S,5R)-2-MeT^-5-(4((3 -(1 -метил- 1Н-1,2,3 триазол-4ил)фенил)амино)-6-( 1 метил- 1Я-пирроло[2,3 с]пиридин-4ил)пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)этан1-он | ЭГЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 9.84 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 - 8.44 (m, 2H), 7.84 7.57 (m, 2H), 7.54 - 7.35 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.76 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 0.5H), 4.14 - 4.06 (m, 3.5H), 3.99 (s, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 0.5H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 0.5H), 2.15 - 2.00 (m, 5H), 1.93 - 1.79 (m, 0.5H), 1.79 - 1.59 (m, 1.5H), 1.30 - 1.24 (m, 1.5H), 1.16 - 1.10 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,34 мин, MS (ESI) 522,2 (M+H)+. |
- 181 046938
| 00087 | Ol X1' N ^Ay Ny к/ N IL^N 0 p^NH 1-(3-((2-((ЗК,68)-1-ацетил6-метилпиперид ин-3 -ил)6-(пиридин-3ил)пиримидин-4ил)амино)фенил)азетидин -2-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMS0-J6), смесь ротамеров δ 9.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.21 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.44 - 8.34 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.39 7.28 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 29.0, 8.2 Hz, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 0.5H), 4.79 - 4.69 (m, 0.5H), 4.27 - 4.15 (m, 0.5H), 4.09 - 3.98 (m, 0.5H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 0.5H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 0.5H), 2.13 - 1.91 (m, 5H), 1.91 - 1.78 (m, 0.5H), 1.76 - 1.63 (m, 1.5H), 1.29 - 1.24 (m, 1.5H), 1.17 - 1.11 (m, 1.5H); UPLC (Метод A): tR 1,40 мин, MS (ESI) 457,4 (M+H)+. |
| 00088 | и п* ΜγΝγΜγ4yN 0 « Τι 3-(3 -((2-((3R, 6 S)-1 -ацетил6-метилпиперид ин-3 -ил)6-(пиридин-3ил)пиримидин-4ил)амино)фенил)оксазолидин-2-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 9.87 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.78 - 8.66 (m, 1H), 8.49 - 8.33 (m, 1H), 8.15 (d, J = 21.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.09 (m, 3H), 4.87 - 4.78 (m, 0.5H), 4.76 - 4.69 (m, 0.5H), 4.44 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.25 - 3.96 (m, 3H), 3.49 - 3.45 (m, 0.5H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.68 (m, 0.5H), 2.13 - 1.94 (m, 5H), 1.87 - 1.77 (m, 0.5H), 1.73 - 1.60 (m, 1.5H), 1.28 - 1.23 (m, 1.5H), 1.20 - 1.09 (m, 1.5H); UPLC (Метод A): tR 1,37 мин, MS (ESI) 473,4 (M+H)+. |
- 182 046938
| 00089 | Ν Ν Ν γ' gNH 0^, Ν Η λ 2V-(3-((2-((3R,6S)-lацетил-6метилпипер идин-3 -ил)-6(пиридинЗ -ил)пиримидин4-ил)амино)фенил)циклопропанкарбоксамид | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.88 9.65 (m, 1H), 9.27 - 9.13 (m, 1H), 8.70 (dd, J = 4.0, 2.5 Hz, 1H), 8.46 - 8.34 (m, 1H), 8.16 (d, J = 54.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 26.4, 7.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 2H), 4.88 - 4.77 (m, 0.5H), 4.75 - 4.63 (m, 0.5H), 4.27 - 4.14 (m, 0.5H), 4.05 - 3.95 (m, 0.5H), 3.52 - 3.43 (m, 0.5H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 0.5H), 2.10 - 1.91 (m, 5H), 1.88 - 1.74 (m, 1.5H), 1.72 - 1.58 (m, 1.5H), 1.31-1.21 (m, 1.5H), 1.16 - 1.06 (m, 1.5H), 0.86 - 0.73 (m, 4H); UPLC (Метод В): tR 1,14 мин, MS (ESI) 471,2 (M+H)+. |
| 00090 | й N 0у._сс ν ° F l-((2S,5R)-5-(4-(5-((lS,4S)2-окса-5-азабицикло- [2.2.1] гептан-5 ил)пирид ин-3 -ил)-6-((3 фтор-5-(1 -метил- 1Нпиразол-4ил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 ил)этан-1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 9.94 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 2H), 7.84 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 2H), 4.85 - 4.72 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.29 4.14 (m, 0.5H), 4.13 - 3.98 (m, 0.5H), 3.87 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 3H), 3.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.21 (m, 0.5H), 3.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 0.5H), 2.16 - 1.77 (m, 7.5H), 1.77 - 1.56 (m, 1.5H), 1.27 - 1.21 (m, 1.5H), 1.14-1.07 (m, 1.5H); UPLC (Метод В): tR 1,14 мин, MS (ESI) 583,4 (M+H)+. |
- 183 046938
| 00091 | A ч^\,ч \ I i π ,N—i νΝ 0 1ψ F 1-((28,5Κ)-5-(4-((3-φτορ-5(1 -метил- 1//-пиразол-4ил)фенил)амино)-6-(5-(2метоксиэтокси)пир идин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 ил)этан-1-он | ХЬЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 9.98 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 4.8, 2.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.70 (m, 1H), 4.38 - 4.13 (m, 2.5H), 4.13 - 3.97 (m, 0.5H), 3.88 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 0.5H), 3.34 (s, 3H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 0.5H), 2.18 - 1.92 (m, 5H), 1.92 - 1.79 (m, 0.5H), 1.79 - 1.53 (m, 1.5H), 1.28 - 1.21 (m, 1.5H), 1.14 - 1.08 (m, 1.5H); UPLC (Метод В): tR 1,42 мин, MS (ESI) 560,4 (M+H)+. |
| 00092 | \ ΝΛ ρ·> н V 0 i ψ F A-(3-((2-((3R,6S)-lацетил-6метилпипер идин-3 -ил)-6(1 -метил- 1Я-пирроло[2,3 с]пиридин-4ил)пиримидин-4ил)амино)-5фторфенил)ацетамид | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 10.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.95 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.77 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.62 (m, 3H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 - 6.90 (m, 2H), 4.93 - 4.68 (m, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 0.5H), 4.14 - 4.03 (m, 0.5H), 3.98 (s, 3H), 3.51 - 3.40 (m, 0.5H), 3.01 - 2.86 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 0.5H), 2.18 1.95 (m, 8H), 1.95 - 1.79 (m, 0.5H), 1.79 1.59 (m, 1.5H), 1.36 - 1.23 (m, 1.5H), 1.23 1.10 (m, 1.5H); UPLC (Метод В): tR 0,98 мин, MS (ESI) 516,2 (M+H)+. |
- 184 046938
| 00093 | но^о A rv у А о ψ F 1-((28,5К)-5-(4-((3-фтор-5(1 -метил- 1Я-пиразол-4ил)фенил)амино)-6-(5-(2гидроксиэтокси)пиридин3 -ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 ил)этан-1 -он | ФЕЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.01 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.99 - 7.89 (m, 1H), 7.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 0.5H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 0.5H), 7.20 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 4.98 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.72 (m, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 2.5H), 4.11 - 4.02 (m, 0.5H), 3.88 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.54 - 3.39 (m, 0.5H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 0.5H), 2.12 - 1.92 (m, 5H), 1.91 - 1.79 (m, 0.5H), 1.76 - 1.59 (m, 1.5H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 1.5H), 1.12 (d, J = 7.1 Hz, 1.5H); UPLC (Метод A): tR 1,40 мин, MS (ESI) 546,2 (M+H)+. |
| 00094 | —οχ__ ν-^ - nr°r l-((2S,5R)-5-(4-(l-(2- метоксиэтил)- 1Япирроло[2,3-с]пиридин4ил)-6-((3 -(1 -метил-\Н1,2,3-триазол-4ил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 ил)этан1-он | ФГЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 9.84 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 7.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.54 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 0.5H), 4.14 - 4.04 (m, 3.5H), 3.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.56 - 3.47 (m, 0.5H), 3.23 (s, 3H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 0.5H), 2.18 - 1.96 (m, 5H), 1.94 - 1.80 (m, 0.5H), 1.77 - 1.63 (m, 1.5H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 1.5H); UPLC (Метод В): tR 1,00 мин, MS (ESI) 566,4 (M+H)+. |
Пример 4: синтез 1-((2S,5R)-2-метил-5-(4-((2-метилпиридин-4-ил)амино)-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-1 -ил)этан-1 -она (00095)
Cl
о
PdCI2(dppf), Na2COa
DME, Н2О, 80°С, 16 ч
К раствору 2-метилпиридин-4-амина (3,19 г, 29,5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) добавляли 1М бис(триметилсилил)амид лития в тетрагидрофуране (29,5 мл, 29,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем 1-((2S,5R)-5-(4,6-дихлорпиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-он (Промежуточное соединение 2, 850 мг, 2,95 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) добавляли в течение 10 мин и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои один раз промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением коричневого масла. Масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (от 80 до 100% этилацетата в н-гептане, затем от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением 1-((2S,5R)-5-(4-хлор-6-((2-метил- 185 046938 пиридин-4-ил)амино)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-она (275 мг, 25%) в виде желтого масла. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), смесь ротамеров δ 10.16 (s, 1H), 8.34-8.26 (m, 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 1H), 6.80 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.86-4.75 (m, 0.5H), 4.75-4.66 (m, 0.5H), 4.25-4.15 (m, 0.5H), 3.96 (m, 0.5H), 2.91-2.73 (m, 1H), 2.72-2.58 (m, 0.5H), 2.43 (d, J=2.5 Hz, 3H), 2.11-1.74 (m, 6H), 1.74-1.58 (m, 1.5H), 1.24 (m, 1.5H), 1.13 (m, 1.5H); LCMS (Метод A): tR 1,49 мин, MS (ESI) 360,1 (M+H)+. В атмосфере азота 1-(^,5К)-5-(4-хлор-6-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1ил)этан-1-он (275 мг, 0,76 ммоль), карбонат натрия (162 мг, 1,53 ммоль), пиридин-3-бороновую кислоту (188 мг, 1,53 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (62,4 мг, 0,08 ммоль) растворяли в смеси 1,2диметоксиэтана (6 мл) и воды (2 мл). Смесь нагревали до 80°C в течение 1 ч, фильтровали через слой С18 и концентрировали с получением темного остатка. Остаток очищали хроматографией с обращенной фазой (метод В) и лиофилизировали с получением твердого вещества светло-желтого цвета. Продукт дополнительно очищали хиральной препаративной SFC (Метод В) и лиофилизировали с получением 1((2S,5R)-2-метил-5-(4-((2-метилпиридин-4-ил)амино)-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-1ил)этан-1-она (135 мг, 41%) в виде бежевого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), смесь ротамеров δ 10.12 (d, J=4.7 Hz, 1H), 9.23 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1H), 8.73 (dd, J=4.1, 2.3 Hz, 1H), 8.45-8.37 (m, 1H), 8.30 (dd, J=5.7, 4.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=21.4, 2.2 Hz, 1H), 7.62-7.47 (m, 2H), 7.25 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.92-4.72 (m, 1H), 4.30-4.16 (m, 0.5H), 4.10-4.02 (m, 0.5H), 3.53-3.41 (m, 0.5H), 3.04-2.85 (m, 1H), 2.85-2.70 (m, 0.5H), 2.47-2.39 (m, 3H), 2.17-1.93 (m, 5H), 1.93-1.79 (m, 0.5H), 1.78-1.65 (m, 1.5H), 1.32-1.25 (m, 1.5H), 1.20-1.12 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,06 мин, MS (ESI) 403,2 (M+H)+; хиральная SFC (Метод В): tR 3,60 мин, >95% ее и de.
Следующие соединения были получали согласно методикам, аналогичным методикам по примеру 4, используя соответствующие исходные материалы, и очищали с использованием метода хроматографии с обращенной фазой А или В и препаративной SFC
| Соединение # | Структура и название соединения | Аналитические данные |
| 00096 | СЖОХ IUn О 1 J N (+/-)-г/ис-1-(2-метил-5-(4-((5метилпирид ин-3 -ил)амино)-6(пир идин-3 -ил)пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 9.93 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 9.22 (dd, J= 5.8, 2.3 Hz, 1H), 8.80 - 8.63 (m, 2H), 8.40 (tt, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.83 (s, 0.5H), 4.75 (dd, J = 13.0, 4.1 Hz, 0.5H), 4.27 - 4.18 (m, 0.5H), 4.02 (dd, J= 13.7, 4.1 Hz, 0.5H), 3.44 (dd, J= 13.8, 11.7 Hz, 0.5H), 2.89 (td, J= 12.9, 12.2, 8.0 Hz, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 0.5H), 2.33 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 2.17 - 1.59 (m, 7H), 1.29 - 1.24 (d, J= 6.8 Hz, 1.5H), 1.17 - 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,14 мин, MS (ESI) 403,2 (M+H)+. |
- 186 046938
| 00097 | A rY N Υγ N γΎ N Ύ 0 U N (+/-)-z/wc-1 -(2-метил-5 -(6-((5 метилпирид ин-3 -ил)амино)[4,5'-бипиримидин]-2- ил)пиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.04 (s, 1Н), 9.39 (m, 2H), 9.33 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.20 - 8.05 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 4.83 (s, 0.5H), 4.74 (dd, J = 13.2, 4.1 Hz, 0.5H), 4.27 - 4.15 (m, 0.5H), 4.03 (m, 0.5H), 3.44 (dd,/=13.7, 11.8 Hz, 0.5H), 2.90 (m, 1H), 2.75 (m, 0.5H), 2.33 (m, 3H), 2.05 (m, 5H), 1.89 - 1.63 (m, 2H), 1.29 - 1.24 (m, 1.5H), 1.18 - 1.13 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 2,99 мин, MS (ESI) 404,1 (M+H)+. |
| 00098 | Yk О* ΙΥ.Ν О ί J Ν (+/-)-цис-1 -(2-метил-5 -(4-(5 метилпирид ин-3 -ил)-6-((5 метилпиридин-3 ил)амино)пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-/6), смесь ротамеров δ 9.91 (s, 1H), 9.00 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 2H), 8.09 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 7.3 Hz, 0.5H), 4.74 (m, 0.5H), 4.22 (m, 0.5H), 4.02 (dd, J = 13.4, 4.2 Hz, 0.5H), 3.44 (dd, J = 13.8, 11.9 Hz, 0.5H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.80 2.65 (m, 0.5H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (m, 3H), 2.05 (m, 5H), 1.90 - 1.60 (m, 2H), 1.32 1.24 (m, 1.5H), 1.19 - 1.12 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,20 мин, MS (ESI) 417,2 (M+H)+. |
- 187 046938
| 00099 | О' hnVYt^V ^==7 Χ,Ν О u Ν (+/-)-г/ис-1-(2-метил-5-(4-((5метилпирид ин-3 -ил)амино)-6( Н/-пирроло[2,3 -с] пирид ин-4ил)пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 11.93 (s, 1Н), 9.89 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.78 - 8.67 (m, 2H), 8.21 (m, 1H), 8.09 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.76 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 0.5H), 4.08 (m, 0.5H), 3.53 - 3.48 (m, 0.5H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.84 -2.71 (m, 0.5H), 2.34 (m, 3H), 2.18-1.97 (m, 5H), 1.95 - 1.64 (m, 2H), 1.32 - 1.24 (m, 1.5H), 1.19 - 1.12 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,10 мин, MS (ESI) 442,1 (M+H)+. |
| 00100 | ΧΧ'Υ ί J Ν (+/-)-г/ис-1-(2-метил-5-(4-((5метилпирид ин-3 -ил)амино)-6(5 -(оксетан-3 -ил)пир идин-3 ил)пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-76), смесь ротамеров δ 9.95 (s, 1H), 9.13 (dd, J= 6.8, 2.1 Hz, 1H), 8.79 - 8.63 (m, 2H), 8.47 (dt, 7=4.1, 2.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, 7= 15.1, 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, 7= 2.3 Hz, 1H), 7.25 (d, 7= 4.8 Hz, 1H), 5.09 - 4.97 (m, 2H), 4.87 - 4.81 (m, 0.5H), 4.78 - 4.64 (m, 2.5H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.29-4.18 (m, 0.5H), 4.13 - 3.97 (m, 0.5H), 3.55 - 3.41 (m, 0.5H), 3.01 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 0.5H), 2.33 (d, 7 = 3.6 Hz, 3H), 2.05 (m, 5H), 1.93 - 1.61 (m, 2H), 1.32 - 1.24 (m, 1.5H), 1.19 - 1.12 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 2,99 мин, MS (ESI) 459,4 (M+H)+. |
- 188 046938
| 00101 | А О' ίγΝ 0 χ^χΝΗ ίι η (+/-)-цис-1 -(2-метил-5 -(4(пир идин-3 -ил)-6-(пирид ин-4иламино)пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), смесь ротамеров δ 10.23 (s, 1Н), 9.24 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.50 - 8.34 (m, 3H), 7.90 - 7.73 (m, 2H), 7.59 (dd, J= 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.84 (s, 0.5H), 4.79 - 4.70 (m, 0.5H), 4.32 4.15 (m, 0.5H), 4.13 - 4.02 (m, 0.5H), 3.56 - 3.43 (m, 0.5H), 3.03 - 2.86 (m, 1H), 2.85 -2.72 (m, 0.5H), 2.17-1.61 (m, 7H), 1.33 - 1.26 (m, 1.5H), 1.21 - 1.11 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 2,98 мин, MS (ESI) 389,2 (M+H)+. |
| 00102 | A rv 0 /^ΝΗ Q Ν (+/-)-цис-1 -(2-метил-5 -(4(пиридин-3 -ил)-6-(пирид ин-3 иламино)пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 9.99 (s, 1Η), 9.22 (dd, J= 6.4, 2.3 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.46 - 8.32 (m, 1H), 8.32 - 8.17 (m, 2H), 7.58 (dd, J= 8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 0.5H), 4.72 (dd, J = 13.4, 4.2 Hz, 0.5H), 4.27 - 4.16 (m, 0.5H), 4.04 (dd, J= 13.9, 4.2 Hz, 0.5H), 3.45 (dd, J = 13.6, 11.9 Hz, 0.5H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 0.5H), 2.10 - 1.62 (m, 7H), 1.32 - 1.22 (m, 1.5H), 1.19 - 1.10 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 2,99 мин, MS (ESI) 389,2 (M+H)+. |
- 189 046938
| 00103 | Ο'Ήν Un о ii η 1-((28,5К)-2-метил-5-(4-(5метилпирид ин-3 -ил)-6-((2метилпиридин-4ил)амино)пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.04 - 8.96 (m, 1H), 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.35 - 8.25 (m, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 21.3, 2.1 Hz, 1H), 7.57 7.46 (m, 1H), 7.25 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.89 - 4.81 (m, 0.5H), 4.80 - 4.72 (m, 0.5H), 4.28 - 4.18 (m, 0.5H), 4.08 - 4.01 (m, 0.5H), 3.54 - 3.43 (m, 0.5H), 3.02 - 2.86 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 0.5H), 2.44 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.12 - 1.79 (m, 5.5H), 1.77 - 1.64 (m, 1.5H), 1.32 - 1.26 (m, 1.5H), 1.20 - 1.13 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,21 мин, MS (ESI) 417,2 (M+H)+. |
| 00104 | N UU N γ-U N γ' Ц-N o η η l-((2S,5R)-5-(4-((2- фторпиридин-4-ил)амино)-6(пир идин-3 -ил)пиримидин-2ил)-2-метилпиперидин-1 ил)этан-1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.56 (s, 1Η), 9.27 - 9.22 (m, 1H), 8.74 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.47 - 8.39 (m, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 0.5H), 4.79 - 4.72 (m, 0.5H), 4.28 - 4.18 (m, 0.5H), 4.11 - 4.02 (m, 0.5H), 3.52 - 3.43 (m, 0.5H), 3.05 - 2.86 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 0.5H), 2.13 - 1.93 (m, 5H), 1.93 - 1.79 (m, 0.5H), 1.79 - 1.63 (m, 1.5H), 1.30 - 1.26 (m, 1.5H), 1.18 1.14 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,20 мин, MS (ESI) 407,2 (M+H)+. |
- 190 046938
| 00105 | Κνθν О 0 Η η 1-((28,5К)-2-метил-5-(4-((2метилпиридин-4-ил)амино)-6(4-метилтиофен-2ил)пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.00 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 23.0, 2.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.47 (ddd, J = 14.9, 5.7, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.78 (m, 0.5H), 4.76 - 4.68 (m, 0.5H), 4.27 - 4.17 (m, 0.5H), 4.05 - 3.97 (m, 0.5H), 3.47 - 3.37 (m, 0.5H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 0.5H), 2.43 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.07 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.03 - 1.78 (m, 2.5H), 1.75 - 1.61 (m, 1.5H), 1.30 1.25 (m, 1.5H), 1.17 - 1.12 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,78 мин, MS (ESI) 422,2 (M+H)+. |
| 00106 | 0^? ΆνΡ L>N 0 н η 1-(5-(2-((ЗК,68)-1-ацетил-6метилпипер идин-3 -ил)-6-((2фторпиридин-4ил)амино)пиримидин-4ил)пирид ин-3 -ил)пирролид ин2-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/6), смесь ротамеров δ 10.60 - 10.54 (m, 1Η), 9.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.94 - 8.85 (m, 2H), 8.09 (dd, J= 5.8, 3.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.31 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 0.5H), 4.78 4.71 (m, 0.5H), 4.30 - 4.18 (m, 0.5H), 4.14 - 4.06 (m, 0.5H), 3.97 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 0.5H), 3.31 (m, 1H), 3.18 3.15 (m, 0.5H), 3.05 - 2.75 (m, 1.5H), 2.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.20 - 1.80 (m, 6H), 1.78 - 1.65 (m, 1.5H), 1.31 - 1.26 (m, 1.5H), 1.18 - 1.12 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 2,51 мин, MS (ESI) 486,3 (M+H)+. |
- 191 046938
| 00107 | F I4.N 0 ίΤ N l-((2S,5R)-5-(4-((5- (дифторметил)пиридин-З ил)амино)-6-(пир идин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперид ин-1 -ил)этан-1 - он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.30 (s, 1Н), 9.23 (dd, J = 6.5, 2.3 Hz, 1H), 8.94 (dd, J= 5.6, 2.4 Hz, 1H), 8.77 - 8.68 (m, 2H), 8.45 -8.37 (m, 2H), 7.59 (dd, J= 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 0.5H), 4.76 - 4.68 (m, 0.5H), 4.24 - 4.17 (m, 0.5H), 4.07 - 3.98 (m, 0.5H), 3.50 - 3.40 (m, 0.5H), 2.98 2.85 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 0.5H), 2.10 1.95 (m, 5H), 1.90 - 1.79 (m, 0.5H), 1.74 1.61 (m, 1.5H), 1.30- 1.23 (m, 1.5H), 1.17 - 1.10 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,23 мин, MS (ESI) 439,2 (M+H)+. |
| 00108 | N N О \Χ^ΝΗ н η 1-(5-(2-((ЗВ,68)-1-ацетил-6метилпипер идин-3 -ил)-6-((2метилпиридин-4ил)амино)пиримидин-4ил)пирид ин-3 -ил)пирролид ин2-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 10.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.00 (dd, J= 7.2, 1.9 Hz, 1H), 8.93 - 8.82 (m, 2H), 8.29 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 25.0, 2.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.28 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.89 - 4.72 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 0.5H), 4.13 - 4.03 (m, 0.5H), 3.97 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.52 - 3.39 (m, 0.5H), 3.31 (s, 1H), 3.03 - 2.85 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 0.5H), 2.56 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.45 (d, J= 3.5 Hz, 3H), 2.20 1.93 (m, 6H), 1.87 (m, 0.5H), 1.78 - 1.63 (m, 1.5H), 1.32 - 1.26 (m, 1.5H), 1.19 1.12 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 3,14 мин, MS (ESI) 490,2 (M+H)+. |
- 192 046938
| 00109 | 1 νχαχ,ν,/ Ύ Ί T θ \/^NH η η 5 -(2-((3R, 6 S)-1 -ацетил-6метилпипер идин-3 -ил)-6-((2метилпиридин-4- ил)амино)пиримидин-4-ил)А/Л'-диметилникотинамид | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.25 (dd, J= 6.2, 2.1 Hz, 1H), 8.77 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.42 (dt, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 8.30 (dd, J= 5.7, 4.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.75 (m, 1H), 4.26 4.18 (m, 0.5H), 4.09 - 4.01 (m, 0.5H), 3.53 - 3.42 (m, 0.5H), 3.05 (s, 3H), 3.09 - 2.86 (m, 4H), 2.84 - 2.73 (m, 0.5H), 2.45 (d, J= 3.1 Hz, 3H), 2.08 (d, J= 5.6 Hz, 5H), 1.92 - 1.79 (m, 0.5H), 1.77 - 1.63 (m, 1.5H), 1.31 -1.25 (m, 1.5H), 1.19 - 1.13 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 2,42 мин, MS (ESI) 474,3 (M+H)+. |
| 00110 | ^0 Ύ Ί Т 0 ιι η l-((2S,5R)-5-(4-(5,6диметоксипир идин-3 -ил)-6((2-метилпиридин-4ил)амино)пиримидин-2-ил)-2метилпиперид ин-1 -ил)этан-1 - он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 10.12 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.29 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 2H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 4.89 - 4.72 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 0.5H), 4.10 - 4.02 (m, 0.5H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.49 3.40 (m, 0.5H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.81 2.72 (m, 0.5H), 2.45 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.12 - 1.95 (m, 5H), 1.90 - 1.79 (m, 0.5H), 1.76 - 1.66 (m, 1.5H), 1.32 - 1.26 (m, 1.5H), 1.19 - 1.13 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 2,73 мин, MS (ESI) 463,2 (M+H)+. |
- 193 046938
| 00111 | F F^O ΆνΉ ίγΝ 0 н η l-((2S,5R)-5-(4-(5- (д ифторметокси)пиридинЗ ил)-6-((2-метилпиридин4ил)амино)пиримидин-2-ил)-2метилпиперид ин-1 -ил)этан-1 - он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.15 - 9.05 (m, 1H), 8.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.34 - 8.17 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 23.8, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 16.3, 5.8, 2.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.89 - 4.73 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 0.5H), 4.10 - 4.01 (m, 0.5H), 3.51 - 3.42 (m, 0.5H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 0.5H), 2.47 - 2.42 (m, 3H), 2.12 - 1.80 (m, 5.5H), 1.77 - 1.65 (m, 1.5H), 1.32 - 1.25 (m, 1.5H), 1.19 1.12 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 2,78 мин, MS (ESI) 469,2 (M+H)+. |
| 00112 | \-N 06.^07 ίγΝ О ιι η l-((2S,5R)-2-Mermi-5-(4-(l- метил-Ш-пиразоло[3,4- с] пирид ин-4-ил)-6-((2метилпиридин-4ил)амино)пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, Метанол-<74), смесь ротамеров δ 9.16 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.26 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 20.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.60 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 0.5H), 4.28 - 4.15 (m, 3.5H), 3.68 - 3.58 (m, 0.5H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 3.02 - 2.87 (m, 0.5H), 2.52 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 5H), 2.05 - 1.92 (m, 0.5H), 1.91 - 1.77 (m, 1.5H), 1.43 - 1.36 (m, 1.5H), 1.32 - 1.25 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 2,49 мин, MS (ESI) 457,2 (M+H)+. |
- 194 046938
| 00113 | f Ν -Ή-Ήν IUn 0 н η 1-(5-(2-((ЗК,68)-1-ацетил-6метилпипер идин-3 -ил)-6-((2метилпиридин-4ил)амино)пиримидин-4ил)пирид ин-3 -πη)-Ν,Νдиметилазетидин-3 карбоксамид | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.09 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.57 (dd, J= 6.9, 1.8 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 24.7, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.39 7.35 (m, 1H), 7.22 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.72 (m, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2.5H), 4.09 - 3.97 (m, 2.5H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 3.5H), 2.86 (s, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 0.5H), 2.44 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 2.12 - 1.93 (m, 5H), 1.91 - 1.78 (m, 0.5H), 1.77 - 1.60 (m, 1.5H), 1.31 1.26 (m, 1.5H), 1.18 - 1.14 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 2,98 мин, MS (ESI) 529,3 (M+H)+. |
| 00114 | Ο^νη2 <i> Хт О' Уы 0 Т η 1-(5-(2-((ЗК,68)-1-ацетил-6метилпиперид ин-3 -ил)-6-((2метилпиридин-4ил)амино)пиримидин-4ил)пирид ин-3 -ил)азетид ин-3 карбоксамид | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 10.11 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.58 - 8.53 (m, 1H), 8.31 - 8.26 (m, 1H), 7.98 - 7.95 (m, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.22 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.91 - 4.73 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 0.5H), 4.16 - 4.01 (m, 2.5H), 3.95 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.56 - 3.40 (m, 1.5H), 3.32 - 3.30 (m, 0.5H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 0.5H), 2.44 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 2.07 (m, 4.5H), 1.92 - 1.77 (m, 0.5H), 1.77 - 1.61 (m, 1.5H), 1.32 - 1.26 (m, 1.5H), 1.18 1.13 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 2,81 мин, MS (ESI) 501,3 (M+H)+. |
- 195 046938
| 00115 | й Ν Ут Ν XX Ν γ'Χ Ν Χ-Ν 0 \/5^ΝΗ η η l-((2S,5R)-5-(4-(5-((lS,4S)-2- окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5 -ил)пир ид ин-3 ил)-6-((2-метилпиридин-4ил)амино)пиримидин-2-ил)-2метилпиперид ин-1 -ил)этан-1 - он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.09 (s, 1Н), 8.51 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 26.3, 2.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.80 (m, 0.5H), 4.80 - 4.72 (m, 1.5H), 4.70 - 4.67 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 0.5H), 4.10 - 4.02 (m, 0.5H), 3.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.60 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.50 3.41 (m, 0.5H), 3.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 0.5H), 2.44 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 4.5H), 2.02 - 1.77 (m, 3H), 1.76 - 1.61 (m, 1.5H), 1.31 - 1.26 (m, 1.5H), 1.18 - 1.14 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 2,20 мин, MS (ESI) 500,3 (M+H)+. |
| 00116 | \ Ar rv N УУ N Ν у' Χν о Н η l-((2S,5R)-2-Mermi-5-(4-(lметил- 1//-пирроло[2,3 с] пирид ин4-ил)-6-((2метилпиридин-4ил)амино)пиримидин-2ил)пиперид ин 1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 10.05 (s, 1Η), 8.97 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.30 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.36 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 4.30 4.20 (m, 0.5H), 4.15 - 4.07 (m, 0.5H), 3.99 (s, 3H), 3.52 - 3.44 (m, 0.5H), 3.04 - 2.88 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 0.5H), 2.45 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.17 - 2.01 (m, 5H), 1.93 1.80 (m, 0.5H), 1.78 - 1.65 (m, 1.5H), 1.31 - 1.25 (m, 1.5H), 1.20-1.14 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 2,06 мин, MS (ESI) 456,2 (M+H)+. |
- 196 046938
| 00117 | он Jk О* n XX ΝψΧ ν γ' Χν 0 н η l-((2S,5R)-5-(4-((2фторпиридин-4-ил)амино)-6(5 -гидроксипиридин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперид ин-1 -ил)этан-1 - он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.49 (broad s, 1Н), 10.33 (broad s, 1H), 8.68 - 8.64 (m, 1H), 8.25 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, J= 5.7, 3.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.45 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.88 4.80 (m, 0.5H), 4.79 - 4.74 (m, 0.5H), 4.27 - 4.19 (m, 0.5H), 4.10 - 4.03 (m, 0.5H), 3.49 _ 3.40 (m, 0.5H), 3.03 - 2.83 (m, 1H), 2.82-2.74 (m, 0.5H), 2.13 - 1.95 (m, 5H), 1.95 - 1.79 (m, 0.5H), 1.78 - 1.60 (m, 1.5H), 1.31 - 1.24 (m, 1.5H), 1.17 - 1.10 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 2,72 мин, MS (ESI) 423,2 (M+H)+. |
| 00118 | \ Ν Ν γΑ/ Ν γ' Χ.Ν 0 Ρχ/χ.ΝΗ Η η l-((2S,5R)-5-(4-((2фторпиридин-4-ил)амино)-6(1 -метил- 1Я-пирроло[2,3 с] пирид ин-4-ил)пиримид ин-2ил)-2-метилпиперидин-1 ил)этан-1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 10.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.79 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.7, 3.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 11.2, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.9, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.91 4.73 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 0.5H), 4.19 4.06 (m, 0.5H), 3.99 (s, 3H), 3.52 - 3.43 (m, 0.5H), 3.12 - 2.73 (m, 1.5H), 2.22 1.94 (m, 5H), 1.94-1.81 (m, 0.5H), 1.78 1.66 (m, 1.5H), 1.31 - 1.27 (m, 1.5H), 1.18 - 1.14 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 2,44 мин, MS (ESI) 494.2 (M+H)+. |
| 00119 | Λ хг4* Ν<Αχ/Νγχ'^Νγ^ Χν о F\/4>NH н η l-((2S,5R)-5-(4-((2фторпиридин-4-ил)амино)-6(5 -(2-метоксиэтокси)пиридин3 -ил)пиримид ин-2-ил)-2метилпиперид ин-1 -ил)этан-1 - он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-c/6), смесь ротамеров δ 10.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 2.9, 1.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.30 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.88 - 4.68 (m, 1H), 4.30 (dt, J = 4.6, 2.8 Hz, 2H), 4.26 - 4.18 (m, 0.5H), 4.14 - 3.99 (m, 0.5H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 0.5H), 3.33 (s, 3H), 3.06 - 2.72 (m, 1.5H), 2.18 1.94 (m, 5H), 1.94 - 1.78 (m, 0.5H), 1.78 1.59 (m, 1.5H), 1.31 - 1.25 (m, 1.5H), 1.18 - 1.12 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 3,16 мин, MS (ESI) 481,2 (M+H)+. |
Пример 5: синтез 1-((2S,5R)-2-метил-5-(4-(пиридин-3-ил)-6-(хиноксалин-6-иламино)пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)этан-1 -она (00120)
- 197 046938
К раствору хиноксалин-6-амина (26,3 мг, 0,18 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 1М бис(триметилсилил)амид лития в тетрагидрофуране (0,18 мл, 0,18 ммоль). Затем добавляли 1-((2S,5R)-5(4-хлор-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-он (30 мг, 0,09 ммоль, полученный в примере 2) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой (2 мл) и концентрировали с получением темно-коричневого остатка. Остаток очищали хроматографией с обращенной фазой (метод В), затем хроматографией с обращенной фазой (метод А) и лиофилизировали с получением 1-((2S,5R)-2-метил-5-(4-(пиридин-3-ил)-6-(хиноксaлин-6-илaмино)пиримидин2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она (5 мг, 12%) в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), смесь ротамеров δ 10.38 (d, J=9.3 Hz, 1H), 9.28-9.22 (m, 1H), 8.96-8.82 (m, 2H), 8.79 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.73 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.49-8.34 (m, 1H), 8.09-7.97 (m, 2H), 7.60 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.36-7.25 (m, 1H), 4.94-4.80 (m, 0.5H), 4.79-4.70 (m, 0.5H), 4.31-4.20 (m, 0.5H), 4.20-4.09 (m, 0.5H), 3.74-3.43 (m, 0.5H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.88-2.74 (m, 0.5H), 2.24-1.96 (m, 5H), 1.96-1.80 (m, 0.5H), 1.80-1.58 (m, 1.5H), 1.35-1.29 (m, 1.5H), 1.21-1.12 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 2,79 мин, MS (ESI) 440,1 (M+H)+.
Следующие соединения получали согласно методикам, аналогичным методикам по примеру 5, используя соответствующие исходные материалы, и очищали с использованием метода хроматографии с обращенной фазой А или В и препаративной SFC
| Соединение # | Структура и название соединения | Аналитические данные |
| 00121 | О W 1-((28,5К)-2-метил-5-(4(пир идин-3 -ил)-6(хиназолин-6иламино)пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)этан1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.40 (s, 1Н), 9.53 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 9.30 - 9.22 (m, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.86 (dd, J = 67.5, 2.5 Hz, 1H), 8.76 - 8.67 (m, 1H), 8.48 - 8.38 (m, 1H), 8.22 - 8.08 (m, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.99 - 4.79 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 0.5H), 4.13 - 4.02 (m, 0.5H), 3.52 (dd, J = 13.7, 11.8 Hz, 0.5H), 3.06 - 2.77 (m, 1.5H), 2.22 - 1.97 (m, 5H), 1.93 - 1.65 (m, 2H), 1.33 - 1.28 (m, 1.5H), 1.21 - 1.17 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,09 мин, MS (ESI) 440,2 (M+H)+. |
- 198 046938
| 00122 | I<^1 О Ν^ΑγΝγ'·</Νγ^ X>N 0 r.o l-((2S,5R)-5-(4- (бензо[е] [ 1,2,4]триазин-6иламино)-6-(пир идин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 ил)этан-1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.96 (dd, J = 14.4, 2.3 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 2H), 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.93 - 4.73 (m, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 0.5H), 4.21 - 4.12 (m, 0.5H), 3.59 - 3.49 (m, 0.5H), 3.10 - 2.94 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 0.5H), 2.24 - 1.97 (m, 5H), 1.96 - 1.82 (m, 0.5H), 1.81 - 1.68 (m, 1.5H), 1.36 - 1.31 (m, 1.5H), 1.21 - 1.17 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,14 мин, MS (ESI) 441,2 (M+H)+. |
| 00123 | F Cn 0 fX^NH 1-((28,5К)-2-метил-5-(4(пир идин-3 -ил)-6-((2(трифторметил)пиридин4-ил)амино)пиримидин-2ил)пиперид ин 1 -ил)этан-1 он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 10.70 (s, 1H), 9.25 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.66 8.56 (m, 2H), 8.44 (tt, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 0.5H), 4.78 - 4.71 (m, 0.5H), 4.28 - 4.18 (m, 0.5H), 4.10 - 4.01 (m, 0.5H), 3.51 - 3.42 (m, 0.5H), 3.07 - 2.72 (m, 1.5H), 2.17 - 1.94 (m, 5H), 1.93 - 1.80 (m, 0.5H), 1.79 - 1.61 (m, 1.5H), 1.31 - 1.24 (m, 1.5H), 1.18 - 1.11 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,43 мин, MS (ESI) 457,1 (M+H)+. |
- 199 046938
| 00124 | Οι О Ν Ν γΑ-Ν γ F 0 Ν 1-((28,5К)-2-метил-5-(4(пир идин-3 -ил)-6-((5 (трифторметил)пиридин3 -ил)амино)пиримидин-2ил)пиперид ин 1 -ил)этан-1 - он | Ή-ΉΜΡ (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.43 (s, 1Н), 9.24 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 2H), 8.73 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.43 (tt, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.88 4.77 (m, 0.5H), 4.75 - 4.67 (m, 0.5H), 4.27 4.17 (m, 0.5H), 4.08 - 3.98 (m, 0.5H), 3.51 3.36 (m, 0.5H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.83 2.72 (m, 0.5H), 2.12 - 1.91 (m, 5H), 1.91 1.76 (m, 0.5H), 1.75 - 1.64 (m, 1.5H), 1.28 1.24 (m, 1.5H), 1.15 - 1.10 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,47 мин, MS (ESI) 457,2 (M+H)+. |
| 00125 | Π А* X>N О н Т IТ J N #-(5-((2-((3R,6S)-l- ацетил-6метилпипер идин-3 -ил)-6(пир идин-3 ил)пиримидин-4ил)амино)пир идин-3 ил)ацетамид | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 10.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.21 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 8.78 - 8.58 (m, 3H), 8.44 - 8.36 (m 1H), 8.32 - 8.21 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 7.7, 5.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 0.5H), 4.71 - 4.64 (m, 0.5H), 4.25 - 4.18 (m, 0.5H), 4.04 - 3.95 (m, 0.5H), 3.51-3.42 (m, 0.5H), 3.00 - 2.81 (m, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 0.5H), 2.13 - 1.92 (m, 8H), 1.91 - 1.75 (m, 0.5H), 1.75 - 1.60 (m, 1.5H), 1.29 - 1.24 (m, 1.5H), 1.16 - 1.10 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 2,82 мин, MS (ESI) 446,2 (M+H)+. |
Пример 6: синтез 1-((А,5Ю-2-метид-5-(4-((2-метид11ириди11-4-ид)амино)-6-(11ирази11-2-ид)11иримидин-2-ил )пиперидин-1-ил)этан-1-она (00126)
00126
В атмосфере азота 1-((2S,5R)-5-(4-хлор-6-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-он (75 мг, 0,21 ммоль, полученный в примере 4), 2-трибутилстаннилпиразин (154 мг, 0,42 ммоль) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (14,63 мг, 0,02 ммоль) в \,\-диметидацетамиде (3 мл) нагревали до 80°C в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и элюировали через слой С18 ацетонитрилом. Фильтрат очищали хроматографией с обращенной фазой (метод В) и препаративной SFC (метод В) с получением 1-((2S,5R)-2-метил-5-(4-((2-метилпиридин-4-ил)амино)6-(пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она (24 мг, 28%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), смесь ротамеров δ 10.23 (d, J=4.5 Hz, 1H), 9.60-9.53 (m, 1H), 8.85-8.78 (m, 2H), 8.31 (t, J=5.1 Hz, 1H), 7.83-7.71 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 1H), 4.90-4.76 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 0.5H), 4.13-4.05 (m, 0.5H), 3.54-3.44 (m, 0.5H), 3.04-2.89 (m, 1H), 2.87-2.77 (m, 0.5H), 2.45 (m, 3H), 2.16-1.98 (m, 5H), 1.94-1.81 (m, 0.5H), 1.78-1.64 (m, 1.5H), 1.32-1.28 (m, 1.5H), 1.19-1.15 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,08 мин, MS (ESI) 404,2 (M+H)+; Хиральная SFC (Метод В): tR 3,77 мин, >95% ее и de.
Следующие соединения получали согласно методикам, аналогичным методикам по примеру 6, используя соответствующие исходные материалы, и очищали с использованием метода хроматографии с обращенной фазой А или В и препаративной SFC.
- 200 046938
| Соединение # | Структура и название соединения | Аналитические данные |
| 00127 | О γΊ ίΎ”'* Ν ΥΥ Ν γ'Ύ Ν ηγ Υν 0 η η 1-((28,5К)-2-метил-5-(4- ((2-метилпиридин-4ил)амино)-6-(5 -(оксетан-3 ил)пиридин-3ил)пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)этан1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.29 (s, 1Н), 9.17 - 9.12 (m, 1H), 8.74 - 8.70 (m, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 1H), 7.86 (d, J = 30.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 2H), 4.89 - 4.75 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 0.5H), 4.11 - 4.03 (m, 0.5H), 3.52 - 3.43 (m, 0.5H), 3.05 - 2.87 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 0.5H), 2.49 - 2.46 (m, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 5H), 1.91 - 1.82 (m, 0.5H), 1.77 - 1.66 (m, 1.5H), 1.31 - 1.27 (m, 1.5H), 1.19 - 1.14 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 2,92 мин, MS (ESI) 459,4 (M+H)+. |
| 00128 | рг* Υν О н η l-((2S,5R)-5-(4-((2- фторпиридин-4ил)амино)-6-(пиразин-2ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-/6), смесь ротамеров δ 10.66 (s, 1Η), 9.59 (dd, J = 14.6, 1.3 Hz, 1H), 8.85 - 8.81 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 5.7, 3.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 5.8, 1.7 Hz, 1H), 4.92 - 4.65 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 0.5H), 4.16 - 4.07 (m, 0.5H), 3.54 - 3.42 (m, 0.5H), 3.08 - 2.76 (m, 1.5H), 2.18-1.95 (m, 5H), 1.95 - 1.80 (m, 0.5H), 1.79 - 1.63 (m, 1.5H), 1.32 - 1.27 (m, 1.5H), 1.18 - 1.14 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,25 мин, MS (ESI) 408,2 (M+H)+. |
- 201 046938
| 00129 | |^N ν Ν γΆΝ γ' F Ο χΧχ<χ^ΝΗ ίΤ Ν l-((2S,5R)-5-(4-((5(дифторметил)пир идин-3 ил)амино)-6-(пиразин-2ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.39 (s, 1Н), 9.56 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 8.93 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.71 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 55.4 Hz, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 0.5H), 4.77 - 4.70 (m, 0.5H), 4.28 - 4.17 (m, 0.5H), 4.10 - 4.01 (m, 0.5H), 3.52 - 3.41 (m, 0.5H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 0.5H), 2.14 - 1.94 (m, 5H), 1.93 - 1.79 (m, 0.5H), 1.77 - 1.62 (m, 1.5H), 1.32 - 1.25 (m, 1.5H), 1.18 - 1.11 (m, 1.5H); UPLC (Метод A): tR 1,24 мин, MS (ESI) 440,2 (M+H)+. |
| 00130 | Ν^ΑγΝγ,Ι^Νγχ F О F Ύ η l-((2S,5R)-5-(4-((2- (дифторметил)пиридин-4ил)амино)-6-(пиразин-2ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 10.61 (s, 1H), 9.58 (dd, J = 15.8, 1.2 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 8.48 (ddd, J = 41.1, 5.9, 2.1 Hz, 2H), 7.80 - 7.66 (m, 2H), 6.92 (t, J= 55.2 Hz, 1H), 4.89 - 4.80 (m, 0.5H), 4.78 - 4.72 (m, 0.5H), 4.29 - 4.19 (m, 0.5H), 4.15 - 4.05 (m, 0.5H), 3.53 - 3.42 (m, 0.5H), 3.06 - 2.90 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 0.5H), 2.13 - 1.82 (m, 5.5H), 1.78 - 1.65 (m, 1.5H), 1.36 - 1.25 (m, 1.5H), 1.22-1.11 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,27 мин, MS (ESI) 440,2 (M+H)+. |
Пример 7: синтез 1-((^,5И)-2-мети.л-5-(4-(6-мети.л11ирази11-2-и.л)-6-((2-мети.л11ириди11-4-и.л)амино)пиримидин-2-ил)пиперидин-1 -ил)этан-1 -она (00131)
В атмосфере аргона 2-метилпиридин-4-амин (188 мг, 1,74 ммоль), 1-((2S,5R)-5-(4-xtop-6-(6метилпиразин-2-ил)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-он (200 мг, 0,58 ммоль, полученный аналогично примеру 2), Pd2(dba)3 (26,5 мг, 0,03 ммоль), XPhos (27,6 мг, 0,06 ммоль) и карбонат цезия (659 мг, 2,02 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) нагревали до 80°C в течение 16 ч. Смесь выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением смолы. Смолу очищали хроматографией с обращенной фазой (метод А), затем хроматографией с обращенной фазой (метод В) и лиофилизировали с получением 1-((2S,5R)-2-метил-5-(4-(6-метилпиразин-2-ил)-6-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-2ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она (20 мг, 16%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSOd6), смесь ротамеров δ 10.24 (d, J=4.4 Hz, 1H), 9.37 (d, J=13.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.34-8.23 (m, 1H), 7.86-7.68 (m, 2H), 7.60-7.46 (m, 1H), 4.91-4.68 (m, 1H), 4.29-4.16 (m, 0.5H), 4.13-4.03 (m, 0.5H), 3.543.40 (m, 0.5H), 3.06-2.87 (m, 1H), 2.87-2.74 (m, 0.5H), 2.62 (s, 3H), 2.45 (d, J=3.7 Hz, 3H), 2.21-1.95 (m, 5H), 1.95-1.79 (m, 0.5H), 1.79-1.63 (m, 1.5H), 1.33-1.25 (m, 1.5H), 1.20-1.14 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,19 мин, MS (ESI) 418,2 (M+H)+.
Следующие соединения получали согласно методикам, аналогичным методикам по примеру 7, используя соответствующие исходные материалы, и очищали с использованием метода хроматографии с обращенной фазой А/В и/или препаративной SFC.
- 202 046938
| Соединение # | Структура и название соединения | Аналитические данные |
| 00132 | X. XV* Χν о I J Ν l-((2S,5R)-5-(4-(5метоксипиридин-3 -ил)-6-((5 метилпирид ин-3 ил)амино)пиримидин-2-ил)-2метилпиперид ин-1 -ил)этан-1 - он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 9.92 (s, 1Н), 8.81 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 10.8, 2.6 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 4.7, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 0.5H), 4.78 - 4.68 (m, 0.5H), 4.31 - 4.15 (m, 0.5H), 4.08 3.97 (m, 0.5H), 3.93 (s, 3H), 3.51 - 3.38 (m, 0.5H), 3.00 - 2.83 (m, 1H), 2.81 - 2.63 (m, 0.5H), 2.33 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.11 1.90 (m, 5H), 1.90 - 1.77 (m, 0.5H), 1.77 1.60 (m, 1.5H), 1.32 - 1.23 (m, 1.5H), 1.20 - 1.09 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,27 мин, MS (ESI) 433,2 (M+H)+. |
| 00133 | X J0-* Ln о u Ν l-((2S,5S)-5-(4-(5метоксипиридин-3 -ил)-6-((5 метилпирид ин-3 ил)амино)пиримидин-2-ил)-2метилпиперид ин-1 -ил)этан-1 - он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-76), смесь ротамеров δ 9.88 (s, 1H), 8.79 (d, 7= 1.7 Hz, 1H), 8.66 (d, 7= 2.4 Hz, 1H), 8.42 (d, 7= 2.9 Hz, 1H), 8.15 - 7.85 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 5.27 (s, 0.2H), 4.73 - 4.40 (m, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 0.2H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 0.6H), 3.27 - 2.97 (m, 2H), 2.40 (d, 7 = 13.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.86 (s, 4H), 1.42 (d, 7 = 13.3 Hz, 1H), 1.28 - 1.09 (m, 3H); LCMS (Метод D): tR 3,33 мин, 97%, MS (ESI) 433,2 (M+H)+. |
- 203 046938
| 00134 | П О* Ν^ΑγΝγ^,ΐγ U.N 0 ^ΝΗ 1-((28,5Κ)-5-(4-((2-φτορ-6метилпиридин-4-ил)амино)-6(пир идин-3 -ил)пиримидин-2ил)-2-метилпиперидин-1 ил)этан1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMS0-J6), смесь ротамеров δ 10.53 (s, 1Н), 9.24 (dd, J = 6.3, 2.3 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.47 - 8.38 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 4.89 - 4.81 (m, 0.5H), 4.81 - 4.73 (m, 0.5H), 4.28 - 4.18 (m, 0.5H), 4.10 - 4.03 (m, 0.5H), 3.50 3.42 (m, 0.5H), 3.02 - 2.85 (m, 1H), 2.84 2.73 (m, 0.5H), 2.42 - 2.36 (m, 3H), 2.11 1.95 (m, 5H), 1.92 - 1.66 (m, 2H), 1.31 1.25 (m, 1.5H), 1.18 - 1.13 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,29 мин, MS (ESI) 421,2 (M+H)+. |
| 00135 | РР4 0 0 IL J N 1-(5-((2-((37?,65)-1-ацетил-6метилпиперид ин-3 -ил)-6(пир идин-3 -ил)пиримидин-4ил)амино)пирид ин-3 ил)пирролидин-2-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 9.28 - 9.19 (m, 1Η), 8.85 (t, J = 2.4 Hz, 0.5H), 8.74 - 8.67 (m, 1.5H), 8.60 (dd, J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 8.44 - 8.36 (m, 1.5H), 8.33 - 8.28 (m, 0.5H), 7.47 7.38 (m, 1H), 7.16 - 6.97 (m, 2H), 5.10 4.99 (m, 0.5H), 4.98 - 4.89 (m, 0.5H), 4.28 - 4.13 (m, 0.5H), 4.06 - 3.89 (m, 2.5H), 3.65 - 3.50 (m, 0.5H), 3.13 - 3.03 (m, 0.5H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.20 - 1.98 (m, 5H), 1.96 - 1.66 (m, 2H), 1.36 - 1.32 (m, 1.5H), 1.26 - 1.22 (m, 1.5H); UPLC (Метод A): tR 1,09 мин, MS (ESI) 472,2 (M+H)+. |
- 204 046938
| 00136 | Οί О' У Ν 0 Η Τ Τ η η 0 Я-(4-((2-((ЗК,68)-1-ацетил-6метилпиперид ин-3 -ил)-6(пир идин-3 -ил)пиримидин-4ил)амино)пиридин-2ил)ацетамид | Ή-ЯМР (400 МГц, DMS0-J6), смесь ротамеров δ 10.38 (s, 1Н), 10.25 (s, 1H), 9.22 (dd, J = 6.5, 2.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.56 - 8.36 (m, 2H), 8.16 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J= 37.6, 5.7, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 0.5H), 4.75 4.66 (m, 0.5H), 4.26 - 4.16 (m, 0.5H), 4.06 - 3.99 (m, 0.5H), 3.55 - 3.46 (m, 0.5H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 0.5H), 2.12 - 1.94 (m, 8H), 1.91 - 1.78 (m, 0.5H), 1.76 - 1.60 (m, 1.5H), 1.32 - 1.25 (m, 1.5H), 1.18 - 1.11 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 2,61 мин, MS (ESI) 446,2 (M+H)+. |
| 00137 | О rY У Ν 0 Η Τ π η η ο Я-(4-((2-((ЗК,68)-1-ацетил-6метилпиперид ин-3 -ил)-6(пиразин-2-ил)пиримидин-4ил)амино)пиридин-2ил)ацетамид | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.37 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 9.57 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 8.49 (dd, J = 43.7, 2.1 Hz, 1H), 8.17 (dd, J= 5.6, 1.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.63 (m, 2H), 4.87 - 4.79 (m, 0.5H), 4.78 - 4.67 (m, 0.5H), 4.27 - 4.17 (m, 0.5H), 4.10 4.02 (m, 0.5H), 3.56 - 3.46 (m, 0.5H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 0.5H), 2.16 - 1.94 (m, 8H), 1.94 - 1.78 (m, 0.5H), 1.77 - 1.64 (m, 1.5H), 1.34 - 1.27 (m, 1.5H), 1.18 - 1.14 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 2,70 мин, MS (ESI) 447,2 (M+H)+. |
- 205 046938
| O=° Ху Q | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.03 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 9.22 (dd, J= 5.3, 2.3 Hz, 1H), 8.78 - 8.66 (m, 1H), 8.47 - 8.33 (m, 1H), 7.58 (dd, J = | |
| 00138 | l-((2S,5R)-5-(4-((2,6- диметилпиридин-4-ил)амино)6-(пирид ин-3 -ил)пиримид ин2-ил)-2-метилпиперидин-1 ил)этан-1 -он | 8.1, 4.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.90 - 4.72 (m, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 0.5H), 4.10 - 4.00 (m, 0.5H), 3.51 - 3.42 (m, 0.5H), 3.03 - 2.85 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 0.5H), 2.40 (d, J = 2.1 Hz, 6H), 2.14 - 1.95 (m, 5H), 1.91 1.65 (m, 2H), 1.31-1.27 (m, 1.5H), 1.19 1.15 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 2,37 мин, MS (ESI) 417,2 (M+H)+. |
| 00139 | г© г© 0 Z°^4zNH н η l-((2S,5R)-5-(4-((2метоксипиридин-4-ил)амино)6-(пир идин-3 -ил)пиримидин2-ил)-2-метилпиперидин-1 ил)этан!-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 10.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.22 (dd, J = 6.3, 2.3 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.41 (ddt, J = 8.4, 6.5, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.8, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 19.3, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.90 - 4.77 (m, 0.5H), 4.78 - 4.68 (m, 0.5H), 4.28 - 4.17 (m, 0.5H), 4.12 - 4.04 (m, 0.5H), 3.84 (s, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 0.5H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.83 -2.72 (m, 0.5H), 2.15-1.92 (m, 5H), 1.92 - 1.78 (m, 0.5H), 1.77 - 1.60 (m, 1.5H), 1.31 - 1.24 (m, 1.5H), 1.19 - 1.11 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 2,53 мин, MS (ESI) 419,2 (M+H)+. |
- 206 046938
| 00140 | Q О'4' 0 ^ν^ΝΗ 1-((2S,5R)-5-(4-((2-mctokch-6метилпиридин-4-ил)амино)-6(пир идин-3 -ил)пиримидин-2ил)-2-метилпиперидин-1 ил)этан-1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMS0-J6), смесь ротамеров δ 10.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 9.21 (dd, J = 6.0, 2.3 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.48 (m, 1H), 7.30 - 7.07 (m, 3H), 4.91 4.80 (m, 0.5H), 4.80 - 4.71 (m, 0.5H), 4.30 - 4.16 (m, 0.5H), 4.12 - 3.98 (m, 0.5H), 3.82 (s, 3H), 3.51 - 3.39 (m, 0.5H), 3.01 2.85 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 0.5H), 2.36 (s, 3H), 2.17 - 1.96 (m, 5H), 1.92 - 1.80 (m, 0.5H), 1.77 - 1.64 (m, 1.5H), 1.36 1.23 (m, 1.5H), 1.23 - 1.11 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,37 мин, MS (ESI) 433,3 (M+H)+. |
| 00141 | Οί О' <1 0 l-((2S,5R)-5-(4-((3-(l,3,4- оксадиазол-2ил)фенил)амино)-6-(пиридин3 -ил)пиримид ин-2-ил)-2метилпиперид ин-1 -ил)этан-1 - он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.12 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 9.35 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 9.29 - 9.11 (m, 1H), 8.83 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.49 - 8.37 (m, 1H), 7.92 7.81 (m, 1H), 7.69 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 2H), 7.21 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.88 - 4.78 (m, 0.5H), 4.77 - 4.64 (m, 0.5H), 4.29 - 4.17 (m, 0.5H), 4.13 - 4.00 (m, 0.5H), 3.54 - 3.42 (m, 0.5H), 3.02 2.86 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 0.5H), 2.21 1.96 (m, 5H), 1.95 - 1.79 (m, 0.5H), 1.79 1.64 (m, 1.5H), 1.35 - 1.22 (m, 1.5H), 1.21 - 1.09 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 3,25 мин, MS (ESI) 456,2 (M+H)+. |
- 207 046938
| 00142 | Ol О' N Ny N γ' J-! * ” “A?” 1-((28,5К)-2-метил-5-(4-((3-(5метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)фенил)амино)-6-(пиридин3 -ил)пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMS0-J6), смесь ротамеров δ Ή ЯМР (400 МГц, DMS0) δ 10.10 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 9.22 (dd, J = 6.5, 2.2 Hz, 1H), 8.80 - 8.68 (m, 2H), 8.45 - 8.35 (m, 1H), 7.83 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.50 (m, 3H), 7.20 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.92 - 4.69 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 0.5H), 4.10 - 4.03 (m, 0.5H), 3.54 - 3.46 (m, 0.5H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 0.5H), 2.58 (s, 3H), 2.19 - 1.95 (m, 5H), 1.95 - 1.80 (m, 0.5H), 1.77 - 1.63 (m, 1.5H), 1.31-1.21 (m, 1.5H), 1.17-1.09 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,28 мин, MS (ESI) 470,2 (M+H)+. |
| 00143 | о rv N Ny Ν γ N~~. L>N 0 η η 1-((28,5К)-2-метил-5-(4-((2-(1метил- 1//-пиразол-4ил)пиридин-4-ил)амино)-6(пир идин-3 -ил)пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 10.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 9.24 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 8.76 - 8.70 (m, 1H), 8.42 (ddt, J = 8.0, 5.9, 2.0 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (s, 0.5H), 8.09 (s, 0.5H), 7.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, 0.5H), 7.35 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 0.5H), 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.94 - 4.78 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 0.5H), 4.10 (m, 0.5H), 3.90 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 3.49 (m, 0.5H), 3.03 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 0.5H), 2.08 (m, 5H), 1.94 - 1.61 (m, 2H), 1.28 - 1.24 (m, 1.5H), 1.15 - 1.12 (m, 1.5H); UPLC (Метод A): tR 1,26 мин, MS (ESI) 469,4 (M+H)+. |
- 208 046938
| 00144 | Οι O' F 0 FVyH l-((2S,5R)-5-(4-((2- (дифторметил)-бметилпиридин-4-ил)амино)-6(пир идин-3 -ил)пиримидин-2ил)-2-метилпиперидин-1 ил)этан-1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.40 (s, 1Н), 9.24 (dd, J = 6.3, 2.3 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.42 (ddd, J = 8.3, 5.2, 1.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 27.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.50 (m, 2H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 4.25 - 4.21 (m, 0.5H), 4.07 - 4.03 (m, 0.5H), 3.51 3.44 (m, 0.5H), 3.04 - 2.86 (m, 1H), 2.86 2.74 (m, 0.5H), 2.12 - 1.95 (m, 5H), 1.95 1.78 (m, 0.5H), 1.78 - 1.62 (m, 1.5H), 1.32 - 1.27 (m, 1.5H), 1.17 - 1.12 (m, 1.5H), один сигнал СНз совпадает с сигналом растворителя; UPLC (Метод A): tR 1,43 мин, MS (ESI) 453,4 (М+Н)+. |
| 00145 | Ж Р* F ° ΡΛψΝΗ l-((2S,5R)-5-(4-((2- (дифторметил)-бметилпиридин-4-ил)амино)-6(пиразин-2-ил)пиримидин-2ил)-2-метилпиперидин-1 ил)этан-1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 9.57 (dd, J = 14.6, 1.3 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 8.14 (dd, J = 30.1, 2.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 6.87 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 4.91 - 4.70 (m, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 0.5H), 4.08 (m, 0.5H), 3.55 - 3.43 (m, 0.5H), 3.07 - 2.89 (m, 1H), 2.84 (m, 0.5H), 2.50 (s, 3H), 2.08 (m, 5H), 1.97 - 1.80 (m, 0.5H), 1.79 - 1.64 (m, 1.5H), 1.32 - 1.28 (m, 1.5H), 1.18 - 1.15 (m, 1.5H), один сигнал СНз совпадает с сигналом растворителя; UPLC (Метод A): tR 1,48 мин, MS (ESI) 454,4 (М+Н)+. |
- 209 046938
| 00146 | о. ж F У Ν 0 н η l-((2S,5R)-5-(4-((2-(l,l- дифторэтил)пиридин-4ил)амино)-6-(пир идин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперид ин-1 -ил)этан-1 - он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.46 (s, 1Н), 9.24 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.50 (dd, J= 5.5, 2.4 Hz, 1H), 8.47 - 8.34 (m, 2H), 7.70 (ddd, J = 12.6, 5.6, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 0.5H), 4.77 - 4.66 (m, 0.5H), 4.28 - 4.17 (m, 0.5H), 4.10 - 4.01 (m, 0.5H), 3.53 - 3.43 (m, 0.5H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 0.5H), 2.14 - 1.93 (m, 8H), 1.91 - 1.80 (m, 0.5H), 1.77 - 1.62 (m, 1.5H), 1.31 1.25 (m, 1.5H), 1.18 - 1.12 (m, 1.5H); UPLC (Метод A): tR 1,44 мин, MS (ESI) 453,4 (M+H)+. |
| 00147 | Οί О’* Ν Ту Ν Ν γ Ум 0 n^^nh Λϋ 1-((28,5К)-2-метил-5-(4-((2метилбензо[с!]оксазол-5ил)амино)-6-(пир идин-3 ил)пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 9.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.20 (dd, J= 6.4, 2.3 Hz, 1H), 8.70 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.38 (ddt, J= 8.3, 6.5, 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.47 (m, 3H), 7.15 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.90 4.77 (m, 0.5H), 4.77 - 4.67 (m, 0.5H), 4.30 - 4.14 (m, 0.5H), 4.11 - 4.02 (m, 0.5H), 3.52 - 3.40 (m, 0.5H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 0.5H), 2.60 (s, 3H), 2.12 1.96 (m, 5H), 1.92 - 1.76 (m, 0.5H), 1.76 1.64 (m, 1.5H), 1.31 - 1.25 (m, 1.5H), 1.18 - 1.11 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,30 мин, MS (ESI) 443,2 (M+H)+. |
- 210 046938
| 00148 | о Χν о χ 0^, NH А-(6-((2-((ЗК,68)-1-ацетил-6метилпиперид ин-3 -ил)-6(пир идин-3 -ил)пиримидин-4ил)амино)пиридин-2ил)ацетамид | Ή-ЯМР (400 МГц, DMS0-J6), смесь ротамеров δ 10.32 (s, 1Н), 10.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.35 (dd, J= 4.7, 2.3 Hz, 1H), 8.72 (dd, J= 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.57 - 8.50 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.71 (td, J= 8.0, 3.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 13.6, 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 0.5H), 4.77 - 4.67 (m, 0.5H), 4.28 - 4.12 (m, 0.5H), 4.08 - 3.93 (m, 0.5H), 3.58 3.42 (m, 0.5H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.80 2.61 (m, 0.5H), 2.14 (s, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 5H), 1.91 - 1.75 (m, 0.5H), 1.75 - 1.63 (m, 1.5H), 1.30 - 1.24 (m, 1.5H), 1.18 1.12 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,19 мин, MS (ESI) 446,2 (M+H)+. |
| 00149 | XN УХ N XX Ν γΧ N Χν о F\x^^NH Η η N^J 1-((28,5Κ)-5-(4-((2-φτορ-6метилпиридин-4-ил)амино)-6(пиразин-2-ил)пиримидин-2ил)-2-метилпиперидин-1 ил)этан!-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 10.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.57 (dd, J= 13.8, 1.3 Hz, 1H), 8.85 - 8.79 (m, 2H), 7.75 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.65 7.29 (m, 2H), 4.94 - 4.70 (m, 1H), 4.31 4.17 (m, 0.5H), 4.15 - 4.05 (m, 0.5H), 3.53 - 3.38 (m, 0.5H), 3.10 - 2.74 (m, 1.5H), 2.40 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.19 - 1.94 (m, 5H), 1.94 - 1.79 (m, 0.5H), 1.79 - 1.65 (m, 1.5H), 1.33 - 1.26 (m, 1.5H), 1.20-1.13 (m, 1.5H); UPLC (Метод A): tR 1,47 мин, MS (ESI) 422,2 (M+H)+. |
- 211 046938
| 00150 | rj Ж N Νγ'^ Ν 1^·Ν 0 χ/χ,ΝΗ η η ^0 1-((2S,5R)-5-(4-((2-mctokch-6метилпиридин-4-ил)амино)-6(пиразин-2-ил)пиримидин-2ил)-2-метилпиперидин-1 ил)этан-1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.16 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.56 (dd, J= 13.3, 1.3 Hz, 1H), 8.84 - 8.79 (m, 2H), 7.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.36 7.03 (m, 2H), 4.91 - 4.71 (m, 1H), 4.29 4.18 (m, 0.5H), 4.15 - 4.04 (m, 0.5H), 3.82 (s, 3H), 3.52 - 3.42 (m, 0.5H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.88 - 2.72 (m, 0.5H), 2.37 (d, J= 2.5 Hz, 3H), 2.18-1.94 (m, 5H), 1.94 1.79 (m, 0.5H), 1.79 - 1.61 (m, 1.5H), 1.33 - 1.27 (m, 1.5H), 1.19 - 1.13 (m, 1.5H); UPLC (Метод В): tR 0,97 мин, MS (ESI) 434,2 (M+H)+. |
| 00151 | О ру У.М 0 \Ζ^ΝΗ Η Ί Ν^Ν 1-((28,5К)-2-метил-5-(4-((6метилпиримидин-4-ил)амино)6-(пиразин-2-ил)пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 10.81 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 9.60 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.88 - 4.78 (m, 1H), 4.33-4.15 (m, 0.5H), 4.11-4.00 (m, 0.5H), 3.59 - 3.43 (m, 0.5H), 3.09 2.70 (m, 1.5H), 2.43 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.20 - 1.96 (m, 5H), 1.96 - 1.78 (m, 0.5H), 1.78 - 1.66 (m, 1.5H), 1.32 - 1.26 (m, 1.5H), 1.21 - 1.14 (m, 1.5H); UPLC (Метод В): tR 1,06 мин, MS (ESI) 405,2 (M+H)+. |
- 212 046938
| 00152 | П rr Ιχ^Ν 0 η η 0 1-((28,5К)-2-метил-5-(4-((2метил-6-морфолинопиридин4-ил)амино)-6-(пиразин-2ил)пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.55 (dd, J = 14.7, 1.3 Hz, 1H), 8.81 (q, J = 2.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 48.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.78 (m, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.70 (t, J = 4.9 Hz, 5H), 3.53 - 3.38 (m, 6H), 3.03 - 2.84 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.20 - 1.93 (m, 6H), 1.93 - 1.78 (m, 1H), 1.77 1.55 (m, 2H), 1.29 - 1.23 (m, 2H), 1.17 1.12 (m, 1H); UPLC (Метод В): tR 0,95 мин, MS (ESI) 489,4 (M+H)+. |
| 00153 | Г» IT.N О У l-((2S,5R)-5-(4-((2- изопропилпиридин-4- ил)амино)-6-(пиразин-2- ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперид ин-1 -ил)этан-1 - он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 10.33 - 10.14 (m, 1H), 9.66 9.46 (m, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.35 (dd, J = 5.6, 3.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 5.2, 2.5 Hz, 1H), 4.94 - 4.68 (m, 1H), 4.32 - 4.17 (m, 0.5H), 4.14 - 4.03 (m, 0.5H), 3.56 - 3.44 (m, 0.5H), 3.04 - 2.89 (m, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 0.5H), 2.17 - 1.94 (m, 5H), 1.94 - 1.79 (m, 0.5H), 1.79 - 1.63 (m, 1.5H), 1.33 - 1.20 (m, 7.5H), 1.20 1.12 (m, 1.5H); UPLC (Метод В): tR 1,33 мин, MS (ESI) 484,2 (M+H)+. |
- 213 046938
| 00154 | N XX ΝψΧ Ν γ' V-i-N 0 N-N \ 1-((28,5К)-2-метил-5-(4-((2- метил-6-( 1 -метил- 1Я-пиразол4-ил)пиридин-4-ил)амино)-6(пиразин2-ил)пиримидин-2ил)пиперидин-1 -ил)этан-1 -он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 9.57 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 25.4 Hz, 1H), 8.01 7.82 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 39.1, 1.9 Hz, 1H), 4.96 - 4.75 (m, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 0.5H), 4.14 - 4.04 (m, 0.5H), 3.89 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.57 - 3.44 (m, 0.5H), 3.10 - 2.76 (m, 1.5H), 2.45 (s, 3H), 2.27 - 1.98 (m, 5H), 1.98 - 1.82 (m, 0.5H), 1.82 - 1.62 (m, 1.5H), 1.31-1.25 (m, 1.5H), 1.18 - 1.12 (m, 1.5H); UPLC (Метод В): tR 1,33 мин, MS (ESI) 484,2 (M+H)+. |
| 00155 | |^N N XX ν γ'-ΧN ύ IXn О T li Ί 1 X l-((2S,5R)-5-(4-((2- изопропоксипиридин-4- ил)амино)-6-(пиразин-2ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперид ин-1 -ил)этан-1 - он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-76), смесь ротамеров δ 10.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 9.56 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 8.81 (q, J = 3.0 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 42.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 31.8, 6.0 Hz, 1H), 5.30 - 5.12 (m, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 0.5H), 4.75 - 4.62 (m, 0.5H), 4.30 - 4.20 (m, 0.5H), 4.19 4.01 (m, 0.5H), 3.52 - 3.42 (m, 0.5H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 0.5H), 2.17 - 1.94 (m, 5H), 1.93 - 1.76 (m, 0.5H), 1.78 - 1.64 (m, 1.5H), 1.37 - 1.23 (m, 7.5H), 1.22 - 1.13 (m, 1.5H); UPLC (Метод В): tR 1,14 мин, MS (ESI) 448,2 (M+H)+. |
| 00156 | N XX Ν γ·Χ Ν γ^ ΙΧ,Ν О l-((2S,5R)-5-(4-((4фторпиридин-2-ил)амино)-6(пиразин2-ил)пиримидин-2ил)-2-метилпиперидин-1 ил)этан-1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-76), смесь ротамеров δ 10.71 (s, 1Η), 9.58 (dd, J = 11.8, 1.1 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.43 - 8.27 (m, 2H), 7.94 (t, J = 15.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 4.89 - 4.72 (m, 1H), 4.32 - 4.13 (m, 0.5H), 4.13 - 3.91 (m, 0.5H), 3.54 - 3.38 (m, 0.5H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.86 - 2.70 (m, 0.5H), 2.14 - 1.94 (m, 5H), 1.92 - 1.77 (m, 0.5H), 1.78 - 1.66 (m, 1.5H), 1.33 - 1.25 (m, 1.5H), 1.20 1.11 (m, 1.5H); UPLC (Метод В): tR 1,42 мин, MS (ESI) 408,2 (M+H)+. |
Пример 8: синтез 1-((2S,5R)-5-(4-((2-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)амино)-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1 -она (00157)
- 214 046938
В атмосфере аргона 2-хлор-4-нитропиридин (150 мг, 0,95 ммоль), 1-циклопропил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (244 мг, 1,04 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (54,7 мг, 0,05 ммоль) и карбонат натрия (201 мг, 1,89 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (6,5 мл) и воде (1,63 мл) нагревали до 100°C в течение 3 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, затем рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали колоночной хроматографией (от 5 до 40% этилацетата в н-гептане) с получением 2-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-4-нитропиридина (190 мг, 0,83 ммоль, 87%) в виде желтого твердого вещества. LCMS (Метод С): tR 1,79 мин, MS (ESI) 231,1 (М+Н)+. К суспензии 2(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-4-нитропиридина (190 мг, 0,83 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли железо (230 мг, 4,13 ммоль) и хлорид аммония (221 мг, 4,13 ммоль), затем воду (12 мл). Смесь нагревали до 70°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и смесью воды и рассола (1:1). Слои разделяли и водный слой трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 2-(1циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-амина (148 мг, 0,74 ммоль, 90%) в виде светло-желтого масла. LCMS (Метод С): tR 1,44 мин, MS (ESI) 201,1 (М+Н)+. Раствор 1-((2S,5R)-5-(4-хлор-6-(пиридин-3ил)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-она (75 мг, 0,23 ммоль, полученного по примеру 2), 2-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-амина (55 мг, 0,27 ммоль), Pd2(dba)3 (10 мг, 0,01 ммоль), XPhos (11 мг, 0,02 ммоль) и карбоната цезия (148 мг, 0,45 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) нагревали до 90°C и перемешивали в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом и метанолом (1:1). Фильтрат концентрировали, очищали хроматографией с обращенной фазой (метод В) с последующей препаративной SFC (метод В) с получением 1-((2S,5R)-5-(4-((2-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-4-ил)амино)-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-она (13 мг, 0,03 ммоль, 12%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), смесь ротамеров δ 10.18 (d, J=6.1 Hz, 1H), 9.24 (dd, J=6.3, 2.3 Hz, 1H), 8.75-8.70 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.37 (t, J=5.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J=10.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=26.2, 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.28 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.29-4.20 (m, 0.5H), 4.13-4.07 (m, 0.5H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.55-3.44 (m, 0.5H), 3.04-2.87 (m, 1H), 2.87-2.75 (m, 0.5H), 2.20-1.96 (m, 5H), 1.96-1.82 (m, 0.5H), 1.801.61 (m, 1.5H), 1.29-1.22 (m, 1.5H), 1.17-1.02 (m, 3.5H), 1.02-0.95 (m, 2H); LCMS (Метод D): tR 3,17 мин, MS (ESI) 495,2 (M+H)+.
Следующие соединения получали согласно методикам, аналогичным методике по примеру 8, используя соответствующие исходные материалы, и очищали с использованием метода хроматографии с обращенной фазой А/В и/или препаративной SFC.
- 215 046938
| Соединение # | Структура и название соединения | Аналитические данные |
| 00158 | \ N=, VN ° ^N\A/^,nh II Ί 1-((28,5К)-5-(4-((2-(1-этил1Я-пиразол-4-ил)пиридин4-ил)амино)-6-(пир идин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)этан1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.18 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 9.24 (dd, J= 6.2, 2.2 Hz, 1H), 8.73 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.46 - 8.33 (m, 2H), 8.29 - 8.08 (m, 2H), 7.91 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.27 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 4.94 - 4.78 (m, 1H), 4.30 - 4.05 (m, 3H), 3.54 - 3.45 (m, 0.5H), 3.05 - 2.87 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 0.5H), 2.20 - 1.96 (m, 5H), 1.97 - 1.81 (m, 0.5H), 1.80 - 1.65 (m, 1.5H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.29 - 1.20 (m, 1.5H), 1.15 - 1.10 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,13 мин, MS (ESI) 483,2 (M+H)+. |
| 00159 | ,Ν—, 0 н η l-((2S,5R)-2-Mermi-5-(4(пир идин-3 -ил)-6-((2-( 1 (тетрагидро-2Я-пиран-4ил)- 1Я-пиразол-4ил)пиридин-4ил)амино)пиримидин-2ил)пиперид ин-1 -ил)этан-1 - он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 10.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.24 (dd, J= 5.9, 2.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.45-8.34 (m, 2H), 8.28 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J= 43.3, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.94 - 4.78 (m, 1H), 4.55 - 4.38 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 0.5H), 4.14 - 4.06 (m, 0.5H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 2.5H), 3.04 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 0.5H), 2.21 - 1.80 (m, 9.5H), 1.78 - 1.62 (m, 1.5H), 1.29 - 1.21 (m, 1.5H), 1.14 - 1.10 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,11 мин, MS (ESI) 539,2 (M+H)+. |
- 216 046938
| 00160 | Οι О' Ν Ν γ Χν Ο Г Ν-Ν ' 4ο— l-((2S,5R)-5-(4-((2-(l-(2метоксиэтил)- 1//-пиразол4-ил)пиридин-4-ил)амино)6-(пир идин-3 ил)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1 -ил)этан1-он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6), смесь ротамеров δ 10.19 (d, J = 13 Hz, 1H), 9.24 (dd, J= 6.3, 2.3 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.37 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.27 - 8.04 (m, 2H), 7.92 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.80 (m, 1H), 4.38 - 4.19 (m, 2.5H), 4.13 - 4.50 (m, 0.5H), 3.72 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 0.5H), 3.25 (s, 3H), 3.05 - 2.88 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 0.5H), 2.20 - 1.81 (m, 5.5H), 1.79 - 1.62 (m, 1.5H), 1.28 - 1.22 (m, 1.5H), 1.15 - 1.10 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,07 мин, MS (ESI) 513,2 (M+H)+. |
| 00161 | N XX Ν<χΧ Ν \ т । п Ν—, Х” О n/jL Т Ν 1-((28,5Е)-2-метил-5-(4-((2метил-6-( 1 -метил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-4ил)амино)-6-(пирид ин-3 ил)пиримидин-2ил)пиперид ин-1 -ил)этан-1 - он | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6), смесь ротамеров δ 10.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.23 (dd, J = 5.1, 2.3 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.18 (d, J = 23.2 Hz, 1H), 8.06 - 7.80 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 40.1, 1.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.92 - 4.81 (m, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 0.5H), 4.13 - 3.98 (m, 0.5H), 3.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.59 - 3.38 (m, 0.5H), 3.09 - 2.72 (m, 1.5H), 2.45 (s, 3H), 2.22 - 1.96 (m, 5H), 1.95-1.81 (m, 0.5H), 1.79 - 1.61 (m, 1.5H), 1.30 - 1.24 (m, 1.5H), 1.17 - 1.11 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,17 мин, MS (ESI) 483,2 (M+H)+. |
Пример 9: синтез (+/-)-цис-1-(2-метил-5-(4-((5-метилпиридин-3-ил)амино)-6-(1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-1 -ил)этан-1 -она (00162)
1) NaOH, вода, 1 ч
2) IP А, нагревание с сх обратным Вг. 1 Вг холодильником, 16 ч
У 3) NaH. THF, нагревание с обратным холодильником,16 ч
2) Na2CO3, Pd2(dba)3, НР(1-Ви)зВр4, диоксан, вода, 80°С, 30 ч
1) Бис(пинаколато)дибор, о КОАс, PdCb(dppf), диоксан, 90°С, 1 день
о
00162
К суспензии дигидрохлорида (4-метоксибензил)гидразина (4,3 г, 19 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли раствор 50% гидроксида натрия в воде (1,0 мл, 38 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Соли отфильтровывали через стеклянный фильтр и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали с получением липкого белого твердого вещества. Твердое вещество суспен
- 217 046938 дировали в 2-пропаноле (50 мл) и добавляли 3,5-дибромизоникотиновый альдегид (5,0 г, 19 ммоль). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч с получением оранжевой суспензии. Суспензии давали остыть до комнатной температуры и добавляли воду (25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали смесью 2-пропанол/вода (4/1, об./об., 50 мл). Твердое вещество переносили в колбу и дважды выпаривали совместно с этилацетатом. Остаток суспендировали в тетрагидрофуране (100 мл) при комнатной температуре и добавляли гидрид натрия (0,38 г, 9,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и затем кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (300 мл) и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 4-бром-1-(4-метоксибензил)-Ш-пиразоло[3,4-с]пиридина (515 мг, 18%), который использовали как таковой на следующей стадии. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), смесь ротамеров δ 9.28 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.37-7.24 (m, 2H), 6.96-6.84 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 3.71 (s, 3H); LCMS (Метод A): tR 2,00 мин, MS (ESI) 318,0/320,0 (М+Н)+. Подвергнутую продувке азотом смесь 4-бром-1-(4метоксибензил)-Ш-пиразоло[3,4-с]пиридина (177 мг, 0,56 ммоль), бис(пинаколато)дибора (155 мг, 0,61 ммоль), ацетата калия (82 мг, 0,83 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорида (23 мг, 0,028 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество бис(пинаколато)дибора (155 мг, 0,61 ммоль), ацетата калия (82 мг, 0,83 ммоль) и дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) (23 мг, 0,028 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1-(5-(4хлор-6-((5-метилпиридин-3-ил)амино)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-он (100 мг, 0,28 ммоль, полученный аналогично Примеру 4), карбонат натрия (59 мг, 0,56 ммоль), три-третбутилфосфония тетрафторборат (8,1 мг, 30 мкмоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (13 мг, 10 мкмоль), 1,4-диоксан (З мл) и воду (1 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 30 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Твердые вещества удаляли фильтрованием, и реакционную смесь фильтровали через небольшой слой С18, используя ацетонитрил в качестве элюента. Продукт очищали хроматографией с обращенной фазой (метод А) с последующей второй очисткой с использованием хроматографии с обращенной фазой (метод В) с получением Г(5-(4-(1-(4-метоксибензил)-Ш)-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)-6-((5-метилпиридин-3-ил)амино) пиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-она (13 мг, 8%) в виде светло-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), смесь ротамеров δ 9.91 (d, J=4.8 Hz, 1H), 9.39 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.83 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.76-8.63 (m, 2H), 8.19 (d, J=14.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 3H), 6.92-6.86 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 4.91-4.77 (m, 1H), 4.30-4.16 (m, 0.5H), 4.14-4.02 (m, 0.5H), 3.71 (s, 3H), 3.52-3.39 (m, 0.5H), 3.04-2.71 (m, 1.5H), 2.33 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.15-1.98 (m, 5H), 1.90-1.66 (m, 2H), 1.30-126 (m, 1.5H), 1.181.14 (m, 1.5H); LCMS (Метод С): tR 2,01 мин, MS (ESI) 563,2 (M+H)+. Раствор 1-(5-(4-(1-(4метоксибензил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)-6-((5-метилпиридин-3-ил)амино)пиримидин-2-ил)-2метилпиперидин-1-ил)этан-1-она (13 мг, 23 мкмоль) в трифторуксусной кислоте (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, нагревали до 50°C и перемешивал в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией с обращенной фазой (Метод В) с получением (+/-)-цис-Г(2-метил-5-(4-((5-метилпиридин-3-ил)амино)-6-(Ш-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)пиримидин2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она (9 мг, 88%) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, DMSOd6), смесь ротамеров δ 13.93 (s, 1H), 9.90 (d, J=4.6 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.77-8.65 (m, 2Н), 8.20 (d, J=14.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.37 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.91-4.77 (m, 1H), 4.29-4.18 (m, 0.5H), 4.15-4.01 (m, 0.5H), 3.53-3.41 (m, 0.5H), 3.04-2.74 (m, 1.5H), 2.34 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.17-1.97 (m, 5H), 1.94-1.64 (m, 2H), 1.31-1.27 (m, 1.5H), 1.18-1.14 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,02 мин, MS (ESI) 443,2 (M+H)+.
Пример 10: синтез 1-((2S,5R)-2-метил-5-(4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-6-(фениламино)пиримидин2-ил)пиперидин-1 -ил)этан-1 -она (00163)
К смеси 4-метилимидазола (8 мг, 0,10 ммоль) и карбоната цезия (34 мг, 0,10 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли 1-((2S,5R)-5-(4,6-дихлорпиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-он (Промежуточное соединение 2, 30 мг, 0,1 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой (0,5 мл) и DMSO (1 мл), очищали хроматографией с обращенной фазой (Метод А) и лиофилизировали с получением 1-((2S,5R)-5-(4-хлор-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-она (16 мг, 0,05 ммоль, 43%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Метод A): tR 1,55 мин, 98%, MS (ESI) 334,1 (М+Н)+. Раствор 1-(^^)-5-(4-хлор-6-(4-метил-Ш
- 218 046938 имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-она (15 мг, 0,05 ммоль), анилина (0,01 мл, 0,14 ммоль) и соляной кислоты (0,01 мл, 0,14 ммоль) в 2-пропаноле (2 мл) перемешивали при 50°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли DMSO, очищали хроматографией с обращенной фазой (Методы А и В) и лиофилизировали с получением 1-((2S,5R)-2-метил-5-(4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-6-(фениламино)пиримидин-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она (9 мг, 0,02 ммоль, 46%) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), смесь ротамеров δ 9.84 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=12.6, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.1, 3.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.06 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.89-4.73 (m, 0.5H), 4.72-4.60 (m, 0.5H), 4.25-4.14 (m, 0.5H), 4.11-3.92 (m, 0.5H), 3.44-3.37 (m, 0.5H), 2.91-2.73 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 0.5H), 2.18 (s, 3H), 2.09-1.57 (m, 7H), 1.28-1.23 (m 1.5H), 1.15-1.10 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 2,72 мин, MS (ESI) 391,1 (M+H)+.
Пример 11: синтез 1-((2S,5R)-5-(4-(1H-имидазол-1-ил)-6-(фениламино)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)этан- 1-она (00164)
Раствор 1 -((2S,5R)-5-(4-хлор-6-(фениламино)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)этан-1 -она (37 мг, 0,10 ммоль, полученного аналогично примеру 3), имидазола (149 мг, 0,20 ммоль) и карбоната цезия (65 мг, 0,20 ммоль) в Н,Н-диметилацетамиде (1 мл) перемешивали при 130°C в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли метанолом (1 мл). Раствор очищали хроматографией с обращенной фазой (Метод В), затем препаративной SFC (Метод А) и лиофилизировали с получением 1 -((2S,5R)-5-(4-( 1 H-имидазол-1 -ил)-6-(фениламино)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1 -ил)этан-1 -она (8 мг, 0,01 ммоль, 21%). Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), смесь ротамеров δ 9.87 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J=12.9 Hz, 1H), 7.93-7.82 (m, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.06 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.85-4.75 (m, 0.5H), 4.71-4.64 (m, 0.5H), 4.23-4.17 (m, 0.5H), 4.04-3.98 (m, 0.5H), 3.45-3.37 (m, 0.5H), 2.90-2.76 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 0.5H), 2.09-1.75 (m, 5.5H), 1.73-1.61 (m, 1.5H), 1.291.21 (m, 1.5H), 1.16-1.09 (m, 1.5H); LCMS (Метод D): tR 3,39 мин, MS (ESI) 377,2 (M+H)+.
Пример 12: синтез (2S,5R)-5-(4-((3-фторфенил)амино)-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-карбоксамида (00165)
TMS
Раствор 1-((2S,5R)-5-(4-((3-фторфенил)амино)-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-она (26 мг, 0,06 ммоль, полученного аналогично примеру 3) и 6М хлористоводородной кислоты (6 мл, 36,0 ммоль) перемешивали при 80°C в течение 48 ч. Смесь концентрировали и очищали с помощью SCX (ионообменной) хроматографии (промывали метанолом и элюировали 3,5М раствором аммиака в метаноле) с получением N-(3-фторфенил)-2-((3R,6S)-6-метилпиперидин-3-ил)-6-(пиридин-3ил)пиримидин-4-амина (26 мг, 93%) в виде твердого вещества бежевого цвета. LCMS (Метод С): tR 1,87 мин, MS (ESI) 364,2 (М+Н)+. К раствору N-(3-фторфенил)-2-((3R,6S)-6-метилпиперидин-3-ил)-6(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амина (26 мг, 0,06 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли триэтиламин (0,03 мл, 0,18 ммоль) и триметилсилилизоцианат (8,04 мкл, 0,06 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с обращенной фазой (метод В) и лиофилизировали с получением (2S,5R)-5-(4-((3-фторфенил)амино)-6-(пиридин-3ил)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-карбоксамида (7 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), смесь ротамеров δ 10.05 (s, 1H), 9.25-9.18 (m, 1H), 8.71 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.41 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (dt, J=12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.88-6.79 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.43-4.28 (m, 1H), 4.26-4.09 (m, 1H), 3.19-3.03 (m, 1H), 2.842.72 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 2H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H); LCMS (Метод D): tR 3,38 мин, MS (ESI) 407,2 (M+H)+.
Пример 13: синтез 1-((2S,5R)-5-(4-((3-фтор-5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)амино)-6-(пиридин-3ил)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-она (00166)
- 219 046938
К суспензии 3 -((2-((3R,6S)-1 -ацетил-6-метилпиперидин-3-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино)-5-фторбензойной кислоты (46 мг, 0,10 ммоль, полученной аналогично примеру 2) в дихлорметане (5 мл) добавляли раствор (изоцианимино)трифенилфосфорана (62 мг, 0,20 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Смесь перемешивали при 35°C в течение 72 ч и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с обращенной фазой (Метод В) и лиофилизировали с получением 1-((2S,5R)-5-(4-((3^TOp-5-(1,3,4оксадиазол-2-ил)фенил)амино)-6-(пиридин-3-ил)-пиримидин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-она (129 мг, 24%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), смесь ротамеров δ 10.40 (d, J=8.2 Hz, 1H), 9.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 9.24 (dd, J=7.3, 2.3 Hz, 1H), 8.73 (dt, J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.46-8.38 (m, 2H), 8.14-7.99 (m, 1H), 7.59 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.46 (dt, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.92-4.78 (m, 0.5H), 4.76-4.67 (m, 0.5H), 4.28 -4.17 (m, 0.5H), 4.11-4.00 (m, 0.5H), 3.53-3.43 (m, 0.5H), 3.042.87 (m, 1H), 2.87-2.71 (m, 0.5H), 2.19-1.95 (m, 5H), 1.95-1.79 (m, 0.5H), 1.79-1.61 (m, 1.5H), 1.33-1.26 (m, 1.5H), 1.22-1.11 (m, 1.5H); LCMS (Метод В): tR 3,03 мин, MS (ESI) 474,2 (M+H)+.
Пример 14: синтез 1-((2S,5R)-2-метил-5-(4-(метил(2-метилпиридин-4-ил)амино)-6-(пирαзин-2ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она (00167)
00101 00167
К раствору 1 -((2S,5R)-2-метил-5-(4-((2-метилпиридин-4-ил)амино)-6-(пирaзин-2-ил)пиримидин-2ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она (50 мг, 0,12 ммоль) в Х,У-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрид натрия (9,9 мг, 0,25 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли йодметан (12 мкл, 0,18 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь гасили водой, очищали хроматографией с обращенной фазой (Метод В) и лиофилизировали с получением 1-((2S,5R)-2-метил-5(4-(метил(2-метилпиридин-4-ил)амино)-6-(пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она (20 мг, 37%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), смесь ротамеров δ 9.55 (dd, J=13.2, 1.5 Hz, 1H), 8.81-8.71 (m, 2Н), 8.49 (dd, J=5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.30 (dt, J=5.0, 2.2 Hz, 1H), 4.87-4.75 (m, 0.5H), 4.75-4.58 (m, 0.5H), 4.29-4.11 (m, 0.5H), 4.113.91 (m, 0.5H), 3.56 (d, J=3.0 Hz, 3H), 3.49-3.38 (m, 0.5H), 3.33 (s, 3H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 0.5H), 2.14-1.75 (m, 5.5H), 1.74-1.57 (m, 1.5H), 1.30-1.22 (m, 1.5H), 1.16-1.10 (m, 1.5H); UPLC (Метод В): tR 0,84 мин, MS (ESI) 418,2 (m+H)+.
Пример 15: синтез 1-((2S,5R)-2-метил-5-(4-((2-(1-метил-1H-1,2,3-триaзол-4-ил)пиридин-4-ил)амино)-6-(пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-1 -ил)этан-1 -она (00168) NH2 ^Si___N3
Си(П)сульфат, L-Аскорбиновая кислота, Na соль трет-ВиОН/вода, комн.темп., 16 ч
00168
К суспензии 2-этинилпиридин-4-амина (200 мг, 1,69 ммоль), натриевой соли L-аскорбиновой ки- 220 046938 слоты (168 мг, 0,85 ммоль) и безводного сульфата меди(П) (67,5 мг, 0,42 ммоль) в трет-бутаноле (4 мл) и воде (4 мл) добавляли триметилсилилметилазид (0,25 мл, 1,69 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит, промывали метанолом и фильтрат концентрировали с получением бесцветного масла. Масло очищали колоночной хроматографией (от 0% до 5% метанола в дихлорметане) и концентрировали с получением 2-(1-((триметилсилил)метил)-Ш1,2,3-триазол-4-ил)пиридин- 4-амина (204 мг, 49%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Метод С): tR 1,76 мин, MS (ESI) 248,1 (М+Н)+. В атмосфере аргона 1-(^^)-5-(4-хлор-6-(пиразин-2-ил)пиримидин2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)этан-1-он (100 мг, 0,30 ммоль), 2-(1-((триметилсилил)метил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил)пиридин-4-амин (111 мг, 0,45 ммоль) и карбонат цезия (196 мг, 0,60 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (4 мл). Добавляли XPhos (29 мг, 0,06 ммоль) и Pd2(dba)3 (28 мг, 0,06 ммоль) и смесь нагревали до 90°C в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит, промывали метанолом и фильтрат концентрировали с получением масла. Неочищенное масло очищали хроматографией с обращенной фазой (Метод: В) и лиофилизировали с получением 1-((2S,5R)-2-метил-5-(4-((2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол4-ил)пиридин-4-ил)амино)-6-(пиразин-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она (37 мг, 0,08 ммоль, 26%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), смесь ротамеров δ 10.43 (d, J=3.8 Hz, 1H), 9.63-9.52 (m, 1H), 8.83 (d, J=1.6 Hz, 2H), 8.71 (dd, J=42.1, 2.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J=3.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.74-7.60 (m, 1H), 4.92-4.79 (m, 0.5H), 4.79-4.68 (m, 0.5H), 4.30-4.19 (m, 0.5H), 4.18-4.01 (m, 3.5Н), 3.64-3.51 (m, 0.5H), 3.08-2.93 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 0.5H), 2.24-1.96 (m, 5H), 1.96-1.81 (m, 0.5H), 1.81-1.64 (m, 1.5H), 1.39-1.27 (m, 1.5H), 1.23-1.13 (m, 1.5H); UPLC (Метод A): tR 1.27 min, MS (ESI) 471.2 (M+H)+.
Данные анализа.
Анализ 1.
В каждую лунку 384-луночного микропланшета высевали тысячу четыреста клеток А375. Один день спустя их обрабатывали 1 мкМ S1152 (Selleckchem) в диметилсульфоксиде, 0,5 мкМ S1008 (Selleckchem) и диапазонами доз соединений по изобретению в течение одного дня в модифицированной Дульбекко среде Игла, дополненной 10% фетальной телячьей сыворотки и 2 мМ (2S)-2-амино-4карбамоилбутановой кислоты. Лунки инкубировали с 4% полиоксиметиленом (Sigma Aldrich 158127) при температуре окружающей среды. Через десять минут полиоксиметилен заменяли 0,025% полиоксиэтилен (20) сорбитан монолауратом в фосфатно-солевом буфере три раза. Через одну минуту фосфатносолевой буфер заменяли 0,2% октилфениловым эфиром полиэтиленгликоля в фосфатно-солевом буфере. Через десять минут при температуре окружающей среды 0,2% октилфениловый эфир полиэтиленгликоля в фосфатно-солевом буфере трижды заменяли 0,025% полиоксиэтилен (20) сорбитан монолауратом в фосфатно-солевом буфере. Добавляли 1% аминоэтановую кислоту в фосфатно-солевом буфере на десять минут при температуре окружающей среды. 1% аминоэтановую кислоту в фосфатно-солевом буфере заменяли 0,025% полиоксиэтилен (20) сорбитан монолауратом в фосфатно-солевом буфере. В лунки добавляли 0,8 мкг/мл sc-365823 (клон Е-4, Santa Cruz Biotechnologies) в 0,025% полиоксиэтилен (20) сорбитан монолаурате в фосфатно-солевом буфере. Через один час при 37°C раствор трижды заменяли 0,025% полиоксиэтилен (20) сорбитан монолауратом в фосфатно-солевом буфере. Фосфатно-солевой буфер заменяли на 2 мкг/мл А-11029 (Invitrogen) в 0,025% полиоксиэтилен (20) сорбитан монолаурате в фосфатно-солевом буфере. Через один час при температуре окружающей среды в темноте добавляли 12 мкМ 3,8-диамино-5-[3-(диэтилметиламмонио)пропил]-6-фенилфенантридиния дийодида в фосфатно-солевом буфере, содержащем 0,2 мг/мл рибонуклеазы А. Через час при температуре окружающей среды в темноте сигнал в лунках измеряли с помощью Acumen Cellista. 3,8-Диамино-5-[3-(диэтилметиламмонио)пропил]-6-фенилфенантридиния дийодид-положительные объекты определяли в FL3 (565-600 нм) с периметром 50-800 мкм и общей интенсивностью 10000-1000000 FLU. Сигнал в FL2 (500-530 нм) измеряли в определенных объектах. Нормализованное отношение общего окрашивания в FL2 к общему окрашиванию в FL3 было логарифмически преобразовано. Для расчета значений EC50 использовали нелинейную регрессию (переменный наклон, 4 параметра) программы GraphPad Prism (версия 7.0d).
В альтернативной методике на анализ 1 влияла замена контрастного красителя. Точнее, после одного часа инкубации с А-11029 клетки трижды промывали 0,05% полиоксиэтилена (20) сорбитан монолауратом в фосфатно-солевом буфере. Клетки инкубировали с 0,5 мкг/мл 2-(4-амидинофенил)-6-индолкарбамидина дигидрохлоридом, 4',6-диамидино-2-фенилиндола дигидрохлоридом (Sigma D9542) в фосфатно-солевом буфере в течение по меньшей мере 30 минут при температуре окружающей среды в темноте. Для получения изображений в синем и зеленом каналах использовали Celigo Imager (Nexcelom). Синий канал использовали в качестве маски для определения области зеленого сигнала. Средняя интегрированная интенсивность зеленого сигнала была нормализована, и для расчета значений EC50 с помощью GraphPad Prism (версия 8.4) использовали нелинейную регрессию (переменный наклон, 4 параметра).
Анализ 2.
Клеточная эффективность при множественной миеломе.
10000 ОРМ-2 (АСС50; DSMZ) высевали в лунки 384-луночного планшета (Greiner 781090). Клетки обрабатывали в течение 4 дней диапазоном доз соединения или носителя. В конце эксперимента клетки окрашивали непосредственно PrestoBlue (ThermoFisher Scietific; A13262) в течение 2 ч при 37°C в увлаж- 221 046938 ненном инкубаторе в соответствии с инструкциями производителя. Для оценки относительного количества клеток сигнал PrestoBlue измеряли с помощью ридера TecanM1000Pro или ридера Tecan Sparks в соответствии с инструкциями производителя. Фоновые значения (без клеток) вычитали и устанавливали относительно контроля-носителя. Для оценки EC50 каждого соединения относительную величину флуоресценции наносили на график против концентрации соединения после логарифмического преобразования. Данные подгоняли нелинейным образом с переменным наклоном (четыре параметра) с использованием программного обеспечения Graphpad Prism. Клеточную эффективность соединений оценивали в клеточной линии множественной миеломы ОРМ-2 с использованием анализа клеточной пролиферации/выживания PrestoBlue. Значения EC50 классифицировали, как указано ниже. Обозначение ЕС50: А* < 0,2 мкМ < А < 1 мкМ < В < 10 мкМ < С.
| Соединение # | Анализ 1 | Анализ 2 |
| ί^Ν ΥΥ ХУ Ν 00001 | А* | |
| Ν Ν γΧ-Ν Υ° ХУ Ν 00002 | С | |
| ,ν. ζγ 'ΑγΥ Αν Ο Μ 00003 | С | С |
| ΙΥ.Ν Ο Μ 00004 | А* | А* |
| он ν ο Ν Ν / Αν ο Κ^,ΝΗ V 00005 | А* | |
| Οί Ο'* Υν Ο 00006 | А |
- 222 046938
- 223 046938
- 224 046938
- 225 046938
- 226 046938
- 227 046938
- 228 046938
| П О'** UN 0 n\^4vx#>s.nh и 00044 | Α* | Α* |
| Ήι О Ν Ν Ν -X %ΝΗ 00045 | Α* | Α |
| Ο·** Ν Ν γ·^ Ν L>N 0 ΐφ F 00046 | Α* | |
| Οί Ο' Ν^γΝγ^ΝΎ Χ>Ν 0 Η Τ Y/QNH F 00047 | Α* | Α* |
| Οί Ο Ν^γΝγ-^Ν^ φ ο \-ΝχΧ\<ΝΗ ο 00048 | Α* | |
| Ν^γΝψ’^ΝηΥ №. VN 0 00049 | Α* | Α* |
- 229 046938
| О \| An 0 % 00050 | A* | A |
| nJLn^AzNy V~\ TN 0 HNOxxNH 00051 | A | В |
| Al A /»N M ° -Ν’Ν<ΧγΝΗ 00052 | A* | A* |
| О O* N=N M 0 NvAzi^xNH V 00053 | A* | A* |
| Al a Ν^ΑΝγ·^Νγ- AN о H T Ytr 00054 | A* | A* |
| n AA ν^Ά n \ Ύ Ί T V *An о XJ F^F 00055 | A* | A* |
- 230 046938
- 231 046938
- 232 046938
| Γ'ϊ Π* ,ν-ν Υ 0 и 00068 | A* | A* |
| Ο Ο' Ν^ΑγΝ^Ι^Νγ, У Ν 0 2 Ν-Ν / 00069 | A* | A* |
| Ο rY «-ΑΛγ.'Μ'γ- У. Ν О V 0 00070 | A* | A* |
| <Ύ УУ^УУо Ум Г Ν Η Jj 00071 | A | |
| A A·* У. N 0 /^NH u 00072 | A | A |
| ИМ-Л фд. Ум 0 /^NH и 00073 | A* | A* |
- 233 046938
| Л <T' tyN 0 CI^^^NH u 00074 | A* | |
| Π P'* N^AyNyJ^Ny^ 0 H0^^NH u 00075 | A* | |
| Ta - 1 Ц o=P | A | |
| Οί O' NAyN^Ny u V 1 VN^^NH и 00077 | A* | A |
| N^AyNyJ^Ny^ /=N V ° N^N^^NH u 00078 | A* | A* |
| N^JLyN^-L^NyX Π H V 0 ΑΑγΝγ^ΝΗ o 00079 | A* | A* |
| i> rv N.XyY'<,ry F^^x^NH u | A* | A |
- 234 046938
- 235 046938
- 236 046938
| n XX n γΧ n ύ Xn 0 H T VNv4/NH 5 φ F 00092 | A* | A* |
| HO^O X /X/ nXXn^Xn^ \ II । π X XN 0 NXX^4^NH F 00093 | A* | A* |
| —οχ__ Ν~λ i/jcc V Дн 0 >x 00094 | A* | A* |
| Xjl X'' N Υγ N уУ N y° V ' nX^ 00095 | A* | A* |
| A A* ΜγγΥγ Xn о 'ΧΧΐ^ΝΠ I J N 00096 | A* | A |
| A XT N N γ'Χ N у Xn о \x^^NH A N 00097 | В |
- 237 046938
- 238 046938
| О Ν Уу Ν γ'Ά Ν γ^ У Ν 0 Κζ^ΝΗ η η 00104 | Α* | Α* |
| ΚνΉ Ум 0 \Υ^/ΝΗ Η I 00105 | Α* | Α |
| Οΐί^Ν^ Υος ϋγΝ 0 Η η 00106 | Α* | |
| Ol О'*' Ν ^Αγ Ν ψ.·<^ Ν γχ F УΝ 0 Умн Ν 00107 | Α | Α |
| ΓΎ* Ν Уу Ν γ'Ά Ν Ν 0 Υχ^/ΝΗ η η ΝχΑ 00108 | Α | |
| 1 ΟγΝ^ άγ-Ήν ίγΝ 0 XX4s/NH η η 00109 | C |
- 239 046938
- 240 046938
| Θ Ν UU ν ν Ц-N 0 \^χ^ΝΗ Ίι η Ν^1 00115 | А* | А |
| \ ДО χ rf ο Ν^γΝγ'-^Νγ' UN ο \χ<^ΝΗ η η Ν^ 00116 | А* | А* |
| он ιό Ο' Ν <%Αγ Ν γ>·<^ Ν γ U.N 0 F\x<Ss^NH Τ η Νχ^ 00117 | В | В |
| \ ДО X |^γ Ν ^Αγ Ν γ«·<^ Ν γ U.N 0 F-x^s.NH η η Νχ^ 00118 | А* | А* |
| -°^0 ___________ nUUnyUny^ Un о F'x/^x-NH Η η Νχ^ 00119 | А* | А* |
| Ul U1' Ν Ν γ'Ρχ-Ν γ° Un ’ ДО | А* |
- 241 046938
| 00120 | ||
| ТУ ТУ'* Ν Ν γ'Ύχ Ν γ' CO 00121 | A* | |
| Π rV ΝΐΑγΝψ·<-Νγ- ΙΤ>Ν Ο χΝ^Χΐ^ΝΗ 00122 | A | |
| П Οχ Ν^ΑγΝ,^Νγ, F Τ^Ν 0 ,-ΛΤ^χΝΗ F η η 00123 | A* | A* |
| ТУ ТУ'* Ν^ΑγΝγ,ΛχχΝ^ F 0 lT Ν 00124 | A* | A |
| Ο π* Ν^Αγ.Ν^„.<,ΝγΧ· Χ<·Ν Ο Η Τ γρΝΗ 00125 | В | |
| г? ρ- N%AyN^<,N^O N<y 000126 | A* | A* |
- 242 046938
| 0 γ\> N N N ηγ Ιχ^Ν 0 χχΧχΝΗ Τ η 00127 | Α* | |
| 4 p> N ν Ν ^γ У.М 0 F\/XzNH Η η 00128 | Α* | Α* |
| О O'* N O\z N γ'Α- N γ' F 4pN 0 Jx^Xx-NH vx N 00129 | Α* | |
| 4 о %- о /Г^ -Г да LL | Α* | Α* |
| ^Ίί о* Ν^γΝγ^Ν.γ C^N 0 44^NH н η N^J 00131 | Α* | Α* |
| όρΑν ΙχΝ 0 ί J Ν 00132 | Α* | Α* |
- 243 046938
| A rr χ/^ΝΗ ТУ Ν 00133 | C | |
| Οί О Ν^Υχ/Νγ'^Νγ' Χν ο Γχ/κ,ΝΗ н η Νχ^ 00134 | Α* | А* |
| Xl Ο Ν^ΑγΝγ^Νγ. 0 YNXfx<5Ss/NH ο IL J Ν 00135 | В | |
| X XT Ν^Α/ΝγΧΝγ^ Χν о Η Τ -γΝγ-^ΝΗ ο νΧ 00136 | В | В |
| Г» ρ> Ν^Α/ΝψΎΝγ^ Χν ο η Τ Χ^Νγ^γΝΗ ο νΧ 00137 | А | В |
| Xl Ο Ν^Χ/ΝγΧΝγ' Χν ο \X^S/NH Τ η Νχ/fJ 00138 | А* | А |
- 244 046938
| Ху χχ Αχ 0 ζΟ·^ρ/ΝΗ н η 00139 | A* | A* |
| Ο X Ν^ΧγΝ^-^Νχ Αχ ο Νγ^ 00140 | A* | A* |
| О. О' N^AzNy^NyZ n-μ U« о ©χ 00141 | A* | A* |
| Ху XX nXX»yn-n Un 0 00142 | A* | A* |
| Xy χχ N^Ay4yONyZ ,ц ίχ 0 ~nX^^-nh η η NX 00143 | A* | A* |
| Oi O' Ν^^Νχ^Νχ F ^X ° ρΛφτΝΗ 00144 | A* | A* |
- 245 046938
| p rY F 0 ρΛγΝΗ 00145 | Α* | Α* |
| p=° vz $ ZZ О | Α* | Α |
| Ol О N^AyNy^Ny 0 УД> 00147 | Α* | Α* |
| Ol Ο- Ν Ny Ν у Ο ςτ Ο^ΝΗ 00148 | Α* | Α* |
| Ι^ν ι^γ'* Ν ^Αγ Ny Ν у Ο Fy^NH 00149 | Α* | Α* |
| rj Ρ·* Ιχχ-Ν 0 \χ^χΝΗ Η η Νχ^ 00150 | Α* | Α* |
- 246 046938
- 247 046938
- 248 046938
Анализ 3.
Анализ связывания бромодомена СВР (TR-FRET).
мМ растворы соединений в DMSO предварительно разбавляли в DSMO до 25-кратных (25х) исходных растворов в DMSO. Затем их разводили до 4х в аналитическом буфере. Серии разведений в аналитическом буфере выполняли, поддерживая стабильную концентрацию DMSO. 5 мкл соединения в аналитическом буфере переносили в аналитический планшет (обеспеченный набором для анализа) и анализ TR-FRET (Cayman Chemicals; 600850) выполняли, используя инструкции изготовителя. После 1 ч инкубации при комнатной температуре в темноте аналитические планшеты считывали на планшетном ридере Tecan M1000 или планшетном ридере Tecan Spaks с использованием режима TR-FRET (считывание сверху; возбуждение 340 нМ, ширина полосы 20 нМ; эмиссия 620 нМ, ширина полосы 7 нМ; оптимальное усиление определено для первой лунка, количество вспышек: 5, частота вспышек 100 Гц, время интегрирования: 500 мкс, время задержки: 100 мкс, комнатная температура). Отношение TR-FRET рассчитывали путем деления эмиссии 670 нм на эмиссию 620 нм. Значения были логарифмически преобразованы, и нелинейную регрессию с переменным наклоном (4 параметра) использовали для подгонки значений к кривой доза-ответ для оценки значений ЕС50. Условные обозначения ЕС50: А* < 0,2 мкМ < А < 1 мкМ < В < 10 мкМ < С.
- 249 046938
| Соединение # | Анализ 3 | Соединение # | Анализ 3 |
| 00001 | А* | 00068 | А* |
| 00003 | С | 00069 | А* |
| 00004 | А* | 00072 | А |
| 00009 | А* | 00073 | А* |
| 00013 | А | 00086 | А* |
| 00030 | А | 00092 | А* |
| 00038 | А | 00095 | А* |
| 00039 | А | 00101 | А |
| 00040 | А* | 00103 | А* |
| 00041 | А* | 00104 | А* |
| 00042 | А | 00126 | А* |
| 00043 | А* | 00128 | А* |
| 00044 | А* | 00149 | А* |
| 00045 | А* | 00152 | А* |
| 00046 | А* | 00153 | А* |
| 00053 | В | 00163 | В |
| 00065 | А* | 00165 | В |
| 00066 | В | 00168 | А* |
Кристаллическая структура бромодомена CREBBP человека в комплексе с соединением 00004.
Кристаллизация.
Экспериментальная установка.
Конструкция, используемая для кристаллизации, включала остатки с 1081 по 1197. Кристаллы CREBBP в комплексе с соединением 00004 получали с использованием установок для диффузии паров в висячей капле. CREBBP при концентрации 20,3 мг/мл (10 мМ Hepes, 500 мМ NaCl, 5% глицерин, 0,5 мМ ТСЕР, рН 7,4) предварительно инкубировали с 4,3 мМ (3,0-кратный молярный избыток) 00004 (150 мМ в DMSO) в течение 1 ч. Затем 1 мкл раствора белка смешивали с 1 мкл резервуарного раствора (0,1М MgCl2, 0,1М MES/NaOH, рН 6,3, 18% (мас./об.) PEG 6000 и 10% (об/об) этиленгликоля) и уравновешивали при 4°C над 0,4 мл резервуарного раствора. Появились хорошо дифрагирующие кристаллы, которые выросли до полного размера за 4 дня.
Сбор данных.
Кристаллы криозащищали путем добавления 10% глицерина (конечная концентрация) в каплю кристаллизации перед установкой. Полный 1,6 А набор данных CREBBP/00004crystal собирали в Diamond Light Source (Didcot, UK, beamline i03), и данные были интегрированы, проанализированы и масштабированы с помощью XDS, Pointless и Aimless в autoPROC Pipeline (табл. 1).
Таблица 1
Статистика сбора данных
| Пространственная группа | P2i |
| Параметры элементарной ячейки [А] | а=70.4, b=58.6, с=73.2 |
| α=90.0, β=115.4, γ=90.0 | |
| Разрешение [А] | 66.14-1.60 (1.63-1.60) |
| # Уникальные отражения | 68872 (2664) |
| Εσ(1) | 14.9 (2.2) |
| Полнота [%] | 97.2 (75.5) |
| Кратность | 3.3(2.1) |
| Rmeas | 0.050 (0.460) |
Определение и уточнение структуры.
Молекулярную замену проводили с использованием ранее определенной структуры CREBBP в качестве исходной модели. В результате нескольких раундов попеременной ручной перестройки и уточнения с помощью программы REFMAC5 была получена окончательная модель (табл. 2). Факторы атомного смещения моделировались с помощью одного изотропного В-фактора на атом.
- 250 046938
Таблица 2
Статистика уточнения
| Разрешение | 35.00-1.60(1.64-1.60) |
| Rwork | 0.151 (0.305) |
| Rfree | 0.190 (0.351) |
| Полнота [%] | 97.2 (77.6) |
Результаты.
Авторы изобретения получили кристаллы CREBBP/00004, которые дифрагировали до разрешения 1,6 А и определяли трехмерную структуру комплекса белок-лиганд. Чистая электронная плотность в карте пропуска Fo-Fc исходной модели в месте связывания соединения в каждой цепи CREBBP выявила связывание всего соединения и обеспечила возможность его однозначного размещения. Кроме того, структура также подтверждает абсолютную стереохимию соединения 00004 (2S, 5R на пиперидиновой группе).
BromoKdMAX-анализ.
BromoKdMAX выполняли в DiscoverX. Этот анализ может быть использован для определения того, связываются ли соединения по настоящему изобретению с бромодоменом p300 и/или бромодоменом СВР с определенным значением Kd (например, 100 нМ или менее).
Принцип метода состоит в следующем.
BROMOscan™ представляет собой новую ведущую в отрасли платформу для идентификации низкомолекулярных ингибиторов бромодомена. Основанный на проверенной технологии KINOMEscan™, BROMOscan™ использует запатентованный конкурентный анализ, направленный на лиганд-связывающий участок, для количественного измерения взаимодействий между тестируемыми соединениями и бромодоменами. Эта проверенная и надежная панель методов определения является подходящей для высокопроизводительного скрининга и предоставляет количественные данные о связывании лиганда для облегчения идентификации и оптимизации сильнодействующих и селективных низкомолекулярных ингибиторов бромодомена. Анализы BROMOscan™ включают следовые концентрации бромодомена (<0,1 нМ) и, таким образом, сообщают об истинных значениях Kd термодинамического ингибитора в широком диапазоне аффинностей (от <0,1 нМ до >10 мкМ).
Анализ проводили следующим образом.
Для анализа бромодомена штаммы фага Т7, демонстрирующие бромодомены, выращивали параллельно в 24-луночных блоках, применяя в качестве хозяина E.coli из штамма BL21. E.coli выращивали до фазы логарифмического роста и инфицировали фагом Т7 из замороженного сырья (множественность заражения = 0,4), и инкубировали при встряхивании при 32°C до лизиса (90-150 мин). Лизаты центрифугировали (5000xg) и отфильтровывали (0,2 мкм) для удаления остатков клеток. Покрытые стрептавидином магнитные бусины обрабатывали биотинилированными низкомолекулярными или ацетилированными пептидными лигандами в течение 30 мин при комнатной температуре, получая аффинные смолы для анализа бромодомена. Бусины с лигандом блокировали избытком биотина и промывали блокирующим буфером (SeaBlock (Pierce), 1% BSA, 0,05% Tween 20, 1 мМ DTT) для удаления несвязанного лиганда и уменьшения неспецифического связывания фага. Реакции связывания проводили комбинированием бромодоменов, аффинных бусин с лигандом и тестируемых соединений в 1х буфере для связывания (17% SeaBlock, 0,33х PBS, 0,04% Tween 20, 0,02% BSA, 0,004% азид натрия, 7,4 мМ DTT). Тестируемые соединения готовили в виде 1000Х стоковых растворов в 100% DMSO. Значения Kd определяли с использованием 11-точечной серии 3-кратных разведений соединения с одной контрольной точкой DMSO. Все соединения для измерения Kd распределяются методом акустического переноса (бесконтактное дозирование) в 100% DMSO. Затем соединения разбавляли непосредственно в растворе для анализа так, чтобы конечная концентрация DMSO составляла 0,09%. Все реакции проводили в полипропиленовых 384луночных планшетах. Каждый из них имел конечный объем 0,02 мл. Планшеты для анализа инкубировали при комнатной температуре при встряхивании в течение 1 ч и аффинные бусины промывали отмывочным буфером (1х PBS, 0,05% Tween 20). Затем бусины заново суспендировали в элюирующем буфере (1х PBS, 0,05% Tween 20, 2 мкМ небиотинилированного аффинного лиганда) и инкубировали при комнатной температуре при встряхивании в течение 30 мин. Концентрацию бромодомена в элюатах определяли методом количественной ПЦР (qPCR). Были получены следующие результаты:
- 251 046938
| Название соединения | DiscoveRx Gene Symbol | Entrez Gene Symbol | Modifier | Kd (hM) |
| 00004 | ATAD2A | ATAD2 | > | 10000 |
| 00004 | ATAD2B | ATAD2B | > | 10000 |
| 00004 | BAZ2A | BAZ2A | > | 10000 |
| 00004 | BAZ2B | BAZ2B | > | 10000 |
| 00004 | BRD1 | BRD1 | > | 10000 |
| 00004 | BRD2(1) | BRD2 | > | 10000 |
| 00004 | BRD2(1,2) | BRD2 | = | 7600 |
| 00004 | BRD2(2) | BRD2 | > | 10000 |
| 00004 | BRD3(1) | BRD3 | > | 10000 |
| 00004 | BRD3(1,2) | BRD3 | > | 10000 |
| 00004 | BRD3(2) | BRD3 | > | 10000 |
| 00004 | BRD4(1) | BRD4 | > | 10000 |
| 00004 | BRD4(1,2) | BRD4 | > | 10000 |
| 00004 | BRD4(2) | BRD4 | > | 10000 |
| 00004 | ВШ)4(полной длины, короткий-изо.) | BRD4 | = | 7100 |
| 00004 | BRD7 | BRD7 | > | 10000 |
| 00004 | BRD8(1) | BRD8 | > | 10000 |
| 00004 | BRD8(2) | BRD8 | > | 10000 |
| 00004 | BRD9 | BRD9 | > | 10000 |
| 00004 | BRDT(l) | BRDT | > | 10000 |
| 00004 | BRDT(1,2) | BRDT | > | 10000 |
| 00004 | BRDT(2) | BRDT | > | 10000 |
| 00004 | BRPF1 | BRPF1 | > | 10000 |
| 00004 | BRPF3 | BRPF3 | > | 10000 |
| 00004 | CECR2 | CECR2 | > | 10000 |
| 00004 | CREBBP | CREBBP | = | 29 |
| 00004 | EP300 | EP300 | = | 12 |
| 00004 | FALZ | BPTF | > | 10000 |
| 00004 | GCN5L2 | KAT2A | > | 10000 |
| 00004 | PBRM1(2) | PBRM1 | > | 10000 |
| 00004 | PBRM1(5) | PBRM1 | > | 10000 |
| 00004 | PCAF | KAT2B | > | 10000 |
| 00004 | SMARCA2 | SMARCA2 | > | 10000 |
| 00004 | SMARCA4 | SMARCA4 | > | 10000 |
| 00004 | TAF1(2) | TAF1 | > | 10000 |
| 00004 | TAF1L(2) | TAF1L | > | 10000 |
| 00004 | TRIM24(Bromo.) | TRIM24 | > | 10000 |
| 00004 | TRIM24(PHD,Bromo.) | TRIM24 | > | 10000 |
| 00004 | TRIM33(PHD,Bromo.) | TRIM33 | > | 10000 |
| 00004 | WDR9(2) | BRWD1 | > | 10000 |
Claims (8)
1. Соединение формулы (I), необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, рацемата, энантиомера или диастереомера, или их смеси
где R1 выбран из фенила, 5- или 6-членного моноциклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранных из S и N, и 8-10-членного бициклического гетероарила, содер
- 252 046938 жащего от 1 до 4 кольцевых гетероатомов азота, причем указанный фенил, указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и указанный 8-10-членный бициклический гетероарил независимо являются необязательно замещенными с одним или двумя заместителями, выбранными из следующих: -F, -Cl, -С1-3алкил, -CHF2, -CF3, Ю-С^алкил), -OCHF2, -OCF3, -ОН, -(С^алкилен)^*, -О-(С1.2алкилен)^*, -O-(С1-2aлкилен)-N(R°°)2, -О-(С1-2алкилен)-С(О^^оо)2, -C(O)R*, -COOR*, -C(O)NR*R*, -NR*R*, -N(R*)-C(O)R*, -N(R*)-C(O)-OR*, -N(R*)-C(O)-NR*R*, -O-C(O)R*, -O-C(O)-NR*R*, и 3-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем каждый моноциклический гетероциклил независимо является необязательно замещенным с одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -С1-2алкил, С1-2галоалкил, -О-(С1-2алкил), -О-(С1-2галоалкил), -ОН, =O, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; причем каждый R* является независимо выбранным из следующих: Н, С1-2алкил и С1-2галоалкил, и при этом каждый R°° является независимо выбранным из Н, С1-2алкил, или совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуется шестичленный моноциклический гетероциклил, выбранный из морфолина, пиперидина и пиперазина; и/или при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо является необязательно замещенным с одним двухвалентным заместителем, выбранным из следующих: С1-3алкилен, С1-3алкилен, замещенный с 1-4 атомами F, -CH2-O-CH2- и -CH2NH-CH2-;
R21 выбран из -CH3 или -СН2СН3;
R3 выбран из формулы (С), формулы (D), формулы (Е), формулы (F) и формулы (G)
где стрелкой обозначена связь в соединениях формулы (I);
B31 представляет собой N, СН или С(А31), причем А31 выбран из следующих: -С1-2алкил, С1-2галоалкил, -F, -Cl, -О(С1-2алкил), -ОН, -NHC(О)(С1-2алкил);
B32 представляет собой N, СН или С(А32), причем А32 выбран из следующих: -С1-2алкил, С1-2галоалкил, -F, -Cl, -О(С1-2алкил), -ОН, ^^ОХС^алкил), -NHC(O)-С1-2алкилен-ОН, ^^ОХС^алкиленО(С1-2алкил), -С(О)КИ(С1-2алкил), -С(О)ХС1-2алкил)2, -NHC(О)(циклопропил), -NHC(О)(фенил) и 3-6членный моноциклический карбоциклил и 3-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и N, причем каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо является необязательно замещенным с одним или двумя заместителями, независимо выбранными из следующих: галоген, тетрагидропиранил, циклопропил, -С1-4алкил, С1-4галоалкил, -О-(С1-4алкил), -О-(С1-4галоалкил), -ОН, =O, -С1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; причем каждый R* независимо выбран из следующих: Н, С1-4алкил, С1-4галоалкил, фенил, и/или при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо является необязательно замещенным с одним двухвалентным заместителем, выбранным из следующих: С1-3алкилен, С1-3алкилен, замещенный с 1-4 атомами F, -CH2Q-CHz- и -CH2-NH-CH2-;
B33 представляет собой N, СН или С(А33), причем А33 выбран из следующих: -С1-2алкил, С1-2галоалкил, -F, -Cl, ХС^алкил), -ОН, ^^ХС^кил);
А2 выбран из следующих: водород, -С1-2алкил, С1-2галоалкил, -F, -Cl, -O(С1-2алкил), -ОН, ^^Х^^алкил), -NHC(О)-С1-2алкилен-OH, -NHC(O)-C1-2алкилен-O(С1-2αлкил), -^^(С^алкил), -С(О)К(С1-2алкил)2, -NHC(О)(циклопропил), -NHC(О)(фенил) и 3-6-членный моноциклический карбоциклил и 3-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, В, S и Ν, причем каждый моноциклический карбоциклил и гетероциклил независимо является необязательно замещенным с одним или двумя заместителями, независимо выбранными из следующих: галоген, тетрагидропиранил, циклопропил, -С1-4алкил, С1-4галоалкил, -О-(С1-4алкил), -О-(С1-4галоалкил), -ОН, =O, -C1-3алкилен-OR*, -C(O)R* и -C(O)NR*R*; причем каждый R* независимо выбран из следующих: Н, С1-4алкил, С1-4галоалкил, фенил, и/или при этом каждый моноциклический гетероциклил независимо является необязательно замещенным с одним двухвалентным заместителем, выбранным из Ci-xuкилена, причем Х^лкилен является замещенным с 1-4 атомами F, -СН2-О-СН2-и -CH2-NH-CH2-;
Y 31 представляет собой N, СН или С(А31), причем А31 выбран из метила и этила;
Y 32 представляет собой N, СН или С(А32), причем А32 выбран из метила и этила;
Y 33 представляет собой N, СН или С(А33), причем А33 выбран из метила и этила;
В34 представляет собой N;
- 253 046938
A3D выбран из следующих: водород, -С1-2алкил, С1-2галоалкил, -F, -Cl, -О(С1-2алкил), -ОН, -КНС(О)(С1.2алкил), -C(O)NH(C^km), -С(ОЯ(С1.2алкил)2, -КНС(О)(фенил);
Y 44 представляет собой N, NH, N(A44), СН или С(А44), причем А44 независимо выбран из метила и этила;
Y 45 представляет собой N, NH, N(A45), СН или С(А45), причем А45 независимо выбран из метила и этила;
Y 46 представляет собой N, NH, N(A46), О, СН или С(А46), причем А46 независимо выбран из метила и этила; и при этом по меньшей мере один из указанных Y44, Y45 и Y46 представляет собой NH, N(CH3) или N(C2H5); и при этом
А3Е выбран из следующих: водород, -С1-2алкил, С1-2галоалкил, -F, -Cl, -О(С1-2алкил), -ОН, -КНС(О)(С1.2алкил), -С(О)КН(С1.2алкил), -С(ОЯ(С1-2алкил)2, -КНС(О)(фенил);
Y 47 представляет собой N, NH, N(A47), СН или С(А47), причем А47 независимо выбран из метила и этила;
Y 48 представляет собой N, NH, N(A48), СН или С(А48), причем А48 независимо выбран из метила и этила;
Y 49 представляет собой N, NH, N(A49), О, СН или С(А49), причем А49 независимо выбран из метила и этила; и при этом по меньшей мере один из указанных Y47, Y48 и Y49 представляет собой NH, N(CH3) или N(C2H5);
A3F выбран из следующих: водород, -С1-2алкил, С1-2галоалкил, -F, -Cl, -О(С1.2алкил), -ОН, -КНС(О)(С1.2алкил), -С(О)КН(С1.2алкил), -С(ОЯ(С1-2алкил)2, -КНС(О)(фенил);
и при этом
G1, G2, G3, G4 независимо выбраны из следующих: N, CH, NH или ^С1-2алкил);
X1 представляет собой СН;
X2 и X3 представляют собой N;
R31 выбран из -водорода и -С1-2алкила;
Е представляет собой -CH2-;
R6x выбран из С1-3алкила и С1-2галоалкила; и при этом кольцо А может быть дополнительно замещенным с одной группой Rx, где Rx представляет собой F.
2. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (V)
R3 (V) •
3. Соединение по п.1 или 2, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (VI)
А (VI) .
4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R21 представляет собой -CH3.
5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R31 представляет собой -водород.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, имеющее формулу (I) по любому из пп.1-5, необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, рацемата, энантиомера или диастереомера, или их смеси, и необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и/или носителей.
7. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-5, необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, рацемата, энантиомера или диастереомера, или их смеси, или фармацевтической композиции по п.6 в лечении или облегчении течения рака, при этом рак предпочтительно выбран из меланомы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака желчных протоков, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака щитовидной железы, рака яичников, колоректальной опухоли, волосатоклеточного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, множественной миеломы, рака печени, рака молочной железы, рака пищевода, рака головы и шеи, и глиомы, в частности, множествен
- 254 046938 ной миеломы, острого миелоидного лейкоза, рака предстательной железы, меланомы и немелкоклеточного рака легкого.
8. Применение по п.7, где указанное соединение или фармацевтическую композицию применяют в комбинации со вторым терапевтическим агентом, при этом указанный второй терапевтический агент предпочтительно представляет собой противораковый агент.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19201065.0 | 2019-10-02 | ||
| EPPCT/EP2019/085557 | 2019-12-17 | ||
| EP20182230.1 | 2020-06-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA046938B1 true EA046938B1 (ru) | 2024-05-15 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6397010B2 (ja) | 置換されたベンゾフラニル及びベンゾオキサゾリル化合物並びにその使用 | |
| JP7240784B2 (ja) | ８，９－ジヒドロイミダゾール［１，２－ａ］ピリミド［５，４－ｅ］ピリミジン－５（６Ｈ）－ケトン類化合物 | |
| JP2021098721A (ja) | 置換キナゾリン化合物およびその使用方法 | |
| AU2014228374A1 (en) | CDC7 inhibitors | |
| JP2017528475A (ja) | Ｒａｆキナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 | |
| CN105008367A (zh) | 作为钾离子通道抑制剂的吡咯并三嗪类化合物 | |
| AU2019407650B2 (en) | Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment, amelioration or prevention of cancer | |
| CN115698004A (zh) | 作为hpk1抑制剂的氮杂内酰胺化合物 | |
| JP7395723B2 (ja) | 複素環式誘導体、医薬組成物および癌の処置または寛解におけるそれらの使用 | |
| CN108137556B (zh) | 1,4-二羰基-哌啶基衍生物 | |
| JP6586463B2 (ja) | ＰＩ３Ｋβ阻害剤としての複素環連結イミダゾピリダジン誘導体 | |
| US20230348462A1 (en) | Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors | |
| KR20230167092A (ko) | 헤테로사이클릭 유도체, 약학 조성물, 및 암의 치료 또는 개선에서의 그들의 용도 | |
| EA046938B1 (ru) | Гетероциклические производные, фармацевтические композиции и их применение в лечении или облегчении течения рака | |
| JP2022552797A (ja) | プロスタグランジンｅ２（ｐｇｅ２）ｅｐ４受容体アンタゴニスト | |
| KR20240127909A (ko) | Sos1 억제제로서의 아졸릴피리딘 피리다지논 아미드 | |
| CA3184062A1 (en) | Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment, amelioration or prevention of fibrotic disease |