ES2235642A1 - Proceso de multi-microencapsulacion continuo para la mejora de la estabilidad y almacenamiento de ingredientes biologicamente activos. - Google Patents

Proceso de multi-microencapsulacion continuo para la mejora de la estabilidad y almacenamiento de ingredientes biologicamente activos.

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ES2235642A1 ES200302998A ES200302998A ES2235642A1 ES 2235642 A1 ES2235642 A1 ES 2235642A1 ES 200302998 A ES200302998 A ES 200302998A ES 200302998 A ES200302998 A ES 200302998A ES 2235642 A1 ES2235642 A1 ES 2235642A1
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    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/14—Polymerisation; cross-linking
    • B01J13/16—Interfacial polymerisation

Abstract

La presente invención se refiere a microcápsulas y proceso continuo de microencapsulación agua en aceite en agua mediante una polimerización in-situ e interfacial de la emulsión. La formulación comprende una fase acuosa continua teniendo una dispersión de microcápsulas que contienen gotas de aceite, y en donde en el interior de cada gota de fase aceite -opcionalmente conteniendo materiales solubles en aceite-, existe una dispersión de agua, o extracto acuoso o material dispersable en agua o material soluble en agua. Las gotas de aceite son encapsuladas con un material polimerizable de origen natural. Tales microcápsulas son adecuadas para procesos de secado por (spray- dry), para ser usadas como un polvo seco, liofilizadas, polvo autoemulsionable, gel, crema y cualquier forma líquida. Los compuestos activos incluidos en las microcápsulas son beneficiosos para la salud u otros fines biológicos. Tales formulaciones demuestran ser adecuadas para su incorporación en cualquier clase de alimentos, especialmente para la producción de nutracéuticos, así como productos cosméticos (como cremas rejuvenecedoras, antiarrugas, geles, consumibles de baño y ducha y en sprays). Las preparaciones son adecuadas para estabilizar compuestos añadidos a los alimentos, medios de cultivo de microbios y nutracéuticos, en especial, aquéllos que son fácilmente degradables u oxidables.

Description

Proceso continuo de multi-microencapsulación para la mejora de la estabilidad de ingredientes biológicamente activos, microcápsulas y sus usos.
Notas
Una expresión que contenga "A, B y/o C" quiere decir que permite las combinaciones A, A + B, B, C, A + C, B + C, A + B + C, esto es, sus permutaciones.
Abreviaturas
La siguiente lista de abreviaturas consiste en términos comúnmente empleados en el campo de la invención.
W = agua
O = aceite
W/O = emulsión agua en aceite
O/W = emulsión aceite en agua
(W/O)/W = emulsión agua en aceite en agua
Cuando se hace referencia a la fase agua, se sobreentiende que la fase agua puede no consistir solamente en agua, sino que, puede contener compuestos solubles o dispersables en agua, así como otros compuestos químicos, especialmente alcoholes de cadena corta (menos de 9 carbonos).
i.a. = ingrediente(s) activo(s), en la presente invención supone(n) ingrediente(s) biológicamente activo(s), excepto cuando es evidente que se refiere a ingredientes no usados para funciones biológicas. El uso del singular o plural se deduce del texto. En caso de duda, se refiere siempre al plural (i.a. = ingredientes activos).
UV = luz ultravioleta (incluye todas sus longitudes de onda, esto es, UVA, UVB, etc.)
Ácido graso es un ácido orgánico de cadena larga (más de 6 carbonos). En ocasiones se abrevia el término como "FA" o, para el plural, "FAs".
Ácido graso saturado es un ácido graso sin ninguna insaturación (sin dobles enlaces)
Ácido graso insaturado es un ácido graso con al menos una insaturación. En ocasiones es abreviado como UFA en singular o "UFAs", en plural.
Ácido graso monoinsaturado (1 insaturación)
Ácido graso poliinsaturado (2 o más insaturaciones)
Ácido graso altamente insaturado (4 o más insaturaciones)
Omega-3 = ácido graso insaturado omega-3, esto es, que posee al menos una insaturación en el carbono 3, numerando de modo creciente la cadena carbonada desde el extremo opuesto del grupo carbonilo.
Omega-6 = ácido graso insaturado omega-6, definido igual que omega-3, excepto que la primera insaturación (al menos una), numerando de modo creciente la cadena carbonada desde el extremo opuesto del grupo carbonilo, esté en el carbono 6 y no en el 3.
Omega-9 = ácido graso insaturado omega-9, definido igual que omega-3, excepto que la primera insaturación (al menos una), numerando de modo creciente la cadena carbonada desde el extremo opuesto del grupo carbonilo, esté en el carbono 6 y no en el 3.
Como abreviaturas se han empleado:
Omega-3/-6 omega-3 y omega-6
Omega-3/-6/-9 omega-3 y omega-6 y omega-9
Las abreviaturas omega-3 y omega-6 y omega-9 se refieren tanto en singular como en plural.
El "ácido linoleico", en el contexto de esta patente, incluye tanto el ácido linoleico (que posee varios números CAS en virtud de las posibilidades estéricas de los dobles enlaces, esto es, cis o trans o ambos mezclados), definido por los números CAS [60-33-3], [506-21-8], [2197-37-7], [2420-42-0], [2420-55-5], así como cualquier variación isomérica, respecto a la posición de los dobles enlaces, del ácido linoleico, y más en particular a los llamados (erróneamente en opinión de los inventores) "ácidos linoleicos conjugados", en los que el término "conjugado" se refiere a la presencia en la molécula de un fragmento (-CH=CH-CH=CH-).
La presente invención se refiere a microcápsulas y proceso continuo de microencapsulación agua en aceite en agua mediante una polimerización in-situ e interfacial de la emulsión. La formulación comprende una fase acuosa continua teniendo una dispersión de microcápsulas que contienen gotas de aceite, y en donde en el interior de cada gota de fase aceite -opcionalmente conteniendo materiales solubles en aceite-, existe una dispersión de agua, o extracto acuoso o material dispersable en agua o material soluble en agua. Las gotas de aceite son encapsuladas con un material polimerizable de origen natural. Tales microcápsulas son adecuadas para procesos de secado por atomización, para ser usadas como un polvo seco, liofilizadas, polvo autoemulsionable, gel, crema y cualquier forma líquida. Los compuestos activos incluidos en las microcápsulas son beneficiosos para la salud u otros fines biológicos. Tales formulaciones demuestran ser adecuadas para su incorporación en cualquier clase de alimentos, especialmente para la producción de nutracéuticos, así como productos cosméticos (como cremas rejuvenecedoras, antiarrugas, geles, consumibles de baño y ducha y en sprays.) Las preparaciones son adecuadas para estabilizar compuestos añadidos a los alimentos, medios de cultivo de microbios y nutracéuticos, en especial, aquellos que son fácilmente degradables u oxidables.
El campo de la presente invención corresponde con métodos de formulación y uso de materiales biológicamente activos, en especial en alimentos, y más concretamente en alimentos funcionales o nutracéuticos; comprende método de microencapsulación, microcápsulas producidas y aplicación (uso) de las mismas conteniendo ciertos compuestos, algunos de ellos descritos aquí por primera vez.
Estado de la técnica: antecedentes de la invención Microencapsulación
La técnica de microencapsulación es conocida y empleada en campos muy distintos (farmacia, agroquímica, colorantes, etc.) Existen descritas formas diferentes de microencapsular compuestos, de forma que son liberados de forma controlada. Para una correcta y detallada definición del término microcápsula y una detallada revisión del estado de la técnica, consúltese Fong, W. "Technologies of microencapsulation" en el libro Controlled Release Systems: Fabrication Technology, 1988 Vol I Editor Dean Hsieh, CRD Press, Florida. En dicha cita, se menciona que muchas veces se confunde el término microcápsula con otras maneras de formulación, como emulsiones, microesferas, liposomas, etc. Las verdaderas microcápsulas se basan en una separación física de fases por medio de una pared (polímero) que ocluye dentro -el núcleo- al material microencapsulado; no se deben confundir con formulaciones que contienen materiales dispersos en polímeros o mezclados en matrices de polímeros. Tampoco hay que confundir las microcápsulas con simples emulsiones. Esta advertencia es necesaria para no confundir el amplio estado de la técnica referido a dispersiones de a.i.. en matrices hechas de polímeros, así como referido a emulsiones W/O y/o (W/O)/W conteniendo a.i. en. Una diferencia fundamental de nuestra invención con respecto a prácticamente todas las patentes referentes a microcápsulas es que nosotros creamos una emulsión (W/O) que es encerrada por la pared de una microcápsula, y las microcápsulas se encuentran dispersas o emulsionadas en W, y, además, las microcápsulas pueden contener microcápsulas menores en su núcleo, creándose, por tanto, multimicrocápsulas Por otro lado nuestras microcápsulas y proceso de microencapsulación, se caracterizan porque la pared está hecha de una mezcla de hidrocoloides que se polimerizan y entrecruzan, y se fija su estructura definitivamente por medio de un incremento en la temperatura; el proceso transcurre sin esperas de tiempo entre etapas de proceso y bajo agitación continua. Ninguna patente o artículo científico presenta un método de microencapsulación similar al descrito aquí. La patente más cercana a nuestro proceso de microencapsulación es la descrita en US 6,234,464.
US 6,234,464 describe un método de microencapsulación de FAs, en particular omega-3, omega-6 o derivados. Las diferencias con respecto a la presente invención estriban en que: (i) en US 6,234,464 el material microencapsulado en núcleo de la microcápsula es una emulsión O/W; en nuestra invención el núcleo contiene una emulsión W/O y, además, microcápsulas menores; (ii) en US 6,234,464 cada gota de agua está protegida con una pared; en nuestra invención existen múltiples gotas de agua dentro de las gotas de aceite, y no todas las gotas de agua están protegidas con una pared; (iii) en US 6,234,464 la pared está limitada a estar formada por dos hidrocoloides, además separados en dos capas diferentes definidas como "interior" y "exterior"; en nuestro proceso es posible, y conveniente, combinar más de dos hidrocoloides para formar la pared y, además, no existe una estructura definida de la pared en dos (o cualquier número) de capas, sino que nuestras microcápsulas poseen una capa mixta en donde los hidrocoloides (no necesariamente limitados a dos) están entremezclados; (iv) durante el proceso descrito en el Ejemplo 1 de US 6,234,464 existe un paso para fijar (curar) la primera capa de hidrocoloide, por medio de variación del pH, y así depositar la segunda capa encima; mientras que en nuestro proceso, no ejercemos ningún paso intermedio para curar ninguno de los hidrocoloides, sino que se curan al final del proceso todos los hidrocoloides empleados sin variación de pH intencionada (no-adición de compuestos que varíen el pH); (v) en US 6,234,464 cada partícula de ácido graso -entendemos que se refiere a gotas de ácido graso- está recubierta de dos capas de hidrocoloide; nuestras microcápsulas no necesitan que los ácidos grasos -en el caso de que se elijan tales como a.i..- estén recubiertos con dos capas, sino que, mucho más ventajosamente para la calidad del producto, es conveniente que los ácidos grasos estén en contacto con otros compuestos, incluso provenientes de la fase acuosa, que actúen como estabilizantes y prevengan su oxidación; (vi) el curado de las microcápsulas en US 6,234,464 se realiza mediante enfriado; mientras que nosotros lo hacemos por aumento de temperatura, resultando en nuestro caso, una pared más firme; (vii) para eliminar el agua de las paredes en US 6,234,464 se emplea etanol como reemplazante del agua y secado para obtener un polvo de microcápsulas, mientras que nosotros podemos conseguir el polvo de microcápsulas sin la intervención de etanol.
Aunque las diferencias mencionadas son abundantes, se han descrito sólo las que se refieren a pasos del proceso; las microcápsulas producidas mediante US 6,234,464 y las descritas en la presente invención también tienen diferentes propiedades: térmicas, de protección de a.i.., de emisión controlada de los a.i.., del contenido de las microcápsulas (US 6,234,464 se limita a FAs), etc.
Uso de FAs en alimentos
Multitud de patentes reivindican el uso de FAs. La práctica totalidad de ellas han sido precedidas por artículos científicos en los que se demuestra los beneficios para la salud de los FAs, entre ellos, como antiinflamatorios, reductores de riesgo de cáncer y enfermedades coronarias y aterosclerosis en general, aplicación en fibrosis quística, correctores de esterilidad masculina, etc. Diversas corporaciones han obtenido un amplio número de patentes que hacen referencia a los FA omega-3 y omega-6, como es el caso de BASF, Milupa, Puleva, Clanidin, Omegatech, Unilever, Calgene, Abbott Lab, Wisconsin Alumni Research Foundation, Hoffmann-LaRoche, Martek Corp., etc.
Un estudio detallado de las diversas patentes revela que las diferencias entre ellas se basan en:
1.- Diferentes fuentes de omega-3 y omega-6, naturales o de organismos genéticamente modificados o microorganismos.
2.- Aplicaciones de los mismos compuestos omega-3 y omega-6 en diferentes enfermedades
3.- Diferencias en las dosis y proporciones de omega-3 / omega-6
4.- Métodos de obtención de omega-3 y omega-6
5.- Formulaciones de omega-3 y omega-6
Respecto a los 5 puntos arriba señalados, los inventores han encontrado referencias bibliográficas, en la inmensa mayoría de los casos, de muy diversos artículos en los cuales se describen fuentes, aplicaciones, dosis, métodos de obtención de omega-3/-6/-9 desde fechas muy anteriores a patentes que hacen referencia a dichas fuentes bibliográficas que sirven de ciencia básica para la aplicación industrial. La novedad de las patentes concedidas estriba en particularizaciones sujetas a un estudio más detallado que lo perteneciente al estado de la técnica.
WO200074669 muestra la aplicación de los omega-3/-6 para problemas de esterilidad masculina. WO2003056939-A1 muestra el uso de ácidos grasos poliinsaturados en alimentos para prevenir enfermedades cardiovasculares.
WO2003017945-A2 muestra suplementos nutricionales para mujeres y niños (preconcepción, embarazo, lactancia y posparto).WO2002925540-A muestra la obtención de omega-3/-6 a partir de microbios. WO200291853-A muestra la aplicación de los omega-3/-6 a la alimentación de pájaros. WO200210322-A muestra la preparación de una mezcla de aceite purificado conteniendo omega-3/-6. WO200200028-A describe un agente protector para los omega-3/-6 destinados a animales que producen leche. WO200149282-A muestra una composición terapéutica para el tratamiento de la fibrosis quística basada en omega-3/-6. WO200146115-A muestra el uso de FA de 18 carbonos contra enfermedades coronarias. WO200110424-A muestra la aplicación terapéutica de omega-3/-6 combinados con vitamina E. WO9836745-A muestra métodos y composiciones para reducir enterocolitis basándose en el uso de FA altamente insaturados, fosfolípidos y colina. WO9735488-A muestra el uso de FAs para fórmulas infantiles. WO9212711-A muestra otra formula infantil más usando omega-3/-6 de microbios combinados con fuentes naturales conocidas (antes de la presentación de la patente) de omega-3/-6. WO9213086 muestra métodos de producción de ácido araquidónico y sus usos, mediante microbios. WO0054575 muestra una formulación infantil más en la que se incluyen omega-3/-6 y también fosfolípidos (los cuales están presentes de modo natural en prácticamente todas las formulaciones infantiles desde hace décadas). Otra variante de formulación infantil conteniendo omega-3/-6 se encuentra descrita en la patente US 5,550,156.
No obstante, en ninguna de ellas se describe un método de microencapsulación parecido al descrito en la presente patente, ni un estudio detallado de la estabilidad frente a la oxidación y deterioro químico de los omega-3/-6/-9 referente a los productos tóxicos que se pueden derivar de una mala formulación de estos ácidos grasos, como lo son determinados aldehídos, cetonas y otros productos de descomposición. La presente invención demuestra la estabilidad de los ácidos grasos insaturados microencapsulados según el proceso aquí descrito, en el tiempo, y en los procesos industriales de elaboración de alimentos.
Desarrollo de la inteligencia
Es sobradamente conocido para los expertos en la materia que ciertos ácidos grasos insaturados son beneficiosos para la salud, en especial los monoinsaturados (oleico preferentemente) y poliinsaturados. Dentro de estos grupos se diferencian los omega-3, los omega-6 y los omega-9. A la publicación por parte de científicos y estudios epidemiológicos han seguido multitud de patentes que, basándose en estos estudios, reivindican el uso de estos compuestos naturales consumidos de modo natural por la humanidad desde sus inicios. Los inventores de la presente invención no conocen patente alguna que reivindique el uso combinado de FAs con esfingolípidos, ni con cerebrósidos. Los métodos de aplicación de estos compuestos en alimentos son muy variados, incluyendo microencapsulación, pero en ningún método se describe una microencapsulación de FAs como la presente invención (que precisamente se caracteriza por permitir incorporar, a toda clase de alimentos, FAs microencapsulados sin que se produzca degradación apreciable de los mismos. Está descrita la combinación de FAs con antioxidantes (p. ej., EP 0404058, US 5,855,944), pero en ningún caso se aplican microcápsulas parecidas a las aquí descritas, ni tampoco se reivindican ciertos antioxidantes complementarios aquí descritos y carecen de los estudios muy rigurosos de la calidad de los UFAs una vez procesados los alimentos (esto es, que permanezcan sin degradación tras proceso industrial), o, simplemente, su estabilidad con el tiempo.
Desarrollo de la inteligencia mediante omega-3/-6 combinados con esfingolípidos, en especial cerebrósidos
Un aspecto importante de la invención es la aplicación de nuestra formulación en productos infantiles, pues la leche de vaca carece de ciertos UFAs que sí están presentes en la leche materna. Sobre este tema de complementación de productos para embarazadas, lactantes y niños hay también muchas patentes, no obstante, ninguna emplea una microencapsulación con características parecidas a la descrita aquí para la óptima conservación de los UFAs hasta el consumo final.
En los últimos tiempos la sociedad en general se encuentra en un debate abierto sobre las posibilidades de incrementar la inteligencia, o al menos el potencial para desarrollar mayor inteligencia, mediante técnicas de ADN recombinante o selección de genes parentales. Los autores de la presente invención, basándose en diversos artículos que relacionan el desarrollo del cortex cerebral (donde reside la inteligencia) con una correcta administración y equilibrada dieta conteniendo omega-3/-6/-9, así corno relacionando el papel que juegan determinados esfingolípidos en transmisiones neuronales, y siendo los inventores conocedores de rutas metabólicas humanas, han encontrado una solución a una nueva demanda latente de la sociedad: desarrollar al máximo la potencialidad del ser humano, y en especial la inteligencia, como máxima distintiva del género humano, mediante la incorporación de ciertos compuestos naturales a la dieta. Así pues, aquí describimos el uso conjugado de omega-3/-6/-9 y esfingolípidos, preferiblemente cerebrósidos, para incrementar el potencial de desarrollo de inteligencia. No existe ninguna patente de invención que reivindique el uso de cerebrósidos en combinación con una equilibrada mezcla de omega-3/-6/-9 para el desarrollo de la inteligencia. Si que existen en el estado de la técnica algunos artículos que relacionan el consumo de omega-3/-6/-9 con mayor potencial desarrollo de inteligencia [ver C. Maurage, P. Guesnet, M. Pinault, et al. "Effect of two types of fish oil supplementation on plasma and erythrocyte phospholipids in formula-fed term infants." Biol Neonate 1998; 74: 416-29. y Crawford-MA Bloom-M Broadhurst-CL Schmidt-WF Cunnane-SC Galli-C Gehbremeskel-K Linseisen-F Lloydsmith-J Parkington-J; "Evidence for the Unique Function of Docosahexaenoic Acid During the Evolution of the Modern Hominid Brain"; Lipids 1999, Vol 34, Iss S, pp S39-S47] pero éstos ni ningún otro artículo, apuntan al importante papel metabólico que juegan en conjunto los ácidos omega-3/-6/-9 junto con los esfingolípidos y los cerebrósidos en particular en procesos de desarrollo del
cerebro.
Uso de antioxidantes, protectores y/o bloqueadores de UV y bloqueadores de radicales libres.
Es de sobra conocido que el origen de muchísimas enfermedades, desde muy diversos tipos de cáncer hasta cataratas, es debido a reacciones de oxidación, de degradación de cadenas de ADN, todo esto debido por procesos de oxidación, inducidos por oxidantes, luz UV y/o radicales libres. También son muchas las patentes que reivindican el uso de extractos naturales, compuestos antioxidantes, etc. (EP 1344516, EP 1064910) para prevenir un gran abanico de enfermedades. La presente invención, a diferencia de todas las demás, muestra la particularidad de que los compuestos antioxidantes preservan su capacidad antioxidante gracias a la estructura y configuración de las microcápsulas o sus formulaciones, y permiten que estos antioxidantes sean añadidos a alimentos con todas las propiedades intactas microencapsulados de acuerdo con el proceso que se describe aquí, permitiendo procesos industriales sin merma de calidad.
Descripción detallada de la invención
\NAK1 El proceso de multiencapsulación propuesto es por multi-microencapsulación continua, mediante polimerización interfacial e in-situ, de materiales biológicamente activos caracterizado porque.
(a) en un primer paso se adiciona una fase agua que contiene un iniciador de polimerización y, opcionalmente, al menos un material biológicamente activo, a una fase aceite, que contiene opcionalmente al menos un material biológicamente activo; adicionalmente existe al menos un emulgente en al menos una de las dos fases mencionadas, y existe un material biológicamente activo en al menos una de las dos fases.
(b) en un segundo paso se añade una solución o dispersión acuosa conteniendo al menos un hidrocoloide, que provoca una inversión de fases, y al mismo tiempo el hidrocoloide comienza a depositarse y a polimerizarse en las paredes de las nuevas gotas consistentes en una emulsión agua en aceite, ocurriendo también un entrecruzamiento de los polímeros.
(c) en un tercer paso, se añade una solución o dispersión acuosa que contiene al menos un coloide protector, el cual comienza a depositarse en la superficie de las gotas de agua en aceite, polimerizarse y entrecruzarse consigo mismo y con el hidrocoloide.
(d) después se añade una solución o dispersión acuosa de emulgente primario que permite una notable reducción del tamaño de las gotas de agua en aceite.
(e) en el proceso de reducción de tamaño de gotas, las parcialmente formadas microcápsulas se separan y se juntan, ocurriendo eventualmente un encerramiento de gotas dentro de otras mayores (multi-microencapsulación).
(f) cuando ha pasado suficiente tiempo para que las gotas de agua en aceite se recubran de, al menos, un hidrocoloide y, al menos, un coloide protector, se incrementa la temperatura para fortalecer la pared de las mencionadas gotas, que este instante ya son microcápsulas o multi-microcápsulas en suspensión acuosa.
(g) opcionalmente se seca la formulación para obtener polvo, y se reformula mediante técnicas pertenecientes al estado de la técnica para obtener (o ser mezcladas las microcápsulas en) polvos mojables, gel, cremas cosméticas o medicinales, productos de baño, medios de cultivo de microorganismos.
(h) todo el proceso -opcionalmente excepto el paso g)- se produce bajo agitación continua.
\NAK2 En una descripción más detallada del proceso podemos referirnos a las Figuras adjuntas:
(a) dos soluciones diferentes (Fig.1) 1a (aceite) y 1b (agua) se mezclan mediante la adición de 1b a 1a, estas soluciones conteniendo ingredientes activos y opcionalmente cationes libres o secuestrados para ser liberados posteriormente.
(b) gracias a un emulgente alimentario que puede estar en la solución 1a o en la 1b, se forma una emulsión de gotas de agua (10) en la fase aceite (9). Este paso se concluye con la formación de la emulsión 1c, en donde en la fase aceite (9) están solubilizadas o dispersados los, preferiblemente, ingredientes activos liposolubles; también se forma una emulsión de agua en aceite, con las gotas de agua (10) conteniendo, preferiblemente, los ingredientes activos hidrosolubles.
(c) después se añade la solución 2b de al menos un hidrocoloide -capaz de ser polimerizado y entrecruzado, y opcionalmente conteniendo al menos un ingrediente activo, a la emulsión existente en 1c.
(d) seguidamente ocurre una inversión de fases, y tenemos gotas dispersas (11) que son una emulsión de agua (12) en aceite, dispersas en el medio continua (24), es decir, agua.
(e) después, (Fig. 5) añadimos una solución o dispersión 5a, conteniendo al menos un hidrocoloide (15), que actúa como coloide protector. La solución o dispersión 6a que contiene el emulgente primario se añade a la emulsión 2a.
(f) cuando las reacciones de polimerización y entrecruzamiento se consideran finalizadas y se alcanza un grado de reducción del tamaño de partícula en el rango de 1 \mum a 30 \mum, la temperatura que permanecía entre 30ºC y 70ºC se aumenta a 60ºC - 100ºC.
(g) finalmente se añade un modificador de viscosidad alimentario Opcionalmente, la formulación puede ser secada mediante atomización (spray-dry), o cualquier forma perteneciente al estado de la técnica, y ser recogidas y formar polvos secos, polvos autoemulsionables, geles, cremas o cualquier forma líquida que las contenga (incluyendo una dispersión en aceite), así como también pueden ser liofilizadas.
Puesto que una de las formas de realización preferidas es el uso para su adición a alimentos es una forma de realización preferida, las microcápsulas obtenidas mediante este proceso han sido probadas exitosamente desde el punto de vista de resistencia a degradación térmica, por presión, cambios en rangos de pH específicos, etc.
\NAK3 El (los) hidrocoloide(s) como el (los) coloide(s) protector(es) se pueden añadir conjuntamente en forma de solución o dispersión acuosa inicial.
\NAK4 El emulgente primario y el coloide protector pueden ser elegido entre el grupo de los hidrocoloides, así como el modificador de viscosidad, puesto que los hidrocoloides tienen todo este tipo de propiedades diferentes.
\NAK5 El grupo de compuestos más apropiado para el éxito de una formulación acorde con el proceso descrito se corresponde con el grupo: quitosanas, almidón, dextrinas, ciclodextrinas, celulosas, lignina, pectinas, agar, alginatos, carragenatos, gelatinas, goma guar, goma arábiga, gelatina, tragacantos, lignosulfonatos, goma de Caraya, goma de Ceratonia siliqua, saponina, goma xantana, gomas de semillas, galactomananas, arabanogalactanas, beta-glucanos, inulina, psyllium, goma acacia; en todas sus formas isoméricas y estereoquímicas, en todas sus variantes con respecto a la cantidad y proporción de monómeros u oligómeros constituyentes del hidrocoloide, en todas sus variantes de presentación, como sales de cationes metálicos o sales de compuestos nitrogenados o fosforados o sulfurados, así como de cualquiera de los productos de derivatización de los mencionados hidrocoloides.
\NAK6 El balance hidrofílico lipofílico, conocido como HLB, es una estimación del poder emulgente de un compuesto con capacidad emulgente, variando según la conveniencia de formar una emulsión W/O o una emulsión O/W. El HLB del emulgente primario de la presente invención debe estar comprendido entre 9 y 16, preferiblemente entre 12 y 14.
\NAK7 La emulsión mostrada en 1c (10) debe tener un tamaño de partícula, determinado mediante un equipo medidor del tipo Master Sizer, de entre 50-500 \mum, preferiblemente entre 70-200 \mum.
\NAK8 Al final del proceso, las microcápsulas formadas (7b) tienen un tamaño de partícula de en el rango 0.1-100 \mum, preferiblemente en el rango 1-30 \mum, mas preferiblemente en el rango 1-5 \mum.
\NAK9 Este tamaño puede variar con el tiempo por procesos de agregación, que en cierto modo son deseables, mientras la estructura de la formulación no se vea muy afectada.
\NAK10-11 Uno de los factores que influyen en el éxito de formar una emulsión o dispersión estriba en la energía proporcionada a la solución o dispersión en donde se va a formar la emulsión. Esta energía se puede proporcionar en forma de tensión de corte, por medio de agitadores, preferiblemente con agitadores de dientes, de ancla, o ambos combinados. La velocidad de giro en revoluciones por minuto debe permanecer entre 3000 y 25000 rpm, aunque estos valores deben ser considerados dependiendo de las dimensiones de los reactores o recipientes en donde se realice la emulsión / dispersión. Cuando las microcápsulas están formadas es conveniente no proporcionar demasiada energía cinética / térmica para no provocar su indeseada ruptura.
\NAK12 Un tipo particular de coloides son los hidrogeles, así pues los hidrocoloides pueden ser substituidos por hidrogeles, opcionalmente aquellos basados en albúmina, alginatos, policarboxilatos, poli-L-lactido, almidón, y derivados.
\NAK13 Dependiendo de la velocidad de liberación del material microencapsulado, se pueden emplear diversas mezclas de hidrocoloides o hidrogeles, así podemos variar el grado de polimerización, la dureza de las paredes, su grosor, sus propiedades eléctricas, su permeabilidad a determinados compuestos, para obtener la microcápsula con la resistencia a los procesos alimentarios y al medio en el que se encontrará (p. ej. en un yogur) hasta su consumo final.
\NAK14 Esta variabilidad de los componentes de la pared de la microcápsula también es aplicable a los modificadores de viscosidad y emulgentes usados, tanto el usado inicialmente para formar 1c (preferiblemente un polisorbato) como para emulgente primario (preferiblemente un compuesto basado en lecitina de soja).
\NAK15 Las microcápsulas pueden obtenerse en estado seco, o también redispersarlas en otras matrices líquidas o incluso sólidas o solidificables. El medio exterior puede contener compuestos que ayuden a mantener la pared de la microcápsula, como reguladores de la fuerza fónica de la solución en la que se encuentran las microcápsulas, de la presión osmótica, etc. También puede haber, por ejemplo, cationes metálicos en el interior de las microcápsulas que, una vez completamente formadas, ayuden a que la pared no se destruya, como sería el caso de iones calcio dentro de una microcápsula formada con pectinas en su pared.
\NAK16 Los ingredientes activos pueden ser añadidos en cualquier paso del proceso, incluso en la fase de procesado del alimento (mezclado con microcápsulas) pero obviamente, lo más importante es que los materiales activos y beneficiosos para la salud se encuentren en el interior de las microcápsulas, sea porque provienen de las soluciones 1a, de 1b, de 2b, 5a o añadidos en cualquier instante del proceso.
\NAK17 Puesto que una de las realizaciones constituye el añadir a cualquier tipo de alimento compuestos beneficiosos para la salud, en partículas antioxidantes y UFAs, es importante prevenir oxidaciones durante la formación de las microcápsulas. Bajo las siguientes condiciones de proceso se reduce grandemente la oxidación: en vacío, presión reducida, en presencia de un gas inerte, preferentemente nitrógeno o helio, protegido de luz de cualquier longitud de onda, en condiciones estériles.
\NAK18 Cuando nos referimos a fase agua, en todo el presente documento, debe entenderse que bajo ese término se incluyen soluciones o dispersiones: (i) basadas en extractos acuosos, (ii) con un contenido en alcoholes no superior al 40%, siendo el resto agua (iii) de compuestos solubles o dispersables en agua.
\NAK19 También se entiende que la fase aceite puede ser cualquier fase hidrófoba, como ceras o incluso mezclas complejas como miel.
\NAK20 Por las propiedades térmicas del agua, alcoholes o aceites, así como coeficientes de transmisión de calor de una fase a otra, se puede mejorar la resistencia de los compuestos microencapsulados frente procesos alimentarios (incluso cocinado en el hogar del consumidor) mediante un balance apropiado de la proporción de fase agua y aceite. Esto es, la acumulación de la energía térmica puede emplearse para proteger los a.i. de su deterioro.
\NAK21 Es obvio que en ocasiones será necesario añadir un estabilizante microbiológico (bactericidas, fungicidas, bacteriostáticos, fungistáticos, etc.) a la formulación puesto que eventualmente va a ser utilizada en alimentos. También corresponde con el uso alimentario que los antimicrobianos sean autorizados en alimentación.
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\NAK22 Una realización de la invención consiste en una formulación seca de las microcápsulas, recubiertas con el estabilizante microbiológico.
\NAK23 Para ciertas aplicaciones, sobre todo cosméticas, una vez secas las microcápsulas, se deben reincorporar en otros medios como geles, aceites, soluciones alcohólicas para perfumes, etc. En una realización de la invención, las microcápsulas contienen aromas para ser empleados en perfumería o para perfumar geles y cremas de baño.
\NAK24 Las microcápsulas pueden ser aplicadas a todo tipo de alimentos, de modo no limitante los siguientes ejemplos: cereales y derivados (opcionalmente muesli, cereales para leche), bollería y pastelería, azúcares y derivados (opcionalmente chocolates, dulces, turrones, mazapanes), dulces dietéticos (con bajo nivel de calorías), en alimentos de régimen y para diabéticos, aceites y derivados, lácteos y derivados, huevos, verduras y hortalizas, legumbres, frutas, tubérculos y derivados, tallos comestibles, snacks, aperitivos, raíces comestibles (opcionalmente regaliz), bayas y productos silvestres, conservas de frutas, frutos secos, carnes, embutidos, pescados, mariscos y crustáceos y sus conservas, bebidas alcohólicas y no alcohólicas, bebidas carbonatadas o no carbonatadas, zumos, jarabes, néctares, especias, condimentos, comidas precocinadas, alimentos pre-procesados (masa de pan congelada), pizzas, miel.
\NAK25 Aunque la principal y más útil realización de la invención se refiere a alimentación (de humanos y otros animales, incluso peces y también microorganismos), las microcápsulas pueden ser empleadas para otros fines, en particular para encapsular semioquímicos, atrayentes, repelentes, insecticidas, esterilizantes, herbicidas, fungicidas, bactericidas, viricidas (o materiales que previenen las infecciones víricas), vectores de genes (para terapia génica o para objetivos de técnicas de ADN recombinante), aromas, pungentes indicadores de presencia de compuestos químicos inodoros, astringentes para evitar la ingestión de productos tóxicos (preferiblemente etanol, alcohol isopropílico, agua oxigenada, limpiamuebles y otros productos similares de uso en el hogar).
\NAK26 En ocasiones, la invención se realizará para evitar aromas, con la consiguiente adaptación de los materiales de la pared y otros factores, con el objeto de evitar al máximo la liberación de los materiales encapsulados. Esto es especialmente útil para productos enriquecidos con omega-3/-6/-9 provenientes de aceites de pescado, de tal forma que los olores no deseables sean reducidos al mínimo.
\NAK27 En un ejemplo presentado más adelante, veremos que el solicitante ha empleado técnicas estadísticas avanzadas no usuales para reducir el número de pruebas necesarias para determinar los parámetros más adecuados para encapsular ciertos compuestos, o para obtener la velocidad de liberación deseada, etc. Para seleccionar las variables independientes: tipo de compuestos de la pared, tamaño de partícula, emulgente(s), velocidad de rotación del agitador, tipo de agitador, modificador de viscosidad, tipo de compuesto a microencapsular -dependientes de una variable independiente que representa la calidad de la formulación o de las microcápsulas- se ha empleado el análisis de varianza o múltiple análisis de varianza con diseño de fracciones factoriales, preferiblemente factorial en 2, 4, 8, 16, 32, y 64 bloques, media fracción saturada, diseño Box-Behnken, compuesto central, Plackett-Burman. La presente invención es el resultado de cinco años de experimentación con más de 50,000 formulaciones distintas ensayadas, sin embargo, sin el empleo de estas técnicas estadísticas, el número de ensayos ascendería a, por lo menos, un número mayor en 10 órdenes de magnitud.
\NAK28 Definiendo un aspecto de la invención podemos referirnos a las microcápsulas producidas mediante un proceso continuo de multi-microencapsulación caracterizadas porque (a) contienen ingredientes activos beneficiosos para la salud humana; (b) la pared de las microcápsulas esta compuesta por una mezcla de al menos dos hidrocoloides, tal mezcla polimerizada y entrecruzada, tales hidocoloides son comestibles; (c) el grado de polimerización, entrecruzamiento y naturaleza de los hidrocoloides influye en la liberación controlada de los compuestos activos y la protección contra el oxígeno y/o luz y/o temperatura; (d) las microcápsulas contienen en su interior una emulsión de agua en aceite, existiendo opcionalmente ingredientes activos en la fase aceite, opcionalmente en la fase agua u opcionalmente en ambas fases y además, pueden contener microcápsulas menores (multi-encapsulación posible hasta, al menos, 5 grados de multi-encapsulación); (e) la media del tamaño de las microcápsulas se encuentra en el rango
0,1 \mum - 100 \mum, preferiblemente en el rango 1 \mum - 10 \mum (f) son producidas mediante un proceso continuo de multi-microencapsulación por polimerización interfacial in situ.
\NAK29 Las microcápsulas producidas según el proceso aquí descrito pueden liberar su contenido por motivo de al menos un factor elegido del grupo de: pH, temperatura, presión, fuerza fónica, osmosis, volatilización, presencia de compuestos que disuelven la pared de la microcápsula.
\NAK30 Las microcápsulas formadas, en una realización correspondiente a consumo humano, deben resistir los procesos alimentarios usuales, en particular a operaciones, pertenecientes al estado de la técnica, concernientes a protección contra microorganismos, nocivos y/o no deseados tanto en la formulación recién terminada o posibles microorganismos colonizadores de la formulación o alimento al que se destina, siendo éstas operaciones eventualmente: esterilización, estabilización de microorganismos, pasteurización, UHT, ozonización, rayos UV, adición de productos antimicrobianos químicos (tanto de síntesis como naturales), irradiaciones esterilizantes.
\NAK31 Los estabilizadores microbiológicos pueden añadirse también en el proceso industrial, por tanto, en una realización, en el interior de las microcápsulas (opcionalmente en la fase aceite, o en la fase agua, o en ambas) y/o en la fase que contiene las microcápsulas, se encuentra un material estabilizador desde el punto de vista de calidad microbiológica.
\NAK32 En una realización, la formulación se acompaña con un certificado de calidad en donde se analiza la inexistencia de metales pesados, productos nocivos de degradación de los materiales biológicamente activos, productos agroquímicos usados en la producción de los materiales biológicamente activos y demás compuestos que son nocivos para la salud.
\NAK33-36 En una realización de la invención, las microcápsulas se emplean para proporcionar nutrientes, anabolitos, compuestos que ayuden a identificar microbios causantes de enfermedades (como anabolitos selectivos o productos fluorescentes o marcados radioactivos), y estos compuestos pueden opcionalmente ser liberados por cambios de pH en el medio de cultivo (p. ej., agar patata-dextrosa), por producción de enzimas (del mismo cultivo microbiano, p.ej.) o otros metabolitos (como alcohol o enzimas liberados).
\NAK37 Las microcápsulas se pueden añadir a edulcorantes naturales o artificiales, sal, pimienta, especias y condimentos en general, de tal forma que la adición de los citados condimentos a los alimentos hace que se incremente el valor nutritivo, o beneficio para la salud, de los alimentos.
\NAK38 Para una mayor protección de la pared de la microcápsula misma, o los compuestos activos contenidos en ella, es conveniente un compuesto que prevenga la acción oxidativa y/o destructiva de los rayos ultravioleta.
\NAK39 Una realización preferida es aquella en la que se microencapsulan materiales que son hartamente conocidos por los científicos y por el público -con un cierto nivel de cultura- como muy apropiados para mantener la salud o prevenir enfermedades, o incluso curar enfermedades. No obstante el número de patentes que reivindican el uso de ciertos compuestos (antioxidantes y ácidos grasos omega-3, omega-6 y w-9 sobre todo), hay que tener presente que el un porcentaje abrumador, estas patentes han sido solicitadas mucho después de que se describieran los efectos beneficiosos de dichos compuestos. Es pues, el objetivo de nuestra invención, aplicar compuestos conocidos como sanos en forma microencapsulada, puesto que nuestro método de microencapsulación consigue mantener hastta el consumo final por parte del hombre / mujer o de cualquier otro animal, todas las propiedades beneficiosas de los compuestos activos (evitar su degradación). La práctica totalidad de productos los cuales se describen en esta patente, han sido descritos como beneficiosos desde hace más de 20 años, o incluso usados por la humanidad conscientemente o inconscientemente por su bondad desde hace milenios, e incluso desde los orígenes del género humano. En este sentido, los inventores escogen el grupo de compuestos, (mezclados totalmente o parcialmente o usados individualmente), para ser microencapsulado siguiente: té verde, té negro, cacao, vino tinto o uvas tintas u orujos de unas tintas, sidra o manzana o zumo de manzana, germen o salvado de cereales, carlotas o zanahorias, chili, ajo, rábano (en especial, rábano picante).
\NAK40 Del mismo modo que se ha explicado en la reivindicación anterior, la presente invención muestra un método novedoso de formulación de muchos tipos diferentes de compuestos, constituyendo una completa novedad respecto el estado de la técnica el que los compuestos son microencapsulados con materiales comestibles de tal forma que protegen los ingredientes activos de degradación en los procesos de la industria alimentaria y/o en la cocina, de una forma superior a lo que existe descrito, gracias a la estructura de multi-microcápsula que dota de una multitud de capas protectoras a un porcentaje de los productos microencapsulados, gracias a la emulsión agua en aceite dentro de las microcápsulas que permite que se microencapsulen tanto productos hidrófilos como hidrófobos, y que las mezclas de estos compuestos permite que algunos compuestos protejan de la oxidación a otros compuestos, así como los detalles y pasos del proceso de producción que resultan en microcápsulas que pueden ser confeccionadas a medida de los compuestos a microencapsular, en términos de protección óptima y velocidad de liberación adecuada. Tras el elevado número de experimentos realizados por el solicitante, y considerando que compuestos químicamente similares se comportan de manera similar en el proceso y la microcápsula (p.ej., el limoneno y el pineno, siendo ambos monoterpenos, no deben presentar gran diferencia a la hora de encapsular ni a la hora de ser liberados por las microcápsulas, incluso el copaeno -que es un sesquiterpeno- tampoco diferirá mucho de los monoterpenos, ni tampoco el óxido de limoneno, con un grupo funcional adicional, presentará grandes diferencias a la hora de su microencapsulación según el proceso aquí descrito, puesto que los grupos funcionales no repercuten en la formación de las emulsiones ni en la constitución de la pared de las microcápsulas de modo drástico. En los casos que ciertos compuestos sí que modifiquen grandemente las necesidades de emulgentes especiales, los inventores han previsto estos casos, y para ello se emplean diferentes emulgentes, polímeros, etc., limitados a los ya mencionados -pero capaces de superar cualquier dificultad en el proceso de los compuestos que seguidamente se mencionan-. Así pues, preferiblemente pero de modo no limitante, son objeto de microencapsulación:
(a) flavonoides en general y sus derivados: antocianidinas, pro-antocianidinas, oligomero-procianidina, isoflavonas, chalconas, catequina, epicatequina, epicatequina galato, epigalocatequina, epigalocatequina gallato, eriocitrina, narirutina, rutina, naringina, miricitrina, hesperidina, miricetina, eriodictiol, fisetina, quercetina, naringenina, luteolina, hesperitina, kaempferol, isorhamnetina, apigenina, rhamnetina, galangina, quercitrina, quercetina, diosmetina, taxifolina, galandina, biochanina A, genisteina, eriodictiol, chrysina, hidroxitirosol, oleuropeina, glabridina, licochalcona, daidzeina, matairesinol, secoisolariciresinol, enterodiol, enterolactona, equol, desmetilangolensina, luteoferol, luteolinidina, apiferol, apigenidina, leucocianidina, pelargonidina.
(b) ácidos fenólicos en general y sus derivados (preferiblemente esteres, éteres, glicósidos, rutinósidos y aminas): gálico, sinápico, síringico, caféico, clorogénico, ferúlico, (o-, m- or p-) cumárico, guaiacol, (o-, m- or p-) cresol, 4-etilfenol, 4-vinilguaicol, p-hidroxibenzoico, procatecuico, vainíllico, hidroxicinámico, taninos en general, elagiotaninos, galotaninos.
(c) amidas estructuralmente combinadas comprendiendo ácidos hidroxicinámicos y ácidos antranílicos (avenantramidas), avenasterol, ácidos hidroxicinámicos estructuralmente combinados con ácidos grasos de cadena larga saturados o insaturados, ácidos hidroxicinámicos estructuralmente combinados con alcoholes, indoleaminas, melatonina, inulina; glutatión.
(d) terpenoides en general y sus derivados, monoterpenos, diterpenos, sesquiterpenos, triterpenos, tetraterpenos, incluyendo los carotenoides, alfa-caroteno, fitotoeno, ciclo-artenol, beta-caroteno, ionona, zeaxantina, capsantina, astaxantina, cantaxantina, violaxantina, mutatoxantina, luteoxantina, auroxantina, neoxantina, apo-carotinal, xantofilas.
(e) antioxidantes usados comúnmente en la industria alimentaria (y sus derivados) del tipo de butilhidroxianisol, 2,6-di-ter-butilhidroxitolueno, ter-butilhidroquinona, 2,6-di-ter-butilhidroquinona, 2,6-diterbuty1-4-hidroximetilfenol, 2,4,5-trihidroxibutirofenona, tocoferoles y sus derivados, [alfa-, beta-, gamma- y delta-] tocoferol; tocotrienoles y sus derivados, [alfa-, beta-, gamma- y delta-] tocotrienoles; tococromanoles
(f) ácido alfa-lipoico; coenzima Q-10; escualeno; fitoestrógenos; clorofila; vitaminas; aminoácidos, preferiblemente L-arginina, y sus correspondientes polímeros orgánicos como lo son el glutatión los oligopeptidos, preferiblemente carnitina y carnosina, peptidos, enzimas; inhibidores enzimáticos, preferiblemente inibidores de las fenolasas, oxigenasas, lipooxigenasas, peroxidasas y lipasas;
(g) así como minerales, oligoelementos, en especial aquellos que participan en procesos redox in vivo como el selenio, zinc y magnesio.
\NAK41 Las fuentes naturales de los compuestos arriba indicados, o también de otros compuestos que todavía no se conocen, o de otros compuestos conocidos pero no indicados en el párrafo anterior, se pueden elegir entre el grupo de vegetales que son ya aceptados por multitud de naciones como aditivos alimentarios, considerando aditivos a algo que se añade al alimento, sea o no parte fundamental o predominante del alimento. También los inventores consideran que ciertas plantas productoras de narcóticos son fuentes de compuestos que pueden ser (o ya son usados) en medicina. Por último, en esta lista se incluyen plantas que son conocidas por sus cualidades terapéuticas y empleadas en herboricultura y para-farmacia. Esta lista es un ejemplo no limitantes de fuentes naturales de compuestos activos a microencapsular, tanto por aislamiento de compuestos, como por soluciones acuosas o alcohólicas de las mencionadas fuentes como por dispersiones de hojas, tallos, raíces, flores frutos, etc. machacados hasta cierto grado de tamaño de partícula, así como de preparaciones liofilizadas de los mismos o pre-procesadas en cualquier modo. La lista referida es: Medicago sativa, Pimenal officinalis, Hibiscus abelmoschus, Angelica archangelica, Galipea officinalis, Pimpinella anisum, Ferula foetida, Ferula asafetida, Melissa officinalis, Myroxylon pereirae, Ocimum basilicum, Pimenta acris, Citrus aurantium bergamia, Prunus amygdalus, Citrus aurantium, Citrus aurantium amara, Piper nigrum, Prunus spinosa, Aniba rosaeodora, Camelia oleifera, Camelia sinensis, Carum carvi, Elettaria cardamomum, Ceratonia siliqua, Daucus carota, Dacus carota sativa, Cascarilla, Apium graveolens, Anthemis nobilis, Matricaria chamomilla, Anthemis nobilis, Anthriscus cerefolium, Cichorium intybus, Cinnamomum spp., Cinnamomum zeylanicum, Cymbopogon nardus, Salvia sclarea, Trifolium pratense, Theobroma cacao, Coffea arabica, Coriandrium sativum, Cuminum cyminum, Taraxacum officinale, Sambucus nigra, Elderweiss, Helichrysum italicum, Foeniculum vulgare, Trigonella foenumgraecum, Arabidopsis spp., Zingiber officinale, Citrus grandis, Psidium guajava, Humulus lupus, Marrubium vulgare, Monarda punctata, Hyssopus officinals, Jasminum officinale, Jasminum grandiflorum, Juniperus spp. Juniperus comunis, Eucaliptus officinalis, Cola acuminata, Laurus nobilis, Lavandula spp. Lavandula hybrida, Taxus baccata, Citrus medica limonum, Myristica fragans, Marjorana hortensis, Thymus spp., Thymus officinalis, Thymus mastichina, Ilex paraguarensis, Chamomilla recutita, Saccharum officinarum, Myristica fragans, Allium cepa, Citrus aurantium dulcis, Carum petroselinum, Mentha pulegium, Mentha piperita, Pimenta officinalis, Chimaphila umbellate, Punica granatum, Pelargonium spp., Pelargonium graveolens, Rosmarinus officinalis, Crocus sativus, Salvia app., Salvia officinalis, Mentha spicata, Mentha viridis, Satureia hortensis, Satureja hortensis, Origanum majorana, Tamarindus indica, Citrus reticulata, Artemisia dracunculus, Thea sinensis, Thymus vulgaris, Polianthes tuberosa, Curcuma longa, Prunus serotina, Thymus serpillum, Satureja Montana, Cananga odorata, Curcuma zedoaria, Plantago major, Adansonia digitata, Ananas comosus, Artocarpus altilis, Carica papaya, Lycopersicon esculentum, Cephalophus spp., Vaccinium myrtillus, Thymus aragonensis, Thymus spp., Citrus aurantiifolia, Citrus paradisi, Cucumis melo, Cucurbita spp., Vitis spp., Vitis vinifera, Mangifera indica, Lamiaceae (Coleus, Hedeoma, Hyptis, Leonurus, Leucas, Lycopus, Marrubium, Mentha, Monarda, Perilla, Prunella, Salvia, Stachys, Teucrium, Thymus), Cannabis spp., Digitalis lanata, Adonis vernalis, Aesculus hippocastanum, Frazinus rhychophylla, Agrimonia supatoria, Rauvolfia sepentina, Andrographis paniculata, Areca catechu, Atropa belladonna, Berberis vulgaris, Ardisia japonica, Betula alba, Ananas comosus, Camellia sinensis, Cinnamomum camphora, Camptotheca acuminata, Potentilla fragarioides, Erythroxylum coca, Papaver somniferum, Colchicum autumnale, Claviceps purpurea, Digitalis purpurea, Digitalis lanata, Glaucium flavum, Papaver somniferum, Gossypium spp., Hyoscyamus niger, Camptotheca acuminata, Piper methysticum, Lobelia inflata, Crotalaria sessiliflora, Nicotiana tabacum, Physostigma venenosum, Ephedra sinica, Cinchona ledgeriana, Rhododendron molle, Datura spp., Taxus brevifolia, Strychnos nux-vomica, Stevia rebaudiana, Theobroma cacao, Valeriana officinalis, Pausinystalia yohimbe, Ephedra spp. Crataegus oxyacantha, Hamamelis virginiana, Hydrastis Canadensis, Hypericum perforatum, Potentilla erectra, Ledum palustre, Salvia officinalis, Chamomilla recutita, Arctostaphylos uva, Eucommia ulmoides, Mytilus galloprovincialis, Diplazium esculentum, Manihot utillissima, Sauropous androgynus, Terminalia arjuna, Iberis amara, Crataegus spp., Arbutus unedo, Cynara scolymus, Amaranthus caudatus, Alchornea laxiflora, Alpinia officinarum, Xanthophyllomyces dendrorhous, Crataegus monogyna, Taxus yunnanensis, Bacopa monniera, Cistus albidus, Ocimum basilicum, Rosmarinus officinalis, Thymus vulgaris, Bixa orellana, Centella asiatica, Urtica dioica, Agrocybe aegerita, Crataegus laevigata, Satureja hortensis, Crocus sativus, Coccinia indica, Brugia malayi, Rubus spp., Silybum marianum, Cannabis spp., Cannabis sativa, Hypericum perforatum, Rhus coriaria, Olea europaea, Cyclopia intermedia, Ginkgo biloba, Lentinus lepideus, Pseudomonas putida, Sargassum micracanthum, Pinus radiata, Pinus sp., Phaseoulus mungo, Cicer arietinum, Vigna sinensis, Phaseolus aureus, Dolichos lablab, Cajanus cajan, Vicia faba, Dolichos biflorus, Phaseolus lunatus, Phaseolus aconitifolius, Pisum sativum, Psophocarpus tetragonolobus, Arachis hypoagea, Brassica spp., Brassica campestris, Brassica napus, Valeriana officinalis, Echinacea purpurea, Echinacea pallida, Echinacea angustifolia, Glcyrrhiza glabra, Seronea repens, Vaccinium macrocarpon, Tancetum parthenuum, Tancetum parthenuum, Vaccinium macrocarpon, cereales, frutales de hueso, bayas silvestres, legumbres, té verde, té negro y microorganismos productores de ácidos grasos de cadena larga insaturados.
\NAK42-45 Otro asunto que preocupa enormemente a una parte considerable de la población en países desarrollados es el consumo de organismos probióticos, entendiendo como tales, a organismos que por productos de su metabolismo o por su presencia en el organismo, protegen contra ciertas infecciones (en especial Candidasis), reducen niveles de colesterol y glicéridos, y ayudan en procesos de digestión y enfermedades del aparato digestivo, principalmente. Estos organismos probióticos son generalmente introducidos en yogures y productos lácteos, pero mediante la presente invención, hemos constatado que es posible microencapsular bacterias, hongos y levaduras vivas, permaneciendo vivas tras la microencapsulación y tras procesos usuales en la industria alimentaria, como homogeneización pasteurización e incluso ciertos tipos de horneado, así como cocción casera. Esto implica una novedad y la posibilidad de añadir estos organismos probióticos a un inmenso abanico de tipos de productos alimentarios. Los organismos probióticos son elegidos preferiblemente (pero no de modo limitante) entre los grupos:
(a) bacterias probióticas, opcionalmente bacterias ácido-lácticas y más preferiblemente elegidos entre el grupo de: Lactobacillus casei., L. acidophillus, L. rhamnosus, L. paracasei, L. gasseri, L. fermentum, L. plantarum, L. salivarius, L. crispatus, L. bulgaricus, L. fermentum, L .reuteri, Bifidobacterium infantis, B. bifidum, Streptococcus termophilus, S. bovis, Enterococcus durans, E. faecalis, E. Gallinarum, Escherichia coli, Propionibacterium freudenreicheii, o bacterias u hongos o levaduras modificadas genéticamente en las que se han insertado genes propios beneficiosos de las bacterias probióticas.
(b) levaduras probióticas, preferiblemente elegidas entre el grupo de: Saccharomyces cerevisiae, Kluyveromyces marxianus, Rhodotorula rubra, Sporobolomyces puniceus, Aureobasidium pullulans, Leucosporidium scotti.
(c) hongos probióticos, preferiblemente aquellos hongos presentes en, o coincidentes con, o provenientes de, quesos.
\NAK46 El interés por el consumo de ácidos grasos insaturados omega-3, omega-6 y w-9 es un tema que durante décadas ha sido investigado por Universidades y se han realizado estudios epidemiológicos por agencias gubernamentales y Hospitales. Tras estos estudios, un número considerable de patentes ha sido presentado reivindicando el uso de estos compuestos, en muchos casos sin ningún dato adicional más que los ya conocidos públicamente. La intención del solicitante no es reivindicar el uso de estos compuestos ni cualquier combinación de ellos en un ratio determinado (aspecto en el que se basan muchas patentes para atribuirse novedad), sino el uso de estos compuestos en las microcápsulas descritas, en virtud de la protección contra la oxidación de estos compuestos UFAs mucho más efectiva que lo conocido en el estado de la técnica, tal y como mostraremos más adelante con los ejemplos. Así mismo, los inventores consideran que el uso combinado de UFAs con esfingolípidos, y más especialmente con cerebrósidos, es recomendable para un desarrollo adecuado o mejorado, del cortex cerebral y otros lugares (p. ej., retina) en donde hay un desarrollo neuronal preferente. Más aún es importante en fetos, niños o personas con problemas neuronales. La combinación del uso de cerebrósidos con UFAs no pertenece al estado de la técnica, ni tampoco su administración conjunta por medio de compuestos mixtos covalentemente unidos como los descritos más adelante, (A) y (B), sintetizados de acuerdo con Dondoni, A. et al., (1990) , J.Org.Chem. 55 (5): 1439-1446, y
Schmidt, R.R., Zimmermann, P., (1986), Tetrahedron 27 (4): 481-484, así como técnicas pertenecientes al conocimiento común de químicos orgánicos, relacionadas con esterificaciones. Los inventores han sintetizado el compuesto B tal que, R_{3}: CH_{2}CH_{3}, R_{4}: CO-(CH_{2})_{2}-(CH_{2}-CH=CH)_{4}-CH_{2}-CH_{3}, con un rendimiento basado en el contenido inicial de ácido araquidónico del 35%. Debido a la pequeña cantidad sintetizada, sólo fue posible obtener datos por LC-MS data (Agilent 1100 Series LC/MSD Trap), confirmando que el compuesto tenía una fragmentación típica de esfingolípidos y también del ácido araquidónico (picos M/Z: 79, 67, 91, 55, 108, 318 [M+]). El análisis del lado esfingolípido realizado tras esterificación y benzoilación. No observamos absorción UV a 205 nm, indicando que no obtuvimos transisomerización (remarcamos que es conveniente que los dobles enlaces de los ingredientes activos permanezcan en posición cis). Así pues, en la presente invención mostramos un proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con las reivindicaciones anteriores caracterizado porque al menos uno de los compuestos activos se elige entre el grupo de compuestos que corresponden a las siguientes estructuras moleculares (A) y (B), en todas sus variantes estereoisoméricas, y/o isoméricas:
\newpage
Compuesto(s) A
1
en donde,
R_{1} es un éster de un ácido graso omega-3 o de un ácido graso omega-6
R_{2} es un éster de un ácido graso omega-3 o de un ácido graso omega-6
Compuesto(s) B
2
en donde,
R_{3} es un éster de un ácido graso omega-3 o de un ácido graso omega-6 o de un ácido graso w-9
R_{4} es un éster de un ácido graso omega-3 o de un ácido graso omega-6 o de un ácido graso w-9 o de un oligosacárido unido covalentemente
\NAK47 Una de las realizaciones consiste en un proceso de microencapsulación caracterizado porque al menos uno de los materiales biológicamente activos presentes en la formulación consiste preferiblemente en, al menos, un ácido graso de cadena larga (al menos 6 carbonos) insaturado, en cualquier configuración isomérica y/o estereoquímica, así como derivados de él (los) mismo(s) -preferiblemente ésteres, éteres, glicéridos, fosfolípidos, esfingolípidos y más con mayor preferencia, diglicéridos, triglicéridos, fosfolípidos, compuestos (A) y/o (B)- estereadiónico, eicosapentaenoico, docosahexaenoico, docosapentaenoico, linoleico, linolénico, gamma-linoleico, alfa-linoleico, dihomogamma-linolénico, araquidónico y/o oleico.
\NAK48 Los ácidos grasos se eligen preferiblemente del grupo de ácidos: oleico, estereadiónico, eicosapentaenoico, docosahexaenoico, docosapentaenoico, linoleico, linoleicos conjugados, linolénico, gamma-linolénico, alfa-linolénico, dihomogamma-linolénico, araquidónico.
\NAK49 Estos ácidos grasos pueden estar conjugados con otros compuestos que los liberen posteriormente en condiciones del estómago o aparato digestivo o procesos enzimáticos en el hígado, así pues, de acuerdo con esta invención, los ácidos grasos pueden estar conjugados, manteniendo o no manteniendo intactas todas o parte de las insaturaciones, y/o unidos covalentemente con glicéridos (esterificados) -más con mayor preferencia, formando ésteres monogilicéridos, diglicéridos y ésteres triglicéridos-; fosofolípidos; esfingolípidos; mielina; aminas; amidas; éteres; azúcares, oligosacáridos, polisacáridos; heterociclos nitrogenados, fosforados, oxigenados, sulfurados o anillos aromáticos sustituidos.
\NAK50 Multitud de virtudes medicinales están asociadas con el uso de ácidos grasos, pero el objeto de la invención es conseguir que el efecto medicinal realmente sea posible gracias a que estos UFAs que son muy lábiles, en especial el ácido araquidónico, por su elevado número de insaturaciones (4), lleguen al consumidor en perfectas condiciones. Los inventores se han dado cuenta de que la adición simple de UFAs a alimentos, sin protección alguna, resulta en la formación de productos no deseables (aldehídos, cetonas, peróxidos, etc.) en el alimento. La novedad de esta invención estriba en que estos ácidos grasos se protegen mediante la singularidad de las microcápsulas descritas, por la provisión de antioxidantes en la cercanía física de los UFAs encapsulados, y la procedencia natural, en su caso, de los antioxidantes, así como las propiedades de liberación controlada del contenido de las microcápsulas, que en una realización muy preferida, permanecen estables a pH > 3, y por lo tanto, en la mayoría de pH presentes en alimentos y son destruidas solamente en el estómago, cuando el pH es menos a 3.
\NAK51-54 Los ácidos grasos insaturados de cadena larga (de más de 6 carbonos) provienen de fuentes naturales, los omega-6 y w-9 son comunes en plantas, pero los omega-3 son más difíciles de encontrar en el reino vegetal, y abundan en pescados. Además de las fuentes usuales de omega-6 y w-9, fuentes que también proporciones omega-3 son:
(a) origen vegetal: con mayor preferencia de las familias: Boraginaceae, en especial (Borago spp. y en especial Borago officinalis); Linaceae (Linum usitatissimum, Linum arvense, Linum sativum); Onograceae (Oenothera biennis); Grossulariaceae (Ribes nigrum), Zea Mais, Gossypium hirsutum, Carthamus tinctorius, Glycine max.
(b) algas, con mayor preferencia de las familias: Graciliariceae (Gracilaria spp); Gigartinaceae (Iridaea spp.); Kallymeniaceae (Callopyllis variegata); Durvillaceae (Durvillaea antartica); Solieriaceae (Euchema cottoni); Gelidiaceae (Gelidium spp); Lossoniaceae (Lesonia nigrescens); Gigantinaceae (Gigartina spp.); Lessoniaceae (Macrocystis spp.); Bangiaceae (Porphyra spp.) y Crypthecodinium spp.
(c) origen animal, generalmente de aceites de pescado, con mayor preferencia de las familias -entre paréntesis, géneros y/o especies especialmente preferidas)-: Engaulidae (Lycengraulis olidus); Clupeidae (Sardina pilchardus); Scomberesocidae (Scomberesox saurus scombroides); Berycidae (Beryx splendens); Engraulidae (Engraulis ringens); Ophichthyidae (Ophichthus spp.); Serranidae (Hemilutjanus macrophthalmus); Scombridae (Thunnus spp., en especial, Thunnus albacares, Thunnus alalunga, Thunnus obesus); Sciaenidae (Cynoscion analis); Carcharhinidae (Prionace glauca); Normanichthyidae (Normanichthys crockeri); Percichthyidae (Polyprion oxygeneios); Nototheniidae (Dissostichus eleginoides); Apogonidae (Epigonus crassicaudus); Branchiostegidae (Prolatilus jugularis); Scombridae (Thunnus spp., Thunnus albacares, Thunnus alalunga, Thunnus obesus, Sarda spp., Sarda chiliensis, Scomber japonicus peruanus), Sciaenidae (Cynoscion analis), Carcharhinidae, Normanichthyidae (Normanichthys crockeri); Percichthyidae (Polyprion oxygeneios); Nototheniidae (Bacalao de profundidad); Apogonidae (Epigonus crassicaudus); Branchiostegidae (Prolatilus jugularis); Cheilodactylidae (Cheilodactylus gayi); Gadidae (Salilota australis); Pomadasyidae; Scorpaenidae; Serranidae; Cyprinidae; Monacanthidae; Centrolophidae; Ophidiidae; Scorpaenidae; Coryphaenidae; Channichthydae; Sciaenidae; Aplodactylidae; Carangidae (Trachurus symetricus murphyi); Bothidae (Paralichthys microps); Mugilidae; Clupeidae; Priacathidae; Merlucciidae (Merluccius gayi, Merluccius australis); Macruronidae (Macruronus magellanicus); Gadidae (Micromesistius australis); Girellidae; Trachichthyidae; Carangidae; Kyphosidae; Callorhynchidae; Labridae ; Macrouridae; Atherinidae; Gobiesocidae; Alopiidae; Galaxiidae; Rajidae; Bramidae; Carangidae; Nototheniidae; Scianidae; Mugiloididae; Salmonidae (Salmo spp., Salmo salar, Oncorhynchus spp., Oncorhynchus kisutch, Oncorhynchus mykiss, Oncorhynchus tshawytscha); Clupeidae (Sardinops spp., Sardinops sagax, Clupea bentincki); Pomadasyidae; Gempylidae; Lamnidae (Isurus spp., Isurus oxyrinchus); Triakidae; Clinidae; Scophthalmidae; Labridae.
\circ De especial preferencia son las especies Atlantic mackerel, Engraulis encrasicholus, Pomatomus saltatrix, Sarda sarda, Sardina pilchardus, Brevoortia tyrannus, Brevoortia patronus, Chloroscombrus chrysurus, Auxis thazard, Scomber scombrus, Scomber japonicus, Alosa aestivalis, Clupea harengus, Etrumeus teres, Argentina silus, Ictalurus punctatus.
(d) de origen microbiano, con mayor preferencia: Saccharomices cerevisiae, Escherichia coli, Schizochytrium spp., Thraustochytrium aureum, Thraustochytrium roseum, Thraustochytrium striatum, Mortiriella spp., Phytium spp., Aspergillus spp. Aspergillus nidulans, Aspergillus sydowi, Fusarium spp., Fusarium equiseti, Fusarium oxysporum
\NAK55 Una realización de la invención es una formulación microencapsulada destinada a incrementar el desarrollo neuronal, en especial del cerebro y más especialmente en fetos, recién nacidos, lactantes y niños caracterizada porque al menos existe un compuesto caracterizado por las formulas B y/o A.
\NAK56-58 Otra realización es una formulación microencapsulada destinada a incrementar la inteligencia potencial en fetos y bebés lactantes de leche materna -mediante el consumo de la leche materna con un vehículo alimentario para la madre apropiado en el que se añade la formulación microencapsulada-, en formulaciones de leche para lactantes y en niños, caracterizada porque contiene ácidos grasos omega-3 y omega-6 en una proporción entre 0.5 y 10.0, preferiblemente entre 1.4 y 5.7 y además contiene cerebrósidos en un porcentaje entre el 0,005% y 1% o/y opcionalmente compuestos A y/o B. La novedad de esta formulación es la incorporación de cerebrósidos y opcionalmente compuestos A o B, así como el método de proporcionar microcápsulas sin productos nocivos resultantes de degradación de FA. También existe un modo de realización consistente en una formulación microencapsulada para su empleo en fórmulas infantiles, caracterizada porque opcionalmente se prescinde de cualquier ácido graso omega-6 e, y opcionalmente se añade ácido gamma linolénico en una proporción del 1.25%. Otra realización de la invención sería una formulación microencapsulada destinada a incrementar el desarrollo del cortex cerebral y la inteligencia, caracterizada porque contiene ácidos grasos omega-3 y omega-6 en una proporción entre 0.5 y 10.0, preferiblemente entre 1.4 y 5.7 y además contiene cerebrósidos en un porcentaje entre el 0,005% y 1% y opcionalmente compuestos A y/o B.
\NAK59, 83 Los inventores han formulado una bebida refrescante conteniendo una formulación de microcápsulas, producida de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque dicha bebida contiene microcápsulas, y estas a su vez contienen en su fase aceite ácidos omega-6 y/o omega-3, opcionalmente con antioxidantes añadidos en la fase discontinúa acuosa de la microcápsula o en la fase continua hidrofóbica de la microcápsula o en ambas, y la bebida contiene aromas o extractos de: uva, piña y al menos algún cítrico, preferiblemente entre el grupo de tangerina, naranja, mandarina, limón, lima, y los ácidos grasos omega-3 y/o omega-6 permanecen estables en la bebida, una vez finalizado todo el proceso industrial (incluyendo procesos usuales de estabilización microbiológica como la pasteurización), al menos durante un mes (pérdida de omega-3 menor al 7%). Tras más de un centenar de pruebas para enmascarar el aroma extraño proporcionado por las fuentes de omega-3, al final, los inventores han obtenido una bebida la cual, mediante un panel de expertos en catas, se logro enmascarar totalmente el mal olor de pescado o el sabor metálico del aceite de lino (n=12, d.f.= 7, P<0,05). Otra realización de la invención relacionada con ésta es Zumo conteniendo microcápsulas producidas de acuerdo con cualquier combinación adecuada de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque (a) las microcápsulas contienen ácidos omega-3 provenientes de una formulación comercial basada en aceite comestible de lino; (b) la fase aceite contiene el aceite de lino y un emulgente basado en compuestos de soja (c) la fase agua contiene una mezcla de diferentes subclases de hidrocoloides del tipo de los alginatos y/o goma arábiga y/o kappa-carragenato y/o goma guar, además de un emulgente primario alimentario de HLB entre 10 y 14, y un modificador de viscosidad alimentario (d) y el pH de la formulación de microcápsulas esta en el rango de 3-6, el tamaño en el percentil 50 de las microcápsulas recién producidas está en el rango 1-10 \mum. (e) el componente mayoritario del zumo es zumo de naranja.
\NAK63 Las microcápsulas producidas, en virtud de su biocompatibilidad al emplear hidrocoloides adecuados, y sobre todo, en virtud de la novedad de conseguir multi-encapsulación con un tamaño de partícula final, medido con el instrumento debidamente calibrado MasterSizer®, es de una mediana de alrededor de 0,5-1,5 \mum, en una realización preferente no limitante, pueden ser apropiadas para xenotransplantes con materiales (las propias microcápsulas) biocompatibles, autotransplantes, transplantes de islotes de Langherns, y otros transplantes con características similares.
\NAK60-71 Variando el tipo de hidrocoloide o hidrogel empleado, los inventores han sido capaces de formular microcápsulas que se destruyen a pH bajo (como el presente en el estómago humano) o son resistentes a pH bajo y se liberan en función del tiempo y especialmente por el tiempo de paso por el estómago, en el intestino. También otros métodos enzimáticos (p. ej., amilasas, tripsina) se pueden romper paredes de microcápsulas producidas como se ha descrito anteriormente, con la diferencia de que las paredes poseen restos digeribles (almidón, por ejemplo). También la presión puede ser utilizada (por ejemplo, microcápsulas cuya pared consta de una mezcla de goma arábiga, gomas de algarrobo y ciclodextrinas, conteniendo mentol en su interior, que se libera por combinación de humectación o presión por masticado, produciendo una liberación muy rápida del aroma deseado. Puesto que en ningún caso la invención está limitada a la alimentación humana, las microcápsulas pueden ser diseñadas para las condiciones particulares de cada animal al que vayan a ser administradas (p. ej., pH del estómago de los perros está en torno a 1,luego una realización de la invención sería una microcápsula con una pared con un alto grado de polimerización (resistiendo así el incremento de esfuerzo de la microcápsula al ser masticada) que, en términos de liberación en el estómago, se compensa por una mayor efecto del descenso del pH). Como se verá más adelante, el grado de desarrollo de la invención permite que las microcápsulas permanezcan estables en el yogur (ácido) pero se libere el contenido en el estómago humano (más ácido aún).
\NAK72 Las microcápsulas pueden ser empleadas en productos llamados ecológicos o biológicos, siempre que los a.i., los materiales de la pared provengan de fuentes naturales, así como los demás aditivos tecnológicos empleados proceden de fuentes naturales (p. ej., pared basada en almidón, agar y carragenatos, emulsionantes provenientes de huevos de gallina, etc.)
\NAK73 Como contrapunto a la realización anterior, se pueden emplear, para la obtención de ingredientes activos, organismos genéticamente modificados, variedades vegetales híbridas u obtenidas mediante selección humana, así como cultivos microbiológicos seleccionados mediante cualquier técnica. Esta realización es posible pero no preferible porque los consumidores en general tienden a evitar los organismos modificados genéticamente.
\NAK74 Las microcápsulas se pueden aplicar a alimentos destinados a consumo animal, en especial en ganadería, (opcionalmente avicultura), piscicultura, cría de animales domésticos y mascotas, en especial para aumentar el contenido de omega-3/-6 en los huevos o carne.
\NAK75-76 Obviamente, las microcápsulas pueden formar parte de formulaciones medicinales, de farmacia o para-farmacia, sean en combinación con principios activos no presentes en las microcápsulas o siendo los ingredientes activos presentes en las microcápsulas o formulación de las microcápsulas los únicos ingredientes activos de la preparación medicinal, incluyendo bajo el término preparación medicinal también materiales de contraste en radiología, semillas para radioterapia oncológica, termoterapia o terapia por irradiación de luz de cualquier longitud de onda.
\NAK77-78 Puesto que muchos de los a.i. beneficiosos para la salud son lábiles, especialmente a la oxidación, una realización de la invención es mantener las microcapsulas, realizadas mediante los procesos aquí descritos o mediante cualquier proceso, así como cualquier formulación de omega-3/-6/-9 y/o antioxidantes (puros, como extractos, como dispersión de sólidos, etc.), separadas del alimento o bebida hasta unos momentos antes del consumo final, opcionalmente con un receptáculo que al ser apretado libera la formulación, preferentemente seca, al alimento o a la
bebida.
\NAK79 Microcápsulas producidas de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque los materiales de la pared de las microcápsulas se disuelven o degradan o liberan los materiales activos cuando se encuentran en la boca del consumidor (sea humano u otro animal), siendo capaz de apreciar las cualidades organolépticas de al menos un material microencapsulado.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes se dan de forma solamente ilustrativa, y remarcan los aspectos esenciales de la presente invención. Existen multitud de variaciones de los ejemplos presentados, que, naturalmente, caen dentro del espíritu de la presente invención.
Se adjunta una Tabla de resultados y 19 figuras.
El solicitante ha desarrollado métodos de los que es propietario, para analizar formulaciones de microcápsulas producidas de acuerdo la siguiente invención, mediante cromatografía en gel, RMN, HPLC-MS, GC-MS, FT-IR y métodos enzimáticos para determinar los polímeros empleados en las microcápsulas, así como procedimientos para análisis microscópico de la estructura de las paredes. Estos procedimientos están disponibles por parte del solicitante para el cumplimiento de leyes de organizaciones Sanitarias Gubernamentales o Internacionales para la comercialización de productos conteniendo las microcápsulas descritas en la presente invención.
Ejemplo 1
Este es ejemplo muy explicativo del alcance de la invención, aunque se muestra de modo no relevante. Se expone la realización de un modo de invención, el proceso con aplicación industrial, las microcápsulas formadas y su aplicación.
Se trata de formular un zumo de naranja que contiene un suplemento nutritivo con antioxidantes provenientes de romero, carotenoides provenientes de zumo de carlota y ácidos grasos omega-3 principalmente, aunque hay otros FA también en la formulación provenientes del aceite de lino.
La formulación de microcápsulas se realiza para una masa total de 1 kg. La concentración final de aceites de lino y de Borago officinalis en el zumo de naranja es del 1.5% (los cálculos se deben realizan en base a esta exigencia en este ejemplo).
1.1.- Ingredientes
Fase aceite [%]
Aceite de lino+Aceite de borago [1:1 p/p] 25.00
Metarin® 1.00
Fase agua
Agua bidestilada* 20.00
Extracto de romero** 2.80
Zumo de zanahoria 7.30
Orlistat® (inhibidor de lipasas) 1.00
1.2.- Aditivos tecnológicos para emulsificación y encapsulación
[%]
Solución de alginatos*** 12.35
Solución de goma Xantana**** 12.35
Goma guar (4% en agua) 15.40
Lamegin® 2.50
Keltrol® 0.30
* en ella están presentes además 0.5% CaCl_{2}, 0.2% ácido cítrico, 0.08% nipagil®.
** extracto de hojas de romero en solución - al 15% (p/p) - en etanol/agua 10/90 (v/v)
*** Alginatos al 25% (v/v) en agua.
**** Goma Xantana al 5% (v/v) en agua
1.2 Proceso
La fase aceite se forma mezclando los componentes y se homogeneiza en baño de ultrasonidos durante 10 min. a 20ºC.
La fase agua se realiza también mezclando los componentes y homogeneizándolos en un baño de ultrasonidos durante 30 min. a 40ºC.
La emulsión W/O se forma mediante, primero situar la fase aceite en un reactor de 2 litros, calentado (o enfriado) por circulación termostatada de agua en las paredes exteriores a 40°C, y añadiendo a la fase aceite, tras un periodo de estabilización en el cual la fase aceite ha alcanzado 40°C, la fase agua a 20°C. (En ocasiones el choque térmico puede ocasionar inversión de fases, pero no ocurre en este determinado ejemplo; en tales casos es preferible mezclar las dos fases a la misma temperatura). La adición de la fase aceite a la fase agua, se realiza mediante agitación que provoca esfuerzo de corte en el líquido, por medio de un agitador a 7320 rpm, durante 25 min. Las gotas de aceite así formadas mostraron tener un tamaño de partícula (MasterSizer®) con mediana de 150 \mum.
Después adiciona la solución con los hidrocoloides goma xantana y alginatos (punto 1.2) y la el agitador se ralentiza hasta 350 rpm, a una temperatura de 50ºC. Los inventores, en otros experimentos son capaces de emplear diversas configuraciones químicas de alginatos, que no afectan esencialmente al proceso, pero resultan en ligeras diferencias en las propiedades finales de la solución de microcápsulas (a igual condición del resto de factores del proceso).
De esta forma se forma la emulsión múltiple (W/O)/W. Al contrario de lo descrito en la bibliografía (véase Food Emulsions; S.E. Friberg , K. Larsson y J. Sjöloml., Marcel Decker Ink, New York, p.63 y pp. 353-421), no se forma una "doble emulsión" (una fase agua que contiene gotas de aceite con una única gota de agua), sino que, gracias a la existencia inmediata de hidrocoloides en la superficie de las gotas de agua que por afinidad polar quedan adheridos a ellas, se vence la tendencia termodinámica a que la múltiple emulsión se convierta en una doble emulsión (esto es, diversas gotas de agua dentro de cada gota de aceite, sin que se produzca coalescencia: unión de todas las pequeñas gotas de agua en una sola terminando el proceso con una emulsión doble, y no una emulsión múltiple). Este apartado es una gran diferencia con el estado de la técnica anterior, puesto que se consigue, ya durante el proceso, y por supuesto más adelante por un periodo quasi-infinito, la estabilización de la emulsión múltiple -ya que a medida que avanza la polimerización y entrecruzamiento de los hidrocoloides, las paredes de las gotas de agua se estabilizan [frente a la coalescencia] progresivamente-. En la detallada revisión realizada en el reciente libro arriba mencionado (en prensa en el 2003, publicación en el 2004), de unos autores de lo más reputados en el área de emulsiones, encapsulaciones y microencapsulaciones, se explica que la emulsión múltiple (como la que ya que comienza a formarse en este paso de nuestro proceso), deriva en una emulsión doble si no existen parámetros que eviten esta degeneración de la emulsión múltiple. Nuestro proceso no se encuadra de ningún modo posible, con los descritos para emulsiones (W/O)/W. Ni siquiera los ejemplos de emulsiones múltiples de microcápsulas que existen en la literatura científica, han alcanzado una aplicación industrial, según los autores referenciados. Obviamente la microencapsulación ayuda a la existencia de una emulsión múltiple (o como sinónimo, "multi-microencapsulación", pues aquí tratamos de microcápsulas), pero los ejemplos (sobre todo en el campo de proteínas para use en medicamentos), distan enormemente de la sencillez de este proceso de este ejemplo, más aun del tipo, coste, materiales y proceso de multi-microencapsulación.
Macrofotografías realizadas en la Universidad de Viena, mediante criofractura y por scanning, muestran que realmente existe una multi-microencapsulación en nuestro proceso, no solo la existencia de diversas gotas de agua en la gota de aceite, sino también gotas de agua encerradas en gotas de aceite y a su vez encerradas en gotas de agua (hasta cinco grados de multi-microencapsulación).
El tamaño de partícula se va reduciendo progresivamente aproximadamente a 90 \mum.
Seguidamente se añade la goma arábiga, a 8500 rpm a 40ºC.
El tamaño de partícula, que se va reduciendo progresivamente durante todo el proceso, se ve altamente reducido con el siguiente paso, esto es, la adición de Lamegin®, y Keltrol®. La velocidad de giro se aumenta a 10000 rpm a 40ºC durante 20 minutos.
Para un perfecto acabado de la formulación deseada, se van tomando muestras cada minuto y se mide el tamaño de partícula. Los inventores, a diferencia muy notable del estado de la técnica, han conseguido en una formulación muy similar a la del este ejemplo, que el tamaño de partícula de las microcápsulas en este paso sea de 0.4 \mum, algo que, a nuestro buen saber, no ha sido jamás descrito. Es remarcable que el rango habitual para un microcápsulas de múltiple emulsión esta entre 40-50 \mum [Adv. Drug Delivery Rev., 28:85-86 (1997); J. Control Release, 38:219-228 (1996); J. Microencaps., 14:225-241 (1997)].
En el paso siguiente se añade Lamegin®, continuando el decremento de tamaño de partícula que en general se sitúa entre 5-30 \mum.
A continuación se procede al curado de las microcápsulas a 4000 rpm, que en general tiene una duración de 30 min. a 75°C. En este tiempo, aún se consigue una reducción mayor de tamaño de partícula, llegando a un rango de entre 1-5 \mum (variando la velocidad de giro se puede disminuir aún más el tamaño de partícula, pero cabe el riesgo de romper las microcápsulas si la combinación de parámetros temperatura-agitación-tiempo no es correcta).
En esta misma encapsulación, como se muestra en la Fig. 8, hemos obtenido (antes de añadir el modificador de viscosidad) un tamaño de partícula de media de 0,89 \mum, algo realmente novedoso en el campo de la microencapsulación con emulsiones múltiples.
Finalmente, se añade el modificador de viscosidad Keltrol®, para estabilizar la suspensión de microcápsulas, a una velocidad de 4000 rpm, manteniendo esta velocidad durante 5 min.
En este momento las microcápsulas ya están completamente formadas, y la solución a aplicar en el zumo, preparada. Únicamente resta enfriar gradualmente la temperatura. Es remarcable decir que con el paso del tiempo, y dependiendo de concentraciones de aditivos, y otros muchos parámetros (los inventores consiguen evitar una agregación excesiva, en procesos muy similares a este, con variaciones en el pH, siempre dependientes de las propiedades iónicas de las materiales de la pared de la microcápsula y de la fuerza iónica del medio acuoso), el tamaño medido de partícula se incremente, debido a formación de pequeños aglomerados.
En el presente ejemplo, el tamaño de partícula (que se refiere al tamaño de las microcápsulas y/o agregados de microcápsulas) final, tras 24 horas de finalizado el proceso, es de 8 \mum.
En una variante de este mismo ejemplo, con una mayor agitación en el paso de adición de Lamegin®, y un ajuste final de pH a 6.1, se consigue una formulación de microcápsulas que 24 horas tras su preparación es de 3 \mum. No obstante, como se ha señalado más arriba, se ha llegado a tamaños de partícula de 0.4 \mum, y es posible detener el proceso antes de la adición de Keltrol y alcanzar microcápsulas de 0.29 \mum. Obviamente, no es de extrañar que una reducción a 0.01 \mum pueda ser alcanzada, puesto que las fuerzas de movimiento Browntoniano pueden verse compensadas con la adición de factores de control físico-químico apropiados.
Ejemplos de 2 a 11
En la Tabla 1, se presenta una serie de procesos de microencapsulación, con un procedimiento similar al arriba indicado; es autoexplicativa, y muestra tanto diferentes componentes como los resultados obtenidos. Los datos proporcionados sobre tamaño de partícula corresponden al percentil 50 (mediana) y al percentil 90.
En la última fila podemos ver la calidad de la formulación resultante. Se observa claramente que pequeños cambios en la composición/procedimiento pueden suponer una mala microencapsulación y/o formulación.
Ejemplo 12
En la presente realización de la invención, mostramos la liberación de riboflavina de microcápsulas producidas según se describen en la presente invención, de acuerdo con variación del pH del medio.
Las presentes microcápsulas son estables a pH ácido usual en yogures, pero se rompen al pH más ácido del estómago.
Hemos comprobado la velocidad de liberación de la riboflavina microencapsulada (de acuerdo con la presente invención) que se encuentra presente en un yogur probiótico.
El yogur fue preparado (20 kg) hecho en nuestro laboratorio usando un cultivo inicial proveniente de un yogur obtenido en una quesería tradicional, cultivo de Lactobacillus casei.
La composición del yogur es la siguiente, en lo que respecta a ingredientes activos adicionales:
- Riboflavina: 100 \mug/kg yogurt (menos del 0.1% del total de ingredientes activos)
- Lactobacillus casei 2% (solución en agua de un cultivo con 500 colonias por cm^{2})
- Avena sativa extracto 98% [30% residuo seco]
La formulación ha sido preparada siguiendo un procedimiento de encapsulación muy similar al descrito en el Ejemplo 1, con una mezcla de ciclodextrinas y amilex® como hidrocoloide entrecruzado y goma de algarrobo y goma guar como hidrocoloides protectores.
En el ensayo se ha probado la liberación en medio ácido símil al estómago, liberación en símil yogur y liberación en ambos casos de material no encapsulado.
Se han realizado dos tipos de ensayo, en primer lugar la liberación en condiciones del estómago mediante una cámara y después en una solución en la que el pH es el pH aproximado típico de muchos yogures (pH = 3.7). El blanco consistió en una solución de agua de igual volumen en ambos medios. Se realizó una comparación con material microencapsulado de acuerdo con la invención US 6,234,464, entendiendo que los parámetros no descritos exactamente en la mencionada invención (pues no se describe un método detallado de como realizar la invención de forma completa) fueron optimizados respecto a material no encapsulado y restos de pared no reaccionada.
Es remarcable señalar que los efectos de la matriz alimentaria en el yogur no son relevantes es este tipo de experiencias. En ensayos realizados posteriormente, el comportamiento en yogures fue similar al del test B) (en solución con pH = 3.7 estable, solución isotónica). No obstante, debido al incremento de artefactos en el análisis, preferimos mostrar los resultados de este ensayo, puesto que la precisión y exactitud con la que se mide la cantidad de riboflavina es mayor, a igual número de muestras.
Para el análisis de las muestras se empleo cromatografía HPLC (columna RP18) acoplada a espectrómetro de masas (AGILENT 1100®) -abreviadamente, HPLC-MS y una muestra estándar de riboflavina (pureza>95%) [Sigma-Aldrich®]. Antes del análisis se procedió a una extracción de la riboflavina de los distintos medios (liquido-liquido y flash-cromatografía).
Se observó que la liberación de la vitamina B_{2} de la formulación incorporada en el yogur, de acuerdo con la presente invención, ocurre en el estómago humano, pero no en el yogur.
A-Resultados en medio acídico del estómago
La media de cantidad liberada de riboflavina en coediciones similares a las del estómago, de nuestra formulación microencapsulada tras 30 min. es de 41.5 \mug/kg, esto es una conversión de la muestra de entre 40 - 50%. Tras 60 min. son liberados 55.7 \mug/kg [esto es, una conversión de cerca de entre 50 – 60%].
En el medio estómago, la liberación de la riboflavina de acuerdo con US 6,234,464, es mayor. Tras 30 min. es de 96,8% \mug/kg, esto es una conversión de la muestra de entre 95 - 100%. Tras 60 min. son liberados 97.7 \mug/kg [esto es, una conversión de cerca de entre 95 – 98%].
El blanco no mostró ninguna liberación de riboflavina, obviamente.
B-Resultados en medio acídico del yogur
La formulación microencapsulada de nuestra invención no mostró ninguna liberación en el yogur de riboflavina detectable por el GC-MS.
La formulación de la formulación de acuerdo con US 6,234,464 mostró una liberación en el yogur de riboflavina de en el plazo de 60 min. del 90% - 95% (92.5 \mug/kg).
Los blancos no mostraron liberación alguna de riboflavina en el yogur (obviamente de esperar pues no existe riboflavina).
Se deduce de esta experiencia que la formulación de acuerdo con US 6,234,464 se produce en ambos medios, tanto como en el yogur como en el estómago (siendo la liberación en el estómago superior a la liberación de nuestra fórmula microencapsulada). En cambio la formulación de acuerdo con nuestra invención mantiene la riboflavina completamente protegida de procesos de degradación-oxidación en el yogur, al estar encerrada dentro de las cápsulas, y, no obstante, permite la liberación de la riboflavina en el estómago. Precisamente este es un objeto de la invención: mantener los ingredientes activos completamente protegidos hasta su consumo, evitando cualquier deterioro de los mismos durante su permanencia en el alimento al que son añadidos, o incluso, evitar los sabores extraños asociados con ciertos a.i. que imparten al medio alimentario si no están completamente encapsulados establemente.
Ejemplo 13
Uno de las características de esta invención es la capacidad de mantener estables los ingredientes activos por un tiempo mayor con respecto el estado de la técnica.
No sólo es importante que los ingredientes activos permanezcan estables durante el procesado de los alimentos, sino que también sean estables en el tiempo.
El proceso de encapsulación es básicamente el presentado en el ejemplo 1, con la excepción de que los materiales de la pared secundaria se forman con goma de Caraya (a diferencia de goma arábiga), el emulgente es Softenol® 3767 (1%) y el modificador de viscosidad es Glycosperse® (1%), siendo la fuente de ácidos grasos insaturados aceite de pescado (Clupea harengus).
Los resultados de este experimento se muestran en la siguiente tabla, donde podemos apreciar la estabilidad de los ácidos grasos, durante 60 días a 45ºC, es excepcional.
3
Ejemplo 14
El mayor problema con las formulaciones de microcápsulas y emulsiones es que hay muchos parámetros que influyen el producto final, y variaciones en los mismos pueden conducir a resultados muy diferentes. Puesto que el solicitante ha desarrollado la aplicación del método de multi-microencapsulación para muy diferentes ingredientes activos, microcápsulas y matrices en donde se encuentran estas formulaciones en los alimentos (es muy distinto una formulación para leche que para un zumo ácido -de limón, por ejemplo-).
El número de experimentos requerido para una validación estadística de los parámetros que influyen determinada formulación (dentro de un rango aceptable de variabilidad) es extremadamente elevado. El solicitante ha aplicado de modo sistemático avanzadas técnicas estadísticas para reducir el número de experimentos a la hora de desarrollar una nueva formulación.
En el ejemplo siguiente el solicitante ha empleado un diseño experimental doblado Plackett-Burman con 3 puntos centrales y un número de grados de libertad aceptable (19). En este caso, el número total de pruebas a realizar es 27, en lugar de las 64 que se emplearía en un diseño usual de experimentos.
Se ha estudiado la influencia final en la formulación los siguientes parámetros:
- Fase aceite (aceite de semillas de uva [50%] + aceite de salmón [50%]) a 2 niveles: 10% y 30% en producto final
- Extracto natural (orujos de uva [50%] + té verde descafeinado [50%]) a 2 niveles: 10% y 20%
- Solución de alginatos [3% en agua] a 2 niveles: 5% y 10%
- Solución de carragenatos [3% en agua] a 2 niveles: 5%-10%
- Extracto de Yucca glauca a 2 niveles: 3%-5%
- Homogeneización de la suspensión de microcápsulas a 2 niveles: presente o no presente
- Spray-dry a 2 niveles, presente o no presente
La variable independiente en este caso es un valor que refleja la adecuación de la formulación final para fines industriales, en particular para su adición en galletas.
Experimentalmente los inventores han determinado los coeficientes (peso en el índice de aceptabilidad de producto) que cuantifican las diversas propiedades medidas:
Aceptabilidad
4
De este modo, obtenemos -mediante el uso del programa informático Statgraphics®- un diseño aleatorio como sigue, siendo -1 el valor más bajo y 1 el más alto (la última curva corresponde al índice de aceptabilidad resultante de cada test).
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados del ANOVA arriba se encuentran en la Tabla 2, y se muestra que todos los parámetros estudiados tuvieron influencia en la aceptabilidad del producto final. Esto se indica mediante el valor P (<0.05 en todos los casos). Por lo tanto, en el desarrollo de una formulación de bebida energética que mejore la salud, no podemos despreciar ninguno de estos parámetros. Es remarcable la extrema influencia que tiene la homogeneización en este tipo de formulación.
Ejemplo 15
Hemos ensayado la estabilidad de una formulación (de acuerdo con el ejemplo 9, mejorando los resultados previos con la adición de un emulgente secundario -span 65, al 5%-) de esporas de Bacillus subtilis. Posteriormente hemos ensayado que las esporas eran viables (sembrándolas en placas Petri en el medio de cultivo comercial denominado potato dextrose-agar y verificando el desarrollo de colonias pertenecientes a la especie B. subtilis).
Los resultados de la estabilidad de las microcápsulas, basados en la estabilidad del tamaño de partícula de la dispersión, a diferentes tiempos de envejecimiento de la formulación (dispersión de microcápsulas).
Los resultados de estabilidad de las microcápsulas, basados en la estabilidad conforme el tamaño de partícula, se muestran en la Fig. 9. Se observa una distribución satisfactoria de este parámetro, obedeciendo las diferentes curvas a diferentes tiempos y temperaturas, como sigue:
A = (tiempo 0, T= 25ºC)
B = tras 60 días a 3ºC
C = tras 60 días a 25ºC
D = tras 90 días a 25ºC
La forma de las curvas es homogénea, significando que durante el proceso no se ha ocurrido rotura de las microcápsulas. El porcentaje total de bacterias no encapsuladas es del 5%, medido en la solución resultante de realizar una separación física por floculación de las microcápsulas y filtrado.
Ejemplo 16
En el análisis de formulaciones de multi-microcápsulas, hemos obtenido los siguientes diagramas de viscosidad frente esfuerzo de corte. Este tipo de diagramas caracterizan a diversas realizaciones de la presente invención, es decir, con ellos podemos saber si se corresponde el producto final con la formulación pretendida.
El pico mostrado en las figuras de 10 a 12 es característico de nuestra formulación. Indica que la estructura interna de la suspensión de microcápsulas disminuye progresivamente de acuerdo con la fuerza aplicada (esfuerzo o tensión de corte), pero tras un periodo de tiempo (esto es, mayor tiempo y mayor fuerza) las fuerzas cohesivas, que mantienen estable la suspensión de microcápsulas, se rompen (exactamente hasta el pico mostrado). No ocurre una rotura de las microcápsulas, sino de la estructura de la suspensión en la que se encuentran (si no existiera cierta estructura, la solución no seria estable en diversos aspectos, p. ej., floculación, precipitación, coacervación, etc.).
En cambio, en la figura 13, no se observa ningún pico, sino un decremento de la viscosidad proporcional a la tensión de corte. En este caso, las fuerzas de cohesión, electroestáticas, son muy débiles, y el producto es de baja viscosidad (cercana a la del agua). Este tipo de comportamiento es aceptable en ciertas formulaciones, pero es más preferible el comportamiento mostrado en las figuras de 10 a 12. Si la curva es casi una recta (figura 13, curva inferior) se trata de una formulación con un comportamiento de fluido newtoniano, que no es recomendable (aunque aceptable en ciertos casos) para el objeto de la presente invención.
Ejemplo 17
En el presente ejemplo mostramos otra realización de la invención en la que se encapsulan minerales, en concreto selenio y citrato de zinc. En la microfotografía (Fig. 14) se ve claramente (encerrado por el óvalo) un cristal de citrato de zinc, presente en la fase acuosa continua. Se observa también el efecto de multi-microencapsulación (gracias a una formulación determinada de las microcápsulas, con una muy alto tamaño de poro que permite su apreciación mediante microscopio óptico).
Ejemplo 18
En el ejemplo (Fig. 15 y Fig. 16) presente mostramos dos tipos de microcápsulas, cuando todavía aún no están formadas y permiten fácilmente ver el grado de multi-microencapsulación con microscopio óptico. Se observan microcápsulas de doble emulsión y también verdaderas microcápsulas con emulsión múltiple.
Ejemplo 19
En el siguiente ejemplo mostramos una comparación de productos existentes en el mercado conteniendo ácidos grasos poliinsaturados de probadas virtudes medicinales, con las formulaciones realizadas de acuerdo con la presente invención. Se trata de un ensayo de estabilidad de los omega-3/-6 respecto a la pasteurización, homogeneización y al tiempo.
Por un lado, hemos empleado una formulación microencapsulada, de acuerdo con la presente invención y el ejemplo 1, de una mezcla de omega-3 (ácido Docosahexenoico, AHD) y omega-6 (ácido araquidónico, ARA ) proporcionados por Degussa, y a partir del producto Ovothin®, obteniendo un producto con una relación ARA:DHA de 1:2. Es decir, los ingredientes activos ARA y DHA han sido multi-microencapsulados mediante el proceso descrito en la presente invención.
Por otro lado, hemos empleado los productos comerciales ARASCO® y DHASCO®, de tal forma que obtenemos una producto no microencapsulado consistente en ARA:DHA en una relación 1:2.
Los análisis de ácidos grasos se realizan en GC-MS, previa derivatización de los mismos, con un protocolo estándar validado analíticamente para análisis de omega-3 y omega-6 en leche, de acuerdo con la literatura científica pública. Al mismo tiempo, pero en muestras separadas del mismo producto y fase de ensayo, se analizan productos de oxidación.
El protocolo del ensayo es el siguiente, para ambos productos, en las mismas cantidades respecto al contenido en ARA y DHA:
1.- La formulación se mezcla con una matriz (leche) -análisis inicial-
2.- La muestra se pasteuriza durante 10 min. a 95°C
3.- Se enfría la leche a 60ºC
4.- La muestra se homogeneiza a 200-300 bar durante 10 min. -análisis tras pasteurización y homogeneización-
5.- La muestra se almacena herméticamente a 5°C y durante 14 días y también durante un mes. -análisis respecto al tiempo-
Los resultados (ensayos realizados por quintuplicado, se representa diagrama de barras correspondiente a la media) se muestran en la Fig. 17.
Se observa que la pasteurización y homogeneización provoca una degradación de ácidos grasos sustancial en la mezcla no encapsulada ARASCO-DHASCO, con una pérdida del 33% de la cantidad inicial de ARA y DHA. Sin embargo, la formulación microencapsulada acorde con la presente invención preserva el 100% de los ácidos grasos en la pasteurización y homogeneización. El almacenamiento durante 2 semanas a 5°C no afecta a la estabilidad de las formulaciones en ninguno de los dos casos, y el almacenamiento durante 25 días a 25° varia la cantidad de ARA y DHA en las muestras de ARASCO y DHASCO, así como en las muestras correspondientes a nuestro proceso de encapsulación. Evidentemente, a efectos prácticos no tiene sentido el almacenamiento de la leche durante dos semanas a 25°, pero deseamos encontrar un punto en el cual nuestra formulación mostrara (de manera similar a la de ARASCO y DHASCO) una degradación de los ARA y DHA.
Se concluye, según nuestro ensayo, que la leche a la cual se le añade ARASCO y DHASCO sin encapsular, sufre, durante los procesos tecnológicos universales de tratamiento de la leche, una pérdida del 33% de DHA y ARA. Es fácil extrapolar que estas perdidas se producirán también de una forma cualitativamente similar en otros alimentos que sufran procesos tecnológicos similares.
Uno de los problemas que resuelve la presente invención es la prevención de la formación de compuestos tóxicos que se forman ante la degradación de DHA y ARA, y ácidos grasos en general. Es obvio que el 33% de pérdidas en ARASCO y DHASCO acaba formando parte del grupo de sustancias que están sobradamente descritas en la bibliografía como productos de descomposición química de ácidos grasos, que son tóxicos. De alguna forma, un compuesto pretendidamente beneficioso se puede transformar en no beneficioso para la salud por formación de compuestos del tipo mostrado en la Fig. 18.
Con más detalle, presentamos cromatogramas de ambas muestras antes y después de la pasteurización y homogeneización. En la figura 19 vemos que antes de mencionados procesos, el perfil cromatográfico es similar (se han monitorizado exclusivamente picos que son en realidad producto del mero hecho de que las matrices iniciales de los ARA y DHA son diferentes debido principalmente a las fuentes de ácidos grasos). Se observa la presencia de propionaldehido y capronaldehido en el cromatograma (Fig. 19) relativo al estado de la leche tras la pasteurización y homogeneización cuando se emplean ARASCO y DHASCO como fuente de ácidos grasos ARA y DHA.

Claims (86)

1. Proceso de multi-microencapsulación continua, mediante polimerización interfacial e in situ, de materiales biológicamente activos caracterizado porque
(a) en un primer paso se adiciona una fase agua que contiene un iniciador de polimerización y, opcionalmente al menos un material biológicamente activo, a una fase aceite, que contiene opcionalmente al menos un material biológicamente activo; adicionalmente existe al menos un emulgente en al menos una de las dos fases mencionadas, y existe un material biológicamente activo en al menos una de las dos fases
(b) en un segundo paso se añade una solución o dispersión acuosa conteniendo al menos un hidrocoloide, que provoca una inversión de fases, y al mismo tiempo el hidrocoloide comienza a depositarse y a polimerizarse en las paredes de las nuevas gotas consistentes en una emulsión agua en aceite, ocurriendo también un entrecruzamiento de los polímeros de hidrocoloide, opcionalmente en presencia de cationes
(c) en un tercer paso, se añade una solución o dispersión acuosa que contiene al menos un coloide protector, el cual comienza a depositarse en la superficie de las gotas de agua en aceite, y a polimerizarse y entrecruzarse consigo mismo y con el hidrocoloide
(d) después se añade una solución o dispersión acuosa de emulgente primario que permite una notable reducción del tamaño de las gotas de agua en aceite
(e) en el proceso de reducción de tamaño de gotas, las parcialmente formadas microcápsulas se deaglomeran y reaglomeran, ocurriendo eventualmente un encerramiento de gotas dentro de otras mayores (multi-microencapsulación)
(f) cuando ha pasado suficiente tiempo para que las gotas de agua en aceite se recubran de, al menos, un hidrocoloide y, al menos, un coloide protector, se incrementa la temperatura para fortalecer la pared de las mencionadas gotas; en este instante ya son microcápsulas o multi-microcápsulas en suspensión acuosa
(g) opcionalmente se seca la formulación para obtener polvo, y opcionalmente se reformula mediante técnicas pertenecientes al estado de la técnica para obtener (o ser mezcladas las microcápsulas en) polvos mojables, gel, cremas cosméticas o medicinales, productos de baño, medios de cultivo de microorganismos; opcionalmente se añaden aditivos (opcionalmente antiaglomerantes) para formulaciones secas de las microcápsulas.
(h) todo el proceso -opcionalmente excepto el paso g)- se produce bajo agitación continua.
2. Proceso de preparación de una suspensión de microcápsulas caracterizado porque:
(a) dos soluciones diferentes (Fig.1) 1a (aceite) y 1b (agua) se mezclan mediante la adición de 1b a 1a, estas soluciones conteniendo ingredientes activos y opcionalmente cationes libres o secuestrados para ser liberados posteriormente
(b) gracias a un emulgente alimentario que puede estar en la solución 1a o en la 1b, se forma una emulsión de gotas de agua (10) en la fase aceite (9). Este paso se concluye con la formación de la emulsión 1c, en donde en la fase aceite (9) están solubilizados o dispersados los, preferiblemente, ingredientes activos liposolubles; también se forma una emulsión de agua en aceite, con las gotas de agua (10) conteniendo, preferiblemente, los ingredientes activos hidrosolubles; la solubilidad en la fase aceite o agua de los ingredientes activos pudiendo ser modificada por derivatización del (los) ingrediente(s) activo(s)
(c) después se añade la solución 2b de al menos un hidrocoloide -capaz de ser polimerizado y entrecruzado-, y opcionalmente conteniendo al menos un ingrediente activo, a la emulsión existente en 1c.
(d) seguidamente ocurre una inversión de fases, y tenemos gotas dispersas (11) que son una emulsión de agua (12) en aceite, dispersas en el medio continuo (24), es decir, agua.
(e) después, (Fig. 5) añadimos una solución o dispersión 5a, conteniendo al menos un hidrocoloide (15), que actúa como coloide protector. La solución o dispersión 6a que contiene el emulgente primario se añade a la emulsión
2a.
(f) cuando las reacciones de polimerización y entrecruzamiento se consideran terminadas y se alcanza un grado de reducción del tamaño de partícula en el rango de 0.1 \mum a 30 \mum, la temperatura que permanecía entre 30ºC y 70ºC se aumenta a 60ºC - 150ºC.
(g) finalmente se añade un modificador de viscosidad
(h) opcionalmente, la formulación puede ser secada mediante atomización (spray-dry), o cualquier forma perteneciente al estado de la técnica, y ser recogidas y formar polvos secos, polvos autoemulsionables, geles, cremas o cualquier forma líquida que las contenga (incluyendo una dispersión en aceite), así como también pueden ser liofilizadas.
3. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tanto el (los) hidrocoloide(s) como el (los) coloide(s) protector(es) se añaden conjuntamente en forma de solución o dispersión acuosa, evitando así, en el proceso descrito en la primera reivindicación, el paso (d), al estar incluido el coloide protector en la solución descrita en la reivindicación 1 punto (c) o reivindicación 2 punto (e).
4. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el coloide protector o los coloides protectores son del grupo químico de los hidrocoloides.
5. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque los hidrocoloides y los coloides protectores son preferentemente escogidos del grupo de: quitosanas, almidón, dextrinas, ciclodextrinas, celulosas, lignina, pectinas, agar, alginatos, carragenatos, gelatinas, goma guar, goma arábiga, gelatina, tragacantos, lignosulfonatos, goma de Caraya, goma de Ceratonia siliqua, saponina, goma xantana, gomas de semillas, galactomananas, arabanogalactanas, beta-glucanos, inulina, psyllium, goma acacia; en todas sus formas isoméricas y estereoquímicas, en todas sus variantes con respecto a la cantidad y proporción de monómeros u oligómeros constituyentes del hidrocoloide, en todas sus variantes de presentación, como sales de cationes metálicos o sales de compuestos nitrogenados o fosforados o sulfurados, así como de cualquiera de los productos de derivatización de los mencionados hidrocoloides.
6. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el emulgente primario tiene un balance hidrofílico - lipofílico (HLB) en el rango 9-16, preferiblemente 12-14.
7. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, en la primera emulsión formada, las gotas de agua en aceite (10) tienen un tamaño de partícula de entre 50-500 \mum, preferiblemente entre 70-200 \mum.
8. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque las microcápsulas formadas (7b) tienen un tamaño de partícula de en el rango 0.1-100 \mum, preferiblemente en el rango 1-30 \mum, mas preferiblemente en el rango 1-5 \mum.
9. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque las microcápsulas formadas (7b) tienen un tamaño de partícula que varía con el tiempo, por agregación de microcápsulas, siendo el tamaño de partícula óptimo justamente cuando se va hacer uso de la formulación de microcápsulas.
10. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque las revoluciones por minuto del agitador usado para emulsionar y/o disminuir el tamaño de partícula permanecen en el rango de 3000 a 25000, siendo mayor éste valor durante la formación de la primera emulsión y menor cuando se añade el modificador de viscosidad.
11. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con cualquier combinación adecuada de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la agitación se lleva a cabo mediante dos tipos de agitadores diferentes, uno de dientes y otro de tipo ancla.
12. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque al menos un hidrocoloide es substituido por un hidrogel, opcionalmente aquellos basados en albúmina, alginatos, policarboxilatos, poli-L-láctido, almidón, y derivados.
13. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la solución o dispersión acuosa de hidrocoloide consiste en una mezcla binaria o ternaria de los hidrocoloides de acuerdo con la reivindicación 5 y/o hidrogeles de acuerdo con la reivindicación
12.
14. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la solución o dispersión acuosa de coloide protector consiste en una mezcla binaria o ternaria de los hidrocoloides mencionados en la reivindicación 5.
15. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque además de compuestos biológicamente activos, las microcápsulas o la fase acuosa en la que están dispersas, contienen compuestos que facilitan o estabilizan la estructura de la microcápsula.
16. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la fase acuosa continua en la que están dispersas las microcápsulas contiene materiales biológicamente activos, que han sido añadidos previamente en forma de disolución, dispersión o emulsión en alguna de las soluciones de; hidrocoloide(s), coloide(s) protectores, emulgente(s) primario(s), dichas soluciones siendo empleadas en el proceso de acuerdo con las reivindicaciones precedentes.
17. Proceso de microencapsulación de acuerdo con cualquier combinación adecuada de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se realiza bajo al menos una de las siguientes condiciones: en vacío, presión reducida, en presencia de un gas inerte, preferentemente nitrógeno o helio, protegido de luz de cualquier longitud de onda, en condiciones estériles.
18. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque las soluciones o dispersiones acuosas son sustituidas por soluciones o dispersiones: (i) basadas en extractos acuosos, (ii) con un contenido en alcoholes (con peso molecular inferior a 144 unidades de masa atómica) no superior al 40%, siendo el resto agua (iii) de compuestos solubles o dispersables en agua.
19. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la fase aceite es un aceite parcialmente hidrogenado o una cera, eventualmente miel.
20. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la principal funcionalidad de la fase agua o la fase aceite es actuar de regulador térmico de la microcápsula, estabilizando las microcápsulas y compuesto(s) activo(s) presente(s) en ellas frente a cambios de temperatura, siendo posible añadir a la fase agua compuestos que disminuyan el punto de congelación, o que aumenten su punto de ebullición; asimismo, también se pueden añadir estos u otros materiales a la fase aceite, siempre con el objetivo de modificar las propiedades térmicas de la formulación y/o microcápsulas.
21. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en alguna de los pasos del proceso se añade al menos un estabilizante microbiológico comprendido en el estado de la técnica, en al menos una de las fases agua o aceite.
22. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en alguna de los pasos del proceso se añade al menos un estabilizante microbiológico comprendido en el estado de la técnica a una formulación seca de las microcápsulas (eventualmente liofilizadas, en forma de polvo, en forma de gránulos).
23. Proceso de microencapsulación de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tras el secado de las microcápsulas, estas se reformulan y dispersan en una fase aceite o en un gel o en cualquier material semisólido o en una solución alcohólica o en un disolvente orgánico.
24. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se aplican a cuales quiera alimentos y bebidas destinados a consumo humano, opcionalmente, pero no de modo limitante: cereales y derivados (opcionalmente muesli, cereales para leche), bollería y pastelería, azúcares y derivados (opcionalmente chocolates, dulces, turrones, mazapanes), dulces dietéticos (con bajo nivel de calorías), en alimentos de régimen y para diabéticos, aceites y derivados, lácteos y derivados, huevos, verduras y hortalizas, legumbres, frutas, tubérculos y derivados, tallos comestibles, snacks, aperitivos, raíces comestibles (opcionalmente regaliz), bayas y productos silvestres, conservas de frutas, frutos secos, carnes, embutidos, pescados, mariscos y crustáceos y sus conservas, bebidas alcohólicas y no alcohólicas, bebidas carbonatadas o no carbonatadas, zumos, jarabes, néctares, especias, condimentos, comidas precocinadas, alimentos pre-procesados (masa de pan congelada), pizzas, miel.
25. Proceso de microencapsulación de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque como materiales biológicamente activos se elige al menos un compuesto elegido entre el grupo de: semioquímicos, atrayentes, repelentes, insecticidas, esterilizantes, herbicidas, fungicidas, bactericidas, viricidas (o materiales que previenen las infecciones víricas), vectores de genes, aromas, pungentes indicadores de presencia de compuestos químicos inodoros, astringentes para evitar la ingestión de productos tóxicos (preferiblemente etanol, alcohol isopropílico, agua oxigenada, limpia muebles y otros productos similares de uso en el hogar).
26. Proceso de microencapsulación de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque una o la principal funcionalidad de las microcápsulas producidas es prevenir la liberación de aromas indeseables para el consumidor (sea humano o animal), opcionalmente los aromas típicos del pescado u otras fuentes de materiales biológicamente activos.
27. Método de desarrollo de formulaciones de microcápsulas caracterizado porque el número de experimentos a realizar para seleccionar las variables independientes: tipo de compuestos de la pared, tamaño de partícula, emulgente(s), velocidad de rotación del agitador, tipo de agitador, modificador de viscosidad, tipo de compuesto a microencapsular -dependientes de una variable independiente que representa la calidad de la formulación o de las microcápsulas- se ve extraordinariamente reducido con el uso de análisis de varianza o múltiple análisis de varianza con diseño de fracciones factoriales, preferiblemente factorial en 2, 4, 8, 16, 32, y 64 bloques, media fracción saturada, diseño Box-Behnken, compuesto central, Plackett-Burman.
28. Microcápsulas producidas mediante un proceso continuo de microencapsulación caracterizadas porque (a) contienen ingredientes activos beneficiosos para la salud humana; (b) la pared de las microcápsulas esta compuesta por una mezcla de al menos dos hidrocoloides, tal mezcla polimerizada y entrecruzada, tales hidocoloides son comestibles; (c) el grado de polimerización, entrecruzamiento y naturaleza de los hidrocoloides influye en la liberación controlada de los compuestos activos y la protección contra el oxígeno y/o luz y/o temperatura; (d) las microcápsulas contienen en su interior una emulsión de agua en aceite, existiendo opcionalmente ingredientes activos en la fase aceite, opcionalmente en la fase agua u opcionalmente en ambas fases y además, pueden contener microcápsulas más pequeñas (multi-encapsulación posible hasta, al menos, 5 grados de multi-encapsulación); (e) la media del tamaño de las microcápsulas se encuentra en el rango 0,1 \mum - 100 \mum, preferiblemente en el rango 1 \mum - 10 \mum (f) son producidas mediante un proceso continuo de multi- microencapsulación por polimerización interfacial in situ.
29. Microcápsulas producidas de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque los materiales microencapsulados se liberan por motivo de al menos un factor elegido del grupo de: pH, temperatura, presión, fuerza fónica, osmosis, volatilización, presencia de compuestos que disuelven la pared de la microcápsula.
30. Formulación de microcápsulas de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque se somete a operaciones pertenecientes al estado de la técnica concernientes a protección contra microorganismos, nocivos y/o no deseados tanto en la formulación recién terminada o posibles microorganismos colonizadores de la formulación o alimento al que se destina, siendo éstas operaciones eventualmente: esterilización, estabilización de microorganismos, pasteurización, UHT, ozonización, rayos UV, adición de productos antimicrobianos químicos (tanto de síntesis como naturales), irradiación con rayos gamma.
31. Formulación de microcápsulas de acuerdo con las reivindicaciones anteriores y especialmente de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque en el interior de las microcápsulas (opcionalmente en la fase aceite, o en la fase agua, o en ambas) y/o en la fase que contiene las microcápsulas, se encuentra un material estabilizador en términos de calidad microbiológica.
32. Formulación de microcápsulas conteniendo materiales biológicamente activos de acuerdo con reivindicaciones precedentes caracterizada porque se acompaña con un certificado de calidad en donde se analiza la inexistencia de metales pesados, productos nocivos de degradación de los materiales biológicamente activos, productos agroquímicos usados en la producción de los materiales biológicamente activos y demás compuestos que son nocivos para la salud.
33. Microcápsulas formadas de acuerdo con la reivindicación 1 y/o 2, caracterizadas porque son usadas para proporcionar anabolitos y/o nutrientes en medios de cultivo microbiológico de una manera continua o casi continua.
34.Microcápsulas formadas de acuerdo con la reivindicación 1 y/o 2, caracterizadas porque son usadas para proporcionar anabolitos y/o nutrientes en medios de cultivo microbiológico, y la liberación de al menos un ingrediente activo se produce cuando se alcanza cierto pH en el medio de cultivo.
35. Microcápsulas formadas de acuerdo con la reivindicación 1 y/o 2, caracterizadas porque son usadas para proporcionar anabolitos y/o nutrientes en medios de cultivo microbiológico, y la liberación de al menos un ingrediente activo se produce cuando se alcanza cierta concentración de al menos un enzima, en el medio de cultivo.
36. Microcápsulas formadas de acuerdo con cualquier combinación adecuada de las reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque son usadas para proporcionar anabolitos y/o nutrientes en medios de cultivo microbiológico, y la liberación de al menos un ingrediente activo se produce cuando se alcanza cierta concentración de al menos un compuesto químico (preferiblemente etanol) en el cultivo.
37. Microcápsulas de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque contienen al menos un ingrediente activo beneficioso y se añaden a edulcorantes naturales o artificiales, sal, pimienta, especias y condimentos en general, de tal forma que la adición de los citados condimentos a los alimentos hace que se incremente el valor nutritivo, o beneficio para la salud, de los alimentos.
38. Microcápsulas de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque se les ha añadido al menos un protector o bloqueador y/o estabilizador y/o absorbente de rayos ultravioleta.
39. Formulación de microcápsulas de acuerdo con de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque los ingredientes activo(s) se eligen entre el grupo: té verde, té negro, cacao, vino tinto o uvas tintas u orujos de unas tintas, sidra o manzana o zumo de manzana, germen o salvado de cereales, cariotas o zanahorias, chili, ajo, rábano (en especial, rábano picante).
40. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos beneficiosos para la salud humana y demás animales, de acuerdo con cualquier combinación adecuada de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque al menos uno de los compuestos biológicamente activos presentes en la formulación es preferiblemente escogido entre los grupos:
(a) flavonoides en general y sus derivados: antocianidinas, pro-antocianidinas, oligomero-procianidina, isoflavonas, chalconas, catequina, epicatequina, epicatequina galato, epigalocatequina, epigalocatequina gallato, eriocitrina, narirutina, rutina, naringina, miricitrina, hesperidina, miricetina, eriodictiol, fisetina, quercetina, naringenina, luteolina, hesperitina, kaempferol, isorhamnetina, apigenina, rhamnetina, galangina, quercitrina, quercetina, diosmetina, taxifolina, galandina, biochanina A, genisteina, eriodictiol, chrysina, hidroxitirosol, oleuropeina, glabridina, licochalcona, daidzeina, matairesinol, secoisolariciresinol, enterodiol, enterolactona, equol, desmetilangolensina, luteoferol, luteolinidina, apiferol, apigenidina, leucocianidina, pelargonidina
(b) ácidos fenólicos en general y sus derivados (preferiblemente esteres, éteres, glicósidos, rutinósidos y aminas): gálico, sinápico, síringico, cafeico, clorogénico, ferúlico, (o-, m- or p-) cumárico, guaiacol, (o-, m- or p-) cresol, 4-etilfenol, 4-vinilguaicol, p-hidroxibenzoico, procatecuico, vainíllico, hidroxicinámico, taninos en general, elagiotaninos, galotaninos
(c) amidas estructuralmente combinadas comprendiendo ácidos hidroxicinámicos y ácidos antranílicos (avenantramidas), avenasterol, ácidos hidroxicinámicos estructuralmente combinados con ácidos grasos de cadena larga saturados o insaturados, ácidos hidroxicinámicos estructuralmente combinados con alcoholes, indoleaminas, melatonina, inulina; glutatión
(d) terpenoides en general y sus derivados, monoterpenos, diterpenos, sesquiterpenos, triterpenos, tetraterpenos, incluyendo los carotenoides, alfa-caroteno, fitotoeno, ciclo-artenol, beta-caroteno, ionona, zeaxantina, capsantina, astaxantina, cantaxantina, violaxantina, mutatoxantina, luteoxantina, auroxantina, neoxantina, apo-carotinal, xantofilas.
(e) antioxidantes usados comúnmente en la industria alimentaria (y sus derivados) del tipo de butilhidroxianisol, 2,6-di-ter-butilhidroxitolueno, ter-butilhidroquinona, 2,6-di-ter-butilhidroquinona, 2,6-diterbutyl-4-hidroximetilfenol, 2,4,5-trihidroxibutirofenona, tocoferoles y sus derivados, [alfa-, beta-, gamma- y delta-] tocoferol; tocotrienoles y sus derivados, [alfa-, beta-, gamma- y delta-] tocotrienoles; tococromanoles
(f) ácido alfa-lipoico; coenzima Q-10; yohimbina; escualeno; fitoestrógenos; clorofila; vitaminas; aminoácidos (preferiblemente L-arginina, cistina y cisteína) y sus correspondientes polímeros orgánicos como lo son los oligopeptidos, preferiblemente carnitina y carnosina, peptidos, enzimas; inhibidores enzimáticos, preferiblemente inibidores de las fenolasas, oxigenasas, lipooxigenasas, peroxidasas y lipasas
(g) así como minerales, oligoelementos, en especial aquellos que participan en procesos redox in vivo como el selenio, zinc y magnesio.
41. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque al menos uno de los materiales activos procede preferiblemente de: Medicago sativa, Pimenal officinalis, Hibiscus abelmoschus, Angelica archangelica, Galipea officinalis, Catuaba, Pimpinella anisum, Ferula foetida, Ferula asafetida, Melissa officinalis, Myroxylon pereirae, Ocimum basilicum, Pimenta acris, Citrus aurantium bergamia, Prunus amygdalus, Citrus aurantium, Citrus aurantium amara, Piper nigrum, Prunus spinosa, Aniba rosaeodora, Camelia oleifera, Camelia sinensis, Carum carvi, Elettaria cardamomum, Ceratonia siliqua, Mate (Illex praguaiensis), Daucus carota, Dacus carota sativa, Cascarilla, Marapuama, Apium graveolens, Anthemis nobilis, Matricaria chamomilla, Anthemis nobilis, Anthriscus cerefolium, Cichorium intybus, Cinnamomum spp., Cinnamomum zeylanicum, Cymbopogon nardus, Salvia sclarea, Trifolium pratense, Theobroma cacao, Coffea arabica, Coriandrium sativum, Cuminum cyminum, Taraxacum officinale, Sambucus nigra, Elderweiss, Helichrysum italicum, Foeniculum vulgare, Trigonella foenumgraecum, Arabidopsis spp., Zingiber officinale, Citrus grandis, Psidium guajava, Humulus lupus, Marrubium vulgare, Monarda punctata, Hyssopus officinals, Jasminum officinale, Jasminum grandiflorum, Juniperus spp. Juniperus comunis, Eucaliptus officinalis, Cola acuminata, Laurus nobilis, Lavandula spp. Lavandula hybrida, Taxus baccata, Citrus medica limonum, Myristica fragans, Marjorana hortensis, Thymus spp., Thymus officinális, Thymus mastichina, Ilex paraguarensis, Chamomilla recutita, Saccharum officinarum, Myristica fragans, Allium cepa, Citrus aurantium dulcis, Carum petroselinum, Mentha pulegium, Mentha piperita, Pimenta officinalis, Chimaphila umbellate, Punica granatum, Pelargonium spp., Pelargonium graveolens, Rosmarinus officinalis, Crocus sativus, Salvia app., Salvia officinalis, Mentha spicata, Mentha viridis, Satureia hortensis, Satureja hortensis, Origanum majorana, Tamarindus indica, Citrus reticulata, Artemisia dracunculus, Thea sinensis, Thymus vulgaris, Polianthes tuberosa, Curcuma longa, Prunus serotina, Thymus serpillum, Satureja Montana, Cananga odorata, Curcuma zedoaria, Plantago major, Adansonia digitata, Ananas comosus, Artocarpus altilis, Carica papaya, Lycopersicon esculentum, Cephalophus spp., Vaccinium myrtillus, Thymus aragonensis, Thymus spp., Citrus aurantiifolia, Citrus paradisi, Cucumis melo, Cucurbita spp., Vitis spp., Vitis vinifera, Mangifera indica, Lamiaceae (Coleus, Hedeoma, Hyptis, Leonurus, Leucas, Lycopus, Marrubium, Mentha, Monarda, Perilla, Prunella, Salvia, Stachys, Teucrium, Thymus), Cannabis spp., Digitalis lanata, Adonis vernalis, Aesculus hippocastanum, Frazinus rhychophylla, Agrimonia supatoria, Rauvolfia sepentina, Andrographis paniculata, Areca catechu, Atropa belladonna, Berberis vulgaris, Ardisia japonica, Betula alba, Ananas comosus, Camellia sinensis, Cinnamomum camphora, Camptotheca acuminata, Potentilla fragarioides, Erythroxylum coca, Papaver somniferum, Colchicum autumnale, Claviceps purpurea, Digitalis purpurea, Digitalis lanata, Glaucium flavum, Papaver somniferum, Gossypium spp., Hyoscyamus niger, Camptotheca acuminata, Piper methysticum, Lobelia inflata, Crotalaria sessiliflora, Nicotiana tabacum, Physostigma venenosum, Ephedra sinica, Cinchona ledgeriana, Rhododendron molle, Datura spp., Taxus brevifolia, Strychnos nux-vomica, Stevia rebaudiana, Theobroma cacao, Valeriana officinalis, Pausinystalia yohimbe, Ephedra spp. Crataegus oxyacantha, Hamamelis virginiana, Hydrastis Canadensis, Hypericum perforatum, Potentilla erectra, Ledum palustre, Salvia officinalis, Chamomilla recutita, Arctostaphylos uva, Eucommia ulmoides, Mytilus galloprovincialis, Diplazium esculentum, Manihot utillissima, Sauropous androgynus, Terminalia arjuna, Iberis amara, Crataegus spp., Arbutus unedo, Cynara scolymus, Amaranthus caudatus, Alchornea laxiflora, Alpinia officinarum, Xanthophyllomyces dendrorhous, Crataegus monogyna, Taxus yunnanensis, Bacopa monniera, Cistus albidus, Ocimum basilicum, Rosmarinus officinalis, Thymus vulgaris, Bixa orellana, Centella asiatica, Urtica dioica, Agrocybe aegerita, Crataegus laevigata, Satureja hortensis, Crocus sativus, Coccinia indica, Brugia malayi, Rubus spp., Silybum marianum, Cannabis spp., Cannabis sativa, Hypericum perforatum, Rhus coriaria, Olea europaea, Cyclopia intermedia, Ginkgo biloba, Lentinus lepideus, Pseudomonas putida, Sargassum micracanthum, Pinus radiata, Pinus sp., Phaseoulus mungo, Cicer arietinum, Vigna sinensis, Phaseolus aureus, Dolichos lablab, Cajanus tajan, Vicia faba, Dolichos biflorus, Phaseolus lunatus, Phaseolus aconitifolius, Pisum sativum, Psophocarpus tetragonolobus, Arachis hypoagea, Brassica spp., Brassica campestris, Brassica napus, Valeriana officinalis, Echinacea purpurea, Echinacea pallida, Echinacea angustifolia, Glcyrrhiza glabra, Seronea repens, Vaccinium macrocarpon, Tancetum parthenuum, Tancetum parthenuum, Vaccinium macrocarpon, cereales, frutales de hueso, bayas silvestres, legumbres, té verde, té negro y microorganismos productores de ácidos grasos de cadena larga insaturados.
42. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con cualquier combinación adecuada de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque al menos uno de los materiales biológicamente activos presentes en la formulación consiste en bacterias probióticas.
43. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque al menos uno de los materiales biológicamente activos presentes en la formulación consiste en bacterias probióticas, opcionalmente bacterias ácido-lácticas y más preferiblemente elegidos entre el grupo de: Lactobacillus casei., L. acidophillus, L. rhamnosus, L. paracasei, L. gasseri, L. fermentum, L. plantarum, L. salivarius, L. crispatus, L. bulgaricus, L. fermentum, L. reuteri, Bifidobacterium infantis, B. bifidum, Streptococcus termophilus, S. bovis, Enterococcus durans, E. faecalis, E. Gallinarum, Escherichia coli, Propionibacterium freudenreicheii, o bacterias u hongos o levaduras modificadas genéticamente en las que se han insertado genes propios beneficiosos de las bacterias probióticas.
44. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque al menos uno de los materiales biológicamente activos presentes en la formulación consiste en levaduras probióticas, preferiblemente elegidas entre el grupo de: Saccharomyces cerevisiae, Kluyveromyces marxianus, Rhodotorula rubra, Sporobolomyces puniceus, Aureobasidium pullulans, Leucosporidium scotti.
45. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque al menos uno de los materiales biológicamente activos presentes en la formulación consiste en hongos probióticos, preferiblemente aquellos hongos presentes en, o coincidentes con, o provenientes de, quesos.
46. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque al menos uno de los compuestos activos se elige entre el grupo de compuestos que corresponden a las siguientes estructuras moleculares (A) y (B), en todas sus variantes estereoisoméricas, y/o isoméricas:
Compuesto(s) A
6
en donde,
R_{1} es un éster de un ácido graso omega-3 o de un ácido graso omega-6
R_{2} es un éster de un ácido graso omega-3 o de un ácido graso omega-6
\newpage
Compuesto(s) B
7
en donde,
R_{3} es un éster de un ácido graso omega-3 o de un ácido graso omega-6 o de un ácido graso w-9
R_{4} es un éster de un ácido graso omega-3 o de un ácido graso omega-6 o de un ácido graso w-9 o de un oligosacárido unido covalentemente.
47. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque al menos uno de los materiales biológicamente activos presentes en la formulación consiste preferiblemente en, al menos, un ácido graso de cadena larga (al menos 6 carbonos) insaturado, en cualquier configuración isomérica y/o estereoquímica, así como derivados de él (los) mismo(s) -preferiblemente ésteres, éteres, glicéridos, fosfolípidos, esfingolípidos y más con mayor preferencia, diglicéridos, triglicéridos, fosfolípidos, compuestos (A) y/o (B)- estereadiónico, eicosapentaenoico, docosahexaenoico, docosapentaenoico, linoleico -y ácidos linoleicos conjugados-, linolénico, gamma-linolénico, alfa-linoléico, dihomogamma-linolénico, araquidónico, oléico.
48. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los ácidos grasos se eligen preferiblemente del grupo de ácidos: oleico, estereadiónico, eicosapentaenoico, docosahexaenoico, docosapentaenoico, linoleico, linoleicos conjugados, linolénico, gamma-linolénico, alfa-linolénico, dihomogamma-linolénico, araquidónico.
49. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los ácidos grasos de cadena larga (al menos 6 carbonos) insaturados están preferiblemente conjugados, manteniendo o no manteniendo intactas todas o parte de las insaturaciones, y/o unidos covalentemente con glicéridos -más con mayor preferencia, ésteres monoglicéridos, diglicéridos y/o triglicéridos-; fosofolípidos; esfingolípidos; mielina; aminas; amidas; éteres; azúcares, oligosacáridos, polisacáridos; heterociclos nitrogenados, fosforados, oxigenados, sulfurados; anillos aromáticos sustituidos.
50. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los ácidos grasos de cadena larga (al menos 6 carbonos) son elegidos por sus virtudes medicinales.
51. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque los ácidos grasos insaturados de cadena larga (de más de 6 carbonos) provienen de fuentes naturales, o de organismos genéticamente modificados de las siguientes fuentes naturales, preferiblemente de:
(e) origen vegetal: con mayor preferencia de las familias: Boraginaceae, en especial (Borago spp. y en especial Borago officinalis); Linaceae (Linum usitatissimum, Linum arvense, Linum sativum); Onograceae (Oenothera biennis); Grossulariaceae (Ribes nigrum), Zea Mais, Gossypium hirsutum, Carthamus tinctorius, Glycine max.
(f) algas, con mayor preferencia de las familias: Graciliariceae (Gracilaria spp); Gigartinaceae (Iridaea spp.); Kallymeniaceae (Callopyllis variegata); Durvillaceae (Durvillaea antartica); Solieriaceae (Euchema cottoni); Gelidiaceae (Gelidium spp); Lossoniaceae (Lesonia nigrescens); Gigantinaceae (Gigartina spp.); Lessoniaceae (Macrocystis spp.); Bangiaceae (Porphyra spp.) y Crypthecodinium spp.
(g) origen animal, generalmente de aceites de pescado, con mayor preferencia de las familias -entre paréntesis, géneros y/o especies especialmente preferidas)-: Engaulidae (Lycengraulis olidus); Clupeidae (Sardina pilchardus); Scomberesocidae (Scomberesox saurus scombroides); Berycidae (Beryx splendens); Engraulidae (Engraulis ringens); Ophichthyidae (Ophichthus spp.); Serranidae (Hemilutjanus macrophthalmus); Scombridae (Thunnus spp., en especial, Thunnus albacares, Thunnus alalunga, Thunnus obesus); Sciaenidae (Cynoscion analis); Carcharhinidae (Prionace glauca); Normanichthyidae (Normanichthys crockeri); Percichthyidae (Polyprion oxygeneios); Nototheniidae (Dissostichus eleginoides); Apogonidae (Epigonus crassicaudus); Branchiostegidae (Prolatilus jugularis); Scombridae (Thunnus spp., Thunnus albacares, Thunnus alalunga, Thunnus obesus, Sarda spp., Sarda chiliensis, Scomber japonicus peruanus), Sciaenidae (Cynoscion analis), Carcharhinidae, Normanichthyidae (Normanichthys crockeri); Percichthyidae (Polyprion oxygeneios); Nototheniidae (Bacalao de profundidad); Apogonidae (Epigonus crassicaudus); Branchiostegidae (Prolatilus jugularis); Cheilodactylidae (Cheilodactylus gayi); Gadidae (Salilota australis); Pomadasyidae;; Scorpaenidae; Serranidae; Cyprinidae; Monacanthidae; Centrolophidae; Ophidiidae; Scorpaenidae; Coryphaenidae; Channichthydae; Sciaenidae; Aplodactylidae; Carangidae (Trachurus symetricus murphyi); Bothidae (Paralichthys microps); Mugilidae; Clupeidae; Priacathidae; Merlucciidae (Merluccius gayi gayi, Merluccius australis); Macruronidae (Macruronus magellanicus); Gadidae (Micromesistius australis); Girellidae; Trachichthyidae; Carangidae; Kyphosidae; Callorhynchidae; Labridae; Macrouridae; Atherinidae; Gobiesocidae; Alopiidae; Galaxiidae; Rajidae; Bramidae; Carangidae; Nototheniidae; Scianidae; Mugiloididae; Salmonidae (Salmo spp., Salmo salar, Oncorhynchus spp., Oncorhynchus kisutch, Oncorhynchus mykiss, Oncorhynchus tshawytscha); Clupeidae (Sardinops spp., Sardinops sagax, Clupea bentincki); Pomadasyidae; Gempylidae; Lamnidae (Isurus spp., Isurus oxyrinchus);Triakidae; Clinidae; Scophthalmidae; Labridae.
\circ De especial preferencia son las especies Atlantic mackerel, Engraulis encrasicholus, Pomatomus saltatrix, Sarda sarda, Sardina pilchardus, Brevoortia tyrannus, Brevoortia patronus, Chloroscombrus chrysurus, Auxis thazard, Scomber scombrus, Scomber japonicus, Alosa aestivalis, Clupea harengus, Etrumeus teres, Argentina silus, Ictalurus punctatus.
(h) de origen microbiano, con mayor preferencia: Saccharomices cerevisiae, Escherichia coli, Schizochytrium spp., Thraustochytrium aureum, Thraustochytrium roseum, Thraustochytrium striatum, Mortiriella spp., Phytium spp., Aspergillus spp. Aspergillus nidulans, Aspergillus sydowi, Fusarium spp., Fusarium equiseti, Fusarium oxysporum
52. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los ácidos grasos insaturados omega-3 y/o omega-6 y/o omega-9 que se incorporan a la formulación referida en la reivindicación 1 ó 2, proceden de productos comerciales destinados a ser incorporados en alimentos, basados en aceites de pescado o de plantas o de origen microbiano o sus mezclas.
53. Proceso de microencapsulación de materiales biológicamente activos de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se combinan compuestos omega-3, omega-6, cerebrósidos y, opcionalmente, omega-9 para mejorar el desarrollo o mantenimiento o recuperación del cortex cerebral.
54. Formulación consistente en una suspensión de microcápsulas producidas de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene como compuesto activo, o como un compuesto activo adicional, ácido linoleico, ácidos linoleicos conjugados, ácido araquidónico, ácido docosahexenoico, ácido eicosapentenoico, ácido esteradiónico, ácido alfa-linolénico, ácido dihomogamma-linolénico, ácido oleico, ácido linolénico, en todas sus configuraciones estereoquímicas y/o isoméricas.
55. Formulación microencapsulada destinada a incrementar el desarrollo neuronal, en especial del cerebro y más especialmente en fetos, recién nacidos, lactantes y niños caracterizada porque al menos existe un compuesto caracterizado por las formulas B y/o A.
56. Formulación microencapsulada destinada a incrementar la inteligencia potencial en fetos y bebés lactantes de leche materna -mediante el consumo materno con un vehículo alimentario apropiado en el que se añade la formulación microencapsulada-, en formulaciones de leche para lactantes y en niños, de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene ácidos grasos omega-3 y omega-6 en una proporción entre 0.5 y 10.0, preferiblemente entre 1.4 y 5.7 y además contiene cerebrósidos en un porcentaje entre el 0,005% y 1% o/y opcionalmente compuestos A y/o B, también opcionalmente ácidos grasos omega-9.
57. Formulación microencapsulada para su empleo en fórmulas infantiles, de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque opcionalmente se prescinde de cualquier ácido graso omega-6 e, independientemente, opcionalmente se añade ácido gamma-linolénico en una proporción del
1.25%.
58. Formulación microencapsulada destinada a incrementar el desarrollo del córtex cerebral y la inteligencia, caracterizada porque contiene ácidos grasos omega-3 y omega-6 en una proporción entre 0.5 y 10.0, preferiblemente entre 1.4 y 5.7 y además contiene cerebrósidos en un porcentaje entre el 0,005% y 1% y opcionalmente compuestos A y/o B.
59. Bebida refrescante conteniendo una formulación de microcápsulas, producida de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque dicha bebida contiene microcápsulas, y estas a su vez contienen en su fase aceite ácidos omega-6 y/o omega-3, opcionalmente con antioxidantes añadidos en la fase discontinúa acuosa de la microcápsula o en la fase continua hidrofóbica de la microcápsula o en ambas, y la bebida contiene aromas o extractos de: uva, piña y al menos algún cítrico, preferiblemente entre el grupo de tangerina, naranja, mandarina, limón, lima, y los ácidos grasos omega-3 y/o omega-6 permanecen estables en la bebida, una vez finalizado todo el proceso industrial (incluyendo procesos usuales de estabilización microbiológica como la pasteurización), al menos durante un mes (pérdida de omega-3 menor al 7%).
60. Microcápsulas formadas de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque permanecen estables a pH superior a 3.5.
61. Microcápsulas formadas de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque la pared de las microcápsulas y la consiguiente liberación de su contenido ocurre rápidamente a pH inferior a 3.
62. Microcápsulas formadas de acuerdo con el proceso descrito en la reivindicación 1, caracterizadas porque la pared de las microcápsulas y la consiguiente liberación de su contenido ocurre en condiciones del estómago humano.
63. Uso de microcápsulas formadas de acuerdo con cualquier combinación adecuada de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque dichas microcápsulas están formadas con hidrocoloides biocompatibles con un tamaño de microcápsula igual o inferior a 2 \mum, y permiten ser utilizadas en xenotransplantes, autotransplantes de tejidos dérmicos, transplante de islotes de Langherns, de células productoras de insulina en general -tanto de origen animal, vegetal, microbiano; natural o modificado genéticamente-.
64. Microcápsulas formadas de acuerdo con el proceso descrito en la reivindicación 1, caracterizadas porque la pared de las microcápsulas y la consiguiente liberación de su contenido ocurre en condiciones del estómago de animales, siendo los materiales de la pared de la cápsula adecuadamente escogidos para el rango de pH del animal en cuestión o su capacidad de digestión por enzimas.
65. Microcápsulas adecuadas para su ingestión, conteniendo ingredientes activos del tipo omega-3 y/o omega-6 y/o omega 9 y/o esfingolípidos, realizadas de acuerdo con el proceso descrito en cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque las microcápsulas se incluyen en una formulación infantil en una proporción de acuerdo con recomendaciones médicas públicas, nacionales o internacionales, estabilizadas con vitamina E y/o vitamina C, así como derivados de ambas vitaminas (en especial aquellos derivados que inciden en el grado de lipofilidad o hidrofilidad).
66. Microcápsulas de acuerdo con cualquier combinación apropiada de la reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque los ingredientes activos son hormonas resistentes a las condiciones del estomago de cualquier animal respectivo.
67. Microcápsulas de acuerdo con cualquier combinación apropiada de la reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque los hidrocoloides y coloides protectores son elegidos en función del rango de pH del estómago del animal que lo ingiere, entendiendo que los animales de un mismo género y especie tienen un mismo rango de pH en el estómago.
68. Microcápsulas de acuerdo con cualquier combinación apropiada de la reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque los hidrocoloides y coloides protectores son elegidos en función del rango de pH del estómago del animal, incluyendo el hombre, que lo ingiere, entendiendo que los animales de un mismo género y especie tienen un mismo rango de pH en el estómago, liberándose pues al menos un ingrediente activo en el estómago.
69. Microcápsulas de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque se emplean en productos alimenticios ácidos, tales como yogures, zumos, bebidas refrescantes, etc.
70. Microcápsulas de acuerdo con cualquier combinación apropiada de la reivindicaciones precedentes caracterizadas porque la ruptura de la pared de las microcápsulas sucede por el ataque de al menos un enzima, eventualmente activado por un determinado pH.
71. Microcápsulas de acuerdo con cualquier combinación apropiada de la reivindicaciones precedentes caracterizadas porque la ruptura de la pared, total o parcial, se produce por enzimas, eventualmente por el pH, presente(s) en la cavidad bucal del animal, incluyendo el hombre, que las ingiere.
72. Formulación de microcápsulas de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque todos los ingredientes activos, y opcionalmente todos los componentes de la formulación, proceden de agricultura (término que incluye actividades agropecuarias y piscícolas) "biológica" y/o "ecológica".
73. Formulación de microcápsulas de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque se han empleado, para la obtención de ingredientes activos, organismos genéticamente modificados, variedades vegetales híbridas u obtenidas mediante selección humana, así como cultivos microbiológicos seleccionados mediante cualquier técnica.
74. Microcápsulas de acuerdo con cualquier combinación apropiada de las reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque se aplican a alimentos destinados a consumo animal, en especial en ganadería, (opcionalmente avicultura), piscicultura, cría de animales domésticos y mascotas.
75. Microcápsulas de acuerdo con cualquier combinación adecuada de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque se incluyen en formulaciones medicinales, sean en combinación con principios activos no presentes en las microcápsulas o siendo los ingredientes activos presentes en las microcápsulas o formulación de las microcápsulas los únicos ingredientes activos de la preparación medicinal, incluyendo bajo el término preparación medicinal también materiales de contraste en radiología, semillas para radioterapia oncológica, termoterapia o terapia por irradiación de luz de cualquier longitud de onda.
76. Microcápsulas de acuerdo con cualquier combinación adecuada de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque se añaden a productos para-farmacéuticos de cualquier composición, estando presentes los ingredientes activos de las microcápsulas en cualquier porcentaje en el producto para-farmacéutico.
77. Formulación alimentaria conteniendo microcápsulas creadas con materiales aptos para uso alimentario conteniendo ingredientes activos aceptables para uso alimentario, caracterizada porque se las microcápsulas se añaden a la formulación alimentaria (cualquier tipo de alimento o nutracéutico sólido o líquido) justo en el momento del consumo, por medio de una separación física de las microcápsulas y el resto del alimento.
78. Formulación alimentaria conteniendo microcápsulas conteniendo ingredientes activos, caracterizada porque las microcápsulas se añaden a la formulación alimentaria (cualquier tipo de alimento o nutracéutico sólido o líquido) justo en el momento del consumo, por medio de una separación física -durante el almacenamiento del alimento- de las microcápsulas y el resto del alimento por una barrera o membrana; produciéndose una adición de las microcápsulas al alimento por rotura de la membrana que las separa del alimento, en el momento previo a su consumo o en un intervalo de tiempo prudencial para permitir una correcta dispersión o disolución de las microcápsulas en el alimento; en el caso de bebidas, dichas microcápsulas están preferiblemente encerradas en un receptáculo y son disueltas o dispersadas en la bebida mediante presión externa del mencionado receptáculo y rotura de una membrana que las separa del resto del contenido de la bebida, preferiblemente dicho receptáculo presente en la tapa o chapa de la bebida.
79. Microcápsulas producidas de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque los materiales de la pared de las microcápsulas se disuelven o degradan o liberan los materiales activos cuando se encuentran en la boca del consumidor (sea humano u otro animal), siendo capaz de apreciar las cualidades organolépticas de al menos un material microencapsulado.
80. Microcápsulas producidas de acuerdo con la reivindicación 53, caracterizadas porque al menos uno de los hidrocoloides presentes en la pared, o el único componente de la pared, es un hidrogel o un polímero altamente soluble y/o gelificable con la humedad presente en la boca del consumidor (sea humano u otro animal).
81. Formulación de microcápsulas de acuerdo con cualquier combinación posible de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque todos los materiales usados y presentes en la formulación final de microcápsulas son de uso alimentario.
82. Formulación de microcápsulas de acuerdo con cualquier combinación posible de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque todos los materiales usados y presentes en la formulación final de microcápsulas son de uso alimentario, dependiendo este último término de la legislación correspondiente a la región o país en donde se consuma y/o fabrique dicha formulación de microcápsulas.
83. Zumo conteniendo microcápsulas producidas de acuerdo con cualquier combinación adecuada de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque (a) las microcápsulas contienen ácidos omega-3 provenientes de una formulación comercial basada en aceite comestible de lino; (b) la fase aceite contiene el aceite de lino y un emulgente basado en compuestos de soja (c) la fase agua contiene una mezcla de diferentes subclases de hidrocoloides del tipo de los alginatos y/o goma arábiga y/o kappa-carragenato y/o goma guar, además de un emulgente primario alimentario de HLB entre 10 y 14, y un modificador de viscosidad alimentario (d) y el pH de la formulación de microcápsulas esta en el rango de 3-6, el tamaño en el percentil 50 de las microcápsulas recién producidas está en el rango 1-10 \mum. (e) el componente mayoritario del zumo es zumo de naranja.
84. Zumo de acuerdo con la reivindicación 83 caracterizado porque las frutas originarias del zumo se eligen del grupo: cítricos, piña, uva.
85. Zumo de acuerdo con las reivindicaciones 83 y 84 caracterizado porque contiene (todos los datos referidos a 150 mL de zumo) omega-3 en el rango 20-200 mg, omega-6 en el rango 10-100 mg, y w-9 en el rango 5-50 mg; con un ratio de omega-3 / omega-6 de alrededor de 3 / 1.
86. Formulación consistente en una dispersión de microcápsulas de acuerdo con cualquier combinación adecuada de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque los ingredientes activos que son fácilmente oxidables, en especial los ácidos grasos insaturados, se protegen por medio de otros ingredientes activos que pueden tener estructuras químicas determinadas o bien ser extractos o zumos con propiedades antioxidantes, estando los antioxidantes, independientemente de su lipofilicidad o hidrofilicidad, en la fase acuosa o en la fase aceite, preferiblemente en la fase en donde se encuentra el material fácilmente oxidable.
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