EP1812438A1 - Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine - Google Patents

Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine

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EP1812438A1
EP1812438A1 EP05804601A EP05804601A EP1812438A1 EP 1812438 A1 EP1812438 A1 EP 1812438A1 EP 05804601 A EP05804601 A EP 05804601A EP 05804601 A EP05804601 A EP 05804601A EP 1812438 A1 EP1812438 A1 EP 1812438A1
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EP
European Patent Office
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methyl
piperidine
group
phthalimido
butyn
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05804601A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Waldemar Pfrengle
Thorsten Pachur
Thomas Nicola
Adil Duran
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the invention relates to an improved process for the preparation of chiral 8- (3-aminopiperidin-1-yl) xanthines, their enantiomers and their physiologically acceptable salts.
  • R 2 in which R 1 is, for example, an optionally substituted arylmethyl or an optionally substituted heteroarylmethyl group, R 2 is, for example, an alkyl group and R 3 is, for example, an optionally substituted benzyl group or a straight-chain or branched alkenyl or alkynyl group, are already known from international applications WO 02/068420, WO 04/018468, WO 04/018467, WO2004 / 041820 and WO 2004/046148 are known in which compounds with valuable pharmacological properties are described, in particular an inhibitory effect on the activity of the enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP -IV).
  • DPP -IV dipeptidyl peptidase IV
  • compounds of this type are for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with increased DPP-IV activity or which can be prevented or alleviated by reduction of DPP-IV activity, in particular diabetes mellitus type I or type II, Prediabetes, or decreased glucose tolerance.
  • WO 04/018468 discloses a preparation process in which 8- (3-aminopiperidin-1-yl) xanthines are prepared by deprotection of a corresponding tert-butyl oxycarbonyl-protected derivative of the general formula (II) ,
  • Suitable solvents are tetrahydrofuran (THF), dioxane, N, N-dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) or dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • DMA dimethylacetamide
  • NMP N-methyl-2-pyrrolidone
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • phthalyl is deprotected by known methods. Possible cleavage methods are described, for example, by TW Greene in Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley 1981 on page 265 (eg hydrazine in ethanol).
  • X is a leaving group selected from the group of the halogens, for example a fluorine, chlorine or bromine atom, or the sulfonic acid esters, for example a phenylsulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy group
  • R 1 is a phenylcarbonylmethyl, benzyl, naphthylmethyl, pyridinylmethyl, pyrimidinylmethyl, quinolinylmethyl, isoquinolinylmethyl, quinazolinylmethyl, quinoxalinylmethyl, naphthyridinylmethyl or phenanthridinylmethyl group in which in each case the aromatic or heteroaromatic part is replaced by R 3 mono is - or disubstituted, where the substituents may be the same or different and
  • R 3 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a cyano, methyl, trifluoromethyl, ethyl, phenyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or ethoxy group, or two radicals R a , if bound to adjacent carbon atoms, may also be a -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O- group,
  • R 2 is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl or phenyl group and
  • R 3 is a 2-buten-1-yl, 3-methyl-2-buten-1-yl, 2-butyn-1-yl, 2-fluorobenzyl, 2-chlorobenzyl, 2-bromobenzyl , 2-iodobenzyl, 2-methylbenzyl, 2- (trifluoromethyl) benzyl or 2-cyanobenzyl group.
  • the process is for those compounds in which
  • X is a chlorine or bromine atom
  • R 1 is a phenylcarbonylmethyl, benzyl, naphthylmethyl, pyridinylmethyl, pyrimidinylmethyl, quinolinylmethyl, isoquinolinylmethyl, quinazolinylmethyl, quinoxalinylmethyl or naphthyridinylmethyl group in which the aromatic or heteroaromatic part in each case is mono- or disubstituted by R 3 is, wherein the substituents may be the same or different and
  • R 3 is a hydrogen, fluorine or chlorine atom or a cyano, methyl, ethyl,
  • R 2 is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl or phenyl group and R 3 is a 2-buten-1-yl, 3-methyl-2-buten-1-yl, 2-butyn-1-yl, 2-fluorobenzyl, 2-chlorobenzyl, 2-bromobenzyl , 2-iodobenzyl, 2-methylbenzyl, 2- (trifluoromethyl) benzyl, or 2-cyanobenzyl group.
  • X is a chlorine or bromine atom
  • R 1 is a cyanobenzyl, (cyanopyridinyl) methyl, quinolinylmethyl, (methylquinolinyl) methyl, isoquinolinylmethyl, (methylisoquinolinyl) methyl, quinazolinylmethyl, (methylquinazolinyl) methyl, quinoxazinylmethyl, (methylquinoxalinyl) methyl, ( Dimethyoxinoxalinyl) methyl or naphthyridinylmethyl group,
  • R 2 is a methyl, cyclopropyl or phenyl group
  • R 3 represents a 2-butene-1-yl, 3-methyl-2-butene-1-yl, 2-butyn-1-yl, 2-chlorobenzyl, 2-bromobenzyl or 2-cyanobenzyl group .
  • each (R) -3- (phthalimido) piperidine is used as the reagent.
  • the preparation of the compounds of the formula (III) is described in the literature already cited above and is carried out by processes known per se.
  • Another subject of the invention is a process for the preparation of optically active 3- (phthalimido) piperidine.
  • 3-aminopyridine is first hydrogenated by means of processes known per se.
  • the resulting racemic 3-aminopiperidine is then converted to the corresponding phthalimide using phthalic anhydride.
  • the (R) -enantiomer can be selectively precipitated by means of D-tartaric acid.
  • the (S) -enantiomer of (IV) can furthermore be obtained in a simple manner by addition of L-tartaric acid, without prior separation of the excess of D-tartaric acid still present in the mother liquor.
  • the reaction also succeeds under less drastic pressures.
  • the feed vessel is rinsed with 2 liters of 1, 4-dioxane. Thereafter, the reactor contents are heated to 6 0 C and stirred for about 2 hours.
  • a mixture of 122 liters of water and 62.04 kg (775.31 mol) of sodium hydroxide solution (50%) is introduced and cooled to 6 ° C.
  • the reaction mixture from the first reactor is added in portions.
  • the internal temperature is a maximum of 11 ° C.
  • the first reactor is first rinsed with 6 liters of 1, 4-dioxane and then with 6 liters of water. The resulting suspension is stirred for another 30 minutes at 5 ° C.
  • the feed vessel is 2.5 Liters of N-methyl-2-pyrrolidone rinsed and then the reaction mixture for 2 hours at 140 0 C stirred. After completion of the reaction, the reaction mixture is cooled to 60 0 C and diluted with 80 liters of methanol. The resulting suspension is stirred for 30 minutes at 5O 0 C, then cooled to 23 ° C and stirred for 30 minutes. The product is then centrifuged off and washed 3 times with 20 liters of methanol each time. It is dried in a drying oven under inerting at 45 ° C ge.
  • the combined toluene phases are washed twice with 8 liters of 75-80 0 C warm water. From the toluene phase 22 liters of toluene are distilled off under vacuum. To the resulting suspension 4 liters of tert-butyl methyl ether is added and then cooled to 0-5 0 C at 40-50 0 C. The product is isolated by filtration, washed with tert-butyl methyl ether and sucked dry. The wet crude substance is then heated to reflux with 5 times the amount of absolute ethanol and the hot solution is filtered through activated charcoal clear.
  • step d Alternative method for step d:
  • the organic phase is washed with 2.8 l of water at 55-65 0 C and then closing separated. 4.2 l of the organic phase are distilled off under reduced pressure. Then, at 65-75 ° C., 1, 4 l of methylcyclohexane are added, whereby the product crystallizes. The suspension is stirred for 8-16 h at 15-25 ° C and then cooled to 0-5 ° C. The product is isolated by filtration, washed with 4.2 l of methylcyclohexane and sucked dry and dried in vacuo at 35 ° C.
  • the dried crude substance (991 g) is then heated to reflux with 5 times the amount of methanol, activated charcoal added and filtered.
  • the filtrate is reduced by distilling off methanol to a volume of 1.5 l.
  • the suspension is cooled to 0-5 0 C, stirred for 2 hours, filtered off with suction, washed with tert-butyl methyl ether and dried in a vacuum oven at 35 ° C.
  • Variant to process step a 3-Covano-2- (chloromethyl) -pyridine 20.0 g (131.45 mmol) of 2-hydroxymethyl-3-pyridinecarboxamide are suspended in 110 ml of acetonitrile and heated to 78.degree. Within 15 minutes, 60.65 g (395.52 mmol) of phosphorus oxychloride are metered in and heated to 81 ° C. for 2 hours. After cooling to 22 ° C, the reaction mixture is stirred into 200 ml of 40 0 C warm water. After addition of 100 ml of toluene is neutralized with sodium hydroxide while cooling. After phase separation, the organic phase is washed with 100 ml of water. Separation of the organic phase and evaporation of the solvent in vacuo initially gives an oily residue which crystallizes on standing. Yield: 16.66 g (83% of theory)
  • reaction mixture is cooled to 75 ° C Test ⁇ and diluted with 720 ml of methanol. Thereafter, 2.7 liters of water are added at 68-60 ° C and cooled to 25 ° C. The product is filtered off and washed with 2 liters of water. It is dried in an oven under inerting at 70 0 C.
  • the crude product thus obtained is then stirred in 1 liter of methanol in the boiling heat, filtered hot with 200 ml of methanol and then dried at 70 0 C under inertization.
  • the combined toluene phases are washed twice with 2 liters of 75-80 0 C warm water.
  • the toluene phases are dried with sodium sulfate, filtered and then reduced by distillation in vacuo to a volume of about 430 ml.
  • 1 liter of tert-butyl methyl ether zu ⁇ is then metered and then cooled to 0-5 0 C at 50-55 ° C.
  • the product is isolated by filtration, washed with tert-butyl methyl ether and dried in a drying oven at 60 0 C.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine.

Description

Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino- piperidin-1-yl)-xanthine, deren Enantiomere und deren physiologisch verträgliche Salze.
8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine der folgenden allgemeinen Struktur
R2 in den R1 beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Arylmethyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylmethylgruppe, R2 beispielsweise eine Alkyl- gruppe und R3 beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeuten, sind bereits aus den internationalen Anmeldungen WO 02/068420, WO 04/018468, WO 04/018467, WO2004/041820 und WO 2004/046148 bekannt, in denen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften beschrieben werden, zu denen insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase- IV (DPP-IV), gehören. Daher sind Verbindungen diese Typs zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die in Zusammenhang mit einer erhöhten DPP-IV Aktivität stehen oder die durch Reduktion der DPP-IV Aktivität verhindert oder gemildert werden können, insbesondere von Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, Prädiabetes, oder Verminderung der Glukosetoleranz geeignet.
In der WO 04/018468, wird ein Herstellverfahren offenbart, bei dem 8-(3-Amino- piperidin-1-yl)-xanthine durch Entschützung eines entsprechenden tert.-Butyl- oxycarbonyl-geschützten Derivats der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden.
Bei diesem Verfahren traten insbesondere im technischen Maßstab schwer abtrenn¬ bare Verunreinigungen auf, welche auf die verwendete Schutzgruppe zurückzu¬ führen sind. Daher war das Verfahren für die technische Herstellung von 8-(3-Amino- piperidin-1-yl)-xanthinen, insbesondere für die Arzneimittelherstellung mit ihren strengen Anforderungen an die Reinheit, nicht geeignet. Des weiteren hatte die Methode den Nachteil, dass die Herstellung des enantiomerenreinen Vorläufers 3- (tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidins aufwendig und teuer ist. Enantiomerenreine Wirkstoffe sind jedoch wegen des Risikos von Nebenwirkungen und zur Reduzierung der Dosis auf ein Minimum für die pharmazeutische Anwendung vorzuziehen. Diese Umstände widersprechen der Eignung des bekannten Verfahrens für die technische Herstellung enantiomerenreiner 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine.
Im Lichte der oben beschriebenen Nachteile des bekannten Herstellverfahrens ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren bereitzustellen, das die Her¬ stellung enantiomerenreiner 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine unter Verwendung leicht zugänglicher Ausgangsstoffe in hoher chemischer und optischer Reinheit und ohne großen technischen Aufwand erlaubt. Dieses neue Verfahren soll auch für die Synthese im technischen Maßstab und damit für die kommerzielle Anwendung geeignet sein.
Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine gelöst. Neben der technischen Durchführbarkeit in hohen Ausbeuten sind sehr gute chemische und optische Reinheiten weitere Vor¬ teile des erfindungsgemäßen Syntheseweges. Gemäß des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der entsprechende Xanthin- Vorläufer (III) mit enantiomerenreinem oder racemischem 3-(Phthalimido)piperidin in geeigneten Lösungsmitteln beim Temperaturen von 20 bis 1600C; vorzugsweise von 80 bis 1400C gemäß Schema 1 umgesetzt. Als Lösungsmittel können beispiels¬ weise Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, N.N-Dimethylformamid (DMF), Dimethyl- acetamid (DMA), N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) ver¬ wendet werden. Vorzugsweise wird NMP verwendet. Anschließend wird die Phthalyl- schutzgruppe nach an sich bekannten Verfahren abgespalten. Mögliche Abspal¬ tungsmethoden werden z.B. von T.W. Greene in „Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley 1981 auf Seite 265 beschrieben (z. B. Hydrazin in Ethanol).
(I)
In den obenstehenden Formeln bedeuten
X eine Fluchtgruppe ausgewählt aus der Gruppe der Halogene wie beispielsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder der Sulfonsäureester wie beispielsweise eine Phenylsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, Methylsulfonyloxy- oder Trifluormethyl- sulfonyloxygruppe, R1 eine Phenylcarbonylmethyl-, Benzyl-, Naphthylmethyl-, Pyridinylmethyl-, Pyrimidinylmethyl-, Chinolinylmethyl-, Isochinolinylmethyl-, Chinazolinylmethyl-, Chinoxalinylmethyl-, Naphthyridinylmethyl- oder Phenanthridinylmethyl-Gruppe, in der jeweils der aromatische bzw. heteroaromatische Teil durch R3 mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyan-, Methyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, Phenyl-, Methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy- oder Ethoxy-Gruppe darstellt, oder zwei Reste Ra, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine -0-CH2-O- oder -0-CH2-CH2-O- Gruppe darstellen können,
R2 eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Phenyl-Gruppe und
R3 eine 2-Buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, 2-Fluorbenzyl-, 2-Chlor- benzyl-, 2-Brombenzyl-, 2-lodbenzyl-, 2-Methylbenzyl-, 2-(Trifluormethyl)benzyl- oder 2-Cyanbenzyl-Gruppe bedeuten.
Bevorzugt ist das Verfahren für diejenigen Verbindungen, in denen
X ein Chlor- oder Bromatom,
R1 eine Phenylcarbonylmethyl-, Benzyl-, Naphthylmethyl-, Pyridinylmethyl-, Pyrimidinylmethyl-, Chinolinylmethyl-, Isochinolinylmethyl-, Chinazolinylmethyl-, Chinoxalinylmethyl- oder Naphthyridinylmethyl-Gruppe, in der jeweils der aromatische bzw. heteroaromatische Teil durch R3 mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Cyan-, Methyl-, Ethyl-,
Methoxy- oder Ethoxy-Gruppe darstellt,
R2 eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Phenyl-Gruppe und R3 eine 2-Buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, 2-Fluorbenzyl-,2-Chlor- benzyl-, 2-Brombenzyl-, 2-lodbenzyl-, 2-Methylbenzyl-, 2-(Trifluormethyl)benzyl-, oder 2-Cyanbenzyl-Gruppe bedeuten.
Besonders bevorzugt ist das Verfahren für diejenigen Verbindungen, in denen
X ein Chlor- oder Bromatom,
R1 eine Cyanbenzyl-, (Cyanpyridinyl)methyl-, Chinolinylmethyl-, (Methylchinolinyl)- methyl-, Isochinolinylmethyl-, (Methylisochinolinyl)methyl-, Chinazolinylmethyl-, (Methylchinazolinyl)methyl-, Chinoxazinylmethyl-, (Methylchinoxalinyl)methyl-, (Dimethychinoxalinyl)methyl- oder Naphthyridinylmethyl-Gruppe,
R2 eine Methyl-, Cyclopropyl- oder Phenylgruppe und
R3 eine 2-Buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, 2-Chlorbenzyl-, 2- Brombenzyl- oder 2-Cyanbenzyl-Gruppe bedeuten,
insbesondere jedoch für die Verbindungen 1 -[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3- methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthin, 1 -[(3-Methyl-iso- chinolin-1 -yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin und 1 -[(3-Cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-(R)-amino- piperidin-1-yl)-xanthin, wobei X Brom bedeutet.
Bevorzugt wird jeweils (R)-3-(Phthalimido)piperidin als Reagenz verwendet. Die Herstellung der Verbindungen der Formel (III) ist in der bereits oben zitierten Literatur beschrieben und erfolgt nach an sich bekannten Verfahren.
Ein weiterer Erfindungsgegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3-(Phthalimido)piperidin. Dabei wird 3-Aminopyridin zunächst mittels an sich bekannten Verfahren hydriert. Das so erhaltene racemische 3-Aminopiperidin wird dann mittels Phthalsäureanhydrid in das entsprechende Phthalimid überführt. Aus der Lösung des racemischen, rohen Phthalimids (IV) kann mittels D-Weinsäure selektiv das (R)-Enantiomer ausgefällt werden. Aus der Mutterlauge dieser Salz¬ fällung kann ferner durch Zugabe von L-Weinsäure das (S)-Enantiomer von (IV) auf einfache Weise gewonnen werden, und zwar ohne vorherige Abtrennung des noch in der Mutterlauge enthaltenen Überschusses an D-Weinsäure.
Diese extrem einfache Enantiomerentrennung der Verbindung der Formel (IV) ist für den Fachmann überraschend. Die racemische Base aus der Hydrierreaktion muß dazu zuvor nicht aufgereinigt werden. Das Verfahren funktioniert selbst im tech¬ nischen Maßstab problemlos.
Zudem ist schon die unerwartet saubere Umsetzung von 3-Aminopiperidin mit Phthalsäureanhydrid per se überraschend, da laut Literatur (z.B. US-Patent US 4,005,208, insbesondere Beispiel 27) Gemische zu erwarten sind, die neben dem gewünschten Produkt Derivate, in denen das Ring-Stickstoffatom acyliert ist, ent¬ halten.
3
ridin-Tartrat
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1
D-Weinsäuresalz des R-Enantiomers von 3-(Phthalimido)piperidin
a. Hydrierung:
3-Aminopyιϊdin rac-3-Aminopiperidin
10,00 kg (106,25 mol) 3-Aminopyridin, 500 g Aktivkohle techn. und 65 Liter Essig¬ säure werden im Hydrierreaktor vorgelegt. 50 g Nishimura Katalysator (ein kommer¬ ziell erhältlicher Rhodium/Platin Mischkatalysator) werden in 2,5 Liter Essigsäure aufgeschlemmt zugeben und mit 2,5 Liter Essigsäure nachgespült. Es wird bei 5O0C und 100 bar Wasserstoffüberdruck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert und anschließend 30 Minuten bei 5O0C nachhydriert. Der Katalysator und die Aktivkohle werden abfiltriert und mit 10 Liter Essigsäure nachwaschen. Die Produkt¬ lösung wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Die Reaktion gelingt auch unter weniger drastischen Drücken.
b. Acylierung:
15,74 kg (106,25 mol) Phthalsäureanhydrid werden im Reaktor vorgelegt und mit dem Filtrat aus der Hydrierung versetzt. Es wird mit 7,5 Liter Essigsäure nachgespült, und anschließend wird die Reaktionsmischung zum Rückfluß erhitzt, wobei innerhalb einer Stunde ca. 30% der eingesetzten Essigsäure abdestilliert werden. Die Reak¬ tionslösung wird auf 9O0C abgekühlt. Die Produktlösung wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
c. Racematspaltung:
D-(-)-Weinsäure
(R)-3-Phthalimidopiperidin-Tartrat [(R)-(IV)]
Eine auf 500C erwärmte Lösung von 11 ,16 kg D-(-)-Weinsäure (74,38 mol) in 50 Liter absolutem Ethanol wird bei 9O0C zur Acylierungsreaktionslösung zudosiert. Es wird mit 10 Liter Ethanol absolut nachgespült und 30 Minuten bei 9O0C nachgerührt, wo¬ bei das Produkt kristallisiert. Nach dem Abkühlen auf 5°C wird das Produkt abzentri- fugiert und mit Ethanol absolut gewaschen. Die Produktlösung wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
d. Umkristallisation:
Das feuchte Rohprodukt wird in einer Mischung von 50 Liter Aceton und 90 Liter Wasser so lange zum Rückfluß erhitzt, bis eine Lösung entstanden ist. An- schliessend wird auf 5°C abgekühlt, wobei das Produkt auskristallisiert. Die Sus¬ pension wird bei 5°C 30 Minuten nachgerührt, das Produkt wird abzentrifugiert und zuletzt mit einer Mischung aus 20 Liter Aceton und 10 Liter Wasser gewaschen. Es wird im Trockenschrank unter Inertisierung bei 45°C getrocknet. Ausbeuten: 11 ,7 - 12,5 kg (29 - 31 % d. Theorie) Beispiel 2
Synthese von 1 -[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-(R)- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
a. 2-Chlormethyl-4-methyl-chinazolin
N
10,00 kg (73,98 mol) 2-Aminoacetophenon werden vorgelegt und 24,5 Liter 1 ,4- Dioxan zugegeben. Die auf 100C abgekühlte Lösung wird durch Überleiten mit 16,72 kg (458,68 mol) Chlorwasserstoff versetzt. Die Reaktionsmischung erwärmt sich auf 22 - 25°C. Bei dieser Temperatur wird weiter Chlorwasserstoff überge¬ leitet. Ab etwa der Hälfte der gesamten Überleitungsmenge wird auf -100C abge¬ kühlt und weiter übergeleitet. Anschließend wird die entstandene Suspension bei - 100C über Nacht stehen gelassen. Eine Lösung aus 6,70 kg (88,78 mol) Chloracetonitril in 2,5 Liter 1 ,4-Dioxan wird innerhalb von einer Stunde bei -100C zugegeben. Das Zulaufgefäß wird mit 2 Liter 1 ,4-Dioxan nachgespült. Danach wird der Reaktorinhalt auf 60C erwärmt und ca. 2 Stunden nachgerührt. In einem weiteren Reaktor wird eine Mischung aus 122 Liter Wasser und 62,04 kg (775,31 mol) Natriumhydroxid-Lösung (50 %) vorgelegt und auf 6°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch aus dem ersten Reaktor wird portionsweise zugegeben. Die Innentemperatur beträgt dabei maximal 11 °C. Anschließend wird der erste Reaktor zuerst mit 6 Liter 1 ,4-Dioxan und dann mit 6 Liter Wasser nachgespült. Die entstandene Suspension wird noch 30 Minuten bei 5°C nachgerührt. Das Produkt wird abzentrifugiert, mit 41 Liter Wasser gewaschen und unter Inerti- sierung im Trockenschrank bei 35°C getrocknet. Ausbeute: 10,5 - 12,1 kg (74 - 85 % d. Theorie) b. 1 -r(4-Methyl-chinazolin-2-vπmethyll-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-brom-xanthin
10,00 kg (33,66 mol) 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin, 7,13 kg (37,02 mol) 2-Chlormethyl-4-methyl-chinazolin, 3,92 kg (37,02 mol) Natriumcarbonat wasserfrei und 30 Liter N-Methyl-2-pyrrolidon werden im Reaktor vorgelegt. Der Reaktorinhalt wird auf 1400C erhitzt und 2 Stunden bei 1400C gerührt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung auf 800C abgekühlt und mit 60 Liter Ethanol 96% sowie anschließend bei 700C mit 55 Liter Wasser verdünnt. Bei 600C werden 4,04 kg (67,32 mol) Essigsäure zudosiert und mit 5 Liter Wasser nachgespült. Die entstandene Suspension wird 30 Minuten bei 60°C gerührt, dann auf 230C abgekühlt und 30 Minuten nachgerührt. Anschließend wird das Produkt abzentrifugiert und zuerst mit einer Mischung von 20 Liter Ethanol 96 % und 20 Liter Wasser, anschließend mit 40 Liter Ethanol 96% und 40 Liter Wasser gewaschen. Es wird im Trockenschrank unter Inertisierung bei 450C getrocknet. Ausbeute: 11 ,6 - 12,6 kg (76 - 83 % d. Theorie)
c. 1 -[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyll-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-(f?)-phthalimido- piperidin-1 -vP-xanthin
10,00 kg (22,06 mol) 1-[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8- brom-xanthin, 12,59 kg (33,09 mol) 3-(Phthalimido)piperidin D-Tartrat und 17,5 Liter N-Methyl-2-pyrrolidon werden im Reaktor vorgelegt. Der Reaktorinhalt wird auf 1400C erhitzt. Nach Erreichen der Temperatur werden innerhalb von 20 Minuten 11 ,41 kg (88,24 mol) Diisopropylethylamin zudosiert. Das Zulaufgefäß wird mit 2,5 Liter N-Methyl-2-pyrrolidon nachgespült und die Reaktionsmischung anschließend für 2 Stunden bei 1400C gerührt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung auf 600C abgekühlt und mit 80 Liter Methanol verdünnt. Die entstandene Suspension wird 30 Minuten bei 5O0C gerührt, dann auf 23°C abgekühlt und 30 Minuten nachge- rührt. Anschließend wird das Produkt abzentrifugiert und 3 mal mit je 20 Liter Methanol gewaschen. Es wird im Trockenschrank unter Inertisierung bei 45°C ge¬ trocknet.
Ausbeute: 12,0 - 12,5 kg (90 - 94 % d. Th.)
d.1-r(4-Methyl-chinazolin-2-vnmethvn-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
1800 g (3 mol) 1-[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)- phthalimido-piperidin-1-yl)-xanthin werden in 18 Liter Toluol auf 80-850C erhitzt. Anschließend werden bei 75-80°C 1 ,815 Liter (30 mol) Ethanolamin zur Suspension zugeben. Zur Vervollständigung der Reaktion wird 2 Stunden bei 80-850C nachge¬ rührt, wobei die Feststoffe in Lösung gehen. Anschließend werden die Phasen ge¬ trennt. Die Ethanolamin-Phase wird zweimal mit warmem Toluol (je 4 Liter) ge- waschen. Die vereinigten Toluol-Phasen werden zweimal mit je 8 Liter 75-800C warmem Wasser gewaschen. Von der Toluol-Phase werden unter Vakuum 22 Liter Toluol abdestilliert. Zur entstandenen Suspension wird bei 40-500C 4 Liter tert.-Butyl- methylether zudosiert und anschließend auf 0-50C abgekühlt. Das Produkt wird durch Filtration isoliert, mit tert.-Butylmethylether nachgewaschen und trockenge- saugt. Die feuchte Rohsubstanz wird anschließend mit der 5-fachen Menge an absolutem Ethanol zum Rückfluß erhitzt und die heiße Lösung über Aktiv-Kohle klar¬ filtriert. Nach Abkühlen des Filtrates auf 2O0C und Einsetzen der Kristallisation wird mit tert.-Butylmethylether auf das doppelte Volumen verdünnt. Die Suspension wird auf 20C abgekühlt, 2 Stunden nachgerührt, abgesaugt und im Vakuumtrocken- schrank bei 45°C getrocknet.
Ausbeute: 1174 g (83,2% d.Theorie)
Alternatives Verfahren für Schritt d:
1400 g (2,32 mol) 1-[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3- (R)-phthalimido-piperidin-1-yl)-xanthin werden in 4,9 I Tetrahydrofuran vorgelegt und anschließend auf 55-65°C erhitzt. Anschließend werden 350 ml Wasser sowie 1433 g (2,32 mol) Ethanolamin zur Suspension zugeben. Zur Vervollständigung der Reaktion wird 3 Stunden bei 60-630C nachgerührt.
Anschließend werden 619 ml 45-%ige Natronlauge sowie 3,85 I Wasser zugesetzt und für 30 min bei 55-65°C gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden dann 5,6 I Toluol gegeben, 15 min gerührt und an- schließend die Phasen getrennt.
Die organische Phase wird mit 2,8 I Wasser bei 55-650C gewaschen und an¬ schließend abgetrennt. Von der organischen Phase werden unter Vakuum 4,2 I ab¬ destilliert. Anschließend wird bei 65-75°C 1 ,4 I Methylcyclohexan zugegeben, wobei das Produkt kristallisiert. Die Suspension wird 8-16 h bei 15-25°C gerührt und an- schließend auf 0-5°C abgekühlt. Das Produkt wird durch Filtration isoliert, mit 4,2 I Methylcyclohexan nachgewaschen und trockengesaugt und im Vakuum bei 35°C getrocknet.
Die getrocknete Rohsubstanz (991 g) wird anschließend mit der 5-fachen Menge an Methanol zum Rückfluß erhitzt, Aktiv-Kohle zugesetzt und filtriert. Das Filtrat wird durch Abdestillieren von Methanol auf ein Volumen von 1 ,5 I reduziert. Nach Abküh¬ len des Filtrates auf 45-55°C° wird mit tert.-Butylmethylether auf das vierfache Volu¬ men verdünnt. Die Suspension wird auf 0-50C abgekühlt, 2 Stunden nachgerührt, abgesaugt, mit tert.-Butylmethylether nachgewaschen und im Vakuumtrocken- schrank bei 35°C getrocknet.
Ausbeute: 899 g ( 81 ,9 % d. Theorie ) Beispiel 3
1 -[(3-Cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1 - yl)-xanthin
a. 3-Cvano-2-(chlormethyl)-pyridin
165,5 g (0,98 mol) 2-Hydroxymethyl-3-pyridincarboxamid werden zusammen mit 270 ml Phosphoroxychlorid für 1 Stunde auf 90-1000C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend in ca. 800 ml 50-600C warmes Wasser eingetropft. Nach Hydrolyse des Phosphoroxychlorids wird unter Kühlung mit Natronlauge neutralisiert, wobei das Produkt ausfällt. Es wird abfiltriert, mit 300 ml Wasser gewaschen und anschließend bei 35-400C getrocknet. Ausbeute: 122,6 g (82% d. Th.)
Variante zu Verfahrensschritt a: 3-Cvano-2-(chlormethyl)-pyridin 20,0 g (131 ,45 mmol) 2-Hydroxymethyl-3-pyridincarboxamid werden in 110 ml Acetonitril suspendiert und auf 78°C erwärmt. Innerhalb von 15 Minuten werden 60,65 g (395,52 mmol) Phosphoroxychlorid zudosiert und 2 Stunden auf 81 °C erwärmt. Nach abkühlen auf 22°C wird die Reaktionsmischung in 200 ml 400C warmes Wasser eingerührt. Nach Zugabe von 100 ml Toluol wird unter Kühlung mit Natronlauge neutralisiert. Nach Phasentrennung wird die organische Phase mit 100 ml Wasser gewaschen. Abtrennung der organische Phase und verdampfen des Lösemittels im Vakuum ergibt zunächst einen öligen Rückstand welcher beim Stehen kristallisiert. Ausbeute: 16,66 g (83% d.Th)
b. 1 -r(3-Cvano-pyridin-2-v0methyll-3-methyl-7-(2-butin-1 -vP-8-brom-xanthin
202 g (0,68 mol) 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin 188,5 g (1 ,36 mol) Kalium- carbonat wasserfrei und 1 ,68 Liter N-Methyl-2-pyrrolidon werden im Reaktor vorge- legt und auf 70°C erwärmt. Anschließend werden 119 g (0,75 mol) 2-Chlormethyl-3- cyano-pyridin in 240 ml N-Methyl-2-pyrrolidin (NMP) zugetropft. Der Reaktorinhalt wird für 19 Stunden bei 700C gerührt. Nach beendeter Reaktion wird der Reaktions¬ mischung 2,8 Liter Wasser zugesetzt und auf 250C abgekühlt. Das Produkt wird abfiltriert, mit 2 Liter Wasser gewaschen und im Trockenschrank unter Inertisierung bei 700C getrocknet. Ausbeute: 257,5 g (91 % d. Th.)
c. 1 -r(3-Cvano-pyridin-2-vnmethvπ-3-methyl-7-(2-butin-1 -vn-8-(3-(ff)-phthalimido- piperidin-1 -yl)-xanthin
230 g (0,557 mol) 1-[(3-Cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom- xanthin, 318 g (0,835 mol) 3-(Phthalimido)piperidin D-Tartrat und 1 ,15 Liter N-Methyl- 2-pyrrolidon werden im Reaktor vorgelegt. Der Reaktorinhalt wird auf 140°C erhitzt. Nach Erreichen der Temperatur werden innerhalb von 20 Minuten 478 ml (2,78 mol) Diisopropylethylamin zudosiert und die Reaktionsmischung anschließend für 2 Stun¬ den bei 1400C gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf 75°C abge¬ kühlt und mit 720 ml Methanol verdünnt. Danach werden bei 68-60°C 2,7 Liter Wasser zugegeben und auf 25°C abgekühlt. Das Produkt wird abfiltriert und mit 2 Liter Wasser gewaschen. Es wird im Trockenschrank unter Inertisierung bei 700C getrocknet.
Das so erhaltene Rohprodukt wird anschließend in 1 Liter Methanol in der Siedehitze verrührt, heiß filtriert mit 200 ml Methanol gewaschen und anschließend bei 700C unter Inertisierung getrocknet.
Ausbeute: 275 g (88 % d. Th.) d. 1-r(3-Cvano-pyridin-2-yl)methyll-3-methyl-7-(2-butin-1-vπ-8-(3-(f?)-amino-pipθridin- 1-yl)-xanthin
412,5 g (0,733 mol) 1-[(3-Cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3- (R)-phthalimido-piperidin-1-yl)-xanthin werden in 4125 ml Toluol auf 800C erhitzt. Anschließend werden bei 75-800C 445 ml Ethanolamin (7,33 mol) zur Suspension zugeben. Zur Vervollständigung der Reaktion wird 2 Stunden bei 80-850C nachge¬ rührt, wobei die Feststoffe in Lösung gehen. Anschließend werden die Phasen getrennt. Die Ethanolamin-Phase wird zweimal mit warmen Toluol (je 1 Liter) extrahiert. Die vereinigten Toluol-Phasen werden zweimal mit je 2 Liter 75-800C warmen Wasser gewaschen. Die Toluol-Phasen werden mit Natriumsulfat getrock¬ net, filtriert und anschließend durch Destillation im Vakuum auf ein Volumen von ca. 430 ml reduziert. Anschließend wird bei 50-55°C 1 Liter tert.-Butylmethylether zu¬ dosiert und danach auf 0-50C abgekühlt. Das Produkt wird durch Filtration isoliert, mit tert.-Butylmethylether nachgewaschen und im Trockenschrank bei 600C getrocknet.
Ausbeute: 273 g (86 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 188 ± 3 0C
Analog zu den Beispielen 2 und 3 wird auch 1-[(3-Methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3- methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin hergestellt.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
R2
oder eines Enantiomers oder Salzes davon,
in der R1 eine Phenylcarbonylmethyl-, Benzyl-, Naphthylmethyl-, Pyridinyl- methyl-, Pyrimidinylmethyl-, Chinolinylmethyl-, Isochinolinylmethyl-, China- zolinylmethyl-, Chinoxalinylmethyl-, Naphthyridinylmethyl- oder Phenanthri- dinylmethyl-Gruppe bedeutet, in der jeweils der aromatische bzw. hetero¬ aromatische Teil durch R3 mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substi- tuenten gleich oder verschieden sein können und
Ra ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyan-, Methyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, Phenyl-, Methoxy- Difluormethoxy-, Trifluormethoxy- oder Ethoxy-Gruppe darstellt, oder zwei Reste R3, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine -0-CH2-O- oder -0-CH2-CH2-O- Gruppe darstellen können,
R2 eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Phenyl-Gruppe und
R3 eine 2-Buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, 2-Fluorbenzyl-, 2- Chlorbenzyl-, 2-Brombenzyl-, 2-lodbenzyl-, 2-Methylbenzyl-, 2-(Trifluormethyl)- benzyl- oder 2-Cyanbenzyl-Gruppe bedeuten,
umfassend folgende Syntheseschritte: a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
in der X eine Fluchtgruppe ausgewählt aus der Gruppe der Halogene oder der Sulfonsäureester bedeutet und
R1 bis R3 wie oben erwähnt definiert sind, mit 3-(Phthalimido)piperidin oder einem Enantiomer davon,
b) Entschützung der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (II)
in der R1 bis R3 wie oben erwähnt definiert sind und
c) gegebenenfalls Überführung in ein physiologisch verträgliches Salz.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , wobei
X ein Chlor- oder Bromatom, R1 eine Phenylcarbonylmethyl-, Benzyl-, Naphthylmethyl-, Pyridinylmethyl-, Pyrimidinylmethyl-, Chinolinylmethyl-, Isochinolinylmethyl-, Chinazolinylmethyl-, Chinoxalinylmethyl- oder Naphthyridinylmethyl-Gruppe bedeutet, in der jeweils der aromatische bzw. heteroaromatische Teil durch Ra mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
Ra ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Cyan-, Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder Ethoxy-Gruppe darstellt,
R2 eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Phenyl-Gruppe und
R3 eine 2-Buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, 2-Fluorbenzyl-, 2-Chlor- benzyl-, 2-Brombenzyl-, 2-lodbenzyl-, 2-Methyl benzyl-, 2-(Trifluormethyl)benzyl- oder 2-Cyanbenzyl-Gruppe bedeuten.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei
X ein Chlor- oder Bromatom,
R1 eine Cyanbenzyl-, (Cyanpyridinyl)methyl-, Chinolinylmethyl-, (Methylchinolinyl)- methyl-, Isochinolinylmethyl-, (Methylisochinolinyl)methyl-, Chinazolinylmethyl-, (Methylchinazolinyl)methyl-, Chinoxazinylmethyl-, (Methylchinoxalinyl)methyl-, (Dimethychinoxalinyl)methyl- oder Naphthyridinylmethyl-Gruppe,
R2 eine Methyl-, Cyclopropyl- oder Phenylgruppe und
R3 eine 2-Buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, 2-Chlorbenzyl-, 2- Brombenzyl- oder 2-Cyanbenzyl-Gruppe bedeuten.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei X ein Bromatom,
R1 eine (4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl-, (3-Methyl-isochinolin-1-yl)methyl- oder (3- Cyan-pyridin-2-yl)methylgruppe, R2 eine Methylgruppe und
R3 eine 2-Butin-1-ylgruppe bedeuten.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei in Schritt a) (R)-3-(Phthal- imido)piperidin als Reaktionspartner verwendet wird.
6. Verfahren zur Herstellung von (R)-3-(Phthalimido)piperidin umfassend folgende Syntheseschritte:
a) Umsetzung von rac-3-Amino-pipehdin in geeigneten Lösungsmitteln mit
Phthalsäureanhydrid und
b) Abtrennung des (R)-3-(Phthalimido)piperidins aus einer Lösung des so erhaltenen racemischen 3-(Phthalimido)piperidins mittels Zugabe von D- Weinsäure und Isolierung des ausgefallenen Tartrats.
7. Verfahren zur Herstellung von (S)-3-(Phthalimido)piperidin umfassend folgende Syntheseschritte:
a) Umsetzung von rac-3-Amino-piperidin in geeigneten Lösungsmitteln mit
Phthalsäureanhydrid und
b) Abtrennung des (S)-3-(Phthalimido)piperidins aus einer Lösung des so erhaltenen racemischen 3-(Phthalimido)piperidins mittels Zugabe von L- Weinsäure und Isolierung des ausgefallenen Tartrats.
8. Verfahren zur Herstellung von (S)-3-(Phthalimido)piperidin umfassend folgende Syntheseschritte:
a) Umsetzung von rac-3-Amino-piperidin in geeigneten Lösungsmitteln mit
Phthalsäureanhydrid, b) Abtrennung des (R)-3-(Phthalimido)piperidins aus einer Lösung des so erhaltenen racemischen 3-(Phthalimido)piperidins mittels Zugabe von D- Weinsäure und Isolierung des ausgefallenen Tartrats und
c) Zugabe von L-Weinsäure zu der so erhaltenen Mutterlauge der ersten Salz¬ fällung und Isolierung des ausgefällten (S)-3-(Phthalimido)piperidin-Tartrats.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei in Schritt b) Ethanol als Lösungsmittel verwendet wird.
10. (R)-3-(Phthalimido)piperidin.
11. (S)-3-(Phthalimido)piperidin.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel
R2
oder eines Enantiomers davon, in dem R1 bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, erhältlich nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, oder eines ihrer Salze.
13. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 12 neben gegebenen¬ falls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
14. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 12 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ I und Typ II, Prädiabetes oder Verminderung der Glukosetoleranz, Arthritis, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet ist.
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