CN1252076A - 抗人抗原受体的新的生产方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

描述了一种生产抗人抗原受体的方法,该受体在人体内无免疫原性或很低,该方法包括下列步骤:选择功能上重排的VH和VL免疫球蛋白链的组合,其中至少所述VH链从基本上未接触过抗原的成熟人B淋巴细胞或从基本上无反应性的B细胞衍生获得,所述VL链从天然存在的人B细胞库获得,所述链由重组载体表达并用于体外展示系统来结合人抗原。另外,提供了在人体内无免疫原性或很低的、并针对人抗原的受体,所述受体可用本发明的方法获得。所述受体宜为抗体或其片段或包含所述抗体的VH/VL链的免疫偶联物。特别是,描述了针对人肿瘤抗原、较佳的是人肿瘤抗原17－1A(也称为EpCAM,EGP或GA733－2)的受体。最后,提供了用于实施本发明方法的试剂盒以及包含前述受体的药物组合物。

Description

抗人抗原受体的新的生产方法及其用途
本发明涉及一种生产抗人抗原受体的方法，该抗原受体在人体内无免疫原性或很低，该方法包括下列步骤：选择功能上重排的VH和VL免疫球蛋白链的组合，其中至少所述VH链从基本上未接触过抗原的成熟人B淋巴细胞或从基本上无反应性的B细胞衍生获得，所述VL链从天然存在的人B细胞库获得，所述链由重组载体表达并用体外展示系统显示能否结合人抗原。
本发明还涉及在人体内无免疫原性或低免疫原性的针对人抗原的受体，所述受体可用本发明的方法获得。所述受体宜为抗体或其片段或含有所述抗体的VH/VL链的免疫偶联物。尤其是，本发明的受体针对人肿瘤抗原，较佳的是针对人肿瘤抗原17-1A(也称为EpCAM，EGP-40或GA733-2)。最后，本发明涉及用来实施本发明方法的试剂盒。
哺乳动物免疫系统(如人免疫系统)选择性抵制了对自身抗原有特异性的免疫活性细胞和分子。免疫系统在这方面的调节异常可能会导致自身免疫疾病如类风湿性关节炎。因此，免疫系统对于自身反应抗体或T细胞的监视通常是非常有益于机体的。然而，在某些情况下，存在针对哺乳动物(特别是人体)体内表达抗原的自身反应抗体也是有利的。这些抗原(例如)是肿瘤相关抗原。例如，人17-1A即EpCAM抗原(一种由单层上皮细胞和其衍生的恶性肿瘤细胞表达的表面糖蛋白)已经表明是单克隆抗体治疗癌症的有效目标，尤其是患播散性肿瘤细胞(播散性肿瘤细胞以后可能会产生实体肿瘤转移，因而破坏患者的预后)引起的微量残余疾病(minimal residal dsease)的患者。在患最小量残余结直肠癌的患者体内，在原发肿瘤手术切除后4个月内全身给予5剂抗人17-1A抗原特异性的小鼠单克隆抗体时，使5年死亡率减少30％(与未处理的患者相比)；每位患者总共用了900毫克抗体处理(Riethmuller，Lancet 343(1994)，1177-1183)。然而，在抗体治疗期间，患者产生了针对小鼠免疫球蛋白的强烈的抗体应答。这些人抗小鼠抗体(HAMA)严重地限制了继续采用抗体治疗，并且逐渐降低它们的效率。而且，以前的抗体治疗或与小鼠免疫球蛋白的其它接触诱导产生的前期HAMA会严重干扰以后的抗体治疗。
为了防止这些问题，最好采用免疫原性最小的治疗性抗体。为了实现这个目的，可以设想治疗性抗体或抗体衍生物的氨基酸序列全部是人的，并采用人免疫系统可能忍受的人Ig-可变区，使人抗体独特型的免疫原性分布(profile)最小化。
然而，产生针对人抗原的人抗体面临着主要两个问题：
(1)与小鼠杂交瘤技术相比，杂交瘤技术或其它细胞无限增殖技术在产生人抗体生成细胞系方面的效率非常低。
(2)由于介导自身耐受性的机制，天然存在的抗体库中自身反应性抗体被相对有效地消除了(deplete)。
自从能用转基因小鼠表达人抗体(Bruggemann，Immunol.Today 17(1996)，391-397)、能用组合抗体文库与噬菌体展示技术来体外组合Ig-重链和轻链(VH和VL)的可变区以及能在体外选择它们的抗原结合特异性(Winter，Annu.Rev.Immunol.12(1994)，433-455)以来，人抗体总的说来已变得更加可以得到。利用噬菌体展示方法，可以很容易分离到罕见的抗体(如107-109个不同的VL/VH-或VH/VL-配对中的一种特异性结合抗体)；当用免疫接种宿主的B淋巴细胞作为库(repertoire)克隆来源来富集含所有可变区组成的特异性结合抗体时，尤其如此。
然而，特异性结合抗体在天然存在的抗体库中出现的几率通常非常低。对于与自身抗原结合的抗体来说尤其如此。自身耐受宿主的VL和VH区的随机组合产生了常规大小(107-109个独立的克隆)的组合物抗体库通常不足以成功地用噬菌体展示方法在体外选择自身反应抗体。
避免此问题的一种策略是采用非常大的组合抗体文库，用文库的大小来弥补天然存在抗体库中自身反应性抗体的低出现率。然而，大小超过109个独立克隆的组合抗体文库是很难获得的，因为当前用质粒DNA转化大肠杆菌细胞的效率存在技术限制。
为了避免天然存在抗体库中自身耐受介导的偏性(它没有充分代表自身反应性抗体并显著减少了分离到特异性识别自身抗原的抗体的机会)，已经设计出采用半合成或全合成的所有VH-和/或VL-链组成的方法。例如，已从基因组DNA中克隆出几乎完全的未重排的人V-基因片段库，并用来在体外重组功能性可变区基因，类似于体内的V-J-或V-D-J重组(Hoogenboom，J.Mol.Biol.227(1992)，381-388；Nissim，EMBO J.13(1994)692-698；Griffiths，EMBO J.13(1994)，3245-3260)。通常，用全合成和半合成方法中的简并寡核苷酸，用随机序列模拟V-D-/D-J连接和D-节段的多样性(主要导致重链CDR3的长度特别长和序列变化)以及V-J-连接多样性(导致轻链CDR3的序列变化)(Hoogenboom(1994)，同上；Nissim，同上；Griffiths，同上；Barbas，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89(1992)，4457-4461)。
然而，根据人V基因序列从这些半合成或全合成库选出用于结合人抗原的VL/VH-或VH/VL-配对，有形成免疫原性表位的危险，该表位可能会在人体内诱导出不希望的免疫应答反应(Hoogenboom，TIBTECH 15(1997)，62-70)；尤其是从完全随机化的序列库中衍生的CDR3-区注定会形成有潜在免疫原性的表位，因为它们从来没有受到人体免疫监视，而会被识别成外来抗原从而导致随后被清除。来自表达人抗体的转基因小鼠的人抗体同样也是如此，因为选出的这些免疫球蛋白分子是小鼠可以耐受的而人免疫系统不能耐受的。
因此，本发明面对该技术难题，提供了一种生产受体的方法，该受体在人体内无免疫原性或很低，并可用作人体内的目标抗原。对于该技术难题的解决方案可通过提供权利要求中表述的实例来实现。
因此，本发明涉及一种生产抗人抗原受体的方法，该受体在人体内无免疫原性或很低，该方法包括下列步骤：选择功能上重排的VH和VL免疫球蛋白链的组合，其中至少所述VH链从基本上未接触过抗原的成熟人B淋巴细胞或从基本上无反应性的B细胞衍生获得，所述VL链从天然存在的人B细胞库获得，所述链由重组载体表达并用体外展示系统显示能否结合人抗原。
本发明的方法能非常好地提供受体，该受体可用作人体内的目标抗原而本身一点没有或没有任何明显的免疫原性。这些受体可有益地用来治疗各种疾病，例如肿瘤或自身免疫疾病、移植后的移植排斥、感染性疾病(通过靶向细胞受体)以及变应性、炎性、内分泌和退行性疾病(通过靶向参与病理过程的关键分子)。
当然，可用本领域熟知的技术(例如参见Sambrook，分子克隆：实验手册，第2版，Cold Spring Harbour Laboratory Press，Cold Spring Harbor，NY(1989))进一步研究本发明受体的VH/VL免疫球蛋白链的核酸和氨基酸序列。一旦确定了核酸序列和氨基酸序列，本发明的受体也可用其它方法来生产，例如用合成或半合成方法产生合成的或半合成的受体，或在转基因小鼠中表达人免疫球蛋白受体；具有上述特征并且用这些合成或半合成方法或在所述转基因小鼠中产生的受体也包括在本发明的范围内。
在受体与人抗原结合后，可进一步纯化受体。例如，可用洗涤步骤除去不具有抗原特异性的未结合的受体。从人抗原上洗脱出结合的受体并进一步纯化，其中可增加几轮所需受体的表达、结合和选择，直至以纯的形式分离出所需的受体和/或对应的重组载体。
因此，本发明的方法采用人免疫系统预先选定的Ig可变区。受体从一个库(repertoire)获得，该库是体专一的选自人组合抗体文库，或最好由基本上未接触过抗原的成熟人B细胞或基本上无反应性的人B细胞表达的天然存在的抗体库制成。
然而，Ig可变区也可从代表这些预选B细胞群的其它各种来源衍生获得。
关于B细胞作为所述VH或VL链的起源的科学背景有如下解释：
成熟的未接触过抗原的B淋巴细胞表达IgD和IgM作为膜抗原受体，细胞在输送到二级淋巴器官期间进入初级滤泡，除非它们已经遇到多价自身抗原而导致克隆缺失，或遇到可溶性单价自身抗原，使得它们由于被排除在初级滤泡外而无反应性和短命。
仅表达IgM的未成熟的B细胞与骨髓中的自身抗原接触而导致克隆缺失或无反应性(这取决于抗原的价数)。无反应性的B细胞尽管可表达IgD，却不能通过该受体对抗原起应答反应；由于不能到达初级滤泡以及没有T细胞的帮助，这些细胞的半衰期很短，只有几天。
相反，成熟的未接触过抗原的B淋巴细胞没有遇到自身抗原，因此可到达初级滤泡，具有较长的半衰期(数周)。尽管上述机制介导了自身耐受，但是这群寿命长的、成熟的、未接触过抗原的B淋巴细胞群仍含有潜在的自身反应性B细胞，然而，由于T细胞耐受，这些细胞不可能得到特异性T细胞的帮助，因此抑制了增殖和抗体分泌。看来B细胞对许多低水平存在的自身抗原无应答性就是这种类型，影响到辅助T细胞但不影响B细胞。在本发明中，这些寿命长的、无反应性、有潜在自身反应性的、成熟的、未接触过抗原的B淋巴细胞已被确定是构建组合抗体文库最有前途的天然存在的人抗体库，尤其适合(例如)用噬菌体展示方法来选择抗人抗原的人抗体。
用作本发明基础的此高度选择的抗体库主要从体内半衰期较长的B细胞衍生获得，因此暴露于人免疫系统时间更长的此抗体库预计将显著消除对人免疫系统有免疫原性的抗体分子形成表位(尤其是在高度可变的CDR3区内的表位)。因此，预计从该抗体库中选出的人抗体在人体内的免疫原性分布将低于从半合成或全合成人抗体文库中选出的人抗体。
成熟的未接触过抗原的B细胞通过接触外来抗原被激活，停止表达IgD，并开始克隆增殖和分化到分泌可溶性免疫球蛋白的浆细胞；抗体应答的早期以IgM-抗体为主，而晚期，IgG和IgA是主要的同种型，IgE只有很少的量，但却是抗体应答中的生物学重要部分。与表达IgM，IgG，IGA或IgE的IgD阴性的成熟的接触过抗原的B淋巴细胞不同，IgD阳性成熟的未接触过抗原的B细胞还未经历克隆增殖，因此组合的IgD文库不会过分代表目前或以前参与免疫应答(通常由外来抗原推动)的抗体特异性，因此减少了I8D文库的多样性，而不可能结合自身抗原的候选抗体造成了库空间的浪费。这与已有技术中建议用人IgM组合抗体文库来从天然存在的人抗体谱中体外选择针对人抗原的人抗体(Hoogenboom(1997)，同上)形成明显的对照。
在本发明的一个较佳的实例中，所述抗原受体是免疫球蛋白或其片段。
免疫球蛋白片段可以是本领域中通常熟知的任何片段，例如Fab或F(ab)2片段。
在本发明方法的一个特别佳的实例中，所述免疫球蛋白片段是FV片段。
在本发明方法的另一个较佳的实例中，至少所述VH和任选的所述VL免疫球蛋白链从人IgD库中衍生获得。
根据低免疫原性选择的此受体(最好是抗体库)已被认为是人IgD-抗体文库中最具代表性的。IgD作为膜抗原受体和表面IgM一起表达在成熟的未接触过抗原的B淋巴细胞上，细胞在输送到二级淋巴器官期间进入初级滤泡，除非它们已经遇到多价自身抗原而导致克隆缺失，或遇到可溶性单价自身抗原，使得它们由于被排除在初级滤泡之外而无反应性和短命。除了成熟的未接触过抗原的B淋巴细胞的抗体库外，人IgD文库仅代表短命的B细胞库，该B细胞接触可溶性单价自身抗原而成为无反应性，但是不可能类似于诱导克隆缺失(而不是B细胞无反应性)的多价自身抗原那样提供对人细胞表面分子的特异性结合物。
在本发明方法的另一个较佳的实例中，所述体外展示系统是噬菌体展示系统。
在过去，噬菌体展示系统已经方便地用来选择能结合特异性靶的各种肽和蛋白质。根据这一点，可将免疫球蛋白VH和VL链也克隆到包含了用于噬菌体展示系统的分子的载体中。这些分子和载体分别是本领域所熟知的(Winter，同上；Barbas，METHODS：A Companion to Methods in Enzymology 2(1991)，119-124)，因此不需要在这里作更详细地描述。
在本发明方法的另一个较佳的实例中，所述重排链的组合从一个或多个不同的文库中表达出来。
如果已知VH或VL链结合一特异性的目标，并且所选择的对应的第二V链重新构成了或改进了结合，则该实例是特别佳的。
在本发明方法的另一个较佳的实例中，所述人抗原是肿瘤抗原。
如果人抗原是肿瘤抗原，则所述抗原宜在所述肿瘤的表面上表达。在这种情况下，VH和VL链宜与一毒素偶联。偶联可通过基因工程在核酸水平上进行，或(例如)用化学偶联在蛋白水平上进行。
特别佳的是，所述肿瘤抗原是17-1A抗原。
在本发明方法的另一个特别佳的实例中，所述VH链包含图7(核苷酸1-381)和图8(核苷酸1-339)所示的两个序列中的一个，和/或所述VL链包含图6(核苷酸1-321)和图9(核苷酸1-321)所示的两个序列中的一个。具有这些特异性VH和VL区的受体(其中所述VL区能与两个VH区组合)是对人17-1A抗原有特异性的第一人抗体。
在本发明方法的另一个较佳的实例中，所述选择步骤包括：
(i)将表达抗原受体的展示载体(display vehicle)结合到
    (a)固定的靶抗原或其片段上；
    (b)表达靶抗原或其片段的任意标记的细胞上；或
    (c)可溶的、最好是标记的靶抗原或其片段上；
(ii)洗去非特异性结合的展示载体(a和b)，随后用非特异性(例如低pH缓冲液)或特异性方式(例如靶抗原的特异性抗体)洗脱特异性结合的展示载体，或
(iii)从靶抗原溶液或从表达靶抗原的细胞悬液中阳性富集结合靶抗原的展示载体(b和c)，例如分别用与标记的靶抗原或表达靶抗原的标记的细胞结合的磁性珠；任意地复制倍增这样分离获得的包括其抗原受体的展示载体，并如上所述进一步进行多轮的体外选择。
在本发明方法的其它较佳的实例中，在所述选择步骤之前，选择与替代V链一起的与所述抗原结合的所述VH或所述VL链。
采用不同种动物的靶抗原特异性模板抗体，例如抗人靶抗原的小鼠单克隆抗体时可用该两步骤程序。首先，将人VL或VH库与小鼠模板抗体的单个替代VH-或VL-链组合，在(例如)丝状噬菌体上展示，并在体外选择出抗原结合者。这样，可唯一获得含有所有人VL-或VH-组成的完整的文库，并且可分离出能导致特异性结合人靶抗原的候选的人VL或VH链。在第二步中，用对应的所有人可变区组成代替模板抗体中的替代可变区，然后进行第二轮体外选择；同样，只获得所有VH-或VL-区组成的大小完整的文库，这样，在文库大小有限的条件下利用两步骤程序而不是一步程序能够筛选出多得多的能与抗原结合的候选VL-和VH-区。
为了克隆编码特异性结合人17-1A抗原的人抗体可变区DNA序列，可采用该两步骤筛选程序通过噬菌体展示方法来筛选人IgD-组合抗体文库。首先，使特异性结合人17-1A抗原的小鼠单克隆抗体M79的Fd重链节段(VH+CH1)(Gottlinger，Int.J.Cancer 38(1986)，47-53)分别与所有人κ和λ轻链组成组合。将所得文库展示在丝状噬菌体上，并通过在固定的重组人17-1A抗原上淘选几轮进行体外筛选。每轮淘选后，都有几个克隆表达出可溶性的Fab片段，再用ELISA筛选能否与抗原结合。经序列分析证实，淘选程序中富集的各个强结合Fab片段含有相同的人κ轻链。然后将该人轻链(后称K8)与人IgD重链文库组合，再次展示在丝状噬菌体上，在固定的重组人17-1A抗原上淘选几轮进行体外选择。每轮淘选后，有几个克隆表达出几种Fab片段，再用ELISA筛选能否与抗原结合。对淘选程序富集的能结合的片段进行序列分析，结果揭示有两个不同的重链可变区(称为D4.5和D7.2)，它们各自与K8轻链组合形成了对人17-1A抗原有特异性的不同的人抗原结合位点。用κ或λ轻链特异性的和IgD重链特异性的RT-PCR，从几个总RNA(该RNA从几个献血员人血和骨髓样品中分离出来)制备物中克隆获得人轻链和重链库。由于不可能选择性地扩增与IgD-重链体内组合的轻链库，除非纯化IgD阳性B细胞来制备RNA，所用轻链文库不局限于成熟的未接触过抗原的或无反应性B淋巴细胞的抗体库。然而，由于重链在抗原识别中占主要地位，因此这不会实质上削弱IgD库选择针对自身抗原的人抗体的优点。另外最重要的是，由于暴露在人免疫系统下，这种轻链的选择仍保证了人体内低免疫原性分布。
在本发明方法的另一个特别佳的实例中，所述替代链是小鼠VH或VL链。
在本发明方法的另一个较佳的实例中，所述合适组合的选择包括
(a)测试同一个VH链与各种不同VL链组合时与所述人抗原的结合；或
(b)测试同一个VL链与各种不同VH链组合时与所述人抗原的结合。
如果已知VL或VH链与人靶分子特异性相互作用，则宜再次使用该实例。然后，可以根据与靶分子的改进的结合来选择合适的第二链。
在本发明方法的另一个较佳的实例中，所述方法包括下列步骤：在选择后，获得人VH和VL链或对应的核酸，将所述链与相同的或其它VH或VL链、免疫球蛋白重链恒定区(CH)或轻链恒定区(CL)或其部分、或与其它生物活性分子(如肽、蛋白质、核酸、小的有机化合物、激素、神经递质、肽模拟物(peptidomimics)、PNAs融合(Milner，Nature Medicine 1(1995)，879-880；Hupp，Cell 83(1995)，237-245；Gibbs和Oliff，Cell 79(1994)，193-198)。其它功能性分子可以是通过物理方式(例如化学方式)与VH和VL链连接，或可通过本领域熟知的重组DNA技术来融合。
本发明的该实例特别适用于开发可用来靶向人体内目标抗原的特异性药物。例如，如果靶向的是肿瘤抗原，则VH和VL链可在核酸或氨基酸水平上与毒素部分融合，从而产生免疫毒素；或分别与细胞受体的胞外部分或可溶性细胞因子或其部分融合，从而产生增强抗肿瘤免疫应答的构建物；或与抗体-Fv-片段融合，从而产生双特异性抗体衍生物。
在本发明方法的另一个特别佳的实例中，所述恒定区链从人IgG1或IgG3衍生获得。
如果表达靶抗原的细胞应在人体内被破坏，则最好采用人IgG1或IgG3的恒定区链。本领域所熟知的是，这些IgG亚类有效地介导了抗体依赖的细胞毒性(ADCC)并致使这些抗体亚类识别和结合的细胞破坏。
在本发明方法的另一个较佳的实例中，所述VH和/或VL链与非蛋白类药剂偶联，药剂宜为低分子量，例如放射性同位素或用于化学治疗的物质，从而使得所述药剂有更好的体内特异性靶向。
在本发明方法的另一个较佳的实例中，所述VH或VL链由核酸序列表达，该核酸序列是从基本上未接触过抗原的成熟人B淋巴细胞或基本上无反应性的人B细胞衍生获得的mRNA经RT-PCR扩增而得到。
一旦确定了合适来源并分离得到VH或VL链，最好用RT-PCR来扩增VH或VL链。较佳的是用人骨髓(更佳的用人血液)有核细胞的mRNA来RT-PCR扩增VH或VL链，因为这两个组织区室是人体内最容易获得B细胞的来源。还要佳的是，在RNA制备前，用例如磁性珠或流式细胞计数仪为基础的细胞分拣法从所述组织区室的有核细胞中分离出无反应性的B细胞(或更佳的是成熟的未接触过抗原的B淋巴细胞)。该程序确保了RT-PCR扩增的VH和VL链均是从较佳的B细胞群衍生获得的。另外，如果用所述组织区室中有核细胞全体组分的mRNA来RT-PCR扩增VH或VL链，则宜用IgD特异性的3′PCR引物来扩增VH-区作为人IgD重链Fd节段(VH-CH1)的一半，这些引物例如列在表1中，这只会产生人IgD重链的PCR产物，仅仅在成熟的未接触过抗原的人B淋巴细胞和无反应性人B细胞中表达。
在本发明方法的另一个较佳的实例中，在人体内无免疫原性或低免疫原性的抗人抗原受体包含功能上重排的VH和VL链的组合物，VH和VL链宜来自基本上未接触过抗原的成熟的人B淋巴细胞或基本上无反应性的人B细胞，并可用本发明以上所述方法获得。
本发明的抗体的优点已经在上文概括。必须强调的是，相应的抗体针对人抗原，并从人来源获得，因此，所述抗体在人体内无免疫原性或很低，这类抗体在本领域中迄今还未曾被分离得到。因此，本发明的抗体是抗体开发的全新起点，它可用于医学和药物的各个领域。
在本发明方法的另一个较佳的实例中，受体是抗体或其片段。
在本发明方法的另一个较佳的实例中，受体对人肿瘤抗原有特异性，最佳的是对人17-1A抗原有特异性。
本发明还涉及一种受体，其中所述VH链包含图7(核苷酸1-381)和图8(核苷酸1-339)所示序列中的一个，和/或所述VL链包含图6(核苷酸1-321)和图9(核苷酸1-321)所示两个序列中的一个。而且，本发明涉及包含在本发明受体中的VH链或其部分。
本发明还涉及包含在本发明受体中的VL链或其部分。
在本发明方法的另一个特别佳的实例中，所述VH链的所述部分是CDR3结构域。
另外，本发明涉及一个试剂盒，该试剂盒包含功能上重排的VH和VL免疫球蛋白链的组合，其中VH和VL链中至少一个是从基本上未接触过抗原的成熟人B淋巴细胞或基本上无反应性的人B细胞衍生获得，所述链可由体外展示系统的重组载体表达。
所述试剂盒可很好地用来实施本发明的方法，从而获得具有所需特异性的受体。
较佳的是，在所述试剂盒中，所述体外展示系统是噬菌体展示系统。
本发明还涉及一种抗体，其特征在于，该抗体从人序列衍生获得并且对人17-1A抗原有特异性。
利用本发明的方法，首次开发出对人17-1A抗原有特异性的人抗体。如前文所指出的，这种开发并非是不重要的工作，因为针对人肿瘤相关抗原的人抗体通常会受到免疫系统介导自身耐受的机制的作用，从而导致体内表达自身反应抗体的B淋巴细胞被消除。在已知的肿瘤相关抗原中，除了在上皮肿瘤中的表达外，17-1A比其它肿瘤抗原更普遍地在大范围正常上皮组织中有所表达。因此，目前17-1A抗原被认为是泛上皮抗原，而不是其起初描述时所认为的肿瘤抗原。与之相比，在上皮肿瘤上发现的其它所谓的肿瘤抗原(如erb-B2(Her 2/neu)，Muc-1(PEM)或Thompson-Friedreich抗原)在正常上皮组织上的表达方式通常显示受到大得多的限制。因此，估计自身耐受对表达17-1A反应性抗体(即使亲和力低)的B淋巴细胞的选择力非常高，因为由于该抗原的普遍存在，这种B细胞要在更长时间内避免遇到17-1A抗原看来几乎是不可能的。因此，本发明惊奇地发现，17-1A特异性抗体或至少其对应的重链，可从人B细胞(如成熟的未接触过抗原的淋巴细胞)的抗体库中分离出来。已知这些B细胞在体内有长的半衰期，且已经在其成熟前(即使成熟的部位存在17-1A抗原)设法避免了被消除(depletion)。在17-1A抗原存在情况下，不会发生B细胞无反应性，因为这类B细胞耐受只受可溶性自身抗原诱导。即使有潜在的17-1A反应性只有设法存活下来的长寿命B细胞才代表了所有人免疫球蛋白可变区的组成，当其用来构建能反复全身性给予人体的人抗体和抗体衍生物时，它可被人免疫系统很好地耐受，因为它已被筛选过并且随后又被免疫系统的监视功能消除了免疫原性序列。因此，本发明还涉及对17-1A抗原有特异性的、适用于反复体内施用的人抗体，不论其用何种方法(例如用本发明的方法)获得，因为预计在健康人的B细胞库中也会发现具有所述体内高相容性的人抗体序列。因此，现在首次开发出一种人抗体，它能很好地用于监视和/或破坏携带17-1A抗原的肿瘤细胞。
因此，本发明的抗体的优点是在人体内无免疫原性或很低。在一个较佳的实例中，所述抗体可根据本文所述方法获得。在另一个较佳的实例中，本发明的抗体识别17-1A抗原的细胞外结构域的一个表位，它最好包含第8、11、13、14、59、60、77和79号肽的至少一个氨基酸序列。较佳的是，本发明的抗体的VH链包含图7(核苷酸1-381)和图8(核苷酸1-339)所示两个序列中一个序列的至少一个CDR，和/或VL链包含图6(核苷酸1-321)和图9(核苷酸1-321)所示两个序列的至少一个CDR。特别佳的抗体是，其中所述VH链包含图7(核苷酸1-381)和图8(核苷酸1-339)所示两个序列中的一个序列，和/或所述VL链包含图6(核苷酸1-321)和图9(核苷酸1-321)所示两个序列中的一个序列。
根据低免疫原性选出的该受体(最好是抗体库)已被认为是人IgD-抗体文库中最具代表性的。IgD作为膜抗原受体和表面IgM一起表达在成熟的未接触过抗原的B淋巴细胞上，细胞在输送到二级淋巴器官期间进入初级滤泡，除非它们已经遇到多价自身抗原而导致克隆缺失，或遇到可溶性单价自身抗原，使得它们由于被排除在初级滤泡之外而无反应性和短命。除了成熟的未接触过抗原的B淋巴细胞的抗体库外，人IgD文库仅代表短命B细胞的抗体库，该B细胞接触可溶性单价自身抗原而变成无反应性，但是不可能类似于诱导克隆缺失(而不是B细胞无反应性)的多价自身抗原那样提供对人细胞表面分子的特异性结合物。
另外，本发明涉及一种药物组合物，该组合物单独或组合地包含至少一种本发明上述的受体或其部分，并任选地包含一种药学上可接受的载体或赋形剂。合适的药物载体的例子是本领域所熟知的，包括磷酸缓冲盐溶液、水、乳剂、如油/水乳剂、各种类型的润湿剂、无菌溶液等。包含这些载体的组合物可用熟知的常规方法来配制。
这些药物组合物可以合适的剂量给予对象。合适的组合物的给药可通过不同途径来实现，例如通过静脉内、腹膜内、皮下、肌内、外用或经皮肤给药。
因此，本发明还涉及本发明的方法所生产的受体或其部分的应用，它可用来制备一种用来治疗、预防和/或延缓对象体内肿瘤的药物组合物，其中较佳的是肿瘤是上皮来源的肿瘤。
附图显示：
图1：带有重要限制性位点的pComb3H的克隆位点。采用下列缩写：P，启动子；VL，轻链可变区；CL，轻链恒定区；VH，重链可变区；CH1，重量恒定区1；L1/2，原核引导序列。pComb3H中命名为＂gene III＂的结构域编码了丝状噬菌体(如VCSM13)的基因III产物的非感染性部分。
图2：pCOmb3H-质粒和完全表达的M13-噬菌体的图表。pComb3H上显示了前导(L)ompA、轻链、前导(L)pelB、重链和gene III。完全表达的M13噬菌体在其表面上展示了某个Fab抗体片段的表型，该抗体片段包括一个轻链以及连接在gene III产物非感染性部分上的重链的Fd-节段(VH+CH1)，它含有对应于编码所展示Fab片段的重链和轻链的单链DNA的基因型。感染性gene III-蛋白由辅助噬菌体VCSM13提供。
图3：可溶性Fab片段的ELISA结果。可溶性Fab片段的外周质(periplasma)制备物各自含有嵌合的M79的Fd节段，每个克隆有一个人κ链。使ELISA板与可溶性17-1A抗原一起培育过夜。用偶联过氧化物酶的多克隆抗人免疫球蛋白抗体检测结合的Fab-抗体片段。最后加入ABTS底物溶液(ABTS＝2，2吖嗪-双(3-乙基苯噻唑啉-6-磺酸))使ELISA显色，在波长为405nm下测定底物变色(substrateturnover)(y轴)。x轴表示克隆，第一个数字表示淘选轮数，第二个表示克隆数。克隆1.5-9具有嵌合M79 Fd节段和一个随机κ链的组合，其代表阴性对照。
图4：可溶性Fab片段的ELISA结果。可溶性Fab片段的外周质制备物各自含有k8轻链和一个人Igδ链Fd-节段。使ELISA板与可溶性17-1A抗原一起培育过夜。用生物素化的多克隆抗人κ轻链抗体，然后用偶联过氧化物酶的链霉亲和素检测结合的Fab-抗体片段。最后加入ABTS底物溶液(ABTS＝2，2吖嗪-双(3-乙基苯噻唑啉-6-磺酸))使ELISA显色，在波长为405nm下测定底物变色(y轴)。x轴表示克隆，第一个数字表示淘选轮数，第二个表示克隆数。克隆1.2-6具有k8轻链和一个随机Igδ重链Fd-节段的组合，其代表阴性对照。
图5：可溶性Fab片段的ELISA结果。可溶性Fab片段的外周质制备物各自含有D4.5 Fd节段、每个克隆有一个人κ链。使ELISA板与可溶性17-1A抗原一起培育过夜。用生物素化的多克隆抗人κ轻链抗体，然后用偶联过氧化物酶的链霉亲和素检测结合的Fab-抗体片段。最后加入ABTS底物溶液(ABTS＝2，2吖嗪-双(3-乙基苯噻唑啉-6-磺酸))使ELISA显色，在波长为405nm下测定底物变色(y轴)。x轴表示克隆，第一个数字表示淘选轮数，第二个表示克隆数；“S.”是在第一轮筛选前的克隆的简称。克隆S.1-3具有k8轻链和一个随机Igδ重链Fd-节段的组合，其代表阴性对照。
图6：人κ8轻链可变区的DNA和蛋白质序列。数字表示核苷酸位置，氨基酸用一个字码表示。CDR1包括核苷酸71-102，CDR2包括核苷酸148-168，CDR3包括核苷酸265-294。
图7：人D4.5重链可变区的DNA序列。数字表示核苷酸位置，氨基酸用单个字码表示。CDR1包括核苷酸91-105，CDR2包括核苷酸148-198，CDR3包括核苷酸292-351。重链可变区与Igδ恒定区CH1结构域之间的边界位于核苷酸382和383之间，δ恒定区蛋白序列从核苷酸384开始。
图8：人D7.2重链可变区的DNA序列。数字表示核苷酸位置，氨基酸用单个字码表示。CDR1包括核苷酸91-105，CDR2包括核苷酸148-198，CDR3包括核苷酸292-309。重链可变区和Igδ恒定区CH1结构域之间的边界位于核苷酸340和核苷酸341之间，δ恒定区蛋白序列从343开始。
图9：人κ5.1轻链可变区的DNA和蛋白序列。数字表示核苷酸位置，氨基酸用单个字码表示。CDR1包括核苷酸71-102，CDR2包括核苷酸148-168，CDR3包括核苷酸265-294。
图10：对17-1A阳性Kato细胞作流式细胞计数分析Fab抗体片段和对照抗体M79，以测试含有k8-D4.5-Fab片段的外周质制备物的结合活性。Kato-细胞与I)不相关的外周质制备物、II)10μg/ml嵌合(二价)M79、III)k8-D4.5外周质制备物以及IV)1∶10稀释的K8-D4.5外周质制备物一起培育。相对的细胞数显示在y轴上，相对的荧光强度显示在x轴上。
图11：分别对17-1A阳性Kato细胞、17-1A转染的和未转染的CHO细胞作流式细胞计数分析Fab抗体片段和完整的抗体，以测试含有k8-D4.5-、K5.1-D4.5-或不相关的k-D4.5-Fab-片段的外周质制备物(PP)的结合活性。使Kato细胞与I)不相关的pp(折线)或k5.1-D4.5-pp(实线)、或II)20μg/ml M79-抗体(实线)或对应的小鼠IgG2a同种型对照(折线)一起培育。17-1A转染的CHO细胞与III)不相关的pp(折线)或k5.1-D4.5-pp(实线)、IV)与不相关的pp(折线)或k8-D4.5-pp(实线)、或V)与20μg/ml M79-抗体(实线)或对应的小鼠IgG2a同种型对照(折线)一起培育。在III)，IV)和V)中，相关的pp(分别为k5.1-D4.5Fab-pp和k8-D4.5-Fab-pp)和小鼠抗体M79的培育和检测也在未转染的CHO细胞上进行(带点线)。相对的细胞数显示在y轴上，相对的荧光强度显示在x轴上。
图12：带有重要限制性位点的pEF-ADA的克隆位点。采用下列缩写：P，启动子；VL，轻链可变区；CL，轻链恒定区；Leuc，真核引导序列。
图13：具有重要限制性位点的pEF-DHFR的克隆位点。采用下列缩写：P，启动子；VH，轻链可变区；CH1/2/3，重链的恒定区结构域1/2/3；Leuc，真核引导序列。
图14：人抗体H79制备物的SDS-PAGE。使每种抗体各10μg在还原和非还原条件下在12.5％变性聚丙烯酰胺凝胶上跑电泳，并用考马斯蓝染色。
泳道1：标记物(单一条带的分子量[kDa]标记在凝胶左侧)
泳道2：H79人IgG1-版本，(非还原性)
泳道3：H79人IgG1-版本，在还原条件下
泳道4：H79小鼠IgG1-版本，(非还原性)
泳道5：H79小鼠IgG1-版本，在还原条件下
图15：人抗体H79和HD70制备物的SDS-PAGE。使10μg H79和3.5μg HD70在非还原(凝胶1)和还原(凝胶2)条件下在12.5％变性聚丙烯酰胺凝胶上跑电泳，并用考马斯蓝染色。
凝胶1：泳道1：标记物(单一条带的分子量[kDa]标记在凝胶左侧)
       泳道2：H79人IgG1-版本(非还原性)
       泳道3：HD70人IgG1-版本(非还原性)
凝胶2：泳道4：标记物(单一条带的分子量[kDa]标记在凝胶左侧)
       泳道5：H79人IgG1-版本，在还原条件下
       泳道3：HD70人IgG1-版本，在还原条件下
图16：流式细胞计数分析17-1A阳性Kato细胞，以测定纯化的H79人IgG1和纯化的H79小鼠IgG1的结合活性。使Kato细胞与IgG同种型对照(分别为10μg/ml人IgG1和小鼠IgG1)、阳性对照(分别为10μg/ml M79和嵌合的M74；(均为17-1A特异性)，以及和H79人IgG1或H79小鼠IgG1(各自为10μg/ml和1μg/ml)一起培育。相对细胞数显示在y轴上，相对荧光强度显示在x轴上。
图17：流式细胞计数分析17-1A阳性Kato细胞、17-1A转染的和未转染的CHO细胞上的抗体(浓度：各自为20μg/ml)，以测定纯化的抗体H79人IgG1、H79小鼠IgG1、HD70、D7.2、M79、Panorex和同种型对照(人IgG1、小鼠IgG1和2a)的结合活性。I)Kato细胞上的H79人IgG1(实线)和人IgG1同种型对照(折线)，II)Kato细胞上的H79小鼠IgG1(实线)和小鼠IgG1同种型对照(折线)，III)Kato细胞上的HD70(实线)和人IgG1同种型对照(折线)，IV)Kato细胞上的D7.2(实线)和人IgG1同种型对照(折线)，V)Kato细胞上的M79(实线)和小鼠IgG2a同种型对照(折线)，VI)Kato细胞上的Panorex(实线)和小鼠IgG2a同种型对照(折线)，VII)17-1A转染的CHO细胞上的H79人IgG1(实线)和人IgG1同种型对照(折线)，VIII)17-1A转染的CHO细胞上的H79小鼠IgG1(实线)和小鼠IgG1同种型对照(折线)，IX)17-1A转染的CHO-细胞上的HD70(实线)和人IgG1同种型对照(折线)，X)17-1A转染的CHO-细胞上的D7.2(实线)和人IgG1同种型对照(折线)，XI)17-1A转染的CHO细胞上的M79(实线)和小鼠IgG2a同种型对照(折线)，XII)17-1A转染的CHO细胞上的Panorex(实线)和小鼠IgG2a同种型对照(折线)。图VII-XII还显示了相关抗体在未转染的CHO细胞上的培育和检测(虚线)。
图18：51Cr抗体依赖性细胞毒性试验。为了释放51Cr，将未受刺激的人外周血单个核细胞(PBMC，5×105个细胞)作为效应细胞，和标记的靶细胞(Kato-细胞用51Cr标记2小时)以及不同浓度的抗体一起37℃培育4或20小时。对应的非结合同种型(h-IgG＝人IgG1；m-IgG2a＝小鼠IgG2a)用作阴性对照(H79＝H79hulgG1)。根据((cpm，试验释放)-(cpm，自然释放))/((cpm，最大释放)-(cpm，自然释放))计算特异性裂解值。
图19：用M79(阳性)对照染色健康人结肠组织的光学显微照片，使正常粘膜组织的5nm冷冻切片和小鼠M79抗体(IgG2a)一起培育作为阳性对照(10μg/ml)。用偶联过氧化物酶的多克隆抗小鼠Ig抗体检测结合的小鼠抗体，用咔唑(棕色)染色。用矾紫(hemalaun)(蓝色)进行反染色。
图20：用H79小鼠IgG1染色的健康人结肠组织的光学显微照片。使正常粘膜组织的5nm冷冻切片与H79抗体的小鼠IgG版本(10μg/ml)一起培育。用偶联过氧化物酶的多克隆抗小鼠Ig抗体检测结合的小鼠IgG1抗体，并用咔唑(棕色)染色。用矾紫(蓝色)进行反染色。
图21：用M79(阳性对照)染色的结肠癌的光学显微照片。使5nm冷冻切片结肠癌与小鼠M79抗体(IgG2a)一起培育作为阳性对照(10μg/ml)。用偶联过氧化物酶的多克隆抗小鼠Ig抗体检测结合的小鼠抗体，并用咔唑(棕色)染色。用矾紫(蓝色)进行反染色。
图22：用H79小鼠IgG1染色的结肠癌的光学显微照片。使5nm冷冻切片结肠癌组织与H79抗体的小鼠IgG1版本(10μg/ml)一起培育。用偶联过氧化物酶的多克隆抗小鼠Ig抗体检测结合的小鼠抗体，并用咔唑(棕色)染色。用矾紫(蓝色)进行反染色。
图23：用小鼠IgG2a同种型对照染色的健康人结肠组织的光学显微照片。使正常粘膜组织的5nm冷冻切片与不相关的小鼠IgG2a抗体一起培育作为阴性对照(10μg/ml)。用偶联过氧化物酶的多克隆抗小鼠Ig抗体检测结合的小鼠抗体，并用咔唑(棕色)染色。用矾紫(蓝色)进行反染色。
图24：用IgG1同种型对照染色的健康人结肠组织的光学显微照片。使正常粘膜组织的5nm冷冻切片与不相关的小鼠IgG1抗体一起培育，作为阴性对照(10μg/ml)。用偶联过氧化物酶的多克隆抗小鼠Ig抗体检测结合的小鼠抗体，用咔唑(棕色)染色。用矾紫(蓝色)进行反染色。
图25：用小鼠IgG2a同种型对照染色的人结肠癌组织的光学显微照片。使正常粘膜组织的5nm冷冻切片与不相关的小鼠IgG2a抗体作为阴性对照(10μg/ml)。用偶联过氧化物酶的多克隆抗小鼠Ig抗体检测结合的小鼠抗体，并用咔唑(棕色)染色。用矾紫(蓝色)进行反染色。
图26：用IgG1同种型对照染色的人结肠癌组织的光学显微照片。使正常粘膜组织的5nm冷冻切片与不相关的小鼠IgG1抗体一起培育作为阴性对照(10μg/ml)。用偶联过氧化物酶的多克隆抗小鼠Ig抗体检测结合的小鼠抗体，并用咔唑(棕色)染色。用矾紫(蓝色)进行反染色。
图27：小鼠抗体M79和人抗体H79和HD70的表位分析，这些抗体每个均对人17-1A抗原有特异性。抗体与网格排列的肽一起培育，肽包含119种有13个氨基酸的多肽，这些多肽移位两个氨基酸并覆盖了人17-1A抗原的整个胞外氨基酸序列。这些肽的C端与作为单个斑点共价连接到Pep Spots膜(Jerini Biotools，Berlin)上。用偶联了辣根过氧化物酶(HRP)的抗小鼠免疫球蛋白抗体、然后通过化学发光直接检测Pep Spots膜上结合的小鼠M79抗体。在Pep Spot膜的对应对照染色中显示了由于第二抗体只与单个肽斑点反应产生的信号。通过减去肽斑点87处的主要的背景染色，肽斑点38和95表明代表了小鼠抗体M79的特异性结合。由于HRP偶联的抗人免疫球蛋白第二抗体与几个肽斑点之间有更高程度的交叉反应性，利用电转移将结合的人抗体H79和HD70分别从Pep Spots膜转移到印迹膜上，随后用所述抗人第二抗体和化学发光法检测。人抗体H79的特异性结合主要可在肽斑点8、11、13、14、59-60、77和79检测到；然而，对于人抗体HD70，不能检测到结合。
下述实施例描述了本发明：
实施例1：组合抗体文库的构建和噬菌体展示
按照Chomczynski，Analytical Biochemistry 162(1987)156-159的方法，按照四位和十位献血员的外周血淋巴细胞(PBL)和骨髓样品制得的总RNA用κ、λ和Fdδ特异性引物组，通过RT-PCR方法构建人免疫球蛋白(Ig)轻链和Ig重链Fd-DNA片段的文库。根据标准方法(Sambrook，Cold Spring Harbor Laboratory Press1989，第二版)合成cDNA。
选择下列引物组，产生用于重链片段的5′-Xhol和3′-Spel识别位点和用于轻链的5′SacI和3′XbaI识别位点：
为了PCR扩增δFd cDNA片段，使5个不同的5′-VH-家族特异性引物各自与一个3′CH1δ引物组合；为了PCR扩增κ(K)轻链片段，使5个不同的5′VK-家族特异性引物各自与一个3′CK引物组合，为了扩增λ(L)轻链片段，使8个不同的5′-VL-家族特异性引物与一个3′-CL-引物组合。
用于扩增Fab DNA-片段的引物组(5′-3′)显示在下表I中。
用下列PCR程序进行扩增：
94℃变性15秒，52℃引物退火50秒，和72℃引物延伸90秒，进行40轮，然后72℃最终延伸10分钟。
表1：引物组
重链Fd-片段：
5′-引物：
VH1，3，5，7：AGGTGCAGCTGCTCGAGTCTGG
VH2：         CAG(AG)TCACCTTGCTCGAGTCTGG
VH4：         CAGGTGCAGCTGCTCGAGTCGGG
VH4B：        CAGGTGCAGCTACTCGAGTGGGG
VH6：         CAGGTACAGCTGCTCGAGTCAGG
3′-引物：
CD1：        TGCCTTACTAGTCTCTGGCCAGCGGAAGAT
κ链片段：
5′-引物：
VK1：        GAGCCGCACGAGCCCGAGCTCCAGATGACCCAGTCTCC
VK3：        GAGCCGCACGAGCCCGAGCTCGTG(AT)TGAC(AG)CAGTCTCC
VK2/4：      GAGCCGCACGAGCCCGAGCTCGTGATGAC(CT)CAGTCTCC
VK5：        GAGCCGCACGAGCCCGAGCTCACACTCACGCAGTCTCC
VK6：        GAGCCGCACGAGCCCGAGCTCGTGCTGACTCAGTCTCC3′-引物：CK1D：
GCGCCGTCTAGAATTAACACTCTCCCCTGTTGAAGCTCTTTGTGA
    CGGGCGAACTCAGλ链片段：5′-引物：VL1：    AATTTTGAGCTCACTCAGCCCCACVL2：    TCTGCCGAGCTCCAGCCTGCCTCCGTGVL3：    TCTGTGGAGCTCCAGCCGCCCTCAGTGVL4：    TCTGAAGAGCTCCAGGACCCTGTTGTGTCTGTGVL5：    CAGTCTGAGCTCACGCAGCCGCCCVL6：    CAGACTGAGCTCACTCAGGAGCCCVL7：    CAGGTTGAGCTCACTCAACCGCCCVL8：    CAGGCTGAGCTCACTCAGCCGTCTTCC3′-引物：CL2：    CGCCGTCTAGAATTATGAACATTCTGTAGG
使450ngκ轻链片段(用SacI和XbaI消化)与1400ng从pComb3(Barbas，Proc.Natl.Acad.Sci USA 88(1991)7978-7982)衍生的噬菌粒pComb3H(用SacI和XbaI消化；大DNA片段)连接，其中重链位置已经被抗17-1A蛋白胞外部分的嵌合小鼠抗体M79(含有人IgG1 CH1)的Fd片段占据(见图1中pCOmb3H克隆位点)。
然后用电穿孔法(2.5kV，0.2cm间隙样品池，25FD，200欧姆，Biorad基因脉冲仪)将所得组合抗体DNA文库转化入300μl电感受态大肠杆菌XL1 Blue，从而产生文库大小为4×107的独立克隆。在表型表达1小时后，选择有pCom载体编码的羧苄青霉素抗性的阳性转化体。在此衔接(adaption)后，用感染剂量为1×1012(pfu)的辅助噬菌体VCSM13的噬菌体颗粒感染这些克隆，导致产生并分泌M13丝状噬菌体，它们每一个含有的单链pComb3H-DNA编码一个人轻链和嵌合M79的Fd节段，并将对应的Fab片段与噬菌体外被蛋白III非感染性部分的翻译性融合，展示在噬菌体表面上(噬菌体展示)，见图2。
从培养上清液收获携带克隆的所有Fab组成的该噬菌体文库，方法是：进行PEG8000/NaCl沉淀和离心，重新溶解在TBS/1％BSA中，和固定在96孔ELISA板上的s17-1A重组体一起培育。s17-1A如上所述进行制备(Mack，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.92(1995)7021-7025)。用多达10次的TBS/0.5％吐温清洗步骤，除去不与靶抗原特异性结合的Fab噬菌体。用HCl-甘氨酸pH2.2洗脱结合物，在用2M Tris pH12中和洗脱液后，用来感染新的未受感染的大肠杆菌XL1 Blue培养物。根据羧苄青霉素抗性再次选出成功转导了pComb噬菌粒拷贝并编码抗原结合性Fab片段的细胞，随后用VCSM13辅助噬菌体感染，以开始第二轮抗体展示和体外筛选。
在5轮产生和选择抗原结合性Fab噬菌体后，制得含有所选所有Fab组成的质粒DNA。
为了生产可溶性Fab蛋白，从质粒上切下geneIII DNA片段，从而破坏Fd重链节段和gene III蛋白的翻译性融合。在重新连接后，将该质粒DNA库转化到100μl热休克感受态大肠杆菌XL1 Blue中并接种于羧苄青霉素(Carb)LB-琼脂上。使单菌落在10毫升LB-Carb-培养物/20mM MgCl2中生长，6小时后加入异丙基-β-D-硫代半乳糖苷(IPTG)至最终浓度为1mM，诱导Fab表达。这一可溶性Fab片段的表达和体外选择可根据Burton，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88(1991)，10134-10137中的方法来进行。20小时后收获细胞；进行4轮冷冻(乙醇/干冰)和融化(37℃)，制得外周质制备物，用ELISA测试Fab片段与s17-1A的结合。27个克隆中有23个表现出结合活性。在测序后，有最强信号的两个克隆(见图3)原来是有相同的κ链，称为k8；见图6。
现在用该人κ轻链k8作为人Igδ重链库的结合配对物；使2250ng人δ重链Fd DNA-片段(用Xhol和Spel消化)与7000ng轻链位置中含有k8 DNA-片段的噬菌粒载体pComb3H(用Xhol和Spel消化；大的DNA片段)连接。
当与k8轻链组合时，选择人δ链库作为特异性结合17-1A抗原的重链可变区来源看来是最合适的。δ链只在成熟的未接触过抗原的B细胞以及自身抗原特异性的、无反应性的、尚未或不会经历增殖的B细胞中产生；因此，与其它免疫球蛋白同种型的重链库相比，其重链库的多样性更高，每个单特异性的数量更低。
用5次相同的电穿孔(2.5kV，0.2cm间隙样品池，25FD，200欧姆)将pComb-k8-δFd-片段文库转化到总共1500μl大肠杆菌XLl Blue中，产生最后数量为1.1×109个独立的克隆。
如上面人轻链库所述，对该组合抗体文库进行体外筛选。在4轮淘选后，从8个克隆制得可溶性Fab片段。
在ELISA上测试外周质制备物。一个克隆显示出强的抗原结合性能(见图4)。该克隆称为D4.5，用反向δCH1-特异性引物对Fdδ片段的DNA进行测序(见图7)。
再淘选几轮后，分离出另一个与s17-1A结合的Fab片段，其首先出现在第7轮，ELISA信号与D4.5相比明显要弱(见图4)。该克隆被命名为D7.2，再次用δ特异性引物来确定其DNA序列(见图8)。
为了进一步确定与D4.5δ重链Fd节段组合形成17-1A特异性Fab-片段的轻链配对物，进行下列重新改组(reshuffling)实验：
使450ng人κ轻链片段和450ng人λ轻链片段(两者均用SacI和XbaI消化)各与1400ng噬菌粒pComb3H(用SacIh XbaI消化；大的DNA片段)连接，噬菌粒中重链位置已经被D4.5Fd片段占据。然后用电穿孔(2.5kV，0.2cm间隙样品池，25FD，200欧姆，Biorad基因脉冲仪)将所得组合抗体文库(κ和λ)各自转化到300μl电感受态大肠杆菌XLl Blue中，从而产生文库大小为0.5×107的独立克隆(κ文库)和1.4×107的独立克隆(λ文库)。在表型表达1小时后，根据pComb载体编码的羧苄青霉素抗性筛选阳性转化体。在此衔接后，用感染性剂量为1×1012的辅助噬菌体VCSM13的噬菌体颗粒感染这些克隆，导致产生和分泌出M13丝状噬菌体，它们每一个含有的单链pComb3H-DNA编码一个人轻链和D4.5重链的Fd节段，并将对应的Fab片段与噬菌体包被蛋白III非感染性部分的翻译性融合，展示在噬菌体表面上。
从培养上清液收获携带克隆的所有Fab组成(κ和λ)的噬菌体文库，方法是：进行PEG8000/NaCl沉淀和离心，重新溶解在TBS/1％BSA中，并和固定在96孔ELISA板上的s17-1A重组体一起培育。用多达10次的TBS/0.5％吐温清洗步骤，除去不与靶抗原特异性结合的Fab噬菌体。用HCl-甘氨酸pH2.2洗脱两个文库(κ和λ)的结合物，在用2M Tris pH12中和洗脱液后，用来感染新的未受感染的大肠杆菌XL1 Blue培养物，一个用于κ文库，一个用于λ文库。根据羧苄青霉素抗性再次选出成功地转导了pComb噬菌粒拷贝、编码抗原结合性Fab片段的细胞，随后用VCSM13辅助噬菌体感染，以开始第二轮抗体展示和体外筛选。
在5轮产生和选择抗原结合性Fab噬菌体后，制得分别含有各轮淘选所选Fab库的质粒DNA。
为了生产可溶性Fab蛋白，从质粒上切下geneIII DNA片段，从而破坏了Fd重链节段和gene III蛋白的翻译性融合。在重新连接后，将该质粒DNA库转化到100μl热休克感受态大肠杆菌XL1 Blue中并接种于羧苄青霉素(Carb)LB-琼脂上。使单菌落在10毫升LB-Carb-培养物/20mM MgCl2中生长，6小时后加入异丙基-β-D-硫代半乳糖苷(IPTG)至最终浓度为1mM，诱导Fab表达。20小时后收获细胞；冻融制得外周质制备物，用ELISA测试Fab片段与s17-1A的结合。
对总共45个κ文库的克隆和45个λ文库的克隆测试其与17-1A抗原的结合，这些克隆主要从第5轮淘选获得，但是少量克隆也延伸于其它轮次。只有一个克隆(命名为k5.1)(κ文库)在第5轮表现出结合活性(见图5)。测定k5.1的κV-区的DNA序列(见图9)。
实施例II：在大肠杆菌XL1 Blue中的细菌性表达
如前面实施例1所提到的，含有一个轻链和一个重链Fd-节段的pComb3H转化的大肠杆菌XL1 Blue在切除gene III片段和IPTG诱导后产生了足量的可溶性Fab。将重链Fd-节段和轻链引导到外周质中装配和形成功能性Fab-片段。
为了得到更好的外周质制备物，使细胞在添加了20mM MgCl2的SB培养基中生长，收获后重新溶解在PBS中。通过4轮-70℃冷冻和37℃融化，用温度休克破坏细菌外膜，包括Fab片段在内的可溶性外周质蛋白被释放到上清液中。离心除去完整的细胞和细胞碎片后，收集含有Fab-抗体片段的上清液，并用于进一步的检测。
首先，测试k8-D4.5-Fab和k5.1-D4.5-Fab外周质制备物与固定化的s17-1A抗原的结合，两者均显示出很强的ELISA信号(见实施例1)。
用辣根过氧化物酶偶联的亲和素(1μg/ml PBS)检测生物素化的多克隆抗人κ轻链抗体(1μg/ml PBS)，从而可检测与固定化s17-1A抗原结合的k8-D4.5和k5.1-D4.5-Fab-片段。加入含有2，2′吖嗪-双(3-乙基苯噻唑啉-6-磺酸)和过硼酸钠的底物溶液使信号显色，然后在405nm的波长下检测。
用外周质制备物再次测试两个17-1A阳性人Fab片段(k8-D4.5-Fab和k5.1-D4.5-Fab)在Kato细胞(表达17-1A的胃癌细胞系)、17-1A转染的CHO-细胞(CHO/17-1A)和未转染的CHO细胞上的结合。CHO转染的细胞系这样产生：根据标准程序(Sambrook，分子克隆：实验手册，第二版，Cold Spring HarbourLaboratory Press，Cold Spring Harbour，NY(1989))，将编码17-1A抗原的完整氨基酸序列的DNA片段(也称为GA733-2)(Szala，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.87(1990)，3542-3546)亚克隆入真核表达载体pEF-GHFR(Mack，，Proc.Natl.Acad.Sci.USA92(1995)7021-7025)中。用Ndel使所得质粒线性化，并转染到DHFR缺陷型CHO细胞中以便稳定表达。通过逐步基因扩增增加跨膜17-1A的表达，随后加入浓度增加的DHFP-抑制剂氨甲碟呤至最终浓度为500nm来进行诱导，在20nm和100nm之间有浓缩步骤(Kaufmann，Methods Enzymol.185(1990)，537-566)。
使200000个细胞(Kato，CHO/17-1A或CHO细胞)与含有相关或不相关Fab的一种外周质制备物一起培育，然后和生物素化的多克隆抗人κ轻链抗体(20μg/mlPBS)以及FITC偶联的链霉亲和素一起培育。然后用流式细胞计数仪分析标记的细胞。与不相关的外周质制备物(阴性对照)相比，含有k8-D4.5-Fab和K5.1-D4.5-Fab的外周质制备物分别显示出独特的信号，但是未转染的CHO细胞没有染色，这样就证明了17-1A抗原的特异性。抗17-1A抗体M79(Gottlinger，Int.J.Cancer 38(1986)，47-53)用作17-1A阳性细胞的阳性对照，小鼠IgG2a抗体用作同种型对照(见图10和11)。
实施例III：在CHO细胞中的真核表达
尽管细菌表达了功能性的Fab片段，但是细菌通常不能产生完整的功能性免疫球蛋白。
为了产生完整的功能性抗体，必须采用哺乳动物细胞，因此将k8-轻链和D4.5重链的可变区亚克隆到哺乳动物表达载体中。
a)轻链(k8和k5.1)：为了产生合适的末端限制性位点，用PCR重新扩增k8和k5.1DNA片段，产生了5′端有Bsu361-位点以及3′-端有SalI和NotI位点的κ片段。
利用Bsu36l和NotI将这些片段(k8和k5.1)亚克隆到质粒BSPOLL中，从而增加了一个哺乳动物引导序列，并测序以防止PCR诱导的突变。
利用EcoRI和SalI，从BSPOLL中切下k8和k5.1，并亚克隆到从表达载体pEF-DHFR(Mack，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92(1995)7021-7025)衍生获得的真核表达载体pEF-ADA(见图12)中，在该载体中用编码小鼠腺苷脱氨酶(ADA)的cDNA代替编码小鼠二氢叶酸还原酶(DHFR)的cDNA。
对于每种轻链(k8和k5.1)，分别用100μg线性化的质粒DNA转染107个CHO细胞，随后培养在选择表达载体所编码的腺苷酸脱氨酶(ADA)活性的条件下。
培养存活的ADA-阳性细胞以便进一步用携带D4.5或D7.2-可变区的重链转染。
b.)重链4.5可变区：从δFd-片段D4.5重新PCR扩增产生两端有Bsu361限制性位点的可变区。
然后利用这些限制性位点，将所得V-D4.5DNA片段亚克隆到已经含有真核前导序列以及编码人IgG1重链恒定区的DNA片段的真核表达载体pEF-DHFR中(见图13)中。然后将D4.5重链可变区插入前导区和重链恒定区之间。
对可变区进行测序，并将完整的克隆命名为H79V-D4.5hu IgG1。
为了进行以后的组织染色，通过Xba I作亚克隆用小鼠IgG1重链恒定区代替人IgG1重链恒定区。该质粒命名为H79V-D4.5MIgG1。
将D4.5重链的人和小鼠IgG1版本各自分别转染到已经表达k8轻链的107CHO-细胞中。另将人IgG1版本转染到表达k5.1轻链的CHO细胞中。100μg线性化的质粒DNA分别用于重链转染。
另外，象VD4.5所述的那样，将D7.2重链Fd-片段的可变区也亚克隆到pEF-DHFR中，产生表达人IgG1重链的质粒。然后象上述H79V-D4.5hu IgG1那样，将该表达质粒转染到已经表达k8轻链的CHO-细胞中。
如Kaufman，Methods Enzymol.185(1990)，537-566中所述的那样，选择有ADA和DHFR活性的转染细胞。
所得细胞系命名为H79-huIgG1(VD4.5huIgG1-k8)、H79-MIgG1(VD4.5MIgG1-k8)、D7.2(VD7.2huIgG1-k8)和HD70(VD4.5huIgG1-k5.1)。
用ELISA测试培育3天的上清液与固定化s17-1A的结合，上清液来自四种不同的铺满的30毫升细胞培养，每种细胞培养产生四种抗17-1A抗体(H79-huIgG1，H79-MIgG1，D7.2和HD70)中的一种。除了D7.2表现出弱的ELISA信号外，其它三种抗体显示出很强的信号，估计其代表了小鼠抗体M79范围内的结合亲合力。
在滚瓶中用500毫升培养液大规模生产抗体。
用蛋白A亲和柱纯化抗体H79-huIgG1，D7.2和HD70。用抗小鼠IgG亲和层析纯化H79-MIgG1抗体。用还原和非还原条件下的SDS-PAGE测定重组抗体的纯度和分子量(图14和15)。
蛋白质的纯化和SDS-PAGE根据标准方法进行。
实施例IV：H79抗体和HD70的功能性分析
IV.1.固定化抗原上的测试
用ELISA测试铺满的30毫升人和小鼠IgG1-转染子的培养3天的上清液以及纯化抗体的对应制备物与固定化s17-1A抗原的结合，并与小鼠M79抗17-1A抗体比较。
如II中所述那样进行检测。
估计抗体H79(huIgG1和MIgG1版本)和HD70在小鼠M79范围内有非常相似的结合亲合力。
IV.2.亲合力的测定
用BIACORE 2000装置(Biacore AB，Freiburg，Freiburg，Germany)进行表面细胞质基因组共振测定。用自动化方法在BIACORE2000中将重组可溶性17-1A抗原固定在每个流动小室(flow cell)中并分析相互作用。抗原通过伯胺基团与传感器芯片CM5共价偶联。用一次注射80μl 0.1M N-羟基琥珀酰胺/0.4M N-乙基-N′-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺(NHS/EDC9)通过所有四个流动小室来激活CM5传感器芯片的羧基化的葡聚糖基质后，在注射s17-1A抗原(60μg/ml以10mM乙酸钠，pH4.7配)时，将流动小室1、2、3和4依次包括在流动途径内。17-1A与激活表面之间接触不同时间产生了大约2500个应答单位(response unit)(流动池1中RU9，流动池2中14000RU，流动池3中780RU，流动池4中290RU)。在所有四个流动池内注入85μl 1M乙醇胺(pH5)，封闭过度激活的酯。结合实验在25℃、pH7.4的缓冲液中进行，缓冲液含有10mM Hepes，150mM NaCl，3mM EDTA和0.005％表面活性剂P20。注入浓度范围为0.5-2μM的抗体，测定抗体与固定化重组17-1A的结合动力学。各次运行之间用100mM甘氨酸、500mM NaCl乙基0.005％吐温(pH3)使传感器芯片再生。如Karlsson，(1991)J.Immunol.Meth.145：229-240中所述的那样，用购自Biacore AB的BIA评价软件分析缔合和解离速率常数Kon和Koff。
进行两组亲和力测定(第一组：M79、H79、D7.2、Panorex；第二组：Panorex、HD70)；组2中还包括了小鼠Panorex作为内部参照。
D7.2的KD证明低于10-4M的最低检测值，因此没有显示在表2中。
表2：人和相关的小鼠17-1A抗体的kD，Kon和Koff速率抗体           Kon(M-1s-1)     Koff(s-1)      KD(M)第一组：小鼠M79        6.0×104          4.5×10-2       7.5×10-7人H79          2.1×104          7.2×10-3       3.4×10-7小鼠Panorex    1.1×105          2.2×10-2       2.0×10-7第二组：人HD70         0.9×105          3.5×10-2       3.9×10-7小鼠Panorex    1.0×105          2.7×10-2       2.7×10-7
IV.3.对表达17-1A的真核细胞进行流式细胞计数测定
用FACS分析在表达17-1A的Kato细胞、转染了17-1A的CHO-细胞以及未转染的CHO细胞上测试H79(人和小鼠IgG1版本)、HD70(人IgG1)和D7.2(人IgG1)的纯化抗体制备物。使2×105个细胞分别与纯化的H79-huIgG1，H79-MIgG1、HD70、D7.2、M79、Panorex、M74ch(＝小鼠抗17-1A抗体M74的人CHIgG1-人Cκ版本(Gottlinger，Int.J.Cancer 38(1986)，47-53))、小鼠IgG2a、小鼠IgG1、或人IgG1(各20μg/ml抗体)一起培育。用FITC标记的抗小鼠IgG-或抗人IgG抗体(各20μg/ml)检测细胞结合的抗体。培育在冰上进行45-60分钟。
H79人IgG1、H79小鼠IgG1和HD70显示出对17-1A阳性细胞以及M79和Panorex的明显结合。D7.2表现出与17-1A阳性细胞弱但是明显的结合。没有一种抗体显示出能与未转染的CHO细胞结合，且IgG对照在Kato细胞、CHO/17-1A细胞以及未转染的CHO细胞上呈阴性(见图16和17)。
IV.4.抗体依赖性细胞毒性(51Cr释放)
对于C51释放，从健康献血员的新鲜白细胞层中分离出人外周血单个核细胞(PBMC)作为效应细胞。PBMC通过Ficoll密度梯度离心和随后的100xg离心步骤分离获得。将未刺激的PBMC(5×105细胞)加入100μl含10％FCS的RPMI1640培养液中至平底微量滴定板每个孔中，并37℃培育过夜。用51Cr标记靶细胞2小时。将标记的靶细胞(100μl)和不同浓度的抗体(50μl)加入PBMC中并37℃培育18小时。对应的非结合的同种型作为阴性对照。根据((cpm，试验释放)-(cpm，自然释放))/((cpm，最大释放)-(cpm，自然释放))计算特异性裂解值。
在该51Cr释放试验中，人抗17-1A抗体H79和HD70显示出介导了对17-1A阳性胃癌细胞系KATO的高细胞毒性。小鼠抗17-1A抗体M79和Panorex表现出介导细胞杀伤的水平明显较低(图18)。
IV.5.在人组织上测试
使结肠癌和正常结肠组织的5nm冷冻切片分别与抗体H79(10μg/ml)的小鼠IgG版本一起培育。在该试验中，用H79的小鼠IgG1版本，以避免由于人组织中人免疫球蛋白的存在而引起的非特异性染色。用偶联过氧化物酶的多克隆抗小鼠Ig抗体检测结合的H79MIgG1，并用咔唑染色。用矾紫反染色。
用光学显微术评价结果。
H79MIgG1以及小鼠单克隆抗体M79(阳性对照)显示出在正常结肠粘膜上有很强的染色(M79，图19；H79-MIgG1，图20)，在结肠癌细胞上有较弱的染色(M79，图21；H79-MIgG1，图22)。相反，同种型对照在结肠粘膜和结肠癌组织上均未显示染色(M79为图23和25；H79-MIgG1为图24和26)。
实施例V：H79和HD70的表位分析
为了比较人抗体H79和HD70以及小鼠模板抗体M79所识别的17-1A表位，合成了从17-1A抗原胞外部分的氨基酸序列获得的13聚体的肽作为Pep Spots膜上的单个斑点。这些肽覆盖了17-1A抗原的全部胞外氨基酸序列(如Szala，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87(1990)，3542-3546)，每个相邻的肽有11个氨基酸重叠，肽1的第一个氨基酸与17-1A抗原的N端氨基酸相同，肽119的最后一个氨基酸与17-1A抗原胞外部分的C端氨基酸相同(表3)。表3：合成的肽(数字对应于肽斑点数)
1.TATFAAAQEECVC                   2.TFAAAQEECVCEN
3.AAAQEECVCENYK                   4.AQEECVCENYKLA
5.EECVCENYKLAVN                   6.CVCENYKLAVNCF
7.CENYKLAVNCFVN                   8.NYKLAVNCFVNNN
9.KLAVNCFVNNNRQ                   10.AVNCFVNNNRQCQ
11.NCFVNNNRQCQCT                  12.FVNNNRQCQCTSV
13.NNNRQCQCTSVGA                  14.NRQCQCTSVGAQN
15.QCQCTSVGAQNTV                  16.QCTSVGAQNTVIC
17.TSVGAQNTVICSK                  18.VGAQNTVICSKLA
19.AQNTVICSKLAAK                  20.NTVICSKLAAKCL
21.VICSKLAAKCLVM                  22.CSKLAAKCLVMKA
23.KLAAKCLVMKAEM                  24.AAKCLVMKAEMNG
25.KCLVMKAEMNGSK                  26.LVMKAEMNGSKLG
27.MKAEMNGSKLGRR                  28.AEMNGSKLGRRAK
29.MNGSKLGRRAKPE                  30.GSKLGRRAKPEGA
31.KLGRRAKPEGALQ                  32.GRRAKPEGALQNN
33.RAKPEGALQNNDG                  34.KPEGALQNNDGLY
35.EGALQNNDGLYDP                  36.ALQNNDGLYDPDC
37.QNNDGLYDPDCDE                  38.NDGLYDPDCDESG
39.GLYDPDCDESGLF                  40.YDPDCDESGLFKA
41.PDCDESGLFKAKQ                  42.CDESGLFKAKQCN
43.ESGLFKAKQCNGT                  44.GLFKAKQCNGTST
45.FKAKQCNGTSTCW                  46.AKQCNGTSTCWCV
47.QCNGTSTCWCVNT                  48.NGTSTCWCVNTAG
49.TSTCWCVNTAGVR                  50.TCWCVNTAGVRRT
51.WCVNTAGVRRTDK                  52.VNTAGVRRTDKDT
53.TAGVRRTDKDTEI                  54.GVRRTDKDTEITC
55.RRTDKDTEITCSE                  56.TDKDTEITCSERV
57.KDTEITCSERVRT                  58.TEITCSERVRTYW
59.ITCSERVRTYWII                  60.CSERVRTYWIIIE
61.ERVRTYWIIIELK                  62.VRTYWIIIELKHK
63.TYWIIIELKHKAR                  64.WIIIELKHKAREK
65.IIELKHKAREKPY                  66.ELKHKAREKPYDS
67.KHKAREKPYDSKS                  68.KAREKPYDSKSLR
69.REKPYDSKSLRTA                  70.KPYDSKSLRTALQ
71.YDSKSLRTALQKE                  72.SKSLRTALQKEIT
73.SLRTALQKEITTR                  74.RTALQKEITTRYQ
75.ALQKEITTRYQLD                  76.QKEITTRYQLDPK
77.EITTRYQLDPKFI                  78.TTRYQLDPKFITS
79.RYQLDPKFITSIL                  80.QLDPKFITSILYE
81.DPKFITSILYENN                  82.KFITSILYENNVI
83.ITSILYENNVITI                  84.SILYENNVITIDL
85.LYENNVITIDLVQ                  86.ENNVITIDLVQNS
87.NVITIDLVQNSSQ                  88.ITIDLVQNSSQKT
89.IDLVQNSSQKTQN                  90.LVQNSSQKTQNDV
91.QNSSQKTQNDVDI                  92.SSQKTQNDVDIAD
93.QKTQNDVDIADVA                  94.TQNDVDIADVAYY
95.NDVDIADVAYYFE                  96.VDIADVAYYFEKD
97.IADVAYYFEKDVK                  98.DVAYYFEKDVKGE
99.AYYFEKDVKGESL                  100.YFEKDVKGESLFH
101.EKDVKGESLFHSK                 102.DVKGESLFHSKKM
103.KGESLFHSKKMDL                 104.ESLFHSKKMDLTV
105.LFHSKKMDLTVNG                 106.HSKKMDLTVNGEQ
107.KKMDLTVNGEQLD                 108.MDLTVNGEQLDLD
109.LTVNGEQLDLDPG                 110.VNGEQLDLDPGQT
111.GEQLDLDPGQTLI                 112.QLDLDPGQTLIYY
113.DLDPGQTLIYYVD                 114.DPGQTLIYYVDEK
115.GQTLIYYVDEKAP                 116.TLIYYVDEKAPEF
117.IYYVDEKAPEFSM                 118.YVDEKAPEFSMQG
119.DEKAPEFSMQGLK
带有合成肽的PepSpots膜在甲醇中振荡10分钟，然后在pH8的TBS缓冲液中洗涤3次10分钟。然后使膜在含有0.05g/ml蔗糖的酪蛋白为基础的封闭液中封闭1小时，然后再度在TBS pH8/0.05％吐温20(TBS-T)中振荡。使每个抗17-1A抗体在室温下与膜一起在封闭液(1μg抗体/毫升)中培育3小时。在TBS-T中洗3次，每次10分钟后，使偶联辣根过氧化物酶(HRP)的第二抗体(抗小鼠/抗人；1μg/ml封闭液)在室温下与膜一起培育2小时。然后在TBS-T中洗膜三次，每次10分钟。对于M79，根据化学发光试剂盒生产商(Boehringer)的程序在Pep Spots膜上直接检测结合的抗体。显影膜显示在图27中。在用含有50mM Tris-HCl pH6.7，100mM 2-巯基乙醇和2％(w/v)SDS的TBS-T溶液中50℃洗3次(每次10分钟)共30分钟后，重新产生印迹，随后重新用于下一个抗体的表位图谱制作。
由于抗人免疫球蛋白第二抗体与膜上的多肽斑点的非特异性结合的程度较高，因此对于HD70和H79，根据Rudiger，EMBO 16(1997)1501-1507所述的方法，在组分电泳转移到第二个印迹膜后用抗人第二抗体检测。与第二抗体的培育和印迹上抗体的检测如上所述进行。显影膜显示在图27中。
如图27所示，以肽为基础的表位图谱表明，小鼠模板抗体M79识别的表位主要显示在肽斑点38和95处，与人抗体H79所识别的(主要显示在肽斑点8、11、13、14、59-60、77和79)表位明显不同。由于人抗体HD70一点也没有显示出可检测的结合，因此可以进一步预计，其(识别)表位也与小鼠抗体M79不同，且人抗体的H79和HD70的(识别)表位也不相同。
对于人抗体HD70缺乏可检测结合信号的解释是，它可能识别的表位是构象的、连续或不连续的表位、或部分或完全由糖类组成的表位；在任何一种情况下，预计均很难用短肽来模拟这些表位。
             序列表(1)一般信息：
(i)申请人：
  (A)姓名：KUFER，Peter
  (B)街道：Graf-Konrad-Strasse 2
  (C)城市：Moosburg
  (E)国家：DE
  (F)邮政编码(邮编)：85368
  (A)姓名：RAUM，Tobias
  (B)街道：Zentnerstrasse 20
  (C)城市：Muenchen
  (E)国家：DE
  (F)邮政编码(邮编)：80798
(ii)发明名称：抗人抗原受体的新的生产方法及其用途
(iii)序列数目：148
(iV)计算机可读形式：
  (A)记录介质类型：软盘
  (B)计算机：IBM PC兼容型
  (C)操作系统：PC-DOS/MS-DOS
  (D)软件：PatentIn Release #1.0，Version#1.30(EPO)
(V)本申请资料：
     申请号：WO PCT/EP98/02180
(vi)在先申请资料：
  (A)申请号：EP 97 10 6109.8
  (B)申请日：1997年4月1日(2)SEQ ID NO：1的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：22碱基对
  (B)类型：核酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：其它核酸
  (A)描述：/描述＝＂引物＂
(xi)序列描述：SEQ ID NO：1：AGGTGCAGCT GCTCGAGTCT GG                                   22(2)SEQ ID NO：2的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：24碱基对
  (B)类型：核酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：其它核酸
  (A)描述：/描述＝＂引物＂
(xi)序列描述：SEQ ID NO：2：CAGAGTCACC TTGCTCGAGT CTGG                                 24(2)SEQ ID NO：3的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：23碱基对
  (B)类型：核酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：其它核酸
  (A)描述：/描述＝＂引物＂
(xi)序列描述：SEQ ID NO：3：CAGGTGCAGC TGCTCGAGTC GGG                                  23(2)SEQ ID NO：4的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：23碱基对
  (B)类型：核酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：其它核酸
  (A)描述：/描述＝＂引物＂
(xi)序列描述：SEQ ID NO：4：CAGGTGCAGC TACTCGAGTG GGG                                  23(2)SEQ ID NO：5的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：23碱基对
  (B)类型：核酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：其它核酸
  (A)描述：/描述＝＂引物＂
(xi)序列描述：SEQ ID NO：5：CAGGTACAGC TGCTCGAGTC AGG                                  23(2)SEQ ID NO：6的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：30碱基对
  (B)类型：核酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：其它核酸
  (A)描述：/描述＝＂引物＂
(xi)序列描述：SEQ ID NO：6：TGCCTTACTA GTCTCTGGCC AGCGGAAGAT                           30(2)SEQ ID NO：7的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：38碱基对
  (B)类型：核酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：其它核酸
  (A)描述：/描述＝＂引物＂(xi)序列描述：SEQ ID NO：7：GAGCCGCACG AGCCCGAGCT CCAGATGACC CAGTCTCC                  38(2)SEQ ID NO：8的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：40碱基对
  (B)类型：核酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：其它核酸
  (A)描述：/描述＝＂引物＂
(xi)序列描述：SEQ ID NO：8：GAGCCGCACG AGCCCGAGCT CGTGATTGAC AGCAGTCTCC                40(2)SEQ ID NO：9的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：39碱基对
  (B)类型：核酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：其它核酸
  (A)描述：/描述＝＂引物＂(xi)序列描述：SEQ ID NO：9：GAGCCGCACG AGCCCGAGCT CGTGATGACC TCAGTCTCC                 39(2)SEQ ID NO：10的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：38碱基对
  (B)类型：核酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：其它核酸
  (A)描述：/描述＝＂引物＂(xi)序列描述：SEQ ID NO：10：GAGCCGCACG AGCCCGAGCT CACACTCACG CAGTCTCC                  38(2)SEQ ID NO：11的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：38碱基对
  (B)类型：核酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：其它核酸
  (A)描述：/描述＝＂引物＂
(xi)序列描述：SEQ ID NO：11：GAGCCGCACG AGCCCGAGCT CGTGCTGACT CAGTCTCC                  38(2)SEQ ID NO：12的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：58碱基对
  (B)类型：核酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：其它核酸
  (A)描述：/描述＝＂引物＂
(xi)序列描述：SEQ ID NO：12：GCGCCGTCTA GAATTAACAC TCTCCCCTGT TGAAGCTCTT TGTGACGGGC GAACTCAG    58(2)SEQ ID NO：13的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：24碱基对
  (B)类型：核酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：其它核酸
  (A)描述：/描述＝＂引物＂
(xi)序列描述：SEQ ID NO：13：AATTTTGAGC TCACTCAGCC CCAC                                 24(2)SEQ ID NO：14的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：27碱基对
  (B)类型：核酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：其它核酸
  (A)描述：/描述＝＂引物＂
(xi)序列描述：SEQ ID NO：14：TCTGCCGAGC TCCAGCCTGC CTCCGTG                              27(2)SEQ ID NO：15的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：27碱基对
  (B)类型：核酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：其它核酸
  (A)描述：/描述＝＂引物＂
(xi)序列描述：SEQ ID NO：15：TCTGTGGAGC TCCAGCCGCC CTCAGTG                              27(2)SEQ ID NO：16的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：33碱基对
  (B)类型：核酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：其它核酸
  (A)描述：/描述＝＂引物＂
(xi)序列描述：SEQ ID NO：16：TCTGAAGAGC TCCAGGACCC TGTTGTGTCT GTG                       33(2)SEQ ID NO：17的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：24碱基对
  (B)类型：核酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：其它核酸
  (A)描述：/描述＝＂引物＂
(xi)序列描述：SEQ ID NO：17：CAGTCTGAGC TCACGCAGCC GCCC                                 24(2)SEQ ID NO：18的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：24碱基对
  (B)类型：核酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：其它核酸
  (A)描述：/描述＝＂引物＂
(xi)序列描述：SEQ ID NO：18：CAGACTGAGC TCACTCAGGA GCCC                                 24(2)SEQ ID NO：19的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：24碱基对
  (B)类型：核酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：其它核酸
  (A)描述：/描述＝＂引物＂
(xi)序列描述：SEQ ID NO：19：CAGGTTGAGC TCACTCAACC GCCC                                 24(2)SEQ ID NO：20的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：27碱基对
  (B)类型：核酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：其它核酸
  (A)描述：/描述＝＂引物＂
(xi)序列描述：SEQ ID NO：20：CAGGCTGAGC TCACTCAGCC GTCTTCC                              27(2)SEQ ID NO：21的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：30碱基对
  (B)类型：核酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：其它核酸
  (A)描述：/描述＝＂引物＂
(xi)序列描述：SEQ ID NO：21：CGCCGTCTAG AATTATGAAC ATTCTGTAGG                           30(2)SEQ ID NO：22的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：22：
Thr Ala Thr Phe Ala Ala Ala Gln Glu Glu Cys Val Cys
1               5                   10(2)SEQ ID NO：23的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：23：
Thr Phe Ala Ala Ala Gln Glu Glu Cys Val Cys Glu Asn
1               5                   10(2)SEQ ID NO：24的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：24：
Ala Ala Ala Gln Glu Glu Cys Val Cys Glu Asn Tyr Lys
1               5                   10(2)SEQ ID NO：25的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：25：
Ala Gln Glu Glu Cys Val Cys Glu Asn Tyr Lys Leu Ala
1               5                   10(2)SEQ ID NO：26的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：26：
Glu Glu Cys Val Cys Glu Asn Tyr Lys Leu Ala Val Asn
1               5                   10(2)SEQ ID NO：27的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：27：
Cys Val Cys Glu Asn Tyr Lys Leu Ala Val Asn Cys Phe
1               5                   10(2)SEQ ID NO：28的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：28：
Cys Glu Asn Tyr Lys Leu Ala Val Asn Cys Phe Val Asn
1               5                   10(2)SEQ ID NO：29的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：29：
Asn Tyr Lys Leu Ala Val Asn Cys Phe Val Asn Asn Asn
1               5                   10(2)SEQ ID NO：30的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：30：
Lys Leu Ala Val Asn Cys Phe Val Asn Asn Asn Arg Gln
1               5                   10(2)SEQ ID NO：31的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：31：
Ala Val Asn Cys Phe Val Asn Asn Asn Arg Gln Cys Gln
1               5                   10(2)SEQ ID NO：32的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：32：
Asn Cys Phe Val Asn Asn Asn Arg Gln Cys Gln Cys Thr
1               5                   10(2)SEQ ID NO：33的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：33：
Phe Val Asn Asn Asn Arg Gln Cys Gln Cys Thr Ser Val
1               5                   10(2)SEQ ID NO：34的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：34：
Asn Asn Asn Arg Gln Cys Gln Cys Thr Ser Val Gly Ala
1               5                   10(2)SEQ ID NO：35的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：35：
Asn Arg Gln Cys Gln Cys Thr Ser Val Gly Ala Gln Asn
1               5                   10(2)SEQ ID NO：36的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：36：
Gln Cys Gln Cys Thr Ser Val Gly Ala Gln Asn Thr Val
1               5                   10(2)SEQ ID NO：37的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：37：
Gln Cys Thr Ser Val Gly Ala Gln Asn Thr Val Ile Cys
1               5                   10(2)SEQ ID NO：38的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：38：
Thr Ser Val Gly Ala Gln Asn Thr Val Ile Cys Ser Lys
1               5                   10(2)SEQ ID NO：39的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：39：
Val Gly Ala Gln Asn Thr Val Ile Cys Ser Lys Leu Ala
1               5                   10(2)SEQ ID NO：40的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：40：
Ala Gln Asn Thr Val Ile Cys Ser Lys Leu Ala Ala Lys
1               5                   10(2)SEQ ID NO：41的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：41：
Asn Thr Val Ile Cys Ser Lys Leu Ala Ala Lys Cys Leu
1               5                   10(2)SEQ ID NO：42的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：42：
Val Ile Cys Ser Lys Leu Ala Ala Lys Cys Leu Val Met
1               5                   10(2)SEQ ID NO：43的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：43：
Cys Ser Lys Leu Ala Ala Lys Cys Leu Val Met Lys Ala
1               5                   10(2)SEQ ID NO：44的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：44：
Lys Leu Ala Ala Lys Cys Leu Val Met Lys Ala Glu Met
1               5                   10(2)SEQ ID NO：45的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：45：
Ala Ala Lys Cys Leu Val Met Lys Ala Glu Met Asn Gly
1               5                   10(2)SEQ ID NO：46的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：46：
Lys Cys Leu Val Met Lys Ala Glu Met Asn Gly Ser Lys
1               5                   10(2)SEQ ID NO：47的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：47：
Leu Val Met Lys Ala Glu Met Asn Gly Ser Lys Leu Gly
1               5                   10(2)SEQ ID NO：48的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：48：
Met Lys Ala Glu Met Asn Gly Ser Lys Leu Gly Arg Arg
1               5                   10(2)SEQ ID NO：49的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：49：
Ala Glu Met Asn Gly Ser Lys Leu Gly Arg Arg Ala Lys
1               5                   10(2)SEQ ID NO：50的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：50：
Met Asn Gly Ser Lys Leu Gly Arg Arg Ala Lys Pro Glu
1               5                   10(2)SEQ ID NO：51的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：51：
Gly Ser Lys Leu Gly Arg Arg Ala Lys Pro Glu Gly Ala
1               5                   10(2)SEQ ID NO：52的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：52：
Lys Leu Gly Arg Arg Ala Lys Pro Glu Gly Ala Leu Gln
1               5                   10(2)SEQ ID NO：53的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：53：
Gly Arg Arg Ala Lys Pro Glu Gly Ala Leu Gln Asn Asn
1               5                   10(2)SEQ ID NO：54的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：54：
Arg Ala Lys Pro Glu Gly Ala Leu Gln Asn Asn Asp Gly
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(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：55：
Lys Pro Glu Gly Ala Leu Gln Asn Asn Asp Gly Leu Tyr
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(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：56
Glu Gly Ala Leu Gln Asn Asn Asp Gly Leu Tyr Asp Pro
1               5                   10(2)SEQ ID NO：57的信息：
(i)序列特征
  (A)长度：13氨基酸
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  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：57：
Ala Leu Gln Asn Asn Asp Gly Leu Tyr Asp Pro Asp Cys
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(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
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  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：58：
Gln Asn Asn Asp Gly Leu Tyr Asp Pro Asp Cys Asp Glu
1               5                   10(2)SEQ ID NO：59的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：59：
Asn Asp Gly Leu Tyr Asp Pro Asp Cys Asp Glu Ser Gly
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(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：60：
Gly Leu Tyr Asp Pro Asp Cys Asp Glu Ser Gly Leu Phe
1               5                   10(2)SEQ ID NO：61的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：61：
Tyr Asp Pro Asp Cys Asp Glu Ser Gly Leu Phe Lys Ala
1               5                   10(2)SEQ ID NO：62的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：62：
Pro Asp Cys Asp Glu Ser Gly Leu Phe Lys Ala Lys Gln
1               5                   10(2)SEQ ID NO：63的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
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  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：63：
Cys Asp Glu Ser Gly Leu Phe Lys Ala Lys Gln Cys Asn
1               5                   10(2)SEQ ID NO：64的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
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  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：64：
Glu Ser Gly Leu Phe Lys Ala Lys Gln Cys Asn Gly Thr
1               5                   10(2)SEQ ID NO：65的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
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(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：65：
Gly Leu Phe Lys Ala Lys Gln Cys Asn Gly Thr Ser Thr
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(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
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  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：66：
Phe Lys Ala Lys Gln Cys Asn Gly Thr Ser Thr Cys Trp
1                5             10(2)SEQ ID NO：67的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
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  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：67：
Ala Lys Gln Cys Asn Gly Thr Ser Thr Cys Trp Cys Val
1               5                   10(2)SEQ ID NO：68的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
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  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：68：
Gln Cys Asn Gly Thr Ser Thr Cys Trp Cys Val Asn Thr
1               5                   10(2)SEQ ID NO：69的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
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  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：69：
Asn Gly Thr Ser Thr Cys Trp Cys Val Asn Thr Ala Gly
1               5                   10(2)SEQ ID NO：70的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
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  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：70：
Thr Ser Thr Cys Trp Cys Val Asn Thr Ala Gly Val Arg
1               5                   10(2)SEQ ID NO：71的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
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  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：71：
Thr Cys Trp Cys Val Asn Thr Ala Gly Val Arg Arg Thr
1               5                   10(2)SEQ ID NO：72的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
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  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：72：
Trp Cys Val Asn Thr Ala Gly Val Arg Arg Thr Asp Lys
1               5                   10(2)SEQ ID NO：73的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
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  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：73：
Val Asn Thr Ala Gly Val Arg Arg Thr Asp Lys Asp Thr
1               5                   10(2)SEQ ID NO：74的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
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  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：74：
Thr Ala Gly Val Arg Arg Thr Asp Lys Asp Thr Glu Ile
1               5                   10(2)SEQ ID NO：75的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
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(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：75：
Gly Val Arg Arg Thr Asp Lys Asp Thr Glu Ile Thr Cys
1               5                   10(2)SEQ ID NO：76的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
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  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：76：
Arg Arg Thr Asp Lys Asp Thr Glu Ile Thr Cys Ser Glu
1               5                   10(2)SEQ ID NO：77的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：77：
Thr Asp Lys Asp Thr Glu Ile Thr Cys Ser Glu Arg Val
1               5                   10(2)SEQ ID NO：78的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：78：
Lys Asp Thr Glu Ile Thr Cys Ser Glu Arg Val Arg Thr
1               5                   10(2)SEQ ID NO：79的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
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  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：79：
Thr Glu Ile Thr Cys Ser Glu Arg Val Arg Thr Tyr Trp
1               5                   10(2)SEQ ID NO：80的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
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(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：80：
Ile Thr Cys Ser Glu Arg Val Arg Thr Tyr Trp Ile Ile
1                5                  10(2)SEQ ID NO：81的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：81：
Cys Ser Glu Arg Val Arg Thr Tyr Trp Ile Ile Ile Glu
1               5                   10(2)SEQ ID NO：82的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：82：
Glu Arg Val Arg Thr Tyr Trp Ile Ile Ile Glu Leu Lys
1               5                   10(2)SEQ ID NO：83的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：83：
Val Arg Thr Tyr Trp Ile Ile Ile Glu Leu Lys His Lys
1               5                   10(2)SEQ ID NO：84的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：84：
Thr Tyr Trp Ile Ile Ile Glu Leu Lys His Lys Ala Arg
1               5                   10(2)SEQ ID NO：85的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：85：
Trp Ile Ile Ile Glu Leu Lys His Lys Ala Arg Glu Lys
1               5                   10(2)SEQ ID NO：86的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：86：
Ile Ile Glu Leu Lys His Lys Ala Arg Glu Lys Pro Tyr
1               5                   10(2)SEQ ID NO：87的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：87：
Glu Leu Lys His Lys Ala Arg Glu Lys Pro Tyr Asp Ser
1               5                   10(2)SEQ ID NO：88的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：88：
Lys His Lys Ala Arg Glu Lys Pro Tyr Asp Ser Lys Ser
1               5                   10(2)SEQ ID NO：89的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：89：
Lys Ala Arg Glu Lys Pro Tyr Asp Ser Lys Ser Leu Arg
1               5                   10(2)SEQ ID NO：90的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：90：
Arg Glu Lys Pro Tyr Asp Ser Lys Ser Leu Arg Thr Ala
1               5                   10(2)SEQ ID NO：91的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：91：
Lys Pro Tyr Asp Ser Lys Ser Leu Arg Thr Ala Leu Gln
1               5                   10(2)SEQ ID NO：92的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：92：
Tyr Asp Ser Lys Ser Leu Arg Thr Ala Leu Gln Lys Glu
1               5                   10(2)SEQ ID NO：93的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：93：
Ser Lys Ser Leu Arg Thr Ala Leu Gln Lys Glu Ile Thr
1               5                   10(2)SEQ ID NO：94的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：94：
Ser Leu Arg Thr Ala Leu Gln Lys Glu Ile Thr Thr Arg
1               5                   10(2)SEQ ID NO：95的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：95：
Arg Thr Ala Leu Gln Lys Glu Ile Thr Thr Arg Tyr Gln
1                5               10(2)SEQ ID ND：96的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：96：
Ala Leu Gln Lys Glu Ile Thr Thr Arg Tyr Gln Leu Asp
1               5                   10(2)SEQ ID NO：97的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：97：
Gln Lys Glu Ile Thr Thr Arg Tyr Gln Leu Asp Pro Lys
1               5                   10(2)SEQ ID NO：98的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：98：
Glu Ile Thr Thr Arg Tyr Gln Leu Asp Pro Lys Phe Ile
1               5                   10(2)SEQ ID NO：99的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：99：
Thr Thr Arg Tyr Gln Leu Asp Pro Lys Phe Ile Thr Ser
1               5                   10(2)SEQ ID NO：100的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：100：
Arg Tyr Gln Leu Asp Pro Lys Phe Ile Thr Ser Ile Leu
1               5                   10(2)SEQ ID NO：101的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：101：
Gln Leu Asp Pro Lys Phe Ile Thr Ser Ile Leu Tyr Glu
1               5                   10(2)SEQ ID NO：102的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：102：
Asp Pro Lys Phe Ile Thr Ser Ile Leu Tyr Glu Asn Asn
1               5                   10(2)SEQ ID NO：103的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：103：
Lys Phe Ile Thr Ser Ile Leu Tyr Glu Asn Asn Val Ile
1               5                   10(2)SEQ ID NO：104的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：104：
Ile Thr Ser Ile Leu Tyr Glu Asn Asn Val Ile Thr Ile
1               5                   10(2)SEQ ID NO：105的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：105：
Ser Ile Leu Tyr Glu Asn Asn Val Ile Thr Ile Asp Leu
1               5                   10(2)SEQ ID NO：106的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：106：
Leu Tyr Glu Asn Asn Val Ile Thr Ile Asp Leu Val Gln
1               5                   10(2)SEQ ID NO：107的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：107：
Glu Asn Ash Val Ile Thr Ile Asp Leu Val Gln Asn Ser
1               5                   10(2)SEQ ID NO：108的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：108：
Asn Val Ile Thr Ile Asp Leu Val Gln Asn Ser Ser Gln
1               5                   10(2)SEQ ID NO：109的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：109：
Ile Thr Ile Asp Leu Val Gln Asn Ser Ser Gln Lys Thr
1               5                   10(2)SEQ ID NO：110的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：110：
Ile Asp Leu Val Gln Asn Ser Ser Gln Lys Thr Gln Asn
1               5                   10(2)SEQ ID NO：111的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：111：
Leu Val Gln Asn Ser Ser Gln Lys Thr Gln Asn Asp Val
1               5                   10(2)SEQ ID NO：112的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：112：
Gln Asn Ser Ser Gln Lys Thr Gln Asn Asp Val Asp Ile
1               5               10(2)SEQ ID NO：113的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：113：
Ser Ser Gln Lys Thr Gln Asn Asp Val Asp Ile Ala Asp
1               5           10(2)SEQ ID NO：114的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：114：
Gln Lys Thr Gln Asn Asp Val Asp Ile Ala Asp Val Ala
1               5                   10(2)SEQ ID NO：115的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：115：
Thr Gln Asn Asp Val Asp Ile Ala Asp Val Ala Tyr Tyr
1               5                   10(2)SEQ ID NO：116的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：116：
Asn Asp Val Asp Ile Ala Asp Val Ala Tyr Tyr Phe Glu
1               5                   10(2)SEQ ID NO：117的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：117：
Val Asp Ile Ala Asp Val Ala Tyr Tyr Phe Glu Lys Asp
1               5                   10(2)SEQ ID NO：118的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：118：
Ile Ala Asp Val Ala Tyr Tyr Phe Glu Lys Asp Val Lys
1               5                   10(2)SEQ ID NO：119的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：119：
Asp Val Ala Tyr Tyr Phe Glu Lys Asp Val Lys Gly Glu
1               5                   10(2)SEQ ID NO：120的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：120：
Ala Tyr Tyr Phe Glu Lys Asp Val Lys Gly Glu Ser Leu
1               5                   10(2)SEQ ID NO：121的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：121：
Tyr Phe Glu Lys Asp Val Lys Gly Glu Ser Leu Phe His
1               5                   10(2)SEQ ID NO：122的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：122：
Glu Lys Asp Val Lys Gly Glu Ser Leu Phe His Ser Lys
1               5                   10(2)SEQ ID NO：123的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：123：
Asp Val Lys Gly Glu Ser Leu Phe His Ser Lys Lys Met
1               5                   10(2)SEQ ID NO：124的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：124：
Lys Gly Glu Ser Leu Phe His Ser Lys Lys Met Asp Leu
1               5                         10(2)SEQ ID NO：125的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：125：
Glu Ser Leu Phe His Ser Lys Lys Met Asp Leu Thr Val
1               5                   10(2)SEQ ID NO：126的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：126：
Leu Phe His Ser Lys Lys Met Asp Leu Thr Val Asn Gly
1               5                   10(2)SEQ ID NO：127的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：127：
His Ser Lys Lys Met Asp Leu Thr Val Asn Gly Glu Gln
1               5                   10(2)SEQ ID NO：128的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：128：
Lys Lys Met Asp Leu Thr Val Asn Gly Glu Gln Leu Asp
1               5               10(2)SEQ ID NO：129的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：129：
Met Asp Leu Thr Val Asn Gly Glu Gln Leu Asp Leu Asp
1               5                   10(2)SEQ ID NO：130的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：130：
Leu Thr Val Asn Gly Glu Gln Leu Asp Leu Asp Pro Gly
1               5                   10(2)SEQ ID NO：131的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：131：
Val Asn Gly Glu Gln Leu Asp Leu Asp Pro Gly Gln Thr
1               5                   10(2)SEQ ID NO：132的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：132：
Gly Glu Gln Leu Asp Leu Asp Pro Gly Gln Thr Leu Ile
1               5                   10(2)SEQ ID NO：133的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：133：
Gln Leu Asp Leu Asp Pro Gly Gln Thr Leu Ile Tyr Tyr
1               5                   10(2)SEQ ID NO：134的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：134：
Asp Leu Asp Pro Gly Gln Thr Leu Ile Tyr Tyr Val Asp
1               5                   10(2)SEQ ID NO：135的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：135：
Asp Pro Gly Gln Thr Leu Ile Tyr Tyr Val Asp Glu Lys
1               5                   10(2)SEQ ID NO：136的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：136：
Gly Gln Thr Leu Ile Tyr Tyr Val Asp Glu Lys Ala Pro
1               5                   10(2)SEQ ID NO：137的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：137：
Thr Leu Ile Tyr Tyr Val Asp Glu Lys Ala Pro Glu Phe
1               5                    10(2)SEQ ID NO：138的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：138：
Ile Tyr Tyr Val Asp Glu Lys Ala Pro Glu Phe Ser Met
1               5                   10(2)SEQ ID NO：139的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：139：
Tyr Val Asp Glu Lys Ala Pro Glu Phe Ser Met Gln Gly
1               5                   10(2)SEQ ID NO：140的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：13氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (C)链型：单链
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：140：
Asp Glu Lys Ala Pro Glu Phe Ser Met Gln Gly Leu Lys
1               5                   10(2)SEQ ID NO：141的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：321碱基对
  (B)类型：核酸
  (C)链型：双链
  (D)拓扑结构：线性
(ix)特征：
  (A)名称/关键：CDS
  (B)位置：1..321
(xi)序列描述：SEQ ID NO：141：GAG CTC CAG ATG ACC CAG TCT CCA TCC TCC CTG TCT GCT TCT GTG GGA      48Glu Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly1               5                  10                  15GAC AGA GTC ACC ATC ACT TGT CGG ACA AGT CAG AGC ATT AGC AGC TAT      96Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
         20                  25                  30TTA AAT TGG TAT CAG CAG AAA CCA GGA CAG CCT CCT AAG CTG CTC ATT      144Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
     35                  40                  45TAC TGG GCA TCT ACC CGG GAA TCC GGG GTC CCT GAC CGA TTC AGT GGC      192Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
 50                  55                  60AGC GGG TCT GGG ACA GAT TTC ACT CTC ACC ATC AGC AGT CTA CAA CCT      240Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro65                  70                  75                  80GAA GAT TCT GCA ACT TAC TAC TGT CAG CAG AGT TAC GAC ATC CCG TAC      288Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Ile Pro Tyr
             85                  90                  95ACT TTT GGC CAG GGG ACC AAG CTG GAG ATC AAA                          321Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
        100                 105(2)SEQ ID NO：142的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：107氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：蛋白质
(xi)序列描述：SEQ ID NO：142：Glu Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly  1               5                  10                  15Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
         20                  25                  30Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
     35                  40                  45Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
 50                  55                  60Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro65                  70                  75                  80Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Ile Pro Tyr
             85                  90                  95Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
        100                 105(2)SEQ ID NO：143的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：414碱基对
  (B)类型：核酸
  (C)链型：双链
  (D)拓扑结构：线性
(ix)特征：
  (A)名称/关键：CDS
  (B)位置：1..414
(xi)序列描述：SEQ ID NO：143：GAG GTG CAG CTG CTC GAG TCT GGG GGA GGC GTG GTC CAG CCT GGG AGG      48Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
    110                 115                 120TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCC TCT GGA TTC ACC TTC AGT AGC TAT      96Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
125                 130                 135GGC ATG CAC TGG GTC CGC CAG GCT CCA GGC AAG GGG CTG GAG TGG GTG      144Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val140                 145                 150                 155GCA GTT ATA TCA TAT GAT GGA AGT AAT AAA TAC TAT GCA GAC TCC GTG      192Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
            160                 165                 170AAG GGC CGA TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT TCC AAG AAC ACG CTG TAT      240Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
        175                 180                 185CTG CAA ATG AAC AGC CTG AGA GCT GAG GAC ACG GCT GTG TAT TAC TGT      288Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
    190                 195                 200GCG AAA GAT ATG GGG TGG GGC AGT GGC TGG AGA CCC TAC TAC TAC TAC      336Ala Lys Asp Met Gly Trp Gly Ser Gly Trp Arg Pro Tyr Tyr Tyr Tyr
205                 210                 215GGT ATG GAC GTC TGG GGC CAA GGG ACC ACG GTC ACC GTC TCC TCA GCA      384Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala220                 225                 230                 235CCC ACC AAG GCT CCG GAT GTG TTC CCT CTA                              414Pro Thr Lys Ala Pro Asp Val Phe Pro Leu
            240                 245(2)SEQ ID NO：144的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：138氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：蛋白质
(xi)序列描述：SEQ ID NO：144：Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg1               5                  10                  15Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
         20                  25                  30Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
     35                  40                  45Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
 50                  55                  60Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr65                  70                  75                  80Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
             85                  90                  95Ala Lys Asp Met Gly Trp Gly Ser Gly Trp Arg Pro Tyr Tyr Tyr Tyr
        100                 105                 110Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
    115                 120                 125Pro Thr Lys Ala Pro Asp Val Phe Pro Leu
130                 135(2)SEQ ID NO：145的信息：
(i)序列特征：
    (A)长度：372碱基对
    (B)类型：核酸
    (C)链型：双链
    (D)拓扑结构：线性
(ix)特征：
    (A)名称/关键：CDS
    (B)位置：1..372
(xi)序列描述：SEQ ID NO：145：GAG GTG CAG CTG CTC GAG TCT GGG GGA GTC GTG GTA CAG CCT GGG GGG      48Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Val Val Val Gln Pro Gly Gly
140                 145                 150TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCC TCT GGA TTC ACC TTT GAT GAT TAT      96Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr155                 160                 165                 170GCC ATG CAC TGG GTC CGC CAG GCT CCA GGC AAG GGG CTG GAG TGG GTG      144Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
            175                 180                 185GCA GTT ATA TCA TAT GAT GGA AGT AAT AAA TAC TAT GCA GAC TCC GTG      192Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
        190                 195                 200AAG GGC CGA TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT TCC AAG AAC ACG CTG TAT      240Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
    205                 210                 215CTG CAA ATG AAC AGC CTG AGA GCT GAG GAC ACG GCT GTG TAT TAC TGT      288Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
220                 225                 230GCG AAA AAG GAA GGC TAC TGG GGC CAG GGA ACC CTG GTC ACC GTC TCC      336Ala Lys Lys Glu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser235                 240                 245                 250TCA GCA CCC ACC AAG GCT CCG GAT GTG TTC CCT CTA                      372Ser Ala Pro Thr Lys Ala Pro Asp Val Phe Pro Leu
            255                 260(2)SEQ ID NO：146的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：124氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：蛋白质
(xi)序列描述：SEQ ID NO：146：Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Val Val Val Gln Pro Gly Gly1               5                  10                  15Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
         20                  25                  30Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
     35                  40                  45Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
 50                  55                  60Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr65                  70                  75                  80Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
             85                  90                  95Ala Lys Lys Glu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
        100                 105                 110Ser Ala Pro Thr Lys Ala Pro Asp Val Phe Pro Leu
    115                 120(2)SEQ ID NO：147的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：321碱基对
  (B)类型：核酸
  (C)链型：双链
  (D)拓扑结构：线性
(ix)特征：
  (A)名称/关键：CDS
  (B)位置：1..321
(xi)序列描述：SEQ ID NO：147：GAG CTC CAG ATG ACC CAG TCT CCA TCC TCC CTG TCT GCA TCT GTA GGA       48Glu Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly125                 130                 135                 140GAC AGA GTC ACC ATC ACT TGC CGG GCA AGT CAG AGC ATT AGC AGC TAT       96Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
            145                 150                 155TTA AAT TGG TAT CAG CAG AAA CCA GGA CAG CCT CCT AAG CTG CTC ATT       144Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
        160                 165                 170TAC TGG GCA TCT ACC CGG GAA TCC GGG GTC CCT GAC CGA TTC AGC GGC       192Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
    175                 180                 185AGT GAA TCT GGG ACA AAT TAC ACT CTC ACC ATC AGC AGC CTG CAG CCT      240Ser Glu Ser Gly Thr Asn Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
190                 195                 200GAA GAT TTT GCT ACT TAC TTT TGT CAA CAG TCT GAC AGT TTG CCG ATC      288Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asp Ser Leu Pro Ile205                  210                215                 220ACC TTC GGC CAA GGG ACA CGA CTG GAC ATT CAA                          321Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Asp Ile Gln
            225                 230(2)SEQ ID NO：148的信息：
(i)序列特征：
  (A)长度：107氨基酸
  (B)类型：氨基酸
  (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：蛋白质
(xi)序列描述：SEQ ID NO：148：Glu Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly1               5                  10                  15Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
         20                  25                  30Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
     35                  40                  45Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
 50                  55                  60Ser Glu Ser Gly Thr Asn Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro65                  70                  75                  80Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asp Ser Leu Pro Ile
             85                  90                  95Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Asp Ile Gln
        100                 105

Claims (33)

1.一种生产抗人抗原受体的方法，该受体在人体内无免疫原性或很低，该方法包括下列步骤：选择功能上重排的VH和VL免疫球蛋白链的组合，其中至少所述VH链从基本上未接触过抗原的成熟人B淋巴细胞或从基本上无反应性的B细胞衍生获得，所述VL链从天然存在的人B细胞库获得，所述链由重组载体表达并用于体外展示系统来结合人抗原。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受体是免疫球蛋白或其片段。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述免疫球蛋白片段是Fv-片段。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，其中至少所述VH以及任选地所述VL免疫球蛋白链从人IgD库衍生获得。
5.根据权利要求1-4任一所述的方法，其中所述体外展示系统是噬菌体展示系统。
6.根据权利要求1-5任一所述的方法，其中所述重排链的组合由一个或多个不同的文库表达。
7.根据权利要求1-6任一所述的方法，其中所述人抗原是肿瘤抗原。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述肿瘤抗原是人17-1A抗原。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述VH链包含图7核苷酸1至381以及图8核苷酸1至339所示的两个序列中的一个，和/或所述VL链包含图6核苷酸1至321和图9核苷酸1至321所示两个序列中的一个。
10.根据权利要求1-9任一所述的方法，其中所述选择步骤包括
(i)将表达抗原受体的展示载体结合到
    (a)固定的靶抗原或其片段上；
    (b)表达靶抗原或其片段的任意标记的细胞上；或
    (c)可溶的、最好是标记的靶抗原或其片段上；
(ii)洗去非特异性结合的展示载体a和b，随后洗脱特异性结合的展示载体，或
(iii)从靶抗原溶液或从表达靶抗原的细胞悬液中阳性富集靶抗原结合的展示载体b和c；
复制倍增这样分离获得的展示载体，该展示载体包括其抗原受体，并如(i)至(iii)所述进行多轮的体外选择。
11.根据权利要求1-10任一所述的方法，其中在所述选择步骤之前，选择与替代V链一起的与所述抗原结合的所述VH或所述VL链。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述替代链是小鼠VH或VL链。
13.根据权利要求1-12任一所述的方法，其中所述合适组合的选择包括
(a)测试同一个VH链与各种不同VL链的组合能否与所述人抗原结合；或
(b)测试同一个VL链与各种不同VH链的组合能否与所述人抗原结合。
14.根据权利要求1-13任一所述的方法，该方法还包括下列步骤：在选择后，获得人VH和VL链或对应的核酸，将所述链分别与相同的或其它VH或VL链与免疫球蛋白重链恒定区CH或轻链恒定区CL或其部分、或与非免疫球蛋白链以及对应的核酸融合。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述恒定区链从人IgG1或IgG3衍生获得。
16.根据权利要求1-13任一所述的方法，该方法还包括下列步骤：在选择后，获得人VH和VL链并使所述链与非蛋白类药剂和/或其它生物活性分子物理性连接。
17.根据权利要求1-16任一所述的方法，其中所述VH或VL链由核酸序列表达，该核酸序列由基本上未接触过抗原的成熟人B淋巴细胞或基本上无反应性的人B细胞衍生获得的mRNA经RT-PCR扩增而得。
18.一种抗人抗原受体，该受体在人体内无免疫原性或很低，它包含功能上重排的VH和VL链的组合，VH和VL链最好来自基本上未接触过抗原的成熟的人B淋巴细胞或基本上无反应性的人B细胞，该受体可用权利要求1-17任一所述的方法获得。
19.根据权利要求18所述的受体，该受体是抗体或其片段。
20.根据权利要求18或19所述的受体，其中该受体对人肿瘤抗原有特异性。
21.根据权利要求20所述的受体，其中该受体对人17-1A抗原有特异性。
22.根据权利要求21所述的受体，其中所述VH链包含图7核苷酸1至381和图8核苷酸1至339所示两个序列中的一个，和/或所述VL链包含图6核苷酸1至321和图9核苷酸1至321所示两个序列中的一个。
23.一种包含在权利要求18至22任一所述的受体中的VH链或其部分。
24.一种包含在权利要求18至22任一所述的受体中的VL链或其部分。
25.根据权利要求23或24所述的链，其中所述部分是CDR3结构域。
26.一种试剂盒，该试剂盒包含功能上重排的VH和VL免疫球蛋白链的组合，其中VH和VL链中至少一个是从基本上未接触过抗原的成熟人B淋巴细胞或基本上无反应性的人B细胞衍生获得，所述链可由体外展示系统的重组载体表达。
27.根据权利要求26所述的试剂盒，其中所述体外展示系统是噬菌体展示系统。
28.一种抗体，其特征在于，该抗体从人序列衍生获得，对人17-1A抗原有特异性。
29.根据权利要求28所述的抗体，其中该抗体在人体内的免疫原性很低或没有免疫原性。
30.根据权利要求28或29所述的抗体，该抗体可用权利要求1-17任一所述的方法来获得。
31.根据权利要求28-30任一所述的抗体，该抗体识别17-1A抗原胞外结构域的表位，它最好包含第8、11、13、14、59、60、77和79号肽的氨基酸序列。
32.根据权利要求28-31任一所述的抗体，其中VH链包含图7核苷酸1至381和图8核苷酸1至339所示两个序列中一个序列的至少一个CDR，和/或VL链包含图6核苷酸1至321和图9核苷酸1至321所示两个序列的至少一个CDR。
33.一种药物组合物，该组合物包含权利要求18-22任一所述的受体、权利要求23或25所述的VH链、权利要求24或25所述的VL链和/或权利要求28-32任一所述的抗体，以及任选的药学上可接受的载体。
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