CN110540588A - 一种基于肿瘤干细胞标志物EpCAM的抗原表位多肽及其应用 - Google Patents

一种基于肿瘤干细胞标志物EpCAM的抗原表位多肽及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供基于肿瘤干细胞标志物EpCAM的抗原表位多肽及其应用，其氨基酸序列为：Lys‑His‑Lys‑Ala‑Arg‑Glu‑Lys‑Pro‑Tyr‑Asp‑Ser‑Lys；或，Gln‑Asn‑Ser‑Ser‑Gln‑Lys‑Thr‑Gln‑Asn‑Asp‑Val‑Asp；或Arg‑Lys‑Lys‑Arg‑Met‑Ala‑Lys‑Tyr‑Glu‑Lys‑Ala。通过生物信息学手段设计并合成了EpCAM的抗原表位多肽，特异性激活细胞毒性T淋巴细胞、具有良好的杀伤效果，可以用于研制靶向肿瘤干细胞的治疗性肽疫苗，为恶性肿瘤精准免疫治疗提供新的技术方案，并能够特异性靶向肿瘤干细胞从根本上减少肿瘤复发。

Description

一种基于肿瘤干细胞标志物EpCAM的抗原表位多肽及其应用
技术领域
本发明涉及抗原表位多肽，尤其涉及一种基于肿瘤干细胞标志物EpCAM的抗原表位多肽及其应用。
背景技术
目前肿瘤发病率、死亡率呈逐年上升趋势，已经成为严重威胁人类健康的头号杀手。尽管肿瘤的手术治疗、化疗、放射治疗及分子靶向治疗不断取得新进展，但肿瘤的有效治疗仍是亟待解决的关键问题。
近年来，随着人们对肿瘤的分子机理和免疫机制的不断揭示，肿瘤特异的免疫治疗日益受到重视，而获得理想肿瘤抗原是肿瘤免疫治疗的关键。随着免疫学理论方法和分子生物学方法的飞速发展，大量可以诱导机体免疫应答的肿瘤抗原的发现，为肿瘤免疫治疗开辟了新纪元。
“肿瘤干细胞”学说认为在肿瘤组织中存在一群具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞群的细胞，其与肿瘤的增殖、转移、复发和对放化疗不敏感关系密切，肿瘤特异性免疫治疗的理想靶点。近年来，以EpCAMhigh/CD44+为表型的结直肠癌干细胞被发现以后，它具有干细胞功能的特征已在多个方面得到证实，在消化系统肿瘤研究较多，特别是肝癌、直结肠癌、胃癌、前列腺癌等。
EpCAM是Epithelial Cell Adhesion Molecule的简写形式，中文名是上皮细胞粘附分子，又称TACSTD1(tumor-associated calcium signal transducer1)，CD326(clusterof differentiation)，17-A，ESA，EGP40等。EpCAM由定位于人类染色体2p21的GA-733-2基因编码的分子量为40kDa的I型跨膜糖蛋，广泛参与细胞增殖、分化、迁移等多种生物学功能，与肿瘤的发生、发展、转移密切相关。EpCAM作为一种肿瘤组织广泛高表达的糖蛋白，具有非常强效的抗原表位，在肿瘤免疫治疗中的作用备受关注。
近年来，随着对免疫应答分子机制研究的深入，现已逐渐认识到机体的免疫细胞并不是对应于各种各样的病原体或天然抗原的整体分子，而是针对各种各样抗原分子的抗原表位，即蛋白质抗原是通过其表位来体现其免疫特异性。研究表明，CD8+T细胞所识别的肿瘤抗原需先经抗原提呈细胞处理，之后以“抗原肽-MHC-I类分子”复合物的形式呈现在抗原提呈细胞或靶细胞表面，相应的与MHC-I类分子结合的抗原肽即为CTL表位。现有的抗肿瘤治疗技术特异性低、杀伤效果有限，而且容易肿瘤复发。
发明内容
本发明为了解决现有技术中的问题，提供一种基于肿瘤干细胞标志物EpCAM的抗原表位多肽及其应用。
为了解决上述问题，本发明采用的技术方案如下所述：
一种基于肿瘤干细胞标志物EpCAM的抗原表位多肽，其氨基酸序列为：Lys-His-Lys-Ala-Arg-Glu-Lys-Pro-Tyr-Asp-Ser-Lys。
本发明还提供一种基于肿瘤干细胞标志物EpCAM的抗原表位多肽，其氨基酸序列为：Gln-Asn-Ser-Ser-Gln-Lys-Thr-Gln-Asn-Asp-Val-Asp。
本发明又提供一种基于肿瘤干细胞标志物EpCAM的抗原表位多肽，其氨基酸序列为：Arg-Lys-Lys-Arg-Met-Ala-Lys-Tyr-Glu-Lys-Ala。
本发明还提供编码如前所述的抗原表位多肽的核苷酸序列。
在本发明的一种实施例中，基于肿瘤干细胞标志物EpCAM的抗原表位多肽是通过原核细胞或真核细胞表达纯化获得或人工合成。
本发明还提供如前所述的基于肿瘤干细胞标志物EpCAM的抗原表位多肽在制备预防或治疗肿瘤药物中的用途；用途包括对人前列腺癌细胞DU145-多细胞球的作用，还包括对人前列腺癌细胞LNCaP-多细胞球的作用。
本发明的有益效果为：提供一种基于肿瘤干细胞标志物EpCAM的抗原表位多肽及其应用，通过生物信息学手段设计并合成了基于肿瘤干细胞表面标记物EpCAM的抗原表位多肽，特异性激活细胞毒性T淋巴细胞、具有良好的杀伤效果，可以用于研制靶向肿瘤干细胞的的治疗性肽疫苗，为恶性肿瘤精准免疫治疗提供新的技术方案，并能够特异性靶向肿瘤干细胞从根本上减少肿瘤复发。
附图说明
图1是本发明实施例1中EpCAM蛋白抗原表位分析的示意图。
图2是本发明实施例1中抗原表位多肽EpCAM-P1的质谱分析图。
图3是本发明实施例1中抗原表位多肽EpCAM-P2的质谱分析图。
图4是本发明实施例1中抗原表位多肽EpCAM-P3的质谱分析图。
图5是本发明实施例1中抗原表位多肽EpCAM-P1的高效液相色谱分析分析图。
图6是本发明实施例1中抗原表位多肽EpCAM-P2的高效液相色谱分析分析图。
图7是本发明实施例1中抗原表位多肽EpCAM-P3的高效液相色谱分析分析图。
图8(a)是本发明实施例2中第0天时流式细胞仪分析结果示意图。
图8(b)是本发明实施例2中第14天时流式细胞仪分析结果示意图。
图9(a)是本发明实施例2中抗原表位多肽EpCAM-P1、EpCAM-P1和EpCAM-P3作用于DU145-多细胞球的结果示意图。
图9(b)是本发明实施例2中抗原表位多肽EpCAM-P1、EpCAM-P1和EpCAM-P3作用于DU145-多细胞球的杀伤效果示意图。
图10(a)是本发明实施例3中第0天时流式细胞仪分析结果示意图。
图10(b)是本发明实施例3中第14天时流式细胞仪分析结果示意图。
图11(a)是本发明实施例3中抗原表位多肽EpCAM-P1、EpCAM-P1和EpCAM-P3作用于LNCaP-多细胞球的结果示意图。
图11(b)是本发明实施例3中抗原表位多肽EpCAM-P1、EpCAM-P1和EpCAM-P3作用于LNCaP-多细胞球的杀伤效果示意图。
具体实施方式
下面结合附图通过具体实施例对本发明进行详细的介绍，以使更好的理解本发明，但下述实施例并不限制本发明范围。另外，需要说明的是，下述实施例中所提供的图示仅以示意方式说明本发明的基本构思，附图中仅显示与本发明中有关的组件而非按照实际实施时的组件数目、形状及尺寸绘制，其实际实施时各组件的形状、数量及比例可为一种随意的改变，且其组件布局形态也可能更为复杂。
实施例1
EpCAM抗原表位短肽的设计与合成
1.从国际开放共享基因库NCBI Genbank中查找人EpCAM蛋白的全氨基酸序列(NP_002345.2)共314个氨基酸。其氨基酸序列如下：
MAPPQVLAFGLLLAAATATFAAAQEECVCENYKLAVNCFVNNNRQCQCTSVGAQNTVICSKLAAKCLVMKAEMNGSKLGRRAKPEGALQNNDGLYDPDCDESGLFKAKQCNGTSMCWCVNTAGVRRTDKDTEITCSERVRTYWIIIELKHKAREKPYDSKSLRTALQKEITTRYQLDPKFITSILYENNVITIDLVQNSSQKTQNDVDIADVAYYFEKDVKGESLFHSKKMDLTVNGEQLDLDPGQTLIYYVDEKAPEFSMQGLKAGVIAVIVVVVIAVVAGIVVLVISRKKRMAKYEKAEIKEMGEMHRELNA
2.氨基酸缩写对照表如表1所示。
表1氨基酸缩写对照表
3.本发明通过DNA Star(Protean)软件根据氨基酸序列的亲水性、抗原指数以及表面可及性综合分析预测其抗原短肽的位置。
4.如图1所示，结合Immune Epitope Database(IEDB，http://www.iedb.org/)数据库设计了包含EpCAM蛋白抗原表位的三条抗原表位多肽分别为EpCAM-P1、EpCAM-P1和EpCAM-P3。
如图2-图7所示，分别为抗原表位多肽EpCAM-P1、EpCAM-P1和EpCAM-P3的质谱分析图以及高效液相色谱分析图。
如图2所示，抗原表位多肽EpCAM-P1的分子量为：1486.71，脱溶剂温度为：350℃，脱溶剂其流速350L/h。
如图3所示，抗原表位多肽EpCAM-P2的分子量为：1363.37，脱溶剂温度为：350℃，脱溶剂其流速350L/h。
如图4所示，抗原表位多肽EpCAM-P3的分子量为：1408.74，脱溶剂温度为：350℃，脱溶剂其流速350L/h。
如图5所示，抗原表位多肽EpCAM-P1的高效液相色谱分析流速为：1.0ml/min，波长：220nm，上样量：10μl，具体结果如表2所示：
表2抗原表位多肽EpCAM-P1的高效液相色谱分析结果
顺序 时间 样品量(％) 峰面积 峰高
1 16.458 0.9087 7358 1143
2 16.647 98.3935 796682 84054
3 16.913 0.6978 5650 1442
总计 NA 100 809690 86639
如图6所示，抗原表位多肽EpCAM-P2的高效液相色谱分析流速为：1.0ml/min，波长：220nm，上样量：10μl，具体结果如表3所示：
表3抗原表位多肽EpCAM-P2的高效液相色谱分析结果
顺序 时间 样品量 峰面积 峰高
1 7.130 0.4733 6784 976
2 8.323 0.7362 10552 1216
3 8.595 0.4544 6512 642
4 8.918 98.0952 1405996 158425
5 9.158 0.2409 3453 1767
总计 NA 100 1433297 163026
如图7所示，抗原表位多肽EpCAM-P3的高效液相色谱分析流速为：1.0ml/min，波长：220nm，上样量：10μl，具体结果如表4所示：
表4抗原表位多肽EpCAM-P3的高效液相色谱分析结果
顺序 时间 样品量 峰面积 峰高
1 10.040 1.1157 63168 4559
2 10.563 98.1523 5556881 395390
3 10.855 0.7320 41441 14656
总计 NA 100 5661490 414605
实施例2
采用本发明的EpCAM蛋白抗原表位的三条抗原表位多肽EpCAM-P1、EpCAM-P1和EpCAM-P3研究EpCAM诱导的效应T细胞对人前列腺癌细胞DU145-多细胞球的杀伤效应。具体包括如下步骤：
1.外周血单个核细胞的分离制备：将采集的HLA-A2阳性健康志愿者外周血10ml收集到2支离心管中，2000r/min离心5min，弃上清液，将沉淀细胞混合，加生理盐水至25mL，使沉淀细胞充分悬浮，形成血细胞悬液。另取1支离心管，加入淋巴细胞分离液20mL，用滴管将血细胞悬液缓慢转移至淋巴细胞分离液的表面，使二者之间形成清晰的界面。
2.将上述的形成清晰的界面的离心管用2000r/min离心20min后，从管底到液面分为4层，依次为红细胞和粒细胞层、淋巴细胞分离液层、外周血单个核细胞层即PBMC层、血浆层；用吸管将外周血单个核细胞层吸出，转移至另一支离心管中，备用。
3.向装有外周血单个核细胞层的离心管中加生理盐水至40mL，1500r/min离心5min，结束后弃上清液，加入生理盐水至40mL将沉淀细胞悬浮，充分混匀后，1500r/min离心5min；共离心洗涤3次。
4.最后一次离心结束后，弃上清液，将沉淀细胞均分为3份，分别转移到3个培养瓶中，各加入40mL的AIM-V培养液培养，并分别标记为A1、A2、A3。
5.培养2h后取出培养的细胞，分别将A1、A2和A3中悬浮的淋巴细胞转移至另3个培养瓶中，分别标记为B1、B2、B3。
3个含有淋巴细胞的B瓶中各加入IFN-γ、IL1α以及抗CD3和抗CD28单抗，并在第二天加入IL-2，诱导培养CIK细胞；3个含有贴壁细胞的A瓶中各加入40mL的AIM-V培养液和IL4，并分别在第三天加入TNFβ，第五天加入、GM-CSF因子，诱导培养DC细胞。
6.DC细胞培养过程中，如有发黄，则换液，补加IL-4、TNFβ和GM-CSF因子。
7.CIK细胞培养过程中，如发现培养液发黄，则换液，换液后补加IL-2。如发现有细胞团块结为不良絮状，则用离心管收集后静置沉降5min左右，待絮状物沉淀后，小心将上清细胞悬液倒回培养瓶中。
8.DC细胞培养至第7天时分别向A1、A2、A3的培养瓶中加入EpCAM抗原表位多肽EpCAM-P1、EpCAM-P1和EpCAM-P3，第8天时铲下DC细胞收集后与相应的B1、B2、B3中的CIK细胞混合共培养，并将DC细胞培养瓶弃去。
在本发明的一种实施例中，如果总的细胞量过于庞大，也可将DC细胞和CIK细胞混合后均分到A和B瓶中继续培养。将T细胞诱导成细胞毒性T细胞(CTL)，即效应T细胞。
9.共培养的DC-CIK细胞于第14天做流式细胞仪分析CD3、CD56、CD4和CD8阳性细胞比例并进行细胞杀伤实验。
10.靶细胞的制备：复苏前列腺癌细胞DU145正常培养、传代。通过胰酶消化后磷酸盐缓冲液清洗、重悬；以10mM的浓度的Calcein-AM标记靶细胞，清洗重悬后按照效应细胞与肿瘤干细胞5:1、10:1的效靶比例，37℃共培养4h；收集培养液，l000rpm离心5min，取100μL上清液测定平均荧光强度，以单纯靶细胞作为自发释放量，以单纯靶细胞加去垢剂作为最大释放量。
如图8(a)和图8(b)所示，通过流式细胞仪对比分析，结果显示通过EpCAM抗原表位多肽激活后的CIK细胞比例显著升高；在第0天时(图8(a))，流式细胞仪分析结果表明淋巴细胞比例为8.63％，CD3阳性T细胞比例为52.3％，CD4阳性T细胞比例为53.7％，CD8阳性T细胞比例为46.3％，CIK细胞(CD3/CD56双阳性)比例为4.02％；在第14天时(图8(b))，流式细胞仪分析结果表明淋巴细胞比例为68.6％，CD3阳性T细胞比例为86.3％，CD4阳性细胞比例为27.1％，CD8阳性细胞比例为72.9％，CIK细胞比例为13.7％。
如图9(a)和图9(b)所示，通过EpCAM抗原表位多肽前列腺癌干细胞杀伤效果分析，结果显示EpCAM抗原表位多肽激活的CIK细胞具有显著的前列腺癌干细胞杀伤效应。EpCAM抗原表位多肽EpCAM-P1、EpCAM-P1和EpCAM-P3能够特异性诱导细胞杀伤的效应，杀伤细胞比例由4.02％提升至13.70％；并且对人前列腺癌细胞干细胞富集的DU145-肿瘤多细胞球具有显著杀伤作用，杀伤效果由本底的8.00％提升至29.00％，其中杀伤作用以杀伤率(％)表示。
实施例3
采用本发明的EpCAM蛋白抗原表位的三条抗原表位多肽EpCAM-P1、EpCAM-P1和EpCAM-P3研究EpCAM诱导的效应T细胞对人前列腺癌细胞LNCaP-多细胞球的杀伤效应。
1.外周血单个核细胞的分离制备方法同实施例2。
2.DC-CIK细胞的培养方法同实施例2。
3.靶细胞LNCaP-多细胞球细胞的准备以及杀伤效果检测方法同实施例2。
如图10(a)和图10(b)所示，通过流式细胞仪对比分析，结果显示通过EpCAM抗原表位多肽激活后的CIK细胞比例显著升高；在第0天时(图10(a))，流式细胞仪分析结果表明淋巴细胞比例为9.02％，CD3阳性T细胞比例为37.0％，CD4阳性T细胞比例为39.1％，CD8阳性T细胞比例为60.9％，CIK细胞(CD3/CD56双阳性)比例为4.20％；在第14天时(图10(b))，流式细胞仪分析结果表明淋巴细胞比例为45.4％，CD3阳性T细胞比例为90.4％，CD4阳性细胞比例为27.2％，CD8阳性细胞比例为72.8％，CIK细胞比例为35.7％。EpCAM抗原表位多肽EpCAM-P1、EpCAM-P1和EpCAM-P3能够特异性诱导细胞杀伤的效应，杀伤细胞比例由4.20％提升至35.70％；如图11(a)图11(b)所示，经过EpCAM表位肽诱导后的CIK细胞对人前列腺癌细胞干细胞富集的DU145-肿瘤多细胞球具有显著杀伤作用，杀伤效果由本底的10.00％提升至38.00％。
本发明专利技术涉及肿瘤的免疫治疗领域，尤其涉及一种基于肿瘤干细胞标志物EpCAM的抗原表位多肽及其在肿瘤免疫治疗中应用。特别涉及通过肿瘤肽疫苗特异性诱导、刺激活化生物体肿瘤干细胞特异性CIK细胞，激发、增强生物体抗肿瘤干细胞免疫功能及其在特异性抗肿瘤免疫治疗中的应用，具体为所提供的HLA-A2限制性免疫靶向EpCAM的抗原肽可用于研制靶向肿瘤干细胞的的治疗性肽疫苗，为恶性肿瘤精准免疫治疗提供新的技术方案。
本发明通过生物信息学手段设计并合成了新的基于肿瘤干细胞表面标记物EpCAM的抗原肽，特异性激活细胞毒性T淋巴细胞、具有良好的杀伤效果，并能够特异性靶向肿瘤干细胞从根本上减少肿瘤复发。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干等同替代或明显变型，而且性能或用途相同，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种基于肿瘤干细胞标志物EpCAM的抗原表位多肽，其特征在于，其氨基酸序列为：Lys-His-Lys-Ala-Arg-Glu-Lys-Pro-Tyr-Asp-Ser-Lys。
2.一种基于肿瘤干细胞标志物EpCAM的抗原表位多肽，其特征在于，其氨基酸序列为：Gln-Asn-Ser-Ser-Gln-Lys-Thr-Gln-Asn-Asp-Val-Asp。
3.一种基于肿瘤干细胞标志物EpCAM的抗原表位多肽，其特征在于，其氨基酸序列为：Arg-Lys-Lys-Arg-Met-Ala-Lys-Tyr-Glu-Lys-Ala。
4.编码如权利要求1-3任一所述的抗原表位多肽的核苷酸序列。
5.如权利要求1-3任一所述的基于肿瘤干细胞标志物EpCAM的抗原表位多肽，其特征在于，是通过原核细胞或真核细胞表达纯化获得或人工合成。
6.如权利要求1-3任一所述的基于肿瘤干细胞标志物EpCAM的抗原表位多肽在制备预防或治疗肿瘤药物中的用途。
7.如权利要求6所述的基于肿瘤干细胞标志物EpCAM的抗原表位多肽在制备预防或治疗肿瘤药物中的用途，其特征在于，包括对人前列腺癌细胞DU145-多细胞球的作用。
8.如权利要求6所述的基于肿瘤干细胞标志物EpCAM的抗原表位多肽在制备预防或治疗肿瘤药物中的用途，其特征在于，包括对人前列腺癌细胞LNCaP-多细胞球的作用。
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