WO2002085850A1

WO2002085850A1 - Derives d'amidine cyclique

Info

Publication number: WO2002085850A1
Application number: PCT/JP2002/003949
Authority: WO
Inventors: Shuichi Suzuki; Makoto Kotake; Mitsuaki Miyamoto; Tetsuya Kawahara; Akiharu Kajiwara; Ieharu Hishinuma; Kazuo Okano; Syuhei Miyazawa; Richard Clark; Fumihiro Ozaki; Nobuaki Sato; Masanobu Shinoda; Atsushi Kamada; Itaru Tsukada; Fumiyoshi Matsuura; Yoshimitsu Naoe; Taro Terauchi; Yoshiaki Oohashi; Osamu Ito; Hiroshi Tanaka
Original assignee: Eisai Co., Ltd.
Priority date: 2001-04-19
Filing date: 2002-04-19
Publication date: 2002-10-31
Also published as: KR20030090764A; EP1391451A1; JPWO2002088094A1; US20040254376A1; EP1391456A4; DE60233043D1; JP4464928B2; KR100749794B1; HUP0400467A2; NO327849B1; US20050004204A1; CN1321996C; WO2002088092A1; HK1086269A1; NZ528820A; EP2385039A1; CN1754880A; CZ303865B6; JPWO2002085850A1; CA2446924A1

Description

明細書

サイタリックアミジン誘導体

技術分野

本発明は、新規なサイクリックアミジン誘導体およびその塩、ならびにそれらを含有する医薬組成物等に関する。

背景技術

最近の抗血栓症へのアプローチは、トロンビンへの酵素活性を阻害するものであり、これにはへパリン、低分子へパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ヒル口グ等の化合物が含まれる。これらの化合物はすべてトロンビンの酵素活性を阻害する。従ってこれらの化合物はいずれもトロンビンの細胞に対する作用を特異的には阻害せず、フィプリン血餅形成も阻害する。そのため臨床においては出血傾向と言う副作用が常に付きまとっている。血栓症におけるトロンビンの役割は、その血液凝固活性に制限されず、血小板トロンビンレセプターの活性化の結果生じる血管損傷部位での血小板凝集塊形成にもあると思われる。

今一つの抗血栓症へのアプローチとしては G P II b ZlII aレセプターアンタゴニストとして Abciximab、 Eptifibatide, Tirofiban等が静注剤として利用されている。これらの化合物はトロンビン、 AD P、コラーゲン、 P A F等のあらゆる刺激に対して血小板凝集を抑制するため強力な抗血栓作用を示す反面、トロンビンの酵素活性阻害剤と同様、副作用としての出血傾向が付きまとう。そのため経口剤としての開発も進められてはいるが未だに上巿された化合物はない。

冠動脈血管形成術といった侵襲的治療によって誘発された血管壁損傷に対する血管過増殖性応答である再狭窄は、トロンビンが直接的または間接的に細胞に作用することによって誘発された事象である可能性がある。損傷 ^受けた血管に血小板が粘着し成長因子の放出が起こり、平滑筋細胞増殖が誘発される。内皮細胞に対するトロンビンの作用によっても、間接的に平滑筋細胞が作用を受ける可能性がある。さらに、血管損傷部位では血小板粘着が起こりプロコアグラント活性が上昇する。その部位において生成されたトロンビンの高い局所的濃度のため平滑筋細胞は直接刺激される可能性もある。実際効力あるトロンビン阻害剤ヒルジンを用いた最近の研究では、トロンビンが再狭窄プロセスにおいて細胞増殖を引き起こすことが示唆されているが、トロンビンの効果が直接的な作用であるか間接的な作用である力は解明されていなレ、（Sarembock et al.， Circulation. 1992, 84： 232-243) ₀ トロンビンの細胞作用は、様々な病的症状を引き起こす可能性を持つものの、トロンビンの細胞作用を特異的に遮断する治療用作用物質は全く知られていない。

最近、トロンビンレセプター（P A R— 1 )がクローユングされ（Vu et al. , Cell, 1991, 64： 1057-1068)、細胞トロンビンレセプターを標的とする作用物質を開発する重要な機会が生み出された。トロンビンレセプターのアミノ酸配列の詳細な検査によりレセプターの 1 0 0残基アミノ末端ドメイン内に存在するトロンビンの結合部位と加水分解部位が明らかにされた。その後行ったレセプターのァミノ酸変異体の研究によって、トロンビンレセプターのこの部位をトロンビンが限定加水分解することがレセプターの活性化に必要であることが立証された（Vu et al.， Nature, 1991, 353： 674-677)。トロンビンレセプターが加水分解の結果、新たに生じるァミノ酸配列に対応した合成べプチド（「トロンビンレセプタ一活性ィ匕ぺプチド、 thrombin receptor activating peptide ; TRAPJ と呼は *れる）力トロンビンによる加水分解がない状態のレセプタ一を活性化し得る。この事はレセプターの分解によってァミノ末端に生じる新しいアミノ酸配列（「連結型リガンドペプチド、 tethered ligand peptidej と呼ばれる）がリガンドとして機能し遠位の結合部位において相互作用することを示唆している。 TRAPの更なる研究により血小板、内皮細胞、繊維芽細胞及び平滑筋細胞の中に存在するトロンビンレセプターの類似性が確認された (Hung et al. , J. Cell. Biol. 1992， 116： 827-832, Ngaiza, Jaffe, Biochem. Biophys. Res. Coramun. 1991， 179： 1656 - 1661)。

TRAPの構造活性研究からペンタぺプチド Phe_Leu- Leu- Arg- Asnは、トロンビン又は TRAP のいずれかで活性化された血小板トロンビンレセプターの弱い拮抗体であることが示唆された（Vssallo. et al.， J. Biol. Chem. , 1992, 267 : 6081-6085 (1992) ) _n レセプターの拮抗に対する異なるァプロチがその他のグループにより研究されてきた。一つ目はトロンビンレセプターのトロンビン結合ドメインに対する抗体を作成する試みである。これらの抗体は有効かつ特異的に血小板のトロンビンによる活性ィ匕を抑制し、トロンビンレセプターの拮抗体として作用する（Hung et al. , J. Clin. Invest. 1992, 89： 1350-1353) ₀ 二つ目は TRAP からのペプチド誘導体の開発である（steven M. S. , J. Med. Chem. 1996, 39： 4879-4887, William J. H. , Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8： 1649-1654, David F. M. , Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9： 255-260)。最後にレセプターバインデイングを中心とした各種ァッセィ系を利用したハイスループットスクリ一ユングの実施により見出された低分子化合物の開発である（Andrew W. S. et al. , Bioorg. Med Chem. Lett. 1999, 9： 2073-2078, Scherig Plough WO 9 9 / 2 6 9 4 3 . Halord S. et al. , ACS meeting in Oct. 2001)。

発明の開示

このように、トロンビン受容体に拮抗作用を有する化合物は、トロンビンが関与する疾患の治療や予防において優れた作用効果を発揮するものと期待されており、従って、例えば血栓症、血管再狭窄、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心疾患、播種性血管内血液凝固症候群、高血圧、炎症性疾患、リゥマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経疾患、悪性腫瘍、等の治療や予防に有効であると期待することができる。薬理活性、トロンビン受容体に対する受容体特異性、安全性、投与量、経口有用性、等の点を満足させるトロンビン受容体拮抗剤の提供が待望されている。

しかしながら、従来のトロンビン受容体拮抗剤は、受容体に対する特異性や経口有効性等の点で充分ではなかった。

本発明の目的は、優れたトロンビン受容体阻害活性を有し、トロンビン受容体拮抗剤として有用な化合物を探索し、見出すことにある。

本発明者らは、上記事情に鑑み精力的に研究を重ねた結果、下式一般式（I) で表される新規なサイタリックアミジン誘導体を合成することに成功し、更に予想外にも、これらの化合物またはその塩が、優れたトロンビン受容体阻害活性を有し、トロンビン受容体拮抗剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明は、

< 1 > 式

[式中、 R R²、 R³、 R⁴、 R⁵および R⁷は同一または相異なって（1)水素原子、（2)シァノ基、（3)ハロゲン原子または (4)下記置換基群 aから選ばれるいずれか 1の基を示し、 zは 0または 1を示し、さらに、 R²と R⁴は結合して C, Nおよび Oから選ばれる 1乃至 5個の原子を有する 5〜 6員環を形成してもよく、 R ⁴および R ⁵は結合により一緒になつて単結合を形成してもよい； R ⁶は（1)水素原子、（2) d— ₆アルキル基、（3)ァシル基、（4)力ルバモイル基、（5)水酸基、（6) アルコキシ基、（7) C ₆アルキルォキシカルボニルォキシ基、（8)C₃— ₈ 環状アルキル基、（9)ァシルォキシ基で置換されていてもよい d— sアルキルォキシカルボニル基または（10)それぞれ下記置換基群 eから選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよい C₆— ₁₄芳香族炭化水素環式基もしくは 5乃至 14員芳香族複素環式基を示し； nは 1または 2の整数を示し； Y¹は単結合、一（C H₂) _m—、一 CR⁸—、一 CR⁸R⁹—、一 CH₂CO—、一 NR⁸—、一 SO—、 _S0₂—、一CO—、一CONR⁸—または _S0₂NR⁸— 〔式中、 mは 1乃至 3の整数を、 R ⁸および R ⁹は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、 C ！― ₆アルキ^^基、力ルポキシル基または C i _ ₆アルコキシカルポニル基を示す〕を示し； Y²は単結合、 0、 N、 - (CH₂) _m―、一 CR⁸—、 CR⁸R⁹—、一 CO—、一SO—、一 S0₂—または一 C ( = N-OR⁸) - 〔式中、 m、 R⁸および R ⁹は前記定義と同意義を示す〕を示し； Arは（1) 水素原子、（2) 式

〔式中、 R^{1 G}、 R¹¹, R¹²、 R ¹³および R ¹⁴は同一または相異なって（1)水素原子、（2)シァノ基、 (3)ハロゲン原子、 (4)ニトロ基または（5)下記置換基群 bから選ばれるいずれか 1の基を示し、さらに、 R¹¹と R¹²、または、 R¹²と R¹³は結合して N、 Sおよび Oから選ばれる 1乃至 4個の複素原子を含有していてもよくかつ下記置換基群 f から選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよい 5 乃至 8員複素環を形成していてもよい。〕で表わされる基または（3) 下記置換基群 gから選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよい 5乃至 14員芳香族複素環式基を示す。

<前記置換基群 a >下記置換基群 a ' から選ばれる少なくとも 1の基でそれぞれ置換されていてもよい ₆アルキル基、アルキリデン基、 C₂— ₆アルケニル基、 C ₂— ₆アルキニル基、ァシル基、力ルポキシル基、力ルバモイル基、 ₆アルコキシカルポニル基、 Ci_ ₆アルキルアミノカルボ-ル基、水酸基、 ₆アルコキシ基、 C₃_₈環状アルキルォキシ基、アミノ基、 ₆アルキルアミノ基、 C ₃一 ₈環状アルキルアミノ基、ァシルァミノ基、スルホ -ルァミノ基、スルホ二ル基、スルファモイル基、 C₃_₈環状アルキル基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C₆— ₁₄芳香族炭化水素環式基および 5乃至 14員芳香族複素環式基からなる群；

<前記置換基群 a，〉0^6アルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C₂— ₆アルキニル基、シァノ基、ァシル基、力ルポキシル基、力ルバモイル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、水酸基、 C — ₆アルコキシ基、 C₃_₈環状アルキルォキシ基、アミノ基、じアルキルアミノ基、 C₃_₈ 環状アルキルアミノ基、ァシルァミノ基、ウレイド基、ウレ-レン基、スルホ二ルァミノ基、スルホ-ル基、スルファモイル基、ハロゲン原子、 C ₃— ₈環状アルキル基、含へテロ環状アルキル基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C₆_₁₄ 芳香族炭化水素環式基および 5乃至 14員芳香族複素環式基からなる群を示し、更に、前記 C₆_₁₄芳香族炭化水素環式基および 5乃至 14員芳香族複素環式基は、それぞれ C ₆アルキル基、シァノ基、ァシル基、カルボキシル基、力ルバモイル基、 C ^ 6アルコキシカルポュル基、 C — ₆アルキルアミノカルポ-ル基、水酸基、 C^sアルコキシ基、 C ₃— ₈環状アルキルォキシ基、ニトロ基、アミノ基、 C^ ₆アルキルアミノ基、 C ₃一 ₈環状アルキルアミノ基、ァシルァミノ基、ウレィド基、ウレ-レン基、スルホュルァミノ基、スルホニル基、スルプアモイル基、ハロゲン原子および C₃— ₈環状アルキル基からなる群より選ばれる少なくとも 1 の基で置換されていてもよい；

く前記置換基群 b >下記置換基群 b' から選ばれる少なくとも 1の基でそれぞれ置換されていてもよい C — ₆アルキル基、 C ₂— ₆アルケニル基、 C₂_₆アルキニル基、ァシル基、カルボキシル基、力ルバモイル基、 Ci— ₆アルコキシカルポニル基、 — 6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、 C^eアルコキシ基、 C₃— ₈ 環状アルキルォキシ基、アミノ基、アミノアルキル基、一 ₆アルキルァミノ基、 C ₃— ₈環状アルキルアミノ基、ァシルァミノ基、ウレイド基、スルホ- ルァミノ基、スルホ-ル基、スルファモイル基、 C ₃— ₈環状アルキル基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C₆_₁₄芳香族炭化水素環式基および 5乃至 14員芳香族複素環式基からなる群；

く前記置換基群 b，じアルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C_{2 6}アルキニル基、ォキソ基、シァノ基、 Ci ₆シァノアシル基、 C _{2 7}ァシル基、 ₆アル力ノィル基、ベンゾィル基、ァラルカノィル基、 C i ₆アルコキシアルキルカルボニル基、 C — 6ヒドロキシアルキル力ルポエル基、カルボキシル基、 C ₆カルボキシルアルキル基、 C i ₆カルボキシルアルキルォキシ基、力ルバモイノレ基、力ルバモイルアルキルォキシ基、 C i_₆アルコキシカルボニル基、 · C卜 ₁₀アルコキシカルボ二ル〇ト ₆アルキル基、〇 — ₁₀アルコキシカルボニル C アルキノレォキシ基、 C^ ₆モノアルキルアミノカルボニル基、 C _{2 6}ジアルキルアミノカルポ-ル基、水酸基、 C ₆アルコキシ基、 Ci— i。アルコキシアルキル基、

。ァラルキルォキシアルキル基、 ₆ヒドロキシアルキル基、 C₃_₈環状アルキルォキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、 C₃_₈環状アルキルアミノ基、ァシルァミノ基、ウレイド基、ゥレイレン基、 Ci— 6アルキルスルホニルァミノ基、フエニルスルホニルァミノ基、 C i ₆アルキルスルホ-ル基、フエニルスルホニル基、 d ₆モノアルキルアミノスルホニル基、 C_{2 6}ジァルキルアミノスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、 C₃_₈環状アルキル基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C_{6 14}芳香族炭化水素環式基、 5乃至 14員芳香族複素環式基、含へテロ環状アミノカルボニル基、含へテロ環状アミノスルホニル基およびイソキサゾリニル基からなる群を示し、更に、前記 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C₆_₁₄芳香族炭化水素環式基、 5乃至 14員芳香族複素環式基およびイソキサゾリニル基は、独立に、アルキル基、ォキソ基、シァノ基、ァシル基、力ルポキシル基、力ルバモイル基、 C i_₆アルコキシカルボエル基、

— 6アルキルアミノカルポニル基、水酸基、アルコキシ基、 C₃_₈環状ァルキルォキシ基、ニトロ基、アミノ基、 ₆アミノアルキル基、 Ci ₆アルキルァミノ基、 Ci ₆ジァルキルアミノ基、 C₃_ ₈環状アルキルアミノ基、ァシルアミノ基、ウレイド基、ゥレイレン基、アルキルスルホニルァミノ基、アルキルスルホ-ル基、スルファモイル基、ハロゲノ基おょぴ C ₃ _₈環状アルキル基からなる群より選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよい；

く前記置換基群 e > C ₆アルキル基、シァノ基、ァシル基、力ルポキシル基、カルパモイル基、 C i _ ₆アルコキシカルボニル基、 C ₆アルキルアミノカルポ -/レ基、水酸基、 — ₆アルコキシ基、 C ₃一 ₈環状アルキルォキシ基、アミノ基、

C — ₆アルキルアミノ基、 C ₃— ₈環状アルキルアミノ基、ァシルァミノ基、ウレィド基、ウレエレン基、スルホニルァミノ基、スルホエル基、スルファモイル基、ハロゲン原子および c ₃_₈環状アルキル基からなる群；

<前記置換基群 ί > (1)水素原子、（2)シァノ基、（3)ハロゲン原子、（4)ォキソ基ならびに（5)それぞれ下記置換基群 f 'から選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよい C i— ₆アルキル基、アルケニル基、アルキエル基、ァシル基、

₆アルカノィル基、カルボキシル基、力ルバモイル基、 c _ ₆アルコキシカノレボニル基、アルキルアミノカルボ二ル基、水酸基、 — ₆アルコキシ基、 C ₃— ₈環状アルキルォキシ基、アミノ基、イミノ基、アミノアルキル基、 ₆ アルキルアミノ基、 C ₃— ₈環状アルキルアミノ基、ァシルァミノ基、ゥレイド基、スルホ -ルァミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、 C ₃— ₈環状アルキル基、

5乃至 1 4員非芳香族複素環式基、 C ₆_ _{1 4}芳香族炭化水素環式基および 5乃至 1 4員芳香族複素環式基からなる群；

く前記置換基群 f ' 〉。^ 6アルキル基、ォキソ基、シァノ基、ァシル基、カルポキシル基、カルパモイル基、 C i _ ₆ァノレコキシ力ノレボニノレ基、ペンジノレオキシ力ルポ-ル基、アルキルアミノカルポニル基、水酸基、じ ₅アルコキシ基、 C ₃ _ ₈環状アルキルォキシ基、アミノ基、 C卜 ₆アルキルアミノ基、 C ₃ _ ₈ 環状アルキルアミノ基、ァシルァミノ基、ウレイド基、ウレ二レン基、 — 6ァノレキルスノレホニノレアミノ基、 C ₆アルキルスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、 C ₃_ ₈環状アルキル基、 5乃至 1 4員非芳香族複素環式基、 C ₆— _{1 4} 芳香族炭化水素環式基および 5乃至 1 4員芳香族複素環式基からなる群；く前記置換基群 g >C ₆アルキル基、シァノ基、ァシル基、カルボキシル基、力ルバモイル基、 C i _₆アルコキシカルボニル基、 Cト₆アルキルァミノカルボニル基、スルホニル基、スルファモイル基、ノヽロゲノ基および C ₃— ₈環状アルキル基からなる群。]

で表わされる化合物またはその塩；

< 2 > R R²および R³は同一または相異なって水素原子、 C^ ₆アルキル基、アルコキシ基、ァリール — 6アルキル基およびァリール C — ₆アルキリデン基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を示し、 R⁴、 R⁵および R⁷は同一または相異なつて水素原子、 C ₆アルキル基および水酸基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を示し、 zは 0または 1を示し、さらに、 R²と R⁴は結合して C, Nおよび Oから選ばれる 1乃至 5個の原子を有する 5〜 6員環を形成してもよく、 R ⁴および R ⁵は結合により一緒になって単結合を形成してもよい； R⁶は水素原子、 C ^₆アルキル基およびァシルォキシ基で置換されていてもよい Cェ-6アルキルォキシ力ルポエル基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を示し； nは 1を示し； Y¹は単結合または一（CH₂) _m— 〔式中、 mは 1乃至 3の整数を示す〕を示し； Y ²は単結合または一 CO—を示し； A rは水素原子または式

〔式中、 R^1G、 R¹¹ R¹²、 R¹³および R¹⁴は同一または相異なって水素原子、

Ci— ₆アルキル基、水酸基、 C — ₆アルコキシ基、 Ci— ₆アルキルアミノ基、 C₃

—₈環状アルキルアミノ基、ァシルァミノ基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基およびアルキルォキシカルポニルォキシ基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を示し、さらに、 R¹¹と R¹²、または、 R¹²と R¹³は結合して、（i)N、 Sおよび〇から選ばれる 1乃至 4個の複素原子を含有していてもよく、かつ（ii) シァノ基、ォキソ基ならびにそれぞれ下記置換基群 f "：

く前記置換基群 f " 〉0^ 6アルキル基、ォキソ基、シァノ基、ァシル基、カルボキシル基および Cェ一 ₆アルコキシ基からなる群；

から選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよいアルキル基、ァシル基、 C — ₆アルカノィル基、力ルポキシル基、力ルバモイル基、 — ₆アルコキシカルボエル基、アルキルアミノカルボ-ル基、水酸基、 — ₆アルコキシ基、 C ₃ _₈環状アルキルォキシ基、アミノ基、 C ₆アルキルアミノ基、スルホエル基および 5乃至 14員非芳香族複素環式基からなる群から選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよい、 5乃至 8員複素環を形成していてもよい。〕で表わされる基を示す、く 1 >記載の化合物またはその塩；

< 3 > Y¹がー C H₂—である < 1〉記載の化合物またはその塩；

< 4 > Y²がー CO—であるく 1 >記載の化合物またはその塩；

< 5 > Y¹がー CH₂—で、 Y²がー CO—であるく 1 >記載の化合物またはその塩；

<6>Y¹が単結合で、 Υ²が単結合で、 A rが水素原子であるく 1 >記載の化合物またはその塩；

< 7 > A rが式

〔式中、 R^1Q、 R¹¹, R¹²、 R ¹³および R ¹⁴は前記定義と同意義を示す。〕で表わされる基である < 1 >記載の化合物またはその塩。 < 8 > R^1Qおよび R ¹⁴が水素原子であるく 7 >記載の化合物またはその塩。

< 9 > 八1：カ（1)式

[式中、 R^1C)、 R¹¹, R¹²、 R¹³および R¹⁴はそれぞれ前記定義と同意義を示す。] で表わされる基または (2)前記置換基群 gから選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよい 5乃至 14員芳香族複素環式基である < 1 >記載の化合物またはその塩；

< 10 > R^1Qおよび R ¹⁴が水素原子であるく 9〉記載の化合物またはその塩； < 1 1 > A rが式

[式中、 R¹¹および R¹³は前記定義と同意義を、 R¹⁵は（1)水素原子または（2) 下記置換基群 hから選ばれるいずれか 1の基を示し、さらに、 R ¹¹および R ¹⁵ は結合して前記置換基群 f から選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよく N、 Sおよび Oから選ばれる 1または 2個の複素原子を含有していてもよい 5 乃至 8員複素環を形成してもよい。

<前記置換基群 h>下記置換基群 h' から選ばれる少なくとも 1の基でそれぞれ置換されていてもよい — 6アルキル基、 C_{2 6}ァルケ-ル基、 C_{2 6}アルキニル基、ァシル基、 C ^6アルコキシカルボニル基、ァミノカルボニル基、 C ₆ァルキルアミノカルボエル基、 C _{3 8}環状アルキル基、アミノアルキル基、スルホニル基、 C₃_₈環状アルキルアミノ基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C₆__{x 4}芳香族炭化水素環式基および 5乃至 14員芳香族複素環式基からなる群； <前記置換基群 h ' >C卜 ₆アルキル基、 C_{2 6}ァルケ-ル基、 C₂_₆アルキニル基、ォキソ基、シァノ基、シァノアルキル基、 C₂_₇ァシル基、アルカノィル基、ベンゾィル基、ァラルカノィル基、 C — 6アルコキシアルキルカルボニル基、 d— 6ヒドロキシアルキルカルボニル基、カルボキシル基、力ルポキシルアルキル基、 Ci ₆カルボキシルアルキルォキシ基、力ルバモイル基、力ルバモイルアルキルォキシ基、 C i ₆アルコキシカルポニル基、 C — i。ァノレコキシカルボニル C アルキル基、 C アルコキシカルボニル C ₆アルキルォキシ基、 Ci ₆モノアルキルアミノカルボニル基、 C_{2 s}ジアルキルァミノ力ルボニル基、水酸基、 C ₆アルコキシ基、 C 。アルコキシアルキル基、

- ₁₀ァラルキルォキシアルキル基、 Ci— ₆ヒドロキシアルキル基、 C₃_₈環状アルキルォキシ基、アミノ基、 ₆アルキルアミノ基、 C_{3 8}環状アルキルアミノ基、ァシルァミノ基、ウレイド基、ゥレイレン基、 — 6アルキルスルホニルァミノ基、フエ-ルスルホ -ルァミノ基、 Ci ₆アルキルスルホ-ル基、フエエルスルホ-ル基、モノアルキルアミノスルホ -ル基、 C₂_₆ジアルキルアミノスルホュル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、 C_{3 8}環状アルキル基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C_{6 14}芳香族炭化水素環式基、 5乃至 14員芳香族複素環式基、含へテロ環状アミノカルボ二ル基、含へテロ環状アミノスルホニル基およびイソキサゾリニル基からなる群を示し、更に、前記 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C₆_₁₄芳香族炭化水素環式基、 5乃至 14員芳香族複素環式基およびイソキサゾリニル基は、独立に、 C^eアルキル基、ォキソ基、シァノ基、ァシル基、カルボキシル基、力ルバモイル基、 C ₆アルコキシカルポニル基、アルキルアミノカルポニル基、水酸基、 C — ₆アルコキシ基、 C_{3 8}環状ァルキルォキシ基、ニトロ基、アミノ基、 Ci ₆アミノアルキル基、アルキルァミノ基、じジアルキルアミノ基、 C_{3 8}環状アルキルアミノ基、ァシルアミノ基、ウレイド基、ゥレイレン基、アルキルスルホニルァミノ基、アルキルスルホエル基、スルファモイル基、ハロゲノ基および c₃_₈環状アルキル基からなる群から選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよい。]

で表される基であるく 1〉記載の化合物またはその塩；

< 12 > A rが式

[式中、 R ¹¹および R ¹⁵はそれぞれ前記定義と同意義を、 R ¹⁶は（1)水素原子または（2)前記置換基群 hから選ばれるいずれか 1の基を示し、さらに、 R¹¹と R¹ ⁵、または、 R¹⁵と R¹⁶が結合して前記置換基群 f から選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよく N、 Sおよび Oから選ばれる 1または 2個の複素原子を有していてもよい 5乃至 6員複素環を形成していてもよレ、。 ]

で表される基であるく 1 >記載の化合物またはその塩；

< 13 > A rが式

[式中、 R ¹¹および R ¹⁵はそれぞれ前記定義と同意義を、 R ¹⁷および R ¹⁸は同 —または相異なって（1)水素原子または（2)下記置換基群 iから選ばれるいずれか 1の基を示し、さらに、 R¹¹と R¹⁵、 R¹⁵と R¹⁷、 R¹⁵と R¹⁸、または、 R¹⁷ と R ¹⁸は結合して前記置換基群 f から選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよく N、 Sおよび Oから選ばれる 1または 2個の複素原子を含有していてもよい 5乃至 8員複素環を形成してもよい。

く前記置換基群 i >下記置換基群 i ' から選ばれる少なくとも 1の基でそれぞれ置換されていてもよい Ci— sアルキル基、 c₂_₆ァルケ-ル基、 c₂_₆アルキニル基、ァシル基、力ルバモイル基、 C — ₆アルコキシカルボ-ル基、アルキルァミノカルボニル基、 C ₆ァミノアルキル基、スルホニル基、スルファモイル基、 C₃_₈環状アルキル基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C₆_₁₄芳香族炭化水素環式基および 5乃至 14員芳香族複素環式基からなる群；

く前記置換基群 i ' >Ci一 ₆アルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C₂— ₆アルキニル基、ォキソ基、シァノ基、 C ₆シァノアルキル基、 C₂— ₇ァシル基、 Ci— 6アルカノィル基、ベンゾィル基、ァラルカノィル基、じェアルコキシアルキルカルボニル基、 — 6ヒドロキシアルキル力ルポ-ル基、カルボキシル基、 Ci— ₆力ルボキシルアルキル基、 C i— eカルボキシルアルキルォキシ基、力ルバモイル基、力ルバモイルアルキルォキシ基、 C i— sアルコキシカルボ-ル基、 d— i。アルコキシカルボエル Ci— eアルキル基、 Ci— i。アルコキシカルボニル C i— ₆アルキルォキシ基、じモノアルキルアミノカルポエル基、 C₂_₆ジアルキルアミノカルポニル基、水酸基、 ₆アルコキシ基、 i。アルコキシアルキル基、 ― ₁₀ァラルキルォキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、 C₃_₈環状アルキルォキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、 C₃_₈環状アルキルアミノ基、ァシルァミノ基、ウレイド基、ゥレイレン基、。アルキルスルホ -ルァミノ基、フエニルスルホ -ルァミノ基、 C — ₆アルキルスルホニル基、フエニルスルホニル基、モノアルキルアミノスルホニル基、 C₂— ₆ジアルキルアミノスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、 C ₃— ₈環状アルキル基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C₆_₁₄芳香族炭化水素環式基、 5乃至 14員芳香族複素環式基、含へテロ環状アミノカルボ-ル基、含へテロ環状アミノスルホニル基およびイソキサゾリニル基からなる群を示し、更に、前記 5乃至 1 4員非芳香族複素環式基、 C ₆ _ _{1 4}芳香族炭化水素環式基、 5乃至 1 4員芳香族複素環式基およびイソキサゾリ-ル基は、独立に、 C i— ₆アルキル基、ォキソ基、シァノ基、ァシル基、カノレボキシル基、力ルバモイル基、 C ₆アルコキシ力ルポ二ノレ基、

— 6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、 C — ₆アルコキシ基、 C ₃_ ₃環状ァルキルォキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミノアルキル基、アルキルァミノ基、〇 — ₆ジアルキルァミノ基、 C ₃一 ₈環状アルキルアミノ基、ァシルアミノ基、ウレイド基、ゥレイレン基、アルキルスルホニルァミノ基、アルキルスルホニル基、スルファモイル基、ノヽロゲノ基および c ₃_₈環状アルキル基からなる群から選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよい。]

で表わされる基であるく 1 >記載の化合物またはその塩；

< 1 4 > < 1 >記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬組成物；

< 1 5 > トロンビン受容体の拮抗剤であるく 1 4〉記載の組成物；

< 1 6 > トロンビンの P A R 1受容体の拮抗剤であるく 1 4〉記載の組成物；

< 1 7 > 血小板凝集阻害剤である < 1 4〉記載の糸且成物；

< 1 8 > 平滑筋細胞の増殖阻害剤であるく 1 4〉記載の組成物；

< 1 9 > 内皮細胞、繊維芽細胞、腎細胞、骨肉腫細胞、筋細胞、ガン細胞およびノまたはグリア細胞の増殖阻害剤である < 1 4 >記載の組成物；

< 2 0〉血栓症、血管再狭窄、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心疾患、播種性血管内血液凝固症候群、高血圧、炎症性疾患、リゥマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経疾患および Zまたは悪性腫瘍の治療剤または予防剤であるく 1 4 >記載の組成物；

< 2 1 > トロンビン受容体拮抗剤の製造のための < 1 >記載の化合物またはその塩の使用；

< 2 2 > トロンビン受容体拮抗剤が P A R 1受容体拮抗剤であるく 2 1〉記載の使用；

< 2 3 > 血小板凝集阻害剤の製造のための < 1〉記載の化合物またはその塩の使用；

< 2 4 > トロンビン受容体が関与する疾患の患者に、治療上有効量の < 1〉記載の化合物またはその塩を投与する、前記疾患の治療方法；

< 2 5 > 内皮細胞、繊維芽細胞、腎細胞、骨肉腫細胞、筋細胞、ガン細胞およぴ Zまたはグリア細胞の増殖性疾患を有する患者に、治療上有効量の < 1 >記載の化合物またはその塩を投与する、前記疾患の治療方法；

にある。

発明を実施するための最良の形態

以下、本発明の内容について詳細に説明する。

本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およぴラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であってもまたは結晶形混合物であってもよい。本発明にかかる化合物またはその塩は、無水物であっても水和物をはじめとする溶媒和物であってもよく、いずれも本明細書の特許請求の範囲に含まれる。また、本発明にかかる化合物が生体内で分解されて生じる代謝物、ならびに、本発明にかかる化合物またはその塩のプロドラッグも本明細書の特許請求の範囲に包含される。以下に、本明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。

本明細書において用いる「および/または」なる語句は、「および」の場合と「または」の場合の両者を含む意味で用いられる。

本明細書において用いる「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、等の原子があげられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。

本明細書において用いる「じアルキル基」とは、炭素数が 1ないし 6個のアルキル基を示し、好適な基としては例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基、 n—ブチル基、 i s o—ブチル基、 s e c _ブチル基、 t e r t一ブチル基、 n—ペンチル基、 1 ， 1ージメチノレプロピル基、 1 ， 2— ジメチルプロピル基、 2 , 2—ジメチルプロピル基、 1 _ェチルプロピル基、 2 —ェチルプロピル基、 n一へキシル基、 1ーメチノレー 2—ェチノレプロピル基、 1 ーェチルー 2 _メチルプロピル基、 1 , 1 ， 2—トリメチルプロピル基、 1ープ口ピルプロピル基、 1ーメチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1 , 1一ジメチノレプチル基、 1 , 2 _ジメチノレプチノレ基、 2 , 2—ジメチノレブチル基、 1 ， 3— ジメチルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 2一ェチルブチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、等の直鎖または分枝状アルキル基があげられ、より好ましくはメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基、 n—プチノレ基、 i s o—プチ/レ基、 s e c一ブチル基、 t e r t—プチノレ基、 n—ペンチノレ基、等である。

本明細書において用いる「 ₂_ ₆ァルケエル基」とは、炭素数 2ないし 6個のアルケニル基を示し、好適な基として例えばビュル基、ァリル基、 1一プロべ- ノレ基、 2—プロぺニル基、イソプロぺニル基、 2—メチルー 1一プロぺニル基、 3—メチルー 1—プロぺエル基、 2—メチルー 2—プロぺニル基、 3—メチルー 2—プロぺニル基、 1—ブテニル基、 2 _ブテ-ノレ基、 3—プテニル基、 1—ぺンテニノレ基、 1—へキセェノレ基、 1 , 3 —へキサンジェニノレ基、 1 ， 6 _へキサンジェニル基、等があげられる。

本明細書において用いる「C ₂ _ ₆アルキニル基」とは、炭素数が 2ないし 6個のアルキニル基を示し、好適な基として例えばェチュル基、 1一プロピエル基、 2 _プロピニル基、 1—ブチニル基、 2—ブチニル基、 3—ブチュル基、 3—メチル _ 1一プロピニル基、 1一ェチニルー 2プロピエル基、 2—メチルー 3—プロビニル基、 1 _ペンチュル基、 1 _へキシュル基、 1， 3 —へキサンジインィル基、 1， 6 —へキサンジインィル基、等があげられる。

本明細書において用いる「C ₃— ₈シクロ（環状）アルキル基」とは、 3ないし 8個の炭素原子で構成されたシクロアルキル基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロプチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチノレ基、シクロォクチル基、等があげられる。

本明細書において用いる「C ₃- ₈シクロ（環状）アルケニル基」とは、 3ないし 8個の炭素原子で構成された C ₃— ₈シクロアルケニル基を示し、例えばシク口プロペン一 1一ィル、シクロプロペン一 3—ィノレ、シクロブテン一 1—ィノレ、シクロブテン一 3—ィノレ、 1， 3—シクロブタジエン一 1ーィノレ、シクロペンテン一 1ーィノレ、シクロペンテン一 3—ィノレ、シクロペンテン _ 4ーィノレ、 1， 3— シクロペンタジェンー 1一ィノレ、 1 , 3—シクロペンタジェンー 2—ィノレ、 1，

3ーシク口ペンタジェンー 5—ィノレ、シクロへキセン一 1一イノレ、シクロへキセンー 3—ィノレ、シクロへキセン一 4—ィノレ、 1， 3—シクロへキサジェンー 1一ィノレ、 1， 3—シクロへキサジェン _ 2—ィノレ、 1 , 3—シクロへキサジェンー 5—ィノレ、 1， 4—シクロへキサジェンー 3—ィノレ、 1， 4ーシクロへキサジェン一 1—ィノレ、シク口ヘプテン一 1ーィノレ、シクロヘプテン一 3—ィノレ、シクロヘプテン一 4ーィノレ、シクロヘプテン一 5—ィノレ、 1， 3—シクロヘプテン一 2 一イスレ、 1， 3—シク口へブテン一 1ーィノレ、 1， 3—シクロへブタジエン一 5 —ィノレ、 1， 3—シクロへブタジエン一 6—ィノレ、 1， 4ーシク口へプタジェン一 3一ィル、 1， 4—シクロへブタジエン一 2—ィノレ、 1 , 4ーシクロへプタジェン一 1ーィノレ、 1， 4ーシク口へプタジェンー 6—ィノレ、 1， 3， 5—シク口ヘプタトリエン一 3—ィル、 1 , 3， 5—シク口へプタトリェン一 2—ィル、 1 , 3， 5—シク口へプタトリエン一 1一ィル、 1 , 3 , 5—シクロヘプタトリエン一 7—ィル、シクロオタテン一 1ーィノレ、シクロオタテン一 3 _ィル、シクロォクテン一 4一ィル、シクロォクテン一 5—ィノレ、 1， 3—シクロォクタジェン一 2—ィル、 1， 3—シクロォクタジェン _ 1ーィノレ、 1， 3—シクロォクタジェンー 5—ィノレ、 1 , 3ーシクロォクタジェン一 6 _ィル、 1 , 4—シクロォクタジェン _ 3—ィル、 1 , 4ーシクロォクタジェン一 2 fル、 1， 4ーシクロォクタジェン一 1—ィノレ、 1， 4—シクロォクタジェン一 6—ィノレ、 1， 4—シクロォクタジェン一 7—ィノレ、 1， 5—シクロォクタジェン一 3—ィノレ、 1， 5— シクロォクタジェン一 2—ィノレ、 1, 3, 5—シク口オタタトリェンー 3—ィノレ、 1， 3, 5—シクロオタタトリェン一 2—ィル、 1, 3， 5—シクロォクタトリェン一 1一ィル、 1, 3， 5—シク口オタタトリエンー 7—ィノレ、 1， 3， 6一シクロオタタトリエン _ 2—ィノレ、 1, 3， 6—シクロオタタトリエンー 1ーィノレ、 1， 3, 6—シクロオタタトリエンー 5—ィノレ、 1 , 3, 6—シクロォクタトリェン一 6—イノレ基、等があげられる。

本明細書において用いる「Ci— ₆アルコキシ基」とは、炭素数 1ないし 6のァルコキシ基を示し、好適な基としては例えばメトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i s o—プロポキシ基、 s e c—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i s o—ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 n—ペンチノレォキシ基、 i s o—ペンチノレォキシ基、 s e c _ペンチ/レオキシ基、 n—へキソキシ基、 i s o—へキソキシ基、 1， 1ージメチルプロピルォキシ基、 1 , 2— ジメチルプロポキシ基、 2， 2—ジメチルプロピルォキシ基、 2—ェチルプロボキシ基、 1—メチルー 2—ェチルプロポキシ基、 1—ェチルー 2—メチルプロボキシ基、 1， 1， 2—トリメチルプロポキシ基、 1， 1， 2—トリメチルプロボキシ基、 1， 1—ジメチルブトキシ基、 1 , 2—ジメチルブトキシ基、 2， 2— ジメチルブトキシ基、 2, 3—ジメチルブチルォキシ基、 1， 3—ジメチルブチルォキシ基、 2一ェチルブトキシ基、 1 , 3ージメチルブトキシ基、 2ーメチノレペントキシ基、 3—メチルペントキシ基、へキシルォキシ基、等があげられる。本明細書において用いる「C ₂ _ ₆アルケニルォキシ基」とは、炭素数 2ないし 6のアルケニ^レオキシ基を示し、好適な基としては例えばビニロキシ基、ァリロキシ基、 1一プロぺ-ルォキシ基、 2—プロぺニルォキシ基、イソプロぺニルォキシ基、 2—メチルー 1一プロぺニルォキシ基、 3—メチル一 1一プロぺニルォキシ基、 2—メチルー 2—プロぺエルォキシ基、 3—メチルー 2—プロぺニノレオキシ基、 1一プテ-ノレォキシ基、 2—ブテ二/レオキシ基、 3—ブテニノレオキシ基、 1一ペンテ二/レオキシ基、 1一へキセニルォキシ基、 1 ， 3—へキサンジェニノレォキシ基、 1 , 6—へキサンジェ-ルォキシ基、等があげられる。

本明細書において用いる「ァシル基」とは、カルボン酸のカルボキシル基から

O H基を除いた原子団を示し、好ましくは C ₂ _ ₇ァシル基（炭素数 2乃至 7の力ルボン酸（より好ましくは脂肪酸）の力ルポキシル基から O H基を除いた原子団）であり、好適な基としては例えばァセチル基、プロピオニル基、プチロイル基、ベンゾィル基、等があげられる。

本明細書における「C _S _ _{1 4}芳香族炭化水素環式基」とは、 6ないし 1 4個の炭素原子で構成された芳香族炭化水素環式基をいい、単環式基、ならびに、二環式基や三環式基等の縮合環が含まれる。当該基における具体的な例をあげると、フェ-ル基、インデュル基、 1 _ナフチル基、 2 _ナフチル基、ァズレニル基、へプタレニル基、ビフエエル基、インダセニル基、ァセナフチル基、フルォレニル基、フエナレニノレ基、フエナントレニル基、アントラセニル基、シクロペンタシクロオタテニル基、ベンゾシクロオタテュル基、等があげられる。

本明細書における「5乃至 1 4員芳香族複素環式基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる複素原子を 1個以上含んでなる単環式、二環式または三環式の 5乃至 1 4員芳香族複素環式基をいう。当該基における具体的な例をあげると、（i)例えば含窒素芳香族複素環式基としてはピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ビラゾリル基、ィミダゾリル基、ッイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジ-ル基、プリュル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジル基、フタラジル基、ナフチリジニル基、キノキサリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ィミダゾトリアジニル基、ビラジノピリダジニル基、アタリジエル基、フエナントリジニル基、カルバゾリル基、力ルバゾリニル基、ペリミジエル基、フエナントロリニル基、フエナシェル基、ィミダゾピリジニル基、ィミダゾピリミジニル基、ピラゾ口ピリジニル基、ピラゾ口ピリジニル基、等；（i i) 含硫黄芳香族複素環式基としてはチェニル基、ベンゾチェ二ル基、等；（iii)含酸素芳香族複素環式基としてはフリル基、ビラ二ル基、シクロペンタビラニル基、ベンゾフリル基、イソべンゾフリル基、等；（iv) 2個以上の異種複素原子を含んでなる芳香族複素環式基としてはチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズチアジァゾリル基、フエノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フエノキサジ-ル基、ォキサゾリル基、イソキサゾィル基、ベンゾォキサゾリル基、ォキサジァゾリル基、ビラゾロォキサゾリル基、イミダゾチァゾリル基、チェノフラニル基、フロピロリル基、ピリドォキサジ-ル基、等があげられる。

本明細書において用いる「5乃至 1 4員非芳香族複素環式基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる複素原子を 1個以上含んでなる単環式、二環式または三環式の 5乃至 1 4員非芳香族複素環式基をいう。当該基における具体的な例をあげると、例えばピロリジル基、ピロリル基、ピぺリジル基、ピペラジル基、イミダゾリル基、ビラゾリジル基、ィミダゾリジル基、モルホリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロビラ二ル基、アジリジニル基、ォキシラニル基、ォキサチオラニル基、等があげられる。また、当該非芳香族複素環式基には、ピリドン環から誘導される基や、非芳香族性の縮合環（例えばフタルイミド環、スクシンイミド環、等から誘導される基）も含まれる。本明細書中における「5乃至 8員複素環」とは、 5乃至 8員の芳香族または非芳香族の複素環を示す。

本明細書における「ァリール」とは、芳香族炭化水素の環に結合する水素原子が 1個離脱した残りの原子団をいい、フエエル基、トリル基、キシリル基、ビフェ-ル基、ナフチル基、アントリル基、フエナントリル基、等があげられる。本明細書中における「アルキリデン基」とは、脂肪族炭化水素（好ましくは炭素数 1〜6のアルカン）の同一炭素原子から水素 2原子が失われて生じる 2価の基を示し、ェチリデン基等があげられる。

また、本明細書中において表される「置換基を有していてもよい」とは、「置換可能な部位に、任意に組み合わせて 1または複数個の置換基を有してもよい」と同意義である。

本明細書中において「ヘテロ原子」とは、具体的には酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン、砒素、アンチモン、ケィ素、ゲルマニウム、スズ、鉛、ホウ素、水銀などが挙げられ、好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子である。

本明細書中において「n—」とはノルマルタイプまたは 1級置換基であることを意味し、「s e c―」とは 2級置換基であることを意味し、「t一」とは 3級置換基であることを意味し、「 i一」とはイソタイプの置換基であることを意味する。

前記一般式（I) で表わされる本発明の化合物における R R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁷、 z、 n、 R⁶、 Y\ Y²、 A rの意義は前記定義の如くであるが、 n としては 1が好ましく、 A環はピロリジン環がより好ましい。

また、 I ¹、 R²および R³としては、水素原子、アルキル基、 ₆アルコキシ基、ァリール C ₁― ₆アルキル基およびァリール C！― ₆アルキリデン基からなる群から選ばれるいずれか 1の基が好ましい。さらに、 R⁴、 R⁵および R⁷としては、水素原子、 0 ₆アルキル基おょぴ水酸基からなる群から選ばれるいずれか 1の基が好ましい。なお、 R¹が単結合で A環に結合している場合は R⁷の数 (z) は 1が好ましく、他方、 R¹が二重結合で A環に結合している場合は R⁷の数（z) は 0が好ましい。また、 R²と R⁴は結合して C, Nおよび Oから選ばれる 1乃至 5個の原子を有する 5〜 6員環を形成していてもよく、 R⁴および R⁵は結合により一緒になつて単結合を形成していてもよい。

R⁶としては水素原子、アルキル基おょぴァシルォキシ基で置換されていてもよいアルキルォキシカルボニル基からなる群から選ばれるいずれか 1 の基が好ましい。

さらに、 Y¹としては単結合または一（CH₂) _m— 〔式中、 mは 1乃至 3の整数を示す〕が好ましく、 Y²としては単結合または一 CO—が好ましく、中でも (i)Y¹がー CH₂—、 Y²が一 CO—である組み合わせ、（ii) Y¹および Y²が単結合である組み合わせがより好ましい。

また、 Arとしては水素原子または式

〔式中、 R^1C)、 R¹¹, R¹²、 R¹³および R¹⁴は前記定義と同意義を示す。〕で表わされる基が好ましい。

なお、（i) (Y4S—CH₂—、 Y ²がー CO—）の場合は A rが前記一般式（II) で表わされる基であることが好ましく、（ii) (Y¹および Y²が単結合）の場合は A rが水素原子であることが好ましい。

また、 R^{1 Q}、 R^x\ R¹²、 R ¹³および R ¹⁴は同一または相異なって水素原子、アルキル基、水酸基、 C — ₆アルコキシ基、アルキルアミノ基、 C₃ —₈環状アルキルアミノ基、ァシルァミノ基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基おょぴ ₆アルキルォキシカルボニルォキシ基からなる群から選ばれるいずれか 1の基であることが好ましく、中でも R ¹ °および R ¹⁴は水素原子であることがより好ましい。さらに、 R¹¹と R¹²、または、 R¹²と R¹³は結合して、（i)N、 S および Oから選ばれる 1乃至 4個の複素原子を含有していてもよく、かつ（ii)シァノ基、ォキソ基ならびにそれぞれ下記置換基群 f "：

く前記置換基群 i" >C 一 ₆アルキル基、ォキソ基、シァノ基、ァシル基、カルボキシル基および C i一 ₆アルコキシ基からなる群；

から選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよい — ₆アルキル基、ァシル基、 sアルカノィル基、力ルポキシル基、力ルバモイル基、 Ci— ₆アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボエル基、水酸基、 d— ₆アルコキシ基、 C ₃— ₈環状アルキルォキシ基、アミノ基、 C — ₆アルキルアミノ基、スルホニル基および 5乃至 14員非芳香族複素環式基からなる群から選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよい、 5乃至 8員複素環を形成していてもよい。なお、前記（ii)の群としては、シァノ基、ォキソ基、アルキル基、シァノ Ci— ₆アルキル基、 C卜 ₆ァシル基、カルボキシル基、 C — ₆アルコキシカルポェル基、 Ci— eアルキルアミノカルポニル基、水酸基、 C ₆アルコキシ基からなる群が好ましい。

このように R¹⁰および R¹⁴は水素原子である Arの中でより好適な例としては、式

[式中、 R ¹¹および R ¹³は前記定義と同意義を、 R¹⁵は（1)水素原子または（2) 前記置換基群 hから選ばれるいずれか 1の基を示し、さらに、 R ¹¹および R ¹⁵ は結合して前記置換基群 f から選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよく N、 Sおよび Oから選ばれる 1または 2個の複素原子を含有していてもよい 5 乃至 8員複素環を形成してもよい。] で表される基；式

[式中、 R ¹¹および R ¹⁵はそれぞれ前記定義と同意義を、 R ¹⁶は（1)水素原子または（2)前記置換基群 hから選ばれるいずれか 1の基を示し、さらに、 R¹¹と R¹ ⁵、または、 R¹⁵と R¹⁶が結合して前記置換基群 f から選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよく N、 Sおよび Oから選ばれる 1または 2個の複素原子を有していてもよい 5乃至 6員複素環を形成していてもよい。]で表される基；式

[式中、 R ¹¹および R ¹⁵はそれぞれ前記定義と同意義を、 R ¹⁷および R ¹⁸は同一または相異なって（1)水素原子または（2)前記置換基群 iから選ばれるいずれか 1の基を示し、さらに、 R¹¹と R¹⁵、 R¹⁵と R¹⁷、 R¹⁵と R¹⁸、または、 R¹⁷ と R ¹⁸は結合して前記置換基群 f から選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよく N、 Sおよび Oから選ばれる 1または 2個の複素原子を含有していてもよい 5乃至 8員複素環を形成してもよい。] で表わされる基；

が挙げられる。

本明細書における「塩」とは、本発明にかかる化合物と塩を形成し、且つ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、好ましくはハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クェン酸塩等）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸塩 (例えばァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級アミン塩、アル力リ金属塩 (例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩等）等があげられ、当該「薬理学的に許容できる塩」として、より好ましくは塩酸塩、シユウ酸塩、トリフルォロ齚酸塩、等である。

次に、本発明の化合物またはその塩の製造法について述べる。前記一般式（I

) で表わされる本発明の化合物またはその塩の製造方法としては様々な方法が考えられ、通常の有機合成手段を用いて合成することができるが、以下にその代表的な製造法を挙げる。

[代表的な製造方法]

飽和環状ァミジン誘導体の一般的合成方法を以下の製造法 Iから Kに示す。 <製造法 1 >

(スキーム I)

本スキームは、イミデート（I-b)を中間体とする環状アミジン（I-d)の合成法である。式中 R1〜R 6および Arは請求項 1で示した（I)で表される化合物における定義と同じである。

工程 1は、ラクタムからイミデートへの変換方法である。ジクロロメタン中室温でトリメチルォキソユウムテトラフルォロボーレートを作用させることにより (I-b)を得ることができる。

工程 2は、ァミノ基での置換反応である。アルコール溶媒中塩化アンモユウムあるいはアルキルァミン塩酸塩とともに加熱還流することにより（I-C)を得ることができる。

工程 3は、フエナシルブロマイドとのカップリング反応であり、以下の 2種類の方法により行うことができる。 1 ) (I-ό)のァセトニトリル溶液に、等量の DBU を作用させ塩フリーにした後、フユナシルプロマイドを作用させる方法またはァルコール溶媒中、塩基性イオン交換樹脂で塩フリ一にした後、アルコールとァセトニトリルの混合溶媒中、フエナシルブロミドを作用させる方法いずれかにより (I-d)を得ることができる。

また、（I - c)であらわされる環状アミジンは、製造法 Jに示した方法によっても合成可能である。

く製造法 J>

(スキーム J)

本スキームは、チォイミデート（J-b)を中間体とする環状アミジン（I - c)の合成法である。式中 Rl， R2, R3， R4, R5および R6は請求項 1で示した（I)で表される化合物における定義と同じである。 R7はメチルぁるレヽはェチル基を表す。

工程 1は、チオラクタムの合成方法である。テトラヒドロフラン等の溶媒中ロ一ソン試薬を作用させることにより（J-a)を得ることができる。

工程 2は、硫黄原子のアルキル化の方法である。ジメチルホルムアミド等の溶媒中炭酸カリゥムの存在下、メチルョーダイドあるいはェチルョーダイドを作用させることにより（J_b)を得ることができる。

工程 3は、ァミノ基への置換反応の方法であり、スキーム I工程 2と.同様の方法により（I-c)を得ることができる。

ここで、製造法 Iおよび Jの原料となるラタタム（I-a)は、主に Hansen, Donald . D. , Jr. , et al. W096/35677に記載の方法のスキーム 1-1あるいは 1-2に示した方法により行うことができるが、他にピ口グルタミン酸誘導体、ピログルタミノ一ノレ誘導体 [C. Najera et. al. , Tetrahedron： Asymmetry, 10， p2245 (1999) ]、 7"ノレコキシカルボ-ル置換誘導体 [T. S. Mansour et. al. , Bioorg. Med. Chem. Lett. , 1, 757 (1991)、 K. J. Lindstrom et. al. , Syn. Commun. , 20, p2335 (1990) ]ヽアミノ基置換誘導体 [S. Ranganathan et. al.， Tetrahedron Lett. , 29， p3111 (1988) ]、あるいは双環性化合物の合成法として、ポーソン-カンド反応を利用する M. a E. Kraf tt et. al. , J. Org. Chem. , 57, p5277 (1992)等に記載の方法を用いて合成することができる。あるいはこれらから常法による各種変換反応を行った化合物を利用することもできる。

(スキーム 1-1)

(スキーム 1-2)

0つ N R3

R1、 .CO.R

(l-a)[ 5=H] 式中 Rl， R2, R3および R4は請求項 1で示した（I)で表される化合物における定義と同じである。ここで、（Π- a)であらわされる不飽和エステル誘導体は、対応するカルポニル化合物の Wittig反応あるいは Honer- Emmons反応、また Y. Ueno et. a 1.， Teterahedron Lett.， 39, p3753 (1978)に記載の方法等を利用し合成することができる。

さらに（I - a)であらわされるラタタムよりスキーム 1-3および I - 4に示す方法でアルキル基やアルキリデン基の導入が可能である。

(スキーム I - 3) 工程 1

式中 Rl， R2， R3, R4, R5および R7は請求項 1で示した（I)で表される化合物における定義と同じである。

工程 1は、ラタタムの窒素原子を Boc基で保護する方法である。ジクロロメタン中トリェチルァミンおよびジメチルァミノピリジンの存在下ジ第 3プチ ^ /レジ力ーボネートを作用させることにより（I3_a)を得ることができる。

工程 2は、アルキル化の方法である。テトラヒドロフラン中リチウムへキサメチルジシラザンを用いてァニオンを発生させた後アルキルハラィドを作用させることにより（13 - b)を得ることができる。

工程 3は、保護基を除去する方法である。ジクロロメタンで希釈したトリフルォロ酢酸に溶解することにより脱保護を行い（13- c)を得ることができる。

得られた化合物（I3__C)は、製造法 Iおよび Jで示した方法により最終目的化合物へと導かれる。

(スキーム 1-4)

工程 3

(I4-C) (14- d) 式中 Rl, R2, R3, R4および R5は請求項 1で示した（I)で表される化合物における定義と同じである。 R8は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいフエニル基、芳香族複秦環式基を表す。工程 1は、アルデヒドを用いる縮合である。テトラヒドロフラン中リチウムへキサメチルジシラザンを用いてァニオンを発生させた後、アルデヒドを作用させる。芳香族アルデヒドを用いた場合は、後処理中に脱水反応も進行し（I4_a)であらわされる化合物を得ることができる。一方、飽和アルデヒドを用いた場合には、アルコールを単離後、さらに以下の二工程の変換を行う。 1 ) ジクロロメタン中トリェチルァミンの存在下メシルク口ライドを作用させメシレートを得る。 2 ) ァセトニトリル等の溶媒中 DBUで処理することにより（I4_a)を得ることができる。工程 2および 4は、保護基を除去する方法であり、スキーム 1-3工程 2と同様の方法に従い行うことができる。

工程 3は、二重結合の還元の方法であり、アルコール溶媒中パラジウム炭素の存在化水素添加反応を行い（I4_c)を得ることができる。

得られた化合物（14- b)および（14- d)は製造法 Iおよび Jで示した方法に従い最終目的化合物へと導かれる。また、二トリル基を利用し直接アミジンを得ることも可能である。

ぐ製造法 K>

(スキーム Κ)

本スキームは、環状アミジン（K-c)の合成法である。式中 R2，R3および R4は請求項 1で示した（ I)で表される化合物における定義と同じである。 R9は水素原子、シァノ基、ハロゲノ基、水酸基、ァリルォキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミノスルフォ -ル基を表す。 R10 は水素原子、ハロゲノ基、置換されていてもよいアルキル基，置換されていてもよいアルコキシ基を表す。

ここで用いる反応は、いずれもスキーム I - 2に示した方法と同様の手法を用いることにより行うことができる。以下からは、前記の製造法で使用する出発原料の一般的合成法を述べていく。 <製造法 AP>

ァミノフノール誘導体合成の共通原料となる中間体（API - c)，（API - d)， (APl-e)， (AP2-b)， (AP2-c)および（AP²-d)を合成する方法である。

(スキーム AP-1)

(AP1- a (APl-b) (AP1- 3

(APl-e) (APl-d)

本スキームは、（APl-a)から（API - e)を合成する方法である。式中 R1は水素および置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい環状アルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基等を表す。 R2は、製造法 M0で定義した R6およぴ R7と同義である。

工程 1は、フリ一デルタラフトァシル化の工程である。（APl-a)をジクロロメタンおよびトルエン等の溶媒中、塩化アルミニウム、塩化亜鉛および塩化第二スズ等のルイス酸存在下、ァセチルク口リドと- 70°Cから室温で反応させることにより (API - b)を得ることができる。

工程 2は、ニトロ化の工程である。トルエン、へキサン、エーテルおよび無水酢酸等の溶媒中、発煙硝酸あるいは濃硝酸と反応させることにより（API - c)を得ることができる。または、硝酸ナトリウムと塩酸から硝酸を発生させて反応させることもできる。

工程 3は、（API- c)の水酸基に種々の構造の置換基 R2を導入する工程である。ジメチルホルムァミド、ァセトニトリノレ、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはァセトン等の溶媒中、炭酸カリゥム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリゥム、トリアルキルァミン、ピリジン誘導体および水素化ナトリゥム等の塩基存在下、種々のハライド、メシレートおょぴトシレートを反応させて（API- d)を得ることができる。式中 R2は製造法 M0の工程 1で定義した R6と同義である。

工程 4は、ニトロ基の還元工程である。テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、メタノールおよびエタノール等の溶媒中、パラジウム炭素等の触媒存在下、水素雰囲気下で反応させ (API - e)を得ることができる。あるいは、含水メタノールや含水エタノール等の溶媒中、塩化アンモニゥム存在下、溶媒の還流温度で鉄を加えて反応させる方法によっても（APl-e)を得ることができる。

(スキーム AP-2)

(API— a) (AP2-a (AP2-b) 工程 3

(AP2 - d) (AP2— c) 本スキームは、（API- a)から（AP2-d)を合成する方法である。式中 R1は水素原子および置換されていてもょ、アルキル基、置換されていてもょレ、環状アルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基等を表す。

工程 1は、フエノール性水酸基のパラ位をブロム化する工程である。メタノール、エタノールおよぴクロロホルム等の溶媒中、臭素と反応させる。あるいはァセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、 N -プロモスクシンィミドと作用させることにより（AP2 - a)を得ることができる。

工程 2は、ニトロ化の工程である。トルエン、へキサン、エーテルおよび無水酢酸等の溶媒中、発煙硝酸あるいは濃硝酸と反応させることにより（AP2 - b)を得ることができる。または、硝酸ナトリウムと塩酸から硝酸を発生させて反応させることもできる。

工程 3は、（AP2- b)の水酸基に種々の構造の置換基 R2を導入する工程である。ジメチルホルムァミド、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトン等の溶媒中、炭酸カリゥム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリゥム、トリアルキルァミン、ピリジン誘導体および水素化ナトリゥム等の塩基存在下、種々のハライド、メシレートおよびトシレートを反応させて（AP2-C)を得ることができる。式中 R2は製造法 M0の工程 1で定義した R6と同義である。

工程 4は、ニトロ基の還元工程である。含水メタノールや含水エタノール等の溶媒中、塩化アンモニゥム存在下、溶媒の還流温度で鉄を加えて反応させる方法によっても（AP2 - d)を得ることができる。

以下の製造法 PPから製造法 B0Lに、製造法 APで合成した化合物を原料とした各種ァミノフノール誘導体の一般的製造法を示す。

ぐ製造法 PP〉

製造法 PFは、ピぺラジン誘導体の一般的合成法である。

工程 1は化合物 (PP- a)のァミノ基をビスクロ口ェチルァミン塩酸塩で処理してピぺラジン環を形成する工程である。好ましくは、化合物 (PP- a)にビスクロロェチルァミン塩酸塩を 1, 2 -ジク口口ベンゼン中加熱還流下で作用させ、発生する塩酸ガスを除去しながら反応を行い (PP-b)を得る。

式中 R1は水素原子および置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい環状アルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキルアミノ基等を表す。 R2は水素原子、置換されていてもよいアルキル基等を表す。

なお、製造法 PPの式中を通してピぺラジンに限定され記されている力特にこれに限定されるものではなく窒素原子を複数含む 5〜8員環の環形成も含まれるものとする。

工程 2は化合物 (PP- b)のピぺラジンの 2級ァミンの部位に置換基 R3 を導入する工程である。化合物（PP-b)にジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、炭酸力リゥムおよび炭酸水素ナトリゥム等の無機塩基、またはトリアルキルァミン、ピリジン誘導体等の有機塩基存在下で試薬 R3- XI (XIはハ口ゲン）を反応させ R3の導入された化合物 (PP-c)を得ることができる。試薬 R3 - XIの R3 は置換されていてもよいアルキル、末端または分枝上にシァノ基を有する置換されていてもよいアルキル、末端または分枝上に保護もしくは置換されたカルボン酸を有するアルキル、末端または分枝上に保護もしくは置換された水酸基を有するアルキル、末端または分枝上に保護もしくは置換されたアミノ基を有するアルキル、各種置換されていてもよいスルフォニル、各種置換されていてもよいァシル、各種置換されていてもよい力ルバモイル等を意味する。また、化合物 (PP - b) に置換基 R3を導入する試薬として、上記 R3- XI以外にも、ジ- 1 -プチルジカーボネート、各種置換されていてもよいイソシアナ一トがある。また、各種置換されていてもよいアルデヒドまたはケトンと、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシァノ水素化ホウ素ナトリゥム等を用い、化合物 (PP- b)を還元アミノ化反応に付し置換基 R3を導入することもできる。

本製造法で得られた化合物 (PP-c)は、製造法 Aに従い最終目的化合物へと導かれる。

く製造法 M0>

製造法 M0は、含へテ口環状ァミノ基誘導体の一般的製造法をである。

工程 1は化合物（M0-a)のアミノ基を Z1-Y1_Y2-Y3-Z2 で表される試薬で処理して窒素原子を含む環を形成する工程である。

化合物 (Μ0 - a)をジメチルホルムァミド、テトラヒドロフランおよびジク口ロメタン等の適切な溶媒中、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸セシウム等の無機塩基、またはトリアルキルァミン、ピリジン誘導体等の有機塩基存在下で試薬 Z1-Y1-Y2 - Y3 - Z2を反応させることにより、化合物（M0 - b) を得ることがでさる。

ここで Zl- Y1-Y2- Y3-Z2中の Z1および Z2は、ハロゲンおよびスルフォネート等の脱離基を意味する。 Y1および Y3は、アルキルやアルコキシ等で任意に置換されていてもよいメチレン、力ルポニル、カルポキシル、スルホニル、アミドを意味する。 -Y2-で表される部分で主鎖を形成する元素は、炭素、酸素、窒素および硫黄があげられ、この主鎖の長さは特に限定されない。さらに - Y2-の主鎖を形成する上記元素上からは可能ならば、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、カルボニル、保護または置換されていてもよいカルポキシル、保護または置換されていてもよいカルボキシルアルキル、保護または置換されていてもよいァミン、保護または置換されていてもよぃァミノアルキル等が置換基として存在してもよい。またさらに- Y2 -の主鎖上にォキソ基が存在し主鎖上の炭素原子や硫黄原子と一緒になって、カルボニル、スノレフォニノレ、スノレフイエノレを开成していてもよい。

式中 R1は、製造法 PPの工程 1中で記載した R1と同義である。式中 R6は、置換されていてもよいアルキル、水酸基の保護基たとえばメトキシメチル基、テトラヒドロビラニル基およびトリアルキルシリル基等、さらに、末端または分枝上にシァノ基を有するアルキル、末端または分枝上に保護もしくは置換されたカルボン酸を有するアルキル、末端または分枝上に保護もしくは置換されたカルボン酸を有するァリールアルキル、末端または分枝上に保護もしくは置換された水酸基を有するアルキル、末端または分枝上に保護もしくは置換された水酸基を有するァリールアルキル、末端または分枝上に保護もしくは置換されたアミノ基を有するアルキル、末端または分枝上に保護もしくは置換されたアミノ基を有するァリーノレアルキノレ、各種置換されていてもよいスルフォェノレ、各種置換されていてもよぃァシル、各種置換されていてもよい力ルバモイル等を意味する。

工程 2は化合物 (MO- b)の R6 がフヱノール性水酸基の保護基となっている場合の脱保護の工程である。たとえば R6 がメトキシメチル基であった場合、化合物 (ΜΟ-b)を 5規定塩酸ーァセトンまたは 10°/。過塩素酸水ーテトラヒドロフラン等の酸性混合溶媒で処理し、化合物 (MO- c)を得ることができる。

工程 3は化合物（MO- c) のフノール性水酸基に新たに置換基 R7を導入するェ程である。

R7は本製造法 M0の工程 1で定義した R6と同義である。以下に述べる試薬 R7-X2の X2がハロゲンおよびスルホネート等の脱離基の場合、以下のようにして化合物 (M0-d)を合成することができる。化合物 (M0 - c)をジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジクロロメタン等の適切な溶媒中、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸セシウム等の無機塩基存在下、またはトリアルキルァミン、ピリジン誘導体等の有機塩基存在下あるいは水素化ナトリゥム存在下で試薬 R7- X2を反応させることにより、化合物 (M0 - d)を得ることができる。

また化合物 (MO- d)の R7がメチル基となる場合は、化合物 (M0 - c)にジェチルエーテル中にジァゾメタンを作用させる力 \ァセトニトリル-ジィソプロピルェチルァミン-メタノール中にトリメチルシリルジァゾメタンを作用させることにより高収率に (M0_d)を得ることができる。

さらに試薬 R7- X2の X2が水酸基である場合には、テトラヒドロフランおよびトルェン等の適切な溶媒中、化合物 (M0 - c)と試薬 R7- X2を公知の光延反応させることにより化合物 (M0 - d)を得ることもできる。

本製造法 M0において、 R6および R7はその導入後の適切な段階で当該研究者が容易に予想のつく方法により、定義されていなレ、構造へと変換を受ける場合があるものとする。また、工程 1で環化して得られた - N-Y1- Y2 - Y3 (-N)の部分も同様に、定義されていない構造へと変換を受ける場合があるものとする (-N-Y1-Y2-Y3 (-N)の部分の変換は後述するいくつかの製造法例に記載されている）。

本製造法で得られた化合物 (MO- b)、 (M0-c)および (ΜΟ-d)は、製造法 Aに従い最終目的化合物へと導かれる。

く製造法 PR >

製造法 PRは、ピロリジン誘導体の一般的合成法である。

(スキーム PR- 1 )

(PRト a (PRl-b) (PR1- c

(PRl-e) (PRl-f) (PRl-d)

スキーム PR- 1は、製造法 M0の工程 1で環化して得られた - N- Yl- Y2-Y3 (- N)の部分がさらに構造変換を受ける場合の製造法の一つである。式中 R1 'は、製造法 PPの工程 1で記載した R1と同義である。式中 R10および R11は、製造法 M0で定義した R6および R7と同義である。また、式中では化合物（PRl-a)および (PRl-b) のフヱノール性水酸基の保護基をメトキシメチル基に限定して記載しているが必ずしもこれに限定されるものではない。

工程 1は化合物 (PRl-a)の水酸基に置換基 R10を導入する工程である。反応は、適切なアルカリ性含水有機溶媒中、相関移動触媒の存在下、試薬 R10-X3を用いて行う。望ましくは、 50%水酸化ナトリゥム水溶液とトルエンの混合溶媒中、テトラブチルアンモニゥムブロミドの存在下に、試薬 R10-X3を化合物（PM- a)に反応させて行い化合物（PR1- b)を得る。ここで、 X3 はハロゲンおよびスルホネート等の脱離基である。

工程 2は化合物 (PRl-b)を製造法 M0の工程 2と同様に処理して、化合物 (PR1- c) を得る工程である。

工程 3は化合物 (PRl-c)のフエノール性水酸基に新たな置換基 R11 を導入する工程である。化合物（PR1 - c)を製造法 M0の工程 3の R7導入法と同様の処理をして、 R11の導入された化合物 (PRl_d)を得ることができる。

工程 4は化合物 (PR1- a)を製造法 M0の工程 2と同様に処理して、化合物 (PR1- e) を得る工程である。

工程 5は化合物 (PRl-e)のフユノール性水酸基の方のみに、選択的に置換基 R11 を導入する工程である。化合物 (PRl-e)の 2つの水酸基の反応性の差を利用して、製造法 M0の工程 3の R7導入法と同様の処理をして、 R11 の導入された化合物 (PM- f)を得ることができる。

工程 6は化合物（PR1- f)を本スキーム PR-1の工程 1と同様の処理をして、化合物（PR1- d )を得る工程である。

本スキーム PR- 1で得られた化合物 (PR1- b)および (PR1- d)は製造法 Aに従い最終目的化合物へと導かれる。

(スキーム PR- 2 )

(PRl-a) (PR2-a) (R14=F, CN) (PR2- b) (PR2- c)

(PR2-d) (PR2 - e)

スキーム PR- 2は、製造法 M0の工程 1で環化して得られた - N- Yl- Y2- Y3 (- N)の部分がさらに構造変換を受ける場合の製造法の一つである。式中 R1 は、製造法 PPの工程 1で記載した R1と同義である。式中 R15および R20は、製造法 M0で定義した R6および R7と同義である。

工程 1は化合物 (PR1- a)の水酸基を置換基 R14 (Fまたは CN) で置き換える工程である。

R14がフルォ口の場合：化合物（PR1- a)をジクロロメタン中、ジェチルァミノサルファトリフルオリド（MST) で処理することにより化合物（PR2- a: R14=F)を得る。 R14がシァノの場合：化合物（PRl_a)をジクロロメタン等の適切な溶媒中、トリエチルァミン等の塩基存在下に、メタンスルフォニルクロリド等のァシルクロリド試薬で水酸基を脱離基に変換する。続いて、この中間体にシアン化水素の塩を反応させてシァノ基を導入する。好ましくは、ジメチルホルムアミドにその中間体を加え、テトラプチルアンモ -ゥムョード存在下に、シアン化ナトリウムを反応させて化合物（PR2-a： R14=CN)を得る。

工程 2は化合物（PR2- a) (R14=Fまたは CN)を製造法 M0の工程 2と同様に処理して、化合物 (PR2_b) (R14=Fまたは CN)を得る工程である。

工程 3は化合物（PR2- b) (R14=Fまたは CN)のフエノール性水酸基に置換基 R15 を導入する工程である。化合物 (PR2 - b)を製造法 M0の工程 3の R7導入法と同様の処理をして、 R15の導入された化合物 (PR2 - c) (R14=Fまたは CN)を得ることができる。

工程 4は R14=CNの化合物 (PR2- c)をアル力リ加水分解によりシァノ基を力ルポキシ基に変換し化合物 (PR2- d )へと変換する工程である。好ましくは、 R14=CNの化合物 (PR2-C)を水酸化ナトリゥム水溶液とエタノールの混合溶媒中で加熱還流して反応させ、化合物 (PR2_ d )を得ることができる。

工程 5は化合物（PR2_ d )のカルボン酸を常法によりエステル化したりアミド化し置換基 R18を導入する工程である。化合物 (PR2- d )のカルボン酸を、クロロギ酸エステルを用いた酸混合物法やオギザリルク口リドを用いた酸ク口リド法等の常法を用!/、活性種に変換したのち、アルコールゃァミンと反応させることにより (PR2- e)へと変換できる。または、（PR2- d)を適切な塩基存在下、相当するアルキルハラィド試薬と反応させても、ジメチルァミノピリジン存在下 t -、プチルアルコール中、ジ第 3ブチルジカーボネートと反応させてもエステル化できる。また、 (PR2- d)をァノレコールゃァミンとペプチド化縮合剤を用いて脱水反応を行っても (PR2- e)へと変換できる。その他、既知の可能な反応を用いても合成できる。 R18 は各種アミノ基、各種アルコキシ基を意味する。

工程 6は化合物（PR2- a : R14=CN)を、工程 4と同様のアル力リ加水分解に続いて工程 5のエステル化と同様の処理をした後に、ァセトフヱノンのカルボ二ル基をケタール保護する工程である。化合物（PR2- a :R14=CN)が、カルポン酸のエステルへと導かれた後、酸性条件下でオルトぎ酸メチル等のケタール化試薬と反応させて化合物（PR2 - f)を得る。好ましくは、カンファースルホン酸やパラトルエンスルホン酸等の酸触媒とモレキュラーシブス 3A存在下、メタノール中オルトぎ酸メチルとカルボ二ル基を反応させて化合物（PR2-f)を得る。

工程 7は化合物（PR2-f)のエステル基を還元してヒドロキシメチル基に変換後、ァセトフエノンのカルボニル基のケタール保護のみ選択的に脱保護する工程である。まず、化合物（PR2- f)をテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等の適切な溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等のエステルを還元する試薬で反応させ、ヒドロキシメチル基に変換する。つづいて、穏和な酸性条件、望ましくは、酢酸一テトラヒドロフラン一水 ( 4 : 1 : 1 ) の混合酸溶媒条件下で、フエノール性水酸基のメトキシメチル基を残したまま、カルボエル基のケタール保護基のみ選択的脱保護し化合物 (PR2- g)を得る。

工程 8は化合物 (PR2- g)の水酸基を置換基 R19 (シァノ基、または各種アルコキシ基）に変換する工程である。

R19がシァノ基の場合：工程 1の R14がシァノ基の場合の変換と同様に処理して、化合物（PR2 - g)のヒドロキシメチル基をシァノメチル基へと変換した化合物 (PR2-h)を得る。 R1⁹はシァノ基を意味する。

R19が各種アルコキシ基の場合：化合物（PR2-g)をスキーム PR- 1の工程 1と同様の処理をして、各種アルコキシ基へと変換された化合物（PR2- h )を得る。 R19 はスキーム PR- 1の 0R10 と同義である。

工程 9は化合物 (PR2- h )のフエノール性水酸基の保護基であるメトキシメチル基の脱保護後、置換基 R20 を導入する工程である。まず化合物 (PR2-h)を製造法 M0の工程 2と同様の処理をして、メトキシメチル基をはずす。つづいて、製造法 M0の工程 3の R7導入法と同様の処理をして、 R20の導入された化合物（PR2 - i)を得る。

本スキーム PR- 2で得られた化合物（PR2- c)、（PR2- e)および (PR2- i)は製造法 A に従い最終目的化合物へと導かれる。

(スキーム PR- 3)

(PR3— a; (PR3— b)

スキーム PR- 3は、製造法 MOの工程 1で環化して得られた - N- Y1- Y2- Y3 (- N)の部分がさらに構造変換を受ける場合の製造法の一つである。式中 R1 は、製造法 PPの工程 1で記載した R1と同義である。式中 R23，R24および R25は、製造法 M0 で定義した R6および R7と同義である。

工程 1は化合物 (PR3- a)をスキーム PR - 1の工程 1と同様に処理して、置換基 R24 がーつ導入された化合物 (PR3-b)と置換基 R24が二つ導入された化合物 (PR3-c)を得る工程である。あるいは R24がメトキシメチル基等の場合、化合物（PR3_a)に、過剰のメトキシメチルク口リドをジィソプロピルェチルァミン存在下に反応させて化合物 (PR3-b)、 (PR3-C)を得ることもできる。化合物（PR3 - b)と (PR3-c)はシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより分離できる。

工程 2は化合物 (PR3- b)を工程 1と同様の処理をして、新たに置換基 R25の導入された化合物 (PR3- d)を得る工程である。

工程 3は化合物 (FR3_b)の水酸基の立体の反転反応を行い化合物 (PR3-e)を得る工程である。化合物（PR3 - b)をジクロロメタン中、トリェチルァミン、ジメチルァミノピリジン存在下、 _m --トロベンゼンスルホニルクロリドを反応させる。つぎに、ジチルスルホキシド中加熱条件下、酢酸セシウムで処理し水酸基の反転したアセテート体を得る。これを、メタノール中に炭酸カリウムで処理し水酸基の反転した化合物 (PR3- e)を得る。

スキーム PR-3で得られた化合物（PR3- b)、 (PR3-c)および (PR3- d)は製造法 Aに従い最終目的化合物へと導かれる。また、（PR3_e)に関しては本スキームの工程 2 と同様の処理をされた後、製造法 Aに従い最終目的化合物へと導かれる。

(スキーム PR- 4 ) 工程 3 R1 R26

GOOEt

(PR4 - a) (PR4 - b) — c) (PR4 - d) 工程 4

(PR4-e) (PR4-f) スキーム PR- 4は、製造法 MOの工程 1で環化して得られた -N-Y1- Y²- Y³ (-N)の部分がさらに構造変換を受ける場合の製造法の一つである。式中 R1 は、製造法 PPの工程 1で記載した R1 と同義である。式中 R26は、製造法 M0で定義した R6 および R7と同義である。

工程 1は化合物（PR4- a)を 1, 4-ジォキサン溶媒中加熱条件下、 Lawesson's試薬処理し、チォアミド (PR4 - b)を得る工程である。

工程 2は化合物（PR4- b)をェチル 0-トリフルォロメタンスルフォニルヒドロキシアセテート、トリフエニルホスフィン、トリェチルァミンで処理し、化合物 (PR4- c)を得る工程。

工程 3は化合物（PR4- c)を 1， 2 -ジクロロエタン中、酢酸存在下で、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥムと反応させェナミンの還元を行ことにより化合物

(PR4-d)を得る工程である。

工程 4は化合物 (PR4- d)を、置換基 R26が影響を受けないような適切な条件下でカルボン酸誘導体 (PR4- e)へと導く工程。一般的には、アルコール中もしくはアルコ一ルーテトラヒドロフラン混合溶媒中で、水酸化ナトリウム水溶液や水酸化リチウム水溶液等で処理してアルカリ加水分解を行い (PR4-e)を得る。

工程 5は化合物 (PR4-e)を第 3ブタノール中、ジメチルァミノピリジン存在下で、ジ第 3プチルジカーボネートで処理して第 3プチルエステル化された（PR4- f)へと導く工程である。

本スキーム（PR- 4)で得られた化合物 (PR4- c)， (PR4-d)および (PR4- f )は製造法 A に従い最終目的化合物へと導かれる。

(スキーム PR- 5)

スキーム PR- 5は、製造法 MOの工程 1で環化して得られた - N- Y1-Y2-Y3 (- N)の部分がさらに構造変換を受ける場合の製造法の一つである。式中 R1 は、製造法 PPの工程 1で記載した R1 と同義である。式中 R27は、製造法 M0で定義した R6 および R7と同義である。

工程 1は化合物（PR5- a)をトルエン溶媒中加熱条件下、触媒量のロジウム（Π ) ァセテ一トダイマーと既知試薬のジェチルジァゾマロネートで処理し、化合物 (PR5- b)を得る工程である。工程 2は化合物 (PR5_b)をエタノール中加熱条件下、当量のナトリウムエトキシド、アクリル酸ェチルで処理し、環化した化合物 (PR5-C)を得る工程である。工程 3は化合物 (PR5-C)をェタノール中加熱条件下、 5規定塩酸で処理し、保護基メトキシメチル基のはずれた化合物 (PR5- d)を得る工程である。

工程 4は化合物 (PR5-d)を、新たな置換基 R27の導入された化合物 (PR5 - e)へと導く工程。製造法 M0の工程 3の R7導入法と同様の処理をして、化合物（PR5 - e) を得ることができる。

工程 5は化合物（PR5 - e)をジクロロメタン中、 1， 2-ビス（トリメチノレシ口キシ) ェタン、トリェチルシリノレトリフラートで処理し、（PR5_e)のァセチルのカルボ二ルをケタール保護した（PR5- f )を得る工程である。

工程 6は化合物 (PR5- f)のラクタム部分カルボ-ル基を還元しメチレンに変換する工程である。（PR5- f)をテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、力ルポニルハィドライドトリス（トリフエニルフォスフィン）ロジウム（1)、ジフエニルシランで反応させることにより化合物 (PR5-g)を得ることができる。

工程 7は化合物 (PR5-g)を 5 %塩酸ーテトラヒドロフラン中反応させることにより、ケタールの脱保護した化合物 (PR5 - h)を得ることができる。

本スキーム PR- 5で得られた化合物（PR5- d) , (PR5- e)および (PR5_h)は、製造法 A に従い最終目的化合物へと導かれる。

ぐ製造法 PS >

ま

本製造法 PSはピペリジン誘導体の一般的合成法である。式中 R1は、製造法 PP の工程 1で記載した R1と同義である。式中 R28および R30は、製造法 M0で定義した R6および R7と同義である。

工程 1は化合物 (PS - a)をホルムアルデヒドと反応させィミンとした後に、エノールエーテノレ構造を有するジェンとへテ口 Diels - Alder反応を行いォキソピぺリジン環を形成する工程である。好ましくは、化合物 (PS- a)をジクロロメタン中硫酸マグネシウム存在下、 37%ホルマリンと反応させィミンとし反応液をセライト濾過する。この濾液に 2-トリメチルシリルォキシ -1, 3-ブタジエンとトルエンを加え、 -70°Cに冷却した後に、ジェチルアルミニウムクロリド 1Mへキサン溶液を滴下し以後昇温する。反応終了後、テトラヒドロフラン溶液に置換し 1N-塩酸で処理しシリルエノールエーテルをケトンへと変換し化合物 (PS-b)を得ることができる。

工程 2は化合物 (PS- b)をジメトキシェタン一第 3ブタノール中、第 3ブトキシカリゥム存在下、パラトルエンスルホニルメチルイソシァェド（TosMIC)で処理し、ォキソ基がシァノ基に変換された化合物 (PS - c)を得る工程である。

工程 3は化合物 (PS- b)のカルボニルに種々の有機金属試薬を反応させ、置換基 R29 の付加した 3級アルコール体（PS-d)を得る工程である。たとえば、化合物

(PS_b)にメチノレマグネシウムプロミドをジェチルェ一テル中で反応させて、メチル基の付加した（PS-d)を得ることができる。 R29 はアルキル、ァルケ-ルおよびァノレキニノレである。

工程 4は化合物（PS- b)を、還元試薬で処理してアルコール化合物 (PS- e)へと導く工程である。種々の還元試薬が使用可能であるが、好ましくは、メタノール一ジクロロメタン混合溶媒中に水素化ホウ素ナトリゥムで処理し化合物 (PS - e)を得ることができる。

工程 5は化合物（PS_e)を製造法 PRのスキーム PR- 1の工程 1と同様に処理して、水酸基に新たな置換基 R30の導入された化合物 (PS - f)を得る工程である。置換基 R30は、製造法 M0で定義した R6および R7と同義である。

工程 6は化合物（PS- b)のカルポニル基に対し Horner- Emmons反応を行い、増炭した不飽和エステル (PS- g)を得る工程である。ジェチルホスホノ酢酸第 3ブチルエステルを 1， 2-ジメトキシェタン中、水素化ナトリゥムで処理した後に、 1, 2 -ジメトキシエタンに溶解させた化合物 (PS- b)を加え化合物 (PS-g)を得ることができる。

工程 7は不飽和エステルの 1, 4還元を行う工程である。化合物 (PS_g)をジクロロメタンーメタノールの混合溶媒中、触媒量の塩化二ッケノレ（Π ) 6水和物存在下、水素化ホウ素ナトリゥムで処理したり、メタノール中でマグネシウムと反応させる事等により不飽和エステルの選択的な 1，4 還元を行うことができ、化合物 (PS- h)を得ることができる。

また、ピぺリジン誘導体は以下の工程 8から 1 0を行っても合成できる。

工程 8は化合物（PS - i)に工程 1と同様の処理行い、ォキソピペリジン環の形成と、フエノール性水酸基の保護基であるメトキシメチル基の脱保護を同時に達成した化合物（PS-j)を得る工程である。

工程 9は化合物（PS- j)を製造法 M0の工程 3の R7導入法と同様に処理して、置換基 R28で置換された化合物 (PS-k)を得る工程である。

工程 1 0は化合物 (PS_k)のァセトフ：^ノンのカルボニルを選択的に保護するェ程である。化合物（PS - k)をテトラヒドロフラン中、トリェチルァミンを加え - 70 度に冷却した後、トリフルォロメタンスルホン酸第 3プチルジメチルシリルで処理する。反応の様子を薄層カラムクロマトグラフィーで調べつつ必要ならば徐々に昇温する。低温下に水を加え反応停止し化合物 (PS - m)を得ることができる。この後、化合物（PS- m)は工程 2， 3 , 4と同様の処理を行うことが可能である。または直接、製造法 Aにならつてァシルブロミドに変換し最終目的化合物へと導くこともできる。

本製造法で得られた化合物 (PS- b)， (PS-c) , (PS- d)， (PS-e) , (PS-f) , (PS-g) , (PS- h) , (PS - j)および (PS- k)は、製造法 Aに従い最終目的化合物へと導かれる。

<製造法 AN>

(スキーム AN- 1)

■ -k) (AN1-m)

本スキームはァ-リン誘導体の一般的合成を示す。式中 R1は、製造法 PPのェ程 1で記載した R1と同義である。式中 R31、 R32および R33は、製造法 M0で定義した R6および R7と同義である。

工程 1は化合物 (AN1- a)のァミノ基に置換基 R31 を一つないしは二つ導入する工程である。化合物 (AN a)を、製造法 M0の工程 3の水酸基に対する R7導入法とほぼ同様の処理をして、化合物 (AN1- b)と（AN1 - c)を得ることができる。 R31 がァシル基やスルフォ-ル基を介して結合せず、単純なアルキル基でァニリンのアミノ基に結合している場合 (試薬として R31 - 1や R31 - Brを用いる場合等）、置換基 R31 導入にあたっては加温条件下で長時間反応が必要なこともある。なお、化合物 (AN1- b)と（AN卜 c)はシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより容易に分離精製できる。

工程 2は化合物 (AN1- b)を工程 1と同様の処理をして、新たな置換基 R32を導入した化合物（ANl_d)を得る工程である。

工程 3は化合物（AN1 - c)と（ANl_d)を、製造法 M0の工程 2と同様の処理をして、それぞれ化合物 (ANl-e)と（AN1 - f)を得る工程である。

工程 4は化合物（AN1 - e)と（AN1- f)を、製造法 M0の工程 3の R7導入法と同様の処理をしてそれぞれ化合物 (AN1- g)と（A 1- h)を得る工程である。

工程 5は出発原料として化合物 (AN1 - i)を用い、工程 1と同様の処理をすることにより、置換基 R31と R33の入った化合物 (AN1 - j)を得る工程である。また、この方法によっても化合物 (AN1- g)を得ることができる。

工程 6は化合物（AN1- j)を工程 2と同様の処理をすることにより、化合物 (AN1- h)を得る工程である。

工程 Ίは化合物（A 1- i)をスキーム PR- 2の工程 6のケタール化反応ステップと同様の処理をして、化合物 (ANl- k )を得る工程である。

工程 8は化合物（ANl- k )に、アルデヒドあるいはケトン（R34- (C=0) - R35 であらわされる）と還元剤を用いて還元アミノ化反応を行うことにより、化合物 (AN1 - m)を得る工程である。

化合物 (AN1- k )に、メタノール一酢酸の混合溶媒中でシァノ水素化ホウ素ナトリゥムを作用させるカ 1， 2 -ジクロロェタン一酢酸の混合溶媒中でトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥムを作用させることにより、ケタール保護基も脱保護された化合物（A l_m)を一気に得ることができる。 R34と R35はどちらか一方が水素であってもよく、さらに R34と R35がー緖になって環を形成していてもよい。工程 9は化合物（AN1 - i)にケタール保護することなく、アルデヒドあるいはケトン（R34 - (C=0) - R35 であらわされる）と還元剤を用いて還元アミノ化反応を行うことにより、化合物 (AN1 - m)を得ることができる場合の工程である。通常この場合、 1， 2-ジクロロエタンー酢酸の混合溶媒中でトリァセトキシ水素化ホゥ素ナトリゥムを作用させる。

本スキーム AN-1 で得られた化合物（ANl-b)， (ANl-c) , (A l-d) , (ANl - e)， (ANl-f) , (ANl-g) , (ANl-h) , (ANl- j)および (ANl- m)は、製造法 Aに従い最終目的化合物へと導かれる。

(スキーム A - 2)

(AN2-d) (AN2-e) スキーム AN- 2は、スキーム AN-lで合成した中間体のァ-リン窒素上の置換基を、さらに構造変換する一般的合成法である。式中 R1は、製造法 PPの工程 1で記載した R1と同義である。式中 R36は、製造法 M0で定義した R6および R7と同義である。式中 R37および R38は、どちらか一方か両方がアミドとなってァニリン窒素と結合している場合、あるいは、それら置換基上にエステル構造を有している場合とがある。出発原料 (AN2-a)のァニリン窒素上の置換基は、一つは水素原子であっても良い。

工程 1は化合物（AN2- a)を、製造法 PRのスキーム PR- 2の工程 6のケタール化反応ステップと同様の処理をして、力ルボニルの保護された化合物 (AN2- b )を得る工程である。工程 2は化合物 (AN2- b )を還元剤で処理し、アミド基をメチレンァミノ基に変換したり（ - N - CO-→ - N-CH2 -）、エステルをアルコールへと変換する（ - CO - 0_→ -CH2-0H, - 0- CO- → - 0H )工程である。好ましくは化合物（AN2- b )を、ジェチルエーテル中、水素化リチウムアルミニウムで処理することにより、化合物（AN2 - c )を得ることができる。置換基 R39と R40は、それぞれ R37と R38が上記の変換を受けたあとの構造と定義される。

工程 3は化合物（AN2- c )を、製造法 PRのスキーム PR- 2の工程 7のケタール脱保護反応のステップと同様の処理をして、化合物 (AN2- d )を得る工程である。工程 4は化合物 (AN2- d)が置換基 R39あるいは R40上に水酸基を有している場合にのみ行う工程であり、その水酸基に新たな置換基が導入され、結果として置換基 R41および R42へと変換された化合物 (AN2 - e)を得ることができる。

本工程で行う反応は、製造法 PRのスキーム PR- 1の工程 1と同様にして行う。本スキーム AN- 2で得られた化合物（AN2_d)および (AN2- e)は、製造法 Aに従い最終目的化合物へと導かれる。

<製造法 B0 >

製造法 B0において以下に示すスキーム BO- 1, 2, 3, 4は、ベンズォキサジン誘導体の一般的合成法を表す。

(スキーム BO- 1)

R1

' H

(B01-a) (BOl-b) (BOl-c) (B01-d) (B01-e) 式中 Rlは製造法 PPの工程 1で定義した R1 と同義である。 R2は水素原子、置換されていてもよいアルキル基等を表す。 R3は水素原子、ハロゲノ基、ォキソ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいァシル基、置換されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよい力ルバモイル基を表す。工程 1はァミノ基のァシルイ匕の方法である。テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ァセトニトリル等の溶液中、ピリジン、トリェチルァミン等の塩基存在下、各種ァシルク口リドを室温で作用させることあるいは、ピリジン溶液中、各種酸無水物を作用させるいずれかを選択することにより（B01 - b)を得ることができる。工程 2はアルコールの保護基のメトキシメチル基の脱保護の方法である。テトラヒドロフラン、アセトン溶媒中、希塩酸水溶液、 10%過塩素酸水溶液を室温で作用させることにより（B01 - c)を得ることができる。

工程 3は水酸基、ァミノ基のアルキル化の方法である。ジメチルホルムアミド溶液中、炭酸力リゥム、炭酸セシウム、水素化ナトリゥム等の塩基存在下、各種ジハライド、ジメシレート、ジトシレートを室温から 150°Cまでの加熱条件下で作用させることにより（B01-d)を得ることができる。

工程 4は脱ァシル化の方法である。メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水酸化ナトリゥム水溶液で室温から溶媒の還流温度で作用させることあるいは、塩酸水溶液で室温から溶媒の還流温度で作用させることにより (BOl-e)を得ることができる。

本スキーム B0 - 1で得られた化合物（B01 - d)および (B01_e)は、製造法 Aに従レ、最終目的化合物へと導かれる。

(スキーム B0-2) 工程 1 0 2 工程 2 Lo.

(B02-a) (B02-b) (B02 - c)

式中 R1は製造法 PPの工程 1で定義した R1と同義である。 R2はスキーム B0 - 1 に記載の R3と同義である。

工程 1は、水酸基のアルキル化の方法である。ジメチルホルムアミド溶液中、各種ジハライド、ジメシレート、ジトシレートを室温から 150°Cまでの加熱条件下で作用させることにより（B02- b)を得ることができる。

工程 2はォキサジン環を形成させる方法。ジメチルホルムアミド溶液中、炭酸力リゥム、炭酸セシウム、水素化ナトリゥム等の塩基存在下、各種ジハライド、ジメシレート、ジトシレートを室温から 150°Cまでの加熱条件下で作用させる。続いて、エタノール、メタノール溶液中、触媒量のパラジウム炭素存在下、水素雰囲気中、室温で作用させることにより（B02 - c)を得ることができる。

本スキーム B0-2で得られた化合物 (B02- c)は、製造法 Aに従い最終目的化合物へと導かれる。

(スキーム B0 - 3)

(B03-a) (B03-b)

式中 R1は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい環状アルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基を表す。 R2は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、末端または分岐状にシァノ基を有するアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいァリールアルキル基、置換されていてもよいァシル基、置換されていてもよいスルフォニル基、置換されていてもよい力ルバモイル基、置換されていてもよいカルボキシル基等を表す。

工程 1はァミノ基のアルキル化、ァシル化、置換力ルバモイル化およびゥレタン化等の方法であり、以下の 1から 4の方法がある。

1 . ジメチルホルムアミド溶液中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリゥム等の塩基存在下、各種ハライド、メシレート、トシレートを室温から 150°C までの加熱条件下で作用させることにより（B03-b)を得ることができる。

2 . テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ァセトニトリル等の溶液中、ピリジン、トリェチルァミン等の塩基存在下、各種ァシルクロリド、各種スルフォニルクロリド、各種イソシァネートを室温で作用させることあるいは、ピリジン溶液中、各種酸無水物を作用させるいずれかを選択することにより（B03 - b)を得ることができる。

3 . メタノール、ェタノール溶媒中、触媒量の 4 -ジメチルァミノピリジン存在下、ェチル N- -シァノ）ィミノフオルメートと室温から溶媒の還流温度で作用させることにより（B03-b)を得ることができる。

4 . メタノ一ル、エタノール溶媒中、触媒量の p-トルエンスルフォン酸、カンフアースルフォン酸存在下、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリェチルを作用させ、ァセチル基をケタール保護し上記 1から 3の方法を用い各種置換基導入した後、酸性条件下で脱保護することにより（B03-b)を得ることができる。

本スキーム B0-3で得られた化合物（B03- b)は、製造法 Aに従い最終目的化合物へと導かれる。

(B04-a) (B04- b) (B04_c)

式中 Rlは製造法 PPの工程 1で定義した Rl と同義である。 R2はスキーム BO- 1 に記載の R3と同義である。 R3はスキーム B0 - 3に記載の R2と同義である。

工程 1はアルキル化の方法である。 TAWADA, H.； SUGIYAMA, Y.； IKEDA, H. ； YAMAM0T0, Y.； MEGURO, K.； Chem Pharm Bull, 38 (5)， 1238- 1245 (1990)の方法、あるいはメタノール、エタノール、トルエン溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシゥム、炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下、室温から溶媒の還流温度でァリルプロミド、マレイン酸無水物等を作用させた後、メタノール、エタノール溶媒中、炭酸カリウムトリェチルァミン等の塩基存在下、室温から溶媒の還流温度で作用させることにより（B04-b)を得ることができる。

工程 2はァミノ基のアルキル化、ァシル化、置換力ルバモイノレ化およびウレタン化等の工程である。スキーム B0- 3の工程 1と同様の処理をして（B04- c)を得る。本スキーム B0- 4で得られた化合物 (B04- b)および (B04-C)は、製造法 Aに従い最終目的化合物へと導かれる。

<製造法 B0L〉

(BOL-a) (BOL-b)

製造法 B0Lは、ベンズォキサゾール誘導体の一般的合成法である。式中 R1は製造法 PPの工程 1で定義した R1と同義である。 R2は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基等を表す。

工程 1はォキサゾール環を形成する方法である。テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ァセトニトリル溶媒中、トリェチルァミン等の塩基存在下、各種酸クロリドと作用させ、次にエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、メチルェチルケトン等の溶媒中、希塩酸水溶液、 p-トルエンスルホン酸と作用させることにより 0ぃ1))を得ることができる。

製造法 B0L で得られたベンズォキサゾールエタノン誘導体 (BOL-b)は製造法 A の方法に従つて最終化合物へと導かれる。

く製造法 CA>

製造法 CAにおいて以下に示すスキーム CA- 1，2, 3は、カテコール誘導体の一般的合成法を表す。

(スキーム CA - 1)

(CAl-a) (CAl-b) (CAl-c) (CAl-d) 工程 4

(CAl-e) (CAl-f) (CAl-i 工程 7

(CAl-h) 式中 Rlは、製造法 PPの工程 1で記載した R1と同義である。式中 R2, R3および R4は製造法 M0で定義した R6および R7と同義である

工程 1は化合物（CA1 - a)の水酸基をメトキシメチル化する方法である。ジメチルホルムアミド中で (CA1 - a)と水素化ナトリゥムを室温にて処理した後に，メトキシメチルクロリド (MOM- C1)を作用させることで（CA1- b )が得られる。

工程 2は (CA卜 b )のメトキシメチル基の置換基効果を利用したオルトリチォ化をへてホルミル基を導入する方法である。ジェチルエーテル溶媒中氷冷下 (CA1 - b) にテトラメチルエチレンジァミン存在下 n -ブチルリチウムで処理した後、ジメチルホルムアミドまたは N -ホルミルモルホリン等のホルミル化剤によりオルトホルミル化体 (CAl-c)を得る。

工程 3は（CA1-C)のメトキシメチル基のパラ位をブロム化する方法である。メタノール中室温で (CA1 - c)と臭素を反応させる、この際系中に発生した臭化水素によりメトキシメチル基は脱離して（CA1 - d)を得る。

工程 4は (CA1- d)の水酸基に種々の置換基導入する方法である。製造法 M0のェ程 3の R7導入と同様の手法により化合物 (CA卜 e)を得る。

工程 5はホルミル基から水酸基へ酸化的に変換する方法。ジクロルメタン中 (CAl-e)を室温または加温してメタクロル過安息香酸を作用させた後、精製したェステルをメタノール中で炭酸力リゥムを用いて加水分解して（CA1- f)を得る。工程 6は本スキーム CA-1の工程 4と同様の方法で置換基 R3が導入された化合物（CA1- g)を得る。

工程 7は R2が水酸基の保護基となっている場合の置換基 R4への変換方法である。製造法 M0の工程 2と工程 3の連続処理と同様にして化合物 (CAl-h)を得る。本スキーム CA-1で得られた化合物（CA1- g)および (CA1- h )は、製造法 Aに従い最終目的化合物へと導かれる。

(スキーム CA - 2)

(CAl-f) (CA2-a) (CA2 - b) スキーム CA-2は、環状カテコール誘導体の一般的合成法を表す。式中 R1は、製造法 PPの工程 1で記載した R1 と同義である。式中 R2および R4は製造法 M0 で定義した R6および R7と同義である。

工程 8は R2が脱離可能な水酸基の保護基である場合の、カテコール体への変換法である。 R2がメトキシメチル基の場合は（CAl-f)を 6規定塩酸で処理することでジオール（カテコール）（CA2- a)が得られる。

工程 9はカテコールのアルキル化により環化させる方法。（CA2_a)をジメチルホルムアミド、ァセトニトリル又はアセトン等の溶媒中炭酸力リゥム、炭酸セシゥム又は水素化ナトリゥム等の塩基存在下、 1， 2 -ジブロモェチル誘導体と作用させて縮合ジォキサン環（CA2 - b)を得られる。また、（CA2_a)とアセトンを五酸化リン存在下で処理してァセトナイド体として五員環生成物（CA² - b)が得られる。本スキーム CA- 2で得られた化合物（CA2- b)は、製造法 Aに従い最終目的化合物と導かれる。

(スキーム CA- 3 )

工 10 工 12

(CA3- a) (CA3-b) (CA3-c) (_CA3__d) スキーム CA- 3は、カテコール 2置換誘導体の一般的合成法を表す。式中 R5および R6は製造法 M0で定義した R6および R7と同義である。

工程 1 0は力テコーノレ (CA3- a)を原料としてスキーム CA-1の工程 4と同様の方法で（CA3- b )を得る工程である。

工程 1 1は（CA3- b )にスキーム CA-1の工程 3と同様の方法で、置換基を持たない水酸基のパラ位に選択的にブロム化した（CA3- c )を得る工程である。

工程 1 2はスキーム CA- 1の工程 4と同様の方法で R⁶の導入された（CA3- d)を得る工程である。

スキーム CA- 3で得られた（CA3_d)は製造法 Aの方法に従って最終目的化合物へと導かれる。

<製造法 C0>

製造法 COのスキーム CO- 1, CO- 2, CO- 3， CO- 4， CO - 5, CO- 6， CO- 7, CO-8および CO - 9 はフエノールおよびフェノキシ誘導体の一般的合成法を表す。

(スキーム C0- 1)

(C01— a) (COl-b) (COl-c)

スキーム CO- 1の式中 R1、R2は製造法 PPの工程 1で記載した R1と同義である。 R3は製造法 M0で定義された R6および R7と同義である。

工程 1はフリ一デルタラフトァシル化の方法である。塩化メチレン、トルエン溶媒中、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化第二スズ等のルイス酸存在下、ァセチルク口リドと- 70°Cから室温で作用させることにより（C01 - b)を得る。

工程 2はアルキル化、カーボネート化、スルホネート化等の方法である。

1 . ジメチルホムアミド溶液中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリゥム等の塩基存在下、各種ハライド、メシレート、トシレートを室温から 150°C までの加熱条件下で作用させることにより（COl-c)を得る。

2 . テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ァセトニトリル等の溶液中、ピリジン、トリェチルァミン等塩基存在下、各種ァシルクロリド、スルフォニルクロリド、ィソシァネ一トを _15°Cから室温で作用させることあるいは、ピリジン溶液中、各種酸無水物を作用させるいずれかを選択することにより（C01 - c)を得る。

3 . テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ァセトニトリル等の溶液中、ピリジン、トリェチルァミン等塩基存在下、クロルギ酸フエニルを作用させた後、各種アミンと作用させることにより（COl-c)を得る。

本スキーム CO- 1で得られた化合物（C01- b)および (C01- c)は、製造法 Aに従い最終目的化合物へと導かれる。または（C01 - a)を製造法 Aのスキーム A- 4の（A4- c) の変換に適用してもよい。

(スキーム CO- 2 ) ェ禾王丄。 R2

(C02-a) (C02-b) X=C1， Br, I スキーム CO- 2は各種芳香環置換ベンゼン誘導体の一般的合成法を表す。式中 R1は製造法 PPの工程 1で記載した R1と同義である。 R2は製造法 M0で定義された R6および R7と同義である。 R3は各種芳香環を表す。工程 1は Stille力ップリング法を用いた各種芳香環置換基の導入方法である。トルエン、キシレン等の溶媒中、触媒量のテトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム存在下、各種芳香環置換トリプチルスズを窒素雰囲気下、溶媒の還流温度で作用させ (C02 - b)を得る。

本スキーム C0-2で得られた化合物（C02- b)は、製造法 Aに従い最終目的化合物へと導かれる。

(スキーム CO - 3 )

(C03-a) (C03-b) (C03-c) (C03 - d) 本スキーム CO- 3は、ベンジルァミン誘導体の一般的合成法を表す。式中 Rl、 R3は製造法 PPの工程 1で記載した R1と同義である。 R2， R2，は製造法 M0で定義された R6および R7と同義である。 R4，R5はスキーム B0 - 3に記載の R2と同義である。また R4, R5は一緒になつて環を形成していてもよい。 Xは水酸基および各種スノレフォネートを表す。

工程 1はアルキルハライドを導入する方法である。メタノール、エタノール溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムを作用させた後、ジメチノレフオルムアミド中、ピリジン、トリエチルァミン等の塩基存在下メタンスルフォニルクロリド等を作用させ (C03 - b)を得る。

工程 2はァミノ化の方法である。

1 . メタノール、エタノール、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン溶媒中、各種ァミンを作用させ (C03- c)を得る。

2 . ジメチルフオルムアミド溶媒中、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下、各種ァミンと作用させることにより（C03 - c)を得る。

3 . Xが水酸基の場合、トルエン溶媒中、 1， 8-ジァザビシクロ [5， 4, 0]ゥンデ -7- セン等の塩基存在下、ジフヱニルホスホリルアジドを作用させアジド体を得た後、テトラヒドロフラン-水溶媒中、トリアルキルホスフィン、トリフエニルホスフィン等と作用させることにより（C03 - c)を得る。

工程 3は R2が R2が水酸基の保護基の場合の置換基 R2'への変換方法である。製造法 M0の工程 2と工程 3の連続処理と同様にして化合物（C03-d)を得る。

本スキーム CO- 3で得られた化合物（C03-C)および (C03- d)は、製造法 Aに従い最終目的化合物へと導かれる。

(スキーム CO- 4)

(C03-a) (C04-b) (C04-c) (C04_d) 本スキーム CO- 4は Wittig反応を利用したフエノールおよびフエノキシ誘導体の一般的合成法を表す。式中 R1は製造法 PPで記載した R1と同義である。 R2おょぴ R2，は製造法 M0で定義された R6および R7と同義である。 R3は水素原子、低級アルキル基を表す。 R4は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいカルボキシル基、シァノ基等を表す

工程 1は Wittig反応を利用したアルキル化の方法である。塩化メチレン、テトラヒドロフラン溶媒中、各種ホスホラン誘導体を作用させる。あるいは、テトラヒドロフラン、ジメチルフオルムアミド溶媒中、カリウム第 3ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基存在下、各種ホスフォニゥム塩、ホスフォネートと作用させるいずれかの方法により（C04- b)を得る。

工程 2はォレフインの還元を行う工程である。酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、メタノール中でパラジウム炭素存在下、水素雰囲気下で作用させたり、メタノ一ノレ中マグネシゥムと反応させる事等に還元を行うことができ、化合物 (C04 - c) を得ることができる。工程 3は R2が水酸基の保護基の場合の置換基 R2'への変換方法である。製造法 M0の工程 2と工程 3の連続処理と同様にして化合物（C04 - d)を得る。

本スキーム CO- 4で得られた化合物（C04- b)，（C04 - c)および（C04- d)は、製造法 A に従い最終目的化合物へと導かれる。

(スキーム CO - 5) 工程 1 _n，，工程 2 R1 _n„

τ^0Η τ^0Η

(CAl-a) (C05-a) (C05—b) (C05-でノ本スキーム CO- 5は、フリーデルクラフト反応を利用したフエノールおよびフエノキシ誘導体の一般的合成法を表す。式中 R1は製造法 PPの工程 1で記載した R1 と同義である。 R2は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい環状アルキル基を表す。 R3は製造法 M0で定義された R6および R7と同である。

工程 1はフエ-ルのパラ位をブロム化する方法である。メタノール、エタノール溶媒中、臭素と作用させる。あるいは、ァセトニトリル溶媒中、 N-プロモスクシンイミドと作用させる。この 2種のいずれかの方法により（C05-a)を得る事ができる。

工程 2はフリ一デルタラフトを利用したアルキル化の方法である。 H. katsuki et al. , Synthesis 603 (1999)の方法により、ベンゼン、ジクロロェタン溶媒中、スカンジウムトリフレート存在下、各種アルキルメシレートを作用させることにより（C05_b)得る。

工程 3は水酸基に種々の置換基 R3を導入する方法である。製造法 M0の工程 3 の R7導入法と同様の処理をして化合物（C05-C)を得る。

本スキーム CO- 5で得られた化合物 (C05- b)および (C05-C)は、製造法 Aに従い最終目的化合物へと導かれる。 (スキーム CO- 6)

(CAl-b) (C06-a) (C06 - b) (C06-c) (_C06-d) 本スキーム CO- 6は、カルボン酸誘導体およびべンジルアルコール誘導体の一般的合成法を表す。式中 R1は製造法 PPの工程 1で記載した R1 と同義である。 R2 は置換されていてもよいアルキル基、 R3および R4は製造法 M0で定義された R6 および R7と同義である。

工程 1 は (CA1- b)のメトキシメチル基の置換基効果を利用したオルトリチォ化をへてカルボキシル基を導入する方法である。ジェチルエーテル溶媒中氷冷下 (CAl_b)にテトラメチルエチレンジァミン存在下 n-ブチルリチウムで処理した後、アルキルジカーボネートを作用させ（C06_a)を得る。

工程 2はアルコールの保護基のメトキシメチル基の脱保護の方法である。テトラヒドロフラン、アセトン溶媒中、希塩酸水溶液、 10%過塩素酸水溶液を室温で作用させることにより（C06_b)を得る。

工程 3は水酸基に種々の置換基 R3を導入する方法である。製造法 M0の工程 3 の R7導入法と同様の処理をして化合物（C06- c)を得る。

工程 4はカルボキシル基の還元、アルキル化の方法である。ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン溶媒中、氷冷下で水素化リチウムアルミニゥムを作用させた後、工程 3と同様の方法により（C06- d)を得る。

本スキーム C0-6で得られた化合物（C06_b)， (C06-c)および（C06- d)は、製造法 A に従い最終目的化合物へと導かれる。

(スキーム C0 - 7)

(C07-d) 本スキーム C0-7は、フヱネチルアルコール誘導体、フエニル酢酸誘導体およびベンゾフラン誘導体の一般的合成法を表す。式中 R1は製造法 PPの工程 1で記載したと同義である。 R2および R3は製造法 M0で定義された R6および R7と同義である。 R4および R5は置換されていてもよいアルキル基を表す。

工程 1は Wittig反応に続くハイドロポレーシヨン反応による水酸基の導入方法である。テトラヒドロフラン溶媒中、カリウム第 3ブトキシド存在下、メチルトリフエニルホスホニゥムブロミドと作用させる。その後、テトラヒドロフラン溶媒中、ボラン-テトラヒドロフランと作用させ 30%過酸化水素水溶液と作用させ (C07- a)を得る。

工程 2は水酸基に置換基 R3を導入する工程である。製造法 M0の工程 3の R7 導入法と同様の処理をして化合物 (C07 - b)を得る。

工程 3は增炭反応の方法である。テトラヒドロフラン溶媒中、トリトン B存在下、メチルメチルチオメチルスルフォキシドと溶媒の還流温度で作用させた後、メタノール、ェタノール溶媒中で希塩酸水溶液と作用させ (C07- c)を得る。

工程 4は酸化の方法である。 Mangzho Zhao et al. , Tetrahedron Lett. 39, 5323 (1998)に記載の方法あるいは Ryoji Noyori et al. , J. Am. Chem. Soc. , 119, 12386 (1997)に記載の方法を利用して化合物（C07-C)を得る。

工程 5は R2が水素原子の場合のフラン環の形成方法である。ジメチルフオルムアミド溶媒中、炭酸カリウム存在下、プロモ酢酸エステルを溶媒の還流温度で作用させ (C07 - d)を得る。

本スキーム C0-7で得られた化合物（C07- a)，（C07- b)，（C07- c)および（C07- d)は、製造法 Aに従い最終目的化合物へと導かれる。

(スキーム CO- 8)

(C08- a) (C08— b) (C08-c) (C08 - d)

S

2

本スキーム CO - 8は、 2, 3ジヒドロべンゾフラン誘導体、 2, 3ジヒドロべンゾチオフェン誘導体の一般的合成法である。式中 R1は製造法 PPの工程 1で記載した R1と同義である。 R2および R3は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基等を表す。

工程 1は水酸基のアルキル化の方法である。 J. M. Janusz et al. ， J. Med. Chem. 41, 1112 (1998)の方法に従い、ジメチルホルムァミド、ァセトニトリル又はァセトン等の溶媒中、ョゥ化ナトリゥム存在下、炭酸力リゥム、炭酸セシウム又は水素化ナトリウム等の塩基存在下、種々のァリルハライド、ァリルメシレート、ァリルトシレートを作用させて（cos- b)を得る。

工程 2はフラン環およびチォフェン環を形成する方法である。 J. M. Janusz st al. ， J. Med. Chem. 41， 1112 (1998)の方法あるいは、マグネシウムクロリド中 210°C で作用させ (C08 - c)を得る。工程 3はフリ一デルタラフトァシル化の方法である。塩化メチレン、トルエン溶媒中、塩化ァノレミニゥム、塩化亜鉛、塩化第二スズ等のルイス酸存在下、ァセチルクロリドと- 70°Cから室温で作用させることにより（C08-d)を得る。

工程 4はブロム化の方法である。メタノール、エタノール溶媒中、ブロミンと作用させる。あるいはァセトニトリル、ジメチルホルムアミド溶媒中、 N-ブロモスクシンィミドと作用させることにより（C08-e)および (C08- g)を得る。

工程 5はフラン環およびチォフェン環を形成する方法である。 J. Schwaltz et al. , J. Org. Chem. 59， 940 (1994)の方法に従い、ジメチルァセトアミド溶媒中、シク口ペンタジェ二ジクロロチタン存在下、水素化ホウ素ナトリゥムで 75°Cで作用させることにより（C08 - g)を得る。

本スキーム CO- 8で得られた化合物（C08- d)および (C08-g)は、製造法 Aに従い最終目的化合物へと導かれる。

(スキーム CO- 9)

(C09— a) (C09-b) (C09-c) (C09 - d) 本スキーム CO- 9は、カルボン酸誘導体の一般的合成法を表す。式中 R1，R2, R3 および R4は水素原子、置換されていてもよいアルキル基等を表す。

工程 1はアルキル化の方法である。テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド溶媒中、カリウム第 3ブトキシド、水素化ナトリゥム存在下、各種アルキルハライド、メシレート、トシレートを作用させ (C09 - b)を得る。

工程 2は還元の方法である。テトラヒドロフラン溶媒中、ジイソプチルアルミニゥムハイドライドと作用させ (C09- c)を得る。

工程 3は Wittig反応を利用した増炭の方法である。塩化メチレン、テトラヒド口フラン溶媒中、各種ホスホラン誘導体を作用させる。あるいは、テトラヒドロフラン、ジメチルフオルムアミド溶媒中、カリウム第 3プトキシド、水素化ナトリウム等の塩基存在下、各種ホスフォニゥム塩、ホスフォネートと作用させる 2 種のいずれかの方法により（C09- d)を得る。

本スキーム C0-9で得られた化合物（C09- b)および (C09- d)は、製造法 Aに従い最終目的化合物へと導かれる。以上が本発明の化合物またはその塩の製造方法の代表例であるが、本発明化合物の製造における原料化合物■各種試薬は、塩や水和物を形成していてもよく、反応を阻害しない限りにおいて特に限定されるものではない。また、本発明に係る化合物（I ) がフリー体として得られる場合、前記の化合物（I ) が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。また、本発明に係る化合物（I ) について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジァステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、等）を用いることにより精製し、単離することができる。

前記式（I ) で表わされる本発明の化合物またはその塩は、優れたトロンビン受容体拮抗作用を有し、特にトロンビンの P A R 1受容体に対して選択的に拮抗作用を示すものである。そして、本発明の化合物またはその塩は、優れた血小板凝集抑制作用および平滑筋細胞の増殖抑制作用を示し、且つ、経口有効性が高い。このように、本発明の化合物またはその塩によれば、トロンビンのフイブリノ一ゲンをフィプリンに変換する触媒活性を阻害することなくトロンビンによる血小板凝集などの細胞応答を抑制することができ、また、冠動脈血管形成術等により血管壁に損傷が生じたときに起こる血管平滑筋増殖に対しても P A R 1選択的阻害に基づいて抑制することが可能となる。

従って、本発明の化合物またはその塩を用いることにより、（i)トロンビン受容体の拮抗剤（特にトロンビンの P A R 1受容体の拮抗剤）、（ii)血小板凝集阻害剤、 (iii)平滑筋細胞の増殖阻害剤、 (iv)内皮細胞、繊維芽細胞、腎細胞、骨肉腫細胞、筋細胞、ガン細胞および Zまたはグリァ細胞の増殖阻害剤、（V)血拴症、血管再狭窄、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心疾患、播種性血管内血液凝固症候群、高血圧、炎症性疾患、リウマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経疾患および /または悪性腫瘍の治療剤または予防剤、といった医薬組成物（製剤）が得られる。

また、本発明の化合物またはその塩を投与することにより、トロンビン受容体が関与する疾患の患者の治療、例えば内皮細胞、繊維芽細胞、腎細胞、骨肉腫細胞、筋細胞、ガン細胞および Zまたはグリア細胞の増殖性疾患を有する患者の治療が可能である。

前記式（I ) で表わされる本発明の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、慣用される方法により製剤化することが可能である。好ましい剤形としては錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等があげられる。製剤化には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壌剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、 p H調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。

これらの成分としては例えば（1)大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；（2)流動パラフィン、スクヮラン、固形パラフィン等の炭化水素；（3)ミリスチン酸ォクチルドデシル、ミリスチン酸ィソプロピル等のエステル油；（4)セトステアリルアルコール、ベへニルアルコール等の高級アルコール；（5)シリコン樹脂；（6)シリコン油；（7)ポリォキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリォキシエチレンソルビタン脂肪酸ェステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンプロックコポリマー等の界面活'|~生剤； (8)ヒドロキシェチルセルロース、ポリアタリル酸、カルボキシビエルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；（9)エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコーノレ； (10)グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；（11)グルコース、ショ糖などの糖；（12)無水ケィ酸、ケィ酸アルミニウムマグネシウム、ケィ酸アルミニゥムなどの無機粉体；（13)精製水などがあげられる。

①賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マン-トール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等；②結合剤としては、例えばポリビニノレアノレコール、ポリビニノレエーテノレ、メチルセルロース、ェチルセノレロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ポリビニノレピロリドン、ポリプロピレンダリコーノレ ·ポリオキシエチレン ,プロックポリマー、メダルミン、クェン酸カノレシゥム、デキストリン、ぺクチン等；③崩壌剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリゥム、クェン酸カノレシゥム、デキストリン、ぺクチン、カノレボキシメチノレセノレ口ース ·カルシウム等；④滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油、等；⑤着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものであれば、いかなるものでもよく；⑥ 矯味矯臭剤としては、ココア末、ノヽッ力脳、芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末等； ⑦抗酸化剤としては、ァスコルビン酸、ひ一トコフエロール、等、医薬品に添加することが許可されているものがそれぞれ用いられる。

(i)経口製剤は、本発明にかかる化合物またはその塩に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壌剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。（ii)錠剤 '顆粒剤の場合には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。（iii)シロップ剤、注射用製剤、点眼剤、等の液剤の場合は、 p H調整剤、溶解剤、等張化剤、等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤、緩衝剤、懸濁化剤、抗酸化剤、等を加えて、常法により製剤化する。該液剤の場合、凍結乾燥物とすることも可能で、また、注射剤は静脈、皮下、筋肉内に投与することができる。懸濁化剤における好適な例としては、メチルセルロース、ポリソルベート 8 0、ヒドロキシェチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリゥム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラゥレート、等；溶解補助剤における好適な例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソノレべート 8 0、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等；安定化剤における好適な例としては、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等；保存剤における好適な例としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸ェチル、ソルビン酸、フエノール、クレゾール、クロロクレゾール等があげられる。また、（iv)外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、必要に応じ、 ί> Η調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤、等の成分を配合することもできる。

本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態 - 塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類、等に応じて異なるが、通常、成人の場合は 1日あたり経口投与で約 3 0 μ gないし 1 0 0 O m g、好ましくは 100 / gないし 500mg、さらに好ましくは 100 gないし 100 m gを、注射投与で約 1ないし S O O O/ g/k g 好ましくは 3ないし 1 00 0 // gZk gを、それぞれ 1回または数回に分けて投与する。

実施例

以下に前記式（I) で表わされる本発明の化合物またはその塩における好適な実施態様をあげるが、以下の実施例および試験例は例示的なものであって、本発明にかかる化合物またはその塩は以下の具体例に制限されない。当業者はこれらの実施態様に様々な変更を加えて本発明を実施することができ、かかる変更態様も本明細書の特許請求の範囲に包含される。

<実施例 1〉

1_ (3, 5 -ジ-第 3ブチル 4-ヒドロキシ-フエニル） - 2 -（2-ィミノ- 4-プロピル-ピロリジン- 1 -ィル) -エタノン；臭化水素酸塩

(工程 1) メチル (E) - 2-へキセノエイト

n-プチルァノレデヒド (4.5g, 62隱 ol)のァセトニトリル（90ml)溶液にメチル 2- [(Z)- 1-トリフエニルフォスフィニリデン]ァセテ一ト（21g, 63mtnol)を加え室温で 12時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒： n-へキサン-酢酸ェチル）にて精製し標記化合物 4.62gを淡黄色油状物として得た。 1H-NMR (CDC13) δ (ppm)

0. 93 (3H, t， J=7. 2Hz) 1. 44~1. 54 (2H， m) 2. 17 (2H, q， J=7. 2Hz) 3. 72 (3H， s) 5. 82 (1H, d， J =15. 6Hz) 6. 97 (1H， dt, J=15. 6Hz， 7. 2Hz)

(工程 2 ) メチル 3 - (ニトロメチル)へキサノエイト

メチル（E) - 2-へキセノエイト（4. 62g，36mraol)のァセトニトリル（20ml)溶液に二トロメタン（2. 54ml, 46ml)、 1， 8-ジァザビシクロ [5, 4， 0] ゥンデ -7-セン (5. 4ml, 36mmol)を加え室温え 1 4時間攪拌した。反応液に IN. HC1水溶液を加え酸性にした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（溶媒： n-へキサン-齚酸ェチル）にて精製し標記化合物 3. 64_gを淡黄色油状物として得た。

1H-丽 R (CDC13) δ (ppm)

0. 92 (3H， t, J=. 8Hz) 1. 29-1. 48 (4H, m) 2. 45 (2H, d， J=6. 4Hz) 2. 57-2. 68 (1H, m) 3. 69 (3H , s) 4. 43 (1H， dd， J=14. 0Hz, 6. 0Hz) 4. 50 (1H, dd， J=14. 0， 6. 8Hz)

(工程 3 ) 4 -プロピノレ- 2-ピロリジノン

メチル 3 - (ニトロメチノレ）へキサノエイト（3. 64g， 19. 2ramol) のエタノーノレ（20ml) 溶液に酸化白金 (0. 4g)を加え水素気流下室温で 1 8時間攪拌した。反応液をセラィト濾過後、濾液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶媒： n-へキサン-酢酸ェチル、酢酸ェチル：メタノール）にて精製し標記化合物 1. 63gを淡黄色油状物として得た。 IH - MR (CDC13) δ (ppm)

0. 92 (3H, t, J=7. 2Hz) 1. 27—1. 53 (4H, m) 1. 93-2. 05 (IH, m) 2. 37-2. 53 (2H, m) 3. 01 (IH, d d, J=9. 2Hz, 6. 4Hz) 3. 48 (1H， dd, J=9. 2Hz, 9. 2Hz) 5. 67-5. 97 (1H， m)

(工程 4 ) 5-メトキシ- 3-プロピル - 3, 4 -ジヒドロ- 2H-ピロ一ノレ

4_プロピル -2-ピロリジノン（410mg， 3. 22mmol)の塩化メチレン（8ml)溶液にトリメチルォキソニゥムテトラフルォロボーレイト（715mg， 4. 83瞧。1)を加え室温で 1 4 時間攪拌した。反応液に飽和重曹水溶液を加え弱塩基性とし後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒： n-へキサン-酢酸ェチル）にて精製し標記化合物 306mgを淡黄色油状物として得た。

1H- MR (CDC13) 8 (ppm)

0. 90 (3H， t， J=7. 2Hz) 1. 21-1. 50 (4H， m) 2. 13 (IH, dd, J=16. 4Hz, 16. 8Hz) 2. 34-2. 48 (IH ， m) 2. 57 (IH, dd, J=16. 4Hz， 9. 2Hz) 3. 24 (IH, dd, J=13. 6Hz， 6. 0Hz) 3. 71-3. 90 (4H, ra) (工程 5 ) (4_プロピルテトラヒドロ- 1H- 2-ピロリデン）アンモニゥムクロリド

5-メトキシ- 3-プロピル -3, 4-ジヒドロ -2H -ピロール（306mg, 2. 17瞧 ol)のエタノール（12ml)溶液に塩ィヒアンモニゥム（llOmg, 2. 06瞧 ol)を加え 4時間加熱還流した。反応液を濾過し濾液を減圧留去し標記化合物 257mgを粗生成物として白色固体として得た。

lH-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)

0. 86 (3H, ΐ， J=7. 2Hz) 1. 12-1. 52 (4Η, ra) 2. 34-2. 60 (IH and DMS0, m) 2. 78-2. 93 (IH, m) 3. 05-3. 22 (2H, m) 3. 54-3. 70 (1H， m)

(実施例 1 :最終工程）

(4 -プロピルテトラヒドロ - 1H- 2-ピロリデン）アンモ-ゥムクロリド (257rag, 1. 58mmol)、 1, 8 -ジァザビシク口 [5, 4, 0]ゥンデ -7-セン（236ul, 1. 58ramol) のァセトニトリル（15ml)溶液に、氷冷下 2-プロモ- 1- [3, 5 -ジ（第 3ブチノレ) - 4 -ヒドロキシフエエル] - 1-エタノン（569mg, 1. 74mmol)を加え室温で 1 5時間攪拌した _c 反応中に析出した結晶を濾取し標記化合物 lOOragを淡黄色結晶として得た。また、母液の溶媒を減圧留去し残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール）にて精製し、更に目的化合物 64mgを淡黄色結晶として得た。 1H-丽 R(DMS0- d6) δ (ppm)

0. 88 (3H， t, J=7. 2Hz)， 1. 10-1. 63 (23H, m)， 2. 50-2. 68 (1H, m) , 3. 08 (IH, dd, J=17. 6Hz， 8. 4Hz) , 3. 63—3. 80 (1H， m)， 5. 13 (2H， s)， 7. 71 (2H, s)， 8. 03 (1H， brs)， 8. 71 (1H， s)， 9. 2 0 (1H, s) .

MS m/e (ESI) 373. 2 (MH+)

ぐ実施例 2 >

2- ( (3R, 4R) -3-ベンジノレ- 2-ィミノ- 4-プロピノレ-ピロリジン _1 -ィノレ）- 1 -（3, 5-ジ- 第 3プチル 4-ヒドロキシ-フエニル) -エタノン；臭化水素酸塩

(工程 1 ) 第 3ブチル 2-ォキソ -4-プロピル- 1-ピロリジンカルボキシレート

4-プロピル- 2-ピロリジノン（1. 22g, 9. 59mmol)の塩化メチレン（20ral)溶液に、トリェチルァミン（81. 4ml, lOmmol)、第 3プチルジカーボネート（4. 2g, 19. 2mraol)、ジメチルァミノピリジ（1. 18g, 9. 58mmol)を加え室温で 1 2時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒： n -へキサン -酢酸ェチル）にて精製し標記化合物 1. 35gを無色油状物として得た。

1H -藤（CDC13) δ (ppm)

0. 93 (3H, t, J=7. 2Hz) 1. 28—1. 50 (4H, m) 1. 52 (9H, s) 2. 14-2. 32 (2H, m) 2. 61 (1H， dd, J=l 5. 0Hz, 7. 0Hz) 3. 30 (1H， dd, J=10. 8Hz, 7. 2Hz) 3. 87 (1H， dd, J=10. 8Hz, 8. 0Hz)

(工程 2 ) 第 3ブチル 3-ベンジル -2-ォキソ -4-プロピル-卜ピロリジンカルボキシレート

第 3 ブチル 2-ォキソ -4-プロピル- 1-ピロリジンカルボキシレート (1. 35g, 5. 94mmol)のテトラヒドロフラン（20ml)溶液に- 70°Cでリチウムへキサメチルジシラザンの 1. 0M.テトラヒドロフラン溶液（6. 2ml, 6. 2mmol)を徐々に加え 15分間攪拌した。反応液にベンジルブ口ミドを加え徐々に 0 °Cまで昇温し 3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒： n-へキサン-酢酸ェチル）にて精製し標記化合物 1. 22gを淡黄色油状物として得た。 1H- MR (CDC13) δ (ppra)

0. 80 (3H, t, J=7. 2Hz) 1. 10-1. 40 (4H, m) 1. 52 (9H， s) 1. 87-1. 95 (1H， m) 2. 44-2. 52 (1H， m ) 2. 90 (1H， dd, J=14. 4Hz， 7. 2Hz) 3. 10 (1H， dd, J=14. 4Hz, 5. 2Hz) 3. 15 (1H， dd, J=10. 8Hz , 8. OHz) 3. 71 (1H, dd, J=10. 8Hz, 8. OHz) 7. 15—7. 33 (5H， m)

(工程 3 ) 3-ベンジル- 4-プロピル- 2-ピロリジノン

第 3プチ/レ 3-ベンジノレ- 2-ォキソ -4-プロピル- 1-ピロリジン力ノレボキシレート (1. 22g，3. 84匪 ol)の塩化メチレン（lOral)溶液にトリフルォロ酢酸（10ml)を加え氷冷下 1 4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し標記化合物 0. 83gを白色結晶の粗生成物として得た。

1H-丽 R (CDC13) δ (ppm)

0. 79 (3H, t, J=7. 2Hz) 1. 08—1. 36 (4H, m) 2. 04-2. 21 (1H， m) 2. 28—2. 40 (1H, m) 2. 81—2. 96 (2H, m) 3. 09 (1H， dd, J=14. OHz, 4. 8Hz) 3. 29 (1H, dd, J=8. 4Hz, 8. 4Hz) 5. 73 (1H， brs) 7. 1 5-7. 36 (5H， m)

(工程 4 ) 4 -ベンジル- 3 -プロピル- 3, 4 -ジヒドロ- 2H- 5-ピロリルメチルエーテノレ

3-ベンジル- 4-プロピル - 2 -ピロリジノン（0. 83g, 3. 8mmol)の塩化メチレン（15ml) 溶液にトリメチルォキソニゥムテトラフルォロボーレイト（0. 85g， 5. 7mtnol)を加え室温で 1 4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水溶液を加え弱塩基性とし後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒をを減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒： n-へキサン-酢酸ェチル）にて精製し標記化合物 0. 67gを淡黄色油状物として得た。

1H -麗 R (CDC13) δ (ppm)

0. 75 (3H, t, J=7. 2Hz) 1. 02—1. 28 (4H， m) 2. 02—2. 16 (1H， m) 2. 55-2. 66 (1H， m) 2. 69 (IH, d d, J=13. 2Hz, 8. 4Hz) 2. 99 (IH, dd, J=13. 2Hz, 4. 8Hz) 3. 10 (IH, dd, J=13. 2Hz, 5. 2Hz) 3. 5 8 (IH, dd, J=13. 2Hz, 8. 8Hz) 3. 83 (3H， s) 7. 05—7， 40 (5H, m)

(工程 5 ) (3 -べンジル -4_プロピルテトラヒドロ -1H-2-ピロリデン）アンモニゥムクロリド

4-ベンジノレ- 3-プ口ピル- 3, 4-ジヒドロ -2H-5-ピロリルメチルエーテノレ (0. 67g， 2. 9ramol)のェタノール（15ml)溶液に塩化アンモユウム（155mg， 2. 9mmol)を加え 4時間加熱還流した。反応液を濾過し濾液を減圧留去した。残渣を酢酸ェチルから結晶化し標記化合物 440mgを白色粗生成物として得た。

lH- MR (DMS0-d6) δ (ppm)

0. 62 (3H， t， J=7. 2Hz) 0. 87—1. 20 (4H， ra) 2. 01—2. 15 (1H， m) 2. 72—2. 85 (1H， m) 2. 88-2. 98 (IH, m) 3. 05-3. 25 (IH, m) 3. 50-3. 62 (1H， m) 7. 19-7. 40 (5H, m)

(実施例 2：最終工程）

A法

水酸化ナトリゥム水溶液で処理した塩基性樹脂 DIAION SA10A (14. 5g)を水およびメタノ一ルで+分に洗浄後、 dl- [ (3S， 4R) - 4 -ベンジル- 3 -プロピル- 3， 4 -ジヒドロ - 2H - 5 -ピロールァミン塩酸塩（1. 63g, 7. 5mmol)のメタノール（30ml)溶液に加え 30 分撹拌した。樹脂を濾去後、溶媒を減圧留去し dl- [ (3S， 4R) - 4_ベンジル- 3-プロピル - 3, 4 -ジヒドロ - 2H-5-ピ口ールァミン（1. 45g)を得た。

引き続き、上記 dl - [ (3S， 4R) - 4 -ベンジル- 3-プロピル- 3, 4-ジヒドロ- 2H- 5-ピロ一ルァミンぉよびフェナシルプ口マイド（2. 7g, 8. 3瞧 ol)のェタノール溶液を 6時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、エーテルより結晶化し標記化合物 (2. 54g)を白色ァモルファスとして得た。

B法

(3 -ベンジル- 4-プロピルテトラヒドロ- 1H- 2-ピロリデン）アンモニゥムクロリド

(223mg, 1. 03腿 pol)の、 1, 8_ジァザビシク口 [5, 4， 0]ゥンデ- 7-セン（154ul， 1. 03mm ol)のァセトェトリル（10ml)溶液に、氷冷下 2 -プロモ -1- [3， 5 -ジ（第 3ブチル ) -4 - ヒドロキシフエ二ル]- 1-エタノン（405mg, 1. 03mmol)を加え室温で 7時間、更に 60°C で 3時間攪拌した。溶媒を減圧留去し残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：メタノール）にて精製し、更に標記化合物 107mgを白色ァモルファスとして得た。

1H -丽 R (DMS0-d6) δ (ppm)

0. 61 (3H， t, J=7. 2Hz) , 0. 85-1. 30 (5H, m) , 1. 41 (通， s) , 2. 05-2. 16 (1H, m) , 2. 75-2. 88 (1H, m) , 3. 02-3. 28 (2H, m) , 3. 75-3. 86 (IH, m) , 5. 17 (2H, s)， 7. 20-7. 42 (5H, m) , 7. 73 (2 H, s) , 8. 05 (IH, s) , 8. 94 (1H， s) , 9. 41 (1H， s) .

MS :m/e (ESI) 463. 2 (MH+)

ぐ実施例 3〉

N- {3-第 3ブチル 2-ヒドロキシ- 5 - [2- ( (3S, 4S) -2 -ィミノ -3 -フエ二ル- 4-プロピル -ピロリジン- 1 -ィル） -ァセチル] -フエニル] · _Ν メチル -メタンスルフォンァミド;臭化水素酸塩

(工程 1 ) [ (3S， 4R) -3 -フエ-ル- 4-プロピルテトラヒドロ- 1H- 2 -ピロリリデン] アンモニゥム _ク口リド

n -ブチノレトリフエ二ノレフォスフォニゥムプロミド（30. 17g, 76腿 ol)のテトラヒドロフラン（140ml)懸濁液にカリゥム t -ブトキシド（8. 48g, 76瞧 ol)加え室温で 1時間攪拌した。反応液を水冷しェチルベンゾイノレフオルメート

(10. 0ml, 63mmol)のテトラヒドロフラン（50ml)溶液を内温が 20度を越えないように滴下した。室温で 1時間 30分撹拌後、水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣に n -へキサンを加え不溶物を濾別後、シリカゲルカラムク口マトグラフィー (溶媒： n-へキサン-酢酸ェチル）にて精製し無色油状物 13. 27gを得た。

この油状物（13. 27g, 61mmol)のジメチルスルフォキシド（80ml)溶液に無水炭酸カリウム（4. 21g, 30raraol) を加え、 90 °Cに加熱した。撹拌下ニトロメタン (4. 95ml, 91rnmol) のジメチルスルフォキシド（40ml)溶液を 40分かけて滴下した。

3時間攪拌後、反応液を酢酸水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1N- 塩酸、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ：で乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒： n-へキサン-酢酸ェチル）にて精製し黄色油状物 6. 40gを得た。

この油状物（12. 3g, 44瞧。1)のエタノール（200ral)溶液に酸化白金（1. 2g)を加え水素気流下室温で 15時間攪拌した。反応液を濾過後、溶媒を減圧留去し、残渣を U0°Cで 1時間加熱した。残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1N -塩酸、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒： _n一へキサン—酢酸ェチル）にて精製し白色固体 5. 95gを得た。

この固体（5. 95g， 29瞧 ol)の塩化メチレン（100ml)溶液にトリメチノレオキソユウムテトラフルォロポーレート（5. 2g， 35mraol)を加え室温で 15時間攪拌した。反応液に飽和重曹水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧留去した。残渣を酢酸ェチルに溶解しアルミナ-シリ力ゲルで濾過後、減圧留去し、淡黄色油状物 6. 91gを得た。

この油状物（6. 31g, 29mmol)のメタノール（60ml)溶液に塩化アンモニゥム

(1. 56g, 29mraol)を加え 21時間加熱還流した。反応液を減圧留去し、残渣に酢酸ェチルを加え析出物を濾取し標記化合物 5. 40gを粗生成物として白色固体として得た。

1H -丽 R (DMS0 - d6) δ (ppm)

0. 77 (3H， t, J=7. 2Hz) 1. 09-1. 25 (2H， m) 1. 35-1. 47 (2H, in) 2. 39 (1H, m) 3. 26 (1H， m) 3. 77 (1H, dd， J=10. 8Hz, 8. 8Hz) 3. 96 (1H， d， J=8. 8Hz) 7. 22—7. 44 (5H, m) 8. 52 (1H, brs) 9. 05 (

1H， brs)

(実施例 3：最終工程）

[ (3S, 4R) -3-フェ -ル -4-プロピルテトラヒドロ- 1H-2 -ピロリリデン]アンモニゥムクロリド（800mg， 3. 5mmol)、 1， 8-ジァザビシク口 [5. 4. 0]ゥンデ- 7-セン

(0. 52ml, 3. 5mraol)のァセトニトリル（lOtnl)溶液に、フエナシルブロマイド

(1. 32g, 3. 5mmol)を加え 60°Cで 9時間攪拌した。反応を減圧留去し残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒：酉乍酸ェチル：メタノール）にて精製し、酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテルで結晶化し目的化合物 710mgを微クリーム色粉末として得た。

lH-NMR (DMS0-d6) 8：

0. 83 (3H, t, J=7. 6Hz)， 1. 20-1. 33 (2H， m) , 1. 40 (9H， s)， 1. 47-1. 58 (2H， tn)， 2. 42 (1H， m)

， 3. 16 (3H, s)， 3. 46 (1H， m) , 3. 93 (1H， m)， 4. 16 (IH, d, J=7. 2Hz) , 5. 27 (2H， s) , 7. 35-7. 5

0 (5H， m) , 7. 82 (1H， s)， 7. 94 (IH, s)， 8. 89 (1H， s)， 9. 01 (1H， s)， 10. 03 (IH, brs) .

ぐ実施例 4>

1 -（3， 5-ジ-第 3ブチル 4-ヒドロキシ-フエ-ル） - 2- [ (3S, 4S) - 2-イミノ- 4- (2-メトキシ-ェチル）_3_フエニル-ピロリジン- 1-ィノレ] -エタノン；臭化水素酸塩

(工程 1 ) [ (3S, 4R) -4- (2-メトキシェチル） -3-フエニルテトラヒドロ- 1H- 2—ピロリリデン]アンモニゥムクロリド

3_ベンジノレ才キシプロピノレトリフエ二ノレフォスフォニゥムブロミド

(21. 8g, 44ramol)のテトラヒドロフラン（100ml)懸濁液を _30°Cに冷却し、 n -ブチルリチウム（2. 6M, 17. 8ral， 44mmol)を滴下し 1時間撹拌した。 - 50°Cに冷却しェチルベンゾィルフォルメート（7. 2g， 40mmol)のテトラヒドロフラン（10ml)溶液を内温カ 40°Cを越えないように滴下した。 7時間撹拌後、反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣にトルエンを加え不溶物を濾別後、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶媒： _n-へキサン-酢酸ェチル）にて精製し無色油状物 3. 66g を得た。

この油状物 (4. 17g， Hmraol)のジメチルスルフォキシド（15tnl)溶液に無水炭酸力リウム（0. 93g， 6. 7瞧 ol) を加え、 90 °Cに加熱した。撹拌下ニトロメタン (1. lml, 20ramol)のジメチルスルフォキシド（10ml)溶液を 40分かけて滴下した。 3 時間攪拌後、反応液を IN-塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒： n-へキサン-酢酸ェチル）にて精製し黄色油状物 3. 07gを得た。

この油状物 (3. 07g, 8. 3mmol)のエタノール (50ml)溶液に濃塩酸 (6. 9ml, 83ramol)、亜鉛（2. 7g, 42mraol)を加え室温で 1時間攪拌した。反応液を氷冷し 5N-水酸化ナトリウム水溶液（17ml, 85mmol)を加え室温で 11時間撹拌した。反応液をセライトで濾過後、溶媒を減圧留去し、残渣を 120°Cで 1時間加熱した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒： n-へキサン-酢酸ェチル）にて精製し微黄色油状物 1. 03 を得た。

この微黄色油状物（1. 03g, 3. 5mmol)のメタノール（20ml)溶液に 10%パラジウム炭素（1. 0g)、ギ酸アンモニゥム（1. lg, 18mmol)を加え 6時間加熱還流した。反応液を濾過し、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸ェチル -メタノール）にて精製し白色固体 669mgを得た。

この固体（600mg, 2. ⁹mmol)の塩化メチレン（10ml)溶液にトリメチルォキソニゥムテトラフノレオロボーレート（1. lg, 7. Ommol)を加え室温で 15時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液に注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒： n -へキサン-酢酸ェチル）にて精製し無色油状物 515m_gを得た。

この油状物（515mg, 2. 2瞧 ol)のメタノール（5ml)溶液に塩化ァンモニゥム (118rag, 2. 2mraol)を加え 21時間加熱還流した。反応液を減圧留去し、残渣に酢酸ェチルを加え析出物を濾取し標記化合物 471mgを粗生成物として白色粉末として得た。

lH-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)

1. 62-1. 78 (2H, ra) 2. 42-2. 56 (1H and DMSO, m) 3. 11 (3H， s) 3. 18-3. 42 (3H and

H20, m) 3. 78 (1H， dd, J=10. 8Hz， 8. 8Hz) 4. 04 (1H, d, J=8. 8Hz) 7. 26—7. 32 (2H， m) 7. 34-7.

45 (3H, m)

(実施例 4：最終工程）

[ (3S，4R) - 4- (2-メトキシェチル） -3-フエニルテトラヒドロ- 1H - 2 -ピロリリデン] アンモニゥムクロリド（300mg， 1. 3tnraol)、 1， 8 -ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ _7- セン（0. 19ml, 1. 3mmol)のァセトニトリル（5ml)溶液に、フエナシルプロマイド (408mg, 1. 3mmol)を加え 60°Cで 5時間攪拌した。反応を減圧留去し残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸ェチル：メタノール）にて精製し、酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテルで結晶化し目的化合物 273mg を微クリーム色粉末として得た。

lH-NMR (DMS0-d6) δ：

1. 43 (18H, s)， 1. 44-1. 60 (2Η, m)， 2. 55 (1H, ra)， 3. 15 (3H, s) , 3. 24—3. 42 (3H, ra) , 3. 51 (1 H, dd, J=6. 8， 10. 4Hz)， 3. 90 (1H， dd, J=7. 6, 10. 4Hz) , 4. 24 (2H， d， J=7. 2Hz) , 5. 30 (2H, s

)， 7. 36-7. 50 (5H， m) , 7. 78 (2H, s)， 8. 07 (1H, brs) , 8. 86 (1H, brs)， 8. 96 (1H， brs) . <実施例 5 >

1 -（3，5_ジ-第 3ブチル 4-ヒドロキシ-フエ-ル）- 2 - [ (3S, 4S) - 2-ィミノ- 4- (3-メトキシ-プ口ピル) -3-フェニル-ピロリジン- 1-ィル] -エタノン；臭化水素酸塩

(工程 1 ) [ (3S, 4R) - 4- (3-メトキシプルピル） - 3-フエニルテトラヒドロ -1H - 2 -ピ口リリデン]アンモェゥムクロリド

水素化ナトリウム（70%, 1. 06g, 31mmol)のテトラヒドロフラン（80ml)懸濁液を氷冷し、メチル 2-フエエル- 2-ジェチルフォスフオノアセテート（8. 00g，28瞧 ol) のテトラヒドロフラン（lOral)溶液を滴下し 1時間撹拌した。 4-ベンジルォキシブタナール（5. 48g, 31tnmol)のテトラヒドロフラン（lOral)、溶液を滴下し、室温で 17 時間撹拌後、反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒： n-へキサン-酢酸ェチル）にて精製し無色油状物 4. 05gを得た。

この油状物（4. 05g， 12. 5mraol)のジメチルスルフォキシド（15ral)溶液に無水炭酸カリウム（0. 86g， 6. 3mraol) を加え、 80 °Cに加熱した。撹拌下ニトロメタン (1. Oml, 19mmol)のジメチルスルフォキシド（15ml)溶液を 55分かけて滴下した。 2 時間 30分攪拌後、反応液を 1N-塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ：し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒： n - へキサン-酢酸ェチル）にて精製し淡黄色油状物 2. 04gを得た。

この油状物（2. 04g, 5. 5mmol)のエタノール（35ml)溶液に濃塩酸（4. 6ml, 55mmol)、亜鉛（1. 8g, 28mraol)を加え室温で 20分撹拌後、 60°Cで 1時間攪拌した。反応液を氷冷し 5N-水酸化ナトリウム水溶液（12ml， 60mmol)を加え室温で 15分撹拌した。反応液をセライトで濾過後、溶媒を減圧留去し、残渣を 110°Cで 1時間加熱した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒： n -へキサン-酢酸ェチル）にて精製し微黄色油状物 1. 03gを得た。

この微黄色油状物（1. 03g, 3. 3mmol)のメタノール（20ml)溶液に 10%パラジウム炭素（1. 0g)、ギ酸アンモニゥム（1. 05g， 17mmol)を加え 6時間加熱還流した。反応液を濾過し、減圧留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸ェチル-メタノール）にて精製し白色固体 649ragを得た。

この固体（600mg, 2. 7mmol)の塩化メチレン（10ml)溶液にトリメチ /レオキソニゥムテトラフルォロポーレート（973mg，6. 6mraol)を加え室温で 15時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液に注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒： n-へキサン-酢酸ェチル）にて精製し無色油状物 503mgを得た。

この油状物（503mg, 2. Ommol)のメタノール（5tnl)溶液に塩化アンモュゥム

(109mg, 2. 0mm_Ol)を加え 19時間加熱還流した。反応液を減圧留去し、残渣に酢酸ェチルを加え析出物を濾取し標記ィヒ合物 410mgを粗生成物として白色粉末として得た。

lH- MR (DMS0-d6) 8 (ppra)

1. 32-1. 54 (4H, ra) 2. 41 (1H, m) 3. 15 (3H, s) 3. 22 (2H， t, J=6. 0Hz) 3. 27 (1H， dd， J=10. 8Hz ， 8. 0Hz) 3. 80 (1H， dd, J=10. 8Hz, 8. 8Hz) 3. 99 (1H, d, J=8. 8Hz) 7. 27-7. 31 (2H, m) 7. 34 - 7 . 45 (3H, m)

(実施例 5：最終工程） [ (33, 4¾ -4_ (3_メトキシプルピル）- 3 -フエニルテトラヒドロ- 1H - 2-ピロリリデン]アンモ-ゥムクロリド（300mg， 1. 2mraol)、 1， 8 -ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ - 7 -セン（0. 18ral, 1. 2mmol)のァセトニトリスレ（5ml)溶夜に、フエナシノレブ口マイド (386rag, 1. 2mraol)を加え 60°Cで 5時間攪拌した。反応を減圧留去し残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸ェチル：メタノール）にて精製し、酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテルで結晶化し目的化合物 273mgを白色綿状結晶として得た。

lH-NMR (DMS0-d6) 8

1. 43 (18H, s) , 1. 44-1. 62 (4H, m) , 2. 42 (1H， m)， 3. 18 (3H, s) , 3. 26 (2Η， t， J=6. OHz)， 3. 3 6 (IH, m)， 3. 46 (IH, dd, J=6. 0, 10. 8Hz)， 3. 92 (IH, dd, J=7. 6, 10. 8Hz)， 4. 16 (2H, d, J=7. 2Hz)， 5. 29 (2H, s)， 7. 36-7. 50 (5H, m)， 7. 78 (2H, s)， 8. 07 (IH, brs) , 8. 86 (IH, brs) , 8. 9 6 (1H, brs) .

く実施例 6 >

1- (3, 5-ジ-第 3プチノレ 4-ヒドロキシ-フエエル）- 2- ( (3S, 4S) -2-ィミノ- 4 -メトキシメチル- 3-フエエル-ピロリジン - 1 -ィル） -エタノン；臭化水素酸塩

(工程 1 ) (3S, 4R) -4- [ (ベンジルォキシ)メチル] -3-フエニルテトラヒドロ- 1H - 2 - ピロ口ン

水素化ナトリゥム（70°ん 0. 87g, 25誦 ol)のテトラヒドロフラン（40ral)懸濁液を氷冷し、メチノレ 2-フエエル- 2 -ジェチノレフォスフオノァセテ一ト（6. 03g, 21mraol) のテトラヒドロフラン（lOral)溶液を滴下し、室温で 1時間撹拌した。反応液を氷冷し 2 -べンジルォキシエタ ? ~一ル（4. 74g， 32腿 ol)のテトラヒドロフラン（10ml) 溶液を滴下し、室温で 1. 5時間撹拌後、 2-ベンジルォキシェタナール

(2. 14g, 14mmol)を追加し、室温で 17時間撹拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶媒： n -へキサン-酢酸ェチル）にて精製し微黄色油状物 3. 89gを得た。

この油状物（3. 89g, 13. 8mmol)のジメチノレスルフォキシド（15ml)溶液に無水炭酸カリウム（0. 95g, 6. 9画 ol) を加え、 90 °Cに加熱した。撹拌下ニトロメタン (1. lml, 21mmol) のジメチルスルフォキシド（20ml)溶液を 40分かけて滴下した。 3 時間 30分攪拌後、反応液に酢酸 (2ml)および水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1N-塩酸、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトダラフィー（溶媒： n-へキサン-酢酸ェチル）にて精製し微黄色油状物 3. 28gを得た。この油状物 (3. 28g， 9. ⁶瞧 ol)のエタノール（65ral)溶液に濃塩酸（8. Oral, 96mmol)、亜鉛 (5. 0g, 77mmol)を加え室温で 1時間撹拌した。反応液を氷冷し 5N-水酸化ナトリゥム水溶液（19ml, 95瞧 ol)を加え反応液をセライトで濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1N-塩酸、飽和炭酸ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒： n-へキサン-酢酸ェチル）にて精製し標記化合物 1. 73gを無色油状物として得た。

1H -應 R (CDC13) δ (ppm)

2. 78 (IH, m) 3. 36 (1H， dd, J=9. 6Hz, 8. OHz) 3. 47-3. 60 (4H, m) 4. 47 (IH, d, J=12. OHz) 4. 5 4 (1H, d， J=12. OHz) 6. 06 (IH, brs) 7. 17-7. 21 (2H， m) 7. 24-7. 38 (8H, m)

(工程 2 ) (3S，4R) - 4 -（ヒドロキシメチル） - 3 -フエニルテトラヒドロ- 1H- 2 -ピロ口、

(3S, 4R) - 4- [ (ベンジルォキシ）メチル] -3-フエニルテトラヒドロ- 1H-2-ピロ口ン（1. 73g, 6. 2mtnol)のメタノール (40ral)溶液に 10%パラジウム炭素（1. 7_g) を加え水素気流下室温で 15時間攪拌し、更に 60°Cで 3時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧留去した。残渣にエーテルを加え析出物濾取し標記化合物 1. 05gを白色粉末として得た。

1H- MR (CDC13) δ (ppm)

1. 90 (IH, brs) 2. 69 (1H， m) 3. 32 (1H， dd, J=10. OHz, 8. OHz) 3. 46 (IH, d, J=9. 2Hz) 3. 56 (1 H， t, J=8. 8Hz) 3. 67 (1H， m) 3. 75 (IH, m) 6. 50 (IH, brs) 7. 19-7. 30 (3H, m) 7. 32-7. 38 (2H, m)

(工程 3 ) [ (3S，4R) - 4 -（メトキシメチル) -3-フユ-ルテトラヒドロ -1H-2-ピロリリデン]アンモニゥムクロリド

I

(3S，4R) - 4 -（ヒドロキシメチル） -3-フエニルテトラヒドロ- 1H - 2-ピロ口ン (600mg, 3. Immol)の塩化メチレン（10ml)溶液にトリメチルォキソ二ゥムテトラフルォロボーレート（1. 12g， 7. 5ramol)を加え室温で 14時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒： n - へキサン-酢酸ェチル）にて精製し無色油状物 431mgを得た。

この油状物（431mg, 2. 0腿 ol)のメタノール（5ml)溶液に塩化ァンモニゥム

(I05mg, 2. Oramol)を加え 5時間加熱還流した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸ェチル：メタノール）にて精製し標記化合物 335ragを無色ガラス状固体として得た。

1H-雇 R (DMS0- d6) 8 (ppm)

2. 64 (1H， ra) 3. 26 (3H, s) 3. 37-3. 46 (3H, m) 3. 83 (IH, dd, J=10. 2Hz, 8. 8Hz) 4. 07 (IH, d， J =8. 8Hz) 7. 26-7. 30 (2H, ra) 7. 33—7. 44 (3H， m)

(実施例 6：最終工程）

[ (3S, 4R) - 4 -（メトキシメチル） - 3-フエニノレテトラヒドロ- 1H - 2 -ピロリリデン]ァンモニゥムクロリド（333rag， 1. 5ramol)、 1， 8 -ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ - 7 -セン（0. 22ml, 1. 5瞧。1)のァセトニトリル（5ml)溶液に、フエナシルプロマイド (481mg, 1. 5mmol)を加え 60°Cで 5時間攪抻した。反応を減圧留去し残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸ェチル：メタノール）にて精製し、酢酸ェチル -ジィソプロピルエーテルで結晶化し目的化合物 217ragを暗クリーム色粉末として得た。

1H-丽 R(DMS0 - d6) δ：

1. 44 (18H, s) , 2. 63 (IH, m)， 3. 31 (3H, s)， 3. 44-3. 64 (3H, m)， 3. 96 (IH, dd, J=8. 0， 10. 8H z) , 4. 24 (IH, d, J=7. 2Hz) , 5. 27 (1H， d, J=18. 0Hz)， 5. 34 (IH, d， J=18. 0Hz)， 7. 39 (IH, m) , 7. 42-7. 52 (4H, m) , 7. 78 (2H, s) , 8. 07 (1H， brs)， 8. 97 (IH, m) , 9. 06 (IH, brs) . 以下の実施例化合物は各種 2 -ィミノピロリジン誘導体と各種 2 -プロモ- 1-エタノン誘導体から前記実施例 1の最終工程と同様の方法で合成した。

実施例 7

2- (3 -べンジル- 2-ィミノ-ピロリジン- 1-ィル）_1- (3, 5 -ジ-第 3 プチル- 4-ヒドロキシ-フエ二ル) -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ：

1. 40 (雇， s)， 1. 70-2. 12 (2Η, ra)， 2. 68-2. 81 (IH, m)， 3. 17-3. 64 (4H, m) , 5. 18 (2H, s)， 7 . 15-7. 40 (5H, m)， 7. 73 (2H, s) , 7. 96-8. 08 (IH, m) , 8. 90—9. 00 (1H， m) , 9. 35—9. 47 (IH, m ) .

MS : m/e (ESI) 421. 2 (MH+)

実施例 8

2- (3 -べンジル -2-ィミノ- 4 -ィソプチル-ピ口リジン - 1-ィル） - 1 -（3, 5 -ジ-第 3 ブチル- 4-ヒドロキシ-フエニル) -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR(D S0-d6) δ ：

0.43 (3H, d， J=6.2Hz)， 0.65 (3H, d， J=6.2Hz)， 1.00-1.30 (3H, m)， 1.41 (腿, s)， 2. 12 - 2 .22 (IH, m) , 2.81 (IH, dd, J=10.7, J=13.2Hz) , 3.01-3.09 (1H， m)， 3. 14-3.24 (2H， m)， 3. 87 (1H， dd, J=8.8， J=10.7Hz)， 5. 16 (2H, s) , 7.21-7.40 (5H， m)， 7.73 (2H， s) , 8.06 (IH, s )，8.92(1H， s), 9.37 (IH, s).

MS:m/e(ESI)477.2(MH+)

実施例 9

2 -（3-ベンジル- 4_ブチル -2 -ィミノ-ピロリジン- 1-ィル）_1- (3, 5-ジ-第 3 ブチル -4-ヒドロキシ-フエ二ル)-エタノン；臭化水素酸塩

IH -雇 R (通 SO- d6) δ S6

氺食ぺべ ^-Λ^ ^- - {Λ(- ^ -^^ ^ \~Ζ- ^ Ζ

-ε- \Λ( = ^^- {Λί -1- ^ η ₀\-Λ ₀ ji- -r -z→ ^-ε) -ζ] -9} -Ν

π \m si

(+腿） ε ' ^ (IS3)3/ui:sW

• (s 'Η2) ε 'L ' (ιι ¾9) 2 'L ' (^s ¾C) ST 'S ' (ZH9 ·

ΟΤ=Γ 'ΖΗΟ *9=Γ 'PP ¾T) Z6 'S ' ( 9 *0Τ=Γ '^ΖΗ0 *9=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) Zf '£ ' (ΖΗ9 'ΖΙ=£ 'Ρ 'Ηΐ) ·ε

' (^ζΗ9 Ϊ=Γ 'ΖΗ9 ·ε=Γ 'ρρ 'ΗΪ) εΐ ·ε ' (s Ήε) εο ·ε ' (ΖΗΘ τι=[ '^ ·ΟΪ=Γ 'ρρ ¾ι) SL 'Ζ '(

^ΖΗ9 Τ=Γ '9 *9=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 60 ' ' (s ¾8ΐ) 0 ·ΐ ' (ω 'Η 98 ·ΐ_26 ·0 ' (ΖΗ9 "Ζ=Γ ^ ¾£) ^9 01

： § (9Ρ- OS皿) 讓 _Η"[

绻一^一 s 'ε)— i- ( /^— ΐ -べ、 fi c: ー a a —卜/ y^4=≠-ζ-Λί^ ^-ζ)-ζ

οτ ΐί^

• (s ¾ΐ) 9G ·6 ' (s ¾Ι) 06 ·8 ' (s ¾Ζ) Ί ' (^ω ¾9) 8C Ί-fZ Ί ' (^s ¾S) 9Τ "S ' ( 9 Όΐ=Γ '

Ζ Ί=£ 'ΡΡ 'Ηΐ) Τ8 ·ε ' (ω 'ΗΖ) LZ Έ-9Τ Έ ' (^ω 'ΗΤ) 60 'S-C0 Έ ' ( Z ΈΤ=Γ '9 Τ=ί 'ΡΡ ¾ΐ)

8 'Z-8L 'Ζ ' (ω ¾ΐ) ST 'S - 20 'Ζ ' (s '皿) ' 'Η9) OS 'T-08 ·0 ( ( Z ' L=i ¾S) 89 ·0

6 6£0/Z0d£/∑Jd 0S8S80/Z0 OAV

lH-NMR(D S0-d6) δ：

0.62 (3H， t， J=7.8Hz) , 0.80-2.20(14H, m)， 2.82 (IH, t, J=10.9Hz) , 3.00-3.40 (9H， m)， 3.74-3.86 (1H， m)， 5.11 (2H， brs)， 7.20-7.40 (5H, m)， 7.77 (IH, brs)， 7.88 (IH, brs) , 8 .97 (1H， brs)， 9.38 (IH, brs) , 10.01 (1H， brs) .

MS:m/e(ESI)514.3(MH+)

実施例 12

1 -（3, 5 -ジ-第 3 プチル- 4 -ヒドロキシ-フエ二ル）- 2- [3- (3-ェチル -ペンチル） - 2_ ィミノ-ピロリジン- 1 -ィル] -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR(DMS0-d6) δ：

0.84 (6H, t, J=7.2Hz) , 1.17—1.55 (8H, m)， 1.40 (18H, s)， 1.74-1.90 (2H, m) , 2.23-2.34 (IH, m)， 3.08-3.19 (IH, m)， 3.53-3.70 (2H, m)， 5.16 (2H， s)， 7.72 (2H， s) , 8.04 (IH, s)， 8.76 (IH, s),9.10 (IH, s) .

MS:rn/e(ESI)429.3(MH+) 実施例 13

2 -（3 -ベンジル- 2-ィミノ- 4-プロピル-ピロリジン- 1-ィル） -卜（3， 5-ジ-第 3 プチル- 4-ヒドロキシ -フエニル) -エタノン;臭化水素酸塩

1H-丽 R (DMS0- d6) δ：

0. 69 (3Η, t, J=7. 6Hz)， 0. 82—1. 50 (5H, m)， 1. 1 (18H， s) , 2. 86-3. 00 (IH, m)， 3. 05—3. 20 (IH, ra)， 3. 41-3. 45 (IH, m)， 3. 57-3. 64 (2H, m) , 5. 24 (2H, s) , 7. 20-7. 42 (5H， m)， 7. 74 (2 H, s) .

実施例 14

1 -（3, 5 -ジ-第 3プチル- 4 -ヒドロキシ—フエニル） -2- (3 -ィミノ- 8-ォキサ -2 -ァザ - スピロ [4. 5]デシ- 2-ィノレ) -エタノン;臭化水素酸塩

IH -雇 R (DMS0- d6) δ：

1. 39 (雇， s) , 1. 55-1. 77 (4H, m)， 2. 88 (2H, s)， 3. 37-3. 70 (6H， m) , 5. 17 (2H, s) , 7. 71 (2 H， s) , 7. 93-8. 11 (IH, m) , 8. 83 (1H， brs)， 9. 30 (IH, brs) .

MS :m/e (ESI) 401. 2 (MH+)

実施例 15

4-ベンジル _1 [2- (3, 5 -ジ-第 3 ブチル -4 -ヒドロキシ-フエニル） -2-ォキソ -ェチル]- 5-ィミノ-ピロリジン - 2-カルボン酸ェチノレエステル；トリフルォロ酢璧塩

IH -丽 R (DMS0- d6) δ：

1. 14 (3H, t， J=7. OHz)， 1. 43 (18H, s) , 2. 05-2. 13 (IH, m)， 2， 21-2. 26 (IH, m)， 2. 78 (1H， d d, J=l 1. 2Hz, 13. 2Hz) , 3. 36 (IH, dd, J=3. 2Hz, 10. OHz) , 4. 02—4. 20 (2H, m) , 4. 63 (IH, dd , J=4. 8Hz， 8. 8Hz)， 5. 17 (1H， d, J=18. 4Hz)， 5. 32 (IH, d, J=18. 4Hz)， 7. 23-7. 42 (5H, m) ,

7. 74 (2H, s)， 8. 07 (1H， s)， 9. 33 (1H， s)， 9. 77 (1H， s) .

実施例 16

1- (3, 5-ジ-第 3 ブチル _4 -ヒドロキシ-フエ二ノレ） - 2_ (3 -ィミノ- 2-ァザ-スピロ

[4. 5]デシ- 2-ィル) -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ：

1. 20-1. 65 (環， s)， 2. 77 (2H, s)， 3. 44 (2H， s) , 5. 15 (2H, s)， 7. 72 (2H， s)， 7. 92-8. 11 (1 H, m) , 8. 76 (1H， brs)， 9. 21 (IH, brs) .

MS : m/e (ESI) 399. 2 (MH+)

実施例 17

N-{1- [2- (3， 5-ジ-第 3 ブチル -4-ヒドロキシ-フエ二ノレ） -2 -ォキソ-ェチル] -2-ィノ-ピロリジン -3-ィル } - 2-ェチル -プチルァミド；臭化水素酸塩

IH -麗 R (DMS0- d6) δ ：

0. 80 (3H， t， J=7. 2Hz)， 0. 83 (3H, t， J=7. 6Hz)， 1. 40 (18H, s) , 1. 41-1. 56 (m, 4H)， 1. 99 - 2 . 10 (2H， m) , 2. 40-2. 46 (1H， m) , 3. 55-3. 70 (2H， m)， 5. 07 (IH, q, J=8. OHz)， 5. 21 (2H， s)， 7. 73 (2H， s) , 8. 05 (IH, br)， 8. 67 (IH, d, J=7. 6Hz)， 8. 78 (1H， br)， 8. 95 (1H， br) .

実施例 18 2 -（3-ベンジル -2-ィミノ- 4, 4-ジメチル-ピロリジン- 1-ィル ) _1_ (3，5 -ジ-第 3 ブチル -4-ヒドロキシ -フエ二ノレ） -エタノン；臭化水素酸塩

1H -丽 R (DMS0- d6) δ：

0. 82 (3H. s) , 1. 05 (3H. s) , 1. 40 (18. s) , 2. 47 (2H. s)， 2. 85 (IH. m)， 5. 15 (2H. s)， 7. 20-7 . 38 (5H. m) , 7. 72 (2H. s) .

実施例 19

1- (3, 5-ジ-第 3ブチル -4 -ヒドロキシ-フエニル） -2- [3- (4-ェチル- 4-ヒド口キシ- へキシル ) -2 -ィミノ-ピロリジン- 1-ィル] -エタノン；臭化水素酸塩

IH- NMR (DMS0- d6) δ：

0. 77 (6H, t， J=7. 2Hz) , 1. 22— L 42 (8H, m)， 1. 40 (18H, s) , 1. 49-1. 56 (1H， ra)， 1. 71—1. 89 (2H， m)， 2. 21-2. 33 ( 1H， ra) , 3. 09-3. 19 (IH, m) , 3. 53-3. 66 (IH, m) , 5. 14 (s, 2H)， 7. 71 (2 H, s)， 8. 05 ( 1H， br)， 8. 74 ( IH, br) , 9. 06 (IH, br) . 実施例 20

2- (5_ベンズヒドロキシメチル- 3-ベンジル- 2 -ィミノ -ピロリジン- 1-ィル) - 1- (3, 5 -ジ-第 3プチル- 4 -ヒドロキシ -フエニル) -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) 8：

1. 40 (画, s) , 1. 77-2. 00 (2H, m) , 2. 70 (1H， t, J=12. 4Hz)， 3. 40-3. 60 (2H， m)， 4. 10-4. 1 6 (IH, m)， 5. 06 (1H， d， J=18. OHz)， 5. 17 (IH, d, J=18. OHz) , 5. 39 (IH, s)， 7. 10-7. 40 (15H , m) , 7. 69 (2H, s) , 8. 04 (IH, s) , 8. 97 (IH, s) , 9. 40 (IH, s) .

実施例 21

2_ (3_ベンジル- 5-ヒドロキシメチル _2 -ィミノ-ピロリジン- 1 -ィル） - 1- (3, 5 -ジ- 第 3プチル -4 -ヒドロキシ-フエ二ル）-エタノン；トリフルォロ ϋ酸塩

、 /%

C

H₃C

IH-麗 R (DMS0- d6) δ：

1. 43 (18H, s)， 1· 91 (2H， m)， 2. 69 (IH, t, J=12. 4Hz)， 3. 50 (1H， m)， 3. 68 (1H， m) , 3. 89 (IH , m) , 4. 99 (1H， t, J=5. 2Hz)， 5. 15 (1H， d, J=18. 4Hz) , 5. 20 (1H， d， J=18. 4Hz)， 7. 24-7. 40 (5H， m) , 7. 77 (2H， s) , 8. 07 (IH, s)， 8. 94 (IH, s) , 9. 35 (IH, s) .

実施例 22

2- [2- (3-ベンジル- 2-ィミノ -4-プロピル-ピロリジン- 1-ィル） -ァセチルァミノ] - N-第 3プチル -ベンズアミド；臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ：

0. 53-1. 30 (7Η, m)， 1. 399 (9H， s) , 2. 15-2. 26 (1H， ra)， 2. 84 (IH, dd, J=13. 5， 10. 5Hz) , 3. 04-3. 18 (IH, m)， 3. 23-3. 39 (2H， ra)， 3. 86 (IH, dd, J二 10. 5， 8. 4Hz)， 4. 41 (2H， s)， 7. 17 (1 H, t, J=7. 7Hz)， 7. 21-7. 39 (6H， m)， 7. 49 (1H， brt, J=7. 7Hz) , 7. 72 (IH, d, J=7. 7Hz)， 8. 1 5 (1H， s)， 8. 29 (1H， brd, J=8. 1Hz)， 11. 43 (1H， brs) .

MS : m/e (ESI) 449. 2 (MH+)

実施例 23

1_ (3, 5 -ジ-第 3 ブチル- 4 -ヒドロキシ -フエ二ル）- 2 - [3 -（2-フルォロ -ベンジル) - 2 -ィミノ- 4 -プロピル-ピロリジン- 1 -ィル] -エタノン；臭化水素酸塩

1H-NMR (DMS0-d6) δ：

0. 63 (3Η, t， J=7. 2Hz)， 0. 93-1. 32 (4H， m) , 1. 40 (18H, s) , 2. 01-2. 12 (IH, ra) , 2. 93 (IH, d d, J=13. 2， 10. 8Hz)， 3. 08-3. 15 (IH, m) , 3. 19-3. 28 (2H, ra)， 3. 81 (1H， dd, J=ll. 2, 7. 2Hz ) , 5. 14 (2H， s)， 7. 20 (1H， d， J=7. 2Hz) , 7. 24 (IH, d， J=8. 8Hz)， 7. 35 (IH, dd, J=8. 2， 7. 2H z) , 7. 43 (IH, dd, J=8. 8， 8. 2Hz) , 7. 71 (2H, s)， 8. 80-9. 01 (IH, brs) , 9. 30-9. 42 (IH, brs ) .

実施例 24

2- [3- (2-ベンジルォキシ-ェチル）-2-ィミノ-ピロリジン- 1-ィル] -1- (3, 5-ジ-第 3プチル- 4-ヒドロキシ-フエニル） -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR(DMS0-d6) S：

1. 39 (18H, s)， 1. 75-1. 86 (IH, m)， 1. 87-1. 98 (IH, m)， 2. 11-2. 32 (2H, m)， 3. 24-3. 33 (IH , m)， 3. 53-3. 66 (4H， m)， 4. 48 (2H， ABq, J=10. OHz)， 5. 16 (2H, s)， 7. 26-7. 37 (5H， m) , 7. 7 3 (2H， s) , 8. 79 (IH, br) , 9. 14 (1H， br) .

実施例 25

1 -（3, 5-ジ-第 3プチル- 4-ヒドロキシ-フエ二ノレ） - 2- [2-イミノ- 3 -（2 -メトキシ -べンジル ) -4-プロピル-ピロリジン- 1-ィル] -エタノン； ¾化水素酸塩

lH- MR (DMS0-d6) 8：

0. 61 (3H, t, J=7. 2Hz)， 0. 90-1. 20 (4H, m) , 1. 41 (18H, s)， 2. 00-2. 12 (IH, ra)， 2. 80-2. 90 (IH, m) , 3. 10-3. 46 (4H, m) , 3. 81 (3H， s) , 5. 18 (2H, s)， 6. 90-6. 96 (IH, m)， 7. 22-7. 30 (2 H, m) , 7. 73 (2H， s) , 8. 80—8. 90 (IH, brs)， 9. 24-9. 30 (1H， brs) . 実施例 26

2- (4-ベンジル- 2 -ィミノ- 3 -プロピル -ピロリジン -1-ィル） -1 -（3, 5-ジ-第 3 プチル- 4-ヒドロキシ-フエニル) -エタノン;臭化水素酸塩

IH-丽 R (DMS0-d6) δ：

0. 79 (3H， t， J=7. 2Hz) , 1. 12-1. 48 (2H, m)， 1. 42 (18H, s)， 1. 48-1. 70 (2H， m) , 2. 73—2. 86 (3H， m) , 3. 25-3. 38 (3H， m)， 3. 78 (IH, dd, J=ll. 2， 7. 2Hz)， 5. 15 (1H， d， J=14. 4Hz)， 5. 20 (IH, d, J=14. 4Hz)， 7. 20-7. 36 (3H, m)， 7. 74 (2H， s)， 8. 06 (1H， s)， 8. 82 (IH, brd, J=4. 8H z) , 9. 19 (IH, brd, J=4. 4Hz) .

実施例 27

4_ベンジル -1- [2- (3，5_ジ-第 3 プチル -4-ヒドロキシ -フエエル）- 2-ォキソ -ェチル] - 5-ィミノ-ピロリジン -3-カルボン酸メチルエステル;臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ：

1. 43 (18H, s) , 2. 94 (IH, dd, J=13. 6， 10. 8Hz) , 3. 14 (1H， quintet, J=4. OHz) , 3. 27-3. 36 (1H， m)， 3. 53 (3H， s)， 3. 74-3. 82 (2H, s)， 3. 96 (IH, dd, J=l l. 2, 8. 4Hz)， 5. 22 (1H， d， J=l 8. OHz)， 5. 28 (IH, d， J=18. OHz) 7. 25-7. 40 (5H, m)， 7. 75 (2H， s)， 8. 08 (1H， brs)， 9. 26 (1 H, brs)，9. 75 (IH, brs) .

実施例 28

l- (3, 5 -ジ-第 3プチル- 4-ヒドロキシ-フエ二ノレ） -2- {3- [ (2-ェチル-ブチル） -メチル-ァミノ] - 2-ィミノ-ピロリジン- 1 -ィル } -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ：

0. 85 (3Η， t, J=7. 2Hz)， 0. 87 (3H, t, J=7. 2Hz) , 1. 20-1, 48 (7H, m)， 1. 43 (18H, s) , 2. 29—2 . 43 (2H， m) , 3. 54—3. 60 (1H， m)， 3. 68—3. 75 (IH, m)， 4. 18—4. 24 (IH, m) , 5. 69 (IH, d, J=15 . 9Hz) , 6. 03 (IH, d， J=15. 9Hz)， 7. 93 (2H， s) .

実施例 29

1_ (3, 5_ジ-第 3 プチル- 4 -ヒドロキシ-フエ二ル）- 2_ [3- (2-ェチル -プチルァミノ） - 2 -ィミノ-ピロリジン _1 -ィル] -エタノン；—2塩酸塩

1H-NMR (DMS0-d6) δ：

0. 82 (3H, t， J=7. 2Hz) , 0. 83 (3H, t, J=7. 2Hz)， 1. 13-1. 42 (6H, ra) , 1. 40 (18H， s)， 1. 58-1 . 64 (IH, m)， 2. 03-2. 12 (1H， ra)， 2. 37-2. 44 (IH, m) , 2. 70-2. 78 (1H， m)， 3. 07-3. 15 (1H， ra )， 3. 94-3. 99 (IH, m) , 5. 33 (2H, s) , 7. 73 (2H, s)， 8. 37 (2H， br) .

実施例 30

_ {1- [2- (3, 5-ジ-第 3 ブチル -4-ヒドロキシ-フエニル） - 2 -ォキソ-ェチル -2-ィミノ-ピロリジン- 3-ィル }_N_ (2-ェチル -プチル) -ァセトアミド；臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ ：

0. 84 (3Η, t, J=7. 4Hz) , 0. 89 (3H, t, J=7. 4Hz)， 1. 19-1. 48 (6H， m)， 1. 39 (18H， s) , 1. 49-1 • 56 (IH, m) , 2. 01 (3H， s)， 2. 26-2. 34 (2H， m)， 3. 52—3. 69 (2H， ra)， 4. 67-4. 74 (1H， m) , 5. 2 3 (2H, s)， 7. 74 (2H, s)， 8. 03 (IH, br) , 8. 81 (1H， br) , 9. 03 (IH, br) .

実施例 31 2- (3-ベンジル- 4, 4-ジェチル- 2-ィミノ -ピロ ];ジン- 1-ィル) - 1- (3, 5 -ジ第 3 ブチル 4 -ヒドロキシ -フエエル） -エタノン；臭化水素酸塩

1H_腿 (DMS0 - d6) δ：

1.09 (3Η. t. J=6. OHz), 1.20 (3H. t. J=6. OHz), 1.40(18H. s), 1.45—1.60 (4H. m), 2.91(1 H. d. J=10. OHz) , 3.12 (IH. d. J=10. OHz) , 3.32 (IH. d. J=10. OHz)， 3.58 (IH. d. J=10. OHz )， 5.23 (2H. s) , 7.25 (2H. m) , 7.30 (3H. m) , 7.83 (2H. s) .

MS:m/e(ESI)477.2 (MH+)

実施例 32

2 -（3-ベンジル- 2-ィミノ _5 -プロピル-ピロリジン - 1-ィル） - 1- (3， 5-ジ-第 3 ブチル _⁴_ヒドロキシ-フエニル） -エタノン；臭化水素酸塩

1H -丽 R(DMS0- d6) β： 0. 82 (3H, t, J=7. 2Hz) , 1. 00-1. 30 (3H， m)， 1. 3 (而， s)， 1. 50 (IH, td, J=6. 8Hz, 13. 2Hz ) , 1. 72 (IH, m) , 2. 26 (IH, td, J=8. 8Hz， 13. 2Hz)， 2. 78 (IH, dd, J=10. 4Hz, 13. 6Hz) , 3. 53 (1H， ra)， 3. 75 (1H， m)， 5. 03 (1H， d, J=18. OHz)， 5. 27 (IH, d， J=18. OHz) , 7. 25-7. 40 (5H, m ) , 7. 78 (2H, s)， 8. 06 (1H， s) , 8. 91 (1H， s)， 9. 30 (IH, s) .

実施例 33

2 -（3-ベンジル- 2-ィミノ- 5_プロピノレ-ピロリジン-卜ィル） -1- (3, 5-ジ-第 3 プチル- 4-ヒドロキシ-フエニル） -エタノン;臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ：

0. 84 (3Η, t, J=7. 2Hz)， 1. 05-1. 35 (3H， m)， 1. 43 (18H, s)， 1. 65-1. 85 (2H, m) , 1. 98 (IH, m ) , 2. 75 (IH, dd, J=ll. 2Hz, 13. 2Hz)， 3. 28 (IH, dd, J=4. OHz, 13. 2Hz) , 3. 52 (IH, m) , 3. 83 (IH, ra)， 5. 06 (IH, d， J=18. 4Hz) , 5. 25 (IH, d, J=18. 4Hz)， 7. 20-7. 40 (5H, m) , 7. 79 (2H, s ) , 8. 06 (IH, s)， 8. 90 (IH, s) , 9. 35 (1H， s) .

実施例 34

2- (4 ベンジル- 5-ィミノ- 2, 2 -ジメチル -ピロリジン- 1-ィル） -1 -（3, 5-ジ-第 3 プチル- 4 -ヒドロキシ-フェニル) -エタノン；臭化水素酸塩 on

Rf) Of -L-ZZ -L ' (n ¾I) 6Z -L ' (^ ·8 Γ (P ¾ΐ)6Ι *9 ' (ZH9 'L (8 Όΐ二 Γ 'ΡΡ ¾I) 9Z ·ε (« ¾ ε) ζε 'ζ-ιζ ·ε ' 'κζ) 91 ·ε- 80 ·ε ' (s ¾ε) 90 ·ε ' ¾ΐ) s 'ζ ' ¾τ) ΖΨ 'ζ ' (^s ¾8Ό ε ·ΐ

： (9P-OSWQ)HWM-HT

單魏峯氺食 ^ι.,、 ί ェ- Λ ¾ S

'ζ)-ι-{Λί ίί ^Ά-Λ(-ί^^ -/ ^ y-z→(^ ^-z)-z

• (s ¾ΐ)9ΐ ·6 ' (^s 'ΗΤ) 8 ·8 ' (s (Ηΐ) 0 ·8 ' ( ^s 'ΗΖ) T8 Ί ' ("1 ¾9) 0 'L-9Z 'L ' (^ΖΗ8 ·8 Γ 'Ρ 'Ηΐ) ST "9 ' (^Ηδ ·8ΐ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) SO '9 ' (ω 'ΗΤ) s 9 ·ε ' (ΖΗΖ ΈΤ 'ZH9 ·ε=Γ 'ΡΡ 'ΗΤ) f Έ ' '£Τ ' Z ·ΐ ΐ=Γ 'ΡΡ 'ΗΤ) ΟΖ 'Ζ ' (¾8 'ΖΙ 'ZH8 · 8=Γ 'ΡΡ 'ΗΤ) 86 ·ΐ ' (ΖΗ8 'ΖΙ '^ΕΟ ·8=Γ 'ΡΡ) L ·ΐ ' (s ¾8Ι) ·ΐ ' (s ¾S) ΖΖ ·ΐ ( (^s ¾8) ΙΖ ·ΐ

： § (9Ρ- OS ) 丽- HI

6t76C0/l0df/13d 0S8S80/Z0 OAV ， m)， 7. 76 (2H， s)， 8. 07 (IH, s) , 9. 12 (1H， brd, J=8. OHz)， 9. 65 (IH, brd, J=6. 8Hz) . 実施例 36

2- (4-ベンジル- 2-ィミノ-ピロリジン- 1 -ィル） -1- (3， 5-ジ-第 3 プチル- 4 -ヒドロキシ-フエニル） -エタノン；臭化水素酸塩

IH-丽 R (DMS0 - d6) δ：

1. 42 (18H, s)， 2. 72 (IH, dd, J=17. 6， 4. 8Hz) , 2. 85 (1H， m) , 3. 06 (IH, dd, J=17. 6, 7. 6Hz) , 3. 40 (1H， dd, J=10. 4, 5. 2Hz) , 3. 68 (1H， dd, J=10. 4, 6. 8Hz)， 5. 17 (2H， s)， 7. 20-7. 36 ( 5H, m) , 7. 74 (2H, s) , 8. 07 (1H， s) , 8. 80 (IH, ra)， 9. 25 (IH, m) .

実施例 37

4 -べンジル- 1- [2- (3, 5 -ジ-第 3 ブチル -4-ヒドロキシ-フエニル） -2-ォキソ -ェチル ] -5 -ィミノ-ピロリジン- 2-カルポン酸メチルエステル；トリフルォロ酢酸塩

IH -應 R (DMS0 - d6) δ 1.43(18H, s)， 1.89 (IH, td, J=4. OHz, 13.6Hz), 2.56 (IH, td, J二 10. OHz, 13.6Hz), 2.66 ( 1H， dd, J=10.8Hz, 13.6Hz) , 3.28 (1H， dd, J=4. OHz, 13.6Hz)， 3.61 (IH, m)， 3.68 (3H, s)， 4.58 (IH, dd, J=4. OHz, 13.6Hz), 5. 13 (2H, d， J=18.8Hz), 5.38 (IH, d， J-18.8Hz)， 7.20- 7.40 (5H, m) , 7.73 (2H, s)， 8.08 (IH, s) , 9.41 (IH, s) , 9.93 (IH, s) .

実施例 38

4-ベンジル- 1- [2- (3, 5-ジ-第 3 ブチル -4-ヒドロキシ-フエ二ル）- 2 -ォキソ -ェチル] - 5 -ィミノ-ピロリジン- 2 -力ルボン酸メチルエステル；トリフルォロ酢酸塩

IH -丽 R(DMS0 - d6) S ：

1.43 (18H, s), 2. 11 (IH, m) , 2.24 (IH, m)， 2.78 (IH, t, J=12.4Hz) , 3.60 (IH, m)， 3.64 (3H , s)， 4.64 (IH, m)， 5. 17 (IH, d, J=18. OHz) , 5.33 (IH, d, J=18. OHz)， 7.20-7.40 (5H, m)， 7 .74 (2H， s)， 8.08 (IH, s) , 9.38 (IH, s) , 9.81 (IH, s) .

実施例 39

4-ベンジル- 1- [2- (3, 5-ジ-第 3 ブチル- 4 -ヒドロキシ-フエ二ノレ）- 2 -ォキソ -ェチル]- 5-ィミノ-ピロリジン- 2-カルボン酸ェチルエステル;トリフルォロ酢酸塩

IH -雇 R(DMSO- d6) δ：

1. 16 (3H, t, J=7. 2Hz)， 2. 56 (IH, m) , 2. 67 (IH, dd, J=12. 4Hz, 12. 8Hz)， 3. 27 (IH, m)， 3. 5 9 (IH, m)， 4. 04-4. 20 (2H, m)， 4. 57 (IH, dd, J=4. OHz, 10. OHz) , 5. 13 (IH, d, J=18. 4Hz) , 5 . 35 (IH, d, J=18. 4Hz)， 7. 20-7. 40 (5H， m) , 7. 73 (2H, s)， 8. 08 (IH, s) , 9. 33 (IH, s)， 9. 85 (1H， s) .

実施例 40

卜（3, 5-ジ-第 3 プチル- 4 -ヒドロキシ -フエ二ル）- 2- (2-ィミノ- 3-フエ-ル-ピロリジン -1-ィル) -エタノン;臭 1ヒ水素酸塩

IH -應 R (DMS0- d6) δ：

1. 42 (18H, s)， 2. 03 (IH, m)， 2. 67 (1H， m)， 3. 72 (1H， m) , 3. 81 (1H， m)， 4. 51 (IH, dd, J=9. 6 , 5. 6Hz) , 5. 33 (2H, s) , 7. 36 (IH, m) , 7. 40-7. 51 (4H, m) , 7. 77 (2H, s)， 8. 07 (IH, brs)， 9. 03 (IH, brs) .

実施例 41

1- (3, 5-ジ-第 3 ブチル 4-ヒドロキシ-フエ二ル）- 2 -（2-ィミノ- 4 -フエニル-ピロリジン _1 -ィル) -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ：

1. 41 (18H， s) , 3. 05 (IH, dd, J=17. 6， 7. 6Hz) , 3. 46 (1H， dd, J=17. 6， 9. 2Hz)， 3. 67 (IH, dd ， J=10. 4, 6. 4Hz)， 3. 85 (1H， m) , 4. 03 (IH, dd, J=10. 4， 8. 4Hz)， 5. 26 (2H, s) , 7. 29 (1H， m) ， 7. 33-7. 41 (4H, m) , 7. 75 (2H, s) , 8. 06 (1H， brs) , 9. 00 (1H， brs)， 9. 45 (1H， brs) .

実施例 42

N- {l- [2- (3, 5-ジ-第 3 プチル- 4-ヒ口キシ-フエ二ノレ）—2—ォキソ-ェチノレ]—2 -ィミノ-ピロリジン- 3-ィルメチル } -ィソブチルァミド；臭化水素酸塩

1H-NMR (DMS0- d6) 8 1. 02 (6H, t, J=6. 8Hz)， 1. 40 (18H, s)， 1. 89-1. 98 (IH, ra)， 2. 16-2. 26 (1H， m)， 2. 41 (IH, s ept, J=6. 8Hz) , 3. 30-3. 38 (2H, m)， 3. 48-3. 62 (3H, ra)， 5. 17 (2H, s)， 7. 72 (2H， s)， 7. 99- 8. 09 (2H, m)， 8. 83 (IH, br) , 9. 26 (IH, br) .

実施例 43

2 - {3- [2- (l-ァセチル-ピペリジン- 4-ィル） -ェチル] - 2 ィミノ-ピロリジン- 1 -ィル卜 1- (3， 5 -ジ-第 3プチル- 4 -ヒドロキシ-フエ-ル）-エタノン；臭化水素酸塩

1H -丽 R (DMS0- d6) δ：

0. 88-0. 97 (IH, m)， 0. 90-0. 99 (IH, m)， 1. 27-1. 33 (IH, m)， 1. 34—1. 55 (5H， m)， 1. 39 (雇， s)， 1. 61-1. 74 (IH, m) , 1. 80-1. 90 (IH, m)， 1. 96 (3H， s) , 2. 93—3. 03 (1H， m) , 3. 10-3. 19 (IH, m) , 3. 52-3. 64 (2H， m) , 3. 72-3. 82 (IH, ra)， 4. 31-4. 38 (1H， ra) , 5. 24 (2H, s)， 7. 72 (2 H， s)， 8. 75 (IH, br) , 9. 09 (IH, br) .

実施例 44

2 -（4 -ベンジル- 5-ィミノ -2, 2-ジメチル- 2, 5 -ジヒドロ-ピロ一ノレ - 1_ィル） -1 -（3, 5-ジ-第 3プチル- 4 -ヒドロキシ-フエニル） -エタノン；臭化水素酸塩

lH- MR (DMS0-d6) δ ：

1. 03 (3H, t, J=7Hz) , 1. 37 (6H, s)， 1. 48 (18H, s)， 1. 55-1. 62 (2H, m) , 2. 40 (2H, m)， 3. 80 ( 2H， s) , 5. 77 (2H， s)， 5. 80 (brs, IH)， 7. 15 (2H, d， J=7Hz)， 7. 28-7. 39 (3H， m)， 7. 93 (2H, s ) .

MS : m/e (ESI) 489. 3 (MH+)

実施例 45

2- (3 -べンジノレ- 4-第 3ブトキシメチル- 2-ィミノ-ピロリジン - 1_ィル） - 1- (3, 5 -ジ -第 3ブチル -4 -ヒドロキシ -フヱニル) -エタノン；臭化水素酸塩

IH -應 R (DMS0— d6) δ ：

1. 00 (9H， s)， 1. 43 (18H， s)， 2. 30 (IH, m) , 2. 86 (IH, dd, J=14. 4， 11. 2Hz)， 3. 01—3. 16 (2H , m)， 3. 19-3. 40 (3H, m)， 3. 74 (IH, dd, J=10. 4, 8. OHz) , 5. 17 (2H, s)， 7. 24-7. 42 (5H, m)， 7. 75 (2H， s)， 8. 07 (1H， s) , 8. 94 (IH, brs)， 9. 40 (1H， brm) · 実施例 46

2 -（3-ベンジル- 4 -ヒドロキシメチル- 2-ィミノ -ピロリジン- 1-ィル） -1- (3, 5-ジ- 第 3プチル- 4-ヒドロキシ-フエニル) -エタノン；臭化水素酸塩

IH -雇 R (DMS0_d6) 8：

1. 43 (18H, s)， 2. 25 (IH, m)， 2. 88 (1H， dd, J=14. 8， 11. 2Hz)， 3. 13-3. 27 (4H， m) , 3. 41 (IH ， dd, J=10. 8， 8. OHz)， 3. 72 (IH, dd, Jコ 11. 2， 8. OHz) , 5. 17 (2H, s) , 7. 26-7. 40 (5H, m)， 7. 75 (2H, s) , 8. 08 (IH, s) , 8. 91 (IH, brm)， 9. 40 (IH, brm) ·

実施例 47

1 -（3, 5-ジ-第 3 ブチル -4 -ヒドロキシ-フエニル） -2- [2-ィミノ- 3 -（2-ピペリジン -4 -ィル-ェチル） -ピロリジン- 1-ィル] -エタノン； 2臭化水素酸塩

IH- NMR(DMS0- d6) δ：

1. 18-1. 38 (6H, m) , 1. 45—1. 58 (2H， m)， 1. 76—1. 91 (4H, m) , 2. 22-2. 32 (IH, m)， 2. 85 (2H, brt, J=ll. 2Hz)， 3. 12-3. 21 (IH, m) , 3. 54-3. 65 (2H， m)， 5. 18 (2H， s) , 7. 72 (2H， s) , 8. 06 (IH, br) , 8. 79 (IH, br) , 9. 14 (1H， br) .

実施例 48

2 -（3-ベンジル- 5 -ヒドロキシメチノレ- 2 -ィミノ-ピロリジン - 1-ィル） - 1- (3, 5 -ジ- 第 3プチル- 4-ヒドロキシ-フエニル) -エタノン；臭化水素酸塩

IH -應 R (DMS0- d6) δ：

1. 40 (18H, s) , 1. 88 (1H， m) , 2. 03 (IH, dd, J=6. OHz, 13. 2Hz)， 2. 90 (IH, dd, J=10. 8Hz， 13 . 2Hz) , 3. 12 (IH, dd, J=4. OHz, 13. 2Hz)， 3. 40 (1H， m)， 3. 81 (2H， t， J=10. 4Hz) , 3. 98 (1H， m)， 4. 68 (IH, d, J=10. 4Hz) , 5. 15 (1H， d, J=18. 4Hz) , 5. 31 (1H， d, J=18. 4Hz) , 7. 25-7. 40

(5H, m) 7. 78 (2H, s) .

実施例 49

2 -（3_ベンジリデン- 2-ィミノ-ピロリジン- 1-ィル） -1- (3, 5 -ジ -第 3 ブチル -4 -ヒドロキシ-フエ-ル) -エタノン；塩酸塩

H₃C CHつ

H₃C CHつ lH-NMR (DMS0-d6) 6：

1. 41

(18H, s)， 3. 20-3. 26 (2H, m)， 3. 77 (2H, t, J=6. 8Hz) , 5: 32 (2H, s)， 7. 46-7. 60 (5H, ra)， 7. 65-7. 68 (1H， brs)， 7. 75 (2H, s) , 8. 74-8. 88 (IH, brs) , 9. 20-9. 32 (IH, brs) .

実施例 50

1_ (3, 5 -ジ-第 3 ブチル- 4-ヒドロキシ-フエ二ル）- 2 -（2-ィミノ- 3-フエ-ノレ- 4 -プ口ピル-ピ口リジン -1 -ィル） -エタノン；塩酸塩

1H -腿 (DMS0 - d6) δ：

0. 84 (3Η, t, J=7. 6Hz)， 1. 20-1. 32 (2H， m)， 1. 44 (18H， s)， 1. 46-1. 58 (2H， ra)， 2. 42 (1H， m ) , 3. 45 (IH, dd, J=6. 8， 10. 8Hz)， 3. 92 (IH, dd, J=8. 4, 10. 8Hz)， 4. 15 (IH, d, J=6. 8Hz)， 5 , 30 (2H, s)， 7. 36-7. 50 (5H, ra)， 7. 78 (2H， s)， 8. 08 (IH, brs)， 8. 86 (1H， brs)， 8. 95 (IH, b rs) .

実施例 51 ~

N -（2- {l- [2_ (3, 5-ジ-第 3ブチル -4-ヒドロキシ-フエ二ル）- 2-ォキソ -ェチノレ] - 2- ィミノ-ピロリジン- 3 -ィル } -ェチル) -ァセトアミド；臭化水素酸塩

lH- MR (DMS0-d6) δ：

1. 40 (18H, s) , 1. 80-2. 00 (2H， br) , 1. 89 (3Η, s) , 2. 16-2. 40 (2Η, ra)， 3. 10—3. 18 (IH, ra) , 3. 32-3. 41 (IH, m) , 3. 45-3. 58 (2H, m)， 3. 68-3. 80 (1H， ra) , 5. 05 (1H， d, J=18. 2Hz)， 5. 75 (1H， d， J=18. 2Hz) , 5. 79 (1H， s) , 7. 79 (2H， s) .

MS: m/e (ESI) 416. 2 (MH+)

実施例 52

1- (3, 5-ジ-第 3 ブチル -4-ヒドロキシ-フエ二ゾレ） -2 - [ 1- (3-ェチル-ペンチノレ） -2- ィミノ -ピロリジン- 3-ィル] -エタノン；塩酸塩

1H_NMR(DMS0- d6) δ：

0.86 (6H, t, J=7Hz)， 1.23—1.60 (7H， ra)， 1.93 (IH, m)， 2.46 (IH, m)， 3.47-3.56 (3H， m)， 3 .64-3.77 (3H, m) , 3.83 (IH, td， J=10, 6Hz)， 1. 5 (18H, s) , 5.80 (IHs)， 7.80 (2H, s), 9.0 3(1H, s)，9.66 (IH, s).

MS:m/e(ESI)429.3(MH+)

実施例 53

2- (5 ベンジル -2 ィミノ- 3-プロピル-ピロリジン -1-ィノレ）- 1- (3， 5-ジ-第 3 プチノレ— ₄一ヒドロキシ-フェ二ノレ） -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR(DMS0-d6) δ：

0.90 (3H, t, J=7.2Hz)， 1.10-1.40 (3H, m) , 1.44 (18H, s)， 1.58 (IH, m)， 1.80 (IH, m) , 2.2 2 (IH, m)， 2.61 (IH, dd, J=6.4Hz, 13.2Hz)， 3.10 (IH, m)， 3. 18 (IH, dd, J=4. OHz, 13.2Hz) , 4. 11 (IH, m) , 5.18 (IH, d, J=18.8Hz) , 5.34 (IH, d, J=18.8Hz)， 7.20-7.35 (5H, m)， 7.78 (2H， s) , 8.06 (1H， s)， 8.83 (1H， s)， 9.08 (IH, s) .

実施例 54

2-(5-ベンジル- 2 -ィミノ- 3-プロピル-ピロリジン- 1-ィノレ)- 1 -（3, 5-ジ-第 3 プチル- 4 -ヒドロキシ-フエニル) -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ：

0. 88 (3H， t, J=7. 2Hz)， 1. 10-1. 40 (3H， m) , 1. 44 (18H, s) , 1. 80 (2H, m)， 2. 03 (1H， ra) , 2. 7 1 (IH, dd, J=9. 6Hz, 13. 2Hz) , 3. 02 (IH, m) , 3. 10 (1H， dd, J=4. OHz, 13. 2Hz) , 4. 10 (IH, m) , 5. 18 (IH, d, J=18. 8Hz) , 5. 28 (IH, d， J=18. 8Hz)， 7. 20-7. 35 (5H， m)， 7. 77 (2H， s)， 8. 06 (IH, s) , 8. 82 (1H, s) , 9. 05 (IH, s) .

実施例 55

2- [3_ (2 -ク口ロ-ベンジル） - 2 -ィミノ- 4 -プロピル -ピロリジン- 1 -ィル ] _1 -（3, 5 - ジ-第 3ブチル -4-ヒドロキシ-フエニル） -エタノン；臭化水素酸塩

1H -丽 R (DMS0- d6) δ ：

0. 60 (3H, t, J-7. 2Hz)， 0. 80-1. 26 (4H, ra)， 1. 41 (18H, s)， 2. 06-2. 16 (IH, m) , 2. 99-3. 07 (IH, m)， 3. 16-3. 38 (3H， m)， 3. 84-3. 92 (IH, m)， 5. 18 (2H， s) , 7. 30-7. 40 (2H, ra) , 7. 46 - 7 • 52 (2H， m) , 7. 73 (2H， s) , 9. 25-9. 30 (1H， brs) · 実施例 56

2_(4-ベンジル _3-ィミノ- 5-プロピノレ- 3H -ィソキサゾール- 2-ィル） -1 -（3, 5-ジ-第 3プチル- 4-ヒドロキシ-フエ二ノレ） -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR(DMS0-d6) δ：

0.86 (3H, t, J=7Hz)， 1. 7(18H, s) , 1.48-1.60 (2H, m)， 2.43 (2H, t, J=7Hz)， 3.74 (2H, s) , 6.40 (2H, s)， 7.18 (2H, d, J=7Hz) , 7.27 (1H, t, J=7Hz)， 7.35 (2H， t， J=7Hz) , 7.89 (2H， s ).

MS:m/e(ESI)463.3 (MH+)

実施例 57

1_(3, 5-ジ-第 3 プチル- 4 -ヒドロキシ-フエ二ル）- 2- (2-ィミノ- 4-プロピル - 3 -チォフェン - 3 -ィルメチル-ピロリジン- 1-ィノレ）-エタノン；臭化水素酸塩

1H -應 R(DMS0- d6) δ： 0. 71 (3H， t, J=6. OHz)， 1. 10 (2H, m) , 1. 33 (IH, m)， 1. 40 (18H， s)， 1. 60 (2H， m)， 3. 20 (2H， m) , 3. 65 (1H， ra)， 5. 36 (1H， d， J=14. OHz)， 5. 47 (1H， d， J=14. OHz)， 7. 05 (IH, d， J=4. 5Hz) , 7. 09 (IH, brs)， 7. 20 (1H， d, J=4. 5Hz) , 7. 80 (2H, s) .

MS : ra/e (ESI) 469. 2 (MH+)

実施例 58

1 -（3, 5 -ジ-第 3 ブチル -4-ヒドロキシ-フエエル）- 2- [2-ィミノ- 3- (2-イソプロボキシ-ェチル) -ピロリジン- 1-ィル] -エタノン；臭化水素酸塩

IH-應 R (DMS0-d6) δ ：

1. 09 (3H， d， J=6. OHz)， 1. 10 (3H， d, J=6. OHz)， 1. 40 (18H， s)， 1. 68-1. 75 (1H， ra)， 1. 89-1 . 98 (IH, m) , 2. 04-2. 10 (IH, m)， 2. 22-2. 31 (IH, m)， 3. 20-3. 29 (1H， m) , 3. 42-3. 48 (IH, m ) , 3. 50-3. 66 (4H, m)， 5. 15 (2H, s) , 7. 71 (2H, s)， 8. 05 (IH, br) , 8. 77 (IH, br)， 9. 09 (IH, br) .

実施例 59

1- (3, 5 -ジ-第 3ブチル- 4 -ヒドロキシ-フエニル）_2-[2-ィミノ- 3 -（2-二トロ-ベンジル） -4-プロピル-ピロリジン- 1-ィル] -エタノン；臭化水素酸塩

IH -画 R(DMS0- d6) δ：

0. 67 (3H, t, J=6. 8Hz) , 0. 90-1. 35 (4H, m)， 1. 48 (18H, s) , 2. 20-2. 30 (IH, m) , 3. 20-3. 27 (IH, ra) , 3. 40-3. 55 (2H， m)， 3. 60-3. 73 (IH, m) , 4. 04-4. 11 (1H， m)， 5. 38 (IH, d, J=18Hz) ， 5. 73 (1H， d, J=18Hz)， 5. 84 (1H， s)， 7. 41 (IH, t, J=7. 4Hz) , 7. 61 (IH, t, J=7. 4Hz) , 7. 89

(2H， s) , 7. 92 (1H， d, J=8. OHz)， 8. 03 (1H， d, J=8. OHz) .

MS-. ra/e (ESI) 508. 3 (MH+)

実施例 60

2- [3- (2-アミノ-ベンジル） - 2-ィミノ- 4 -プロピル-ピロリジン - 1-ィル] -1- (3, 5- ジ-第 3ブチル _4 -ヒドロキシ-フエ二ル）-エタノン ;_臭化水素酸塩

IH -丽 R (DMS0-d6) δ：

0. 61 (3H, t, J=7. 2Hz) , 0. 80—1. 32 (4H, ra)， 1. 7 (18H, s) , 2. 17—2. 26 (1H， ra)， 2. 58-2. 67 (IH, m) , 3. 18 (IH, dd, J=3. 6Hz， J=10. 4Hz)， 3. 58—3. 78 (2H, m) , 3. 92 (IH, dd, J=8. OHz, J =13. 6Hz)， 5. 21 (IH, d， J=18Hz)， 5. 81 (IH, d， J=18Hz) , 5. 84 (IH, s)， 6. 59-6. 64 (2H, ra) , 6. 96-7. 05 (2H, m) , 7. 89 (2H， s) .

実施例 61

卜（3, 5 -ジ-第 3 プチル- 4 -ヒド口キシ-フエニル） -2- [5- (2-ェチル -プチル） - 1 -ィミノ- 3a, 6a -ジメチル-へキサヒドロ-シク口ペンタ [c]ピロ一/レ- 2 -ィル] -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ ：

0. 81 (6H, t, J=7. 2Hz) , 1. 04 (IH, q, 12. OHz)， 1. 17-1. 32 (8H, m) , 1. 40 (18H, s)， 1. 92-2.

03 (IH, m)， 2. 09-2. 16 (IH, m) , 2. 29-2. 36 (IH, m)， 2. 81 (1H， brt， J=8.他) , 3. 76 (IH, dd , J=2. 0， 11. 2Hz) , 3. 59 (IH, q, J=9. 2Hz)， 3. 79 (IH, dd, J=8. 4, 11. 2Hz) , 5. 10 (2H， s)， 7. 71 (2H, s)， 8. 65 (IH, br)， 9. 14 (IH, br) .

実施例 62

1 -（3, 5-ジ-第 3 プチル- 4 -ヒドロキシ-フエ二ノレ） - 2 -（2-ィミノ- 4 -プロピル - 3 -チァゾール- 2 -ィルメチル-ピロリジン- 1-ィル） -エタノン；臭化水素酸塩

lH- MR(DMS0-d6) δ：

0.75 (3H， t, J=6. OHz)， 1.14 (2H, m) , 1.23 (IH, m)， 1.35 (2H, m)， 1.40(18H, s)， 3.26 (2H， ra)， 3.47 (2H, d, J=6. OHz) , 3.76 (IH, ra)， 5.13 (2H， s)， 7.68 (IH, d, J=4.5Hz) , 7.70 (2H, s )，7.78(1H, d, J=4.5Hz).

MS:ra/e(ESI)470.2(MH+)

実施例 63

1 -（3,5-ジ-第 3 ブチル -4 -ヒドロキシ-フエニル） -2 -（2-ィミノ- 4-プロピル - 3-チォフェン- 2-ィルメチル-ピ口リジン - 1-ィル） -エタノン； ¾化水素酸塩

1H -羅 R(DMS0- d6) δ：

0.73 (3H， t， J=6. OHz)， 1.12 (2H, m)， 1.30 (3H, m) , 1.40 (18H, s) , 3.07 (2H， m) , 3.25 (2H， d, J=6. OHz)， 3.75 (1H， m)， 5.12 (2H， s) , 7.01 (2H, m)， 7.42 (1H， d， J=4.5Hz)， 7.70 (2H， s ). MS : ra/e (ESI) 469. 2 (MH+)

実施例 64

1- (3，5-ジ-第 3 ブチル -4 -ヒドロキシ -フエ二ル）- 2-[3- (4-フルォ口-ベンジル) _²-ィミノ- 4-プロピル-ピロリジン- 1 -ィル] -エタノン；臬化水素酸塩

1H -羅 R (DMS0- d6) δ：

0. 64 (3H， t， J=7. 2Hz)， 0. 88—1. 35 (4H, m)， 1. 40 (18H, s)， 2. 05-2. 15 (IH, m)， 2. 85 (1H， d d, J=12. 8， 10. 8Hz)， 3. 00-3. 08 (1H， m) , 3. 15 (IH, dd, J=12. 8, , 5. 1Hz) , 3. 22 (IH, dd, J= 12. 8, 4. 6Hz) , 3. 81 (1H， dd, J=12. 8， 9. 2Hz)， 5. 15 (2H, s)，

実施例 65

1 -（3, 5-ジ-第 3ブチル -4-ヒドロキシ-フエ二ノレ）- 2- [5- (2 -ェチル _2 -ヒドロキシ - プチ/レ）-1-ィミノ-へキサヒドロ-シク口ペンタ [c]ピロ一ノレ- 2-ィル] -ェタノン；臭化水素酸塩

lH- MR (DMS0-d6) S：

0. 76 (3H, t, J=6. 9HZ)， 0. 77 (3H, t, J=6. 9Hz) , 1. 09—1. 14 (IH, m)， 1. 20-1. 27 (IH, m)， 1. 48-1. 61 (6H, ra) , 1. 92-2. 02 (IH, ra) , 2. 14—2. 22 (1H， m) , 2. 39-2. 48 (IH, m) , 2. 73—2. 82 ( IH, ra)， 3. 33-3. 35 (1H， m)， 3. 54 (1H， dd, J=8. 7, 17. 4Hz) , 3. 77-3. 82 (1H， ra)， 5. 13 (2H, s ) , 7. 73 (2H, s)， 8. 02 (1H， br)， 8. 64 (1H， br) , 9. 14 (1H， br) .

実施例 66

l- (3, 5 -ジ-第 3 ブチル _4-ヒドロキシ-フエ二ノレ）- 2- (1-ィミノ- 5 -メトキシ-へキサヒドロ -シクロペンタ [c]ピ口ル- 2 -ィル） - _エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ：

1. 39 (18H, s)， 1. 76 (IH, brd, J=17. OHz) , 1. 95—2. 03 (2H， ra)， 2. 13 (IH, brd, J=14. 2Hz)， 2. 87-2. 97 (IH, br)， 3. 15 (3H, s)， 3. 40-3. 46 (IH, m) , 3. 58—3. 66 (1H， ra)， 3. 83-3. 87 (2H ， m)， 5. 16-5. 20 (2H， ra) , 7. 73 (2H, s) , 8. 02 (IH, br) , 8. 61 (IH, br)， 9. 14 (IH, br) .

実施例 67

1- (3, 5 -ジ-第 3 プチル- 4ーヒドロキシ -フエ-ノレ）— 2- (1 -ィミノ _5 -メトキシ-へキサヒドロ -シク口ペンタ [c]ピロール- 2-ィル） -エタノン；臭化水素酸塩 NH.HBr H₃C CH。

H₃C CH。 lH-NMR (DMS0-d6) δ：

1. 39 (18H， s) , 1. 61-1. 69 (IH, m)， 1. 90-2. 07 (2H， m)， 2. 09-2. 19 (1H， ra) ' 2. 90-2. 99 (IH , br) , 3. 21 (3H, s)， 3. 30-3. 38 (1H， m)， 3. 61-3. 70 (1H， m)， 3. 85 (1H， t, J=8. 7Hz)， 3. 93 ( IH, ra)， 5. 22 (2H， s)， 7. 71 (2H, s) , 8. 04 (IH, br)， 8. 72 (1H， br)， 9. 23 (IH, br) .

実施例 68

2- [2- (3, 5-ジ-第 3ブチル -4-ヒドロキシ-フエ二ル) - 2 -ォキソ -ェチル] - 1-ィミノ -6 -フエエル-へキサヒ _ドロ-シク口ペンタ [clピロール -5-オン；臭化水素酉楚塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ：

1. 38 (18H， s) , 1. 84-1. 93 (1H， m)， 2. 55 (IH, dd, J=4. 6， 18. 4Hz)， 2. 82 (IH, dd, J=9. 2， 20 . OHz)， 3. 63 (IH, dd, J=4. 5， 10. 8Hz)， 3. 88 (IH, d， =6. OHz) , 3. 95-4. 40 (2H, m)， 5. 21 (2H , s)， 7. 25—7. 43 (5H， m)， 7. 74 (2H， s)， 9. 25 (IH, br) , 9. 50 (1H， br) . 実施例 69

1_ (3, 5-ジ-第 3 ブチル -4-ヒドロキシ-フエェノレ） - 2- [2-イミノ- 3 -（3 -イソプロボキシ-ベンジル） -5-プロピル-ピロリジン - 1 -ィル ] _エタノン；臭化水素酸塩

lH- MR (DMS0-d6) δ：

0. 82 (3H, t, J=7. 2Hz)， 1. 00-1. 40 (3H, m) , 1. 27 (6H, d, J=6Hz)， 1. 43 (18H， s) , 1. 52 (1H， m i)， 1， 71 (IH, ra)， 2. 27 (IH, m)， 2. 75 (IH, dd, J=10. 4Hz, 13. 2Hz) , 3. 30 (1H， ra) , 3. 53 (1H， ra) , 3. 74 (IH, m) , 4. 69 (IH, ra) , 5. 02 (IH, d, J=19. 2H)， 5. 26 (1H， d, J=19. 2Hz) , 6. 82 (2H, m)， 6. 86 (1H， s)， 7. 25 (IH, t, J=7. 6Hz) , 7. 78 (2H, s)， 8. 06 (1H， s) , 8. 89 (1H， s) , 9. 26 (1 H, s) .

実施例 70

1 -（3, 5 -ジ-第 3 ブチル -4-ヒドロキシ -フエ-ル）- 2- [2-ィミノ- 3- (3 -イソプロボキシ-ベンジル）_5-プロピル-ピロリジン- 1-ィル] -エタノン；塩酸塩、 .0 H₃C、 CH₃

H₃C CH₃ IH-雇 R (DMS0- d6) δ：

0. 84 (3H, t, J=7. 2Hz)， 1. 00-1. 40 (3H， ra) , 1. 27 (6H, d， J=6. OHz) , 1. 43 (18H, s)， 1. 72 (1 H, ra) , 1. 79 (IH, m) , 2. 00 (IH, m)， 2. 73 (IH, t, J=12. OHz) , 3. 21 (IH, m) , 3. 52 (IH, m) , 3. 8 1 (1H， m) , 4. 63 (IH, m) , 5. 05 (1H， d， J=18. 8Hz)， 5. 25 (1H， d， J=18. 8Hz) , 6. 82 (1H， d, J=7 . 6Hz)， 6. 87 (1H， d, J=7. 6Hz)， 6. 89 (1H， s) , 7. 25 (IH, t, J=7. 6Hz) , 7. 78 (2H， s) , 8. 06 (l

H， s) , 8. 88 (IH, s) , 9. 30 (IH, s) .

実施例 71

1_ (3, 5 -ジ-第 3 ブチル _4 -ヒドロキシ -フエニル） - 2- [2-ィミノ- 3 -（4 -ィソプロボキシ-ベンジル) -5-プロピル-ピロリジン- 1-ィル： 1 -エタノン；臭化水素酸塩

IH -應 R (DMS0- d6) δ

0. 81 (3H， t, J=7. 2Hz)， 1. 00-1. 40 (3H, ra)， 1. 26 (6H, d, J=6Hz) , 1. 43 (18H, s)， 1. 51 (1H， m)， 1, 70 (IH, m)， 2. 26 (IH, m)， 2. 73 (IH, dd, J=10. OHz, 13. 6Hz) , 3. 24 (IH, m)， 3. 47 (1H， ra)， 3. 74 (IH, m)， 4. 59 (IH, m)， 5. 01 (IH, d， J=18. 4H)， 5. 26 (1H， d, J=18. 4Hz) , 6. 89 (2H， d, J=7. 2Hz)， 7. 18 (IH, d， J=7. 2Hz)， 7. 78 (2H, s)， 8. 06 (1H， s)， 8. 87 (IH, s) , 9. 26 (1H， s ) .

実施例 72

1 -（3, 5-ジ-第 3 ブチル -4-ヒドロキシ-フエニル） - 2- [2-ィミノ- 3_ (4-イソプロボキシ -ベンジル) -5-プロピル-ピロリジン- 1-ィル] -エタノン；臭化水素酸塩

IH -羅 R (DMS0- d6) δ：

0. 84 (3H, t， J=7. 2Hz) , 1. 00-1. 40 (3H, m) , 1. 26 (6H， d, J=6. OHz) , 1. 3 (環， s) , 1. 71 (1 H， m) , 1. 77 (IH, m)， 1. 98 (IH, m)， 2. 68 (IH, dd, J=10. 8Hz， 13. 2Hz) , 3. 18 (1H， dd, J=3. 6H z, 13. 2Hz)， 3. 45 (1H， m) , 3. 81 (IH, ra)， 4. 59 (1H， m)， 5. 04 (IH, d， J=18. 8Hz)， 5. 23 (1H， d

, J=18. 8Hz) , 6. 89 (2H, d， J=8. 4Hz)， 7. 22 (2H， d, J=8. 4Hz) , 7. 78 (2H, s)， 8. 05 (1H， s)， 8 . 87 (1H, s) , 9. 30 (IH, s) .

実施例 73

2- [3-ベンジル- 2-ィミノ -4- (2-メトキシ-ェチノレ） -ピロリジン- 1 -ィル] - 1_ (3, 5 - ジ-第 3プチル- 4_ヒドロキシ-フエ -ノレ） -エタノン；臭化水素酸塩

1H -匪 R (DMS0- d6) S

1. 43 (18H, s) , 1. 44-1. 60 (2Η, m) , 2. 25 (1Η， m)， 2. 87 (IH, dd, J=l 1. 2， 14. 4Hz)， 3. 01 (3H ， s)， 3. 02-3. 25 (5H, ra) , 3. 82 (IH, dd, J=7. 6, 11. 6Hz)， 5. 19 (2H， s) , 7. 25-7. 40 (5H, m) , 7. 75 (2H, s)， 8. 06 (IH, brs)， 8. 96 (1H， brs)， 9. 43 (1H， brs) .

実施例 74

2- (3 ベンジル- 4 -ェトキシメチル -2 ィミノ-ピロリジン - 1 -ィル） -1 -（3, 5 -ジ-第 3プチル- 4 -ヒドロキシ-フエ-ル）-エタノン；臭化水素酸塩

IH -丽 R(DMS0- d6) δ：

0. 98 (3H, t, J=6. 8Hz) , 1. 43 (雇, s)， 1. 44—1. 60 (2H, m) , 2. 44 (1H， m)， 2. 88 (IH, dd, J=l 0. 4， 14. 4Hz)， 3. 10-3. 40 (7H, ra) , 3. 76 (IH, dd, J=7. 6, 10. 8Hz)， 5. 15 (1H， d, J=18. OHz) , 5. 20 (IH, d, J=18. OHz)， 7. 25-7. 40 (5H, m) , 7. 75 (2H, s)， 8. 06 (IH, brs)， 8. 96 (IH, brs ) , 9. 42 (1H, brs) .

実施例 75

2 -（4 -ベンジル- 3 -ィミノ- 2-ァザ-スピロ [4. 4]ノナ- 2-ィル） - 1 -（3， 5 -ジ-第 3ブチル- 4 -ヒドロキシ-フヱニル) -エタノン；臭化水素酸塩 \尸 H。

lH- MR (DMS0-d6) δ：

1. 0 (18H, s)， 1. 35-1. 55 (8H, m) , 3. 03 (2H, brs) , 3. 25 (2H， m)， 3. 57 (IH, d, J=8. OHz)， 5 . 13 (2H， s)， 7. 23 (1H， ra)， 7. 32 (2H, t, J=8. OHz) , 7. 38 (2H， d， J=8. OHz) , 7. 72 (2H， s) . 実施例 76

（3， 5 -ジ-第 3プチル- 4-ヒドロキシ -フエ二ル）- 2- [1-ィミノ- 5- (4-二トロ-フエノキシ) -へキサヒドロ-シクロペンタ [c]ピロ一ル- 2 -ィル]-エタノン；臭化水素酸

0

0二

1H- MR (DMS0-d6) δ ：

1. 39 (18H, s) , 1. 91-2. 01 (IH, ra)， 2. 19-2. 27 (2H, m)， 2. 32-2. 36 (IH, m) , 3. 08-3. 14 (IH , m) , 3. 43 (IH, dd, J=2. 0， 8. 4Hz)， 3. 42—3. 53 (2H， m)， 5. 17 (2H, s)， 5. 22 (1H， brs) , 7. 16 (2H, d, J=12. 4Hz)， 7. 73 (2H, s) , 8. 05 (IH, br) , 8. 22 (2H, d, J=12. OHz)， 8. 78 (IH, brs) , 9. 27 (lH, brs) .

実施例 77

2 - [5- (4-ァミノ-フエノキシ） - 1-ィミノ -へキサヒドロ-シク口ペンタ [c]ピロール

- ² -ィノレ] -1- (3， ⁵ -ジ-第 3ブチル -4-ヒドロキシ-フエェノレ) -エタノン；臭化水素酸

lH-NMR (DMS0-d6) 6 ：

1. 31 (通, s)， 1. 76-1. 84 (IH, m) , 2. 01—2. 14 (2H, m) , 2. 16-2. 28 (IH, m) , 2. 89—3. 06 (2H , m) , 3. 51-3. 58 (1H， m)， 3. 65-3. 74 (IH, ra)， 3. 82-3. 90 (1H， m) , 4. 83 (2H， s)， 6. 49 (2H， d ， J=8. 8Hz) , 6. 66 (2H， d， J=8. 8Hz)， 7. 14 (2H, s)， 7. 40 (2H, br) .

実施例 78

N- (4- {2 -「2 -（3,— 5-ジ-第 3ブチル - 4_ヒドロキシ -フエニル） - 2-ォキソ -ェチノレ ] _1 - ィミノ -オタタヒドロ -シク口ペンタ [c]ピ口ール- 5-ィルォキシ} -フレ）ーァセトアミド；臭化水素酸塩

IH -雇 R(DMS0- d6) δ：

1. 39 (18H， s) , 1. 82-1. 91 (IH, m)， 2. 09-2. 18 (2H， ra) , 2. 46-2. 34 (1H， m)， 3. 05-3. 12 (IH , m) , 3. 40 (1H， dd, J-2. 4， 12. OHz)， 3. 77 (IH, dd, J=10. 0， 12. 4Hz)， 3. 88 (IH, dd, J=6. 8， 12. OHz)， 4. 94 (IH, br)， 5. 14 (2H, s)， 6. 87 (2H， d， J=12. 4Hz)， 7. 46 (2H， d, J=l 1. 6Hz) , 7 . 72 (2H, s) , 8. 75 (IH, br) , 9. 23 (IH, br) , 9. 80 (IH, br) .

実施例 79

1 -（3, 5-ジ-第 3 ブチル -4-ヒドロキシ-フエニル） - 2 -（2-ィミノ- 3-イソプロピル _4 -プロピル-ピロリジン- 1 -ィル) -エタノン；臭匕水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ：

0. 92 (3H， t， J=6. 8Hz) , 0. 98 (3H, d， J=6. 4Hz)， 1. 04 (3H, d, J=6. 4Hz)， 1. 23-1. 42 (3H, m) , 1. 42 (18H, s) , 2. 20-2. 36 (2H， m) , 2. 73 (1H， brs) , 3. 30 (IH, d， J=ll. 2Hz)， 3. 60 (1H， m) , 3. 79 (IH, dd, J=8. 0， 10. 4Hz) , 5. 16 (IH, d, J=18. 4Hz) , 5. 22 (IH, d， J=18. 4Hz)， 7. 74 (2 H， s)， 8. 05 (IH, brs) , 8. 80 (IH, brs) , 9. 10 (IH, brs) .

実施例 80

l- (3, 5-ジ-第 3 ブチル -4 -ヒドロキシ-フエ二ル）- 2- (2-ィミノ- 3-イソプロピル -4 -プロピル -ピロリジン -1-ィル) -エタノン；臭化水素酸塩 H₃C CH。

H₃C C lH- MR(DMS0-d6) 8：

0. 92 (3H, t, J=7. 2Hz) , 1. 05 (3H， d, J=6. 8Hz) , 1. 11 (3H, d, J=6. 8Hz) , 1. 23—1. 34 (2H, m) , 1. 42 (18H, s) , 1. 55 (1H， m)， 2. 20-2. 36 (2H, m)， 2. 17 (1H， m) , 2. 68 (IH, tn) , 2. 96 (IH, dd , J=3. 2, 8. 8Hz)， 3. 44 (IH, t, J=10. OHz)， 3. 55-3. 64 (2H, m)， 5. 18 (IH, d, J=18. OHz)， 5. 24 (IH, d, J=18. OHz) , 7. 75 (2H, s) , 8. 04 (IH, brs) , 8. 86 (IH, brs) , 8. 96 (IH, brs) . 実施例 81

2- (3-ベンジリデン- 2 -ィミノ- 4-プロピル-ピロリジン- 1-ィル）-卜（3, 5-ジ-第 3 ブチル _4 -ヒドロキシ-フエ二ノレ）-エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) 8：

0. 85 (3H， t， J=7. 2Hz)， 1. 20-1. 55 (4H, m)， 1. 1 (18H， s)， 3. 49 (1H， d, J=10. 6Hz)， 3. 70 - 3. 80 (1H， ra)， 3. 90 (IH, dd, J=10. 6, 6. 8Hz) , 5. 27 (1H， d, J=18. OHz)， 5. 34 (IH, d， Jこ 18. 0 Hz)， 7. 46 (IH, dd, J二 7. 2, 7. 2Hz) , 7. 52 (2H, t, J=7. 2Hz)， 7. 59 (2H, t, J=7. 2Hz)， 7. 64 (1 H, brs)，7.75 (2H, s).

実施例 82

2- (3-ベンジル- 2-ィミノ- 5 -メトキシメチル-ピロリジン- 1-ィル） - 1- (3, 5-ジ-第 3ブチル -4-ヒドロキシ -フエエル） -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR(DMS0-d6) δ：

1.43 (18H, s)， 1.83 (IH, m)， 1.97 (IH, m)， 2.71 (IH, t, J=12. OHz)， 3. 15 (3H， s) , 3.36 (2H , m) , 3.52 (2H, m) , 4.04 (1H， m)， 5.08 (IH, d, J=17.6Hz) , 5.20 (IH, d, J=17.6Hz)， 7.25 - 7 .40 (5H, m) , 7.76 (2H, s)， 8.05 (IH, s) , 8.99 (1H， s)， 9.40 (IH, s) .

実施例 83

4 -ベンジル- 1_[2_(3, 5-ジ-第 3 プチル- 4-ヒドロキシ -フエエル）- 2-ォキソ -ェチル] - 5-ィミノ-ピロリジン - 2-カルボン酸アミド；臭化水素酸塩

1H-應 R(DMS0_d6) 5 1. 42 (18H, s) , 1. 77 (IHXO. 5， td， J=4. 4, 13. 6Hz)， 1. 96 (IHXO. 5, m)， 2. 17 (IHXO. 5， m) , 2 . 45 (IHXO. 5， ra)， 2. 75 (IH, ra)， 3. 27 (IH, ra)， 3. 55 (IH, m)， 4. 38 (IHXO. 5， dd, J=4. 4, 9. 2H z)， 4. 44 (IHXO. 5, dd, J=4. 8, 8. 4Hz)， 4. 95 (1H， d, J=18. 8Hz)， 5. 30 (IHXO, 5， d, J=18. 8H z) , 5. 32 (IHXO. 5， d, J=18. 8Hz)， 7. 20-7. 40 (5H， m)， 7. 46 (IHXO. 5， s) , 7. 66 (IHXO. 5， s) ， 7. 73 (2HX0. 5， s) , 7. 74 (2HX0. 5, s) , 8. 06 (IH, s)， 9. 17 (IHXO. 5， s) , 9. 19 (IHXO. 5， s) , 9. 60 (IHXO. 5， s)， 9. 62 (IHXO. 5, s) .

実施例 84

(4 - {1 - [2 -（3， 5 -ジ -第 3ブチル- 4-ヒドロキシ-フエ二ノレ）- 2-ォキソ -ェチル] - 2 -ィミノ -4-プ口ピル-ピ口リジン- 3-ィルメチル } -フェニル） -力ルバミン酸第 3ブチルエステル;臭化水素酸塩.

IH -丽 R(DMS0-d6) δ：

0. 67 (3H, t, J=6. 8Hz) , 1. 12-1. 50 (4H, ra) , 1. 40 (通, s) , 1. 46 (9H, s) , 2. 06-2. 14 (1H， m ) , 2. 72-2. 82 (IH, m)， 2. 97-3. 11 (2H， m) , 3. 18—3. 26 (1H， m)， 3. 71—3. 84 (IH, m)， 5. 14 (2 H， s)， 7. 18 (2H, d, J=8. 2Hz) , 7. 41 (2H, d， J=8. 2Hz)， 7. 71 (2H, s)， 9. 35 (2H, s) .

MS : m/e (ESI) 578. 3 (MH+)

実施例 85

2 - [3- (4-アミノ-ベンジル） - 2 -ィミノ- 4-プロピル-ピロリジン- 1-ィル] -卜（3, 5- ジ-第 3ブチル -4 -ヒドロキシ-フエニル） -エタノン； 2塩酸塩 _

IH-丽 R(DMS0- d6) 8：

0. 64 (3H, t, J=7. 2Hz) , 0. 85-1. 30 (4H, m)， 1. 40 (18H, s) , 2. 04-2. 13 (IH, ra)， 2. 85 (IH, d d, J=10. 6Hz. J=12. 8Hz) , 3. 06-3. 12 (IH, ra) , 3. 18-3. 28 (2H, m) , 3. 83 (IH, dd, J=7. 6Hz. J=10. 6Hz) , , 5. 22 (2H， s)， 7. 29 (2H， d, J=8. 4Hz) , 7. 41 (2H， d, J=8. 4Hz)， 7. 73 (2H, s)， 8 • 05 (1H, s) , 9. 73 (IH, s) .

MS : m/e (ESI) 478. 2 (MH+)

実施例 86

N -（4_ {1- [2- (3, 5-ジ-第 3プチル- 4-ヒドロキシ-フエエル） - 2 -ォキソ-ェチル]一 2_ ィミノ- 4-プロピル -ピロリジン _3 -ィルメチル } -フエニル） -ァセトアミド；臭化水

1H -丽 R(DMS0 - d6) δ：

0. 65 (3H， t， J=7. 2Hz) , 0. 90-1. 30 (4H， ra)， 1. 40 (18H, s)， 2. 02 (3H， s)， 2. 06-2. 16 (1H， m )， 2. 74-2. 82 (IH, m)， 3. 00-3. 18 (2H， m)， 3. 20-3. 26 (IH, m) , 3. 73-3. 82 (1H， rn)， 5. 13 (2 H， s)， 7. 23 (2H， d， J=8. 6Hz) , 7. 54 (2H， d， J二 8. 6Hz) , 7. 72 (2H， s) .

MS :ra/e (ESl) 520. 3 (MH+)

実施例 87

1 -（3, 5-ジ-第 3 ブチル -4 -ヒド口キシ-フエニル） -2- (2-ィミノ- 4 -プロピノレ- 3 -ピリジン- 2-ィルメチレン-ピロリジン- 1_ィル） -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NM (DMS0-d6) δ：

0. 89 (3H， t, J=6. OHz)， 1. 34-1. 40 (5H, m) , 1. 40 (18H, s)， 3. 50 (2H, d, J=10. OHz) , 5. 30 ( IH, s) . 7. 42 (IH, d, J=8. OHz) , 7. 60 (IH, s) . 7. 71 (2H, s) , 7. 92 (IH, t, J=8. OHz)， 8. 73 (1 H, d， J=8. 0Hz) .

MS :m/e (ESI) 462. 2 (MH+)

実施例 88

5_ {l_ [2- (3, 5-ジ-第 3 プチル- 4-ヒドロキシ-フエ二ル）- 2 -ォキソ -ェチル] - 2—ィミノ- 4-プロピル-ピロリジン- 3 -ィリデンメチル } -チォフェン- 2-カルボン酸メチルエステル；臭化水素酸塩

IH-羅 R (DMS0 - d6) δ：

0. 93 (3H, t, J=6. OHz)， 1. 35—1. 60 (5H, m) , 1. 40 (18H, s)， 3. 54 (2H, d, J=10. OHz)， 3. 85 ( 3H. s) , 5. 28 (IH, s)， 7. 47 (1H， d， J=4. 5Hz)， 7. 73 (2H， s)， 7. 86 (IH, s)， 7. 88 (1H， d, J=4. 5Hz) .

実施例 89

1- (3， 5 -ジ-第 3 プチル- 4 -ヒドロキシ-フエ二ル）- 2- [ (3S, 4S) - 2-ィミノ- 3- (2 -メトキシ -フエニル） -4-プロピル-ピロリジン- 1_ィル] -エタノン；臭化水素酸塩

lH- MR (DMS0-d6) δ：

0. 84 (3H， t， J=7. 2Hz)， 1. 20-1. 32 (2H， m) , 1. 44 (18H, s) , 1. 40-1. 56 (2H， m) , 2. 42 (1H， ra ) , 3. 41 (IH, dd, J=6. 4, 10. 8Hz) , 3. 86 (3H, s)， 3. 86 (IH, m) , 4. 24 (IH, d, J=7. 2Hz) , 5. 28 (2H, s)， 7. 03 (IH, t， J=7. 6Hz)， 7. 10 (IH, d, J=7. 6Hz) , 7. 37 (IH, d, J=7. 6Hz)， 7. 78 (2H， s)， 8. 06 (IH, brs)， 8. 83 (IH, brs) , 8. 87 (IH, brs) .

実施例 90

1 -（3, 5 -ジ -第 3プチル- 4 -ヒドロキシ-フエ二ノレ） - 2- [2 -ィミノ- 3- (4-メトキシ- ンジリデン） -4-プロピル-ピロリジン- 1-ィル] -エタノン；臭化水素酸塩

IH -應 R(DMS0- d6) δ：

0. 86 (3H, t, J=7. 2Hz)， 1. 10-1. 50 (4H, m) , 1. 29 (18H， s) , 3. 30-3. 38 (IH, ra)， 3. 39-3. 46 (IH, m)， 3. 56-3. 65 (1H， m) , 3. 81 (3H, s)， 4. 88 (IH, d, J=17. 2Hz)， 4. 95 (1H， d， J=17. 2Hz ) , 7. 07 (2H， d， J=8. 8Hz)， 7. 34 (2H， br) , 7. 51 (IH, s)， 7. 52 (2H, d， J=8. 8Hz) .

MS : m/e (ESI) 491. 2 (MH+)

実施例 91

1 -（3， 5-ジ-第 3 プチル- 4-ヒドロキシ-フエ二ル）- 2- [2-ィミノ- 3 -（2 -ィソプロボキシ-ベンジリデン）- 4-プロピル-ピロリジン -1-ィル] -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR(DMS0-d6) δ：

0. 74 (3H， t， J=7. 2Hz) , 1. 10-1. 50 (4H, m) , 1. 30 (6H， t， J=6. OHz)，1. 41 (18H， s) , 3. 42 (1 H, dd, J=2. OHz, J=ll. 2Hz)， 3. 58-3. 69 (IH, ra)， 3. 87 (IH, dd, J=7. 6Hz, J=ll. 2Hz)， 4. 66 -4. 76 (1H， ra) , 5. 28 (IH, d, 18. 4Hz) , 5. 34 (IH, d, J=18. 4Hz) , 7. 01 (IH, t， J=7. 2Hz) , 7

. 14 (IH, d, J=8. OHz) , 7. 36—7. 44 (1H， ra) , 7. 54 (IH, d, J=6. 8Hz)， 7. 76 (3H, s)， 8. 71 (IH, br) , 9. 34 (IH, br) .

MS : ra/e (ESI) 519. 2 (MH+)

実施例 92

1- (3， 5 -ジ-第 3 プチル -4 -ヒドロキシ-フエ二ル）- 2 - [3- (2, 4 -ジメトキシ-ベンジリデン ) -2-ィミノ- 4-プロピル-ピロリジン -1 -ィル" 1 -エタノン；臭化水素酸塩

IH -丽 R (DMS0- d6) δ 0. 82 (3H， t, J=7. 2Hz)， 1. 20-1. 40 (4H, m) , 1. 41 (18H, s) , 3. 42 (1H， d， J=10. 4Hz)， 3. 80 - 3. 85 (1H， m) , 3. 55-3. 65 (1H， m)， 3. 83 (3H, s)， 3. 87 (3H, s) , 5. 23 (IH, d， J=18. OHz) , 5. 2 9 (1H， d, J=18. OHz) , 6. 66 (IH, d， J=8. 8Hz) , 6. 67 (IH, s)， 7. 53 (IH, d, J=8. 8Hz)， 7. 70 (1 H， s)， 7. 74 (2H, s)， 8. 54-8. 65 (IH, brs)， 9. 15-9. 22 (1H， brs) .

実施例 93

1 -（3, 5 -ジ-第 3 ブチル- 4 -ヒドロキシ -フエ二ル）- 2- [3- (2 -ヒドロキシメチル-べンジル ) -2 -ィミノ -4-プロピル -ピロリジン- 1 -ィル] -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ：

0. 58 (3H, t, J=7. 6Hz)， 0. 80-1. 35 (4H, m)， 1. 41 (18H, s) , 2. 10-2. 20 (1H， m)， 2. 80 (IH, d d， J=12. 8， 12. 8Hz)， 3. 10-3. 40 (3H, m) , 3. 90 (IH, dd, J=10. 0， 7. 2Hz) , 4. 58 (2H， s) , 5. 1 8 (2H, s)， 5. 10-5. 22 (1H， m) , 7. 20-7. 32 (3H， ra)， 7. 40 (IH, dd, J=4. 8, 4. OHz) , 7. 73 (2H， s)， 8. 90-9. 00 (IH, brs)， 9. 25-9. 35 (1H， brs) .

実施例 94

1- (3, 5-ジ-第 3 プチル- 4-ヒドロキシ-フエ二ル）- 2 - [ (3S, 4S) - 2 -ィミノ- 3- (4 -メトキシ-フエ二ル）- 4-プロピル-ピロリジン- 1-ィル Ί-エタノン；臭化水素酸塩

H₃C CH₃

IH -雇 R (DMS0- d6) δ ：

0. 83 (3H， t, J=7. 6Hz)， 1. 15-1. 30 (2H, m)， 1. 3 (18H, s) , 1. 40-1. 55 (2H, m)， 2. 40 (IH, m ) , 3. 43 (1H， dd, J=8. 8, 10. 4Hz)， 3. 78 (3H， s) , 3. 88 (IH, dd, J=8. 4, 10. 4Hz) , 4. 08 (IH, d ， J=7. 2Hz)， 5. 27 (2H， s) , 7. 02 (2H, d， J-8. 4Hz)， 7. 34 (2H， d， J=8. 4Hz)， 7. 77 (2H, s)， 8. 07 (1H， brs)， 8. 73 (IH, brs) , 8. 92 (1H， brs) .

実施例 95

4 -（3 -べンジル -2-ィミノ- 4-プロピル-ピロリジン- 1-ィルメチル） -2， 6-ジ第 3 ブチル-フ-ノ一ノレ；臭化水素酸塩

1H -丽 R (DMS0- d6) δ ：

0. 62 (3H, t, J=7. 2Hz) , 0. 95 (2H, m) , 1. 11 (2H， m) , 1. 37 (18H， s) , 2. 06 (IH, m) , 2. 84 (IH, dd, J=8. 8Hz, 13. 2Hz) , 3. 05-3. 16 (3H, ra)， 3. 55 (1H， dd, J=7. 6Hz, 11. 2Hz)， 4. 52 (1H， d， J=19. 2Hz)， 4. 55 (IH, d， J=19. 2Hz)， 6. 98 (2H, s) , 7. 22 (1H， s) , 7. 20-7. 35 (5H， m) , 9. 28 (1H， s)，9. 46 (IH, s) .

実施例 96

2- (3_ベンジル -2-ィミノ- 4-プロピル -ピロリジン -1-ィル） -1 -（3, 5-ジ-第 3 ブチル -4-ヒドロキシ-フエニル) -エタノン 0-メチル -ォキシム；臭化水素酸塩

lH-NMR(DMS0-d6) δ：

0. 43 (3H, t, J=6. 8Hz) , 0. 55-0. 80 (4H, m) , 1. 38 (薩， s) , 1. 81 (IH, m) , 2, 41 (IH, m)， 2. 7 7 (IH, m) , 2. 84 (IH, m) , 2. 99 (1H， dd, J=3. 6, 12. 8Hz) , 3. 28 (IH, m) , 3. 55 (IH, dd, J=7. 2, 10. 8Hz) , 3. 94 (3H, s)， 4. 71 (IH, d， J=16. 4Hz) , 4. 83 (IH, d, J=16. 4Hz)， 7. 15-7. 35 (7H, m)， 7. 41 (IH, s) , 9. 34 (IH, s)，9. 69 (IH, s) .

実施例 97

l- (3, 5 -ジ-第 3プチル- 4 -ヒドロキシ-フエニル） - 2- [2 -ィミノ- 3 -（4 -メチル -ベンジリデン） -4-プロピル-ピ口リジン- 1-ィノレ] -エタノン;臭化水素酸塩

IH -麗 R (DMS0_d6) δ：

0. 86 (3H, t, J=7. 2Hz)， 1. 20-1. 60 (4H, m)， 1. 41 (通， s)， 2. 36 (3H， s) , 3. 49 (IH, d, J=10 . 6Hz) , 3. 68-3. 76 (IH, m) , 3. 89 (1H， dd, J=6. 8Hz， J=10. 6Hz) , 5. 28 (1H， d, J二 18. 4Hz) , 5 . 34 (1H， d， J=18. 4Hz)， 7. 34 (2H， d， J=8. 2Hz)， 7. 49 (2H， d, J=8. 2Hz)， 7. 61 (IH, s)， 7. 75 (2H， s) , 8. 07 (1H， s) , 8. 76 (1H， s)， 9. 21 (1H， s) .

MS : m/e (ESI) 475. 3 (MH+)

実施例 98

l- (3, 5_ジ-第 3 プチル- 4 -ヒドロキシ-フエニル）-2 - [2 -ィミノ _3- (4 -イソプロボキシ -ベンジリデン） -4-プロピル-ピロリジン -1-ィル] -エタノン；臭化水素酸塩

1H-丽 R (DMS0 - d6) δ：

0. 88 (3Η, t, J=7. 2Hz)， 1. 20-1. 60 (4H, m) , 1. 27 (3H， d, J=2. 2Hz)， 1. 29 (3H， d, J=2. 2Hz) ， 1. 41 (18H, s) , 3. 48 (IH, d, J=10. 8Hz)， 3. 63—3. 70 (IH, m)， 3. 87 (1H， dd, J=6. 8Hz， J=10 . 8Hz)，

4. 67-4. 76 (IH, m)， 5. 26 (1H， d， J=18. 6Hz) , 5. 33 (1H， d, J=18. 6Hz)， 7. 06 (2H， d， J=8. 8H z) , 7. 52 (2H, d， J=8. 8Hz)， 7. 57 (1H， s)， 7. 75 (2H, s)， 8. 06 (1H， s)， 8. 69 (IH, s) , 9. 15 (1 H，s) .

MS : mん（ESI) ] 519. 4 (MH+)

実施例 99

1 -（3, 5 -ジ-第 3プチル -4-ヒド口キシ-フエ二ノレ） -2- [2- ミノ- 3- (4 -二ト口-ベンジリデン）- 4-プロピル-ピロリジン- 1-ィル] -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ：

0. 83 (3H， t, J=7. 2Hz)， 1. 00-1. 50 (4H, ra)， 1. 40 (18H, s) , 3. 52 (IH, d， J=l l. 2Hz) , 3. 75- 3. 83 (IH, ra)， 3. 93 (1H， dd, J=ll. 2, 6. 8Hz)， 5. 20-5. 35 (2H， m) , 7. 71 (2H, s)， 7. 74 (1H， s ) , 7. 83 (2H， d， J=8. 8Hz) , 8. 34 (2H, d, J=8. 8Hz) .

実施例 100

1- (3， 5 -ジ-第 3プチル -4-ヒドロキシ -フエ二ノレ） - 2 - [2 -ィミノ- 3-（4 -メチル-ベンジリデン) -ピロリジン- 1-ィル] -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ：

1. 41 (18H， s)， 2. 36 (3H， s)， 3. 18-3. 28 (2H, ra)， 3. 73-3. 80 (2H, m)， 5. 29 (2H， s) , 7. 33 (2 H， d， J=8. OHz) , 7. 43 (2H， d, J=8. OHz) , 7. 62 (IH, s)， 7. 73 (2H, s) .

実施例 101 2- (3-ベンジル- 2 -ェチルイミノ- 4-プロピル-ピロリジン-卜ィノレ）_1- (3, 5_ジ-第 3ブチル -4-ヒドロキシ-フエ -ル) -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ：

0. 67 (3Η, t, J=7. 2Hz)， 0. 96-1. 25 (2H, m) , 1. 16 (3H, t, J=7. 2Hz)， 1. 30 (2H， q, J=7. 2Hz)

， 1. 3 (18H, s)， 2. 09 (1H， dd, J=7. 2Hz, 13. 2Hz) , 2. 82 (IH, dd, J=10. 8Hz， 13. 6Hz)， 3. 09 (IH, dd, J=3. 6Hz, 13. 6Hz) , 3. 25 (1H， d， J=ll. 2Hz) , 3. 43 (1H， m) , 3. 52 (1H， m) , 3. 93 (IH ， dd, J=6. 8Hz, 11. 2Hz)， 5. 16 (lh， d, J=18.他) , 5. 21 (IH, d, J=18. 4Hz)， 7. 25-7. 45 (5H , m) , 7. 76 (2H, s) , 8. 08 (1H， s) , 8. 94 (IH, s) .

実施例 102

2 - [3_ベンジル- 2- (2 -ヒドロキシ -ェチルイミノ）- 4-プロピル-ピロリジン - 1-ィル ] -1_ (3, 5_ジ-第 3ブチル- 4 -ヒドロキシ-フエエル) -エタノン；臭化^!素酸塩

lH- MR (DMS0-d6) δ

0. 64 (3H， t, J=7. 2Hz) , 0. 96-1. 22 (2H, m)， 1. 31 (2H, q， J=7. 2Hz)， 1. 43 (18H, s) , 2. 09 (1 H, dd, J=7. 2Hz, 13. 2Hz)， 2. 81 ( H, dd, J=12. OHz, 13. 6Hz) , 3. 14 (IH, dd, J=3. 6Hz, 13. 6 Hz) , 3. 27 (IH, d, J=ll. 2Hz)， 3. 35—3. 60 (5H， m) , 3. 97 (IH, dd, J=6. 8Hz, 10. 8Hz) , 5. 02 ( IH, t， J=4. 8Hz)， 5. 20 (lh， d， 18. 4Hz)， 5. 27 (IH, d， J=18. 4Hz) , 7. 25-7. 45 (5H, m) , 7. 77 (2H, s) , 8. 08 (IH, s) , 9. 04 (1H， s) .

実施例 103

2- [3-ベンジル -2- (2 -メトキシ-ェチルイミノ）- 4 -プロピル-ピロリジン - 1 -ィル] - 1_ (3, 5-ジ-第 3ブチル -4 -ヒドロキシ-フエエル) -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ ：

0. 66 (3H， t, J=7. 2Hz)， 0. 96—1. 06 (1H， m)， 1. 10-1. 23 (IH, m)， 1. 31 (2H, q, J=7. 2Hz)， 1. 43 (18H, s)， 2. 09 (IH, ra)， 2. 82 (IH, dd, J二 10. 4Hz, 13. 6Hz)， 3. 14 (1H， dd, J=4. OHz, 13. 6 Hz) , 3. 27 (IH, d, J=10. 8Hz)， 3. 28 (3H， s)， 3. 35-3. 65 (5H, m) , 3. 96 (1H， dd, J=6. 8Hz, 10 . 8Hz) , 5. 20 (lh, d， J=18. 4Hz)， 5. 26 (IH, d， J=18. 4Hz)， 7. 25-7. 45 (5H， m)， 7. 77 (2H, s) , 8. 08 (1H, s)， 9. 14 (IH, s) .

実施例 104

[l- [2- (3, 5-ジ-第 3ブチノレ- 4 -ヒドロキシ-フエ二ル）- 2-ォキソ -ェチル] - 4- (ヒド口キシ-フエ二ル-メチル） -5-ィミノ-ピロリジン -3-ィル] -酢酸メチルエステル；臭化水素酸塩

lH- MR (DMS0-d6) δ ：

1. 46 (18H， s)， 2. 32 (1H， dd, J=18, 9Hz)， 2. 36 (IH, dd, J=18, 10Hz)， 2. 90 (IH, t， J=8Hz) , 3. 04 (IH, ra)， 3. 18 (1H， dd, J=10, 8Hz) , 3. 45 (3H， s)， 3. 77 (IH, dd, J=10, 9Hz) , 5. 01 (IH, d, J=9Hz)， 5. 34 (IH, d， J=18Hz)， 5. 76 (IH, d, J=18Hz)， 5. 85 (IH, s)， 7. 27-7. 43 (5H， m)， 7. 87 (2H, s)， 8. 75 (IH, s)， 9. 80 (IH, s) .

MS : m/e (ESI) 509. 4 (MH+)

実施例 105

4 - {1- [2- (3, 5-ジ-第 3 ブチル -4 -ヒドロキシ-フエニル） -2-ォキソ -ェチル] - 2-ィミノ- 4 -プロピル-ピロリジン- 3-ィルメチル } -ベンゾ-トリ /レ；臭化水素酸塩

IH -麗 R (DMS0- d6) δ：

0. 63 (3H, t, J=7. 2Hz)， 0. 80—1. 30 (4H, m) , 1. 38 (18H， s)， 2. 05—2. 16 (IH, m) , 2. 96 (1H， d d, J=12. 8, 10. OHz) , 3. 07-3. 12 (IH, ra)， 3. 20-3. 35 (2H， ra)， 3. 83 (IH, dd, J=10. 0, 7. 2Hz ) , 5. 09 (2H， s)， 7. 56 (2H， d, J=8. 4Hz)， 7. 66 (2H, s)， 7. 84 (2H， d, J=8. 4Hz) .

実施例 106

1- (3， 5 -ジ-第 3ブチル -4-ヒドロキシ-フエ二ル）- 2- [2-ィミノ- 3- (3-メトキシ-ベンジリデン） _4_プロピル-ピロリジン- 1-ィル] -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR(DMS0-d6) δ：

0. 85 (3H, t, J=7. 2Hz)， 1. 20-1. 58 (4H, ra) , 1. 41 (18H, s)， 3. 49 (1H， d， J=ll. 2Hz) , 3. 70 - 3. 80 (1H， m) , 3. 81 (3H, s) , 3. 89 (1H， dd, J=ll. 2， 7. 2Hz)， 5. 25 (IH, d， J=18. 4Hz) , 5. 32 ( IH, d， J=18. 4Hz)， 7. 05 (IH, dd, J=8. 6, 2. OHz) , 7. 09 (1H， brs)， 7. 16 (1H， dd, J=8. 6, 1. 2 Hz) , 7. 44 (IH, dd, J=8. 6， 8. 6Hz)， 7. 59 (1H， s) , 7. 72 (2H, s) . 実施例 107

4- {3- [2- (3, 5 -ジ-第 3 プチル- 4-ヒドロキシ-フエニル） -2-ォキソ-ェチル ] -2-ィミノ- 5_プロピル-シク口ペンチリデンメチル } -安息香酸メチルエステル；卷化水

IH -丽 R(DMS0_d6) δ：

0.83 (3H, t， J=7.2Hz)， 1.20-1.50 (4H, m) , 1.41 (18H, s)， 3.51 (IH, d, J=10.6Hz) , 3.75— 3.84 (1H， ra) , 3.87 (3H, s)， 3.92 (1H， dd, J=6.8Hz， J=10.6Hz) , 5.31 (IH, d, J=18.4Hz) , 5 .37 (IH, d， J=18.4Hz) , 7.73 (2H， d, J=8.8Hz) , 7.76 (2H, s)， 8.07 (2H, d， J=8.8Hz) , 8.07 (IH, s), 8.91 (lH，s), 9.35 (lH，s).

MS:m/e(ESI)519.4(MH+)

実施例 108

4- - [2_ (3， 5-ジ-第 3 ブチル -4-ヒドロキシ -フエニル） - 2-ォキソ -ェチル]- 2 -ィミノ- 4-プロピル-ピロリジン- 3-ィリデンメチル } -安息香酸;塩酸塩

H₃C C

lH- MR (DMS0-d6) 5：

0. 83 (3H， t， J=7. 2Hz)， 1. 22-1. 53 (4H, m)， 1. 41 (18H, s) , 3. 50 (1H， d, J=10. 6Hz)， 3. 74 - 3. 83 (1H， m) , 3. 91 (1H， dd, J=6. 4Hz, J=10. 6Hz) , 5. 31 (IH, d， J=18. 6Hz) , 5. 38 (1H， d, J= 18. 6Hz)， 7. 70 (2H, d, J=8. 4Hz)， 7. 75 (2H， s)， 7. 79 (IH, s)， 8. 04 (2H, d， J=8. 4Hz) . MS : m/e (ESI) 505. 4 (MH+)

実施例 109

1 -（3， 5-ジ-第 3ブチル _4 -ヒド口キシ-フエニル） -2- [2- ミノ -3- (6-メチル -ピリジン- 2_ィルメチレン）- 4 -プロピル-ピロリジン- 1 -ィル] -エタノン；臭化水素酸塩

IH -麗 R (DMS0 - d6) S：

0. 90 (3H， t， J=7. 2Hz)， 1. 20-1. 80 (4H, m)， 1. 41 (18H， s) , 2. 53 (3H， s)， 3. 51 (IH, d, J=10 . 8Hz)， 3. 88 (IH, dd, J=6. 4Hz, J=10. 8Hz) , 4. 04-4. 12 (1H， m)， 5. 29 (IH, d， J=18. 4Hz)， 5 . 36 (1H， d， J=18. 4Hz)， 7. 30 (IH, d， J=7. 8Hz) , 7. 33 (IH, d, J=7. 8Hz) , 7. 60 (1H， d, J=l. 6 Hz)， 7. 75 (2H， s)， 7. 81 (IH, t, J=7. 8Hz) , 8. 85 (IH, s)， 9. 30 (IH, s) .

MS : m/e (ESI) 476. 3 (MH+)

実施例 110

卜（3, 5 -ジ-第 3プチル- 4-ヒドロキシ-フエニル） - 2- [2-ィミノ- 3- (2 -メトキシ -ベンジリデン） -4-プロピル -ピロリジン- 1-ィル] -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ：

0. 76 (3Η, t， J=7. 2Hz)， 1. 15-1. 48 (4H, m) , 1. 41 (18H, s) , 3. 40-3. 45 (2H, m)， 3. 80-3. 90

(1H， ra)， 3. 87 (3H, s)， 5. 23 (1H， d, J=18. 4Hz)， 5. 29 (1H， d, 18. 4Hz) , 7. 05 (IH, dd, J=8 . 0, 8. 0Hz)， 7. 14 (1H， d, J=8. 4Hz)， 7. 45 (IH, dd, J=8. 4, 8. 0Hz)， 7. 56 (1H， d, J=8. 0Hz) , 7. 72 (2H, s) , 7. 77 (IH, s) .

実施例 111

4 -（3 -べンジル- 2-ィミノ- 4-プロピル -ピロリジン- 1 -ィル) -3- (3, 5-ジ-第 3 プチル _₄ ヒドロキシ—フエ二ル）—ブト— ₂_ェンニトリル；塩酸塩

lH-NMR(DMS0-d6) 5：

0.39 (3H, t, J=6.8Hz)， 0.45-0.70 (2H， m) , 1.30-1.50 (20H, m) , 1.81 (1H， m) , 2.45 (IH, m ),2.80 (2H, m) , 3.00 (IH, m)， 3.57 (1H， m) , 4.71 (IH, d， J=16.4Hz) , 5.27 (1H， d, J=16.4H z) , 6.22 (IH, s)， 7.15-7.35 (7H， m)， 7.59 (1H， s)， 9.77 (1H， s)， 9.93 (1H， s) .

実施例 112

4 -（3-ベンジル- 2-ィミノ- 4-プロピル-ピロリジン- 1-ィル） -3- (3, 5-ジ-第 3 プチル- 4 -ヒドロキシ-フエニル） -ブト- 2-ェンニトリル；塩酸塩

lH-NMR(DMS0-d6) δ：

0.49 (3¾ t, J=6.8Hz),0.50- 0.85 (4H, m) , 1.40 (18H， s), 1.93(1H, m)，2.88(lH,m), 3.0 2 (2H, m) , 3.60 (IH, m)， 4.62 (IH, d, J=17.6Hz)， 4.91 (IH, d, J=17.6Hz) , 5.73 (IH, s)， 7. 20-7. 40 (7H， ra)， 7. 59 (1H， s) , 9. 55 (1H， s)， 9. 81 (IH, s) .

実施例 113

N_{3-ベンジル- 1- [2- (3, 5 -ジ-第 3ブチル -4-ヒドロキシ-フエニル） -2 -ォキソ-ェチノレ]- 4-プロピル—ピロリジン -2-ィリデン } - .

1H-丽 R (DMS0_d6) δ：

0. 61 (3H， t, J=7. 2Hz) , 0. 88-1. 30 (4H, m) , 1. 42 (18H, s) , 2. 03 (IH, q, J=7. 2Hz)， 2. 64 (1 H, dd, J=l l. 2Hz, 12. 8Hz) , 3. 08 (IH, d， J=ll. 2Hz) , 3. 35 (IH, m)， 3. 48 (d, J=ll. 2Hz) , 3. 75 (1H， dd, J=7. 2Hz, 11. 2Hz) , 4. 91 (1H， d， J=17. 6Hz)， 4. 96 (IH, d, J=17. 6Hz) , 7. 20-7. 35 (5H， m)， 7. 77 (2H, s) , 7. 98 (IH, s) .

実施例 114

1_ (3, 5_ジ-第 3 プチル- 4 -ヒドロキシ-フエ二ノレ） - 2 -（2 -ィミノ- 4 -プロピル- 3-ピリジン- 3-ィル-ピロリジン- 1-ィル) -エタノン；臭化水素酸塩

H。C CH₃

H₃C CHゥ lH-NMR(DMS0-d6) δ：

0.90 (3H, s)， 1.29-1.38 (2H, m) , 11.47 (匪， s)， 1.59-1.66 (2H, m)， 2.63 (1H， hex, J=8H z)， 3.62 (IH, dd, J=l 1， 8Hz) ,4.01 (IH, dd, J=ll， 8Hz) , 4.30 (IH, d， J=8Hz)， 5.25 (2H， s) , 7.57 (1H， ddd, J=8, 5， 1Hz) , 7.91 (2H， s)， 8.00 (IH, dt， J=8, 1Hz)， 8.59 (1H， dd, J=5, IH z), 8.66 (IH, br. d, J=lHz) .

MS:m/e(ESI)450.3 (MH+)

実施例 115

1_(3, 5 -ジ-第 3 ブチル _4-ヒドロキシ-フエニル） -2 -（2 -ィミノ- 4-プロピル- 3-チ才フェン- 2-ィル-ピロリジン- 1-ィル） -エタノン；臭化水素酸塩

IH -丽 R(DMS0-d6) δ ：

0.89 (3H， t, J=7Hz)， 1.23-1.35 (3H， m), 1.47 (18H, s)， 1.62—1.73 (IH, m)， 2.75-2.84(1 H， ra)， 3.64 (IH, t, J=10Hz) , 3.81 (IH, dd, ]=10, 8Hz)， 4.37 (IH, d, J=10Hz)， 5.56 (IH, d, J=19Hz) , 5.86 (1H， s)， 6.06 (IH, d， J=19Hz)， 6.35 (IH, s)， 7.08 (IH, dd, J=10, 8Hz)， 7. 1 8 (IH, dd, J=8, 2Hz) , 7.39 (1H， dd, J-5, 2Hz)， 7.92 (2H, s)， 10.83 (IH, s) .

MS:ra/e(ESI)455.3(MH+)

実施例 116

4_{1_[2-(3, 5_ジ-第 3 ブチル _4-ヒドロキシ-フエ二ル）- 2-ォキソ -ェチル]- 2-ィミノ- 4 -プロピル-ピロリジン- 3-ィリデンメチノレ卜 N，N—ジメチル-ベンズァミド; 臭化水素酸塩

1H -丽 R(DMS0- d6) δ：

0.85 (3H， t， J=7.2Hz) , 1.20-1.53 (4H, ra) , 1.41 (18H, s) , 2.91 (3H, s) , 2.99 (3H， s)， 3.5

0 (IH, d， J=10.4Hz) , 3.72-3.79 (IH, m) , 3.91 (IH, dd, J=7.2Hz, J=10.4Hz) , 5.28 (1H， d， J=18.2Hz)， 5.35 (1H， d， J=18.2Hz) , 7.54 (2H， d， J=8.4Hz) , 7.63 (2H， d， J=8.4Hz) , 7.65 (1H， s)， 7.76 (2¾ s)， 8.08 (1H， s)， 8.82 (IH, s)， 9.28 (IH, s) .

MS:ra/e(ESI)532.4(MH+)

実施例 117

1- (3, 5 -ジ-第 3 プチル- 4 -ヒドロキシ-フエ二ノレ）一 2 - [2 -ィミノ- 3 -（3 -ィソプロボキシ-ベンジリデン） -4-プ口ピル-ピ口リジン -1-ィル] -エタノン；臭化水素酸塩

IH -應 R (DMS0 - d6) δ：

0. 85 (3H, t, J=6. 8Hz)， 1. 20-1. 30 (6H, m) , 1. 20-1. 50 (4H, m) , 1. 41 (18H, s)， 3. 49 (IH, d , J=ll. OHz) , 3. 70-3. 78 (IH, m)， 3. 88 (IH, dd, J=ll. 0， 6. 8Hz)， 4. 60-4. 70 (IH, m) , 5. 25 (IH, d, J=18. OHz) , 5. 32 (IH, d， J=18. OHz) , 7. 03 (1H， d, J=8. 8Hz) , 7. 06 (IH, brs) , 7. 12 (IH, d, J=7. 2Hz) , 7. 42 (1H， dd, J=8. 8, 7. 2Hz) , 7. 58 (IH, s)， 7. 73 (2H, s) .

実施例 118

{3 -べンジル -1- [2 -（3, 5-ジ-第 3ブチル -4-ヒドロキシ-フエニル）-2 -ォキソ -ェチル] -4 -プロピル -ピロリジン- 2-イリデンァミノ } -酢酸第 3 プチルエステル；臭化水素酸塩

IH -醒 (DMSO- d6) δ：

0. 65 (3H， t, J=7. 2Hz) , 0. 92-1. 40 (4H, m) , 1. 43 (18H, s)， 1. 45 (9H, s) , 2. 10 (1H， q, J=7. 2Hz) , 2. 79 (IH, dd, J=ll， 2Hz, 13. 6Hz) , 3. 05 (IH, dd, J=4. 4Hz, 13. 6Hz) , 3. 29 (1H， m)， 3 . 36 (1H， m)， 3. 94 (IH, dd, J=6. OHz, 11. 2Hz)， 4. 28 (2H， s) , 5. 22 (IH, d, J=18. 4Hz)， 5. 27 (1H， d, J=18. 4Hz)， 7. 25-7. 50 (5H, m) , 7. 76 (2H, s) .

実施例 119

2- [3-ベンジノレ- 4-プロピル- 2- (2, 2， 2-トリフルォロ -ェチルイミノ）-ピロリジン -：! -ィル] - 1 -（3, 5 -ジ-第 3ブチル -4 -ヒドロキシ-フエュル） -エタノン；臭化水素酸

1H -丽 R (DMS0-d6) 6：

0. 85 (3HX0. 5, t， J=7Hz) , 0. 89 (3ΗΧ0. 5, t, J=7Hz)， 1. 0—1. 5 (4H, m) , 1. 3 (18H, s) , 2. 07 -2. 20 (1H， s) , 2. 80-2. 90 (1H， m) , 2. 95—2. 20 (IH, m)， 3. 20-3,40 (2H, m) , 3. 80 (IH, m) , 4 . 40-4. 80 (2H, m)， 4. 85 (IHXO. 5, d， J=18Hz) , 5. 18 (IHXO. 5， d， J=18Hz) , 5， 22 (IHXO. 5， d , J=18Hz) , 5. 41 (1HX0. 5, d, J=18Hz)， 7. 25-7. 50 (5H, m) , 7. 70 (2HX0. 5, s) , 7. 75 (2HX0. 5, s)， 8. 10 (1HX0. 5, s) , 8. 12 (1HX0. 5， s)， 10. 22 (1HX0. 5， s) , 10. 65 (1HX0. 5， s) .

実施例 120

-べンジル-ト [2 -（3， 5 -ジ-第 3ブチル -4 -ヒドロキシ-フエ二ル）- 2 -ォキソ -ェチル] -4-プ口ピル-ピロリジンー 2-ィリデンアミノ} -酢酸；塩酸塩

lH- MR (DMS0-d6) δ：

0. 66 (3Η, t， J=7. 2Hz) , 0. 92-1. 40 (4H, ra)， 1. 43 (18H, s) , 2. 09 (IH, q, J=7. 2Hz)， 2. 80 (1 H， dd, J=l l, 2Hz, 13. 6Hz) , 3. 07 (IH, dd， J=4. OHz, 13. 6Hz) , 3. 31 (IH, m) , 3. 39 (IH, m)， 3 . 95 (IH, dd, J=6.他, 11. 2Hz)， 4. 22 (2H, m) , 5. 32 (2H, s) , 7. 25-7. 45 (5H， ra) , 7. 70 (2H, s) , 8. 08 (1H， s)， 9. 62 (IH, s) , 13. 37 (IH, s) .

実施例 121

1 -（3, 5 -ジ-第 3プチル- 4-ヒドロキシ-フエ二ノレ）- 2-[3- (ヒドロキシ-フエ-ル-メチル) -2-ィミノ- 4-プロピル-ピロリジン- 1 -ィル] -エタノン；臭化水素酸塩

lH- MR (DMS0-d6) δ： 0. 59 (3H， t, J=7Hz)， 0. 64-0. 73 (1H， m) , 0. 88-1. 04 (3H， m) , 1. 47 (18H， s) . 2. 17 (1H, brs ) , 3. 27-3. 33 (3H， m) , 3. 72—3. 81 (1H, s) , 4. 93 (1H, d， J=8Hz)， 5. 57 (1H, d, J=18Hz) , 5. 7 3 (1H， d, J=18Hz) , 5. 87 (1H, s)， 7. 29-7. 44 (5H， m)， 7. 90 (2H, s) , 8. 43 (1H, s) , 9. 87 (1H, s) .

MS :m/e (ESI) 479. 3 (MH+)

実施例 122

卜（3, 5-ジ-第 3 プチル- 4 -ヒドロキシ-フエ二ノレ） - 2- (2 -ィミノ- 4-プロピル - 3 -ピリジン- 2 -ィル-ピ口リジン -1-ィル) -エタノン；臭化水素酸塩

1H -腿 (DMSO- d6) δ：

0. 94 (3H， t， J=7Hz) , 1. 28—1. 0 (4H, m) , 1. 47 (通， s) , 3. 04 (1H， m)， 3. 66 (1H, t, J=9Hz) ， 3. 89 (1H， t, J=9Hz) , 4. 22 (1H， d， J=9Hz)， 5. 41 (1H， d, J=18Hz) , 5. 86 (1H, s)，

6. 17 (1H， d， J=18Hz) , 7. 36 (1H， dd， J=8, 6Hz) , 7. 45 (1H, d, J=8Hz)， 7. 83 (1H, t, J=8Hz)， 7. 93 (2H， s)， 8. 06 (1H, brs)， 8. 63 (1H， d, J=6Hz) , 10. 54 (1H， brs) .

MS:m/e (ESI) 450. 3 (MH+)

実施例 123

2-[ (3S, 4S) -3- (3-クロ口 -4 -メトキシ-フエニル） -2-ィミノ -4-プロピノレ-ピロリジン -1-ィル] -1- (3,— 5-ジ-第 3プチル- 4-ヒドロキシ-フエニル) -エタノン；臭化水素 ^ΗΑ尸

C

H₃C

lH- MR (DMS0-d6) δ

0. 83 (3H, t, J=7. 2Hz)， 1. 16-1. 30 (2H, m)， 1. 43 (18H, s)， 1. 40-1. 55 (2H， m) , 2. 44 (IH, m ) , 3. 44 (1H， dd, J=6. 8, 10. 8Hz)， 3. 89 (3H, s)， 3. 89 (1H， m) , 4. 15 (IH, d, J=8. OHz)， 5. 27 (2H, s)， 7. 24 (IH, d， J=8. 8Hz)， 7. 38 (1H， dd, J=2. 0, 8. 8Hz)， 7. 52 (1H， d， J=2. OHz)， 7. 7

7 (2H, s)， 8. 07 (IH, s)， 8. 78 (IH, brs)， 8. 93 (IH, brs) .

実施例 124

2- {3_ベンジル- 1_ [2- (3， 5-ジ-第 3ブチル -4 -ヒドロキシ -フエ二ル）- 2-ォキソ -ェチル] -4-プ口ピル-ピロリジン- 2-ィリデンアミノ卜ァセトアミド；袅化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ 0. 64 (3H， t, J=7. 2Hz)， 0. 95-1. 40 (4H， m)， 1. 43 (18H, s)， 1. 45 (9H， s)， 2. 09 (1H， q, J=7. 2Hz)， 2. 78 (IH, dd, J=ll， 2Hz, 13. 6Hz) , 3. 08 (IH, dd, J=3. 6Hz, 13. 6Hz)， 3. 29 (2H， m) 3. 98 (IH, dd, J=6. OHz, 10. 6Hz) , 4. 04 (2H, s) , 5. 22 (IH, d， J=18. 4Hz)， 5. 28 (IH, d, J=18. 4 Hz) , 7. 25-7. 45 (5H, m)， 7. 67 (1H， s) , 7. 76 (2H, s)， 8. 07 (IH, s)， 9. 29 (IH, s) .

実施例 125

2_ [3- (3 -ベンジル- 3H-ィミダゾール- 4-ィル） - 2 -ィミノ- 4-プロピル -ピロリジン - 1_ィル] - 1- (3，_5 -ジ -第 3ブチル - 4-ヒドロキシ -フエ二ノレ) -エタノン；臭化水素酸

lH-NMR (DMS0-d6) δ ：

0. 67 (3H， t, J=7Hz)， 0. 84—1. 33 (4H， m)， 1. 47 (18H, s)， 2. 20 (IH, m)， 3. 33 (IH, dd, J=10, 6Hz) , 3. 79 (IH, dd, J=10, 7Hz)， 4. 13 (1H， d， J=7Hz) , 5. 31 (1H， d, 16Hz)， 5. 48 (IH, d, J=l 6Hz)， 5. 54 (IH, d， J=18Hz) , 5. 85 (2H, s) , 5. 89 (IH, d, J=18Hz) , 6. 99 (1H， s)， 7. 13-7. 40 (5H, m) , 7. 42 (lH, s) , 7. 88 (2H， s) .

MS :m/e (ESI) 529. 3 (MH+)

実施例 126

1- (3, 5-ジ-第 3 ブチル -4-ヒドロキシ-フエ二ル）- 2- [3- (3H -イミダゾール- 4 -ィル) - 2 -ィミノ- 4-プロピル-ピロリジン- 1_ィル] -エタノン；臭化水素酸塩

lH- MR(DMS0-d6) S

0.88 (3H, t， J=7Hz) , 1.23—1.33 (2H， m)， 1.45 (18H， s) , 1.48-1.56 (IH, m) , 1.60-1.71 (1 H， ra) , 2.80 (IH, m)， 3.56 (1H， t， J=9Hz)， 3.79 (IH, t, J=9Hz)， 4.09 (1H， d, J=9Hz) , 5.28 ( IH, d， J=18Hz) , 5.86 (1H， brs)， 6.02 (IH, d， J=18Hz) , 7.02 (IH, s)， 7.44 (IH, s)， 7.88 (1 H, s),9.67(lH， brs).

MS:ra/e(ESI)439.2(MH+)

実施例 127

N -（3 -第 3 ブチル -2 -ヒドロキシ _5 - {2- [(3S,4R)- 2-ィミノ- 4 -（2 -メトキシ-ェチノレ） -3-フエニル-ピロリジン- 1 -ィノレ]-ァセチル卜フエ二ル）- N-メチル -メタンスミド;臭化水素酸塩

1Η-應 R (DMSO- d6) δ：

1. 38 (9H， s)， 1. 72-1. 82 (2H， m)， 2. 75-2. 87 (111, m)， 3. 12 (3H， s)， 3. 15 (3H， s) , 3. 10-3. 20 (2H, ra)， 3. 30-3. 42 (IH, m) , 3. 34 (3H, s)， 3. 50 (1H， dd, J=10. 8， 6. 8Hz)， 3. 89 (1H， dd, J=10. 4, 8. OHz)， 4. 23 (1H， d， J=6. 8Hz)， 5. 24 (2H， s) , 7. 33-7. 54 (5H， m) , 7. 80 (1H， s)， 7 . 91 (IH, s) , 8. 87 (IH, brs)， 8. 98 (IH, brs) , 10. 02 (IH, brs) .

MS : m/e (ESI) 516. 3 (MH+)

実施例 128

N -（3_ェチル - 2 -ヒドロキシ- 5_ {2-[ (3S, 4R) _2-ィミノ- 4- (2-メトキシ-ェチノレ）-3_ フエニル -ピロリジン- 1-ィル] -ァセチル卜フエニル） -N-メチル-メタンスノレフォンアミド；臭化水素酸塩

1H-丽 R(DMS0- d6) δ：

1.19 (3H, t, J=6.8Hz) , 1.54 (9H， s)， 1.74-1.82 (2H, m) , 2.78 (q, 2H, J=6.8Hz) , 3.09 (3H ， s)， 3.14 (3H, s).

MS:ra/e(ESI)488.2(MH+)

実施例 129

4_{1 - [2 -（3, 5 -ジ-第 3 プチル- 4-ヒドロキシ -フエ二ノレ）_2 -ォキソ -ェチル]- (3S,4R)- 2-ィミノ- 4-プロピル-ピロリジン- 3-ィル }-安息香酸ェチルエステル;臭化水素酸塩

lH-NMR(DMS0-d6) δ：

0.82 (3H， t, J=7.2Hz)， 1.24 (2H, tn) , 1.33 (3H, t, J=7.2Hz)， 1.43 (通， s), 1.53 (2H， ra)， 2. 46 (IH, q, J=7. 2Hz)， 3. 48 (1H， dd， J=7. 2Hz, 10. 4Hz) , 3. 92 (1H， dd， J=8. OHz, 10. 8Hz) , 4. 31 (IH, ra)， 4. 35 (2H， q, J二 7. 2Hz) , 5. 30 (2H, s)， 7. 58 (2H, d, J=8. OHz)， 7. 78 (2H, s)， 8. 03 (2H， d, J=8. OHz)， 8. 09 (IH, s)， 8. 90 (1H， s)， 8. 99 (IH, s) .

実施例 130

2- ( (3S, 4R) - 4-ベンジルォキシメチル- 2 -ィミノ -3-フエニル-ピロリジン- 1 -ィル）- 1- (3, 5-ジ-第 3ブチル -4-ヒドロキシ-フエニル) -エタノン；臭化水素酸塩

IH -丽 R(DMS0- d6) δ：

1. 43 (18H, s)， 2. 69 (1H， m) , 3. 58 (3H, m) , 3. 97 (IH, dd， J=8. OHz, 11. 2Hz)， 4. 29 (1H， d， J =5. 2Hz) , 4. 53 (1H， d， J=17. 2Hz)， 4. 55 (1H， d, J=17. 2Hz) , 5. 27 (1H， d， J=18. 4Hz)， 5. 34

(IH, d, J=18. 4Hz)， 7. 30-7. 50 (10H, ra) , 7. 78 (2H, s)， 8. 09 (1H， s)， 8. 97 (1H， s)， 9. 04 (1 H, s) .

実施例 131

1- (3, 5 -ジ-第 3 プチル- 4 -ヒドロキシ -フエ-ル） _2_ ( (3S，4R) - 4-ヒドロキシメチル- 2 -ィミノ- 3 -フエ-ル-ピロリジン -1 -ィル) -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ：

1. 44 (18H， s)， 2. 46 (IH, m) , 3. 53 (3H, ra)， 3. 92 (IH, dd, J=8. OHz, 11. 2Hz)， 4. 27 (1H， d, J =5. 2Hz)， 5. 12 (IH, t, J=5. 2Hz)， 5. 32 (2H, s)， 7. 35-7. 50 (5H， ra) , 7. 79 (2H, s) , 8. 08 (IH , s)，8. 95 (IH, s)，9. 06 (IH, s) .

実施例 132

4-{l- [2- (3, 5-ジ-第 3 プチノレ- 4 ヒドロキシ -フエ二ノレ）- 2-ォキソ -ェチル 1 -（3S, 4R) - 2 -ィミノ- 4-プロピル-ピロリジン- 3-ィル } -N.— N-ジメチル-ベンズァ

、

ド;臭化水素酸塩

IH -雇 R (DMS0- d6) δ：

0. 83 (3H， t, J=7. 2Hz)， 1. 25 (2H， m)， 1. 43 (18H, s) , 1. 53 (2H, ra)， 2. 45 (IH, m)， 2. 94 (3H， s)， 3. 00 (3H, s) , 3. 47 (1H， dd, J=6. 8Hz， 10. 4Hz) , 3. 92 (1H， dd, J=8. 4Hz, 10. 4Hz) , 4. 22 (1H， d, J=6. 8Hz)， 5. 30 (2H, s)， 7. 49 (4H, s)， 7. 78 (2H, s)， 8. 09 (1H， s)， 8. 90 (IH, s)， 8. 96 (IH, s) .

実施例 133

4- {1- [2_ (3, 5-ジ-第 3 プチル- 4-ヒドロキシ-フエ二ル）- 2-ォキソ -ェチル]- (3S, 4R) - 2 -ィミノ- 4-プロピル-ピロリジン- 3-ィル } -安息香酸第 3 ブチルエステル；臭化水素酸塩

lH- MR (DMS0-d6) δ：

0. 82 (3H， t， J=7. 2Hz) , 1. 23 (2H, m)， 1. 43 (18H， s)， 1. 52 (2H, m) , 1. 56 (9H， s) , 2. 45 (IH, m) , 3. 47 (1H， dd, J=7. 6Hz, 10. 8Hz)， 3. 91 (IH, dd, J=8. OHz, 10. 8Hz) , 4. 29 (IH, d, J=7. 6

Hz) , 5. 30 (2H, s)， 7. 55 (2H, d, J=8. 4Hz) , 7. 78 (2H, s) , 7. 97 (2H, d, J=8. 4Hz)， 8. 09 (IH, s)，8. 84 (IH, s)，8. 98 (IH, s) .

実施例 134

4-{1- [2- (3，5-ジ-第 3 プチル -4-ヒドロキシ-フエニル） -2-ォキソ -ェチル] - 2 -ィミノ- 4-プロピル-ピロリジン- 3-ィル} -安息香酸；塩酸塩、。

H₃C CH。

lH- MR (DMS0-d6) 8：

0. 83 (3H， t, J=7. 2Hz)， 1. 25 (2H, m) , 1. 43 (18H, s) , 1. 53 (2H, m) , 1. 56 (9H, s) , 2. 46 (IH, ra) , 3. 47 (IH, dd, J=7. 2Hz, 10. 8Hz) , 3. 92 (IH, dd, J=8. OHz, 10. 8Hz)， 4. 29 (IH, d， J=7. 2 Hz)， 5. 32 (2H， s)， 7. 55 (2H， d, J=8. 4Hz)， 7. 78 (2H, s)， 8. 01 (2H, d， J=8. 4Hz) , 8. 05 (IH, s)， 8. 92 (IH, s) , 9. 06 (IH, s)， 13. 05 (IH, s) .

実施例 135

N - {3 -第 3ブチル _2 -ヒドロキシ- 5 - [2 -（2-ィミノ- 3 -フエニル -4-プロピル-ピロリジン- 1 -ィル) -ァセチル] -べンジル } -N-メチノレ-ァセトアミド；臭化水素酸塩

lH- MR (DMS0-d6) δ：

0. 80 (3Η, t, J=7. 2Hz) , 1. 06-1. 54 (4H, m) , 1. 36 (9H， s) , 2. 10 (3H， s) , 2. 10—2. 45 (1H， m) ， 3. 09 (3H, s)， 3. 88-3. 91 (IH, m)， 4. 14 (IH, d， J=7. 2Hz)， 4. 46 (2H， s) , 5. 25 (2H, s) , 7. 3 2-7. 48 (5H, m) , 7. 80 (IH, d, J=2. OHz) , 7. 88 (IH, d, J=2. OHz) , 8. 85 (IH, s) .

実施例 136

l- (3, 5-ジ-第 3 ブチル -4 -ヒドロキシ-フエ二ノレ） - 2- (3-ヒドロキシ- 2-イミノ- 3_ フエエル- 4 -プロピル-ピロリジン- 1-ィル) -エタノン；臭化水素酸塩

1H-丽 R (DMS0 - d6) S：

0. 79 (3H， t， J=7Hz)， 1. 08-1. 17 (2H, m)， 1. 46 (18H, s)， 1. 47—1. 56 (2H, ) , 2. 61 (1H， td, J -9, 7Hz)， 3. 74 (IH, t, J=9Hz) , 3. 78 (1H， t, J=9Hz)， 5. 00 (1H， d, J=18Hz) , 5. 85 (IH, s) , 5 . 91 (IH, s)， 6. 22 (IH, d, J=18Hz)， 7. 01 (1H， s) , 7. 33 (IH, t， J=8Hz)， 7. 40 (2H, t, J=8Hz)

, 7. 55 (2H, d, J=8Hz)， 7. 88 (2H， s)， 9. 22 (IH, s) .

MS : m/e (ESI) 465. 2 (MH+)

実施例 137

1 -（3, 5-ジ-第 3 プチル- 4 -ヒドロキシ-フエニル） -2 -（2-ィミノ- 4-フエ-ル -3 -プ口ピル-ピロリジン- 1 -ィル) -エタノン；臭化水素酸塩 ^ΗΑ尸

C

H₃C

lH-NMR (DMS0-d6) δ ：

0. 89 (3H, t， J=7. 6Hz) , 1. 32-1. 52 (2H, m)， 1. 43 (18H， s)， 1. 75-1. 83 (2H, ra) , 3. 21 (IH, m ) , 3. 57 (IH, m) , 3. 64 (IH, m)， 4. 08 (1H， dd, J=8. 8, 10. 8Hz)， 5. 24 (2H， s)， 7. 31 (IH, m) , 7 . 34-7. 44 (4H, m)， 7. 77 (2H, s)， 8. 07 (IH, s)， 8. 99 (IH, s) , 9. 23 (IH, s) .

実施例 138

l- (3, 5-ジ-第 3 プチル- 4-ヒドロキシ—フエ二ノレ） -2- [ (3S， 4R) -3 -（3-ェトキシ―フェニノレ) - 2 -ィミノ _4 -プロピル-ピロリジン - 1-ィル] -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ ：

0. 84 (3H， t， J=7. 2Hz)， 1. 20-1. 32 (2H, m)， 1. 36 (3H, t, J=6. 8Hz) , 1. 44 (18H， s)， 1. 48-1 • 58 (2H， m) , 2. 44 (IH, ra)， 3. 45 (1H， dd, J=6. 4, 10. OHz)， 3. 92 (IH, t, J=10. OHz)， 4. 02—4 . 14 (3H, m) , 5. 29 (2H， s)， 6. 91-7. 02 (3H, ra)， 7. 36 (IH, t， J=8. OHz) , 7. 77 (2H, s) , 8. 07 ( IH, s)，8. 83 (IH, s)，8. 95 (1H, s) .

実施例 139

N -（4_ {1_ [2- (3, 5 -ジ-第 3 ブチル -4-ヒドロキシ-フエ二ル）- 2-ォキソ -ェチル] - (3S, 4R) - 2-ィミノ -4-プロピル-ピロリジン- 3-ィル } -フエニル） -ァセトアミド;臭化水素酸塩

1H -丽 R (DMS0- d6) δ ：

0. 83 (3Η, t, J=6. 8Hz)， 1. 15-1. 30 (2H, m)， 1. 43 (18H, s)， 1. 36-1. 60 (2H, m)， 2. 06 (3H， s ) , 2. 42 (IH, m)， 3. 43 (1H， dd, J=6. 8， 10. 4Hz)， 3. 89 (IH, dd, J=7. 6, 10. 4Hz) , 4. 08 (IH, d

, J=7. 6Hz)， 5. 29 (2H, s) , 7. 32 (2H， d, J=8. 8Hz) , 7. 64 (2H, d， J=8. 8Hz)， 7. 77 (2H， s)， 8. 07 (1H， brs)， 8. 78 (IH, s) , 8. 95 (1H， brs) , 10. 06 (IH, s) .

実施例 140

N_ (4- {1_ [2 (3, 5-ジ-第 3 ブチル _4-ヒドロキシ-フエニル） -2-ォキソ -ェチル] _ (3S, 4R) - 2-ィミノ- 4-プロピノレ-ピロリジン -3 -ィル } -フエニル） -メタンスノレ

ミド；臭化水素酸塩

C

H₃C

lH-NMR (DMS0-d6) δ：

0. 83 (3H, t, J=7. 2Hz) , 1. 12-1. 30 (2H， m)， 1. 43 H (31 c8H, s) , 1. 32-1. 60 (2H, ra)， 2. 41 (IH, m ) , 3. 03 (3H， s) , 3. 45 (1H， dd, J=7. 2， 10. OHz)， 3. 90 (I/H c, m) , 4. 11 (IH, d， J=7. 6Hz)， 5. 30 (2H， s)， 7. 26 (2H, d, J-8. OHz) , 7. 38 (2H， d， J=8. OHz)， 7. 78 H (2H, s) , 8. 07 (IH, s)， 8. 81 ( IH, s) , 8. 97 (1H， brs)， 9. 89 (1H， s) .

実施例 141

4 - {1- [2- (3， 5 -ジ-第 3 ブチル -4-ヒドロキシ-フエ二ル）- 2-ォキソ -ェチル] - 2 -ィミノ- 4-プロピル-ピロリジン- 3-ィル } - N -メチル -ベンズァミド；臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ：

0. 83 (3Η, t, J=7. 2Hz) , 1. 24 (2H, ra)， 1. 3 (18H， s)， 1. 53 (2H, ra)， 2. 44 (1H， q, J=7. 2Hz) , 2.80 (3H， d, J=4.4Hz)， 3.47 (1H， dd, J=6.4Hz, 10.8Hz)， 3.92 (IH, dd, J=7.6Hz, 10.8Hz) , 4.23 (1H， d, J=7.2Hz)， 5.30 (2H， s), 7.51 (2H， d, J=8.4Hz)， 7.78 (2H, s) , 7.91 (2H, D, J =8.4Hz)， 8.09 (1H， s)， 8.48 (IH, q, J=4.4Hz)， 8.90 (IH, s)， 8.97 (1H， s) .

実施例 142

1- (3, 5 -ジ-第 3プチル- 4 -ヒドロキシ-フエ二ノレ）— 2- [2—ィミノ- 3- (2-メトキシ-フェニル )-4 -プロピル -ピロリジン- 1 -ィル] -エタノン；臭化水素酸塩

lH- MR(DMS0-d6) δ：

0.85 (3Η, t, J=7Hz)， 1.20-1.27 (2H， m)， 1.49 (18H， s)， 1.58—1.78 (2H， m) , 2.81 (IH, ra)， 3.57 (IH, t, J=9Hz) , 3.85 (IH, dd, J=9, 8Hz)， 3.89 (3H， s)， 4. 14 (IH, d， J=9Hz) , 5.57 (IH

， d, J=18Hz)， 5.87 (1H， s)， 5.90 (1H， s)， 6.12 (IH, d, J=18Hz)， 6.97 (IH, d， J=8Hz)， 7.03 (IH, t, J=8Hz) , 7.20 (IH, dd, J=8, 2Hz)， 7.40 (1H， td, J=8, 2Hz)， 7.95 (2H, s) .

MS:m/e(ESl)479.3(MH+)

実施例 143

N- [3- (4_{1- [2 -（3, 5 -ジ-第 3 プチル- 4-ヒドロキシ-フエニル） -2-ォキソ -ェチル]- (3S, 4S)- 2-ィミノ- 4-プロピル-ピロリジン- 3-イノレ} -フエノキシ） -プロピル]-ァセトアミド；臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ：

0. 81 (3H, t, J=7. 2Hz)， 1. 10-1. 28 (2H, m) , 1. 30-1. 50 (2H, ra)， 1. 40 (18H, s)， 1. 78 (3H, s

) , 1. 78-1. 86 (2H, m)， 2. 34-2. 40 (1H， m)， 3. 17 (2H， dd, J=12. 8, 6. 4Hz)， 3. 41 (IH, dd, J=

11. 1, 7. 6Hz) , 3. 87 (IH, dd, J=10. 4, 7. 6Hz)， 3. 96 (2H， t, J=6. OHz) ,

4. 06 (IH, d， J=7. 2Hz) , 5. 23 (2H, s)， 6. 98 (2H， d， J=8. 8Hz)， 7. 30 (2H, d， J=8. 8Hz) , 7. 72

(2H， s)， 7. 85-7. 95 (IH, brs)， 8. 68—8. 71 (IH, brs) .

実施例 144

4- {1- [2- (3, 5 -ジ-第 3 ブチノレ- 4-ヒドロキシ-フエ二ノレ） - 2 -ォキソ -ェチル] - (3S, 4R) -2-ィミノ- 4 -プロピル-ピロリジン- 3—ィル } -N-メチル-ベンゼンスルミド;臭化水素酸塩

IH-雇 R (DMS0_d6) δ

0. 83 (3H， t, J=7. 2Hz) , 1. 20-1. 30 (2H, m)， 1. 4 (18H, s) , 1. 38-1. 60 (2H, m) , 2. 45 (IH, m ) , 2. 45 (3H, d, J=6. OHz)， 3. 48 (1H， dd, J=6. 0， 10. 4Hz)， 3. 93 (IH, dd, J=7. 2, 10. 4Hz)， 4 . 13 (IH, d， J=7. 2Hz)， 5. 31 (2H, s) , 7. 54 (1H， q, J=6. OHz) , 7. 66 (2H, d， J=8. 4Hz)， 7. 78 ( 2H, s)， 7. 86 (2H, d， J=8. 4Hz)， 8. 96 (IH, brs) , 9. 00 (IH, brm) .

実施例 145

(4 - {1- [2 -（3, 5_ジ-第 3 ブチノレ- 4-ヒドロキシ -フエ二ル）- 2-ォキソ -ェチル] - (3S, 4R) _2-ィミノ- 4-プロピル-ピロリジン- 3-ィル } -フエニル） -カルバミン

臭化水素酸塩

lH- MR (DMS0-d6) δ：

0. 83 (3Η， t, J=7. 2Hz)， 1. 20-1. 30 (2H, m)， 1. 43 (18H, s) , 1. 40-1. 55 (2H， m) , 2. 41 (1H， m ) , 3. 33 (3H, s) , 3. 43 (1H， dd, J=7. 2， 10. 4Hz)， 3. 89 (1H， dd, J=8. 0， 10. 4Hz)， 4. 07 (IH, d ， J=8. OHz)， 5. 27 (2H， s) , 7. 32 (2H， d, J=8. 4Hz)， 7. 52 (2H, d, J=8. 4Hz)， 7. 77 (2H, s) , 8. 07 (IH, brs)， 8. 77 (1H， brs) , 8. 93 (IH, brs)， 9. 76 (1H， s) .

実施例 146

1 -（3, 5 -ジ-第 3 プチル— 4一ヒドロキシ-フエニル） - 2- [ (3S, 4R) - 3_ (4_エトキシ-フェュル ) -2 -ィミノ -4-プロピル-ピロリジン- 1-ィル] -エタノン；臭化水素酸塩、尸

C

H₃C

IH -麗 R (DMS0 - d6) δ

0. 83 (3H， t, J=7. 2Hz) , 1. 17-1. 30 (2H, m)， 1. 34 (3H, t, J=6. 8Hz)， 1. 43 (18H, s)， 1. 38-1 . 56 (2H， ra)， 2. 40 (1H， m)， 3. 43 (IH, dd, J=7. 2, 11. 2Hz)， 3. 88 (1H， dd, J=7. 6， 11. 2Hz)， 4 . 00-4. 12 (3H, ra) , 5. 28 (2H， s)， 7. 00 (2H, d, J=8. 8Hz) , 7. 32 (2H, d, J=8. 8Hz) , 7. 77 (2H, s) , 8. 07 (1H， s)， 8. 74 (1H， s)， 8. 93 (1H， brs) .

実施例 147

2- ( (3R, 4S) -4_アジドメチル- 2 -ィミノ -3-フエュル-ピ口リジン- 1_ィル） - 1- (3, 5_ ジ-第 3ブチル -4-ヒドロキシ-フエ二ノレ） -エタノン；臭化水素酸塩

1H -丽 R (DMS0_d6) δ 1. 44 (18H, s) , 2. 65 (1H， m) , 3. 53 (1H， dd, J=4. 4Hz, 11. 2Hz) , 3. 67 (2H, d， J=6. 4Hz)， 3. 9 8 (1H， dd, J=8. OHz, 11. 2Hz)， 4. 27 (IH, d， J=4. 4Hz) , 5. 27 (IH, d， J二 18. OHz) , 5. 34 (IH, d ， J=18. OHz) , 7. 35-7. 55 (5H, m)， 7. 78 (2H， s)， 8. 09 (1H， s)， 9. 00 (IH, s)， 9. 09 (IH, s) . 実施例 148

2 -（（3S, 4S) -4 -アミノメチル- 2 -ィミノ- 3-フエニル-ピロリジン _1 -ィル) - 1 -（3, 5_ ジ-第 3プチル- 4-ヒドロキシ-フエ-ル) -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) 5：

1. 39 (18Η， s)， 2. 45 (IH, m)， 2. 85 (2H, d, J=6. OHz)， 3. 57 (1H， dd, J=4. 4Hz, 11. 2Hz)， 3. 9 2 (1H， dd, J=8. OHz, 11. 2Hz)， 4. 27 (IH, d, J=4. 4Hz)， 5. 18 (2H, s)， 7. 36-7. 50 (5H， m) , 7. 64 (2H, s) .

実施例 149

1- [ (3R, 4S) -2 -（3 J5 -ジ-第 3 ブチル - 4- _ヒドロキシ-フエ-ル） -2-ォキソ -ェチノレ] - 5-ィミノ- 4-フエェノレ-ピロリジン- 3-カルボン酸メチ /レエステノレ;臭化水素

CHつ

H₃C

IH -應 R (DMS0- d6) δ：

1. 43 (18H， s)， 3. 46 (1H， td, J=5. 6Hz, 8. 8Hz) , 3. 71 (3H, s)， 3. 98 (IH, dd, J=5. 6Hz， 11. 2 Hz)， 4. 10 (1H， dd, J=8. 8Hz， 11. 2Hz)， 4. 77 (1H， d， J=5. 6Hz) , 5. 28 (1H， d， J=18. 4Hz)， 5. 37 (1H， d, J=18. 4Hz)， 7. 38-7. 55 (5H, ra)， 7. 78 (2H, s) , 8. 09 (IH, s)， 9. 08 (IH, s)， 9. 15 ( IH, s) .

実施例 150

l_[ (3R，4S) -2- (3, 5 -ジ-第 3 ブチル _4 -ヒドロキシ-フエ二ル）- 2-ォキソ -ェチル] - 5-ィミノ- 4 -フエ二/レ-ピロリジン- 3-カルボン酸アミド；臭化水素酸塩

IH -腿 R (DMS0- d6) δ：

1. 3 (18H, s) , 3. 20 (IH, td, J=5. 2Hz, 8. 8Hz) , 3. 76 (IH, dd, J=5. 2Hz, 11. 2Hz)， 4. 05 (IH ， dd, J=8. 8Hz， 11. 2Hz)， 4. 64 (IH, d， J=5. 2Hz)， 5. 29 (IH, d, J=18. 4Hz)， 5. 36 (1H， d, J=l 8. 4Hz) , 7. 30 (IH, s) , 7. 38-7. 55 (5H, m)， 7. 64 (IH, s)， 7. 78 (2H, s)， 8. 09 (IH, s)， 9. 05 ( IH, s) , 9. 11 (1H, s) .

実施例 151

1_[ (3 45) -2- (3，5_ジ-第 3 ブチル -4-ヒドロキシ-フエェノレ） -2 -ォキソ -ェチル] - 5-ィミノ- 4-フエニル-ピロリジン- 3-カルボン酸メチルアミド；臭化水素酸

lH- MR(DMS0-d6) δ：

1. 43 (18H, s) , 2. 61 (3Η, d, J=4. 8Hz) , 3. 19 (IH, td, J=5. 6Hz, 8.他)， 3. 74 (IH, dd, J=5. 6Hz, 10. 8Hz)， 4. 03 (IH, dd, J=8. 4Hz, 10. 8Hz)， 4. 64 (1H， d, J二 5. 6Hz)， 5. 29 (IH, d， J=18

. 4Hz)， 5. 35 (IH, d， J=18. 4Hz)， 7. 37-7. 55 (5H， m)， 7. 78 (2H, s) , 8. 09 (IH, s) , 8. 13 (IH, q, J=4. 8Hz) , 9. 06 (1H， s)， 9. 09 (IH, s) .

実施例 152

N - [2- (4- {1- [2- (3， 5 -ジ-第 3 プチル- 4-ヒドロキシ-フエニル） - 2-ォキソ -ェチル] - (3S, 4S) -2-ィミノ- 4 -プロピル -ピロリジン- 3-ィル } -フエノキシ） -ェチル 1 - ミド;臭化水素酸塩 ^H 尸

C

H₃C

lH- MR(DMS0-d6) δ：

0·81(3Η, t, J=7.2Hz),l.15-1.28(2H, ra)， 1.41(18H, s)， 1.40-1.51 (2H， ra)， 1.85 - 1.93 (2H， m) , 2.35-2.42 (IH, m)， 2.89 (3H， s)， 3.09 (2H， t， J=5.6Hz)， 3.38-3.45 (1H， ra) , 3.8 0-3.90 (IH, m)， 4.03 (2H, t, J二 6.0Hz) , 4.06 (IH, d, J=8.4Hz) ,

5.25 (2H, s)， 7.00 (2H, d， J=8.4Hz) , 7.04-7.10 (1H， m)， 7.31 (2H, d, J=8.4Hz)， 7.75 (2H , s) , 8.00-8.10 (0.5H， brs) , 8.67-8.75 (IH, brs)， 8.85-8.95 (0.5H， brs) .

実施例 153

l-(3, 5 -ジ-第 3プチル- 4-ヒドロキシ -フエエル） - 2 - {(3S,4S) - 2 -ィミノ- 3_[4- (2 - メトキシ-エトキシ） -フエ二ル] -4-プロピル-ピロリジン- 1-ィル } -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR(DMS0-d6) δ：

0.81 (3H, t, J=7.6Hz)， 1. 18-1.27 (2H, m)， 1.41 (18H， s) , 1.38-1.52 (2H， m)， 2.35-2.42 (1H， ra)， 3.28 (3H， s)， 3.38-3.52 (IH, m)， 3.64 (2H， dd, J=4.4, 3.2Hz)， 3.86 (IH, dd, J=l 0.8， 7.8Hz)， 4.05 (1H， d， J=7.8Hz)， 4.08 (2H， dd, J=4.4, 3.2Hz)， 5.22 (2H， s) , 7.00 (2H ， d, J=8.8Hz) , 7.31 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.75 (2H, s) .

実施例 154

N_(2- {1- [2_(3, 5 -ジ-第 3プチル- 4-ヒドロキシ -フエニル )-2_ォキソ -ェチル 1-2 - ィミノ -4-プロピル -ピロリジン- 3-ィル卜フエニル） -メタンスルフォンアミド；臭化水素酸塩

1H-NMR(DMS0- d6) δ ：

0.92 (3Η， t, J=7Hz) , 1.21-1.32 (2H， m) , 1.45 (18H, s) , 1.48-1.60 (2H, m)， 2.57 (IH, dt, J=8, 7Hz)， 3.35 (3H， s)， 3.52 (IH, dd, J-10, 7Hz) , 4.04 (IH, dd, J=10, 8Hz)， 4.50 (1H， d, J=7Hz)， 4.63 (IH, d， J=19Hz)， 5.60 (IH, d， J=19Hz)， 5.87 (IH, s)， 7.03 (1H， s), 7.31 (IH , d, J=7Hz)， 7.42 (1H， t, J=7Hz)， 7.49 (IH, td, J=7, 2Hz)， 7.76 (2H, s)， 7.87 (IH, dd, J=7 , 2Hz), 9. 13 (IH, s)， 10.6l (lH, s).

MS:m/e(ESI)542.2(MH+)

実施例 155

N -（2- {1- [2- (3, 5-ジ-第 3ブチル -4 -ヒドロキシ-フエ二ル）- 2-ォキソ -ェチル] - 2- ィミノ- 4 -プロピル-ピロリジン- 3-ィル } -フエ-ル) -ァセトアミド;臭化水素酸塩

1H-NMR (DMS0-d6) δ：

0. 83 (3H， t， J=7Hz)， 1. 18-1. 27 (2H, m)， 1. 48 (18H， s)， 1. 47-1. 56 (2H， ra)， 2. 20 (3H, s)， 2. 60 (IH, m) , 3. 54 (IH, dd, Jコ 10, 7Hz)， 4. 05 (1H， dd, J=10, 8Hz) , 4. 55 (1H， d， J=6Hz)， 5. 08 (IH, d, J=18Hz) , 5. 88 (IH, s)， 5. 89 (IH, d, J=18Hz) , 7. 27—7. 38 (3H， ra) , 7. 51 (1H， d, J =8Hz) , 7. 89 (2H, s) , 8. 20 (IH, s) , 8. 86 (IH, s)， 8. 99 (1H， s) .

MS :m/e (ESI) 506. 3 (MH+)

実施例 156

酢酸 2- {1- [2 -（3, 5-ジ-第 3 プチル- 4-ヒドロキシ-フエニル）_2-ォキソ -ェチル 1—2-ィミノ- 4-プロピル-ピロリジン -3-ィル } -ベンジノレエステル；臭化水素酸

、。

lH-NMR (DMS0-d6) 8：

0. 86 (3H， t， J=7Hz) , 1. 19-1. 27 (2H, m)， 1. 48 (18H, s) , 1. 53—1. 64 (2H， m)， 2. 07 (3H， s)， 2. 83 (IH, m) , 3. 64 (1H， t， J=9Hz)， 3. 91 (IH, dd, J=10, 9Hz) , 4. 38 (IH, d, J=9Hz)， 5. 08 (1 H， d, J=13Hz)， 5. 28 (1H， d， J=13Hz)， 5. 77 (1H， d， J=19Hz)， 5. 83 (1H， d, J=19Hz) , 5. 87 (1 H, s)， 6. 40 (IH, s)， 7. 37-7. 51 (4H, ra)， 7. 93 (2H, s)， 10. 78 (1H， s) .

MS : m/e (ESI) 521. 2 (MH+)

実施例 157

l- (3, 5-ジ-第 3プチル- 4 -ヒドロキシ—フエニル） -2- [2-ィミノ- 4 -プロピル- 3- (2- ピロリジン- 1-ィル-フエュル） -ピロリジン - 1 -ィル] -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ：

0. 87 (3H, t, J=7Hz)， 1. 23-1. 36 (2H， m) , 1. 48 (18H, s)， 1. 50-1. 63 (2H, m)， 1. 93-2. 05 (4 H, ra)， 2. 60 (IH, m)， 2. 96-3. 02 (2H， m)， 1. 37-3. 23 (2H， m)， 3. 54 (IH, t, J=9Hz) , 3. 91 (IH , dd, J-10, 9Hz)， 4. 64 (2H， br. d)， 5. 19 (1H， d， J=7Hz) , 7. 11 (1H， ddd, J=7, 6, 2Hz)， 7. 34-7. 41 (3H, m) . 7. 90 (2H， s) .

MS :m/e (ESI) 518. 2 (腿+)

実施例 158

1_ (3， 5 -ジ -第 3プチル- 4-ヒドロキシ-フエ-ル） - 2 - {3-[4_ (3 -ヒドロキシ-プロボキシ） -フエ二ル] - 2-ィミノ- 4 -プロピル-ピロリジン- 1 -ィル } -エタノン；塩酸塩

1H -應 R (面 SO- d6) δ：

0. 80 (3Η, t, J=7. 2Hz) , 1. 18—1. 40 (2H, ra)， 1. 41 (18H， s)， 1. 43-1. 53 (2H, m) , 2. 35—2. 42 (IH, ra)， 3. 41 (1H， dd, J=10. 8, 7. 6Hz)， 3. 70 (2H， t, J=5. 2Hz) , 3. 85 (1H， dd, J=10. 8， 8. 4 Hz)， 3. 99 (2H, t, J=5. 2Hz) , 4. 06 (1H， d， J=8. OHz)， 4. 80-4. 88 (IH, m)， 5. 24 (2H, s) , 7. 0 0 (2H， d， J=8. 8Hz) , 7. 30 (2H, d, J=8. 8Hz)， 7. 74 (2H, s) , 8. 68-8. 72 (1H， brs)， 8. 80-8. 9 5 (1H, brs) .

実施例 159

1_[2- (3， 5_ジ-第 3 ブチル- 4-ヒドロキシ-フエニル） - 2 -ォキソ -ェチル， -（3R, 4S) _5 -ィミノ- 4 -フエニル-ピロリジン- 3 -力ルボン酸ジメチルアミド；臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ：

1. 43 (18H, s) , 2. 85 (3H, s) , 2. 87 (3H， s)， 3. 21 (1H， td, J=4. 4Hz, 8. 4Hz) , 3. 77 (IH, m)， 4 . 18 (1H， dd, J=8. 4Hz, 10. 8Hz) , 4. 76 (IH, d, J=4. 4Hz) , 5. 28 (IH, d， J=18. 4Hz) , 5. 35 (IH , d, J=18. 4Hz) , 7. 37-7. 55 (5H, m) , 7. 78 (2H, s) , 8. 09 (1H， s) , 9. 15 (1H， s) .

実施例 160

N - {1 - [2- (3, 5-ジ-第 3 プチ/レ- 4-ヒド口キシ-フェ二ル）- 2-ォキソ-ェチル] - (3R， 4S) - 5-ィミノ- 4-フエニル-ピロリジン- 3-ィルメチル } -N -メチル-メタンド;臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ 1. 44 (18H, s) , 2. 72 (3H， s) , 2. 75 (IH, m)， 2. 93 (3H, s)， 3. 21 (IH, dd, J=7. 2Hz， 13. 6Hz)， 3. 35 (1H， ra) , 3. 48 (1H， dd, J=4. OHz, 11. 2Hz)， 3. 99 (IH, dd, J=7. 2Hz, 11. 2Hz)， 4. 32 (IH ， d, J=4. OHz)， 5. 33 (2H， s) , 7. 36-7. 52 (5H, ra) , 7. 79 (2H， s)， 8. 09 (IH, s)， 9. 03 (1H， s)， 9. 21 (IH, s) .

実施例 161

{1- [2- (3, 5-ジ-第 3 プチル- 4 -ヒドロキシ-フエ二ル） -2-ォキソ -ェチル] -（3R, 4S) - 5 -ィミノ- 4_フエュル -ピロリジン- 3-ィルメチル } -メチルカルバミン酸ベンジノレエステル；臭化水素酸塩

lH- MR (DMS0-d6) 6 ：

1. 44 (18H， s)， 2. 76 (3H, s) , 2. 80 (IH, m)， 3. 50 (IH, dd, J=5. 2Hz， 11. 2Hz)， 3. 92 (1H， dd, J=7. 6Hz, 11. 2Hz) , 4. 22 (1H， m) , 5. 08 (2H, s)， 5. 30 (2H, s)， 7. 25-7. 55 (10H, m)， 7. 78 (2 H, s)，8. 09 (1H， s) , 9. 00 (2H, s) .

実施例 162

1 -（3, 5 -ジ-第 3プチル -4-ヒド口キシ-フエ二ノレ） -2- ( (3S, 4S) -2-ィミノ -4-メチルアミノメチノレ- 3 -フエニノレニピロリジン- 1-ィル） -エタノン；臭化水素酸塩

IH -丽 R (DMS0_d6) δ：

1. 42 (18H， s)， 2. 31 (3H, s)， 2. 71 (2H, m)， 3. 53 (1H， dd, J=4. 4Hz, 11. 2Hz)， 3. 93 (IH, dd, J=7. 6Hz, 11. 2Hz) , 4. 31 (IH, d, J=4. 4Hz) 5. 24 (2H， s) , 7. 35-7. 55 (6H, m)， 7. 72 (2H, s)， 9. 09 (IH, s) .

実施例 163

l- (3， 5-ジ-第 _3 ブチル -4-ヒドロキシ -フエ二ル）- 2 -「3- (2-ヒロキシメチル-フェニル ) -2-ィミノ -4 -プロピル -ピロリジン- 1 -ィル] -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ：

0. 84 (3H， t, J=7Hz)， 1. 19-1. 28 (2H， ra)， 1. 46 (18H, s)， 1. 57-1. 64 (2H, m)， 2. 83 (1H， m) , 3. 50 (1H， dd, J=10, 7Hz)， 4. 02 (1H， dd, J=10, 9Hz) , 4. 53 (1H， d, J=13Hz) , 4. 72 (1H， d, J= 7Hz) , 4. 93 (IH, d， J=13Hz) , 5. 23 (1H， d, J=18Hz) , 5. 83 (IH, s) , 6. 02 ( 1H， d, J=18Hz) , 7. 27-7. 41 (4H, m)， 7. 89 (2H， s) .

MS : m/e (ESI) 479. 2 (MH+)

実施例 164

l- (3, 5-ジ -第 3 ブチル- 4 -ヒドロキシ-フエ二ノレ） -2 - [2-ィミノ _3 -（2—メトキシメチル-フエ-ル）- 4-プロピル-ピロリジン- 1_ィル] -エタノン；臭化水素酸塩

lH-NMR (DMS0-d6) δ

0. 88 (3H, t, J=7Hz)， 1. 22-1. 30 (2H, m)， 1. 48 (18H, s) , 1. 57-1. 64 (2H, m)， 2. 87 (IH, m)， 3. 47 (3H, s) , 3. 56 (IH, dd, J=10, 7Hz)， 4. 05 (IH, t, J=10Hz) , 4. 19 (1H， d， J=7Hz) , 4. 33 ( IH, d, J=l 1Hz)， 4. 64 (IH, d, J=l 1Hz)， 5. 87 (2H, brs)， 5. 89 (IH, s) , 7. 31-7. 50 (4H, m) , 7 • 96 (2H， s) .

MS : m/e (ESI) 493. 3 (腿 +)

実施例 165

4- {5- [2- (4—ベンジル— 3 -ィミノ _5_プロピル- 3H -ィソキサゾール -2-ィノレ）-ァセチル] - 3 -第 3ブチノレ- 2 -メトキシ-フエノキシ } -ブチノレアミド；臭化水素酸塩

IH-丽 R(DMSO- d6) 6：

0. 91 (3H, t, J=7Hz) , 1. 38 (9H， s)， 1. 60 (2H, m)， 2. 18 (2H， m)， 2. 42-2. 51 (4H, m) , 3. 69 (1 H, d, J=18Hz) , 3. 78 (1H， d, J=18Hz) , 3. 96 (3H， s)， 4. 15 (IH, m) , 4. 27 (1H， m) , 5. 93 (1H， b rs)， 6. 32 (1H， brs)， 6. 70 (IH, s) , 7. 17 (2H, d， J=8Hz) , 7. 22—7. 33 (3H， m)， 7. 61 (1H， s)， 7. 63 (IH, s) .

MS : m/e (ESI) 522. 3 (MH+)

実施例 166

4- (3-第 3ブチル -2 -ヒドロキシ- 5 - {2 - [2 -ィミノ- 4- (2-メトキシ-ェチル） -3 -フエ -ル-ピロリジン-卜ィル] -ァセチル } -フエノキシ） -プチルアミド；臭化水素酸塩

H₃C CH。

IH -麗 R (DMS0- d6) δ：

1. 38 (9H, s) , 1. 82 (2H， m) , 2. 11 (2H, quint, J=6Hz) , 2. 43 (2H, t， J=6Hz)， 2. 75 (IH, m)， 3 . 18 (3H， s)， 3. 31-3. 37 (2H, m) , 3. 74 (1H， dd, J=9, 8Hz)， 3. 95 (1H， d, J=10, 9Hz)， 4. 06 (1 H， d, J=9Hz)， 4. 20 (2H, t, J=6Hz)， 5. 48 (IH, d, J=19Hz) , 5. 70 (IH, d, J=19Hz) , 5. 71 (IH, s)， 7. 22 (1H， s) , 7. 28 (IH, s) , 7. 30-7. 41 (5H, m) , 7. 61 (1H， s)， 7. 62 (1H， s) , 11. 36 (2H， s) .

MS:ra/e (ESI) 510. 2 (MH+)

実施例 167

1 -（3， 5-ジ-第 3 ブチル- 4 -ヒドロキシ-フエ二ノレ）- 2- [3_ (3 -ェチル -ペンチル） - 2 - 2Lチルィミノ— 2H -ピリジン _1 -ィル] -エタノン;臭化 K素酸塩

1H-NMR (DMS0-d6) δ：

0. 79 (6Η, t, J=7Hz) , 1. 15—1. 23 (IH, m)， 1. 23—1. 32 (6H, m)， 1. 43 (18H, s) , 2. 58 (2H, ra) , 2. 99 (3H， s)， 4. 66 (2H， s) , 6. 83 (IH, dd, J=8, 5Hz) , 7. 42 (1H， dd, J=8, 2Hz) , 7. 83 (2H， s) , 8. 06 (IH, dd, J=5, 2Hz) .

MS :m/e (ESI) 453. 3 (MH+)

実施例 168

(4- {3-第 3 ブチル -5- [2- (2-ィミノ- 3-フエニル- 4-プロピル-ピロリジン- 1 -ィル）-ァセチル] -ベンジル } -ピペラジン- 1-ィル） -酢酸ェチルエステル；臭化水素酸塩

MS:m/e(ESI)561.3(MH+)

実施例 169

{2 -第 3プチル- 6-ジメチルァミノ- 4- [2- (2 -ィミノ -3-フエニル- 4-プロピル-ピロリジン- 1_ィル) -ァセチル] -フエノキシ } -酢酸;臭化水素酸塩

MS:m/e(ESI)494.4(MH+)

実施例 170

{2 -第 3ブチル -4- [2- (2 -ィミノ -3-フエニル- 4_プロピル-ピロリジン- 1-ィル） -ァセチル ]-6-ピロリジン-卜ィル-フエノキシ卜酢酸;臭化水素酸塩

MS:m/e(ESI)520.5(MH+)

実施例 171

4 - {3-第 3ブチル -5_ [2- (2-ィミノ- 3-フエニル- 4-プロピル-ピロリジン- 1-ィル）. ァセチノレ] -2 -メトキシ -フエノキシ } -プチルアミド；臭化水素酸塩

MS:m/e(ESI)508.5(MH+)

実施例 172

4 - {3 -第 3プチル- 2-ヒドロキシ -5 - [2 -（2-ィミノ _3_フエ-ル- 4 -プロピル -ピロリジン- 1-ィル) -ァセチル] -フエノキシ } - チノレァ_ミド；ヒ水素酸塩 H₃C CHつ

MS:m/e(ESI)494.5(MH+)

実施例 173

(1 - {3 -第 3 ブチル -2-ヒドロキシ- 5_ [2 -（2-ィミノ- 3-フエニル -4-プロピル-ピロリジン- 1-ィル） -ァセチル] -フエ二ル}-ピロリジン- 3-ィルォキシ） -酢酸；臭化水

MS:m/e(ESI)536.4(MH+)

実施例 174 [4- (3-第 3 プチル- 5- {2- [2-ィミノ- 4- (2 -メトキシ-ェチノレ） -3-フエ二ル-ピロリジン- 1 -ィル]-ァセチル } -ベンジノレ） -ピぺラジン-卜ィル] -酢酸ェチルエステル;臭化水素酸塩

MS:m/e(ESI)577.4(腿 +)

実施例 175

(2-第 3ブチル - 6-ジメチルァミノ- 4 - {2-[2-ィミノ- 4_(2 -メトキシ-ェチル） -3 -フェニル -ピロリジン -1-ィル] -ァセチル } -フエノキシ) -酢酸；臭化水素酸塩

H

MS:ra/e(ESl)510.4(MH+)

実施例 176 (2_第 3プチノレ - 4_{2_[2-ィミノ- 4- (2 -メトキシ-ェチル）_3_フエニル-ピロリ -1-ィル] -ァセチル }_6-ピロリジン- 1-ィル-フエノキシ)-酢酸;臭化水素酸塩

MS:m/e(ESI)536.5(MH+)

実施例 177

4 -（3 -第 3ブチル -5- {2 - [2 -ィミノ- 4_(2-メトキシ-ェチル） -3-フエニル-ピロリジン -1-ィル] -ァセチル } -2-メトキシ-フエノキシ） -プチルァミド；臭化水素酸塩

MS:ra/e(ESI)524.5(MH+)

実施例 178

4 -（3-第 3ブチル- 2 -ヒドロキシ- 5- {2- [2-ィミノ- 4-（2 -メトキシ-ェチル) _3_フエニル-ピロリジン- 1-ィル] -ァセチル } -フエノキシ） -プチルアミド；臭化水素酸塩

MS:m/e(ESI)510.3(MH+)

実施例 179

[1 -（3 -第 3 ブチル -2-ヒドロキシ- 5- {2 - [2 -ィミノ -4- (2 -メトキシ-ェチル）-3 -フェニノレ-ピロリジン— i—ィノレ]—ァセチノレ }—フエェノレ）—ピロリジン- 3-イノレオキシ 1- 酢酸;臭化水素酸塩

MS:m/e(ESI)552.4(MH+) 試験例

本発明の化合物およびその塩の生化学的活性および医薬としての作用効果（トロンビン受容体結合能、血小板凝集抑制作用、平滑筋細胞の增殖抑制作用）を、以下の方法により評価した。

<試験例 1 >

1週間以内に薬物を服用していない健常人より採血を行い、凝固阻止剤として 3. 8%クェン酸（血液 9に対して 1の割合）を添加した。室温下、 100gで 10分間遠心することで多血小板血漿（PRP： platelet rich plasma) を得た。 PRPを遠心して得た血小板沈渣を Dounce homogenizerでホモジナイズし、 40， 000gで 60分間遠心し血小板膜を得た。得られた血小板膜は、 10 mM MgCl₂と 1 mM EGTA (ェチレングリコール四酢酸）を含む 50 mMトリス塩酸緩衝液（緩衝液 1 ) に 1%の濃度になるように DMS0 (ジメチルスルホキサイド）を添加した溶液で懸濁し、 - 80°C で保存した。緩衝液 1にゥシアルブミンぉよび DMS0をそれぞれ 0. 1%および 20% となるように添加して、被検化合物の調製液とした。この調製液で種々の濃度に希釈した被検化合物 (20 μ 1) を 96穴のマルチスクリーンプレートに添加した。その後、緩衝液 1 にて希釈した 25 ηΜ の [¾]Ala- (4- fluoro) Phe_Arg - (cyclohexy 1) Ala- (homo) Arg-Tyr- H₂ (high affinity TRAP) 80 μ ΐを添加して良く混和した。さらに、あらかじめ調製しておいた血小板膜溶液（0. 4 rag/ml) 100 μ 1を添加して混和した後、 37 °Cで 1時間ィンキュベーションした。反応液を吸引濾過後に、 200 1の緩衝液 1にて三回洗浄した。その後、液体シンチレ一ター 30 ^ 1 を添加してトップカウンター（パッカード）によりプレートの放射活性を測定し、被検化合物存在時の放射活性から非特異的結合分を差し引いた値を、特異的結合値（化合物非存在時の結合から非特異的結合分を差し引いた値）で除することにより結合率を求め、 IC₅。値を算出した。なお、非特異的な結合は 10 z M の high affinity TRAPを添加した値とした。得られた結果を表 1に示す。 <試験例 2〉

[多血小板血漿を利用した血小板凝集抑制作用]

1週間以内に薬物を服用していない健常人より採血を行い、凝固阻止剤として 3.8%クェン酸（血液 9に対して 1の割合）を添加した。室温下、 100gで 10分間遠心することで多血小板血漿（PRP： platelet rich plasma) を得た。 PRPを除去した血液をさらに 1000gで 10分間遠心することで乏血小板血漿 (PPP : platelet poor plasma) を得た。血小板数は、多項目自動血球計数装置（K4500、シスメッタス）で測定し、約 30万/ μΐとなるように PRPを ΡΡΡで希釈した。血小板凝集能は、ァグリゴメーター（ェムシーメディカル）を用いて次のようにして調ベた。 PRP (175μ1) に： Fibrin重合阻止剤として GPRP-NH₂ (最終濃度 lmM、 25μ1) を添カ卩し、さらに Ca非含有タイロード液（コントロール）あるいは種々の濃度の被験化合物溶液（25μ1) を添加して 37°Cで 3分間保温した後、 25μ1の最大凝集を引き起こす最小濃度のトロンビン（最終濃度： 0.5〜1.5 units/mlのうちの至適濃度）を加え血小板凝集を惹起した。実験によっては、 PRPと Ca非含有タイロード液（コントロール）あるいは種々の濃度の検体調製液をあらかじめ

37°Cで 3分間プレインキュベーションを行った後、血小板凝集の反応を行った。トロンビン添加後、 6分間の凝集反応を調べ、凝集曲線の曲線下面積を比較することにより抑制率を求め IC₅₀値を算出した。得られた結果を表 1に示す。

<試験例 3〉

[ラット平滑筋細胞増殖アツセィ]

雄性 SDラット大動脈から explair 法にて血管平滑筋細胞（rSMC) を単離した。増殖培地には、 10%の牛胎児血清（GibcoBRL)、ストレプトマイシンおよびぺニシリンを含む DMEM培地（Sigma) を用い、 37°C、 5%C0₂存在下で継代培養した。増殖培地にて 1 X 10⁴ cells/mlの濃度に懸濁した rSMClOO μΐを 96穴プレートに加え培養を開始した。三日後に DMEM培地 100 μΐ にて二回洗浄した後、培地を 0. 1% アルプミンを含む DMEM培地（飢餓培地） 100 μΐに交換して血清飢餓を開始した。血清飢餓二日後に培地を交換し、飢餓培地 80 μΐおよび飢餓培地にて種々の濃度に希釈した被検化合物の 10 μΐを添加し、さらに飢餓培地で溶解したトロンビン (最終濃度 0. lunits/ml) 10 μΐを添加してさらに 2 日間インキュベーションした。

7. 5mg/ml となるように DPBSで溶解した MTT (3- [4， 5-dimethylthiazol-2-yl] -2, 5-diphenyl-tetrazoliura bromide) を 20 μΐ 添力 [Iし、さらに 4時間インキュベーションを行った。培地を吸引除去して 50 μΐの 10°/。SDS/0. 029% ammonia溶液を添加して C0₂インキュベーター内で 2時間静置して細胞を完全に溶解した。細胞増殖の指標として 0D590nmをプレートリーダー（EL340、 BIO-TEK instruments Inc. ) で測定し、コントロール O D値（化合物非存在時の O D値）から被検化合物存在時の O D値を差し引いた値を、コントロール O D値からプランク O D値（トロンビン非刺激での O D値）を差し引いた値で除することにより抑制率を求め、 IC₅₀値を算出した。得られた結果を表 1に示す。

表 1 実施例 No. 化合物化合物名 RBA IC₅₀ Thr IC₅₀ Rat SMC

( M) M) ic₅₀

( M) 実施例 3 N - {3_第 3 プチル- 2 -ヒドロキシ 0.66 2.3 2.5

- 5 - [2 -（（3S,4S)- 2 -ィミノ - 3-フエ

二ノレ -4-プロピル-ピロリジン- 1-ィ

ル）-ァセチル] -フエ-ル} - N-メチ

ル-メタンスルフォンアミド；臭化

水素酸塩

本発明の化合物およびその塩は、試験例 1において優れたトロンビン受容体結合能を示し、特にトロンビンの P A R 1受容体に対して選択的な結合能を示した。また、本発明の化合物およびその塩は、試験例 2において優れた血小板凝集抑制作用を示した。さらに、本発明の化合物およびその塩は、試験例 3において優れた平滑筋細胞の増殖抑制作用を示した。

産業上の利用可能性

本発明により、前記式（I ) で表わされる新規なサイクリックアミジン誘導体およびその塩を提供することができる。そして、前記式（I ) で表わされる本発明の化合物およびその塩は、優れたトロンビン受容体拮抗作用を有し、特にト口ンビンの P A R 1受容体に対して選択的に拮抗作用を示すものである。従って、本発明の化合物またはその塩によれば、トロンビンのフイブリノーゲンをフイブリンに変換する触媒活性を阻害することなくトロンビンによる血小板凝集などの細胞応答を抑制することができ、また、冠動脈血管形成術等により血管壁に損傷が生じたときに起こる血管平滑筋増殖に対しても P A R 1選択的阻害に基づいて抑制することが可能となる。

よって、本発明の化合物またはその塩は、トロンビン受容体の拮抗剤（特にトロンビンの P A R I受容体の拮抗剤）、血小板凝集阻害剤（抗血栓薬）、平滑筋細胞の増殖阻害剤として有用であり、また、血管形成術中または術後の再狭窄、不安定狭心症、安定狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈閉塞等の治療薬または予防薬として有用であり、更に、深部静脈血栓症、肺塞栓症、心房細動に伴う脳塞栓症等の静脈性血栓症、糸球体腎炎症候群等の治療薬または予防薬や、抗炎症剤、抗再狭窄剤としても有用である。

Claims

請求の範囲

1. 式

(I)

[式中、 I ¹、 R²、 R³、 R⁴、 R ⁵および R ⁷は同一または相異なって（1)水素原子、（2)シァノ基、（3)ハロゲン原子または (4)下記置換基群 aから選ばれるいずれ力 1の基を示し、 zは 0または 1を示し、さらに、 R²と R⁴は結合して C， Nおよび Oから選ばれる 1乃至 5個の原子を有する 5〜 6員環を形成してもよく、 R ⁴および R ⁵は結合により一緒になつて単結合を形成してもよい； R ⁶は（1)水素原子、（2)じ ₆アルキル基、（3)ァシル基、（4)力ルバモイル基、（5)水酸基、（6) Ci— ₆アルコキシ基、（7) アルキルォキシカルボエルォキシ基、（8)C₃— ₈ 環状アルキル基、（9)ァシルォキシ基で置換されていてもよい〇 ₆アルキルォキシカルポ-ル基または（10)それぞれ下記置換基群 eから選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよい C₆— ₁₄芳香族炭化水素環式基もしくは 5乃至 14員芳香族複素環式基を示し； nは 1または 2の整数を示し； Y¹は単結合、一（C H₂) _m—、一 CR⁸—、一 CR⁸R⁹—、 — CH₂CO_、一 NR⁸_、一 SO_、

_S0₂—、一CO—、一 CONR⁸—または _ S 0₂NR⁸— 〔式中、 mは 1乃至 3の整数を、 R ⁸および R ⁹は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、 C ！一 ₆アルキル基、力ルポキシル基または C _ ₆アルコキシカルポエル基を示す〕を示し； Y²は単結合、〇、 N、一 (CH₂) _m—、一 CR⁸—、 CR⁸R⁹—、一 CO—、一SO—、一 S0₂—または一 C ( = N-OR⁸) - 〔式中、 m、 R⁸および R⁹は前記定義と同意義を示す〕を示し； Arは（1) 水素原子、（2) 式

〔式中、 R^{1 Q}、尺^{1 1}、 R¹²、 R ¹³および R ¹⁴は同一または相異なって（1)水素原子、（2)シァノ基、（3)ハロゲン原子、（4)-トロ基または（5)下記置換基群から選ばれるいずれか 1の基を示し、さらに、 R¹¹と R¹²、または、 R¹²と R¹³は結合して N、 Sおよび Oから選ばれる 1乃至 4個の複素原子を含有していてもよくかつ下記置換基群 f から選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよい 5 乃至 8員複素環を形成していてもよい。〕で表わされる基または（3) 下記置換基群 gから選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよい 5乃至 14員芳香族複素環式基を示す。

<前記置換基群 a >下記置換基群 a ' から選ばれる少なくとも 1の基でそれぞれ置換されていてもよいじアルキル基、アルキリデン基、 C₂_₆アルケニル基、

C₂_₆アルキニノレ基、ァシル基、カルボキシル基、力ルバモイノレ基、 Ci— ₆アルコキシカルボュル基、 — 6アルキルアミノカルボ-ル基、水酸基、 ₆アルコキシ基、 C ₃— ₈環状アルキルォキシ基、アミノ基、 Ci— ₆アルキルアミノ基、 C ₃— ₈環状アルキルアミノ基、ァシルァミノ基、スルホ -ルァミノ基、スルホ二ル基、スルファモイル基、 C₃_₈環状アルキル基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C₆— ₄芳香族炭化水素環式基および 5乃至 14員芳香族複素環式基からなる群；

<前記置換基群 a，じ ^アルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C₂— ₆アルキニル基、シァノ基、ァシル基、カルボキシル基、力ルバモイル基、じ ₆アルコキシカルボ-ル基、 — 6アルキルアミノカルボ-ル基、水酸基、 Ci— ₆アルコキシ基、 C。一 ₈環状アルキルォキシ基、アミノ基、 Ci— ₆アルキルアミノ基、 c₃— ₈ 環状アルキルアミノ基、ァシルァミノ基、ウレイド基、ウレ二レン基、スルホ二ルァミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲン原子、 C _{3 8}環状アルキル基、含へテロ環状アルキル基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C₆_₁₄ 芳香族炭化水素環式基および 5乃至 14員芳香族複素環式基からなる群を示し、更に、前記 C₆_₁₄芳香族炭化水素環式基および 5乃至 14員芳香族複素環式基は、それぞれ C ₆アルキノレ基、シァノ基、ァシル基、力ルポキシル基、力ルバモイル基、 C アルコキシカルポニル基、 C ₆アルキルアミノカルボニル基、水酸基、 C^ ₆アルコキシ基、 c₃_₈環状アルキルォキシ基、ニトロ基、アミノ基、

Ci ₆アルキルアミノ基、 C₃_₈環状アルキルアミノ基、ァシルァミノ基、ウレィド基、ウレ二レン基、スルホニルァミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲン原子おょぴ C _{3 8}環状アルキル基からなる群より選ばれる少なくとも 1 の基で置換されていてもよい；

<前記置換基群 b〉下記置換基群 b ' から選ばれる少なくとも 1の基でそれぞれ置換されていてもよい C ₆アルキル基、 C₂_₆アルケ-ル基、 C₂— ₆アルキニル基、ァシル基、カルボキシル基、力ルバモイル基、 C ₆アルコキシカルボエル基、アルキルアミノカルポュル基、水酸基、 C ₆アルコキシ基、 c₃_₈ 環状アルキルォキシ基、アミノ基、 Ci ₆アミノアルキル基、 C^sアルキルァミノ基、 c₃_₈環状アルキルアミノ基、ァシルァミノ基、ウレイド基、スルホ二ルァミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、 C₃_₈環状アルキル基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C_{s 14}芳香族炭化水素環式基および 5乃至 14員芳香族複素環式基からなる群；

<前記置換基群 b， ₆アルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C₂_₆アルキニル基、ォキソ基、シァノ基、 C^ ₆シァノアシル基、 C_{2 7}ァシレ基、アル力ノィル基、ベンゾィル基、ァラルカノィル基、 C — 6アルコキシアルキルカルボニル基、 — 6ヒドロキシアルキルカルボニル基、力ルポキシル基、。ト ₆力ノレボキシルアルキル基、 C卜 ₆カルボキシルアルキルォキシ基、力ルバモイルアルキルォキシ基、 C ₆アルコキシカルボ二ル基、 d— 。アルコキシカルボ-ル C i— 6アルキル基、 C — i。アルコキシカルポニル Ci— eアルキル才キシ基、モノアルキルアミノカルボ二ル基、 C₂_ ₆ジアルキルアミノカルポ-ル基、水酸基、アルコキシ基、 C i。アルコキシアルキル基、 ― ₁₀ァラルキルォキシアルキル基、 C — ₆ヒドロキシアルキル基、 C ₃— ₈環状アルキルォキシ基、アミノ基、 Ci— ₆アルキルアミノ基、 C ₃一 ₈環状アルキルアミノ基、ァシルァミノ基、ウレイド基、ゥレイレン基、アルキルスルホニルァミノ基、フエエルスルホニルァミノ基、 C — ₆アルキルスルホ-ル基、フエ-ルスルホニル基、 C — eモノアルキルアミノスルホニル基、 C₂— ₆ジアルキルアミノスノレホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、 C₃_₈環状アルキノレ基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C₆_₁₄芳香族炭化水素環式基、 5乃至 14員芳香族複素環式基、含へテロ環状アミノカルボニル基、含へテロ環状アミノスルホニル基およびイソキサゾリエル基からなる群を示し、更に、前記 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C₆— ₁₄芳香族炭化水素環式基、 5乃至 14員芳香族複素環式基およびイソキサゾリニル基は、独立に、 — 6アルキル基、ォキソ基、シァノ基、ァシル基、カルボキシル基、力ルバモイル基、 Cト ₆アルコキシカルポニル基、

Ci— eアルキルアミノカルボニル基、水酸基、アルコキシ基、 C ₃— ₈環状ァルキルォキシ基、ニトロ基、アミノ基、 C ₆アミノアルキル基、じ ₆アルキルァミノ基、 C 6ジアルキルァミノ基、 C ₃— ₈環状アルキルアミノ基、ァシルアミノ基、ウレイド基、ゥレイレン基、アルキルスルホ -ルァミノ基、アルキルスルホニル基、スルファモイル基、ノヽロゲノ基および C₃_₈環状アルキル基からなる群より選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよい；

<前記置換基群 e〉0^ 6アルキル基、シァノ基、ァシル基、カルボキシル基、力ルバモイル基、 C ₆アルコキシカルボニル基、 C卜 ₆アルキルァミノカルボニル基、水酸基、 ₆アルコキシ基、 C₃_₈環状アルキルォキシ基、アミノ基、〇 ₆アルキルアミノ基、 C₃__s環状アルキルアミノ基、ァシルァミノ基、ウレィド基、ウレ二レン基、スルホニルァミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハ口ゲン原子おょぴ C ₃ _ ₈環状アルキル基からなる群；

<前記置換基群 ί >(1)水素原子、（2)シァノ基、（3)ハロゲン原子、（4)ォキソ基ならびに（5)それぞれ下記置換基群 f 'から選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよい Ci ₆アルキル基、ァルケ-ル基、アルキニル基、ァシル基、 C —

₆アルカノィル基、カルボキシル基、力ルバモイル基、 C ₆アルコキシカルボ二ル基、 C^ ₆アルキルアミノカルボニル基、水酸基、アルコキシ基、 C₃— ₈環状アルキルォキシ基、アミノ基、イミノ基、 ₆アミノアルキル基、〇 ₆ アルキルアミノ基、 c₃_₈環状アルキルアミノ基、ァシルァミノ基、ゥレイド基、スルホ-ルアミノ基、スルホ-ル基、スルファモイル基、 C _{3 8}環状アルキル基、

5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C_{6 14}芳香族炭化水素環式基および 5乃至 1 4員芳香族複素環式基からなる群；

<前記置換基群 f ，。 ^アルキル基、ォキソ基、シァノ基、ァシル基、カルボキシル基、力ルバモイル基、 C i ₆アルコキシカルボニル基、ベンジルォキシカルポニル基、 — 6アルキルアミノカルポ-ル基、水酸基、アルコキシ基、 C₃_₈環状アルキルォキシ基、アミノ基、 — 6アルキルアミノ基、 C₃_₈ 環状アルキルアミノ基、ァシルァミノ基、ウレイド基、ウレ-レン基、じ ₆ァルキルスルホニルァミノ基、 c i ₆アルキルスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、 C₃_₈環状アルキル基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C₆— ₁₄ 芳香族炭化水素環式基および 5乃至 14員芳香族複素環式基からなる群；く前記置換基群 g〉0 ^6アルキル基、シァノ基、ァシル基、カルボキシル基、力ルバモイル基、 C ₆アルコキシカルボニル基、 C i_₆アルキルァミノカルボニル基、スルホニル基、スルファモイル基、ノヽロゲノ基おょぴ C _{3 8}環状アルキル基からなる群。]

で表わされる化合物またはその塩。

2. R\ R ²および R ³は同一または相異なって水素原子、 C ₆アルキル基、 Ci— ₆アルコキシ基、ァリール Ci-sアルキル基およびァリールアルキリデン基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を示し、 R⁴、 R⁵および R⁷は同一または相異なつて水素原子、 C i _ ₆アルキル基および水酸基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を示し、 zは 0または 1を示し、さらに、 R²と R⁴は結合して C, Nおよび Oから選ばれる 1乃至 5個の原子を有する 5〜 6員環を形成してもよく、 R ⁴および R ⁵は結合により一緒になつて単結合を形成してもよい； R ⁶は水素原子、 C _ ₆アルキル基およぴァシルォキシ基で置換されていてもよい

C ₆アルキルォキシ力ルポ-ル基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を示し； nは 1を示し； Y¹は単結合または一（CH₂) _m— 〔式中、 mは 1乃至 3の整数を示す〕を示し； Y²は単結合または一 CO—を示し； A rは水素原子または式

〔式中、 R¹⁽⁾、 R¹¹ R¹²、 R ¹³および R ¹⁴は同一または相異なって水素原子、

₆アルキル基、水酸基、アルコキシ基、 Ci— ₆アルキルアミノ基、 C₃

_₈環状アルキルアミノ基、ァシルァミノ基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基および Ci— ₆アルキルォキシカルボ-ルォキシ基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を示し、さらに、 R¹¹と R¹²、または、 R¹²と R¹³は結合して、（i)N、 Sおよび Oから選ばれる 1乃至 4個の複素原子を含有していてもよく、かつ（ii) シァノ基、ォキソ基ならびにそれぞれ下記置換基群 f "：

<前記置換基群 f " じ ^アルキル基、ォキソ基、シァノ基、ァシル基、カルポキシル基および Cェ _ ₆アルコキシ基からなる群；

から選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよい C eアルキル基、ァシル基、 C ₆アルカノィル基、カルボキシル基、力ルバモイル基、 ₆アルコキシカルポ-ル基、〇卜₆アルキルアミノカルポニル基、水酸基、 c — ₆アルコキシ基、 C₃_₈環状アルキルォキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、スルホニル基および 5乃至 14員非芳香族複素環式基からなる群から選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよい、 5乃至 8員複素環を形成していてもよい。〕で表わされる基を示す、請求項 1記載の化合物またはその塩。

3. Y ¹がー C H ₂ _である請求項 1記載の化合物またはその塩。

4. Y²がー CO—である請求項 1記載の化合物またはその塩。

5. Y¹が一 CH₂—で、 Y²がー CO—である請求項 1記載の化合物またはその塩。

6 Y¹が単結合で、 Y²が単結合で、 A rが水素原子である請求項 1記載の化合物またはその塩。

〔式中、 R^1Q、 R¹¹, R¹²、 R ¹³および R ¹⁴は前記定義と同意義を示す。〕で表わされる基である請求項 1記載の化合物またはその塩。

8. R ^{1 Q}および R ¹⁴が水素原子である請求項 7記載の化合物またはその塩。

9. ！"カ（1)式

[式中、 R^1G、 I ¹¹、 R¹²、 R¹³および R¹⁴はそれぞれ前記定義と同意義を示す。] で表わされる基または（2)前記置換基群 gから選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよい 5乃至 14員芳香族複素環式基である請求項 1記載の化合物またはその塩。

10. R^{1 Q}および R ¹⁴が水素原子である請求項 9記載の化合物またはその塩。

1 1. A rが式

[式中、 R¹¹および R¹³は前記定義と同意義を、 R¹⁵は（1)水素原子または（2) 下記置換基群 hから選ばれるいずれか 1の基を示し、さらに、ぉょび ¹⁵ は結合して前記置換基群 ίから選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよく N、 Sおよび Οから選ばれる 1または 2個の複素原子を含有していてもよい 5 乃至 8員複素環を形成してもよい。

<前記置換基群 h>下記置換基群 h' から選ばれる少なくとも 1の基でそれぞれ置換されていてもよいじ ₆アルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C _{2 6}アルキニル基、ァシル基、 C ₆アルコキシカルボニル基、ァミノカルボ-ル基、 C ₆ァルキルアミノカルボニル基、 C₃_₈環状アルキル基、 C^eアミノアルキル基、スルホニル基、 C₃_₈環状アルキルアミノ基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C ₆— i ₄芳香族炭化水素環式基おょぴ 5乃至 14員芳香族複素環式基からなる群；く前記置換基群 h，じ ^アルキル基、 C _{2 6}アルケ-ル基、 C₂_₆アルキニル基、ォキソ基、シァノ基、 C ₆シァノアルキル基、 C₂_₇ァシル基、アルカノィル基、ベンゾィル基、ァラルカノィル基、 C アルコキシアルキルカルポニル基、 ₆ヒドロキシアルキルカルボエル基、カルボキシル基、 — ₆力ルボキシルアルキル基、〇ト₆カルボキシルアルキルォキシ基、力ルバモイル基、力ルバモイルアルキルォキシ基、 C ₆アルコキシカルボエル基、 C卜アルコキシカルボニル C !_₆アルキル基、 C 10ァノレコキシカルポニル C !_₆アルキルォキシ基、 — 6モノアルキルアミノカルポエル基、 C₂_₆ジアルキルアミノカルポエル基、水酸基、 Ci-6アルコキシ基、。アルコキシアルキル基、

。ァラルキルォキシアルキル基、 Ci ₆ヒドロキシアルキル基、 C_{3 8}環状アルキルォキシ基、アミノ基、 Ci ₆アルキルアミノ基、 C₃_₈環状アルキルアミノ基、ァシルァミノ基、ウレイド基、ゥレイレン基、 c — ₆アルキルスルホニルァミノ基、フエニルスルホルァミノ基、 C ₆アルキルスルホニル基、フエニルスルホニル基、 d_₆モノアルキルアミノスルホエル基、 C_{2 6}ジアルキルアミノスルホ-ノレ基、スルファモイル基、ハロゲノ基、 C₃_₈環状アルキ /レ基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C_{6 14}芳香族炭化水素環式基、 5乃至 14員芳香族複素環式基、含へテロ環状アミノカルボニル基、含へテロ環状アミノスルホ- ル基およびイソキサゾリ-ル基からなる群を示し、更に、前記 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C₆_₁₄芳香族炭化水素環式基、 5乃至 14員芳香族複素環式基およびイソキサゾリエル基は、独立に、 Ci-eアルキル基、ォキソ基、シァノ基、ァシル基、カルボキシル基、力ルバモイル基、 C i ₆アルコキシカルポニル基、アルキルアミノカルボニル基、水酸基、 ₆アルコキシ基、 C_{3 s}環状ァルキルォキシ基、ニトロ基、アミノ基、 — 6アミノアルキル基、 Ci— 6アルキルァミノ基、 Ci ₆ジァルキルアミノ基、 C₃_₈環状アルキルアミノ基、ァシルアミノ基、ウレイド基、ゥレイレン基、アルキルスルホニルァミノ基、アルキルスルホエル基、スルファモイル基、ノヽロゲノ基および c₃_₈環状アルキル基からなる群から選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよレ、。 ]

で表される基である請求項 1記載の化合物またはその塩。

1 2. A rが式

[式中、 R¹¹および R¹⁵はそれぞれ前記定義と同意義を、 R¹⁶は（1)水素原子または（2)前記置換基群 hから選ばれるいずれか 1の基を示し、さらに、 R¹¹と R¹ ⁵、または、 R¹⁵と R¹⁶が結合して前記置換基群 f から選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよく N、 Sおよび Oから選ばれる 1または 2個の複素原子を有していてもよい 5乃至 6員複素環を形成していてもよい。]

で表される基である請求項 1記載の化合物またはその塩。

1 3. A rが式

[式中、 R ¹¹および R ¹⁵はそれぞれ前記定義と同意義を、 R ¹⁷および R ¹⁸は同一または相異なって（1)水素原子または（2)下記置換基群 iから選ばれるいずれか 1の基を示し、さらに、 R¹¹と R¹⁵、 R¹⁵と R¹⁷、 R¹⁵と R¹⁸、または、 R¹⁷ と R ¹⁸は結合して前記置換基群 f から選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよく N、 Sおよび Oから選ばれる 1または 2個の複素原子を含有していてもよい 5乃至 8員複素環を形成してもよい。

<前記置換基群 i >下記置換基群 i ' から選ばれる少なくとも 1の基でそれぞれ置換されていてもよいアルキル基、 C _{2 6}アルケ-ル基、 C₂_₆アルキニル基、ァシル基、力ルバモイノレ基、 C ₆アルコキシカルボニル基、 C ₆アルキルァミノ力ルポ-ル基、 C ₆アミノアルキル基、スルホニル基、スルファモイル基、 C₃_₈環状アルキル基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C₆_₁₄芳香族炭化水素環式基および 5乃至 14員芳香族複素環式基からなる群；

<前記置換基群 i ' >C ₆アルキル基、 C_{2 6}アルケニル基、 C₂_₆アルキニル基、ォキソ基、シァノ基、 Ci ₆シァノアルキル基、 C _{2 7}ァシル基、じァノレカノィル基、ベンゾィル基、ァラルカノィル基、 C ₆アルコキシアルキルカルボニル基、 Ci— eヒドロキシアルキルカルボニル基、力ルポキシル基、 Ci ₆力ノレボキシルアルキル基、 C ₆カルボキシルアルキルォキシ基、力ルバモイル基、力ルバモイルアルキルォキシ基、 C ^ 6アルコキシカルボニル基、 C₁_₁₀ァノレコキシカルボ-ル C J _ ₆アルキル基、 C ₁₀アルコキシカルボニル C ₆アルキルォキシ基、 Ci モノアルキルアミノカルボニル基、 C₂_₆ジアルキルァミノ力ルポニル基、水酸基、 ₆アルコキシ基、 i。アルコキシアルキル基、 c

-10ァラルキルォキシアルキル基、 C^sヒドロキシアルキル基、 C₃_₈環状アルキルォキシ基、アミノ基、 C卜 ₆アルキルアミノ基、 c₃_₈環状アルキルアミノ基、ァシルァミノ基、ウレイド基、ゥレイレン基、 C アルキルスルホニルァミノ基、フエニルスルホニルァミノ基、 C i— 6アルキルスルホニル基、フエ二ノレスルホニル基、 — 6モノアルキルアミノスルホニル基、 C_{2 6}ジアルキルアミノスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、 C₃_₈環状アルキル基、 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C_{6 14}芳香族炭化水素環式基、 5乃至 14員芳香族複素環式基、含へテロ環状アミノカルボ二ル基、含へテロ環状アミノスルホニル基およびイソキサゾリ-ル基からなる群を示し、更に、前記 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C₆_₁₄芳香族炭化水素環式基、 5乃至 14員芳香族複素環式基およびイソキサゾリニル基は、独立に、アルキル基、ォキソ基、シァノ基、ァシル基、カルボキシル基、力ルバモイル基、 C i— ₆アルコキシカルボニル基、

— 6アルキルアミノカルボ二ル基、水酸基、 — ₆アルコキシ基、 C₃— ₈環状ァルキルォキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミノアルキル基、じアルキルァミノ基、 — 6ジアルキルアミノ基、 C₃_₈環状アルキルアミノ基、ァシルアミノ基、ウレイド基、ゥレイレン基、アルキルスルホニルァミノ基、アルキルスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基および C₃一 ₈環状アルキル基からなる群から選ばれる少なくとも 1の基で置換されていてもよい。]

で表わされる基である請求項 1記載の化合物またはその塩。

14. 請求項 1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬組成物。

1 5. トロンビン受容体の拮抗剤である請求項 14記載の組成物。

16. トロンビンの P AR 1受容体の拮抗剤である請求項 14記載の組成物。

17. 血小板凝集阻害剤である請求項 14記載の組成物。

18. 平滑筋細胞の増殖阻害剤である請求項 14記載の組成物。

1 9. 内皮細胞、繊維芽細胞、腎細胞、骨肉腫細胞、筋細胞、ガン細胞および/またはグリァ細胞の増殖阻害剤である請求項 14記載の組成物。

20. 血栓症、血管再狭窄、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心疾患、播種性血管内血液凝固症候群、高血圧、炎症性疾患、リゥマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経疾患および Zまたは悪性腫瘍の治療剤または予防剤である請求項 14記載の組成物。

21. トロンビン受容体拮抗剤の製造のための請求項 1記載の化合物またはその塩の使用。

22. トロンビン受容体拮抗剤が PAR 1受容体拮抗剤である請求項 21記載の使用。

23. 血小板凝集阻害剤の製造のための請求項 1記載の化合物またはその塩の使用。

2 4 . トロンビン受容体が関与する疾患の患者に、治療上有効量の請求項 1 記載の化合物またはその塩を投与する、前記疾患の治療方法。

2 5 . 内皮細胞、繊維芽細胞、腎細胞、骨肉腫細胞、筋細胞、ガン細胞および/またはグリァ細胞の増殖性疾患を有する患者に、治療上有効量の請求項 1記載の化合物またはその塩を投与する、前記疾患の治療方法。