JPWO2002088092A1 - 2−イミノイミダゾール誘導体(2) - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規な2−イミノイミダゾール誘導体およびその塩、ならびにそれらを含有する医薬組成物等に関する。
背景技術
最近の抗血栓症へのアプローチは、トロンビンへの酵素活性を阻害するものであり、これにはヘパリン、低分子ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ヒルログ等の化合物が含まれる。これらの化合物はすべてトロンビンの酵素活性を阻害する。従ってこれらの化合物はいずれもトロンビンの細胞に対する作用を特異的には阻害せず、フィブリン血餅形成も阻害する。そのため臨床においては出血傾向と言う副作用が常に付きまとっている。血栓症におけるトロンビンの役割は、その血液凝固活性に制限されず、血小板トロンビンレセプターの活性化の結果生じる血管損傷部位での血小板凝集塊形成にもあると思われる。
今一つの抗血栓症へのアプローチとしてはGPHb/IIIaレセプターアンタゴニストとしてAbciximab、Eptifibatide、Tirofiban等が静注剤として利用されている。これらの化合物はトロンビン、ADP、コラーゲン、PAF等のあらゆる刺激に対して血小板凝集を抑制するため強力な抗血栓作用を示す反面、トロンビンの酵素活性阻害剤と同様、副作用としての出血傾向が付きまとう。そのため経口剤としての開発も進められてはいるが未だに上市された化合物はない。
冠動脈血管形成術といった侵襲的治療によって誘発された血管壁損傷に対する血管過増殖性応答である再狭窄は、トロンビンが直接的または間接的に細胞に作用することによって誘発された事象である可能性がある。損傷を受けた血管に血小板が粘着し成長因子の放出が起こり、平滑筋細胞増殖が誘発される。内皮細胞に対するトロンビンの作用によっても、間接的に平滑筋細胞が作用を受ける可能性がある。さらに、血管損傷部位では血小板粘着が起こりプロコアグラント活性が上昇する。その部位において生成されたトロンビンの高い局所的濃度のため平滑筋細胞は直接刺激される可能性もある。実際効力あるトロンビン阻害剤ヒルジンを用いた最近の研究では、トロンビンが再狭窄プロセスにおいて細胞増殖を引き起こすことが示唆されているが、トロンビンの効果が直接的な作用であるか間接的な作用であるかは解明されていない(Sarembock et al.,Circulation.1992,84:232−243)。トロンビンの細胞作用は、様々な病的症状を引き起こす可能性を持つものの、トロンビンの細胞作用を特異的に遮断する治療用作用物質は全く知られていない。
最近、トロンビンレセプター(PAR−1)がクローニングされ(Vu et al.,Cell,1991,64:1057−1068)、細胞トロンビンレセプターを標的とする作用物質を開発する重要な機会が生み出された。トロンビンレセプターのアミノ酸配列の詳細な検査によりレセプターの100残基アミノ末端ドメイン内に存在するトロンビンの結合部位と加水分解部位が明らかにされた。その後行ったレセプターのアミノ酸変異体の研究によって、トロンビンレセプターのこの部位をトロンビンが限定加水分解することがレセプターの活性化に必要であることが立証された(Vu et al.,Nature,1991,353:674−677)。トロンビンレセプターが加水分解の結果、新たに生じるアミノ酸配列に対応した合成ペプチド(「トロンビンレセプター活性化ペプチド、thrombin receptor activating peptide;TRAP」と呼ばれる)が、トロンビンによる加水分解がない状態のレセプターを活性化し得る。この事はレセプターの分解によってアミノ末端に生じる新しいアミノ酸配列(「連結型リガンドペプチド、tethered ligand peptide」と呼ばれる)がリガンドとして機能し遠位の結合部位において相互作用することを示唆している。TRAPの更なる研究により血小板、内皮細胞、繊維芽細胞及び平滑筋細胞の中に存在するトロンビンレセプターの類似性が確認された(Hung et al.,J.Cell.Biol.1992,116:827−832,Ngaiza,Jaffe,Biochem.Biophys.Res.Commun.1991,179:1656−1661)。
TRAPの構造活性研究からペンタペプチドPhe−Leu−Leu−Arg−Asnは、トロンビン又はTRAPのいずれかで活性化された血小板トロンビンレセプターの弱い拮抗体であることが示唆された(Vssallo.et al.,J.Biol.Chem.,1992,267:6081−6085(1992))。レセプターの拮抗に対する異なるアプローチがその他のグループにより研究されてきた。一つ目はトロンビンレセプターのトロンビン結合ドメインに対する抗体を作成する試みである。これらの抗体は有効かつ特異的に血小板のトロンビンによる活性化を抑制し、トロンビンレセプターの拮抗体として作用する(Hung et al.,J.Clin.Invest.1992,89:1350−1353)。二つ目はTRAPからのペプチド誘導体の開発である(steven M.S.,J.Med.Chem.1996,39:4879−4887,William J.H.,Bioorg.Med.Chem.Lett.1998,8:1649−1654,David F.M.,Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9:255−260)。最後にレセプターバインディングを中心とした各種アッセイ系を利用したハイスループットスクリーニングの実施により見出された低分子化合物の開発である(Andrew W.S.et al.,Bioorg.Med Chem.Lett.1999,9:2073−2078,Scherig Plough WO99/26943.Halord S.et al.,ACS meeting in Oct.2001)。
発明の開示
このように、トロンビン受容体に拮抗作用を有する化合物は、トロンビンが関与する疾患の治療や予防において優れた作用効果を発揮するものと期待されており、従って、例えば血栓症、血管再狭窄、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心疾患、播種性血管内血液凝固症候群、高血圧、炎症性疾患、リウマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経疾患、悪性腫瘍、等の治療や予防に有効であると期待することができる。薬理活性、トロンビン受容体に対する受容体特異性、安全性、投与量、経口有用性、等の点を満足させるトロンビン受容体拮抗剤の提供が待望されている。
しかしながら、従来のトロンビン受容体拮抗剤は、受容体に対する特異性や経口有効性等の点で充分ではなかった。
本発明の目的は、優れたトロンビン受容体阻害活性を有し、トロンビン受容体拮抗剤として有用な化合物を探索し、見出すことにある。
本発明者らは、上記事情に鑑み精力的に研究を重ねた結果、下式一般式(I)で表される新規な2−イミノイミダゾール誘導体を合成することに成功し、更に予想外にも、これらの化合物またはその塩が、優れたトロンビン受容体阻害活性を有し、トロンビン受容体拮抗剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、
<1> 式
[式中、R1、R2およびR3は同一または相異なって(1)水素原子、(2)シアノ基、(3)ハロゲン原子または(4)下記置換基群aから選ばれるいずれか1個の基を示し、さらに、R1とR2が結合して一緒になり5員環を形成していてもよい;R6は(1)水素原子、(2)C1−6アルキル基、(3)アシル基、(4)カルバモイル基、(5)水酸基、(6)C1−6アルコキシ基、(7)C1−6アルキルオキシカルボニルオキシ基、(8)C3−8環状アルキル基、(9)アシルオキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルオキシカルボニル基または(10)それぞれ下記置換基群eから選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環式基もしくは5乃至14員芳香族複素環式基を;Y1は単結合、−(CH2)m−、−CR8−、−CR8R9−、−CH2CO−、−NR8−、−SO−、−SO2−、−CO−、−CONR8−または−SO2NR8−〔式中、mは1乃至3の整数を、R8およびR9は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、カルボキシル基またはC1−6アルコキシカルボニル基を示す〕を;Y2は単結合、O、N、−(CH2)m−、−CR8−、CR8R9−、−CO−、−SO−、−SO2−または−C(=N−OR8)−〔式中、m、R8およびR9は前記定義と同意義を示す〕を;Arは(1)水素原子、(2)式
〔式中、R10、R11、R12、R13およびR14は同一または相異なって(1)水素原子、(2)シアノ基、(3)ハロゲン原子、(4)ニトロ基または(5)下記置換基群bから選ばれるいずれか1の基を示し、さらに、R11とR12、または、R12とR13は結合してN、SおよびOから選ばれる1乃至4個の複素原子を含有していてもよくかつ下記置換基群fから選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよい5乃至8員複素環を形成していてもよい。〕で表わされる基または(3)下記置換基群gから選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよい5乃至14員芳香族複素環式基を示す。
<前記置換基群a>下記置換基群a’から選ばれる少なくとも1の基でそれぞれ置換されていてもよいC1−6アルキル基、アルキリデン基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8環状アルキルオキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、C3−8環状アルキル基、5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基および5乃至14員芳香族複素環式基からなる群;
<前記置換基群a’>C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8環状アルキルオキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲン原子、C3−8環状アルキル基、含ヘテロ環状アルキル基、5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基および5乃至14員芳香族複素環式基からなる群を示し、更に、前記C6−14芳香族炭化水素環式基および5乃至14員芳香族複素環式基は、それぞれC1−6アルキル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8環状アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲン原子およびC3−8環状アルキル基からなる群より選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよい;
<前記置換基群b>下記置換基群b’から選ばれる少なくとも1の基でそれぞれ置換されていてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8環状アルキルオキシ基、アミノ基、C1−6アミノアルキル基、C1−6アルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、C3−8環状アルキル基、5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基および5乃至14員芳香族複素環式基からなる群;
<前記置換基群b’>C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、オキソ基、シアノ基、C1−6シアノアシル基、C2−7アシル基、C1−6アルカノイル基、ベンゾイル基、アラルカノイル基、C1−6アルコキシアルキルカルボニル基、C1−6ヒドロキシアルキルカルボニル基、カルボキシル基、C1−6カルボキシルアルキル基、C1−6カルボキシルアルキルオキシ基、カルバモイル基、カルバモイルアルキルオキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−10アルコキシカルボニルC1−6アルキル基、C1−10アルコキシカルボニルC1−6アルキルオキシ基、C1−6モノアルキルアミノカルボニル基、C2−6ジアルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C1−10アルコキシアルキル基、C1−10アラルキルオキシアルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C3−8環状アルキルオキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレイレン基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、C1−6アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、C1−6モノアルキルアミノスルホニル基、C2−6ジアルキルアミノスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、C3−8環状アルキル基、5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基、5乃至14員芳香族複素環式基、含ヘテロ環状アミノカルボニル基、含ヘテロ環状アミノスルホニル基およびイソキサゾリニル基からなる群を示し、更に、前記5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基、5乃至14員芳香族複素環式基およびイソキサゾリニル基は、独立に、C1−6アルキル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8環状アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1−6アミノアルキル基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6ジアルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレイレン基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基およびC3−8環状アルキル基からなる群より選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよい;
<前記置換基群e>C1−6アルキル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8環状アルキルオキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲン原子およびC3−8環状アルキル基からなる群;
<前記置換基群f>(1)水素原子、(2)シアノ基、(3)ハロゲン原子、(4)オキソ基ならびに(5)それぞれ下記置換基群f’から選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、C1−6アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8環状アルキルオキシ基、アミノ基、イミノ基、C1−6アミノアルキル基、C1−6アルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、C3−8環状アルキル基、5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基および5乃至14員芳香族複素環式基からなる群;
<前記置換基群f’>C1−6アルキル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8環状アルキルオキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、C1−6アルキルスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、C3−8環状アルキル基、5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基および5乃至14員芳香族複素環式基からなる群;
<前記置換基群g>C1−6アルキル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基およびC3−8環状アルキル基からなる群。]
で表わされる化合物またはその塩;
<2> R1、R2およびR3は同一または相異なって下記置換基群a’’:
<前記置換基群a’’>C1−6アルキル基、アシル基、カルボキシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、C6−14芳香族炭化水素環式基および5乃至14員芳香族複素環式基からなる群を示し、更に、前記C6−14芳香族炭化水素環式基および5乃至14員芳香族複素環式基は、それぞれC1−6アルキル基、カルボキシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、ニトロ基、C1−6アルキルアミノ基、アシルアミノ基、スルホニルアミノ基およびハロゲン原子からなる群より選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよい。
から選ばれる少なくとも1の基でそれぞれ置換されていてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基またはC1−6アルコキシ基を;R6は水素原子、C1−6アルキル基およびアシルオキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルオキシカルボニル基からなる群から選ばれるいずれか1の基を;Y1は単結合または−(CH2)m−〔式中、mは1乃至3の整数を示す〕を;Y2は単結合または−CO−を;Arは水素原子または式
〔式中、R10、R11、R12、R13およびR14は同一または相異なって水素原子、C1−6アルキル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、5乃至14員非芳香族複素環式基およびC1−6アルキルオキシカルボニルオキシ基からなる群から選ばれるいずれか1の基を示し、さらに、R11とR12、または、R12とR13は結合して、(i)N、SおよびOから選ばれる1乃至4個の複素原子を含有していてもよく、かつ(ii)シアノ基、オキソ基ならびにそれぞれ下記置換基群f”:
<前記置換基群f”>C1−6アルキル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基およびC1−6アルコキシ基からなる群;
から選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、アシル基、C1−6アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8環状アルキルオキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、スルホニル基および5乃至14員非芳香族複素環式基からなる群から選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよい、5乃至8員複素環を形成していてもよい。〕で表わされる基を示す、<1>記載の化合物またはその塩;
<3> Y1が−CH2−である<1>記載の化合物またはその塩;
<4> Y2が−CO−である<1>記載の化合物またはその塩;
<5> Y1が−CH2−で、Y2が−CO−である<1>記載の化合物またはその塩;
<6>Y1が単結合で、Y2が単結合で、Arが水素原子である<1>記載の化合物またはその塩;
<7> Arが式
〔式中、R10、R11、R12、R13およびR14は前記定義と同意義を示す。〕で表わされる基である<1>記載の化合物またはその塩。
<8> R10およびR14が水素原子である<7>記載の化合物またはその塩。
<9> Arが(1)式
[式中、R10、R11、R12、R13およびR14はそれぞれ前記定義と同意義を示す。]で表わされる基または(2)前記置換基群gから選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよい5乃至14員芳香族複素環式基である<1>記載の化合物またはその塩;
<10> R10およびR14が水素原子である<9>記載の化合物またはその塩;
<11> Arが式
[式中、R11およびR13は前記定義と同意義を、R15は(1)水素原子または(2)下記置換基群hから選ばれるいずれか1の基を示し、さらに、R11およびR15は結合して前記置換基群fから選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよくN、SおよびOから選ばれる1または2個の複素原子を含有していてもよい5乃至8員複素環を形成してもよい。
<前記置換基群h>下記置換基群h’から選ばれる少なくとも1の基でそれぞれ置換されていてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、アシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、C3−8環状アルキル基、C1−6アミノアルキル基、スルホニル基、C3−8環状アルキルアミノ基、5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基および5乃至14員芳香族複素環式基からなる群;
<前記置換基群h’>C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、オキソ基、シアノ基、C1−6シアノアルキル基、C2−7アシル基、C1−6アルカノイル基、ベンゾイル基、アラルカノイル基、C1−6アルコキシアルキルカルボニル基、C1−6ヒドロキシアルキルカルボニル基、カルボキシル基、C1−6カルボキシルアルキル基、C1−6カルボキシルアルキルオキシ基、カルバモイル基、カルバモイルアルキルオキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−10アルコキシカルボニルC1−6アルキル基、C1−10アルコキシカルボニルC1−6アルキルオキシ基、C1−6モノアルキルアミノカルボニル基、C2−6ジアルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C1−10アルコキシアルキル基、C1−10アラルキルオキシアルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C3−8環状アルキルオキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレイレン基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、C1−6アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、C1−6モノアルキルアミノスルホニル基、C2−6ジアルキルアミノスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、C3−8環状アルキル基、5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基、5乃至14員芳香族複素環式基、含ヘテロ環状アミノカルボニル基、含ヘテロ環状アミノスルホニル基およびイソキサゾリニル基からなる群を示し、更に、前記5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基、5乃至14員芳香族複素環式基およびイソキサゾリニル基は、独立に、C1−6アルキル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8環状アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1−6アミノアルキル基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6ジアルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレイレン基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基およびC3−8環状アルキル基からなる群から選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよい。]
で表される基である<1>記載の化合物またはその塩;
<12> Arが式
[式中、R11およびR15はそれぞれ前記定義と同意義を、R16は(1)水素原子または(2)前記置換基群hから選ばれるいずれか1の基を示し、さらに、R11とR15、または、R15とR16が結合して前記置換基群fから選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよくN、SおよびOから選ばれる1または2個の複素原子を有していてもよい5乃至6員複素環を形成していてもよい。]
で表される基である<1>記載の化合物またはその塩;
<13> Arが式
[式中、R11およびR15はそれぞれ前記定義と同意義を、R17およびR18は同一または相異なって(1)水素原子または(2)下記置換基群iから選ばれるいずれか1の基を示し、さらに、R11とR15、R15とR17、R15とR18、または、R17とR18は結合して前記置換基群fから選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよくN、SおよびOから選ばれる1または2個の複素原子を含有していてもよい5乃至8員複素環を形成してもよい。
<前記置換基群i>下記置換基群i’から選ばれる少なくとも1の基でそれぞれ置換されていてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、アシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、C1−6アミノアルキル基、スルホニル基、スルファモイル基、C3−8環状アルキル基、5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基および5乃至14員芳香族複素環式基からなる群;
<前記置換基群i’>C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、オキソ基、シアノ基、C1−6シアノアルキル基、C2−7アシル基、C1−6アルカノイル基、ベンゾイル基、アラルカノイル基、C1−6アルコキシアルキルカルボニル基、C1−6ヒドロキシアルキルカルボニル基、カルボキシル基、C1−6カルボキシルアルキル基、C1−6カルボキシルアルキルオキシ基、カルバモイル基、カルバモイルアルキルオキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−10アルコキシカルボニルC1−6アルキル基、C1−10アルコキシカルボニルC1−6アルキルオキシ基、C1−6モノアルキルアミノカルボニル基、C2−6ジアルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C1−10アルコキシアルキル基、C1−10アラルキルオキシアルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C3−8環状アルキルオキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレイレン基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、C1−6アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、C1−6モノアルキルアミノスルホニル基、C2−6ジアルキルアミノスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、C3−8環状アルキル基、5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基、5乃至14員芳香族複素環式基、含ヘテロ環状アミノカルボニル基、含ヘテロ環状アミノスルホニル基およびイソキサゾリニル基からなる群を示し、更に、前記5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基、5乃至14員芳香族複素環式基およびイソキサゾリニル基は、独立に、C1−6アルキル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8環状アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1−6アミノアルキル基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6ジアルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレイレン基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基およびC3−8環状アルキル基からなる群から選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよい。]
で表わされる基である<1>記載の化合物またはその塩;
<14> <1>記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬組成物;
<15> トロンビン受容体の拮抗剤である<14>記載の組成物;
<16> トロンビンのPAR1受容体の拮抗剤である<14>記載の組成物;
<17> 血小板凝集阻害剤である<14>記載の組成物;
<18> 平滑筋細胞の増殖阻害剤である<14>記載の組成物;
<19> 内皮細胞、繊維芽細胞、腎細胞、骨肉腫細胞、筋細胞、ガン細胞および/またはグリア細胞の増殖阻害剤である<14>記載の組成物;
<20> 血栓症、血管再狭窄、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心疾患、播種性血管内血液凝固症候群、高血圧、炎症性疾患、リウマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経疾患および/または悪性腫瘍の治療剤または予防剤である<14>記載の組成物;
<21> トロンビン受容体拮抗剤の製造のための<1>記載の化合物またはその塩の使用;
<22> トロンビン受容体拮抗剤がPAR1受容体拮抗剤である<21>記載の使用;
<23> 血小板凝集阻害剤の製造のための<1>記載の化合物またはその塩の使用;
<24> トロンビン受容体が関与する疾患の患者に、治療上有効量の<1>記載の化合物またはその塩を投与する、前記疾患の治療方法;
<25> 内皮細胞、繊維芽細胞、腎細胞、骨肉腫細胞、筋細胞、ガン細胞および/またはグリア細胞の増殖性疾患を有する患者に、治療上有効量の<1>記載の化合物またはその塩を投与する、前記疾患の治療方法;
にある。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明の内容について詳細に説明する。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であってもまたは結晶形混合物であってもよい。本発明にかかる化合物またはその塩は、無水物であっても水和物をはじめとする溶媒和物であってもよく、いずれも本明細書の特許請求の範囲に含まれる。また、本発明にかかる化合物が生体内で分解されて生じる代謝物、ならびに、本発明にかかる化合物またはその塩のプロドラッグも本明細書の特許請求の範囲に包含される。
以下に、本明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
本明細書において用いる「および/または」なる語句は、「および」の場合と「または」の場合の両者を含む意味で用いられる。
本明細書において用いる「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、等の原子があげられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
本明細書において用いる「C1−6アルキル基」とは、炭素数が1ないし6個のアルキル基を示し、好適な基としては例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、2,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、2−エチルプロピル基、n−ヘキシル基、1−メチル−2−エチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロピル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1−プロピルプロピル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、2−エチルブチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、等の直鎖または分枝状アルキル基があげられ、より好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、等である。
本明細書において用いる「C2−6アルケニル基」とは、炭素数2ないし6個のアルケニル基を示し、好適な基として例えばビニル基、アリル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基、イソプロペニル基、2−メチル−1−プロペニル基、3−メチル−1−プロペニル基、2−メチル−2−プロペニル基、3−メチル−2−プロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、1−ペンテニル基、1−ヘキセニル基、1,3−ヘキサンジエニル基、1,6−ヘキサンジエニル基、等があげられる。
本明細書において用いる「C2−6アルキニル基」とは、炭素数が2ないし6個のアルキニル基を示し、好適な基として例えばエチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、3−ブチニル基、3−メチル−1−プロピニル基、1−エチニル−2プロピニル基、2−メチル−3−プロピニル基、1−ペンチニル基、1−ヘキシニル基、1,3−ヘキサンジインイル基、1,6−ヘキサンジインイル基、等があげられる。
本明細書において用いる「C3−8シクロ(環状)アルキル基」とは、3ないし8個の炭素原子で構成されたシクロアルキル基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、等があげられる。
本明細書において用いる「C3−8シクロ(環状)アルケニル基」とは、3ないし8個の炭素原子で構成されたC3−8シクロアルケニル基を示し、例えばシクロプロペン−1−イル、シクロプロペン−3−イル、シクロブテン−1−イル、シクロブテン−3−イル、1,3−シクロブタジエン−1−イル、シクロペンテン−1−イル、シクロペンテン−3−イル、シクロペンテン−4−イル、1,3−シクロペンタジエン−1−イル、1,3−シクロペンタジエン−2−イル、1,3−シクロペンタジエン−5−イル、シクロヘキセン−1−イル、シクロヘキセン−3−イル、シクロヘキセン−4−イル、1,3−シクロヘキサジエン−1−イル、1,3−シクロヘキサジエン−2−イル、1,3−シクロヘキサジエン−5−イル、1,4−シクロヘキサジエン−3−イル、1,4−シクロヘキサジエン−1−イル、シクロヘプテン−1−イル、シクロヘプテン−3−イル、シクロヘプテン−4−イル、シクロヘプテン−5−イル、1,3−シクロヘプテン−2−イル、1,3−シクロヘプテン−1−イル、1,3−シクロヘプタジエン−5−イル、1,3−シクロヘプタジエン−6−イル、1,4−シクロヘプタジエン−3−イル、1,4−シクロヘプタジエン−2−イル、1,4−シクロヘプタジエン−1−イル、1,4−シクロヘプタジエン−6−イル、1,3,5−シクロヘプタトリエン−3−イル、1,3,5−シクロヘプタトリエン−2−イル、1,3,5−シクロヘプタトリエン−1−イル、1,3,5−シクロヘプタトリエン−7−イル、シクロオクテン−1−イル、シクロオクテン−3−イル、シクロオクテン−4−イル、シクロオクテン−5−イル、1,3−シクロオクタジエン−2−イル、1,3−シクロオクタジエン−1−イル、1,3−シクロオクタジエン−5−イル、1,3−シクロオクタジエン−6−イル、1,4−シクロオクタジエン−3−イル、1,4−シクロオクタジエン−2−イル、1,4−シクロオクタジエン−1−イル、1,4−シクロオクタジエン−6−イル、1,4−シクロオクタジエン−7−イル、1,5−シクロオクタジエン−3−イル、1,5−シクロオクタジエン−2−イル、1,3,5−シクロオクタトリエン−3−イル、1,3,5−シクロオクタトリエン−2−イル、1,3,5−シクロオクタトリエン−1−イル、1,3,5−シクロオクタトリエン−7−イル、1,3,6−シクロオクタトリエン−2−イル、1,3,6−シクロオクタトリエン−1−イル、1,3,6−シクロオクタトリエン−5−イル、1,3,6−シクロオクタトリエン−6−イル基、等があげられる。
本明細書において用いる「C1−6アルコキシ基」とは、炭素数1ないし6のアルコキシ基を示し、好適な基としては例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、iso−プロポキシ基、sec−プロポキシ基、n−ブトキシ基、iso−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、iso−ペンチルオキシ基、sec−ペンチルオキシ基、n−ヘキソキシ基、iso−ヘキソキシ基、1,1−ジメチルプロピルオキシ基、1,2−ジメチルプロポキシ基、2,2−ジメチルプロピルオキシ基、2−エチルプロポキシ基、1−メチル−2−エチルプロポキシ基、1−エチル−2−メチルプロポキシ基、1,1,2−トリメチルプロポキシ基、1,1,2−トリメチルプロポキシ基、1,1−ジメチルブトキシ基、1,2−ジメチルブトキシ基、2,2−ジメチルブトキシ基、2,3−ジメチルブチルオキシ基、1,3−ジメチルブチルオキシ基、2−エチルブトキシ基、1,3−ジメチルブトキシ基、2−メチルペントキシ基、3−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基、等があげられる。
本明細書において用いる「C2−6アルケニルオキシ基」とは、炭素数2ないし6のアルケニルオキシ基を示し、好適な基としては例えばビニロキシ基、アリロキシ基、1−プロペニルオキシ基、2−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、2−メチル−1−プロペニルオキシ基、3−メチル−1−プロペニルオキシ基、2−メチル−2−プロペニルオキシ基、3−メチル−2−プロペニルオキシ基、1−ブテニルオキシ基、2−ブテニルオキシ基、3−ブテニルオキシ基、1−ペンテニルオキシ基、1−ヘキセニルオキシ基、1,3−ヘキサンジエニルオキシ基、1,6−ヘキサンジエニルオキシ基、等があげられる。
本明細書において用いる「アシル基」とは、カルボン酸のカルボキシル基からOH基を除いた原子団を示し、好ましくはC2−7アシル基(炭素数2乃至7のカルボン酸(より好ましくは脂肪酸)のカルボキシル基からOH基を除いた原子団)であり、好適な基としては例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、ベンゾイル基、等があげられる。
本明細書における「C6−14芳香族炭化水素環式基」とは、6ないし14個の炭素原子で構成された芳香族炭化水素環式基をいい、単環式基、ならびに、二環式基や三環式基等の縮合環が含まれる。当該基における具体的な例をあげると、フェニル基、インデニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、ベンゾシクロオクテニル基、等があげられる。
本明細書における「5乃至14員芳香族複素環式基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる複素原子を1個以上含んでなる単環式、二環式または三環式の5乃至14員芳香族複素環式基をいう。当該基における具体的な例をあげると、(i)例えば含窒素芳香族複素環式基としてはピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンツイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジル基、フタラジル基、ナフチリジニル基、キノキサリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、カルバゾリニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、等;(ii)含硫黄芳香族複素環式基としてはチエニル基、ベンゾチエニル基、等;(iii)含酸素芳香族複素環式基としてはフリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、等;(iv)2個以上の異種複素原子を含んでなる芳香族複素環式基としてはチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾイル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフラニル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基、等があげられる。
本明細書において用いる「5乃至14員非芳香族複素環式基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる複素原子を1個以上含んでなる単環式、二環式または三環式の5乃至14員非芳香族複素環式基をいう。当該基における具体的な例をあげると、例えばピロリジル基、ピロリル基、ピペリジル基、ピペラジル基、イミダゾリル基、ピラゾリジル基、イミダゾリジル基、モルホリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、アジリジニル基、オキシラニル基、オキサチオラニル基、等があげられる。また、当該非芳香族複素環式基には、ピリドン環から誘導される基や、非芳香族性の縮合環(例えばフタルイミド環、スクシンイミド環、等から誘導される基)も含まれる。
本明細書中における「5乃至8員複素環」とは、5乃至8員の芳香族または非芳香族の複素環を示す。
本明細書における「アリール」とは、芳香族炭化水素の環に結合する水素原子が1個離脱した残りの原子団をいい、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、等があげられる。
本明細書中における「アルキリデン基」とは、脂肪族炭化水素(好ましくは炭素数1〜6のアルカン)の同一炭素原子から水素2原子が失われて生じる2価の基を示し、エチリデン基等があげられる。
また、本明細書中において表される「置換基を有していてもよい」とは、「置換可能な部位に、任意に組み合わせて1または複数個の置換基を有してもよい」と同意義である。
本明細書中において「ヘテロ原子」とは、具体的には酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン、砒素、アンチモン、ケイ素、ゲルマニウム、スズ、鉛、ホウ素、水銀などが挙げられ、好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子である。
本明細書中において「n−」とはノルマルタイプまたは1級置換基であることを意味し、「sec−」とは2級置換基であることを意味し、「t−」とは3級置換基であることを意味し、「i−」とはイソタイプの置換基であることを意味する。
前記一般式(1)で表わされる本発明の化合物におけるR1、R2、R3、R6、Y1、Y2、Arの意義は前記定義の如くであるが、R1、R2およびR3は同一または相異なってもよく、下記置換基群a’’からなる群から選ばれる少なくとも1の基でそれぞれ置換されていてもよい(i)C1−6アルキル基、(ii)C2−6アルケニル基または(iii)C1−6アルコキシ基が好ましく、中でも(i)がより好ましい。
<前記置換基群a’’>C1−6アルキル基、アシル基、カルボキシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、C6−14芳香族炭化水素環式基および5乃至14員芳香族複素環式基からなる群を示し、更に、前記C6−14芳香族炭化水素環式基および5乃至14員芳香族複素環式基は、それぞれC1−6アルキル基、カルボキシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、ニトロ基、C1−6アルキルアミノ基、アシルアミノ基、スルホニルアミノ基およびハロゲン原子からなる群より選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよい。
R6としては水素原子、C1−6アルキル基およびアシルオキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルオキシカルボニル基からなる群から選ばれるいずれか1の基が好ましい。
さらに、Y1としては単結合または−(CH2)m−〔式中、mは1乃至3の整数を示す〕が好ましく、Y2としては単結合または−CO−が好ましく、中でも(i)Y1が−CH2−、Y2が−CO−である組み合わせ、(ii)Y1およびY2が単結合である組み合わせがより好ましい。
また、Arとしては水素原子または式
〔式中、R10、R11、R12、R13およびR14は前記定義と同意義を示す。〕で表わされる基が好ましい。
なお、(i)(Y1が−CH2−、Y2が−CO−)の場合はArが前記一般式(II)で表わされる基であることが好ましく、(ii)(Y1およびY2が単結合)の場合はArが水素原子であることが好ましい。
また、R10、R11、R12、R13およびR14は同一または相異なって水素原子、C1−6アルキル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、5乃至14員非芳香族複素環式基およびC1−6アルキルオキシカルボニルオキシ基からなる群から選ばれるいずれか1の基であることが好ましく、中でもR10およびR14は水素原子であることがより好ましい。さらに、R11とR12、または、R12とR13は結合して、(i)N、SおよびOから選ばれる1乃至4個の複素原子を含有していてもよく、かつ(ii)シアノ基、オキソ基ならびにそれぞれ下記置換基群f”:
<前記置換基群f”>C1−6アルキル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基およびC1−6アルコキシ基からなる群;
から選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、アシル基、C1−6アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8環状アルキルオキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、スルホニル基および5乃至14員非芳香族複素環式基からなる群から選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよい、5乃至8員複素環を形成していてもよい。なお、前記(ii)の群としては、シアノ基、オキソ基、C1−6アルキル基、シアノC1−6アルキル基、C1−6アシル基、カルボキシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基からなる群が好ましい。
このようにR10およびR14は水素原子であるArの中でより好適な例としては、式
[式中、R11およびR13は前記定義と同意義を、R15は(1)水素原子または(2)前記置換基群hから選ばれるいずれか1の基を示し、さらに、R11およびR15は結合して前記置換基群fから選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよくN、SおよびOから選ばれる1または2個の複素原子を含有していてもよい5乃至8員複素環を形成してもよい。]で表される基;式
[式中、R11およびR15はそれぞれ前記定義と同意義を、R16は(1)水素原子または(2)前記置換基群hから選ばれるいずれか1の基を示し、さらに、R11とR15、または、R15とR16が結合して前記置換基群fから選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよくN、SおよびOから選ばれる1または2個の複素原子を有していてもよい5乃至6員複素環を形成していてもよい。]で表される基;式
[式中、R11およびR15はそれぞれ前記定義と同意義を、R17およびR18は同一または相異なって(1)水素原子または(2)前記置換基群iから選ばれるいずれか1の基を示し、さらに、R11とR15、R15とR17、R15とR18、または、R17とR18は結合して前記置換基群fから選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよくN、SおよびOから選ばれる1または2個の複素原子を含有していてもよい5乃至8員複素環を形成してもよい。]で表わされる基;
が挙げられる。
本明細書における「塩」とは、本発明にかかる化合物と塩を形成し、且つ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、好ましくはハロゲン化水素酸塩(例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等)、無機酸塩(例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等)有機カルボン酸塩(例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等)、有機スルホン酸塩(例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等)、アミノ酸塩(例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等)、四級アミン塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(マグネシウム塩、カルシウム塩等)等があげられ、当該「薬理学的に許容できる塩」として、より好ましくは塩酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、等である。
次に、本発明の化合物またはその塩の製造法について述べる。前記一般式(I)で表わされる本発明の化合物またはその塩の製造方法としては様々な方法が考えられ、通常の有機合成手段を用いて合成することができるが、以下にその代表的な製造法を挙げる。
[代表的な製造方法]
2−イミノベンズイミダゾール誘導体の一般的合成方法を以下の製造法Lに示す。
<製造法L>
製造法Lは、イミダゾール誘導体の一般的合成法を表す。
(スキームL−1)
本スキームは、イミダゾール誘導体の一般的合成法を表す。式中Arは請求項1で示した(I)で表される化合物における定義と同じである。式中R1は水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいフェニル基、芳香族複素環式基を表す。R2は請求項1で示した(I)で表される化合物におけるR1と同義である。
工程1はアルキル化の方法である。Anthony Long et al.,Synthesis,709(1991)、J.Med.Chem.,34,1400(1991)、Yasuo Kikugawa,Synthesis,124(1981)に記載の方法に基づいて、種々のハライド、メシレート、トシレートを作用させて(L1−b)を得る。
工程2は、ニトロ基の還元の方法である。パラジウム炭素存在下テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール中で水素雰囲気下作用させる方法、あるいはアルコールー水溶媒中で塩化アンモニウム存在下、溶媒の還流温度で鉄を作用させる方法により(L1−c)を得る。
工程3はアルキル化の方法であり(L1−c)と各種2−ハロエタノン誘導体をジメチルホルムアミド、アセトニトリルあるいはアルコール等に溶解し、化合物により室温から加熱還流までの条件を選択することにより臭化水素酸塩として(L1−d)を得ることができる。別法として、テトラヒドロフランやジメチルホルムアミド溶媒中、(L1−c)に水素化ナトリウムを作用させた後、各種2−ハロエタノン誘導体を室温あるいは氷冷下反応させることにより(L1−d)の塩フリー体を得、さらに各種酸で処理する。望ましくは有機溶媒中5規定塩化水素あるいは5規定臭化水素酢酸溶液を作用させる事によりアンモニウム塩を得ることができる。
(スキームL2)
本スキームは、イミダゾール環の形成反応を含むイミダゾール誘導体の一般的合成法である。式中Arは請求項1で示した(I)で表される化合物における定義と同じである。式中R1はスキームL−1に記載されているR1と同義である。R3は請求項1で示した(I)で表される化合物におけるR1と同義である。
工程1は還元的アミノ化の条件であり、テトラヒドロフランあるいはアルコールー酢酸溶媒中、脱水条件下各種アミンと作用させる。得られたイミン誘導体を上記溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで作用させ(L2−b)を得る。
工程2はイミダゾール環形成化の条件であり、F.Compernolle et.al.,J.Heterocycl.Chem.,19,1403,1982、Lipinski C.A.et al.,J.Med.Chem29,2154,(1986)に記載の方法、あるいはエタノール、メタノール、アセトン溶媒中、酸性条件下で脱アセタール化を行い、反応液を塩基性にした後、シアナミドを作用させることにより(L2−c)得る。
工程3はアルキル化の方法であり(L2−c)と各種2−ハロエタノン誘導体をジメチルホルムアミド、アセトニトリルあるいはアルコール等に溶解し、化合物により室温から加熱還流までの条件を選択することにより臭化水素酸塩として(L2−d)を得ることができる。別法として、テトラヒドロフランやジメチルホルムアミド溶媒中、(L2−c)に水素化ナトリウムを作用させた後、各種2−ハロエタノン誘導体を室温あるいは氷冷下反応させることにより(L2−d)の塩フリー体を得、さらに各種酸で処理する。望ましくは有機溶媒中5規定塩化水素あるいは5規定臭化水素酢酸溶液を作用させる事によりアンモニウム塩を得ることができる。
(スキームL−3)
本スキームは、イミダゾール環の形成反応を含むイミダゾール誘導体の一般的合成法である。式中Arは請求項1で示した(I)で表される化合物における定義と同じである。式中R1はスキームL−1に記載されているR1と同義である。R2は請求項1で示した(I)で表される化合物におけるR1と同義である。
工程1はエポキシ誘導体のアミノ化の方法である。アセトニトリル、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒中、種々のアミンを室温あるいは還流温度で作用させることにより(L3−b)を得る。
工程2はアミノ基をカーバメイトで保護する方法である。アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、トリエチルアミン存在下、ジ第3ブチルジカーボネートを作用させることにより(L3−c)を得る。
工程3は水酸基の酸化の方法であり、N.Cohen et al.,J.Am.Chem.Soc.,105,3661(1983)、D.Swern et al,Synthesis 165,(1981)らの方法に基づき(L3−d)を得る。
工程4はイミダゾール環形成化の条件であり、F.Compernolle et.al.,J.Heterocycl.Chem.19,1403,1982、Lipinski C.A.et al.,J.Med.Chem29,2154(1986)に記載の方法、あるいはエタノール、メタノール、アセトン溶媒中、酸性条件下で脱保護を行い、反応液を塩基性にした後、シアナミドを作用させることにより(L3−e)を得る。
工程5はアルキル化の方法であり(L3−e)と各種2−ハロエタノン誘導体をジメチルホルムアミド、アセトニトリルあるいはアルコール等に溶解し、化合物により室温から加熱還流までの条件を選択することにより臭化水素酸塩として(L3−f)を得ることができる。別法として、テトラヒドロフランやジメチルホルムアミド溶媒中、(L3−e)に水素化ナトリウムを作用させた後、各種2−ハロエタノン誘導体を室温あるいは氷冷下反応させることにより(L3−f)の塩フリー体を得、さらに各種酸で処理する。望ましくは有機溶媒中5規定塩化水素あるいは5規定臭化水素酢酸溶液を作用させる事によりアンモニウム塩を得ることができる。
(スキームL−4)
本スキームは、イミダゾール環の形成反応を含むイミダゾール誘導体の一般的合成法である。式中Arは請求項1で示した(I)で表される化合物における定義と同じである。R1は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基を表す。
工程1はアミノ基をカーバメイトで保護する方法である。アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、トリエチルアミン存在下、ジ第3ブチルジカーボネートを作用させることにより(L4−b)を得る。
工程2は水酸基の酸化の方法であり、N.Cohen et al.,J.Am.Chem.Soc.,105,3661(1983)、D.Swern et al,Synthesis 165,(1981)らの方法に基づき(L4−c)を得る。
工程3はイミダゾール環形成化の方法であり、F.Compernolle et.al.,J.Heterocycl.Chem.19,1403,1982、Lipinski C.A.et al.,J.Med.Chem 29,2154,(1986)に記載の方法、あるいはエタノール、メタノール、アセトン溶媒中、酸性条件下で脱保護を行い、反応液を塩基性にした後、シアナミドを作用させることにより(L4−d)を得る。
工程4はアルキル化の方法であり(L4−d)と各種2−ハロエタノン誘導体をジメチルホルムアミド、アセトニトリルあるいはアルコール等に溶解し、化合物により室温から加熱還流までの条件を選択することにより臭化水素酸塩として(L4−e)を得ることができる。別法として、テトラヒドロフランやジメチルホルムアミド溶媒中、(L4−d)に水素化ナトリウムを作用させた後、各種2−ハロエタノン誘導体を室温あるいは氷冷下反応させることにより(L4−e)の塩フリー体を得、さらに各種酸で処理する。望ましくは有機溶媒中5規定塩化水素あるいは5規定臭化水素酢酸溶液を作用させる事によりアンモニウム塩を得ることができる。
以下からは、前記の製造法で使用する出発原料の一般的合成法を述べていく。
<製造法AP>
アミノフェノール誘導体合成の共通原料となる中間体(AP1−c),(AP1−d),(AP1−e),(AP2−b),(AP2−c)および(AP2−d)を合成する方法である。
(スキームAP−1)
本スキームは、(AP1−a)から(AP1−e)を合成する方法である。式中R1は水素および置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい環状アルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基等を表す。R2は、製造法MOで定義したR6およびR7と同義である。
工程1は、フリーデルクラフトアシル化の工程である。(AP1−a)をジクロロメタンおよびトルエン等の溶媒中、塩化アルミニウム、塩化亜鉛および塩化第二スズ等のルイス酸存在下、アセチルクロリドと−70℃から室温で反応させることにより(AP1−b)を得ることができる。
工程2は、ニトロ化の工程である。トルエン、ヘキサン、エーテルおよび無水酢酸等の溶媒中、発煙硝酸あるいは濃硝酸と反応させることにより(AP1−c)を得ることができる。または、硝酸ナトリウムと塩酸から硝酸を発生させて反応させることもできる。
工程3は、(AP1−c)の水酸基に種々の構造の置換基R2を導入する工程である。ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトン等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、トリアルキルアミン、ピリジン誘導体および水素化ナトリウム等の塩基存在下、種々のハライド、メシレートおよびトシレートを反応させて(AP1−d)を得ることができる。式中R2は製造法MOの工程1で定義したR6と同義である。
工程4は、ニトロ基の還元工程である。テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノールおよびエタノール等の溶媒中、パラジウム炭素等の触媒存在下、水素雰囲気下で反応させ(AP1−e)を得ることができる。あるいは、含水メタノールや含水エタノール等の溶媒中、塩化アンモニウム存在下、溶媒の還流温度で鉄を加えて反応させる方法によっても(AP1−e)を得ることができる。
(スキームAP−2)
本スキームは、(AP1−a)から(AP2−d)を合成する方法である。式中R1は水素原子および置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい環状アルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基等を表す。
工程1は、フェノール性水酸基のパラ位をブロム化する工程である。メタノール、エタノールおよびクロロホルム等の溶媒中、臭素と反応させる。あるいはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、N−ブロモスクシンイミドと作用させることにより(AP2−a)を得ることができる。
工程2は、ニトロ化の工程である。トルエン、ヘキサン、エーテルおよび無水酢酸等の溶媒中、発煙硝酸あるいは濃硝酸と反応させることにより(AP2−b)を得ることができる。または、硝酸ナトリウムと塩酸から硝酸を発生させて反応させることもできる。
工程3は、(AP2−b)の水酸基に種々の構造の置換基R2を導入する工程である。ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトン等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、トリアルキルアミン、ピリジン誘導体および水素化ナトリウム等の塩基存在下、種々のハライド、メシレートおよびトシレートを反応させて(AP2−c)を得ることができる。式中R2は製造法MOの工程1で定義したR6と同義である。
工程4は、ニトロ基の還元工程である。含水メタノールや含水エタノール等の溶媒中、塩化アンモニウム存在下、溶媒の還流温度で鉄を加えて反応させる方法によっても(AP2−d)を得ることができる。
以下の製造法PPから製造法BOLに、製造法APで合成した化合物を原料とした各種アミノフェノール誘導体の一般的製造法を示す。
<製造法PP>
製造法PPは、ピペラジン誘導体の一般的合成法である。
工程1は化合物(PP−a)のアミノ基をビスクロロエチルアミン塩酸塩で処理してピペラジン環を形成する工程である。好ましくは、化合物(PP−a)にビスクロロエチルアミン塩酸塩を1,2−ジクロロベンゼン中加熱還流下で作用させ、発生する塩酸ガスを除去しながら反応を行い(PP−b)を得る。
式中R1は水素原子および置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい環状アルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキルアミノ基等を表す。R2は水素原子、置換されていてもよいアルキル基等を表す。
なお、製造法PPの式中を通してピペラジンに限定され記されているが、特にこれに限定されるものではなく窒素原子を複数含む5〜8員環の環形成も含まれるものとする。
工程2は化合物(PP−b)のピペラジンの2級アミンの部位に置換基R3を導入する工程である。化合物(PP−b)にジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、炭酸カリウムおよび炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、またはトリアルキルアミン、ピリジン誘導体等の有機塩基存在下で試薬R3−X1(X1はハロゲン)を反応させR3の導入された化合物(PP−c)を得ることができる。試薬R3−X1のR3は置換されていてもよいアルキル、末端または分枝上にシアノ基を有する置換されていてもよいアルキル、末端または分枝上に保護もしくは置換されたカルボン酸を有するアルキル、末端または分枝上に保護もしくは置換された水酸基を有するアルキル、末端または分枝上に保護もしくは置換されたアミノ基を有するアルキル、各種置換されていてもよいスルフォニル、各種置換されていてもよいアシル、各種置換されていてもよいカルバモイル等を意味する。また、化合物(PP−b)に置換基R3を導入する試薬として、上記R3−X1以外にも、ジ−t−ブチルジカーボネート、各種置換されていてもよいイソシアナートがある。また、各種置換されていてもよいアルデヒドまたはケトンと、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム等を用い、化合物(PP−b)を還元アミノ化反応に付し置換基R3を導入することもできる。
本製造法で得られた化合物(PP−c)は、製造法Aに従い最終目的化合物へと導かれる。
<製造法MO>
製造法MOは、含ヘテロ環状アミノ基誘導体の一般的製造法をである。
工程1は化合物(MO−a)のアミノ基をZ1−Y1−Y2−Y3−Z2で表される試薬で処理して窒素原子を含む環を形成する工程である。
化合物(MO−a)をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジクロロメタン等の適切な溶媒中、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸セシウム等の無機塩基、またはトリアルキルアミン、ピリジン誘導体等の有機塩基存在下で試薬Z1−Y1−Y2−Y3−Z2を反応させることにより、化合物(MO−b)を得ることができる。
ここでZ1−Y1−Y2−Y3−Z2中のZ1およびZ2は、ハロゲンおよびスルフォネート等の脱離基を意味する。Y1およびY3は、アルキルやアルコキシ等で任意に置換されていてもよいメチレン、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、アミドを意味する。−Y2−で表される部分で主鎖を形成する元素は、炭素、酸素、窒素および硫黄があげられ、この主鎖の長さは特に限定されない。さらに−Y2−の主鎖を形成する上記元素上からは可能ならば、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、カルボニル、保護または置換されていてもよいカルボキシル、保護または置換されていてもよいカルボキシルアルキル、保護または置換されていてもよいアミン、保護または置換されていてもよいアミノアルキル等が置換基として存在してもよい。またさらに−Y2−の主鎖上にオキソ基が存在し主鎖上の炭素原子や硫黄原子と一緒になって、カルボニル、スルフォニル、スルフィニルを形成していてもよい。
式中R1は、製造法PPの工程1中で記載したR1と同義である。式中R6は、置換されていてもよいアルキル、水酸基の保護基たとえばメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基およびトリアルキルシリル基等、さらに、末端または分枝上にシアノ基を有するアルキル、末端または分枝上に保護もしくは置換されたカルボン酸を有するアルキル、末端または分枝上に保護もしくは置換されたカルボン酸を有するアリールアルキル、末端または分枝上に保護もしくは置換された水酸基を有するアルキル、末端または分枝上に保護もしくは置換された水酸基を有するアリールアルキル、末端または分枝上に保護もしくは置換されたアミノ基を有するアルキル、末端または分枝上に保護もしくは置換されたアミノ基を有するアリールアルキル、各種置換されていてもよいスルフォニル、各種置換されていてもよいアシル、各種置換されていてもよいカルバモイル等を意味する。
工程2は化合物(MO−b)のR6がフェノール性水酸基の保護基となっている場合の脱保護の工程である。たとえばR6がメトキシメチル基であった場合、化合物(MO−b)を5規定塩酸―アセトンまたは10%過塩素酸水―テトラヒドロフラン等の酸性混合溶媒で処理し、化合物(MO−c)を得ることができる。
工程3は化合物(MO−c)のフェノール性水酸基に新たに置換基R7を導入する工程である。
R7は本製造法MOの工程1で定義したR6と同義である。
以下に述べる試薬R7−X2のX2がハロゲンおよびスルホネート等の脱離基の場合、以下のようにして化合物(MO−d)を合成することができる。化合物(MO−c)をジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジクロロメタン等の適切な溶媒中、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸セシウム等の無機塩基存在下、またはトリアルキルアミン、ピリジン誘導体等の有機塩基存在下あるいは水素化ナトリウム存在下で試薬R7−X2を反応させることにより、化合物(MO−d)を得ることができる。
また化合物(MO−d)のR7がメチル基となる場合は、化合物(MO−c)にジエチルエーテル中にジアゾメタンを作用させるか、アセトニトリル−ジイソプロピルエチルアミン−メタノール中にトリメチルシリルジアゾメタンを作用させることにより高収率に(MO−d)を得ることができる。
さらに試薬R7−X2のX2が水酸基である場合には、テトラヒドロフランおよびトルエン等の適切な溶媒中、化合物(MO−c)と試薬R7−X2を公知の光延反応させることにより化合物(MO−d)を得ることもできる。
本製造法MOにおいて、R6およびR7はその導入後の適切な段階で当該研究者が容易に予想のつく方法により、定義されていない構造へと変換を受ける場合があるものとする。また、工程1で環化して得られた−N−Y1−Y2−Y3(−N)の部分も同様に、定義されていない構造へと変換を受ける場合があるものとする(−N−Y1−Y2−Y3(−N)の部分の変換は後述するいくつかの製造法例に記載されている)。
本製造法で得られた化合物(MO−b)、(MO−c)および(MO−d)は、製造法Aに従い最終目的化合物へと導かれる。
<製造法PR>
製造法PRは、ピロリジン誘導体の一般的合成法である。
(スキームPR−1)
スキームPR−1は、製造法MOの工程1で環化して得られた−N−Y1−Y2−Y3(−N)の部分がさらに構造変換を受ける場合の製造法の一つである。式中R1は、製造法PPの工程1で記載したR1と同義である。式中R10およびR11は、製造法MOで定義したR6およびR7と同義である。また、式中では化合物(PR1−a)および(PR1−b)のフェノール性水酸基の保護基をメトキシメチル基に限定して記載しているが必ずしもこれに限定されるものではない。
工程1は化合物(PR1−a)の水酸基に置換基R10を導入する工程である。反応は、適切なアルカリ性含水有機溶媒中、相関移動触媒の存在下、試薬R10−X3を用いて行う。望ましくは、50%水酸化ナトリウム水溶液とトルエンの混合溶媒中、テトラブチルアンモニウムブロミドの存在下に、試薬R10−X3を化合物(PR1−a)に反応させて行い化合物(PR1−b)を得る。ここで、X3はハロゲンおよびスルホネート等の脱離基である。
工程2は化合物(PR1−b)を製造法MOの工程2と同様に処理して、化合物(PR1−c)を得る工程である。
工程3は化合物(PR1−c)のフェノール性水酸基に新たな置換基R11を導入する工程である。化合物(PR1−c)を製造法MOの工程3のR7導入法と同様の処理をして、R11の導入された化合物(PR1−d)を得ることができる。
工程4は化合物(PR1−a)を製造法MOの工程2と同様に処理して、化合物(PR1−e)を得る工程である。
工程5は化合物(PR1−e)のフェノール性水酸基の方のみに、選択的に置換基R11を導入する工程である。化合物(PR1−e)の2つの水酸基の反応性の差を利用して、製造法MOの工程3のR7導入法と同様の処理をして、R11の導入された化合物(PR1−f)を得ることができる。
工程6は化合物(PR1−f)を本スキームPR−1の工程1と同様の処理をして、化合物(PR1−d)を得る工程である。
本スキームPR−1で得られた化合物(PR1−b)および(PR1−d)は製造法Aに従い最終目的化合物へと導かれる。
(スキームPR−2)
スキームPR−2は、製造法MOの工程1で環化して得られた−N−Y1−Y2−Y3(−N)の部分がさらに構造変換を受ける場合の製造法の一つである。式中R1は、製造法PPの工程1で記載したR1と同義である。式中R15およびR20は、製造法MOで定義したR6およびR7と同義である。
工程1は化合物(PR1−a)の水酸基を置換基R14(FまたはCN)で置き換える工程である。
R14がフルオロの場合:化合物(PR1−a)をジクロロメタン中、ジエチルアミノサルファトリフルオリド(DAST)で処理することにより化合物(PR2−a:R14=F)を得る。R14がシアノの場合:化合物(PR1−a)をジクロロメタン等の適切な溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下に、メタンスルフォニルクロリド等のアシルクロリド試薬で水酸基を脱離基に変換する。続いて、この中間体にシアン化水素の塩を反応させてシアノ基を導入する。好ましくは、ジメチルホルムアミドにその中間体を加え、テトラブチルアンモニウムヨード存在下に、シアン化ナトリウムを反応させて化合物(PR2−a:R14=CN)を得る。
工程2は化合物(PR2−a)(R14=FまたはCN)を製造法MOの工程2と同様に処理して、化合物(PR2−b)(R14=FまたはCN)を得る工程である。
工程3は化合物(PR2−b)(R14=FまたはCN)のフェノール性水酸基に置換基R15を導入する工程である。化合物(PR2−b)を製造法MOの工程3のR7導入法と同様の処理をして、R15の導入された化合物(PR2−c)(R14=FまたはCN)を得ることができる。
工程4はR14=CNの化合物(PR2−c)をアルカリ加水分解によりシアノ基をカルボキシ基に変換し化合物(PR2−d)へと変換する工程である。好ましくは、R14=CNの化合物(PR2−c)を水酸化ナトリウム水溶液とエタノールの混合溶媒中で加熱還流して反応させ、化合物(PR2−d)を得ることができる。
工程5は化合物(PR2−d)のカルボン酸を常法によりエステル化したリアミド化し置換基R18を導入する工程である。化合物(PR2−d)のカルボン酸を、クロロギ酸エステルを用いた酸混合物法やオギザリルクロリドを用いた酸クロリド法等の常法を用い活性種に変換したのち、アルコールやアミンと反応させることにより(PR2−e)へと変換できる。または、(PR2−d)を適切な塩基存在下、相当するアルキルハライド試薬と反応させても、ジメチルアミノピリジン存在下t−ブチルアルコール中、ジ第3ブチルジカーボネートと反応させてもエステル化できる。また、(PR2−d)をアルコールやアミンとペプチド化縮合剤を用いて脱水反応を行っても(PR2−e)へと変換できる。その他、既知の可能な反応を用いても合成できる。R18は各種アミノ基、各種アルコキシ基を意味する。
工程6は化合物(PR2−a:R14=CN)を、工程4と同様のアルカリ加水分解に続いて工程5のエステル化と同様の処理をした後に、アセトフェノンのカルボニル基をケタール保護する工程である。化合物(PR2−a:R14=CN)が、カルボン酸のエステルへと導かれた後、酸性条件下でオルトぎ酸メチル等のケタール化試薬と反応させて化合物(PR2−f)を得る。好ましくは、カンファースルホン酸やパラトルエンスルホン酸等の酸触媒とモレキュラーシブス3A存在下、メタノール中オルトぎ酸メチルとカルボニル基を反応させて化合物(PR2−f)を得る。
工程7は化合物(PR2−f)のエステル基を還元してヒドロキシメチル基に変換後、アセトフェノンのカルボニル基のケタール保護のみ選択的に脱保護する工程である。まず、化合物(PR2−f)をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の適切な溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等のエステルを還元する試薬で反応させ、ヒドロキシメチル基に変換する。つづいて、穏和な酸性条件、望ましくは、酢酸−テトラヒドロフラン−水(4:1:1)の混合酸溶媒条件下で、フェノール性水酸基のメトキシメチル基を残したまま、カルボニル基のケタール保護基のみ選択的脱保護し化合物(PR2−g)を得る。
工程8は化合物(PR2−g)の水酸基を置換基R19(シアノ基、または各種アルコキシ基)に変換する工程である。
R19がシアノ基の場合:工程1のR14がシアノ基の場合の変換と同様に処理して、化合物(PR2−g)のヒドロキシメチル基をシアノメチル基へと変換した化合物(PR2−h)を得る。R19はシアノ基を意味する。
R19が各種アルコキシ基の場合:化合物(PR2−g)をスキームPR−1の工程1と同様の処理をして、各種アルコキシ基へと変換された化合物(PR2−h)を得る。R19はスキームPR−1のOR10と同義である。
工程9は化合物(PR2−h)のフェノール性水酸基の保護基であるメトキシメチル基の脱保護後、置換基R20を導入する工程である。まず化合物(PR2−h)を製造法MOの工程2と同様の処理をして、メトキシメチル基をはずす。つづいて、製造法MOの工程3のR7導入法と同様の処理をして、R20の導入された化合物(PR2−i)を得る。
本スキームPR−2で得られた化合物(PR2−c)、(PR2−e)および(PR2−i)は製造法Aに従い最終目的化合物へと導かれる。
(スキームPR−3)
スキームPR−3は、製造法MOの工程1で環化して得られた−N−Y1−Y2−Y3(−N)の部分がさらに構造変換を受ける場合の製造法の一つである。式中R1は、製造法PPの工程1で記載したR1と同義である。式中R23,R24およびR25は、製造法MOで定義したR6およびR7と同義である。
工程1は化合物(PR3−a)をスキームPR−1の工程1と同様に処理して、置換基R24が一つ導入された化合物(PR3−b)と置換基R24が二つ導入された化合物(PR3−c)を得る工程である。あるいはR24がメトキシメチル基等の場合、化合物(PR3−a)に、過剰のメトキシメチルクロリドをジイソプロピルエチルアミン存在下に反応させて化合物(PR3−b)、(PR3−c)を得ることもできる。化合物(PR3−b)と(PR3−c)はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離できる。
工程2は化合物(PR3−b)を工程1と同様の処理をして、新たに置換基R25の導入された化合物(PR3−d)を得る工程である。
工程3は化合物(PR3−b)の水酸基の立体の反転反応を行い化合物(PR3−e)を得る工程である。化合物(PR3−b)をジクロロメタン中、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン存在下、m−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを反応させる。つぎに、ジメチルスルホキシド中加熱条件下、酢酸セシウムで処理し水酸基の反転したアセテート体を得る。これを、メタノール中に炭酸カリウムで処理し水酸基の反転した化合物(PR3−e)を得る。
スキームPR−3で得られた化合物(PR3−b)、(PR3−c)および(PR3−d)は製造法Aに従い最終目的化合物へと導かれる。また、(PR3−e)に関しては本スキームの工程2と同様の処理をされた後、製造法Aに従い最終目的化合物へと導かれる。
(スキームPR−4)
スキームPR−4は、製造法MOの工程1で環化して得られた−N−Y1−Y2−Y3(−N)の部分がさらに構造変換を受ける場合の製造法の一つである。式中R1は、製造法PPの工程1で記載したR1と同義である。式中R26は、製造法MOで定義したR6およびR7と同義である。
工程1は化合物(PR4−a)を1,4−ジオキサン溶媒中加熱条件下、Lawesson’s試薬処理し、チオアミド(PR4−b)を得る工程である。
工程2は化合物(PR4−b)をエチルO−トリフルオロメタンスルフォニルヒドロキシアセテート、トリフェニルホスフィン、トリエチルアミンで処理し、化合物(PR4−c)を得る工程。
工程3は化合物(PR4−c)を1,2−ジクロロエタン中、酢酸存在下で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応させエナミンの還元を行うことにより化合物(PR4−d)を得る工程である。
工程4は化合物(PR4−d)を、置換基R26が影響を受けないような適切な条件下でカルボン酸誘導体(PR4−e)へと導く工程。一般的には、アルコール中もしくはアルコール−テトラヒドロフラン混合溶媒中で、水酸化ナトリウム水溶液や水酸化リチウム水溶液等で処理してアルカリ加水分解を行い(PR4−e)を得る。
工程5は化合物(PR4−e)を第3ブタノール中、ジメチルアミノピリジン存在下で、ジ第3ブチルジカーボネートで処理して第3ブチルエステル化された(PR4−f)へと導く工程である。
本スキーム(PR−4)で得られた化合物(PR4−c),(PR4−d)および(PR4−f)は製造法Aに従い最終目的化合物へと導かれる。
(スキームPR−5)
スキームPR−5は、製造法MOの工程1で環化して得られた−N−Y1−Y2−Y3(−N)の部分がさらに構造変換を受ける場合の製造法の一つである。式中R1は、製造法PPの工程1で記載したR1と同義である。式中R27は、製造法MOで定義したR6およびR7と同義である。
工程1は化合物(PR5−a)をトルエン溶媒中加熱条件下、触媒量のロジウム(II)アセテートダイマーと既知試薬のジエチルジアゾマロネートで処理し、化合物(PR5−b)を得る工程である。
工程2は化合物(PR5−b)をエタノール中加熱条件下、当量のナトリウムエトキシド、アクリル酸エチルで処理し、環化した化合物(PR5−c)を得る工程である。
工程3は化合物(PR5−c)をエタノール中加熱条件下、5規定塩酸で処理し、保護基メトキシメチル基のはずれた化合物(PR5−d)を得る工程である。
工程4は化合物(PR5−d)を、新たな置換基R27の導入された化合物(PR5−e)へと導く工程。製造法MOの工程3のR7導入法と同様の処理をして、化合物(PR5−e)を得ることができる。
工程5は化合物(PR5−e)をジクロロメタン中、1,2−ビス(トリメチルシロキシ)エタン、トリエチルシリルトリフラートで処理し、(PR5−e)のアセチルのカルボニルをケタール保護した(PR5−f)を得る工程である。
工程6は化合物(PR5−f)のラクタム部分カルボニル基を還元しメチレンに変換する工程である。(PR5−f)をテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、カルボニルハイドライドトリス(トリフェニルフォスフィン)ロジウム(I)、ジフェニルシランで反応させることにより化合物(PR5−g)を得ることができる。
工程7は化合物(PR5−g)を5%塩酸―テトラヒドロフラン中反応させることにより、ケタールの脱保護した化合物(PR5−h)を得ることができる。
本スキームPR−5で得られた化合物(PR5−d),(PR5−e)および(PR5−h)は、製造法Aに従い最終目的化合物へと導かれる。
<製造法PS>
本製造法PSはピペリジン誘導体の一般的合成法である。式中R1は、製造法PPの工程1で記載したR1と同義である。式中R28およびR30は、製造法MOで定義したR6およびR7と同義である。
工程1は化合物(PS−a)をホルムアルデヒドと反応させイミンとした後に、エノールエーテル構造を有するジエンとヘテロDiels−Alder反応を行いオキソピペリジン環を形成する工程である。好ましくは、化合物(PS−a)をジクロロメタン中硫酸マグネシウム存在下、37%ホルマリンと反応させイミンとし反応液をセライト濾過する。この濾液に2−トリメチルシリルオキシ−1,3−ブタジエンとトルエンを加え、−70℃に冷却した後に、ジエチルアルミニウムクロリド1Mヘキサン溶液を滴下し以後昇温する。反応終了後、テトラヒドロフラン溶液に置換し1N−塩酸で処理しシリルエノールエーテルをケトンへと変換し化合物(PS−b)を得ることができる。
工程2は化合物(PS−b)をジメトキシエタン−第3ブタノール中、第3ブトキシカリウム存在下、パラトルエンスルホニルメチルイソシアニド(TosMIC)で処理し、オキソ基がシアノ基に変換された化合物(PS−c)を得る工程である。
工程3は化合物(PS−b)のカルボニルに種々の有機金属試薬を反応させ、置換基R29の付加した3級アルコール体(PS−d)を得る工程である。たとえば、化合物(PS−b)にメチルマグネシウムブロミドをジエチルエーテル中で反応させて、メチル基の付加した(PS−d)を得ることができる。R29はアルキル、アルケニルおよびアルキニルである。
工程4は化合物(PS−b)を、還元試薬で処理してアルコール化合物(PS−e)へと導く工程である。種々の還元試薬が使用可能であるが、好ましくは、メタノール−ジクロロメタン混合溶媒中に水素化ホウ素ナトリウムで処理し化合物(PS−e)を得ることができる。
工程5は化合物(PS−e)を製造法PRのスキームPR−1の工程1と同様に処理して、水酸基に新たな置換基R30の導入された化合物(PS−f)を得る工程である。置換基R30は、製造法MOで定義したR6およびR7と同義である。
工程6は化合物(PS−b)のカルボニル基に対しHorner−Emmons反応を行い、増炭した不飽和エステル(PS−g)を得る工程である。ジエチルホスホノ酢酸第3ブチルエステルを1,2−ジメトキシエタン中、水素化ナトリウムで処理した後に、1,2−ジメトキシエタンに溶解させた化合物(PS−b)を加え化合物(PS−g)を得ることができる。
工程7は不飽和エステルの1,4還元を行う工程である。化合物(PS−g)をジクロロメタン−メタノールの混合溶媒中、触媒量の塩化ニッケル(II)6水和物存在下、水素化ホウ素ナトリウムで処理したり、メタノール中でマグネシウムと反応させる事等により不飽和エステルの選択的な1,4還元を行うことができ、化合物(PS−h)を得ることができる。
また、ピペリジン誘導体は以下の工程8から10を行っても合成できる。
工程8は化合物(PS−i)に工程1と同様の処理行い、オキソピペリジン環の形成と、フェノール性水酸基の保護基であるメトキシメチル基の脱保護を同時に達成した化合物(PS−j)を得る工程である。
工程9は化合物(PS−j)を製造法MOの工程3のR7導入法と同様に処理して、置換基R28で置換された化合物(PS−k)を得る工程である。
工程10は化合物(PS−k)のアセトフェノンのカルボニルを選択的に保護する工程である。化合物(PS−k)をテトラヒドロフラン中、トリエチルアミンを加え−70度に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸第3ブチルジメチルシリルで処理する。反応の様子を薄層カラムクロマトグラフィーで調べつつ必要ならば徐々に昇温する。低温下に水を加え反応停止し化合物(PS−m)を得ることができる。
この後、化合物(PS−m)は工程2,3,4と同様の処理を行うことが可能である。または直接、製造法Aにならってアシルブロミドに変換し最終目的化合物へと導くこともできる。
本製造法で得られた化合物(PS−b),(PS−c),(PS−d),(PS−e),(PS−f),(PS−g),(PS−h),(PS−j)および(PS−k)は、製造法Aに従い最終目的化合物へと導かれる。
<製造法AN>
(スキームAN−1)
本スキームはアニリン誘導体の一般的合成を示す。式中R1は、製造法PPの工程1で記載したR1と同義である。式中R31、R32およびR33は、製造法MOで定義したR6およびR7と同義である。
工程1は化合物(AN1−a)のアミノ基に置換基R31を一つないしは二つ導入する工程である。化合物(AN1−a)を、製造法MOの工程3の水酸基に対するR7導入法とほぼ同様の処理をして、化合物(AN1−b)と(AN1−c)を得ることができる。R31がアシル基やスルフォニル基を介して結合せず、単純なアルキル基でアニリンのアミノ基に結合している場合(試薬としてR31−IやR31−Brを用いる場合等)、置換基R31導入にあたっては加温条件下で長時間反応が必要なこともある。なお、化合物(AN1−b)と(AN1−c)はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより容易に分離精製できる。
工程2は化合物(AN1−b)を工程1と同様の処理をして、新たな置換基R32を導入した化合物(AN1−d)を得る工程である。
工程3は化合物(AN1−c)と(AN1−d)を、製造法MOの工程2と同様の処理をして、それぞれ化合物(AN1−e)と(AN1−f)を得る工程である。
工程4は化合物(AN1−e)と(AN1−f)を、製造法MOの工程3のR7導入法と同様の処理をしてそれぞれ化合物(AN1−g)と(AN1−h)を得る工程である。
工程5は出発原料として化合物(AN1−i)を用い、工程1と同様の処理をすることにより、置換基R31とR33の入った化合物(AN1−j)を得る工程である。また、この方法によっても化合物(AN1−g)を得ることができる。
工程6は化合物(AN1−j)を工程2と同様の処理をすることにより、化合物(AN1−h)を得る工程である。
工程7は化合物(AN1−i)をスキームPR−2の工程6のケタール化反応ステップと同様の処理をして、化合物(AN1−k)を得る工程である。
工程8は化合物(AN1−k)に、アルデヒドあるいはケトン(R34−(C=O)−R35であらわされる)と還元剤を用いて還元アミノ化反応を行うことにより、化合物(AN1−m)を得る工程である。
化合物(AN1−k)に、メタノールー酢酸の混合溶媒中でシアノ水素化ホウ素ナトリウムを作用させるか、1,2−ジクロロエタンー酢酸の混合溶媒中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを作用させることにより、ケタール保護基も脱保護された化合物(AN1−m)を一気に得ることができる。R34とR35はどちらか一方が水素であってもよく、さらにR34とR35が一緒になって環を形成していてもよい。
工程9は化合物(AN1−i)にケタール保護することなく、アルデヒドあるいはケトン(R34−(C=O)−R35であらわされる)と還元剤を用いて還元アミノ化反応を行うことにより、化合物(AN1−m)を得ることができる場合の工程である。通常この場合、1,2−ジクロロエタンー酢酸の混合溶媒中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを作用させる。
本スキームAN−1で得られた化合物(AN1−b),(AN1−c),(AN1−d),(AN1−e),(AN1−f),(AN1−g),(AN1−h),(AN1−j)および(AN1−m)は、製造法Aに従い最終目的化合物へと導かれる。
(スキームAN−2)
スキームAN−2は、スキームAN−1で合成した中間体のアニリン窒素上の置換基を、さらに構造変換する一般的合成法である。式中R1は、製造法PPの工程1で記載したR1と同義である。式中R36は、製造法MOで定義したR6およびR7と同義である。式中R37およびR38は、どちらか一方か両方がアミドとなってアニリン窒素と結合している場合、あるいは、それら置換基上にエステル構造を有している場合とがある。出発原料(AN2−a)のアニリン窒素上の置換基は、一つは水素原子であっても良い。
工程1は化合物(AN2−a)を、製造法PRのスキームPR−2の工程6のケタール化反応ステップと同様の処理をして、カルボニルの保護された化合物(AN2−b)を得る工程である。
工程2は化合物(AN2−b)を還元剤で処理し、アミド基をメチレンアミノ基に変換したり(−N−CO−→−N−CH2−)、エステルをアルコールへと変換する(−CO−O−→−CH2−OH,−O−CO−→−OH)工程である。好ましくは化合物(AN2−b)を、ジエチルエーテル中、水素化リチウムアルミニウムで処理することにより、化合物(AN2−c)を得ることができる。置換基R39とR40は、それぞれR37とR38が上記の変換を受けたあとの構造と定義される。
工程3は化合物(AN2−c)を、製造法PRのスキームPR−2の工程7のケタール脱保護反応のステップと同様の処理をして、化合物(AN2−d)を得る工程である。
工程4は化合物(AN2−d)が置換基R39あるいはR40上に水酸基を有している場合にのみ行う工程であり、その水酸基に新たな置換基が導入され、結果として置換基R41およびR42へと変換された化合物(AN2−e)を得ることができる。
本工程で行う反応は、製造法PRのスキームPR−1の工程1と同様にして行う。本スキームAN−2で得られた化合物(AN2−d)および(AN2−e)は、製造法Aに従い最終目的化合物へと導かれる。
<製造法BO>
製造法BOにおいて以下に示すスキームBO−1,2,3,4は、ベンズオキサジン誘導体の一般的合成法を表す。
(スキームBO−1)
式中R1は製造法PPの工程1で定義したR1と同義である。R2は水素原子、置換されていてもよいアルキル基等を表す。R3は水素原子、ハロゲノ基、オキソ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基を表す。
工程1はアミノ基のアシル化の方法である。テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル等の溶液中、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基存在下、各種アシルクロリドを室温で作用させることあるいは、ピリジン溶液中、各種酸無水物を作用させるいずれかを選択することにより(BO1−b)を得ることができる。
工程2はアルコールの保護基のメトキシメチル基の脱保護の方法である。テトラヒドロフラン、アセトン溶媒中、希塩酸水溶液、10%過塩素酸水溶液を室温で作用させることにより(BO1−c)を得ることができる。
工程3は水酸基、アミノ基のアルキル化の方法である。ジメチルホルムアミド溶液中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下、各種ジハライド、ジメシレート、ジトシレートを室温から150℃までの加熱条件下で作用させることにより(BO1−d)を得ることができる。
工程4は脱アシル化の方法である。メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液で室温から溶媒の還流温度で作用させることあるいは、塩酸水溶液で室温から溶媒の還流温度で作用させることにより(BO1−e)を得ることができる。
本スキームBO−1で得られた化合物(BO1−d)および(BO1−e)は、製造法Aに従い最終目的化合物へと導かれる。
(スキームBO−2)
式中R1は製造法PPの工程1で定義したR1と同義である。R2はスキームBO−1に記載のR3と同義である。
工程1は、水酸基のアルキル化の方法である。ジメチルホルムアミド溶液中、各種ジハライド、ジメシレート、ジトシレートを室温から150℃までの加熱条件下で作用させることにより(BO2−b)を得ることができる。
工程2はオキサジン環を形成させる方法。ジメチルホルムアミド溶液中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下、各種ジハライド、ジメシレート、ジトシレートを室温から150℃までの加熱条件下で作用させる。続いて、エタノール、メタノール溶液中、触媒量のパラジウム炭素存在下、水素雰囲気中、室温で作用させることにより(BO2−c)を得ることができる。
本スキームBO−2で得られた化合物(BO2−c)は、製造法Aに従い最終目的化合物へと導かれる。
(スキームBO−3)
式中R1は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい環状アルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基を表す。R2は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、末端または分岐状にシアノ基を有するアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリールアルキル基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいスルフォニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルボキシル基等を表す。
工程1はアミノ基のアルキル化、アシル化、置換カルバモイル化およびウレタン化等の方法であり、以下の1から4の方法がある。
1.ジメチルホルムアミド溶液中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下、各種ハライド、メシレート、トシレートを室温から150℃までの加熱条件下で作用させることにより(BO3−b)を得ることができる。
2.テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル等の溶液中、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基存在下、各種アシルクロリド、各種スルフォニルクロリド、各種イソシアネートを室温で作用させることあるいは、ピリジン溶液中、各種酸無水物を作用させるいずれかを選択することにより(BO3−b)を得ることができる。
3.メタノール、エタノール溶媒中、触媒量の4−ジメチルアミノピリジン存在下、エチルN−(1−シアノ)イミノフォルメートと室温から溶媒の還流温度で作用させることにより(BO3−b)を得ることができる。
4.メタノール、エタノール溶媒中、触媒量のp−トルエンスルフォン酸、カンファースルフォン酸存在下、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチルを作用させ、アセチル基をケタール保護し上記1から3の方法を用い各種置換基導入した後、酸性条件下で脱保護することにより(BO3−b)を得ることができる。
本スキームBO−3で得られた化合物(BO3−b)は、製造法Aに従い最終目的化合物へと導かれる。
(スキームBO−4)
式中R1は製造法PPの工程1で定義したR1と同義である。R2はスキームBO−1に記載のR3と同義である。R3はスキームBO−3に記載のR2と同義である。
工程1はアルキル化の方法である。TAWADA,H.;SUGIYAMA,Y.;IKEDA,H.;YAMAMOTO,Y.;MEGURO,K.;Chem Pharm Bull,38(5),1238−1245(1990)の方法、あるいはメタノール、エタノール、トルエン溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下、室温から溶媒の還流温度でアリルブロミド、マレイン酸無水物等を作用させた後、メタノール、エタノール溶媒中、炭酸カリウムトリエチルアミン等の塩基存在下、室温から溶媒の還流温度で作用させることにより(BO4−b)を得ることができる。
工程2はアミノ基のアルキル化、アシル化、置換カルバモイル化およびウレタン化等の工程である。スキームBO−3の工程1と同様の処理をして(BO4−c)を得る。本スキームBO−4で得られた化合物(BO4−b)および(BO4−c)は、製造法Aに従い最終目的化合物へと導かれる。
<製造法BOL>
製造法BOLは、ベンズオキサゾール誘導体の一般的合成法である。式中R1は製造法PPの工程1で定義したR1と同義である。R2は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基等を表す。
工程1はオキサゾール環を形成する方法である。テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、各種酸クロリドと作用させ、次にエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン等の溶媒中、希塩酸水溶液、p−トルエンスルホン酸と作用させることにより(BOL−b)を得ることができる。
製造法BOLで得られたベンズオキサゾールエタノン誘導体(BOL−b)は製造法Aの方法に従って最終化合物へと導かれる。
<製造法CA>
製造法CAにおいて以下に示すスキームCA−1,2,3は、カテコール誘導体の一般的合成法を表す。
(スキームCA−1)
式中R1は、製造法PPの工程1で記載したR1と同義である。式中R2,R3およびR4は製造法MOで定義したR6およびR7と同義である
工程1は化合物(CA1−a)の水酸基をメトキシメチル化する方法である。ジメチルホルムアミド中で(CA1−a)と水素化ナトリウムを室温にて処理した後に,メトキシメチルクロリド(MOM−C1)を作用させることで(CA1−b)が得られる。
工程2は(CA1−b)のメトキシメチル基の置換基効果を利用したオルトリチオ化をへてホルミル基を導入する方法である。ジエチルエーテル溶媒中氷冷下(CA1−b)にテトラメチルエチレンジアミン存在下n−ブチルリチウムで処理した後、ジメチルホルムアミドまたはN−ホルミルモルホリン等のホルミル化剤によりオルトホルミル化体(CA1−c)を得る。
工程3は(CA1−c)のメトキシメチル基のパラ位をブロム化する方法である。メタノール中室温で(CA1−c)と臭素を反応させる、この際系中に発生した臭化水素によりメトキシメチル基は脱離して(CA1−d)を得る。
工程4は(CA1−d)の水酸基に種々の置換基導入する方法である。製造法MOの工程3のR7導入と同様の手法により化合物(CA1−e)を得る。
工程5はホルミル基から水酸基へ酸化的に変換する方法。ジクロルメタン中(CA1−e)を室温または加温してメタクロル過安息香酸を作用させた後、精製したエステルをメタノール中で炭酸カリウムを用いて加水分解して(CA1−f)を得る。
工程6は本スキームCA−1の工程4と同様の方法で置換基R3が導入された化合物(CA1−g)を得る。
工程7はR2が水酸基の保護基となっている場合の置換基R4への変換方法である。製造法MOの工程2と工程3の連続処理と同様にして化合物(CA1−h)を得る。
本スキームCA−1で得られた化合物(CA1−g)および(CA1−h)は、製造法Aに従い最終目的化合物へと導かれる。
(スキームCA−2)
スキームCA−2は、環状カテコール誘導体の一般的合成法を表す。式中R1は、製造法PPの工程1で記載したR1と同義である。式中R2およびR4は製造法MOで定義したR6およびR7と同義である。
工程8はR2が脱離可能な水酸基の保護基である場合の、カテコール体への変換法である。R2がメトキシメチル基の場合は(CA1−f)を6規定塩酸で処理することでジオール(カテコール)(CA2−a)が得られる。
工程9はカテコールのアルキル化により環化させる方法。(CA2−a)をジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はアセトン等の溶媒中炭酸カリウム、炭酸セシウム又は水素化ナトリウム等の塩基存在下、1,2−ジブロモエチル誘導体と作用させて縮合ジオキサン環(CA2−b)を得られる。また、(CA2−a)とアセトンを五酸化リン存在下で処理してアセトナイド体として五員環生成物(CA2−b)が得られる。
本スキームCA−2で得られた化合物(CA2−b)は、製造法Aに従い最終目的化合物へと導かれる。
(スキームCA−3)
スキームCA−3は、カテコール2置換誘導体の一般的合成法を表す。式中R5およびR6は製造法MOで定義したR6およびR7と同義である。
工程10はカテコール(CA3−a)を原料としてスキームCA−1の工程4と同様の方法で(CA3−b)を得る工程である。
工程11は(CA3−b)にスキームCA−1の工程3と同様の方法で、置換基を持たない水酸基のパラ位に選択的にブロム化した(CA3−c)を得る工程である。
工程12はスキームCA−1の工程4と同様の方法でR6の導入された(CA3−d)を得る工程である。
スキームCA−3で得られた(CA3−d)は製造法Aの方法に従って最終目的化合物へと導かれる。
<製造法CO>
製造法COのスキームCO−1,CO−2,CO−3,CO−4,CO−5,CO−6,CO−7,CO−8およびCO−9はフェノールおよびフェノキシ誘導体の一般的合成法を表す。
(スキームCO−1)
スキームCO−1の式中R1、R2は製造法PPの工程1で記載したR1と同義である。R3は製造法MOで定義されたR6およびR7と同義である。
工程1はフリーデルクラフトアシル化の方法である。塩化メチレン、トルエン溶媒中、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化第二スズ等のルイス酸存在下、アセチルクロリドと−70℃から室温で作用させることにより(CO1−b)を得る。
工程2はアルキル化、カーボネート化、スルホネート化等の方法である。
1.ジメチルホルムアミド溶液中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下、各種ハライド、メシレート、トシレートを室温から150℃までの加熱条件下で作用させることにより(CO1−c)を得る。
2.テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル等の溶液中、ピリジン、トリエチルアミン等塩基存在下、各種アシルクロリド、スルフォニルクロリド、イソシアネートを−15℃から室温で作用させることあるいは、ピリジン溶液中、各種酸無水物を作用させるいずれかを選択することにより(CO1−c)を得る。
3.テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル等の溶液中、ピリジン、トリエチルアミン等塩基存在下、クロルギ酸フェニルを作用させた後、各種アミンと作用させることにより(CO1−c)を得る。
本スキームCO−1で得られた化合物(CO1−b)および(CO1−c)は、製造法Aに従い最終目的化合物へと導かれる。または(CO1−a)を製造法AのスキームA−4の(A4−c)の変換に適用してもよい。
(スキームCO−2)
スキームCO−2は各種芳香環置換ベンゼン誘導体の一般的合成法を表す。式中R1は製造法PPの工程1で記載したR1と同義である。R2は製造法MOで定義されたR6およびR7と同義である。R3は各種芳香環を表す。
工程1はStilleカップリング法を用いた各種芳香環置換基の導入方法である。トルエン、キシレン等の溶媒中、触媒量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム存在下、各種芳香環置換トリブチルスズを窒素雰囲気下、溶媒の還流温度で作用させ(CO2−b)を得る。
本スキームCO−2で得られた化合物(CO2−b)は、製造法Aに従い最終目的化合物へと導かれる。
(スキームCO−3)
本スキームCO−3は、ベンジルアミン誘導体の一般的合成法を表す。式中R1、R3は製造法PPの工程1で記載したR1と同義である。R2,R2’は製造法MOで定義されたR6およびR7と同義である。R4,R5はスキームBO−3に記載のR2と同義である。またR4,R5は一緒になって環を形成していてもよい。Xは水酸基および各種スルフォネートを表す。
工程1はアルキルハライドを導入する方法である。メタノール、エタノール溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムを作用させた後、ジメチルフォルムアミド中、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基存在下メタンスルフォニルクロリド等を作用させ(CO3−b)を得る。
工程2はアミノ化の方法である。
1.メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン溶媒中、各種アミンを作用させ(CO3−c)を得る。
2.ジメチルフォルムアミド溶媒中、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下、各種アミンと作用させることにより(CO3−c)を得る。
3.Xが水酸基の場合、トルエン溶媒中、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−セン等の塩基存在下、ジフェニルホスホリルアジドを作用させアジド体を得た後、テトラヒドロフラン−水溶媒中、トリアルキルホスフィン、トリフェニルホスフィン等と作用させることにより(CO3−c)を得る。
工程3はR2がR2が水酸基の保護基の場合の置換基R2’への変換方法である。製造法MOの工程2と工程3の連続処理と同様にして化合物(CO3−d)を得る。
本スキームCO−3で得られた化合物(CO3−c)および(CO3−d)は、製造法Aに従い最終目的化合物へと導かれる。
(スキームCO−4)
本スキームCO−4はWittig反応を利用したフェノールおよびフェノキシ誘導体の一般的合成法を表す。式中R1は製造法PPで記載したR1と同義である。R2およびR2’は製造法MOで定義されたR6およびR7と同義である。R3は水素原子、低級アルキル基を表す。R4は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいカルボキシル基、シアノ基等を表す
工程1はWittig反応を利用したアルキル化の方法である。塩化メチレン、テトラヒドロフラン溶媒中、各種ホスホラン誘導体を作用させる。あるいは、テトラヒドロフラン、ジメチルフォルムアミド溶媒中、カリウム第3ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基存在下、各種ホスフォニウム塩、ホスフォネートと作用させるいずれかの方法により(CO4−b)を得る。
工程2はオレフィンの還元を行う工程である。酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール中でパラジウム炭素存在下、水素雰囲気下で作用させたり、メタノール中マグネシウムと反応させる事等に還元を行うことができ、化合物(CO4−c)を得ることができる。
工程3はR2が水酸基の保護基の場合の置換基R2’への変換方法である。製造法MOの工程2と工程3の連続処理と同様にして化合物(CO4−d)を得る。
本スキームCO−4で得られた化合物(CO4−b),(CO4−c)および(CO4−d)は、製造法Aに従い最終目的化合物へと導かれる。
(スキームCO−5)
本スキームCO−5は、フリーデルクラフト反応を利用したフェノールおよびフェノキシ誘導体の一般的合成法を表す。式中R1は製造法PPの工程1で記載したR1と同義である。R2は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい環状アルキル基を表す。R3は製造法MOで定義されたR6およびR7と同義である。
工程1はフェニルのパラ位をブロム化する方法である。メタノール、エタノール溶媒中、臭素と作用させる。あるいは、アセトニトリル溶媒中、N−ブロモスクシンイミドと作用させる。この2種のいずれかの方法により(CO5−a)を得る事ができる。
工程2はフリーデルクラフトを利用したアルキル化の方法である。H.katsuki et al.,Synthesis 603(1999)の方法により、ベンゼン、ジクロロエタン溶媒中、スカンジウムトリフレート存在下、各種アルキルメシレートを作用させることにより(CO5−b)得る。
工程3は水酸基に種々の置換基R3を導入する方法である。製造法MOの工程3のR7導入法と同様の処理をして化合物(CO5−c)を得る。
本スキームCO−5で得られた化合物(CO5−b)および(CO5−c)は、製造法Aに従い最終目的化合物へと導かれる。
(スキームCO−6)
本スキームCO−6は、カルボン酸誘導体およびベンジルアルコール誘導体の一般的合成法を表す。式中R1は製造法PPの工程1で記載したR1と同義である。R2は置換されていてもよいアルキル基、R3およびR4は製造法MOで定義されたR6およびR7と同義である。
工程1は(CA1−b)のメトキシメチル基の置換基効果を利用したオルトリチオ化をへてカルボキシル基を導入する方法である。ジエチルエーテル溶媒中氷冷下(CA1−b)にテトラメチルエチレンジアミン存在下n−ブチルリチウムで処理した後、アルキルジカーボネートを作用させ(CO6−a)を得る。
工程2はアルコールの保護基のメトキシメチル基の脱保護の方法である。テトラヒドロフラン、アセトン溶媒中、希塩酸水溶液、10%過塩素酸水溶液を室温で作用させることにより(CO6−b)を得る。
工程3は水酸基に種々の置換基R3を導入する方法である。製造法MOの工程3のR7導入法と同様の処理をして化合物(CO6−c)を得る。
工程4はカルボキシル基の還元、アルキル化の方法である。ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン溶媒中、氷冷下で水素化リチウムアルミニウムを作用させた後、工程3と同様の方法により(CO6−d)を得る。
本スキームCO−6で得られた化合物(CO6−b),(CO6−c)および(CO6−d)は、製造法Aに従い最終目的化合物へと導かれる。
(スキームCO−7)
本スキームCO−7は、フェネチルアルコール誘導体、フェニル酢酸誘導体およびベンゾフラン誘導体の一般的合成法を表す。式中R1は製造法PPの工程1で記載したR1と同義である。R2およびR3は製造法MOで定義されたR6およびR7と同義である。R4およびR5は置換されていてもよいアルキル基を表す。
工程1はWittig反応に続くハイドロボレーション反応による水酸基の導入方法である。テトラヒドロフラン溶媒中、カリウム第3ブトキシド存在下、メチルトリフェニルホスホニウムプロミドと作用させる。その後、テトラヒドロフラン溶媒中、ボラン−テトラヒドロフランと作用させ30%過酸化水素水溶液と作用させ(CO7−a)を得る。
工程2は水酸基に置換基R3を導入する工程である。製造法MOの工程3のR7導入法と同様の処理をして化合物(CO7−b)を得る。
工程3は増炭反応の方法である。テトラヒドロフラン溶媒中、トリトンB存在下、メチルメチルチオメチルスルフォキシドと溶媒の還流温度で作用させた後、メタノール、エタノール溶媒中で希塩酸水溶液と作用させ(CO7−c)を得る。
工程4は酸化の方法である。Mangzho Zhao et al.,Tetrahedron Lett.39,5323(1998)に記載の方法あるいはRyoji Noyori et al.,J.Am.Chem.Soc.,119,12386(1997)に記載の方法を利用して化合物(CO7−c)を得る。
工程5はR2が水素原子の場合のフラン環の形成方法である。ジメチルフォルムアミド溶媒中、炭酸カリウム存在下、ブロモ酢酸エステルを溶媒の還流温度で作用させ(CO7−d)を得る。
本スキームCO−7で得られた化合物(CO7−a),(CO7−b),(CO7−c)および(CO7−d)は、製造法Aに従い最終目的化合物へと導かれる。
(スキームCO−8)
本スキームCO−8は、2,3ジヒドロベンゾフラン誘導体、2,3ジヒドロベンゾチオフェン誘導体の一般的合成法である。式中R1は製造法PPの工程1で記載したR1と同義である。R2およびR3は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基等を表す。
工程1は水酸基のアルキル化の方法である。J.M.Janusz et al.,J.Med.Chem.41,1112(1998)の方法に従い、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はアセトン等の溶媒中、ヨウ化ナトリウム存在下、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は水素化ナトリウム等の塩基存在下、種々のアリルハライド、アリルメシレート、アリルトシレートを作用させて(CO8−b)を得る。
工程2はフラン環およびチオフェン環を形成する方法である。J.M.Janusz st al.,J.Med.Chem.41,1112(1998)の方法あるいは、マグネシウムクロリド中210℃で作用させ(CO8−c)を得る。
工程3はフリーデルクラフトアシル化の方法である。塩化メチレン、トルエン溶媒中、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化第二スズ等のルイス酸存在下、アセチルクロリドと−70℃から室温で作用させることにより(CO8−d)を得る。
工程4はブロム化の方法である。メタノール、エタノール溶媒中、ブロミンと作用させる。あるいはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド溶媒中、N−ブロモスクシンイミドと作用させることにより(CO8−e)および(CO8−g)を得る。
工程5はフラン環およびチオフェン環を形成する方法である。J.Schwaltz et al.,J.Org.Chem.59,940(1994)の方法に従い、ジメチルアセトアミド溶媒中、シクロペンタジエニルジクロロチタン存在下、水素化ホウ素ナトリウムで75℃で作用させることにより(CO8−g)を得る。
本スキームCO−8で得られた化合物(CO8−d)および(CO8−g)は、製造法Aに従い最終目的化合物へと導かれる。
(スキームCO−9)
本スキームCO−9は、カルボン酸誘導体の一般的合成法を表す。式中R1,R2,R3およびR4は水素原子、置換されていてもよいアルキル基等を表す。
工程1はアルキル化の方法である。テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド溶媒中、カリウム第3ブトキシド、水素化ナトリウム存在下、各種アルキルハライド、メシレート、トシレートを作用させ(CO9−b)を得る。
工程2は還元の方法である。テトラヒドロフラン溶媒中、ジイソブチルアルミニウムハイドライドと作用させ(CO9−c)を得る。
工程3はWittig反応を利用した増炭の方法である。塩化メチレン、テトラヒドロフラン溶媒中、各種ホスホラン誘導体を作用させる。あるいは、テトラヒドロフラン、ジメチルフォルムアミド溶媒中、カリウム第3ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基存在下、各種ホスフォニウム塩、ホスフォネートと作用させる2種のいずれかの方法により(CO9−d)を得る。
本スキームCO−9で得られた化合物(CO9−b)および(CO9−d)は、製造法Aに従い最終目的化合物へと導かれる。
以上が本発明の化合物またはその塩の製造方法の代表例であるが、本発明化合物の製造における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物を形成していてもよく、反応を阻害しない限りにおいて特に限定されるものではない。また、本発明に係る化合物(I)がフリー体として得られる場合、前記の化合物(I)が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。また、本発明に係る化合物(I)について得られる種々の異性体(例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体、等)は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー(例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、等)を用いることにより精製し、単離することができる。
前記式(I)で表わされる本発明の化合物またはその塩は、優れたトロンビン受容体拮抗作用を有し、特にトロンビンのPAR1受容体に対して選択的に拮抗作用を示すものである。そして、本発明の化合物またはその塩は、優れた血小板凝集抑制作用および平滑筋細胞の増殖抑制作用を示し、且つ、経口有効性が高い。このように、本発明の化合物またはその塩によれば、トロンビンのフィブリノーゲンをフィブリンに変換する触媒活性を阻害することなくトロンビンによる血小板凝集などの細胞応答を抑制することができ、また、冠動脈血管形成術等により血管壁に損傷が生じたときに起こる血管平滑筋増殖に対してもPAR1選択的阻害に基づいて抑制することが可能となる。
従って、本発明の化合物またはその塩を用いることにより、(i)トロンビン受容体の拮抗剤(特にトロンビンのPAR1受容体の拮抗剤)、(ii)血小板凝集阻害剤、(iii)平滑筋細胞の増殖阻害剤、(iv)内皮細胞、繊維芽細胞、腎細胞、骨肉腫細胞、筋細胞、ガン細胞および/またはグリア細胞の増殖阻害剤、(v)血栓症、血管再狭窄、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心疾患、播種性血管内血液凝固症候群、高血圧、炎症性疾患、リウマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経疾患および/または悪性腫瘍の治療剤または予防剤、といった医薬組成物(製剤)が得られる。
また、本発明の化合物またはその塩を投与することにより、トロンビン受容体が関与する疾患の患者の治療、例えば内皮細胞、繊維芽細胞、腎細胞、骨肉腫細胞、筋細胞、ガン細胞および/またはグリア細胞の増殖性疾患を有する患者の治療が可能である。
前記式(I)で表わされる本発明の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、慣用される方法により製剤化することが可能である。好ましい剤形としては錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等があげられる。製剤化には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、pH調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。
これらの成分としては例えば(1)大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油;(2)流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素;(3)ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油;(4)セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール;(5)シリコン樹脂;(6)シリコン油;(7)ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤;(8)ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子;(9)エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール;(10)グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール;(11)グルコース、ショ糖などの糖;(12)無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体;(13)精製水などがあげられる。
▲1▼賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等;▲2▼結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等;▲3▼崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等;▲4▼滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油、等;▲5▼着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものであれば、いかなるものでもよく;▲6▼矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等;▲7▼抗酸化剤としては、アスコルビン酸、α−トコフェロール、等、医薬品に添加することが許可されているものがそれぞれ用いられる。
(i)経口製剤は、本発明にかかる化合物またはその塩に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。(ii)錠剤・顆粒剤の場合には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。(iii)シロップ剤、注射用製剤、点眼剤、等の液剤の場合は、pH調整剤、溶解剤、等張化剤、等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤、緩衝剤、懸濁化剤、抗酸化剤、等を加えて、常法により製剤化する。該液剤の場合、凍結乾燥物とすることも可能で、また、注射剤は静脈、皮下、筋肉内に投与することができる。懸濁化剤における好適な例としては、メチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、等;溶解補助剤における好適な例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等;安定化剤における好適な例としては、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等;保存剤における好適な例としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール等があげられる。また、(iv)外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤、等の成分を配合することもできる。
本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類、等に応じて異なるが、通常、成人の場合は1日あたり経口投与で約30μgないし1000mg、好ましくは100μgないし500mg、さらに好ましくは100μgないし100mgを、注射投与で約1ないし3000μg/kg、好ましくは3ないし1000μg/kgを、それぞれ1回または数回に分けて投与する。
実施例
以下に前記式(I)で表わされる本発明の化合物またはその塩における好適な実施態様をあげるが、以下の実施例および試験例は例示的なものであって、本発明にかかる化合物またはその塩は以下の具体例に制限されない。当業者はこれらの実施態様に様々な変更を加えて本発明を実施することができ、かかる変更態様も本明細書の特許請求の範囲に包含される。
<実施例1>
1−(3,5−ジ−第3ブチル4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(3−エチル−ペンチル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル ]−エタノン;臭化水素酸塩
(工程1)3−エチルペンチル メタンスルホネート
60%水素化ナトリウム(3.8g,95mmol)の無水テトラヒドロフラン(200ml)溶液に、トリエチルフォスフォノアセテート(22.6g,101mmol)を氷冷下滴下し同温で30分撹拌した。引き続き、3−ペンタノン(8.53g,99.0mmol)をゆっくり滴下し、室温で20時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧留去し3−エチル−2−ペンテノエート22.7gを淡黄色油状物の粗生成物として得た。
エチル 3−エチル−2−ペンテノエート(5.0g,32mmol)および10%パラジウム炭素(1.0g)のエタノール(25ml)−酢酸エチル(25ml)混合溶液を水素気流下、室温常圧で20時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧留去しエチル 3−ペンタノエート4.15gを淡黄色油状物の粗生成物として得た。
水素化リチウムアルミニウム(2.1g,53mmol)の無水テトラヒドロフラン(40ml)懸濁液に氷冷下、エチル 3−ペンタノエート(4.15g)の無水テトラヒドロフラン(50ml)溶液をゆっくり滴下し同温で1時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈後、水(6ml)をゆっくり滴下し、さらに18時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧留去し3−エチル−1−ペンタノール2.9gを淡黄色油状物の粗生成物として得た。
3−エチル−1−ペンタノール(1.0g,8.6mmol)およびメタンスルフォニルクロリド(0.8ml,10mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液に氷冷下トリエチルアミン(2.4ml,17mmol)を滴下し2時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒:n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し標記化合物1.38gを無色油状物として得た。
1H−NMR(400Mz,CDCl3):0.86(6H,t,J=7.2Hz),1.27−1.41(5H,m),1.64−1.73(2H,m),3.00(3H,s),4.24(2H,t,J=6.8Hz).
(工程2)1−(3−エチルペンチル)−2−ニトロ−1H−イミダゾール
2−ニトロ−1H−イミダゾールカリウム塩(300mg,2.0mmol),3−エチルペンチル メタンスルホネート(463mg,2.4mmol)および18−クラウン−6(1.1g,4.2mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液を80度で6時間加熱した。室温に冷却後、酢エチおよび水を加え有機層を分離した。水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒:n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し標記化合物370mgを無色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):0.88(6H,t,J=7.2Hz),1.22−1.42(5H,m),1.67−1.82(2H,m),4.36−4.44(2H,m),7.08(1H,s),7.14(1H,s).
(実施例1:最終工程)
1−(3−エチルペンチル)−2−ニトロ−1H−イミダゾール(370mg)および10%パラジウム炭素(200mg)のエタノール(5ml)−酢酸エチル(5ml)混合溶液を水素気流下、室温常圧で20時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、酢酸エチル−メタノールで洗浄した。濾液を減圧留去し1−(3−エチルペンチル)−1H−2−イミダゾールアミン305mgを淡黄色固体の粗生成物として得た。
1−(3−エチルペンチル)−1H−2−イミダゾールアミン(305mg,1.68mmol)および2−ブロモ−1−[3,5−ジ(第3ブチル)−4−ヒドロキシフェニル]−1−エタノン(660mg,2.02mmol)のメタノール(20ml)溶液を60度で3時間加熱した。反応液を減圧留去し、得られた粗精製物を酢酸エチルより再結晶した。結晶をジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し目的化合物700mgを無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.82(6H,t,J=7.6Hz),1.13−1.37(5H,m),1.41(18H,m),1.54−1.63(2H,m),3.82−3.92(2H,m),5.58(2H,brs),6.92(1H,d,J=2.4Hz),7.14(1H,d,J=2.4Hz),7.67−7.81(4H,m).
以下の実施例化合物は各種1H−2−イミダゾールアミン誘導体と各種2−ブロモ−1−エタノン誘導体から前記実施例1の最終工程と同様の方法で合成した。
実施例2
2−(3−ベンジル−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル)−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.40(18H,s),5.16(2H,s),5.59(2H,s),6.96(1H,s),7.14(1H,s),7.26(2H,d,J=8.0Hz),7.32−7.45(3H,m),7.74(2H,s),7.90(1H,brs).
実施例3
2−(3−ベンジル−2−イミノ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル)−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.43(18H,s),5.35(2H,s),5.83(1H,s),5.94(2H,s),7.20(1H,s),7.28−7.41(8H,m),7.50(2H,s),7.83(2H,s).
実施例4
2−(3−ベンジル−2−イミノ−イミダゾリジン−1−イル)−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.44(18H,s),3.47−3.62(4H,s),4.82(2H,s),5.48(2H,s),5.79(1H,s),7.27−7.34(5H,s),7.89(2H,s),9.09(2H,brs).
実施例5
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(3−ヘプチル−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.85(3H,t,J=6.4Hz),1.18−1.34(8H,m),1.41(18H,s),1.58−1.70(2H,m),3.85(2H,t,J=7.2Hz),5.57(2H,s),6.91(1H,d,J=2.4Hz),7.11(1H,d,J=2.4Hz),7.74(2H,s),8.07(1H,brs).
実施例6
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(2−イミノ−3−ピリジン−2−イルメチル−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.41(18H,s),5.28(2H,s),5.61(2H,s),6.96(1H,d,J=2.0Hz),7.12(1H,d,J=2.0Hz),7.27(1H,d,J=7.6Hz),7.34−7.40(1H,m),7.76(2H,s),8.04−8.10(2H,m),8.56(1H,d,J=3.2Hz).
実施例7
4−{3−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イルメチル}−安息香酸エチルエステル;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.30(3H,t,J=7.2Hz),1.41(18H,s),4.31(2H,q,J=7.2Hz),5.27(2H,s),5.60(2H,s),6.98(1H,d,J=2.0Hz),1.17(1H,d,J=2.0Hz),4.37(2H,d,J=8.0Hz),7.75(2H,s),7.93(1H,brs),7.99(2H,d,J=8.0Hz).
実施例8
4−{3−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イルメチル}−安息香酸;トリフルオロ酢酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.41(18H,s)5.26(2H,s),5.61(2H,s),6.98(1H,d,J=2.0Hz),7.18(1H,d,J=2.0Hz),7.34(2H,d,J=8.0Hz),7.76(2H,s),7.93(1H,brs),7.98(2H,d,J=8.0Hz).
実施例9
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[2−イミノ−3−(2−メチル−ベンジル)−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.42(18H,s),2.28(3H,s),5.10−5.22(2H,m),5.62−5.73(2H,m),6.75−6.83(1H,m),6.93(1H,brs),7.01(1H,brs),7.18−7.31(3H,m),7.78(2H,s),7.88−8.20(3H,m).
実施例10
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(6 −ヒドロキシ−ヘキシル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.19−1.46(24H,m),1.57−1.69(2H,m),3.75−3.90(2H,m),4.31−4.49(1H,m),5.20(2H,s),6.86(1H,d,J=2.4Hz),7.02(1H,d,J=2.4Hz),7.34(2H,s),7.58(2H,brs).
実施例11
2−(4−ベンジル−5−イミノ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.40(18H,s),5.28(2H,s),5.85(2H,s),7.32−7.50(5H,m),7.76(2H,s),8.39(H,brs),8.65(1H,brs),8.69(1H,s).
実施例12
1−ベンジル−3−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニ ル)−2−オキソエチル]−2−イミノ−イミダゾリジン−4−オン;トリフルオロ酢酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.41(18H,s),4.45(2H,s),4.84(2H,s),5.35(2H,s),7.34−7.47(5H,m),7.79(2H,s),8.13(1H,s).
実施例13
2−(3−ベンジル−2−フェニルイミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル)−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.37(18H,s),4.84(2H,s),5.82(1H,s),5.96(2H,s),6.68(1H,s),6.83(1H,s),6.89(1H,t,J=7Hz),6.98(2H,d,J=7Hz),7.13−7.30(4H,m),7.30−7.35(3H,m),7.72(2H,s).
実施例14
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(2 −ジエチルアミノ−エチル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.89(6H,t,J=6.4Hz),1.40(18H,m),2.37−2.68(6H,m),3.89−3.97(2H,m),5.57(2H,s),6.88(1H,d,J=3.2Hz),7.06(1H,d,J=3.2Hz),7.74(2H,s),7.82(2H,brs).
実施例15
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[2−イミノ−3−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.27−1.52(24H,m),2.30−2.59(6H,m),3.92−4.00(2H,m),5.56(2H,s),6.89(1H,d,J=2.4Hz),7.06(1H,d,J=2.4Hz),7.74(2H,s),7.91(2H,brs).
実施例16
2−[3−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;2塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.404(18H,s),3.95−4.11(2H,m),5.23(2H,s),5.65(2H,s),6.95(1H,d,J=2.4Hz),7.15(1H,d,J=2.4Hz),7.34(2H,d,J=7.9Hz),7.52(2H,d,J=7.9Hz),7.75(2H,s)8.08(2H,s).
実施例17
4−{1−ベンジル−3−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−イリデンアミノ}−安息香酸メチルエステル;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.43(18H,s),3.84(3H,s),5.07(2H,s),5.90(1H,s),5.99(2H,s),6.87(1H,d,J=2Hz),6.99(1H,d,J=2Hz),7.04(2H,d,J=8Hz),7.24−7.26(2H,m),7.37−7.40(3H,m),7.77(2H,s),7.82(2H,d,J=8Hz).
実施例18
4−{1−ベンジル−3−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−イリデンアミノ}−安息香酸;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.37(18H,s),5.14(2H,s),5.79(2H,s),6.82(2H,d,J=9Hz),7.23(2H,d,J=8Hz),7.31−7.38(3H,m),7.60,7.59(1H,d,J=1Hz),7.66(2H,s),7.76(1H,d,J=3Hz),7.81(2H,d,J=9Hz),8.09(1H,s),9.97(1H,s).
実施例19
2−(3−ベンジル−2−イミノ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル)−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.45(18H,s),1.98(3H,s),4.98(2H,s),5.60(2H,s),6.23(1H,s),7.20−7.28(2H,m),7.33−7.44(3H,m),7.88(2H,s).
実施例20
2−[3−ベンジル−2−(4−ニトロ−フェニルイミノ)−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.40(18H,s),5.25(2H,s),5.70(2H,s),6.81(2H,d,J=9Hz),7.22(2H,m),7.35(3H,m),7.59(1H,d,J=2Hz),7.70(1H,d,J=2Hz),7.76(2H,s),6.89(2H,d,J=9Hz).
実施例21
2−[2−(4−アミノ−フェニルイミノ)−3−ベンジル−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ −フェニル)−エタノン;2塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.43(18H,s),5.15(2H,s),5.68(2H,s),6.89(2H,d,J=9Hz),7.13−7.19(4H,m),7.34−7.38(3H,m),7.44(1H,d,J=2Hz),7.53(1H,d,J=2Hz),7.78(2H,s).
実施例22
N−{1−ベンジル−3−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−イミダゾリジン−2−イリデン}−アセトアミド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.46(18H,s),2.03(3H,s),3.48(2H,dd,J=11,7Hz),3.67(2H,dd,J=11,7Hz),4.53(2H,s),4.78(2H,s),5.80(1H,s),7.29−7.38(5H,m),7.83(2H,m).
実施例23
2−(3−ベンジル−5−エチル−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾー ル−1−イル)−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.16(3H,t,J=10Hz),1.45(18H,s),2.33(2H,q,J=10Hz),4.98(2H,s),5.52(2H,s),6.24(1H,s),7.23−7.30(2H,m),7.35−7.48(3H,m),7.86(2H,s).
実施例24
2−(2−ベンジル−5−イミノ−2,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;トリフルオロ酢酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.40(18H,s),5.44(2H,s),5.75(2H,s),7.30(1H,s),7.35−7.47(5H,m),7.75(2H,s),8.14(1H,s),9.44(1H,s).
実施例25
2−(5−アミノ−3−ベンジル−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル)−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;2トリフルオロ酢酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.41(18H,s),4.45(2H,s),4.84(2H,s),5.34(2H,s),7.34−7.48(5H,m),7.79(2H,s),8.11(1H,s).
実施例26
2−(3−ベンジル−2−イミノ−5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル)−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;トリフルオロ酢酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.40(18H,s),3.64(3H,s),4.32(2H,s),4.75(2H,s),7.26(2H,s),7.20−7.40(5H,m).
実施例27
2−(3−ベンジル−2−シクロヘキシルイミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル)−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.95−1.03(2H,m),1.12−1.23(2H,m),1.36−1.45(2H,m),1.47(18H,s),1.59−1.64(2H,m),1.70−1.77(2H,m),3.07−3.16(1H,m),5.30(2H,s),5.69(2H,s),7.14(1H,d,J=2Hz),7.20(1H,d,J=2Hz),7.28−7.47(5H,m),7.91(2H,s).
実施例28
2−(3−ベンジル−2−ベンジルイミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル)−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.49(18H,s),4.40(2H,d,J=6Hz),5.12(2H,s),5.92(1H,s),5.99(2H,s),6.54(1H,d,J=3Hz),6.61(1H,d,J=3Hz),7.12−7.25(7H,m),7.37−7.42(3H,m),7.87(2H,m).
実施例29
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(3−ヘプチル−2−ヘプチルイミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル)−エタノン;塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.79(3H,t,J=7Hz),0.88(3H,t,J=7Hz),1.09−1.43(16H,m),1.47(18H,m),1.60−1.67(2H,m),1.79−1.86(2H,m),3.25(2H,q,J=7Hz),3.96(2H,t,J=7Hz),5.90(1H,s),6.17(2H,s),6.61(1H,d,J=3Hz),6.68(1H,d,J=3Hz),7.97(2H,s),9.11(1H,t,J=7Hz).
実施例30
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[2−イミノ−3−(3−メチル−ブチル)−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.91(6H,d,J=6.0Hz),1.41(18H,m),1.50−1.64(3H,m),3.77−3.98(2H,m),5.60(2H,s),6.93(1H,d,J=2.4Hz),7.13(1H,d,J=2.4Hz),7.75(2H,s),7.77(2H,brs),8.04(1H,brs).
実施例31
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(2−エチル−ブチル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.84(6H,t,J=7.2Hz),1.20−1.32(4H,m),1.41(18H,m),1.72−1.83(1H,m),3.79(2H,d,J=7.2Hz),5.61(2H,s),6.94(1H,brs),7.10(1H,brs),7.67−7.83(4H,m),8.03(1H,brs).
実施例32
2−[3−(2−シクロペンチル−エチル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.41(18H,s),1.04−1.76(11H,m),3.82−3.88(2H,m),5.56(2H,s),6.91(1H,d,J=2.0Hz),7.13(1H,d,J=2.0Hz),7.74(2H,s).
実施例33
2−[3−(2−シクロヘキシル−エチル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.40(18H,s),1.10−1.78(13H,m),3,80−3.90(2H,m),5.56(2H,s),6.91(1H,d,J=2.0Hz),7.12(1H,d,J=2.0Hz),7.74(2H,s).
実施例34
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(4 −エチル−ヘキシル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.81(6H,d,J=7.2Hz),1.13−1.32(8H,m),1.41(18H,m),1.55−1.67(1H,m),3.86(2H,t,J=6.8Hz),5.59(2H,s),6.92(1H,brs),7.13(1H,brs),7.75(2H,s),7.77(2H,brs),8.05(1H,brs).
実施例35
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(3−エチル−2−ヒドロキシ−ペンチル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.87(6H,t,J=7.2Hz),1.15−1.52(23H,m),3.65−3.94(3H,m),4.98(1H,d,J=5.6Hz),5.59(2H,s),6.91(1H,d,J=2.4Hz),7.08(1H,d,J=2.4Hz),7.64(2H,brs),7.75(2H,s),8.06(1H,brs).
実施例36
1−{3−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル}−3−エチル−ペンタン−2−オン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
]0.80(6H,t,J=7.2Hz),1.39(18H,s),1.40−1.64(4H,m),5.06(2H,brs),5.58(2H,brs),6.86−6.97(2H,m),7.63−7.80(4H,m),8.05(1H,brs).
実施例37
2−(3−ベンジル−2−イミノ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル)−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.47(18H,m),2.08(3H,s),5.33(2H,s),5.86(1H,s),6.02(2H,s),6.27(H,s),7.17(2H,d,J=7Hz),7.26−7.36(3H,m),7.76(2H,s),7.95(2H,s).
実施例38
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンチル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.79(6H,t,J=7.6Hz),1.28−1.48(22H,m),1.67−1.76(2H,m),3.80−3.93(2H,m),4.28(1H,s),5.55(2H,s),6.91(1H,d,J=2.8Hz),7.10(1H,d,J=2.8Hz),7.67(2H,brs),7.73(2H,s),8.05(1H,brs).
実施例39
2−(3−ベンジル−5−ブチル−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル)−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.78(3H,t,J=8.0Hz),1.08−1.30(4H,m),1.37(18H,s),2.08−2.2(2H,br),4.93(2H,s),5.62(2H,s),5.79(1H,s),6.05(1H,s),7.08−7.35(7H,m),7.80(2H,s).
実施例40
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(2−イミノ−3−フェネチル−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.41(18H,s),2.98(2H,t,J=8.0Hz),4.12(2H,t,J=8.0Hz),5.56(2H,s),6.87(1H,d,J=2.0Hz),6.99(1H,d,J=2.0Hz),7.20−7.34(5H,m),7.75(2H,s),7.79(2H,brs),8.07(1H,s).
実施例41
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(3−イミノ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2−イル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.46(18H,s),2.51(2H,pent,J=7Hz),2.80(2H,t,J=7Hz),4.23(2H,J=7Hz),5.83(1H,s),5.94(2H,s),6.09(1H,s),7.93(2H,s),8.34(2H,s).
実施例42
2−[3−(2−シクロブチリデン−エチル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.40(18H,s),1.94(2H,pent,J=8Hz),2.67(br.q,J=8Hz),4.46(2H,d,J=8Hz),5.21(1H,tt,J=8,2Hz),5.79(1H,s),6.41(1H,d,J=3Hz),6.51(1H,d,J=3Hz),7.85(2H,s),7.89(2H,s).
実施例43
2−[3−(2−シクロブチル−エチル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.46(18H,s),1.59−1.70(2H,m),1.76−1.91(4H,m),2.01−2.09(2H,m),2.38(1H,sept,J=8Hz),4.45(2H,t,J=7Hz),5.85(1H,s),6.02(2H,s),6.46(1H,d,J=3Hz),6.50(1H,d,J=3Hz),7.92(2H,s),8.18(2H,s).
実施例44
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[2−イミノ−3−(3−プロピル−ヘキシル)−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.80−0.94(6H,m),1.16−1.34(9H,m),1.41(18H,s),1.54−1.64(2H,m),3.88(2H,t,J=6.0Hz),5.59(2H,s),6.92(1H,d,J=2.4Hz),7.14(1H,d,J=2.4Hz),7.75(2H,s),7.76(2H,brs),8.07(1H,brs).
実施例45
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(3−エチル−ペント−2−エニル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.90−1.03(6H,m),1.41(18H,s),2.07(2H,q,J=7.6Hz),2.15(2H,q,J=7.6Hz),4.50(2H,d,J=6.8Hz),5.22(1H,t,J=6.8Hz),5.59(2H,s),6.92(1H,d,J=2.4Hz),7.00(1H,d,J=2.4Hz),7.75(2H,s),7.78(2H,brs),8.09(1H,brs).
実施例46
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(3−エチル−ペンチル)−2−イミノ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.85(6H,t,J=7Hz),1.32−1.41(5H,m),1.47(18H,s),1.59−1.66(2H,m),2.16(3H,s),4.03(2H,t,J=8Hz),5.84(1H,s),6.00(2H,s),6.21(1H,s),7.82(2H,s),7.95(2H,s).
実施例47
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(3−エチル−ペンチル)−2−イミノ−4,5−ジメトキシ−イミダゾリジン−1−イル]−エタノン;塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
Trans
0.83(3H,t,J=7Hz),1.47(18H,s),1.23−1.64,7H,m),3.33−3.40(1H,m),3.34(3H,s),3.48(3H,s),3.93−3.97(1H,m),4.60(1H,dd,J=19Hz),4.93(1H,s),4.99(1H,s),5.82(1H,s),6.60(1H,d,J=19Hz),7.94(2H,s):
Cis
0.89(3H,t,J=7Hz),1.47(18H,s),1.23−1.64,7H,m),3.00−3.05(1H,m),3.18−3.25(1H,m),3.44(3H,s),3.46(3H,s),4.58(1H,d,J=19Hz),5.03(1H,d,J=6Hz),5.15(1H,d,J=6Hz),5.83(1H,s),6.53(1H,d,J=19Hz),7.92(2H,s).
実施例48
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(3−エチル−3−メトキシ−ペンチル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.76(6H,t,J=7.2Hz),1.41(18H,s),1.41−1.51(4H,m),1.79(2H,t,J=7.6Hz),3.04(3H,s),3.82(2H,t,J=7.6Hz),5.59(2H,brs),6.93(1H,d,J=2.4Hz),7.16(1H,d,J=2.4Hz),7.72(2H,brs),7.75(2H,s),8.06(1H,brs).
実施例49
2−(6−ベンジルオキシ−3−イミノ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2−イル)−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.48(18H,s),2.90(1H,br
dd,J=16,2Hz),3.05(1H,ddd,J=16,6,2Hz),4.38(1H,dd,J=13,5Hz),4.45(1H,dd,J=13,4Hz),4.78(1H,m),5.59(1H,d,J=20Hz),6.03(1H,dd,J=20Hz),6.16(1H,s9,7.28−7.37(5H,m),7.92(2H,s),7.98(1H,brs).
実施例50
2−[3−(2−シクロプロピル−エチル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.00−0.08(2H,m),0.32−0.40(2H,m),0.56−0.68(1H,m),1.38(18H,s),1.46−1.56(2H,m),3.87−3.95(2H,m),5.53(2H,s),6.88(1H,s),7.07(1H,s),7.71(2H,s),8.03(1H,brs).
実施例51
7−第3ブチル−5−{2−[3−(3−エチル−ペンチル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−アセチル}−3,3−ジメチル−3H−ベンゾフラン−2−オン;トリフルオロ酢酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.82((6H,t,J=7.2Hz),1.13−1.22(1H,m),1.28(4H,q,J=7.2Hz),1.38(9H,s),1.49(6H,s),1.54−1.65(2H,m),3.88(2H,t,J=7.6Hz),5.61(2H,s),6.95(1H,d,J=2.0Hz),7.16(1H,d,J=2.0Hz),7.82(1H,s),7.84(1H,s),8.07(1H,s).
実施例52
2−(3−ベンジル−5−ベンジルオキシメチル−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル)−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.40(18H,s),4.28(2H,s),4.42(2H,s),5.19(2H,s),5.59(2H,s),7.06−7.17(5H,m),7.30(2H,d,J=7Hz),7.35(1H,t,J=7Hz),7.43(2H,t,J=7Hz),7.74(2H,s),8.06(1H,s),8.09(2H,s).
実施例53
2−{3−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル}−N,N−ジエチル−アセトアミド;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.98−1.04(3H,m),1.10−1.20(3H,m),1.40(18H,s),3.20−3.40(4H,m),4.88(2H,s),5.58(2H,s),6.88(1H,d,J=2.4Hz),6.97(1H,d,J=2.4Hz),7.65−7.81(4H,m),8.01−8.13(1H,m).
実施例54
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[2−イミノ−3−(2−プロポキシ−ベンジル)−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.98(3H,t,J=7.8Hz),1.404(18H,s),1.68−1.82(2H,m),3.97(2H,t,J=6.4Hz),5.07(2H,s),5.60(2H,s),6.86−7.09(5H,m),7.33(1H,brt,J=7.5Hz),7.75(2H,s),7.85(2H,brs).
実施例55
2−[3−(2−ブチル−ベンジル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.91(3H,t,J=7.0Hz),1.30−1.58(22H,m),2.59(2H,brt,J=8.0Hz),5.18(2H,s),5.64(2H,s),6.74−6.83(1H,m),6.92(1H,d,J=2.5Hz),6.98(1H,d,J=2.5Hz),7.15−7.33(3H,m),7.768(2H,s),7.91(2H,s),8.07(1H,s).
実施例56
1−ベンジル−2−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチルアミノ]−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボニトリル;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.47(18H,s),4.75(2H,d,J=8Hz),5.09(2H,s),5.60(1H,t,J=8Hz),5.88(1H,s),7.34(2H,d,J=8Hz),7.43(1H,t,J=7Hz),7.47(2H,d,J=7Hz),7.81(2H,s).
実施例57
2−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチルアミノ]−1−(3−エチル−ペンチル)−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボニトリル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.93(6H,t,J=7Hz),1.28−1.35(1H,m),1.38−1.46(4H,m),1.48(18H,s),1.76(2H,td,J=8,7Hz),3.92(2H,t,J=8Hz),4.82(2H,d,J=4Hz),5.60(1H,t,J=4Hz),5.90(1H,s),7.85(2H,s).
実施例58
2−(3−ベンジル−2−イミノ−5−プロピル−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル)−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.85(3H,t,J=7.2Hz),1.36−1.60(2H,br),1.40(18H,s),2.30(2H,t,J=7.2Hz),5.13(2H,s),5.58(2H,s),6.92(1H,s),7.25−7.42(5H,m),7.79(2H,s),7.86(2H,s),8.07(1H,s).
実施例59
3−ベンジル−1−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.41(18H,s),5.32(2H,s),5.75(2H,s),7.25(2H,d,J=7Hz),7.39(1H,t,J=7Hz),7.45(2H,t,J=7Hz),7.84(2H,s),8.11(1H,s),8.15(1H,s),8.79(2H,s).
実施例60
1−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−3−(3−エチル−ペンチル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.85(6H,t,J=7Hz),1.20−1.38(5H,m),1.40(18H,s),1.60(2H,q,J=6Hz),4.01(2H,t,J=6Hz),5.70(2H,s),8.06(1H,s),8.14(1H,s),8.58(2H,s).
実施例61
1−ベンジル−3−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.40(18H,s),5.24(2H,s),5.78(2H,s),7.28−7.43(5H,m),7.79(2H,s),8.18(1H,s),8.39(1H,s),8.74(2H,s).
実施例62
3−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−1−(3−エチル−ペンチル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.82(6H,t,J=7Hz),1.15−1.24(1H,m),1.16−1.24(4H,m),1.41(18H,s),1.62(2H,q,J=7Hz),3.94(2H,t,J=7Hz),5.77(2H,s),7.79(2H,s),8.18(1H,s),8.42(1H,s),8.61(2H,s).
実施例63
2−[5−ベンジル−3−(3−エチル−ペンチル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.80(6H,t,J=7.2Hz),1.10−1.60(7H,m),3.75(2H,s),3.77−3.86(2H,m),5.45(2H,s),6.73(1H,s),7.10−7.24(5H,m),7.64(2H,s),7.70(2H,brs),8.03(1H,s).
実施例64
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(3−エチル−ペンチル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノンオキシム;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.78(6H,t,J=7Hz),1.15−1.24(1H,m),1.16−1.24(4H,m),1.41(18H,s),1.65(2H,q,J=7Hz),4.11(2H,t,J=7Hz),5.21(2H,s),5.45(1H,s),6.44(1H,s),6.48(1H,s),7.41(2H,s),7.86(2H,s).
実施例65
2−(3−ベンジル−2−イミノ−4−プロピル−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル)−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.82(3H,t,J=7.2Hz),1.36−1.50(2H,br),1.41(18H,s),2.32(2H,t,J=7.2Hz),5.22(2H,s),5.62(2H,s),6.77(1H,s),7.13(2H,d,J=7.6Hz),7.30−7.43(3H,m),7.76(2H,s),7.88(2H,s),8.06(1H,s).
実施例66
3−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(3−エチル−2−オキソ−ペンチル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−アクリル酸エチルエステル;塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.71−0.92(6H.m),1.10−1.72(25H,m),2.43−2.60(1H,m),4.09−4.32(2H,m),5.10(1H,d,J=18.0Hz),5.18(1H,d,J=18.0Hz),7.08(1H,d,J=2,8Hz),7.15(1H,d,J=2,8Hz),7.93−8.01(1H,m),8.06(2H,s).
実施例67
2−[3−(2−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル−エチル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.10−1.18(4H,m),1.32−1.64(7H,m),1.41(18H,s),1.91−1.96(2H,m),3.86(2H,t,J=7.2Hz),5.57(2H,s),6.90(1H,d,J=2.0Hz),7.13(1H,d,J=2.0Hz),7.74(2H,s).
実施例68
N−(2−ブロモ−4−{2−[3−(3−エチル−ペンチル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−アセチル}−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.82(6H,t,J=7.5Hz),1.10−1.66(16H,m),3.87(2H,t,J=7.6Hz),5.578(2H,s),6.95(1H,brs),7.16(1H,brs),7.70−8.03(4H,m),8.246(1H,s),9.09(1H,s).
実施例69
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[2−イミノ−3−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−4−プロピル−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.96(3H,t,J=7.2Hz),1.28−1.87(8H,m),1.38(18H,s),2.50(2H,t,J=7.2Hz),2.87−3.06(2H,br),3.20−3.35(2H,br),3.44−3.70(2H,br),4.20−4.30(2H,br),5.55(2H,s),6.70(1H,s),7.72(2H,s),7.96(2H,s),8.08(1H,s).
実施例70
1−{3−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル}−3−エチル−1−フルオロ−ペンタン−2−オン;塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.80(3H,t,J=7.2Hz),0.85(3H,t,J=7.2Hz),1.40(18H,s),1.45−1.73(4H,m),2.77−2.84(1H,m),5.62(2H,s),6.96−7.15(3H,m),7.75(2H,s),8.09(1H,brs),8.51−8.63(2H,m).
実施例71
1−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−3−(3−エチル−ペンチル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.83(6H,t,J=7Hz),1.21−1.35(5H,m),1.26(3H,t,J=7Hz),1.42(18H,s),1.54(2H,q,J=8Hz),4.21(2H,t,J=8Hz),4.28(2H,q,J=7Hz),5.64(2H,s),7.74(2H,s),7.86(1H,s),8.12(1H,s),8.30(2H,s).
実施例72
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(3−エチル−ペンチル)−4,5−ビス−ヒドロキシメチル−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.84(6H,t,J=7Hz),1.25−1.38(5H,m),1.42(18H,s),1.55−1.62(2H,m),3.93(2H,t,J=8Hz),4.31(2H,t,J=5Hz),4.42(2H,d,J=5Hz),5.17(1H,t,J=5Hz),5.37(1H,t,J=5Hz),5.53(2H,s)1,7.76(2H,s),7.77(2H,s),8.06(1H,s).
実施例73
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(3−エチル−ペンチル)−4−ヒドロキシメチル−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.84(6H,t,J=7Hz),1.25−1.38(5H,m),1.41(18H,s),1.55−1.61(2H,m),3.92(2H,t,J=8Hz),4.39(2H,d,J=6Hz),5.45(1H,t,J=6Hz),5.57(2H,s),6.85(1H,s),7.74(4H,s),8.06(1H,s).
実施例74
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(3−エチル−ペンチル)−5−ヒドロキシメチル−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.83(6H,t,J=7Hz),1.16−1.24(1H,m),1.25−1.35(4H,m),1.41(18H,s),1.58(2H,q,J=7Hz),3.85(2H,t,J=7Hz),4.23(2H,d,J=5Hz),5.30(1H,t,J=5Hz),5.53(2H,s),7.76(4H,s),8.07(1H,s).
実施例75
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(3−エチル−ペンチル)−2−イミノ−4−(モルフォリン−4−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.82(6H,t,J=7Hz),1.28−1.36(5H,m),1.46(18H,s),1.57−1.65(2H,m),3.71(8H,s),4.25(2H,t,J=9Hz),5.87(1H,s),6.14(2H,s),6.67(1H,s),7.94(2H,s),8.23(2H,s).
実施例76
4−{3−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−2−イミノ−5−プロピル−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イルメチル}−安息香酸エチルエステル;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.82(3H,t,J=7.2Hz),1.29(3H,t,J=7.0Hz),1.32−1.48(2H,br),1.41(18H,s),2.30(2H,t,J=7.2Hz),4.30(2H,q,J=7.0Hz),5.30(2H,s),5.60(2H,s),6.78(1H,s),7.25(2H,d,J=8.4Hz),7.76(2H,s),7.89(2H,br),7.99(2H,d,J=8.4Hz),8.07(1H,s).
実施例77
4−{3−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−2−イミノ−5−プロピル−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イルメチル}−安息香酸;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.82(3H,t,J=7.2Hz),1.36−1.45(2H,br),1.40(18H,s),2.31(2H,t,J=7.2Hz),5.34(2H,s),5.68(2H,s),6.77(1H,s),7.23(2H,d,J=8.4Hz),7.76(2H,s),7.95(2H,d,J=8.4Hz),8.10(2H,s).
実施例78
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−イミノ−4−プロピル−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.94(3H,t,J=6.8Hz),1.40(18H,s),1.45−1.58(2H,m),2.43−2.52(2H,m),3.57−3.62(2H,br),3.87−3.93(2H,br),5.51(2H,s),6.64(1H,s),7.60(1H,s),7.74(2H,s),8.30(1H,s).
実施例79
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(2−イミノ−4−プロピル−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
5.94(3H,t,J=7Hz),1.47(18H,s),1.63(2H,hex,J=7Hz),2.44(2H,t,J=7Hz),5.40(2H,s),6.17(1H<s),6.28(2H,brs),7.87(2H,s).
実施例80
1−(7−第3ブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−2−[3−(3−エチル−ペンチル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.86(6H,t,J=7.2Hz),1.36−1.40(5H,m),1.39(15H,s),1.61−1.64(2H,m),3.71(2H,t,J=10.0Hz),4.32(2H,s),5.43(2H,s),6.32−6.37(2H,m),7.80(1H,s),7.84(1H,s).
実施例81
1−(3−第3ブチル−5−ジメチルアミノ−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(3−エチル−ペンチル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.77−0.87(6H,m),1.10−1.67(16H,m),2.60(6H,s),3.87(2H,brt,J=7.5Hz)5.54(2H,s),6.93(1H,s),7.14(1H,s),7.61(1H,s),7.68(1H,s),7.74(2H,brs).
実施例82
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−{3−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−2−イミノ−4−プロピル−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル}−エタノン;塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.94(3H,t,J=7Hz),1.46(18H,s),1.47(18H,s),1.58(2H,m),2.23(2H,t,J=7Hz),5.75(2H,s),5.83(2H,s),6.25(1H,s),7.90(2H,s),7.94(2H,s).
実施例83
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−イミノ−4−プロピル−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.95(3H,t,J=7.6Hz),1.41(18H,s),1.51−1.57(2H,m),1.70−1.80(2H,m),2.41−2.54(2H,br),3.40−3.46(2H,br),3.89(2H,t,J=7.2Hz),5.52(2H,s),6.66(1H,s),7.64(2H,s),7.74(2H,s),8.05(1H,s).
実施例84
1−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−3−(3−エチル−ペンチル)−2−メチルイミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.88(3H,t,J=7Hz),1.27−1.40(5H,m),1.49(18H,s),1.71−1.77(2H,m),3.17(3H,d,J=5Hz),4.33(2H,t,J=7Hz),4.44(2H,t,J=6Hz),5.93(1H,s),6.26(2H,s),7.27(1H,s),7.96(2H,s),9.14(1H,q,J=5Hz).
実施例85
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[6−(2−エチル−ブチル)−3−イミノ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2−イル]−エタノン;塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.86(6H,t,J=7Hz),1.23−1.54(7H,m),1.48(18H,s),2.45(1H,dd,J=14,8Hz),2.95(1H,dd,J=14,8Hz),3.02(1H,quint,J=8Hz),3.65(1H,dd,J=11,8Hz),4.43(1H,dd,J=11,Hz),5.83(1H,d,J=18Hz),5.92(1H,d,J=18Hz),6.13(1H,s),7.65(2H,s),7.93(2H,s).
実施例86
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(3−エチル−ペンチル)−4−ヒドロキシメチル−2−メチルイミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.88(6H,t,J=7Hz),1.21−1.43(5H,m),1.47(18H,s),1.72−1.81(2H,m),2.60(1H,t,J=4Hz),3.10(3H,d,J=5Hz),4.13(2H,t,J=8Hz),4.57(2H,d,J=4Hz),5.91(1H,s),6.07(2H,s),6.55(1H,s),7.94(2H,s),8.83(1H,q,J=5Hz).
実施例87
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(3−エチル−ペンチル)−2−イミノ−4−フェニル−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.57(6H,t,J=7.2Hz),0.93−1.09(m,3H),1.20−1.36(4H,m),1.41(18H,s),3.93−3.96(2H,m),5.62(2H,s),7.06(1H,s),7.50(5H,br),7.74(2H,s),7.96(2H,brs).
実施例88
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(3−エチル−ペンチル)−4−メチル−2−メチルイミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.84(6H,t,J=7Hz),1.16−1.23(1H,m),1.25−1.36(4H,m),1.43(18H,s),1.60−1.67(2H,m),2.15(3H,d,J=1Hz),2.96(3H,d,J=5Hz),3.90(2H,t,J=8Hz),5.83(1H,s),5.96(2H,s),6.25(1H,q,J=1Hz),7.87(2H,s),8.13(1H,q,5Hz).
実施例89
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(3−エチル−2−フルオロ−ペンチル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.89(6H,t,J=7.2Hz),1.31−1.44(4H,m),1.39(18H,s),1.46−1.58(1H,m),4.17−4.27(2H,m),4.64−4.85(1H,m),5.59(2H,s),6.95(1H,s),7.17(1H,s),7.75(2H,s),7.83(2H,brs),8.05(1H,br).
実施例90
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(3−エチル−2,2−ジフルオロ−3−メトキシ−ペンチル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.87(6H,t,J=7.0Hz),1.39(18H,s),1.67−1.76(4H,m),3.25(s,3H),4.52−4.63(2H,m),5.59(2H,s),6.96(1H,s),7.04(1H,s),7.64(2H,s),7.85(1H,s).
実施例91
2−(3−ベンジル−4−ヒドロキシメチル−2−メチルイミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル)−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.40(18H.s),2.78(3H.d.J=6.0Hz),4.28(2H.d.J=6.0Hz),5.40(2H.s),5.54(1H.t.J=6.0Hz),5.77(2H.s),7.03(1H.s),7.16(2H.d.J=8.0Hz),7.35(1H.d.J=8.0Hz),7.42(2H.t.J=8.0z),7.51(1H.m),7.76(2H.s).
実施例92
2−(3−ベンジル−2−イミノ−4−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル)−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;トリフルオロ酢酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.39(18H,s),5.32(2H,s),5.66(s,2H),7.14(2H,d,J=7.2Hz),7.31−7.37(1H,m),7.39−7.46(2H,m),7.73(s,2H),7.94(s,1H).
実施例93
2−[3−ベンジル−2−(2−フルオロ−ベンジルイミノ)−4−メチル−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;トリフルオロ酢酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.46(18H.s),2.0(3H.s),4.30(2H.s),5.18(2H.s),5.71(2H.s),6.51(1H.s),6.80(1H.m),6.97(1H.d.J=8.0Hz),7.07(2H.m),7.24(2H.m),7.40(3H,m),7.78(2H.s).
実施例94
3−ベンジル−1−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ジメチルアミド;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.40(18H.s),2.85(6H.s),5.32(2H.s),5.65(2H.s),7.13(2H.d.J=8.0Hz),7.32(1H.m),7.38(2H.m),7.43(1H.s),7.75(2H.s),8.27(1H.brs).
実施例95
3−ベンジル−1−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−2−メチルイミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ジメチルアミド;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.40(18H.s),2.85(6H.s),2.90(3H.s),5.40(2H.s),5.77(2H.s),7.12(2H.d.J=8.0Hz),7.33(1H.m),7.39(2H.m),7.48(1H.s),7.75(2H.s).
実施例96
3−ベンジル−1−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−2−プロピルイミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.66(3H,t,J=6.0Hz),1.27(3H,t,J=6.0Hz),1.50(18H,s),1.58(2H,m),3.20(2H,q,H=6.0Hz),4.26(2H,q,J=6.0Hz),5.60(2H,s),6.40(2H,s),7.16(2H,d,J=8.0Hz),7.34(4H,m),7.98(2H,m).
実施例97
2−(3−ベンジル−4−メチル−2−プロピルイミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル)−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.65(3H.t.J=6.0Hz),1.42(2H.m),1.48(18H.s),2.10(3H.s),3.02(2H.q.J=6.0Hz),3.85(1H.s),5.26(2H.s),5.93(2H.s),7.17(2H.d.J=8.0Hz),7.40(3H.m),7.83(1H,s),7.96(2H.s).
実施例98
3−ベンジル−1−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルアミド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.00(3H.t,J=6.0Hz),1.40(18H.s),3.13(2H.q.J=6.0Hz),5.54(2H.s),5.70(2H.s),7.14(2H.d.J=8.0Hz),7.30(1H.m),7.36(2H.m),7.52(1H.s),7.74(2H.s).
実施例99
2−[3−ベンジル−2−イミノ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.45(18H.s),1.60(4H.m),3.49(4H.m),5.50(2H.s),6.20(2H.s),7.30(4H.m),7.92(1H.m),7.96(2H.s).
実施例100
3−ベンジル−1−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−2−イソブチルイミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.63(6H.d.J=6.0Hz),1.19(3H.t.J=6.0Hz),1.43(18H.s),1.80(1H.m),3.00(2H.d.J=6.0Hz),4.19(wH.q.J=6.0Hz),5.54(2H.s),6.33(2H.s),7.1882H.d.J=8.0Hz),7.24−7.35(4H.m),7.91(2H.s).
実施例101
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(3−エチル−ペンチル)−2−イミノ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.84(6H,t,J=7.2Hz),1.26−1.35(5H,m),1.52−1.59(2H,m),3.92−3.98(2H,m),5.66(2H,s),7.74(2H,s),7.84(1H,s).
実施例102
[1−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−3−(3−エチル−2−オキソ−ペンチル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−イリデン]−カルバミン酸メチルエステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.89(6H,t,J=7.5Hz),1.45(18H,s),1.45−1.76(4H,m),2.40−2.48(1H,m),3.57(3H,s)4.87(2H,s),5.33(2H,s),5.82(1H,s),6.58(1H,d,J=3.1Hz),6.66(1H,d,J=3.1Hz),7.83(2H,s).
実施例103
[1−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−3−(3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンチル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−イリデン]−カルバミン酸メチルエステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.88(6H,t,J=7.5Hz),1.40−1.70(22H,m),1.90−1.96(2H,m),3.60(3H,s),3.93−4.00(2H,m),5.30(2H,s),5.82(1H,s),6.64(1H,d,J=2.7Hz),6.66(1H,d,J=2.7Hz),7.81(2H,s).
実施例104
[1−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−3−(3−エチル−ペント−2−エニル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−イリデン]−カルバミン酸メチルエステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.00(3H,t,J=7.5Hz),1.02(3H,t,J=7.5Hz),1.45(18H,s),2.03−2.19(4H,m),3.62(3H,s),4.47(2H,d,J=7.3Hz),5.26(1H,t,J=7.3Hz),5.31(2H,s),5.82(1H,brs),6.62(2H,brs),7.82(2H,s).
実施例105
酢酸1−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−3−(2−エチル−ブチル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−イリデンカルバモイルオキシメチルエステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.88(6H,t,J=7.5Hz),1.19−1.38(4H,m),1.45(18H,s),1.68−1.81(1H,m),1.95(3H,s)3.83(2H,d,J=7.1Hz),5.34(2H,s),5.73(2H,s),5.83(1H,s),6.64(1H,brs),6.67(1Hbrs),7.82(2H,s).
実施例106
酢酸1−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−3−(3−エチル−2−オキソ−ペンチル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−イリデンカルバモイルオキシメチルエステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.91(6H,t,J=7.8Hz),1.46(18H,s),1.47−1.77(4H,m),1.97(3H,s),2.41−2.50(1H,m)4.86(2H,s),5.38(2H,s),5.70(2H,s),5.82(1H,s),6.63(1H,brs),6.68(1H,d,J=2.4Hz),7.83(2H,s).
実施例107
酢酸1−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−3−(3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンチル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−イリデンカルバモイルオキシメチルエステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.89(6H,t,J=7.5Hz),1.42−1.56(22H,m)1.87−1.95(2H,m),1.98(3H,s),3.95−4.04(2H,m),5.34(2H,s),5.73(2H,s),5.84(1H,s),6.66(1H,brs),6.70(1Hbrs),7.83(2H,s).
実施例108
酢酸1−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−3−(3−エチル−ペント−2−エニル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−イリデンカルバモイルオキシメチルエステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.01(3H,t,J=7.5Hz),1.03(3H,t,J=7.5Hz),1.44(18H,s),1.98(3H,s),2.06−2.20(4H,m),4.48(2H,d,J=7.7Hz),5.26(1H,t,J=7.7Hz),5.34(2H,s),5.74(2H,s),5.83(1H,s),6.64(1H,brs),6.66(1H,brs),7.83(2H,s).
実施例109
酢酸1−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−3−(3−エチル−2−フルオロ−ペンチル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−イリデンカルバモイルオキシメチルエステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.93(6H,t,J=7.4Hz),1.27−1.65(23H,m),1.97(3H,s),3.88(1H,ddd,J=9.1,15.4,18.8Hz),4.37(1H,dd,J=14.4,34.1Hz)4.68−4.89(1H,m),5.32(1H,d,J=17.3Hz),5.41(1H,d,J=17.3Hz),5.71(1H,d,J=4.8Hz),5.73(1H,d,J=4.8Hz),5.84(1H,s),6.67(1H,brs),6.87(1H,brs),7.82(2H,s).
実施例110
2,2−ジメチル−プロピオン酸1−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−3−(3−エチル−2−オキソ−ペンチル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−イリデンカルバモイルオキシメチルエステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.90(6H,t,J=7.7Hz),1.11(9H,s),1.45(18H,s),1.47−1.77(4H,m),2.41−2.50(1H,m)4.84(2H,s),5.39(2H,s),5.70(2H,s),5.83(1H,s),6.65(1H,d,J=2.4Hz),6.67(1H,d,J=2.4Hz),7.82(2H,s).
実施例111
2,2−ジメチル−プロピオン酸1−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−3−(3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンチル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−イリデンカルバモイルオキシメチルエステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.89(6H,t,J=7.9Hz),1.12(9H,s),1.40−1.68(22H,m),1.87−1.96(2H,m),3.99(2H,dd,J=7.9,7.1Hz),5.35(2H,s),5.74(2H,s),5.83(1H,s),6.65(1H,brs),6.70(1Hbrs),7.81(2H,s).
実施例112
2,2−ジメチル−プロピオン酸1−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−3−(3−エチル−3−メトキ シ−ペンチル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−イリデンカルバモイルオキシメチルエステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.92(6H,t,J=7.3Hz),1.06(9H,s),1.15−1.71(22H,m),1.83−1.93(2H,m),3.15(3H,s)3.86−3.95(2H,m),5.35(2H,s),5.74(2H,s),5.83(1H,s),6.64(1H,brs),6.70(1H,brs),6.67(1H,d,J=2.4Hz),7.81(2H,s).
実施例113
[1−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−3−(2−エチル−ブチル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−イリデン]−カルバミン酸メチルエステル
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.89(6H,t,J=7.4Hz),1.26−1.37(4H,m),1.46(18H,s),1.68−1.78(1H,m),3.60(3H,s)3.82(2H,d,J=7.0Hz),5.32(2H,s),5.81(1H,s),6.60(1H,d,J=2.6Hz),6.64(1H,d,J=2.6Hz),7.82(2H,s).
実施例114
2−(3−ベンゼンスルフォニル−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル)−1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン;塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.45(18H,s),5.89(1H,s),6.11(2H,s),6.55(1H,d,J=3Hz),7.01(1H,d,J=3Hz),7.69(2H,d,J=7Hz),7.84(1H,t,J=8Hz),7.92(2H,s),8.00(2H,d,J=8Hz).
実施例115
3−ベンジル−1−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−3H−イミダゾール−1−イウム
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.48(18H,s),5.48(2H,s),5.95(1H,s),6.21(2H,s),7.09(1H,t,J=2Hz),7.29(1H,J=2Hz),7.41−7.46(6H,m),7.88(2H,s).
実施例116
1−[2−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−スルファモイル−ベンジル)−3H−イミダゾール−1−イウム
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
1.40(18H,s),5.61(2H,s),5.99(2H,s),7.43(3H,s),7.57(2H,d,J=8Hz),7.67(1H,s),7.87(2H,d,J=8Hz),8.15(2H,s),9.18(2H,s).
実施例117
1−(3,5−ジ−第3ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[3−(3−エチル−ペンチル)−2−メチルイミノ−2H−ピリジン−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:
0.79(6H,t,J=7Hz),1.15−1.23(1H,m),1.23−1.32(6H,m),1.43(18H,s),2.58(2H,m),2.99(3H,s),4.66(2H,s),6.83(1H,dd,J=8,5Hz),7.42(1H,dd,J=8,2Hz),7.83(2H,s),8.06(1H,dd,J=5,2Hz).
実施例118
(2−第3ブチル−4−{2−[3−(3−エチル−ペント−2−エニル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−アセチル}−6−ピロリジン−1−イル−フェノキシ)−酢酸;臭化水素酸塩
MS:m/e(ESI)497.5(MH+)
実施例119
5−(2−第3ブチル−4−{2−[3−(3−エチル−3−メトキシ−ペンチル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−アセチル}−6−ピロリジン−1−イル−フェノキシ)−ペンタン酸;臭化水素酸塩
MS:m/e(ESI)571.5(MH+)
実施例120
5−(2−第3ブチル−4−{2−[3−(3−エチル−ペント−2−エニル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−アセチル}−6−ピロリジン−1−イル−フェノキシ)−ペンタン酸;臭化水素酸塩
MS:m/e(ESI)539.5(MH+)
実施例121
1−(8−第3ブチル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−2−[3−(3−エチル−3−メトキシ−ペンチル)−2−イミノ−2,3−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−エタノン;臭化水素酸塩
MS:m/e(ESI)457.5(MH+)
試験例
本発明の化合物およびその塩の生化学的活性および医薬としての作用効果(トロンビン受容体結合能、血小板凝集抑制作用、平滑筋細胞の増殖抑制作用)を、以下の方法により評価した。
<試験例1>
[レセプターバインディングアッセイ]
1週間以内に薬物を服用していない健常人より採血を行い、凝固阻止剤として3.8%クエン酸(血液9に対して1の割合)を添加した。室温下、100gで10分間遠心することで多血小板血漿(PRP:platelet rich plasma)を得た。PRPを遠心して得た血小板沈渣をDounce homogenizerでホモジナイズし、40,000gで60分間遠心し血小板膜を得た。得られた血小板膜は、10mM MgCl2と1mM EGTA(エチレングリコール四酢酸)を含む50mMトリス塩酸緩衝液(緩衝液1)に1%の濃度になるようにDMSO(ジメチルスルホキサイド)を添加した溶液で懸濁し、−80℃で保存した。緩衝液1にウシアルブミンおよびDMSOをそれぞれ0.1%および20%となるように添加して、被検化合物の調製液とした。この調製液で種々の濃度に希釈した被検化合物(20μl)を96穴のマルチスクリーンプレートに添加した。その後、緩衝液1にて希釈した25nMの[3H]Ala−(4−fluoro)Phe−Arg−(cyclohexyl)Ala−(homo)Arg−Tyr−NH2(high affinity TRAP)80μlを添加して良く混和した。さらに、あらかじめ調製しておいた血小板膜溶液(0.4mg/ml)100μlを添加して混和した後、37℃で1時間インキュベーションした。反応液を吸引濾過後に、200μlの緩衝液1にて三回洗浄した。その後、液体シンチレーター30μlを添加してトップカウンター(パッカード)によりプレートの放射活性を測定し、被検化合物存在時の放射活性から非特異的結合分を差し引いた値を、特異的結合値(化合物非存在時の結合から非特異的結合分を差し引いた値)で除することにより結合率を求め、IC50値を算出した。なお、非特異的な結合は10μMのhigh affinity TRAPを添加した値とした。得られた結果を表1に示す。
<試験例2>
[多血小板血漿を利用した血小板凝集抑制作用]
1週間以内に薬物を服用していない健常人より採血を行い、凝固阻止剤として3.8%クエン酸(血液9に対して1の割合)を添加した。室温下、100gで10分間遠心することで多血小板血漿(PRP:platelet rich plasma)を得た。PRPを除去した血液をさらに1000gで10分間遠心することで乏血小板血漿(PPP:platelet poor plasma)を得た。血小板数は、多項目自動血球計数装置(K4500、シスメックス)で測定し、約30万/μlとなるようにPRPをPPPで希釈した。血小板凝集能は、アグリゴメーター(エムシーメディカル)を用いて次のようにして調べた。PRP(175μl)にFibrin重合阻止剤としてGPRP−NH2(最終濃度1mM、25μl)を添加し、さらにCa非含有タイロード液(コントロール)あるいは種々の濃度の被験化合物溶液(25μl)を添加して37℃で3分間保温した後、25μlの最大凝集を引き起こす最小濃度のトロンビン(最終濃度:0.5〜1.5units/mlのうちの至適濃度)を加え血小板凝集を惹起した。実験によっては、PRPとCa非含有タイロード液(コントロール)あるいは種々の濃度の検体調製液をあらかじめ37℃で3分間プレインキュベーションを行った後、血小板凝集の反応を行った。トロンビン添加後、6分間の凝集反応を調べ、凝集曲線の曲線下面積を比較することにより抑制率を求めIC50値を算出した。得られた結果を表1に示す。
<試験例3>
[ラット平滑筋細胞増殖アッセイ]
雄性SDラット大動脈からexplant法にて血管平滑筋細胞(rSMC)を単離した。増殖培地には、10%の牛胎児血清(GibcoBRL)、ストレプトマイシンおよびペニシリンを含むDMEM培地(Sigma)を用い、37℃、5%CO2存在下で継代培養した。増殖培地にて1x104cells/mlの濃度に懸濁したrSMC100μlを96穴プレートに加え培養を開始した。三日後にDMEM培地100μlにて二回洗浄した後、培地を0.1%アルブミンを含むDMEM培地(飢餓培地)100μlに交換して血清飢餓を開始した。血清飢餓二日後に培地を交換し、飢餓培地80μlおよび飢餓培地にて種々の濃度に希釈した被検化合物の10μlを添加し、さらに飢餓培地で溶解したトロンビン(最終濃度0.1units/ml)10μlを添加してさらに2日間インキュベーションした。
7.5mg/mlとなるようにDPBSで溶解したMTT(3−[4,5−dimethylthiazol−2−yl]−2,5−diphenyl−tetrazolium bromide)を20μl添加し、さらに4時間インキュベーションを行った。培地を吸引除去して50μlの10%SDS/0.029%ammonia溶液を添加してCO2インキュベーター内で2時間静置して細胞を完全に溶解した。細胞増殖の指標としてOD590nmをプレートリーダー(EL340、BIO−TEK instruments Inc.)で測定し、コントロールOD値(化合物非存在時のOD値)から被検化合物存在時のOD値を差し引いた値を、コントロールOD値からブランクOD値(トロンビン非刺激でのOD値)を差し引いた値で除することにより抑制率を求め、IC50値を算出した。得られた結果を表1に示す。
本発明の化合物およびその塩は、試験例1において優れたトロンビン受容体結合能を示し、特にトロンビンのPAR1受容体に対して選択的な結合能を示した。また、本発明の化合物およびその塩は、試験例2において優れた血小板凝集抑制作用を示した。さらに、本発明の化合物およびその塩は、試験例3において優れた平滑筋細胞の増殖抑制作用を示した。
産業上の利用可能性
本発明により、前記式(I)で表わされる新規な2−イミノイミダゾール誘導体およびその塩を提供することができる。そして、前記式(I)で表わされる本発明の化合物およびその塩は、優れたトロンビン受容体拮抗作用を有し、特にトロンビンのPAR1受容体に対して選択的に拮抗作用を示すものである。従って、本発明の化合物またはその塩によれば、トロンビンのフィブリノーゲンをフィブリンに変換する触媒活性を阻害することなくトロンビンによる血小板凝集などの細胞応答を抑制することができ、また、冠動脈血管形成術等により血管壁に損傷が生じたときに起こる血管平滑筋増殖に対してもPAR1選択的阻害に基づいて抑制することが可能となる。
よって、本発明の化合物またはその塩は、トロンビン受容体の拮抗剤(特にトロンビンのPAR1受容体の拮抗剤)、血小板凝集阻害剤(抗血栓薬)、平滑筋細胞の増殖阻害剤として有用であり、また、血管形成術中または術後の再狭窄、不安定狭心症、安定狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈閉塞等の治療薬または予防薬として有用であり、更に、深部静脈血栓症、肺塞栓症、心房細動に伴う脳塞栓症等の静脈性血栓症、糸球体腎炎症候群等の治療薬または予防薬や、抗炎症剤、抗再狭窄剤としても有用である。
Claims (25)
- 式
[式中、R1、R2およびR3は同一または相異なって(1)水素原子、(2)シアノ基、(3)ハロゲン原子または(4)下記置換基群aから選ばれるいずれか1個の基を示し、さらに、R1とR2が結合して一緒になり5員環を形成していてもよい;R6は(1)水素原子、(2)C1−6アルキル基、(3)アシル基、(4)カルバモイル基、(5)水酸基、(6)C1−6アルコキシ基、(7)C1−6アルキルオキシカルボニルオキシ基、(8)C3−8環状アルキル基、(9)アシルオキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルオキシカルボニル基または(10)それぞれ下記置換基群eから選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環式基もしくは5乃至14員芳香族複素環式基を;Y1は単結合、−(CH2)m−、−CR8−、−CR8R9−、−CH2CO−、−NR8−、−SO−、−SO2−、−CO−、−CONR8−または−SO2NR8−〔式中、mは1乃至3の整数を、R8およびR9は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、カルボキシル基またはC1−6アルコキシカルボニル基を示す〕を;Y2は単結合、O、N、−(CH2)m−、−CR8−、CR8R9−、−CO−、−SO−、−SO2−または−C(=N−OR8)−〔式中、m、R8およびR9は前記定義と同意義を示す〕を;Arは(1)水素原子、(2)式
〔式中、R10、R11、R12、R13およびR14は同一または相異なって(1)水素原子、(2)シアノ基、(3)ハロゲン原子、(4)ニトロ基または(5)下記置換基群bから選ばれるいずれか1の基を示し、さらに、R11とR12、または、R12とR13は結合してN、SおよびOから選ばれる1乃至4個の複素原子を含有していてもよくかつ下記置換基群fから選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよい5乃至8員複素環を形成していてもよい。〕で表わされる基または(3)下記置換基群gから選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよい5乃至14員芳香族複素環式基を示す。
<前記置換基群a>下記置換基群a’から選ばれる少なくとも1の基でそれぞれ置換されていてもよいC1−6アルキル基、アルキリデン基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8環状アルキルオキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、C3−8環状アルキル基、5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基および5乃至14員芳香族複素環式基からなる群;
<前記置換基群a’>C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8環状アルキルオキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲン原子、C3−8環状アルキル基、含ヘテロ環状アルキル基、5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基および5乃至14員芳香族複素環式基からなる群を示し、更に、前記C6−14芳香族炭化水素環式基および5乃至14員芳香族複素環式基は、それぞれC1−6アルキル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8環状アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲン原子およびC3−8環状アルキル基からなる群より選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよい;
<前記置換基群b>下記置換基群b’から選ばれる少なくとも1の基でそれぞれ置換されていてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8環状アルキルオキシ基、アミノ基、C1−6アミノアルキル基、C1−6アルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、C3−8環状アルキル基、5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基および5乃至14員芳香族複素環式基からなる群;
<前記置換基群b’>C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、オキソ基、シアノ基、C1−6シアノアシル基、C2−7アシル基、C1−6アルカノイル基、ベンゾイル基、アラルカノイル基、C1−6アルコキシアルキルカルボニル基、C1−6ヒドロキシアルキルカルボニル基、カルボキシル基、C1−6カルボキシルアルキル基、C1−6カルボキシルアルキルオキシ基、カルバモイル基、カルバモイルアルキルオキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−10アルコキシカルボニルC1−6アルキル基、C1−10アルコキシカルボニルC1−6アルキルオキシ基、C1−6モノアルキルアミノカルボニル基、C2−6ジアルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C1−10アルコキシアルキル基、C1−10アラルキルオキシアルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C3−8環状アルキルオキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレイレン基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、C1−6アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、C1−6モノアルキルアミノスルホニル基、C2−6ジアルキルアミノスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、C3−8環状アルキル基、5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基、5乃至14員芳香族複素環式基、含ヘテロ環状アミノカルボニル基、含ヘテロ環状アミノスルホニル基およびイソキサゾリニル基からなる群を示し、更に、前記5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基、5乃至14員芳香族複素環式基およびイソキサゾリニル基は、独立に、C1−6アルキル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8環状アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1−6アミノアルキル基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6ジアルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレイレン基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基およびC3−8環状アルキル基からなる群より選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよい;
<前記置換基群e>C1−6アルキル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8環状アルキルオキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲン原子およびC3−8環状アルキル基からなる群;
<前記置換基群f>(1)水素原子、(2)シアノ基、(3)ハロゲン原子、(4)オキソ基ならびに(5)それぞれ下記置換基群f’から選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、C1−6アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8環状アルキルオキシ基、アミノ基、イミノ基、C1−6アミノアルキル基、C1−6アルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、C3−8環状アルキル基、5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基および5乃至14員芳香族複素環式基からなる群;
<前記置換基群f’>C1−6アルキル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8環状アルキルオキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、C1−6アルキルスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、C3−8環状アルキル基、5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基および5乃至14員芳香族複素環式基からなる群;
<前記置換基群g>C1−6アルキル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基およびC3−8環状アルキル基からなる群。]
で表わされる化合物またはその塩。 - R1、R2およびR3は同一または相異なって下記置換基群a’’:
<前記置換基群a’’>C1−6アルキル基、アシル基、カルボキシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、C6−14芳香族炭化水素環式基および5乃至14員芳香族複素環式基からなる群を示し、更に、前記C6−14芳香族炭化水素環式基および5乃至14員芳香族複素環式基は、それぞれC1−6アルキル基、カルボキシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1 −6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、ニトロ基、C1−6アルキルアミノ基、アシルアミノ基、スルホニルアミノ基およびハロゲン原子からなる群より選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよい。
から選ばれる少なくとも1の基でそれぞれ置換されていてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基またはC1−6アルコキシ基を;R6は水素原子、C1−6アルキル基およびアシルオキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルオキシカルボニル基からなる群から選ばれるいずれか1の基を;Y1は単結合または−(CH2)m−〔式中、mは1乃至3の整数を示す〕を;Y2は単結合または−CO−を;Arは水素原子または式
〔式中、R10、R11、R12、R13およびR14は同一または相異なって水素原子、C1−6アルキル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、5乃至14員非芳香族複素環式基およびC1−6アルキルオキシカルボニルオキシ基からなる群から選ばれるいずれか1の基を示し、さらに、R11とR12、または、R12とR13は結合して、(i)N、SおよびOから選ばれる1乃至4個の複素原子を含有していてもよく、かつ(ii)シアノ基、オキソ基ならびにそれぞれ下記置換基群f”:
<前記置換基群f”>C1−6アルキル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基およびC1−6アルコキシ基からなる群;
から選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、アシル基、C1−6アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8環状アルキルオキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、スルホニル基および5乃至14員非芳香族複素環式基からなる群から選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよい、5乃至8員複素環を形成していてもよい。〕で表わされる基を示す、請求項1記載の化合物またはその塩。 - Y1が−CH2−である請求項1記載の化合物またはその塩。
- Y2が−CO−である請求項1記載の化合物またはその塩。
- Y1が−CH2−で、Y2が−CO−である請求項1記載の化合物またはその塩。
- Y1が単結合で、Y2が単結合で、Arが水素原子である請求項1記載の化合物またはその塩。
- R10およびR14が水素原子である請求項7記載の化合物またはその塩。
- R10およびR14が水素原子である請求項9記載の化合物またはその塩。
- Arが式
[式中、R11およびR13は前記定義と同意義を、R15は(1)水素原子または(2)下記置換基群hから選ばれるいずれか1の基を示し、さらに、R11およびR15は結合して前記置換基群fから選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよくN、SおよびOから選ばれる1または2個の複素原子を含有していてもよい5乃至8員複素環を形成してもよい。
<前記置換基群h>下記置換基群h’から選ばれる少なくとも1の基でそれぞれ置換されていてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、アシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、C3−8環状アルキル基、C1−6アミノアルキル基、スルホニル基、C3−8環状アルキルアミノ基、5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基および5乃至14員芳香族複素環式基からなる群;
<前記置換基群h’>C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、オキソ基、シアノ基、C1−6シアノアルキル基、C2−7アシル基、C1−6アルカノイル基、ベンゾイル基、アラルカノイル基、C1−6アルコキシアルキルカルボニル基、C1−6ヒドロキシアルキルカルボニル基、カルボキシル基、C1−6カルボキシルアルキル基、C1−6カルボキシルアルキルオキシ基、カルバモイル基、カルバモイルアルキルオキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−10アルコキシカルボニルC1−6アルキル基、C1−10アルコキシカルボニルC1−6アルキルオキシ基、C1−6モノアルキルアミノカルボニル基、C2−6ジアルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C1−10アルコキシアルキル基、C1−10アラルキルオキシアルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C3−8環状アルキルオキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレイレン基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、C1−6アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、C1−6モノアルキルアミノスルホニル基、C2−6ジアルキルアミノスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、C3−8環状アルキル基、5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基、5乃至14員芳香族複素環式基、含ヘテロ環状アミノカルボニル基、含ヘテロ環状アミノスルホニル基およびイソキサゾリニル基からなる群を示し、更に、前記5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基、5乃至14員芳香族複素環式基およびイソキサゾリニル基は、独立に、C1−6アルキル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8環状アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1−6アミノアルキル基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6ジアルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレイレン基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基およびC3−8環状アルキル基からなる群から選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよい。]
で表される基である請求項1記載の化合物またはその塩。 - Arが式
[式中、R11およびR15はそれぞれ前記定義と同意義を、R17およびR18は同一または相異なって(1)水素原子または(2)下記置換基群iから選ばれるいずれか1の基を示し、さらに、R11とR15、R15とR17、R15とR18、または、R17とR18は結合して前記置換基群fから選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよくN、SおよびOから選ばれる1または2個の複素原子を含有していてもよい5乃至8員複素環を形成してもよい。
<前記置換基群i>下記置換基群i’から選ばれる少なくとも1の基でそれぞれ置換されていてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、アシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、C1−6アミノアルキル基、スルホニル基、スルファモイル基、C3−8環状アルキル基、5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基および5乃至14員芳香族複素環式基からなる群;
<前記置換基群i’>C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、オキソ基、シアノ基、C1−6シアノアルキル基、C2−7アシル基、C1−6アルカノイル基、ベンゾイル基、アラルカノイル基、C1−6アルコキシアルキルカルボニル基、C1−6ヒドロキシアルキルカルボニル基、カルボキシル基、C1−6カルボキシルアルキル基、C1−6カルボキシルアルキルオキシ基、カルバモイル基、カルバモイルアルキルオキシ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−10アルコキシカルボニルC1−6アルキル基、C1−10アルコキシカルボニルC1−6アルキルオキシ基、C1−6モノアルキルアミノカルボニル基、C2−6ジアルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C1−10アルコキシアルキル基、C1−10アラルキルオキシアルキル基、C1−6ヒドロキシアルキル基、C3−8環状アルキルオキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレイレン基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、C1−6アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、C1−6モノアルキルアミノスルホニル基、C2−6ジアルキルアミノスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、C3−8環状アルキル基、5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基、5乃至14員芳香族複素環式基、含ヘテロ環状アミノカルボニル基、含ヘテロ環状アミノスルホニル基およびイソキサゾリニル基からなる群を示し、更に、前記5乃至14員非芳香族複素環式基、C6−14芳香族炭化水素環式基、5乃至14員芳香族複素環式基およびイソキサゾリニル基は、独立に、C1−6アルキル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8環状アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1−6アミノアルキル基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6ジアルキルアミノ基、C3−8環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレイレン基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基およびC3−8環状アルキル基からなる群から選ばれる少なくとも1の基で置換されていてもよい。]
で表わされる基である請求項1記載の化合物またはその塩。 - 請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬組成物。
- トロンビン受容体の拮抗剤である請求項14記載の組成物。
- トロンビンのPAR1受容体の拮抗剤である請求項14記載の組成物。
- 血小板凝集阻害剤である請求項14記載の組成物。
- 平滑筋細胞の増殖阻害剤である請求項14記載の組成物。
- 内皮細胞、繊維芽細胞、腎細胞、骨肉腫細胞、筋細胞、ガン細胞および/またはグリア細胞の増殖阻害剤である請求項14記載の組成物。
- 血栓症、血管再狭窄、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心疾患、播種性血管内血液凝固症候群、高血圧、炎症性疾患、リウマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経疾患および/または悪性腫瘍の治療剤または予防剤である請求項14記載の組成物。
- トロンビン受容体拮抗剤の製造のための請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
- トロンビン受容体拮抗剤がPAR1受容体拮抗剤である請求項21記載の使用。
- 血小板凝集阻害剤の製造のための請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
- トロンビン受容体が関与する疾患の患者に、治療上有効量の請求項1記載の化合物またはその塩を投与する、前記疾患の治療方法。
- 内皮細胞、繊維芽細胞、腎細胞、骨肉腫細胞、筋細胞、ガン細胞および/またはグリア細胞の増殖性疾患を有する患者に、治療上有効量の請求項1記載の化合物またはその塩を投与する、前記疾患の治療方法。
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