CZ303865B6 - 2-Iminopyrrolidinové deriváty - Google Patents

Abstract

2-Iminopyrrolidinový derivát reprezentovaný obecným vzorcem I (kde obecné symboly mají specifický význam a Ar znamená skupinu obecného vzorce II), nebo jejich soli. Farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty a jejich pouzití proti trombóze, restenóze, plicní embolii, cerebrálnímu infarktu onemocnení srdce, hypertenzi, zánetlivému onemocnení, revmatismu, astmatu, glomerulonefritide, osteoporóze, neurologickému onemocnení, malignímu nádoru apod.

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových 2-iminopyrrolidinových derivátů, jejich solí a farmaceutických přípravků je obsahujících.

Dosavadní stav techniky

Nejnovější metoda ošetření trombózy spočívá v inhibici aktivity enzymu trombinu, kde sloučeniny používané pro tento účel zahrnují heparin, nízkomolekulámí heparin, hirudin, argatroban, hirulog, atp. Všechny tyto sloučeniny inhibují enzymovou aktivitu trombinu a působí přes inhibici tvorby krevní sraženiny zprostředkované fibrinem bez specifické inhibice účinku trombinu na buňkách. Sklon ke krvácení je tedy běžným vedlejším účinkem při klinické praxi. Úloha trombinu při trombóze není omezena jen na aktivitu ke srážení krve, ale také se předpokládá, že participuje při agregaci destiček v místech vaskulámího poranění v důsledku aktivace destičkového receptoru trombinu.

Dalším přístupem při ošetření trombózy bylo použití intravenózních injekčních agens, např. Abciximab, Eptifibatide a Tirofiban, jako antagonistů GPHb/IIIa receptoru. Tyto sloučeniny, i když vykazují účinné antitrombotické účinky potlačením agregace destiček indukované různou stimulací, např. trombinem, ADP, kolagenem, PAF, atp., také vykazují jako vedlejší účinek, podobně jako inhibitory enzymové aktivity trombinu, sklon ke krvácení.

Restenóza je vaskulámí hypertrofická odpověď na poranění vaskulámí stěny indukované invazivním ošetřením, např. koronární angioplastikou, kde tento fenomén lze vyvolat přímým nebo nepřímým účinkem trombinu na buňky. Destičky se přichytávají na poraněné krevní cévy, což vede k uvolnění růstových faktorů a vyvolává proliferaci buněk hladkého svalstva. Buňky hladkého svalstva mohou být ovlivněny nepřímo působením trombinu na endoteliální buňky. Také se vyskytuje adheze destiček a prokoagulační aktivita se zvyšuje v místech vaskulámího poranění. Buňky hladkého svalstva mohou podléhat další přímé stimulaci v důsledku vysoké lokální koncentrace trombinu, která se v takových místech vyskytuje. I když poslední studie využívající účinný inhibitor trombinu hirudin předpokládají, že trombin indukuje proliferaci buněk během restenózy, ale zatím nebylo zjištěno, zda-li účinek trombinu je přímý nebo nepřímý (Sarembock et al., Circulation 1992, 84: 232 až 234). I přes implikace buněčných účinků trombinu při různých patologických symptomech není známa žádná terapeuticky aktivní látka, která specificky blokuje takové účinky.

Byl klonován receptor trombinu (PARI) (Vu et al., Cell, 1991, 64: 1057 až 1068). Tento důležitý mezník otevírá důležité dveře k vývoji látek, které budou zaměřeny na buněčné receptory trombinu. Detailní výzkum aminokyselinové sekvence tohoto receptoru trombinu odhalil trombinové vazebné místo a místo hydrolýzy lokalizované ve 100-zbytkové amino-koncové doméně receptoru. Poslední výzkum aminokyselinovou mutací v receptoru ukázal, že pro aktivaci receptoru je nezbytná omezená hydrolýza této části receptoru trombinu trombinem (Vu et al., Nátuře, 1991, 353: 674 až 677). Syntetický peptid odpovídající aminokyselinové sekvenci nově generované hydrolýzou receptoru trombinu (syntetický peptid je znám jako „peptid aktivující receptor trombinu“ nebo angl. zk. TRAP) může aktivovat receptory, které nebyly hydrolyzovány trombinem, což ukazuje, že po odštěpení receptoru funguje nově generovaná aminokyselinová sekvence na amino-konci (známá jako „tethered ligand peptide“) jako ligand a interaguje se vzdáleným vazebným místem. Další studie TRAP potvrdily homologii receptorů trombinu přítomných v destičkách, endoteliálních buňkách, fibroblastech a buňkách hladkého svalstva (Hung et al., J. Cell. Biol., 1992, 116: 827 až 832, Ngaiza, Jaffe, Biochem. Biophys. res. Commun., 1991, 179: 1656 až 1661).

Výzkum vztahu mezi strukturou a aktivitou TRAP naznačil, že pentapeptid Phe-Leu-Leu-ArgAsn je slabým antagonistou destičkových receptorů trombinu aktivovaných buď trombinem, nebo TRAP (Vassallo et al., J. Biol. Chem., 1992, 267: 6081 až 6085 (1992)). Dalšími skupinami byly zkoumány různé přístupy při hledání antagonistů receptorů. Jeden z těchto přístupů spočíval v připravení protilátek pro trombinovou aktivaci destiček trombinem a působily jako antagonisté receptorů trombinu (Hung et al., J. Clin. Invest. 1992, 89: 1350 až 1353). Další přístup spočíval ve vývoji peptidových derivátů z TRAP (Steven M. S., J. Med. Chem. 1996, 39: 4879 až 4887; William J. H., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8: 1649 až 1654; David F. M., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9: 255 až 260). Další přístup spočíval ve vývoji nízkomolekulámích sloučenin objevených vysoceúčinným screeningem využívajícím různé testovací systémy, např. receptorovou vazbu (Andrew W. S. et al., Bioorg. Med Chem. Lett. 1999, 9: 2073 až 2078; Scherig Plough WO 99/26 943; Harold G. Selnick et al., ACS meeting, duben 2001).

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je 2-iminopyrrolidinový derivát obecného vzorce I

—Y²—Ar (I), kde R¹⁰¹ představuje C]_6 alkoxy nebo Ci_6 alkylaminokarbonyl; R¹⁰² představuje Ci_6 alkoxy;

R¹⁰⁴ představuje vodík nebo halogen;

R¹⁰⁵ představuje vodík;

R⁵ představuje vodík;

R⁶ představuje vodík;

Y¹ představuje-CH₂-;

Y² představuje -CO- a

-2CZ 303865 B6

Ar představuje skupinu vzorce II

»12 »13 (H), kde R¹⁰ představuje vodík;

R¹¹ představuje Ci_6 alkyl;

R¹² představuje hydroxyl, Ci_6 alkoxy nebo Ci_6 alkylaminokarbonyloxy;

R¹³ představuje Cj_6 alkylamino, di(Ci_6 alkyl)amino, Ci_6 alkoxy nebo 5- až 14—člennou nearomatickou heterocyklickou skupinu, vybranou ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidinyl, pyrrolyl, piperidyl, piperazyl, imidazolyl, pyrazolidyl, imidazolidyl, morfolyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, aziridinyl, oxiranyl, oxathiolanyl, pyridonyl, ftalimidyl nebo sukcinimidyl, z nichž každé je popřípadě substituován alespoň jednou skupinou vybranou z hydroxylu, kyano, Ci_6 alkoxy, C₂_7 acylu, Ci_6 alkoxyalkylkarbonylu, Ci_6 alkylamino, oxo, karboxyalkylu a hydroxymethylkarbonylu, a

R¹⁴ představuje vodík, nebo jeho sůl.

Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice obsahující derivát obecného vzorce I nebo jeho sůl.

Kompozice výhodně představuje terapeutický nebo preventivní prostředek pro trombózu, vaskulámí restenózu, hlubokou žilní trombózu, plicní embolii, cerebrální infarkt, onemocnění srdce, diseminovanou intravaskulámí koagulaci, hypertenzi, zánětlivá onemocnění, revmatizmus, astma, glomerulonefritidu, osteoporózu, neurologické onemocnění a/nebo maiigní nádor.

Předmětem vynálezu je dále použití derivátu obecného vzorce I nebo jeho soli pro výrobu terapeutického nebo preventivního prostředku proti trombóze, vaskulámí restenóze, trombóze hlubokých žil, plicní embolii, cerebrálnímu infarktu, onemocnění srdce, diseminované intravaskulámí koagulaci, hypertensi, zánětlivému onemocnění, revmatismu, astmatu, glomerulonefritidě, osteoporóze, neurologickému onemocnění a/nebo malignímu nádoru.

Nej lepší způsob provedení předloženého vynálezu

Předložený vynález bude nyní detailněji vysvětlen.

Několik strukturních vzorců uvedených v popisné části pro sloučeniny podle předloženého vynálezu bude pro usnadnění v celém vynálezu reprezentovat pouze specifický izomer, nicméně předložený vynález není nikterak limitován těmito specifickými izomery a zahrnuje všechny izomery a směsi izomerů, včetně geometrických izomerů, asymetrických optických izomerů odvozených od uhlíku, stereoizomery a tautomery, které jsou obsaženy ve strukturách sloučenin, přičemž může být používán kterýkoliv izomer nebo jeho směs. Sloučeniny podle předloženého vynálezu tedy zahrnují sloučeniny, které mají asymetrické uhlíky ve svých molekulách a existují jako opticky aktivní formy nebo racemické formy, přičemž všechny takové sloučeniny spadají

-3 CZ 303865 B6 bez jakýchkoliv omezení do předloženého vynálezu. Také neexistují omezení kteréhokoliv krystalického polymorfizmu sloučenin, a tedy kterákoliv z krystalických forem může být používána samotná nebo ve směsi. Sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich soli mohou být ve formě anhydridů nebo solvátů, např. hydrátů, a všechny tyto formy spadají do rozsahu patentových nároků předloženého vynálezu. Metabolity sloučenin podle předloženého vynálezu produkované degradací v těle, jakož i proléčiva sloučenin podle předloženého vynálezu a jejich soli rovněž spadají do rozsahu patentových nároků předloženého vynálezu.

Nyní budou definovány symboly a termíny používané v celé popisné části společně s detailnějším popisem vynálezu.

Termín „a/nebo“, jak je používán v předloženém vynálezu, znamená jak „a“, tak i „nebo“.

Termín „halogen“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na atom, např. fluor, chlor, brom nebo jod, a výhodně fluor, chlor nebo brom.

Termín „Ci_ů alkyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkylovou skupinu mající 1 až 6 uhlíků. Příklady takových skupin zahrnují výhodně lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny, např. methyl, ethyl, «-propyl, iso-propyl, «-butyl, wo-butyl, sec-butyl, Zerc-butyl, «-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-ethylpropyl, «-hexyl, l-methyl-2-ethylpropyl, l-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1-propylpropyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl a 3-methylpentyl, a výhodněji methyl, ethyl, «-propyl, Ao-propyl, «-butyl, «ο-butyl, sec-butyl, tórc-butyl a «-pentyl.

Termín „C^ alkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkoxyskupinu mající 1 až 6 uhlíků. Jako příklady takových skupin mohou být uvedeny methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, žso-propoxyskupina, sec-propoxyskupina, «butoxyskupina, zso-butoxyskupina, sec-butoxyskupina, Zerc-butoxyskupina, «-pentyloxyskupina, zso-pentyloxyskupina, sec-pentyloxyskupina, «-hexyloxyskupina, zso-hexyloxyskupina, 1,1-dimethyloxyskupina, 1,2-dimethylpropoxyskupina, 2,2-dimethylpropyloxyskupina, 2-ethylpropoxyskupina, l-methyl-2-ethylpropoxyskupina, l-ethyl-2-methylpropoxyskupina,

1.1.2- trimethy lpropoxy skupina, 1,2,2-trimethy ípropoxyskupina, 1,1 -dimethy lbutoxyskupina,

1.2- dimethylbutoxyskupina, 2,2-dimethylbutoxyskupina, 2,3-dimethylbutoxyskupina, 1,3-dimethylbutoxyskupina, 2-ethylbutoxyskupina, 1,3-dimethylbutoxyskupina, 2-methylpentoxyskupina, 3-methylpentoxy a hexyloxyskupina.

Termín „acyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na atomovou skupinu odvozenou odstraněním OH skupiny z karboxylové skupiny karboxylové kyseliny. Výhodně jde o C₂-7 acylovou skupinu (atomová skupina odvozená odstraněním OH skupiny z karboxylové skupiny mající C₂_₇ karboxylovou kyselinu (výhodněji mastná kyselina), jejíž výhodné příklady zahrnují acetyl, propionyl, butyryl a benzoyl.

Termín „5- až 14-členná nearomatická heterocyklická skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou 5- až 14-člennou nearomatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající z dusíku, síry a kyslíku. Jako specifické příklady takových skupin mohou být uvedeny pyrrolidyl, pyrrolyl, piperidyl, piperazyl, imidazolyl, pyrazolidyl, imidazolidyl, morfolyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, aziridinyl, oxiranyl a oxathiolanyl. Nearomatické heterocyklické skupiny také zahrnují skupiny odvozené od pyridinového kruhu a nearomatický kondenzovaný kruh (např. skupina odvozená od ftalimidového kruhu a skupina odvozená od sukcinimidového kruhu).

Termín „případně substituovaný“ vyskytující se v popisné části má stejný význam jako „mající

-4CZ 303865 B6 jeden nebo více substituentů v kterékoliv požadované kombinaci ve vhodných pozicích“.

Termín „heteroatom“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje specificky na kyslík, síru, dusík, fosfor, arsen, antimon, křemík, germanium, cín, olovo, bor, měď, atd., a výhodně kyslík, síru a dusík.

V předloženém vynálezu prefix označuje normální typ nebo primární substituent, ,^ec-„ označuje sekundární substituent označuje terciární substituent a označuje iso typ substituentu.

Definice substituentů R¹⁰¹, R¹⁰², R¹⁰⁴ a R¹⁰⁵ ve sloučenině podle předloženého vynálezu reprezentované obecným vzorcem I výše mají shora uvedený význam.

Substituent R⁵ je vodík a substituent R⁶ je vodík.

Y¹ reprezentuje -CH₂- a Y² je -CO-.

Ar reprezentuje atom skupinu reprezentovanou obecným vzorcem:

[kde substituenty R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴ mají stejné, shora uvedené definice].

Termín „sůl“, jak je používán v předloženém vynálezu, není konkrétně omezen až na sůl vytvořenou se sloučeninou podle předloženého vynálezu, která je farmakologicky přijatelná, nicméně výhodně lze uvést halogenvodíkové soli (např. fluorovodík, chlorovodík, bromovodík a jodovodík), soli s anorganickými kyselinami (např. sulfát, nitrát, perchlorát, fosfát, karbonát a bikarbonát), organický karboxylát (např. acetát, trifluoracetát, oxalát, maleát, tartarát, fumarát a citrát), organosulfonát (např. methansulfonát, trifluormethansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, toluensulfonát a kafrsulfonát), soli s aminokyselinami (např. aspartát a glutamát), kvartemí amoniové soli, soli alkalických kovů (např. sodné soli a draselné soli) nebo soli kovů alkalických zemin (např. hořečnaté soli a vápenaté soli). Mezi výhodnější „farmakologicky přijatelné soli“ patří hydrochlorid, oxalát, trifluoracetát, atd.

V popisu jsou použity následující zkratky:

Me: methyl

Et: ethyl

Bu: butyl

THP: tetrahydropyranyl

IPE: isopropylether

Hex: hexan

-5CZ 303865 B6

THF: tetrahydrofuran

LAH: tetrahydridohlinitan lithný

Ph: fenyl

TBAF: tetrabutylamoniumfluorid dppf: 1,1 '-bis(difenylfosfino)ferrocen

I-PrNEÍ2.· isopropyldiethylamin mCPBA: /n-chlorperoxybenzoová kyselina

DPBS: Dulbeccův fosfátem tlumený fyziologický roztok

SDS: dodecylsulfát sodný

Následující může být popsáno jako specifické, výhodné příklady sloučenin podle předloženého vynálezu reprezentované obecným vzorcem I a jejich soli popsané výše.

Trifluoracetát methylamidu 2-[2-(3,5-di-ferc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy3-imino-2,3-dihydro-l/ř-izoindol-5-karboxylové kyseliny; hydrobromid methylamidu 2—[2— (3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-dimethylainino-3-imino-2,3-dihydro-l//izoindol-5-karboxylové kyseliny; l-(3,5-di-Zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(7-fluor-l-imino5,6-dimethoxy-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid; l-(8-Zerc-butyl-4-methyl3,4-dihydro-27/-benzo [ 1.4]oxazin-6-y 1)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l -imino-1,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid; hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-4,4-dimethoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-izoindol-5-karboxylové kyseliny; l-(3,5-di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(5-ethoxy-7-fluor-l-imino-6-methoxy1.3- dihydroizoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid; hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zercbutyl-4-hydroxy-5-izopropoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//izoindol-5-karboxylové kyseliny; hydrochlorid methylamidu 6-[2-(8-Zerc-butyl-4-methyl3.4- dihydro-27ř-benzo[ 1,4]oxazin-6-y l)-2-oxoethyl]-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-57/pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny; hydrobromid methylamidu 2-[2-(7-Zerc-butyl3-methyl-3//-benzimidazol-5-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-izoindol5-karboxylové kyseliny; hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-5-dimethylamino-4hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-izoindol-5-karboxylové kyseliny; tifluoracetát 5-{2-Zerc-butyM-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4ů]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy}pentanové kyseliny; trifluoracetát 5-{2-/ercbutyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroizoindol-2-yl)acetyl]-6-(pyrrolidinl-yl)fenoxy}pentanové kyseliny; hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-izoindol-5-karboxylové kyseliny; trifluoracetát 2-(l-{3-Zerc-butyl-5-[2-(7-fIuor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3dihydroizoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)butyrové kyseliny; trifluoracetát 2-(l-{3-Zerc-butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroizoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)butyrové kyseliny; l-(3-řerc-butyl-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid; hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-5-dimethylamino-4methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6—dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-izoindol-5-karboxylové kyseliny; hydrochlorid methylamidu 6-[2-(3-Zerc-butyl-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-Z,]pyridin-2-karboxylové kyseliny; hydrobromid methylamidu 2-[-(3-Zerc-butyl-5-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-dimethylam ino-3-imino-2,3-dihydro-l//-izoindol-5-karboxylové kyseliny; hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-5-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-6CZ 303865 B6 imino-2,3-dihydro-l//-izoindol-5-karboxylové kyseliny; l-(3-Zerc-butyl-5-ethoxy-4methoxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid; trifluoracetát methylamidu 6-[2-(3-Zerc-butyl-5-ethoxy-4—methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2-karboxylové kyseliny; {3Zerc-butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroizoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenoxy}acetonitril-hydrobromid; 4-{3-Zerc-butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6dimethoxy-l,3-dihydroizoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenoxy}butyronitril-hydrobromid; hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-5-kyanomethoxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-izoindol-5-karboxylové kyseliny; hydrobromid methylamidu 2-{ 2-[3-Zerc-butyl-5-(3-kyanopropoxy)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethy 1 }6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-177-izoindol-5-karboxylové kyseliny; trifluoracetát methylamidu 2-[2-(8-Zerc-buty 1-4—kyanomethy 1-3,4-dihydro-2//-benzo[ 1,4]oxazin-6-yl)-2oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-izoindol-5-karboxylové kyseliny; trifluoracetát methylamidu 6-[2-(8-Zerc-butyM-kyanomethyl-3,4-dihydro-2/f-benzo[ 1,4]oxazin-6-yl)-2oxoethyl]-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny; {8-Zerc-butyl-6-[2-(7-fluor-l-imino-5m6-dimethoxy-l,3-dihydroizoindol-2-yl)acetyl]-2,3dihydrobenzo[1.4]oxazin-4—yljacetonitril-trifluoracetát; {8-Zerc-butyl-6-[2-(5,6-diethoxy-7fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[1.4]oxazin—4-yl}acetonitril-trifluoracetát; {8-Zerc-butyl-ó-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—ó]pyridin-6-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]oxazin-4-y 1} acetonitril-trifluoracetát; trifluoracetát methylamidu 2-[2-(8-Zerc-butyl-4—kyanomethyl-3,4—dihydro-2H-benzo[ 1,4]oxazin-6-yl)-2oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-izoindol-5-karboxylové kyseliny; hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-5-kyanomethoxy-A- methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-izoindol-5-karboxylové kyseliny; hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-5-(3-kyanopropoxy)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-izoindol-5-karboxylové kyseliny; l-(3-/erc-butyl-5ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid; hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-4-methoxy-5morfolinofenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-177-izoindol-5-karboxylové kyseliny; l-(3-Zerc-butyl-4—methoxy-5-morfolinofenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxyl,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanonhydrobromid; l-(3-Zerc-butyl-4-methoxy-5-morfolinoethyl)-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid; {3-Zerc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)acetyl]2-methoxyfenoxy}acetonitril-hydrobromid; 4-{3-Zerc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-limino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenoxy}butyronitril-hydrobromid; 4-{3Zerc-butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyridin-6-yl)acetyl]-2methoxyfenoxy}butyronitril-hydrobromid; l-(3-Zerc-butyl-5-dimethylamino-4_methoxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid; 1(3-Zerc-butyl-4-methoxy-5-morfolinofenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid; hydrobromid methylamidu 6-[2-(3-Zerc-butyl—4methoxy-5-morfolinofenyl)-2-oxoethyl]-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-57/-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny; hydrobromid 2-Zerc-butyl^4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6methylkarbamoyl-1,3-dihydroizoindol-2-yl)acetyl]fenylmethansulfonátu; hydrobromid 2-tercbutyl-4—[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroizoindol-2-yl)acetyl]fenylmethansulfonátu; hydrobromid 2-Zerc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenylmethansulfonátu; hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-4-kyanomethoxy-5-dimethylaminofenyl)-2-oxoethyl]-6dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-izoindol-5-karboxylové kyseliny; hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyM-methoxy-5-(pyrrolidin-l-yl)fenyl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-177-izoindol-5-karboxylové kyseliny; 1 -(3-Zerc-butyMmethoxy-5-(pyrrolidin-l-yl)fenyl)-2-{5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2yl)ethanon-hydrobromid; hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-4-methoxy-5(pyrrolidin-l-yl)fenyl}-2-oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-izoindol-5karboxylové kyseliny; l-(3-Ze/'C-butyl-4-methoxy-5-(pyrrolidin-l-yl)fenyl)-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid; l-(3-Zerc-7CZ 303865 B6 buty M-methoxy-5-(pyrrolidin-l-yl)fenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid; hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyl-5-izopropoxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-Ímino-2,3-dihydro-l//-izoindol-5karboxylové kyseliny; l-(3-terc-butyl-5-izopropoxy-4-methoxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid; l-(3-terc-butyl-5-izo~ propoxy-4-methoxyfenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid; hydrochlorid ethyl-(2-{8-/erc-butyl-6-[2-(5-ethoxy-l-imino—6methylkarbamoyl-1,3-dihydroizoindol-2-yl)acetyl}-2,3-dihydrobenzo[ 1.4]oxazin-4-yl} propionátu); hydrochlorid ethyl-(2-{8-/erc-butyI-6-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methyIkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z»]pyridin-6-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[ 1.4]oxazin—4-yl} propionátu); hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-dimethylamino-5-izopropyl-4-methoxyfenyl)2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l Tř-izoindol-5-karboxylové kyseliny; 2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)-l-(3-dimethylamino-5-izopropyl-4methoxyfenyl)ethanon-hydrobromid; hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyl-4— methoxy-5-methylaminofenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/Z-izoindol-5karboxylové kyseliny; trifluoracetát methylamidu 6-[2-(3-fórc-butyl-5-izopropoxy-A~ methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5/y~pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2karboxylové kyseliny; trifluoracetát methylamidu 2-[2-(3-terc-butyl-5-izopropoxy-Mmethoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l/7-izoindol-5-karboxylové kyseliny; hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-fórc-butyl-5-(4-kyanopiperidin-l-yl)-4methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-izoindol-5-karboxylové kyseliny; l-(3-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid; hydrochlorid 2-{8-/erc-butyl-6-[2-(5-ethoxy-l-imino6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroizoindol-2-yl)acetyl}-2,3-dihydrobenzo[1.4]oxarin—4—yl}—2— methylpropanové kyseliny; hydrochlorid 2-{8-/<?re-butyl-6-[2-(3-ethoxy-7-imino-2methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4—ó]pyridin-6-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[1.4]oxazin-4—yl}-2-methylpropanové kyseliny; hydrobromid 2-Zerc-butyl-6-dimethylamino-4-[2(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroizoindol-2-yl)acetyl]fenylacetátu; hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl—4-methoxy-5-(2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]-2oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-izoindol-5-karboxylové kyseliny; hydrobromid 2-Zerc-butyl-^l—[2-Ť5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)acetyl]fenylacetátu; hydrobromid 2-/erc-butyl-4-[2-{5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroizoindol-2-yl)acetyl]fenylacetátu; l-{3-terc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3dihydroizoindol-2-y l)acetyl]-2-methoxyfenyl} piperidin-4-on-hydrobromid; 1 -(3-terc-buty 15- dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-(5-ethoxy-7-fluor-l-imino-6-methoxy-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid; hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-5(ethyl-methylamino)-4—methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-izoindoI-5-karboxylové kyseliny; trifluoracetát methylamidu 6-{2-[3-terc-butyl-5-(ethylmethylamino)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5/ř-pyrrolo[3,4ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny; hydrobromid 2-Zerc-butyl—4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-limino-1,3-dihydroizoindol-2-yl)acetyl]-6-dimethylaminofenylmethansulfonátu; 1 -[3-tercbutyl-5-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3dihydroizoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid; trifluoracetát methylamidu 6-{2-[3-terc-butyl-5(4-hydroxypiperidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro5//-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny; l-[3-férc-butyl-5-(4-hydroxypiperidin-lyl)-4-methoxyfenyl]-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanonhydrobromid; l-(3-/erc-butyl-5-dimethylamino-4-hydroxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-limino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid; trifluoracetát methylamidu 6—[2—<3— /erc-butyl-5-dimethylamino-4-ethoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-diethoxy-7-imino-6,7-dihydro5//-pyrrolo[3,4-b]pyridin-2-karboxylové kyseliny; hydrobromid methylamidu 2-[2-{3-tercbutyl-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-177-izoindol-5-karboxylové kyseliny; l-(3-fórc-butyl^l-methoxy-5-methylaminofenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid; 1[3-/erc-butyI-5-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(5-ethoxy-7-fluor-l-imino6- methoxy-l ,3-dihydroizoindol-2-yl-hydrobromid; 2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l ,3-8CZ 303865 B6 dihydroizoindol-2-y 1)- l-[3-dimethy lamino-5-( 1 -fluor-1 -methy lethy l)-4-methoxyfenyl] ethanonhydrobromid; l-[3-tórc-butyl-5-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dÍhydroizoindol-2-yl)ethanon-trifluoracetát; hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-terc-butyl-5-ethylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyI]-6-ethoxy—3imino-2,3-dihydro-l/ř-izoindol-5-karboxylové kyseliny; hydrobromid methylamidu 2-[2-(3Zerc-butyl-5-ethylamino-4—methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/7izoindol-5-karboxylové kyseliny; l-(3-/erc-butyl-5-ethoxy-4-hydroxyfenyl}-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid; hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-terc-butyl-5-ethoxy-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino2.3- dihydro-177-izoindol-5-karboxylové kyseliny; hydrobromid 2-terc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)acetyl]-6-ethoxyfenyl(ethylkarbamátu); hydrobromid 2-/erc-butyl-6-ethoxy-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroizoindol-2-yl)acetyl]-fenyl(ethylkarbamátu); hydrobromid 2-terc-butyl-6-{3-kyanopropoxy)-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)acetyl]fenylmethansulfonátu; l-(3-/erc-butyl-4-methoxy-5-piperazin-l-ylfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-dihydrochlorid; hydrobromid methylamidu 2(2-{3-/erc-butyl-4-methoxy-5-[(2-methoxyethyl)methylamino]fenyl}-2-oxoethyl)-6dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-izoindol-5-karboxylové kyseliny; l-[3-/erc-butyl5-{2-hydroxyethylamino)-4-methoxyfenyl]-2-{5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-hydrochlorid; l-{3-/<?rc-butyl-5-[(2-hydroxyethyl)methylamino]4-methoxyfenyl}-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanondihydrochlorid; trifluoracetát methylamidu 2-{2-[3-/ec-butyl-5-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1yl)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-ljř/-izoindol-5-karboxylové kyseliny; l-[3-Zerc-butyl-5-(3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-trifluoracetát; {3-tercbutyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenylamino} acetonitril-hydrobromid; 1 -(3-terc-butyl-4-hydroxy-5-morfolinofenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-hydrochlorid; 1 -{3-terc-buty 1-5[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]-4-methoxyfenyl}-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)acetyl-hydrochlorid; (4-{3-fórc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-limino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}piperazin-l-yl)acetonitril-hydrobromid; dihydrochlorid methylamidu 2-(2-{3-terc-buty l-5-[(2-hydroxyethyl)methylamino]-4methoxyfenyl}-2-oxoethyl)-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-izoindol-5-karboxylové kyseliny; l-{3-terc-butyl-5-[(3-hydroxypropyl)methylamino]^l—methoxyfenyl}-2-(5,6diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-dihydrochlorid; \-{3-tercbutyl-5-[(2-hydroxyethyl)-2-methoxyethyl)amino]-4-methoxyfenyl}-2-(5,6-diethoxy~7fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-dihydrochlorid; l-[3-řerc-butyl-5-(3hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1 -y l)-4—methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3dihydroizoindol-2-yl)ethanon-trifluoracetát; l-(3-amino-5-Zerc-butyM-methoxyfenyl)-2(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid; hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-5-izopropylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy3-imino-2,3-dihydro-l//-izoindol-5-karboxylové kyseliny; l-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)-5terc-butyM_methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid; l-[3-terc-butyl-5-(3-hydroxy—4-methoxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-trifluoracetát; l-[3-Zerc-butyl-5-(3,4-dimethoxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-{5,6-diethoxy-7fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid; dihydrochlorid (4-{3-tercbutyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}piperazin-l-yl)octové kyseliny; l-{3-/erc-butyl-5-[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-lyl]^4-methoxyfenyl}-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanonhydrobromid; hydrobromid ethylamidu 4— {3-ťerc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino1.3- dihydroizoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}piperazin-l-karboxylové kyseliny; dihydrochlorid ethyl-((4-{3-Zerc-butyl-5-[2-{5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}piperazin-l-yl)acetátu); l-{3-/erc-butyM-methoxy-5-[4-(2methoxyacetyl)piperazin-l-yl]fenyl}-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-9CZ 303865 B6

2-yl)ethanon-hydrobromid; l-(4-{3-/erc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3dihydroizoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}piperazin-l-yl)propan-l-on-hydrobromid; 1[3-tórc-butyl-5-(3-ethoxy-4-hydroxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7fluor-l-imino-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-trifluoracetát; l-(3,5-di-/erc-butyl-4hydroxyfenyl)-2-{7-imino-2-methyl-5,7-dÍhydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanonhydrochlorid; l-(3,5-di-fórc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyrÍdin-6-yl)ethanon-hydrobromid; hydrobromid 2-(2-(3,5-di-ZercbutyM-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-177-izoindol-5-karboxamidu; hydrobromid methylamidu 2-[2-(8-fórc-butyl-4-methyl-3,4-dihydro-2/7benzo[1.4]oxazin-6-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/7-izoindol-5karboxylové kyseliny; hydrochlorid methylamidu 6-[2-(3,5-di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2oxoethyl]-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5.ř/-pym)lo[3,4—Z>]pyridin-2-karboxylové kyseliny; l-(3,5-di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin6-yl)ethanon-hydrobromid; 2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6yl)ethanon)-l-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)ethanon-hydrobromid; hydrobromid methylamidu 2-[2-(8-/erc-butyl-3-oxo-3,4—dihydro-277-benzo[ 1,4]oxazin-6-yl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-izoindol-5-karboxylové kyseliny; a l-(3-terc-butyl-5-izopropy lamino-4-methoxyfeny 1)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroizoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid.

Nyní budou popsány způsoby přípravy sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich solí. Jsou možné různé způsoby přípravy sloučenin podle předloženého vynálezu reprezentovaných obecným vzorcem I výše a jejich solí a syntéza může být provedena standardními organickými metodami. Nyní budou uvedeny následující reprezentativní způsoby přípravy.

Reprezentativní způsoby přípravy

Sloučeniny reprezentované obecnými vzorci Al-c a Al-c', což jsou cyklické amidiny s kondenzovaným aromatickým nebo heteroaromatickým kruhem, mohou být připraveny ze sloučeniny Al-a a Al-b níže uvedenými způsoby.

<Způsob přípravy A>

Způsob přípravy cyklických amidinů s kondenzovaným aromatickým nebo heteroaromatickým kruhem Al-c a Al-c' a sloučeniny A3-b, imino-chráněné sloučeniny Al-c.

(Schéma A-l)

Rs

NH.HX_S

KroR2

R₅· O {Al-c’) (A1-c) (A1-b) (A1-a) X=BrneboCI

X1=N nebo CR1, X2=N nebo CR2, X3=N nebo CR3, X4=N nebo CR4

X5=CI-,Br-.CF3CO2X1’=N nebo CR1',X2’=N nebo CR2', X3'=N nebo CR3',X4’=N nebo CR4‘ X5'=CI-,Br-,CF3CO2Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny Al-c ze sloučeniny Al-a a Al-b níže popsanými způsoby.

V obecných vzorcích mají Ar a Ar' stejný význam jako Ar ve sloučeninách reprezentovaných obecným vzorcem I. Substituenty Rl, R2, R3, R4 a R5, a Rl', R2', R3', R4' a R5' jsou definovány ve Způsobu přípravy B dále.

- ÍOCZ 303865 B6

Krok 1 je kopulační reakce mezi sloučeninou Al-a a Al-b. Sloučenina Al-c se může připravit z těchto sloučenin rozpuštěním obou sloučenin v dimethylformamidu, acetonitrilu, alkoholu nebo podobně, a vybráním teploty v rozmezí od pokojové do refluxu. Jako alternativní způsob se sloučenina Al-a může nechat reagovat s hydridem sodným v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu, a pak nechat reagovat se sloučeninou Al-b při pokojové teplotě nebo za chlazení ledem, a tím získat volnou formu soli sloučeniny Al-c, která se pak může nechat reagovat s kteroukoliv z různých kyselin. Výhodně se nechá reagovat s roztokem 5N chlorovodíku nebo 5N bromovodíku s kyselinu octovou v organickém rozpouštědle za vzniku sloučeniny Al-c ve formě amonné soli.

Krok 2 je částečná strukturní modifikace po kroku 1, kterou se získá sloučenina Al-c'. V tomto kroku v případech, kdy sloučenina Al-c obsahuje tórc-butylovou skupinu jako chránící skupinu karboxylu nebo terc-butyloxykarbonylovou skupinu jako chránící skupinu aminoskupiny nebo amidického vodíku, se provede odstranění chránící skupiny reakcí s 5N chlorovodíkem v organickém rozpouštědle, např. ethylacetátu nebo dioxanu, s kyselinu trifluoroctovou, pokud je třeba zředěnou dichlormethanem, za vzniku sloučeniny Al-c. Pokud sloučenina Al-c obsahuje alkylester, může se zahřívání k refluxu kvůli hydrolýze provést v koncentrované kyselině chlorovodíkové za vzniku sloučeniny Al-c' ve formě karboxylové kyseliny. Pokud sloučenina Al-c obsahuje tetrahydropyranyl, methoxymethyl nebo trialkylsilyl jako hydroxyl-chránicí skupinu, může s kjejímu odstranění použít 5N chlorovodík v organickém rozpouštědle obsahujícím vodu, např. ethylacetát a dioxan, kyselinu trifluoroctovou nebo zředěný chlorovodík v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu a alkoholu, za vzniku sloučeniny Al-c'. Pokud Al-c obsahuje benzyl chránící skupinu pro hydroxyl nebo karboxyl, nebo pokud obsahuje dvojnou vazbu, odstranění chránící skupiny nebo konverze na nasycenou sloučeninu se může provést hydrogenací v rozpouštědle, např. ethylacetátu nebo alkoholu, v přítomnosti kovového katalyzátoru, např. hydroxidu palladnatého, za vzniku sloučeniny Al-c'. Pokud sloučenina Al-c obsahuje karboxyl, může se konvertovat na ester za kyselých podmínek v alkoholu nebo na amidový derivát za kondenzačních podmínek za vzniku sloučeniny Al-c'. Pokud sloučenina Al-c obsahuje kyanoskupinu, může se konvertovat na karboxylovou kyselinu nebo karboxamid za hydrolytických podmínek za vzniku sloučeniny Al-c'.

(Schéma A-2)

(A2-a) /V /Ar Krokl h₂n y _

O

X5=Cl-,Br-,CF3CO2R5=H (A2-b)

X6=CH2 nebo N

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny Al-c ze sloučenin A2-a a A2-b. Sloučenina reprezentovaná vzorcem Al-a je jeden z meziproduktů uvedených ve Způsobech přípravy B až H, nebo sloučenina, která se může snadno konvertovat z jednoho z těchto meziproduktů.

V obecných vzorcích Ar má stejný význam jako Ar ve sloučenině reprezentované obecným vzorcem I. XI, X2, X3 a X4 mají stejné významy jako XI, X2, X3 a X4 ve schématech A-l. Krok 1 je alkylace aminoskupiny a následné zavření takto vzniklého kruhu sekundárního aminu

- 11 CZ 303865 B6 v jednom kroku. Obě sloučeniny se nechají reagovat v dimethylformamidu při teplotě v rozmezí od pokojové do 100 °C. Nicméně pokud sloučenina reprezentovaná vzorcem A2-b je aminová sůl, provádí se reakce v přítomnosti l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu.

Krok 1

CICO2R nebo <A3-a) (A1-C)

O. .0^0.

o₂n (A3-a)

Na tomto schématu je uveden způsob chránění iminoskupiny sloučeniny Al-c. V obecných vzorcích má Ar stejný význam jako Ar ve sloučenině reprezentované obecným vzorcem I. XI, X2, X3, X4 a R5 mají stejné významy jako XI, X2, X3, X4 a R5 ve schématech A-l. Substituent R reprezentuje případně substituovaný alkyl nebo alkenyl a substituent R6 reprezentuje alkyl.

Krok 1 je zavedení substituentu na iminoskupinu. Alkylchlorkarbonát nebo karbonát mající nitrofenol jako odstupující skupinu A3-a se nechá reagovat ve dvojfázovém systému s bází, např. 1N vodný roztok hydroxidu sodného nebo nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu, za vzniku sloučeniny A3-b.

(Schéma A-4) .Ar .Ar Br H

Krok 1 C^^.Ar

X=CI nebo Br (A4-a) (A4-b) (A4-c) (A1-b)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy 2-halogeno-l-ethanonového derivátu reprezentovaného vzorcem Al-b ve schématu A-l ze sloučeniny A4-a, A4-b nebo A4—c. V obecných vzorcích má Ar stejný význam jako Ar ve sloučenině reprezentované obecným vzorcem I.

Krok 1 se provádí následujícími 3 způsoby s odpovídajícími výchozími sloučeninami A4-a, resp. A4-b a A4-c.

(1) Sloučenina A4-a se může nechat reagovat s halogenačním činidlem v přítomnosti příslušného rozpouštědla za vzniku sloučeniny Al-b. Výhodně se sloučenina A4-a nechá kontinuálně reagovat s Zerc-butyldimethylsilyl-trifluormethansulfonátem, A-bromsukcinimidem nebo A-chlorsukcinimidem v tetrahydrofuranu v přítomnosti triethylaminu za vzniku sloučeniny Al-b. Výhodněji se sloučenina A4-a nechá reagovat s tetrabutylamonium-bromidem ve směsi rozpouštědel dichlormethan a methanol nebo v kyselině octové za vzniku sloučeniny Al-b.

- 12CZ 303865 B6 (2) Po zavedení ethanoletheru jako ekvivalentu methylketonu do polohy bromidu ve sloučenině A4-b Stilleho kopulací v příslušném rozpouštědle se výsledná sloučenina může nechat reagovat s halogenačním činidlem za vzniku sloučeniny Al-b. Výhodně se sloučenina A4-b nechá reagovat s tributyl(l-ethoxyvinyl)cínem, tetrakis(trifenylfosfin)palladiem a fluoridem česným v toluenu nebo 1,4-dioxanu při zahřívání a zavede se ethyl(vinyl)ether, pak se provede halogenace V-bromsukcinimidem nebo V-chlorsukcinimidem za vzniku sloučeniny Al-b. Alternativně může být zavedení ethyl(vinyl)etheru do polohy bromidu ve sloučenině A4-b následované výhodně reakcí ve směsi 5N kyseliny chlorovodíkové-aceton za příslušných kyselých podmínek za vzniku sloučeniny A4-a.

(3) Sloučenina A4—c se může nechat reagovat s Lewisovou kyselinou jako katalyzátorem a Friedel-Craftsovým acylačním činidlem v příslušném rozpouštědle, čímž se přímo získá sloučenina Al-b. Výhodně se sloučenina A4-c nechá reagovat s bromacetylchloridem nebo chloracetyíchloridem v dichlormethanu v přítomnosti chloridu hlinitého za vzniku sloučeniny Al-b.

Amidin s kondenzovaným aromatickým nebo heteroaromatickým kruhem reprezentovaný vzorcem Al-a se může připravit buď Způsobem přípravy B, nebo C níže. Způsob přípravy B je způsob využívající regioselektivní redukci ftalonitrilového derivátu.

<Způsob přípravy B>

Způsob přípravy amidinu s kondenzovaným aromatickým nebo heteroaromatickým kruhem reprezentovaný vzorcem Al-a jako výchozí látkou pro schéma A-l ve Způsobu přípravy A, využívající regioselektivní redukci na ftalonitrilový derivát.

(Schéma B)

(B-a)

(B-b) (B-c) (B-d)

X4:N nebo CR4

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy benzamidinových derivátů B-c a B-d ze sloučeniny B-a. Význam X4 v obecných vzorcích je stejný jako význam X4 ve schématu A-l ze Způsobu přípravy A. Substituenty R1 a R4 reprezentují atom vodíku, halogenskupinu, případně substituovaný alkyl nebo případně substituovanou alkoxyskupinu. Substituenty R2 a R3 reprezentují atom vodíku, halogenoskupinu, případně substituovaný alkyl, případně substituovaný alkenyl, případně substituovanou alkoxyskupinu, případně substituovanou aminoskupinu, případně substituovaný karboxyl, případně substituovaný aminokarbonyl, případně substituovaný aminosulfonyl, případně substituovanou sulfonylaminoskupinu nebo případně substituovanou alkanoylaminoskupinu.

Krok 1 je zavedení kyanoskupiny. Sloučenina B-b se může připravit zahříváním sloučeniny B-a a kyanidu měďného při teplotě 140 až 160 °C v rozpouštědle, např. dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, V-methylpiperidonu nebo hexamethylfosforamidu nebo jejich směsi.

Krok 2 je regioselektivní redukce sloučeniny B-b a následné zavření kruhu výsledného aminu v systému. Reakční podmínky mohou být vybrány z následujících 4 typů: 1) hydrogenace kataly- 13 CZ 303865 B6 zátorem na bázi kovu, např. oxid platičitý, platina na aktivním uhlí nebo palladium na aktivním uhlí v rozpouštědle, např. ethylacetátu nebo alkoholu nebo jejich směs, při pokojové teplotě a normálním tlaku, 2) hydridová redukce a diizobutylaluminiumhydridem, tetrahydridohlinitanem lithným nebo podobně na ledu nebo při pokojové teplotě v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, 3) reakce s tetrahydridoboritanem sodným v přítomnosti trifluoroctové kyseliny, 4) reakce s tetrahydridoboritanem sodným v přítomnosti chloridu kobaltnatého nebo podobně. Sloučenina B-d se také připraví substitucí na sloučenině B-b, nicméně lze ji separovat a purifikovat chromatografíí na sloupci silikagelu a oba izomery lze použít pro reakci reprezentované na schématu A-l. Pokud se připraví benzylaminový derivát, který nepodléhá zavření kruhu za redukčních podmínek, může se adsorbovat na silikagel a nechat stát při pokojové teplotě pod 3 hodin do 1 dne za vzniku cyklického amidinu Al-a.

Sloučenina B-a a B-b výše se může také koupit nebo případně připravit kterýmkoliv ze způsobů ze schémat B-l až B-15 popsaných níže.

(Schéma B-l)

Na tomto schématu je uveden obecný způsob přípravy fluorkatecholového derivátu. V obecných vzorcích reprezentuje substituent R5 případně substituovaný alkyl nebo cykloalkyl.

Krok 1 je způsob alkylace dvou hydroxylových skupin sloučeniny Bl-a. Sloučenina Bl-b se může připravit reakcí s alkylhalogenidem v rozpouštědle, např. dimethylformamidu, acetonitrilu nebo acetonu, v přítomnosti anorganické báze, např. uhličitanu draselného nebo uhličitanu česného, při teplotě v rozmezí od pokojové k refluxu.

Krok 2 je regioselektivní dibrominace. Sloučenina Bl-c se může připravit reakcí s bromem nebo (V-bromsukcinimidem v rozpouštědle, např. alkoholu nebo acetonitrilu, anebo za chlazení ledem nebo při pokojové teplotě, nebo reakcí s bromem v kyselině octové jako rozpouštědlu v přítomnosti octanu sodného při teplotě v rozmezí od pokojové do 80 °C.

Konverze alkylové skupiny sloučeniny Bl-c se může provést následujícím způsobem.

(Schéma B-2)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy fluorkatecholového derivátu B2-b s rozdílnými

- 14CZ 303865 B6 substituenty. V obecných vzorcích reprezentuje každý ze substituentů R5 a R6 případně substituovaný alkyl nebo cykloalkyl.

Krok 1 je selektivní odstranění alkylové skupiny. Sloučenina B2-a se může připravit reakcí s dvěma ekvivalenty chloridu hlinitého v dichlormethanu v rozmezí teploty od chlazení do pokojové.

Krok 2 je alkylace, kde sloučenina B2-b se může připravit podobně jako v kroku 1 ze schématu B-l.

Hydroxyl se pak může reduktivně odstranit ze sloučeniny B2-a.

k^<_N^SO₂CF₃

SO₂CF₃

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny B3-d ze sloučeniny B3-a. V obecných vzorcích reprezentuje substituent R5 případně substituovaný alkyl nebo cykloalkyl.

Krok 1 je odstranění alkylu sloučeniny reprezentované vzorcem B3-a, která se může připravit způsobem ze schématu B-l. Sloučenina B3-b se pak může připravit podobně jako v kroku 1 ze schématu B-2.

Krok 2 je konverze hydroxylu na trifluormethansulfonát (triflát). Sloučenina B3-c se může připravit reakcí s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové v rozpouštědle, např. dichlormethanu v přítomnosti báze, např. triethylaminu nebo pyridinu, nebo reakcí se sloučeninou B3-e v přítomnosti triethylaminu nebo dimethylaminopyridinu.

Krok 3 je redukční odstranění triflátu, které se může provést zahříváním s katalyzátorem na bázi palladia v dimethylformamidu v přítomnosti kyseliny mravenčí a tributylaminu. Používaný katalyzátor na bázi palladia může být dichlorobis(trifenylfosfin)palladnatý komplex a způsob je výhodně ligandová substituce bidentátovým ligandem, např. difenylfosfínopropan nebo podobně.

(Schéma B^f)

Br

Br

Br

Br

Br

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy katecholového derivátu z komerčně dostupné sloučeniny B4-a. V obecných vzorcích reprezentuje substituent R7 případně substituovanou alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu.

- 15 CZ 303865 B6

Krok 1 je dealkylace. Sloučenina B4-a se může nechat reagovat s bromidem boritým v rozpouštědle, např. dichlormethanu, za vzniku sloučeniny B4—b.

Krok 2 je alkylace. Sloučenina B4-c se může připravit podobně jako v kroku 1 ze schématu B-l.

(Schéma B-4')

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy cyklických katecholových derivátů B4-d a B4-e. V obecných vzorcích reprezentuje substituent R atom vodíku, alkyl nebo alkyloxykarbonyl. Substituční R' reprezentuje alkyl případně substituovaný hydroxylem nebo alkoxyskupinou.

Krok 1 je alkylace následovaná cyklizací. Reakční podmínky mohou být podle způsobu alkylace 15 v kroku 1 ze schématu B-l.

Krok 2 je substituce, kde substituent R sloučeniny B4-d je alkyloxykarbonyl. Sloučenina B4-e se může připravit redukcí esterové skupiny tetrahydridoboritanem lithným nebo etherifikací hydridem sodným a alkylačním činidlem.

(Schéma B-5)

(B5-c) (B5-d)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy monosubstituovaného alkoxyderivátu využitím 25 3- nebo 4-nitroftalonitrilové substituční reakce, která je popsána v C. C. Leznoff et al., Can.

J. Chem., 72, 1990 (1994). V obecných vzorcích reprezentuje substituent R8 případně substituovaný alkyl nebo cykloalkyl.

- 16CZ 303865 B6 (Schéma B-6)

Krok 2

CN

CN (B6-C)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy monosubstituovaných alkoxyderivátů B6-b, B6-c a B6-d. V obecných vzorcích reprezentuje substituent R alkyl, substituenty R9 a R10 reprezen5 tují atom vodíku nebo případně substituovaný alkyl a substituent Rll reprezentuje případně substituovaný alkyl.

Krok 1 je alkylace sloučeniny B6-a. Sloučenina B6-b se může připravit podobně jako v kroku 1 ze schématu B-l využitím α-bromesteru jako alkylačního činidla.

Krok 2 je redukce esteru. Sloučenina B6-c se může připravit reakcí s tetrahydroboritanem lithným v tetrahydrofuranovém roztoku sloučeniny B6-b [R = Et nebo Me] za chlazení ledem.

Krok 3 je syntéza etheru alkylací. Sloučenina B6-d se může připravit reakcí s hydridem sodným 15 v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu, poté reakcí s alkylhalogenidem.

(Schéma B-7)

(B7-a) (B7-b)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy //ara-substituovaného dialkoxyderivátu B7-b alkylací podobně jako v kroku 1 ze schématu B-l. V obecných vzorcích reprezentuje substituent R12 případně substituovaný alkyl nebo cykloalkyl.

- 17CZ 303865 B6 (Schéma B-8)

(B8-b)

.NÍ.

ΓΎ

CI-HCI

Krok 1 (B8-a)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy 4-pyridínolového derivátu B8-a.

Krok 1 je provedení etherifikace do polohy 4 pyridinu. Sloučenina B8-a se může připravit reakcí se sloučeninou B8-b při zahřívání k refluxu v alkoholovém rozpouštědle v přítomnosti vodného hydroxidu sodného.

ío (Schéma B-9)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy substituovaného sulfonamidového derivátu B9-b. V obecných vzorcích reprezentuje substituent R3 atom vodíku nebo případně substituovanou alkoxyskupinu a substituenty R13 a R14 reprezentují atom vodíku nebo případně substituovaný alkyl. Substituenty R13 a R14 mohou také vytvořit kruh sN. Substituent R15 reprezentuje případně substituovaný alkyl.

Krok 1 je amidace. Sloučenina B9-b se může připravit reakcí s vodným amoniakem nebo vodným roztokem alkylaminu nebo roztokem organického rozpouštědla, v rozpouštědle, např. tetra20 hydrofuranu nebo dimethylformamidu.

Příprava sloučeniny B9-f, odpovídající sloučenině B9-a, kde substituent R3 je alkoxyskupina, se může provést následujícím způsobem.

Krok 2 je alkylace, která se může provést podobně jako v kroku 1 ze schématu B-l.

Krok 3 je regioselektivní bromace, která se může provést podobně jako v kroku 2 ze schématu B-l.

Krok 4 je zavedení chlorsulfonylové skupiny. Sloučenina B9-f se může připravit reakcí s kyselinou chlorsulfonovou v rozpouštědle, např. dichlormethanu.

- 18CZ 303865 B6 (Schéma B-10)

Br ,Br

v.

(B10-b)

Krok 4

R16R17NH

(B10-e)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy monosubstituovaného karboxamidového derivátu BlO-e nebo esteru BlO-c. V obecných vzorcích reprezentují substituenty R16 a R17 atom vodíku nebo případně substituovaný alkyl. Substituenty R16 a R17 mohou také vytvořit kruh s N.

Krok 1 je regioselektivní bromace. Sloučenina BlO-b se může připravit reakcí s TV-bromsukcinimidem v koncentrované kyselině sírové při pokojové teplotě.

ío Krok 2 je dinitrilace podobně jako v kroku 1 ze schématu B.

Krok 3 je příprava karboxylové kyseliny z esteru s kyanoskupinou. Sloučenina BlO-d se může připravit reakcí s jodidem lithným v dimethylformamidu.

Krok 4 je amidace. Sloučenina BlO-e se může připravit kterýmkoliv z následujících 3 způsobů. 1) Způsob reakce s alkylchlorkarbonátem v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu, ethylacetátu nebo dichlormethanu, v přítomnosti báze, např. triethylaminu, za vzniku směsného anhydridu v reakčním systému, poté reakcí s roztokem organického rozpouštědla nebo vodným roztokem aminu. 2) Způsob reakce s aminem společně s kondenzačním činidlem, např. dicyklohexylkarbo20 diimidem nebo ve vodě rozpustným karbodiimidem, v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo dichlormethanu, v přítomnosti hydroxybenzotriazolu. 3) Způsob aktivace karboxylové skupiny s triethylaminem a diethylkyanofosfonátem a reakcí s aminem.

(Schéma B-l 1)

Krok 2

R18X [X=Br,l]

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy anilinových derivátů Bl 1-b a Bl 1-c. V obecných

- 19CZ 303865 B6 vzorcích reprezentuje A alkanoyl, alkylsulfonyl, případně substituovaný aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl. Substituent R3 reprezentuje atom vodíku nebo případně substituovanou alkoxyskupinu. Substituent R18 a R19 reprezentují případně substituovaný alkyl nebo cykloalkyl.

Krok 1 je zavedení substituentu na aminoskupinu. Sloučenina Bll-b se může připravit reakcí s chloridem kyseliny, alkylchlorkarbonátem nebo alkylsulfonylchloridem v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu, ethylacetátu nebo dichlormethanu nebo za absence rozpouštědla, a v přítomnosti báze, např. pyridinu, nebo alternativně pro přípravu močovinového derivátu, reakcí s trifosgenem v přítomnosti báze, např. triethylaminu nebo dimethylaminopyridinu, poté reakcí s roztokem organického rozpouštědla nebo vodným roztokem aminu.

Krok 2 je A-alkylace, která se může provést reakcí s alkylhalogenidem v dimethylsulfoxidu, v přítomnosti práškového hydroxidu sodného. Alternativně se sloučenina Bll-c může připravit reakcí s hydridem sodným v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu, poté reakcí s alkylhalogenidem.

Sloučenina Bll-a, kde substituent R3 je alkoxyskupina, se může připravit následujícím způsobem využívajícím sloučeninu B11—d, jenž se může připravit způsobem popsaným v C. C. Leznoff et al., Can. J. Chem., 73, 435 (1995).

Krok 3 je redukce nitroskupiny za vzniku anilinu. Sloučenina B11-e se může připravit přidáním železného prášku v alkoholovém rozpouštědle v přítomnosti práškového chloridu amonného a zahřívání k refluxu.

-20CZ 303865 B6 (Schéma B-12)

Krok 5 (B12-b) nebo (B12-c)

R25X [X=Br,l]

(B12-f) (B12-g) (B12-d) nebo (B12-g)—^rok> R27R28NH

(B12-h) (R26=H nebo R25]

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy derivátů fenyloctové kyseliny B12-e, f, h). V obecných vzorcích reprezentuje substituent R20 atom vodíku, případně substituovaný alkyl nebo alkoxyskupinu. Substituenty R21 a R24 reprezentují alkyl a substituenty R22 a R25 reprezentují případně substituovaný alkyl, substituent R23 reprezentuje R20 nebo R22, substituent R26 reprezentuje atom vodíku nebo substituent R25. Substituenty R27 a R28 reprezentují atom vodíku nebo případně substituovaný alkyl.

io Krok 1 je substituční reakce na nitroskupině sloučeniny B12-a malonátovým derivátem. Pokud substituent R20 ve sloučenině B12—i je atom vodíku, může se sloučenina B12-b připravit za podmínek popsaných v Μ. P. Róze et al., Zh. Org. Khim. 28, 827 (1992), nebo pokud substituent R20 je skupina jiná než atom vodíku, může se připravit způsobem využívajícím hydrid sodný v dimethylformamidu na odpovídající malonát kvůli generování aniontu, poté reakcí se sloučeni15 nou B12-a. Pokud substituent R20 je H, může se alkylová skupina také zavést jiným způsobem.

Krok 2 je alkylace na malonátovém α-uhlíku. Sloučenina B12-c se může připravit způsobem využívajícím hydrid sodný v dimethylformamidu kvůli generování aniontu, poté reakcí s alkylhalogenidem.

-21 CZ 303865 B6

Krok 3 je dekarboxylace sloučeniny B12-b nebo B12-c. Pokud substituent R21 je ethyl nebo methyl, může se sloučenina B12-d připravit hydrolýzou vodným hydroxidem lithným ve směsi rozpouštědel tetrahydrofuran a alkohol, poté zahříváním kreťluxu pro dekarboxylaci. Pokud substituent R21 je /erc-butyl, může se dikarboxylová kyselina připravená reakcí s trifluoroctovou kyselinou pro dekarboxylaci zahřívat k refluxu v xylenu.

Krok 4 je esterifikace. Pokud substituent R24 je methyl, může se sloučenina nechat reagovat s trimethylsilyldiazomethanem v acetonitrilu a alkoholovém rozpouštědle. Pokud substituent R24 je terc-butyl, pak se sloučenina může nechat reagovat s di_/erc-butyldikarbonátem v fórc-butylalkoholu v přítomnosti dimethylaminopyridinu, nebo nechat reagovat s di-Zerc-butylacetalem dimethylformamidu.

Také se mohou připravit sloučeniny B12-f a B12-h mající kvartemí uhlíky.

Krok 5 je alkylace sloučeniny B12-e [R24 = tBu], kde sloučenina B12-f se může připravit podobně jako v kroku 2 výše.

Krok 6 je konverze na karboxylovou skupinu. Sloučenina B12-g se může připravit rozpuštěním při pokojové teplotě v kyselině trifluoroctové zředěné organickým rozpouštědlem, např. dichlormethan.

Krok 7 je příprava sloučeniny B12-h podle způsobu ze schématu B-10, krok 4, za podmínek amidace sloučeniny B12-d nebo B12-g.

(Schéma B-l3)

MeO₂C

(B13-a)

Br

Br π

Krok£

Br

Br

Krok

Krok 4

(B13-e)

Krok 3 'Br R29MgX (B13-C)

(B13-b) Krok 7 (B13-e) _R31x [X=Br,l]

CN

CN (B13-h)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny B13-e, B13-g a B13-h ze sloučeniny B13-a. V obecných vzorcích reprezentují substituenty R29 a R31 případně substituovaný alkyl, substituent reprezentuje R30 atom vodíku nebo substituent R29. Substituent R reprezentuje nižší alkyl.

Krok 1 je redukce esteru. Sloučenina B13-b se může připravit reakcí s tetrahydridoboritanem lithným v tetrahydrofuranu za chlazení ledem.

Krok 2 je příprava sloučenina B13-C Swemovou oxidací.

-22CZ 303865 B6

Krok 3 je zavedení alkylové skupiny. Sloučenina B13-d se může připravit využitím Grignardova činidla v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu. Připravená sloučenina B13-b nebo B13-d se může konvertovat na dinitril B13-e provedením kroku 4 za podmínek podle schématu B, krok 1. Možná je také konverze na styrenový derivát.

Krok 5 je příprava sloučeniny B13-f přes oxidaci hydroxylové skupiny Swemovou oxidací.

Krok 6 je konverze na konjugovaný ester. Sloučenina B13-g se může připravit Homer-Emmonsovou reakcí nebo Wittigovou reakcí. Možná je také konverze ze sloučeniny B13-e na alkoxyderivát.

Krok 7 je alkylace hydroxylové skupiny, kde sloučenina B13-h se může připravit podobně jako ve schématu B-6, krok 3.

Sloučenina reprezentovaná vzorcem B-b ve schématech B se může také připravit ze snadno dostupného anhydridu ftalové kyseliny způsobem popsaným v D. Wohrle et al., Synthesis, 194 (1993), R. D. George et al., J. Heterocyclic. Chem. 32, 495 (1995) nebo způsobem uvedeným v následujícím schématu B-14.

(Schéma B-l 4)

r₄

Krak3

r₄ (B14-d)

(B-b)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny B-b využívající anhydrid kyseliny ftalové jako výchozí látku. Substituenty Rl, R2, R3 a R4 mají stejné významy jako ve schématech B.

Krok 1 je příprava monoesteru kyseliny fitalové. Sloučenina B14—b se může připravit zahříváním k refluxu v isopropanolu.

Krok 2 je konverze na karboxamid, kde sloučenina B14-c se může připravit způsobem popsaným ve schématech B-10, krok 4.

Krok 3 je příprava karboxamidu z esteru. Sloučenina B14-d se může připravit zahříváním k refluxu v alkoholovém rozpouštědle nasyceném amoniakem.

Krok 4 je příprava nitrilu dehydratací karboxamidu. Sloučenina reprezentovaná vzorcem B-b se může připravit reakcí s anhydridem kyseliny trifluoroctové v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu, v přítomnosti pyridinu za chlazení ledem.

-23CZ 303865 B6 (Schéma B-15)

Na tomto schématu je uveden způsob konvertování sloučeniny B15-a na dinitril v jednom kroku za účelem přípravy trifluormethyl-substituovaného derivátu B15-b.

Krok 1 je zavedení kyanoskupiny. Sloučenina B15-b se může připravit zahříváním dimethylformamidového roztoku sloučeniny B15-a při teplotě 110 °C v přítomnosti kyanidu sodného.

Sloučeniny reprezentované vzorcem Al-a ve Způsobu přípravy A. Schéma A-l se mohou také připravit podle následujícího Způsobu přípravy C redukcí azidové skupiny.

<Způsob přípravy O (Schéma C)

(A1-a)

X1=N nebo CR1,X2=N nebo CR2, X3=N nebo CR3,X4=N nebo CR4,

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny reprezentované vzorcem Al-a ve Způsobu přípravy A, Schéma A-l redukcí azidové skupiny.

V obecných vzorcích reprezentuje substituent R5 atom vodíku nebo případně substituovaný alkyl.

Krok 1 je redukce azidové skupiny sloučeniny C-a a příprava cyklického amidinu zavřením kruhu výsledného aminu. Sloučenina Al-a se může připravit kterýmkoliv z následujících dvou způsobů. 1) Reakcí využívající organofosforové činidlo, např. trifenylfosfín nebo triethylfosfin ve vodném tetrahydrofuranu, nebo 2) hydrogenací využívající katalyzátor na bázi kovu, např. palladium na aktivním uhlí v ethylacetátu, alkoholu nebo jejich směs.

Benzylaminový derivát se může připravit za redukčních podmínek bez podpory uzavření kruhu adsorpcí na silikagel a stáním při pokojové teplotě od 3 hodin do 1 dne za získání cyklického amidinu Al-a.

Sloučenina reprezentovaná vzorcem C-a se může připravit podle kteréhokoliv ze Způsobu příprav D až H níže, které se hlavně liší ve způsobu zavedení kyanoskupiny a azidové skupiny.

-24CZ 303865 B6 <Způsob přípravy D>

(Schéma D)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny D-e ze sloučeniny D-a. V obecných vzorcích reprezentuje substituent R1 atom vodíku, halogenoskupinu, případně substituovaný alkyl nebo alkoxyskupinu, substituent R2 reprezentuje atom vodíku, případně substituovaný alkyl, případně substituovanou alkoxyskupinu nebo případně substituovanou aminoskupinu, substituent R4 reprezentuje atom vodíku, halogenoskupinu nebo případně substituovanou alkoxyskupinu, substituent R6 reprezentuje případně substituovaný alkyl.

Krok 1 je regioselektivní bromace, kde sloučenina D-b se může připravit stejným způsobem jako ve schématech B-l, krok 2.

Krok 2 je kyanace a může se provést kterýmkoliv z následujících dvou způsobů. 1) Zahříváním společně s kyanidem sodným, kyanidem draselným, kyanidem zinečnatým nebo podobně v rozpouštědle, např. acetonitrilu, propionitrilu, valeronitrilu nebo dimethylformamidu, v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia a jodidu měďného. Používaný katalyzátor na bázi palladia může bát tetrakis(trifenylfosfin)palladium, dichloro-bis(trifenylfosfin)palladnatý komplex nebo podobně. 2) Způsobem využívajícím kyanid měďný podle schématu B, krok 1. Sloučenina D-c se výhodně připraví způsobem 1).

Krok 3 je zavedení bromové skupiny radikálovou reakcí. Sloučenina D-d se může připravit zahříváním k refluxu společně s V-bromsukcinimidem v rozpouštědle, např. tetrachlormethanu nebo chlorbenzenu, v přítomnosti azoizobutyronitrilu nebo benzoylperoxidu.

Krok 4 je zavedení azidové skupiny. Sloučenina D-e se může připravit reakcí s azidem sodným v dimethylformamidu při pokojové teplotě za chlazení ledem. Ve schématu D se sloučeniny reprezentované vzorcem D-a až D-c mohou připravit podle způsobů z následujících schémat D-l až D-4, například.

-25CZ 303865 B6 (Schéma D-l)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy používaný, pokud je dostupný fenolový derivát reprezentovaný vzorcem Dl-a. V obecných vzorcích substituenty Rl, R2 a R6 mají stejné význa5 my jako ve schématech D.

Krok 1 je alkylace sloučeniny Dl-a, kde sloučenina Dl-b se může připravit stejným způsobem jako ve schématech B-l, krok 1.

(Schéma D-2)

(D2-c)

(D2-f)

Krok 5

ACI (D2-g)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy používaný v případě, kdy substituent R4 je fluor ve sloučenině reprezentované vzorcem D-a nebo D-b. V obecných vzorcích A reprezentuje případně substituovaný alkanoyl, alkylsulfonyl, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl, substituent R7 reprezentuje atom vodíku, případně substituovaný alkyl nebo Zerc-butyloxykarbonyl, substituent R6 má stejný význam jako ve schématech D.

Krok 1 je alkylace fenolu, kde sloučenina D2-b se může připravit stejným způsobem jako ve schématech B-l, krok 1.

Krok 2 je zavedení methylové skupiny. Sloučenina D2-c se může připravit reakcí se silnou bází, např. diizopropylamidem lithným v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, lithiací, poté reakcí s methyljodidem. Ze sloučeniny D2-c se může také připravit anilinový deri25 vát.

-26CZ 303865 B6

Krok 3 je nitrace, kde sloučenina D2-d se může připravit způsobem popsaným v C. C. Leznoff et al., Can. J. Chem., 73,435 (1995).

Způsob přípravy sloučenin D2-f a D2-g uvedených v krocích 4 až 6 se může provést stejným způsobem jako ve schématech B-l 1. Pokud má být zavedena terc-butoxykarbonylová skupina jako chránící skupina pro substituent R7 ve sloučenině D2-f, lze reakci provést s di-terc-butyldikarbonátem v rozpouštědle, např. acetonitrilu, v přítomnosti dimethylaminopyridinu.

Pokud substituent R1 je alkoxyskupina ve sloučenině reprezentované vzorcem D-c, lze přípravu provést například podle schématu D-3 lithiací do polohy ortho vzhledem k nitrilové skupině.

(Schéma D-3)

Sloučenina D3-a je sloučenina reprezentovaná vzorcem D-c [R1 = H], která se může připravit způsobem ze schématu D.V obecných vzorcích reprezentuje substituent R8 případně substituovaný alkyl.

Krok 1 je zavedení fenolové hydroxylové skupiny. Sloučenina D3-a se může nechat reagovat se silnou bází, např. diizopropylamidem lithným v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, pro lithiaci, a pak nechat reagovat s trialkylborátem pro zavedení boranu. Sloučenina D3-b se může také připravit oxidací využívající alkalický hydrogenperoxid.

Krok 2 je alkylace fenolu, kde sloučenina D3-c se může připravit stejným způsobem jako ve schématech B-l, krok 1.

(Schéma D-4)

Krok 1 NaOR9

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny reprezentované vzorcem D-a, kde X2 je dusík, využívající 2-chlorpyridinový derivát jako pyridinový derivát pro výchozí látku. V obecných vzorcích substituenty R1 a R4 mají stejné významy jako ve schématech D. Substituent R9 reprezentuje případně substituovaný alkyl.

Krok 1 je zavedení alkoxyskupiny do polohy 2 pyridinu. Sloučenina D4-b se může připravit využitím alkoxidu sodného připraveného s hydridem sodným v odpovídajícím alkoholovém rozpouš-27CZ 303865 B6 tědle v rozmezí teplot od refluxu do 120 °C v uzavřené baňce.

Přípravu sloučeniny reprezentované vzorcem C-a ve Způsobu přípravy C, Schéma C, kde XI je dusík, např. pyridinový, pyrazinový nebo pyrimidinový derivát, lze provést způsoby uvedenými ve Způsoby přípravy E až E-2 níže.

<Způsob přípravy E>

(Schéma E)

X3=N nebo CR3 X4=N nebo CR4

Krok 1 ->>

Krok 3

Krok 4

PG: Chrániči skupina

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy pyridinového derivátu E-e. V obecných vzorcích reprezentuje substituent R2 atom vodíku, halogenoskupinu, případně substituovaný alkyl, cykloalkyl, případně substituovaný alkylaminokarbonyl, karboxyl, alkoxykarbonyl, případně substituovaný karbamoyl, případně substituovanou aromatickou heterocyklickou skupinu nebo případně substituovanou nearomatickou heterocyklickou skupinu. Substituent R3 reprezentuje atom vodíku, karboxyl, alkoxykarbonyl, případně substituovaný alkyl, případně substituovanou alkoxyskupinu, případně substituovaný alkylaminokarbonyl nebo karbamoyl. Substituenty R4 aR5 reprezentují atom vodíku nebo případně substituovaný alkyl.

Krok 1 je odstranění silylové skupiny sloužící jako hydroxyl-chránicí skupina ve sloučenině reprezentované vzorcem E-a, které se může provést reakcí s tetrabutylamoniumfluoridem nebo tris(dimethylamino)sulfonium-difluortrimethylsilikátem v tetrahydrofuranu buď při pokojové teplotě, nebo za chlazení ledem. Tetrabutylamoniumfluorid lze také použít v přítomnosti kyseliny octové kvůli vychytávání generovaných aniontů.

Krok 2 je azidace, kde sloučenina E-c se může připravit kterýmkoliv z následujících způsobů popsaných v A. S. Thompson et al., J. Org. Chem., 58, 5886 (1993) nebo dvoukrokovou přípravou zahrnující reakci s mesylchloridem v rozpouštědle, např. dichlormethanu v přítomnosti báze, např. triethylaminu, za účelem přípravy mesylátu nebo chloridu, poté reakcí s azidem sodným v rozpouštědle, např. dimethylformamidu.

Krok 3 je oxidace pyridinového atomu dusíku. Sloučenina E-d se může připravit oxidací využitím peroxykyseliny, např. m-chlorperbenzoové kyseliny, v rozpouštědle, např. dichlormethanu.

Krok 4 je zavedení kyanoskupiny. Sloučenina E-e se může připravit aplikací podmínek popsaných v W. K. Fife, J. Org. Chem., 48, 1375 (1983).

-28CZ 303865 B6 (Schéma E-l)

Ϊ (E1-a)

Krokl

OH ^Kr0k£

T 1 ^χ3._γΧ^-°Η

T _± ^χι R6MgX *4 II [X=Br.CI] a₄ | (E1-b) ⁰ (E1-c) R₆

R_2>xI% (E1-b) j (E1-d)

Krok 4

-►

Krok 5

R₂ ,I\L.CN

Krok 6 Ji Krok 7 ^c=> ^XaxfX^^N3 -* (E1-g) %PG

R₂^N^.CN

R₂ .N CN ’ I _N, ϊ Y ^X3·

X4 (E1-h) OH

R7X [X=Br,IJ ^Χ3·χ^Υ^^Ν3 (E14) ORy

Na tomto schématu je uveden způsob zavedení substituentu R5 ve sloučenině reprezentované vzorcem E-b. V obecných vzorcích má substituent R2 stejný význam jako ve schématech E. Substituent R6 reprezentuje nižší alkyl a substituent R7 reprezentuje atom vodíku nebo případně substituovaný alkyl.

Krok 1 je oxidace hydroxylové skupiny sloučeniny El-a. Sloučenina El-b se může připravit zahříváním k refiuxu společně s oxidem manganičitým v chloroformu jako rozpouštědle.

Krok 2 je zavedení alkylové skupiny, kde sloučenina reprezentovaná vzorcem El-c se může připravit reakcí s Grignardovým činidlem v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, za teploty v rozmezí od chlazení po pokojovou teplotu. Může se zavést také hydroxymethylová skupina El-f nebo alkoxymethylová skupina El-i.

Krok 3 je zavedení methylenu do sloučeniny El-b, kde sloučenina El-d se může připravit Wittigovou reakcí využívající ylid připravený z methyltrifenylfosfonium-bromidu a butyllithia.

Krok 4 je dihydroxylace sloučeniny El-d. Sloučenina El-e se může připravit reakcí s katalytickým množstvím oxidu osmičelého ve směsném rozpouštědle aceton-voda v přítomnosti A-methylmorfolin-A-oxidu.

Krok 5 je chránění hydroxylové skupiny silylovou skupinou. Pro Zcrc-butyldimethylsilylovou skupinu se reakce může provést s Zerc-butyldimethylsilylchloridem v rozpouštědle, např. dichlormethanu, v přítomnosti triethylaminu a dimethylaminopyridinu, nebo po zavedení fézc-butyldifenylsilylové skupiny lze reakci provést s /erc-butyldifenylsily[chloridem v dimethylformamidu v přítomnosti imidazolu za vzniku sloučeniny El-f. Sloučenina El-f se může konvertovat na sloučeninu El-g konverzí způsobem podle kroků 2 až 4 ze schématu E.

Krok 7 je odstranění silylové skupiny sloužící jako hydroxyl-chránicí skupina, kde sloučenina El-h se může připravit podobně jako ve schématu E, krok 1. Do sloučeniny El-h se může také zavést alkylová skupina nebo alkoxykarbonylmethylová skupina.

Krok 8 je alkylace. Sloučenina El-i se může připravit reakcí s hydridem sodným v rozpouštědle, např. dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu, poté reakcí s alkylhalogenidem.

-29CZ 303865 B6 <Způsob přípravy E-2>

(Schéma E-2)

(E2-b) (E2-c) (E2-d) (E2-a) [R4=H]

Krok 4 ^r2

CN «rok 5 R2

A™ (E2-f) N₃

PG:Chránicl skupina

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy pyridinových derivátů E2-d a E2-f. V obecných vzorcích mají substituenty R2, R3 a R4 stejné významy jako ve schématu E.

Krok 1 je zavedení nitrilové skupiny, kde sloučenina E2-b se může připravit způsobem uvedeným ve schématu E, krok 4.

Krok 2 je odstranění silylové chránící skupiny, kde sloučenina E2-c se může připravit způsobem uvedeným ve schématu E, krok 1. Zejména výhodný je způsob reakce tris(dimethylamino)sulfonium-difluortrimethylsilikátu v přítomnosti octové kyseliny.

Krok 3 je azidace, kde se sloučenina E2-d může připravit způsobem ze schématu E, krok 2. K přípravě pyridinového derivátu, kde X3 je dusík ve sloučenině reprezentované vzorcem C-a ze schématu C, lze použít sloučeninu E2-a, kde substituent R4 = H.

Krok 4 je nitrilace do polohy 4 pyridin-M-oxidu, kde sloučenina E2-c se může připravit O-methylací s dimethylsulfátem bez rozpouštědla, poté reakcí s kyanidem draselným ve směsném rozpouštědle ethanol-voda. Sloučenina E2-e se může také konvertovat na sloučeninu E2-f způsobem ze schématu E-2, kroky 2 a 3.

Každý z meziproduktů reprezentovaných obecnými vzorci ve schématech E až E-2 se může také připravit způsoby uvedenými v následujících schématech E-3 až E-21. Příprava R2 nebo R3 disubstituovaných derivátů se může provést zavedením funkční skupiny oríAo-metalací sloučeniny E3-a. V tomto případě se jako sloučenina reprezentovaná vzorcem E3-a může použít kterákoliv ze sloučenin E3-c až E3-e, které lze připravit způsoby ze schémat E-4 až E-6 níže.

-30CZ 303865 B6

ODGOrtho-řidicí skupina PG:Chránicí skupina

(Schéma E-4)

HO₂C^ (E4-a) OPG

Ύ Ί

Krok 2 (E4-b) i_PG (E4-C) i_pG

Na tomto schématu jsou uvedeny způsoby přípravy 2-substituovaných pyridinových derivátů E3-c, E3-d, E3-e a E4-d. V obecných vzorcích reprezentují substituenty R7, R8 a R9 atom vodíku nebo případně substituovaný alkyl.

Krok 1 je konvertování bromové skupiny na formylovou skupinu ve sloučenině E4-a připravené způsobem popsaným v J. W. Ellingboe et al., J. Med. Chem., 37, 542 (1994). Sloučenina E4-b se může připravit lithiací výměnou typu halogen-kov využívající butyllithium při teplotě -78 °C io v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, poté reakcí s jV-formylmorfolinem nebo dimethylformamidem.

Krok 2 je konvertování sloučeniny E4-b na karboxylovou kyselinu oxidací. Sloučenina E4—c se může připravit reakcí s chlornanem sodným jako oxidačním činidlem při pokojové teplotě ve směsném rozpouštědle terc-butanol-voda v přítomnosti dihydrogenfosforečnanu sodného a 2-methyl-2-butenu jako vychytávače peroxidů.

Krok 3 je amidace, kde sloučenina E4—d se může připravit podobně jako ve schématu B-10, krok 4. Sloučenina E3-c je sloučenina E4-d, kde substituent R9 = H. Samotná sloučenina E4-d se konvertuje na finální cílovou sloučeninu jako monosubstituovaný derivát sloučeniny E-a ve schématu E podle Způsobu přípravy A.

-31 CZ 303865 B6 (Schéma E-5)

R1O=H nebo Cl

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy 2-chlorpyridinového derivátu E5-c. V obecných vzorcích reprezentuje substituent R nižší alkyl.

Krok 1 je příprava alkoholu redukcí komerčně dostupného esteru E5-a. Redukce se může provést s tetrahydridoboritanem sodným v alkoholovém rozpouštědle při teplotě v rozmezí od pokojové teploty do refluxu.

Krok 2 je chránění hydroxylové skupiny silylovou skupinou, kde sloučenina E5-c se může připravit podobně jako ve schématu E-l, krok 5. Sloučenina E3-d je sloučenina E5-c, kde substituent R10 = H. Samotná sloučenina E5~c se konvertuje na finální cílovou sloučeninu jako monosubstituovaný derivát sloučeniny E-a ve schématu E podle Způsobu přípravy A.

(Schéma E-6)

Krok 3

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy 2-alkoxypyridinového derivátu E3-e. V obecných vzorcích reprezentují substituenty R a R8 případně substituovaný alkyl.

Krok 1 je zavedení alkoxyskupiny, kde sloučenina E6-b se může připravit podobně jako ve schématu D-4, krok 1.

Krok 2 je redukce esteru. Sloučenina E6-c se může připravit reakcí s tetrahydridohlinitanem lithným v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu za chlazení ledem.

Krok 3 je chránění hydroxylové skupiny silylovou skupinou, kde sloučeninou E3-e se může připravit podobně jako ve schématu E-l, krok 5. Samotná sloučenina E3-e se může použít jako monosubstituovaný derivát sloučeniny E-a ve schématu E.

Dále následuje způsob zavedení substituentu R3 ve sloučenině E3-a.

-32CZ 303865 B6 (Schéma E-7)

(E3-a) OPG (E7-b)OPG

ODG.N (E7-b)

ODG,N

Krok 4

Krok5

(E7-f)

Krok 6 R13X

OPG

ODG.N

^ΟΚΐ3(Ε7-9)^ΟΡ<3

Rl2

R12MgX (E7-e) ÓPGPC=CI-Br] nebo NaBH4

PG:Chránic( skupina

Na tomto schématu je uveden způsob zavedení substituentu do sloučeniny E3-a ortho-l\th\ací. V obecných vzorcích reprezentují Rll a R13 případně substituovaný alkyl, substituent R12 reprezentuje atom vodíku nebo nižší alkyl a substituenty R14 a R15 reprezentují atom vodíku nebo případně substituovaný alkyl.

Krok 1 je orZ/zo-lithiace využívající ODG. Meziprodukt E7-b se může připravit in šitu s fenyllithiem v tetrahydrofuranu v přítomnosti 1) butyllithia jako báze a 2) katalytického množství diizopropylaminu. Sloučenina E7-b se pak může nechat reagovat s kterýmkoliv z různých elektrofilních činidel pro zavedení substituentů.

Krok 2 je zavedení hydroxylové skupiny. Sloučenina E7-c se může připravit reakcí sloučeniny E7-b s trimethylborátem, poté oxidací s alkalickým vodným hydrogenperoxidem.

Krok 3 je alkylace fenolové hydroxylové skupiny, kde sloučenina E7-d se může připravit způsobem ze schématu B-l, krok 1.

Krok 4 je zavedení formylové skupiny. Sloučenina E7-e se může připravit reakcí sloučeniny E7-b s dimethylformamidem nebo ZV-formylmorfolinem při teplotě -70 °C.

Krok 5 je alkylace a redukce za účelem přípravy alkoholu E7-f. Sloučenina, kde substituent R12 je alkyl, se může připravit reakcí s Grignardovým činidlem v tetrahydrofuranu, a redukcí, pokud substituent R12 je atom vodíku, s tetrahydridoboritanem sodným v alkoholovém rozpouštědle.

Krok 6 je alkylace hydroxylové skupiny, kde sloučenina E7-g se může připravit způsobem ze schématu B-6, krok 3. Pokud substituent R13 je tetrahydropyranylová (THP) skupina zavedená jako chránící skupina, může se sloučenina E7-g [R13 = THP] připravit reakcí s dihydropyranem v rozpouštědle, např. dichlormethanu, s katalytickým množstvím kyseliny p-toluensulfonové nebo kyseliny kafrsulfonové jako kyseliny. Zavést se může také karboxylesterová nebo karboxamidová skupina.

Krok 7 je zavedení Zerc-butoxykarbonylové skupiny. Sloučenina E7-h se může připravit reakcí sloučeniny E7-b s di-Zerc-butyldikarbonátem při teplotě -70 °C.

-33 CZ 303865 B6

Krok 8 je odstranění Zerc-butylové skupiny. Sloučenina E7-i se může připravit rozpuštěním v kyselině trifluoroctové zředěné organickým rozpouštědlem, např. dichlormethanem, a reakcí při pokojové teplotě.

Krok 9 je amidace, kde sloučenina E7—j se může připravit způsobem popsaným ve schématu B-10, krok 4.

Sloučenina E8-a, sloučenina reprezentovaná vzorcem E3-b, kde ODG je chlorid, se může konvertovat způsobem uvedeným ve schématu E-8 níže.

(Schéma E-8)

CL „N.

Krok 1 (E8-a)

OPG

O' (E8-b)

(E8-d) OPG (E8-b)

PG:Chránicí skupina

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny E8-c, E8-d, E8-f a E8-g. V obecných 15 vzorcích má substituent R3 stejný význam jako ve schématu E-3, substituenty R16, R17 a R18 reprezentují případně substituovaný alkyl nebo případně substituovaný cykloalkyl a substituenty

R16 a R17 mohou případně tvořit kruh společně s N. Ar2 reprezentuje aromatickou heterocyklickou skupinu.

Krok 1 je oxidace pyridinového atomu dusíku, kde sloučenina E8-b se může připravit způsobem ze schématu E, krok 3.

Krok 2 je zavedení aminoskupiny substitucí. Sloučenina E8-c se může připravit reakcí v alkoholovém rozpouštědle v přítomnosti aminu při teplotě v rozmezí od pokojové do reflux.

Krok 3 je zavedení heteroaromatického kruhu Stilleho reakcí. Sloučenina E8-d se může připravit zahříváním k refluxu společně s činidlem na bázi cínu v rozpouštědle, např. toluenu nebo xylenu, v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia. Katalyzátor na bázi palladia je výhodně tetrakis(trifenylfosfin)palladium.

-34CZ 303865 B6

Pyridinový 6-nesubstituovaný derivát se může také připravit následujícím způsobem.

Krok 4 je nitrilace stejným způsobem jako ve schématu E, krok 4, díky níže se získá sloučenina E8-e.

Krok 5 je reduktivní odstranění chlorové skupiny. Sloučenina E8-f se může připravit zahříváním k refluxu v acetonitrilu v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia a mravenčanu amonného. Katalyzátor na bázi palladia je výhodně tetrakis(trifenylfosfin)palladium. Do polohy 6 pyridinu lze také zavést alkylovou skupinu.

Krok 6 je alkylace. Sloučenina E8-g se může připravit reakcí sloučeniny E8-a nebo E4-a (R3 = H) s Grignardovým činidlem v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu za teploty v rozmezí od chlazení do pokojové teploty. Katalyzátor na bázi nikluje výhodně chloro-[l,2-bis(difenylfosfíno)ferrocenyl]nikelnatý komplex, nicméně může se použít kterýkoliv bidentátový fosfínový ligand, např. 1,3-bis(difenylfosfíno)propan.

Konvertovat se může také boční řetězec sloučeniny reprezentované vzorcem E9-a. V tomto případě sloučenina reprezentovaná vzorcem E9-a zahrnuje sloučeniny reprezentované vzorce E7-g, kde substituent R13 je THP skupina, a sloučeniny reprezentované vzorcem E7-g [R13 = THP], které se podrobily konverzi uvedené ve schématu E-8.

(Schéma E-9)

(E9-d) (E9-e)

PG:Chránici skupina

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny E9-e mající substituovanou aminoskupinu. V obecných vzorcích má A stejný význam jako ve schématu B-l 1 a substituent R12 má stejný význam jako ve schématu E-7. Substituent R18' reprezentuje R18, Ar2, atom vodíku, případně substituovanou alkoxyskupinu nebo případně substituovanou aminoskupinu (kde substituenty R18 a Ar2 mají stejné významy jako ve schématu E-8).

Krok 1 je odstranění THP skupiny sloužící jako hydroxyl-chránicí skupina. Sloučenina E9-b se může připravit reakcí v alkoholovém rozpouštědle v přítomnosti katalytického množství kyseliny /7-toluensulfonové jako kyseliny.

Krok 2 je azidace hydroxylové skupiny, kde sloučenina E9-c se může připravit podobně jako ve schématu E, krok 2.

-35 CZ 303865 B6

Krok 3 je redukce azidové skupiny, kde sloučenina E9-d se může připravit za stejných podmínek jako ve schématech C, krok 1.

Krok 4 je zavedení substituentu na aminoskupinu, kde sloučenina E9-e se může připravit 5 podobně jako ve schématu B-l 1, krok 1.

V případě sloučeniny reprezentované vzorcem E3-b, kde ODG je karboxamidový derivát, následuje výhodně reakce až po chránění amidického vodíku Boc-skupinou způsobem uvedeným níže.

io (Schéma E—10)

PG:Chránicí skupina

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny ElO-b. V obecných vzorcích mají 15 substituenty R3 a R7 stejné významy jako ve schématu E-3.

Krok 1 je zavedení Boc-skupiny na amidický dusík jako chránící skupiny. Sloučenina ElO-b se může připravit reakcí s di-Zerc-butyldikarbonátem v rozpouštědle, např. acetonitrilu, v přítomnosti dimethylaminopyridinu.

Sloučenina reprezentovaná vzorcem E-a ve schématu E, kde substituent R2 je substituovaný methyl nebo alkyl, se může připravit následujícím způsobem.

-36CZ 303865 B6 (Schéma E—11)

PG:Chránicí skupina

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny El 1-b a El 1-d. V obecných vzorcích reprezentuje substituent R19 případně substituovaný alkyl nebo cykloalkyl, substituent R20 reprezentuje případně substituovaný alkyl, substituenty R3 a R4 mají stejné významy jako ve schématech E.

Krok 1 je alkylace hydroxylové skupiny sloučeniny Ell-a, která se může připravit způsobem uvedeným na schématu E-12 níže, čímž získá sloučenina El 1-b způsobem ze schématu B-6, ío krok 3.

Krok 2 je konvertování hydroxylové skupiny na chlorovou skupinu. Sloučenina El 1-c se může připravit reakcí s thionylchloridem v rozpouštědle, např. dichlormethanu, při pokojové teplotě, poté reakcí za bazických podmínek.

Krok 3 je odstranění chlorové skupiny redukcí. Sloučenina El 1-d se může připravit hydrogenací v alkoholovém rozpouštědle při pokojové teplotě a normálním tlaku v přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu, např. palladium na aktivním uhlí.

-37CZ 303865 B6 (Schéma E-12)

(^E12'^a) (E12-b) (E12-C) (E12-d)

Krok 4 (E12-d) -*

PG.Chránicí skupina

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny Ell-a. V obecných vzorcích mají substituenty R3 a R4 stejné významy jako ve schématech E. Substituent R19 má stejný význam jako ve schématu E-l 1.

Krok 1 je oxidace pyridinového dusíku sloučeniny El E-a, kde sloučenina E12-b se může připravit podobně jako ve schématu E, krok 3.

io Kroky 2 a 3 jsou zavedení hydroxylové skupiny na methylovou skupinu přesmykem. Acetát E12-c se může připravit zahříváním sloučeniny E12-b v rozmezí teplot od 120 do 140 °C v anhydridu kyseliny octové. Acetát se pak může nechat reagovat s methoxidem sodným nebo uhličitanem draselným v alkoholovém rozpouštědle za vzniku sloučeniny E12-d.

Do sloučeniny E12-d se může zavést také alkylová skupina.

Krok 4 je příprava aldehydu oxidací hydroxylové skupiny. Sloučenina E12-e se může připravit zahříváním k refluxu společně s oxidem manganičitým v chloroformu.

Krok 5 je alkylace. Sloučenina E12-f se může připravit reakcí s Grignardovým činidlem v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu nebo diethyletheru.

-38CZ 303865 B6 (Schéma E-l 3)

(E13-d) (E13-e) (E13-f)

PG:Chránlcf skupina

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny reprezentované vzorcem E12-a. V obecných vzorcích má substituent R4 stejný význam jako ve schématech E. Substituent R21 reprezentuje případně substituovaný alkyl nebo cykloalkyl.

Krok 1 je redukce komerčně dostupné sloučeniny E13-a, kde sloučenina E13-b se může připravit podobně jako ve schématu E-5, krok 1.

ío Krok 2 je chránění hydroxylové skupiny silylovou skupinou, kde sloučenina E13-c se může připravit podobně jako ve schématu E-l, krok 5. Také sloučenina reprezentovaná vzorcem E12-a, kde substituent R3 je alkoxyskupina, se může připravit následujícím způsobem.

Krok 3 je selektivní alkylace fenolové hydroxylové skupiny sloučeniny E13-d získané komerčně nebo připravené způsobem popsaným v Y. Morisawa et al., J. Med. Chem., 17, 1235 (1974). Sloučenina E13-c se může připravit mícháním v dimethylformamidu společně s 2 ekvivalenty hydridu sodného při pokojové teplotě po dobu 3 hodin až 1 dne za vzniku dostatečného množství fenoxy aniontu, a poté reakcí s alkylhalogenidem.

Krok 4 je chránění hydroxylové skupiny silylovou skupinou, které se může provést podle způsobu ze schématu E-l, krok 5.

-39CZ 303865 B6 (Schéma E-14)

(E14-b)

Krok 2

Krok 3 (E14-b) i -

(E14-d)

(E14-e) r₅

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučenin E14-b, E14-C a E14-e využívající sloučeninu reprezentovanou vzorcem E-e ve schématu E, kde substituent R2 je methyl. V obecných vzorcích mají substituenty R3 a R4 stejné významy jako ve schématech E. Substituent R22 má stejný význam jako substituent R19 ve schématu E-13 nebo reprezentuje atom vodíku. Substituenty R23 a R24 reprezentují atom vodíku nebo případně substituovaný alkyl.

Krok 1 je zavedení hydroxylové skupiny na methylovou skupinu, kde sloučenina E14-b se může ío připravit stejnou konverzí jako ve způsobu uvedeném ve schématu E-12.

Krok 2 je fluorace. Sloučenina E14-c se může připravit reakcí s diethylaminosulfurtrifluoridem v dichlormethanu nebo 1,2-dichlorethanu, při teplotě v rozmezí od -70 °C po pokojovou teplotu.

Kroky 3 a 4 jsou zavedení aminoskupiny.

Krok 3 je zavedení alkylové skupiny a konverze na halogenoskupinu, kde sloučenina E14-d se může připravit podobně jako v sérii kroků uvedených ve schématech E-12 a E—11 pro přípravu sloučeniny El 1-c.

Krok 4 je zavedení aminoskupiny. Sloučenina El4—e se může připravit reakcí s alkylaminhydrochloridem v rozpouštědle, např. acetonitrilu, v přítomnosti uhličitanu sodného.

Ze sloučenin reprezentovaných vzorcem E-a ve schématu E nebo E2-b ve schématu E-2 se 25 mohou připravit způsoby ze schémat E-15 a E-16 ty sloučeniny, ve kterých substituent R2 je substituent přes dvojnou vazbu.

-40CZ 303865 B6 (Schéma E-l 5)

(E12-e)

(E15-a)

(E15-b)

Krok 4

Krok 5

(E15-e)

PG:Chránicí skupina

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny E15-e. V obecných vzorcích mají substituenty R3 a R4 stejné významy jako ve schématu E. Substituenty R25 a R26 reprezentují atom vodíku nebo případně substituovaný alkyl.

Krok 1 je chránění formylové skupiny sloučeniny E12-a. Sloučenina E15-a se může připravit zahříváním k refluxu ve směsném rozpouštědle toluen-ethylenglykol v přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové jako katalyzátoru za odstranění vody na Dean-Starkově aparatuře.

Kroky 2 a 3 jsou konverze provedené stejným způsobem jako ve schématu E, kroky 3 a 4, za vzniku sloučeniny E15-c.

Krok 4 je odstranění formyl-chránicí skupiny. Sloučenina E15-d se může připravit zahříváním 15 při teplotě 80 °C v 80% vodné kyselině octové.

Krok 5 je tvorba vazby typu uhlík-uhlík, kde sloučenina E15-e se může připravit Wittigovou reakcí nebo Homer-Emmonsovou reakcí.

(Schéma E-l 6)

(E12-e) (E16-a) (E16-b)

PG:Chránicí skupina

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy nenasyceného esteru a nenasyceného amidu. V obecných vzorcích mají substituenty R3 a R4 stejné významy jako ve schématech E. Substitu25 ent R27 reprezentuje atom vodíku nebo nižší alkyl a substituenty R28 a R29 reprezentují atom vodíku nebo případně substituovaný alkyl.

-41 CZ 303865 B6

Krok 1 je tvorba vazby uhlík-uhlík, kde sloučenina E16-a se může připravit Wittigovou reakcí nebo Homer-Emmonsovou reakcí.

Krok 2 je amidace esteru. Sloučenina E16-b se může připravit reakcí s amin-hydrochloridem 5 v přítomnosti trimethylaluminy.

(Schéma E-17)

R30MgX

(E17-a) (E17-b) OH _(E17^) OPG (E17-d) OPG

PGiChranicí skupina ío Na tomto schématu je uveden přípravy substituovaného pyridinu E17-d, což je sloučenina reprezentovaná vzorcem E-a, kde substituent R3 je alkyl. V obecných vzorcích reprezentuje substituent R30 případně substituovaný alkyl nebo cykloalkyl.

Krok 1 je redukce karboxylové skupiny. Sloučenina E17-b se může připravit s alkylchlorkarbo15 nátem v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu, v přítomnosti triethylaminu za vzniku směsného anhydridu v systému, a pak její redukcí tetrahydridoboritanem sodným za vzniku sloučeniny

E17-b.

Krok 2 je chránění hydroxylové skupiny silylovou skupinou, kde sloučenina E17-c se může 20 připravit podobně jako ve schématu E-1, krok 5.

Krok 3 je alkylace s katalyzátorem na bázi niklu, kde sloučenina E17-d se může připravit stejným způsobem jako zavedení alkylové skupiny na pyridinový α-uhlík uvedené ve schématu E-8, krok 6.

PGiChránicí skupina

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy pyridiniového methylkarboxylátového derivátu ze 30 sloučeniny E4-a uvedené výše. V obecných vzorcích reprezentují substituenty R31 a R34 případně substituovaný alkyl.

Krok 1 je tvorba vazby uhlík-uhlík sloučeniny E4-a způsobem zahrnujícím výměnu typu halogen-kov. Sloučenina E18-a se může připravit lithiací butyllithiem, poté reakcí sdiethyl-42CZ 303865 B6 oxalátem.

Krok 2 je zavedení alkylové skupiny Grignardovým činidlem.

Krok 3 je alkylace hydroxylové skupiny, kde sloučenina E18-c se může připravit způsobem ze schématu B-6, krok 3.

(Schéma E-l 9)

(E19-a)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy pyrazinového derivátu E19-b.

Krok 1 je azidace sloučeniny E19-a způsobem popsaným v I. Iovel et al., Oppi Briefs, 23, 188 (1991), kde sloučenina E19-b se může připravit způsobem ze schématu D, krok 4.

(Schéma E-20)

(E20-a)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy dialkoxy-substituovaného pyrazinového derivátu 20 E20-c. V obecných vzorcích reprezentuje substituent R32 případně substituovaný alkyl.

Krok 1 je regioselektivní oxidace atomu dusíku sloučeniny E20-a připravené způsobem popsaným v J. Adachi et al., J. Org. Chem., 37, 221 (1972). Sloučenina E20-b se může připravit oxidací s peroxodisíranem draselným v kyselině sírové.

Krok 2 je substituce halogenskupin alkoxyskupinami. Sloučenina E20-c se může připravit reakcí s alkoxidem sodným připraveným s hydridem sodným v odpovídajícím alkoholovém rozpouštědle.

(Schéma E-21) r₃₃- -n.

(E21-a)

CHO

-43CZ 303865 B6

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny pyrimidinového derivátu E21-b. V obecných vzorcích reprezentuje substituent R33 jeden ze substituentů (alkyl, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu) zmíněnou v následujících publikacích.

Krok 1 je příprava alkoholu redukcí aldehydu E21-a připraveného způsobem popsaným v J. T. Gupton, J. Heterocyclic Chem., 28, 1281 (1991). Sloučenina E21-b se může připravit reakcí s tetrahydridoboritanem sodným v alkoholovém rozpouštědle.

<Způsob přípravy F>

(Schéma F)

L: -OS02CF3 nebo Br nebo 1 X4=N nebo CR4 PG:Chránicí skupina

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny F-d. V obecných vzorcích reprezentuje substituent R1 atom vodíku, halogenoskupinu nebo případně substituovanou alkoxyskupinu. Substituent R2 reprezentuje atom vodíku, případně substituovaný alkyl, alkoxykarbonyl, karbamoyl nebo případně substituovaný alkylaminokarbonyl. Substituent R3 reprezentuje atom vodíku, halogenoskupinu, případně substituovanou alkoxyskupinu nebo alkylaminoskupinu. Substituent R4 reprezentuje atom vodíku, halogenoskupinu nebo případně substituovanou alkoxyskupinu.

Krok 1 je zavedení nitrilové skupiny. Sloučenina F-b se může připravit podle způsobu ze schématu D, krok 2.

Krok 2 je odstranění silylové skupiny sloužící jako chránící skupiny, kde sloučenina F-c se může připravit podle způsobu ze schématu E, krok 1.

Krok 3 je azidace, kde sloučenina F-d se může připravit podle způsobu ze schématu E, krok 2.

Připravit se mohou sloučeniny reprezentované vzorcem F-a až F-c ve schématu F, např. podle způsobů ze schémat F-l až F-8 níže.

-44CZ 303865 B6 (Schéma F-l)

JSStf J^^H°^!C^Y^CN KrokS VyY

R- OPfi ^Cl I I %

R4 OPG (F1-e)

R4 OPG (Fi-g)

R4 OPG (F1-f)

(F1-j) F OPG

PG:Chránlcí skupina

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučenin Fl-e, Fl-g a Fl-j, ve kterých jsou sloučeniny reprezentované vzorcem F-b, kde substituent R3 = Cl. V obecných vzorcích má substituent R4 stejný význam jako ve schématu F. Substituenty R5 a R6 reprezentují atom vodíku nebo případně substituovaný alkyl.

Krok 1 je příprava alkoholu redukcí aldehydu Fl-a. Sloučenin Fl-b se může připravit reakcí s tetrahydridoboritanem sodným v alkoholu nebo dichlormethanu.

Krok 2 je chránění hydroxylové skupiny silylovou skupinou, kde sloučenina Fl-c se může připravit podobně jako ve schématu E-l, krok 5.

Krok 3 je konverze fenolové hydroxylové skupiny na triflát. Sloučenina Fl-d se může připravit podobně jako ve schématu B-3, krok 2. Sloučenina Fl-d se může také konvertovat na karboxamidový derivát.

Krok 4 je nitrilace na bázi způsobu uvedeného ve schématu F.

Krok 5 je zavedení karboxylové skupiny orzAo-lithiací. Sloučenina Fl-f se může připravit lithiací využívající diizopropylamid lithný v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu, při teplotě -78 °C, poté reakcí s oxidem uhličitým.

Krok 6 je amidace, kde sloučenina Fl-g se může připravit podobně jako ve schématu B-10, krok 4.

Sloučenina reprezentovaná vzorcem Fl-e, kde substituent R4 = F, se může připravit z komerčně dostupné sloučeniny Fl-h následujícím způsobem.

Krok 7 je zavedení formylové skupiny, kde sloučenina Fl-i se může připravit lithiací využívající diizopropylamid lithný v rozpouštědle, např. tetrahydrofuran, při teplotě -78 °C, poté reakcí s AMbrmylmorfolinem.

Krok 8 je konverze stejným způsobem jako ve schématu F-l (kromě kroku 3) za vzniku sloučeniny Fl-j.

-45CZ 303865 B6

Sloučenina reprezentovaná vzorcem F-a, kde substituent R3 = F, se může připravit způsobem, který je podobný shora uvedenému.

(Schéma F-2)

PG:Chránicí skupina

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučenin F2-e a F2-g jako sloučenin reprezentovaných vzorcem F-a. V obecných vzorcích reprezentují substituenty R7 a R8 atom vodíku nebo případně substituovaný alkyl nebo substituenty R7 a R8 mohou případně tvořit kruh společně s N.

Krok 1 je zavedení bromové skupiny radikálovou reakcí, kde sloučenina F2-b se může připravit podobně jako ve schématu D, krok 3.

Kroky 2 a 3 zahrnují konverzi bromové skupiny na hydroxylovou skupinu. Acetát F2-c se může připravit reakcí s octanem draselným v rozpouštědle, např. dimethylformamidu. Sloučenina F2-d se pak může připravit methanolýzou využívající uhličitan draselný v methanolu.

Krok 4 je chránění hydroxylové skupiny silylovou skupinou. Sloučenina F2-e se může připravit podobně jako ve schématu E-l, krok 5.

Kroky 5 a 6 zahrnují zavedení a amidaci karboxylové skupiny, kde sloučenina F2-g se může připravit podobně jako ve schématu F—1, kroky 5 a 6 výše.

(Schéma F-3)

Krok 2

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny F3-c.

Krok 1 je redukce karboxylové skupiny, kde sloučenina F3-b se může připravit podobně jako ve schématu E-l 7, krok 1.

Krok 2 je regioselektivní bromace. Sloučenina F3-c se může připravit reakcí s benzyltrimethylamonium-tribromidem ve směsném rozpouštědle dichlormethan-alkohol při pokojové teplotě v přítomnosti uhličitanu draselného.

-46CZ 303865 B6 (Schéma F-4)

(F4-a) (F4-b) (F4-c)

(F4-d) (F4-e) (F4-f)

(F4-g) (F4-h) (F4-i)

PG:Chránicf skupina

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny F4-h. V obecných vzorcích reprezen5 tují substituenty R9, R10 a Rl 1 atom vodíku nebo případně substituovaný alkyl.

Krok 1 je benzylesterifikace sloučeniny F4-a. Sloučenina F4-b se může připravit reakcí s benzylbromidem v dimethylformamidu při pokojové teplotě v přítomnosti uhličitanu draselného.

ío Krok 2 je dialkylace aminoskupiny. Sloučenina F4-c se může připravit reakcí s alkylhalogenidem v dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného, nebo pokud substituent R9 je methyl, reakcí s formalinem při zahřívání k refluxu v kyselině mravenčí jako rozpouštědle.

Krok 3 je debenzylace. Sloučenina F4-d se může připravit hydrogenací v tetrahydrofuranu v pří15 tomnosti hydroxidu palladnatého na aktivním uhlí.

Kroky 4 a 5 se může připravit sloučenina F4-f stejným způsobem jako ve schématu F-3, nicméně krok 4 se provádí při teplotě v rozmezí od -40 do -20 °C.

Krok 6 je hydrolýza esteru. Sloučenina F4-g se může připravit reakcí s IN vodným roztokem hydroxidu sodného při zahřívání k refluxu ve směsném rozpouštědle tetrahydrofuran-alkohol.

Krok 7 je amidace, kde sloučenina F4-h se může připravit podobně jako ve schématu B-10, krok 4, nicméně výhodně se použije kondenzační činidlo, např. dicyklohexylkarbodiimid.

Krok 8 je chránění hydroxylové skupiny silylovou skupinou, kde sloučenina F4—i se může připravit stejným způsobem jako ve schématu E-l, krok 5.

-47CZ 303865 B6

Pyridinový derivát reprezentovaný vzorcem F-a, kde X4 je dusík, se může připravit způsobem uvedeným v následujícím schématu F-5.

(Schéma F-5)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy pyridinového derivátu F5-j. V obecných vzorcích reprezentuje substituent R12 případně substituovaný alkyl a substituent R13 reprezentuje nižší alkyl.

Krok 1 je amidace, kde sloučenina F5-b se může připravit podobně jako ve schématu B-10, krok 4.

Krok 2 je substituce halogenskupiny v poloze 2 pyridinu Sloučenina F5-c se může připravit 15 generováním alkoxidu sodného z hydridu sodného v odpovídajícím alkoholovém rozpouštědle.

Krok 3 je bromace, kde sloučenina F5-d se může připravit podobně jako ve schématu B-l, krok 2.

Krok 4 je chránění amidu /erc-butyloxykarbonylovou skupinou, kde sloučenina F5-e se může připravit podobně jako ve schématu E-10.

Kroky 5 až 9 se mohou provést konverzí stejným způsobem jako při přípravě sloučeniny F2-a až F2-f ve schématu F-2 výše, ale zahrnut je také krok 7 kvůli odstranění /erc-butyloxykarbony25 lové skupiny sloužící jako amid-chránicí skupina. Reakce se provádí při pokojové teplotě společně s kyselinou trifluoroctovou zředěnou dichlormethanem.

-48CZ 303865 B6 (Schéma F-6)

PG:Chránicí skupina

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy alkoxyalkylového F6-j nebo alkylketonového F6-h derivátu. V obecných vzorcích každý ze substituentů R14, R15 a R16 reprezentuje případně substituovaný alkyl.

Krok l je regioselektivní bromace, kde sloučenina F6-b se může připravit reakcí s bromem v alkoholu nebo acetonitrilu.

Krok 2 je jednokroková esterifikace a etherifikace. Sloučenina F6-c se může připravit reakcí s alkylhalogenidem v rozpouštědle, např. dimethylformamidu, v přítomnosti uhličitanu draselného.

Krok 3 je příprava alkoholu redukcí esteru, kde sloučenina F6-d se může připravit podobně jako ve schématu B-l3, krok 1.

Krok 4 je příprava aldehydu oxidací, kde sloučenina F6-e se může připravit Swemovou oxidací.

Krok 5 je zavedení alkylové skupiny. Sloučenina F6-f se může připravit reakcí s Grignardovým činidlem v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu nebo diethyletheru.

Krok 6 je příprava ketonu oxidací, kde sloučenina F6-g se může připravit Swemovou oxidací.

Krok 7 je příprava sloučeniny F6-h stejným způsobem konverze jako v krocích F2-a až F2-e ve schématu F-2 výše. Sloučenina F6-h se může také konvertovat na sloučeninu F6—j mající alkoxyalkylovou skupinu.

Krok 8 je redukce, kde sloučenina F6—i se může připravit podobně jako ve schématu B-l3, krok 1.

Krok 9 je alkylace hydroxylové skupiny, kde sloučenina F6-j se může připravit podle způsobu ze schématu B-6, krok 3.

Sloučeniny F7-f a F8-b, což jsou sloučeniny reprezentované vzorcem F-a, kde substituent R4 nebo R1 je alkoxyskupina, se mohou připravit způsoby uvedenými v následujících schématech F-7 a F-8.

-49CZ 303865 B6

F	F
Krok 4	Í|V Krok 5	Λ	.Br
	VS —	T
	OR17 OH	1 or17	I OPG	PG:Chránicí skupina
	(F7-e)	(F7-f)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny F7-f. V obecných vzorcích reprezentuje substituent R17 případně substituovaný alkyl.

Krok 1 je zavedení formylové skupiny do or/Ao-polohy vzhledem k hydroxylové skupině. Sloučenina F7-b se může připravit reakcí s tetramethylentetraminem v kyselině trifluoroctové, poté kyselou hydrolýzou využívající vodnou kyselinu sírovou.

Krok 2 je alkylace hydroxylové skupiny, kde sloučenina F7-c se může připravit podobně jako ve schématu B-l, krok 1.

Krok 3 je bromace, kde sloučenina F7-d se může připravit lithiací využívající butyllithium 15 v přítomnosti A/jVJjV-trimethylethylendiaminu, poté reakcí s 1,2-dibromtetrafluorethanem.

Krok 4 je redukce formylové skupiny, která se může provést s tetrahydridoboritanem sodným stejným způsobem, jako je způsob uvedený výše.

Krok 5 je chránění hydroxylové skupiny, kde sloučenina F7-f se může připravit stejným způsobem jako ve schématu E-l, krok 5.

(Schéma F-8)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny F8-b.

Krok 1 je regioselektivní jodace. Sloučenina F8-b se může připravit reakcí s jodem v chloro-50CZ 303865 B6 formu při pokojové teplotě v přítomnosti trifluoracetátu měďného. Sloučenina reprezentovaná vzorcem F-d se může připravit ze sloučeniny F8-b provedením reakcí uvedených ve schématu F, krok 1 a krok 3 bez chránění hydroxylové skupiny.

Příprava karboxamidových derivátů se může provést způsoby uvedenými ve Způsobu přípravy G a Způsobu přípravy H níže.

<Způsob přípravy G>

Krok 2 -—

R5R6NH

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy karboxamidu G-c. V obecných vzorcích reprezentuje substituent Rl atom vodíku nebo případně substituovanou alkoxyskupinu a substituent R3 reprezentuje případně substituovanou alkoxyskupinu. Substituent R4 reprezentuje atom vodíku nebo halogenoskupinu a substituenty R5 a R6 reprezentují atom vodíku nebo případně substituovaný alkyl.

Krok 1 je odstranění Zerc-butylové skupiny. Sloučenina G-b se může připravit rozpuštěním v kyselině trifluoroctové zředěné organickým rozpouštědlem, např. dichlormethanem, a reakcí při pokojové teplotě.

Krok 2 je amidace, kde sloučenina G-c se může připravit podobně jako ve schématu B-10, krok 4.

Sloučenina reprezentovaná vzorcem G-a se může připravit způsobem uvedeným ve schématech G-l až G-3. Samotná sloučenina reprezentovaná vzorcem G-a se může konvertovat na sloučeninu reprezentovanou vzorcem Al-c způsobem uvedeným ve schématu C.

(Schéma G-l)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy Gl-e. V obecných vzorcích reprezentuje substituent R6 případně substituovaný alkyl.

Krok 1 je hydrolýza esteru sloučeniny Gl-a, která se může připravit způsobem uvedeným ve

-51 CZ 303865 B6 schématu F-6. Sloučenina Gl-b se může připravit reakcí s hydroxidem lithným a vodným roztokem hydroxidu sodného v alkoholovém rozpouštědle.

Krok 2 je Zerc-butylesterifikace. Di-Zerc-butyldikarbonát se nechá reagovat se sloučeninou v Zec-butylalkoholu v přítomnosti dimethylaminopyridinu. Alternativně se sloučenina Gl-c může připravit zahříváním společně s Zerc-butylacetalem dimethylformamidu v rozpouštědle, např. benzenu nebo toluenu.

Krok 3 je nitrilace, kde sloučenina Gl-d se může připravit podobně jako ve schématu D, krok 2.

Krok 4 se může provést konverzí stejným způsobem jako v krocích 3 a 4 ve schématech D za vzniku sloučeniny Gl-e.

(Schéma G-2)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy dialkoxyderivátu G2-g. V obecných vzorcích reprezentuje substituent R7 případně substituovaný alkyl.

Krok 1 je alkylace hydroxylové skupiny, kde sloučenina G2-b se může připravit podobně jako ve schématu B-l, krok 1.

Kroky 2 a 3 se mohou provést stejným způsobem konverze jako v krocích 2 a 3 ze schématu D za vzniku sloučeniny G2-d.

Krok 4 je hydrolýza esteru, kde sloučenina G2-e se může připravit reakcí s vodným hydroxidem lithným v alkoholovém rozpouštědle.

Krok 5 je Zerc-butylesterifikace, kde sloučenina G2-f se může připravit podobně jako ve schématu G-l, krok 2.

Krok 6 se může provést konverzí stejným způsobem jako v krocích 3 a 4 ve schématu D za vzniku sloučeniny G2-g.

-52CZ 303865 B6 (Schéma G-3)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny obsahující fluor G3-e. V obecných vzorcích reprezentuje substituent R8 případně substituovaný alkyl.

Krok 1 je regioselektivní jodace. Sloučenina G3-b se může připravit reakcí s JV-jodsukcinimidem v dimethylformamidu při pokojové teplotě.

Krok 2 je způsob alkylace hydroxylové skupiny, kde sloučenina G3-c se může připravit podobně ío jako ve schématu B-l, krok 1.

Krok 3 je zavedení /erc-butoxykarbonylové skupiny výměnou typu jod-kov. Sloučenina G3-d se může připravit konverzí na činidlo na bázi magnesia podle způsobu popsaného v Knochel et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 37, 1701 (1998), poté reakcí s di-terc-butyldikarbonátem.

Konverze uvedená v kroku 4 se může provést podle sérií kroků pro konverzi uvedenou ve schématu F-l za vzniku sloučeniny G3-e.

<Způsob přípravy H>

(Schéma H)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy karboxamidového derivátu H-f. V obecných vzor25 cích reprezentuje substituent R4 halogenoskupinu nebo případně substituovanou alkoxyskupinu a substituent R5 reprezentuje případně substituovaný alkyl.

-53 CZ 303865 B6

Na tomto schématu se kroky 1, 3 a 5 mohou provést stejným způsobem jako kroky 2, 3 a 4 uvedené ve schématu D. Sloučenina H-f se může připravit přidáním kroku zahrnujícího zaveden (Krok 2) a odstranění chránící skupiny (Krok 4) amidu. Zavedení a odstranění chránící skupiny lze provést způsobem uvedeným ve schématu F-5.

Sloučeniny uvedené ve schématu H se mohou připravit způsobem uvedeným v následujících schématech H-l a H-2.

(Schéma H-l)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny obsahující fluor Hl-c. V obecných vzorcích reprezentuje substituent R.5 případně substituovaný alkyl.

Krok 1 je amidace, kde sloučenina Hl-b se může připravit stejným způsobem jako ve schématu B-l 0, krok 4.

Krok 2 je regioselektivní bromace, kde sloučenina Hl-c se může připravit podobně jako ve sché20 matu B-l 0, krok 1.

(Schéma H-2)

(^H2‘^a) (H2-b) (H2-c)

Krok 3

(^H2-d) (H2-e) (H2-f)

Krok 6

R5NH2

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny obsahující alkoxyskupinu H2-g. V obecných vzorcích reprezentuje substituent R6 případně substituovaný alkyl.

-54CZ 303865 B6

Krok 1 je esterifikace. Sloučenina H2-b se může připravit zahříváním k refluxu v methanolu v přítomnosti katalytického množství koncentrované kyseliny sírové.

Krok 2 je monoalkylace. Sloučenina H2-c se může připravit reakcí s alkylhalogenidem v dimethylformamidu v přítomnosti 5N vodného hydroxidu sodného.

Kroky 3 a 4 zahrnují nitrilaci přes triflát, kde sloučenina H2-e se může připravit způsobem uvedeným ve schématech F-l.

Krok 5 je hydrolýza esteru, kde sloučenina H2-f se může připravit reakcí s vodným hydroxidem sodným v alkoholovém rozpouštědle nebo směsném rozpouštědle tetrahydrofuran-alkohol.

Krok 6 je amidace, kde sloučenina H2-g se může připravit podobně jako ve schématu B-10, 15 krok 4.

<Způsob přípravy H-3>

(Schéma H-3)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy derivátu sloučeniny reprezentované C-a, kde substituent R3 je karboxamid. V obecných vzorcích reprezentuje substituent R2 atom vodíku, případně substituovaný alkyl nebo alkoxyskupinu.

Krok 1 je konverze ze snadno dostupného derivátu kyseliny salicylové H3-a na sloučeninu H3-b, která se může provést stejným způsobem jako způsob používaný pro přípravu sloučeniny Gl-b [R6 = benzyl] ve schématu G-l.

Krok 2 je příprava alkoholu redukcí karboxylové skupiny, kde sloučenina H3-c se může připravit podobně jako ve schématu E-4, krok 2.

Krok 3 je chránění hydroxylové skupiny, kde sloučenina E3-d se může připravit podobně jako ve schématu E-l, krok 5.

Krok 4 je zavedení te/r-butoxykarbonylové skupiny výměnou typu halogen-kov. Sloučenina

-55CZ 303865 B6

H3-e se může připravit lithiací butyllithiem, poté reakcí s di-Zerc-butyldikarbonátem.

Krok 5 je odstranění benzyl-chránicí skupiny. Sloučenina H3-f se může připravit hydrogenací v přítomnosti palladia na aktivním uhlí.

Konverze z kroku 6 se může provést stejným způsobem jako série reakcí uvedených ve Způsobu přípravy F za vzniku sloučeniny H3-g.

Konverze na amidový derivát sloučeniny H3-g se může provést stejným způsobem jako způsob uvedený ve Způsobu přípravy G. V tomto případě se může samotná sloučenina reprezentovaná vzorcem H3-g jako meziprodukt konvertovat na sloučeninu reprezentovanou vzorcem Al-a uvedeným ve schématu C.

(Schéma H-4)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny H4-f, což je sloučenina reprezentovaná vzorcem H3-d, kde substituent R2 je alkoxyskupina. V obecných vzorcích reprezentuje substituent R5 případně substituovaný alkyl.

Krok 1 je alkylace dvou hydroxylových skupin (R5 reprezentuje nižší alkyl kromě benzylu), kde sloučenina H4-b se může připravit podobně jako ve schématu B-l, krok 1.

Krok 2 je regioselektivní dealkylace. Sloučenina H4-c se může připravit reakcí s dvěma ekvivalenty chloridu hlinitého v rozpouštědle, např. dichlormethanu, v rozmezí teplot od chlazení do pokojové teploty.

Krok 3 je zavedení benzylu jako chránící skupiny pro hydroxylovou skupinu. Sloučenina H4-d se může připravit reakcí s benzylbromidem v dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného.

Krok 4 je regioselektivní bromace, kde sloučenina H4-e se může připravit reakcí s bromem v alkoholu nebo acetonitrilu.

Konverze z kroku 5 se může provést stejným způsobem jako kroky 1 a 2 ze schématu F-l za vzniku sloučeniny H4-f.

Nyní bude popsán obecný způsob přípravy výchozích látek používaných ve schématu A—4 ze Způsobu přípravy A.

-56CZ 303865 B6 <Způsob přípravy AP>

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy meziproduktů APl-c, APl-d, APl-e, AP2-b, AP2-c a AP2-d jako běžných výchozích látek pro přípravu aminofenolových derivátů.

(Schéma AP-1)

(AP¹-e) (AP1-d)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny APl-e ze sloučeniny APl-a. V obecných vzorcích reprezentuje substituent R1 atom vodíku, případně substituovaný alkyl, případně substituovaný cykloalkyl nebo případně substituovanou alkoxyskupinou. Substituent R2 má stejný význam jako substituenty R6 a R7 ve Způsobu přípravy MO.

Krok 1 je Friedel-Craftsova acylace. Sloučenina APl-b se může připravit reakcí sloučeniny APl-a s acetylchloridem v rozpouštědle, např. dichlormethanu nebo toluenu, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, např. chlorid hlinitý, chlorid zinečnatý nebo chlorid cíničitý při teplotě v rozmezí od -70 °C do pokojové teploty.

Krok 2 je nitrace. Sloučenina APl-c se může připravit reakcí s dýmavou kyselinou dusičnou nebo koncentrovanou kyselinou dusičnou v rozpouštědle, např. toluenu, hexanu, etheru nebo anhydridu kyseliny octové. Alternativně se reakce může provést generováním dusičné kyseliny z dusičnanu sodného a kyseliny chlorovodíkové.

Krok 3 je zavedení substituentu R2 mající kteroukoliv z různých struktur na hydroxylové skupině sloučeniny APl-c. Sloučenina APl-d se může připravit reakcí s halogenidem, mesylátem nebo tosylátem v rozpouštědle, např. dimethylformamidu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu, dichlormethanu nebo acetonu, v přítomnosti báze, např. uhličitanu draselného, uhličitanu česného, hydrogenuhličitanu sodného, trialkylaminu a pyridinového derivátu nebo hydridu sodného. V obecných vzorcích má substituent R2 stejný význam jako substituent R6 v kroku 1 ze Způsobu přípravy MO.

Krok 4 je redukce nitroskupiny. Sloučenina APl-e se může připravit reakcí v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu, ethylacetátu, methanolu nebo ethanolu, pod atmosférou vodíku v přítomnosti katalyzátoru, např. palladia na aktivním uhlí. Alternativně se sloučenina APl-e může připravit provedením reakce v rozpouštědle, např. vodném methanolu nebo vodném ethanolu v přítomnosti chloridu amonného s přidáním železa při refiuxu rozpouštědla.

-57CZ 303865 B6 (Schéma AP-2)

(AP1-a)

(AP2-a) (AP2-b)

Krok 3

Y ^R1

O.

R₂

Br NH_Z

Krok 4 <-

(AP2-c) (AP2-d)

Na tomto schématu je uveden způsob přípravy sloučeniny AP2-d ze sloučeniny APl-a. V obecných vzorcích reprezentuje substituent R1 atom vodíku, případně substituovaný alkyl, případně substituovaný cykloalkyl nebo případně substituovanou alkoxyskupinu.

Krok 1 je bromace v />aro-poloze vzhledem k fenolové hydroxylové skupině. Reakce s bromem se provádí v rozpouštědle, např. methanolu, ethanolu nebo chloroformu. Alternativně se sloučenina AP2-a může připravit reakcí s A-bromsukcinimidem v rozpouštědle, např. acetonitrilu nebo dimethylformamidu.

Krok 2 je nitrace. Sloučenina AP2-b se může připravit reakcí s dýmavou kyselinou dusičnou nebo koncentrovanou kyselinou dusičnou v rozpouštědle, např. toluenu, hexanu, etheru nebo anhydridu kyseliny octové. Alternativně se reakce může provést generováním kyseliny dusičné z dusičnanu sodného a kyseliny chlorovodíkové.

Krok 3 je zavedení substituentu R2 s kteroukoliv z různých struktur na hydroxylové skupině sloučeniny AP2-b. Sloučenina AP2-C se může připravit reakcí s halogenidem, mesylátem nebo tosylátem v rozpouštědle, např. dimethylformamidu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu, dichlormethanu nebo acetonu, v přítomnosti báze, např. uhličitanu draselného, uhličitanu česného, hydrogenuhličitanu sodného, trialkylaminu a pyridinového derivátu nebo hydridu sodného. V obecných vzorcích má substituent R2 stejný význam jako substituent R6 v kroku 1 ze Způsobu přípravy MO.

Krok 4 je redukce nitroskupiny. Sloučenina AP2-d se může také připravit provedením reakce v rozpouštědle, např. vodném methanolu nebo vodném ethanolu, v přítomnosti chloridu amonného, s přidáním železa při refluxu rozpouštědla.

Následující Způsoby příprav PP až BOL jsou obecnými způsoby příprav aminofenolových derivátů využívajících sloučenin připravené Způsobem přípravy AP jako výchozí látky.

-58CZ 303865 B6 <Způsob přípravy PP>

Cl

Způsob přípravy PP je obecný způsob přípravy piperazinového derivátu.

Krok 1 je reakce aminoskupiny sloučeniny PP-a s bischlorethylamin-hydrochloridem za vzniku piperazinového kruhu. Výhodně se sloučenina PP-a nechá reagovat s bischlorethylamin-hydrochloridem v 1,2-dichlorbenzenu při zahřívání k refluxu a reakce se provádí za odstraňování vznikajícího chlorovodíkového plynu. Tímto způsobem se získá sloučenina PP-b.

V obecných vzorcích reprezentuje substituent R1 atom vodíku, případně substituovaný alkyl, případně substituovaný cykloalkyl, případně substituovanou alkoxyskupinou nebo případně substituovanou alkylaminoskupinu. Substituent R2 reprezentuje atom vodíku nebo případně substituovaný alkyl.

Ve vzorcích ze Způsobu přípravy PP je uvedena pouze piperazinová skupina, nicméně může vznikat kterýkoliv z 5- až 8-členných kruhů obsahujících více než jeden atom dusíku bez jakéhokoliv omezení na piperazin.

Krok 2 je zavedení substituentu R3 na sekundární amin v poloze piperazinu sloučeniny PP-b. Sloučenina PP-b může nechat reagovat s činidlem R3-X1 (XI = halogen) v příslušném rozpouštědle, např. dichlormethanu nebo tetrahydrofuranu, v přítomnosti anorganické báze, např. uhličitanu draselného nebo hydrogenuhličitanu sodného, nebo v přítomnosti organické báze, např. trialkylaminu nebo pyridinového derivátu, za vzniku sloučeniny PP-c se zavedeným substituentem R3. Substituent R3 z činidla R3-X1 reprezentuje případně substituovaný alkyl, případně substituovaný alkyl mající kyanoskupinu na konci nebo rozvětvený alkyl mající chráněnou nebo substituovanou karboxylovou kyselinu na konci nebo rozvětvený alkyl mající chráněný nebo substituovaný hydroxyl na konci nebo rozvětvený alkyl mající chráněnou nebo substituovanou aminoskupinu na konci nebo rozvětvený případně substituovaný sulfonyl, případně substituovaný acyl, nebo případně substituovaný karbamoyl. Činidlo používané k zavedení substituentu R3 do sloučeniny PP-b může kromě X3-X1 uvedeného výše být di-ř-butyldikarbonát nebo případně substituovaný isokyanát. Sloučenina PP-b se může podrobit reduktivní aminaci využívající případně substituovaný aldehyd nebo keton a triacetoxyhydridoboritan sodný nebo kyanotrihydridoboritan sodný pro zavedení substituentu R3.

Sloučenina PP-c připravená tímto Způsobem přípravy se konvertuje na finální cílovou sloučeninou podle Způsobu přípravy A.

<Způsob přípravy MO>

-59CZ 303865 B6

Způsob přípravy MO je obecný způsob přípravy heterocyklického aminoderivátu.

Krok 1 je reakce aminoskupiny sloučeniny MO-a s činidlem reprezentovaným vzorcem Z1-Y1-Y2-Y3-Z2 za vzniku kruhu obsahujícího dusík.

Sloučenina MO-b se může připravit reakcí sloučeniny MO-a s činidlem Z1-Y1-Y2-Y3-Z2 v příslušném rozpouštědle, např. dimethylformamidu, tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu, v přítomnosti anorganické báze, např. uhličitanu draselného, hydrogenuhličitanu sodného nebo uhličitanu česného nebo v přítomnosti organické báze, např. trialkylaminu nebo pyridinového derivátu.

Z1 a Z2 v činidle Z1-Y1-Y2-Y3-Z2 reprezentuje odstupující skupiny, např. halogen nebo sulfonát, Y1 a Y3 reprezentují methylen případně substituovaný alkylem, alkoxyskupinou nebo podobně, karbonylem, karboxylem, sulfonylem nebo amidem. Prvky, které vytvářejí hlavní řetězec v části reprezentované vzorcem -Y2-, zahrnují uhlík, kyslík, dusík a síru. Neexistují žádné omezení délky řetězce. Tam, kde je to možné, mohou mít prvky tvořící -Y2- hlavní řetězec také jako substituent případně substituovaný alkyl, případně substituovanou alkoxyskupinu, případně substituovaný alkoxyalkyl, případně substituovaný hydroxyalkyl, hydroxyskupinu, karbonyl, případně chráněný nebo substituovaný karboxyl, případně chráněný nebo substituovaný karboxyalkyl, případně chráněný nebo substituovaný amin nebo případně chráněný nebo nesubstituovaný aminoalkyl. Na hlavním řetězci -Y2- může být také přítomna oxoskupina a může tvořit karbonylovou, sulfonylovou nebo sulfmylovou skupinu společně s uhlíkem nebo sírou na hlavním řetězci.

V obecných vzorcích má substituent R1 stejný význam jako substituent R1 v kroku 1 ze Způsobu přípravy PP. Substituent R6 reprezentuje případně substituovaný alkyl, chránící skupinu pro hydroxyl, např. methoxymethyl, tetrahydropyranyl nebo trialkylsilyl, nebo alternativně alkyl mající kyanoskupinu na konci nebo rozvětvený alkyl mající chráněnou nebo substituovanou karboxylovou kyselinu na konci nebo rozvětvený aryalkyl mající chráněnou nebo substituovanou karboxylovou kyselinu na konci nebo rozvětvený alkyl mající chráněnou nebo substituovanou hydroxylovou skupinu na konci nebo rozvětvený arylalkyl mající chráněný nebo substituovaný hydroxyl na konci nebo rozvětvený alkyl mající chráněnou nebo substituovanou aminoskupinu na konci nebo rozvětvený arylalkyl mající chráněnou nebo substituovanou aminoskupinu na konci nebo rozvětvený případně substituovaný sulfonyl, případně substituovaný acyl nebo případně substituovaný karbamoyl.

Krok 2 je odstranění chránící skupiny, pokud substituent R6 sloučeniny MO-b je chránící skupina pro fenolovou hydroxylovou skupinu. Například sloučenina MO-c, kde substituent R6 je methoxymethyl, se může připravit reakcí sloučeniny MO-b s kyselým směsným rozpouštědlem, např. směs 5N kyseliny chlorovodíkové a acetonu nebo směs 10% vodné kyseliny chloristé a tetrahydrofuranu.

Krok 3 je zavedení nového substituentu R7 na fenolovou hydroxylovou skupinu sloučeniny MO-c.

Substituent R7 má stejný význam jako substituent R6 v kroku 1 ze Způsobu přípravy MO.

Sloučenina MO-d, kde X2 činidla R7-X2 popsaného níže je odstupující skupina, např. halogen nebo sulfonát, se může připravit následujícím způsobem. Sloučenina MO-d se může připravit reakcí sloučeniny MO-c s činidlem R7-X2 v příslušném rozpouštědle, např. dimethylformamidu, acetonitrilu, diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu, v přítomnosti anorganické báze, např. uhličitanu draselného, hydrogenuhličitanu sodného nebo uhličitanu česného nebo v přítomnosti organické báze, např. trialkylaminu nebo pyridinového derivátu, nebo v přítomnosti hydridu sodného.

-60CZ 303865 B6

Sloučenina MO-d, kde substituent R7 je methyl, se může připravit ve vysokém výtěžku reakcí sloučeniny MO-c s diazomethanem v diethyletheru nebo s trimethylsilyldiazomethanem ve směsném rozpouštědle acetonitril-diizopropylethylamin-methanol.

Sloučenina MO-d, kde X2 v činidle R7-X2 je hydroxyl, se může připravit reakcí sloučeniny MO-c s činidlem R7-X2 obecně známou Mitsunobuovou reakcí v příslušném rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu nebo toluenu.

Ve Způsobu přípravy MO mohou substituenty R6 a R7 někdy podléhat konverzi na strukturu, která zde není definována, způsobem snadno predikovatelným odborníkem v oboru v příslušném stádiu po zavedení. Podobně část -N-Y1-Y2-Y3(-N) připravená cyklizací v kroku 1 může také podléhat konverzi na strukturu, která zde není definována, (Konverze části -N-Y1-Y2-Y3(-N) je popsána v některém z následujících příkladů Způsobu přípravy).

Sloučeniny MO-b, MO-c a MO-d připravené tímto způsobem přípravy se konvertují na finální cílovou sloučeninou Způsobem přípravy A.

<Způsob přípravy PR>

Způsob přípravy PR je obecný způsob přípravy pyrrolidinových derivátů.

(Schéma PR-1)

R,

Krok 1 _{n K}rak2 |Τψ^0Η

OH OR₁₀ OR₁₀ (PR1-b) (PR1-a)

Krok 5 (PR1-e)

Ri R11 o

OH

Kroků (PR1-C)

(PR1-d) (PR1-f)

Na schématu PR-1 je jeden způsob přípravy, v němž část -N-Y1-Y2-Y3(-N) připravená cyklizací v kroku 1 ze Způsobu přípravy MO může podléhat další strukturní konverzi. V obecných vzorcích má substituent Rl stejný význam jako substituent Rl v kroku 1 ze Způsobu přípravy PP. Substituenty R10 a Rl 1 mají stejné významy jako substituenty R6 a R7 ve Způsobu přípravy MO. Ačkoliv je zde uveden pouze methoxymethyl jako chránící skupina pro fenolové hydroxylové skupiny sloučenin PRl-a a PRl-b, neexistuje žádné omezení na methoxymethyl.

Krok 1 je zavedení substituentu R10 na hydroxylovou skupinu sloučeniny PRl-a a provádí se reakcí s činidlem R10-X3 v příslušném alkalickém vodném organickém rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu. Výhodně se sloučenina PRl-b připraví reakcí činidla R10-X3 se sloučeninou PRl-a ve směsi 50% vodného hydroxidu sodného a toluenu v přítomnosti tetrabutylamoniumbromidu. V tomto případě je X3 odstupující skupina, např. halogen nebo sulfonát.

-61 CZ 303865 B6

Krok 2 je reakce sloučeniny PRl-b provedená stejným způsobem jako v kroku 2 ze Způsobu přípravy MO za vzniku sloučeniny PRl-c.

Krok 3 je zavedení nového substituentu Rll na fenolovou hydroxylovou skupinu sloučeniny 5 PRl-c. Sloučenina PRl-c se může nechat reagovat stejným způsobem jako při zavádění substituentu R7 v kroku 3 ze Způsobu přípravy MO za vzniku sloučeniny PRl-d se zavedeným substituentem Rll.

Krok 4 je reakce sloučeniny PRl-a provedená stejným způsobem jako v kroku 2 ze Způsobu 10 přípravy MO za vzniku sloučeniny PRl-e.

Krok 5 je selektivní zavedení substituentu R11 pouze na fenolovou hydroxylovou skupinu sloučeniny PRl-e. Využitím rozdílu v reaktivitě mezi dvěma hydroxylovými skupinami sloučeniny PRl-e lze reakci provést stejným způsobem jako při zavádění substituentu R7 v kroku 3 ze

Způsobu přípravy MO za vzniku sloučeniny PRl-f se zavedeným substituentem Rll.

Krok 6 je reakce sloučeniny PRl-f provedená stejným způsobem jako v kroku 1 schématu PR-1 za vzniku sloučeniny PRl-d.

Sloučeniny PRl-b a PRl-d připravené podle schématu PR-1 se konvertují na finální cílovou sloučeninu Způsobem přípravy A.

(Schéma PR-2)

Krok 1

Krok 2

(PR2-a) (R14=F,CN)

Rl

Krok 8 Ar⁰-⁰

Krok 9

Ri R20

Rl9 (PR2-h)

Na schématu PR-2 je uveden jeden způsob přípravy, (PR2-Í) v němž část -N-Y1-Y2-Y3(-N)

-62CZ 303865 B6 připravená cyklizací v kroku 1 ze Způsobu přípravy MO může podléhat další strukturní konverzi. V obecných vzorcích má substituent R1 stejný význam jako substituent R1 v kroku 1 ze Způsobu přípravy PP. Substituenty R15 a R20 mají stejné významy jako substituenty R6 a R7 ve Způsobu přípravy MO.

Krok 1 je nahrazení hydroxylové skupiny sloučeniny PRl-a substituentem R14 (F nebo CN). Pokud substituent R14 je fluor, může se sloučenina PRl-a nechat reagovat s diethylaminosulfurtrifluoridem (DAST) v dichlormethanu za vzniku sloučeniny PR2-a (R14 = F). Pokud substituent R14 je kyanoskupina, může se hydroxylová skupina sloučeniny PRl-a nejprve konvertovat na odstupující skupinu acylchloridovým činidlem, např. methansulfonylchloridem, v příslušném rozpouštědle, např. dichlormethanu, v přítomnosti báze, např. triethylaminu. Kyanovodíková sůl se pak může nechat reagovat s tímto meziproduktem k zavedení kyanoskupiny. Výhodně se meziprodukt přidá k dimethylformamidu a nechá reagovat s kyanidem sodným v přítomnosti tetrabutylamoniumjodidu za vzniku sloučeniny PR2-a (R14 = CN).

Krok 2 je reakce sloučeniny PR2-a (R14 = F nebo CN) provedená stejným způsobem jako v kroku 2 ze Způsobu přípravy MO za vzniku sloučeniny PR2-b (R14 = F nebo CN).

Krok 3 je zavedení substituentu R15 na fenolovou hydroxylovou skupinu sloučeniny PR2-b (R14 = F nebo CN). Sloučenina PR2-b se může nechat reagovat stejným způsobem jako při zavádění substituentu R7 v kroku 3 ze Způsobu přípravy MO za vzniku sloučeniny PR2-c (R14 = F nebo CN) se zavedeným substituentem R15.

Krok 4 je konvertování sloučeniny PR2-c, kde substituent R14 = CN, na sloučeninu PR2-d, kde kyanoskupina se konvertuje na karboxylovou skupinu alkalickou hydrolýzou. Výhodně se sloučenina PR2-c, kde substituent R14 = CN, zahřívá k refluxu ve směsném rozpouštědle vodný hydroxid sodný-ethanol za vzniku sloučeniny PR2-d.

Krok 5 je esterifikace nebo amidace skupiny karboxylové kyseliny sloučeniny PR2-d pro zavedení substituentu R18 standardním způsobem. Skupina karboxylové kyseliny sloučeniny PR2-d se může konvertovat na aktivní skupiny běžnými způsoby, např. za kyselých podmínek využitím esteru kyseliny chlormravenčí nebo chloridu kyseliny metodou využívající oxalylchlorid, a následně se může nechat reagovat s alkoholem nebo aminem pro konverzi na sloučeninu PR2-e. Alternativně se sloučenina PR2-d může esterifíkovat reakcí s odpovídajícím alkylhalogenidovým činidlem v přítomnosti příslušné báze nebo reakcí s di-Zerc-butyldikarbonátem v Zerc-butylalkoholu v přítomnosti dimethylaminopyridinu. Sloučenina PR2-d se může také podrobit dehydrataci reakcí využívající alkohol nebo amin a kondenzačním činidlem tvořícím peptid pro konverzi na sloučeninu PR2-e. Syntéza se může provést také jinými vhodnými reakcemi. Substituent R18 reprezentuje aminoskupinu nebo alkoxyskupinu.

Krok 6 je podrobení sloučeniny PR2-a (R14 = CN) alkalické hydrolýze stejným způsobem jako v kroku 4, poté se reakce provede stejným způsobem jako esterifikace v kroku 5 a následně ketalové chránění karbonylové skupiny mající acetofenon. Po konvertování sloučeniny PR2-a (R14 = CN) na ester karboxylové kyseliny se sloučenina může nechat reagovat s ketalizačním činidlem, např. methylorthoformiátem za kyselých podmínek za vzniku sloučeniny PR2-f. Výhodně se methylorthoformiát nechá reagovat s karbonylovou skupinou v methanolu v přítomnosti kyselého katalyzátoru, např. kyseliny kafrsulfonové nebo kyseliny p-toluensulfonové a molekulových sít 3Á (0,3 nm) za vzniku sloučeniny PR2-f.

Krok 7 je redukce esterové skupiny sloučeniny PR2-f kvůli konverzi na hydroxymethylovou skupinu, pak selektivní odstranění pouze ketalového chránění karbonylové skupiny acetofenonu. Nejprve se sloučenina PR2-f nechá reagovat s činidlem redukujícím ester, např. tetrahydridohlinitanem lithným, v příslušném rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, kvůli konverzi na hydroxymethylovou skupinu. Dále za mírně kyselých podmínek, výhodně ve směsném kyselém rozpouštědle kyselina octová-tetrahydrofuran-voda (4:1:1), se selektivně

-63 CZ 303865 B6 odstraní ketalová chránící skupina karbonylové skupiny, přičemž zůstane methoxymethylová skupina fenolového hydroxylu sloučeniny PR2-g.

Krok 8 je konvertování hydroxylové skupiny sloučeniny PR2-g na substituent R19 (kyanoskupina nebo různé alkoxyskupiny).

Pokud substituent R19 je kyanoskupina, může se reakce provést stejným způsobem jako při konverzi v kroku 1, kdy substituent R14 je kyanoskupina, za vzniku sloučeniny PR2-h, kde hydroxymethylová skupina sloučeniny PR2-g se konvertuje na kyanomethyl, přičemž v tomto případě reprezentuje substituent R19 kyanoskupinu. Pokud substituent R19 je alkoxyskupina, nechá se sloučenina PR2-g reagovat stejným způsobem jako v kroku 1 ze schématu PR-1 za vzniku sloučeniny PR2-h kvůli konverzi na alkoxyskupinu, přičemž v tomto případě má substituent R19 stejný význam jako ORIO ve schématu PR-1.

Krok 9 je odstranění methoxymethylové skupiny sloužící jako chránící skupina pro fenolovou hydroxylovou sloučeninu PR2-h, a poté zavedení substituentu R20. Nejprve se sloučenina PR2-h nechá reagovat stejným způsobem jako v kroku 2 ze Způsobu přípravy MO k odstranění methoxymethylové skupiny, pak se nechá reagovat stejným způsobem jako při zavádění substituentu R7 v kroku 3 ze Způsobu přípravy MO za vzniku sloučeniny PR2-i se zavedeným substituentem R20.

Sloučeniny PR2-c, PR2-e a PR2-i připravené podle tohoto schématu PR-2 se konvertují na finální cílové sloučeniny Způsobem přípravy A.

(Schéma PR-3)

<25

Na schématu PR-3 je uveden jeden způsob přípravy, v němž část -N-Y1-Y2-Y3(-N) připravená cyklizací v kroku 1 ze Způsobu přípravy MO, může podléhat další strukturní konverzi. V obecných vzorcích má substituent Rl stejný význam jako substituent Rl v kroku 1 ze Způsobu přípravy PP. Substituenty R23, R24 a R25 mají stejné významy jako substituenty R6 a R7 ve Způsobu přípravy MO.

Krok 1 je reakce sloučeniny PR3-a provedená stejným způsobem jako v kroku 1 ze schématu PR-1 za vzniku sloučeniny PR3-b s jedním zavedeným substituentem R24 a sloučeniny PR3-c se zavedenými dvěma substituenty R24. Alternativně, pokud substituent R24 je methoxymethylová skupina nebo podobně, se může přebytek methoxymethylchloridu nechat reagovat se

-64CZ 303865 B6 sloučeninou PR3-a v přítomnosti diizopropylethylaminu za vzniku sloučeniny PR3-b a PR3-c. Sloučeniny PR3-b a PR3-c se mohou separovat chromatografií na sloupci silikagelu.

Krok 2 je reakce sloučeniny PR3-b stejným způsobem jako v kroku 1 za vzniku sloučeniny PR3-d mající nově zavedený substituent R25.

Krok 3 je stereoinverze hydroxylové skupiny sloučeniny PR3-b za vzniku sloučeniny PR3-e. Sloučenina PR3-b se nechá reagovat s /n-nitrobenzensulfonylchloridem v dichlormethanu v přítomnosti triethylaminu a dimethylaminopyridinu. Pak se sloučenina nechá reagovat s octanem česným při zahřívání v dimethylsulfoxidu za vzniku acetátu s opačnou konfigurací hydroxylu. Tento acetát se dále nechá reagovat s uhličitanem draselným v methanolu za vzniku sloučeniny PR3-e s opačnou konfigurací hydroxylu.

Sloučeniny PR3-b, PR3-c a PR3-d připravené ve schématech PR-3 se konvertují na finální cílové sloučeniny Způsobem přípravy A. Sloučenina PR3-e se také může nechat reagovat stejným způsobem jako v kroku 2 tohoto schématu a pak konvertovat na finální cílovou sloučeninu Způsobem přípravy A.

(Schéma PR-4)

v COOEt COOEt (PR4-a) (PR4-b) (PR4-c) (PR4-d)

(PR4-e) (PR4-f)

Na schématu PR-4 je uveden jeden způsob přípravy, v němž část -N-Y1-Y2-Y3(-N) připravená cyklizací v kroku 1 ze Způsobu přípravy MO může podléhat další strukturní konverzi. V obecných vzorcích má substituent R1 stejný význam jako substituent R1 v kroku 1 ze Způsobu přípravy PP. Substituent R26 má stejný význam jako substituenty R6 a R7 ve Způsobu přípravy MO.

Krok 1 je reakce sloučeniny PR4-a s Lawessonovým činidlem při zahřívání v 1,4-dioxanu za vzniku thioamidu PR4-b.

Krok 2 je reakce sloučeniny PR4-b s ethyl-(0-trifluormethansulfonylhydroxyacetátem), trifenylfosfinem a triethylaminem za vzniku sloučeniny PR4-c.

Krok 3 je reakce sloučeniny PR4-c s triacetoxyhydridoboritanem sodným v 1,2-dichlorethanu v přítomnosti kyseliny octové kvůli redukci enaminu za vzniku sloučeniny PR4-d.

Krok 4 je konvertování sloučeniny PR4-d na derivát karboxylové kyseliny PR4—e za podmínek, které jsou inertní vůči substituentu R26. Obecně se kvůli alkalické hydrolýze nechá sloučenina reagovat s vodným hydroxidem sodným nebo vodným hydroxidem lithným v alkoholu nebo směsném rozpouštědle alkohol-tetrahydrofuran za vzniku sloučeniny PR4-e.

Krok 5 je reakce sloučeniny PR4-e s di-fórc-butyldikarbonátem v Zerc-butanolu v přítomnosti

-65CZ 303865 B6 dimethylaminopyridinu za vzniku Zerc-butylesterifikované sloučeniny PR4-f.

Sloučeniny PR4-c, PR4-d a PR4-f připravené podle tohoto schématu PR-4 se konvertují na finální cílovou sloučeninu Způsobem přípravy A.

(Schéma PR-5)

R Rj ¹°~^Οχ Krokl . Krok2

NH₂ -^ϋγ^Χ^ΝΗ -*

EtOOC (PR5-C) (PR5-a)

Krok 4 _Q j| f?1 ?27

EtOOC (PR5-e)

EtOOC COOEt (PR5-b)

Krok 6

o-r EtOOC (PR5-g)

Ri R27

Krok 7 a

EtOOC (PR5-h) !£>

^27

Na schématu PR-5 je uveden jeden způsob přípravy, v němž část -N-Y1-Y2-Y3(-N) připravená cyklizací v kroku 1 ze Způsobu přípravy MO může podléhat další strukturní konverzi. V obecných vzorcích má substituent R1 stejný význam jako substituent R1 v kroku 1 ze Způsobu přípravy PP. Substituent R27 má stejný význam jako substituenty R6 a R7 ve Způsobu přípravy MO.

Krok 1 je reakce sloučeniny PR5-a s katalytickým množstvím dimeru octanu rhodnatého a známého činidla diethyl-diazomalonátu při zahřívání v toluenu za vzniku sloučeniny PR5-b.

Krok 2 je reakce sloučeniny PR5-b s ekvivalenty ethoxidu sodného a ethylakrylátu při zahřívání v ethanolu za vzniku cyklizované sloučeniny PR5-c.

Krok 3 je reakce sloučeniny PR5-C s 5N kyselinou chlorovodíkovou při zahřívání v ethanolu za vzniku sloučeniny PR5-d mající odstraněnou methoxymethylovou chránící skupinu.

Krok 4 je konvertování sloučeniny PR5-d na sloučeninu PR5-e mající nově zavedený substituent R27. Sloučenina PR5-e se může připravit reakcí provedenou stejným způsobem jako při zavádění substituentu R7 v kroku 3 ze Způsobu přípravy MO.

Krok 5 je reakce sloučeniny PR5-e s l,2-bis(trimethylsilyloxy)ethanem a triethylsilyltriflátem v dichlormethanu za vzniku sloučeniny PR5-f, kde acetyl-karbonyl sloučeniny PR5-e je chráněn ketalem.

Krok 6 je redukce laktamového karbonylu sloučeniny PR5-f kvůli konverzi na methylen. Sloučenina PR5-f se může nechat reagovat s karbonylhydridem tris(trifenylfosfin)rhodným a difenylsilanem v příslušném rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu, za vzniku sloučeniny PR5-g.

Krok 7 je reakce sloučeniny PR5-g ve směsi 5% kyseliny chlorovodíkové a tetrahydrofuranu za vzniku sloučeniny PR5-h s odstraněnou ketalovou skupinou.

Sloučeniny PR5-d, PR5-e a PR5-h připravené ve schématech PR-5 se konvertují na finální cílovou sloučeninu Způsobem přípravy A.

-66CZ 303865 B6 <Způsob přípravy PS>

Na tomto Způsobu přípravy PS je uveden obecný způsob přípravy piperidinového derivátu. V obecných vzorcích má substituent R1 stejný význam jako substituent R1 v kroku 1 ze Způsobu přípravy PP. Substituenty R28 a R30 mají stejné významy jako substituenty R6 a R7 ve Způsobu přípravy MO.

Krok 1 je reakce sloučeniny PS-a s formaldehydem za vzniku iminu a následně Diels-Alderova reakce s dienem majícím enoletherovou strukturu za vzniku oxopiperidinového kruhu. Výhodně ío se sloučenina PS-a nechá reagovat s 37% formalinem v dichlormethanu v přítomnosti síranu hořečnatého za vzniku iminu a reakční směs se filtruje přes celit. Po přidání 2-trimethylsilyloxy1,3-butadienu a toluenu k filtrátu a ochlazení na teplotu -70 °C se po kapkách přidá 1M hexanový roztok diethylaluminiumchloridu a teplota se zvedne. Po skončení reakce se hexan vymění za tetrahydrofuran a sloučenina se podrobí 1N kyselině chlorovodíkové za vzniku sloučeniny PS-b mající silylenolether konvertovaný na keton.

Krok 2 je reakce sloučeniny PS-b s /Moluensulfonylmethylizokyanidem (TosMIC) v dimethoxyethan-íerc-butanolu v přítomnosti /erc-butoxidu draselného za vzniku sloučeniny PS-c mající oxoskupinu konvertovanou na kyanoskupinu.

Krok 3 je reakce karbony lově skupiny sloučeniny PS-b s kterýmkoliv z různých organokovových činidel za vzniku terciárního alkoholu PS-d s adovaným substituentem R29. Například sloučenina PS-b se může nechat reagovat s methylmagnesiumbromidem v diethyletheru za vzniku sloučeniny PS-d s adovanou methylovou skupinou. Substituent R29 reprezentuje alkyl, alkenyl

-67CZ 303865 B6 nebo alkynyl.

Krok 4 je reakce sloučeniny PS-b s redukčním činidlem kvůli konverzi na alkoholovou sloučeninu PS-e. Může se použít kterékoliv z různých redukčních činidel, nicméně je výhodné použít tetrahydridoboritan sodný ve směsném rozpouštědle methanol-dichlormethan za vzniku sloučeniny PS-e.

Krok 5 je reakce sloučeniny PS-e provedená stejným způsobem jako v kroku 1 schématu PR-1 ze Způsobu přípravy PR za vzniku sloučeniny PS-f mající nově zavedený substituent R30 na ío hydroxylové skupině. Substituent R30 má stejný význam jako substituenty R6 a R7 ve Způsobu přípravy MO.

Krok 6 je Homrerova-Emmonsova reakce na karbonylové skupině sloučeniny PS-b za vzniku vazby typu uhlík-uhlík nenasyceného esteru PS-g. Po reakci terc-butyldiethylfosfonoacetátu shydridem sodným v 1,2-dimethoxyethanu se přidá sloučenina PS-b rozpuštěná v 1,2—dimethoxyethanu za vzniku sloučeniny PS-g.

Krok 7 je 1,4-redukce nenasyceného esteru. Sloučenina PS-g se může nechat reagovat stetrahydridoboritanem sodným ve směsném rozpouštědle dichlormethan-methanol v přítomnosti katalytického množství chloridu nikelnatého 6 hydrátu nebo se sloučenina nechá reagovat s hořčíkem v methanolu za účelem selektivní 1,4-redukce nenasyceného esteru za vzniku sloučeniny PS-h.

Podle kroků 8 až 10 lze připravit také piperidinový derivát.

Krok 8 je reakce sloučeniny PS-i provedená stejným způsobem jako v kroku 1 za vzniku sloučeniny PS-j za současné tvorby oxopiperidinového kruhu a odstranění methoxymethylové skupiny sloužící jako chránící skupina pro fenolový hydroxyl.

Krok 9 je reakce sloučeniny PS-j provedená stejným způsobem jako při zavádění substituentu R7 v kroku 3 ze Způsobu přípravy MO za vzniku sloučeniny PS-k substituované substituentem R28.

Krok 10 je selektivní chránění karbonylové skupiny acetofenonu sloučeniny PS-k. Po přidání sloučeniny PS-k a triethylaminu k tetrahydrofuranu a ochlazení na teplotu -70 °C se směs nechá reagovat s /erc-butyldimethylsilyl-trifluormethansulfonátem. Průběh reakce se periodicky sleduje na TLC a podle potřeby se teplota reakce postupně zvyšuje. K zastavení reakce a získání sloučeniny PS-m lze za nízké teploty přidat vodu.

Nakonec se sloučenina PS-m může nechat reagovat stejným způsobem jako v krocích 2, 3 a 4.

Alternativně se kvůli konverzi na finální cílovou sloučeninu může daná sloučenina konvertovat přímo na acylbromid podle Způsobu přípravy A.

Sloučeniny PS-b, PS-c, PS-d, PS-e, PS-f, PS-g, PS-h, PS-j a PS-k připravené tímto způsobem přípravy se konvertují na finální cílové sloučeniny Způsobem přípravy A.

-68CZ 303865 B6 <Způsob přípravy AN>

(Schéma AN-1)

Krok 3

Krok 4

O R31.R32 (AN1-g,h)

(AN1-g) (AN1-h)

Na tomto schématu je uveden obecný způsob přípravy anilinového derivátu. V obecných vzorcích má substituent R1 stejný význam jako v kroku l ze Způsobu přípravy PP. Substituenty R31, R32 a R33 mají stejné významy jako substituenty R6 a R7 ve Způsobu přípravy MO.

Krok 1 je zavedení jednoho nebo dvou substituentů R31 na aminoskupinu sloučeniny ANl-a. Sloučenina ANl-a se může nechat reagovat přibližně stejným způsobem jako při zavádění substituentu R7 na hydroxylovou skupinu v kroku 3 ze Způsobu přípravy MO za vzniku sloučeniny ANl-b a ANl-c. Pokud je substituent R31 vázán k anilinové aminoskupině jako jednoduchý alkyl a ne přes acyl nebo sulfonyl (např., pokud substituent R31-I nebo R31-Br je používán jako činidlo), je k zavedení substituentu R31 třeba delší reakční doby a zahřívání. Sloučeniny ANl-b a ANl-c se mohou snadno separovat a purifikovat chromatografíí na sloupci silikagelu.

Krok 2 je reakce sloučeniny ANl-b provedená stejným způsobem jako v kroku 1 za vzniku sloučeniny ANl-d mající nově zavedený substituent R32.

-69CZ 303865 B6

Krok 3 je reakce sloučeniny ANl-c a ANl-d provedená stejným způsobem jako v kroku 2 ze Způsobu přípravy MO za vzniku příslušných sloučenin AN 1-e a AN 1-f.

Krok 4 je reakce sloučeniny ANl-e a ANl-f provedená stejným způsobem jako při zavádění substituentu R7 v kroku 3 ze Způsobu přípravy MO za vzniku příslušné sloučeniny ANl-g a ANl-h.

Krok 5 využití sloučeniny ANI-i jako výchozí látky pro reakci provedenou stejným způsobem jako v kroku 1 za vzniku sloučeniny ANl-j mající substituenty R31 a R33. Tímto způsobem lze také připravit sloučeninu ANl-g.

Krok 6 je reakce sloučeniny ANl-j provedená stejným způsobem jako v kroku 2 za vzniku sloučeniny ANl-h.

Krok 7 je reakce sloučeniny ANl-i provedená stejným způsobem jako při zavádění ketalu v kroku 6 ve schématu PR-2 za vzniku sloučeniny AN 1-k.

Krok 8 je využití aldehydu nebo ketonu (reprezentovaného vzorcem R34-(C=O)-R35) a redukčního činidla pro redukční aminaci za vzniku sloučeniny ANl-m.

Sloučenina ANl-k se může nechat reagovat s kyanotrihydridoboritanem sodným ve směsném rozpouštědle methanol-kyselina octová nebo se může nechat reagovat s triacetoxyhydridoboritanem sodným ve směsném rozpouštědle 1,2-dichlorethan-kyselina octová k přímému připravení sloučeniny ANl-m také s odstraněnou ketalovou chránicí skupinou. Jeden nebo oba substituenty R34 a R35 mohou být atom vodíku nebo substituenty R34 a R35 mohou společně tvořit kruh.

Krok 9 je využití aldehydu nebo ketonu (reprezentovaného vzorcem R34-(C=O)-R35) a redukčního činidla pro redukční aminaci za vzniku sloučeniny ANl-m bez ketalového chránění sloučeniny ANl-i, ve většině případů se reakce provádí s triacetoxyhydridoboritanem sodným ve směsném rozpouštědle 1,2-dichlorethan-kyselina octová.

Sloučeniny ANl-b, ANl-c, ANl-d, ANl-e, ANl-f, ANl-g, ANl-h, ANl-j a ANl-m připravené podle tohoto schématu AN-1 se konvertují na finální cílové sloučeniny Způsobem přípravy A.

(Schéma AN-2)

(AN2-d) (AN2-e)

Schéma AN-2 je obecný způsob další strukturní konverze substituentů na anilinovém dusíku

-70CZ 303865 B6 meziproduktu připraveného ve schématu AN-1. V obecných vzorcích má substituent R1 stejný význam jako substituent R1 v kroku 1 ze Způsobu přípravy 1. Substituent R36 má stejný význam jako substituenty R6 a R7 ve Způsobu přípravy MO. Jeden nebo oba substituenty R37 a R38 mohou tvořit amidickou vazbu s anilinovým dusíkem nebo substituenty mohou mít esterovou strukturu. Jeden ze substituentů na anilinovém dusíku výchozí látky AN2-a může být atom vodíku.

Krok 1 je reakce sloučeniny AN2-a provedená stejným způsobem jako zavedení ketalové skupiny v kroku 6 ve schématu PR-2 ze Způsobu přípravy PR za vzniku sloučeniny AN2-b mající chráněnou karbonylovou skupinu.

Krok 2 je reakce sloučeniny AN2-b s redukčním činidlem kvůli konverzi amidové skupiny na methylenaminoskupinu (z -N-CO- až -N-CH2-) nebo z esteru na alkohol (z -CO-O- na -CH2-OH, z -O-CO- na -OH). Výhodně sloučenina AN2-b se může nechat reagovat s tetrahydridohlinitanem lithným v diethyletheru za vzniku sloučeniny AN2-c. Substituenty R39 a R40 mají význam definovaný stejně jako struktury po této konverzi substituentů R37 a R38.

Krok 3 je reakce sloučeniny AN2-c provedená stejným způsobem jako odstranění ketalové skupiny v kroku 7 ve schématech PR-2 za vzniku sloučeniny AN2-d.

Krok 4 se provádí pouze v případě, kdy sloučenina AN2-d obsahuje hydroxylovou skupinu na substituentu R39 nebo R40, a v tomto případě se nový substituent zavádí na hydroxylovou skupinu za vzniku sloučeniny AN2-e konverzí na substituenty R41 a R42.

Reakce podle tohoto kroku se provádí stejným způsobem jako v kroku 1 ve schématu PR-1 ze Způsobu přípravy PR. Sloučeniny AN2-d a AN2-e připravené podle tohoto schématu AN-2 se konvertují na finální cílovou sloučeninu Způsobem přípravy A.

<Způsob přípravy BO>

Následující schémat BO-1, 2, 3 a 4 ze Způsobu přípravy BO jsou obecnými způsoby přípravy benzoxazinových derivátů.

(Schéma BO-1)

O^.Ck

NH₂ Krok 1

-► (BO1-a)

Krok 2 (BO1-b)

(BO1-C)

(BO1-d) (BO1-e)

V obecných vzorcích má substituent R1 stejný význam jako substituent R1 v kroku 1 ze Způsobu přípravy PP. Substituent R2 reprezentuje atom vodíku, případně substituovaný alkyl nebo podobně. Substituent R3 reprezentuje atom vodíku, halogenoskupinu, oxoskupinu, případně substituovaný alkyl, případně substituovanou alkoxyskupinu, případně substituovaný acyl, případně substituovaný karboxyl nebo případně substituovaný karbamoyl.

-71 CZ 303865 B6

Krok 1 je acylace aminoskupiny. Sloučenina BOl-b se může připravit buď reakcí s acylchloridem při pokojové teplotě v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu, methylenchloridu, nebo acetonitrilu v přítomnosti báze, např. pyridinu nebo triethylaminu, nebo reakcí s anhydridem kyseliny v pyridinovém roztoku.

Krok 2 je odstranění methoxymethylové alkohol-chránicí skupiny. Sloučenina BOl-c se může připravit reakcí se zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a 10% vodnou kyselinou chloristou v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu nebo aceton při pokojové teplotě.

Krok 3 je alkylace hydroxylu a aminoskupin. Sloučenina BOl-d se může připravit reakcí s dihalogenidem, dimesylátem nebo ditosylátem v dimethylformamidu v přítomnosti báze, např. uhličitanu draselného, uhličitanu česného nebo hydridu sodného, při zahřívání při teplotě v rozmezí od pokojové do 150 °C.

Krok 4 je deacylace. Sloučenina BOl-e se může připravit buď reakcí s vodným roztokem hydroxidu sodného v rozpouštědle, např. methanolu, ethanolu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí od pokojové do refluxu rozpouštědla, nebo reakcí ve vodné kyselině chlorovodíkové při teplotě v rozmezí od pokojové k refluxu rozpouštědla.

Sloučeniny BOl-d a BOl-e připravené podle schématu BO-1 se konvertují na finální cílovou sloučeninu Způsobem přípravy A.

Ri

NO₂ (BO2-b) 'x Krok 2

V obecných vzorcích má substituent R1 stejný význam jako substituent R1 v kroku 1 ze Způsobu přípravy PP. Substituent R2 má stejný význam jako substituent R3 ve schématech BO-1.

Krok 1 je alkylace hydroxylové skupiny. Sloučenina BO2-b se může připravit reakcí s dihalogenidem, dimesylátem nebo ditosylátem v dimethylformamidu při teplotě v rozmezí od pokojové do 150 °C.

Krok 2 je tvorba oxazinového kruhu. Reakce se provádí s dihalogenidem, dimesylátem nebo ditosylátem v dimethylformamidu v přítomnosti báze, např. uhličitanu draselného, uhličitanu česného nebo hydridu sodného, při zahřívání při teplotě v rozmezí od pokojové do 150 °C.

Reakce se provádí při pokojové teplotě v ethanolu nebo methanolu v přítomnosti katalytického množství palladia na aktivním uhlí pod atmosférou vodíku za vzniku sloučeniny BO2-c.

Sloučenina BO2-c připravená podle schématu BO-2 se konvertuje na finální cílovou sloučeninu Způsobem přípravy A.

-72CZ 303865 B6 (Schéma BO-3)

V obecných vzorcích reprezentuje substituent R1 atom vodíku, případně substituovaný alkyl, případně substituovaný cykloalkyl nebo případně substituovanou alkoxyskupinu. Substituent R2 reprezentuje atom vodíku, případně substituovaný alkyl, alkyl mající kyanoskupinu na konci nebo rozvětvenou, případně substituovanou alkoxyskupinou, případně substituovaný arylalkyl, případně substituovaný acyl, případně substituovaný sulfonyl, případně substituovaný karbamoyl nebo případně substituovaný karboxyl.

Krok 1 je alkylace, acylace, substituovaná karbamoylace nebo urethanace aminoskupiny kterýmkoliv z následujících způsobů 1 až 4.

1. Sloučenina BO3-b se může připravit reakcí s halogenidem, mesylátem nebo tosylátem v dimethylformamidu v přítomnosti báze, např. uhličitanu draselného, uhličitanu česného nebo hydridu sodného, při zahřívání při teplotě v rozmezí od pokojové do 150 °C.

2. Sloučenina BO3-b se může připravit buď reakcí s acylchloridem, sulfonylchioridem nebo isokyanátem při pokojové teplotě v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu, methylenchloridu nebo acetonitrilu, v přítomnosti báze, např. pyridinu nebo triethylaminu, nebo reakcí s anhydridem kyseliny v pyridinovém roztoku.

3. Sloučenina BO3-b se může připravit reakcí s ethyI-fV-(l-kyano)irninoformiátem v methanolu nebo ethanolu v přítomnosti katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu v rozmezí teploty od pokojové do refluxu rozpouštědla.

4. Sloučenina BO3-b se může připravit reakcí s trimethylorthoformiátem nebo triethylorthoformiátem v methanolu nebo ethanolu v přítomnosti katalytického množství kyseliny ^-toluensulfonové nebo kyseliny kafrsulfonové, ketalovým chráněním acetylové skupiny a zavedení rozdílných substituentů způsoby 1 až 3 výše, poté odstraněním chránící skupiny za kyselých podmínek.

Sloučenina BO3-b připravená podle tohoto schématu BO-3 se konvertuje na finální cílovou sloučeninu Způsobem přípravy A.

(Schéma BO-4)

V obecných vzorcích má substituent R1 stejný význam jako substituent R1 v kroku 1 ze Způsobu přípravy PP. Substituent R2 má stejný význam jako substituent R3 ve schématu BO-1. Substituent R3 má stejný význam jako substituent R2 ve schématu BO-3.

-73CZ 303865 B6

Krok 1 je alkylace. Sloučenina BO4-b se může připravit způsobem popsaným v Tawada, H., Sugiyama, Y., Ikeda, H., Yamamoto, Y., Meguro, K; Chem. Pharm. Bull., 38(5), 1238 až 1245 (1990), nebo reakcí s allylbromidem, anhydridem kyseliny jablečné nebo podobně v rozpouštědle, např. methanolu, ethanolu nebo toluenu v přítomnosti báze, např. uhličitanu draselného, uhličitanu česného nebo hydrogenuhličitanu sodného v rozmezí teploty od pokojové k refluxu, poté reakcí v methanolu nebo ethanolu v přítomnosti báze, např. uhličitanu draselného nebo triethylaminu, v rozmezí teploty od pokojové k refluxu rozpouštědla.

Krok 2 je alkylace, acylace, substituovaná karbamoylace nebo urethanace aminoskupiny. Sloučenina BO4—c se může připravit reakcí provedenou stejným způsobem jako v kroku 1 ze schématu BO-3.

Sloučeniny BO4-b a BO4-c připravené ve schématech BO-4 se konvertují na finální cílovou sloučeninu Způsobem přípravy A.

Způsob přípravy BOL je obecný způsob přípravy benzoxazolového derivátu. V obecných vzorcích má substituent R1 stejný význam jako substituent R1 v kroku 1 ze Způsobu přípravy PP. Substituent R2 reprezentuje atom vodíku, případně substituovaný alkyl nebo případně substituovanou alkoxyskupinu.

Krok 1 je tvorba oxazolového kruhu. Sloučenina BOL-b se může připravit reakcí s chloridem kyseliny v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu, methylenchloridu nebo acetonitrilu, v přítomnosti báze, např. triethylaminu, poté reakcí se zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou p-toluensulfonovou v rozpouštědle, např. ethanolu, methanolu, tetrahydrofuranu nebo methyl(ethyl)ketonu.

Benzoxazolethanonový derivát BOL-b připravený ve Způsobu přípravy BOL se konvertuje na finální sloučeninu Způsobem přípravy A.

<Způsob přípravy CA>

Schémata CA-1, 2 a 3 níže ve Způsobu přípravy CA jsou obecným způsobem přípravy katecholových derivátů.

- 74 CZ 303865 B6 (Schéma CA-1)

Ri

Γ,ΟΗ Krok 1

U (CA1-a)

R·) R·)

Ο^Οχ _Krok 2 X<0A —- (X

Krok 3

CHO (CA1-c) «1 a^0H

Br^CHO (CA1-d) (CA1-b)

(CA1-h)

V obecných vzorcích má substituent Rl stejný význam jako substituent Rl v kroku 1 ze Způsobu přípravy PP. Substituenty R2, R3 a R4 mají stejné významy jako substituenty R6 a R7 ve Způsobu přípravy MO.

Krok 1 je methoxymethylace hydroxylové skupiny sloučeniny CAl-a. Sloučenina CAl-b se připraví reakcí sloučeniny CAl-a s hydridem sodným v dimethylformamidu při pokojové teplotě, poté reakcí s methoxymethylchloridem (MOM-C1).

Krok 2 je zavedení formylové skupiny ortholithiací využívající substituentový efekt methoxymethylové skupiny sloučeniny CAl-b. Orthoformylovaná sloučenina CAl-c se připraví reakcí sloučeniny CAl-b s n-butyllithiem v diethyletheru za chlazení ledem v přítomnosti tetramethylethylendiaminu, poté reakcí s formylačním činidlem, např. dimethylformamidem nebo jV-formylmorfolinem.

Krok 3 je bromace do para-polohy vzhledem k methoxymethyloxy skupině sloučeniny CAl-c. Sloučenina CAl-d se připraví reakcí sloučeniny CAl-c s bromem v methanolu při pokojové teplotě a odstraněním methoxymethylové skupiny bromovodíkem generovaným v systému.

Krok 4 je zavedení kteréhokoliv z různých substituentů na hydroxylovou skupinu sloučeniny CAl-d. Sloučenina CAl-e se připraví stejným způsobem jako při zavedení substituentu R7 v kroku 3 ze Způsobu přípravy MO.

Krok 5 je oxidační konverze formylové skupiny na hydroxylovou skupinu. Sloučenina CAl-f se připraví reakcí sloučeniny CAl-e s zw-chlorperbenzoovou kyselinou v dichlormethanu při pokojové teplotě nebo zahříváním, pak hydroiýzou puntíkovaného esteru uhličitanem draselným v methanolu.

Krok 6 je příprava sloučeniny CAl-g se zavedeným substituentem R3 provedená stejným způsobem jako v kroku 4 ze schématu CA-1.

Krok 7 je konverze na substituent R4 v případě, kdy substituent R2 je hydroxyl-chránicí skupina. Sloučenina CAl-h se připraví stejným způsobem jako při kontinuální reakci v krocích 2 a 3 ze Způsobu přípravy MO.

-75CZ 303865 B6

Sloučeniny CAl-g a CAl-h připravené podle schématu CA-1 se konvertují na finální cílovou sloučeninu Způsobem přípravy A.

(Schéma CA-2)

Schéma CA-2 je obecný způsob přípravy cyklického katecholového derivátu. V obecných vzorcích má substituent Rl stejný význam jako substituent Rl v kroku 1 ze Způsobu přípravy PP. Substituenty R2 a R4 mají stejné významy jako substituenty R6 a R7 ve Způsobu přípravy MO.

Krok 8 je konverze na katechol v případě, kdy substituent R2 je odstranitelná hydroxyl-chránicí skupina. Pokud substituent R2 je methoxymethyl, diol (katechol) CA2-a se připraví reakcí sloučeniny CAl-f s 6N kyselinou chlorovodíkovou.

Krok 9 je cyklizace katecholu alkylací. Sloučenina CA2-a se nechá reagovat s 1,2-dibromethylovým derivátem v rozpouštědle, např. dimethylformamidu, acetonitrilu nebo acetonu, v přítomnosti báze, např. uhličitanu draselného, uhličitanu česného nebo hydridu sodného, za vzniku kondenzovaného dioxanového kruhu CA2-b. Sloučenina CA2-a se také může nechat reagovat s acetonem v přítomnosti oxidu fosforečného za vzniku 5-členného cyklického produktu CA2-b jako acetonidu.

Sloučenina CA2-b připravená podle tohoto schématu CA-2 se konvertuje na finální cílovou sloučeninu Způsobem přípravy A.

(Schéma CA-3)

^^γ·0Η Krok 10	,fV0'R, Krok1í	Krok12
'Áoh	WoH -	V0H	U-o t
(CA3-a)	(CA3-b)	(CA3-c)	R6
			(CA3-d)

Schéma CA-3 je obecný způsob přípravy disubstituovaného katecholového derivátu. V obecných vzorcích mají substituenty R5 a R6 stejné významy jako substituenty R6 a R7 ve Způsobu přípravy MO.

Krok 10 je příprava sloučeniny CA3-b provedená stejným způsobem jako v kroku 4 ze schématu CA-1 využívající katechol CA3-a jako výchozí látku.

Krok 11 je reakce sloučeniny CA3-b provedená stejným způsobem jako v kroku 3 ze schématu CA-1 za vzniku sloučeniny CA3-c, která se selektivně brómuje do />ara-polohy vzhledem k nesubstituované hydroxylové skupině.

Krok 12 je příprava sloučeniny CA3-d mající substituent R6 zavedený stejným způsobem jako v kroku 4 ze schématu CA-1,

-76CZ 303865 B6

Sloučenina CA3-d připravená podle schématu CA-3 se konvertuje na finální cílovou sloučeninu Způsobem přípravy A.

<Způsob přípravy CO>

Schémata CO-1, CO-2, CO-3, CO-4, CO-5, CO-6, CO-7, CO-8 a CO-9 ve Způsobu přípravy CO jsou obecné způsoby přípravy fenolových derivátů a fenoxyderivátů.

(Schéma CO-1)

V obecných vzorcích ze schématu CO-1 mají substituenty Rl a R2 stejný význam jako substituent Rl v kroku 1 ze Způsobu přípravy PP. Substituent R3 má stejný význam jako substituenty R6 a R7 ve Způsobu přípravy MO.

Krok 1 je Friedel-Craftsova acylace. Sloučenina COl-b se připraví reakcí s acetylchloridem v methylenchloridu nebo toluenu v přítomnosti Lewisovy kyseliny, např. chloridu hlinitého, chloridu zinečnatého nebo chloridu cíničitého, při teplotě v rozmezí od -70 °C do pokojové teploty.

Krok 2 je acylace, karbonylace, sulfonace nebo podobně.

1. Sloučenina CO 1-c se může připravit reakcí s halogenidem, mesylátem nebo tosylátem v dimethylformamidovém roztoku v přítomnosti báze, např. uhličitanu draselného, uhličitanu česného nebo hydridu sodného, při zahřívání v rozmezí teplot od pokojové do 150 °C.

2. Sloučenina COl-c se může připravit buď reakcí s acylchloridem, sulfonylchloridem, nebo isokyanátem v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu, methylenchloridu nebo acetonitrilu, v přítomnosti báze, např. pyridinu nebo triethylaminu, v rozmezí teplot od -15 °C do pokojové, nebo reakcí s anhydridem kyseliny v pyridinovém roztoku.

3. Sloučenina COl-c se může také připravit reakcí s fenylchloroformiátem v rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu, methylenchloridu nebo acetonitrilu, v přítomnosti báze, např. pyridinu nebo triethylaminu, poté reakcí s aminem.

Sloučeniny COl-b a COl-c připravené podle schématu CO-1 se konvertují na finální cílové sloučeniny Způsobem přípravy A. Sloučenina COl-a se může také používat při konverzi sloučeniny A4-c ve schématu A-4 ve Způsobu přípravy A.

-77CZ 303865 B6 (Schéma CO-2)

Schéma CO-2 je obecný způsob přípravy benzenového derivátu substituovaného na aromatické části. V obecných vzorcích má substituent R1 stejný význam jako substituent R1 v kroku 1 ze Způsobu přípravy PP. Substituent R2 má stejný význam jako substituenty R6 a R7 ve Způsobu přípravy MO. Substituent R3 reprezentuje aromatický kruh.

Krok 1 je zavedení aromatického substituentu využívajícího Stilleho kopulační metodu. Sloučenina CO2-b se připraví reakcí s tributylcínem (kde substituce je na aromatické části) v rozpouštědle, např. toluenu nebo xylenu, pod atmosférou dusíku v přítomnosti katalytického množství tetrakis(trifenylfosfin)palladia při refluxu rozpouštědla.

Sloučenina CO2-b připravená podle schématu CO-2 se konvertuje na finální cílovou sloučeninu Způsobem přípravy A.

(Schéma CO-3)

Schéma CO-3 je obecný způsob přípravy benzylaminového derivátu. V obecných vzorcích mají substituenty R1 a R3 stejný význam jako substituent R1 v kroku 1 ze Způsobu přípravy PP. Substituenty R2 a R2' mají stejné významy jako substituenty R6 a R7 ve Způsobu přípravy MO. Substituenty R4 a R5 mají stejný význam jako substituent R2 ve schématu BO-3. Substituenty R4 a R5 mohou také společně vytvořit kruh. X reprezentuje hydroxyl nebo a sulfonát.

Krok 1 je zavedení alkylhalogenidu. Sloučenina CO3-b se připraví reakcí s tetrahydridoboritanem sodným v methanolu nebo ethanolu, poté reakcí s methansulfonylchloridem v dimethylformamidu, v přítomnosti báze, např. pyridinu nebo triethylaminu.

Krok 2 je aminace.

1. Sloučenina CO3-c se může připravit reakcí s aminem v methanolu, ethanolu, acetonitrilu nebo tetrahydrofuranu.

2. Sloučenina CO3-c se může připravit reakcí s aminem v dimethylformamidu v přítomnosti báze, např. uhličitanu draselného nebo hydridu sodného.

3. Pokud X je hydroxyl, může se sloučenina CO3-c připravit reakcí s difenylfosforylazidem v toluenu v přítomnosti báze, např. l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu za vzniku azidu, poté

-78CZ 303865 B6 reakcí s trialkylfosfmem nebo trifenylfosfinem ve směsném rozpouštědle tetrahydrofuran-voda.

Krok 3 je konvertování substituentu R2 na substituent R2' v případě, že substituent R2 je hydroxyl-chránicí skupina. Sloučenina CO3-d se připraví stejným způsobem jako při kontinuální reakci v krocích 2 a 3 ze Způsobu přípravy MO.

Sloučeniny CO3-c a CO3-d připravené podle schématu CO-3 se konvertují na finální cílovou sloučeninu Způsobem přípravy A.

(CO3-a) (CO4-b) (CO4-c) (CO4-d)

Schéma CO-4 je obecný způsob přípravy fenolových derivátů a fenoxyderivátů Wittigovou reakcí. V obecných vzorcích má substituent R1 stejný význam jako substituent R1 ve Způsobu přípravy PP. Substituenty R2 a R2' mají stejné významy jako substituenty R6 a R7 ve Způsobu přípravy MO. Substituent R3 reprezentuje atom vodíku nebo nižší alkyl. Substituent R4 reprezentuje případně substituovaný alkyl, případně substituovaný karboxyl, kyanoskupinu nebo podobně.

Krok 1 je alkylace Wittigovou reakcí. Reakce se provádí s fosforanovým derivátem v methylenchloridu nebo tetrahydrofuranu. Alternativně se sloučenina CO4-b může připravit reakcí s fosfoniovou solí nebo fosfonátem v tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu v přítomnosti báze, např. fórc-butoxidu draselného nebo hydridu sodného.

Krok 2 je redukce olefmu. Sloučenina CO4-c se může připravit reakcí v ethylacetátu, tetrahydrofuranu nebo methanolu, pod atmosférou vodíku v přítomnosti palladia na aktivním uhlí nebo reakcí s hořčíkem v methanolu.

Krok 3 je konverze na substituent R2' v případě, kdy substituent R2 je hydroxyl-chránicí skupina. Sloučenina CO4-d se připraví stejným způsobem jako při kontinuální reakci v krocích 2 a 3 ze Způsobu přípravy MO.

Sloučeniny CO4-b, CO4-c a CO4-d připravené podle schématu CO-4 se konvertují na finální cílovou sloučeninu Způsobem přípravy A.

(CA1-a) (CO5-a) (CC5-b) (CO5-c)

Schéma CO-5 je obecný způsob přípravy fenolových derivátů a fenoxyderivátů využívající Friedel-Craftsovu reakci. V obecných vzorcích má substituent R1 stejný význam jako substituent R1 v kroku 1 ze Způsobu přípravy PP. Substituent R2 reprezentuje atom vodíku, případně substituovaný alkyl nebo případně substituovaný cykloalkyl. Substituent R3 má stejný význam jako substituenty R6 a R7 ve Způsobu přípravy MO.

-79CZ 303865 B6

Krok 1 je bromace do fenylové para polohy. Reakce se může provést s bromem v methanolu nebo ethanolu nebo s N—bromsukcinimidem v acetonitrilu za vzniku sloučeniny CO5-a.

Krok 2 je alkylace Friedel-Craftsovou reakcí. Sloučenina CO5-b se připraví reakcí s alkylmesylátem v benzenu nebo dichlorethanu v přítomnosti skandium-triflátu způsobem popsaným v H. Katsuki et al., Synthesis 603 (1999).

Krok 3 je zavedení substituentu R3 na hydroxylovou skupinu. Sloučenina CO5-c se připraví reakcí provedenou stejným způsobem jako při zavádění substituentu R7 v kroku 3 ze Způsobu přípravy MO.

Sloučeniny CO5-b a CO5-c připravené ve schématu CO-5 se konvertují na finální cílovou sloučeninu Způsobem přípravy A.

(Schéma CO-6)

(CA1-b)

Krok 1

OH

COOR₂ (CO6-a)

Krok 3 (CO6-b)

Br

(CO6-C)

Krok 4

Br

O.

(CO6-d)

Schéma CO-6 je obecný způsob přípravy derivátů karboxylové kyseliny a benzylalkoholových derivátů. V obecných vzorcích má substituent Rl stejný význam jako substituent Rl v kroku 1 ze

Způsobu přípravy PP. Substituent R2 reprezentuje případně substituovaný alkyl a substituenty R3 a R4 mají stejné významy jako substituenty R6 a R7 ve Způsobu přípravy MO.

Krok 1 je zavedení karboxylové skupiny ortholithiací využívající substituentový efekt methoxymethylové skupiny sloučeniny CAl-b. Sloučenina CO6-a se připraví reakcí sloučeniny CAl-b s n-butyllithiem v diethyletheru v přítomnosti tetramethylethylendiaminu za chlazení ledem, a pak její reakcí s alkyldikarbonátem.

Krok 2 je odstranění methoxymethylové skupiny sloužící jako alkohol-chránicí skupina. Sloučenina CO6-b se připraví reakcí se zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a 10% vodnou kyselinou chloristou v tetrahydrofuranu nebo acetonu při pokojové teplotě.

Krok 3 je zavedení substituentu R3 na hydroxylovou skupinu. Sloučenina CO6-c se připraví reakcí provedenou stejným způsobem jako při zavádění substituentu R7 v kroku 3 ze Způsobu přípravy MO.

Krok 4 je redukce a alkylace karboxylové skupiny. Sloučenina CO6-d se připraví reakcí s tetrahydridohlinitanem lithným v diethyletheru nebo tetrahydrofuranu za chlazení ledem, poté stejným způsobem jako v kroku 3.

Sloučeniny CO6-b, CO6-c a CO6-d připravené podle schématu CO-6 se konvertují na finální

- 80CZ 303865 B6 cílové sloučeniny Způsobem přípravy A.

(Schéma CO-7)

(CO7-d)

Schéma CO-7 je obecný způsob přípravy fenetylalkoholových derivátů, derivátů fenyloctové kyseliny a benzofuranových derivátů. V obecných vzorcích má substituent R1 stejný význam jako substituent R1 v kroku 1 ze Způsobu přípravy PP. Substituenty R2 a R3 mají stejné významy jako substituenty R6 a R7 ve Způsobu přípravy MO. Substituenty R4 a R5 reprezentují případně substituovaný alkyl.

Krok 1 je zavedení hydroxylové skupiny Wittigovou reakcí následované hydroborací. Reakce se provádí s methyltrifenylfosfonium-bromidem v tetrahydrofuranu v přítomnosti Zerc-butoxidu draselného. Reakce se pak provádí v komplexu boran-tetrahydrofuran v tetrahydrofuranu a s 30% vodným peroxidem vodíku za vzniku sloučeniny CO7-a.

Krok 2 je zavedení substituentu R3 na hydroxylovou skupinu. Sloučenina CO7-b se připraví reakcí provedenou stejným způsobem jako při zavádění substituentu R7 v kroku 3 ze Způsobu přípravy MO.

Krok 3 je tvorba vazby typu uhlík-uhlík. Sloučenina CO7-c se připraví reakcí s methylmethylthiomethyl-sulfoxidem v tetrahydrofuranu v přítomnosti Tritonu B při refluxu rozpouštědla, poté reakcí se zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou v methanolu nebo ethanolu.

Krok 4 je oxidace. Sloučenina CO7-c se připraví způsobem popsaným v Mangzho Zhao et al., Tetrahedron Letí. 39, 5323 (1998) nebo způsobem popsaným v Ryoji Noyori et al., J. Am. Chem. Soc., 119, 12386(1997).

Krok 5 je tvorba (uranového kruhu v případě, kdy substituent R2 je atom vodíku. Sloučenina CO7-d se připraví reakcí s esterem kyseliny bromoctové v dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při refluxu rozpouštědla.

Sloučeniny CO7-a, CO7-b, CO7-c a CO7-d připravené podle tohoto schématu CO-7 se konvertují na finální cílové sloučeniny Způsobem přípravy A.

(Schéma CO-8)

-81 CZ 303865 B6

Rl Ri jQ-^XH Krok ý ^X^s^R^

Krok 2 (CO8-a) (CO8-b)

R₂ R3 (CO8-c)

>„

R2R3 (CO8-d)

Krok 4 R1 Krok 1

XH cc

Krok 4

Br^ Br (CO8-e) βΜβγ ^R2 (CO8-f)

Krok 5 r _o0^Jn X=O,S ^B|SR7R₃ n=1,2 (CO8-g)

Schéma CO-8 je obecný způsob přípravy 2,3-dihydrobenzofůranového derivátu nebo 2,3—dihydrobenzothiofenového derivátu. V obecných vzorcích má substituent Rl stejný význam jako substituent Rl v kroku 1 ze Způsobu přípravy PP. Substituenty R2 a R3 reprezentují atom vodíku, případně substituovaný alkyl nebo případně substituovanou alkoxyskupinu.

Krok 1 je alkylace hydroxylové skupiny. Sloučenina CO8-b se připraví reakcí s allylhalogenidem, allylmesylátem nebo allyltosylátem v rozpouštědle, např. dimethylformamidu, acetonitrilu nebo acetonu, v přítomnosti jodidu sodného a v přítomnosti báze, např. uhličitanu draselného, uhličitanu česného nebo hydridu sodného, podle způsobu popsaného v J. M. Janusz et al., J. Med. Chem., 41, 1112(1998).

Krok 2 je tvorba furanového nebo thiofenového kruhu. Sloučenina CO8-c se připraví způsobem popsaným v J. M. Janusz et al., J. Med. Chem., 41, 1112 (1998) nebo reakcí při teplotě 210 °C v chloridu hořečnatém.

Krok 3 je Friedel-Craftsova acylace. Sloučenina CO8-d se připraví reakcí s acetylchloridem v methylenchloridu nebo toluenu v přítomnosti Lewisovy kyseliny, např. chloridu hlinitého, chloridu zinečnatého nebo chloridu cíničitého, při teplotě v rozmezí od -70 °C do pokojové teploty.

Krok 4 je bromace reakcí s bromem v methanolu nebo ethanolu. Alternativně se sloučeniny CO8-e a CO8-g připraví reakcí s JV-bromsukcinimidem v acetonitrilu nebo dimethylformamidu.

Krok 5 je tvorba furanového nebo thiofenového kruhu. Sloučenina CO8-g se připraví reakcí s tetrahydridoboritanem sodným při teplotě 75 °C v dimethylacetamidu v přítomnosti cyklopentadienyldichlortitania způsobem popsaným vJ. Schwaltz et al., J. Org. Chem., 59, 940 (1994).

Sloučeniny CO8-d a CO8-g připravené podle schématu CO-8 se konvertují na finální cílové sloučeniny Způsobem přípravy A.

(Schéma CO-9)

Br

Krok 1

J*²X^R3

Y Krok 2

QT^CH0

Br

Krok 3

Ra.

j^y^'cooR₄

Br (CO9-a) (CO9-b) (CO9-C) (CO9-d)

Schéma CO-9 je obecný způsob přípravy derivátu karboxylové kyseliny. V obecných vzorcích reprezentují substituenty Rl, R2, R3 a R4 atom vodíku nebo případně substituovaný alkyl.

-82CZ 303865 B6

Krok 1 je alkylace. Sloučenina CO9-b se připraví reakcí s alkylhalogenidem, mesylátem nebo tosylátem v tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu v přítomnosti fórc-butoxidu draselného nebo hydridu sodného.

Krok 2 je redukce. Sloučenina CO9-c se připraví reakcí s diizobutylaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu.

Krok 3 je tvorba vazby uhlík-uhlík využívající Wittigovu reakci. Tato reakce se provádí s fosforanovým derivátem v methylenchloridu nebo tetrahydrofuranu. Alternativně se sloučenina CO9-d připraví reakcí buď sfosfoniovou solí, nebo fosfonátem v tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu v přítomnosti báze, např. fórc-butoxidu draselného nebo hydridu sodného.

Sloučeniny CO9-b a CO9-d připravené podle schématu CO-9 se konvertují na finální cílové sloučeniny Způsobem přípravy A.

Reprezentativní způsoby přípravy sloučenin podle předloženého vynálezu a jejich soli byly popsány výše, nicméně výchozí sloučeniny a činidla pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu mohou také vytvářet soli nebo hydráty, kde tyto látky, pokud neinhibují reakci, nejsou výslovně limitovány. Pokud sloučenina I podle předloženého vynálezu se připraví jako volná sloučenina, může se použít jakýkoliv běžný způsob k jejímu konvertování na sůl, již může sloučenina I tvořit. Různé izomery (např. geometrické izomery, optické izomery na bázi asymetrického uhlíku, stereoizomery, tautomery nebo podobně) připravené pro sloučeninu I podle předloženého vynálezu se mohou purifikovat a izolovat běžnými separačními metodami, např. rekrystalizací, metodami tvorby diastereoizomemí soli, metodou enzymatického rozlišení achromatografickými metodami (např. TLC, sloupcová chromatografie, plynová chromatografie, atd.).

Sloučeniny podle předloženého vynálezu reprezentované obecným vzorcem I a jejich soli jsou vynikajícími antagonisty receptorů trombinu a zejména jsou selektivními antagonisty vůči PARI receptory trombinu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich soli jsou také vynikajícími inhibitory agregace destiček a proliferace buněk hladkého svalstva s vysokou perorální účinností. Sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich soli mohou tudíž inhibovat buněčnou odpověď na trombin, která zahrnuje agregaci destiček bez inhibice katalytické aktivity trombinu, který konvertuje fibrinogen na fibrin a může také inhibovat vaskulámí proliferaci hladkého svalstva díky poškození vaskulámích stěn koronární angioplastikou a podobně, přes selektivní inhibici PARI.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich soli se tedy mohou využívat při přípravě farmaceutických přípravků (formulací) jako (i) antagonisté receptorů trombinu (zejména antagonisté PARI receptorů trombinu), (ii) inhibitory agregace destiček, (iii) inhibitory proliferace buněk hladkého svalstva, (iv) inhibitory proliferace endoteliálních buněk, fibroblastů, nefrocytů, osteosarkomových buněk, svalových buněk, rakovinových buněk a/nebo gliových buněk a (v) terapeutické a preventivní agens pro trombózu, vaskulámí restenózu, hlubokou žilní trombózu, pulmonámí embolii, cerebrální infarkt, onemocnění srdce, disseminovanou intravaskulámí koagulaci, hypertenzi, zánětlivá onemocnění, revmatizmus, astma, glomerulonefritidu, osteoporózu, neurologické onemocnění a/nebo maligní nádor.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich soli mohou být podávány pro ošetření pacientů trpících onemocněními souvisejícími s receptoiy trombinu a pro ošetření pacientů trpících proliferativním onemocněním např. endoteliálních buněk, fibroblastů, nefrocytů, osteosarkomových buněk, svalových buněk, rakovinových buněk a/nebo gliových buněk.

Sloučenina podle předloženého vynálezu reprezentovaná obecným vzorcem I výše, její sůl nebo shora uvedený hydrát mohou být formulovány běžným způsobem. Jako výhodné formy dávky mohou být uvedeny tablety, prášky, jemné částice, granule, potažené tablety, kapsle, sirupy,

-83 CZ 303865 B6 pastilky, inhalanty, čípky, injekce, masti, oční masti, oční kapky, nazální kapky, ušní kapky, kaše, lotion, atp. Pro formulaci lze použít jakékoliv běžně používané excipienty, pojivá, dezintegrátory, lubrikanty, barviva, korektivní potahy, a pokud je třeba, stabilizátory, emulgátory, absorbenty, surfaktanty, pH adjustory, konzervační látky, antioxidanty, atp., v kombinaci s různými složkami, které jsou běžně používány jako látky pro farmaceutické formulace.

Jako složky lze uvést (1) zvířecí nebo rostlinné oleje, např. sojový olej, hovězí, lojové a syntetické glyceridy; (2) uhlovodíky, např. tekutý parafin, skvalan a pevný parafin; (3) estery olejů, např. oktyldodecylmyristát a isopropylmyristát; (4) vyšší alkoholy, např. cetostearylalkohol a behenylalkohol; (5) silikonové pryskyřice; (6) silikonové oleje; (7) surfaktanty, např. estery polyoxyethylenových mastných kyselin, estery sorbitanové mastné kyseliny, estery glycerinové mastné kyseliny, estery polyoxyethylenové sorbitanové mastné kyseliny, polyoxyethylenový hydrogenovaný ricinový olej a polyoxyethylenový/polyoxypropylenový blokový kopolymer; (8) ve vodě rozpustné polymery, např. hydroxyethylcelulóza, polyakrylová kyselina, karboxyvinylový polymer, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon a methylcelulóza; (9) nižší alkoholy, např. ethanol a isopropanol; (10) vícemocné alkoholy, např. glycerin, propylenglykol, dipropylenglykol a sorbitol; (11) cukry, např. glukóza a sacharóza; (12) anorganické prášky, např. oxid křemičitý, křemičitan-hlinitan hořečnatý a křemičitan hlinitý; (13) purifikovaná voda, atd.

Příklady (1) excipientů, které mohou být používány, zahrnují laktózu, kukuřičný škrob, bílý jemný cukr, glukózu, mannitol, sorbit, krystalickou celulózu a oxid křemičitý; příklady (2) pojiv, která mohou být používána, zahrnují polyvinylalkohol, polyvinylether, methylcelulózu, ethylcelulózu, arabskou gumu, traganth, želatinu, šelak, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, blokový polymer na bázi polypropylenglykoluÁ-polyoxyethylenu, meglumin, citrát vápenatý, dextrin a pektin; příklady (3) dezintegrátorů, které mohou být používány, zahrnují škrob, agar, želatinový prášek, krystalickou celulózu, uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitan sodný, citrát vápenatý, dextrin, pektin a karboxymethylcelulózu vápenatou; příklady (4) lubrikantů, které mohou být používány, zahrnují stearát hořečnatý, talek, polyethylenglykol, oxid křemičitý a hydrogenované rostlinné oleje; příklady (5) barviv; která mohou být používána, zahrnují kteroukoliv z výše uvedených látek povolenou jako aditivum k léčivům; příklady (6) korečních potahů, které mohou být používány, zahrnují kakaový prášek, menthol, aromatické prášky, mentha olej, bomeol a práškovitý cinnamon; a příklady (7) antioxidantů, které mohou být používány, zahrnují kteroukoliv z výše uvedených látek povolenou jako aditivum k léčivům, např. kyselina askorbová, α-tokoferol, atd.

(i) Perorální formulace se mohou připravit smícháním sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo její soli s excipientem, podle potřeby přidaným pojivém, dezintegrátorem, lubrikantem, barvicí látkou, korečním potahem, nebo podobně, a tvorbou prášku, jemných částic, granulí, tablet, potažených tablet, kapslí, atd. provedenou běžným způsobem, (ii) Tablety nebo granule se mohou samozřejmě potáhnout potahem na bázi cukru, želatiny nebo jiného typu vhodného pro potažení podle potřeby, (iii) V případě tekuté formulace, např. sirupu, injekce, očních kapek, nebo podobně, se může použít běžná metoda pro formulaci s pH adjustorem, solubilizátorem, izotonizujícím agens, nebo podobně, jakož i se solubilizační pomocnou látkou, stabilizátorem, pufrem, suspendačním prostředkem, antioxidantem, atd. podle potřeby. V případě tekuté formulace lze provést lyofilizaci a injekci lze podat intravenózně, subkutánně nebo intramuskulámě. Jako výhodné příklady suspendačních prostředků lze uvést methylcelulózu, polysorbát 80, hydroxyethylcelulózu, arabskou gumu, práškový traganth, karboxymethylcelulózu sodnou, polyoxyethylensorbitan monolaurát, atd., Jako výhodné příklady solubilizačních pomocných látek lze uvést polyoxyethylenový hydrogenovaný ricinový olej, polysorbát 80, nikotinamid, polyoxyethylensorbitan-monolaurát, atp. Jako výhodné příklady stabilizátorů lze uvést siřičitan sodný, metasiřičitan sodný, ether, atp. Jako výhodné příklady konzervačních látek lze uvést methyl-p-oxybenzoát, ethyl-p-oxybenzoát, kyselinu sorbovou, fenol, kresol, chlorkresol, atp. (iv) Neexistují žádná omezení způsobu přípravy zevní aplikace a může se použít kterýkoliv z běžných způsobů. Základními látkami mohou být kterékoliv ze surovin běžně používaných ve léčivech, kvaziléčivech, kosmetických přípravcích, atp. Jako příklady lze uvést,

- 84 CZ 303865 B6 např. zvířecí nebo rostlinné oleje, minerální oleje, esterové oleje, vosky, vyšší alkoholy, mastné kyseliny, silikonové oleje, surfaktanty, fosfolipidy, alkoholy, vícemocné alkoholy, ve vodě rozpustné polymery, jílovité minerály, purifikovanou vodu, atp. s přidáním pH adjustorů, antioxidantů, chelatačních činidel, antiseptik a fungicidů, barviv, aromatických látek, atp. podle potřeby. Složky indukující diferenciaci nebo jiné složky, např. cirkulační promotory, mikrobicidy, antiflogistika, buněčné aktivátory, vitaminy, aminokyseliny, humektanty, keratolytika, atp. podle potřeby.

Ačkoliv dávkování léčiva podle předloženého vynálezu se bude lišit v závislosti na závažnosti pacientových syndromů, věku, pohlaví a tělesné hmotnosti pacienta, bude forma dávky a typ soli, citlivost léku, specifický typ onemocnění, atd. se obecně pohybovat v rozmezí od 30 pg do 1000 mg, výhodně od 100 pg do 500 mg, výhodněji od 100 pg do 100 mg denně pro dospělé v případě perorálního podání nebo asi 1 až 3000 pg/kg a výhodně 3 až 1000 pg/kg denně pro dospělé v případě injekce, podávané v jedné dávce nebo v několika dělených dávkách několikrát denně.

Příklady provedení vynálezu

Výhodná provedení sloučenin podle předloženého vynálezu reprezentovaná obecným vzorcem I výše a jejich soli budou nyní objasněny s přihlédnutím k tomu, že následující příklady a testy sloučenin podle příkladů mají pouze ilustrativní charakter a nemají limitovat sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo jejich soli jakýmkoliv způsobem. Odborníci v oboru jistě poznají, že předložený vynález může být proveden s různými modifikacemi kromě uvedených příkladů a takové modifikace spadají do nároků podle předloženého vynálezu.

Příklad 1 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3,5-di-férc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy3-imino-2,3-dihydro-l/ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny

(Krok 1) 5-Brom-2-hydroxy-4-methylbenzoová kyselina

Po rozpuštění 2-hydroxy-4-methylbenzoové kyseliny (24,54 g, 161,29 mmol) v methanolu (300 ml) se roztok ochladí na teplotu -20 °C. Po kapkách se v průběhu 1 hodiny přidá roztok bromu (26,03 g) v methanolu (50 ml). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a pak koncentruje. Zbytek se zahřívá kvůli rozpuštění v methanolu (100 ml) a přidá se voda (40 ml). Precipitované krystaly se odfiltrují a promyjí roztokem 50% methanolu ve vodě.

Precipitované krystaly ve filtrátu se také odfiltrují a promyjí roztokem 50% methanolu ve vodě.

-85CZ 303865 B6

Krystaly se spojí a suší, čímž se získá požadovaná sloučenina (24,8 g) ve formě bílých krystalů.

'H-NMR (CDC1) δ (ppm)

2,37 (3H, s), 6,85 (1H, s), 7,98 (1H, s).

(Krok 2) 5-Brom-2-ethoxy-4-methylbenzoová kyselina

Po rozpuštění 5-brom-2-hydroxy-4-methylbenzoové kyseliny (9,35 g) v dimethylformamidu se přidá uhličitan draselný (14 g) a ethyljodid (8 ml) a směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu io 3 hodin, pak se zředí ethylacetátem, promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje, čímž se získá ethyl-5-brom-2-ethoxy-4-methylbenzoát.

Produkt se rozpustí v ethanolu (100 ml), přidá se 5N hydroxid sodný (20 ml) a směs se zahřívá k refluxu po dobu 30 minut. Po přidání 5N kyseliny chlorovodíkové (25 ml) k neutralizaci se provede extrakce ethylacetátem. Extrakt se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina (10,4 g) ve formě bílé pevné látky.

'H-NMR (CDC1) δ (ppm)

1,56 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,45 (3H, s), 4,31 (2H, q, J = 6,8 Hz), 6,91 (1H, s), 8,31 (1H, s).

(Krok 3) AI ,4-Dimethyl-5-brom-2-ethoxybenzamid

Po rozpuštění 5-brom-2-ethoxy-4-methylbenzoové kyseliny v tetrahydrofuranu (80 ml) se za chlazení ledem přidá triethylamin (3,5 ml) a ethyl-chloroformiát (2,4 ml), směs se míchá po dobu 1 hodiny, pak se přidá roztok 40% methylaminu ve vodě (3,5 ml). Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny, přidá se ethylacetát a směs se promyje solankou, poté se organická vrstva suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Krystaly ze zbytku se promyjí hexanem a filtrují, čímž se získá požadovaná sloučenina (5,08 g) ve formě bílých krystalů.

(Krok 4) AI ,4-Dimethyl-5-kyano-2-ethoxybenzamid

Po rozpuštění Al,4-dimethyl-5-brom-2-ethoxybenzamidu (200 g) v propionitrilu (1,5 1) se pod atmosférou dusíku přidá kyanid sodný (72 g), jodid měďný (14 g) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium (42 g) a směs se zahřívá k refluxu po dobu 5 hodin. Přidá se ethylacetát a voda

- Xfi CZ 303865 B6 a reakční směs se filtruje přes celit. Precipitované krystaly ve filtrátu se odfiltrují (15,4 g). Tento filtrát se pak oddělí a promyje solankou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a po odfiltrování nerozpustného podílu koncentruje. Získané krystaly se odfiltrují apromyjí ethylacetátem (77,64 g). Krystaly se spojí, a tím se získá požadovaná sloučenina (93,04 g) ve formě bílé pevné látky.

’H-NMR(CDC1₃) δ (ppm)

1,56 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,86 (1H, s), 7,93 (1H, br), 8,04 (1H, s).

(Krok 5) fórc-Butyl-/V-(5-kyano-2-ethoxy-4-methylbenzoyl)-(V-methylkarbamát

Po suspendování yVl,4-dimethyl-5-kyano-2_ethoxybenzamidu (92 g) v acetonitrilu (1 1) se přidá Zerc-butyldikarbonát (110 g) a dimethylaminopyridin (2,6 g) a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C a míchá po dobu 3 hodin. Dále se přidá fórc-butyldikarbonát (110 g) a směs se míchá při teplotě 50 °C přes noc. Po ochlazení na pokojovou teplotu se precipitované krystaly odfiltrují (24,3 g). Filtrát se koncentruje a zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (81,1 g) ve formě bílé pevné látky.

’H-NMR(CDC1₃) δ (ppm)

1,23 (9H, s), 1,39 (3H, t, J= 7,2 Hz), 2,55 (3H, s), 3,29 (3H, s), 4,04 (2H, q, J= 7,2 Hz), 6,72 (1H, s), 7,58 (1H, s).

(Krok 6) terc-Butyl-jV-[4-(brommethyl)-5-kyano-2-ethoxybenzoyl]-2V-methylkarbamát

Po rozpuštění zerc-Butyl-2V-(5-kyano-2-ethoxy-4-methylbenzoyl)-7V-methylkarbamátu (79,6 g) v tetrachlormethanu se přidá azobisisobutyronitril (4,1 g) a směs se zahřívá k refluxu. Postupně se do reakční směsi po malých částech přidává yV-bromsukcinimid (50,3 g). Po zahřívání k refluxu po dobu 2 hodin se směs filtruje. Filtrát se koncentruje a zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (29,81 g) ve formě bílé pevné látky.

‘H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,22 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,56 (9H, s), 3,30 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,60 (2H, s), 6,96 (1H, s), 7,60 (1H, s).

- 87CZ 303865 B6 (Krok 7) Y1-Methyl-4-(brommethyl)-5-kyano-2-ethoxybenzamid O

Br

Po rozpuštění terc-butyl-/V-[4-(brommethyl)-5-kyano-2-ethoxybenzoyl]-/V-methylkarbamátu (39,9 g) v dichlormethanu (300 ml) se přidá trifluoroctová kyselina (50 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Reakční směs se koncentruje a zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (19,77 g) ve formě bílé pevné látky.

Ή-NMR (CDClj) δ (ppm)

1,54 (3H, t, J= 7,2 Hz), 3,02 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,26 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,59 (2H,s), 7,19 (1H, s), 8,53 (1H, s).

(Krok 8) Zerc-Butyl-5-kyano-2-ethoxy-4-methylbenzoát

CN

Po rozpuštění 5-brom-2-ethoxy-4-methylbenzoové kyseliny (10,4 g) v toluenu (100 ml) a ethylacetátu (20 ml) se přidá di-Zerc-butylacetal dimethylformamidu (75 ml) a směs se zahřívá k refluxu po dobu 8 hodin. Pak se přidá ethylacetát a směs se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje a zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: zj-hexan-ethylacetát), čímž se získá Zerc-butylester (12,27 g) ve formě bezbarvého oleje, který se rozpustí v propionitrilu, pak se pod atmosférou dusíku přidá kyanid sodný (3,82 g), jodid měďný (74é mg) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium (2,25 g) a směs se zahřívá k refluxu po dobu 8 hodin. Přidá se ethylacetát a voda. Reakční směs se filtruje přes celit a filtrát promyje solankou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a po odfiltrování nerozpustného podílu koncentruje a zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: w-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (9,57 g) ve formě bílé pevné látky.

Ή-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,47 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,57 (9H, s), 2,53 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 6,8 Hz), 6,76 (1H, s), 7,95 (1H, s).

(Krok 9) Zerc-Butyl-4-(brommethyl)-5-kyano-2-ethoxybenzoát

Br _

Po rozpuštění tórc-butyl-5-kyano-2-ethoxy-4-methylbenzoátu (8,91 g) v tetrachlormethanu se přidá A-bromsukcinimid (6,6 g) a benzoylperoxid (400 mg) a směs se zahřívá k refluxu po dobu 3 hodin. Reakční směs se filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: w-hexan-ethylacetát), čímž se získá směs požadované sloučeniny a fórc-butyl-5-kyano-2-ethoxy-4-methylbenzoátu (výchozí látka) (8,80 g) ve formě bílé pevné látky.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,50 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,58 (9H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,58 (2H, s), 7,05 (1H, s), 7,98 (1H, s).

(Krok 10) Zerc-ButyM-(azidomethyl)-5-kyano-2-ethoxybenzoát

Po rozpuštění tezr-butyl-M-(brommethyl)-5-kyano-2-ethoxybenzoátu (2,20 g, 70% čistota) v dimethylformamidu (25 ml) se přidá azid sodný (2,1 g) a směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 30 minut, pak zředí ethylacetátem, promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,913 g).

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,49 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,56 (9H, s), 4,18 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,62 (2H, s), 7,04 (1H, s), 8,01 (1H, s).

(Krok 11) 4-(Azidomethyl)-5-kyano-2-ethoxybenzoová kyselina

Po rozpuštění Zerc-butyl-4-(azidomethyl)-5-kyano-2-ethoxybenzoátu (1,923 g) v dichlormethanu (12 ml) se za chlazení ledem přidá kyselina trifluoroctová (3 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 20 minut a koncentruje. Požadovaná sloučenina se získá ve formě světle červených krystalů.

'H-NMR (CDCI3) δ (ppm)

1,64 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,47 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,74 (2H, s), 7,23 (1H, s), 8,46 (1H, s).

(Krok 12) Al-MethyM-(azidomethyl)-5-kyano-2-ethoxybenzamid

-89CZ 303865 B6

Po rozpuštění 4—(azidomethyl)-5-kyano-2-ethoxybenzoové kyseliny v dimethylformamidu (20 m) se za chlazení ledem přidá 2M tetrahydrofuranový roztok methylaminu (4,2 ml), diethylfosfonokyanidát (1,28 ml) a triethylamin (1,27 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, zředí ethylacetátem a promyje vodou a solankou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina (931 mg).

Po dalším rozpuštění 2Vl-methyl-4-(brommethyl)-5-kyano-2-ethoxybenzamidu v dimethylformamidu (100 m) se přidá azid sodný (6 g) a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje vodou a solankou, pak se organická vrstva suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina (15,5 g).

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,58 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,02 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,67 (2H, s), 7,10 (1H, s), 7,74 (1H, br), 8,55 (1H, s).

(Krok 13) A5-Methyl-3-amino-6-ethoxy-177-5-isoindolkarboxamid

Po rozpuštění ΛΠ-methy 1-4-(azidomethyl)-5-kyano-2-ethoxybenzamidu (931 mg) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 28% vodný amoniak (2 ml) a triethylfosfm (0,4 ml). Směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 15 minut. Precipitované krystaly se odfiltrují, promyjí tetrahydrofuranem, vodou a ethylacetátem v tomto pořadí a suší, čímž se získá požadovaná sloučenina (365 mg).

'H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm)

1,38 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,79 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,41 (2H, s), 7,27 (1H, s), 8,07 (1H, br), 8,12 (1H, s).

(Příklad 1: Finální krok)

Způsob A

Po rozpuštění /erc-butyl-4,5-dikyano-2-ethoxybenzoátu (440 mg) v dichlormethanu (3 ml) a trifluoroctové kyselině (3 ml) se roztok míchá při pokojové teplotě po dobu 6 hodin. Reakční směs se koncentruje, čímž se získá karboxylová kyselina (350 mg) ve formě bílé pevné látky, která se rozpustí v dimethylformamidu (3 ml), pak se přidá triethylamin (0,1 ml), diethyl fosfonokyanidát (0,11 ml) a 2N tetrahydrofuranový roztok methylaminu a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Přidá se ethylacetát a reakční směs se promyje vodou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odfiltrování nerozpustného podílu se filtrát koncentruje a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá amid (64 mg, 38% výtěžek), který se rozpustí v ethanolu (3 ml), přidá se oxid platičitý (20 mg) a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Po odfiltrování nerozpustného podílu se filtrát koncentruje a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: ethylacetát-methanol-vodný amoniak), čímž se získá směs amidinových regioizomerů (17 mg), která se rozpustí v ethanolu (3 ml), pak se přidá 3,5-di-fórc-butyl-4-hydroxyfenacylbromid (30 mg) a směs se zahřívá k refluxu po dobu 30 minut. Reakční směs se koncentruje a zbytek čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: dichlormethan-methanol), čímž se získá cílová sloučenina (12 mg, 7% výtěžek).

Způsob B

Po rozpuštění 2V5-methyl-3-amino-6-ethoxy-17/-5-isoindolkarboxamidu (389 mg) a 3,5—di— Zerc-butyl-4-hydroxyfenacylbromidu v ethanolu se směs zahřívá k refluxu po dobu 30 minut. Reakční směs se koncentruje a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: ethylacetát-methanol), čímž se získá cílová sloučenina (614 mg, 65,7% výtěžek).

'H-NMR (DMSO-de) δ (ppm)

1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,42 (18H, s), 2,83 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,84 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,77 (2H, s), 8,20 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,55 (1H, s), 9,13 (1H, br), 9,82 (1H, br).

MS: m/e (ESI) 480,3 (MH+)

Příklad 2 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2—[2—(3,5-di-Zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny

(Krok 1) 4-Benzyl-(l-methyl)-2-aminotereftalát

Po rozpuštění l-methyl-2-aminotereftalátu (8,00 g, 41,1 mmol) v dimethylformamidu (80 ml) se přidá bezvodý uhličitan draselný (6,25 g, 45,1 mmol) a benzylbromid (4,12 g, 43,1 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 15,5 hodiny. Přidá se přebytek triethylaminu a po míchání dalších 10 minut při pokojové teplotě se přidá ledová voda a extrakce se provede ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Filtrace se provádí na silikagel-alumině a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. K získání oleje pro krystalizaci se přidá IPE a krystaly se odfiltrují. Filtrát se koncentruje a pak stejná procedura opakuje dvakrát, čímž se získá požadovaná sloučenina (8,21 g) ve formě světle žlutého prášku (70% výtěžek).

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

3,89 (3H, s), 5,34 (2H, s), 5,81 (2H, s), 7,28 (1H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), 7,32 - 7,46 (6H, m), 7,90 (1H, d, J = 8,4 Hz).

-91 CZ 303865 B6 (Krok 2) 4-Benzyl-(l-methyl)-2-(dimethylainino)tereftalát

Po rozpuštění 4-benzyl-(l-methyl)-2-aminotereftalátu (500 mg, 1,75 mmol) v kyselině mravenčí (2 ml) se přidá 37% formalin (0,44 ml, 5,26 mmol) a směs se zahřívá k refluxu po dobu 15 minut. Přidá se ledová voda a extrakce se provede ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného a solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: w-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (137 mg) ve formě žlutého oleje (25% výtěžek).

’Η-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

2,95 (6H, s), 3,94 (3H, s), 5,38 (2H, s), 7,32 - 7,48 (5H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,75 (1H, s).

(Krok 3) Methyl-2-(dimethylamino)-4-(hydroxymethyl)benzoát

Po rozpuštění 4—benzyl-(l-methyl)-2-(dimethylamino)tereftalátu (1,66 g, 5,3 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se před katalytickou redukcí po dobu 15 minut přidá 20% hydroxid palladnatý na aktivním uhlí (0,20 g) při pokojové teplotě a normálním tlaku. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá světle žlutá amorfní látka, která se rozpustí v tetrahydrofuranu (15 ml) a po kapkách se přidá triethylamin (0,81 ml, 5,8 mmol) a ethyl-chloroformiát (0,55 ml, 5,8 mmol) za chlazení. Po 30minutovém míchání se precipitát odfiltruje a filtrát se ochladí na teplotu -40 °C a míchá. Po kapkách se přidá tetrahydridoboritan sodný (0,44 g, 11,6 mmol) v 5 ml vody a teplota směsi se v průběhu 30 minut postupně zvyšuje na -20 °C. Do reakční směsi se přidá aceton, nerozpustný podíl se odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Do zbytku se přidá voda a extrakce se provede ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: w-hexan-ethylacetát). Požadovaná sloučenina (1,02 g) se získá ve formě světle žlutého oleje (92% výtěžek).

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

2,93 (6H, s), 3,91 (3H, s), 4,70 (2H, s), 6,89 (1H, m), 7,11 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz).

- 07 CZ 303865 B6 (Krok 4) Methyl-5-brom-2-(dimethylamino)-4-(hydroxymethyl)benzoát

Po rozpuštění methyl-2-(dimethylamino)-4-(hydroxymethyl)benzoátu (1,023 g, 4,9mmol) ve směsném rozpouštědle methylenchloridu (15 ml) a methanolu (6 ml) se přidá uhličitan vápenatý (2g), směs se míchá, pak se postupně přidá benzyltrimethylamonium-tribromid (2,100 g, 5,4 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 50 minut. Reakční směs se filtruje a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Do zbytku se přidá voda a provede se extrakce ethylacetátem a ethylacetátová vrstva se promyje vodou a solankou. Vodná vrstva se pak extrahuje směsným rozpouštědlem methylenchlorid-methanol, ethylacetátové vrstvy se spojí a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,179 g) ve formě bílé pevné látky. (84% výtěžek) 'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

2,92 (6H, s), 3,91 (3H, s), 4,71 (2H, s), 7,22 (1H, m), 7,86 (1H, s).

(Krok 5) VI -Methy l-5-brom-2-(dimethy lamino)-4-(hydroxymethy l)benzamid

Po rozpuštění methyl-5-brom-2-(dimethylamino)-4-(hydroxymethyl)benzoátu (1,179 g,

4.1 mmol) ve směsném rozpouštědle tetrahydrofuranu (10 ml) a methanol (10 ml) se přidá IN vodný roztok hydroxidu sodného (9,8 ml, 9,8 mmol) a směs se zahřívá k refluxu po dobu 4 hodin. Přidá se další podíl 5N kyseliny chlorovodíkové (9,8 ml, 9,8 mmol) a reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá acetonitril a směs se koncentruje za sníženého tlaku, pak se stejná procedura opakuje dvakrát. Ke zbytku se přidá acetonitril (20 ml), 2,0M dimethylamin-tetrahydrofuranový roztok (4,1 ml, 8,2 mmol), 1-hydroxybenztriazol (1,11 g,

8.2 mmol) a dicyklohexylkarbodiimid (1,69 g, 8,2 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 20 hodin. Nerozpustný podíl se odfiltruje, reakční směs koncentruje za sníženého tlaku, přidá se ethylacetát a směs se filtruje přes aluminu. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,222 g) ve formě bílé pevné látky. (100% výtěžek) ‘H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

2,76 (6H, s), 3,02 (3H, d, J = 4,4 Hz), 4,71 (2H, s), 7,41 (1H, s), 8,29 (1H, s).

-93 CZ 303865 B6 (Krok 6) Al -Methyl-5-brom-4-( {[ l-(/erc-butyl)-l, l-difenylsilyl]oxy} methyl)-2-(dimethylamino)benzamid

N /Y_s<YY~_/-C>-TBDPS

Po rozpuštění Al-methyl-5-brom-2-(dimethylamino)-4-(hydroxymethyl)benzamidu (1,64 g, 5 5,71 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se za chlazení ledem přidá imidazol (0,47 g,

6,9 mmol) a tórc-butylchlordifenylsilan (1,78 ml, 6,9 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 19 hodin. Reakční směs se nalije do ledové vody a extrakce se provede ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na ío sloupci silikagelu (rozpouštědlo: w-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,60 g) ve formě bezbarvého oleje. (87% výtěžek) 'H-NMR (CDCb) δ (ppm)

1,14 (9H, s), 2,82 (6H, s), 3,02 (3H, s), 4,79 (2H, s), 7,35 - 7,48 (7H, m), 7,64 - 7,75 (5H, m), 15 8,37 (lH,s).

(Krok 7) Al -Methyl-4-( {[ 1 -(/erc-buty 1)-1, l-difenylsilyl]oxy} methyl)-5-kyano-2-(dimethylamino)benzamid

Po rozpuštění Al-methyI-5-brom-4-({[l-(/erc-butyl)-l,l-difenylsilyl]oxy}methyl)-2-(dimethylamino)benzamidu (2,60 g, 5,0 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se přidá kyanid měďný (0,58 g, 6,5 mmol) a směs se míchá při teplotě 180 °C po dobu 5 hodin. Do reakční směsi se přidá 5% vodný roztok kyanidu sodného (20 ml) a extrakce se provede ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a solankou, pak suší nad bezvodým síranem hořečnatým.

Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «—hexan—ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,91 g) ve formě bledě žlutého oleje. (81% výtěžek)

H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,14 (9H, s), 2,87 (6H, s), 3,02 (3H, s), 4,95 (2H, s), 7,34 - 7,51 (7H, m), 7,60 - 7,74 (4H, m), 7,88 (1H, m), 8,11 (1H, s).

. 94 CZ 303865 B6 (Krok 8) Al-Methyl-5-kyano-2-(dimethylamino)-4—(hydroxymethyl)benzamid

Po rozpuštění AI -methy 1-4-( {[ 1 -(/erc-buty 1)-1, l-difenylsilyl]oxy} methyl)-5-kyano-2-(dimethylamino)benzamidu (1,91 g, 4,1 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá kyselina octová (0,64 ml, 11,2 mmol) a l,0M tetra-M-butylamoniumfluorid (5,4 ml, 5,4 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku, přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a extrakce se provede ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a solankou, pak suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, pak se přidá «-hexan a směs se filtruje. Požadoio váná sloučenina (0,84 g) se získá ve formě bledě žluté pevné látky. (89% výtěžek) 'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

2,87 (6H, s), 3,02 (3H, d, J = 5,2 Hz), 4,89 (2H, s), 7,28 (1H, s), 7,66 (1H, m), 8,09 (1H, s).

(Krok 9) Al-Methyl-4-(azidomethyl)-5-kyano-2-(dimethylamino)benzamid

Po rozpuštění Al-methyl-5-kyano-2-(dimethylamino)-4-(hydroxymethyl)benzamidu (849 mg, 3,6 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,77 ml, 5,1 mmol) a difenylfosforylazid (1,1 ml, 5,1 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu

15 hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan—ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (755 mg) ve formě bledě žlutého prášku. (80% výtěžek) 'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

2,94 (6H, s), 3,03 (3H, s), 4,61 (2H, s), 7,18 (1H, s), 7,53 (1H, m), 8,12 (1H, s).

(Krok 10) A5-Methyl-6-(dimethylamino)-3-imino-5-isoindolinkarboxamid

Po rozpuštění Al-methyl-4-(azidomethyl)-5-kyano-2-(dimethylamino)benzamidu (755 mg, 30 2,9 mmol) v methanolu (50 ml) se před katalytickou redukcí po dobu 30 minut při pokojové teplotě a normálním tlaku přidá 10% palladium na aktivním uhlí (50% vlhkost) (0,2 g). Kataly-95CZ 303865 B6 zátor se odfiltruje, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a pro krystalizaci se ke zbytku přidá ethylacetát, který se odfiltruje, a tím se získá požadovaná sloučenina (283 mg) ve formě bledě žlutého prášku. (42% výtěžek) ‘H-NMR (DMSO-dé) δ (ppm)

2,77 (6H, s), 2,80 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,42 (2H, s), 7,20 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,58 (1H, m).

(Příklad 2: Finální krok)

Po rozpuštění jV5-methyl-6-(dimethylamino)-3-imino-5-isoindolinkarboxamidu (150 mg) a 3,5-di-/erc-butyl-4—hydroxyfenacylbromidu (212 mg) v dimethylformamidu (6 ml) se směs míchá při pokojové teplotě po dobu 14 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá cílová sloučenina (114 mg) ve formě světle žlutých krystalů .(31% výtěžek) ’Η-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm)

1,44 (18H, s), 2,80 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,94 (6H, s), 4,75 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,17 (1H, s), 7,79 (2H, s), 8,05 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,37 (1H, m), 8,94 (1H, s), 9,54 (1H, s).

Příklad 3 (referenční) l-(3,5-Di-terc-butyl—4-hydroxyfenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

(Krok 1) l-Fluor-2,3-dimethoxybenzen

Po rozpuštění 3-fluorkatecholu (30 g, 0,234 mol) v dimethylformamidu (400 ml) se za chlazení přidá methyljodid (32 ml, 0,515 mol) a uhličitan draselný (80,7 g, 0,515 mol) a vmíchání se pokračuje při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Přidá se voda (500 ml) a extrakce se provede diethyletherem (400 ml x 2) a po promytí spojených organických vrstev solankou (400 ml) a sušení nad bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, a tím se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žluté tekutiny (34 g, 93 %).

‘H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

-96CZ 303865 B6

3,86 (3H, s), 3,92 (3H, s), 6,65 - 6,98 (3H, m).

(Krok 2) l,2-Dibrom-3-fluor-4,5-dimethoxybenzen

Po rozpuštění l-fluor-2,3-dimethoxybenzenu (34 g, 0,218 mol) v kyselině octové (100 ml) se přidá octan sodný (35,8 g, 0,437 mol) a po kapkách se v průběhu 45 minut přidává za chlazení roztok bromu (22,6 ml, 0,458 mol) v kyselině octové (100 ml). Po opatrném přidávání se směs míchá při teplotě 75 °C po dobu 10 hodin, pak ochladí na pokojovou teplotu, rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, získaný surový produkt rozpustí v diethyletheru (400 ml), promy10 je nasyceným vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného (200 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a solankou (200 ml) v tomto pořadí suší a nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, a tím se získá surový produkt ve formě světle žlutých krystalů (65,4 g, 95,6 %), které se použijí bez purifikace pro následující reakci.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

3,85 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,99 (1H, s).

(Krok 3) 3-Fluor-4,5-dimethoxyftalonitril

Po rozpuštění l,2-dibrom-3-fluor-4,5-dimethoxybenzenu (40 g, 0,127 mol) v dimethylformamidu (300 ml) se za míchání při pokojové teplotě přidá CuCN (34,1 g, 0,381 mol) a směs se míchá při teplotě 150 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení ledem se přidá roztok kyanidu sodného (44 g) ve vodě (600 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 10 minut, po kterých se provede extrakce ethylacetátem (500 ml x 3) a promývání spojených organických vrstev solankou (500 ml) a sušení nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (bílé krystaly 12,0 g, 46 %).

’Η-NMR (CDCI3) δ (ppm)

3,99 (3H, s), 4,06 (3H, s), 7,05 (1H, s).

(Krok 4) 4—Fluor-5,6-dimethoxy-l//-3-isoindolamin

-97CZ 303865 B6

Po rozpuštění 3-fluor-4,5-dimethoxyíitalonitrilu (450 mg, 2,18 mmol) v ethanolu (50 ml) se přidá oxid platičitý (0,1 g). Po dobu 3 dnů se provádí redukce katalytickou hydrogenací za normální teploty a tlaku. Katalyzátor se odstraní filtrací přes vrstvu celitu, vrstva se promyje methanolem a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: ethylacetát:methanol:27% vodný amoniak = 3:1:0,1), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědé pevné látky (200 mg, 43 %).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm)

3,76 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,38 (2H, s), 7,08 (1H, s).

(Příklad 3: Finální krok)

Po rozpuštění 4-fluor-5,6-dimethoxy-l/ř-3-isoindolaminu (50 mg) a 3,5-di-/erc-butyl-4hydroxyfenacylbromidu (93 mg) v dimethylformamidu (7 ml) se směs míchá při pokojové teplotě po dobu 15 hodin. Rozpouštědlo se oddestíluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na NAM silikagelu (rozpouštědlo: methylenchlorid-methanol), čímž se získá cílová sloučenina (76 mg) ve formě světle žlutých krystalů.

Ή-NMR (DMSO-dé) δ (ppm)

1,41 (18H, s) 3,86 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,79 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,75 (2H, s).

Příklad 4 (referenční) l-(3,5-Di-/é>rč?-butyl—4-hydroxyfenyl)-2-(5-ethoxy-7-fluor-l-imino-6-methoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

Po rozpuštění l,2-dibrom-3-fluor-4,5-diethoxybenzenu (5 g, 14,5 ml) v dichlormethanu (70 ml) se za chlazení přidá chlorid hlinitý (3,9 g, 29,3 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin 30 minut, přidá se 1N kyselina chlorovodíková (70 ml) a provede se extrakce ethylacetátem (70 ml x 2), promývání spojených organických vrstev solankou (50 ml) a sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestíluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: w-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (4,31 g, 94 %).

Ή-NMR (CDCb) δ (ppm)

1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,49 (1H, s), 6,95 (1H, s).

-98CZ 303865 B6 (Krok 2) l,2-Dibrom-5-ethoxy-3-fluor-4-methoxybenzen

F

Po rozpuštění 3,4-dibrom-6-ethoxy-2-fluorfenolu (3,8 g, 12mmol) v dimethylformamidu (30 ml) se přidá methyljodid (1,5 ml, 24 mmol) a uhličitan draselný (3,3 g, 24 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Přidá se voda (80 ml) a provede se extrakce diethyletherem (60 ml x 2). Po promytí spojených organických vrstev solankou (80 ml) a sušení nad bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,83 g, 46,7 %).

'H-NMR (CDCIj) δ (ppm)

1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,90 (3H, s), 4,05 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,99 (1H, s).

(Krok 3) 5-Ethoxy-3-fluor-4-methoxyftalonitril

Syntéza se provádí stejným způsobem jako v kroku 3 příkladu 3, čímž se získá požadovaná sloučenina.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,51 (3H, t, J = 6,7 Hz), 4,05 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 6,7 Hz), 7,05 (1H, s).

(Krok 4) 6-Ethoxy-4-fluor-5-methoxy-177-3-isoindolamin

F NHn

Syntéza se provádí stejným způsobem jako v kroku 4 příkladu 3, čímž se získá požadovaná sloučenina.

'H-NMR (CDCI3) δ (ppm)

1,34 (3H, t, J = 6,7 Hz), 3,76 (3H, s), 4,08 (2H, q, J = 6,7 Hz), 4,37 (2H, s), 7,04 (1H, s).

(Příklad 4: Finální krok)

Syntéza se provádí stejným způsobem jako finální krok příkladu 3, čímž se získá cílová sloučenina ve formě žluté pevné látky.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm)

1,34 - 1,46 (21H, m), 3,87 (3H, s), 4,22 (2H, q, J= 7,0 Hz), 4,77 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,75 (2H, s), 9,03 (1H, brs).

-99CZ 303865 B6

Příklad 5 (referenční) {8-terc-Butyl-6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3-di5 hydrobenzo[l .4]oxazin-4-yl}acetonitril-hydrobromid

(Krok 1) l-[8-(/erc-Butyl)-3,4-dihydro-2//-l,4-benzoxazin-6-yl]-l-ethanon

Uhličitan draselný (4,65 g, 33,7 mmol) a 1,2-dibromethan (31,7 g, 166,6 mmol) se přidají do ío roztoku l-[3-(terc-butyl)-4-hydroxy-5-nitrofenyl]-l-ethanonu (8,0 g, 33,7 mmol) v dimethylformamidu (200 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Přidá se ethylacetát, reakční směs se promyje vodou a solankou v tomto pořadí a organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: w-hexan-ethylacetát), čímž se získá 1-[4-(215 bromethoxy)-3-(Zerc-butyl)-5-nitrofenyl]-l-ethanon (8,1 g).

Po přidání 10% palladia na aktivním uhlí (200 mg) do roztoku této sloučeniny (8,1 g, 23,5 mmol) v toluenu (300 ml) se směs míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se filtruje přes celit a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (5,1 g) ve formě žlutého oleje.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,38 (9H, s), 2,52 (3H, s), 3,46 (2H, t, J= 6,8 Hz), 4,31 (2H, t, J =6,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,0 Hz).

(Krok 2) [6-Acetyl-8-(fórc-butyl)-3,4-dihydro-2.ř/-l ,4-benzoxazin-4-yl]methylkyanid

Uhličitan draselný (3,6 g, 26 mmol) a bromacetonitril (15,4 g, 128,6 mmol) se přidají do roztoku l-[8-(/erc-butyl)-3,4—dihydro-2//-l,4—benzoxazin-6-yl]-l-ethanonu (6,0 g, 25,5 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) a směs se míchá při teplotě 90 °C po dobu 6 hodin. Přidá se ethylacetát, reakční směs se promyje vodou a solankou v tomto pořadí a organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: w-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (6,9 g) ve formě světle žlutého oleje.

'H-NMR (CDCI3) δ (ppm)

1,39 (9H, s), 2,56 (3H, s), 3,42 (2H, t, J= 6,8 Hz), 4,24 (2H, s), 4,41 (2H, d, J =7,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,0 Hz).

(Krok 3) [6-(2-Bromacetyl)-8-(Zerc-butyl)-3,4-dihydro-2//-l ,4-benzoxazin-4-yl]methylkyanid

Triethylamin (0,76 ml, 5,5 mmol) a /erc-butyldimethylsilyltrifluormethansulfonát (0,73 g,

5,5 mmol) se za chlazení přidají do roztoku [6-acetyl-8-(terc-butyl)-3,4-dihydro-27ř-l,4benzoxazin—4-yl]methylkyanidu (0,5 g, 1,8 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) a směs se míchá při stejné teplotě po dobu 30 minut, po kterých se přidá jV-bromsukcinimid (0,49 g, 2,7 mmol) a v míchání se pokračuje po dobu 30 minut. Přidá se ethylacetát, reakční směs se promyje solankou a organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: nhexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (310 mg) ve formě světle žluté pevné látky.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,39 (9H s), 3,42 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,24 (2H, s), 4,40 (2H, s), 4,43 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,0 Hz).

(Příklad 5: Finální krok)

Syntéza se provádí stejným způsobem jako finální krok příkladu 3, čímž se získá cílová sloučenina ve formě žluté pevné látky.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm)

1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33 - 1,42 (12H, m), 3,30 - 3,40 (2H, m), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 4,40 (2H, m), 4,66 (2H, s), 4,80 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,40 - 7,42 (2H, m), 9,03 (1H, br s), 9,34 (1H, br, s).

MS: m/e (ESI) 509,3 (MH+)

- 101 CZ 303865 B6

Příklad 6 l-(3-/erc-Butyl-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor_l-imino-l,3dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

(Krok 1) l-[3-(/erc-Butyl)-5-(dimethylamino)-4-methoxyfenyl]-l-ethanon

Uhličitan draselný (8,5 g, 62 mmol) a methyljodid (8,8 g, 62 mmol) se přidají do roztoku l-[3-amino-5-(tórc-butyl)-4-methoxyfenyl]-l-ethanonu (6 g, 21 mmol) v dimethylformamidu ío (50 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 13 hodin. Přidá se ethylacetát, reakční směs se promyje vodou a solankou v tomto pořadí a organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,9 g) ve formě světle žlutého oleje.

‘H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,40 (9H, s) 2,58 (3H, s), 2,83 (6H, s), 3,88 (3H, s), 7,47 (1H, s), 7,59 (1H, s).

(Krok 2) 2-Brom-l-[3-(/erc-butyl)-5-(dimethylamino)-4-methoxyfenyl]-l-ethanon

Triethylamin (3,2 ml, 22,9 mmol) a Zerc-butyldimethylsilyltrifluormethansulfonát (3,02 g, 11,4 mmol) se za chlazení přidají do roztoku l-[3-(Zerc-butyl)-5-(dimethylamino)-4-methoxyfenyl]-l-ethanonu (1,9 g, 7,63 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) a směs se míchá při stejné teplotě po dobu 30 minut, po kterých se přidá V-bromsukcinimid (2,7 g, 15,2 mmol) a v míchání se pokračuje po dobu 30 minut. Přidá se ethylacetát, reakční směs se promyje solankou a organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexanethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,2 g) ve formě bílé pevné látky.

-107CZ 303865 B6 ’Η-NMR (CDCh) δ (ppm)

1,40 (9H, s), 2,80 (6H, s), 3,89 (3H, s), 4,42 (2H, s), 7,49 (1H, s), 7,60 (1H, s).

(Příklad 6: Finální krok)

Syntéza se provádí stejným způsobem jako finální krok příkladu 3, čímž se získá cílová sloučenina ve formě žluté pevné látky.

’Η-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm)

1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,74 (6H, s), 3,82 (3H, s), 4,14 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,77 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,32 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,0 Hz).

MS: m/e (ESI) 486,2 (MH+)

Příklad 7 l-(3-Zerc-ButyXl-methoxy-5-morfoIino)ethyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

(Krok 1) l,2-Diethoxy-3-fluorbenzen

Po rozpuštění 3-fluorkatecholu (1200 g) v dimethylformamidu (2500 ml) se za chlazení přidá uhličitan draselný (540 g) a následně po částech ethyljodid. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, přidá se roztok ether-hexany, směs se promyje vodou a solankou a organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo z organické vrstvy se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (269 g) ve formě žlutého oleje. ’Η-NMR (CDCh) δ (ppm)

1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,43 (3H, t, J= 7,0 Hz), 4,07 (2H, q, J= 7,0 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,65 - 6,95 (3H, m).

- 103 CZ 303865 B6 (Krok 2) l,2-Dibrom-4,5-diethoxy-3-fluorbenzen

Po rozpuštění 1,2-diethoxy-3-fluorbenzenu (269 g) v kyselině octové (2000 ml), se přidá octan sodný (294,5 g). Postupně se po kapkách za chlazení přidá roztok bromu (178 ml) v 150 kyseliny octové. Po míchání přes noc při pokojové teplotě se směs míchá při teplotě 70 °C po dobu 14 hodin. Reakční směs se nalije do ledové vody, k upravení pH na 7 se přidá uhličitan draselný a extrakce se provede etherem. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, čímž se získá požadovaná sloučenina (480 g) ve formě hnědého oleje.

'H-NMR (CDClj) δ (ppm)

1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,43 (3H, ζ J = 7,0 Hz), 4,04 (2H, q, J= 7,0 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,98 (1H, s).

(Krok 3) 4,5-Diethoxy-3-fluorftalonitril

Po rozpuštění l,2-dibrom-4,5-diethoxy-3-fluorbenzenu (480 g) v dimethylformamidu (1400 ml) se přidá kyanid měďný (345 g) a směs se míchá při teplotě 150 °C po dobu 3 hodin. Do reakční směsi se přidá nasycený vodný amoniak, pak se směs míchá přes noc a extrakce se provede toluenem. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (513 g) ve formě bílých krystalů.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,50 (3H, t, J= 7,0 Hz), 4,16 (2H, q, J= 7,0 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,04 (1H, s).

(Krok 4) 5,6-Diethoxy-4-fluor-l//-3-isoindolamin

Po rozpuštění 4,5-diethoxy-3-fluorftalonitrilu (103 g) ve směsi ethylacetát-ethanol-methanol (600 ml-600 ml-300 ml) se přidá oxid platičitý (8 g) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 dnů pod atmosférou dusíku. Reakční směs se filtruje přes celit, organická vrstva se

- 1ÍM CZ 303865 B6 oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (21 g) ve formě žlutých krystalů. 'H-NMR (DMSO-de) δ (ppm)

1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,33 (3H, t, J= 7,0 Hz), 4,01 (2H, q, J= 7,0 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,37 (2H, s), 6,0 (2H, brs), 7,05 (1H, s).

(Krok 5) l-[3-(Zerc-Butyl)-4-hydroxyfenyl]-l-ethanon

Acetylchlorid (287 g) se za míchání přidá do směsi chloridu hlinitého (488 g) a methylenchloridu (1,8 1) při teplotě -60 °C. 2-/erc-Butylfenol (500 g) se přidá při teplotě -70 až -50 °C v průběhu

1,5 hodiny a teplota se pak zvýší na 0 °C. Reakční směs se nalije na led a extrakce se provede ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá methanol (1 1) a uhličitan draselný (300 g) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Po přidání vody do reakční směsi a její neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se provede extrakce ethylacetátem a organická vrstva se promyje solankou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje za sníženého tlaku. Hexany se přidají ke zbytku a výsledné krystaly se odfiltrují, čímž se získá požadovaná sloučenina (352 g) ve formě bílých krystalů.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,41 (3H, s), 2,55 (3H, s), 6,73 (1H, d, J = 8 Hz), 7,72 (1H, dd, J= 2,8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2 Hz).

(Krok 6) l-[3-(terc-Butyl)-4-hydroxy-5-nitrofenyl]-l-ethanon

l-[3-(/erc-Butyl}-4—hydroxyfenyl]-l-ethanon (739 g) se za míchání přidá do směsi 69% kyseliny dusičné (354 g), vody (1 1) a methylenchloridu (2 1) při teplotě 10 až 15 °C. Po přidání diethyletheru (3 1) a anhydridu kyseliny octové (28 ml) se dále při teplotě 10 až 15 °C přidá 5N kyselina chlorovodíkové. Teplota reakční směsi se zvýší na pokojovou teplotu v průběhu

1,5 hodiny a směs se pak nalije do ledové vody. Směs se extrahuje diethyletherem a organická vrstva se promyje solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (894 g) ve formě žlutého oleje. 'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,44 (3H, s), 2,60 (3H, s), 8,23 (1H, d, J = 2 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2 Hz), 11,92 (1H, s).

- 105CZ 303865 B6 (Krok 7) l-[3-Amino-5-(fórc-butyl)-4—methoxyfenyl]-l-ethanon

Železný prášek (365 g) se přidá do směsi 1-[3-(/erc-butyl)-4-methoxy-5-nitrofenyl]-1-ethanonu (850 g), chloridu amonného (723 g), ethanolu (4 1) a vody (1 1) při teplotě 70 až 80 °C v průběhu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a pak nalije do směsi ledové vody a ethylacetátu a filtruje přes celit. Organická vrstva matečného roztoku se promyje solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a výsledné krystaly se odfiltrují, čímž se získá požadovaná sloučenina (362 g) ve formě bílých krystalů.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,40 (3H, s), 2,54 (3H, s), 3,76 (2H, br, s), 3,83 (3H, s), 7,26 (1H, d, J = 2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2 Hz).

(Krok 8) l-[3-((erc-Butyl)-4—methoxy-5-morfolinofenyl]-l-ethanon

Po rozpuštění l-[3-amino-5-(/erc-butyl)-4-methoxyfenyl]-l-ethanonu (180 g) v dimethylformamidu (800 ml) se přidá dibromether (125 ml), uhličitan draselný (225 g) a jodid sodný (12,2 g) a směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu 48 hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, přidají se 3 1 etheru a směs se promyje (3x) vodou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: w-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (76 g) ve formě žlutých krystalů.

'H-NMR (CDClj) δ (ppm)

1,40 (9H, s), 2,56 (3H, s), 3,08 (4H, t, J = 4,4 Hz), 3,89 (4H, t, J = 4,4 Hz), 3,98 (3H, s), 7,48 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,0 Hz).

(Krok 9) 2-Brom-l-[3-(/erc-butyl)-4-methoxy-5-morfolinofenyl]-l-ethanon

- ιηή CZ 303865 B6

Po rozpuštění l-[3-(Zerc-butyl)-4-methoxy-5-morfolinofenyl]-l-ethanonu (76 g) v tetrahydrofuranu (600 ml) se po kapkách za .chlazení přidá triethylamin (110 ml) a fórc-butyl-dimethylsilyltrifluormethansulfonát (75 ml). Reakční směs se za chlazení míchá po dobu 30 minut, pak se postupně přidá N-bromsukcinimid (70 g). Po míchání reakční směsi po dobu 30 minut se přidají 2 1 etheru a směs se promyje dvakrát vodou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (33,7 g) ve formě světle žlutých krystalů.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,39 (9H, s), 3,08 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,89 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,99 (3H, s), 4,40 (2H, s), 7,51 (1H, s), 7,68 (1H, s).

(Příklad 7: Finální krok)

Po rozpuštění 5,6-diethoxy-4-fluor-l/7-3-isoindolaminu (20 g) a 2-brom-l-[3-(/erc-butyl)4-methoxy-5-morfolinofenyl]-l-ethanonu (34,2 g) v dimethylformamidu (300 ml) se směs míchá při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a pro krystalizaci se ke zbytku přidá ethylacetát (500 ml). Získané krystaly se filtrují a promyjí ethylacetátem, čímž se získá cílová sloučenina (40 g) ve formě bílých krystalů.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm)

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,36 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,95 - 3,12 (4H, m), 3,75 - 3,84 (4H, m), 3,94 (3H, s), 4,12 (2H, q), 4,20 (2H, q, J= 6,8 Hz), 4,78 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,59 (lH,s).

MS: m/e (ESI) 528,2 (MH+)

Příklad 7, alternativní způsob (Krok 1) 2-Chlor-l-[3-(Zerc-butyl)-4-methoxy-5-morfolinofenyl]-l-ethanon

Po rozpuštění l-[3-(Zerc-butyl}-4-methoxy-5-morfolinofenyl]-l-ethanonu (9,5 g) v tetrahydrofuranu (60 ml) se po kapkách za chlazení přidá triethylamin (13 ml) a Zerc-butyl-dimethylsilyltrifluormethansulfonát (9,8 ml). Reakční směs se za chlazení míchá po dobu 30 minut, pak se postupně přidá N-chlorsukcinimid (5,3 g). Po dalším míchání reakční směsi po dobu 30 minut se přidá ether (2 1) a výsledná směs se promyje dvakrát vodou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: H-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (4,87 g) ve formě světle žlutých krystalů.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,39 (9H, s), 3,06 - 3,14 (4H, m), 3,86 - 3,94 (4H, m), 3,99 (3H, s), 4,66 (2H, s), 7,26 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,64 (1H, s).

- 107CZ 303865 B6 (Příklad 7, alternativní způsob: Finální krok) l-(3-7erc-ButyM_methoxy-5-morfolinofenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrochlorid

Po rozpuštění 5,6-diethoxy-4—fluor-l/f-3-isoindolaminu (3,2 g) a 2-chlor-l-[3-(/erc-butyl)4-methoxy-5-morfolinofenyl]-l-ethanonu (4,8 g) v dimethylformamidu (15 ml) se směs míchá při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a pro krystalizaci se ke zbytku přidá 50 ml ethylacetátu. Získané krystaly se filtrují a pak promyjí ío ethylacetátem, čímž se získá cílová sloučenina (2,56 g) ve formě bílých krystalů.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm)

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,36 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,95 - 3,04 (4H, m), 3,77 - 3,85 (4H,m), 3,94 (3H, s), 4,11 (2H, q), 4,20 (2H, q, J= 6,8 Hz), 4,77 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,32 (IH, s), 7,49 (1H, s), 7,59 (1H, s).

Příklad 8 l-[3-/erc-Butyl-5-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-limino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

i r\ n (Krok 1) 4-Brom-2-(/erc-butyl)fenol

yV-bromsukcinimid (580 g) se za chlazení postupně přidá do roztoku 2-(/erc-butyl)fenolu (489 g) v acetonitrilu (4000 ml). Po 4hodinovém míchání při teplotě pod 20 °C se přidá ether (3000 ml) a reakční směs se promyje dvakrát vodou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt požadované sloučeniny (746 g) ve formě světle žlutého oleje.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,20 (9H, s), 6,55 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,0 Hz) (Krok 2) 4-Brom-2-(/erc-butyl)-6-nitrofenol

Koncentrovaná kyselina dusičná (112 ml) se postupně za chlazení přidá po kapkách do roztoku 4-brom-2-(/erc-butyl)fenolu (485 g) v hexanu (3000 ml). Po 2hodinovém míchání při teplotě pod 20 °C se přidá ether (2000 ml) a reakční směs se promyje vodou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá hexan a precipitované krystaly se filtrují, čímž se získá požadovaná sloučenina (418 g) ve formě žlutých krystalů.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,40 (9H, s), 7,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,4 Hz), 11,47 (1H, s).

(Krok 3) 4-Brom-2-(/erc-butyl)-6-nitrofenyl methyl ether

Uhličitan draselný (453 g) a methyljodid (164 ml) se přidají do roztoku 4-brom-2-(/erc-butyl)6-nitrofenolu (600 g) v dimethylformamidu (6000 ml) a směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin. Přidá se ether (6000 ml) a reakční směs se promyje (3x) vodou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt požadované sloučeniny (569 g) ve formě žlutého oleje.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,39 (9H, s), 3,80 (3H, s), 7,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,4 Hz).

-109CZ 303865 B6 (Krok 4) 5-Brom-3-(fórc-butyl)-2-methoxyanilin

Chlorid amonný (38 g) se přidá do roztoku 4-brom-2-(fórc-butyl)-6-nitrofenyl(methyl)etheru (20,6 g) v methanol-vodě (140 ml-140 ml) a při zahřívání k refluxu se postupně přidá železo (20 g). Směs se zahřívá k refluxu po dobu 2 hodin a reakční směs se pak filtruje přes celit. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, ethylacetát se přidá ke zbytku a směs se promyje (3x) solankou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, a tím se získá surový produkt požadované sloučeniny (16,65 g) ve formě hnědého oleje.

'H-NMR (CDCh) δ (ppm)

1,35 (9H, s), 3,68 (2H, bs), 3,76 (3H, s), 6,78 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,0 Hz).

(Krok 5) l-[5-Brom-3-(/erc-butyI)-2-methoxyfenyl]^l—piperidinon

Po přidání 37% vodného roztoku formaldehydu (7,6 ml, 94 mmol) a bezvodého síranu hořečnatého (43 g) v tomto pořadí do roztoku 5-brom-3-(/erc-butyl)-2-methoxyanilinu (22 g, 85 mmol) v methylenchloridu (170 ml) při pokojové teplotě se směs míchá při stejné teplotě po dobu 4 hodin. Reakční směs se filtruje přes celit a promyje methylenchloridem (100 ml). Získaný filtrát se ochladí na teplotu -70 °C a přidá se 2-(trimethylsilyloxy)-l,3-butadien (16,2 ml, 92,3 mmol). Pomalu po kapkách se přidá roztok l,0M Et₂AlCl-Hex (94 ml, 94 mmol) a směs se míchá po dobu 12 hodin, přičemž teplota se postupně zvyšuje na pokojovou teplotu. Po skončení reakce se za chlazení směs zředí Et₂O, pomalu po kapkách se přidá voda (16 ml) a směs se míchá další 2 hodiny při pokojové teplotě. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se přidá tetrahydrofuran (170 ml), pH se upraví na 1 pomocí 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové za chlazení a směs se míchá po dobu 1 hodiny, pak zředí vodou a ke zalkalizování se přidá práškový NaHCO3. Extrakce se provede ethylacetátem a extrakt se promyje solankou. Po sušení nad bezvodým Na₂CO3 se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (9,0 g) ve formě hnědého oleje.

'H-NMR (CDClj) δ (ppm)

1,35 (9H, s), 2,54 - 2,70 (4H, m), 3,25 - 3,42 (4H, m), 3,97 (3H, s), 6,99 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,4 Hz).

1 Λ (Krok 6) l-[5-Brom-3-(terc-butyl)-2-methoxyfenyl]-4-piperidinol

NaBH₄ (0,23 g, 6,1 mmol) se za chlazení přidá do směsného roztoku l-[5-brom-3-(/erc-butyl)2-methoxyfenyl]^l-piperidinonu (2,0 g, 5,9 mmol) ve směsi methanol (12 ml)-methylenchlorid (12 ml). Po skončení reakce se směs zředí vodou a extrakce se provede ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: w-hexanethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,3 g).

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,34 (9H, s), 1,66 - 1,82 (2H, m), 1,96 - 2,13 (2H, m), 2,62 - 2,79 (2H, m), 3,25 - 3,43 (2H, m), 3,74 - 3,87 (1H, m), 3,89 (3H, s), 6,97 (1H, s), 7,07 (1H, s).

(Krok 7) 2-Brom-l-[3-(fórc-butyl)-5-(4-hydroxypiperidino)-4-methoxyfeny 1]- 1-ethanon

Roztok l-[5-brom-3-(/<?rč-butyl)-2-methoxyfenyl]-4-piperidinolu (1,3 g, 3,8 mmol), tributyl(l-ethoxyvinyl)cínu (1,5 g, 4,2 mmol), tetrakis(trifenylfosfm)palladia (440 mg, 0,38 mmol) a CsF (1,27 g, 8,4 mmol) v 1,4-dioxanu (8 ml) se míchá při teplotě 100 °C po dobu 2,5 hodiny pod atmosférou dusíku. Po skončení reakce se směs ochladí na pokojovou teplotu a zředí Et₂O a nerozpustný podíl se filtruje přes celit. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, získaný surový produkt se rozpustí ve směsi tetrahydrofuran (8 ml)-voda (0,8 ml), za chlazení ledem se přidá /V-bromsukcinimid (0,75 g, 4,2 mmol) a směs se míchá při stejné teplotě po dobu 15 minut, zředí nasyceným vodným roztokem NaHCCh a ethylacetátem a organická vrstva se oddělí a promyje solankou. Po sušení bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (748 mg, 51 %) ve formě světle žlutého oleje. 'H-NMR (CDCh) δ (ppm)

1,39 (9H, s), 1,68 - 1,85 (2H, m), 1,98-2,12 (2H, m), 2,68 - 2,84 (2H, m), 3,29 - 3,47 (2H, m), 3,77 - 3,90 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,40 (2H, s), 7,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,66 (lH,d, J = 2,0 Hz).

(Příklad 8: Finální krok)

Roztok 5,6-diethoxy-4-fluor-l/ř-3-isoindolaminu (38 mg, 0,16 mmol) a 2-brom-l-[3-(/<?rcbutyl)-5-(4-hydroxypiperidino)-4-methoxyfenyI]-l-ethanonu (68 mg, 0,18 mmol) v dimethyl- 111 CZ 303865 B6 formamidu (2 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 62 hodin. Po skončení reakce se rozpouštědlo oddestíluje a zbytek čistí chromatografíí na NAM silikagelu (rozpouštědlo: methylenchlorid-methanol), čímž se získá cílová sloučenina (57 mg) ve formě hnědé amorfní pevné látky.

¹ Η-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm)

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,36 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,54 - 1,68 (2H, m), 1,84 - 1,96 (2H, m), 2,56 - 2,78 (2H, m), 3,17 - 3,42 (2H, m), 3,58 - 3,67 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,73 (1H, d, J = 3,2 Hz), 4,78 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,56 (1H, s), 8,95 - 9,11 (1H, m), 9,18 - 9,36 (1H, brs).

Příklad 9 (referenční)

2-(5,6-Diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-l-[3-dimethylamino-5-(l15 fluor-1 -methylethyl)-4-methoxyfenyl]ethanon-hydrobromid

(Krok 1) 4-Bromfenyl-acetát

Br

Bezvodý chlorid hlinitý (21 g) se suspenduje v methylenchloridu (300 ml) a za chlazení ledem 20 a míchání se přidá acetylchlorid (12,3 g). Směs se za chlazení míchá po dobu 10 minut a přidá se

4-bromfenol (24,5 g). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak se přidá ledová voda a extrakce se provede ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (23,9 g) ve formě oleje.

Ή-NMR (CDCIj) δ: 2,28 (3H, s), 6,98 (2H, d, J = 10 Hz), 7,49 (2H, d, J = 10 Hz).

1 'I (Krok 2) l-(5-Brom-2-hydroxyfenyl)-l-ethanon

OH O

Br

Směs 4-bromfenyl-acetátu (23,9 g) a bezvodého chloridu hlinitého (30 g) se míchá při teplotě 120 až 140 °C po dobu 20 minut. Reakční směs ochladí na teplotu 60 až 80 °C, přidá se ledová voda a extrakce se provede ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (21 g) ve formě oleje.

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 2,61 (3H, s), 6,89 (1H, d, J = 8 Hz), 7,55 (lh, dd, J = 8, 2 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2 Hz), 12,32 (1H, s).

(Krok 3) l-(5-Brom-2-hydroxy-3-nitrofenyl)-l-ethanon

Směs 12 ml koncentrované kyseliny dusičné a 12 ml koncentrované kyseliny sírové se za míchání při teplotě -5 až 0 °C v průběhu 1 hodiny přidá do roztoku l-(5-brom-2-hydroxy-3nitrofenyl)-l-ethanonu v 80 ml koncentrované kyseliny sírové. Do směsi se přidá ledová voda a extrakce se provede ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: w-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (17,4 g) ve formě žlutých krystalů.

‘H-NMR (CDCb) δ: 2,75 (3H, s), 8,13 (1H, d, J = 2 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2 Hz), 12,90 (1H, s).

(Krok 4) l-(5-Brom-2-methoxy-3-nitrofenyl)-l-ethanon

Směs l-(5-brom-2-hydroxy-3-nitrofenyl)-l-ethanonu (17,4 g), dimethylsulfátu (12,7 g), uhličitanu draselného (13,8 g) a acetonu (200 ml) se zahřívá k refluxu po dobu 15 hodin, pak se do směsi přidá voda a extrakce se provede ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: w-hexan-ethylacetát), čímž se

- 113CZ 303865 B6 získá požadovaná sloučenina (16,2 g) ve formě žlutého oleje.

'H-NMR (CDCIj) δ: 2,65 (3H, s), 3,95 (3H, s), 7,91 (1H, d, J = 2 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2 Hz). (Krok 5) l-(3-Amino-5-brom-2-methoxyfenyl)-l-ethanon

Do směsi l-(5-brom-2-methoxy-3-nitrofenyl)-l-ethanonu (16,2 g), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (20 ml) a methanolu (60 ml) se při pokojové teplotě přidá železo (15 g). Po ío míchání při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny se směs neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrakce se provede ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (12,8 g) ve formě žlutého oleje.

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 2,60 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,00 (2H, br, s), 6,99 (1H, d, J = 2 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2 Hz).

(Krok 6) l-[5-Brom-3-(dimethylamino)-2-methoxyfenyl]-l-ethanon

Směs l-(3-amino-5-brom-2-methoxyfenyl)-l-ethanonu (12,8 g), jodmethanu (60 ml), uhličitanu draselného (14,4 g) a ΛζΑ-dimethylformamidu (200 ml) se míchá při teplotě 60 až 70 °C po dobu 2 hodin. Do směsi se přidá voda a provede se extrakce ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexanethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (9,6 g) ve formě žlutého oleje.

’Η-NMR (CDC1₃) δ: 2,60 (3H, s), 2,82 (6H, s), 3,80 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 2 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2 Hz).

.lid.

(Krok 7) 2-[5-Brom-3-(dimethylamino)-2-methoxyfenyl]-2-propanol

Roztok methylmagnesiumbromidu v etheru se za míchání při teplotě -70 °C přidá do roztoku l-[5-brom-3-(dimethylamino)-2-methoxyfenyl]-l-ethanonu (4 g) v diethyletheru. Po míchání při stejné teplotě po dobu 30 minut se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a provede se extrakce ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (3,4 g) ve formě oleje.

ío 'H-NMR (CDClj) δ: 1,56 (3H, s), 1,58 (3H, s), 2,76 (6H, s), 3,91 (3H, s), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2 Hz).

(Krok 8) A-[5-Brom-3-(l-fluor-l-methylethyl)-2-methoxyfenyl]-A,A-dimethylamin

Diethylaminosulfurtrifluorid (620 mg) se za chlazení přidá do roztoku 2-[5-brom-3-(dimethylamino)-2-methoxyfenyl]-2-propanolu (1 g) v methylenchloridu. Po míchání dalších 30 minut za chlazení se přidá voda a provede se extrakce ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: w-hexan-ethylacetát), Čímž se získá požadovaná sloučenina (680 mg) ve formě oleje.

'H-NMR (CDC1₃) δ: 1,68 (3H, s), 1,74 (3H, s), 2,76 (6H, s), 3,78 (3H, s), 6,96 (1H, d, J = 2 Hz), 7,24 (1H, d,

J = 2 Hz).

(Krok 9) 2-Brom-l-[3-(dimethylamino)-5-(l-fluor-l-methylethyI)-4-methoxyfenyl]-lethanon

Syntéza se provádí stejným způsobem jako v kroku 7 příkladu 8, čímž se získá požadovaná slou- 115 CZ 303865 B6 čenina ve formě světle žluté pevné látky.

'H-NMR (CDClj) δ: 1,70 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,81 (6H, s), 3,79 (3H, s), 4,48 (2H, s), 7,56 (1H, d, J = 2 Hz), 7,74 5 (1H, d, J = 2Hz).

(Příklad 9: Finální krok)

Syntéza se provádí stejným způsobem jako finální krok příkladu 3, čímž se získá cílová sloučenina ve formě žluté pevné látky.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm)

1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 1,68 (3H, s), 1,74 (3H, s), 2,77 (6H, s), 3,83 (3H, s),

4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 4,80 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,34 (1H, brs), 7,50 (1H, brs), 7,65 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 490,4 (MH+)

Příklad 10 {3-/erc-Butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenylaminojacetonitril-hydrobromid

(Krok 1) [5-Acetyl-3-(terc-butyl)-2-methoxyanilmo]methylkyanid

Bromacetonitril (6 ml) a uhličitan draselný (1,4 g) se přidají do roztoku l-[3-amino-5-(fórcbutyl)-4-methoxyfenyl]-l-ethanonu (2,0 g, 9,0 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) a směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, přidá se ethylacetát, promytí se provádí vodou a solankou, organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (3,2 g) ve formě žlutého oleje.

'H-NMR (CDClj) δ (ppm)

1,39 (9H, s), 2,59 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,20 (2H, d, J = 4,0 Hz), 4,37-4,48 (1H, m), 7,25 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,0 Hz).

-116CZ 303865 B6 (Krok 2) [5-(2-Bromacetyl)-3-(/erc-butyl)-2-methoxyanilino]methylkyanid

Triethylamin (3,7 g, 36,9 mmol) a terc-butyl-dimethylsilyltrifluormethansulfonát (6,5 g, 24,6 mmol) se přidají do roztoku [5-acetyl-3-<terc-butyl)-2-methoxyanilino]methylkyanidu (3,2 g, 12,3 mmol) v tetrahydrofuranu a směs se míchá po dobu 30 minut za chlazení, po kterých se přidá jV-bromsukcinimid (2,6 g, 14,8 mmol) a směs se míchá po dobu 2 hodin za chlazení. Přidá se ethylacetát, reakční směs se promyje vodou a solankou v tomto pořadí, organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,9 g) ve formě žlutého oleje.

‘H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,39 (9H, s), 2,59 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,20 (2H, d, J = 4,0 Hz), 4,37 - 4,48 (1H, m), 7,25 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,0 Hz).

(Příklad 10: Finální krok)

Po rozpuštění [5-(2-bromacetyl)-3-(terc-butyl)-2-methoxyanilino]methylkyanidu (500 mg, 1,4 mmol) a 5,6-diethoxy-4-fluor-l//-3-isoindolaminu (340 mg, 1,4 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se roztok míchá při pokojové teplotě po dobu 14 hodin. Organická vrstva se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na NAM silikagelu (rozpouštědlo: ethylacetát-methanol). Získaný surový produkt se rekrystalizuje z ethylacetátu, čímž se získá cílová sloučenina (320 mg) ve formě světle žlutých krystalů.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm)

1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35 - 1,42 (12H, m), 3,72 (3H, s), 4,11 (2H, q, J= 7 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 4,36 (2H, m), 4,81 (2H, s), 5,49 (2H, s), 6,15 (1H, m), 7,32 (1H, br, s), 7,34 (1H, br, s),

7,39 (1H, br, s).

MS: m/e (ESI) 497,2 (MH+)

Příklad 11 (4-{3-/erc-Butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfeny 1} piperazin-1 -y l)acetonitril-hydrobromid

-117CZ 303865 B6

(Krok 1) l-[5-brom-3-(fórc-butyl)-2-methoxyfenyl]piperazin

5-Brom-3-(/erc-butyl)-2-methoxyanilin (311 g) a bis(2-chlorethyl)amin-hydrochlorid (251 g) 5 se suspendují ve 4 1 1,2-dichlorbenzenu a směs se intenzivně míchá po dobu 22 hodin při vnější teplotě 200 °C. Směs se ochladí na pokojovou teplotu, přidá se uhličitan draselný (620 g) a voda a extrakce se provede methylenchloridem (6 1). Po sušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá černý olej (460 g). Purifikace se provádí chromatografií na sloupci NH-silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá poža10 dováná sloučenina (161 g) ve formě načemalé purpurové pevné látky (41 %).

'H-NMR (CDClj) δ (ppm)

1,34 (9H, s), 1,74 (1H, brs), 2,99 - 3,09 (8H, m), 3,90 (3H, s), 6,95 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,4 Hz).

(Krok 2) 2-{4-[5-Brom-3-(fórc-butyl)-2-methoxyfenyl]piperazino} acetonitril

l-[5-brom-3-(/m:-butyl)-2-methoxyfenyl]piperazin (550 mg), uhličitan draselný (302 mg), dimethylformamid (7 ml) a bromacetonitril (0,12 ml) se spojí a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem, nerozpustný podíl se odfiltruje a koncentrovaný zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (480 mg) ve formě bezbarvých krystalů (78 %).

.118CZ 303865 B6 ¹ H-NMR (CDCI3) δ (ppm)

1,35 (9H, s), 2,89 (4H, brs), 3,18 (4H, brs), 3,69 (2H, s), 3,88 (3H, s), 6,95 (1H, d, J = 2,4 Hz),

7,12 (1H, d, J = 2,4Hz).

(Příklad 11: Finální krok)

Po rozpuštění 2-{4-[5-(2-bromacetyl)-3-(/erc-butyl)-2-methoxyfenyl]piperazino}acetonitrilu (361 mg) a 5,6-diethoxy-4-fluor-l/7-3-isoindolaminu (201 mg) v dimethylformamidu (13 ml) se roztok míchá při pokojové teplotě přes noc. Dimethylformamid se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografíí na NAM silikagelu (rozpouštědlo: ethylacetát-methanol), čímž se získá světle hnědý olej, který se pak krystalizuje z acetonitril-etheru za vzniku bezbarvých krystalů (372 mg) (68 %).

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm)

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,71 (4H, brs), 3,06 (43H, brs), 3,83 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,50 (lH,d, J = 2,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,05 (1H, brs), 9,27 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 566,3 (MH+)

Příklad 12 l-[3-fórc-Butyl>-5-((37?,47?)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-trifluoracetát

OH (Krok 1) (27?,37?>-2,3-Dihydroxy-4-{[(4-methylfenyl)sulfonyl]oxy}butyl-(4-methyl-lbenzensulfonát)

TsO

Roztok (47?,5S)-2,2-dimethyl-5-[(4-methylfenyl)sulfonyl]oxy-l,3-dioxolan-4-yl-(4-methyl1-benzensulfonátu) (5,07 g, 10,8 mmol) ve směsném rozpouštědle tetrahydrofuran (50 ml)-10% vodná kyselina chloristá (50 ml) se míchá při teplotě 50 °C po dobu 7 hodin. Tetrahydrofuran se oddestiluje za sníženého tlaku a provede se extrakce ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou.

Po sušení bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje, čímž se získá surový produkt, který se pak purifikuje chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexanethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (5,14 g), která se použije bez purifikace v následující reakci.

-119CZ 303865 B6 'H-NMR (CDClj) δ (ppm)

2,45 (6H, s), 3,87 - 3,93 (2H, m), 4,06 (4H, d, J = 6,0 Hz), 7,36 (4H, d, J = 8,0 Hz), 7,78 (4H, d, J = 8,0 Hz).

(Krok 2) l-{3-(/erc-Butyl)-5-[(37?,4/?)-3,4-dihydroxytetrahydro-l//-l-pyrrolyl]-4-methoxyfeny 1} -1-ethanon

Suspenze l-[3-amino-5-(/erc-butyl)-4—methoxyfenyl]-l-ethanonu (2,0 g, 9,0 mmol), (27ř,37?)2,3-dihydroxy^t-{[(4-methylfenyl)sulfonyl]oxy}butyl-(4-methyl-1-benzensulfonátu) (5,14 g), Nal (0,27 g, 1,8 mmol) a NaHCO₃ (1,9 g) v EtOH (40 ml) se zahřívá k refiuxu po dobu 48 hodin pod atmosférou dusíku. Po oddestilování EtOH za sníženého tlaku a zředění vodou se provede extrakce ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,32 g, 48 %) ve formě žlutého vískózního oleje z elučních frakcí 1:2 až 1:3 hexan:ethylacetát obsahujících 0,5% methanol.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,41 (9H, s), 2,56 (3H, s), 3,04 - 3,22 (2H, m), 3,59 - 3,78 (5H, m), 4,23 - 4,37 (2H, m), 7,35 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,0 Hz).

(Krok 3) l-{3-(řerc-Butyl)-5-[(37?,47?)-3-hydroxy—4—(methoxymethoxy)tetrahydro-17/-lpyrrolly l]^í-methoxyfeny 1}- 1-ethanon

OH

Diisopropylethylamin (2,3 ml, 13 mmol) se za chlazení přidá do roztoku l-{3-(/erc-butyl)—5[(3R,47?)-3,4-dihydroxytetrahydro-l/f-l-pyrrolyl]-4-methoxyfenyl}-l-ethanonu (1,32 g,

4,29 mmol) v methylenchloridu (10 ml), pak se po kapkách přidá MOMC1 (0,49 ml, 6,5 mmol) a směs se míchá při stejné teplotě po dobu 10 minut a při pokojové teplotě po dobu 2,5 hodiny. Po skončení reakce se směs zředí vodou a extrakce se provede ethylacetátem. Po promytí solankou a sušení nad bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek čisti chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (496 mg, 33 %) ve formě světle žlutého oleje.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,39 (9H, s), 2,56 (3H, s), 3,24 - 3,36 (2H, m), 3,46 (3H, s), 3,49 - 3,62 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,99 - 4,08 (1H, m), 4,26 - 4,36 (1H, m), 4,68 - 4,80 (2H, m), 7,34 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,52 (1H,

- 120 CZ 303865 B6 d, J = 2,0 Hz).

(Krok 4) l-{3-(fórc-Butyl)-4-methoxy-5-[(37?,47?)-3-methoxy-4-{niethoxymethoxy)tetrahydro-1H- 1-pyrroly 1] feny 1}-1 -ethanon

Tetra-n-butylamoniumbromid (227 mg, 0,704 mmol) a methyljodid (0,18 ml, 2,9 mmol) se přidají do l-{3-(ten;-butyl)-5-[(37?,4/?)-3-hydroxy-4-(methoxymethoxy)tetrahydro-l.řř-lpyrrolyl]-4-methoxyfenyl}-l-ethanonu (496 mg, 1,41 mmol) ve směsném rozpouštědle toluen (3 ml)-50% vodný NaOH (3 ml) v tomto pořadí při pokojové teplotě a směs se míchá po dobu 64 hodin, pak zředí vodou a provede se extrakce ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou. Po sušení bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (397 mg, 77 %) ve formě světle žlutého oleje.

'H-NMR (CDClj) δ (ppm)

1,40 (9H, s), 2,56 (3H, s), 3,17 - 3,26 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,48 - 3,60 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,90 - 3,98 (1H, m), 4,22 - 4,28 (1H, m), 4,67 - 4,77 (2H, m), 7,34 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,0 Hz.

(Krok 5) 2-Brom-l-{3-(terc-butyl)-4-methoxy-5-[(37ř,47ř)-3-methoxy-4-{methoxymethoxy)tetrahydro-1H- l-pyrrolo]fenyl}- 1-ethanon

Triethylamin (0,46 ml, 3,3 mmol) a férc-butyl-dimethylsilyltrifluormethansulfonát (0,37 ml, 1,6 mmol) se v tomto pořadí za chlazení přidají po kapkách do roztoku l-{3-(/erc-butyl)-4methoxy-5-[(37?,47?)-3-methoxy-4-(methoxymethoxy)tetrahydro-l//-l-pyrrolyl]fenyl}-lethanonu (397 mg, 1,09 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml) a směs se míchá při stejné teplotě po dobu 20 minut. Pak se přidá jV-bromsukcinimid (290 mg, 1,63 mmol) a v míchání se pokračuje při stejné teplotě po dobu 15 minut. Po skončení reakce se směs zředí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátem a organická vrstva se oddělí. Organická vrstva se promyje solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (434 mg, 90 %) ve formě světle žlutého oleje.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

- 121 CZ 303865 B6

1,41 (9H, s), 3,16 - 3,27 (2H, m), 3,41 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,48 - 3,60 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,90 - 3,97 (1H, m), 4,22 - 4,30 (1H, m), 4,42 (2H, s), 4,69 - 4,78 (2H, m), 7,37 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,0 Hz).

(Příklad 12: Finální krok)

Roztok 5,6-diethoxy~4-fluor-17/-3-isoindolaminu (211 mg, 0,887 mmol) a 2-brom-l-{3(Zerc-butyl)-4-methoxy-5-[(37?,47ř)-3-methoxy-4-(methoxymethoxy)tetrahydro-l/7-lío pyrrolyl]fenyl}-l-ethanonu (434 mg, 0,977 mmol) v dimethylformamidu (4 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 17 hodin. Po skončení reakce se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na NAM silikagelu (rozpouštědlo: ethylacetát-methanol), čímž se získá MOM-chráněná požadovaná sloučenina (543 mg), která se pak rozpustí v kyselině trifluoroctové (3 mlj-HoO (3 kapky) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 4,5 hodiny.

Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a výsledný produkt se filtruje přes malé množství NAM-silikagelu. Po oddestilování methylenchlorid-methanolu (20:1 až 10:1) za sníženého tlaku z elučních frakcí se zbytek trituruje v diethyletheru. Získaná krystaly se suší, čímž se získá cílová sloučenina (340 mg, 57 %) ve formě hnědé amorfní pevné látky.

’Η-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm)

1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,91 - 2,99 (1H, m), 3,03 - 3,12 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,40 - 3,58 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,71 - 3,79 (1H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,10 - 4,30 (3H, m), 4,78 (2H, s), 5,25 (1H, brs), 5,38 - 5,60 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,33 (1H, s), 7,41 (1H, s), 8,99-9,12 (1H, m), 9,20-9,40 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 558,3 (MH+)

Příklad 13 l-[3-(4-Acetylpiperazin-l-yl)-5-fórc-butyl—4-methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-limino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

O (Krok 1) l-{4-[5-Brom-3-(terc-butyl)-2-methoxyfenyl]piperazino}-l-ethanon

- 17? CZ 303865 B6

O

Acetylchlorid (0,10 ml) se smíchá s roztokem l-[5-brom-3-(fórc-butyl)-2-methoxyfenyl]piperazinu (370 mg) a triethylaminu (0,32 ml) v methylenchloridu (8 ml), a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a po odfiltrování nerozpustného podílu se koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (338 mg) ve formě bezbarvých krystalů (81 %).

Ή-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ío 1,35 (9H, s), 2,14 (3H, s), 2,96 - 3,06 (4H, m), 3,62 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,79 (2H, brs), 3,91 (3H, s), 6,93 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,4 Hz).

(Krok 2) l-[3-(4-Acetylpiperazino}-5-(fórc-butyl)-4-methoxyfenyl]-2-brom-l-ethanon

Po přidání l-{4-[5-brom-3-(/^c-butyl)-2-methoxyfenyl]piperazino}-l-ethanonu (338 mg), tetrakis(trifenylfosfm)palladia (159 mg), tributyl(l-ethoxyvinyl)stannanu (324 mg) a fluoridu česného (306 mg) k odplynění dioxanu (9 ml) se směs míchá při teplotě 95 °C po dobu 3 hodin pod atmosférou dusíku. Směs se pak ochladí na pokojovou teplotu, zředí ethylacetátem, filtruje přes celit a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (7 ml) a H₂O (0,7 ml) a ochladí na teplotu 0°C, pak se přidá ÝV-bromsukcinimid (179 mg). Po 5 minutách se přidá vodný Na₂SO₃ a provede se extrakce ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (313 mg) ve formě světle hnědého oleje, (podle NMR jsou přítomné vedlejší produkty, které se špatně oddělují), který se použije přímo v následující reakci.

(Příklad 13: Finální krok)

Po rozpuštění l-[3-(4-acetylpiperazino)-5-(Z^c-butyl)-4-methoxyfenyl]-2-brom-l-ethanonu obsahujícího nečistoty (209 mg (část z 313 mg z předešlé reakce)) a 5,6-diethoxy—4-fluor-l//3-isoindoIaminu (73 mg) v dimethylformamidu (5 ml) se směs míchá při pokojové teplotě přes

- 123 CZ 303865 B6 noc. Dimethylformamid se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografíí na NAM silikagelu (rozpouštědlo: ethylacetát-methanol), čímž se získá světle hnědá pevná látka, která se rekrystalizuje z acetonitril-etheru za vzniku bezbarvých krystalů (83 mg) (21 % z l-{4-[5-brom-3-(/erc-butyl)-2-methoxyfenyl]piperazino}-l-ethanonu).

'H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm)

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,04 (3H, s), 2,93 (2H, brs), 2,99 (2H, brs), 3,65 (4H, brs), 3,96 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,49 (1H, sz), 7,61 (1H, s), 9,05 (1H, brs), 9,27 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 569,4 (MH+)

Příklad 14 l-{3-/ere-Butyl-5-[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-l-yl]-4-methoxyfenyl}-2-(5,6-diethoxy7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

O OH (Krok 1) l-{4-[5-Brom-3-(/erc-butyl)-2-methoxyfenyl]piperazino}-2-hydroxy-l-ethanon ^Brv_^^{-0 N}Y^XX0H

Acetoxyacetylchlorid (0,14 ml) se za chlazení přidá do roztoku l-[5-brom-3-(tórc-butyl)-2methoxyfenyljpiperazinu (360 mg) a triethylaminu (0,31 ml) v CH₂C1₂ (5 ml) a teplota směsi se nechá vystoupat na pokojovou. Směs se míchá po dobu 1 hodiny. Po ukončení reakce solankou se provede extrakce ethylacetátem, čímž se získá surový produkt 2-{4-[5-brom-3-(terc-butyl)2-methoxyfenyl]piperazino}-2-oxoethylacetátu ve formě červeného oleje. Tento surový produkt se rozpustí v methanolu (2,5 ml) a přidá se uhličitan draselný (167 mg). Po 15 minutách se přidá solanka a provede se extrakce ethylacetátem. Extrakt se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (285 mg) ve formě světle oranžových krystalů (67 %).

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,35 (9H, s), 3,05 (4H, t, J = 4,4 Hz), 3,44 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,84 (2H, brs), 3,90 (3H, s), 4,21 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,4 Hz).

(Krok 2) 2-Brom-l-[3-(terc-butyl)-5-(4-glykoloylpiperazino)-4-methoxyfenyl]-l-ethanon

O

Po přidání 1 -{4-[5-brom-3-(Ze/-c-buty l)-2-methoxyfeny ljpiperazino }-2-hydroxy-1 -ethanonu (285 mg), tetrakis(trifenylfosfm)palladia (128 mg), tributy l(l-ethoxyvinyl)stannanu (267 mg) a fluoridu česného (247 mg) k odplynění dioxanu (8 ml) se směs míchá při teplotě 90 °C po dobu

3,5 hodiny pod atmosférou N₂. Směs se pak ochladí na pokojovou teplotu, zředí ethylacetátem a filtruje přes celit. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v THF (6 ml) aH₂O (0,6 ml) a ochladí na teplotu 0 °C, pak se přidá A-bromsukcinimid (151 mg). Po 5 minutách se přidá vodný Na₂SO3 a provede se extrakce ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (186 mg) ve formě bezbarvých krystalů (59 %).

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,40 (9H, s), 3,10 (4H, brs), 3,48 (2H, t, J= 4,8 Hz), 3,88 (2H, brs), 4,00 (3H, s), 4,23 (2H, s), 4,39 (2H, s), 7,50 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2,2 Hz).

(Příklad 14: Finální krok)

Syntéza se provádí stejným způsobem jako finální krok příkladu 3, čímž se získá Cílová sloučenina ve formě žluté pevné látky.

H-NMR (DMSO-cL) δ (ppm)

9,27 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 585,3 (MH+)

Příklad 15

Dihydrochlorid ethyl-(4—{3-fórc-butyl-5-[2-{5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-y l)acety l]-2-methoxyfeny 1} piperazin-1 -y l)acetátu

- 125CZ 303865 B6

'“COOEt (Krok 1) Ethyl-2-{4-[5-brom-3-(fórc-butyl)-2-methoxyfenyl]piperazino}acetát

l-[5-Brom-3-(terc-butyl)-2-methoxyfenyl]piperazin (750 mg), uhličitan draselný (411 mg) 5 a ethyl-bromacetát (0,27 ml) se míchají v dimethylformamidu (4 ml) při pokojové teplotě po dobu jednoho dne. Reakční směs se zředí ethylacetátem, nerozpustný podíl se odfiltruje a pak koncentruje. Zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (715 mg) ve formě světle červeného oleje (75 %). i o (Krok 2) ethyl-2-{ 4-[5-(2-bromacety l)-3-(/erc-butyl)-2-methoxyfenyl]piperazino} acetát

Po přidání ethyl-(2-{4-[5-brom-3-(/erc-butyl)-2-methoxyfenyl]piperazino}acetátu) (715 mg), tetrakis(trifenylfosfín)palladia (300 mg), tributyl(l-ethoxyvinyl)stannanu (625 mg) a fluoridu česného (578 mg) k odplynění dioxanu (12 ml) pod atmosférou dusíku se směs míchá při teplotě

90 °C po dobu 3,5 hodiny. Směs se pak ochladí na pokojovou teplotu, zředí ethylacetátem a filtruje přes celit. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (8 ml) a H₂O (0,8 ml) a ochladí na teplotu 0 °C, pak se přidá A-bromsukcinimid (339 mg). Po 5 minutách se přidá vodný Na₂SO₃ a provede se extrakce ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: w-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (512 mg) ve formě světle hnědého oleje (65 %).

- 126CZ 303865 B6 'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 (9H, s), 2,82 (4H, brs), 3,16 (4H, brs), 3,32 (2H, s), 3,97 (3H, s),

4,22 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,40 (2H, s), 7,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,4 Hz).

(Příklad 15: Finální krok) (Způsob 1)

Po rozpuštění ethyl-(2-{ 4-[5-(2-bromacety l)-3-(/erc-butyl)-2-methoxyfenyl]piperazino} acetátu) (480 mg) a 5,6-diethoxy-4-fluor-17/-3-isoindolaminu (251 mg) v dimethylformamidu (10 ml) se směs míchá při pokojové teplotě přes noc. Dimethylformamid se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na NAM silikagelu (rozpouštědlo: ethylacetátmethanol), čímž se získá světle hnědá pevná látka (530 mg), která se trituruje směsí ethylacetátether-n-hexan, čímž se získá bezbarvá pevná látka (513 mg), která se rozpustí v malém množství ethanolu, přidá 4N kyselina chlorovodíková-ethylacetát (6 ml) a rozpouštědlo se oddestiluje po 5 minutách. Zbytek se krystalizuje z ethanol-etheru, čímž se získá cílová sloučenina (511 mg) ve formě téměř bezbarvých krystalů (71 %).

(Způsob 2)

Ethanol (2,5 ml) a 4N kyselina chlorovodíková-dioxan (2,5 ml) se přidají k hydrobromidu /erc-butyl-(2-(4-{3-(/erc-butyl)-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-2,3-dihydro-lF7-2isoindolyl)acetyl]-2-methoxyfenyl}piperazino)acetátu) (49 mg) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 dnů. Po zakoncentrování reakční směsi za sníženého tlaku se přidá ethanol a směs se znovu koncentruje. Zbytek se trituruje etherem, filtruje a suší, čímž se získá cílová sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky (40 mg, 86 %).

'H-NMR (DMSO-dé) δ (ppm)

1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,02 - 3,70 (10H, m), 3,93 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,18 - 4,25 (4H, m), 4,28 (1H, brs), 4,80 (2H, s),

5,54 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,64 (1H, s), 9,08 (1H, brs), 9,37 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 613,4 (MH+)

Příklad 16

- {3-/erc-B uty l-4-methoxy-5-[4-(2-methoxyacety l)piperazin-1 -y l]feny I} -2-(5,6-diethoxy7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

(Krok 1) l-{4—[5-Brom-3-(férc-butyl)-2-methoxyfenyl]piperazino}-2-methoxy-l-ethanon

- 127CZ 303865 B6

O

Methoxyacetylchlorid (0,28 ml) se za chlazení přidá do roztoku l-[5-brom-3-(/erc-butyl)-2methoxyfenyl]piperazinu (850 mg) a triethylaminu (0,73 ml) v methylenchloridu (12 ml). Teplota směsi se nechá vystoupit na pokojovou a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zředí ethylacetátem a nerozpustný podíl se odfiltruje. Koncentrovaný zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo; n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (730 mg) ve formě světle červených krystalů (70 %).

’H-NMR(CDCl₃)ó(ppm)

1,35 (9H, s), 3,03 (4H, brs), 3,45 (3H, s), 3,67 (2H, brs), 3,79 (2H, brs), 3,91 (3H, s), 4,15 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,4 Hz).

(Krok 2) 2-Brom-1 - {3-(terc-butyl)-4—methoxy-5-[4-(2-methoxyacetyl)piperazino] feny 1} -1 ethanon

O

Po přidání l-{4-[5-brom-3-(terc-butyl)-2-methoxyfenyl]piperazino}-2-methoxy-l-ethanonu (730 mg), tetrakis(trifenylfofín)palladia (317 mg), tributyl(l-ethoxyvinyl)stannanu (660 mg) a fluoridu česného (611 mg) kodplynění dioxanu (16 ml) se směs míchá při teplotě 90 °C po dobu 4 hodin pod atmosférou dusíku. Směs se ochladí na pokojovou teplotu, zředí ethylacetátem, filtruje přes celit a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (12 ml) a H₂O (1 ml) a ochladí na teplotu 0 °C, pak se přidá jV-bromsukcinimid (390 mg). Po 5 minutách se přidá vodný Na₂SO₃ a provede se extrakce ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (597 mg) ve formě světle zeleného oleje (podle NMR jsou přítomny vedlejší produkty, které se špatně oddělují), který se použije přímo v následující reakci.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,40 (9H, s), 3,08 (4H, brs), 3,45 (3H, s), 3,70 (2H, brs), 3,82 (2H, brs), 4,00 (3H, s), 4,16 (2H, s), 4,40 (2H, s), 7,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,0 Hz).

- 128CZ 303865 B6 (Příklad 16: Finální krok)

Po rozpuštění 2-brom-l-{3-(Zerc-butyl)-4-methoxy-5-[4-(2-methoxyacetyl)piperazino]5 fenyl}-l-ethanonu (597 mg (obsahujícího nečistoty)) a 5,6-diethoxy-4-fluor-l//-3-isoindolaminu (224 mg) v dimethylformamidu (12 ml) se směs míchá při pokojové teplotě přes noc.

Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na NAM silikagelu (rozpouštědlo: ethylacetát-methanol), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle hnědé pevné látky, která se rekrystalizuje ze směsi acetonitril-ethylacetát-ether, čímž se ío získá cílová sloučenina ve formě světle hnědých krystalů (430 mg) (35 % z l-{4-[5-brom-3(tóre-butyl)-2-methoxyfenyl]piperazino}-2-methoxy-l-ethanonu).

'H-NMR (DMSO-dé) δ (ppm)

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,98 (4H, brs), 3,23 (3H, s), 3,61 (2H, brs), 3,67 (2H, brs), 3,96 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,12 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 4,79 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,03 (1H, brs), 9,28 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 599,4 (MH+)

Příklad 17

-[3-Zerc-Buty 1-5-((35,4<S)-3-ethoxy-4-hydroxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7~fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-trifluoracetát

(Krok 1) l-{3-(zerc-Butyl)-5-[(35',4<S)-3-ethoxy-4-(methoxymethoxy)tetrahydro-l//-lpyrroly l]-4-methoxyfeny 1} -1 -ethanon

- 129CZ 303865 B6

Tetra-n-butylamoniumbromid (380 mg, 1,18 mmol) a ethyljodid (0,4 ml, 5,0 mmol) se přidají do roztoku l-{3-(fórc-butyl)-5-[(35',4S)-3-hydroxy-4Ainethoxymethoxy)tetrahydro-lH-lpyrrolyl]-4-methoxyfenyl}-l-ethanonu (830 mg, 2,36 mmol) ve směsném rozpouštědle toluen (5 ml)-50% vodný NaOH (5 ml) v tomto pořadí při pokojové teplotě a směs se míchá po dobu 19 hodin. Po dalším přidání ethyljodidu (0,2 ml) a míchání po dobu 9 hodin, se přidá další ethyljodid (0,2 ml) a v míchání se pokračuje po dobu 60 hodin. Směs se zředí vodou a provede se extrakce ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou. Po sušení bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (650 mg, 73 %) ve formě světle žlutého oleje.

‘H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,41 (9H, s), 2,56 (3H, s), 3,15 - 3,28 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,48 - 3,65 (4H, m), 3,72 (3H, s), 3,99 - 4,08 (1H, m), 4,21 - 4,31 (1H, m), 4,68 - 4,80 (2H, m), 7,34 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,0 Hz).

(Krok 2) 2-Brom-l-{3-(/m:-Butyl)-5-[(35,4ó')-3-ethoxy-4-(methoxymethoxy)tetrahydro177-l-pyrrolyl]-4-methoxyfenyl }-l -ethanon

Triethylamin (0,52 ml, 3,7 mmol) a /erc-butyl-dimethylsilyltrifluormetansulfonát (0,51 ml, 2,2 mmol) se v tomto pořadí za chlazení přidají po kapkách do roztoku l-{3-(/erc-Butyl)-5[(35',45)-3-ethoxy-4-(methoxymethoxy)tetrahydro-17/-l-pyrrolyl]^l-methoxyfenyl}-lethanonu (650 mg, 1,71 mmol) v tetrahydrofuranu (7 ml) a směs se míchá při stejné teplotě po dobu 25 minut. Pak se přidá A-bromsukcinimid (427 mg, 2,40 mmol) a v míchání se pokračuje při stejné teplotě po dobu 25 minut. Po skončení reakce se reakční směs zředí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátem a organická vrstva se oddělí. Organická vrstva se promyje solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (795 mg, 100 %) ve formě světle žlutého oleje.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,41 (9H, s), 3,12 - 3,30 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,48 - 3,65 (4H, m), 3,73 (3H, s), 3,99 - 4,08 (1H, m), 4,18 - 4,32 (1H, m), 4,42 (2H, s), 4,63 - 4,81 (2H, m), 7,37 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,0 Hz).

(Příklad 17: Finální krok)

Roztok 5,6-diethoxy-4-fluor-l//-3-isoindolaminu (95 mg, 0,40 mmol) a 2-brom-l-{3-(Zercbutyl)-5-[(3S',45)-3-ethoxy-4-{methoxymethoxy)tetrahydro-17/-l-pyrrolyl]^l-methoxyfenyl}-l-ethanonu (200 mg, 0,436 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 68 hodin. Po skončení reakce se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se čistí chromatografií na NAM silikagelu (rozpouštědlo: ethylacetát:methanol), čímž se získá MOMchráněná požadovaná sloučenina (235 mg). Produkt se pak rozpustí v kyselině trifluoroctové

- 130CZ 303865 B6 (1 ml)-H₂O (1 kapka) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, získaný produkt se rozpustí v ethylacetátu (2 ml) a výsledný roztok se pomalu po kapkách přidá do míchaného Et₂O (20 ml). Získané krystaly se odfiltrují a suší, čímž se získá cílová sloučenina (80 mg, 29 %) ve formě hnědé amorfní pevné látky.

'H-NMR (DMSO-de) δ (ppm)

9,20-9,35 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 572,4 (MH+)

Příklad 18 (referenční) l-(3,4-Di-fé?r-butyl-4~hydroxyfenyl)-2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrroIo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrochlorid

NE ^ΤΤ~^Ί

(Krok 1) (6-Methyl-3-pyridyl)methanol

OH

Roztok methyl-{6-methylnikotinátu) (50 g, 0,33 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) se pomalu v průběhu 30 minut po kapkách za chlazení přidá do suspenze LAH (12,6 g, 0,33 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (500 ml) a směs se míchá při stejné teplotě po dobu 1 hodiny a 20 minut. Po skončení reakce podle TLC se za chlazení pomalu po kapkách přidá v průběhu 30 minut H₂O (25 ml) a v míchání se pokračuje při pokojové teplotě po dobu 30 minut. K vysušení se přidá síran hořečnatý a precipitát se filtruje přes celit a promyje třikrát ethylacetátem. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (33,6 g, 82 %) ve formě žlutého oleje.

'H-NMR (CDCh) δ (ppm)

2,55 (3H, s), 4,69 (2H, brs), 7,16 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,4 a 2,4 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,4 Hz).

(Krok 2) 5-(Chlormethyl)-2-methylpyridin

Cl

Triethylamin (96 ml, 0,69 mol) se za chlazení přidá do roztoku (6-methyl-3-pyridyl)methanolu

- 131 CZ 303865 B6 (28,4 g, 0,23 mol) v methylenchloridu (230 ml). V průběhu 20 minut se při stejné teplotě pomalu po kapkách přidává mesylchlorid (26,8 ml, 0,35 mol) a směs se míchá po dobu 10 hodin, přičemž teplota se postupně zvyšuje na pokojovou. Po skončení reakce podle TLC se směs zředí ethylacetátem a nalije do nasyceného vodného roztoku NaHCOj. Po oddělení vodné vrstvy se provede extrakce ethylacetátem a spojená organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (12,2 g), která se použije bez purifikace v následující reakci.

'H-NMR (CDClj) δ (ppm)

2,56 (3H, s), 4,56 (2H, s), 7,16 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,0 a 2,4 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,4 Hz).

(Krok 3) (6-Methyl-3-pyridyl)methylazid

NaN₃ (11,2 g, 172 mmol) se za chlazení přidá do roztoku 5-(chlormethyl)-2-methylpyridinu (12,2 g, 86,2 mmol) v dimethylformamidu (120 ml) a směs se míchá při stejné teplotě po dobu 1 hodiny a pak při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs se nalije do semi-nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a provede se extrakce ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem NaCl. Po sušení bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (8,9 g, 26 %, dva kroky) ve formě bezbarvého oleje.

'H-NMR (CDClj) δ (ppm)

2,57 (3H, s), 4,34 (2H, s), 7,19 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,0 a 2,4 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,4 Hz).

(Krok 4) 3-(Azidomethyl)-6-methyl-2-pyridinkarbonitril

Po přidání 30% vodného peroxidu vodíku (7,5 ml, 6,6 mmol) po kapkách do roztoku (6-methyl3-pyridyl)methylazidu (8,9 g, 6,0 mmol) a anhydridu maleinové kyseliny (6,5 g, 6,6 mmol) v methylenchloridu (90 ml) v průběhu 5 minut za chlazení se směs míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Anhydrid kyseliny maleinové (3,25 g) a 30% vodný peroxid vodíku (3,75 ml) se přidají podobným způsobem za chlazení a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) se přidá do reakční směsi. K alkalizaci se přidá NaHCOj a extrakce se provede methylenchloridem. Extrakt se promyje solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje, čímž se získá surový 5-(azidomethyl)-2-methyl-l-pyridiniumolát (7,45 g), který se použije bez purifikace v následující reakci.

Trimethylsilylkyanid (6,4 ml, 48 mmol) a dimethylkarbamoylchlorid (4,2 ml, 46 mmol) se přidají

- 137 CZ 303865 B6 do roztoku 5-(azidomethyl)-2-methyl-l-pyridiniumolátu (7,08 g, 43,2 mmol) v methylenchloridu (80 ml) při pokojové teplotě a směs se míchá při stejné teplotě po dobu 23 hodin. Po skončení reakce podle TLC se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (80 ml) a směs se míchá po dobu 10 minut. Reakční směs se zředí ethylacetátem, vodného vrstva se oddělí a extrakce se provede ethylacetátem. Spojená organická vrstva se promyje vodou a solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (5,79 g, 56 %, dva kroky) ve formě bezbarvého oleje. 'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

2,62 (3H, s), 4,63 (2H, brs), 7,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,0 Hz).

(Krok 5) 2-Methyl-5//-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-7-amin .N

Trifenylfosfin (lig, 42 mmol) se přidá do roztoku 3-(azidomethyl)-6-methyl-2-pyridinkarbonitrilu (5,79 g, 33,4 mmol) ve směsném rozpouštědle tetrahydrofuran (120 ml)-H₂0 (6 ml) za chlazení a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 22 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu. Rozpouštědlo se oddestiluje zeluční frakce ethylacetát-methanol-29% vodný amoniak (40:10:1) a promytí se provádí etherem-«-hexanem, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,65 g, 34 %) ve formě hnědé pevné látky. Rozpouštědlo se také oddestiluje z promytého matečného roztoku, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,49 g). NMR obou sloučenin přesně souhlasí.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm)

2,55 (3H, s), 4,39 (2H, s), 6,27 (brs), 7,23 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,0 Hz).

(Příklad 18: Finální krok)

Po opatrném přidání 60% hydridu sodného (0,45 g, 11 mmol) do roztoku 2-methyl-577pyrrolo[3,4—ó]pyridin-7-aminu (1,5 g, 10 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) za chlazení se směs míchá po dobu 30 minut. Pak se přidá 2-brom-I-[3,5-di(fórc-butyl)-4-hydroxyfenyl]-lethanon (4,0 g, 12 mmol) a v míchání se pokračuje při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se rozpustí v methanolu (20 ml) a po kapkách za chlazení se přidá 4N kyselina chlorovodíková-ethylacetát (20 ml). Po míchání při stejné teplotě po dobu 30 minut se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu. Rozpouštědlo se oddestiluje z eluční frakce směsi methylenchlorid-methanol (5:1)-3% kyselina octová za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt. Produkt se rozpustí v EtOH a pak nechá reagovat se směsí 4N kyseliny chlorovodíkové-ethylacetátu (20 ml). Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek rekrystalizuje z ethanol-ethylacetátu a získané krystaly se promyjí ethylacetátem a etherem a suší, čímž se získá cílová sloučenina (2,45 g, 56 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm)

1,41 (18H, s), 2,67 (3H, s), 4,84 (2H, s), 5,63 (2H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,78 (2H, s), 8,08 (1H, brs), 8,16 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,63 (1H, brs), 9,94 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 394,1 (MH+)

- 133 CZ 303865 B6

Příklad 19 (referenční) l-(3,5-Di-/<?rc-butyl—4-hydroxyfenyl)-2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrochlorid

(Krok 1) (5-Ethoxy-4,6-dimethyl-3-pyridyl)methanol

Suspenze 4-deoxypyridoxin-hydrochloridu (0,99 g, 5,2 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se za chlazení přidá po kapkách do suspenze 60% NaH (0,42 g, 10,5 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 dne. Pak se po kapkách při pokojové teplotě přidá ethyljodid (0,44 ml, 5,5 mmol) a vmíchání se pokračuje po dobu 17 hodin. Po skončení reakce podle TLC se směs nalije do semi-nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrakce se provede směsí ethylacetát-tetrahydrofuran (1:1). Extrakt se promyje solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestíluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: methylenchlorid-methanol), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,415 g, 44 %).

Ή-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,46 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,35 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,89 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,75 (2H, s), 8,36 (1H, s).

(Krok 2) (5-Ethoxy-4,6-dimethyl-3-pyridyl)methylazid

Difenylfosforylazid (0,59 ml, 2,7 mmol) a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,41 ml, 2,7 mmol) se přidají po kapkách do roztoku (5-ethoxy-4,6-dimethyl-3-pyridyl)methanolu (0,415 g, 2,29 mmol) v toluenu (5 ml) při pokojové teplotě a směs se míchá po dobu 16 hodin. Po skončení reakce podle TLC se směs nalije do vody a extrakce se provede ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestíluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (447 mg, 95 %) ve formě bezbarvého oleje.

'•t λ 'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,45 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,31 (3H, s), 2,54 (3H, s), 3,87 (3H, q, J = 7,2 Hz), 8,14 (1H, s). (Krok 3) 3-(Azidomethyl)-5-ethoxy-4,6-dimethyl-2-pyridinkarbonitril

Po přidání 75% τη-chlorperbenzoové kyseliny (600 mg, 2,60 mmol) do roztoku (5-ethoxy-4,6dimethyl-3-pyridyl)methylu (447 mg, 2,17 mmol) v methylenchloridu (5 ml) za chlazení se směs míchá po dobu 5 hodin, přičemž teplota se postupně zvyšuje na pokojovou teplotu. Po skončení reakce podle TLC se směs nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného. Provede se extrakce směsí ethylacetát-tetrahydrofuran (1:1). Extrakt se promyje solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá surový A-oxid (637 mg). Tato sloučenina se použije bez další purifíkace do následující reakce.

Trimethylsilylkyanid (0,30 ml, 2,2 mmol) a dimethylkarbamoylchlorid (0,21 ml, 2,3 mmol) se přidají do roztoku A-oxidu (333 mg, 1,5 mmol) v acetonitrilu (6 ml) při pokojové teplotě a směs se míchá při stejné teplotě po dobu 115 hodin. Po skončení reakce podle TLC se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá po dobu 10 minut. Reakční směs se zředí ethylacetátem, vodná vrstva se oddělí a extrakce se provede ethylacetátem. Spojená organická vrstva se promyje vodou a solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (64 mg, 18 %). 'H-NMR (CDCI3) δ (ppm)

1,47 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,36 (3H, s), 2,54 (3H, s), 3,92 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,59 (2H, s).

(Krok 4) 3-Ethoxy-2,4-dimethyl-5A-pyrrolo[3,4-Z?]pyridin-7-amin

Trifenylfosfín (170 mg, 0,648 mmol) se za chlazení přidá do roztoku 3-(azidomethyl)-5-ethoxy4,6-dimethyl-2-pyridinkarbonitrilu (113 mg, 0,489 mmol) ve směsném rozpouštědle tetrahydrofuran (3 mlj-H₂O (0,15 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2,5 hodiny. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: ethylacetát-methanol-29% NH₃ (vodný)), čímž se získá požadovaná sloučenina (69 mg, 69 %) ve formě žluté pevné látky.

'H-NMR (DMSO-dé) δ (ppm)

1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,26 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,85 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,33 (2H, s).

- 135 CZ 303865 B6 (Příklad 19: Finální krok)

Po přidání 60% hydridu sodného (15 mg, 0,38 mmol) do roztoku 3-ethoxy-2,4—dimethyl-5//pyrrolo[3,4-6]pyridin-7-aminu (69 mg, 0,34 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) za chlazení se směs míchá při stejné teplotě po dobu 10 minut. Pak se za chlazení přidá 2-brom-l-[3,5-di(tercbutyl)-4-hydroxyfenyl]-l-ethanon (135 mg, 0,41 mmol) a míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo = methylenchlorid:methanol (30:1)-3% kyselina octová). Produkt se rozpustí v EtOH a nechá reagovat se směsí 4N kyselina chlorovodíková-ethylacetát (1 ml). Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se krystalizuje z ethanolu, čímž se získá cílová sloučenina (52 mg, 32 %).

'H-NMR (DMSO-de) δ (ppm)

1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,42 (18H, s), 2,32 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,81 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,76 (2H, s), 8,07 (1H, s), 9,37 (1H, brs), 9,84 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 452,2 (MH+)

Příklad 20 (referenční)

2-[2-(3,5-Di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-177isoindol-5-karboxamid-hydrobromid

(Krok 1) 4-(Azidomethyl)-2-ethoxy-5~(l-ethynyl)benzamid 0

Po rozpuštění 4-(azidomethyl)-5-kyano-2-ethoxybenzoové kyseliny (0,7 g, 2,85 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se za chlazení ledem přidá triethylamin (0,48 ml, 3,42 mmol) a ethylchloroformiáí (0,3 ml, 3,14 mmol). Směs se míchá po dobu 10 minut za chlazení, pak se přidá 27% vodný amoniak (10 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 10 minut. Voda (30 ml) se přidá do reakční směsi a provede se extrakce ethylacetátem (20 ml x 3). Po promytí spojených organických vrstev solankou (30 ml) a sušení nad bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný surový produkt (0,68 g) se použije přímo v následující reakci.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,56 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,68 (2H, s), 7,14 (1H, s), 8,55 (1H, s).

(Krok 2) 3-Amino-6-ethoxy-l//-5-isoindolkarboxamid

N

Po rozpuštění surového 4-{azidomethyl)-2-ethoxy-5-(l-ethynyl)benzamidu (0,68 g, 2,8 mmol) ve směsném rozpouštědle tetrahydrofuranu (20 ml)-voda (1 ml) se za míchání při pokojové teplotě přidá trifenylfosfin (1,12 g, 4,3 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 23 hodin, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na NAM silikagelu (rozpouštědlo:ethylacetát:methanol:27% vodný amoniak), čímž se získá požadovaná sloučenina (bledě hnědé krystaly, 460 mg, 74,9 %).

(Příklad 20: Finální krok)

Syntéza se provádí stejným způsobem jako finální krok příkladu 3, čímž se získá cílová sloučenina ve formě žluté pevné látky.

'H-NMR (DMSO-dé) δ (ppm)

1,40 (18H, s), 1,41 (3H, t, J= 7,5 Hz), 4,84 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,69 (1H, brs), 7,77 (2H, s), 8,07 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,15 (1H, brs), 9,82 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 466,1 (MH+)

Příklad 21 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(8-Zerc-butyl-4-methyl-3,4-dihydro-2/7-benzo[l .4]oxazin6-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

(Krok 1) l-[3-(Zerc-Butyl)-4-(methoxymethoxy)-5-nitrofenyl]-l-ethanon

Diisopropylethylamin (65 ml, 373 mmol) se pod atmosférou dusíku a za chlazení přidá do roztoku l-[3-(Zerc-butyl)-4-hydroxy-5-nitrofenyl]-l-ethanonu (58,6 g, 247 mmol) v tetrahydrofuranu (350 ml), pak se po kapkách přidá chlormethyl(methyl)ether (24,5 ml, 322 mmol). Po míchání při stejné teplotě po dobu 30 minut se přidá ledová voda (250 ml) a extrakce se

- 137CZ 303865 B6 provede dvakrát ethylacetátem. Organická vrstva se promyje IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou v tomto pořadí. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (69,4 g, 99,9 % výtěžek) ve formě světle hnědého oleje, kteiý se použije bez další purifikace v následující reakci.

H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,42 (9H, s), 2,59 (3H, s), 8,08 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 11,25 (1H, s).

(Krok 2) l-[3-Amino-5-(řerc-butyl)-4-{methoxymethoxy)fenyl]- 1-ethanon

Po přidání 10% palladia na aktivním uhlí (50% vlhkost) (14 g) do roztoku l-[3-(/erc-butyl)-4— (methoxymethoxy)-5-nitrofenyl]-l-ethanonu (69,4 g, 247 mmol) v toluenu (280 ml) při pokojové teplotě se směs se hydrogenuje po dobu 7 hodin za normálního tlaku. 10% Palladium na aktivním uhlí se odstraní filtrací přes vrstvu celitu a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje z hexanu, čímž se získá požadovaná sloučenina (54,0 g, 87,1 % výtěžek) ve formě světle zelených granulovitých krystalů.

'H-NMR (CDCI3) δ (ppm)

1,35 (9H, s), 2,46 (3H, s), 3,57 (3H, s), 5,01 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,27 (1H, d,J = 2,0Hz).

(Krok 3) M-[5-Acetyl-3-(terc-butyl)-2-(methoxymethoxy)fenyl]acetamid

Triethylamin (60 ml, 430 mmol) se za chlazení a pod atmosférou dusíku přidá do roztoku l-[3-amino-5-(ře?-c-butyl)-4-(methoxymethoxy)fenyl]-l-ethanonu (53,9 g, 215 mmol) v tetrahydrofuranu (270 ml) a pak se po kapkách přidá acetylchlorid (23 ml, 323 mmol). Po míchání při stejné teplotě po dobu 10 minut se směs míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá voda a provede se extrakce ethylacetátem. Organická vrstva se promyje IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou v tomto pořadí. Po sušení bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát-hexan, čímž se získá požadovaná sloučenina (56,2 g, 89,3% výtěžek) ve formě světle hnědých jehličkovitých krystalů.

_ 13Q (Krok 4) Al-[5-Acetyl-3-(řerc-butyl)-2-hydroxyfenyl]acetamíd

Chlortrimethylsilan (36,5 ml, 288 mmol) se pod atmosférou dusíku a za chlazení přidá po kapkách do roztoku Al-[5-acetyl-3-(íerc-butyl)-2-(methoxymethoxy)fenyl]acetamidu (56,2 g,

192 mmol) a jodidu sodného (43,1 g, 288 mmol) v tetrahydrofuranu (300 ml) a směs se míchá při stejné teplotě po dobu 10 minut a při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Reakční směs se za míchání nalije do směsi nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (400 ml) a ledu (300 ml). Po extrakci (2x) ethylacetátem se organická vrstva promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou v tomto pořadí. Po sušení nad bezvodým šíralo nem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát-n-hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina (první krystalizace = 30,5 g, druhá krystalizace = 3,55 g, 71,3% výtěžek) ve formě bílých jehličkovitých krystalů.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,39 (9H, s), 2,13 (3H, s), 2,49 (3H, s), 7,66 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,68 (1H, d, J= 2,0 Hz), 10,04 (lH,s), 10,24 (lH,s).

(Krok 5) 1 —[4—Acetyl—8—(/é?z*c—buty 1)—3,4—dihydro-2/f-l ,4-benzoxazin-6-yl]-l-ethanon

Uhličitan draselný (113 g, 818 mmol) a 1,2-dibromethan (64,1 g, 341 mmol) se pod atmosférou dusíku přidají do roztoku Al-[5-acetyl-3-(terc-butyl)-2-hydroxyfenyl]acetamidu (34,0 g, 137 mmol) v dimethylformamidu (280 ml) a směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 17 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá ethylacetát a směs se promyje vodou (3x) a solankou v tomto pořadí. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (36,9 g, 98,1 % výtěžek) ve formě světle červených krystalů. Látka se použije bez další purifikace v následující reakci.

Ή-NMR (CDCI3) δ (ppm)

1,36 (9H, s), 2,26 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,88 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,42 (2H, t, J = 4,8 Hz), 7,63 (1H, s), 8,05 (1H, s).

- 139CZ 303865 Β6 (Krok6) l-[8-(/erc-Butyl)-3,4-dihydro-2//-l,4-benzoxazin-6-yl]-l-ethanon

O

Po přidání 6N vodného hydroxidu sodného (180 ml, 900 mmol) do roztoku l-[4-acetyl-8-(/ercbutyl)-3,4-dihydro-2//-l,4-benzoxazin-6-yl]-l-ethanonu (36,8 g, 134 mmol) vmethanolu (360 ml) pod atmosférou dusíku se směs míchá při teplotě 70 °C po dobu 40 minut. Methanol se oddestiluje za sníženého tlaku a precipitované krystaly se odfiltrují a suší za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (30,6 g, 98,1% výtěžek) ve formě světle žlutých krystalů.

'H-NMR (CDCb) δ (ppm)

1,33 (9H, s), 2,43 (3H, s), 3,32 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,19 (2H, t, J= 4,4 Hz), 5,94 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,0 Hz).

(Krok 7) l-[8-(Zerc-Butyl)-4-methyl-3,4-dihydro-2//-l ,4-benzoxazin-6-yl]-l-ethanon

Uhličitan draselný (2,43 g, 17,6 mmol) a methyljodid (1,3 ml, 20,9 mmol) se přidají do roztoku l-[8-(/erc-butyl)-3,4-dihydro-2Zř-l,4-benzoxazin-6-yl]-l-ethanonu (3,73 g, 16,0 mmol) v dimethylformamidu (35 ml) pod atmosférou dusíku a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 dne. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá ethylacetát a směs se promyje vodou (2x) a solankou v tomto pořadí. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (Wakogel-C200, 60 g) a frakcionuje směsí 2% ethylacetát-toluen, čímž se získá požadovaná sloučenina (2,61 g, 66,0% výtěžek) ve formě světle žlutých krystalů.

“H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,33 (9H, s), 2,49 (3H, s), 2,89 (3H, s), 3,29 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,31 (2H, t, J= 4,4 Hz), 7,13 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,0 Hz).

(Krok 8) 2-Brom-l-[8-(terc-butyl)-4-inethyl-3,4-dihydro-2//-l ,4-benzoxazin-6-yl]-lethanon

Br

O

Roztok l-[8-(rerc-butyl)-4-methyl-3,4-dihydro-2//-l,4-benzoxazin-6-yl]-l-ethanonu (2,61 g, 10,6 mmol) a tetra-n-butylamonium-tribromidu (6,62 g, 13,7 mmol) v kyselině octové se pod atmosférou dusíku míchá při pokojové teplotě po dobu 3,5 hodiny. Pak se přidá n-butylamonium-tribromid (1,02 g, 2,12 mmol) a v míchání se pokračuje po dobu 45 minut. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se ke zbytku přidá ethylacetát a směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x) a solankou v tomto pořadí, pak suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (Wakogel-C200, 80 g) a frakcionuje směsí hexan— toluen (1:3), čímž se získá požadovaná sloučenina (977 mg, 28,4% výtěžek) ve formě světle žlutých krystalů.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,33 (9H, s), 2,90 (3H, s), 3,30 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,33 (2H, t, J= 4,4 Hz), 4,83 (2H, s), 7,18 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,0 Hz).

(Příklad 21: Finální krok)

Roztok 3-amino-6-ethoxy-177-5-isoindolkarboxamidu (13 mg, 0,056 mmol) a 2-brom-l-[8(Zerc-butyl)-4-methyl-3,4—dihydro-277-1,4-benzoxazin-6-yl]-l-ethanonu (22 mg,

0,067 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) se míchá při teplotě 50 °C po dobu 19 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se krystalizuje z acetonitrilu, čímž se získá cílová sloučenina (19 mg, 61% výtěžek) ve formě světle žlutých krystalů.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm)

1,37 (9H, s), 1,43 (3H, t, J= 7,2 Hz), 2,84 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,92 (3H, s), 3,33 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,31 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,85 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,18 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,55 (1H, s), 8,21 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,57 (1H, s), 9,18 (1H, s), 9,83 (1H, s).

Příklad 22 (referenční)

Hydrochlorid methylamidu 6-[2-(3,5-di-férc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-ethoxy7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-ů]pyridin-2-karboxylové kyseliny

- 141 CZ 303865 B6 (Krok 1) 6-Bromnikotinová kyselina

co₂h

Po rozpuštění 2-brom-5-pikolinu (100 g, 0,291 mol) v 1000 ml vody se přidá Aliquat336 (2 ml) a postupně se při teplotě 110 °C v průběhu 1 hodiny a 30 minut přidává manganistan draselný (251 g, 0,797 mol). Tato směs se dále míchá po dobu jedné hodiny, reakční směs se bez chlazení filtruje přes celit a promyje vodou. Filtrát se koncentruje na přibližně poloviční objem za sníženého tlaku. Po přidání 48% kyseliny bromovodíkové (~300 ml) se precipitované krystaly filtrují, promyjí vodou a suší, čímž se získá požadovaná sloučenina (bílé krystaly 52 g, 44 %).

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

7,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,03 (1H, s).

(Krok 2) (6-Brom-3-pyridyl)methanol

OH

Po rozpuštěni 6-bromnikotinové kyseliny (65,7 g, 0,325 mol) v tetrahydrofuranu (1600 ml) se za chlazení přidá triethylamin (54 ml, 0,39 mol) a ethyl-chloroformiát (32,6 ml, 0,341 mol). Směs se za chlazení míchá po dobu 20 minut a precipitované bílé krystaly po filtraci se odstraní a promyjí tetrahydrofuranem. Filtrát se míchá za chlazení a postupně po kapkách v průběhu 30 minut se přidá vodný roztok (211 ml) tetrahydridoboritanu sodného (18,4 g, 0,488 mol). Po dalším míchání po dobu 1 hodiny a 20 minut za chlazení se přidá 800 ml vody a extrakce se provede ethylacetátem (600 ml x 2). Po promytí spojených organických vrstev solankou (300 ml) a sušení nad bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (45,5 g 74,5 %), která se použije bez purifikace v následující reakci.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

4,70 (2H, s), 7,46 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,34 (1H, brs).

(Krok 3) (6-Brom-3-pyridyl)methyl([l-(Zerc-butyl)-l, 1 —difeny lsilyl])ether

OTBDPS

Po rozpuštění (6-brom-3-pyridyl)methanolu (45,5 g, 0,242 mol) v dimethylformamidu (500 ml) se za míchání přidá při pokojové teplotě férc-butyldifenylsilylchlorid (69 ml, 0,266 mol) aimidazol (18 g, 0,264 mol). Směs se míchá při pokojové teplotě dalších 17 hodin, přidá se . 140 CZ 303865 B6

500 ml vody a extrakce se provede diethyletherem (500 ml x 2) a po promytí spojených organických vrstev solankou (500 ml) a sušení nad bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědla: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (světle žlutý sirup, 76,9 g,

74,3 %).

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,08 (9H, s), 4,71 (2H, s), 7,34 - 7,47 (6H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,65 (4H, d, J = 8,0 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,29 (1H, s).

(Krok 4) 5-({[l-(terc-Butyl)-l,l-difenylsilyl]oxy}methyl)-2-pyridinkarbaldehyd

Po rozpuštění (6-brom-3-pyridyl)methyl([l-(í<?rc-butyl)-l,l-difenylsiIyl])etheru (119g, 0,279 mol) v tetrahydrofuranu (1400 ml) se po kapkách při teplotě -70 °C a za míchání přidá v průběhu 30 minut n-butyllithium (1,5M «-hexanový roztok, 195 ml, 0,293 mol). Směs se míchá dalších 40 minut při teplotě -70 °C a najednou se přidá /V-formylmorfolin (56,1 ml, 0,558 mol). V míchání se pokračuje dalších 90 minut, přidá se nasycený vodný roztok chloridu amonného (700 ml) a teplota se zvýší na pokojovou. Extrakce se provádí ethylacetátem (600 ml x 2) a po promytí spojených organických vrstev solankou (500 ml) a sušení nad bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (59,5 g, 57 %).

’Η-NMR (CDCh) δ (ppm)

1,08 (9H, s), 4,85 (2H, s), 7,33 - 7,78 (10H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,72 (1H, s), 10,07 (1H, s).

(Krok 5) 5-{{[l-(/erc-Butyl)-l,l-difenylsilyl]oxy}methyl)-2-pyridinkarboxylová kyselina

OTBDPS

Po rozpuštění 5-({[l-(fórc-butyl)-l,l-difenylsilyl]oxy}methyl)-2-pyridinkarbaldehydu (59,5 g, 0,158 mol) v ř-butanolu (1050 ml) a vodě (210 ml) se za chlazení přidá NaH₂PO4'2H₂O (246 g, 1,58 mol), 2-methyl-2-buten (201 ml, 1,90 mol) a NaClO₂ (143 g, 1,58 mol) v tomto pořadí a směs se dále míchá při pokojové teplotě po dobu 80 minut. Do reakční směsi se přidá voda (600 ml) a provede se extrakce směsí 1:1 ethylacetát-tetrahydrofuran (500 ml x 3). Po promytí spojených organických vrstev solankou (500 ml) a sušení nad bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (53,5 g), která se použije bez purifikace v následující reakci.

‘H-NMR (CDCh) δ (ppm)

- 143 CZ 303865 B6

1,07 (9H, s), 4,85 (2H, s), 7,33 - 7,78 (10H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,55 (lH,s).

(Krok 6) A2-Methyl-5-({[l-(terc-Butyl)-l,l-difenylsilyl]oxy}methyI)-2-pyridinkarboxamid

Po rozpuštění 5-({[l-(Z^rc-butyI)-l,l-difenylsilyl]oxy}methyl)-2-pyridinkarboxylové kyseliny (48,3 g, 0,123 mol) v tetrahydrofuranu (615 ml) se za chlazení přidá triethylamin (20,6 ml, 0,148 mol) a ethyl-chloroformiát (12,9 ml, 0,135 mol). Směs se za chlazení dále míchá po dobu 15 minut, přidá se 10% vodný roztok methylaminu (100 ml) a v míchání se za chlazení pokračuje

15 minut. Přidá se solanka (400 ml) a provede se extrakce směsí 1:1 ethylacetát-tetrahydrofuran (400 ml x 5). Extrakt se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: dichlormethan-methanol), čímž se získá požadovaná sloučenina (bílé krystaly 31,9 g, 64,2 %).

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,08 (9H, s), 3,03 (3H, d, J = 4,0 Hz), 4,80 (2H, s), 7,33 - 7,49 (6H, m), 7,65 (4H, d, J = 8,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,99 (1H, brs), 8,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,27 (1H, s).

(Krok 7) A2-Methyl-5-({[l-(íerc-butyl)-l,l-difenylsilyl]oxy}methyl)-3-hydroxy-2-pyridin20 karboxamid

Po rozpuštění A2-methy 1-5-( {[ 1 -(řerc-butyI)-1,1-difeny Isilyljoxy} methyl)-2-pyridinkarboxamidu (31,9g, 78,9 mmol) v tetrahydrofuranu (526 ml) se po kapkách při teplotě -78 °C a za míchání přidá v průběhu 20 minut «-butyllithium (1,5M «-hexan roztok, 132 ml, 198 mmol).

Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 50 minut, přidá se B(OMe)₃ (35,4 ml, 316 mmol) a v míchání se pokračuje dalších 10 minut a při teplotě 0 °C po dobu 20 minut. Za chlazení se přidá směs 30% vodného peroxidu vodíku (70 ml), 27% vodný amoniak a chlorid amonný (28,3 g) a v míchání se pokračuje při pokojové teplotě po dobu 90 minut. Roztok 10% vodné kyseliny citrónové se přidává do té doby, dokud není směs kyselá. Pak se provede extrakce ethyl30 acetátem (250 ml x 2) a po promytí spojených organických vrstev solankou (300 ml) a sušení nad bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (světle žluté krystaly 17,4 g, 52,5% ).

'H-NMR(CDCl₃)5(ppm)

1,09 (9H, s), 3,02 (3H, d, J = 4,0 Hz), 4,75 (2H, s), 7,31 (1H, brs), 7,35 - 7,74 (10H, m), 7,96

-1ΔΛ.

(1H, brs), 7,97 (1H, d, J = 1,5 Hz), 12,17 (1H, s).

(Krok 8) 7V2-Methyl-5-{ {[ 1 —(/<?rc—buty 1)— 1,1 -difenylsilyl]oxy} methyl)-3-ethoxy-2-pyridinkarboxamíd

Po rozpuštění A2-methy 1-5-( {[ l-(/erc-buty 1)-1,1 —difeny ls ily 1] oxy} methyl)-3-hydroxy-2pyridinkarboxamidu (17,4 g, 41,4 mmol) v dimethylformamidu (83 ml) se za míchání při pokojové teplotě přidá ethyljodid (3,6 ml, 45,5 mmol) a uhličitan draselný (6,3 g, 45,5 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě dalších 9 hodin, přidá se voda (100 ml) a extrakce se provede ethylacetátem (80 ml x 2). Po promytí spojených organických vrstev solankou (80 ml) a sušení nad bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (22,5 g), která se použije bez purifikace v následující reakci.

'H-NMR (CDClj) δ (ppm)

1,08 (9H, s), 1,49 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,99 (3H, d, J = 4,0 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,80 (2H, s), 7,32 - 7,72 (11H, m), 8,09 (1H, s).

(Krok 9) terc-Butyl-A-{ [5-( {[ l-(/erc-butyl)-l, l-difenylsilyl]oxy} methyl)-3-ethoxy-2pyridyl]karbonyl}-A-methylkarbamát

Po rozpuštění A2-methy 1-5-( {[ l-f/erc-buty 1)-1,1 -difenylsi ly ljoxy} methyl)-3-ethoxy-2pyridinkarboxamidu (surový, 41,4 mmol) v acetonitrilu (140 ml) se při pokojové teplotě a za míchání přidá triethylamin (6,9 ml, 49,7 mmol), dimethylaminopyridin (0,51 g, 4,14 mmol) a Zerc-butyl-dikarbonát (9,39 g, 43,5 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 14 hodin. Reakční směs se koncentruje na poloviční objem za sníženého tlaku, přidá se voda (100 ml) a extrakce se provede ethylacetátem (80 ml x 2). Po promytí spojených organických vrstev solankou (80 ml) a sušení nad bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt (23,2 g), který se použije bez purifikace v následující reakci.

' H-NMR (CDClj) δ (ppm)

1,08 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,39 (3H, t, J= 7,0 Hz), 3,32 (3H, s), 4,01 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,77 (2H, s), 7,20 (1H, s), 7,34 - 7,75 (10H, m), 8,06 (1H, s).

- 145CZ 303865 B6 (Krok 10) Zerc-Butyl-V-{[3-ethoxy-5-(hydroxymethyl)-2-pyridyl]karbonyl }-V-methylkarbamát

Po rozpuštění Zerc-butyl-V-{ [5-( {[ 1 -(Zerc-butyl)-l, 1 -difenylsilyljoxy} methyl)-3-ethoxy-2pyridyl]karbonyl}-V-methylkarbamátu (surový, 41,4 mmol) v tetrahydrofuranu (120 ml) se za chlazení přidá (trimethylsilyl)difluorid tris(dimethylamino)síry (12,5 g, 45,5 mmol). Směs se pak míchá dalších 20 minut za chlazení, přidá se voda (100 ml) a extrakce se provede ethylacetátem (80 ml x 3). Po promytí spojených organických vrstev solankou (100 ml) a sušení nad bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého laku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (7,9 g, 61,6 %, 3 kroky).

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,19 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,34 (3H, s), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,74 (2H, brs), 7,26 (1H, s), 8,07 (lH,s).

(Krok 11) l-[(6-{[(Zerc-Butoxykarbonyl)(methyl)amino]karbonyl}-5-ethoxy-3-pyridyl)methyl]-! ,2-triazadien-2-ium

Po rozpuštění N-{ [5-( {[ 1 -(Zerc-butylý-l, l-difenylsilyl]oxy} methyl)-3-ethoxy-2-pyridyl]karbonyl}-V-methylkarbamátu (7,9 g, 25,5 mmol) v toluenu (100 ml) se za chlazení přidá difenylfosforylazid (6,0 ml, 28,1 mmol) a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (4,2 ml, 28,1 ml) a směs se dále míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin. Přidá se voda (100 ml) a extrakce se provede ethylacetátem (80 ml x 2). Po promytí spojených organických vrstev solankou (100 ml) a sušení nad bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (7,85 g), která se použije bez purifikace v následující reakci. 'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,18 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,34 (3H, s), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,39 (2H, s), 7,15 (1H, s), 8,09 (1H, s).

(Krok 12) 5-(Azidomethyl)-2-{[(Zerc-butoxykarbonyl)(methyl)amino]karbonyl}-3-ethoxy-lpyridiniumolát

Λ6

Po rozpuštění l-[(6-{[(/erc-butoxykarbonyl)(methyl)amino]karbonyl}-5-ethoxy-3-pyridyl)methyl]-l,2-triazadien-2-on (surový produkt, 25,2 mmol) v dichlormethanu (120 ml) se při pokojové teplotě a za míchání přidá /n-chlorperbenzoová kyselina (6,92 g, 28,1 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (9,74 g, 100 %).

'H-NMR (CDClj) δ (ppm)

1,30 (9H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,33 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,33 (2H, s), 6,77 (1H, s), 7,83 (1H, s).

(Krok 13) 1—[(6—{[(Zerc-Butoxykarbony l)(methyl)amino]karbonyl }-2-kyano-5-ethoxy-3pyridyl)methyl]-l,2-triazadien-2-ium

Po rozpuštění 5-(azidomethyl)-2-{[(/erc-butoxykarbonyl)(methyl)amino]karbonyl}-3-ethoxy1-pyridiniumolátu (9,74 g, 27,7 mmol) v acetonitrilu (140 ml) se při pokojové teplotě a za míchání přidá trimethylsilylkyanid (5,5 ml, 41,6 ml) a dimethylkarbamoylchlorid (3,8 ml, 41,6 ml) a směs se dále míchá při teplotě 80 °C po dobu 24 hodin, pak se ochladí na pokojovou teplotu, přidá se voda (100 ml) a extrakce se provede ethylacetátem (80 ml x 2). Po promytí spojených organických vrstev solankou (100 ml) a sušení nad bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (bledě modrý olej,

8,3 g, 83 %).

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,28 (9H, s), 1,44 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,32 (3H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,69 (2H, s), 7,27 (1H, s).

(Krok 14) fórc-Butyl-A-{[7-amino-3-ethoxy-5//-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-yl)karbonyl]-jVmethylkarbamát

- 147CZ 303865 B6

Po rozpuštění 1 —[(6—{ [(/erc-butoxykarbony l)(methyl)amino]karbony 1 }-2-kyano-5-ethoxy-3pyridyl)methyl]-l,2-triazadien-2-ia (8,3 g, 23 mmol) v tetrahydrofuranu (100 m) a vodě (5 ml) se za chlazení ledem a míchání přidá PPh₃ (10,3 g, 39,1 mmol) a směs se dále míchá při pokojové teplotě po dobu 90 minut. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: ethylacetát:methanol:27% vodný amoniak = 3:1:0,1), čímž se získá požadovaná sloučenina (hnědá pevná látka, 5,63 g, 73,5 %).

'H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm)

1,02 (9H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,18 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,46 (2H, s), 7,72 (1H, s).

(Příklad 22: Finální krok)

Syntéza se provádí stejným způsobem jako finální krok příkladu 3, čímž se získá cílová sloučenina ve formě žluté pevné látky.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm)

1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,41 (18H, s), 2,77 (3H, d, J = 4,2 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,87 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,76 (2H, s), 7,99 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,53 (1H, brq, J= 4,2 Hz), 9,40 (1H, brs), 9,95 (1H, brs).

MS:/«/e (ESI) 481,2 (MH+)

Příklad 23 (referenční) l-(3,5-Di-fórc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrroIo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

(Krok 1) 1 -(ferc-Butyl)-1, l-difenylsilyl([(6-vinyl-3-pyridyl)methyl])ether

Po rozpuštění l-(Z^'-butyl)-l,l-difenylsilyl([(6-chlor-3-pyridyl)methyl])etheru (20 g,

52,3 mmol) v toluenu (104 ml) a odplynění roztoku se pod atmosférou dusíku přidá tetrakis- 148 CZ 303865 B6 (trifenylfbsfin)palladium (3,0 g, 2,6 mmol) a tributylvmylcín (16,5 ml, 56,5 mmol) a směs se zahřívá k refluxu při teplotě 120 °C po dobu 7 hodin. Reakční směs se pak ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (17,46 g) ve formě bezbarvého oleje. (89,3% výtěžek) 'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,07 (9H, s), 4,75 (2H, s), 5,46 (1H, d, J= 10 Hz), 6,18 (1H, d, J = 20 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 10 Hz, J = 20 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,35 - 7,45 (6H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,66 (4H, d, J = 7,0 Hz), 8,53 (1H, s).

(Krok 2) l-(zerc-Butyl)-l,l-difenylsilyl([(6-ethyl-3-pyridyl)methyl])ether

Po rozpuštění l-(terc-butyl)-l,l-difenylsilyl([(6-vinyl-3-pyridyl)methyl])etheru (8 g,

21,4 mmol) v ethylacetátu (80 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (3 g) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 0,5 hodiny pod atmosférou dusíku. Reakční směs se filtruje přes celit a koncentruje. Požadovaná sloučenina (7,81 g) se získá ve formě světle žlutého oleje. (97,1% výtěžek) 'H-NMR (CDClj) δ (ppm)

1,07 (9H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,74 (2H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,34 - 7,48 (6H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,67 (4H, d, J = 7,0 Hz), 8,45 (1H, s). (Krok 3) (6-Ethyl-3-pyridyl)methanol

OH

Po rozpuštění l-(/erc-butyl)-l,l-difenylsilyl([(6-ethyl-3-pyridyl)methyl])etheru (7,81 g, 20,8 mmol) v tetrahydrofuranu (80 ml) se přidá TBAF (31,2 ml, 31,2 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Reakce se ukončí vodou a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Po promytí extraktu solankou se látka suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje.

Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,25 g) ve formě bezbarvého oleje. (78,8% výtěžek)

H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,28 (3H, t, J= 7,6 Hz), 2,31 (1H, s), 2,81 (2H, q, J= 7,6 Hz), 4,67 (2H, s), 5,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,46 (1H, s).

(Krok 4) (6-Ethyl-3-pyridyl)methylazid

Po rozpuštění (6-ethyl-3-pyridyI)methanolu (2,25 g, 16,4 mmol) v toluenu (25 ml) se za chlazení přidá difenylfosforylazid (4,2 ml, 19,6 mmol) a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (2,9 ml, 19,6 mmol) a směs se dále míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Přidá se voda

- 149CZ 303865 B6 a extrakce se provede ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou a suší nad síranem sodným a filtruje. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,2 g) ve formě žlutého oleje. (84,5% výtěžek) 'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,33 (2H, s), 7,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,46 (1H, s).

io (Krok 5) 5-(Azidomethyl)-2-ethyl-l-pyridiniumolát

Po rozpuštění (6-ethyl-3-pyridyl)methylazidu (2,24 g, 13,8 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se za chlazení přidá «ι-chlorperbenzoová kyselina (3,7 g, 15 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a extrakce se provede methylenchloridem. Extrakt se suší nad síranem sodným a filtruje. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát = 1:2 —> ethylacetát-methanol = 4:1). Požadovaná sloučenina se získá (2,16 g) ve formě světle žlutého oleje. (87,6% výtěžek) ¹ H-NMR (CDCh) δ (ppm)

1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,92 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,31 (2H, s), 7,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,24 (1H, d,J = 8,0Hz), 8,23 (1H, s).

(Krok 6) 3-(Azidomethyl)-6-ethyl-2-pyridinkarbonitril

Po rozpuštění 5-(azidomethyI)-2-ethyl-l-pyridiniumolátu (2,16 g, 12,1 mmol) v acetonitrilu (25 ml) se pod atmosférou dusíku přidá 1,77 ml trimethylsilylnitrilu (13,3 mmol) a 1,23 ml dimethylkarbamoylchloridu (13,3 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 66 hodin. Přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a extrakce se provede ethyl30 acetátem. Extrakt se suší nad bezvodým síranem sodným. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,05 g) ve formě bezbarvého oleje. (90,4% výtěžek) 'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,87 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,62 (2H, s), 7,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,0 Hz).

(Krok 7) 2-Ethyl-5//-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-7-amin

Po rozpuštění 3-(azidomethyl)-6-ethyl-2-pyridinkarbonitrilu (1,0 g, 5,34 mmol) ve směsi tetrahydrofuran (16 ml)-voda (0,8 ml) se za chlazení přidá trifenylfosfín (2,1 g, 8,01 mmol)

- ISO CZ 303865 B6 a směs se dále míchá při pokojové teplotě po dobu 2,0 hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: ethylacetát, ethylacetáfcmethanol = 4:1, ethylacetát:methanol:vodný amoniak = 2:1:0,1). Požadovaná sloučenina (0,769 g) se získá ve formě světle zelené látky. (89,3% výtěžek)

Ή-NMR (CDCIj) δ (ppm)

1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,89 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,47 (2H, br), 4,56 (2H, s), 5,16 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,0 Hz).

(Příklad 23: Finální krok)

Syntéza se provádí stejným způsobem jako finální krok příkladu 3, čímž se získá cílová sloučenina ve formě žluté pevné látky.

Ή-NMR (DMSO-dů) δ (ppm)

1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,42 (18H, s), 2,94 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,85 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,77 (2H, s), 8,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,85 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 408,2 (MH+)

Příklad 24 (referenční)

2-(2-Cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ů]pyridin-6-yl)ethanon)-l-(3,5-di-Zercbutyl-4-hydroxyfenyl)ethanon-hydrobromid

(Krok 1) 1 -(řerc-Butylý-l, l-difenylsilyl([(6-cyklopropyl-3-pyridyl)methyl])ether

Následující procedura se provádí k připravení l,0M cyklopropylmagnesiumbromidu. Před intenzivním míchání k refluxu se jedna třetina roztoku cyklopropyíbromidu (2,1 ml, 26 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (24 ml) přidá najednou k hořčíkovým hoblinám (0,64 g, 26 mmol atom). Zbývající dvě třetiny roztoku se přidávají pomalu po kapkách v průběhu 15 minut a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při zahřívání k refluxu. Směs se ochladí na pokojovou

- 151 CZ 303865 B6 teplotu a použije v následující reakci.

NiCl₂ (dppf)₂ (0,45 g, 0,66 mmol) se přidá do roztoku l-(Zerc-butyl)-l,l-difenylsilyl([(6-chlor3-pyridyl)methyl])etheru (5,0 g, 13 mmol) v tetrahydrofuranu (26 ml) při pokojové teplotě. Poté se pomalu po kapkách přidá l,0M cyklopropylmagnesiumbromid (16 ml) a vmíchání se pokračuje při pokojové teplotě po dobu 5,5 hodin. Přidá se pomalu po kapkách další podíl l,0M cyklopropylmagnesiumbromidu (10 ml) v průběhu 1,5 hodiny a v míchání se pokračuje po dobu 15 hodin. Přidá se nasycený vodný roztok NH4CI a směs se míchá po dobu 3 hodin, filtruje přes celit a extrakce se provede ethylacetátem. Po sušení bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,3 g) ve formě směsi s nečistotami. Tento produkt se použije bez další purifikace do následující reakce.

(Krok 2) (6-Cyklopropyl-3-pyridyl)methanol

Po přidání l,0M tetra-«-butylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (3,7 ml, 3,7 mmol) po kapkách a za chlazení do roztoku l-(férc-butyl)-l,l-difenylsilyl([(6-cyklopropyl-3-pyridyl)methyl])etheru (1,3 g) v tetrahydrofuranu (7 ml) se směs míchá po dobu 1 hodiny. Po skončení reakce podle TLC se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a získaný zbytek se čistí chro20 matografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (283 mg, dva kroky, 14 %) ve formě bezbarvého oleje.

’Η-NMR (CDCh) δ (ppm)

0,88 - 1,07 (4H, m), 1,80 - 1,95 (1H, m), 1,99 - 2,09 (1H, m), 4,65 (2H, s), 7,11 (1H, d,

J = 8,0 Hz), 7,56 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,39 (1H, brs).

(Krok 3) (6-Cyklopropyl-3-pyridyl)methylazid

Difenylfosforylazid (0,49 ml, 2,3 mmol) a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,34 ml, 30 2,3 mmol) se přidají v tomto pořadí po kapkách při pokojové teplotě do roztoku (6-cyklopropyl3-pyridyl)methanolu (283 mg, 1,90 mmol) v toluenu (4 ml) a směs se míchá po dobu 3 hodin. Po skončení reakce podle TLC se směs zředí ethylacetátem a promyje vodou a solankou. Sušení se provádí bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (330 mg, kvant.) ve formě bezbarvého oleje.

-157CZ 303865 B6 'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

0,88 - 1,20 (4H, s), 1,95 - 2,11 (1H, m), 4,30 (2H, s), 7,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,0 a 2,4 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,4 Hz).

(Krok 4) 5-(Azidomethyl)-2-cyklopropyl-l-pyridinium-oxid

Po přidání 75% /w-chlorperbenzoové kyseliny (560 mg, 2,27 mmol) do roztoku (6-cyklopropyl3-pyridyl)methylazidu (330 mg, 1,89 mmol) v methylenchloridu (4 ml) za chlazení ledem se směs míchá po dobu 17 hodin, přičemž teplota se postupně zvyšuje na pokojovou teplotu. Po skončení reakce podle TLC se reakční směs přímo purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu, čímž se získá požadovaná sloučenina (227 mg, 63 %) ve formě bezbarvého oleje z eluční frakce ethylacetát-methanol (10:1).

'H-NMR (CDCI3) δ (ppm)

0,71 - 0,89 (2H, m), 1,11 - 1,31 (2H, m), 2,63 - 2,80 (1H, m), 4,30 (2H, s), 6,87 (1H, d,

J = 8,0 Hz), 7,11 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,26 (1H, brs).

(Krok 5) 3-(Azidomethyl)-6-cyklopropyl-2-pyridinkarbonitril

Trimethylsilylkyanid (0,19 ml, 1,4 mmol) a dimethylkarbamoylchlorid (0,13 ml, 1,4 mmol) se přidají v tomto pořadí při pokojové teplotě do roztoku 5-(azidomethyl)-2-cyklopropyI-lpyridinium-oxidu (227 mg, 1,19 mmol) v acetonitrilu (4 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 95 hodin. Po skončení reakce podle TLC se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá po dobu 10 minut. Reakční směs se zředí ethyl25 acetátem, vodná vrstva se oddělí a extrakce se provede ethylacetátem. Spojená organická vrstva se promyje vodou a solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: w-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (230 mg, 97 %).

’Η-NMR (CDCb) δ (ppm)

1,00 - 1,20 (4H, m), 2,00 - 2,15 (1H, m), 4,58 (2H, s), 7,38 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,4 Hz).

- 153CZ 303865 B6 (Krok 6) Syntéza 2-cyklopropyl-5H-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-7-aminu

Trifenylfosfín (365 mg, 1,39 mmol) se přidá při pokojové teplotě do roztoku 3-(azidomethyl)-6cyklopropyl-2-pyridinkarbonitrilu (230 mg, 1,15 mmol) ve směsném rozpouštědle tetrahydro5 furan (4 ml)-H₂0 (0,2 ml) a směs se míchá po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu, čímž se získá požadovaná sloučenina (180 mg, 90 %) ve formě bílé amorfní pevné látky zeluční frakce ethylacetátmethanol-29% NH₃ (vodný) (30:10:1).

‘H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

0,85 - 1,12 (4H, m), 2,10 - 2,27 (1H, m), 4,38 (2H, s), 6,19 (brs), 7,23 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,0 Hz).

(Příklad 24: Finální krok)

Roztok 2-cyklopropyl-5//-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-7-aminu (100 mg, 0,557 mmol) a 2-brom-l[3,5-di(terc-butyl)-4-hydroxyfenyl]-l-ethanonu (227 mg, 0,694 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 17 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se krystalizuje z ethylacetátu, čímž se získá cílová sloučenina (210 mg, 73 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm)

1,03 - 1,12 (4H, m), 1,41 (18H, s), 2,26 - 2,36 (1H, m), 4,81 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,71 (1H, d,

J = 8,0 Hz), 7,76 (2H, s), 8,09 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,63 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 420,2 (MH+)

Příklad 25 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(8-terc-butyl-3-oxo-3,4-dihydro-27/-benzo[l ,4]oxazin-6yl}-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny

- 154 CZ 303865 B6 (Krok 1) l-[3-(Amino-5-(/erc-butyl)-4-hydroxyfenyl]-l-ethanon

Po přidání 10% palladia na aktivním uhlí (50% vlhkost) (100 mg) do roztoku l-[3-(/erc-butyl)4~hydroxy-5-nitrofenyl]-l-ethanonu (1,00 g, 4,22 mmol) v ethylacetátu (10 ml) při pokojové teplotě se směs hydrogenuje po dobu 3 hodin za normálního tlaku. 10% Palladium na aktivním uhlí se pak filtruje přes celit a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (Wakogel-C200, 10 g), čímž se získá požadovaná sloučenina (627 mg, 71,8% výtěžek) ve formě světle červeného prášku z frakce ethylacetátuhexan (1:4 až 1:3).

‘H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,36 (9H, S), 2,42 (3H, S), 6,10 (2H, s), 7,17 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,4 Hz).

(Krok 2) 6-Acetyl-8-(fórc-butyl)-3,4-dihydro-2/ř-l,4-benzoxazin-3-on

O

Chloracetylchlorid (0,14 ml, 1,76 mmol) se přidá při pokojové teplotě do roztoku l-[3-amino-5(řerc-butyl)-4—hydroxyfenyl]-l-ethanonu (300 mg, 1,45 mmol) ve směsném rozpouštědle methylenchlorid (3 ml)-nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (3 ml) a výsledná směs se míchá po dobu 30 minut. Po přidání ethylacetátu do reakční směsi pro separaci se organická vrstva promyje solankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (6 ml), přidá se uhličitan draselný (401 mg, 2,90 mmol) a směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 7 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá ethylacetát a směs se promyje vodou a solankou v tomto pořadí. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (Wakogel-C200, 7 g) a frakce obsahující cílovou sloučeninu se získá z frakcí ethylacetát-toluen (1:9 až 1:6) a krystalizuje ze směsi diethylether-diisopropylether, čímž se získá požadovaná sloučenina (102 mg, 28,5% výtěžek) ve formě žlutých okrových krystalů.

'H-NMR (CDCb) δ (ppm)

1,36 (9H, s), 2,51 (3H, s), 4,65 (2H, s), 7,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,80 (1H, s).

- 155CZ 303865 B6 (Krok 3) 6-(2-Bromacetyl)-8-(/m:-butyl)-3,4-dihydro-2/y-l,4-benzoxazin-3-on

Tetra-«-butylamonium-tribromid (64 mg, 0,13 mmol) se přidá do roztoku 6-acetyl-8-(fórcbutyl)-3,4-dihydro-2//-l,4-benzoxazin-3-onu (30 mg, 0,12 mmol) ve směsném rozpouštědle methylenchlorid (0,4 ml)-methanol (0,1 ml) pod atmosférou dusíku a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek chromatografuje na sloupci silikagelu (Wakogel-C200, 1 g), čímž se získá požadovaná sloučenina (36 mg, 91% výtěžek) ve formě světle žlutých jehličkovitých krystalů z chloroformové frakce.

¹ H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,38 (9H, s), 4,68 (2H, s), 4,85 (2H, s), 7,43 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,85 (1H, s).

(Příklad 25: Finální krok)

Roztok 3-amino-6-ethoxy-líř-5-isoindolkarboxamidu (72 mg, 0,31 mmol) a 6-(2-bromacetyl)-8--(fórc-butyl)-3,4-dihydro-2/ř-l,4-benzoxazin-3-onu (200 mg, 0,61 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) se míchá při teplotě 70 °C po dobu 4 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografůje na sloupci silikagelu (NAM-200H, 5 g). Frakce obsahující cílovou sloučeninu se získá z frakcí 5% methanol-chloroform až 10% methanol-chloroform a rekrystalizuje ze směsi acetonitril-methanol, čímž se získá cílová sloučenina (87 mg, 50% výtěžek) ve formě světle červených krystalů.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm)

1,39 (9H, s), 1,43 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,84 (3H, d, J = 4,4 Hz), 4,30 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,72 (2H, s), 4,86 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (2H, s), 8,22 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,58 (1H, s), 9,20 (1H, s), 9,86 (1H, s), 10,95 (1H, s).

Příklad 26 l-(3-z'řrc-Butyl-5-isopropylamino-4-methoxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

_ (Krok 1) l-[3-(/crc-Butyl)-5-(isopropylamino)-4-methoxyfenyl]-l-ethanon

Trimethyl-orthoformiát (20 ml), /z-toluensulfonová kyselina (0,5 g, 1,9 mmol) a 3Á (0,3 nm) molekulová síta (4 g) se přidají do roztoku l-[3-amino-5-(fórc-butyl)-4-methoxyfenyl]—1ethanonu (4 g, 19 mmol) v methanolu (20 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 13 hodin. Reakční směs se filtruje přes celit a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát a směs se promyje solankou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá 5,2 g 3-(/erc-butyl)-5-(l,l-dimethoxyethyl)-2-methoxyanilinu ve formě surového produktu. Do roztoku sloučeniny (5,2 g, 19 mmol) v methanolu (6 ml) se přidá aceton (1,7 ml, 22 mmol), kyselina octová (3,2 ml, 56 mmol) a 3Á (0,3 nm) molekulová síta (2 g) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Před mícháním při pokojové teplotě po dobu 2 hodin se do reakční směsi přidá kyanotrihydridoboritan sodný (1,1 g, 17 mmol). Do reakční směsi se přidá ethylacetát, promytí se provádí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou v tomto pořadí. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,0 g) ve formě světle žlutého oleje.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,25 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,40 (9H, s), 2,56 (3H, s), 3,60 - 3,72 (1H, m), 3,77 (3H, s), 7,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,0 Hz).

(Krok 2) 2-Brom-l-[3-(řerc-butyl)-5-(isopropylamino)-4-methoxyfenyl]-l-ethanon

Triethylamin (0,63 ml, 4,5 mmol) a Zerc-butyl-dimethylsilyltrifluormethansulfonát (0,6 g, 2,3 mmol) se přidají do roztoku l-[3-(Zerc-butyl)-5-(isopropylamino)-4-methoxyfenyl]-lethanonu (0,4 g, 1,5 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) za chlazení a směs se míchá při stejné teplotě po dobu 30 minut, po kterých se přidá jV-bromsukcinimid (0,53 g, 3,0 mmol) a v míchání se pokračuje dalších 30 minut. Do reakční směsi se přidá ethylacetát, směs se promyje solankou a organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexanethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (410 mg) ve formě světle žlutého oleje. 'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,26 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,40 (9H, s), 3,30 - 3,37 (1H, m), 3,78 (3H, s), 4,42 (2H, s), 7,18 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,0 Hz).

- 157CZ 303865 B6 (Příklad 26: Finální krok)

Syntéza se provádí stejným způsobem jako finální krok příkladu 3, čímž se získá cílová sloučenina ve formě žluté pevné látky.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm)

1,19 (6H, d, J= 6,4 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (9H, s), 1,40 (3H, t, J= 7,2 Hz), 3,60 - 3,76 (1H, m), 3,71 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,78 (2H,s), 4,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,45 (2H, s), 7,13 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,33 (1H, s).

Příklad 27 l-(3-/erc-ButyI-5-ethoxy-A-hydroxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

(Krok 1) l-(íerc-Butyl)-2-(methoxymethoxy)benzen

CK

Hydrid sodný (214 g, 4,90 mol) a chlormethyl(methyl)ether (394 g, 4,90) se za chlazení postupně přidají do roztoku 2-Zerc-butylfenolu (700 g, 4,67 mol) v dimethylformamidu (3000 ml) a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se nalije do ledové vody a extrahuje ethylacetátem, pak se organická vrstva promyje vodou a solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Organická vrstva se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (1013 g) ve formě světle žlutého oleje.

Ή-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,42 (9H, s), 3,52 (3H, s), 5,24 (2H, s), 6,94 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,14 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,2 Hz).

(Krok 2) -(zerc-Butyl)-2-(methoxymethoxy)benzaldehyd

CHO

2,6M hexanový roztok n-BuLi se postupně přidá do roztoku l-(/erc-butyl}-2-(^methoxymethoxy)benzenu (1013 g, 4,67 mol) a tetramethylethylendiaminu (754 g, 6,5 mi) v suchém etheru za chlazení a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Po opětném ochlazení na teplotu 0 °C se postupně přidá dimethylformamid (1000 ml, 14 mol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Reakční směs se postupně přidá do ledové vody a provede se extrakce ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Organická vrstva se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá surový ío produkt požadované sloučeniny (1247 g) ve formě červeného oleje.

Ή-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,43 (9H, s), 3,64 (3H, s), 5,03 (2H, s), 7,17 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,2 Hz), 10,23 (1H, s).

(Krok 3) 5-Brom-3-(terc-butyl)-2-hydroxybenzaldehyd

Br

OH

CHO

Brom (747 g) se postupně za chlazení přidá do roztoku 3-(/<?Tc-butyl)-2-(methoxymethoxy)benzaldehydu (1247 g, 4,67 mol) v methanolu (4000 ml). Po míchání při teplotě 20 °C po dobu

1 hodiny se rozpouštědlo oddestíluje za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá ethylacetát, směs se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou v tomto pořadí. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Organická vrstva se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt požadované sloučeniny (1333 g) ve formě červeného oleje.

'Η-NMR (CDCIj) δ (ppm)

1,42 (9H, s), 3,62 (3H, s), 5,03 (2H, s), 7,64 (1H, s), 7,81 (1H, s), 10,12 (1H, s).

(Krok 4) 5-Brom-3-(fórc-butyl)-2-(niethoxymethoxy)benzaldehyd

ΟχχΌχ.

nr CHO i-PrNEt₂ (834 g, 6,46 g) a chlormethyl(methyl)ether (451 g, 5,60 mol) se postupně za chlazení přidá do roztoku 5-brom-3-(ferc-butyl)-2-hydroxybenzaldehydu (1333 g, 4,67 mol) v methylenchloridu (4000 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 dnů. Po prvním oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se ke zbytku přidá ethylacetát, směs se promyje

- 159CZ 303865 B6 dvakrát solankou, organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexanethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (1338 g) ve formě světle žlutého oleje. 'H-NMR (CDCIj) δ (ppm)

1,40 (9H, s), 3,61 (3H, s), 5,02 (2H, s), 7,67 (1H, s), 7,82 (1H, s), 10,13 (1H, s).

(Krok 5) 5-Brom-3-(Zerc-butyl)-2-(methoxymethoxy)fenol

Br

ΟχχΟ'κ

OH

Po přidání 70% mCPBA (25 g) do roztoku 5-brom-3-(íerc-butyl)-2-(methoxymethoxy)benzaldehydu (30 g, 97 mmol) v methylenchloridu (200 ml) se směs míchá při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem thiosíranu sodného a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (17 g) ve forrně světle žlutého oleje.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,30 (9H, s), 3,68 (3H, s), 4,96 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,02 (1H, s), 8,21 (1H, s).

(Krok 6) 5-Brom-l-(/éTC-butyl)-3-ethoxy-2-(methoxymethoxy)benzen

ju/'

Br O

Uhličitan česný (10,05 g, 30,9 mmol) a EtI (2,58 ml, 32,2 mmol) se přidají do roztoku 5-brom3-(/čvc-butyl)-2-(methoxymethoxy)fenolu (7,76 g, 26,8 mmol) v acetonitrilu a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Přidá se ethylacetát a reakční směs se promyje vodou a solankou v tomto pořadí. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (6,5 g) ve formě žlutého oleje.

'H-NMR (CDCI3) δ (ppm)

1,39 (9H, s), 1,45 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,64 (3H, s), 4,00 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,16 (2H, s), 6,91 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,4 Hz).

(Krok 7) l-[3-(řerc-Butyl)-5-ethoxy-4-hydroxyfenyl]-l-ethanon

Tributyl(l-ethoxyvinyl)cín (7,77 g, 21,52 mmol) a Pd(PPh₃)₄ (1,18 g, 1,02 mmol) se přidají do roztoku 5-brom-l-(Zerc-butyl)-3-ethoxy-2-(methoxymethoxy)benzenu (6,5 g, 20,4 mmol) v toluenu (68 ml) a směs se míchá při teplotě 100 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, přidá se ethylacetát, směs se promyje 20% vodným roztokem KF a filtruje přes celit. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje za sníženého tlaku. Do roztoku ze zbytku v methanolu (80 ml) se přidá 1N vodný roztok HC1 (15 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. K alkalizaci se přidá nasycený ío vodný roztok hydrogenuhliěitanu sodného a extrakce se provede ethylacetátem. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (3,17 g) ve formě bezbarvých krystalů.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,43 (9H, s), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,56 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,54 (1H, s), 7,40 (lH,s), 7,57 (1H, s).

(Krok 8) 2-Brom-l-[3-(zerc-butyl)-5-ethoxy-4-hydroxyfenyl]-l-ethanon

Br

Tetra-«-butylamonium-tribromid (321 mg, 0,666 mmol) se přidá do roztoku l-[3-(/erc-butyl)5-ethoxy-4-hydroxyfenyl]-l-ethanonu (150 mg, 0,635 mmol) ve směsi methylenchloridmethanol (4 ml:l ml) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouště25 dlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg) ve formě bezbarvých krystalů.

‘H-NMR (CDCh) δ (ppm)

1,43 (9H, s), 1,49 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,19 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,41 (2H, s), 6,64 (1H, s), 7,42 30 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,0 Hz).

(Příklad 27: Finální krok)

Roztok 2-brom-l-[3-(/erc-butyI)-5-ethoxy-4-hydroxyfenyl]-l-ethanonu (55 mg,

0,174 mmol) a 5,6-diethoxy-A-fluor-l//-3-isoindolaminu (40 mg, 0,166 mmol) v dimethylformamidu se míchá při pokojové teplotě po dobu 7 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí na NAM-silikagelu (ethylacetát:methanol), čímž se získá cílová

- 161 CZ 303865 B6 sloučenina (62 mg) ve formě bezbarvých krystalů.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm)

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,36-1,41 (15H, m), 4,08 - 4,15 (4H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,78 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,50 (1H, s), 9,00 (1H, brs), 9,30 (1H, brs), 9,44 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 473,2 (MH+)

Příklad 28 l-(3-terc-Butyl-5-ethoxy-4-methoxyfeny 1)-2-(5,6-diethoxy-7-fl uor-l-imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

(Krok 1) 2-Brom-l-[3-(fórc-butyl)-5-ethoxy-M-methoxyfenyl]-l-ethanon

Br

Uhličitan česný (662 mg, 2,03 mmol) a methyljodid (0,14 ml, 2,20 mmol) se přidají do roztoku l-[3-(fó7-c-butyl)-5-ethoxy-4-hydroxyfenyl]-l-ethanonu (400 mg, 1,69 mmol) v acetonitrilu a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 10 hodin. Do reakční směsi se přidá voda a extrakce se provede ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Do roztoku ze zbytku ve směsi methylenchlorid-methanol (8 ml:2 ml) se přidá tetra-n-butylamonium-tribromid (841 mg, 1,74 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexanethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (491 mg) ve formě bezbarvého oleje.

‘H-NMR (CDCU) δ (ppm)

1,40 (9H, s), 1,50 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,97 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,42 (2H, s), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,0 Hz).

(Příklad 28: Finální krok)

Roztok 2-brom-l-[3-(/erc-butyl)-5-ethoxy-4-methoxyfenyl]-l-ethanonu (52 mg,

0,159 mmol) a 5,6-diethoxy-M-fluor-17/-3-isoindolaminu (33 mg, 0,139 mmol) v dimethylformamidu se míchá při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí NAM-silikagelem (methylenchlorid-methanol), čímž se získá

- 162 CZ 303865 B6 cílová sloučenina (40,6 mg) ve formě světle oranžových krystalů.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm)

1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (9H, s), 1,38 - 1,43 (6H, m), 3,89 (3H, s), 4,08 - 4,24 (6H, m), 4,79 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,51 (2H, d, J = 5,2 Hz), 9,03 (1H, brs), 9,26 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 487,2 (MH+)

Příklad 29

Hydrobromid 2-férc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yI]acetyl]-6-ethoxyfenyl-ethylkarbamátu

(Krok 1) 4-(2-Bromacetyl)-2-(/erc-butyl)-6-ethoxyfenyl-/V-ethylkarbamát

Triethylamin (0,02 ml, 0,130 mmol) a ethylisokyanát (0,053 ml, 0,677 ml) se přidají do roztoku l-[3-(Zerc-butyl)-5-ethoxy-4-hydroxyfenyl]-l-ethanonu (100 mg, 0,423 mmol) vmethylenchloridu (4,2 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 dnů. Přidá se ethylacetát a reakční směs se promyje vodou, organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Do roztoku ze zbytku ve směsi methylenchlorid-methanol (5 ml:l,2 ml) se přidá tetra-w-butylamonium-tribromid (214 mg, 444 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexanethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (142 mg) ve formě bezbarvých krystalů. 'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm) (Příklad 29: Finální krok)

Syntéza se provádí stejným způsobem jako finální krok příkladu 3, čímž se získá cílová sloučenina ve formě žluté pevné látky.

- 163CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm)

1,08 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,27 - 1,33 (15H, m), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,06 - 3,14 (2H, m), 4,03 - 4,14 (4H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,80 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,86 (1H, t, J = 4,8 Hz), 9,02 (1H, brs), 9,33 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 544,3 (MH+)

Příklad 30 (referenční) io 2-(5,6-Diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)~l-[3-dimethylamino-4methoxy-5-(l-methoxy-l-methylethyl)fenyl]ethanon-hydrobromid

N— (Krok 1) A-[5-Brom-2-methoxy-3-(l-methoxy-l-methylethyl)fenyl-A,A-dimethylamin

Po rozpuštění 2-[5-brom-3-(dimethylamino)-2-methoxyfenyl]-2-propanolu (410 mg) ve 100 ml směsi methanol-kyselina chlorovodíková se roztok se zahřívá k refluxu po dobu 14 hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, k neutralizaci se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, přidá se voda a extrakce se provede ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilo20 vání rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (370 mg) ve formě oleje.

'H-NMR (CDClj) δ: 1,57 (3H, s), 1,60 (3H, s), 2,77 (6H, s), 3,40 (3H, s), 3,77 (3H, s), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2Hz).

£Λ (Krok 2) 2-Brom- l-[3-(dimethylamino)-4-methoxy-5-( l-methoxy- l-methylethyl)fenyl]-1 ethanon /

Br

Syntéza se provádí stejným způsobem jako v kroku 7 příkladu 8, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky.

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,60 (6H, s), 2,80 (6H, s), 3,23 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,42 (2H, s), 7,52 (1H, d, J = 2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2Hz).

(Příklad 30: Finální krok) 'H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm)

1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 1,53 (6H, s), 2,76 (6H, s), 3,16 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 4,80 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,34 (1H, br, s), 7,46 (1H, br, s), 7,67 (1H, br, s), 9,05 (1H, br, s), 9,31 (1H, br, s).

MS: m/e (ESI) 502,2 (MH+)

Sloučeniny podle následujících příkladů se připraví z různých 2-iminodihydropyrrolo[3,4-ů~e]pyridinových nebo 1-iminoisoindolinových derivátů a různých 2-brom-l-ethanonových derivátů stejným způsobem jako ve finálním kroku příkladu 3 výše za vzniku odpovídající cílové sloučeniny ve formě světle žlutých až žlutých pevných látek.

Příklad 31 (referenční)

1—(8—tóře—Butyl-4—methyl—3,4-dihydro—2//-benzo[1.4]oxazin—6—yl)-2—(5,5-diethoxy—7-fluor— 1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-y l)ethanon-hydrobromid

NH.HBr

H,

H.

'3

N /

H₃C

- 165 CZ 303865 B6 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,33 (1H, s), 9,04 (1H, brs), 9,32 (1H, brs). MS: m/e (ESI) 484,3 (MH+)

Příklad 32

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-4,5-dimethoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3imino-2,3-dihydro-17ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny

ίο 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (9H, s), 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 2,85 (3H, d, J = 5 Hz), 3,89 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,30 (2H, q, J = 7 Hz), 4,87 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,55 (2H, s), 7,56 (1H, s), 8,22 (1H, q, J= 8 Hz), 8,58 (1H, s).

Příklad 33

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-4-hydroxy-5-isopropoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-karboxy lové kyseliny

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,33 (9H, s), 1,41 (9H, s), 1,44 (3H, t, J= 7,2 Hz), 2,85 (3H, d, J= 4,4 Hz), 4,30 (2H, q, J - 7,2 Hz), 4,67 (1H, m), 4,86 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,49 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,22 (1H, m), 8,59 (1H, s), 9,24 (1H, s), 9,87 (1H, s)

Příklad 34 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-(8-Zerc-butyl-4-methyl-3,4-dihydro-277-benzo[l .4]oxazin1 zz

6-yl)-2-oxoethyl]-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-/»]pyridin-2-karboxylové kyseliny

'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 1,38 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,79 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,93 (3H, s), 3,33 (2H, s), 4,26 (2H, q, J= 6,8 Hz), 4,36 (2H, s), 4,89 (2H, s), 5,57 (2H, s), 7,20 (1H, s), 7,29 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,59 (1H, q, J = 4,0 Hz), 9,55 (1H, s), 9,97 (1H, s).

Příklad 35 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(7-terc-butyl-3-methyl-377-benzimidazol-5-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/Z-isoindol-5-karboxylové kyseliny

‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 (9H, s), 2,74 (3H, d, J = 4 Hz), 3,94 (3H, s), 4,29 (2H, q, J = 7 Hz), 4,89 (2H, s), 5,60 (2H, s), 7,55 (1H, s), 7,71 (1H, s), 8,22 (1H, q, J = 4 Hz), 8,23 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,58 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 462,0 (MH+)

Příklad 36

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyl-5-dimethylamino—4-hydroxyfenyl)-2-oxo25 ethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

- 167CZ 303865 B6

‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,41 (12H, m), 2,63 (6H, s), 2,84 (2H, s), 4,30 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,86 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,56 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,71 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,57 (1H, s), 9,17 (1H, s), 9,84 (1H, s).

Příklad 37 (referenční)

Trifluoracetát 5-{2-/erc-butyl-4_ [2-(2-cyklopropyI-7-imino-5,7_dihydropyrrolo[3,4-ó]ío pyridin-6-yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy}pentanové kyseliny

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,00 - 1,15 (4H, m), 1,38 (9H, s), 1,59 - 1,85 (4H, m), 2,23 - 2,37 (3H, m), 3,03 - 3,20 (4H, m), 3,78 - 3,88 (2H, m), 4,81 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,72 (1H, d,

J = 8,0 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,41 - 9,49 (1H, m), 9,61 - 9,70 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 533,3 (MH+)

Příklad 38 (referenční)

Trifluoracetát 5-{2-/erc-butyM-[2-(7-fluor-l-iinino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy}pentanové kyseliny

- 1A8 .

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (9H, s), 1,55 - 1,99 (8H, m), 2,17 - 2,36 (2H, m), 2,94 - 3,20 (4H, m), 3,57 - 4,27 (8H a H₂O, m), 4,79 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,36 (2H, s), 7,45 (1H, s), 9,01 - 9,11 (1H, m), 9,22 - 9,35 (1H, m).

Příklad 39 ío Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-^rc-butyl-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,39 (12H, m), 2,77 (6H, s), 2,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,30 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,86 (2H, s), 5,52 15 (2H, s), 7,48 (1H, s), 7,56 (2H, s), 8,22 (1H, s), 8,57 (1H, s), 9,18 (1H, s), 9,85 (1H, s).

Příklad 40 (referenční)

Trifluoracetát 2-( l-{3-terc-butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)butyrové kyseliny

-169CZ 303865 B6

'H-NMR (DMSOhí₆) δ:

0,92 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,44 (9H, s), 1,61 - 1,83 (2H, m), 2,10 - 2,24 (2H, m), 3,09 - 3,17 (1H, m), 3,19 - 3,26 (1H, m), 3,41 - 3,56 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,92 (1H, dd, J = 7,6 a 4,8 Hz), 3,94 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,25 - 4,33 (1H, m), 4,85 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,24 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,0 Hz).

Příklad 41 (referenční)

Trifluoracetát 2-( l-{3-/erc-butyl-5-[2-(7-fIuor-l-imino-5,6-dimethoxy-l ,3-dihydroisoindol-2~yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)butyrové kyseliny

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,44 (9H, s), 1,63 - 1,87 (2H, m), 2,04 - 2,19 (2H, m), 3,13 - 3,22 (1H,

m), 3,22 - 3,30 (1H, m), 3,40 - 3,57 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,98 (1H, dd, J = 7,6 a 4,4 Hz), 4,02 (3H, s), 4,25 - 4,35 (1H, m), 4,86 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,24 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,0 Hz).

Příklad 42 l-(3-/erc-Butyl-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,35 dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

' H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 (9H, s), 2,75 (6H, s), 3,82 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,80 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,37 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,06 (1H, brs), 9,28 (1H, brs).

Příklad 43 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-fórc-butyl-5-dimethylamino-4—methoxyfenyl)-2-oxo15 ethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l/f-isoindol-5-karboxyIové kyseliny

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 (9H, s), 2,75 (6H, s), 2,77 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,92 (6H, s), 3,82 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,53 (1H, s), 8,06 (1H), 8,36 (1H, q, J = 4,0 Hz), 8,93 (1H, brs), 9,49 (1H, brs).

Příklad 44 (referenční)

Hydrochlorid methylamidu 6-[2-(3-férc-butyl-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-6]pyridin-2-karboxylové kyseliny

- 171 CZ 303865 B6

'H-NMR (DMSO-d₆) ó:

1,36 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 2,76 (6H, s), 2,77 (3H, d, J = 4,0 Hz), 3,83 (3H, s), 4,24 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,85 (2H, s), 5,60 (2H, s), 7,48 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,57 (1H, q, J = 4,0 Hz), 9,56 (1H, brs), 9,97 (1H, brs).

Příklad 45 (referenční) io Hydrochlorid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-5-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,77 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,92 (6H, s), 3,89 (3H, s), 4,13 15 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,74 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,51 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,07 (1H, s),

8,35 - 8,38 (1H, m), 8,94 (1H, brs), 9,54 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 481,2 (MH+)

Příklad 46

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-5_ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/í-isoindol-5-karboxylové kyseliny

- 179 CZ 303865 B6

¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36 (9H, s), 1,39 - 1,43 (6H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,89 (3H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,85 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,51 - 7,54 (3H, m), 8,21 (1H, q, J = 4,8 Hz),

8,56 (1H, s), 9,20 (1H, brs), 9,85 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 482,2 (MH+)

Příklad 47 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 6-[2-(3-/erc-butyl-5-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny

'H-NMR (DMSO-cb) δ:

1,36 (9H, s), 1,40 - 1,43 (6H, m), 2,78 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,90 (3H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz),

4,24 (2H, q, J= 7,0 Hz), 4,89 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,50 - 7,52 (2H, m), 8,00 (1H, s), 8,53 (1H, m), 9,42 (1H, brs), 9,96 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 483,1 (MH+)

Příklad 48 (referenční) {3-/erc-Buty 1—5—[2—( 7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-y l)acety 1]—2— methoxyfenoxy}acetonitril-hydrobromid

- 173CZ 303865 B6

‘H-NMR (DMSO-d_Ě) δ:

1,37 (9H, s), 3,87 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,83 (2H, s), 5,34 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,37 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,70 (1H, s), 9,10 (1H, brs), 9,37 (1H, brs).

Příklad 49

4-{3-řerc-Butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2i o methoxyfenoxy} butyronitril-hydrobromid

‘H-NMR (DMSO-<1₆) δ:

1,37 (9H, s), 2,07 - 2,16 (2H, m), 2,67 - 2,75 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,11 - 4,18 (2H, m), 4,82 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,37 (1H, s), 7,49 - 7,59 (2H, m), 9,00 - 9,17 (1H, brs), 9,27 - 9,40 (1H, m).

Příklad 50 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyl-5-kyanomethoxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny _ 1 ΊΛ

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 (9H, s), 2,87 - 2,82 (3H, m), 2,91 (6H, s), 3,89 (3H, s), 4,78 (2H, s), 5,33 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,69 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,31 - 8,46 (1H, m), 8,97 (1H, brs), 9,55 (1H, brs).

Příklad 51 (referenční) io Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-íerc-butyl-5-(3-kyanopropoxy)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl }-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l H-isoindol-5-karboxylové kyseliny

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36 (9H, s), 2,06 - 2,17 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,77 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,91 (6H, s), 15 3,89 (3H, s), 4,24 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,74 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,33 - 8,41 (1H, m), 8,95 (1H, brs), 9,55 (1H, brs).

Příklad 52 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 2-[2-(8-/erc-butyI-4-kyanomethyl-3,4-dihydro-2//-benzo[l .4]oxazin-6-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

- 175CZ 303865 B6

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36 - 1,43 (12H, s), 2,82 (3H, d, J = 5 Hz), 3,30 - 3,40 (2H, m), 4,28 (2H, q, J = 7 Hz), 4,40 (2H, m), 4,66 (2H, s), 4,85 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,42 - 7,45 (2H, m), 7,53 (1H, s), 8,21 (1H, q,

J = 5 Hz), 8,56 (1H, s), 9,22 (1H, brs), 9,82 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 504,3 (MH+)

Příklad 53 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 6-[2-(8-/erc-butyl-4—kyanomethyl-3,4-dihydro-2/7-benzo[l .4]oxazin-6-yl)-2-oxoethyl]-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5/ř-pyrrolo[3,4—fc]pyridin-2karboxylové kyseliny

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,33 - 1,38 (12H, s), 2,78 (3H, d, J = 5 Hz), 3,30 - 3,40 (2H, m), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 4,40 (2H, m), 4,66 (2H, s), 4,89 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,40 - 7,43 (2H, m), 7,99 (1H, s), 8,53 (1H, q, J = 5 Hz), 9,46 (1H, brs), 9,93 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 505,3 (MH+)

Příklad 54 (referenční) {8-řerc-Butyl-6-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3dihydrobenzo[1.4]oxazin-4-yl}acetonitril-trifluoracetát

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36 (9H, s), 3,30 - 3,40 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,40 (2H, m), 4,66 (2H, s), 4,82 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,40- 7,42 (2H, m), 9,06 (1H, brs), 9,35 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 481,3 (MH+) io

Příklad 55 (referenční) {8-/erc-Butyl-6-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]15 2,3-dihydrobenzo[ 1,4]oxazin-4-yl} aceton itril-trifluoracetát

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,06 - 1,11 (4H, m), 1,36 (9H, s), 2,32 (1H, m), 3,30 - 3,40 (2H, m), 4,40 (2H, m), 4,66 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,41 - 7,44 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 8 Hz), 8,09 (1, d, J = 8 Hz), 9,52 (1H, brs), 9,64 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 444,3 (MH+)

- 177CZ 303865 B6

Příklad 56 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 2-[2-(8-fórc-Butyk-4-kyanomethyl-3,4-dihydro-2A-benzo[ 1.4]oxazin-6-yl)-2-oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylo5 vé kyseliny

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36 (9H, s), 2,77 (3H, d, J = 4 Hz), 2,91 (6H, s), 3,30 - 3,40 (2H, m), 4,40 (2H, m), 4,66 (2H, s), 4,75 (2H, s), 5,41 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,41 - 7,43 (2H, m), 8,07 (1H, s), 8,37 (1H, q, J = 4 Hz), ío 8,98 (1H, brs), 9,53 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 503,4 (MH+)

Příklad 57

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-řerc-butyl~5-kyanomethoxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-líf-isoindol-5-karboxylové kyseliny

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,83 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,89 (3H, s), 4,29 (2H, q,

J = 6,8Hz), 4,86 (2H, s), 5,34 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,71 (1H, s), 8,15 - 8,30 (1H, m), 8,56 (1H, s), 9,14 - 9,26 (1H, m), 9,77 - 9,93 (1H, m).

_ 1 72 _

Příklad 58

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-5-(3-kyanopropoxy)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,06 - 2,17 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,90 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,85 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,49 - 7,62 (3H, m), 8,15 - 8,26 (1H, m), 8,56 (1H, s), 9,18 (1H, brs), 9,85 (1H, brs).

Příklad 59 l-(3-/erc-Butyl-5-ethoxy-4-methoxyfeny 1)-2-( 7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-di15 hydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

'H-NMR (DMSO-de) δ:

1,36 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,87 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,81 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,51 (1H, s), 9,03 (1H, brs),

9,30 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 459,1 (MH+)

- 179CZ 303865 B6

Příklad 60

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl^4-methoxy-5-morfolinofenyl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/7-isoindol-5-karboxylové kyseliny

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,94 - 3,04 (4H, m), 3,70 - 3,86 (4, m), 3,95 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,85 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,50 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,61 (1H, s), 8,20 (1H, q, J = 4,0 Hz), 8,56 (1H, s), 9,16 (1H, brs), 9,84 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 524,2 (MH+)

Příklad 61 l-(3-/erc-Butyl-4-methoxy-5-morfolino feny 1)-2-( 7-fluor- l-imino-5,6-dimethoxy-l, 3—dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

' H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 (9H, s), 2,95 - 3,05 (4H, m), 3,74 - 3,85 (4H, m), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,96 (3H, s), 20 4,81 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,37 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,60 (1H, s).

. 1 δη _

Příklad 62 (referenční) l-(3-férc-Butyl-4-methoxy-5-morfolinofenyl)-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrroIo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,08 - 1,15 (4H, m), 1,37 (9H, s), 2,28 - 2,36 (1H, m), 2,94 - 3,06 (4H, m), 3,75 - 3,86 (4H, m), 3,95 (3H, s), 4,82 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,50 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,10 (lH,d,J = 8,0 Hz).

Příklad 63 {3-/erc-Butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-215 methoxyfenoxy} acetonitril-hydrobromid

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,89 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,81 (2H, s), 5,33 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,64 (1H, s),

7,69 (1H, s), 9,00 - 9,10 (1H, m), 9,29 - 9,37 (1H, m).

Příklad 64

4-{3-7erc-Butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-íluor-l-imino-l,3--dihydroisoindolpyrrolo-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenoxy}butyronitril-hydrobromid

-181 CZ 303865 B6 h₃c h₃c

'H-NMR (DMSO-ds) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,36 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,07 - 2,17 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,90 (3H, s), 4,07 - 4,17 (4H, m), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,79 (2H, s), 5,48 (2H, s),

7,33 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,96 - 9,09 (1H, m), 9,23 - 9,36 (1H, m).

Příklad 65 (referenční) ío 4-{3-zerc-Butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)acetyl]-2-methoxyfenoxy}butyronitril-hydrobromid

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,05-1,18 (4H, m), 1,36 (9H, s), 2,07 - 2,18 (2H, m), 2,28 - 2,38 (1H, m), 2,72 (2H, t, 15 J = 7,2 Hz), 3,89 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,83 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,55 (2H, brs), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,04 - 9,55 (2H, m).

Příklad 66 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-(3-íerc-butyl-4-methoxy-5-morfolinofenyl)-2-oxoethyl]-3ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5/ř-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2-karboxylové kyseliny _ 1 QO

MS: m/e (ESI) 524,2 (MH+)

Příklad 67 (referenční)

Hydrobromid 2-fórc-butyl-4-[2-5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol2-yl]acetyl]fenylmethansulfonátu

ío 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 - 1,43 (12H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,68 (3H, s), 4,28 (2H, q, J= 6,8 Hz), 4,86 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,55 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,97 - 8,00 (2H, m), 8,19 - 8,22 (1H, m), 8,56 (1H, s), 9,20 (1H, brs), 9,86 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 502,1 (MH+)

Příklad 68 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc-buty l-4-[2-(5-dimethy lamino- l-imino-6-methy lkarbamoyl-1,3-di20 hydroisoindol-2-yl)acetyl]fenylmethansulfonátu

- 183CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (9H, s), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,92 (6H, s), 3,68 (3H, s), 4,76 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 - 8,00 (2H, m), 8,07 (1H, s), 8,34 - 8,37 (1H, m), 8,96 (1H, brs), 9,57 (1H, brs.

MS: m/e (ESI) 501,1 (MH+)

Příklad 69 (referenční) ío Hydrobromid 2-/erc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenylmethansulfonátu

'H-NMR (DMSO-d₆) Ó:

1,36 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,41 (9H, s), 2,77 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,68 (3H, s), 4,24 (2H, q, 15 J = 6,8 Hz), 4,90 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 - 8,00 (3H, m), 8,52 (1H,

m), 9,44 (1H, brs), 9,99 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 503,1 (MH+)

Příklad 70 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyl-M- kyanomethoxy-5-dimethylaminofenyl)-2oxoethyl]-6-dimethylamino-3~imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,39 (9H, s), 2,71 (6H, s), 2,77 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,91 (6H, s), 4,74 (2H, s), 5,25 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,60 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,35 (1H, m), 8,92 (1H, brs), 9,53 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 505,2 (MH+)

- 1ÍUCZ 303865 B6

Příklad 71

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zé?rc-butyl-4-methoxy-5-(pyrrolidin- 1-y l)fenyl}-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-karboxylové kyseliny

'H-NMR (DMSO-dů) δ:

1,38 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,91 (4H, brs), 2,82 (3H, d, J = 4,0 Hz), 3,15 (4H, brs), 3,64 (3H, s), 4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,83 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,35 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,53 (1H, s), 8,18 - 8,21 (1H, m), 8,55 (1H, s).

io MS: m/e (ESI) 507,2 (MH+)

Příklad 72 l-(3-Zerc-Butyl-4-methoxy-5-(pyrrolidin-l-yl)fenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid h₃c ^H3^C

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,91 (4H, brs), 3,15 (4H, brs), 3,64 20 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,78 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,33 (1H, s),

7,34 (1H, s), 7,42 (1H, s), 9,01 (1H, brs), 9,23 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 524,2 (MH+)

Příklad 73 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-4-methoxy-5-(pyrrolidin-l-yl)fenyl-2-oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

- 185CZ 303865 B6

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (9H, s), 1,91 (4H, brs), 2,78 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,91 (6H, s), 3,15 (4H, brs), 3,64 (3H, s), 4,72 (2H, s), 5,42 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,43 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,35 - 8,38 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 506,3 (MH+)

Příklad 74 (referenční) l-(3-/<?rc-Butyl^l-methoxy-5-(pyrrolidin-l-yl)fenyl)-2-(2-cykIopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

'H-NMR (DMSCM₆) δ:

1,08 - 1,11 (4H, m), 1,38 (9H, s), 1,91 (4H, brs), 2,29 - 2,35 (1H, m), 3,15 (4H, brs), 3,65 (3H,

s), 4,81 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,50 (1H, brs), 9,62 (1H, brs).

Příklad 75

-(3-řerc-Buty l-4-methoxy-5-(pyrrolidin-1 -y l)feny l)-2-(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxyl,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

- 186CZ 303865 B6

’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,38 (9H, s), 1,91 (4H, brs), 3,15 (4H, brs), 3,65 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,80 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,35 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,43 (1H, s), 9,02 (1H, brs), 9,23 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 484,2 (MH+)

Příklad 76 ío Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyl-5-isopropoxy-A-methoxyfenyl>-2-oxoethyl]6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

’Η-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,33 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,36 (9H, s), 1,41 (3H, t, J= 6,8 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,88 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,64 - 4,77 (1H, m), 4,85 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,51 (2H, s), 7,54 (1H, s), 8,14 - 8,26 (1H, m), 8,56 (1H, s), 9,12 - 9,21 (1H, m), 9,79 - 9,89 (1H, m).

Příklad 77 l-(3-/erc-Butyl-5-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

- 187CZ 303865 B6 h₃c h₃c

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,33 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,35 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,88 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,64 - 4,77 (1H, m), 4,80 (2H, s), 5,47 (2H,s), 7,33 (1H, s), 7,50 (2H, s), 9,05 (1H, brs), 9,29 (1H, brs).

Příklad 78 ío l-(3-/erc-Butyl-5-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindoI-2-yI)ethanon-hydrobromid

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,33 (6H, d, J = 5,6 Hz), 1,35 (9H, s), 3,87 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,64 - 4,76 (1H, m), 4,81 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,50 (2H, s), 8,99 - 9,16 (1H, m), 9,25 - 9,40 (1H, m).

Příklad 79 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-2-{8-Zerc-butyl-6-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl]acetyl}-2,3-dihydrobenzo[1.4]oxazin-4-yl}propanoátu

- 188CZ 303865 B6

'H-NMR (DMSO-de) δ:

1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30 - 1,50 (15H, m), 2,82 (3H, d, J = 5 Hz), 3,30 - 3,40 (2H, m), 4,09 (2H, m), 4,22 - 4,36 (4H, m), 4,71 (1H, q, J = 6 Hz), 4,82 (2H, s), 5,38 (1H, d, J = 18 Hz), 5,48 (1H, d, J = 18 Hz), 7,20 (1H, brs), 7,28 (1H, brs), 7,53 (1H, s), 8,21 (1H, q, J = 5 Hz), 8,55 (1H, s), 9,21 (1H, brs), 9,82 (1H, brs).

Příklad 80 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-2-{8-Zerc-butyl-6-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[1.4]oxazin-4-yl}propanoátu

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32 - 1,39 (12H, m), 1,44 (3H, d, J = 7 Hz), 2,33 (1H, m), 2,77 (3H, d,

J = 5 Hz), 3,30 - 3,40 (2H, m), 4,09 (2H, m), 4,20 - 4,30 (4H, m), 4,71 (1H, q, J = 7 Hz), 4,86 (2H, s), 4,82 (2H, s), 5,43 (1H, d, J = 18 Hz), 5,52 (1H, d, J = 18 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2 Hz), 7,98 (1H, s), 8,55 (1H, q, J = 5 Hz), 9,47 (1H, brs), 9,92 (1H, brs).

- 189CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 566,2 (MH+)

Příklad 81

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-dimethylamino-5-isopropyl-4-methoxyfenyl)-2—oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

ίο 1,20 (6H, d, J = 7,2 Hz), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,78 (6H, s), 2,81 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,77 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,84 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,20 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,56 (1H, s), 9,17 (1H, brs), 9,84 (1H, brs).

Příklad 82

2-(5,6-Diethoxy-7-řluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-l-(3-dimethylamino-5-isopropyl-4-methoxyfenyl)ethanon-hydrobromid h₃c h₃c

'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,78 (6H, s), 3,76 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,22 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,79 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,34 - 7,36 (2H, m), 7,52 (1H, s).

Příklad 83

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyl-4-methoxy-5-methylaminofenyl)-2-oxoethyl]6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

'H-NMR (DMSO-ďf,) δ:

1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,76 (3H, d, J = 5,0 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,72 (3H,s), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,84 (2H, s), 5,47 (2H, s), 5,51 (1H, q, J = 5,0 Hz), 7,05 (1H, s),

7,24 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,21 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,55 (1H, s), 9,17 (1H, brs), 9,82 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 467,3 (MH+)

Příklad 84 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 6-[2-(3-terc-butyl-5-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2-karboxylové kyseliny

'H-NMR (DMSO-óé) δ:

1,26 - 1,43 (18H, m), 2,77 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,88 (3H, s), 4,24 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,64 - 4,77 (1H, m), 4,88 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,50 (2H, s), 7,99 (1H, s), 8,47 - 8,58 (1H, m), 9,34 - 9,46 (1H, m), 9,90-10,03 (1H, m).

Příklad 85 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 2-[2-(3-terc-butyl-5-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny

- 191 CZ 303865 B6

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,33 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,35 (9H, s), 2,77 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,91 (6H, s), 3,88 (3H, s), 4,63 - 4,80 (3H, m), 5,44 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,50 (2H, s), 8,07 (1H, s), 8,31 - 8,43 (1H, m),

8,88 - 8,99 (1H, m), 9,46 - 9,60 (1H, m).

Příklad 86 io Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/ew-butyl-5-(4-kyanopiperidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]— 2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny

'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,88-2,13 (4H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,86 - 2,98 15 (2H, m), 3,02 - 3,18 (3H, m), 3,93 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,84 (2H, s), 5,49 (2, s), 7,52 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,54 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,14 - 8,26 (1H, m), 8,56 (1H, s), 9,10-9,18 (1H, m), 9,81 -9,88 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 546,2 (MH+)

Příklad 87 (referenční) l-(3-/erc-Butyl-4-hydroxyfenyl)-2-{5,6-diethoxy-7-fluor-l-ímino-l,3-dihydroisoindol-2yl)ethanon-hydrobromid

- 192 CZ 303865 B6

¹ H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,78 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,32 (1H, s), 7,75 (1H, d,

J = 8,6 Hz), 7,80 (1H, s), 9,00 (1H, brs), 9,30 (1H, brs).

MS: w/e(ESI) 429,1 (MH+)

Příklad 88 (referenční)

Hydrochlorid 2-{8-/erc-butyl-6-[2-(5-cthoxy-l-iniino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[ 1.4]oxazin—4-yl}-2-methylpropanové kyseliny

'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,48 (6H, s), 2,82 (3H, d, J = 5 Hz), 3,30 - 3,40 (2H, m),

4,22 - 4,40 (4H, m), 4,82 (2H, s), 5,40 (2H, s), 7,08 (1H, brs), 7,30 (1H, brs), 7,52 (1H, s), 8,21 (1H, q, J = 5 Hz), 8,55 (1H, s), 9,22 (1H, brs), 9,83 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 551,2 (MH+)

Příklad 89 (referenční)

Hydrochlorid 2-{8-ferc-butyl-6-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[1.4]oxazin-4-yl}-2-methylpropanové kyseliny

-193CZ 303865 B6

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,30 - 1,40 (12H, m), 1,48 (6H, s), 2,77 (3H, d, J = 5 Hz), 3,30 - 3,40 (2H, m), 4,22 - 4,33 (4H, m), 4,85 (2H, s), 5,43 (2H, s), 7,08 (1H, brs), 7,29 (1H, brs), 7,98 (1H, s), 8,54 (1H, q,

J = 5 Hz), 9,45 (1H, brs), 9,91 (1H, brs).

Příklad 90 (referenční) i o Hydrobromid 2-Zerc-buty 1-6-dimethy lamino-4-[2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methylkarbamoyll,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenylacetátu

'H-NMR (DMSO—d₆) δ:

1,33 (9H, s), 1,41 (3H, t, J= 7,2 Hz), 2,33 (3H, s), 2,65 (6H, s), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,27 15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,85 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,66 (1H, s), 8,19 - 8,21 (1H, m), 8,55 (1H, s), 9,17 (1H, brs), 9,84 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 509,2 (MH+)

Příklad 91 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-4-methoxy-5-(2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/7-isoindol-5-karboxylové kyseliny

- 194 .

'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,38 (9H, s), 1,41 (3H, t, J= 6,8 Hz), 2,88 (3H, d, J= 4,4 Hz), 3,82 (3H, s), 3,93 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,54 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,85 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,20 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,56 (1H, s).

Příklad 92 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyí]fenylacetátu

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,34 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,37 (3H, s), 4,12 (2H, q, 15 J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,81 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,31 - 7,34 (2H, m), 7,93 (1H, d,

J = 8,4 Hz), 7,96 (1H, s), 9,02 (1H, brs), 9,30 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 471,1 (MH+)

Příklad 93 (referenční)

Hydrobromid 2-tórc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyI-l,3-dihydroisoÍndol2-yl)acetyl]fenylacetátu

- 195CZ 303865 B6

‘H-NMR (DMSO-de) δ:

1,35 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,37 (3H, s), 2,83 (3H, d, J = 4,4 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,86 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,33 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,54 (1H, s), 7,94 (1H, d,

J = 8,4 Hz), 7,97 (1H, s), 8,19 - 8,21 (1H, m), 8,56 (1H, s), 9,20 (1H, brs), 9,82 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 466,2 (MH+)

Příklad 94 l-{3-terc-Butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenyl}piperidin-4-on-hydrobromid

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,38 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,48 - 2,62 (4H, m), 3,28 - 3,45 (4H, m), 4,02 (3H, s), 4,11 (2H, q, J= 6,8 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,79 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,33 (2H, s), 7,56 (2H, s), 7,62 (2H, s).

Příklad 95

-{3-íerc-Buty l-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-(5-ethoxy-7-fl uor-1 -imino-6methoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

- 196CZ 303865 B6

'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,75 (6H, s), 3,82 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,2Hz), 4,78 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,45 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,53 (1H, d,

J = 2,0 Hz).

MS: m/e (ESI) 472,2 (MH+)

Příklad 96

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-fórc-butyl-5-{ethyl-inethylamino)-T~methoxyfenyl]-2oxoethy l}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny

'H-NMR (DMSO-do) δ:

1,01 (3H, t, J= 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J= 7,0 Hz), 2,74 (3H, s), 2,82 (3H, d,

J = 4,8 Hz), 3,13 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,83 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,84 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,48 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 - 7,55 (2H, m), 8,21 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,55 (1H, s), 9,14 (1H, brs), 9,81 (lH,brs).

MS: m/e (ESI) 495,2 (MH+)

Příklad 97 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 6-{2-[3-fórc-butyl-5-(ethyl-methylamino)-4-methoxyfenyl]-225 oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-577-pyrrolo[3,4-Z)]pyridin-2-karboxyIové kyseliny

- 197CZ 303865 B6

¹ H-NMR (DMSO-de) δ:

1,01 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,34 - 1,37 (12H, m), 2,74 (3H, s), 2,78 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,13 (2H, q, J= 7,0 Hz), 3,83 (3H, s), 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,87 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,99 (1H, s), 8,53 (1H, q, J = 4,8 Hz), 9,40 (1H, brs), 9,92 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 496,2 (MH+) ío Příklad 98 (referenční)

Hydrobromid 2-/črc-butyl-4— [2-(5,6-díethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-dimethylaminofenylmethansulfonátu

i s ¹ H-NMR (DMSO-dg) δ:

1,29 (3H, t, J= 7,0 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,44 (9H, s), 2,67 (6H, s), 3,73 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,80 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,75 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 550,1 (MH+)

Příklad 99 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 6-{2-[3-Zerc-butyl-5-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-4-methoxy25 fenyI]-2-Oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5jř/-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny

- 198CZ 303865 B6

Ή-NMR (DMSO-cL) δ:

1,26 - 1,50 (12H, m), 1,50 - 1,68 (2H, m), 1,84 - 2,03 (2H, m), 2,64 - 2,86 (5H, m), 3,12 - 3,68 (3H, m), 3,94 (3H,s), 4,23 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,87 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,44 - 7,70 (2H, m),

7,99 (1H, s), 8,41 - 8,63 (1H, m), 9,37 (1H, brs), 9,94 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 538,3 (MH+)

Příklad 100

-[3-/erc-Buty l-5-(4-hydroxypiperidin-1 -y l)-4_methoxyfeny l]-2-(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

Ή-NMR (DMSO-4₆) δ:

1,36 (9H, s), 1,54 - 1,70 (2H, m), 1,84 - 2,00 (2H, m), 2,65 - 2,80 (2H, m), 3,19 - 3,50 (2H, m),

3,55 - 3,70 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,73 (1H, d, J = 4, Hz), 4,80 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,56 (1H, s), 8,99 - 9,40 (2H, m).

Příklad 101 l-(3-/erc-Butyl-5-dimethylamino-4-hydroxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

-199CZ 303865 B6

’Η-NMR (DMSCM₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,38 - 1,41 (12H, m), 2,61 (6H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,78 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,68 (1H, s), 9,01 (1H, brs), 9,26 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 472,2 (MH+)

Příklad 102 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 6-[2-(3-/erc-buty 1-5-dimethy lamino-4-ethoxyfenyl)-2-oxoethy 1]3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4—6]pyridin-2-karboxylové kyseliny

'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,34 - 1,39 (15H, m), 2,75 (6H, s), 2,78 (3H, d, J - 4,6 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,24 (2H, q,

J = 7,0 Hz), 4,87 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,45 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,53 (1H, q, J = 4,6 Hz), 8,55 (1H, s), 9,39 (1H, brs), 9,92 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 496,2 (MH+)

Příklad 103 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyl-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-17ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny

-200CZ 303865 B6

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

0,98 (6H, t, J= 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 2,78 (3H, d, J= 4,8 Hz), 2,92 (6H, s), 3,16 (4H, q, J = 7,0 Hz), 3,85 (3H, s), 4,74 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,49 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,55 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,07 (1H, s), 8,37 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,92 (1H, brs), 9,53 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 508,2 (MH+) ío Příklad 104

-(3-řerc-Buty 1-4—methoxy-5-methy laminofeny 1)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

/

H3C ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J= 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J= 7,0 Hz), 2,76 (3H, d, J = 5,2 Hz), 3,72 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,46 (2H, s), 5,50 (1H, q, J = 5,2 Hz), 7,04 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,33 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 472,1 (MH+)

Příklad 105 l-[3-terc~Butyl-5-(4-hydroxypiperidin-l-yI)-4-methoxyfenyl]-2-(5-ethoxy-7-fluor-l25 imino-6-methoxy-l ,3-dihydroisoindol-2-yl-hydrobromid

-201 CZ 303865 B6

¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,54 - 1,68 (2H, m), 1,83 - 1,96 (2H, m), 2,64 - 2,78 (2H, m), 3,21 - 3,48 (2H, m), 3,58 - 3,69 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,22 (2H, q, J = 6,8 Hz),

4,73 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,56 (1H, s), 9,00 9,12 (1H, m), 9,20 - 9,34 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 528,2 (MH+) io Příklad 106 l-[3-Zerc-Butyl-5-(3-hydroxypyrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l— imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-trifluoracetát

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (9H, s), 1,79 - 1,92 (1H, m), 1,98 - 2,12 (1H, m), 2,90 - 2,99 (1H, m), 3,08 - 3,18 (1H, m),

3,20 - 3,60 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,30 - 4,43 (1H, m), 4,81 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,43 (1H, s), 9,08 (1H, brs), 9,31 (1H, brs).

Příklad 107

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-zerc-butyl-5-ethylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,20 (3H, t, J= 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,8Hz), 3,12 - 3,17 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,83 (2H, s), 5,29 (1H, t, J = 6,0 Hz),

5,46 (2H, s), 7,11 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,53 (1H, s), 8,21 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,55 (1H, s), 9,18 (1H, brs), 9,80 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 481,3 (MH+) ío Příklad 108 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyl-5-ethylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/f-isoindol-5-karboxylové kyseliny

¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, m), 2,78 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,92 (6H, s), 3,12 - 3,19 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,28 (2H, t, J = 5,8 Hz), 5,42 (2H, s), 7,10 (1H, s), 7,15 (1H, s), 7,23 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,37 (1H, q, J = 4,6 Hz), 8,92 (1H, brs), 9,52 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 480,3 (MH+)

Příklad 109

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyl-5-ethoxy-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-625 ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-lff-isoindoi-5-karboxylové kyseliny

-203 CZ 303865 B6

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36 - 1,43 (15H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,6 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,28 (1H, q, J = 7,0 Hz), 4,83 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,43 (1H, s), 7,51 (IH, s), 7,53 (1H, s), 8,20 (1H, q, J = 4,6 Hz), 8,55 (lH,s).

MS: m/e (ESI) 468,2 (MH+)

Příklad 110

Hydrobromid 2-/erc-butyl-6-ethoxy-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenylethylkarbamátu

'H-NMR (DMSO-de) δ:

1,09 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,34 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (3H, d, J= 4,8 Hz), 3,05 - 3,11 (2H, m), 4,07 (2H, q, J = 1# Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,85 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,52 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,86 (1H, t, J = 6,0 Hz), 8,21 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,55 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 539,4 (MH+)

Příklad 111 (referenční)

Hydrobromid 2-íerc-butyl-6-(3-kyanopropoxy)-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-di25 hydroisoindol-2-yI)acetyl]fenylmethansulfonátu

ΊΛ4

'H-NMR (DMSO-dó) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,44 (9H, s), 2,10 - 2,17 (2H, m), 2,69 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,67 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,82 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,3 5 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,66 (1H, s), 9,08 (1H, brs), 9,32 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 590,2 (MH+)

Příklad 112 l-(3-/erc-Butyl—4-methoxy-5-piperazin-l-ylfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3dihydroisoindol-2-yl)ethanon-dihydrochlorid

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,21 (4H, brs), 3,32 (4H, brs), 3,94 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,64 (1H, s), 9,04 - 9,16 (3H, m), 9,40 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 527,3 (MH+)

Příklad 113 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-(2-{3-/erc-butyl—4-methoxy-5-[(2-methoxyethyl)methylamino]fenyl}-2-oxoethyl)-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

-205 CZ 303865 B6

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36 (9H, m), 2,77 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,80 (3H, s), 2,91 (6H, s), 3,18 (3H, s), 3,20 - 3,48 (4H, m), 3,81 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,43 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,53 (1H, s), 8,06 (1H,

s), 8,36 (1H, q, J = 4,0 Hz).

MS: m/e (ESI) 524,3 (MH+)

Příklad 114 l-[3-řerc-Butyl-5-(2-hydroxyethylamino)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-limino-1,3-dihydroisoindol-2-y l)ethanon-hydrochlorid

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,45 (9H, s), 1,50 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,44 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,83 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,89 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,24 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,91 (2H, s), 5,49 (2H,s), 7,21 (1H, s), 7,55 (lH,d, J = 2,0 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,0 Hz).

MS: m/e (ESI) 502,3 (MH+)

Příklad 115 l-{3-řerc-Butyl-5-[(2-hydroxyethyl)methylamino]-4-methoxyfenyl}-2-(5,6-diethoxy-7fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-dihydrochlorid

1,36 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,44 (9H, s), 1,49 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,04 (3H, brs), 3,38 - 3,75 (4H, m), 3,95 (3H, s), 5,49 (2H, s), 7,21 (1H, s), 7,77 (7,95 (2H, m).

MS: m/e (ESI) 516,4 (MH+)

Příklad 116 io Trifluoracetát methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-5-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17í-isoindol-5-karboxylové kyseliny

OH 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,88 - 2,95 (2H, m), 3,50 - 3, (2H, m), 3,61 (3H, s), 4,02 (2H, brs), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,83 (2H, s), 5,37 - 5,60 (2H, m).

7,29 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,12 - 8,28 (1H, m), 8,55 (1H, s), 9,14 (1H, brs), 9, (1H, brs)

Příklad 117 l-[3-Zerc-Butyl-5~((3/?,4/ř)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-trifluoracetát

-207CZ 303865 B6

OH 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,91 - 2,99 (1H, m), 3,03 - 3,13 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,40 - 3,58 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,71 - 3,79 (1H, m), 4,10 (2H, q,

J = 7,2 Hz), 4,10 - 4,30 (3H, m), 4,78 (2H, s), 5,38 - 5,60 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,33 (1H, s),

7,41 (1H, s), 8,99 - 9,12 (1H, m), 9,20 - 9,40 (1H, m).

Příklad 118 l-(3-/erc-Butyl-4-hydroxy-5-morfolinofenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrochlorid

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,38 - 1,41 (12H, m), 2,78 - 2,79 (4H, m), 3,81 - 3,83 (4H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,73 (1H, s), 9,03 (1H, brs), 9,20 (1H, brs), 9,28 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 514,3 (MH+)

- 708 CZ 303865 B6

Příklad 119 l-{3-/é?rc-Butyl-5-[ethy!-(2-hydroxyethyl)amino]-4—methoxyfenyl}-2-(5,6-diethoxy-7fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl-hydrochlorid

'H-NMR (DMSO-dé) 8:

0,96 (3H, t, J = 6,4 Hz), 1,28 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,14 - 3,26 (4H, m), 3,47 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,84 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,79 (2H, s), 5,61 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,60 (1H, s), 9,10 (1H, brs), 9,57 (1H, brs).

Příklad 120 (referenční)

Dihydrochlorid methylamidu 2-(2-{ 3-íerc-buty l-5-[(2-hydroxyethyl)methylamino]-415 methoxyfenyl}-2-oxoethyl)-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxy-

'H-NMR (DMSO-dfi) δ:

1,36 (9H, s), 2,75 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,81 (3H, s), 2,91 (6H, s), 3,17 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,52 20 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,73 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,53 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,38 (1H, q,

J = 4,0 Hz), 9,17 (1H, brs), 9,65 (1H, brs).

Příklad 121 l-{3-/erc-Butyl-5-[(3-hydroxypropyl)methylamino]-4-methoxyfenyl}-2-(5,6-diethoxy-7fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-dihydrochlorid

-209CZ 303865 B6

'H-NMR (DMSO-dft) δ:

1,28 (3H, t, J= 6,8 Hz), 1,36 (9H, s), 1,39 (3H, t, J= 6,8 Hz), 1,61 (2H, t, J= 6,4 Hz), 2,75 (3H,s), 3,14 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,38 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,82 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz),

4,20 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,79 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,54 (1H, s), 9,08 (1H, brs), 9,45 (1H, brs).

Příklad 122 io l-{3-Zé?rc-Butyl-5-[(2-hydroxyethyl)-(2-methoxyethyl)amino]-4-methoxyfenyl}-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-dihydrochlorid

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,15 (3H, s), 3,28 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,20 - 3,78 (4H, m), 3,46 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,82 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz),

4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,79 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,58 (1H, s), 9,06 (1H, brs), 9,39 (1H, brs).

Příklad 123 (referenční) l-(3-Amino-5-íere-butyl-4-methoxyfenyl}-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,43 (9H, s), 1,50 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,85 (3H, s), 4,17 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,82 (2H, s), 5,39 (2H, s), 7,19 (1H, s), 7,44 (1H, d,

J = 2,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,0 Hz).

MS: m/e (ESI) 458,2 (MH+)

Příklad 124

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-íerc-butyl-5-isopropylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17í-isoindol-5-karboxylové kyseliny

'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,19 (6H, d, J= 6,0 Hz), 1,36 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,82 (3H, d, J= 4,4 Hz),

3,60 - 3,78 (1H, m), 3,71 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,83 (2H, s), 4,90 (1H, d, J = 6,0 Hz), 5,46 (2H, s), 7,14 (1H, s), 7,22 (1H, s), 7,53 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,55 (1H, s).

Příklad 125 l-[3-fórc-Butyl-5-((3₁S',4,S'}-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-trifluoracetát

-211 CZ 303865 B6 h₃c h₃c

ch₃ ¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,91 - 2,99 (1H, m), 3,03 - 3,12 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,40 - 3,58 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,71 - 3,79 (1H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,10 - 4,30 (3H, m), 4,78 (2H, s), 5,38 - 5,60 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,33 (1H, s),

7,41 (1H, s), 8,99 - 9,12 (1H, m), 9,20 - 9,40 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 558,3 (MH+)

Příklad 126 l-[3-řerc-Butyl-5-((35,45)-3,4-dimethoxypyrrolidin-l-yI)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,03 - 3,16 (2H, m), 3,29 (6H, s), 3,36 - 3,52 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,91 (2H, brs), 4,11 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,78 (2H, s), 5,36 - 5,62 (2H, m), 7,33 (2H, s), 7,44 (1H, s), 8,95 - 9,35 (2H, m).

MS: m/e (ESI) 572,4 (MH+)

Příklad 127

Dihydrochlorid (4-{3-/erc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-225 yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}piperazin-l-yl)octové kyseliny . 717 CZ 303865 B6

V//

OH 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,38 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,10 - 3,69 (10H, m), 3,93 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, brs), 4,80 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,64 (1H, s), 9,10 (1H, brs), 9,40 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 585,3 (MH+)

Příklad 128 (referenční)

Hydrobromid ethylamidu 4—{3-Zerc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}piperazin-l-karboxylové kyseliny

-CH, 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,01 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,93 (4H, brs), 3,02 - 3,08 (2H, m), 3,49 (4H, brs), 3,95 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,60 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 598,3 (MH+)

Příklad 129 l-(4-{3-Zerc-Butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-213CZ 303865 B6

2-methoxyfenyl}piperazin-l-yl)propan-l-on-hydrobromid

NH.HBr h₃c.

i in yU

H3C z^CH3

N

ΚθΗ, /=< CHL / \ / ³ vz~°

o CH, 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

(1H, d, J = 2,0 Hz), 9,06 (1H, brs), 9,28 (1H, brs). MS: m/e (ESI) 583,4 (MH+)

Příklad 130 (referenční) —(3,5-Di-Zcrc-buty 1-4-hydroxyfeny 1)-2-( 1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-y l)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,60 (18H, s), 4,83 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,62 - 7,83 (5H, m), 8,05 (1H, s), 8,13 - 8,22 (1H, m).

9,21 (1H, brs), 9,90 (1H, brs).

Příklad 131 (referenční)

-(3,5—Di—Zerc—butyl-4—hydroxyfenyl)—2—(l-imino-5-methoxy-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,41 (18H, s), 3,88 (3H, s), 4,78 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,24 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1H, s), 7, (2H, s), 8,10 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,04 (1H, brs), 9,71 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 409,1 (MH+)

Příklad 132 (referenční) iV-{2-[2-(3,5-Di-Zerc-butyM-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol—5—y 1} acetamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (18H, s), 2,10 (3H, s), 4,77 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,59 - 7,71 (2H, m), 7,76 (2H, s),

8,01 - 8,12 (1H, s), 8,68 (1H, s), 9,19 (1H, brs), 9,99 (1H, brs), 10,37 (1H, s). MS: m/e (ESI) 436,1 (MH+)

Příklad 133 (referenční)

V-{2-[2-(3,5-Di-zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-l-imino-2,3-dihydro-l/ř-isoindol-5-yl} acetamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,42 (18H, s), 2,12 (3H, s), 4,81 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (2H, s), 8,00 - 8,20 (3H, m), 9,07 (1H, brs), 9,76 (1H, brs), 10,51 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 436,1 (MH+)

Příklad 134 (referenční)

V-{2-[2-(3,5-Di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-iinino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-yl} methansulfonamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,42 (18H, s), 3,11 (3H, s), 4,80 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,53 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 (2H, s), 8,08 (1H, s), 9,22 (1H, brs), 10,02 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 472,1 (MH+)

Příklad 135 (referenční)

V-{2-[2-(3,5-Di-Zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-l-imino-2,3-dihydro-17í-isoindol-5-yl}methansulfonamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (18H, s), 3,16 (3H, s), 4,81 (2H, s), 5,460 (2H, s), 7,37 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 (1H, s), 7,76 (2H, s), 8,10 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,07 (1H, brs), 9,97 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 472,1 (MH+)

Příklad 136 (referenční) l-(3,5-Di-fórc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-(l-imino-6-isopropoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid ' H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,32 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,42 (18H, s), 4,52 - 4,70 (1H, m), 4,76 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (2H, s), 7,82 (1H, s), 9,21 (1H, brs), 9,78 (1H, brs). MS: m/e (ESI) 437,1 (MH+)

Příklad 137 (referenční) l-(3,5-Di-Zerc-butyM—hydroxyfenyl)-2-(l-imino-5-isopropoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,31 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,42 (18H, s), 4,68 - 4,81 (1H, m), 4,77 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,19 (1H,

-215CZ 303865 B6 d, J = 9,6 Hz), 7,32 (1H, s), 7,77 (2H, s), 8,02 - 8,19 (3H, m), 9,03 (1H, brs), 9,70 (1H, brs). MS: m/e (ESI) 437,2 (MH+)

Příklad 138 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl—4-hydroxyfenyl)-2-[l-imino-ó-(2-methoxyethoxy)-l,3-dihydroisoindol-2-yl]ethanon-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,42 (18H, s), 3,32 (3H, s), 3,71 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,17 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,77 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,40 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (2H, s), 7,85 (1H, m), 8,08 (1H, brs), 9,24 (1H, brs), 9,80 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 453,2 (MH+)

Příklad 139 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-[l-imino-5-(2-methoxyethoxy)-l,3-dihydroisoindol-2-yl]ethanon-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,42 (18H, s), 3,30 (3H, s), 3,66 - 3,75 (2H, m), 4,19 - 4,31 (2H, m), 4,78 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,24 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1H, s), 7,77 (2H, s), 8,07 (1H, brs), 8,10 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,06 (1H, brs), 9,74 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 453,1 (MH+)

Příklad 140 (referenční) jV-{2-[2-(3,5-Di-Zerc-butyl^l-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-l-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-yl}-;V-methylacetamid-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (18H, s), 2,48 (3H, s), 3,25 (3H, s), 4,85 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,66 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,76 (3H, s), 8,10 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,26 (1H, s), 9,94 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 450,2 (MH+)

Příklad 141 (referenční) ,V-{2-[2-(3,5-Di-/erc-butyl—4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-yl}-jV-methylacetamid-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (18H, s), 2,48 (3H, s), 3,25 (3H, s), 4,86 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,75 - 7,83 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,16 (1H, s), 9,29 (1H, s), 9,94 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 450,2 (MH+)

Příklad 142 (referenční)

Hydrobromid {2-(2-(3,5-di-fórc-butyI-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro17/-isoindol-5-y 1} močoviny

-216CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (18H, s), 4,74 (2H, s), 5,49 (2H, s), 6,12 (2H, s), 7,54 - 7,62 (2H, m), 7,77 (2H, s), 8,08 (1H, s), 8,43 (1H, s), 9,07 (1H, s), 9,21 (1H, s), 9,94 (1H, s).

Příklad 143 (referenční)

Hydrobromid {2-[2-(3,5-di-/erc-butyM-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-l-imino-2,3-dihydro1 //-isoindol-5-y 1} močoviny ¹ H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,41 (18H, s), 4,76 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,19 (2H, s), 7,48 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,57 (2H, s), 7,97 (1H, s), 8,0 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,07 (1H, s), 8,98 (1H, s), 9,22 (1H, s), 9,66 (1H, s).

Příklad 144 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl—4-hydroxyfenyl)-2-(l-Ímino-7-isopropoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)methanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (6H, d, J = 7,6 Hz), 1,42 (18H, s), 4,78 (2H, s), 4,87 - 5,02 (1H, m), 5,49 (2H, s), 7,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,82 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,77 (2H, s), 8,04 (1H, brs), 8,08 (1H, s), 9,22 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 437,2 (MH+)

Příklad 145 (referenční) l-(3,5-Di-fórc-butyl-^1-hydroxyfenyl)-2-(l-innno-6-methoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,42 (18H, s), 3,84 (3H, s), 4,77 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,38 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (2H, s), 7,86 (1H, s), 8,08 (1H, brs), 9,25 (1H, brs), 9,85 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 409,1 (MH+)

Příklad 146 (referenční) l-(3,5-Di-férc-butyl-4— hydroxyfenyl)-2-(6-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,41 (18H, s), 4,85 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,71 (1H, dd, J = 8,8 a 8,4 Hz), 7,77 (2H, s), 7,80 - 7,88 (1H, m), 8,06 (1H, d, J = 8,8 Hz).

MS: m/e (ESI) 397,2 (MH+)

Příklad 147 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(5-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

-217CZ 303865 Β6

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (18H, s), 4,86 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,52 - 7,61 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (2H, s), 8,22 - 8,31 (1H, m), 9,24 (1H, brs), 9,92 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 397,1 (MH+)

Příklad 148 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl—4-hydroxyfenyl)-2-(5-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-dihydrobromid 'Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (18H, s), 4,91 (2H, s), 5,58 (2H, s), 7,75 (1H, dd, J = 7,1, 4,8 Hz), 7,78 (2H, s), 8,08 (2H, s), 8,67 (1H, d, J = 7,1), 8,94 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,56 (1H, s), 10,27 (1H, s)

MS: m/e (ESI) 380,1 (MH+)

Příklad 149 (referenční)

-(3,5-Di-/erc-buty 1-4-hydroxyfeny l)-2-[ 1 -imino-6-(2-methoxy-l, 1 -dimethy lethoxy)-1,3— dihydroisoindol-2-yl]ethanon-hydrobromid

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,22 (6H, s), 1,41 (18H, s), 3,16 (3H, s), 3,91 (2H, s), 4,77 (2H, s), 5,49 (2H, brs), 7,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,77 (2H, s), 7,85 (1H, s), 8,09 (1H, brs), 9,22 (1H, brs), 9,95 (1H, brs).

MS: zn/e (ESI) 481,3 (MH+)

Příklad 150 (referenční)

-(3,5-Di-/erc-buty 1-4-hydroxyfeny l)-2-[6-(2-hydroxy-1,1 -dimethylethoxy)-1 -imino-1,3— dihydroisoindol-2-yl]ethanon-hydrobromid

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,23 (6H, s), 1,41 (18H, s), 3,79 (2H, s), 4,75 (1H, s), 4,77 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,39 (1H, dd, J= 8,4 a 2,4 Hz), 7,66 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,77 (2H, s), 7,83 (1H, brs), 8,08 (1H, brs), 9,21 (1H, brs), 9,75 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 467,2 (MH+)

Příklad 151 (referenční) l-(3,5-Di-tórc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(l-imino-6-isobutoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,00 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,41 (18H, s), 2,00 - 2,13 (1H, m), 3,81 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,77 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,38 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,77 (2H, s), 7,84 (1H, s), 8,08 (1H, brs), 9,22 (1H, brs), 9,78 (1H, brs).

MS:zn/f?(ESI)451,2 (MH+)

-218CZ 303865 B6

Příklad 152 (referenční)

Hydrobromid methyl-2-[2-(3,5-di-Zez‘c-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro-1 77-isoindol-5-karboxy látu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,41 (18H, s), 3,92 (3H, s), 4,96 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,77 (2H, s), 7,92 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,09 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,91 (1H, s), 9,39 (1H, s), 10,09 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 437,1 (MH+)

Příklad 153 (referenční)

2-[2-(3,5-Di-/erc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro-17ř-isoindol-5karboxamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-cU) δ:

1,41 (18H, s), 4,92 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,67 (1H, s), 7,78 (2H, s), 7,96 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,09 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,77 (1H, s), 9,34 (1H, s), 10,01 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 422,1 (MH+)

Příklad 154 (referenční)

2-[2-(3,5-Di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-l-innno-2,3-dihydro-17/-isoindol-5karboxamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (18H, s), 4,92 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,70 (1H, s), 7,78 (2H, s), 8,10 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,21 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,34 (1H, s), 10,01 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 422,2 (MH+)

Příklad 155 (referenční)

2-(4— nebo 5-Kyano-2-imino-3-propylpyrrolidin-l-yl)-l-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)ethanon-hydrobromid

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (18H, s), 4,98 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,78 (2H, s), 8,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,10 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,67 (1H, s), 9,48 (1H, s), 10,06 (1H, s), B: 1,40 (18H, s), 4,94 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,78 (2H, s), 8,10 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,32 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,48 (1H, s), 10,17 (1H, s)

MS: m/e (ESI) 404,1 (MH+)

Příklad 156 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-(6-hydroxy-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (18H, s), 4,71 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,20 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 - 7,59 (2H, m), 7,77 (2H, s), 8,05 (1H, brs), 9,12 (1H, brs), 9,77 (1H, brs), 10,22 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 395,1 (MH+)

-219CZ 303865 B6

Příklad 157 (referenční) l-(3,5-Di-terc-butyM—hydroxyfenyl)-2-(5-hydroxy-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (18H, s), 4,72 (2H, s), 5,42 (2H, s), 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (1H, s), 7,76 (2H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,05 (1H, brs), 8,93 (1H, brs), 9,60 (1H, brs), 10,78 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 395,1 (MH+)

Příklad 158 (referenční) l-(3,5-Di-Zerc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-[l-imino-6-(2-methoxy-l-methylethoxy)-l,3-dihydroisoindol-2-yl]ethanon-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,26 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,42 (18H, s), 3,29 (3H, s), 3,46 - 3,57 (2H, m), 4,60 - 4,68 (1H, m), 4,76 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,37 (1H, dd, J = 8,4 a 2,4 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (2H, s), 7,87 (1H, brs), 8,05 (1H, brs), 9,22 (1H, brs), 9,79 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 467,2 (MH+)

Příklad 159 (referenční)

2-[2-{3,5-Di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5karboxylové kyselina dimethylamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (18H, s), 2,94 (3H, s), 3,03 (3H, s), 4,91 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,77 (2H, s), 7,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,10 (1H, s), 8,32 (1H, s), 9,31 (1H, s), 9,93 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 450,2 (MH+)

Příklad 160 (referenční)

Hydrochlorid 2-[2-(3,5-di-/erc-butyl-4- hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydrol//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (18H, s), 4,94 (2H, s), 5,57 (2H, s), 7,77 (2H, s), 7,90 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,09 (1H, s), 8,33 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,91 (1H, s), 9,53 (1H, s), 10,13 (1H, s), 13,53 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 423,1 (MH+)

Příklad 161 (referenční)

Hydrochlorid 3-{2-[2-(3,5-di-fórc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro177—isoindol—5—yl}—1,1-dimethylmočoviny ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (18H, s), 2,95 (6H, s), 4,75 (2H, s), 5,49 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,77 (2H, s), 8,06 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,72 (1H, s), 9,15 (1H, s), 9,88 (1H, s).

-220CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 465,2 (MH+)

Příklad 162 (referenční)

2-(6-Zerc-Buty 1-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-y 1)-1 -(3,5-di-/<?rc-buty 1-4—hydroxy feny 1)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,35 (9H, s), 1,41 (18H, s), 4,80 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,76 (2H, s), 7,87 (1H, d, J - 8,0 Hz), 8,30 (1H, s), 9,19 (1H, brs), 9,83 (1H, brs).

Příklad 163 (referenční)

Hydrochlorid 2-{2-[2-(3,5-di-fórc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro177-isoindol-5-yloxy} propanové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,41 (18H, s), 1,55 (3H, d, J = 6,8 Hz), 4,75 (2H, s), 4,90 (1H, q, J = 6,8 Hz), 5,49 (2H, s), 7,34 (1H, dd, J = 8,8 a 2,4 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (1H, brs), 7,77 (2H, s), 8,09 (1H, brs), 9,22 (1H, brs), 9,88 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 467,2 (MH+)

Příklad 164 (referenční)

Hydrobromid 2-{2-[2-(3,5-di-Zerc-butyM—hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-yloxy}-2-methylpropanové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (18H, s), 1,59 (6H, s), 4,75 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,27 (1H, dd, J = 8,4 a 2,4 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,77 (2H, s), 8,08 (1H, brs), 9,17 (1H, s), 9,93 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 481,2 (MH+)

Příklad 165 (referenční)

-(3,5-Di-terc-buty 1-4—hydroxyfenyl)-2-( 1 -imino-6-methy 1-1,3-dihydropyrroIo [3,4-b]pyridin-2-yl)ethanon-hydrochlorid ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (18H, s), 2,64 (3H, s), 4,93 (2H, s), 5,58 (2H, s), 7,78 (2H, s), 8,06 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,94 (1H, s), 9,61 (1H, brs), 10,27 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 394,2 (MH+)

Příklad 166 (referenční) l-(3,5-Di-Zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)ethanon-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (18H, s), 2,67 (3H, s), 4,84 (2H, s), 5,63 (2H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,78 (2H, s), 8,08 (1H, brs), 8,16 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,63 (1H, brs), 9,94 (1H, brs).

-221 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 394,1 (MH+)

Příklad 167 (referenční) l-(7-Zerc-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(l-imino-6-isopropoxy-l,3dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,30 - 1,37 (21H, m) 4,39 (2H, s), 4,59 - 4,71 (1H, m), 4,77 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,72 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,82 (1H, s), 9,25 (1H, brs), 9,79 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 435,1 (MH+)

Příklad 168 (referenční) l-(3,5-Di-Zerc-butyl-4—hydroxy-fenyl)-2-(6-ethoxy-l-imino-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,42 (18H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,77 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,36 (1H, dd, J = 8,4 a 2,4 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (2H, s), 7,84 (1H, brs), 8,08 (1H, s), 9,22 (1H, brs), 9,81 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 423,1 (MH+)

Příklad 169 (referenční) l-(3,5-Di-fórc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(5-ethoxy-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,42 (18H, s), 4,16 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,78 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (1H, s), 7,78 (2H, s), 8,05 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,08 (1H, brs), 9,75 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 423,2 (MH+)

Příklad 170 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-(l-imino-4,7-diisopropoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,25 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,38 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,42 (18H, s), 4,64 (1H, q, J = 6,0 Hz), 4,69 (2H, s), 4,87 (1H, qq, J = 6,0 Hz, 6,0 Hz), 5,48 (2H, s), 7,24 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,38 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,76 (2H, s), 8,05 (1H, brs).

Příklad 171 (referenční)

Hydrobromid l-{2-[2-(3,5-di-/<?rc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-yl}-3-methylmočoviny

-222 CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-de) δ:

1,40 (18H, s), 2,67 (3H, s), 4,74 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,55 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (2H, s), 8,06 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,97 (1H, s), 9,15 (1H, s), 10,40 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 451,2 (MH+)

Příklad 172 (referenční)

Hydrochlorid methyl-{2-[2-(3,5-di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro-1fř-isoindol-5-y 1} acetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (18H, s), 3,64 (3H, s), 3,88 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,78 (2H, s), 8,02 - 8,10 (1H, br), 8,13 (1H, s), 9,94 (1H, s).

Příklad 173 (referenční)

Hydrobromid {2-[2-(3,5-di-Zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydrol//-isoindol-5-yl} octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (18H, s), 3,74 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,69 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,78 (2H, s), 8,14 (1H, s), 9,94 (1H, s).

Příklad 174 (referenční) l-(3,5-Di-Zerc-butyl-4-hydroxyfeny 1)-2-(1-imino-4-isopropoxy-1,3-dihydroisoindol-2yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-ds) δ:

1,36 - 1,50 (24H, m), 4,79 (2H, s), 4,87 - 4,98 (1H m), 5,50 (2H, s), 7,26 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,77 (2H, s), 8,03 (1H, brs), 8,07 (1H, brs), 9,23 (1H, brs).

Příklad 175 (referenční)

-(3,5-Di-fórc-butyM—hydroxyfeny l)-2-[ 1 -imino-6-( 1 -methoxy- 1-methy lethy 1)-1,3-dihydroisoindol-2-yl]ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,13 (t, J = 6,8 Hz), 1,41 (18H, s), 3,25 (3H, s), 3,66 (s), 4,12 (q, J = 6,8 Hz), 5,12 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,78 (2H, s), 7,79 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,39 (1H, s).

Příklad 176 (referenční)

Hydrobromid ethyl-{2-[2-(3,5-di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro-1 //-isoindol-5-y 1} methoxyacetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,13 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,41 (18H, s), 3,38 (3H, s), 4,12 (2H q, J = 6,8 Hz), 4,86 (2H, s), 5,12

-223 CZ 303865 B6 (1H, s), 5,53 (2H, s), 7,78 (2H, m), 7,79 - 7,84 (2H, s), 8,31 (1H, s).

Příklad 177 (referenční)

Hydrobromid 2- {2-[2-(3,5-di-/erc-buty M-hydroxyfeny l)-2-oxoethy l]-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-yl}-3-methylbutyrové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

0,67 (3H, d, J= 6,5 Hz), 1,04 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,17 (1H, t, J = 6,5 Hz), 1,41 (18H, s),

2,25 - 2,36 (1H, m), 4,82 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,72 (1H, d, J = 7,0), 7,75 (1H, d, J = 7,0), 7,77 (2H, s), 8,27 (1H, s), 10,03 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 479,4 (MH+)

Příklad 178 (referenční)

Hydrobromid Zerc-buty l-2-[2-(3,5-di-Zerc-buty 1-4-hydroxyfeny l)-2-oxoethyi]-6-ethoxy-1 imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,41 (18H, s), 1,53 (9H, s), 4,14 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,80 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,78 (2H, s), 7,83 (1H, s), 8,02 (1H, s).

Příklad 179 (referenční)

Trifluoracetát 2-[2-(3,5-di-zerc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-l-imino-2,3dihydro-l/ř-isoindoI-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,41 (18H, s), 4,15 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,80 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,78 (2H, s), 7,87 (1H, s), 8,05 (1H, s), 9,06 (1H, s), 10,05 (1H, s).

Příklad 180 (referenční) l-(3,5-Di-Zerc-butyM—hydroxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,25 - 1,41 (24H, m), 4,08 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,71 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,35 (1H, s), 7,75 (2H, s), 7,81 (1H, s), 9,05 (1H, brs), 9,59 (1H, brs).

Příklad 181 (referenční) l-(3,5-Di-Zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(4,7-difluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)ethanon-trifluoracetát 'H-NMR (DMSO-dó) δ:

4,77 (2H, s), 5,19 (2H, s), 7,49 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,68 (2H, s).

-224CZ 303865 B6

Příklad 182 (referenční)

-(3,5-Di-fórc-buty M—hydroxyfeny l)-2-[6-(2-hydroxy-1 -methy lethoxy)-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl]ethanon-trifluoracetát 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,25 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,42 (18H, s), 3,50 - 3,63 (2H, m), 4,42 - 4,53 (1H, m), 4,76 (2H, s), 4,95 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,50 (2H, s), 7,36 (1H, brd, J = 8,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,78 (2H, s), 7,84 (1H, brs), 8,08 (1H, brs), 9,21 (1H, brs), 9,78 (1H, s).

Příklad 183 (referenční)

Trifluoracetát 2-{2-[2-(3,5-di-/erc-butyM—hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3—dihydro-177-isoindol-5-yloxy}butyrové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,02 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,42 (18H, s), 1,86 - 2,10 (2H, m), 4,68 - 4,83 (3H, m), 5,50 (2H, s),

7,36 (1H, dd, J = 8,4 a 0,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (1H, s), 7,78 (2H, s), 8,08 (1H, brs),

9,25 (1H, brs), 9,87 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 481,3 (MH+)

Příklad 184 (referenční)

Trifluoracetát {2-[2-(3,5-di-/erc-butylM—hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro177-i soindol-5-y 1} methoxyoctové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,41 (18H, s), 3,38 (3H, s), 4,83 (2H, s), 4,99 (1H, s), 5,52 (2H, s), 7,77 - 7,83 (2H, m), 7,78 (2H, s), 8,07 (1H, br), 8,32 (1H, s), 9,29 (1H, brs), 9,95 (1H, brs).

Příklad 185 (referenční)

Trifluoracetát 2-[2—(3,5—di—/erc-butyl—4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6—ethoxy-3-imino-2,3dihydro—1/7—isoindol—5—karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,41 (18H, s), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,83 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,53 (1H, s), 7,75 (2H, s), 8,49 (1H, s), 9,16 (1H, br), 9,78 (1H, br).

Příklad 186 (referenční)

Trifluoracetát 2-{2-[2-(3,5-di-fórc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-iinino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-yl }-2-methoxypropanové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,41 (18H, s), 1,69 (3H, s), 3,18 (3H, s), 4,83 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,78 (3H, s), 7,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,07 (1H, br), 8,41 (1H, s), 9,32 (1H, s), 9,99 (1H, s).

-225 CZ 303865 B6

Příklad 187 (referenční) iV-{3-/er6'-Butyl-2-hydroxy-5-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6yl)acetyl]fenyl}-jV-methylmethansulfonamid-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 (9H, s), 2,66 (3H, s), 3,14 (6H, s), 4,05 (2H, s), 5,47 - 5,62 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,81 (1H, s), 7,97 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,57 (1H, brs), 9,95 (1H, s), 10,01 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 445,2 (MH+)

Příklad 188 (referenční)

Hydrochlorid methylamidu 2-[2-(3,5-di-fórc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino2,3-dihydro-l/7-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (18H, s), 2,82 (3H, d, 5,3 Hz), 4,91 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,77 (2H, s), 7,85 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,03 - 8,12 (1H, br), 8,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,70 (1H, q, J = 5,3 Hz), 8,74 (1H, s), 10,05 (1H, s).

Příklad 189 (referenční)

Hydrochlorid methylamidu 2-(2-(3,5-di-/<?zc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2_oxoethyl]-l-imino2,3-dihydro-lE7-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (18H, s), 2,81 (3H, d, J = 5,3 Hz), 4,91 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,79 (2H, s), 8,08 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,17 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,74 (1H, q, J = 5,3), 9,44 (1H, s), 8,74 (1H, s), 10,05 (1H, s), 10,12 (1H, s).

Příklad 190 (referenční)

2-(2-(2-(3,5-Di-Zerc-buty 1-4-hydroxy feny l)-2-oxoethy l]-3-imino-2,3-dihydro-1Hisoindol-5-yl}-2-methoxypropionamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (18H, s), 1,68 (3H, s), 3,18 (3H, s), 4,83 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,34 (1H, brs), 7,43 (1H, brs), 7,74 - 7,78 (1H, m), 7,77 (2H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,34 (1H, s).

Příklad 191 (referenční)

2-(2-(2-(3,5-Di-/é?rc-butyM-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-yl}-2-methoxy-yV-methylpropionamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,41 (18H, s), 1,69 (3H, s), 2,58 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,18 (3H, s), 4,83 (2H, s), 5,52 (2H, s),

7,71 - 7,82 (2H, m), 7,85 (2H, s), 7,99 (1H, brs), 8,31 (1H, s).

-226CZ 303865 B6

Příklad 192 (referenční) l-(3,5-Di-terc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-(7-imino-2-propyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrochlorid ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

0,93 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,41 (18H, s), 1,70 - 1,83 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,84 (2H, s), 5,57 (2H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,77 (2H, s), 8,08 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,52 (1H, brs), 9,85 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 422,2 (MH+)

Příklad 193 (referenční)

Hydrochlorid dimethylamidu 2-[2-(3,5-di-fórc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino2,3-dihydro-l/7-isoindol-5-sulfonové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (18H, s), 2,67 (6H, s), 4,99 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,77 (2H, s), 8,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,16 (lH,d,J = 8,l Hz), 8,73 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 486,2 (MH+)

Příklad 194 (referenční)

Hydrochlorid dimethylamidu 2-{2-[3-férc-butyl-4-hydroxy-5-(methansulfonyl-methylamino)fenyl]-2-oxoethyl}-3-imino-2,3-<lihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,39 (18H, s), 2,95 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,15 (6H, s), 4,92 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,81 - 7,88 (3H, m), 7,97 (1H, s), 8,32 (1H, s), 9,39 (1H, s), 9,95 (1H, s), 10,04 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 501,2 (MH+)

Příklad 195 (referenční)

Trifluoracetát ({2-[2—(3,5—di—Zerc-butyl—4—hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro17/-isoindol-5-karbonyl} methy lamino)octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (18H, s), 3,00 (3H, s), 4,20 (2H, s), 4,92 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,77 -7,88 (2H, m), 7,78 (2H, s), 8,09 (1H, s), 8,24 - 8,39 (1H, 2s), 9,39 (1H, br), 9,93 - 10,03 (1H, br).

MS: m/e (ESI) 494,3 (MH+)

Příklad 196 (referenční)

-(3,5-Di-Zerc-butyl-4-hydroxyfeny l)-2-(4-ethoxy-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-y 1)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,25 - 1,53 (21H, m), 4,37 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,80 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,24 - 7,31 (2H, m),

7,68 - 7,79 (3H, m), 8,07 (1H, brs), 8,32 (1H, brs), 9,24 (1H, brs).

-227CZ 303865 B6

Příklad 197 (referenční) l-(3,5-Di-Zerc-butyl—4-hydroxyfenyl)-2-(l-imino-4-methoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,42 (18H, s), 4,00 (3H, s), 4,80 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,51 - 7,78 (3H, m), 8,06 (1H, brs), 8,64 (1H, brs), 9,23 (1H, brs).

Příklad 198 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 2—[2—(3,5-di-Zerc-buty 1-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyI]-6-ethoxyl-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,81 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,80 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,77 (2H, s), 7,91 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,21 - 8,23 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 480,3 (MH+)

Příklad 199 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 2-[2-(3,5-di-íerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,42 (18H, s), 2,83 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,84 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,77 (2H, s), 8,20 (1H, q, J= 4,8 Hz), 8,55 (1H, s), 9,13 (1H, br), 9,82(1H, br).

MS: m/e (ESI) 480,3 (MH+)

Příklad 200 (referenční) jV-{3-íerc-Butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl}-A-methylmethansulfonamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (18H, m), 3,14 (6H, s), 4,07 - 4,15 (4H, m), 4,72 (2H, s), 5,43 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,81 (2H, s), 7,93 (1H, s), 9,08 (1H, brs), 9,60 (1H, brs).

Příklad 201 (referenční)

Hydrobromid ethylamidu 2—[2—(3,5-di-íerc-buty 1^1—hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3dihydro-lH-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,15 (3H, t, J= 7,0 Hz), 1,40 (18H, s), 3,27 - 3,45 (2H, m), 4,93 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,77 (2H, s), 7,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,01 - 8,23 (1H, m), 8,22 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,70 (1H, s), 8,72 (1H, s),9,34(lH, s), 10,01 (lH,s).

MS: m/e (ESI) 450,3 (MH+)

-228CZ 303865 B6

Příklad 202 (referenční)

Hydrobromid methyl-{2-[2-(3,5-di-Zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-y 1} karbamátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (18H, s), 3,70 (3H, s), 4,76 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,61 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (2H, s), 8,07 (1H, brs), 8,49 (1H, brs), 9,20 (1H, s), 9,99 (1H, brs), 10,12 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 452,3 (MH+)

Příklad 203 (referenční)

Hydrobromid methyl-{2-[2-(3,5-di-fórc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-l-imino-2,3-dihydro-1 //-isoindol-5-y 1} karbamátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (18H, s), 3,70 (3H, s), 4,80 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,63 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,77 (2H, s), 7,92 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,06 (1H, brs), 9,74 (1H, brs), 10,33 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 452,3 (MH+)

Příklad 204 (referenční)

Ethyl-3-{2-[2-(3,5-di-fórc-butyl—4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro-l//isoindol-5-y 1} -2-methylakry lát 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,41 (18H, s), 2,08 (3H, s), 4,23 (2H, q, J = 6,8 Hz)), 4,88 (2H, s), 5,22 (2H, s), 7,68 (1H, s), 7,77 (2H, s), 7,83 - 7,91 (2H, m), 8,32 (1H, s).

Příklad 205 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-(l-imino_6-trifluormethyl-l,3-dihydroisoindol-2yl)ethanon—hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

4,98 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,78 (2H, s), 8,04 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,69 (s, 1H).

Příklad 206 (referenční)

3-{2-[2-(3,5-Di-Zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-yl}-2,jV-dimethylakrylamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,41 (18H, s), 2,05 (3H, s), 2,71 (3H, d, J = 4,4 Hz), 4,87 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,31 (1H, s),

7,76 - 7,80 (2H, m), 7,78 (2H, s), 8,10 (1H, br), 8,30 (1H, s).

-229CZ 303865 B6

Příklad 207 (referenční)

3- {2-[2-(3,5-Di-Zerc-buty 1—4-hydroxyfeny l)-2-oxoethy l]-3-imino-2,3-dihydro-1 H-isoindol-5-yl}-2-methylakrylamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (18H, s), 2,05 (3H, s), 4,87 (2H, s), 5,53 (2H, s), 5,76 (1H, s), 7,22 (1H, br), 7,34 (1H, s), 7,63 (1H, brs), 7,77 (3H, s), 7,79 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,24 (1H, s).

Příklad 208 (referenční) l-(3,5-Di-fórc-butyM-hydroxyfenyl)-2-(5,6-dichlor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

4,53 (2H, s), 5,66 (2H, s), 7,55 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,90 (2H, s).

Příklad 209 (referenční) l-(7-Zerc-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,33 (6H, s), 1,34 (9H, s), 2,67 (3H, s), 4,39 (2H, s), 4,85 (2H, s), 5,54 (2H, brs), 7,711 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,712 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,51 (1H, brs), 9,95 (1H, brs). MS: m/e (ESI) 392,2 (MH+)

Příklad 210 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl^l-hydroxyfenyl)-2-(7-imino-2-methoxymethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ú] pyridin-6-y l)ethanon-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,42 (18H, s), 3,41 (3H, s), 4,67 (2H, s), 4,89 (2H, s), 5,50 - 5,52 (2H, m), 7,78 (2H, s), 7,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,08 (1H, brs), 8,29 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,50 - 9,52 (1H, m), 9,99 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 424,2 (MH+)

Příklad 211 (referenční)

1—(3,5-Di-/erc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2—(3—ethoxy—7—imino—2-methyl—5,7-dihydropyrrolo[3,4-ú]pyridin-6-yl)ethanon-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,30 - 1,50 (21H, m), 2,50 (3H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,79 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,76 (3H, s), 8,06 (1H, s), 9,24 (1H, brs), 9,74 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 438,2 (MH+)

Příklad 212 (referenční) l-(3,5-Di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-[l-imino-6-(piperidin-l-karbonyl)-l,3-dihydroiso-230CZ 303865 B6 indol-2-yl]ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,30 - 1,70 (6H, m), 1,40 (18H, s), 3,28 (2H, m), 3,60 (2H, m), 4,88 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,79 (2H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,09 (1H, brs), 8,27 (1H, s), 9,34 (1H, brs), 9,94 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 490,3 (MH+)

Příklad 213 (referenční) l-(3,5-Di-terc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-(7-innno-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyrazin-6-yl)ethanon-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (18H, s), 2,72 (3H, s), 4,93 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,77 (2H, s), 8,97 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 395,2 (MH+)

Příklad 214 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(2-dimethylaminomethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrochlorid ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (18H, s), 2,88 (6H, s), 4,64 (2H, brs), 4,96 (2H, s), 5,58 - 5,72 (2H, m), 7,79 (2H, s), 7,95 8,05 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,79 - 9,91 (1H, m), 10,03 - 10,10 (1H, m), 10,80-10,96 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 437,2 (MH+)

Příklad 215 (referenční) l-(3,5-Di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(2-imino-4-methoxymethyl-3-fenylpyrrolidin-lyl)ethanon-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,42 (18H, s), 2,64 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,37 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,54- 7,67 (2H, m), 7,79 (2H, s).

MS: m/e (ESI) 393,2 (MH+)

Příklad 216 (referenční) l-(3,5-Di-férc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid ’Η-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,42 (18H, s), 2,32 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,81 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,76 (2H, s), 8,07 (1H, s), 9,37 (1H, brs), 9,84 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 452,2 (MH+)

-231 CZ 303865 B6

Příklad 217 (referenční)

Hydrobromid (2-methoxyethyl)amidu 2-[2-(3,5-di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (18H, s), 3,27 (3H, s), 3,31 (2H, s), 3,48 (2H, brs), 4,91 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,77 (2H, s), 7,86 (1H, d, J = 8,0), 8,09 (1H, brs), 8,23 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,72 (1H, s), 8,77 (1H, brs), 9,24 (1H, brs), 10,03 (1H, brs).

Příklad 218 (referenční)

Hydrobromid isopropylamidu 2—[2—(3,5-di-Zerc-butyl^l—hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,18 (6H, d, J = 6,9), 1,40 (18H, s), 4,05 - 4,16 (1H, m), 4,91 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,77 (2H, s), 7,85 (1H, d, J = 8,0), 8,08 (1H, s), 8,23 (1H, dd, J = 8,0, 1,1 Hz), 8,48 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,68 (1H, s), 9,32 (1H, brs), 10,00 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 464,3 (MH+)

Příklad 219 (referenční)

2-[2-(3,5-Di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro-1 //-isoindol-5sulfonamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (18H, s), 4,95 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,64 (2H, s), 7,77 (2H, s), 7,99 (1H, d, J = 7,9), 8,09 (1H, brs), 8,23 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,75 (1H, s), 10,14 (1H, brs).

Příklad 220 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3,5-di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino2,3-dihydro-l/7-isoindol-5-sulfonové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (18H, s), 2,47 (3H), 4,96 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,72 (1H, q, J= 4,6 Hz), 7,77 (2H, s), 8,02 (1H, d, J = 7,9), 8,09 (1H, brs), 8,17 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 8,75 (1H, s), 10,14 (1H, brs).

Příklad 221 (referenční) l-(3,5-Di-fózc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(7-imino-2,5-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyridin-6-yl)ethanon-hydrochlorid ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,42 (18H, s), 1,48 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,67 (3H, s), 5,00 (1H, q, J= 7,0 Hz), 5,4 (1H, d, J = 18,4 Hz), 5,6 (1H, d, J = 18,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,79 (2H, s), 8,05 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,45 (1H, s), 9,93 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 408,2 (MH+)

-232 CZ 303865 B6

Příklad 222 (referenční)

2-{2-[2-(3,5-Di-/erc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-y 1} -2-methoxyacetamid-hydrobromid Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,41 (18H, s), 3,33 (3H, s), 4,77 (1H, br), 4,85 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,39 (1H, brs), 7,61 (1H, brs), 7,73 - 7,83 (2H, m), 7,86 (2H, s), 8,27 (1H, s).

Příklad 223 (referenční)

Hydrobromid hydrazidu {2-[2-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3dihydro-l//-isoindol-5-yl}methoxyoctové kyseliny Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,41 (18H, s), 4,35 (1H, br), 4,84 (3H, s), 4,86 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,76 (4H, s), 8,27 (1H, s).

Příklad 224 (referenční) l-[3-/erc-Butyl-4—hydroxy-5-(2-methoxyethyl)fenyl]-2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrochlorid

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,39 (9H, s), 2,67 (3H, s), 2,94 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,27 (3H, s), 3,55 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,84 (2H, s), 5,46 -5,52 (2H, m), 7,65- 7,74 (3H, m), 8,15 (1H, d, J= 8,0 Hz), 9,40 (1H, s), 9,46 - 9,56 (1H, m), 9,93 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 396,1 (MH+)

Příklad 225 (referenční)

Hydrochlorid methyl-3-terc-butyl-2-hydroxy-5-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4—Z)]pyridin—6—y l)acety l]benzoátu Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,42 (9H, s), 2,67 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,86 (2H, s), 5,58 - 5,69 (1H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,05 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,3 8 (1H, s), 9,99 (1H, s), 12,07 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 396,0 (MH+)

Příklad 226 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-4-hydroxy-5-(methansulfonyl-methylamino)fenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-l-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-karboxylové kyseliny Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J= 6,8 Hz), 2,81 (3H, d, J= 4,4 Hz), 3,13 (6H, s), 4,19 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,80 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,79 (1H, s), 7,94 (2H,s), 8,04 (1H, s), 8,25 (1H, br).

MS: m/e (ESI) 531,2 (MH+)

-233 CZ 303865 B6

Příklad 227 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-terc-butyl-4-hydroxy-5-(methansulfonyl-methylamino)fenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J= 6,8 Hz), 2,81 (3H, d, J= 4,4 Hz), 3,13 (6H, s), 4,17 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,83 (2H, s), 5,43 (2H, s), 7,53 (1H, s), 7,80 (lH,s), 7,92 (1H, s), 8,19 (1H, br), 8,56 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 531,2 (MH+)

Příklad 228

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-(acetyl-methylamino)-5-Zerc-butyM-hydroxyfenyl]-2oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,12 (3H, s), 2,82 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,10 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,47 (2H, s), 4,82 (2H, s), 5,42 (2H, s), 7,53 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,91 (lH,s), 8,21 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,54 (1H, s), 9,21 (1H, brs), 9,83 (1H, brs).

Příklad 229 (referenční)

-(3,5-Di-Zerc-buty 1—4-hydroxyfeny 1)—2—[6—(1 -hydroxypropy 1)-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl]ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

0,94 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,77 - 1,84 (2H, m), 4,74 (1H, t, J = 6,8 Hz), 4,89 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,67 - 7,78 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,93 (2H, s), 8,13 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 439,2 (MH+)

Příklad 230 (referenční)

2-{6-[2-(3,5-Di-Zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2-yl}-2-methoxypropionamid-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,41 (18H, s), 1,81 (3H, s), 3,16 (3H, s), 4,87 (2H, s), 5,63 (2H, s), 7,39 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,78 (2H, s), 7,83 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,08 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 7,2 Hz), 9,72 (1H, br), 9,78 (1H, br).

MS: m/e (ESI) 481,1 (MH+)

Příklad 231 (referenční) _JV-{3-Zerc-Butyl-2-hydroxy-5-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyridin-6yl)acetyl]benzyl}-yV-methylacetamid-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 (9H, s), 2,11 (3H, s), 2,67 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,48 (2H, s), 4,86 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,58 (1H, s), 9,95 (1H, s).

-234 CZ 303865 B6

Příklad 232 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-(5-ethoxy-4-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,39 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,40 (18H, s), 4,26 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,91 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,55 (1H, t, J= 8,0 Hz), 7,77 (2H, s), 8,03 (1H, d, J= 8,0 Hz), 8,08 (1H, s), 9,22 (1H, s), 9,90 (1H, brs).

MS:/n/e (ESI) 441,2 (MH+)

Příklad 233 (referenční) methyl-{2-[2-(3,5-di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-y 1} ethy lkarbamát hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dó) δ:

1,10 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,42 (18H, s), 3,62 (3H, s), 3,70 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,86 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (2H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,16 (1H, s).

Příklad 234 (referenční) l-(3,5-DÍ-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(6 nebo 7-hydroxymethyl-l-imino-l ,3,6,7-tetrahydro-5,8-dioxa-2-azacyklopenta[ó]naftalen-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

3,66 (2H, brs), 4,05 - 4,16 (2H, m), 4,45 (1H, m), 4,68 (2H, s), 5,15 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,56 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,26 (1H, s), 7,75 (2H, s), 7,77 (1H, s).

Příklad 235 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2—[2—(3,5-di-Zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-ómethyl-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

2,29 (3H, s), 2,86 (3H, d, J = 5,0 Hz), 4,78 (2H, s), 5,80 (2H, s), 7,41 (1H, s), 7,81 (2H, s), 7,86 (1H, s).

Příklad 236 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-[l-imino-6-(l-methoxypropyl)-l,3-dihydroisoindol-2-yl]ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

0,90 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,50 (18H, s), 1,61 - 1,75 (2H, m), 3,23 (3H, s), 4,25 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,80 (2H, s), 5,92 (2H, s), 7,32 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,98 (2H, s), 8,70 (2H, brs).

- 235 CZ 303865 B6

Příklad 237 (referenční) ;V-(2-{3-Zerc-Butyl-2-hydroxy-5-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin6-yl)acety l]feny 1} ethy l)-iV-methylacetamid-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,398 (9H, s), 2,019 (3H, s), 2,482 (3H, s), 2,84 - 2,92 (1H, m), 2,96 - 3,02 (1H, m), 3,014 (3H, s), 3,34 - 3,42 (2H, m), 4,852 (2H, s), 5,529 (2H, s), 7,64 - 7,78 (3H, m), 8,155 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,50 - 9,60 (2H, m), 9,90 - 9,99 (2H, m).

Příklad 238 (referenční) l-(3,5-Di-Zerc-butyl—4-hydroxyfenyl)-2-(2-ethoxy-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ň]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,42 (18H, s), 4,48 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,24 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,77 (2H, s), 8,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,63 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 424,1 (MH+)

Příklad 239 (referenční)

Hydrobromid dimethylamidu 2-[2-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy3-imino-2,3-dihydro-l7f-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,15 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,40 (1H, s), 2,78 (3H,s), 3,00 (3H, s), 4,22 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,82 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,50 (1H, s), 7,77 (2H, s), 8,02 (1H, s), 8,08 (1H, brs), 9,67 (1H, brs).

MS: m/e 494,2 (MH+)

Příklad 240 (referenční)

3-/erc-Butyl-jV-ethyl-2-hydroxy-5-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-b]pyridin6-yl)acetyl]-2V-methylbenzensulfonamid-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-dí) δ:

1,09 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,38 (9H, s), 2,63 (3H, s), 2,87 (3H, s), 3,24 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,86 (2H, s), 6,24 (2H, s), 7,44 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,11 (1H, s), 8,16 (1H, s), 10,08 (1H, s), 11,98 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 459,1 (MH+)

Příklad 241 (referenční)

Hydrobromid ethyl-3-{6-[2-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-7-imino-6,7dihydro-5//-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-yl}-2-methylakrylátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,27 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,41 (18H, s), 2,34 (3H, s), 4,23 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,88 (2H, s), 5,52 (2H,

s), 7,69 (1H, s), 7,73 (2H, s), 7,99 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,28 (1H, d, J=8,4 Hz).

MS: m/e (ESI) 492,3 (MH+)

-236 CZ 303865 B6

Příklad 242

Hydrobromid methylamidu (2-(2-{3-[acety 1-methy lamino)methy l]-5-Zerc-buty 1-4-hydroxyfenyI}-2-oxoethyl)-6-ethoxy-l-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-íM δ:

1,38 (9H, s), 1,42 (3H, t, J=6,8 Hz), 2,12 (3H, s), 2,81 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,09 (3H, s), 4,21 (2H, q, J-6,8 Hz), 4,47 (2H, s), 4,81 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,81 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,21-8,25 (1H, m).

Příklad 243 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3,5-di-/erc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-fluor-3imino-2,3-dihydro-17ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (18H, s), 2,82 (3H, d, J=4,4 Hz), 4,90 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,74 (2H, s), 7,76 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,51 (1H, br), 8,54 (1H, d, J=5,2 Hz).

Příklad 244 (referenční)

Hydrobromid (2-hydroxyethyl)amidu 2-[2-(3,5-di-Zerc-butyl—4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (18H, s), 1,41 (3H, t, J=6,5 Hz), 3,38 (2H, dt, J=6,2, 6,1 Hz), 3,55 (2H, dt, J=6,2, 6,0 Hz), 4,28 (2H, q, J=6,5 Hz), 4,83 (1H, t, J=6,1 Hz), 4,845 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,55 (1H, s), 7,76 (2H, s), 8,35 (1H, t, J=6,0 Hz), 8,67 (1H, s), 9,84 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 510,3 (MH+)

Příklad 245 (referenční)

6-[2-(3,5-Di-Zerc-butyl—4—hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4Z»]pyridin-2-karboxylová kyselina dimethylamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

2,94 (3H, s), 3,05 (3H, s), 4,94 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,75 (2H, s), 7,96 (1H, d, J=10Hz), 8,38 (1H, d, J=10Hz).

Příklad 246 (referenční) l-{3-Zerc-Butyl-2-hydroxy-5-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6yl)acety ljbenzy 1} pyrrolidin-2-on-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,380 (9H, s), 1,93-2,03 (2H, m), 2,34-2,40 (2H, m), 2,672 (3H, s), 3,500 (2H, t, J=7,2 Hz, 2H), 4,426 (2H, s), 4,865 (2H, s), 5,570 (2H, s), 7,709 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,812 (2H, s), 8,164 (1H, d, J=7,2 Hz), 9,951 (1H, s), 10,674 (1H, s).

-237CZ 303865 B6

Příklad 247 (referenční)

A-(l-{3-Zerc-Butyl-2-hydroxy-5-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyiTolo[3,4-Z>]pyridin6-yl)acetyl]fenyl}ethyl)acetamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,388 (9H, s), 1,473 (3H, d, J=6,8 Hz, 3H), 1,880 (2H, m), 2,673 (3H, s), 4,863 (2H, s), 5,085,17 (1H, m), 5,46-5,65 (2H, m), 7,712 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,760 (1H, s), 7,813 (1H, s), 8,169 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,948 (1H, d, J=7,6 Hz).

Příklad 248 (referenční) ;V-(l-{3-Zerc-Butyl-2-hydroxy-5-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin—

6-yl)acetyl]fenyl}ethyl)-jV-methylacetamid-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,362 (9H, s), 1,577 (3H, d, J=7,2 Hz), 2,095 (3H, s), 2,673 (3H, s), 2,895 (3H, s), 4,866 (2H, s), 5,54-5,76 (3H, m), 7,711 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,806 (1H, s), 7,924 (1H, s), 8,163 (1H, d, J=8,0 Hz), 9,577 (1H, s), 9,952 (1H, s), 11,076 (1H, s).

Příklad 249 (referenční)

N- {3-Zerc-Buty l-5-(2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethy 1-5,7-dihydropyrrolo[3, 4—] pyridin-6yl)acetyl]-2-hydroxybenzyl}-iV-methylacetamid-hydrochlorid ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,32-1,45 (12H, m), 2,11 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,90-4,20 (2H a H₂O), 4,78 (2H, s), 5,59 (2H, s), 7,81 (1H, s), 9,61 (1H, s), 9,85 (1H, s), 11,28 (1H, s).

MS:«j/e(ESI) 481,2 (MH+)

Příklad 250 (referenční) jV-{3-fórc-Butyl-5-[2-3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl}-jV-methylmethansulfonamid-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,34-1,42 (12H, m), 2,32 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,15 (6H, s), 3,99 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,83 (1H, s), 5,50 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,96 (1H, s), 9,42 (1H, brs), 9,85 (1H, brs), 10,03 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 503,2 (MH+)

Příklad 251 (referenční) l-{3-/erc-Butyl-2-hydroxy-5-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6yl)acetyl]fenyl}pyrrolidin-2-on-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,42 (9H, s), 2,11-2,21 (2H, m), 2,41-2,46 (2H, m), 2,69 (3H, s), 3,65-3,71 (2H, m), 4,85 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,72 (1H, d, J=8 Hz, 7,74 (1H, s), 7,78 (1H, s), 8,17 (1H, d, J=8 Hz).

Příklad 252 (referenční) l-{3-/erc-Butyl-2-hydroxy-5-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyridin-6yl)acetyl]benzyl} piperidin-2-on-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,373 (9H, s), 1,64-1,78 (4H, m) 2,34-2,38 (2H, m), 2,674 (3H, s), 3,43-3,50 (2H, m), 4,483 (2H, s), 4,863 (2H, s), 5,541 (2H, s), 7,712 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,822 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,887 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,164 (1H, d, J=8,0 Hz), 9,940 (1H, s).

Příklad 253 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(2-dimethylaminomethyl-3-ethoxy-7-imino-4methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-de) δ:

1,25 (18H, s), 1,37 (3H, t, J=6,8 Hz), 2,19 (6H, s), 2,26 (3H, s), 3,58 (2H, s), 4,00 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,55 (2H, brs), 4,88-4,92 (2H, m), 7,41 (2H, s).

MS: m/e (ESI) 495,3 (MH+)

Příklad 254 (referenční)

Hydrobromid Zerc-butyl-[2-({2-[2-(3,5-di-/ez^,c-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karbonyl}amino)ethyl]karbamátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,35 (9H, s), 1,40 (18H, s), 1,42 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,08-3,40 (2H, m), 3,60-3,78 (2H, m), 4,27 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,84 (2H, s), 5,44 (2H, s), 6,85-6,94 (1H, m), 7,55 (1H, s), 7,75 (2H, s), 8,29 (1H, t, J=5,2 Hz), 8,59 (1H, s), 9,83 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 609,3 (MH+)

Příklad 255 (referenční)

2-[2-{3,5-Di-Zerc-butyl-Á—hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3dihydro-17/-isoindol-5-karboxylová kyselina (2-aminoethyl)amid-dihydrochlorid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (18H, s), 1,42 (3H, t, J=7,2 Hz),), 2,96 (2H, brt, J=6,4 Hz), 3,56 (2H, brq, J=6,4 Hz), 4,28 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,84 (2H, s), 7,56 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,77 (2H, s), 8,04 (3H, brs), 8,47 (1H, t, J=5,6 Hz), 8,65 (1H, s).

Příklad 256 (referenční)

T rifluoracetát ({2-[2-(3,5-di-Zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino2,3-dihydro-ltf-isoindol-5-karbonyl}amino)octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-ds) δ:

1,40 (18H, s), 1,45 (3H, t, J=7,0 Hz), 4,05 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,33 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,85 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,59 (1H, s), 7,77 (2H, s), 8,07 (2H, s), 8,07 (2H, s), 8,61 (1H, t, J=5,4 Hz), 8,73 (1H, s), 9,15 (1H, brs), 9,88 (1H, brs).

-239 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 524,2 (MH+)

Příklad 257 (referenční)

Hydrobromid (2-acetylaminoethyl)amidu 2-[2-(3,5-di-Zerc-buty l-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (18H, s), 1,41 (3H, t, J=6,8 Hz), 3,18-3,37 (4H, m), 4,28 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,84 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,55 (1H, s), 7,76 (2H, s), 7,96 (1H, t, J=5,5 Hz), 8,07 (1H, brs), 8,31 (1H, t, J=5,l Hz), 8,60 (1H, s), 9,13 (1H, brs), 9,82 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 551,3 (MH+)

Příklad 258 (referenční)

Hydrobromid ethyl-2-[2-(3,5-di-/erc-butyl—4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3,6,7tetrahydro-l/ř-5,8-dioxa-2-azacyklopenta[Z>]naftalen-6-karboxylátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,27 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,42 (18H, s), 4,25 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,36-5,15 (3H, m), 7,30 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,91 (2H, s).

MS: m/e (ESI) 509,2 (MH+)

Příklad 259 (referenční)

Hydrobromid methyl-{3-Zerc-butylhydroxy-5-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenyl}methylkarbamátu ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,42 (9H, s), 2,67 (3H, a), 3,40 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,88 (2H, s), 7,68 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=8 Hz), 7,80 (1H, s), 7,15 (1H, d, J=8 Hz).

Příklad 260 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3,5-di-Ze/-c-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-l-imino—6methyl-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

2,42 (3H, s), 2,78 (3H, s), 4,82 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,68 (1H, s), 7,76 (2H, s), 8,06 (1H, s), 8,40 (1H, d, J=6,0 Hz).

Příklad 261 (referenční)

Hydrobromid (2-methoxyethyl)amidu 2-[2-(3,5-di-Zerc-butyl—4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]l-imino-6-methyl-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

2,42 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,43 (4H, m), 4,82 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,66 (1H, s), 7,76 (2H, s), 8,05 (1H, s), 8,48 (1H, t, J=6,0 Hz).

-240CZ 303865 B6

Příklad 262

Hydrobromid methylamidu 2— {2—[3—(l-acetylaminoethyl)-5-/é?rc-buty»hydroxyfenyl]-2oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (9H, s), 1,42 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,46 (3H, d, >6,4 Hz), 1,86 (3H, d, J=4,8 Hz), 4,28 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,84 (2H, s), 5,06-5,13 (1H, m), 5,36-5,51 (2H, m), 7,52 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,19 (1H, br).

MS: m/e (ESI) 509,2 (MH+)

Příklad 263 (referenční)

A-[2-Hydroxy-5-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-3-(2methoxyethyl)benzyl]-A-methylacetamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

2,11 (3H, s), 2,68 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,06 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,53 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,48 (2H, s), 4,87 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,71 (1H, d, J=8,2 Hz),), 7,78 (1H, s), 7,82 (lH,s), 8,17 (1H, d, J=8,2 Hz).

MS: zn/e (ESI) 425,1 (MH+)

Příklad 264 (referenční)

Hydrobromid methyl-{2-[2-(3,5-di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-y 1} karbamátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,38-1,42 (21H, m), 3,70 (3H, s), 4,19 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,75 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,42 (1H, s), 7,77 (2H, s), 8,50 (1H, s), 8,81 (1H, s), 9,07 (1H, brs), 9,79 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 496,2 (MH+)

Příklad 265 (referenční)

Hydrobromid methyl-{2-[2-(3,5-di-/<?rc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-y 1} ethy lkarbamátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,05 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,42 (18H, s), 3,26 (3H, s), 3,43-3,51 (2H, m),

4,18 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,18 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,50 (1H, s), 7,77 (2H, s), 8,04 (1H, s), 9,11 (1H, brs), 9,64 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 542,2 (MH+)

Příklad 266 (referenční)

Hydrobromid ethylamidu 6-[2-(3,5-di-/erc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-7-imino-6,7dihydro-5//-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-<1₆) δ:

-241 CZ 303865 B6

1,19 (3H, t, J= 10 Hz), 3,42 (2H, q, J=10 Hz), 4,99 (2H, s), 5,38 (2H, s), 7,78 (2H, s), 8,35 (1H, d, J=10 Hz), 8,43 (1H, J=10 Hz), 1H), 8,83 (1H, t, J=10 Hz).

Příklad 267 (referenční)

3-{6-[2-(3,5-Di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-7-imino-6,7-dihydro-5/ř-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2-yl}-2-methylakrylamid-hydrobromid ’Η-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,42 (18H, s), 2,33 (3H, s), 4,89 (2H, s), 5,61 (2H, s), 7,27 (1H, brs), 7,35 (1H, br), 7,68 (1H, brs), 7,78 (2H, s), 7,86 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,27 (1H, d, J=8,4 Hz), 9,71 (1H, br).

MS: m/e (ESI) 463,1 (MH+)

Příklad 268 (referenční)

3-{6-[2-(3,5-Di-Zm:-butyM-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-7-imino-6,7-dihydro-5.ř/-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2-yl}-2-methylpropionamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,09 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,42 (18H, s), 2,83-2,89 (2H, m), 3,14-3,20 (1H, m), 4,86 (2H, s), 5,56 (2H, s), 6,75 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,77 (2H, s), 8,07 (1H, br), 8,17 (1H, d, J=8,0 Hz), 9,47 (1H, br), 9,81 (1H, br).

MS: m/e (ESI) 465,2 (MH+)

Příklad 269 (referenční)

A-{3-/erc-Butyl-2-hydroxy-5-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropytTolo[3,4—Z>]pyridin—6— yl)acetyl]benzyl}-7V-methylmethansulfonamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,409 (9H, s), 2,678 (3H, s), 2,737 (3H, s), 3,027 (3H, s), 4,382 (2H, s), 4,866 (2H, s), 5,552 (2H, s), 7,710 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,804 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,814 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,163 (1H, d, J=8,0 Hz), 9,944 (1H, s).

Příklad 270 (referenční)

Hydrobromid benzyl-{3-/erc-butyl-2-hydroxy-5-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]benzyl} methy lkarbamátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,400 (9H, s), 2,681 (3H, s), 2,949 (3H, s), 4,533 (2H, s), 4,861 (2H, s), 5,165 (2H, s), 5,504 (2H, s), 7,24-7,42 (5H, m), 7,716 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,804 (1H, s), 8,170 (1H, d, J=8,0 Hz), 9,952 (1H, s).

Příklad 271 (referenční) l-(3-/erc-ButyM-hydroxy-5-nitrofenyl)-2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-d₆) §:

- 242 CZ 303865 B6

1,45 (9H, s), 2,64 (3H, s), 4,89 (2H, s), 5,60 (2H, s), 7,73 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,07 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,18 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,52 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,52 (1H, s), 10,02 (1H, s), 11,50 (1H, s).

Příklad 272 (referenční) l-(3,5-Di-terc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-(3-ethoxy-7-imino-4-methyl-2-propyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrochlorid ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

0,95 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,37-1,44 (21H, m), 1,71-1,82 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,83-2,90 (2H, s), 3,97 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,81 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,77 (2H, s), 8,08 (1H, s), 9,41 (1H, brs), 9,71 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 480,2 (MH+)

Příklad 273 (referenční) yV-{3-/erc-Butyl-5-[2-(3-ethoxy-7-imino-4-methyl-2-propyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yI)acetyl]-2-hydroxybenzyl}-yV-methylacetamid-hydrochlorid ¹ H-NMR (DMSO-de) δ:

0,96 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,65-1,82 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,81-2,85 (2H, m), 3,11 (3H,s), 3,98 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,48 (2H, s), 4,84 (2H, s), 5,47-5,56 (2H, m), 7,81 (1H, s), 7,92 (1H, s), 9,46-9,56 (1H, m), 9,72 (1H, brs), 11,29 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 509,2 (MH+)

Příklad 274 (referenční)

Hydrobromid (2-methoxyethyl)amidu 2-(2-(3,5-di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (18H, s), 1,42 (3H, t, J=7,3 Hz), 3,30 (3H, s), 3,49 (4H, brs), 4,27 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,84 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,56 (1H, s), 7,76 (2H, s), 8,07 (1H, s), 8,26 (1H, brs), 8,65 (1H, s), 9,06 (1H, brs), 9,85 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 524,2 (MH+)

Příklad 275 (referenční)

Hydrobromid (3-methoxypropyl)amidu 2-(2-(3,5-di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny

H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (18H, s), 1,40 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,74 (1H, tt, J=6,4, 6,3 Hz), 3,25 (3H, s), 3,33 (2H, dd, J=6,3, 5,7 Hz), 3,61 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,25 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,83 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,53 (1H, s), 7,76 (2H, s), 8,07 (1H, brs), 8,25 (1H, t, J=5,7 Hz), 8,51 (1H, s), 9,12 (1H, brs), 9,80 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 538,3 (MH+)

-243CZ 303865 B6

Příklad 276 (referenční) l-(3,5-Di-Zerc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-(7-imino-2-methyl-5-propyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

0,80 (3H, t, J=6,4 Hz), 1,42 (18H, s), 1,82-1,94 (2H, m), 2,04-2,14 (2H, m), 2,67 (3H, s), 5,03 (1H, q, >2,8), 5,35 (1H, d, J=18,8 Hz),), 5,61 (1H, d, 18,8 Hz), 7,72 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,71 (2H, s), 8,16 (1H, d, >8,0 Hz), 9,95 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 436,2 (MH+)

Příklad 277 (referenční)

Hydrobromid (2-hydroxyethyl)amidu 2-(2-{3-[(acetyl-methylamino)methyl]-5-fórc-buty>4hydroxyfenyl}-2-oxoethyl)-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (9H, s), 1,43 (3H, t, >7,1 Hz), 2,12 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,38 (2H, dt, >5,4, 5,2 Hz), 3,54 (2H, dt, >5,4, 4,9 Hz), 4,28 (2H, q, >7,1 Hz), 4,48 (2H, s), 4,83 (1H, t, >4,9 Hz), 4,86 (2H, s), 7,56 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,46 (1H, t, >5,2 Hz), 8,68 (1H, s), 9,87 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 539,2 (MH+)

Příklad 278 (referenční)

Hydrobromid (2-hydroxyethyl)amidu 2-{2-(3-( l-acetylaminoethyl)-5-terc-butyl-4—hydroxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-lZ/-isoindol-5-karboxylové kyseliny

H-NMR (DMSO-dé) δ:

1.39 (9H, s), 1,421,48 (6H, m), 1,88 (3H, s), 3,38 (2H, dt, >5,5, 5,2 Hz), 3,54 (2H, dt, >5,4, 4,9 Hz), 4,27 (2H, q, >6,8 Hz), 4,83 (1H, t, >4,9 Hz), 4,85 (2H, s), 5,13 (1H, dq, >7,0, 6,4 Hz),

5.40 (1H, d, >18,0 Hz), 5,50 (1H, d, >18,0 Hz), 7,56 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,37 (1H, t, >5,2 Hz), 8,67 (1H, s), 8,90 (1H, d, >6,4 Hz), 9,85 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 539,2 (MH+)

Příklad 279 (referenční) jV-{3-/erc-Butyl-2-hydroxy-5-[2-(7-imino-2-methoxymethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,>ó]pyridin-6-yl)acetyl]benzyl}-iV-methylacetamid-hydrochlorid ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 (9H, s), 2,11 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,41 (3H, s), 4,48 (2H, s), 4,91 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,82 (1H, s), 7,85 (1H, d, >8,0 Hz), 7,91 (1H, s), 8,29 (1H, d, >8,0 Hz), 9,58 (1H, brs), 10,00 (1H, brs), 11,29 (1H, s).

MS: zw/e (ESI) 453,1 (MH+)

Příklad 280 (referenční)

7V-{3-Zerc-Butyl-2-hydroxy-5-[2-{7-imino-2-propyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6yi)acetyl]benzyl}-zV-methylacetamid-hydrochlorid

-244CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

0,93 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,37 (9H, s), 1,72-1,82 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,86-2,93 (2H, m), 3,10 (3H, s), 4,48 (2H, s), 4,86 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,72 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,82 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,17 (1H, d, J=8,9 Hz), 9,60 (1H, brs), 9,85 (1H, s), 11,28 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 451,1 (MH+)

Příklad 281 (referenční)

Trifluoracetát 2-{2-[2-(3,5-di-Zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-l-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-yloxy)propanové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,41 (18H, s), 1,53 (3H, d, J=6,4 Hz), 4,75 (2H, s), 4,89-4,98 (1H, m), 5,45 (2H, s), 7,16 (1H, s, J=8,8 Hz), 7,22 (1H, s), 7,77 (2H, s), 8,07 (1H, d, J=8,8 Hz), 9,07 (1H, brs), 9,76 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 467,2 (MH+)

Příklad 282 (referenční)

Hydrobromid diethylamidu 6-[2-(3,5-di-terc-butyI-4-hydroxyfenyI)-2-oxoethyl]-7-imino6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4—Z>]pyridin-2-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,06 (3H, t, J= 10 Hz), 1,16 (3H, t, J=10 Hz), 3,20 (2H, q, J=10 Hz), 3,49 (2H, q, J= 10 Hz), 4,92 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,74 (2H, s), 7,90 (1H, d, J= 10 Hz), 8,37 (1H, d, J=10 Hz).

Příklad 283 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3,5-di-fórc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-6methoxy-2,3-dihydro-1 //-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

2,81 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,98 (3H, s), 5,49 (2H, s), 7,76 (2H, s), 8,31 (1H, brs), 8,59 (1H, s).

Příklad 284 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2—[2—(3,5-di-Zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-6propoxy-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

0,98 (3H, t, J= 10 Hz), 1,82 (2H, m), 2,82 (3H, d, J=6,0 Hz), 4,20 (2H, t, J=10 Hz), 4,85 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,56 (1H, s), 7,76 (2H, s), 8,31 (1H, d, J=6,0 Hz), 8,59 (1H, s).

Příklad 285 (referenční)

-(3,5-Di-fórc-buty 1-4-hydroxyfeny 1)-2-( 1 -imino-1,3,6,7-tetrahydro-5,8-dioxa-2-azacyklopenta[Z»]naftalen-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-4₆) δ:

1,32 (3H, d, J=7,2 Hz), 1,42 (18H, s), 3,90-3,98 (1H, m), 4,30-4,44 (2H, m), 4,69 (2H, s), 5,45

-245CZ 303865 B6 (2H, s), 7,19-7,27 (1H, m), 7,68-7,74 (1H, m), 7,77 (2H, s), 9,04 (1H, brs), 9,64 (1H, brs). MS: zzi/e (ESI) 451,1 (MH+)

Příklad 286 (referenční) l-{3-řerc-Butyl-2-hydroxy-5-(2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6yl)acetyl]benzyl}azepan-2-on-hydrobromid

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,370 (9H, s), 1,46-1,59 (4H, m), 1,61-1,7 (2H, m), 2,54-2,60 (2H, m), 2,674 (3H, s), 3,54-3,60 (2H, m), 4,506 (2H, s), 4,865 (2H, s), 5,521 (2H, s), 7,711 (1H, d, J=8,0 Hz), 9,920 (1H, s).

Příklad 287 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-chlor-2-[2-(3,5-di-řerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,42 (18H, s), 2,80 (3H, d, J=4,8 Hz), 4,90 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,78 (2H, s), 7,99 (1H, s), 8,04-8,12 (1H, br), 8,29 (1H, s), 8,59 (1H, q, J=4,4 Hz), 9,38 (1H, br), 9,95 (1H, br).

MS: m/e (ESI) 470,1 (MH+)

Příklad 288 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl-4-hydroxyfeny 1)-2-( l-imino-5,7-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,49 (18H, s), 3,91 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,74 (2H, s), 5,87 (1H, brs), 6,02 (2H, s), 6,52 (1H, d, J=2 Hz), 6,64 (1H, d, J=2 Hz), 7,46 (1H, brs), 8,00 (2H, s), 10,75 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 439,0 (MH+)

Příklad 289 (referenční)

2-[2—(3,5—di-/erc-butyl—4—hydroxyfenyl)—2-oxoethyl]—6—ethoxy-3—imino—2,3-dihydro—177— isoindol-5-karboxamid-hydrobromid

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (18H, s), 1,41 (3H, t, J=7,5 Hz), 4,84 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,69 (1H, brs, 7,77 (2H, s), 8,07 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,15 (1H, brs), 9,82 (1H, brs).

MS: zn/e (ESI) 466,1 (MH+)

Příklad 290 (referenční) l-(3-Zerc-butyl-4-hydroxy-5-methylaminomethylfenyl)-2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-dihydrochlorid

Ή-NMR (DMSO-d₆) 5:

1,401 (9H, s), 2,582(3H, t, >4,8 Hz), 2,667 (3H, s), 4,289 (3H, s), 4,869 (2H, s), 5,627 (2H, s), 5,739 (1H, s), 7,705 (1H, d, >8,0 Hz), 7,870 (1H, s), 8,15-8,17 (2H, m), 9,188 (1H, s), 9,959

-246CZ 303865 B6 (1H, s), 10,207 (1H, s).

Příklad 291 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3,5-di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-6(2-methoxyethoxy>-2,3-dihydro-l/í-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

2,84 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,76 (2H, t, J=10 Hz), 4,85 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,56 (1H, s), 7,76 (2H, s), 8,31 (1H, d, J=6,0 Hz), 8,59 (1H, s).

Příklad 292 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-4-hydroxy-5-(2-oxopiperidin-l-ylmethyl)fenyl]-2—oxoethyl}—6—ethoxy—3—imino—2,3—dihydro-1/7—isoindol—5—karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (9H, s), 1,42 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,64—1,75 (4H, m), 2,33-2,37 (2H, m), 2,83 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,44-3,49 (2H, m), 4,28 (2H, q 3=1,2 Hz), 4,48 (2H, s), 4,85 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,54 1H, s), 7,82 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,88 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,20 (1H, q, J=4,8 Hz), 8,56 (1H, s), 9,20 (1H, br), 9,83 (1H, br), 11,55 (1H, br).

MS: m/e (ESI) 535,2 (MH+)

Příklad 293 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-terc-butyl-5-ethyl—4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,16 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,40 (9H, s), 1,41 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,70 (2H, q, J=7,2 Hz), 2,82 (3H, d, J=4,8 Hz), 4,84 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,53 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,70 (1H, s), 8,20 (1H, q, J=4,8 Hz), 8,55 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 452,1 (MH+)

Příklad 294 (referenční) l-(3-férc-Butyl-5-ethyl-4-hydroxyfenyl)-2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,15 (3H, r, J=7,6 Hz), 1,32-1,46 (12H, m), 2,31 (3H, s), 2,58 (3H, s), 2,69 (2H, q, J=7,6 Hz), 3,99 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,82 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,68 (1H, s), 9,32 (1H, brs), 9,48 (1H, s), 9,83 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 424,1 (MH+)

Příklad 295 (referenční) l-{3-tor-Butyl-5-(2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropynOlo[3,4-Z>]pyridm-6yl)acetyl]-2-hydroxybenzyl}piperidin-2-on-hydrobromid

-247CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,32-1,44 (12H, m), 1,64-1,78 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,32-2,40 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,41-3,50 (2H, m), 3,95-^1,02 (2H a AkoEt), 4,48 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,82 (1H, s), 7,88 (1H, s), 9,41 (1H, brs), 9,85 (1H, brs), 11,56 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 507,2 (MH+)

Příklad 296 (referenční)

Hydrochlorid methyl-{2-[2-(3,5-di-Zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-7fluor-3-imino-2,3-dihydro-l TT-isoindol-5-y 1} karbamátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,34 (3H, t, >7,2 Hz), 1,40 (18H, s), 3,72 (3H, s), 4,25 (2H, q, >7,2 Hz), 4,89 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,76 (2H, s), 8,06 (1H, s) 8,47 (1H, s), 9,28 (1H, s), 9,36 (1H, brs), 10,07 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 514,1 (MH+)

Příklad 297 (referenční) l-(3,5-Di-íerc-butyl—>hydroxyfenyl)-2-(4-imino-3a,4,6,6a-tetrahydro-l//-pyrrolo[3,4-Z>]imidazol-5-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,31 (18H, s), 4,54 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,34 (1H, s), 7,66 (2H, s), 7,97 (1H, s), 9,42 (1H, s), 9,65 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 369,0 (MH+)

Příklad 298 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3,5-di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-6isopropoxy-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (6H, d, >6,0 Hz), 2,83 (3H, d, J=5,0 Hz), 4,83 (2H, s), 4,86 (1H, m), 5,46 (2H, s), 7,56 (1H, s), 7,76 (2H, s), 8,09 (1H, d, J=5,0 Hz), 8,55 (1H, s), 9,79 (1H, brs).

Příklad 299 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-cyklopropylmethoxy-2-[2-(3,5-di-terc-butyM—hydroxyfenyl)2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

0,41 (2H, od, J=8,0 Hz), 0,60 (2H, od, J=8,0 Hz), 2,85 (3H,d, >5,0 Hz), 4,15 (2H, d, >8,0 Hz), 4,83 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,56 (1H, s), 7,76 (2H, s), 8,09 (1H, d, >5,0 Hz), 8,55 (1H, s).

Příklad 300 (referenční) l-(3,5-Di-Zerc-buty»hydroxyfenyl)-2-(7-imino-3-methoxymethyl-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrochlorid

-248 CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,42 (18H, s), 2,61 (3H, s), 3,43 (3H, s), 4,63 (3H, s), 4,85 (3H, s), 5,58 (3H, s), 7,77 (2H, s), 8,07 (1H, brs), 8,15 (1H, s), 9,49-9,53 (1H, m), 9,89-9,93 (1H, m).

Příklad 301 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-fózr-butyl-4-hydroxy-5-methylfenyl)-2-oxoethyl]-óethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,39 (9H, s), 1,41 (3H, t, J=6,8 Hz), 2,28 (3H, s), 2,82 (3H, d, J=4,8 Hz), 4,28 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,84 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,53 (1H, s), 7,70 (1H, s), 8,17-8,23 (1H, m), 8,55 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 438,1 (MH+)

Příklad 302 (referenční)

3-{6-[2-(3,5-Di-Zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-2-ímino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-methoxyakrylamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,41 (18H, s), 3,76 (3H, s), 4,89 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,65 (1H, br), 7,75 (2H, s), 7,98 (1H, br),

8,27 (1H, d, >8,8 Hz), 8,29 (1H, d, J=8,0 Hz).

MS: m/e (ESI) 479,1 (MH+)

Příklad 303 (referenční)

Hydrobromid methyl-{2-[2-(3-/erc-butyl—4-hydroxy-5-methylfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-yl} karbamátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,25-1,42 (12H, m), 2,28 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,18 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,74 (2H, s), 5,40 (2H, s),

7,41 (1H, s), 7,69 (2H, s), 7,69 (2H, s), 8,50 (1H, s), 9,07 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 454,1 (MH+)

Příklad 304 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl—4—hydroxyfenyl)-2-(5-dimethylamino-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,44 (18H, s), 3,08 (6H, s), 4,70 (2H, s), 6,92-6,97 (2H, m), 7,79 (2H, s), 7,95 (1H, d, J=9,6 Hz), 8,05 (1H, s), 9,42 (1H, s).

Příklad 305 (referenční) l-(3-terc-Butyl-4-hydroxy-5-methylfenyl)-2-(3-ethoxy-7-imino-2,4—dimethyl-5,7-dihydropyrroIo[3,4-6]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

-249CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-d₅) δ:

1,39 (9H, s), 1,40 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,28 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,99 (2H, q, >7,2 Hz), 4,82 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,70 (2H, s), 9,40 (1H, brs), 9,83 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 410,0 (MH+)

Příklad 306 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl^l—hydroxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,28 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,40 (3H, t, J=7,0 Hz), 4,11 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,22 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,77 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,76 (2H, s), 9,03 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 485,1 (MH+)

Příklad 307 (referenční)

3-{6-[2-(3,5-Di-Zerc-butyl—4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-7-imino-6,7-díhydro-5//-pyrrolo[3,4—Z>]pyridin-2-yl}-2-methoxyakrylamid-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (18H, s), 3,74, 3,76 (3H, každé s), 4,85, 4,89 (2H, s), 5,56 (2H, s), 6,02, 6,70 (1H, každé s), 7,25 (1H, br), 7,43 (1H, br), 7,56, 7,72 (1H, každé d, J=8,0 Hz a J=8,4 Hz), 7,74, 7,75 (2H, každé s).

Příklad 308 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-brom-5-Zerc-butyl—4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (9H, s), 1,41 (3H, t, J=6,8 Hz), 2,82 (3H, d, J=4,4 Hz), 4,28 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,84 (2H, s),

5,44 (2H, s), 7,53 (1H, s), 7,76 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,05 (1H, 2, J=2,0 Hz), 8,20 (1H, q, J=4,4 Hz), 8,55 (1H, s), 9,18 (1H, br), 9,84 (1H, br).

MS: m/e (ESI) 504,1 (MH+)

Příklad 309 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,82 (3H, d, J=4,8 Hz), 4,28 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,84 (2H, s),

5,45 (2H, s) 6,98 (1H, d, J=8,0Hz), 7,53 (1H, s), 7,64-7,71 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J=l,6, 8,4 Hz), 7,81 (1H, d, J=l,6 Hz), 8,18-8,22 (1H, m), 8,55 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 424,0 (MH+)

Příklad 310 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-(2-{3-Zerc-butyl-4-hydroxy-5-[(methansulfonyl-methyIamino)-250CZ 303865 B6 methyl]fenyl}-2-oxoethyl)-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-ds) δ:

1,44 (9H, s), 1,45 (3H, t, J=7 Hz), 2,75 (3H, s), 2,85 (3H, d, J=6 Hz), 3,04 (3H, s), 4,30 (2H, q, >7 Hz), 3,39 (2H, s), 4,87 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,55 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,82 (1H, s), 8,22 (1H, q, J=6 Hz), 8,59 (1H, s), 9,22 (1H, brs), 9,84 (1H, brs).

Příklad 311 (referenční)

3-Zerc-Butyl-2-hydroxy-5-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyljbenzonitril-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-de) δ:

1,28 (9H, s), 2,68 (3H, s), 4,82 (2H, s), 5,30 (2H, s), 7,66 (1H, d, J=1 Hz), 7,70 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,81 (1H, d, J=1 Hz), 8,14 (1H, d, J=1 Hz).

Příklad 312 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3,5-di-Zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-4,6-diethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-de) δ:

1,44 (3H, t, J=7 Hz), 1,47 (3H, t, >7 Hz), 1,51 (18H, s), 3,04 (3H, d, J=5 Hz), 4,13 (2H, q, J=7 Hz), 4,38 (2H, q, J=7 Hz), 4,74 (2H, s), 5,88 (1H, brs), 5,96 (1H, q, J=5 Hz), 6,08 (2H, s), 6,72 (1H, s), 7,52 (2H, brs), 7,99 (2H, s).

MS: m/e (ESI) 524,0 (MH+)

Příklad 313 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyM—hydroxyfenyl)-2-(4-imino-l-methyl-4,6-dihydro-17/-pyrrolo[3,4-í/]imidazol-5-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

3,79 (3H, s), 4,71 (2H, s), 5,38 (2H, s), 7,76 (2H, s), 8,04 (1H, s), 8,95 (1H, brs), 9,84 (1H, brs). MS: m/e (ESI) 383,0 (MH+)

Příklad 314 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(6-imino-l-methyl-4,6-dihydro-177-pyrrolo[3,4-</]imidazol-5-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

3,92 (3H, s), 4,55 (2H, s), 5,40 (2H, s), 7,76 (2H, s), 8,05 (1H, brs), 8,17 (1H, s), 9,06 (1H, brs),

9,35 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 383,0 (MH+)

Příklad 315 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyM—hydroxyfenyl)-2-[7-imino-3-(l-methoxyethyl)-2-methyl-5,7-di-251 CZ 303865 B6 hydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl]ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,42 (18H, s), 2,68 (3H, s), 3,22(3H, s), 4,74 (1H, q, J=6,4 Hz), 4,86 (2H, brs), 5,55 (2H, s), 7,77 (2H, s), 8,16 (1H, s).

Příklad 316 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-ethoxy-2]2-(7-hydroxyindan-4-yl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3dihydro-1 //-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,413 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,92-2,02 (2H, m), 2,749 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,826 (3H, d, J=4,8 Hz), 4,278 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,823 (2H, s), 5,334 (2H, s), 6,786 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,516 (1H, s), 7,751 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,556 (1H, s).

Příklad 317 (referenční)

-(8-Zerc-Butyl—T-methyl-3,4-dihydro-27/-benzo[ 1.4]oxazin-6-yl)-2-(7-imino-2-methyl5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36 (9H, s), 2,69 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,31 (2H, t, J=4,4 Hz), 4,36 (2H, t, J=4,4 Hz), 4,85 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,19 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,30 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,71 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,16 (1H, d, J=8,0 Hz), 9,75 (2H, s).

Příklad 318 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(8-Zerc-butyl-4-methyl-3,4-dihydro-2/7-benzo[ 1.4]oxazin6-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,37 (9H, s), 1,43 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,84 (3H, d, J=4,4 Hz), 2,92 (3H, s), 3,33 (2H, t, J=4,4 Hz), 4,31 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,36 (2H, t, J=4,4 Hz), 4,85 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,18 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,30 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,55 (1H, s), 8,21 (1H, q, J=4,4 Hz), 8,57 (1H, s), 9,18 (1H, s), 9,83 (1H, s).

Příklad 319 (referenční) l-{3-Zerc-Butyl^P-hydroxy-5-[(2-methoxyethyl)-methylamino]fenyl}-3-(7-imino-2methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (9H, s), 2,69 (3H, s), 2,71 (3H, s), 2,97 (2H, t, J=5,2 Hz), 3,31 (3H, s), 3,43 (2H, t,

J=5,2 Hz), 4,86 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,68 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,72 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,80 (1H, d,

J=2,0 Hz), 8,17 (1H, d, J=8,0 Hz) Hz), 9,18 (1H, s), 9,47 (1H, s), 9,91 (1H, s).

. 9S9 CZ 303865 B6

Příklad 320 (referenční) l-(3,5-Di-Zerc-butyM—hydroxyfenyl)-2-(3-ethoxy-7-imino-4-methyl-2-(2-methylpropenyl)-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl]ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,42 (18H, s), 1,99 (3H, s), 2,10 (1H, d, J=0,8 Hz), 2,30 (3H, s), 3,93 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,83 (2H, s), 5,54 (2H, s), 6,53 (1H, brs), ,78 (2H, s), 9,48 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 492,1 (MH+)

Příklad 321 (referenční) l-(3-Zerc-Butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,34-1,43 (12H, m), 2,31 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,99 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,82 (2H, s), 5,47 (2H, s), 6,96 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,76 (1H, dd, J=8,4 a 2,0 Hz), 7,81 (1H, d, J=20 Hz), 9,42 (1H, brs), 9,83 (1H, brs), 10,62 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 396,0 (MH+)

Příklad 322 (referenční)

A-{3-Zerc-Butyl-5-[2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4_Z>]pyridin-6yl)acetyl]-2-hydroxybenzyl}-A-methylmethansulfonamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37-1,44 (12H, m), 2,32 (3H, s), 2,59 (3H, s), 2,73 (3H, s), 3,02 (3H, s), 4,00 (2H, q, J=6,8 Hz),

4,38 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,80 (2H, s), 9,26-9,50 (1H, m), 9,84 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 517,1 (MH+)

Příklad 323 (referenční)

2-(6-ChIor-5-ethoxy-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-l-(3,5-di-Zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (18H, s), 1,40 (3H, t, J=6,8 Hz), 4,25 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,82 (2H, s), 5,48 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,77 (2H, s), 8,06 (1H, brs), 8,33 (1H, s), 9,17 (1H, brs).

Příklad 324 (referenční)

Hydrobromid Zerc-butyl-{6-[2-(3,5-di-Zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-7-imino6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-yl]ethylkarbamátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,19 (3H,t, 5=1,2 Hz), 1,42 (18H, s), 1,48 (9H, s), 4,02 (2H, q,J=7,2 Hz), 4,86 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,78 (2H, s), 8,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 9,68 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 523,2 (MH+)

- 253 CZ 303865 B6

Příklad 325 (referenční) l-(3,5-Di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(2-ethylamino-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6~yl)ethanon-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,17 (3H, t, >7,2 Hz), 1,42 (18H s), 3,41 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,63 (2H, s), 5,51 (2H, s), 6,84 (1H, d, >8,8 Hz), 7,72 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,77 (2H, s), 8,06 (1H, s), 9,21 (1H, s), 9,32 (1H, s).

MS: w/e (ESI) 423,1 (MH+)

Příklad 326 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-ethoxy-2-[2-(4-hydroxynaftalen-l-yl)-2-oxoethyl]-3-imino2,3-dihydro-17ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (3H, t, >6,8 Hz), 2,83 (3H, d, J=4,8 Hz), 4,28 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,84 (2H, s), 5,53 (2H, s), 6,98-7,03 (1H, m), 7,12-7,18 (1H, m), 7,51-7,56 (3H, m), 7,59-7,63 (1H, m), 8,18-8,27 (1H, m), 8,36-8,45 (1H, m), 8,57 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 417,9 (MH+)

Příklad 327 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-ethoxy-3-imino-2-(2-oxo-2-fenylethyl)-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (3H, t, >6,8 Hz), 2,82 (3H, d, J=4,8 Hz), 4,28 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,88 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,61 (2H, t, >7,6 Hz), 7,74 (1H, t, J=6,8 Hz), 8,02 (2H, d, J=6,8 Hz), 8,20 (2H, q, >6,8 Hz), 8,57 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 351,9 (MH+)

Příklad 328 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-ethoxy-2-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro-l/7-isoindol-5-karboxylové kyseliny ’Η-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (3H, t, >6,8 Hz), 2,82 (3H, d, J=4,4 Hz),), 4,28 (2H, q, >6,8 Hz), 4,84 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,93 (2H, d, >8,8 Hz), 7,52 (1H, s), 7,89 (2H, d, >8,8 Hz), 8,19-8,21 (1H, m), 8,56 (1H, s). MS: m/e (ESI) 368,0 (MH+)

Příklad 329 (referenční)

Hydrobromid ethyl-3-{3-/erc-butyl-5]2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl)propanoátu

H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,17 (3H, t, >7,2 Hz), 1,39 (9H, s), 1,41 (3H, t, >7.2 Hz), 2,58 (2H, t, >7,2 Hz), 2,58 (2H, t, >6,4 Hz), 2,82 (3H, d, >4,8 Hz), 2,96 (2H, t, >6,4 Hz), 4,06 (2H, q, >7,2 Hz), 4,28 (2H, q, >7,2 Hz), 4,82 (2H, s), 7,52 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,18 (1H, q, >4,8 Hz), 8,54

-254CZ 303865 B6 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 524,1 (MH+)

Příklad 330 (referenční)

2-Acetylamino-3-{6-[2-(3,5-di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(oxoethyl]-7-iinin-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2-yl}propionamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,42 (18H, s), 1,86 (3H, s), 3,09-3,15 (1H, m), 3,27-3,33 (1H, m), 4,69-4,73 (1H, m), 4,86 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,09 (1H, brs), 7,38 (1H, brs), 7,67 (1H, d, J=8,0Hz), 7,77(2H, s), 8,16-8,21 (2H, m).

MS: m/e (ESI) 508,1 (MH+)

Příklad 331 (referenční)

Hydrobromid ethyl-3-{-/erc-butyl-2-hydroxy-5-[2-(7-imino-2-methyI-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6] pyridin-6-y l)acety l]feny 1} propanoátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,17 (3H, t, >7,2 Hz), 1,38 (9H, s), 2,58 (2H, t, 6,4 Hz), 2,68 (3H, s), 2,95 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,06 (2H, q, >7,2 Hz), 4,83 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,68-7,74 (3H, m), 8,13 (1H, d, >8,0 Hz).

MS: m/e (ESI) 438,1 (MH+)

Příklad 332 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-cyklohexyl-4-hydroxy-5-methylfenyl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,20-1,46 (5H, m), 1,409 (3H, t, >6,8 Hz), 1,66-1,83 (5H, m), 2,252 (3H, s), 2,822 (3H, d, >4,8 Hz), 2,91-3,01 (1H, m), 4,276 (2H, q, >6,8 Hz), 4,836 (1H, s), 5,425 (2H, s), 7,526 (1H, s), 7,639 (2H, s), 8,18-8,21 (1H, m), 8,551 (1H, s).

Příklad 333 (referenční) l-(3-Cyklohexyl-4-hydroxy-5-methylfenyl)-2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4—

ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,22-1,48 (5H, m), 1,68-1,85 (5H, m), 2,262 (3H, s), 2,93-3,02 (1H, m), 4,854 (2H, s), 5,496 (2H, s), 7,651 (2H, s), 7,713 (1H, d, >8,0 Hz), 8,159 (1H, d, >8,0 Hz).

Příklad 334 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-cyklopenty»hydroxy-5-methyIfenyl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,409 (3H, t, >6,8 Hz), 1,47-1,82 (6H, m), 1,93-2,03 (2H, m), 2,252 (3H, s), 2,822 (3H, d,

- 255 CZ 303865 B6 >4,4 Hz), 4,276 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,834 (2H, s), 5,424 (2H, s), 7,524 (1H, s), 7,644 (1H, s), 7,659 (1H, s), 8,17-8,23 (1H, m), 8,549 (1H, s).

Příklad 335 (referenční) l-(3-CyklopentyM-hydroxy-5-methylfenyl)-2-(7-imino-2-methyl-5,7-dÍhydropyrrolo[3,4ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,46-1,82 (6H, m), 1,93-2,03 (2H, m), 2,252 /3H, s), 2,669 (3H, s), 4,839 (2H, s), 5,479 (2H, s), 7,63-7,68 (2H, m), 7,700 (1H, d, >8,4 Hz), 8,145 (1H, d, J=8,4 Hz).

Příklad 336 (referenční) l-(3-Cyklopentyl-4-hydroxy-5-methylfenyl)-2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z»]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,394 (3H, t, >6,8 Hz), 1,47-1,58 (2H, m, 1,60-1,82 (4H, m), 2,250 (3H, s), 2,310 (3H, s), 2,578 (3H, s), 3,988 (2H, q, >6,8 Hz), 4,811 (2H, s), 5,457 (2H, s), 7,645 (1H, s), 7,659 (1H, s).

Příklad 337 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-(2-{3-[(2-benzyloxyethyl)-methylamino]-5-/erc-butyl-4hydroxyfenyl}-2-oxoethyl)-6-ethoxy-2,3-dihydro-177-isoindol-5-karboxylové kyseliny

H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (9H, s), 1,43 (3H, t, >6,8 Hz), 2,71 (3H, s), 2,84 (3H, d, >4,4 Hz), 3,04 (2H, t, >5,2 Hz), 3,55 (2H, t, >5,2 Hz), 4,30 (2H, q, >6,8 Hz), 4,53 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,20-7,40 (5H, m), 7,55 (1H, s), 7,68 (1H, d, >1,6 Hz), 7,80 (1H, d, >1,6 Hz), 8,21 (1H, q, >4,4 Hz), 8,57 (1H, s), 9,16 (lH,s), 9,24 (1H, s).

Příklad 338

Hydrobromid methylamidu 2-(2-{3-/ere-butyl-4—hydroxy-5-[(2-hydroxyethyl)-methylamino]fenyl}-2-oxoethyl)-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (9H, s), 1,43 (3H, t, >6,8 Hz), 2,69 (3H, s), 2,84 (3H, d, >4,8 Hz), 2,86 (2H, t, >5,2 Hz), 3,58 (2H, t, >5,2 Hz), 4,29 (2H, q, >6,8 Hz), 4,85 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,55 (1H, s), 7,65 (1H, d, >1,6 Hz), 7,71 (1H, d, >1,6 Hz), 8,21 (1H, q, >4,8 Hz), 8,57 (1H, s), 9,00-10,00 (2H, brs).

Příklad 339 (referenční)

Hydrobromid Zerc-butyl-6-[2-(3,5-di-Zerc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-ethoxy-7imino-4-methyl-6,7-dihydro-5/7-pyrrolo[3,4-Z)]pyridin-2-karboxylátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (3H, t, 6,8 Hz), 1,42 (18H, s), 1,58 (9H, s), 2,37 (3H, s), 4,08 (2H, q, >6,8 Hz), 4,90 (2H,

-256CZ 303865 B6

s), 5,54 (2H, s), 7,77 (2H, s), 8,00-8,12 (1H, m), 9,42-9,55 (1H, m), 9,98 (1H, brs). MS: m/e (ESI) 538 (MH+)

Příklad 340 (referenční)

T rifluoracetát 6—[2—(3,5-di-íerc-buty 1-4—hydro xyfenyl)-2-o xoethy l]-3-ethoxy-7-imino-4methyl-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,34 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,42 (18H, s), 2,35 (3H, s), 4,11 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,89 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,77 (2H, s), 8,02-8,12 (1H, m), 9,42-9,50 (1H, m), 9,99 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 482,2 (MH+)

Příklad 341 (referenční) l-(3,5-Di-Zerc-butyl-T—hydroxyfenyl)-2-(7-imino-2-thiazol-2-yl-5,7-dihydropyrrolo[3,4—/>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-ds) δ:

1,43 (18H, s), 4,96 (2H, s) 5,62 (2H, s), 7,79 (2H, s), 8,03 (1H, d, J=3,l Hz), 8,09 (1H, d, J=3,1 Hz), 8,42 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,54 (1H, d, J=8,1 Hz), 9,90 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 463,0 (MH+)

Příklad 342 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3,5-di-fórc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-sulfonové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (18H, s), 1,40 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,47 (3H, brs), 4,35 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,87 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,15 (1H, q, J=4,5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,76 (2H, s), 8,06 (1H, brs), 8,73 (1H, s), 9,23 (1H, brs), 9,94 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 516,2 (MH+)

Příklad 343 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-terc-butyl—4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36 (9H, s), 1,41 (3H, t, J=6,8 Hz), 2,83 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,93 (3H, s), 4,28 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,85 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,19 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,54 (1H, s), 7,84 (1H, d, j '2,4 Hz), 7,93 (1H, dd, J= 2,4, 8,8 Hz), 8,17-8,23 (1H, m), 8,56 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 438,0 (MH+)

Příklad 344 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-5-chlor-4-hydroxyfenyl)-2-(oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l //-isoindol-5-karboxylové kyseliny

-257CZ 303865 Β6 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,39 (9H, s), 1,41 (3H, t, J=6,8 Hz), 2,82 (3H, d, J=4,4 Hz), 4,28 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,84 (2H, s),

5,44 (2H, s), 7,53 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,18-8,22 (1H, m), 8,55 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 458,1 (MH+)

Příklad 345 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-5-(2-dimethylkarbamoylethyl)-4—hydroxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (9H, s), 1,42 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,77-2,90 (4H, m), 2,82 (3H, d, >4,8 Hz), 2,86 (3H, s), 2,97 (3H, s), 4,28 (2H, q, >7,2 Hz), 4,84 (2H, s), 5,42 (2H, s), 7,52 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,73 (1H, s),

8,18 (1H, s), 8,18 (1H, q, >4,8 Hz), 8,55 (1H, s), 9,16 (1H, brs), 9,8 (1H, brs), 10,94 (1H, brs). MS: m/e (ESI) 523,1 (MH+)

Příklad 346 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-(2-dimethylkarbamoylethyl)-4-hydroxy-5-methylfenyl]2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/7-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (3H, t, >7,2 Hz), 2,23 (3H, s), 2,68 (2H, t, >6,4 Hz), 2,80-2,86 (2H, m), 2,82 (3H, d, >4,8 Hz), 2,85 (3H, s), 2,96 (3H, s), 4,28 (2H, q, >7,2 Hz), 4,82 (2H, s), 5,39 (2H, s), 7,51 (1H, s), 7,667 (1H, s), 7,69 (1H, s), 8,19 (1H, q, >4,8 Hz), 8,54 (1H, s).

Příklad 347 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-5-(2-ethylkarbamoylethyl)—4-hydroxyfenyl]2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

0,98 (3H, t, >7,2 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, >7,2 Hz), 2,48-2,53 (2H, m), 2,82 (3H, d, >4,8 Hz), 2,82-2,88 (2H, m), 3,04-3,12 (2H, m), 4,28 (2H, q, >7,2 Hz), 4,82 (2H, s), 5,40 (2H, s), 7,52 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,71 (1H, s), 8,17-8,24 (2H, m), 8,55 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 523,2 (MH+)

Příklad 348 (referenční)

2-[2-(3,5-Di-fórc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-6-methoxy-5-propyl-l,2,3,5-tetrahydroisomdol-4-on-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

0,97 (3H, t, >7 Hz), 1,43 (18H, s), 1,69 (2H, m), 4,07 (3H, s), 4,08 (2H, t, >6 Hz), ,56 (2H, s), 4,79 (2H, s), 6,04 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,98 (2H, s).

MS: m/e (ESI) 468,0 (MH+)

Příklad 349 (referenční)

8-fórc-Buty l-6-[2-5-ethoxy-1 -imino-6-methy lkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-acetyl]-258 CZ 303865 B6

2,3-dihydrobenz ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,42 (9H, s), 1,43 (3H, t, J=7 Hz), 2,84 (3H, d, >4 Hz), 3,72 (3H, s), 4,29 (2H, q, J=7 Hz), 4,34-^),38 (1H, m), 4,55-4,60 (1H, m), 4,85 (2H, s), 5,45 (2H, s), 5,50 (1H, m), 7,43-7,45 (1H, m), 7,51-7,53 (1H, m), 7,54 (1H, s), 8,21 (1H, q, J=4 Hz), 8,57 (1H, s).

Příklad 350 (referenční)

8-fórc-butyl-6-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyridin-6-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[l,4 'H-NMR (DMSO-4é) δ:

1,49 (9H, s), 2,69 (3H, s), 4,33-4,38 (1H, m), 4,54-4,60 (1H, m), 4,86 (2H, s), 5,48-5,53 (1H, m), 5,51 (2H, s), 7,45 (2H, s), 7,53 (1H, s), 7,72 (1H, d, >8 Hz), 8,17 (1H, d, >8,0 Hz).

Příklad 351 (referenční)

-(3,5-Di-tere-buty 1-4-hydroxyfeny l)-2-[5-ethoxy-1 -imino-6-( 1-methoxypropy 1)-1,3-dihydroisoindol-2-yl]ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

0,83 (3H, t, >7,2 Hz), 1,30-1,42 (21H, m), 1,58-1,75 (2H, m), 3,20 (2H, s), 4,18 (2H, q, >7,2 Hz), 4,56 (1H, t, >5,6 Hz), 4,78 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,40 (1H, s), 7,77 (2H, s), 8,14 (1H, s), 9,08 (1H, brs), 9,72 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 495, 3 (MH+)

Příklad 352 (referenční) l-{3,5-Di-terc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-(3-ethoxy-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (3H, t, >7,2 Hz), 1,41 (18H, s), 4,25 (2H, q, >7,2 Hz), 4,83 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,77 (2H, s), 7,84 (1H, d, >2,4 Hz), 8,55 (1H, d, >2,4 Hz), 9,83 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 424,2 (MH+)

Příklad 353 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-ethoxy-2-[2-(4-hydroxy-3-methylfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,408 (3H, t, >6,8 Hz), 2,184 (3H, s), 2,822 (3H, d, >4,8 Hz), 4,274 (2H, q, >6,8 Hz), 4,836 (2H, s), 5,403 (2H, s), 6,942 (1H, d, >8,4 Hz), 7,519 (1H, s), 7,729 (1H, d, >8,4 Hz), 7,779 (1H, s), 8,17-8,21 (1H, m), 8,52-8,56 (1H, m).

Příklad 354 (referenční)

2-{3-Ethoxy-7-imino-2-methy 1-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>] pyridin-6-y 1)-1 -{4—hydroxy-3-259CZ 303865 B6 methylfenyl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,393 (3H, t, J=6,8 Hz), 2,184 (3H, s), 2,310 (3H, s), 2,577 (3H, s), 3,986 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,819 (2H, s), 5,442 (2H, s), 6,944 (1H, d, J=8,4Hz), 7,734 (1H, dd, >2,0, 8,4 Hz), 7,781 (1H, s).

Příklad 355 (referenční)

Hydrobromid methyl- {2-terc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methylkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetylfenoxy}acetátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36-1,43 (12H, m), 2,82 (3H, d, >4,8 Hz), 3,72 (3H, s), 4,29 (2H, q, >7,2 Hz), 4,83 (2H, s), 5,01 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,09 (1H, d, >8,0 Hz), 7,52 (1H, s), 7,84-7,90 (2H, m), 8,19 (1H, q, >4,8 Hz), 8,56 (lH,s).

Příklad 356 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-(2-{3-[(acetyl-methylamino)methyl]-4-hydroxy-5-methylfenyl}-2-oxoethyl)-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,411 (3H, t, >6,8 Hz), 2,094 (3H, s), 2,215 (3H, s), 2,824 (3H, d, >4,8 Hz), 3,044 (3H, s), 4,279 (2H, q, >6,8 Hz), 4,482 (2H, s), 4,849 (2H, s), 5,418 (2H, s), 6,942 (1H, d, >8,4 Hz), 7,525 (1H, s), 7,784 (1H, s), 8,16-8,22 (1H, m), 8,558 (1H, s).

Příklad 357 (referenční)

A-{5-[2-(3-Ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyridin-6-yl)acetyl]-2hydroxy-3-methylbenzyl}-ŤV-methylacetamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,393 (3H, t, >6,8 Hz), 2,093 (3H, s), 2,212 (3H, s), 2,314 (3H, s), 2,579 (3H, s), 3,048 (3H, s), 3,989 (2H, q, >6,8 Hz), 4,483 (2H, s), 4,840 (2H, s), 5,491 (2H, s), 7,801 (1H, s), 7,790 (1H, s), 9,836 (1H, s), 10,792 (1H, s).

Příklad 358 (referenční)

Á-{2-Hydroxy-5-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-3methylbenzyl}-/V-methylacetamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

2,093 (3H, s), 2,215 (3H, s), 2,670 (3H, s), 3,044 (3H, s), 4,858 (2H, s), 5,488 (2H, s), 7,704 (1H, d, >8,0 Hz), 7,790 (1H, s), 8,150 (1H, d, >8,0 Hz).

Příklad 359 (referenční) jV-{2-Hydroxy-5-[2-(7-Ímino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-3methylbenzyl}-íV-methyImethansulfonamid-hydrobromid

-260CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

2,226 (3H, s), 2,657 (3H, s), 2,699 (3H, s)2,968 (3H, s), 4,264 (2H, s), 4,803 (2H, s), 5,402 (2H, s), 7,664 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,717 (2H, s), 8,114 (1H, d, J=8,0 Hz).

Příklad 360 (referenční)

A-{6-[2-(3,5-Di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-7-imino-6,7-dihydro-5//-pynOlo[3,4-Z>] pyridin-2-y 1} acetamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,42 (18H, s), 2,18 (3H, s), 4,83 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,77 (2H, s), 8,22 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,37 (1H, d, J=8,2 Hz), 10,65 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 437,2 (MH+)

Příklad 361 (referenční)

Hydrobromid {2-/erc-buty l-4-[2-5-ethoxy-1 -imino-6-methylkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37-1,43 (12H, m), 2,82 (3H, d, J=4,8 Hz), 4,25—4,30 (4H, m), 4,81 (2H, s), 5,58 (2H, s), 7,46-7,52 (1H, m), 7,72-7,80 (2H, m), 8,17-8,22 (1H, m), 8,52 (1H, s), 12,07 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 480,1 (MH+)

Příklad 362

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3 -/erc-butyl-4-hydroxy-5-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl]-2oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,43 (9H, s), 1,44 (3H, t, J=7 Hz), 2,13-2,23 (2H, m), 2,42-2,48 (2H, m), 2,85 (3H, d, J=5 Hz), 3,65-3,71 (2H, m), 4,30 (2H, q, J=7 Hz), 4,86 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,55 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=1 Hz), 7,80 (1H, d, J= 1 Hz), 8,21 (1H, q, J=5 Hz), 8,58 (1H, s).

Příklad 363 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-buty 1-4-(2,2-dimethylpropoxy)fenyl]-2-oxoethyl}6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-1 //-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,11 (9H, s), 1,43 (9H, s), 1,44 (3H, t, J=7 Hz), 2,85 (3H, d, J=5 Hz), 8,85 (2H, s), 4,30 (2H, q, J=7 Hz), 4,87 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,22 (1H, d, J=9 Hz), 7,55 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=2 Hz), 7,92 (1H, dd, J=2 Hz, 9 Hz), 8,21 (1H, q, J=5 Hz), 8,59 (s, 1H).

Příklad 364 (referenční)

Hydrobromid 3-/erc-butyl-5-[2-5-ethoxy~l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]-2-hydroxybenzylkarbamátu

-261 CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-de) δ:

1,42 (9H, s), 1,44 (3H, t, J=7 Hz), 2,85 (3H, d, J=5 Hz), 4,30 (2H, q, J=7 Hz), 4,57 (2H, s), 4,86 (1H, s), 5,47 (2H, s), 4,55 (1H, s), 7,82 (2H, s), 8,21 (1H, q, J=5 Hz), 7,58 (1H, s), 7,21 (1H, brs), 9,46 (1H, brs), 9,84 (1H, brs).

Příklad 365 (referenční)

V-[6-[2-(3,5-Di-/erc-butyl—4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-7-imino-2-methyl-6,7-dihydro5//-pyrrolo[3,4-/>]pyridin-3-y lmethy 1} acetamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,39 (18H, s), 1,92 (3H, s), 2,65 (3H, s), 4,39 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,81 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,69 (2H, s), 7,98 (1H, s), 8,52 (1H, t, J=6,0 Hz).

Příklad 366 (referenční)

Hydrobromid methyl- {8-férc-butyl-6-[2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methylkarbamoy 1- 1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzol[1.4]oxazin-4—yl}acetátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,38 (9H, s), 1,43 (3H, t, J=6,8 Hz), 2,84 (3H, d, >4,4 Hz), 3,51 (2H, t, >4,4 Hz), 3,66 (3H, s), 4,30 (6H, m), 4,84 (2H, s), 5,43 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,21 (1H, q, >4,4 Hz), 8,57 (1H, s), 9,19 (1H, s), 9,81 (1H, s).

Příklad 367 (referenční)

Hydrobromid benzyl-{ 8-Zerc-butyl-6-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[1.4]oxazin-4-yl}acetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ: 1,38 (9H, s), 1,44 (3H, t, >6,8 Hz), 2,85 (3H, d, >4,4 Hz), 3,53 (2H, t, >3,6 Hz), 4,30 (2H, q, >6,8 Hz), 4,32 (2H, t, >3,6 Hz), 4,38 (2H, s), 4,84 (2H, s), 5,16 (2H, s),

5,39 (2H, s), 7,10 (1H, s), 7,20-7,35 (6H, m), 7,56 (1H, s), 8,21 (1H, q, >4,4 Hz), 8,58 (1H, s), 9,20 (1H, s), 9,83 (1H, s).

Příklad 368 (referenční)

Hydrobromid {8-Z<?rc-butyl-6-[2—(5—ethoxy-1—imino—6—methylkarbamoyH,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[l .4]oxazin^1—yl} octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (9H, s), 1,43 (3H, t, >6,8 Hz), 2,84 (3H, d, >4,8 Hz), 3,50 (2H, t, >4,4 Hz), 4,14 (2H, s),

4,30 (4H, m), 4,84 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,07 (1H, d, >1,6 Hz), 7,27 (1H, d, >1,6 Hz), 7,53 (1H, s), 8,21 (1H, q, >4,8 Hz), 8,57 (1H, s), 9,22 (1H, s), 9,82 (1H, s), 12,50 (1H, s).

Příklad 369 (referenční)

Hydrobromid {8-/erc-butyl-6-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropynOlo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[l ,4]oxazin-4-yl}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

-262CZ 303865 B6

1,38 (9H, s), 2,69 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,30 (2H, t, J=4,0 Hz), 4,85 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,07 (1H, s), 7,27 (2H, s), 7,71 (1H, d, >7,6 Hz), 8,15 (1H, d, J=7,6 Hz), 9,85 (1H, s).

Příklad 370 (referenční)

Hydrobromid methyl-{4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-ethylfenoxy} acetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,18 (t, 3H, >7,2 Hz), 1,42 (r, 3H, J=7,2 Hz), 2,70 (+, 2H, J=7,2 Hz), 2,82 (d, 3H, >4,8 Hz), 3,71 (s, 3H) 4,29 (q, 2H, J=7,2 Hz), 4,86 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 7,08 (d, 1H, >8,0 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,78-7,87 (m, 2H), 8,18 (q, 1H, J=4,8 Hz), 8,57 (s, 1H).

Příklad 371 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-ethoxy-3-imino-2-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)ethyl]-2,3dihydro-1 //-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,41 (3H, t, >6,8 Hz), 2,82 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,76 (3H, s), 3,87 (6H, s), 4,28 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,87 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,32 (2H, s), 7,54 (1H, s), 8,17-8,23 (1H, m), 8,56 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 442,2 (MH+)

Příklad 372 (referenční) l-(3,5-Di-férc-butyl—4—hydroxyfenyl)-2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4—ó]pyrimidin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (18H, s), 2,84 (3H, s), 4,96 (2H, s) 5,59 (2H, s), 7,76 (2H, s), 9,26 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 395,2 (MH+)

Příklad 373 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-ethoxy-2-[2-(4-hydroxy-3-isopropylfenyl)-2-oxoethyl]-3imino-2,3-dihydro-l/í-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO—d₆) δ:

1,193 (6H, d, >6,8 Hz), 1,410 (3H, t, >6,8 Hz), 2,823 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,20-3,30 (1H, m), 4,278 (2H, q, >6,8 Hz), 4,839 (2H, s), 5,412 (2H, s), 6,950 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,523 (1H, s), 7,735 (1H, d, >8,4 Hz), 7,779 (1H, s), 8,198 (1H, d, J=4,8 Hz), 8,552 (1H, s).

Příklad 374 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-cyklopentyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,409 (3H, t, >6,8 Hz), 1,49-1,84 (6H, m), 1,92-2,03 (2H, m), 2,821 (3H, d, J=4,8 Hz), 4,276 (2H, q, >6,8 Hz), 4,835 (2H, s), 6,944 (1H, d, >8,4 Hz), 7,522 (1H, s), 7,727 (1H, d, >8,4 Hz),

-263 CZ 303865 B6

7,785 (1H, s), 8,18-8,21 (1H, m), 8,552 (1H, s).

Příklad 375 (referenční) ;V-{3-/erc-Butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxybenzyl}-;V-methylacetamid-hydrobromid ¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36 (3H, t, >6,8 Hz), 1,37 (9H s), 2,11 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,16 (2H, q, >6,8 Hz), 4,48 (2H, s), 4,79 (2H, s), 5,43 (2H, s), 7,22 (1H, d, >8,8 Hz), 7,32 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,09 (1H, d, >8,8 Hz), 9,10 (1H, s), 9,72 (1H, s), 11,27 (1H, s).

Příklad 376 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-ethoxy-2-[2-(3-ethyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino2,3-dihydro-17ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,149 (3H, t, >7,6 Hz), 1,407 (3H, t, 6,8 Hz), 2,597 (3H, q, >7,6 Hz), 2,820 (3H, d, >4,8 Hz), 4,273 (2H, q, >6,8 Hz), 4,838 (2H, s), 5,406 (2H, s), 6,946 (1H, d, >8,4 Hz), 7,519 (1H, s), 7,70-7,78 (2H, m), 8,16-8,23 (1H, m), 8,549 (1H, s).

Příklad 377 (referenční)

2-[2-(3-Cyklopentyl-4-hydroxy-5-methylfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/y-isoindol-5-karboxamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,415 (3H, t, >6,8 Hz), 1,41-1,83 (6H, m), 1,92-2,03 (2H, m), 2,249 (3H, s), 4,273 (2H, q, >6,8 Hz),), 4,834 (2H, s), 5,427 (2H, s), 7,522 (1H, s), 7,642 (1H, s), 7,657 (1H, s), 7,693 (1H, s), 7,756 (1H, s), 8,617 (1H, s)

Příklad 378 (referenční)

N-(3-férc-Butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-Ímino-l,3-dihydroisomdol-2-yl)acetyl]-2-hydroxybenzylJ-yV-methylmethansulfonamid-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 (3H, t, >6,8 Hz), 1,41 (9H, s), 2,73 (3H, s), 3,02 (3H, s), 4,16 (2H, q, >6,8 Hz), 4,37 (2H, s), 4,79 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,21 (1H, dd, >2,0, 8,8 Hz), 7,32 (1H, d, >2,0 Hz), 7,80 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,09 (1H, d, >8,8 Hz), 9,10 (1H, s), 9,72 (1H, s), 12,06 (1H, s).

Příklad 379 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ

1,35-1,44 (15H, m), 4,08 (2H, q, >7,2 Hz), 4,15 (2H, q, >7,2 Hz), 4,72 (2H, s), 4,87 (2H, s),

5,45 (3H, s), 7,07 (1H, d, >8,8 Hz), 7,34 (1H, s), 7,87 (1H, d, >8,8 Hz), 9,13 (1H, s), 9,

-264CZ 303865 B6 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 467,1 (MH+)

Příklad 380 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-(2-(3-fórc-buty»karbamoylmethoxyfenyl)-2-{oxoethyl]-6ethoxy-3-imino~2,3-dihydro-177-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,3-1,44 (12H, m), 2,82 (3H, d, J=5,2 Hz), 4,27 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,66 (2H, s), 4,85 (2H, s),

5,45 (2H, s), 7,03 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,33-7,45 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,89 (1H, d, >8,8 Hz), 8,19 (1H, d, >0,8 Hz), 8,55 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 481,2 (MH+)

Příklad 381 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-ethoxy-2-[2-(4-ethoxy-3-methylkarbamoylfenyl)-2-oxoethyl]—

3-imino~2,3-dihydro-l 77-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-ds) δ:

1,41 (6H, t, >7,2 Hz), 2,82 (3H, s), 2,83 (3H, s), 4,29 (4H, q, >6,8 Hz), 7,2 Hz), 4,86 (2H, s),

5,49 (2H, s), 7,32 (1H, s, >8,4), 7,53 (1H, s), 8,07 (1H, d, >8,4 8,13 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,56 (lH,s).

MS: m/e (ESI) 453,1 (MH+)

Příklad 382 (referenční)

2-Ethoxy-5-(2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-/V-methylbenzamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,41 (3H, t, >6,8 Hz), 2,67 (3H, s), 2,82 (3H, d, >4,4 Hz), 4,29 (2H, q, >6,8 Hz), 4,87 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,32 (1H, d, >8,4 Hz), 7,70 (1H, d, >8,4 Hz), 8,08 (1H, d, >8,4 Hz), 8,12-8,17 (2H, m), 8,35 (1H, s).

Příklad 383 (referenční)

2-Ethoxy-5-[2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin-6-yl)acetyl]-jV-methylbenzamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,40 (6H, t, >6,8 Hz), 2,32 (3H, s), 2,58 (3H, s), 2,82 (3H, d, >4,4 Hz), 4,01 (2H, q, >6,8 Hz), 4,29 (2H, q, >6,8 Hz), 4,83 (2H, s), 7,32 (1H, d, >8,4 Hz), 8,08 (1H, >8,4 Hz), 8,13 (1H, d, >4,4 Hz), 8,35 (1H, s), 9,50 (1H, brs), 9,87 (1H, brs).

Příklad 384 (referenční)

2-Ethoxy-5-[2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-jV-methylbenzamid-hydrobromid

-265 CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,44 (18H, s), 4,89 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,70 (1H, dd, J=2,4, 9,6 Hz), 7,77-7,86 (3H, m), 7,89 (1H, d, J=9,6 Hz), 7,95 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,99 (1H, m), 8,08 (1H, s), 8,49 (2H, d, J=3,2 Hz),

9,31 (1H, s), 9,82 (1H, s).

Příklad 385 (referenční)

1- (3,5-Di-/erc-butyl-4- hydroxyfenyl)-2-[l-imino-5-(pyridin-3-yloxy)-l,3-dihydroisoindol2- yl]ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,44 (18H, s), 4,85 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,51 (1H, dd, J=2,4, 8,8 Hz), 7,55 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,77-7,84 (3H, m), 8,00 (1H, m), 8,09 (1H, m), 8,28 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,46-8,53 (2H, m), 9,24 (1H, s),9,22(lH, s).

Příklad 386 (referenční)

Hydrobromid Zerc-butyl-{2-Zerc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}acetátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37-1,42 (12H, m), 1,43 (9H, s), 2,32 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,99 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,83 (2H, s), 4,86 (2H, s), 4,86 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,05 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,86 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,90 (1H, dd, J= 8,8 a 2,0 Hz), 9,40-9,47 (1H, m), 9,82-9,89 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 510,3 ((MH+)

Příklad 387 (referenční)

Trifluoracetát (2-/erc-butyl-4—[2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4~ á]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy)octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,34-1,67 (12H, m), 2,31 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,99 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,83 (2H, s), 4,89 (2H, s),

5,50 (2H, s), 7,07 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,85 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,89 (1H, dd, J=8,8 a 2,0 Hz), 9,409,49 (1H, m), 9,81-9,91 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 454,2 (MH+)

Příklad 388 (referenční)

T rifluoracetát (2-řerc-buty l-4-[2-(6-karbamoy 1-5-ethoxy-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (9H, s), 1,40 (3H, t, J=7,0 Hz), 4,27 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,85 (2H, s), 4,88 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,07 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,53 (1H, s), 7,69 (1H, brs), 7,76 (1H, brs), 7,86 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,63 (1H, s), 9,20-9,26 (1H, m), 9,85 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 468,1 (MH+)

-266CZ 303865 B6

Příklad 389 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-[7-imino-2-(2-methyl-2//-pyrazol-3-yl)-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl]ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (18H, s), 4,24 (3H, s), 4,96 (2H, s), 5,62 (2H, s), 6,99 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,79 (2H, s), 8,22 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,35 (1H, d, J=8,0 Hz).

MS: m/e (ESI) 460,2 (MH+)

Příklad 390 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3,5-di-/erc-butyl—4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy7-fluor-3-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,33 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,42 (18H, s), 2,82 (3H, d, J=4,4 Hz), 4,29 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,99 (2H, s), 5,51(2H, s), 7,77 (2H, s), 8,29 (1H, s), 8,36-8,41 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 498,2 (MH+)

Příklad 391 (referenční)

Hydrochlorid {2-/erc-butyl—4-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-ó-yl)acetyl]fenoxy} octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (9H, s), 2,68 (3H, s), 4,86 (2H, s), 4,89 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,08 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,71 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,86 (1H, s), 7,89 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,15 (1H, d, J=7,2 Hz), 9,57 (1H, s), 9,95 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 394,0 (MH+)

Příklad 392 (referenční)

Hydrobromid {4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenoxy} octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,82 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,85 (3H, s), 4,28 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,84 (2H, s), 4,85 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,06 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,50 (1H, s), 7,53 (1H, s),7,64 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,19 (1H, q, J=4,8 Hz), 8,56 (1H, s), 9,27 (1H, s), 9,85 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 456,1 (MH+)

Příklad 393 (referenční) l-(3,5-Di-terc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-(l-imino-5-methoxy-7-methyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (18H, s), 2,63(3H, s), 3,85 (3H, s), 4,54 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,01 (1H, d, J=2 Hz), 7,17 (1H, d, >2 Hz), 7,76 (2H, s).

MS: m/e (ESI) 423,0 (MH+)

-267CZ 303865 B6

Příklad 394 l-{3-/erc-ButyM-hydroxy-5-[(2-hydroxyethyl)-methylamino]fenyl}-2-(5-ethoxy-l-iminol,3-dÍhydroísoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'Η-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,40 (9H, s), 2,69 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=4,8 Hz), 3,58 (2H, t, J=4,8 Hz), 4,18 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,78 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,22 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,33 (1H, s, 7,65 (1H, s), 7,69 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=8,8 Hz).

Příklad 395 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(8-terc-butyl-4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-2-oxoethyl]6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (6H, s), 1,44 (3H, t, J=7Hz), 1,53 (9H s), 1,91-1,97 (2H, m), 2,85 (3H, d, J=5 Hz), 3,08-3,14 (2H, m), 4,31 (2H, q, J=7 Hz), 4,87 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,56 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,22 (1H, q, J=5 Hz), 8,59 (1H, s).

Příklad 396 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(8-tórc-butyl—4,4-dimethyl-l-oxo-thiochroman-6-yl)-2oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-1//-isoindol-5-karboxylové kyseliny Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (3H, s), 1,43 (3H, t, J=7 Hz), 1,55 (3H, s), 1,61 (9H s), 2,80-2,90 (2H, m), 2,85 (3H, d, J=5 Hz), 3,07-3,27 (2H, m), 4,61 (2H, q, J=7 Hz), 4,89 (2H, s), 5,45-5,68 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,22 (1H, q, J=5 Hz), 8,59 (1H, s).

Příklad 397 (referenční)

Ethyl-{2-[2-(3,5-di-/ez-c-butyl^l—hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-5-ethoxy-ó-methylkarbamoyl2,3-dihydroisoindol-l-yliden}karbamát

Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,46 (18H, s), 1,55 (3H, t, J=6,8 Hz), 3,01 (3H, t, J=4,8 Hz), 4,25 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,32 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,63 (2H, s), 5,11 (2H, s), 5,80 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,88 (2H, s), 8,82 (lH,s).

MS: m/e (ESI) 552,3 (MH+)

Příklad 398 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyM-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-limino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (9H, s), 1,42 (3H, t, J=6,8 Hz), 2,81 (1H, d, J=4,4 Hz), 4,20 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,80 (2H, s),

5,46 (2H, s), 6,96 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,77 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,81 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,24 (1H, d, J=4,4 Hz).

- 268 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 424,2 (MH+)

Příklad 399 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(2-terc-butylpyridin-4-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (9H, s), 1,42 (3H, t, J=6,8 Hz), 2,83 (3H, d, J=4,4 Hz), 4,28 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,89 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,55 (1H, s), 7,71 (1H, d, J=6,4 Hz), 7,85 (1H, s), 8,20 (1H, d, J=4,4 Hz), 8,57 (1H, s), 8,82 (1H, d, J=5,6 Hz), 9,24 (1H, brs), 9,90 (1H, brs).

Příklad 400 (referenční)

1- (3,5-Di-fórc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(l-imino-6-(pyridin-4-yloxy)-l,3-dihydroisoindol2- yl]ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,44 (18H, s), 4,93 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,30 (2H, d, J=6,8 Hz), 7,76-7,83 (3H, m), 7,96 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,12 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,52 (2H, d, J=6,8 Hz).

Příklad 401 (referenční)

1- (3,5-Di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-[l-iinino-5-(pyridin-4-yloxy)-l,3-dihydroisoindol2- yl]ethanon-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,44 (18H, s), 4,90 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,31 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,64 (1H, dd, J=2,0, 8,4 Hz), 7,75 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,80 (2H, s), 8,10 (1H, s), 8,36 (IH, d, J=8,4 Hz), 8,51 (2H, d, J=7,2 Hz),

9,31 (1H, s), 10,00 (1H, s).

Příklad 402 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[8-fórc-butyl-4-(2-hydroxyethyl)-3,4-dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-ó-yl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 1,43 (3H, t, J=6,8 Hz), 2,84 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,43 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,50 (2H, t, 1=4,0 Hz), 3,63 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,25 (2H, t, J=4,0 Hz), 4,29 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,85 (2H, s),

5,50 (2H, s), 7,22 (2H, s), 7,54 (1H, s), 8,22 (1H, q, J=4,8 Hz), 8,57 (1H, s), 9,31 (1H, s), 9,88 :iH,s).

Příklad 403 (referenční) jV-{6-[2-(3,5-Di-/erc-butyM-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-7-imino-6,7-dihydro-577-pyrrolo[3,4-2>]pyridin-2-yl}methansulfonamid-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,42 (18H, s), 3,56 (3H, s), 4,80 (2H, s), 5,59 (2H, s), 7,26 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,78 (2H, s), 8,08

-269CZ 303865 B6 (1H, s), 8,17 (1H, d, >8,8 Hz), 9,50 (1H, s), 11,19 (1H, s). MS: m/e (ESI) 473,2 (MH+)

Příklad 404 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3,-cyklopentyl-5-fluor—4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/í-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (3H, t, >7,2 Hz), 1,21-1,33 (2H, m), 1,52-1,69 (2H, m), 1,74-1,80 (2H, m), 1,93-2,02 (2H, m), 2,82 (3H, d, >4,8 Hz), 4,11-4,13 (1H, m), 4,28 (2H, q, >6,8 Hz), 4,84 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,53 (1H, s), 7,65-7,71 (2H, m), 8,19-8,22 (1H, m), 8,56 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 454,2 (MH+)

Příklad 405 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(7-/erc-butyl-2-hydroxymethylbenzofuran-5-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,42 (3H, t, >6,8 Hz), 1,49 (9H, s), 2,83 (3H, d, >4,8 Hz), 4,29 (2H, q, >7,2 Hz), 4,64 (2H, d, >6,0 Hz), 4,88 (2H, s), 5,85 (2H, d, >6,0 Hz), 6,94 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,19-8,23 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,57 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 478,2 (MH+)

Příklad 406 (referenční)

1-(3,5-Di-Zerc-buty 1-4—hydroxyfeny 1)-2-( 1-imino-5-methoxy-7-methoxymethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,50 (18H, s), 3,64 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,75 (2H, s), 5,34 (1H, s), 6,04 (2H, s), 6,68 (1H, d, >2 Hz), 6,80 (1H, d, >2 Hz), 7,47 (1H, brs), 8,00 (2H, s).

MS: m/e (ESI) 470,0 (MH+)

Příklad 407 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-(7-hydroxy-l-imino-5-methoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,42 (18H, s), 3,84 (3H, s), 4,69 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,55 (1H, s), 6,78 (1H, s), 7,75 (2H, s), 8,04 (1H, s), 8,34 (1H, s), 9,10 (1H, s), 11,78 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 426,0 (MH+)

Příklad 408 (referenční)

2-{2-/erc-Butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}acetamid-hydrobromid

-270CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,32-1,48 (15H, m), 4,09 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,15 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,66 (2H, s), 4,73 (2H, s),

5,43 (2H, s), 7,03 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,35 (1H, s), 7,36-7,44 (2H, m), 7,78 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=8,8 Hz), 9,01-9,16 (1H, brs), 9,50-9,65 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 468,2 (MH+)

Příklad 409

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butylÁ-hydroxy-5-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l#-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,41 (9H, s), 1,44 (3H, t, J=7 Hz), 2,85 (3H, d, >5 Hz), 3,90 (3H, s), 4,30 (2H, q, J=7 Hz), 4,87 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,47 (1H, s), 7,55 (2H, s), 8,21 (1H, q, J=5 Hz), 8,58 (1H, s).

Příklad 410 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyM-hydroxyfenyl)-2-(3-hydroxymethyl-7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,42 (18H, s), 2,58 (3H, s), 4,69 (2H s), 4,69 (2H, s), 4,86 (2H, s), 5,60 (2H, s), 7,78 (2H, s), 8,05-8,10 (1H, m), 8,20 (1H, s), 9,44-9,50 (1H, m), 9,85-9,90 (1H, m).

Příklad 411 (referenční) l-(3,5-Di-terc-butyI-4-hydroxyfenyI)-2-[7-imino-2-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-5,7-dihydropyrrolo[3,4—6]pyridin-6-yl]ethanon-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,42 (18H, s), 1,30-1,85 (6H, m), 2,63 (3H, s), 3,48-3,55 (1H, m), 3,75-3,82 (1H, m), 4,68 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,79 (1H, brs), 4,86 (2H, s), 4,88 (1H, d, J=14,4 Hz), 5,54 (2H, s), 7,76 (2H, s), 8,20 (1H, s), 9,85-9,95 (1H, m).

Příklad 412 (referenční)

2-(3-Aminomethyl-7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-ó-yl)-l-(3,5-difórc-butyf-4—hydroxyfenyl)ethanon-hydrochlorid ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,42 (18H, s), 2,74 (3H, s), 4,23-4,30 (2H m), 4,90 (2H, s), 5,59 (2H, s), 7,78 (2H, s), 8,09 (1H, s), 8,25 (1H, brs), 9,55-9,64 (1H, m), 9,95-10,02 (1H, m).

Příklad 413 (referenční)

Hydrobromid Zerc-butyl-{6-[2-(3,5-di-Zerc-butyl-M-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-7-Ímino-2methyl-6,7-dihydro-5 7/-pyrrolo[3,4—6]pyridin-3-ylmethyl} karbamátu

-271 CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (27H, s), 2,64 (3H, s), 4,28-4,32 (2H, m), 4,84 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,55-7,60 (1H, m), 7,72 (2H, s), 7,97 (1H, s).

Příklad 414 (referenční) l-(3,5-Di-Zerc-biityl-4-hydroxyfenyl)-2-(5-hydroxymethyl-7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (18H, s), 2,67 (3H, s), 3,89 (1H, brs), 4,08 (1H, d, >12,0 Hz), 5,46 (2H, dd, >18,4, 18,4 Hz), 7,70 (1H, d, >8,0 Hz), 7,73 (2H, s), 8,15 (1H, d, >8,0 Hz).

Příklad 415 (referenční)

2-[2-(3-/erc-Buty»karbamoylmethoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydrolH-isoindol-5-karboxamid-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,26-1,30 (12H, m), 4,15 (2H, q, >7,2 Hz), 4,54 (2H, s), 4,73 (2H, s), 5,33 (2H, s), 6,91 (1H, d, >8,8 Hz), 7,24-7,31 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,78 (1H, d, >8,8 Hz), 8,5 (lH,s).

MS:ffz/e(ESI) 467,1 (MH+)

Příklad 416 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-buty»nethansulfonylaminofenyl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,39-1,47 (12H, m), 2,83 (3H, d, >5,2 Hz), 3,26 (3H, s), 4,28 (2H, q, >7,2 Hz), 4,87 (2H, s),

5,50 (2H, s), 7,51-7,60 (2H, m), 7,8-7,92 (1H, m), 7,95-8,03 (1H, m), 8,16-8,23 (1H, m), 8,57 (1H, s), 8,92 (1H, brs), 9,21 (1H, brs).

MS: w/e(ESI) 501,2 (MH+)

Příklad 417 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3,5-di-fórc-butyl—4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-<limethy 1amino-3-imino-2,3-dihydro l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,44 (18H, s), 2,80 (3H, d, >4,4 Hz), 2,94 (6H, s), 4,75 (2H, s), 7,17 (1H, s), 7,79 (2H, s), 8,05 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,37 (1H, m), 8,94 (1H, s), 9,54 (1H, s).

Příklad 418 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-chlor-2-[2-(3,5-di-/erc-butyMl-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl-7fIuor-3-imino-2,3-dihydro-177-5-karboxylové kyseliny . 27? CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,41 (18H, s) 2,81 (3H, d, >4,4 Hz), 5,06 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,76 (2H, s), 8,20 (1H, s), 8,64-8,72 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 488,2 (MH+)

Příklad 419 (referenční) l-(3,5-Di-terc-butyl-4~hydroxyfenyl)-2-[ l-imino-6-( l-methylpiperidin-4-yloxy)-l ,3-dihydroisoindol-2-yl]ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-de) δ:

1,44 (9H, s), 1,85-2,22 (4H, m), 2,60 (3H, s), 2,73-3,12 (4H, m), 4,61 (1H, m), 4,79 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,46 (1H, ddd, >2,4, 5,2, 8,8 Hz), 7,70 (1H, dd, >5,2, 8,8 Hz), 7,80 (2H, s), 7,87 (1H, dd, >2,4, 5,2 Hz), 8,09 (1H, s), 9,76 (1H, s).

Příklad 420 (referenční)

-{3,5-Di-Zerc-buty »hydroxyfeny l)-2-[ 1 -imino-5-( 1 -methy lpiperídin-4-y loxy)-1,3-dihydroisoindol-2-yl]ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,44 (9H, s), 1,86 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,92 (4H, m), 4,78 (1H, m), 4,79 (2H, s),

5,47 (2H, s), 7,29 (1H, dd, >2,0, 8,8 Hz), 7,44 (1H, d, J=2,0Hz), 7,79 (2H, s), 8,11 (1H, d, >8,8 Hz), 9,06 (1H, s), 9,72 (1H, s).

Příklad 421 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-ethoxy-3-imino-2-[2-oxo-2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)ethyl]-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,408 (3H, t, >6,8 Hz), 1,73-1,78 (4H, m), 2,77-2,83 (4H, m), 4,276 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,856 (2H, s), 5,470 (2H, s), 7,276 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,526 (1H, s), 7,716 (1H, s), 8,17-8,24 (1H, m), 8,553 (1H, s).

Příklad 422 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-(6-ethoxy-3-imino-l,3-dihydropyrrolo[3,4—c]pyridin-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-de) δ:

1,35 (3H, t, >7,0 Hz), 1,41 (18H, s), 4,44 (2H, q, >7,0 Hz), 4,83 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,17 (1H, s), 7,76 (2H, s), 9,02 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 424,3 (MH+)

Příklad 423 (referenční) jV-{2-/ez'c-Butyl'4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6yl)acetyl]fenyl}methansulfonamid-hydrobromid

-273 CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,39 (3H, t, >7,2 Hz), 1,44 (9H, s), 2,32 (3H, s), 2,59 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,98 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,85 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,57 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,88 (1H, brd, J=8,0 Hz), 8,00 (1H, brs), 8,92 (1H, brs), 9,40-9,51 (1H, m), 9,85-9,94 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 473,2 (MH+)

Příklad 424 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-(5-ethoxy-6-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (3H, t, >7,0 Hz), 1,41 (18H, s), 4,23 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,78 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,60 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,75 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=11,0 Hz).

Příklad 425 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-cyklopentyl-5-ethyl^>hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-1 //-iso indol-5-karboxy lové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,150 (3H, t, >7,6 Hz), 1,408 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,45-1,84 (6H, m), 1,94-2,04 (2H, m), 2,662 (2H, q, >7,6 Hz), 2,824 (3H, d, >4,4 Hz), 4,276 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,835 (2H, s), 5,438 (2H, s), 7,523 (1H, s), 7,628 (1H, s), 7,670 (1H, s), 8,17-8,23 (1H, m), 8,547 (1H, d, J=0,8 Hz).

Příklad 426 (referenční)

2V-{6-[2-(3,5-Di-Ze/^,c-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-ó] pyridin-2-y 1} -A-ethy lacetamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,10 (3H, t, >7,0 Hz), 1,34 (18H, s), 3,91 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,81 (2H, s), 5,29 (2H, s), 7,54 (2H, s), 7,85 (1H, d, >8,2 Hz), 8,27 (1H, d, >8,2 Hz).

MS: m/e (ESI) 465,2 (MH+)

Příklad 427 (referenční) iV-{2-/<?rc-Butyl-4-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrroIo[3,4-ň]pyridin-6-yl)acetyl]fenyl} methansulfonamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,44 (9H s), 2,69 (3H, s), 4,88 (2H, s), 5,57 (2H, s), 7,53-7,58 (1H, m), 7,72 (1H, d, >8,0 Hz), 7,82-8,00 (2H, m), 8,18 (1H, d, >8,0 Hz).

Příklad 428 (referenční)

Hydrobromid methyl-7-terc-butyl-5-[2-{5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]benzofuran-2-karboxylátu

-274CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,42 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,51 (9H, s), 2,83 (3H, d, >4,8 Hz), 3,93 (3H, s), 4,29 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,89 (2H, s), 5,61 (2H, s), 7,55 (1H, d, >1,2 Hz), 7,95 (1H, d, >1,2 Hz), 7,97 (1H, s), 8,18-8,22 (1H, m), 8,44 (1H, s), 8,58 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 506,2 (MH+)

Příklad 429 (referenční)

Hydrobromid terc-butyl-8-Zerc-butyl-6-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[l .4]dioxin-2 nebo 3-karboxylátu 'H-NMR (DMSO-ds) δ:

1,41 (9H, s), 1,43 (9H s), 1,44 (3H, t, >7 Hz), 2,84 (3H, d, J=5 Hz), 4,25^1,35 (1H, m), 4,30 (2H, q, >7 Hz), 4,51-4,57 (1H, m), 4,85 (2H, s), 5,30-5,34 (1H, m), 5,46 (2H, s), 7,46 (1H, d, >3 Hz), 7,52 (IH, d, J=3 Hz), 7,55 (1H, s), 8,21 (1H, q, >5 Hz), 8,58 (1H, s), 9,22 (1H, brs), 9,85 (1H, brs).

Příklad 430

2-[2-{3-terc-Butyl-4-hydroxy-5-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-karboxamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (9H, s), 1,45 (3H, t, >7 Hz), 3,89 (3H, s), 4,30 (2H, q, >7 Hz), 4,86 (2H, s), 5,50 (2H, s),

7,47 (1H, s), 7,55 (2H, s), 7,71 (1H, s), 8,64 (1H, s).

Příklad 431 (referenční)

2-[2-(3-terc-Buty»methansulfonylaminofenyl)-2-oxoethyl]~6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-1 /f-isoindol-5-karboxamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,38-1,46 (12H, m), 3,27 (3H, s), 4,29 (2H, q, >7,2 Hz), 4,87 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,53-7,60 (2H, m), 7,68-7,72 (1H, m), 7,76-7,81 (1H, m), 7,86-7,91 (1H, m), 8,00 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,93 (1H, brs), 9,22 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 487,2 (MH+)

Příklad 432 (referenční) l-(3-Cyklopentyl-5-ethyl-4-hydroxyfenyl)-2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,151 (3H, t, >7,6 Hz), 1,393 (3H, t, >6,8 Hz), 1,46-1,82 (6H, m), 1,94-2,03 (2H, m), 2,311 (3H, s), 2,579 (3H, s), 2,662 (2H, q, >7,6 Hz), 3,054 (3H, s), 3,988 (2H, q, >6,8 Hz), 4,820 (2H, s), 5,503 (2H, s), 7,630 (1H, d, >2,0 Hz), 7,673 (1H, d, >2,0 Hz), 9,324 (1H, s), 9,454 (1H, s).

Příklad 433 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-fórc-butyl-5-cykIopentyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-275 CZ 303865 B6

6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,392 (9H, s), 1,37-1,43 (3H, m), 1,40-1,84 (6H, m), 1,96-2,06 (2H, m), 2,822 (3H, d, J=4,4 Hz), 4,276 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,835 (2H, s), 5,473 (2H, s), 7,530 (1H, s), 7,709 (1H, s), 7,690 (1H, s), 8,18-8,24 (1H, m), 8,545 (1H, s).

Příklad 434 (referenční) l-(3-/eró'-Butyl-5-cyklopentyM-hydroxyfenyl)-2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,391 (9H, s), 1,37-1,43 (3H, m), 1,40-1,85 (6H, m), 1,96-2,07 (2H, m), 2,311 (3H, s), 2,578 (3H, s), 3,987 (2H, q, J=7,6 Hz), 4,807 (2H, s), 5,495 (2H, s), 7,683 (1H, s), 7,707 (1H, s).

Příklad 435 (referenční) l-(3,5-Di-Zerc-butyl—4-hydroxyfenyl)-2-(5-ethoxy-6-fluor-l-imino~7-methoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,41 (18H, s), 4,05 (3H, d, J=3,0 Hz), 4,22 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,71 (2H, s),

5,45 (2H, s), 7,24 (1H, d, J=6,0 Hz), 7,75 (2H, s), 7,60 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,75 (2H, s), 8,04 (1H, d, J=ll,0Hz).

MS: w/e(ESI) 471,2 (MH+)

Příklad 436 (referenční) l-(3,5-Di-Zerc-butyl—4- hydroxyfenyl)-2-(7-imino-3-propyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

0,92 (3H, t, J=5,0 Hz), 1,41 (18H, s), 1,67 (2H, dd, J=5,3, 5,0 Hz), 2,77 (2H, t, J=5,3 Hz), 4,88 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,78 (2H, s), 8,08 (1H, brs), 8,12 (1H, brs), 8,77 (1H, s), 9,40 (1H, brs), 10,02 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 422,2 (MH+)

Příklad 437 (referenční)

2-{2-Amino-7-imino-5,7-dihydropyrrc>lo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)-l-(3,5-di-Zerc-butyM-hydroxyfenyl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,41 (18H, s), 4,64 (2H, s), 5,49 (2H, s), 6,53 (2H, s), 6,86 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,76 (2H, s), 7,78 (lH,d, J=8,6 Hz), 9,40 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 395,1 (MH+)

-276CZ 303865 B6

Příklad 438 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-ethoxy-3-imino-2]2-(4-methoxy-3-trifluormethylfenyI)-2-oxoethyl]-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-de) δ:

1,42 (3H, t, >7,2 Hz), 2,82 (3H, d, >4,8 Hz), 4,02 (3H, s), 4,28 (2H, q, >7,2 Hz), 4,87 (2H, s),

5,51 (2H, s), 7,49 (1H, d, >8,0 Hz), 7,54 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,20-8,22 (1H, m), 8,29 (1H, d, >8,0 Hz), 8,57 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 450,1 (MH+)

Příklad 439 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-(2-bifenyl-3-yl-2-oxoethyl)-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydrol/ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,44 (3H, t, >7 Hz), 2,85 (3H, d, >5 Hz), 4,31 (2H, q, >7 Hz), 4,92 (2H, s), 5,64 (2H, s), 7,42-7,48 (1H, m), 7,51-7,58 (3H, m), 7,71-7,80 (3H, m), 8,00-8,08 (2H, m), 8,23 (1H, q, >5 Hz), 8,27-8,29 (1H, m), 8,60 (1H, s).

Příklad 440 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-ethoxy-3-imino-2-[2-oxo-2-(3-trifluormethylfenyl)ethyl]-2,3dihydro-1 //-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (3H, t, >6,8 Hz), 2,82 (3H, d, >4,8 Hz), 4,28 (2H, q, >7,2 Hz), 4,90 (2H, s), 5,62 (2H, s), 7,56 (1H, s), 7,87 (1H, t, >8,4 Hz), 8,12 (1H, d, >8,0 Hz), 8,19-8,23 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,31 (1H, d, >8,0 Hz), 8,57 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 420,1 (MH+)

Příklad 441 (referenční)

Hydrobromid ({3-/erc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl}methylamino)octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (9H, s), 1,43 (3H, t, >7,2 Hz), 2,75 (3H, s), 2,84 (3H, d, >4,4 Hz), 3,71 (2H, s), 4,30 (2H, q, >7,2 Hz), 4,86 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,55 (1H, s), 7,66 (1H, d, >1,2 Hz), 7,84 (1H, d, >1,2 Hz), 8,22 (1H, q, >4,4 Hz), 8,58 (1H, s), 9,22 (1H, s), 9,85 (1H, s).

Příklad 442 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyl-4-hydroxy-5-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,40 (9H, s), 2,80 (3H, d, >4,4 Hz), 2,94 (6H, s), 3,89 (3H, s), 4,76 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,17 (1H, s), 7,45 (1H, d, >2,0 Hz), 7,54 (1H, >2,0 Hz), 8,09 (1H, s), 8,38 (1H, m), 8,97 (1H, s), 9,54 (1H, s), 9,66 (1H, s).

-277CZ 303865 B6

Příklad 443 (referenční) l-(3-íerc-Butyl-4-hydroxy-5-methoxyfenyl)-2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,20-1,50 (12H, m), 2,31 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,99 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,83 (2H, s),

5,52 (2H, s), 7,44 (1H, s), 7,53 (1H, s), 9,33-9,48 (1H, m), 9,67 (1H, s), 9,80-9,92 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 426,2 (MH+)

Příklad 444 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-(5-irnino-2-methyl-5,7-dihydro-l-oxa-4,6-diazas-indacen-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,42 (18H, s), 2,61 (3H, s), 4,90 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,77 (2H, s), 8,40 (1H, s), 10,04 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 434,2 (MH+)

Příklad 445 (referenční)

Hydrochlorid {2-Zerc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyljfenoxy} octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,28 (3H, t, >7,0 Hz), 1,40 (9H, s), 1,40 (3H, t, J=7,0 Hz), 4,10 (2H, q, >7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 4,88 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,06 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,32 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,88 (1H, d, >8,5 Hz).

Příklad 446 (referenční)

Hydrochlorid {2-/erc-butyl—4—[2-(5-ethoxy—4-fluor-l-imino-6-methoxykarbonylamino-l,3dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,33 (3H, t, >7,0 Hz), 1,40 (9H, s), 3,72 (3H, s), 4,25 (2H, q, >7,0 Hz), 4,89 (2H, s), 4,91 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,07 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,85 (1H, s), 7,89 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,46 (1H, s), 9,30 (1H, s).

Příklad 447 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-(3,5-di-ferc-buty»hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-ethoxy7-imino-6,7-dihydro-57/-pyrrolo[3,4-Z?]pyridin-2-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,35 (3H, t, >7,0 Hz), 1,41 (18H s), 2,77 (3H, d, J=4,2 Hz), 4,25 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,87 (2H, s),

5,52 (2H, s), 7,76 (2H, s), 7,99 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,53 (1H, brq, >4,2 Hz), 9,40 (1H, brs), 9,95 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 481,2 (MH+)

-278 CZ 303865 B6

Příklad 448 (referenční)

1- (3,5-Di-fórc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2~(2-diethylamino-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,13 (6H, t, >6,8 Hz), 1,42 (18H, s), 3,60 (4H, q, J=6,8 Hz), 4,65 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,01 (1H, d, >8,8 Hz), 7,77 (2H, s), 7,84 (1H, d, >8,8 Hz), 9,28 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 451,3 (MH+)

Příklad 449

Hydrobromid methylamidu

2- [2-(3-/erc-butyl-4-hydroxy-5-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-7-íluor-3-imino-2,3dihydro-17f-isoindol-5-karboxylove kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,32 (3H, t, >6,8 Hz), 1,38 (9H s), 2,82 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,88 (2H, s), 4,29 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,99 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,46 (1H, s), 7,53 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,36-8,43 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 472,2 (MH+)

Příklad 450 (referenční)

Hydrobromid {2-fórc-butyI-4-[2-(5-ethoxy-4-fIuor-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-ds) δ:

1,33 (3H, t, >7,2 Hz), 2,82 (3H, d, >4,8 Hz), 4,29 (2H, q, >6,8 Hz), 4,89 (2H, s), 5,00 (2H, s),

5,48 (2H, s), 7,08 (1H, d, >8,4 Hz), 7,86 (1H, d,J=2,4 Hz), 7,89 (1H, dd, >2,4, 8,4 Hz), 8,29 (1H, s), 8,36-8,41 (1H, m), 9,47 (1H, s), 10,04 1H, s).

MS: m/e (ESI) 500,2 (MH+)

Příklad 451 (referenční) l-(8-íerc-Butyl-2,3-dihydrobenzo[1.4]dioxin-6-yl)-2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-/»]pyridin-6-yl)ethanon; sloučenina s Zerc-butylacetátem 'H-NMR (DMSO-dfi) δ:

1,41 (9H, s), 1,44 (9H, s), 2,68 (3H, s), 4,27-4,32 (1H, m), 4,52^1,57 (1H, m), 4,86 (2H, s), 5,30-5,35 (1H, m), 5,53 (2H, s), 7,46 (2H, d, >2 Hz), 7,52 (1H, d, >2 Hz), 7,72 (1H, d, >8,0 Hz), 8,33 (1H, d, >8,0 Hz).

Příklad 452 (referenční)

Hydrobromid methyl-{3-terc-butyl-2-hydroxy-5-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy} acetátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (9H, s), 2,69 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,86 (2H, s), 4,93 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,41 (1H, d,

-279CZ 303865 B6

J=1 Hz), 7,57 (1H, d, >1 Hz), 7,72 (1H, d, J=8 Hz), 8,17 (1H, d, J=8,0 Hz).

Příklad 453 (referenční)

Hydrobromid methyl-{3-/erc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxyfenoxy}acetátu 'H-NMR (DMSO-d₆) 8:

1,41 (9H, s), 1,43 (3H, t, J=7 Hz), 2,85 (3H, d, J=5 Hz), 3,73 (3H, s), 4,30 (2H, q, J=7 Hz), 4,86 (2H, s), 4,93 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,42 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,21 (1H, q, J=5 Hz), 8,58 (1H, s).

Příklad 454 (referenční) l-(3-/e/v-Butyl-4-hydroxy-5-methoxyfenyl)-2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (9H, s), 2,69 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,88 (2H, s), 5,58 (2H, s), 7,47 (1H, d, J=2 Hz), 7,55 (1H, d, J=2 Hz), 7,73 (1H, d, J=8 Hz), 8,18 (1H, d, J=8 Hz).

Příklad 455 (referenční)

Hydrobromid methyl-3-{3-/erc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl} propanoátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (9H, s), 1,43 (3H, t, J=7 Hz), 2,52 (2H, t, J=8 Hz), 2,97 (2H, t, J=8 Hz), 3,62 (3H, s), 4,30 (2H, q, J=7 Hz), 4,85 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,55 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,73 (1H, s), 8,22 (1H, q, J=5 Hz), 8,58 (1H, s).

Příklad 456 (referenční)

Trifluoracetát 8-Zerc-butyl-6-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyridin-6-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[1.4]dioxin-2 nebo 3-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,43 (9H s), 2,69 (3H, s), 4,31-4,37 (1H, m), 4,51^1,57 (1H, m), 4,87 (2H, s), 5,30-5,35 (1H, m,

5,52 (2H, s), 7,45 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,73 (1H, d, J=8 Hz), 8,17 (1H, d), J=8 Hz), 9,52 (1H, s), 9,97 (1H, s).

Příklad 457 (referenční) l-(3,5-Di-/erč'-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(3-imidazol-l-ylmethyl-7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,33 (18H, s), 2,64 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,26 (2H, s), 5,47 (2H, s), 6,99 (1H, s), 7,20 1H, s), 7,50 (3H, brs), 7,77 (1H, s).

-280 CZ 303865 B6

Příklad 458 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-(3-Zerc-butyl-4-hydroxy-5-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-ň]pyridin-2-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,35 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,37 (9H s), 2,77 (3H, d, J=4,0 Hz), 3,87 (3H, s), 4,24 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,88 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,44 (1H, s), 7,52 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,52 (1H, brq, J=4,0 Hz), 9,45 (1H, brd, J=8,0 Hz), 9,67 (1H, s), 9,94 (1H, brd, J=8,0 Hz).

Příklad 459 (referenční)

Hydrochlorid {2-terc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7~dihydropynOlo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,35 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,39 (9H s), 2,77 (3H, d, J=4,0 Hz), 4,23 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,83 (2H, s), 4,88 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,05 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,85 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,98 (1H, s), 8,56 (1H, brq, J=4,0 Hz), 9,95 (1H, s).

Příklad 460 (referenční)

Hydrobromid methyl-2-Zerc—butyl-4—[2—(5—ethoxy-l-imino—6—methylkarbamoyl—1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]benzoátu ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (9H s), 1,42 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,83 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,86 (3H, s), 4,28 (2H, q, J=7,2 Hz),

4,87 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,91 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,06 (1H, s), 8,20 (1H, q, J=4,8 Hz), 8,57 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 466,2 (MH+)

Příklad 461 (referenční)

Isopropenyl-{2-[2-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-5-ethoxy-4-fluor-6methylkarbamoyl-2,3-dihydroisoindol-l-yliden}karbamát ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,46 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,47 (18H, s), 2,07 (3H, d, J=0,4 Hz), 3,01 (3H, d, J=4,4 Hz), 4,35 (2H, dq, J=l,2, 6,8 Hz), 4,73 (3H, s), 4,90 (1H, s), 5,13 (2H, s), 5,83 (1H, s), 7,88 (2H, s), 8,63 (1H, s). MS: m/e (ESI) 582,3 (MH+)

Příklad 462 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-ferc-butylfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-1 /ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,322 (9H, s), 1,405 (3H, t, J=6,8 Hz), 2,90 (2H, s), 4,20-4,32 (2H, m), 4,869 (2H, s), 5,533 (2H, s), 7,45-7,58 (2H, m), 7,75-7,86 (2H, m), 7,972 (1H, s), 8,18-8,22 (1H, m), 8,547 (1H, d, J=l,2 Hz).

-281 CZ 303865 B6

Příklad 463 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-5-ethylfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-de) δ:

1,215 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,317 (9H, s), 1,408 (3H, t, J=6,8 Hz), 2,700 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,821 (3H, d, J=4,8 Hz), 4,276 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,863 (2H, s), 5,517 (2H, s), 7,470 (1H, s), 7,531 (1H, s), 7,612 (1H, s), 7,679 (1H, s), 7,799 (1H, s), 8,19-8,22 (1H, m).

Příklad 464 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(7-imino-2-morfolino-5,7-dihydropynOlo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (18H, s), 3,64 (4H, t, J=4,6 Hz), 3,72 (4H, t, J=4,6 Hz), 4,70 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,26 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,76 (2H, s), 7,94 (1H, d, J=8,8 Hz), 9,45 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 465,2 (MH+)

Příklad 465 (referenční)

Hydrobromid Zerc-butyl-4-{6-[2-(3,5-di-Zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(oxoethyl]-7-imino6,7-dihydro-57/-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2-yl}piperazin-l-karboxylátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,41 (27H, s), 3,44 (4H, t, J=4,8 Hz), 3,68 (4H, br), 4,70 (2H, s), 7,27 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,76 (2H, s), 7,94 (1H, d, J=8,8 Hz), 9,46 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 564,4 (MH+)

Příklad 466 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-(3,5-di-/erc-butyM-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-2-ethoxy5-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-3-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,32-1,48 (12H, m), 2,80-2,87 (3H, m), 4,58 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,84 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,77 (2H, s), 8,25-8,33 (1H, m), 8,93 (1H, s), 9,30-9,38 (1H, m), 9,95-10,02 (1H, m).

MS:/n/e (ESI) 481,2 (MH+)

Příklad 467 (referenční) l-(3,5-Di-Zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(7-imino-2-piperazin-l-yl-5,7-dihydropyrrolo[3,4Z>]pyridin-6-yl)ethanon-dihydrochlorid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,42 (18H, s), 3,19 (4H, br), 3,93 (4H, t, J=4,8 Hz), 4,72 (2H, s), 5,58 (2H, s), 7,35 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,78 (2H, s), 8,00 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,07 (1H, s), 9,36 (1H, br), 9,51 (1H, s), 9,60 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 464,2 (MH+)

-282CZ 303865 B6

Příklad 468 (referenční)

Hydrobromid íerc-butyl-2-{2-/erc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3dihydroisoindol-2-yl)acetylfenoxy}-2-methylpropanoátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,35 (9H s), 1,39 (9H s), 1,41 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,65 (6H, s), 2,82 (3H, d, J=4,8 Hz), 4,27 (2H, q, >7,2 Hz), 4,84 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,68 (1H, d, >8,8 Hz), 7,52 (1H, s), 7,86 (1H, d, J=8,8 Hz),

7,87 (1H, s), 8,19 (1H, q, J=4,8 Hz), 8,55 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 566,4 (MH+)

Příklad 469 (referenční)

Hydrobromid 2-{2-/erc-butyl—4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}-2-methylpropanové kyseliny 'H-NMR (DMSO-de) δ:

1,34-1,46 (12H, m), 1,66 (6H, s), 2,82 (3H, d, >4,8 Hz), 4,27 (2H, q, J=7 Hz), 4,84 (2H, s), 5,45 (2H, s), 6,73 (1H, d, >8,8 Hz), 7,53 (1H, s), 7,85 (1H, d, >8,8 Hz), 7,87 (1H, s), 8,19 (1H, q, >4,8 Hz), 8,56 (1H, s), 9,25 (1H, brs), 9,86 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 510,2 (MH+)

Příklad 470 (referenční)

2-[2-(3,5-Di-férc-buty»hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-5-ethoxy-4-ťluor-6-methylkarbamoyl-2,3-dihydroisoindol-l-ylidenkarbamoyloxymethyl-acetát 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,47 (3H, t, J=8,2 Hz), 1,48 (18H s), 2,18 (3H, s), 3,02 (3H, d, >5,2 Hz), 4,22 (2H, q, J=8,2 Hz), 5,13 (2H, ABq, J=16,0 Hz), 5,86 (1H, s), 5,89 (2H, s), 7,87 (2H, s), 8,46 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 614,3 (MH+)

Příklad 471 (referenční)

2—[2—(3,5-Di-íerc-buty »hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-5-ethoxy-4-fluor-6-methylkarbamoyl-2,3-dihydroisoindol-l-ylidenkarbamoyloxymethyl-(2,2-dimethylpropionát) 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,20, 1,23 (9H, každé s), 1,47 (18H, s), 1,48 (3H, t, >6,8 Hz), 3,02 (3H, d, J=4,8 Hz), 4,41 (2H, q, >6,8 Hz), 4,87 (2H, s), 5,63 (2H, s), 5,87 (1H, s), 5,88 (2H, s), 7,87, 7,89 (1H, každé s).

MS: m/e (ESI) 656,4 (MH+)

Příklad 472 (referenční)

Hydrobromid methyl-3-{2-/erc-butyI-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}akrylátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ

1,34-1,43 (12H, m), 2,82 (3H, d, >4,8 Hz), 3,67 (3H, s), 4,28 (2H, q, >7,2 Hz), 4,86 (2H, s),

5,49 (2H, s), 7,43 (1H, d, >8,8 Hz), 7,54 (1H, s), 7,87 (1H, d, >12 Hz), 7,92-8,02 (3H, m),

-283 CZ 303865 B6

8,17-8,23(1 H, m), 8,56(1 H, s). MS: m/e (ESI) 508,2 (MH+)

Příklad 473 (referenční)

Hydrobromid methyl-3-{2-Zerc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}propanoátu 'H-NMR (DMSO-d₆) 6:

1,32 (9H, s), 1,41 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,82 (3H, d, >4,8 Hz), 2,89 (2H, t, >6,4 Hz), 3,62 (3H, s), 4,28 (2H, q, >7,2 Hz), 4,36 (2H, t, >6,4 Hz), 4,84 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,19 (1H, d, >8,8 Hz),

7,53 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,91 (1H, d, >8,8 Hz), 8,19 (1H, q, >4,8 Hz), 8,55 (1H, s).

Příklad 474 (referenční)

Hydrobromid ethyl-{4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,6-dimethoxyfenoxy}acetátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,19 (3H, t, >7,2 Hz), 1,41 (3H, t, >7,2 Hz), 2,82 (3H, d, >4,8 Hz), 3,85 (6H, s), 4,14 (2H, q, >7,2 Hz), 4,27 (2H, q, >7,2 Hz), 4,69 (2H, s), 4,86 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,31 (2H, s), 7,53 (1H, s), 8,16-8,23 (1H, m), 8,56 (1H, s), 9,39 (1H, brs), 9,91 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 514,3 (MH+)

Příklad 475 (referenční)

Trifluoracetát {2-řerc-buty 1—4—[2—(1 -imino-5,7-dimethoxy-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acety 1] fenoxy} octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (9H, s), 3,89 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,71 (2H, s), 4,87 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,75 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,07 (1H, d, >8,8 Hz), 7,85 (1H, s), 7,87 (1H, d, >8,8 Hz), 8,45 (1H, brs), 9,08 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 441,1 (MH+)

Příklad 476 (referenční)

3-{6-[2-(3-Zerc-Butyl-4-hydroxy-5-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-7-imino-6,7-dihydro-5.řřpyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2-yl}-2-methylakrylamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 2,32 (3H, d, >1,2 Hz), 3,86 (3H, s), 4,54 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,17-7,21 (2H, br),

7,31 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,62 (1H, d, >8,0 Hz), 8,06 (1H, d, >8,0 Hz).

- 284CZ 303865 B6

Příklad 477 (referenční) l-(3-/erc-Butyl-4-hydroxy-5-methoxyfenyl)-2_(7-imino-2-methyl-3--(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl]ethanon-hydrobromid

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,39 (9H s), 1,40-1,90 (6H, m), 2,62 (3H, s), 3,45-3,55 (1H, m), 3,74-3,82 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,67 (1H, d, >14,0 Hz), 4,76-4,81 (1H, m), 4,85 (2H, s), 4,87 (1H, d, J=14,0Hz), 5,50-5,53 (2H, m), 7,45 (1H, d, >2,0 Hz), 7,53 (1H, d, >2,0 Hz), 8,19 (1H, s).

Příklad 478 (referenční) l-(3-/erc-Butyl-4-hydroxy-5-methoxyfenyl)-2-(3-hydroxymethyl-7-imino-2-methyl-5,7dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid ’Η-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (9H, s), 2,58 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,69 (2H, s), 4,86 (2H, s), 5,57 (2H, s), 7,45 (1H, d, >2,0 Hz), 7,53 (1H, d, >2,0 Hz), 8,20 (1H, s).

Příklad 479 (referenční)

Hydrobromid Zerc-butyl-(2-fór£’-butyl-4-{2-[7-imino-2-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxymethy l)-5,7-dihydropyrrolo [3,4-Z>]pyridin-6-y l]acetyl} fenoxy)acetátu Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

2,2 Hz), 8,20 (1H, s).

Příklad 480 (referenční)

Hydrobromid terč-butyl-{2-terc-butyl-4-[2-(3-hydroxymethyl-7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z»]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}acetátu

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (9H, s), 1,44 (9H, s), 2,58 (3H, s), 4,68 (2H, s), 4,84-4,91 (2H, m), 4,86 (2H, s), 5,55 s), 7,05 (1H, d, >8,8 Hz), 7,86 (1H, brs), 7,89 (1H, d, >8,8 Hz), 8,20 (1H, s), 9,53 (II >7,2 Hz), 9,88 (1H, d, >7,2 Hz).

Příklad 481 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-4-[2-(3-hydroxymethyl-7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acety 1]fenoxy} octové kyseliny Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (9H, s), 2,58 (3H, s), 4,69 (2H, s), 4,85^1,93 (2H, m), 4,90 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,08 (1H, >8,8 Hz), 7,86 (1H, d, >2,0 Hz), 7,89 (1H, dd, >8,8, 2,0 Hz), 8,20 (1H, s), 9,51 (1H, >8,4 Hz), 9,89 (1H, d, >8,4 Hz).

-285CZ 303865 B6

Příklad 482 (referenční) l-(3-/é7'c-Butyl-2-hydroxy-5-{2-[7-imino-2-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)5,7-dihydropyrrolo[3,4—6]pyridin-6-yl]acetyl}benzyl)piperidin-2-on-hydrobromid *H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,38 (9H, s), 1,40-1,80 (10H, m), 2,30-2,40 (2H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,42-3,50 (2H, m), (2H, m), 4,48 (2H, s), 4,68 (1H, d, >14,4 Hz), 4,77^1,80 (1H, m), 4,88 (1H, d, >14,4 Hz), 4,88 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,83 (1H, d, J=1,6 Hz), 8,20 (1H, s).

Příklad 483 (referenční) l-{3-Zerc-Butyl-2-hydroxy-5-[2-(3-hydroxymethyl-7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]benzyl}piperidin-2-on-hydrochlorid ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (9H, s), 1,65.1,78 (4H, m), 2,30-2,40 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,40-3,50 (2H, m), 4,48 (2H, s), 4,61 (2H, s), 4,87 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,82 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,88 (1H, d, >2,0 Hz), 8,20 (1H, s), 9,52 (1H, d, >9,2 Hz), 9,88 (1H, d, >9,2 Hz), 11,55 (1H, s).

Příklad 484

-(3-Zerc-Buty l-4_hydroxy-5-methoxyfeny 1)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, >7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, >7,0 Hz), 3,86 (3H, s), 4,11 (2H, q, >7,0 Hz), 4,20 (2H, q, >7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,32 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,52 (1H, s).

Příklad 485 (referenční)

Hydrochlorid methylamidu 6-[2-(3-Zerc-butyl-4-methansulfonylaminofenyl)-2-oxoethyl]-3ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5/7-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (3H, t, >6,9 Hz), 1,42 (9H, s), 2,77 (3H, d, >4,0 Hz), 3,26 (3H, s), 4,25 (2H, q, >6,9 Hz), 4,90 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,56 (1H, d, >8,0 Hz), 7,88 (1H, d, >8,0 Hz), 8,00 (2H, s), 8,52 (1H, brq, >4,0 Hz), 8,94 (1H, brs), 9,50 (1H, brs), 9,98 (1H, brs).

Příklad 486 (referenční)

Hydrochlorid (4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-isopropoxyfenoxy}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,28 (6H, d, >6,0 Hz), 1,41 (3H, t, >7,2 Hz), 2,82 (3H, d, >4,8 Hz), 4,28 (2H, q, >7,2 Hz), 4,60-4,69 (1H, m), 4,85 (4H, s), 5,44 (2H, s), 7,05 (1H, d, >8,8 Hz), 7,51 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,62 (1H, d, >8,8 Hz), 8,17-8,23 (1H, m), 8,56 (1H, s), 9,24 (1H, brs), 9,83 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 483,9 (MH+)

-286CZ 303865 B6

Příklad 487 (referenční) l-(3,5-Di-Zerc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,31 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,42 (18H, s), 2,94 (2H, q, J=7,6 Hz), 4,85 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,73 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,77 (2H, s), 8,18 (1H, d, J=8,0 Hz), 9,85 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 408,2 (MH+)

Příklad 488 (referenční)

2-[2-(4-Acetylpiperazin-l-yl)-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl]-l-(3,5-diZerc-butyl-4-hydroxyfenyl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,46 (18H, s), 2,17 (3H, s), 3,69-3,83 (8H, br), 4,74 (2H, s), 4,85 (2H, s), 7,23 (1H, d, J=8,8 Hz),

7,88 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,89 (2H, s).

MS: m/e (ESI) 506,3 (MH+)

Příklad 489 (referenční)

Hydrochlorid methylamidu 6-[2-(3-Zerc-butyI-4-hydroxy-5-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-2ethoxy-5-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-3-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,33-1,44 (12H, m), 2,80-2,87 (3H, m), 3,88 (3H, s), 4,58 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,86 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,45 (1H, s), 7,53 (1H, s), 8,23-8,36 (1H, m), 8,93 (1H, s), 9,35-9,44 (1H, m), 9.68 (1H, s), 9,98-10,07 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 455,2 (MH+)

Příklad 490 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-(3-cyklopentyl—4-hydroxy-5-methylfenyl)-2-oxoethyl]-2ethoxy-5-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-3-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,46-1,83 (6H, m), 1,91-2,03 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,78-2,89 (4H, m), 4,58 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,85 (2H, s), 5,42 (2H, s), 7,655 (1H, s), 7,664 (1H, s), 8,20-8,40 (1H, m), 8,93 (1H, s), 9,35 (1H, s), 9,37-9,49 (1H, m), 9,95-10,08 (1H, m).

MS: zn/e (ESI) 451,1 (MH+)

Příklad 491 (referenční)

Trifluoracetát {2-Zerc-butyl-4-[2-(2-ethoxy-5-imino-3-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy} octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,28-1,49 (12H, m), 2,84 (3H, d, J=4,8 Hz), 4,58 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,86 (2H, s), 4,89 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,08 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,86 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,25-8,39 (1H, m), 8,93 (1H, s), 9,34-9,45 (1H, m), 9,95-10,05 (1H, m).

-287CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 483,1 (MH+)

Příklad 492 (referenční)

Hydrobromid methyl- {2-terc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methyIkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-methoxyfenoxy}acetátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J=6,8 Hz), 2,48 (3H, s), 2,82 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,73 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,28 (2H, q, >6,8 Hz), 4,74 (2H, s), 4,85 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,53-7,55 (3H, m), 8,20 (1H, d, >4,8 Hz), 8,55 (1H, s), 9,20 (1H, brs), 9,85 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 526,2 (MH+)

Příklad 493 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-terc-butyl-4-(2-karbamoylethoxy)fenyl]-2-oxoethyl}-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,31 (9H, s), 1,38-1,45 (3H, m), 2,58-2,65 (2H, m), 2,82 (3H, d, J=4,8 Hz), 4,23-4,35 (4H, m), 4,85 (2H, s), 5,47 (2H, s), 6,94-7,02 (1H, d, J=8,4Hz), 7,45-7,56 (2H, m), 7,83 (1H, s), 7,91 (1H, d, >8,4 Hz), 8,15-8,25 (1H, m), 8,55 (1H, s), 9,21 (1H, brs), 9,82 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 495,2 (MH+)

Příklad 494 (referenční)

Hydrobromid 3-{2-Zere-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}propanové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,34 (9H, s), 1,41 (3H, t, >7,2 Hz), 2,77 (2H, t, >6,0 Hz), 2,82 (3H, d, J=4,8 Hz), 4,28 (2H, q, >7,2 Hz), 4,32 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,85 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,19 (1H, d, >8,8 Hz), 7,53 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,91 (1H, d, >8,8 Hz), 8,20 (1H, q, >4,8 Hz), 8,56 (1H, s), 9,26 (1H, brs), 9,85 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 496,3 (MH+)

Příklad 495 (referenční)

Trifluoracetát {2-fórc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-methoxyfenoxy}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (9H, s), 1,42 (3H, t, >6,8 Hz), 2,83 (3H, d, >4,4 Hz), 4,66 (2H, s), 4,85 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,52 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,20 (1H, q, >5,2 Hz), 8,56 (1H, s), 9,18 (1H, brs), 9,84 (1H, brs). MS: m/e (ESI) 512,2 (MH+)

Příklad 496 (referenční)

Trifluoracetát 2-{2-Zerc-buty»[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}propanové kyseliny

-288CZ 303865 B6 ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36-1,48 (12H, m), 1,59 (3H, d, J=6,8 Hz), 2,82 (3H, d, J=4,4 Hz), 4,28 (2H, q, >6,8 Hz), 4,84 (2H, s), 5,08-5,18 (1H, m), 5,44 (2H, s), 6,95-7,00 (1H, m), 7,53 (1H, s), 7,80-7,94 (2H, m), 8,14-8,26 (1H, m), 8,55 (1H, s), 9,19 (1H, brs), 9,83 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 496,2 (MH+)

Příklad 497 (referenční)

Trifluoracetát 2-{2-íerc-butyl-4—[2-(5-ethoxy-l-imino-ó-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} butyrové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,06 (3H, t, >7,2 Hz), 1,33-1,57 (12H, m), 1,94-2,11 (2H, m), 2,82 (3H, d, >4,8 Hz), 4,27 (2H, q, >6,8 Hz), 4,84 (2H, s), 5,05 (1H, t, >5,6 Hz), 5,44 (2H, s), 6,97 (1H, d, >8,4 Hz), 7,53 (1H, s), 7,78-7,97 (2H, m), 8,11-8,26 (1H, m), 8,55 (1H, s), 9,11-9,24 (1H, m), 9,76-9,85 (1H, m).

Příklad 498 (referenční) l-(3,5-Di-fórc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (18H, s), 3,86 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,79 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,75 (2H, s).

Příklad 499 (referenční) l-(8-/erc-Butyl-4-methyl-3,4-dihydro-l//-benzo[1.4]oxazin-6-yl>-2-(5,6-diethoxy-7-fluorl-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,28 (3H, t, >7,1 Hz), 1,34 (9H, s), 1,48 (3H, t, >7,1 Hz), 3,23-3,37 (2H, m), 2,90 (3H, s), 4,12 (2H, q, >7,1 Hz), 4,22 (2H, q, >7,1 Hz), 4,33 (2H, brs), 4,79 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,16 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,33 (1H, s), 9,04 (1H, brs), 9,32 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 484,3 (MH+)

Příklad 500 (referenční)

Hydrobromid /erc-butyl{2-fórc-butyl-4-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yI)acetyl]fenoxy} acetátu 'H-NMR (DMSO-dó) δ:

1,31 (3H, t, >7,4 Hz), 1,40 (9H, s), 1,43 (9H, s), 1,43 (9H, s), 2,94 (2H, q, >7,4 Hz), 4,85 (4H, s), 5,54 (2H, s), 7,05 (1H, d, >8,4 Hz), 7,73 (1H, d, >8,0 Hz), 7,86 (1H, d, >1,8 Hz), 7,90 (1H, dd, >8,4 Hz, >1,8 Hz), 8,18 (1H, d, >8,0 Hz).

MS: m/e (ESI) 466,2 (MH+)

Příklad 501 (referenční)

Trifluoracetát {2-terc-butyl-4-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)-289CZ 303865 Β6 acetyl]fenoxy} octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,31 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,40 (9H, s), 2,94 (2H, q, J=7,4 Hz), 4,86 (2H, s), 4,88 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,08 (1H, d, J=8,6Hz), 7,73 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,86 (1H, d, >1,6 Hz), 7,90 (1H, dd, >8,6 Hz, J=1,6 Hz), 8,18 (1H, d, J=8,0 Hz), 9,54 (1H, s), 9,86 (1H, s). MS: m/e (ESI) 410,1 (MH+)

Příklad 502 (referenční) l-(3,5-Di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(7-imino-2-isopropyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid ¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,32 (6H, d, >6,8 Hz), 1,42 (18H, s), 3,18-3,28 (1H, m), 4,84 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,75 (1H, d, >8,4 Hz), 7,77 (2H, s), 8,18 (1H, d, >8,4 Hz), 9,72 (1H, br).

MS: m/e (ESI) 422,2 (MH+)

Příklad 503 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(8-férc-butyl-2,3-dihydrobenzo[l .4]dioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-6~ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,38 (9H, s), 1,43 (3H,, >7 Hz), 2,85 (3H, d, >5 Hz), 4,31 (2H, q, >7 Hz), 4,32-4,43 (4H, m), 4,86 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,44 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,22 (1H, q, >5 Hz), 8,58 (1H, s).

Příklad 504

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyM,5-dimethoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,38 (9H, s), 1,43 (3H, t, >7 Hz), 2,85 (3H, d, >5 Hz), 3,89 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,30 (2H, q, >7 Hz), 4,87 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,55 (2H, s), 7,56 (1H, s), 8,22 (1H, q, >8 Hz), 8,58 (1H, s).

Příklad 505 (referenční)

-(8-terc-Butyl-4-methyl-3,4-dihydro-2//-benzo[ 1.4]oxazin-6-yl)-2-(3-ethoxy-7-imino2,4-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-i]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,36 (9H, s), 1,41 (3H, t, >7,2 Hz), 2,33 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,93 (3H, s), 4,01 (2H, q, >7,2 Hz), 4,36 (2H, t, >4,4 Hz), 4,83 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,19 (1H, d, >1,6 Hz), 7,29 (1H, d, >1,6 Hz), 9,20-10,00 (2H, brs).

Příklad 506 (referenční)

Hydrobromid 3-{2-/é'rc-butyl-4-[2-5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}akry!ové kyseliny

-290CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,39-1,46 (12H, m), 2,82 (3H, d, >4,8 Hz), 4,28 (2H, q, >7,2 Hz), 4,87 (2H, s), 5,53 (2H, s), 6,35 (1H, d, >16 Hz), 7,54 (1H, s), 7,79 (1H, d, >8,0 Hz), 7,90 (1H, d, >8,0 Hz), 7,99 (1H, s), 8,17-8,23 (1H, m), 8,27 (1H, d, >16 Hz), 8,57 (1H, s), 9,26 (1H, brs), 9,87 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 478,2 (MH+)

Příklad 507 (referenční)

Trifluoracetát 7-férc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methylbenzofuran-3-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,42 (3H, t, >6,8 Hz), 1,49 (9H, s), 2,81 (3H, s), 2,83 (3H, d, >4,4 Hz), 4,29 (2H, q, >6,8 Hz),

4,88 (2H, s), 5,62 (2H, s), 7,55 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,18-8,24 (1H, m), 8,47 (1H, s), 8,57 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 566,2 ((MH+)

Příklad 508 (referenční)

Trifluoracetát 3-fórc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methy lkarbamoyl- 1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxybenzoové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,40 (9H, s), 1,41 (3H, t, >6,8 Hz), 2,83 (3H, d, >4,8 Hz), 4,28 (2H, q, >6,8 Hz), 4,85 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,98 (1H, d, >2,0 Hz), 8,12-8,22 (1H, m), 8,38 (1H, d, >2,4 Hz), 8,56 (lH,s).

MS: m/e (ESI) 468,2 (MH+)

Příklad 509 (referenční)

Trifluoracetát 3-{2—Zerc-butyl—4—[2—(5-ethoxy—1—imino-6-methylkarbamoyl—1,3—dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl} propanové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (9H s), 2,55 (2H, t, >8,0 Hz), 2,82 (3H, d, >4,8 Hz), 3,17 (2H, t, >8,0 Hz), 4,28 (2H, q, >7,2 Hz), 4,85 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,48 (1H, d, >8,0 Hz), 7,53 (1H, s), 7,81 (1H, d, >8,0 Hz), 7,93 (1H, s), 8,16-8,24 (1H, m), 8,56 (1H, s), 9,23 (1H, brs), 9,85 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 480,2 (MH+)

Příklad 510 (referenční)

Trifluoracetát 2-{2-/erc-buty M-[2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy} propanové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,34-1,47 (12H, m), 1,59 (3H, d, >6,4 Hz), 2,31 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,99 (2H, q, >6,8 Hz), 4,83 (2H, s), 5,13 (1H, q, >6,4 Hz), 5,49 (2H, s), 6,97 (1H, d, >8,4 Hz), 7,86 (1H, s), 7,88 (1H, d, >8,4 Hz), 9,36-9,45 (1H, m), 9,81-9,90 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 468,2 (MH+)

-291 CZ 303865 B6

Příklad 511 (referenční)

2-(2-Cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—á]pyridin-6-yl)ethanon)-l-(3,5-di-řercbuty M-hydroxyfenylethanon-hydrobromíd 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,03-1,12 (4H, m), 1,41 (18H, s), 2,26-2,36 (1H, m), 4,81 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,71 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,76 (2H, s), 8,09 (1H, d, >8,0 Hz), 9,63 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 420,2 (MH+)

Příklad 512 (referenční)

Hydrochlorid {2-/erc-butyM-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]fenoxy} octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,39 (9H, s), 3,85 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,81 (2H, s), 4,88 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,07 (1H, d, >8,8 Hz), 7,35 (1H, s), 7,82-7,90 (2H, m).

Příklad 513 (referenční) l-(8-Zerc-Butyl-4-methyl-3,4-dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-6-yl>2-(7-fluor-l-imino-5,6dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,34 (9H, s), 2,90 (3H, s), 3,25-3,36 (3H, m), 3,86 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,33 (2H, dd, >5,5, 4,1 Hz), 4,79 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,35 (1H, s).

Příklad 514 (referenční) l-(3,5-Di-Zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(7-imino-2-pyrrolidin-12-yl)-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,41 (18H, s), 1,94-2,00 (4H, br), 3,45-3,52 (4H, br), 4,67 (2H, s), 5,50 (2H, s), 6,87 (1H, d, >8,8 Hz), 7,76 (2H, s), 7,86 (1H, d, >8,8 Hz), 9,25 (2H, s).

MS: m/e (ESI) 449,2 (MH+)

Příklad 515 (referenční) l-(3,5-Di-Zerc-buty»hydroxyfenyl)-2-[2-(ethyl-methylamino)-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl]ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,10 (3H, t, >7,0 Hz), 1,41 (18H, s), 3,09 (3H, s), 3,67 (2H, q, >7,0 Hz), 4,66 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,04 (1H, d, >8,8 Hz), 7,77 (2H, s), 8,86 (1H, d, >8,8 Hz), 9,32 (2H, s).

MS: m/e (ESI) 437,2 (MH+)

-292 CZ 303865 B6

Příklad 516 (referenční)

Hydrochlorid 2-Zerc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]benzoové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,42 (9H, s) 2,82 (3H, d, >4,8 Hz), 4,28 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,87 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,48-7,56 (2H, m), 7,89 (1H, d, J=8,0Hz), 8,03 (1H, s), 8,15-8,23 (1H, m), 8,56 (1H, s), 9,30 (1H, brs),

9,88 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 452,1 (MH+)

Příklad 517 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-4-Zerc-butylfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylove kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,32 (9H s), 1,42 (3H, t, >7,2 Hz), 2,82 (3H, d, >4,8 Hz), 4,28 (2H, q, >7,2 Hz), 4,87 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,63 (2H, d, >7,2 Hz), 7,95 (2H, d, >7,2 Hz), 8,18-8,24 (1H, m), 8,56 (lH,s).

MS: m/e (ESI) 408,1 (MH+)

Příklad 518 (referenční) l-(8-Zerc-Butyl-4-methyl-3,4-dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-6-yl)-2-(2-cyklopropyl-7imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid ’Η-NMR (DMSO-dó) δ:

1,03-1,16 (4H, m), 1,35 (9H, s), 2,26-2,37 (1H, m), 2,91 (3H, s), 4,34 (2H, brs), 4,82 (2H, s), 5,52 (2H, brs), 7,17 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,72 (1H, d, >8,0 Hz), 8,09 (1H, d, >8,0 Hz), 9,42-9,53 (1H, m), 9,60-9,71 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 419,1 (MH+)

Příklad 519 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,34 (6H, s), 1,41 (3H, t, >7,2 Hz), 2,82 (3H, d, >4,4 Hz), 4,28 (2H, q, >7,2 Hz), 4,37 (2H, s), 4,85 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,98 (1H, d, >8,0 Hz), 7,53 (1H, s), 7,87 (1H, d, >8,0 Hz), 7,89 (1H, s), 8,14-8,25 (1H, m), 8,56 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 422,1 (MH+)

Příklad 520 (referenční)

2-(5,6-Diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-l-(3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethanon-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, >6,8 Hz), 1,34 (9H s), 1,40 (3H, t, >6,8 Hz), 4,11 (2H, q, >6,8 Hz), 4,21 (2H, q,

-293 CZ 303865 B6 >6,8 Hz), 4,37 (2H, s), 4,79 (2H, s), 5,41 (2H, s), 6,97 (1H, d, >8,4 Hz), 7,33 (1H, s),7,85 (1H, d, >8,4 Hz), 8,88 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 427,1 (MH+)

Příklad 521 (referenční)

2-(3-Chlor-2-diethylamino-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)-l-(3,5-di-řercbuty»hydroxyfenyl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,15 (6H, t, >7,2 Hz), 1,42 (18H, s), 3,51 (4H, q, >7,2 Hz), 4,73 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,77 (2H, s), 8,20 (1H, s), 9,51 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 485,2 (MH+)

Příklad 522 (referenční)

Hydrobromid {8-Zerc-butyl-6-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrcolo[3,4—Z>]pyridin-6-yl)acety l]-2,3-dihydrobenzo[l ,4]oxazin-4—yl }octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,30 (3H, t, >7,6 Hz), 1,35 (9H, s), 2,93 (2H, q, >7,6 Hz), 3,47 (2H, br), 4,01 (2H, s), 4,27 (2H, br), 4,81 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,70 (1H, d, >8,0 Hz), 8,15 (1H, d, >8,0 Hz).

MS: zn/e (ESI) 451,1 (MH+)

Příklad 523 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 7-kyano-2-[2-(3,5-di-/erc-buty»hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-3imino-2,3-dihydro-l/7-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,44 (18H, s), 2,86 (3H, d, >4,4 Hz), 5,17 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,76 (2H, s), 8,69 (1H, d, >1,2 Hz), 8,88 (1H, m), 9,05 (1H, d, >1,2 Hz).

Příklad 524 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-(5-ethoxy-7-fluor-l-imino-6-methoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,34-1,46 (21H, m), 3,87 (3H, s), 4,22 (2H q, >7,0 Hz), 4,77 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,75 (2H, s), 9,03 (1H, brs).

Příklad 525 (referenční)

Hydrochlorid {2-/erc-butyl-4-[2-5-ethoxy-7-fluor-l-imino-6-methoxy-l,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,30-1,48 (12H, m), 3,86 (3H, s), 4,22 (2H, q, >7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 4,88 (2H, s), 5,49 (2H, s),

-294CZ 303865 B6

7,07 (1H, d, >8,7 Hz), 7,33 (1H, s), 7,82-7,90 (2H, m), 9,08 (1H, brd), 9,45 (brs). MS: m/e (ESI) 473,1 (MH+)

Příklad 526 (referenční)

Hydrobromid methy 1-2-{3-[2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methylkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol2-yl)acetylfenyl}-2-methylpropanoátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,388 (3H, t, >6,8 Hz), 1,529 (6H, s), 2,810 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,570 (3H, s), 4,257 (2H, q, J=6,8 Hz), 5,852 (2H, s), 5,475 (2H, s), 7,487 (1H, s), 7,54-7,68 (2H, m), 7,857 (1H, s), 7,91 (1H, d, >8,0 Hz), 8,239 (1H, q, J=4,8 Hz), 8,498 (1H, s).

Příklad 527 (referenční)

Hydrochlorid {2-Zerc-butyl-6-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,34 (9H, s), 1,40 (2H, t, >7,1 Hz), 2,82 (3H, d, >4,7 Hz), 4,27 (2H, q, >7,1 Hz), 4,37 (2H, s), 4,86 (2H, s), 5,42 (2H, s), 7,27 (1H, t, >8,0 Hz), 7,53 (1H, s), 7,64 (1H, d, >8,0 Hz), 7,79 (1H, d, >8,0 Hz), 8,20 (1H, brq, >4,7 Hz), 8,57 (1H, s), 9,40 (1H, brd, 9,94 (1H, brd).

MS: m/e (ESI) 482,2 (MH+)

Příklad 528 (referenční)

Hydrochlorid {2-Zerc-buty 1—6—[2—(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-y 1)acetyl]fenoxy} octové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,28 (3H, t, >6,9 Hz), 1,32-1,46 (12H, m), 4,11 (2H, q, >6,9 Hz), 4,22 (2H, q, >6,7 Hz), 4,38 (2H, s), 4,82 (2H, s), 5,43 (2H, s), 7,27 (1H, t, >5,2 Hz), 7,32 (1H, s), 7,63 (1H, d, >5,2 Hz), 7,80 (1H, d, >5,2 Hz), 9,11 (1H, brs), 9,45 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 487,2 (MH+)

Příklad 529 (referenční)

Trifluoracetát 3-Zerc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yI)acetyl]-2-methoxybenzoové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (9H, s), 1,42 (3H, t, >7,2 Hz), 2,83 (3H, d, >4,8 Hz), 3,88 (3H, s), 4,28 (2H, q, >7,2 Hz),

4,85 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,98 (1H, d, >2,0 Hz), 8,15 (1H, d, >2,4 Hz), 8,16-8,22 (1H, m), 8,56 (1H, s), 9,19 (1H, brs), 9,87 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 482,3 (MH+)

Příklad 530 (referenční)

Trifluoracetát methyl-3-Zerc-butyl-2-karboxymethoxy-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]benzoátu

-295 CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,39 (3H, t, >7,2 Hz), 1,41 (9H s), 2,82 (3H, d, J=4,4 Hz), 3,88 (3H, s), 4,28 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,55 (2H, s), 4,85 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,54 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,16 (1H, d, >3,0 Hz), 8,18-8,23 (1H, m), 8,55 (1H, s), 9,26 (1H, brs), 9,89 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 540,3 (MH+)

Příklad 531 (referenční)

Trifluoracetát {3-/erc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxybenzoy lamino} octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,39 (9H, s), 1,41 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,82 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,88 (3H, s), 3,96 (2H, d, >5,6 Hz),

4,28 (2H, q, >7,2 Hz), 4,85 (2H, brs), 5,50 (2H, brs), 7,54 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,18-8,22 (1H, m), 8,56 (1H, s), 8,81 (1H, t, >5,6 Hz), 9,23 (1H, s), 9,86 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 539,3 (MH+)

Příklad 532 (referenční)

Trifluoracetát {3-/erc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxybenzoylamino}methylamino)octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36, 1,38 (9H, každé s), 1,41 (3H, t, >7,2 Hz), 2,82 (3H, d, >4,8 Hz), 2,92, 3,08 (3H, každé s), 3,78, 3,88 (3H, každé s), 3,82, 3,92 (2H, každé s), 4,28 (2H, q, >7,2 Hz), 4,85 (2H, brs), 5,51 (2H, brs), 7,54 (1H, brs), 7,74 (1H, brs), 7,91 (1H, brs), 8,55 (1H, brs), 8,18-8,22 (1H, m), 9,24 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 553,4 (MH+)

Příklad 533 (referenční)

Hydrobromid 5- {2-/erc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methylkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, >7,2 Hz), 1,67-1,88 (4H, m), 2,31 (2H, t, >7,2 Hz), 2,82 (3H, d, >4,8 Hz), 4,13 (2H, t, >7,2 Hz), 4,27 (2H, q, >7,2 Hz), 4,85 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,17 (1H, d, >8,0 Hz), 7,53 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,90 (1H, d, >8,0 Hz), 8,20 (1H, q, >4,8 Hz), 8,56 (1H, s), 9,24 (1H, brs), 9,84 (1H, brs), 12,05 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 524,2 (MH+)

Příklad 534 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(5-ethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,20 (21H, m) 4,18 (2H, q, >7,2 Hz), 4,78 (2H, s), 5,36 (2H, s), 7,12 (1H, d, >12,0 Hz), 7,18 (1H, s), 7,64 (2H, s).

MS: m/e (ESI) 441,2 (MH+)

-296CZ 303865 B6

Příklad 535 (referenční)

Trifluoracetát 2-Zerc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-yl)fenoxy}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-de) δ:

1,38 (9H, s), 1,41 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,82-1,93 (4H, m), 2,83 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,04-3,18 (4H, m), 4,28 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,40 (2H, s), 4,84 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,41 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,13-8,25 (1H, m), 8,56 (1H, s), 9,15 (1H, brs), 9,83 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 551,4 (MH+)

Příklad 536 (referenční)

Trifluoracetát {2-/erc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(pyrrolidÍn-l-yl)fenoxy}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,34-1,43 (12H, m), 1,83-1,92 (4H m), 3,07-3,16 (4H, m), 4,11 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,21 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,78 (2H, s) 5,47 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,46 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 556,2 (MH+)

Příklad 537 (referenční)

Trifluoracetát {2-Zerc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin6-yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,04-1,14 (4H, m), 1,38 (9H s), 1,82-1,94 (4H, m), 2,27-2,36 (1H, m), 3,03-3,18 (4H, m), 4,40 (2H, s), 4,82 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,41 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,72 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,08 (1H, d, J=8,0 Hz).

MS: m/e (ESI) 491,3 (MH+)

Příklad 538 (referenční)

Hydrochlorid {4—Zerc-butyl-2-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,25 (9H s), 1,41 (3H, t, J=6,7 Hz), 2,82 (3H, brs), 4,27 (2H, q, J=6,7 Hz), 4,86 (2H, s), 4,91 (2H, s), 5,37 (2H, s), 7,14 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,50 (1H, s), 7,69 (1H, brd, J=9,0 Hz), 7,83 (1H, s), 8,20 (1H, brq, J=4,0 Hz), 9,32 (1H, brs), 9,87 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 482,2 (MH+)

Příklad 539 (referenční)

Hydrochlorid {4-Zerc-butyl-2-[2-(5,6-diethoxy-7-fIuor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny

-297CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-dft) δ:

1,24-1,32 (12H, m), 1,39 (3H, t, J=6,7 Hz), 4,12 (2H, q, J=6,7 Hz), 4,22 (2H, q, J=6,7 Hz), 4,82 (2H, s), 4,89 (2H, s), 5,37 (2H, s), 7,14 (1H, s, J=8,3 Hz), 7,31 (1H, s), 7,69 (1H, dd, J=8,3, 2,8 Hz), 7,83 (1H, d, J=2,8 Hz), 9,02 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 487,1 (MH+)

Příklad 540 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-[2-ethyl-7-imino-3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl]ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-ds) δ:

1,30 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,30-1,80 (6H, m), 1,42 (18H, s), 2,93 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,47-3,55 (1H, m), 3,75-3,82 (1H, m), 4,69 (1H, d, J=13,6 Hz), 4,78-4,81 (1H, m), 4,86 (2H, s), 4,90 (1H, d, J=13,6 Hz), 5,55 (2H, s), 7,77 (2H, s), 8,21 (1H, s), 9,75-9,82 (1H, m).

Příklad 541 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl—4-hydroxyfenyl)-2-{2-ethyl-3-hydroxymethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,04 (3H, t, 1=6,8 Hz), 1,42 (18H, s), 2,87 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,72 (2H, s), 4,86 (2H, s), 5,59 (2H, s), 7,78 (2H, s), 8,07 (1H, brs), 8,21 (1H, s), 9,53 (1H, d, J=8,0 Hz), 9,75 (1H, d, J=8,0 Hz).

Příklad 542 (referenční)

Hydrobromid ethyl-3-{3-férc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}propanoátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,165 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,371 (9H s), 1,411 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,67-2,73 (2H, m), 2,822 (3H, d, J=4,8 Hz), 2,96-3,02 (2H, m), 3,799 (3H, s), 4,058 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,278 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,147 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,851 (2H, s), 5,505 (2H, s), 7,542 (1H, s), 7,779 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,838 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,206 (1H, q, J=4,8 Hz), 8,558 )1H, s).

Příklad 543 (referenční)

Hydrobromid 3-{3-tórc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}propanové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,371 (9H s), 1,402 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,630 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,814 (3H, d, J=3,2 Hz), 2,93-2,99 (2H, m), 3,802 (3H, s), 4,267 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,838 (2H, s), 5,600 (2H, s), 7,522 (1H, s), 7,785 (1H, s), 7,848 (1H, s), 8,204 (1H, s), 8,215 (1H, s), 8,573 (1H, s), 10,033 (1H, d, J=8,4 Hz), 12,262 (1H, s).

Příklad 544 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-(2-(8-/ere-butyl-4-karbamoylmethyl-3,4-dihydro-27/-benzo-298CZ 303865 B6 [1.4]oxazin-6-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,38 (9H, s), 1,43 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,84 (3H, d, >4,8 Hz), 3,51 (2H, t, J=4,0 Hz), 3,90 (2H, s),

4,31 (2H, q, >7,2 Hz), 4,34 (2H, t, J=4,0 Hz), 4,84 (2H, s), 5,43 (2H, s), 7,02 (1H, d, >1,6 Hz), 7,12 (1H, s), 7,27 (1H, d, >1,6 Hz), 7,50 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,22 (1H, q, J=4,8 Hz), 8,56 (1H, s), 9,22 (1H, s), 9,81 (lH,s).

Příklad 545 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-tórc-butyl-5-hydroxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,38 (9H, s), 1,43 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,85 (3H, d, J=5,0 Hz), 3,90 (3H, s), 4,29 (2H, q, >7,0 Hz),

4,85 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,41 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,45 (1H, d, >2,0 Hz), 7,55 (1H, s), 8,22 (1H, q, J=5,0 Hz), 8,58 (1H, s), 9,32 (1H, brs), 9,91 (1H, brs), 10,03 (1H, s).

Příklad 546 (referenční)

Trifluoracetát {3-/erc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenoxy} octové kyseliny Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,39 (9H s), 1,43 (3H, t, >7 Hz), 1,47 (9H s), 2,85 (3H, d, >5 Hz), 3,98 (3H, s), 4,30 (2H, q, >7 Hz), 4,82 (2H, s), 4,87 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,44 (1H, d, J=2 Hz), 7,56 (1H, s), 7,58 (1H, d, >2 Hz), 8,22 (1H, q, J=5 Hz), 8,59 (1H, brs), 9,88 (1H, brs).

Příklad 547 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-terc-buty»(2/Z-tetrazol-5-ylmethoxy)fenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/7-isoindol-5-karboxylové kyseliny Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,32 (9H s), 1,42 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,82 (3H, d, >4,8 Hz), 4,28 (2H, q, >7,2 Hz), 4,85 (2H, s), 5,48 (2H, s), 5,64 (2H, s), 7,00 (1H, d, >8,0 Hz), 7,33-7,45 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,94 (1H, d, >8,0 Hz), 8,20 (1H, q, >4,8 Hz), 8,56 (1H, s), 9,25 (1H, brs), 9,85 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 506,2 (MH+)

Příklad 548 (referenční)

Hydrobromid ethyl-{2-/erc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(pyrrolidín-l-yl)fenoxy}acetátu

Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,24 (3H, t, >6,4 Hz), 1,31-1,50 (12H, m), 1,78-1,99 (4H, m), 2,82 (3H, d, >4,4 Hz), 3,02-3,17 (4H, m), 4,22-1,40 (4H, m), 4,49 (2H, s), 4,84 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,42 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,53 (1H, s), 8,13-8,28 (1H, m), 8,55 (1H, s), 9,14 (1H, brs), 9,83 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 579,3 (MH+)

-299CZ 303865 B6

Příklad 549 (referenční)

Hydrobromid ethyl-{2-/erc-butyl—4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy}acetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,23 (3H, t, >7,2 Hz), 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,33-1,48 (12H, m), 1,82-1,94 (4H, m), 3,04-3,16 (4H, m), 4,11 (2H, q, >7,2 Hz), 4,15-4,30 (4H, m), 4,49 (2H, s), 4,78 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,48 (lH,s).

MS: m/e (ESI) 584,3 (MH+)

Příklad 550 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3,5-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl]-2-oxoethyl]-7-fluor-3imino-2,3-dihydro-l/ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,44 (18H, s), 2,85 (3H, d, >4,4 Hz), 5,05 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,79 (2H, s), 8,13 (1H, dd, >1,3, 9,5 Hz), 8,69 (1H, d, >1,3 Hz), 8,77 (1H, m).

Příklad 551 (referenční)

Trifluoracetát {2-terc-buty 1-4—[2-(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (9H, s), 1,70-2,08 (4H, m), 2,88-3,21 (4H, m), 3,86 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,39 (2H, s), 4,80 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,47 (1H, s), 9,07 (1H, brs), 9,29 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 528,1 (MH+)

Příklad 552 (referenční)

Hydrochlorid {8-/erc-butyl-6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[l .4]oxazin-4-yl} octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,31 (3H, t, > 7,2 Hz), 1,38 (9H s), 1,41 (3H, t, >7,2 Hz), 3,50 (2H, t, >4,4 Hz), 4,13 (2H, q, >7,2 Hz), 4,16 (2H, s), 4,22 (2H, q, >7,2 Hz), 4,31 (2H, t, >4,4 Hz), 4,79 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,06 (1H, d, >2,0 Hz), 7,26 (1H, d, >2,0 Hz), 7,33 (1H, s), 9,02 (1H, s), 9,35 (1H, s), 12,71 (1H, s).

Příklad 553 (referenční)

Hydrochlorid {8-Zerc-butyl-6-[2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[ 1.4]oxazin^l_yl}octové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,38 (9H s), 1,41 (3H, t, >7,2 Hz), 2,33 (3H, s), 2,60 (3H, s), 3,50 (2H, t, >4,4 Hz), 4,01 (2H, q, >7,2 Hz), 4,16 (2H, s), 4,31 (2H, t, >4,4 Hz), 4,83 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,07 (1H, d, >1,6 Hz),

7,28 (1H, d, >1,6 Hz), 9,45 (1H, s), 9,84 (1H, s), 12,71 (1H, s).

- 300 CZ 303865 B6

Příklad 554 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(8-Zerc-butyl-3,4-dihydro-2//-benzo[ 1,4]oxazin-6-yl)-2oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-HÍihydro-ljff-isoindol-5-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 1,43 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,84 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,36 (2H, t, J=4,4 Hz), 4,23 (2H, t, >4,4 Hz), 4,29 (2H, q, >7,2 Hz), 4,84 (2H, s), 5,43 (2H, s), 7,14 (1H, d, >2,0 Hz), 7,18 (1H, d, >2,0 Hz), 7,54 (1H, s), 8,22 (IH, q, >4,8 Hz), 8,57 (1H, s), 9,28 (1H, s), 9,88 (1H, s).

Příklad 555 (referenční)

Trifluoracetát {8-Zerc-butyl-6-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l ,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[l .4]oxazin—4-yl}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,35 (9H s), 3,48 (2H, brs), 3,86 (2H, s), 3,95 (2H, s), 4,12 (2H, s), 4,28 (2H, brs), 4,78 (2H, s), 5,42 (2H, s), 7,04 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,34 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 500,1 (MH+)

Příklad 556 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(7-fluor-l-imino-6-methoxy-5-propoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,00 (3H, t, >7,1 Hz), 1,41 (18H, s), 1,75-1,86 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,12 (2H, t, >6,4 Hz), 4,78 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,75 (2H, s).

Příklad 557 (referenční)

Hydrochlorid {2-Zerc-butyl-4—[2-(7-fluor-l-imino-6-methoxy-5-propoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acety 1] fenoxy} octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

0,99 (3H, t, >7,5 Hz), 1,38 (9H s), 1,72-1,86 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,11 (2H, t, >6,4 Hz), 4,78 (2H, s), 4,87 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,07 (1H, d, >8,1 Hz), 7,34 (1H, s), 7,78-7,92 (2H, m), 9,06 (1H, brs).

Příklad 558 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3,3-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-1 Tř-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,30 (6H, s), 1,40 (3H, t, >7,2 Hz), 2,82 (3H, d, >4,8 Hz), 4,27 (2H, q, >7,2 Hz), 4,85 (2H, s),

5,44 (2H, s), 7,03 (1H, d, >8,0 Hz), 7,52 (1H, s), 7,90 (1H, d, >8,0 Hz), 7,97 (1H, s), 8,16-8,24 (1H, m), 8,55 (1H, s), 10,90 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 435,0 (MH+)

-301 CZ 303865 B6

Příklad 559 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-ethoxy-3-imino-2-[2-oxo-2-( 1,2,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)ethyl]-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,30-1,43 (9H, m), 2,82 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,19 (3H, s), 4,27 (2H, q, >7,2 Hz), 4,85 (2H, s),

5,45 (2H, s), 7,20-7,24 (1H, m), 7,52-7,54 (1H, m), 7,98-8,02 (2H, m), 8,17-8,21 (1H, m), 8,56 (lH,s).

MS: m/e (ESI) 449,1 (MH+)

Příklad 560 (referenční)

Hydrochlorid {5-[2-(5-ethoxy-l-imino-ó-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydroisoindol-l-yl}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,34 (6H, s), 1,41 (3H, t, >7,2 Hz), 2,82 (3H, d, >4,8 Hz), 4,28 (2H, q, >7,2 Hz), 4,53 (2H, s),

4,86 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,24 (1H, d, >8,0 Hz), 7,58 (1H, s), 7,97 (1H, d, >8,0 Hz), 8,03 (1H, s), 8,17-8,25 (1H, m), 8,56 (1H, s), 9,25 (1H, brs), 9,85 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 493,1 (MH+)

Příklad 561 (referenční)

Hydrobromid 2-{3-[2-{5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acety ljfenyl }-2-methylpropanové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,410 (3H, t, >6,8 Hz), 1,514 (9H s), 2,823 (3H, d, >4,8 Hz), 4,279 (2H, q, >6,8 Hz), 4,869 (2H, s), 5,525 (2H, s), 7,539 (1H, s), 7,582 (1H, t, >7,6 Hz), 7,716 (1H, d, >8,4 Hz), 7,913 (1H, d, >8,4 Hz), 7,924 (1H, s), 8,205 (1H, q, >4,8 Hz), 8,563 (1H, s).

Příklad 562 (referenční)

Hydrobromid ethyl-4-{3-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2y l)acetyl] fenyl} -4-methy 1-2-pentenoátu

Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,182 (3H, 7,2 Hz), 1,405 (3H, t, >7,2 Hz), 1,482 (6H, s), 2,817 (3H, d, >4,8 Hz), 4,098 (2H, q, >7,2 Hz), 4,274 (2H, q, >7,2 Hz), 4,868 (2H, s), 5,529 (2H, s), 5,821 (1H, d, >15,6 Hz), 7,026 (1H, d, >15,6 Hz), 7,539 (1H, s), 7,592 (1H, t, >7,6 Hz), 7,713 (1H, d, >8,0 Hz), 7,900 (1H, s), 7,931 (1H, d, >8,0 Hz), 8,206 (1H, q, >4,8 Hz), 8,55 (1H, s).

Příklad 563 (referenční)

Hydrobromid ethyl-4-{3-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]feny 1} -4-methy 1-2-pentenoátu ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,184 (3H, t, >7,2 Hz), 1,285 (3H, t, >6,8 Hz), 1,390 (3H, t, >6,8 Hz), 1,482 (6H s), 4,06-4,14 (4H, m), 4,208 (2H, q, >7,2 Hz), 4,817 (2H, s), 5,511 (2H, s), 5,821 (1H, d, >15,6 Hz), 7,028

- 302 CZ 303865 B6 (1H, d, J=15,6Hz), 7,335 (1H, s), 7,56-7,61 (1H, m), 7,705 (1H, d, J=8,0Hz), 7,87-7,91 (2H, m).

Příklad 564 (referenční)

Hydrobromid methyl-2-{3-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}-2-methylpropanoátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,284 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,390 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,548 (6H, s), 3,590 (3H, s), 4,110 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,208 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,820 (2H, s), 5,517 (2H, s), 7,341 (1H, s), 7,55-7,70 (2H, m), 7,85-7,94 (2H, m).

Příklad 565 (referenční)

Hydrobromid 2-{3-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}-2-methylpropanové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,282 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,387 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,514 (6H, s), 4,106 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,205 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,818 (2H, s), 5,521 (2H, s), 7,23-7,42 (2H, m), 7,579 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,705 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,86-7,93 (2H, m).

Příklad 566 (referenční)

8-/erc-Butyl-6-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzof 1.4]oxazin-4-ylmethylenkyanamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (9H, s), 2,70 (3H, s), 4,05 (2H, t, >5 Hz), 4,39 (2H, t, J=5 Hz), 5,04 (2H, s), 6,33 (2H, s), 7,49 (1H, d, J=8 Hz), 7,86 (1H, d, >8 Hz), 7,87 (1H, d, J=8 Hz), 8,43 (1H, d, J=8 Hz), 9,70 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 431,0 (MH+)

Příklad 567 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-8-Zerc-butyl-4-kyanoiminomethyl-3,4-dihydro-277-benzo[1.4]oxazin-6-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 2,83 (3H, d, J = 5 Hz), 4,00 (2H, t, J = 5 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,44 (2H, t, J = 5 Hz), 4,82 (2H, s), 5,40 (2H,s), 7,51 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 2 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2 Hz), 8,20 (1H, s), 8,52 (1H, s), 9,44 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 517,0 (MH+)

Příklad 568 (referenční)

8-Zerc-Butyl-6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[ 1.4]oxazin-4—ylmethylenkyanamid-hydrobromid

- 303 CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-de) δ:

1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 4,00 (2H, t, J = 5 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 4,43 (2H, t, J = 5 Hz), 4,80 (2H, s), 5,43 (2H, s), 7,32 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 2 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2 Hz), 9,43 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 522,0 (MH+)

Příklad 569 (referenční)

Hydrochlorid 4-{3-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}-4-methyl-2-pentenové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,401 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,472 (6H, s), 2,814 (3H, t, J = 4,8 Hz), 4,268 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,862 (2H, s), 5,565 (2H, s), 5,745 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,969 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,528 (1H, s), 7,586 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,69 7,73 (1H, m), 7,89 - 7,92 (1H, m), 8,209 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,559 (1H, s), 9,388 (1H, s).

Příklad 570 (referenční)

Hydrochlorid 4-{3-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl }-4-methyl-2-pentenové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,284 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,389 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,472 (6H, s), 4,109 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,207 (2H, q, J= 6,8 Hz), 4,817 (2H, s), 5,545 (2H, s), 5,745 (1H, d, J= 16,0 Hz), 6,970 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,332 (1H, s), 7,582 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,69 - 7,73 (1H, m), 7,87 - 7,92 (2H, m), 9,081 (lH,s), 9,466 (lH,s).

Příklad 571 (referenční)

Hydrochlorid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyl-4-hydroxy-5-methylaminomethylfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 - 1,42 (12H, m), 2,578 (3H, d, J = 2,8 Hz), 2,806 (3H, d, J = 4,4 Hz), 4,258 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,277 (2H, s), 4,843 (2H, s), 5,567 (2H, s), 7,513 (1H, s), 7,861 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,154 (1H, s), 8,207 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,559 (1H, s), 9,248 (1H, s), 9,559 (1H, s), 10,001 (1H, s), 10,227 (1H, s).

Příklad 572 (referenční)

-(3-ferc-Butyl-4-hydroxy-5-methy laminomethylfeny l)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -iminol,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,298 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,385 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,396 (9H, s), 2,575 (3H, s), 4,101 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,201 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,269 (2H, s), 4,798 (2H, s), 5,519 (2H, s), 7,321 (1H, s), 7,852 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,092 (1H, s), 9,080 (1H, s), 9,494 (1H, s), 10,179 (1H, s).

- 304CZ 303865 B6

Příklad 573 (referenční)

Hydrobromid ethyl-_Jy-2-{2-/č/r-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl]acetyl} fenyl} sukcinátu 'H-NMR (DMSO-d₆) Ó:

1,16 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,33 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,56 (2H, d, J = 5,6 Hz), 2,58 (3H, d, J = 5,6 Hz), 2,80 (3H, d, J = 6,4 Hz), 4,04 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,25 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,85 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,29 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,98 (1H, s), 8,19 (1H, q, J = 5,2 Hz), 8,56 (1H, s), 9,44 (1H, s), 9,98 (1H, brs).

MS:zw/e(ESI) 551,4 (MH+)

Příklad 574 (referenční)

Hydrobromid ethy 1—TV—2—{2-zerc-buty 1—4-[2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methylkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-y l]acety l]feny 1} -Á-methy lsukcinátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,13 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,35 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,13 - 2,22 (4H, m), 2,81 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,08 (3H, s), 3,98 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,13 (2H, s), 5,49 (3H, s), 7,23 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,51 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,17 - 8,21 (2H, m), 8,52 (1H, brs).

Příklad 575 (referenční) l-(3,5-Di-Zerc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-(3-ethoxy-7-imino-2-methoxy-5,7-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid ’Η-NMR (DMSO-ds) δ:

1,40 (3H, t, J = 8,0 Hz), 1,41 (18H, s), 4,03 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 8,0 Hz), 4,73 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,68 (1H, s), 7,73 (2H, s).

Příklad 576 (referenční)

-(3-/erc-Buty 1-4—(pyrrol idin-1 -yl)feny 1)-2-( 5,6-diethoxy-7-fluor-l -imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,42 (9H, s), 1,88 - 1,95 (4H, m), 2,90 - 2,98 (4H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,79 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,32 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,88 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,0 Hz).

Příklad 577 (referenční)

Hydrobromid-/erc-buty 1- {2-řerc-buty l-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenylamino}acetátu ¹ H-NMR (DMSO-ds) δ:

1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 (18H, s), 4,05 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,75 (2H, s), 5,36 (2H, s), 5,87 (IH, t, J = 6,0 Hz), 6,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (lH,s), 7,71 (IH, dd, J = 8,4,2,0 Hz), 7,77 (IH, d, J = 2,0 Hz).

- 305 CZ 303865 B6

Příklad 578 (referenční)

Hydrochlorid {2-Zerc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenylamino}octové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,40 (9H, s), 4,09 (2H, brs), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,78 (2H, s), 5,38 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (1H, brs), 7,72 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,48 - 9,03 (1H, m), 9,30 - 9,35 (1H, m).

Příklad 579 (referenční) l-(8-Zerc-butyl-4-methyl-3,4-dihydro-277-benzo[1.4]oxazin-6-yl)-2-(5-ethoxy-7-fluor-limino-6-methoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobroniid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36 (9H, s), 1,42 (3H, t, J= 6,8 Hz), 2,92 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,24 (2H, q, J= 6,8 Hz), 4,36 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,80 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,17 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,35 (1H, s), 9,08 (1H, s), 9,26 (1H, s).

Příklad 580 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(8-Zerc-butyl-4-methyl-3,4-dihydro-2//-benzo[l.4]oxazin6-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-7-fluor-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,34 (3H, t, J= 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 2,84 (3H, d, J= 4,8 Hz), 2,93 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,36 (2H, t, 4,4 Hz), 5,01 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,19 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,30 (1H, s), 8,41 (1H, q, J = 4,8 Hz), 9,47 (1H, s), 10,02 (1H, s).

Příklad 581 (referenční)

Hydrochlorid methylamidu 2-[2-(3-dimethylamino-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3imino-2,3-dihydro-1 //-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,43 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,84 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,10 (6H, s), 4,29 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,87 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, s), 7,93 (1H, m), 8,23 (2H, m), 8,58 (1H, s),

9,46 (1H, s), 9,95 (1H, s).

Příklad 582 (referenční) l-(3,5-Di-Zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5-isopropoxy-6-methoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,34 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,40 (18H, s), 3,85 (3H, s), 4,74 - 4,85 (3H, m), 5,47 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,75 (2H, s).

- 306CZ 303865 B6

Příklad 583 (referenční)

Hydrochlorid {2-fórc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5-isopropoxy-6-methoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny ’ H-NMR (DMSO-de) δ:

1,34 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,39 (9H, s), 3,84 (3H, s), 4,72 - 4,85 (3H, m), 4,88 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,07 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,82 - 7,92 (2H, m).

MS: m/e (ESI) 487,2 (MH+)

Příklad 584 (referenční)

Hydrochlorid {8-/erc-butyl-6-[2-(5-ethoxy-7-fIuor-l-imino-6-methoxy-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[ 1.4]oxazin-4-yl} octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,34 (9H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,48 (2H, brs), 3,86 (3H, s), 4,14 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,28 (2H, brs), 4,76 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,32 (1H, s), 9,03 (1H, brs).

Příklad 585 (referenční)

Hydrochlorid {8-fórc-buty l-6-[2-(7-fluor-1 -imino-6-methoxy-5-propoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[l .4]oxazin-4-yl} octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

0,98 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,34 (9H, s), 1,74 - 1,85 (2H, m), 3,48 (2H, brt, J = 4,3 Hz), 3,86 (3H, s), 4,08 - 4,18 (4H, m), 4,28 (2H, brt, J= 4,3 Hz), 4,77 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,04 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,32 (1H, s), 9,03 (1H, brs).

Příklad 586 (referenční)

-(8-/erc-Buty M-ethy 1-3,4-dihydro-2/7-benzo [ 1,4]oxazin-6-y l)-2-(2-ethy l-7-imino-5,7dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,09 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,34 (9H, s), 2,94 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,35 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,40 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,27 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,84 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,19 (1H, s), 7,21 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,0 Hz).

MS: m/e (ESI) 421,2 (MH+)

Příklad 587 (referenční) l-(8-fórc-Butyl-4-propyl-3,4-dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-6-yl)-2-(2-ethyl-7-imino-5,7dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

0,90 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,34 (9H, s), 1,52 - 1,62 (2H, m), 2,94 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,27 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,38 (2H, q, J = 4,4 Hz), 4,25 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,84 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,17

-307CZ 303865 B6 (lH,d, J = 8,0Hz).

MS: m/e (ESI) 435,2 (MH+)

Příklad 588 (referenční)

- {3-/erc-Buty l-5-[2-(2-ethy l-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-y l)acety 1]—2— hydroxybenzyl} piperidin-2-on-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,26 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,34 (9H, s), 1,68 (4H, br), 2,32 (2H, br), 2,86 (2H, q, J = 7,2Hz),

3,25 - 3,40 (2H, mr), 4,40 (2H, s), 4,53 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,77 (1H, br), 7,82 (1H, br), 7,96 (1H, d, J = 8,0 Hz).

MS: m/e (ESI) 463,2 (MH+)

Příklad 589 (referenční)

Trifluoracetát 7V-{3-/erc-butyl-5-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6yl)acetyl]-2-hydroxybenzyl}-7V-methylacetamid ¹ H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,37 (9H, s), 2,11 (3H, s), 2,94 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,10 (3H, s), 4,48 (2H, s), 4,86 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,52 (1H, s), 9,85 (1H, s), 11,28 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 437,2 (MH+)

Příklad 590 (referenční)

Trifluoracetát {2-[(acetyl-methylamino)methyl]-6-/erc-butyl-4-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihvdropyrrolo[3,4-ň]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy} octové kyseliny ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,31 (3H, t, J= 7,6 Hz), 1,40- 1,41 (9H, každé s), 2,02, 2,10 (3H, každé s), 2,80 - 2,94 (3H, každé s), 2,92 - 2,97 (2H, m), 4,49, 4,52 (2H, každé s), 4,62, 4,70 (2H, každé s), 4,86, 5,55 5,51 (2H, každé s), 7,49, 7,53 (1H, každé s), 7,74 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,84, 7,89 (1H, každé s), 8,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,52 (1H, brs), 9,89 (1H, brs).

Příklad 591 (referenční)

Trifluoracetát {2-[(acetyl-methylamino)methyl]-6-/erc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2,4dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny ⁵ H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,40 (9H, s), 2,01, 2,09 (3H, každé s), 2,31 (3H, s), 2,58, 2,79 (3H, každé s), 2,93, 3,14 (3H, každé s), 3,98 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,48, 4,52 (2H, každé s), 4,61, 4,69 (2H, každé s), 4,82 (2H, s), 5,52, 5,54 (2H, každé s), 7,47, 7,51 (1H, každé d, J = 2,0 Hz), 7,83, 7,88 (1H, každé d, J = 2,0 Hz), 9,43 (1H, s), 9,88 (1H, s).

- 308 CZ 303865 B6

Příklad 592 (referenční)

Hydrochlorid {2-/erc-butyi-ó-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin6-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[l .4]oxazin-4-yI} octové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,00 - 1,19 (4H, m), 1,35 (9H, s), 2,23 -2,36 (1H, m), 4,14 (2H, s), 4,20 - 4,37 (2H, m), 4,80 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,04 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,52 (1H, brs), 9,58 - 9,63 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 463,2 (MH+)

Příklad 593 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-ethoxy-3-imino-2-[2-oxo-2-(l,2,3,3-tetramethyl-2,3-dihydrol//-indol-5-yl)ethyl]-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny ’Η-NMR (DMSO-dfi) δ:

1,02 (3H, s), 1,15 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,27 (3H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,80 (3H, s), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,19 (1H, q, J = 3,4 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,82 (2H, s), 5,35 (2H, s), 6,60 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,52 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,77 (1H, d, J= 8,4 Hz), 8,20 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,55 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 449,2 (MH+)

Příklad 594 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(5-Zerc-butylfuran-3-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino2,3-dihydro-177-Ísoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,28 (9H, s), 1,43 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,84 (3H, d, J = 4,4 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,86 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,54 (1H, s), 8,22 (1H, m), 8,58 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 0,8Hz).

Příklad 595 (referenční)

Hydrochlorid {2,6-di-terc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO~d₆) δ:

1,39 - 1,42 (3H, m), 1,404 (18H, s), 2,818 (3H, d, J = 4,4 Hz), 4,266 (2H, s), 4,272 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,847 (2H, s), 5,572 (2H, s), 7,534 (1H, s), 7,891 (2H, s), 8,214 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,554 (1H, s), 9,309 (1H, s), 9,309 (1H, s), 9,913 (1H, s).

Příklad 596 (referenční)

Hydrochlorid {2,6-di-/erc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d_é) δ:

1,285 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,34 - 1,45 (21H, s), 4,110 (2H, q, J= 6,8 Hz), 4,209 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,262 (2H, s), 4,796 (2H, s), 5,555 (2H, s), 7,333 (1H, s), 7,878 (2H, s), 9,085 (1H,

- 309CZ 303865 B6

s), 9,412 (1H, s).

Příklad 597 (referenční)

Hydrochlorid 1—{3—[2—( 5-ethoxy-1 -imino-6-methy lkarbamoyl-1,3-dihydroisoindo 1-2-y 1)acetyl]fenyl}cyklopentankarboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,386 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,50 - 1,77 (6H, m), 2,37 - 2,50 (2H, m), 2,806 (3H, d, J = 4,4 Hz), 4,256 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,919 (2H, s), 4,97 - 5,04 (1H, m), 7,15 - 7,42 (4H, m), 7,478 (1H, s), 8,14 - 8,21 (1H, m), 8,534 (1H, s).

Příklad 598 (referenční)

Hydrochlorid 1 - {3-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl] feny 1} cyklopentankarboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,264 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,379 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,55 - 1,77 (6H, m), 2,43 - 2,50 (2H, m), 4,075 (2H, q, J= 6,8 Hz), 4,188 (2H, q, J= 6,8 Hz), 4,879 (2H, s), 4,95 - 5,02 (1H, m), 7,23 - 7,40 (5H, m).

Příklad 599 (referenční)

Hydrobromid ethyl-1 -{3-[2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]fenyl}cyklopentankarboxylátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,079 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,408 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,60 - 1,74 (4H, m), 1,83 - 1,94 (2H, m), 2,52 - 2,60 (2H, m), 2,821 (3H, d, J = 4,4 Hz), 4,016 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,276 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,871 (2H, s), 5,520 (2H, s), 7,52 - 7,72 (2H, m), 7,884 (1H, s), 7,924 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,215 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,554 (1H, s).

Příklad 600 (referenční)

Hydrobromid ethyl-l-{3-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-Ímino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]feny 1} cy klopentankarboxy látu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,079 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,287 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,393 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,60 - 1,74 (4H, m), 1,84 - 1,94 (2H, m), 2,52 - 2,60 (2H, m), 4,016 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,113 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,211 (2H, q, J — 6,8 Hz), 4,822 (2H, s), 5,504 (2H, s), 7,339 (1H, s), 7,582 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,691 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,877 (1H, s), 7,911 (1H, d, J = 7,6 Hz).

Příklad 601 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-ethoxy-3-imino-2-[2-oxo-2-( 1,3,3-trimethyl-2,3-dihydro-17/indol-5-yl)ethyl]2,3-dihydro-l/7-isoindol-5-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

-310CZ 303865 B6

1,27 (6H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,86 (3H, s), 3,28 (2H, s), 4, (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,81 (2H, s), 5,32 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,51 (1H, s), 7,59 (1H, s)_: 7,76 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,17 - 8,23 (1H, m), 8,54 (1H, s), 9,16 (1H, brs), 9,72 (1H, brs)

Příklad 602 (referenční) l-[l-/erc-butyl—4-(27/-tetrazol-5-ylmethoxy)fenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imíno-l,3dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,26 - 1,43 (15H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,80 (2H, s), 5,46 (2H, s), 5,63 (2H, s), 6,94 - 7,06 (1H, m), 7,31 - 7,45 (3H, m), 9,04 (1H, brs), 9,33 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 511,2 (MH+)

Příklad 603 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-{8-Zerc-butyl-4-karbamoylmethyl-3,4-dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-6-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-7-fluor-3-imino-2,3-dihydro-17ř-isoindol-5karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,38 (9H, s), 2,84 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,51 (2H, t, J= 4,4 Hz), 3,90 (2H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,34 (2H, t, J = 4,4 Hz), 5,00 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,01 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,52 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,41 (1H, q, J = 4,4 Hz), 9,47 (1H, s), 10,02 (1H, s).

Příklad 604 (referenční)

2-{8-Zerc-Butyl-6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3dihydrobenzo[ 1.4]oxazin-4-yl} acetamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,31 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,38 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,51 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,90 (2H, s), 4,13 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,22 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,34 (2H, J = 4,4 Hz), 4,79 (2H, s), 5,43 (2H, s), 7,00 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,13 (1H, s), 7,26 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,34 (1H, s), 7,51 (1H, s), 9,02 (1H, s), 9,35 (lH,s).

Příklad 605 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3,5-di-Zerc-butyl—4—hydroxyfenyl)ethyl]-6-ethoxy-3-imino2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,29 (18H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,83 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,93 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,75 (2H, s), 6,81 (1H, s), 6,92 (2H, s), 7,47 (1H, s), 8,18 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,56 (1H, s), 9,17 (1H, s), 9,71 (1H, s).

Příklad 606 (referenční) l-[8-/erc-Butyl—4-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydro-2J7-benzo[1.4]oxazin-6-yl]-2-(2-ethyl-311 CZ 303865 B6

7-imino-5,7-dihydropynOlo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,31 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,34 (9H, s), 1,71 (2H, m), 2,94 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,26 - 3,72 (6H, m),

4,26 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,85 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,21 (2H, s), 7,73 (1H, d, J= 8,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,55 (1H, s), 9,85 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 451

Příklad 607 (referenční)

Hydrochlorid methylamidu 2-{2-[8-íerc-butyl—4-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-6-yl]-2-oxoethyI-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-^é) δ:

0,90 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,34 (9H, s), 1,52 - 1,62 (2H, m), 2,94 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,27 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,38 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,25 (2H, t, J= 4,4 Hz), 4,84 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,0Hz).

Příklad 608 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-ethoxy-3-imino-2-[2-oxo-2-{ 1,4,4-trimethyl-2-oxo-l ,2,3,4tetrahydrochinolin-6-yl)ethyl]-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,27 (6H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,54 (2H, s), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,29 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,86 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,32 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,54 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,18 - 8,24 (1H, m), 8,56 (1H, s), 9,24 (1H, brs), 9,86 (1H, brs).

Příklad 609 (referenční)

Trifluoracetát {2-[(acetyl-methylamino)methyl]-6-férc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-limino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,39 (12H,s), 2,01, 2,10 (3H, každé s), 2,80, 2,94 (3H, každé s), 4,11, 4,22 (2H, každé brd, J = 6,8 Hz), 4,48, 4,52 (2H, každé s), 4,61, 4,69 (2H, každé s), 4,80 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,48, 7,51 (1H, každé s), 7,83, 7,87 (1H, každé s), 9,06 (1H, s), 9,32 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 572,3 (MH+)

Příklad 610 (referenční)

Trifluoracetát methyl-{2-[(acetyl-methylamino)methyl]-6-fórc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}acetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,39 (12H, s), 2,01, 2,09 (3H, každé s), 2,80, 2,94 (3H, každé s), 3,75, 3,77 (3H, každé s), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,06 (2H, s), 4,64, 4,68 (2H, každé s), 4,79 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,47, 7,52 (1H, každé s), 7,83, 7,87 (1H,

-312CZ 303865 B6 každé d, J =2,0 Hz), 9,06 (1H, každé s). MS: m/e (ESI) 586,4 (MH+)

Příklad 611 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 2-[2-(7-fórc-butyl-2-kyanoaminobenzoxazol-5-yl}-2-oxoethyl]— 6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,08 (3H, t, J = 7, Hz), 1,44 (9H, s), 2,84 (3H, d, J = 5 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7 Hz), 4,84 (2H, s), 5,52 (2H, s), 5,55 (1H, q, J = 5 Hz), 7,54 (1H, s), 7,64 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,56 (1H, s).

Příklad 612 (referenční)

Hydrochlorid {8-/erc-butyl-6-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[ 1.4]oxazin-4-yl} octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,28 - 1,42 (12H, m), 2,78 (3H, d, J = 4,5 Hz), 3,48 (2H, brt, J = 4,5 Hz), 4,15 (2H, s), 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,30 (2H, brt, J = 4,5 Hz), 4,85 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,54 (1H, brq, J = 4,5 Hz), 9,48 (1H, brd, J = 7,0 Hz), 9,93 (1H, brd, J = 7,0 Hz).

Příklad 613 (referenční) l-(3,5-Di-fórc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(6-ethoxy-7-fluor-l-imino-5-methoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,41 (18H, s), 3,95 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,77 (2H, s), 8,07 (1H, brs), 9,06 (1H, brs), 9,28 (1H, brs).

Příklad 614 (referenční)

Hydrobromid methyl—{8—Zerc—butyl—6—[2-(7-fluor-l—imino—5,6—dimethoxy—1,3—dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[ 1.4]oxazin—4-yl} acetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,35 (9H, s), 3,49 (2H, brs), 3,64 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,25 - 4,34 (3H, m), 4,78 (2H, s), 5,40 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,35 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 514,3 (MH+)

Příklad 615 (referenční)

2-{ 8-řerc-Butyl-6-[2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6yl)acety l]-2,3-dihydrobenzo[ 1.4]oxazin-4-yl} acetamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,4 Hz), 2,33 (3H,s), 2,60 (3H, s), 3,51 (2H, s), 3,90 (2H, s), 4,00 (2H, q, J = 6,4 Hz), 4,35 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,01 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,27 (lH,s), 7,51 (1H, s), 9,40 (1H, s), 9,81 (1H, s).

-313 CZ 303865 B6

Příklad 616 (referenční)

Ditrifluoracetát {3-/erc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-hydroxybenzylamino}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,41 (9H, s), 3,79 (2H, brs), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,25 (2H, s), 4,80 (2H, s), 5,43 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,91 (1H, s), 9,07 (1H, s), 9,37 (1H, s).

Příklad 617 (referenční)

Hydrochlorid {6-[2-{5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-4,4-dimethyl-2-oxo-3,4-dihydro-27ř-chinolin-l-yl}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,32 (6H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (2H, s), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,28 (2H, q,

J = 7,2 Hz), 4,77 (2H, s), 4,87 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,54 (1H, s), 7,87 - 7,94 (2H, m), 8,18 - 8,25 (1H, m), 8,57 (1H, s), 9,26 (1H, brs), 9,87 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 507,3 (MH+)

Příklad 618 (referenční) l-(5-/erc-Butylfuran-3-yl)-2-(4-ethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanonhydrobromid ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (9H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,83 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 0,4 Hz), 7,41 - 7,54 (2H, tn), 8,61 (1H, d, J = 0,4 Hz).

Příklad 619 (referenční) l-(5-/erc-Butylfuran-3-yl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-<lihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (9H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,82 (2H, s), 5,22 (2H,s), 6,48 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,34 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 0,8 Hz), 9,10 (1H, s), 9,41 (1H, s).

Příklad 620

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-buty>l-hydroxy-5-isopropoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,33 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,41 (9H, s), 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,85 (3H, d, J = 4,4 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,67 (1H, m), 4,86 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,49 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,22 (1H, m), 8,59 (1H, s), 9,24 (1H, s), 9,87 (1H, s).

- 314 CZ 303865 B6

Příklad 621 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-ferc-butyl-5-cyklopentyloxy—4-hydroxyfenyl)-2-oxoethy l]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-1 //-isoindol-5-karboxylové kysel iny ’Η-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (9H, s), 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,58 (2H, m), 1,73 - 2,00 (6H, m), 2,85 (3H, d, J = 4,4 Hz),

4,30 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,86 (2H, s), 4,87 (1H, m), 5,49 (2H, s), 7,40 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,22 (1H, m), 8,60 (1H, s), 9,22 (1H, s), 9,86 (1H, s).

Příklad 622 (referenční)

Hydrobromid ethyl-{3-férc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-y l)acety l]-2-hydroxyfenyl} acetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,167 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,373 (9H, s), 1,409 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,822 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,757 (3H, s), 3,819 (2H, s), 4,102 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,277 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,856 (2H, s), 5,494 (2H, s), 7,536 (1H, s), 7,846 (1H, s), 8,215 (1H, s), 8,204 (1H, s), 8,551 (1H, s).

Příklad 623 (referenční)

Hydrobromid ethy l-{ 3-terc-buty 1—5—[2—( 5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl}acetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,164 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,285 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,370 (9H, s), 1,391 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,753 (3H, s), 3,817 (2H, s), 4,06 - 4,14 (4H, m), 4,207 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,803 (2H, s), 5,469 (2H, s), 7,344 (1H, s), 7,832 (2H, s).

Příklad 624 (referenční)

Hydrochlorid methylamidu 6-[2-(8-/erc-butyl—4-methyl-3,4-dihydro-2/ř-benzo[ 1.4]oxazin6-yl}-2-oxoethyl]-3-ethoxy-7-iinino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 1,38 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,79 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,93 (3H, s), 3,33 (2H, s), 4,26 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,36 (2H, s), 4,89 (2H, s), 5,57 (2H, s), 7,20 (1H, s), 7,29 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,59 (1H, q, J = 4,0 Hz), 9,55 (1H, s), 9,97 (1H, s).

Příklad 625 (referenční)

Hydrochlorid methylamidu 6-[2-(8-fórc-butyM-karbamoylmethyl-3,4-dihydro-2.ř/-benzo[1.4]oxazin-6-yl)-2-oxoethyl]-3-ethoxy-7-imino-ó,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2karboxylové kyseliny ’Η-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (12H, s), 2,79 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,91 (2H, s), 4,25 (2H, q, J= 6,8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,89 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,02 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,00

-315CZ 303865 B6 (1H, s), 8,57 (1H, q, J = 4,8 Hz), 9,52 (1H, s), 9,94 (1H, s).

Příklad 626 (referenční)

Trifluoracetát {2-Zerc-butyl-4-[2-(6-karbamoy 1-5-ethoxy-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,83 - 1,93 (4, m), 3,06 - 3,16 (4H, m), 4,27 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,40 (2H, s), 4,84 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,41 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,70 (1H, brs), 7,79 (1H, brs), 8,62 (1H, s), 9,16 (1H, brs), 9,84 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 537,3 (MH+)

Příklad 627 (referenční)

Trifluoracetát {2-Zerc-butyl-4-[2-(6-dimethylkarbamoyl—5-ethoxy-l-imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,34 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,38 (9H, s), 1,84 - 1,93 (4H, m), 2,78 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,08 - 3,15 (4H, m), 4,22 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,40 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,42 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,50 (1H, s), 8,03 (1H, s), 9,13 (1H, brs), 9,69 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 565,4 (MH+)

Příklad 628 (referenční)

Hydrochlorid {2-Zerc-butyl-4-[2-(6-ethoxy-7-fluor-l-imino-5-methoxy-l,3-dÍhydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,28 (3H, t, J= 6,7 Hz), 1,40 (9H, s), 3,93 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 6,7 Hz), 4,80 (2H, s), 4,88 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,34 (1H, s), 7,80 - 7,92 (2H, m), 9,06 (1H, brs),

9,37 (1H, brs).

Příklad 629 (referenční)

Hydrobromid methyl-{8-Zerc-butyl-6-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[1.4]oxazin-4-yl}acetátu ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,30 - 1,41 (12H, m), 2,77 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,48 (2H, brs), 3,64 (3H, s), 4,20 - 4,33 (6H, m), 4,86 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,04 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,52 (1H, q, J = 4,8 Hz).

Příklad 630 (referenční)

Trifluoracetát 8-Zerc-butyl-6-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-4-methyl-3,4-dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-2-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,38 (9H, s), 2,88 (3H, s), 3,23 - 3,42 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,79 (2H, s), 5,15 (1H,

-316CZ 303865 B6 t, J = 3,9 Hz), 5,45 (2H, s), 7,17 (1H, s), 7,32 (1H, s), 7,35 (1H, s).

Příklad 631 (referenční)

Hydrobromid řerc-butyl-(acetyl-2-{2-/erc-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbainoyl-l,3dihydroisoindol-2-yI)acetyl]fenyl}amino)acetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,32 (9H, s), 1,42 (9H, s), 1,43 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,74 (3H, s), 2,82 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,68 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,49 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,87 (2H, s), 5,53 (2H,s), 7,54 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,98 (1H, dd, J= 8,0, 2,0 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,21 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,57 (1H, s).

Příklad 632 (referenční)

Hydrochlorid (acetyl-{2-fórc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}amino)octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-ds) δ:

1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,73 (3H, s), 2,82 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,67 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,56 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,87 (2H, s), 5,58 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,21 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,57 (1H, s), 9,34 - 9,40 (1H, m), 9,90 - 9,98 (1H, m).

Příklad 633 (referenční)

Hydrobromid /erc-butyl-({2-/erc-butyl-4—[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}methylamino)acetátu 'H-NMR (DMSO-dft) δ:

1,41 (3H, t, J = 5,2 Hz), 1,44 (18H, s), 2,59 (3H, s), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,49 (1H, brs), 4,27 (2H, q, J = 5,2 Hz), 4,84 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 8,4,2,4 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,21 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,56 (1H, s).

Příklad 634 (referenční)

Trifluoracetát {2-/erc-butyl-6-diethyIamino-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} octové kyseliny ¹ H-NMR (DMSO-Λ) δ:

0,95 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,38 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,0 Hz), 3,11 (4H, q, J = 7,2 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,73 (2H, s), 4,84 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,54 (2H, s), 7,59 (1H, s), 8,20 (1H, brs), 8,55 (1H, s), 9,17 (1H, brs), 9,84 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 553,3 (MH+)

Příklad 635 (referenční)

Hydrochlorid ({2-/erc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-I-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}methylamino)octové kyseliny

-317CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,44 (9H, s), 2,62 (3H, s), 2,82 (3H, s), 3,83 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4, (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,27 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,84 (2H, s), 5,54 (2H, s), 6,34 (1H, s), 7,66 (1H, d. J = 8,0 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,94 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,56 (1H, s), 9,29 - 9,33 (1H. m), 9,48 - 9,92 (1H, m)

Příklad 636 (referenční)

Trifluoracetát {2-Zerc-buty»[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (9H, s), 1,85 - 1,90 (4H, m), 2,77 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,91 (6H, s), 3,07 - 3,15 (4H, m), 4,39 (2H, s), 4,73 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,17 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,47 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,36 (1H, brs), 8,90 (1H, brs), 9,53 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 550,4 (MH+)

Příklad 637 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-4-hydroxy-5-isopropoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-líf-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,33 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,41 (9H, s), 2,80 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,94 (6H, s), 4,68 (1H, m), 4,76 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,17 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,52 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,39 (1H, m).

Příklad 638 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(4-acetyl-8-Zerc-butyl-3,4-dihydro-2/ř-benzo[l .4]oxazin-6yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,39 (9H, s), 1,43 (3H, t, J= 6,8 Hz), 2,30 (3H, s), 2,84 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,91 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,29 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,48 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,86 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,55 (lH,s), 7,67 (1H, s), 8,80 (1H, brs), 8,22 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,57 (1H, s), 9,22 (1H, s), 9,84 (lH,s).

Příklad 639 (referenční)

Hydrobromid ethyI-{2-/erc-butyl-6-diethylamino-4—[2-(5—ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} acetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

0,94 (6H, t, J = 6,8 Hz), 1,23 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,83 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,05 - 3,10 (4H, m), 4,17 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,27 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,80 (2H, s), 4,84 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,61 (1H, s), 8,21 (1H, d, J= 4,8 Hz), 8,56 (1H, s), 9,29 (1H, brs), 9,90 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 581,4 (MH+)

-318CZ 303865 B6

Příklad 640 (referenční)

Hydrobromid {3-fórc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyi]-2-hydroxy)benzylamino}octové kyseliny 'Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,41 (9H, s), 3,79 (2H, brs), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,25 (2H, s), 4,80 (2H, s), 5,43 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,91 (1H, s), 9,07 (1H, s), 9,37 (1H, s).

Příklad 641 (referenční)

Trifluoracetát {2-/erc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-I-imino-6-methyIkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(ethyl-methansulfonylamino)fenoxy}octové kyseliny Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,05 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,38 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,27 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,69 - 4,93 (6H, m), 5,52 (2H, s), 7,55 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,56 (1H, s), 9,24 (1H, brs), 9,88 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 603,3 (MH+)

Příklad 642 (referenční)

Trifluoracetát {2-(acetyl-ethylamino)-6-terc-butyl-4-[2_(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} octové kyseliny Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,05 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,33 - 1,43 (12H, m), 1,89 (3H, s), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,96 - 3,12 (1H, m), 4,08 - 4,19 (1H, m), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,48 (2H, dd, J = 15, Hz, 15,6 Hz), 4,86 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,56 (1H, s), 9,26 (1H, brs), 9,88 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 567,3 (MH+)

Příklad 643 (referenční)

Trifluoracetát {2-(acetyl-methylamino)-6-řerc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 - 1,43 (12H, m), 1,83 (3H, s), 2,82 (3H, d, J= 4,8 Hz), 3,15 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,44 (2H, dd, J = 15,6 Hz, 15,6 Hz), 4,85 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,55 (1H, s), 9,23 (1H, brs), 9,88 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 553,3 (MH+)

Příklad 644 (referenční)

Trifluoracetát {2-Zerc-butyl—l-[2-(l-imino-6-methylkarbamoyl-5-propoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy}octové kyseliny

-319CZ 303865 B6

H-NMR (DMSO-d₆) δ:

0,98 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,38 (9H, s), 1,85 - 1,90 (2H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,06 - 3,12 (4H, m), 4,17 (2H, q, J = 6,4 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,49 (2H, s),

4.83 (2H, s) 5,49 (2H, s), 7,42 (1H, br), 7,49 (1H, br), 7,54 (1H, s), 8,52 (1H, s), 9,15 (1H, brs),

9.83 (1H, brs).

Příklad 645 (referenční)

Hydrobromid {2-/erc-butyM—[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6_isopropoxyfenoxy}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,33 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,39 (9H, s), 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,85 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,64 (2H, s), 4,75 (1H, m), 4,87 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,22 (1H, m), 8,59 (1H, s), 9,28 (1H, m), 9,89 (1H, s).

Příklad 646 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-ó—cyklopentyloxy-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (9H, s), 1,44 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,63 (2H, m), 1,69 - 1,83 (4H, m), 1,95 (2H, m), 2,85 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,30 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,59 (2H, s), 4,87 (2H, s), 4,93 (1H, m), 5,55 (2H, s), 7,48 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,22 (1H, m), 8,59 (1H, s), 9,88 (1H, s).

Příklad 647 (referenční)

7-Zerc-Butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]benzoxazol-2-ylkyanamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,39 (3H, d, J = 7 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7 Hz), 1,51 (9H, s), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 4,25 (2H, J = 7 Hz), 4,85 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,22 (1H, s), 7,91 (2H, d, J = 2 Hz), 8,11 (2H, J = 2 Hz.

MS: m/e (ESI) 512,0 (MH+)

Příklad 648 (referenční)

Trifluoracetát ethyl~{2-/erc-butyl-4-[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l -yl)fenoxy} acetátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,23 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,82 - 1,91 (4H, m), 2,77 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,91 (6H, s), 3,04 - 3,14 (4H,m), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,49 (2H, s), 4,73 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,15 (1H, s),

7,42 (1H, s), 7,48 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,33 - 8,41 (1H, m), 8,93 (1H, brs), 9,54 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 578,3 (MH+)

Příklad 649 (referenční)

Trifluoracetát methyl-(acetyl-{3-Zez'c-butyl-5-[2-(7-fIuor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-di-320CZ 303865 B6 hydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl}amino)acetátu ^! H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (9H, s), 2,06 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,40 (2H, s), 4,52 (2H, s), 4,81 (2H, s), 5,41 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,94 (1H, s), 9,06 (1H, s), 9,34 (1H, s), 10,90 (1H, s).

Příklad 650 (referenční)

Trifluoracetát {2-/erc-butyI-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2~yl)acetyl]fenylamino}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,33 (3H, t, J= 7,0 Hz), 1,38 (9H, s), 2,80 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,26 (2H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,82 (2H, s), 5,38 (2H, s), 7,49 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,52 (1H, s), 7,73 (1H, dd, J = 6,0, 2,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,15 - 8,24 (1H, m), 8,55 (1H, s), 9,18 - 9,23 (1H, m), 9,78 - 9,82 (1H, m).

Příklad 651 (referenční)

Hydrobromid ethyl-{2-/<?rc-butyl-4—[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-y l)acety ljfeny lamino} acetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,18 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,27 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,82 (2H, s), 5,36 (2H, s), 5,92 (1H, t, J = 6,8 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,51 (1H, s), 7,72 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,20 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,54 (1H, s).

Příklad 652 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(8-terc-butyl-3-oxo-3,4—dihydro-2H-benzo[ 1,4]oxazin-6y l)-2-oxoethy l]-6-ethoxy-3-ímino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,39 (9H, s), 1,43 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,84 (3H, d, J = 4,4 Hz), 4,30 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,72 (2H, s), 4,86 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (2H, s), 8,22 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,58 (1H, s), 9,20 (1H, s), 9,86 (1H, s), 10,95 (1H, s).

Příklad 653 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(8-tórc-butyM-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-6-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (9H, s), 1,44 (3H, t, J= 6,8 Hz), 2,85 (3H, d, J= 4,8 Hz), 3,37 (3H, s), 4,30 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,78 (2H, s), 4,88 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,56 (1H, s), 7,64 (1H, d, J= 1,6 Hz), 7,66 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,23 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,58 (1H, s), 9,24 (1H, s), 9,88 (1H, s).

-321 CZ 303865 B6

Příklad 654 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(8-Zerc-butyl-4-methyl-3,4-dihydro-27/-benzo[ 1.4]oxazin6-yl)-2-oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) 5:

1,36 (9H, s), 2,79 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,92 (3H, s), 2,93 (6H, s), 4,35 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,75 (2H, s), 5,43 (2H, s), 7,16 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,08 (1H, s),

8,39 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,99 (1H, s), 9,53 (1H, s).

Příklad 655 (referenční)

T rifluoracetát 4- {2-fórc-buty l-4-[2-(5-ethoxy-1 -imino-ó-methy lkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy} butyrové kyseliny ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,38 (9H, s), 1,41 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,85 - 1,94 (4H, m), 1,97 - 2,06 (2H, m), 2,36 - 2,44 (2H,m), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,07 - 3,16 (4H, m), 3,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,83 (2H, s), 5,41 - 5,50 (2H, m), 7,36 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,53 (1H, s), 8,16 - 8,24 (1H, m), 8,55 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 579,4 (MH+)

Příklad 656 (referenční)

Trifluoracetát 4— {2-/erc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy} butyrové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,35 - 1,42 (12H, m), 1,82 - 1,92 (4H, m), 1,94 - 2,08 (2H, m), 2,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,06 - 3,16 (4H, m), 3,60 - 3,80 (2H, m), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,78 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,4 Hz).

MS: m/e (ESI) 584,4 (MH+)

Příklad 657 (referenční)

Trifluoracetát 5-{2-fórc-butyl-A-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-{pyrrolidin-l-yl)fenoxy}pentanové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,38 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,60 - 1,70 (2H, m), 1,75 - 1,84 (2H, m), 1,86 - 1,94 (4H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,08 - 3,17 (4H, m), 3,78 - 3,92 (2H, m),

4,27 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,83 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,53 (1H, s), 8,03 - 8,27 (1H, m), 8,55 (1H, s), 9,15 (1H, brs), 9,84 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 593,4 (MH+)

Příklad 658 (referenční)

Trifluoracetát 5-{2-/erc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyI]-6-(pyrrolidin-l-yI)fenoxy}pentanové kyseliny

- 322 CZ 303865 B6 ’Η-NMR (DMSO-ds) δ:

1,28 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,33 - 1,46 (12H, m), 1,60 - 1,71 (2H, m), 1,75 - 1,84 (2H, m), 1,85 - 1,96 (4H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,07 - 3,18 (4H, m), 3,76 - 3,93 (2H, m), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,78 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,33 (IH, s), 7,35 (IH, s), 7,45 (IH, s), 9,06 (IH, brs), 9,28 (IH, brs).

MS: m/e (ESI) 598,4 (MH+)

Příklad 658 (referenční)

Trifluoracetát 5-{2-/erc-buty 1—4—[2—(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino— 1,3-dihydroisoindo 1-2yI)acetyI]-6-(pyrrolidin- 1-yl)fenoxy} pentanové kyseliny ’Η-NMR (DMSO-ds) δ:

1,28 (3H, t, J= 6,8 Hz), 1,33 - 1,46 (12H, m), 1,60 - 1,71 (2H, m), 1,75 - 1,84 (2H, m), 1,85 - 1,96 (4H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz, 3,07 - 3,18 (4H, m), 3,76 - 3,93 (2H, m), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,78 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,33 (IH, s), 7,35 (IH, s), 7,45 (IH, s), 9,06 (IH, brs), 9,28 (IH, brs.

MS: m/e (ESI) 598,4 (MH+)

Příklad 659 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-{2-/erc-butyl—4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z»]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy}acetátu ¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,26 - 1,44 (12H, m), 1,87 (4H, brs), 2,77 (3H, s), 3,11 (4H, brs), 4,14 - 4,30 (4H, m), 4,49 (2H, s), 4,87 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,42 (IH, s), 7,49 (IH, s), 8,53 (IH, brd), 9,46 (IH, brs), 9,97 (IH, brs).

Příklad 660 (referenční)

Trifluoracetát [2-te/‘c-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(2-oxopynOlidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny ’Η-NMR (DMSO-ds) δ:

1,27 - 1,46 (12H, m), 2,02 - 2,16 (2H, m), 2,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,5 Hz), 3,63 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,27 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,45 (2H, s), 4,85 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,54 (IH, s),

7,84 (2H, s), 8,17 - 8,23 (IH, m), 8,55 (IH, s).

Příklad 661 (referenční)

Trifluoracetát [2-fórc-buty»[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny ’Η-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,33 - 1,45 (12H, m), 2,04 - 2,17 (2H, m), 2,42 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,63 (2H, brt, J = 6,2 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,43 (2H, s), 4,80 (2H, s),

5,45 (2H, s), 7,34 (IH, s), 7,82 (IH, s), 7,83 (IH, s).

- 323 CZ 303865 B6

Příklad 662 (referenční)

2-(2-(3,5-Di-Zerc-butyl-4-hydroxyfenyl>-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-lř/isoindol-5-karbonitril-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,27 (18H, s), 1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7 Hz), 4,71 (2H, s), 5,39 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,65 (2H, s), 8,53 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 448,0 (MH+)

Příklad 663 (referenční)

7-Zerc-Butyl-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-17í-benzimidazol-2-ylkyanamid-hydrochIorid 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45 (3H, t, J = 7 Hz), 1,54 (9H, s), 4,18 (2H, q, J = 7 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7 Hz), 4,92 (2H, s), 5,59 (2H, s), 7,23 (2H, s), 8,06 (1H, s), 8,22 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 511,0 (MH+)

Příklad 664 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-(2-(8-terc-butyM-methyl-2-oxo-3,4-dihydro-27/-benzo[1.4]oxazin-ó-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (9H, s), 1,44 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,77 (3H, s), 2,85 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,61 (2H, s), 4,30 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,86 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,56 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,22 (1H, m), 8,59 (1H, s).

Příklad 665 (referenční)

T rifluoracetát 3- {2-Zerc-buty 1-4- [2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methy lkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]benzoylamino} propanové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,39 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,50 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,42 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,28 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,88 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,32 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,54 (1H, s), 7,85 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,00 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,52 (1H, t, J = 5,2), 8,57 (1H, s), 9,28 (1H, brs), 9,87 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 523,3 (MH+)

Příklad 666 (referenční)

Trifluoracetát 2-{2-/erc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]benzoylamino}propanové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,17 - 1,44 (15H, m), 2,83 (3H, d, J = 4,4 Hz), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,39 - 4,42 (1H, m), 4,88 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,40 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,54 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,01 (1H, s),

- 324 CZ 303865 B6

8,21 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,57 (1H, s), 8,81 (1H, d, J = 7,6 Hz), 9,28 (1H, brs), 9,86 (1H, brs). MS: m/e (ESI) 523,3 (MH+)

Příklad 667 (referenční)

Trifluoracetát {2-cyklopenty l-4-[2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methy lkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-cb) δ:

1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,52 - 1,69 (4H, m), 1,70 - 1,80 (2H, m), 1,93 - 2,05 (2H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,0 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,85 (2H, s), 4,87 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,53 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,55 (1H, s), 9,21 (1H, brs), 9,83 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 494,4 (MH+)

Příklad 668 (referenční)

Trifluoracetát {2-Zerc-butyl—4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-dimethylaminofenoxy} octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,38 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,70 (6H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,66 (2H, s), 4,79 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,57 (1H, s), 9,06 (1H, brs), 9,30 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 530,3 (MH+)

Příklad 669 (referenční)

Trifluoracetát {2-Zerc-butyM—[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-diethylaminofenoxy} octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

0,95 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,10 (4H, q, J = 7,2 Hz), 4,13 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,72 (2H, s), 4,79 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,59 (1H, s), 9,05 (1H, brs), 9,29 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 558,4 (MH+)

Příklad 670 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-5-(3-karbamoylpropoxy)-4—hydroxyfenyl]-2oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-Λ) δ:

1,39 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 1,95 - 2,03 (2H, m), 2,25 - 2,31 (2H, m), 2,83 (3H, d, J = 5 Hz), 4,03 - 4,08 (2H, m), 4,28 (2H, q, J = 7 Hz), 4,83 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,43 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,52 (1H, s), 8,20 (1H, q, J = 5 Hz), 8,53 (1H, s), 9,17 (brs, 1H), 9,46 (s, 1H).

Příklad 671 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-{2-/erc-butyl-4—[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindoI- 325 CZ 303865 B6

2-yl)acetyl]-6-dimethylaminofenoxy}acetátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,23 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 - 1,41 (12H, m), 2,67 (6H, s), 4,10 (4H, q, J = 6,8 Hz), 4,20 (4H, q, J = 7,2 Hz), 4,73 (2H, s), 4,75 (2H, s), 5,45 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,58 (1H, s), 9,07 (1H, brs), 9,39 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 558,4 (MH+)

Příklad 672 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-{2-/erc-buty» [2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]-6-dimethylaminofenoxy}acetátu 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

0,94 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (9H, s), 1,39 (6H, t, J = 7,2 Hz), 3,07 (4H, q, J = 7,2 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,20 (4H, q, J = 7,2 Hz), 4,80 (4H, s), 5,52 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,60 (1H, s), 9,07 (1H, brs), 9,39 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 586,3 (MH+)

Příklad 673 (referenční)

Hydrochlorid {2-/erc-buty »[2-(5-ethoxy-6-ethy lkarbamoyl-1 -imino-1,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,13 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,38 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,85 - 1,93 (4H, m), 3,06 - 3,15 (4H, m), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,40 (2H, s), 4,84 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,41 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,52 (1H, s), 8,23 (1H, t, J = 4,8 Hz), 8,51 (1H, s), 9,21 (1H, brs), 9,85 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 565,4 (MH+)

Příklad 674 (referenční)

Hydrochlorid {2-/erc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-propylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yI)fenoxy}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

0,93 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,38 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,49 - 1,57 (2H, m), 1,85 - 1,92 (4H, m), 3,06 - 3,15 (4H, m), 3,21 - 3,29 (2H, m), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,40 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,41 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,52 (1H, s), 8,22 (1H, t, J = 4,8 Hz), 8,50 (lH,s), 9,22 (1H, brs), 9,86 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 579,4 (MH+)

Příklad 675 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-{2-/erc-butyl-4-[2-{5-ethoxy-6-ethylkarbamoyl-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy}acetátu 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,13 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,38 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,84 - 1,91 (4H, m), 3,06 - 3,14 (4H, m), 4,17 - 4,28 (4H, m), 4,49 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,43 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,52 (1H, s), 8,23 (1H, t, J= 4,8 Hz), 8,52 (1H, s), 9,24 (1H, brs), 9,86

- 326 CZ 303865 B6 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 593,4 (MH+)

Příklad 676 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-{2-terc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-ó-ethylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yI)fenoxy}acetátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,38 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50 - 1,58 (2H, m), 1,84 - 1,92 (4H, m), 3,07 - 3,14 (4H, m), 3,21 - 3,28 (2H, m), 4,17 - 4,28 (4H, m), 4,49 (2H, s), 4,84 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,43 (1H, s), 7,49 (IH, s), 7,52 (1H, s), 8,22 (1H, t, J = 4,8 Hz), 8,50 (IH, s), 9,19 (IH, brs), 9,84 (IH, brs).

MS: m/e (ESI) 607,4 (MH+)

Příklad 677 (referenční)

Hydrobromid ethyl-l-{3-terc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-ethylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl}-5oxopyrrolidin-2-karboxylátu ¹ H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,27 (6H, t, J = 7 Hz), 1,39 (9H, s), 2,29 - 2,35 (IH, m), 2,54 - 2,75 (2H, m), 2,95 (IH, dd, J = 12,9 Hz), 3,20 (3H, d, J = 5 Hz), 4,15 - 4,28 (3H, m), 4,35 (2H, q, J = 7 Hz), 4,54 (IH, d, J = 19 Hz), 5,30 (IH, d, J = 11 Hz), 5,40 (IH, d, J = 19 Hz), 5,33 (IH, d, J = 11 Hz), 7,17 (IH, s), 7,20 (IH, s), 7,95 (IH, d, J = 2 Hz), 8,17 (IH, q, J = 5 Hz), 8,38 (IH, s), 8,78 (IH, d, J = 2 Hz),

9,45 (IH, brs), 10,02 (IH, br, 2), 10,08 (IH, brs).

MS: m/e (ESI) 579,0 (MH+)

Příklad 678 (referenční)

Hydrobromid ethyl-l-{3-terc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl}-5-oxopyrrolidin-2-karboxylátu ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42 (9H, s), 1,54 (3H, t, J = 7 Hz), 2,24 - 2,31 (IH, m), 2,58 (IH, ddd, J = 14, 8, 3 Hz), 2,66 (td, J = 14,5 Hz), 2,93 (IH, ddd, J = 14, 11, 8 Hz), 4,16 - 4,28 (7H, m), 4,70 (IH, d, J = 19 Hz), 5,05 (IH, d, J = 19 Hz), 5,17 (IH, d, J = 19 Hz), 5,32 (IH, d, J = 19 Hz), 6,88 (IH, s), 7,93 (IH, d, J = 2 Hz), 8,35 (IH, d, J = 2 Hz), 8,83 (IH, s). MS: m/e (ESI) 584,0 (MH+)

Příklad 679 (referenční)

Hydrobromid ethyl-l-{3-/erc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-ethylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}-5-oxopyrrolidin-2-karboxylátu ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42 (9H, s), 1,60 (3H, t, J = 7 Hz), 2,32 - 2,36 (IH, m), 2,54 - 2,67 (2H, m), 2,77 - 2,84 (IH, m), 3,16 (3H, d, J = 5 Hz), 3,80 (3H, s), 4,11 - 4,22 (2H, m), 4,36 (2H, q, J = 7 Hz), 4,74 (IH, d, J = 19 Hz), 4,75 (IH, m), 4,93 (IH, d, J = 19 Hz), 5,69 (IH, d, J = 18 Hz), 6,56 (IH, d, J = 18 Hz), 7,21 (IH s), 7,25 (IH, s), 8,05 (IH, d, J = 2 Hz), 8,13 (IH, d, J = 2 Hz), 8,19 (IH, q, J = 5 Hz), 9,48 (IH, s).

- 327CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 593,0 (MH+)

Příklad 680 (referenční)

Hydrobromid ethyl-l-{3-Zerc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-díhydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}-5-oxopyrrolidin-2-karboxylátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 1,43 (9H, s), 1,54 (3H, t, J = 7 Hz), 2,31 - 2,36 (1H, m), 2,54 - 2,65 (2H, m), 2,76 - 2,84 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,15 - 4,23 (6H, m), 4,65 (1H, d, J = 18 Hz), 4,74 (1H, dt, J = 2, 6 Hz), 4,86 (1H, d, J = 18 Hz), 5,61 (1H, d, J = 19 Hz), 6,87 (1H, s), 6,98 (1H, brs), 8,03 (1H, d, J = 2 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2 Hz).

MS: m/e (ESI) 593,0 (MH+)

Příklad 681 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3,5-Di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyI)-2-oxoethyl]-7-ethoxy~

3-imino-2,3-dihydro-l/7-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,44 (18H, s), 2,86 (3H, d, J = 4,4 Hz), 4,30 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,83 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,77 (2H, s), 7,81 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,72 (1H, m).

Příklad 682 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(5-/<?rc-butyl-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,43 (12H, m), 2,45 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,84 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,18 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,30 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,87 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,41 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,56 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,23 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,58 (1H, s), 9,22 (1H, s), 9,86 (1H, s), 10,33 (1H, s).

Příklad 683 (referenční)

Trifluoracetát 2-{2-[3-/erc-butyl-5-(3-karbamoylpropoxy)-4-hydroxyfenyl]-2-oxoethyl}-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxamidu ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,39 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,93 - 2,04 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,84 (2H, s), 5,45 (2H, s), 6,83 (1H, brs), 7,33 (1H, brs), 7,44 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,70 (1H, brs), 7,78 (1H, brs), 8,63 (1H, s), 9,18 (1H, brs), 9,46 (1H, s), 9,82 (1H, brs.

MS:/n/e (ESI) 511,3 (MH+)

Příklad 684 (referenční)

Trifluoracetát dimethylamidu 2-{2-[3-fórc-butyl-5-(3-karbamoylpropoxy)-4-hydroxyfenyl]2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-karboxylové kyseliny

-328 CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 - 1,46 (12H, m), 1,93 - 2,06 (2H, m), 2,23 - 2,33 (2H, m), 2,78 (3H, s), 2,99 (3H, s), 4,01 4,12 (2H, m), 4,17 - 4,28 (2H, m), 4,83 (3H, s), 5,45 (3H, s), 6,83 (1H, brs), 7,33 (1H, brs), 7,44 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,52 (1H, s), 8,03 (1H, s), 9,16 (1H, brs), 9,46 (1H, brs), 9,67 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 539,4 (MH+)

Příklad 685 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-5-(3-karbamoylpropoxy}-4-hydroxyfenyl]-2oxoethyl}-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,39 (9H, s), 1,93 - 2,04 (2H, m), 2,23 - 2,33 (2H, m), 2,77 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,93 (6H, s), 4,01 - 4,09 (2H, m), 4,73 (2H, s), 5,40 (2H, s), 7,14 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,06 (1H, s), 8,34 - 8,39 (1H, m), 8,86 (1H, brs), 9,44 (1H, brs), 9,52 (1H, brs).

Příklad 686 (referenční)

Trifluoracetát 4-{3-/<?rc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-hydroxyfenoxy}butylamidu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,28 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,34 - 1,46 (12H, m), 1,94 - 2,04 (2H, m), 2,24 - 2,32 (2H, m), 4,00 4,08 (2H, m), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,78 (2H, s), 5,45 (2H, s), 6,82 (1H, brs), 7,28 - 7,36 (2H, m), 7,42 (1H, s), 7,50 (1H, s), 9,00 - 9,08 (1H, m), 9,32 (1H, brs),

9,46 (1H, s).

Příklad 687 (referenční)

Trifluoracetát 4—{3-fórc-butyI-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-hydroxyfenoxy}buty!amidu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (9H, s), 1,92 - 2,05 (2H, m), 2,23 - 2,34 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,01 - 4,09 (2H, m), 4,81 (2H, s), 5,46 (2H, s), 6,83 (1H, brs), 7,31 - 7,38 (2H, m), 7,42 (1H, s), 7,50 (1H, s), 9,04 - 9,11 (1H, m), 9,30 - 9,38 (1H, m), 9,46 (1H, s).

Příklad 688 (referenční)

T rifluoracetát 4- {3-Zerc-buty l-5-[2-(2-ethy l-7-imino-5,7-dihydropyrrolo [3,4-0] pyridi n-6yl)acetyl]-2-hydroxyfenoxy}butylamidu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 (9H, s), 1,94 - 2,05 (2H, m), 2,24 - 2,34 (2H, m), 2,95 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,01 - 4,11 (2H, m), 4,85 (2H, s), 5,53 (2H, s), 6,82 (1H, brs), 7,34 (1H, brs), 7,44 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,46 (1H, brs), 9,52 - 9,60 (1H, m), 9,82 - 9,90 (1H, m).

- 329CZ 303865 Β6

Příklad 689 (referenční)

Trifluoracetát 4-{3-/erc-butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2-hydroxyfenoxy}butylamidu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,03 - 1,13 (4H, m), 1,41 (9H, s), 1,94 - 2,05 (2H, m), 2,24 - 2,38 (3H, m), 4,01 - 4,09 (2H, m),

4.82 (2H, s), 5,53 (2H, s), 6,83 (1H, brs), 7,35 (1H, brs), 7,44 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,47 (1H, brs), 9,48 - 9,56 (1H, m), 9,62 - 9,70 (1H, m). Příklad 690 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-5-(3-karbamoylpropoxy)-4-hydroxyfenyl]-2oxoethyl}-3-imino-6-propoxy-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

0,99 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,41 (9H, s), 1,75 - 1,87 (2H, m), 1,93 - 2,02 (2H, m), 2,24 - 2,32 (2H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,4 Hz), 4,02 - 4,08 (2H, m), 4,13 - 4,20 (2H, m), 4,83 (2H, s), 5,46 (2H, s),

6.83 (1H, brs), 7,34 (1H, brs), 7,42 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,15 - 8,21 (1H, m), 8,52 (1H, s), 9,18 (1H, brs), 9,46 (1H, brs), 9,82 (1H, brs).

Příklad 691 (referenční)

Hydrochlorid {6—[2—(5-ethoxy-1 -imino-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-y 1)acetyl]-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2//-chinolin-l-yI}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,26 (6H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,68 - 1,74 (2H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,38 - 3,46 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,83 (2H, s), 5,35 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,52 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,75 (1H, s), 8,20 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,55 (1H, s), 9,18 (1H, brs), 9,78 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 493,3 (MH+)

Příklad 692 (referenční)

Hydrochlorid {6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]^l,4-dimethyl-3,4-dihydro-2//-chinolin-l-yl}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,26 (6H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,68 - 1,74 (2H, m), 3,38 - 3,45 (2H, m), 4,07 - 4,22 (4H, m), 4,20 (2H, s), 4,77 (2H, s), 5,35 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 8,4 Hz),

7,31 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1H, s), 8,99 (1H, brs), 9,33 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 498,3 (MH+)

Příklad 693 (referenční)

Trifluoracetát {2-férc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-piperidin-l-ylfenoxy} octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,39 (9H, s), 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 - 1,57 (2H, m), 1,63- 1,70 (4H, m), 2,85 (3H, d, J = 5 Hz), 2,88 - 2,98 (4H, m), 4,30 (2H, q, J = 7 Hz), 4,85 (2H, s), 4,87 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,56 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,63 (1H, s), 8,23 (1H, q, J = 5 Hz), 8,58 (1H, s), 9,22 (1H, brs), 9,87

- 330 CZ 303865 B6 (1H, brs).

Příklad 694 (referenční)

Trifluoracetát {2-Zerc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-morfolinofenoxy}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,39 (9H, s), 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 2,85 (3H, d, J = 5 Hz), 2,95 - 3,03 (4H, m), 3,61 - 3,68 (4H, m), 4,29 (2H, q, J = 7 Hz), 4,82 (2H, s), 4,87 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,56 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,63 (1H, s), 8,23 (1H, q, J = 5 Hz), 8,57 (1H, s), 9,22 (1H, brs), 9,87 (1H, brs).

Příklad 695 (referenční)

Trifluoracetát {2-férc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-piperidin-1 -ylfenoxy} octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 1,50 - 1,57 (2H, m), 1,63 - 1,71 (4H, m), 2,88 - 2,97 (4H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 4,80 (2H, s), 4,86 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,35 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,62 (1H, s), 9,07 (1H, brs), 9,32 (1H, brs).

Příklad 696 (referenční)

Trifluoracetát {2-/erc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-morfolinofenoxy} octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,95 - 3,03 (4H, m), 3,71 - 3,78 (4H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 4,80 (2H, s), 4,82 (2H, s), 5,52 (2H, s),

7,35 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,65 (1H, s), 9,07 (1H, brs), 9,33 (1H, brs).

Příklad 697 (referenční)

Hydrobromid ethyl-4-{3-fórc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-iinino-ó_methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxyfenoxy}butyrátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,16 (3H, t, J = 6,5 Hz), 1,32 - 1,46 (12H, m), 1,95 - 2,08 (2H, m), 2,57 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,83 (3H, d, J = 5,0 Hz), 4,00 - 4,10 (4H, m), 4,26 (H, q, J = 6,5 Hz), 4,83 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,40 (1H, brs), 7,48 - 7,55 (2H, m), 8,19 (1H, 5,0 Hz), 8,54 (1H, s).

Příklad 698 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-5-(3-karbamoylpropoxy)-4-methoxyfenyl]-2oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/7-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,34 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,94 - 2,08 (2H, m), 2,28 (2H, t, J - 7,5 Hz), 2,82 (3H, s),

3,89 (3H, s), 4,06 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,84 (2H, s), 5,50 (2H, s), 6,80

-331 CZ 303865 B6 (1H, brs), 7,37 (1H, brs), 7,48 - 7,55 (3H, m), 8,17 - 8,25 (1H, m), 8,55 (1H, s), 9,25 (1H, brs), 9,88 (1H, brs).

Příklad 699 (referenční)

2-{2-[3-/erc-Butyl-5-(3-karbamoylpropoxy)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,35 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,94 - 2,07 (2H, m), 2,24 - 2,31 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,07 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,84 (2H, s), 5,49 (2H, s), 6,80 (1H, brs), 7,37 (1H, brs), 7,48 - 7,54 (3H, m), 8,63 (1H, s).

Příklad 700 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-férc-Butyl-5-{3-karbamoylpropoxy)-4-methoxyfenyl]-2oxoethyl}-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,34 (9H, s), 1,93 - 2,08 (2H, m), 2,24 - 2,35 (2H, m), 2,76 (3H, brs), 2,82 (6H, s), 3,89 (3H, s), 4,03 - 4,12 (2H, m), 4,74 (2H, s), 5,47 (2H, s), 6,80 (1H, brs), 7,14 (1H, s), 7,36 (1H, brs), 7,48 - 7,56 (2H, m), 8,07 (1H, s), 8,31 - 8,42 (1H, m), 9,01 (1H, brs), 9,57 (1H, brs).

Příklad 701 (referenční)

4-{3-/erc-Butyl-5-[2-{5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenoxy}butylamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,34 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,94 - 2,07 (2H, m), 2,27 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,88 (3H, s), 4,02 - 4,15 (4H,m), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,48 (2H, s),

7,32 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,51 (1H, s).

Příklad 702 (referenční)

3-{3-íerc-Butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenoxy}butylamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,35 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,94 - 2,08 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,86 (3H,s),

3,89 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,06 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,80 (2H, s), 5,50 (2H, s), 6,80 (1H, brs), 7,34 - 7,39 (2H, m), 7,50 (1H, s), 7,51 (1H, s), 9,10 (1H, brs), 9,38 (1H, brs).

Příklad 703 (referenční)

4-{3-/erc-Butyl-5-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z»]pyridin-6-yl)acetyl]-2methoxyfenoxy}butylamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,35 (9H, s), 1,94 - 2,08 (2H, m), 2,27 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,94 (2H, q,

- 332 CZ 303865 B6

J = 7,5 Hz), 3,89 (3H, s), 4,06 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,85 (2H, s), 5,56 (2H, s), 6,80 (1H, brs), 7,37 (1H, brs), 7,50 (2H, brs), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,56 (1H, brs), 9,88 (1H, brs).

Příklad 704 (referenční)

4-{3-terc-Butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yI)acetyl]-2-rnethoxyfenoxy}butylamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,05 - 1,12 (4H, m), 1,35 (9H, s), 1,94 - 2,07 (2H, m), 2,23 - 2,36 (3H, m), 3,89 (3H, s), 4,06 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,82 (2H, s), 5,55 (2H, s), 6,80 (1H, brs), 7,36 (1H, brs), 7,51 (2H, brs), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,48 - 9,55 (1H, m), 9,64 - 9,72 (1H, m).

Příklad 705 (referenční)

Hydrobromid ethylamidu 2-{2-[íerc-butyl-5-(3-karbamoylpropoxy)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,11 (3H, t, J = 6,0 Hz), 1,24 - 1,45 (12H, m), 1,96 - 2,07 (2H, m), 2,22 - 2,33 (2H, m), 3,23 - 3,39 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,02 - 4,12 (2H, m), 4,19 - 4,30 (2H, m), 4,83 (2H, s), 5,49 (2H, s), 6,80 (1H, brs), 7,35 (1H, brs), 7,51 (3H, brs), 8,23 (1H, brs), 8,52 (1H, s), 9,21 (1H, brs),

9,84 (1H, brs).

Příklad 706 (referenční)

Hydrobromid methyl-4-fórc-butyl-6-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-1-methyl-1 //-benzim idazol-2-karboxylátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,54 (9H, s), 1,62 (3H, t, J = 7 Hz), 3,21 (3H, d, J = 5 Hz), 4,06 (3H, s), 4,37 (2H, q, J = 7 Hz),

4,38 (3H, s), 5,04 (2H, s), 6,32 (2H, s), 7,21 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 2 Hz), 8,22 (1H, q, J = 5 Hz), 8,93 (1H, d, J = 2 Hz), 9,56 (1H, s), 10,44 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 520,0 (MH+)

Příklad 707 (referenční)

Hydrobromid ethyl-4-{2-/erc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-methoxyfenoxy}butyrátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (9H, s), 1,44 (3H, t, J = 7 Hz), 2,01 - 2,09 (2H, m), 2,48 - 2,57 (2H, m), 2,85 (3H, d, J = 5 Hz), 3,88 (3H, s), 4,07 - 4,13 (2H, m), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7 Hz), 4,87 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,53 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,58 (1H, s), 8,22 (1H, q, J = 5 Hz), 8,58 (1H, s), 9,25 (1H, brs), 9,87 (1H, brs).

Příklad 708 (referenční)

Hydrobromid ethyl-4-{2-Zerc-butyl—4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroiso- 333 CZ 303865 B6 indol-2-yl)acetyl]-6-methoxyfenoxy}butyrátu

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,00 - 2,09 (2H, m), 2,50 - 2,56 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 4,80 (2H, s), 5,71 (2H, s), 7,35 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,56 (1H, s).

Příklad 709 (referenční)

Trifluoracetát {2-/erc-butyl-4-[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acety ljfenylamino} octové kyseliny Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (9H, s), 2,78 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,92 (6H, s), 4,04 - 4,10 (2H, m), 4,72 (2H, s), 5,32 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,14 (1H, s), 7,73 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,05 (1H, s), 8,36 (1H, t, J = 4,8 Hz), 8,90 - 8,94 (1H, m), 9,45 - 9,50 (1H, m).

Příklad 710 (referenční)

Hydrobromid ethyl-5-/<?rc-butyl-7-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3-dihydro-l//-benzo[e/]pyrrolo[2,l-Z)]oxazol-3a-karboxylátu ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,27 (3H, J = 7 Hz), 1,40 (9H, s), 1,61 (3H, t, J = 7 Hz), 1,91 (1H, m), 2,05 (1H, m), 2,27 (1H, ddd, J = 13, 7, 6 Hz), 2,72 (1H, ddd, J = 13, 7, 6 Hz), 3,12 (3H, d, J = 5 Hz), 3,44 (1H, ddd, J = 15, 7, 6 Hz), 3,58 (1H, ddd, J = 15, 7, 6 Hz), 4,23 (1H, dq, J= 10, 7 Hz), 4,25 (1H, dq, J = 10, 7 Hz), 4,45 (2H, brs), 4,71 (1H, d, J = 18 Hz), 4,99 (1H, d, J = 18 Hz), 5,70 (1H, d, J= 19 Hz), 6,46 (1H, d, J = 19 Hz), 7,34 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,30 (1H, q, J = 5 Hz), 9,50 (1H, s), 10,19 (1H, brs), 10,36 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 563,0 (MH+)

Příklad 711 (referenční)

Hydrobromid ethyl-3-{4—/erc-butyl-6-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methyIkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-l-methyl-l//-benzimidazol-2-yl}propanoátu

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,57 (9H, s), 3,03 (2H, t, J = 7 Hz), 3,18 (2H, t, J = 7 Hz), 3,19 (3H, d, J = 5 Hz), 3,92 (3H, s), 4,17 (2H, q, J = 7 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7 Hz), 5,04 (2H, s), 6,24 (2H, s), 7,20 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,04 (1H, q, J = 5 Hz), 8,67 (1H, s), 9,56 (1H, s), 10,21 (1H, brs), 10,32 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 562,0 (MH+)

Příklad 712 (referenční)

Trifluoracetát {2-/erc-butyl-6-dimethylamino-4-[2-(7-fliior-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,38 (9H, s), 2,70 (6H, s), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,66 (2H, s), 4,80 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,37 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,57 (1H, s), 9,09 (1H, brs), 9,31 (1H, brs).

-334CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 502,2 (MH+)

Příklad 713 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-{ 2-( 1 -amino-1 -methylethy l)-4-[2-{5-ethoxy- l-imino-6-methy 1karbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} acetátu ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,224 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,401 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,746 (6H, s), 2,813 (3H, d, J = 4,4 Hz), 4,188 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,265 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,852 (2H, s), 5,097 (2H, s), 5,633 (2H, s), 7,269 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,514 (1H, s), 7,943 (1H, s), 8,048 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,18 - 8,24 (1H, m), 8,560 (1H, s), 8,587 (2H, s), 9,658 (1H, s), 9,999 (1H, s).

Příklad 714 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-{2-(l-amino-l-methylethyl)-4—[2-(5,6-diethoxy-7-řluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-y l)acety l]fenoxy} acetátu ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,223 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,283 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,389 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,759 (6H, s), 4,103 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,15 - 4,24 (4H, m), 4,816 (2H, s), 5,097 (2H, s), 5,676 (2H, s), 7,263 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,329 (1H, s), 7,954 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,034 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 8,668 (2H,s), 9,141 (1H, s), 9,765 (1H, s).

Příklad 715 (referenční)

Hydrobromid ethyl-{2-/erc-buty»[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenylamino}acetátu

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,38 (9H, s), 2,77 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,92 (6H, s), 3,70-3,82 (2H, m), 3,87 (2H, s), 4,76 (2H, s), 5,36 (1H, dd, J = 5,6, 2,0 Hz), 5,46 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 8,0, 2,4 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,07 (1H, s), 8,38 (1H, q, J = 4,4Hz), 11,69 (1H, s).

Příklad 716 (referenční)

2-{2-[3-terc-Butyl-4—(3-karbamoyIpropoxy}-5-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3imino-2,3-dihydro-17f-isoindol-5-karboxamid-hydrobromid ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 1,93 - 2,02 (2H, m), 2,21 - 2,28 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,03 - 4,10 (2H, m), 4,28 (2H, q, J = 7 Hz), 4,85 (2H, s), 5,51 (2H, s), 6,78 (1H, brs), 7,33 (1H, brs), 7,51 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,70 (1H, brs), 7,78 (1H, brs), 8,62 (1H, s).

Příklad 717 (referenční)

4-{2-[3-terc-Butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroÍsoindol-2-yl)acetyl]6-methoxyfenoxy}butylamid-hydrobromid

- 335 CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,93 - 2,02 (2H, m), 2,22 - 2,28 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,03 - 4,09 (2H, m), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 4,80 (2H, s), 5,50 (2H, s), 6,78 (1H, brs), 7,32 (1H, brs), 7,34 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,54 (1H, s).

Příklad 718 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-terc-butyl-4-(3-karbamoylpropoxy)-5-methoxyfenyl]-2oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,38 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 1,93 - 2,02 (2H, m), 2,21 - 2,28 (2H, m), 2,82 (3H, d, J = 5 Hz), 3,87 (3H, s), 4,03 - 4,10 (2H, m), 4,28 (2H, q, J = 7 Hz), 4,85 (2H, s), 5,51 (2H, s), 6,78 (1H, brs), 7,32 (1H, brs), 7,51 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,56 (1H, s), 8,21 (1H, q, J = 5 Hz), 8,56 (1H, s).

Příklad 719 (referenční)

Trifluoracetát [2-terc-butyl-4—[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,38 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,78 - 1,84 (1H, m), 1,97 - 2,05 (1H, m), 2,91 (1H, brd, J = 10,4 Hz), 3,04 - 3,09 (1H, m), 3,21 - 3,40 (2H, m), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,32 (2H, ABq, J = 16,0 Hz), 4,34 (1H, br), 4,78 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,44 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 572,4 (MH+)

Příklad 720 (referenční)

Trifluoracetát [2-/erc-butyI—4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin_ 6-yl)acetyl]-6-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,08-1,10 (4H, m), 1,38 (9H, s), 1,77 - 1,84 (1H, m), 1,99 - 2,06 (1H, m), 2,08 - 2,16 (1H, m),

2,90 - 2,96 (1H, m), 3,03 - 3,09 (1H, m), 3,29 - 3,40 (2H, m), 4,35 (1H, br), 4,39 (2H, ABq, J = 15,6 Hz), 4,82 (2H, s), 5,57 (2H, s), 7,37 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,47 (1H, brs), 9,66 (1H, brs).

Příklad 721 (referenční)

Trifluoracetát l-{3-terc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny

H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,38 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,94 - 2,01 (1H, m), 2,07 - 2,14 (1H, m), 2,94 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 3,01 - 3,17 (2H, m), 3,37 - 3,42 (1H, m), 3,97 (2H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,25 (1H, br), 4,78 (2H, s), 5,47 (2H, d, J = 8,0 Hz),

7,32 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,70 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 572,3 (MH+)

- 336 CZ 303865 B6

Příklad 722 (referenční)

Trifluoracetát l-{3-Zerc-butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny ’Η-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,08-1,10 (4H, m), 1,39 (9H, s), 1,95 - 2,01 (IH, m), 2,10 - 2,15 (IH, m), 2,28 - 2,33 (IH, m), 2,94 (IH, brd, J = 7,6 Hz), 3,01 - 3,06 (IH, m), 3,09 - 3,14 (IH, m), 3,41 (IH, br), 4,00 (2H, s), 4,27 (IH, br), 4,81 (2H, s), 4,53 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,58 (IH, s), 7,69 (IH, s), 7,71 (IH, d, J = 8,0 Hz), 8,09 (IH, d, J = 8,4 Hz).

MS: m/e (ESI) 507,3 (MH+)

Příklad 723 (referenční)

Hydrobromid ethyl-4— {2-Zerc-butyl—4—[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy}butyrátu 'H-NMR (DMSO-ds) δ:

1,00 - 1,14 (4H, m), 1,17 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,80 - 1,97 (4H, m), 1,99 - 2,12 (2H, m), 2,26 - 2,37 (IH, m), 2,43 - 2,55 (2H a DMSO, m), 3,05 - 3,18 (4H, m), 3,75 - 3,93 (2H, m), 4,05 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,81 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,36 (IH, s), 7,46 (IH, s), 7,71 (IH, d, J = 8,0 Hz), 8,09 (IH, d, J = 8,0 Hz), 9,46 (IH, brs), 9,65 (IH, brs).

MS: m/e (ESI) 547,4 (MH+)

Příklad 724 (referenční)

Hydrobromid ethyl-5-{2-Zerc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy}pentanoátu ’Η-NMR (DMSO-ds) δ:

1,05 - 1,14 (4H, m), 1,16 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,38 (9H, s), 1,63 - 2,00 (8H, m), 2,27 - 2,42 (3H, m), 3,06 - 3,19 (4H, m), 3,75 - 3,93 (2H, m), 4,04 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,81 (2H, s), 5,54 (2H, s),

7,36 (IH, s), 7,46 (IH, s), 7,71 (IH, d, J = 8,0 Hz), 8,09 (IH, d, J = 8,0 Hz), 9,45 (IH, brs), 9,65 (IH, brs).

MS: m/e (ESI) 561,4 (MH+)

Příklad 725 (referenční)

Hydrobromid ethyl-4-{2-Zerc-butyl-4-[2-(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy}butyrátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,17 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,82 - 1,96 (4H, m), 1,99 - 2,11 (2H, m), 2,44 - 2,55 (2H a DMSO, m), 3,05 - 3,18 (4H, m), 3,78 - 3,91 (5H, m), 3,95 (3H, s), 4,05 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,79 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,35 (IH, s), 7,36 (IH, s), 7,45 (IH, s).

MS: m/e (ESI) 584,3 (MH+)

Příklad 726 (referenční)

Hydrobromid ethyl-5-{2-Zerc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydro- 337 CZ 303865 B6 isoindol-2-yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy}pentanoátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,16 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,62 - 1,99 (8H, m), 2,32 - 2,43 (2H, m), 3,03 - 3,20 (4H, m), 3,77 - 3,92 (5H, m), 3,95 (3H, s), 4,04 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,79 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,36 (2H, s), 7,45 (1H, s), 9,08 (1H, brs), 9,29 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 598,4 (MH+)

Příklad 727 (referenční)

Hydrobromid ethy» {3-terc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenoxy}butyrátu 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,04 - 2,08 (2H, m), 2,48 - 2,53 (2H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,89 (3H, s), 4,04 - 4,12 (4H, m), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,85 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,50 - 7,56 (2H, m), 8,21 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,55 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 568,3 (MH+)

Příklad 728 (referenční)

Hydrobromid ethyl-4- {3-/erc-buty 1—4—[2—(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroxyisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenoxy}butyrátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,03 - 2,08 (2H, m), 2,47 - 2,53 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,04 - 4,14 (6H, m), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,80 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,0 Hz).

MS: m/e (ESI) 573,3 (MH+)

Příklad 729 (referenční)

Hydrobromid ethyl-4-{3-fórc-butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroÍsoindol-2-yI)acetyl]-2-methoxyfenoxy}butyrátu 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (9H, s), 2,05 - 2,08 (2H, m), 2,45 - 2,54 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,04 - 4,12 (4H, m), 4,81 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,37 (1H, s), 7,48 - 7,54 (2H, m).

MS: m/e (ESI) 545,3 (MH+)

Příklad 730 (referenční)

Hydrobromid ethyl-4-{8-/erc-butyl-6-[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl1,3-dihydroxyisoindol-2-y l)acety l]-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]oxazin-4-y 1} butyrátu 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,34 (9H, s), 1,78 - 1,85 (2H, m), 2,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,77 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,91 (6H, s), 3,32 - 3,38 (4H, m), 4,04 (2H, q, J - 7,2 Hz), 4,23 - 4,28 (2H, m), 4,74 (1H, s), 5,44 (1H, s), 7,15 (1H, s), 7,22 (2H, s), 8,08 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 4,8 Hz).

MS: m/e (ESI) 578,4 (MH+)

- 338 CZ 303865 B6

Příklad 731 (referenční)

Hydrobromid ethyl-4-{8-řerc-butyl-6-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroxyisoindol-2-y l)acety l]-2,3-dihydrobenzo[ 1.4]oxazin-4-yl} butyrátu ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,34 (9H, s), 1,78 - 1,84 (2H, m), 2,38 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,30 - 3,38 (4H, m), 3,87 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,04 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,23 - 4,28 (2H, m), 4,80 (1H, s), 5,47 (1H, s), 7,21 (2H, s), 7,36 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 556,3 (MH+)

Příklad 732 (referenční)

Hydrochlorid 4-({3-/erc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-ó-methyIkarbamoyI-l,3-dihydroxyisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl}methylamino)butyrové kyseliny ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,16 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,41 (9H, s), 1,43 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,65 (2H, kvint, J = 7,2 Hz), 2,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,56 (3H, s), 2,84 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,91 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,03 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,29 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,85 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,55 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,2 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,57 (1H, s), 9,22 (1H, s), 9,86 (1H, s).

Příklad 733 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-4-hydroxy-5-{ [3-{hydroxymethylkarbamoyl)propyl]methylamino}fenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5karboxylové kyseliny

H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,41 (9H, s), 1,43 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,62 (2H, kvint, J = 7,2 Hz), 2,10 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 2,84 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,47 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,86 (2H, s), 5,46 (2H, d), 5,51 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,55 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,23 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,46 (1H, t, J = 6,0 Hz), 8,57 (1H, s), 9,17 (1H, s), 9,83 (1H, s).

Příklad 734 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(7-/erc-butyl-2-methylbenzoxazol-5-yl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,43 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,49 (9H, s), 2,85 (3H, d, J = 4,4 Hz), 4,30 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,90 (2H, s), 5,61 (2H, s), 7,57 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,23 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,28 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,59 (1H, s), 9,26 (1H, s), 9,89 (1H, s).

Příklad 735 (referenční)

Hydrobromid ethyl-{5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acety 1]-1,3,3-trimethy 1-2,3-dihydro-1 Eř-indol-2-y 1} acetátu ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

-339 CZ 303865 B6

1,072 (6H, s), 1,202 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,401 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,57 - 2,74 (2H, m), 2,815 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,608 (1H, t, J = 6,4 Hz), 4,116 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,265 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,830 (2H, s), 5,381 (2H, s), 6,608 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,516 (1H, s), 7,612 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,785 (1H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), 8,213 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,537 (1H, s), 9,224 (1H, s), 9,814 (1H, s).

Příklad 736 (referenční)

Hydrobromid ethyl-{5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]l,3,3-trimethyl-2,3-dihydro-l//-indol-2-yl}acetátu 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,072 (6H, s), 1,203 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,282 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,387 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,57 2,74 (2H, m), 3,606 (1H, t, J = 6,4 Hz), 4,07 - 4,15 (4H, m), 4,201 (2H, d, J - 7,2 Hz), 4,778 (2H, s), 5,364 (2H, s), 6,606 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,312 (1H, s), 7,600 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,785 (lH,dd,J= 1,6, 8,0 Hz).

Příklad 737 (referenční)

Trifluoracetát ({2-/erc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acety l]feny 1} methy lamino)octové kysel iny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,44 (9H, s), 2,62 (3H, s), 3,50 (2H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,80 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,93 (1H, s), 9,02 - 9,10 (1H, m), 9,23 - 9,34 (1H, m).

Příklad 738 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-[2-/erc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(3-hydroxypynOlidin-l-yl)fenoxy]acetátu 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,23 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,78 - 1,84 (1H, m), 1,98 - 2,09 (1H, m), 2,73 - 2,77 (1H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,78 - 2,84 (1H, m), 2,90 - 2,97 (1H, m), 3,03 - 3,09 (1H, m), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,27 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,35 (1H, br), 4,60 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,40 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,53 (1H, s), 8,21 (1H, brs), 8,56 (1H, br), 9,36 (1H, br).

MS: m/e (ESI) 595,5 (MH+)

Příklad 739 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-[2-/erc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acety l]-6-(3-hydroxypyrrolidin-1 -yl)fenoxy]acetátu 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,08 - 1,10 (4H, m), 1,23 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,38 (9H, s), 1,77 - 1,84 (1H, m), 1,97 - 2,05 (1H, m), 2,29 - 2,35 (1H, m), 2,93 (1H, brd, J = 10,0 Hz), 3,02 - 3,09 (1H, m), 3,26 - 3,42 (2H, m), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,33 (1H, brs), 4,49 (2H, ABq, J = 15,6 Hz), 4,82 (2H, s), 5,81 (2H, s),

7,40 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,60 (1H, br), 9,67 (1H, br).

- 340CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 535,3 (MH+)

Příklad 740 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-[2-/erc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]-6-(3-hydroxypynOlidin-l-yl)fenoxy]acetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,19 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,38 (9H, brs), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,93 - 2,02 (IH, m), 2,10 - 2,19 (IH, m), 2,92 (IH, dd, J = 4,0, 10,0 Hz), 2,99 - 3,04 (IH, m), 3,12 (IH, dd, J = 7,6, 15,6 Hz), 3,44 (IH, dd, J = 6,4, 10,0 Hz), 4,01 (IH, q, J = 6,8 Hz), 4,12 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,15 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,28 (IH, br), 4,78 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,33 (IH, s), 7,59 (IH, s), 7,63 (IH, s).

MS: m/e (ESI) 600,5 (MH+)

Příklad 741 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-( 1 -{3-terc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)acetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,18 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,39 (9H, s), 1,41 (3H, t, J= 6,8 Hz), 1,94 - 2,02 (IH, tn), 2,11 - 2,18 (IH, m), 2,82 (3H, d, J = 3,6 Hz), 2,94 - 2,98 (IH, m), 3,03 - 3,09 (IH, tn), 3,12 - 3,19 (IH, tn),

3,45 - 3,49 (IH, m), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,16 (2H, s), 4,25 (2H, q, J = 6,8 Hz), 8,56 (IH, s), 9,38 (IH, br), 9,93 (IH, br).

MS: m/e (ESI) 595,4 (MH+)

Příklad 742 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-(l-{3-Zerc-butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4— ó]pyridin-6-yl)acety l]-2-hydroxyfeny 1} pyrrolidin-3-yloxy)acetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,08 - 1,10 (4H, m), 1,18 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,38 (9H, s), 1,96 - 2,03 (IH, m), 2,12 - 2,17 (IH, m), 2,28 - 2,34 (IH, m), 2,98 (IH, brd, J = 9,2 Hz), 3,06 - 3,11 (IH, m), 3,13 - 3,19 (IH, m), 3,49 (IH, dd, J = 5,2, 9,6 Hz), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,16 (2H, s), 4,30 (IH, brs), 4,82 (2H, s), 5,58 (2H, s), 7,62 (IH, s), 7,67 (IH, s), 7,71 (IH, d, J = 8,0 Hz), 8,09 (IH, d, J = 8,0 Hz), 9,61 (IH, brs), 9,66 (IH, brs).

MS: m/e (ESI) 535,3 (MH+)

Příklad 743 (referenční)

Hydrobromid 2-{2-/erc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l -imino-6-methylkarbamoyl-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy}acetoxymethyl-(2,2-dimethylpropionátu) 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,15 (9H, s), 1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,84 - 1,89 (4H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,06 - 3,12 (4H, m), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,58 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,49 (2H, s), 5,83 (2H, s), 7,43 (IH, s), 7,49 (IH, s), 7,53 (IH, s), 8,20 (IH, q, J = 4,8 Hz), 8,55 (IH, s), 9,15 (IH, brs), 9,82 (IH, brs).

MS: m/e (ESI) 665,4 (MH+)

-341 CZ 303865 B6

Příklad 744 (referenční)

2-(5,6-Diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-l-(l,2,3,3-tetrainethyl-2,3-dihydro-1 A-i ndol-5-y l)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,02 (3H, s), 1,14 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,21 - 1,30 (9H, m), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,79 (3H, s),

3,10 - 3,20 (1H, m), 4,10 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,76 (2H, s), 5,33 (2H, s),

6,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 8,4 Hz).

MS: m/e (ESI) 454,2 (MH+)

Příklad 745 (referenční)

Hydrobromid ethyl-{2-/erc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]-6-morfolinofenoxy}acetátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,95 - 3,01 (4H,m), 3,69 - 3,77 (4H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 4,81 (2H, s), 4,92 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,35 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,66 (1H, s), 9,08 (1H, brs), 9,33 (1H, brs).

Příklad 746 (referenční)

Trifluoracetát (l-{3-Zerc-butyl-5-[2-(7-fluor-l-immo-5,6-dimethoxy-l ,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl} pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (9H, s), 1,86 - 1,96 (1H, m), 2,02 - 2,12 (1H, m), 2,89 - 2,95 (1H, m), 3,01 - 3,18 (2H, m), 3,36 - 3,42 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,99 (2H, brs), 4,23 - 4,27 (1H, m), 4,80 (2H, s), 5,47 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,35 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,70 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 544,4 (MH+)

Příklad 747 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-( l-{3-/erc-butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl} pyrrolidin-3-yloxy)acetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,19 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,38 (9H, s), 1,96 - 2,02 (1H, m), 2,11 - 2,19 (1H, m), 2,94 - 2,97 (1H, m), 3,02 - 3,09 (1H, m), 3,12 - 3,18 (1H, m), 3,47 (1H, dd, J = 6,0, 10,4 Hz), 3,86 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,7 Hz), 4,27 - 4,32 (1H, m), 4,79 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,36 (1H, s),

7,60 (1H, s), 7,65 (1H, s), 9,09 (1H, s), 9,45 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 572,3 (MH+)

Příklad 748 (referenční)

Hydrochlorid methyl-3-{3-Zerc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxybenzylamino}propanoátu

-342 CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-ds) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,41 (9H, s), 2,84 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,19 - 3,27 (2H, m), 3,63 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,31 (2H, brs), 4,80 (2H,s), 5,51 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,10 (1H, s), 9,08 (1H, s), 9,13 - 9,17 (1H, m),

9,45 (1H, s), 10,20 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 544,3 (MH+)

Příklad 749 (referenční)

Trifluoracetát l-{3-/erc-butyI-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-hydroxybenzyl}-5-oxopyrrolidin-2-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-ds) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,38 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,88 - 1,98 (1H, m), 2,13 - 2,21 (2H, m), 2,28 - 2,38 (1H, m), 3,78 - 3,84 (1H, m), 4,12 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,23 (1H, brs), 4,71 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,78 (2H, s), 5,40 (2H, s), 7,32 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,73 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 570,4 (MH+)

Příklad 750 (referenční)

Hydrochlorid methyl-1 -{3-/erc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxybenzyl}-5-oxopyrrolidin-2-karboxylátu ’Η-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,38 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,02 - 2,09 (1H, m), 2,32 - 2,45 (3H, m), 3,64 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,8Hz), 4,29 (1H, d, J= 17,6 Hz), 4,39 - 4,45 (1H, m), 4,63 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,79 (2H, s), 5,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,78 (1H, s), 9,06 (1H, s), 9,46 (1H, s), 10,03 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 584,3 (MH+)

Příklad 751 (referenční)

Trifluoracetát (acetyl—{3—fórc-butyl-5-[2-(7-fluor—1-imino—5,6—dimethoxy—1,3—dihydroisoindol-2-yl)acety l]-2-hydroxybenzyl} amino)octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,35 (9H, s), 1,96 (3H, s), 2,49 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,39 (2H, s), 4,80 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,31 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 530,2 (MH+)

Příklad 752 (referenční)

Hydrobromid ethy l-(4- {3-řerc-buty l-5-[2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methy lkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]benzyl}piperazin-l-yl)acetátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,16 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,32 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,35 - 2,55 (8H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,0 Hz), 3,18 (2H, s), 3,56 (2H, s), 4,05 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,86 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,56 (1H, s), 9,28 (1H, brs).

- 343 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 592,5 (MH+)

Příklad 753 (referenční) ethyl-{2-/erc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-methoxykarbonylimino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy}acetát 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,32 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,41 (9H, s), 1,55 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,88 - 1,95 (4H, m), 3,01 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,08 - 3,25 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,19 - 4,35 (4H, m), 4,51 (2H, s), 4,62 (2H, s),

5,10 (2H, s), 6,99 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,64 - 7,73 (1H, m), 8,81 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 637,4 (MH+)

Příklad 754 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(7-terc-butyl-2-methoxymethylbenzoxazol-5-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,45 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,50 (9H, s), 2,86 (3H, J = 4,4 Hz), 3,47 (3H, s), 4,31 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,82 (2H, s), 4,92 (2H, s), 5,63 (2H, s), 7,51 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,23 (1H, m), 8,39 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,61 (1H, s), 9,30 (1H, m), 9,92 (1H, m).

Příklad 755 (referenční)

Hydrobromid ethyl-7-fórc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methyIkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]benzoxazol-2-karboxylátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,52 (9H, s), 2,85 (3H, d, J = 4,4 Hz), 4,29 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,49 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,92 (2H, s), 5,63 (2H, s), 7,57 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,24 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,57 (1H, s), 8,60 (1H, s), 9,28 (1H, s), 9,91 (1H, s).

Příklad 756 (referenční)

Trifluoracetát {3-ferc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]benzyloxy}octové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,33 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,82 (2H, d, J = 4,8), 4,13 (2H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,64 (2H, s), 4,87 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,56 (1H, s), 9,24 (1H, brs), 9,86 (1H, brs).

Příklad 757 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 2-{ 2-[3-Zerc-butyl-5-(3-kyanopropoxy)-4-hydroxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,42 (9H, s), 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,11 (2H, m), 2,85 (3H, d, J= 4,4 Hz), 4,12 (2H, t, . IdA CZ 303865 B6

J = 5,6 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,86 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,46 (1H, s), 7,55 (2H, s), 8,22 (1H, m), 8,59 (1H, s), 9,21 (1H, m), 9,86 (1H, m).

Příklad 758 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 2- {2-[3-Zerc-buty l-4-hydroxy-5-[3-(2-methoxyethoxy)propoxy] fenyl}-2-oxoethyl)-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-líř-isoindol-5-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-de) δ:

1,45 (9H, s), 1,53 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,11 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,54 (2H, m), 3,61 (2H, m), 3,69 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,22 (4H, m), 4,36 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,90 (2H, s), 5,43 (2H, s), 7,48 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,67 (1H, s), 8,54 (1H, s).

Příklad 759 (referenční) ethyl-{4-[2-(l-acetoxymethoxykarbonylimino-5-ethoxy-6-methylkarbamoyl-l,3-dÍhydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-/<?rc-butyl-ó-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy}acetát 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,42 (9H, s), 1,55 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,87 - 1,97 (4H, m), 2,15 (3H, s), 3,00 (3, d, J = 4,8 Hz), 3,11 - 3,22 (4H, m), 4,18 - 4,36 (4H, m), 4,51 (2H, s), 4,64 (2H, s), 5,14 (2H, s), 5,88 (2H, s), 6,99 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,50 - 7,65 (2H, m), 8,88 (1H, s).

Příklad 760 (referenční)

Hydrobromid ethyl-l-{3-terc-butyI-5-[2-(5-ethoxy-l-imina-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}pyrrolidin-2-karboxylátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,10 (3H, t, J = 7 Hz), 1,41 (9H, s), 1,54 (3H, t, J = 7 Hz), 1,91 - 2,13 (3H, tn), 2,45 (1H, q, J = 7 Hz), 3,13 (3H, d, J = 5 Hz), 3,32 (1H, br, t, J = 7 Hz), 3,74 (1H, br, t, J = 7 Hz), 3,75 (3H,s), 4,01 (1H, qd, J = 7,2 Hz), 4,02 (1H, qd, J = 7,2 Hz), 4,46 (2H, brs), 4,58 (1H, t, J = 7 Hz), 4,86 (2H, s), 6,12 (2H, s), 7,35 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 2 Hz), 7,66 (IH, d, J = 2 Hz),

8,30 (1H, m), 9,50 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 579,0 (MH+)

Příklad 761 (referenční)

Hydrobromid ethy 1-1 - {3-fórc-buty 1—5—[2—( 5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}pyrrolidin-2-karboxylátu ¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,24 (6H, t, J = 7 Hz), 1,40 (9H, s), 1,53 (3H, t, J = 7 Hz), 1,92 - 2,12 (3H, m), 2,42 - 2,49 (lK), 3,35 (1H, t, J = 6 Hz), 3,71 (1H, t, J = 6 Hz), 3,73 (3H, s), 4,01 (2H, m), 4,18 (4H, q, J = 7 Hz),

4,60 (1H, t, J = 6 Hz), 4,77 (2H, s), 6,09 (2H, s), 6,85 (1H, s), 7,62 (2H, s).

MS: m/e (ESI) 584,0 (MH+)

- 345 CZ 303865 B6

Příklad 762 (referenční)

Hydrobromid ethyl-1 -{3-/é*rc-butyl-5-[2-(2-cykIopropy 1-7-imino-5,7-dihydropyrro lo[3,4—Z>]pyridin-6-y l)acety l]-2-methoxyfenyl} pyrrolidin-2-karboxylátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,11 (3H, t, J = 7 Hz), 1,15 - 1,25 (4H, m), 1,40 (9H, s), 1,92 - 2,11 (4H, m), 2,15 - 2,21 (1H, m), 2,41 - 2,49 (1H, m), 3,35 (1H, t, J = 7 Hz), 3,71 (1H, t, J = 7 Hz), 3,73 (3H, s), 4,01 (1H, qd, J = 7,4 Hz), 4,02 (1H, qd, qd, J = 7,4 Hz), 4,60 (1H, t, J = 7 Hz), 4,82 (2H, s), 6,20 (2H, s), 7,54 (1H, d, J = 8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz).

MS: m/e (ESI) 519,0 (MH+)

Příklad 763 (referenční)

Hydrobromid ethyl-{4-Zerc-butyl-6-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]benzimidazol-l-yl}acetátu 'H-NMR (DMSO-de) δ:

1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7 Hz), 1,57 (9H, s), 2,84 (3H, d, J = 5 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7 Hz), 4,89 (2H, s), 5,37 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,55 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 2 Hz), 8,21 (1H, q, J = 5 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2 Hz), 8,44 (1H, s), 8,57 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 534,0 (MH+)

Příklad 764 (referenční)

Hydrobromid ethyl-{4-zerc-butyl-6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]benzimidazol-l-yl} acetátu 'H-NMR (DMSO-<1₆) δ:

1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60 (9H, s), 4,18 - 4,25 (4H, m), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 5,02 (2H, s), 5,41 (2H, s), 6,14 (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,54 (1H, brs), 8,99 (1H, brs), 10,78 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 539,0 (MH+)

Příklad 765 (referenční)

Hydrobromid ethyl-{4-Zerc-butyl-6-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-y l)acetyl]benzimidazol-1 -yl} acetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,12 - 1,24 (4H, s), 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60 (9H, s), 2,17 - 2,24 (1H, m), 4,32 (2H, q, J = 7 Hz), 5,05 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,23 (2H, s), 7,31 (1H, brs), 7,37 (1H, d, J = 8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz), 8,08 (1H, s), 8,85 (1H, d, J = 2 Hz).

MS: m/e (ESI) 474,0 (MH+)

Příklad 766 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-4-(3-karbamoylpropoxy)-5-methoxyfenyl]-2oxoethyl}-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l/ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,39 (9H, s), 1,95 - 2,04 (2H, m), 2,23 - 2,30 (2H, m), 2,79 (3H, d, J = 5 Hz), 2,93 (6H, s), 3,89 (2H, s), 4,05 - 4,11 (2H, m), 4,76 (2H, s), 5,48 (2H, s), 6,80 (1H, brs), 7,17 (1H, s), 7,34 (1H, brs), 7,52 (1H, s), 7,57 (1H, s), 8,09 (1, s), 8,38 (1H, q, J = 5 Hz).

Příklad 767 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[7-terc-butyl-2-{2-kyanoethyl)benzoxazol-5-yl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/7-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,44 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,50 (9H, s), 2,85 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,12 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,45 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,31 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,91 (2H, s), 5,61 (2H, s), 7,56 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,23 (1H, m), 8,37 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,60 (1H, s), 9,28 (1H, m), 9,90 (1H, m).

Příklad 768 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[7-Zerc-butyl-2-(2-karbamoylethyl)benzoxazol-5-yI]-2-oxoethy 1 }-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-1 Zř-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,44 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,49 (9H, s), 2,71 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,85 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,23 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,30 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,91 (2H, s), 5,60 (2H, s), 6,93 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,23 (1H, m), 8,28 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,60 (1H, s), 9,28 (1H, m), 9,91 (1H, m).

Příklad 769 (referenční)

Trifluoracetát 3-{7-Zerc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindoI-2-yl)acetyl]benzoxazol-2-yi} propanové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,49 (9H, s), 2,85 (3H, d, J = 4,8 Hz, 2,88 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,27 (2H, t, J =7,6 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,91 (2H, s), 5,59 (2H, s), 7,56 (1H, s), 7,85 (1H, d, J= 1,2 Hz), 8,23 (1H, m), 8,23 (1H, m), 8,31 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,60 (1H, s), 9,28 (1H, m), 9,90 (1H, m).

Příklad 770 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2- {2-[3-/erc-butyl—4_hydroxy-5-(3-methylkarbamoylpropoxy)fenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,41 (9H, s), 1,44 (3H, t, J = 7 Hz), 1,97 - 2,06 (2H, m), 2,26 - 2,35 (2H, m), 2,58 (3H, d, J = 5 Hz), 2,84 (3H, d, J = 5 Hz), 4,03 - 4,10 (2H, m), 4,29 (2H, q, J = 7 Hz), 4,85 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,44 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,72 (1H, q, J = 5 Hz), 8,22 (1H, q, J = 5 Hz), 8,57 (lH,s).

Příklad 771 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-terc-butyl-5-(3-dimethylkarbamoylpropoxy)-4-hydroxy-347 CZ 303865 B6 fenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,41 (9H, s), 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 1,96 - 2,06 (2H, m), 2,52 - 2,59 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,85 (3H, d, J = 5 Hz), 2,98 (3H, s), 4,06 - 4,14 (2H, m), 4,30 (2H, q, J = 7 Hz), 4,85 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,46 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,22 (1H, q, J = 5 Hz), 8,58 (1H, s).

Příklad 772 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl^l—methoxy-5—(3—methylkarbamoylpropoxy)fenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-ímino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny ¹ H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,38 (9H, s), 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 1,98 - 2,08 (2H, m), 2,26 - 2,33 (2H, m), 2,57 (3H, d, J = 5 Hz), 2,84 (3H, d, J = 5 Hz), 3,92 (3H, s), 4,05 - 4,12 (2H, m), 4,29 (2H, q, J = 7 Hz), 4,86 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,53 (1H, s), 7,56 (2H, s), 7,78 - 7,88 (1H, m), 8,22 (1H, q, J = 5 Hz), 8,58 (1H, s).

Příklad 773 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-5-(3-dimethylkarbamoylpropoxy)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,38 (9H, s), 1,44 (3H, t, J = 7 Hz), 1,98 - 2,08 (2H, m), 2,45 - 2,56 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,85 (3H, d, J = 5 Hz), 2,98 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,08 - 4,16 (2H, m), 4,30 (2H, q, J = 7 Hz), 4,86 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,55 (3H, s), 8,22 (1H, q, J = 5 Hz), 8,58 (1H, s).

Příklad 774 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(7-zerc-butylbenzoxazol-5-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,43 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,50 (9H, s), 2,85 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,31 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,91 (2H, s), 5,62 (2H, s), 7,57 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,23 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,45 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,98 (1H, s), 9,26 (1H, s), 9,90 (1H, s).

Příklad 775 (referenční)

Trifluoracetát {5-[2-(5-Ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-7-methoxy-3,3-dimethyl-2,3-dihydroindol-l-yl}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,39 (6H, s), 1,44 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,76 (3H, s), 4,27 (2H, s), 4,30 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,85 (2H, s), 5,39 (2H, s), 7,32 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,55 (1H, s), 8,22 (1H, m), 8,58 (1H, s), 9,21 (1H, m), 9,83 (1H, m).

-348 CZ 303865 B6

Příklad 776 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-(3-karbamoylpropoxy)fenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3imino-2,3-dihydro-l/7-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,44 (3H, t, J = 7 Hz), 1,90 - 2,01 (2H, m), 2,21 - 2,28 (2H, m), 2,85 (3H, d, J = 5 Hz), 4,03 4,10 (2H, m), 4,30 (2H, q, J = 7 Hz), 4,88 (2H, s), 5,03 (2H, s), 6,80 (1H, brs), 7,29 - 7,37 (2H, m), 7,48- 7,57 (3H, m), 7,49 - 7,54 (1H, m), 8,23 (1H, q, J = 5 Hz), 8,59 (1H, s).

Příklad 777 (referenční)

Hydrobromid {2-/erc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-methoxyfenylamino} octové kyseliny ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (9H, s), 1,44 (3H, t, J= 6,8 Hz), 2,88 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,99 (2H, s), 4,27 (2F J = 6,8 Hz), 4,81 (2H, s), 5,32 (2H, s), 7,38 (1H, dd, J = 7,2, 1,6 Hz), 7,60 (1H, d, J = 1,6

8,45 (1H, s).

Příklad 778 (referenční)

Trifluoracetát ({2-/erc-butyl-4_[2-(5-ethoxy-l -imino-6-methylkarbamoyl-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-methoxyfenyl}methylamino)octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (3H, t, J= 6,4 Hz), 1,44 (9H, s), 2,67 (3H, s), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,28 (lH,d, J = 20 Hz), 4,05 (1H, d, J = 20 Hz), 4,28 (2H, q, J = 6,4 Hz), 4,85 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,20 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,55 (1H, s), 9,16 9,20 (1H, m), 9,83 - 9,88 (1H, m).

Příklad 779 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2—(7—/erc-butyl—3—kyanomethyl-3/7-benzimidazol—5—yl)—2— oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,42 (3H, t, J = 7 Hz)), 1,57 (9H, s), 2,85 (3H, d, J = 4 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7 Hz), 4,91 (2H, s), 5,49 (2H, s), 5,74 (2H, s), 7,56 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 1 Hz), 8,22 (1H, q, J = 4 Hz), 8,39 (1H, d, J= 1 Hz), 8,56 (1H, s), 8,59 (1H, s), 9,28 (1H, s), 9,48 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 487,0 (MH+)

Příklad 780 (referenční) {4-/erc-ButyI-6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyI]benzimidazol-l-yl}acetonitril-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 (9H, s), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7 Hz), 4,84 (2H, s), 5,48 (2H, s), 5,75 (2H, s), 7,35 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 2 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2Hz), 8,56 (lH,s).

- 349 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 492,0 (MH+)

Příklad 781 (referenční) {4-Zert?-Butyl-6-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]benzimidazol-1 -yl} acetonitril-hydrobromid Ή-NMR (DMSO-dé) 5:

1,05 - 1,16 (4H, m), 1,56 (9H, s), 2,30 - 2,37 (1H, m), 4,89 (2H, s), 5,65 (2H, s), 5,74 (2H, s), 7,74 (1H, d, J = 8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2 Hz), 8,57 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 427,0 (MH+)

Příklad 782 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-acetylamino-5-Zerc-butyl-4-(3-karbamoylpropoxy)fenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 - 1,43 (12H, s), 2,01 - 2,07 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,27 (2H, t, J = 7,2), 2,82 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,28 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,84 (2H, s), 5,46 (2H, s), 6,86 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 2,0), 8,17 - 8,23 (2H, m), 8,55 (1H, s), 9,65 (lH,s), 9,83 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 566,3 (MH+)

Příklad 783 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-4-(3-kyanopropoxy)fenyl]-2-oxoethyl}-6ethoxy-3-ímino-2,3-dihydro-1 //-isoindol-5-karboxylové kyseliny Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (9H, s), 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,17 (2H, m), 2,73 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,85 (3H, d, J = 4,4 Hz), 4,23 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,87 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,22 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,55 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 2,0, 9,2 Hz), 8,22 (1H, m), 8,59 (1H, s).

Příklad 784 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-terc-butyl-5-dimethylaminofenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy3-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,34 (9H, s), 1,43 (3H, t, 6,8 Hz), 2,84 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,99 (6H, s), 4,29 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,88 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,12 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,56 (1H, s), 8,23 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,58 (1H, s), 9,24 (1H, s), 9,85 (1H, s).

CZ 303865 Β6

Příklad 785 (referenční)

Hydrochlorid (1 - {3-Zerc-buty l-5-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methy lkarbamoy 1-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,20 - 1,50 (12H, m), 1,93 - 2,07 (1H, m), 2,10 - 2,23 (1H, m), 2,77 (3H, d, J = 5,1 Hz), 2,94 - 3,05 (1H, m), 3,06 - 3,24 (2H, m), 3,43 - 3,54 (1H, m), 4,07 (3H, s), 4,14 - 4,55 (5H, m), 4,87 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,61 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,52 - 8,62 (1H, s), 9,54 (1H, brs), 9,95 (1H, brs).

Příklad 786 (referenční)

Hydrochlorid 3-(acetyl-{3-/erc-butyl-5-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-2-hydroxybenzyl}amino)propanové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,23 - 1,46 (12H, m), 2,16 (3H, s), 2,60 - 2,83 (5H, m), 3,51 - 3,69 (2H, m), 4,15- 4,32 (2H,m), 4,48 (2H, brs), 4,88 (2H, brs), 5,57 (2H, brs), 7,81 (1H, s), 7,93 (2H, brs), 7,99 (1H, brs), 8,55 - 8,64 (1H, m), 9,97 (1H, brs).

Příklad 787 (referenční)

4-[2-Zerc-Butyl-4-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6(2-oxopiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]butylamid-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,38 (9H, s), 1,73 (4H, br), 2,02 (2H, br), 2,27 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,58 (3H, s), 3,14 (2H, br), 3,24 - 3,40 (2H, br), 3,83 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,53 (2H, s), 4,60 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,81 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,0 Hz).

MS: m/e (ESI) 534,3 (MH+)

Příklad 788 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 2-[2-(7-zerc-butyl-3//-benzimidazol-5-yl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 1,54 (9H, s), 2,74 (3H, d, J = 5 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7 Hz), 4,88 (2H, s), 5,59 (2H, s), 7,57 (1H, s), 7,70 (1H, s), 8,16 (1H, brs), 8,22 (1H, q, J = 5 Hz), 8,45 (lH,s), 8,57 (lH,s), 9,23 (1H, s), 9,45 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 448,0 (MH+)

Příklad 789 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(7-Zerc-butyl-3-methyl-3//-benzimidazol-5-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 (9H, s), 2,74 (3H, d, J = 4 Hz), 3,94 (3H, s), 4,29 (2H, q, J = 7 Hz),

-351 CZ 303865 Β6

4,89 (2Η, s), 5,60 (2H, s), 7,55 (IH, s), 7,71 (IH, s), 8,22 (IH, q, J = 4 Hz), 8,23 (IH, s), 8,42 (IH, s), 8,58 (lH,s).

MS: m/e (ESI) 462,0 (MH+)

Příklad 790 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(7-Zerc-butyl-3-karbamoylmethyl-3Z7-benzimidazol-5-yl)2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 1,58 (9H, s), 2,83 (3H, d, J = 5 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7 Hz), 4,89 (2H, s), 5,13 (2H, s), 5,57 (2H, s), 7,38 (IH, s), 7,55 (IH, s), 7,70 (IH, d, J = 2 Hz), 7,82 (IH, s), 8,12 (IH, d, J = 2 Hz), 8,22 (IH, q, J = 5 Hz), 8,39 (IH, s), 8,58 (IH, s), 9,26 (IH, d, J = 4 Hz), 9,85 (IH, d,J = 4Hz).

MS: m/e (ESI) 505,0 (MH+)

Příklad 791 (referenční)

2-{4-/erc-Butyl-6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]benzimidazol- l-v 1} acetamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 1,56 (9H, s), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7 Hz), 4,84 (2H, s), 5,03 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,36 (IH, s), 7,39 (IH, s), 7,67 (IH, s), 7,82 (IH, s), 8,10 (IH, s), 8,30 (IH, s), 9,04 (IH, brs), 9,39 (IH, brs).

MS: m/e (ESI) 510,0 (MH+)

Příklad 792 (referenční)

2-{4-/erc-Butyl-6-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acety l]benzimidazol-l -yl} acetamid-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,05 - 1,13 (4H, m), 2,33 (IH, kvint, J = 7 Hz), 1,57 (9H, s), 4,86 (2H, s), 5,03 (2H, s), 5,62 (2H, s), 7,38 (IH, s), 7,70 (IH, s), 7,73 (IH, d, J = 8 Hz), 7,81 (IH, s), 8,10 (IH, d, J = 8 Hz), 8,11 (1, s), 8,39 (IH, s), 9,53 (IH, brs), 9,66 (IH, brs).

MS: m/e (ESI) 445,0 (MH+)

Příklad 793

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyl-5-dimethylamino-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,41 (12H, m), 2,63 (6H, s), 2,84 (2H, s), 4,30 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,86 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,56 (IH, s), 7,66 (IH, s), 7,71 (IH, s), 8,22 (IH, s), 8,57 (IH, s), 9,17 (IH, s), 9,84 (IH, s).

Příklad 794 (referenční)

Trifluoracetát 4-{2-fórc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>] pyridin-6_yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy}butyrové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,01 - 1,15 (4H, m), 1,37 (9H, s), 1,82 - 2,08 (6H, m), 2,28 - 2,43 (3H, m), 2,82 - 3,42 (4H a H₂O, m), 3,78 - 3,94 (2H, m), 4,81 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,35 (IH, s), 7,46 (IH, s), 7,68 - 7,75 (IH, m), 8,06 - 8,12 (IH, m), 9,44 (IH, brs), 9,66 (IH, brs).

MS: m/e (ESI) 519,3 (MH+)

Příklad 795 (referenční)

Trifluoracetát 5-{2-Zerc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(pynOlidin-l-yl)fenoxy}pentanové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,00 - 1,15 (4H, m), 1,38 (9H, s), 1,59 - 1,85 (4H, m), 2,23 - 2,37 (3H, m), 3,03 - 3,20 (4H, m), 3,78 - 3,88 (2H, m), 4,81 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,36 (IH, s), 7,46 (IH, s), 7,72 (IH, d, J = 8,0 Hz), 8,09 (IH, d, J = 8,0 Hz), 9,41 - 9,49 (IH, m), 9,61 - 9,70 (IH, m).

MS: m/e (ESI) 533,3 (MH+)

Příklad 796 (referenční)

Trifluoracetát 4—{4—[2—( l-amino-7-fluor-5,6-dimethoxy-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2Zerc-butyl-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy}butyrové kyseliny 'H-NMR (DMSO-ds) δ:

1,38 (9H, s), 1,79 - 1,96 (4H, m), 2,01 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,02 - 3,20 (4H, m), 3,77 - 3,90 (5H, m), 3,95 (3H, s), 4,80 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,35 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,36 (IH, s), 7,45 (IH, d, J = 2,0 Hz), 9,03 - 9,11 (IH, m), 9,27 - 9,34 (IH, m).

Příklad 797 (referenční)

Trifluoracetát 5-{2-zerc-butyM-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy}pentanové kyseliny 'H-NMR (DMSO-ds) δ:

1,38 (9H, s), 1,55 - 1,99 (8H, m), 2,17 - 2,36 (2H, m), 2,94 - 3,20 (4H, m), 3,57 - 4,27 (8H a H₂O, m), 4,79 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,36 (2H, s), 7,45 (IH, s), 9,01 - 9,11 (IH, m), 9,22 - 9,35 (IH, m).

Příklad 798 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-5-(3-kyanopropoxy)-4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-ds) δ:

1,41 (9H, s), 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,13 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,85 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,80 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,11 - 4,19 (4H, m), 4,30 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,87 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,76 (2H, m), 7,59 (IH, s), 8,22 (IH, m), 8,59 (IH, s), 9,21 (IH, m).

- 353 CZ 303865 B6

Příklad 799 (referenční)

2,6-Di-Zerc-butyM—[l-hydroxy-2-(3-imino-5,6-dimethoxy-3//-benzo[í/]isoxazol-2-yl)vinyl]fenol-hydrobromid ’Η-NMR (DMSO-dň) δ:

1,45 (18H, s), 3,90 (3H, s), 4,07 (3H, s), 5,96 (1H, s), 6,27 (1H, brs), 6,52 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,98 (2H, s), 9,55 - 9,66 (2H, m), 9,80 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 441,1 (MH+)

Příklad 800

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyM-hydroxy-5-(pyrrolidin-l-yl)fenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ

1,41 (12H, m), 1,94 (4H, s), 2,84 (3H, s), 3,02 (4H s), 4,30 (2H, q, J = 6,4 Hz), 4,86 (2H, s), 5,· (2H, s), 7,56 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,65 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,57 (1H, s), 9,18 (1H, s), 9,: (1H, s)

Příklad 801 (referenční)

Hydrochlorid ({3-/erc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l, 3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}methylamino)octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,32 (9H, s), 1,43 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,84 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,06 (3H, s), 4,21 (2H, s), 4,30 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,87 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,01 (1H, s), 7,07 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,22 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,58 (1H, s), 9,33 (1H, s), 9,89 (1H, s).

Příklad 802 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-({3-zerc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroísoindol-2-yl)acetyl]fenyl}methylamino)acetátu

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,32 (9H, s), 1,43 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,84 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,08 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,30 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,32 (2H, s), 4,87 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,56 (1H, s), 8,23 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,58 (1H, s), 9,30 (1H, s), 9,88 (lH,s).

Příklad 803 (referenční)

4-{3-Zerc-Butyl-2-hydroxy-5-[2-(3-hydroxymethyI-7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ú]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}butyíamid-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,38 (9H, s), 1,95 - 2,05 (2H, m), 2,28 (2H, t, J - 7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 4,04 - 4,10 (2H, m), 4,68 (2H, s), 4,85 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,15 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,44 (1H, d,

J = 1,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,19 (1H, s), 9,45 - 9,51 (1H, m), 9,84 - 9,90 (1H, m).

Příklad 804 (referenční)

Trifluoracetát 4-{2-/erc-butyl-4-[2-(3-hydroxymethyl-7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy}butyrové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,38 (9H, s), 1,85 - 1,92 (4H, m), 2,01 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,40 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 3,08 - 3,15 (4H, m), 3,85 (2H, ζ J = 7,2 Hz), 4,69 (2H, s), 4,85 (2H, s), 5,54 (2H, s), 5,67 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,20 (1H, s).

Příklad 805 (referenční)

Trifluoracetát 4-({2-terc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenyl}methylamino)butyrové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,04 - 1,12 (4H, m), 1,42 (9H, s), 1,70 - 1,82 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,52 (3H, s), 2,70 - 2,80 (2H, m), 4,83 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 8,4 Hz), 9,44 - 9,50 (1H, m), 9,63 - 9,68 (1H, m).

Příklad 806 (referenční)

Trifluoracetát 4—({2-Zerc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]fenyl}methylamino)butyrové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,43 (9H, s), 1,70 - 1,82 (2H, m), 2,24 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,51 (3H, s), 2,70 - 2,80 (2H, m), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,80 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,93 (1H, s), 9,04 (1H, brs), 9,29 (1H, brs).

Příklad 807 (referenční) l-(3,5-Di-fórc-butyl-4~hydroxyfenyl)-2-(2-imino-3,3-diinethyl-2,3-dihydro-indol-l-yl)ethanon-hydrobromid ’Η-NMR (DMSO-dň) δ:

1,48 (18H, s), 1,60 (6H, m), 5,77 (2H, s), 7,27 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,35 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,58 (2H, s), 8,10 (1H, brs), 9,88 (1H, brs), 10,04 (1H, brs).

Příklad 808 (referenční)

Hydrobromid methylaminu 2-[2-(3-/ere-Butyl-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,39 (12H, m), 2,77 (6H, s), 2,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,30 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,86 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,48 (1H, s), 7,56 (2H, s), 8,22 (1H, s), 8,57 (1H, s), 9,18 (1H, s), 9,85 (1H, s).

- 355 CZ 303865 B6

Příklad 809 (referenční)

Hydrobromid ethyl-5-{2-/erc-butyl-ó-(3-kyanopropoxy)-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} pentanoátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (9H, s), 1,65 - 1,83 (4H, m), 2,05 - 2,19 (2H, m), 2,39 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,69 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,00 - 4,19 (6H, m), 4,81 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,37 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,55 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 612,3 (MH+)

Příklad 810 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-5-{2-fórc-butyl-6-(3-kyanopropoxy)-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}pentanoátu ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,28 - 1,44 (12H, m), 1,67 - 1,84 (4H, m), 2,06 - 2,17 (2H, m), 2,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,69 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,77 (3H, d, J = 3,6 Hz), 3,99-4,18 (6H, m), 4,24 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,88 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,52 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,47 - 8,58 (1H, m), 9,44 (1H, brs), 9,96 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 636,3 (MH+)

Příklad 811 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-4-{2-Zerc-butyl-4—[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(pynOlidin-l-yl)fenoxy}butyrátu ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,16 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,25 - 1,47 (12H, m), 1,88 (4H, brs), 1,98 - 2,10 (2H, m), 2,42 - 2,55 (2H, m), 2,77 (3H, brs), 3,11 (4H, brs), 3,65 - 3,88 (2H, m), 4,05 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,24 (2H, q, J= 6,8 Hz), 4,87 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,35 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,50 - 8,58 (1H, m), 9,44 (1H, brs), 9,94 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 608,3 (MH+)

Příklad 812 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-5-{2-/erc-buty»[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy} pentanoátu ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,16 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,26 - 1,45 (12H, m), 1,62 - 1,85 (4H, m), 1,88 (4H, brs), 2,37 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,77 (3H, brs), 3,12 (4H, brs), 3,78 - 3,91 (2H, m), 3,95 - 4,10 (2H, m), 4,12 - 4,32 (2H, m), 4,87 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,36 (1H, brs), 7,46 (1H, brs), 7,99 (1H, s), 8,53 (1H, q, J = 4,4 Hz), 9,35 - 9,46 (1H, m), 9,92 - 9,99 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 622,3 (MH+)

Příklad 813 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methy lkarbamoyl-1,3-díhydroisoindol2-yl)acetyl]fenylheptadekanoátu

- 356 CZ 303865 B6 ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

0,83 (3H, t, J = 7 Hz), 1,15 - 1,28 (28H, m), 1,34 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7 Hz), 1,61 - 1,70 (1H, m), 2,67 (2H, t, J = 7 Hz), 2,83 (3H, d, J = 5 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7 Hz), 4,86 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,28 (1H, d, J = 8 Hz), 7,54 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 8 Hz), 7,98 (1H, s), 8,20 (1H, q, J = 5Hz), 8,57 (lH,s).

Příklad 814 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc-Butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acety 1] feny lheptadekanoátu ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

0,83 (3H, t, J = 7 Hz), 1,15 - 1,27 (28H, m), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33 (9H, s), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60 - 1,70 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 7 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 4,79 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,28 (1H, d, J = 8 Hz), 7,32 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz), 7,97 (1H, s).

Příklad 815 (referenční)

Hydrobromid 2-Zezz?-Butyl-4—[2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)aceíyl]fenylacetátu ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 1,15 - 1,30 (28H, m), 1,62 - 1,70 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,58 (3H, s), 2,68 (3H, t, J = 7 Hz), 3,99 (2H, q, J = 7 Hz), 4,84 (2H, s), 5,57 (2H, s), 7,29 (1H, d, J = 8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8Hz), 7,98 (1H, s).

Příklad 816 (referenční)

2-[2-(3,5-Di-terc-butyl-4- hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-5,6-diethoxy-2,3-dihydroisoindol-lon ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,45 - 1,52 (6H, m), 1,46 (9H, s), 4,10 - 4,19 (4H, m), 4,42 (2H, s), 5,00 (2H, s), 5,80 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,90 (2H, s).

Příklad 817 (referenční)

Trifluoracetát (I-{3-/erc-butyI-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-y l)acetyl]-2-methoxyfenyl} pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,08 - 1,11 (4H, m), 2,02 - 2,08 (2H, m), 2,29 - 2,34 (1H, m), 3,08 - 3,13 (2H, m), 3,15 - 3,42 (2H, m), 3,65 (3H, s), 4,05 (2H, s), 4,26 (1H, br), 4,82 (2H, s), 5,55 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,34 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,45 (1H, brs), 9,66 (1H, brs).

Příklad 818 (referenční)

Hydrochlorid methyl-(l-{3-/erc-butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4- 357 CZ 303865 B6

Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)acetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,08-1,10 (4H, m), 2,01 - 2,10 (2H, m), 2,30 - 2,33 (1H, m), 3,11 - 3,14 (2H, m), 3,40 - 3,44 (2H,m), 3,63 (3H, s), 3,65 (3H, m), 4,17 (2H, s), 4,26 (1H, br), 4,82 (2H, s), 5,56 (2H, d, J = 4,4 Hz), 7,34 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,49 (1H, brs), 9,66 (1H, brs).

Příklad 819 (referenční)

Hydrobromid ethyl-{2-/erc-butyl-6-(3-kyanopropoxy)-4—[2-(5,7-diethoxy-7-fluor-l-iminol,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}acetátu ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,24 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,32 - 1,45 (12H, m), 1,99 - 2,12 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,98 - 4,30 (8H, m), 4,77 (2H, s), 4,80 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,55 (1H, s), 9,06 (1H, brs), 9,32 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 598,3 (MH+)

Příklad 820 (referenční)

Trifluoracetát 5-{2-íerc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (9H, s), 1,65 - 1,75 (2H, m), 1,78 - 1,87 (2H, m), 2,23 - 2,37 (3H, m), 3,87 (3H, s), 3,95 (H, s), 4,13 (2H, t, J = 7 Hz), 4,81 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,17 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 2 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 9,07 (1H, brs), 9,35 (1H, brs).

Příklad 821 (referenční)

Trifluoracetát 5-{2-/erc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,05-1,14 (4H, m), 1,37 (9H, s), 1,65 - 1,75 (2H, m), 1,78 - 1,88 (2H, m), 2,25-2,37 (1H, m),

2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2H, t, J = 7 Hz), 4,82 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,18 (1H, d, J = 8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8 Hz), 7,84 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8 Hz), 9,51 (1H, brs), 9,65 (1H, brs).

Příklad 822 (referenční)

Trifluoracetát 5-[2-/erc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-(3-methoxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]pentanové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,38 (9H, s), 1,63 - 1,68 (2H, m), 1,78 - 1,82 (2H, m), 1,91 - 1,99 (1H, m), 2,03-2,12 (1H, m), 2,29 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,05 - 3,10 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,20 - 3,38 (2H, m), 3,73 (2H, q, J = 4,4 Hz), 3,86 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,04 (1H, brs), 4,79 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,33 (1H, s),

7,36 (1H, s), 7,46 (1H, s), 9,07 (1H, brs), 9,30 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 600,3 (MH+)

Příklad 823 (referenční)

Hydrochlorid methyl-5-[2-fórc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(3-methoxypynOlidin-l-yl)fenoxy]pentanové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 (9H, s), 1,62-1,71 (2H, m), 1,76 - 1,82 (2H, tn), 1,92 - 1,98 (1H, m), 2,04 - 2,12 (1H, m),

2,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,02 - 3,12 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,26 - 3,34 (2H, m), 3,58 (3H, s), 3,71 - 3,76 (2H, tn), 3,86 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,01 - 4,07 (1H, m), 4,79 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,35 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,46 (1H, s), 9,08 (1H, s), 9,33 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 614,3 (MH+)

Příklad 824 (referenční)

Trifluoracetát 5-{2-řerc-butyl-6-(3-ethoxypyrrolidin-1 -yl)-4-[2-(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy]pentanové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,09 (3H, t, J= 6,4 Hz), 1,38 (9H, s), 1,68 - 1,70 (2H, tn), 1,76 - 1,84 (2H, tn), 1,88 - 1,98 (1H, m), 2,04 - 2,12 (1H, tn), 2,28 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,04 - 3,12 (2H, m), 3,26 - 3,47 (3H, m), 3,78 (2H, q, J = 6,4 Hz), 3,87 (3H, s), 3,89 - 3,90 (2H, tn), 3,95 (3H, s), 4,14 (1H, brs), 4,80 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,46 (1H, s), 9,07 (1H, brs), 9,30 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 628,4 (MH+)

Příklad 825 (referenční)

Hydrochlorid methyl-5-{2-terc-butyl-6-(3-ethoxypyrrolidin-l-yl-4-[2-(7-fluor-l-imino5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} pentanoátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,09 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,37 (9H, s), 1,68 - 1,71 (2H, m), 1,74 - 1,82 (2H, m), 1,88 - 1,98 (1H, m), 2,04 - 2,12 (1H, m), 2,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,03 - 3,11 (2H, tn), 3,24 - 3,38 (2H, m), 3,77 - 3,80 (2H, m), 3,58 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,88 - 3,92 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,11-4,15 (1H, m), 4,79 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,35 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,46 (1H, s), 9,09 (1H, s), 9,37 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 628,3 (MH+)

Příklad 826 (referenční)

Hydrobromid methyl-5- {2-zerc-buty l-6-(3-kyanopy rrolidin- 1-y 1 )-4-[2-(7-fluor-1 -imino5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy]pentanoátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (9H, s), 1,68 - 1,72 (2H, m), 1,77 - 1,85 (2H, m), 2,18-2,21 (1H, m), 2,40 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,08 - 3,12 (1H, m), 3,24 - 3,38 (3H, m), 3,58 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,86 - 3,92 (3H, m), 3,94 (3H, s), 4,75 (2H, s), 5,43 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,93 (1H, br).

MS: m/e (ESI) 609,3 (MH+)

- 359 CZ 303865 B6

Příklad 827 (referenční)

Hydrobromid ethyl-3-{3-Zerc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]benzyloxy}-4-kyanobutyrátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,16 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,31 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,65 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,75-3,06 (6H, m), 4,08 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,67 (2H, dd, J = 11,6 Hz, 11,6 Hz), 4,86 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,56 (1H, s), 9,23 (1H, brs), 9,84 (1H, brs).

Příklad 828 (referenční)

Hydrobromid ethyl-4-{2-Zerc-butyl-6-diethylamino-4-[2-(7-fIuor-l-imino-5,6-dimethoxy1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} butyrátu 'H-NMR (DMSO-de) δ:

0,91 (6H, t, J = 6,8 Hz), 1,21 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,32 (9H, s), 2,02 - 2,13 (2H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,04 - 3,19 (4H, m), 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,06 - 4,17 (4H, m), 4,72 (2H, s), 5,65 (2H, s), 6,83 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,59 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 586,3 (MH+)

Příklad 829 (referenční)

Trifluoracetát ethyl—4-{2-fórc-butyl-6-diethylamino~4-[2-(3-ethoxy-7-imino~2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}butyrátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

0,93 (6H, br), 1,17 (3H, br), 1,35 (12H, br), 2,01 (2H, br), 2,42 - 2,56 (2H, br), 2,76 (3H, br), 3,60 - 4,48 (6H, m), 4,87 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,48 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,53 (lH,br), 9,42 (1H, s), 9,94 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 610,4 (MH+)

Příklad 830 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2—[3—/erc-butyl-5—(methansulfonyl-methylamino)fenyl]—2—oxoethyl}-6-cthoxy-3-imino-2,3-dihydro-17í-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36 (9H, s), 1,43 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,85 (3H, d, J = 4,0 Hz), 3,02 (3H, s), 3,32 (3H, s), 4,30 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,89 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,57 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,23 (1H, q, J = 4,0 Hz), 8,58 (1H, s), 9,25 (1H, s), 9,89 (1H, s).

Příklad 831 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-5-(dimethansulfonylamino)fenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 (9H, s), 1,44 (3H, t, J = 6,4 Hz), 2,84 (3H, s), 3,61 (6H, s), 4,30 (2H, q, J = 6,4 Hz), 4,90

-360CZ 303865 B6 (2H, s), 5,58 (2H, s), 7,58 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,59 (1H, s), 9,28 (1H, s), 9,88 (1H, s).

Příklad 832 (referenční) l-(7-/erc-Butylbenzoxazol-5-yl)-2~(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50 (9H, s), 4,14 (2H, d, J = 7,2 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,86 (2H, s), 5,62 (2H, s), 7,37 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,98 (1H, s),

9,11 (!H,s), 9,40 (1H, s).

Příklad 833 (referenční) l-{2-/erc-Butyl-4-[2-7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}pyrrolidin-2,5-dion-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,27 (9H, s), 2,74 - 2,95 (4H, m), 3,86 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,84 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,35 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 (1H, s), 7,94 (1H, dd, J = 8,0,2,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,0 Hz).

Příklad 834 (referenční)

Trifluoracetát 4-{2-/erc-Butyl—4-[2-{2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenylamino}butyrové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,10 - 1,23 (4H, m), 1,74 - 2,10 (2H, m), 2,27 - 2,35 (1H, m), 2,43 (1H, t, J = 7,2 Hz), 3,42 (1H dd, J = 7,2, 6,0 Hz), 3,90 (1H, ddd, J = 7,2, 5,6, 1,6 Hz), 4,84 (2H, s), 5,42 (2H, s), 5,45 (1H, dd. 6,0, 1,6 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz)_; 7,93 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,4 Hz)

Příklad 835 (referenční)

Trifluoracetát 4-{2-fórc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]fenylamino}butyrové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H. s). 1,75 - 1,84 (2H, m), 2,25 - 2,31 (2H, m), 3,30 - 3,40 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,78 (2H, s), 5,35 (2H, s), 5,70 - 5,78 (1H, m), 6,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (1H, s), 9,00 - 9,07 (1H, m), 9,28 - 9,32 (1H, m).

Příklad 836 (referenční)

Hydrochlorid 5-[2-Zerc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-Ímino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-(3-fluorpyrrolidin-l-yl)fenoxy} pentanové kyseliny 'H-NMR (DMSO-de) δ:

1,38 (9H, s), 1,61 - 1,70 (2H, m), 1,76 - 1,84 (2H, m), 2,12 - 2,22 (1H, m), 2,28 (2H, t,

-361 CZ 303865 B6

J = 6,8 Hz), 2,36 - 2,41 (1H, m), 3,02 - 3,10 (1H, m), 3,25 - 3,29 (1H, m), 3,42 - 3,49 (1H, m), 3,61 - 3,70 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,01 - 4,08 (2H, m), 4,80 (2H, s), 5,40 (1H, brd, J = 5,6 Hz), 5,55 (2H, d, J = 4,4 Hz), 7,36 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,49 (1H, s), 9,10 (1H, br), 9,45 (1H, br).

MS: m/e (ESI) 588,3 (MH+)

Příklad 837 (referenční)

Hydrochlorid methyl-5-[2-/erc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(3-fluorpyrrolidin-l-yl)fenoxy}pentanoátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,38 (9H, s), 1,61 - 1,72 (2H, m), 1,75 - 1,84 (2H, m), 2,08 - 2,22 (2H, m), 2,38 (2H, t, J = 6,8Hz), 3,02 - 3,10 (1H, m), 3,25 - 3,28 (1H, m), 3,42 - 3,50 (lH,m), 3,58 (3H, s), 3,64 - 3,68 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,40 - 4,42 (2H, m), 4,80 (2H, s), 5,40 (1H, brd, J = 56 Hz), 5,59 (2H, d, J = 4,0 Hz), 7,36 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,50 (1H, s), 9,12 (1H, brs), 9,51 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 602,3 (MH+)

Příklad 838 (referenční)

Trifluoracetát 3-{3-fórc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]benzyloxy}-4-kyanobutyrové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,33 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,59 - 3,11 (8H, m), 4,29 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,68 (2H, dd, J = 12,0 Hz, 12,0 Hz), 4,87 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,56 (1H, s), 9,23 (1H, brs), 9,85 (1H, brs).

Příklad 839 (referenční)

Trifluoracetát ethyl-5-{2-tórc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanoátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,18 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,38 (9H, s), 1,66 - 1,88 (4H, m), 2,25 - 2,42 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,05 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,14 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,78 (2H, s), 5,43 (2H, s), 7,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,34 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8,0 Hz).

Příklad 840 (referenční)

Hydrochlorid 5-{2-/erc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxymethyI}-4,5-dihydroisoxazol-3-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,38 (9H, s), 1,85 - 1,90 (4H, m), 3,06 - 3,14 (4H, m), 3,86 (3H, s), 3,92 - 3,99 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,06 - 4,10 (1H, m), 4,79 (2H, s), 5,16 - 5,22 (1H, m), 5,58 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,48 (1H, s), 9,11 (1H, s), 9,51 (1H, s).

- 362 CZ 303865 B6

Příklad 841 (referenční)

Hydrochlorid methyl-5-{2-Zerc-butyl~4-[2-(7-fIuor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(pyrrolidin-l-yl)fenoxymethyl}-4,5-dihydroisoxazol-3-karboxylátu ¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (9H, s), 1,84 - 1,91 (4H, m), 3,06 - 3,18 (4H, m), 3,78 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,96 - 4,00 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,09 (1H, dd, J = 7,2, 10,4 Hz), 4,79 (2H, s), 5,17 - 5,26 (1H, m), 5,55 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,10 (1H, s), 9,45 (1H, s).

Příklad 842 (referenční)

Trifluoracetát 6-{2-/erc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}nikotinové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,22 -1,58 (12H, m), 2,83 (3H, brs), 4,20 - 4,46 (2H, m), 4,88 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,17 - 7,48 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,85 - 7,99 (1H, m), 8,03 (1H, s), 8,15 - 8,26 (1H, m), 8,29 - 8,41 (1H, m), 8,57 (1H, s), 8,66 (1H, brs), 9,18 - 9,27 (1H, m), 9,79 - 9,97 (2H, m).

Příklad 843 (referenční)

T rifluoracetát methy 1—6—{2-Zerc—buty 1-4—[2-(5-ethoxy-1—imino-6-methy Ikarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}nikotinátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,34 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,2), 2,83 (3H, d, J = 4,4), 3,85 (3H, s), 4,15 - 4,42 (2H, m), 4,88 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,15 - 7,35 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,04 (1H, s), 8,13-8,28 (1H, m), 8,39 (1H, dd, J = 8,4 a 2,4 Hz), 8,57 (1H, s), 8,69 (1H, brs), 9,17-9,29 (lH,m), 9,80 - 9,92 (2H, m).

Příklad 844 (referenční)

Hydrobromid methyl-5-{2-/erc-butyl-6-(4-kyanopiperidin-l-yl)-4-[2-(2-cyklopropyl-7imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}pentanoátu ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,14 - 1,18 (4H, m), 1,21 - 1,25 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,94 - 2,03 (2H, m), 2,09 - 2,21 (3H, m), 2,43 (2H, br, t, J = 6 Hz), 2,71 - 2,80 (1H, brs), 2,96 - 3,07 (2H, brs), 3,28 - 3,37 (2H, brs), 3,69 (3H, s), 3,70 (2H, q, J = 7 Hz), 4,21 - 4,26 (2H, brs), 4,88 (2H, s), 6,40 (2H, s), 7,65 (1H, d, J = 8 Hz), 7,77 - 7,82 (3H, m).

Příklad 845 (referenční)

Hydrobromid methyl-5-{ 2-Zerc-buty 1-6-(4-kyanopiperidin-1 -yl)-4-[2-(7-fluor-1 -imino5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanoátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,20 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,84 - 1,92 (2H, m), 2,06 - 2,16 (2H, m), 2,44 (2H, br, t, J = 6 Hz), 2,70 - 2,79 (2H, 1H, brs), 2,95 - 3,06 (2H, brs), 3,26 - 3,37 (2H, brs), 3,69 (3H, s), 3,69 (2H, q, J = 7 Hz), 3,96 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,20 - 4,24 (2H, m), 4,85 (2H, s), 6,09 (2H, s), 6,92 (1H, s),

7,76 (2H, s).

- 363 CZ 303865 B6

Příklad 846 (referenční)

Trifluoracetát [2-Zerc-butyl—4- [2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(2-methylpyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

0,97 (3H, d, J = 5,2 Hz), 1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,48 - 2,22 (4H, m), 2,70 - 2,91 (IH, m), 2,82 (3H, d, J = 3,2 Hz), 3,68 - 3,80 (IH, m), 3,85 (IH, d, J = 15,2 Hz), 4,27 (2H, d, J = 7,2Hz), 4,83 (2H, s), 5,03 (IH, d, J = 15,2 Hz), 5,44 (IH, d, J = 18,8 Hz), 5,52 (IH, d, J = 18,8 Hz), 7,43 (IH, s), 7,50 (IH, s), 7,54 (IH, s), 8,12 - 8,30 (IH, m), 8,55 (IH, s), 9,14 (IH, brs), 9,83 (IH, brs).

Příklad 847 (referenční)

T rifluoracetát ethy l-[2-/erc-buty l-4-[2-(5-ethoxy-1 -im ino-6-methy lkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(2-methylpyrrolidin-l-yl)fenoxy]acetátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

0,97 (3H, d, J = 5,6 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,46- 1,58 (IH, m), 1,65 - 1,80 (IH, tn), 1,81 - 1,94 (IH, m), 2,08-2,22 (IH, m), 2,68-2,80 (lH,m), 2,82 (3H, d, J = 4,0 Hz), 3,40 - 3,58 (IH, m), 3,65 - 3,79 (IH, m), 4,00 (IH, d, J= 15,6 Hz), 4,10 - 4,35 (4H, tn), 4,84 (2H, s), 5,07 (IH, d, J = 15,6 Hz), 5,45 (IH, d, J = 19,2 Hz), 5,53 (IH, d, J = 19,2 Hz), 7,45 (IH, s), 7,51 (IH, s), 7,54 (IH, s), 8,20 (IH, brs), 8,55 (IH, s), 9,15 (IH, brs), 9,84 (IH, brs).

Příklad 848 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-(acety 1-methylamino)-5-terc-butylfenyl]-2-oxoethy 1}-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-1 //-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,34 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,81 (3H, brs), 2,83 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,29 (3H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,87 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,55 (IH, s), 7,65 - 7,98 (3H, m), 8,12 - 8,27 (IH, m), 8,57 (IH, s), 9,22 (IH, brs), 9,87 (IH, brs).

Příklad 849 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 6-[2-(8-Zerc-butyl—4—methansulfonyl—3,4—dihydro—2//-benzo[l .4]oxazin-6-yl)-2-oxoethyl]-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5/ř-pyrrolo[3,4-Z)]pyridin-2karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,28 -1,46 (12H, m), 1,81 (3H, brs), 2,77 (3H, d, J = 3,6 Hz), 3,18 (3H, s), 3,86 (2H, brs), 4,24 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,45 (2H, brs), 4,88 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,66 (IH, s), 7,99 (IH, s), 8,14 (IH, s), 8,43 - 8,61 (IH, m), 9,34 - 9,48 (IH, m), 9,87 - 10,01 (IH, m).

MS: m/e (ESI) 544,2 (MH+)

Příklad 850 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-5-{2-/erc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l -imino-6-methylkarbamoyl-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-morfolinofenoxy}pentanoátu

-364CZ 303865 Β6

Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,68 - 1,82 (4H, m), 2,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,83 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,94 - 3,02 (4H, m), 3,76 - 3,83 (4H, m), 4,04 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,24 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,83 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,51 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,63 (1H, s), 8,20 (1H, q, J = 4,0 Hz), 8,57 (1H, s), 9,19 (1H, brs), 9,86 (1H, brs).

Příklad 851 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-5-{2-Zerc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-iniino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-morfolinofenoxy}pentanoátu

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,17 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,70 - 1,84 (4H, m), 2,37 - 2,44 (2H, m), 2,96 - 3,03 (4H, m), 3,75 - 3,92 (4H, m), 3,97 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,04 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,24 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,37 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,62 (1H, s).

Příklad 852 (referenční)

Trifluoracetát (l-{3-/erc-butyl-5-[2-{5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,99 - 2,12 (2H, m), 2,82 (3H, d, J = 3,6 Hz), 3,06 - 3,16 (2H, m), 3,64 (3H, s), 4,05 (2H, s), 4,16 - 4,35 (3H, m), 4,83 (2H, s), 5,48 (2H, brs), 7,35 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,53 (1H, s), 8,13 - 8,24 (1H, m), 8,55 (1H, s), 9,10 - 9,18 (1H, m), 9,79 - 9,89 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 581,3 (MH+)

Příklad 853 (referenční)

Trifluoracetát (l-{3-íerc-butyl-5-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4—ó]pyridin-6-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,24 - 1,54 (12H, m), 1,98 - 2,14 (2H, m), 2,77 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,06 - 3,15 (2H, m), 3,64 (3H, s), 4,05 (2H, s), 4,13 - 4,42 (2H, m), 4,87 (2H, s), 5,53 (2H, brs), 7,34 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,42 - 8,62 (1H, m), 9,32 - 9,45 (1H, m), 9,90 - 10,00 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 582,3 (MH+)

Příklad 854 (referenční)

Hydrobromid methyl-( l-{3-fórc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l -imino-6-methylkarbamoyl-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)acetátu

Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,38 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,98 - 2,13 (2H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,06 - 3,15 (2H, m), 3,38 - 3,48 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,64 (3H, s), 4,17 (2H, s), 4,18 - 4,40 (3H, m), 4,84 (2H, s), 5,40 - 5,56 (2H, m), 7,34 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (1H, s),

8,11 - 8,28 (1H, m), 8,55 (1H, s), 9,12 - 9,18 (1H, m), 9,79 - 9,86 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 595,3 (MH+)

- 365 CZ 303865 B6

Příklad 855 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methyIkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]acetyl]fenyl(methyl)karbamátu 'H-NMR (DMSO-ds) δ:

1,35 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,70 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,86 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,26 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (IH, s), 7,86 - 7,93 (3H, m), 8,21 (IH, q, J = 4,8 Hz), 8,56 (IH, s), 9,20 (IH, brs), 9,85 (IH, brs).

MS: m/e (ESI) 481,1 (MH+)

Příklad 856 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl(methyl)karbamátu ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,35 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,70 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,80 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,25 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (IH, s), 7,88-7,92 (3H, m).

MS: m/e (ESI) 486,2 (Μ H+)

Příklad 857 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenyl(methyl)karbamátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,35 (9H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,70 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,78 (3H, d, J = 4,6 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,90 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,26 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,87 - 7,94 (3H, m), 8,00 (IH, s), 8,53 (IH, q, J = 4,6 Hz), 9,43 (IH, brs), 9,96 (IH, brs).

MS: m/e (ESI) 482,1 (MH+)

Příklad 858 (referenční)

Hydrochlorid {8-/erc-butyl-6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l -imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-4-methyl-3,4-dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-2-yl}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,28 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,32 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,56 (IH, dd, J = 16,8, 8,2 Hz),

2,77 (IH, dd, J = 16,8, 4,0 Hz), 2,92 (3H, s), 3,08 (IH, dd, J = 16,4, 8,0 Hz), 3,62 - 3,72 (IH, m),

4,12 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,58 - 4,64 (IH, m), 4,78 (2H, s), 5,47 (2H, s),

7,18 (lH,s), 7,24 (IH, s).

Příklad 859 (referenční)

Hydrochlorid {8-íerc-butyl-6-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l ,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-4-methy 1-3,4-dihydro-277-benzo[ 1.4]oxazin-2-yl} octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,34 (9H, s), 2,54 (1H, dd, J = 16,8, 8,2 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 16,8, 4,4 Hz), 2,94 (3H, s), 3,08 (1H, dd, J = 16,4, 8,0 Hz), 3,60 - 3,72 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,57 - 4,64 (1H, m), 4,80 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,18 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,36 (1H, s).

Příklad 860 (referenční)

Hydrochlorid {8-/erc-butyl-6-[2-{3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-4-methyl-3,4-dihydro-27/-benzo[ 1.4]oxazin-2-yl}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (9H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,50 - 2,62 (1H, m), 2,75 - 2,82 (1H, m), 2,78 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,92 (3H, s), 3,04 - 3,12 (1H, m), 3,62 - 3,74 (1H, m), 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,58 - 4,64 (1H, m), 4,88 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,19 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,56 (1H, q, J = 4,0 Hz), 9,94 (1H, brs).

Příklad 861 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-{8-/erc-butyl-6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindoI— 2-yl)acetyl]—4—methy 1-3,4—dihydro-2/ř-benzo[1.4]oxazin-2-yl} acetátu ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,20 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,30 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 16,0, 8,8 Hz), 2,88 (1H, dd, J = 16,3, 6 Hz), 2,90 (3H, s), 3,08 (1H, dd, J = 12, 8,0 Hz),

3,38 (1H, dd, J = 12,3, 6 Hz), 4,08 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,10 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,60 - 4,66 (1H, m), 4,78 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,19 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,34 (1H, s), 9,03 (1H, brs), 9,36 (1H, brs).

Příklad 862 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-{ 8-Zerc-butyl-6-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-4-methyl-3,4-dihydro-2//-benzo[ 1,4]oxazin-2-yl} acetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,20 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,30 (9H, t), 2,62 (1H, dd, J = 16,9, 2 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 16,3, 2 Hz), 2,90 (3H, s), 3,08 (1H, dd, J '= 12, 8,0 Hz), 3,40 (1H, dd, J= 12, 2,4 Hz), 3,86 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,60 - 4,68 (1H, m), 4,80 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,18 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,35 (1H, s), 9,04 (1H, brs), 9,32 (1H, brs).

Příklad 863 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-{8-/erc-butyl-6-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4—ó] pyridin-6-y l)acety l]-4-methy 1-3,4-dihydro-2//-benzo[ 1.4] oxazin-2-yl} acetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,20 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,29 (9H, s), 1,37 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 19,2, 8,8 Hz),

2,77 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 19,2, 3,2 Hz), 2,91 (3H, s), 3,09 (1H, dd, J = 12, 8,8 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 12, 3,6 Hz), 4,09 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,23 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,57- 4,70 (1H, m), 4,87 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,20 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,55 (1H, q, J = 4,0 Hz), 9,51 (1H, brs), 9,96 (1H, brs).

- 367 CZ 303865 B6

Příklad 864 (referenční)

T rifluoracetát 2-( 1 - {3-Zerc-butyl-5-[2-(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)butyrové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

0,92 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,44 (9H, s), 1,61 - 1,83 (2H, m), 2,10 - 2,24 (2H, m), 3,09 - 3,17 (1H, m), 3,19 - 3,26 (1H, m), 3,41 - 3,56 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,92 (1H, dd, J = 7,6 a 4,8 Hz), 3,94 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,25 - 4,33 (1H, m), 4,85 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,24 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,0 Hz).

Příklad 865 (referenční)

Trifluoracetát 2-( l-{3-Zerc-butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl} pyrrolidin-3-yloxy)butyrové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,44 (9H, s), 1,63 - 1,87 (2H, m), 2,04 - 2,19 (2H, m), 3,13 - 3,22 (lH,m), 3,22 - 3,30 (1H, m), 3,40 - 3,57 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,98 (1H, dd, J = 7,6 a 4,4 Hz), 4,02 (3H, s), 4,25 - 4,35 (1H, m), 4,86 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,24 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,0 Hz).

Příklad 866 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-8-Zerc-butyl-6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-4-methyl-3,4-dihydro-2//-benzo[ 1,4]oxazin-2-karboxylátu

H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,17 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,28 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,39 (9H, s), 1,27 - 1,44 (3H, m), 2,91 (3H,s), 3,42 - 3,55 (2H, m), 4,12 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,10 - 4,20 (2H, m), 4,22 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,78 (2H, s), 5,28 - 5,32 (1H, m), 5,47 (2H, s), 7,17 (1H, s), 7,32 - 7,36 (2H, m), 9,03 (1H, brs), 9,34 (1H, brs).

Příklad 867 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-(3,5-di-zerc-buty»hydroxybenzoylamino)-ó-ethoxy-3-imino2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,41 (21H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,27 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,99 (2H, s), 7,47 (1H, s), 7,77 (2H, s), 8,20 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,52 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 481,2 (MH+)

Příklad 868 l-(3-Zerc-Butyl-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,37 (9H, s), 2,75 (6H, s), 3,82 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,80 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,37

- 368 CZ 303865 B6 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,06 (1H, brs), 9,28 (1H, brs).

Příklad 869 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyl-5_dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (9H, s), 2,75 (6H, s), 2,77 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,92 (6H, s), 3,82 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,44 (2H,s), 7,15 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,53 (1H, s), 8,06 (1H), 8,36 (1H, q, J = 4,0 Hz), 8,93 (1H, brs), 9,49 (1H, brs).

Příklad 870 (referenční)

Hydrochlorid methylamidu 6-[2-(3-fórc-butyl-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-ethoxy-7-innno-6,7-dihydro-57/-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 2,76 (6H, s), 2,77 (3H, d, J = 4,0 Hz), 3,83 (3H, s), 4,24 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,85 (2H, s), 5,60 (2H, s), 7,48 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,57 (1H, q, J = 4,0 Hz), 9,56 (1H, brs), 9,97 (1H, brs).

Příklad 871 (referenční)

Hydrochlorid {8-Zerc-butyl-6-[2-(5,6-diethoxy-7-fIuor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-3-oxo-3,4-dihydro-27/-benzo[l ,4]oxazin-2-yl} octové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,35 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 16,8, 8,0 Hz), 3,05 (1H, dd, J = 16,8, 4,0 Hz), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,79 (2H,s), 4,98 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,45 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,03 (1H, brs), 10,97 (1H, brs).

Příklad 872 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-{8-Zerc-butyl-6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]-3-oxo-3,4-dihydro-277-benzo[1.4]oxazin-2-yl}acetátu ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,33 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,92 (1H, dd, J = 16 Hz, 8,0 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 16 Hz, 4,0 Hz), 4,04 - 4,17 (4H, m), 4,20 (2H, q, J = 6,8Hz), 4,79 (2H, s), 5,04 (1H, dd, J= 8,0 Hz, 4,0 Hz), 5,44 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,52 (1H, s), 9,05 (1H, brs), 9,32 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 570,2 (MH+)

Příklad 873 (referenční)

Hydrobromid ethyl-2-( l-{3-Zerc-butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)butyrátu

- 369 CZ 303865 B6 ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

0,83 a 0,87 [3H (1:1), každé t, má svých J = 7,2 Hz], 1,10 (3H, m), 1,38 (9H, s), 1,49 - 1,75 (2H, m), 1,92-2,17 (2H, m), 2,99 - 3,20 (2H, m), 3,25 - 3,52 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,02 - 4,29 (3H, m), 4,81 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,44 (1H, s), 9,02 - 9,13 (1H, m), 9,26 - 9,39 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 614,3 (MH+)

Příklad 874 (referenční) l-(3-/erc-Butylfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanonhydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,33 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,82 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,55 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,97 (1H, s), 9,05 (1H, brs), 9,35 (1H, brs).

Příklad 875 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/ere-butyl-5-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l/7-isoindol-5-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,77 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,92 (6H, s), 3,89 (3H, s), 4,13 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,74 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,51 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,07 (lH,s), 8,35 - 8,38 (1H, m), 8,94 (1H, brs), 9,54 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 481,2 (MH+)

Příklad 876

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyl-5-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 1,39 - 1,43 (6H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,89 (3H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,85 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,51 - 7,54 (3H, m), 8,21 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,56 (1H, s), 9,20 (1H, brs), 9,85 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 482,2 (MH+)

Příklad 877 l-(3-/erc-Butyl-5-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (9H, s), 1,38 - 1,43 (6H, m), 3,89 (3H, s), 4,08 - 4,24 (6H, m), 4,79 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,51 (2H, d, J = 5,2 Hz), 9,03 (1H, brs), 9,26 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 487,2 (MH+)

-370CZ 303865 B6

Příklad 878 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 6-[2-(3-terc-butyl-5-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-577-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 1,40 - 1,43 (6H, m), 2,78 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,90 (3H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,89 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,50 - 7,52 (2H, m), 8,00 (1H, s), 8,53 (1H, m), 9,42 (1H, brs), 9,96 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 483,1 (MH+)

Příklad 879 (referenční)

Trifluoracetát (l-{3-fórc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}piperidin-4-yloxy)octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,62 - 1,77 (2H, m), 1,96 - 2,10 (2H, m), 2,68 - 2,90 (5H, m), 3,12 - 3,59 (3H, m), 3,94 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,08 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,83 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,51 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,58 (1H, s), 8,14 - 8,27 (1H, m), 8,55 (1H, s), 9,09 - 9,17 (1H, m), 9,78 - 9,88 (1H, m).

Příklad 880 (referenční)

Trifluoracetát (1 - {3-férc-buty l-5-[2-(7-fluor-l -imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl} piperidin-4-yloxy)octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 1,63 - 1,76 (2H, m), 1,97 - 2,08 (2H, m), 2,69 - 2,82 (2H, m), 3,16 - 3,60 (3H, m), 3,87 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,07 (2H, s), 4,80 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,57 (1H, s), 9,06-9,10 (1H, m), 9,24-9,32 (1H, m).

Příklad 881 (referenční)

Hydrobromid ethyl-(l-{3-/ďrc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}piperidin-4-yloxy)acetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,64 - 1,78 (2H, m), 1,97 - 2,10 (2H, m), 2,69 - 2,80 (2H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,18 - 3,30 (2H, m), 3,49 - 3,60 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,16 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,84 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,52 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,58 (1H, s), 8,14 - 8,30 (1H, m), 8,55 (1H, s), 9,09 - 9,22 (lH,m), 9,77-9,91 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 623,2 (MH+)

Příklad 882 (referenční)

Hydrobromid ethyl-(l-{3-Zerc-butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dÍmethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}piperidin-4—yloxy)acetátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

-371 CZ 303865 B6

1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (9H, s), 1,62 - 1,78 (2H, m), 1,97-2,10 (2H, m), 2,69 - 2,84 (2H, m), 3,17-3,32 (2H, m), 3,50-3,58 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,17 (2H, s), 4,80 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,37 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,57 (1H, s), 9,06 - 9,12 (1H, m), 9,24 - 9,35 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 600,2 (MH+)

Příklad 883 (referenční)

Hydrobromid 2-íerc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyljfenylmethansulfonátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,38 - 1,41 (12H, m), 3,68 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,81 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,95 - 8,10 (2H, m), 9,02 (1H, brs), 9,31 (lH,brs).

MS: m/e (ESI) 507,1 (MH+)

Příklad 884 (referenční) {3-/erc-Butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenoxyjacetonitril-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 (9H, s), 3,87 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,83 (2H, s), 5,34 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,37 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,70 (1H, s), 9,10 (1H, brs), 9,37 (1H, brs).

Příklad 885 (referenční)

4-{3-/erc-Butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxy fenoxy} butyronitril-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-de) δ:

1,37 (9H, s), 2,07 - 2,16 (2H, m), 2,67 - 2,75 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,11-4,18 (2H, m), 4,82 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,37 (1H, s), 7,49- 7,59 (2H, m), 9,00-9,17 (1H, brs), 9,27-9,40 (1H, m).

Příklad 886 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-{3-/erc-butyl-5-kyanomethoxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 (9H, s), 2,73 - 2,82 (3H, m), 2,91 (6H, s), 3,89 (3H, s), 4,78 (2H, s), 5,33 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,69 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,31 - 8,46 (1H, m), 8,97 (1H, brs), 9,55 (1H, brs).

Příklad 887 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-5-(3-kyanopropoxy)-4—methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoíndol-5-karboxylové kyseliny

- 372 CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,36 (9H, s), 2,06 - 2,17 (2H, m), 2,71 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,77 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,91 (6H, s), 3,89 (3H, s), 4,24 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,74 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,33 - 8,41 (1H, m), 8,95 (1H, brs), 9,55 (1H, brs).

Příklad 888 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 2-(2-(8-/erc-butyl-4-kyanomethyl-3,4-dihydro-27í-benzo[l.4]oxazin-6-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,36 - 1,43 (12H, m), 2,82 (3H, d, J = 5 Hz), 3,30 - 3,40 (2H, m), 4,28 (2H, q, J = 7 Hz), 4,40 (2H, m), 4,66 (2H, s), 4,85 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,42 - 7,45 (2H, m), 7,53 (1H, s), 8,21 (1H, q, J = 5 Hz), 8,56 (1H, s), 9,22 (1H, brs), 9,82 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 504,3 (MH+)

Příklad 889 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 6-[2-(8-Zerc-butyl-4-kyanomethyl-3,4-dihydro-2/ř-benzo[l .4]oxazin-6-yl)-2-oxoethyl]-3-ethoxy-7-imino-ó,7-dihydro-5//-pyrrolo(3,4-Z>]pyridin-2karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,33 - 1,38 (12H, s), 2,78 (3H, d, J = 5 Hz), 3,30 - 3,40 (2H, m), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 4,40 (2H, m), 4,66 (2H, s), 4,89 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,40 - 7,43 (2H, m), 7,99 (1H, s), 8,53 (1H, q, J = 5 Hz), 9,46 (1H, brs), 9,93 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 505,3 (MH+)

Příklad 890 (referenční) {8-terc-Butyl-6-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3dihydrobenzof 1.4]oxazin—4—y l} acetonitril-trifluoracetát 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,36 (9H, s), 3,30 - 3,40 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,40 (2H, m), 4,66 (2H, s), 4,82 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,40 - 7,42 (2H, m), 9,06 (1H, brs), 9,35 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 481,3 (MH+)

Příklad 891 (referenční) {8-/erc-Buty 1-6-(2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]oxazin-4-yl} acetonitril-trifluoracetát 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33 - 1,42 (12H, m), 3,30 - 3,40 (2H, m), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 4,40 (2H, m), 4,66 (2H, s), 4,80 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,40 - 7,42 (2H, m), 9,03 (1H, brs), 9,34 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 509,3 (MH+)

- 373 CZ 303865 B6

Příklad 892 (referenční) {8-terc-Butyl-6-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]2,3-dihydrobenzo[ 1.4]oxazin-4-yl} acetonitril-trifluoracetát 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,06 - 1,11 (4H, m), 1,36 (9H, s), 2,32 (1H, m), 3,30 - 3,40 (2H, m), 4,40 (2H, m), 4,66 (2H, s), 4,83 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,41 - 7,44 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8 Hz), 9,52 (1H, brs), 9,64 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 444,3 (MH+)

Příklad 893 (referenční)

T rifluoracetát methy lamidu-2-[2-( 8-Zerc-buty 1-4-kyanomethy 1-3,4-dihydro-2/7-benzo [1.4]oxazin-6-yl)-2-oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l/ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36 (9H, s), 2,77 (3H, d, J = 4 Hz), 2,91 (6H, s), 3,30 - 3,40 (2H, m), 4,40 (2H, m), 4,66 (2H, s), 4,75 (2H, s), 5,41 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,41 - 7,43 (2H, m), 8,07 (1H, s), 8,37 (1H, q, J = 4 Hz), 8,98 (1H, brs), 9,53 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 503,4 (MH+)

Příklad 894

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-tórc-butyl-5-kyanomethoxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindoÍ-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,38 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,83 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,89 (3H, s), 4,29 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,86 (2H, s), 5,34 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,71 (1H, s), 8,15 8,30 (1H, m), 8,56 (1H, s), 9,14 - 9,26 (1H, m), 9,77-9,93 (1H, m).

Příklad 895

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zere-butyl-5-(3-kyanopropoxy)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,06 - 2,17 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,90 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,85 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,49 - 7,92 (3H, m), 8,15 - 8,26 (1H, m), 8,56 (1H, s), 9,18 (1H, brs), 9,85 (1H, brs).

Příklad 896 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-(3-fórc-butyl-5-dimethylamino—4-methoxybenzoylamino)-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,34 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,74 (6H, s), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,80 (3H, s), 4,26

-374 CZ 303865 B6 (2H, q, J = 6,8 Hz), 5,00 (2H, s), 7,5 - 7,6 (3H, m), 8,21 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,60 (1H, s), 9,75 (lH,s), 10,30 (lH,s), 11,53 (lH,s).

MS: m/e (ESI) 482,1 (MH+)

Příklad 897 (referenční) {2-/erc-Butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} acetonitril-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 (9H, s), 3,86 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,79 (2H, s), 5,41 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,31 - 7,35 (2H, m), 7,88 (1H, s), 7,97 - 7,99 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 440,1 (MH+)

Příklad 898 (referenční) {2-ferc-Butyl-4-[2-{2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy} acetonitril-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,08 - 1,11 (4H, m), 1,37 (9H, s), 2,30 - 2,34 (1H, m), 4,83 (2H, s), 5,42 (2H, s), 5,56 (2H, s),

7,33 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,89 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,60 (2H, brs).

MS: m/e (ESI) 403,0 (MH+)

Příklad 899 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-terc-butyl-4-kyanomethoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy3-imino-2,3-dihydro-l//-ísoindol-5-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,83 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,86 (2H, s), 5,41 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,33 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,54 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,21 (1H, m), 8,56 (1H, s), 9,19 (1H, brs), 9,82 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 463,1 (MH+)

Příklad 900

-(3-/erc-Buty l-5-ethoxy-4-methoxyfeny l)-2-(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,878 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,13 (2H, q, J= 7,0 Hz), 4,81 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,51 (1H, s), 9,03 (1H, brs),

9,30 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 459,1 (MH+)

Příklad 901 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyl-4-kyanomethoxy-5-ethoxyfenyl)-2-oxoethyl]- 375 CZ 303865 B6

6-dimethyl-3-imino-2,3-dihydro-1 Tř-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,38 (9H, s), 1,45 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,78 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,92 (6H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,74 (2H, s), 5,19 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,55 (2H, s), 8,07 (1H, s), 8,36 (1H, q, J = 4,6 Hz), 8,95 (1H, brs), 9,53 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 506,2 (MH+)

Příklad 902 (referenční) {2-Zerc-Buty 1-6-ethoxy^l—[2-(7-fluor- l-imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}acetonitril-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,38 (9H, s), 1,45 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,19 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,81 (2H, s), 5,19 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,37 (1H, s), 7,54 (2H, d, J = 1,2 Hz), 9,08 (1H, brs), 9,33 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 484,1 (MH+)

Příklad 903 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-íerc-butyl-4-kyanomethoxy-5-ethoxyfenyl)-2-oxoethyl]6-dimethyl-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (9H, s), 2,78 (3H, t, J = 4,8 Hz), 2,92 (6H, s), 4,75 (2H, s), 5,41 (2H, s), 5,43 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,37 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,95 (1H, brs), 9,53 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 462,1 (MH+)

Příklad 904 (referenční) {2-terc-Butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}acetonitril-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,81 (2H, s), 5,41 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,33 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,34 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,02 (1H, brs), 9,32 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 468,1 (MH+)

Příklad 905 (referenční) {2-terc-Butyl-4-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxyjacetonítril-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (9H, s), 2,67 (3H, s), 4,87 (2H, s), 5,41 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,50 (1H, brs), 9,97 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 377,0 (MH+)

- 376CZ 303865 B6

Příklad 906 (referenční) {2-terc-Butyl-4-[2-{2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropynOlo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}acetonitril-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,37 (9H, s), 2,95 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,87 (2H, s), 5,41 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,33 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,52 (1H, brs), 9,87 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 391,0 (MH+)

Příklad 907

Hydrobromid methylamidu 2-[2-{ 3-/erc-butyl-4-methoxy-5-morfolinofenyl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/7-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,94 - 3,04 (4H, m), 3,70 - 3,86 (4H, m), 3,95 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,85 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,50 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,61 (1H, s), 8,20 (1H, q, J = 4,0 Hz), 8,56 (1H, s), 9,16 (1H, brs), 9,84 (1H, brs.

MS: m/e (ESI) 524,2 (MH+)

Příklad 908 l-(3-/erc-Butyl-4-methoxy-5-morfolinofenyl)-2-(7-fluor-T-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (9H, s), 2,95 - 3,05 (4H, m), 3,74 - 3,85 (4H, m), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,81 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,37 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,60 (1H, s).

Příklad 909 (referenční) l-(3-Zerc-Butyl—4-methoxy-5-morfolinofenyl)-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,08 - 1,15 (4H, m), 1,37 (9H, s), 2,28 - 2,36 (1H, m), 2,94 - 3,06 (4H, m), 3,75 - 3,86 (4H, m), 3,95 (3H, s), 4,82 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,50 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,0Hz).

Příklad 910 (referenční) {3-/erc-Butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenoxy}acetonitril-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J= 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,89 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,81 (2H, s), 5,33 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,69 (1H, s), 9,00 - 9,10 (1H, m), 9,29 - 9,3 7 (1H, m).

-377CZ 303865 B6

Příklad 911

4-{3-/erc-Butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenoxy}butyronitril-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,36 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,07 - 2,17 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,90 (3H, s), 4,07 - 4,17 (4H, m), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,79 (2H, s), 5,48 (2H, s),

7,33 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,96 - 9,09 (1H, m), 9,23 - 9,36 (1H, m).

Příklad 912 (referenční) {3-/erc-Butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]2-methoxyfenoxy}acetonitril-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,05 - 1,16 (4H, m), 1,37 (9H, s), 2,27 - 2,37 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,84 (2H, s), 5,33 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,65 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,51 (1H, brs), 9,67 (1H, brs).

Příklad 913 (referenční)

4-{3-íerc-Butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—Z>]pyridin—6—yl)acetyl]-2-methoxyfenoxy}butyronitril-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,05 - 1,18 (4H, m), 1,36 (9H, s), 2,07 - 2,18 (2H, m), 2,28 - 2,38 (1H, m), 2,72 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,89 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,83 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,55 (2H, brs), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,04-9,55 (2H, m).

Příklad 914 (referenční) l-(3-/erc-Butyl-5-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,03 - 1,17 (4H, m), 1,33 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,35 (9H, s), 2,25 - 2,37 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,65-4,79 (1H, m), 4,82 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,51 (2H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,46 - 9,73 (2H, m).

Příklad 915

1-(3-íerc-B uty l-5-dimethylamino-4-methoxyfeny 1)-2-( 5,6-diethoxy-7-fluor-1-imino-1,3dihydroisoindol-2-yl)eíhanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,74 (6H, s), 3,82 (3H, s), 4,14 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,77 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,32 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,0 Hz).

MS: m/e (ESI) 486,2 (MH+) . 178 .

Příklad 916 l-(3-Zerc-Butyl-4-methoxy-5-morfolinofenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,36 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,95 - 3,12 (4H, m), 3,75 - 3,84 (4H, m), 3,94 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,78 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,33 (IH, s), 7,49 (IH, s), 7,59 (IH, s).

MS: m/e (ESI) 528,2 (MH+)

Příklad 917 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc-butyi-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]fenylmethansulfonátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40- 1,43 (12H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,68 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,86 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,55 (IH, s), 7,70 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,97 - 8,00 (2H, m), 8,19 - 8,22 (IH, m), 8,56 (IH, s), 9,20 (IH, brs), 9,86 (IH, brs).

MS: m/e (ESI) 502,1 (MH+)

Příklad 918 (referenční)

Hydrobromid 2-terc-butyl-4-[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenylmethansulfonátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (9H, s), 2,77 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,92 (6H, s), 3,68 (3H, s), 4,76 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,15 (IH, s), 7,70 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,95 - 8,00 (2H, m), 8,07 (IH, s), 8,34 - 8,37 (IH, m), 8,96 (IH, brs), 9,57 (IH, brs).

MS: w/e (ESI) 501,1 (MH+)

Příklad 919 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc-butyl—4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenylmethansulfonátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (3H, t, J= 6,8 Hz), 1,41 (9H, s), 2,77 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,68 (3H, s), 4,24 (2H, q, J = 6,8Hz), 4,90 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,70 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,95 - 8,00 (3H, m), 8,52 (IH, m), 9,44 (IH, brs), 9,99 (IH, brs).

MS: m/e (ESI) 503,1 (MH+)

Příklad 920 (referenční)

Hydrobromid ethyl-2-{8-fórc-butyl-6-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[ 1.4]oxazin-4-yl} propanoátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,15 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,33 - 1,48 (12H, m), 3,30 - 3,40 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,95 (3H, s),

- 379 CZ 303865 Β6

4,10 (2Η, m), 4,40 (2H, m), 4,71 (1H, q, J = 6 Hz), 4,79 (2H, s), 5,40 (1H, d, J = 18 Hz), 5,50 (1H, d, J = 18 Hz), 7,18 (1H, brs), 7,27 (1H, brs), 7,35 (1H, s), 9,06 (1H, brs), 9,38 (1H, brs).

Příklad 921 (referenční)

Hydrobromid ethyl-2-{8-terc-butyl-6-[2-(2-cyklopropyl-7-immo-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[1.4]oxazin-4-yl}propanoátu

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,03 - 1,12 (4H, m), 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35 (9H, s), 1,44 (3H, d, J = 6 Hz), 2,32 (1H, m),

3,30 - 3,40 (2H, m), 4,09 (2H, m), 4,25 - 4,30 (2H, m), 4,28 (2H, m), 4,71 (1H, q, J = 6 Hz), 4,80 (2H, s), 5,43 (1H, d, J = 18 Hz), 5,52 (1H, d, J = 18 Hz), 7,20 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8 Hz), 9,50 (1H, brs), 9,62 (1H, brs).

Příklad 922 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-{3-/erc-butyl-4-kyanomethoxy-5-dimethylaminofenyl)-2oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l/í-isoindol-5-karboxylové kyseliny Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,39 (9H, s), 2,71 (6H, s), 2,77 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,91 (6H, s), 4,74 (2H, s), 5,25 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,60 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,35 (1H, m), 8,92 (1H, brs), 9,53 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 505,2 (MH+)

Příklad 923

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-terc-butyl—4-methoxy-5-(pyrrolidin-l-yl)fenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-lJ7-isoindol-5-karboxylové kyseliny Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,91 (4H, brs), 2,82 (3H, d, J = 4,0 Hz), 3,15 (4H, brs), 3,64 (3H, s), 4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,83 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,35 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,53 (1H, s), 8,18 - 8,21 (1H, m), 8,55 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 507,2 (MH+)

Příklad 924 l-(3-/erc-Butyl—l-methoxy-5-pyrrolidin-l-yl)fenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,91 (4H, brs), 3,15 (4H, brs), 3,64 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,78 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,33 (1H, s),

7,34 (1H, s), 7,42 (1H, s), 9,01 (1H, brs), 9,23 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 512,2 (MH+)

Příklad 925 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-íerc-butyl-4-methoxy-5-(pyrrolidin-l-yl)fenyl)-2-oxoCZ 303865 B6 ethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (9H, s), 1,91 (4H, brs), 2,78 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,91 (6H, s), 3,15 (4H, brs), 3,64 (3H, s), 4,72 (2H, s), 5,42 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,43 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,35 - 8,38 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 506,3 (MH+)

Příklad 926 (referenční)

-(3-terc-Buty l-4-methoxy-5-(pynOlidin-1 -y l)feny l)-2-(2-cyklopropy I-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,08 - 1,11 (4H, m), 1,38 (9H, s), 1,91 (4H, brs), 2,29-2,35 (1H, m), 3,15 (4H, brs), 3,65 (3H, s), 4,81 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,50 (1H, brs), 9,62 (1H, brs).

Příklad 927 l-(3-/erc-Butyl—4-methoxy-5-(pyrrolidin-l-yl)fenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxyl,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (9H, s), 1,91 (4H, brs), 3,15 (4H, brs), 3,65 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,80 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,35 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,43 (1H, s), 9,02 (1H, brs), 9,23 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 484,2 (MH+)

Příklad 928

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/ezr-butyl-5-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-lfř-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,33 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,36 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,88 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,64 - 4,77 (1H, m), 4,85 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,51 (2H, s), 7,54 (1H, s), 8,14 - 8,26 (1H, m), 8,56 (1H, s), 9,12 - 9,21 (1H, m), 9,79 - 9,89 (1H, m).

Příklad 929 l-(3-/erc-Butyl-5-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-Ímino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,33 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,35 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,88 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,64 - 4,77 (1H, m), 4,80 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,50 (2H, s), 9,05 (1H, brs), 9,29 (1H, brs).

-381 CZ 303865 B6

Příklad 930

-(3-/erc-Buty l-5-isopropoxy-4-methoxyfeny l)-2-(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,33 (6H, d, J = 5,6 Hz), 1,35 (9H, s), 3,87 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,64 - 4,76 (IH, m), 4,81 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,36 (IH, s), 7,50 (2H, s), 8,99 - 9,16 (IH, m), 9,25 - 9,40 (IH, m).

Příklad 931 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-2-{ 8-Zerc-buty 1—6-[2-(5-ethoxy-l -imino-6-methy lkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acety l]-2,3-dihydrobenzo[ 1.4]oxazin-4-yl} propanoátu 'H-NMR (DMSO-ds) δ:

1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30 - 1,50 (15H, m), 2,82 (3H, d, J = 5 Hz), 3,30 - 3,40 (2H, m), 4,09 (2H, m), 4,22 - 4,36 (4H, m), 4,71 (IH, q, J = 6 Hz), 4,82 (2H, s), 5,38 (IH, d, J = 18 Hz), 5,48 (IH, d, J = 18 Hz), 7,20 (IH, brs), 7,28 (IH, brs), 7,53 (IH, s), 8,21 (IH, q, J = 5 Hz), 8,55 (IH, s), 9,21 (IH, brs), 9,82 (IH, brs).

Příklad 932 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-2-{8-/erc-butyl-6-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyridin-6-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[1.4]oxazin-4-yl}propanoátu ’Η-NMR (DMSO-ds) δ:

1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32 - 1,39 (12H, m), 1,44 (3H, d, J = 7 Hz), 2,33 (IH, m), 2,77 (3H, d, J = 5 Hz), 3,30 - 3,40 (2H, m), 4,09 (2H, m), 4,20 - 4,30 (4H, m), 4,71 (IH, q, J = 7 Hz), 4,86 (2H, s), 4,82 (2H, s), 5,43 (IH, d, J = 18 Hz), 5,52 (IH, d, J = 18 Hz), 7,20 (IH, d, J = 2 Hz), 7,27 (IH, d, J = 2 Hz), 7,98 (IH, s), 8,55 (IH, q, J = 5 Hz), 9,47 (IH, brs), 9,92 (IH, brs).

MS: m/e (ESI) 566,2 (MH+)

Příklad 933 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-2-{8-terc—butyl-6—[2-(5-dimethylamino—l-imino-6—methylkarbamoyl—

1,3-dihydroisoindol-2-y l)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[ 1.4]oxazin—4-y 1} propanoátu 'H-NMR (DMSO-ds) δ:

1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32 - 1,39 (9H, m), 1,44 (3H, d, J = 7 Hz), 2,77 (3H, d, J = 5 Hz),

3,30 - 3,40 (2H, m), 4,10 (2H, m), 4,27 (2H, m), 4,70 - 4,73 (3H, m), 5,35 (IH, d, J = 18 Hz), 5,46 (IH, d, J = 18 Hz), 7,14 (IH, s), 7,21 (IH, d, J = 2 Hz), 7,27 (IH, d, J = 2 Hz), 8,08 (IH, s),

8,37 (IH, q, J = 5 Hz), 9,06 (IH, brs), 9,57 (IH, brs).

Příklad 934

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-dimethylamino-5-isopropyM-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,20 (6H, d, J = 7,2 Hz), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,78 (6H, s), 2,81 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,77 (3H,

s), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,84 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,54 (1H, s),

8,20 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,56 (1H, s), 9,17 (1H, brs), 9,84 (1H, brs).

Příklad 935

2-(5,6-Diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-l-(3-dimethylamino-5-isopropyl-4—methoxyfenyl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,78 (6H, s), 3,76 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,22 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,79 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,34 - 7,36 (2H, m), 7,52 (1H, s).

Příklad 936

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyl-4-methoxy-5-methylaminofenyl)-2-oxoethyl]6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,76 (3H, d, J = 5,0 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,72 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,84 (2H, s), 5,47 (2H, s), 5,51 (1H, q, J = 5,0 Hz), 7,05 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,21 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,55 (1H, s), 9,17 (1H, brs), 9,82 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 467,3 (MH+)

Příklad 937 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 6-[2-(3-férc-butyl-5-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4—Z>]pyridin-2-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,26 - 1,43 (18H, m), 2,77 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,88 (3H, s), 4,24 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,64 - 4,77 (1H, m), 4,88 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,50 (2H, s), 7,99 (1H, s), 8,47 - 8,58 (1H, m), 9,34 - 9,46 (1H, m), 9,90 - 10,03 (1H, m).

Příklad 938 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-5-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,33 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,35 (9H, s), 2,77 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,91 (6H, s), 3,88 (3H, s), 4,63 - 4,80 (3H, m), 5,44 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,50 (2H, s), 8,07 (1H, s), 8,31 - 8,43 (1H, m), 8,88 - 8,99 (1H, m), 9,46 - 9,60 (1H, m).

Příklad 939

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-5-(4-kyanopiperÍdin-l-yl)-4—methoxyfenyl]2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

- 383 CZ 303865 B6

1,36 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,88 - 2,13 (4H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,86 - 2,98 (2H, m), 3,02 - 3,18 (3H, m), 3,93 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,84 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,52 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,54 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,14 - 8,26 (1H, m), 8,56 (1H, s), 9,10-9,18 (1H, m), 9,81 -9,88 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 546,2 (MH+)

Příklad 940 (referenční) l-(3-íerc-Butyl-^4—hydroxyfenylfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,78 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,32 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,80 (1H, s), 9,00 (1H, brs), 9,30 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 429,1 (MH+)

Příklad 941 (referenční)

Hydrochlorid 2-{8-férc-butyl-6-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroísoindol-2-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[ 1.4]oxazinM-yl}-2-methylpropanové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,48 (6H, s), 2,82 (3H, d, J = 5 Hz), 3,30 - 3,40 (2H, m), 4,22 - 4,40 (4H, m), 4,82 (2H, s), 5,40 (2H, s), 7,08 (1H, brs), 7,30 (1H, brs), 7,52 (1H, s), 8,21 (1H, q, J = 5 Hz), 8,55 (1H, s), 9,22 (1H, brs), 9,83 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 551,2 (MH+)

Příklad 942 (referenční)

Hydrochlorid 2-{8-/črc-butyl-6-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4—á]pyridin-6-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[1.4]oxazin-4-yl}-2-methylpropanové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,30 - 1,40 (12H, m), 1,48 (6H, s), 2,77 (3H, d, J = 5 Hz), 3,30 - 3,40 (2H, m), 4,22 - 4,33 (4H,m), 4,85 (2H, s), 5,43 (2H, s), 7,08 (1H, brs), 7,29 (1H, brs), 7,98 (1H, s), 8,54 (1H, q, J = 5 Hz), 9,45 (1H, brs), 9,91 (1H, brs).

Příklad 943 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc-butyl—6—dimethylamino—4-[2-(5-ethoxy-l-imino—6—methylkarbamoyll,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenylacetátu 'H-NMR (DMSO-4₆) δ:

1,33 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,33 (3H, s), 2,65 (6H, s), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,85 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,66 (1H, s), 8,19-8,21 (1H, m), 8,55 (1H, s), 9,17 (1H, brs), 9,84 (1H, brs),

MS: m/e (ESI) 509,2 (MH+)

204

Příklad 944 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-4-methoxy-5-(2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,38 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,82 (3H, s), 3,93 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,54 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,85 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,20 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,56 (1H, s).

Příklad 945 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc-butyl-4—[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenylacetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,34 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,37 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,81 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,31 - 7,34 (2H, m), 7,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (1H, s), 9,02 (1H, brs), 9,30 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 471,1 (MH+)

Příklad 946 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc~butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-ó-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]fenylacetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,35 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,37 (3H, s), 2,83 (3H, d, J = 4,4 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,86 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,97 (1H, s), 8,19 - 8,21 (1H, m), 8,56 (1H, s), 9,20 (1H, brs), 9,82 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 466,2 (MH+)

Příklad 947 (referenční)

Hydrochlorid {8-terc-butyl-6-[2-{5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-4-methyl-3,4-dihydro-2//-benzo[ 1.4]oxazin-2-ylmethoxy}octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,35 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,91 (3H, s), 3,10 - 3,48 (2H, m), 1,74 (2H, d, J = 4,8 Hz), 4,02 - 4,18 (2H, m), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,8 Hz),

4,37 - 4,48 (1H, m), 4,78 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,18 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,32 (1H, s), 9,04 (1H, brs), 9,33 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 572,2 (MH+)

Příklad 948 (referenční)

Hydrochlorid ethyl-{ 8-/erc-butyl-6-[2-(5,6_diethoxy-7-fluor- 1-imino-l ,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]-4—methyl-3,4—dihydro-2//-benzo[ 1,4]oxazin-2-ylmethoxy} acetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,20 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,27 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,35 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,91 (3H,

- 385 CZ 303865 B6

s), 3,11 - 3,45 (2H, m), 3,75 (2H, d, J = 4,8 Hz), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,10-4,25 (6H, m),

4,38 - 4,48 (1H, m), 4,78 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,18 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,32 (1H, s), 9,04 (1H, brs), 9,36 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 600,2 (MH+)

Příklad 949

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/ez^,c-butyl-4-methoxy-5-(4—oxopiperidin-l-yl)fenyl]-2oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-ds) δ:

1,38 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,48 - 2,62 (4H, m), 2,81 (3H, d, J = 4,0 Hz), 3,22 - 3,42 (4H, m), 4,03 (3H, s), 4,27 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,84 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,63 (1H, s), 8,20 (1H, q, J = 4,0 Hz), 8,55 (1H, s).

Příklad 950 l-{3-řerc-Butyl-5_[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenyl} piperidin-4-on-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,38 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,48 - 2,62 (4H, m), 3,28 - 3,45 (4H, m), 4,02 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,79 (2H, s), 5,48 (2H,s),

7,33 (2H, s), 7,56 (2H, s), 7,62 (2H, s).

Příklad 951

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-íerc-butyl—4-methoxy-5-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl]-2oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,12 - 2,24 (2H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,0 Hz), 3,28 - 3,40 (2H, m), 3,64 - 3,72 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,27 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,85 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,81 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,83 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,20 (1H, q, J= 4,0 Hz), 8,55 (1H, s).

Příklad 952 l-{3-Zez^,c-Butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenoxy}pyrrolidin-2-on-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,12 - 2,24 (2H, m), 3,30 - 3,40 (2H, m), 3,68 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,74 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,79 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,81 (1H, s).

-386 CZ 303865 B6

Příklad 953 (referenční)

3-{3-terc-Butyl-5-[2-{5,6-diethoxy-7-fluor-l-innno-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxy feny 1} oxazolidin-2-on-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,38 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,82 (3H, s), 3,91 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,54 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,80 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,82 (H, d, J = 2,0 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,0).

Příklad 954

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-fórc-butyl-4-methoxy-5-(4-methoxypiperidin-l-yl)fenyl]-2-oxoethyl}-6-cthoxy-3-imino-2,3-dihydro-ltf-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,58 - 1,73 (2H, m), 1,93 - 2,09 (2H, m), 2,69 - 2,81 (2H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,13 - 3,46 (6H a H₂O, m), 3,93 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,83 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,52 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,58 (1H, s), 8,09 - 8,31 (1H, m), 8,55 (1H, s), 9,14 (1H, brs), 9,83 (1H, brs).

Příklad 955 l-[3-fórc-Butyl-4-methoxy-5-(4-inethoxypiperidin-l-yl)fenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-limino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-de) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,36 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,58 - 1,73 (2H, m), 1,95 - 2,08 (2H, m), 2,68 - 2,81 (2H, m), 3,10 - 3,50 (6H a H₂O, m), 3,93 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz),

4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,78 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,57 (1H, s), 8,96-9,34 (2H,m).

Příklad 956 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-terc-butyM~methoxy-5-(4—methoxypiperidin-l-yl)fenyl]-2-oxoethyl}-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 1,59-1,71 (2H, m), 1,95 - 2,06 (2H, m), 2,70 - 2,82 (5H, m), 2,91 (6H, s), 3,16 - 3,42 (6H a H₂O, m), 3,93 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,43 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,58 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,30-8,45 (1H, m), 8,85-8,93 (1H, m), 9,48-9,57 (1H, m).

Příklad 957 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 6-{2-[3-/erc-butyl-4-methoxy-5-(4-methoxypiperidin-l-yl)fenyl]-2-oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-57/-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,28- 1,47 (12H, m), 1,59- 1,72 (2H, m), 1,95-2,07 (2H, m), 2,70-2,84 (5H, m), 3,13 - 3,52

- 387 CZ 303865 B6 (6H a H₂O, m), 3,94 (3H, s), 4,24 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,87 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,51 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,47 - 8,60 (1H, m), 9,31 - 9,44 (1H, m), 9,88 - 10,02 (1H, m).

Příklad 958 l-[3-řerc-ButyM-methoxy-5-(4-methoxypiperidin-l-yl)fenyl]-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36 (9H, s), 1,59 - 1,76 (2H, m), 1,95 - 2,12 (2H, m), 2,68 - 2,85 (2H, m), 3,15 - 3,50 (6H a H₂O, m), 3,86 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,80 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,57 (1H, s), 9,00 - 9,36 (2H, m).

Příklad 959 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-5-(4-kyanopiperidin-l-yl)-4—methoxyfenyl]2-oxoethyl}-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36 (9H, s), 1,87 - 2,13 (4H, m), 2,77 (3H, d, J= 4,4 Hz), 2,85 - 3,00 (5H, m), 3,02 - 3,17 (3H, m), 3,93 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,60 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,30 - 8,45 (1H, m), 8,80 - 9,00 (1H, m), 9,44 - 9,62 (1H, m).

Příklad 960 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 6-{2-[3-/erc-butyl-5-(4-kyanopiperidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]2-oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,28 - 1,45 (12H, m), 1,87 - 2,14 (4H, m), 2,78 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,85 - 2,97 (2H, m), 3,02 - 3,17 (3H, m), 3,93 (3H, s), 4,24 (2H, q, J= 6,8 Hz), 4,88 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,60 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,46 - 8,58 (1H, m), 9,32 - 9,42 (1H, m), 9,88 - 10,02 (1H, m).

Příklad 961

Trifluoracetát l-{3-terc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-methoxyfenyl} piperidin-4-yl)octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,36 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,39 - 1,50 (2H, m), 1,72 - 1,90 (3H, m), 2,23 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,52 - 2,68 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,79 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,57 (1H, s), 9,04 (1H, brs), 9,27 (1H, brs), 12,09 (1H, brs).

Příklad 962 l-(3-terc-Butyl-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-(5-ethoxy-7-fluor-l-imino-6methoxy-l,3-dihydroisoíndol-2-yl)ethanon-hydrobromid

- 188 CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,75 (6H, s), 3,82 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,2Hz), 4,78 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,53 (lH,d, J = 2,0 Hz).

MS: m/e (ESI) 472,2 (MH+)

Příklad 963 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-terc-butyM—methoxy-5-thiazol-2-yl)fenyl)-2-oxoethyl]6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,44 (9H, s), 2,78 - 2,92 (3H, m), 3,59 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,87 (2H, s), 5,57 (2H, s), 7,55 (1H, s), 7,92 - 8,08 (2H, m), 8,21 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,56 (1H, s), 9,19 (1H, brs), 9,87 (1H, brs).

Příklad 964 (referenční) l-(3-fórc-Butyl-4-methoxy-5-thiazol-2-ylfenyl)-2-(7-fIuor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,45 (9H, s), 3,59 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,84 (2H, s), 5,57 (2H, s), 7,38 (1H, s), 7,96 -8,05 (3H, m), 8,38 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 498,1 (MH+)

Příklad 965 l-[3-Zerc-Butyl-5-(ethyl-methylamino)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-iminol,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,01 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,29 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,74 (3H, s), 3,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,83 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,79 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,02 (1H, brs), 9,27 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 500,2 (MH+)

Příklad 966

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-fórc-butyI-5-(ethylmethylamino)-4-methoxyfenyl]-2oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/7-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,01 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,74 (3H, s), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,13 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,83 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,84 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,48 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 - 7,55 (2H, m), 8,21 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,55 (1H, s), 9,14 (1H, brs), 9,81 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 495,2 (MH+)

- 389CZ 303865 B6

Příklad 967 (referenční)

3-{8-/erc-Butyl-ó-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3dihydrobenzo[ 1,4]oxazin—4—yljpropionitril-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 2,80 (2H, t, J = 8 Hz), 3,47 (2H, m), 3,70 (2H, t, J = 8 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 4,20 - 4,27 (4H, m), 4,79 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,25 (2H, m), 7,33 (1H, brs), 9,05 (1H, brs), 9,32 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 523,0 (MH+)

Příklad 968 (referenční) l-(3-Zerc-Butyl-4-methoxy-5-oxazol-5-ylfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-řluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,45 (9H, s), 3,59 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,82 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,35 (1H, s), 7,94 - 8,05 (3H, m),

8,38 (1H, m), 9,07 (1H, m), 9,30 (1H, m).

Příklad 969 l-[3-fórc-Butyl-5-(ethyl-methylamino)-4-methoxyfenyl]-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,01 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 2,74 (3H, s), 3,13 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,83 (3H, s), 3,87 (3H,s), 3,95 (3H, s), 4,80 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,37 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,07 (1H, brs), 9,28 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 472,2 (MH+)

Příklad 970 (referenční) l-[3-/erc-Butyl-5-(ethyl-methylamino)-4-methoxyfenyl]-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,01 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,08 - 1,10 (4H, m), 1,37 (9H, s), 2,32 (1H, m), 2,74 (3H, s), 3,13 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,83 (3H, s), 4,82 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,48 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,43 (1H, brs), 9,62 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 435,1 (MH+)

Příklad 971 (referenční) l-(3-terc-Butyl-4-methoxy-5-thiazol-2-ylfeny])-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,40 (3H, t, J= 6,8 Hz), 1,45 (9H, s), 3,59 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,82 (2H, s), 5,57 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,94 - 8,04 (3H, m),

8,38 (1H, s), 9,08 (1H, brs), 9,32 (1H, brs). MS: m/e (ESI) 526,2 (MH+)

Příklad 972 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 6-{2-[3-/erc-butyl-5-(ethyl-methylamino)-4-methoxyfenyl]-2oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-6]pyridin-2-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,01 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,34 - 1,37 (12H, m), 2,74 (3H, s), 2,78 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,13 (2H, q, J = 7,0Hz), 3,83 (3H, s), 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,87 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,99 (1H, s), 8,53 (1H, q, J = 4,8 Hz), 9,40 (1H, brs), 9,92 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 496,2 (MH+)

Příklad 973 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc-butyl-6-ethoxyM_[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yI)acetyl]fenylmethansulfonátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,35 - 1,54 (15H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,69 (3H, s), 4,15 - 4,40 (4H, m), 4,86 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,55 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,64 (1H, s), 8,13 - 8,28 (1H, m), 8,56 (1H, s), 9,21 (1H, brs), 9,87 (1H, brs).

Příklad 974 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-buty 1—4—[2—(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindoi-2-y 1)acetyl]-6-ethoxyfenylmethansulfonátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,35 - 1,50 (15H, m), 3,68 (3H, s), 4,11 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,15 - 4,40 (4H, m), 4,81 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,62 (1H, s), 8,92-9,43 (2H, m).

Příklad 975 (referenční)

Hydrobromid 2-terc-butyl-6-ethoxy—4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenylmethansulfonátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,42 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,44 (9H, s), 3,69 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,82 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,37 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,63 (1H, s), 9,00 - 9,40 (2H, m).

Příklad 976 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-terc-butyl-5-(ethyl-methylamino)-4-methoxyfenyl]-2oxoethyl}-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-lZ/-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,01 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 2,74 (3H, s), 2,77 (3H, d, J = 5,0 Hz), 2,91 (6H, s), 3,12

-391 CZ 303865 B6 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,83 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,15 (IH, s), 7,47 (IH, s), 7,54 (IH, s), 8,06 (IH, s), 8,37 (IH, q, J = 5,0 Hz), 8,92 (IH, brs), 9,51 (IH, brs).

MS: m/e (ESI) 494,2 (MH+)

Příklad 977

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyl-5-diethylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

0,98 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (9H, s), 1,43 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,83 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,16 (4H, q, J = 7,2 Hz), 3,86 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,84 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,50 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (IH, s), 7,55 (IH, d, J = 2,0 Hz), 8,21 (IH, q, J = 4,8 Hz), 8,56 (IH, s), 9,07 (IH, brs), 9,80 (IH, brs).

MS: m/e (ESI) 509,2 (MH+)

Příklad 978 l-(terc-Butyl-5-diethylamino-Á—methoxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

0,98 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,16 (4H, q, J = 7,0 Hz), 3,86 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,34 (IH, s), 7,48 (IH, d, J = 1,6 Hz), 7,54 (IH, d, J = 1,6 Hz), 9,02 (IH, brs), 9,28 (IH, brs).

MS: m/e (ESI) 514,2 (MH+)

Příklad 979 l-(3-/<?rc-Butyl-5-diethylamino-4-methoxyfenyI)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

0,98 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 3,16 (4H, q, J = 7,0 Hz), 3,86 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,81 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,37 (IH, s), 7,49 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (IH, d, J = 2,0 Hz), 9,06 (IH, brs), 9,30 (IH, brs).

MS: m/e (ESI) 486,2 (MH+)

Příklad 980 (referenční)

Hydrobromid ethyl-(l-{3-terc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}piperidin-4-yl)acetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,18 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,36 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,39 - 1,56 (2H, m), 1,73 - 1,92 (3H, m), 2,30 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,52 - 2,68 (2H, m), 3,92 (3H, s),

4,00 - 4,15 (4H, m), 4,20 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,78 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,33 (IH, s), 7,50 (IH,

s), 7,57 (IH, s), 8,90-9,35 (2H, m).

MS: m/e (ESI) 612,3 (MH+)

- 392CZ 303865 B6

Příklad 981 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-butyl—>[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-dimethylaminofenylmethansulfonátu

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,44 (9H, s), 2,67 (6H, s), 3,73 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,80 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,75 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 550,1 (MH+)

Příklad 982 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-butyl-6-dimethylamino-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenylmethansulfonátu

Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,44 (9H, s), 2,67 (6H, s), 3,73 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,81 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,37 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,75 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 522,1 (MH+)

Příklad 983 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 6-[2-(3-Zerc-butyl-5-diethylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-Z)]pyridin-2-karboxylové kyseliny Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

0,98 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,34 - 1,37 (12H, m), 2,78 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,16 (4H, q, J = 7,0 Hz), 3,86 (3H, s), 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,88 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,49 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,53 (1H, q, J = 4,4 Hz), 9,39 (1H, brs), 9,94 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 510,2 (MH+)

Příklad 984

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-5-dimethylamino-4-ethoxyfenyl)-2-oxoethyl]6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-1 //-isoindol-5-karboxylové kyseliny Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,31-1,43 (15H, m), 2,75 (6H, s), 2,83 (3H, d, J = 4,6 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,84 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,45 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,56 (1H, s), 8,21 (1H, q, J = 4,6 Hz), 8,55 (1H, s), 9,13 (1H, brs), 9,81 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 495,2 (MH+)

Příklad 985

Hydrobromid methylamidu 2- {2-[3-Zerc-butyl-5-(4-hydroxypiperidin-1 -yl)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,54 - 1,67 (2H, m), 1,84 - 1,96 (2H, m), 2,66 - 2,76

-393 CZ 303865 B6 (2H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,18 - 3,36 (2H, m), 3,52 - 3,68 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,27 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,73 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,84 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,52 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,58 (1H, s), 8,12 - 8,25 (1H, m), 8,55 (1H, s), 9,14 (1H, brs), 9,83 (1H, brs).

Příklad 986

-[3-Zerc-Buty l-5-(4-hydroxypiperidin-1 -y l}-4-methoxyfeny l]-2-( 5,6-diethoxy-7-fluor-1 imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid ’Η-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,36 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,54 - 1,68 (2H, m), 1,84 - 1,96 (2H, m), 2,65 - 2,78 (2H, m), 3,17 - 3,42 (2H, m), 3,58 - 3,67 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,73 (1H, d, J = 3,2 Hz), 4,78 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,56 (1H, s), 8,95 - 9,11 (1H, m), 9,18 - 9,36 (1H, brs).

Příklad 987 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 6-{2-[3-Zerc-butyl-5-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2-karboxylové kyseliny ’Η-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,26- 1,50 (12H, m), 1,50- 1,68 (2H, m), 1,84-2,03 (2H, m), 2,64-2,86 (5H, m), 3,12-3,68 (3H, m), 3,94 (3H, s), 4,23 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,87 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,44 - 7,70 (2H, m), 7,99 (1H, s), 8,41 - 8,63 (1H, m), 9,37 (1H, brs), 9,94 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 538,3 (MH+)

Příklad 988 l-[3-Zerc-Butyl-5-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-y l)ethanon-hydrobromid ’Η-NMR (DMSO—d₆) δ:

1,36 (9H, s), 1,54 - 1,70 (2H, m), 1,84 - 2,00 (2H, m), 2,65 - 2,80 (2H, m), 3,19 - 3,50 (2H, m), 3,55 - 3,70 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,73 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,80 (2H,s), 5,48 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,56 (1H, s), 8,99 - 9,40 (2H, m).

Příklad 989 (referenční) l-[3-Zerc-Butyl-5-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(2-cyklopropyl-7-imino5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,00- 1,19 (4H,m), 1,36 (9H, s), 1,54- 1,68 (2H, m), 1,84 - 1,96 (2H, m), 2,24 - 2,37 (1H, m), 2,64 - 2,78 (2H, m), 3,18 - 3,46 (2H, m), 3,53 - 3,70 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,73 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,82 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,52 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,50 - 9,76 (2H, m).

MS: m/e (ESI) 477,2 (MH+)

-394 CZ 303865 B6

Příklad 990 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-butyM-[2-{2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin6-yl)acetyl]-6-dimethylaminofenylmethansulfonátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,08 - 1,10 (4H, m), 1,45 (9H, s), 2,30 - 2,33 (1H, m), 2,67 (6H, s), 3,73 (3H, s), 4,83 (2H, s), 5,80 (2H, s), 7,68 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,53 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 7,8 Hz).

MS: m/e (ESI) 485,1 (MH+)

Příklad 991 l-(3-Zerc-Butyl-5-dimethylamino-4-ethoxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,34 - 1,41 (15H, m), 2,75 (6H, s), 4,08 - 4,16 (4H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,78 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,54 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 500,2 (MH+)

Příklad 992 l-(3-Zerc-Butyl-5-dimethylamino-4-ethoxyfenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dó) δ:

1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,38 (9H, s), 2,75 (6H, s), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,79 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,54 (1H, d, J= 1,6 Hz).

MS: m/e (ESI) 472,2 (MH+)

Příklad 993

-(3-Zerc-Buty 1-5-dimethy lamino-4—hydroxyfeny l)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,38 - 1,41 (12H, m), 2,61 (6H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,78 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,68 (1H, s), 9,01 (1H, brs), 9,26 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 472,2 (MH+)

Příklad 994 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-5-dimethylamino-4-ethoxyfenyl)-2-oxoethyl]6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,38 (9H, s), 2,75 (6H, s), 2,78 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,91 (6H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,73 (2H, s), 5,43 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,37 (1H, q,J = 4,6 Hz).

-395 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 494,2 (MH+)

Příklad 995 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 6-[2-(3-zerc-butyl-5-dimethylamino-4-ethoxyfenyl)-2-oxoethyl]3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,34 - 1,39 (15H, m), 2,75 (6H, s), 2,78 (3H, d, J = 4,6 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,87 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,45 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,53 (1H, q, J = 4,6 Hz), 8,55 (1H, s), 9,39 (1H, brs), 9,92 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 496,2 (MH+)

Příklad 996 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc-butyl-6-dimethylamino-4-[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenylmethansulfonátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,44 (9H, s), 2,67 (6H, s), 2,78 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,92 (6H, s), 3,72 (3H, s), 4,75 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,16 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,37 (1H, q, J = 4,8 Hz).

MS: m/e (ESI) 544,2 (MH+)

Příklad 997 (referenční) l-(3-/erc-Butyl-5-dimethylamino-4-ethoxyfenyl)-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)ethanon-trifluoracetát 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,08 - 1,10 (4H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,39 (9H, s), 2,75 (6H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,81 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,55 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,0 Hz).

MS: m/e (ESI) 435,2 (MH+)

Příklad 998 (referenční)

Trifluoracetát 2-/erc-butyl-6-dimethylamino-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methyIkarbamoyl5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-y l)acetyl]fenylmethansulfonátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (9H, s), 2,67 (6H, s), 2,78 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,90 (2H, s), 5,57 (2H, s), 7,68 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,53 (1H, q, J = 4,8 Hz), 9,43 (1H, brs), 9,98 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 546,1 (MH+)

Příklad 999 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc-butyM-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin6-yl)acetyl]-6-ethoxyfenylmethansulfonátu

- 3Q6 CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO—d₆) δ:

1,08 - 1,10 (4H, m), 1,40 - 1,44 (12H, m), 2,31 - 2,34 (1H, m), 3,69 (3H, s), 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,84 (2H, s), 5,59 (2H, s), 7,61 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,50 (1H, brs), 9,68 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 486,1 (MH+)

Příklad 1000 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc-butyl-4-[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-ethoxyfenylmethansulfonátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 - 1,44 (12H, m), 2,78 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,91 (6H, s), 3,69 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,74 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,16 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,64 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,38 (1H, q, J = 4,4 Hz).

MS: m/e (ESI) 545,2 (MH+)

Příklad 1001 (referenční) l-(3-/erc-Butyl-5-<liethylamino—4—methoxyfenyl)-2-{2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

0,98 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,06 - 1,10 (4H, m), 1,37 (9H, s), 2,29-2,34 (1H, m), 3,15 - 3,19 (4H, m), 3,86 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,82 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,49 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,30 (1H, brs), 9,62 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 449,2 (MH+)

Příklad 1002 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-ds) δ:

0,98 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 2,78 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,92 (6H, s), 3,16 (4H, q, J = 7,0 Hz), 3,85 (3H, s), 4,74 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,55 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,07 (1H, s), 8,37 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,92 (1H, brs), 9,53 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 508,2 (MH+)

Příklad 1003 (referenční)

Trifluoracetát 2-Zerc-butyl-6-ethoxy-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenylmethansulfonátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,40 - 1,44 (12H, m), 2,78 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,69 (3H, s), 4,21 - 4,29 (4H, m), 4,90 (2H, s), 5,57 (2H, s), 7,60 (1H, s), 7,63 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,53 (1H, q, J = 4,4 Hz), 9,43 (1H, brs), 9,98 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 547,1 (MH+)

-397CZ 303865 B6

Příklad 1004 l-(3-/erc-Butyl-4-methoxy-5-methylaminofenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yI)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,76 (3H, d, J = 5,2 Hz), 3,72 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,46 (2H, s), 5,50 (1H, q, J = 5,2 Hz), 7,04 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,33 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 472,1 (MH+)

Příklad 1005

-[3-Zerc-Buty l-5-(4-hydroxypiperidin-1 -yl)-4-methoxyfeny l]-2-(5-ethoxy-7-fluor-1 imino-6-methoxy-l,3-dihydroisoindol-2-ylhydrobromid ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,54 - 1,68 (2H, m), 1,83 - 1,96 (2H, m), 2,64 - 2,78 (2H, m), 3,21 - 3,48 (2H, m), 3,58 - 3,69 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,22 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,73 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,56 (1H, s), 9,00 - 9,12 (1H, m), 9,20 - 9,34 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 528,2 (MH+)

Příklad 1006 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-methoxyfenyImethansulfonátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,43 (9H, s), 3,65 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,11 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,21 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,81 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,35 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,63 (1H, s), 8,99 - 9,41 (2H, m).

Příklad 1007 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-butyl—4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino—5,7—dihydropyrrolo[3,4—ójpyridin—

6-yl)acetyl]-6-methoxyfenylmethansulfonátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,03 - 1,20 (4H, m), 1,43 (9H, s), 2,27 - 2,37 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,84 (2H, s), 5,65 (2H, s), 7,64 (2H, brs), 7,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,52 - 9,82 (2H, m).

Příklad 1008 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-ó-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]-6-methoxyfenylmethansulfonátu ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (9H, s), 1,43 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,84 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,55 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,30

- TQR CZ 303865 B6 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,88 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,56 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,17 - 8,28 (1H, m), 8,58 (1H, s), 9,22 (1H, brs), 9,88 (1H, brs).

Příklad 1009 (referenční)

Hydrobromid 3-fórc-buty 1-5-(2-(5,7-diethoxy-7-fluor-l-imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenylmethansulfonátu ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,31 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,40 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,54 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,13 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,23 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,83 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,90 (1H, s), 9,01 - 9,16 (1H, m), 9,28 - 9,43 (1H, m).

Příklad 1010 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-(3-řerc-butyl-5-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6—dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-karboxylové kyseliny ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,41 (9H, s), 1,54 - 1,70 (2H, m), 1,84 - 1,98 (2H, m), 2,64 - 2,84 (5H, m), 2,91 (6H, s),

3,19 - 3,46 (2H, m), 3,54 - 3,72 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,52 - 4,58 (3H, m), 5,45 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,57 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,31 - 8,50 (1H, m), 8,80 - 9,05 (1H, m),

9,40 - 9,65 (lH,m).

Příklad 1011 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-dimethylamino-5-(l-fluor-l-methylethyl)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,41 (3H, t, J = 7 Hz), 1,68 (3H, s), 1,74 (3H, s), 2,77 (6H, s), 2,82 (3H, d, J = 5 Hz), 3,83 (3H,s), 4,28 (2H, q, J = 7 Hz), 4,84 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,51 (1H, brs), 7,54 (1H, brs), 7,66 (1H, brs), 8,21 (1H, m), 8,56 (1H, brs), 9,21 (1H, brs), 9,87 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 484,4 (MH+)

Příklad 1012 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 6-{2-[3-dimethylamino-5-( l-fluor-l-methylethyl)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-á]pyridin-2-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,68 (3H, s), 1,74 (3H, s), 2,78 (9H, m), 2,82 (3H, d, J = 5 Hz), 3,84 (3H, s), 4,24 (2H, q, J = 7 Hz), 4,88 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,50 (1H, brs), 7,66 (1H, brs), 8,00 (1H, s),

8,54 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 485,3 (MH+)

-399CZ 303865 B6

Příklad 1013 (referenční)

2-(5,6-Diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-l-[3-dimethylamino-5-(lfluor-l-methylethyl)-4-methoxyfenyI]ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 1,68 (3H, s), 1,74 (3H, s), 2,77 (6H, s), 3,83 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 4,80 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,34 (1H, brs), 7,50 (1H, brs), 7,65 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 490,4 (MH+)

Příklad 1014 (referenční)

2-(2-Cyklopropy l-7-imino-5,7-dihydropyrrolo [3, 4—A] py r i d i n—6—y 1)—1 -[3-dimethylamino-5(l-fluor-l-methylethyl)-4-methoxyfenyl]ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,02 - 1,13 (4H, m), 1,68 (3H, s), 1,74 (3H, s), 2,31 (1H, m), 2,77 (6H, s), 3,83 (3H, s), 4,83 (2H, s), 5,57 (2H, s), 7,51 (1H, brs), 7,66 (1H, brs), 7,72 (1H, d, J = 8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8 Hz), 9,48 (1H, brs), 9,67 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 425,3 (MH+)

Příklad 1015 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-dimethylamino-2-{2-[3-dimethylamino-5-(l-fluor-l-methylethyl)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl }-3-imino-2,3-dihydro-1 //-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,67 (3H, s), 1,73 (3H, s), 2,77 (9H, m), 2,92 (6H, s), 3,83 (3H, s), 4,74 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2 Hz), 8,07 (1H, s), 8,37 (1H, q, J = 5 Hz), 8,94 (1H, brs), 9,55 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 484,4 (MH+)

Příklad 1016 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc—butyl—6-dimethylamino-4—[2—(5-ethoxy-l-imino-6—methylkarbamoyl— l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenylmethansulfonátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,42 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,45 (9H, s), 2,67 (6H, s), 2,83 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,73 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,85 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,55 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,21 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,55 (1H, s).

Příklad 1017 (referenční) l-(3-Zerc-Butyl-4-methoxy-5-[l,3]oxazinan-3-ylfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-iminol,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,32 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,36 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,56 - 1,68 (2H, m), 3,42 - 3,48 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,80 - 3,92 (2H, m), 4,13 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,23 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,79 (2H, s), 4,82 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,36 (2H, s), 7,60 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,0 Hz). MS: m/e (ESI) 528,2 (MH+)

Příklad 1018 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-5-(3-bydroxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,39 (9H, s), 1,80 - 1,92 (1H, m), 1,98-2,11 (1H, m), 2,74 - 2,84 (4H, m), 2,94 (6H, s),

3,08 - 3,18 (1H, m), 3,26 - 3,50 (2H, m), 3,65 (3H, s), 4,32 - 4,47 (1H, m), 4,75 (2H, s),

4,64 - 5,01 (1H, m), 5,47 (2H, s), 7,17 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,44 (1H, s), 8,09 (1H, s),

8,30 - 8,54 (1H, m), 8,94 (1H, brs), 9,55 (1H, brs).

Příklad 1019 l-[3-terc-Butyl-5-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-{5,6-diethoxy-7-fluor-limino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-trifluoracetát ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 (9H, s), 1,79 - 1,92 (1H, m), 1,98 - 2,12 (1H, m), 2,90 - 2,99 (1H, m), 3,08 - 3,18 (1H, m),

3,20 - 3,60 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,30 - 4,43 (1H, m), 4,81 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,43 (1H, s), 9,08 (1H, brs), 9,31 (1H, brs).

Příklad 1020

2-(5,6-Diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-y 1)-1 —[3—(4—hydroxypiperidin-1 yl)-5-isopropyl-~4-methoxyfenyl]ethanon-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,21 (6H, d, J = 7,2 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,42 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,54 - 1,68 (2H, m), 1,86 - 1,96 (2H, m), 2,70 - 2,82 (2H, m), 3,20 - 3,68 (3H, m), 3,88 (3H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,23 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,74 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,81 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,35 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,56 (1H, s), 8,98 - 9,12 (1H, m), 9,20 - 9,38 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 528,4 (MH+)

Příklad 1021

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyl-5-ethyIamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,20 (3H, t, J = 7,0Hz), 1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,12-3,17 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,83 (2H, s), 5,29 (1H, t, J = 6,0 Hz),

5,46 (2H, s), 7,11 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,53 (1H, s), 8,21 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,55 (1H, s), 9,18 (1H, brs), 9,80 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 481,3 (MH+)

-401 CZ 303865 B6

Příklad 1022 l-(3-terc-Butyl-5-ethylamino-4-methoxyfenyl)-2-{5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid ¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,12 - 3,19 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,29 (IH, t, J = 6,0 Hz), 5,45 (2H, s), 7,10 (IH, s), 7,22 (IH, s), 7,33 (IH, s), 9,03 (IH, brs), 9,28 (IH, brs). MS: m/e (ESI) 486,3 (MH+)

Příklad 1023

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyl-5-ethyIamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-1 H-\ soindol-5-karboxylové kysel iny ’Η-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 2,78 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,92 (6H, s), 3,12 - 3,19 (2H, tn), 3,72 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,28 (IH, t, J = 5,8 Hz), 5,42 (2H, s), 7,10 (IH, s), 7,15 (IH, s), 7,23 (IH, s), 8,06 (IH, s), 8,37 (IH, q, J = 4,6 Hz), 8,92 (IH, brs), 9,52 (IH, brs).

MS: m/e (ESI) 480,3 (MH+)

Příklad 1024 l-(3-/erc-Butyl-5-dimethylamino-4-hydroxyfeny 1)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l, 3dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid ’Η-NMR (DMSOd₆) δ:

1,39 (9H, s), 2,61 (6H, s), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,80 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,36 (IH, s), 7,63 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,68 (IH, d, J = 2,0 Hz).

MS: m/e (ESI) 444,2 (MH+)

Příklad 1025 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 6-[2-(3-fórc-butyl-5-ethylamino-4—methoxyfenyl)-2-oxoethyl]3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-Z»]pyridin-2-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,34 - 1,37 (12H, m), 2,78 (3H, d, J = 5,0 Hz), 3,12-3,18 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,87 (2H, s), 5,29 (IH, t, J = 6,0 Hz), 5,49 (2H, s), 7,10 (IH, s), 7,23 (IH, s), 7,99 (IH, s), 8,52 (IH, q, J = 5,0 Hz.

MS: m/e (ESI) 482,3 (MH+)

Příklad 1026 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-fórc-butyl-4-methoxy-5-methylaminofenyl)-2-oxoethyl]6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36 (9H, s), 2,75 - 2,78 (6H, m), 2,91 (6H, s), 3,72 (3H, s), 4,71 (2H, s), 5,40 (2H, s), 5,49 (IH, q, J = 4,8 Hz), 7,05 (IH, s), 7,15 (IH, s), 7,24 (IH, s), 8,05 (IH, s), 8,37 (IH, q, J = 4,8 Hz).

-402 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 466,3 (MH+)

Příklad 1027

T rifluoracetát methylamidu 2-{ 2-[3-Zerc-butyl-5-(3-hydroxypyrrolidin- 1-y l)-4—methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (9H, s), 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,79 - 1,92 (1H, m), 1,98 - 2,12 (1H, m), 2,85 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,92 - 2,99 (1H, m), 3,08 - 3,18 (1H, m), 3,20 - 3,65 (2H, m), 3,66 (3H, s), 4,30 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,35 - 4,45 (1H, m), 4,86 (2H, s), 5,43 - 5,58 (2H, m), 7,36 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,56 (1H, s), 8,16 - 8,30 (1H, m), 8,58 (1H, s), 9,17 (1H, brs), 9,85 (1H, brs).

Příklad 1028 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 6-[2-(3-/erc-butyl-4-methoxy-5-methylaminofenyl)-2-oxoethyl3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5E7-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,34 - 1,38 (12H, m), 2,75 - 2,78 (6H, m), 3,72 (3H, s), 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,87 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,05 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,52 (1H, q, J = 5,2 Hz).

MS: m/e (ESI) 468,3 (MH+)

Příklad 1029

Trifluoracetát (l-{5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-3-isopropyl-2-methoxyfenyl} piperidin-4-yl)octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,19 (6H, d, J = 7,2 Hz), 1,32 - 1,48 (5H, m), 1,70 - 1,87 (3H, m), 2,16 - 2,26 (2H, m),

2,54 - 2,68 (2H, m), 2,82 (3H, d, J = 3,6 Hz), 3,85 (3H, s), 4,27 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,84 (2H, s),

5,47 (2H, s), 7,41 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,13 - 8,24 (1H, m), 8,55 (1H, s), 9,16 (1H, brs), 9,83 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 565,3 (MH+)

Příklad 1030

Trifluoracetát (l-{5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-3isopropyl-2-methoxyfenyl} piperidin-4—yl)octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-de) δ:

1,19 (6H, d, J= 6,8 Hz), 1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,33 - 1,48 (5H, m), 1,72 - 1,86 (3H, m), 2,18 - 2,25 (2H, m), 2,54 - 2,66 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,8Hz), 4,79 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,99 - 9,08 (1H, m), 9,24 - 9,36 (lH,m).

MS: m/e (ESI) 570,4 (MH+)

Příklad 1031 l-(3-Zerc-Butyl-5-ethyIamino-4—methoxyfenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-di-403 CZ 303865 B6 hydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 3,12 - 3,19 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,79 (2H, s),

5,29 (1H, t, J = 6,0 Hz), 5,45 (2H, s), 7,10 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,36 (1H, s), 9,00 (1H, brs), 9,28 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 458,2 (MH+)

Příklad 1032 (referenční) l-(3-/erc-Butyl-5-ethylamino-4-methoxyfenyl)-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropynOlo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO~d₆) δ:

1,08 - 1,10 (4H, m), 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 2,26 - 2,35 (1H, m), 3,12-3,18 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,81 (2H, s), 5,29 (1H, t, J = 6,0 Hz), 5,54 (2H, s), 7,11 (1H, s), 7,23 (lH,s), 7,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,0 Hz).

MS: m/e (ESI) 421,2 (MH+)

Příklad 1033 l-(3-íerc-Butyl-5-ethoxy-4-hydroxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid ¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,36-1,41 (15H, m), 4,08 - 4,15 (4H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,78 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,50 (1H, s), 9,00 (1H, brs), 9,30 (1H, brs), 9,44 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 473,2 (MH+)

Příklad 1034

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-5-ethoxy-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 - 1,43 (15H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,6 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,83 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,43 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,53 (1H, s), 8,20 (1H, q, J = 4,6 Hz), 8,55 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 468,2 (MH+)

Příklad 1035

Hydrobromid 2-/erc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-1,3-dihydroisoindol-2-y 1)acetyl]-6-ethoxyfenyl(ethyl)karbamátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,08 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,27 - 1,33 (15H, m), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,06 - 3,14 (2H, m), 4,03 - 4,14 (4H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,80 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,51 (1H, s),

7,55 (1H, s), 7,86 (1H, t, J = 4,8 Hz), 9,02 (1H, brs), 9,33 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 544,3 (MH+)

Příklad 1036

Hydrobromid 2-/erc-butyl-6-ethoxy-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl(ethyl)karbamátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,09 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,34 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,05 - 3,11 (2H, m), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,85 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,52 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,86 (1H, t, J = 6,0 Hz), 8,21 (1H, q, J = 4,8Hz), 8,55 (lH,s).

MS: m/e (ESI) 539,4 (MH+)

Příklad 1037 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-butyl-6-(3-kyanopropoxy)-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenylmethansulfonátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,44 (9H, s), 2,10 - 2,17 (2H, m), 2,69 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,67 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,82 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,35 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,66 (1H, s), 9,08 (1H, brs), 9,32 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 590,2 (MH+)

Příklad 1038 (referenční) l-(3-Dimethylamino-5-isopropenyl-4-methoxyfenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxyl,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

2,09 (3H, s), 2,80 (6H, s), 3,72 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,81 (2H, s), 5,04 (1H, m), 5,23 (1H, m), 5,49 (2H, s), 7,37 (1H, brs), 7,40 - 7,42 (2H, m).

MS: m/e (ESI) 442,3 (MH+)

Příklad 1039 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc-butyl-6-(3-kyanopropoxy)-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenylmethansulfonátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,44 (9H, s), 2,11 - 2,17 (2H, m), 2,69 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,83 (3H, d, J= 4,8 Hz), 3,67 (3H, s), 4,25 - 4,30 (4H, m), 4,86 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,55 (lH,s), 7,64 (1H, s), 7,67 (1H, s), 8,21 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,56 (1H, s), 9,20 (1H, brs), 9,82 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 585,3 (MH+)

Příklad 1040 (referenční) l-[3-/erc-Buty 1-5-(4-hydroxy-M—methylpiperidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

-405 CZ 303865 B6 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,18 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,35 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,59 - 1,80 (4H, m), 2,88 - 3,09 (4H, m), 3,93 (3H, s), 4,11 (3H, q, J = 6,8 Hz), 4,21 (3H, q, J = 6,8 Hz), 4,78 (2H, s),

5,48 (2H, s), 7,33 (IH, s), 7,53 (IH, s), 7,55 (IH, s), 8,98 - 9,10 (IH, m), 9,20- 9,33 (IH, tn). MS: m/e (ESI) 556,4 (MH+)

Přiklad 1041 (referenční) l-(3-/erc-ButyM-methoxy-5-piperazin-l-ylfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3dihydroisoindol-2-yl)ethanon-dihydrochlorid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,21 (4H, brs), 3,32 (4H, brs), 3,94 (3H,s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,34 (IH, s),

7,50 (IH, s), 7,64 (IH, s), 9,04 - 9,16 (3H, m), 9,40 (IH, brs).

MS: m/e (ESI) 527,3 (MH+)

Příklad 1042 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-(2-{3-fórc-butyl-4-methoxy-5-[(2-methoxyethyl)methylamino]fenyl}-2-oxoethyl)-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/7-isoindol-5-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,16 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,36 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,68 - 2,95 (6H, m), 3,18 (3H, s),

3,20 - 3,48 (4H, m), 3,81 (3H, s), 4,27 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,84 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,46 - 7,60 (3H, m), 8,20 (IH, q, J = 4,0 Hz), 8,55 (IH, s), 9,16 (IH, brs), 9,83 (IH, s).

MS: m/e (ESI) 525,4 (MH+)

Příklad 1043 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-(2-{ 3-/erc-butyl-4-methoxy-5-[(2-methoxyethyl)methylamino]fenyl}-2-oxoethyl)-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 2,77 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,80 (3H, s), 2,91 (6H, s), 3,18 (3H, s), 3,20 - 3,48 (4H, m), 3,81 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,43 (2H, s), 7,15 (IH, s), 7,50 (IH, s), 7,53 (IH, s), 8,06 (IH, s), 8,36 (IH, q, J = 4,0Hz).

MS: m/e (ESI) 524,3 (MH+)

Příklad 1044 (referenční) l-{3-fórc-Butyl-4-methoxy-5-[(2-methoxyethyl)methylamino]fenyl}-2-(5,6-diethoxy-7fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,36 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,81 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,22 - 3,44 (4H, m), 3,81 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,79 (2H, s),

5,49 (2H, s), 7,34 (IH, s), 7,50 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,52 (IH, d, J = 2,0 Hz).

-406CZ 303865 B6

Příklad 1045 l-(3-/erc-Butyl-4-ethoxy-5-morfolinofenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,34 - 1,42 (15H, m), 3,00 (4H, brs), 3,79 (4H, brs), 4,01 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,29 (2H, q, J= 7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,02 (13H, brs), 9,27 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 542,3 (MH+)

Příklad 1046

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-férc-butyl-4-ethoxy-5-morfolinofenyl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,34 - 1,43 (15H, m), 2,83 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,00 (4H, brs), 3,79 (4H, brs), 4,25 - 4,32 (4H,m), 4,83 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,49 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,62 (1H, s), 8,20 (1H, q, J = 4,6Hz), 8,55 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 537,4 (MH+)

Příklad 1047 l-[3-/erc-Butyl-5-(2-hydroxyethylamino)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-limino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,38 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,45 (9H, s), 1,50 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,44 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,83 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,89 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,24 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,91 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,21 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,0 Hz).

MS: m/e (ESI) 502,3 (MH+)

Příklad 1048 l-[3-férc-Butyl-5-(2-hydroxyethylamino)-4-methoxyfenyl]-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-dihydrochlorid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,44 (9H, s), 3,38 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,83 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,86 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,91 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,25 (1H, s), 7,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,0 Hz).

Příklad 1049 (referenční) l-{3-íerc-Butyl-5-[(2-hydroxyethyl)methylamino]-4-methoxyfenyl}-2-(5,6-diethoxy-7fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-dihydrochlorid ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (3H, t, J 6,8 Hz), 1,44 (9H, s), 1,49 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,04 (3H, brs), 3,38 - 3,75 (4H, m), 3,95 (3H, s), 5,49 (2H, s), 7,21 (1H, s), 7,77 - 7,95 (2H, m).

MS: m/e (ESI) 516,4 (MH+)

-407CZ 303865 B6

Příklad 1050 (referenční)

Hydrochlorid 2-({3-fórc-Butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fIuor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}methylamino)ethylacetátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,27 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,36 (9H, s), 1,39 (3H, t, J= 6,8 Hz), 1,87 (3H, s), 2,81 (3H,s), 2,72 - 2,85 (2H, m), 3,38 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,81 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,79 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,54 (1H, s), 9,07 (1H, brs), 9,44 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 558,4 (MH+)

Příklad 1051

Trifluoracetát methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-5-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,88 - 2,95 (2H, m), 3,50 - 3, (2H, m), 3,61 (3H, s), 4,02 (2H, brs), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,83 (2H, s), 5,37 - 5,60 (2H, m).

7,29 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,12 - 8,28 (1H, m), 8,55 (1H, s), 9,14 (1H, brs), 9, (1H, brs)

Příklad 1052 l-[3-/erc-Butyl-5-(3,4-dihydroxypynOlidin-l-yl)-4—methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-trifluoracetát ‘H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,87 - 2,97 (2H, m), 3,48 - 3,58 (2H, m), 3,61 (3H, s), 4,02 (2H, brs), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,78 (2H,s), 5,36 - 5,58 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,37 (1H, s), 9,04 (1H, brs), 9,26 (1H, brs).

Příklad 1053

Trifluoracetát methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-5-((37?,4/?)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidinl-yl)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,82 (3H, t, J = 4,4 Hz), 2,82 - 3,11 (2H, m), 3,30 (3H, s),

3,40 - 3,58 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,72 - 3,79 (1H, m), 4,10 - 4,25 (lH,m), 4,27 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,83 (2H, s), 5,38 - 5,62 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,14 - 8,28 (1H, m), 8,55 (1H, s), 9,13 (1H, brs), 9,83 (1H, brs).

-408CZ 303865 B6

Příklad 1054 l-[3-Zerc-Buty 1—5—((37?, 4Á)-3-hydroxy—4-methoxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-trifluoracetát 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,91 - 2,99 (1H, m), 3,03 - 3,12 (lH,m), 3,30 (3H, s), 3,40 - 3,58 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,71 - 3,79 (1H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,10 - 4,30 (3H, m), 4,78 (2H, s), 5,38 - 5,60 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,33 (1H, s),

7,41 (1H, s), 8,99 - 9,12 (1H, m), 9,20 - 9,40 (1H, m).

Příklad 1055 (referenční)

Hydrochlorid methylamidu 6-{2-{3-terc-butyl-5-[(2-hydroxyethyl)methylamino]-4-methoxyfenyl}-2-oxoethyl)-3-ethoxy-7-imino—6,7-dihydro-5/í-pyrroIo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,26 - 1,44 (3H, m), 1,36 (9H, s), 2,77 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,81 (3H, s), 3,17 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,52 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,82 (3H, s), 4,23 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,87 (2H, s), 5,60 (2H, s),

7,51 - 7,53 (2H, m), 8,00 (1H, s), 8,57 (1H, q, J = 4,0 Hz), 9,57 (1H, brs), 9,97 (1H, brs).

Příklad 1056 (referenční)

Hydrochlorid methylamidu 2-(2-{3-Zerc-butyl-5-[(2-hydroxyethyl)methylamino]—4-methoxyfenyl}-2-oxoethyl)-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,75 - 2,90 (3H, m), 3,06 - 3,26 (2H, m), 3,14 (3H, s), 3,54 (2H, t, J = 4,0 Hz), 3,82 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,83 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,45 - 7,60 (3H, m), 8,20 (1H, q, J = 4,0 Hz), 8,55 (1H, s), 9,33 (1H, brs), 9,91 (1H, brs).

Příklad 1057 (referenční) ({3-řerc-Butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfeny 1} methylamino)acetonitril-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35 - 1,42 (12H, m), 2,87 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz),

4,21 (2H, q, J - 7 Hz), 4,36 (2H, s), 4,81 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,35 (1H, brs), 7,58 (1H, brs), 7,66 (1H, brs), 9,06 (1H, brs), 9,32 (1H, brs).

Příklad 1058

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-5-(kyanomethyIamino)-4-methoxyfenyl]-2oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,35 - 1,42 (12H, m), 2,81 (3H, d, J = 5 Hz), 3,71 (3H, s), 4,24 - 4,38 (4H, m), 4,84 (2H, s), 5,46 (2H, s), 6,05 (1H, m), 7,30 (1H, brs), 7,39 (1H, brs), 7,50 (1H, brs), 8,23 (1H, m), 8,52 (1H, s). MS: m/e (ESI) 492,2 (MH+)

-409CZ 303865 B6

Příklad 1059 {3-zerc-Butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxy feny lamino} acetonitril-hy drobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35 - 1,42 (12H, m), 3,72 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 4,36 (2H, m), 4,81 (2H, s), 5,49 (2H, s), 6,15 (1H, m), 7,32 (1H, brs), 7,34 (1H, brs),

7,39 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 497,2 (MH+)

Příklad 1060

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-5-(kyanomethylmethylamino)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/í-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,35 - 1,42 (12H, m), 2,82 (3H, d, J = 5 Hz), 2,87 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,25 - 4,37 (4H, m), 4,85 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,54 (1H, brs), 7,58 (1H, brs), 7,67 (1H, brs), 8,20 (1H, m), 8,55 (1H, brs). MS: m/e (ESI) 506,2 (MH+)

Příklad 1061 (referenční) l-(3-Zerc-Butyl-4-methoxymethoxy-5-morfolin-4-ylfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-limino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 - 1,43 (15H, m), 2,94 (4H, brs), 3,54 (3H, s), 3,79 (4H, brs), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,77 (2H, s), 5,34 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,32 (1H, s),

7,52 (1H, s), 7,64 (1H, s), 9,02 (1H, brs), 9,27 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 558,3 (MH+)

Příklad 1062 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-5-((3J?,4J?)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidinl-yl)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36 (9H, s), 2,77 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,85 - 3,14 (8H, m), 3,29 (3H, s), 3,62 (3H,s), 3,70 - 3,80 (1H, m), 4,13 - 4,27 (1H, m), 4,72 (2H, s), 5,35 - 5,60 (2H, m), 7,15 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,41 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,30-8,44 (1H, m), 8,90 (1H, brs), 9,52 (1H, brs).

Příklad 1063 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 6-{2-[3-Zerc-butyl-5-((3R,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidinl-yl)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-57/-pyrrolo[3,4-Z)]pyridin-2-karboxylové kyseliny

-410CZ 303865 B6

Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,26 - 1,54 (12H, m), 2,77 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,70 - 3,01 (1H, m), 3,02 - 3,13 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,40 - 3,58 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,71 - 3,82 (1H, m), 4,10 - 4,45 (3H, m), 4,87 (2H, s), 5,23 (1H, d, J = 3,6 Hz), 5,40- 5,70 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,40 - 8,63 (1H, m), 9,28-9,48 (2H, m).

Příklad 1064 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-terc-butyl—í-methoxymethoxy-5-morfolinofenyl)-2-oxoethy l]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-1 //-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,40 - 1,43 (12H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,95 (4H, brs), 3,55 (3H, s), 3,79 (4H, brs), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,85 (2H, s), 5,34 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,52 - 7,54 (2H, m), 7,65 (1H, s),

8,21 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,16 (1H, brs), 9,85 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 553,3 (MH+)

Příklad 1065

-(3-/erc-Buty»hydroxy-5-morfolinofeny 1)-2-( 5,6-diethoxy-7-fluor-l -imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrochlorid

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,38 - 1,41 (12H, m), 2,78 - 2,79 (4H, m), 3,81 - 3,83 (4H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,73 (1H, s), 9,03 (1H, brs), 9,20 (1H, brs), 9,28 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 514,3 (MH+)

Příklad 1066

Trifluoracetát methylamidu 2-[2-(3-terc-butyM-hydroxy-5-morfolinofenyl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/f-isoindol-5-karboxylové kyseliny ’Η-NMR (DMSO-dé) 5:

1,40 - 1,43 (12H, m), 2,77 - 2,80 (4H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,81 - 3,83 (4H, m), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,84 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,74 (1H, s), 8,21 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,56 (1H, s), 9,14 (1H, brs), 9,20 (1H, brs), 9,82 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 509,3 (MH+)

Příklad 1067

2-(5,6-Diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-l-(3-isopropyl—I—methoxy-5morfolinofenyl)ethanon-hydrobromid ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,90 - 3,10 (5H, m), 3,66 - 3,88 (4H, m), 3,87 (3H, s), 4,04 - 4,26 (4H, m), 4,80 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,58 (1H, s), 9,06 (1H, brs), 9,34 (1H, brs).

-411 CZ 303865 B6

Příklad 1068

Hydrochlorid methylamidu 2-(2-{3-férc-butyl-5-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]^í-methoxyfenyl}-2-oxoethyl)-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

0,96 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,36 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,0 Hz), 3,12 - 3,28 (4H, m), 3,20 - 3,65 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,27 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,84 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,48 - 7,60 (3H, m), 8,21 (1H, brs), 8,56 (1H, s), 9,21 (1H, brs), 9,86 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 525,3 (MH+)

Příklad 1069 (referenční)

Hydrochlorid methylamidu 2-(2-{3-/erc-butyl-5-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amíno]-4-methoxyfenyl}-2-oxoethyl)-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

0,95 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,36 (9H, s), 2,77 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,91 (6H, s), 3,08 - 3,18 (4H, m), 3,47 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,84 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,14 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,08 (1H, s), 3,37 (1H, q, J = 4,0 Hz), 9,08 (1H, brs), 9,60 (1H, brs).

Příklad 1070 l-(3-Zerc-Butyl-5-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]-4-methoxyfenyl}-2-(5,6-diethoxy-7fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

0,96 (3H, t, J = 6,4 Hz), 1,28 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,14 - 3,26 (4H, m), 3,47 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,84 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,79 (2H, s), 5,61 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,60 (1H, s), 9,10 (1H, brs), 9,57 (1H, brs).

Příklad 1071 (referenční)

Hydrochlorid methylamidu 6-(2-{3-/erc-butyl-5-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]—4-methoxyfenyl}-2-oxoethyl)-3-ethoxy-7-imino-6,7-díhydro-57/-pyrrolo[3,4-Z)]pyridÍn-2-karboxylové kyseliny

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

0,96 (3H, t, J= 6,8 Hz), 1,36 (3H, t, J= 6,8 Hz), 1,36 (9H, s), 2,78 (3H, d, J = 4,0 Hz),

3,14 - 3,27 (4H, m), 3,30 - 3,64 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,24 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,88 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,53 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,55 (1H, q, J= 4,0 Hz), 9,49 (1H, brs), 9,96 (1H, brs).

Příklad 1072 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-{3-/erc-butyl-5-(4-hydroxy-4-methylpiperidin-l-yl)-4methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

-412CZ 303865 B6

1,18 (3H, s), 1,36 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,57 - 1,76 (4H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,90 - 3,07 (4H, m), 3,93 (3H, s), 4,16 - 4,37 (3H, m), 4,83 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,53 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,56 (1H, s), 8,10 - 8,26 (1H, m), 8,55 (1H, s).

Příklad 1073 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-terc-butyl-5-{4-hydroxy-M-methylpiperidin-l-yl)-4methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l/ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,18 (3H, s), 1,35 (9H, s), 1,57 - 1,76 (4H, m), 2,77 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,91 (6H, s), 2,94 - 3,07 (4H, m), 3,93 (3H, s), 4,30 (1H, s), 4,73 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,56 (lH,s), 8,06 (1, s), 8,28 - 8,42 (1H, m), 8,80 - 8,98 (1H, m), 9,38 - 9,60 (1H, m).

Příklad 1074 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 6-{2-[3-férc-butyl-5-(4-hydroxy-4-methylpiperidm-l-yl)-4— methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5/ř-pyrrolo[3,4—ó]pyridin—2— karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,18 (3H, s), 1,30 - 1,44 (12H, m), 1,58 - 1,76 (4H, m), 2,77 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,91 - 3,08 (4H, m), 3,93 (3H, s), 4,13 - 4,40 (3H, m), 4,87 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,42 - 8,60 (1H, m), 9,31 - 9,44 (1H, m), 9,88 - 10,02 (1H, m).

Příklad 1075 (referenční)

Hydrobromid 2-terc-butyl—4-(2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-morfolinofenylmethansulfonátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (9H, s), 2,95 (4H, brs), 3,79 (4H, brs), 3,84 (3H, s), 4,121 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,80 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,0 Hz).

MS: m/e (ESI) 592,3 (MH+)

Příklad 1076 (referenční)

Hydrobromid 2-to^,c-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-inethyIkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]-6-morfolinofenylmethansulfonátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (9H, s), 2,82 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,95 (4H, brs), 3,78 (4H, brs), 3,85 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,86 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,55 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,21 (1H, q, J = 4,6 Hz), 8,56 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 587,3 (MH+)

-413 CZ 303865 B6

Příklad 1077 (referenční) l-[3-Zerc-Butyl-5-(4-methansulfonylpiperazin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6-<liethoxy-7fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,95 (3H, s), 3,09 (4H, brs), 3,28 (4H, brs), 3,95 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,78 (2H, brs), 5,45 (2H,brs), 7,32 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,62 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 605,3 (MH+)

Příklad 1078

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyl-4-methoxy-5-morfolinofenyl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l H-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,95 (3H, s), 3,09 (4H, brs), 3,18 (4H, brs), 3,95 (3H, s), 4,27 (2H, q, J= 7,0 Hz), 4,83 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,53 (1H, s), 7,63 (1H, s), 8,20 (1H, q, J = 4,0 Hz), 8,54 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 600,3 (MH+)

Příklad 1079

Hydrobromid methylamidu 6-ethoxy-3-imino-2-[2-(3-isopropyl-4-methoxy-5-morfolinofenyl)-2-oxoethyl]-2,3-dihydro-l/7-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,20 (6H, d, J = 7,2 Hz), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,81 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,94 - 3,08 (4H, m), 3,68 - 3,88 (4H, m), 3,87 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,85 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,39 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,59 (1H, s), 8,20 (1H, q, J = 4,0 Hz), 8,56 (1H, s).

Příklad 1080 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-dimethylamino-3-imino-2-[2-(3-isopropyl-4-methoxy-5morfolinofenyl)-2-oxoethyl]-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,20 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,77 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,91 (6H, s), 2,90 - 3,10 (5H, m), 3,68 - 3,92 (4H, m), 3,87 (3H, s), 4,74 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,15 (2H, s), 7,39 (1H, s), 7,58 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,37 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,95 (1H, brs), 9,54 (1H, brs).

Příklad 1081 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 6-{2-[3-řerc-butyl-5-((3Á,47?)-3,4-dihydropyrrolidin-l-yl)-4methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-577-pyrrolo[3,4-Z)]pyridin-2karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 2,77 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,87 - 2,98 (2H, m), 3,50 - 3,59 (2H, m), 3,61 (3H, s), 4,33 - 4,43 (2H, m), 4,24 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,87 (2H, s), 5,40 - 5,62

-414CZ 303865 B6 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,45 - 8,62 (1H, m), 9,37 (1H, brs), 9,94 (1H, brs).

Příklad 1082 (referenční)

Hydrobromid 2-terc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-immo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-ethoxyfenoxymethyl-2,2-dimethylpropionátu ’Η-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,14 (9H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,36 (9H, s), 1,38 - 1,42 (6H, m), 4,08 - 4,24 (6H, m), 4,79 (2H, s), 5,47 (2H, s), 5,88 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,54 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 587,4 (MH+)

Příklad 1083 (referenční)

Hydrobromid 2-terc-buty l-6-ethoxy-4-[2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methylkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxymethyl-2,2-dimethylpropionátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,15 (9H, s), 1,36 (9H, s), 1,39 - 1,43 (6H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,4 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,0 Hz),

4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,83 (2H, s), 5,47 (2H, s), 5,88 (2H, s), 7,53 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,20 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,54 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 582,4 (MH+)

Příklad 1084 (referenční) (4-{3-terc-Butyl~5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenyl}piperazin-l-yl)acetonitril-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,71 (4H, brs), 3,06 (4H, brs), 3,83 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,48 (2H, s),

7,34 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,05 (1H, brs), 9,27 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 566,3 (MH+)

Příklad 1085 (referenční)

Dihydrochlorid methylamidu 2-{2-[3-férc-butyl-5-(4-kyanomethylpiperazin-l-yl)-4methoxy feny l]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxy lové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,71 (4H, brs), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,05 (4H, brs), 3,82 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,82 (2H, s), 5,46 (2H, s), 7,51 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,60 (1H, s), 8,20 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,54 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 561,4 (MH+)

Příklad 1086 (referenční)

Hydrochlorid {3-terc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-415 CZ 303865 B6 acetyl]-2-methoxyfeny lamino} octové kyseliny ¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,38 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,76 (3H, s), 3,92 (2H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,78 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,99 (1H, s), 7,25 (1H, s),

7,33 (1H, s), 9,01 (1H, brs), 9,30 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 516,3 (MH+)

Příklad 1087 (referenční)

Dihydrochlorid methylamidu 2-{2-{3-/erc-butyI-5-[(2-hydroxyethyl)methylamino]-4methoxyfenyl}-2-oxoethyl)-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36 (9H, s), 2,75 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,81 (3H, s), 2,91 (6H, s), 3,17 (2H, t, J= 5,6 Hz), 3,52 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,73 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,53 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,38 (1H, q, J = 4,0 Hz), 9,17 (1H, brs), 9,65 (1H, brs).

Příklad 1088

Dihydrochlorid methylamidu 2-(2-{3-fórc-butyl-5-[(3-hydroxypropyl)methylamino]^lmethoxyfenyl}-2-oxoethyl)-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-177-isoÍndol-5-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,35 (9H, s), 1,39 (3H, t, J= 6,8 Hz), 1,60 (2H, t, J= 6,4 Hz), 2,73 (3H, s), 2,81 (3H, d, J = 4,8Hz), 3,13 (2H,t, J= 6,4 Hz), 3,37 (2H, t, J= 6,4 Hz), 3,81 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,83 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,50 (2H, s), 7,53 (1H, s), 8,22 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,52 (1H, s), 9,25 (1H, brs), 9,89 (1H, brs).

Příklad 1089 l-{3-/erc-Butyl-5-[(3-hydroxypropyl)methylamino]-4-methoxyfenyl}_2-(5,6-diethoxy-7fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-dihydrochlorid ‘H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,28 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,36 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,61 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,75 (3H, s), 3,14 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,38 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,82 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,79 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,54 (1H, s), 9,08 (1H, brs), 9,45(1 H, brs).

Příklad 1090

Dihydrochlorid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-5-(3-hydroxypropylamino)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny ’Η-NMR (DMSO-dň) δ:

1,36 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,77 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,81 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,19 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,40 - 3,66 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,83 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,13 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,52 (1H, s), 8,20 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,56 (1H, s), 9,36 (1H, brs),

-416CZ 303865 B6

9,91 (1H, brs).

Příklad 1091 l-[3-/erc-Butyl-5-(3-hydroxypropylamino)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-limino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-dihydrochlorid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,36 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,77 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,07 - 3,24 (2H, m), 3,45 - 3,60 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,22 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,60 (1H, t, J = 4,0 Hz), 4,78 (2H, s), 5,37 (1H, t, J = 4,0 Hz), 5,47 (2H, s), 7,10 (1H, s), 7,22 (1H, s),

7,33 (1H, s), 9,03 (1H, brs), 9,32 (1H, brs).

Příklad 1092 (referenční)

Hydrochlorid methylamidu 2-{ 2-[3-/erc-butyl-5-(2-methansulfonylamino-ethyIamino)-4methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,35 - 1,42 (12H, m), 2,81 (3H, d, J = 5 Hz), 2,91 (3H, s), 3,15 - 3,30 (4H, m), 3,73 (3H, s), 4,27 (2H, q, J = 7 Hz), 4,84 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,18 (1H, brs), 7,26 (1H, brs), 7,53 (1H, s), 8,20 (1H, q, J = 5 Hz), 8,56 (1H, s), 9,36 (1H, brs), 9,91 (1H, brs).

Příklad 1093 (referenční) yV-(2-{3-Zerc-Butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]2-methoxyfenylamino}ethyl)methansulfonamid-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35 - 1,42 (12H, m), 2,91 (3H, s), 3,15 - 3,30 (4H, m), 3,73 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 4,79 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,17 (1H, brs), 7,25 (1H, brs), 7,27 - 7,35 (2H, m), 9,07 (1H, brs), 9,41 (1H, brs).

Příklad 1094 (referenční)

Dihydrochlorid {3-Zerc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyI]-2-methoxyfenylamino} octové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,38 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,83 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,83 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,00 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,53 (1H, s), 8,21 (1H, q, J = 4,6 Hz), 8,55 (1H, s), 9,21 (1H, brd, J= 5,2 Hz), 9,83 (1H, brd, J = 6,4 Hz).

MS: m/e (ESI) 511,3 (MH+)

Příklad 1095

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-4-methoxy-5-(2-methoxyethylamino)fenyl]2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-3/ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny

-417CZ 303865 B6 ¹ H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,0 Hz), 3,20 - 3,50 (2H, m), 3,28 (3H, s),

3,55 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,72 (3H, s), 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,84 (2H, s), 5,22 (1H, t, J = 6,0 Hz), 5,47 (2H, s), 7,17 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,20 (1H, q, J = 4,0 Hz), 8,55 (1H, s), 9,18 (1H, brs), 9,82 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 511,3 (MH+)

Příklad 1096 l-[3-/erc-Butyl-4-methoxy-5-(2-methoxyethylamino)fenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-limino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,25 - 3,41 (2H, m), 3,54 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,72 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,79 (2H, s), 5,22 (1H, t, J = 4,0 Hz), 5,46 (s, 2H), 7,15 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,33 (s, 1H).

MS: m/e (ESI) 516,3 (MH+)

Příklad 1097

Dihydrochlorid methylamidu 2-(2- {3-terc-butyl-5-[(2-methoxyethyl)am ino]—4—methoxyfenyl}-2-oxoethyl)-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-karboxylové kyseliny

H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 1,41 (3H, t, J= 7,2 Hz), 2,81 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,15 (3H, s), 3,28 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,26 - 3,64 (6H, m), 3,82 (3H, s), 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,84 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,51 (IH, s), 7,52 (1H, s), 7,60 (1H, s), 8,21 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,56 (1H, s), 9,36 (1H, s), 9,92 (1H, s).

Příklad 1098 l-{3-fórc-Butyl-5-[(2-hydroxyethyl)-(2-methoxyethyl)amino]-4-methoxyfenyl}-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-dihydrochlorid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,36 (9H, s), 1,39 (3H, t, J= 7,2 Hz), 3,15 (3H, s), 3,28 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,20 - 3,78 (4H, m), 3,46 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,82 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz),

4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,79 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,58 (1H, s), 9,06 (1H, brs), 9,39 (1H, brs).

Příklad 1099 (referenční) l-[3-řerc-Butyl-4-methoxy-5-(2-morfolino-2-oxoethoxy)fenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-limino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,38 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,44 - 3,62 (8H, m), 3,97 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,78 (2H, s), 5,02 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,0 Hz).

-418 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 586,3 (MH+)

Příklad 1100 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl—4-methoxy-5-(2-morfolino-2-oxoethoxy)fenyl]-2-oxoethyl }-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxy love kyseliny 'H-NMR (DMSO-de) δ:

1,38 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,44 - 3,62 (8H, m), 3,97 (3H, s),

4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,84 (2H, s), 5,02 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,45 (1H, s), 7,54 (2H, s), 8,20 (1H, q, J = 4,6Hz), 8,55 (lH,s).

MS: m/e (ESI) 581,3 (MH+)

Příklad 1101 l-[3-Zerc-Butyl-5-((37?,47?)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-triťluoracetát 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz) 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,91 - 2,99 (1H, m), 3,03 - 3,12 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,40 - 3,58 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,71 - 3,79 (1H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,10 - 4,30 (3H, m), 4,78 (2H, s), 5,25 (1H, brs), 5,38 - 5,60 (2H, m), 7,30 (1H, s),

7,33 (1H, s), 7,41 (1H, s), 8,99 - 9,12 (1H, m), 9,20 - 9,40 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 558,3 (MH+)

Příklad 1102 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-terc-butyl-5-cyklopropylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

0,48 - 0,58 (2H, m), 0,72 (2H, m), 1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J= 7,2 Hz), 2,34 - 2,38 (1H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,66 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,85 (2H, s), 5,48 (2H, s), 5,83 (1H, s), 7,28 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 4,4 Hz),

8,55 (1H, s), 9,18 (1H, brs), 9,83 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 493,3 (MH+)

Příklad 1103 (referenční) l-(3-/črc-Butyl-5-cyklopropylamino-4—methoxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-iminol,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

0,47 - 0,54 (2H, m), 0,72 - 0,80 (2H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,32 - 2,38 (1H, m), 3,66 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,79 (2H, s), 5,46 (2H, s), 5,82 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,33 (1H, s), 7,46 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 498,3 (MH+)

-419CZ 303865 B6

Příklad 1104 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-tórc-butyl-5-cyklopentylamino-4—methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny ’Η-NMR (DMSO-dň) δ:

1,36 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 - 1,65 (6H, m), 1,86- 2,02 (2H,m), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,71 (3H, s), 3,62 - 3,82 (1H, s), 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,84 (2H, s), 5,05 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,47 (2H, s), 7,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,55 (1H, s), 9,17 (1H, brs), 9,82 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 521,3 (MH+)

Příklad 1105 (referenční) l-(3-/erc-Butyl-5-cyklopentylamino-4-methoxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-iminol,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid ’Η-NMR (DMSO-dň) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 - 1,76 (6H, m), 1,90 - 2,02 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,72 - 3,84 (1H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,78 (2H, s), 5,04 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,45 (2H, s), 7,13 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,22 (1H, J = 2,0 Hz), 7,32 (1H, s).

Příklad 1106 (referenční) l-(3-Amino-5-/erc-buty»methoxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid ‘H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,38 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,43 (9H, s), 1,50 (3H, t, J= 7,2 Hz), 3,85 (3H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,2Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,82 (2H, s), 5,39 (2H, s), 7,19 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,0 Hz).

MS: m/e (ESI) 458,2 (MH+)

Příklad 1107 (referenční) l-(3-íerc-Butyl-4-methoxy-5-nitrofenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,40 (12H, s a t, J = 7,6 Hz), 3,84 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,81 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,32 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,0 Hz).

MS: m/e (ESI) 488,2 (MH+)

Příklad 1108

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-řerc-butyl-5-isopropylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny ’Η-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,19 (6H, d, J =6,0 Hz), 1,36 (9H, s), 1,41 (3H, t, J= 7,2 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,60 - 3,78 (1H, m), 3,71 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,83 (2H, s), 4,90 (lH,d, J = 6,0 Hz), 5,46 (2H, s), 7,14 (1H, s), 7,22 (1H, s), 7,53 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,55 (1H, s).

Příklad 1109

-(3-Zerc-Buty l-5-isopropylamino-4-methoxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor- 1-imino-1,3dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,19 (6H, d, J =6,4 Hz), 1,29 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,36 (9H, s), 1,40 (3H, t, J= 7,2 Hz), 3,60 - 3,76 (1H, m), 3,71 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,78 (2H, s), 4,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,45 (2H, s), 7,13 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,33 (1H, s).

Příklad 1110 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-terc-butyl-5-cyklobutylamino-4-methoxyfenyl}-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,36 (9H, s), 1,40 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,64 - 1,80 (2H, m), 1,87 - 2,02 (2H, m), 2,28 - 2,40 (2H, m), 2,82 (3, d, J = 6,4 Hz), 3,73 (3H, s), 3,84 - 3,98 (1H, m), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,84 (2H, s), 5,46 (2H, s), 5,50 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,03 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,55 (1H, s), 9,16 (1H, brs), 9,81 (1H, brs).

Příklad 1111 (referenční) l-(3-Zerc-Butyl-5-cyklobutylamino-4-methoxyfenyl)-2-{5,6-diethoxy-7-fIuor-l-imino-l,3dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,60 - 1,78 (2H, m), 1,86 - 2,02 (2H, m), 2,37 - 2,40 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,86 - 3,97 (1H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,78 (2H, s), 5,45 (2H, s), 5,49 (1H, s, J = 6,0 Hz), 7,02 (1H, s), 7,23 (1H, s),

7,33 (lH,s).

Příklad 1112 l-[2-(4-Acetylpiperazin-l-yl)-5-Zerč^,-butyl—4-methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-limino-l,3-dihydroísoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,04 (3H, s), 2,93 (2H, brs), 2,99 (2H, brs), 3,65 (4H, brs), 3,96 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J= 7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,61 (1H, s), 9,05 (1H, brs), 9,27 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 569,4 (MH+)

Příklad 1113 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-421 CZ 303865 B6 acetyl]-6-ethoxyfenylisopropylkarbamátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,13 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,27 - 1,34 (15H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,61 - 3,70 (IH, m), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,81 (2H, s), 5,50 (2H, s),

7,34 (IH, s), 7,50 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,55 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,78 (IH, d, J = 8,0 Hz), 9,07 (IH, brd, J = 6,8 Hz), 9,33 (IH, brs).

MS: m/e (ESI) 558,3 (MH+)

Příklad 1114

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)-5-/ezc-buty>4—methoxyfenyl]2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-ds) δ:

1,38 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,04 (3H, s), 2,83 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,93 (2H, brs), 3,00 (2H, brs), 3,65 (4H, brs), 3,97 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,84 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,51 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (IH, s), 7,62 (IH, d, J = 2,0 Hz), 8,21 (IH, q, J = 4,8 Hz), 8,56 (IH, s). MS: m/e (ESI) 564,3 (MH+)

Příklad 1115 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc-butyl-6-ethoxy-4—[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl(isopropyl)karbamátu 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,13 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,34 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,83 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,61 - 3,68 (IH, m), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,86 (2H, s), 5,51 (2H, s), 7,51 (IH, d, J= 2,0 Hz), 7,55 (IH, s), 7,57 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,78 (IH, d, J = 8,0 Hz), 8,21 (IH, q, J = 4,6 Hz), 8,56 (IH, s), 9,21 (IH, brs), 9,86 (IH, brs).

MS: m/e (ESI) 553,3 (MH+)

Příklad 1116 l-[3-/erc-Butyl-5-((35',45)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-trifluoracetát 'H-NMR (DMSO-ds) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,91 - 2,99 (IH, m), 3,03 - 3,12 (IH, m), 3,00 (3H, s), 3,40 - 3,58 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,71 - 3,79 (IH, m), 4,10 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,10 - 4,30 (3H, m), 4,78 (2H, s), 5,38 - 5,60 (2H, m), 7,30 (IH, s), 7,33 (IH, s), 7,41 (IH, s), 8,99 - 9,12 (IH, m), 9,20 - 9,40 (IH, m).

MS: m/e (ESI) 558,3 (MH+)

Příklad 1117 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc-Butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-ethoxyfenyl(dimethyl)karbamátu 'H-NMR (DMSO-ds) δ:

1,29 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,34 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,92 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,08 -422 CZ 303865 B6

4,24 (6H, m), 4,80 (2H, s), 5,50 (2H, s), 7,34 (IH, s), 7,51 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (IH, d, J = 2,0 Hz), 9,02 (IH, brs), 9,33 (IH, brs).

MS: m/e (ESI) 544,3 (MH+)

Příklad 1118 (referenční) l-[3-fórc-Butyl-4-methoxy-5-(2-morfolino-2-oxoethylamino)fenyl]-2-(5,6-diethoxy-7fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,38 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,47 - 3,63 (8H, m), 3,77 (3H, s), 4,02 (2H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,13 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,27 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,34 (IH, s), 9,13 (IH, brs), 9,31 (IH, brs).

MS: m/e (ESI) 585,3 (MH+)

Příklad 1119 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc-butyl-6-ethoxy—4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl(dimethyl)karbamátu ¹ H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,34 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,83 (3H, d, J = 5,0 Hz), 2,93 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,94 - 4,02 (IH, m), 4,12 - 4,20 (IH, m), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,86 (2H, s), 5,53 (2H, s), 7,52 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,55 (IH, s), 7,58 (IH, d, J = 2,0 Hz), 8,21 (IH, q, J = 5,0 Hz), 8,56 (IH, s), 9,22 (IH, brs), 9,86 (IH, brs).

MS: m/e (ESI) 539,3 (MH+)

Příklad 1120

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-4-methoxy-5-(2-methoxy-l-methylethyIamino)fenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/f-isoindol-5-karboxylové kyseliny ¹ H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,17 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,41 (3H, t, J= 7,2 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,2 Hz), 3,27 (3H, s),

3,37 - 3,48 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,71 - 3,85 (IH, m), 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,84 (2H, s), 4,90 (IH, d, J = 6,0 Hz), 5,46 (2H, s), 7,18 (IH, s), 7,23 (IH, s), 7,53 (IH, s), 8,20 (IH, s, J = 4,2 Hz),

8,55 (IH, s), 9,16 (IH, brs), 9,81 (IH, s).

MS: m/e (ESI) 525,3 (MH+)

Příklad 1121 l-[3-fórc-Butyl-4-methoxy-5-(2-methoxy-l-methylethylamino)fenyl]-2-(5,6-diethoxy-7fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,17 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,28 (3H, s), 3,37 - 3,48 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,62 - 3,79 (IH, m), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,79 (2H, s), 4,90 (IH, d, J = 6,0 Hz), 5,46 (2H, s), 7,17 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,22 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,33 (IH, s), 9,03 (IH, brs), 9,28 (IH, brs).

-423 CZ 303865 B6

Příklad 1122 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-4-methoxy-5-(tetrahydropyran-4-ylamino)fenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,57 - 1,72 (2H, m), 2,08 - 2,21 (2H, m), 2,55 - 2,90 (5H,m), 3,72 (3H, s), 4,29 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,84 (2H, s), 5,11 (1H, d, J = 6,0 Hz), 5,46 (2H, s), 7,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,53 (1H, s), 8,20 (1H, q, J = 4,2 Hz),

8,55 (1H, s), 9,16 (1H, s), 9,82 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 553,3 (MH+)

Příklad 1123 (referenční) l-[3-/<?rc-Butyl-4-methoxy-5-(tetrahydropyran-4-ylamino)fenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluorl-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,58 - 1,77 (2H, m), 2,08 - 2,20 (2H, m), 2,50 - 2,81 (5H, m), 3,72 (s, 3H), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,78 (2H, s), 5,10 (1H, d, J = 6,0 Hz), 5,43 (2H, s), 7,13 (1H, s), 7,21 (1H, s), 7,33 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 558,3 (MH+)

Příklad 1124 l-(3-/erc-Butyl-5-isobutylamino-4-methoxyfenyl)-2-(5,6-dÍethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

0,94 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,93 - 2,00 (1H, m), 2,90 - 2,93 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,38 (1H, brs), 5,48 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,33 (1H, s), 9,05 (1H, brs), 9,29 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 514,3 (MH+)

Příklad 1125

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-terc-butyl-5-isobutylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

H-NMR (DMSO-d₆) δ:

0,94 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,93 - 2,08 (1H, m), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,91 - 2,93 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,84 (2H, s), 5,38 (1H, t, J = 6,0 Hz), 5,46 (2H, s), 7,07 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (1H, s), 8,21 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,56 (1H, s), 9,15 (1H, d, J = 5,8 Hz), 9,82 (1H, d, J = 5,7 Hz).

MS: m/e (ESI) 509,3 (MH+)

Příklad 1126 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-tere-butyl-5-isobutylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxo-424CZ 303865 B6 ethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-1 H-isoindol-5-karboxy lové kyseliny ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

0,94 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,93 - 2,00 (1H, m), 2,78 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,92 (8H, brs), 3,75 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,37 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,42 (2H, s), 7,07 (1H, s), 7,15 (1H, s), 7,21 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,37 (1H, q, J = 4,6 Hz), 8,91 (1H, brs), 9,51 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 508,3 (MH+)

Příklad 1127 l-[3-Zerc~Butyl-5-((3S',45)-3,4-dimethoxypyrrolidín-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,03 - 3,16 (2H, m), 3,29 (6H,s), 3,36 - 3,52 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,91 (2H, brs), 4,11 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,78 (2H, s), 5,36 - 5,62 (2H, m), 7,33 (2H, s), 7,44 (1H, s), 8,95 - 9,35 (2H, m).

MS: m/e (ESI) 572,4 (MH+)

Příklad 1128

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-5-((3S,45)-3,4-dimethoxypyrrolidin-l-yl)-4methoxyfenyl]—2—oxoethyl}-ó—ethoxy-3—imino—2,3-dihydro—1//-isoindol—5—karboxylové kyseliny ’Η-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,79 - 2,87 (3H, m), 3,05 - 3,15 (2H, m), 3,29 (6H, s), 3,38 - 3,52 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,91 (2H, brs), 4,27 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,84 (2H, s), 5,40 - 5,62 (2H, m), 7,34 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,13 - 8,30 (1H, m), 8,55 (1H, s), 9,05 - 9,22 (lH,m), 9,77-9,92 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 567,3 (MH+)

Příklad 1129

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-fórc-butyl-5-(2-kyanoethylamino)-4-methoxyfenyl]-2oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,33 - 1,42 (12H, m), 2,78 - 2,88 (5H, m), 3,45 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,27 (2H, q, J = 7 Hz), 4,84 (2H, s), 5,47 (2H, s), 5,74 (1H, m), 7,16 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,53 (1H, s), 8,20 (1H, q, J = 5 Hz), 8,55 (1H, s), 9,15 (1H, brs), 9,83 (1H, brs).

Příklad 1130

3-{3-Zerc-ButyI-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisomdol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenylaminojpropionitril-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33 - 1,42 (12H, m), 2,83 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2H, m), 3,75 (3H, s),

4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 4,79 (2H, s), 5,47 (2H, s), 5,74 (1H, m), 7,15 (1H, brs), 7,27 (1H, brs), 7,33 (1H, brs), 9,04 (1H, brs), 9,29 (1H, brs).

-425 CZ 303865 B6

Příklad 1131

Dihydrochlorid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyl—4-methoxy-5-piperazin-l-ylfenyl)-2-oxoethyl]—6—ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-<1₆) δ:

1,38 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,21 (4H, brs), 3,34 (2H, m), 3,41 - 3,48 (1H, m), 3,63 - 3,70 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,84 (2H, s), 5,57 (2H, s), 7,51 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,65 (1H, s), 8,21 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,56 (1H, s), 9,12 (1H, brs), 9,18 (1H, brs), 9,32 (1H, brs), 9,90 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 522,3 (MH+)

Příklad 1132 (referenční) l-[3-/<?rc-Butyl-5-(4-isopropylpiperazin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy)-7-fluor1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-dihydrochlorid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,22 - 1,38 (21H, m), 3,02 - 3,58 (8H, m), 3,94 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,80 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,64 (1H, s), 9,08 (1H, brs), 9,43 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 569,4 (MH+)

Příklad 1133 (referenční)

Hydrobromid dimethylamidu 4-{3-/erc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor- 1-imino-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}piperazin-l-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,77 (6H, s), 2,99 (4H, brs), 3,37 (4H, brs), 3,95 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,60 (1H, s), 9,05 (1H, brs), 9,27 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 598,3 (MH+)

Příklad 1134 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-5-(4-dimethylkarbamoylpiperazin-l-yl)-4methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,77 (6H, s), 2,83 (3H, d, J = 5,2 Hz), 3,00 (4H, brs), 3,31 (4H, brs), 3,95 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,84 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,53 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,61 (1H, s), 8,21 (1H, q, J = 5,2 Hz), 8,56 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 593,4 (MH+)

Příklad 1135

Dihydrochlorid (4-{3-/erc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)-acetyl]-2-methoxyfenyl} piperazin-l-yl)octové kyseliny

-426CZ 303865 B6

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,38 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,10 - 3,69 (10H, m), 3,93 (3H, s),

4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, brs), 4,80 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,64 (1H, s), 9,10 (1H, brs), 9,40 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 585,3 (MH+)

Příklad 1136 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-4-methoxy-5-(2-morfolmoethyIamino)fenyl]2-oxoethyl }-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-1 H-isoindol-5-karboxylové kyseliny Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,33 - 1,42 (12H, m), 2,40 - 2,60 (4H, m), 2,80 - 2,86 (5H, m), 3,20 - 3,36 (2H, m), 3,58 (4H,m), 3,75 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7 Hz), 4,84 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,15 (1H, brs), 7,25 (1H, brs), 7,54 (lH,s), 8,21 (1H, m), 8,56 (1H, s).

Příklad 1137 (referenční) l-[3-férc-Butyl—l—methoxy-5-(2-morfolinoethylamino)fenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-limino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33 - 1,42 (12H, m), 2,40 - 2,60 (4H, m), 3,20 - 3,40 (4H, m), 3,58 (4H, m), 3,74 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 4,79 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,14 (1H, brs), 7,24 (1H, brs), 7,34 (1H, brs).

Příklad 1138 l-{3-Zerc-Butyl-5-[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-l-yl]-4-methoxyfenyl}-2-(5,6-diethoxy7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-y ljethanon-hydrobromid

Ή-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,98 (4H, brs), 3,57 (2H, brs), 3,70 (2H, brs), 3,96 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,12 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,05 (1H, brs),

9,27 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 585,3 (MH+)

Příklad 1139

Hydrobromid methylamidu 2-(2-{3-Zerc-butyl-5-[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-l-yl]—1methoxyfenyl}-2-oxoethyl)-6-ethoxy-3-imino~2,3-dihydro-lZ/-isoindol-5-karboxylové kyseliny

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,98 (4H, brs), 3,57 (2H, brs), 3,69 (2H, brs), 3,97 (3H, s), 4,13 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,66 (1H, t, J = 5,6 Hz), 4,84 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,21 (1H, q,J = 4,8Hz), 8,55 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 580,3 (MH+)

-427CZ 303865 B6

Příklad 1140 (referenční)

Hydrobromid ethylaminu 4— {3-Zerc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}piperazin-l-karboxylové kyseliny ’Η-NMR (DMSO-de) δ:

1,01 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,93 (4H, brs), 3,02 - 3,08 (2H, m), 3,49 (4H, brs), 3,95 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,60 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 598,3 (MH+)

Příklad 1141 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-5-(4-ethylkarbamoyl)piperazin-l-yl)-4methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,01 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,83 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,93 (4H, brs), 3,05 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,49 (4H, brs), 3,95 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,84 (2H,s), 5,49 (2H, s), 6,58 (1H, m), 7,51 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,61 (1H, s), 8,21 (1H, q, J - 4,6 Hz), 8,56 (1H, s), 9,16 (1H, brs), 9,85 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 593,4 (MH+)

Příklad 1142 (referenční)

Dihydrochlorid ethyl-(4—{3-fórc-butyl-5-[2-(5,6—diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-y l)acety l]-2-methoxyfeny 1} piperazin-1 -y l)acetátu ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,02 - 3,70 (10H, m), 3,93 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,18 - 4,25 (4H, m), 4,28 (1H, brs), 4,80 (2H, s), 5,54 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,64 (1H, s), 9,08 (1H, brs), 9,37 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 613,4 (MH+)

Příklad 1143

- {3-Zerc-Buty l-4-methoxy-5-[4-(2-methoxyacety l)piperazin-1 -y 1] feny 1} -2-(5,6-diethoxy7-fluor-l imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,98 (4H, brs), 3,29 (3H, s), 3,61 (2H, brs), 3,67 (2H, brs), 3,96 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,12 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,03 (1H, brs), 9,28 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 599,4 (MH+)

Příklad 1144 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-5-(2-methansulfonylethylamino)ethylamino)-428 CZ 303865 B6

4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) 8:

1,30 - 1,44 (12H, m), 2,82 (3H, d, J = 5 Hz), 3,07 (3H, s), 3,47 (2H, m), 3,59 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,85 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,17 (1H, d, J = 2 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2 Hz), 7,53 (1H, s), 8,21 (1H, q, J = 5 Hz), 8,55 (1H, s), 9,22 (1H, brs), 9,86 (1H, brs).

Příklad 1145 (referenční) l-[3-/erc-Butyl-5-(2-methansulfonylethylamino)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluorl-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-trifluoracetát ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35 - 1,42 (12H, m), 3,07 (3H, s), 3,45 (2H, m), 3,58 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 4,79 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,16 (1H, d, J = 2 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2 Hz), 7,33 (1H, brs), 9,06 (1H, brs), 9,31 (1H, brs).

Příklad 1146

Hydrobromid methylamidu 2-(2-{3-/erc-butyl-4-methoxy-5-[4-(2-methoxyacetyl)piperazinl-yl]fenyl}-2-oxoethyl)-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,99 (4H, brs), 3,29 (3H, s), 3,61 (2H, brs), 3,67 (2H, brs), 3,97 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,84 (2H, s), 5,49 (2H,s), 7,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,21 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,56 (1H, s), 9,16 (1H, brs), 9,85 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 594,4 (MH+)

Příklad 1147

1- (4-{3-terc-Butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]2- methoxyfenyl}piperazin-l-yl)propan-l-on-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,00 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,36 (2H, q, J = 7,0Hz), 2,94 (2H, brs), 2,98 (2H, brs), 3,66 (4H, brs), 3,96 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,21 (2H,q, J = 7,0 Hz), 4,79 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,06 (1H, brs), 9,28 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 583,4 (MH+)

Příklad 1148

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-4-methoxy-5-(4-propionylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,00 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,38 (9H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,36 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,83 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,94 (2H, brs), 2,99 (2H, brs), 3,66 (4H, brs), 3,97 (3H, s), 4,28 (2H, q,

-429CZ 303865 B6

J = 7,0 Hz), 4,84 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,51 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,54 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,21 (1H, q, J = 4,8Hz), 8,56 (1H, s), 9,15 (1H, d, J= 5,6 Hz), 9,84 (1H, d, J = 5,6 Hz).

MS: m/e (ESI) 578,4 (MH+)

Příklad 1149 l-[3-/č'rc-Butyl-5-((35,4_tS)-3-ethoxy-4-hydroxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6—diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-trifluoracetát ’Η-NMR (DMSO-dň) δ:

1,10 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,90 - 3,12 (2H,m), 3,28 - 3,58 (4H, m), 3,63 (3H, s), 3,80 - 3,89 (1H, m), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz),

4,12 - 4,31 (3H, m), 4,79 (2H, s), 5,38 - 5,57 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,41 (1H, s), 8,98 - 9,10 (1H, m), 9,20 - 9,3 5 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 572,4 (MH+)

Příklad 1150

Trifluoracetát methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-5-((3»S',4₁S'}-3-ethoxy-4-hydroxypyrrolidin-lyl)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-lJT-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,10 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,83 (3H, d, J= 4,4 Hz), 2,82 - 3,12 (2H, m), 3,34 - 3,60 (4H, m), 3,64 (3H, s), 3,79 - 3,92 (1H, m), 4,10 - 4,22 (1H, m),

4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,84 (2H, s), 5,35 - 5,60 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,14-8,26 (1H, m), 8,55 (1H, s), 9,16 (1H, brs), 9,84 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 567,4 (MH+)

Příklad 1151 (referenční) l-{3-/erc-Butyl-5-[(3-ethoxyisoxazol-5-ylmethyl)amino]^l—methoxyfenyl}-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dň) δ:

1,24 - 1,50 (6H, m), 1,37 (9H, s), 3,75 (3H, s), 4,05 - 4,16 (4H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,43 (1H, d, J = 6,0 Hz), 4,77 (2H, s), 5,41 (2H, s), 6,04 (1H, s), 6,13 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,11 (1H, s),

7,26 (1H, s), 7,32 (1H, s), 9,01 (1H, brs), 9,28 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 583,3 (MH+)

Příklad 1152 (referenční) l-{3-řerc-Butyl-4-methoxy-5-[(3-methoxyisoxazol-5-ylmethyl)amino]fenyl}-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (s, 9H), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,43 (2H d, J = 6,0 Hz), 4,78 (2H, s), 5,41 (2H, s),

6,05 (1H, s), 6,14 (1H, s, J = 7,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,32 (1H, s), 9,02 (1H, brs), 9,29 (1H, brs).

-430CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 569,3 (MH+)

Příklad 1153 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-(2-{3-/erc-butyl-4-methoxy-5-[(2-methoxypyridin-3-ylmethyl)amino]fenyl}-2-oxoethyl)-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,37 (12H, m), 2,81 (3H, d, J = 5 Hz), 3,82 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7 Hz), 4,30 (2H, m), 4,79 (2H, s), 5,37 (2H, s), 6,09 (1H, m), 6,89 - 6,95 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 2 Hz), 7,50 - 7,55 (2H, m), 8,03 (1H, m), 8,19 (1H, m), 8,53 (1H, s), 9,11 (1H, brs), 9,78 (1H, brs).

Příklad 1154 (referenční) l-{3-terc-Butyl-4-methoxy-5-[(2-methoxypyridin-3-ylmethyl)amino]fenyl}-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35 - 1,43 (12H, m), 3,82 (3H, s), 3,93 (3H, S), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 4,20 (1H, q, J = 7 Hz), 4,30 (2H, m), 4,73 (2H, s), 5,35 (2H, s), 6,09 (1H, m), 6,89 - 6,95 (2H, m), 7,22 (1H, d, J = 2 Hz), 7,30 (1H, brs), 7,52 (1H, m), 8,03 (1H, m).

Příklad 1155 l-[3-/erc-Butyl-5-{(3/?, 45)-3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-y l)ethanon-trifluoracetát 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,02 - 3,11 (2H, m), 3,30 - 3,54 (2H, m), 3,60 (3H, s), 4,00 - 4,16 (4H, m), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,79 (2H, s), 5,47 (2H, s),

7,26 (1H, s), 7,33 (1H, s), 7,38 (1H, s), 9,00-9,08 (1H, m), 9,23-9,31 (1H, m).

MS: m/e (ESI) 544,3 (MH+)

Příklad 1156 (referenční)

Hydrobromid ethy l-(4-{ 3-/erc-buty l-5-[2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methy lkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}piperazin-l-yl)acetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,36 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,74 (4H, brs), 2,83 (3H, d, J = 4,8Hz), 3,01 (4H, brs), 3,30 (2H, s), 3,93 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,84 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,21 (1H, q, J = 4,8 Hz), 8,55 (1H, s).

MS: m/e (ESI) 608,4 (MH+)

Příklad 1157 (referenční)

Trifluoracetát methylamidu 2-(2-{3-terc-butyl-4-methoxy-5-[(2-l,2-dihydropyridin-3-ylmethyl)amino]fenyl}-2-oxoethyl)-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové

-431 CZ 303865 B6 kyseliny ¹ H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,35 - 1,45 (12H, m), 2,82 (3H, d, J = 5 Hz), 3,80 (3H, s), 4,14 (2H, s), 4,27 (2H, q, J = 7 Hz), 4,81 (2H, s), 5,39 (2H, s), 6,15 (1H, m), 6,97 (1H, brs), 7,23 - 7,29 (4H, m), 7,51 (1H, brs), 8,20 (1H, q, J = 5 Hz), 8,53 (1H, brs), 9,15 (1H, brs), 9,80 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 559,2 (MH+)

Příklad 1158 (referenční)

3-({3-/erc-Butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenylamino}methyl)-l//-pyridin-2-on-trifluoracetát ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35 - 1,42 (12H, m), 3,80 (3H, s), 4,10 - 4,23 (6H, m), 4,75 (2H, s), 5,38 (2H, s), 6,14 (1H, m), 6,96 (1H, brs), 7,23 (1H, brs), 7,26 - 7,32 (4H, m), 9,00 (1H, brs), 9,28 (1H, brs).

MS: m/e (ESI) 565,3 (MH+)

Příklad 1159 l-[3-/erc-Buty 1-5-(3,4—dihydroxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,92 (2H, d, J = 10 Hz), 3,61 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 3,98 - 4,28 (4H, m), 4,78 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,38 (1H, s), 9,04 (1H, brs), 9,29 (1H, brs).

Příklad 1160 l-(3-terc-Butyl-4-methoxy-5-morfolinofenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrochlorid ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,29 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,36 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,94 - 3,08 (4H, m), 3,76 - 3,85 (4H,m), 3,94 (3H, s), 4,11 (2H, q), 4,20 (2H, q, J= 6,8 Hz), 4,77 (2H, s), 5,49 (2H, s), 7,32 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,60 (1H, s).

Následující sloučeniny podle příkladů se připraví ve formě vzorků v 12mm zkumavkách. Konkrétně se různé 2-brom-l-ethanové deriváty (10 mg) přidají do dimethylformamidových (2 ml) roztoku různých amidinů (5 mg), 2-iminodihydropyrrolo[3,4-6'-e]pyridinu, 1-iminoisoindolinu, 2-iminopyrrolidinu, 2-imino-2,3-dihydro-l/ř-imidazolu nebo 2-imino-2,3-dihydro177-benz[<7]imidazolu. Reakční směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Po skončení reakce se zavede dusík kvůli odstranění rozpouštědla a zbytek se purifíkuje LC-MS (eluent: acetonitril obsahující 0,1% kyselinu trifluoroctovou:voda obsahující 0,1% kyselinu trifluoroctovou - 1:99 až 100:0/20minutový cyklus, rychlost průtoku: 20 ml/min, sloupec: YMC Combiprep ODS-AM, 20 mm x 50 mm (Long)]. Tímto způsobem se získá požadovaná sloučenina.

-432 CZ 303865 B6

Příklad 1161 (referenční)

Hydrobromid 7-férc-butyl-5-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2-methylbenzofuran-3-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 434,0 (MH+)

Příklad 1162 (referenční)

Hydrobromid 3-terc-butyl-5-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—ó]pyridin-6-yl)acetyl]-2-hydroxybenzoové kyseliny

MS: m/e (ESI) 396,2 (MH+)

Příklad 1163 (referenční)

Hydrobromid 3-Zerc-butyl-5-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2-methoxybenzoové kyseliny MS: m/e (ESI) 410,3 (MH+)

Příklad 1164 (referenční)

Hydrobromid methyl-3-/erc-butyl-2-karboxymethoxy-5-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z»]pyridin-6-yl)acetyl]benzoátu

MS: m/e (ESI) 468,3 (MH+)

Příklad 1165 (referenční)

Hydrobromid {3-Zerc-butyl-5-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ů]pyridin-6-yl)acetyl]-2-methoxybenzoylamino}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 467,4 (MH+)

Příklad 1166 (referenční)

Hydrobromid ({3-/erc-butyl-5-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)acety l]-2-methoxybenzoyl} methylamino)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 481,4 (MH+)

Příklad 1167 (referenční) l-(2-/erc-Butylpyridin-4-yl)-2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 337,4 (MH+)

-433 CZ 303865 B6

Příklad 1168 (referenční)

Hydrobromid methyl-{2-Zerc-butyl-4-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyridin6-yl)acetyl]-6-methoxyfenoxy}acetátu

MS: m/e (ESI) 454,4 (MH+)

Příklad 1169 (referenční)

Hydrobromid {2-/erc-butyl-6-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 410,4 (MH+)

Příklad 1170 (referenční)

Hydrobromid {4-terc-butyl-2-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-y 1)acetyl]fenoxy} octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 410,4 (MH+)

Příklad 1171 (referenční)

Hydrobromid ethyl-3-{3-/erc-butyl-5-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl}propionátu

MS: m/e (ESI) 452,4 (MH+)

Příklad 1172 (referenční) _JV-{2-/erc-Butyl-4-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]feny 1} methansulfonamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 429,4 (MH+)

Příklad 1173 (referenční)

Hydrobromid 3-{2-/erc-butyl-4-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6yl)acetyl]fenyl} propionové kyseliny MS: m/e (ESI) 408,4 (MH+)

Příklad 1174 (referenční)

Hydrobromid 3-{2-/erc-butyl-4-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6y l)acety 1] fenoxy} propionové kyse 1 iny

MS: m/e (ESI) 424,4 (MH+)

-434CZ 303865 B6

Příklad 1175 (referenční)

Hydrobromid {3-Zerc-butyl-5-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—Z?]pyridin—6—yl)acetyl]-2-methoxyfenoxy} octové kyseliny MS: m/e (ESI) 440,4 (MH+)

Příklad 1176 (referenční)

Hydrobromid 5-terc-butyl-7-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxan-2-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 438,4 (MH+)

Příklad 1177 (referenční) l-(3,5-Di-/erc-butyl-4—hydroxyfenyl)-2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 408,5 (MH+)

Příklad 1178 (referenční) l-(7-Ethyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 378,4 (MH+)

Příklad 1179 (referenční) íV-{5-[2-(2-Ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-3,3-dimethyl-2,3dihydrobenzofuran-7-yl}-A-methylacetamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 421,4 (MH+)

Příklad 1180 (referenční)

A-{3-Ethyl-5-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-2hydroxyfenyl}-A-methylmethansulfonamid-hydrobromid

MS: zn/e (ESI) 431,4 (MH+)

Příklad 1181 (referenční) l-(7-terc-Butyl-2,3-dihydrobenzofiiran-5-yl)-2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 378,4 (MH+)

-435 CZ 303865 B6

Příklad 1182 (referenční)

Hydrobromid 7-/erc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fIuor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methylbenzofuran-3-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 511,4 (MH+)

Příklad 1183 (referenční)

Hydrobromid 3-/erc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxybenzoové kyseliny

MS: m/e (ESI) 473,4 (MH+)

Příklad 1184 (referenční)

Hydrobromid 3-terc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxybenzoové kyseliny

MS: m/e (ESI) 487,4 (MH+)

Příklad 1185 (referenční)

Hydrobromid {3-/erc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxybenzoylamino}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 544,5 (MH+)

Příklad 1186 (referenční)

Hydrobromid ({3-řerc-butyl-5-[2-{5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxybenzoy 1} amino)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 558,5 (MH+)

Příklad 1187 (referenční)

-(2-/erc-Buty lpyridin^J-y 1)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 413,5 (MH+)

Příklad 1188 (referenční)

Hydrobromid methyl-{2-/erc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-methoxyfenoxy}acetátu

MS: m/e (ESI) 531,5 (MH+)

-436CZ 303865 B6

Příklad 1189 (referenční)

Hydrobromid ethyl-3-{3-/erc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxyfeny 1} propionátu MS: m/e (ESI) 529,4 (MH+)

Příklad 1190 (referenční) ;V-{2-7erc-Butyl^l—[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]feny 1} methansulfonamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 506,4 (MH+)

Příklad 1191 (referenční)

Hydrobromid 3-{2-/erc-butyl—4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]fenyl}propionové kyseliny

MS: m/e (ESI) 485,5 (MH+)

Příklad 1192 (referenční)

Hydrobromid 3-{2-/erc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]fenoxy} propionové kyseliny MS:w/e(ESI) 501,5 (MH+)

Příklad 1193 (referenční)

2-{2-/erc-Butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} acetamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 486,5 (MH+)

Příklad 1194 (referenční)

Hydrobromid {3-/erc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-řluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yI)acety l]-2-methoxyfenoxy} octové ky se liny MS: m/e (ESI) 517,4 (MH+)

Příklad 1195 (referenční)

-(3,5-Di-Zerc-butyl-4-hydroxyfeny 1)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 485,5 (MH+)

-437 CZ 303865 B6

Příklad 1196 (referenční)

2-(5,6-Diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-l-(7-ethyl-3,3-dimethyl-2,3dihydrobenzofuran-5-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 455,4 (MH+)

Příklad 1197 (referenční)

V-{5-[2-(5,6-Diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-3,3-dimethyl-2,3dihydrobenzofuran-7-yl}-V-methylacetamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 498,4 (MH+)

Příklad 1198 (referenční)

V-{5-[2-(5,6-Diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-3-ethyl-2hydroxyfenyl-V-methylmethansulfonamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 508,4 (MH+)

Příklad 1199 (referenční) l-(7-/t?rc-Butyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2_(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 455,4 (MH+)

Příklad 1200 (referenční)

Hydrobromid {8-/erc-butyl-6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-1-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[l ,4]oxazin-4-yl} octové kyseliny MS: m/e (ESI) 528,5 (MH+)

Příklad 1201 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3,6-di-/erc-buty M—hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy3-imino-2,3-dihydro-l //-isoindol-5-octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 480,5 (MH+)

Příklad 1202 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-ethoxy-2-[2-(7-ethyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5yl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro-l H-isoindol-5-octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 450,4 (MH+)

-438 CZ 303865 B6

Příklad 1203 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[7-(acetyl-methylamino)-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/7-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 493,4 (MH+)

Příklad 1204 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-ethoxy-2-{2-[3-ethyl-4-hydroxy-5-(methansulfonylmethylamino)fenyl]-2-oxoethyl}-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 503,4 (MH+)

Příklad 1205 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(7-/erc-butyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/ř-isoindol-5-octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 450,4 (MH+)

Příklad 1206 (referenční)

Hydrobromid 3-terc-butyl-2-ethoxy-5-[2-(2-ethyl-7-iinino-5,7-dihydropynolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]benzoové kyseliny MS: m/e (ESI) 423,9 (MH+)

Příklad 1207 (referenční)

Hydrobromid 3-Zerc-butyl-5-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)acetyl]—2—propoxybenzoové kyseliny

MS: m/e (ESI) 438,2 (MH+)

Příklad 1208 (referenční)

Hydrobromid 3-/erc-butyl-5-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-2-isopropoxybenzoové kyseliny

MS: m/e (ESI) 438,3 (MH+)

Příklad 1209 (referenční) l-(3-terc-Butyl-5-ethoxy-A-hydroxyfenyl)-2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 396,4 (MH+)

-439CZ 303865 B6

Příklad 1210 (referenční)

Hydrobromid {2-/erc-butyl-6-ethoxy-4-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-<lihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 454,4 (MH+)

Příklad 1211 (referenční) l-(3-/erc-Butyl-5-hydroxy-4-methoxyfenyl)-2-(2-ethyl-7-imÍno-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 382,4 (MH+)

Příklad 1212 (referenční)

Hydrobromid ethyl-4-{3-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acety l]feny 1 }-4-methylpent-2-enoátu MS: m/e (ESI) 420,5 (MH+)

Příklad 1213 (referenční)

Hydrobromid methyl-2-{3-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridÍn-6-yl)acety 1] feny 1} -2-methy lpropionátu

MS: m/e (ESI) 380,4 (MH+)

Příklad 1214 (referenční)

Hydrobromid ethyl-3-{3-/erc-butyl-5-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropynOlo[3,4-Z>]pyridin-6-y l)acetyl]-2-methoxyfeny 1} propionátu MS: m/e (ESI) 466,5 (MH+)

Příklad 1215 (referenční)

Hydrobromid {3-/erc-butyl-5-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}propionové kyseliny MS: m/e (ESI) 438,5 (MH+)

Příklad 1216 (referenční)

5-[2-(2-Ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyridin-6-yl)acetyl]-3,3-dimethyl-l,3-dihydroindol-2-on-hydrobromid

-440CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 363,4 (MH+)

Příklad 1217 (referenční)

5-[2-(2-Ethy l-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-b}pyridin-6-y l)acety 1]-1,3,3-trimethy 1-1,3-dihydroindol-2-on-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 377,5 (MH+)

Příklad 1218 (referenční)

Hydrobromid {5-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenyl}3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydroindol-l-yl}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 421,5 (MH+)

Příklad 1219 (referenční)

-(3-Zerc-Buty 1-4-hydroxyfeny l)-2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-b} pyridin-6yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 352,5 (MH+)

Příklad 1220 (referenční)

Hydrobromid 3-Zerc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-ethoxybenzoové kyseliny MS: m/e (ESI) 501,5 (MH+)

Příklad 1221 (referenční)

Hydrobromid 3-Zerc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindpol-2-yl)acetyl]-2-propoxybenzoové kyseliny MS: m/e (ESI) 515,6 (MH+)

Příklad 1222 (referenční)

Hydrobromid 3-Zerc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindpol-2-yl)acetyl]-2-isopropoxybenzoové kyseliny MS: m/e (ESI) 515,6 (MH+)

Příklad 1223 l-(3-Zerc-Butyl-5-ethoxy-^l-hydroxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fIuor-l-imino-l,3-dihydroisoindpol-2-yl)ethanon-hydrobromid

-441 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 473,5 (MH+)

Příklad 1224 (referenční)

Hydrobromid {2-/erc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindpol-2-yl)acetyl]-6-ethoxyfenoxy}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 531,6 (MH+)

Příklad 1225 (referenční) l-{3-terc-Butyl-5-hydroxy-4-methoxyfenyl)-2-{5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 459,5 (MH+)

Příklad 1226 (referenční)

Hydrobromid ethyl-3-{3-fórc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}propionátu

MS: m/e (ESI) 543,6 (MH+)

Příklad 1227 (referenční)

Hydrobromid 3-{3-fórc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-methoxyfenyl} propionové kyseliny

MS: m/e (ESI) 515,6 (MH+)

Příklad 1228 (referenční)

5-(2-(5,6-Diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-l)acetyl]-3,3-dimethyl-l,3-dihydro indol-2-on-hydrobromid MS: m/e (ESI) 440,5 (MH+)

Příklad 1229 (referenční)

5-(2-(5,6-Diethoxy-7-fluor-l-imino-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-l ,3,3-trimethyl-l ,3dihydroindol-2-on-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 454,5 (MH+)

Příklad 1230 (referenční)

Hydrobromid {5-(2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-3,3—dimethyl—2—oxo—2,3—dihydroindol—l—yl}octové kyseliny

-442CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 498,5 (MH+)

Příklad 1231 (referenční) l-(3-/erc-ButyM-hydroxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 429,5 (MH+)

Příklad 1232 (referenční)

Hydrobromid 3-ferc-butyl-2-ethoxy-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]benzoové kyseliny

MS: m/e (ESI) 496,5 (MH+)

Příklad 1233 (referenční)

Hydrobromid 3-/erc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]-2-propoxybenzoové kyseliny MS: m/e (ESI) 510,5 (MH+)

Příklad 1234 (referenční)

Hydrobromid 3-Zerc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]-2-isopropoxybenzoové kyseliny MS: m/e (ESI) 510,5 (MH+)

Příklad 1235 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-5-ethoxy-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 468,5 (MH+)

Příklad 1236 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-6-ethoxy—4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyljfenoxy} octové kyseliny MS: m/e (ESI) 526,5 (MH+)

Příklad 1237 (referenční)

Hydrobromid {3-/erc-butyl-2-ethoxy-5-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropynOlo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]benzoylamino}octové kyseliny

-443 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 481,5 (MH+)

Příklad 1238 (referenční)

Hydrobromid 2-{3-fórc-butyl-5-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6yl)acetyl]-2-methoxybenzoylamino}propionové kyseliny MS: m/e (ESI) 481,5 (MH+)

Příklad 1239 (referenční) l-(3-/erc-Butyl-4-pyrrolidin-l-ylfenyl)-2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 405,5 (MH+)

Příklad 1240 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-4-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—ά]pyridin-6-y 1)acetyljfenylamino}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 409,4 (MH+)

Příklad 1241 (referenční)

Hydrobromid {4-/erc-butyl-6-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-2-methy lbenzimidazol-1 -y 1} octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 448,5 (MH+)

Příklad 1242 (referenční)

Hydrobromid {2-([acetyl-methylamino)methyl]-6-terc-buty»[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-limino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 572,5 (MH+)

Příklad 1243 (referenční)

Hydrobromid {3-/erc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-ethoxybenzoylamino} octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 558,5 (MH+)

Příklad 1244 (referenční)

Hydrobromid 2-{ 3-fórc-buty l-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l -imino-1,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-methoxybenzoylamino}propionové kyseliny

-444CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 558,5 (MH+)

Příklad 1245 (referenční)

Hydrobromid {4-Zerc-butyl-6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methylbenzimidazol-l-yl}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 525,5 (MH+)

Příklad 1246 (referenční) l-(8-Zerc-Butyl-4-ethyl-3,4-dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-6-yl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluorl-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 498,5 (MH+)

Příklad 1247 (referenční) l-(8-Zerc-Butyl-4-propy 1-3,4-dihydro-27/-benzo[1.4]oxazin-6-y 1)-2-(5,6-diethoxy-7-fluorl-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 512,5 (MH+)

Příklad 1248 (referenční)

Hydrobromid {3-/erc-butyl-2-ethoxy-5-[2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]benzoylamino}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 525,5 (MH+)

Příklad 1249 (referenční)

Hydrobromid 2-{3-Zerc-butyl-5-[2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2-methoxybenzoylamino}propionové kyseliny MS: m/e (ESI) 525,5 (MH+)

Příklad 1250 (referenční) l-(3-Zerc-Butyl-4-pyrrolidin-l-ylfenyl)-2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 449,5 (MH+)

Příklad 1251 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropynOlo[3,4Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenylamino}octové kyseliny

-445 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 453,5 (MH+)

Příklad 1252 (referenční)

Hydrobromid {2-[(acetyl-methylamino)methyl]-6-terc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 567,5 (MH+)

Příklad 1253 (referenční)

Hydrobromid {3-fórc-butyl-2-ethoxy-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]benzoylamino}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 553,5 (MH+)

Příklad 1254 (referenční)

Hydrobromid 2-{3-Zerc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxybenzoylamino}propionové kyseliny MS: m/e (ESI) 553,5 (MH+)

Příklad 1255 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-4-pyrrolidin-l-yl)fenyl)-2-oxoethyl]-6_ ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 477,5 (MH+)

Příklad 1256 (referenční)

Hydrobromid {2-/<?rc-buty»[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenylamino}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 481,5 (MH+)

Příklad 1257 (referenční)

Hydrobromid {4-Zerc-butyl-6-[2-(5-ethoxy-l-imino-ó-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methylbenzimidazol-l-yl}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 520,5 (MH+)

Příklad 1258 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(8-/m’-butyl-4-ethyl-3,4-dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-6yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny

-446CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 493,5 (MH+)

Příklad 1259 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(8-terc-butyM-propyl-3,4-dihydro-2//-benzo[ 1.4]oxazin-6yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 507,5 (MH+)

Příklad 1260 (referenční)

Hydrobromid methyl-2-acetylamino-3-{2-/erc-butyl-4- [2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropynolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenyl }akrylátu MS: m/e (ESI) 477,2 (MH+)

Příklad 1261 (referenční)

Hydrobromid 3-{3-terc-butyl-5-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropynOlo[3,4-á]pyridin-6— yl)acetyl]-2-methoxybenzoylamino}propionové kyseliny

MS: m/e (ESI) 481,2 (MH+)

Příklad 1262 (referenční)

Hydrobromid A^L-{2-řerc-butyl-4-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6yl)acetyl]fenyl}-7V-methylsukcinamové kyseliny

MS: m/e (ESI) 465,3 (MH+)

Příklad 1263 (referenční)

8-terc-Butyl-6-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-4methyW//-benzo[ 1.4]oxazin-3-on-hydrobromid MS: m/e (ESI) 421,4 (MH+)

Příklad 1264 (referenční)

8-terc-Butyl-6-[2-{2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropynOlo[3,4-Z>]pyridm-6-yl)acetyl]-47/benzo[ 1.4]oxazin-3-on-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 407,4 (MH+)

Příklad 1265 (referenční) l-{3-terc-Butyl^l,5-dimethoxyfenyl)-2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin6-yl)ethanon-hydrobromid

-447CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 396,4 (MH+)

Příklad 1266 (referenční) l-(5-íerc-Butylfuran-3-yl)-2-(2-ethyl~7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 326,4 (MH+)

Příklad 1267 (referenční)

Hydrobromid methyl-2-acetylamino-3-{2-/er<?-butyl-4—[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ú]pyridin-6-yl)acety ljfenyl} propionátu

MS: m/e (ESI) 479,2 (MH+)

Příklad 1268 (referenční)

Hydrobromid methyl-2-acetylamino-3-{2-Zerc-butyl-4—[2-(5,6-diethoxy-7-fIuor-l-imino1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl} akrylátu MS: m/e (ESI) 554,5 (MH+)

Příklad 1269 (referenční)

Hydrobromid 3-{3-Zerc-butyl-5-[2-(5,6—diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-methoxybenzoylamino}propionové kyseliny

MS: m/e (ESI) 558,5 (MH+)

Příklad 1270 (referenční)

Hydrobromid A-{2-/erc-butyl^l-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]fenyl}-ŤV-methylsukcinamové kyseliny MS: m/e (ESI) 542,4 (MH+)

Příklad 1271 (referenční)

8-/é>rc-Butyl-6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-4methyl-4//-benzo[ 1.4]oxazin-3-on-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 498,4 (MH+)

Příklad 1272 (referenční)

Hydrobromid 5-/erc-butyl-7-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxan-2-karboxylové kyseliny

-448CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 515,4 (MH+)

Příklad 1273

1- (3-Zerc-ButyM,5-dimethoxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol2- yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 473,4 (MH+)

Příklad 1274 (referenční) l-(5-/erc-Butylfuran-3-yl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 403,4 (MH+)

Příklad 1275 (referenční)

Hydrobromid methyl-2-acetylamino-3-{2-/erc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino1,3-dihydroisoindol-2-y l)acetyl]fenyl} propionátu

MS: m/e (ESI) 556,3 (MH+)

Příklad 1276 (referenční)

Hydrobromid methyl-2-acetylamino-3-{2-/erc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl} akrylátu MS: m/e (ESI) 549,2 (MH+)

Příklad 1277 (referenční)

Hydrobromid 3-{3-/erc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxybenzoylamino}propionové kyseliny MS: m/e (ESI) 553,3 (MH+)

Příklad 1278 (referenční)

Hydrobromid jV-{2-/erc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-ímino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}-;V-methylsukcinamové kyseliny MS: m/e (ESI) 537,4 (MH+)

Příklad 1279 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(8-Zerc-butyl-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[l .4]oxazin-6-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny

-449CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 493,4 (MH+)

Příklad 1280 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(8-řerc-butyl-3-oxo-3,4-dihydro-27/-benzo[l .4]oxazin-6yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 479,4 (MH+)

Příklad 1281 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(4-acetyl-8-Zerc-butyl-3,4-dihydro-2//-benzo[l .4]oxazin-6yl)-2-oxoethyl]-6--ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 507,4 (MH+)

Příklad 1282 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-4—hydroxy-5-nitrofenyl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 469,2 (MH+)

Příklad 1283 (referenční)

Hydrobromid 5-/erc-butyl-7-[2-(6-karbamoyl-5-ethoxy-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxan-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 496,4 (MH+)

Příklad 1284

2-[2-(3-terc-Butyl-4,5-dimethoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//isoindol-5-karboxamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 454,4 (MH+)

Příklad 1285 (referenční)

2-(2-Ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)-l-(l,3,3-trimethyl-2,3-dihydrol//-indol-5-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 363,4 (MH+)

Příklad 1286 (referenční)

6-[2-(2-Ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-l, 1,4-trimethyl-3,4-dihydro—lH-chinolin-2—on-hydrobromid

-450CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 391,4 (MH+)

Příklad 1287 (referenční) l-[3-Zerc-Butyl-4-(l//-tetrazol-5-ylmethoxy)fenyl]-2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ň]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 434,4 (MH+)

Příklad 1288 (referenční)

2-(2-Ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)-l-(l,2,3,3-tetramethyl-2,3-dihydro-17ř-indol-5-y l)ethanon-hydrobromid MS: m/e (ESI) 377,4 (MH+)

Příklad 1289 (referenční) l-(7-/erc-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[Z>]thiofen-5-yl)-2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z»]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 422,4 (MH+)

Příklad 1290 (referenční) l-(8-terc-Butyl-4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 436,4 (MH+)

Příklad 1291 (referenční)

2-(5,6-Diethoxy-7-fluor-l-imino-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)-l-( 1,3,3-trimethyl-2m3-dihydro-177-indol-5-y l)ethanon-hydrobromid MS: m/e (ESI) 440,5 (MH+)

Příklad 1292 (referenční)

6-[2-(5,6-Diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-l,4,4-trimethyl-3,4dihydro-177-chinolin-2-on-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 468,5 (MH+)

Příklad 1293 (referenční)

2-(5,6-Diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-l-( 1,2,3,3-tetramethyl-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)ethanon-hydrobromid

-451 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 454,5 (MH+)

Příklad 1294 (referenční) l-(7-terc-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[Z>]thiofen-5-yl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-limino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 499,5 (MH+)

Příklad 1295 (referenční) l-(8-/erc-Butyl-4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 513,5 (MH+)

Příklad 1296 (referenční)

Hydrobromid ethyl-4-{ 8-terc-butyl-6-[2-(5-ethoxy- l-imino-6-methylkarbamoyl-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[ 1.4]oxazin—4-yl }-4—oxobutanoátu MS: m/e (ESI) 593,6 (MH+)

Příklad 1297 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(7-fórc-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[Z>]thiofen-5y l)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-1 //-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 494,5 (MH+)

Příklad 1298 (referenční)

Hydrobromid {2-[(acetyl-methylamino)methyl]-ó-/erc-butyl-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} octové kyseliny MS: m/e (ESI) 544,5 (MH+)

Příklad 1299 (referenční)

2-(7-Fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-l-(l,3,3-trimethyl-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 412,4 (MH+)

Příklad 1300 (referenční) l-[3-terc-Butyl-4-(l//-tetrazol-5-ylniethoxy)fenyl]-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

-452CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 483,4 (MH+)

Příklad 1301 (referenční)

Hydrobromid {2-[(acetyl-methylamino)methyl]-6-fórc-butyl-4-(5-ethoxy-7-fluor-l-imino6-methoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 558,5 (MH+)

Příklad 1302 (referenční)

Hydrobromid (acetyl-{3-/ez‘c-butyl-5-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyridin6-yl)acetyl]-2-hydroxybenzyl} amino)octové kyseliny

MS: zn/e (ESI) 481,1 (MH+)

Příklad 1303 (referenční)

Hydrobromid {3-Zez-c-butyl-5-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyiTolo[3,4-Z»]pyridin—6—yl)acetyl]-2-hydroxybenzylamino}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 439,1 (MH+)

Příklad 1304 (referenční)

Hydrobromid 4-{3-fóz-c-butyl-5-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6yl)acetyl]-2-hydroxyfenoxy}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 454,2 (MH+)

Příklad 1305 (referenční)

4-{ 3-Zerc-Buty l-5-[2-(2-ethy l-7-imino-5,7-dihydropyrro lo [3,4-ύ] pyridin-6-y l)acety 1]—2— hydroxyfenoxy}butylamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 453,2 (MH+)

Příklad 1306 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-/erc-butyl-4-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6yl)acetyl]-6-methoxyfenoxy} butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 468,3 (MH+)

Příklad 1307 (referenční)

4-{2-/erc-Butyl-4-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6methoxyfenoxy}butylamid-hydrobromid

-453 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 467,4 (MH+)

Příklad 1308 (referenční)

-{8-/erc-Butyl-4,4-dimethyl-l, 1-dioxo-l lambda*6*-thiochroman-6-yl)-2-(2-ethyl-7imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 468,4 (MH+)

Příklad 1309 (referenční) l-(8-Zerc-Butyl-4,4-dimethylchroman-6-yl)-2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 420,4 (MH+)

Příklad 1310 (referenční)

Hydrobromid {2-/erc-butyl-4~[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropynOlo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenyl}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 394,4 (MH+)

Příklad 1311 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-4-[2-{2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6-thiofen-2-ylfenoxy} octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 492,4 (MH+)

Příklad 1312 (referenční)

Hydrobromid 2-{2-/erc-butyl-4-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6yl)acetyl]fenoxy} propionové kyseliny MS: m/e (ESI) 424,4 (MH+)

Příklad 1313 (referenční)

Hydrobromid [2-terc-butyl-4-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(methansulfonyl-methylamino)fenoxy]octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 517,4 (MH+)

Příklad 1314 (referenční)

Hydrobromid (acety 1- {3-fórc-buty l-5-[2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methylkarbamoy 1- 1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxybenzyl}amino)octové kyseliny

-454CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 553,5 (MH+)

Příklad 1315 (referenční)

Hydrobromid {3-/erc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxybenzylamino}octové kyseliny MS: zn/e (ESI) 511,5 (MH+)

Příklad 1316 (referenční)

Hydrobromid 4-{3-/erc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxyfenoxy} butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 526,5 (MH+)

Příklad 1317 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2- {2-[3-ferc-butyl-5-(3-karbamoy lpropoxy)-A-hydroxyfeny l]-2oxoethy 1 }-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 525,5 (MH+)

Příklad 1318 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-terc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-methoxyfenoxy} butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 540,5 (MH+)

Příklad 1319 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-4-(3-karbamoylpropoxy)-5-methoxyfenyl]-2oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/ř-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 539,5 (MH+)

Příklad 1320 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(8-/erc-butyl-4,4-dimethyl-l, 1-dioxo-llambda*6*-thiochroman-6-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/7-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 540,5 (MH+)

Příklad 1321 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(8-tez'c-butyl-4,4-dimethylchroman-6-yl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny

-455 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 492,5 (MH+)

Příklad 1322 (referenční)

Hydrobromid {2-/erc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methylkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl} octové kyseliny MS: m/e (ESI) 466,4 (MH+)

Příklad 1323 (referenční)

Hydrobromid {2-fórc-butyl—4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methy lkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-thiofen-2-ylfenoxy}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 564,5 (MH+)

Příklad 1324 (referenční)

Hydrobromid [2-fórc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(methansulfonyl-methylamino)fenoxy]octové kyseliny MS: m/e (ESI) 589,5 (MH+)

Příklad 1325 (referenční)

Hydrobromid 4-{3-fórc-butyl-5-[2-(6-karbamoyl-5-ethoxy-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-hydroxyfenoxy} butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 512,5 (MH+)

Příklad 1326 (referenční)

2-{2-[3-/erc-Butyl-5-(3-karbamoylpropoxy)-4-hydroxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 511,5 (MH+)

Příklad 1327 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-/erc-butyI-4-[2-(6-karbamoyl-5-ethoxy-I-imino-l,3-dihydroisoindol-2~ yl)acetyl]-6-methoxyfenoxy} butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 526,4 (MH+)

Příklad 1328 (referenční)

2-{2-[3-Zere-Butyl-4-(3-karbamoylpropoxy)-5-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3imino-2,3-dihydro-lV-isoindol-5-karboxamid-hydrobromid

-456CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 525,4 (MH+)

Příklad 1329 (referenční)

2-[2-(8-/ezr-Butyl-4,4-dimethyl-l, 1-dioxo-l lambda*6*-thiochroman-6-yl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/f-isoindol-5-karboxamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 526,2 (MH+)

Příklad 1330 (referenční)

2-[2-(8-terc-Butyl-4,4—dimethylchroman-6-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-immo-2,3-dihydrol//-isoindol-5-karboxamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 478,4 (MH+)

Příklad 1331 (referenční)

Hydrobromid 4-{3—Zerc-butyl—5-[2—(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3—dihydroisoindol—2— yl)acetyl]-2-hydroxyfenoxy} butanové kyseliny MS:/M/e (ESI) 531,4 (MH+)

Příklad 1332 (referenční)

4- {3-Zerc-Buty 1—5—[2—(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-y l)acety 1 ]—2— hydroxyfenoxy}butylamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 530,4 (MH+)

Příklad 1333 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-fé/-c-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l -imino-1,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-methoxyfenoxy} butanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 545,4 (MH+)

Příklad 1334 (referenční)

4-{2-/erc-Butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6methoxyfenoxy}butylamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 544,4 (MH+)

Příklad 1335 (referenční) l-(8-Ze/'c-Butyl-4,4-dimethyl-l, 1-dioxo-l lambda*6*-thiochroman-6-yl)-2-(5,6-diethoxy-7fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

-457 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 545,4 (MH+)

Příklad 1336 (referenční) l-(8-/erc-Butyl-4,4-dimethylchroman-6-yl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 497,4 (MH+)

Příklad 1337 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyM—[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 471,4 (MH+)

Příklad 1338 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-buty 1—4—[2—(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-y 1)acetyl]-6-thiofen-2-ylfenoxy} octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 569,3 (MH+)

Příklad 1339 (referenční)

Hydrobromid 2- {2-Zerc-buty 1—4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]fenoxy}propionové kyseliny MS: m/e (ESI) 501,4 (MH+)

Příklad 1340 (referenční)

Hydrobromid [2-Zerc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(methansulfonyl-methylamino)fenoxy]octové kyseliny MS: m/e (ESI) 594,4 (MH+)

Příklad 1341 (referenční)

Hydrobromid {6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]^l,4-dimethyl-2-oxo-3,4-dihydro-2//-chinolin-l-yl}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 512,3 (MH+)

Příklad 1342 (referenční)

Hydrobromid (acetyl-{3-/erc-butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxybenzyl}amino)octové kyseliny

-458 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 530,4 (MH+)

Příklad 1343 (referenční)

Hydrobromid {3-terc-butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-hydroxybenzylamino}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 488,3 (MH+)

Příklad 1344 (referenční)

Hydrobromid {2-/erc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]fenyl}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 443,3 (MH+)

Příklad 1345 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl—4—[2-(7-fluor-l-iinino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-thiofen-2-ylfenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 541,4 (MH+)

Příklad 1346 (referenční)

Hydrobromid 2-{2-Zerc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]fenoxy}propionové kyseliny MS: m/e (ESI) 473,3 (MH+)

Příklad 1347 (referenční)

Hydrobromid {6-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-4,4dimethyl-2-oxo-3,4-dihydro-2//-chinolin-l-yl}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 484,3 (MH+)

Příklad 1348 (referenční)

Hydrobromid {2-terc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-dimethylaminofenoxy} octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 530,1 (MH+)

Příklad 1349 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-buty l-4-[2-(6-karbamoy 1-5-ethoxy-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-dimethylaminofenoxy} octové kyseliny

-459CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 511,2 (MH+)

Příklad 1350 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-6-dimethylamino-4-[2-(l-imino-5-isopropoxy-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 539,3 (MH+)

Příklad 1351 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-6-dimethylamino-4-[2-(l-imino-6-methylkarbamoyl-5propoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 539,3 (MH+)

Příklad 1352 (referenční)

Hydrobromid {2-fórc-butyl-ó-dimethylamino-4-[2-(l-imino-5-methoxy-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 511,4 (MH+)

Příklad 1353 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-6-dimethylamino-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} octové kyseliny MS: m/e (ESI) 525,4 (MH+)

Příklad 1354 (referenční)

Hydrobromid {2-Z<?rc-butyl—4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-diethylaminofenoxy} octové kyseliny MS: m/e (ESI) 558,4 (MH+)

Příklad 1355 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-buty»[2-(6-karbamoyl-5-ethoxy-l-ÍmÍno-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-diethylaminofenoxy}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 539,4 (MH+)

Příklad 1356 (referenční)

Hydrobromid {2-Zcrc-butyl-6-diethylamino-4-[2-(l-imino-5-isopropoxy-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny

-460CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 567,5 (MH+)

Příklad 1357 (referenční)

Hydrobromid {2-fórc-butyl-6-diethylamino-4-[2-(l-iinino-6-methylkarbamoyl-5-propoxy1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 567,5 (MH+)

Příklad 1358 (referenční)

Hydrobromid {2-/erc-butyl-6-diethylamino-4-[2-(l-imino-5-methoxy-6-methylkarbamoyll,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 539,5 (MH+)

Příklad 1359 (referenční)

Hydrobromid (acetyl-{2-/erc-butyl—4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-<iihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}amino)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 528,5 (MH+)

Příklad 1360 (referenční)

Hydrobromid (acetyl-{2-fórc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4—ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenyl}amino)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 495,5 (MH+)

Příklad 1361 (referenční)

Hydrobromid (acetyl-{2-/erc-butyl-4-[2-(6-karbamoyl-5-ethoxy-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl} amino)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 509,5 (MH+)

Příklad 1362 (referenční)

Hydrobromid (acetyl-{2-fórc-butyl-4-[2-( l-imino-5-isopropoxy-6-methylkarbamoyl-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}amino)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 537,5 (MH+)

Příklad 1363 (referenční)

Hydrobromid (acetyl-{2-/erc-butyl-4-[2-( l-imino-6-methylkarbamoyl-5-propoxy-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}amino)octové kyseliny

-461 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 537,5 (MH+)

Příklad 1364 (referenční)

Hydrobromid (acetyl-{2-Zerc-butyl-4-[2-( l-imino-6-methylkarbamoyl-l ,3-dihydroisoindol2-y l)acetyl]fenyl} amino)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 509,5 (MH+)

Příklad 1365 (referenční)

Hydrobromid ({2-/erc-butyl-4-[2-(5,6—diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}methylamino)octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 500,5 (MH+)

Příklad 1366 (referenční)

Hydrobromid ({2-Zerc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2,4-dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenyl}methylamino)octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 467,5 (MH+)

Příklad 1367 (referenční)

Hydrobromid ({2-Zerc-butyl^1—[2-(6-karbamoyl-5-ethoxy-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]fenyl}methylamino)octové kyseliny

MS:w/e(ESI) 481,5 (MH+)

Příklad 1368 (referenční)

Hydrobromid ({2-Zerc-butyl-4-[2-( l-imino-5-isopropoxy-6-methylkarbamoyl-l ,3-dihydroisoindoI-2-yl)acetyl]fenyl}methylamino)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 509,5 (MH+)

Příklad 1369 (referenční)

Hydrobromid ({2-Zerc-butyl-4-[2-(l-imino-6-methylkarbamoyl-5-propoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}methylamino)octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 509,5 (MH+)

Příklad 1370 (referenční)

Hydrobromid ({2-Zerc-butyl-4-[2-(l-imino-5-methoxy-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}methylamino)octové kyseliny

-462CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 481,5 (MH+)

Příklad 1371

1- (3-ferc-Butyl-4-hydroxy-5-isopropoxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 487,5 (MH+)

Příklad 1372

2- [2-(3-te/r-Butyl-4—hydroxy-5-isopropoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 468,5 (MH+)

Příklad 1373 (referenční)

7-terc-Butyl-9-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin-6-yl)acetyl]-6-oxa1 Ob-azabenzo[e]azulen—4-on-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 457,4 (MH+)

Příklad 1374 (referenční)

Hydrobromid {8-fórc-butyl-6-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—ó]pyridin-6-yl)acetyl]-3-oxo-2,3-dihydrobenzo[l ,4]oxazin—1—yl}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 465,4 (MH+)

Příklad 1375 (referenční)

Hydrobromid 3-{8-Zerc-butyl-6-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[ 1.4]oxazin-4-yl}propionové kyseliny MS: m/e (ESI) 465,4 (MH+)

Příklad 1376 (referenční)

Hydrobromid 2-{8-/erc-butyl-6-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[ 1.4]oxazin—í-yl}propionové kyseliny MS: m/e (ESI) 465,4 (MH+)

Příklad 1377 (referenční)

Hydrobromid 2-{8-Zerc-butyl-6-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyjTolo[3,4-Z>]pyridin-6yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[ 1.4]oxazin—l-yl}-2-methylpropionové kyseliny

-463 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 479,5 (MH+)

Příklad 1378 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2—(7-Zerc—butyl^t—oxo—4,5—dihydro—6—oxa—10b—azabenzo [e]azulen-9-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-1 //-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 529,5 (MH+)

Příklad 1379 (referenční)

Hydrobromid {8-/erc-butyl-6-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-3-oxo-2,3-dihydrobenzo[ 1.4]oxazin-4-yl} octové kyseliny MS: m/e (ESI) 537,5 (MH+)

Příklad 1380 (referenční)

Hydrobromid 3-{ 8-Zerc-buty l-6-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l ,3-dihydroisoindol-2-y l)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[ 1.4]oxazin-4-yl} propionové kyseliny MS: m/e (ESI) 537,5 (MH+)

Příklad 1381 (referenční)

7-Zerc-Butyl-9-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-oxa10b-azabenzo[e]azulen—4-on-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 534,5 (MH+)

Příklad 1382 (referenční)

7-Zerc-Butyl-9-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor- 1-imino-l, 3-dihydroisoindol-2-y l)acetyl]-6-oxa10b-azabenzo[e]azulen-4-on-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 542,5 (MH+)

Příklad 1383 (referenční)

Hydrobromid 3-{8-Zcrc-butyl-6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[l ,4]oxazin-4-yl}propionové kyseliny

MS: m/e (ESI) 542,5 (MH+)

Příklad 1384 (referenční)

7-terc-Butyl-9-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-oxa10b—azabenzo[e]azulen—4-on-hydrobromid

-464CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 506,4 (MH+)

Příklad 1385 (referenční)

Hydrobromid {8-/erc-butyl-6-[2-(7-fliior-l-imino-5,6—dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-3-oxo-2,3-dihydrobenzo[l .4]oxazin—4-yl}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 514,4 (MH+)

Příklad 1386 (referenční)

Hydrobromid 3-{8-/erc-butyl-6-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l ,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]oxazin-4—yl}propionové kyseliny

MS: m/e (ESI) 514,4 (MH+)

Příklad 1387 (referenční)

Hydrobromid 3-{3-Zerc-butyl-5-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyridin-6yl)acetyl]-2-hydroxybenzylamino}propionové kyseliny MS: m/e (ESI) 453,4 (MH+)

Příklad 1388 (referenční)

Hydrobromid 3-(acetyl-{3-Zerc-butyl-5-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—/>]pyridin-6-yl)acetyl]-2-hydroxybenzyl}amino)propionové kyseliny MS: m/e (ESI) 495,4 (MH+)

Příklad 1389 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl^4-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4_ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6-methylaminomethylfenoxy} octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 4543,4 (MH+)

Příklad 1390 (referenční)

Hydrobromid 4- {8-Zerc-buty l-6-[2-(2-ethy 1-7-i m ino-5,7-di hydropyrrolo [3,4—Z>]pyridin—6— yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[l .4]oxazin-4-yl}butanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 479,4 (MH+)

Příklad 1391 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-Zerc-butyl-4-[2-(2-ethyl-7-iniino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxy}butanové kyseliny

-465 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 507,5 (MH+)

Příklad 1392 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-/<?rc-butyM-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-óyl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 521,5 (MH+)

Příklad 1393 (referenční)

Hydrobromid [2-Zerc-butyl-4-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—Z?]pyridin—6—yl)acetyl]-6-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny MS: m/e (ESI) 493,4 (MH+)

Příklad 1394 (referenční)

Hydrobromid 4—{2-/erc-butyl—4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—b]pyridin-6-yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxy}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 519,5 (MH+)

Příklad 1395 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-butyl-4—[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 533,5 (MH+)

Příklad 1396 (referenční)

Hydrobromid 3—{3-/erc-butyl—5-[2—(5—dimethylamino—1—imino—6—methylkarbamoyl—1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxybenzylamino}propionové kyseliny MS: m/e (ESI) 524,2 (MH+)

Příklad 1397 (referenční)

Hydrobromid 3-(acetyl-{3-/erc-butyl-5-[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxybenzyl} amino)propionové kyseliny

MS: m/e (ESI) 566,5 (MH+)

Příklad 1398 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl—4-[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6—methylaminomethylfenoxy} octové kyseliny

-466CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 524,4 (MH+)

Příklad 1399 (referenční)

Hydrobromid 4-{ 8-/erc-butyl-6-[2-(5-dimethylamino-l -imino-6-methylkarbamoyl-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]oxazin—4-yl}butanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 550,5 (MH+)

Příklad 1400 (referenční)

Hydrobromid 4-{ 2-/erc-butyl-4-[2-(5-dimethy lamina-1 -im ino-6-methy lkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxy}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 578,5 (MH+)

Příklad 1401 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-ferc-butyl-4-[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-y l)acety l]-6-pyrrolidin-1 -y lfenoxy} pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 592,6 (MH+)

Příklad 1402 (referenční)

Hydrobromid [2-terc-butyl-4-[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny MS: m/e (ESI) 564,5 (MH+)

Příklad 1403 (referenční)

Hydrobromid {2-fórc-butyl-6-dimethylamino-4-[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 524,5 (MH+)

Příklad 1404 (referenční)

Hydrobromid 3-{3-/erc-buty l-5-[2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxybenzylamino}propionové kyseliny MS: m/e (ESI) 525,5 (MH+)

Příklad 1405 (referenční)

Hydrobromid 3-(acetyl-{3-Zerc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxybenzyl} amino)propionové kyseliny

-467CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 567,5 (MH+)

Příklad 1406 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-methylaminomethylfenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 525,5 (MH+)

Příklad 1407 (referenční)

Hydrobromid 4-{ 8-Zerc-butyl-6-[2-(5-ethoxy-1 -imino-ó-methy lkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[1.4]oxazin-4-yl}butanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 551,5 (MH+)

Příklad 1408 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-/erc-butyl-4-[2-(6-karbamoyl-5-ethoxy-l-imino-l, 3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxy}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 565,5 (MH+)

Příklad 1409 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-/erc-butyl-4-[2-(6-karbamoyl-5-ethoxy-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxy}pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 579,5 (MH+)

Příklad 1410 (referenční)

Hydrobromid [2-fórc-butyl-4-[2-(6-karbamoyl-5-ethoxy-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny MS: m/e (ESI) 551,4 (MH+)

Příklad 1411 (referenční)

Hydrobromid 3-{3-fórc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-hydroxybenzylamino} propionové kyseliny

MS: m/e (ESI) 530,5 (MH+)

Příklad 1412 (referenční)

Hydrobromid 3-(acetyl-{3-férc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxybenzy 1} amino)propionové kyseliny

-468CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 572,5 (MH+)

Příklad 1413 (referenční)

Hydrobromid {2-terc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-methylaminomethylfenoxy} octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 530,5 (MH+)

Příklad 1414 (referenční)

Hydrobromid 4-{8-/erc-butyl-6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-í,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2,3-dihydroxybenzo[l .4]oxazin-4-yl} butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 556,5 (MH+)

Příklad 1415 (referenční)

Hydrobromid 3-{3-fórc-butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-hydroxybenzylamino}propionové kyseliny MS: m/e (ESI) 502,4 (MH+)

Příklad 1416 (referenční)

Hydrobromid 3-(acetyl-{3-/erc-butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l, 3-dihydroisoindol-2~yl)acetyl]-2-hydroxybenzyl} amino)propionové kyseliny MS: m/e (ESI) 544,4 (MH+)

Příklad 1417 (referenční)

Hydrobromid {2-fórc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-methylaminomethylfenoxy} octové kyseliny MS: m/e (ESI) 502,4 (MH+)

Příklad 1418 (referenční)

Hydrobromid 4-{8-/erc-butyl-6_[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[l .4]oxazin^l—yl} butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 528,4 (MH+)

Příklad 1419 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-terc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-innno-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxy}butanové kyseliny

-469CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 556,4 (MH+)

Příklad 1420 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 570,5 (MH+)

Příklad 1421 (referenční)

Hydrobromid [2-/erc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny MS: m/e (ESI) 542,4 (MH+)

Příklad 1422 (referenční)

Hydrobromid [2-fórc-butyl—4-[2-(2-cyklopropyl-7~imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin6-yl)acetyl]-6-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny MS: m/e (ESI) 507,4 (MH+)

Příklad 1423 (referenční)

Hydrobromid [2-/erc-butyl—4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6—methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 567,4 (MH+)

Příklad 1424 (referenční)

Hydrobromid [2-/erc-butyl-4-[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny MS: m/e (ESI) 566,5 (MH+)

Příklad 1425 (referenční)

Hydrobromid [2-/erc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]6-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 572,4 (MH+)

Příklad 1426 (referenční)

Hydrobromid [2-/erc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(3-hydroxypynOlidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny

-470CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 544,4 (MH+)

Příklad 1427 (referenční)

Hydrobromid l-{2-řerc-butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 507,1 (MH+)

Příklad 1428 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-/erc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 567,2 (MH+)

Příklad 1429 (referenční)

Hydrobromid 1 -{3-Zerc-buty l-5-[2-(5-dimethy lamino-1 -imino-6-methy lkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 566,3 (MH+)

Příklad 1430 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-/erc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l ,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl} pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 572,3 (MH+)

Příklad 1431 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-Zerc-butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l ,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 544,3 (MH+)

Příklad 1432 (referenční)

Hydrobromid l-{3-/erc-butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-2-hydroxybenzyl}-5-oxopyrrolidin-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 505,4 (MH+)

Příklad 1433 (referenční)

Hydrobromid l-{3-/erc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxybenzyl}-5-oxopyrrolidin-2-karboxylové kyseliny

-471 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 565,4 (MH+)

Příklad 1434 (referenční)

Hydrobromid l-{3-Z<?rc-butyl-5-[2-(5-dimethylamina-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindoI-2-yl)acetyI]-2-hydroxybenzyl}-5-oxopyrrolidin-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 564,4 (MH+)

Příklad 1435 (referenční)

Hydrobromid l-{3-Zerc-butyl-5-[2-(5,5-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-hydroxybenzyl}-5-oxopyrrolidin-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 570,4 (MH+)

Příklad 1436 (referenční)

Hydrobromid 1 -{3-Zerc-buty l-5-[2-(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-hydroxybenzyl}-5-oxopyrrolidin-2-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 542,4 (MH+)

Příklad 1437 (referenční)

Hydrobromid {2-cyklopentyM—[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 499,3 (MH+)

Příklad 1438 (referenční)

Hydrobromid {2-cyklopentyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acety 1] fenoxy} octové kysel iny MS: m/e (ESI) 434,3 (MH+)

Příklad 1439 (referenční) l-(7-Zerc-Butyl-2-methylbenzoxazol-5-yl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 468,4 (MH+)

Příklad 1440 (referenční) l-(7-Zerc-Butyl-2-methylbenzoxazol-5-yl)-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-ó-yl)ethanon-hydrobromid

-472CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 403,4 (MH+)

Příklad 1441 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-/erc-butyl—4-[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-methoxyfenoxy} butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 539,5 (MH+)

Příklad 1442 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-Zerc-butyl-4—[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6-methoxyfenoxy} butanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 480,4 (MH+)

Příklad 1443 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2- {2-[3-Zerc-butyM—(3-karbamoylpropoxy)-5-methoxyfenyl]-2oxoethyl}-6—dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 538,5 (MH+)

Příklad 1444 (referenční)

4-{2-/<?rc-Butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6-methoxyfenoxy}butylamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 479,5 (MH+)

Příklad 1445 (referenční)

Hydrobromid {2-/erc-butyl-4-[2-(6-karbamoyl-5-ethoxy-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-morfolin-4-ylfenoxy} octové kyseliny MS: m/e (ESI) 553,5 (MH+)

Příklad 1446 (referenční)

Hydrobromid {2-/erc-butyM-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin6-yl)acetyl]-6-morfolin-4_ylfenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 507,5 (MH+)

Příklad 1447 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-(acetyl-methylamino)-5-/erc-buty>4-(3-karbamoylpropoxy)fenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny

-473 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 580,6 (MH+)

Příklad 1448 (referenční)

4-{3-/erc-Butyl-2-hydroxy-5-[2-(l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}butylamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 424,1 (MH+)

Příklad 1449 (referenční)

4-{3-fórc-Butyl-5-[2-(6-ethoxy-l-imino-l,3-dÍhydroÍsoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxyfenoxy} butylamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 468,2 (MH+)

Příklad 1450 (referenční)

4-{3-/erc-Butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxyfenoxy} butylamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 468,3 (MH+)

Příklad 1451 (referenční)

4-{3-Zerc-Butyl-2-hydroxy-5-[2-(l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} butylamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 454,3 (MH+)

Příklad 1452 (referenční)

4-{3-/erc-Butyl-5-[2-(6-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxyfenoxy}butylamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 442,3 (MH+)

Příklad 1453 (referenční)

4-{3-/erc-Butyl-5-[2-(5-ethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2hydroxyfenoxy}butylamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 486,4 (MH+)

Příklad 1454 (referenční)

4-{3-Zerc-Butyl-5-[2-(l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenoxy}butylamid-hydrobromid

-474CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 438,4 (MH+)

Příklad 1455 (referenční)

4-{3-/erc-Butyl-5-[2-(6-ethoxy-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenoxy} butylamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 482,5 (MH+)

Příklad 1456 (referenční)

4- {3-řerc-Buty l-5-[2-(5-ethoxy-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-y l)acety l]-2-methoxyfenoxy}butylamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 482,5 (MH+)

Příklad 1457 (referenční)

4-{3-/erc-Butyl-5-[2-(l-imino-5-methoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenoxy} butylamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 468,4 (MH+)

Příklad 1458 (referenční)

4- {3-Zerc-Buty l-5-[2-(6-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-y l)acety l]-2-methoxyfenoxy} butylamid-hydrobromid MS: m/e (ESI) 456,4 (MH+)

Příklad 1459 (referenční)

4-{3-řerc-Butyl-5-[2-(5-ethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenoxy}butylamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 500,5 (MH+)

Příklad 1460 (referenční)

Hydrobromid [2-/erc-Buty»[2-(6-ethoxy-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(3hydroxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 510,4 (MH+)

Příklad 1461 (referenční)

Hydrobromid [2-Zerc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(3hydroxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny

-475 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 510,4 (MH+)

Příklad 1462 (referenční)

Hydrobromid {2-terc-butyl-6-(3-hydroxypyrro 1 idin-1 -y 1)—4—[2—( 1 -imino-5-methoxy- 1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} octové kyseliny MS: m/e (ESI) 496,4 (MH+)

Příklad 1463 (referenční)

Hydrobromid [2-/erc-butyl-4-[2-(6-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindoI-2-yl)acetyl]-6-(3hydroxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny MS: m/e (ESI) 484,3 (MH+)

Příklad 1464 (referenční)

Hydrobromid [2-/ew-butyM-[2-(5-ethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny MS: m/e (ESI) 528,3 (MH+)

Příklad 1465 (referenční)

Hydrobromid (1 - {3-terc-buty l-2-hydroxy-5-[2-( 1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-y l)acety 1] fenyl} pyrrol idin-3-yloxy)octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 466,4 (MH+)

Příklad 1466 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-/erc-butyl-5-[2-(6—ethoxy-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2hydroxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 510,4 (MH+)

Příklad 1467 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-fórc-butyl-5-[2-(5-ethoxy- 1-imino-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2hydroxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 510,4 (MH+)

Příklad 1468 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-/ďrc-butyl-2-hydroxy-5-[2-( l-imino-5-methoxy-l ,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]fenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny

-476CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 496,4 (MH+)

Příklad 1469 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-fórc-butyl-5-[2-(6-fluor-l -imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2hydroxyfenyl} pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 484,4 (MH+)

Příklad 1470 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-terc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl} pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 528,3 (MH+)

Příklad 1471 (referenční)

Hydrobromid ({3-fórc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl}methoxykarbonylamino)octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 569,5 (MH+)

Příklad 1472 (referenční)

Hydrobromid ({3-/erc-butyl-5-[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-y l)acety l]-2-hydroxybenzy i} methoxykarbony lamino)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 568,5 (MH+)

Příklad 1473 (referenční)

Hydrobromid ({3-/erc-butyl-5-[2-(5,5-diethoxy-7-fluor-l-imino-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxybenzyl}methoxykarbonylamino)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 574,4 (MH+)

Příklad 1474 (referenční)

Hydrobromid ({3-/erc-butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2y l)acetyl]-2-hydroxybenzy 1} methoxykarbonylamino)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 546,3 (MH+)

Příklad 1475 (referenční)

Hydrobromid ({3-/crc-butyl-5-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2-hydroxybenzyl}methoxykarbonylamino)octové kyseliny

-477CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 517,3 (MH+)

Příklad 1476 (referenční)

Hydrobromid ({3-/erc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxybenzyl}methoxykarbonylamino)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 589,4 (MH+)

Příklad 1477 (referenční)

Hydrobromid ({3-Zerc-butyl-5-[2-(5-dimethyIamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxybenzyl}methansulfonylamino)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 588,4 (MH+)

Příklad 1478 (referenční)

Hydrobromid ({3-Zerc-buty 1-5-(2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxybenzy 1} methansulfonylamino)octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 594,5 (MH+)

Příklad 1479 (referenční)

Hydrobromid ({3-Zerc-butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-hydroxybenzyl} methansulfonylamino)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 566,4 (MH+)

Příklad 1480 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-6-(3-karbamoylpropoxy)-4-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 511,4 (MH+)

Příklad 1481 (referenční)

Hydrobromid {2-Z<?re-butyl-6-(3-karbamoylpropoxy)-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 583,5 (MH+)

Příklad 1482 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-6-(3-karbamoylpropoxy)-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} octové kyseliny

-478 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 588,5 (MH+)

Příklad 1483 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-Zerc-butyl-2-hydroxy-5-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 481,4 (MH+)

Příklad 1484 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-6-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)-4-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 481,4 (MH+)

Příklad 1485 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-6-dimethylamino-4—[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4—Z»]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy} octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 439,4 (MH+)

Příklad 1486 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-Zerc-butyl-5-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl} pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 495,3 (MH+)

Příklad 1487 (referenční)

Hydrobromid [2-Zerc-butyl-4-[2-{2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)acetyl]-6-{3-hydroxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 495,4 (MH+)

Příklad 1488 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-6-dimethylamino-4-[2-(2-ethyl-7-imino-4,4,a,5,7-tetrahydropyrroio[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 453,4 (MH+)

Příklad 1489 (referenční)

Hydrobromid 4—{2—Zerc—buty 1—6—dimethylamino-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}butanové kyseliny

-479CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 553,2 (MH+)

Příklad 1490 (referenční)

Hydrobromid 6-{2-Zerc-butyl-6-dimethylamino-4-[2-(5—ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}hexanové kyseliny MS: m/e (ESI) 581,5 (MH+)

Příklad 1491 (referenční)

Hydrobromid {2-{4-acetylaminobutoxy)-6-Zerc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} octové kyseliny MS: m/e (ESI) 611,5 (MH+)

Příklad 1492 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-acetylamino-6-Zerc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}butanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 567,5 (MH+)

Příklad 1493 (referenční)

Hydrobromid 6-ethoxy-3-imino-2-[2-(8-isopropyl-4-methyl-3,4-dihydro-2//-benzo[ 1 oxazin-6-yl)-2-oxoethyl]-2,3-dihydro-l/7-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 465,4 (MH+)

Příklad 1494 (referenční)

Hydrobromid {6-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-8-isopropyl-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]oxazin-4-y 1} octové kyseliny MS: m/e (ESI) 509,3 (MH+)

Příklad 1495 (referenční)

Hydrobromid 4-{6-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-4,4-dimethyl-2-oxo-3,4-dihydro-2//-chinolin-l-yl}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 535,4 (MH+)

Příklad 1496 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-Zerc-butyM-[2-(6-karbamoyl-5-ethoxy-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-dimethylaminofenoxy} butanové kyseliny

-480CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 539,3 (MH+)

Příklad 1497 (referenční)

Hydrobromid 6-{2-/erc-butyl-4-[2-(6-karbamoyl-5-ethoxy-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-dimethylaminofenoxy} hexanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 567,5 (MH+)

Příklad 1498 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-fórc-butyl-6-dirnethylamino-4-[2-(5-ethoxy-4-fluor-l-imino--6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 571,3 (MH+)

Příklad 1499 (referenční)

Hydrobromid 6-{ 2-fórc-buty 1-6-dimethylamino-4-[2-(5-ethoxy-4-fluor-1 -imino-6-methy 1karbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}hexanové kyseliny MS: m/e (ESI) 599,5 (MH+)

Příklad 1500 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-fórc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-4-fluor-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-di· hydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 585,5 (MH+)

Příklad 1501 (referenční)

Hydrobromid 4— {6-[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]-4,4-dimethyl-2-oxo-3,4-dihydro-2//-chinolin-l-yl}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 534,4 (MH+)

Příklad 1502 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-Zerc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino—l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-dimethylaminofenoxy} butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 558,4 (MH+)

Příklad 1503 (referenční)

Hydrobromid 6- {2-Zerc-buty I—4—[2—( 5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-dimethylaminofenoxy}hexanové kyseliny

-481 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 586,5 (MH+)

Příklad 1504 (referenční)

Hydrobromid {2-(4-acetylaminobutoxy)-6-Zez-c-butyl-4—[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} octové kyseliny MS: m/e (ESI) 616,5 (MH+)

Příklad 1505 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-acetylamino-6-Zerc-butyl-4-[2-{5,6—diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 572,5 (MH+)

Příklad 1506 (referenční)

2-(5,6-Diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-l-(8-isopropy>1—methyl-3,4dihydro-2//-benzo[ 1.4]oxazin-6-yl)ethanon-hydrobromid MS: m/e (ESI) 470,4 (MH+)

Příklad 1507 (referenční)

Hydrobromid {6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-8-isopropyl-2,3-dihydrobenzo[l.4]oxazin-4-yl}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 514,3 (MH+)

Příklad 1508 (referenční)

Hydrobromid ethyl-(4- {3-Zerc-buty 1—5—[2—(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]benzyl}piperazin-l-yl)acetátu

MS: m/e (ESI) 597,5 (MH+)

Příklad 1509 (referenční)

Hydrobromid 4-{6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]—4,4dimethyl-2-oxo-3,4-dihydro-2//-chinolin-l-yl}butanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 540,4 (MH+)

Příklad 1510 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-Zerc-butyl-6-dimethylamino-4-[2-(7-fIuor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}butanové kyseliny

-482CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 530,4 (MH+)

Příklad 1511 (referenční)

Hydrobromid 6-{2-/erc-butyl-6-dimethylamino-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l, 3— dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}hexanové kyseliny MS: m/e (ESI) 558,4 (MH+)

Příklad 1512 (referenční)

Hydrobromid {2-(4-acetylam inobutoxy)-6-/erc-butyl-4-[2-( 7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} octové kyseliny MS: m/e (ESI) 588,5 (MH+)

Příklad 1513 (referenční)

Hydrobromid 4—{2-acetylamino-6-fórc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} butanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 544,4 (MH+)

Příklad 1514 (referenční)

2-(7-Fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-l-(8-isopropyl-4-methyl3,4-dihydro-27/-benzo[ 1.4]oxazin-6-yl)ethanon-hydrobromid MS: m/e (ESI) 442,4 (MH+)

Příklad 1515 (referenční)

Hydrobromid {6-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-8-isopropyl-2,3-dihydrobenzo[l .4]oxazin-4-yl}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 486,3 (MH+)

Příklad 1516 (referenční)

Hydrobromid ethyl-(4-{3-/erc-butyl-5-[2-(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]benzyl}piperazin-l-yl)acetátu

MS: m/e (ESI) 569,5 (MH+)

Příklad 1517 (referenční)

Hydrobromid 4-{6-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]4,4-dimethyl-2-oxo-3,4_dihydro-2//-chinolin-l-yl}butanové kyseliny

-483 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 512,4 (MH+)

Příklad 1518 (referenční)

Hydrobromid {2-(4-acetylaminobutoxy)-6-terc-butyl-4-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 539,5 (MH+)

Příklad 1519 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-acetylamino-6-/erc-butyl-4-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4ů]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy} butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 495,4 (MH+)

Příklad 1520 (referenční)

2-(2-Ethyl-7-imÍno-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)-l-(8-isopropyl-4—methyl-3,4dihydro-2//_benzo[1.4]oxazin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 393,4 (MH+)

Příklad 1521 (referenční)

Hydrobromid {6-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)acetyl]-8-isopropyl-2,3-dihydrobenzo[l .4]oxazin—4—yl}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 437,3 (MH+)

Příklad 1522 (referenční)

Hydrobromid ethyl-(4-{3-/erc-butyl-5-[2-(2-ethyl-7-immo-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]benzyl}piperazin-l-yl)acetátu

MS: m/e (ESI) 520,5 (MH+)

Příklad 1523 (referenční)

Hydrobromid 4-{6-[2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]^l,4— dimethyl-2-oxo-3,4-dihydro-1 /ř-chinolin-1 -y 1} butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 463,4 (MH+)

Příklad 1524 (referenční)

Hydrobromid {2-(4-acetylaminobutoxy)-6-terc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny

-484CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 551,5 (MH+)

Příklad 1525 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-acetylamino-6-Zerc-butyl-4-[2-{2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy} butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 507,4 (MH+)

Příklad 1526 (referenční)

2-(2-Cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)-l-(8-Í3opropyM— methy 1-3,4-dihydro-2//-benzo[ 1.4]oxazin-6-yl)ethanon-hydrobromid MS: m/e (ESI) 405,4 (MH+)

Příklad 1527 (referenční)

Hydrobromid {6-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)acetyl]8-isopropyl-2,3-dihydrobenzo[l .4]oxazin—4-yl}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 449,3 (MH+)

Příklad 1528 (referenční)

Hydrobromid ethyl-(4-{3-Zerc-butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—

Z>]pyridin-6-yl)acetyl]benzyl}piperazin-l-yl)acetátu

MS: m/e (ESI) 532,5 (MH+)

Příklad 1529 (referenční)

Hydrobromid 4-{6-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-ó-yl)acetyl]^4,4-dimethyl-2-oxo-3,4-dihydro-2//-chinolin-l-yl} butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 475,4 (MH+)

Příklad 1530 (referenční)

Hydrobromid ethyl-[4-(3-/č?rc-butyl-5-{2-[5-ethoxy-l-imino-6-(l-methoxypropyl)-l,3-dihydroisoindol-2-yl]acetyl}benzyl)piperazin-l-yl]acetátu

MS: m/e (ESI) 607,6 (MH+)

Příklad 1531 (referenční)

Hydrobromid (2—Zerc—butyl—6—dimethylamino-4—{2—[5—ethoxy—1-imino—6-(l—methoxypropyl)-! ,3-dihydroisoindol-2-yl]acetyl} fenoxy)octové kyseliny

-485 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 540,4 (MH+)

Příklad 1532 (referenční)

Hydrobromid ethyl-(4-{3-Zerc-butyl-5-[2-(6-terc-butyl-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]benzyl}piperazin-l-yl)acetátu

MS: m/e (ESI) 547,2 (MH+)

Příklad 1533 (referenční)

Hydrobromid {2-fórc-butyM—[2-(6-/erc-butyl-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6dimethylaminofenoxy} octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 480,4 (MH+)

Příklad 1534 (referenční)

Hydrobromid {2-(4-acety laminobutoxy)-6-terc-butyl-4-[2-(6-terc-buty 1-1 -imino-1,3—d i hydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 566,5 (MH+)

Příklad 1535 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-buty 1—4-[2-(6-Zerc-butyl-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6pyrrolidin-l-ylfenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 506,5 (MH+)

Příklad 1536 (referenční)

4-{3-Zerc-butyl-5-[2-(6-/erc-butyl-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenoxy} butylamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 494,5 (MH+)

Příklad 1537 (referenční)

4{3-Zerc-Butyl-5-[2-(6-/erc-butyl-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxyfenoxy}butylamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 480,5 (MH+)

Příklad 1538 (referenční)

4-{2-Zerc-ButylM—[2-(6-/erc-butyl-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-methoxyfenoxy}butylamid-hydrobromid

-486CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 494,3 (MH+)

Příklad 1539 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-4-[2-(6-Zerc-butyl-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6morfolin-4-ylfenoxy} octové kyseliny MS: m/e (ESI) 522,3 (MH+)

Příklad 1540 (referenční)

4-{3-Zerc-Butyl-2-hydroxy-5-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin-6yl)acetyl]fenoxy}butylamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 439,4 (MH+)

Příklad 1541 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl—4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin6-yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 505,1 (MH+)

Příklad 1542 (referenční)

Hydrobromid 1 - {3-Zerc-butyl-5-[2-(2-cyklopropy l-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin-6-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl} pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 491,2 (MH+)

Příklad 1543 (referenční)

4-{2-Acetylamino-6-Zerc-butyl-A-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}butylamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 506,2 (MH+)

Příklad 1544 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-acetylamino-ó-/erc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 521,3 (MH+)

Příklad 1545 (referenční)

- {3-Zerc-Buty l-4-hydroxy-5-[3-(2-methoxyethoxy)propoxy ] feny 1} -2-(2-cyklopropy 1-7imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

-487CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 496,3 (MH+)

Příklad 1546 (referenční)

4-{3-Zerc-Butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-2-hydroxyfenoxy}butyronitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 447,3 (MH+)

Příklad 1547 (referenční)

Hydrobromid 3-{7-Zďrc-butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)acetyl]benzoxazol-2-y 1} propionové kyseliny MS: m/e (ESI) 461,3 (MH+)

Příklad 1548 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-buty l—4-[2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxy}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 565,4 (MH+)

Příklad 1549

Hydrobromid 1 - {3-/erc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-1 -i mino—6-methy lkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 551,3 (MH+)

Příklad 1550 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-acetylamino-5-Zerc-butyl-4-(3-karbamoylpropoxy)· fenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 566,4 (MH+)

Příklad 1551 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-acetylamino-6-Zerc-butyl—4-[2-(5-ethoxy-l-imino-ó-methylkarbamoyl1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 581,4 (MH+)

Příklad 1552 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylmethylfenoxy}octové kyseliny

-488 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 570,4 (MH+)

Příklad 1553

Hydrobromid l-{3-/erc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-methoxyfenyl} pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 556,3 (MH+)

Příklad 1554 (referenční) l-{3-fórc-Butyl-4-hydroxy-5-[3-(2-methoxyethoxy)propoxy]fenyl}-2-(5,6-diethoxy-7fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 561,4 (MH+)

Příklad 1555 (referenční)

4—{3—/erc-Butyl-5—[2—(5,6—diethoxy—7—fluor—l-imino-l,3-dihydroisoindol—2-yl)acetyl]—2— hydroxyfenoxy}butyronitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 512,3 (MH+)

Příklad 1556 (referenční)

Hydrobromid 3-{7-terc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]benzoxazol-2-yl}propionové kyseliny

MS: m/e (ESI) 526,3 (MH+)

Příklad 1557 (referenční)

4—{2—Acetylamino—6—Zerc-butyl^í—[2—(7—fluor—1—imino-5,6—dimethoxy—1,3—dihydroisoindol— 2-yl)acetyl]fenoxy}butylamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 543,3 (MH+)

Příklad 1558 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-acetylamino-6-/erc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 558,4 (MH+)

Příklad 1559 (referenční)

Hydrobromid (l-{5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2-hydroxyfenyl} pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny

-489CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 451,3 (MH+)

Příklad 1560 (referenční)

Hydrobromid (l-{5-[2-{5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acety l]-2-hydroxyfeny 1} pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 511,4 (MH+)

Příklad 1561 (referenční)

Hydrobromid (l-{5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2hydroxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 488,3 (MH+)

Příklad 1562 (referenční)

Hydrobromid (1 - {3-[2-{5-ethoxy-1 -imino-6-methy lkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-y 1)acetyl]fenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 495,4 (MH+)

Příklad 1563 (referenční)

Hydrobromid {4-/erc-butyl-6-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]benzimidazol-l-yl}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 506,4 (MH+)

Příklad 1564 (referenční)

Hydrobromid {4-/erc-butyl-6-[2-(5,6-diethoxy-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]benzimidazol-l-yl}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 511,3 (MH+)

Příklad 1565 (referenční)

Hydrobromid [4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7~dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]2_(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 451,2 (MH+)

Příklad 1566 (referenční)

Hydrobromid [4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-(3-hydroxypyrrolÍdin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny

-490CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 511,3 (MH+)

Příklad 1567 (referenční)

Hydrobromid [4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-(3hydroxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 488,3 (MH+)

Příklad 1568 (referenční)

Hydrobromid l-{3-terc-butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—ó]pyridin-6-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}pyrrolidin-2-yl)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 505,4 (MH+)

Příklad 1569 (referenční) l-(7-Zerc-Butyl-3-methyl-3//-benzimidazol-5-yl)-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 402,3 (MH+)

Příklad 1570 (referenční) l-(7-/erc-Butyl-3//-benzimidazol-5-yl)-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—

Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 388,3 (MH+)

Příklad 1571 (referenční) l-(3-terc-Butyl-4-hydroxy-5-(4-hydroxybutoxy)fenyl]-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 452,4 (MH+)

Příklad 1572 (referenční)

Hydrobromid [2-/erc-butyM—[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin6-yl)acetyl]-6-(4-hydroxybutoxy)fenoxy]octové kyseliny MS: m/e (ESI) 510,4 (MH+)

Příklad 1573 (referenční) l-(3-/crc-Butylfenyl-2-{2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

-491 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 348,4 (MH+)

Příklad 1574 (referenční)

Hydrobromid l-{3-terc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}pyrrolidin-2-yl)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 565,4 (MH+)

Příklad 1575 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(7-Zcrc-butyl-3-methyl-3//-benzimidazol-5-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 462,4 (MH+)

Příklad 1576 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(7-Zerc-butyl-3//-benzimidazol-5-yl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 448,0 (MH+)

Příklad 1577 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-4-hydroxy-5-(4-hydroxybutoxy)fenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17ř-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 512,2 (MH+)

Příklad 1578 (referenční)

Hydrobromid [2-férc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(4-hydroxybutoxy)fenoxy]octové kyseliny MS: m/e (ESI) 570,3 (MH+)

Příklad 1579 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-4-hydroxy-5-(4-hydroxybutoxy)fenyl]-2-oxoethyl}-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 511,3 (MH+)

Příklad 1580 (referenční)

Hydrobromid [2-férc-butyl-4-[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(4-hydroxybutoxy)fenoxy]octové kyseliny

-492CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 569,3 (MH+)

Příklad 1581 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-Zerc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l ,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-methoxyfenyl} pyrrolidin-2-yl)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 570,3 (MH+)

Příklad 1582 (referenční) l-(7-terc-Butyl-3-methyl-3Z/-benzimidazol-5-yl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 467,3 (MH+)

Příklad 1583 (referenční) (l-(7-íerc-Butyl-3/f-benzimidazol-5-yl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 453,3 (MH+)

Příklad 1584

-[3-/erc-Buty l-4-hydroxy-5-(4-hydroxybutoxy)fenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -iminol,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 517,4 (MH+)

Příklad 1585 (referenční)

Hydrobromid [2-Zerc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fIuor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(4-hydroxybutoxy)fenoxy]octové kyseliny MS: m/e (ESI) 575,4 (MH+)

Příklad 1586 (referenční) l-(3-/erc-Butylfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanonhydrobromid

MS: m/e (ESI) 413,4 (MH+)

Příklad 1587

-[3-/erc-Buty l-4-hydroxy-5-(4-hydroxy butoxy)feny l]-2-(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxyl,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

-493 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 489,4 (MH+)

Příklad 1588 (referenční)

Hydrobromid [2-Zerc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(4-hydroxybutoxy)fenoxy]octové kyseliny MS: m/e (ESI) 547,4 (MH+)

Příklad 1589 (referenční)

Hydrobromid 5-{2~fórc-butyl—l-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxy}pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 507,5 (MH+)

Příklad 1590 (referenční) l-(7-fórc-Butylbenzoxazol-5-yl)-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 389,3 (MH+)

Příklad 1591 (referenční)

4—{2-/erc-Butyl—4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4“ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}butyronitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 431,3 (MH+)

Příklad 1592 (referenční)

Hydrobromid (l-{5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)acetyl]-3-ethyl-2-hydroxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 479,3 (MH+)

Příklad 1593 (referenční)

Hydrobromid (l-{5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropynOlo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2-hydroxy-3-isopropylfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 493,3 (MH+)

Příklad 1594 (referenční)

Hydrobromid [2-Zerc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin6-yl)acetyl]-6-(3-methoxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny

-494CZ 303865 B6

MS: zn/e (ESI) 521,4 (MH+)

Příklad 1595 (referenční)

Hydrobromid [2-fóz-c-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—Z>]pyridin— 6-yl)acetyl]-6-(3-ethoxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny MS: m/e (ESI) 535,4 (MH+)

Příklad 1596 (referenční) (l-(7-tezc-Butylbenzoxazol-5-yl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 454,3 (MH+)

Příklad 1597 (referenční)

4-{2-/ezc-Butyl—4—[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-<lihydroisoindol-2-yl)acetyl] fenoxy} butyronitril-hydrobromid MS: m/e (ESI) 496,4 (MH+)

Příklad 1598 (referenční)

Hydrobromid (l-{5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-3ethyl-2-hydroxyfeny 1} pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 544,4 (MH+)

Příklad 1599 (referenční)

Hydrobromid (l-{ 5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2hydroxy-3-isopropylfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 558,4 (MH+)

Příklad 1600 (referenční)

Hydrobromid [2-/ez-c-butyl-4—[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(3-methoxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny MS: m/e (ESI) 586,4 (MH+)

Příklad 1601 (referenční)

Hydrobromid [2-fózr-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(3-ethoxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny

-495 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 600,5 (MH+)

Příklad 1602 (referenční)

Hydrobromid (l-{ 5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-3-ethyl-2-hydroxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 539,4 (MH+)

Příklad 1603 (referenční)

Hydrobromid (l-{5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxy-3-isopropylfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 553,4 (MH+)

Příklad 1604 (referenční)

Hydrobromid [2-fórc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(3-ethoxypynOlidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny MS: m/e (ESI) 595,5 (MH+)

Příklad 1605 (referenční)

Hydrobromid [2-terc-butyI-4—[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(3-methoxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny MS: m/e (ESI) 558,4 (MH+)

Příklad 1606 (referenční)

Hydrobromid {2-terc-butyl-6-(3-ethoxypyrrolidin-l-yl)-4--[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 572,4 (MH+)

Příklad 1607 (referenční)

4-(3-terc-Butyl-5-{2-[5-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-2-iminothiazol-3-yl]acetyl}-2methoxyfenoxy)butylamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 558,3 (MH+)

Příklad 1608 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-{2-[3-/<?rc-butyl-5-(3-karbamoylpropoxy)-4-methoxyfenyl]-2oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5fř-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2-karboxylové kyseliny

-496CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 540,2 (MH+)

Příklad 1609 (referenční)

Hydrobromid {2-terc-butyl-6-(3-kyanopropoxy)-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} octové kyseliny MS: m/e (ESI) 565,1 (MH+)

Příklad 1610 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-terc-butyl-6-(3-kyanopropoxy)-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 607,4 (MH+)

Příklad 1611 (referenční)

Hydrobromid (3-{3-terc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-hydroxyfenoxy}pyrrolidin-l-yl)octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 567,4 (MH+)

Příklad 1612 (referenční)

Hydrobromid {l-acetyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-l/ř-indol-2-yl}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 521,3 (MH+)

Příklad 1613 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3—Zerc—butyl—4-(3-kyanopropoxy)-5-(2-oxopiperidin-l-ylmethyl)fenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/Ť-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 602,3 (MH+)

Příklad 1614 (referenční)

Hydrobromid {2-/erc-butyl-6-(3-kyanopropoxy)-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 570,2 (MH+)

Příklad 1615 (referenční)

Hydrobromid (3-{3-/ere-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-hydroxyfenoxy} pyrrolidin-1 -yl)octové kyseliny

-497CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 572,4 (MH+)

Příklad 1616 (referenční)

Hydrobromid {l-acetyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-3,3-dimethy 1-2,3-dihydro-l//—indo 1—2—y 1}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 526,3 (MH+)

Příklad 1617 (referenční)

4-[2-Z<?rc-Butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(2oxopiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]butyronitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 607,5 (MH+)

Příklad 1618 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-ó-(3-kyanopropoxy)-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 505,4 (MH+)

Příklad 1619 (referenční)

Hydrobromid (3-{3-Zerc-butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2-hydroxyfenoxy}pyrrolidin-l-yl)octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 507,4 (MH+)

Příklad 1620 (referenční)

Hydrobromid {l-acetyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6yl)acetyl]-3,3-dimethy 1-2,3-dihydro-177-indol-2-yl} octové kyseliny MS: m/e (ESI) 461,3 (MH+)

Příklad 1621 (referenční)

4-[2-Butyl-4-[2-(2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)acetyl]6-(2-oxopiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]butyronitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 542,4 (MH+)

Příklad 1622 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-6-(3-kyanopropoxy)-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny

-498CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 542,2 (MH+)

Příklad 1623 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-buty l-6-(3-kyanopropoxy}-4-[2-(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 584,4 (MH+)

Příklad 1624 (referenční)

Hydrobromid (3-{3-/erc-butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-hydroxyfenoxy}pyrrolidin-l-yl)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 544,4 (MH+)

Příklad 1625 (referenční)

4-[2-Zerc-Butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6— (2-oxopiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]butyronitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 579,4 (MH+)

Příklad 1626 (referenční)

4- [2-Zerc-Butyl-4- [2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6(2-oxopiperidin-l-ylmethyl)fenoxy]butyronitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 516,4 (MH+)

Příklad 1627 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-6-(3-kyanopropoxy)-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyI-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 566,3 (MH+)

Příklad 1628 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-butyl-6-(3-kyanopropoxy)-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 608,4 (MH+)

Příklad 1629 (referenční)

Hydrobromid 4— {2-Zerc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxy}butanové kyseliny

-499CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 580,4 (MH+)

Příklad 1630 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-butyl—4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6-pyrroIidin-l-yIfenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 594,5 (MH+)

Příklad 1631 (referenční)

4-{2-/erc-Butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6-methansulfonylaminofenoxy}butylamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 542,3 (MH+)

Příklad 1632 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-terc-butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropynOlo[3,4-á]pyridin-6-yl)acetyI]benzyl}piperidin-4-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 519,3 (MH+)

Příklad 1633 (referenční) l-(3-Zerc-Butyl-5-dimethylaminofenyl)-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 391,3 (MH+)

Příklad 1634 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-butyl-6-(3-kyanopropoxy)-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z»]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 547,3 (MH+)

Příklad 1635 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{ 2-[3-Zerc-butyl-4-(3-karbamoylpropoxy)-5-methansulfonylaminofenyl]-2_oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-ísoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 602,4 (MH+)

Příklad 1636 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-Zerc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]benzyl}piperidin-4-yloxy)octové kyseliny

- 500 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 579,4 (MH+)

Příklad 1637 (referenční)

Hydrobromid 4-({2-/erc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}methylamino)butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 523,4 (MH+)

Příklad 1638 (referenční)

Hydrobromid 4-( {2-terc-butyl-4—[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}methylamino)butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 522,4 (MH+)

Příklad 1639 (referenční)

4-{2-/erc-Butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6methansulfonylaminofenoxy}butylamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 579,4 (MH+)

Příklad 1640 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-Zerc-butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]benzyl}piperidin—4-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 556,4 (MH+)

Příklad 1641 (referenční) (l-(3-íerc—Butyl-5-dimethylaminofenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy—1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 428,4 (MH+)

Příklad 1642 (referenční)

Hydrobromid 4-[2-fórc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dÍhydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(3-methoxypynOlidin-l-yl)fenoxy]butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 549,4 (MH+)

Příklad 1643 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-/erc-butyM—[2-{2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(3-methoxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]pentanové kyseliny

-501 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 563,4 (MH+)

Příklad 1644 (referenční)

Hydrobromid 4-[2-7erc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropynOlo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(3-ethoxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 563,4 (MH+)

Příklad 1645 (referenční)

Hydrobromid 4-[2-terc-buty»[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(3-methoxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]butanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 609,5 (MH+)

Příklad 1646 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-ferc-buty 1-4- [2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methy lkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(3-methoxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 623,5 (MH+)

Příklad 1647 (referenční)

Hydrobromid 4-[2-Zerc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(3-ethoxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 623,5 (MH+)

Příklad 1648 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-/erc-buty l-4-[2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methy lkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(3-ethoxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 637,6 (MH+)

Příklad 1649 (referenční)

Hydrobromid 4-[2-Zerc-butyl—4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-(3-methoxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 586,5 (MH+)

Příklad 1650 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-řerc-butylÁ-[2-(7-fluor-l -imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-(3-methoxypyrrolidin-l-yl)fenoxy]pentanové kyseliny

- 502 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 600,5 (MH+)

Příklad 1651 (referenční)

Hydrobromid 4— {2-fórc-butyl-6-(3-ethoxypyrrolidin-l-yl)-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}butanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 600,5 (MH+)

Příklad 1652 (referenční)

Hydrobromid 5-{ 2-/erc-buty l-6-(3-ethoxypy rrol idin-1 -yl)-4—[2-(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 614,5 (MH+)

Příklad 1653 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-4-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)fenyl]-2-oxoethy 1} -6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 505,3 (MH+)

Příklad 1654 (referenční) l-{2-terc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl} pyrrolidin-2,5-dion-hydrobromid MS: m/e (ESI) 482,3 (MH+)

Příklad 1655 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-{2-[3-terc-butyl-4-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)fenyl]-2-oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5/7-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 506,3 (MH+)

Příklad 1656 (referenční) l-{2-terc-Butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-iniino-5,7-dihydropynOlo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyljfenyl} pyrrolidin-2,5-dion-hydrobromid MS: m/e (ESI) 445,3 (MH+)

Příklad 1657 (referenční)

Hydrobromid 4—{2-/erc—butyl—6-diethy lamino—4—[2—(5-ethoxy-1 -imino-6-methylkarbamoyl1,3—dihydroisoindol—2—yl)acetyl]fenoxy}butanové kyseliny

- 503 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 581,5 (MH+)

Příklad 1658 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-/erc-butyl-6-diethylamino-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 558,4 (MH+)

Příklad 1659 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-fórc-butyl-6-diethylamino—4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}butanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 582,5 (MH+)

Příklad 1660 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-/erc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ů]pyridin-6-yl)acetyl]-6-diethylaminofenoxy} butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 521,5 (MH+)

Příklad 1661 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-terc-butyl-6-diethylamino-4-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyridin~6-yl)acetyl]fenoxy} butanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 495,4 (MH+)

Příklad 1662 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-butyl-6-diethylamino-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 595,5 (MH+)

Příklad 1663 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-/erc-butyl-6-diethylamino-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 572,5 (MH+)

Příklad 1664 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-fórc-butyl-6-diethylamino-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny

-504CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 596,5 (MH+)

Příklad 1665 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-/erc-butyl—4—[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6-diethylaminofenoxy} pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 535,5 (MH+)

Příklad 1666 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-butyl-6-diethylamino—4-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 509,4 (MH+)

Příklad 1667 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-5-(methansulfonyl-methylamino)fenyl]-2-oxoethy 1} -6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 515,4 (MH+)

Příklad 1668 (referenční)

V-{3-Zerc-Butyl-5-[2-(7-fIuor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}-V-methylmethansulfonamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 492,3 (MH+)

Příklad 1669 (referenční)

V-{3-Zerc-Butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropynOlo[3,4—6]pyridin-6-yl)acetyl]fenyl}-V-methylmethansulfonamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 455,3 (MH+)

Příklad 1670 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-Zerc-butyl-5-[2-( l-imino-5-methoxy-6-methylkarbamoyl-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 567,4 (MH+)

Příklad 1671 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-Zerc-butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny

-505 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 558,4 (MH+)

Příklad 1672 (referenční)

Hydrobromid (4- {2-terc-buiy l-6-(3-kyanopyrrol idin-1 -y »[2-(2-cyklopropy 1-7-imino5.7- dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}butanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 544,2 (MH+)

Příklad 1673 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-/erc-butyl-6-(3-kyanopyrrolidin-l-yl)-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino5.7- dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 558,2 (MH+)

Příklad 1674 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-/erc-butyl-6-(3-kyanopyrrolidin-l-yl)-4-[2-{5-ethoxy-l-imino-6methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 604,3 (MH+)

Příklad 1675 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-butyl-6-(3-kyanopyrrolidin-l-yl)-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 618,3 (MH+)

Příklad 1676 (referenční)

Hydrobromid 4- {2-Zerc-buty l-6-(3-kyanopyrrol idin-1 -y l)-4-[2-(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy- 1,3-dihydroisoindoi-2-yl)acetyl]fenoxy}butanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 581,2 (MH+)

Příklad 1677 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-butyl-6-(3-kyanopyrrolidin-l-yl)-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 595,2 (MH+)

Příklad 1678 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-butyl-6-(3-karbamoyípyrrolidin-l-yl)-4-[2-(2-cyklopropyl-7imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny

- 506CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 576,3 (MH+)

Příklad 1679 (referenční)

Hydrobromid 4—{2-Zerc-butyl-6-(3-karbamoylpyrrolidin-l—yl)-4—[2-(5-ethoxy-l-imino-6— methy Ikarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 622,3 (MH+)

Příklad 1680 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-/erc-butyl-6-(3-karbamoylpyrrolidin-l-yl)-4—[2-(5-ethoxy-l-imino-6methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 636,3 (MH+)

Příklad 1681 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-férc-butyl-6-(3-karbamoylpyrrolidin-l-yl)-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6— dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 599,2 (MH+)

Příklad 1682 (referenční)

Hydrobromid 5-{ 2-/erc-buty l-6-(3-karbamoy lpyrrolidin-1 -yl)-4-[2-(7-fluor-1 -imino-5,6dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 613,3 (MH+)

Příklad 1683 (referenční)

4-{2-Zť?rc-Butyl-6-(3-kyanopropoxy)-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4Z?]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}butyronitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 514,2 (MH+)

Příklad 1684 (referenční)

Hydrobromid 5-{4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-2-pyrrolidin-l-ylfenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 477,2 (MH+)

Příklad 1685 (referenční)

Hydrobromid 6-{2-/erc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6—pyrrolidin-l-ylfenoxy}hexanové kyseliny

- 507CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 547,3 (MH+)

Příklad 1686 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-/erc-butyl—>[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropynOlo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6-dimethylaminofenoxy} butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 493,3 (MH+)

Příklad 1687 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-/erc-butyl—1—[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6-dimethylaminofenoxy}pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 507,3 (MH+)

Příklad 1688 (referenční)

Hydrobromid 4-[2-fórc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(methyl-propylamino)fenoxy]butanové kyseliny

MS:/n/e (ESI) 521,3 (MH+)

Příklad 1689 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-Zerc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(methyl-propylamino)fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 535,4 (MH+)

Příklad 1690 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-{2-[3-fórc-butyl-4,5-bis(3-kyanopropoxy)fenyl]-2-oxoethyl}3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 573,3 (MH+)

Příklad 1691 (referenční)

Hydrobromid 5-{4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2-pyrrolidin-l-ylfenoxy}pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 538,3 (MH+)

Příklad 1692 (referenční)

Hydrobromid 6-{2-/erc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxy}hexanové kyseliny

- 508 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 608,4 (MH+)

Příklad 1693 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-/ere-butyl-6-dimethy]amino-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 554,3 (MH+)

Příklad 1694 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-/erc-butyl-ó-dimethylamino-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 568,4 (MH+)

Příklad 1695 (referenční)

Hydrobromid 4-[2-terc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrolo[3,4-6]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(methyl-propylamino)fenoxy]butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 582,4 (MH+)

Příklad 1696 (referenční)

Hydrobromid 5—[2—fóre—buty»[2—(3—ethoxy—7—imino—2—methylkarbamoyl—5,7—dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(methyl-propylamino)fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 596,4 (MH+)

Příklad 1697 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-fórc-butyl-6-dimethylamino-4-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropynolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 467,3 (MH+)

Příklad 1698 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-fórc-butyl-6-dimethylamino-4-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 481,3 (MH+)

Příklad 1699 (referenční)

Hydrobromid 4-[2-fórc-butyl—4-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z»]pyridin-6yl)acetyl]-6-(methyl-propylamino)fenoxy]butanové kyseliny

- 509 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 495,3 (MH+)

Příklad 1700 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-/erc-butyM~[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyaolo[3,4~Z>]pyridin—6— yl)acetyl]-6-(methyl-propylamino)fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 509,4 (MH+)

Příklad 1701 (referenční)

4-{2-íerc-Butyl-6-(3-kyanopropoxy)-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dÍhydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}butyronitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 551,3 (MH+)

Příklad 1702 (referenční)

Hydrobromid 5-{4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2pyrrolidin-1 -ylfenoxy } pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 514,3 (MH+)

Příklad 1703 (referenční)

Hydrobromid 6-{2-íerc-butyl-4—[2-(7-fluor-l-imino-5,6—dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxy}hexanové kyseliny MS: m/e (ESI) 584,3 (MH+)

Příklad 1704 (referenční)

Hydrobromid 4— {2-/erc-butyl-6-dimethylamino-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 530,3 (MH+)

Příklad 1705 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-/erc-butyl-ó-dimethylarnino-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 544,3 (MH+)

Příklad 1706 (referenční)

Hydrobromid 4-[2-Zerc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindoi-2yl)acetyl]-6-(methyl-propylamino)fenoxy]butanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 558,3 (MH+)

Příklad 1707 (referenční)

Hydrobromid 5—[2—Zerc—butyl—4—[2—(7—fluor—1—imino-5,6—dimethoxy—1,3—dihydroisoindol—2— yl)acetyl]-6-(methyl-propylamino)fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 572,3 (MH+)

Příklad 1708 (referenční)

4-{2-/erc—Butyl-6—(3—kyanopropoxy)—4—[2-(5,6-diethoxy—7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}butyronitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 579,3 (MH+)

Příklad 1709 (referenční)

Hydrobromid 5-{4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2pyrrolidin-l-ylfenoxy} pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 542,3 (MH+)

Příklad 1710 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-4,5-bis(3-kyanopropoxy)fenyl]-2-oxoethyl}6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 574,4 (MH+)

Příklad 1711 (referenční)

Hydrobromid 5-{4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-pyrrolidin-l-ylfenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 537,3 (MH+)

Příklad 1712 (referenční)

Hydrobromid 6-{2-zerc-buty 1—4—[2—(5-ethoxy-1 -imino-6-methy lkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-pyrrolidin- 1-ylfenoxy} hexanové kyseliny MS: m/e (ESI) 607,4 (MH+)

Příklad 1713 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-Zerc-butyl-6-dimethylamino-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} butanové kyseliny

-511 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 553,4 (MH+)

Příklad 1714 (referenční)

Hydrobromid 5-{ 2-terc-butyl-6-dimethylamino-4-[2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 567,4 (MH+)

Příklad 1715 (referenční)

Hydrobromid 4-[2-Zerc-buty»[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(methyl-propylamino)fenoxy]butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 581,4 (MH+)

Příklad 1716 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-íerc-butyM—[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(methyl-propylamino)fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 595,4 (MH+)

Příklad 1717 (referenční) l-(3,5-Di-7erc-butyM-hydroxyfenyl-2-(2-hydroxymethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4h]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 410,3 (MH+)

Příklad 1718 (referenční)

Hydrobromid {2-/erc-butyl—4-[2-(2-hydroxymethy 1-7-im i no-5,7-dihydropyrrolo[3, 4—Z>] pyridin-6-yl)acetyl]-6-pyrroIidin-l-ylfenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 481,3 (MH+)

Příklad 1719 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-fórc-butyl-4-[2-(2-hydroxymethyl-7-iinino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxy}pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 523,4 (MH+)

Příklad 1720 (referenční)

Hydrobromid {2-/erc-butyl-6-(3-kyanopropoxy)-4-[2-(2-hydroxymethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny s 1

MS: m/e (ESI) 495,3 (MH+)

Příklad 1721 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-/erc-butyl-ó-(3-kyanopropoxy)-4-[2-(2-hydroxymethyl-7-imino-5,7--dihydropyrrolo[3,4-Z?]pyridin-ř>-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 537,3 (MH+)

Příklad 1722 (referenční) l-(3,5-DÍ-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(2-fluormethyI-7-imino-5,7-dihydropyrTolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 412,3 (MH+)

Příklad 1723 (referenční)

Hydrobromid {2-fórc-butyl-4-[2-(2-fluormethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin6-yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-yIfenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 483,3 (MH+)

Příklad 1724 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-ferc-butyl-4-[2-(2-fluormethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 525,4 (MH+)

Příklad 1725 (referenční)

Hydrobromid {2-terc-butyl-6-(3_kyanopropoxy)-4—[2-(2-fluormethyl-7-imino-5,7—dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy} octové kyseliny MS: m/e (ESI) 497,3 (MH+)

Příklad 1726 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-fórc-butyl-6-(3-kyanopropoxy)-4-[2-(2-fIuormethyi-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy (pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 539,3 (MH+)

Příklad 1727 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-/erc-butyI-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-pent—4-enyloxyfenoxy} pentanové kyseliny

-513CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 608,4 (MH+)

Příklad 1728 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-řerc-buty l-Λ-[2-( 7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-pent-4-enyloxyfenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 585,4 (MH+)

Příklad 1729 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-řerc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyridin-6-yl)acetyl]-6-pent-4-enyloxyfenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 548,4 (MH+)

Příklad 1730 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-řerc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z»]pyridin-6-yl)acetyl]-6-pent-4-enyloxyfenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 609,4 (MH+)

Příklad 1731 (referenční)

Hydrobromid 4-[2-řerc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(3-fluorpyrrolidin-l-yl)fenoxy]butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 537,2 (MH+)

Příklad 1732 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-řerc-butyM-[2-(2-cyklopropyl-7-ímino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(3-fIuorpynolidin-l-yl)fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 551,3 (MH+)

Příklad 1733 (referenční)

Hydrobromid 4-[2-řerc-butyl-M—[2-(5-ethoxy-l-imino-6—methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(3-fluorpyrrolidin-l-yl)fenoxy]butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 597,3 (MH+)

Příklad 1734 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-řerc-butyM-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(3-fluorpyrrolidin-l-yl)fenoxy]pentanové kyseliny

C 1 Λ

MS: m/e (ESI) 611,3 (MH+)

Příklad 1735 (referenční)

Hydrobromid 4-[2-Zerc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-(3-fluorpyrrolidin-l-yl)fenoxy]butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 574,3 (MH+)

Příklad 1736 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-/erc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-diinethoxy-l,3-<iihydroisoindol-2yI)acetyl]-6-{3-fluorpyrrolidin-1 -yl)fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 588,3 (MH+)

Příklad 1737 (referenční)

Hydrobromid ethyl-4-[2-/erc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(4-oxopiperidin-l-yl)fenoxy]butanoátu

MS: m/e (ESI) 635,2 (MH+)

Příklad 1738 (referenční)

Hydrobromid ethyl—4—[2-fórc—butyl—4—[2—(7-fluor—1—imino—5,6—dimethoxy-1,3—dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(4-oxopiperidin-l-yl)fenoxy]butanoátu

MS: m/e (ESI) 612,4 (MH+)

Příklad 1739 (referenční)

Hydrobromid ethy»[2—terč—butyl—4—[2—(5,6—diethoxy—7—fluor— 1,3-dihydroisoindol—2—yl)acetyl]-6-(4-oxopiperidin-l-yl)fenoxy]butanoátu

MS: m/e (ESI) 640,2 (MH+)

Příklad 1740 (referenční)

Hydrobromid ethyl—4-[2-/erc-butyl—4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrro!o[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6-yl)acetyl]-6-(4-oxopiperidin-l-yl)fenoxy]butanoátu

MS: m/e (ESI) 575,2 (MH+)

Příklad 1741 (referenční)

Hydrobromid ethyl-4-[2-zerc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyI]-6-(4—oxopiperidin-l-yl)fenoxy]butanoátu

-515CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 736,3 (MH+) (Boc-chráněný)

Příklad 1742 (referenční)

Hydrobromid ethyl^4-[2-/črc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-4-fluor-l-imino-6-methylkarbamoyll,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(4—oxopiperidin-l-yl)fenoxy]butanoátu MS: m/e (ESI) 653,2 (MH+)

Příklad 1743 (referenční)

Hydrobromid ethyl-4-[2-tórc-butyM—[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(4—hydroxypiperidin-l-yl)fenoxy]butanoátu MS: m/e (ESI) 637,3 (MH+)

Příklad 1744 (referenční)

Hydrobromid ethyM-[2-/erc-butyM-[2-(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(4—hydroxypiperidin-l-yl)fenoxy]butanoátu MS: m/e (ESI) 614,2 (MH+)

Příklad 1745 (referenční)

Hydrobromid ethyl-4- [2-íerc-butyl-4-[2-{5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(4-hydroxypiperidin-l-yl)fenoxy]butanoátu

MS: m/e (ESI) 642,3 (MH+)

Příklad 1746 (referenční)

Hydrobromid ethyl-4-[2-/erc-butyl-=l-[2-{2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyiTolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(4-hydroxypiperidin-l-yl)fenoxy]butanoátu

MS: m/e (ESI) 577,2 (MH+)

Příklad 1747 (referenční)

Hydrobromid ethyl-4-[2-/erc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(4-hydroxypiperidin-l-yl)fenoxy]butanoátu MS: m/e (ESI) 738,2 (MH+) (Boc-^hráněný)

Příklad 1748 (referenční)

Hydrobromid ethyl-4-[2-/erc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-4-fluor-l-imino-6-methylkarbamoyll,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(4-hydroxypiperidin-l-yl)fenoxy]butanoátu

MS: m/e (ESI) 655,1 (MH+)

Příklad 1749 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-Zerc-butyl-6-(3-karboxypropoxy)-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 612,1 (MH+)

Příklad 1750 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-férc-butyl-6-(3-karboxypropoxy)-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyljfenoxy} butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 589,0 (MH+)

Příklad 1751 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-Zerc-butyl-6-(3-karboxypropoxy )—4—[2—(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 617,0 (MH+)

Příklad 1752 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-Zerc-butyl-6-(3-karboxypropoxy)-4-[2-{2-cyklopropyl-7-fluor-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yi)acetyl]fenoxy}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 552,0 (MH+)

Příklad 1753 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-Zerc-butyl-6-(3-karboxypropoxy)-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 613,0 (MH+)

Příklad 1754 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zm:-butyl-6-(4-karboxybutoxy)-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 640,0 (MH+)

Příklad 1755 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-butyl-6-(4-karboxybutoxy)-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} pentanové kyseliny

-517CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 617,0 (MH+)

Příklad 1756 (referenční)

Hydrobromid 5- {2-terc-buty l-6-(4-karboxybutoxy)-4-[2-( 5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 645,0 (MH+)

Příklad 1757 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-terc-butyl-6-(4-karboxybutoxy)-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin-6-yl)acety l]fenoxy} pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 580,0 (MH+)

Příklad 1758 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zcrc-butyl-6-(4-karboxybutoxy)-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 641,0 (MH+)

Příklad 1759 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-Zcrc-butyl-6-(ethyl-methylamino)-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 544,2 (MH+)

Příklad 1760 (referenční)

Hydrobromid 4-[2-Zerc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(ethyl-methylamino)fenoxy]butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 567,3 (MH+)

Příklad 1761 (referenční)

Hydrobromid 4-[2-Zcrc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(ethyl-methylamino)fenoxy]butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 507,3 (MH+)

Příklad 1762 (referenční)

Hydrobromid 4-[2-Zerc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(ethyl-methylamino)fenoxy]butanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 568,3 (MH+)

Příklad 1763 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-/erc-butyl-6-(ethyl-methylamino)-4-[2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy]butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 481,3 (MH+)

Příklad 1764 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-terc-butyl-6-(ethyl-methylamino)-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 558,3 (MH+)

Příklad 1765 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-tórc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl- 1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(ethyl-methylamino)fenoxy]pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 581,3 (MH+)

Příklad 1766 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-terc-butyl—4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—b]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(ethyl-methylamino)fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 521,3 (MH+)

Příklad 1767 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-Zerc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(ethyl-methylamino)fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 582,3 (MH+)

Příklad 1768 (referenční)

Hydrobromid 5- {2-fórc-butyl-6-(ethy 1-methylamino)-4-[2-(7-im ino-2-methy 1-5,7-dihydropyrrolo[3,4—ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 495,3 (MH+)

Příklad 1769 (referenční)

Hydrobromid {2-tórc-butyM-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin6-yl)acety 1]—6—diethylaminofenoxy} octové kyseliny

-519CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 393,3 (MH+)

Příklad 1770 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-6-diethylamino-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy]octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 554,3 (MH+)

Příklad 1771 (referenční)

Hydrobromid {2-/erc-butyl-6-diethylamino-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 530,3 (MH+)

Příklad 1772 (referenční)

Hydrobromid {2-terc-butyl-6-diethylamino-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 553,4 (MH+)

Příklad 1773 (referenční)

Hydrobromid ethyl-A-{2-Zerc-butyl-6-(4-kyanopiperidin-l-yl)—4—[2-(2-cyklopropyl-7imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}butanoátu

MS: m/e (ESI) 586,5 (MH+)

Příklad 1774 (referenční)

Hydrobromid ethyl-4-{2-terc-butyl-6-(4-kyanopiperidin-l-yl)-^l~[2-(3-ethoxy-7-imino-2methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}butanoátu

MS: m/e (ESI) 647,5 (MH+)

Příklad 1775 (referenční)

Hydrobromid ethy»{2-/erc-butyl-6-(4-kyanopiperidin-l-yl)-4—[2-(7-fluor-l-imino-5,6dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}butanoátu

MS: m/e (ESI) 623,5 (MH+)

Příklad 1776 (referenční)

Hydrobromid ethyl-4-{2-/erc-butyl-6-(4-kyanopiperidin-l-yl)-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor1-imino-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} butanoátu

MS: m/e (ESI) 651,5 (MH+)

Příklad 1777 (referenční)

Hydrobromid ethyl-4-{2-Zcrc-butyl-6-(4-kyanopiperidin-l-yl)-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}butanoátu

MS: m/e (ESI) 646,5 (MH+)

Příklad 1778 (referenční)

Hydrobromid 4~{3-Zt?rc-butyl-2-(3-kyanopropoxy)-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 533,4 (MH+)

Příklad 1779 (referenční)

Hydrobromid 4-{3-Zerc-butyl-2-(3-kyanopropoxy)-5-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 594,5 (MH+)

Příklad 1780 (referenční)

Hydrobromid 4— {3-Zcrc—buty 1-2-(3-kyanopropoxy )-5-(2-( 7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy—

1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 570,4 (MH+)

Příklad 1781 (referenční)

Hydrobromid 4-{3-Zerc-butyl-2-(3-kyanopropoxy)-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 598,5 (MH+)

Příklad 1782 (referenční)

Hydrobromid 4-{3-Zerc-butyl-2-(3-kyanopropoxy)-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 593,5 (MH+)

Příklad 1783 (referenční)

Hydrobromid 5-{3-Zerc-butyl-2-(3-kyanopropoxy)-5-[2-(2-cyklopropyl-7-immo-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny

-521 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 547,4 (MH+)

Příklad 1784 (referenční)

Hydrobromid 5-{3-/erc-butyl-2-(3-kyanopropoxy)-5-[2-(3-ethoxy-7-imino-2~methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 608,5 (MH+)

Příklad 1785 (referenční)

Hydrobromid 5-{3-Zerc-butyl-2-(3-kyanopropoxy)-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 584,5 (MH+)

Příklad 1786 (referenční)

Hydrobromid 5-{3-fórc-buty l-2-(3-kyanopropoxy)-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3— dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 612,5 (MH+)

Příklad 1787 (referenční)

Hydrobromid 5-{3-/erc-butyl-2-(3-kyanopropoxy)-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 607,2 (MH+)

Příklad 1788 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-férc-butyl-A-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenylamino}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 510,2 (MH+)

Příklad 1789 (referenční)

Hydrobromid 4-{3-Zerc-butyM-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenylamino}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 509,2 (MH+)

Příklad 1790 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-/erc-butyl-6-(2-kyanoethyl)-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy} pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 517,2 (MH+)

Příklad 1791 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-terc-butyl-6-{2-kyanoethyl)-4-[2-{7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3dihydroisoindol-2-y l)acety ljfenoxy} pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 554,2 (MH+)

Příklad 1792 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-butyl-6-(2-kyanoethyl)—4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 582,3 (MH+)

Příklad 1793 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-butyl-6-(2_kyanoethyl)-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 577,3 (MH+)

Příklad 1794 (referenční)

Hydrobromid 4—[2—Zerc—butyl—4—[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy— 1,3-dihydroisoindol—2— yl)acetyl]-6-(3-thiazol-2-ylpropoxy)fenoxy]butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 628,2 (MH+)

Příklad 1795 (referenční) l-(3,5-Di-fórc-butyl—4—hydroxyfenyl)-2-(2,3-diethoxy-5-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyrazin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 469,3 (MH+)

Příklad 1796 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-terc-butyl—4-[2-(2,3-diethoxy-5-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyrazin-6-yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 582,4 (MH+)

Příklad 1797 (referenční)

Hydrobromid {2-terc-butyl—l-[2-(2,3-diethoxy-5-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyrazin6-yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxy}octové kyseliny

- 523 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 540,3 (MH+)

Příklad 1798 (referenční)

4-{3-Zerc-Butyl-5-[2-(2,3-diethoxy-5-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyrazin-6-yl)acetyl]2-hydroxyfenoxy}butyronitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 496,2 (MH+)

Příklad 1799 (referenční)

4-{3-/erc-Butyl^í-[2-(2,3-diethoxy-5-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—ó]pyrazin-6-yl)acetyl]6-methoxyfenoxy}butylamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 528,3 (MH+)

Příklad 1800 (referenční)

Hydrobromid {2-/erc-butyl-6-(3-kyanopropoxy)-4-[2-(2,3-diethoxy-5-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyrazin-6-yl)acetyl]fenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 554,3 (MH+)

Příklad 1801 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-fórc-butyl-6-(3-kyanopropoxy)-4-[2-(2,3-diethoxy-5-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyrazin-6-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 596,3 (MH+)

Příklad 1802 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-butyl-A-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxymethyl}isoxazol-3-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 558,3 (MH+)

Příklad 1803 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—Z>]pyridin-6-yl)acetylj-6-pyrrolidin-l-ylfenoxymethyl}-4,5-dihydroisoxazol-3-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 560,3 (MH+)

Příklad 1804 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-buty»[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dÍmethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxymethyl}isoxazol-3-karboxylové kyseliny . 594 .

MS: m/e (ESI) 595,3 (MH+)

Příklad 1805 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-férc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxymethyl}-4,5-dihydroisoxazol-3-karboxyIové kyseliny MS: m/e (ESI) 597,3 (MH+)

Příklad 1806 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-ó-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxymethyl}isoxazol-3-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 618,3 (MH+)

Příklad 1807 (referenční)

Hydrobromid 5-{2—/erc—butyl-4—[2—(5—ethoxy-1—imino-6—methylkarbamoyl— 1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxymethyl}—4,5-dihydroisoxazol-3-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 620,3 (MH+)

Příklad 1808 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-(2-kyano-l,l-dimethylethyl)-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 549,4 (MH+)

Příklad 1809 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-/erc-butyl-6-(3-kyanopropyl)-4—[2-(5-ethoxy-l-imino—6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 591,4 (MH+)

Příklad 1810 (referenční)

Hydrobromid 5- {2-terc-buty l-6-(3-kyanopropoxy)-4-[4-(5-ethoxy-1 -imino-6-methyIkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-3-oxobutyl]fenoxy} pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 635,5 (MH+)

Příklad 1811 (referenční)

Hydrobromid {2-/erc-butyl-6-(3-kyanopropyl)-4-[4-(5-ethoxy-l-imino-6-methyl- 525 CZ 303865 B6 karbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-3-oxobutyl]fenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 593,4 (MH+)

Příklad 1812 (referenční)

Hydrobromid 6- {2-Zerc-buty 1-4—[2-( 5-ethoxy-1 -imino-6-methy lkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}nikotinové kyseliny MS: m/e (ESI) 545,3 (MH+)

Příklad 1813 (referenční)

Hydrobromid 2- {2-Zerc-buty l-4—[2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methy lkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxymethyl}cyklopropankarboxylové kyseliny MS: w/e(ESI) 591,4 (MH+)

Příklad 1814 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Z<?rc-buty l-Á—[2-( 5-ethoxy-1 -imino-6-methy lkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-morfolin-4-ylfenoxy} pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 609,5 (MH+)

Příklad 1815 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-butyl-6-(3-kyanopropyl)—4—[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 568,4 (MH+)

Příklad 1816 (referenční)

Hydrobromid 5- {2-Zerc-butyl-6-(3-kyanopropyl)-4—[4-(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy1,3-dihydroisoindol-2-yl)-3-oxobutyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 612,4 (MH+)

Příklad 1817 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-6-(3-kyanopropyl)-4-[4-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3dihydroisoindol-2-yl)-3-oxobutyl]fenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 570,3 (MH+)

- 52ή .

Příklad 1818 (referenční)

Hydrobromid 6-{2-fórc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]fenoxy] nikotinové kyseliny

MS: m/e (ESI) 522,3 (MH+)

Příklad 1819 (referenční)

Hydrobromid 2-{2-fórc-butyl-4-[2-{7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxymethyl}cyklopropankarboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 568,4 (MH+)

Příklad 1820 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-/erc-butyl-6-(4-kyanopiperidin-1 —y 1)—4—[2—(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 609,4 (MH+)

Příklad 1821 (referenční)

Hydrobromid (2-{2-/erc-butyl—4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-pynolidin-l-ylfenoxy} ethoxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 572,3 (MH+)

Příklad 1822 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-(2-kyano-l, l-dimethylethyl)-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy} pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 489,3 (MH+)

Příklad 1823 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-/erc-butyl-6-(3-kyanopropyl)-M—[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy} pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 531,4 (MH+)

Příklad 1824 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-/erc-butyl-6-(3-kyanopropoxy)-4-[4-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo [3,4-ó]pyridin-6-yl)-3-oxobuty 1]fenoxy} pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 575,4 (MH+)

-527CZ 303865 B6

Příklad 1825 (referenční)

Hydrobromid {2-řerc-butyl-6-(3-kyanopropoxy)-4-[4-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)-3-oxobutyl]fenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 533,3 (MH+)

Příklad 1826 (referenční)

Hydrobromid 6-{2-řerc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy} nikotinové kyseliny MS: m/e (ESI) 485,2 (MH+)

Příklad 1827 (referenční)

Hydrobromid 2-{2-řerc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l -ylfenoxymethyl} cyklopropankarboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 531,1 (MH+)

Příklad 1828 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-řerc-buty»[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6-morfolin—4-ylfenoxy} pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 549,5 (MH+)

Příklad 1829 (referenční)

Hydrobromid 4— {2-řerc-buty M— [2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6-piperidin-l-ylfenoxy}butanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 532,9 (MH+)

Příklad 1830 (referenční)

Hydrobromid 4-[2-řerc-butyl—4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(4-oxopiperidin-l-yl)fenoxy]butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 546,9 (MH+)

Příklad 1831 (referenční)

Hydrobromid 4-[2-řerc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(4-hydroxypiperidin-l-yl)fenoxy]butanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 548,9 (MH+)

- 528 CZ 303865 B6

Příklad 1832 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-tez-c-butyl-6-(4-kyanopiperidin-l-yl)-4-[2-{2-cyklopropyl-7-innno-5,7dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 557,9 (MH+)

Příklad 1833 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-Zerc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ň]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(4-oxopiperidin-l-yl)fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 560,9 (MH+)

Příklad 1834 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-Zerc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrroIo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(4-hydroxypiperidin-l-yl)fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 562,9 (MH+)

Příklad 1835 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-butyl-6-(4-kyanopiperidin-l-yl)-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7di-hydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy]pentanové kyseliny MS: w/e (ESI) 571,9 (MH+)

Příklad 1836 (referenční)

Hydrobromid (2-{2-/erc-butyl—4—[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—Z»]pyridin-6-yl)acetyl]-6-pyrrolidin-1 -ylfenoxy} ethoxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 534,8 (MH+)

Příklad 1837 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-(2-kyano-l,l-dimethylethyl)-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 549,8 (MH+)

Příklad 1838 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-/erc-butyl-6-(3-kyanopropyl)-4—[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 591,9 (MH+)

- 529 CZ 303865 B6

Příklad 1839 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-/erc-butyl-6-(3-kyanopropoxy)-4-[4-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl>-3-oxobutyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 635,9 (MH+)

Příklad 1840 (referenční)

Hydrobromid {2-/erc-butyl-6-(3-kyanopropoxy)-4-[4-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoy 1-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z»] pyridin-6-y l)-3-oxobuty 1] fenoxy} octové kysel iny MS: m/e (ESI) 593,8 (MH+)

Příklad 1841 (referenční)

Hydrobromid 6-{2-/erc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z»]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}nikotinové kyseliny MS: m/e (ESI) 545,8 (MH+)

Příklad 1842 (referenční)

Hydrobromid (2-{2-fórc-butyl—4—[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z»]pyridin-6-yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxy}ethoxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 595,9 (MH+)

Příklad 1843 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-(2-kyano-l, l-dimethylethyl)-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 553,8 (MH+)

Příklad 1844 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-/erc-butyl-6-(3-kyanopropyl)—4—[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 595,9 (MH+)

Příklad 1845 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-fórc-butyl-6-(3-kyanopropoxy)-4—[4-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3dihydroisoindol-2-yl)-3-oxobutyl]fenoxy} pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 640,9 (MH+)

- 530 CZ 303865 B6

Příklad 1846 (referenční)

Hydrobromid (6-{2-terc-butyl—4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} pyridin-3-yl)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 559,1 (MH+)

Příklad 1847 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-(kyanodimethylmethyl)-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 535,2 (MH+)

Příklad 1848 (referenční)

Hydrobromid 3-[2-terc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(3-thiazol-2-ylpropoxy)fenoxy]propionové kyseliny MS: m/e (ESI) 637,3 (MH+)

Příklad 1849 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-/erc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(3-thiazol-2-ylpropoxy)fenoxy]pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 665,3 (MH+)

Příklad 1850 (referenční)

Hydrobromid (6- {2-/erc-butyl-4-[2-(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]fenoxy} pyridin-3-yl)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 536,2 (MH+)

Příklad 1851 (referenční)

Hydrobromid 5-{ 2-(kyanodimethylmethy 1)—4—[2—(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-1,3—dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 512,2 (MH+)

Příklad 1852 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-/erc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-(3-thiazol-2-ylpropoxy)fenoxy]pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 642,3 (MH+)

-531 CZ 303865 B6

Příklad 1853 (referenční)

Hydrobromid (6-{2-Zerc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]fenoxy}pyridin-3-yl)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 564,2 (MH+)

Příklad 1854 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-(kyanodimethylmethy 1)—4—[2—(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 540,2 (MH+)

Příklad 1855 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-Zerc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-(3-thiazol-2-ylpropoxy)fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 670,2 (MH+)

Příklad 1856 (referenční)

Hydrobromid (6-{2-Zerc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy} pyridin-3-yl)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 499,1 (MH+)

Příklad 1857 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-{kyanodÍmethylmethyl)-4-[2-(2-cyklopropyl-7-immo-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 475,2 (MH+)

Příklad 1858 (referenční)

Hydrobromid 4-[2-/erc-butyl-^l—[2—(2—cyklopropyl—7-imino—5,7—dihydropyrrolo[3,4—ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(3-thiazol-2-ylpropoxy)fenoxy]butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 591,2 (MH+)

Příklad 1859 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-Zerc-butyM-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(3-thiazol-2-ylpropoxy)fenoxy]pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 605,2 (MH+)

- 53? CZ 303865 B6

Příklad 1860 (referenční)

Hydrobromid (6-{2-fórc-butyl-4- [2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acety l]fenoxy} pyridin-3-y l)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 560,1 (MH+)

Příklad 1861 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-(kyanodimethylmethyl)-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 536,2 (MH+)

Příklad 1862 (referenční)

Hydrobromid 4—[2-/erc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6_(3-thiazoi-2-ylpropoxy)fenoxy]butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 652,2 (MH+)

Příklad 1863 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-férc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6-{3-thiazol-2-ylpropoxy)fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 666,2 (MH+)

Příklad 1864 (referenční)

Hydrobromid 4-{5-[2-{5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-3,3-dimethyl-2,3-dihydroindol-l-yl}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 506,3 (MH+)

Příklad 1865 (referenční)

Hydrobromid 4—{5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]3,3-dimethyl-2,3-dihydroindol-l-yl}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 483,3 (MH+)

Příklad 1866 (referenční)

Hydrobromid 4-{5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-3,3dimethyl-2,3-dihydroindol-l-yl}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 511,3 (MH+)

- 533 CZ 303865 B6

Příklad 1867 (referenční)

Hydrobromid 4-{5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-3,3-dimethyl-2,3-dihydroindol-l-yl}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 447,3 (MH+)

Příklad 1868 (referenční)

Hydrobromid 4-{5-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-3,3-dimethyl-2,3-dihydroindol-l-yl}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 508,3 (MH+)

Příklad 1869 (referenční)

Hydrobromid {3-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-5-pyrrolidin-l-ylfenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 495,3 (MH+)

Příklad 1870 (referenční)

Hydrobromid 4-{3-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-5-pyrrolidin-l-ylfenoxy}butanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 523,3 (MH+)

Příklad 1871 (referenční)

Hydrobromid 5-{3-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-5-pyrrolidin-l-ylfenoxy}pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 573,3 (MH+)

Příklad 1872 (referenční)

Hydrobromid {3-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-diinethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-5pyrrolidin-l-ylfenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 472,2 (MH+)

Příklad 1873 (referenční)

Hydrobromid 4- {3-[2-(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-y l)acety 1]—5— pyrrolidin-l-ylfenoxy}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 500,2 (MH+)

- 534 CZ 303865 B6

Příklad 1874 (referenční)

Hydrobromid 5-{3-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-5pyrrolidin-1 -ylfenoxy} pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 514,3 (MH+)

Příklad 1875 (referenční)

Hydrobromid {3-[2-{2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]5-pyrrolidin-l-ylfenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 435,2 (MH+)

Příklad 1876 (referenční)

Hydrobromid 4-{3-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin-6-yl)acetyl]-5-pyrrolidin-l-ylfenoxy}butanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 463,3 (MH+)

Příklad 1877 (referenční)

Hydrobromid 5-{3-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-5-pyrrolidin-l-ylfenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 477,3 (MH+)

Příklad 1878 (referenční)

Hydrobromid {3-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-5-pyrrolidin-l-ylfenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 496,2 (MH+)

Příklad 1879 (referenční)

Hydrobromid 4-{3-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)acetyl]-5-pyrrolidin-l-ylfenoxy}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 524,3 (MH+)

Příklad 1880 (referenční)

Hydrobromid 5-{3-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-5-pyrrolidin-1 -ylfenoxy} pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 538,3 (MH+)

- 535 CZ 303865 B6

Příklad 1881 (referenční)

Hydrobromid {3-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-5pyrrolidin-l-ylfenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 500,2 (MH+)

Příklad 1882 (referenční)

Hydrobromid 4-{3-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-5pyrrolidin-l-ylfenoxy}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 528,2 (MH+)

Příklad 1883 (referenční)

Hydrobromid 5-{3-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-5pyrrolidin-l-ylfenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 542,3 (MH+)

Příklad 1884 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/<?rc-butyl-4-(methansulfonyl-methylamino)fenyI]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 515,5 (MH+)

Příklad 1885 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-fórc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l -imino-6-methy Ikarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(3-thiofen-2-ylpropoxy)fenoxy]pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 664,3 (MH+)

Příklad 1886 (referenční)

Hydrobromid [2-/erc-butyl^l-[2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(2-methylpyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny MS: m/e (ESI) 565,2 (MH+)

Příklad 1887 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-/erc-butyM-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoÍndol-2-yl)acetyl]-6-(2-methylpyrrolidin-l-yl)fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 607,3 (MH+)

Příklad 1888 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-4-[4-(5-ethoxy-1 -imino-6-methylkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-3-oxobutyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 579,3 (MH+)

Příklad 1889 (referenční)

Hydrobromid 4—{2-/erc-butyl-4—[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-piperidin-l-ylfenoxy}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 593,3 (MH+)

Příklad 1890 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-fórc-butyl-6-(4-kyanopiperidin-l-yl)-4~-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 632,3 (MH+)

Příklad 1891 (referenční) jV-{2-/erc-Butyl—4-[2-(7_fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}-V-methylmethansulfonamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 492,2 (MH+)

Příklad 1892 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-/<?rc_butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxyl-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-(3-thiofen-2-ylpropoxy)fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 641,2 (MH+)

Příklad 1893 (referenční)

Hydrobromid [2-/erc-butyl-4-[2-(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(2-methylpyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny MS: m/e (ESI) 542,2 (MH+)

Příklad 1894 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-/erc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-(2-methylpyrrolidin-l-yl)fenoxy]pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 584,3 (MH+)

- 537 CZ 303865 B6

Příklad 1895 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-morfolin-4-ylfenoxy} pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 586,3 (MH+)

Příklad 1896 (referenční) /V-{2-Zerc-Butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}-A-methansulfonamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 520,2 (MH+)

Příklad 1897 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-/erc-butyl^l—[2-(5,6-dimethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-(3-thiofen-2-yl)propoxy)fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 669,3 (MH+)

Příklad 1898 (referenční)

Hydrobromid [2-/erc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-immo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(2-methylpyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny MS: m/e (ESI) 570,3 (MH+)

Příklad 1899 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-terc-butyl-4—[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-(2-methylpyrrolidin-l-yl)fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 612,3 (MH+)

Příklad 1900 (referenční)

Hydrobromid {2-/erc-butyl—4-[4-(5,6-dimethoxy-7-fluor-l-imino-1,3-dihydroisoindol-2yl)-3-oxobutyl]-6-pyrrolidin- 1-ylfenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 584,3 (MH+)

Příklad 1901 (referenční)

Hydrobromid 5- {2-terc-butyl-6-(4-kyanopiperidin-1 -y1 )-4-[2-(5,6-dimethoxy-7-fluor-1 imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 637,2 (MH+)

- 538 CZ 303865 B6

Příklad 1902 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-/erc-butyl—l-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-/>]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(3-thiofen-2-ylpropoxy)fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 604,2 (MH+)

Příklad 1903 (referenční)

Hydrobromid [2-fórc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin6-yl)acetyl]-6-(2-methyIpyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny MS: m/e (ESI) 505,2 (MH+)

Příklad 1904 (referenční)

Hydrobromid {2-terc-butyl—l-[4-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ójpyridin6-yl)-3-oxobutyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 519,2 (MH+)

Příklad 1905 (referenční)

Hydrobromid methylamidu-6-{2-[3-terc-butyl-4-(methansulfonyl-methylamino)fenyl]-2oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5Ž/-pynolo[3,4-6]pyridin-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 516,1 (MH+)

Příklad 1906 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-terc-butyl—4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(3-thiofen-2-yl)propoxy)fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 665,2 (MH+)

Příklad 1907 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-4-[4-(7-fluor-l-imino-5,6-dÍmethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)-3-oxobutyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 556,2 (MH+)

Příklad 1908 (referenční)

Hydrobromid 4— {2-/erc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroÍsoindol-2yl)-3-oxobutyl]-6-piperidin-l-ylfenoxy}butanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 570,3 (MH+)

- 539CZ 303865 B6

Příklad 1909 (referenční)

A-{2-Zerc-Butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropynOlo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenyl}-A-methylmethansulfonamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 455,2 (MH+)

Příklad 1910 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-Zerc-buty M—[2-(2-cy klopropy 1-7-im ino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(2-methylpyrrolidin-l-yl)fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 547,3 (MH+)

Příklad 1911 (referenční)

Hydrobromid [2-/erc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-ó-yl)acetyl]-6-(2-methylpyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny MS: m/e (ESI) 566,2 (MH+)

Příklad 1912 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-Zerc-butyM-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dÍhydropyrrolo[3,4-Z»]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(2-methylpyrrolidin-l-yl)fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 608,2 (MH+)

Příklad 1913 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-4-[4-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)-3-oxobutyl]-6-pyrrolidin-l -ylfenoxy} octové kyseliny MS: m/e (ESI) 580,2 (MH+)

Příklad 1914 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-buty 1-6-(4-kyanopiperidin-l-yl)~4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 633,2 (MH+)

Příklad 1915 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-(acetyl-methylamino)5-Zerc-butylfenyl]-2-oxoethyl}-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l H-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 479,4 (MH+)

-540CZ 303865 B6

Příklad 1916 (referenční)

Hydrobromid {2-terc-buty l-4-[3-(5-ethoxy-1 -imino-6-methylkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-2-oxopropyl]-6-pyrrolidin-l-yl)fenoxy}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 565,4 (MH+)

Příklad 1917 (referenční)

Hydrobromid {2-terc-butyl—4-[3-(5,5-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-<iihydroisoindol-2-yl)2-oxopropyl]-6-pyrrolidin-l-yl)fenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 570,4 (MH+)

Příklad 1918 (referenční) jV-{3-terc-Butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}-ÍV-methylacetamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 456,3 (MH+)

Příklad 1919 (referenční)

Hydrobromid {2-terc-buty l-4-[3-(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2yl)-2-oxopropyl]-6-pyrrolidin-l-yl)fenoxy}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 542,1 (MH+)

Příklad 1920 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-terc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l -yl)fenoxy}-2-fluorpentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 588,2 (MH+)

Příklad 1921 (referenční)

Hydrobromid {2-terc-butyl-4-[3-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin— 6-yl)-2-oxopropyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 505,2 (MH+)

Příklad 1922 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-terc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxy}-2-fluorpentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 551,3 (MH+)

-541 CZ 303865 B6

Příklad 1923 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-{2-[3-(acetyl-methylamino)-5-terc-butylfenyl]-2-oxoethyl}-3ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-57ř-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 480,3 (MH+)

Příklad 1924 (referenční)

Hydrobromid {2-Zerc-butyl-4-[3-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridÍn-6-yl)-2-oxopropyl]-6-pyrrolidin-l-ylfenoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 566,3 (MH+)

Příklad 1925 (referenční)

Hydrobromid 4-[2-/erc-butyl-4- [2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(3-thiofen-2-ylpropoxy)fenoxy]butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 650,2 (MH+)

Příklad 1926 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-/erc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-[(3-fluorpropyl)-methylamino]fenoxy}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 599,2 (MH+)

Příklad 1927 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-[(2-methoxyethyl)-methylamino] fenoxy} pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 611,3 (MH+)

Příklad 1928 (referenční)

Hydrobromid {8-fórc-butyl-4-cyklopropyl-6-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-3,4-dihydro-2//-benzo[ 1.4]oxazin-3-yl}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 563,2 (MH+)

Příklad 1929 (referenční)

Hydrobromid 5-{4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-isopropoxyfenoxy} pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 526,2 (MH+)

- 542 CZ 303865 B6

Příklad 1930 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(8-řerc-butyl-4-methansulfonyl-3,4-dihydro-2//-benzo[ 1.4]oxazin-6-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 543,2 (MH+)

Příklad 1931 (referenční)

Hydrobromid 4-[2-řerc-butyl—4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2— yl)acetyl]-6-(3-thiofen-2-ylpropoxy)fenoxy]butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 627,2 (MH+)

Příklad 1932 (referenční)

Hydrobromid 4- {2-řerc-buty l-4-[2-(7-fIuor-1 -imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindoi-2yl)acetyl]-6-[(3-fluorpropyl)-methylamino]fenoxy} butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 576,3 (MH+)

Příklad 1933 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-řerc-butyl-4-[2-(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-[(2-methoxyethyl)-methylamino]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 588,3 (MH+)

Příklad 1934 (referenční)

Hydrobromid {8-řerc-butyl-4-cyklopropyl-6-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-3,4—dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-3-yl} octové kyseliny MS: m/e (ESI) 540,2 (MH+)

Příklad 1935 (referenční)

Hydrobromid 5-{4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2isopropoxyfenoxy} pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 503,2 (MH+)

Příklad 1936 (referenční) l-(8-řerc-Butyl-4-methansuIfonyI-3,4-dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-ó-yl)-2-(7-fluor-limino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 520,2 (MH+)

- 543 CZ 303865 B6

Příklad 1937 (referenční)

Hydrobromid 4-[2-terc-buty M-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(3-thiofen-2-ylpropoxy)fenoxy]butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 590,3 (MH+)

Příklad 1938 (referenční)

Hydrobromid 4- {2-terc-buty l-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—Z>] pyridin-6-yl)acetyl]-6-[(3-fluorpropyl)-methylamino]fenoxy}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 539,3 (MH+)

Příklad 1939 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-/erc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6-[(2-methoxyethyl)-methylamino]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 551,3 (MH+)

Příklad 1940 (referenční)

Hydrobromid {8-/erc-butyl-4—cyklopropyl-6-[2-(2-cyklopropyl-7-Ímino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-3,4-dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-3-yl}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 503,3 (MH+)

Příklad 1941 (referenční)

Hydrobromid 5-{4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyridin-6-yl)acetyl]-2-isopropoxyfenoxy} pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 466,2 (MH+)

Příklad 1942 (referenční) \-{8-terc-Butyl-4-methansulfonyl-3,4—dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-6-yl)—2—(2—cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 483,2 (MH+)

Příklad 1943 (referenční)

Hydrobromid 4-[2-terc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dÍhydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(3-thiofen-2-ylpropoxy)fenoxy]butanové kyseliny MS:/w/c(ESI) 651,3 (MH+)

-544CZ 303865 B6

Příklad 1944 (referenční)

Hydrobromid 4-{2-Zerc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6-[(3-fluorpropyl)-methylamino]fenoxy}butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 600,3 (MH+)

Příklad 1945 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-fórc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-6-[(2-methoxyethyl)-methylamino]fenoxy}pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 612,3 (MH+)

Příklad 1946 (referenční)

Hydrobromid {8-/erc-butyM-cyklopropyl-6-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-3,4-dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-3-yl}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 564,2 (MH+)

Příklad 1947 (referenční)

Hydrobromid 5-{3-[2-{3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyridin-6-yl)acetyl]-2-isopropoxyfenoxy} pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 527,2 (MH+)

Příklad 1948 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-(8-Zerc-butyl-^l-methansulfonyl-3,4-dihydro-2//-benzo[l .4]oxazin-6-yl)-2-oxoethyl]-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4—Z»]pyridin-2karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 544,1 (MH+)

Příklad 1949 (referenční)

Hydrobromid ethyl-{8-Zerc-butyl-6-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-4-methyl-3,4-dihydro-2Zf-benzo[1.4]oxazin-2-yl}acetátu

MS: m/e (ESI) 565,4 (MH+)

Příklad 1950 (referenční)

Hydrobromid ethy l-{ 8-Zerc-buty l-6-[2-(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]~4-methyl-3,4-dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-2-yl}acetátu

- 545 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 542,3 (MH+)

Příklad 1951 (referenční)

Hydrobromid ethyl-{8-Zerc-butyl-6-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-y l)acety 1]X—methyl-3,4-dihydro-277-benzo[ 1,4]oxazin-2-y 1} acetátu

MS: m/e (ESI) 505,4 (MH+)

Příklad 1952 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-butyl-6-(3-kyanomethylpyrrolidin-l-yl)-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6methylkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 632,3 (MH+)

Příklad 1953 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-butyl-6-(3-kyanomethylpyrrolidin-l-yl)-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6— dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 609,3 (MH+)

Příklad 1954 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-butyl-6-(3-kyanomethylpyrrolidin-l-yl)-4-[2-(2-cyklopropyl-7imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy} pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 572,4 (MH+)

Příklad 1955 (referenční)

Hydrobromid 5-{2-Zerc-butyl-6-(3-kyanomethylpyrrolidin-l-yl)-4—[2-(3-ethoxy-7-imino-2methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 633,5 (MH+)

Příklad 1956 (referenční)

Hydrobromid 5- {4—[2—(5-ethoxy-1 -imino-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-y 1)acetyl]-2-isopropoxy-ó-pyrrolidin-l-ylfenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 595,0 (MH+)

Příklad 1957 (referenční)

Hydrobromid 5-{4-[2-{7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2isopropoxy-6-pyrrolidin-l-ylfenoxy}pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 572,0 (MH+)

Příklad 1958 (referenční)

Hydrobromid 5-{4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-2-isopropoxy-6-pyrrolidin-l-ylfenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 535,1 (MH+)

Příklad 1959 (referenční)

Hydrobromid 5-{3-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyridin-6-yl)acetyl]-2-isopropoxy-6-pyrrolidin-1 -ylfenoxy} pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 596,2 (MH+)

Příklad 1960 (referenční)

Hydrobromid ethyl-{8~/erc-butyl-6-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4—Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-4—methyl-3,4—dihydro-2/7-benzo[1.4]oxazin-2-yl} acetátu MS: m/e (ESI) 566,3 (MH+)

Příklad 1961 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc-butylM—[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl(methyl)karbamátu

MS: m/e (ESI) 486,2 (MH+)

Příklad 1962 (referenční)

Hydrobromid 2-terc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl(methyl)karbamátu

MS: m/e (ESI) 458,2 (MH+)

Příklad 1963 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-butyl—4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin6-yl)acetyl](fenyl)methylkarbamátu

MS: m/e (ESI) 421,3 (MH+)

Příklad 1964 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-butyl—4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]fenyl(methyl)karbamátu

-547CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 481,3 (MH+)

Příklad 1965 (referenční)

Hydrobromid 2-terc-butyl^l—[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó] pyridin-6-y l)acety 1] feny l(methy l)karbamátu

MS: m/e (ESI) 482,3 (MH+)

Příklad 1966 (referenční)

Hydrobromid 2-terc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenylpyrrolidin-l-karboxylátu

MS: m/e (ESI) 526,4 (MH+)

Příklad 1967 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc-butyl-4—[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acety 1] feny lpyrrolidin-1 -karboxy latu

MS: m/e (ESI) 498,4 (MH+)

Příklad 1968 (referenční)

Hydrobromid 2-fórc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin6-yl)acetyl]fenylpyrrolidin-l-karboxylátu

MS: m/e (ESI) 461,4 (MH+)

Příklad 1969 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]fenylpyrrolidin-l-karboxylátu

MS: m/e (ESI) 521,4 (MH+)

Příklad 1970 (referenční)

Hydrobromid 2-terc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)acetyl]fenylpyrrolidin-l-karboxylátu

MS: m/e (ESI) 522,4 (MH+)

Příklad 1971 (referenční)

Hydrobromid (l-{2-butoxy-3-/erc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l ,3dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 623,5 (MH+)

Příklad 1972 (referenční)

Hydrobromid (l-{2-butoxy-3-/erc-butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethyl-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 600,4 (MH+)

Příklad 1973 (referenční)

Hydrobromid (l-{2-butoxy-3-Zerc-butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 563,4 (MH+)

Příklad 1974 (referenční)

Hydrobromid (l-{2-butoxy-3-Zerc-butyl-5-[2-(3-ethoxy-7-innno-2-methylkarbamoyl-5,7— dihydropyrrolo[3,4-á]pyridin-6-yl)acetyl]fenyl}pyrrolidin-3-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 624,5 (MH+)

Příklad 1975 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-Zerc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindoi-2-yl)acetyl]-6-(3-methoxymethylpyrrolidin-l-yl)fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 637,5 (MH+)

Příklad 1976 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-Zerc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-6-(3-methoxymethylpyrrolidin-l-yl)fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 614,4 (MH+)

Příklad 1977 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-Zerc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyI]-6-(3-methoxymethylpyrrolidin-l-yl)fenoxy]pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 577,4 (MH+)

Příklad 1978 (referenční)

Hydrobromid 5-[2-Zerc-buty»[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(3-methoxymethylpyrrolidin-l-yl)fenoxy]pentanové kyseliny

- 549 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 638,5 (MH+)

Příklad 1979 (referenční)

Hydrobromid [2-férc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(3-methoxymethylpyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 595,4 (MH+)

Příklad 1980 (referenční)

Hydrobromid [2-/erc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-(3-methoxymethylpyrrolidin-1 -yl)fenoxy] octové kyseliny MS: m/e (ESI) 572,3 (MH+)

Příklad 1981 (referenční)

Hydrobromid [2-terc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4_ó]pyridin6-yl)acetyl]-6-(3-methoxymethylpyrrolidin-l-yl)fenoxy]octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 535,3 (MH+)

Příklad 1982 (referenční)

Hydrobromid [2-Zerc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-inethylkarbamoyl-5,7-dihydropynOlo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-6-(3-methoxymethylpyrrolidjn-l-yl)fenoxy]octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 596,4 (MH+)

Příklad 1983 (referenční)

Hydrobromid {8-/ezc-butyl_6-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]^t-methyl-3,4-dihydro-277-benzo[l .4]oxazin-2-yl}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 537,3 (MH+)

Příklad 1984 (referenční)

Hydrobromid {8-Zerc-butyl-6-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]—l-methyl-3,4-dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-2-yl}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 514,3 (MH+)

Příklad 1985 (referenční)

Hydrobromid {8-Zerc-butyl-6-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin6-yl)acetyl]^t-methyl-3,4—dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-2-yl}octové kyseliny

- ssn CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 477,3 (MH+)

Příklad 1986 (referenční)

Hydrobromid {8-Zerc-butyl-6-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-4-methyl-3,4-dihydro-27/-benzo[1.4]oxazin-2-yl}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 538,3 (MH+)

Příklad 1987 (referenční)

Hydrobromid 2-(l-{3-Zerc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 609,2 (MH+)

Příklad 1988 (referenční)

Hydrobromid 2-( l-{3-Zerc-butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l ,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 586,2 (MH+)

Příklad 1989 (referenční)

Hydrobromid 2-(l-{3-Zerc-butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}pyrrolidin-3-yloxy)butanové kyseliny MS: m/e (ESI) 549,3 (MH+)

Příklad 1990 (referenční)

Hydrobromid 2-( 1 - {3-Zerc-buty l-5-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methy Ikarbamoy 1-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-2-methoxyfeny 1} pyrrolidin-3-yloxy)butanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 610,5 (MH+)

Příklad 1991 (referenční)

Hydrobromid 2- {2-Zerc-buty l-6-(3-kyanopropoxy)-4—[2-{5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3— dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny

MS: m/e (ESI) 612,6 (MH+)

Příklad 1992 (referenční)

Hydrobromid 2- {2-Zerc-buty l-6-(3-kyanopropoxy)-4-[2-( 7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-551 CZ 303865 B6

1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 584,5 (MH+)

Příklad 1993 (referenční)

Hydrobromid 2-{2-terc-butyl-6-(3-kyanopropoxy)-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 547,5 (MH+)

Příklad 1994 (referenční)

Hydrobromid 2- {2-terc-buty l-6-(3-kyanopropoxy)-4-[2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methy 1karbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 607,5 (MH+)

Příklad 1995 (referenční)

Hydrobromid 2-{2-/erc-butyl-6-(3-kyanopropoxy)-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}pentanové kyseliny MS: m/e (ESI) 608,5 (MH+)

Příklad 1996 (referenční)

Hydrobromid 1 -{2-terc-buty 1—4—[2—(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]fenyl} pyrrolidin-1,2-dikarboxylátu MS: m/e (ESI) 570,4 (MH+)

Příklad 1997 (referenční)

Hydrobromid l-{2-/erc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]fenyl}pyrrolidin-l,2-dikarboxylátu

MS: m/e (ESI) 542,4 (MH+)

Příklad 1998 (referenční)

Hydrobromid l-{2-terc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropynOlo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acety ljfenyl} pyrrolidin-1,2-dikarboxylátu

MS: m/e (ESI) 505,4 (MH+)

- 552 CZ 303865 B6

Příklad 1999 (referenční)

Hydrobromid l-{2-/erc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}pyrrolidin-l,2-dikarboxylátu

MS: m/e (ESI) 565,5 (MH+)

Příklad 2000 (referenční)

Hydrobromid l-{2-terc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4- 6]pyridin-6-yl)acetyl]fenyl}pyrrolidin-l,2-dikarboxylátu MS: m/e (ESI) 566,5 (MH+)

Příklad 2001 (referenční)

Hydrobromid ethyl-8-Zerc-butyl-6-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol2-y l)acety l]-4-methy 1-3,4—dihydro-2//-benzo[ 1.4] oxazin-2-karboxy látu MS: m/e (ESI) 528,4 (MH+)

Příklad 2002 (referenční)

Hydrobromid ethyl-8-/erc-butyl-6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-4-methyl-3,4-dihydro-277-benzo[ 1,4]oxazin-2-karboxylátu MS: m/e (ESI) 556,4 (MH+)

Příklad 2003 (referenční)

Hydrobromid ethyl-8-/erc-butyl-6-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-díhydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]—4-methy 1-3,4-dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-2-karboxy látu MS: m/e (ESI) 491,5 (MH+)

Příklad 2004 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-Zerc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-y l)acetyl]-2-methoxyfenyl} piperidin-A-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 594,7 (MH+)

Příklad 2005 (referenční)

Hydrobromid l-{3-Zerc-butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}piperidin-4-yloxy)octové kyseliny MS:w/e(ESI) 571,7 (MH+)

- 553 CZ 303865 B6

Příklad 2006 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-/erc-butyl-5-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}piperidin-4_yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 595,8 (MH+)

Příklad 2007 (referenční) (l-{3-/erc-Butyl-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxyl,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 458,3 (MH+)

Příklad 2008 (referenční) l-{3-/erc-ButyI-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 421,3 (MH+)

Příklad 2009 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-(3-7<?rc-butyl-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pynolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 482,4 (MH+)

Příklad 2010 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyl-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 480,4 (MH+)

Příklad 2011 (referenční)

Hydrobromid ethyl-8-Zerc-butyl-6-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-4-methyl-3,4-dihydro-2//-benzo[l ,4]oxazin-2-karboxylátu

MS: m/e (ESI) 551,5 (MH+)

Příklad 2012 (referenční)

Hydrobromid {8-/erc-butyl-6-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-3-oxo—3,4-dihydro-2//-benzo[l .4]oxazin-2-yl}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 537,3 (MH+)

Příklad 2013 (referenční)

Hydrobromid {8-Zerc-butyl-6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[l .4]oxazin-2-yl}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 542,3 (MH+)

Příklad 2014 (referenční)

Hydrobromid {8-Zerc-buty l-6-[2-(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[l .4]oxazin-2-yl}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 514,3 (MH+)

Příklad 2015 (referenční)

Hydrobromid {8-tew-butyl-6-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin6-yl)acetyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[ 1,4]oxazin-2-yl} octové kyseliny MS: m/e (ESI) 477,3 (MH+)

Příklad 2016 (referenční)

Hydrobromid {8-Zerc-butyl-6-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoy 1-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-2-yl}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 538,3 (MH+)

Příklad 2017 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-butyl-4-[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2—yl)acetyl]fenylmethansulfonátu MS: m/e (ESI) 500,8 (MH+)

Příklad 2018 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-butyl-4-[2-(5,6_diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 506,8 (MH+)

Příklad 2019 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 478,8 (MH+)

- 555 CZ 303865 B6

Příklad 2020 (referenční)

Hydrobromid 2-řerc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin6-yl)acetyl]fenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 441,9 (MH+)

Příklad 2021 (referenční)

Hydrobromid 2-řerc-buty 1—4-[2-(5-ethoxy-1 -imino-6—methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol— 2-yl)acetyl]fenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 501,9 (MH+)

Příklad 2022 (referenční)

Hydrobromid 2-řerc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoy 1-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 502,9 (MH+)

Příklad 2023 (referenční)

Hydrobromid 2-řerc-butyl-4-[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl(methyl)karbamátu

MS: m/e (ESI) 480,0 (MH+)

Příklad 2024 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-řerc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-immo-6-methylkarbamoyl-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl}piperidin-A-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 565,0 (MH+)

Příklad 2025 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-řerc-butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]fenyl}piperidin-4-yloxy)octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 542,0 (MH+)

Příklad 2026 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-řerc-butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenyl}piperidin-4-yloxy)octové kyseliny

- 556 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 505,0 (MH+)

Příklad 2027 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-Zerc-butyl-5-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-ó-yl)acetyl]fenyl}piperidin-4-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 566,0 (MH+)

Příklad 2028 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-butyl—4— [2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl(dimethyl)karbamátu

MS: m/e (ESI) 493,9 (MH+)

Příklad 2029 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl(dimethyl)karbamátu

MS: m/e (ESI) 499,9 (MH+)

Příklad 2030 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-butyl—4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl(dimethyl)karbamátu

MS: m/é? (ESI) 471,8 (MH+)

Příklad 2031 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-b] pyridin6-yl)acetyl]-fenyl(dimethyl)karbamátu

MS: m/e (ESI) 434,9 (MH+)

Příklad 2032 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-Butyl_4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenyl(dimethyl)karbamátu

MS: m/e (ESI) 494,9 (MH+)

Příklad 2033 (referenční)

Hydrobromid 2-Z<?rc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenyl(dimethyl)karbamátu

-557 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 495,9 (MH+)

Příklad 2034 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-5-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 480,9 (MH+)

Příklad 2035 l-(3-Zerc-Butyl-5-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 486,9 (MH+)

Příklad 2036 l-(3-Zerc-Butyl-5-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 458,9 (MH+)

Příklad 2037 (referenční) l-(3-/erc-Butyl-5-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 421,9 (MH+)

Příklad 2038 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-(2-(3-Zerc-butyl-5-ethoxyX—methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 481,9 (MH+)

Příklad 2039 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-f3-Zerc-butyl-5-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5/ř-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 482,9 (MH+)

Příklad 2040 (referenční)

Hydrobromid 2-{2-Zerc-butyl-4-[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}-3-fenylpropionové kyseliny

MS: m/e (ESI) 571,0 (MH+)

Příklad 2041 (referenční)

Hydrobromid 2-{2-Zerc-butyl-4-(2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]fenoxy}-3-fenylpropionové kyseliny MS: m/e (ESI) 577,0 (MH+)

Příklad 2042 (referenční)

Hydrobromid 2- {2-Zerc-buty 1-4-(2-( 7-fluor-l -imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]fenoxy}-3-fenylpropionové kyseliny MS: m/e (ESI) 548,9 (MH+)

Příklad 2043 (referenční)

Hydrobromid 2-{2-Zerc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}-3-fenylpropionové kyseliny MS: m/e (ESI) 511,9 (MH+)

Příklad 2044 (referenční)

Hydrobromid 2-{2-Zerc-butyM-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbainoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}-3-fenylpropionové kyseliny

MS: m/e (ESI) 572,0 (MH+)

Příklad 2045 (referenční)

Hydrobromid 2-{2-Zerc-butyl-4-[2_(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy}-3-fenylpropionové kyseliny MS: m/e (ESI) 573,0 (MH+)

Příklad 2046 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-(2-(8-Zerc-butyl-4-kyanomethyl-3,4-dihydro-27/-benzo[l .4]oxazin-6-yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 504,3 (MH+)

Příklad 2047 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-(2-(8-Zerc-butyl-4-kyanomethyl-3,4-dihydro-2//-benzo[l .4]oxazin-6-yl)-2-oxoethyl]-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-Z)]pyridin-2- 559CZ 303865 B6 karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 505,3 (MH+)

Příklad 2048 (referenční) {8-Zerc-Butyl-6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l -imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[1.4]oxazin—1—yl} acetonitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 509,4 (MH+)

Příklad 2049 (referenční) {8-Zerc-Butyl-6-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—Z>]pyridin-6-yl)acetyl]—

2,3-dihydrobenzo[1.4]oxazin-4-yl}acetonitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 444,3 (MH+)

Příklad 2050 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(8-Zerc-butyl-4-kyanomethyl-3,4-dihydro-2//-benzo[l .4]oxazin-6-yl)-2-oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 503,4 (MH+)

Příklad 2051 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[8-Zerc-butyl-4-(3//-[l ,2,3]triazol-4-ylmethyl)-3,4-dihydro2/7-benzo[1.4]oxazin-6-yl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino_2,3-dihydro-177-isoindol-5octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 546,0 (MH+)

Příklad 2052 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-{2-[8-zerc-butyl-4-(3/y-[l,2,3]triazol—l-ylmethyl)-3,4-dihydro2/7-benzo[1.4]oxazin-6-yl]-2-oxoethyl}-3-ethoxy_7-imino-6,7-dihydro-5/7-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 547,0 (MH+)

Příklad 2053 (referenční)

1- [8-Zerc-Butyl—l-(3#-[l,2,3]triazol-4-ylmethyl)-3,4-dÍhydro-277-benzo[1.4]oxazin-6-yl]2- (5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 551,0 (MH+)

Příklad 2054 (referenční)

-[8-Zerc-Butyl-A-(3//-[ 1,2,3]triazol-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-2//-benzo[ 1.4]oxazin-6-yl]2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6~yl)ethanon-hydrobromid MS: m/e (ESI) 486,0 (MH+)

Příklad 2055 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[8-Zerc-butyl-4-(3//-[l,2,3]triazol-4-ylmethyl)-3,4-dihydro2/7-benzo[1.4]oxazin-6-yl]-2-oxoethyl}-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 545,0 (MH+)

Příklad 2056 (referenční)

Hydrobromid {8-Zerc-butyl-6-[2-(5-ethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[ 1,4]oxazin-2-yl}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 528,3 (MH+)

Příklad 2057 (referenční)

Hydrobromid 2-{ 8-Zmr-butyl-6-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[ 1.4]oxazin—4—yl}propionové kyseliny

MS: m/e (ESI) 536,8 (MH+)

Příklad 2058 (referenční)

Hydrobromid 2-{8—/erc—butyl—6—[2-(3-ethoxy-7—imino—2-methylkarbamoyl—5,7—dihydropyrrolo[3,4—Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[1.4]oxazin—4-yl}propionové kyseliny MS: m/e (ESI) 537,8 (MH+)

Příklad 2059 (referenční)

Hydrobromid 2-{8-Zerc-butyl-6-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[l .4]oxazin-4-yl} propionové kyseliny MS: m/e (ESI) 513,8 (MH+)

Příklad 2060 (referenční)

Hydrobromid 2-{8-Zerc-butyl-6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[l .4]oxazin-4-yl}propionové kyseliny MS: m/e (ESI) 541,9 (MH+)

-561 CZ 303865 B6

Příklad 2061 (referenční)

Hydrobromid 2-{8-fórc-butyl-6-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[1.4]oxazin-4-yl}propionové kyseliny MS: m/e (ESI) 476,9 (MH+)

Příklad 2062 (referenční)

Hydrobromid 2-{ 8-fórc-butyl-6-[2-(5-dimethylamino-l -imino-6-methylkarbamoyl-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[ 1.4]oxazin-4-yl} propionové kyseliny

MS: m/e (ESI) 536,0 (MH+)

Příklad 2063 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[8-fórc-buty»( l//-tetrazol-5-ylmethyl)-3,4-dihydro-2//benzo[1.4]oxazin-6-yl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 546,8 (MH+)

Příklad 2064 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-{2-[8-Zerc-butyl—4-(l//-tetrazol-5-ylmethyl)-3,4-dihydro-2//benzo[1.4]oxazin-6-yl]-2-oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4—Z»]pyridin-2-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 548,3 (MH+)

Příklad 2065 (referenční) l-[8-Zerc-Butyl-4-(l//-tetrazol-5-ylmethyl)-3,4-dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-6-yl]-2-(7fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid MS: m/e (ESI) 523,8 (MH+)

Příklad 2066 (referenční) l-[8-Zerc-Butyl-4-(l/7-tetrazol-5-ylmethyl)-3,4-dihydro-2//-benzo[l ,4]oxazin-6-yl]-2(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 552,3 (MH+)

Příklad 2067 (referenční) l-[8-terc-Butyl-4-(l//-tetrazol-5-ylmethyl)-3,4-dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-6-yl]-2-(2cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z»]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

- 562 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 487,3 (MH+)

Příklad 2068 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[8-fórc-butyl-4-( l//-tetrazol-5-ylmethyl)-3,4-dihydro-27/benzo[1.4]oxazin-6-yl]-2-oxoethyl}-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-17í-isoindol-5karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 546,3 (MH+)

Příklad 2069 (referenční)

Hydrobromid {8-/erc-butyl-4—kyanomethyl-6-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl1,3-dihydroisoindol-2-yl)acety l]-3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[ 1.4]oxazin-2-yl} octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 576,3 (MH+)

Příklad 2070 (referenční)

Hydrobromid {8-/črc-butyl-4-kyanomethyl-6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-2-yl} octové kyseliny MS: m/e (ESI) 581,3 (MH+)

Příklad 2071 (referenční)

Hydrobromid {8-/erc-butyl-4—kyanomethyl-6-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-3-oxo-3,4-dihydro-27/-benzo[1.4]oxazin-2-yl}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 553,3 (MH+)

Příklad 2072 (referenční)

Hydrobromid {8-Zerc-butyl—4-kyanomethyl-6-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-2-yl}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 516,3 (MH+)

Příklad 2073 (referenční)

Hydrobromid {8-terc-butyl-4-kyanomethyl-6-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-3-oxo-3,4-dihydro-27í-benzo[1.4]oxazin-2yl}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 577,3 (MH+)

- 563 CZ 303865 B6

Příklad 2074 (referenční)

Hydrobromid {8-fórc-buty»karbamoylmethyl-6-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-3-oxo-3,4—dihydro-2//-benzo[ 1,4]oxazin-2yl}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 594,3 (MH+)

Příklad 2075 (referenční)

Hydrobromid {8-/erc-butyl-4-karbamoylmethyl-6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[ 1.4]oxazin-2-yl}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 599,3 (MH+)

Příklad 2076 (referenční)

Hydrobromid {8-Zerc-butyl-4-karbamoylmethyl-6-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[ 1.4]oxazin-2-yl}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 571,2 (MH+)

Příklad 2077 (referenční)

Hydrobromid {8-fórc-butyl-4-karbamoylmethyl-6-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyridin-6-yl)acetyl]-3-oxo-3,4-dihydro-277-benzo[1.4]oxazin-2-yl}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 534,2 (MH+)

Příklad 2078 (referenční)

Hydrobromid {8-fórc-butyl-4-karbamoylmethyl-6-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)acetyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2//-benzo[1,4]oxazin-2-yl} octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 595,3 (MH+)

Příklad 2079 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-fórc-butyM-kyanomethoxy-5-ethoxyfenyl)-2-oxoethyl]6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 505,9 (MH+)

Příklad 2080 (referenční) {2-/erc-Buty M-[2-(5,6-dimethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindo l-2-yl)acetyl]-óethoxyfenoxy} aceton itri 1-hydrobromid

-564CZ 303865 B6

MS: w/e(ESI)511,8(MH+)

Příklad 2081 (referenční) {2-/erc-Butyl-6-ethoxy-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy}acetonitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 483,8 (MH+)

Příklad 2082 (referenční) {2-/<?/r-Butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-y])acetyl]6-ethoxyfenoxy} acetonitril-hydrobromid MS: m/e (ESI) 446,9 (MH+)

Příklad 2083 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-4-kyanomethoxy-5-ethoxyfenyl)-2-oxoethyl]6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/7-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 506,9 (MH+)

Příklad 2084 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-(3-/erc-butyl-4—kyanomethoxy-5-ethoxyfenyl)-2-oxoethyl]3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-57/-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 507,9 (MH+)

Příklad 2085 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-férc-butyl-4-kyanomethoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 461,9 (MH+)

Příklad 2086 (referenční) {2-/erc-Butyl-4—[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenoxy} acetonitril-hydrobromid MS: m/e (ESI) 467,9 (MH+)

Příklad 2087 (referenční) {2-/erc-Butyl-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]- 565 CZ 303865 B6 fenoxyjacetonitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 439,9 (MH+)

Příklad 2088 (referenční) {2-řerc-Butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenoxy} acetonitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 402,9 (MH+)

Příklad 2089 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyM-kyanomethoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 462,9 (MH+)

Příklad 2090 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-(3-terc-butyM-kyanomethoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-ethoxy7-imino-6,7-dihydro-57/-pyrrolo[3,4—Z>]pyridin-2-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 463,9 (MH+)

Příklad 2091 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyl-5-kyanomethoxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 493,2 (MH+)

Příklad 2092 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2—(3-Zerc-butyl-4—kyanomethoxy-4—methoxyfenyl)-2—oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 492,3 (MH+)

Příklad 2093 (referenční) {3-terc-Butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenyl} acetonitril-hydrobromid MS: m/e (ESI) 498,3 (MH+)

Příklad 2094 (referenční) {3-terc-Butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2- 56A .

methoxyfenyl} acetonitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 470,3 (MH+)

Příklad 2095 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-(3-/erc-butyl-5-kyanomethoxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5/ř-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 494,3 (MH+)

Příklad 2096 (referenční) {3-/erc-Butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]2-methoxyfenoxy}acetonitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 433,3 (MH+)

Příklad 2097 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-5-(3-kyanopropoxy)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 521,3 (MH+)

Příklad 2098 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-5-(3-kyanopropoxy)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-1 //-isoindol-5-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 520,4 (MH+)

Příklad 2099 (referenční)

4-{ 3-terc-Buty 1—5—[2—( 5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-y l)acety 1]—2— methoxyfenoxyjbutyronitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 526,4 (MH+)

Příklad 2100 (referenční)

3-{3-/erc-Butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenoxyjbutyronitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 498,3 (MH+)

Příklad 2101 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-{2-[3-/erc-butyl-5-(3-kyanopropoxy)-4-methoxyfenyl]-2-oxo- 567 CZ 303865 B6 ethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-57/-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 522,4 (MH+)

Příklad 2102 (referenční)

4-{3-řerc-Butyl-5-[2-(2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropynOlo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2-methoxyfenoxy}butyronitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 461,3 (MH+)

Příklad 2103 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-férc-butyl—4-kyanomethoxy-5-dimethylaminofenyl)-2oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 504,8 (MH+)

Příklad 2104 (referenční) {2-řerc-Butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3_dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-dimethylaminofenoxy}acetonitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 510,8 (MH+)

Příklad 2105 (referenční) {2-7erc-Butyl-6-dimethylamino-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l, 3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]fenoxy}acetonitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 482,8 (MH+)

Příklad 2106 (referenční) {2-řerc-Butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)acetyl]6—dimethylaminofenoxy} acetonitril—hydrobromid

MS: m/e (ESI) 445,9 (MH+)

Příklad 2107 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-{3-řerc-butyl-4-kyanomethoxy-5-dimethylaminofenyl)-2oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 505,9 (MH+)

Příklad 2108 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-(3-terc-butyl-4-karbamoylmethoxy-5-dimethylaminofenyl)- 568 CZ 303865 B6

2-oxoethyl]-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5f/-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 524,9 (MH+)

Příklad 2109 (referenční)

Hydrobromid 2-{ 8-terc-butyl-6-[2-( 5-ethoxy- l-imino-6-methy lkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[1.4]oxazin-4—yl}-2-methylpropionové MS: m/e (ESI) 551,4 (MH+)

Příklad 2110 (referenční)

Hydrobromid 2-{8-/erc-butyl-6-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4—Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[1.4]oxazin—4-yl}-2-methylpropionové kyseliny

MS: m/e (ESI) 552,4 (MH+)

Příklad 2111 (referenční)

Hydrobromid 2-{8-fórc-butyl-6-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]oxazin-A-yl}-2-methylpropionové kyseliny

MS: m/e (ESI) 528,3 (MH+)

Příklad 2112 (referenční)

Hydrobromid 2-{8-terc-butyl-6-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[ 1.4]oxazin-4-yl}-2-methylpropionové kyseliny MS: m/e (ESI) 556,4 (MH+)

Příklad 2113 (referenční)

Hydrobromid 2-{8-fórc-butyl-6-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[ 1.4]oxazin-4-yl}-2-methylpropionové kyseliny MS: m/e (ESI) 491,4 (MH+)

Příklad 2114 (referenční)

Hydrobromid 2-{ 8-fórc-buty l-6-[2-(5-dimethy lamí no-1 -imino-6-methy lkarbamoyl-1,3-dihydroisondol-2-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[1.4]oxazin—4-yl}-2-methylpropionové kyseliny MS: m/e (ESI) 550,4 (MH+)

- 569 CZ 303865 B6

Příklad 2115 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-terc-butyl^l-methoxy-5-morfolin-4-ylfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 523,4 (MH+)

Příklad 2116 l-(3-Zerc-buty»methoxy-5-morfolin-4-ylfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-innno-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 528,4 (MH+)

Příklad 2117 l-(3-terc-Buty»methoxy-5-morfolin-4-ylfenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 500,3 (MH+)

Příklad 2118 (referenční) l-(3-/erc-Butyl-4-methoxy-5-morfolin-4-ylfenyl)-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 463,4 (MH+)

Příklad 2119 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-4-methoxy-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)-2-oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 506,0 (MH+)

Příklad 2120 l-(3-Zerc-Butyl-4-methoxy-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 512,0 (MH+)

Příklad 2121

-(3-Zerc-Buty l-4-methoxy-5-pyrrol idin-1 -y lfeny l)-2-(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-1,3dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 483,9 (MH+)

- 570CZ 303865 B6

Příklad 2122 (referenční) l-(3-Zerc-Butyl^4-methoxy-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z»]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 447,0 (MH+)

Příklad 2123 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyl-4-methoxy-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 507,0 (MH+)

Příklad 2124 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-(3-Zerc-butyl^4-methoxy-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)-2-oxoethyl]-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 508,0 (MH+)

Příklad 2125 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(4-kyanomethoxy-3-isopropylfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 449,3 (MH+)

Příklad 2126 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(4-kyanomethoxy-3-isopropylfenyl)-2-oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 448,3 (MH+)

Příklad 2127 (referenční) {4-[2-(5,6-Diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-isopropylfenoxy} acetonitril-hydrobromid MS: m/e (ESI) 454,3 (MH+)

Příklad 2128 (referenční) {4-[2-(7-Fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-isopropylfenoxy} acetonitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 426,3 (MH+)

-571 CZ 303865 B6

Příklad 2129 (referenční) {4-[2-(2-Cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin-6-yl)acetyl]-2-isopropylfenoxy} acetonitril-hydrobromid MS: m/e (ESI) 389,3 (MH+)

Příklad 2130 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-(4-karbamoylmethoxy-3-isopropylfenyl)-2-oxoethyl]-3ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-6]pyridin-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 468,4 (MH+)

Příklad 2131 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-dimethylamino-5-isopropyl-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 467,3 (MH+)

Příklad 2132

2-(5,6-Diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-l-(3-dimethylamino-5-isopropyl-4-methoxyfenyl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 472,4 (MH+)

Příklad 2133 l-(3-Dimethylamino-5-isopropyl-4-methoxyfenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l, 3dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 444,3 (MH+)

Příklad 2134 (referenční)

2-(2-Cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin-6-yl)-l-(3-dimethylamino-5isopropyl-4-methoxyfenyl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 407,3 (MH+)

Příklad 2135 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-(3-dimethylamino-5-isopropyl-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-6]pyridin-2-karboxylové kyseliny <*70

MS: m/e (ESI) 468,4 (MH+)

Příklad 2136 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-/erc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l ,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}piperidin^l—yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 599,7 (MH+)

Příklad 2137 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-/erc-butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4_ó]pyridin-6-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl} piperidin-4-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 534,8 (MH+)

Příklad 2138 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-/erc-butyl-5-[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}piperidin-4-yloxy)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 593,9 (MH+)

Příklad 2139 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2- {3-Zerc-butyl-5-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethy 1 ]6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 495,9 (MH+)

Příklad 2140 (l-(3-terc-Butyl-5-isopropoxy-A-methoxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-Ímino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 500,9 (MH+)

Příklad 2141 (1 - {3-/erc-Buty 1-5-isopropoxy—4-methoxy feny 1)-2-( 7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 472,9 (MH+)

Příklad 2142 (referenční) l-(3-fórc-Butyl-5-isopropoxy—4_methoxyfenyl)-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

- 573 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 436,0 (MH+)

Příklad 2143 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-(3-Zerc-butyl-5-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-Z)]pyridin-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 497,0 (MH+)

Příklad 2144 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/erc-butyl-5-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-2-(2-oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 495,0 (MH+)

Příklad 2145 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3_/erc-butylfenyl)-2_oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 408,3 (MH+)

Příklad 2146 (referenční) l-(3-terc-Butylfenyl-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanonhydrobromid

MS: m/e (ESI) 385,3 (MH+)

Příklad 2147 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-(3-Ze/'c-butylfenyl)-2-oxoethyl]-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro—57ř-pyrrolo[3,4—ó] pyridin—2—karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 409,3 (MH+)

Příklad 2148 (referenční) l-(3-/erc-Butyl-4-methoxy-5-morfolin-4-ylfenyl)-2-(7-imino-2-methyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-/>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 437,4 (MH+)

Příklad 2149 (referenční) l-(3-/erc-Butyl-4-methoxy-5-morfolin-4-ylfenyl)-2-(2-ethyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

-574 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 451,4 (MH+)

Příklad 2150 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{3-[3-férc-butyl-4-methoxy-5-(4-oxopiperidin-l-yl)fenyl]-2oxoethyl}-6-ethoxy-3-ímino-2,3-dihydro-l/ř-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 535,3 (MH+)

Příklad 2151 l-{3-/erc-Butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenyl} piperidin-4-on-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 540,3 (MH+)

Příklad 2152 l-{3-terc-Butyl-5-[2-(7-fluor-l-immo-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenyl} piperidin-4—on-hydrobromid MS: m/e (ESI) 512,3 (MH+)

Příklad 2153 (referenční) l-{3-/erc-Butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropynolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acety l]-2-methoxyfenyl} piperidin-4-on-hydrobromid MS: m/e (ESI) 475,4 (MH+)

Příklad 2154 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6—{2-[3-/erc—buty 1—t—methoxy-5—(4—oxopiperidin—1 -yl)fenyl]—2— oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5/7-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 536,4 (MH+)

Příklad 2155 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-4-methoxy-5-(2-oxopiperidin-l-yl)fenyl]-2oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 535,3 (MH+)

Příklad 2156 l-{3-férc-Butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenyl} piperidin-2-on-hydrobromid

- 575 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 540,3 (MH+)

Příklad 2157 l-{3-/erc-Butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenyl} piperidin-2-on-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 512,4 (MH+)

Příklad 2158 (referenční) l-{3-íerc-Butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)acety l]-2-methoxyfenyl} piperidin-2-on-hydrobromid MS: m/e (ESI) 475,4 (MH+)

Příklad 2159 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-{2-[3-férc-butyl-4-methoxy-5-(2-oxopiperidin-l-yl)fenyl]-2oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-577-pyrrolo[3,4-Z)]pyridin-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 536,4 (MH+)

Příklad 2160 (referenční)

Hydrobromid 2-( 1 - {3-Zerc-buty l-5-[2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methy lkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl} piperidin-4—yloxy)propionové kyseliny

MS: m/e (ESI) 609,1 (MH+)

Příklad 2161 (referenční)

Hydrobromid 2-(l-{3-fórc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol2—yl)acetyl]_2—methoxyfenyl} piperidin-4—yloxy)propionové kyseliny

MS: m/e (ESI) 614,1 (MH+)

Příklad 2162 (referenční)

Hydrobromid 2-( 1 -{3-/erc-butyl-5-[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l ,3dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl} piperidin-4-yloxy)propionové kyseliny

MS: m/e (ESI) 608,1 (MH+)

Příklad 2163 (referenční)

Hydrobromid 2-(l-{3-/<?rc-butyI-5-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methy lkarbamoy 1-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z»]pyridin-6-yl)-acetyl]-2-methoxyfenyl}piperidin-4—yloxy)propionové kyseliny

- 576CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 610,1 (MH+)

Příklad 2164 (referenční)

Hydrobromid 2-( l-{3-/erc-butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,7-dimethoxy-l ,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl} piperidin-4-yloxy)propionové kyseliny MS: m/e (ESI) 586,1 (MH+)

Příklad 2165 (referenční)

Hydrobromid 2-(l-{3-Zerc-butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4- />]pyridin-6-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl} piperidin-4-yloxy)propionové kyseliny

MS: m/e (ESI) 549,1 (MH+)

Příklad 2166 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-4-methoxy-5-(3-methoxypiperidin-l-yl)fenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 551,0 (MH+)

Příklad 2167 l-[3-/erc-Butyl—4—methoxy-5-(4-methoxypiperidin-l-yl)fenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-limino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 556,0 (MH+)

Příklad 2168 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-terc-butyl-4-methoxy-5-(4-methoxypiperidin-l-yl)fenyl]-2-oxoethyl}-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 550,1 (MH+)

Příklad 2169 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-{2-[3-terc-butyl-4-methoxy-5-{4-methoxypiperidin-l-yl)fenyl]-2-oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 552,1 (MH+)

-577CZ 303865 B6

Příklad 2170 l-[3-Zerc-Butyl-4-methoxy-5-(4-methoxypiperidin-l-yl)fenyl]-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 528,0 (MH+)

Příklad 2171 (referenční) l-[3-Zerc-Butyl-4-methoxy-5-(4-methoxypiperidin-l-yl)fenyl]-2-(2-cyklopropyl-7-imino5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 491,0 (MH+)

Příklad 2172 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Ze/^,c-butyl-4-methoxy-5-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl]-2oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 521,3 (MH+)

Příklad 2173

-{3-Zerc-Buty 1—5—[2—(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-y l)acetyl]-2methoxyfeny 1} pyrrol idin-2-on-hydrobromid MS: m/e (ESI) 526,3 (MH+)

Příklad 2174 l-{3-Zerc-Butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenyl} pyrrolidin-2-on-hydrobromid MS: m/e (ESI) 498,3 (MH+)

Příklad 2175 (referenční) l-{3-Zerc-Butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-/>]pyridin-ó-yl)acetyl]-2-methoxyfeny 1} pyrrolidin-2-on-hydrobromid MS: m/e (ESI) 461,3 (MH+)

Příklad 2176 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-{2-[3-Zerc-butyl-4-methoxy-5-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl]-2oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 522,4 (MH+)

- 578 CZ 303865 B6

Příklad 2177 (referenční)

Hydrobromid {8-Zerc-buty l-6-[2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methylkarbamoy 1-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-4-methyl-3,4-dihydro-27/-benzo[ 1.4]oxazin-2-ylmethoxy} octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 567,3 (MH+)

Příklad 2178 (referenční)

Hydrobromid {8-terc-butyl-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]Á—methy 1-3,4-dihydro-2//-benzo[ 1,4]oxazin-2-ylmethoxy}octové kyseliny MS: m/e (ESI) 572,3 (MH+)

Příklad 2179 (referenční)

Hydrobromid {8-řerc-butyl-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-4—methyl-3,4-dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-2-ylmethoxy}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 544,3 (MH+)

Příklad 2180 (referenční)

Hydrobromid {8-Zerc-butyl-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6yl)acetyl]-4-methyl-3,4-dihydro-27í-benzo[1.4]oxazin-2-ylmethoxy}octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 507,3 (MH+)

Příklad 2181 (referenční)

Hydrobromid {8—Zerc—butyl—6—[2—(3-ethoxy—7—imino-2-methylkarbamoyl—5,7—dihydropyrrolo[3,4—Z>]pyridin-6-yl)acetyl]—4-methyl-3,4-dihydro-277-benzo[1.4]oxazin-2-ylmethoxy} octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 568,4 (MH+)

Příklad 2182 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-4-methoxy-5-(2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 523,3 (MH+)

Příklad 2183 (referenční)

3-{3-/erc-Butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfeny 1} oxazolidin-2-on-hydrobromid MS: m/e (ESI) 528,3 (MH+)

- 579CZ 303865 B6

Příklad 2184 (referenční)

3-{3-terc-Butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenyl} oxazolidin-2-on-hydrobromid MS: m/e (ESI) 500,3 (MH+)

Příklad 2185 (referenční)

3-{3-/erc-Butyl-5-[2-(2-cykIopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-2-methoxyfeny 1} oxazolidin-2-on-hydrobromid MS: m/e (ESI) 463,3 (MH+)

Příklad 2186 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-{2-[3-/erc-butyl-4-methoxy-5-(2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl]2-oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 524,3 (MH+)

Příklad 2187 l-{3-terc-Butyl-5-[2-{5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenyl}piperidin-4-karbonitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 551,0 (MH+)

Příklad 2188 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-terc-butyl-5-(4-kyanopiperidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]2-oxoethyl}-6—dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 545,1 (MH+)

Příklad 2189 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-{2-[3-terc-butyl-5-(4-kyanopiperidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]2-oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5/ř-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 547,0 (MH+) . S8O .

Příklad 2190 l-{3-Zerc-Butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenyl }piperidin—4-karbonitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 523,0 (MH+)

Příklad 2191 (referenční) l-{3-Zerc-Butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl} piperidin—4-karbonitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 486,0 (MH+)

Příklad 2192

Hydrobromid (l-{3-férc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}piperidin—4-yl)octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 578,7 (MH+)

Příklad 2193

Hydrobromid (l-{3-terc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}piperidin-4-yl)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 583,8 (MH+)

Příklad 2194

Hydrobromid (l-{3-/erc-butyl-5-[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol—2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}piperidin—4-yl)octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 577,9 (MH+)

Příklad 2195 (referenční)

Hydrobromid (l-{3-terc-butyl-5-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}piperidin-4-yl)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 580,0 (MH+)

Příklad 2196

Hydrobromid (l-{3-Zerc-Butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6—dimethoxy-l,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl} piperidin-4-yl)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 556,0 (MH+)

-581 CZ 303865 B6

Příklad 2197

Hydrobromid (l-{3-Zerc-butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin-6-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}piperidin—4-yl)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 519,0 (MH+)

Příklad 2198 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-chlor-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 459,2 (MH+)

Příklad 2199 (referenční) (l-(3-Chlor-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 464,3 (MH+)

Příklad 2200 (referenční) (l-(3-Chlor-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 399,2 (MH+)

Příklad 2201 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-chlor-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 458,3 (MH+)

Příklad 2202 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-(3-chlor-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-6]pyridin-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 460,3 (MH+)

Příklad 2203 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-brom-5-dimethylamino—4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-2oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 505,3 (MH+)

- 582 CZ 303865 B6

Příklad 2204 (referenční) l-(3-Brom-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imÍno-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 508,3 (MH+)

Příklad 2205 (referenční) l-{3-Brom-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 443,2 (MH+)

Příklad 2206 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-brom-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl}-2-oxoethyl]-6dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 502,3 (MH+)

Příklad 2207 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-(3-brom-5-dimethylamino—4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-577-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 504,3 (MH+)

Příklad 2208 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-dimethylamino-4—methoxy-5-thiazol-2-ylfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l.čř-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 508,3 (MH+)

Příklad 2209 (referenční)

2-(5,6-Diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl}-l-(3-<iimethylamino-4— methoxy-5-thiazol-2-ylfenyI)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 513,3 (MH+)

Příklad 2210 (referenční) l-(3-Dimethylamino-4-methoxy-5-thiazol-2-ylfenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxyl,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

- 583 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 485,3 (MH+)

Příklad 2211 (referenční)

2-(2-Cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-á]pyridm-6-yl)-l-(3-dimethylamino-4methoxy-5-thiazol-2-ylfenyl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 448,3 (MH+)

Příklad 2212 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-dimethylamino-2-[2-(3-dimethylamino-4-methoxy-5-thiazol2-ylfenyl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro-17í-isoindol-5-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 507,4 (MH+)

Příklad 2213 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-(3-dimethyIamino-4-methoxy-5-thiazoI-2-ylfenyl)-2-oxoethyl]-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-577-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 508,3 (MH+)

Příklad 2214 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[2-(3-férc-butyl-5-{4-ethoxypiperidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 565,0 (MH+)

Příklad 2215 l-[3-/erc-Butyl-5-(4-ethoxypiperidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-limino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 570,0 (MH+)

Příklad 2216

-[3-/erc-Butyl-5-(4-ethoxypiperidin-1 -yl)-4—methoxyfenyl]-2-( 7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 542,0 (MH+)

Příklad 2217 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-fórc-butyl-5-(4-hydropiperidin-l_yl)-4-methoxyfenyl]2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny

- 584 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 537,0 (MH+)

Příklad 2218 l-[3-/erc-Butyl-5-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-limino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 542,0 (MH+)

Příklad 2219 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-5-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 536,1 (MH+)

Příklad 2220 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-{2-[3-/crc-butyl-5-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-A—methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4—Z>]pyridin-2-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 538,1 (MH+)

Příklad 2221 l-[3-terc-Butyl-5-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 514,0 (MH+)

Příklad 2222 (referenční) l-[3-/erc-Butyl-5-(4—hydro xypiperidin-l-yl)-4—methoxyfenyl]-2-(2-cyklopropyl-7-imino5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 476,3 (MH+)

Příklad 2223 l-(3-/erc-Butyl^t-methoxy-5-methylaminofenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 471,8 (MH+)

- 585 CZ 303865 B6

Příklad 2224 l-(3-Zerc-Buty»methoxy-5-methylaminofenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 443,9 (MH+)

Příklad 2225 (referenční) l-(3-Zerc-Butyl-4-methoxy-5-methylaminofenyl)-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 407,0 (MH+)

Příklad 2226 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc-butyl-4-[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-ethoxyfenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 545,0 (MH+)

Příklad 2227 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-ethoxyfenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 551,0 (MH+)

Příklad 2228 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc-butyl-6-ethoxy-^l-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl} fenylmethansulfonátu MS: m/e (ESI) 522,9 (MH+)

Příklad 2229 (referenční)

Hydrobromid 2-/crc-butyM—[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin6-yl)acetyl]-6-ethoxyfenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 486,0 (MH+)

Příklad 2230 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-butyI-6-ethoxy-4-[2-(5-ethoxy-1 -imino-6-methylkarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 546,0 (MH+)

- 586 CZ 303865 B6

Příklad 2231 (referenční)

Hydrobromid 2-terc-butyl-6-ethoxy-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)acetyl]fenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 547,0 (MH+)

Příklad 2232 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-fórc-butyl-4-methoxy-5-thiazol-2-ylfenyl)-2-oxoethyl]6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 521,3 (MH+)

Příklad 2233 (referenční) l-(3-terc-Butyl-4-methoxy-5-thiazol-2-ylfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-iinino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 526,3 (MH+)

Příklad 2234 (referenční) l-(3-terc-Butyl-4-methoxy-5-thiazol-2-ylfenyl)-2-(7-fluor-l-immo-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 498,3 (MH+)

Příklad 2235 (referenční) l-(3-fórc-Butyl-4-methoxy-5-thiazol-2-ylfenyl)-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4—Z»]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid MS: m/e (ESI) 461,3 (MH+)

Příklad 2236 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-(3-férc-butyl-4-methoxy-5-thiazol-2-ylfenyl)-2-oxoethyl]3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5/7-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 522,4 (MH+)

Příklad 2237 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-(acetyl-methylamino)-5-/m?-buty>4-methoxyfenyl]-2oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/ř-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 509,4 (MH+)

- 587CZ 303865 B6

Příklad 2238 (referenční) jV-{3-Zerc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenyl}-/V-methylacetamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 514,4 (MH+)

Příklad 2239 (referenční)

N- {3-/erc-Buty l-5-[2-{7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxy feny 1} -/V-methy lacetamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 486,4 (MH+)

Příklad 2240 (referenční) yV-{3-/erc-Butyl-5-[2-{2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}-jV-methylacetamid-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 449,4 (MH+)

Příklad 2241 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-{2-[3-(acetyl-methylamino)-5-/erc-butyl-4-methoxyfenyl]-2oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 510,5 (MH+)

Příklad 2242 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-{3-/e/r-butyl-5-diethylamino-4—methoxyfenyl)-2-oxoethyl]6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 508,0 (MH+)

Příklad 2243 l-(3-Zerc-Butyl-5-diethylamino-4-methoxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 514,0 (MH+)

Příklad 2244

I-(3-/erc-ButyI-5-diethylamino~4-methoxyfenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 486,0 (MH+)

Příklad 2245 (referenční) l-(3-Zerc-Butyl-5-diethylamino—4-methoxyfenyl)-2-(2-cyklopropyl-7-fluor-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 449,0 (MH+)

Příklad 2246 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-fórc-Butyl-5-diethylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-1 H-\soindol-5-octové kysel iny

MS: m/e (ESI) 509,1 (MH+)

Příklad 2247 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-(3-fórc-butyl-5-diethylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-57/-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 510,1 (MH+)

Příklad 2248 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-5-(ethyl-methylamino)-4—methoxyfenyl]-2oxoethyl}-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 493,8 (MH+)

Příklad 2249 l-[3-fóre-Butyl-5-{ethyl-methylamino)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-iminol,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 499,9 (MH+)

Příklad 2250 l-[3-/erc-Butyl-5-(ethyl-methylamino)-4-methoxyfenyl]-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid MS: m/e (ESI) 471,9 (MH+)

Příklad 2251 (referenční) l-[3-terc-Butyl-5-(ethyl-methylamino)-4-methoxyfenyl]-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 435,0 (MH+)

- 589 CZ 303865 B6

Příklad 2252 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-5-(ethyl-methylamino)-4-methoxyfenyl]-2oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 495,0 (MH+)

Příklad 2253 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-{2-[3-Zerc-butyl-5-(ethyl-methylamino)-4-methoxyfenyl]-2oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-á]pyridin-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 496,0 (MH+)

Příklad 2254 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-4-methoxy-5-oxazol-5-ylfenyl)-2-oxoethyl]6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 505,3 (MH+)

Příklad 2255 (referenční) l-{3-Zerc-Butyl-4—methoxy-5-oxazol-5-ylfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 510,4 (MH+)

Příklad 2256 (referenční) l-(3-Zerc-Butyl-4-methoxy-5-oxazol-5-ylfenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 482,3 (MH+)

Příklad 2257 (referenční) l-(3-Zerc-Butyl-4-methoxy-5-oxazol-5-ylfenyl)-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 445,4 (MH+)

Příklad 2258 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-(3-Zerc-buty»methoxy-5-oxazol-5-ylfenyl)-2-oxoethyl]3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5/7-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 506,4 (MH+)

- 590CZ 303865 B6

Příklad 2259 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[8-Zerc-butyl-4-(2-kyanoethyl)-3,4-dihydro-2/ř-benzo[l .4]oxazin-6-yl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 517,8 (MH+)

Příklad 2260 (referenční)

Hydrobromid methylamid 6-{2-[8-Zerc-butyl-4-(2-kyanoethyl)-3,4-dihydro-2//-benzo[l .4]oxazin-6-yl]-2-oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-57/-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 519,0 (MH+)

Příklad 2261 (referenční)

3-{8-Zerc-Butyl-6-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]2,3-dihydrobenzo[ 1.4]oxazin^l—yl}propionitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 495,0 (MH+)

Příklad 2262 (referenční)

3-{8-Zerc-Butyl-6-[2-(5,7-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2,3dihydrobenzo[ 1.4]oxazin-4—yl}propionitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 523,0 (MH+)

Příklad 2263 (referenční)

3-{8-Zerc-Butyl-6-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)acetyl]-2,3-dihydrobenzo[1.4]oxazin-4-yl}propionitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 485,0 (MH+)

Příklad 2264 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[8-Zerc-butyl-4-(2-kyanoethyl)-3,4-dihydro-2//-benzo[1.4]oxazin-6-yl]-2-oxoethyl}-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 517,1 (MH+)

Příklad 2265 (referenční)

Hydrobromid 2-rerc-butyl-6-dimethylamino-4-[2-(5-dimethylamino-l-imino-ó-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenylmethansulfonátu

-591 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 544,2 (MH+)

Příklad 2266 (referenční)

Hydrobromid 2-řerc-butyM-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-1-imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-dimethylaminofenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 550,2 (MH+)

Příklad 2267 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-butyl-6-dimethylamino-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l, 3—dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 521,3 (MH+)

Příklad 2268 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-butyl—4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin6-yl)acetyl]-6-dimethylaminofenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 484,9 (MH+)

Příklad 2269 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-butyl-6-dimethylamino-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyll,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 545,2 (MH+)

Příklad 2270 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-butyl-6-dimethylamino—4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl5,7—dihydropyrrolo[3,4—6]pyridin—6—yl)acetyl]fenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 546,0 (MH+)

Příklad 2271 (referenční) l-(3-Zerc-Butyl-4-methoxy-5-pyridin-4-ylfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 520,3 (MH+)

Příklad 2272 (referenční)

-(3-Zerc-Buty I-4-methoxy-5-pyridin-4-y Ifeny l)-2-(7-fIuor-1 -imino-5,6-dimethoxy-1,3 —dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

- 592CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 492,2 (MH+)

Příklad 2273 (referenční) l-{3-terc-Butyl—4-methoxy-5-pyridin-4-ylfenyl)-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 455,2 (MH+)

Příklad 2274 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-{3-terc-butyl-4—methoxy-5-pyridin-4-ylfenyl)-2-oxoethyl]3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5/7-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 516,3 (MH+)

Příklad 2275

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-/é?rc-butyl-5-dimethylamino-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-7-fluor-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 499,2 (MH+)

Příklad 2276

-(3-Zerc-Buty 1-5-dimethy lamino-4-hydroxyfeny 1)-2-( 5,6-diethoxy-7-fluor-1 imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 472,0 (MH+)

Příklad 2277 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6—[2—(3-Zerc—butyl-5—dimethylamino-4—hydroxyfenyl)—2—oxoethyl]-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 468,0 (MH+)

Příklad 2278 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-Zerc-butyl-5-dimethylamino-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 493,8 (MH+)

Příklad 2279 l-(3-Zerc-Butyl-5-dimethylamino-4-ethoxyfenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

- 593 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 499,9 (MH+)

Příklad 2280 l-(3-terc-Butyl-5-dimethylamino-4-ethoxyfenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 471,9 (MH+)

Příklad 2281 (referenční) l-(3-Zerc-Butyl-5-dimethylamino-4-ethoxyfenyl)-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 434,9 (MH+)

Příklad 2282 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-fórc-butyl-5-dimethylamino-4-ethoxyfenyl)-2-oxoethyl]6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 495,0 (MH+)

Příklad 2283 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-(3-/erc-butyl-5-dimethylamino-4-ethoxyfenyl)-2-oxoethyl]3-ethoxy-7-imino-ó,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 496,0 (MH+)

Příklad 2284 (referenční)

Hydrobromid 4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-dimethy lam ino—6—methoxyfeny lmethan su lfonátu

MS: m/e (ESI) 524,3 (MH+)

Příklad 2285 (referenční)

Hydrobromid 2-dimethylamino-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]-6-methoxyfenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 496,3 (MH+)

Příklad 2286 (referenční)

Hydrobrom id 4-[2-(2-cy klopropy 1-7-i mino-5,7-dihy dropyrro lo [3,4—Z»] pyridin-6-y l)acety 1]—2— dimethylamino-6-methoxyfenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 459,3 (MH+)

Příklad 2287 (referenční)

Hydrobromid 2-dimethylamino-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridm-6-yl)acetyl]-6-methoxyfenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 520,3 (MH+)

Příklad 2288 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-butyl-4-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]-6-methoxyfenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 532,0 (MH+)

Příklad 2289 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-butyl—4-[2-(5,5-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-methoxyfenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 537,0 (MH+)

Příklad 2290 (referenční)

Hydrobromid 2-Zerc-butyM—[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-methoxyfenylmethansulfonátu

MS: zw/í? (ESI) 531,0 (MH+)

Příklad 2291 (referenční)

Hydrobromid 2-Zcrc-butyl-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-b\pyridin-6-y l)acetyl]-6-methoxyfeny lmethansulfonátu MS: m/e (ESI) 533,0 (MH+)

Příklad 2292 (referenční)

Hydrobromid 2-terc-butyl-4-[2-(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-y 1)acetyl]-6-methoxyfenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 509,0 (MH+)

Příklad 2293 (referenční)

Hydrobromid 2-Zcrc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin6-yl)acetyl]-6-methoxyfenylmethansulfonátu

- 595 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 472,0 (MH+)

Příklad 2294 (referenční)

Hydrobromid 3-/erc-butyl-5-[2-(5-ethoxy-l-imino-ó-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]-2-methoxyfenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 532,1 (MH+)

Příklad 2295 (referenční)

Hydrobromid 3-Zerc-butyl—1- [2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 537,1 (MH+)

Příklad 2296 (referenční)

Hydrobromid 3-/erc-butyl-5-[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 531,1 (MH+)

Příklad 2297 (referenční)

Hydrobromid 3-/erc-butyl-5-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-2-methoxyfenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 533,1 (MH+)

Příklad 2298 (referenční)

Hydrobromid 3-/erc-butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2—methoxyfenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 509,0 (MH+)

Příklad 2299 (referenční)

Hydrobromid 3-/erc-butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin6-yl)acetyl]-2-methoxyfenylmethansulfonátu

MS: m/e (ESI) 472,0 (MH+)

Příklad 2300 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-5-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 523,4 (MH+)

Příklad 2301 l-[3-/erc-Butyl-5-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-limíno-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid MS: m/e (ESI) 528,5 (MH+)

Příklad 2302 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-5-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 522,5 (MH+)

Příklad 2303 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-{2-[3-fórc-butyl-5-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4—Z>]pyridin-2-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 524,5 (MH+)

Příklad 2304

-[3-fórc-Buty l-5-(3-hydroxypyrrol idin-1 -y l)-4—methoxyfeny l]-2-(7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy- 1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid MS: m/e (ESI) 500,4 (MH+)

Příklad 2305 (referenční) l-[3-/erc-Butyl-5-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(2-cyklopropyl-7-imino5,7-dihydropyrrolo[3,4-Ž)]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 463,4 (MH+)

Příklad 2306 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-dimethylamino-5-( l-fluor-l-methylethyl)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-17ř-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 485,3 (MH+)

- 597CZ 303865 B6

Příklad 2307 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-{2-[3-dimethylamino-5-(l-fluor-l-methylethyl)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-á]pyridin-2-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 486,4 (MH+)

Příklad 2308 (referenční) l-[3-Dimethylamino-5-(l-fluor-l-methylethyl)-4-methoxyfenyl]-2-(7-fluor-l-imino-5,6dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 462,3 (MH+)

Příklad 2309 (referenční)

2-(5,6-Diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-l-[3-dimethylamino-5-(lfluor-l-methylethyl)-4-methoxyfenyl]ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 490,4 (MH+)

Příklad 2310 (referenční)

2-(2-Cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)-l-[3-dimethylamino-5(1 -fluor-1 -methy lethy l)-4-methoxyfeny 1] ethanon-hydrobromid MS: m/e (ESI) 425,4 (MH+)

Příklad 2311 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-dimethylamino-2-{2-[3-dimethylamino-5-( 1-fluor-l-methylethyl)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-3-imino-2,3-dihydro-l/^:/-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 484,4 (MH+)

Příklad 2312 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-5-(2-hydroxyethylamino)-4-methoxyfenyl]-2oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 497,4 (MH+)

Příklad 23137 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-5-(2-hydroxyethylamino)-4-methoxyfenyl]-2oxoethyl}-ó-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 496,4 (MH+)

Příklad 2314 l-[3-Zerc-Butyl-5-(2-hydroxyethylamino)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-limino-1,3-dihydroisoindol-2-y l)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 502,4 (MH+)

Příklad 2315 l-[3-/erc-Butyl-5-(2-hydroxyethylamino)-4-methoxyfenyl]-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 474,4 (MH+)

Příklad 2316 (referenční) l-[3-/erc-Butyl-5-(2-hydroxyethylamino)-4—methoxyfenyl]-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 437,4 (MH+)

Příklad 2317 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-{2-[3-terc-butyl-5-(2-hydroxyethylamino)-4-methoxyfenyl]-2oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5/f-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 498,4 (MH+)

Příklad 2318 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-terc-butyl-5-(3-hydroxypropylamino)-4-methoxyfeny 1]2—oxoethyl}—6—ethoxy—3-imino—2,3—dihydro-1/7—isoindol—5—octové kyseliny

MS: zw/e (ESI) 511,5 (MH+)

Příklad 2319 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-terc-butyl-5-(3-hydroxypropylamino)-4-methoxyfenyl]2-oxoethyl}-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-17ř-isoindol-5-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 510,5 (MH+)

Příklad 2320 l-[3-terc-Butyl-5-(3-hydroxypropylamino)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-limino-1,3-dihydroisoindol-2-y I)ethanon-hydrobromid MS: m/e (ESI) 516,5 (MH+)

- 599 CZ 303865 B6

Příklad 2321 l-[3-Zerc-Butyl-5-(3-hydroxypropylamino)-4-methoxyfenyl]-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid MS: m/e (ESI) 488,4 (MH+)

Příklad 2322 (referenční) l-[3-fórc-Butyl-5-(3-hydroxypropylamino)-4-methoxyfenyl]-2-(2-cyklopropyl-7-imino5,7-dihydropyrrolo[3,4—Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid MS: m/e (ESI) 451,4 (MH+)

Příklad 2323 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-{2-[3-Zerc-butyl-5-(3-hydroxypropylamino)-4-methoxyfenyl]2-oxoethy 1} -3-ethoxy-7-imino-6,7-d ihydro-5//-pyrrolo[3,4-b] pyridin-2-karboxy lové kyseliny

MS: m/e (ESI) 512,5 (MH+)

Příklad 2324 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[3-Zerc-butyl-4-methoxy-5-morfolin-4-ylfenyl)-2-oxoethyl]-6dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 522,5 (MH+)

Příklad 2325 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3-dimethylamino-5-isopropeny»methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 465,3 (MH+)

Příklad 2326 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-(3-dimethylamino-5-isopropenyl-4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-57/-py^olo[3,4-Z>]pyridin-2-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 466,3 (MH+)

Příklad 2327 (referenční) l-(3-Dimethylamino-5-isopropenyM-methoxyfenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxyl,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

- finn CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 442,3 (MH+)

Příklad 2328 (referenční)

2-(5,6-Diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-l-(3-dimethylamino-5-isopropenyl-4-methoxyfenyl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 470,4 (MH+)

Příklad 2329 (referenční)

2-(2-Cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin-6-yl)-l-(3dimethylamino-5-isopropenyl—4-methoxyfenyl)ethanon-hydrobromid MS: m/e (ESI) 405,4 (MH+)

Příklad 2330 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-dimethylamino-2-[2-(3-dimethylamino-5-isopropenyl-4methoxyfenyI)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro-l/f-isoindol-5-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 464,4 (MH+)

Příklad 2331

Hydrobromid 2-Zerc-butyl-4-[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-ethoxy-fenylethylkarbamátu

MS: m/e (ESI) 538,4 (MH+)

Příklad 2332

Hydrobromid 2-terc-butyl-4-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-6-ethoxyfenylethylkarbamátu

MS: m/e (ESI) 544,4 (MH+)

Příklad 2333

Hydrobromid 2-/erc-butyl-6-ethoxy-4-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenylethylkarbamátu

MS: m/e (ESI) 516,4 (MH+)

Příklad 2334 (referenční)

Hydrobromid 2-/erc-butyl-4-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin6-yl)acetyl]-6-ethoxyfenylethylkarbamátu

-601 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 479,4 (MH+)

Příklad 2335

Hydrobromid 2-/erc-butyl-6-ethoxy-A-[2-(5-ethoxy-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]fenylethylkarbamátu

MS: m/e (ESI) 539,5 (MH+)

Příklad 2336 (referenční)

Hydrobromid 2-terc-butyl-6-ethoxy-4-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]fenylethylkarbamátu

MS: m/e (ESI) 540,5 (MH+)

Příklad 2337 (l-(3-Zerc-Butyl-5-dimethylamino-4-hydroxyfenyl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 444,4 (MH+)

Příklad 2338 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(7-dimethylamino-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5yl)-2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 465,4 (MH+)

Příklad 2339 (referenční)

2-(5,6-Diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-l-{7-dimethylamino-3,3-dimethyl—2,3—dihydrobenzofuran—5—yl)ethanon—hydrobromid

MS: m/e (ESI) 470,4 (MH+)

Příklad 2340 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-dimethylamino-2-[2-(7-dimethylammo-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 464,4 (MH+)

Příklad 2341 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-[2-(7-dimethylamino-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5CZ 303865 B6 yl)-2-oxoethyl]-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 466,4 (MH+)

Příklad 2342 (referenční) l-(7-Dimethylamino-2,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 442,4 (MH+)

Příklad 2343 (referenční)

2-(2-Cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)-l-(7-dimethylamino-3,3dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 405,4 (MH+)

Příklad 2344 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-[2-(3,3-dimethyl-7-methylamino-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)2-oxoethyl]-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 451,4 (MH+)

Příklad 2345 (referenční)

2-(5,6-Diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-l-(3,3-dimethyl-7-methylamino-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 456,4 (MH+)

Příklad 2346 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-dimethylamino-2-[2-(3,3-dimethyl-7-methylamino-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-oxoethyl]-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 450,4 (MH+)

Příklad 2347 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6—[2—(3,3-dimethyl-7-methylamino-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)2-oxoethyl]-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-577-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 452,4 (MH+)

-603 CZ 303865 B6

Příklad 2348 (referenční) l-(3,3-Dimethyl-7-methylamino-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid MS: m/e (ESI) 428,4 (MH+)

Příklad 2349 (referenční)

2-(2-Cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)-l-(3,3-dimethyl-7methylamino-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 391,4 (MH+)

Příklad 2350 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-dimethylamino-5-(l-hydroxy-l-methylethyl)-4methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 483,2 (MH+)

Příklad 2351 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6- {2-[3-dimethylamino-5-( 1 -hydroxy-1 -methylethyl)-4methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5Z/-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin-2karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 484,2 (MH+)

Příklad 2352 (referenční) l-[3-Dimethylamino-5-{l-hydroxy-l-methylethyl)-4-methoxyfenyl]-2-(7-fluor-l-imino5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 460,2 (MH+)

Příklad 2353 (referenční)

2-(5,6-Diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-l-[3-dimethylamino-5-(lhydroxy-l-methylethyl)-4-methoxyfenyl]ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 488,3 (MH+)

Příklad 2354 (referenční)

2-(2-Cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z)]pyridin-6-yl)-l-[3-dimethylamino-5(l-hydroxy-l-methylethyl)-4-methoxyfenyl]ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 423,3 (MH+)

Příklad 2355 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-dimethylamino-2-{2-[3-dimethylamino-5-( 1-hydroxy-lmethylethyl)—l-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 482,3 (MH+)

Příklad 2356

Hydrobromid methylamidu 6-ethoxy-2-{2-[3-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-5-isopropyl—4methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 523,2 (MH+)

Příklad 2357 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-dimethylamino-2-{2-[3-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-5-isopropyl—1-methoxyfeny l]-2-oxoethyl}-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxy lové kyseliny

MS: m/e (ESI) 522,2 (MH+)

Příklad 2358 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 3-ethoxy-6-{2-[3-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-5-isopropyl—4methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-7-imino-6,7-dihydro-5/7-pyrrolo[3,4-Zi]pyridin-2-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 524,3 (MH+)

Příklad 2359

2-(7-Fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-l-[3-(4-hydroxypiperidin-lyl)-5-isopropyl—l-methoxyfenyl]ethanon-hydrobromid MS: m/e (ESI) 500,2 (MH+)

Příklad 2360 (referenční)

2-(2-Cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)-l-[3-(4-hydroxypiperidin-1 -y l)-5-isopropyl—1-methoxyfeny 1] ethanon-hydrobromid MS: m/e (ESI) 463,3 (MH+)

Příklad 2361

Hydrobromid (l-{5-[2-(5-dimethylamino-l-imino-6-methylkarbamoyl-l,3-dihydroisoindol2-yl)acetyl]-3-isopropy 1-2-methoxyfenyl} piperidin—1—yl)octové kyseliny

-605 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 564,2 (MH+)

Příklad 2362 (referenční)

Hydrobromid (l-{ 5-[2-(3-ethoxy-7-imino-2-methylkarbamoyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]-3-isopropyl-2-methoxyfenyl}piperidin-4-yl)octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 566,2 (MH+)

Příklad 2353

Hydrobromid (l-{5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-3isopropyl-2-methoxyfenyl}piperidin-4—yl)octové kyseliny MS: m/e (ESI) 542,2 (MH+)

Příklad 2364 (referenční)

Hydrobromid (1 - {5-[2-(2-cyklopropy l-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6] pyridin-6-y 1)acetyl]-3-isopropyl-2-methoxyfenyl} piperidin-4-yl)octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 505,2 (MH+)

Příklad 2365 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-(2-{ 3-/erc-buty l-4-methoxy-5-[(2-methoxyethy l)methylamino]fenyl}-2-oxoethyl)-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/ř-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 525,2 (MH+)

Příklad 2366 (referenční)

Hydrochlorid methylamidu 2-(2-{3-/erc-butyl^í-methoxy-5-[(2-methoxyethyl)methyl]fenyl}-2-oxoethyl)-6-dimethylamino-3-amino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 524,3 (MH+)

Příklad 2367 l-{3-/erc-Butyl-4-methoxy-5-[(2-methoxyethyl)-methylamino]fenyl} -2-(5,6-diethoxy-7fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 530,3 (MH+)

Příklad 2368 l-{3-/erc-ButyM-methoxy-5-[(2-methoxyethyl)methylamino]fenyl}-2-(7-fluor-l-imino- 606 CZ 303865 B6

5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindoI-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 502,2 (MH)+

Příklad 2369 (referenční)

-{3-Zerc-Buty 1—J-methoxy-5-[(2-methoxyethy l)-methy lamino] feny 1} -2-(2-cyklopropy 1-7imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 465,3 (MH+)

Příklad 2370 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-(2-{3-fórc-butyl-4-methoxy-5-[(2-methoxyethyl)methylamino]fenyl}-2-oxoethyl)-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrroIo[3,4-Z>]pyridin-2-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 526,3 (MH+)

Příklad 2371 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-dimethylamino-4-methoxy-5-( 1-methoxy-l-methylethyl)fenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imÍno-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 497,2 (MH+)

Příklad 2372 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-{2-[3-dimethylamino-4-methoxy-5-( 1-methoxy-l-methylethyl)fenyl]-2-oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-577-pyrrolo[3,4-Z)]pyridin-2karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 498,2 (MH+)

Příklad 2373 (referenční)

-[3-Dimethy lamino-4-methoxy-5-( 1 -methoxy-1 -methy lethyl)fenyl]-2-(7-fluor-1 -imino5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 474,1 (MH+)

Příklad 2374 (referenční)

2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-l-[3-dimethylamino-4methoxy-5-(l-methoxy-l-methylethyl)fenyl]ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 502,2 (MH+)

-607CZ 303865 B6

Příklad 2375 (referenční)

2-(2-Cyklopropyl-7-ÍmÍno-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)-l-[3-diinethylamino-4methoxy-5-(l-methoxy-l-methylethyl)fenyl]ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 437,2 (MH+)

Příklad 2376 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-dimethylamino-2-{2-[3-dimethylamino-4-methoxy-5-( 1methoxy-l-methylethyl)fenyl]-2-oxoethyl}-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 496,2 (MH+)

Příklad 2377 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-terc-butyl-5-{3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/ř-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 539,2 (MH+)

Příklad 2378 l-[3-Zerc-Buty 1-5-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-M—methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)hydrobromid

MS: m/e (ESI) 544,2 (MH+)

Příklad 2379 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-5-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 538,2 (MH+)

Příklad 23 80 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-{2-[3-/erc-butyl-5-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-ň]pyridin-2-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 540,2 (MH+)

Příklad 2381

I-[3-/erc-ButyI-5-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(7-fluor-l-imino-5,6- 608 CZ 303865 B6 dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 516,2 (MH+)

Příklad 2382 (referenční) l-[3-fórc-Butyl-5-(3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-4—methoxyfenyl]-2-(2-cyklopropyl-7imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 479,2 (MH+)

Příklad 2383 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2- {2-[3-terc-butyl-5-(3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1 -yl)-4methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6—ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 553,1 (MH+)

Příklad 2384 l-[3-Zerc-Butyl-5-(3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-7-fluoro-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid MS: m/e (ESI) 558,1 (MH+)

Příklad 2385 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-5-(3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-l-yl)-Mmethoxyfeny l]-2-oxoethy 1} -6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-177-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 552,2 (MH+)

Příklad 2386 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-{2-[3-/erc-butyl-5-(3-hydroxy—4-methoxypyrrolidin-l-yl)-4methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-57/-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 554,2 (MH+)

Příklad 2387 l-[3-/erc-Butyl-5-(3-ethoxy-4-methoxypyrrolidin-l-yl)-4-methoxyfenyl]-2-(7-fluor-limino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid MS: m/e (ESI) 530,2 (MH+)

-609CZ 303865 B6

Příklad 2388 (referenční)

-[3-/erc-Buty l-5-(3-hydroxy^4-methoxypyrrol idin-1 -y l)-S4-methoxyfenyl]-2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 493,2 (MH+)

Příklad 2389 (referenční)

Hydrobromid hydrolamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-5-(kyanomethyl-methylamino)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 506,2 (MH+)

Příklad 2390 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-{2-[3-fórc-butyl-5-(kyanomethyl-methylamino)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-2-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 507,2 (MH+)

Příklad 2391 (referenční) ({3-Zerc-Butyl-5-[2-(7-fluor-l-imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenyl}methylamino)acetonitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 483,2 (MH+)

Příklad 2392 (referenční) ({3-/erc-Butyl-5-[2-{5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenyl}methylamino)acetonitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 511,3 (MH+)

Příklad 2393 (referenční) ({3-/erc-Butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z>]pyridin-6-yl)acetyl]2-methoxyfeny 1} methy lamino)acetonitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 446,2 (MH+)

Příklad 2394 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{ 2-[3-Zerc-butyl-5-(kyanomethyl-methylamino)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

- 6111 CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 505,2 (MH+)

Příklad 2395 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-terc-butyl-5-(kyanomethylamino)-4—methoxyfenyl]-2oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l/ř-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 492,2 (MH+)

Příklad 2396 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-{2-[3-/erc-butyl-5-(kyanomethylamino)-4-methoxyfenyl]-2oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-5//-pyrrolo[3,4-6]pyridin-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 493,2 (MH+)

Příklad 2397 {3-/erc-Butyl-5-[2-( 7-fluor-1 -imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-y l)acety l]-2methoxyfeny lamino} acetonitril-hydrobromid MS: m/e (ESI) 469,2 (MH+)

Příklad 2398 {3-fórc-Butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2methoxyfenylamino}acetonitril-hydrochlorid

MS: m/e (EDI) 497,2 (MH+)

Příklad 2399 (referenční) {3-/erc-Butyl-5-[2-(2-cyklopropyl-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-6]pyridin-6-yl)acetyl]2-methoxyfenylamino}acetonitril-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 432,2 (MH+)

Příklad 2400 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-/erc-butyl-5-(kyanomethylamino)-4-methoxyfenyl]-2oxoethyl}-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-17/-isoindol-5-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 491,2 (MH+)

Příklad 2401 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-5-(4-hydroxy-4-methylpiperidin-l-yl)-4-611 CZ 303865 B6 methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny

MS: m/e (ESI) 551,3 (MH+)

Příklad 2402 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-{2-[3-Zerc-butyl-5-(4-hydroxy-4-methylpiperidin-l-yl)-4methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 550,3 (MH+)

Příklad 2403 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-{2-[3-Zerc-Butyl-5-(4-hydroxy-M-methylpiperidin-l-yl)-4methoxyfenyl]-2-oxoethyl}-3-ethoxy-7-imino-6,7-dihydro-577-pyrrolo[3,4—ó]pyridin-2karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 552,3 (MH+)

Příklad 2404

-[3-Zerc-Buty l-5-(4-hydroxy—4-methy lpiperidin-1 -y l)-4-methoxyfeny l]-2-(7-fluor-1 imino-5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid MS: m/e (ESI) 528,2 (MH+)

Příklad 2405

Hydrobromid methylamidu 6-ethoxy-3-imino-2-[2-(3-isopropyl-4-methoxy-5-morfolin-4ylfenyl)-2-oxoethyl]-2,3-dihydro-17í-isoindol-5-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 509,2 (MH+)

Příklad 2406 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-dimethylamino-3-imino-2-[2-(3-isopropyl-4-methoxy-5morfoIin4-yIfenyl)-2-oxoethyI]-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 508,2 (MH+)

Příklad 2407

2-(5,6-Diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroindol-2-yl)-l-(3-isopropyM-methoxy-5morfolin-4-ylfenyl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 514,2 (MH+)

- A12 .

Příklad 2408

2-(7-Fluor-1-imino-5,6-dimethoxy-1,3-dihydroisoindol-2-y 1)-1-(3-isopropyl-4-methoxy-5morfolin-4-ylfenyl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 486,2 (MH+)

Příklad 2409 (referenční)

2-(2-Cyklopropy l-7-imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-Z»]pyridin-6-y 1)-1 -(3-isopropy 1—4methoxy-5-morfolin-4-ylfenyl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 449,2 (MH+)

Příklad 2410 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 3-ethoxy-7-imino-6-[2-(3-isopropy»methoxy-5-morfolin-4ylfenyl)-2-oxoethyl]-6,7-dihydro-57/-pyrrolo[3,4-Z)]pyridin-2-karboxylové kyseliny MS: m/e (ESI) 510,2 (MH+)

Příklad 2411 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-(2- {3-/erc-butyl-5-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]^4-methoxyfenyl}-2-oxoethyl)-6-ethoxy-3-imino-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-octové kyseliny MS: m/e (ESI) 525,2 (MH+)

Příklad 2412 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 2-(2-{3-terc-butyl-5-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]—4-methoxyfenyl}-2-oxo-ethyl)-6-dimethylamino-3-imino-2,3-dihydro-l_Jfiř-isoindol-5-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 524,2 (MH+)

Příklad 2413 l-{3-fórc-Butyl-5-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]-4-methoxyfenyl}-2-(5,6-diethoxy-7-florl-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 530,2 (MH+)

Příklad 2414 l-{3-fórc-Butyl-5-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]-4- methoxyfenyl}-2-(7-fluor-l-imino5,6-dimethoxy-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon-hydrobromid

-613CZ 303865 B6

MS: m/e (ESI) 502,2 (MH+)

Příklad 2415 (referenční) l-{3-Zerc-Butyl-5-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]^l- methoxyfenyl}-2-(2-cyklopropyl-7imino-5,7-dihydropyrrolo[3,4-ó]pyridin-6-yl)ethanon-hydrobromid

MS: m/e (ESI) 465,2 (MH+)

Příklad 2416 (referenční)

Hydrobromid methylamidu 6-(2-{3-/crc-butyl-5-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]-4—methoxyfenyl}-2-oxoethyl)-3-ethoxy-7-Ímino-6,7-dihydro-57/-pyaolo[3,4-Z)]pyridin-2-karboxylové kyseliny

MS: m/e (ESI) 526,2 (MH+)

Sloučeniny podle následujících příkladů byly připraveny jako proléčiva výše uvedených 1-iminoisoindolinových derivátů s otevřeným kruhem.

Příklad 2417 (referenční)

AI -Methy l-5-kyano-4-[( 1 - {2—[3,5-di(Zerc-buty l)-4-hydroxyfeny l]-2-oxoethy 1} amino)methyl]-2-ethoxybenzamid-hydrochlorid

(Krok 1) ethyl-5-brom-4-(brommethyl)-2-ethoxybenzoát

Po rozpuštění ethyl-(5-brom-2-ethoxy-4-methylbenzoátu) (19,72 g) v tetrachlormethanu se přidá azobisisobutyronitril (1,13 g) a směs se zahřívá k refluxu po dobu 30 minut, přidá se A-bromsukcinimid a směs se dále zahřívá k refluxu po dobu 1 hodiny. Reakční směs se filtruje a filtrát se koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (10,54 g) ve formě bezbarvého oleje. 'H-NMR (CDClj) δ (ppm)

1,37 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,46 (3H, t, J=7,2H), 4,11 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,35 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,54 (2H, s), ,04 (1H, s), 7,94 (1H, s).

(Krok 2) 4-(Azidomethyl)-5-brom-2-ethoxybenzoová kyselina

- 614 .

Po rozpouštění ethyl-(5-brom-4-{brommethyl)-2-ethoxybenzoátu (7,80 g) v dimethylformamidu (50 ml) se přidá azid sodný (2,0 g) a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou a solankou, pak se organická vrstva suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje, čímž se získá světle žlutý olej (6,96 g). Po jeho rozpouštění v ethanolu (100 ml) se přidá 5N hydroxid sodný a směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny, pak se neutralizuje 5N kyselinou chlorovodíkovou (5 ml) a extrakce se provede ethylacetátem. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje, čímž se získá světle žlutý olej (7,60 g).

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,59 (3H, t, J=6,8 Hz), 4,37 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,57 (2H, s), 7,14 (1H, s), 8,37 (1H, s).

(Krok 3) Al -Methy l-4-(azidomethyl)-5-brom-2-ethoxybenzamid

Po rozpouštění 4-(azidomethyl)-5-brom-2-ethoxybenzoové kyseliny (7,67 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá triethylamin(3,2 ml) a ethyl-chloroformiát (2,11 ml) v tomto pořadí a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Přidá se vodný methylamin (3,2 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Směs se zředí ethylacetátem a promyje vodou a IN kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina (5,328 g) ve formě bílé pevné látky.

’Η-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,53 (3H, t, J=6,8 Hz), 3,00 (3H, d, J=4,8 Hz), 4,23 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,51 (2H, s), 7,01 (1H, s), 7,88 (1H, br), 8,40 (1H, s).

(Krok 4) ΛΊ-Methy l-4_(aminomethyl)-5-brom-2-ethoxybenzamid O

Po rozpuštění jVI-methy 1-4-(azidomethyl)-5-brom-2_ethoxybenzamidu (5,32 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) a vodě (3 ml) se přidá trifenylfosfin (5,4 g) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 dnů. Reakční směs se koncentruje a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (5,11 g) ve formě světle žluté pevné látky.

’Η-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,38 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,79 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,71 (2H, s), 4,20 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,34 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,03 (1H, br).

-615CZ 303865 B6 (Krok 5) 7Vl-Methyl-5-brom-2-ethoxy—4-({[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}methyl)benzamid

Po rozpouštění M-methy»(aminomethyl)-5-brom-2-ethoxybenzanndu (6,77 g) v pyridinu (50 ml) se přidá 4-nitrobenzensulfonylchlorid (5,3 g) a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Kvůli separaci se přidá voda a ethylacetát. Organická vrstva se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a solankou a precipitované krystaly se odfiltrují (5,57 g). Organická vrstva filtrátu se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje a zbytek se promyje ethylacetátem a filtruje. Celkově se získá 8,31 g požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,34 (3H, t, J=9,2 Hz), 2,76 (3H, d, J=4,4 Hz), 4,03 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,16 (2H, d, J=6,4 Hz), 7,03 (IH, s), 7,75 (IH, s), 7,96-8,02 (IH, m), 7,98 (2H, d, >11,6 Hz), 8,34 (2H, d, >11,6 Hz), 8,66-8,72 (IH, m).

(Krok 6) 2V1-Methy l-5-brom-4-({ {2-[3,5-di(fórc-butyl)-4-hydroxyfenyl]-2-oxoethyl}[(4— nitrofenyl)sulfonyl]amino}methyl)-2-ethoxybenzamid

Po suspendování ΛΊ-methy 1-5-bro m-2-et ho xy-^1—({[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}methyl)20 benzmidu (2,10 g) v acetonitrilu (20 ml) se přidá 2-brom-l-[3,5-di(/erc-butyl)-4-hydroxyfenyl]-l-ethanon (1,74 g) a uhličitan česný (1,74 g). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu dnů, zředí ethylacetátem a promyje vodou a 1N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje. Zbytek se promyje směsí ethylacetát-diisopropylether a filtruje, a tím se získá požadovaná sloučenina (3,04 g) ve formě bílé pevné látky.

'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1,43 (18H, s) 1,51 (3H, t, >6,8 Hz), 3,00 (3H, d, >4,8 Hz), 4,18 (2H, q, >6,8 Hz)„ 4,65 (2H, s), 4,72 (2H, s), 5,82 (IH, s), 7,28 (IH, s), 7,61 (2H, s), 7,83-7,89 (IH, m), 8,05 (2H, d, >11,6 Hz),

8,32 (lH,s), 8,37 (2H, d, >9,2 Hz)

Krok 7) /Vl-Methyl-5-brom-4-[({2-[3,5-di(/erc-butyl)-4-hydroxyfenyl]-2-oxoethyl}amino)methyl]-2-ethoxybenzamid

Po rozpouštění thiofenolu (1,27 ml) v dimethylformamidu (20 ml) se přidá hydrid sodný

- 6.1 6. .

(480 mg). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut a pak se přidá Al-methyl-5brom-4-( {{2-[3,5-di(fórc.-butyl)-4-hydroxyfenyl]-2-oxoethyl} [(4-nitrofenyl)sulfony]amino} methyl)-2-ethoxybenzamid (2,95 g). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny se směs zředí ethylacetátem a promyje vodou a solankou. Organická vrstva suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje a zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,75 g), ve formě světle oranžového oleje. (78% výtěžek) 'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm)

1.42 (18H, s), 1,48 (3H, t, J=6,8 Hz), 2,99 (3H, d, >4,8 Hz), 4,31 (2H, q, >6,8 Hz), 4,36 (2H, s),

4.42 (2H, s), 5,86 (1H, s), 7,73 (2H, s), 7,75 (1H, s), 7,93 (1H, brs), 8,39 (1H, d, >3,6 Hz).

(Krok 8) /erc-Butyl-7V-{2-brom-5-ethoxy-4-[(methylamino)karbonyl]benzyl}-7V-{-[3,5-di(Zerc-buty l)-4—hydroxyfeny l]-2-oxoethyl} karbamát

Po rozpuštění ΛΠ-methyl-5-brom-4—[({2-[3,5-di(fórc-butyl)-4-hydroxyfenyl]-2-oxoethyl} amino)methyl]-2-ethoxybenzamidu (1,75 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá Zerc-butyldikarbonát (770 mg). Směs se zahřívá k refluxu podobu 2 hodin. Reakční směs se koncentruje a zbytek se čistí chromatografíí na sloupci silikagelu (rozpouštědlo: n-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,97 g) ve formě bílé pevné látky.

'H-NMR (CDCh) δ (ppm)

1,42, 1,44, 1,46 (27H, každé s), 1,50 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,00, 3,02 (3H, každé d, J = 4,8 Hz a J = 5,2 Hz), 4,15, 4,23 (2H, každé q, J = 7,2 Hz a 6,8 Hz), 4,56, 4,57 (2H, každé s), 4,63, 4,67 (2H, každé s), 5,75 (1H, s), 7,12, 7,29 (1H, s), 7,72, 7,80 (2H, každé s), 7,87 -7,94 (1H, m), 8,32, 8,35 (1H, každé s).

(Krok 9) /erc-Butyl-jV-{2-kyano-5-ethoxy-4—[(methylamino)karbonyl]benzyl}-yV-{2-[3,5-di(/erc-butyl)-4-hydroxyfenyl]-2-oxoethyl} karbamát

Po rozpuštění fórc-buty 1-/V- {2-brom-5-ethoxy-4-[(methylamino)karbony ljbenzy 1} -N-{2[3,5-di(/erc-butyl)-4-hydroxyfenyl]-2-oxoethyl}karbamátu (2,71 g) v propionitrilu (11 ml) se pod atmosférou dusíku přidá kyanid sodný (420 mg), jodid měďný (163 mg) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium (495 mg) a směs se zahřívá k refluxu po dobu jedné hodiny. Přidá se další jodid měďný (170 mg) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium (500 mg) a v zahřívání k refluxu se pokračuje další 4 hodiny. Přidá se ethylacetát a voda do reakční směsi a výsledná směs se filtruje přes celit. Filtrát se promyje vodou a solankou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a po odfiltrování nerozpustného podílu se koncentruje. Zbytek se čistí chromatografíí na sloupci

-617CZ 303865 B6 silikagelu (rozpouštědlo: «-hexan-ethylacetát), čímž se získá požadovaná sloučenina (788 mg) ve formě bílé pevné látky.

'H-NMR (CDCh) δ (ppm)

1,38, 1,41, 1,45 (18H, každé s), 1,54 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,57 (9H, s), 3,00, 3,01 (3H, každé d, J = 4,4 Hz a J = 4,8 Hz), 4,29, 4,36 (2H, každé q, J = 6,8 Hz), 4,66, 4,69 (2H, každé s), 4,71, 4,75 (2H, každé s), 5,76 (1H, s), 7,47, 7,51 (1H, každé s), 7,72, 7,82 (2H, každé s), 7,76 - 7,82 (1H, m), 8,46, 8,50 (1H, každé s).

(Příklad 2417: Finální krok)

Po rozpuštění Zerc-butyl-/V-{2-kyano-5-ethoxy-4-[(methylamino)karbonyl]benzyl}-A-{2[3,5-di(Zerc-butyl)-4-hydroxyfenyl]-2-oxoethyl}karbamátu (454 mg) v roztoku 4N chlorovodík-dioxan se směs míchá při pokojové teplotě po dobu jedné hodiny. Reakční směs se koncentruje, čímž se získá cílová sloučenina (410 mg) ve formě bílé pevné látky.

’Η-NMR (DMSO-dé) δ (ppm)

1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,40 (18H, s), 2,79 (3H, d, J = 3,6 Hz), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,38 (2H, brs), 4,89 (2H, brs), 7,74 (2H, s), 7,81 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 4,8 Hz).

Příklad 2418 (referenční)

5-Brom-4-{[2-(3,5-di-Zerc-butyM-hydroxyfenyl)-2-oxoethylamino]methyl}-2-ethoxy-3fluor-/V-methylbenzamid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 (18H, s), 3,00 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,12 (4H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,76 (1H, s), 7,76 (2H, s), 7,82 (1H, brs), 8,12 (1H, s).

Příklad 2419 (referenční)

5-Kyano-4-{[2-{3,5-di-férc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethylamino]methyl}-2-ethoxy-3fluor-7V-methylbenzamid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,41 (18H, s), 2,78 (3H, t, J = 4,4 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,36 (2H, brs), 4,89 (2H, brs), 7,75 (2H, s), 8,13 (1H, s), 8,38 - 8,42 (1H, m).

- AIR Příklad 2420 (referenční)

5-Kyano-4-{[2-(3,5-di-Zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethylamino]methyl}-2-ethoxy-/Vmethylbenzamid-hydrochlorid ‘H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,40 (18H, s), 2,79 (3H, d, J = 3,6 Hz), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,38 (2H, brs), 4,89 (2H, brs), 7,74 (2H, s), 7,81 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,17 (1H, d,

J = 4,8 Hz).

Příklad 2421 (referenční)

4- {[(2-Aminoacety 1)—[2—(3,5-di-Zerc-buty 1—4-hydroxyfeny l)-2-oxoethy lamino] amino} methyl}-5-kyano-2-ethoxy-A-benzamid-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 (9H, s), 2,77 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,46 (2H, brs), 4,87 (2H, brs), 5,20 (2H, brs), 7,12 (1H, s), 7,76 (2H, s), 8,03 (1H, s), 8,05 - 8,12 (1H, m), 8,25 (1H, br).

Příklad 2422 (referenční)

5-K.yano-4-({[2-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]methylamino}methyl)-2ethoxy-A-methylbenzamid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (18H, s), 2,36 (3H, s), 2,77 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,86 (2H, s), 3,98 (2H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,25 (1H, s), 7,70 (2H, s), 7,78 (1H, brs), 7,93 (1H, s), 8,03 - 8,07 (1H, m).

Příklad 2423 (referenční)

Hydrobromid methyl-{2-/erc-butyl-4-[2-(2-kyano-5-ethoxy-4-methylkarbamoylbenzylamino)acetyl]fenoxy}acetátu 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,31 (9H, s), 1,38 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,76 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,25 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,70 (3H, s), 4,19 - 4,30 (2H, m), 4,93 (2H, d, J = 6,4 Hz), 5,41 (1H, br), 6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz),

7,37 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,82 (1H, s), 7,98 - 8,01 (1H, m), 8,56 (2H, br).

Příklad 2424 (referenční)

5-Kyano—4—({[2-(3,5-di-/erc-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-oxoethyl]methylamino}methyl)-2ethoxybenzamid 'H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,34 (3H, t, J = 6,4 Hz), 1,37 (9H, s), 2,36 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,97 (2H, s), 4,09 (2H, q, J = 6,4 Hz), 7,25 (1H, s), 7,54 (1H, br), 7,69 (2H, s), 7,71 (1H, br), 7,78 (1H, br), 7,99 (1H, s).

Příklad 2425 (referenční)

4-[({2-[3-/erc-Butyl-5-(3-karbamoylpropoxy)-4~hydroxyfenyl]-2-oxoethyl} methy lamí no)methyl]-5-kyano-2-ethoxy-A-methylbenzamid

H-NMR (DMSO-dé) δ:

1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (9H, s), 1,97 (2H, kvint, J = 6,8 Hz), 2,29 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,35 (3H, s), 2,79 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,88 (2H, s), 4,00 (4H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,83 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,3 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,08 (1H, q, J = 4,4 Hz), 9,16 (1H, s).

-619CZ 303865 B6

Příklad 2426 (referenční)

4-[( {2-[3-íerc-Buty l-5-(3-karbamoy lpropoxy)-4-hydroxyfeny l]-2-oxoethyl} methylamino)methyl]-5-kyano-2-ethoxybenzamid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,36 (12H, m), 1,98 (2H, kvint, J = 7,2 Hz), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,36 (3H, s), 3,88 (2H, s), 4,00 (4H, m), 4,12 (2H, q, J = 6,8 Hz), 6,83 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,33 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,73 (1H, s), 8,01 (1H, s), 9,16 (1H, s).

Příklad 2427 (referenční)

4-(3-Zerc-Butyl-5-{2-[(2-kyano-5-ethoxybenzyl)methylamino]acetyl}-2-hydroxyfenoxy)butylamid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34 (9H, s), 1,92 - 2,01 (2H, m), 2,45 - 2,55 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,92 - 4,06 (4H, m), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz), 5,38 (2H, s), 7,18 - 7,42 (2H, m), 7,45 - 7,66 (2H, m), 7,68 - 7,82 (2H, m).

Příklad 2428 (referenční)

4-({2-[3-Zerc-Butyl-5-(3-karbamoylpropoxy)-4-hydroxyfenyl]-2-oxoethyIamino}methyl}-5kyano-2-ethoxy-A-methylbenzamid-hydrochlorid 'H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,38 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,99 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,29 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,79 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,29 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,38 (2H, brs), 4,88 (2H, brs), 6,81 (1H, brs), 7,36 (1H, brs), 7,42 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,18 (1H, q, J = 3,6 Hz), 9,51 (1H, brs).

Příklady testování

Biochemické aktivity sloučenin podle předloženého vynálezu a jejich solí a dále jejich působení a účinky jako léčebných přípravků (schopnost vazby na receptor trombinu, inhibice agregace destiček a inhibice proliferace buněk hladkého svalstva) byly stanoveny následující způsoby.

Test podle příkladu 1

Krev byla odebrána od zdravých dospělých jedinců, kteří nepobírali léčiva po dobu jednoho týdne, a jako antikoagulans byla podávána 3,8% kyselina citrónová (poměr 1:9) vzhledem ke krvi). Směs byla centrifugována při 100 g za minutu při pokojové teplotě za vzniku plazmy bohaté na destičky („platelet rich plasma (PRP)“). Precipitované destičky získané centriíugací PRP byly homogenisovány homogenizérem Dounce, centrifugovány při 40 000 g po dobu 60 minut, a tím byly získány membrány destiček, které byly suspendovány v roztoku připraveném přidáním DMSO (dimethylsulfoxid) při 1% koncentraci na pufr 1: 50mM Tris-HCl pufr obsahující lOmM MgCl₂ a lmM EGTA (ethylenglykoltetraoctová kyselina) a suspenze byla skladována při teplotě -80 °C. K připravení roztoků testované sloučeniny se do pufru 1 přidaly o koncentraci 0,1 % a 20 % bovinní albumin, resp. DMSO. Testované sloučeniny (20 μΐ) zředěné v různých koncentracích s preparátovými roztoky byly přidány do multiscreeningové destičky o 96 jamkách. Dále bylo přidáno 80 μΐ 25nM [³H]Ala-(4-fluor)Phe-Arg-(cyklohexyl)Ala-(homo)Arg-Tyr-NH₂ (TRAP o vysoké afinitě) zředěný pufrem 1 a směs byla řádně promíchána. Poté bylo přidáno 100 μΐ předem připravené suspenze membrán z destiček (0,4mg/ml) a směs byla míchána. Inkubace byla prováděna při teplotě 37 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla vakuově filtrována a promývána (3x) 200 μΐ pufru 1. K měření radioaktivity pomocí Top Counter (Packard) bylo přidáno 30 μΐ tekutého scintilátoru. Hodnota radioaktivity v přítomnosti testované sloučeniny mínus podíl nespecifické vazby byl dělen hodnotou specifické vazby (hodnota vazby za absence sloučeniny mínus podíl nespecifické vazby) kvůli stanovení vazebného poměru, ze kterého byla spočtena hodnota IC₅₀· Nespecifická vazba byla hodnota získaná přidáním 10μΜ TRAP o vysoké afinitě. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 1 až 4.

Testovací příklad 2

Inhibiční účinky na agregaci destiček využitím plazmy bohaté na destičky

Krev byla odebrána od zdravých dospělých jedinců, kteří nepobírali léčiva po dobu jednoho týdne, a jako antikoagulans byla podávána 3,8% kyselina citrónová (poměr 1:9 vzhledem ke krvi). Směs byla centrifugována při 100 g za 10 minut při pokojové teplotě za vzniku plazmy bohaté na destičky. Krev zbavená PRP byla dále centrifugována při lOOg po dobu 10 minut, čímž byla získána plazma chudá na destičky („platelet poor plasma“ (PPP)). Počet destiček byl spočten pomocí multiparametrového automatického čítače hemocytů (K4500, Sysmex) a PRP byla zředěna na přibližně 300000/μ1 s PPP. Aktivita k agregaci destiček byla stanovena následujícím způsobem pomocí Agregometru (MC Medical). GPRP-NH₂ (finální koncentrace lmM, 25 μΐ) byl přidán jako inhibitor polymerace fibrinu k PRP (175 μΐ) a následně byl přidán Tyrode roztok („Tyrode solution“) bez vápníku (kontrolní) nebo suspenze testované sloučeniny (25 μΐ) v různých koncentracích. Inkubace byla provedena při teplotě 37 °C po dobu 3 minut, poté bylo přidáno 25 μΐ trombinu v minimální koncentraci potřebné k produkci maximální agregace (finální koncentrace: optimální koncentrace mezi 0,5 až 1,5 jednotkami na ml) pro iniciaci agregace destiček. PRP a Tyrode roztok bez vápníku (kontrolní) nebo preparátové roztoky o různých koncentracích byly, u některých experimentů, předem inkubovány při teplotě 37 °C po dobu 60 minut, před agregační reakcí destiček. Po přidání trombinu byla po dobu 6 minut zkoumána agregační reakce a oblasti po křivkami (AUC) agregace byly srovnávány za účelem stanovení inhibičního poměru, ze kterého byla spočtena hodnota IC₅₀. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 1 až 4.

Testovací příklad 3

Test proliferace potkaních buněk hladkého svalstva

Vaskulámí buňky hladkého svalstva (rSMC) byly isolovány z aorty samců potkanů SD explantátovou metodou. Jako proliferační médium bylo používáno DMEM médium (Sigma) obsahující 10% fetální bovinní sérum (GibcoBRL), streptomycin a penicilín a subkultura byla kultivována při teplotě 37 °C v přítomnosti 5% CO₂. Kultura byla iniciována po přidání 100 μΐ suspenze rSMC v proliferačním médiu v koncentraci 1 x 10⁴ buněk na ml do destičky o 96 jamkách. Po 3 dnech byly buňky dvakrát promývány 100 μΐ DMEM média, médium bylo vyměněno za 100 μΐ DMEM média obsahujícího 0,1% albumin (nedostatkové médium) a byl iniciován nedostatek séra. Médium bylo vyměněno dva dny po období nedostatku séra a bylo přidáno 80 μΐ nedostatkového média a 10 μΐ testované sloučeniny zředěné na různé koncentrace nedostatkovým médiem. Poté bylo před další inkubací po dobu 2 dnů přidáno 10 μΐ trombinu rozpuštěného v nedostatkovém médiu (finální koncentrace: 0,1 jednotky na ml).

Po přidání 20 μΐ MTT (3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-difenyltetrazolium-bromid) rozpuštěného v DPBS na 7,5 mg/ml pokračovala inkubace další 4 hodiny. Médium bylo odstraněno za vakua a bylo přidáno 50 μΐ z roztoku 10% SDS/0,029% amoniaku a ke kompletní lýze buněk se směs nechala stát po dobu 2 hodin v inkubátoru CO₂. Jako index proliferace buněk byla měřena OD při 590 nm pomocí čtečky destiček (EL340, BIO-TEK Instruments lne.) a kontrolní hodnoty OD (hodnota OD za absence testované sloučeniny) mínus hodnota OD v přítomnosti testované sloučeniny se dělí kontrolní hodnotou OD mínus hodnotou slepého OD (hodnota OD bez stimulace trombinu) za účelem stanovení inhibičního poměru, ze kterého byla vypočtena hodnota IC₅₀. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 1 až 4.

-621 CZ 303865 B6

J2	O	o	33 O	T—H
o		v>	O	O
0d	CZ)	>—*	_	lSÍ

U t—i

Í=L

CM šL

O

O sL k4 o

a

CM = <N o

CM rO +

CM

O

Tt

O sL

CM

O

Tabulka 1 >» x

o u

rH

T) i

uT

O

O

Λ

3c 3 • w e

o >o o

Cl i

3>

i oa

I

CJ

λ.

¢)

CM i

O

Ό •

o

CZ5 • «<4 7*· O řc o

N ω

-o o

<-

Ό >>

Λ o

í-i

O kΌ řc

-¼ i

u,

O a

x

X o

4—<

O

Ί3 g

o £

o

k.i

Ό

3c i

O

3c

CM i

CM

3c ,d>

O

Ό '5 to • «*4

O kTJ

3c řc ,1» 'k-i

O <2 t-l o

g i

ΙΖΊ i

řc

X

O <u g

řc (X)

I *Ό řc g

o

k.

Ut

Ό ž

O

S-<

O 3 ¢3 t

r~

3c X O £

<u *

T3 T3

7c

I

CM cn m .3 •—s —' o Z cM Z

. A9? .

Já

44	a	O	ΙΛ r~
O		v> Ú	©_
A«	tZ3	>—1	o*

U

H-4

1=L

U h-l <

ca cd .3 '3 u

o o

>

o a

MS rΙΖΊ o

.s£.

in

-4O !-<

X o

X!

w

W •τ) i

o r»

0Ί i

C4

L-mJ

I «η

I

4-» ΰ

ffl

I

U

ΠΊ

ΓΊ i

f—

2?

O z-~v

I

CM »

O

T3

S ’o ζ/5 £

O

4—»

D

O

Λ **

O *-i

Π3 jí υ

o, c

«4-Η

X

QJ o

l-i

-O

O l-l

T3 r*»

JS }i

-623 CZ 303865 B6

_ £0/1 >

Tabulka 3

- 625 CZ 303865 B6 t· o

C4 m

o_ o

Γ o

<2.

Γ4

Ό tf »•*-4 >U|

Al

. A96 .

-627CZ 303865 B6

Sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich soli vykazovaly výbornou schopnost vázat receptor trombinu podle testovacího příkladu 1, zejména pak schopnost selektivně vázat PARI receptor trombinu. Navíc sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich soli vykazovaly výbornou inhibici agregace destiček podle testovacího příkladu 2. Sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich soli také vykazovaly výbornou inhibici proliferace buněk hladkého svalstva podle testovacího příkladu 3.

Průmyslová využitelnost

Předložený vynález poskytuje nové 2-iminopyrrolidinové deriváty reprezentované obecným vzorcem I a jejich soli. Sloučeniny podle předloženého vynálezu reprezentovaného obecným vzorcem I a jejich soli mají výborný antagonizmus receptoru trombinu a zejména selektivní agonizmus po PAR 1 receptory trombinu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich soli mohou tudíž inhibovat buněčnou odpověď na trombin, která zahrnuje agregaci destiček bez inhibice katalytické aktivity, v rámci které se konvertuje fibrinogen na fibrin, a také mohou inhibovat proliferaci vaskulámího hladkého svalstva vyskytující se jako výsledek poškození vaskulámích stěn při koronární angioplastice, atd. na bázi selektivní inhibice PARI.

Tudíž sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich soli jsou použitelné jako antagonisté receptoru trombinu (zejména antagonisté PARI receptoru trombinu), inhibitory agregace destiček (antitrombotika) a inhibitory proliferace hladkého svalstva, přičemž si stále uchovávají použitelnost jako léčiva nebo preventivní prostředky pro restenózu během nebo po angioplastice, nestabilní angíně, stabilní angíně, infarktu myokardu, cerebrálním infarktu, okluzi v periferní artérii apod., jako léčiva nebo preventivní prostředky pro venózní trombózy, např. hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a cerebrální embolii doprovázející fibrilaci síní, glomerulonefritidu apod. a jako protizánětlivé prostředky nebo látky proti restenóze.

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 2-Iminopyrrolidinový derivát obecného vzorce I kde R¹⁰¹ představuje C|_6 alkoxy nebo Ci_6 alkylaminokarbonyl; R¹⁰² představuje Ci_6 alkoxy;

R¹⁰⁴ představuje vodík nebo halogen;

R¹⁰⁵ představuje vodík;

ATS

R⁵ představuje vodík;

R⁶ představuje vodík;

Y¹ představuje -CH₂-;

Y² představuje -CO- a

Ar představuje skupinu vzorce II (Π), kde R¹⁰ představuje vodík;

R¹¹ představuje C,_é alkyl;

R¹² představuje hydroxyl, Ci_6 alkoxy nebo Ci_6 alkylaminokarbonyloxy;

R¹³ představuje Ci_6 alkylamino, di(Ci_6 alkyl)amino, C)_6 alkoxy nebo 5- až 14-člennou nearomatickou heterocyklickou skupinu, vybranou ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidinyl, pyrrolyl, piperidyl, piperazyl, imidazolyl, pyrazolidyl, imidazolidyl, morfolyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, aziridinyl, oxiranyl, oxathiolanyl, pyridonyl, ftalimidyl nebo sukcinimidyl, z nichž každý je popřípadě substituován alespoň jednou skupinou vybranou zhydroxylu, kyano, C_r^ alkoxy, C₂_₇ acylu, Ci_e alkoxyalkylkarbonylu, Ci_6 alkylamino, oxo, Ci_6 karboxyalkylu a hydroxymethylkarbonylu, a

R¹⁴ představuje vodík, nebo jeho sůl.

2. Derivát podle nároku 1 nebo jeho sůl, kterým je l-(3-terc-butyl-4-methoxy-5-morfolinofenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon nebo jeho sůl:

-629CZ 303865 B6

3. Derivát podle nároku 1 nebo jeho sůl, kterým je l-{3-/erc-butyl-5-[

4-{2-hydroxyacetyl) piperazin-l-yl]^4-methoxyfenyl}-2-{5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2~ yl)ethanon nebo jeho sůl:

5 4. Derivát podle nároku 1 nebo jeho sůl, kterým je ethyl (4-{3-/erc-butyI-5-[2-(5,6-di ethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}piperazin-l-yl)acetát nebo jeho sůl:

5. Derivát podle nároku 1 nebo jeho sůl, kterým je l-(3-/erc-butyM—methoxy-5-piperazinio l-ylfenyl)-2-{5,6-diethoxy-7-fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon nebo jeho sůl:

. A4O .

6. Derivát podle nároku 1 nebo jeho sůl, kterým je (4-{3-/erc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-

7fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-y l)acety l]-2-methoxyfeny 1} piperazin- 1-y l)octová kyselina nebo její sůl:

M

OH

5 7. Sůl podle nároku 1 kterou je l-(3-férc-butyl-4-methoxy-5-morfoiinofenyl)-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-1 -imino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon hydrobromid:

8. Sůl podle nároku 1, kterou je l-{3-Zerc-butyl-5-[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-l-yl]-4methoxyfenyl}-2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-ímmo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethanon hydroío bromid:

-631 CZ 303865 B6

9. Sůl podle nároku 1 kterou je ethyl (4-{3-terc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7-fluor-l-iminol,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)acetát dihydrochlorid:

2HC1 .0

10. Sůl podle nároku 1, kterou je l-{3-terc-butyl-4-methoxy-5-piperazin-l-ylfenyl)-2-(5,6diethoxy-7-fluor-l -imino-1,3-dihydroisoindol-2-y l)ethanon dihydrochlorid:

11. Sůl podle nároku 1, kterou je dihydrochlorid (4-{3-/erc-butyl-5-[2-(5,6-diethoxy-7fluor-l-imino-l,3-dihydroisoindol-2-yl)acetyl]-2-methoxyfenyl}piperazin-l-yl)octové kyseliny:

M

OH

12. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje derivát podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho sůl.

13. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že se jedná o terapeutický nebo preventivní prostředek proti trombóze, vaskulámí restenóze, trombóze hlubokých žil, plicní embolii, cerebrálnímu infarktu, onemocnění srdce, diseminované intravaskulámí koagulaci, hypertensi, zánětlivému onemocnění, revmatismu, astmatu, glomerulonefritidě, osteoporóze, neurologickému onemocnění a/nebo malignímu nádoru.

5 14. Použití derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho soli pro výrobu terapeutického nebo preventivního prostředku proti trombóze, vaskulámí restenóze, trombóze hlubokých žil, plicní embolii, cerebrálnímu infarktu, onemocnění srdce, diseminované intravaskulámí koagulaci, hypertensi, zánětlivému onemocnění, revmatismu, astmatu, glomerulonefritidě, osteoporóze, neurologickému onemocnění a/nebo malignímu nádoru.