TW200403993A - Hepatitis C virus inhibitors - Google Patents

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Li-Qiang Sun
Sing-Yuen Sit
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Paul M Scola
Piyasena Hewawasam
Andrew Good
Yan Chen
Jeffrey Allen Campbell
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200403993 ⑴ 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明一般係關於抗病毒化合物，尤其關於可抑制編 有 C型肝焱病毒（HCV )密碼之NS3蛋白酶之化合物， 含此化合物之組成物，及抑制N S 3蛋白酶之作用之方法 【先前技術】 C型肝炎病毒（HCV )爲人類主要之病原體，經估計 感染一億七千萬之世界人口，約略爲人類免疫缺乏病毒第 1型感染者之五倍。這些C型肝炎病毒（HCV )感染個體 中有實質比例會發展成嚴重的進行性肝病’包括肝硬化及 肝細胞癌瘤（Lauer，G. M·; Walker，B· D· N· Engl. J. Med. (200 1 )，345，41 一 52) ° 目前，最有效之C型肝炎病毒（HCV )療法係使用a —干擾素與雷巴威林（ribavirin)之醫藥組合，有40%之 病患可獲得持續之效力（P 0 y n a r d，T · e t a 1. L a n c e t ( 1998)，352，1426— 1432)。近來之臨床結果證實，作爲 單一療法方面，聚乙二醇化之α -干擾素乃優於未經改良 之 α —干擾素（Zeuzem，S. et al. Ν. Engl. J· Med. ( 2 00 0 )，343，1666— 1672)。然而，即使使用涉及聚乙二醇化 α —干擾素與雷巴威林（riba Wrin )之醫藥組合之實驗醫 療攝服法，但仍有實質比例之病患不能使病毒負荷量持續 降低。故乃明顯且長期需求發展有效之療法以治療C型肝 (2) (2)200403993 炎病毒（HCV )之感染。 C型肝炎病毒（HCV )爲一種正股之RNA病毒。以 推論之胺基酸序列之比較與於5 '未轉譯區之廣泛類同性爲 基準，HCV業已被分類成黃病毒（Flaviviridae)科中之 獨立屬。黃病毒（Flavi viridae )科之所有成員均具有包 膜化之病毒體，其含有經由單一，未間斷，開啓讀碼框之 轉譯作用而編有所有已知病毒專一性蛋白質密碼之正股 RNA基因組。 整個 HCV基因組中，經發現在核苷酸與編碼胺基酸 序列內具有相當大之異質性。至少有六種主要之基因型已 予特徵化，且有大於50種之亞型業已述及。HCV之主要 基因型在世界各地之分佈並不同，儘管有許多硏究指出基 因型對疾病發生及療法之可能效應，但HCV之遺傳異質 性在臨床上之意義仍無從捉摸。 單股HCV RNA基因組約爲95 00個核苷酸之長度且 具有編有約3 000個胺基酸之單一大型聚蛋白質密碼之單 一開啓讀碼框（ORF )。在受感染之細胞中，此聚蛋白質 乃在多重位置被細胞性及病毒性蛋白酶所裂解而製成結構 型及非結構型（N S )蛋白質。如爲H C V，則成熟非結構 型蛋白質（NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A，及 NS5B) 乃藉由兩種病毒性蛋白酶而達成。第一種（現今鮮少特徵 化）係在NS2 — NS3連接位裂解，第二種爲NS3之Ν端 區內所包含之絲胺酸蛋白酶（其後稱之爲NS3蛋白酶） 且其促成N S 3下游之所有接續之裂解作用’在N S 3 — (3) 200403993 NS4A裂解位者均爲順式，而在其餘之NS4A - NS4B， NS4B - NS5A, NS5A- NS5B位者則爲反式。NS4A蛋白 質似乎具有多重功能，其可充作供N S 3蛋白酶用之輔助 因子且可能有助於N S 3及其它病毒複製酶組份之膜定位 作用。NS3蛋白質與NS4A之複合物之形成似乎爲過程進 行所必需，以增強於所有位置之蛋白水解效力。NS3蛋白 質亦顯現核苷酸三磷酸酶及RNA解螺旋酶活性。NS5B爲 涉及HCV複製之RNA —依賴性RNA聚合酶。 在已證實具有抑制HCV複製效力之化合物中，作爲 選擇性HCV絲胺酸蛋白酶抑制劑者爲揭示於美國專利 6,3 23,1 80中之肽化合物。 【發明內容】 發明槪述
本發明係提供式I化合物，巳括其製藥學上可接受性 鹽類，溶劑化物或前藥。
B
(I) 其中： (a) R]爲C】-8烷基，C3-7環院基，或C4- 1G垸基 環烷基； (4) (4)200403993 (b ) m 爲 1 或 2 ; ' (c ) n 爲 1 或 2 ; . (d ) R2爲Η，hi烷基，C2_ 6烯基或C3 - 7環烷基 ，每一者乃任經鹵素取代； (e ) R3爲任經鹵基，氰基，胺基，C! — 6二烷胺基， C6-1G芳基，c7-14烷芳基，C]._6烷氧基，羧基，羥基， 方氧基’ ^*7-14院基方氧基，C2-6院醋，Cg -】5院基芳醋 取代之Ci - 8烷基；C3— 12烯基，C3- 7環烷基，或C4— 10 烷基環烷基，其中環烷基或烷基環烷基乃任經羥基，c i- 6 烷基，C2- 6烯基或Ch 6烷氧基所取代；或者R3與其所 接合之碳原子共同形成任經C2— 6烯基取代之C3- 7環烷基 團； (f) Y爲Η，經硝基取代之苯基，經硝基取代之吡 啶基，或任經氰基，ΟΗ或c3 - 7環烷基取代之C, - 6烷基 ;惟如果R4或R5爲Η，則Y爲Η ; (g) B 爲 H’ Ci—6 院基 ’ R4 - ( C = Ο )— ’ R4O ( C = 〇) — 5 R4 — N ( R5 ) — ( C = 0 )—， R4- N ( R5 ) - ( C = s ) -，R4S02-，或 R4 — N ( R5 ) 一 SO2—; (h ) R4爲（i )任經苯基，羧基，C】—6烷醯，1 一 3 個鹵素，經基’一 〇C(〇) Ci-6院基’ C^-6院氧基，任 經c ! - 6烷基取代之胺基，醯胺基，或（低級烷基）醯胺 基取代之c】-]〇烷基；（i i ) c 3 — 7環烷基，c3 - 7環烷氧 基，或C4 - ! ο烷基環烷基，每一者乃任經羥基，羧基，（ (5) 200403993 C】-6院氧基）㈣，任，經C卜“完基取代之胺基，醯胺基 ，或（低級k基）醯胺基所取代；（丨i i ) c 6 _】Q芳基或 C7 -】6芳烷基，每一者乃任經c〗—6烷基，鹵素，硝基，羥 基’醯胺基，（低級烷基）醯胺基，或任經C : - 6烷基取 代之胺基所取代；（iv) Het ; ( V)二環（1·1·1 )戊烷； 或（vi) —C(〇) OCu烷基，C2-6烯基或C2-6炔基
(1 ) 爲Η ;任經1 一 3個鹵素取代之C ! — 6烷基； 或C 1 — 6烷氧基（惟R4爲c丨_丨G烷基）·， X 爲 〇，S，SO，S〇2，〇CH2，CH20 或 NH; (k) R’爲Het;或C6-i〇芳基或C7-14院芳基，任經 Ra取代；且
(i) Ra爲C! - 6烷基，C3 - 7環烷基，C] - 6烷氧基， C3-7環烷氧基，鹵基—Cl_6烷基，CF3，單一或二一鹵基 —Cl-6烷氧基，氰基，鹵基，硫烷基，羥基，烷醯，N02 ，s Η ’胺基，c】_ 6烷胺基，二（C ! — 6 )烷胺基，二 (C 1 - 6 )烷基醯胺，羧基，（C i - 6 )羧基酯，C ! - 6烷基 硕’ C 1 - 6烷_醯胺，二（C ! - 6 )烷基（烷氧基）胺， C6-IG芳基，c7_I4烷芳基，或5 - 7節單環型雜環； •惟X〜R，不爲
(6) (6)200403993 或其製藥學上可接受性鹽，溶劑化物或前藥。 本發明亦提供包含化合物或製藥學上可接受性鹽類， 溶劑化物或前藥及製藥學上可接受性載體之組成物。尤其 本發明係提供有用以供抑制HCV NS3之製藥學組成物， 其包含有效醫療量之本發明化合物，或其製藥學上可接受 性鹽，溶劑化物或前藥，及製藥學上可接受性載體。 本發明更進一步提供治療受HCV感染之病患之方法 ’其包含將有效醫療量之本發明化合物，或其製藥學上可 接受性鹽，溶劑化物或前藥投服予病患。此外，本發明亦 提供抑制H C V N S 3蛋白酶之方法，其係藉將有效量之本 發明化合物投服予病患而成。 藉由本發明，如今已可提供改良型藥物，其包含可有 效以治療受HCV感染之病患之本發明化合物。尤其，本 發明乃提供可抑制N S 3蛋白酶（例如結合上N S 4 Α蛋白酶 )之作用之肽化合物。 發明之詳細說明 本文中所用之立體化學定義及慣例一般係遵循 McGraw — Hill Dictionary of Chemical Terms， S. P· Parker, Ed., McGraw— Hill Book Company, New York ( 1 9 8 4 )及 Stereochemistry of organic Compound s 5 Eliel， E. and Wilen, S.? John Wiley & Sons, Inc.5 New York ( 1 9 94 )。許多有機化合物係以旋光形式存在，亦即彼等具 有使平面偏振光之平面旋轉之能力。在旋光化合物之說明 -10- (7) (7)200403993 中，字首D及L或R及S係用以意指分子之有關其掌性 中心之絕對構型。字首d及1或（+)及（一）乃用以指 示平面偏振光經由化合物所產生之旋轉現象，（一）及1 意指化合物爲左旋，而（+)及（d )意指化合物爲右旋。 供既定之化學結構方面，這些化合物（稱爲立體異構體） 爲相同之化合物，惟彼此爲鏡像。鏡像配對之特定立體異 構體亦可稱爲對映體，而此異構體之混合物稱爲對映體混 合物。 除非另有特別定義，否則用以說明有機基團之命名， 例如烴類或經取代烴類，通常係遵循技藝中已知之標準命 名法。除非另有特別說明，否則基團之組合，例如烷基酮 胺基，乃包括所有可能之安定構型。某些基團及基團組合 乃定義於下以供說明之目的。 所謂''消旋混合物〃及、'消旋物〃乃意指缺乏旋光性 之兩種對映體之等莫耳混合物。 所謂''掌性〃乃意指分子具有鏡像配對之不可重疊性 質，而所謂 ''非掌性〃則意指分子對其鏡像配對具有可重 疊性。 所謂''立體異構體〃乃意指化合物具有相同之化學組 份’但原子或基團在空間之排列不同。 所謂 ''非對映異構體〃乃意指不爲對映體之立體異構 體，例如具有二或更多掌性中心之立體異構體且其分子彼 此間不爲鏡像。非對映異構體具有不同之物理性質，例如 熔點，沸點，光譜性質及反應力。非對映異構體之混合物 -11 - (8) (8)200403993 可於高解析度分析步驟下諸如藉由電泳及層析法予以分離 〇 所謂 ''對映體〃乃意指化合物之兩種立體異構體’其 彼此爲不可重疊之鏡像。 所謂 '、製藥學上可接受性鹽類〃乃包括藉由慣用方法 而由含有鹼性或酸性部分之化合物中所合成之無毒性鹽類 。通常，此些鹽類可藉令游離酸或驗形式之這些化合物與 化學計量之適當鹼或酸，於水或於有機溶劑中，或於二者 之混合液中（通當於非水性介質如乙醚，乙酸乙酯，乙醇 ，異丙醇，或乙腈中較理想）起反應而製得。適當鹽類之 歹II 表乃見於 Remington’s Pharmacaeutical Science, 18th ed·，Mack Publishing Company，Easton, PA，1 990，p. 1 44 5 中。本發明化合物以游離鹼或酸或以其製藥學上可接受性 鹽形式使用均有用。所有形式均涵蓋於本發明之範圍內。 所謂''有效醫療量〃乃意指足以顯示有意義之病患利 益，例如持繪降低病毒負何量’之每一種有效組份之總量 。當以個別之有效成份施用並單獨投服時，則有效醫療量 乃意指單獨之彼成份。而當以醫療組合投服時，無論是否 爲組合，連續或同時投服，則有效醫療量乃意指可獲致醫 療效應之有效成份之組合量。 所謂 ''本發明化合物〃及同義之辭句乃涵蓋式I化合 物，及製藥學上可接受性鹽類，及溶劑化物，例如水合物 。同樣地，中間體乃涵蓋本文所允許之其鹽類，及溶劑化 物。而本發明化合物亦包括理想之式11及III化合物。 -I之- 200403993 Ο) 所謂 '、衍生物〃乃意指經化學改良之化合物，其中之 改良乃被一般熟練之化學家視爲常規者，諸如酸之酯或醯 胺’保護基團，諸如供醇或硫醇用之苄基團，及供胺用之 特丁氧羰基團。 所謂、、溶劑化物〃乃意指本發明化合物與一或更多有 機或無機溶劑分子之物理締合。此物理締合包括氫之鍵結 。某些狀況下，溶劑化物可予離析，例如當一或更多溶劑 分子置入晶狀固體之晶格中時。、、溶劑化物〃包含溶液相 及可離析式溶劑化物二者。溶劑化物之實例包括水合物， 乙醇化物，甲醇化物等。 本文中所用之所謂、、前藥〃乃意指本發明化合物之衍 生物’其具有可化學或代謝裂解性基團且可藉由溶劑分解 作用或於生理學狀況下變爲於活體內具有製藥學有效性之 本發明化合物。化合物之前藥可以慣用之方法以化合物之 官能基團諸如以存在之胺基，羥基或羧基團形成。前藥衍 生物形式通常可提供溶解度，組織相容性，或延緩於哺孔 類生物體中之釋出之優點（參見，Bundgard，H.，Design of Prodrugs5 ρρ· 7 — 9，21—24，Elsevier，Amsterdam 19 8 5 )。前藥包括熟知技藝所詳知之酸衍生物諸如藉令本酸性 化合物與適當醇起反應所製得之酯類，及藉令本酸化合物 與適當胺起反應所製得之醯胺類。 所謂病患〃乃意指人類或其它哺孔類。 所謂 ''製藥學組成物〃乃意指組成物，其包含本發明 化合物並依投服型式特性及劑型而結合上至少一種外加之 - 13- (10) (10)200403993 製藥學載體’亦即輔劑，賦形劑或載劑，諸如稀釋劑，防 腐劑，塡料’流動調節劑，崩解劑，濕化劑，乳化劑，懸 浮劑’甜化劑’調味劑，增香劑，抗細菌劑，抗黴菌劑， 潤滑劑及分政劑。可使用，例如，R e m i n g t ο η，s Pharmacaeutical Science， 18th ed.5 Mack Publishing Company, Easton，PA ( 1 9 9 9 )中所列之成份。 本文中所用之所謂、'製藥學上可接受性〃乃意指彼些 在有效醫學判斷範圍內之化合物，物料，組成物，及/或 劑型乃適於用以與病患之組織接觸而無過量之毒性，刺激 ’過敏反應’或其它與合理危險/利益比相稱之問題或倂 發症。 所謂''治療〃乃意指：（i )預防易感染疾病，病症 及/或病況但尙未診斷出之病患以防疾病，病症及/或病 況之發生；（i i )抑制疾病，病症及/或病況，亦即遏止 其發展·’及（i i i )緩解疾病，病症及/或病況，亦即使疾 病，病症及/或病況消退。除非另有說明，否則本文中所 用之所謂 ''經取代〃乃包括在取代基所鍵結之核心（例如 有機基團）上之一至最大數之可能結合位之取代作用，例 如經單一，二一，三一或四—取代。 本文中所用之所謂 ''鹵基〃乃意指由溴基，氯基，氟 基或碘基中所擇定之鹵素取代基。所謂 '、鹵烷基〃乃意指 經一或更多鹵基取代基取代之烷基團。 本文中所用之所謂 '' 烷基〃乃意指無環型，直或支鍵 烷基取代基且包括，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，特 -14 - (11) (11)200403993 丁基，己基，1 一甲基乙基，1 一甲基丙基，2—甲基丙基 ，151 —二甲基乙基。故，Cl-6烷基乃意指具有一至六個 碳原子之垸’基團。所謂 '、低級烷基〃乃意指具有一至六個 ’最好一至四個碳原子之烷基團。所謂 ''烷酯〃乃意指於 酯基團上所另含之烷基團。通常，所述之碳原子數，例如 C2 — 6烷酯，乃包括基團中之所有碳原子。 本文中所用之所謂''烯基〃乃意指含有至少一個雙鍵 之烷基團，例如乙烯基及烷基。 本文中所用之所謂 ''烷氧基〃乃意指有指定數之碳原 子接合至氧原子上之烷基團。烷氧基包括，例如，甲氧基 ，乙氧基，丙氧基，1 一甲基乙氧基，丁氧基及1,1—二甲 基乙氧基。最後一個基團在技藝中稱爲特丁氧基。所謂 烷氧羰基〃乃意指另含有羰基團之烷氧基團。 本文中所用之所謂 ''環烷基〃乃意指含有指定數碳原 子之環烷基取代基且包括，例如，環丙基，環丁基，環戊 基，環己基，環庚基及螺環型基團諸如螺環丙基及螺環丁 基。本文中所用之所謂 ''環烷氧基〃乃意指鍵結至氧原子 上之環烷基團，諸如丁氧基或環丙氧基。所謂 ''烷基環烷 基〃乃意指鍵結至烷基團上之環烷基團。除非另有說明， 否則所述之碳原子數範圍乃包括基團中之總碳數。故 c4 - Ϊ 〇烷基環烷基可於烷基團中含有1 - 7個碳原子且於 環中含有3 — 9個碳原子，例如環丙基甲基或環己基乙基 〇 本文中所用之所謂''芳基〃乃意指含有指定數碳原子 -15- (12) (12)200403993 之芳族部分，諸如，但不限定於，苯基，茚滿基或萘基。 例如’ Ce 1G芳基乃意指可爲單環型或二環型結構形式之 具有/、至十個碳原子之芳族部分.。本文中所用之所謂 '、鹵 芳基〃乃意指經一或更多鹵素原子所單，二或三取代之芳 基。所謂 ''烷芳基〃及“芳烷基〃乃意指經一或更多烷基 團取代之芳基團。故’ C 7 - i4烷芳基團可於供單環型芳族 用之烷基團中具有1 - 8個碳原子且於供稠合芳族用之烷 基團中具有1 - 4個碳原子。芳族基團包括彼些經熟知技 藝者已知之典型取代基例如鹵素，羥基，竣基，簾基，硝 基’磺基，胺基，氰基，二烷胺基等所取代者。烷芳基團 之實例包括苄基，丁苯基及1 -萘甲基。所謂、、烷基芳氧 基〃及、'烷基芳酯〃乃意指分別含有氧原子及酯基團之烷 芳基團。 本文中所用之所謂 ''羧烷基〃乃意指經由以上所定義 之院基團而鍵結之竣基團（C Ο Ο Η )且包括，例如，丁酸 本文中所用之所謂''烷醯〃乃意指含有指定數碳原子 之直或支鏈1 -合氧基院基團且包括，例如，甲醯，乙醯 ，1--合氧基丙基（丙醯），2-甲基—1 一合氧基丙基，1 〜合氧基己基等。 本文中所用之所謂''胺基芳烷基〃乃意指經芳烷基團 取代之胺基團，諸如下列之胺基芳丨完基
-16 - (13) (13)200403993 本文中所用之所謂 ''烷基醯胺〃乃意指經烷基所單取 代之醯胺，諸如
本文中所用之所謂、、羧烷基〃乃意指經由以上所定義 之丨兀基團而鍵結之殘基團（C Ο Ο Η )且包括，例如，丁酸 本文中所用之所謂、、雜環〃，亦稱爲、、Het 〃 ，乃意 指7 - 12節二環型雜環及5一 7節單環型雜環。 理想之二環型雜環爲含有一至四個由氮，氧及硫中所 擇定之雜原子之7 - 12節稠合二環型環系統（二個環均共 享鄰近之原子對），其中雜環中之兩個環均爲完全不飽和 。氮及硫雜原子可任經氧化。二環型雜環可於一個環或於 二個環中均含有雜原子。二環型雜環亦可在任何環碳原子 上含有取代基，例如一至三個取代基。適當取代基之實例 包括C】-6院基，C3-7環院基，Cl— 6院氧基，C3-7環院 氧基，鹵基一 C]— 6院基，CF3，單—或二—鹵基—匚】_6院 氧基’氰基，齒基，硫院基，經基’院酿，N〇2，SH，胺 基’ C】-6院胺基’ 一（Ci-6) ί兀fee基’二（Ci-6)院酿 月女’竣基’ （C]— 6)殘基酯’ Ci-6院基硕，0^-6院基石黃 醯胺，二（C^ - 6)烷基（烷氧基）胺，c6 — 1G芳基，c7_ ]4 院芳基，及5 - 7節單環型雜環。當兩個取代基接合至二 環型雜运之連位碳原子上時，則彼等可連接而形成一個環 例如’含句最局一個之由氧及刻中所擇定之雜原子之五 (14) (14)200403993 ，六或七節環系統。二環型雜環可於環中之任何原子處最 好於碳處接合至其側基團例如式I之X上。 二環型雜環之實例包括，但不限定於，下列之環系統
理想之單環型雜環爲在環中含有一至四個由氮，氧及 硫中所擇定之雜原子且其中之硫及氮雜原子可任經氧化之 5 - 7節飽和，部分飽和或完全不飽和環系統（本文中將 此最後一亞組稱爲不飽和雜芳族）。單環型雜環亦可在任 何環原子上含有取代基，例如一至三個取代基。適當取代 基之貫例包括C】-6院基，C3-7環院基，Ci-6院氧基， C3-7環垸氣基’鹵基一 C】-6院基’ CF3，單—或二—鹵基 —C! _ 6烷氧基，氰基，鹵基，硫烷基，羥基，烷醯，N〇2 ，s Η，胺基，C〗-6烷胺基，二（C】—6 )烷胺基，二 (c i — 6 )烷醯胺，羧基，（C i - 6 )羧基酯，C】—6烷基碾 ，c ] - 6烷基磺醯胺，二（C ] - 6 )烷基（烷氧基）胺， c6- 1G芳基，C7 — 14烷芳基，及5 — 7節單環型雜環。單環 型雜環可於環中之任何原子處接合至其側基團例如式I之 X上。 單環型雜環之實例包括，但不限定於，下列之環系統 -18 - (15)200403993 Ο
0 0 0 Ο ί°> Cn 1} °c> rj c> c> 〔> ί> iCN Ν〇 〇 熟知技藝者已知，本發明化合物中所用之雜環爲彼些 可使用熟知技藝者已知之技術予以合成，離析及調配而不 產生化合物降解作用者。 當用以命名本發明化合物時，本文所用之命名、、Pl〃 ，PI，Ρ2，Ρ3及Ρ4〃係圖引蛋白質抑制劑結合作用之胺 基酸殘基相對於天然肽裂解基質結合作用之相對位置。天 然基質中之裂解發生在Ρ1與Pl>間，其中非一引發位表 示胺基酸由肽天然裂解位之C -端終端開始而往Ν —端延 伸；而引發位則由裂解位之Ν -端終端開始而往C -端延 伸。例如，Ρ 1 /意指從C 一端裂解位之右手側終端算起的 第一個位置（亦即Ν -端的第一個位置）；而Ρ1則由C 一端裂解位之左手側開始計數，Ρ2爲由C 一端算起的第 二個位置，等）（參見 Berger A· & Schechter I·， Transactions of the Royal Society London series ( 1 970 ) )5 B 2 5 7，249 — 264 )。 故，式I化合物中，分子之'、PI f至P4〃位置乃指示 如下= -19 - 200403993
本文中所用之所謂'' 1 -胺基環丙基-羧酸
(A c c a 乃意指下式化合物 〇 h2n
本文中所用之所謂v'特丁基甘胺酸〃乃意指下式化合 物：
有關胺基酸或胺基酸衍生物之所謂、、殘基〃乃意指由 相關α -胺基酸中所衍出之藉將羧基團中之羥基及α -胺 基團中之一個氫排除而得之基團。例如，所謂Gin，Ala ，Gly， lie， Arg， Asp, Phe， Ser， Leu， Cys， Asn， Sar 及Ty r分別代表L 一谷胺醯胺，L 一丙胺酸，甘胺酸，L — -20- (17) 200403993 異白胺酸，L 一精胺酸，L —天冬胺酸，L 一苯基丙胺酸， L 一絲胺酸，L 一白胺酸，L 一半胱胺酸，L 一天冬醯胺， 肌胺酸及L -酪胺酸之殘基。 有關胺基酸或胺基酸殘基之所謂''側鏈〃乃意指接合 至α -胺基酸之α -碳原子上之基團。例如，供甘胺酸用 R —基團爲氫，供丙胺酸用者爲甲基，供纈胺酸用者爲異 丙基。供α -胺基酸之特定R -基團或側鏈方面，參見 A.L。Lehninger’s text on Biochemistry (參見第 4 章）。 本發明化合物具有式I之結構：
其中：
(a ) R 1爲C】-8烷基，C 3 — 7環烷基，或C 4 -】〇烷基 環烷基； (b ) m 爲 1 或 2 ; (Ο η爲1或2 ; (d) R2爲H，C】—6烷基，C2— 6烯基或c3-7環烷基 ’每一者乃任經鹵素取代； (e ) R3爲任經鹵基，氰基，胺基，C〗—6二烷胺基， C6-1G方基，C7 —】4院芳基，Ci-6院氧基，殘基，經基， 方氧基’ C 7 - Μ烷基芳氧基，C 2 - 6烷酯，C 8 — ] 5烷基芳酯 -21 - (18) (18)200403993 取代之C ϊ — 8烷基；〇3 - 1 2烯基，C3 — 7環烷基，或C4 - 1 ο 院基環院基’其中^ k基或丨兀基環院基乃任經經基，C 1 - 6 院基，C2- 6烯基或Ci-6院氧基所取代；或者R3與其所 接合之碳原子共同形成任經C2— 6烯基取代之C3- 7環烷基 團； (f ) Y爲Η，經硝基取代之苯基，經硝基取代之吡 啶基，或任經氰基，Ο Η或C 3 - 7環烷基取代之c ! - 6烷基 ;惟如果R4或R5爲Η，則Υ爲Η ; (g)B 爲 11，（：1-6烷基，尺4一 ( C = 0 )—， r4o(c = o) —，r4-n(r5) - ( c = 0 )-， R 4 — N ( R 5 ) — ( C = S ) — j R 4 S 〇 2 — ’或 R4— N (R5) — S〇2 - ； (h ) R4爲（i )任經苯基，羧基，c】-6烷醯，1 — 3 個鹵素，羥基，一 〇 C ( 0 ) C】-ό烷基’ C ] — 6烷氧基，任 經C! - 6院基取代之胺基，醯胺基，或（低級烷基）醯胺 基取代之C i 〇烷基；（i i ) c 3 - 7環烷基，C 3 - 7環烷氧基 ，或c4 j 〇烷基環烷基，每一者乃任經羥基，羧基， (C ! - 6烷氧基）羰基，任經C ! _ 6烷基取代之胺基’醯胺 基，或（低級烷基）醯胺基所取代；（^ ) Ci 1G芳基或 C 7 - 1 6芳烷基，每一者乃任經C6烷基，鹵素’硝基’羥 基，醯胺基，（低級烷基）醯胺基，或任經C ! - 6烷基取 代之胺基所取代；（i v ) H e t ; ( v ) — ( 1 · 1 . O戊文兀， 或（vi) — C(〇) 〇C]-6烷基，6烯基或C2-6炔基； (i ) R 5爲Η ;任經1 — 3個鹵素取代之C i - 6丨元基’ -22- (19) 200403993 或C 1〜6烷氧基（惟R4爲C ]—丨0烷基）； (j) X 爲 0，S，SO，S〇2，〇CH2，CH2〇 或 NH; (k) R /爲Het;或C6- ίο芳基或C7- μ院芳基，任 經Ra取代；且
(1 ) Ra爲Ci - 6烷基，C3 - 7環烷基，C】—6烷氧基， C3-7環烷氧基，鹵基—c】—,烷基，CF3，單一或二〜幽基 —C 1 ~ 6烷氧基，氰基，鹵基，硫烷基，羥基，烷醯， N 0 2 ’ S Η，胺基，C〗-6烷胺基，二（C〗-6 )烷胺基，= (C 1、6 )烷基醯胺，羧基，（C丨—6 )羧基酯，C ] - 6烷_ 硕5 C ] 1烷磺醯胺，二（C】—6 )烷基（烷氧基）胺， C6— 10芳基，C7 — 14烷芳基，或5 - 7節單環型雜環； 惟X — R /不爲
或其製藥學上可接受性鹽，溶劑化物或前藥。 最好，R2爲C2 — 6烯基；R3爲任經G - 6烷氧基取代 之ci - 8烷基，或C3 - 7環烷基；Y爲Η ; B爲 R4 - ( C = 0 ) -，R40 ( c = o)-，或 R4 - N ( R5 ) — ( c = 0 ) — ; R4爲任經1 一 3個鹵素或 Cl-6院氧基取代之Ci-io院基；或〇3-7运院基或 烷基環烷基；R5爲Η ; X爲0或NH ;且R /爲Het。 每一基團之取代基可個別擇定並以任何可提供根據本 -23 - (20) 200403993 發明之安定化合物之結合方式結合。而且，每一基團可有 一種以上之取代基於核心、基團上經取代，惟必需具有充分 可用之結合位。例如，每一個下列Ra取代基，C ! - 6烷氧 基，c6芳基及5 - 7節單環型雜環可於二環型雜環R /上 經取代。 理想觀點中，本發明化合物具有式II之結構：
其中： (a ) R]爲C3— 7環烷基； (b ) r2爲Cl_ 6烷基，C2 - 6烯基或C3 — 7環烷基；
(c ) R3爲任經C6芳基，C】-6烷氧基，羧基，羥基 ，芳氧基，C7-I4院基芳氧基5 C2-6院酯，Cs-15院基芳 醋取代之Ci-8院基；C3-12嫌基’ C3-7環院基’或C4-IO 烷基環烷基； (d ) Y 爲 Η ; (e) B 爲 H，C】-6 烷基，R4 - ( C = 0 )—， R4〇 ( c=0) - ，r4—n(r5) - ( C=0)—, R 4 — N ( R 5 ) — (C = S) — 5 R 4 S 0 2 — ’ 或 R 4 — N ( R 5 ) 一 S 0 2 一， (f ) R4爲（i )任經苯基，羧基，C】-6烷醯，1 一 3 -24 - (21) 200403993 個齒素，_ > 、 ^基，Ci-6院氧基取代之Ci-iq院基；（ii)
C3 - 7 垸基，c3 — 7環烷氧基，或c4- 1()烷基環院基；（ i i i ) C 111 6〜]。芳基或C7 - 芳烷基，每一者乃任經C! — 6烷 基或鹵素所取代； (g ) 爲Η或任經丨一 3個鹵素取代之c】_ 6烷基； (h ) Χ 爲 0 或 Ν Η ; (1 ) R’爲Het ;或任經Ra取代之C6- 1{)芳基；且
R爲Ci-6院基’ C3-7環院基，C]-6院氧基， 鹵基—C1〜6烷基，鹵基，胺基，C6芳基，或5一7節單環 型雜環； 惟XpR,不爲
och3
或其製藥學上可接受性鹽，溶劑化物或前藥。 。二環型 個硫原子 6烷氧基 。更壤想 芳基 本發明之一理想觀點中，R /爲二環型雜環 雜環最好於環中含有1或2個氮原子及任含有_ 或氧原子。雜環最好經至少一個C ! — 6烷基，c , I〜 ，鹵基，C0芳基，或5 - 7節單環型雜環所取代 之R/爲含有1個氮原子且經甲氧基及至少〜_ ，或5 - 7節單環型雜環取代之二環型雜環。 本發明之另一理想觀點中，V爲單環型雜璦 ^ 。雑壤最 好於環中含有]或2個氮原子及任含有一個硫庳 氧原 (22) 200403993 子。雜環最好經至少一個C】-6烷基，C ! - 6烷氧基，鹵基 ，c6- Μ芳基，c7- 14烷芳基，或5 - 7節單環型雜環所取 代。更理想之R /爲含有1個氮原子且經甲氧基及至少一 個C 6芳基，或5 - 7節單環型雜環取代之單型環型雜環。 木發明之更理想觀點中，化合物乃具有式III之結構
(III) 其中： (a) R]爲C3-7環院基； (b) R2 爲 C2-6 嫌基； (c) R3爲C】—8院基·，
(d ) Y 爲 Η ; (e ) Β 爲 R40 ( C = 0 )—或 R 4 — N ( R 5 ) — ( C = 0 ) 一 ； (f ) R4 爲 Ci- 1()烷基； (g) R5 爲 H ; (h) IT爲任經Ra取代之二環型雜環；且 (i) 113爲（^-6烷基，6烷氧基，鹵基，C6芳基 ，或5 - 7節單環型雜環； 惟Ο — R 〃不爲 - 26 - (23) (23)200403993
或其製藥學上可接受性鹽，溶劑化物或前藥。 最好，Ri爲環丙基或環丁基，r2爲乙烯基，爲特 丁基，R4爲特丁基且R /爲任經Ra取代之喹啉或离D奎啉 ° Ra最好包括至少一個Cl _ 6烷氧基，C6芳基及5〜7節 單環型雜環。本發明之理想觀點中，R!爲環丙基，爲 乙稀基，R3爲特丁基，R4爲特丁基且R -爲任經C] — 6院 氧基及至少一個C6芳基及5 一 7節單環型雜環取代之喹啉 或異喹啉。 本發明化合物由於其鹼性部分之存在，故可藉由加入 製藥學上可接受性酸而形成鹽類。酸加成鹽係由式I化合 物及製藥學上可接受性無機酸，包括但不限定於氫氯酸， 氫溴酸，氫碘酸，磷酸，或有機酸諸如對位一甲苯磺酸， 甲烷磺酸，乙酸，苯甲酸，檸檬酸，丙二酸，富馬酸，馬 來酸，草酸，琥珀酸，胺基磺酸，或酒石酸中形成。故， 此製藥學上可接受性鹽之實例包括氯化物，溴化物，_化 物，硫酸鹽，磷酸鹽，甲烷磺酸鹽，檸檬酸鹽，乙酸鹽， 丙二酸鹽，富馬酸鹽，胺基磺酸鹽，及酒石酸鹽。 胺基團之鹽類亦包含季胺鹽，其中胺基氮帶有適當之 有機基團諸如院基，燒基，炔基或芳院基部分。 經酸性基團取代之本發明化合物可以經由鹼之添加而 -27- (24) 200403993
形成之鹽形式存在。此鹼加成鹽包括由無機鹼中所衍出者 ’其包括’例如驗金屬鹽（例如鈉及鉀），驗土金屬鹽（ 例如銘及鎂）’銘鹽及錢鹽。此外，適當之鹼加成鹽包括 生理學上可接受性有機驗諸如三甲胺，三乙胺，嗎啉，吡 啶，哌啶，甲基吡啶，二環己胺，N，N / 一二卡基乙二 月女，2—經基乙g女，雙一 （2—趨乙基）胺，三一 （2 一羥 乙基）胺，普魯卡因，二苄基哌啶，N一卡基一々一苯乙 胺，脫氫松脂胺，N，N / -雙氫松脂胺，還原葡糖胺，n 一甲基速原葡糖胺’二甲基D比卩定，奎寧，D奎啉，乙二胺， 鳥胺酸，膽驗，N，N —爷基苯乙胺，氯基，普魯卡因 ，二乙醇胺，二乙胺，哌嗪，參（羥甲基）胺基甲烷及四 甲錢化氫氧等及鹼性胺基酸諸如賴胺酸，精胺酸及N —甲 基谷胺醯胺等之鹽類。這些鹽類可藉由熟知技藝者已知之 方法製備。
某些本發明化合物及其鹽類亦可以與水形成溶劑化物 ，例如水合物，或以與有機溶劑諸如甲醇，乙醇或乙腈分 別形成甲醇化物，乙醇化物或乙腈化物之形式存在。本發 明亦包括每一種溶劑化物及其混合物。 此外，本發明化合物或其鹽或溶劑化物可以多晶型形 式存在。本發明亦涵蓋任何之此多晶型形式。 本發明化合物亦包含二或更多之掌性中心。例如，化 合物可包括下式之P 1環丙基元件 …28- (25) 200403993
其中（：！及C2各自代表在環丙基環1及2位置之不對稱碳 原子。無視化合物之其它節段之其它可能不對稱中心，這 兩個不對稱中心之存在意指化合物可以非對映異構體之消 旋混合物形式存在，諸如非對映異構體且其中R2乃如下 所述地構型成與醯胺同側或與羰基同側。
(1R，2S) r2與羰基同側
(is, 2R) R2與羰基同側
(1R，2R) R2與醯胺同側
(1S，2S) R2與醯胺同側 本發明包括兩種非對映幾構體以及非對映異構體之混 合物諸如消旋混合物。 對映體可錯由熟知技蟄鸯已知之方法，例如藉由形成 -29 - (26) (26)200403993 非對映異構體鹽類（其可藉結晶法分離），氣-液相層析 法’或將一種對映體與對映體一特異性試劑進行選擇性反 應而予以離析。已知當藉由分離技術將期望之對映體轉換 成另一種化學實體時，則需要外加之步驟以形成期望之對 映體形式。另外，特異性異構體可藉使用旋光試劑，基質 ’催化劑或溶劑進行不對稱合成法，或藉將一種對映體藉 由不對稱變換作用轉換成另一種對映體而合成。 本發明化合物可爲前藥之形式。由本發明化合物所懸 垂（當存在時）之酸性基團中所衍出之簡單脂族或芳族酯 爲理想之前藥。某些狀況下，最好製備雙酯型式之前藥諸 如（醯氧基）烷酯或（烷氧羰基）氧基）烷酯。 某些本發明化合物亦可以不同之可予分離之安定構形 形式存在。因不對稱單鍵本身之限制性旋轉所致之扭轉不 對稱性’例如因爲位阻或環扭曲，故得以容許不同構形體 之分離。本發明包括這些化合物之每一種構形異構體及其 混合物。 某些本發明化合物亦可以偶極離子形式存在且本發明 包括這些化合物之每一種偶極離子形式及其混合物。 用以合成本發明化合物之原材料乃爲熟知技藝者已知 且可輕易製造或由市售。 本發明化合物可藉由熟知技藝者已知之方法製造，例 如參見美國專利第 6,3 23，180號及美國專利申請案 2 0 02 0 1 1 1 3 1 3 A1。下文所提出之方法僅供說明之目的而不 欲限制本發明之範圍。已知最好或者必需製備其中之官能 -30 - (27) (27)200403993 基團係使用慣用之保護基團加以保護之化合物，而後移除 保護基團而得本發明化合物。有關根據本發明之保護基團 -之使用方面之細節乃爲熟知技藝者已知。 本發明化合物可，例如，根據反應圖1所圖解之一般 過程合成（其中CPG爲羧基保護基團且APG爲胺基保護 基團）：
反應圖I
P1 ———Pl-CPG + APG-P2 —-~~卜 APG-P2-P1-CPG ⑩ b v APG-P3-P2-P1-CPG --- P2-P1-CPG + APG-P3 B-P3-P2-P1 -^ B-P3-P2-Pl-Plf 簡言之，P 1，P 2及P 3可藉由詳知之肽偶合技術予以 鍵結。P 1，P 2，及P 3基團可以任何次序鍵結，只要最終 化合物相當於本發明之肽類即可。例如，P3可鍵結至P2 —P1上；或P1鍵結至P3 — P2上。 通常，肽類乃藉將N -端殘基中之α -胺基團予以去 保護，再將下一個適當Ν -經保護胺基酸中之未經保護羧 基團使用已述之方法經由肽鍵結作用予以偶合而延伸。此 去保護及偶合步驟乃重覆進行直至得到期望之序列爲止。 此偶合作用可如同反應圖I所述地，以逐步之型式並以搆 一 -31 - (28) (28)200403993 成之胺基酸進行。 兩個胺基酸，胺基酸與肽，或兩個肽片段間之偶合作 用係使用標準之偶合步驟諸如疊氮化物法，混合式碳酸一 羧酸酐（氯甲酸異丁酯）法，碳化二亞胺（二環己基碳化 二亞胺，二異丙基碳化二亞胺，或水溶性碳化二亞胺）法 ，活性酯（對位-硝基苯酯，N -羥基琥珀醯亞胺酯）法 ，伍德瓦德試劑 K ( N -乙基—5 -苯基異噁唑鐵一 3 f —磺 酸鹽）方法，羰基二咪唑法，磷試劑或氧化一還原法進行 。這些方法中有一些（尤其是碳化二亞胺法）可藉由將1 -羥基苯並三唑或4 -二甲胺基吡啶加入而增強。這些偶 合反應可於溶液（液相）或固相中進行。 更明白而言’偶合步驟包括一種反應物中之游離羧基 與另一反應物中之游離胺基團於偶合試劑之存在下進行脫 水偶合作用以形成鍵結之醯胺鍵。此偶合劑之說明乃見於 肽化學之一般教材中，例如 M. Bodanszky，、、Peptide Chemistry ’’ ，2nd rev ed.? Springer — Verlag，Berlin, Germany, ( 1 9 9 3 )。適當偶合劑之實例爲N，N〃一二環 己基碳化二亞胺或於Ν，>Γ-二環己基碳化二亞胺存在下 之1 一羥基苯並三唑或Ν —乙基—一 [(3 —二甲胺基 )丙基]碳化二亞胺。實際且有用之偶合劑爲市售之（苯 並三ρ坐一 基氧基）參一（二甲胺基）鳞六氟磷酸鹽， 其可本身或於1 -羥基苯並三唑或4-二甲胺基吡啶之存 在下使用。另一種實際且有用之偶合劑爲市售之2 - （1 Η 一苯並三唑一 1 一基）一Ν，Ν，Ν / ，Ν / —四甲脲四氟硼 -32 - (29) (29)200403993 酸鹽。尙另一實際且有用之偶合劑爲市售之0 - （7 一氮 雜苯並三唑一 1 —基）一-N，N，N^ ，N〃 一四甲脲六氟硼 酸鹽。偶合反應係於惰性溶劑例如二氯甲烷，乙腈或二甲 基甲醯胺中進行。加入過量之叔胺例如二異丙基乙胺’ N —甲基嗎啉，N —甲基吡咯啶或 4 一二甲胺基吡D定係欲使 反應混合物之pH保持約8。反應溫度通常在〇°C至50°C 之範圍間且反應時間通常在1 5分鐘至24小時之範圍間。 構成性胺基酸中之官能基團通常必需在偶合反應期胃 經保護以避免不期望鍵之形成。可予使用之保護基團乃列 於，例如，Greene，Protective Groups in Organic Chemistry" ， Analysis, Synthesis， Biology” ， Vol. 3, Academic Press，New York ( 19 8 1)中，其揭示文乃倂入 本文中以供參考。 偶合至成長中肽鏈上之每一個胺基酸之α —胺基團必 需經保護（A P G )。技藝中已知之任何保護基團均可予使 用。此些基團之實例包括：1 )醯基團諸如甲，三氟 乙醯，酞醯，及對位-甲苯磺醯；2 )芳族胺基甲酸鹽基 團諸如苄氧羰基（Cbz或Z )及經取代苄氧鑛基，及9_ 芴基甲氧羰基（Fmoc ) ; 3 )脂族胺基甲酸_基團諸如特 丁氧類基（Boc)，乙氧羯基’ 一異丙基甲氧缴基 及嫌 丙氧羰基；4 )環型烷基胺基甲酸鹽基團諸如環$ _ ^ _ 及金剛烷氧羰基；5 )烷基團諸如三苯甲基及$ 下暴，6 )二 烷基甲矽烷基諸如三甲基甲矽烷基；及7 )含# ^ π 3硫_之基團 諸如苯硫羰基及二硫雜琥珀醯。 -33- (30) (30)200403993 理想之α —胺基保護基團爲Boc或Fmoc。供肽合成 用之許多經適當保護之胺基酸衍生物爲市售。新加入之胺 基酸殘基之α -胺基保護基團乃在下一個胺基酸偶合之前 裂解。當使用Boc基團時，精選之方法爲三氟乙酸，純質 或於二氯甲烷中，或爲氫氯酸之二噁烷液或乙酸乙酯液。 繼而將所得銨鹽在偶合之前或就地以鹼性溶液諸如水性緩 衝液，或叔胺之二氯甲烷液或乙腈液或二甲基甲醯胺液中 和。當使用Fmoc時，精選之試劑爲哌啶或經取代哌啶之 二甲基甲醯胺液，但可使用任何之仲胺。去保護作用係於 〇°C至室溫（rt或RT)通常20 — 22°C之範圍間進行。 具有側鏈官能基之任何胺基酸必需在肽之製備期間使 用任何上述之基團予以保護。熟知技藝者已知，供這些側 鏈官能基用之適當保護基團之選擇及使用乃依胺基酸及肽 中其它保護基團之存在而定。此保護基團之選擇頗爲重要 ’此基團在α —胺基酸之去保護及偶合期間不可移除。 例如，當使用Boc作爲α -胺基保護基團時，則下列 之側鏈保護基團爲適當者：對位-甲苯磺醯部分可用以保 護胺基酸諸如賴胺酸及精胺酸等之胺基側鏈；乙醯胺基甲 基’苄基（Bn )或特丁基磺醯部分可用以保護半胱胺酸之 含硫化物側鏈；苄基（Bn )醚可用以保護絲胺酸，蘇胺酸 或羥基脯胺酸之含羥基側鏈；且苄酯可用以保護天冬胺酸 及谷胺酸之含羧基側鏈。 當選擇Fmoc以進行α —胺基保護作用時，通常可接 受以特丁基爲基準之保護基團。例如，Β 〇 c可用以供賴胺 -34 - (31) (31)200403993 酸及精胺酸用，特丁基供絲胺酸，蘇胺酸或羥基脯胺酸用 ，且特丁酯供天冬胺酸及谷胺酸用。三苯甲基部分可用以 保護半胱胺酸之含硫化物側鏈。 一旦肽之延伸作用完成時，將所有保護基團移除。當 使用液相合成法時，保護基團乃以藉由保護基團之選擇所 支配之任何方法移除。這些步驟爲熟知技藝者所詳知。 此外，可遵循下列導引以製備本發明化合物。例如， 欲製備其中含R4— C(O) —，R4—S(0) 2 —之化合物， 乃將經保護P 3或整個肽或肽片段分別偶合至市售或藉技 藝中詳知之方法合成之適當醯基氯或磺醯氯上。欲製備其 中含 R4 - Ο — C ( Ο )—之化合物，乃將經保護 P 3或整個 肽或肽片段分別偶合至市售或藉技藝中詳知之方法合成之 適當氯甲酸酯上。例如，使用Boc —衍生物（Boc) 2〇。 例如：
將環戊醇以光氣處理，以得相關之氯甲酸酯。 將氯甲酸酯以期望之NH2 —三肽於鹼諸如三乙胺之存 在下處理以得環戊基胺基甲酸酯。 在製備其中含r4— N(R5) — C(O) -，或 ‘35- (32) (32)200403993 R4 - NH - C ( S )—之化合物方面，乃將經保護p3或整個 月太或肽片段以光氣繼而胺處理（如同SynLett. Feb .1 9 9 5 ; (2) ; 142— 144中所述）或與市售之異氰酸酯及適當之 鹼諸如三乙胺起反應。 在製備其中含R4 — N ( R5 ) — S ( 02 )—之化合物方 面’乃將經保護P 3或整個肽或肽片段以新鮮製備或市售 之胺基磺醯氯繼而胺處理（如同專利Ger. Offen. (1998 );84 pp. DE 19802350 或 WO 98/32748 中所述）。 c一端殘基之α -殘基團通常以可裂解成竣酸之醋（ CPG )形式予以保護。可予使用之保護基團包括：1 )烷 酯諸如甲醋，三甲基甲i夕院基乙酯及特丁酯，2)芳院酯 諸如苄酯及經取代苄酯，或3 )可藉由弱鹼處理或輕度還 原法而裂解之酯諸如三氯乙酯及苯醯甲酯。 將所得α -羧酸（藉由弱酸，弱鹼處理或輕度還原法 裂解而得）於肽偶合劑諸如CDI或EDAC之存在下，於 鹼諸如4 一二甲胺基吡啶（4 一 DMAP )及/或1，8-二氮 雜二環[5·4·0]十一碳一 7 —烯（DBU)之存在下，與 R0SO2NH2[藉將R0SO2Cl於氨飽和性四氫呋喃溶液中處理 而製得]偶合以將P 1 /部分置入，因而有效地集結三肽 P1〆一P1—P2— P3 — APG。通常，此法中乃使用1.5當量 之P1 /偶合劑。 而且，如果藉上述方法將P3保護基團APG移除並以 B部分替代時，乃將裂解所得之α -羧酸（藉由弱酸，弱 鹼處理或輕度還原法裂解而得）於肽偶合劑諸如CDI或 -36- (33) 200403993 ED AC之存在下，於鹼諸如4一二甲胺基吡啶（4一 DMAP )及 / 或 1，8-二氮雜二環[5.4.0.]十一碳一 7-烯（DBU) 之存在下，與RGS02NH2 [藉將RGS02C1於氨飽和性四氫呋 喃溶液中處理或藉本文所述其它方法處理而製得]偶合以 將P1/部分置入，因而製得三肽P1'—P1 - P2 — P3— B。 通常，此法中乃使用1 . 5當量之Ρ Γ偶合劑。
本發明化合物可藉許多方法包括下列實例中所述者， 及如同2001年11月20日申請之美國專利第6,323,180 號及美國專利申請案第10/001,8 5 0號中所述者。美國專 利第6,3 23，180號及美國專利申請案第1 0 / 0 0 1,8 5 0號中 之教示乃整體倂入本文中以供參考。
反應圖II更進一步展示一般之方法，其中式I化合 物係藉將三肽羧酸中間體（1 )與P 1、磺醯胺偶合而構成 。（必需注意的是，下示之R 6，Pv 7，R 8，R 9，R! 〇，P、i i 代表雜環型系統上之取代基）。上述偶合反應需要將羧酸 (1 )以偶合劑諸如羰基二咪唑於溶劑諸如四氫呋喃中處 理，其可加熱至迴流，繼而將所形成之衍生物（1 )於溶 劑諸如四氫呋喃中，於鹼諸如DBU之存在下加至p 1、磺 醯胺中。 -37- (34)200403993 反應圖Π ρ4-Ρ3-Ρ2-Ρ1 —~^ Ρ4·Ρ3·Ρ2.Ρ1.Ρ1 之方法
供構成式I化合物之另一種方法乃示於反應圖III中。其 中Pl~磺醯胺元件乃使用反應圖1中所用之方法偶合至 P 1元件上。所得P 1 — P 1、部分可繼而於其胺基端去保護 。此一般實例中，乃使用B 〇 c基團，但熟知技藝者已知一 些適當之胺基保護基團可用於此法中。上述Boc保護基團 可使用酸諸如三氟乙酸於溶劑諸如二氯乙烷中移除以得三 氟乙酸鹽形式之去保護胺。上述三氟乙酸胺鹽可直接用於 接續之偶合反應中或者另一方面，三氟乙酸胺鹽可先轉換 成氫氯酸胺鹽，而此氫氯酸胺鹽乃如同反應圖ΠΙ所示地 用於上述偶合反應中。上述氫氯酸胺鹽（3)與P4—P3 — P2中間體之羧基端之偶合作用可使用偶合試劑諸如HATU ，於溶劑諸如二氯甲烷中達成，即得式1化合物（4 )。 -38- (35)200403993 反應圖111
P1 —pr > P1-PV ^P3-P2 P仲3·Ρ2-Ρ1·Ρ1,之方法
式I化合物
供構成式I化合物之另一種方法乃示於反應圖IV中。其 中P 1 — P 1、終端胺（1 )之氫氯酸鹽乃於鹼諸如二異丙胺 之存在下，於溶劑諸如二氯甲烷中使用偶合劑諸如PyB〇p 而偶合至P2元件之殘基團上。所得p2—pi— pi、中間體 可以兩步驟式方法轉換成式I化合物，其中第一個步驟爲 使用酸諸如三氟乙酸於溶劑諸如二氯甲烷中將P 2胺端予 以去保護。所得二截乙酸鹽可使用標準偶合劑諸如P y Β Ο P ，於鹼諸如二異丙胺之存在下，及使用溶劑諸如二氯甲烷 而偶合至P 4 — P 3元件上，即得式I化合物（4 )。 -39- (36)200403993
反應圖IV P1-P1* P2 P2-P1-P1' Ρ4·Ρ3 Ρ4-Ρ3-Ρ2·Ρ1·Ρ1,之方法
上示反應圖中所用之Ρ4 — Ρ3 — Ρ2中間體可依前述之方法 構成，且此法之更進一步說明乃示於一般反應圖 V中。 其中Ρ4 一 Ρ3中間體（丨）之游離羧基端可偶合至Ρ2元件 之胺基端上以得Ρ4— Ρ3— Ρ2二肽（2) °Ρ4— Ρ3— Ρ2中
間體之羧基端可藉將酯基團皂化予以去保護以得游離羧酸 形式之Ρ4 — Ρ3 — Ρ2 ( 3 )。中間體（3 )可使用本文中所 述之方法轉換成式I化合物。 -40 - (37) (37)200403993
反應圖V
式Ϊ化合物亦可藉本文中所述之法轉換成其它式I化合物 。此法之貫例乃不於反應圖VI中，其中在P4位置帶有 Boc基團之式丨化合物（1 )乃轉換成在p4位置帶有脲基 團之式Ϊ化合物（3 ) 。（ 1 )轉換成（3 )之作用可以二 步驟式方法進行，第一個步驟係藉將（1 )以酸諸如三氟 乙酸於溶劑諸如二氯甲烷中處理以將（1 )轉換成胺（2 ) 。所得胺三氟乙酸鹽可以異氰酸酯於一當量鹼之存在下處 理以得其中P 3套上脲之式I化合物（3 )。如前所提及， 熟知技藝者已知，中間體（2 )可用以作爲原材料以供製 備其中P 3套上醯胺或磺醯胺，或硫脲，或硫醯胺之式I 化合物。上述式I化合物之構成可使用供由胺中形成上述 P 4官能度所用之標準狀況達成。 -41 _ (38)200403993
反應圖VI P3-P2-P1-P1'-^ P仲3-P2-P1-PT 之方法
式I化合物
式I化合物之構成中，P 1、端係使用上文槪述且更詳盡述 於下文中之一種一般方法而置入分子中。一些實例中 P 1 /元件爲環烷基-或烷基-磺醯胺，其爲市售或可由相 關之烷基-或環烷基-磺醯氯中藉將上述磺醯氯以氨處理 而製得。另外，這些磺醯胺可使用反應圖VII中所述之一 般方法合成。其中市售之3 -氯基-丙基擴酿氯（1)係 (例如）藉以特丁胺處理而轉換成經適當保護之磺醯胺。 所得磺醯胺（2 )乃繼而藉以二當量鹼諸如丁基鋰於溶劑 諸如四氫呋喃中，於低溫下處理而轉換成相關之環烷基磺 醯胺。所得環烷基磺醯胺可藉以酸處理予以去保護’即得 期望之未經保護之環烷基磺醯胺。 -42 - (39)200403993
反應圖VII
Cl
⑴
驗 酸
(3) 偶合成P1酸，其 進行延伸作用 式I化合物 P1' 製造式I化合物所用之P1元件有一些爲市售，但另可使 用本文中所述之方法合成，且繼而使用本文中所述之方法 置入式I化合物中。經取代P1環丙基胺基酸可遵循反應 圖VIII中所述之一般方法合成。 將市售或輕易合成之亞胺（1)以1，4一二鹵基丁烷 (2 )於鹼之存在下處理以得亞胺（3 )。繼而將3進行酸 水解以得4，其主要產物具有與羧基團同側之烯丙基取代 基。4之胺部分可使用B 〇 c基團予以保護以得充分經保護 之胺基酸5。此中間體爲消旋物，其可藉酵素法予以解析 ，其中5之酯部分乃藉由蛋白酶裂解而得相關之羧酸。無 需被任何特定之理論所束縛，吾人咸信此反應具有選擇性 ，其中之一種對映體所進行之反應速率比其鏡像者大得多 ，因而提供中間體消旋物之動力解析。本文中所引用之實 例中，供整合成式I化合物之較理想立體異構體爲5 a，其 乃居於（1R，2S)立體化學。於酵素之存在下，此對映體 不接受酯裂解作用，因而可將此對映體5 a由反應混合物 中復收。然而，較不理想之居於（1 S，2 R )立體化學之對 映體5b則接受酯裂解作用，亦即水解作用，而得游離酸 6。此反應完成後，可藉常規方法諸如水性萃取法或層析 -43 - (40) 200403993
法將酯5 a由酸產物6中分離出。 反應圖VIII
R
⑴ R=H,烷基，芳基 halo (2)
HC1 H2N
(4) 2) TBME萃取物 3) 水性HC1
(Boc)20,鹼 v
Boc Boc 5a 已分離 5(消旋物） 5a(lR，2S)及 5b(lS，2I〇之1:1混合物
供製備P 2中間體及式I化合物之步驟乃示於下列反應圖 中。必需注意的是，許多狀況下，所述之反應僅供中間體 之一個位置所用。然而，此反應當然可用以改良至此中間 體之其它位置上。而且，特定實例中所提供之上述中間體 ，反應狀況及方法可廣泛地應用在含其它取代型態之化合 物上。可遵循下述之一般反應圖及本文中之實例。一般及 特定實例均爲非限制性，例如異喹啉核係展示爲一般反應 圖，反應圖IX，之一部分，然而，此路徑代表供構成其 它替代異_啉元件之雜環取代基諸如喹啉類或毗啶類之可 行方法。 -44 - (41) (41)200403993
反應圖IV
反應圖IX展示N —經保護C4 一羥基脯胺酸部分與雜 環偶合以形成中間體（4 )，繼而藉本文中所述之肽延伸 法將上述中間體（4 )修飾成式I化合物。必需注意的是 ’第一步驟（亦即C4 -羥基脯胺酸基團與雜芳基元件之 偶合）乃使用驗。熟知技藝者已知，此偶合作用可使用鹼 諸如特丁醇鉀，或氫化鈉，於溶劑諸如二甲基甲醯胺或二 甲亞碾或四氫呋喃中進行。此偶合至異喹啉環系統上之作 用發生在C1位置上（對反應圖lx之中間體2中所示之 異喹啉環系統編號，並以此法中可經替代之氯基團導引） 。必需注意的是，如同反應圖所示，其它離基團諸如氟基 可用於此位置中。上述氟基中間體（3 )可使用本文中所 述之文獻步驟，由相關之氯基化合物中獲得。亦必需注意 的是，既定環系統中之離基團（氯基或氟基）的位置可如 同反應圖X所示地有所變化，其中離基團（此實例中爲 氟基）乃在中間體（2 )異喹啉環系統的C 6位置。 -45- (42)200403993 反應圖χ
更進一步需注意的是，如同本文中雜環之稱謂所定義 ，反應圖IX及X之中間體（2)中之環雜原子之位置亦 可變。反應圖X中，中間體（2 )可偶合至C 4羥基脯胺 酸衍生物上以得P 2兀件（3 )。此C 6 -經取代異卩奎啉衍 生物可使用本文中所述之方法轉換成式I化合物。
反應圖XI
上述供將C4 一羥基脯胺酸偶合至芳族及雜芳族上之 另一種方法乃示於反應圖XI步驟1中所述之Mitsun〇bt 反應中。此一般反應圖中，C4 -羥基脯胺酸衍生物乃偶合 至D奎哇啉ϊ哀系統上。此反應利用到試劑諸如三苯膦及 DEAD (重氮二殘酸二乙酯），於質子惰性溶劑諸如四氫 呋喃或二噁烷中且可用以形成芳基及雜芳基醚。注意在此 偶合反應期間，C4 一羥基脯胺酸中之C4掌性中心之立體 -46» (43) 200403993 化學翻轉，因而必需使用於c 4位置居有（S )立體化學 之C4 -羥基脯胺酸衍生物作爲原材料。（如同反應圖XI 中所示）。必需注意的是，Mitsunobu反應之許多修飾及 改進業已述於文獻中’其教示乃倂入本文中。
本文之亞組實例中，乃將異喹啉置入終化合物中，尤 其置入上述化合物之P2區域中。熟知技藝者已知，有一 些一般方法可用以供合成異D奎啉。而且，藉這些方法所得 之上述異喹啉可使用本文中所述之方法輕易置入終化合物 中。供合成異喹啉之一種一般方法乃示於支應圖X11中， 其中肉桂酸衍生物（以結構（2 )之一般形式展示）係
反應圖XII
參考資料：N. Briet at al5 Tetrahedron，2002,5761 以四步驟式方法轉換成1 -氯基異喹啉。上述氯基異 喹啉可繼而依本文中所述之法用於偶合反應中以偶合至 C4 一羥基脯胺酸衍生物上。肉桂酸轉換成氯基異喹啉之作 用開始係先將肉桂酸以氯甲酸烷酯於鹼之存在下處理。而 後如同反應圖所示地將所得酐以疊氮化鈉處理以得醯基疊 氮（3 )。另一種可行之由羧酸中形成醯基疊氮之方法爲 -47 - (44) (44)200403993 (例如）將羧酸以二苯基磷醯疊氮（DPPA )於質子惰性 溶劑諸如二氯甲烷中，於鹼之存在下處理。反應之下一個 步驟係如同反應圖中所示地將醯基疊氮（3 )轉換成相關 之異喹啉（4 )。此情況下，乃將醯基疊氮於高沸點之溶 劑諸如二苯基甲烷中加熱至約1 90 °C。此反應乃普遍且可 由相關肉桂酸衍生物中得到中等至良好產率之經取代異喹 啉。必需注意的是，上述肉桂酸衍生物爲市售或可由相關 苯甲醛（1 )衍生物中藉與丙二酸或其衍生物直接縮合亦 或藉使用維蒂希（Wittig )反應而得。反應圖XII之中間 體異喹啉（4 )可藉以磷醯氯處理而轉換成相關之1 -氯 基異D奎啉。此反應係普遍且當羥基與上述雜環型環系統中 與氮原子連接時，則可應用至本文中所示之任何異嗤啉， D奎啉或其它雜環上以將羥基取代基轉換成相關之氯基化合 物。 另一種供合成異喹啉環系統之方法爲普馬南-費茲（ Pomeranz—Fritsh)步驟。此一般方法乃述於反應圖 χΠΙ 中。此法首先係將苯甲醛衍生物（1 )轉換成官能化之亞 胺（2 )。繼而將上述亞胺藉以酸於增溫下處理而轉換成 異D奎啉。 -48- (45)200403993
反應圖XIII
Pomeranz-Fritsch synthesis K. Hirao, R. Tsuchiya, Y. Yano, H. Tsue, Heterocycles 42(1) 1996, 415-422
反應圖XIII之此異D奎啉之合成係普遍，且必需注意 的是，此方法特別有用於獲得在C 8位置經取代之異喹啉 中間體（注意：反應圖ΧΙΠ之中間體（3 )中，異喹啉環 之C8位置乃經取代基R】i所取代）。中間體異喹啉（3 ) 可以反應圖中所示之二步驟法轉換成相關之1 一氯基喹啉 (5 )。此序列之第一個步驟係藉將異喹啉（3 )以間位一 氯基過苯甲酸於質子惰性溶劑諸如二氯甲烷中處理以形成 異喹啉N —氧化物（4 )。中間體（4 )可藉以磷醯氯於迴 流之氯仿中處理而轉換成相關之1 -氯基喹啉。値得注意 的是此二步驟法乃普遍且可用以分別由相關之異D奎啉及D奎 啉中獲得氯基異D奎啉及氯基D奎啉。 另一種供合成異D奎啉環系統之方法乃示於反應圖XIV 中。此法中，乃將鄰位-烷基苯醯胺衍生物（1 )以強 >49- (46)200403993
反應圖XIV
鹼諸如特丁基鋰於溶劑諸如四氫呋喃中，於低溫下處 理。而後將腈衍生物加至此反應混合物中，其與由（i) 之去質子化中所衍出之陰離子進行加成反應以形成（2 ) 。此反應爲普遍且可用以形成經取代異喹啉。反應圖X J V 之中間體（2 )可藉由本文中所述之方法轉換成相關之1 一氯基喹啉。 另一種供合成異喹啉之方法乃示於反應圖XV中。使 用特丁基鋰所進行之中間體（〇之去質子化作用乃述於 上。然而本法中’上述中間體陰離子乃如下所示地被酯捕 捉而形成中間體（2 )。接續之反應則將酮（2 )與乙酸銨 於增溫下縮合以形成嗤啉（3 )。此反應爲普遍且可應用
以構成經取代異喹啉，其可繼而如同本文所述地轉換成1 -氯基異喹啉。
反應圖XV
另一供構成異D奎啉之方法乃見於反應圖X v I中。此 法之第一步驟乃將鄰位一烷芳基亞胺衍生物諸如（1 )接 受去質子化狀況（正丁基鋰，四氫呋喃），再將所得陰離 -50- (47) 200403993
子藉加入活化羧 反應圖XVI
L. Flippin, J. Muchowski, JOC, 1993, 2631-2632
酸衍生物諸如溫瑞（Weinreb)酿胺以令反應中止。 所得酮基亞胺（2 )可藉與乙酸銨於增溫下縮合而轉換成 相關之異喹啉。此方法爲普遍且可用以合成經取代異D奎啉 。上述異喹啉可藉本文中所述之方法轉換成相關之1 一氯 基喹啉。
本文中所述之雜環（且其可倂入式I化合物中）可更 進一步予以官能化。熟知技藝者明顯已知，上述雜環之其 它官能化作用可在將這些官能基倂入式I化合物之前或之 後進行。下列反應圖係說明此點。例如，反應圖XVII顯 示將1 一氯基一
-5[ (48) (48)200403993 6 -氟基一異曈啉轉換成相關之1 一氯基—6 一烷氧基 一異D奎啉類，其係藉將（方程式1 )中之（1 )與醇化鈉 或鉀類，於由醇化物中所衍出之醇溶劑中，於室溫下處理 而得。某些狀況下，必需將反應加熱以迫使反應完全。上 述氯基喹啉可使用本文中所述之技藝倂入式I化合物中。 P 2雜環型元件之修飾亦可在如同反應圖v XII之（方程式 2 )中所示地將其置入式I化合物之前進行。尤其，在酞 嗪核中含有離基團之化合物諸如（方程式2 )中之（1 ) 可藉以親核劑諸如醇化物，於溶劑諸如由醇化物所衍出之 相關醇中進行替換。這些反應掃描可於室溫下進行。但在 一些情況下必需將反應加熱以迫使反應完全。 反應圖XVIII提供藉使用鈀促成性偶合反應以修飾本 文所定義雜環之一般實例。上述偶合作用可用以將雜環環 系統之每一個位置予以官能化而將上述之環予以適當活化 或官能化，例如如同反應圖所示地以氯化物進行。此序列 首先係將1 一氯基_啉（1 )以間位氯基過苯甲酸處理而 轉換成相關之N —氧化物（2 )。上述中間體（2 )可藉以 磷醯氯，於迴流之氯仿中處理而轉換成相關之1，3 -二 氯基異喹啉（3 )。中間體（3 )可藉本中所述之方法與N 一 Boc - 4 -羥基脯胺酸偶合以得反應圖所示之中間體（5 )。中間體（5 )可以芳基願酸’於鈀試劑及鹼之存在下 ，及於溶劑諸如四氫呋喃或甲苯或二甲基甲醯胺中進行鈴 木偶合作用’以得C3-方基異喧琳中間體（6)。 雜芳基翻酸亦可用於此絕促成性偶合法中以得C 3 - -52_ (49) 200403993 雜方基異D奎啉。中間體（6 )可藉本文中所述之方法轉換 成式I化合物。
反應圖XVIII
如同反應圖IXX所示地，雜芳基系統與芳基或雜芳 基元件之紀促成性偶合作用亦可用於稍後之供構成式I化 合物之合成階段中。其中三肽醯基磺醯胺中間體（1 )係 使用先前所述之雜芳基鹵基部分之醇化物替換法而偶合至 1 一氯基一3 —溴基異D奎啉（2 )上以得中間體（3 ) 。 （ 1 )與（2 )之偶合於催化劑諸如本文所述之氯化鑭之存在 下最有效率。中間體（3 )之異D奎啉環系統可更進一步藉 使用鈴木偶合法（方法1 :令（3 )於鈀催化劑諸如肆（ 三苯膦）鈀及鹼諸如碳酸鉋之存在下，於溶劑諸如二甲基 甲醯胺中接受雜芳基或芳基酸之作用）或史蒂爾偶合法 (方法2 :令（3 )於鈀催化劑諸如肆（三苯膦）鈀之存 在下，於溶劑諸如甲苯中接受雜芳基或芳基錫衍生物之作 用）予以官能化。 -53· (50) 200403993 反應圖ixx
或 方法2 史蒂爾偶合法 Het-Sn(Bu)4 Pd(PPh3)4 甲苯
金巴反應亦可用以將C 4 -胺基脯胺酸元件與官能化之雜環 偶合。反應圖XX展示中間體（1 )與官能化異喹啉於鈀 催化劑及鹼之存在下，於溶劑諸如甲苯中偶合。中間體（ 3)可使用本文所述之方法轉換成式I化合物。
官能化異喹啉環系統之構成亦可使用[4 + 2 ]環加成作用而 達成。例如（反應圖XXI )係使用異氰酸乙烯酯（1 )與 苯炔先質（2 )進行環加成反應而得官能化之異喹啉（3 ) 。上述異D奎啉可使用本文中所述之方法倂入式I化合物中 -54- (51)200403993
反應圖XXI
ΝΗ2 Χ = ^°Η2 R9Vyn：n xQ (2) N=C=0 R” Pb(OAc)4 (1) 本發明亦提供包含本發明化合物或其製藥學上可接受 性鹽，溶劑化物或前藥，及製藥學上可接受性載體之組成 物。本發明之製藥學組成物包含有效醫療量之本發明化合 物或其製藥學上可接受性鹽，溶劑化物或前藥，及製藥學 上可接受性載體’與製藥學上可接受性載體，例如賦形劑 ，或載劑稀釋劑。 每一組成物中之有效成分，亦即化合物，通常包含 0.1重量百分比至99.9重量百分比之組成物，且經常包含 約5至9 5重量百分比。 本發明製藥學組成物可經口，非經腸部或經由植入性 貯器投服。以經口投服或注射投服較爲理想。某些狀況下 ，可使用製藥學上可接受性酸，鹼或緩衝劑來調整配方之 酸鹼値以增強調配化合物或其遞送形式之安定性。本文中 之所謂非經腸部乃包括皮下，皮內，靜脈內，肌內，動脈 內，滑膜內，胸骨內，鞘內及病灶內注射或輸注技術。 製藥學組成物可爲無菌注射製劑之形式，例如無菌注 射水性或油質懸浮液之形式。此懸浮液可根據技藝中已知 之技術使用適當分散劑或濕化劑及懸浮劑調配。有關此化 合物製備之細節則爲熟知技藝者已知。 當經口投服時，本發明製藥學組成物可以任何經口可 …55- (52) (52)200403993 接受性劑型，包括膠囊，片劑，及水性懸浮液及溶液劑型 投服。如爲供經口用之片劑，常用之載體包括乳糖及玉米 澱粉。通常亦加入潤滑劑諸如硬脂酸鎂。供膠囊形式之經 口投服方面，有用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當 將水性懸浮液經口投服時，乃將有效成分與乳化劑及懸浮 劑結合。如有需要，則可加入某些甜化劑及/或增香劑及 /或著色劑。 供上文提及之組成物用之其它適當載體可見於標準製 藥學教材，例如於、、Remington’s Pharmaceutical Sciences "? 19 t h e d. ? Mack Publishing Company，Easton, Penn·， 1 995中。有關本發明製藥學組成物之適當遞送形式之設 計及製備則爲熟知技藝者已知。 在供預防及治療C型肝炎病毒（HCV)促成性疾病之 單一療法中，本發明化合物之劑量値爲每日每公斤體重約 〇.〇1至約1 000毫克毫克/公斤〃）之範圍間，最好 每日介於約0.5至約2 5 0毫克/公斤體重間。通常，本發 明製藥學組成物乃每日投服約1至約5次或另可採用連續 輸注之方式.此投服可用以作爲慢性或急性療法。可與載 體物料結合以產生單一劑型之有效成分量乃依待治療病患 及特定投服型式而變。 如同熟知技藝者已知，可能需要採用比上列者更低或 更高之劑量。供任何特定病患用之特定劑量及治療攝服法 乃依各種因素包括所用特定化合物之活性，年齢’體重， 一般健康狀態，姓別，飮食，投服時間，排泄速率，藥物 -56- (53) (53)200403993 組合，感染之嚴重度及過程，病患對感染之易感性及治療 醫師之判斷而定。通常，治療係由實質低於肽最理想劑量 之小劑量開始。其後將劑量小幅漸增直至達到最理想之效 應爲止。通常化合物之最理想投服濃度爲可提供有效之抗 病毒結果但不導致任何有害或不利之副作用者。 當本發明組成物包含本發明化合物與一或更多外加醫 療或預防劑之醫藥組合時，則化合物及外加製劑通常均以 佔單一攝服療法所投服之一般劑量之約1 0至1 00 %間， 最好約1 〇至8 0 %間之劑量値存在。 當這些化合物或其製藥學上可接受性鹽，溶劑化物或 前藥係與製藥學上可接受性載體共同調配時，則所得組成 物可於活體內投服予哺乳類以抑制HCV NS3蛋白酶或治 療或預防HCV病毒感染。此治療亦可使用本發明化合物 並組合上製劑，包括（但不限定於）：免疫調節劑，諸如 干擾素；其它抗病毒劑諸如三氮唑核苷（ribavirin )，金 剛烷胺；HCV NS3蛋白酶之其它抑制劑；HCV生命週期 之其它標的諸如解螺旋酶，聚合酶，金屬蛋白酶，或內部 核糖體入口位等之抑制劑；或其組合等而達成。外加製劑 可與本發明化合物組合以創造單一劑型。此外，這些外加 製劑可作爲多重劑型之一部分地個別投服予哺乳類。 因此，本發明之另一觀點係提供藉由投服本發明化合 物或其製藥學上可接受性鹽或溶劑化物（其中取代基乃如 上所定義）以抑制病患之H C V N S 3蛋白酶活性之方法。 理想具體實施例中，這些方法乃有用以降低病患之 -57 - (54) (54)200403993 H C V NS 3蛋白酶活性。如果製藥學組成物僅包含本發明 化合物作爲有效組份，則此些方法可另包含將擇自免疫調 節劑，抗病毒劑，H C V蛋白酶抑制劑，或η C V生命週期 中之其它標的諸如解螺旋酶，聚合酶，金屬蛋白酶等之抑 制劑之製劑投服予上述病患之步驟。此外加製劑可在投服 本發明化合物之前，之同時，或之後投服予病患。 另一理想觀點中，這些方法乃有用以抑制病患體內病 毒之複製。此些方法可有用以治療或預防HCV疾病。 本發明化合物亦可用以作爲實驗室試劑。化合物可提 供硏究工具以設計病毒複製分析法，進行動物分析系統及 結構生物學硏究之確認以更進一步增進對HCV疾病機轉 之了解。 本發明化合物亦可用以治療或預防物料之病毒污染， 因此可降低實驗室或與這些物料例如血液，組織，手術儀 器及服裝，貫驗室儀器及服裝，及血液收集或輸血裝置及 物料所接觸之醫學人員或病患之病毒感染之危險性。 【實施方式】 實例 下列特疋貫例係說明本發明化合物之合成法，而非限 制本發明之領域或範圍。方法可有所變化以製得本發明所 涵藝但未特定揭示之化合物。此外，以稍微不同方式製造 相同化合物之變異方法亦爲熟知技藝者所明暸。 除非另有指定’否則溶液百分比代表重量與體積之關 -58 - (55) (55)200403993 聯，溶液比代表體積與體積之偏聯。核磁共振（NMR )光 譜係於Bruker 300，400或500 MHz分光計上記錄；化學 位移（<5 )則以百萬分之份表示。急驟層析乃於矽膠（二 氧化矽）上根據史第爾氏（Stiirs )急驟層析技術（W.C. Still et al.5 J. Org. Chem.? ( 1 9 7 8 ) 5 4 3，2 92 3 )進行。 所有液態層析（LC)數據係於 Shimadzu LC— l〇AS 液態層析譜上使用SPD — 10AV UV — Vis檢測器記錄，而 質譜（MS)數據則以供LC用Micromass Platform以電噴 霧型式（E S + )測定。 除非另有指定，否則下列實例中之每一化合物均藉 LC/ MS並使用具有下列狀況之七種方法之一來分析。 柱：（方法 A) —YMC ODS S7 C18 3·〇χ50 毫米 (方法 B) — YMC ODS— A S7 C18 3.0x50 毫米 (方法 C) — YMC S7 C18 3.0x50 毫米 (方法 D) — YMC Xterra ODS S7 3·〇χ50 毫米 (方法 E) — YMC Xterra ODS S7 3.0x50 毫米 (方法 F ) — YMCODS - AS7C183.〇x50 毫米 (方法 G) — YMC C18 S5 4.6x50 毫米
梯度：100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100 %溶劑B 梯度時間：2分鐘（A，B，D，F，G ) ; 8分鐘（c ，E)
逗留時間：1分鐘（A，B，D，F ’ G ) ; 2分鐘（C ，E) -59 - (56) 200403993 流速：5毫升/分鐘 ‘ 檢測器波長：2“2 0 n m 溶劑A : 1 0 %甲醇/ 9 0 %水/ 0 · 1 %三氟乙酸 溶劑B : 1 0 %水/ 9 0 %甲醇/ 0 . 1 %三氟乙酸 本專利申請案中尤其是下列說明實例中所用之縮寫爲 熟知技藝者所詳知。所用之一些縮寫如下： rt =室溫
Boc^特丁氧鑛基 DMSO =二甲亞碾 EtOAc二乙酸乙酷 t — BuOK =特丁醇鉀 Et20 =乙醚 TBME二特丁基甲基醚 THF =四氫咲喃 CDI =羰基二咪唑
DBU=1，8— 二氮雜[5.4.0]十一碳—7-烯 TFA=三氟乙酸 NMM = N —甲基嗎啉 HATU二0 — 7 —氮雜苯並三唑—1—基 HBTU=0— {1H —苯並三唑一1-基}一1^，>^，1^^ ， N / _四甲基脲六氟磷酸鹽 H0BT=N —羥基苯並三唑 P y B r ο p =溴基一雙—吡略B定一鱗六氧磷酸鹽 DMF=二甲基甲醯胺 - 60- (57) (57)200403993 M e Ο Η =甲醇 EDTA二乙二胺四乙酸 H RM S =高解析度質譜術 D M A Ρ = 4 —二甲胺基D比口定 DIPEA =二異丙基乙胺 DCM =二氯甲院 DCE =二氯乙烷 下列實例中所述之本發明化合物及化學中間體係根據 下列之方法製備。需注意的是’下列之例示段落係以數個 段落呈現。段落之標題爲段落A至K。實例號碼及化合物 號碼在專利申請案之整個實例部分中並不連續，因此每一 個段落在編號方面代表一個〃中斷點〃。每一段落中之編 號則通常爲連續的。段落L說明化合物之生物學活性。段 落Μ說明可使用本文中所述方法而製得之其它亞組化合 物。 段落A : 中間體之製備： P 1中間體之製備： 此段落中所述之P 1中間體可用以藉由本文中所述之 方法製備式I化合物。 I P 1元件： 1·消旋（) / ( ]S;2R) — 1 —胺基一 2-乙烯基環 (58) 200403993 丙烷羧酸乙酯之製備 C1H3N /C〇2Et
方法A 步驟1
H3C1N 八C〇2Et -^
Na2S〇4/TBME
Et3N
令甘油乙酯氫氯酸鹽（3 03.8克，2.16莫耳）懸浮於 特丁基甲基醚（1.6升）中。再將苯甲醛（231克，2.16 莫耳）及無水硫酸鈉（1 5 4 · 6克，1 . 0 9莫耳）加入，而後 使用冰一水浴將混合物冷卻至〇 °C。繼而將三乙胺（45 5 毫升，3.26莫耳）於30分鐘期間逐滴加入，再將混合物 於室溫下攪拌4 8小時。而後藉將冰一冷水（1升）加入 以令反應中止，再將有機層分離出。繼而將水性相以特丁 基甲基醚（〇 . 5升）萃取，再將結合之有機相以飽和水性 碳酸氫鈉（1升）及鹽水（1升）淸洗。而後將溶液於硫 酸鎂上乾燥，於真空中濃縮，即得3 92.4克濃綢黃色油狀 之N-苄基亞胺產物，其乃直接用於下一步驟中。 1 Η N M R ( C D C13，3 0 0 Μ Η ζ ) δ 1 · 3 2 ( t，J = 7 . 1 Η ζ， 3 Η ) ，4.24(q，J=7.1Hz，2Η) ，4.41 (d，J=l.lHz， 2H) ，7·39— 7.47 (m，3H) ，7.78-7.81 (m，2H)， 8·3 1 ( s，1H )。 -62 - (59) (59)200403993 步驟2
甲苯 /RT 2) H30+
3) NaOH 4) (B〇C)2〇 將甘油乙酯之N —苄基亞胺（100.4克，0.526莫耳） 與反式—1，4 —二溴基—2 — 丁烯（107.0克，0.500莫耳 )之無水甲苯（0.6升）混合液於6 0分鐘期間逐滴加至特 丁醇鋰（8 4.0 6克，1 · 〇 5莫耳）之無水甲苯（1 · 2升）懸 浮液中。完全加入後，藉加入水（1升）及特丁基甲基醚 (TB ME，1升）以令深紅色混合物之反應中止。繼而將 水性相分離出並以特丁基甲基醚（TB ME，1升）萃取第 二次。而後將有機相結合，將1N氫氯酸（1升）加入， 而後將混合物於室溫下攪拌2小時。繼而將有機相分離出 並以水（〇·8升）萃取。而後將水性相結合，以鹽（700 克）飽和，將特丁基甲基醚（TB ME，1升）加入並將混 合物冷卻至〇 °C。再藉將1 0N氫氧化鈉逐滴加入以將已攪 拌之混合物鹼化至pH 1 4，將有機層分離出，並將水性相 以特丁基甲基醚（2x500毫升）萃取。將結合之有機萃取 液乾燥（硫酸鎂）及濃縮至約I升之量。將B0C20或二 碳酸二特丁酯（131.0克，0.6莫耳）加至此自由態胺溶 液中，再將混合物於室溫下攪拌4天。而後將另外之二碳 酸二特丁酯（5 0克，0.2 3莫耳）加至反應中，將混合物 -63— (60) 200403993 迴流3小時’而後令其冷卻至室溫過夜。繼而將反應海合 物於硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮以得8 〇克粗製物料。 再將此餘留物藉急驟層析（2 · 5公斤二氧化砂，以1 %至2 %甲醇/二氯甲烷洗提）予以純化，即得5 7克（5 3 % ) 黃色油狀之消旋N - Boc— ( 1R，2S) / ( 1S，2R) 一 1〜胺 基- 2 -乙綠基環丙烷羧酸乙酯，其靜置於冰箱後會固化 JH NMR ( CDC13 J 3 00MHz ) <5 1 · 2 6 ( t，J = 7 . 1 Η z，
3H) ，：l.46(s，9H) ，1·43— 1.49 (m，1H) ，1.76〜 1.82 ( brm， 1 H )， 2.14( q 9 J = { ;.6Hz， 1 H )， 4.18( ，J = 7.2Hz， 2H ) ，5 . 1 2 (dd J = 10.3, 1 .7Hz， 1 H ) 5.2 5 ( b r s， 1 H )， 5.29 ( dd，J = 17.6, 1 ·7Ηζ ，2H ) 5.77 ( ddd，J = 17.6 ，10.3 ，8.9Hz ，1H ) MS m/z 2 54.1 6 ( M - 1 ) 步驟 消旋（1R，2S) / (1S，2R) — 1—胺基一 2—乙
烯基環丙烷羧酸乙酯氫氯酸鹽之製備C1H3Nv yC〇2Et
BocHNv vC〇2Et 4N HC1
令 N - Boc— ( 1R?2S ) / (1S，2R) — 1—胺基—2- 乙烯基環丙烷羧酸乙酯（9.39克，36·8毫莫耳）溶於4 N 氫氯酸/二噁烷（90毫升，360毫莫耳）中，再於室溫下 攪拌2小時。而後將反應混合物濃縮’即得定量產率之（ 1 R; 2 S ) / ( 1 S，2 R ) — 1 —胺基—2 —乙燒基環丙院殘酸乙 -64 - (61) 200403993 醋氫氯酸鹽（7克，10〇%)。 】H NMR (甲醇一d4 ) 5 1.32 ( t，J = 7.1Hz，3H )， 1.7 2(dd，J=l〇.2，6·6Ηζ，1H) ，1.81(dd，J=8.3, 6.6Hz，1 H ) ，2.38 (q，J=8.3Hz，1 H ) ，4.26 — 4.34 ( m，2H) ，5.24(dd，J=10.3，1·3Ηζ，1H) ，5.40(d， J=17.2，1H) ，5.69— 5.81 (m，1H) 〇
供製備消旋N - Boc — 1 —胺基—2—乙烯基環丙烷羧酸乙 酯氫氯酸鹽之其它路徑
將市售甘油乙酯N，N—二苄基亞胺（25.0克，93.53 毫莫耳）之四氫呋喃（112毫升）液加至於一 78 °C下之特 丁醇鉀（11.55克，102.9毫莫耳）之四氫呋喃（450毫升 ).溶液中。再將反應混合物加溫至0 °C，攪拌4 0分鐘， 而後冷卻回一 78 °C。將反式一 1，4 -二溴基一 2— 丁烯（ 20.0克’ 93.5 0毫莫耳）加至此溶液中，將混合物於〇〇c 下攪拌1小時，而後冷卻回一 7 8 °C。將特丁醇鉀（1 1 .5 5 克，1 02 · 9毫莫耳）加入，將混合物立即加溫至〇它，再 攪拌另一小時’其後於真空中濃縮。將粗製產物置於乙醚 (5 3 0毫升）中，將；in水性氫氯酸（106毫升，1〇6毫莫 耳）加入’將所得之雙相混合物於室溫下攪拌3 . 5小時。 -65 - (62) (62)200403993 繼而分層’將水性相以乙醚淸洗兩次並以飽和水性碳酸氫 鈉溶液驗化。而後將期望之胺以乙醚萃取三次並將結合之 有機萃取液以鹽水淸洗’乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮 以得自由態、胺。將此物料以4 N氫氯酸溶液之二噁烷液（ 100毫升’ 400毫莫耳）處理並予濃縮，即得棕色半固狀 之（1R，2S ) / ( 1S，2R) 一 ；！ _胺基一 2一乙烯基環丙烷羧 酸乙酯氫氯酸鹽（5_3克，34%產率），其與由步驟A中 所得之物料相同’惟有小量之未經鑑定之芳族雜質存在（ 8% )。 N— Boc— (1R，2S) / (iS，2R) — i —胺基一 2 —乙烯基 環丙烷羧酸乙酯之解析
解析A
將 511 克 Acalase 2.4L (約 425 毫升）（Novozymes North America Inc.)加至裝在12升套層反應器內之磷酸 鈉緩衝液之水性溶液（0 · 1 Μ，4 · 2 5升，p Η 8 )中。當溫 度達39 °C時，藉加入50%氫氧化鈉之水液以調整至pH -66> (63) 200403993
8.0。而後將消旋 N - Boc — （ 1R，2S ) / ( ；[ S，2R ) — 1 — 胺基一 2 —乙烯基環丙烷羧酸乙酯（85克）之85 〇毫升·二 甲亞砸溶液於4 0分鐘期間加入。而後保持反應溫度於4 0 °C 2 4 · 5小時，此期間乃在1 · 5小時及1 9 · 5小時之時點以 5 0 %氫氧化鈉之水液調整混合物之p Η至8 . 〇。2 4.5小時 後，酯之對映體超値經測定爲9 7 · 2 %，再將反應冷卻至室 溫（2 6 °C )並攪拌過夜（1 6小時），其後所測得之酯之 對映體超値爲1 〇 〇 %。繼而以5 0 %氫氧化鈉調整反應混合 物之pH 至 8.5，再將反應混合物以甲基特丁基醚（2 x2 升）萃取。將結合之甲基特丁基醚萃取液以5 %碳酸氫鈉 (3x100毫升），水（3x100毫升）淸洗及於真空中蒸 發，即得對映體純質之淡黃色固狀之N - Boc -（ 1R，2S ) /— 1 一胺基一 2—乙烯基環丙烷羧酸乙酯（42.55克；純 度：於210 nm下爲97%，不含酸；100%對映體超値（ 、、e e) 〇
繼而將萃取過程中之水性層以5 0 %硫酸酸化至pH 2 ，再以甲基特丁基醚（2x2升）萃取。將結合之甲基特丁 基醚萃取液以水（3 X 1 00毫升）淸洗並予蒸發，即得淡黃 色固狀之酸（ 42.74克；純度：於210 nm下爲99%，不 含酯）。
5 5 1R，2S —酯 1S，2R-酸 -67- (64)200403993 酯 酸 高解析 ( + )ESI，C13H22N04，[M + H] + (-)ESI，C1 1H16N04，[M - 度質譜 5計算値256.1 549，實測値 Η]—，計算値 266.1 079，實 術 256.1542 測値 226.1 089 NMR所觀察之化學位移 溶劑：CDC13(質子 67.24 ppm，C— 13 δ77·0 ppm)
Bruker DRX-500C ：質子 500.032MHz，碳 1 25.746MHz Position Proto n(pattern)ppm C-13 ppm Proton (pattern)ppm C-13 ppm 1 —一 一 40.9 ——一 40.7 2 2.10(q?J = 9.0Hz) 34.1 2.17(q?J = 9.0Hz) 35.0 3a 1.76(br) 2.32 1.79(br) 23.4 3b 1.46(br) 1.51(br) 4 —- «— —«,— 170.8 一 一— 175.8 5 5.74(ddd，J = 9.0，10.05 17.0Hz) 133.7 5.75(s) 133.4 6 a 5.25(d，J=17.0Hz) 117.6 5.28(d，J=17.0Hz) 118.1 6b 5.08(dd?J=10.0?1.5Hz) 5.12(d5J=10.5Hz) 7 — ·— — 155.8 ——:_ 156.2 8 — —— _ 80.0 —一 一 80.6 9 1.43(s) 28.3 1.43(s) 28.3 10 4.16(m) 6.13 —一一 一 一 1 1 1 .23(trJ = 7.5Hz) 14.2 — — — —一 -68- (65) 200403993
解析B 將〇·1毫升Savinase 16.0L(得自芽孢桿菌Bacillus clausii 之蛋白酶）（Novozymes North America Inc.)及 消旋 N— Boc— (1R，2S) / (1S52R) 一 i —胺基一 2 —乙 烯基環丙烷羧酸乙酯（10毫克）之0.1毫升二甲亞硕溶液 加至於24孔式盤（容量：10毫升/孔）內之〇.5毫升 1 0 0 m Μ H e p e s . N a緩衝液（p Η 8 · 5 )中。再將盤密封及於
2 5 0 r p m下，於4 0 °C下保溫。1 8小時後，酯之對映體超 値經下列方法測定爲44.3% :將0·1毫升反應混合物移出 並與1毫升乙醇充分混合；離心後，以對掌性HP LC分析 1 〇微升之上層液。將〇 . 1毫升二甲亞硕加至餘留反應混合 物中，再將盤於2 5 0 rp m下，於4 0 °C下保溫另3天，其 後將四毫升乙醇加至孔中。離心後，以對掌性Η P L C分析 10微升之上層液，酯之對映體超値經測定爲100%。
解析C 將 0.1笔升 Esperase 8.0L(得自芽抱桿菌 Bacillus halodurans 之蛋白酶)(Novozymes North America Inc.) 及消旋 N— Boc— (1R，2S) / (1S，2R)—胺基—2 — 乙烯基環丙烷羧酸乙酯（1 〇毫克）之0 . 1毫升二甲亞硕溶 液加至於24孔式盤（容量：毫升/孔）內之0.5毫升 100mM Hepes· Na緩衝液（pH 8.5)中。再將盤密封及於 2 5 0 r p m下，於4 0 °C下保溫。1 8小時後，酯之對映體超 値經下列方法測定爲3 9.6 % :將0 · 1毫升反應混合物移出 -69- (66) 200403993 並與1毫升乙醇充分混合；離心後，以對掌性HPLC分析 1 0微升之上層液。將0 · i毫升二甲亞硕加至餘留反應混合 物中，再將盤於2 5 0 rp m下，於4 0 °c下保溫另3天，其 後將四毫升乙醇加至孔中。離心後，以對掌性Η P L C分析 10微升之上層液，酯之對映體超値經測定爲100 %。 樣品之分析係依下列之方法進行： 1 )樣品之製備：將約0 · 5毫升反應混合物與1 〇倍量之 乙醇充分混合。離心後，將1 0微升上層液注至Η P L C柱 上。 2 )轉化之測定：
柱：YMC ODS Α，4.6x50 毫米，S—5 微米 溶劑：A，1 mM氫氯酸之水液：Β，乙腈 梯度··於3 0 % B下 1分鐘；於0.5分鐘期間由3 0 %至45% B;於45% B下 1.5分鐘；於0.5分鐘期間 由 45% 至 30% B。 流速：2毫升/分鐘 U V 檢測：2 1 0 n m 滯留時間：酸，1 .2分鐘；酯，2.8分鐘 3 )酯之對映體超値之測定： 柱：CHIRACELOD— RH，4.6x150 毫米，S— 5 微米 流動相：乙腈/ 50 mM高氯酸之水液（67/ 33 ) -70- (67)200403993 流速：0.75毫升/分鐘 U V 檢測：2 1 0 n m’ 滯留時間： 酸形式之（1S，2R)異構體：5.2分鐘； 消旋物：1 8 . 5分鐘及2 0.0分鐘； 酯形式之（1R，2S )異構體：18.5分鐘
2. N—Boc - （1R，2S)〜1—胺基一 2—環丙基環丙烷羧酸 乙酯之製備 ch2n2 Pd(〇Ac)2 醚，rt
Χ° % Ο) 將N— Boc— (1R，2S) — 1—胺基一 2 —乙烯基環丙烷 羧酸（255毫克，1.0毫莫耳）之乙醚（10毫升）溶液以 乙酸鈀（5毫克，0.022毫莫耳）處理。再將橙/紅色溶 液置於氮氣層下。而後將過量重氮甲烷之乙醚液於1小時 期間逐滴加入。繼而將所得溶液於室溫下攪拌1 8小時。 而後使用氮氣流將過量之重氮甲烷移除。再將所得溶液藉 旋轉蒸發法濃縮以得粗製產物。進行急驟層析（1 0 %乙酸 乙酯/己烷）後，即得2 1 0毫克（7 8 % )無色油狀之N -Boc— (1R，2S) — 1 —胺基一 2—環丙基環丙烷羧酸乙酯。 LC 一 MS (滯留時間：2.1 3，類似於方法 A，惟：梯度時 間 3 分鐘，Xterra MS C18 S7 3.0x50 毫米柱），MS m/e 2 7 0 ( Μ + + 1 )。 -71 - 200403993 3 . i —特丁氧羰胺基-環丙烷-羧酸爲市售 w Π
X' 4。1 一胺基環丁烷羧酸甲酯·氫氯酸鹽之製備
令1—胺基環丁烷羧酸（1〇〇毫克，0.869毫莫耳）（ To cris )溶於10毫升甲醇中，再將氫氯酸氣成泡吹入2 小時。而後將反應混合物攪拌1 8小時，再於真空中濃縮 以得144毫克黃色油狀物。繼而以10毫升乙醚碾磨，即 得1 〇 〇毫克白色固狀之標題產物。 1 H NMR ( CDC13 ) δ 2 . 1 0 - 2.2 5 ( m ^ 1H ) ，2·28- 2.42 (m，1H) ，2·64— 2·82 (m，4H) ，2.64-2.82 (m ，4H) ，3.88(s，3H) ，9.21(brs，3H)。 5·下示消旋（1R，2R) / (1S，2S) 1—胺基—2 —乙基環 丙烷羧酸特丁酯之製備。
乙基與羧基同側 -72- (69) (69)200403993 步驟1:下示2 -乙基環丙烷一 151 -二羧酸二特丁酯之 製備
將 1,2—二溴基丁烷（30.0克，138·9毫莫耳）及丙 二酸二特丁酯（2 0 · 0克，9 2.5毫莫耳）加至懸浮於5 0 % 水性氫氧化鈉溶液（9 2.4克之1 8 5毫升水液）中之苄基三 乙基銨化氯（21·〇克，92·2毫莫耳）中。再將反應混合 物於室溫下強烈攪拌1 8小時，繼而將冰與水之混合物加 入。而後將粗製產物以一氣甲院萃取二次，再接續以水（ 三次），鹽水淸洗並將有機萃取液結合。而後將有機層乾 燥（硫酸鎂），過濾及於真空中濃縮。再將所得餘留物進 行急驟層析（1 0 0克二氧化砂，3 %乙酸之己院液），即 得標題產物（18.3克，67.8毫莫耳，73%產率），彼乃 直接用於下一反應中。 步驟2:下示消旋2-乙基環丙烷一 1，丨一二羧酸特丁 酯之製備
將步驟1產物（1 8 · 3克，6 7 · 8毫莫耳）加至於〇 °C下 之特丁醇鉀（33·55克，2 99.0毫莫耳）之無水乙醚（5〇〇 毫升）懸浮液中，繼而將水（1 .3 5毫升，7 5.0毫莫耳） -73- (70) (70)200403993 加入，而後於室溫下強烈攪拌過夜。繼而將反應混合物倒 至冰與水之混合物中並以乙醚淸洗三次。而後將水性層以 1 〇 %水性檸檬酸溶液於〇 °c下酸化並以乙酸乙酯萃取三次 。再將結合之有機層以水（兩次），鹽水淸洗，乾燥及於 真空中濃縮，即得淺黃色油狀之標題產物（1 〇克，4 6.8 毫莫耳，69%產率）。 步驟 3:下示之（1R，2R) / (1S，2S) 2 —乙基一 1 — (2 一三甲矽烷基乙氧羰胺基）環丙烷一羧酸特丁酯
將三乙胺（7.50毫升，53.8毫莫耳）及DPPA(11毫 升，10.21毫莫耳）加至步驟2產物（10克，46.8毫莫耳 )及3克新鮮活化之4埃分子篩之無水苯（160毫升）懸 浮液中。再將反應混合物迴流3 . 5小時，繼而將2 -三甲 基甲砂院基一乙醇（13.5毫升，94.2毫莫耳）加入，再 令反應混合物迴流過夜。而後將反應混合物過濾，以乙醚 稀釋，以1 〇 %水性檸檬酸溶液，水，飽和水生碳酸氫鈉 ，水（兩次），鹽水（兩次）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於 真空中濃縮。令餘留物與1 〇克Aldrich聚異氰酸酯淸除 樹脂懸浮於1 2 0毫升二氯甲烷液中，於室溫下攪拌過夜， 再予過濾’即得淺黃色油狀之標題產物（8克，2 4.3毫莫 耳；52% )： -74- (71) (71)200403993 1H NMR ( CDC13 ) 50.03 (s，9H) ，0.97( m，5H)
，1.20(bm，1H) ，1.45(s，9H) ，1.40— 1.70 ( m，4H )，4 · 1 6 ( m，2 H ) ，5 . 3 0 ( b s，1 H )。 步驟 4:下示之消旋（1R，2R) / (1S，2S) 1 -胺基一 2 -乙基環丙烷羧酸特丁酯之製備 ^ · H2N C〇2tBu 乙基與羧基同側 將1.0 M TBAF之四氫呋喃溶液（9.3毫升，9.3毫莫 耳）加至步驟3產物（3克，9毫莫耳）中，再將混合物 加熱至迴流1.5小時，冷卻至室溫而後以5 00毫升乙酸乙 酯稀釋。繼而將溶液接續以水（2 X 1 0 0毫升），鹽水（2 X 1 0 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂），於真空中濃縮，即 得標題中間體。 • II Ρ1、元件： 以下所製備之ρ 1 ~元件可用以藉由下述之方法製備 式I化合物。 1 .環丙基磺醯胺之製備： H2N-S—<] -75- (72)200403993 步驟1 : N -特丁基一（3 —氯基）丙基磺醯胺
令特丁胺（3 . 0莫耳，3 1 5 · 3毫升）溶於四氫呋喃（ 2.5升）中。再將溶液冷卻至—20 °C。而後將3〜氯基丙 烷磺醯氯（1 .5莫耳，1 8 2.4毫升）徐緩加入。再令反應 混合物加溫至室溫並攪拌24小時。而後將混合物過濾及 將濾液於真空中濃縮。令餘留物溶於二氯甲烷（2。〇升） 中。再將所得溶液以1N氫氯酸（1 . 〇升）’水（1 .0升） ，鹽水（1 . 〇升）淸洗及於硫酸鈉上乾燥。繼而過濾及於 真空中濃縮以得微黃色固狀物，再由己烷中予以結晶，即 得白色固狀之產物（316.0克，99%)。 1H NMR ( CDC13 ) (51.38(s，9H) ? 2.30-^2.27 (m ，2H) ，3.22(t，J=7.35Hz，2H) ^ 3.68 ( t ? J = 6.2Hz ，2H ) ，4.35 ( b，1H )。 步驟2 :環丙烷磺酸特丁醯胺之製備 Η Ο
〇 將正丁基鋰（2.5M之己烷液，8.0毫升，20.0毫莫耳 )於—7 8 °C下加至N —特丁基—（3 —氯基）丙基磺醯胺 (2.14克，ι〇·〇毫莫耳）之四氫呋喃（100毫升）溶液中 °再令所得混合物於1小時期間加溫至室溫。繼而將揮發 物於真空中移除。令餘留物分界於乙酸乙酯與水（2 00毫 升’ 2 0 0毫升）間。再將分離出之有機相以鹽水淸洗，於 -76- (73) 200403993 硫酸鈉上乾燥，過濾及於真空中濃縮。再將餘留物由己烷 中予以再結晶，即得白色固狀之期望產物（1 . 〇克，5 6 % )° NMR ( CDC13 ) (50.98— 1.00( m，2H) ^ 1.18- 1.19 (m，2H) ，1.39(s，9H) ，2·48 - 2.51(m，lH) ，4」9(b，lH)。 步驟 3 :環丙基磺醯胺之製備： h2n-s-<3
〇 將環丙烷磺酸特丁醯胺（1 10.0克，0.62莫耳）之三 氟乙酸（5 0 0毫升）溶液於室溫下攪拌1 6小時。再將揮 發物於真空中移除。繼而將餘留物由乙酸乙酯/己烷（6 0 毫升/ 24 0毫升）中予以再結晶，即得白色固狀之期望產 物（68.5 克，91 % )。 ]H NMR ( DMSO - d6 ) ό 0.84 -0.88 (m^ 2H )， 0.95— 0.98 (m，2H) ，2.41— 2.58 (m，1H) ^ 6.56 ( b ，2H )。 2.供製備環丙基磺醯胺之另一步驟 P>--S--NH2 / II 么 〇
0 NH3 (sat) THF Γ>—S-Cl - 〇 ◦ 〇C 至 rt 將氣態氨成泡吹入已冷卻至Ot之100毫升四氫呋喃 溶液中直至達到飽和爲止。將5克（2 8.4 5毫莫耳）環丙 基磺醯氯（購自Array Biopharma )之50毫升四氫呋喃溶 (74) (74)200403993 液加至此溶液中，再將溶液加溫至室溫過夜並攪拌另一天 。而後將混合物濃縮直至留下1 - 2毫升溶劑爲止，將其 施至30克二氧化矽管塞上（以30%至60%乙酸乙酯/己 烷洗提），即得3.45克（100% )白色固狀之環丙基磺醯 胺。 4 NMR (甲醇一d4) δ〇·94 — 1.07 (m，4H) ，2·52 —2·60 ( m，1Η )； 13CNMR (甲醇一d4) 55·92，33·01。 3.環丁基磺醯胺之製備 〇 〇-卜 η2 〇 將44毫升（74.8毫莫耳）1.7Μ特丁基鋰之戊烷液加 至已冷卻至一78 °C之 5.0克（37.0毫莫耳）環丁基溴之 3 〇毫升無水乙醚溶液中，再將溶液於1 . 5小時期間徐緩加 溫至-3 5 °C。繼而將此混合物由套管徐緩置入已冷卻至- 4 0°C之5.0克（37.0毫莫耳）新鮮蒸餾硫醯氯之100毫升 己烷溶液中，於1小時期間加溫至〇 °C再小心地於真空中 濃縮。繼而令此混合物再溶於乙醚中，以一些冰-冷水淸 洗一次，乾燥（硫酸鎂）及小心濃縮。而後令此混合物再 溶於20毫升四氫呋喃中，逐滴加至5 00毫升飽和氨之四 氫呋喃液中，並令其攪拌過夜。再將混合物於真空中濃縮 以得粗製黃色固狀物，繼而由最小量之含1 一 2滴甲醇之 二氯甲烷之己烷液中予以再結晶，即得1 . 9 0克（3 8 % ) 白色固狀之環丁基磺醯胺。 -78- ^ (75) (75)200403993 'H NMR ( CDCls ) 5 1.95 二 2.06 (m，2H ) ，2.30- 2.54(m，4H) ，3.86(p，J=8Hz，lH) ，4.75(brs， 2H )； 13C NMR ( CDCI3 ) 5 16.43，23.93 , 56.29。 HRMS m/z(M - H)—理論値 C4H8NS 02: 1 3 4.0276 ，實測値 1 3 4 · 0 2 8 2。 4 .環戊基磺醯胺之製備 ΓΛ η — 〇 將18.5毫升（37.0毫莫耳）2Μ環戊基一鎂化溴之乙 醚溶液逐滴加至已冷卻至一 78 t之3.0毫升（37.0毫莫耳 )新鮮蒸餾硫醯氯（得自 Aldrich)之100毫升己烷溶液 中。再於1小時期間加溫至〇 °C，並小心地於真空中濃縮 。繼而令此混合物再溶於乙醚（2 00毫升）中，以一些冰 一冷水（2 0 0毫升）淸洗一次，乾燥（硫酸鎂）及小心濃 縮。而後令此混合物再溶於3 5毫升四氫呋喃中，逐滴加 至5 00毫升飽和氨之四氫呋喃液中，並令其攪拌過夜。再 將混合物於真空中濃縮以得粗製黃色固狀物，令其通過以 7 0 %乙酸乙酯一己烷作爲洗提液之5 0克矽膠中過濾，而 後將溶液濃縮。繼而將餘留物由最小量之含1 - 2滴甲醇 之二氯甲烷之己烷液中予以再結晶，即得2.4 9克（4 1 % )白色固狀之環戊基磺醯胺。 1 H NMR ( CDCI3 ) δ 1.58 - 1.72 (m^ 2H) ^ 1.74- ].8 8 ( m，2 H ) ，] . 9 4 — 2 . ] 4 ( m，4 H ) ，3 . 4 8 — 3 · 5 9 ( m -79- : (76) (76)200403993 ，1H ) ，4.80 ( bs，2H )； 13C NNMR ( CDC13 ) 5 25.90，2 8.3 3，63.54 ； MSm/zl48(M— H)—。 環己基磺醯胺之製備
將18·5毫升（37·0毫莫耳）2M環己基一鎂化氯（ TCI Americas )之乙醚溶液逐滴加至已冷卻至—78 ^之 # 3 · 0毫升（3 7.0毫莫耳）新鮮蒸餾硫醯氯之丨〇 〇毫升己丈完 溶液中。再將混合物於1小時期間加溫至〇 t：，％ 於真空中濃縮。繼而令此混合物再溶於乙醚（2〇〇 _ # > 中’以一些冰一冷水（2 0 0毫升）淸洗一次，乾燥（硫酸 鎂）及小心濃縮。而後令此混合物再溶於3 5毫升H M 口夫 喃中，逐滴加至500毫升飽和氣之四氫咲喃液中，並令其 攪拌過夜。再將混合物於真空中濃縮以得粗製黃色固狀物j ，令其通過以7 0 %乙酸乙酯一己烷作爲洗提液之5 〇克5夕 ^ 膠中過濾，而後將溶液濃縮。繼而將餘留物由最小量之含 1 一 2滴甲醇之二氯甲烷之己烷液中予以再結晶，即得 1 · 6 6克（3 0 % )白色固狀之環己基磺醯胺。 】H NMR(CDC13) c5 1.11—1.37 (m，3H) ，：1.43 — 1.56(m，2H) ，1·67 - 1.76 (m，1H) 5 1.86 - 1.95 ( m ，2H) ，2.18— 2.28(m，2H) ，2.91(tt，J=l2，3.5Hz ，1H ) ，4.70 ( bs，2H )； -80- (77)200403993 13C NNMR ( CDC13 ) ό 25.04，25.04，26.56，62.74 MS m/z 162 (Μ— 1)—。 6 ·新戊基磺醯胺之製備 \ -nh2 〇
遵循供製備環己基磺醯胺所用之步驟，將49毫升（ 37毫莫耳）0·7 5M新戊基鎂化氯（Alfa)之乙醚液轉換成 1.52克（27%)白色固狀之新戊基磺醯胺。 ]H NMR ( CDCI3) 5 1.17 ( s ^ 9H) ，3.12(s，2H) ，4.74 ( brs，2H )； 13C NMR ( CDCI3 ) δ 29.46，3 1 ·5 1，67·3 8 ; MSm/el50(M— 1)-。
7.環丁基甲基-磺醯胺之製備
〇 將12.3克（83毫莫耳）環丁基甲基溴（Aldrich )及 13.7克（91毫旲耳）碘:化納之150毫升丙酮溶液迴流過 夜而後冷卻至室溫。繼而將無機固狀物濾出並將丙酮及環 丙基甲基碘（8.41克，46% )分別於周遭及150t〇rr下， 於8 0 °C下蒸餾出。 將已冷卻至—78 °C之4.0克（21.98毫莫耳）環丁基 甲基碘之3 0毫升無水乙醚溶液經由套管置入1 7毫升（ (78) (78)
200403993 21.98毫莫耳）1.3M另丁基鋰之環己院溶许 攪拌5分鐘。而後將已冷卻至—7 8 °C之3 · 莫耳）新鮮蒸餾硫醯氯之Π 0毫升己烷溶宛 此混合物中，再將混合物於1小時期間加造 心地於真空中濃縮。繼而令此混合物再溶灰 些冰-冷水淸洗一次，乾燥（硫酸鎂）及/J 令此混合物再溶於3 0毫升四氫呋喃中，逐 升飽和氨之四氫呋喃液中，並令其攪拌過衫 於真空中濃縮以得粗製黃色固狀物，而後柱 一 2滴甲醇之一氣甲院之己院液中予以再結 克（42%)白色固狀之環丁基甲基磺醯胺。 1H NMR ( CDC13 ) (5 1.81-2.03 (m^ 2.28 (m，2H) ，2.81-2.92 (m，lH)， 7Hz，2H) ，4.74(brs，2H)； 13C NNMR ( CDC13 ) (5 1 9. 1 0， 28.21 9 MS m/z 148 (M— 1)—。 時間：1·73，方法）8 ! 8 ( + H ) 8·環丙基甲基一擴醯胺之製備 S - NH2 Ο
使用供製備環丁基甲基-磺醯胺所用； 環丙基甲基溴（Aldrich)(亦參見 JACS 44 5 )中製得環丙基甲基—磺醯胺。 复中，再將溶液 〇 克（2 1 ·98 毫 复經由套管置入 i至室溫，並小 >乙醚中，以一 、心濃縮。而後 滴加至 5 0 0毫 [。再將混合物 3最小量之含1 晶’即得1 . 3 9 4H ) ^ 2.14- 3.22 ( d，J = ，3 0.64 > 60.93 步驟，即可由 1981，p.442 — ^ - 82 - (79) 200403993 ’ 0.6 7 (d， j NMR ( CDCI3) δ 0.39 — 0.44 ( m，2H) 〇·76 ( m，2H ) ，1 · 1 3 - 1 · 2 7 ( m，1 H ) , 3 〇3 7.3Hz，2H) ，4.74(brs，2H)； 13C NMR ( CDCI3 ) 54.33，5.61，59·93; MS m/ e 1 34 ( M — 1 )。 in供用以作爲P2元件架構中之原材料以供繼而置A式 化合物中之雜環 異喹啉 〇 U V Gilman, H et al JACS 1947, 69, 1946 0 (1) Br (2) OH 市售物料 使用下列段落中所述之化學
HQ 方法1 醇化物促進性偶 合作用
ΌΗ Boc
式I化合物 ⑶ 方法2 Mitsunobu 偶合作用
異喧啉（1 )及其經取代類似物可使用上列且於本文 中詳述之兩種方法置入P2元件中。上述P2元件（3)可 繼而使用類似於本文中所述之供類同異D奎啉類似物所用之 步驟轉換成式I化合物。 •83- (80) 200403993 2 .異噪_吼D定及D惡哇吡B定（1 )
⑴ 步驟1 2.步驟2 (2) Cl
式I化合物 (1)爲已知化合物:參見： Organic Mag Resonance (1982)，20 ⑶，141-4 及JCS PT 1(有機及生物 -有機化學)1972-1999)(1975)， (21),2190-4 ⑴ 1·步 2·步驟2
Me~^\ "T ⑴爲已知化合物:參見： Organic Mag Resonance (1982)，20 ⑶，1414 及:JCS PT1(有機及生物 -有機化學)1972-1999)(1975)， (21),2190-4
HQ 延伸作用
式I化合物 異噁唑及噁唑雜環（1 )及其類似物可使用已知化學 製備，再使用本文段落B中所述之供類同異噁唑吡啶中間 體所用之步驟置入式I化合物中。
段落B 段落B中，乃使用下列狀況以供LC/ MS分析。 柱：方法 A: YMC ODS— A C18 S7 (4.6x33 毫米） 方法 B : YMC Xterra ODS S7 ( 3·〇χ50 毫米） 方法 C: XterramsC18 (4·6><33 毫米） 方法 D: YMC 0DS - A C18 S3 (4·6χ33 毫米）
梯度：1 〇 〇 %溶劑A / 0 %溶劑Β至0 %溶劑A / 1 0 0 %溶劑B 梯度時間：3分鐘。 逗留時間：1分鐘。 -84 - (81) 200403993 流速：5毫升/分鐘。 檢測器波長：220 nm。 溶劑：溶劑 A : 1 0 %甲醇/ 90 %水/ 0 · 1 %三氟乙酸 。溶劑B: 90%甲醇/10%水/ 0.1%三氟乙酸。 下列狀況係供製備-HP LC分離所用。
柱：Phenomenex — Luna 30x100 毫米，S 5 梯度：6 0 %溶劑 A / 4 0 %溶劑B至0 %溶劑A / 1 0 0 %溶劑B 梯度時間：1 5分鐘。 逗留時間：20分鐘。 流速：3 0毫升/分鐘。 檢測器波長：220 nm。 溶劑：溶劑 A : 1 0 %甲醇/ 9 0 %水/ 0.1 %三氟乙酸 。溶劑B: 90%甲醇 /10%水/ 0.1%三氟乙酸。
實例1 :化合物1之製備 -85- (82)200403993
反應圖1 HN。2- 步驟1 : 將 3，5 -毫莫耳），苯 升）及乙醇（ 至室溫後，將 乙醇徹底淸洗 物。 !H NMR ，3H ) ，7.5ί )； LC — MS M S m / z 步驟2 : 將 3 —甲 -二甲基一 4 —硝基一異噁唑（1.42克，10·0 乙醛（1 · 3 2克，1 1 · 0毫莫耳）之哌啶（1毫 1 〇毫升）混合液加熱至迴流1 6小時。冷卻 沉澱出之產物藉過濾法收集。再將塊狀物以 ，即得1 · 2 0克（5 3 % )白色固狀之期望產 (CDC13 ) 52.87(s，3H) ^ 7.4 6-7.50 (m
;(d，J=8.5Hz，1 Η ) ，7.7 - 7.80 ( m ^ 2H (滯留時間：1 . 1 9分，方法B )， 22 7 ( M+ + Η )。 基一 5 —苯基一異噁唑[4，5 — b ]吡啶 4 一氧 ^ - 86 - (83) 200403993 化物（1.00克，4·40毫莫耳）及磷醯氯（2.71克’ 17.7 毫莫耳）之氯仿（1 〇毫升）溶液加熱至迴流1小時。冷 卻至室溫後，將最終溶液以氯仿（5 〇毫升）稀釋及以水 性碳酸氫鈉（兩份5 0毫升）及鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾 燥，過濾，蒸發。再將餘留物藉急驟層析（4 : 1己烷一 乙酸乙酯）予以純化，即得7 9 0毫克（7 3 % )白色固狀之 期望產物。
]HNMR(CDC13)52.72(s，3H) ^ 7.4 6 - 7.5 4 ( m ，3H) ，7.91(s，lH) ，8.80-8.03 (m，2H)； LC— MS (滯留時間：1.76分，方法B)， MSm/z 245，247 (M++H)。 反應圖2
步驟3 : 將二異丙基乙胺（3.47克，31.0毫莫耳）於〇°C下加 至4—羥基—咄咯啶—2—羧酸甲酯（H— Hyp— OMe HC] -87- (84) (84)200403993 )(1.81克，10.0毫莫耳），〇一 7-氮雜苯並三11坐一 基（HATU) ( 5.70 克，15.0 毫莫耳）及 N— BOC—特丁 基一 L 一甘胺酸（2.42克，10.5毫莫耳）之二氯甲烷（ 1 〇 〇毫升）混合液中。於室溫下攪拌12小時後’將所形 成之溶液以二氯甲烷（1 0 〇毫升）稀釋，以冰5 %水性檸 檬酸淸洗。再將有機層分別以5 %檸檬酸，1 M氫氧化鈉 ，鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並予過濾。而後將濾液於真 空中蒸發，即得3 . 5 5克（9 9 % )灰白色泡沬狀之期望產 物。此產物乃以粗製形式用於下一反應中而不必更進一步 純化。
】H NMR ( CD3OD) (5 1·04 ( s，9H) ，1·43 ( s，9H )，1.99 一 2.03(m，lH) ，2·20— 2.30 (m，lH) ^ 3.69 (s，3H) ，3·70— 3.79(m，2H) ，4.28(b，lH)， 4.46 (b，lH) ，4.47— 4.80 (m，lH)； L C — M S (滯留時間：1.2 8分，方法B ) ’ MS m/ z 3 5 9 ( M+ + Η )。 步驟4 : 將步驟3產物（3 .5 5克，9 · 9毫莫耳）之四氫呋喃（ 5 0毫升）液，甲醇（5 0毫升）及氫氧化鋰單水合物（ 0 · 8 3克，1 9 · 9毫莫耳之5 0毫升水液）之混合物於室溫下 攪拌過夜。將揮發物於真空中移除後，令餘留物溶於 0 · 1 Μ氫氧化鈉（1 0 0毫升）中。再將此水性溶液以乙醚（ 5 0毫升）淸洗，以]Μ氫氯酸酸化至ρ Η 4。繼而以乙酸 -88- (85) (85)200403993 乙酯（1 0 0.毫升）萃取。將有機層以5 %檸檬酸及鹽水淸 洗’於硫酸鎂上乾燥並予蒸發至乾，即得3 · 2 0克（9 5 % )白色泡沬狀之期望產物。此產物乃以粗製形式使用而不 必更進一步純化。 ]H NMR ( CD3OD ) 5 1·〇2 ( s，9H) ，1.43 ( s，9Η )5 2.01-2.09 (m^ 1H) ，2.25—2.32 (m，lH) 5 3.70 3.85 ( m 5 2 H ) ’4.26 — 4.3 0 ( m j 1 H ) 5 4.46 一 4.51 ( m，2H) ，6.37— 6.41 ( m，1H)； L C _ M S (滯留時間：1 · 1 4分，方法b )， MSm/z 345 (M++H) 〇 步驟5 : 將特丁醇鉀（1·02克，9.08毫莫耳）加至步驟4產 物（1 .0 1克’ 2 · 9 3毫莫耳）之二甲亞硕（3 〇毫升）溶液 中。再將所形成之溶液於室溫下攪拌1小時，其後將7 -氯基一 3 —甲基—5 —苯基—異噁唑並[4，5 - b]吡D定（0.75 克，3 · 0 8毫莫耳）加入。繼而將最終溶液攪拌12小時。 而後以冰水令反應中止，以1 Μ氫氯酸酸化至p Η 4，以乙 酸乙酯（兩份200毫升）萃取。再將有機層以鹽水淸洗， 於硫酸鎂上乾燥，過濾，蒸發。而後將餘留物藉製備-HPLC ( 60% Β — 100% Β，15分鐘梯度）予以純化，即得 305毫克（19%)淺黃色固狀之期望產物。
1Η NMR ( CD3OD ) (5 1.02 ( s，9H) ，：1·17 ( s，9H )，2.3 7— 2.47 (m，lH) ，2.64(s,3H) ，2.85—2.93 ， -89- (86) 200403993 (m，lH) ，4·00— 4.08 (m，lH) ，4.14(b，lH)， 4.4 9 - 4.5 5 ( m ^ 1H ) ，4·62-4·71 (m，lH) ，5.70(m ，1H ) ，7.45— 7.53 (m.，3H) ，7.56 ( s ^ 1 H ) ，8.03- 8.06 ( m，2H )； L C 一 M S (滯留時間：1 . 8 9分，方法B )， MS m/ z 5 5 3 ( M+ + H )。 反應圖3
步驟6 f a) 酵素 b) LiOH
CDI/DBU/Pr 步驟7
l(R)-2 ⑸及 1(S)-2(R) 1 (H)-2-(S) 之混合物
步驟6a 如同段落A中所述 步驟6b : 將氫氧化鋰（1 .2 7克，3 . 0毫莫耳）之水（1 4毫升） -90- (87) 200403993
懸浮液加至1 (- R ) -特丁氧羰胺基一 2 ( S ) —乙烯基一 環丙烷‘殘酸乙酯步驟6a產物（3.28克，13.2毫莫耳）之 四氣呋喃（7毫升）及甲醇（7毫升）溶液中。再將混合 物於室溫下攪拌過夜，而後以1N氫氧化鈉（1 5毫升）及 水（20毫升）令反應中止。繼而將所得混合物以乙酸乙 酯（20毫升）淸洗，再將有機相以20毫升〇·5 N氫氧化 鈉萃取。而後將結合之水性相以2 0毫升1N氫氯酸酸化 至pH4並以乙酸乙酯（3 x40毫升）萃取。再將結合之有 機萃取液以鹽水淸洗並予乾燥（硫酸鎂），即得白色固狀 之標題化合物（2.62克，87%)。 】HNMR : ( DMSO— d6) 5 1.22 - 1.26 (m^ 1H)， 1.37(s，9H) ，1.50-1.52(m，1H) ，2.05(q，J = 9Hz，lH) ，5.04(d，J=10Hz，lH) ，5.22(d，J = 17Hz，1 H ) ，5.64-5.71 (m，1H) ，7.18，7.53 (s， NH (幾何異構體），12.4(brs，lH)；
L C 一 M S (滯留時間：i · 6 7分，方法B )， MSm/z 228 (M+ + H) 〇 步驟7 : 將步驟 6產物（2.62克，11.5毫莫耳）及羰基二咪 唑（2.43克，15.0毫莫耳）之四氫呋喃（4〇毫升）溶液 於迴流下，於氮下加熱5 0分鐘。再將溶液冷卻至室溫， 而後藉由套管置入環丙基磺醯胺（1.82克，15.0毫莫耳 )之四氫呋喃（1 0毫升）溶液中。繼而將1，8 一二氮雜 -91 - (88) 200403993 [5.4·0]Η 碳一 7-烯（2.40毫升，16·1毫莫耳）加至所 得溶液中並連續攪拌2 0小時。而後以1N氫氯酸酸化至 Ρ Η 1以令混合物之反應中止，再將四氫呋喃於真空中蒸 發。繼而將懸浮液以乙酸乙醋（2 X 5 0毫升）萃取，再將 結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）。藉由己烷一乙酸乙酯 (1 : 1 )中予以再結晶而予以純化後，即得白色固狀之標 題化合物（2.4克）。將母液藉Biotage 40S柱（以9%丙 酮之二氯甲烷液洗提）予以純化後，即得第二批之標題化 合物（1 · 1克）。再將此二批結合（總產率92 % )。 * Η N M R · ( DMS〇一d6) δ 0.96 — 1.10 ( m j 4H)， 1.22 ( dd ^ J=5.5，9·5Ηζ，1H) ，1.39(s，9H) ，1.70 (t，J=5.5Hz，1H) ，2.19— 2.24 (m，1H) ，2.90( m ，1 H ) ’ 5.08(d，J=10Hz，1 H ) ，5.23 (d，J=17Hz， 1H) ’ 5.45 (m’ 1H) ’ 6.85，7.22 (s，NH(rotamers)
LC— MS (滯留時間：1 .70分，方法B ) MS m/ z 33 1 ( M+ + Η )。 步驟8 : 將步驟7產物（3.5克，10.6毫莫耳）之二氯甲院（ 3 5毫升）及三氟乙酸（3 2毫升）溶液於室溫下攪拌1 · 5 小時。再將揮發物於真空中移除，懸浮於1 N氫氯酸之乙 醚液（2 0毫升）中及於真空中濃縮。再將此步驟重覆一 次。將所得混合物由戊烷中碾磨並予過濾，即得吸濕性， -92- (89) (89)200403993 灰白色固狀之標題化合物（2.60克，92% )。 】H NMR ： (DMSO —) (5 1.0 1- -1.15 (m ，4H ) 1.69 -1 • 73 ( m，1H ) ，1.99 — 2.02 (m， 1 H ) 2. .3 8 (q ，J = :9Hz， 1 H ) ，2. .92—2. 97 (m ，1 H ) ，5 . 20 ( d ，J =11 Hz ，1 H ) ，5.33 ( d，J = 1 ' 7Hz， 1H ) ，5. 52 — 5 . .59 (m ，1 H ) ，9 '.17 ( b r s 5 3H ) ， LC - -MS ( 滯留時間 ：0.24 分 ，方 法B) MSm/z231(M++H)。 步驟9 : 將二異丙基乙胺（50毫克，0.39毫莫耳）加至步驟5 產物（70毫克，0·13毫莫耳），（1R，2S ) -環丙烷磺酸 (1 一胺基一 2-乙烯基一環戊烷羰基）醯胺氫氯酸鹽，步 驟8產物（37毫克，0·14毫莫耳）及HATU(72毫克， 〇 · 1 9毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）冰混合液中。再令所 形成之溶液加溫至室溫1 2小時及於真空中蒸發。而後將 餘留物藉製備—HPLC(60%B - 100%B，15分鐘梯度） 予以純化，即得5 2毫克（5 4 % )灰白色固狀之化合物1 〇 ]H NMR ( CD3〇D) δ 0.96 — 1 .09 ( m ， 12H ) ^ 1.16 -K25(m，10H) ，1.44— 1.48( m，lH) ^ 1.87-1.91
(m，lH) ，2.20— 2.40(m，2H) ，2.63-2.65 (m，4H )，2.89—2.98 (m，lH) ，4.08—4.20 (m，2H) ，4.44 —4.65(m，2H) ，5.13(d，J=l].7Hz，lH) ，5.32(d -93- (90) (90)200403993 ，J=15Hz，1 Η ) ，5.72-5.85 (b，2H ) ，6.62 (d，J = 15.0Hz，1H) ，7.46—7.53 (m，3H) ，7.58(s，lH)， 8.04 — 8.0 7 ( m，2H )； LC— MS (滯留時間：1.92分，方法B )， MS m/ z 7 6 5 ( M+ + H )。 實例2 :化合物2之製備
步驟1 : 將2 —胺基—6 —甲基吡啶（1.08克，10.0毫莫耳） ，苯醯乙酸乙酯（2.30克，12.0毫莫耳）及多磷酸（6.00 克，6 1 .2毫莫耳）之混合物加熱至1 1 (TC 5小時。冷卻至 室溫後，將混合物倒至水（2 0毫升）中並以]0M氫氧化 -94- (91) (91)200403993 鈉中和至pH 7。繼而萃取以氯仿。再將有機層以鹽水淸 洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾，蒸發。而後將餘留物藉急驟 層析（1 : 1己烷—乙酸乙酯）予以純化，即得5 1 0毫克 (22%)淺黃色固狀之標題化合物。 ]H NMR ( CDC13 ) 5 3.08 ( s，3H) ，6.64 ( d，J = 7.0Hz ^ 1 H ) ，6.71 (s，1 H ) ，7.42— 7.52 (m，5H)， 8.04— 5.06 (m，2H)； LC — MS (滯留時間：1.21分，方法B )， MS m/ z 23 7 ( M+ + Η )。 步驟2 : 將6 —甲基—2 —苯基一 D比卩定並[1，2a]嘧D定一4 一酮（ 489毫克，2.07毫莫耳）之熔化苯醚（5毫升）溶液加熱 至和緩迴流5小時。冷卻至室溫後，將所形成之懸浮液以 乙醚（1 〇毫升）稀釋，過濾。再將塊狀物以乙醚徹底淸 洗，即得450毫克（92% )棕色固狀之期望產物。 LC 一 MS (滯留時間：1·25分，方法B )， MS m/ ζ 23 7 ( Μ+ + Η ) 〇 步驟3 : 將7_甲基一 2 —苯基一 1Η—[1，8]萘Π定一 4 一酮| ( 4 5 0毫克，1 .9 1毫莫耳）之磷醯氯（1 〇毫升）懸浮液加熱 至和緩迴流3小時。於真空中蒸發。再將餘留物倒至冰水 (2 0毫升）上並以1 0 Μ氫氧化鈉中和至ρ η 1 〇。以氯仿 -95- (92) 200403993 萃取。再將有機層以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾， 蒸發。而後將餘留物藉急驟層析（2 : 1己烷一乙酸乙酯 )予以純化，即得4 5 0毫克（92% )粉紅色固狀之期望產 物。 ]H NMR ( CD3〇D ) (52.80(s，3H) ，7·54— 7.56(m
，3H ) ，7.61 (d，J=8.4Hz，1 H ) ，8.25— 8.30 (m，3H )，8.58 ( d，8.4Hz，1H )；
LC — MS (滯留時間：1.39分，方法B )， MSm/z 255，257 (M++H)。 反應圖2
步驟4 : 此產物係藉與實例1，步驟5中所述相同之步驟，惟 係以得自實例2，步驟3之4 —氯基一 7 -甲基一2 —苯基 一 [1，8 ]萘啶替代而製得。 LC — M S (滯留時間：1 · 5 5分，方法B )， -96 - (93) (93)200403993 MSm/z 563 (M+ + H)。 步驟5 : : 化合物2係藉與實例1，步驟9中所述相同之步驟， 惟係 以實 例 2 ，步 驟4產物替代而 製得 〇 ^NMR ( CD； b〇D ) δ 1.01- 1 , .10( m ，1 2H ) Z 1.2 1 — 1.26 (m ，10H ) ，1.40- -1 .45 ( m ， 1 H ：) ，1 8 6 一 1 · 9 1 (m ，1 H ) 2.20 - 2.29 ( m ， 1 Η ) ，2 一 39 -2 .4 9 ( m 1H ) ，2. ,72 — 2.8 1 ( m， 1 Η )， 2 .92 — -2 • 95 (m 4H ) y 4.10 一 4. 16 ( m ， 2Η )， 4 .55 - — 4.65 ( m ， 2H ) ，5 . 14 (d ，J = 1 2 .0Hz ，1 Η ) ，5 • 30 ( d，J = 1 5 . 0Hz 1H ) 5.67 —5. 82 ( m ， 2Η )， 7 .60 - - 7.8 0 ( m ， 3H ) ，7. 7 8 (d ，J - :8 • 6Hz ，1Η ) ，7 .87 ( S 5 1 H ) ，8. 26 - 8 . 29 (m ，2H )， ， 8.95 (d，J 二 =8. 4Hz ， 1H) j LC - MS (滯 留時間： 1 . 62分 ，方法 B ) 5 MS m/ z 775 (M+ + Η) ο 實例3 :化合物3之製備 -97- (94) 200403993
步驟1 : 將迪斯一馬丁（Dess— Martin)試劑（4.45 克 ’ 10.5 毫莫耳）一次地加至於〇°C下之4 —甲氧基苯乙醇（1.52 克，10.0毫莫耳）之二氯甲烷（50毫升）溶液中。再令 所形成之混合物加溫至室溫1小時。以飽和水性硫代硫酸 鈉及1 Μ氫氧化鈉鹽水分別淸洗。而後於硫酸鎂上乾燥， 於真空中蒸發，即得1 . 5 0克（1 〇 0 % )黏滯油狀之期望醛 。此產物乃以粗製形式使用而不必任何更進一步之純化。 步驟2 : 將3’ 5-二甲基—4一硝基一異噁唑（142毫克，1〇 毫莫耳），實例3，步驟1之4〜甲氧基一苯乙醛（ι80 毫克，1 · 1毫莫耳）之哌啶（0 · 1毫升）及乙醇（2毫升） 溶液加熱至迴流1 2小時。冷卻至室溫後，將沉澱出之產 物藉過據法收集。再將塊狀物以冷乙醇徹底，即得〗3 〇毫 -98、 (95) 200403993 克（5 1 % )灰色固狀之期望產物。 1H NMR ( CDC13 ) (52.88(s，3H) ，3.87(s，3H) ，7.02 ( d ^ J=8.5Hz，2H) ，7.50(d，= 9.0Hz ^ 1H ) ，7.57 (d，J=9.0Hz，1 H ) ，7.8 1 (d，J=8.5Hz，2H ) L C — M S (滯留時間：1 · 2 4分，方法B )， MS m/ z 2 5 7 ( M+ + H )。
此產物係藉與實例1，步驟2中所述相同之步驟，惟 係以實例3，步騾2產物替代而製得。 ]H NMR ( CDCls ) 52.70(s，3H) ，3.87(s，3H)
，7.00—7.03 (m，2H) ，7.84(s，lH) ，7.96— 7.98 ( m，2 H )； L C — M S (滯留時間：1 . 9 6分，方法B )， MSm/z275，277(M++H)。 步驟4 : -99- (96) 200403993
此產物係藉與實例1，步驟5中所述相同之步 係以實例3，步驟3產物替代而製得。 3 H NMR ( CD3OD ) (5 1.02 ( s，9H) ，1.1! 9H ) ，2.39—2.43 (m，lH) ，2.63(s，3H)， 2.80 (m，lH) ，3.87(s，3H) ，4.00—4.08 1 H ) ，4.17(b，lH) ，4.49— 4.55 ( m，lH)， 4.71 (m，lH) ，5.68(b，lH) ，7.〇5(d，J=8 2H ) ，7.49 ( s ^ 1 H ) ，8.00 ( d ^ J=8.5Hz，2H ) L C 一 M S (滯留時間：1 · 8 9分，方法B )， MS m/ z 5 8 3 ( M+ + Η )。 步驟5 : 化合物3係藉與實例1，步驟9中所述相同之 惟係以實例3，步驟4產物替代而製得。 ]H NMR ( CD3〇D ) δ1·01— 1.09(m，12H) -1.26(m，10H) ，1.44— 1.47 (m，lH) ，1.87 (m，1H) ，2.20— 2.40 (m，2H) ，2·63— 2.65 4H ) ，2·89— 2.98 (m，lH) ，3.87(s，3H)， 4.20 (m，2H) ，4.44— 4.65 (m，2H) ，5.13( ‘ 驟，惟 ! ( s， 2.75 -(m 5 4.62 -• 5Hz， 步驟， ，1 _ 1 7 — 1.91 (m， 4.08 — » 100- (97)200403993 11.7Hz，1 Η ) (m，2H ) 1 Η ) ，8.0 ; 1 LC - MS M S m / z 實例4 :化合 ，5.32(d，J=15.0Hz，1 H ) ，5.72— 5.85 ，7.05 ( d，J = 8.5Hz，2H ) .，7.06 ( s， (d，J= 8.5Hz，2H )； (滯留時間：1.96分，方法B )， 7 95 ( M+ + Η )。 物4之製備 步驟1 :
此產物係 ，惟係以4 一 LC — MS MS m / z 步驟2 : 藉與實例3，步驟1及2中所述相同之步驟 氟基苯乙醇替代而製得。 (滯留時間：1 . 1 8分，方法B )， 245 ( M+ + Η )。 -101 - (98) 200403993
此產物係藉與實例1，步驟2中所述相同之步驟，惟 係以實例4，步驟1產物替代而製得。 ]H NMR ( CDC13 ) 52.71 (s，3H) ，7. 1 7 - 7.20 ( m ，2H) ，7.86(s，lH) ，8·00— 8.02(m，2H)；
LC — MS (滯留時間：1。71分，方法B)， MSm/z263，265(M++H)。
此產物係藉與實例1，步驟5中所述相同之步驟，惟 係以實例4，步驟2產物替代而製得。 LC — MS (滯留時間：1·91分，方法B )， MS m/ z 571 ( M+ + Η )。 步驟4 : 化合物4係藉與實例1，步驟9中所述相同之步驟， -102 - (99) (99)200403993 惟係以實例4，步驟3產物替代而製得。 NMR ( CD3〇D) 51.01— 1.09( m，12H) ^ 1.17 —1.26(m，10H) ，1.44— 1.4 7 (m，lH) ，1.87— 1.91( m，1 H ) ，2.20— 2.40 (m，2H ) ，2.63— 2.65 ( in，4H ) ，2.89— 2.98 (m，1H) ，4·08 — 4.20 (m，2H) ，4.44 — 4.65 ( m ^ 2H ) ，5。13 (d，J=11.7Hz，1 H ) ，5.32 (d， J=15.0Hz，1 H ) ，5.72-5.8 5 (m? 2H ) ，7.20 - 7.26 ( m，2H) ，7.60(s，lH) ，8·09— 8.14(m，2H) ^ 9.26 (b，1 H )； LC — MS (滯留時間：1.91分，方法B)， MSm/z 783 (M+ + H)。 實例5 :化合物5之製備
此產物係藉與實例3，步驟1及2中所述相同之步驟 ，惟係以3 —甲氧基一苯乙醇替代而製得。 -103- (100)200403993 L C 一 M S (滯留時間：1 . 0 3分，方法B )， MS m/ z 2 5 7 ( M+ + Η ) .〇 步驟2 :
此產物係藉與實例1，步驟2中所述相同之步驟，惟 係以實例5，步驟1產物替代而製得。 ]H NMR ( CDC13 ) 52.72(s，3H) ，3.90(s，3H) ，7.00— 7.02 (m，1 Η ) ，7·41 (t，J=8.0Hz，1Η )， 7.55 ( d ^ J=7.5Hz，1H ) ，7.59 ( d ^ J=2.0Hz，1 H )， 7.8 9 ( s，1 H )； L C — M S (滯留時間：1 · 8 9分，方法B )， MSm/z275，277(M++H)。
此產物係藉與實例1，步驟5中所述相同之步驟，惟 係以實例5，步驟2產物替代而製得。 -104 - (101) 200403993 1H NMR ( CD3〇D ) δ 1·02 ( s，9Η) ，：1.18 ( s )，2.37-2.47 (m，1H ) 、，2.64 (s，3H ) ，2.85 -
(m，1 H ) ，3.88(s，3H) ，4.00— 4.08 (m，1 H 4.14 (b，lH) ，4.49— 4.55 ( m，lH) ，4.62—4.7 ，1H) ，5.71(b，lH) ，7·02— 7.04(m，lH) ，7. t，J=8.0Hz，lH) ，7」8— 7,62(m，3H)； L C — M S (滯留時間：1 · 9 0分，方法B )， MSm/z 583 (M+ + H)。 步驟4 : 化合物5係藉與實例1，步驟9中所述相同之步 惟係以實例5，步驟3產物替代而製得。 ]H NMIR ( CD3OD ) ό1·01— 1.09(m，12H)， -1.29 (m，10Η) ，1·44— 1.47 (m，1H) ，1.87 — (m，lH) ，2.20-2.40 (m，2H) ^ 2.63-2.65 (m )，2.89— 2.98 (m，lH) ，3.89(s，3H) ，4.08- (m，2H) ，4.44-4.65 (m，2H) ，5.13(d，J=ll ，1H) ，5.32(d，J=15.0Hz，1H) ，5.72-5.85 ( 2H ) ，7.02-7.05 (m，lH) ，7.41(t，J=8.0Hz， ，7.55 — 7.61 ( m，3H )； LC — M S (滯留時間：1 .9 6分，方法B )， MSm/z 795 (M+ + H)。 實例6 :化合物6之製備 ，9 Η 2.93 )， 1 ( m 40 ( 驟， 1.17 1.9 1 ，4 Η 4.20 .7Hz m 5 1H) -105 - (102) 200403993
f Q
个 化合物6 步驟
此產物係藉與實例3，步驟1及2中所述相同之步驟 ，惟係以2 —甲氧基一苯乙醇替代而製得。 LC — MS (滯留時間：1.10分，方法B )， MS m/ z 2 5 7 ( M+ + Η )。 步驟2 :
此產物係藉與實例1，步驟2中所述相同之步驟，惟 係以實例6，步驟1產物替代而製得。
NMR ( CDC13 ) δ 2.721 ( s，3H ) ，3·88 ( s，3H
)，7.03(d，J=8.0Hz，lH) ，7.11(t，J=7.5Hz，lH )，7·41— 7.44(m，lH) ，7.79—7.81(m，lH) ^ 8.04 (s，1 H )； -106- (103) (103)200403993 LC — MS (滯留時間：1.92分，方法B )， MSm/z275，27 7(M++H)。 步驟3 :
此產物係藉與實例1，步驟5中所述相同之步驟，惟 係以實例6，步驟2產物替代而製得。 ]H NMR ( CD3〇D ) ά 1.02 ( s，9H ) ，1.20 ( s， 9H ) ，2.37— 2.47 (m，lH) ，2.63(s，3H) ，2·85 — 2.93 (m，1H) ，3.89(s，3H) ，4.00— 4.08 (m， 1H ) ，4.14(b，lH) ，4.49-4.55 (m，lH) ^ 4.62 - 4.7 1 (m，1 H ) ，5.56(b，1 H ) ，7.09(t，J=7.5Hz， 1H ) ，7.15(d，J=8.5Hz，lH) ，7·41— 7.44(m， 1 H ) ，7.52(s，lH) ，7.67(d，J=8.0Hz，lH)； LC 一 MS (滯留時間：1.76分，方法B)， MS m/ z 5 8 3 ( M+ + H )。 步驟4 : 化合物6係藉與實例1，步驟9中所述相同之步驟， 惟係以實例6，步驟3產物替代而製得。 -107 - (104) 200403993 NMR ( CD3〇D ) δ 1.01—1.08 (m，12H) ，1.17 -1.26(m，10H) ，1.44-1.47(m，lH) ，1.87-1.91 (m，lH) ，2·20— 2.40(m，2H) ，2·63— 2.65(m， 4H ) ，2 .89 — 2.98 ( m ， 1 H )，： ! . 8 8 (S ，3H ) ， 4. 0 8 — 4。1 2 (m ，1 H )， 4 .19 ( b， 1 H ) ，4. 4 4—4. .65 ( m ， 2H ) 5.13 ( d， J = 11 • 7Hz， 1 H )， 5.32 (d 5 J = 15·0Ηζ， 1H ) ，5.5 9 (b 5 1 H )， 5.72 -5 .8 0 ( m ，1 H )， 7。09 (t， J 二 7 • 5Hz 1 H ) ，7 . 1 5 (d : ，J 二 -8. 5 Hz ，1 H )， 7.4 1 —7 . .45 ( m ， 1 H ) 7.66 ( S 5 1 H )，7· 66 — 7.6 7 (m ，1 Η )·， L C — MS ( 滯留 時 間 : 1 .93 分 ，方 法 B )， MSm/z 795 (M++H)。
實例7 :化合物7之製備
步驟1 : -108- (105) (105)200403993
此產物係藉與實例1，步驟5中所述相同之步驟，惟 係以2 -氯基一 D奎啉替代而製得。 L C 一 M S (滯留時間：1 . 7 3分，方法B )， MS m/ z 472 ( M+ + Η )。 步驟2 : 化合物7係藉與實例1，步驟9中所述相同之步驟， 惟係以實例7，步驟1產物替代而製得。 ]H NMR ( CD3〇D ) (51.01-1.08 (m^ 12H) ，1·17 —1.26(m，10 11) ，1.44 — 1.47 (m，1 H ) ，1.87- 1.91
(m，1 H ) ，2.23-2.30 (m，2H ) ，2.52— 2.57 (m，1 H )，2.89— 2.98 (m，lH) ，4.10— 4.14( m，lH) ^ 4.09 —4.15(m，2H) ，4.47-4.51 (m，lH) ，5.13(d，J = 10.0Hz，1 H ) ，5.32 (d，J 二 17.0Hz，1 H ) ，5.73 - 5.78 (m，lH) ，5.92(b，lH) ，6.90— 6.92 (m，lH)， 7.42(t，J=7.5Hz，1H ) ，7.64(t，J=7.5Hz，1H )， 7.78— 7.82 (m，2H) ，8.13 (d，J = 7.5Hz，1H) ，9.18 (d，1 H )； L C 一 M S (滯留時間：].7 5分，方法B )， -109 - (106)200403993 MSm/z684(M++H)。 實例8 :化合物8之製備
反應圖1
1 ⑻-2(S)及 1(S)-2(R) 之混合物 1(R)-2(S)及 l(S)-2 ⑻之非 對映異構體混合物 步驟1 :
此產物係藉與實例1，步驟6b至8中所述相同之步 驟，但不使用步驟6 a之酵素解析步驟而製得。 LC — MS (滯留時間：0.24分，方法B )， MSm/z231(M++H)。 反應圖2 -110 - (107) 200403993
HCl 步驟3
步驟2 :
將二異丙基乙胺（4.41克，34·2毫莫耳）加至N — BOC - 4 一反式一羥基—L —脯胺酸（1.58克，6.83毫莫耳 )，環丙烷磺酸（1 一胺基一 2-乙烯基一環丙烷羰基）一 醯胺氫氯酸鹽（實例8，步驟1 )( 2.00克，7.52毫莫耳 )及HATU(3.89克，10.2毫莫耳）之二氯甲烷（100毫 升）冰混合液中。再令所形成之溶液加溫至室溫1 2小時 。而後以乙酸乙酯（200毫升）稀釋，以 5%磷酸及鹽水 淸洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾，蒸發。再將餘留物藉急驟 層析（梯度，2 : 1 — 1 : 1己烷一丙酮）予以純化，即得 1 · 2 5克（4 1 % )期望產物。 ]H NMR ( DMSO - d6 ) ό 1.00 - 1.08 (m^ 4H )， 1.34— 1.40 (m，1: 2，10H) ，1.62-1.70 (m，1H)， 1.76— 1.87 (m，1H) ，2.02— 2.21 (m，2H) ，2.81 — 2.95 (m，1H) ，3.20— 3.45 (m，2H) ，4.04— 4.09 (m ，1H) ，4.26(b，lH) ，5.08-5.12 (m，lH) ，5.26( d，7=17.1Hz，lH) ，5.59— 5.69(m，lH) ，8.59， 8 . 8 7 (幾何異構體，1 : 2，1 H ) ，1 0.4 8 - 1 1 .〗5 (幾何異 (108) 200403993 構體，2 : 1，1 Η ); L· C - M S (滯留時.間：} · 2 5分，方法β )， MSm/e444(M+ + H)。 步驟3 : 此產物係藉與實例1，步驟8中所述相同之步驟，惟 係以實例8，步驟2產物替代而製得。 LC— MS (滯留時間：ι.〇2分，方法B)， MS m/ e 344 (M++H)。
步驟4 :
將二異丙 基 乙胺（4 · 41克 ，34.2 毫莫耳）加 至 N — BOC —4 —反式- -羥基—L -脯胺 酸（1 · 58 克，6.83 毫 莫 耳 ) 5 環丙烷磺 酸 (1—胺基—2 - 乙烯基 -環丙烷羰 基 ) — 醯 胺 氫氯酸鹽 ( 實例8， 步驟3 )(2.00 克，7.52 毫 莫 耳 ) 及 HATU ( 3.89克，10.2毫莫耳）之二氯甲烷（ 100 毫 升 ) 冰混合液 中 。再令所 形成之 ,溶液加 溫至室溫1 2 小 時 〇 而 後以乙酸 乙 酯(200 毫升） 稀釋， 以 5%磷酸 及 鹽 水 淸 洗 ，於硫酸 鎂 上乾燥， 過濾^ 蒸發。 再將餘留物 藉 急 驟 層 析 (梯度， 2 :1 - 1 : 1己烷 一丙酮 )予以純化 即 得 1 . 25 克（4 1 % ) 期望產物 〇 ]H NMR ( CD3OD) 5 0.99 — 1.07 (m，1 1H ) 1 · 35 — 1 · 44 ( m， 1 3H ) ，1 .7 5—1.87 ( m ? 1 Η ) ，2.09 — 2. 22 ( m ，2H )， 2 . 88 - 2.94 (m，1 Η ) ，2 1.7 4 - 3.8 2 ( m 2H -112 - (109) 200403993 )，4.28—4.30 (m，lH) ,433—4.38 (m，lH) ，4·48 (b，lH) ，5·11— 5.13(m，lH) ，5.30(‘d，J=15.0Hz ，1 H ) ，5·70— 5.78 (m，1 H ) ，6.51— 6.61 (m，1 H ) LC — M S (滯留時間：i . 2 6分，方法B )， MSm/e 557 (M+ + H)。
步驟5 : 將特丁醇鉀（49毫克，0.44毫莫耳）加至實例8，步 驟4(56毫克，0.1毫莫耳）之二甲亞碾（2毫升）溶液 中。再將所形成之溶液於室溫下攪拌1小時，其後將4 -氯基一 7 —甲基一 2 —三氟甲基一 [1，8]萘啶（P· Ferrari ni et al，J Heterocyclic Chem5 1 9 8 3? pl 05 3 ) ( 3 0 毫克， 〇 · 1 2毫莫耳）加入。繼而將最終溶液攪拌i 2小時。以冰 水令反應中止，以1 Μ氫氯酸酸化至pH 1 4，以乙酸乙酯 (2 0毫升X 2 )萃取。而後將有機層以鹽水淸洗，於硫酸 鎂上乾燥，過濾，蒸發。再將餘留物藉製備一 Η P L C予以 純化，即得1 6毫克（2 1 % )粉紅色固狀之化合物8。 1.0 1 1 Η N M R ( C D 3 〇 D ) 〇0.92-0.99( m，11Η) > 113- (110) 200403993 -1.04(m，llH) ，1.22—1.45 (m，2H) ^ 1.76-1.85 (m，lH) ，2·18— 2.40(m，2H) ，2.76(s，3H)， 2.86— 2.9 7 (m，1 H ) ，4.00— 4.11 (m，2H) ，4·48 — 4.58 (m，2H) ，5.09-5.12 (m，1H) ，5.28— 5.31 (m ，1H) ，5」9(b，lH) ，5·69 — 5·78(ιη，1Η) ，6.39- 6.48(m，1H) ，7.58— 7.64(m，2H) ，8.08(s，1H) ，8.64—8.68 (m，lH) ，8.85— 8.91(m，lH)； L C — M S (滯留時間：1 · 8 9分，方法B )， MSm/e 767 (M++H)。 實例9 :化合物9之製備
化合物9 化合物9係藉與實例8，步驟5中所述相同之步驟， 惟係以7 —氯基—5 —乙基一 3 —甲基一異噁唑並[4，5 — b] 吼口定（R. Nesi et a 15 Synth Comm. 1 992, 2 2 ( 1 6 ) 5 2 3 4 9 )替代而製得。 ]H NMR ( CD3〇D ) (51.01—1.09(m，llH) - 1.2 1 一 1.25 (m，1 1 H ) ，：l.36(t，J=7.8Hz，3H) ^ 1.38- 1 · 4 7 ( m，2 H ) ，1 . 8 0 — 1 . 9 0 ( m，1 H ) ，2.2 0 — 2 · 3 1 ( m ，2H) ，2.59(s，3H) ，2.90 — 3.00 (m，3H) ，4.01 — - 114 - (111) 200403993 4.18 (m，2H) ，4.41-4.51(m，2H) ，5.11—5.15 (m ，1H) ，5·27— 5.32(m，lH) ，5.58(b，lH) ，5.70 —
5.80(m，lH) ，7.11(s，lH) ，7.72，7.98(1: 1，1H )，9.00，9.22(1: 1，1H)； LC 一 MS (滯留時間：1·75分，方法B)， MSm/e717(M++H)。 實例1 〇 :化合物1 〇之製備
个 化合物10 化合物1 〇係藉與實例8，步驟5中所述相同之步驟 ，惟係以 7 -氯基一 5 —苯基一 3 —甲基一異噁唑並[4,5 -b]吡啶（實例1，步驟2 )替代而製得。 1H NMR ( CD3〇D ) (5 1.00— 1.09 (m，12H) ，1·16 —1.25(m，10Η) ，1.44- 1.48 (m，1H) ，1.79 — 1_89
(m，lH) ，2·20— 2.40 (m，2H) ，2.64-2.66 (m，4H )，2.89-2.98 (m，lH) ，4.08-4.20 (m，2H) ^ 4.44 —4.55(m，2H) ，5·11— 5.16(m，lH) ，5.27-5.31( m，1 H ) ，5.72— 5.74 (m，2H) ，7·20— 7·35(ηι，1H) ，7.46 — 7.51 (m，2H ) ，7.55-7.68 (m，1 H ) ，8.05 - -115- (112) 200403993 8.06(m，2H); LC— MS (滯留時間：1.97分，方法b)， MS m/ 2 765 ( M+ + H ) 〇 實例1 1 :化合物1 1之製備
反應圖1
步驟1 : 將氯甲酸乙酯（約1 · 5當量）於〇 °C下逐滴加至3 一 甲氧基肉桂酸（11.04克，62毫莫耳）及三乙胺（12.52 克，124毫莫耳）之丙酮（80毫升）溶液中。於此溫下攪 拌1小時後，將水性疊氮化鈉（6 · 4 0克，1 〇 〇毫莫耳之3 5 毫升水液）逐滴加入，再將反應混合物於室溫下攪拌1 6 小時。而後將水（1 〇〇毫升）加至混合物中並將揮發物於 真空中移除。繼而將所得漿狀物以甲苯（3 X 5 0毫升）萃 取，再將結合之有機層於硫酸鎂上乾燥。而後將已乾燥之 溶液逐滴加至已加熱之於]9 0 °C下之二苯甲烷（5 〇毫升） 及三丁胺（3 0毫升）之溶液中。當加入時，將甲苯蒸餾 -116- (113) 200403993 出。完全加入後，令反應溫度升至2 1 0 °C 2小時 ’將沉澱之產物藉過濾法收集，以己烷（2x 5 0 洗’並予乾燥，即得白色固狀之期望產物（5 . 5 3 )(Nicolas Briet et al? Tetrahedron, 2002，5 7 6 1 o LC— MS (滯留時間：0.82分，方法B )， MSm/zl76(M++H)。 步驟2 : 將6 —甲氧基一 2H—異D奎啉一1 一酮（5.0克 莫耳）之磷醯氯（1 〇毫升）液加熱至和緩迴流3 後於真空中蒸發（Nicolas Briet et al，Tetrahedro 5 7 6 1 — 5 7 6 6 )。再將餘留物全至冰水（2 0毫升） 1 0M氫氧化鈉中和至pH 1 0。繼而以氯仿萃取。# 以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾，蒸發。再_ 藉急驟層析（1 : 1己烷一乙酸乙酯）予以純化 4.41克（80%)白色固狀之期望產物。 】H NMR ( CD30D) (5 3·98 ( s，3H ) ，7.34 — ，2H) ，7.69(d，J=5.5Hz，lH) j 8.10(^, ，：1H) ，8.23(d，J二 9.5Hz’ 1H)； LC 一 MS (滯留時間：1.42分，方法B )， MS m / z 194 (M++H) o 冷卻後 升）淸 ，51% 5 7 6 6 ) ，8·4 毫 小時而 2 0 02, 中並以 『有機層 ί餘留物 ’即得 7 · 3 8 ( m ^ 6.0Hz -117 > (114) 200403993 步驟5 反應圖2 HQ (~)-co2h BOC >
tFA/DCM 而後HCI(g)
化合物11之HO鹽 化合物11之鉀鹽 步驟3 : 將特丁醇鉀（1·34克，12.0毫莫耳）一次地加至於 室溫下之Ν — B0C — 3 - （ R )—羥基一 L 一脯胺酸（892 毫克，3.89毫莫耳）之二甲亞硕（40毫升）溶液中。再 將所形成之懸浮液於此溫下攪拌3 0分鐘，其後冷卻至1〇 °C。繼而將固狀之1 —氯基一 6 —甲氧基—異[]奎啉（實例 11，步驟2) (785毫克，4.05毫莫耳）一次地加入，再 將最終混合物於室溫下攪拌1 2小時。而後以冰5 %水性 檸檬酸令反應中止，以乙酸乙酯（1 0 0毫升）萃取。再將 水性相以乙酸乙酯再度萃取。繼而將結合之有機層分別以 5 %水性檸檬酸及鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾。再 將濾液於真空中蒸發，即得1 .4 9克（9 9 % )灰白色泡沫 -118 - (115) (115)200403993 狀之期望產物。此物料乃以粗製形式用於下一步驟之反應 中而不必更進一步純化。
NMR(CD3OD) 51.42，1.44(幾何異構體，9H )，2·38— 2.43 ( ηι，1H) ，2·66— 2.72 (m，1H) J 3.80
—3.8 7(m，2H) ，3.92(s，3H) ，4.44— 4.52(m，lH )，5·73 (b，1H) ，7.16— 7·18(πα，2H) ，7.24— 7.25 (m，1H) ，7.87— 7.88 (m，1H) ，8.07(d，J二 8.5Hz
LC 一 MS (滯留時間·· 1.62分，方法B) ’ MSm/z 389 (M++H) 〇 步驟4 : 將二異丙基乙胺（1.29克，11.5毫莫耳）於〇°C下加 至實例1 1，步驟3產物（1 .49克，3.84毫莫耳），HATU (2.19克，5.76毫莫耳），及環丙烷磺酸（1 一（R) -胺基一 2 - （S)—乙烯基一環丙烷羰基）一醯胺氫氯酸鹽 (實例1，步驟8 ) ( 1.12克，4.22毫莫耳）之二氯甲烷 (5 0毫升）混合液中。於室溫下攪拌1 2小時後，將所形 成之溶液以二氯甲烷（5 0毫升）稀釋，分別以冰5 %水性 檸檬酸及鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥，及過濾。繼而將濾 液於真空中蒸發至乾。再將餘留物由甲醇中予以再結晶， 即得1.60克（70%)白色固狀之期望產物。 ^NMRCCDsOD) (5l.05-1.08(m^2H) ，116_ 1 · 2 0 ( ni，1 Η ) ，1 . 2 4 — 1 · 2 7 ( m，1 Η ) ，1 _ 4 2 — ι · 4 5 ( m -119 - (116) (116)200403993 ，1 OH ) ，1.88 (dd，J=8.0 9、，5.34Hz，1 H ) ，2.24- 2.30 (m，2H) ，2.53-2.57 (m，lH) ，2.94—2.98 (m ，1H ) ，3.80 (d，J 二 12·5Ηζ，1 Η ) ，3.8 6 - 3.8 9 ( m ^ 1 H ) ，3。93 (s，3H) ，4.40— 4.42(m，1H) ，5.13 (d ，J = 10.5Hz ^ 1 H ) ，5.32 (d，J = 1 8.0Hz ^ 1 H ) ，5.72 -5.81 ( m » 2H ) ，7.17—7.20 (m，2H) ，7.26(d，J = 6.0Hz ^ 1 H ) ， 7.88(d，J=6.0Hz， 1 H ) ， 8.0 7 (d，J -9.0Hz，1H )； L C 一 M S (滯留時間：1 · 7 4分，方法B )， MS m/ z 601 ( M+ + Η )。 步驟5 : 將三氟乙酸（1 〇毫升）加至實例1 1，步驟4產物（ 1.50克，2.50毫莫耳）之二氯甲烷（10毫升）冰溶液中 。再令所形成之溶液加溫至室溫2小時。而後將溶劑於真 空中移除。繼而將餘留物以1 Μ氫氯酸之乙醚液碾磨。再 予過濾，以乙醚淸洗，即得1.43克（99.8% )吸濕性白 色固狀之期望產物。 NMR ( CD3OD) ό 1 .03 - 1 ·20 8 ( m，4H ) ，1 .26 —1.31(m，1H) ，1.37— 1.40(m，1H) ，1.95-1.97 (m，1H) ，2.32-2.37 (m，1H) ，2.42-2.48 (m， 1 H ) ，2·95— 2.99(m，lH) ，3.88(d，J=12.5Hz， 2H ) ，3.98 (s，3H) ，4.40— 4.42( m，1H) ，5.16 (d，J=10.5Hz，1 H ) ，5.33 (d，J = 1 8.0Hz ^ 1 H )， -120- (117) (117)200403993 5.62— 5.69 ( m，1H) ，5.97(b，1H) ，7.30— 7.34 (m，2H ) ，7.47 ( d ^ J 二 6·〇Ηζ，1H) ，7.90(d，J = 6·5Ηζ，1H) ，8.34 ( d , J = 9·0Ηζ，1H) ，9.14 ( b， 1 H )； LC — MS (滞留時間：1。12分，方法B )， MSm/z501(M++H)。 步驟6 : 將二異丙基乙胺（1.29克，11·5毫莫耳）於〇。〇下加 至實例1 1，步驟5產物（1.49克，3 .84毫莫耳），HATU (2.19克，5.76毫莫耳），及N— BOC —特丁基—L —甘 胺酸（1.12克，4.22毫莫耳）之二氯甲烷（50毫升）混 合液中。於室溫下攪拌1 2小時後，將所形成之溶液以二 氯甲烷（5 0毫升）稀釋，以冰5 %水性檸檬酸淸洗。繼而 將有機層分別以5 %水性檸檬酸及鹽水淸洗，於硫酸鎂上 乾燥，及過濾。繼而將濾液於真空中蒸發至乾。再將餘留 物藉製備—HPLC(40%B至1〇〇%Β，15分鐘之梯度時間 )予以純化，即得1 .6 〇克（7 〇 % )白色固狀之化合物1 1 ]H NMR ( CD3OD) (5 1 ·00 - 1 ·〇8 ( m，12H ) ，1.23
一 1.25(m，lH) ，1.27(s，9H) ，1·40— 1.45 (m，lH )，：1.85-1.88 (m，lH) ，2.20-2.30 (m，2H) ^ 2.55
—2.61(m，lH) ，2.91—2.97(m，lH) ，3.92(s，3H )，4.02-4.06 (m，lH) ，4.21—4.24 (m，lH) ，4.40 -121 - (118) 200403993 —4.42(m，1H) ，4.49— 4.51 (m，1H) ，5.12(d，J = 10.5Hz，1 H ) ，5.28 (d，J=18.0Hz，IH ) ，5.69 - 5.74
(m，1 H ) ，5.81 (b，1H) ，6.60(d，J=10.0Hz，1H
)，7.08—7.10 (rn，lH) ，7.18(s，lH) ，7.25(d，J
=6.0Hz ^ 1 H ) ，7.88 (d，J=6.0Hz，1 H ) ，8.09 ( d ^ J =9』H z，1 H )； L C 一 M S (滯留時間：1 . 7 5分，方法B )，
MS m/ z 714 ( M+ + Η )； 分析 C35H47N5 09 S · 〇.5H2〇之計算値·· C，58.16 ; Η ， 6·69 ; N ， 9·69 ， 實測値：C，5 8 · 0 1 ; H，6.4 6 ; N，9 · 5 5。
將1M氫氯酸之乙醚液（0·2毫升，0.2毫莫耳）加至 於一78 °C下之化合物11 (71毫克，0.1毫莫耳）之二氯甲 烷（5毫升）溶液中。於此溫下攪拌]0分鐘後，不必加 熱浴地將揮發物於真空中移除。再將餘留物以乙醚碾磨， 過濾，以乙醚淸洗並予乾燥，即得6 1毫克（8 5 % )極微 細固狀之化合物Π之期望氫氯酸鹽。 -122 - (119) 200403993 ]H NMR (CD3 OD ) δ 1.00- 1 .0 8 ( m j 1: 2H ) 1 .19 ( S ，9H )， 1.23 — 1.25.( m，1H ) ， 1.40 一 1 . 45 ( m 1H ) 5 1.85 - 1 . 91 ( m ，1 H ) 5 2.20 — 2. 26 ( m 5 1 H ) 2 • 3 1 — 2.42 ( m， 1H ) 2.65 一 2.7 8 ( m 1H ) > 2. 92 — 2. 9 7 ( m 9 1 H ) ，4 • 00 ( s ，3H ) ? 4.10 — 4. 16 ( m ，2H ) 9 4 • 5 1 — 4 。6 4 ( m， 2H ) 5.13( d，J = 1 0.5Hz， 1 H) 9 5 • 30 (d ， J 二 1 8 H z， 1H ) y 5.69 — 5.79 ( m ， 1H ) 5 5 . .84 ( b 1 H ) 7.28 ( d ，J = 9 • 3Hz， 1 H )， 7. 40 (s， 1 H) 7 .5 5 (d J =6 · 3 H z， 1 H ) ，7.89 -7.92 ( m 丨 ，1 H : ) 5 8.29 ( d ，J — 9 ,0Hz，1 H )， 9. 21 ( b， ，1H ); LC 一 MS (滯 留 時間： 1.75 分 5 方 法B )
MS m/ z 714 ( M+ + Η ) 〇 分析.C35H47N509S· 1.0HC1 之計算値：C，56.02; Η ， 6·44 ; N ， 9.33 ; Cl ， 4.72 ; S ， 4.27 。 實測値：C，55.80 ; H，6.42 ; N，9.15 ; Cl，4.56 ;
S ， 4.09 。 步驟8 : 將攪拌棒，隔板及氮氣應接器加至2 5毫升2頸式燒 瓶中。將化合物（99.7毫克，0.140毫莫耳）稱重，再加 至反應燒瓶中。而後將反應燒瓶淨化並置於氮氣層下。而 後將8 5 0微升丙酮加至燒瓶中以得淸澈溶液。再將7 8 0微 升 0 . 1 7 9 Μ水性氫氧化鉀（藉將固態氫氧化鉀（5 〇 2 · 8毫 克，8.9 7毫莫耳）於5 0毫升水中溶解而製得）加至於室 - 123- ‘ (120) 200403993 溫下 保持 乃由 以冷 之期 )， 1.38 (b 4.40 1H ) 1 〇H： ，7.
]H NMR ( DMSO ) 5 〇。6 8 ( m， ) ，0.72 ( m 0.88 (s，lH) ，〇.92(s，ijj) J ’ 1 .24 ( s，1 H (s，1H ) ，1.50 ( b，1H ) 5 Ί ( b，1H)， ，2H ) ，3.90 ( s，3H ) ，3·95 ^ 4. i 〇 ( m , 3H (t，J 二 10Hz， 1 H ) ，4.85 ( 、m， ，5.71 ( b，1H ) ，6.01 ( b，Ί 1 H ζ，ΐΗ) ，7.10(m，lH)，7.3〇( 95 (d，J=l〇Hz，1 H ) ，8.〇8 ( d C35H46KN509S · 〇.5H2〇之元素分析 計算値：C，54.60 ; Η，6.28 ; ΐς，5 實測値：C，54.8 8 ; Η，6.23 ; ΐς，5 MS m/ e 714 ( ΜΗ+ ); 之此溶液中。加入氫氧化鉀 淸澈。繼而將此淸澈溶液於 溶液中結晶出，再藉過濾<法 丙酮淸洗，即得4 2毫克（ 望產物： 後，將溶液略微加溫但仍 室溫下攪拌2小時。產物 $ &離析。繼而將塊狀物 4()% ^ )微細白色針狀
，1 H )， 2.68 )， 1 Η ) ，5.04 (m， )，6.64(d，J = m，J 二 5Hz，2H ) J = 1 5Hz，1H) 〇8 ; N，9.10 〇5 ; N ， 9.01 ;
實例
(121) 200403993 化合物12係藉與實例η，步驟6中所述相同之步驟 ，惟係使用Ν- BOC- L一纈胺酸替代而製得。 1H NMR (CD3OD) (50.94-0.98 (m^ 6H) ， 1.Ό7 — K09(m，3H) ，1.21 — 1.25( m，10Η) ，1.40— 1.43 (m，1H) ，1.88-1.89(m，1H) ，2‘05— 2.09(m， 1 H ) ，2。22— 2.35 (m，2H ) ，2.57 - 2.6 1 (m，1 H )， 2.94 - 2.97 ( m ^ 1H ) ，3·92 ( s，3H ) ，4.03 — 4.06 (m，2H) ，4.47— 4.55(m，2H) ，5.12(d，J = 10.5Hz，1 H ) ，5.32 (d，J = 18.1Hz，1H) ，5.74— 5.81 (m，1 H ) ，5.86 (b，1H ) ，7.10(d，J=9.0Hz， 1 H ) ，7.18(s，1H) ，7.25(d，J=6.0Hz，1H) ，7.88 (d，J=6.0Hz，1H) ，8.10(d，J-9.0Hz，1H)； LC — MS (滯留時間：1.71分，方法B )， MSm/z 700 (M++H)。 實例1 3 :化合物1 3之製備
化合物13 化合物1 3係藉與實例1 1，步驟6中所述相同之步驟 ，惟係使用N — BOC — L —別異白胺酸替代而製得。 ]H NMR ( CD3〇D ) o0.89-0.96 (m，6H) ，1·07 — (122) 200403993 1.18 ( m，5H) ，1.28 ( s，9H) ，1.4 2、— 1 .4 5 ( m， 1 H ) ，1 · 5 0 — 1 . 5 4 ( m，1 H ) ，1 . S 7 - 1 · 8 9 ( ni，2‘·Η )， 2.23— 2.34 (m，2H) ，2.57— 2.61(m，lH) ，2.92 — 2.95(m，lH) ，3.92(s，3H) ，4·05— 4.07( m， 1 H ) ，4.22—4.24 (m，lH) ，4·37— 4.40 (m，lH)， 4·54— 4.56 (m，1H) ，5.13(d，J=10.5Hz，1H)， 5.32(d，J=18.0Hz，1 H ) ，5·75— 5.82 (m，1H)， 5.86 ( b ^ 1H ) ，7」2(d，J=9.0Hz，1H) ，7.19(s， 1 H ) ，7·24 (d，J - 6.0Hz ^ 1H ) ，7.88 (d，J=6.0Hz， 1 H ) ，8.10(d，J=9.0Hz，lH)； L C 一 M S (滯留時間：1 · 7 7分，方法B )， MSm/z7 14(M++H)。
反應圖1 化合物11
化合物14 化合物15 -126- (123) (123)200403993 步驟1 : 將化合物1 1. ( 1 5 0毫克，0 · 2 1毫莫耳）及帕爾曼氏（ Pearlmann's )催化劑（Pd ( OH ) 2，1 5毫克）之乙酸乙酯 (10毫升）混合液置於帕耳（Parr )搖動器上，於10pS1 氫下2 0分鐘。再通過賽力特矽藻土中過濾。繼而將濾液 於真空中蒸發。再將餘留物藉製備一 HP LC予以純化，即 得 67毫: 克（4 5 % ) 白 色 固 狀之化 合物 14 ( ) ]H NMR ( CD3〇D ) 5 0.96 -丨 0.99 (m ' ，4H ) ，] ί .丨 04 (s ? 9H ) ^ 1.07- 1.09 (m 5 2H ) ，1 . 2 1 — 1 .24 ( m ， 2H ) ， 1 · 27 ( s，9H ) 1 . 5 1 — 1.65 ( m ， 4H ) 2.25 — 2 .27 ( m ， 1H) ，2.55 - -2. .6 1 ( m ，1 Η ) ，2.94 - 2 • 98 ( m j 1 H ) ? 3 · 92 ( s，3H ) 4 . 02 — 4.06 ( m ? 1H ) ， 4.2 1 — 4 .24 ( m ， 1H) ，4.40 - -4, .42 ( m ，1 Η ) ，4, .49 - 4.5 1( m ， 1 H ) 5 . 81 ( b，1 H ) 5 6 .59 丨（ d，J 二 = 10. 0Hz 1H ) 7 • 08 — 7. 1 0 (m ，1 H )， 7 .1 8 :( d ，J = 1 . ,5Hz ，1 H :) ，7. 4 2 ( d = ，J = 6. 0Hz ，1 H )， 7. 88 ( d ，J = 6 . 0Hz ，1 H ) ，8. 08 ( d， J 9. 0Hz ，1 H )； LC - -MS (滯 留 時 間 : 1.76 分 ’方 法B ) 9 MS m / z 7 1( 5( Μ + 4 -H )。 實例1 5 :化合物1 5之製備 -127 - (124)200403993
化合物15 化合物1 5係由製備化合物1 4之相同反應中以副 之形式（15%產率）離析出，其具有略微較長之滯留 NMR ( CD3〇D) 50.92— 1.10(m，17H)， —1.36(m，13H) ，1.64 — 1.72 (m，lH) ，1·90 — (m，1H) ，2.30— 2.40 (m，1H) ，2.63— 2.67 (m )，2.96— 3.00 (m，lH) ，3.92(s，3H) ，4.03 —
(m，1H) ，4.24(b，1H) ，4·40— 4.42(m，1H 4.49-4.51 (m，1 H ) ，5.83 (b，1 H ) ，7.08 - 7.11 ，1 H ) ，7.19(d，J=2.0Hz，1 H ) ，7.25(d，J=6 ，1 H ) ，7.89 ( d ^ J=6.0Hz，1 H ) ，8.10 (d，J=9 ，1H) ，8.51(b，lH)； LC — MS (滯留時間：1.83分，方法B )， MSm/z718(M++H)。 實例1 6 :化合物1 6之製備 產物 時間 1.26 1.96 ，1 Η 4.07 )， (m • 0Hz • 0Hz -128- (125) 200403993
化合物16 反應圖1
步驟2
CI
步驟1 : 將三氟乙酸（5毫升）加至於0 °C下之化合物n ( 42〇毫克，〇·59毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液中。 於此溫下攪拌2小時後，將揮發物於真空中移除。再將餘 留物以1Μ氫氯酸之乙醚（5毫升）液碾磨，過濾，以乙 醚淸洗並予乾燥，即得3 6 0毫克（8 9 % )極微細固狀之期 望氫氯酸鹽。 LC — MS (滯留時間：1,28分，方法Β )， -129- (126)200403993 MSni/z614(M+ + H) 〇 步驟2 :
將氯甲酸甲酯（6.8毫克，0.072毫莫耳）加至於0°C 下之實例16，步驟1(39毫克，0.06毫莫耳）及二異丙 基乙胺（2 0毫克，0.1 8毫莫耳）之二氯甲烷（1毫升）懸 浮液中。於此溫下攪拌2小時後，將揮發物於真空中移除 。再將餘留物藉製備—HPLC予以純化，即得21毫克（ 5 8 % )白色晶狀之化合物1 6。 ]H NMR ( CD3〇D ) 5 1 .05 — 1 ·09 ( m，1 1 Η ) ^ 1.22 —1.25(m，2Η) , 1.41-1.44 (m^ 1Η) ^ 1.8 6 - 1.8 9 ( m，1H) ，2.22— 2.32 (m，2H) ，2.59— 2.63 (m，1H)
，2.8 9 - 2.9 3 (m，1 H ) ，3.48 (s，3H ) ，3.92(s，3H )，4.06— 4.10(m，lH) ，4.31— 4.33(m，lH) ，4.38 —4·40(ηι，1H) ，4.50— 452 (m，1H) ，5.12(d，J二
10.5Hz，1 H ) ，5.30 (d，J=18.0Hz，1 H ) ，5.71—5.80
(m，1 H ) ，5.85 (b，1 H ) ，6.95 (d，J=10.0Hz，1 H
)，7.13-7.16(m，lH) ，7.19(s，lH) ，7.25(d，J
= 6·0Ηζ，1H) ，7.88(d，J=6.0Hz，1H) ，8.09(d，J =9.0 H z，1 H )； LC 一 MS (滯留時間：1.54分，方法B )， MSm/z 627 (M— + H)。 實例1 7 :化合物1 7之製備 - 130 - (127)200403993
化合物17 化合物 ! 17 係藉與 實例 1 6，步驟 2中所 述相 同 之步 驟 ，惟 係使用 氯甲 酸異丙 酯替代而製得 〇 ]H NMR ( CD3〇D ) (5 1.00—1 • 0 9 ( m， 1 5H ) ，1 . 13 -1 . 16 ( m ，2H )，1· 24 - 1 .26 ( m ? 2H )， 1.40 — 1.45 ( m ， 1H ) 1.86 -1.89 (m ，1 Η )， 2, .21-2 • 31 ( m ，2H ) ，2. 5 5 — 2. 61 ( m，1 Η )， 2.91 - 2. 97 r ( m 5 1H ) 3.92 ( s , 3 丨Η ) j 4.04 -4.08 (m ，1 Η )， 4 • 30 ( b ，1 H ) ，4. 40 (d ，J = 1 ( 3Hz， 1 Η ) ,4.49-4.54 (m，2H )，5 • 1 2 ( d J = 1 [0.5 Η z ，1 H )，5. 29 ( d，J = 1 8. 0Hz， 1H ) 5.71 — 5.77 (m 5 1H ) ，5.84 (b， • 1 Η·)， 6. 80 ( d ，J = 10 • 0Hz ， 1H ) 3 7 1 1 ( d ，J = 9 • 0Hz ，1H )， 7 .1 9 ( s ，1 H ) ，7. 2 5 (d ，J = :6 • 0Hz ，1Η ) ，7. 88 ( d ， · J = 6.0Hz ，1 H ) ，8. 08 (d ，J = 9. ,0Hz ，1 Η )
LC — MS (滯留時間：1.74分，方法B )， MSm/z700 (M++H)。 實例1 8 :化合物1 8之製備 131 - (128)200403993
化合物18
化合物1 8係藉與實例1 6，步驟2中所述相同之步驟 ，惟係使用氯甲酸新戊酯替代而製得。 lU NMR ( CD3〇D ) 5 0.61 ( b，1 Η ) ，0.84 ( s， 8H ) ，1.05-1.09(m，llH) ，1.23—1.25 (m，2H)， 1.39— 1.44(m，1H) ，1.85— 1.88(m，1H) ^ 2.20 - 2.30(m，2H) ，2.56 — 2.62 (m，1H) ，2.91— 2.97 (m，1 H ) ，3.38 (d，J - 9.0Hz ^ 1 H ) ，3.55 (d，J - 9.0Hz，1H) ，3.92(s，3H) ，4.02— 4.06 (m，1H)， 4.32(d，J=9.5Hz，lH) ，4.41(d，J=9.0Hz，lH)，
4.49-4.51 ( m ^ 1H ) ，5 · 1 2 ( d，J = 1 0 · 5 H z，1 H )， 5.28 (d，J=18.0Hz，1 H ) ，5.6 9 - 5.7 4 ( m ^ 1 H )， 5.81 (b，1 H ) ，6.90 ( d ^ J=10.0Hz，1 H ) ，7.0 8 - 7.10 (m，1H ) ，7.19 ( s，1H ) ，7 · 2 6 ( d，J = 6.0 H z， 1H ) ，7.88(d，J=6.0Hz，lH) ，8.07(d，J=9.0Hz， 1 H )； L C 一 M S (滯留時間：1 . 8 4分，方法B )， MSm/z 278 (M++H)。 -132 - (129) (129)200403993 實例1 9 :化合物1 9之製備
化合物19 化合物1 9係藉與實例1 6，步驟2中所述相同之步驟 ，惟係使用（S ) — 3 —呋喃並氯甲酸酯（J. Campbell, A . Good，WO 20020808)替代而製得。 ]H NMR ( CD3〇D ) 51.03— 1.08 (m，llH) ^ 1.23- 1.26(m，2H) ，1.38— 1.46(m，1H) ^ 1.64-1.71 (m，lH) ，1.85— 1.90(m，2H) ，2.20— 2.30(m， 2H ) ，2.55— 2.61 (m，1H) ，2.91-2.97 (m，1 H )， 3.66-3.72 (m，4H) ，3.93 (s，3H) ，4· 0 5— 4.09 (m，1H) ，4.27— 4.29 (m，1H) ，4.40— 4.42 ( ni， 1 H ) ，4.55-4.59 (m，lH) ，4.7 5— 4.77 (m，lH)， 5.12(d，J = 10.5Hz ^ 1 H ) ，5.28 ( d ^ J=18Hz，1H )， 5.73 — 5.80 (m，lH) ，5.85(b，lH) ，7.06(d，J = 10.0Hz，1H) ，7.13 ( d，J= 9·0Ηζ，1 H ) - 7.20 ( s， 1H ) ，7.25(d，J=6.0Hz，lH) ，7.89(d，J=6.0Hz， 1H ) ，8.07 ( d，J= 9.0Hz，1H )； LC 一 MS (滯留時間：1.52分，方法B )， MSm/z7 28(M++H)。 (130) 200403993 實例20 :化合物20之製備
个 伦合物20 步驟
此產物係藉與實例1 1，步驟2中所述相同之步驟， 惟係使用 6 —氯基—2H —異奎啉一 1—酮（Nicolas Briet et al，Tetrahedron, 2 002，5 76 1 — 5 7 66 )替代而製得。 LC 一 MS (滯留時間：1.07分，方法B )， MS m/ z 1 80 ( M+ + Η )。 步驟2 :
此產物係藉與實例1，步驟5中所述相同之步驟，惟 係使用實例2 0，步驟1產物替代而製得。 ]HNMR(CD30D) o].04(s，9H) ，1.20(s， >134- (131) (131)200403993 9H ) ，2 • 36 —2 . 4 1 ( m， 1 H ) ，2 .74 —2 . 78 ( m ，1 H )， 4.0 1 —4» 04 (m ，1 H )， 4.19—4 • 2 1 (m ，1 H ) ，4.47 — 4.49 (m 1H ) ，4.67 —4.70 ( m ， 1 H ) 5 5 · 84 ( b， 1H ) ，7 • 28 (d ，6.0Hz，1 H ) ，7 .47 (d ? J = :6.0Hz， 1H ) ，7. 84 (s， 1 H )， 8.00 ( d ， J = 6.0Hz 9 1 H )，8.20 (d，J = 9·0Ηζ，1H )； LC 一 MS (滯留時間：1.88分，方法B )， MS m/ z 5 0 6 ( M+ + Η )。 步驟3 : 化合物2 0係藉與實例1，步驟9中所述相同之步驟 惟 係 使 用實 例2 0， 步驟2 產物替 代 而製得 0 }H : NMR (CD3〇D) 5 0.99—1 .1 1( m ， 1 2H )， 1 . 20 — 1 . 26 ( m , 10H )， 1.43- 1.46 ( m ，1 H ) ，1 . 87 - 1 . 90 ( m 1 H )， 2.22 - 2.3 1 ( m，2H ) ? 2. 60 - 2.64 (m 5 1 H ) j 2. 92 —2 . 97 ( m， 1H ) ，4.06 - 4. • 08 (m ，1 H )， 4. 2 1 — 4 . 23 ( m ， 1 H ) ，4 .45-4 1.47 ( m 1 H )， 4.53 -4 .56 ( m 1 H ) ，5 .1 3 ( d， 丨J = 1 0·5Ηζ， 1 H ) i .29 (d ，J = 18 .0Hz 5 1H ) ，5.72- -5.80 (m，1 H ) ， 5.8i ：(b ，1 H ) y 6. 5 8 ( d ，J - 1 0.0Hz ，1 H ) ，7.29 ( d， J = 6.OH z， 1 H ) ， 7. 47 ( d，J 二 9.0Hz ，1 H ) ，7.86 ( s ， 1H) ，8 .0 1 (d j J=6.0Hz，lH) ，8.18(d，J=9.0Hz，lH)； LC 一 MS (滯留時間：1 .94分，方法B )， MSm/z718(M++H)。 -135- (132) 200403993 實例21 :化合物2 1之製備
_Lt=- ΒΕΒ5Ϊ 1 · 步驟 1 · 將二異丙基乙胺（3.02克，27.0毫莫耳）於0°C下加 至實例1，步驟4產物（3.00克，8.72毫莫耳），HATU (4.97克，13.1毫莫耳）’及實例1，步驟8產物（2.55 克，9.59毫莫耳）之二氯甲烷（1〇〇毫升）混合液中。於 室溫下攪拌1 2小時後，將所形成之溶液以二氯甲烷（1 0 0 毫升）稀釋，以冰5 %水性檸檬酸淸洗。繼而將有機層分 別以5 %水性檸檬酸及鹽水淸洗’於硫酸鎂上乾燥’及過 濾。繼而將濾液於真空中蒸發至乾。再將餘留物藉急驟柱 (1 : 1己烷：丙酮）予以純化，即得3.6 4克（7 5 % )泡 沬狀之期望產物。 L C 一 M S (滯留時間：1 · 4 1分，方法B )， -136 > (133) (133)200403993
Msni/Z 557 (M++H)。 反應圖2
化合物21 步驟2 : 知固態間位一氯基過苯甲酸（9.3 8克，7 7 %純度，4 2 鼋莫耳）〜次地加至6_氯基異喹啉（4·16克，2〇毫莫耳 )之〜氯甲院（1 0 0毫升）冰溶液中，於室溫下攪拌J 2 小時後，以二氯甲烷（100毫升）稀釋並以1Μ氫氧化鈉 (1 00毫升χ 2 )及鹽水淸洗。再將有機層於硫酸鎂上乾燥 ’過濾，蒸發至乾，即得3 · 8 3克（8 6 % )白色固狀之期 望產物。此物枓係以粗製形式使用而不必更進一步純化。 L C — M S (滯留時間：0.7 7分，方法Β )， MSm/z244，266(M++H)。 步驟3 : 於密封管內，將6 -甲基異咱啉2 -氧化物（8 8毫克 ，0.2毫莫耳），吡唑（6 8毫克，1 · 〇毫莫耳），溴化亞 - 137- (134) 200403993 銅（CuBr) (57毫克，0.4毫莫耳）及碳酸絶（130毫克 ，〇. 4毫莫耳）之二甲基甲醯胺（2毫升）混合液加熱至 1 4〇°C 4小時。過濾後，將濾液藉製備—HPLC予以純化 ，即得41毫克（98%)灰白色固狀之期望產物。 1H NMR(CDC13) 56.58— 6.59(m，1H) ，7.82(d ，J=l,0Hz，1H) ，7.89(d，J=7.〇Hz，1H) 5 8.02 ( d ，J = 9·0Ηζ，1H) ，8」1 (d，J=2.5Hz，1H) 5 8.18-
8.22 ( m ^ 2H ) ，8 · 2 9 ( d，J = 7 · 0 H z，1 H ) ，9.07 ( b， 1 H )； L C — M S (滯留時間：0.7 7分，方法B )， M.Sm/z212(M+ + H)。 步驟4 : 此產物如實例11步驟2所述步驟製得，但使用6 一 吡唑基-異喹啉2 -氧化，此產物爲灰白色固體。
1 H NMR ( CD3OD ) 7 · 8 2 - 7.8 3 ( m，2 Η ) ，8.23- 8.32(m，4H) ，8.44-8.49 (m，2H)； L C 一 M S (滯留時間：：[· 3 5分，方法B )， MSm/z 230 (M+ + H) 〇 步驟5 : 將特丁醇鉀（41毫克，0 · 3 7毫莫耳）加至實例2 1 ’ 步驟1產物（45毫克，〇.〇8毫莫耳）之二甲亞碾（2毫升 )溶液中。再將所形成之溶液於室溫下攪拌3 0分鐘，其 -138 - (135) 200403993 後將1 —氯基—6 —吡唑—1 —基一異嗤啉（1 7毫克，0.0 7 毫莫耳）加入。.繼而將最終溶液攪拌1 2小時。而後以冰 水令反應中止，以1M氫氯酸酸化至PH4，以乙酸乙酯（ 2 0毫升X 2 )萃取。再將有機層以鹽水淸洗，於硫酸鎂上 乾燥，過濾，蒸發。而後將餘留物藉製備- HP LC予以純 化，即得1 〇毫克（1 6 % )粉紅色固狀之化合物2 1。 lH NMR ( CD3〇D ) (5 1.04-1.10 (m^ 12H) ，1·23
—1.27(m，10H) ，1.43 -1.47 (m，lH) ，1·8 7— 1·91 (m，lH) ，2·22-2·29(ηι，2Η) ^ 2.61 - 2.68 ( m ^ 1 H ) ，2。92— 2.98 (m，1H) ，4.07-4.11(m，lH)， 4.24 ( b ^ 1H ) ，4·46— 4.60(m，2H) ，5.13(d，J = 10.5Hz，1 H ) ，5.29(d，J=18Hz，1 H ) ，5.70 - 5.83 (m，lH) ，5.89(b，lH) ，6.59—6.61 (m，lH)， 7.40 ( d，J= 10.0Hz，1H) ，7 · 8 0 ( d，J = 2.5 H z， 1 H ) ，8.01 (d，J=10.0Hz，2H) ，8.15 (s，1H)，
8.3 1 ( d，J = 15.0Hz，1 H ) ，8.42 ( d，J=4.5Hz， 1 H )； LC - MS (滯留時間：1 .77分，方法B )， MS m/ z 75 0 ( M+ + H )。 實例22 :化合物22之製備 •139- (136)200403993
化合物22 步驟1 :
CI 此產物係藉與實例1 1，步驟2中所述相同之步驟， 惟係使用6 -溴基一異D奎啉2 -氧化物替代而以灰白色固 狀物形式製得。 1H NMR ( CD3〇D ) 5 7.73 ( d ， J = 5·5Ηζ ， 1H )， 7.85 — 7.91(m，lH) ，8_22— 8.23 (m，3H)， LC — MS (滯留時間：1 .53分，方法B )， MS m/ z 241 ^ 24 5 ( M+ + H )。 步驟2 : 化合物22係藉與實例2 1，步驟5中所述相同之步驟 ，惟係使用1 -氯基一 6 -溴基—異喹啉替代而以白色固 狀物形式製得。 】H NMR ( CD3OD) 5 0.99 - 1 ·09 ( m，12H ) ，1 ·22 -1.27 (m，10H) ，1.40— 1.47(m，1H) ，1.86 - 1.91 (m，1 H ) ，2 · 2 0 — 2 · 3 4 ( m，2 H ) ，2 · 5 7 - 2.6 6 ( m， 1 H ) ，2.90—2.97 (m，lH) ，4·05— 4.09 ( ni，lH)， -140- (137) (137)200403993 4.21 ( blH ) ，4·44— 4.57 (m，2H) ，5.13 (d，J = 10.5 Hz，1H ) ，5.29 (d，J 二 18.0Hz，1 H ) ，. 5.70— 5.82 (m，lH) ，5.88(b，lH) ，7.29(d，J=9.5Hz， 1 H ) ，7.60— 7.63 (m，1H) ，8.00— 8.12 (m，3H); LC 一 MS (滯留時間：1.90分，方法B)， MSm/z 762，764 (M++H) 〇 實例2 3 :化合物2 3之製備 步驟1 :
此產物係藉與實例1 1，步驟3中所述相同之步驟， 惟係使用1 -氯基-異喹啉替代而以白色固狀物形式製得 〇 NMR ( CD3〇D) 5 1.42 ^ 1.44 ( rotamers ^ 9H)， 2.3 9 - 2.44 ( m ^ 1 Η ) ，2.68— 2.72 (m，1Η) ，3.8 0 — 3.87 ( m，2H) ，4 · 4 4 - 4 · 5 2 ( m，1 Η ) ，5·78 ( b， 1H ) ，7.3 2 - 7.3 3 ( m，1H ) ，7.5 8 ( t，J = 7.8 H z， 1 H ) ，7.71(t，J=7.5Hz，lH) ，7.81(d，J=8.0Hz， 1 H ) ，7.95(d，J=6.0Hz，lH) ，8.19(d，J=8.0Hz， 1 H )； L C 一 M S (滯留時間：1 . 6 1分，方法B )， -141 - (138) 200403993 MSm/z 359 (M+ + H)。 步驟2 : 4
此產物係藉與實例1 1，步驟4中所述相同之步驟， 惟係使用實例23，步驟1產物替代而製得。 1 H NMR ( DMSO - d6 ) 5 1 .0 0 — 1 · 0 9 ( m ， 4 Η )， 1·3 5 — 1.38(m，10Η) ，1.6 9 -1.84(m，1Η) ，2.11 — 2.66 (m，3H ) ，2.89— 2.93 (m，1 H ) ，3.62 - 3.8 9 ( m ，2H) ，4.31(t，J=8.1Hz，lH) ，5.12(d，J=10.8Hz ，1H ) ，5.27(d，J=16.8Hz，1H ) ，5.58 — 5.70 (m，
1 H ) ，5.76(b，lH) ，7.43(d，J=5.7Hz，lH) ，7.66 (t，J=7.4Hz，lH) ，7.79(t，J=7.5Hz，lH) ，7.92 (d，J= 8.1Hz，1H ) ，8.02 ( d，J = 1 0.0Hz，1 H )， 8.13(d，J=8.1Hz，lH) ，9.02(b，lH)； L C 一 M S (滯留時間：1 . 7 2分，方法B )， MSm/z571(M++H)。 (139)200403993 步驟3 : CX^N HCI Qt
此產物係藉與實例1 1，步驟5中所述相同之步驟， 惟係使用實例23，步驟2產物替代而製得。 LC一 MS (滯留時間：1.16分，方法B)， MSm/z4 71(M++H)。 步驟4 : 化合物2 3係藉與實例1 1，步驟6中所述相同之步驟 ，惟係使用實例2 3，步驟3產物替代而以白色固狀物形 式製得。 ]Η NMR ( CD3〇D) 51.00— 1.09(m，12H) ，1.25 —1.27(m，10H) ，1·42 — 1.46 (m，lH) ，1.86—1.90
(m，1 H ) ，2.22— 2.34 (m，2H ) ，2.60-2.67 (m，1H )，2.92— 2.99 (m，lH) ，4·06 — 4.11(m，lH) ，4·26 (b，lH) ，4·45— 4.57(m，2H) ，5.12(d，J二 10·2Ηζ ，1H) ，5.27 (d，J=16.8Hz，1H) ，5.70— 5.82 (m， 1H) ，5.88 ( b ，：l H ) ，7.32 ( d，J =6.0Hz ，1 H ) ，7.52 (t， J - 7.4Hz ，1 H ) ，7.70 ( t，J =7.5Hz ，1 H ) ，7.80 (d， J - 8.1Hz ，1 H ) ，7.97 ( d，[ =6Hz， 1H) ,： 8.20 ( d，J =8.4Hz，] H )， 9.18 ( b 1H ) 二 -143- (140)200403993 LC — MS (滯留時間：1 ·80分，方法B ) MSm/z 684 (M++H)。 實例24 :化合物24之製備
Cl 反應圖1
步驟1
HO
^N^C02H
BOC 步驟1 : 將氫化鈉（60%，3.23克，80·8毫莫耳）分成數份 地加至於〇 °C下之Ν - Β Ο C — 3 — （ R ) -羥基—L 一脯胺 酸（6.22克，26.9毫莫耳）之二甲基甲醯胺（250毫升） 溶液中。再將所形成之懸浮液於此溫下攪拌3 0分鐘，其 後冷卻至1 〇 °C。繼而將固狀之1，3 -二氯基一異d奎啉（ 5 . 3 3克，2 6 · 9毫莫耳）一次地加入，再將最終混合物於 室溫下攪拌1 2小時。而後以冰5 %水性檸檬酸令反應中 止，以乙酸乙酯（3 00毫升）萃取。再將水性相以乙酸乙 醋再度萃取。繼而將結合之有機層分別以5 %水性檸檬酸 -144 - (141) (141)200403993 及鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾。再將濾液於真空中 蒸發，即得1 〇 · 5 3克（9 9.8 % )灰白色泡沬狀之4 一（ 6 -甲氧基一異嗤啉—1 —基氧基）一吡咯啶—1，2 -二羧酸1 -特丁酯。此物料乃以粗製形式用於下一步驟之反應中而 不必更進一步純化。 NMR ( CD3OD ) δ 1.43，1。44 ( rotamers，9H )， 2.39— 2.44 (m，1H) ，2·68— 2.7，2(m，1H) ，3.80 — 3.90( m，2H) ，4·44— 4.52(m，lH) ，5.77(b， 1 H ) ，7.39(s，lH) ，7.58(t，J=7.3Hz，lH) ，7·71 — 7.78(m，2H) ，8.16(d，J=7.5Hz，lH); LC 一 MS (滯留時間：1.80分，方法B )， MSm/z 392 (M++H)。 步驟2 :
此產物係藉與實例1 1，步驟4中所述相同之步驟 惟係使用實例24，步驟1產物替代而製得。 JH NMR ( CD3〇D ) (51.02- 1.08 (m，2H) ，1 18 1.26( m，2H) ，：1.44- 1.48(m，l〇H) , 1 84 - 1 (m，1H ) ，2.22 — 2.3 6 ( m，2H ) ，2.5 7 〜w ^ . 0 U Π1 » 145- (142) 200403993 1H) ，2.95- 2.99(m，lH) ^ 3.81-^ 3.93 ( m ? 2H ), 4.38- 4.4 1 (m，1H) ，5.13 (d，J=1().8hz, ih)， 5.31 ( d，J = l6.8Hz，1H ) ，5.75 — 5.82 ( m，2H )， 7.41 (s，1H) ，7.59(t，J=7.4Hz，1H) ，7·74— 7.79 (m，2H) ，8.l6(d，J=8.0Hz，lH)； L C 一] V[ S (滯留時間：1 · 8 2分，方法b ), MSm/z 605 (M++H)。 步驟3 :
丨 HCI
此產物係藉與實例1 1，步驟5中所述相同之步驟 惟係使用實例24，步驟2產物替代而製得。 LC — MS (滯留時間：1.30分，方法b ), MS m/ z 5 0 5 ( M+ + Η )。 步驟4 : 化合物2 4係藉與實例1 1，步驟6中所述相同之步驟 ’惟係使用實例24，步驟3產物替代而以白色固狀物之 形式製得。 ]H NMR ( CD3OD ) 00.99 - 1.09 (m，12H) ，1.22 1.29 ( m，10H) 5 1.4 2 — 1.4 6 ( m 5 1 H ) ，1.86 — 1.90 -146 - (143) 200403993 (m，lH) ，2.21—2.34 (m，2H) ，2.62—2.66 (m， 1 H ) ，2.92— 2.99 (ra，1 H ) ，4.06-4.11 (m，1 H )， 4.26 (b，lH) ，4.46—4.56 (m，2H) ，5.13(d，J = 10.5Hz，1 H ) ，5.29 (d，J=17.2Hz，1 H ) ，5.72—5.79 (m，1H ) ，5.89(b，1 H ) ，7.40(d，J=6.0Hz， 1 H ) ，7」2(t，J=7.4Hz，1 H ) ，7.7 2— 7.76 (m， 2H ) ，8.18(d，J=8.5Hz，lH)；
LC — MS (滯留時間：1.95分，方法B )， MSm/z718(M++H)。 實例2 5，化合物2 5
-147 > (144) (144)200403993
化合物25 步驟1 : 將實例24，步驟1(39毫克，0.10毫莫耳），苯基 腦酸（14.6毫克，0.12毫莫耳），特丁醇鈉（38毫克， 0.40 毫莫耳）及（（t— Bu) 2P〇H) 2PDC12(P0PD) (5 毫克，0.01毫莫耳）之四氫呋喃（2毫升）混合液加熱至 迴流4小時。冷卻後，將所形成混合物以5 %水性檸檬酸 令反應中止並以乙酸乙酯（2 0毫升）萃取。繼而將有機 層以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾，蒸發。再將餘留 物藉製備—HPLC予以純化，即得36毫克（83% )灰白 -148 - (145) 200403993 色泡沬狀之期望產物。 】H NMR ( CD3OD ) ό 1。43，145 (幾何異構體 9Η ) ，2.51— 2.56 (m，1Η) ，2.74— 2.82 (m，1H) 3·88— 3.92 (m，1H) ，3.98— 4.01 (m，1H) ，4.50 4·57 ( m，1H ) ，5.95 ( b，1H) ，7·3 6 — 7.3 9 ( m 1H ) ，7.4 5 — 7.4 8 ( m，2H ) ，7 · 5 5 ( t，J = 7。3 H z 1 H ) ，7.70 ( t，J = 7.5Hz，1 H ) ，7。8 4 — 7.8 9 ( m 2H ) ，8.14— 8.17(m，3H) ，9.05(b，lH)； LC — MS (滯留時間：1.97分，方法B )， MSm/z435 (M++H)。 步驟2 : 此產物係藉與實例1 1，步驟4中所述相同之步驟 惟係使用實例2 5，步驟1產物替代而製得。 }H NMR ( DMSO - d6 ) 50.98 - 1.10 (m^ 4H) 1.38-1.41 (m^ 10H) ，1.74— 1.81 (m，1H) ，2.18 99 2.34 (m，2H) ，2.47— 2.49 (m，lH) ，2_95— 2. (m，lH) ，3·74— 3.96 (m，2H) ，4.34—4.37 (m
1H ) ，5 . 1 2 ( d，J = 1 0·5Ηζ，1H ) ，5.26 ( d，J 17.8Hz，1H) ，5.75-5.82 (m，lH) ，5.95(b，lH) 7.41— 7.45 (m，lH) ，7.51— 7.54(m，2H) ^ 7.61
7.64 (m，1H) ，7.78— 7.82 (m，1H) ，7.98(d，J 9.0Hz，1H) ，8.06(s，lH) ，8.13— 8.14(m，lH) 8.18— 8.20 (m，2H) ，9.05(b， 1H) ， 10.34 (b -149 - (146) 200403993 IH ); LC— MS (滯留時間：1·99分，方法B ) MSm/z 647 (M+ + H)。 J-tr. ΕΗΧ ο . 此產物係藉與實例1 1，步驟5中所述相同之步 惟係使用實例2 5，步驟2產物替代而以白色固狀物 製得。 LC — MS (滯留時間：1.55分，方法B)， MSm/z 547 (M+ + H)。 步驟4 : 化合物2 5係藉與實例1 1，步驟6中所述相同之 ’惟係使用實例2 5，步驟3產物替代而以白色固狀 形式製得。 ]H NMR ( CD3〇D ) (5 0.92 — 1 ·09 ( m，12H )， 一 1·3〇(ηα，10H) ，1.43 — 1.46 (m，1H) ，1.87 — (m，ih) ，2.21-2.26 (m，1H) ，2.36 - 2.41 (
1 H ) ，2.70-2.75 (m，1H) ，2.93— 2.97 (m，1H 4·18— 4.30 (m，2H) ，4·46 — 4.48 (m，1H) ，4. 4·58(χη，1H) ，5.12(d，J=10.5Hz，1H) ，5.29( 18.0Hz，1H) ，5.72— 5.79 (m，1H) ，6.10( IH) ，7.37— 7.40 (m，1H) j 7.46— 7.49 (m? 3H 7.7〇(t，J=7.5Hz，lH) ，7.85— 7.89 (m，2H)， 驟， 形式 步驟 物之 1.26 1.90 m ， )， 55 — :d， b， )， 8.16 > 150- (147) 200403993 -8.20(m，3H)； LC — MS (滯留時間：2.08分，方法B )， MSm/z 760 (M+ + H)。 實例26 :化合物26之製備
此產物係藉與實例2 5，步驟1中所述相同之步驟， 惟係使用4 -甲氧基苯基腦酸替代而製得。 NMR ( CD3OD) δ 1.40 5 1.45 ( rotamers j 9H) ? 2.50 - 2.55 3.89 ( m ， (m，1H ) 2H ) (m，1H) ，2.7 3— 2.81 (m，1H) ，3,81- 4H ) ，3·98 - 4.01 ( m，1H ) ^ 4.50 ~ 4.57 ，5.93(b，lH) ，7.02(d，J=9.0Hz， ，7.50 (t，J=7.3Hz，1 H ) ，7.67 ( t 5 J=7.5Hz， -151 - (148) (148)200403993 1 Η ) ，7.73(s，lH) ，7.83(d，J=8.5Hz，lH) ，8.09 (d，J=8.5Hz，2H) ，8.15 (d，J二 8.0Hz，1H)； L C — M S (滯留時間：2 · 0 0分，方法B ) ，·’ MSm/z 465 (M++H)。 步驟2 :
此產物係藉與實例1 1，步驟4中所述相同之步驟， 惟係使用實例2 6，步驟1產物替代而製得。 NMR ( CD3〇D) (5 1.06— 1.09 (m，2H) ，1·17 — 1.27 (m，2Η) ，1.42- 1.47 (m，10H) ，1.88-1.90 (m，lH) ，2.21— 2.26(m，lH) ，2·33— 2.39(m， 1 H ) ，2.61—2.65 (m，lH) ，2.95—2.99 (m，lH)， 3.85 (s，3H) ，3.86-3.90 (m，1H) ，3.99— 4.00 (m，1H) ，4.43— 4_45 (m，1H) ，5.13 (d，J = 10.8Hz，1H ) ，5.3 1 (d，J=18.0Hz，1H ) ，5.77—5.80 (m，1H) ，5.99 ( b，1H) ，7.0 2 ( d，J = 9 · 0 H z， 2H ) ，7.5 1 (t，J=7.3Hz，1 H ) ，7.68 (t，J=7.5Hz， 1 H ) ，7.76(s，lH) ，7.84(d，J=8.5Hz，lH) ，8.09 (d，J=8.5Hz，2H) ，8.]5(d，J=8.0Hz，lH)； -152 - (149) (149)200403993 LC — MS (滯留時間：2·02分，方法B )， Μ8ιή/2：6 77(Μ++Η)。 步驟3 :
此產物係藉與實例1 1，步驟5中所述相同之步驟， 惟係使用實例26，步驟2產物替代而以白色固狀物之形 式製得。 LC 一 MS (滯留時間：1.53分，方法Β )， MS m/ z 5 77 ( M+ + Η )。 步驟4 : 化合物2 6係藉與實例1 1，步驟6中所述相同之步驟 ，惟係使用實例26，步驟3產物替代而以白色固狀物之 形式製得。 ]H NMR ( CD3〇D ) (5 0.93 - 1 .0 9 ( m，12H ) ,1.26 —1.30(m，10H) ，1.44 一 1.46(m，1H) ，ι·87 — l.9〇 (m，1H ) ，2.21-2.26 (m^ 1H ) ，2.36 - 2.41 ( m ^ 1H) ，2.70-2.7 5 (m，lH) ，2.93— 2.97 (m，iH)， 3.86 (s，3H) ，4.18— 4.25 (m，1H) ，4·30 (b， ^ -153· (150) 200403993 1 Η ) ，4.46—4,48 (m，lH) ，4.55— 4.58 (m，1Η) 5·12 ( d ， J = 10.5Hz， 1H ) ， 5 · 2 9 ( d ， J = 1 8 · 0 H z 1H ) • 7 2 — 5.7 9 ( m， 1 H ) • 08(b，lH) ^ 7.02 (d，J=9.0Hz，2H) ，7.44(t，J=7.3Hz，IH) ，7.66 (t，J=7.5Hz，lH) ，7.75(s，lH) ，7.83(d，J = 8.5Hz，lH) ，8.09(d，J=8.5Hz，2H) ，8.15(d，J = 8.0Hz，1H )； L C 一 M S (滯留時間：2 · 0 3分，方法B )，. MS m/ z 790 ( M+ + Η )。 實例2 7 :化合物2 7之製備
步驟1
> 154 - (151) (151)200403993 此產物係藉與實例2 5，步驟1中所述相同之步驟， 惟係使用4 一吡啶基腦酸替代而製得。 ]H NMR ( CD3〇D ) (5 1.43，1.46 (幾何異構體， 9H ) ，2.53— 2.56 ( m，lH) ，2.80— 2.89 (m，lH)， 3·90— 3·93 (m，1H) ，4·00-4·05 (m，1Η) ，4.50 — 4.57 ( m ^ 1H ) ，6.00，6.05(幾何異構體，1H) ，7.80 (t ^ J = 7.3Hz ^ 1H ) ，7·8 7(ΐ，】=7.5Ηζ，1Η) ，8.08 (d，J=8.5Hz，lH) ，8.32(d，J=8.0Hz，lH) ^ 8.49 (s，1 H ) ，8‘84(d，J = 6.0Hz ^ 2H ) ，8.84 ( d ^ J - 6·5Ηζ，2H )； L C 一 M S (滯留時間：1 . 3 9分，方法B )， MS m/ z 43 6 ( M+ + Η )。 步驟2 :
此產物係藉與實例1 1，步驟4中所述相同之步驟， 惟係使用實例27，步驟1產物替代而製得。 JH NMR ( CD3OD) (51.06— 1.09( m，2H) ，1·17 — 1.27 (m，2Η) ，1.42 — 1.46 ( m，10Η) ，1·88 — 1.90 (m，1H) ，2.21—2.26(m，lH) ，2.33— 2.39 (m， -155 - (152) (152)200403993 1 Η ) ，2·61— 2.65( m，lH) ，2.95—2.99 (m，lH)， 3.88— 3,90( m，lH) ，4.01—4.08 (m，lH) ，4.43 — 4.45 (m，1H) ，5.15 (d，J二 10·8Ηζ，1H) ，5.32 (d， J = 1 8.0Hz ^ 1 H ) ，5.77— 5.80 (m，1 H ) ，6.10(b， 1 H ) ，7.79 (t，J=7.3Hz，1 H ) ，7.88 ( t ^ J=7.5Hz， 1 H ) ，8.08 (d，J=8.5Hz，1 H ) ，8.3 1 (d，J - 8.0Hz > 1 H ) ，8.47(s，lH) ，8.79(d，J=7.0Hz，2H) ，8.86 (d，J=6.5Hz，2H)； LC — MS (滯留時間：1.49分，方法B )， MS m/ z 648 ( M+ + H )。 步驟3
此產物係藉與實例 U，步驟5中所述相同之步驟， 惟係使用實例27，步驟2產物替代而以白色固狀物之形 式製得。 LC — MS (滯留時間：0·96分，方法B )， MS m/z 584 ( M+ + H)。 步驟4 : -156 - (153) (153)200403993 化合物2 7係藉與實例1 1，步驟6中所述相同之步驟 ，惟係使用實例27，步驟3產物替代而製得。 】HNMR(CD3OD) (50.94— 1.09 (m，12H) ^ 1.22 —1.26(ηι，10H) ，1.44 — 1.49 (m，1H) ，1.88 — 1.92 (m，1H) ，2·22— 2.25 (m，1H) ，2.41— 2,44(m， 1 H ) ，2J0-2.75(m，lH) ，2.93-2.98 (m，lH)， 4.18— 4.21 (m，1H) ，4.25 (b，1H) ，4.53-4.62 (m，2H) ，5.12(d，J=10.0Hz，lH) ，5.29(d，J = 20.0Hz，1H) ，5.72—5.77 (m，lH) ，6.12(b，lH)， 7.67(t，J=7.3Hz，1H) ，7.82(t，J=7.5Hz，1H)， 8.02(d，J=8.5Hz，1 H ) ，8.29(d，J=8.0Hz，1H)，
8.31 (s，lH) ，8.55(d，J=7.0Hz，2H) ，8.76(d，J =6·5Ηζ，2H )； LC 一 MS (滯留時間：1·49分，方法B)， MS m/ z 761 ( M+ + Η )。 實例2 8 :化合物2 8之製備
化合物28 200403993
此產物係藉與實例25，步驟1中所述相同之步驟， 惟係使用4 一 N，N -二甲胺基—苯基腦酸替代而製得。 LC— MS (滯留時間：1.64分，方法B)， MS m/ z 4 7 8 ( M+ + Η )。 步驟2 :
此產物係藉與實例1 1，步驟4中所述相同之步驟， 惟係使用實例2 8，步驟1產物替代而製得。 L C 一 M S (滯留時間：1 . 7 0分，方法Β )， MS m/ z 690 ( M+ + Η )。
200403993 (155) 步驟3 :
此產物係藉與實例1 1，步驟5中所述相同之步驟， 惟係使用實例 2 8，步驟2產物替代而以白色固狀物之形 式製得。 LC 一 MS (滯留時間：1.20分，方法B )， MS m/ z 5 90 ( M+ + Η )。 步驟 4 :
化合物2 8係藉與實例1 1，步驟6中所述相同之步驟 ，惟係使用實例2 8，步驟3產物替代而製得。 ]H NMR ( d6 - DMSO ) 50.92— 1.10(m，13H)， 1·30 ( s，9Η) ，1 .3 5 — 1 .3 8 ( m，1Η ) ，1.68- 1.71 (m，1H) ，2.12 — 3.00(m，2H) ，2.59— 2.62 (m， 1H ) ，2·91— 2.95( m，lH) ，2.99(s，6H) ^ 3.93- 4.10 (m，2H) ，4.32—4.40 (m，2H) ，5.09(d，J = 11.5Hz，1 H ) ，5.23 ( d ^ J - 1 9.0Hz ^ 1 H ) ，5.54 - 5.64 (m，lH) ，5.92(b，lH) ，6.83(d，J=9.0Hz， 2H ) ，7.42 ( t ^ J=7.3Hz，1 H ) ，7.70 ( t ^ J=7.5Hz， 1 H ) ，7.81(s，]H) ，7.87(d，J=8.5Hz，lH) ，8.04 J -159- (156) 200403993 (d，J- 9.0Hz ^ 2H ) ，8.15 (d，J- 8.0Hz ^ 1H ) LC — MS (滯留時間：1.72分，方法B )， MSm/z803(M+ + H)〇 實例29 :化合物29之製備 步驟
此產物係藉與實例2 5，步驟1中所述相同之步驟， 惟係使用4 -氰基-苯基腿酸替代而製得。 L C 一 M S (滯留時間：1 · 8 7分，方法B )， MS m/ z 46 0 ( M+ + Η )。 -160- 200403993
此產物係藉與實例 U，步驟4中所述相同之步驟， 惟係使用實例2 9，步驟1產物替代而製得。 LC 一 MS (滯留時間：1.88分，方法B )， MS m/ z 672 ( M+ + Η )。 步驟3 :
此產物係藉與實例 η，步驟5中所述相同之步驟， 惟係使用實例29，步驟2產物替代而以白色固狀物之形 式製得。 L C 一 M S (滯留時間：1 · 4 1分，方法Β )， MSm/z 5 72 (M++H)。 -161 - 200403993 (1S8) 步驟4 : 化合物29係藉與實例1 1，步驟6中所述相 ，惟係使用實例29，步驟3產物替代而以白色 形式製得。 ]H NMR ( CD3〇D ) δ 0.92 — 1 .09 ( m ， 12H —1.26(m，10H) ，1.42-1.46(m，lH) ，：l. (m，1H) ，2.20— 2a22(m，1H) ^ 2.33-2. 1 H ) ，2.68— 2.71 (m，1H) ，2.93— 2.95 (m
4。1 3 — 4.28 ( m，2H ) ，4.4 9 - 4 · 6 0 ( m，2 H (d，J=10.5Hz，lH) ，5.28(d，J=18.0Hz 5.71 - 5.80 ( m ^ 1 H ) ，6.09 (b，1 H ) ，7.56 7·3Ηζ，1H) ，7.74(t，J二 7·5Ηζ，1H) ，7.83 10·5Ηζ，2H ) ，7.93 ( d，J= 7.5Hz，1 H ) ，8 1H ) ，8.22 ( d，J = 7·5Ηζ，1H ) ，8.37 ( 1 0.5Hz，2H )； LC 一 MS (滯留時間：1·87分、方法B )， MSm/z 758 (M++H)。 同之步驟 固狀物之 )，1 .25 86-1.89 ,34 ( m 5 ，1 Η )， )，5 · 1 2 ，1 Η )， (t，J = (d，J = .01 ( s ， d ， J = -162 - (159) 200403993 實例3 0 :化合物3 0之製備
此產物係藉與實例2 5，步驟1中所述相同之步驟， 惟係使用3 -呋喃基腦酸替代而製得。
LC — MS (滯留時間：1.85分，方法B )， MSm/z 425 (M++H)。 步驟2 :
-163 - (160)200403993 此產物係 惟係使用實例 LC 一 MS _ M S m / z 步驟3 : 藉與實例1 1，步驟4中所述相同之步驟， 3 0，步驟1產物替代而製得。 滯留時間：1.88分，方法Β)， 6 3 7 ( Μ+ + Η )。
此產物係 惟係使用實例 LC - MS M S m / z 步驟4 : 化合物3 ，惟係使用實 形式製得。 ]H NMR —1 .3 0 ( m， (m，1 Η )， 1 Η ) ，2·64 - 藉與實例1 1，步驟5中所述相同之步驟， 3 0，步驟2產物替代而製得。 (滯留時間：1 .3 8分，方法Β )， 5 3 7 ( M+ + Η )。 0係藉與實例1 1，步驟6中所述相同之步驟 例3 0，步驟3產物替代而以白色固狀物之 (CDsOD ) (5 0.95 — 1 ·09 ( m，12H ) ，1·23 1 OH ) ，：I .43 — 1 ·46 ( m，1 Η ) ^ 1.87-1.90 2.21 - 2.23 ( m ^ 1Η ) ，2·30— 2.34(m， 2.7 0 ( m，1 Η ) ，2.9 3 - 2.9 6 ( m，1 Η )，
-164 - (161) (161)200403993 4·11 一 4.29(m，2H) ，4·41— 4.44(m，lH) ^ 4.54- 4.56 (m，1H ) ，5.12(d，J=10.5Hz，1H ) ，5.29(d， J =- 17.5Hz，1 H ) ，5.71— 5.80( m，1H) ，6.02(b， 1 H ) ，7.00(s，lH) ，7.44(t，J=7.2Hz，lH) ，7.52 (s，lH) ，7.57(s，lH) ，7.66(t，J=7.0Hz， 1H ) ，7.79 (d，J 二 8.0Hz，1H) ，8.14— 8.17 (m， 2H )； LC 一 MS (滯留時間：1.93分，方法B )， MS m/ z 750 (M++H)。 實例3 1 :化合物3 1之製備
化合物31 -165 > (162)200403993 反應圖1
步驟1 : 此產物係藉與實例21，步驟2中所述相同之製備方 法’惟係使用3 -溴基一異D奎啉（Atkins et al，J〇C5 1 9 7 3, 40 0 )替代而以白色固狀物之形式製得。 ]H NMR ( CDC13 ) (57.60- 7.62 (m，2H)，7.71-7.73(m，2H) ，8.12(s，lH) ，8.99(s，ih)； LC 一 MS (滯留時間：0.78分，方法B ) ， φ MSm/z 224，226 (M++H)。 步驟2 : 此產物係藉與實例U，步驟2中所述相同之步驟， 惟係使用3 -溴基-異喹啉2 —氧化物替代而以白色固狀 物之形式製得。 ]H NMR ( CDCI3 ) (5 7·66—7·71(ηι，1Η)，7·74 — 7.7 6(m，2H ) ，7.83 (s，1 H ) ，8.29 ( d ^ J=8.5Hz， -166- (163) 200403993 1 Η )； L C 一 Μ S (滯留時間：1 . 5 5分，方法Β )， MS m/ z 242，244 ( M+ + Η )。 步驟3 :
此產物係藉與實例1 1，步驟3中所述相同之步驟， 惟係使用 3 —溴基- 1 -氯基-異喹啉替代而以泡沫狀物 之形式製得。 ln NMR ( CD30D ) 5 1.43，1·44 (幾何異構體， 9H) ，2·41— 2.47(m，lH) ，2.69-2.7 2 (m，lH)， 3.80-3.84 (m，1H) ，3.88— 3.90 (m，1H) ，4.46 — 4.52(m，lH) ，5.76(b，lH) ，7·57— 7.61(m， 2H ) ，7.7 3 — 7.75 ( m，2H ) ，8 · 1 5 ( d，J = 8.0 H z， 1 H )； LC— MS (滯留時間：1.79分，方法B)，
MSm/z 473，439 (M++H)。 步驟4 : 將2—三丁基甲錫烷基一吡嗪（44毫克，0.12毫莫耳 )，肆（三苯膦）鈀（0) (12毫克，〇.〇1毫莫耳）及實 例31，，步驟3產物（44毫克，0·1毫莫耳）之甲苯（1毫 升）混合液加熱至迴流3小時。於真空中移除揮發物後， 將餘留物錯製備—Η P L C予以純化，即得3 5毫克（8 0 % )黃色固狀之期望產物。 -167 - (164) (164)200403993
L C — M S (滯留時間：1 . 7 7分，方法B MS m/ z 4 3 7 ( M+ + Η )。 步驟5
此產物係藉與實例1 1，步驟4中所述相同之步驟， 惟係使用實例3 1，步驟4產物替代而製得。 LC — MS (滯留時間：1.78分，方法B )， MSm/z 649 (M++H)。 步驟6 :
此產物係藉與實例η，步驟5中所述相同之步驟， 惟係使用實例3 1，步驟5產物替代而以白色固狀物之形 式製得。 -168- (165) 200403993 LC 一 MS (滯留時間：1·26分，方法B )， MS m/ z 5 49 ( M+ + Η )。 步驟7 : 驟 2 4 90 ， 12 化合物3 1係藉與實例1 1，步驟6中所述相同之步 ，惟係使用實例3 1，步驟6產物替代而製得。 !H NMR ( CD3〇D ) (50.95 - 1.10 (m^ 12H) ，1· —1.27(m，10Η) ，1.44— 1.47 (m，1H) ，1.87-1。 (m，1H) ，2.19-2.22 (m，1H) ，2.38-2.44 (m 1 H ) ，2.71— 2.76(m，lH) ，2.93—2.96 (m，lH) 4.18— 4.28 (m，2H) ，4.50— 4.61 (m，2H) ，5· (d，J - 10.5Hz ^ 1 H ) ，5.29( d，J=17.5Hz，1 H )
5.71— 5.80 (m，lH) ，6.12(b，lH) ，7.60(t，J
7.2Hz，1 H ) ，7.77 (t，J = 7.0Hz ^ 1 H ) ，7.97 (d，J 8·5Ηζ，1 H ) ，8.26 ( d，J = 8.5Hz，1 H ) ^ 8.44 ( s 1H ) ，8,59 ( s，1 H ) ，8.70 ( s，1H ) ，9.61 ( s 1 H )； L C 一 M S (滯留時間：1 . 8 4分，方法B )， MS m/ z 7 62 ( M+ + H )。 -169- * (166) 200403993 實例3 2 :化合物3 2之製備
步驟1 :
此產物，2 —氧基—異喹啉一 3 -腈，係藉與實例2 1 ，步驟2中所述相同之方法，惟係使用3 -氰基-異D奎啉 替代而以白色固狀物之形式製得。 ]H NMR ( DMSO - d6 ) (57.74(t，J=8.0Hz，lH)， 7.8 4(t，J=8.2Hz，1 H ) ，7.97(d，J=8.5Hz，1H)， 8.03(d，J=8.5Hz，1 H ) ，8.85(s，1 H ) ，9.17(s，
1 H )； L C 一 M S (滯留時間：0.4 8分，方法B )， MSm/zl71(M++H)。 步驟2 :
Cl
此產物，1 一氯基—異喹啉—3 -腈，係藉與實例II ，步驟2中所述相同之方法，惟係使用3 -氰基-異D奎啉 - 170- (167) 200403993 2 —氧化物替代而以白色固狀物之形式製得。 1H NMR ( CDC13 ) 5 7.87—7.91 (m， 2H) ， 7.92 — 7·94(ιη，1Η) ，8.09(s，lH) ，8·42— 8.44 (m，lH) L C 一 M S (滯留時間：1 · 2 2分，方法B )， MS m/ z 1 89 ( M+ + Η )。
步驟3 :
此產物係藉與實例1，步驟5中所述相同之方法，惟 係使用1 一氯基一異喹啉- 3 -腈替代而製得。
JH NMR ( CD3OD ) 5 1.05 ( s，9H) ，1.17 ( s，9H
)，2.34—2.40 (m，lH) ，2.71—2.78 (m，lH) ^ 4.09 -4.11 (m，lH) ，4.21(b，lH) ，4.48— 4.52 (m，lH
)，4.68-4.72 (m，lH) ，5.89(b，lH) ，7.74(t，J = 7.5Hz，1 H ) ，7.86(t，J=7.5Hz，1H ) ，7.94— 7.97 (m，2H) ，8.31 ( d，J= 8·0Ηζ，1H )； LC 一 MS (滯留時間：1.66分，方法B )， MS m/ z 497 ( M+ + Η )。 -171 - (168) (168)200403993 步驟4 : 化合物3 2係藉與實例1，步驟9中所述相同之方法 ，惟係使用實例3 2，步驟3產物替代而以白色固狀物之 形式製得。 ]H NMR ( CD3〇D ) 5 1 ·04 - 1 ·09 ( m，12H ) ，1·20 —1.27(m，10H) ，1.39-1.45 (m，1H) ，1.85— 1.88 (m，1H) ，2.20— 2.30 (m，2H) ，2.63— 2.71 (m， 1 H ) ，2·91— 2.97(m，lH) ，4.09-4.13 (m，lH)， 4.23 (d，J=9.3Hz，1 H ) ，4.49-4.58 (m，2H) ，5.13 (d，J = 10.5Hz ^ 1 H ) ，5.28 ( d ^ J - 1 8.0Hz ^ 1 H )， 5.69-5.81 ( m ^ 1H ) ，5.92(b，1H) ，6.60(d，J 二 10.0Hz，1H ) ，7.72 (t，J=7.5Hz，1 H ) ，7.86 (t，J - 7·5Ηζ，1H) ，7.96 — 7.99 ( m，2H ) ，8.29 ( d，J = 8.0Hz，1H )； LC 一 MS (滯留時間：1.75分，方法B)， MS m/ z 714 ( M+ + Η)。 實例3 3 :化合物3 3之製備
化合物33 200403993 (169) 步驟1 :
此產物，3 -甲基一異喹啉2 一氧化物，係藉與實例 2 1，步驟2中所述相同之方法，惟係使用3 一甲基一異D奎 啉替代而以白色固狀物之形式製得。 ]H NMR ( CD3〇D) 5 2·64 ( s，3Η) ，7 64 — 7·72 ( m ’ 2H) ’ 7.8 8 - 7.95 ( m，2H)，9·〇5 ( s，1H); LC— MS (滯留時間：〇·61分，方法b)， MSm/zl60(M+ + H) 〇 步驟2 :
鳴啉
此產物，1 一氯基—3 -甲基一異喹啉係藉與實例η ’步驟2中所述相同之方法，惟係使用3 — 卞邊一異鸣 2 -氧化物替代而以白色固狀物之形式製得。 • 25 ]H NMR ( CDCb ) (5 2·65 ( s，3H) ，7 7.61 J=7.5Hz，1H) ，7.69 (t，]二 ^
• 5H • 74 ( d，J = 8·0Ηζ，1H ) .27 ( d H) LC 一 MS (滯留時間：1.47分，方法B) MS m/ z 1 78 ( M+ + Η )。 -173- 200403993
、i7tr 步驟3 :
此產物係藉與實例1，步騾5中所述相同之方法，惟 係使用1 一氯基一 3 —甲基一異喹啉替代而以白色固狀物 之形式製得。 ]H NMR ( CD3〇D ) (5 1.05 ( s ， 9H) ， 1.23 ( s， 9Η ) 2.5 1 ( S 5 3 Η )， 2.34 -2. 4 0 ( m， 1H ) ，2. 7 2 2.78 ( m ， 1 H ) 5 4.05 -4.1 2 ( m，1 H ) ，4, .26 ( b 1H ) 4.4 1 ( d 5 J = 1 0Hz， 1 H )，4.62 -4. 67 ( m 1H ) ? 5.90 ( b : ，1 Η )， 7.14 (s ，1 H )， 7.3 8 (t， J 7.5H z ， i.H ) ? 7 .62 (t， J = 7 • 5Hz ，：l H )， 7.68 (d ’ J 8.OH Z 5 1H) 9 8. 14 (d， J 二 8. 0Hz ，1 H )； LC -MS ( 滯 留 時間 :1 .84 .分1 ，方法B ) MSm/z 468 (M++H)。
步驟4 : 化合物3 3係藉與實例1，步驟9中所述相同之方法 ，惟係使用實例3 3，步驟3產物替代而以白色固狀物之 形式製得。 ]H NMR ( CD3OD ) 50.99— 1·09(ηι， 12H) ， 1.23 -174 - (171/ (171/200403993 —1.25(m，10H) ，1.41— 1.45(m，lH) ，1.86—1.90 (m，lH) ，2·21— 2.31(m，2H) ，2.52(s，3H)， 2.58—2.61 (m，1H) ，2.91— 2.97 (m，1 H ) ，4.08 — 4.12 (m，lH) ，4.28 (b，1 H ) ，4.40 (d，J=10.0Hz， 1 H ) ，4·50— 4.55 (m，lH) ，5.12(d，J=10.0Hz， 1 H ) ，5·30 (d，J=18.0Hz，1H) ，5.71— 5.81 (m， 1 H ) ，5.93(b，lH) ，7.13(s，lH) ，7.38(t，J = 7·5Ηζ，1H) ，7.62(t，J=7.5Hz，1 H ) ，7.68(d，J = 8.0Hz，1 H ) ，8.12 ( d，J 二 8·0Ηζ，1H ) ，9·12 ( b， 1 H )； LC — MS (滯留時間：1.85分，方法B )， MS m/ z 69 8 ( M+ + H )。 實例3 4 :化合物3 4之製備
化合物34 步驟
此產物，3 -環丙基一異喹啉2 -氧化物，係藉與實 例2 1，步驟2中所述相同之方法，惟係使用3 —環丙基一 - .175 - 200403993 d72) 異 口奎啉（L. Flippin，J. Muchowski, J. O. C 5 1 9 9 3,2 6 3 1 — 263 2 )替代而以白色固狀物之形式製得。 . LC 一 MS (滯留時間：0.95分，方法B)， MSm/zl86(M++H)。 步驟2 :
此產物，1 -氯基一 3 -環丙基—異D奎啉係藉與實例 1 1，步驟2中所述相同之方法，惟係使用3 —環丙基一異 口奎啉2 —氧化物替代而以白色固狀物之形式製得。 lU NMR(CD3〇D) (51.00-1.04(m^ 1H) ，2·11- 2.18 ( m ^ 1H ) ，7.55 (s，1H) ，7.61 (t，J=8.0Hz， 1H ) ，7.72(t，J=8.0Hz，1 H ) ，7.83 (d，J=13.5Hz，
1H ) ，8.2 7 ( d，J= 14·5Ηζ，1H )； LC — MS (滯留時間：1·70分，方法B )， MS m/ z 204 ( M+ + Η )。 步驟3 :
-176 - 200403993 (17文 此產物係藉與實例1，步驟5中所述相同之方法，惟 係使用1 一氯基- 3 -環丙基一異D奎啉替代而以白色固狀 物之形式製得。 ^ 】HNMR(CD3OD) (50.93- 1.05 (m，13H) ，1.29
(s，9H) ，2.06— 2.10(m，1H) ，2.39 - 2.44 (m，1H )，2.70— 2.76 (m，1H) ，4.05-4.12 (m，1H) ，4.27 (b，1 H ) ，4.35 (d，J=l〇.〇Hz，1 H ) ，4.62 - 4.67 ( m
，1H) ，5.78(b，1H) ，7.18(s，1H) ，7.38(t，J = 7·5Ηζ，1H) ，7.61 (t，J=7.5Hz，1H) ，7.66(d，J = 8·0Ηζ，1H) ，8.09(d，J=8.0Hz，1H); LC— MS (滯留時間：1.96分，方法B)， MSm/z512(M++H) 〇 步驟4 :
化合物3 4係藉與實例1，步驟9中所述相同之方法 ，惟係使用實例3 4，步驟3產物替代而以白色固狀物之 形式製得。 NMR ( CD3〇D ) (5 0.93 - 1.09 ( m，1 6H ) ，：1.24 一 1.30(m，10H) ，1.42 - 1.46 (m，lH) ，：1.87—1.90
(m，lH) ，2·〇6— 2.11(m，lH) ，2·21 - 2.32(m，2H )，2.56— 2.61 (m，1H) ，2.92— 2·97 (m，1H) , 4.08 -4.12 ( m ^ 1H ) ，4.28(b，lH) ，4.32(d，J=l〇.〇Hz ，1H) ，4.48—4.53 (m，lH) ，5.12(d, J=l〇.5Hz’
1H ) ，5.30 (d，J = 17.5Hz，1 H ) ，5.72— 5.77 (m，1H -177 - 200403993 如） )，5.82(b，lH) ，7.18(s，lH) ，7.36(t，J=7.5Hz ，1 H ) ，7.60 (t，J=7.5Hz，1H ) ，7.67 (d，J - 8.0Hz -1 H ) ，8.07 ( d，J= 8·0Ηζ，1H )； L C 一 M S (滯留時間：2.0 0分，方法B )， MS m/ z 724 ( M+ + Η )。 實例3 5 :化合物3 5之製備
步驟1 : 將3 —羥基一異D奎啉（7 2 5毫克，5.0亮莫耳），碳 酸鉋（4.89克，15.0毫莫耳），甲基碘（7 81毫克，5.5 毫莫耳）之二甲基甲醯胺（5 0毫升）混合液於室溫下攪 拌1 2小時。再將混合物以乙酸乙酯（2 0 0毫升）稀釋， 過濾，分別以水（200毫升X 2 )及1Μ水性氫氧化鈉，鹽 水淸洗。繼而將有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾，蒸發，再 將餘留物藉製備—HPLC予以純化，即得120毫克（15% )白色固狀之期望產物。 -178 - (17^) 200403993 ]H NMR ( CDCh ) (5 4·03 ( s，3H) ，6·99 ( s，1H) ，7.36 (t，J - 8.0Hz ^ 1 H ) ，7.56 (t，J=8.2Hz，1H ) ，7.68(d，J=8.5Hz，lH) ，7.87(J=8.5Hz，lH)； L C 一 M S (滯留時·間：0 · 5 4分，方法B )， MS m/ z 1 60 ( M+ + Η )。 步驟2。；
。 · 〇 此產物，3 —甲氧基一異D奎啉2 —氧化物，係藉與實 例2 1，步驟2中所述相同之方法，惟係使用3 —甲氧基-異D奎啉替代而以白色固狀物之形式製得。 LC 一 MS (滯留時間：0.83分，方法B )， M S m / z 1 7 6 ( M + + Η )。 步驟3 :
此產物，1 一氯基一 3 -甲氧基—異D奎啉係藉與實例 1 1，步驟2中所述相同之方法，惟係使用3 —甲氧基一異 D奎啉2 -氧化物替代而以白色固狀物之形式製得。 LC — MS (滯留時間：1.62分，方法Β )， MSm/zl94(M++H)。 -179 - 200403993 步驟 4 ··
此產物係藉與實例1 ’步驟5中所述相同之方法，惟 係使用1 一氯基一 3 -甲氧基一異13奎啉替代而以白色固狀 物之形式製得。
'Η NMR ( CD3〇D ) 6 1·05 ( s，9H) ，1·23 ( s，9H )5 2.3 5 - 2.4 3 ( m ^ 1H ) ，2.72- 2.79 (m，lH) ，3.96 (s，3H) ，4.01- 4.11 (m，1H) ，4.26(b，1H)，
4.4 8 ( d，J = 1 0 · 0Hz，1 H ) ，4.6 2 - 4 · 6 7 ( m，1H), 5.83 ( b，1H) ，6·61 ( s，1H) ，7 · 2 5 ( t，J = 7.5 H z，1H )’ 7.54 (t，J=7.5Hz，1H) ，7.63 (d，J=8.1Hz，1H )，8.08 ( d，J = 8.4Hz，1 H ); LC 一 MS (滯留時間：1 .82分，方法B ) ’ MS m / z 5 02 ( M+ + Η )。 步驟5 : 化合物3 5係藉與實例1，步驟9中所述相同之方法 ，惟係使用實例3 5，步驟4產物替代而以白色固狀物之 形式製得。 JH NMR(CD3OD) (5 1.04 - 1.08 (m^ 12H) ，1.24 -180 - (177)200403993 —1 ·27 ( m， 1 OH ) ，1.43— 1.45 (ni，1H) ，1.86-1.89 (m，1Η )， 2.21— 2.26 (m，1 H ) ，2.30 — 2.34 (m，1H )，2.62 — 2. 66(m，1H) ，2.91-2.97 (m，1H) ，3.99 (s，3H )， 4.09— 4.12 (m，1 H ) ，4.27— 4.28 (m，1H )，4.46 ( d ，J=10.0Hz，1 H ) ，4.51— 4.58 (m，1H) ，5」2 ( d，· J = 10„5Hz ^ 1 H ) ，5.30 (d，J=18.0Hz，1H )，5 · 7 2 5 • 76(m，lH) ，5.88(b，lH) ，6·62 ( s， 1 H ) ，7.26 ( 〔t，J 二 7.5Hz，1 H ) ，7.55 (t，J=7.5Hz， 1 H ) ，7.65 ( 1 H )； :d，J=8.0Hz，1 H ) ，8.06 (d，J=8.5Hz， LC - MS (滯留時間：1 · 8 5分，方法B )， MSm/z714(M+ + H)。 -181 - (173) 200403993 實例3 6 :化合物3 6之製備 反應圖1
步驟2 · 1) BuLi 2) PhCN
步驟1 1)SOCI2 ΐ 2) _2
化合物36 步驟1 : 將4 —甲氧基一2 —甲基一苯甲酸（5.00克，30.1毫 莫耳）及亞硫醯氯（20.0克，〇·17莫耳）之混合物加熱 至迴流3 0分鐘。再將揮發物於真空中移除。泵油過夜後 ，黏滯油狀醯基氯係以粗製形式用於下一反應中而不必更 進一步純化。 將二乙胺逐滴加至於〇°C下之4 一甲氧基一 2 -甲基一 苯醯氯之二氯甲烷（6 0毫升）溶液中。再令所形成之混 合物邊攪拌邊加溫至室溫2小時。而後將揮發物於真空中 移除。繼而將餘留物以乙酸乙酯（1 0 0毫升）碾磨並予過 濾。再將濾液以1 Μ氫氯酸’ 1Μ氫氧化鈉及鹽水淸洗’ -182 - (179) 200403993 於硫酸鎂上乾燥。繼而將溶劑蒸發，即得.6.5 1克（9 8 % )黏滯油狀之期望產物。 LC — MS (滯留時間：1.20分，方法B )， MSm/z222 (M++H)。 步驟2 :
將正丁基鋰（0.84毫升之2.5M之己烷液，2.10毫莫 耳）加至於一78°C下之 N，N —二乙基一4 —甲氧基一2 — 甲基一苯醯胺（221毫克，1.0毫莫耳）之四氫呋喃（2毫 升）溶液中。再令所形成之有機溶液保持於此溫下另3 0 分鐘，其後將苄腈（1 〇 3毫克，1 · 0毫莫耳）逐滴加入。 令最終溶液邊攪拌邊加溫至室溫過夜。以冰5 %檸檬酸令 反應中止。過濾，以水淸洗，乾燥。而後以2 : 1己烷： 乙酸乙酯（5毫升）碾磨，即得205毫克（82%)白色固 狀之期望產物。
]H NMR ( d6 - DMSO ) 53.89(s，3H) ，6.84(s， 1 H ) ，7.05— 7.07 (m，1H) ，7.18(d，J=2.5Hz，1H) ，7.44 — 7.51 (m，3H) ，7.78(d，J=7.0Hz，1H)， 8.1 1 ( d，J二 9.0Hz，1H)； LC — MS (滯留時間：1.20分，方法B )， MS m/ z 2 5 2 ( M+ + Η )。 步驟3 : 此產物，1 一氯基一 6 —甲氧基—3 —苯基一異喹啉係 -183 - 200403993 (1"j) 藉與實例1 1，步驟2中所述相同之方法，惟係使用6 一甲 氧基一 3 —苯基一 2H-異D奎啉—1 一酮替代而以白色固狀 物之形式製得。 1 H NMR ( CDC13)占 3.97 (s，3H) ，7.l2(d，J = 2.5Hz，1H) ，7.23=7.26 (m，1H) ，7.4〇 一 742(m， 1H) ，7.46-7.50 (m，2H) ，7.89(s，ih) , 8.08 ( d ，J=7.0Hz，lH) ，8.21 (d，J二 9·0Ηζ，ih);
L C 一 M S (滯留時間：1 . 9 0分，方法B )， MSm/z270，271(M++H)。 步驟4 :
將特丁醇鉀（321毫克，2·87毫莫耳）加至實例21， 步驟1產物（320毫克，〇·57毫莫耳）之二甲亞碾（5毫 升）溶液中。再將所形成之溶液於此溫下攪拌3 0分鐘， 其後將1 —氯基—6 —甲氧基—3 —苯基一異喹啉（實例3 6 ，步驟3 ) ( 1 5 5毫克，0.5 7毫莫耳）加入。將最終溶液 攪拌1 2小時。以冰水令反應中止，以1 Μ氫氯酸酸化至 ρΗ4，以乙酸乙酯（20毫升x2)萃取。繼而將有機層以 鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾，蒸發。再將餘留物藉 製備—HPLC(40% B至1〇〇% B，15分鐘梯度）予以 純化，即得289毫克（64% )白色固狀之化合物36 ° 1H NMR ( CD3〇D ) (5 0.95 - 1 ·〇5 ( m，1 2H ) ，1.24 -1.32(m，10H) ，1.44- 1.46(m，1H) ，1.87— 1.90
(m，IH) ，2.20-2.26 (m，1H) ’ 2.30— 2.36 (m，IH > - (181) 200403993
)，2.65-2.71 (m，lH) ，2.93— 2.97 (m，lH) » 3.94 (s，3H) ，4.12— 4.28(m，2H) ，4.38-4.52(m，2H )，5.12(d，J=10.0Hz，lH) ，5.28(d，J=17.0Hz， 1 H ) ，5.69— 5.74 (m，1H) ，6.05(b，lH) ，7.06 — 7.07 (m，1H) ，7.26(s，1H) ，7.37— 7.39 (m，1H) ，7.44— 7.48 (m，2H ) ，7.77 (s，1 H ) ，8.07 (d，J = 9.0Hz，1H) ，8.15(d，J=8.5Hz，2H)； L C — M S (滯留時間：2.0 2分，方法B )， MSm/z 790 (M++H)。 實例3 7 :化合物3 7之製備
反應圖1
NH4OAc
步驟 1 : (182) (182)200403993 將正丁基鋰（2.3毫升之2·5Μ之己烷液，5.74毫莫 耳）逐滴加至於一 78 t下之Ν，Ν -二乙基一 4 —甲氧基一 2 —甲基一苯醯胺C 633毫克，2.9毫莫耳）之四氫呋喃（ 1 5毫升）溶液中。再令所形成之紅色溶液保持於此溫下 另3 0分鐘，其後經由套管加至於—7 8 °C下之噻唑一 2 —羧 酸乙酉旨（A. Medici et al? Tetrahedron Lett. 1983，p2901 ) (450毫克，2.9毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升）溶液中。 將最終暗綠色溶液邊攪拌邊保持於此溫下2小時。以飽和 水性氯化銨令反應中止並以乙酸乙酯（5 0毫升）萃取。 繼而將有機層以飽和水性氯化銨及鹽水淸洗，乾燥，藉急 驟柱式層析並以2 : 1乙酸乙酯：己烷洗提而予以純化， 即得405毫克（45% )灰白色黏滯油狀之期望產物。 JH NMR ( CDC13 ) 5 1.08 (t，J=7.0Hz，6H) ，3·22 (b，2H) ，3.44(b，2H) ，3.7 9(s，3H) ，4.59(s， 2H) ，6.79— 6.81 (m，1 H ) ，6.86(d，J=2.5Hz，1H ) ，7.16 (d，J=8.5Hz，1H ) .7.66 (d，J=3.0Hz，1H )， 8.00 ( d，J= 3·0Ηζ，1H )； LC 一 MS (滯留時間：1.30分，方法B)， MSm/z333 (M++H)。 步驟2 .: 於密封管內，將N，N-二乙基一 4 —甲氧基—2— (2 —合氧基一 2 —噻唑—2 —基一乙基）—苯醯胺（405毫克 ，1 .22毫莫耳）及乙酸銨（3.0克，38.9毫莫耳）之混合 -186 - (183) 200403993 物加熱至14 〇 r1小時。而後將已溶化之溶液倒至冰水中 ，過濾，將塊狀物以水徹底淸洗。此已乾燥之棕色固狀物 (2 4 0毫克，7 6 % )係以粗製形式用於下一反應中而不必 更進一步純化。 LC 一 MS (滯留時間：1.24分，方法B)， MS m / z 259 (M++H)。 步驟3 : 此產物，1 一氯基—6 —甲氧基一 3 -噻唑—2 —基一異 喹啉係藉與實例 Η，步驟2中所述相同之方法，惟係使 用 6 —甲氧基一 3 —噻唑一 2—基—2H—異D|啉一 1 一酮替 代而以白色固狀物之形式製得。 ]H NMR ( CDC13 ) 5 3.97 ( s，3H) ，7.16 ( d，J = 4·0Ηζ，1H) ，7.27 — 7.3 1 ( m，1Η ) ，7.46 ( d，J = 5.0Hz ^ 1H ) ，7.94(d，J=5.5Hz，1H) ，8.22(d，J = 15·5Ηζ，1H ) ，8.39 ( s，1H )； LC 一 MS (滯留時間：1·66分，方法B )， MS m/ z 277 ( M+ + Η )。 步驟4 : 化合物3 7係藉與實例3 6，步驟4中所述相同之方法 ’丨隹係使用1—氯基一 6—甲氧基一 3 —嚷π坐一 2 —基一 2H -異D奎啉替代而以白色固狀物之形式製得。 ^ 1.24
】H NMR ( CD3OD) 5 0.97 - 1 ·〇9 ( m，12H -187 > (18^) 200403993 —1.29(m，10H) ，：1.44— 1.46 (m，lH) ，1·87 (m，lH) ，2·20— 2.26 (m，lH) ，2.30 — 2.36 ( )，2.65-2.71 (m，lH) ，2.93—2.96 (m，lH) (s，3H) ，4.12— 4.27(m，2H) ，4.38— 4.52( )，5.12(d，J=10.5Hz，lH) ，5.29(d，J=17 1 H ) ，5·69— 5.74(m，lH) ，5.99(b，lH) 、Ί ，J - 9.0Hz ^ 1 H ) ，7.33 (s，1 H ) ，7.66(d，J 二 ，1 H ) ，7。93 ( d，J= 3.0Hz，1H ) ，8.05 ( s，1 8.11(d，J=9.0Hz，lH) ，9.14(b，lH)； LC 一 MS (滯留時間：1 .89分，方法B )， MS m/ z 7 97 ( M+ + Η )。 實例3 8 :化合物3 8之製備 -1.90 m，1 Η ^ 3.96 m，2 Η • 5Hz， • 14 ( d :3.5Hz Η )，
步驟1 : ，0.04 將3 —羥基—異噁唑一 5 —羧酸甲酯（5.72克 -188- 200403993 〇 85) 莫耳），甲基碘（6·82克，0.044莫耳）及碳酸絶（39·1 克，0·12莫耳）之二甲基甲醯胺（200毫升），混合液於室 溫下攪拌過夜。而後以乙酸乙酯（1升）稀釋，過濾。再 將濾液分別以水（1升X 2 )，1 Μ氫氧化鈉及鹽水淸洗， 於硫酸鎂上乾燥，於真空中蒸發，即得4.8 0克（7 6 % ) 白色固狀之期望產物。此處所得產物乃以粗製形式使用而 不必更進一步純化。
]H NMR ( CDC13 ) (5 3·92 ( s，3H ) ，4.00 ( s，3H ) ，6.51(s，lH)； LC — MS (滯留時間：0.69分，方法B )， MSm/zl58(M++H)。 步驟2 : —Ο
〇
/〇 此產物，Ν，Ν—二乙基一4 一甲氧基一 2 — [2 — （3 — 甲氧基—異噁唑一 5 -基）一 2—合氧基一乙基]〜苯醯胺 ，係藉與實例3 7，步驟1中所述相同之方法，惟係使用3 一甲氧基一異噁唑一 5 —羧酸甲酯替代而製得。 LC — MS (滯留時間：1.28分，方法Β)， MSm/z3 74(M++H)。 •189- 200403993 (186) 步驟3 :
此產物’ 6—甲氧基一 3 — （3 —甲氧基—異D惡D坐—5 — 基）一 2H —異喹啉一 1 一酮，係藉與實例3 7，步驟2中所 述相同之方法，惟係使用 N，N —二乙基一4 —甲氧基一 2 一 [2 — （3 —甲氧基一異噁唑—5 —基）一 2—合氧基—乙 基]-苯醯胺替代而製得。 l¥L NMR ( DMSO - d6 ) 53.89 (s，3H ) ，3.97 (s， 3H ) ，7.01(s，lH) ，7.14— 7.16 (m，2H) ，7.43(s ，1H) ，8.13(d，J=8.5Hz，lH)； LC — MS (滯留時間：1 .3 1分，方法B )， MSm/z 273 (M++H)。 步驟4 : #
此產物，1 一氯基一6 —甲氧基—3 - （3 —甲氧基一異 噁唑一 5 —基）一異喹啉，係藉與實例1 1，步驟2中所述 相同之方法，惟係使用6 —甲氧基一 3 — （ 3 —甲氧基一異 口惡D坐一 5 -基）一 2 Η -異_啉—1 —酮替代而製得。 1 H NMR ( C D C13 ) o3.97(s，3H) ，4.04(s，3H) -190- (187) 200403993 ，6.60(s，1 Η ) ，7.17(d，J 二 2.5Hz，1H) ，7.31- 7.33 (m，1 H ) ，8.02(s，1H ) ，8.23(d，J=9.0Hz， 1 H )； L C 一 M S (滯留時間：1 . 7 3分，方法B )， MS m/ z291，293 (M++H)。 步驟 5 : 化合物3 8係藉與 [實 例 3 6 ，步驟4 中所 述 相同之 方 法 ， 惟 係使用 1 —氯基 -6 > - 甲 1氧基- -3 - -(3 — 甲氧基 — 異 噁 唑 -5 —基 )一異喹 啉： 替 代 而 製得 ο ]H NMR (CD3〇D ) 5 0 .99-1 .09 (m， 1 2H )， 1 . 23 — 1 . 28 ( m， 10H )， 1.44- — 1.46( m ， 1H ) ， 1.87 — 1.90 ( m ，1 H )， 2.20 - 2 .26 ( m 1H ) ，2 .30 - 2 .3 6 ( m 5 1H ) 2.65 - 2. 7 1 ( m， 1 Η ) ， 2. 93 - 2.96 ( m 1 H )， 3 . 95 ( s ，3H )， 4.02 ( s ， 3 Η ) 3 4.1 3 — 4.14 ( m，1 H ) 4. 24 -4.26 ( m，1 H : )， 4 .4 1 - -4.42 ( m， 1 H )，4· 52 — 4. 55 (m，IH )，5.12 ( d， J = 10.5Hz， 1H ) ，5.29 (d ? J : =1 7·0Ηζ， 1 H ) ，5 • 72 — 5. 79 (m ，1H )， 5 .96 ( b ， 1H ) ， 6.60 ( s ，1 H )， 7. 15 — 7 .17( m ， 1H ) ，7.32 (s 5 1H ) ，7.80 ( s，1 H ) 5 8.10 ( d，J =9. 0Hz， 1 H ); LC - MS (滯留時 間 1 .( 95 分， 方法B) 5 MSm/z811(M++H)。
-191 - (188) 200403993 實例3 9 :化合物3 9之製備
步驟 1 :
此產物，N，N —二乙基一4 —甲氧基一2— [2 — （5 —
甲氧基一噁唑一 2-基）一 2 —合氧基一乙基]一苯醯胺， 係藉與實例3 7，步驟1中所述相同之方法，惟係使用5 -甲氧基一噁唑一 2-羧酸乙酯替代而製得。 LC 一 MS (滯留時間：1.24分，方法B)， MS m/ z 3 74 ( M+ + Η ) 〇 步驟2 :
此產物，6 —甲氧基一 3 — （ 5 —甲氧基一噁唑一 2 —基 )一 2 Η -異喹啉-1 —酮，係藉與實例3 7，步驟2中所述 -192 - (189) (189)200403993 相同之方法，惟係使用N，N _二乙基一 4 一甲氧基一 2 — [2—( 5 —甲氧基—噁唑一2—基）一 2 -合氧基—乙基.]— 苯醯胺替代而製得。 ]H NMR ( DMSO - d6 ) 53.94 (s， 3H ) ， 4·01 (s， 3Η ) ，6.34(s，lH) ，6.99(d，J=2.4Hz，lH) ^ 7.12 —7.14(m，1H) ，7.25(s，1H) ，8.32(d，J=9.0Hz ，1 H )； LC 一 MS (滯留時間：1.22分，方法B )， MS m/ z 274 ( M+ + Η )。 步騾3 :
此產物’ 1—氯基一 6 —甲氧基—3— (5 -甲氧基—B惡 唑一 2 —基）一異喳啉，係藉與實例1 1，步驟2中所述相 同之方法，惟係使用 6 —甲氧基一 3 - （ 5 —甲氧基一噁唑 一 2-基）一 2H-異D奎啉一 1 一酮替代而製得。 !H NMR ( CDC13 ) δ 3.96 ( s，3H ) ，4·00 ( s，3H ) ，6.34(s，1H) ，7.12(d，J 二 2·5Ηζ，1H) ，7.28 — 7.31 (m，lH) ，8.13(s，lH) ，8.23(d，J=9.0Hz， 1 H )； LC 一 MS (滯留時間：1.58分，方法B )， MSm/z291，293 (M++H)。 -193- (190) (190)200403993 步驟4 : 化合物3 9係藉與實例3 6，步驟4中所述相同之方法 ，惟係使用1 一氯基一 6 —甲氧基一 3 — （ 3 —甲氧基一異 噁唑一 5 —基）一異喹啉替代而製得。 1H NMR ( CD3〇D) (5 0·9 9 — 1 .09 ( m ， 1 2H ) ， 1.23 —1.28(m，10H) ，1.44 — 1.46 (m，lH) ，1.87 - 1.90
(m，1H) ，2.20-2.26 (m，1H) ，2.30— 2.36 (m，1H )，2.65— 2.71 (m，1H) ，2.93 — 2.96 (m，1H) ，3.95 (s，3H) ，4.02(s，3H) ，4·13— 4.14(m，lH)， 4.25 (b，1 H ) ，4.41— 4.42 (m，1 H ) ，4.52— 4.55 (m ，lH) ，5.12(d，J=10.0Hz，lH) ，5.29(d，J = 17·0Ηζ，1H) ，5.72— 5.79 (m，1H) ，6.07(b，1H)， 6.45 (s，1H) ，7.15-7.16 (m，1H) ，7.29(s，1H) ，7.85(s，lH) ，8.10(d，J=9.0Hz，lH) ，9.11(b， 1 H )； LC — MS (滯留時間：1.75分，方法B )， MS m/ z 81 1 ( M+ + Η )。 94 - (191)200403993 實
化合物40 反應圖1
步驟1 :
.此產物，1 —氯基一6 —甲氧基一異喹啉2 —氧化物， 係藉與實例2 1，步驟2中所述相同之方法，惟係使用1 -氯基—6 -甲氧基一異D奎啉（實例11，步驟2產物）替代 而製得。 ]H NMR ( CDC13 ) 5 4.00 ( s，3H) ，7.14 ( d，J = 2.5Hz， 1 Η ) ，7.41— 7.43 (m， 1H) ， 7.62(d，J = 7.0Hz，1 H ) ，8.15 (d，J=9.5Hz，1 H ) ，8.36 (d，J = 7.0 H z，] H )； LC 一 MS (滯留時間：0.85分，方法B )， -195· (192) (192)200403993 MS m/ z 21 0 ( M+ + H )。 步驟2 : 此產物，1，3 —二氯基一 6 -甲氧基一異喹啉係藉與實 例1 1，步驟2中所述相同之方法，惟係使用1 一氯基—6 一甲氧基一異_啉2 —氧化物替代而製得。 1H NMR ( CDC13 ) (53.94 (s，3H ) ，6.98 ( s ^ 1 H ) ，7.25-7.26 ，7.52(s，lH) ，8.16(d，J = 9.5Hz，1H )； LC 一 MS (滯留時間：1.54分，方法B )， MSm/z 228，230 (M+ + H)。 步驟3 : 此產物係藉與實例24，步驟1中所述相同之方法， 惟係使用1，3 -二氯基一 6 -甲氧基一異D奎啉替代而以泡沫 狀物之形式製得。 】H NMR ( CD3OD ) δ 1 .43，1 .44 ( rotamers，9H )， 2.39-2.44 (m，1H) ，2.68— 2_72(m，1H) ，3.80 — 3.90 (m，2H) ，3.91(s，lH) ，4.79-4.82 (m，lH)
，5.71(b，lH) ，7·10— 7.14(m，2H) ，7.26(s，lH )，7.99— 8.01 (m，lH)； LC — MS (滯留時間：1.79分，方法B )， MSm/z422 (M++H)。 -196- 200403993 (Ί93)
此產物係藉與實例1 1，步驟4中所述相同之步驟， 惟係使用實例40，步驟3產物替代而製得。 LC — MS (滯留時間：1·83分，方法B )、 MSm/z 635 (M++H)。 步驟5 :
此產物係藉與實例1 1，步驟5中所述相同之步驟， 惟係使用實例40，步驟4產物替代而製得。 LC — MS (滯留時間：1.36分，方法B)， MS m/ z 5 3 5 ( M+ + Η )。 步驟 ό : 化合物4 0係藉與實例1 1，步驟6中所述相同之步驟 ，惟係使用實例4 0，步驟5產物替代而以白色固狀物形 '-丨97 - (194) (194)200403993 式製得。 ]H NMR ( CD3〇D ) δ1，07— 1.11 (m，12H) ，1_26 -1.30(m，10H) ，1.46-1.48 (m，lH) ，1.87—1.91
(m，1 H ) ，2.21— 2.34 (m，2H ) ，2.62— 2.66 (m，1 H )，2.94— 2.99 (m，lH) ，3.95(s，3H) ，4.06 — 4.11
(m，1 H ) ，4.26— 4.28 (m，1 H ) ，4.46-4」6(m，2H )，5.15 (d，J=10.0Hz，1 H ) ，5.29 (d，J = 1 7.0Hz ^ 1 H ) ，5.72— 5.79 (m，lH) ，5.89(b，lH) ^ 6.63 ( d
，J=9.0Hz，1 H ) ，7.08— 7.09 (m，1 H ) ，7.18(s，1H )，7.34(s，lH) ，8.08(d，J=9.5Hz，lH)； L C 一 M S (滯留時間：1 · 9 9分，方法B )， MSm/z 748 (M++H)。 實例4 1 :化合物4 1之製備
化合物41 - 198 - 200403993 (195) 步驟1 :
此產物係 惟係使用實例 LC - MS M S m / z 步驟2 : 藉與實例3 0，步驟1中所述相同之步驟， 4 0，步驟3產物替代而製得。 (滯留時間：1 .8 5分，方法B )， 4 5 5 ( M+ + Η )。
此產物係 惟係使用實例 LC - MS M S m / z 藉與實例1 1，步驟4中所述相同之步驟， 4 1，步驟1產物替代而製得。 (滯留時間：1 · 8 8分，方法Β )， 667 ( M+ + Η )。 -199 - 200403993 (196) 步驟3 :
此產物係藉與實例1 1，步驟5中所述相同之步驟， 惟係使用實例4 1，步驟2產物替代而製得。 L C — M S (滯留時間：1 . 3 8分，方法B )， MSm/z 567 (M++H)。 步驟4 : 化合物4 1係藉與實例1 1，步驟6中所述相同之步驟 ，惟係使用實例4 1，步驟3產物替代而以白色固狀物形 式製得。
JH NMR ( CD3〇D ) ά 0.99 — 1 .04 ( m，12H ) ，1·22 -1.31 (m，10Η) ，：1.43 — 1.45 (m，1H) ，1.87-1.89
(m，1H) ，2.22— 2.24 (m，1H) ，2.30-2.34 (m，1H
)，2.65-2.68 (m，lH) ，2.93-2.96 (m，lH) ，3.92 (s，3H) ，4.11 一 4.14(m，1H) ，4.28— 4.30(m，1H )，4.38— 4.42 (m，lH) ，4.53-4.55 (m，lH) ^ 5.12 / (d，J=10.0Hz，1H ) ，5.29 (d，J 二 18.0Hz，1 Η ), 5.72— 5.7 7(m，lH) ，5.99(b，lH) ，6.61(d，J = 5.0 H z，] H ) ，6.9 8 ( s，1 H ) ，6.9 9 — 7.0 2 ( m，1 H )， - 200- (197) 200403993 7.17(s，1 Η ) ，7.44(s，1 Η ) ，7.57(d，J 二 5.0Hz， 1 H ) ，8.03(d，J=10.0Hz，lH) ，8.14(s，lH)； L C 一 M S (滯留時間：1 . 9 2分，方法B )， MSm/z780(M++H)。 實例42 :化合物42製備 遵循實例1 1中製備化合物1 1所用之步驟，惟係使用 6—乙氧基肉桂酸替代6—甲氧基肉桂酸作爲供P2元件用 之原材料而製得。
化合物42 ]H NMR ( 500MHz，CD3OD) ppm0.98 — 1.09 ( m， 1 5 H ) '1.24— 1.31 (m，10H) ，1·42— 1.46 (m，lH)， I, 85— 1.90( m，lH) ，2·19— 2.32(m，2H) ，2.57 — 2.63 (m，1 H ) ，2.91— 2.97 (m，1H ) ，4.03 - 4.0 9 ( m ，1H) ，4.17(q，J=7.0Hz，2H) ，4.42(d，J = II. 3 Hz，1 H ) ，4.49— 4.54 (m，1H) ，5.12(d，J = 17·4Ηζ，1H) ，5·72 — 5.78 (m，lH) ，5.83(s，lH)， 7.07 - 7.10 ( m ^ 1H ) ，7.15(s，lH) ，7.22(d，J = 5.8Hz， 1 H ) ， 7.87 (d， J=5.8Hz， 1 H ) ， 8.08 (d， J = 8.8Hz，1 H )； -201 - (198) 200403993 MS ( Μ + H+ ) 72 8。 段落C， 實例45 :化合物45製備
(1 R，2 S )及（1 S，2 R )，於 1 : 1 混合物
步驟1 : 將苄脒（1.25克，8.00毫莫耳），碳酸鉀（6.0克， 43.6毫莫耳）及銅粉‘（336毫克，1.45毫莫耳）加至2-溴基一 5 —甲氧基苯甲酸（1.68克，7.27毫莫耳）之二甲 基甲醯胺（5 0毫升）溶液中。再將反應混合物加熱至1 S 0 -202 - (199) 200403993 °C 1小時。而後將銅及過量之碳酸鉀藉真空過濾法移除並 以甲醇淸洗。繼而將濾液濃縮，再將所得粗製物藉急驟柱 式層析法（二氧化矽，5 %甲醇之二氯甲烷液）予以純化 ’即得淡綠色固狀物（1 · 5 5克，8 4 %產率）：
]HNMR(DMSO-d6)(53.84(s，3H) ，7.26(d，J = 7·8Ηζ，1Η) ，7.46(brs，5H) ，7.57(s，1H)， 8 · 3 8 ( b r s，1 H );
MS m/ z ( MH+ ) 25 3。 步驟2 : 將三苯膦及偶氮羧酸二異丙酯（1.98克，8.97毫莫 耳）加至 0°C之 BOC -順式—羥基脯胺酸一 OMe ( 2.0克 ，8 · 1 5毫莫耳）及實例4 5，步驟1產物（2 · 2 6克，8 · 9 7 毫莫耳）之四氫呋喃（8 2毫升）.漿液中。於室溫下攪拌 1 7小時後，將反應混合物以乙酸乙酯（1 00毫升）稀釋及 以水（5 0毫升）淸洗。繼而將水性層分離出並以乙酸乙 酯（2 X 5 (T毫升）反萃取。而後將結合之有機層以鹽水淸 洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮以得黏滯油狀物，令其再溶 於最小量之乙酸乙酯中，再將己烷加入以使.大部分之 Ph3PO副產物沉澱。將Ph3P〇藉真空過濾法移除並將液態 濾液濃縮。繼而將所得黏滯油狀物藉急驟柱式層析（二氧 化矽，4 : 1己烷：乙酸乙酯）予以純化，即得白色固狀 產物（1 . 7 6克，4 5 %產率）··
iHNMR(60/40 幾何異構體，CDC13) (5l.47(s，9H -203 - (200) (200)200403993 )，2.49—2.55 (m，lH) ，2.73—2.83 (m，lH) ，3.80 (s，18) ，3.81(s，1.2H) ，3.96(s，3H) ，4·03- 4.09 ( m 5 1 H ) ，4.54 ( t ? J = 8.0Hz 5 0.6 H ) ，4.66 (t， J 二 7.8Hz) ，4.96— 5.06 (m，1H) ，5.97(brs，0.6H) ，6.04 ( brs，0.4H ) ，7.33 ( dd，J= 6.1，2.7Hz，1 H ) ，7·46— 7.51(m，4H) ，7.91(d，J=9.2Hz，lH)， 8.49(t，J=8.5Hz，2H)； 13C NMR(幾何異構體，CDC13) 5 21.7,22.0，28·3 ，28.4，35.8，36.8，52.3，52.4，5 2.6，55.8，55.9 ^ 57.9，58·3，74.5，74·9，80.6，101.2，101.3，115.7， 12 5.8，126.0，128.1，128.5，129.7，130.2，137.9， 147.8 ， 153.8 ， 157.7 ， 158.0 ， 158.0 ， 164.8 ， 173.1 ， 173.3 ； MSm/z (MH+) 480。 - 204 —— (201) (201)200403993 反應圖2
步驟3 : 令實例45，步驟2產物（76 0.0毫克，1 .59毫莫耳） 溶於50%三氟乙酸之二氯甲烷液中，再於室溫下攪拌2 小時。而後將溶劑濃縮，再將所得棕色黏滯油狀物於真空 中乾燥過夜。產物乃直接用於下一反應中。 步驟4 : 將 N—BOC L— tBuGly(440 毫克，1.90 毫莫耳）， ， -205 - (202) 200403993 〇一{1H—苯並三唑-1 一基}— N，N，N、N' -四甲基脲六 氟磷酸鹽（HBTU) (902毫克，2.38毫莫耳）及、N-羥 基苯並三唑（HOBt) (364毫克，2·38毫莫耳）加至實例 4 5，步驟3棕色黏滯油狀產物（9 6 3毫克，1 . 5 9毫莫耳） 及二異丙基乙胺（1.23克，9·54毫莫耳）之二氯甲烷（
1 1毫升）溶液中。於室溫下攪拌1 4小時後，將溶劑及過 量之二異丙基乙胺濃縮，再將所得棕色黏滯油狀物藉急驟 柱（二氧化矽，4 : 1己烷：乙酸乙酯）予以純化，即得 白色固狀物（0.922毫克，兩步驟得98%產率）： lU NMR ( CDCh/MeOD) 50.94(s，9H) ^ 1.15( s，9H ) ，2.3 8 - 2.42 ( m ^ 1 H ) ，2.60— 2.73 (m，1 H )
，3.61(s，3H) ，3.83(s，3H) ，4.08-4.17 (m，2H
)，4.25 (d，J=11.5Hz，1 H ) ，4.69 ( t ^ J=8.0Hz，1 H )，5.99(brs，lH) ，7.13(s，lH) ，7.38(s，5H)，
7.80 (d，J- 9.0Hz ^ 1 H ) ，8.32 ( d ^ J=5.5Hz，1 H )； i3C NMR ( CDC 1 3 / MeOD ) 5 2 9 · 6，3 1 · 4，3 1 . 6， 33.04，38.2，39.0，55.8 ^ 56.9 ^ 59.2，61.5，62. 1，78.3 ，83.1，105.0，119.0，129.4，131.5，131.9，132.6， 133.8，141.2，151.0，161.4，161.6，168.2，175.2， 17 5.7 ； MS m/ z ( MH+ ) 5 93。 步驟5 : 將1N氫氧化鈉（2毫升）加至實例4 5，步驟4產物 ^ 206 - (203) 200403993 (409毫克，0.69毫莫耳）之四氫呋喃（10毫升）溶液中 。於室溫下攪拌1 9小時後，以濃氫氯酸將反應酸化至約 PH5，再以二氯甲烷（3 X 50毫升）萃取。而後將結合之 有機層於硫酸鎂上乾燥並予濃縮，即得黃色固狀產物（ 3 7 0毫克，9 2 %產率），彼乃於真空中乾燥後，直接用於 下一反應中： ]H NMR ( CDCIs) (51.05 (s，9H) ，1.25(s，9H)
，2.76— 2.83 ( m，2H) ，3.94(s，3H) ，4.23— 4.27 ( m 5 2 H ) ，4.41 (d，J=11.6Hz，1 H ) ，4.92 (t，J = 7·6Ηζ，1 H ) ，5.20 ( d，J = 8.9Hz，1 H ) ，6.08 ( brs， 1 H ) ，7.31(s，lH) ，7.46-7.50 (m，5H) ^ 7.93 ( d ，J=9.15Hz，lH) ，8.51(d，J=7.3Hz，2H)； MS m/ z ( MH+ ) 5 7 9。 反應圖3
BocHN、 〇 CDI, DMAP DBU, THF 異丙基磺醯胺
BocHN
TFA.DCM
(1R.2S/1S/2R, 1:1)
(1R，2S)及(1S，2R)，於 PI 之 1:1 混合物 化合物45 步驟6 : 將羰基二咪唑（CDI) (].〇8克，6·69毫莫耳）及4 - 207 - (204) 200403993 —二甲胺基吡啶（DMAP) (817毫克，6.69 至N— Boc —乙烯基環丙烷羧酸（1R，2S/1S， 合物）（1.01克，4.46毫莫耳）之四氫呋喃 及二甲亞硕（2毫升）溶液中。於7 (TC下攪拌 令反應混合物冷卻至室溫，再以異丙基磺醯胺 8.92毫莫耳）及1，8 —二氮雜[5·4.0]十一碳—： )(1 .36克，8.92毫莫耳）處理。繼而將反 室溫下攪拌1 6小時，再予濃縮並藉急驟柱式 化矽，5 %甲醇之二氯甲烷液）予以純化，即 油狀物（1.4克，98%產率）。 4 NMR (甲醇一d4) 51.25(m，1Η)， = 6.7Hz，3H) ，1.36(d，J=6.7Hz，3H) 9H ) ，1.84(dd，J=7.6，5·2Ηζ，1 H ) ，2·
7·6Ηζ，1H) ，3.58(brs，1H) ，5.08(d，J 1 H ) ，5.27 ( d ^ J 二 15.6Hz，1 H ) ，5.58—5· )·， MSm/z (MH+) 332。 步驟7 : 將實例4 5，步驟6產物（1 1 3毫克，0 · 3 4 50%三氟乙酸之二氯甲烷溶液（10毫升）處 下攪拌1 .4小時。而後將溶劑及過量之三氟乙 移除。繼而將所得棕色黏滯油狀物於真空中乾 ，9 9 %產率），彼乃予使用而不必更進一步純
毫莫耳）加 2R 1 : 1 混 (20毫升） 1小時後， (1.1 克， 7 -烯（DBU 應混合物於 層析（二氧 得掠色黏滯 1 .33 ( d ’ J ，1 ·45 ( s， 1 6 ( d，J = =1 1 .6 Hz 5 6 6 ( m，1 H 毫莫耳）以 理並於室溫 酸於真空中 燥（1 · 3克 化： - 208 - (205) (205)200403993 ]H NMR ( DMSO - d6 ) (5 1，24 (d，J=6.7Hz，3H ) ，l.，2 6(d，J=6.7Hz，3H) ，：l.54(dd，J=9.6，6·6Ηζ ，1H) ，：l.99(t，J=6.9Hz，1H) ，2.24( d，J=8.5Hz ，1H) ，3.58— 3.63 (m，1H) ，5.18(d，J=10.4Hz，
1H ) ，5.33 (d，J=17.1Hz，1H ) ，5.61-5.69 (m^ 1H )，8.83 ( brs，3H )； 13C NMR ( DMSO - d6 ) <515.2， 15.9， 16.5，29.9， 41.6， 52.1， 116.0， 118.9， 132.0， 158.2， 167.3; MS m/ z ( MH+ ) 2 3 3。 步驟8 : 將 Ο — {1H —苯並三唑一1—基}— N，N，N\N，—四甲 基脲六氟磷酸鹽（HBTU) (128毫克，0.338毫莫耳）， N—羥基苯並三唑（HOBt) (52毫克，0.338毫莫耳）及 實例45，步驟7產物（130毫克，0.225毫莫耳）加至實 例45，步驟5產物（117毫克，0.338毫莫耳）及二異丙 基乙胺（174毫克，1.35毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升） 混合液中。於室溫下攪拌1 6小時後，將混合物濃縮，再 將所得棕色黏滯油狀物藉急驟柱式層析（二氧化矽，1 : 3 己烷··乙酸乙酯而後95 : 5二氯甲烷：甲醇）予以純化， 即得灰白色固狀產物（1 5 0毫克，84 %產率）。最終產物 化合物4 5，爲異構體混合物；變異發生在分子之P 1乙 烯環丙基部分（1R，2S / 1S5 2R 1 : 1混合物）： NMR (甲醇一d4) (5〇.92(brs，2H) , ].03(s. -209- (206) 200403993 9H ) ，1.17 (s，9H) ，1.27-1.38 (m，9H) 1.46 (m，1H) ，1.83 (dd，J=8.1，5.3Hz， 1.90 ( dd，J=7.9，5.5Hz，0.6H ) ，2.24—2.3 )，2.37— 2.45 (m，lH) ，2.6 7— 2.75 (m 3.73.— 3.79 (m，lH) ，3.90(s，3H) ，4.21 9.3，6.0Hz ^ 2H ) ，4.48 (d，J=11.3Hz，1 H ) ，J 二 8.9Hz，1 H ) ，5.14 (t，J=9.0Hz，1 H ) ，J=17.9Hz，1 H ) ，5·70— 5.76 (m，1 H ) ，6 二 11.9Hz，1 H ) ，6.61 (d，J=8.9Hz，1 H )， J=2.8Hz，1H ) ，7.49 (brs，5H ) ，7.87 (d， ，1H) ，8.46 ( d，4·3Ηζ，2H)； 13C NMR (甲醇一d4) 515.7， 16.1，16.: 23.9， 27。1 ， 28.6， 35.8， 36.0， 36.2， 36.3， 3 ，42.8，54.7，54.8，55.5，56.4，61.161.2 102.9，117.0，118.8，118.9，126.8，129.4 130.2，131.5，134.4，139.2，148.8，158.0 159.8， 166.3， 171.1， 175.1， 184.3; ，1.42-0.4H )， 1 ( m，1H ，：l H )， (dd，J = ，4.6 1 ( q ^ 5.33 ( t .06 ( d，J 7.34 ( d， J = 8.9Hz )5 1 6.8 5 6.4 ， 42.6 ，80.5， ，：1 29.6， ，：l 59.3 ， -210- (207) 200403993 實例46 :化合物46之製備
(1R，2S)及(1S，2R)，於 P1 之 1:1 混合物 化合物46 化合物4 6係遵循實例4 5之步驟1至步驟5及步驟8 ，惟進行下列之修飾而製得= 步驟1 : 修飾：使用2 -溴基一 4，5 —二甲氧基苯甲酸及環丙基 胍化氫氯酸作爲原材料。 產物：
OH 資料：j NIMR(DMSO-d6) (50.97-1.01 (m，2H )，1.03— 1.06(m，2H) ，1.90-1.94(m，lH) ^ 3.84 (s，3H) ，3.87(s，3H) ，6.93(s，lH) ，7.37(s， 3H ) ，12.28(s，lH)； 13C NMR(DMSO— d6) (59.03，13.17，55.47，55.73 ，104.81 ， 107.27 ， 113.26 ， 145.16 ， 147.48 ， 154.44 ， 157.21 ， 160.89 -211 - (208) 200403993 MS m/ z ( MH+ ) 247。 步驟2 : 修飾：使用實例4 6，步驟1產物作爲原材料以替代 實例4 5，步驟1產物。 產物：
Boc 〇 資料：iH NMR(CDC13) (51.00— 1·04(πι，2H)， 1.07 — 1·11 (m，2Η) ，1.43 (s，5·4Η) ，1.46(s，3·6Η )，2.17— 2.21 (m，1H) ，2·37— 2.43 (m，1H) ，2.62 -2.69 (m，1H) ，3.75(s，1.8H) ，3.78(s，1.2H) ，3.92(d，J=2.8Hz，lH) ，4.00(s，3.6H) ^ 4.01 ( s ，2.4H ) ，4.48 ( t，J：= 8·0Ηζ，0.6H ) ，4.59 (t，J = 7.6Hz，0.4H) ，5.7 ( brs，0.6H ) ，5 · 7 4 ( b r s，0 · 4 H ) ，7.18(s，lH) ，7.20 ( s，1H )； 13C NMR ( CDC13 ) 5 9.6，9.7，1 8· 1，28·3，28.4， 35.8 ， 36.7 ， 52.2 ， 52.4 ， 56.3 ， 57.8 ， 58.2 ， 74.0 ， 74·5 ，80.5 ， 80.6 ， 101.0 ， 101.1 ， 106.3 ， 108.6 ， 148.8 ， 149.1， 153.8， 155.4， 164.4， 165.9， 172.9， 173.2 LC - MS m/ z ( MH+ ) 474。 (209) (209)200403993 步驟3及4 : 使用實例46，步驟2產物作爲原材料以替代實例45 ，步驟2產物。 產物：
个 資料：4 NMR (甲醇一d4) (51.04(s，9H) ^ 1.08
一 1.21(m，4H) ，：l.l4(s，9H) ，2.17-221 (m，lH )，2。39-2.4 1 (m，1H) ，2·74— 2.77 (m，1H) ，3·77 (s，3H) ，3.92(s，3H) ，3.98(m，3H) ，4.09(dd ，J=11.4，3.8Hz，lH) ，4.17(d，J=8.9Hz，lH)， 4.42(d，J=11.3Hz，lH) ，4.76(t，J=8.2Hz，lH)， 5.81 (brs，1 H ) ，6.43 (d，J=8.6Hz，1 H ) ，7.14 (d， J=6.1Hz，1H) ，7.27(d，J二 5.8Hz，1H)； 13C NMR (甲醇一d4) (5 10.0，10.3， 18.6，26·9， 28.5，28.8，35.8，36.1，38.9，52.8，54·9，56.7，59.6 ，60.5 ， 76.6 ， 80.4 ， 102.7 ， 106.2 ， 109.9 ， 149.8 ， 150.7，157.6，166.0，167.3，173.5，173.6; MSm/z (MH+) 587。 步驟5 : -213- (210) (210)200403993 使用實例4 6，步驟4產物作爲原材料以替代實例4 5 ，步驟4產物。 產物：
个 資料：4 NMR (甲醇一d4) 51.03(s，9H) ，1。13
(s，9H) ，1.20-1.23 (m，4H) ，2.15— 2.19(m，lH )，2.40— 2.4 5(ib，1 H ) ，2.70— 2.76 (m，1H ) ，3.90 (s，3H) ，3.96(s，3H) ，4.08(dd，J=11.4，3.8Hz ，1H ) ，4. 1 7 ( d，J = 5 .8Hz，1H) ，4.37 ( d，J =
11.3Hz，1 H ) 4.71 (t，J=8.1Hz，1 H ) ，5.77 (brs，1 H )，7.09 ( s，1H ) ，7.20 ( s，1H )； 13C NMR (甲醇一d4) (510.2，10.5，18.6，26.9， 28.5，28.8，36.0，36.3，54.9，56.8，59.7，60.4，76.8 ，80.4，102.6，105.9，109.9，126.9，127.9，149.3， 150.8，1 5 7.6 5，157.8，166.1，167.3，173.3，175.1 ； MS m/ z ( MH+ ) 5 7 3 〇 步驟8 : 使用實例4 6，步驟5產物作爲原材料以替代實例4 5 ，步驟5產物。最終產物，化合物4 6，爲異構體混合物 • 214 - (211) 200403993 ;變異發生在分子之P1乙烯環丙基部分（1R，2S/1S， 2 R 1 : 1混合物）： 產物=
MeO MeO
个 (1反25汲(15,21〇，於?1之1:1混合物 化合物46 資料：1HNMR (甲醇一d4)01.03(s,9H) ，1。05 -1.09(m，4H) ，1.16(s，4.5H) ，1.17(s，4.5H) ，1.19— 1.22 (m，1H) ，1·31 (d，J=6.7Hz，2H)， 1.3 3 — 1.38 (m，7H) ，：1.18 - 1.89 (m，1H) ，2.15 — 2.20 (m，2H ) ，2.3 5 - 2.44 ( m ^ 1 H ) ，3·23 (q，J 二 7.4Hz，1H) ，3.70-3.7 5 (m，1H) ，3.91 (s，3H)，
3.98(s，3H) ，4.08—4.13 (m，2H) ，4.16(dd，J = 8.9，3.1Hz，1H) ，4.38(t，J 二 13·1Ηζ，1H) ，4.58 — 4.62 ( m，1H) ，4.06(m，1H) ，5.29(t，J二 15.2Hz， 1 H ) ，5.83(brs，lH) ，7,15(s，lH) ，7.27(d，J = 4 · 3 H z，1 H )； MSm/z (MH+) 787。 -215 - (212) 200403993 實例47 :化合物47之製備
〇 儿 、Η V
化合物4 7係遵循實例4 5中用以製造化合物4 5之類 似步驟。用以作爲原材料之鄰位-溴基苯甲酸爲環丙烷磺 酸（1R —胺基一 2S-乙烯基一環丙烷羰基）一醯胺氫氯 酸鹽。化合物47: MH + = 761。 實例4 8 :化合物4 8之製備
化合物48
化合物4 8係遵循實例4 5之步騾1至步驟5及步驟8 ，惟進行下列之修飾而製得： 步驟1 : 修飾：使用乙脒化氫氯酸及2 -溴基一 5 —甲氧基苯 甲酸作爲原材料。 -216^ (213) (213)200403993 產物：
資料：】H NMR(DMSO) 52.31 (s，3H) ，3.85 (s ，3H) ，7.36(d，J=6.2Hz，lH) ，7.37(s，lH)， 7」l(d，J=7.8Hz，lH) ，12.15 (s，lH)； 13C NMR (DMSO) 5 1.11，55.41， 105.57，12 1.22, 1 2 3.5 9，128.12，1 43.3 4，151.68，1 5 7.00，16 1.45 ； LC-MSm/e ( MH+ ) 1 9 1。 步驟2 : 修飾：使用實例4 8，步驟1產物作爲原材料以替代 實例4 5，步驟1產物。 產物··
資料：NMR ( CDC13 ) 1.43 ( s，5.4H ) ，1.45 ( s ，3·6Η) ，2.38—2.45(m，lH) ，2·62 — 2·7 1 (m，1Η) ，2.66(s，1.8H) ，2.68(s，1.2H) ，3·77(1·8Η)，
3.79(s，1.2H) ，3.92(s，3H) ，3.93 - 3.98 ( m，2H )，4.49(t，J=8.0Hz，0.6H) ，4.61(t，J=7.8Hz， 0.4H) ，5.82(t，J=2.1Hz，0.6H) ，5.89(t，J=2.3Hz -217 - (214) (214)200403993 ，0.4H) ，7.26 (dd，J = 4.7 ^ 3.2Hz，1 H ) ，7.42(dd， J=6.3，2.8Hz，lH) ，7.75 (d，J二 9.15Hz，1H)； . 13C NMR ( CDC13 ) (5 26.1，28.3，28.4，35.8，36.7 ，52.2 ， 52,2 ， 52.4 ， 52.5 ， 55.755.8 ， 57.9 ， 58.2 ， 74.1 ，74.7 ， 80.6 ， 101.0 ， 101.2 ， 114.9 ， 125.6 ， 125.9 ， 128.6，147.3，153.8 、 154.5，157.6，157.6，161.2， 164.6， 173.0， 173.3; LC - MS m/ e ( MH+ ) 4 1 8。 步驟3及4 : 修飾：使用實例4 8，步驟2產物作爲原材料以替代 實例4 5，步驟2產物。 產物=
資料 ：]H NMR ( MeOD ) 5 1.03 (s，9H) ，1.0 7(s ，9H ) ， 2.3 8 —2.42 ( m，1 H ) ，2.68 :(s，3H ) ^ 2.80 ( q，J = 7. 8Hz， 1 H )， 3.7 6 ( s ，3H ) ，3.89 ( s，3H )， 4.07 ( dd ，J = 11.9， 3.4Hz， 1H )， 4.13 ( brs，1 H )， 4.55 ( d， J = 1 2.2Hz， 1H ) ，4 .78 ( t ^ ，J= 8.7Hz，1H )， 5.93 ( s 5 1H ) ，7.37 (d，J = 2.75Hz ，1H) ，7.48 — 7.51 - 218- (215) 200403993 (m，2H) ，7.70(d，J=5.7Hz，lH)； 13C NMR ( MeOD) 525.6，26.9，28.4，28.8，35.9 ，52.8， 55.0 7 56.4， 59.7， 60.6， 77.2， 80.4， 102.9， 111.6，116.5，127.0，1 2 8.4.1 47.5.1 62.7.1 6 6.4.1 73.6 LC — MS m/ e ( MH+ ) 53 1。 步驟5 :
修飾：使用實例4 8 5步驟4產物作爲原材料以替代 實例4 5，步驟4產物。 產物：
資料：4 NMR ( MeOD ) δ 1 .03 ( s，9H ) ，1·08 ( s ，9H) ，2.4 1- 2.46 (m，lH) ，2.68(s，3H) ，2.8 1( q，J=8.1Hz，lH) ，3.89(s，3H) ，4.07(dd，J=11.8
，3.2Hz，lH) ，4.18(d，J=5.5Hz，lH) ，4.52(d，J —1 1 . 9 H z 5 1 H ) ，4.74 (t，J = 8.7 H z 3 1 H ) ，5.93 ( b r s ，1 H ) ，7.37 (d，J=2.81Hz，1H ) ，7.49 (dd，J = 9.2 ，2·4Ηζ，1 H ) ，7.71 ( d，J=9.2Hz，1H )； 13C NMR ( MeOD ) (5 2 5 . 7，2 6.9，2 8 · 5，3 6 · 1 ， 5 5.0 ，56.4， 59.7，60.5， 77.1， 80.4， 1010， 116.5， 127.0， -219- (216) (216)200403993 128.5 ， 147·7 ， 157.8 ， 159.6 ， 162.7 ， 166.4 ， 173·5 ， 174.9 ； LC 一 MSm/e (ΜΗ+) 517〇 實例4 8 :化合物4 8之製備
步驟8 : 將〇 — 7—氮雜苯並三唑一 1 一基（HATU ) ( 44.0毫 克，〇·116毫莫耳）加至實例48，步驟5產物（45.8毫克 ，0.089毫莫耳），環丙烷磺酸（1R -胺基一 2S -乙烯 基一環丙院簾基）一醯胺氫氯酸鹽（21.0毫克，0.089毫 莫耳）及DIEA (34.5毫克，0.267毫莫耳）之二氯甲烷 (1毫升）溶液中。於室溫下攪拌過夜後，將反應混合物 以5 %水性碳酸氫鈉（1毫升）淸洗。再將水性層以2 X 2 毫升二氯甲烷萃取。繼而將有機層以5 %水性檸檬酸（1 毫升），鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥，濃縮，再藉逆相製 備一 HP LC予以純化。此純化步騾導致分子之P3特一白 胺酸部分中之N - BOC保護基團喪失： 】HNMR(MeOD)ol.07—1.12(m，2H) ，：I.14(s ，2H) ，1.14-].]6(m，2H) ，1.17(s，9H) ，1.20 — - 220 - (217) 200403993 1 · 3 0 ( m，3H ) ，1 .45 ( dd，J : =9.46， 5.49Hz， 1H ) 1 .56 ( s，1 Η ) ，1 .92 ( dd，J = =8.20 ， 5.60Hz， 1H ) 2.25-2.31 ( m ，1 H ) ，2.39 - 2 .4 5 ( m ，：1 H )， 2.7 3 ( m ，1 Η ) ，2.76 ( s，3H ) ，2.93- -2.97 ( m，1 H ) ，3.94 ( s，1 Η ) ，3.96 (s，3H ) ，4.07 (s，1H ) ^ 4.21 (d，J = 3.97Hz ^ 0.4Η ) ，4.23 ( d，J = 3 • 97Hz， 0.6H )， 4.3 1 ( m ，：1Η ) ，4.73 ( dd，J = 10.38， 7.02Hz ，1 H )， 5.15( dd ，J 二 10.38，1.5 2Hz，1 Η ) ，5.32 ( dd ^ J=17.1，1 .52Hz ，1 H ) ，5.71— 5.78 (m，1 H ) ，6.11 (t，J=3.51Hz， 1 H ) ，7.46 (d，J=2.75Hz，1 H ) ，7.67 (d，J - 3.06Hz
，0.4H ) ， 7.69 ( d ， J= 3.05Hz ， 0.6H ) ， 7.82 ( s ， 0.6H )，7.84(s，0.4H)。 實例4 9 :化合物4 9之製備
化合物49
MeO Me〇 个 化合物4 9係藉與供製備化合物4 8所述相同之方法， 惟係使用實例46，步驟5產物及環丙烷磺酸（1 R -胺基 一 2S—乙烯基-環丙烷羰基）-醯胺氫氯酸鹽作爲原材料 而製得。製備一 HP LC之純化步驟導致分子之P3特一白 胺酸部分中之N - B 0 C保護基團喪失： -221 - (218) 200403993 】H NMR(MeOD) ά1·〇9(ηι，2H) ，l.l4(d，J = 3·97Ηζ，2H) ，：l.l7(s，9H) ，1.25(m，3H) ，1.37( m，3H ) ，1.44 (dd，J 二 9.31，5.65Hz，2H ) ，1 .57 ( s ，1H ) ，1.92 (dd，J=8.09，5.65Hz，1H ) ，2.28 (dd，
J = 17.70，8.55Hz，1 H ) ，2.32 (m，1H ) ，2.68 (dd，J
=14。19，7·78Ηζ，1H) ，2.95 (m，1H) ，3.98 (s，3H )5 4.06 ( s 5 3H) ’ 4.08 (s’ 1H) 5 4.22 ( d 5 J == 2.75Hz ^ 1 H ) ，4„70(dd，J=9.77，7.32Hz，1 H ) ，5.15 (dd，J=10.38，1.53Hz，lH)，5.32(dd，J=l7.40， 1·22Ηζ，1H) ，5.74(m，1H) ，6·04(ηι，1H) ，7.24 (s，1H ) ，7.37 ( s，1H )。 實例5 0 :化合物5 0之製備
MeO 个 化合物50 化合物5 0係藉與供製備化合物4 8所述相同之方法， 惟係使用實例45，步驟5產物及環丙烷磺酸（丨r —胺基 〜2S—乙烯基-環丙烷羰基）一醯胺氫氯酸鹽作爲原材料 而製得。製備一 H P L C之純化步驟導致分子之P 3特 ' 白 胺酸部分中之N - B 0 C保護基團喪失： - 222 - (219) 200403993 1 H NMR ( MeOD ) (51.10(m，2H) ，1.14(s，1H)
，1.15 (d，J=. 3.36Hz，1H ) ，1.17 (d，J = 3.05Hz ^ 9H )，1.22( m，lH) ，1.27(m，2H) ，1.46(dd，J = 9.46，5.49Hz，1H ) ，1.56 ( s，1 H ) ，1 .93 ( dd，J 二 8.24 ^ 5.49Hz，1 H ) ，2.2 9 ( q，J = 8.5 5 H z，1 H ) ，2.48 (m，1 H ) ，2.78 (dd，J=13.89，8·09Ηζ，1H) ，2.97 (m，lH) ，3.96(s，2H) ，4.07(s，lH) ，4.32(d，
J = 2.14Hz ^ 2H ) ，4.7 6 (d，J二 7.02Hz，1H ) ，4.78 ( m ，1H) ，4.86 (d，J 二 3·05Ηζ，1 Η ) ，5.32 (dd，J = 17.09，1.22Hz，1H ) ，5.75 ( m ^ 1 H ) ，6.24 ( d，J = 2.44Hz，1 H ) ，7.45 (d，J=2.75Hz，1 H ) ，7.52 (m， 3H ) ，7.61 (dd，J=9.16，2·75Ηζ，1H) ，7.96(d，J = 9.16Hz，1H )。 實例5 1 :化合物5 1之製備
(1R，2S)及(1S,2R)，於 Π 之：L1 混合物 化合物51 化合物5 1係遵循實例45之步驟1至步驟5及步驟8 ，惟進行下列之修飾而製得： - 223 - (220) 200403993 步驟1 : 修飾：使用2—溴基一4，5 —二甲氧基苯甲酸及三氟 基脒作爲原材料。 產物：
資料：NMR(DMSO) 53.92 (s，3H) ，3.94(s ，3H) ，7.33(s，lH) ，7.50(s，lH) ，13.40(brs， 1 H )； 13C NMR ( DMSO ) ό 55.8， 56·1 ， 104.9 ， 108.7， 1 50.2，1 55。0 ; LC— MS m/e (MH+ ) 275。 步驟2 : 修飾：使用實例5 1，步驟1產物作爲原材料以替代 實例4 5，步驟1產物。 產物：
Boc 〇 資料：]H NMR(CDC13) (5 1.42(s，3·6Η) ，1.44(
s，5.4Η) ，2.42— 2.49 (m，1 Η ) ，2.67-2.73 (m^ 1H )，3.37(s，].2H) ，3.78(s，1.8H) ，3.97(t，J = - 224 - (221) (221)200403993 6.5Hz，lH) ，4.02(s，2.4H) ，4.04(s，3.6H) ，4.48 (t，JF7.9Hz，0.6H) ，4.60(. t，J=7.7Hz，0.4H)， 5.86 (brs，0.6H ) ，5·90 (brs) 0.4H ) ，7.27 - 7.29 ( m ，1 H ) ，7.38— 7.44 (m，1 H )； 13C NMR ( CDCls ) 5 8.2，28·3，35.7，36.7，52. 1， 52.2，52.4，56.5，57.8，58.2 ^ 75.5，76.0，80.7，100.8 ，107.6，111.0，119.7，148.2，150,2，151·4，153.8， 154.5，156.4，165.1，172.7，173.0; LC-MSni/e (MH+) 502。 步驟3及4 : 修飾：使用實例5 1，步驟2產物作爲原材料以替代 實例4 5，步驟2產物。 產物：
資料：NMR(MeOD) (5 1.03(s，9H) ，1.08(s ，9H) ，2.41— 2.45(m，1H) ，2.80 - 2.84 (m，1H) ，3.76(s，3H) ，3.96(s，3H) ，4.00(s，3H) ，4.10 —4.14(m，2H) ，4.52(d，J=11.6Hz，lH) ^ 4.80 ( t ，J=8.7Hz，1 H ) ，5.92 (b i· s，1 H ) ，7.35 (brs，2H ) - 225 - 9 . (222) 200403993 5.7，3 6。0 ，102.2， 15 8.3， 13C NMR(Me〇D)、 526.9，28.4，28·8， 3 ，52.8，54.8，56.9，59.6，60·7，77.9，8 0.3 107.9，1 12.4，120.3，149.3，153·2，157.8 ’ 173.5 ； LC— MS m/e (MH + ) 615。 步驟5 : 料以替代 修飾：使用實例5 1，步驟4產物作爲原材 實例4 5，步驟4產物。 產物：
資料：NMR(MeOD) (51.03 (s，9H) ，9H) ，2.44— 2.49 (m，1H) ，2.80-2.84 ( ，3.97(s，3H) ，4.01(s，3H) ，4.10-4.24 )，4.50(d，J=11.9Hz，lH) ，4.76(t，J=7 )，5 · 93 ( brs，1 H ) ，7 · 3 6 ( b r s，2 H )； 13C NMR ( MeOD ) 526.9， 28.4， 28.8， 3( ，54.8，56.9，57.0，60.6，77.9，80.3，102.3 112.5 ， 120.3 ， 149.3 ， 151.3 ， 153.2 ， 158.2 ， ，1 .09 ( s m，1 Η ) (m，3H • 9Hz，1H 36.1 ,108.0， 158.3， - 226 - (223) (223)200403993 166.7，173.5; LC 一 MS m/ e ( MH+ ) 601。 步驟8 : 修飾：使用實例5 1，步驟5產物作爲原材料以替代 實例4 5，步驟5產物。最終產物，化合物5 1，爲異構體 混合物；變異發生在分子之P 1乙烯環丙基部分（1 R，2 S / 1S5 2R 1 : 1 混合物）： 產物
个 (汛,2幻及(15,2^〇，於？1之1:1混合物 化合物51 資料：iH NMR(DMSO) δθ.23 (s，4.5H) ，0·23 ( s，4.5H) ，0.35(s，4.5H) ，0.36(s，4.5H) ，0.45- 0.59 (m，8H) ，0.63— 0.66 (m，1H) ，1.04(dd，J = 8.2，5·2Ηζ，1H) ，1.10(dd，J 二 8.2，5.5Hz，1H)， 1 .47 - 1 .5 3 ( m ^ 1 H ) ，1.58— 1.61(m，lH) ^ 1.87-
1.90 (m，1H) ，2.95— 3.01 (m，1H) ，3.17(s，1.5H )，3.18(s，1.5H) ，3.22(s，3H) ，3.3 7(brs，2H) ，3.68(q，J=5.9Hz，1H) ，3.82(q，J=8.6Hz，1H) ，4.33— 4.37 ( m，1 H ) ，4.54(t，J=16.5Hz， 1 H )， - 227 - (224) 200403993 4.93(q，J=8.9Hz，lH) 5 5 . 1 7 ( d ^ J ^ ，6.53 ( s，1H ) ，6.58 ( s，1H )；13C NMR ( DMSO ) (5 12.8， 13.2， l3 ?，20.6，21 .1，24.3，25.6，32.9，： 36.1，39.7，39.9，51.8，51.9，52.4 5·9Ηζ，1H ) .1， 54 ，5 7.7 ，5 8. 1 ’ 5 8.3 ' ，75。1， 75.3， ΊΊ 105 .2， 107. 9 ，109.5 ，116.0 ，116.1 127 。4 ， 13 1. 5 » 146.5 ，148.6 ，1 5 0 。3 163 • 7， 164.: 7， 168·2， 168.3, 170.7， 1 LC -MS m / e ( MH+ ) 8 1 5 〇 5 1 3 .9，1 9」 •4，3 3.6， ·〇 ’ 54.2，57/ 5 8 4 · 1，9 9，2， 18·7 ， 123.9 ， .1 ， 155. 實例5 2 :化合物5 2之製備 / N vCF3
化合物52 个 化合物5 2係藉與供製備化合物4 8所流 题相同之方法， 惟係使用實例5 1，步驟5產物及環丙烷磺酸 吩 v i κ — 5 一 2S—乙烯基—環丙烷羰基）一醯胺氫氯酸鹽作爲原材料 而製得。製備—HPLC之純化步驟導致分子之P3特〜白 胺酸部分中之N — B 0 C保護基團喪失： ]H NMR ( MeOD ) δ]·11 (m， 3H) ’ 9H) ，1.25(m，3H) ，1.46(dd，J二 9,46，5·49Ηζ，1H)， - 228 - (225) (225)200403993 1.92 (dd，J=8.24，5.49Hz，1 H ) ，2.28 (q，J - 8.95Hz ，1 H ) ，2.42 ( m ^ 1H ) ，2.72 (dd，J - 1 4. 1 9 ^ 7.17Hz
，1H) ，2.96(m，lH) ，4.01(s，3H) ，4.04(m，5H
)，4.24 (m，2H ) ，4.73 (dd，J=10.22，7.17Hz ^ 1 H )，5.15 (dd，J=10.53，1·37Ηζ，1H) ，5.32(d，J = 17.09Hz，1 H ) ，5.75(m，1H) ，6.07(s，1H) ，7.41 (s，1H ) ，7·47 ( s，1H )。 實例5 3 :化合物5 3之製備
化合物53 • 229 - (226) 200403993
反應圖1 FmocHN
FmocHN
(1R,2S/1S,2R) 非對映異構體之PI混合物
非對映異構體之P1混合物 步驟1 : 將DIEA(555毫克，4.29毫莫耳）之二氯甲烷（17 毫升）液，〇 - 7 -氮雜苯並三唑—1 一基（HATU) ( 754 毫克，1·98 毫莫耳），及（23,41〇?111(^-4一胺基一1一 boc—吡咯啶一 2 —羧酸（747毫克，1.65毫莫耳）加至（ 1R5 2S / 1S，2R 1 : 1混合物）環丙烷磺酸（1 一胺基—2 —乙烯基一環丙烷羰基）一醯胺三氟乙酸鹽（626毫克， 1.82毫莫耳）之二氯甲烷（17毫升）溶液中。於室溫下 攪拌24小時後，將混合物以1N氫氯酸（1 0毫升），5 % 水性碳酸氫鈉（4毫升）淸洗。再將每一水性層以二氯甲 院（25毫升）萃取。而後將結合之二氯甲院於硫酸鎂上 乾燥並予濃縮。再將所得棕色黏滯油狀物藉急驟柱式層析 (二氧化ί夕，9 5 · 5 一氯甲院·甲醇）卞以純化’即得黃 - 230- (227) (227)200403993 色固狀物（822毫克，75%產率）： ]H NMR ( DMSO - d6 ) ά 1 .0 4 - 1 · 0 9 ( m ， 3 Η )， 1 . 1 5 — 1.27(m，4H) ，1.38— 1.44(m，7H) ，1.47(s ，9H ) ，1.84(dd，J=8.2，5.2Hz，1 H ) ，2.01-2.30 ( m，4H) ，2.90— 2·98 (m，1H) ，3.64-3.71 (m，1H)
，4.16-4.22 (m^ 4H ) ，4.39 (bs，2H ) ，5.13 ( dd ^ J 二 10.7，0.9Hz，1H) ，3.31 (d，J=17.1Hz，1H) ，5.72 —5.79(m，lH) ，7.31(t，J=7.3Hz，3H) ，7.38(t， J=7.5Hz，3H) ，7_64(d，J=7.02Hz，3H) ^ 7.79 ( d ，J=763Hz，3H)； LC— MSm/e (Na+MH+)687。 步驟2 : 將實例53，步驟1產物（5 00毫克，0.7 52毫莫耳） 以 5 0 %三氟乙酸之二氯甲烷液（1 0毫升）處理。於室溫 下攪拌〇。5小時後，將所得棕色反應混合物濃縮，即得棕 色固狀物（489毫克，84%產率）： l¥i NMR ( DMSO - d6 ) 01.03— 1.19(m，4H)， 1.24— 1.26 (m，1H) ，1.35(dd，J=9.5，5·5Ηζ，1H) ，1.91- 1.96 (m，1 H ) ，2.22— 2.30 ( m，1 H ) ，2.40 ( bs，1H) ，2.93— 2.98 (m，1H) ，3.60(bs，1H)，
4.21(t，J=5.6Hz，2H) ，4.47(bs，3H) ，5.17(d，J = 9·2Ηζ，1H) ，5.32 (d，J二 17.1Hz，1H) ，5.64— 5.67 (m，1 H ) ，7 .3 1 ( t，J = 7 .3 H z，3 H ) ，7 . 3 9 ( t，J = - 231 - (228) 200403993 7.5Hz，3H) ，7.63(d，J=7.3Hz，2H) ，7.80(d，J = 7.3 H z，2 H )； (LC— MSm/e (MH+) 565。 反應圖2
FmocHN.
BocHN 个 〇R，2S/1S，2R) 非對映異構體之PI混合物
%
V 分離出之單一異構體 步驟3 : 將二異丙基乙胺（218毫克，1.69毫莫耳），0— 7 — 氮雜苯並三唑一 1 一基（HATU) (165毫克，0.422毫莫 耳），及 N— BOC L— tBuGly(100 毫克，0.422 毫莫耳） 加至實例5 3，步驟2產物（2 6 0毫克，0 · 3 8 3毫莫耳）之 二氯甲烷（4毫升）溶液中。於室溫下攪拌1 6小時後， 將反應混合物以水（3毫升）稀釋，以1N氫氯酸酸化至 PH= 1。再將水性層以二氯甲烷（2x15毫升）萃取。繼而 將結合之有機層以5 %碳酸氫鈉（3毫升），鹽水（5毫 升）淸洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮。再將所得之棕色黏 滯油狀物藉急驟柱式層析（二氧化矽，95 : 5二氯甲烷： 甲醇）予以純化，即得棕色泡沬固狀物（281毫克，94% - 232 - (229) 200403993 產率）： 1 H NMR ( DMSO — d6 ) 5 0.9 6 — 1 · 0 8 ( m，4 Η )， 1.05 (s，9H) ，1.15 — 1.26 (m，2H) ，1.35-1.38 (m
，5H ) ，1.42 (s，9H) ，1.85 (dd，J=9.5，5·5Ηζ，1H )，2.07(bs，lH) ，2.22(q，J=8.7Hz，lH) ^ 2.92- 2.95(m，lH) ，3.90(bs，lH) ，4.20(d，J=6.4Hz， 3H ) ，4.29— 4.39 (m，5H) ，5.13 (d，J=10.7，1H)
，5.31 (dd，J=18.0，5.8Hz，1 H ) ，5.70— 5.77 (m， 1 H ) ，7.30(t，J=7.3Hz，3H) ，7.39(t，J=7.3Hz， 4H ) ，7,63(dd，J=6.7，2.8Hz，3H) ，8.80(d，J二 7 · 6 3 H z，3 H )； LC-MS m/z (MH+ ) 678。 步驟 4 : 將實例5 3，步驟3產物以1 0 %哌啶之二甲基甲醯胺 液（3 .3毫升）處理。於室溫下攪拌1 4小時後，將溶劑移 除，再將所得棕色黏滯油狀物藉急驟柱式層析（二氧化矽 ，9 5 : 5二氯甲烷：甲醇）予以純化，即得淺黃色固狀之 純最高Rf 1R，2S P1非對映異構體（31毫克）。其它異構 體乃由混合物中離析出且不予使用：LC 一 MS m / z ( MH+ ) 5 5 6。 - 233 - (230) 200403993 Η
反應圖3 FmocHN
)=S
η2ν
步驟6 DMF
化合物53 步驟5及6 : 將聚乙烯基吡啶（13毫克）及Fmoc -異硫氰酸酯加 至實例53，步驟4產物之二甲基甲醯胺（2毫升）溶液中 。於室溫下攪拌1 4小時後，將反應混合物以哌啶（1 72 毫克，2 · 0 2毫莫耳）處理。繼而將反應於室溫下攪拌另6 小時，其後濃縮及於真空中乾燥過夜。令粗製餘留物再溶 於二甲基甲醯胺（2毫升）中，再以2 —溴基乙醯苯處理 並於室溫下攪拌另1 4小時。而後將反應混合物濃縮，再 將所得餘留物藉急驟柱式層析（二氧化砂，9 5 : 5二氯甲 烷：甲醇）予以純化，即得淡黃色固狀之化合物5 3 ( 2 1 . 9 毫克，50%產率）： 1 H NMR ( DMSO - d6 ) (50.87—0.92 (m，lH)， 1.05(bs，13H) ，1.16— 1.25 (m，4H) ，：1.34— 1.38 ( m ，2H) ，].42(s，9H) ，1.87(t，J=6.6Hz，lH)， -234 - , (231) (231)200403993 2.22-2.25 (m，2H ) ，2.48 (t，J=10.7Hz，1 H ) ，2.93 (bs，1 H ) ，3.04 (q，J 二 7.3Hz，1 H ) 3.30— 3.3 1 (m，
2H ) ，3.43— 3.49 (m，1 H ) ，4.01 (d，J=10.4Hz，1 H )，4.07— 4.12(m，lH) ，4.27(t，J=9.5Hz，lH)，
4.44 (t，J=7.0Hz，1 H ) ，4.58(bs，1H ) ，5.11 (d，J 二 10」Hz，1 H ) ，5.30 ( dd，J = 1 6·8，9·6Ηζ，1 Η )， 5.7 3 - 5.78 (m^ 1Η ) ，6.69 ( d ^ J 二 8·2Ηζ，1 Η ) ，6.86 (s，1 Η ) ，7.25 (t，J=7.3Hz，1 H ) ，7.35 (t，J - 7·63Ηζ，2Η) ，7.82(d，J=8.2Hz，2H)； LC - MS m/ z ( MH+ ) 7 1 5。 供化合物55至155所用之逆相製備一 HP LC狀況如 所示：
Waters Xterra Prep MS C18柱（此意指5微米之微粒 大小）， 30毫米xl 00毫米 溶齊彳A : 1 0 %甲醇，9 0 %水，1 0 mM乙酸銨 溶齊!J B: 90%甲醇，10%水，10mM乙酸銨 5 0毫升/分之流速 梯度：1 〇分鐘期間由〇 % B至1 0 0 % B，保持於 100% B下4分鐘 - 235 - (232) 200403993 實例5 5 :化合物5J之製備 反應圖1
化合物11
步驟1 : 將三氟乙酸（25毫升）加至化合物n ( 15克，2.10 毫莫耳）之二氯乙烷（2 5毫升）溶液中。於室溫下攪拌 1 5分鐘後’將反應混合物濃縮。令所得紅色黏滯油狀物 再溶於二氯乙烷（5 〇毫升）中並予再濃縮。而後再溶於 二氯甲院（1 5毫升）中並以} n氫氯酸之乙醚溶液（25 毫升）處理。再將所得懸浮液於〇 t下冷卻，真空過濾， 以乙醚淸洗及於真空爐中乾燥，即得白色固狀之步驟1產 物（1 · 4克，9 7 %產率）： 】H NMR ( CD3OD，5 0 0MHz ) 5 1 · 0 7 — 1 1.2 ( m，3 Η )，1.14(t，J=4.12Hz，lH) ，1.17(s，9H) 5 1.22( dd，J=10.53，4.43Hz，lH) ，：1.21- 1.27( m，2H)， 1.42 (dd，J=9.61，5.34Hz，1H ) , 1.91 (dd，J 二 7.93 …236 - (233) (233)200403993 ，5·49Ηζ，1 Η ) ，2.27 (q，J=8,8 5Hz，1 Η ) ，2.32- 2.38 ( m ^ 1 Η ) ，2.70(dd，J=13.43，6.7LHz，1 Η )， 2.93-2.98 (m，1 Η ) ，3.96(s，3H) ，4.09(s，1 H ) ，4.14(dd，J=12.21，3.66Hz，lH) ，4·32— 4.35( ni，
1 H ) ，4.69 (dd，J二 10.53，6.87Hz，1H) ，5.14(dd，J = 10.38，K53Hz，1H) ，5.31 (dd，J二 17.40，1.22Hz，
1 H ) ，5.70— 5.77 (m，lH) ，5.90(t，J=3.51Hz，lH )，7.24— 7.27 (m，1 H ) ，7.29(d，J 二 4·27Ηζ，1 Η )
，7.39 ( t ^ J - 4.88Hz ^ 1 H ) ，7.90 ( d ^ J=6.10Hz，1 H )，8.19(m，lH) ，9.22(s，lH)。 步驟2 : 將乙酸酐（33.0毫克，0.3 23毫莫耳）加至實例55 之步驟1產物（7〇.〇毫克，〇·1〇8毫莫耳）及DIEA(41.8 毫克，0。3 23毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液中。於 室溫下攪拌1 4小時後，將溶劑移除，再將產物藉逆相製 備一HP LC予以純化，即得化合物5 5 ( 3 9.1毫克，14%產 率）：
1H NMR(CD3OD，500MHz) (51.00 -1.03 (m^ 1H )，1.06(s，9H) ，1.07— ].10(m，1H) ^ 1.21-1.28 (m，2H ) ，1.43 (dd，J 二 9.46，5.19Hz ^ 1 H ) ，1.88( dd，J - 8.55 ^ 5.49Hz，1H ) ，2.23 (q，J=8.85Hz，1H ) ，2:27— 2.32( ni，lH) ，2.59(dd，J二 13.73，7.02Hz， 1 H ) ，2.92— 2.97 (m，lH) ，3.93(s，3H) ，4.12(dd - 237 - (234) (234)200403993
，J = 11.90 ^ 3.97Hz 5 1H) ，4.35 (d，J=11.60Hz，1H )，4.51 (dd，J=l〇.38，7.02Hz，1H) ，4.61(dd，J = 5.80' 3.05Hz，IH) ，4.80(d，J=4.27Hz，lH) ，4.88 (d，J 二 3·96Ηζ，1 H ) ，5.12 (dd，J = 10.38，1.83Hz， 1 H ) ，5.29 (dd，J 二 17.24，1·37Ηζ，1H) ，5.73-5.78 (m，1 H ) ，5.84 (t’ J — 3.6 6 H z > 1 H ) ，7.15 (dd，J = 8·85，2·44Ηζ，1Η) ，7」9(d，J=2.44Hz，lH) ，7·25 (d，J=6.10Hz，1 H ) ，7.88 (d，J = 6.10Hz ^ 1 H )， 8.06 ( d，J= 9.16Hz，1H )； L C — M S (滯留時間：1 · 4 9分）， MS m/ z 656 ( MH+ )。 實例56:化合物56之製備
化合物56 化合物5 6係遵循與化合物5 5相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得： 修飾：使用環丙烷羰基氯作爲原材料以得化合物5 6 (1 8.0毫克，24%產率）： NMR ( CD3OD，500MHz) 〇 1.00 — 1.03 (m，1H )，l.〇5(s，9H) ，1.06— 1.10( m，2H) ，1.24—1.27 - 238 - (235) (235)200403993
(m，2H) ，1·25— 1.61(m，9H) ，1.80-1.83 (m，lH )，1.88 (dd，J 二 8.24，5·49Ηζ，1H ) ，2.22-2.31 ( m ，2H) ，2.58— 2.65 ( rn，2H) ，2.93-2.98 (m，lH)， 3.92 (s，3H) ，4.10 (dd，J 二 11.90，3.66Hz，1H)， 4.35 ( d，J 二 11.91Hz，1H ) ，4.52 ( dd ^ J= 10.38，
7·02Ηζ，1H) ，4.65 (d，J=9.46Hz，1 H ) ，4.80 (d，J 二 5·49Ηζ，1 H ) ，4.88 (d，J=5.19Hz，1 H ) ，5.13 ( dd ，J - 10.37，1.83Hz，1 H ) ，5。30 ( dd，J= 16.80， K22Hz，1H ) ，5.7 3 — 5.7 8 ( m，1H ) ，5.84 ( t，J = 4.27Hz，1H) ，7.11(dd，J=9.16，2.44Hz，lH) ，7·19 (d，J= 2.44Hz，1H ) ，7.25 ( d，J= 5.80Hz，1 H )， 7.88 (d，J 二 6.10Hz，1 H ) ，8.05 (d，J=9.16Hz，1H ) ， LC — MS (滯留時間：1 .7 1分）， MSm/z710(MH+)。 實例5 7 :化合物5 7之製備
化合物57 化合物5 7係遵循與化合物5 5相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得 - 239 - (236) (236)200403993 修飾.：使用2 -乙基丁醯氯作爲原材料以得化合物5 7 (20 .7毫克， 2 7 %產率 )· 】H NMR (cd3〇d ，5 00MHz ) δ 0· 66 (t，J 7.32H ，3 Η ：) ，0.85 (t，J 二 7.32Hz，3H ) 1 · 02 - 1 . 05 (m， 1Η ) ，1 .07 ( s，9H ) ^ 1.10-1. 12 ( m ; ，1 H ) ， 1.24- 1.33 (m ，4H )，1 .36 —1 · 3 9 ( m， 1H ) ， 1.43 ( d d，J = 9.46 ，5. 1 9Hz ，1 H )， 1.48- 1.51 i 〔m 5 1H )，1·: 88 (dd， J = 8 • 24 : ，5 . 19Hz，1H ) ，2.12 - 2. 14 (m， 1 H )， 2 • 22 ( i ，J - 8.85Hz ^ 1 Η ) ，2.26— 2.30(m，1Η ) ，2.59 (dd， J = 13.73，6.71Hz，1 H ) ，2.94-2.97 (m，1 H ) ，3.92 (s，3H) ，4.11 (dd，J=ll.90，3.66Hz，1H) ，4.40( d，11.90Hz，1H ) ，4.50 ( dd，J= 10.68，7.02Hz， 1 H ) ，4.75 (d，J - 9.46Hz ^ 1 H ) ，4.81 (d，J - 9. 1 6Hz ，1 H ) ，4.89(d，J=9.16Hz，1 H ) ，5.12(dd，J =
10.38，1.53Hz，1 H ) ，5.29 ( dd ^ J = 17.09 ^ 1.22Hz，1 H )，5.7 2— 5.7 9 (m，1H) ，5.85(t，J=3.66Hz，1H) ，7.08 ( dd，J= 9.16，2.44Hz，1H ) ，7.19 ( d，J =
2.44Hz，1 H ) ，7.25 (d，J=5.80Hz，1 H ) ，7.88 (d，J 二 6.10Hz，1H) ，7.98 (d，J二 9.16Hz，1H) ，8.02(d， J=9.16Hz，lH)； LC— MS (滯留時間·： 1.73分）， MS m/ z 7 1 2 ( MH+ )。 實例5 8 :化合物5 8之製備 - 240 - (237) (237)200403993
實例55之步驟1產物 將 〇 — 7 —氮雜苯並三唑一 1 一基（HATU ) (61·6毫 克，0.162毫莫耳）加至實例55之步驟1產物（70·0毫 克，0.108毫莫耳），DIEA(41.8毫克，0.323毫莫耳） 及環丙烷乙酸（16.2毫克，0.162毫莫耳）之二氯甲烷（ 2毫升）混合溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌過夜後 ’將其以 5 %水性碳酸氫鈉（1毫升）淸洗。而後將水性 層以2 X 2毫升二氯甲烷萃取。再將結合之有機層以5 %水 性檸檬酸（2毫升），鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃 縮。再將產物藉逆相製備- HPLC予以純化，即得化合物 58 ( 21 .9 毫克，29% 產率）： ]H NMR ( CD3〇D 5 5 0 0MHz) 50.11— 0.14(m，2H )，0.43 - 0.47 (m，2H) ’ 〇·87— 0.09 ( m，1H) ^ 1.0 1
〜1.04(m，1H) ，1.07(s，9H) ，：1.09— 1.12(m，1H )，1.23 — 1.27 ( m 5 2H) ，1.45 (dd，J 二 9.46，5.4 9 H z
，1H) ，1.88(dd，J=8.24，5.49Hz，1H) ，2.03(d，J =7.32Hz，2H ) ，2.23 ( q ’ J = 8.7 5 Hz，1H ) ，2.27 - 2.3 1 (m，1 H ) ，2.59 ( dd ^ J = 13.73 ^ 7·02Ηζ，1H)， 2.92 - 2.96 ( m，1H ) ，3.93 ( m，3H) ，4·13 ( dd，J = 11.90，3.97Hz，1H ) ，4.34 ( d，J 二 1 1 .9 0 Hz，]H)， -241 - (238) (238)200403993 4.53 ( dd，J 二 10.38，7.02Hz，1 H ) ，4.66 ( d，J =
9.46Hz，1 H ) ，4.8 1 (d，J=6.10Hz，1H ) ，4.89 (d，J = 6.10Hz，lH) ，5.12(dd，J=10.37，1.52Hz，lH)，
5.30 (dd，J=17.09，1.22Hz，1 H ) ，5.75— 5.81 (m，1H )，5.86 ( s ^ 1H ) ，7.12(dd，J=9.16，2.44Hz，1 H )
，7.19 (d，J = 2.44Hz ^ 1 H ) ，7.81 (d，J二 9.46Hz，1 H )，7.89(d，J=5.80Hz5lH) ，8.06(d，J=9.16Hz， 1 H )； L C 一 M S (滯留時間：1 · 6 3分）， MSm/z696( MH+ )。 實例5 9 :化合物5 9之製備
化合物5 9係遵循與化合物5 8相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得= 修飾：使用甲氧基乙酸作爲原材料以得化合物5 9 ( 23.5毫克，32%產率）： ]H NMR ( CD3OD，5 00MHz ) 5 1 0.9 9 - 1 · 0 4 ( m，2 Η )，1.06(s，9H) ，1.09-1.12( m，lH) ，1.22—1.27 (m，2 H ) ，1 .45 ( dd ^ J = 9.4 6，5.4 9 H z，] H ) ，1.88( -242 - (239) 200403993
dd，8.24，5.49Hz，1 H ) ，2.2 2 ( q，J = 8 · 8 5 H z，1 H )，2.29— 2.32 (m，1 H ) ，2.60 (dd，J = 13.89，6.87Hz ，1H) ，2.92— 2.97( m，lH) ，3.35(s，3H) ，].70( d，J= 15·26Ηζ，1 H ) ，3.84 ( d，J = 1 5.2 6 Η z，1H )， 3.93 (s，3H ) ，4.13 (dd，J=11.90，3.97Hz，1 H )， 4.32 ( d，J= 11.60Hz，1H ) ，4.54 ( dd，J= 10.38，
7·02Ηζ，IH) ，4.65(s，lH) ，4.81(d，J=7.32Hz，lH )，4.89(d，J=7.32Hz，lH) ，5.12(d，J=10.38Hz，
1 H ) ，5.30 (d，J= 16.79Hz ^ 1 H ) ，5.74-5.81 ( m ^ 1H )，5.86 (卜 J= 3.36Hz，1H ) ，7.14 ( dd，J = 9.00 ^ 2.59Hz，1H) ，7.19(d，J=2.44Hz，lH) ，7.26(d，J 二 6.10Hz，1H) ，7.89(d，J=6.10Hz，1H) ，8.04(d， J= 9·16Ηζ，1H)； LC— MS (滯留時間：1.54分）， MS m/ z 6 8 6 ( MH+ )。 實例60 :化合物60之製備
个 化合物60 化合物6 0係遵循與化合物5 8相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得： -243 - (240) (240)200403993 修飾：使用（+ ) -甲氧基乙酸作爲原材料以得化合 物60 (23.8毫克，27%產率）： 1H NMR(CD3OD，50 0 MHz) 5 0.78 ( d ^ J = 7.02Hz ，3H) ，0.83— 0.88 (m，2H) ，0.92(t，J 二 7.17Hz， 6H ) ，（K94-0.98 (m，lH) ，1.00 — 1.03 (m，2H)， 1.06 (s，9H) ，1.07—1.11 (m，lH) ，1.22-1.26( m ，2H ) ，1.31-1.36 (m^ 2H ) ，1.45 (dd，J = 9.46 ^ 5.49Hz，1 H ) ，：1.63-1.68 (m，2H) ，1.89(dd，J 二 8.09，5.34Hz，1 H ) ，2.01— 2.04 (m，1H ) ，2.17- 2.21 (m，lH) ，2.24(q，J二 9·00Ηζ，2H) ，2.28—2.33 (m ，1 H ) ，2.60 ( dd，J = 1 3 .73，7.02Hz，1 H ) ，2.93 - 2.98 (m，1H) ，3.15— 3.20 (m，1H) ，3.77(d，J =
15.26Hz，1 H ) ，3.87 ( d，J = 15·26Ηζ，1 H ) ，3.93 ( s ，3H ) ，4.12(dd，J=11.90，3.66Hz，1 H ) ，4.3 2 ( d ，11.90Hz，1H ) ，4.56 ( dd，J = 1 0.3 8，7.02Hz，1 H )，4.65 ( d ^ J=9.77Hz， 1 H ) ， 4.8 1 (d， J=5.80Hz， 1 H ) ，4.89 ( d ^ J 二 5.80Hz，1 H ) ，5.13 (dd，J 二 10.22 ，1.68Hz，1 H ) ，5.30 (dd，J - 17.09 ^ 1.53Hz，1 H )， 5.7 5 - 5.7 9 ( m ^ 1 H ) ，5.85 ( t ^ J 二 3·66Ηζ，1H ) ，7.14 (dd，J 二 9.16，2.44Hz，1 H ) ，7.19 (d，J=2.44Hz， 1 H ) ，7.26 (d，J 二 5.80Hz，1 H ) ，7.52 (d，J=9.7 7Hz ，：IH) ，7.89 ( d，J 二 5.80Hz，1 H ) ，8.03 (d，J = 9· 1 6Hz，1H )； L C — M S (滯留時間：2.0 4 3分）， -244 - (241) (241)200403993 MSm/z810(MH+)。
化合物61 化合物6 1係遵循與化合物5 8相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得= 修飾：使用（-）一甲氧基乙酸作爲原材料以得化合 物61 (26.4毫克，30%產率）： ]H NMR ( CD3OD，5 0 0MHz ) <5 0 · 7 8 ( d，J = 7 · 0 2 Η z ，3H) ，0.82— 084(m，lH) ，0.88(dd，J=8.39，
3.81Hz ^ 1 H ) ，0.9 1 (d，J=7.01Hz，3H ) ，0.92 (d，J = 6·41Ηζ，3Η) ，0·94— 0.99(m，2H) ，1.00-1.03 (m ，2H) ，1.06(s，9H) ，1.08— 1.10(m，lH) ^ 1.23- 1·26(ηι，2Η) ，1·30 — 1.37 (m，2H) ，l.44(dd，J = 9.61，5·34Ηζ，1H) ，1.62— 1.68 (m，2H ) ，1.89 (dd ，j = 8.24，5·49Ηζ，1H) ，1.98-2.02 (m，1H) ，2.13 —2.16(m，lH) ，2.24(q，J=8.85Hz，lH) ，2.28 - 2.32 ( m ^ 1H) ，2.6 0 ( d d，J = 1 3 .7 3，7.02Hz，1 H )， 2.94—2.98 (m，lH)，3.08—3.13(ni，lH)，3.63(d ，J = ] 5 . 5 6 H z，1 H ) ，3.9 3 ( S，3 H ) ，4 . 1 ] ( d d，J = -245- ^ (242) (242)200403993 12.05，3.81Hz，1H) ，4.3 2(d，J=11.90Hz，lH)， 4.56(dd，J=10.3 8，7.02Hz，lH) ，4.62(d，J 二
9.46Hz，1 H ) ，4.81 (d，J - 6.4 1 Hz ^ 1 H ) ，4.89 (d，J =6.72Hz ^ 1 H ) ，5.13 (dd，J = 10.38 ^ 1.83Hz，1H )， 5.30 ( dd ^ J 二 17.09，1.23Hz，1 H ) ，5.7 6 - 5.8 0 ( m ^ 1 H ) ，5.85 (t，J二 3.51Hz，1 H ) ，7.14 (dd，J = 9.00 ^ 2.59Hz，1 H ) ，7.20 (d，J=2.44Hz，1 H ) ，7.26 ( d ^ J = 5·80Ηζ，1 H ) ，7.52 ( d ^ J=9.77Hz，1 H ) ，7.89 ( d ，J=6.10Hz，lH) ，8.04(d，J=9」6Hz，lH) ; LC — MS (滯留時間：2.04分）， MS m/ z 810 ( M+ + Η )。 實例62 :化合物62之製備
化合物62 化合物62係遵循與化合物5 8相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得： 修飾：使用二環[1 . 1 . 1 ]戊烷一 2 -羧酸作爲原材料以 得化合物6 2 ( 3 5 . 1毫克，4 5 %產率）： 1H NMR(CD3OD，500ΜΗζ) ο 1.03 (d^ J-5.49Hz ，1 Η ) ，] · 0 6 ( s，9 Η ) ，1 · 0 8 — ] . ] ] ( m，3 Η ) ，1 . 2 3 — -246 - (243) 200403993 I. 29(m，3H ) ，1.37 (dd，J = 7.02 ^ 3.36Hz，13H )， l，46(dd，J,= 9.46，5.19Hz，1 H ) ，1.65 (dd，J = 9.77 ，2·14Ηζ，1H ) ，K69(d，J = 2.14Hz ^ 1 H ) ，1 .72 ( dd ，J = 7.32 ^ 3.05Hz，1H ) ，1.88 (dd，J = 8.09 ^ 5.34Hz
，1 H ) ，2.12 (dd，J=9.77，3.05Hz，1 H ) ，2·23 (d，J = 8.85Hz，1 H ) ，2.27—2.31 (m，1 H ) ，2.60 (t，J -
6.87Hz，1 H ) ，2.63 (d，J 二 1.83Hz，2H ) ，2.68 (d，J
=7.63Hz，1 H ) ，2.93— 2。96 (m，1 H ) ，3·23 (q，J 二 7·43Ηζ，2Η) ，3.70— 3.7 5(m，2H) ，3.93(s，3H)， 4.11 ( dd，J = 11.90，3 .66Hz，1H ) ，4.35 ( d，J = II. 90Hz，1H ) ，4.53 ( dd，10.53，6·87Ηζ，1H )， 4.7 1 (d，J=9.46Hz，1 H ) ，4.79 ( d ^ J 二 5·80Ηζ，2H ) ，4.87 ( d，J 二 5·49Ηζ，2H ) ，5.13 ( dd，J 二 10.38， 1.83Hz，1 H ) ，5.3 0 ( dd，J= 17.24，1 .37Hz，1H )， 5.74 - 5.7 9 ( m ^ 1 H ) ，5.86(t，J=3.20Hz，1 H ) ，7.12
(dd，J=9.16，2.44Hz，1H) ，7.19(d，J=2.44Hz，lH )，7.25 (d，J - 5.80Hz ^ 1 H ) ，7.72 (d，J 二 9.46Hz， 1H ) ，7.88 (d，J - 5.80Hz ^ 1 H ) ，8.05 ( d ^ J=9.16Hz ，：l H )； L C — M S (滯留時間：1 · 1 6分）， MSm/z708(MH+)。 -247 (244)200403993 實
化合物63 化合物6 3係遵循與化合物5 8相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得： 修飾：使用吡嗪一 2 -羧酸作爲原材料以得化合物63 (42·3毫克，54%產率）： 】HNHR(CD3〇D， 500MHz) 51.00— 1.04(m，3H)
，1.05-1.09( m，1H) ，1.10(s，9H) ，1.15(s，1H )，1.18— 1.22 (m，2H ) ，1.43 (dd，J 二 9.46，5.49Hz
，1 H ) ，1.88(dd，J=7.93，5.49Hz，1 H ) ，2.17 (q，J = 8·65Ηζ，1Η) ，2.3 7— 2.42 (m，lH) ，2.64(dd，J二 13.73 ， 7.32Hz，1 H ) ^ 2.91 - -2.95 ( m ， 1H ) ，3.88 ( s ，3H ) ，3.93 ( d ， J 二 3 .3 5Hz，1H )， 4.13 ( dd，J = 11.90， 3.36Hz，1H ) 5 4.46 (d，J = 1 1 • 90Hz，IH )， 4.61 ( d d，J 二 10.07， 7.32Hz ，：l H ) ，4· 7 6 ( s，1 H )， 4.80 ( d ，J 二 7.63Hz， IH )， 4.88 ( d，J =7.93Hz，1H ) ，5.09(d，J=10.38Hz，lH) ，5.27(d，J=17.09Hz， 1 H ) ，5·77— 5.83 (m，IH) ，5.85(s，lH) ^ 6.85 ( dd ，J=9.16，2.44Hz，1 H ) ，7.08 (d，J - 2.14Hz ^ 1 H )
，7.23 (d，J 二 5.80Hz，1 H ) ，7.87 (d，J=8.85Hz，1 H ‘ -248 ^ (245) (245)200403993 )，7.90(d，J=6.10Hz，lH) ，8.57(d，J=1.53Hz， 1 H ) ，8.7 3(d，J=2.44Hz，lH) ，8.81(s，lH).。 實例64 :化合物64之製備
實例55之步驟1產物 ft#物64 將氯甲酸苄酯（5 5 · 1毫克，0 · 3 2 3毫莫耳）加至實例 55之步驟1產物（70.0毫克，0.108毫莫耳）及DIEA( 41。8毫克，0·323毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）混合溶 液中。於室溫下攪拌1 4小時後，將溶劑移除，再將產物 藉逆相製備一 HPLC予以純化，即得化合物64 ( 26.9毫 克，31%產率）： ]H NMR(CD3OD，5 00MHz) 5 1.00 (d，J 二 2.14Hz ，1H ) ，1 .02 ( d，J = 5 .80Hz ，1H )， 1.04 (s ，9H ) 1.08 — 1 . 1 4 ( m，1 H )， 1.16 (d，J = 6.71Hz ，1 H ) 1.18 — 1 .22 ( m，2H )， 1.43( dd，J 二 i ).46， 5 . 19Hz， )， 1 . 87 ( dd，J = 8.09 ，5.34Hz，1H ) ，2. 17 - -2.22 ( ，1H ) ，2.30 — 2.35 ( m，1H ) ，2.62 (dd ，J =13.73 7.02Hz ，：1H ) ^ 2.90-2. 9 5 ( m ，1 H )， 3.88 (s ，3H ) 4.08 ( dd，J=11.90，3. 66Hz， 1 H )， 4.3 1 (S ，1 H ) 4.43 ( d ， J = 11.60Hz ^ 1H ) ，4.55 ( dd ， J 二 二 10.07 -249 ^ (246) (246)200403993 7.32Hz，1 Η ) ，4.7.4 ( d ^ J 二 12·21Ηζ，1 Η ) ，4.8 1 (d， J - 6.10Hz ^ 1 H ) ，4.89 (d，J 二 5·79Ηζ，1H ) ，5.10 (d ，J = 9 · 1 6Hz，1H ) ，5.16 ( s，1H) ，5.28 ( d，J = 17·09Ηζ，1H) ，5.75—5.81 (m，lH) ，5.83(s，lH)， 7.07 (dd，J=9.16，2.44Hz，1 H ) ，7.17 (d，J - 2.44Hz ，1H ) ， 7.20 (d， J = 7.32Hz， 2H ) ， 7·25 (t， J - 5·65Ηζ，3Η) ，7.30-7.33 (m，lH) ，7.34— 7.37 (m， 2H ) ，7.89 (d，J = 5.80Hz ^ 1 H ) ，8.07 (d，J - 9.16Hz ，1 H )； L C — M S (滯留時間：1 . 7 9分）， MS m/ z 74 8 ( MH+ )。
化合物65 化合物65係遵循與化合物64相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得： 修飾：使用（+) -氯甲酸甲酯作爲原材料以得化合 物65 (28.8毫克，36%產率）： 1H NMR(CD3OD，500MHz) 50.72 (d，J 二 6.71Hz ，3 H ) ，0.80 ( t，J = 5 . 8 0 H z，6 H ) ，0.87 ( d，J = - 250 - (247) (247)200403993 7·02Ηζ，4Η) ，0.90—0.95 (m，6H) ，0.98 - 1.02 (m， 5H) ，1.05(s，9H) ，1.07— 1.12(m，2H) ，1.18 — 1.23 (m，2H) ，1.32-1.3 8 (m，3H) ，1.41 (dd，J = 9.46，5.19Hz，1H) ，1.46— 1.48 ( m，1H) ，1.63— 1.71 (m，5H ) ，1.85 (dd，J = 7.93 ^ 5.49Hz，1H ) ，1.89- 1.93 (m，lH) ，2.00-2.03 (m^lH) ，2.15(q，J = 8.70Hz，1 H ) ，2.3 4 - 2.3 8 ( m，1 H ) ，2.6 1 ( dd，J = 13.73，7.33Hz，1H ) ，2.89— 2.93 (m，1H) ，3.73 (s， 2H ) ，3.92(s，3H) ，4.10(dd，J=11.60，3.36Hz， 1 H ) ，4.33 (s，1 H ) ，4.4 1 ( d ^ J=11.29Hz，1 H )，
4.46-4.52 (m^ 1 H ) ，4.54 (dd，J = 9.76 ^ 7.90Hz，1 H )，4.81(d，J=5.80Hz，lH) ，4_89(m，lH) ^ 5.08 (d，J=11.60Hz，lH) ，5.26(d，J=17.09Hz，lH)， 5.7 7- 5.81 (m， 1H) ， 5.83 (d， J=3.97Hz， 1 H )， 7.11 (dd，J=ll.29，1.83Hz，1H) ，7.18(d，J =
1.83Hz，1 H ) ，7.24 (d，J=5.80Hz，1 H ) ，7.88 (d，J = 6.10Hz，1 H ) ，8.08 (d，J=8.85Hz，1 H )； L C — M S (滯留時間：2 · 0 6分）， MSm/z 796 (MH+)。 -251 - (248) (248)200403993 實例6 6 :化合物6 6之製備
化合物66係遵循與化合物64相同之方法，惟進行下 列 之修 飾 而 製 得 修 飾 使 用 (— -)—氯甲 酸甲酯作 爲原材 料 以得 化 合 物 66 ( 26 .9 毫 克， 3 1 %產率 )： ]H NMR ( CD3OD，5 0 0 MHz ) 5 0· 3 5 ( d， ，J 二 6. 4 1 Hz 1Η ) ，0 .5 1 (d ，J = 6.7 1 Hz，2H ) ，0.68 (d， ，J — 6. 71Hz， 1 Η :) 0.7 3 ( d，J = 7.02Hz， 2H )， 0· 77 — 0· 82 ( m 5 4H ) 5 0. 8 8 — 0.98 ( m ? 1 OH )， 1.0 — 1 · 03 (m 2H ) ，1 . 05 ( S ， 9H ) ，1.09- 1 .1 8 ( m， 3H )， 1 · 25 - 1 · 29 ( m ， 1 Η ) 5 1.3 — 1.41 ( m 5 3H ) ，：l · 60 — 1 . 7 1 (m 5 3H ) ，1 · 82 — 1 · 8 9 (m ，3H )， 2.00 — 2.04 ( m， J -2. 1 4Hz 1H ) 2. 10 ( q， J = 8.24Hz，1 H )， 2.39 - 2. ,43 ( :m y 1 Η )， 2 • 61 ( dd，J 二 14.04 ， 7.32Hz， 1H )， 2. 87 - 2. 9 1 ( m ， 1 Η ) ， 3 · 73 ( s，1H ) ，3.92 ( s ，3H ) 7 4.13 ( dd J = 11 · ,75 5 3 • 51H [z，1 H ) ，4.22— 4.27 (m， 2H ) 4. 30 ( s ，1 Η ) ，4 • 39 ( d，J =1 1 .90H z，1 H ) ，4. 48 — 4 . 55 ( m ，1 Η ) ，4. 79 ( d ， J二 二 5.19Hz， 1 H ): ，4 .87 (d J 二 4 . 2 7H Ζ 5 1 Η )， 5.05 ( d ， J 二 1 0.0 7 H z，1 H ) ，5. .22 ( - 252 - (249) 200403993 (dd )， 1H) d，J = 16.79Hz ^ 1 H ) ，5.78— 5.85 (m，2H) ，7.09
，J=9.16，1.83Hz，1H ) ，7.17 (d，J=1.83Hz，1 H 7.23 (d，J=5.80Hz，1 H ) ，7.88 (d，J=5.80Hz， 8.09 ( d，J= 9.16Hz，1H)； LC 一 MS (滯留時間：2.05分）， MSm/z796(MH+)。 實例6 7 :化
化合物67 化合物6 7係遵循與化合物6 4相同之方法，惟進 列之修飾而製得： 修飾：使用二碳酸二特戊酯作爲原材料以得化 6 7 (35.3 毫克，41% 產率）： 1H NMR ( CD3OD，5 00MHz ) δ 0.7 8 ( t，J= 7. ，3H) ，0.89— 0.95 (m，6H) ，1.04(s，9H) ，1 —1.09 ( m，3H) ，1.15 ( s，1H) ，1.22 ( d， 12·51Ηζ，6H ) ，1.40(s，2H) ，1.42— 1.46( m，： ，1.48(s，3H) ，1.56— 1.66( m，2H) ，1.78(q， 7.63Hz，1 H ) ，].84(q，J=7.53Hz，1 H ) ，1.88( 二 5 · 8 0 H z，1 H ) ，2 · 2 2 ( d，J = 8 . 5 5 H z，1 H ) ，2.: - 253 - 行下 合物 1 7Hz .005 J - IH ) J 二 d，J 2 7 — (250) (250)200403993 2.31 (m， 1 Η ) ， 2.61 (dd， J=13.73， 7.02Hz， 1 Η)， 2.91— 2.96 (m，1 H ) ，3.92 (s，3H ) ，，4.08(d，J - 12.21Hz，1 H ) ，4.26 (d，J = 9.16Hz ^ 1H ) ，4.42 ( d ^ J = 11.29Hz，1 H ) ，4.52 ( t ^ J=7.93Hz，1 H ) ，5.12 (d ，J 二 10.07Hz，1 H ) ，5.29 (d，J = 1 7.09Hz ^ 1 H )， 5.73— 5.80 (m，1H) ，5.84(s，1H) ，6.57(d，J = 8.85Hz，1 H ) ，7.09 (d，J=8.54Hz，1 H ) ，7.18 (s， 1H ) ，7„25(d，J二 5.80Hz，1H) ，7.89(d，J=5.80Hz ，1H) ，8.08(d，J=9.16Hz，lH)； LC 一 MS (滯留時間：1.82分）， MS m/ z 72 8 ( MH+ )。 實例6 8 :化合物6 8之製備
化合物68 化合物6 8係遵循與化合物64相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得： 修飾：使用氯甲酸252,2 —三氯基一 151 -二甲酯作爲 原材料以得化合物6 8 ( 3 0.5毫克，37%產率）： ]H NMR(CD3OD，500 MHz) ά 0.99 ( s ^ 9Η ) ，1.04 (s，6 Η ) ，I . 0 8 — 1 . 0 9 ( m，3 Η ) ，1 · 2 3 — 1 . 2 6 ( m，3 Η -254 - (251) (251)200403993 )，1.44(s，2H) ，1.46(d，J=5.80Hz，lH) ，1.71( s，2H) ，2.23-2.3 3 (m，2H) ，2.60— 2.64 (m，lH)
，2·93— 2.96 (m，lH) ，3.70(m，lH) ，3.71(s，3H
)，3.93(s，3H) ，4.04— 4.06(m，2H) ，4.27(d，J = 9·16Ηζ，1H ) ，4.4 1 (d，J=11.60Hz，1 H ) ，4.57 ( d ，J=10.98，6.11Hz，1H) ，5.14(d，J=12.21Hz，lH) ，5.32 ( d ^ J=17.70Hz，1 H ) ，5.7 5 - 5.8 0 ( m ^ 1 H )， 5.84 (s，1H ) ，7.10 (dd，J=9.16，2.44Hz > 1 H )， 7」9(d，J 二 2.44Hz，1 H ) ，7.26 ( d ^ J=6.10Hz，1 H )
，7.90 (d，J = 5.80Hz ^ 1 H ) ，8.07 (d，J = 9.16Hz ^ 1H ); L C 一 M S (滯留時間：1 . 9 5分）， MSm/z816(MH+)。 實例6 9 :化合物6 9之製備
實例55之步驟1產物 化合物69 將碳酸N，Ν' —二琥珀醯亞胺酯（57.1毫克，0.223 毫莫耳）加至實例55之步驟1產物（102毫克，0.149毫 莫耳）及 DIEA(48.2毫克，0.3 7 3毫莫耳）之四氫呋喃 (2毫升）溶液中。再將所得懸浮液於微波爐中照射至8 0 > 255 - (252) (252)200403993 °C 1 5、分鐘。而後將1 -甲基環戊醇鈉之漿狀溶.液（其係藉 將0°C之1 一甲基環戊醇（149.2毫克，1.49毫莫耳）之 四氫呋喃（1毫升）溶液以氫化鈉（6 0 %之油液’ 5 9.6毫 克，1 .4 9毫莫耳）於室溫下處理1 5分鐘而製得）加入。 於室溫下攪拌1 5分鐘後’以飽和水性氯化銨（3毫升） 令反應中止並以乙酸乙醋（1 0毫升）萃取。繼而令有機 層通過賽 力特石夕 '藻土流體基質柱中 ，濃縮 再藉逆相製 備 Η P L C予以純化 ，即得化 合物 69 ( 49.0 毫克，44% ) ： JH NMR ( CD3OD ， 5 0 0MHz ) 5 0.95 —0.98 ( m 5 3H )，0.99 -1.01 (m，J = :12.5 1Hz， 1H )， 1 · 0 3 ( s， 9H ) ，1 · 14 — 1.18( m 5 2H ) ，1 . 30 ( s ，3H ) ，1.40—1· 47 ( m，3H ) 5 1.50 —1.56 ( m ?: 3H )， 1.60- 1.64 ( m j 1H ) ，1.76 — 1.81( m，1Η ) ，1 . 83 - 1 . 8 5 ( m ，1H) ， 2· l〇 2.1 9 ( m ，1 Η ) ，2.36 - 2.43 (m， 1 H )， 2.63 ( dd ，J 14·50 ， 7 • 1 7Hz ，1H )， 2.86 -2.90 (m， 1H ) ^ 3.92 丨 〔s ，3Η ): -4.09 (d，J 二 12.5 1 Hz， 1H ) ，4.25 ( d， J 1.53Hz， 1 Η )， 4.43 ( d ，J = 10.99Hz，1H ) ，4.51 〜 4. 5 5 (m，1 Η )，5· 06 ( d ， J 二 1 1 .60Hz ，1 H ) ，5.23 ( d ，J 1 6.78Hz ，1Η ) ，5.80 — 5.85 (m， J = 1 2 • 67 ’ 1 2.6 7jjz 2H) ， Ί' .09 ( d ，J = 8.55Hz， 1H )， 7.17 (s，1H )， 7. 24 (d，J=5.49Hz，1H ) ，8.07 ( d ^ J = 9.16Hz ^ 1H ) LC 一 MS (滯留時間：1.87分）， MSm/z 740 (MH+)。 -256 (253) 200403993 實例7 0 :化合物7 0之製備
化合物70係遵循與化合物69相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得= 修飾：使用環戊醇作爲原材料以得化合物7 〇 (85.1 毫克，40%產率）： ]U NMR ( CD3〇D ， 5 0 0MHz ) 5 0·98 ( s ， 1 Η ) ， 1.00 (d，J = 4.88Hz ^ 1H ) ，1.03 (s，9H ) ，1 .06 - 1 1 0 ( m ，2H ) ，1.24— 1.29(m，3H ) ，1.36— 1.40(m，2H) ，1.44 (dd，J=9.31，5.04Hz，2H) ，1.57 - 1.62 (m， 5H) ，1.69— 1.73( m，2H) ，：l.88(dd，J=8.09，
5.65Hz，1H) ，2.22— 29 (m，2H) ，2.59—2.62 (m，lH )，2.92—2.96 (m，lH) ，3.93(s，3H) ，4.0 7(dd，
J= 10.99，2.44Hz，1 H ) ，4.29 ( s，1 H ) ，4.42 ( dd，J 二 12.51，1.53Hz，1 H ) ，4.55 (dd，J = 9.77 ^ 7.93Hz，
1H ) ，4.68-4.71 (m，1H) ，4.81 (d，J=8.55Hz，1H )，4.89 (d，J 二 9.46Hz，1 H ) ，5.13 (d，J 二 10.68Hz，
1 H ) ，5.30 ( d ^ J=16.48Hz，1 H ) ，5.73-5.78 (m» 1H )，5.84(s，1H) ，7.12(dd，J=9.15，1.83Hz，lH) ，7.20 (d，J 二 2.14Hz，1 H ) ，7.27 ( d，J 二 5.80Hz，1 H - 257 - ^ (254) (254)200403993 )，7.89 (d，J 二 5.80Hz，1 H ) ，8.09 ( d ^ J=8.85Hz， 1 H )； LC — MS (滯留時間：1 .81分，方法B )， MSm/z726(MH—)。 實例7 1 :化合物7 1之製備
化合物Ή 化合物7 1係遵循與化合物6 9相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得： 修飾：使用環丁醇作爲原材料以得化合物71 ( 16.2 毫克，39%產率）： ]H NMR ( CD3OD，5 0 0 MHz ) 5 0.9 7 ( s，3H ) ，1 .03
(s，9H ) ，1.06— 1.08(m，2H ) ，1.17 - 1.22 (m^ 3H )，1.37— 1.44 (m，1H) ，1.82-1.85 (m，1H) ，2.02 -2.08 (m，1H) ，2.15-2.21 (m，1H) ，2.30— 2.36 ( m，1H) ，2.49— 2.54 (m，0.4H) ，2.59— 2.67 (m， 0.6H ) ，2·90— 2.94 (m，lH) ，3.93(s，3H) ，4.09( dd，8.09，4.73Hz，1 H ) ，4.20 ( d，J = 1 0.6 8 H z， 0.4H ) ，4.3 8 ( d，J = 1 0.68Hz，0.6H ) ，4.46 ( dd ^ J - 10.22，7.17 Hz，0.4H ) ，4·48— 4.56 ( m，1 H ) ，5.07 — - 258 -， (255) 200403993 5.11 (m，1 Η ) ，5.26 (d，J=17.24Hz，0.4H ) ，5.28 (. d，J 二 17.24Hz，0.6H ) ，5.71— 5.79( m，1H) .，5.84(s
，1H) ，7.0 7(dd，J=8.39，2.90Hz，lH) ，7.14(d，J 二 2.14Hz，1H) ，7.20(d，J=2.44Hz，lH) ，7.25(d， J=5.80Hz，1H ) ，7.59 (d，J 二 5.80Hz，1 H ) ，7.88 (m ，1 H ) ，8.00 (d，J 二 9.16Hz，0.4H ) ，8.07 (d，J = 8.85Hz，0.6H )； LC — MS (滯留時間：1.25分，方法B )， MSm/z712(MH+)。 實例72 :化
化合物72 化合物72係遵循與化合物69相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得： 修飾：使用2 —苯基- 2 -丙醇作爲原材料以得化合 物72 (19.0毫克，42%產率）： 1H NMR ( CD3OD，5 0 0MHz ) δ 0 · 9 7 ( m，1Η )， 1.03 (s，9Η) ，1.06-1.09 (m，3Η) ，1.16— 1.22( m ，4H) ，1.41-1.44( m，lH) ，1.57(s，3H) ，1.86( - 259 - (256) (256)200403993 t，J - 7.80Hz ^ 1 H ) ，2.14-2.18 (m，1H ) ，2.30 - 2.35
(m，1H) ，2.57— 2.61 (m，1 H ) ，2.90— 2.94 (m，1H )，3.92(d，J=4.27Hz，lH) ，3.94(s，3H) ，4.04( dd，J=10.99，3,66Hz，lH) ，4.18(s，lH) ^ 4.24 ( d ，J= 10.99Hz，1 H ) ，4.52 ( s，1 H ) ，5.09 ( d，J = 10.07Hz，1H ) ，5.26 ( d，J = 1 4 · 9 5 H z，1 H ) ，5.78 — 5.82 (m，2H) ，7.07— 7.12(m，2H) ，7.16—7.20 (m ，3H ) ，7.23 (d，J = 5.19Hz ^ 1 H ) ，7.29 (d，J 二
7,02Hz，2H ) ，7.84 (d，J=5,80Hz，1 H ) ，8.03 (d，J =9.46Hz，1 H )； L C 一 M S (滯留時間：1 . 8 4分）， MSm/z7 7 6( ΜΗ—)。 實例7 3 :化合物7 3之製備
化合物73 化合物73係遵循與化合物69相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得： 修飾：使用4一 （三氟甲基）苯基二甲基甲醇作爲原 材料以得化合物7 3 ( 22.1毫克，45%產率）： ]Η N M R ( C D 3 〇 D ， 5 0 0 Μ Η ζ ) δ 0.9 1 ( s ， 1 Η ) ， 0.97 > -260 - (257) 200403993 -1.00(m，J - 15.56Hz ^ 4H ) ，1.04(s，9H ) ，1.07 —
1 · 1 0 ( m，2 H ) ，1 · 1 6 - 1 . 2 0 ( m，3 H ) ，1 . 3 0 — 1 . 3 1 ( m > 1 H ) ，1.41 (dd，J=9.61，5.34Hz，1 H-) ，1.55 (d，J = 7.32Hz，6H) ，1.83— 1.87 ( m，1H) ，2。11— 2」4(m ，1H) ，2.34— 2.39 (m，1H) ，2.57— 2.62 (m，1H) ，2.89— 2.92(m，J二 11.60，4·27Ηζ，1Η) ，3.92(s， 2H ) ，3.94(s，3H) ，4.02-4.05 (m，lH) ，4.17(s ，1H ) ，4.26 (d，J=11.90Hz，1H ) ，4.53 (t，J 二 8.85Hz，1 H ) ，5.07 (d，J 二 10.07Hz，1 H ) ，5.24 (d，
J = 18.01Hz ^ 1 H ) ，5.78-5.83 (m，2H) ，7.08 ( d ^ J =7.02Hz ^ 1 H ) ， 7.19(s， 1 H ) ， 7.22(d， ：ί=5·8〇}Ιζ ，1H) ，7.45 (dd，J =13.74，7.63Hz，3H) ，7.60(d， J 二 6.41Hz，1 H ) ，7.67 (d，J=7.63Hz，1 H ) ，7.84 ( d ，J = 5.80Hz ^ 1 H ) ，8.02 (d，J=8.54Hz，1H )； LC— MS (滯留時間：1.92分）， MSm/z844(MH+)。 實例7 4 :化合物7 4之製備
个 个 化合物74 實例55之步驟1產物 W 口切^ 將特丁基異氰酸酯（32.0毫克，0.323毫莫耳）加至 -261 - (258) (258)200403993 實例 5 5 之步馬 l 1產 物 (70.0 毫 克， 0.108 毫: 莫耳） 及 DIEA ( 4 1 ·8毫 克，〇.: 323 毫莫耳 / 之二 :氯甲烷（ 2毫升 ) 混合溶 液 中。於室溫下攪 拌過夜 後 ，將 反應濃縮 ，再藉 逆 相製備 — HPLC 予以純 :化 ，即得化 合物 7 4 ( 42 . 3毫克 5 55%產 率 )： lU NMR ( CD3OD， 5 00MHz ) (5 0 • 96—1 .00 (m， 1 Η )5 1 · 04 (S 5 9H )， 1.08- ΙΑ 0 (m， 3H ) ，1 • 1 9 ( s 9H )， 1 .22-1 .31 ( m 5 2H )， 1 ‘ .30 ( m，1 Η ) ，1.41 ( dd，J = 9.46 ， 5.49Hz， 1H ) 5 1.87 (dd， J : =8.24 ， 5.49Hz 1Η ) ，2.20 -2 .2 9 ( m ， 2H ) ，2.6 '1 ( dd，J = 14.04, 6 .72Hz ，1H ) ，2 .92 - 2. 97 (m ，1 Η ) ，3 .92 ( s 5 3H )， 4. 08 ( dd，J = 11. 60，3.97Hz， 1H )， 4.36 ( s ? 1H )，4. 4 7 —4.5 2 ( m， 2H )，4.S ：1 (d， J 二 3 · 36H :z，1 H ) ，4.88 ( d，J -8.85Hz， -1 H ) 5.11 (dd， J = 10.22 ? 1.68Hz 5 1H ) ，5.28 (d d，J 二 1 · 7.09 ，1.53Hz， 1H ) 5 5.72- 5.76 ( m ，1H ) ,f i .85 ( s ， 1H) 7.08 ( dd， J - 9. 16 ，2.44Hz，1H ) ，7.18 (d，J=2.14Hz，1 H ) ，7.24 (d， J - 5.80Hz ^ 1 H ) ，7.88 (d，J - 6.10Hz ^ 1H ) ，8. 1 2 ( d ，J= 9.16Hz，1H )； LC 一 MS (滯留時間：1.70分）， MS m/ z 7 1 3 ( MH+ )。 - 262 - 200403993 (259)
化合物75 化合物75係遵循與化合物74相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得= 修飾：使用異氰酸環戊酯作爲原材料以得化合物7 5 (3 8 · 5毫克，4 9 %產率）： ]H NMR ( CD3OD，5 0 0MHz ) (5 0.9 2 ( d，J = 7.6 3 Η z ，9H) ，0·98— 1.02(m，lH) ，l,05(s，9H) ，1·07 — 1.10 (m，2H) ，1.21— 1.25 (m，3H) ，1.28-1.34(m ，1H) ，1.36— 1.55 (m，8H) ，1.58— 1.65 (m，13H) I. 81 (m，1 H ) ，1.88 (m，6H) ，2.23(dd，J=18.01， 8·85Ηζ，1H) ，2.29(m，lH) ，2.59(dd，J=13.73， 7.02Hz，1H) ，2.94(m，lH) ，3.27(d，J=1.83Hz， 1H ) ，3.35(d，J=1.53Hz，lH) ，3.75(m，lH)， 3.92(s，3H) ，3.95(d，J=6.41Hz，lH) ，3.97(s， 1 H ) ，4.09(m，2H) ，4.40(s，lH) ，4.45(d，J = II. 90Hz，1H ) ，4·52 ( dd，J = 1 0.07，7.02Hz ^ 1H )， 4.8 1 (d，J=7.02Hz，1 H ) ，4.89 ( d ^ J=7.02Hz，1H ) ，5.11(m，lH) ，5.29(d，J=17.40Hz，lH) ，5.75( m，1 H ) ，5.85 ( s ^ 1H ) ，7.11 (dd，J 二 9.16，2.44Hz， - 263 - (260) 200403993 1 Η ) ，7·18 (d，J 二 2·44Ηζ，1 Η ) ，7.25 (d，J - 5.80Hz ，1 H ) ，7.88(d，J=6.10Hz，1 H ) ，7.95 (m，1 H )， 8 · 1 2 ( d，J = 9 · 1 6 H z，1H ); ' LC 一 MS (滯留時間：1.67分）， MSm/z725(MH+) 〇 實例7 6 :化合物7 6之製備
// 化合物76 實例55之步驟1產物 將碳酸N，N ' -二琥珀醯亞胺酯（3 9.2毫克，0 . 1 5 3 毫莫耳）加至實例55之步驟1產物（70毫克，0.1 02毫 莫耳）及 DIEA (33.0毫克，0.255毫莫耳）之四氫呋喃 (2毫升）混合溶液中。再將所得懸浮液於微波爐中照射 至80°C 15分鐘。而後以特戊胺（88.9毫克，1.02毫莫耳 )處理。於室溫下攪拌1 5分鐘後，將反應濃縮，再藉逆 相製備—HP LC予以純化，即得化合物76 ( 51毫克，69 % ) ·· 】H NMR ( CD3OD，5 00MHz ) 5 0 · 7 6 ( t，J = 7 · 4 8 Η z
，4H) ，0.97(s，lH) ，1.04(s，9H) ，1.13(s，6H )，1.22 - 1.25 (m，2H) ，1.4 1 (dd，J 二 9.61，5.34Hz ，1 H ) ， 1.53 (dd， J=13.89， 7.48Hz， 1 H ) ， 1.58- -264 - (261) 200403993 1 .62 ( m，1 Η ) ，1.87 ( dd，J 二 7·93，5·49Ηζ， 2.20 (q，J=8.65Hz，1H ) ，2.27— 2.31 (m，] H ) (dd，J=13.73，7.32Hz，1H) ，2.92 - 2.9 6 ( m ，3.92(s，3H) ，4.08(dd，J=11.75，3.81Hz， 4.36 ( s ^ 1H ) ，4.46(d，J=11.90Hz，lH) ，4 ，J= 10.22，7.17Hz，1H) ，5·10 ( dd，J =] 1.37Hz，1 H ) ，5.27 ( dd，J = 16.94，1·0 7Ηζ， 5.73-5.77 (m，1H ) ，5.84 (t，J=3.51Hz，1 H ) (dd，J=9.16，2.44Hz，1 H ) ，7.18 (d，J 二 2. 1 H ) ，7.24(d，J=5.80Hz，lH) ，7.88(d，J = ，1H) ，8.11(d，J=9.16Hz，lH)； LC — MS (滯留時間：1.7 5 3分）， MSm/z727( MH+ )。 實例77 :化合物77之製備 1 Η )， ，2.60 ，1 Η ) 1 Η )， .50 ( dd [0.22 ， 1 Η )， ，7.09 44Hz， 6.10Hz
化合物77係遵循與化合物76相同之方法，惟 列之修飾而製得： 修飾：使用特丁基甲胺作爲原材料以得化合物 1 60.7毫克，74%產率）： 進行下 7 7 ( - 265- (262) 200403993
1H NMR ( CD3〇D ， 5 0 0MHz ) 50.96- 1.10 (m^ 1H )，1.06 (s，9H ) ，1.08-1.12(m，J=5.80Hz，3H ) ，1.26 (s，9H ) ，1.46 (dd，JU6，5.19Hz，1H )， 1.87 (dd，J=7.93，5.49Hz，1 H ) ，2.2 1 (q，J=8.75Hz ，1H) ，2.26-2.31 (m，1H) ，2.57-2.62 (m，1H)
，2.86(s，3H) ，2.91— 2.95(m，lH) ，3.92(s，3H )，4.09 ( dd ^ J=11.90，3.66Hz，1 H ) ，4.43 (s，1 H ) ，4.46 ( d，J = 1 1 ·90Ηζ，1 H ) ，4 · 5 2 ( d d，J = 1 0。6 8， 7.02Hz，1 H ) ，5.11 ( dd，J= 10.22，1.3 7Hz，1H )， 5.29 (d， J=1 7.09Hz， 1 H ) ， 5.75— 5.82 (m， 1 H )， 5.86 (s，lH) ，7.09(dd，J=9.16，2.14Hz，1H) ，7.18 (d，J=2.44Hz，1 H ) ，7.24 (d，J=5.80Hz，1 H )， 7.88 (d，J 二 5.80Hz，1 H ) ，8.09 (d，J=8.85Hz，1 H ) ); L C 一 M S (滯留時間：1 · 7 6分）， MS m/ z 727 ( MH+ )。 實例7 8 :化合物7 8之製備
个 化合物78 化合物78係遵循與化合物76相同之方法，惟進行下 - 266 - (263) (263)200403993 列之修飾而製得： 修飾：使用N，0 -二甲基羥胺氫氯酸鹽作爲原材料以 得化合物78 ( 62.1毫克，60%產率）： ]H NMR ( CD3〇D ， 5 00MHz ) ά 0.9 9 ( t ， J 二 6 . 1 0 Η z ，1Η ) ，1.07 (s，1 1H ) ，1.22-1.26 (m，J=3.97Hz，
2H ) ，1.47 (dd，J = 9.46 ^ 5·49Ηζ，1H ) ，1.88 (dd，J =8。24，5.49Hz，1 H ) ，2 · 2 2 ( d，J = 8 · 5 4 Η z，1H ) ，2.3 —30— 2.33 (m，1 H ) ，2.60 ( dd ^ J=13.43，7.02Hz， 1H ) ，2.92(s，3H) ，2.93— 2.96(m，lH) ^ 3.66 ( s ，3H) ，3.92(s，3H) ，4.12(dd，J=11.90，3.66Hz， 1 H ) ，4.34(d，J二 12·21Ηζ，1H) ，4.44(d，J二 9.46Hz ，1 H ) ，4.54 (dd，J 二 10.53，6.87Hz，1 H ) ，5.12 ( d ，J= 10.38Hz，1 H ) ，5.3 0 ( d，J = 1 7 · 0 9 H z，1 H )， 5.75— 5.83 (m，1 H ) ，5.86(t，J=3.97Hz，1H ) ，6.70 (d， J 二 9.7 7Hz， 1 H ) ， 7.13 (dd， J 二 9.16， 2.44Hz， 1 H ) ，7.19 (d，J=2.44Hz，1 H ) ，7.25 (d，J = 6. 1 0Hz ，1H) ，7.88 ( d，J= 5.80Hz，1 H ) ，8.07 ( d，J = 9. 1 6Hz，1H )； LC— MS (滯留時間：1.59分）， MS m/ z 701 ( MH+ )。 -267 - (264) 200403993
化合物79 化合物7 9係遵循與化合物7 6相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得： 修飾：使用二乙胺作爲原材料以得化合物79 ( 5 6.5 毫克，54%產率）： lU NMR ( CD3OD，5 00MHz ) ά 1 . 0 3 ( q，J = 1 5.6 Η z ，4H) ，：l.06(d，J=1.53Hz，9H) ，1.05 — 1.10 (m， 3H )， 1.13 — 1. 2 3 ( m : ，4H ) 5 1.46 ( dd，J = 9.46 5.19Hz， 1H ) ，1 .86 ( dd ，J = 7 .93 ，5 . 3 0 H z，1 H ) ，2 · (q，J = =8.8 5 Hz ，1 H )， 2.32 - -2.36( m ，1H ) ，2.60 d d，J 二 14.04 ， Ί ，.32Hz， 1H )， 2. 89 - 2. 9 3 ( m，1H ) 3.16 — 3 • 24 ( m， 4H )， 3.92 ( s , 3H ) 4· 14 ( dd，J 11.90， 3.66Hz， 1 H )， 4.3 7 ( d， J = 11 .60Hz，1H ) 4.5 1-4 .55 ( m 5 2H )， 5.09 ( d， J = 10 • 07Hz，1H )
5.27 ( d，J 二 1 7·09Ηζ，1 Η ) ，5 · 5 5 ( d，J = 9.4 6 Η z，1H
)，5·7 9— 5.84(m，lH) ，5.86(s，lH) ，7.11(dd，J = 8.85，2.44Hz，1H) ，7.18 (d，J=2.44Hz，1H )， 7.24 (d，J=5.80Hz，1 H ) ，7.88 (d，J=5.80Hz，1 H ) ，8.08 ( d 9.16Hz，1 H ) -268 - (265)200403993 LC — MS (滯留時間：1 ·68分）， MS m/ z 7 1 3 ( MH+ )。
化合物80 化合物80係遵循與化合物76相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得： 修飾：使用飽和水性氯化銨作爲原材料以得化合物 80 ( 12.2 毫克，32% 產率）： ]H NMR ( CD3OD，5 00MHz ) 5 1 · 0 0 — 1 .0 3 ( m，3 Η )，：l.06(s，9H) ，1.20-1.25(m，2H) ，1.42(dd， J = 9.31，5.34Hz，1 H ) ，2.22 ( d ^ J=9.77Hz，1 H )，
2.29-2.35 (m^ 1H) ，2.59 ( dd ^ J=13.28，6.87Hz，1 H )，2.92— 2.96 (m，lH) ，3.92(s，3H) ，4.14(dd， J = 11.75，4·12Ηζ，1H) ，4.38-4.43 (m，1H) ，4.51 (dd，J=9.92，6.87Hz，1H) ，5.11(d，J=11.90Hz，
1 H ) ，5.28(d，J=17.7 0Hz，lH) ，5.72— 5.79(m，lH )，5.84(s，lH) ，7.15(d，J=2.44Hz，lH) ，7.17( d， J 二 2.7 5Hz， 1 H ) ， 7.23 (d， J=5.80Hz， 1 H ) ， 7.87 (d，J=7.87Hz，1 H ) ，8.10(d，J=8.85Hz，]H)； - 269 - (266) (266)200403993 L C — M S (滯留時間：1 . 4 3分）， MSm/z 657 (MH+)。
化合物81 化合物8 1係遵循與化合物7 6相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得： 修飾：使用特辛胺作爲原材料以得化合物 8 1 (16.1 毫克，48%產率）： ]H NMR ( CD3〇D ^ 5 0 0MHz) (50.88(s，9H) ，1.00 (d，J=9.77Hz，5H) ，1.04(s，9H) ，：1.17(5，3H) ，1.18-1.20 (m，lH) ，1.21(s，3H) ，：l.35(d，J = 2.44Hz，1H) ，1.40 — 1.43 ( m，1 H ) ，1.57 ( d，J = 14.95Hz，1H) ，1.67 (d，J二 14.65Hz，1H) ，1.85(dd ，J = 8.09 ^ 5.34Hz，1H ) ，2.15 (d，J=8.24Hz，1 H )，
2·34— 2.43 (m，1 H ) ，2.60 (dd，J=13.73，7·02Ηζ，1H
)，2.89— 2.93 (m，lH) ，3.92(s，3H) ，4.13(dd，J = 11.60，3.97Hz，1H) ，4.38(s，lH) ，4.43(d，J = 11.90Hz， 1H ) ，4.50(dd，J=9.77，7.32Hz，1H )，
5.0 7 (d， J=10.38Hz， 1 H ) ， 5.24(d， J=]7.09Hz， 1 H .- 270 - (267) 200403993
)，5.75-5.81 (m，.lH) ，5.84(s，lH) ，7.09(dd，J 二 9.16，2.44Hz，1H) ，7.17 (d，J=2.44Hz，1H )， 7.23 (d，J= 5.80Hz，1 H ) ，7.88 (d，J=5.80Hz，，lH) ，8.10(d，J=9. 1 6Hz，1 H )； LC — MS (滯留時間：1·92分，方法B )， MS m/ z 7 67 ( MH+ )。
化合物82
化合物8 2係遵循與化合物7 6相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得： 修飾··使用1 — ( 4 一氟苯基）一 2 —甲基—2 —丙胺 作爲原材料以得化合物82 ( 14·8毫克，42%產率）： NMR ( CD3OD，5 0 0MHz ) δ 0.88 ( s，9Η) ，1 .00 (d，J=9.46Hz，6H) ，1.04(s，9H) ，1.17(s，3H) ，1.21 (s，3H) ，1 .3 2 - 1 .3 7 ( m ^ 2H ) ，1.3 9 - 1.43 ( m，1 H ) ，1.57 (d，J=14.65Hz，1 H ) ，1.67 (d，J = 14·96Ηζ，IH) ，1·82— 1.86 (m，1H) ，2.15 (t，J = 9·46Ηζ，1Η) ，2.33— 2.43 (m，2H) ，2.5 8— 2.62 (dd， J 二]4.50，7·78Ηζ，]H) ，2·89— 2.93 (m，IH) ，3.92 -271- (268) (268)200403993 (s，3H) ，4.12(dd，J=11.90，3.97Hz，lH) ，4.38( s，1H ) ，4.43 (d，J = 12.82Hz ^ 1 H ) ，4.49-4.52 (m，
1H ) ，5.24(d，J=16.48Hz，lH) ，5.76— 5.82( m，lH )，5.83-5.85 (m，1H) ，7.09 (dd，J=9.00，2.59Hz ，1H) ，7.17 (d，J=2.14Hz，1H) ，7.23 (d，J =
5.80Hz ^ 1 H ) ，7.88 (d，J=5.80Hz，1 H ) ，8.10 (d，J 二 9. 1 6Hz，1 H )； L C — M S (滯留時間：1 · 4 0分）， MS m/ z 8 07 ( MH+ )。 實例8 3 :化合物8 3之製備
化合物83 化合物8 3係遵循與化合物7 6相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得： 修飾：使用枯基胺作爲原材料以得化合物8 3 ( 64.6 毫克，57%產率）：
]n NMR ( CD3OD，5 00MHz ) (5 0.87 - 0.91 ( m，1H )，0.98(d，J=9.46Hz，2H) ，1.01(s，9H) ^ 1.02- 1.05 (m，1H) ，1·17— 1·21 (m，3H) ，：1.29 (s，2H) ，1.40 (dd，J=9.46，5.19Hz，1 H ) ，1.51 (d，J = - 272 - (269) 200403993 3.0·5Ηζ，5H ) ，1·85 (dd，J=8.09，5·34Ηζ.，1 Η ) ，2.17 (q，J 二 8·85Ηζ，1 Η ) ，2.30-2.33 (m，1Η) ，2.58 (dd，J=13.58，7.48Hz，lH) ，2.91— 2.94(m， 1 H ) ，3.92 (d，J = 2.14Hz ^ 1 H ) ，3.93 (s，3H )， 4.05 ( dd，J 二 1 1。60，3 ·66Ηζ，1H ) ，4.32 ( d，J = 9.77Hz，1H ) ，4.51 (dd，J - 9.92 ^ 7·17Ηζ，1 H ) ，5.09 (dd，J - 1 1 .59 ^ 1.52Hz，1 H ) ，5.27 ( dd ^ J-: 16.71， 1.22Hz，1H) ，5.74— 5.78 (m，1H) ，5.82(s，1H)， 7.0 5 - 7.09 ( m ^ 1 H ) ，7.18(d，J 二 2.44Hz，1 H )， 7。1 9 ( d，J = 7.33Hz，1 H ) ，7 · 2 2 ( d，J = 5 · 8 0 H z， 1H ) ，7.33 ( d，J 二 7·63Ηζ，1H ) ，7·84 ( d，J = 5.80Hz，1H )； L C 一 M S (滯留時間：1 · 7 6分）， MS m/z 775 ( MH+ )。 實例8 4 :化合物8 4之製備
// 實例11之步驟5產物
化合物84 將 Boc— Melle— OH(43.4 毫克，0.177 毫莫耳）加 至實例1 1之步驟5產物（7 7.0毫克，0 · 1 3 6毫莫耳）， DIEA(70.4毫克，0.544毫莫耳）及 0— 7 —氮雜苯並三 (270) (270)200403993 唑—1—基（HATU) (77·5毫克，0.204毫莫耳）之溶液 中。於室溫下攪拌1 4小時後，將反應混合物以5 %水性 碳酸氫鈉（1毫升）淸洗。再將水性層以2 X 2毫升二氯甲 烷萃取。繼而將結合之有機層以5 %水性檸檬酸（2毫升 )，鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥，濃縮，再藉急驟柱式層 析（二氧化矽，9 7 : 3二氯甲烷：甲醇）予以純化，即得 化合物84(68.4毫克，69%產率）： lU NMR ( CD3OD，5 00MHz ) (5 0 · 8 9 ( t，J = 7 · 3 2 Η z
，3H) ，0.94 (dd，J=5.95，4·43Ηζ，3H) ，1.07(d，J =-7·63Ηζ，3H) ，1.13(s，5H) ，：1.16— 1.20 (m，J = 4·88Ηζ，2H) ，1.23(s，3H) ，1.28(m，lH) 5 1.34- 1.38 (m，lH) ，：1.41— 1.47(m，lH) ，1.55 - 1.60，（ m，J = 7·63Ηζ，1H ) ，1 .8 7 — 1 .9 1 ( m，1H ) ，2.22 — 2.26 (m，2H) ，2.36-2.38 (m，lH) J 2.5 6 - 2.62 ( m ，1H) ，2.81(d，J=11.30Hz，2H) ，2.94— 2.99 (m， 1 H ) ，3.92(s，3H) ,4.05— 4.12(m，2H) 5 4.48 - 4.57(m，2H) ，5.12(d，J=l〇.〇7Hz，lH) 5 5.3 2 ( m ，1H) ，5.75— 5.82 (m，1H) ，5.84—5.88 (m，lH) ，7.09—7.13(m，lH) ，7·16-7_20(ηι，1H) ? 7.23 - 7.27 ( m，1H) ，7 · 8 8 ( d d，J = 5 · 9 5，2 · 2 9 H z，1 H )， 8 · 〇4 ( d，J = 9 . 1 6Hz，0.6H) 8 · 0 9 ( d，J = 9 · 4 6 Η z，0.4H )； LC— MS (滯留時間：1.83分）， MSm/z7 28(MH+)。 -274 - (271)200403993 實例8 5 : 化合物8 5之製備
化合 列之修飾 修飾 8 4 ( 72.1 5.80Hz， =7·32Ηζ 一 1.21 ( =9.61 j (d，J = (dd，J = 2.98 ( m 3.3 6Hz ， 0.4H )， 10.99Hz (d ， J 7.02Hz ^ 0.4 H ) ，4.58(dd 物8 5係遵循與化合物8 4相同之方法，惟進行下 而製得： :使用Boc — MeVal - OH作爲原材料以得化合物 毫克，74%產率）： NMR ( CD3OD ， 5 0 0 MHz ) (5 0.8 4 ( t ， J = 3H ) ，0 •96 ( d ， J = 6.4 1Hz，3 H) ，1 .08 ( d ， ，J ，2H )， 1 . 1 3 ( s ，6H ) ^ 1.16 (s ，4H ) ，1 . 18 m，1 H ) ，1.23— 1.29( m，1 H )， 1.44 (dd， -J 5.34Hz， 1 H )， 1.88 _ 1.92( m ， 1 H ) ，2. 24 1 0.07Hz ，1 H ) > 2.32 - -2.39 ( :m， ，2H :) ，2. 58 :13.89 ， 6.26Hz， 1H )， 2.80 ( s，3H ) 2.93 — ，1 H )， 3.93 ( s ，3H ) ，4.01 (dd ，J = 11.90 5 0.6H ) ，4.1 2 (dd ， J = 1 1.90 ， 3 · 66Hz ， 4.16 ( d ，J = 1 1 . 29Hz， 0.6H ) ，4.3 8 ( d，J z=z ，0.4H) ，4·45 ( d，J = 1 0.68Hz，1 Η ) ，4.47 =10.69Hz，0·6Η ) ，4 · 5 3 ( d d，J = 1 0 · 3 8， ，J = 1 0.07，7·02Ηζ，1 H )， ^ 275 - (272) (272)200403993 5.12 ( d，J 二 4·28，0.6H ) ，5 . 1 4 ( d，J = 4 · 2 7 Η z， 0.4H) ，5.30(d，J=7.32Hz，0.6H) ，5.34(d，J = 7.32Hz，0·4Η) ，5.78—5.85(m，lH) ，5.88(t，J = 3.05Hz，0.6H ) ，5.96 ( t，J 二 3.97Hz，0.4H) ，7.13 (dd，J= 9.00，2.29Hz，0.6H ) ，7. 1 6 ( d d，J = 9 · 4 6， 2.44Hz，0.4H ) ， 7.19 ( m，1H ) ，7。24 ( d，J = 6.10Hz，0.6H) ，7·26 ( d，J = 6· 1 0Hz，0.4H ) ，7。88 (d，J = 5·80Ηζ，1H ) ，8.02 ( d，J = 9. 1 6Hz，0.6H ) 8.05 ( d，J 二 9.16Hz ^ 0.4H )。 實例8 6 :化合物8 6之製備
化合物86 化合物86係遵循與化合物84相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得： 修飾：使用 Boc — MeLeu — OH作爲原材料以得化合 物85 (56.5毫克，57%產率）： JH NMR ( CD3〇D，5 0 0MHz ) 5 0.9 4 — 0.9 6 ( m， 6H ) ，1·04— 1.13(ιυ，2Η) ，1.17(s，4.5H) ^ 1.18 (s，4·5Η) ， 1·26— ].3] (m， 1Η) ， 1.42(dd，J 二 - 276 - (273) (273)200403993 9.46，5.49Hz，1H) ，1.46— 1.51 (m，2H) ，1.56 — 1.60 (m，0.5H ) ，1 .6 9 - 1.72 ( m，0 5H ) ，1.75— 1.81
(m，0.5H) ，1.90(q，J=7.50Hz，1H) ，2.27(dd，J = 13.89，7·78Ηζ，1H) ，2.32-2.38 (m，1H) ，2.58 (dd，J=14.80，7·48Ηζ，1H) ，2.75(s，3H) ，2.95 — 2.99 ( m， 1H ) ，3.93 ( s，3H ) ，4.03 ( d，J = 12·21Ηζ，1H) ，4.11-15 (m，0,5H) ，4.28 (d，J = 12·21Ηζ，1H) ，4.53 ( t，J 二 8·50Ηζ，0·5Η ) ，4·59 (t，J=8.5 5Hz，0.5H) ，4.83— 4.87 (m，J=6.41Hz， 0.5Η ) ，4.96(m，0.5H) ，5.14(dd，J=11.14， 4.7 3Hz，1H ) ，5.32 ( dd，J = 1 7.70，6.4 1 Hz ^ 1H )， 5.7 5 - 5.8 2 ( m ^ 1H ) ，5 · 9 0 ( s，0.5 H ) ，5.92 ( s， 0.5.H) ，7.13-7.18m，lH) ，7.20(s，lH) ，7.25 — 7.27 (m，1 H ) ，7.87 (t，J=4.40Hz，1 H ) 8.05 ( d ^ J = 8.85Hz，1H )。 實例8 7 :化合物8 7之製備
化合物8 7係遵循與化合物8 4相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得 -277 - (274) 200403993 修飾：使用Boc— MeNle— OH作爲原材料以得化合物 8 7 ( 8 2·3 毫克，83% 產率）： NMR(CD3〇D， 500MHz) 5 0.90— 0.96(q， J = 7.63Hz，3H ) ，1.05 - 1.10 (m^ 2H ) ，1.18(s，4.5H ) 1.20 (s，4.5H) ，1·24— 1.30(m，3H) ，1.31 - 1.38 (m ，1 H ) ，1.42 (dd，J=9.46，5·19Ηζ，2H) ，1.72- 1.81
(m，2H) ，1.88-1.92(m，1H) ，2.22— 2.29(m，1H )，2.32— 2.38 (m，1 H ) ，2.58 (dd，J=13.89，7.17Hz ，1H) ，2.72(s，3H) ，2,94-2.99(m，lH) ，3.93( s，3H) ，4.02(dd，J=9.77，4.27Hz，lH) ，4.12(dd ，J - 11.90，3.35Hz，0.5H ) ，4.24 ( dd，J= 11.90， 0.6Hz，0.5H) - 4.5 1 - 4.60 ( m ^ 1H ) ，5.14(d，J = 10.3 8Hz，1 H ) ，5.33 (dd，J=17.24，4]3Hz，1 H )， 5.7 5 — 5.82 (m，lH) ，5.91(s，lH) ，7.15(dd，J = 14.34，7.63Hz，1 H ) ，7.20(d，J=2.44Hz，1 H ) ，7.25 (d，J = 5.80Hz ^ 1 H ) ，7.87 (t，J=4.37Hz，1 H )， 8.05 ( d，J二 8.85Hz，1H )。 實例8 8 :化合物8 8之製備
化合物88 - 278 - (275) 200403993 化合物8 8係遵循與.化合物84相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得： 修飾：使用Boc — N - Me - NVa — OH作爲原材料以得 化合物88 (70.5毫克，73%產率）： lU NMR ( CD3〇D，5 0 0MHz ) 5 0.96 ( d，J 二 6·41Ηζ，3Η) ，1.06— 1.10( m，2H) ，1.18( s，9H)， 1.27- 1 „30 ( m，4H ) ，1.42 ( dd，J= 9.46，5.49Hz，
1 H ) ，1·66— 1·80(ιη，2Η) ，1·88— 1.92(m，lH)， 2.23-2.29 (m^ 1H) ，2.30— 2.37 (m，1H) ，2.58 (dd，J=13.58，7.17Hz，1 H ) ，2.73 (s，3H ) ，2.94 - 2.98(m，lH) ，3.93(s，3H) ，4.0 0-4.04(m， 1 H ) 5 4.12 ( d 5 12.82Hz » 0.5H) ，4.25 (d，J = 12·2 1Ηζ，0.5H) ，4.51— 4.60 (m，1H) ，5.13 (d，J = 10·68Ηζ，1 H ) ，5.32 ( d，J = 1 7 · 0 9 H z，1 H ) ，5.75 — 5.81 (m，1H) ，5.90(s，1H) ，7.13— 7.18( m，
1H ) ，7.20 (d，J=2.14Hz，1H ) ，7.25 (d，J = 5.80Hz，1H ) ，7.87 (s，1 H ) ，8.05 (d，J=9.16Hz， 1 H )。 - 279 - (276) 200403993 實例8 9 :化合物8 9之製備
實例11之步驟5 之產物
化合物89 將2S —特丁氧羰胺基—3 -羥基一 3 -甲基-丁酸（ 3 4.0毫克，0 · 1 4 7毫莫耳）加至實例1 1之步驟5產物（ 66。0 毫克，0·123 毫莫耳），DIEA (63.7 毫克，0。492 毫 莫耳）及 0— 7 —氮雜苯並三唑—1—基（HATU) ( 70.0 毫克，0 . 1 8 4毫莫耳）之溶液中。於室溫下攪拌1 4小時後 ，將反應混合物以5 %,水性碳酸氫鈉（1毫升）淸洗。再 將水性層以2 X 2毫升二氯甲烷萃取。繼而將結合之有機 層以 5 %水性檸檬酸（2毫升），鹽水淸洗，於硫酸鎂上 乾燥，濃縮，再藉逆相製備- HP LC予以純化，即得化合 物89 (36.1毫克，41%產率）： ]H NMR ( CD3OD，5 00MHz ) (5 1.07 ( d，J = 7·93Ηζ，2Η) ，1.18(s，lH) ，1.20(s，9H) ，1.24 — 1.2 7(m，J=11.60Hz，3H) ，1.30(s，3H) ^ 1.43- 1.48(m，10H) ，1.59(s，lH) ，1.65(s，lH) ^ 1.87 (dd，J= 8·24，5·19Ηζ，1H ) ，2.24 ( q，J= 9·16Ηζ， 1 H ) ，2.3 3 — 2.3 6 ( m，1H ) ，2 · 6 3 ( d d，J = 1 2 · 9 7， 6.56Hz，1H) ，2.94— 2.99(m，lH) ，3.92(s，3H)， 3.93 (s，1 .H ) ，4.12 ( dd ^ J = 11.60 ^ 3.05Hz，1 H )， - 280 - (277) (277)200403993 4.27 - 4.3 1 (m，1H ) ，4.54 (t，J=9.77Hz，1 H ) ，5.12 (dd，J=10.53，1.37Hz，1H) ，5.30(d，J=】7.09Hz， 1 H ) 、5 · 7 9 — 5 · 8 3 ( m，1 H ) ，5 . 8 5 ( s，1 H ) ，7 . 1 1 (dd，J=8.55，1.83Hz，1 H ) ，7.18 (d，J=2.24Hz， 1 H ) ，7.24(d，J=5.49Hz，1 H ) ，7.88 (m，1H )， 8.10 ( d，J= 8.85Hz，1H)； LC 一 MS (滯留時間：1.637分）， MS m/ z 7 1 6 ( MH+ )。 實例9 1 :化合物9 1之製備
化合物91 化合物9 1係遵循與化合物89相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得： 修飾：使用Boc— L— Thr — OH作爲原材料以得化合 物91 (80.5毫克，66%產率）： ]H NMR ( CD3OD，5 00MHz ) 5 0·93 ( dd，J= 8.24， 2.14Hz，2H) ，1 .08 — 1 · 1 8 ( m，4H ) ，：1.20 ( d，J = 6·10Ηζ，3Η) ，1.29(s，9H) ，1.32(dd，J=9.61， 5.04Hz，1H ) ，1.45 (d，J=4.27Hz，1 H ) ，1.84 (dd， J = 7 · 6 3，5.19Hz，1 H ) ，2.15 ( q，J = 8 · 8 5 H z，1 H )， -281 - (278) (278)200403993 2.42 - 2.48 ( m，1H ) ，2.64 ( dd ^ J= 14.04，7.63Hz， 1 H ) ，2.85-2.89 (m.，1H) ，3.92(s，3H) ，4.1- 4.14 (m，2H) ，4.30.(d，J=4.88Hz，lH) ，4.38(d， J= 11.60Hz，1 H ) ，4.60 ( t，J 二 8.55Hz，1H ) ，5.04 (dd，J= 10.22，1.68Hz，1H) ，5.8 0 - 5.8 4 ( m ^ 2H ) ，7.11 (d，J=9.16Hz，1H ) ，7.17(d，J =
1.83Hz，1 H ) ，7.23 ( d ^ J 二 5.80Hz，1H ) ，7.87 (d，J 二 5.80Hz，1H) ，8.10 (d，J二 8·85Ηζ，1H)； L C — M S (滯留時間：1 · 5 6 0分）， MS m/ z 702 ( MH4 )。 實例92 :化合物92之製備
化合物92係遵循與化合物89相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得： 修飾：使用Boc - L — Thr ( Me ) - OH作爲原材料以 得化合物92 ( 4 7.1毫克，69%產率）： ]H NMR ( CD3〇D，5 0 0MHz ) δ 0.95 ( d，J = 4.27Hz，2H ) ，1.11— 1.16 (m，3H) ，1.18 (d，J = 6.]0Hz，6H ) ，1.3 2(s，9H) ，].38(dd，J=9.3]， - 282 - (279) (279)200403993 5.04Hz ^ 1 H ) ，1.45(s，lH) ，1.85(dd，J=7.78, 5.04Hz，1 H ) ，2.13 (d，J=9.15Hz，]H) ，2.46— 2.5 1 (m，1 H ) ，2.63(dd，J=14.19，7·78Ηζ，1H) ^ 2.8 1 一 2.91 (m，1H) ，3.68— 3.73 (m，1H) ，3.92(s， 4H ) ，4.14 ( d，J = 12,21Hz，1H ) ，4.35 ( d，J =
5.80Hz，1H ) ，4.42 (d，J=11.29Hz，1H ) ，4.60(t，J 二 8.70Hz，1 H ) ，5.05 ( d，J = 1 0 · 6 8 H z，1 H ) ，5.24 (dd，J=16.79，0·92Ηζ，1H) ，5.81— 5.85(m， 2H ) ，7」l(dd，J=9.16，0.92Hz，lH) ，7.17(s， 1H ) ，7,24(d，J=5.80Hz，lH) ，7.88(d，J = 5.80Hz，1H ) ，8.11 (d，J=8.55Hz，1 H )； LC 一 MS (滯留時間：1 ·660分）， MS m/ ζ 7 1 6 ( ΜΗ+ )。 實例93 :化合物93之製備
化合物93係遵循與化合物89相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得： 修飾：使用B 〇 c — L — Th r ( t B u ) — Ο Η作爲原材料以 得化合物9 3 ( 5 2.7毫克，5 3 %產率）： >283 - (280) (280)200403993 ]H NMR ( CD3〇D ， 5 0 0 MHz ) 5 1 . 0 9 ( d d ， J 二 8 · 2 4 ， 2.44Hz，2H) ，1.02 — 1.24 (m，3H) ，1.28(s，9H)， I. 45 ( s，9H ) ，1.89 ( dd，J - 7.93，5.19Hz，1H )， 2.25(q，J=8.34Hz，lH) ，2·32— 2.36(m，lH)， 2.59 ( dd ^ J = 12.82 ^ 6·41Ηζ，1H ) ，2.95-3.00( m， 1 H ) ，3.71(s，2H) ，3.92(s，3H) ，3.93—3.99 (m ，1 H ) ，4· 1 0 ( d，J = 7.02Hz，1 H ) ，4」5 ( d，J = II. 90Hz，1 H ) ，4.22 (dd，J=6.10，2·44Ηζ，2H )， 4.40 ( d，J= 1 1 .60Hz，1H ) ，4.54 ( dd，J= 10.01， 6·71Ηζ，1H ) ，5.13 (d，J=10.38Hz，1 H ) ，5.31 (d，
J二 17.09Hz，1 H ) ，5.76— 5.83 (m，1 H ) ，5.87 (s，1 H )，6.06 (d，J=9.46Hz，1 H ) ，6.36(d，J = 7.02Hz， 1 H ) ，7.11 (d，J=8.85Hz，1H) ，7.18(s，1H)， 7.24 (d，J 二 5.49Hz，1 H ) ，7.88 (m，1 H ) ，8.08 (d， J=9.16Hz，1H)。 實例94 :化合物94之製備
化合物94 化合物94係遵循與化合物8 9相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得： -284 - (281) (281)200403993 修飾：使用 Boc— (2S，3S) — 2 —胺基—3 —甲氧基 丁酸作爲原材料以得化合物94 ( 1 5 0.2毫克，8 0 %產率 ): 4 NMR ( CD3OD，5 0 0 MHz ) ά 1 . 0 4 — 1 · 1 3 ( m，3 Η )，1.17(d，J=6.10Hz，3H) ，1.20— 1.24(m，2H) ，1.27(s，9H) ，1 .44 - 1 .4 8 ( m ^ 2H ) ，1.86(dd，J =7.93，5.49Hz，1 H ) ，2 · 2 4 ( q，J = 8 · 6 5 H z，1 H )， 2.34-2.37 (m^ 1 H ) ，2.61 (dd，J=14.19，7」7Hz， 1 H ) ，2·94—2.99 (ιη，1Η) ，3.66(m，lH) ^ 3.92 ( s 、3H ) ，4.13 (dd，J 二 12.36，3.81Hz，1 Η ) ，4.37 (dd ，J = 22.5 8，10.99Hz，2H ) ，4.54 ( dd，J = 10.38， 7.63Hz，1 H ) ，5.12 (d，J=10.68Hz，1 H ) ，5.3 1 (d，
j = i 7.40Hz ^ 1 H ) ，5.77— 5.82 (m，1 H ) ，5.85 (s，1 H )，7.12(d，J=9.16Hz，lH) ，7.18(s，lH) ，7.25( d，J=6.10Hz，lH) ，7.89(d，J=5.80Hz，lH) ，8.10 (d，J=8.85Hz，lH)； LC 一 MS (滯留時間：1.67 3分）， MS m/ z 7 1 6 ( MH+ )。 -285 (282) 200403993 實例95 :化合物95之製備 反應圖1 OH 供趣1 η - 1
實例11之步驟5產物 化合物95 步驟1 : 將二碳酸二特丁酯（13·7克，2.97毫莫耳）加至Η-alio — THr — ΟΗ(5.0 克，41.98 毫莫耳）及 DIEA(10.9 克，8 3 . 9 6毫莫耳）之二氯甲烷（1 5 0毫升）混合液中。 於室溫下攪拌1 4小時後，將反應混合物以3 X 1 00毫升二 氯甲烷淸洗。再將結合之有機層於硫酸鎂上乾燥並予濃縮 。LC / MS顯示大多數之產物停留在水層中。故將水層予 以濃縮。再將產物藉急驟柱式層析（二氧化矽，90 : 1 0 二氯甲烷：甲醇）予以純化，即得B 〇 c — a 11 〇 — T H r — Ο Η > LC 一 MS (滯留時間：0.727分）， MS m/ z 242 ( MNa+ )。 步驟2 : 將上示步驟1產物（57.3毫克，0.262毫莫耳）加至 實例1 1之步驟5產物（100.0毫克，0.174毫莫耳）， D IE A (67.6毫克，0.5 22毫莫耳）及0 — 7一氮雜苯並三 - 286 - (283) (283)200403993 唑一 1—基（HATU) (106.0毫克，0.278毫莫耳）之溶 液中。於室溫下攪拌3小.時後，將反應混、合物以5 %水性 碳酸氫鈉（1毫升）淸洗。再將水性層以2 X 2毫升二氯甲 烷萃取。繼而將結合之有機層以5 %水性檸檬酸（2毫升 )，鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥，濃縮，再藉逆相製備-Η P L C予以純化，即得化合物9 5 ( 3 9 . 1毫克，3 2 %產率） 】H NMR ( CD3OD，500MHz ) (5 1.02 (d^ j=8.55Hz ，1 Η ) 5 1 .18 - 1 .23 ( m， 3H )， 1.25( s，9H ) ，1 • 38 ( d d 5 J = —< 9.15 ， 6· 30HzlH ) ，1 .84 (dd， J = 7.93 ，5 .19Hz ，1 H ) 2.19- 2 · 2 4 ( m， 1H ) ，2.3 8 - -2.43 ( m ， 1H ) ，2.65 ( d d，J = 14.19 ， 6. 87Hz， 1H)， 2.92 — 2 .96 (m， 1H )， 3 .92 ( s ， 3H ) ，3 .93 ( s ，2H ) ，4.16 — 4.1 9 ( m ，1 H ) ，4.23 ( d，J = 8 .24Hz， 1H ) ，4.4 4 (d ，J = 12.21H z ，1 H ) ^ 4.57-5. 8 1 ( m ，1 H ) ，5.09 (d ，J = 1 0.68H z ，1 H ) ，5.29 ( d ，J = 1 7.09Hz ，1 Η ) ，5 .75 - 5.81 ( m ，1 H ) J 5.83 — 5 .85 ( m ，1 H ) ，7. 1 1 (d ，J = 1 0.38H z ，1 H )， 7.18 ( d ， J = 1 . 8 3 H z， 1 Η ) ，7 .24 (d， 1=6.4 1Hz，1H ) ，7.88 ( d，J = 5.80Hz ，：1 Η ) ，8. 1 1 ( d ，J = 9 • 1 6Hz，1H )； LC 一 MS (滯留時間：1.5 8 3分）， MS m/ z 702 ( MH+ )。 實例96 :化合物96之製備 > 287 - (284) 200403993 反應圖1
步驟1
(Boc)20, DIEA DCM
化合物9 6係遵循與化合物9 5相同之方法，惟進行下 列之修飾而製得： 修飾： 步驟1 : 使用（2S，3S) — 2 —胺基一 3 —乙氧基丁酸氫氯酸鹽 作爲步驟1中之原材料以得Boc— (2S，3S) — 2—胺基― 3 —乙氧基丁酸： L C — M S (滯留時間：1 . 0 6 7分）， MSm/z 270 (M+Na+)。 步驟2 : 繼而以相同方式將步驟1產物與實例1 1之步驟5產 物偶合，即得化合物9 6 ( 5 5 . 3毫克，44 %產率）： NMR ( CD3〇D，5 0 0MHz ) δ 0.94 ( t，J = 6.87Hz，1 H ) ，0.97— 1.03 (m，2H) ，：1.08— 1.11 (m， 2H ) ，：1·13 — 1.15(ηι，2H) ，：I.17(d，J=6.10Hz， > 288 - (285) (285)200403993 6H ) ，：1.29(s，9H) ，1.41-1.45 (m，3H) ，1.85 (dd，J=7.48，5.34Hz，1H) ，2·12— 2.19(m，1H)， 2.43 ~ 2.49 ( m > 1H ) ，2 · 6 0 ( d d，J = 1 3 · 7 3，6.80Hz， 1 H ) ，2.89-2.93 (m，lH) ，3.50-3.57 (m，2H)， 3.7 3 - 3.7 8 ( m ^ 1H ) ，3.92(s，3H) ，4.18(d，J = 8.85Hz，1 H ) ，4·35 (d，J=12.21Hz，1 H ) ，4.39 ( d ^ J 二 8.55Hz，1H) ，4·53 ( t，J = 7.78Hz，1 H ) ，5.07 (d，J=9.16Hz，1H ) ，5.25 ( d ^ J - 1 8.01Hz ^ 1 H )， 5.82 ( t，J= 9.85Hz，1H ) ，5.88 ( t，J 二 9.80Hz， 1 H ) ，7.1 1 ( d，J = 5·19Ηζ，1H ) ，7.18 ( d，J =
2.14Hz ^ 1 H ) ，7.24 (d，J=5.49Hz，1 H ) ，7.88 (d，J = 6.10Hz，1H) ，8.10( d，J=8.85Hz，1H)； LC — MS (滯留時間：1.74 3分）， MSm/z7 3 0(MH+)。 實例9 7 :化合物9 7之製備 反應圖1
化合物97 化合物97係遵循與化合物95相同之方法，惟進行下 - 289- (286) (286)200403993 列之修飾而製得： 修飾： 步驟1 : 使用 H— alio— THr ( t- Bu) —OH作爲步驟 1中之 原材料以得 Boc— (2S，3S) — 2 —胺基—3 —乙氧基丁酸 LC — MS (滯留時間：1 .3 6 3分）， MSm/z298 (M+Na+)。 步驟2 : 繼而以相同方式將步驟1產物與實例1 1之步驟5產 物偶合，即得化合物9 7 ( 4 8.2毫克，3 7 %產率）： LC 一 MS (滯留時間：1 .8 2 0分）， MS m/ z 7 5 8 ( MH+ )。 實例9 9 :化合物9 9之製備
化合物99 化合物99係遵循與實例55之步驟1相同之方法，惟 進行下列之修飾而製得= 修飾：使用化合物84作爲原材料以得化合物99 ( ^ - 290- (287) (287)200403993 60.3毫克，98%產率）： ]H NMR ( CD3〇D ， 5 0 0MHz ) δ 1 .00 ( q ， J = 7·12Ηζ，3H) ，1,10 — 113(m，5H) ，1.20-1.31 (m， 3H ) ，1.4 1 (dd，J 二 9.46，5.49Hz，1 Η ) ，1.61- 1.68 (m，1 Η ) ，1.92 (dd，J = 8.24 ^ 5.49Hz，1H ) ，2.04 — 2·09 ( m，1H) ，2.28 ( q，J 二 8.55Hz，1 H ) ，2.34 - 2.39(m，lH) ，2.57(s，3H) ，2·64— 2.7 0(m， 1H ) ，2.94-2.97 (m，lH) ，3.93(s，3H) ，4.07 — 4.14 ( dd，J = 12.05，3·81Ηζ，1H ) ，4.13 ( d，J =
6.10Hz，1 H ) ，4.18 (d，J=5.80Hz，1H ) ，4.25 (d，J
二 12.21Hz，1H) ，4.66—4.73 (m，lH) ，5·15， （d，J -10.68Hz ^ 1H) ，5.32 ( d ^ J = 1 7.09Hz ^ 1H ) ，5.70-5.79 ( m，1H) ，5 · 9 2 ( t，J = 3 · 6 6 Η z，0.4H ) ，5.95 (t，J = 3.66Hz ^ 0.6H) ，7.17 (dd，J=9.16，2.44Hz， 1 H ) ，7.22 (d，J - 2.14Hz ^ 1 H ) ，7.28( dd ^ J=5.80， 3.36Hz，1 H ) ，7.91 (dd，J=5.80，4.27Hz，1 H ) ，8.03 (d，J = 8.85Hz，0.6H ) ， 8.0 7 ( d，J 二 9.1 6 H z， 0.4H )； L C 一 M S (滯留時間：1 · 3 3分）， MS m/ z 6·28 ( MH+ )。 實例100 :化合物100之製備 (288) (288)200403993
將三氟乙酸（3毫升）加至化合物94 ( 0.600克， 0 · 8 3 8毫莫耳）之二氯乙烷（3毫升）溶液中。於室溫下 攪拌1 5分鐘後，將反應混合物濃縮。令所得黏滯油狀物 再溶於二氯乙烷（5毫升）中並予再濃縮。而後再溶於二 氯甲烷（2毫升）中，再以1N氫氯酸之乙醚溶液（10毫 升）處理。繼而將所得懸浮液於〇 °C下冷卻，真空過濾， 以乙醚淸洗及於真空攄中乾燥，即得白色固狀之雙-氫氯 酸鹽形式之產物（527.1克，91%產率）： ]H NMR ( CD3〇D ， 5 0 0 MHz ) (5 1.08 — 1.15 (m， 2H ) ，1.21 (d，J=6.71Hz，4H) ，1.28 — 1.33 (m，
1 H ) ，1.4 1 (dd，J = 9.46 ^ 5.49Hz，1H ) ，1.9 1 (dd，J = 8.24，5.49Hz，1 H ) ，2.28 (q，J=8.65Hz，1 H )， 2.34—2.37 (m，1 H ) ，2.68 (dd，J=13.12，7.02Hz， 1 H ) ，2.81(s，3H) ，2.93—2.98 (m，lH) ^ 3.45 (s，3H) ，3.94(s，3H) ，3.96-4.00(m，lH)， 4.16 ( dd，J = 11.90，3.66Hz，1H ) ，4.27 ( d，J = 11.60Hz，1H ) ，4.59( d，J=4.58Hz，1H) ，4.69 (dd，J = 10.07，7.02Hz，1 H ) ，5.14 ( dd，J= 10.53， 1.3 7Ηζ，1Η) ，5·32((3，：ί=17·09Ηζ，1Η) ， 5.70—5.7 7 (m，]H) ，5.94(t，J=3.66Hz，lH) ，7.19(d，J = -292 - (289) 200403993 9·16Ηζ，1 Η ) ，7.24 (s，1Η ) ，7.32 (s，1 Η ) '7.91 (d，J- 5.80Hz ^ 1 H ) ，8.09 ( d ^ J=9.16Hz，1H )； L C 一 M S (滯留時間：1 . 2 1 3分）， MS m/ z 6 1 6 ( MH+ )。 實例1 〇 1 :化合物1 01之製備
將碳酸Ν，Ν’ 一二琥珀醯亞胺酯（44.6毫克，0.174 毫莫耳）加至化合物1〇〇 (80毫克，0.116毫莫耳）及 DIEA(31.5毫克，0.244毫莫耳）之四氫呋喃（2毫升） 混合溶液中。再將所得懸浮液於微波爐中照射至80 °C 1 5 分鐘。而後將其以特戊胺（8 4.8毫克，1 . 1 6毫莫耳）處 理。於室溫下攪拌1 5分鐘後，將反應濃縮，再藉逆相製 備一HP LC予以純化，即得化合物101 ( 65.1毫克，79% )： ]H NMR ( CD3OD，5 00MHz ) 5 1 .0 3 — 1 · 0 8 ( m， 3H ) ，1.16(d，J=6.41Hz，3H) ，1.19(s，9H)， 1.21— 1.25( m，2H) ，1.27(d，J=6」0Hz，lH)， 1.45 (dd， J=9.46， 5.19Hz， 1H ) ， 1.85 (dd， J = - 293 » (290) 200403993 8.24，5·19Ηζ，1 Η ) ，2.23(q，J=9.46Hz，1 Η ) ，2.34 —2.41 ( m，1Η) ，2.6 1 ( dd，J = 1 4·34，7.32Hz， 1H ) ，2.94— 2.97 (m，lH) ，3·58— 3.63 (m，lH)， 3.92(s，3H) ，4.15(dd，J=12.05，3.81Hz，1H)， 4.39 ( d，J= 11.60Hz，1H ) ，4.55 ( dd，J= 9.92， 7.4 8 Hz，1 H ) ，5.11 (d，J=10.68Hz，1H ) ，5.29 ( d ^ J=1 7.40Hz，1 H ) ，5.77-5.83 (m，1 H ) ，5.86 ( s ^ 1 H ) ，7.12(dd，J=9.00，2.29Hz，1H) ，7.18(d，J =
2.14Hz，1 H ) ，7.24 (d，J=5.80Hz，1 H ) ，7.88 (d，J -5.80Hz ^ 1 H ) ，8.10(d，J=9.16Hz，1H)； L C — M S (滯留時間：1 . 6 1 7分）， MS m / z 7 1 5 ( ΜΗ + )。 實例102 化合物102之製備
化合物1 02係遵循與化合物1 0 1相同之方法，惟進行 下列之修飾而製得： 修飾：使用特戊胺作爲原材料以得化合物1 02 ( 62·5毫克，74%產率）： 】H NMR ( CD3〇D，500 Μ Hz) δ 0.77 ( t，J 二 ^ 294 - (291) 200403993 7.4 8 Hz ^ 2H ) ，0.84 (t，J=7.48Hz，1 H ) 、，1.04-1.08 (m，2H) ，1.13(d，J=1.22Hz，9H) ，1.16(d，J = 6·41Ηζ，3H) ，1.2 1 ( s ^ 1 H ) ，1.22 — 1·28(ιώ，2H)， 1.44 ( dd，J= 9·46，5·19Ηζ，1 H ) ，1.5 2 — 1.5 7 ( m， 1 H ) ，1.58— 1.62(m，lH) ，1.85(dd，J=7.93， 5·19Ηζ，1H) ，2.21—2.25 (m，lH) ，2.34-2.39 (m， 1 H ) ，2。61 (dd，J=]3.58，7」7Hz，1 H ) ，2.93 - 2.98
(m，1H ) ，3.59— 3.64 (m，1 H ) ，4.15(dd，J = 1 1 · 75，3 . 8 1 Hz，1H ) ，4 · 3 8 ( d，J = 1 2,5 1Hz，1 H )， 4.50(d，J 二 7·63Ηζ，1Η) ，4.55(dd，J=9.92，
7.78Hz，1 H ) ，5.11 (d，J 二 9.77Hz，1 H ) ，5.29(d，J =16·79Ηζ，1 H ) ，5.77-5.83 (m^ 1H) ，5.86 (t，J - 4.73Hz ^ 1H ) ，7.12 (dd，J=8.85，2.44Hz，1H) ^ 7.18 (d，J= 2.44Hz，1H ) ，7.2 4 ( d，J = 6 · 1 0 H z，1 H )， 7.88 ( d，J = 5·80Ηζ，1H ) ，8. 1 0 ( d，J = 9 · 1 6 H z，
1 H )； L C 一 M S (滯留時間：1 . 6 9 0分）， MS m/ z 729 ( MH+ )。 實例103 :化合物103之製備 >2S5> (292) (292)200403993
化合物1 〇 3係遵循與化合物1 0 1相同之方法，惟進行 下列之修飾而製得= 修飾：使用環戊胺作爲原材料以得化合物1〇3 ( 56.4毫克，67%產率）： 1H NMR ( CD3OD，5 0 0MHz ) 5 1.01— 1.08 (m， 2Η ) ， 1.07 (d，J=6.10Hz，1Η) ， 1.16 (d，J = 6.10Hz，3H ) ，1.21— 1.25 (m，3H) ，1.30— 1.33 (m， 1 H ) ，1.44 (dd，J=9.77，5·19Ηζ，1H) ，1.51 — 1.56 (m，2H) ，1.60-1.65 (m，2H) ，1.71— 1.75(m， 1 H ) ，1.80-1.84(m，lH) ，1.86(dd，J=8.09， 5.34Hz，1 H ) ，2·20-2·25 (m，1 H ) ，2.37— 2.41 (m， 1H ) ，2.61 (dd，J=14.04，7.32Hz，1H) ，2.93-2.98 (m，1H) ，3.60— 3·65(ιβ，1H) ，3.75— 3.80 (m， 1H ) ，3.92(s，3H) ，4.17(dd，J=12.05，3.81Hz， 1 H ) ，4.37(d，J=11.90Hz，lH) ，4.55-4.59(m， 2H ) ，5.10 ( d，J 二 11.60Hz，1 H ) ，5.29 ( d，J = 16.48Hz，1H ) ，5.7 8 - 5.8 3 ( m ^ 1H ) ，5.85 (d，J = 2.44Hz，1 H ) ，7.13 (dd，J 二 9.16，2.44Hz，1H ) ，7.18 (d，J=2.44Hz，1H ) ，7.24(d，J=5.80Hz，1 H )， -296 - ‘ (293) 200403993 7.88 ( d，J= 5.80Hz，1H) ，8.09 ( d，J= 9.16Hz， 1 H )； L C — M S (滯留時間：1 . 6 0 7分）， MS m/ z 6 07 ( MH+ )。 實例1 〇 4 :化合物1 〇 4之製備
化合物100 化合物104 將碳酸Ν，Ν’一二琥珀醯亞胺酯（44,6毫克，0.174 毫莫耳）加至化合物100(80毫克，〇.116毫莫耳）及 DIEA(31_5毫克，0.244毫莫耳）之四氫呋喃（2毫升） 混合溶液中。再將所得懸浮液於微波爐中照射至8 0 °C 1 5 分鐘。而後將環戊醇鈉之漿狀溶液（其係藉將0 °C之環戊 醇（110毫克，1.28毫莫耳）之四氫呋喃（1毫升）溶液 以氫化鈉（60%之油液，46.4毫克，1.16毫莫耳）於室 溫下處理1 5分鐘而製得）加入。於室溫下攪拌1 5分鐘後 ，以飽和水性氯化銨（1毫升）令反應中止並以乙酸乙酯 (5毫升）萃取。繼而令有機層通過賽力特矽藻土流體基 質柱中，濃縮再藉逆相製備- HPLC予以純化，即得化合 物 104 (38.2 毫克，45%): 1H NMR ( CD30D，500 Μ Hz) ο 1·〇3 — 1·09 ( m， > 297 - (294) 200403993 3H ) ，1 · 1 6 ( , d，J = 6· 1 0Hz，3H ) ，1.2 0 1.2 5 ( m， 1 H ) ，1.25— 1.30( m，J=10.22，5.34Hz，1H) ，1.40 —1.4 5 (m，J=10.83，3.81Hz，1H) ，1.46(dd，J = 9.61，5.34Hz，1 H ) ，1.58— 1.63 (m，3 H ) ，1.70—1.7 5 (m，2H ) ，1.86 (dd，J=7.63，5·49Ηζ，1H ) ，2.22 - 2.26 (m，1H) ，2.34— 2.39 (m，1H) ^ 2.59-2.64 (m，1H) ，2.94 — 2·98 ( m，1H ) ，3·67 ( dd，J = 7.78，6.56Hz，1H ) ，3.92 ( s，3H ) ，4.13 ( dd，J = 10.83，4·12Ηζ，1H ) ，4 · 3 7 — 4 · 4 2 ( m，1 H ) ，4·56 (dd，J=10.07，7.32Hz，lH) ，4.71— 4.76(m， 1H ) ，5.12 (d，J=10.68Hz，1H) ，5.31 (d，J = 16.79Hz，1 H ) ，5.80 ( m，1H ) ，5.85 ( s，1H ) ，7.13 (d，J 二 10.68Hz，1H) ，7.19(d，J=1.83Hz，lH)， 7.25 ( d，J = 6. 1 OHz，1 H ) ，7.8 9 ( d，J = 5 . 8 0 H z， 1H ) ，8.09(d，J = 9. 1 6Hz，1 H )； L C — M S (滯留時間：1 . 6 9 7分）， MSm/z728(MH+)。 實例1 〇 5 :化合物1 Ο 5之製備
化合物100 化合物105 -298 - (295) (295)200403993 將二碳酸二特戊酯（57.1毫克，0.232毫莫耳）加至 化合物100 (80.0毫克，0.116毫莫耳）及DIEA(31.5 毫克，0.244毫莫耳V之二氯甲烷（2毫升）混合溶液中 。於室溫下攪拌1 4小時後，將溶劑移除，再將產物藉逆 相製備一 HP LC予以純化，即得化合物1 0 5 ( 6 2.5毫克， 74% )： ]H NMR ( CD3〇D，5 0 0 MHz ) δ 0.79 ( t，J = 7.48Hz，3H ) ，1.04— 1.08 (m，3H ) ，1.17 (d，J = 6·10Ηζ，3H) ，：1.19— 1.23(s，3H) ，1.24(s，3H)， 1.39-1.43 (m» 1H) ，1 · 4 6 ( d d，J = 9 · 6 1，5 · 3 4 H z， 1 H ) ，：K 60 - 1 .6 5 ( m，2H ) ，1 . 8 6 ( d d，J 二 7 · 9 3， 5.49Hz，1H) ，2.22 (q，J=8.85Hz，lH) ，2.35 — 2.40 (m，lH) ，2.61(dd，J=14.04，7.15Hz，lH) ，2.94 — 3.00 ( m ^ 1 H ) ，3.64-4.00 (m，1H ) ，3.92(s，
4H ) ，4.14 (dd，J=11.90，3.05Hz，1 H ) ，4.35 (d，J 二 7.93Hz，1H) ，4.40 ( d，J= 11.90Hz，1 H ) ，4.55 (dd，J 二 9.31，7.78Hz，1H ) ，5.11 (d，J=lO.68Hz， 1 H ) ，5.30(d，J=16.7 9Hz，1H) ，5.7 9- 5.83 (m， 1 H ) ，5.85(s，lH) ，7.12(d，J=9.16Hz，m) ^ 7.18 (s，1H ) ，7.25 ( d，J = 5·80Ηζ，1H ) ，7.86—7.90 (m，lH) ，8.09(d，J=9.16Hz，lH)； LC— MS (滯留時間：1.74 0分）， MSm/z730(MH+)。 -299 - (296) 200403993 實例1 〇 6 :化合物1 0 6之製備
化合物106 化合物1 06係遵循與化合物1 05相同之方法，惟進行 下列之修飾而製得： 修飾：使用碳酸吡啶一 2 -基酯2，2，2 —三氟基一 1 5 1 —二甲基一乙酯作爲原材料以得化合物1 0 6 ( 5 8 . 1毫 克，65%產率）：
]HNMR(CD3OD，500MHz) 01.04— 1.08(m，3H )，1.17(d，J=6.10Hz，3H) ，：1.19-1.23 (m，1H) ，1.23-1.27 (m^ 1H ) ，1.28 (s，3H ) ，1.46 (dd，J - 9.46，5·19Ηζ，2H ) ，1.49 ( s，2H ) ，1.86 ( dd，J = 8.09，5.34Hz，1H ) ，2.2 1 (q，J=8.85Hz，1 H ) ，2.36 -2.40 ( m，1 H ) ，2.62 ( dd，J= 13.74，7.32Hz，1 H ) ，2.93 - 2.98 (m^ 1 H ) ，3.65— 3.70 (m，1 H ) ，3.92( s，3H) ，4.12 (dd，J=ll.90，3.66Hz，1H) ，4.31(d ，J = 8.24Hz ^ 1H ) ，4.42 (d，J=11.90Hz，1H) ，4.57 (dd，J = 10.07 ^ 7.32Hz，1 H ) ，5.11 (d，J = 10.3 8 Hz ^
1 H ) ，5.30 (d，J - 16.79Hz ^ 1H ) ，5.78— 5.83 (m，1H )，5.84 ( s ^ 1 H ) ，7.12(dd，JUO，2.29Hz，1 H ) ，7.19 (d，J = 2.14Hz
1 H ) ，7 · 2 5 ( d，J = 5 . 8 0 H z，] H -300 - (297) (297)200403993 )，7.89(d，J=6.10Hz，lH) ，8.09(d，J=8.85Hz 1H )； L C 一 M S (滯留時間：1 . 7 7 0分）， MS m/ z 7 7 0 ( MH4 )。 實例1 〇 7 :化合物1 0 7之製備
將 Boc— alio— ΤΗι·— OH(43.5 毫克，0.177 毫莫耳） 加至實例25之步驟3產物（100.0毫克，0.116毫莫耳） ，DIEA (62.5毫克，0.483毫莫耳）及 0— 7—氮雜苯並 三唑一1 一基（HATU) (92.0毫克，0.242毫莫耳）之溶 液中。於室溫下攪拌3小時後，將反應混合物以5 %水性 碳酸氫鈉（1毫升）淸洗。再將水性層以2 X 2毫升二氯甲 烷萃取。繼而將結合之有機層以5 %水性檸檬酸（1毫升 )，鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥，濃縮，再藉逆相製備-HP LC予以純化，即得化合物1 07 ( 62·5毫克，52%產率 )： ]H NMR ( CD30D，5 00MHz ) 5 0.8 - 1.02 ( m， 1 Η ) ，1.04— 1.08 (m，2H) ，1.23 — 1.27 (m，12H), 1.42 ( dd ， J 二 9.46 ， 5.19Hz， 1H) ’ 1.86 ( t， J 二 -301 - (298) (298)200403993 6.26Hz，1 Η ) ，2.2 3 - 2.2 7 ( m ^ 1 H ) ，2.4 6— 2.50 (m， 1H ) ，2.76 ( dd ^ J 二 14.04，6·71Ηζ，1Η ) ，2.95—2.99
(m，1H) ，3.94— 3.98 (m，1H) ，4.28 (d，J = 7.32Hz，2H) ，4.52(d，J=12.51Hz，lH) ，4.63(t，J =9·00Ηζ，1H ) ，5 · 1 2 ( d，J = 1 0.07Hz，1H ) ，5.31 (d，J=16.7 9Hz，1H) ，5·77— 5.83 (m，1H) ，6.09
(s ， 1H ) ， 7.36 — 7.41 ( m ， 1H ) ， 7.47 ( t ， J = 7.17Hz，3H) ，7.52(d，J=7.63Hz，lH) ，7.70(t，J -7.17Hz ^ 1H ) ，7.85 (s，1H ) ，7.88 (d，J=8.24Hz， 1H ) ，8.17 ( d，7.93Hz，2H ) ，8.22 ( d，J = 7.63Hz，1 H )； L C 一 M S (滯留時間：1 · 9 3 7分）， MS m/ z 7 48 ( MH+ )。 實例1 〇 8 :化合物1 0 8之製備
化合物108 化合物1 〇 8係遵循與化合物1 0 7相同之方法，惟進行 下列之修飾而製得： 修飾：使用 Boc — ( 2S;3S ) — 2 —胺基—3 —甲氧基 - 302 - (299) 200403993 丁酸作爲原材料以得化合物1 0 8 ( 7 5.1毫克，51 %產率 )* ]H NMR ( CD3OD，5 0 0MHz ) 5 0.80 — 1·02 ( m， 4H ) ， 1 · 1 8 ( d，J =丨 6.10Hz ，3H )， 1 .28 ( s，9H ) 1.44 ( dd，J = 9·77， 1.30Hz ，1H )， 1 .4 5 - 1 .5 0 ( m 1H ) 1.85— 1.90 ( m ，1 Η ) » 2.14- 2· 1 8 ( m，1H ) 2.55 — 2。59 ( m，1 Η ) ，2.72 -2.76 ( m，1 H ) ，2.9 1 2。95 ( m，1 Η ) ，3 ·3 4 ( s， 3H )， 3.6.5 — 3.69 ( m 1H ) 4.32 ( d，J = 10.68Hz，1 H ) ，4.40 ( d，J 7,93Hz ，1Η ) ，4.46 ( d 5 J = 13·12Ηζ， 1 H ) ^ 4.60 ( t =8.24Hz，1H ) ，5.07 ( d，9·46Ηζ，1H ) ，5.26
(d，J = 1 7·40Ηζ，1H ) ，5 · 8 2 — 5.8 6 ( m，1H ) ，6.08 (s，1 H ) ，7.38 ( dd，J = 7.32，6.10Hz，1 H ) ，7.47 (t，J = 7.02Hz ^ 3H ) ，7.51 (d，J=5.80Hz，1 H )， 7.69 ( t，J 二 6.56Hz，1H) ，7.69 ( t，J= 6.56Hz，
1 H ) ， 7.85 (s，1 H ) ，7.88 (d，J=7.63Hz，1 H )， 8.18 ( d，J 二 8.24Hz，3H ) ，8.21 ( d，J= 9·16Ηζ， 1 H )； LC 一 MS (滯留時間：1 ·9 7 3分）， MSm/z 762 (MH+)。 - 303 - (300) 200403993 實例109 :化合物109之製備
化合物109 化合物1 09係遵循與化合物1 07相同之方法，惟進行 下列之修飾而製得： 修飾：使用 Boc— (2S，3S) — 2 —胺基—3 —乙氧基 丁酸作爲原材料以得化合物1 09 ( 5 7.2毫克，47%產率） NMR ( CD3OD ， 5 0 0 MHz ) ά 1 .02 - 1 .0 8 ( m 4Η ) ， 1.17(d，J=6.10Hz，6Η) ， 1.19(s， 1H) 1 · 1 9 — 1 . 2 4 ( m， 1 H ) • 23-1.27 m .97Hz 1H ) ，1.30(s，9H) ，1.44(dd，J 二 9.77，5.50Hz， 1 H ) ，1.46 ( s，1H ) ，1 .88 ( dd，J = 7.78，5.95Hz， 1H ) ，2.20 - 1.2 5 (m，lH) ，2·49— 2.54 (m，lH)， 2.69-2.73 (m，1H) ，2.93-2.97 (m，1H) ，3.53- 3.57 (m，2H) ，3.75— 3.80(m，lH) ，4.34(dd，J = 11.75，3.20Hz ^ 1H ) ，4.42 (t，J=8.30Hz，2H ) ，4.57 (t，J - 8.09Hz ^ 1H ) ，5.11 (d，J=10.38Hz，1H )， 5.29 (d，J - 17.40Hz ^ 1 H ) ，5.78-5.83 (m， 1 H )，
09 ( s ， 1H 7.38
J 二 7.32Hz， 1H 7.4 7 -304 - (301) (301)200403993 = 7.63Hz，2H) ，7.52(d，J=7.02Hz，lH) ，7.70(t， J = 7.93Hz，1H ) ，7.86 ( s，1H ) ，7.S8 ( d，J =
7.9 3Hz，1 H ) ，8.18 (d，J=7.32Hz，2H) ，8.22 (d，J = 8·24Ηζ，1Η)； L C — M S (滯留時間：2 · 0 3 0分）， MSm/z7 76( ΜΗ—)。 實例1 1 〇 :化合物U 〇之製備
化合物110 化合物11 〇係遵循與化合物1 〇 7相同之方法，惟進行 下列之修飾而製得： 修飾：使用 Boc — L — Thr ( Bn ) — OH作爲原材料以 得化合物110 ( 49.8毫克，48%產率）： L C 一 M S (滯留時間：1 . 8 5 7分）， MS m/ ζ 792 ( ΜΗ+ )。 段落D : -305 - (302) 200403993 實例1 2 0 :化合物1 2 0之製備
o=〇 〆 NH 化合物120 反應圖i
化合物23
步驟1 : 將化合物2 3 (參見實例2 3 )( 1 . 5 0克，2 · 1 9毫莫：g 之二氯甲烷（50毫升）及三氟乙酸（50毫升）溶液东 -306 - (303) 200403993 室溫下攪拌3小時。而後將混合物於真空中濃縮成黏滯餘 留物，繼而令其溶於1，2—二氯乙烷中並再度於真空中 濃縮以得灰白色玻璃固狀（定量）之期望雙一三氟乙酸鹽 產物。此物料乃直接用於下一步驟中而不必純化。 步驟2 : 將氯甲酸對位一甲苯酯（32.4毫克，〇·ΐ90毫莫耳） 及N，N —二異丙基乙胺（94.5毫克，0.731毫莫耳）加 至實例120，步驟1產物（118毫克，〇.146毫莫耳）之} ’ 2 -二氯乙烷（3毫升）溶液中。再將混合物於室溫下 攪動7 2小時。而後將反應混合物以ρ η = 4之緩衝溶液（ 3x3毫升）淸洗’再將淸洗液以1，2一二氯乙院（3毫升 )反卒取。而後將有機相結合及於真空中濃縮。令粗製產 物溶於甲醇中，再藉逆相製備—HP LC予以純化，即得黃 色玻璃固狀之標題化合物（化合物12〇) (64·2毫克， 6 1 · 1 % 產率）： 2 ]H NMR ( CD3OD) ά 1 ·06 - 1 · 1 0 ( m，3H ) , γ ι (: s ， 9Η ) ，1 • 24 一 1. 28 (m 9.3 1 ， 5.34Ηζ， ΙΗ )， 1 , .89 ( 1Η )， 2.21 - 2. .28 (m ，2H ) 2.66 ( m，1Η ) ，2 • 93 - -2. ,99 ( 1 1 · 90， 3.6 6 Η ζ - ，ΙΗ )， 4 • 42 ( 4.5 7 ( d d，J = 10. 22， 7. .1 7H2 10. 3 8Η ζ， ΙΗ ) 5.30 ( d ，. 2.3 1 ，1 ·44 ( dd，j = r 7·93，5.49Ηζ， s ’ 3Η ) ，2·62 〜 ，J = ι ι ·6〇Ηζ，1Η )， 1Η) ，5.13(d，j = J 二 17·09Ηζ，ιη )， - 307 - •76 (304) (304)200403993 (ddd，J 二 1 7·09，9·77，9·46Ηζ，1 Η ) ，5.87 ( s， 1Η ) ，6.79 ( d，J = 8.24Hz，2Η ) ，7.07 ( d，J =
8·24Ηζ，2Η) ，7.30(d，J=6.10Hz，lH) ，7.40(t，J 二 7.63Hz，1 H ) ，7.68 (t，J 二 7·63Ηζ，1H ) ，7.79 ( d ^ J=8.24Hz，1 H ) ，7.93 (d，J=5.80Hz，1H ) ，8.17 (d，J=8.24Hz，lH)； MSm/z718(MH+) 〇 實例1 2 1 :化合物1 2 1之製備
化合物121 化合物1 2 1係遵循實例1 2 0之反應圖1，惟使用氯甲 酸苯酯替代步驟2中之氯甲酸對位一甲苯酯而製得。 步驟2 : 修飾：使用3 0毫克（0. 1 9毫莫耳）氯甲酸苯酯，即 得黃色玻璃固狀之89.0毫克產物（50%產率）：MSm/z 7 04 ( MH+ )。 - 308 - 200403993 05) 3 例 2 2 化
ONSMO 〆 NH
V 化合物122 化合物1 22係遵循實例1 20之反應圖1，惟使用氯甲 酸4 一氟苯酯替代步驟2中之氯甲酸對位一甲苯酯而製得 步驟2 : 修飾：使用33毫克（0.19毫莫耳）氯甲酸4 一氟苯 酯，即得黏稠黃色油狀之8 3 · 1毫克產物（7 8 · 8 %產率） :MSm/z722( MH+ )。 實例123 :化合物123之製備
-3G9 - (306) 200403993 酸4 一甲氧基苯酯替代步驟2中之氯甲酸對位一甲苯酯而 製得。 步驟2 : 修飾：使用3 5毫克（0 · 1 9毫莫耳）氯甲酸4 一甲氧 基苯酯，即得黃色玻璃固狀之70.2毫克產物（65.4%產 率）：
】H NMR(CD3〇D) 51.06— 1.10(m， 3H) ， 1·11 (s，9H) ，1·24— 1.28(m，2H) ，1.44(dd，J = 9.46，5.49Hz，1H ) ，1.89 ( dd，J= 7.93，5.49Hz， 1 H ) ，2.24 ( q，J 二 8.85Hz，1 H ) ，2.3 1 ( ddd，J - 13.81，10.30，3.97Hz，1H) ，2.62— 2.66 (m，1H)， 2 · 9 4 — 2.98 (m，lH) ，3.77(s，3H) ，4.12(dd，J = 11.60，3.66Hz，1 H ) ，4.42 (d，J=11.60Hz，1 H )， 4.57 ( dd，J 二 10.07，7.32Hz，1 Η ) ，5.13 ( d，J 二
10.68Hz，1 H ) ，5.30 ( d ^ J=16.79Hz，1H ) ，5.72- 5.80( m，1 H ) ，5.87 ( s ^ 1 H ) ，6.80 ( d ^ J=2.44Hz， 4H ) ，7·30((3，：ί=5·80Ηζ，1Η[) ， 7.42(t，J =
7.48 Hz，1 H ) ，7.69 (t，J=7.63Hz，1H ) ，7.80 (d，J = 7.93Hz，lH) ，7.93(d，J=5.80Hz，lH) ，8.18(d， J = 8.24Hz ^ 1 H )； MSm/z734(MH+)。 -310 - (307) 200403993 實例124 :化合物124之製備
V -no NH 化合物124 化合物1 24係遵循實例1 20之反應圖1，惟使用氯甲 酸2 —甲氧基乙酯替代步驟2中之氯甲酸對位一甲苯酯而 製得。 步驟2 : 修飾：使用26毫克（0.19毫莫耳）氯甲酸2 —甲氧 基乙酯， 即得黏 稠黃色； 油狀之 87.4 毫克產物（ 87. 2% 率）： iH NMR ( CD3OD ) (5 o.9e i - 1 . 02 ( :m，3H ) ，1 · (s ， 9H ) ， 1 • 16 — 1 · 1 8 ( m ，2H )， 1.40 ( dd ，J 9.46， 5 .1 9Hz， 1H )， 1.85 ( dd， J = 7.93， 5.19Hz 1H )， 2.15 ( q ，J = 8 .75Hz， 1H ) 2.40 ( ddd ，J 13.89 ， 10.07， 4.12Hz ，1 H ) ，2.65 ( dd，J : =13 • 58 7·17Ηζ， 1H )， 2.90 ( ddd，J =12. 89， 8.16， 4.8! SHz 1H ) ，3 .27 ( s ，3H ) ，3.36 — 3.44 (m，2H ) ，3 .8 1 3.84 ( m ，1 H ) ，3.92- 3.96 ( m， 1 H ) ，4·12 (dd ，J 1 ] . 6 0， 3.36Hz， 1H )， 4.44 ( d，J =1 ].60Hz ，1 H ) - 311 - (308) 200403993 4.57 ( dd，J = 9.46 ’ 7.93Hz ’ 1 Η ) ’ 5.07 ( d ’ J = 10·38Ηζ，1H) ，5‘25 ( d，J = 17·〇9Ηζ，1H ) ，5.80 (ddd，J 二 1 7.32，9.77，9.54Hz ’ 1H ) ，5.87 ( s，
1H) ，7.32 ( d ? J — 5.80Hz 5 1H) ’ 7·55 (t’ J = 7.32Hz ? 1 H ) ，7.70 (t’ J=7.48Hz’ 1 H ) ’ 7.80 (d ’ J = 7·93Ηζ，1Η) ，7.96(d，J=5.80Hz，lH) ’8.19(d， J = 8 ·24Ηζ，1H );
LC-MS m/z 686 (MH+ )。 實例 1 2 5 :化合物1 2 5之製備
化合物125
化合物1 2 5係遵循實例1 20之反應圖1 ’惟使用氯甲 酸新戊酯替代步驟2中之氯甲酸對位一甲苯醋而製得。 步驟2 : 修飾：使用2 9毫克（〇. 1 9毫莫耳）氯甲酸新戊酯， 即得黃色玻璃固狀之57.4毫克產物（56.2%產率）： 】H NMR ( CD3OD) 5 0.83 ( s，9H) ，：1·〇5 ( d，J = 2.44Hz » 9H ) ，1.07—1.09 (m，2H) ，1.23 - 1.27 (m， 2 H ) ，：i · 4 3 — ] . 4 6 ( m，1 H ) ，1 · 8 7 - 1 . 9 0 ( m，] h )， t -312- (309) (309)200403993 2.21-2.25 ( m ^ 1H ) ，2.29— 2.33 (m，1H) ，2·61- 2.65 ( m ^ 1 H ) ，2.92— 2.96 (m，1H) ，3.42(d，J = 10·〇7Ηζ，1H) ，3.56 ( d，J = 10·07Ηζ，1H ) ，4.09 —
4.11 (m，lH) ，4.33(d，J=9.16Hz，lH) ，4.43(d，J = 11·29Ηζ，1H) ，4.54— 4.57(m，1H) ，5.12(d，J = 10.07Hz，1 H ) ，5.30 ( d，J = 1 7 · 4 0 H z，1 H ) ，5.73-5.80 ( m ^ 1H ) ，5.88 (s，1 H ) ，7.33 (d，J = 5.49Hz ^ 1H ) ，7.5 3 (m，1H) ，7.71 (t，J=6.87Hz，1H) ，7.81 (d，J = 7.93Hz，1H ) ，7 · 9 7 ( d，J = 5 · 8 0 H z，1 H )， 8.19 ( d，J= 7.63Hz，1H)； LC— MSm/z 698 (MH+)。 實例1 2 6 :化合物1 2 6之製備
化合物126 化合物126係遵循實例120之反應圖1，惟使用氯甲 酸2 —氟乙酯替代步驟2中之氯甲酸對位一甲苯酯而製得 〇 步驟2 : -313 - (310) (310)200403993 修飾：使用24毫克（0 · 1 9毫莫耳）氯甲酸2 —氟乙 酯，即得黃色玻璃固狀之5 8.9毫克產物（5 9.8 %產率） ]H NMR ( CD3〇D ) 01.05 (d， J=2.14Hz， 9H)， 1.0 7— 1.09 (m，2H) ，1·22— 1·27(ηι，2H) ^ 1.42- K45(m，1Η) ^ 1.8 7 - 1.90 ( m ^ 1Η ) ，2.24(q，J = 8‘75Ηζ，1Η) ，2.28—2.33 (m，lH) ，2.63(dd，J = 13.43，6·41Ηζ，1Η) ，2·92— 2.96 (m，1Η) ，3·92- 4·10 (m，3Η) ，4.31— 4·37 (m，2Η) ? 4.42 - 4.46 (m，2H) ，4·54— 4.57(m，lH) ，5.12(d，J = 10.38Hz，1H ) ，5.29 ( d，J = 1 7.0 9 H z，1 H ) ，5.71-5.79 (m，1 H ) ，5.88 (s，1 H ) ，7.33 (d，J=5.80Hz， 1 H ) ，7.55 (t，J 二 7.17Hz，1 H ) ，7.71 (m，1H)， 7.81 ( d，J = 7.93Hz，1H ) ，7.96 ( d，J= 5·80Ηζ， 1 H ) ，8.19 ( d，J= 7·63Ηζ，1H )； LC - MS m/ z 6 74 ( MH+ )。 實例127 :化合物127之製備
化合物127 -314 - (311) 200403993 化合物1 2 7係遵循實例1 2 0之反應圖1，惟使用氯甲 酸2—甲氧基苯酯替代步驟2 .中之氯甲酸對位一甲苯酯偭 製得。 步驟2 : 修飾：使用35毫克（0·19毫莫耳）氯甲酸2—甲氧 基苯酯，即得黏稠黃色油狀之9 7.6毫克產物（9 1 . 0 %產 率）：MS m/ ζ 73 4 ( MH+ )。 實例1 2 8 :化合物1 2 8之製備
化合物1 2 8係遵循實例1 2 0之反應圖1，惟使用氯甲 酸2—（一）— （1R) —薄荷醇酯替代步驟2中之氯甲酸 對位一甲苯酯而製得。 步驟2 : 修飾：使用42毫克（0.19毫莫耳）氯甲酸2—(— )一 （1 R ) —薄荷醇酯，即得白色玻璃固狀之6 9 . 1毫克 產物（61.7% 產率）：MSm/z766 (MH+)。 -315- (312) (312)200403993 實例129 :化合物129之製備
化合物1 2 9係遵循實例1 2 0之反應圖1，惟使用氯甲 酸己酯替代步驟2中之氯甲酸對位一甲苯酯而製得。 步驟2 : 修飾：使用3 1毫克（0.1 9毫莫耳）氯甲酸己酯，即 得黃色玻.璃固狀之66.7毫克產物（產率）： ]H NMR ( CD3〇D ) ά 0,8 7 — 0.9 9 ( m，5H ) ^ 1.05 (s，9H) ，1.07— 1.09(m，2H) ，1.22— 1.28 (m， 6H ) ，1·43— 1·48 ( m，3H ) ，1 · 8 8 ( d d，J = 8 · 2 4， 5.49Hz，1 H ) ，2.24 (q，J=8.85Hz，1 H ) ，2.28—2.33 (m，1H ) ，2.63 ( dd，J= 14.34，7.63Hz，1H ) ，2.92 -2.97 ( m ^ 1H ) ，3.72 (dt，J = 10.61，6.60Hz，1H )， 3.81 - 3.86 ( m ^ 1H ) ，4.10 ( dd ^ J=11.60，3.36Hz， 1H ) ，4.32 ( d，J = 8·85Ηζ，1H ) ，4.43 ( d，J = 11.90Hz，1 H ) ，4.55 ( dd，J= 9.77，7.32Hz，1H )， 5.13(d，J=10.38Hz，lH) ，5.30(d，J=17.09Hz， -316 - (313) 200403993 1 Η ) ，5.76(ddd，J=17.09，10.07， 5.89 ( r> ^ 1 Η ) ，7.33(d，J 二 5.80Ηζ，1 = 4·8Ηζ，1Η) ，7.69-7.72 (m，1Η) 8.24Hz，1Η) ，7.97(d，J二 6.10Ηζ，1 =8.25Hz，1H )； MSm/z712(MH+)。 9· 1 6Hz，1 H ) H ) ，7·54 ( t ，7.8 Γ ( d，J Ά ) ，8.20 ( d -317- (314) 200403993 實例1 3 0 :化合物1 3 0之製備
反應圖1
步驟1 : 將化合物2 3 (參見實例2 3 )( 1 . 5 0克，2.1 9毫莫耳 )之二氯甲烷（50毫升）及三氟乙酸（50毫升）溶液於 -318- (315) 200403993 室溫下攪拌3小時。而後將混合物於真空中濃縮 留物，繼而令其溶於1，2—二氯乙烷中並再度 濃縮以得灰白色玻璃固狀（定量）之期望雙-三 產物。此物料乃直接用於下一步驟中而不必純化 步驟2 : 將步驟1產物（11 8毫克，〇. 14 6毫莫耳） 乙酸（22毫克，0.19毫莫耳），0— 7 -氮雜苯3 —基（HATU) (72毫克，0.19毫莫耳）及N — (59毫克，0.58毫莫耳）之1，2 —二氯乙烷（ 混合液於室溫下攪拌24小時。而後將反應混合夺 4之緩衝溶液（3 X 3毫升）淸洗，再將淸洗液以 氯乙烷（3毫升）反萃取。而後將有機相結合及 濃縮。令粗製產物溶於甲醇中，再藉逆相製備一 以純化，即得微黃色玻璃固狀之標題化合物（化 )(43.4 毫克，43.5% 產率）： NMR ( CD3〇D) (50.82(d，J=1.83Hz 1.06(d，J=2.14Hz，9H) ，1.07—1.10(m， 1.22— 1.28 (m，2H) ，1.43— 1.46(m，1H) 1.90 (m，1H) ，1.99 (d，J 二 1·83Ηζ，2H) 2.26 (m，lH) ，2.2 7-2.33(m，lH) ，2.59 — ，1H) ，2.93— 2.97 (m，lH) ，4.12 — 4.14 (m 4.42 (d，J=11.60Hz，1H) ，4.51— 4.55 (m， 4.67 (dd，J = 9.31，1.98Hz，1H) ，5.11 — 5.14 成黏滯餘 於真空中 氟乙酸鹽 ，特丁基 &三唑—1 甲基嗎啉 3毫升） g 以 pH = 1，2 —二 於真空中 HPLC 予 合物 1 3 0 ，9H )， 2H )， 5 1.87 一 ，2.20 — 2.64 ( m ，1H )， '1H )， (m，1 Η -319- (316)200403993 5.29 ( d .89 ( d ， 17.40Hz，1H ) ^ 5.7 2 - 5.8 0 ( m ^ 1H ) [·83Ηζ，1H ) ， 7.32 ( dd，J = 5.80， 2.14Hz，1H) ，-7.52-7.55 (m，lH) ，7.69— 7.72 (m 1 H ) ，7.81(d，J=8.24Hz，lH) ，7.96(dd，J=5.80 1.83Hz，1H) ，8.17(d，J=8.24Hz，lH)； MS m/ z 6 82 ( MH+ )。 實例1 3 1 :化合物1 3 1之製備
V-Mo Ν Η 化合物131 化合物1 3 1係遵循實例1 3 0之反應圖1，惟使用甲氧 基乙酸替代步驟2中之特丁基乙酸而製得。 步驟2 : 修飾：使用1 7毫克（0 · 1 9毫莫耳）甲氧基乙酸，即 得微黃色玻璃固狀之49.9毫克產物（52.0%產率>: ]H NMR ( CD3〇D ) 51.05-1.08(m，11H) ，：1·24 —1.26 (m，2H ) ，1.45 (ddd，J=9.31，5.34，3.66Hz， 1 H ) ，1.88 (ddd，J=8.39，5.19，3.81Hz，1H) ，2.21 —2.27 (m，1H) ，2.29-2.35 (m，]H) ^ 2.60 - 2.64 ( - 320 - (317) (317)200403993 m，lH) ，2·91— 2.97(m，lH) ，3.34(d，J=3.66Hz， 3H ) ，3.69 (dd，J 二 15.26，3.66 Hz，1 H ) ，3.81—3.85 (m，lH) ，4.15(dt，J=11.67，3.62Hz，1H) ，4.35( d，J 二 11.90Hz，1H ) ，4.55 ( ddd，10.30，6.94， 3.20Hz ^ 1 H ) ，4.66 (dd，J=9.61，3.51Hz，1H) ，5.11 —5，14(m，lH) ，5.28-5.32 (m，lH) ^ 5.73-5.81 ( ιώ，1H ) ，5.90 (d，J 二 3·36Ηζ，1 Η ) ，7.33 (dd，J = 5.65，3.20Hz，1 H ) ，7.54— 7.58 (m，1 H ) ，7.69 - 7.73
(m，1H) ，7.80— 7.82 (m，1H) ，7.95 — 7.97 (m，1H )，8.15(dd，J=8.39，2.59Hz，IH)； MSm/z656(MH+)。 實例1 3 2 :化合物1 3 2之製備
化合物132 化合物1 3 2係遵循實例1 3 0之反應圖1，惟使用甲氧 基丙酸替代步驟2中之特丁基乙酸而製得。 步驟2 : 修飾：使用20毫克（0. 1 9毫莫耳）甲氧基丙酸，即 - 321 - (318) (318)200403993 得黃色玻璃固狀之5 0 · 0毫克產物（5 1 . 1 %產率）： 】H NMR ( CD3〇D ) 51.06(d，J=1.83Hz，9H)， I. 07-1.0 9 (m^ 2H) ，：1·23— 1.27 (m，2H) ，1.44 (ddd，J - 9.38 ^ 5.26，1.83Hz，1 H ) ，1.87— 1.90 (m， 1 H ) ，2.21— 2.27(m，lH) ，2·29— 2.33 (m，2H)， 2.40 - 2.46 ( m ^ 1H ) ，2·59— 2.64 (m，lH) ，2.92 — 2.97 (m，lH) ，3.25(d，J=1.83Hz，3H) ，3.45-3.54 (m，2H) j 4.12 — 4.16 ( m 5 1H) ，4.37 (d，J = II. 60Hz，1 H ) ，4.52—4.55 (m，1H ) ，4.65 (dd，J = 9。16，1.83Hz，1H) ，5.12(d，J=10.38Hz，1H) ，5.30 (d，J 二 1 7.40Hz，1H ) ，5 ·72 - 5.8 0 ( m，1 H ) ，5.89 (s，1H ) ，7.33 (dd，J 二 5.65，1.98Hz，1H ) ，7.54 - 7.5 8 (m，1 H ) ，7.69— 7.73 (m，1 H ) ，7.81 (d，J = 8.24Hz，1H ) ，7.96 (dd，J=6.10，1.83Hz，1 H ) ，8.18 (d，J = 8.24Hz，1 H )； MS m/ z 670 ( MH+ )。 實例1 3 3 :化合物1 3 3之製備
- 322 - (319) 200403993 化合物1 3 3係遵循實例1 3 0之反應圖1，惟使戶 )—1，4 一苯並二噁烷—2 羧酸替代步驟2中之特 乙酸而製得。 步驟2 : 修飾：使用3 5毫克（0. 1 9毫莫耳） （S ) — 1 苯並二噁烷一 2 -羧酸，即得微黃色玻璃固狀之5 4.0 產物（49.5%產率）：
lU NMR ( CD3〇D ) δθ.83 (d，J=3.36Hz，9H 1.05-1.08 (m^ 2H) ，1.20— 1.25 (m，1H) ，1· 1.31 ( m，1H) ，1.45 - 1 .4 9 ( m，1H ) ，1.86 — ，2.21— 2.25(m，lH) ，2.28-2.34(
1H ) ， 2.59-2.65 (m，lH) ， 2.90-2.94 (m，lH
4.12 - 4.17 ( m ^ 2H ) ，4.32 (d，J 二 11.90Hz，1 H 4.35— 4.39 ( m，lH) ，4·55— 4.61(m，3H) ，5. 5·14(ηι，1Η) ，5.28-5.32 (m，lH) ，5.75 — (m，1H) ，5.90(d，J=3.66Hz，1H ) - 6.80 - (m，3H) ，7.03— 7.07(m，1H) ，7.32— 7.34(
1 H ) ，7.55 — 7.58(m，lH) ， 7.68—7.72 (m，lH 7.80— 7.82 ( m，1H) ，7.96-7.98 (m，1H) ，8. 8. 1 8 ( m，1H )； MS m/ z 746 ( MH+ )。 實例134 :化合物134之製備 H S 丁基 ，4一 毫克 )， 26 -1.90 m ， )， )， 11-5.83 6.89 m ， )， 15- -323 - (320)200403993
反應圖1
步驟1 : 將實例1 1，步驟5產物（100毫克，0.172毫莫耳） ，Ν—α —特丁氧鑛基一 L —苯基甘胺酸（45.3耄克， 0.180毫莫耳），0— 7 -氮雜苯並三唑—1一基（HATU) (84.9毫克，0.223毫莫耳）及Ν—甲基嗎啉（87.0毫克 ，0.8 5 9毫莫耳）之二甲基甲醯胺（1.0毫升）混合液於 室溫下攪拌1 8小時。再將混合物直接藉逆相製備一 HPLC 予以純化即得29.7毫克（23.6%產率）白色粉狀之化合 物 134 : - 324 - (321) (321)200403993 lU NMR ( CD3〇D) ά 0.9 7 - 1 .07 ( m ^ 2H ) ，1.12 - 1·17 ( m，1H) ，1 .22 - 1 .3 2 ( m，2H ) ，：1.38 ( s， 9H ) ，1.90 (dd，J - 8.09 » 5.34Hz，1H ) ，2.20 - 2.28 (m，2H ) ，2.54 (dd，J=13.58，6.56Hz，1 H ) ，2.85 —2.89(m，J=8.24Hz，lH) ，3.50(d，J=10.99Hz， 1H ) ，3.93(s，3H) ，4.11(d，J=11.60Hz，lH)， 4.63 ( dd，J = 9.46，7.32Hz，1H ) ，5.13 ( dd，J 二 10.38，1.53Hz，1H ) ，5.32 ( d ^ J 二 17.09Hz，1 H )， 5.47(s，lH) ，5·74— 5.84 (m，2H) ，7.16— 7.19(m， 1 H ) ，7.25 ( d，J = 5·80Ηζ，1H ) ，7 · 3 2 — 7 · 4 3 ( m， 6H ) ，7.86 ( d，J = 5·80Ηζ，1H ) ，8.13 ( d，J = 9 . 1 6 H z，1H ); MS m/ z 73 4 ( MH+ )。 實例1 3 5 :化合物1 3 5之製備
化合物135 化合物1 3 5係遵循實例1 3 4之反應圖1，惟使用N — α —特丁氧羰基一赤一 DL - β—甲苯基丙胺酸替代步驟] -325 - (322) 200403993 中之N - α—特丁氧鑛基- L-苯基甘胺酸而製得。化合物 135係由Ν—α—·特丁氧羰基—赤DL β — .甲苯基丙胺酸之 混合物中製備，所得之兩種非對映異構體則藉逆相製備 HP LC予以分離。此化合物爲單一之異構體，其乃首先由 逆相製備HPLC柱中洗提出。位於分子之β〜甲苯基丙胺 酸部分處之精確立體化學則未知。
步驟1 : 修飾：使用 50.4毫克（0.180毫莫耳）Ν — α -特丁 氧羰基一赤一 DL — β —甲苯基丙胺酸，即得白色粉狀之 29.7毫克產物（22.7%產率）： 4 NNMR ( CD3OD ) <5 1 · 1 1 ( d，J = 7·93Ηζ，2Η )，
1.15 ( d，J : =6.10Hz » 3H ) ，1 .24 - 1 • 32 ( m，1 1 H ) 1.44 ( d d， J = 9.16 5 ： 5· 1 9Hz， 1H ) j 1.90 - 1.94 ( m 1Η ) 5 2.25 —2.29 ( m ，1H )， 2.36 ( t，J = 1 3.2 8 H z 1H ) ， 2.62 (d d，J = 13.58，7· 1 7Hz 5 IH ) ，2.98 — 3 . (m ， 1H ) ，3.20 — 3 · 2 4 ( m， IH ) 5 3.91 ( s，3H ) 4.11 ( dd， J = 11.60 ，3.05Hz ，1H ) ，4.5 1 ( d，J 1 0.68Hz，1 H ) ，4.57 (d d，J = 10.07 ，7.32Hz，IH ) 4.63 ( d，J =12.21Hz ，：IH )， 5.14 ( d，J = 10.07Hz 1H ) 5 5.32 (d，J = 1 6.79Hz， IH ) ， 5.76 — 5.84 ( m 1H ) ? 5.88 (s，1H ) ，7.08 ( dd， J =8.70 5 1.68Hz 1H ) ， 7.16 一 7 · 1 8 ( m ，2H )， 7.23 — 7.27 ( m，5H ) 7.89 ( d， J =5.80Hz ，1H )， 8.09 ( d ， J = 9.4 6Hz - 326- (323) 200403993 1Η ); MS m / ζ 7 62 ,( ΜΗ+ )。 實例1 3 6 :化合物1 3 6之製備
V OHSno 化合物136
化合物1 3 6係遵循實例i 34之反應圖1，惟使用n -^ 一特丁氧羰基一赤—DL - β-甲苯基丙胺酸替代步驟1 中之Ν — α —特丁氧羰基—L 一苯基甘胺酸而製得。化合 物136係由Ν—特丁氧羰基一赤DL β —甲苯基丙胺酸之 混合物中製備，所得之兩種非對映異構體則藉逆相製備 HP LC予以分離。此化合物爲單一之異構體，其乃第二位 地由製備HPLC柱中洗提出。位於分子之β-甲苯基丙胺 酸部分處之精確立體化學則未知。 步驟1 : 修飾：使用50.4毫克（0.180毫莫耳）Ν—α —特丁 氧羰基一赤一 DL — β -甲苯基丙胺酸，即得白色粉狀之 - 327 · (324) (324)200403993 26.3毫克產物（20.1%產率）： 】HNMR(CD3OD) 5 1 .04 ( s * 1 H ) ，1.13(d，J = 6.71Hz，3Η) ，1·12— 1.17( m，2H) ，1.30(s，9H)， 1·33-1·36(ηι，1 H ) ，1.41 (dd，J=9.46，5.19Hz， 1 H ) ，1.87(dd，J=7.78，5.34Hz，lH) ，2.29(q，J = 8.85Hz，1 H ) ，2.36 ( ddd，J = 13.81，9.99，4.27Hz， 1H ) ，2」4(dd，J=13.58，7.17Hz，1H) ，3.00—3.04 (m，1H ) ，3.05— 3.08 (m，1H ) ，3.80(d，J = 11.90Hz，1H) ，3.94(s，3H) ，4.10(dd，J=12.05， 3.81Hz，1 H ) ，4.53— 4.57 (m，1H) ，4.59(d，J =
8.24Hz，1H) ，5.14 (d，J二 10.38Hz，1H) ，5.34(d，J =17.09Hz，1 H ) ，5.7 8 - 5.8 5 ( m ^ 2H) ，6.75 (t，J = 7.32Hz，1H ) ，7.03 ( t，J 二 7.48Hz，2H ) ，7.12 ( s， 1H ) ，7.14(s，1H) ，7.19 (dd，J 二 9.31，1.68Hz， 1 H ) ，7.22 (s，II) ，7.28(d，J=6.10Hz，lH) ，7.89 (d，J - 5.80Hz ^ 1 H ) ，8.03 ( d ^ JU5Hz，1 H )； MSm/z762 (MH+)。 -328 - (325) 200403993 實例1 3 7 :化合物1 3 7之製備
化合物137
反應圖1
步驟1 : 將實例1 1，步驟5產物（100毫克，0.172毫莫耳） ，N - α —特丁氧羰基—L —天冬胺酸4 —苄酯（59.5毫克 ，〇·180毫莫耳），0 - 7-氮雜苯並三唑一 1 一基（HATU )(84.9毫克，0.223毫莫耳）及Ν —甲基嗎啉（87.0毫 克，〇 . 8 5 9毫莫耳）之二氯甲烷（3 .0毫升）混合液於室 - 329 · (326) (326)200403993 溫下攪拌1 8小時。而後將反應混合物以pH = 4之緩衝溶 液（3 X 3毫升）淸洗，再將淸洗液以二氯甲烷（3毫升） 反萃取。而後將有機相結合及於真空中濃縮。令粗製產物 溶於甲醇中，再藉逆相製備-HP LC予以純化，即得微灰 白色玻璃固狀之化合物^7(26.0毫克，18.8%產率）： lu NMR ( CD3〇D ) 6 0.95 - 1 ·01 ( m，2H ) ^ 1.16 (s，9Η ) ，1 .22 - 1.29 ( m 5 2Η ) ，1·44 ( dd，J = 9.46 5 5.19Hz j 1H) ’ 1·86 ( dd，J 二 7.93，5.19Hz， 1H ) ，2.26 ( q，J = 8.85Hz，1H ) ，2 · 3 2 - 2 · 3 7 ( m，
1H) ，2.61 ( dd，J = 13.73，7·32Ηζ，1H )，2·66 ( dd，J = 16.48，6.1〇Hz 1H) ，2.89 ( ddd，J = 12.67，8.09 » 4.8 8Hz， 1H )， 3.0 5 ( dd，J = :16.63 ，8.3 9Hz ，IH)， 3.92 ( s ，3H ) ，4.04 - ^ 4.07 ( m，1 H )，4 · 4 7 (d，J = 11.90Hz ，1H ) ，4.52 - ' 4.56 ( m，1H ) ，4.75 ( d d，J = 8·24 ， 6. 4 1Hz 5 1 H )， 5 · 1 2 - 5 . 1 4 ( m， 1 H ) ，5 • 14 ( s， 2H ) ，5 丨.3 1 ( d ，J = 1 7.09Hz， 1 H )， 5.75 - 5. 8 2 ( m， 2H )， 7.12 ( d， J = 9.16Hz ，1 H ) ，7.18 ( d ， J = 2 · 1 4 H z， 1H )， 7.24 ( d，J = 5 .80Hz， 1H ) ，7· 3 1—7.33 (m，1 H ) 5 ^ 〖·36 ( t ，J = 7· 32Hz， 2H ) ，7_ ,39 ( s， 1H )，： 7.4 1 ( s ，1 H ) 5 7.88 (d，J = =6.10Hz， 1H )， 8.10. ( d ,J = 9 . 16Hz， 1H); MS m/ z 8 0 6 ( MH+ ) 〇 -330 - (327) 200403993 實例1 3 8 :化合物1 3 8之製備
化合物138 化合物1 3 8係遵循實例1 3 7之反應圖1 特丁氧羰基- L-天冬胺酸4 -甲酯替代步驟 α —特丁氧羰基一 L 一天冬胺酸4 一苄酯特二 得。 ，惟使用Ν — 1中之Ν — ^基乙酸而製 步驟1 : 修飾 :使 用45. 5毫 克（ 0·180毫莫耳） 基— L 一天冬胺酸4 -甲 酯， 即得灰白‘ 色玻璃 毫克 產物 (74 .6 %產 率） : ]H ： NMR (CDs OD ) 5 1 •07—1.09 (m， (S ，9 Η )， 1.20 — 1.29 ( m ，2Η )， 1.4 1· 1H ) ，1 .84 — 1.86 (m : ，1H )，2.26 (q， 1H ) ，2, .33 _ 2.38 ( m , 1H ) ，2.58 — 2.64 ( 2.92 一 3 · 02 ( m，2H ) ，3 . 6 9 ( s， 3 Η ) 3H ) ，4 .15( dd，J =11 .44， 2.29Hz， 1H ) (m ，2Η ): ，4.72 一 4· 76 ( m ， 1 Η ) ，5 . Ν-特丁氧羰 固狀之 93.5 2Η ) ，1 · 1 7 —1.44 ( m ? J = 8.85Hz， :m ， 2H)， ，3.92 ( s ， ，4.49 - 4.56 ]3 ( d ， J 二 -331 - (328) 200403993 10·38Ηζ，1 Η ) ，5.32 ( d，J 二 1 7 · 0 9 Η ζ，1 Η ) ，5.74 — 5.82 (m，1Η) ，5.87(s，1Η) ，7.]2(d，J二 9·16Ηζ， 1Η ) ，7.18(s，lH) ，7.24(d，J=5.80Hz，lH) ，7·88 (dd，J=5.80，0.92Hz，1H) ，8_10(d，J=8.85Hz， 1 H )； MS m/ z 73 0 ( MH+ )。
實例1 3 9 :化合物1 3 9之製備
化合物1 3 9係遵循實例1 3 7之反應圖1，惟使用N -特丁氧羰基- L_天冬胺酸4-特丁酯替代步驟1中之N 一 ^ 一特丁氧羰基一 L 一天冬胺酸4一苄酯特丁基乙酸而 製得。 步驟1 : 修飾：使用52.2毫克（0.180毫莫耳）Ν —特丁氧羰 基一 L -天冬胺酸4 一特丁酯，即得灰白色玻璃固狀之1 2 5 毫克產物（99.8%產率）： • 332 - (329) (329)200403993 lU NMR ( CD3〇D ) (51·08— 1.10( m，2H) ，1.17 (s，9H) ，：1.21-1.29( m，2H) ，1.46(s，10H)， 1.82 ( dd，J = 7.78，5.34Hz，1H) ，2.26 ( q，J = 8.75Hz，1H ) ，2.32—2.38 (m，1H ) ，2.5 1( dd ^ J = 1 6.33，7· 1 7Hz，1H ) ，2.6 3 ( d d，J = 1 4.0 4，7 · 0 2 H z， 1 H ) ，2.89 ( dd，J = 16.48，7.63Hz，1H ) ，2.92 - 2.98 (m，1H) ，3·92 ( s，3H ) ，4 · 1 5 ( d d，J = 1 1 · 6 0， 3.05Hz，1 H ) ，4.50-4.57 (m^ 2H) ，4.70-4.75 (m，
1 H ) ，5.13(dd，J=10.38，1.53Hz，lH) ，5.32( d，J =17.40Hz，1H) ，5.7 6 - 5.8 3 ( m，1H ) ，5.87 ( s， 1 H ) ，7.13 (dd，J=8.85，1.53Hz，1 H ) ，7.18 (d，J 二
2.14Hz，1H) ，7.25( d，J=5.80Hz，lH) ，7.88(d，J = 5·80Ηζ，1Η) ，8.10(d，J=9.16Hz，lH)； MSm/z77 2(MH+)。 - 333 - (330)200403993 實例 1 4 0 :化合物1 4 0之製備
反應圖1
步驟1 I.OMNaOH (aq) MeOH, THF
化合物140
呋喃 (0.] 1 .0M 合物 =4 將混 (2 X 令化合物138(50.0毫克，0.0685毫莫耳）溶於四氫 (1毫升），甲醇（1毫升），及1 · 0M水性氫氧化鈉 [3 7毫升，0. 1 3 7毫莫耳）中。3小時後，藉加入 水性氫氯酸（〇 · 1 3 7毫升，〇 · 1 3 7毫莫耳）將反應混 中和。而後將粗製混合物於真空中濃縮，繼而將pH 緩衝溶液（3毫升）及二氯甲烷（3毫升）加入，再 合物搖動。而後分層並將水性層更進一步以二氯甲烷 1毫升）萃取。再將有機相結合，於無水硫酸鎂上乾 -334 > (331) (331)200403993 燥，過濾及濃縮，即得4 8.0毫克（9 7 · 9 %產率）灰白色 玻璃固狀之化合物1 4 0 ( 9 7.9 %產率）： ]H NMR ( CD3〇D ) 51.04— 1.07(m，2H) ，1.17(s ，9H ) ，1.22-1.25 (m^ 2H) ，1.3 8 (dd，J - 9.3 1， 5.34Hz，1 H ) ，1.78 (dd，J = 7.78 ^ 5.34Hz，1 H ) ，2.30 (q，J=8.75Hz，1 H ) ，2.37— 2.42 (m，1 H ) ，2.48( dd，J 二 15.87，4.58Hz，1H ) ，2.72 ( dd，J= 13.12， 7.63Hz，1 H ) ，2.88 ( dd，J = 1 5.72，10.53Hz，1 H )， 2·90— 2.95 (m，lH) ，3.92(s，3H) ，4.21(dd，J = 11.44，2.90Hz，1 H ) ，4.57 (t，J=8.70Hz，1 H ) ，4.6 2 —4.65 (m，2H ) ，5.10(d，J=10.68Hz，1 H ) ，5.34 ( d，J - 1 7.09Hz - 1H ) ，5.69-5.76 (m，lH) ，5.83 (s， 1 H ) ，7.10(d，J=9.16Hz，lH) ，7.17(s.，lH) ，7.23 (d，J=6.10Hz，1 H ) ，7.88 (d，J = 6.10Hz ^ 1 H )， 8.12 ( d，J二 8·85Ηζ，1H)； 實例1 4 1 :化合物1 4 1之製備
化合物HI - 335 - 200403993 (332) 反應圖1
步驟1 碳酸Ν，Ν，·二 琥珀醯亞胺酷 THF, DIPEA ο
OHSHO ,Ν'Η 實例55,步驟1產物
步®2 - L-Val-OMe THF, DiPEA
步驟1 : 將實例55，步驟1產物（65毫克，0.0947毫莫耳） 及碳酸N，N-二琥珀醯亞胺酯（41·〇毫克，〇142毫莫 耳）及Ν’ Ν— 一異丙基乙胺（30.6毫克，0.237毫莫耳 )於無水四氫咲喃（1毫升）中結合，再將所得懸浮液於 微波反應益中加熱至 8 0 C 1 5分鐘。冷卻至室溫後，牲 製混合物乃直接用於下一步驟中。 步驟2 : 酸鹽（1 5 9毫克 將步驟1之粗製反應混合物以L -纈胺克酸甲酯氫氯 0-947毫莫耳）及Ν，Ν —二異丙基乙胺 - 336 - (333) 200403993 (122毫克，0.947毫莫耳）於無水四氫呋喃（2毫升）混 合液處理。再將所得混合物於室溫下攪拌1 8小時。而後 將溶劑於真空中移/除，再將餘留物置於二氯甲烷（2毫升 )中並以pH = 4緩衝溶液（3 X 2毫升）淸洗。繼而將緩 衝淸洗液結合並以二氯甲烷（2毫升）反萃取。再將結合 之二氯甲烷相於真空中油縮，令所得餘留物溶於甲醇中， 再藉逆相製備HP LC予以純化，即得38.1毫克（52.2%產 率）白色粉狀之化合物1 4 1 : ]H NMR ( CD3〇D ) (5 0.8 3 ( dd，J 二 6.87，3.81Hz， 6H ) ，1.06(s，llH) ，1.21— 1·26(ηι，2Η) ，：1.41 (dd，J 二 9.46，5.49Hz ^ 1H ) ，1.87 (dd，J 二 8.09， 5.34Hz，1 H ) ，1.9 5 - 2.02 ( m ^ 1 H ) ，2.21 (q，j 二 8.85Hz，1 H ) ，2.29 ( ddd，J= 13.89，9.92，4.2 7Hz， 1 H ) ，2.60 (dd，J 二 13.73，7.02Hz ^ 1 H ) ，2.9 1—2.97 (m，lH) ，3.67(s，3H) ，3.93(s，3H) ，4.〇〇(d， J=5.49Hz，lH) ，4.09 (dd，J=ll.90，3.97Hz，1H)， 4·4〇— 4.43( nl，2H) ，4.52(dd，J=10.07，7.02Hz，
1 H ) ，5.11 (dd，J =10.38，1.53Hz，1H) ，5.28(dd，J = 17.09，1·22Ηζ，1H) ，5.75 (ddd，J=17.17，10.15， 9·00Ηζ，1H ) ，5.83 ( s，1H ) ，7.11 ( dd，J= 9.16，
2·44Ηζ，1H) ，7.18(d，J=2.44Hz，lH) ，7.24(d，J = 5·80Ηζ，1H) ，7.87(d，J=6.10Hz，1H) , 8.10 (d，J=8.85Hz，]H)； M S m / z 7 7 1 ( Μ H + ) 〇 r\ -〇ό7 - (334) 200403993 實例142 :化合物142之製備
化合物142係遵循實例141.之反應圖1， 纈胺酸甲酯氫氯酸鹽替代步驟2中之L -纈胺 酸鹽而製得。 步驟2 : 修飾：使用159毫克（0.94 7毫莫耳）D-酯氫氯酸鹽，即得 2 3 · 0毫克（3 1 . 5 %產率）白 產物： 】H NMR ( CD3OD) 5 0·88 ( dd，J= 13.89， 6H ) ，1.06 ( s，9H ) ，1.07 - 1.09 ( m ^ 2H ) 1.27 ( m，2H ) ，1 .4 1 ( dd，J= 9.46，5.49Hz 1.88 ( dd，J = 7.93，5.49Hz，1 H ) ，2.01 - 2 1H ) ，2.23 ( q，J = 9·05Ηζ，1H ) ，2.31 ( 1 4.1 1，9.99，4.27Hz，1H ) ，2.63 ( dd，J: 7·17Ηζ， 1H) ，2.93— 2.98 (m， 1H) ^ 3.62 ( s 使用D — 甲酯氫氯 纈胺酸甲 色粉狀之 6.87Hz， ，1.23— ，：1 Η )， •07 ( m ， ddd，J 二 二 13.89 ， ，3H )， - 338 - (335) (335)200403993 3.96 (s，3H) ，4.03(d，J=5.19Hz，lH) ，4.09(dd， J=11.75，3.81Hz，1H) ，4.38(s，1H) ，4..48-4.54 (m，2H) ，5.12(dd，J=10.38，1.22Hz，lH) ^ 5.29
(dd，J=17.24，1.07Hz，1 H ) ，5.7 0-5.77 (d，J 6.10Hz，1H ) ，5.83 ( s，1 H ) ，7.22 ( dd，J= 9.00，
2·59Ηζ，1Η) ，7.25(d，J=2.44Hz，lH) ，7.35(d，J = 6」0Hz，1H) ，7.87(d，J=6.10Hz，1H) ，8.16 (d，J=9.16Hz，1 H )； MS m/ z 77 1 ( MH+ )。 實例143 :化合物143之製備
化合物143 化合物1 4 3係遵循實例1 3 7之反應圖1，惟使用N -特丁氧羰基一 L —環己基甘胺酸替代步驟1中之N— α -特丁氧羰基- L-天冬胺酸4-苄酯特丁基乙酸而製得。 步驟1 : 修飾：使用4 6.2毫克（0 · 1 8 0毫莫耳）Ν —特丁氧羰 -339 - (336) (336)200403993 基一L —環己基甘胺酸，即得93·9毫克（73·8%產率）白 色粉狀產物_· ]H NMR ( CD3OD ) δ 1 .0 4 — 1 · 0 8 ( d d，J = 7.7 8， 2·29Ηζ，4Η) ，1·19— 1.26(m，4H) ，1.25(s，9H)， 1.4 1 (dd，J 二 9.46，5·19Ηζ，1 Η ) ，1.63 - 1.82 (m^ 7 Η )，1.8 8 (dd，J=7.93，5.49Hz，1 Η ) ，2.22 ( q ^ J = 9.05Hz，1H ) ，2.32— 2.37 (m，1 H ) ，2.59 (dd，J = 13.58，6 17Hz，1 H ) ，2.91 - 2.96 ( m ^ 1 H ) ，3.92 ( s ，3H ) ，4.05 (dd，J=11.7 5，3.20Hz，1H ) ，4.09 ( d ，J - 8.85Hz ^ 1 H ) ，4.47 (d，J=11.90Hz，1 H ) ，4.53 (dd，J - 10.22 ^ 7·17Ηζ，1H ) ，5.11 (d，J=10.38Hz， 1 H ) ，5.29(d，J=16.79Hz，lH) ，5.79(ddd，J = 16.86，9.92，9.54Hz，1 H ) ，5.84 (s，1 H ) ，7.10 (d， J=8.85Hz，1 H ) ，7.17(d，J=1.54Hz，1 H ) ，7.24(d ，J 二 5.80Hz，1 H ) ，7.88 (d，J 二 6.10Hz，1 H ) ，8.09 (d，J=8.85Hz，1 H )； MSm/z7 4 0(MH+)。 -340 > (337) 200403993 實例1 4 4 :化合物1 4 4之製備
化合物】44係遵循實例1 4 1之反應圖丨，惟規模增加 且使用甘胺酸甲醋氫氯酸鹽替代步驟2中$ L —顯胺酸甲 酯氫氯酸鹽而製得。 步驟 1 : 修飾：使用100毫克（0.146毫莫耳）實例55,步驟 1產 酯，
物，62·2毫克（〇·219 <莫耳）N，N -二琥拍醯亞胺 47·〇 毫 $ (0.364 毫莫耳）N，N一 步驟2 : 修飾·使用1 83毫克（〗46毫莫耳）甘胺酸甲酯氫氯 酸鹽，U8毫克（！·46毫莫耳）N，N—二異丙基乙胺， 即铪5 6 · 3毫克（5 2.9 %產率）白色粉狀之產物： HNMR(CD3OD)(51〇1— 1〇4(m，2H)，1〇5(s ’9H)，ι.ΐ7— 1.21 (m，2H)，14〇(dd，J=946， 5·49Ηζ，1H)，K85 (dd，ju，5.34Hz，ih)，2.18 -341 - (338) (338)
200403993 (q，J - 8.55Hz ^ 1 H ) ，2.33 (ddd，J 二 13.89 4.27Hz，1 H ) ，2.6 1 ( dd，J= 13.73，7.32Hz 2.89— 2,94 (m，1H) ，3.65 (s，3H) ，3.69 — ，2H) ，3.92(s，3H) ，4.10(dd，J=11.75,
1H ) ，4.40—4.42 (m，2H) ，4.53(dd，J 7.17Hz，1 H ) ，5.08 ( d ^ J=10.38Hz，1H ) ，5 J = 17.09Hz，1H ) ，5.77 ( ddd，J = 17.09，
9.00Hz，1 H ) ，5.83(s，1 H ) ，7.13 (dd，J 2.44Hz，1 H ) ，7」7(s，1 H ) ，7.23 (d，J -1H ) ，7.87 ( d ^ J = 5.80Hz ^ 1 H ) ，8.09 (d，J ，1 H )； MS m/ z 729 ( MH+ )。 實例1 4 5 :化合物1 4 5之製備 。W $ 化合物145 化合物1 4 5係遵循實例1 4 1之反應圖1，惟 且使用L -丙胺酸甲酯氫氯酸鹽替代步驟2中之 酸甲酯氫氯酸鹽而製得。 ，9.92 ， ，：I Η )， 3 .77 ( m 3 · 8 1 Hz， =9·92 ， • 2 6 ( d， 10.22， =8.85 ， 5.80Hz， =8 · 8 5 Η z 規模增加 L 一纈胺 -342 - (339) (339)200403993 步驟1 : 、 修飾：使用100毫克（〇· 146毫莫耳）實例55，步驟 1產物；62.2毫克（0.219毫莫耳）N，N-二琥珀醯亞胺 酯，47.0毫克（0·364毫莫耳）N，N —二異丙基乙胺。 步驟2 : 修飾：使用 20 3毫克（1.46毫莫耳）L —丙胺酸甲 酯氫氯酸鹽，188毫克（1·46毫莫耳）Ν，Ν-二異丙基 乙 胺 ，即得 6 4.3 毫 克 (59 • 3 %產率） 白色粉狀之產物 ]H NMR ( CD 3〇D ) ό 0 · 9 7 - 1 · 0 2 ( m， 2H )， 1.05 ( s ，9H ) ，1.19 ( d，J 「= 7.02Hz ，3H ) ，1.18- 1.22 ( m ，2H ) ，1.4 1 ( dd， J 二 9.4 6 ， 5.19Hz， ，1H )， 1.86 (dd，J= 8_09，5.34Hz，1 Η ) ，2 · 1 9 ( q，J 二 8 · 8 5 Η z， 1 Η ) ，2.32 (ddd，J=13.81，9.84，4·43Ηζ，1H) ，2.61 (dd，J - 13.73 ^ 7.02Hz，1 H ) ，2.93 (ddd，J=12.82， 8.09，4.73Hz，1H) ，3.65(s，3H) ，3.93(s，3H)， 3.99(q，J=7.22Hz，lH) ，4.08(dd，J=11.75， 3·81Ηζ，1 H ) ，4.38 (s，1 H ) ，4.42 ( d ^ J=11.60Hz，
1 H ) ，4.53 ( dd ^ J 二 10.07，7.32Hz，1 H ) ，5.09 (dd，J = 10.38，1.53Hz，1H) ，5.27(dd，J=17.09，1.22Hz， 1 H ) ，5.77 ( ddd，J= 1 7 · 0 9，1 0 · 0 7，9 . 1 6 H z，1 H )， 5.82 (s， 1 H ) ， 7.13 (dd， J=9.16， 2.44Hz， 1 H )， 7.18(d，J=2.44Hz，lH) ，7.24(d，J=5.80Hz， 1H ) ， 7.87 ( d ， J = 5.80Hz， 1 H ) ， 8.10 ( d ， J = -343 - (340) (340)200403993 9 · 1 6 Η ζ，1 Η )； MS m/ z 743 ( MH+ ) 〇
化合物146 化合物1 4 6係遵循實例1 4 1之反應圖1，惟規模增加 且使用L一特一白胺酸甲酯氫氯酸鹽替代步驟2中之L-纈胺酸甲酯氫氯酸鹽而製得。 步驟1 : 修飾：使用1 〇 〇毫克（〇. 1 4 6毫莫耳）實例5 5，步驟 1產物；62.2毫克（0.219毫莫耳）N，N-二琥珀醯亞胺 酯，47.0毫克（0.364毫莫耳）N，N—二異丙基乙胺。 步驟2 : 修飾：使用2 6 5毫克（1.46毫莫耳）L —特一白胺酸 甲酯氫氯酸鹽，188毫克（1.46毫莫耳）N，N—二異丙 基乙胺，即得68.3毫克（59.6 %產率）白色粉狀之產物： -344 - (341) (341)200403993 }H NMR ( CD3〇D ) ά 0.88 ( s，9H) ^ 0.97 - 1.03 (m，2,H) ，1.06(s，9H) ，1.18— 1.24 (m，2H)， 1.4 1 ( dd，J= 9.46，5.49Hz，1H ) ，1 . 8 6 ( d d，J = 7 · 9 3， 5.49Hz， 1H ) ，2.19 ( q，J = 8.75Hz， 1H ) ，2.30 (ddd，J=13.89，10.0 7，4.43Hz，1H) ，2.60(dd，J = 13·73，7·32Ηζ，1H) ，2.91— 2.96 (m，1H) ，3.65 (s，3H ) ，3.91 ( s，1H) ，3.93 ( s ^ 3H) ，4.09 (dd，J 二 11.60，3.97Hz，1H ) ，4.38 (s，1H ) ，4。43 (d，J=11.60Hz，1 H ) ，4.51 (dd，J=10.0 7，7·32Ηζ，
1H ) ，5.10(dd，J=10.38，1.53Hz，lH) ，5.27(dd，J = 17.24，1·37Ηζ，1H) ，5.76(ddd，J - 1 7.09 ^ 10.07， 9.] 6 Hz，1H ) ，5.82 ( s，1H ) ，7 · 1 2 ( d d，J = 9 · 1 6，
2.44Hz，1 H ) ，7.18 (d，J=2.14Hz，1 H ) ，7.24 (d，J 二 6.10Hz，1H ) ，7.87 ( d，J = 5.80Hz，1H ) ，8.11 (d，J = 9.1 6Hz，1 H )； MS m/ z 7 8 5 ( MH+ )。 -345 > (342) 200403993 實例147 :化合物147之製備
化合物147 化合物1 4 7係遵循實例1 4 1之反應圖1，惟規模增加 且使用L 一組織胺酸甲酯氫氯酸鹽替代步驟2中之L -纈 胺酸甲酯氫氯酸鹽，且將步驟2中之N，N—二異丙基乙 胺之量加倍而製得。 步驟1 :
修飾：使用1 〇 〇毫克（〇 · 1 4 6毫莫耳）實例5 5，步驟 1產物；62·2毫克（0.219毫莫耳）N，N—二琥珀醯亞胺 酯，47.0毫克（0.364毫莫耳）Ν，Ν—二異丙基乙胺。 步驟2 : 修飾：使用3 5 2毫克（1.46毫莫耳）L —組織胺酸甲 酯氫氯酸鹽，377毫克（2.91毫莫耳）Ν，Ν-二異丙基 乙胺，即得5 1 ·0毫克（43.2%產率）白色粉狀之產物： 】HNMR(CD3OD) 51.04(s，11H) ，1.20—1.22 (m，2 Η ) ，1.41 ( ddd，J = 9.46，5.34，1 .0 7 Η z， 1 Η ) ，1.86-1.88 (m，1H) ，2.23 (q，J = 8.75 Hz， -346 - (343) 200403993 J = 13.73 ， 2.92 - 2.96 二 1.53Hz， 4.35 ( s， J = 9.7 7， 5.28 ( d ， J 5.81 ( s ， ，7,15 ( s ， 7·63 ( s，1 H )， ，8.08 ( d ， J = 1 Η ) ，2.28— 2.33 (m，1Η ) ，2.60(dd 7.02Hz，1 H ) ，2.92 ( d ^ J = 6.4 1 Hz ^ 2H ) (m，1H ) ，3.64 ( s，3H ) ，3.91 ( d， 3H ) ，4.04 (dd，J 二 11.90，3.66Hz，1 H ) 1H ) ，4.36 — 4.41 ( m，2H ) ，4.53 ( dd 7.63Hz，1H ) ，5.10 (d，J=10.38Hz，1H ) =17.40Hz，1H) ，5.73 - 5.7 8 ( m，1H ) 1 H ) ，6.82(s，lH) ，7·06— 7.09 (m，lH) 1 H ) ，7.23 ( d，J = 5·80Ηζ，1H ) 717 ( dd，J 二 5.80，1.22Hz，1 H 9. 1 6Hz，1H )； MSm/z 809 (MH+)。
化合物148 化合物1 4 8係遵循實例1 4 1之反應圖1，惟規模增力口 且使用L -纈胺酸乙酯氫氯酸鹽替代步驟2中之L -纈胺 酸甲酯氫氯酸鹽而製得。 - 347 - (344) (344)200403993 步驟1 : · 修飾：使用1 〇 〇毫克（〇. 1 4 6毫莫耳）實例5 5，步驟 1產物；62.2毫克（0.219毫莫耳）N，N-二琥珀醯亞胺 酯，47.0毫克（0.364毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺。 步驟2 : 修飾：使用26 5毫克（1·46毫莫耳）L —纈胺酸乙酯 氫氯酸鹽 ，18 8 毫 克 ( 1，46 毫莫耳）N，N-二 異丙基乙 胺，即 得 69.2毫克 ( 60 • 4%產率） 白色粉狀之產物： NMR ( CD 3〇〇 ) 5 0.83 ( d d，J 二 6 · 7 1， 5.19Hz， 6H )， 1 . ,01-1 .03 ( m ，2H )，] [.06 ( s，9H ) ，1.17- 1.22 ( m ，2H ): ，1 •23 ( t ， J = =7· 1 7Hz，3H )，1.40 (dd， J -9.46 ，5 · 19Hz，1H ) ，1 .86 ( dd，J =8.09 5 5.34Hz 9 1H ) ，1 • 95 — 2.02 ( m ，1H ) ，2. 18 (q，J = 9.05Hz 1H ) ，2.33 ( ddd ， J 二 13.89 ， 9.92 ， 4.27Hz， 1Η ) ，2.60 (dd，J 二 13.89，7.17Hz ^ 1 Η ) ，2.92 (ddd， J= 12.82，8.09，4.73Hz，1 Η ) ，3.93 ( s，3H ) ，3.98 (d，J=5.19Hz，lH) ，4·08— 4.17(m，3H) ，4·41 (s，lH) ，4·41— 4.43(m，lH) ，4.52(dd，J = 1 0.07，7·32Ηζ，1H ) ，5.0 9 ( d d，J = 1 0 · 3 8，1.53Hz， 1H ) ，5.26(dd，J =17.09，1.22Hz，1H) ，5.77(ddd， J 二 17.09，10.0 7，9·16Ηζ，1H) ，5.82 (s，1H) ，7.12 (dd，J 二 9.16，2.44Hz，1 H ) ，7.18 (d， （J=2.44Hz， -348 - (345) (345)200403993 1H ) ，7.23 (d，J=6.10Hz，1H ) ，7.87 (d，J - 6·10Ηζ，1 H ) ，8.10(d，J=9.16Hz，1H )； MSm/z785(MH+)。 實例1 4 9 :化合物1 4 9之製備
化合物149 化合物1 4 9係遵循實例1 3 7之反應圖1，惟使用N — 特丁氧羰基- L-環戊基甘胺酸二環己胺鹽替代步驟1中 之Ν-α —特丁氧羰基一 L 一天冬胺酸4 一苄酯特丁基乙 酸而製得。 步驟1 : 修飾：使用7 6 · 2毫克（0 · 1 8 0毫莫耳）Ν -特丁氧羰 基—L —環戊基甘胺酸二環己胺鹽，即得1 1 1毫克（8 9.3 %產率）白色粉狀產物： lU NMR ( CD3〇D ) 50.98(d，J=8.24Hz，2H)， 1 . 1 5 — 1 · 1 8 ( m，2H ) ，1·24 ( s，9H) ^ 1.29- 1.32 (m，J=18.01Hz，2Η) ，1.38 — 1.40(m，]H) ，1 .44 (d d，J = 4.8 8，1.53Hz，1 H ) ，1 . 4 9 — 1 . 5 5 ( in，2H )， -349 - (346) (346)200403993 1.62 — 1.67 ( m 5 2H) ，1.74 — 1.80 ( m，1H) 5 1.85 — 1.88 (m，lH) ，2.16(q，J=8.7 5Hz，lH) ，2.21—2.26 (m，1H ) ，2.42 ( t，J = 1 1 ·90Ηζ，1H ) ，2.60- 2.64 (m，1 H ) ，2.8 9 — 2.9 3 ( m，1H ) ，3 .9 2 ( d，J = 1.53Hz，3H) ，4.06-4.11 (m，2H) ，4.51— 4.57(m， 2H ) ，5.07(d，J=10.38Hz，lH) ，5.25(d，J = 17.09Hz，1 H ) ，5.78 ~ 5.85 ( m ^ 2H ) ，7.10 (d，J = 8.85Hz，1 H ) ，7·17 (s，1H) ，7.23 (d，J=4.27Hz， 1 H ) ，7.88 (dd，J=5.95，1.68Hz，1 H ) ，8.10(d，J = 9.16Hz» 1 H )； MS m/ z 7 26 ( MH+ )。 實例1 5 0 :化合物1 5 0之製備
化合物1 5 0係遵循實例1 4 1之反應圖1，惟規模增加 且使用L 一纈胺酸苄酯氫氯酸鹽替代步驟2中之L -纈胺 酸甲酯氫氯酸鹽而製得。 化合物150 步驟1 : - 350 - (347) 200403993 修飾：使用1 〇 〇 .毫克（〇 · 1 4 6毫莫耳）實例5 5，步驟 1產物；62.2毫克（0.219毫莫耳）N，N —二琥珀醯亞胺 酯，47.0毫克（0.364毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺。 步驟2 : 修飾：使用3 5 6毫克（1.46毫莫耳）L —纈胺酸苄酯 氫氯酸鹽，188毫克（1.46毫莫耳）N，N-二異丙基乙 胺，即得41.0毫克（33.2%產率）白色粉狀之產物： MS m/z 848 ( MH+ )。 實例1 5 1 :化合物1 5 1之製備
化合物1 5 1係遵循實例1 4 1之反應圖1，惟規模增加 且使用L-異白胺酸甲酯氫氯酸鹽替代步驟2中之L-纈 胺酸甲酯氫氯酸鹽而製得。 步驟1 : 修飾：使用1 〇 〇毫克（〇 . 1 4 6毫莫耳）實例5 5，步驟 -351 - (348) (348)200403993 1產物；62.2毫克（0.219毫莫耳）N，N—二琥珀醯亞胺 酯，，.47.0毫克（0.3 64毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺。 步驟2 : 修飾：使用26 5毫克（1 ·46毫莫耳）L —異白胺酸甲 酯氫氯酸鹽，188毫克（1.46毫莫耳）Ν，Ν —二異丙基 乙胺，即得75·5毫克（65。9%產率）白色粉狀之產物： ]H NMR(CD3〇D) 50.78— 0.80 (m， 3H) ， 0·83 — 0.84(m，3H) ，0·90 — 0.95 (m，1H) ^ 1.01-1.03 (m，2H ) ，：l .06 ( d，J = 3.05Hz，9H ) ，1.17— 1.21 (m，2H) ，1.32— 1.42(m，2H) ，：1.68— 1.72(m， 1 H ) ，：1.84 — 1.87 (m，lH) ，2.14—2.20 (m，lH)， 2.30-2.36 (m，lH) ，2.57-2.62 (m，lH) ^ 2.90 -2.95 (m，1H ) ，3.66 (d，J=2.75Hz，3H ) ，3.92 (d， J 二 2.75Hz，3H ) ，4·05— 4.12(m，2H) ，4.39— 4.42 (m，2H) ，4.50— 4.53 (m，1H) ，5.07-5.10( m， 1 H ) ，5.23— 5.28 (m，1H) ，5.73— 5.79 (m，1H)， 5.81 - 5.83 ( m ^ 1H ) ， 7.10— 7.13 (m， 1H) ， 7.17 (t, j=2.44Hz，1 H ) ，7.22— 7.24 (m，1H) ，7.85- 7.87 (m，lH) ，8.10(dd，J=9.16，2.75Hz，lH)； MS m/ z 7 8 5 ( MH+ )。 352 - 200403993
化合物152 化合物1 5 2係遵循實例1 4 1之反應圖1，惟規模增加 且使用L -纈胺酸特丁酯氫氯酸鹽替代步驟2中之L -纈 胺酸甲酯氫氯酸鹽而製得。 步驟1 : 修飾：使用1 〇 〇毫克（〇. 1 4 6毫莫耳）實例5 5，步驟 1產物；62.2毫克（0.219毫莫耳）N，N —二琥珀醯亞胺 酯，47.0毫克（0.364毫莫耳）N，N—二異丙基乙胺。 g 步驟2 : 修飾：使用3 0 6毫克（1.46毫莫耳）L一纈胺酸特丁 酯氫氯酸鹽，188毫克（1.46毫莫耳）N，N —二異丙基 乙胺，即得9 3 . 5毫克（7 8 · 8 %產率）白色粉狀之產物： MS m/ z 8 1 4 ( MH+ ) 〇 實例1 5 3 :化合物1 5 3之製備 -353 - 200403993 o 5 3
V OHO 〆 N H 化合物153 化合物1 5 2係遵循實例1 4 1之反應圖1，惟規模增加 且使用（S) — — 1—甲氧基一 2 -丙胺替代步驟2中 之L -纈胺酸甲酯氫氯酸鹽而製得。 步驟1 : 修飾：使用1 〇 〇毫克（〇. 1 4 6毫莫耳）實例5 5，步驟 1產物；62.2毫克（0.219毫莫耳）N，N-二琥珀醯亞胺 醋，47.0毫克（0.364毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺。 步驟2 : 修飾··使用 130毫克（1.46毫莫耳）（S) — (+) —1—甲氧基—2 —丙胺，188毫克（1.46毫莫耳）N，N 一二異丙基乙胺，即得50.3毫克（47.3%產率）白色粉 狀之產物： 】H NMR ( CD3〇D ) 5 0.96 ( d，J = 7.02Hz，3H )， 0.99 — 1 ·01 ( m，2H ) ，：1.04 ( s，9Η) ，1.15— 1.18 (m，2H) ， 1.39 (dd，J=9.61， 5.34Hz， 1H ) ， 1.84 (351) (351)200403993 (dd，J = 7·93，5. 1 9Hz，1H ) ，1.93 ( s，3H) ，2.15 (q，J 二 9.05Hz，1 H ) ，2.37 ( ddd，J= 13.96，9.84， 4」8Hz，1H) ，2.61 ( dd，J 二 14.04，7.32Hz，1 Η )， 2.90 (ddd，J = 12.89 ^ 8.16，4.88Hz，1H) ，3.19—3.28 (m，2H) ，3·64— 3.67 (m，lH) ，3.92(s，3H)， 4.12 ( dd，J= 11.60，3.97Hz，1 H ) ，4.40 ( s，1 H )， 4.44 ( d，J 二 11.90Hz，1H) ，4.53 ( dd，J 二 9.77， 7.32Hz，1H) ，5.07 ( dd，J= 10.22，1.68Hz，1H )， 5.24 (dd， J 二 17.24， 1.37Hz， 1H ) ， 5.76 - 5.81 (m， 1 H ) ，5.83 (s，1 H ) ，7.10(dd，J 二 9.16，2.44Hz， 1 Η ) ，7.17(d，J=2.44Hz，lH) ，7.23(d，J =
5.80Hz，1 H ) ，7.87 ( d ^ J=5.80Hz，1 H ) ，8.10 (d，J = 9.16Hz，1H)； MSm/z 729 (MH+)。 實例1 5 4 :化合物1 5 4之製備
化合物154 化合物1 5 4係遵循實例1 4 1之反應圖1，惟規模增加 - 355 - (352) (352)200403993 且使用N —甲基L -纈胺酸甲酯氫氯酸鹽替代步驟2中之 L 一纈胺酸甲酯氫氯酸鹽而製得。 步驟1 : 修飾：使用1 〇 〇毫克（〇 · 1 4 6毫莫耳）實例5 5，步驟 1產物；62.2毫克（0.219毫莫耳）N，N —二琥珀醯亞胺 酯，47.0毫克（0.364毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺。 步驟2 : 修飾：使用 265毫克（1.46毫莫耳）N —甲基L-纈胺酸甲酯氫氯酸鹽，188毫克（1.46毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺，即得6 8.2毫克（5 9.5 %產率）白色粉狀 之產物： 1H NMR ( CD3〇D ) δ 0·70 ( dd ， J 二 6.71 ， 2.14Hz ^ 3H ) ，0.89(dd，J=6.41，2.44Hz，3H) ，0.96— 0.98 ( m，1H) ，1.02— 1.04. (m，2H) ，1.07(d，J二 2.14Hz ，9H) ，1.18-1.22(m，2H) ，：1.43-1.47(m，1H) ，：1.84 - 1.87 (m，1H) ，2.11-2.19 (m，2H) ，2.31- 2.37 (m，1 H ) ，2.58— 2.63 (m，1H) ，2.87 (d，J = 2.44Hz，3H ) ，2.90 - 2.94 ( m，1H ) ，3.65 ( d，J = 2.14Hz，3H) ，3.92(d，J=2.14Hz，3H) ，4.10—4.14 (m，1H ) ，4.25 ( dd，J= 10.07，1.22Hz，1H ) ，4.48 (d，J 二 2.44Hz，】H) ，4.50— 4.54 (m，1H ) ，5.08 — 5.10 (m， 1 H ) ，5.25— 5.28 (dd，J=17.09，1.53Hz， - 356 - (353) 200403993 1 Η ) ，5·78— 5.85 ( ηι，2Η) ，7.10 — 7.13(m，lH)， 7.18— 7.19 (m，1 Η ) ，7.24 (dd，J = 5.95 ^ 2.59Hz，1 Η )，7.87-7.89 (m，1Η ) ，8.10(dd，J 二 9.00，2.59Hz ，：l Η )； MS m/ ζ 7 8 5 ( ΜΗ+ )。 實例1 5 5 :化合物1 5 5之製備
化合物155 反應圖1
實例55,步驟1產物 化合物155 步驟 1 : 將碳酸吡啶一 2 -基酯2，2，2 —三氟基—1，1 一二 曱基一乙酯（4 4.0毫克，0 . 1 7 5毫莫耳）及N -甲基嗎啉 -357 - * (354) (354)200403993 (5 9毫克，0.5 8毫莫耳）加至實例5 5，步驟1產物（1 〇 〇 毫克，0.146毫莫耳）之無水四氫D夫喃（2毫升）溶液中 。再將混合物於室溫下攪動24小時。而後將反應混合物 於真空中濃縮並令餘留物溶於二氯甲烷（2毫升）中。繼 而將溶液以pH二4之緩衝溶液（3 X 3毫升）淸洗，再將 淸洗液以二氯甲烷（3毫升）反萃取。而後將有機相結合 及於真空中濃縮。令粗製產物溶於甲醇中，再藉逆相製備 -HPLC予以純化，即得白色粉狀之化合物1 5 5 ( 3 8 · 5毫 克，34·3%產率）： lH NMR ( CD3〇D ) (51.04(s，llH) ，：1.19— 1.22( m，2H ) ，1.23 (s，3H ) ，1·43 (dd，J - 9.3 1 ^ 5.34Hz ，1H) ，1.46(s，3H) ，：1.87 (dd，J=7.93，5·49Ηζ， 1H) ，2. 1 9 ( q，J = 8.8 5 Hz，1H ) ，2.34 ( m，1H)， 2.62 ( dd，J 二 13.73，7.02Hz，1H ) ，2.92 ( ddd，J 二 12.67，8·09，4·88Ηζ，IH) ，3.92 ( s，3H) ，4·06 ( dd
，J = 11.90，3.36Hz，1H) ，4.23( s，lH) ，4.43(d，J =11.60Hz，1 H ) ，4.56 ( dd，J = 10.38 » 7.32Hz，1 H ) ，5.10(d，J二 10·38Ηζ，1H) ，5.27(d，J=17.09Hz， 1H) ，5·75 — 5.80 (m，lH) ，5.82(s，lH) ，7.10(dd ，J = 9.16，2.44Hz，1H) ，7.18(d，J=2.44Hz，lH)， 7.25 (d，J = 6.10Hz » 1 H ) ，7.89 (d，J=5.80Hz，1 H ) ，8.07 ( d，J = 9· 1 6Hz，1H )； MS m/ z 7 6 8 ( MH+ )。 - 358 - (355) (355)200403993 段落E : 供段落E之LC 一 MS狀況 ''段落A〃爲3 0 x 5 0毫米Xterra，4分鐘梯度及4毫 升/分之流速 ''段落B〃爲3 0 x 5 0毫米Xterra，3分鐘梯度及4毫 升/分之流速 ''段落C〃爲4.6x50毫米Xterra，4分鐘梯度及4 毫升/分之流速 ’ ''段落D〃爲4.6x50毫米Xterra，3分鐘梯度及4 毫升/分之流速 -359 - (356) 200403993 實例1 8 0 :化合物1 8 0之製備 一般合成反應圖
實例180c HATU，Et3N 之CH2CI2 液 於室溫下
F
實例180b f
HO
實例180f HATU，Hiinig’s 鹼 之0^12(：12液，於室溫下 TFA: CH2CI2 之l:3v/v混合物
52-98%
化合物1 8 0至1 8 3係藉上述之一般合成反應圖製備。 這些個別之反應乃在它處予以詳細說明。第一個烷基化步 驟方面之例外爲特丁醇鉀之四氫呋喃液（由 Aldrich Chemicals供應）之二甲基甲醯胺液之可提供較方便之處 理步驟：一旦烷基化作用完成後，大多數之二甲基甲醯胺 溶劑乃隨著水淸洗掉。 - 360- (357) (357)200403993
F
化合物 180:BOCNH— P3(L— tert— BuGly)— P2[ (4 R. ) — （ 2 —三氟甲基D奎啉一4 一合氧基）一 S —脯胺酸] —PI (1R，2S Vinyl Acca) — C0NHS02 —環丙烷：物料係 以白色泡沬狀形式獲得，產率6 1 %。 L C / M S 滯留時間一分鐘（MNa+ )[方法 A] : 3.35 (7 74 )。 ]H NMR ( 4 0 0MHz，CD3 OD ) δ ppm 1 .05 ( m ，1 3H ) ，1 . 2 1 (s，9H ) ，1 .42 ( dd ，J = 9. 17, 5.26Hz， 1 H )， 1.86 ( dd，J - 8 .07，5.38Hz ，IH ) ，2. 2 1 ( m， IH )， 2.33 ( m， 1 H ) · > 2.64 ( d d， J = 1 3 · 94， 6.60Hz， 1 H )， 2.93 (m，1H ) ，4.09 (dd，J - 11.49 ^ 2.69Hz，1H )， 4.21 ( s，1 Η ) ，4.52 ( m，1 Η ) ，4.56 ( d，12.23Hz ，IH ) ，5.10(dd，J- 10.39 ^ 1.59Hz，IH ) ，5.27 (d， J= 16.87Hz，1 H ) ，5.58 ( s，IH) ，5.72 ( m，IH)，
7.36(s，lH) ，7.61(t，J=7.70Hz，lH) ，7.83(t，J =7·34Ηζ，IH ) ，8.07 ( d，J = 8.56Hz，IH ) ，8.26 ( d ，J 二 8.56Hz，1 H )。 - 361 - (358) (358)200403993 實例1 8 1 :化合物1 8 1之製備
BOCNH - P3 ( L - tert - BuGly) - P2[ ( 4R ) — ( 2?8 一雙二氟甲基D奎啉—4 —合氧基）—S —脯胺酸]—PI ( 1R，2S Vinyl Acca) —C0NHS02—環丙烷：物料係以白色 泡沬狀形式獲得，產率5 2 %。 LC/ MS 滯留時間一分鐘（MNa+ )[方法 A] : 3.60 (84 3 ) ° 卜H NMR(400MHz，CD3OD) 5ppml.05 (m，11H) ，1.16 (s，9H ) ，1.22 (m，2H) ，1.42 (dd，J - 9.29 ，5.38Hz，1 H ) ，1.86 ( dd，J= 8.07，5.38Hz，1H )， 2.21 (q，J=8.97Hz，1 H ) ，2.33 (m，1H ) ，2.65 ( dd ，j=i3.94，6.85Hz，1H ) ，2.93 (m，1 H ) ，4.07 ( dd ，J=11.98，2.69Hz，1H) ，4.17(s，lH) ，4.52(dd， J = 1 0.52 ^ 6.85Hz，1 H ) ，4.58(d，J=11.98Hz，1H )， 5.10(d，J=10.2 7Hz，m) ，5·2 7((1，：ί=17.12Ηζ，1Η )，5.60(s，lH) ，5.72(m，lH) ，7.46(s，lH)， 7.69 (t，J = 7.83Hz ^ 1 H ) ，8.18 (d，J=7.34Hz，1H ) ，8.50(d，J=8.31Hz，lH)。 -362 - (359) (359)200403993 實例1 8 2 :化合物1 8 2之製備
BOCNH - P3 ( L - tert- BuGly) - P2[ ( 4R ) — (2 — 三氟甲基，8—三氟甲氧基D奎啉一 4一合氧基）一S—脯胺酸 ]-PI ( 1R52S Vinyl Acca) — C0NHS02 —環丙烷：物料係 以白色泡沬狀形式獲得，產率9 9 %。 LC/ MS 滯留時間—分鐘（MNa+ )[方法 A] : 3·62 (8 5 8 )。 】H NMR ( 400MHz，CD3OD ) δ ppml .05 ( m， 1 1 Η ) ，1.2 1 (m，11H) ，1.42 (dd，J=9.05，5.14Hz » 1 H ) ，1.86 (dd，J 二 8.07，5·38Ηζ，1H ) ，2.2 1 ( q ^ J 二 8.64Hz，1H ) ，2.33 ( m，1H ) ，2.64 ( dd，J - 13.94 ^ 6.60Hz，1 H ) ，2.93 (m，1H ) ，4.08 (dd，J =11.98， 2.69Hz，1H ) ，4.18 (s，1H ) ，4.51 (dd，J 二 10.52， 6.85Hz，1H ) ，4.57 ( d，J = 12.23Hz，1H ) ，5.10 (dd，J =10.52，1.22Hz，1H ) ，5.27 ( d ^ J=17.12Hz， 1H ) ，5.59(s，lH) ，5.72(m，lH) ，7.44(s， 1 H ) ，7.63 (t，J=8.07Hz，1H) ，7.78 (d，J = -363 - (360) (360)200403993 7.58Hz，1Η ) ，8.24 (d，J 二 8·56Ηζ，1 Η )。 實例1 8 3 :化合物1 8 3之製備
BOCNH - P3 ( L - tert - BuGly) — P2[(4R) - (2- 三氟甲基，8 —氯基D奎啉—4 一合氧基）一 S —脯胺酸]—PI (1R52S Vinyl Acca ) — C0NHS02 —環丙烷：物料係以白 色泡沬狀形式獲得，產率64%。 LC/ MS 滯留時間—分鐘（MNa+ )[方法 A] : 3.52 (808) ° 4 NMR ( 400MHz，CD3OD ) δ pp m 1 · 0 4 ( m，11Η ) ，：1·21(ηι，11Η) ，：l.41(dd，J=9.41，5.50Hz，lH)， 1.86 (dd，J 二 8.07，5·62Ηζ，1 Η ) ，2.20 ( q ^ J = 8.80Hz ，1Η ) ，2.32 ( m ^ 1 Η ) ，2·63 (dd，J - 13.82 » 6.72Hz ，1Η ) ，2.92(m，1Η ) ，4.07 ( dd ^ J - 12.10 ^ 2.81Hz ，1H) ，4.19(s，lH) ，4.50(dd，J=10.52，6.85Hz， 1H ) ，4.56(d，J=11.98Hz，lH) ，5.10(dd，J二 10.27 ，1·47Ηζ，1Η) ，5.26(d，J=17.12Hz，lH) ^ 5.57 ( s ，]H) ，5.72(m，]H) ，7.4](s，lH) ，7.52(t，J二
8.07Hz，1 H ) ，7 · 9 3 ( d，J = 7 · 5 8 H z，1 H ) ，8 . ] 9 ( d，J -364 - (361) 200403993 二 8.56Hz，1H )。 實例1 8 4 :供以三肽（化合物1 8 4 )及P 2 *進行烷基化作 用之一般步驟 一般反應圖—實例1 8 4 (化合物1 8 4 )之製備
三肽組份，實例1 8 4之製備係藉使用 Ο - 7 —氮雜苯 並三唑一 i 一基（HATU )作爲偶合劑進行接續醯胺偶合作 用而達成。許多標準之偶合劑當然可用以供下列之反應圖 所用。
實例1 8 4 a之製備： 將無水二氯甲烷（8毫升）加至於火焰乾燥燒瓶內， 於室溫下之0—7 —氮雜苯並三唑一1—基（HATU) (820 毫克，2.2毫莫耳），實例180a ( Boc - 4R-羥基脯胺酸 ，417毫克，1.8毫莫耳）及實例180C (環丙烷磺酸1 ( R )一胺基一 2(S) -乙烯基一環丙烷羰基）一醯胺氫氯酸 鹽，4 9 0毫克，].8毫莫耳）之混合物中。再將混合物保 -365 - (362) 200403993 ί寸於乾氮下’其後冷卻至-7 8 °C 。再將亨尼格氏鹼（
Hunig’s base)(一異丙基乙胺，625微升，3.6毫莫耳） 於5分鐘期間徐緩加入，混合物乃轉爲淺橙色懸浮液。繼 而持繪攪拌1小時同時令溫度升至室溫。L C - M S顯示完 全轉換成期望產物1 8 4 a。令粗略反應照例地逐步完成， 以三份（5毫升）水淸洗，再將有機餘留物萃取至乙酸乙 酯（3x5毫升）中。而後將粗製產物藉由真空中移除溶劑 而得。此物料乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 中間體實例184b之製備： 將已乾燥之前一步驟固狀物置於室溫下之9毫升二氯 甲烷中。再將3毫升三氟乙酸加至此溶液中以形成淺黃色 溶液，而後於室溫下持續攪拌2小時。L C - M S顯示並無 原材料184a，而期望產物184b爲主要信號且伴隨著一個 相當於稍早步驟中所夾帶之副產物之信號。再將溶劑蒸發 ’所得固狀餘留物則立即用於下一步驟中而不必更進一步 純化。 三肽，化合物1 8 4之製備：
-羥基 > 366 - (363) 200403993 —S —脯胺酸]-P1(ir，2S Vinyl Acca) — C0NHS02-環 丙院[Notebook 46877 — 128}
將前一步驟之粗製產物（實例1 8 4 b，1 · 8毫莫耳）與 0 - 7 -氮雜苯並三唑—1—基（HATU) (700毫克，1.8 毫莫耳）及 BOC— L —特—白胺酸（實例 I80f，Fluka Chemicals，420毫克，1·8毫莫耳）於二氯甲烷（l〇毫升 )中’於室溫下混合。再將此懸浮液以亨尼格氏鹼（ Hun ig’s base) (1毫升，過量）處理以形成略爲較稀薄 之橙色懸浮液。L C 一 M S顯示有一些轉換成化合物1 8 4。 完全轉換成期望產物1 84則於持續於室溫下攪拌兩天而觀 察到。將粗製反應混合物蒸發至乾。再將餘留物置於乙酸 乙酯中。而後以半飽和之新鮮製備之碳酸氫鈉溶液萃取以 將大多數之HATU移除。繼而將最終之痕量HATU餘留物 (1 -羥基 7 -氮雜苯並三唑）藉以去離子水淸洗而移除 。再將溶劑蒸發，即得990毫克（98% )白色泡沬狀之期 望產物。此物料乃適於直接以親電子劑諸如喹啉及異D奎啉 進行接續之烷基化作用而不必更進一步純化。 LC/ MS 滯留時間—分鐘（MNa+ )[方法 A] : 2.65 (5 79 )。 ]H NMR( 400MHz，CD30D) 5 ppm0.95 ( s ^ 2H )， 0.99 ( :s， 9H ) ，1 · 05 ( m，2H )， 1.2 1 ( m， 1H) ，1 .39 (m， 9H )， 1.84 (dd ，J = 8 . 3 1， 5 . 38Hz， 1H ) 5 1.96 (m， '1 H )， 2.11 (m ，1H ) ，2 • 20 (m， 1H ) J 2.91 (m ， 1 H )， 3.80 (m ，2H ) ，4 .28 (d，. 1-9. 78Hz， -367 - (364) (364)200403993 1H ) ，4.3 5 ( dd，J = 9·90，6.97Hz，1 H ) ，4.47 ( 1H) ，5.11 (m，1H) ，5.29 (d，J=17.12Hz，ih) 5.75 ( m，1H ) 〇 三肽（化合物184)以親電子劑進行之烷基化作用 將化合物 184，（ 0.5 - 1 . 〇毫莫耳），經取代4 一氯 基D奎啉（1 · 〇當量）及氯化鑭（l a C 13無水小珠，使用由 Aldrich所供應者，分子量245克/莫耳；1.0當量）加至 已火焰乾燥之2 5毫升圓底燒瓶中。注意：此添加劑之涵 蓋經發現在某些情況下有所助益，特別是在使用較不具反 應性之親電子劑時。此試劑可（如果親電子劑足以對陰離 子性烷基化作用具反應性，則此試劑有時可省略）於2毫 升無水二甲基甲醯胺中。無機鹽於室溫下僅能溶於二甲基 甲醯胺中。邊於氮下攪拌邊將混合物冷卻至一 7 8它（乾冰 /丙酮浴）。再將特丁醇鉀（1 ·〇Μ，使用由Aldrich所供 應者，5 · 5當量）之四氫呋喃溶液加至此已冷卻之混合物 中，混合物之顏色由無色變爲淺黃或綠色。繼而將其於一 7 8 °C下攪拌一段時間，此時間乃依4 -氯基喹啉之反應力 而定（由-7 8 °C下數小時至於室溫下過夜）。終了之時， 無機鹽亦發現變爲微細乳膠。而後以半飽和氯’化錢水性溶 液（2毫升）令反應中止。再將有機物料萃取至乙酸乙醋 (1 0毫升X 3 )中。繼而將有機層結合，以去離子水（！ 〇 毫升X 2 )反淸洗。再將有機部分予以蒸發以得藉LC _ MS 測知富含期望產物之粗製混合物。繼而將期望產物藉製備 - 368 - (365) 200403993 一 HPLC並使用標準分離參數（代表例爲3.0 x 50毫米 Xterra柱，4分鐘梯度及4毫升/分之流速）予以離析， 即得分析純質之期望產物。1 -鹵基異喹啉系列之烷基化 作用係以完全相同之方式進行。 實例1 8 5 :化合物1 8 5之製備
遵循實例1 8 4中所述之三肽烷基化之一般步驟，即得 50%產率之白色泡沬狀之 BOCNH — P3 ( L — tert — BuGly )一 P2[(4R) — (7—三氟甲基D奎啉一 4 —合氧基）—S — 脯胺酸]—P 1 ( 1R，2S Vinyl Acca ) — CON H S02 —環丙烷， LC/ MS 滯留時間一分鐘（ΜΗ+ )[方法B] : 2.32 (
7 5 2 ) ° ]H NMR(400MHz，CD30D) 5ppml.02(s，9H)， 1.06(m，llH) ，：l.22(m，2H) ，1.43(dd，J=9.41， 5.26Hz，1H ) ，1.88 (dd，J=8.19，5·50Ηζ，1H ) ，2.23 (q，J=8.80Hz，lH) ，2.42(m，lH) ，2.75(dd，J = 14.06，6.48Hz，1H) ，2.93 (m，1H) ，4.10 (m， 2H ) ，4.61(m，2H) ，5.12(dd，J=10.39，1.59Hz， 1 H ) ，5.2 9 ( d，J = 1 7 . 1 2 H z，1 H ) ，5 · 7 2 ( m，2 H )， - 369 - , (366) 200403993 7.61 ( d，J= 6.36Hz，1H) ，7.96 ( d，J= 8.80Hz， 1 H ) ，8 · 3 8 ( s，1 H ) ，8 · 5 9 ( d，J = 8 . 5 6 H,z，1 H ) ，9 . 1 4 (d，J二 6.36Hz，1H )。 實例1 8 6 :化合物1 8 6之製備
遵循實例1 84中所述之三肽烷基化之一般步驟，即得 50%產率之白色泡沬狀之 BOCNH — P3 ( L— tert — BuGly )—P2[(4R) — (8 —三氟甲基D奎啉—4 —合氧基）—S — 脯胺酸]—PI ( 1R，2S Vinyl Acca) - C0NHS02—環丙烷。
LC/ MS 滯留時間—分鐘（MH+ )[方法 B] : 2.48 ( 7 5 2 )。 1H NMR ( 400MHz，CD3OD) 5 ppml.02 ( s，9H )， 1.05 (m，2H) ，：l.l3(s，9H) ，1.23(m，2H) ^ 1.42 (dd，J= 8.68，5.50Hz， 1H ) ，1.87 ( dd，J= 8.07， 5.38Hz ，1 H ) ，2.21 (q，J : 二 8.80Hz ，1H ) ，2.36 ( m 1 H )， 2.69 ( d d，J = :14.06 ， 6.97Hz， 1H ) ，2·93 ( m 1H )， 4.08 ( d d ? J 二 :11.98 ，2.93Hz ，：l H ) ，4.15 ( s 1H )， 4.54 ( d d，J — 10.52， 7.09Hz， 1 H )， 4.60 ( d : -370 - (367) 200403993 - 12.47Hz’ 1 Η) ’ 5.11 (dd，J：=ig.52，1·71Ηζ，1H) 5.28(d^J-15.90Hz ^1H) ^5.58(s^lH) >5.72(m
1H ) ，7.32 ( d，J 二 5.87Hz，1H ) ，7.69 ( t , J
7.95Hz， 1 H .22 ( d J = 7.09Hz，1H) ,8.55(d， • 62Hz，1 H ) 二 8·07Ηζ，1H ) ，8·88 ( d，j = 6 —特丁基異喹啉 供 6— F，6 —乙基，6 —異戸 P2*築塊用之異D奎啉中間體之製備。 通常，下列實驗中所用之6 -氟基及6 -烷基異D奎啉 係經由下列槪述之Pomerranz — Fritsch合成法製備（典型 步驟：旋光8，8 -二經取代1，1 一二異D奎啉之製備，K. Hirao? R. Tsuchiya, Y. Yan〇5 h. Tsue? Heterocycles 42 ( 1 1996， 415-422
產物則經由它處所述之法經由N 氧化物中間體轉換成1 -氯基衍生物 一般合成反應圖 OMe a OMe
•UCH。 試劑及反應狀況：（a )於苯中迴流，共沸移除水； (b)第一步驟，氯甲酸乙酯，亞磷酸三甲酯之四氫呋喃 液，第二步驟：四氯化鈦之氯仿液；（c )間位一氯基過 苯甲酸之二氯甲烷液；（d )磷醯氯之苯液 -371— (368) (368)200403993 R 異喹啉，產率 1 -氣化物，結合產率 F 2 0 43 Et 7 6 65 i-Pr 14 18 t - Β υ 47 55 實例1 8 7 :化合物1 8 7之製備
BOCNH - P3 ( L - tert - BuGly) - P2[ ( 4R ) — (6 — 氟基 異嗤啉一 1 一合氧基）一 s -脯胺酸]—PI ( 1R，2S Vinyl Acca) —C0NHS02—環丙烷：物料係以白色泡沬狀 形式獲得，產率1 2 %。 L C / M S 滯留時間一分鐘（MN a + )[方法 C ] : 3 . 8 1 (724 ) 〇 NMR ( 4 00MHz， CD3 OD ) 5 ppm 1.05 (m ，1 3H ) ，1 · 22 (s，9H ) ，1.42 (m ，1H ) ，1 . 86 ( m ， 1 H )， 2.2 1 ( m，2 Η ) ， 2.61 ( d d， J = 1 3 · 69， 6.60Hz， 1 H )， 2.93 ( m，] Η )， 4.05 ( d，· I = 13.69Hz ，1 H )， 4.21 ( ，1Η ) ，4.4 9 ( m ，2H ) 5 5 . ]1 ( d， J = 1 0.03Hz ^ 1 H )， - 372 - (369) (369)200403993 5.28 ( d ^ J 二 17·61Ηζ，1 H ) ，5.72 ( m ^ 1 H ) ，5.86 ( d ，J=4.40Hz，lH) ，7.31(m，2H) ，7.48(d，J 二
8.3 1Hz ^ 1 H ) ，7.97 (d，J=6.36Hz，1H ) ，8.26 ( d ^ J =6 · 1 1 Hz，1 H )。 實例1 8 8 :化合物1 8 8之製備
上述烷基化作用可得作爲主要產物之1 一氯基異喹啉 ：BOCNH - P3 ( L - tert - BuGly) - P2[ ( 4R ) — (1—氯 基 異喹啉一 6 —合氧基）一 S -脯胺酸]一 PI ( 1R，2S Vinyl Acca) —C0NHS02—環丙烷：物料係以白色泡沬狀 形式獲得，產率40.2%。 LC/ MS 滯留時間一分鐘（MH+ )[方法 C] : 3·81 ( 7 18) 〇 ]H NMR(400MHz，CD3OD) 5ppml.00(s，9H )， 1.06 ( m ? 2H )， 1 .25 ( s ，11H ) ，1 · 4 1 ( m ，1 H ) ^ 1.86 (d d，J : =8.07 ， 5.38Hz， 1 H )， 2.25 ( m ^ 2H ) ，2.54 (dd，J - 二 12.96 ，6.60Hz， 1H ) ，2.9 2 ( m， 1H ) ，4.06 (d d，J = =11.98 ，2.69Hz ，1 H ) ，4.20 ( s ， 1H ) ，4.3 1 -373 - (370) 200403993
(d，J=11.74Hz，lH) ，4.45(dd，J=S 1 H ) ，5.11 (dd，J 二 10.27，1.71Hz，1H ) = 17.36，1.47Hz，1H) ，5.36(s，lH) 1H ) ，7.35(d，J=9.29Hz，lH) ，7.40( (d，J 二 5.87Hz，1H) ，8」3(d，J=5· 8.25 ( d，J= 9.29Hz，1H )。 實例1 8 9 :化合物1 8 9之製備 丨.78，7.58Hz ^ ，5.28 ( dd，J ，5.74 ( m ， s，1H ) ，7.70 87Hz ， 1H)，
BOCNH - P3 ( L - tert — BuGly ) - P2[ 乙基 異嗤啉一 1 一合氧基）一 s —脯胺酸 Vinyl Acca) —C0NHS02—環丙烷：物料信 形式以4.6毫克黃色固狀物獲得（4.2% )。 LC/MS 滯留時間一分鐘（MH+)[方 7 12)。 ]¥L NMR ( 4 0 0MHz，CD30D) 5 ppml .( 1 .07 ( m，2H ) ，1 ·22 ( m，1 1H ) ，1 .28 ，3H)1.41(m，lH) ，：l.85(m，lH)，： ，2.60 ( dd，J = 13·69，6·85Ηζ，1H )， 7·66Ηζ，2Η) ，2.93(m，lH) ，4.02(d， (4R ) — ( 6 — ]-P 1 ( 1 R52S 5以白色泡沬狀 法 B] : 2.70 ( ：)1 ( s，9H )， (t，J = 7.91Hz 2.25 ( m，2H ) 2.80 ( q，J = J - 3 1.06Hz ^ ‘ -374 ^ (371) (371)200403993 1 Η ) ，4.23(s，lH) ，4.42(m，lH) ，4.54(m，lH) ，5.10((1，：ί=10.2 7；Ηζ，1Η) ，5.28(d，J 二 17·12Ηζ， 1 Η ) ，5.74(m，lH) ，5.84(s，lH) ，7.25(d，J =
5.87Hz，1 H ) ，7.38 ( d ^ J=8.56Hz，1H ) ，7.59(s，1H )，7.90 (d，J=6.24Hz，1 H ) ，8.09 (d，J=8.56Hz， 1H )。 實例1 9 0 :化合物1 9 0之製備
BOCNH— P3(L— tert— BuGly) - P2[ ( 4R) — (6 — 異丙基異喹啉—1 —合氧基）一 s-脯胺酸]一 PI ( 1R，2S Vinyl Acca) — C0NHS02-環丙烷：物料係以白色泡沫狀 形式獲得，產率6 9 %。 LC/ MS 滯留時間—分鐘（MNa+ )[方法 B] : 2·76 (7 49 ) ° ]H NMR ( 4 00MHz，CD30D ) δ ppml .05 ( m， 13H) ，1.20(m，9H) ，：l.31(d，J=6.85Hz，6H)， 1.42 ( m ^ 1H) ，1 .86 ( dd，J = 8.07，5.62Hz，1H )， 2.26(m，2H) ，2.62(dd，J=13.69，6.85Hz，lH)， 2.9 3 ( m，1H ) ，3 . 0 7 ( m，1H ) ，4.0 6 ( m，1 H ) ，4 · 2 ] -375 - (372) 200403993
(s，lH) ，4.52(m，2H) ，5.11(d，J=l〇.2 7Hz，lH )，5.28(d，J=17.12Hz，lH) ，5.74(m，lH) - 5.84 (s，1 H ) ，7.32(d，J - 6.11Hz ^ 1 H ) ，7.46(d，J =
8.56Hz，1H) ，7.64(s，lH) ，7.90(d，J=6.11Hz，lH )，8.13 ( d，J= 8.56Hz，1H )。 實例1 9 1 :化合物1 9 1之製備
BOCNH — P3 ( L — tert — BuGly) — P 2 [ ( 4 R ) 一 ( 6 — 特丁基異咱啉—i —合氧基）—s —脯胺酸]一 pi(1R，2s
Vinyl Acca) -C〇NHS〇2-環丙院：物料係以白色泡沬狀 形式獲得，產率8 1 %。 LC/ MS 滯留時間一分鐘（MH+ )『士、+ χ ^ L 方法 β ] : 2.8 4 ( 7 40 ) ° 1 ( s ， 9H)， ，2H ) 5 1.39 JH NMR ( 400MHz，CD3OD) ά Ppmi 〇 1 .06 ( m，2Η ) ，：I . 1 8 ( s，9Η ) 5 1 .22 r ^ v m (s， 9H) ， 1.43 (m， 1H) 、dd，j = 8.19， 5.50Hz，1H ) ，2.27 ( m，2H ) ，2.63 h J k dd，j = 1 3 .57， 6.97Hz，1H ) ，2.93(m，1H ) ，4.〇6r (m，ih ) ，4.20
(s，1H ) ，4.52 ( m，2H ) ，5. 1 〇 ( H 、d，J 二]1.49Hz , - 376 ^ (373) 200403993 1H) ，5.28(d，J=17.12Hz，lH) ，5.73(m，lH)， 5*84 (s’ 1H ) ， 7.36(d， J = 6.11Hz， 1H ) ， 7.66 ( d d 5 J=8.80，1.22Hz，1H) ，7.7 8 (s，IH) ，7.91 (d，J = 5.87Hz v 1H ) ，8.15(d，J=8.80Hz，1H)。 6—異丙氧基及6-特丁氧基異_啉中間體之製備： 一些6-烷氧基一 1 一氯基異D奎啉係藉將6-氟基一 1 一氯基異喹啉以相關之醇化物金屬離子諸如特丁醇鉀（5 3 % )及異丙醇鈉（54% )進行直接，ipso置換作用而製得 一般合成反應圖
R=醇化物陰離子諸如特丁基，異丙基
令6 —氟基- 1 -氯基異D奎啉以以異丙醇鈉及特丁醇 鉀之二甲基甲醯胺液進行芳族親核性置換作用，即得分別 爲主要產物之相關之6—異丙氧基（54%):
1H NMR(400MHz，氯仿一d) (5ppml.43(d，J = 6.11Hz，6H) ，4.76(m，J=6.11Hz，lH) ，7.08(d，J =2.45Hz，1H ) ，7.29 ( dd，J 二 9.29，2.45Hz，H )， 7.50 (d，J — 5.6 2 H z 5 1 H ) ，8.18 (d，J 二 5.87Hz，1 H ) ，8.24(d，J二9.29HzH)及6 —特丁氧基—l —氯基異嗤 -377 - (374) 200403993 啉（55% )： 】H NMR ( 400ΜΗς，氯仿—d ) 5 ppml.48 ( s， 9H) ’ 7.31 (m，2H) ，7.47(d，J=5.62Hz，1H)， 8.18 (d，J=5.62Hz，1H) ，8.21 (d，J=9.78Hz，1H) ’再將這些6 —烷氧基一1 一氯基異喹啉如同實例丨8 4中 所述地以三肽予以烷基化，即得下示之期望產物。 實例192 ··化合物192之製備
〇 6
BOCNH — P3 ( L — tert — BuGly) — P 2 [ ( 4 R 異丙氧基異嗤啉一 1一合氧基）一 s-脯胺酸]—μ ( 1R，2S Vinyl Acca) -C0NHS02 —環丙烷：物料係以 tii 泡沬狀形式獲得，產率5 9 %。 LC/ MS滯留時間一分鐘（MH+ )[方法C] : 3 87 7 42
!H NMR ( 400MHz，CD3OD ) δ ppm0.99 ( s , UH 5.87HZ， 5.38Hz， 6 · 8 5 H z， J · 3 0 H z， 1.06(m，2H) ，1.21(s，9H) ，：l.3 7(d，j = 6H ) ，1.42( m，1H) ，1.86(dd，J=8.〇7, 1H ) ，2.25(m，2H) ，2.61(dd，J=13.69, 1 H ) ，2.92(m，lH) ，4.04(dd，J=11.86, - 378 - (375) (375)200403993 1 Η ) ，4.21(brs，lH) ，4.49(m，2H) ，4.78(h，J二 5.87Hz，1H) ，5.10 (dd，J 二 10.39，l'3 5Hz，1H)， 5.28 ( d，J 二 16·87Ηζ，1H ) ，5.73 ( m，1H) ，5.79 (d，J - 11.25Hz ^ 1 H ) ，7.07 ( dd ^ J=9.05，1.96Hz， 1H) ，7.18(d，J=2.20Hz，lH) ，7.26(d，J =
6.11Hz，lH) ，7.85(d，J=6.11Hz，lH) ，8.10(d，J =9.05Hz，1 H )。 實例193 :化合物193之製備
BOCNH- P3 ( L- tert- BuGly) - P2[ ( 4R ) — (6- 特丁氧基 異哮啉一 1 一合氧基）—s -脯胺酸]一 P 1 ( 1R，2S Vinyl Acca) — C0NHS02—環丙烷：物料係以白色 泡沫狀形式獲得，產率3 9 %。 LC/MS 滯留時間—分鐘（MH+)[方法 C]: 3.99( 7 56 ) ° 】HNMR(400MHz，CD3OD) 5ppml.03(brs，13H) 1 . 1 9 ( s ，9 1 ) ，1 .42 ( m ' ，1 OH ) ^ 1.86 (dd， J - 7.83 5.62Hz， 1H )， ，2.24 ( m , 2H )， 2.60 ( dd，J 二 1 3.6 9 6.85Hz， 1 Η ) ，2.93 ( 111 ， 1H )， 4.04 ( dd， J =11.49 - 379 - (376) (376)200403993 ，2·93Ηζ，1Η) ，4.23(s，1H) ，4.49(m，2H) 5 5.10 (d，J = 1 1·2 5Ηζ，：H )，5.27 ( d，J = 16.8 7Hz，1H )， 5.73 (m，1H) ，5.81 (s，1H) ，7.13 (dd，J=8.80，
1.47Hz，1 H ) ，7.25 (d，J 二 5.87Hz，1Η ) ，7.33(d，J = 2.20Hz，1 H ) ，7.87(d，J=6.11Hz，1H) ，8.10 (d， J - 9.05Hz ^ 1 H ) 〇 酞嗪P 2 *衍生物之製備： 通常，令1 一氯基酞嗪及1，4〜二氯基酞嗪平順地接 受院基化作用以得期望產物。然而，市售i -氯基舦嗪及 i ’ 4-二氯基酞嗪常受一些水解物料所污染。以磷醯氯其 後立即烷基化則可得更一致之結果。 一般合成反應圖
-380 - (377) (377)200403993 反應狀況：（a )磷醯氯之二氯乙烷液；（b )以三肽 進行烷基化；（c )咪唑（R = CH )，三唑（R二N )之鈉 代衍生物 ‘ 實例194 :化合物194之製備
BOCNH- P3 ( L- tert- BuGly) — P2[ ( 4R)—(酞 嗪一 1—合氧基）—S —脯胺酸]—Pl(lR，2SVinylAcca) —C0NHS02 —環丙烷：物料係以白色泡沬狀形式獲得， 產率4 1 %。 LC/ MS 滯留時間—分鐘（MNa+ )[方法 B] : 2.07 (707) 〇 NMR(400MHz，CD3OD) 5ppml.03(m，9H )， 1.06(m，4H) ，1.14(s，9H) ，：1·20(ηι，1Η) ，1·43 (m，1H ) ，1.87 (dd，J=8.07，5.62Hz，1 H ) ，2.24 (q，J=8.80Hz，lH) ，2.38(m，lH) ，2.76(dd，J = 14.18，7.09Hz，1H ) ，2.92 ( m，1H) ，4.11 ( m， 2H ) ，4.62 (m，1H ) ，5.11 (dd，J=10.27，1.71Hz， 1 H ) ，5.29 ( dd ^ J =17.12，1.22Hz，1 H ) ，5.72 ( m ^ 1H ) ， 5.96(s，1H) ， 8.26(m，2H) ， 8.46( m， 2H ) ，9.84 ( s，1H ) -381 - (378) (378)200403993 實例1 9 5 :化合物1 9 5之製備
CI
BOCNH - P3 ( L - tert - BuGly) - P2 [ ( 4R ) — (4 — 氯基 酞嗪一 1 一合氧基）一 s -脯胺酸]—P1(1R52S Vinyl Acca ) — C0NHS02 —環丙烷：物料係以白色泡沬狀 形式獲得，產率23%。 LC/ MS 滯留時間—分鐘（MNa+ )[方法 C] : 3.52 (742 ) ° ]H NMR ( 400MHz ， CD3〇D ) δ ppml.01 ( s ， 1 1 Η ) ，：1.06 (m，2 H) ，1.14(s，9H) ，1.22(m， 1 Η ) ，1.43(m，lH) ，：!.87(m，lH) ，2.21(m， 1H ) ，2.35(m，J=10.27Hz，lH) ，2.70(m，lH)， 2.93 (m，lH) ，4.05(d，J=3.42Hz，lH) ，4.58(m，
2H ) ，5.11 (dd，J=10.39，1.10Hz，1 H ) ，5.28 (d，J = 17·3 6Ηζ，1Η) ，5.73(m，lH) ，5.93(s，lH)， 7.99 (m，lH) ，8.07(t，J=7.7 0Hz，lH) ，8.26(dd， J= 8.19，2.32Hz，2H )。 4 一 （咪唑一1 —基）酞嗪及 4 — ( 1，2，4 —三唑一]一 -382 - , (379) 200403993 基）酞嗪P2*衍生物之製備： 令上示產物，化合物 1 95，B.OCNH — P3 ( L - tert -BuGly ) - P2[ ( 4R ) — (4—氯基酞嗪一 1—合氧基）一 S—脯胺酸]—P1(1R，2S Vinyl Acca ) — CONHS〇2 —環丙 烷，藉以碘型唑類諸如咪唑及三唑等之陰離子進行置換作 用，即得下示4 -唑經取代之酞嗪衍生物： 實例196 :化合物196之製備 其係藉將4 -氯基酞嗪（化合物1 9 5 )以咪唑之鈉
BOCNH - P3 ( L - tert - BuGly) — P2[ ( 4R) 一 （ 4 — 咪唑—1 —基）酞嗪一 1 一合氧基]—S -脯胺酸]—p i ( 1R，2S Vinyl Acca) —C0NHS02—環丙烷：物料係以白色 泡沬狀形式獲得，產率23%。 LC/ MS 滯留時間一分鐘（MNa+ )[方法B] : ；[ 94 (7 7 3 )。 ]H NMR ( 400MHz，CD3OD) (5 ppm 1 ·〇3 ( s , 9H)， ，】.20(m，9H) ，1.24( ni，Ί
-383 - (380) (380)200403993 (m，2H ) ， 1.88 ( dd，8.19，5.50Hz，1H ) ，2.23 ( m ， 1H ：)，2.4 1 ( m 5 1H ) 5 2. 7 5 ( :m，J 二 14.92Hz 1H )， 2. 9 3 ( m 5 1H )， 4.14 ( m ， 2H )^ 4.60 (dd， J 10 .15 ，t ϊ.97Ηζ， 2H )， 5.12 ( dd ，J = 10.27, 1.47Hz 1 H ) ，5 .29 ( dd ，：[=1 7 • 24， 1 .35Hz， 1 H )，： 5.74 ( m 1H ) ，6 ».09 ( s ，1 H ) ，Ί. 85 ( s , 1H ) ，7 • 94 ( m 1 H ) ,{ 5.10 ( m ，2H ) ，8 „ 43 ( m ， 1 H )，‘ 5.17( s 1H )， 9. 4 6 ( s， 1H )。 在置換反應期間，亦離析出小量de - BOC副產物（
NH2 - P3 ( L - tert - BuGly) - P2[(4R) — (4-( 味Π坐一 1 一基）駄D秦—1 一合氧基]一 s -脯胺酸]—Pl( 1R，2S Vinyl Acca) — C0NHS02 —環丙烷：物料係以白色 泡沬狀形式獲得，產率1 7 %。 L C / M S 滯留時間一分鐘（Μ Η + )[方法Β ] : 1 . 2 2 ( 65 1) ° 】H NMK (400MHz，CD30D) (5 p p m 1 . 1 6 ( s ^ 9H )， 1.23 (m，2H) ，1.42 (dd，J - 9.41，5.50Hz，1 H )， > -384 - (381) 200403993 1 .89 (m ，1 Η )， 2.26 ( q ，J : -8. 97Hz， 1H) 5 2. .43 (m， 1H ) ，2 • 78 ( d:j ，J 二 1 A .06， 7,2 1Hz，： 1H ) 5 2. 93 (m， 1H ) ，3 , ,7 4 ( m， 1H ) ? 4 .11 (s ，1 H ) ，4 .22 ( dd ，J = 12.23，3 .91 Hz， 1H ) ? 4. 4 7 (m ，2H ) ，4 • 71 ( dd ，J = 10.2 7，1 7.09Hz， 1H ) ? 5 • 12 (m ，1 H ) ，: 5.29 (d ，J 二 1 7。3 6 Hz ，1 H )， 5.71 ( m ，1H ) ，6 · 1 3 (t， J = 二 3.6 7Hz， 1 Η ) ，7 。87 ( s ， 1H) 5 7 · 9 7 (m ，1H ) ，8. 14 ( m ， 3H ) ，8. 41 ( m，1 H ) ，9.47 ( s ， 1H) 〇 實例 198 :化合物 1 98 之 製 備 其係 藉將4 - 氯基 酿 嗪 (化 合物1 95 ) 以 1 ，2 ，4 -
三唑之鈉鹽於二甲基甲醯胺中，於 5 5 - 6 5 t下置換而製
BOCNH— P3(L— tert— BuGly) — P2[(4R) — (4- 〇，2，4一三唑一 1 一基）酞嗪一 1 一合氧基）一 S—脯胺 酸]—PI ( 1R32S Vinyl Acca ) — C0NHS02 —環丙院：物料 係以白色泡沫狀形式獲得，產率62%。 L C / M S 滯留時間—分鐘（MN a + )[方法 C ] : 3 . 3 5 - 385 - (382) 200403993 (7 74 ) ° 1H NMR ( 5 0 0MHz，CD3OD) 5 ppm0.97 ( s，9H )， 1 · 0 1 ( m，2 H ) ，1 · 1 0 ( s，9 H ) ，1 . 1 6 ( m，1H ) ^ 1.3 7 (m，2H) ，1.82( m，lH) ，2.18(d，J=8.55Hz， 1H ) ，2.32 (m，1H ) ，2.69 (dd，J=13.58，6·87Ηζ， 1 H ) 52.88(brs，lH) ，4.06(d，J=11.60Hz，lH)， 4.13 (s，1 H ) ，4.53 (m，J=9.16Hz，1 H ) ，4.61 (d， J=11.90Hz，1 H ) ，5.06 ( d ^ J=10.07Hz，1 H ) ，5.23 (d，J = 17·40Ηζ，1H) ，5.68(m，1H) ，5.98(s， 1 H ) ，7.97(m，2H) ，8.30(m，J=11.90Hz，2H)， 8.44 ( d ^ J=7.63Hz，1 H ) ，9.14 (s，1H)。
4 一羥基及4 一烷氧基酞嗪P2 *衍生物之製備： ci 〇R
反應狀況：（a )醇化鈉諸如甲醇鈉，乙醇鈉及異丙 醇鈉 - 386 - (383) (383)200403993 實例1 9 9 :化合物1 9 9之製備
令4 -氯基酞嗪（化合物1 9 5 )溶於室溫下之無水 異丙醇中，再將1 . 0當量異丙醇鈉加入，而後令所得懸浮 液至迴流。即得期望產物，4.5毫克（20% )黃色固狀物 〇 LC/MS 滯留時間—分鐘（MH+)[方法B]: 2.68( 74 3 ) ° ]H NMR ( 400MHz，CD3OD) ά ppml.02 ( m，1 1 Η ) ，1.20(m，11H) ，：l.42(m，1H) ，1.49(d，J=6Hz，
6H ) ，1.87(dd，J 二 7.95，5·50Ηζ，1H ) ，2.21 (m，1 H )，2.23(m，lH) ，2.66(m，lH) ，2.93(m，lH)， 4.08 (q，J 二 7.09Hz，1H ) ，4.19 (s，1H ) ，4.55 (m， 2H ) ，5.11 (d，J = 10.27Hz ^ 1H ) ，5.28 (d，J = 17·61Ηζ，1H) ，5.48 ( m，1H) ，5.7 0 ( d，J = 1 0 · 0 3 H z
，：IH) ，5.81(m，lH) ，7.90(m，2H) ，8.16(m，2H 實例200 :化合物200之製備 同樣地，即可製得：BOCNH— P3 (L— t— BuG】y)— ， - 387 - (384) (384)200403993 P2[ ( 4R ) — ( 4一乙氧基酞嗪—1 -·合氧基）—S—脯胺酸 ]—PI ( 1R，2S Vinyl Acca) - CONHS〇2 —環丙烷。
即得4 · 0毫克黃色固狀物（1 6.0 % )。 LC/MS滯留時間-分鐘(MH+) ： 2.5 2 ( 7 2 9 )[方法 B] 〇 1 HNMR ( 400MHz，CD3OD) 5ppml.01 (s，9H)， 1.06( m，2H) ，：l.l6(s，9H) ，：1.24(m，2H) » 1.43 (dd，J 二 9.78，5·14Ηζ，1H) ，1.53 ( t，J= 6.97Hz， 3H ) ，1.87 (dd，J=8.19，5.50Hz，1H ) ，2.22 (q，J = 8,97Hz，lH) ，2.32(m，lH) ，2.67(m，lH) ，2.93 (m，1H) ，4.06 ( d，J = 8.56Hz，1H ) ，4.19 ( s， 1H ) ，4.56(m，4H) ，5.10(m，lH) ，5.30(m， 1H ) ，5.74 ( m，1H ) ，5.82 ( s，1H ) ，7.94 ( m， 2H ) ，8.16(d，J=7.83Hz，lH) ，8.21(m，lH)。 - 388 - 200403993 5) 8 3 合化 1A ο 2例實
BOCNH— P3(L— t— BuGly) — P2[(4R) — (4—甲 氧基 献嗪 -1 - 合氧基）- - S —脯胺 酸]—PI ( 1R? 2S Vinyl A c c a )- conhso2 —環丙 烷之產率 爲 30.2%。 LC/ MS 滯 留時間-分鐘 (MH+ ) 2.42(71 5 ) [方法 B] NMR ( 4 00MHz， CD3〇D ) (5 ppm 0.9 6 (s ，9H ) ? 1.07 (m ，2H ) ，1 ·20 ( m，11H ) 1.43 ( dd ，J = 9.29 5.38Hz， 1 H )， 1 .87 ( dd ，J = 8.07 ， 5.62Hz， 1 H )，2· 22 (q ，J 二 8.80H z，1 H )， 2.31 ( m ， 1 H ) ，2 • 66 (d，J = 8.0 7Hz ^ 1H ) ，2.93 ( m ，1H )， 4. 06 ( dd ， J = :11.98 3.18Hz， 1H ) ，4.19 ( d ，J = 3.42Hz ^ 4H ) ，4, ,54 ( m 2H ) ，5 .1 1 ( m，1 H )， 5.28 ( d ? _ J = 17.36Hz ，1 H ) ， 5.73 (m ，1H ) ，5.83 ( s ，1 H )， 7 • 9 5 ( m， 2H )，8· 19 (m ，2H )° 實例202 :化合物202之製備 欲將 BOCNH— P3(L—tert— BuGly) - P2[ ( 4R )—
(4 一氯基酞嗪一〗—合氧基）—S —脯胺酸]一 PI ( 1 R; 2 S - 389 - (386) 200403993 以四D坐之
Vinyl Acca ) 一 C0NHS02—環丙烷（實例 鈉鹽置換，即大部分獲得4 -羥基，水解彳勿 OH J 枓，
即得淺乳白色固狀之BOCNH — P3 ( L — t〜η ^ huGly )— P2[ ( 4R ) — ( 4 —羥基酞嗪一1 一合氧基）〜3 ^ ύ 一脯胺酸] —PI (1R，2S Vinyl Acca) — CONHS〇2—環丙院（442^ LC/ MS 滯留時間一分鐘（ΜΗ + ) : 2.18 ( 7〇 ! ) f 方 法B]。 1H NMR ( 400MHz，C D3 〇D ) 5 ppml.01 ( s，9¾ )， 1.05(m，2H) ，1.23(m，11H) ，1.42(dd，J=9.29， 5.38Hz，1 H ) ，1.87 (dd，J=8.07，5.38Hz，1 H ) ，2.21 (m，2H) ，2.63(m，lH) ，2.93(m，lH) 5 4.0 0 ( s
，1 H ) ，4.20 ( s 5 1H ) ，4.50 ( m 5 2H ) ，5.11 (dd，J = 10.27, 1·47Ηζ，1H) ，5.29 (d，J二 16.8 7 Hz，1H)， 5.59 (s，lH) ，5.73(m，lH) ，7.86(dd，J二 5.75’ 3·30Ηζ，2H)，8.01 (dd，J二 5.87，3·42Ηζ，1H) ’ 8·29 (dd，J=5.8 7，3.42Hz，1H)。 經由烷基化擬案進行之5，6 -二取代之異鸣D林p 2 *衍 生物之製備= -390 - (387) 200403993 一般合成反應圖 Θ
SR,
實例203 h *=正丁基 SRt
e〜F.
CI 實例205 R1=正丙基 % =乙基
實例208 R2=甲基
反應狀況：（a ) LDA之四氫呋喃液（b )烷基二硫η —PrS ) 2 ( c )醇化鈉諸如甲醇鈉；（d )噻吩2 —羧醛； (e)二氧化猛之苯液 實例203 :化合物2 03之製備
將LDA之環己烷溶液（1.5M，0.23毫升，0.35毫莫 耳）加至已冷卻（一 78t)之1—氯基—6—氟基異喹啉 (59毫克，〇·32毫莫耳）之2毫升四氫呋喃溶液中。再 將此橙色溶液攪拌2小時，其後以正丙基二硫（60微升 ，純物料，過量）處理。而後令反應於3 0分鐘期間加溫 至室溫。繼而以半飽和氯化銨溶液令反應中止。再將有機 -391- (388) (388)200403993 餘留物萃取至乙酸乙酯中。L C 一 M S分析指出約有5 0 %轉 換成期望產物與主要之原材料。而後將期望產物藉短柱（ 4公分x2公分，砂膠型一 H)並以5%乙醚之己烷液洗提 而予以純化，即得2 9毫克（3 6 %產率）期望產物。 LC/ MS滯留時間一分鐘（Μ Η + )[方法C : ] 3 · 7 9 ( 25 6 )。 】HNMR(400MHz，氯仿—d) 5ppm0.96(t，J = 7·34Ηζ，3H) ，1·52 ( m，2Η) ，2.86 ( m，2H) ，7.45 ( dd ，J 二 9·29，8·56Ηζ，1H ) ，8 · 34 ( d，J 二 0·73Ηζ，2H )， 8。37 ( m，1H )。 將此化合物藉由實例1 8 4中所述之步驟以三肽予以烷 基化，即得下列化合物。 實例204 :化合物204之製備 BOCNH - P3 ( L - t - BuGly) - P2[ ( 4R ) — (1—氯 基—5 -丙硫基一異〇i啉—6 —合氧基）—S-脯胺酸]—PI (1R?2S Vinyl Acca) — C0NHS02 —環丙烷，下示
遵循一般步驟，即得4·6毫克黃色固狀物（3.2% ) • 392 - (389) 200403993 LC/MS 滯留時間一分鐘（MH+) :2.73 (792)[方 法B]。 1H NMR ( 4 00MHz，CD3〇D) (5 ppm0.93 ( t，J = 7·34Ηζ，3H) ，0.9 7(s，9H) ，1.08(m，2H) ， 1.24( m，llH) ，1.43(m，3H) ，1.86( m，lH) ，2.24(m， 2H ) ，2·56(ηι，1Η) ，2,78(q，J=7.09Hz，2H)， 292 (m，1H ) ，4.01 (d，J=9.29Hz，1H ) ，4.22 (s，
lH ) ，4.29(s，1H) ，4.59(d，J=6.85Hz，lH) ，5.]1 (d，j 二 10·76Ηζ，1 Η ) ’ 5·28 (d，J=17.36Hz，1 H )， 549(s，1 H ) ，5.74 ( m ^ 1H ) ，7.66 ( d ^ J=9.29Hz， ，8.18 (d，J二 6.11Hz，1H) ，8.41(m，2H)。 1 rl ) 實例2〇5 備： 5 —丙硫基一 6 —乙氧基異D奎啉P 2 *衍生物之製
γ列步驟可同樣地藉由改變此處所示之試劑而應用至 < /烷硫基一 6 —烷氧基異喹啉上。將LDA ( 1 .5莫耳 其它 一
^ 0烷液，0·42毫升，毫莫耳）加至於氮下，於 之據D γ卞之1 一氯基—6 —氟基異D奎啉（88毫克，0.48毫 〆Ί名。 之2 · 0毫升四氫呋喃溶液中以形成暗棕色溶液。於 。广下攪拌3 0分鐘後，將純正丙基二硫（8 5微升，過 _ 78 ^ 1 _人。再令反應於3 0分鐘期間加溫至室溫。繼而以 羹）’ - 393 - (390) 200403993
半飽和氯化銨溶液令反應中止。再將有機餘留物萃取至乙 酸乙酯中。而後將有機層結合及於真空下乾燥至5 〇微米 (Hg )。再將粗製產物置於2毫升四氫呋喃中，冷卻至 —7 8 °C，將過量乙醇鉀（6 〇毫克）加入。最後將異D奎啉 中間體藉矽膠柱（型—Η，Merck )並以乙醚—己烷混合 液洗提而予以純化，即得32.2毫克（24% )純化合物。 LC — MS顯示1—氯基一 5 —丙硫基一 6—乙氧基異D奎啉之 滯留時間—分鐘（MH+ ):[方法C] : 3·7 7 ( 2 82 )。 NMR ( 400MHz，氯仿一D ) ό ppm0.9 ( t，J 二 7.34Hz ^ 3H ) ，1.46 (m，2H) ，1.55 (t，J 二 6.97Hz’ 3H ) ，2.83 ( t，J = 7.21Hz，2H ) ，4.32 ( q，J 二
6.85Hz，2H) ，7.36(d，J=9.29Hz，lH) ，8.22(d，J =6.11Hz » 1 H ) ，8.32 (d，J=9.29Hz，1H ) ，8.35
(d，J = 6 · 1 1 H z，1 H )。遵循一般之三肽烷基化步驟（實 例 1 8 4 )，將此 1 一氯基一 5 -丙硫基一 6 —乙氧基異D奎啉 以三肽（實例184 )予以烷基化，即得40.7毫克（44.8 % )下示之期望產物。 -394 - (391) (391)200403993 實例2 0 6 :化合物2 0 6之製備
BOCNH - P3 ( L - t - BuGly) 一 P2[(4R) — (6 —乙 氧基—5 -丙硫基一異D奎啉一 1 一合氧基）—S —脯胺酸]一 P 1 ( 1 R32S Vinyl Acca ) — C0NHS02 —環丙烷。 LC/MS 滯留時間一分鐘（MH+) :2.93 (803)[方 法B]。 NMR ( 4 0 0MHz，CD3OD) 5 ppm0.93 ( t，J = 7.34Hz，3H) ，1.01(s，9H) ，1.07(m，2H) ，1.21( m，11H) ，1.41 (m，3H) ，1.48 (t，J=6.85Hz，3H) ，1.86 (dd，J - 8.0 7 ^ 5.62Hz，1H ) ，2.25 (m，2H) ， 2.60 ( dd，J 二 13.69，6.85Hz，1H ) ，2.8 1 ( q，J = 6.97Hz，2H ) ，2.93 (m，1H) ，4.05 (m，1H) ，4.21 (s，1H ) ，4.27 ( q，J = 7·09Ηζ，2H ) ，4.43 ( d，J = 11.74Hz，1H ) ，4.52 (m，1H) ，5.10 (d，J = 10.76Hz ，1H) ，5.28(d，J=17.12Hz，lH) ，5.74(m，lH)，
5.82 (s，lH) ，7.30(d，J=9.05Hz，lH) ，7.92(d，J =6.36Hz，1H) ，7.97 ( m，1H ) ，8.22 ( d ^ J - 9.05Hz ，1 H )。 -395 (392) 200403993 實例2 0 7 :化合物2 0 7之製備 異口奎 c a ) 同樣地，將相同的步驟應用至BOCNH — P3 ( L BuGly) — P2[ ( 4R) — (6 —甲氧基一5 —甲硫基一 啉—1 一合氧基）一 S —脯胺酸]一 Pl(lR，2SVinylA 一 CONHSO2-環丙院之製備上。
將LDA之四氫呋喃液（1.3當量）加至於一 78°C 100毫克1—氯基—6 —氟基—異曈啉（0.55毫莫耳） 毫升無水四氫呋喃溶液中以形成暗棕色溶液，而後將 化物加入，溶液之顏色乃變爲綠色而後淡棕色。繼而 毫升水及2毫升氯化銨令反應中止，以乙酸乙酯萃取 硫酸鈉上乾燥。再將溶劑於真空下蒸發，所得餘留物 粗製形式使用。LC 一 MS 滯留時間一分鐘（MH+ ) ·· (2 2 8 )[方法B ]。令粗製物料再溶於於一 7 8 t：下之 升無水四氫呋喃中，將1 · 3當量甲醇鉀加入，而後令 混合物加溫至室溫，攪拌過夜。再將反應混合物以乙 酯稀釋及以鹽水淸洗，於硫酸鈉上乾燥。即得〗〇 4毫 79%) °LC— MS 滯留時間—分鐘（mH+) ： 2.04 )[方法 B]。令中間體，]一氯基一5 —甲硫基一6 — - 396- 下之 之2 一硫 以 2 ，於 係以 2.23 2毫 反應 酸乙 克（ :240 甲氧 (393) 200403993 基異喹啉接受前述之三肽烷基化擬案。遵循一般 得7 0 · 0毫克黃色固狀物（4 2.7 % )。 LC/ MS 滯留時間一分鐘（Μ Η + ) ： 2.65 ( 法B]。 4 NMR( 400MHz，氯仿一D) 5 ppm0.94 )，1.17(s，9H) ，1.26(m，2H) ，1.39(m 1.83 ( dd，J 二 8.07，5.62Hz，1 Η ) ，2.01 ( m
2.23 (s，3H) ，2.45(m，lH) ，2.79(m，lH (s，3H ) ，3.97 (d，J- 3.91Hz > 1 H ) ，4.15(
，4.25 ( d，J = 1 1 .74Hz，1 H ) ，4.36 ( dd，J 7.21Hz，1H) ，4.99(d，J=10.27Hz，lH) ，5· =16.87Hz，1H) ，5.69 ( m，1H ) ，5.74 ( s 7.08(d，J=9.05Hz，lH) ，7·83(ηα，2Η) ，8 J - 9.05Hz ^ 1 H )。 實例 208: 1—氯基一 6 —甲氧基—異D奎琳一 5 — 一 2—基一甲酮之製備： 步驟，即 760)[方 (m ， 11H ，：I Η )， ，2Η )， )，3。94 〔s，1Η ) 二 9.66 ， 12 ( d ， J ，1H )， .06 ( d ， 基一噻吩
遵循前述1 一氯基一 6 —氟基一異D奎啉之相同 質子化擬案（實例203之製備），將初始陰離子 吩羧醛取代令反應中止以得1 -氯基- 6 -氟基異 一基一噻吩一 2 -基一甲醇。將物料使用二氧化: _ 397 - , L D A去 以2 -噻 1奎啉一 5 議之苯液 (394) (394)200403993 予以氧化成 1 一氯基—6 -氟基異D奎啉一 5 -基噻吩—2 一基一甲酮，層析純化後之總產率爲4 9。6 %。 LC/ MS 滯留時間—分鐘（ΜΗ+)[方法C] : 2.98 ( 292 ) ° 1 H NMR ( 400MHz，氯仿一D ) ό ppm 7 · 1 2 ( d d，J = 4.89，3.91Hz，1H) ，7.40(m，1H) ，7.53(m，1H) ，7.56 ( dd，J= 5·87，0.73Hz，1 H ) ，7。82 ( dd，J = 5.01， 1.10Hz， 1H) ， 8.2 7 (d， J=5.87Hz， 1H) ， 8.54 (ddd，J= 9.29 ^ 5.38，0.7 3Hz，1H)。氟原子之 ipso 親 核性芳族置換作用係於過量甲醇鉀之溶液中完成，以得主 要之 1—氯基—6 —甲氧基—異P奎琳—5 —基—喧吩—2 — 基一甲酮以及 25— 33% 1，6—二甲氧基一異D奎啉一5 — 基一喧吩一 2 —基—甲酮。粗製物料（7 7毫克）則與三肽 用於烷基化步驟中而不必更進一步純化。 實例209 :化合物209之製備：
遵循三肽烷基化作用之一般步驟（實例1 84 )，即得 35.3 毫克（26.5%)淺色固狀之 BOCNH— P3(L— t - -398 - (395) (395)200403993
BuGly ) — P2[(4R) — (6 —甲氧基一5 — （噻吩—2 -羰 基）—異嗤啉—1 —合氧基）一 S —脯胺酸]—PI ( 1R.52S Vinyl Acca ) — C0NHS02 —環丙烷。 LC/ MS 滯留時間一分鐘（Μ Η + ) : 2.5 4 ( 8 2 5 )[方 法B] 〇 NMR ( 400MHz， CD3〇D) (5 ppml»〇2 ( s ， 9H )， 1.06(m，2H) ，：1.22(m，2H) ，1.26(s，9H) ^ 1.43 (m，1H ) ，1.8 7 (dd，J - 7.95 ^ 5.50Hz，1 H ) ，2.28 ( m，2H) ，2.62(dd，J=13.82，6.97Hz，1H) ，2.93(m ，：1H) ，3.90(s，3H) ，4.07 (dd，J二 11.62，3.06Hz， 1H ) ，4.23(s，lH) ，4.43(m，lH)，心55(dd，J = 9.78，7.34Hz，1H ) ，5.09 ( m，1 H ) ，5.29 ( d，J = 17.12Hz，1H) ，5.74(m，1H) ，5.86(s，1H) ，6.93 (d，J=6.11Hz，lH) ，7.11(m，lH) ，7.32(dd，J = 3.91，0.98Hz，1 H ) ，7.46 ( d ^ J=9.29Hz，1 H ) ，7.86
(t，J - 6.72Hz ^ 1H ) ，7.91 (dd，J=4.89，1.22Hz，1 H )，8.39(d，J=9.29Hz，lH)。 經由肉桂酸衍生物進行之P2*之製備。下述之一般步驟 已廣泛述於它處 -399 - (396) (396)200403993 一般合成步驟
實例2 1 0 :化合物2 1 0之製備： 令1 〇 . 〇克間位一甲苯基一丙烯酸（6 1 · 7毫莫耳）懸 浮於50毫升苯中，再將12.6毫升DPPA(0.95當量）其 後1 0.3毫升三乙胺（1 .2當量）加入。繼而將所得溶液於 室溫下攪拌1小時。再將揮發物於真空下移除，再將間位 -甲苯基-丙烯醯疊氮藉急驟層析予以純化以得1 1 . 5克 純化合物（定量）。將於1 〇 〇毫升二苯基甲烷中之此物料 逐滴加至100毫升已事先於一小時期間加熱至200 °C之 1 00毫升二苯基甲烷中。再令所得溶液保持於此溫下另4 小時而後冷卻至室溫。其乃形成白色沉澱物，再將其濾出 。而後將固狀物以己烷淸洗三次並予乾燥。再將濾液以 2〇〇毫升己烷稀釋並予乾燥。繼而將濾液以200毫升己烷 稀釋，令溶液靜置過夜以得以分離出第二份收成物。將物 料結合以得4 · 2克6 —甲基一異I]奎啉一 1 —醇（5 0 % )。 LC/MS 滯留時間一分鐘（MH+ ) ·· 1.31 ( 160)[方 法B]。 1H NMR ( 400MHz，CD3OD) δ ppm2.49 ( s，3 Η )， 6.6 1 (d， J=7.32：Hz， 1 H ) ， 7.13 (d， J :7.02Hz， 1 H ) ' -400- (397) 200403993 ，7.36(d，J=8.24Hz，lH) ，7.45(s，lH) ，8.18(d ，8.2 4Hz，1H )。令物料懸浮於15毫升磷醯氯中再帶 至迴流3小時。於真空中移除磷醯氯後’令餘留物分界於 乙酸乙酯（1毫升）及冷水性氫氧化鈉（由1 ·0 N 2 0 0毫 升氫氧化鈉及20毫升1〇·〇 N氫氧化鈉中生成）間，再攪 拌1 5分鐘。而後將有機層以水（2 X 2 0 0毫升），鹽水（ 2 0 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮以得1 一氯基一 6—甲基—異口奎琳（67.4%)。 LC / MS 滯留時間—分鐘（ΜH + ) : 1 · 92 ( 1 7 8 )[方 法B]。 4 NMR( 400MHz，氯仿一D) 5ppm2.53( s，3H) ，7.47(d，J=6.11Hz，2H) 5 7.56 ( s ^ 1 H ) ，8.18(m ，2 H ) 。1 一氯基—6 -甲基—異D奎啉以三肽進行之最終 之烷基化作用係使用前述之擬案（實例1 84 )進行。
BOCNH- P3 ( L- tert- BuGly) ^ p 2 [ ( 4 R ) — (6 — 甲基異暗啉一1—合氧基）—3—_胺酸]一卩1(1化，2§ Vinyl Acca) —C0NHS02—環丙烷：物料係以白色泡沬狀 形式獲得，產率1 8 %。 LC/MS 滯留時間—分f里（MNa+)[方法b: ]264 (720 )。 -401 - (398) (398)200403993 】H NMR ( 400MHz，CD3OD) 5 ppml.05 ( m，13H) ，1.23(m，9H) ，1.42(m，1H) ，1.86(dd，J=7.95 ，5.50Hz，1H) ，2.25(m，2H) ，2.49(s，3H) ，2.61 (dd，J=13.82，6.48Hz，1 H ) ，2.93 (m，1H ) ，4.05 (dd，J=11.86，3·30Ηζ，1H) ，4.23(s，lH) ，4.43( d，J = 11.4 9Hz，1H) ，4.52(m，1H) ，5.10(d，J = 11·4 9Ηζ，1H) ，5.28 ( d ^ J=17.12Hz，1 H ) ，5.74 ( m ，i H ) ，5.83 ( s，1H ) ，7.2 4 ( d，J = 5 · 8 7 H z，1 H )，
7.35(d，J二 8.07Hz，1H) ，7.58(s，lH) ，7.89(d，J =5.87Hz ^ 1 H ) ，8.07(d，J=8.56Hz，1 H ) 〇 實例21 1 :化合物21 1之製備：
遵循前述之一般步驟，即得5 1 . 0毫克淺色固狀（ 64.9%)之 BOCNH— P3(L— t— BuGly) — P2[(4R> — (1，3 —二氧雜一7 —氮雑—環戊[a]萘一 6 —醇）一 S —脯 胺酸]—PI ( 1R，2S Vinyl Acca) — C0NHS02 —環丙烷。 LC/MS 滯留時間一分鐘（MH+) : 2.57(728)[方 法B]。 ]H NMR ( 400MHz，C D 3 0 D ) (5 ppm 0.99 ( s ^ 9H )， -402 - (399) 200403993 1 · 0 7 ( m，2 Η ) ，：l · 1 8 ( ηι，1 1 Η ) ，1 · 4 2 ( m，1 Η )， 1.86 ( dd，J 二 8.07，5·62Ηζ，1 Η ) ， 2.23 ( m，2Η )， 2.59(dd，J=13.69，6.85Hz，1Η) ，2.93(m，lH)， 4.04 ( dd，J = 1 1 .74，2.20Hz，1H ) ，4.22 ( s，1H)， 4.43(d，J=11.74Hz，lH) ，4.51(m，lH) ，5.1〇(d， j=1〇.27Hz，1H) ，5.28(d，J=17.12Hz，lH) ，5.73( m，lH) ，5.82(s，lH) ，6.18(s，2H) ，7.13(d，J =
8.56Hz，1H ) ，7.19 (d，J = 6.11Hz ^ 1 H ) ，7.81 (d，J =8.56Hz ^ 1 H ) ，7.85(d，J=6.11Hz，1 H ) 〇 5，6,7 —三取代異喹啉P2*衍生物之製備：
反應狀況：（a ) LD A之四氫呋喃液；（b ) R = F 時，爲N —氟基苯磺醯亞胺（NFSI)，或者R>SMe時， 爲二甲基硫（MeS ) 2。 •-氯基異D奎啉於強 將以上所製之5，6 —甲二氧基 鹼諸如LDA之存在下直接予以去質子化以得不受1 一氯 基官能基所干擾之相關7 -陰離子。以親電子劑諸如NFSI (N—氟基苯擴醯亞胺）及二甲基硫令7一陰離子反應中 止，即得相關之7 -經取代異喹啉環系統。 實例2 1 2 :化合物2 1 2之製備： -403- (400) (400)200403993 步驟1 : 5，6—甲二氧基一 7—氟基—1 一氯基異D奎啉之製備 :將LDA之環己烷溶液（1.5M，0.65毫升，0.98毫莫耳 )加至於一 7 8 °C下之5，6 —甲二氧基—1 —氯基異喹0林 (126毫克，0.61毫莫耳）之4毫升四氫呋喃溶液中。再 將此淡棕色溶液攪拌1 5分鐘，其後以N -氟基苯磺醯亞 胺（NFSI，0.3克，1.5當量）處理。TLC分析顯示除了 未變之原材料以外，亦有新斑點形成。逐步進行水性步驟 其後以乙酸乙酯萃取，再將所得油狀粗製產物藉製備 HPLC予以純化以得52毫克（38% )。 LC/ MS 滯留時間一分鐘（ΜΗ + ) : 3·09 ( 226 )[方 法C]。 NMR( 400MHz，氯仿一D) 5ppm6.33 (s，2H) ，7.52 (d，J 二 5.8 7 Hz，1 H ) ，7.71 (d，J = 1 0.5 1 Hz ^ 1 H ) ，8 · 1 6 ( d，J = 5 . 8 7 Hz，1 H )。步驟 2 : 5，6 —甲二 氧基一 7 -氯基一 1 -氯基異嗤琳以二肽進彳7之院基化作 用乃依前述之法（實例1 84 )進行，即得因氟置換而得之 主要產物。 BOCNH- P3 ( L- t- BuGly) — P2[(4R) - (6 —氯基 一 1，3 —二氧雜—7 —氮雜一環戊[a]萘一 4 —合氧基）—S —脯胺酸]一 PI ( 1R，2S Vinyl Acca) - C0NHS02 —環丙院 ，下示 -404 - (401) (401)200403993
遵循一般步驟，即得24.3毫克（24.3% )黃色固狀 物。 L C / M S 滯留時間—分鐘（Μ H + ) : 2 · 5 4 ( 7 6 3 )[方 法B]。 ]H NMR ( 4 00MHz ， CD3〇D) (5 ppml.00 ( s ， 9H )， 1.06( m，2H) ，1.20(m，2H) ，：1.29(s，9H) ^ 1.42 (d d，J - 9.41，5.26Hz，1 H ) ，1 · 8 6 ( d d，J = 8.07 -
5·3 8Ηζ，1H) ，2.24 ( m，2H) ，2.5 4 ( d d，J = 1 3 · 5 7， 6.4 8Hz，1 H ) ，2.92 ( m，1H ) ，4.04 ( dd，J = 12.10， 2.81Hz，1H ) ，4 · 2 0 ( d，J 二 7.3 4 H z，1 H ) ，4.33 ( d，J =-12.23Hz，1 H ) ，4.47 ( dd，J = 1 0.5 2，6 · 8 5 H z，1 H ) ，5.10 (dd，J = 10.39，1.59Hz，1H) ，5.28 ( dd，J = 17.12 ^ 1.22Hz，1 H ) ，5.46 (d，J=5.87Hz，1 H ) ，5.74 (rn，lH) ，6,29(m，2H) ，7.40(s，lH) > 7.56 ( m ，1H) ，8.01(d，J = 5.62Hz，1 H )。 實例2 1 3 :化合物2 1 3之製備： 將LDA之環己烷溶液（1 .5M，0.60毫升，0.9毫莫 耳）加至於—78 t下之5，6 —甲二氧基—1 一氯基異D奎 -405 - (402) (402)200403993 啉（8 4毫克，〇 ·41毫莫耳）之4毫升四氫呋喃溶液中。 再將此淡棕色溶液於- M t下攪拌丨5分鐘，其後以甲基 二硫（5 0微升之純試劑，1 .4當量）處理。τ l C分析顯示 除了未變之原材料以外，亦有新斑點形成。逐步進行水性 步驟其後以乙酸乙醋卒取，再將所得油狀粗製產物藉製備 HPLC予以純化以得5〗毫克（49% )。 LC/ MS滯留時間一分鐘（Μ Η + )[方法C ] : 3 .3 9 ( 2 54 )。 】H NMR( 400MHz，氯仿一D) 5ppm2.64(s，3H) ，6.29(s，2H) ，7.49(d，J=4.89Hz，lH) 5 7.7 1 ( s ，1H) ，8.11(d，J=5,87Hz，lH) 。5，6 —甲二氧基一 7 —甲硫基一 1 一氯基異D奎啉以三肽進行之烷基化作用乃 依前述之法（實例1 84 )進行，即得下示之期望產物： BOCNH-- P3 ( L - t - BuGly) — P2[(4R) — (4 —甲硫 基—1，3 -二氧雜—7 —氮雜一環戊[a]萘一 6—基氧基） —S —脯胺酸]一 P1(1R，2S Vinyl Acca) — C0NHS02 —環 丙烷
遵循一般步驟，即得59.6毫克（42.2% )黃色固狀 -406- (403) (403)200403993 物。 LC/ MS 滯留時間—分鐘（Μ Η + ) : . 7 0 ( 7 7 4 )[方 法B]。 】Η N M R ( 4 0 0 Μ Η z，氯仿一D ) 5 ρ ρ m 1 . 0 2 ( m，11 Η ) ，1·16 ( s，9Η) 1·32 ( s，2Η) ，1.45 ( m，1Η) ，1·94 (m，lH) ，2.12(d，J=8.56Hz，lH) ，2.56(s，3H) ，2.62 (m，2H ) ，2.90 (d，J=4.40Hz，1 H ) ，4.15 ( d ，7·83Ηζ，2H ) ，4.48 ( d，J = 1 2.47Hz，1 H ) ，4,62 (t，J = 7.83Hz ^ 1 H ) ，5.13 (d，J=10.52Hz，1 H )，
5.26 (d，J = 17·12Ηζ，1H ) ，5.7 4 (d，J=16.38Hz，1H )，5.95 ( s，1H) ，6·28 ( s，2H) ，7.41 ( s，1H)， 7 · 5 9 ( s，1 H ) ，7.8 5 ( d，J = 6 · 1 1 H z，1 H ) 〇 3，4 —二取代異_啉P2 *衍生物之製備： 實例2 1 5 :化合物2 1 5之製備：
下示 BOCNH— P3(L— t— BuGly) - P2 [ ( 1 R ) — (2 ，3 —二氨基一 1H— 4 -氮雜一環戊[a]萘一 5 —基氧基）— -407- (404) 200403993 S —脯胺酸]一 PI (1R，2S Vinyl Acca) — C0NHS02 —環丙 烷係依下列反應圖所述之法製備： 異喹啉組份化合物2 1 4之一般合成反應圖
化合物214a 化合物214
注意事項： 新穎1 一氟基P2*之合成可藉下列引用之技術成功製 得：
(1 ) Rigby，James Η. ； Holsworth，Daniel D.; James ， Kelly. Vinyl Isocyanates In Synthesis. [ 4 + 2]Cycloaddition Reacitons With Benzyne Addends. Journal Of Organic Chemistry ( 1 9 8 9 ) ，54(17) ，4 019— 20。 (2 ) Uchibori， Y. ; U m e η o . ; Yoshiokai，H.; Heterocycles ? 1 9 92，3 4 ( 8 ) 1 5 0 7 — 1 5 1 0 實例214:化合物214，5 —氯基—2，3 —二氫基一 1H - 4 一氮雜一環戊[a]萘，及實例215中之化合物215之製備 -408 - (405) 200403993
2，3 —二氫基一 1H — 4 —氮雜一環戊[a]萘-根據上文（參考資料1 )中所引用之Rigby之方 使用它處所述之磷醯氯，則化合物2 1 4之合成產 % ( 430 毫克）。 LC/ MS滯留時間一分鐘（MH+ ) :2.29( 法B] 〇 1Η NMR ( 400MHz，氯仿一D) 5 ppm2.28 ( ，3.19(q，J=7.7 4Hz，4H) ，7.58(m，lH)， ，2H) ，8.32(d，J=8.56Hz，lH)。氯化物乃 之反應力以根據實例1 84之步驟以三肽予以烷基 化合物2 1 5。然而，如果使用（參考資料2 ) i Uchibori之方法，將氯化物改成氟化物，則總產 故離析出淺黃色固狀之17.0毫克（23.6% )化合 LC/ MS滯留時間一分鐘（ΜΗ + ) :2.80( 法B]。 lU NMR ( 5 00MHz，CD3〇D) 5 ppml.03 ( s
1.09 (m，2H) ，1.24(m,llH) ，1.44(dd，J 5.49Hz，1 H ) ，1.88(dd，J二 7.93，5·49Ηζ，1 Η
(m，4H ) ，2·63 (dd，J=13.73，7.02Hz，lH -409- • 5 -醇係 法製得。 率爲5 9.8 2〇4 )[方 m，2 Η ) 7.71( m 具有足夠 化，即得 中所述之 率加倍。 物 215。 724 )[方 ，9H )， 二 8.24 ， )，2.25 )，2.94 (406) 200403993 (m ，1 Η )， 3.05 ( m ' ，2H ) ，3 · 1 〇 ( m ， 2H ) ，4·08 (dd ，J = -11. 60， 2.75Hz， 1H ) ，4.24 (d ，J 二 = 20, .45Hz， 1H) ，4. 45 ( d， J 二 1 1 .90Hz， 1H )， 4. 54 ( dd ，J = 9. 46， 7.63 Hz， 1Η ) ，5 . 1 1 ( m，1 H )， 5.3 0 ( d ，J =1 7.09Hz， 1H ) ，5 .75 ( m，1 H ) ，5. 87 ( s ，1 H ) ，7, .44 ( t， J - 7.02Hz， 1H ) ，7.69 ( m ， 2H )， 8. 18 ( d，· f = 8.24Hz， 1H ) ο 3 ，4 — 二氫 呋喃基及 呋喃 基異嗤 啉 P2* 組份 ，實例 2 17 及2 1 8，之製備：
一般合成反應圖
KOH，苯，迴流 2滴水
TFAA, Pyr. CHCI3> RT
僅有實例217轉換成1-氟基衍生物以供烷基 化作用，實例218則具 有足以直接院基化之 反應力而不必經過氟 化物活化作用
實例 217:化合物 217，5 —氯基一 2，3 —二氫基一 1—氧 雜一 4—氮雜—環戊[a]蔡，及化合物218，5—氯基一 1 — 氧雜一 4 一氮雜一環戊[a]萘，之製備 -410- (407) (407)200403993 此合成有一部分利用到下列參考資料中所述之技術： (1 ) Η〇j 〇，Masaru ; Masuda，Ryoichi ； Sakaguchi ，Syuhei ; Takagawa，Makoto，Synthesis ( 1 9 8 6 ) ， ( 1 2 )^ 10 16-17 (2) Rigby，James H. ； Holsworth，Daniel D.； James，Kelly. Vinyl Isocyanates In Synthesis.〔 4 + 2〕
Cycloaddition Reactions With Benzyne Addends Journal Of Organic Chemistry ( 1989 ) ，5 4( 17) ，4019— 20。 (3) Uchibori，Y. ； Umeno，M. ; Yoshiokai，H.；
Heterocycles，1 9 92，34 ( 8) ，1 5 07 — 1 5 1 0 當遵循上文所引用之步驟（參考資料1及2 )時，則 可同時製得2，3 —二氫基-1 —氧雜-4 —氮雜-環戊[a] 萘一 5 -醇及1 一氧雜一 4 —氮雜—環戊[a]萘一 5—醇。將 此配對轉換成其氯基衍生物係慣常地藉磷醯氯而完成：將 粗製羥基產物（約2克，淺黃色油狀物）以1 5毫升磷醯 氯處理，再將混合物帶至迴流3小時。於真空中移除磷醯 氯後，將餘留物以乙酸乙酯（1升）及冷水性氫氧化鈉（ 220毫升，1·〇Ν)攪拌15分鐘。而後將有機層分離出， 以水（2 X 2 0 0毫升），鹽水（2 0 0毫升）淸洗，於硫酸鎂 上乾燥，及於真空中濃縮，矽膠層析分離後，即得淡棕色 固狀之3 00毫克化合物217，5 —氯基—2，3 —二氫基—1 一氧雜-4—氮雜一環戊[叫萘（13·2%)及1〇〇毫克218 ，5 —氯基一 1—氧雜一 4一氮雜一環戊[a]萘（4.4%)。化 合物2 1 7 : -411 - (408) (408)200403993 L C / M S 滯留時間一分鐘（μ H + ) : 2.0 5 ( 2 0 6 )[方 法B]。 H NMR(400MHz’ 氣仿一 〇) 〇 ppm 3.46 ( t ? 9.05Hz’2H)，4.82(t，j=917Hz，2H)，758 (m， 1H) ’ 7.66( m’ 1H)，7.85 (d，J=8.31Hz，1H)， 8.21(d，J=8.56Hz’lH)。化合物 218: L C / M S 滯留時間一分鐘（μ H + ) : 2 · 1 6 ( 2 0 4 )[方 法B]〇 H NMR ( 400MHz ’ 氣仿—d) § p p m 7. 1 5 ( d ? J = 2·20Ηζ’ 1H) ’ 7.70( m’ 1H)，7.89 (m，2H)，8.27 (d，J = 8.3 1 Hz，1H ) ，8.44 ( d，8.80Hz，1H )。 -412- (409) 200403993 實例2 1 9 :化合物2 1 9之製備：
LaCI3, ΚΟΈυ DMF，0oC 至 RT
BOCNH - P3 ( L - t - BuGly) - P2[ ( 4R ) — (2，3 一二氫基—1 一氧雜—4 一氮雜一環戊[a]萘一 5 -基氧基） —S —脯胺酸]—P1(1R，2S Vinyl Acca ) — C0NHS02 —環 丙烷。遵循一般步驟，即得22.0毫克（26.3% )黃色固 狀物。 L C / M S 滯留時間—分鐘（Μ Η + ) : 2.6 5 ( 7 2 6 )[方 法Β]。 1H NMR(400MHz，CD30D) o ppm 0.99 ( s ^ 9H )， 1 · 0 7 ( m，2 Η ) ，1 . 2 0 ( m，11 Η ) ，：l · 4 0 ( m，1 Η ) ，1 · 8 6 (dd，J = 8.07，5·62Ηζ，1Η) ，2.21(dd，J=17.48， 8.93Hz，2H ) ，2.60 ( dd，J= 13.45，6.85Hz，1 H )， 2.93(m，lH) ，3.34(m，2H) ，4.04(dd，J=11.74， 3.18Hz，1 H ) ，4.24 (s，1H ) ，4.4 1 (d，J 二 11.49Hz， 1H ) ，4·51(ηι，1Η) ，4.74(t，J=9.05Hz，2H) ，5.11 (d，J=10.27Hz，lH) ，5.28(d，J=17.36Hz，lH)， 5.73(m，lH) ，5.78(s，lH) ，7.43( m，lH) ，7.65( t，J=7.46Hz，1 H ) ，7.74 (d，J=8.31Hz，1 H ) ，8.12 -413- (410) 200403993 (d，J = 8.56Hz，1 Η )。 實例220 :化合物220之製備：
BOCNH - P3 ( L - t - BuGly) - P2[ ( 4R ) - (1—氧 雜一 4 一氮雜一環戊[a]萘—5 -基氧基）一 S -脯胺酸]一 PI ( 1R?2S Vinyl Acca ) — C0NHS02 —環丙烷。遵循一般 步驟，即得13.0毫克（20% )黃色固狀物。 LC/ MS 滯留時間—分鐘（Μ Η + ) ·· 2 · 7 0 ( 7 2 4 )[方 法Β]。 ]H NMR ( 500MHz ^ CD3〇D) 5ppm 1.01 ( s， 9H)， 1.09 ( m，2H) ，：[.22 ( s，9H) ，：1.27 ( m，2H) ^ 1.46 (m，1 H ) ，1.89 (dd，J 二 7.78，5.65Hz，1 H ) ，2.24 ( d，J = 8.55Hz ^ 1 H ) ，2.33 (t，J=9.92Hz，lH) -2.68 (dd，J二 13.73，7·02Ηζ，1H) ，2.95 (m，1H) ，4.14 (m，1H ) ，4.26 (s，1 H ) ，4.50 ( d ^ J=11.9 0Hz，1H )，4.57 (d，J - 1 7.09Hz ^ 1 H ) ，5.12 (d，J = 1 0.07Hz ，1H) ，5.30(d，J=17.40Hz，lH) ，5.75(m，lH)，
5.93(s，lH) ，6.97(d，J=2.14Hz，lH) ，7.51(t，J =7.32Hz ^ 1H ) ，7.81(t，J=7.48Hz，lH) ，7.92(s， -414- (411) 200403993 1H) ，8.13 (d，J 二 7.94Hz，1 H ) ，8.28 (d，J二 8.24Hz ，1 H ) 〇 3 —鹵基及3 -雜芳基 4一烷氧基及4一羥基異曈啉 P 2 *衍生物之製備： 一般合成反應圖
實例J222a 實例1222b ΟΜθ
4 OMe 如
Cl 實例222d 5 OH 如
Cl 實例222e 實例222c
反應狀況：（1 )甲醇鉀之DMPU液；（2 ) NBS之 二氯乙烷液；（3 )間位一氯基一過苯甲酸之二氯甲烷液 (4 )磷醯氯之二氯乙烷液；（5 )三溴化硼之二氯甲烷液 ;(6 ) SEM—氯化物及亨尼格氏鹼之二氯甲烷液 4 —甲氧基異喧啉（實例2 2 2 a )係藉使用慣用實驗 設備及試劑進行新穎且便利之步驟而由4 一溴基異D奎啉 中製得。特定選擇性NBS溴化作用可得良好產率之3 -溴 基一 4 一甲氧基異D奎啉（實例2 22b)。間位—氯基—過 -415- (412) (412)200403993 苯甲酸氧化作用可順利地持續進行以得相關之N -氧化物 (實例222c )，再使用常用之磷醯氯步驟予以異構化成1 —氯基—3 -溴基一 4 一甲氧基異喹啉（實例222d)。將 4 一甲氧基異喹啉以三肽予以烷基化以得適於供S t i 11 e及 Suzuki偶合作用用之相關3—溴基一4—甲氧基P2*衍生 物。另外，可將4 -甲氧基異喹啉於三溴化硼中予以去 甲基化以得4 一羥基一 3 -溴基一 1 —氯基異喹啉（實例 222e)。將4—羥基團以SEM—氯化物予以再保護以得4 一 SEM經保護中間體實例222。一旦偶合作用藉由酸誘導 或氟化物誘導性去保護擬案而達成時，則可再生4 -羥基 化合物。 實例 222d : 1 —氯基—3 —溴基—4 一甲氧基異喹啉之製 備 步驟 1 : 將甲醇鈉（5.6克，8 0毫莫耳）加至4 一溴基 異口奎 啉（15克，73毫莫耳，市售）之200毫升二甲基一3，4 ，5，6 —四氫基一2(1H)—嘧啶酮（DMPU，Aldrich) 溶液中。再將反應容器浸於105 °C下之油浴中20分鐘。 加溫後，混合物之顏色乃立即快速地由最初極淺色變爲暗 綠棕色。再將反應容器由油浴中移除並以水淸洗，繼而令 有機餘留物藉以收份乙醚多重萃取而分界至乙醚中。TLC 分析顯示有兩個約略相同大小之新穎斑點（以〗：1體積 -416- (413)200403993 比之 以純 醚漸 產物 亦以 由與 160) 7.61 1 Η ) 8.89 John the 5 8 8 9 Jia? f o c u 局壓 步 甲氧 ，2 - 胺（ 己烷及乙酸乙酯之混合液作爲洗提液）。將彼等藉於 己烷洗提之矽膠（Merck，型一Η )柱上，繼而將乙 次加至流動相中而分離。將溶劑蒸發後即離析出期望 ，4 一甲氧基異喹啉（4 . 1克，3 5 · 3 % )。其它產物 還原副產物異喹啉之形式離析出。副產物之本體乃藉 真實物料進行NMR比較而證實。實例222a : LC/ MS 滯留時間一分鐘（MH+ )[方法C] : 1.16 ( 〇 NMR(400MHz，氯仿一D) 54.07 (s，3H)， (m，lH) ，7.69(m，lH) ，7.93(d，J=8.07Hz， ，8.08 (s，1H ) ，8·19(ο1，J=8.56HZ，1 H )， (s 5 1H )。[注意：此化合物乃事先於 Zoltewic, A* ; Oestreich, Terence M. » Sale, Alan A，Journal of American Chemical Society ( 1 97 5 ) ，97 ( 20 )， 一 9 6 '' 之 Μ ο n e 1 B o m b "中且稍後藉 C h e r n g，Y i e — Tetrahedron ( 2 0 0 2 )，58 ( 6)，1 1 2 5 — 1 1 2 9 之 '、 sed microwave〃起始步驟製得。此步驟不需·要特殊之 _器亦不需要製備層級之微波設備]。 驟2 : 令物料（實例2 2 2 a )接受N B S溴化作用，故將4 一 基異喹啉（實例222a，2.1克，13.2毫莫耳）之1 -二氯乙烷（DCE，150毫升）液以N —溴基琥珀醯亞 NBS’1.5克，8.4毫莫耳，0.6X)於70 °C下處理1 -417· (414) (414)200403993 小時其後將第一份之1 · 5克N -溴基號拍醯亞胺（N B S ) 加入。再將暗棕色之混合物攪拌另1小時，其後將第三份 1 · 〇克N —溴基琥珀醯亞胺（nb S )加入。溴化作用乃藉 L C 一 M S監測直至無原材料留下爲止。繼而將粗製混合物 蒸發至乾，再將期望產物於以純己烷洗提之短矽膠床（型 —Η，Merck ’ 3公分直徑χ ；! ·5公分高度）上其後漸次增 加乙醚之量而予以過濾。即離析出油狀之期望產物（實例 222b ) ° LC/MS滯留時間一分鐘（MH+)[方法C]: 2.65( 23 8 )。
】H NMR ( 400MHz ’ 氯仿一D) δ ppm4.04 ( s ? 3H) ，7.64(t，J=7.58Hz，lH) ，7.76(t，J=7.09Hz，lH )，7.99 (d，J=8.31Hz，1 H ) ，8.11 (d，J=8.31Hz， 1H) ，8.85(s，lH)。[注意：3 —溴基一4 一甲氧基異咱 啉乃事先藉由不同之步驟：Finkentey, Christel ; Langhals，E1 k e ; Langhals，Heinz. Chemische Berichte ( 1 9 8 3 )，1 1 6 ( 6 ) 5 2 3 9 4 — 7製備。產物之NMR與所報告 者相同]。 步驟3 : 令N -溴基琥珀醯亞胺（NB S )溴化作用之產物於二 氯甲烷中，於室溫下接受間位-氯基-過苯甲酸氧化作用 。故將間位—氯基—過苯甲酸（MCPBA，1.80克，77% 純度，8 · 0毫莫耳）加至3 -溴基一 4 一甲氧基異哮啉（ -418- (415) (415)200403993 貫例222b，1·65克，6.9毫莫耳）之35毫升二氯甲烷溶 液中。再將丨谷液攪拌4小時以形成白色懸浮液。而後將碳 酸氫鈉（5 %，新鮮製備，2 〇毫升）加至混合物中，再將 有機I余留物年取至一氣甲院（1 0 X 2 5毫升）中。於有機溶 劑中之多重午取作用有所必要以求復收N —氧化物之微水 溶液。再將溶劑蒸發後所得之粗製物料藉於矽膠上進行過 濾而予以更進一步純化，即得1 . 3 6克（5.4毫莫耳，7 8 % )蠟質固狀之N —氧化物（實例2 2 2 c )。 LC/ MS滯留時間—分鐘（MH+ )[方法C] : 1 .79 ( 254 ) 〇 !Η NMR ( 400MHz，氯仿一D ) 5 ppm4.07 ( s，3H )， 7.63 ( m，2H ) ，7.72 ( m，1Η ) ，8,00 ( m，1Η ) ，8·86 ( s ，1 Η )。 步驟4 : 使用它處所述之步驟，最終之N -氧化物重排作用乃 如常地於磷醯氯中進行。實例222 d之產率實質上爲定量 〇 LC/ MS 滯留時間一分鐘（MH+ )[方法D] : 2.69 ( 2 72 )。
4 NMR ( 400MHz，氯仿一D ) δ ppm4.07 ( s，3H )， 7.81 (m，lH) ，7.92(m，lH) ，8.17(d，J=8.31Hz，lH )，8·34 ( d，8·31Ηζ，1H )。 NMR游離鹼形式時（4 00MHz，氯仿一 D ) ^ -419- (416) (416)200403993 ppm4.03 ( s，3H ) ，7.7 2 ( m，1H ) ，7 · 8 1 ( m，1H ) ，8.12 (d，J二 8.5 6 Hz，1H) ，8.28(d，J=8.56Hz，lH)。 實例2 23 :化合物22 3之製備：
將前一步驟中所得之游離鹼以三肽片段使用它處所述 烷基化擬案（實例1 84 )予以烷基化，即得79%紙白色固 狀之期望產物。 LC/ MS 滯留時間一分鐘（MNa+ )[方法 C] : 3·91 (814) ° NMR ( 400MHz ^ CD3OD) 5 p p m 1 .0 2 ( s ^ 9 Η )， I · 0 6 ( d d，J 二 8.0 7，1 · 4 7 H z，2 H ) ，1 . 2 2 ( m，1 1 H )， I. 42(dd，J = 9·78，5·]4Ηζ，1Η) ，1.86(dd，J = 8.07，5.38Hz，1 H ) ，2.22 (dd，J = 18.10 ^ 9.29 Hz， 1 H ) ，2.28(m，lH) ，2.61(dd，J=13.57，6.97Hz， 1H ) ，2.93(m，lH) ，3.92(s，3H) ，4.06(dd，J = II. 86，2.81Hz，1H) ，4.22(s，lH) ，4.43(d，J = 1 1 .4 9 H z， 1 H ) ，4 · 5 1 ( m，1H ) ， 5 · 1 0 ( d，J = 10.521-Iz，1H ) ，5.28 (d，J=17.12Hz，1H ) ，5·74 (m， ]H) ， 5.81 (s， 1 H ) ， 7.56 (t，J=7.58Hz， -420- (417) 200403993 1H ) ，7.78 ( t，J 二 7.58Hz，1H ) ，8·0〇 (( 8.31Hz，1H) ，8.16(d，J=8.56Hz，lH)。 實例224及225 :化合物224及化合物225之製備 將先則所述 1 一氯基—3 —溴基一 4 —甲氧基 (實例222d )中之4—甲氧基團藉由下列之步驟轉 —三甲基甲矽烷基乙氧基甲基（SEM )部分。於室 用三溴化硼（經調整之最終反應濃度爲0.2 - 0.3 μ 硼）1 2小時以將 1 一氯基一 3 -溴基一 4 一甲氧基 (實例222d )予以去甲基化。採用高三溴化硼濃 此去甲基化作用方面是有必要且有效的。將粗製反 物以 5 0倍體積之無水甲醇稀釋，其後蒸發至乾。 化作用爲實質定量。實例2 2 2 e : LC/ MS 滯留時間—分鐘（MH+ )[方法 D]: 258)。游離 HC1 鹽之1HNMR(400MHz，氯仿-ppm5.83 ( br.s，1 Η ) ，7 · 7 3 ( t，J = 7.7 0 Η z，1 H ) (t，J=7.58Hz，lH) ，8.22(m，2H) 0 將 4—爹 一溴基一 1 —氯基異D奎啉（實例222e )以2 -（三 矽烷基）乙氧基甲基氯（S E Μ - C 1 )予以再保護。 製備中所得之粗製游離鹼於室溫下乾燥至4〇微米 ，其後以 S ΕΜ —氯化物予以再保護。將二異丙基^ 毫升’ 11.5毫莫耳）及SEM -氯化物（1.8毫升’ 耳）接續加至於0 °C下之4 一羥基化合物（實例 1.33克，5·2毫莫耳）之二氯甲烷（50毫升）溶液 異喹啉 換成^ 溫下使 三溴化 異D奎啉 度在供 應混合 去甲基 2.32 ( -D ) δ ，7.79 至基—3 甲基甲 將前一 (Hg ) :胺（2 10毫莫 222e， 中。再 -421 - (418) (418)200403993 將混合物攪拌1 0分鐘，其後以新鮮製備之碳酸氫鈉溶液 (5 %，1 0 0毫升）淸洗。繼而將有機餘留物萃取至數份 二氯甲烷中，再將結合之有機層以2 0毫升去離子水反淸 洗，其後於真空中濃縮。SEM保護作用爲實質定量。實 例 222 ： LC/ MS滯留時間一分鐘（ΜΗ—)[方法D] : 3.40 ( 4 10) 〇 !H NMR(400MHz，氯仿一D) (5pprn3.03(s，9H) ，0.99( rn，2H) ，3.98(m，2H) ，5.33(s，2H)， 7·72(ηι，1H) ，7.80 (m，1H) ，8.17 (d，J=8.56Hz， 1 H ) ，8.2 7 ( d，J 8 · 0 7 H z，1 H )。將 4 — S E M 經保護異 喹啉以三肽進行烷基化作用：化合物224及化合物22 5係 由相同之三肽院基化反應生成。4 一經基化合物（化合物 224)最可能由於製備HPLC純化期間所存在之三氟乙酸 而製得。
OR = OH (實例 224)或 =OCH2OCH2CH2S丨Me3 {實例 225) 實例 2 2 4 ( 1 5.4 % ): LC/MS 滯留時間—分鐘（MNa) +[方法 D] : 2.87 (8 00 ) 〇 -422 - (419) (419)200403993 ]H NMR(400MHz，CD3OD ) 5ppml.02(s，9H ) I. 06 (d，J二 8.31Hz，2H) ，1.25(s，9H) ^ 1 .42 ( s
2H ) ，1.86(m，lH) ，2.23(m，2H) ，2.60(dd，J
13.21，7.34Hz，1H) ，2.93 (m，1H ) ，4.06 (d，J
1 1 .00Hz， 1H ) ，4.24 ( m，2H ) ，4.3 8 ( d，J II. 98Hz，1 H ) ，4.49 ( dd，J 二 9.78，7.09Hz，1 H ) 5.10 (d，J - 10.03Hz ^ 1H ) 5.28 (d，J=17.36Hz，1H 5.72 (m，lH) ，5.76(s，lH) ，7.52(t，J=7.46Hz
1H ) ，7.7 1 ( t，J = 7.09Hz，1H ) ，8.09 ( d，J 4.40Hz，1 H ) ，8.11 (d，J=4.16Hz，1H )。 實例.22 5 ( 8.0% ): LC/MS 滯留時間—分鐘（[M - BOC]+ )[方法 D] : 3. (8 0 8 )。 1 H NMR(400MHz，C D 3 〇 D ) (5 ppm 0.0 1 (s，9H ) 0.96 (m，2H) ，：l.02(s，11H) ，：l.06(d，J=6.60Hz
2H ) ，1.24(s，9H) ，1.42( m，lH) ，：1.86(dd，J
7.83，5·38Ηζ，1H) ，2.25(m，2H) ，2.62(dd，J 13.69，7.34Hz，1H) ，2.93 (m，1H) ，3.97 (m 2H ) ，4.07 ( dd，J: 10.88，3.55Hz，1H ) ，4.23 ( s 1H ) ，4·43 (d，J=11.25Hz，1H) ，4.50(m，1H) 5. 1 0 ( d，J = 1 0·76Ηζ，1H ) ，5.25 ( m，3H) ，5· (m，lH) ，5.82(s，lH) ，7.57(m，lH) ^ 7.77 ( t J - 7.83Hz ^ 1 H ) ，8.06 ( d，J = 8 · 5 6 H z， 1 H ) ， 8. -423- (420) 200403993 (d，8.31Hz，1 H ) 4 H — [ 1，3 ]二D惡英並[5，4 一 c ]異咱啉P 2 *衍生物之製備 般合成反應圖
Br 1 OMe 人 o OMe I 實例222a OH s 4 ^ fN T a Cl 實例226c OMe
實例226a Ο八0
實例222b
實例226 反應狀況：（1 )甲醇鉀之DMPU液；（2 )間位—氯 基一過苯甲酸之二氯甲烷液（3 )磷醯氯之二氯乙烷液； (4 )三溴化硼之二氯甲烷液；（5 )甲醛之4 0 %硫酸溶 液藉由1，3 - Π惡嗪並[5，6 - c ]異D奎啉及相關化合物之合 成步驟。Miyoko Toyama and Hirotaka Otomasu，Chem. Pharm. Bull. 33 ( 12) ，5 5 4 3 - 5 5 4 6，1 9 8 5 ； ( 6)
Fluor orination procedure by Uchibori，Y. ； Umeno，M.; Yoshiokai，H. ； Heterocycles，1 9 9 2，34 ( 8) ，1507 — 15 10 -424- (421) 200403993 實例2 2 7 :化合物2 2 7之製備：
6 —氯基一 1，3 -噁嗪並[5，6一 c]異喹啉係藉Miyoko Toyama 及 Hirotaka Otomasu 之步驟，以 1 一氯基—4 —
羥基異喹啉作爲原材料而製得。原材料：1 -氯基一 4 -羥基異喹啉（實例2 2 6 c )乃藉下示之合成序列製得。4 —甲氧基異喹啉（實例222a )之間位—氯基一過苯甲酸 氧化作用乃如常地進行以得7 9 · 1 %之相關N -氧化物（實 例2 2 6 a )。於磷醯氯中後，物料乃立即轉換成賓質定量 產率之氯化物（實例226b )。將粗製三溴化硼混合物以 無水Ψ醇於室溫下處理其後蒸發以擺脫過量之硼酸鹽餘留 物後，將粗製]—氯基-4 -甲氧基異喹啉於三溴化硼中 ，於室溫下去甲基化，以得相關之1 —氯基—4 -羥基異 D 奎咐、（實例 22 6c)。進行 M i y 〇 k ο T 〇 y a m a 及 H i r 〇 t a k a Otomasu之反應後，可由3 00毫克4 —甲氧基異D奎啉於4 步驟中獲得266毫克總產量之6—氯基一 1，3 —噁嗪並[5 ，6 — c ]異喹啉（實例 2 2 6 d，6 2 · 3 % ) LC/MS 滯留時間一分鐘（M-HCHO]H+ )[方法 D] :2.4 5 ( 1 92 )。 NMR ( 400MHz，氯仿一D ) <5 ppm5.02 ( s， -425- (422) 200403993 2 H) ，5.41(s，2H) ，7.68(m，lH) ，7.77(ddd，J = 8.25，6.91，1 ·22Ηζ，1H ) ，8.10 ( d ^ J =： 8.31Hz ^ 1H) ，8.26(d，J=8.56Hz，1H ) 〇 氣化物經發現在貫例1 8 4之院基化擬案中不具反應力 。相關之6 —氟基一 1，3 — D惡嗪並[5，6 - c ]異D奎啉（實例 226 )係藉稍早所引用之[Uchibori，Y· ; Umeno，μ.; Yoshiokai，Η. ； Heterocycles, 1 9 9 2 ? 34 ( 8) ， 1507 —
1 5 1 0]之方法製備。反應無法完全，粗製化合物係以1 : 2.4 (氯：氟）比之混合物形式復收。不必更進一步純化 ，將氯化物/氟化物混合物以三肽使用實例1 84之步驟予 以烷基化，進行製備HPLC純化後，即得66毫克（5〇·〇 % ) BOCNH - P3 ( L -t- BuGly) — P2[ ( 4R ) — ( 1，3 —Π惡嗪並[5，6 — c ]異D奎啉一 6 —合氧基）一 S -脯胺酸]一 PI ( 1R，2S Vinyl Acca) — C0NHS02 —環丙烷。
LC/ MS 滯留時間一分鐘（MNa+ )[方法D] : 3·〇3 (764 ) 〇 1 Η NMR(400MHz，CD3〇D ) 5ppml.01 (s，9H )， 1.06 ( dd，8·07，1.96Hz，2H ) ，1.22 ( s，l〇H)， 1.34(d，J=6.11Hz，1H) ，1.42(m，1H) ，i.86(dd ，J= 8.07，5.38Hz，1H ) ，2.23 ( m，2H ) ，2.59 ( dd 5 J = 13.82，6.97Hz ，1 H ) ，2.93 (m，1 H ) ? 4.03 (dd，. = 11.86，3.06Hz ^ ，1 H ) ，4.23 (s，1H ) ? 4.41 ( d，J 二 11.98Hz ^ 1H )， 4.50 ( dd，J =9.66，6 • 97Hz， 1H )， 4 · 8 7 ( m， 2 H )， 5.11 ( d，J = 10.52Hz， 1H )，； 5.28 (( -426- (423) 200403993 ，J=17.12Hz，1H) ，5.34(s，2H) ，5.74(m，2H)， 7.51(t，J:7.46Hz，lH) ，7.70(t，J=7.58Hz，lH)
，7.95 (d，J = 8.3 1Hz ^ 1H ) ，8.12 (d，J=8.31Hz，1 H 經由Suzuki及stille偶合反應所進行之4—甲氧基—3 -雜芳基及3 —唑基異喹啉P2 *衍生物之製備： 下示偶合技術證實以實例223溴基衍生物進行之一般 用途。類同之擬案當然可同等地應用在其它結合偶合試劑 以及應用至非硼及錫之催化劑上。 實例229 :化合物22 9之製備： 經由下示Suzuki偶合作用所得之BOCNH — P3 ( L — t -B υ G1 y ) - P2 [ ( 4R ) — (3 —呋喃一3 —基—4 一 甲氧基 —異D奎啉一 1 —合氧基）—S —脯胺酸]一 PI ( 1R，2S Vinyl Acca ) — C0NHS02 —環丙烷：
鈴木偶合作用 Pd(PPh3)4 Cs2C03, DMF I OH
令22毫克（0.028毫莫耳）實例223溶於1毫升二甲 基甲醯胺中，再將9·4毫克市售硼酸（3當量），3毫克 催化劑（1 〇 %毫莫耳）及1 8毫克碳酸鉋加入。繼而將混 合物脫氣兩次，而後加熱至Π 3小時。再將最終產物 -427- (424) 200403993 藉製備—HPLC予以純化，即得13.6毫克黃色固狀物（ 6 4.0% )。 LC/ MS 滯留時間—分鐘（ΜΗ + ) : 2.8 5 ( 7 8 0 )[方 SB]。 NMR ( 5 00MHz，CD3OD ) 5 ppm 1 · 0 9 ( m，1 1 Η ) ，1.26(m，12H) ，：l.68(m，lH) ，2.27(s，lH)， 2.64(m，2H) ，2.97(m，lH) ，3.86(s，3H) ^ 4.15 (d，J=10.3 8Hz，lH) ，4.28(s，lH) ，4.43(d，J = 10.99Hz，1H ) ，4.56(m，1H) ，5.11 (m，2H) ^ 5.63 (m，lH) ，5.99(s，lH) ，7.20(s，lH) ，7.51(ni， 1H ) ，7.61 (m，1H ) ，7·75 (t，J=7.17Hz，1H )， 8 · 0 3 ( d，J 二 8 · 2 4 H z，1 H ) ，8 · 1 6 ( d，J 二 8.2 4 H z，1 H ) ，8.27 ( s，1H )。 實例2 3 0 :化合物2 3 0之製備： 經由下示 Stille偶合反應所得之 BOCNH — P3 ( L — t — BuGly ) 一 P2[(4R) — (3 —呋喃—2 —基一4 —甲氧基一 異D奎啉—1—合氧基）一 S —脯胺酸]—P1(1R，2S Vinyl Acca ) — C0NHS02 —環丙烷：
To o X
^no 〆 NIH
OHO 〆 NIH -428- (425) 200403993 令40毫克（0.05毫莫耳）實例2 2 3，4毫克催化劑（ 5 %毫莫耳）及1 0G微升（4當量）市售錫試劑溶於1毫 升甲苯中，再將混合物脫氣兩次，而後加熱至9(TC過夜 。經過製備一 HP LC分離後，即得19.6毫克綠色固狀物（ 50.0% )。 L C / M S 滯留時間一分鐘（Μ Η + ) : 2 · 7 6 ( 7 8 0 )[方 法Β]。
JH NMR ( 400MHz，CD3OD) 5 p p m 0 · 9 4 ( m，2 Η )， 0.98 (s，9H) ，1.09(m，2H) ，：1.25 (s，9H) ，1.39 (m，lH) ，1.60(m，lH) ，2.35(m，lH) ，2.48( m
，1H) ，2.74(m，lH) ，2.95(m，lH) ，3.8 7(s，3H )，4.14(m，lH) ，4.22(d，J=4.16Hz，lH) ^ 4.4 1 (s，lH) ，4.69(m，lH) ，5.26(m，lH) ^ 5.35 ( m
，1H) ，5.93(s，lH) ，6.03( m，IH) ，6.61(m，lH )，7.16(d，J=3.18Hz，1 H ) ，7.50 (d，J=7.58Hz，
1 H ) ，7.67 ( s ^ 1H ) ，7.73 (t，J=7.34Hz，1 H ) ^ 8.04 (ηι，1H) ，8.17(d，J=8.31Hz，1H)。 實例2 3 1 :化合物2 3 1之製備：
-429- (426) (426)200403993 BOCNH - P3 ( L - t - BuGly) - P2[(4R) — ( 3 - 口比嗪一2 —基—4 一甲氧基—異D奎啉一 1—合氧基）—S -脯 胺酸]—PI ( 1R，2S Vinyl Acca) — C0NHS02 —環丙烷係類 同地藉Stille偶合反應而以7.1%產率製得。 LC/ MS 滯留時間一分鐘（ΜΗ 4 ) : 2.5 1 ( 792 )[方 法Β]。 ]H NMR ( 400MHz > CD3〇D) 5ppm0.98(m，9H)， l.ll(m，2H) ，].19(s，9H) ，1.27( m，2H) ^ 1.42 (m，1H ) ，2 · 3 7 ( m，1 H ) ，2 · 4 8 ( m，2 H ) 2 · 8 1 ( m， 1H ) ，2 · 9 7 ( m，1H ) ，3 . 8 3 ( s，3 H ) ，4 · 0 7 ( s，1H )
，4.2 0 ( d，J - 4.16Hz ^ 1 H ) ，4 · 5 4 ( d，J -= 1 1 · 4 9 Η z，1H )，4.7 2 ( ιώ，1 H ) ，5 : 2 7 ( m，1 H ) ，5 · 3 9 ( m，} H )， 5 · 9 6 ( s，1 H ) ，6.0 4 ( m，1H ) ，7 · 6 3 ( s，1 H ) ，7 · 8 3 ( s，1H) ，8·17 ( s，1H) ，8.26 ( s，1H) ，8.60 ( d，J = 2.20Hz，1 H ) ，8 · 7 6 ( d，J = 2.2 0 H z，1 H ) ，9 · 3 3 ( s， 1 H )。 實例2 3 2 :化合物2 3 2之製備：
BOCNH- P 3 ( L - t - BuGly) - P 2 [ ( 4 R ) 一 ( 4 — -430- (427) (427)200403993 甲氧基一3 —嚷D坐一 2 —基—異D奎琳一 1 一合氧基）—S —肺 胺酸]—PI C1R，2S Vinyl Acca) — C0NHS02 —環丙烷係類 同地藉Stille偶合反應而以32.2%產率製得。 LC/ MS 滯留時間—分鐘（ΜΗ + ) : 2.42 ( 79 7 )[方 法Β]。 ]H NMR ( 400MHz，CD3OD) ά ppml.〇3 ( s，9H )， 1.07 (m，2H) ，1.13(s，9H) ，1.22(m，2H) ^ 1.43 (dd，J=9.78，5·14Ηζ，1H) ，1.88(dd，J 二 8.07, 5.38Hz，1 H ) ，2.23 ( q ^ J=8.97Hz，1 H ) ，2.36 (m， 1H ) ，2 · 6 7 ( m，1H ) ，2.9 4 ( m，1H ) ，4.1 0 ( s，3 H ) ，4·15 (m，1H) ，4·18 (s，1H) ，4.53 (d，J=25.92Hz ，lH)，4」9(dd，J=10.27，7.09Hz，1 H ) ，5 . 1 2 ( m ，：IH) ，5.29(d，J=17.36Hz，lH) ，5.73(m，lH)，
6.09 (s，IH ) ，7.74 (t，J=7.58Hz，1 H ) ，7.91 (t，J = 7·70Ηζ，1Η) ，8.00(d，J=3.42Hz，m) ，8.18(d， J - 3.18Hz ^ IH) ，8.22 ( d ^ J=8.31Hz，IH ) ，8.29(d ，J = 8.3 1 Hz，IH )。
-431 - (428) (428)200403993 使用市售4 一氯基呋喃並[3，2 - c]吡啶並遵循一般之 三肽烷基化步驟，即得5.7毫克黃色固狀物（8.2% )。 LC/MS 滯留時間一分鐘（ΜΗ+) : 2.32 (674)[方 法Β]。 JH NMR(400MHz，CD3OD) (5ppml.00(s，9H )， 1.07(m，2H) ，：1.21(m，llH) ，：1.41(m，lH) ^ 1.86 (dd，J= 8.07，5.38Hz，1H ) ，2.22 ( dd，J= 17.61， 9.05Hz，2H ) ，2.54 ( dd，J= 13.69，7.09Hz，1H )， 2.92 (m，lH) ，4.06(m，lH) ，4.21(m，lH) ^ 4.32 (s，lH) ，4.49( m，lH) ，5.11(dd，J=10.27, 1.47Hz ^ 1 H ) ，5.29 (dd，J -= 17.36 ^ 1.22Hz，1H )， 5.74 ( m，1H ) ，5.81 ( s，1H ) ，6 · 8 3 ( d，J _二 1 .2 2 H z， 1H ) ，7.19(d，J=5.87Hz，lH) ，7.76(d，J = 1.22Hz ^ 1 H ) ，7.97 (d，J=5.87Hz，1 H )。
使用市售4 一氯基噻吩並[3，2 - c]吡啶並遵循一般之 三肽烷基化步驟，即得20·0毫克黃色固狀物（28.1% ) -432- (429) (429)200403993 LC/MS 滯留時間—分鐘（MH+) :2.50(690)[方 法B]。 ]H NMR ( 400MHz，CD3OD) 5 ppml.01 ( s，9H )， 1 · 0 6 ( m，2 H ) ，1 .2 1 ( m，1 1 H ) ，1 .4 2 ( m，1H )， 1.86(dd，J=8.19，5·50Ηζ，1H) ，2.24(m，2H)， 2.57 (dd，J = 13.69 ^ 6.85Hz，1 H ) ，2.93 (m，1 H )， 4.05 ( dd，J= 11.98，3.18Hz，1 H ) ，4.22 ( s，1 H )， 4.39(d，J=11.74Hz，lH) ，4.50(dd，J=9.90, 7.21Hz，1H ) ，5.10 ( dd，J= 10.39，1 .34Hz，1H )， 5.28 (d，J = 17·12Ηζ，1H) ，5.73(m，lH) ，5.81(s， 1 H ) ，7.45(d，J=5.62Hz，lH) ，7.53(m，2H)， 7.94 ( d，J = 5.8 7Hz，1H )。 實例23 6 :化合物2 3 6之製備：
使用市售3，5-二氯基一 1，2，4一噻二唑並遵循一般 之三肽烷基化步驟，即得8.0毫克黃色固狀物（1 1 .9 % ) 〇 LC/MS 滯留時間—分鐘（MH+) :2.37 (697)[方 法B]。 -433- (430) (430)200403993 H NMR ( 400MHz，CD3OD) (5 ppml.00 ( s，9H )， 1.06 (m， 2H )， 1 · 2 2 ( m， 2H )， 1 · 3 6 ( s， 9H ) ，1.42 (m ，1 H ) ，1 .86 ( dd，J : =8.07 ， 5.38Hz， 1H ) ，2.25 (m ，2H ) ，2.60 ( d d，J = :14.18 ，6.85Hz， 1H ) ，2.92 (m ，1 H ) ，4.03 ( d d，J 二 :12.47 ，3 · 1 8Hz， 1H ) ，4.17 (s，1 H ) ，4.42 ( m，2H ) ，5 · 1 1 ( d d，J = 1 0 · 2 7， 1.71Hz，1 H ) ，5.29 (dd，J = 17.12 ^ 1.47Hz，1 H )， 5.68 (s，lH) ，5.47(m，lH)。 實例2 3 7 :化合物2 3 7之製備： BOCNH— P3(L— t— BuGly) - P 2 [ ( 4 R ) — (D奎噁啉 —2—合氧基）—8—脯胺酸]一？1(111523¥11^1八〇(^) — C0NHS02 -環丙烷，下示
使用市售2 -氯基喹噁啉並遵循一般之三肽烷基化步 驟，即得113.0毫克黃色固狀物（19.2% )。 LC/ MS 滯留時間一分鐘（ΜΗ + ) : 2 · 4 8 ( 7 0 7 )[方 法Β]。 1H NMR(400MHz，CD3OD) ^ppml.Ol (s，9H )， 1.06 (m，2H) ，1.22(m，lH) ，1.42(m，lH) ^ 1.87 -434- (431) (431)200403993 (dd，J=8.19，5.50Hz，1 Η ) ，2.24(m，1Η ) ，2.3 1 ( m，1 H ) ，2.57 ( dd ^ J=13.57，6·97Ηζ，1H ) ，2.93 ( m ，：1H) ，4.09(dd，J=11.98，3.18Hz，1H) ，4.17(s， 1H ) ，4.38(d，J=11.74Hz，lH) ，4.50(dd，J二 10.27 ，7.09Hz，1 H ) ，5.11 (dd，J = 10.27 ^ 1.11Hz，1H )， 5.29 ( dd，J= 17.12，1.47Hz，1 H ) ，5.74 ( m，1H )，
5.87 (s，1H ) ，7.62 ( t- J=7.46Hz，1 H ) ，7.73 (t，J = 7.70Hz，1H) ，7·87(ηι，1H) ，7.96(d，J=8.31Hz ，1H ) ，8.42 ( s，1H )。 實例2 3 8 :化合物2 3 8之製備： B O C Ν Η - P 3 ( L - t - B u G 1 y ) - P2[ ( 4R ) - (2 —三氟 基—6 —氟基咱啉—4一合氧基）—S -脯胺酸]—PI ( 1R，2S Vinyl Acca) — C0NHS02 —環丙烷，下示
使用市售2—三氟甲基—4 —氯基一 6 —氟基 D奎啉並 遵循一般之三肽烷基化步驟，即得1 7 . 〇毫克黃色固狀物 (23.2% )。 LC/ MS 滯留時間—分鐘（MN a + ) :2.66 ( 7 92 )[ 方法B ]。 -435- (432) (432)200403993 JH NMR ( 4 0 0MHz ，cd3 OD ) δ ppm 1 .02 ( s ，9H ) 1.06( m，2K ) ，：1 · 1 7 (s，9 H ) ，：l .23 ( m ，2H ) ，I . 42 (m， 1 H ) ，1 · 86 ( dd ，J = Ϊ !.07， -5.38Hz 1H) ，2 ：.2 1 ( q，J = 8.64Hz， 1H )， 2.32 (m : ’ 1H )， 2 • 63 ( dd ，J = 13.94， '6.85Hz ，1H )， 2.93 (m， 1 H )， 4. 08 ( m， 1 H ) ，4.1 8 (s，1H )，4.5 3 ( m ，2H ) ，5· 1 0 (m ，1H ) ， 5.27 ( d，J = 1 7 .1 2Hz， 1H) ，5.5 8 ( s，1H ) ，5, ,72 (m 7 1H )， 7.39 ( s ，1H ) ，7.65 (m ，1 H )， 7 • 83 ( dd ，J = 9.29， 2.69Hz， 1 H )， 8.12( dd， J= 9.29 ， : 5.14Hz， 1 H ) 實例2 3 9 :化合物2 3 9之製備： BOCNH - P3 ( L - t - BuGly) - P2[ ( 4R ) — (6 -氟基 D奎啉—4 —合氧基）—S-脯胺酸]—PI ( 1R，2S Vinyl Acca )—C0NHS02—環丙烷，下示
使用市售4 -氯基- 6 -氟基D奎啉並遵循一般之三肽 烷基化步驟，即得26.0毫克黃色固狀物（39.0% )。 LC/MS 滯留時間—分鐘（MH+) : 1.98 (702)[方 法B]。 】H NMR ( 400MHz，CD3OD ) 5 ppml.〇4 ( m，1 1 H ) -436 - (433) 200403993 ，i·14 ( s，9H) ，：1.23 ( m，2H) ，：1.42 ( m，1H)， 1·87 ( dd，J 二 8·〇7，5.38Hz，1Η ) ，2·23 ( q，J - 8.80Ηζ ，1Η) ’ 2.41 ( m，1Η) ，2.75 ( dd，J = 14.43，6·85Ηζ ，：ΙΗ) 5 2.93 ( m , j η ) ，4.09(s，lH) ，4.12(d，J = 2·69Ηζ，1Η ) ，4.6 1 (m，2Η ) ，5.11 (dd，J = 10.39 ^ 1·59Ηζ，1H) ，5.28 ( dd，J= 17.24，1·34Ηζ，1H )， 5.70 ( m ? 1H) ’ 5.75 ( s 5 1H) ，7.62 (d，J=6.60Hz，
1H) ，7.93 (m，ih ) ，8.06 (dd，J=8.68，2.57Hz，1H )，8.20 ( dd，j = 9·29，4.40Hz，1H ) ，9.06 ( d，J = 6.60Hz，1H ) 〇 由於F —釐換作用所致之小量副產物亦由相同反應中 離析出’再藉製備HP LC予以分離。 實例2 4 0，化合物2 4 0之離析 BOCNH — P3 ( L — t — BuGly) — P2[ ( 4R) — ( 4 —氣基 —D奎啉一6 —合氧基）一S —脯胺酸]一 PI ( 1R，2S Vinyl Acca) — C0NHS02—環丙烷，下示 o
HIN
OMSHO 〆 NIH OM
V 副產物，可得8 · 〇毫克頁色固狀物（1 1 . 7 % )。 LC/MS 滯留時間—分鐘（MNa+) : 2.240 ( 740)[ -437 - (434) (434)200403993 方法B ]。 ]H NMR ( 400MHz，C D 3 〇 D ) 5 ppml.00 ( s，9H )， 1.06 (m，2H) ，：1·23(ιη，11Η) ，1.42(m，lH)， 1.86(dd，J=8.19，5.50Hz，1 H ) ，2.22 ( m ^ 1H )， 2.29 (m，lH) ，2.55(m，lH) ，2.92(m，lH) ，4.09 (m，lH) ，4.21(s，lH) ，4.30(m，lH) ，4.46(dd ，J - 10.27，6.85Hz，1H) ，5.11 ( dd，J= 10.27， 1.47Hz，1 H ) ，5.28 ( dd，J= 17.36，1·47Ηζ，1H )， 5.43 ( s，1H ) ，5.74 ( m，1H ) ，7.60 ( dd，J= 9.29，
2·45Ηζ，1H) ，7.64(d，J=2.45Hz，lH) ，7.81(d，J = 4·89Ηζ，1H ) ，8.06 (d，J 二 9.29Hz，1 H ) ，8.72 ( d ，J = 5 · 1 4Hz，1 H )。 實例241 :化合物241之製備 BOCNH - P3 ( L - t - BuGly) — P2[(4R) -（8 —氟基 口奎啉—4 —合氧基）—S —脯胺酸]—PI ( 1R，2S Vinyl Acca )—C0NHS02—環丙烷，下示
使用市售4 -氯基—8 —氟基咱啉並遵循一般之二肽 烷基化步驟，即得1 〇 · 3毫克黃色固狀物（1 4.7 % )。 -438- (435) (435)200403993 LC/ MS 滯留時間一分鐘（ΜΗ + ) : 1·95 ( 702 )[方 法 B]。 , 1H NMR ( 400MHz，C D 3 Ο D ) o ppm 0.98 ( s ? 9 H )， 1.06(m，2H) ，1.14(s，9H) ，：l.22(m，2H) ^ 1.42 (m’lH) ，1.87(dd，J=8.07，5.62Hz，lH) ^ 2.22 (q，J = 8.7 2 H z 5 1 H ) ，2.41 (m，1H ) ，2.74 (dd，J = 14.06，6·97Ηζ，1H) ，2.93 ( m，1H) ，4.11 ( m，
2H ) ，4.57(dd，J=10.39，6.97 Hz，1H) ，4.66(d，J =12.23Hz，1 H ) ，5.11 ( dd，J = 10.27，1.22 Hz， 1 H ) ，5.28(d，J=17.12Hz，lH) ，5.71(m，2H)， 7.59(d，J=6.36Hz，lH) ，7.75(m，lH) ，7.86(m， 1H ) ，8.23 ( d，J = 8·56Ηζ，1H ) ，9.02 ( d，J = 6·36Ηζ，1H)。製備HPLC純化期間，亦離析出副產物。 4 一氯基D奎啉- 8 —合氧基-D奎啉衍生物係由於在氟原子 置換作用以替代氯離基團時形成。 實例242，化合物242之離析 BOCNH- P3 ( L - t - BuGly) — P2[(4R) -（4—氯基 D 奎啉—8- 合氧基）—S —脯胺酸]—Pl(lR，2SVinylAcca )—C0NHS02—環丙烷，下示 -439- 200403993
I cl oX-
OMSMO 〆 NIH
V 副產物，可得9.0毫克黃色固狀物（1 3 · 2 % )。 LC/ MS 滯留時間- -分鐘（MH+ ) :2.37(718)[方 法B]。 NMR ( 400MHz， CD3〇D) δ ppml.00 ( s j 9 H ) ， 1 . 0 6 ( m，2 Η ) ，1 · 1 2 ( s，9H ) ^ 1.23 < 〔m，2H ) v 1 . 43 (dd， J = 9.4 1 ，5.50Hz，1H ) ，1 .87 丨 〔dd，J = 8. 1 9 j 5.50Hz ，1 H )， 2.25 ( m ，1H )， 2_35 ( m，1H ) ，2.67 ( dd，J = :1 3.94， 7.09Hz， 1 H ) ，2 • 9 3 ( m ，1 H ) ，4.1 0 ( m ，1H ) 4.13 ( s，1H ) ，4.43 ( d，J = 1 1.98Hz，1 H ) 5 4.65 ( d d，J = 10.03， 7.09Hz， 1H )， 5. 12 ( dd，J — 10.27， 1 ,47Hz ，1 H )，： 5.30 ( dd ，J = 1 7 • 12，1.22Hz ^ 1 H )，5 · 5 1 ( s， 1H ) ，i i.75 ( m ，1 H ) ，7.61 ( d ， J z= 7.83Hz ，：1H )， 7.88 ( t ，J = 8. 1 9Hz，1H ) - 8.04 ( m ， 2H )， 8.91 ( d ，J 二 5·38Ηζ，1H ) 0 實例24 3 :化合物243之製備 BOCNH - P3 ( L - t - BuGly) - P2[ ( 4R ) — (3 —經基 喹噁啉—2 -合氧基）—S —脯胺酸]一 PI ( 1R,2S Vinyl Acca) — C0NHS02—環丙烷，下示 -440- (437) 200403993
基化步驟，單烷基化產物乃自然地水解，即得8.0 黃色固狀物（1 1.4% )。 LC/ MS 滯留時間—分鐘（MNa+ ) : 2.42 ( 方法B]。 ]H NMR ( 400MHz，CD3OD) 5 ppm0.99 ( s， K05(m，2H) ，1.24(s，9H) ，1.40(m，3H) (m，1H) ，2·24 ( m，2H) ，2.53 ( m，1H) ，2 ，1H) ，4.06(m，lH) ，4.16(s，lH) ，4.40( )，4.55 ( dd，10.39，6.97Hz，1 H ) ，5.11 ( )，5.29( m，lH) ，5.73(m，lH) ，5.78(s， 7.15(s，lH) ，7.26(m，2H) ，7.36(t，J=7· 1H ) ，7.61 ( d，J= 8.07Hz，1H ) 〇 實例2 4 4 :化合物2 4 4之製備 使用P d ^偶合反應圖及逐步式步驟之組合並以 基一 1 一氯基異喹啉作爲原材料，即製得BOCNΗ L - t - BuGly) - P 2 [ ( 4R ) 一 （6 —竣酸二甲酷胺 —1—合氧基）—S-脯胺酸]一 pi ( ir，2S Vinyl Ac 三肽院 毫克淺 723 )[ 9H )， ^ 1.86 .92 ( m m，1H m，1 Η 1 Η )， 83Ηζ， 6 —溴 —Ρ3 ( 異D奎啉 c a )— -441 - (438) 200403993 conhso2—環丙院
LC / MS
2.3 4 ( 777 )[ 方法B ]。 】H NMR ( 400MHz，CD3OD ) 5 ppm 0 · 9 8 ( m，11H ) ，1 .23 ( m，1 1 H ) ，：l .3 5 ( m，1H ) ，：l .9 1 ( m，1H )， 2.29 (m， ，2H) ，2.47(m，lH) ，2.5 8(m，lH)， 2.9 7(s，3H) ，3.11(s，3H) ，4.09(m，lH) ^ 4.24 (s，lH) ，4.44(m，lH) ，4.61(m，lH) ，5.16(m， 2H ) ，5.57(m，lH) ，5.90(s，lH) ，7.38(d，J = 5.87Hz，1 H ) ，7.50 (d，J 二 8.07Hz，1H ) ，7.86 (s， 1 H ) ，8·03 (d，J - 5.87Hz ^ 1 H ) ，8.27 (d，J=8.56Hz ，1 H )。 實例245 :化合物245之製備 在PV催化性Stille偶合製備（實例23 0 )之一期間 ，可離析出次要產物形式之副產物，其繼而經鑑定爲： BOCNH - P3 ( L - t — BuGly ) - P2[ ( 4R ) - (3—氯 基一 4 一甲氧基異D奎啉一 1 一合氧基）一 S-脯胺酸]一 PI ( -442- (439) (439)200403993 1R,2S Vinyl Acca) — C0NHS02 —環丙烷，下示 OMe
LC/MS 滯留時間一分鐘（MNa+) ： 2.62 ( 770 )[ 方法B ]。 】H NMR(400MHz，CD3OD) 5ppml.01 (s，9H )， 1.08 (m，2H) ，1.18(s，9H) ，1.27(m，2H) ^ 1.3 7 (m，lH) ，1.62(m，lH) ，2.36(m，2H) ^ 2.73 ( m
，1H) ，2.97(m，lH) ，3.92(s，3H) ，4.02( m，lH )，4.18(s，lH) ，4.48(m，lH) ，4.66( m，lH)， 5.30 (m，2H) ，5.78(s，lH) ，6.04(m，lH) ^ 7.53 (t，J= 7.70Hz，1 H ) ，7.77 ( t，J = 7·58Ηζ，1 H )， 8.00 (d，J = 8.56Hz ^ 1 H ) ，8.19(d，J=8.07Hz，1 H ) o 段落F : -443 - (440) 200403993 實例2 5 0 :化合物2 5 0之製備 〇φΝ
Q
化合物250 反應圖1
步驟1 : 將3 —苯基一丁一 2 —烯酸（16.2克），二苯基磷醯 疊氮（27.5克），及三乙胺（10.1克）之苯（100毫升） 溶液攪拌1小時。通過正以苯淸洗之矽膠塞中過濾並予濃 縮後，令餘留物溶於二苯基甲烷（8 0毫升）中，再迴流3 • 444- 、(441) 、(441)200403993 小時。冷卻至室溫後，將固狀物經由正以苯淸洗之塞中收 集並予乾燥，即得10克（63% )固狀之期望產物。 ]H NMR ( 400MHz，CD3OD) 5 ppm2.30 ( s，3H )， 7.00(s，lH) ，7.54(m，lH) ，7.77(m，2H) ，8·33 (d，J = 7·34Ηζ，1 H )。 步驟2 : 令4一甲基一 2H —異D奎琳—1—醒（4.8克）之碟酿氣 (5 0毫升）溶液迴流3小時。冷卻及濃縮後，將餘留物 以5N氫氧化鈉鹼化並以二氯甲烷萃取。繼而將有機層以 鹽水清洗及於硫酸鎂上乾燥。濃縮後，藉以5 %乙酸乙酯 之己烷液進行B i 〇 t a g e急驟層析而予以純化，即得4 · 8克 (90% )固狀之期望產物。 lH NMR ( 400MHz ^ CDC13 ) 5 ppm2.59 ( s，3H )，
7.68 (t，J=7.70Hz，1 H ) ，7.78 (m，1 H ) ，7.94 (d，J 二 8·31Ηζ，1H) ，8.11 (s，1H) ，8.35(d，J=8.31Hz ，1 H )。 步驟3 : 將Boc— Hyp — OH ( 23 1毫克）及特丁醇鉀（3 3 6毫 克）之二甲亞碾（10毫升）溶液攪拌〇. 5小時。而後將1 —氯基—4 -甲基一異曈啉（178毫克）加至溶液中’再 將所得混合物攪拌1天。繼而以5 %檸檬酸令反應中止， 再以乙酸乙酯萃取。而後將有機層以鹽水淸洗及於硫酸鎂 -445- (442) (442)200403993 上乾燥。濃縮後，即得3 5 0毫克（94 % )固狀之期望產物 ，其乃用於下一步驟中而不必更進一步純化。 1 H NMR ( 400MHz，CD3OD ) 5 ppm 1 · 3 9 ( 2 s，9 Η， 幾何異構體），2.40(d，J=17.97，4.52Hz，1Η) ，2.48 (s，3H) ，2.68(m，lH) ，3.84(m，2H) ^ 4.46 ( m ，1H) ，5.71(s，lH) ，7.58(t，J=7.70Hz，lH)， 7.75 (m，2H) ，7.91 (d，J=8.31Hz，1H) ，8.19(m， 1 H )； MS : ( M + Na ) + 3 96。 步驟4 : 將 4 一（ 4 —甲基一異D奎啉一1 —基氧基）一吡咯啶一 1，2 —二羧酸1 一特丁酯（74毫克），環丙烷磺酸（1 ( R )一胺基一 2(S) -乙烯基—環丙烷羰基）一醯胺氫氯酸 鹽（59毫克），PyBOP(114毫克）及二異丙基乙胺（ 0.2毫升）之二氯甲烷（2毫升）溶液攪拌2小時。藉以5 %甲醇之乙酸乙酯液進行Biotage急驟層析而予以純化， 即得105毫克（90%)期望產物。 NMR( 400MHz，甲醇一D4) 5ppml.l8(m，5H )，1.39(s，9H) ，1.87(dd，J=8.2，5.3Hz，lH)， 2.28(m，2H) ，2.54(m，4H) ，2.95( m，lH)， 3.86 (m，2H) ，4.40(dd，J=9.8，6.9Hz，lH) ，5.12 (d，J=10.5Hz，1 H ) ，5.31 (d，J=17.6Hz，1 H )， 5.79(m，2H) ，7.60(t，J=7.5Hz，lH) ，7.78(m， -446 - (443) 200403993 2H ) ，7.93(d，J=8.3Hz，lH) ，8.20(d， 1 H )； MS : ( M + Na ) + 607。 步驟5 : 將2—（1 —環丙院磺釀胺鑛基一 2-乙_ 胺基甲醯）一 4 一 （4 一甲基一異D奎啉—1 一基 咯啶一 1 —羧酸特丁酯（1 〇〇毫克）及三氟乙酸 之二氯甲烷（2毫升）溶液攪拌1小時。濃縮 物溶於二氯甲烷（2毫升）中，再將Boc — L-酸（40毫克），PyBOP(104毫克）及二異 〇 . 2毫升）加入。而後將混合物攪拌.1小時。 ，進行製備HPLC純化作用，即得60毫克（ 之期望產物化合物2 5 0。 1H NMR ( 400MHz， CD3〇D) 5 ppm 1 .04 ，1.26(m，10H) ，1.44(dd，J=9.5，5.1] 1.88 (dd，J = 8.1，5.4 Hz，1H ) ，2.26 (m， (s，3H ) ，2.62(dd，J二 13.7，7.1Hz ^ 1 H ) ，1H ) ，4.06 ( dd，J= 12.0，3.4Hz，1 H )， 1H ) ，4.45(d，J=11.3Hz，lH) ，4.53(dd 6.6Hz，1H) ，5.12(d，J=10.0Hz，1H) ，5 17·1Ηζ，1H) ，5.77 ( m，2H) ，6.63 ( d，J; )，7.53 (t，J=7.8Hz，1H ) ，7.76 (t，J 二
)，7.80(s，lH) ，7.91(d，J=8.1Hz，lH J 二 8 · 1 H z， •基-環丙基 氧基）—口比 I ( 3毫升） 後，令餘留 -tert —白胺 丙基乙胺（ 逐步完成後 5 2 % )固狀 (m，1 2 Η ) Hz，1 Η )， 2Η ) ，2.49 丨，2 · 9 4 ( m 4.25 ( m 5 ，J = 1 0.3， • 2 9 ( d，J = :8.6Hz，1 H :8· 1 Hz，1 H )，8.22 ( d -447- (444) 200403993 ，8·3Ηζ，1H )； MS: (M+Na) + 720。 實例2 5 1 :化合物2 5 1之製備 οφ Qt
化合物2 5 1係遵循實例2 5 0之反應圖1，惟使用3 — 甲氧基一3—苯基-丙烯酸代替步驟1中之3—苯基—丁 一 2 —烯酸而製得。 步驟 1 :
修飾：使用1 5克3 -甲氧基一 3 -苯基—丙烯酸，即 得250毫克產物（2%產率）。 產物
〇 NMR ( 400MHz，CD3COCD3) <5 ppm3.85 ( s，3H )，6.96(s，lH) ，7.54(m，lH) ，7.71(m，lH)， 7.86 (d，J 二 8·07Ηζ，1 Η ) ，8.3 1 (d，J=8.07Hz，1 H ) -448- (445) (445)200403993 步驟2 : 修飾：使用 2 0 0毫克·4 —甲氧.基一 2 Η —異D奎啉—1 — 酮，即得1 5 0毫克產物（6 8 %產率）。 產物：
NMR ( 400MHz ^ CD C13 ) δ ppm4.05 ( s，2Η)， 7.71 (m，lH) ，7.72(m，2H) ，7.80(s，lH) ^ 8.2 3 (dd，J=18.71，7.70Hz，2H)。 步驟3 : 修飾：使用1 22毫克1 —氯基—4 一甲氧基一異咱啉 ，即得2 1 8毫克產物（8 9 %產率）。 產物=
MS: (M+Na)+411。 (446) (446)200403993 步驟4 : 修飾：使用1 94毫克4 一（ 4 —甲氧基一異喹啉—1 — 基氧基）—吡咯啶—1，2 -二羧酸1 -特丁酯，即得2 9 8 毫克產物（99%產率）。 產物：
4 NMR (400MHz，CD3OD) (5ppml.l7(m，5H)， 1.42 (s，9 Η ) ，1.87 (dd，J=8.2，5.5Hz，1 H ) ，2.27 (ιώ，2Η) ，2.54(dd，J=13.3，6.2Hz，lH) ^ 2.95 ( m
，1H) ，3.85(m，2H) ，4.00(s，3H) ，4.39(dd，J = 9.8，6.9 Hz，1H) ，5.12(d，J=10.5Hz，1H) ^ 5.3 1 (d，J = 1 7. 1 Hz，1 H ) ，5.76 ( m，2H) ，7.52 ( s，1H) ，7.62 ( t ^ J=7.6Hz，1H ) ，7.74 ( t ^ J=7.2Hz.，1 H ) ，8. 1 2 ( t，J = 8.3Hz，2H )。 步驟5 : 修飾：使用1 9 0毫克2 -（ 1 —環丙烷磺醯胺羰基—2 一乙烯基一環丙基胺基甲醯）一 4— (4 一甲基一異D奎啉一 1 —基氧基）—吡咯啶—1 一羧酸特丁酯，即得27 0毫克產 物（5 1 %產率）。 -450- 200403993 (447) 產物= OMe
化合物251
資料：iH NMR ( 500MHz，CD3OD) 5ppml.06(m，
1 2H ) ，1.26 (m，10H) ，1.43 (dd，J = 8.6 ^ 4.6Hz，1 H )，1.88(dd，J=7.9，5.5Hz，lH) ，2.24(m，2H)， 2.61(dd，J=13.6，6.9Hz，lH) ，2.94(m，lH) ，4.00 (s，3H) ，4.06(dd，J二 11.3，3·1Ηζ，1H) ^ 4.25 ( d ，J 二 8.9Hz，1 H ) ，4.43 (d，J=11.3Hz，1H ) ，4.52 ( m，lH) ，5.12(d，J=10.1Hz，lH) ，5.29(d，J = 17·1Ηζ，1H ) ，5.75 ( m ^ 2H ) ，6.60 (d，J 二 8·6Ηζ，1 Η )，7.55(m，2H) ，7.71(t，J=7.3Hz，lH) ，8.09( d，J=8.2Hz，lH) ，8.14(d，J=8.2Hz，lH)； MS : ( M + Na ) + 736 -451 - (448) 200403993 實例2 5 2 :化合物2 5 2之製備
Q
0pN
化合物2 5 2係遵循實例2 5 0之反應圖1，惟使用2 — 甲基肉桂酸代替步驟1中之3 -苯基一丁 - 2-烯酸而製 得。 步驟1 : 修飾：使用20克2 -甲基肉桂酸，即得1 4.3克產物 (72%產率）。 產物
資料： ]H NMR (400MHz，CD 3〇D ) 5 ppm2.5 4 ( s 1H ) ，6.69 (d，J = 7.3Hz ，1 H )， 7.23 (d ，J - 7.3Hz 1H ) ，7.39 (t，J = 7.8Hz， 1 H )， 7.50 (d ，J 二 7.1Hz 1H ) ，8.30 (d，J = 8.1Hz， 1 H )， 11.62 (s ，1 H )； MS: (M+H)M60。 步驟2 : -452- (449) (449)200403993 修飾：使用1 4.4克5 —甲基一 2 Η —異喹啉一 1 一酮， 即得1 〇 · 6克產物（6 6 %產率）。 產物：
資料：iH NMR(400MHz，CD3OD) 5ppm2.67(s， 3H ) ，7.55(m，2H) ，7.70(dd，J=5.9，1.0Hz，lH) ，8.19(m，lH) ，8.28(d，J=5.9Hz，lH)； MS: (M+H)+178。 步驟3 : 修飾：使用 533毫克1—氯基一 5 —甲基—異D奎啉， 即得1 1 16毫克產物（100%產率）。 產物：.
MS : ( M + Η ) + 373 步驟4 : 修飾：使用3 7 2毫克4 — ( 5 —甲基—異D奎啉一1 —基 氧基）—吡咯啶—1，2 -二羧酸1 -特丁酯，即得5 5 1毫 克產物（94%產率）。 -453- (450) (450)200403993 產物
MS: (M+Na) + 607。 步驟5 : 修飾：使用5 5 1毫克2 —（ 1 —環丙烷磺醯胺羰基一 2 一乙烯基一環丙基胺基甲醯）一4一（5 —甲基一異喹啉一 1 —基氧基）一吡咯啶一 1 一羧酸特丁酯，即得274毫克產 物（4 4 %產率）。 產物
化合物252 資料：iH NMR ( 400MHz，CD3OD ) (5 ppml .00 ( m， 12H，) ，1.23 (m，1 OH ) ，1.44(m，1H) ，1 .87 ( dd
，J=8.1，5.4Hz，lH) ，2.26(m，2H) ，2.62(m，4H )，2.94(m，lH) ，4.07(dd，J=11.9，3.3Hz，lH)
，4.25 (d，J=9.5Hz，1 H ) ，4.46 ( d ^ J 二 11.5Hz，1H -454- (451)200403993 )，4.53 10.5Hz ^ 1 H ) ，5. (t，J = (d，J = (d，J 二 MS : 實例2 5 3 (dd，J=10.3，7·1Ηζ，1H) ，5.12(d，J = 1 H ) ，5.29(d，J=16.9Hz，lH) ，5.75(m， 86(s，lH) ，6.62(d，J=9.3Hz，lH) ，7.39 7.7Hz，1 H ) ，7.44(d，J=5.9Hz，1 H ) ，7.53 7·1Ηζ，1H) ，8.00(d，J=6.1Hz，1H) ，8.06 8.3Hz，1H )； (M + H ) + 69 8。 :化合物2 5 3之製備 \〇
4
化合 甲氧基肉 製得。 步驟1 修飾 (53% 產 物2 5 3係遵循實例2 5 0之反應圖1，惟使用2 — 桂酸代替步驟1中之3—苯基一丁 — 2 —烯酸而
:使用1 〇克2 —甲氧基肉桂酸，即得5 .3克產物 率）。 -455- (452) (452)200403993 &物： OMe
資料：iH NMR ( 400MHz，CD3OD) 5 ppm3.95 ( s， 3H ) ，6.94 ( d， J = 7·3Ηζ， 1H) ，7.08 ( d， J= 8.1Hz， 1H ) ，7. 1 4 ( d， J = 7·3Ηζ， 1H ) ，7.43 ( t， J 二 8· 1Hz， 1H ) ，7.99 ( d， J= 8·1Ηζ， 1H) ，10.92 ( s J 1 H )； • MS: (M+H)+176。 步驟2 : 修飾：使用5.3克5 —甲氧基—2H —異D奎啉一 1 一酮 ，即得5.38克產物（92%產率）。 產物：
資料： ]H NMR (4 00MHz，CD3 OD ) δ ppm4.0 1 ( s， 3H ) ，7.04 (d，J = 7.8Hz ，1 H )， 7。5 7 (t，J 二 8· 1Hz， 1H ) ，7.88 (d，J = 8.6Hz · ，1 H )， 7.97 (d，J = 5.9Hz， 1H) ，8.25 (d，J = 5 .9Hz， 1 H )； MS :( M + H ) M 94 ° 步驟3 : 修飾：使用5 8 1毫克1 一氯基一 5 -甲氧基一異D奎啉 -456 - (453) 200403993 產物（100%產率）。 ，即得1 163毫克 產物：
資料：M S : 步驟4 : 修飾：使用 基氧基）-吡咯[ 毫克產物（1 〇 〇 % 產物·· (Μ + Η ) + 3 8 9。
117毫克4— (5 —甲氧基一異[I奎啉一 1 一 | — 1，2 —二羧酸1 一特丁酯，即得1 8 0 產率）。
(M + H ) + 601 〇
資料：M S : 步驟5 : 修飾：使用 -乙烯基-環丙Ε —1 一基氧基）一 1 7 7毫克2 — ( 1 -環丙烷磺醯胺羰基—2 6胺基甲醯）一 4一 （5—甲氧基一異D奎啉 吡咯啶一 1 一羧酸特丁酯，即得6 3毫克 -457- (454) (454)200403993 產物（4 4 %產率）。 產物
化合物253 資料：iH NMR(400MHz，CD3OD) (5ppml.00(m，
1 2H ) ，1.21(m，10H) ，1.38(m，lH) ，1.82(dd，J =8.1，5.6Hz，1H ) ，2.20 ( m，2H) ，2.56 ( dd，J = 13.6，6·7Ηζ，1H) ，2.88 (m，1H) ，3.08(m，2H)， 3.93(s，3H) ，4.01(dd，J=11.9，3.3Hz，lH) ，4.20 (d，J= 9.1Hz，1 H ) ，4.39 ( d，J = 1 2·2Ηζ，1 H )， 4.47(dd，J=9.7，7.0Hz，1H ) ，5.06 ( d ^ J=10.0Hz， 1H ) ， 5. 23 ( d，J = 1 6·9Ηζ ，1 Η )， 5·70 ( m ， 1Η ) 5.79 ( s ， 1H ) ，6.55(d，J = 9·5Ηζ， 1 Η ) ，7·08 (d =7.6Hz， 1 H ) ，7.37 ( t，J = :8.0Ηζ， 1 Η ) ，7.54 (d 二 5.9Hz， 1 H ) ，7.68(d，J = :8·3Ηζ， 1 Η ) ，7·89 (d =5.9 H z， 1H )； MS : (M + H ) + 7 1 4。 實例2 5 4 :化合物2 54之製備 -458- (455)200403993
Cl
Q
化合物 -w 氯基肉桂酸 得。 步驟1 : 修飾= (59%產率 產物： 254係遵循實例2 5 0之反應圖1，惟使用2 — 代替步驟1中之3 —苯基一丁一 2-烯酸而製
使用25克2-氯基肉桂酸，即得14.6克產物 )°
資料： 二 7.3Hz，1 =7.8Ηζ，1 1 Η )； MS ：( 步驟2 : 修飾=
NMR ( 40 0MHz，CD3OD) 5 ppm7.22 ( d，J H ) ，7.42(t，J=7.8Hz，lH) ，7.73(d，J H ) ，8.34(d，J=8.1Hz，lH) ，10.61 (s， M + H ) + 1 80。 使用14.2克5 —氯基一 2H —異D奎啉一 1 一酮， -459 - 200403993 產物（5 3 %產率）。 (456) 即得8.2 8 : 產物：
CI
資料I J = 8.6，7 . 5·9Ηζ，1H ，J= 5·9Ηζ MS ：( 步驟3 : 修飾： 1 174毫克產 產物： ]H NMR ( 400MHz，CDC13 ) 5 ppm7.60 6Hz，1H ) ，7.83 ( m，1H ) ，8.00 (( )，8.29 ( dt，J = 8.9，1 .0Hz，1H ) ，8 ，1 H )； M + H ) M 98。 使用 5 94毫克 1，5 —二氯基一異喹啉 物（1 〇 〇 %產率）。 (dd， 1，J = • 38 ( d ，即得
CI
資料： 步驟 4 : 修飾： 氧基）一口比 MS : ( M + Η ) + 3 9 3。 使用118毫克4— (5 —氯基一異喹啉一 咯啶一 1，2 -二羧酸1 一特丁酯，即得 1 一基 54毫 克產物（8 5 %產率）。 -460- (457)200403993 產物：
資料，MS: ( Μ + Η ) + 605 步驟5 : 修飾：使用1 5 0毫克2 —（ 1 一環丙烷磺醯胺羰基—2 一乙烯基一環丙基胺基甲醯）一 4一 （5—氯基—異喹啉一 1 一基氧基）一吡咯啶一 1 —羧酸特丁酯，即得9 1毫克產 物（5 1 %產率）。 產物：
个 化合物254
資料：NMR (400MHz，CD3OD) 5ppm0.97(m， 12H ) ，1.17(m，10H) ，1.38 (dd，J = 9.4 ^ 5.3Hz，1 H )，：l.82(dd，J=8.0，5.5Hz，lH) ，2.21(m，2H)， 2.58 (dd，J=13.8，7.0Hz，1H) ，2.88(m，lH) ^ 4.01 -461 - (458) 200403993 (dd，J=11.9，2.8Hz，lH，4.16(d，J=9.3Hz，lH)， 4.47(m，2H) ，5.06(d，J=10.3Hz，lH) ，5.24(d， J = 16·9Ηζ，1H) ，5.70(m，lH) ，5.82(s，lH) ^ 6.52 (d，J=9.3Hz，1 H ) ，7.42(t，J=8.0Hz，1H) ，7.57 (d，J=6.1Hz，1H) ，7.76(d，J=7.6Hz，1 H ) ，8.05 (d，J=6.1Hz，1H) ，8.13(d，J=8.3Hz，1H)； MS: (M+H)+718。 實例2 5 5 :化合物2 5 5之製備
化合物255 化合物25 5係遵循實例25 0之反應圖1，惟使用2 — 氟基肉桂酸代替步驟1中之3-苯基-丁 - 2-烯酸而製 得。 步驟1 : 修飾：使用1 6.6克2 —氟基肉桂酸，即得8 . 5 5克產 物（5 1 %產率）。 (459) (459)200403993 產物：
資料：NMR ( 400MHz，CD3COCD3 ) 5 ppm6.62 ( d，J=7.3Hz，1 Η ) ，7.32 ( d ^ J=7.3Hz，1H ) ，7.47 ( m，2H ) ，8.09 ( m，1H )。 步驟2 : 修飾：使用 8.4克5 -氟基一 2 Η —異喹啉—1 —酮， 即得7 · 5克產物（8 0 %產率）。 產物：
資料：NMR ( 400MHz，CDC13) 5 ppm7.43 ( ddd ，j=9.7，7.8，〇·9Ηζ，1H) ，7.62 (td，J=8.2，5.4Hz ，1H) ，7.84(d，J=5.6Hz，1H) ，8.14(d，J=8.6Hz ，1 H ) 8.33 ( d，J = 5.9Hz，1H )； MS: (M+H)+182。 步驟3 : 修飾：使用 2 0 3耄克1 —氯基一5 -氟基—異D奎啉’ 即得384毫克產物（90%產率）。 -463- (460)200403993 產物：
〇、 資料：NMR ( 400MHz，CD3SOCD3) (5 ppml.34， 1.36 (2,s，9 H 5 rotamers ) ，2.35 (m，1 H ) ，2.61 (m， 1 H ) ，3.65(d，J=12.23Hz，lH) ，3.80(m，lH)， 4.35 (m，1 H ) ，5.70(s，1H) ，7.48(d，J二 6·11Ηζ， 1 Η ) ，7.63(m，2H) ，7.99(m，lH) ，8.10(d，J = 5.87Hz，1 H )； MS ： ( M + Na ) + 3 99。 步驟4 : 修飾：使用 7 6毫克4 — ( 5 —氟基一異喹啉一1 一基 氧基）一吡咯啶一 1，2 -二羧酸1 一特丁酯，即得1 1 6毫 克產物（99%產率）。 產物
-464- (461) (461)200403993 步驟5 : 修飾：使用11 〇毫克2 —（ 1 一環丙烷磺醯胺羰基一 2 一乙烯基一環丙基胺基甲醯）一 4一（5-氟基一異D奎啉一 1 一基氧基）一吡咯啶一 1 一羧酸特丁酯，即得3 9毫克產 物（3 0 %產率）。
化合物255 產物 資料：NMR (400MHz，CD3OD) 5ppnil.05(m， 1 2H ) ，1.25 ( m，1 OH ) ，1 · 4 4 ( d d，J = 9 · 5，5 · 4 H z， 1H ) ，1.88 (dd，J=8.1，5.4Hz，1H ) ，2.28 (m， 2H ) ，2.63 ( dd，J = 13.8，7.0Hz，1H ) ，2·94 ( m， 1H ) ，4.07(dd，J=11.9，3.1Hz，1H) ，4.23(d，J = 9·3Ηζ，1H) ，4.52 ( m，2H ) ，5 · 1 2 ( d d，J = 1 0.3， 1.5Hz，lH) ，5.29(d，J二 17·4Ηζ，1Η) ，5.75(m，l H ) ，5.89(s，lH) ，6.59(d，J=9.1Hz，lH) ，7.47( m，3H ) ，8.02 ( d ^ J=8.1Hz，1H ) ，8.06 ( d ^ J = 6 · 1 H z，1 H )； MS : ( M + Na ) + 724。 實例2 5 6 :化合物2 5 6之製備 -465- 4 (462) 4 (462)200403993
OH
化合物2 5 6係遵循實例2 5 0之反應圖1，惟使用2 — 二氟基甲氧基肉桂酸代替步驟1中之3 —苯基一丁一 2 — 烯酸而製得。 步驟1 : 修飾：使用1 〇. 7克2 -二氟基甲氧基肉桂酸，即得2 克產物（1 8 %產率）。 產物：
資料：1H NMR ( 400MHz，CD3SOCD3) 5 ppm6.06 ( m，2H) ，6.42(m，2H) ，6.71(s，2H) ，7.35(s， 1 H )； MS: (M+H)+212。 步驟2 : 修飾：使用3 0 0毫克5 —二氟基甲氧基一 2H —異D奎啉 -466 - (463) (463)200403993 1 一酮，即得3 00毫克產物（92%產率）。 產物：
資料：】H NMR ( 400MHz，CDC13) 5 ppm6.70 ( t，J =72·87Ηζ，1 H ) ，7.48 ( m，1 H ) ，7.64 ( m，1 H )， 7.92 (d，J=5.87Hz，1 H ) ，8.2 1 (d，J=8.56Hz，1 H ) ，8.35 ( d，J= 5.62Hz，1H )； 步驟3 : 修飾：使用230毫克1 一氯基一 5—二基甲氧基一 異D奎啉，即得3 6 0毫克產物（9 6 %產率）。 產物：
步驟4 : 修飾：使用3 7毫克4 一（ 5 —羥基一異D奎啉一 1 一基 氧基）一吡咯啶—1，2 -二羧酸1 一特丁酯，即得5 7毫 克產物（9 9 %產率）。 (464) (464)200403993
步驟5 : 修飾：使用5 7毫克2 -（ 1 一環丙烷磺醯胺羰基一 2 一乙烯基一環丙基胺基甲醯）一 4一（5—羥基一異喹啉一 1 一基氧基）一吡咯啶—1 一羧酸特丁酯，即得1 〇毫克產 物（1 5 %產率）。 產物
資料：NMR(400MHz，CD3OD) (5ppm0.93(m， 4H ) ，1.13(s，9H) ，1.31(m，lH) ，1.49(s，9H) ，：l.89(dd，J=7.8，5·4Ηζ，1H) ，2.16(q，J二 8.8Hz
，1H) ，2.40(m，lH) ，2.81(m，lH) ，2.90(m，lH )，3.76(m，2H) ，4.30( ni，lH) ，4.59(dd，J = 10.2，7·7Ηζ，1H) ，5.07(dd，J二 10.3，1.7Hz，1H)， -468- (465) 200403993 5.26(dd，J=17.2，1.3Hz，lH) ，5.77(dt，J二 17.2， 9.6Hz，lH) ，5.93(s，lH) ，7.24(d，J=8.6Hz，lH) ，7.51(m，2H) ，7.63(t，J=8.0Hz，lH) ^ 7.98 ( d ，J 二 6.1Hz，1 H ) ，8.24(d，J=8.3Hz，1H )； MS: (M+H)+ 700。 實例2 5 7 :化合物2 5 7之製備
Q
化合物25 7係遵循實例2 5 0之反應圖1，惟使用4一 氟基肉桂酸代替步驟1中之3 —苯基一丁 - 2-烯酸而製 得。 步驟1 : 修飾：使用1 6.6克4 一氟基肉桂酸，即得8.2克產物 (49%產率）。 產物： 〇 資料：NMR ( 400MHz，CD3COCD3) 5 ppm 6.57( d，J=7.09Hz，lH) ，7.21(d，J=7.09Hz，lH) ，7.50 -469- (466) (466)200403993 (m，lH) ，7.72(dd，J=8.68，5.26Hz，lH) ，7.90( dd，J=9.54，2.93Hz，lH)。 步驟2 : 修飾：使用8 . 1 5克7 —氟基—2 H —異D奎啉—1 —酮， 即得7 · 6克產物（8 4 %產率）。 產物：
資料：NMR(400MHz，CDC13) 5ppm7.52(td， J=8.6，2·6Ηζ，1H) ，7.59(d，J=5.6Hz，1H) ，7.86 (dd，J=9.1，5·4Ηζ，1H ) ，7.95 (dd，J = 9.5 ^ 2.5Hz ，1H) ，8.26(d，J = 5 ·6Ηζ，1 H )； MS: (M+H)+182。 步驟3 : 修飾：使用1 9 1毫克1 —氯基一 7 -氟基一異喹啉， 即得3 5 0毫克產物（9 3 %產率）。 產物：
資料：M S : ( M + N a ) + 3 9 9。 -470- (467) (467)200403993 步驟4 : 修飾：使用7 5毫克4 — ( 7 —氟基一異喹啉一 1 —基 氧基）—吡咯啶—1，2 —二羧酸1 一特丁酯，即得1 0 0毫 克產物（8 5 %產率）。 產物：
資料：1H NMR ( 4 00MHz，CD3OD ) 5 ppml · 1 6 ( m，
4H ) ，1.41 (m，1 OH ) ，1.88(dd，J=8.1，5.4Hz，1 H )，2.28(m，2H) ，2.56( m，lH，） ，2.94(m，lH) ，3.87 ( m，2H) ，4 · 4 1 ( d d，J = 9.7，7.0 H z，1H )， 5.12 (d，J = 10.8Hz ^ 1 H ) ，5.31 (d，J=17.1Hz，1 H ) ，5.78(m，2H) ，7.36(d，J=5.9Hz，lH) ^ 7.54 ( m
，1H ) ，7.78 ( dd，J = 9.3，2·5Ηζ，1H ) ，7.90 ( dd，J 二 9.1，5.1Hz，1H) ，7.96(d，J=5.9Hz，1H)； MS: (M+Na)+611。 步驟5 : 修飾：使用9 5毫克2 -（ 1 一環丙烷磺醯胺羰基一 2 一乙烯基一環丙基胺基甲醯）一 4一（7-氟基一異D奎啉一 1 一基氧基）一吡略啶一 1 一羧酸特丁酯，即得5 5毫克產 -471 - (468) 200403993 物（4 4 %產率）。 產物：
Q
化合物257 資 料 .1 Η NMR (400MHz，CDs 0 D ) δ p p m 1 .05 (m， 1 2H ) 5 1.22 ( m ， 1 OH )， 1.44( d d，J = 9.3， 5. 4Hz， 1H )， 1 .88 (dd， J = 8.2 ， 5 . 5Hz ，1H ) ，2. 27 (m， 2H )， 2 .63 (d d， J - 13.8 ，7.0Hz ^ 1 H ) ，2. 94 (m， 1H )， 4 . 07 (dd，J =11.5, 3 ·2Ηζ， 1 H )， 4.22 (d，J = 9.5Hz ，1 Η ) ，4.47 (d，J = 11.7Hz ,1 H ) ，4.5 5( dd，J =10.6 7.5Ηζ，1Η )，5 · 1 2 (d，J : -10.3Hz ，1 H ) ，5.29 (d， J = :1 1 MHz ^ 1 H )，： 5.75 ( m，1H ) ，5 .87 (s， 1 Η )， 6. 6 1 (d，J = :9·5Ηζ， 1 H )， 7.36 ( d ，J 二 =5 . 9Hz， 1 Η )， 7, .52 (td，J =8.9 ， 2 • 5Hz， 1 H ) ，7 • 79 ( :dd ，J = 9·4，2 .6Ηζ ，1 H )， > 7.88 ( d d，J = 8.7 ， 5· 5Hz ，1 ： H )， 7.96 ( d， J 二 :5.9Hz， 1 Η )； MS ： ( M + Na ) + 724。
-472- (469)200403993 實例 2 5 8 :化合物2 5 8之製備
Q
氣基 得。 步 44% d，J 7.72 步 即得 化合物2 5 8係遵循實例2 5 0之反應圖1，惟使用4 — 肉桂酸代替步驟1中之3—苯基一丁一 2-傭酸而製 驟1 : 修飾：使用9. 1 3克4 一氯基肉桂酸，即得4克產物（ 產率）。 產物： (m，2H) ，8.10( m，lH)。 驟2 : 修飾：使用3 . 5克7 -氯基—2 H —異喹啉一 1 —酮， 2.8克產物（72%產率）。
資料：NMR ( 400MHz，CD3SOCD3) 5 ppm6.58 ( = 7.1Hz，1H) ，7.20(dd，J=7.1，5.9Hz，1H)， -473- (470) (470)200403993 產物：
資料：4 NMR ( 5 00MHz，CDC13 ) ά ppm7 · 5 9 ( d，J = 5·5Ηζ，1H) ，7.69 (dd，J=8.9，2.1Hz，1H) ，7.80( d，J=8.6Hz，1H) ，8.29(d，J=5.5Hz，1H ) ，8.34(s ，1 H )； MS: (M+H)+198。 步驟3 : 修飾：使用 208毫克1，7 —二氯基-異喹啉，即得 350毫克產物（89%產率）。 產物：
資料：MS: (M+Na)+415。 步驟4 : 修飾：使用 7 9毫克4 — ( 7 -氯基一異咱啉一 1 一基 氧基）一吡咯啶一 1，2 —二羧酸1 —特丁酯，即得1 1 9毫 克產物（99%產率）。 -474- (471) (471)200403993 產物：
資料：NMR(400MHz，CD3OD) <5ppml.l7(m， 4H ) ，1.43 (m，1 OH ) ，1.88 (dd，J=8.315·4Ηζ，1H ) ，2.29(m，2H) ，2.57(dd，J=13.7，6.9Hz，lH)， 2.95 (m，1 H ) ，3.87 (m，2H ) ，4.42 ( dd ^ J=9.9，
6·9Ηζ，1 H ) ，5.13 (d，J=10.3Hz，1 H ) ，5.31 (dd，J =1 7 . 1，1 ·2Ηζ，1H ) ，5.78 ( m，2H) ，7.35 ( d，J = 5.9Hz，1 H ) ，7.69 (dd，J=8.7，2.1Hz，1H) ^ 7.84 ( d ，J=8.8Hz，1H) ，7.99(d，J=5.9Hz，1H) ，8.12(d ，J = 1 ·7Ηζ，1H )； MS: (M+Na)+627。 步驟5 : 修飾：使1 1 5毫克2 — ( 1 -環丙烷磺醯胺羰基一 2 -乙烯基—環丙基胺基甲醯）一 4— (7 —氯基—異喹啉一 1 一基氧基）一吡咯啶一 1 一羧酸特丁酯，即得3 6毫克產物 (25%產率）。 -475- (472)200403993 產物：
Cl
Q
資料：MS: (M+Na) + 740。 實例2 5 9 :化合物2 5 9之製備 r
化合物2 5 9係遵循實例2 5 0之反應圖1，惟使用4 — 甲基肉桂酸代替步驟1中之3 —苯基一丁一 2-烯酸而製 得。 步驟1 : 修飾：使用25克4 —甲基肉桂酸，即得15.3克產物 (62%產率）。 產物：
-476- (473) 200403993
資料：NMR ( 400MHz，CD3OD) δ ppm2.50 ( s， 3H ) ，6.54(d，J=7.1Hz，lH) ，7.13(d，J=7.1Hz，lH )，7.49(m，2H) ，8.22(s，lH) ，11.49(s，lH); MS: (M+H) +160。 步驟2 :
修飾：使用1 5 . 3克7 —甲基一 2 H —異D奎啉—1 -酮， 即得5 · 1 5克產物（3 0 %產率）。 產物：
資料·· 1H NMR(400MHz，CD3OD) 5ppm2.58(s， 3H ) ，7.56(m，2H) ，7.73(d，J=8.3Hz，lH) ，8.09(s ，1H ) ，8.20 ( d，J 二 5.6Hz，1H )； MS: (M+H) +178。
步驟3 : 修飾：使用2 0 5毫克1 —氯基—7 —甲基一異D奎啉， 即得3 5 0毫克產物（8 9 %產率）。 產物：
Boo -477 - (474)200403993 資料：MS(M+H) + 373。 步驟4 : 修飾：使用 7 5毫克 4 — ( 7 —甲基-異喹啉一 1 —基 氧基）一吡咯啶—1，2 —二羧酸1 —特丁酯，即得1 07毫 克產物（9 5 %產率）。 產物：
資料：MS: (M+Na) + 607。 步驟5 :
修飾：使1 〇7毫克2 — ( 1 —環丙烷磺醯胺羰基—2 — 乙烯基一環丙基胺基甲醯）一 4— (7—甲基一異D奎啉一 1 一基氧基）一吡咯啶一 1 一羧酸特丁酯，即得5 3毫克產物 (41 %產率）。 - 478- (475)200403993 產物： r
資料：】Η NMR(400MHz，CD3OD) 5ppml.02(m， 1 2H ) ，1.18(s，9H) ，：l.24(m，lH) ，1.45(dd，J = 9.4，5.5Hz，1H) ，1.88(dd，J=8.2，5·5Ηζ，1H)，
2·28 ( m，2H) ，2.50 ( s，3H) ，2.6 1 ( d d，J = 1 3 · 8， 6.7Hz，1 H ) ，3.34 ( s，1H ) ，4.0 9 ( d d，J = 1 1 · 7， 3.2Hz，1 H ) ，4.23 ( s，1H ) ，4 · 4 2 ( d，J = 1 2.0 H z，1 H )，4.57(dd，J二 10.0，7.1Hz，1H) ，5.12(dd，J = 10.3，1.5Hz，1H) ，5.30 (d，J二 17·1Ηζ，1H) ，5.76( m，lH) ，5.87(s，lH) ，7.28(d，J=5.9Hz，lH)， 7.55 (d，J=8.3Hz，1 H ) ，7.71 (d，J=8.3Hz，1 H )， 7.89(d，J=5.9Hz，lH) ，7.93(s，lH)； MS: (M+H)+698。 -479- (476) 200403993 實例260 :化合物260之製備
个 化合物260 化合物2 6 0係遵循實例2 5 0之反應圖1，惟使用4 — 甲氧基肉桂酸代替步驟1中之3 —苯基一丁- 2 —烯酸而 製得。 步驟1 : 修飾：使用3 3克4 -甲氧基肉桂酸，即得7克產物 (33%產率）。
產物I
資料：1H NMR ( 5 00MHz，CD3COCD3 ) (5 ppm3.90 ( s，3H) ，6.49(d，J=7.0Hz，lH) ，7.10(d，J=7.3Hz ，1H) ，7.28(dd，J=8.6，2.8Hz，lH) ，7.57(d，J = 8·0Ηζ，1H) ，7.71 (d，J=2.8Hz，1H)。 步驟2 : 修飾：使用4克7 -甲氧基一 2H -異喹啉—1 —酮， 即得3克產物（68%產率）。 -480- (477)200403993 產物=
3H ) ，7. 步 ，即 資料：NMR ( 400MHz，CDC13) 5 ppm3.98 ( s， ，7·38 (dd，J=8.9，2.6Hz，1 H ) ，7.52 (m，2H) 73 (d，J=8.8Hz，1H ) ，8.16 (d，J=5.4Hz，1H ) 驟3 ·· 修飾：使用 5 3 3毫克1 —氯基一 7 —甲氧基一異D奎啉 得1115毫克產物（100%產率）。 產物··
步 基氧 毫克 驟4 ·· 修飾：使用78毫克4一（7 —甲氧基一異D奎啉一 1 — 基）—吡咯啶—1，2 —二羧酸丨一特丁酯，即得1〇8 產物（99%產率）。 -481 - (478) (478)200403993 產物
資料：】H NMR(400MHz，CD3OD) ，5 ppml . 1 7 ( m ，4H) ，1.40(m，lH) ，1.43(s，9H) ，1.85(dd，J = 8.1，5.4Hz，lH) ，2.21(m，2H) ，2.51(dd，J = 13·7，6·6Ηζ，1Η) ，2.93(s，lH) ，3.80(m，2H)， 3.94 (s，3H) ，4.41(dd，J=10.0，6.6Hz，lH) » 4.57 (s，lH) ，5.11(d，J=11.3Hz，lH) ，5.29(d，J =
17.1Hz，1H) ，5.77(m，2H) ，7.01 (d，J=7.8Hz，1H
)，7.22(d，J=5.6Hz，1H) ，7.32(d，J=8.1Hz，1H
)，7.58(t，J=8.0Hz，lH) ，7.87(d，J=5.9Hz，lH )•’ MS: (M+H)+601。 步驟5 : 修飾：使1 0 0毫克2 -（ 1 —環丙烷磺醯胺羰基一 2 — 乙燒基一環丙基胺基甲醯）—4— (7-甲氧基一異_啉一 1 一基氧基）一吡咯啶一 1 一羧酸特丁酯，即得3 0毫克產 物（2 5 %產率）。 -482- (479)200403993 產物：
Q
化合物260 資料= m，2H )， 9H ) ，1 .35 ，2.92 ( m 4.27 ( d，J : 5.09 ( d，J : ，5.62 ( m 5 1 H ) ，7.35 1 H ) ，7.43 8.8Hz，1 H ) MS :( H NMR ( 40 0MHz，CD3SOCD3 ) 5 ppm0.90 ( ).95 (s， 9H ) 1.05( m ， 1H ) ，1 .1 2 ( s (m ，2H )，1· 70 (m， 1H) ，2. 1 8( m，1H 1H )， 3.86 ( s ，3H ) ，4 • 00 ( m ， 2H ) :12. 0Hz ，1H ) 4.45 ( t，J =8.6 H z ，1 H ) = 10. 8Hz ，1 H ) ， 5.23 (d， J = 1 6 • 9Hz，1H 1H ) ，5 .79 ( s 5 1H )， -6.55 (d， J = :8.1Hz (d， J = 6.6Hz ，1 H )， 7.39 (d， J = 2.5Hz (dd ， J: =8.8， 2 • 2Hz， 1H ) ，7. 84 (d，J ，7 • 88 ( d，J = :5 • 9Hz， 1H) y M + H) + 714 ° -483- (480) 200403993 實例26 1及2 62 :化合物261及262之製備
个 个 化合物261 化合物262 化合物261及262係遵循實例2 5 0之反應圖1，惟使 用4 一氟基一 3—甲氧基肉桂酸代替步驟1中之3 —苯基一 丁一 2 -烯酸而製得。 步驟1 : 修飾：使用1 9.6克4 一氟基一 3 —甲氧基肉桂酸，即 得9.5克產物（48%產率）。 產物：
資料：NMR ( 400MHz，CD3C〇CD3) 5 ppm4,00 ( s，1 H ) ，6.49(d，J 二 7.34Hz，1H ) ，7.19(d，J =
7.09Hz，1 H ) ，7.29 (d，J = 8.07Hz ^ 1 H ) ，7.86 (d，J 二 1 1 ·74Ηζ，1H )。 步驟2 : 修飾：使用9克7 —氟基一 6 -甲氧基一 2 Η —異喹啉 -484- (481) (481)200403993 一 1 一酮，即得7克產物（7 〇 %產率）。 產物
資料：]H NMR ( 400MHz，CDC13 ) (5 ppm4.04 ( s， 3H ) ，7.17 (d，J = 8.07Hz ^ 1 H ) ，7.48 (d，J=5.72Hz ，1 H ) ，7.94 (d，J 二 11.49Hz， 1 H ) ，8.20 ( d ^ J = 5.62Hz，1H )。 步驟3 : 修飾：使用222毫克1 —氯基—7—氟基一6 —甲氧基 —異喹啉，即得4 0 6毫克產物。 產物：
步驟4 : 修飾：使用400毫克4 一（7—氟基—6—甲氧基一異 口奎啉一 1 一基氧基）—吡略啶一 1，2 -二羧酸1 —特丁酯 及 4— (1—氯基一6-甲氧基一異喹啉一 7—基氧基）一 吡咯啶—1，2 -二羧酸1 —特丁酯之混合物，即得7 00毫 克產物。 - 485- 200403993 產物：
步驟5 : 修飾：使用7 〇 〇毫克2 -（ 1 一環丙烷磺醯胺羰基一 2 —乙烯基一環丙基胺基甲醯）一 4 一 （7 —氟基一 6-甲氧 基一異喹啉一 1 一基氧基）一吡咯啶一 1 一羧酸特丁酯及4 一 （1—氯基一 6—甲氧基一異D奎琳一 7—基氧基）一 2—（ 1 一環丙烷磺醯胺羰基- 2—乙烯基一環丙基胺基甲醯）一 吡咯啶- 1 -羧酸特丁酯之混合物，即得7 9毫克之化合物 261及80毫克之化合物262。 產物=
化合物 261 之資料：4 NMR (400MHz，CD3OD)， (5ppml.07(m，12H) ，1.25(m，10H) ，1.44(m，IH 化合物261 化合物262 )，1.88(dd，J=8.1，5.6Hz，lH) ，2.25(m，2H)， -486- (483) 200403993 2.60 ( dd，J = 13.7 ^ ( 5.9Hz， 1H ) ，2 · 9 4 ( m ，1H )， 4. 02 (111 ，4H ) ，4.22 ( s ，：l H ) ，4.43 ( d ， > J- 1 2.2Hz， 1 H ) ，4. 5 3 (dd， J = 1 0 • 3，6·6Ηζ， 1H ) ，5 _ 1 2 ( d， J 二 10.5 Hz ，1H ) ，5.30 (d，J = = 16. 6Hz， 1H ) ，5.75 ( m 1H ) 7 5.84 ( s ，1H ) ，7.28 (d， J = 5 • 9Hz， 1 H )， 7. 3 7 (d ，J =8.1Hz ，1 H ) ，7.75 (d， J = 1 : 1 .7Hz ，1H )， 7. 9 1 (d ，J =5.9Hz ，1H ) ；MS : (M - f Na ) + 754 o 化 合物 262之資 料：！ΗΝΜΙΙ (4 00MHz， CD3〇D ) 5 pp m ] ί · 0 7 ( m ，1 2H ) ^ 1.25 (m ，1 OH )，1 .4 4 ( m ，J 9.4 1 ， 5.26Hz， 1 H )， 1.87( dd， J = 8 . 3 1，5 ‘ .38Hz， 1 H ) ，2 . 24 (q，J =8.72Hz，2H )， 2.57 (dd， J = 1 3 · 82 5 7.2 1 Hz ，1 H ) ，2.94 (m，1H )， 3.97 (d， J = 5.14Hz 5 3H ) 4.09 (: m， J = 1 1 .00H z，1 H )， 4.24 (s，1H ) ， 4.32 ( m，1H ) ，4.50 (m，J =16 • 87Hz ，1 H ) ，5 · 1 2 ( dd ，J = 10.52 ， 1.7 1Hz ，1 H ) ,f i.30 ( dd ， J = 1 7 . 12 ， • 47Hz，lH) ，5.38(s，lH) ，5.76(m，lH) ^ 7.39 ( s ，1H) ，7.63(s，lH) ，7.66(d，J=5.87Hz，lH)， • 07 ( d，J = 5.62Hz，1 H )； MS: (M+H) + 732。 -487 - (484) (484)200403993 實例2 63 :化合物2 63之製備
化合物263 化合物2 6 3係遵循實例2 5 0之反應圖1製備，惟步驟 1及步驟2除外。 步驟3 : 修飾：使用1 7 6毫克1 —氯基—8 —甲基一異喹啉， 即得370毫克產物（100%產率）。 產物__
步驟4 ·· 修飾：使用1 49毫克（8 —甲基-異D奎啉—1 —基氧基 )一吡咯啶一 1，2 —二羧酸1 一特丁酯，即得2 3 0毫克產 物（9 9 %產率）。 -488 - (485) (485)200403993 產物：
資 料 NMR (400MHz，CD3 ；〇D ) (5 pp m 1 • 1 3 ( m， 4H ) 1 . 42 ( m ， 1 OH )， 1 .87 ( dd ，J = 8. ,2，5 • 3Hz，1 H ) 9 2. 25 (m ，2H ) ，2.58 (dd，J = 13. 9 ，6·9Ηζ，1H ) ， 2. 83 ( s ? 3Η ) ， 2.96 ( m，1H ) ，3 . 85 (m ，2H )， 4. 3 8 ( dd ，J r = 10 • 2， 6.7Hz ，1 H )， 5.12 ( dd，J = 10.4， 1 · 6H z ' ，1 Η) ， 5 · 3 0 (dd，J = 17.1， 1 .2H; 乙， 1H) ，5.76 ( m ， 2 Η ) 7. 28 (d ，J = 5.9Hz， 1H ) ， 7.36 (d，J = 6. 9H Ζ ，1H ) ， 7. 53 (t，J : =7.7Hz， 1H ) 3 • 7.62 (m，1H )，7·88 ( d，J二 5·6Ηζ，1Η ) MS: (M+Na)+607。 步驟5 : 修飾：使220毫克2 — ( 1 —環丙烷磺醯胺羰基—2 — 乙烯基一環丙基胺基甲醯）一 4一 （8—甲基一異D奎啉一 1 一基氧基）一吡咯啶一 1 —羧酸特丁酯，即得9 0毫克產物 (35%產率）。 -489 - (486) (486)200403993 產物：
資料：NMR (400MHz，CD3OD) 5 ppml .05 (m，
1 2H ) ，1.24 (m，10H) ，1.44 (dd，J=9.3，5.4Hz，1H )，：l.87(dd，J=8.1，5.4Hz，lH) ，2.25(m，2H)， 2.60(dd，J=13.9，7.3Hz，lH) ，2.77(s，3H) ^ 2.94 (m，lH) ，4.04(dd，J=11.9，3.1Hz，lH) ^ 4.27 ( d ，J=9.5Hz，lH) ，4.42(d，J=12.0Hz，lH) ，4.54( dd，J=10.8，7.1Hz，1H) ，5.12(d，J=10.3Hz，lH) ，5.28(d，J=17.1Hz，lH) ，5.75(m，lH) ^ 5.95 ( s ，1H) ，6.63(d，J=9.1Hz，lH) ，7.28(m，2H)， 7.50 ( t，J = 7·7Ηζ，1H ) ，7 · 6 0 ( d，J = 7 · 8 H z，1 H )， 7.89 ( d，J= 5.6Hz，1H )； MS : ( M + Na ) + 720。 490- (487) 200403993 實例264 :化合物264之製備
〇、（¾
化合物264 化合物264係遵循實例2 5 0之反應圖1製備，惟步驟
1及步驟2除外。 步驟3 : 修飾：使用 203毫克1—氯基一 8—甲氧基一異D奎琳 ，即得3 4 0毫克產物（8 5 %產率）。 產物：
資料：NMR ( 400MHz，CD3SOCD3 ) 5 ppml.34， 1.36 ( 2s，9 Η，rotamers ) ，2.26 ( m，1Η ) ，2.49 ( m， 1Η ) ，3.67(m，2H) ，3.86(s，3H)4.31(m，lH)， 5·67 ( br s，1 H ) ，7.0 4 ( d，J = 7 · 8 H z，1 H ) ，7.30 ( d ，J=5.9Hz，1H) ，7.38 (d，J二 8·1Ηζ，1H) ，7.62(t ，J=8.0Hz，lH) ，7.93(d，J=5.6Hz，lH) ^ 12.64 ( s ，：l H )； -491 - (488) (488)200403993 MS: (M+Na)+411。 步驟4 : 修飾：使用78毫克（8-甲氧基一異D奎啉一 1—基氧 基）一卩it略卩定一 1，2 — 一殘酸1 一特丁醋，即得115毫克 產物（9 6 %產率）。 產物：
步驟5 : 修飾：使用1 1 〇毫克2 -（ 1 一環丙烷磺醯胺羰基一 2 一乙烯基一環丙基胺基甲醯）一 4一（8—甲氧基一異喹啉 —1 —基氧基）—吡咯啶—1 一羧酸特丁酯，即得4 5毫克 產物（3 4 %產率）。 產物：
化合物264 資料：MS: (M+H)+714。 - 492- (489) 200403993 實例2 6 5及266 :化合物26 5及266之製備
个 个 化合物265 化合物266 化合物2 6 5及266係遵循實例2 5 0之反應圖1，惟使 用 3 - （2，3 —二氫基一苯並呋喃一 7-基）一丙烯酸代 替步驟1中之3-苯基一丁一 2 —稀酸而製得。 步驟1 : 修飾：使用3.8克3— (2，3 —二氫基一苯並呋喃—7 一基）—丙烯酸，即得2克產物（5 3 %產率）。 產物：
資料：iH NMR (400MHz，CD3OD) 5ppni3.37(t，J 二 9.05Hz，1 H ) ，4.73 (t，J=9.05Hz，2H ) ，6.67 (d， J - 7.09Hz ^ 1H ) ，7· 1 0 ( d，J = 7·09Ηζ，1H ) ，7.37 (d，J=8.07Hz，lH) ，7.81 (d，J二 8·07Ηζ，1H)； MS : ( M + H ) +188。 (490) 200403993 步驟2 : 修飾：使用1 .87克2，3 —二氫基—7H —呋喃並[2，3 —f]異喹啉一 6 -酮，即得1 · 8 4克產物（9 0 %產率）。 產物：
資料：】H NMR ( 400Hz，CDC13 ) 5 ppm3.43 ( t，J =
9.05Hz，2H ) ，4.82 ( t，J = 9·05Ηζ，2H ) ，7.52 ( d ^ J =8.56Hz ^ 1H ) ，7.66(d，J=5.62Hz，lH) ，7.84(d， J = 8.31Hz ^ 1 H ) ，8.19 ( d ^ J=5.62Hz，1 H )； MS ( M + H ) +206。 步驟3 : 修飾：使用206毫克6-氯基—2，3 —二氫基—呋喃 並[2，3 — f]異喹啉，即得3 00毫克產物混合物。 產物：
Boc 4
Boc 步驟4 : 修飾：使用240毫克步驟3產物混合物，即得3 5 0毫 克產物混合物。 -494- (491) 200403993 產物：
步驟5 : 修飾：使用3 3 1毫克步驟4產物混合物，即得240毫 克之化合物265及24毫克之化合物266。 產物：
化合物265 化合物266 化合物 265 之資料：h NMR (400Hz，CD3OD) 5 ppm0.99(m，12H) ，：I.16(m，10H) ，1.36(m，1H) ，1.81 (dd，J = 8.07 ^ 5.62Hz，1 H ) ，2.18 (m，2H )， 2.54 ( dd ^ J= 13.69，6.85Hz，1H ) ，2.87 (m，1H )， 3.31(t，J=9.05Hz，2H) ，4.01(m，lH) ，4.18(s， 1H ) ，4.36(d，J=11.74Hz，lH) ，4.46(dd，J=10.15 ，7.21Hz，1H) ，4.70(m，2H) ，5.05(d，J=10.27Hz ，1 H ) ，5.23 (d，J = 16.87Hz ^ 1 H ) ，5.70 (m，2H) -495- (492) 200403993
，7.23 (d，J=5.87Hz，1H ) ，7.3 1 (d，J=8.31Hz，1H )，7.63 (d，J - 8.3 1Hz ^ 1 H ) ，7.82 (d，J=5.87Hz， 1 H )； MS ( M + H ) +726。 化合物 266 之資料：NMR (400MHz，CD3OD) δ ppml.06 ( m，1 2H ) ，1 .24 ( m，1 OH ) ，1 .44 ( dd，J =
10.03，5.14Hz，1 H ) ，1.88 (dd，J = 7.83 ^ 5.38Hz，1 H )，2.27 ( m ^ 2H ) ，2.65 ( dd，J= 12.96，6.36Hz，1H )，2.94 ( m，1H ) ，4.0 8 ( d d，J = 1 2 · 3 5，3.30Hz，1 H )，4.25 ( s，1H) ，4.54 ( m，2H ) ，5.12 ( d，J = 10.27Hz，1 H ) ，5.29 ( d，J= 17.12Hz，1 H ) ，5.75 ( m ，1 H ) ，5.91 (s，1H ) ，7.05 (d，J=1.96Hz，1H )， 7.72 (m，2H) ，8.02(m，2H) ，8.11(d，J=5.87Hz， 1 H ) ，9.19 ( s，1H )； MS : ( M + H ) +724。 實例267及268 :化合物2 6 7及26 8之製備
化合物267 化合物2 6 7及2 6 8係遵循實例2 5 0之反應圖1，惟使 -496- (493) 200403993 用 3— (2，3 —二氫基—苯並呋喃一 4〜基）一丙烯酸代 替步驟1中之3-苯基一丁 — 2 —烯酸而製得。 步驟1 : 修飾：使用1.14克3_ (2，3-二氫基一苯並咲喃〜 4 —基）—丙嫌酸，即得600毫克產物（52%產率）。 產物：
資料：NMR (400MHz，CD3OD) 5ppm3.35(t，J = 8·93Ηζ，2Η) ，4.74(t，J=8.93Hz，2H) ，6.49(d， J — 7.09Hz » 1 H ) ，6.95 ( d，J = 8.56Hz，1H) ? 7.25 (d，J = 7.09Hz ^ 1 H ) ，8.13(d，J=8.80Hz，1 H ); MS(M + H) +188。 步驟2 : 修飾：使用560毫克1，7 —二氫基一 2H-呋喃並[3，2 一 f]異喹啉一6 —酮，即得3 8 0毫克產物（4 8 %產率）° 產物：
CI 資料：】H NMR ( 400Hz，CDC13 ) 5 ρρηι3.47 ( t， 9.05Hz，2H) ，4.84 (t，J = 9.05 Hz，2H) ，7.24(d •497- (494) (494)200403993 =8.56Hz ^ 1 H ) ，7.33 ( d ^ J=5.87Hz，1 H ) ，8.20 ( m ，2H )； M S ( M + H ) + 2 0 6。 步驟3 : 修飾：使用105毫克6 —氯基一 1，2 —二氫基—呋喃 並[3，2 — f]異喹啉，即得3 90毫克產物混合物。 產物：
步驟4 : 修飾：使用21 6毫克步驟3產物混合物，即得3 3 0毫 克產物混合物。 產物··
步驟5 : 修飾：使用3 3 0毫克步驟4產物混合物，即得140毫 克之化合物2 6 7及2 5毫克之化合物2 6 8。 -498- (495) (495)200403993 產物：
化合物 267 之資料：iH NMR (400Hz，CD3OD ) 5 ppm 1.07 ( m，12H) ，1.24 ( m，10H) ，1.43 ( m， 1H ) ，1.88 ( dd，J = 8.07，5.38Hz，1H ) ，2.26 ( m， 2H ) ，2.6 1 ( dd，J= 13.69，7.09Hz，1H ) ，2.94 ( m， 1H ) ，3.42 ( t，J = 9·05Ηζ，2H ) ，4.05 ( dd，J = 11.86，3.55Hz，1H ) ，4.24 (s，1H ) ，4.5 0 ( m， 2H ) ，4.77(t，J=8.93Hz，2H) ，5.12(m，lH)， 5.29(d，J=17.12Hz，lH) ，5.76( m，2H) ^ 7.03 (d，J=8.80Hz，lH) ，7.12(d，J=6.11Hz，lH)， 7.9 1 ( d， ，J= 5.87Hz，1 H ) ，8.06 ( d，J 二 8·80Ηζ， 1H )； MS : ( M + H ) +726。 化合物 268 之資料：]Η NMR( 400Hz，CD3OD) 5 ppml.06(m，12Η) ，：1.19(s，9H) 1.26(m，1H)， 1.44 ( m，1H ) ，1.88 ( dd，J= 8.07，5.62Hz，1 H )， 2.24(d，J=8.56Hz，2H) ，2.64(m，lH) ，2.95(m， 1H ) ，4.07(m，J=3.42Hz，lH) ，4.24(s，lH)， -499- (496) 200403993 4.54 ( m，2H ) ，5. 1 2 ( d，J 二 1 0 · 5 2 Η z，1Η ) ，5·30 (d，J=17.12Hz，1H) ，5.76(m，1H) ，5.91 (s， 1 H ) ，7.39(d，J=1.47Hz，lH) ，7.08(m，2H)， 7.96(d，J=1.96Hz，lH) ，8.12(m，2H)； MS : ( M + H ) + 724。 實例269 :化合物269之製備
化合物269 反應圖2 〇CF3 〇
〇CF3 〇cf3 (Ph〇)2P〇N3
步驟3 ί-BuOK, DMF, LaCI3
化合物269 步驟 -500- (497) (497)200403993 將2-三氟甲氧基肉桂酸（11.6克），二苯基磷醯疊 氮（13.75克），及三乙胺（7.07克）之苯（50毫升）溶 液攪拌1小時。通過正以苯淸洗之矽膠塞中過濾並予濃縮 後，令餘留物溶於二苯基甲烷（8 0毫升）中，再迴流3 小時。冷卻至室溫後，將固狀物經由正以苯淸洗之塞中收 集並予乾燥，即得5.1克（44% )固狀之期望產物。 NMR ( 400MHz，CD3OD) δ ppm6.79 ( d，J = 7·3Ηζ，1Η ) ，7.29 (d，J=7.3Hz，1 H ) ，7.57 (t，J 二 8·1Ηζ，1Η) ，7.70(d，J=7.8Hz，lH) ，8.30(d，J二 8.1Hz > 1H )； MS : ( M + H ) +23 0。 步驟2 : 令 5 -三氟甲氧基一 2H-異喹啉—1 一酮（4.58克） 之磷醯氯（5 〇毫升）溶液迴流3小時。冷卻及濃縮後， 將餘留物以5Ν氫氧化鈉鹼化並以二氯甲烷萃取。繼而將 有機層以鹽水淸洗及於硫酸鎂上乾燥。濃縮後，藉以5 % 乙酸乙酯之己烷液進行B i 〇 t a g e急驟層析而予以純化，自卩 得4.3 4 7克（8 8 % )固狀之期望產物。 】H NMR ( 400MHz，CDC13 ) (5 ppm 7 · 6 6 ( m , 2 Η )， 7.87(d，J=5.9Hz，lH) ，8.31( m，lH) > 8.37 ( d 5 j =5·9Ηζ，1H )； MS : ( M + H ) + 42 8。 -501 - (498) (498)200403993 步驟3 : 將特丁醇鉀（0 · 5毫升，1 Μ之四氫呋喃液）加至於-78 °C下之{1— [2— (1 -環丙烷磺醯胺羰基一 2-乙烯基— 環丙基胺基甲醯）一 4 一羥基一吡咯啶—1 一羰基]—2，2 一二甲基一丙基}—胺基甲酸特丁酯（56毫克），：I 一氯 基一 5—三氟甲氧基-異喹啉（25毫克），及氯化鑭（25 毫克）之二甲基甲醯胺（1毫升）懸浮液中，再加溫至室 溫。攪拌3 0分鐘後，以飽和氯化銨溶液令反應中止並以 乙酸乙酯萃取。濃縮後，藉製備- HP LC予以純化，即得 35毫克（46% )固狀之期望化合物269。 1 H NMR (400MHz ，CD3〇D )5 ΡΡΠΊ [1.03 ( m 1 2H ) ，1.24( m，1 0 H ) ，1.44 ( dd ^ J -9 .7， 5.3Ηζ ? 1H ) ，1.88 ( dd，J = 8. 1，5.6Hz ，1 Η ，) 2. 28 ( m 9 2 Η ) ，2.64 ( ^ dd，J = 1 3 • 7，7· 1 Hz ，1 Η )， 2. 94 ( m 5 1Η )， 4.09 ( m ，1H ) ，4, .2 1 ( d，J =9 · 3 Η ζ， 1 Η [)， 4. 53 (m， 2H ) ，5 • 1 2 ( d，J = 二 1 1 ·5Ηζ， 1Η ) ，5 .30 (d， J — 1 7 · 1 Η z，1 Η ) ，5.75 ( m ， ，1 Η ) ，5 • 92 ( m ， 1Η )， 6. 60 (d，· J = 9.5Hz ，1H ) ，7, .49 ( d，J =6 . 1 Η ζ， 1 Η :)， 7. 60 (m， 1 H ) ，7 .69 ( d ， J 二 7·3Ηζ， 1Η ) ，8. 11 (d， J 6.1Hz ，1 H )， 8.22 ( d，J =8·3Ηζ， 1Η) > MS : ( M + Na ) +790。 -502- 200403993 化合物2 7 0之製備 (499) 實例2 7 0 : CF3 4
化合物 三氟甲基肉 製得。 步驟1 : 修飾： 物（5 0 %產 產物： 2 70係遵循實例2 69之反應圖2，惟使用2 — 桂酸代替步驟1中之2 -三氟甲氧基肉桂酸而 使用1 〇克2 —三氟甲基肉桂酸，即得5克產 率）。
資料= 1 Η ) ，7.33 ，1 Η ) ，S 8.07Hz ^ 1 H 步驟2 : 丨 H NMR ( 400MHz，CD3OD ) 0' ppm6 · 8 3 ( m， (d，J = 7.58Hz ^ 1H ) ，7.63 (t，J - 7.83Hz • 09 ( d，J = 7·58Ηζ，1 H ) ，8.57 ( d，J 二 )° - 503- (500) (500)200403993 修飾：使用 4.4克5 —三氟甲基—2H—異D奎啉一 1 — 酮，即得3 · 5克產物（7 3 %產率）。 產物：
資料：]Η NMR ( 40 0MHz，CDC13 ) 5 ppm7.75 ( t，J =7.95Hz，1 H ) ，7.90 ( m，1H ) ，8 . 1 2 ( d，J = 7 · 3 4 H z ，1H) ，8.41(d，J=6.11Hz，lH) ，8.60(d，J = 8.56Hz，1H )。 步驟3 : 修飾：使用46毫克1—氯基一5 -三氟甲基一異l]奎啉 及1 U毫克{ 1 — [2 -（ 1 —環丙烷磺醯胺羰基一 2 -乙烯基 一環丙基胺基甲醯）一 4 一羥基一吡咯啶一 1 —羰基]一 2， 2 —二甲基一丙基} 一胺基甲酸特丁酯，即得7 0毫克產物 (4 7 %產率）。
化合物270 -504- (501) (501)200403993 資料：4 NMR (400MHz，CD3OD) 5ppml.06(m， 1 2H ) ，1.23(m，1 OH ) ，1.44 (dd，J 二 9.54，5.3 8Hz，
1 H ) ，1.8 8 (dd，J=8.07，5.38Hz，1 H ) ，2.28 (m，2H
)，2.65 (dd，J=13.82，6.97Hz，1 H ) ，2.94( m，1H )，4.07(m，lH) ，4.20(m，lH) ，4.56(m，2H)， 5.12 (m，1H) ，5.30(d，J=17.12Hz，1 H ) ^ 5.75 ( m ，1H ) ，5.90 ( s ^ 1H ) ，6.59 ( d ^ J=9.05Hz，1 H )， 7.53 (d，J = 4.40Hz ^ 1 H ) ，7.65 (t，J=7.83Hz，1 H )
，8.12 (d，J = 7.09Hz ^ 1 H ) ，8.15 (d，J=6.36Hz，1 H )，8.50 ( d，J= 8.3 1Hz，1H )； MS : ( M + Na ) +774。 實例271 :化合物271之製備
化合物Z71 化合物271係遵循實例2 6 9之反應圖2，惟使用2 — 氯基肉桂酸代替步驟1中之2-三氟甲氧基肉桂酸而製得 步驟1 : -505- (502) (502)200403993 修飾：使用7克2 —氯基肉桂酸，即得5克產物（7 1 %產率）。 產物：
資料：NMR (400MHz，CD3OD) 5ppm3.02(m， 4H ) ，3.91 (m，4H ) ，6.97 (d，J=7.34Hz，1 H )， 7.18(d，J=7.34Hz，lH) ，7.44(m，2H) ，8.02(d， J= 7·83Ηζ，1H ); M S ( M + H ) + 2 3 1。 步驟 2 : 修飾：使用2.2克5 —嗎琳一 4 —基—2 Η —異D奎琳一 1 一酮，即得2. 1克產物（8 7 %產率）。 產物：
資料：iH NMR(400MHz，CC13D) 5ppm3.09(m， 4H ) ，3.97 (m，4H ) ，7.32 ( d ^ J=7.58Hz，1 H )，
7.60 (m，lH) ，7.91(d，J=5.87Hz，lH) ，8.06(d，J - 506- (503) 200403993 = 8.56Hz，1 Η ) ，8.26 (d，J=5.87Hz，1H ) 步驟3 : 修飾：使用5 0毫克1 一氯基—5 -嗎啉一 4 —基一異 喹啉及11 1毫克{ 1 一 [2 — ( 1 -環丙烷磺醯胺羰基一 2 -乙 烯基一環丙基胺基甲醯）一 4 一羥基一吡咯啶一 1 一羰基] 一 2，2—二甲基—丙基}—胺基甲酸特丁酯，即得40毫克 產物（2 6 %產率）。 產物：
个 化合物271 NMR ( 5 00MHz，CD3OD ) 5 ppm 1 .07 ( m ^ 1 2H ) ，1.26(m，10H) ，1.44(d，J=7.93Hz，lH) ^ 1.88( dd，J= 7,93，5.19Hz ^ 1H ) ，2·25 ( m，2H ) ，2.62 ( dd
，J=13.73，7·02Ηζ，1H) ，2.94( m，lH) ，3.06(d，J =3 . 9 7 H z 5 4 H ) ，3.94 (m，4 H ) ，4.07(d，J 二 14.04Hz ，1 .H ) ，4.25 (s，1 H ) ，4.45 (d，J=12.21Hz，1 H ) ，4.52 (m，1 H ) ，5.12 (d，J=9.46Hz，1H ) ，5.29 (d ，J=16.79Hz，lH) ，5.75(m，lH) ，5.85(s，lH)， -507- (504) 200403993 7.34 (d，J=7.32Hz，1H ) ，7.45 (t，J 二 7·78Ηζ，1 Η )
，7.59(d，J=6.10Hz，lH) ，7_91(d，J=7.63Hz，lH )，7.97 ( d，J= 5.80Hz，1H )。 實例272 :化合物272之製備 \〇
个 化合物272 化合物272係遵循實例2 69之反應圖2，惟使用2，3 一二甲氧基肉桂酸代替步驟1中之2 -三氟甲氧基肉桂酸 而製得。 步驟1 : 修飾：使用1 〇. 4克2，3 —二甲氧基肉桂酸，即得 4.1克產物（40%產率）。 產物：
資料：NMR ( 40 0 MHz，CD3OD) 5ppm3.86(s， 3H ) ，3.96(s，3H) ，6.82(d，J=7.2Hz，lH) ^ 7.10 (d，J=7.2Hz，1 H ) ，7.28 (d，J=8.8Hz，1H ) ，8.07 -508- (505) (505)200403993 (d，J= 8·8Ηζ，1H )； MS : ( M + H ) +2 06。 步驟2 : 修飾：使用4.1克5，6 —二甲氧基—2 Η —異D奎啉一 1 —酮，即得4.03克產物（90%產率）。 產物：
資料：]Η NMR( 400MHz，CD3OD) (5ppm3.97( s， 3H ) ，4.05 ( s，3H) ，7.65 ( d，J = 9.2 9 H z，1H )， 7.90(dd，J=5.87，0.98Hz，1H) ，8.12(m，2H)。 步驟3 : 修飾：使用 22毫克1 —氯基一 5，6 —二甲氧基—異 喹啉及56毫克{1 一 [2— ( 1 -環丙烷磺醯胺羰基一 2—乙 烯基一環丙基胺基甲醯）—4 —羥基一吡略啶—1 一羰基] 一 2 5 2 —二甲基一丙基} 一胺基甲酸特丁酯，即得3 1毫克 產物（4 2 %產率）。 -509- (506)200403993 產物：
个 化合物272 資料：iH NMR( 500MHz，CD3OD) 5ppml.06(m， 12H) ，1.26( m，10H) ，：l.44(s，lH) ，：l.88(d，J = 7.32Hz，1 H ) ，2.24 ( s，2H ) ，2.60 ( m，1H ) ，2.94 (m，lH) ，3.92(s，3H) ，3.99(s，3H) ，4.06(d， J - 11.90Hz ^ 1H ) ，4.23 ( s，1H ) ，4.43 ( d，J = 10.68Hz，1H) ，4.53(m，lH) ，5.12(d，J = 10.3 8Hz，：IH ) ，5.30 ( d，J 二 1 7.40Hz，1H ) ，5.77 (m，2H) ，7.35(d，J=9.16Hz，lH) ，7.46(d，J =
5.80Hz，1 H ) ，7.89 ( d，J = 5.80Hz，1 H ) ，7.97 ( d，J =8.85Hz，1H )。 實例2 7 3 :化合物2 7 3之製備
化合物273 -510- (507) 200403993 化合物2 7 3係遵循實例269之反應圖2，惟使用4 — 氯基一 3 —甲氧基肉桂酸代替步驟1中之2-三氟甲氧基 肉桂酸而製得。 步驟1 : 修飾：使用2.5克4 一氯基—3 —甲氧基肉桂酸，即得 1 · 2克產物（4 8 %產率）。 產物：
資料：NMR(400MHz，CD3OD ) <5 4.00 ( s ^ 3H ) ，6.64 ( d，J = 7.09Hz，1H ) ，7.15 ( d，J = 7.34Hz，1H) ，7.21(s，lH) ，8.22(s，lH)。 步驟2 :
修飾：使用1.05克7 —氯基一 6-甲氧基一 2H —異口奎 啉一 1 一酮，即得〇. 8克產物（7 0 %產率）。 產物：
I
CI
C CI 資料：NMR ( 4 00Hz，CDCls ) 5 ppm4.05 ( s， 3H ) ，7.13(s，lH) ，7.48(d，J=5.38Hz，lH) ，8·21 (d，J = 5 ·62Ηζ，1H ) ，8 .3 4 ( s，1H )； -511 - (508) 200403993 MS : ( M + H ) +229。 步驟3 : ' 修飾：使用44毫克1,7-二氯基一 6—甲氧基一異口奎 啉及1 1 3毫克{ 1 — [2 — ( 1 —環丙烷磺醯胺羰基—2 —乙烯 基一環丙基胺基甲醯）一 4一羥基一吡咯啶一 1 一羰基]一 2 ，2—二甲基一丙基} 一胺基甲酸特丁酯，即得25毫克產 物（1 7 %產率）。 產物
个 化合物273 資料：iH NMR (400Hz，CD3OD) <5ppml.07(m， 1 2H ) ，1.24(m，10H) ，1.44 (dd，J = 9.54 ^ 5·38Ηζ， 1 H ) ，1 .88 ( dd，J = 8.07，5.38Hz，1H ) ，2.26 ( m， 1H ) ，2.60(m，J=13.69，6.85Hz，lH) ，2.94(m， 2H ) ，3.98(s，3H) ，4.06(m，lH) ，4.20(m， 1H ) ，4.42(d，J=12.23Hz，lH) ，4.57(m，lH)， 5.12 ( d，J 二 1 1 ·74Ηζ，1 Η ) ，5.30 ( d，J = 1 7.3 6 Η z， 1 H ) ，5.76( m，lH) ，5.86(s，lH) ，7.28(d，J = ，7.92 ( d ^ J - 5.87Hz 5.62Hz ^ 1 H ) ，7.3 3 ( s，1H ) 1 Η ) ，8.0 9 ( s，1 Η ) (509)200403993 MS ： ( M + H ) +749。 實例274 :化合物274之製備
个 化合物274 化合物2 74係遵循實例2 69之反應圖2，惟使用2 — 氟基一3 -肉桂酸代替步驟1中之2 -三氟甲氧基肉桂酸 而製得。 步驟1 : 修飾：使用3.92克2 —氟基—3 -肉桂酸，即得2.4 克產物（6 1 %產率）。 產物=
資料：]H NMR(400MHz，CD3OD) 5ppm4.00(s， 3 Η ) ，6.72(m，1H) ，7.16(d，J=7.34Hz，1H)， 7.3 5 (t，J = 8.44Hz ^ 1H ) ，8.09 (d，J=8.80Hz，1H ) -513- (510) (510)200403993 步驟2 : 修飾：使用1 .93克5 —氟基—6 —甲氧基—2H —異D奎 啉一 1 一酮，即得1 · 6 8 8克產物（8 0 %產率）。 產物：
資料：NMR ( CDC1S ) 5ppm4.08(s，3 Η ) ，7.44 (dd，J = 9.29 ^ 7.83Hz，1 H ) ，7.75 (d，J=5.87Hz， 1H ) ，8.12(d，J=9.29Hz，lH) ，8.22(d，J = 5 . 8 7 H z，1H )； MS: (M + H)+212。 步驟3 : 修飾：使用 41毫克1—氯基一 5—氟基—6 —甲氧基 一異喹啉及1 3 3毫克{ 1 一 [2 — ( 1 -環丙烷磺醯胺羰基一 2 —乙烯基—環丙基胺基甲醯）—4 —羥基—吼咯啶—1 —羰 基]--2，2 —二甲基—丙基}—胺基甲酸特丁酯，即得 7 0 毫克產物（48%產率）。 -514- (511)200403993 產物：
F
資料：iH NMR(CD3OD) 5ppml.06(m，13H)， 1.2 1 ( s，9H ) ，1 .44 ( dd，J= 9.78，5·38Ηζ，1H )， 1.88 ( dd，J - 8.19，5.50Hz，1H ) ，2.24 ( d，J = 9.29Hz，2H ) ，2.62 (d，J=13.94Hz，1 H ) ，2.94 (m， 1H ) ，4.05(m，4H) ，4.22(d，J=9.29Hz，lH)， 4.45 ( m，1H) ，4 · 5 4 ( d d，J = 9 · 6 6，7 · 2 1 H z，1 H )， 5 · 1 2 ( d，J = 1 0·52Ηζ，1 H ) ，5 · 3 0 ( d，J = 1 6 · 8 7 H z， 1 H ) ，5.76 ( m，1H) ，5.86 ( s，1H) ，7.39 ( m， 2H ) ，7.95 (d，J=6.11Hz，1H ) ，8.00 (d，J = 9.9Hz，1H )。 實例2 7 5 :化合物2 7 5之製備
515- (512) 200403993 化合物27 5係遵循實例2 69之反應圖2，惟使用2-氯基一 3 —甲氧基肉桂酸代替步驟1中之2-三氟甲氧基 肉桂酸而製得。 步驟1 : 修飾：使用6 5 8毫克2 —氯基—3 —甲氧基肉桂酸， 即得360毫克產物（54%產率）。
〇 產物：
I 〇 資料：1H NMR ( 400MHz，C D 3 〇 D ) 5 ρριη4·02 ( s， 3 Η ) ，6.91 (d，J=7.34Hz，1 H ) ，7.23 (d，J - 7.5 8 H z ，1H ) ，7.35 (d，J = 9.05Hz ^ 1 H ) ，8.27 ( d ^ J = 9.05Hz，1 H )。 步驟2 : 修飾：使用350毫克5 —氯基—6 -甲氧基—2H —異 D奎啉一；[一酮，即得3 0 0毫克產物（8 0 %產率）。 產物：
資料：NMR ( 4 00Hz，CDC13 ) 5 ρρηι4·09 ( s， 3Η ) ， 7.43 ( d ， J = 9·29Ηζ ， 1H ) ， 7.93 ( d ， J = -516- (513) 200403993 6.11Hz，1H) ，8.30( m，2H); MS ( M + H ) +22 9。 步驟 3 : 修飾：使用68毫克1,5—二氯基一 6 —甲氧基一異口奎 啉及167毫克{1 一 [2- (1—環丙烷磺醯胺羰基一 2—乙烯 基一環丙基胺基甲醯）—4 一羥基一吡略啶一 1 一羰基]一 2 ，2—二甲基一丙基}—胺基甲酸特丁酯，即得130毫克產 物（6 0 %產率）。 產物
个 化合物275 資料：iH NMR (400MHz，CD3OD) 5ppml.06(m， 12H ) ，：l.25(m，10H) ，1.46(d，J=5.62Hz，lH)， 1.88 ( dd，J= 8.07，5.62Hz，1H ) ，2.27 ( m，2H )， 2.62 (m，lH) ，2.94(m，lH) ，4.05(m，4H) » 4.22 (d，J 二 9.05Hz，1 H ) ，4.46 (d，J = 1 1.4 9 H z 5 1 H )， 4.54 ( dd，J = 9.78，6.36Hz，：IH) ，5 · 1 3 ( d，J = 10.52Hz，1H ) ，5.30 ( d，J 二 15.89Hz，1H ) ，5.76 (m，1 H ) ，5.86 ( s ^ 1 H ) ，7.40 ( d ^ J=9.29Hz， 1H ) ， 7.55 (d， J - 6.36Hz ^ 1H ) ， 8.01 (d， J = -517- (514) 200403993 9.29Hz，1 H ) 6.36Hz，1H ) ，8.20 ( d MS : ( M + H ) +74 9。 實例2 7 6 :化合物2 76之製備 \〇
个 化合物276 化合物2 7 6係遵循實例269之反應圖2，惟使用3 — 氯基一 2-甲氧基肉桂酸代替步驟1中之2 —三氟甲氧基 肉桂酸而製得。 步驟1 : 修飾：使用4.24克3 —氯基一 2 -甲氧基肉桂酸，即 得2 · 4克產物（5 7 %產率）。 產物=
資料：NMR(400MHz，CD3OD) 5ppm3.93(s， 1 Η ) ，6.85(d，J=7.34Hz，lH) ，7.24(d，J=7.34Hz ，1 H ) ，7.52 ( d，J = 8.80Hz，1H ) ，8.03 ( d，J = 8.80Hz，1H ) -518- (515) (515)200403993 MS ： ( M + H ) +2 1 0。 步驟2 : 修飾：使用2.09克6 -氯基一 5 —甲氧基—2H -異口奎 啉一1 —酮，即得1 · 9克產物（8 3 %產率）。 產物：
資料：NMR(400Hz，CDC13 ) 5ppm4.03(s， 2H ) ，7.63 (d，J = 9.05Hz ^ 1H ) ，7.86 (d，J =
5.14Hz，1 H ) ，8.06 ( d ^ J - 9.05Hz v 1 H ) ，8.32 (d，J -:5 · 6 2 H z，1 H ); MS ： ( M + H ) +229。 步驟3 : 修飾：使用91毫克1，6 —二氯基—5—甲氧基—異D奎 啉及226毫克{1— [2 -（1—環丙烷磺醯胺羰基—2—乙烯 基一環丙基胺基甲酸）一 4 一經基一 D[：t略D定一 1 一鑛基]一 2 ，2—二甲基一丙基} 一胺基甲酸特丁酯，即得114毫克產 物（3 8 %產率）。 -519- (516)200403993 產物
个 化合物276 資料：】H NMR(400Hz，CD3OD) 5ppml.06(m， 1 2H ) ，1.23(m，10H) ，1.44(t，J=6.72Hz，lH)， 1.88 ( dd，J= 7.95，5·26Ηζ，1H ) ，2.25 ( m，2H )， 2.62(dd，J=13.33，6.48 Hz，1H) ，2.94(m，lH)， 3.98 (s，3H) ，4.03(m，lH) ，4.20(m，lH) ^ 4.5 1 (m，2H) ，5.12(d，J=10.52Hz，lH) ，5.32(s， 1H ) ，5.75(m，lH) ，5.87(s，lH) ，7.50(m， 2H ) ，7.95 ( d，J = 8·80Ηζ，1H ) ，8.06 ( d，J 二 5·87Ηζ，1H )； MS ( MH+ ) 749。 實例2 7 7 :化合物2 7 7之製備
化合物277 -520- (517) 200403993 化合物2 7 7係遵循實例2 6 9之反應圖2，惟使用3 — (4 一氯基一苯基）—3—甲氧基—丙烯酸代替步驟1中之 2 —三氟甲氧基肉桂酸而製得。 步驟1 : 修飾：使用4.24克3— (4 —氯基一苯基）—3 —甲氧 基一丙烯酸，即得130毫克產物（3%產率）。
產物：
CI 〇 資料：1H NMR ( 400MHz， CD3OD ) (5 ppm3.96 ( s ， 3H ) ，7.19 (dd，J=8.80，2.45Hz，1H ) ，7.28 (d，J二 2.45Hz，1H ) ，7.34 (s，1H ) ，8.25 (d，J = 9.0 5 Hz ^ 1 H )；
MS: ( M + H ) + 2 1 0。 步驟2 : 修飾：使用1 〇 5毫克7 —氯基一 4 —甲氧基一2 Η —異 喹啉一 1 一酮，即得6 0毫克產物（7 1 %產率）。 產物：
CI
CI -521 - (518) 200403993 資料：iH NMR ( 400Hz，CDC13 ) 5 ppm4.05 ( s， 3H ) ，1.61 ( dd，J= 8.80，1·96Ηζ，1H ) ，7.80 ( s， 1H ) ，8.16(d，J=9.05Hz，lH) ，8.24(d，J = 1 · 9 6 H z，1 H )； MS : ( M + H ) +229。 步驟3 : 修飾：使用46毫克1，7—二氯基一 4 一甲氧基一異哇 琳及113毫克{1 一 [2—（1 一環丙院擴酸胺羯基一 2-乙烯 基一環丙基胺基甲釀）一 4一趨基一 D比略D定一 1 一簾基]一 2 ，2—二甲基一丙基} 一胺基甲酸特丁酯，即得50毫克產 物（3 1 %產率）。 產物··
CI
化合物277 資料：NMR (400Hz，CD3OD) 5ppml.06(m， 11H ) ，1.16(s，9H) ，1.24(m，2H) ，1.44(dd，J = 9.54，5.38Hz，1H ) ，1.88 ( dd，J= 8.07，5.62Hz， 1 H ) ，2.28(m，2H) ，2.59(dd，J=13.69，6.85Hz， 1H ) ，2.94(m，lH) ，4.00(s，3H) ，4.05(d，J = - 522- (519) 200403993 1 1 .74Hz ，1 Η ) ，4.19 (s， 1 Η )， 4.43 ( d ， J 11.49Hz ，1 Η )， -4.56 ( d d，J = 10.03， 6.85Ηζ ，1Η ) 5 . 1 2 ( d ，J = 1 1 .49Ηζ， 1 Η )， 5.30 ( d ，J = 1 7. 1 2Ηζ 1 Η ) ，5 .76 ( m ，2Η )， 7.57 ( s，1 Η ) ，7·67 (d，J 8.56Hz ^ 1 Η )， 8.04 ( s ，1 Η ) ，8.08 ( d，J = 8.80Hz 1 Η )； MS : ( Μ + Η ) +749。
實例2 7 8 :化合物2 7 8之製備 CI 4
化合物2 7 8係遵循實例2 69之反應圖2製備，惟步驟 1除外。 步驟1 : 修飾：將 6—甲氧基一 2H —異D奎琳一 1 一酬（700毫 克）及NCS ( 5 3 2毫克）之甲腈（10毫升）混合液迴流3 小時。過濾後，即得600毫克（72% )固狀之期望產物。
CI
(520) 200403993 資料：】H NMR(400MHz，CD3OD) 5 ppm 3.96 ( s ^ 1 H ) ，7.19(dd，J = ·8.80，2·45Ηζ，1H) ，7.28(d，J二 2.451-ϊζ，1H ) ，7.34 (s，1H ) ，8.25(d，厂二 9.05Hz， 1 Η )； MS : ( M + H ) +2 1 0。 步驟2 : 修飾··使用 500毫克4 —氯基—6 —甲氧基一 2H-異 D奎琳一 1 一嗣，即得4 0 0毫克產物。
產物 資料：NMR ( 4 00Hz，CDC13 ) (5 ppni4.01 ( s， 3H ) ，7.35(d，J=2.45HzlH) ，7.41(d，J=2.45Hz， 1H ) ，8.24(d，J=9.29Hz，lH) ，8.27(s，m)； MS: (M + I-I ) +229。 步驟3 : 修飾：使用 42毫克1，4一 一氯基一6 —甲氧基—異 口奎啉及117毫克U— [2-（1 一環丙烷磺醯胺羰基一 2-乙 嫌基一環丙基胺基甲醯）一 4 一經基- D比略H定一 1 一羰基] 一 2，2 —二甲基一丙基} 一胺基甲酸特丁酯，即得7 0毫克 產物（4 7 %產率）。 -524· (521)200403993 產物
个 化合物278 資料：1H NMR(400Hz，CD3OD) (5ppml.〇5(m，
1 2H ) ，1.25(m，10H) ，1.44(m，lH) ，1.88(dd，J =8.07，5.62Hz，1H ) ，2.24 ( m，2H ) ，2.61 ( dd，J = 13.82，6.72Hz，1H ) ，2.94 ( m，1H ) ，3.97 ( s， 3H ) ，4.04 ( dd，J = 1 1 .74，2.69Hz，1 H ) ，4.2 1 ( s， 1H ) ，4.49(m，2H) ，5.12(d，J=10.52Hz，lH)， 5.29 ( d，J = 17·12Ηζ，1H ) ，5.75 ( m，2H) ，7.19 (d，J= 8.80Hz，1 H ) ，7.37 ( s，1H ) ，8.00 ( s， 1H ) ，8.13 ( d，J= 9·05Ηζ，1H )； MS : ( M + H ) +749。 實例279 :化合物279之製備
个 化合物279 -525- (522) (522)200403993 化合物2 79係遵循實例2 69之反應圖2，惟使用3 — 甲氧基一 3 — （3—甲氧基—苯基）一丙烯酸代替步驟].中 之2 —三氟甲氧基肉桂酸而製得。 步驟1 : 修飾：使用4.24克3—甲氧基一 3— (3—甲氧基一苯 基）—丙烯酸，即得400毫克產物（10%產率）。 產物：
步驟2 : 修飾：使用400毫克4,6 — 一甲氧基—2H —異D奎啉一 1 —酮，即得3 0 0毫克產物（6 9 %產率）。 產物：
資料：NMR ( 4 00Hz，CDC13 ) ά ppm3.97 ( s， 3H ) ，4.05 ( s，3H ) ，7.3 1 ( dd，J 9.1 7，2.57Hz， 1 H ) ，7.45(d，J=2.69Hz，lH) ，7.75(s，lH) ，8.16 (d，J = 9.29Hz，1 H )； MS : ( M + H ) +224。 (523) 200403993 步驟3 : 修飾：使用89毫克1—氯基一 4,6 —二甲氧基一異D奎 啉及223耄克{1— [2— (1—環丙院擴醯胺羰基—2-乙嫌 基一環丙基胺基甲醯）一 4一羥基一吡咯啶一 1 一羰基]—2 ，2—二甲基—丙基} 一胺基甲酸特丁酯，即得160毫克產 物（5 4 %產率）。 產物=
个 化合物279
資料：NMR(400Hz，CD3OD) δ ppm 1 .07 ( m ^ 12H) ，1.21( m，10H) ，1.43(m，lH) ^ 1 .87 ( dd ^ J = 8.07，5.62Hz，1H) ，2.24(m，2H) ，2.58(dd，J = 13.57，6.97Hz，1H ) ，2.94 ( m，1H ) ，3.92 ( s， 3H ) ，3.99 ( s，3H ) ，4 · 0 4 ( d d，J = 1 1 · 7 4，2.93Hz， 1 H ) ，4.24(s，lH) ，4.39(d，J=11.98Hz，lH)， 4.50(m，lH) ，5.12(d，J=10.52Hz，lH) ^ 5.29 (d，J=16.87Hz，lH) ，5.75(m，2H) ，7.12(d，J = 9.05Hz，1 H ) ，7.40 ( d ^ J=2.20Hz，1H ) ，7.48 ( s ^ 1 H ) ，8.04(d，J=9.05Hz，lH)； -527 - (524)200403993 MS : ( M + H ) +744。 實例2 8 0 :化合物2 8 0之製備
个 化合物280 化合物2 8 0係遵循實例269之反應圖2，惟使用3 — (3 —二氟甲氧基—苯基）一丙烯酸代替步驟1中之2 — 三氟甲氧基肉桂酸而製得。 步驟1 : 修飾：使用4.28克3— (3 — 一氟甲氧基一苯基）一 丙烯酸，即得3.1克產物（72%產率）。 產物：
資料：MS: (M+H)+212。 步驟2 : 修飾：使用2克6 —二氟甲氧基一 2H-異D奎啉一1一 酮，即得1 .5克產物（6 1 %產率）。 - 528- (525)200403993 產物··
資料：iH NMR (400Hz，CDC13 ) (5 ppm 6.69 ( t ^ J = 72.75Hz，1 H ) ，7.49 (m，2H ) ，8.8 (d，J=5.62Hz， 1 H ) ，8.36 ( d，J= 9·05Ηζ，1H )； MS : ( M + H ) +23 0。 步驟3 : 修飾：使用46毫克1—氯基—6 —二氟甲氧基—異D奎 啉及113毫克{1 一 [2-（1 一環丙烷磺醯胺羰基一 2-乙烯 基一環丙基胺基甲酿）一 4一經基一 D比略D定一 1 一鑛基]一 2 ，2 —二甲基一丙基} 一胺基甲酸特丁酯，即得8毫克產物 (5 %產率）。 產物
个 化合物280 資料：NMR(400Hz，CD3OD) 5 p p m 1 .0 5 (m，
1 2H ) ，1.23(m，10H) ，1.44(m，2H) ，1.88(dd，J 二 8.19，5·50Ηζ，1H) ，2.30(m，2H) ，2.67(d，J二 13·94Ηζ， 1H) ，2.93(m，lH) ，4.07(d，J = -529- (526) (526)200403993 10·27Ηζ，1H) ，4.21(s，lH) ，4.53(d，J=6.85Hz， 2H ) ，5·13(ηι，1Η) ，5.31(s，lH) ，5.76(d，J = 47.93Hz，2H) ，7.11(m，2H) ，7.26(d，J=6.11Hz， 1 H ) ，7.81(d，J=6.11Hz，lH) ，8.16(m，lH)； MS : ( M + H ) + 700。 實例2 8 1 :化合物2 8 1之製備
化合物281 化合物2 8 1係遵循實例2 6 9之反應圖2，惟使用3 — 氯基一 3—苯基一丙嫌酸代替步驟1中之2-二氟甲氧基 肉桂酸而製得。 步驟1 : 修飾：使用1 1克3 -氯基—3 —苯基一丙烯酸，即得 3.1克產物（29%產率）。 產物··
資料··NMR(400MHz，CD3OD) 5ppm7.34(s， -530- (527) 200403993 1H ) ，7.5 2(t，J=7.58Hz，lH) ，7.77(t，_J 二
7.46Hz，1 H ) ，7.90 ( d ^ J 二 8.07Hz，1 H ) ，8.39 (d，J =8.07Hz，1H ) ，1 1 .37 ( s，1H )； MS : MS : ( M + H ) +1 80。 步驟2 :
修飾：使用3 . 1克4 —氯基—2 H -異D奎啉—1 —酮， 即得2·3克產物（66%產率）。 產物：
Cl 資料：]H NMR ( 400MHz，CDC13 ) 5 ppm7.77 (ddd，J=8.31，7.09，1·22Ηζ，1 H ) ，7.88(ddd，J = 8.3 1，7.09，1.22Hz，1H ) ，8.23 ( d，J= 8.31Hz， 1 H ) ，8.34(s，lH) ，8.3 6(d，J=8.56Hz，lH)；
MS:(M + H)+198。 步驟3 : 修飾：使用20毫克1，4 一二氯基一異D奎啉及5 6毫 克{1 一 [2— (1—環丙院擴醯胺鑛基—2 —乙燏基一環丙基 胺基甲釀）一 4 一經基一 D比略B定一1 一鑛基]一 2，2— 一甲 基一丙基}—胺基甲酸特丁酯，即得3 3毫克產物（3 0 %產 率）。 -531 - (528) (528)200403993 產物=
Cl
化合物281 資料：NMR(400MHz，CD3OD) 5ppml.06(m， 1 2H ) ^ 1.24 (m， 1 OH )， 1.44 ( dd， J = 9.4 1 ，5.26Hz 1H )， 1.88 (dd， J = 7.83 ，5.62Hz， 1H )， 2.27 ( m 2H )， 2.63 (dd， J = 13.82 ，6.97Hz， ，1 H )， 2.94 ( m 1 H )， 4.06 (dd， J = 11.49 ，2.45Hz， 1H )， 4.22 ( d， -9.29Hz ^ 1H ) ，4.53 (m，2H ) ，5.12 ( d，J = 10.76Hz，1 H ) ，5.29 ( d，J = 1 7. 1 2Hz，1H ) ，5.75 (m，lH) ，5.85(s，lH) ，6.60(d，J 二 8·80Ηζ， 1H ) ，7.63 ( t，J = 7.58Hz，1H ) ，7.86 ( t，J = 7.70Hz，1H) ，8.06 ( s，1H ) ，8.11 ( d，J= 8·56Ηζ， 1H ) ，8.25(d，J=8.31Hz，lH)； MS: (M + H)+718。 - 532- (529) 200403993 實例2 8 2 :化合物2 8 2之製備
Q
个 化合物282 化合物2 82係遵循實例269之反應圖2，惟使用3 -氯基—3 —苯基一丙烯酸代替步驟1中之2-三氟甲氧基 肉桂酸而製得。 步驟1 : 修飾：使用2 0克3 —氯基一 3 -苯基一丙;希酸’即得 2克產物（8%產率）。 產物：
資料：MS: (M+H)+230。 步驟2 : 修飾：使用2克6 —三氟甲氧基—2H —異D奎啉—1 — 酮，即得0 · 7克產物（3 3 %產率）。 -533- (530)200403993 產物：
資料：NMR(400MHz，CDC13 ) (5ppm7.51 (d，J = 9_29Hz，1H) ，7.59 (d，J=5.62Hz，1H ) ，7.64 (s， 1H ) ，8.31(d，J=5.62Hz，lH) ，8.40(d，J = 9·05Ηζ，1 H )； MS : ( M + H ) +24 8。 步驟3 : 修飾：使用5 0毫克1 一氯基一 6 —二氟甲氧基一異D奎 啉及1 1 3毫克{ 1 — [2 - . ( 1 一環丙烷磺醯胺羰基—2 —乙烯 基一環丙基胺基甲醯）—4 —羥基一吡咯啶一 1 一羰基]—2 ，2 —二甲基一丙基} 一胺基甲酸特丁酯，即得42毫克產 物（2 7 %產率）。 產物： F3CXp 4
資料：NMR(400MHz，CD3OD) (5ppml.05(m， 12H ) ，1.24(m，10H) ，1.44(dd，J=9.17，5.50Hz， 1 Η ) ，1.88 (dd，J=8.07，5.62Hz，1 H ) ，2.28 (m， - 534 - (531) (531)200403993 2 Η) ，2.63 (dd，J 二 13.45，7.09Hz ^ 1H ) ，2.94 ( m ^ 1H ) ，4.〇6(dd，J=11.25，2.45Hz，1H) ，4.21(s， 1H ) ，4.53(m，2H) ，5.13(d，J=10.52Hz，lH)， 5.30(d，J=17.12Hz，lH) ，5.75(m，lH) ，5.89(s， 1H ) ，7.39 ( m，2H ) ，7.72 ( s，1H ) ，8.05 ( d，J 二 5.87Hz，1 H ) ，8.31 (d，J = 9.05Hz ^ 1 H ) ，9.18 (s， 1 H )； MS: (M + H) + 768。 實例2 8 3 :化合物2 8 3之製備
化合物283 化合物2 8 3係遵循實例2 69之反應圖2，惟使用3 — (4 一氟基一苯基）一3-甲氧基一丙烯酸代替步驟1中之 2 —三氟甲氧基肉桂酸而製得。 步驟1 : 修飾：使用3.82克3—（4 一氟基—苯基）一 3—甲氧 基一丙烯酸，即得1 9 8毫克產物（5 %產率）。 -535- (532) (532)200403993 產物：
資料：MS: (M+H)+194。 步驟2 : 修飾：使用193毫克7 —氟基一 4一甲氧基一2H —異 喹啉一1 —酮，即得199毫克產物（94%產率）。 產物=
資料：1H NMR ( 4 00MHz，CDC13 ) 5 ppm4.05 ( s， 3H ) ，7.49(m，lH) ，7.78(s，lH) ，7.86(dd，J = 9.66，2.5 7Hz，1H ) ，8.23 ( dd，J = 9.2 9 ^ 5.38Hz， 1 H )； MS: (M + H)+212。 步驟3 : 修飾：使用42毫克1 一氯基一 7 —氟基一 4一甲氧基 一異喹啉及1 1 2毫克{1 一 [2 -（ 1 一環丙烷磺醯胺羰基一 2 —乙烯基—環丙基胺基甲醯）一 4 —羥基—吡咯啶—1 一羰 基]一 2，2 —二甲基一丙基}—胺基甲酸特丁酯，即得40 乂- :.v -536- (533) 200403993 毫克產物（14%產率）。 產物：
12H) ，1·24(ιη，10Η) ，1.42(m，lH) ，1.87(dd，J = 7.95，5.50Hz，1H ) ，2.23 ( m，2H ) ，2.55 ( dd，J = 13.08，6.48Hz，1H) ，2.93 (m，1H) ，4.06(s， 3H ) ，4.09 ( m，1H ) ，4.23 ( s，1H) ，4.30 ( d，J = 11.49Hz ，1H) ，4.46(m，lH) ，5.12 (d，J = 10.27Hz，1H ) ，5.29(d，J = 17.36Hz，1H) ，5.40 (s， 1 H ) ， 5.76( m， 1H ) ，7.46 ( d ^ J - 9.05Hz ^
1 H ) ，7.56(d，J=2.20Hz，lH) ，7.75(s，lH) ^ 8.18 (d，J = 9.05Hz，1H )； MS : ( M + H ) +749。 -537 - (534) 200403993 實例2 8 4 :化合物2 8 4之製備
个 化合物284 化合物2 84係遵循實例269之反應圖2製備，惟步驟 1除外。 步驟1 : 修飾：將 7 —甲氧基—2H —異D奎啉一 1 —酮（8 7 6毫 克）及NCS ( 6 6 5毫克）之甲腈（10毫升）混合液迴流3 小時。過濾後，即得5 00毫克（47% )固狀之期望產物。
資料：iH NMR (400MHz，CD3OD) 5ppm4.00(s， 3H ) ，7」8(m，2H) ，8.14(d，J=10.03Hz，lH)， 8· 1 7 ( s，1H )。 步驟2 : 修飾：使用 418毫克4 一氯基一 7 —甲氧基一 2H —異 喹啉—1 一酮，即得410毫克產物（90%產率）。 -538- (535) (535)200403993 產物：
資料：NMR(400MHz，CDC13) 5ppm4.00(s， 3H ) ，7.49 (d，J 二 9·16Ηζ，1 Η ) ，7.55 (d，J = 2.44Hz ，1H) ，8.12(d，J=9.16Hz，lH) ，8.21(s，lH)； MS: (M+H)+229。 步驟3 : 修飾：使用 42毫克1，4 一二氯基—7 —甲氧基-異 口奎啉及1 1 7毫克{ 1 — [2 -（ 1 一環丙烷磺醯胺羰基一 2 -乙 烯基—環丙基胺基甲醯）—4 —羥基—吡咯啶一 1 —羰基] 一 2，2—二甲基-丙基}—胺基甲酸特丁酯，即得50毫克 產物（3 3 %產率）。 產物
化合物284 資料：]H NMR(400Hz，CD3OD) (5ppml.05(m， 20H ) ，：l.24(m，2H) ，：1.44(m，lH) ，1.89(dd，J = -539- (536) 200403993 8.19，5.50Hz，1Η ) ，2.28 (m，2H ) ，2.62 (dd，J = 13.69，6·85Ηζ，1H) ，2.94(m，lH) ，3.92(s， 3H ) ，4.07 (dd，J = 11.98，3·42Ηζ，1Η) ，4.19(m， 1H ) ，4.44 ( d，J = 1 1 ·74Ηζ，1H ) ，4.58 ( dd，J = 10.27，7.09Hz，1 H ) ，5.12 (m，1 H ) ，5.31 (d，J = 17.12Hz，1H) ，5.78(m，2H) ，7.49(m，2H) ^ 7.91 (s，lH) ，8.02(m，lH)； MS : ( M + H ) +749。 實例2 8 5 :化合物2 8 5之製備
化合物285 化合物2 8 5係遵循實例269之反應圖2，惟使用其它 化合物代替步驟1中之2 -三氟甲氧基肉桂酸而製得。 步驟1及步驟2 : 參見實例2 5 6 步驟3 : 修飾：使用46毫克1 一氯基一 5 -二氟甲氧基一異喹 啉及1 Π毫克{ 1 一 [2 —（ 1 —環丙烷磺醯胺羰基一 2 -乙烯 -540- (537) 200403993 基一環丙基胺基甲醯）一 4 一羥基一吡咯啶一 1 一羰基]一 2 ，2—二甲基一丙基} 一胺基甲酸特丁酯，即得40毫克產 物（2 7 %產率）。 產物 ocf2
化合物285 資料：1H NMR (400MHz，CD3OD) 0ppml.06(m， 12H) ，1.25 (m，1 OH ) ，1.44 (m，1H) ，1.89(m， 1H ) ，2.22(m，2H) ，2.62(m，lH) ，2·94 (. m， 1 H ) ，4.08(m，lH) ，4.23(d，J=9.54Hz，lH)， 4.52 ( m，2H ) ，5 . 1 2 ( d，J = 1 0.7 6 H z，1H ) ，5.29 (d，J 二 17.61Hz，1 H ) ，5.75 (m，J=10.03Hz，1H )， 5.88 (s，lH) ，6.60(s，lH) ，7.02(t，J=73.48Hz， 1 H ) ，7.52(m，3H) ，8.07(m，J=5.75，5.75Hz， 2H )； MS : ( M + Na ) +7 72。 -541 - (538) 200403993 實例2 8 6 :化合物2 8 6之製備
化合物2 8 6係遵循實例269之反應圖2，惟使用3 — (2，3 -二氫基—苯並[1，4]二噁英一 5 —基）一丙烯酸 代替步驟1中之2 -三氟甲氧基肉桂酸而製得。 步驟1 : 修飾：使用4.12克3— (2，3 —二氫基—苯並[]，4] 二噁英—5 —基）—丙燒酸，即得2.2克產物（5 3 %產率 )° 產物： 参
資料：NMR(400MHz，CD3〇D) (5ppm4.37(m， 4H ) ，6.83 (d，J=7.09Hz，1H ) ，7.02 (d，J =
8·80Ηζ，1H) ，7.12(d，J=7.34Hz，lH) ，7.79(d，J = 8.80Hz，1 H )； MS ( M + H ) +2 04。 -542 - (539) (539)200403993 步驟2 : 修飾：使用2.05克2，3 —二氫基—7H— 1，4 —二氧 雜一 7 —氮雜—菲一 8-酮，即得1.5克產物（68%產率） 產物：
資料：iH NMR ( 4 0 0Hz，CDC13 ) 5 ppm4.42 ( m， 4Η ) ，7.24 ( d，J 二 9.05Hz， 1H ) ，7.77 ( d，J =
5.87Hz，1 H ) ，7.84 ( d ^ J 二 9.05Hz，1 H ) ，8.18(d，J 二 5 · 8 7 H z，1 H )； MS: (M + H)+222。 步驟3 : 修飾：使用 88毫克8 —氯基一 2，3 -二氫基—1，4 —二氧雜—7-氮雜—菲及22 3毫克{1 — [2— ( 1 —環丙烷 磺醯胺羰基一 2 —乙烯基-環丙基胺基甲醯）- 4 一羥基一 吡咯啶一 1 一羰基]一 2，2 -二甲基一丙基} 一胺基甲酸特 丁酯，即得1 4 0毫克產物（4 7 %產率）。 - 543- (540)200403993 產物：
Q
化合物286 資料：NMR( 4 00Hz，CD3〇D ) <5ppml.06(m， 12H) ，1.24(m，1 OH ) ，1.43 (dd，J - 9.05 ^ 5.14Hz ^ 1H ) ，1.87(m，lH) ，2.22(d，J=9.29Hz，2H)， 2.60 ( dd，J = 1 3.45，7.09Hz，1 H ) ，2.94 ( m ^ 1H )， 4.05 ( dd，J= 11.62，2,81Hz，1H ) ，4.24 ( s，1H )， 4.44 (m，6H) ，5.13 (d，J=17.36Hz，1H) ，5.29 (d，J = 17.36Hz，1H ) ，5.75 ( m，2H) ，7.04 ( d，J =
9.29Hz，1 H ) ，7.44 ( d，J = 5.87Hz，1H ) ，7.69 ( d，J =9.05Hz，1H) ，7.88(d，J=6.11Hz，1 H )； MS : ( M + H ) +742。 -544- (541) 200403993 實例2 8 7 :化合物2 8 7之製備
Q
个 化合物287 化合物2 8 7係遵循實例269之反應圖2，惟使用3 — (2，2 - 一氟基一苯並[1，3] 一 D惡茂一 4 一基）一丙烯酸 代替步驟1中之2 -三氟甲氧基肉桂酸而製得。 步驟1 : 修飾：使用4.56克3—（2，2 -二氟基一苯並[1，3] 二噁茂一 4 —基）—丙烯酸，即得2.2克產物（5 5 %產率 產物：
資料：NMR ( 4 0 0MHz，CD3DOD ) 5 ppm 6.6 3 (d，J= 7·09Ηζ，1H ) ，7.29 ( d，J = 7·34Ηζ，1 H )， 7.40 ( d，J 二 8.80Hz，1H ) ，8 · 1 9 ( d，J = 8 · 8 0 H z， 1 H )； MS : ( M + H ) 226。 545- (542) (542)200403993 步驟2 : 修飾：使用 2.2克2，2-二氟基—7H— 1，3 —二氧 雜一 7—氮雜一環戊[a]萘一 6-酮，即得2.1克產物（87% 產率）。 產物：
資料：NMR(500Hz，CDC13) (5ppm7.51 (d，J -9.29Hz，1H ) ，7.65 (d，J=5.87Hz，1 H ) ，8.22 (d，J 二 9 · 0 5 H z，1 H ) ，8 . 3 2 ( d，J = 5 . 8 7 H z，1 H )； MS: (M + H)+244。 步驟3 : 修飾：使用 48毫克6-氯基—2，2-二氟基—1，4 一二氧雜一 7—氮雜一環戊[a]萘及113毫克{1— [2— ( 1 — 環丙烷磺醯胺羰基-2 -乙烯基-環丙基胺基甲醯）- 4 一 羥基一吡咯啶一 1—羰基]一 2，2 —二甲基一丙基} 一胺基 甲酸特丁酯，即得40毫克產物（27%產率）。 -546- (543)200403993 產物
个 化合物287
資料：iH NMR(400Hz，CD3OD) ά ppm 1 .02 ( s ^ 12H) ，1.24(m，10H) ，1.43(m，lH) ，1.88(dd，J =8.07，5.38Hz，1H ) ，2.3 2 ( d，J = 3 .6 7 Η z，2H )， 2.64 ( d，J = 13·45Ηζ，1H ) ，2.95 ( m，1H) ，4.05 (d，J = 11.49Hz，1 H ) ，4.19 (d，J=9.29Hz，1 H )， 4.53 (m，2H) ，5.12(d，J=9.78Hz，lH) ，5.32(s， 1H ) ，5.77(m，2H) ，7.34(d，J=5.87Hz，lH)， 7.46(d，J=9.05Hz，lH) ，8.11(m，2H)； MS: (M + H) +764。 實例2 8 8 :化合物2 8 8之製備
化合物288 化合物2 8 8係遵循實例2 6 9之反應圖2，惟使用3 — -547 - (544)200403993 (2 代替 步 噁茂 (d 7.47 步 茂並 7.57 ，2 - 一氟基一苯並[1，3] 一卩惡茂一 5-基）一丙燒酸 步驟1中之2 —三氟甲氧基肉桂酸而製得。 驟1 : 修飾：使用1克3 -（2，2 -二氟基一苯並[1，3]二 一 5 —基）一丙烯酸，即得0.5 5克產物。 產物：
〇 資料：NMR ( 400MHz，CD3DOD) 5 ppm6.69 ，J= 7·09Ηζ，1H ) ，7. 1 9 ( d，J = 7·09Ηζ，1 H )， (s，1H ) ，7·9 8 ( s，1H )； MS : ( M + H ) +226。 驟2 ·· 修飾：使用 0.5克2，2 —二氟基—6H — 1，3 —二噁 [4，5 — g]異喹啉一 5 -酮，即得0.4克產物。 產物：
資料：NMR(400Hz，CDC13 ) 57.41 (s，1H)，
(d，J=5.49Hz，lH) ，7.94(s，lH) ，8.27(d，J 80Hz，1 H )； MS ( M + H ) +244。 -548- =5 · 、(545) 200403993 步驟3 : 修飾：使用 48毫克5 —氯基一 2，2 —二氟基—1，3 一 —卩惡茂並[4，5 — g]異D奎啉及112毫克{1 一 [2— (1—環 丙烷磺醯胺羰基一 2-乙烯基一環丙基胺基甲醯）-4 一羥 基一吼略D定—1 一羯基]一 2，2 — 一甲基一丙基}一胺基甲 酸特丁酯，即得3 0毫克產物。 產物：
Q
資料：iH NMR(400Hz，CD3OD) 5ppml.06(m， 12 H) ，l，25(m，10H) ，1.42(m，lH) ，：l.8 7(dd，J
r= 8 · 07，5 .62Hz ，1H ) ，2.26 ( m，2H ) ，2.61 ( dd，J 13 • 57，6. 97Hz， 1H )， 2.93 ( m，1H ) ，4.07 ( dd，J 11 .86，2. 8 1 Hz， 1H ) ，4.22 ( m，1H ) ，4.40 ( d，J 11 • 98Hz ， 1H ) ，4 · 5 2 ( m ， 1H ) ， 5.11 ( d ， J 10 • 52Hz， 1H ) ，5.29 (d，J =17.1 2Hz，1H ) ，5 · ( s，1H ) ，5.74 ( m， 1H )，： 7.39 ( s ， 1H ) ，7. 56 ( s 1H )，7· 63 ( d ，J = 5.62Hz ，1H ) ，7.99 ( d ， J 5.62Hz，1H )。 -549 - (546) 200403993 實例2 8 9 :化合物2 8 9之製備
F
Q
反應圖3
將化合物2 8 7 ( 1 5毫克）及Pt ( S ) / C ( 5%，5毫 克）之乙酸乙酯（5毫升）懸浮液於10 psi下氫化30分 鐘。過濾後，定量地濃縮，即得1 5毫克固狀之化合物 2 8 9 ° ]H NMR ( 400MHz，CD3OD) δ ppml .09 ( m， 26H ) ，1.57(m，4H) ，2.30(m，lH) ，2.61(m，J = 13.82，7.21Hz，1H) ，2_96 (m，1H) ，4.05 (m，J 二 13.94Hz，1H ) ，4.19 (d，J=9.54Hz，1H ) ，4.53 (m， -550- (547) (547)200403993 2H ) ，5.89(s，lH) ，7.34(d，J=5.87Hz，lH) ，7·46 (d，J = 9·05Ηζ，1H ) ，8.09 ( d，J 二 5.87Hz，1H )， 8.12(d，J=8.80Hz，lH)； MS: (M + H) + 766。 實例2 9 0 :化合物2 9 0之製備
化合物290 化合物290(15毫克，100%)係遵循實例289之反 應圖3，使用1 5毫克化合物2 8 6而製得。 資料：】H NMR ( 400MHz，CD3OD ) (5 ppml.〇2 ( m， 14H) ，1.23(m，12H) ，1.58(m，4H) ，2.25(m， 1H ) ，2.58 (dd，J=13.82，7·21Ηζ，1H) ，2.96 (m， 1H ) ，4.05(m，J=11.25，2.93Hz，1H) ，4.25(d，J = 9.54Hz，1H) ，4.39 (m，5H) ，4.5 2 (m，J = 10.03, 7.34Hz，1 H ) ，5.81 ( s，1H ) ，7.0 3 ( d，J = 9 · 0 5 H z， 1H ) ，7.43(d，J=6.11Hz，lH) ，7.69(d，J = 9·05Ηζ，1H) ，7.88(d，J=6.11Hz，lH)； MS : ( M + H ) +744。 -551 - (548) 200403993 實例291 :化合物291之製備、〇 4
化合物291(28毫克，100%)係遵循實例289之反 應圖3，使用2 8毫克化合物2 5 1而製得。 資料：NMR(400MHz，CD3OD) (Jppml.01 (m， 1 5H ) ，1.26 (m，11H ) ，：l .3 7 ( m，1H ) ，1 · 5 8 ( m， 3H )， -2.25 ( m，1H ) ，2.58 ( dd，J = 1 3 .6，7.0Hz， 1H )， 2.96 ( m，1H ) ，3.99 ( s，3H ) 5 4.06 ( m 5 1H )， 4.25 ( m，1H )， 4.44 ( m，1H )， 4.53 ( dd ^ J - 10.3, 7.6Hz， ，1H ) ，5 .78 ( s，1H )， 6.64 ( d ^ J - 9.8Hz ，1 H ) ，7.55 ( m ，2H ) ，7.71 ( t ，J 二 7·3Ηζ， 1H ) ，8.09(d，J=8.6Hz，1H) ，8.14(d，J=8.1Hz， 1 H )； MS : ( M + Na ) +7 3 8。 -552- (549) (549)200403993 實例2 92 :化合物2 9 2之製備 4
化合物292 ( 16毫克 ’ 84% )係 :遵循 實 例2 89 之反 應 圖 3， 使用1 9毫克化合物 25 3而製得。 NMR ( 400MHz ，cd3od )δ p p m 0.9 0 (m y 1 5H ) ，1 . 1 5 ( m ，1 2H ) ，1 ·48 ( m，3H [) ，2. 1 i ：(m ? 1 Η ) ，2.5 1 ( dd ，J = 1 3 _ _7，6.9Hz ，1Η ) ， 2.88 (m ? 1 Η ) ，3·90 ( s ， 3H )， 3.98 ( dd ，J = 1 1 , .6，3 .1 Hz j 1 Η ) ，4.18 ( d ，J = 9· 5Hz， 1 H )， 4. ,3 6 ( d ，J = 11 . .0Η ζ，1 Η ) ，4 .45 ( dd ，J 二 10.2 ，7.2Hz ， 1H ) ，5 . 76 ( s ? 1Η ) ，6. ,56 (d，J = :9·3Ηζ， 1H ) ， 7. 05 ( d，J =r 7·6Ηζ ，1 Η )， 7. 34 ( t ， J =8 · 1 Hz， 1H ) 7 .5 1( d，J 5 ·9Ηζ ，1 Η )， 7. 65 ( d，J =8·3Ηζ， 1H ) ， 7 .86 ( d，J 二 6· 1 Hz，1Η )； MS ； ( M + Na ) +7 3 8。 -553- (550) (550)200403993 實例2 9 3 :化合物2 9 3之製備
化合物2 9 3 ( 7毫克，3 5 % )係遵循實例2 8 9之反應 圖3，使用20毫克化合物252而製得。 1H NMR( 400MHz，CD3OD) (5ppml.04(m， 15H) 5 1 . 2 7 ( m，1 2 H ) ^ 1.58 (m，3 H ) ，2 .27 (m ，1 H )， 2. 60 ( m ，4H ) ，2 .96 ( m ，：1 H ) ，4 .07 (dd，J 二 1 1 • 7， 2‘ ,9H z ， 1 H )， 4.25 (s，1 H ) ，4.46 (d ，J : = 12, .0Hz ，1 H ) 4 · 5 4 ( dd ，J = 10.0.7. 6Hz，1H ) ，5 .85 (s ，1H )， 7. ,39 ( t ，J 二 7· 7Hz ，1 H ) ，7.44 ( d ，J = -5 . 9Hz ，1 H )， 7. ,53 ( d ，J = 6 • 9Hz ，1 H ) ，8.00 ( d ，J = 二 6 · 1 Hz ，1 H )， 8. ,06 ( d ，J= 8· 6Hz ，1 H ) y MS: (M + H)+700。 554 (551) (551)200403993 實例294 :化合物294之製備
化合物2 9 4 ( 1 4毫克，7 8 % )係遵循實例2 8 9之反應 圖3 ，使 用 18 毫克化合物 25 4而製 得 〇 資料 : NMR (400MHz，CD 3〇D ) 5 p p m 0 • 94 (m， 1 5H )， 1 · 1 3 ( m ， 1 OH ) ，1.20( m ，2H ； ) ，1 . 50 (m， 3H ) ，2 .2 1 ( m，1Η ) ，2 .53 ( dd 7 J 13 • 8 ，7. OH z，1 H )， 2.88 (m， ， 1H) ，3.99 (dd ， J: :1 1 .4 2. 6Hz ，1H )， 4.14 (d丨 ，J = 9 • 3Hz ，1 H ) ，4.45 ( m ，2H ) ，5 • 79 (s， 1H ) ，6. 53 ( d ，J 二 ：9.1Hz ，1 H )， 7 .40 ( t ，J = 8. 0Hz， 1H ) ，7 • 54 ( d ，J = =5·9Ηζ ，1H )， 7‘ .73 ( d ，J = ' Ί · 3Hz， 1H ) ，8. 02 ( d ，J = 6.1Hz ，1 H )， 8 , .10 ( d 5 J 二 :8· 6Hz， 1 Η )； MS : ( M + Na ) +742。 -555- (552) 200403993 實例295 :化合物2 95之製備 cf3
个 化合物295 化合物2 9 5 ( 3 0毫克，1 0 0 % )係遵循實例2 8 9之反 應圖3，使用3 0毫克化合物2 7 0而製得。 MS ： ( M + Na ) + 7 7 6。 實例296 :化合物2 96之製備
化合物296 化合物296 ( 6.3毫克，33% )係遵循實例2 8 9之反 應圖3，使用20毫克化合物2 5 9而製得。 NMR ( 400MHz，CD3OD) 5 ppml.04 ( ηι，15H) ，：l.24(m，12H) ，1.59(m，3H) ，2.29(m，lH)， 2.50 ( s，3H ) ，2.60 ( dd，J = 13.69，6.85Hz，1H )， 2.97 (m，lH) ，4.09(dd，J=11.74，2.93Hz，lH)， 4.22 ( s ^ 1 H ) ，4.43(d，J=11.74Hz，lH) ^ 4.59 ( dd - 556- (553) 200403993
，J=10.27，6.85Hz，lH) ，5.87(s，lH) ，7.30(d，J =5.87Hz ^ 1 H ) ，7.57 ( dd ^ J=8.31，1.47Hz，1 H )， 7.72 ( d ^ J=8.31Hz，1 H ) ，7.89 (d，J 二 5.87Hz，1Η ) ，7 · 9 4 ( s，1 Η )； MS : ( M + H ) +70 0。 實例2 9 7 :化合物2 9 7之製備
个 化合物297 化合物2 9 7 ( 4 0毫克，1 0 0 % )係遵循實例2 8 9之反 應圖3，使用40毫克化合物263而製得。 ]H NMR ( 400MHz，CD3OD ) 5 ppm0.98 ( m， 13H) ，1.07(m，2H) ，1.27(m，12H) ，1.57(m， 3H ) ，2.27 ( m，1 H ) ，2.58 ( dd，J= 14.7，7.1Hz， 1H ) ，2.77 ( s，3H ) ，2.96 ( m，1H) ，4.04 ( m， 1H ) ，4.27(m，lH) ，4.42(d，J=11.5Hz，lH)， 4.55 (dd，J=10.6，7.0Hz，1H) ，5.94(s，lH) ,6.65 (d，J=9.5Hz，lH) ，7.28(m，2H) ，7.50(t，J = 7·6Ηζ，1Η) ，7.60(d，J=7.6Hz，lH) ，7.89(d，J = 5·6Ηζ，1H )； MS : ( M + Na ) +722。 -557- (554) 200403993 實例2 9 8 :化合物2 9 8之製備
Q
化合物298(29毫克，100%)係遵循實例289之反 應圖3，使用29毫克化合物261而製得。 NMR ( 400MHz，CD3OD ) 5 ppm0.99 ( m， 15H) ，1.25(m，12H) ，1.60( m，3H) ，2.28(m， 1 H ) ，2.58(m，lH) ，2.96(m，lH) ，4.02(m， 4H ) ，4.22 ( dd，8.8，4·4Ηζ，1H ) ，4.48 ( m， 2H ) ，5.83(s，lH) ，7.27(d，J=5.6Hz，lH) ，7.36
(d，J=8.8Hz，1H ) ，7.75 (d，J 二 11.3Hz，1 H )， 7.90 ( d，J= 5·9Ηζ，1H )； MS : ( M + Na ) +7 5 6。 - 558 - (555) 200403993 實例2 9 9 :化合物299之製備
化合物299 化合物29 9 ( 3 4毫克，97% )係遵循實例2 8 9之反應 圖3，使用35毫克化合物2 74而製得。 lH NMR ( 400MHz，CD3OD) ό ppml.01 ( m， 16H) ，1.28(m，12H) ，1.58(m，2H) ，2.27(s， 1 H ) ，2.59(dd，J=13.82，6.97Hz，1H) ，2.96(m， 1H ) ，4.02 ( s，3H ) ，4.07 ( m，1H) ，4.21 ( m， 1H ) ，4.44 ( m，J = 1 1 ·98Ηζ，1H ) ，4.55 ( d，J = 10·27Ηζ，1H) ，5.85(s，lH) ，7.39 (m，2H) ，7.95 (d，J=6.11Hz，1 H ) ，8.00(d，JUHz，1H )； MS : ( M + Na ) + 7 5 6。 實例3 00 :化合物3 00之製備
个 化合物300 - 559- (556) 200403993 化合物3 0 0 ( 3 0毫克，100% )係遵循實例 應圖3，使用30毫克化合物262而製得。 NMR ( 400MHz，CD3OD ) δ ppm 1 .27 ( ，2.25(s，lH) ，2.54(s，lH) ^ 2.96 ( m
3.97 (s，3H) ，4.20(m，3H) ，4.51(m，J 6.85Hz ^ 1 H ) ，5.37(s，lH) ，7.38(s，lH) s，1 H ) ，7.65 ( d，J= 5.38Hz，1 H ) ，8.06 5 ·62Ηζ，1 H )； MS : ( M + Na ) +7 73。 段落G : 段落G中所用之LC/ MS方法爲下列者： 4.6x50毫米Xterra，3分鐘梯度及4毫升/ 2 8 9之反 η，30Η ) ，：I Η )， =10.52， ，7.62 ( (d ， J = 之流速 -560 - (557)200403993 反應圖l·(一般反應圖)
1) t-BuLi\ THF, -78°C 2) ArCN
1) t-BuLi, THF,-78°C *. -— 2) ArC02R
NH4OAc 加熱 步驟2 步驟1
反應圖3:(—般反應圖）
ρ〇α3 步驟1
ΚΟι-Βυ, DMSO, LaCI3 步驟2
561 - (558)200403993 反應圖4:( 一般反應圖）
Bu4PHF2
有關製備方面，參 見實例184,段落D
微波 140 °C 步驟2 MeO
實例3 20 :化合物3 20之製備 MeO
BocHN
个 1 化合物320
化合物3 20係遵循上示反應圖1及反應圖3製備 步驟1 (反應圖1 ):
將特丁基鋰（1.7M之戊烷溶液，1.3毫升，2.25毫莫 耳）加至於一78°C下之N，N—二乙基一4 —甲氧基一 2 — 甲基一苯醯胺（332毫克，1.5毫莫耳）之四氫呋喃（15 - 562- (559) (559)200403993 毫升）溶液中。再將所得紅色溶液於- 7 8 °C下攪拌1 0分 鐘，而後將2 —氰基吡啶（1 5 6毫克，1 · 5毫莫耳）加入。 繼而將反應混合物加溫至室溫並攪拌過夜。而後以飽和氯 化銨溶液令反應中止並以乙酸乙酯萃取兩次。再將結合之 有機層乾燥（硫酸鎂）及濃縮。繼而將粗製產物藉製備-HPLC予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之黃色固狀物（85 毫克，15%產率）。 ]U NMR ( 400MHz，CD3OD ) (5 3.91 ( m，3H )， 7·09 ( dd，J = 9.05，2·45Ηζ，1H ) ，7·17 ( d，J = 2.45Hz，1H ) ，7.37 ( s，1H) ，7.42 ( m，1H ) ，7.92 (m，1H ) ，8.08(d，J=8.07Hz，1H) ，8.18(d，J = 9.05Hz，1H ) ，8.65(d，J二 4·89Ηζ，1Η )。 L C — M S (滯留時間：2.1 4 )， MS m/z 253 ( MH+ )。 步驟2 (反應圖3，步驟1 ):
將 6 —甲氧基一 3 —吡啶一 2 —基—2H -異D奎啉一 1一 酮三氟乙酸鹽（85毫克，0.232毫莫耳）於迴流下與磷醯 氯（3.0毫升）加熱2天。而後將磷醯氯蒸餾出並以冰令 餘留物之反應中止。繼而將其以1 0N氫氧化鈉中和，再 將棕色固狀物以純產物之形式收集。 -563- (560)200403993 L C _ M S (滯留時間：2 · 0 6 3分）， MS m/ z 271 ( MH+ ) 〇 步驟3 (反應圖.3，步驟2 )
MeO
將特丁醇鉀（1.0M之四氫呋喃溶液，〇·74毫升 0.74毫莫耳）於—78 °C下加至{1 — [2 -（ 1 —環丙烷磺 胺羰基—2—乙烯基一環丙基胺基甲醯）一 4一羥基一0比 啶一 1 一羰基]一 2，2—二甲基一丙基}一胺基甲酸特丁 (82毫克，0.148毫莫耳）及氯化鑭（36毫克，（M48 莫耳）之二甲基甲醯胺（1.5毫升）溶液中。再將反應 合物攪拌1小時，而後將1 —氯基—6 -甲氧基一 3 -吡 一 2 —基一異D奎啉（40毫克，0.148毫莫耳）加入。再 溫至室溫並攪拌過夜。繼而以水令反應中止並予過濾。 將濾液濃縮並將餘留物藉製備- HP LC予以純化，即得 白色固狀產物（化合物320) 。（23毫克，20%產率） NMR ( 400MHz，CD30D ) 5 0.8 7 - 1.0 8 ( m 11H) ，1·20— 1.30(m，llH) ，：L43(m，lH) ，1· (m，lH) ，2.22(m，lH) ，2.35(m，]H) ，2. - 564 - m 咯 酯 毫 混 口定 加 再 灰 〇 87 69 (561) (561)200403993 (m，1H) ，2.93 ( m，1H) ，3.94 ( s，3H) ，4.16 (m，lH) ，4.27(m，lH) ，4.45(m，lH) ^ 4.56 (m，lH) ，5.10(d，J=11.3Hz，lH) ，5.27(d，J = 15.9Hz，1 H ) ，5.74(m，1H) ，6.07(s，1H) ，7.12 (d，J = 7.33Hz ^ 1 H ) ，7.3 1 (d，J=1.96Hz，1H )， 7.40 ( m，1H) ，7.94 ( dd，J = 7·8Ηζ，1 ·5Ηζ，1H )，
8.11(d，J=9.29Hz，lH) ，8.22(s，lH) ，8.45(d，J =8·07Ηζ，1H ) ，8.62 ( m，1H )。 L C — M S (滯留時間：2 · 3 9 3分）， MS m/ z 791 ( MH+ )。 實例3 2 1 :化合物3 2 1之製備 反應圖5 :
將溴基丙酮酸乙酯與乙硫脲於迴流之二噁烷中縮合， 以得定量產率之氫溴酸鹽形式之單烷胺基噻唑。將2 -乙 胺基一噻唑一 4 —羧酸乙酯以乙基碘於二甲基甲醯胺中予 以烷基化，即得2 -二乙胺基—噻唑一 4 一羧酸乙酯。 LC/MS m/z 229 ( ΜΗ ) + - 565- (562) 200403993
I NEt2 反應圖2及3
化合物321 化合物3 2 1係遵循上示反應圖2及反應圖3並使用2 一二乙胺基一噻唑一 4一羧酸乙酯於反應圖2之步驟1中 而製得。 LC/MS (滯留時間 2.76 分）：m/z 868 (MH+) 實例3 22 :化合物3 22之製備
个 化合物322 化合物3 22係遵循實例321，惟使用2 —二甲胺基一 噻唑一 4 -羧酸乙酯（根據反應圖5製得，惟使用甲硫脲 及甲基碘代替乙硫脲及乙基碘）代替反應圖2之步驟1中 之2—二甲胺基一噻唑一 4一羧酸乙酯而製得。 LC/MS (滯留時間 2·56 分）：m/z 8 4 0 (MH+) •566- (563) 200403993 實例3 2 3 :化合物3 2 3之製備
化合物323 个 化合物3 2 3係遵循實例3 24之步驟3，惟使用3 —氯 基一 6 —甲氧基一苯並[d]異噁唑代替1 一氯基—6—甲氧基 一 3 —批n定一 2 —基一異D奎琳而製得。 MS m/ z 702 ( Μ — Η )— 實例3 24 :化合物3 24之製備
化合物324 化合物3 24係遵循實例3 24之步驟3，惟使用3 -氯 基一苯並[d]異噻唑代替1 一氯基一 6 -甲氧基—3 -吡啶一 2 —基—異D奎啉而製得。 LC/ MS (滯留時間 1 .83 分）：m / z 6 8 8 ( Μ — Η )— - 567 - (564) 200403993 實例3 2 5 :化合物3 2 5之製備
化合物3 25係遵循上示反應圖1及反應圖3製備。 步驟1 (反應圖1 ):
將特丁基鋰（1.7M之戊烷溶液，1.3毫升，2.25毫莫 耳）加至於一78 t：下之N，N —二乙基—4 一甲氧基一 2 — 甲基—苯醯胺（332毫克，1.5毫莫耳）之四氫呋喃（15 毫升）溶液中。再將所得紅色溶液於-7 8 °C下攪拌1 0分 鐘，而後將4 —氰基吡啶（164毫克，1.5 7 5毫莫耳）加入 。繼而將反應混合物加溫至室溫並攪拌過夜。而後以飽和 氯化銨溶液令反應中止，繼而將黃色沉澱物以純產物形式 收集。（145毫克，38%產率） ]H NMR(CD3OD，400MHz) 53.91 (s，3H) ，7·18 (dd，J=8.8Hz，2·8Ηζ，1H ) ，7.26 (m，2H) ，8.06 (d，J=6.0Hz，2H) ，8.16(d，J=8.8Hz，lH) ，8.84 (d，J = 6.0Hz，2H )。 -568- (565)200403993 LC— MS (滯留時間：1.3 0 0分）， MSm/z253(MH+)。 步驟2 (反應圖3，步驟1 )
將 6 —甲氧基一3 — D比D定一4 一基一2H —異口奎琳一1 — 酮（134毫克，0.531毫莫耳）於迴流下與磷醯氯（6.0毫 升）加熱5天。而後將磷醯氯蒸餾出並以冰令餘留物之反 應中止。繼而將其以飽和碳酸氫鈉溶液中和，再將棕色固 狀物以純產物之形式收集。（1 2 5毫克，8 7 %產率） 】H NMR ( DMSO— d6，400MHz ) 5 3 · 9 9 ( s，3H )， 7.53(dd，J=9.04Hz，2.44Hz，lH) ，7.59(d，J 二
2.69Hz，1 H ) ，8.26 (d，J=9.05Hz，1 H ) ，8.30 (d，J
=5·38Ηζ，2H ) ，8.73 ( s，1H ) ，8.85 ( d，J = 6.3 6Hz，2H )。 L C 一 M S (滯留時間：2.0 2 7分）， MS m/ z 27 1 ( MH+ )。 步驟3 (反應圖3，步驟2 ) -569- 200403993
化合物325 將特丁醇鉀（1.0M之四氫呋喃溶液，0.75毫升， 0.75毫莫耳）於一 78°C下加至{1— [2-（1 一環丙烷磺醯 胺羰基一 2—乙烯基一環丙基胺基甲醯）一 4一羥基一吡咯 啶一 1—羰基]一 2，2-二甲基一丙基} 一胺基甲酸特丁酯 (83.5毫克，0.15毫莫耳）及氯化鑭（36.8毫克’ 0.15 毫莫耳）之二甲基甲醯胺（1.5毫升）溶液中。再將反應 混合物攪拌1小時，而後將1 一氯基—6 -甲氧基一 3 -吡 啶一 4一基一異喹啉（40.6毫克，0.15毫莫耳）加入。再 加溫至室溫並攪拌過夜。繼而以水令反應中止並予過濾。 再將濾液濃縮並將餘留物藉製備- HP LC予以純化，即得 灰白色固狀產物（化合物325) 。（1.6毫克，1.3%產率 )° 】H NMR ( 400MHz，CD3〇D ) δ 0.90 ( m，2Η )， 1.02(s，9H) ，：1.17— 1.31(m，llH) ，l.42(m，lH) ，1·87(ηι，1Η) ，2.23(m，lH) ，2.35(m，lH)， 2.68 ( m ^ 1H ) ，2.93(m，l) ，3.95(s，3H) ，4.15( m，1H) ，4.25( m，1H) ，4.45(m，1H) ，4.56(m， 1H ) ，5.10(d，J 二 10.76Hz，1H) ，5.27(d，J 二 - 570- (567) (567)200403993 17.61Hz，1H) ，5.74(m，lH) ，6.06(s，lH) ^ 7.14 (d，J=8.07Hz，lH) ，7.34(s，lH) ，8.01(s，lH)
，8.12 (d，J - 8.8 1Hz ^ 1H ) ，8.19 ( d ^ J - 6.12Hz ^ 2H )，8·61 ( d，J= 5·63Ηζ，2H )。 LC — MS (滯留時間：2.5 2 3分）， MS m/ z 791 ( MH+ )。 實例3 2 6 :化合物3 2 6之製備
个 化合物326 化合物3 26係遵循上示反應圖1及反應圖4製備。 步驟1 (反應圖1 ):
將特丁基鋰（1.7M之戊烷溶液，1.3毫升，2.25毫莫 耳）加至於一 78 °C下之 Ν’ N —二乙基—4 —甲氧基_2 — 甲基一苯醯胺（332毫克，1.5毫莫耳）之四氫呋喃（15 毫升）溶液中。再將所得紅色溶液於- 78 °C下攪拌1 〇分 鐘，而後將4 一二甲胺基苄腈（2 1 9毫克，1 · 5毫莫耳）加 -571 - (568) (568)200403993 入。繼而將反應混合物加溫至室溫並攪拌過夜。而後以飽 和氯化銨溶液令反應中止·，繼而收集黃色沉澱物並以乙醚 碾磨，即得純產物形式之灰白色固狀物。（24 7毫克，5 6 %產率） ]H NMR ( DMSO— d6，400MHz ) 5 2·97 ( s，6Η )， 3.87(s，3H) ，6.72(s，lH) ，6.78(d，J=8.80Hz， 2H ) ，6.97(dd，J=8.80，2.45Hz，1H) ，7.10(d，J =
2.45Hz，1 H ) ，7.65 (d，J 二 8·80Ηζ，2H ) ，8_05 (d，J = 8.80Hz，1H ) ，11.11 (s，1H) o LC 一 MS (滯留時間：2.023分）， MS m/ z 295 ( MH+ )。
將3—（4 一二甲胺基—苯基）_6_甲氧基一 2H_異 喹啉一 1 一酮（245毫克，0.83毫莫耳）於迴流下與磷醯 氯（1 〇. 〇毫升）加熱2天。而後將磷醯氯蒸餾出並以冰令 餘留物之反應中止。繼而將其以1 〇 N氫氧化鈉溶液中和 並以乙酸乙醋萃取兩次。而後將有機層結合及乾燥（硫酸 鎂）。再將溶劑蒸發即得橙色固狀產物。（2 1 5毫克，8 3 %產率） - 572 - (569) (569)200403993 】H NMR ( 400MHz，CD3OD) 5 3.01 ( s，6H ) ，3.96 (p，3H) ，6.88(d，J=9.05Hz，2H) ，7.20(dd，J = 9.17，2.57Hz，1 H ) ，7.28 ( d ^ J=2.45Hz，1 H ) ，7.94 (s，lH) ，7.96(d，J=9.05Hz，2H) ，8.13(d，J = 9.29Hz，1 H )。 L C — M S (滯留時間：2 · 5 4 3分）， MS m/ z 3 1 3 ( MH+ )。
將[4一 （1 一氯基一6 —甲氧基一異D奎啉一 3 —基）一 苯基]一二甲基一胺（110毫克，0.35毫莫耳）及二氟化 氫四丁鱗（0.5克）之混合物於14(TC下，於史密斯微波 反應器中加熱2 0分鐘。而後將水加入並以乙酸乙酯萃取 。繼而將有機層分離出，以水淸洗及乾燥（硫酸鎂）。再 將溶劑蒸發’即得棕色固狀產物。（85毫克，82%產率） 〇 1^一]\48(滯留時間 2.320分），％3 111/2 297 (]^1〇 -573- (570) (570)200403993 步驟4 (反應圖4，步驟3 )
MeO
將特丁醇鉀（1 · 0M之四氫呋喃溶液，1 · 〇毫升，i . 〇 毫莫耳 )於一 78 °C下加至{ 1 一 [ 2 — (1 一環 丙 院礦 醯 胺 基—2 - -乙烯基- •環丙基胺基甲醯） 一 4 —經 基 -吡 咯 Π定 — 1—鑛基]—2，2 一二甲基 一丙基} 一 胺基甲酸特丁酯 (1 11 毫克， 〇 . 2毫莫耳）及氯 化鑭（4 9毫克，0 _ ,2 毫旲 耳 ) 之 二甲基 甲醯胺（ 2.0毫升 )溶液中。 再將反 應 混合 物 攪 拌 1 小時 ，而後將 [4- ( 1 —氟基—ό - -甲氧基- 異喹啉- -3 一基） 一苯基]一 二甲胺 (59毫克， 0.2毫 莫 耳） 加 入 ο 再加溫 至室溫並 攪拌過夜 。繼而以水令反應 中 止並 予 過 濾 。再將 濾液濃縮 並將餘留 物藉製備- -HPLC 予 以純 化 即 得黃色 、〇 固狀產物 (化合物 3 2 6 ) 〇 ( 17.5 毫 克 ^ 11 % 產 率 JH NMR ( 400MHz ，CD30D) (5 0.97 一 1.08 ( m ， 11H ) ，1 ·23 ( m，2H ) ，：1 .3 1 ( S ，9H ) 1.44 ( m 1 Η )， 1.87 ( m ，1 Η ) ，2.22 ( m ，1 Η ) ， 2.34 ( m ? 1 Η )， 2.68 ( m ，1H ) ，2.93 ( m ，1Η ) 2.99 ( m 9 6H )， 3.91 ( s ，3H ) ，4 · 1 7 ( m ，1 Η ) ， 4.29 ( m ? -574- (571) (571)200403993 1H ) ，4.： 39 ( m ， 1H ) ，4.52 ( m， 1 Η )， 5.10 (d ，J = 10.76Hz， 1 Η )， 5.2 7 (d，J 二 1 7.11Ηζ ^ 1Η )， 5.74 (m ，1 Η )， 6.03 (, s ，1 Η ) ，6· 83 ( m， 2Η )， 6.95 (m ，1 Η )， 7.1 6 ( s ，1 Η ) ，7 • 59 ( s， 1 Η )， 8.0 1 (m ，3Η ) ο L C 一 MS ( :滯留時間 :2.850 分） j M S m / ζ 834 (MH + )° 實例3 27 :化合物3 27之製備
MeO
化合物3 2 7係遵循上示反應圖1及反應圖4製備。 步驟1 (反應圖1 ):
將特丁基鋰（1.7M之戊烷溶液，1.3毫升，2.25毫莫 耳）加至於—78°C下之N，N —二乙基—4 —甲氧基一 2 — 甲基—苯醯胺（332毫克，1.5毫莫耳）之四氫呋喃（15 - 575- (572) (572)200403993 毫升）溶液中。再將所得紅色溶液於- 7 8 °C下攪拌1 〇分 鐘，而後將4 一二乙胺基苄腈（26 1毫克，1 .5毫莫耳）加 入。繼而將反應混合物加溫至室溫並攪拌過夜。而後以飽 和氯化銨溶液令反應中止，黃色沉澱物係以純產物形式收 集。（21 5毫克，44%產率） ]H NMR ( 400MHz > DMSO- d6) 5l.l2(m，6H)， 3.39(m，4H) ，3.87(s，3H) ，6.69(s，lH) > 6.72 (d，J = 9.05Hz，2H ) ，6.96 ( dd，J= 8.80，2.45Hz， 1 H ) ，7.09(d，J=2.45Hz，lH) ，7.61(d，J = 9.05Hz，2H ) ，8.04 (d，J=8.80Hz，1 H ) ，11.06(s， 1 H )。 LC — MS (滯留時間：1.8 8 3分）， MS m/ z 3 2 3 ( MH+ ) 〇 步驟2 (反應圖4，步驟1 ):
將3— (4 —二乙胺基—苯基）一6 —甲氧基一2H —異 喹啉—1 一酮（207毫克，0.642毫莫耳）於迴流下與磷醯 氯（8.0毫升）加熱一天。而後將磷醯氯蒸餾出並以冰令 餘留物之反應中止。繼而將其以飽和碳酸氫鈉溶液中和並 以乙酸乙酯萃取兩次。而後將有機層結合及乾燥（硫酸鎂 ，82% (573) 200403993 )。再將溶劑蒸發即得棕色固狀產物。（1 8 0毫克 產率） LC- MS (滯留時間2.3 97分）， MSm/z341 (MH+)
將[4— (1 一氯基一 6 —甲氧基—異D奎琳—3 — 苯基]—二乙胺（90毫克，0.264毫莫耳）及二氟 丁鱗（0.5克）之混合物於14CTC下，於史密斯微 器中加熱20分鐘。而後將水加入並以乙酸乙酯萃 而將有機層分離出，以水淸洗及乾燥（硫酸鎂）。 劑蒸發，即得黃色油狀產物。（70毫克，82%產率 LC — MS (滯留時間2.2 5 3分）， MSm/z325 ( MH+ ) 基）— 化氫四 波反應 取。繼 再將溶 - 577 - (574) 200403993 步驟4 (反應圖4，步驟3 )
MeO
將特丁醇鉀（1 · 0 Μ之四氫呋喃溶液，〇 · 9毫升，〇 · 9 毫莫耳）於一 78t下加至{1 一 [2— (1 一環丙烷磺醯胺羰 基一 2—乙烯基一環丙基胺基甲醯）一 4一羥基一卩比略D定一 1 一羰基]-2，2 —二甲基一丙基}〜胺基甲酸特丁酯（1〇〇 毫克，0.18毫莫耳）及氯化鑭（66毫克，〇·27毫莫耳） 之二甲基甲醯胺（2.0毫升）溶液中。再將反應混合物攪 拌1小時，而後將[4 一（ 1 一氟基一 6 一甲氧基—異喹啉一 3 一基）一苯基]一二乙胺（70毫克，0.216毫莫耳）加入 。再加溫至室溫並擾拌過夜。繼而以水令反應中止並予過 濾。再將濾液濃縮並將餘留物藉製備-HPLC予以純化， 即得白色固狀產物（化合物3 27 ) 。（ 18毫克，12%產率 )° 】H NMR ( 400MHz，CD30D ) 5 〇 · 9 5 — 1 . 〇 7 ( m， 1 1 Η ) ，1 · 1 8 ( m， 6H ) ^ 1.25- 1.38 ( m , 1 1H ) ^ 1.58 (m， 1H ) ， 1.85 ( m ’ 1H )， 2.19 ( m ，1H ) ，2.34 (m， 1H ) ， 2.68 ( m ， 1 H )， 2.92 ( m ，1 H ) ，3.42 (m， 4H ) » 3.90 ( s , 3H )， 4.16 ( m ， 1 H ) ，4.28 - 578 - (575) (575)200403993 (m，lH) ，4.37(m，lH) ，4.53(m，lH) ，5.07 (d，J=11.0Hz，1 H ) ，5.25 (d，J=17.36Hz，1H )， 5.74(m，lH) ，5.99(s，lH) ，6.77(d，J二 8.8Hz， 2H ) ，6.94 ( d ^ J - 9.05Hz ^ 1 H ) ，7.14 ( s ^ 1 H )， 7.56 (s，lH) ，7.95—8.02 (m，3H)。 LC — MS (滯留時間：2.690分）， MSm/z 862 (MH+)。 實例3 2 8 :化合物3 2 8之製備
个 化合物328 化合物3 2 8係遵循上示反應圖2及反應圖3製備。 步驟1 (反應圖2，步驟1 ):
將特丁基鋰（〗.7M之戊烷溶液，2.12毫升，3.6毫莫 耳）加至於一78 °C下之Ν’ N— 一乙基—4 —甲氧基一2 — -579 - (576) (576)200403993 甲基—苯醯胺（332毫克，1.5毫莫耳）之四氫呋喃（15 毫升）溶液中。再將所得紅色溶液於- 7 8 °C下攪拌1 〇分 鐘，而後將菸鹼酸甲酯（206毫克，1.5毫莫耳）加入。 繼而將反應混合物於- 7 8 °C下攪拌2小時。而後以飽和氯 化銨溶液令反應中止並以乙酸乙酯萃取兩次。再將結合之 有機層乾燥（硫酸鎂）及濃縮。而後將粗製產物藉製備-HP LC予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之黃色濃稠油狀物 。（124毫克，1 9%產率） LC — MS (滯留時間1.740分）， MS m/ z3 49 ( M + Na+ ) 步驟2 (反應圖2，步驟2 )：
將 N，N —二乙基一 4 —甲氧基—2 -（2 —合氧基一 2 一吡啶一 3 —基—乙基）—苯醯胺（120毫克，0.272毫莫 耳）與乙酸銨（1克）加熱3小時。而後將其冷卻，再將 水加入。繼而以乙酸乙酯萃取並將有機層分離出。而後乾 燥（硫酸鎂）及濃縮，即得棕色固狀產物。（65毫克， 95%產率） NMR(400MHz，DMSO— d6) (53.89 (s，3H )， 6.93 (s，1H ) ，7.10 ( dd ^ J = 8.80 ^ 2·45Ηζ，1H )， 7.19 ( d，J 二 2.45Hz， 1H) ，7,52 ( dd，J= 7.46， -580- (577) (577)200403993 4·77Ηζ，1H).，8.15 (m，2H ) ，8.64 (dd，J = 4.89 ^ 1.47Hz，1 H ) ，8.96 (d，J=1.71Hz，1 H ) ，11.51 (s， 1H) L C — M S (滯留時間：1 · 3 7 7分）， MS m/ z 2 5 3 ( MH+ )。 步驟3 (反應圖3，步驟1 ):
將 6 —甲氧基一3 _ D比D定一3 —基一2H —異口奎琳一 1 — 酮（65毫克，0.258毫莫耳）於迴流下與磷醯氯（2.5毫 升）加熱7天。而後將磷醯氯蒸餾出並以冰令餘留物之反 應中止。繼而將其以1 0N氫氧化鈉溶液中和並以乙酸乙 酯萃取兩次。再將結合之有機層乾燥（硫酸鎂）及濃縮， 即得黃色固狀產物。（27毫克，39%產率） LC — MS (滯留時間2.090分）， MS m/ z 27 1 ( MH+ ) •581 - (578) (578)200403993 步驟4 (反應圖3，步驟2 )
MeO
將特丁醇鉀（1·0Μ之四氫呋喃溶液，0.5毫升，0.5 毫莫耳）於一 7 8 °C下加至{ 1 — [2 -（ 1 一環丙烷磺醯胺羰 基一 2-乙烯基一環丙基胺基甲醯）一 4一羥基一吡咯啶一 1—羰基]—2，2 —二甲基—丙基}—胺基甲酸特丁酯（56 毫克，〇.1〇毫莫耳）及氯化鑭（25毫克，0.10毫莫耳） 之二甲基甲醯胺（1 .5毫升）溶液中。再將反應混合物攪 拌1小時，而後將1 —氯基一 6 —甲氧基一 3 —吡啶—3 — 基一異D奎啉（27毫克，〇·1〇毫莫耳）加入。再加溫至室 溫並攪拌過夜。繼而以水令反應中止並予過濾。再將濾液 濃縮並將餘留物藉製備- HPLC予以純化’即得白色固狀 產物（化合物328) 。（17毫克，21%產率）。 NMR ( 400MHz ? CD3〇D) 5 0 · 9 5 ( m ’ 2 Η ) ’ I. 02(s’ 9Η) ，1.20 - 1.30(m’ 11H) ，1.41 (m’ 1Η ) ，1.86(m，lH) ，2·21(ηι，1Η) ，2.35(m， 1H ) ，2·67 ( m，1H ) ，2·93 ( ηι，1H ) ，3·93 ( s， 3H)，4.14( m，lH)，4.26( m，lH)，4.47(d’J = II. 99Hz，1H) ，4.55 (m，1H) ’ 5.09 ( d ’ J = -582 - ^ (579) (579)200403993 10.02Hz，1H ) ，5.2 6 ( d ^ J=17.85Hz，1H ) ，5.74 (m，1H) ，6.07 ( s，1H) ，7.09 ( m，1H) ，7.29 (d，J=1.96Hz， 1 H ) ，7.53 (m， 1 H ) ，7.86 ( s ^ 1 H ) ，8.09 (d，J=9.05Hz，1 H ) ，8.50— 8.58 ( ，m， 2H ) ，9.28(s，lH)。 L C — M S (滯留時間：2 · 4 5 3分）， MS m/ z 79 1 ( MH+ )。 實例3 2 9 :化合物3 2 9之製備
MeO
化合物329 化合物3 29係遵循上示反應圖2及反應圖4製備。 步驟1 (反應圖2，步驟1 )
將特丁基鋰（1 . 7 Μ之戊烷溶液，2.2毫升，3.7 5毫莫 耳）加至於一78°C下之 Ν，Ν —二乙基一 4 —甲氧基一2 — -583 - (580) (580)200403993 甲基—苯醯胺（332毫克，1.5毫莫耳）之四氫呋喃（15 毫升）溶液中。再將所得紅色溶液於一 7 8 t下攪拌1 0分 鐘’而後將N，N —二甲基鄰胺基苯甲酸甲酯（26 9毫克 ’ 1 · 5毫莫耳）加入。繼而將反應混合物於一 7 8 t下攪拌 2小時。而後以飽和氯化銨溶液令反應中止並以乙酸乙酯 #取兩次。再將結合之有機層乾燥（硫酸鎂）及濃縮。而 後將粗製產物藉製備—HPLC予以純化，即得黃色濃稠油 狀產物。（256毫克，46%產率） NMR ( 400MHz，CD3OD ) 5 0 · 9 9 — 1 · 1 3 ( m， 6H) ，3.23-3.31 (m，8H) ，3.39(m，2H) ，3.82 (s ’ 3 H ) ，4.35 ( s，2 H ) ，6.91 ( d d，J = 8.44，
2.57Hz，1 H ) ，6.99 ( d ^ J 二 2.45Hz，1 H ) ，7.22 ( d ^ J =8.56Hz ^ 1H ) ，7.69 (t，J=7.70Hz，1H) ，7.84 (m，lH) ，7.96(d，J=8.31Hz，lH) ，8.]8(d，J = 7.83Hz，1H )。 LC— MS (滯留時間：1.5 5 7分）， MS m/ z 3 69 ( MH+ )。 步驟2 (反應圖2，步騾2 )：
將2 — [2 - （2 —二甲胺基—苯基）一 2—合氧基一乙 基]—N，N —二乙基一 4 一甲氧基一苯醯胺（ 250毫克， - 584 - (581) 200403993 0.678毫莫耳）與乙酸銨（1·5克）加熱 其冷卻，再將水加入。繼而以乙酸乙酯萃 離出。而後乾燥（硫酸鎂）及濃縮，即得 (125毫克，63%產率） ]H NMR ( 400MHz，CD3OD) 5 2.95 (s，3H) ，6.92(s，lH) ，7.12( 2.45Hz，1 H ) ，7.16 (d，J=2.45Hz，1 ] 1H ) ，7.55(m，2H) ，7.6 3(d，J=: 8.20 ( d，J= 9.05Hz，1H )。 LC— MS (滯留時間：2.097分）， MS m/ z 295 ( MH+ )。 步驟3 (反應圖4，步騾1 ): 2小時。而後將 取並將有機層分 黃色固狀產物。 (s，6H ) ，3.92 dd ， J = 8.80 ， I) ， 7.35 ( m ， \83Hz， 1 Η )，
將3_ (2—二甲胺基—苯基）一 6 — 喹啉一1 一酮（125毫克，0.425毫莫耳） 氯（4.0毫升）加熱一天。而後將磷醯氯 餘留物之反應中止。繼而將其以1 0N氫 並以乙酸乙酯萃取兩次。而後將有機層結 鎂）。再將溶劑蒸發即得棕色固狀產物。 %產率）
LC— MS (滯留時間 2.040分），MS 甲氧基一 2H—異 於迴流下與磷醯 蒸餾出並以冰令 氧化鈉溶液中和 合及乾燥（硫酸 (82毫克，62 m/ z 313(MH + ) -585- (582) (582)200403993 步驟4 (反應圖4，步驟2 )
將[2 -( 1 一氯基一 < 5 —甲氧基一 異_啉- -3 — 基 ) — 苯 基 ]一二甲基 -胺（82 毫克，〇 . 262 毫莫耳 ) 及 二 氟 化 Μ 四 丁鱗 (1. 0 克）之混 合物於1 4〇〇C下，於 史 密 斯 微 波 反 應 器中 加熱 2 0分鐘。 而後將水 加入並以乙 酸 乙 酯 萃 取 〇 繼 而將 有機 層分離出， 以水淸洗 及乾燥（硫 酸 鎂 ) 〇 再 將 溶 劑蒸 發以 得粗製產物 ，並藉製 備- -HPLC 予 以 純 化 即 得 黃色 油狀 產物。（8 5 毫克）。 ]H NMR ( 400MHz， cd3od) δ 3, .41 ( s， 6H ) ， 4. 00 ( S ，3 Η )， 7 .42 ( dd ， J = 9.05 ，2. 45Hz， 1 Η ) 7. 53 ( S ，1 Η )， 7.71 ( m ， 2H )，： 1.99 (m， 1 Η ) 5 8. 16 ( m ，2Η )， 8. ‘3 1 ( s，1 Η )。 L C — MS ( 滯留時間z 1 .8 7 3 分 )， MSml/z 297 (MH+)。 -586- (583) (583)200403993 步驟5(反應圖4，步驟3)
MeO
將特丁醇鉀（1 . 0 Μ之四氫呋喃溶液，0.5毫升’ 〇 · 5 毫莫耳）於一 78 °C下加至{1 一 [2-（1 一環丙院磺醯胺羰 基一 2—乙嫌基一環丙基胺基甲醯）一 4一經基一批略陡一 1 一羰基]—2，2 —二甲基一丙基}—胺基甲酸特丁酯（56 毫克，〇·1毫莫耳）及氯化鑭（25毫克，0.1毫莫耳）之 二甲基甲醯胺（1.0毫升）溶液中。再將反應混合物攪拌 1小時，而後將[2 — ( 1 —氟基—6 —甲氧基一異喹啉一 3 —基）一苯基]一二甲基一胺（30毫克，0.1毫莫耳）加 入。再加溫至室溫並攪拌過夜。繼而以水令反應中止並予 過濾。再將濾液濃縮並將餘留物藉製備- HP LC予以純化 ，即得白色固狀產物（化合物329 ) 。（ 4·〇毫克，5%產 率）。 lU NMR ( 400MHz，CD30D) δ 0.9 8 - 1.08 ( m， 11Η) ，1·16-1.32(ιη，11Η) ，：l.40(m，lH) 5 1.85 (m 5 1Η ) ，2.16— 2.32(m’ 2H) ’ 2·60— 2·71 (m’ 7Η ) ，2·92 ( in，1Η) ，3·91 ( s ’ 3Η) ，4·08 ( m， 1 Η ) ，4.26(m，lH) ，4.45(m，lH) ，4.55(m， - 587- (584) 200403993 1H ) ，5. 1 0 ( d，J = 1 0·27Ηζ，] Η ) ，5·28 ( d，J 二 18·09Ηζ，1Η) ，5.74(m，lH) ，5.89(s，lH) ，7.05 (d，J=6.85Hz，1H ) ，7.10-7.20( m，2H) ，7.29 (m，lH) ，7.63(d，J=7.58Hz，lH) ，7.78(s， 1 H ) ，8.07 ( d，J 二 8.56Hz，1H )。 LC — MS (滯留時間：2.5 5 0分）， MSm/z834(MH+) 〇 實例3 3 0 :化合物3 3 0之製備
化合物330 个 化合物3 3 0係遵循上示反應圖2及反應圖4製備。 步驟1 (反應圖2，步驟1 ):
將特丁基鋰（1.7M之戊烷溶液，2.2毫升，3.75毫莫 耳）加至於一 78°C下之N，N —二乙基—4 —甲氧基一2 — - 588- (585) (585)200403993 甲基一苯醯胺（332毫克，1.5毫莫耳）之四氫呋喃（15 毫升）溶液中。再將所得紅色溶液於- 7 8 °C下攪拌1 〇分 鐘，而後將（3 —二甲胺基）苯甲酸甲酯（269毫克，1.5 毫莫耳）加入。繼而將反應混合物於-7 8 °C下攪拌2小時 。而後以飽和氯化銨溶液令反應中止並以乙酸乙酯萃取兩 次。再將結合之有機層乾燥（硫酸鎂）及濃縮。而後將粗 製產物藉製備- Η P L C予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之 黃色濃稠油狀物。（24 5毫克，33%產率） lU NMR ( 400MHz ’ CD3OD ) 5 1 · 0 1 ( t，J = 6·85Ηζ，3H) ，1·09 (m，3H) ，3.11 (s，6H) ，3.21 (m，2H ) ，3.40 ( m，2H) ，3.79 ( s，3H) ，4.39 (s，2H) ，6·84— 6.91(m，2H) ，7.19(d，J = 8.32Hz，1H) ，7.35 (m，1H) ，7.49 (t，J=8.07Hz’ 1H) ，7.66— 7.71 (m，2H)。 LC — MS (滯留時間：1 .93 0分）， MS ml/ z 3 69 ( MH+ )。 步驟2 (反應圖2，步驟2 ):
將2— [2 — （3 —二甲胺基一苯基）一 2 —合氧基一乙 基]一 N，N—二乙基一 4 一甲氧基一苯醯胺（240毫克， 〇 · 4 9 7毫莫耳）與乙酸鞍（2 ·0克）加熱2小時。而後將 -589- (586) (586)200403993 其冷卻，再將水加入。而後收集純產物形式之棕色固狀物 。（95毫克，6 .5 %產率） ]H NMR(400MHz，CD3OD) 52.98 (s，6H ) ，3.88 (s，3H ) ，6.74— 6.87( m，2H ) ，7.01-7.07( ni， 3H) ，7.18 (d，J = 2.44Hz ^ 1H ) ，7.28 (t，J = 7.82Hz，1H ) ，8.10(d，J=8.80Hz，1H)。 LC — MS (滯留時間：1.773分）， MS ml/ z 295 ( MH+ )。 步驟3 (反應圖4，步驟1 ):
將3- （3 —二甲胺基一苯基）一 6 —甲氧基一 2H—異 D奎啉—1 一酮（92毫克，0.312毫莫耳）於迴流下與磷醯 氯（3 · 0毫升）加熱2天。而後將磷醯氯蒸餾出並以冰令 餘留物之反應中止。繼而將其以飽和碳酸氫鈉溶液中和並 以乙酸乙酯萃取兩次。而後將有機層結合及乾燥（硫酸鎂 )。再將溶劑蒸發即得棕色濃稠油狀產物。（72毫克， 74%產率） LC— MS (滯留時間2.297分）， MS m/z 313 ( MH+) -590- 200403993 步驟4 (反應圖4，步驟2
將[3 — （1 一氯基一 6—甲氧基一異D奎啉—3 —基）一 苯基]一二甲胺（72毫克，0·23毫莫耳）及二氟化氫四丁 鱗（0 · 5克）之混合物於1 4 〇 °C下，於史密斯微波反應器 中加熱2 0分鐘。而後將水加入並以乙酸乙酯萃取。繼而 將有機層分離出，以水淸洗及乾燥（硫酸鎂）。再將溶劑 蒸發，即得棕色油狀產物。（5 8毫克，8 5 % )。 LC— MS (滯留時間 2.193分）， MS m/ z 297 ( MH+ ) 步驟5 (反應圖4，步驟3 ):
个 化合物330 將特丁醇鉀（1.0M之四氫呋喃溶液，0.5毫升，0.5 毫莫耳）於一 7 8 t：下加至{ 1 一 [2 - （ 1 —環丙烷磺醯胺羰 基一 2—乙烯基一環丙基胺基甲醯）—4一羥基一吡咯啶— -591 - (588) (588)200403993 1 一羰基]—2，2 —二甲基-丙基} 一胺基甲酸特丁酯（86 毫克，0.155毫莫耳）及氯化鑭（57毫克，〇·2 3 3毫莫耳 )之二甲基甲醯胺（1 .5毫升）溶液中。再將反應混合物 攪拌〗小時，而後將[3 -（ 1 一氟基一 6 -甲氧基一異D奎啉 一 3—基）一苯基]—二甲胺（55晕克，0.185笔吴耳）加 入。再加溫至室溫並攪拌過夜。繼而以水令反應中止並予 過濾。再將濾液濃縮並將餘留物藉製備一 HPLC予以純化i ，即得灰白色固狀產物（化合物3 3 0 ) 。（ 8 · 0毫克’ 6 % 產率）。 ]H NMR ( 400MHz，CD3OD ) 5 0 · 9 9 - 1 . 〇 9 ( m ’ 11 Η ) ，1 1 · 2 3 ( m， 2H ) ，1 .29 ( s ， 9H ) ，1 · 42 (m， 1Η ) ，1 .8 6 ( m， 1H ) ，2· 2 1 ( m ， 1H ) ，2. 33 (m， 1Η ) ，2 .70 ( m， 1H ) ，2 .93 ( m ， 1H ) ，3 • 00 (s， 6 Η ) ，3 .92 ( s， 3H ) ，4. 14 (: m ， 1H ) ，4. 29 (m 5 1 Η )， ，4· 44 一 4.57 (m， 2H ； )， 5 • 10 (d，， J = 1 1 · 0 0 H z， 1 Η )， 5 · 27 ( d ， J =1 6 . 87Hz ； > 1 H ) ，5.74 (m ，1 H )， 6.01 ( s , 1H ) ， 6· 63 ( d ，J 二 :8. 80Hz ，1 H ) ，7. 03 (d， =6.85Hz » 1 Η ) ，7.24 ( s ^ 1H ) ，7.28 (t，J=8.〇7Hz 1H ) ，7.45 ( d，J= 7·82Ηζ，1H ) ，7.59 ( s，1H) 7.72(s，lH) ，8.05 (d，J二 8.80Hz，1H) 〇 LC— MS (滯留時間：2.70 7分）， MSm/z834( MH+ )。 -592 - (589) 200403993 實例3 3 1 :化合物3 3 1之製備
MeO
化合物3 3 1係藉本文中所述之方法製得 實例3 3 4 :化合物3 3 4之製備
化合物3 3 4係藉下列方法製得。 步驟1 :
將三苯膦（196.7毫克，0.75毫莫耳）及苯並[d]異噁 -593 - (590) (590)200403993 唑一 3 -醇（81毫克，0.6毫莫耳）加至於0°C下之Bo c-cis— HYP - OMe(122.6毫克，0·5毫莫耳）之四氫呋喃（ 1 5毫升）溶液中。而後將DEAD (0· 1 1 8毫升，0.75毫莫 耳）加入。繼而將反應混合物加溫至室溫並攪拌3小時。 而後將溶劑蒸發，再將餘留物藉製備- HPLC予以純化， 即得無色濃稠油狀物。（1 17毫克，54%產率） ]H NMR ( 400MHz，CD30D ) 5 1.41 ( m，9H)， 2.38 (m，lH) ，2.75(m，lH) ，3.75(m，3H) ^ 3.81 (m，1H) ，3.90 ( m，1H) ，4.47 ( m，1H) ，5.44 (m，1 H ) ，7.3 1 (t，J = 7.46Hz ^ 1H ) ，7.47 (d，J -
8.56Hz，1 H ) ，7.59 (t，J=7.83Hz，1 H ) ，7.66 ( d ^ J =8.07Hz ^ 1 H )。 L C — M S (滯留時間：2.6 5分）。 MSm/z 263 (MH+)。 而後令偶合產物（85毫克，0.2 3 5毫莫耳）溶於4N 氫氯酸之二噁烷液（1 .5毫升）中並攪拌3小時。再將溶 劑蒸發，即得氫氯酸鹽形式之黃色油狀物。（8 5毫克， > 1 0 0 %產率） L C — M S (滯留時間：1 · 3 2 7分）。 MS m/ ζ 263 ( ΜΗ+ )。 -594- (591)200403993 步驟2 :
〇 / N
將N - boc— L— t—白胺酸（99毫克，0.427毫莫耳）
，DIEA (0.25毫升，1.425毫莫耳）及偶合試劑H〇Bt( 65毫克，0.427毫莫耳）及HBTU (162毫克，0.427毫莫 耳）加至4 一（苯並[d ]異D惡Ιί坐一 3 -基氧基）一卩比略卩定一 2 一羧酸甲酯氫氯酸鹽（85毫克，0·285毫莫耳）之乙腈（
1 〇毫升）溶液中。再將溶液於室溫下攪拌過夜。而後將 其濃縮，以水淸洗及以乙酸乙酯萃取兩次。繼而將結合之 有機層以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮。再將其藉 製備一 HPLC柱予以純化，即得無色濃稠油狀產物。（63 毫克，46%產率） NMR ( 400MHz， CD30D ) 5 1·01 ( s， 9H) ， 1·17 (s，9Η ) ，2.34 ( m，1Η) ，2.7 8 ( d d，J = 14 · 1 3， 7.83Hz，1 H ) ，3.72 ( s，3H ) ，4 · 0 0 ( d d，J = 1 2 · 2 2， 3.42Hz，1H ) ，4.19 (s，1H ) ，4.57(d，J=12.23Hz， 1 H ) ，4.68 ( m，1H) ，5.51 (m，1H) ’ 7.27 (m， 1 H ) ，7.47(d，J=8.56Hz，1H) ，7.57(m，1H)， 7.63 ( d，J 二 8.07Hz，1H )。 LC— MS (滯留時間：2.737分）， -595- (592) (592)200403993 MS m/z 49 8 ( M + Na+ )。
將氫氧化鋰單水合物（8 3毫克，1 . 8 9毫莫耳）加至4 一（苯並[d]異噁唑一 3 -基氧基）一 1 —( 2-特丁氧羰胺 基一3，3 —二甲基—丁醯）一吡咯啶一 2 —羧酸甲酯（63 毫克，0.13 2毫莫耳）之四氫呋喃（3.5毫升），甲醇（ 2. 〇毫升）及水（0 · 5毫升）混合溶液中。再將反應混合 物於室溫下攪拌過夜。繼而將其以1 N氫氯酸溶液酸化至 PH = 3至5，再予濃縮。而後以乙酸乙酯（2x 3 0毫升）萃 取，再將有機層結合及乾燥（硫酸鎂）。繼而將溶劑蒸發 ，即得黃色油狀物。（61毫克，100%產率） 將（1R，2S ) -（ 1 —環丙烷磺醯—胺羰基一 2 -乙烯 基一環—丙基）一胺基甲酸氫氯酸鹽（42毫克，0.158毫 莫耳），DIE A ( 0.1 15毫升，0.66毫莫耳）及偶合試劑 HOBt ( 30毫克，〇·198毫莫耳）及 HBTU(75毫克， 0.198毫莫耳）加至上示化合物（61毫克，0.132毫莫耳 )之乙腈（8毫升）溶液中。再將溶液於室溫下攪拌過夜 - 596 - (593) (593)200403993 。而後將其濃縮，以水淸洗及以乙酸乙酯萃取兩次。繼而 將結合之有機層以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮。 再將其藉製備- HP LC柱予以純化，即得黃色薄膜狀之最 終產物（化合物3 3 4 ) 。（ 2 4毫克，2 7 %產率） NMR ( 400MHz，CD3OD ) 5 1·01 ( s，9H) » 1.05 (m，2H) ，：K12— 1.26(m，llH) ，：[.43(m，lH)， 1.86(dd，J 二 8.07，5.38Hz，1H) ，2.17— 2.33( m， 2H ) ，2.67(dd，J=12.96，5.87Hz，1H) ，2.93(m， 1H ) ，4.05(m，lH) ，4.22(m，lH) ，4.49(m， 2H ) ，5.11 ( d，J= 10·21Ηζ，1H ) ，5.29 ( d，J = 17.12Hz，1 H ) ，5.55 (s，1 H ) ，5.74 (m，1 H ) ，7.29 (m，1 H ) ，7.48 ( d，J= 8·32Ηζ，1 H ) ，7.54 - 7.64 (m，2H )。 L C — M S (滯留時間：2 · 7 6 7分）， MS m/z 696 ( M + Na+ )。 - 597- (594) 200403993 實例3 3 5 :化合物3 3 5之製備 反應圖1:
HO
1) HOBt, HBTU DIEA，CH3CN 2) HC1/二噚烷 步驟1
HOBt, HBTU DIEA，CH3CN
步驟2
中間體2 反應圖2:
THF Pd(PPh3)4
- 598· (595) (595)200403993
步驟1 :(反應圖1，步驟1 ) 將（1R，2S) - （1—環丙烷磺醯一胺羰基一 2—乙烯 基—環一丙基）—胺基甲酸氫氯酸鹽（0.346克，1.30毫 莫耳），DIEA ( 0.94毫升，5.41毫莫耳）及偶合試劑 HOBt ( 0.24 8 克，1 .62 毫莫耳）及 HBTU ( 0.61 5 毫克， 0.198毫莫耳）加至（2S，4R) 4 —羥基—吡咯啶—1，2 — 二羧酸1 —特丁酯（〇·25克，1.08毫莫耳）之乙腈（10 毫升）溶液中。再將溶液於室溫下攪拌過夜。而後將其濃 縮，以水淸洗及以乙酸乙酯萃取兩次。繼而將結合之有機 層以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮以得黃色油狀物 。再將其藉製備- HPLC柱予以純化以得無色濃稠油狀物 ，繼而令其溶於4N氫氯酸之二噁烷液（5毫升）中。再 將反應混合物於室溫下攪拌過夜。而後將溶劑蒸發，即得 固狀產物。（200毫克，49%產率） LC 一 MS (滯留時間：0.647分）。 MSm/z 344 (MH+)。 -599- (596) (596)200403993 步驟2 :(反應圖1，步驟2 ) 將？ 一甲氧羰胺基一 3，3-二甲基一丁酸（0.15克， 0.79毫莫耳）’DIEA (0.46毫升，2.63毫莫耳）及偶合 試劑 HOBt ( 0· 121 克，0.79 毫莫耳）及 HBTU ( 0.30 克， 〇·79毫莫耳）加至上示化合物（2〇〇毫克，〇.527毫莫耳 )之乙腈（1 0毫升）溶液中。再將溶液於室溫下攪拌過 夜。而後將其濃縮，以水淸洗及以乙酸乙酯萃取兩次。繼 而將結合之有機層以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮 以得黃色油狀物。再將其藉製備- HP LC柱予以純化，即 得白色固狀之最終產物（中間體2 ) 。（ 1 4 5毫克，5 4 % 產率） ]Η NMR(CD30D，500MHz) 50.99 - 1.10 (m^ 1 1 Η ) ，1.24 (m，2H) ，1.41 (dd，J=9.5，5·5Ηζ， 1H ) ，1.87(dd，J=7.9，5.5Hz，1H) ，1.97 (m， 1 H ) ，2.13 (m，1H) ，2.24( m，1H) ，2.93 (m， 1 H ) ，3.65(s，3H) ，3·77— 3.88 (m，2H) ，4.33- 4.39 ( m，2H) ，4.4 9 ( m，b r，1 H ) ，5.13 ( d，J = 10·4Ηζ，1 H ) ，5.31 (d，J=17.1Hz，1H ) ，5.76 (m， 1H )。 LC 一 MS (滯留時間：1.590分）， MS m/ z 5 1 5 ( MH+ ) 〇 步驟3 :(反應圖2 ) 將肆（三苯膦）鈀（23毫克，2莫耳％ )及0·5Μ苯 -600- (597) (597)200403993 基鋅化溴（2 · 1毫升，1 · 0 5毫莫耳）之四氫呋喃液加至2 ，4 一二氯嘧啶（149毫克，1毫莫耳）之四氫呋喃（5毫 升）溶液中。再將反應混合物於5 0它下攪拌過夜。繼而 將飽和氯化銨溶液加入並以乙酸乙酯萃取兩次。而後將有 機層結合，以水淸洗並予乾燥（硫酸鎂）。再將溶劑蒸發 以得黃色餘留物，繼而藉製備- HP LC予以純化，即得黃 色油狀之2 -氯基一 4 一苯基一嘧啶。 將氫化鈉（3.9毫克60%之礦油分散液，0.0975毫莫 耳）於〇°C下加至中間體2 ( 20毫克，0.03 9毫莫耳）之 二甲基甲醯胺（3毫升）溶液中。再將反應混合物加溫至 室溫並攪拌1小時。而後將以上所製得之2 -氯基- 4 -苯基-嘧啶（1 8毫克粗製物）加入。繼而將反應混合物 於室溫下攪拌過夜。再以水令反應中止並以乙酸乙酯萃取 。而後將有機層分離出，以鹽水淸洗並予乾燥（硫酸鎂） 。再將溶劑蒸發以得黃色油狀物，繼而藉製備- Η P L C予 以純化，即得三氟乙酸鹽形式之濃稠油狀之最終產物（化 合物335) 。（5.5毫克，18%產率） NMR ( CD3OD，3 00ΜΗζ ) ά 0 · 9 2 - 1 · 12 ( ηι， 1 1 Η ) ，1·25 ( m，2Η) ，：I · 4 4 ( d d，J 二 9.2，5 · 5 Η ζ， 1 Η ) ，1.89(dd，J 二 8.1，5·5Ηζ，1Η) ^ 2.17- 2.37 (m，2H) ，2.57(m，lH) ，2.95(m，lH) ，3.52 (s，3H) ，4.14(m，lH) ，4.24—4.38 (m，2H)， 4.51 (m，lH) ，5.13(d，J=l〇.2Hz，lH) ，5.31(d， J - 17.2Hz ^ 1 H ) ，5.77(m，lH) ，5.86(s，lH)， -601 - (598) 200403993 ，8.18 7.48— 7.60 (m，3Η ) ，7.66 (d，J 二 5·3Ηζ，1 Η ) (m，2Η) ? 8.60 (d? J=5.1Hz? 1H)。 L C — M S (滯留時間：1 · 9 4 7分）， MS m/z 6 69 ( MH+ )。 實例3 3 6 :化合物3 3 6之製備
Cl
ZnBr
THF
Pd(PPh3)4 步驟1
化合物336
步驟 1 : 將肆（三苯膦）鈀（5 8毫克，5莫耳％ )及（ 啶基鋅化溴（2.4毫升，1.2毫莫耳）之四氫呋喃 '托 ，4 一二氯嘧啶（149毫克，1毫莫耳）之四氫呋哨 升）溶液中。再將反應混合物於5 (TC下攪拌過夜 將飽和氯化銨溶液加入並以乙酸乙酯萃取兩次。而 .5Μ吼 加至2 (5毫 。繼而 後將有 -602 - (599) 200403993 機層結合，以水淸洗並予乾燥（硫酸鎂）。再將溶劑蒸發 以得黃色餘留物，繼而藉製備- HPLC予以純化，即得黃 色油狀產物（1 1毫克，3 .6 %產率）。 】ΗΝΗΙΙ(500ΜΗζ，CD3OD) 57.61 (m，1H) ，8·07 (m，lH) ，8.36(d，J=5.19Hz，lH) ，8.50(d，J =
7.94Hz ^ 1H ) ，8.75(d，J=3.97Hz，lH) ，8.82(d，J =5·19Ηζ，1H ) 〇
L C — M S (滯時間：1 . 4 4 0 分）， MS m/ z 1 92 ( MH+ )。 步驟2 : 將氫化鈉（1.75毫克60%之礦油分散液，0.072 8毫 莫耳）於〇 °C下加至實例3 3 5中間體2 ( 1 5毫克，0 · 02 9 毫莫耳）之二甲基甲醯胺（3毫升）溶液中。再將反應混 合物加溫至室溫並攪拌1小時。而後將2 -氯基- 4 -吡 H定一2 —基一喃H定（9.5毫克，0.0311毫莫耳）加入。繼 而將反應混合物於室溫下攪拌過夜。再以水令反應中止並 以乙酸乙酯萃取。而後將有機層分離出，以鹽水淸洗並予 乾燥（硫酸鎂）。再將溶劑蒸發以得黃色油狀物’繼而藉 製備一 HPLC予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之黃色薄膜 狀之最終產物（化合物3 3 6 ) ° ( 3 · 5毫克，1 5 %產率） 1H NMR ( CD3〇D，5 00MHz ) ά 1·03 ( s，9Η ) ’ 1.08 (m，2H) ，1·24(ηι，2Η) ，1.43(dd，J=9.77， 5.5 0Hz 5 1H ) ，1·89(ηι，1H) ，2.24(m，1H) J 2.31 -603- (600) 200403993 (m，1 Η ) ，2 · 5 7 ( m，1 Η ) ，2 · 9 5 ( m，‘ 1 Η ) ，3 . 5 0 (s，3H) .，4.13(m，1H) ，4.29(s，1H) ，4.36(d， J = 11.91Hz，1H) ，4.52 (m，iH) ，5.13 (d，J = 10.08Hz，1H ) ，5.3 1 ( d，J = 1 6·79Ηζ，1H ) ，5.76 (m，lH) ，5.88( m，lH) ，7.64(m，lH) ，8·06 — 8.13 ( m，2H) ，8.5 4 ( d，J = 7.9 3 H z，1 H ) ，8·73- 8 · 7 6 ( m，2 H )。
L C 一 M S (滯留時間：1 · 7 8 7分）， MSm/z670( MH+ )。 實例3 3 7 :化合物3 3 7之製備
DMF -3
Pd(PPh3)2CI2 步驟1
-604 … (601) (601)200403993
步驟1 : 將二氯雙（三苯膦）鈀（II ) ( 3 5毫克，5莫耳％ ) 及2-（三丁基甲錫烷基）噻吩（0.38毫升，1.2毫莫耳 )之四氫呋喃液加至2，4 一二氯嘧啶（1 4 9毫克，1毫莫 耳）之四氫呋喃（5毫升）溶液中。再將反應混合物於7 0 °C下加熱3小時。繼而將飽和氟化鉀之甲醇溶液（2 0毫 升）加入並於室溫下攪拌4小時。再將反應混合物以小量 矽膠濃縮，而後令餘留物通過濾紙中過濾並以乙酸乙酯淸 洗。繼而將濾液濃縮，再將餘留物藉製備- HPLC予以純 化，即得灰白色固狀產物（1 1 〇毫克’ 3 5 %產率）。 1HNMR(400MHz，CD3OD) (5 7.20(dd，J=5.01， 3.79Hz，1H) ，7.7 4(dd，J=5.01，l.i〇Hz，lH) ，7·77 (d，J = 5.3 8Hz ^ 1H ) ，7.98 (dd，J = 3.79 ^ 1.10Hz， -605- (602) (602)200403993 1 Η ) ，8.55(d，J = 5.38Hz，1Η )。 LC— MS (滯留時間：1.45 3分） MSm/zl97(MH+)。 步驟2 : 將氫化鈉（7.8毫克 60%之礦油分散液，0.195毫莫 耳）於〇 °C下加至實例3 3 5中間體2 ( 2 0毫克，〇 · 〇 3 9毫 莫耳）之二甲基甲醯胺（3毫升）溶液中。再將反應混合 物加溫至室溫並攪拌1小時。而後將2 -氯基一 4 -噻吩 —2 —基—嘧啶（16.9毫克，0.0544毫莫耳）加入。繼而 將反應混合物於室溫下攪拌過夜。再以水令反應中止並以 乙酸乙酯萃取。而後將有機層分離出，以鹽水淸洗並予乾 燥（硫酸鎂）。再將溶劑蒸發以得黃色油狀物，繼而藉製 備一HPLC予以純化，即得兩種產物（化合物3 3 7及中間 體3 )。 化合物3 3 7 :(黃色薄膜狀物，3 · 0毫克，1 1 %產率 ) 1H NMR ( CD3OD ’ 5 0 0MHz ) δ 0 · 9 8 — 1 · 0 7 ( m， 1 1 Η ) ，1.22 (m，2Η ) ，1.41 (dd，J = 9.54 5 5.6 2 H z 5 1 H ) ’ 1.86 (dd，J=8.32，5.63Hz，1 H ) ，2.19- 2.31 (m，2H) ，2.52(m，lH) ，2.92(m，lH) ，3.5〇 (s，3H) ，4.09(m，lH) ，4.25—4.32 (m，2H)， 4.47 ( dd，J 二 10.03，7·34Ηζ，1H ) ，5.11 (dd，J: 10.27，1.71Hz，1H) ，5.28 ( dd，17.11，1.46Hz， -606- (603) (603)200403993 1 Η ) ，5.69-5.79(m，2H) ，7.20(dd，J=4.89，
3.66Hz ^ 1 H ) ，7.51 (d，J=5.38Hz，1 H ) ，7.70 ( d ^ J =4.89Hz，1 H ) ，7.95 ( d，J= 3.67Hz，1H) ，8.54 (d，J=5.14Hz，lH)。 L C — M S (滯留時間：1 · 7 8 7分）， MS m/ z 696 ( M + Na+ )。 中間體3 : ( 1 0毫克，3 5 %產率） L C 一 M S (滯留時間：1 · 4 7 7分）。 M S m / z 6 1 7 ( Μ Η + )。 實例3 3 8 :化合物3 3 8之製備
中間體3 化合物338 將環丙基乙酸（2.1毫克，0.0205毫莫耳），DIEA( 0·012毫升，0.742毫莫耳）及偶合試劑HOBt(3.1克， 0.0205毫莫耳）及HBTU (7.8毫克，0.0205毫莫耳）加 至 1 一 （2 —胺基一 3，3 -二甲基—丁醯）—4一 （4 —噻 吩一 2 —基—嘧啶一 2 —基氧基）一吡咯啶一2 -羧酸（1 — 環丙烷磺醯胺羰基一 2—乙烯基一環丙基）一醯胺（10毫 -607 - (604) (604)200403993 克，0.0 1 3 7毫莫耳）之乙腈（5毫升）溶液中。再將溶液 於室溫下攪拌過夜。而後將其濃縮’以水淸洗及以乙酸乙 酯萃取兩次。繼而將結合之有機層以鹽水淸洗’於硫酸鎂 上乾燥並予濃縮以得黃色油狀物。再將其藉製備一 HPLC 柱予以純化以得三氟乙酸鹽形式之黃色薄膜狀物（化合物 3 3 8 ) 。（ 4.6 毫克，41 % 產率） 1H NMR ( CD3OD，400MHz ) 5 0·12 ( m，2Η )， 〇.48(m，2Η) ，0.90(m，1H ) ，1.01— 1.09( m， 1 1 H ) ，1.23 (m，2H ) ，1.43 (dd，J = 9.29 5 5·38Ηζ， 1 H ) ，1.87 ( dd，J= 8·31，5·62Ηζ，1H ) ，2.06 ( m， 2H ) ，2.19 — 2.31 ( m，2H ) ，2 · 5 2 ( d d，J = 1 3 · 4 5， 丨·85Ηζ， 1H )， 2.93 ( m » 1H ) ，4.1 2 ( d d 5 J = 11.98 j .9 1 Hz ，1H ) ，4.27 ( d ，J = 11.74Hz ，1H ) ，4.47 (dd，J 二 10.27 ，6.85Hz， 1H ) ，4.63 ( s，1H ) ，5.1 1 (dd，J = 10.27 ，1.47Hz， i H ) r r\ r\ ，D . Z 8 / dd，J = 17.12， • 47Hz， 1 H )， 5.7 1 - 5.80 ( m ，2H ) 1 7.20 ( dd，J = 4.89，3.67Hz，1 H ) ，7.51 (d，J=5.38Hz，1 H ) ，7.70 (d，J - 5.20Hz ^ 1 H ) ，7.95 (d，J=3.67Hz，1 H )， 8.48 ( d，J= 5·13Ηζ，1H)。 L C — M S (滯留時間：1 · 8 3 3分）， MSm/z699(NH+) 〇 -608- (605) 200403993 實例3 3 9 :化合物3 3 9之製備
應圖， 步驟1 化合物3 42係藉遵循實例3 3 7及實例3 3 8之反 惟使用2 -(三丁基甲錫烷基）呋喃代替實例3 3 7 之2—（三丁基甲錫烷基）噻吩而製得。 步驟1 :
將二氯雙（三苯膦）鈀（II) ( 35毫克，5寡 及2— （三丁基甲錫烷基）呋喃（〇·35毫升，1.1 )加至2，4一二氯嘧啶（149毫克，1毫莫耳）之 甲醯胺（5毫升）溶液中。再將反應混合物於7〇 °C 3小時。繼而將飽和氟化鉀之甲醇溶液（20毫升） 於室溫下攪拌4小時。再將反應混合物以小量矽膠 而後令餘留物通過濾紙中過濾並以乙酸乙酯淸洗。 濾液濃縮，再將餘留物藉製備-H P L c予以純化， 色固狀產物（80毫克，27%產率）。 :耳％ ) 毫莫耳 二甲基 下加熱 加入並 濃縮， 繼而將 即得棕 -609 - (606) (606)200403993
JH NMR ( 400MHz ， CD3OD) ό 6.6 8 ( d d ， J = 3.6 7 ， 1.71Hz，1 H ) ，7.42 (d，J=3.67Hz，1H ) ，7.67 (d，J =5.13Hz，1 H ) ，7.30 ( d，J = 1 .71Hz，1H ) ，S.62 (d, J=5.14Hz，1 H )。 LC— MS (滯留時間：1.23 3分）， MS m/z 181 (MH+)。 步驟2 :
个 將氫化鈉（7 · 8毫克6 0 %之礦油分散液’ 〇 · 1 9 5毫莫 耳）於〇°C下加至U - [2 -（1 一環丙烷磺醯胺羰基一 2 — 乙嫌基一環丙基胺基甲醯）一 4一經基—吡略11定一1 一鑛基 ]一2，2 —二甲基一丙基}一胺基甲酸甲酯（2〇毫克， 0.039毫莫耳）之二甲基甲醯胺（3毫升）溶液中。再將 反應混合物加溫至室溫並攪拌1小時。而後將2 一氯基一 4 —噻吩—2-基—嘧啶（16.0毫克，0.0544毫莫耳）加 入。繼而將反應混合物於室溫下攪拌過夜。再以水令反應 中止並以乙酸乙酯萃取。而後將有機層分離出’以鹽水淸 洗並予乾燥（硫酸鎂）。再將溶劑蒸發以得黃色油狀物， -610- (607) (607)200403993 繼而藉製備一 H P L C予以純化’即得去掉b 0 c之偶合產物 (3毫克，丨1%產率）。 LC 一 MS (滯留時間 ：1.420分）。 MS m / z 6 0 1 ( MH+ )。 步驟3 :
將環丙基乙酸（0.6毫克，0.0063毫莫耳），DIEA( 〇 · 0 0 4毫升，0 · 0 2 1毫莫耳）及偶合試劑Η Ο B t ( 1 . 0克， 0.0063毫莫耳）及HBTU (2.4毫克，0.0063毫莫耳）加 至 1— (2 —胺基一3，3 — _«甲基 一丁釀）一 4— (4 一口夫 喃一 2 —基—嘧啶一 2 -基氧基）—吡咯啶一 2 —羧酸（1 一 環丙烷磺醯胺羰基- 2-乙烯基-環丙基）一醯胺（3毫 克，0.0 042毫莫耳）之乙腈（5毫升）溶液中。再將溶液 於室溫下攪拌過夜。而後將其濃縮，以水淸洗及以乙酸乙 酯萃取兩次。繼而將結合之有機層以鹽水淸洗，於硫酸鎂
上乾燥並予濃縮以得黃色油狀物。再將其藉製備-HP LC 柱予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之黃色薄膜狀物（化合 物339) 。（1·〇毫克，30%產率） -611 - (608) (608)200403993 ]H NMR(CD3OD，400MHz) 50.12( m，2H )， 0.48( m，2H) ，0.90(m，lH) ，0.99— 1.09(m， 1 1 H ) ，1.23 (m，2H ) ，1.43 (dd，J = 9.05 ^ 5.31Hz， 1 H ) ，1.87(m，lH) ，2.05(m，2H) ，2.19—2.29 (m，2H ) ，2·50 ( m，1H) ，2.93 ( m，1H) ，4.10 (dd，J=12.23，3.91Hz，1 H ) ，4.25 (d，J=11.99Hz， 1 H ) ，4.47 ( dd，10.52，7.09Hz，1H ) ，4.63 ( s， 1 H ) ，5.11 (dd，J=10.52，1.71Hz，1 H ) ，5.29 ( dd ^ J =17.12，1.47Hz，1 H ) ，5.71 - 5.79 ( m ^ 2H ) ，6.65 (dd，J= 3.67，1.96Hz，1 H ) ，7 · 3 8 ( d，J = 3 · 6 7 H z， 1 H ) ，7.40(d，J=5.38Hz，1H ) ，7.76( m，1 H )， 8.54 ( d，J= 5.38Hz，1H )。 L C — M S (滯留時間：1 . 7 9 0分）， MS m/ z 6 8 3 ( MH+ )。 -612- (609) 200403993 實例3 4 0 :化合物3 4 0之製備 f=\
CI
+
Sn(Bu)3
DMF -Η
Pd(PPh3)2CI2 步驟1
步驟1 : 將二氯雙（三苯膦）鈀（II) ( 35毫克，5 及2 —(三丁基甲錫烷基）噻唑（4 1 2毫克，1 . 1 加至2，4一二氯嘧啶（149毫克，1毫莫耳）之 醯胺（5毫升）溶液中。再將反應混合物於8 〇t 小時。繼而將飽和氟化鉀之甲醇溶液（2 0毫升 -613- 莫耳％ ) 毫莫耳） 二甲基甲 下加熱3 )加入並 (610) 200403993 於室溫下攪拌4小時。再將反應混合物以小 而後令餘留物通過濾紙中過濾並以乙酸乙酯 濾液濃縮，再將餘留物藉製備一 H P L c予以 色固狀產物（9毫克，3%產率）。 LC— MS (滯留時間：1.3 20分）。 MS m/ z 198 ( MH+ )。 步驟2 : 將氫化鈉（3 · 7毫克6 0 %之礦油分散液 耳）於（TC下加至1 一 [2 -（2 -環丙基—Z ，3 —二甲基一丁醯]一 4 一羥基—吡咯啶一 環丙院擴醯胺鑛基- 2-乙烯基-環丙基） 毫克，0.0232毫莫耳）之二甲基甲醯胺（3 。再將反應混合物加溫至室溫並攪拌1小時 氯基一 4 —噇吩一 2 -基一嚼淀（9 · 0毫克，（ )加入。繼而將反應混合物於室溫下攪拌過 反應中止並以乙酸乙酯萃取。而後將有機層 水淸洗並予乾燥（硫酸鎂）。再將溶劑蒸發 ，繼而藉製備一 HP LC予以純化，即得白色 (化合物340) (2.8毫克，17%產率）。 NMR ( CD3OD，400MHz) ο 0·12 0.47(m，2H) ，0.89(m，lH) ，：1.00 1 1 Η ) ，1.22(m，2H) ，1.44(dd，J二 9. 1Η ) ， 1.87 (dd， J 二 8.0 7， 5·38Ηζ， 1Η ) 量矽膠濃縮， 淸洗。繼而將 純化’即得棕 ，0.0928 毫莫 L醯胺基）一 3 2 -羧酸（1 — 一醯胺（1 2 · 5 毫升）溶液中 。而後將2 -).0289毫莫耳 夜。再以水令 分離出，以鹽 以得粗製產物 固狀之終產物 (m，2H )， —1 · 0 9 ( m， 54，5.38Hz ^ ，2.0 6 ( m， -614- (611) 200403993 2H ) ，2.20— 2.32( m，2H) ，2.52(dd，J=13.70, 6.85Hz， 1 H )， 2 9 3 ( m， 1H ) 4. 13 ( dd ，J =11.98， 3.9 1Hz， 1H ) ， 4.30 ( c i，J 11. 98Hz， 1H )，4.48 (dd，J 二 =10.51 5 7.09Hz， 1H ) ， 4. 6 3 ( d， J = 9.54Hz， 1H ) ，5 .1 1 ( c 1， J = 1 0· 5 1 Hz 1 H )，5. 29 (d，J = 17.12Hz， 1H ) 5.73—5 • 80 ( m ，2H ) ，7 • 8 1 (d，J = 5.14Hz， 1 H )， 7. 84 ( d， J = 3 . 1 8Hz ，1 H ) ，8 •03 ( d ， J =2.93Hz ，1 H ) J 8.68 ( d ，J = 5 . 1 3H :z，1 H ) o LC - MS (滯留時間： 1.710 分 ) 5
MSm/z7 00( MH+ )。 實例341 :化合物341之製備 反應圖1:
HOBt, HBTU DIEA, CH3CN
中間體4 615- (612) 200403993 反應圖2:
CH2CI0
HOBt, HBTU DIEA, CH3CN
OH 步驟2 步驟1
步驟1 : 將氫化鈉（〇 . 3 8克6 0 %之礦油分散液，9.5 1 3毫莫耳 )於 〇°C 下加至 Boc— HYP— OH(1.〇 克，4.324 毫莫耳） 之二甲基甲醯胺（2 0毫升）溶液中。再將反應混合物攪 拌1小時。而後將2，4 —二氯嘧啶（0.70 9克，0.0289毫 莫耳）加入。繼而將反應混合物加溫至室溫並攪拌過夜。 再以1 N氫氯酸溶液令反應中止並以乙酸乙酯萃取。而後 將有機層分離出，以鹽水淸洗並予乾燥（硫酸鎂）。再將 溶劑蒸發以得粗製產物，繼而藉製備- HP LC予以純化’ 即得無色油狀產物 （0.4克，2 7 %產率）。 NMR(CD30D，300MHz) (5 1 . 13 ( m ? 9 Η ) ’ 2.3 7 ( m 5 1 Η )，2.62(m，1H)，3·70- 3·84(πι’ 2H) ，4.38(m，lH) ，5.65(m，lH) ，6.88 (d，J二 5.86Hz ，1H) ，8.37(d，J= 5·86Ηζ，1H ) 0 - 616- (613) (613)200403993 LC 一 MS (滯留時間：1.3 70分） MSm/z 3 44(MH+)。 步驟2 :(反應圖1，步驟2 ) 將（1R，2S)/(]S，2R) (1—環丙烷磺醯一胺羰基 一 2—乙烯基一環丙基）一胺基甲酸（〇·511克，ι·48毫 莫耳）’ DIEA ( G.86毫升，4·95毫莫耳）及偶合試劑 H〇Bt(0.226 克，1.48 毫莫耳）及 hbtU(0.561 克，1.48 笔；旲耳）加至（2S，4R) 4 -（2-氯基—嘧、卩定—4 一基氧基 )一吡咯啶—1，2—二殘酸1一特丁酯（0.34克，0.99毫 莫耳）之乙腈（2 0毫升）溶液中。再將溶液於室溫下攪 拌過夜。而後將其濃縮，以水淸洗及以乙酸乙酯萃取兩次 。繼而將結合之有機層以鹽水淸洗，於硫酸錶上乾燥並予 濃縮。再藉製備-HP L C柱予以純化，即得黃色固狀物（ 中間體4 ) ( 0 · 3 3克，4 1 %產率） ]H NMR ( CD3OD，3 00MHz ) 5非對映異構體混合物 〇 LC— MS (滯留時間：2.907分）， MS m/ z 6 5 5 ( MH+ )。 步驟3 :(反應圖2，步驟1 ) 將1，2，3，4一四氫異喹啉（0.011毫升，0.0915毫 莫耳）及三乙胺（0.021毫升，0.153毫莫耳）加至中間 體4(50毫克’ 0.061毫吴耳）之一氛甲院（2.5毫升） -617- (614) (614)200403993 溶液中。再將反應混合物於室溫下攪拌過夜及於4(rc下 攪拌1天。而後將溶劑汽提，再將餘留物藉製備-HPLC 予以純化以得無色油狀物。繼而令其溶於4N氫氯酸之二 噁烷液（1毫升）中並攪拌過夜。再將溶劑蒸發，即得氫 氯酸鹽形式之無色油狀物。（2 0毫克，5 2 %產率） L C 一 M S (滯留時間：1 . 1 6 0分）。 MS m/ z 5 5 3 ( MH+ )。 步驟4 :(反應圖2，步驟2 ) 將2 —甲氧羰胺基一 3，3 —二甲基一丁酸（9.1毫克 ，0.048毫莫耳），DIEA(0.028毫升，0.16毫莫耳）及 偶合試齊!J HOBt ( 7.3毫克，0·048毫莫耳）及 HBTU ( 18·2毫克，0.048毫莫耳）加至4一 [2— (3，4 —二氫基 —1 H —異D奎啉一 2 -基）一嘧啶一 4 一基氧基]一吡咯啶一 2 一殘酸（1 一環丙烷磺醯胺羰基一 2 -乙烯基一環丙基）一 醯胺氫氯酸鹽（20毫克，0.032毫莫耳）之乙腈（5毫升 )溶液中。再將溶液於室溫下攪拌過夜。而後將其濃縮， 以水淸洗及以乙酸乙酯萃取兩次。繼而將結合之有機層以 鹽水淸洗’於硫酸鎂上乾燥並予濃縮以得黃色油狀物。再 藉製備- HPLC柱予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之無色 油狀物（化合物3 4 1 )( 1 6毫克，6 0 %產率） JH NMR ( CD3〇D ^ 500MHz ) ό 0 · 9 8 — 1 · 0 6 ( m， 13H) ，1.13(m，lH) ^ 1.22 - 1.3 2 ( m ^ 1H ) ，1.35- 1.44 (m，1H) ，1.82 (dd，J=8.24，5.19Hz，0.5H)， -618· (615)200403993 1 .90 2.32 1H ) 1H ) 1H ) 1H ) 7.29 (d 8.11 實例 (dd，J=8.24，5.49Hz，0·5Η) ，2.26(m，lH)， -2 · 4 3 ( m，1 H ) ，2 · 5 6 ( m，1 H ) ，2 · 9 6 ( m， ，3.11(m，br，2H) ，3.56(s，3H) ，4」4(ιή， ，4 · 2 1 ( m，1 H ) ，4 · 3 8 ( m，1 H ) ，4 · 4 7 ( m， ，5.15 (m，1H) ，5.31 (m，1H) ，5.7 5 (m， ，5.94 ( s，1 H ) ，6.47 ( d，J= 7·02Ηζ，1 H )， (s，4H) ，7.49(m，lH) ，7.56( m，lH) ，7.74 ，J = 8.24Hz ^ 1 H ) ，7.88 ( d，J = 8.24Hz，1 H )， (d，J = 7.02Hz，1 H )。 LC — MS (滯留時間：1·517分）， MSm/z724(MH+)。 3 42 :化合物3 42之製備
吲哚 而製 化合物3 42係藉遵循實例341之反應圖2，惟使用異 啉代替反應圖2步驟1之1，2，3，4 —四氫異D奎啉 得0 -619- 200403993 (616) 步驟1 :
將異吲哚啉（0 · 0 1 3毫升，0 . 1 1 5毫莫耳）及三乙胺 (0.026毫升，0.19毫莫耳）加至實例341中間體4 ( 50 毫克，0.061毫莫耳）之二氯甲烷（2.5毫升）溶液中。 再將反應混合物於室溫下攪拌2天。而後將溶劑汽提，再 將餘留物藉製備- HP LC予以純化以得無色油狀物。繼而 令其溶於4N氫氯酸之二噁烷液（1毫升）中並攪拌過夜 。再將溶劑蒸發以得粗製產物，繼而再度藉製備- HPLC 予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之黃色固狀物。（8 . 5毫 克，14%產率） L C — M S (滯留時間：1 · 8 6 0分）。 MS m/ z 5 3 9 ( MH+ )。 步驟2 :
將2-甲氧羰胺基—3，3—二甲基—丁酸（3·0毫克 -620- (617) 200403993 ，0.0156 毫莫耳），DIEA(0.009 毫升，0.052 毫莫耳 )及偶合試劑HOBt ( 2.4毫克，0.0156毫莫耳.）及HBTU (5.9毫克’ 0.0156毫莫耳）加至4— [2— (1，3—二氫 基一異D引H朵一 2 —基）一嘧π定一 4 一基氧基]—吼咯B定一 2 -殘酸（1 一 ϊ哀丙院礦酿胺幾基一 2-乙燃基一環丙基）一醒 胺氫氯酸鹽（8.5毫克，0.0104毫莫耳）之乙腈（5毫升 )溶液中。再將溶液於室溫下攪拌過夜。而後將其濃縮， 以水淸洗及以乙酸乙酯萃取兩次。繼而將結合之有機層以 鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮以得黃色油狀物。再 藉製備- HPLC柱予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之無色 油狀物（化合物3 4 2 )( 3毫克，3 5 %產率） 1HNMR(CD30D，300MHz) δ非對映異構體混合物 〇 L C _ M S (滯留時間：2.5 4 7分）， Μ S m / z 7 1 〇 ( Μ Η ")。 實例3 4 3 :化合物3 4 3之製備
个 化合物343 化合物3 4 3係藉遵循實例3 4 1之反應圖2，惟使用嗎 啉代替反應圖2步驟1之1，2，3，4 —四氮異D|啉而製 -621 - (618) (618)200403993
將嗎啉（0.0 0 8毫升，0 · 0 9 1 5毫莫耳）及三乙胺（ 0.021毫升，0.153毫莫耳）加至實例341中間體4(50 毫克，0.061毫莫耳）之二氯甲烷（2.5毫升）溶液中。 再將反應混合物於室溫下攪拌過夜及於40°C下攪拌1天 。而後將溶劑汽提，再將餘留物藉製備- HP LC予以純化 以得無色油狀物。繼而令其溶於4N氫氯酸之二噁烷液（ 1毫升）中並攪拌過夜。再將溶劑蒸發，即得氫氯酸鹽形 式之無色油狀物。（1 2.6毫克，3 6 %產率） L C — M S (滯留時間：0 · 8 1 0分）。 MSm/z 507 (MH+)。 步驟2 :
化合物343 -622- (619) (619)200403993 將2—甲氧羰胺基—3，3 一二甲基一丁酸（6.2毫克 ，0.0326 毫莫耳），〇ΙΕΑ(0.019 毫升，0.1085 毫莫耳） 及偶合試劑HOBt(5.0毫克，0.0326毫莫耳）及HBTU( 12.4毫克，0.0326毫莫耳）加至4一（2 —嗎啉一4 —基— 嘧啶一 4 一基氧基）一吡咯啶一 2 一羧酸（1 —環丙烷磺醯 胺羰基一 2-乙烯基一環丙基）一醯胺氫氯酸鹽（12.6毫 克’ 0.0217毫莫耳）之乙腈（5毫升）溶液中。再將溶液 於室溫下攪拌過夜。而後將其濃縮，以水淸洗及以乙酸乙 酯萃取兩次。繼而將結合之有機層以鹽水淸洗，於硫酸鎂 上乾燥並予濃縮以得黃色油狀物。再藉製備一 HPLC柱予 以純化，即得三氟乙酸鹽形式之無色油狀物（化合物3 4 3 )(7毫克，41%產率） 4 NMR(CD3OD，500MHz) (5非對映異構體混合物 〇 LC— MS (滯留時間：丨.280分）， MS m/ z 6 7 8 ( MH+ ) 〇 實例3 4 4 :化合物3 4 4之製備 反應圖1:
中間體5 -623 (620)200403993 反應圖2:
HOBt，HBTU DIEA, CH3CN
步驟2
1) PPh3, DEAD, THF (fC至室溫 2) HCI/ 二d?烷
步驟1 :(反應圖1 ) 將氫硼化鈉（ο . 6克，1 5 · 8毫莫耳）加至4 一對位一 - 624 - (621) 200403993 甲苯硫院羯基一D比咯U定一 1，2 — 一殘酸1 一特丁 酯（3.0克，7.91毫莫耳）之乙醇（15毫升）及 (3 0毫升）溶液中。再將反應混合物於室溫下 。而後將其濃縮，以1 N氫氯酸溶液淸洗及以乙 取三次。繼而將有機層結合，以飽和碳酸氫鈉溶 予乾燥（硫酸鎂）。再將溶劑蒸發以得黃色油狀 藉急驟柱式層析（矽膠，3 : 1乙酸乙酯：己烷 化，即得無色油狀產物（中間體5 ) ( 1.77克， ) 】H NMR ( CD3OD，5 00MHz ) 5 1 .4 3 ( m， 2.00-2.13 (m^ 2H) ，2.46 (m，1H) ，3.19 ( ，3.47-3.53 (m，2H) ，3.61 (m，1H) ，3.73 )，4.31(m，lH) o LC 一 MS (滯留時間：1.240分）， M S m / z 2 8 2 ( Ivl + N a + )。 步驟2 :(反應圖2，步驟1 ) 將三苯膦（121.4毫克，0.463毫莫耳）及4 啉（67,2毫克，0.463毫莫耳）加至於〇°C下之 (80毫克，0.309毫莫耳）之四氫呋喃（1〇毫升 。而後將DEAD(80.6毫克，0.463毫莫耳）加. 反應混合物加溫至室溫並攪拌2天。而後將溶劑; 將溶劑藉製備- HPLC予以純化以得無色油狀物 其溶於4N氫氯酸之二噁烷液（3毫升）中並攪私 酯2—甲 四氫呋喃 攪拌過夜 酸乙酯萃 液淸洗並 物，而後 )予以純 86%產率 9H )， m，1 Η ) (m，3 Η 一經基D奎 中間體5 )溶液中 入。再將 蒸發，再 。繼而令 隹2小時 -625- (622) (622)200403993 。再將溶劑蒸發，，即得雙氫氯酸鹽形式之濃稠無色油狀物 (1 10毫克，99%產率）。 lH NMR ( 500MHz ^ CD3〇D) ά 2.5 2 ( m > 1Η )， 2 · 6 0 ( m，1 Η ) ，3 . 1 9 ( m，1 Η ) ，3 · 4 5 ( m，1 Η ) ，3 · 6 6 (s，3H) ，3.86(m，lH) ，4.61—4.75 (m，3H)， 7.56 (d，J=6.7Hz，1H ) ，7.94(t，J=7.3Hz，1H)， 8.10— 8.20 (m，2H) ，8.55(d，J=8.2Hz，1H) ，9.07 (d，J=6.7Hz，1 H )。 LC— MS (滯留時間：0.5 70分）， MSm/z287( MH+ )。 步驟3 :(反應圖2，步驟2) 將2_甲氧羰胺基一 3，3-二甲基一丁酸（87毫克， 0·46毫莫耳），DIEA(0.27毫升，1·53毫莫耳）及偶合 試劑HOBt ( 70毫克，0.46毫莫耳）及HBTU ( 1 74毫克 ，0.46毫莫耳）加至4—(喹啉一 4一基氧基甲基）一吡 咯啶一 2 —羧酸甲酯雙氫氯酸鹽（1 1〇毫克，0.3 06毫莫耳 )之乙腈（1 0毫升）溶液中。再將溶液於室溫下攪拌過 夜。而後將其濃縮，以水淸洗及以乙酸乙酯萃取兩次。繼 而將結合之有機層以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮 以得黃色油狀物。再藉製備- HPLC柱予以純化，即得三 氟乙酸鹽形式之無色油狀物（105毫克，60%產率） ]H NMR ( CD30D，5 00MHz ) ά 1·〇7 ( s，9Η ) ，2.34 (m，1 Η ) ，2.4 5 ( m，1 Η ) ，3 · 1 4 ( m，1 Η ) ，3 · 2 7 ( s -626- (623) (623)200403993
，3H) ，3.75(s，3H) ，4.05(m，lH) ，4.20(m，lH )，4.31(s，lH) ，4.5 7- 4.63 (m，2H) ，4.73(m， 1 H ) ，7.53(d，J=6.7Hz，lH) ，7.91(t，J=7.6Hz， 1H ) ，8.06— 8.16(m，2H) ，8.43(d，J=8.6Hz，lH) ，9.02 ( d，J = 6.4Hz，1 H )。 L C — M S (滯留時間：1 · 2 5 0分）， MS m/ z 45 8 ( MH+ )。 步驟4 :(反應圖2，步驟3 ) 將氫氧化鋰單水合物（1 1 〇毫克，2.62毫莫耳）加至 1 一 [2 —甲氧羰胺基一3，3 -二甲基一 丁醯]—4— (D奎啉 一 4 一基氧基甲基）一吡咯啶—2 —羧酸甲酯（1 0 0毫克， 0.175毫莫耳）之四氫呋喃（6毫升），甲醇（3.25毫升 )及水（1 . 〇毫升）混合溶液中。再將反應混合物於室溫 下攪拌過夜。繼而將其以1 N氫氯酸溶液酸化至PH = 3至5 ，再予濃縮。而後以乙酸乙酯（3 X 4 0毫升）萃取，再將 有機層結合及乾燥（硫酸鎂）。繼而將溶劑蒸發，即得無 色濃稠油狀物。（2 5毫克，3 2 %產率） 將（1R，2S ) ·- （ 1 —環丙烷磺醯一胺羰基一 2—乙烯 基—環一丙基）一胺基甲酸氫氯酸鹽（22.5毫克，0.085 毫莫耳），DIEA (0.05毫升，0.28毫莫耳）及偶合試劑 HOBt(12.9毫克，0.085毫莫耳）及 HBTU(32毫克， 0.085毫莫耳）加至上示化合物（25毫克，0.056毫莫耳 )之乙腈（5毫升）溶液中。再將溶液於室溫下攪拌過夜 -627 » (624) (624)200403993 。而後將其濃縮，以水淸洗及以乙酸乙酯萃取兩次。繼而 將結合之有機層以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮以 得黃色油狀物。再將其藉製備- HP LC柱予以純化，即得 三氟乙酸鹽形式之無色濃稠油狀物（化合物3 44 ) 。（ 2 0 毫克，46%產率） ]H NMR(CD3OD，500MHz) δ 1.02- 1.10 (m^ 11Η )，1.24(m，2H) ，1.40(dd，J=9.2，5·5Ηζ，1 H )， 1.90( dd i 二 =7.9 ，5.5Hz， 1H ) ，2.19- -2.38 ( m ，3H ) ，2·95 ( m ， 1H ) ，3 · 1 9 ( m 5 1 ] H ) ，3 .28 ( s j 3H )， 4.10( m ，1 Η )， 4.1 5 ( m， 1H ) ，4.34 (s， 1 H ) ，4.55 (m， 1 Η ) ， 4.62 (d，J = 4.6Hz ，2H ) ，5 . 1 5 ( d，J = 10.7Hz 1 Η ) ，5, .30 ( d，J [=17. 1 Hz，1 H )， 5 , •72 ( m ， 1 Η )， 7. 54 ( d，J =6 · 7 H z， 1H) ，7.93 (111， 1 H ：) ，8.07 一 8.18 ( m ， 2H ) ，8.41 ( d， J = 8.6Hz ，1 H ) ， ( 9.03 ( d τ r ύ ύ ^ -i τ τ \ r\ n r\ / ^ 1 ττ λ ，j— o./nz， in) ， y . υ y v ^ 7 ι n y ° L C 一 M S (滯留時間：l . 6 l 7分）， MSm/z 656 (MH+)。 -628- (625) 200403993 實例3 4 5 :化合物3 4 5之製備
化合物3 4 5係藉遵循實例3 44之反應圖2，惟使用3 一溴基酚代替反應圖2步驟1之4 -羥基D奎啉而製得。 步驟1 :
將三苯膦（22 8毫克，0.8 6 8毫莫耳）及3 -溴基酚（ 1 5 0毫克，0.8 6 8毫莫耳）加至於0 °C下之實例3 4 4中間體 5(150毫克，0.578毫莫耳）之四氫呋喃（15毫升）溶液 中。而後將DEAD (0.14毫升，0.868毫莫耳）加入。再 將反應混合物加溫至室溫並攪拌2天。而後將溶劑蒸發， 再將餘留物藉製備-HP LC予以純化，即得無色油狀產物 (105毫克，44%產率）。 L C 一 M S (滯留時間：2 · 0 2 3分）。 -629- (626) 200403993 MS m / z 436 ( M + Na+)。 步驟2 :
Br
令4一 （3 —溴基一苯氧基甲基）一 D比咯π定一 1，2一 二羧酸1 一特丁酯2 —甲酯（3 5毫克，〇 · 〇 8 5毫莫耳）溶 於4Ν氫氯酸之二噁烷液（1 · 5毫升）中並攪拌2小時。 而後將溶劑蒸發以得濃稠無色油狀物。將2 -甲氧鑛胺基 —3，3 —二甲基—丁酸（21.9毫克，0.1155毫莫耳）， DIE A ( 0.06 7毫升，0.3 8 5毫莫耳）及偶合試劑H0Bt ( 17·7 毫克，0.1155 毫莫耳）及 HBTU (43.8 毫克，0.1155 毫莫耳）加至此油狀物之乙腈（1 〇毫升）溶液中。再將 溶液於室溫下攪拌過夜。而後將其濃縮，以水淸洗及以乙 酸乙酯萃取兩次。繼而將結合之有機層以鹽水淸洗，於硫 酸鎂上乾燥並予濃縮。再將其藉製備- HPLC柱予以純化 ，即得無色油狀產物。（20毫克，49%產率） 】H NMR ( CD3OD，4 00MHz ) 5 1·〇3 ( s，9Η ) ，2.15 (m，lH) ，2.24(m，lH) ，2.83(m，lH) ^ 3.54 ( s ，3H) ，3.70(s，3H) ，3.87(m，lH) ，3.91-3.98( -630- (627) 200403993 m，3H) ，4.31( s，lH) ’ 4.59 (dd，j二 8.80，5.38Hz ，1H) ，6.89(d，J=8.32Hz，lH) ，7.03— 7.10(m， 2H ) ，7.)5(t，J=8.07Hz，lH)。 LC 一 MS (滯留時間：1.943分）， MS m/ z 4 8 5 ( MH+ )。 步驟3 :
个 化合物345 將氫氧化鋰單水合物（22毫克，0.52 5毫莫耳）加至 4 一 （3 —溴基一苯氧基甲基）一 1— (2—甲氧羰胺基—3 ，3 —二甲基一丁 _) 一吡咯啶—2 —殘酸甲酯（丨7毫克 ，0.035毫莫耳）之四氫呋喃（1.5毫升），甲醇（〇.8毫 升）及水（0 · 2 5毫升）混合溶液中。再將反應混合物於室 溫下攪拌3天。繼而將其以1N氫氯酸溶液酸化至pH = 3 至5，再予濃縮。而後以乙酸乙酯（2 X 2 0毫升）萃取， 再將有機層結合及乾燥（硫酸鎂）。繼而將溶劑蒸發，即 得無色濃稠油狀物。（1 5毫克，9 1 %產率） 將（1R，2S ) — （ 1 一環丙烷磺醯一胺羰基一 2 —乙烯 基一環一丙基）一胺基甲酸氫氯酸鹽（12.7毫克，0.0477 -631 - (628) (628)200403993 毫旲耳），DIEA (0.028毫升，0.159毫莫耳）及偶合試 劑HOBt ( 7.3毫克，0.04 7 7毫莫耳）及HBTU ( 18.1毫克 ’ 0.0477毫莫耳）加至上示酸（15毫克，〇.〇318毫莫耳 )之乙腈（5毫升）溶液中。再將溶液於室溫下攪拌過夜 。而後將其濃縮，以水淸洗及以乙酸乙酯萃取兩次。繼而 將結合之有機層以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮。 再將其藉製備- HPLC柱予以純化，即得無色濃稠油狀終 產物（化合物345) 。（14毫克，64%產率） ]H NMR ( CD30D，400MHz ) 5 1 · 0 0 - 1 . 0 6 ( m，1 1 Η )，1·21 (m，2Η ) ，1.37 (dd，J=9.53Hz，5·62Ηζ，1 Η )，1.86(dd，J 二 8·07Ηζ，5.62Hz，1 Η ) ，2.06(m，1 Η ) ，2.14-2.24(m，2H) ，2·81— 2.94(m，2H) ，3·53 (s，3H) ，3·91— 3.9 7(m，4H) ，4.33(s，lH)， 4.38 (m，lH) ，5.11(dd，J=10，27，1.47Hz，lH)， 5.2 8 ( d d，J = i 7 · 1 2，1.2 2 Η z，ϊ H ) ，5.7 0 ( m，I H )， 6·89 (m，1H) ，7.05— 7.11 (m，2H) ，7.16(t，J = 8·07Ηζ，1H )。 L C 一 M S (滯留時間：3 . 5 0 0分）， MSm/z683 (MHH)。 -632- (629) 200403993 實例3 4 6 :化合物3 4 6之製備 反應圖1:
1) PPh3, DEAD,THF c^c至室溫 2) HCI/二哼烷 步驟1
HOBt, HBTU DIEA, CH3CN
步驟2
LiOH CH3OH/THF/H20 步驟3
中間體6 -633 - (630)200403993
Ο
反應圖2: Br N HOBt, HBTU o
步驟1 :(反應圖1，步驟1 ) 將三苯膦（4 5 5毫克，1.7 3 5毫莫耳）及5 —溴基一吡 口定一3 —醇（根據 F.E.Ziegler et al·，J.Am.Chem.Soc·，( 1973)，95，7458製備）（302毫克，1.735毫莫耳）加至 於 下之 4 —羥甲基—吡洛啶一 1，2 —二羧酸1 一特丁 酯 2—甲酯（300毫克，1.157毫莫耳）之四氫呋喃（15 毫升）溶液中。而後將DEAD (0.273毫升，1.735毫莫耳 )加入。再將反應混合物加溫至室溫並攪拌2天。而後將 溶劑蒸發，再將餘留物藉製備- HP LC予以純化以得黃色 油狀物。令其溶於4N氫氯酸之二噁烷溶液（3 · 0毫升） 中並攪拌4小時。繼而將溶劑蒸發以得粗製產物，再更進 一步藉製備- HP LC予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之黃 色油狀物（7 0毫克’ 1 1 %產率）。 LC 一 MS (滯留時間：0.8 90分）。 MS z 3 1 5 ( MH + )。 步驟2 :(反應圖1，步驟2 ) -634 - (631) (631)200403993 將2—甲氧羰胺基一3，3-二甲基一丁酸（36.5毫克 ，0.193 毫莫耳），DIEA (0.135 毫升，0.744 毫莫耳.） 及偶合試劑HOBt ( 30毫克，0.193毫莫耳）及HBTu ( 73 毫克，0.193毫莫耳）加至4— (5〜溴基—吡D定一 3 一基 氧基甲基）一 D比略Π定一 2 —竣酸甲酯雙氫氯酸鹽（7 〇毫克 ，0 · 1 2 9毫莫耳）之乙腈（1 0毫升）溶液中。再將溶液於 室溫下攪拌過夜。而後將其濃縮，以水淸洗及以乙酸乙酯 萃取兩次。繼而將結合之有機層以鹽水淸洗，於硫酸鎂上 乾燥並予濃縮。再藉製備一 HP LC柱予以純化，即得無色 油狀產物（80毫克，100%產率） NMR(CD30D，400MHz) 6l.04(s，9H ) ，2.17 (m，1H) ，2.26(m，1H) ，2.87(m，1H) ，3.50(s ，3 H ) ，3.70 (s，3 H ) ，3.88 — 3.98 ( m » 2 H ) ，4·〇4 — 4.12 (m，2H ) ，4.28 ( s 5 1 H ) ，4.60 (dd，J = 9.05 » 5·87Ηζ，i H ) ，7.86 (m，1 H ) ，8.3 1— 8.35 (m，2H) o L C 一 M S (滯留時間：1 · 6 9 7分）， MSm/z468(MH+)。 步驟3 :(反應圖1，步驟3 ) 將氫氧化鋰單水合物（8 4毫克，2 · 0毫莫耳）加至4 一 （5 —溴基—吡啶一 3—基氧基甲基）一 1 一 （2 —甲氧羰 胺基一 3，3 —二甲基一 丁醯）一 D比咯D定一 2 —殘酸甲醋（ 80毫克，0.133毫莫耳）之四氫呋喃（5.6毫升），甲醇 -635- (632) 200403993 (3毫升）及水（1毫升）混合溶液中。再將反應混合物 於室溫下攪拌3天。繼而將其以1N氫氯酸溶液酸化至 pH = 3至5。而後以乙酸乙酯（2 x20毫升）萃取，再將有 機層結合及乾燥（硫酸鎂）。繼而將溶劑蒸發，即得濃稠 無色油狀產物（中間體6 )( 5 0毫克，8 0 %產率）。 ]U NMR ( CD3〇D，400MHz ) (5 1·〇4 ( s，9Η ) ，2.16 —2.30(m，2H) ，2.28(m，lH) ，3.51(S，3H)，
3.92(m，2H) ，4.07(m，2H) ，4.29(s，lH) ^ 4.57 (dd，J=8.56，5.87Hz，1 H ) ，7.79 (m，1H ) ，8.29 ( m，2H )。 L C — M S (滯留時間：1 . 5 9 0分）， MSm/z472 (MH+ ) 〇 步驟4 :(反應圖2 ) 將（1R，2S ) — （ 1 一環丙烷磺醯一胺羰基一 2 —乙烯 基一環—丙基）—胺基甲酸氫氯酸鹽（4.2毫克，0.0159 毫莫耳），DIEA(0.009毫升，0.053毫莫耳）及偶合試 劑HOBt(2.4毫克，0.0159毫莫耳）及HBTU(6.0毫克 ，〇 · 〇 1 5 9毫莫耳）力□至4 一 （ 5 —溴基一吡啶一3 —基氧基 甲基）—1— (2 —甲氧羰胺基一 3，3—二甲基一 丁醯）一 吡咯啶一 2 —羧酸（5毫克，0.0106毫莫耳）之乙腈（5毫 升）溶液中。再將溶液於室溫下攪拌過夜。而後將其濃縮 ，以水淸洗及以乙酸乙酯萃取兩次。繼而將結合之有機層 以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮。再將其藉製備一 -636- (633) 200403993 物 1 1 Η 1 Η 1 Η .5 1 2Η ί -1 Η HPLC柱予以純化，即得無色濃稠油狀終產物（化爸 3 4 6 ) 。（ 2、毫克，24% 產率） JH NMR ( CD3〇D ， 400MHz ) ό 1.00-1.07 (m^ )，1.20 (m，2H ) ，1.37 (dd，J=9.29Hz，5.14Hz， )，1.86(dd，J - 8.07Hz ^ 5.38Hz，1 H ) ，2.08 ( m ^ )，2.15—2.25 (m，2H) ，2.87-2.94 (m，2H) ，3 (s，3H) ，3.92— 3.97(m，2H) ，4.02-4.07( m， )，4.31(s，lH) ，4.39( m，lH) ，5.10(dd， 10.27，1.47Hz，1 H ) ，5.28 (dd，J=17.12，1.46Hz， )，5.70(m，lH) ，7.68(m，lH) ，8.24(m，2H) L C — M S (滯留時間：1 · 7 2 7分）， MS m/ z 64 8 ( MH+ )。 -637- (634) 200403993 實例3 4 7 :化合物3 4 7之製備
中間體6
B(〇H)2
Pd(PPh3)4
DMF
Na2C〇3 步驟1
HOBt, HBTU
步驟2
步驟1 : 將3 —噻吩腦酸（5.6毫克，0.044毫莫耳），肆（三 苯膦）鈀（2.0毫克，0.0017毫莫耳）及2M碳酸鈉溶液 (〇·〇51毫升，0.1017毫莫耳）加至實例346中間體6( 16毫克，0_0339毫莫耳）之二甲基甲醯胺（1毫升）溶液 中。再將反應混合物於1 1 下加熱4小時。而後過濾及 以甲醇淸洗。繼而將濾液濃縮，再藉製備HPLC予以純化 ，即得棕色油狀產物。（6毫克，3 7 %產率） lH NMR ( CD30D，400MHz ) (5 1 · 0 5 ( s，9H ) ，2.2 1 -2.30(m，2H) ，2.95(m，lH) ，3.42(s，3H)， * - 638 - (635) 200403993 3 93 (m，1H) ’ 4·01 (ηι’ 1H) ’ 4.20— 4.30 ( ，4.60 ( dd，J 二 8·56 ’ 5.87Hz ’ 1 H ) 5 7.64 ( m 8.12 (m，1H) 8.37( m，1H) ’ 8.45(m，1H) s，1 H )。 L C — M S (滯留時間：1 · 3 5 3分）， MS m/ z 476 ( MH+ )。 步驟2 : 將（1R，2S) -（1 一環丙烷磺醯一胺羰基一 基一環一丙基）一胺基甲酸氫氯酸鹽（5·0毫克 毫莫耳），DIEAi^O.Ol1毫升’ 〇·063毫莫耳） 劑HOBt (2.9毫克，0.0189毫莫耳）及HBTU ( ，0.0189毫莫耳）加至丨―（2一甲氧羰胺基— 甲基一 丁醯）一 4— (5—噻吩一3 —基—吡Π定一 3 甲基）—吡咯D定一 2 —殘酸（6毫克，0.0 126毫 乙腈（5毫升）溶液中。再將溶液於室溫下攪拌 後將其濃縮，以水淸洗及以乙酸乙酯萃取兩次。 合之有機層以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃 其藉製備- HPLC柱予以純化，即得三氟乙酸鹽 色薄膜狀物（化合物347) 。（2.2毫克，22%產 NMR ( CD30D，400MHz ) 5 1·〇1- ι·〇7 )，1.19 ( m，2Η ) ，：1·36 ( m，1Η ) ，1.88 ( 8.07Hz，5.62Hz，1 Η ) ，2.09 - 2_24(m，3 Η )， ，1H) ，3·00(ηι，1Η) ，3.45(s，3H) ,3.98 m，3H ) ，2H )， ，8.75 ( -2 —乙烯 ，0.0189 及偶合試 7.2毫克 3，3 —二 —基氧基 莫耳）之 過夜。而 繼而將結 縮。再將 形式之黃 率） (m，1 1 Η dd，J = 2.91 ( m (d，J == -639- (636) 200403993 5.86Hz，2H) ，4.20-4.31 (m，3H) ，4·43 (m，1H) ，5.12 (dd，J 二 10.2 7，1·71Ηζ，1H ) ，5.29 ( dd ^ J = 17.11：，1·22Ηζ，1H) ，5.69 (m，1H) ，7.6 4 (m，2H) ，8 . 1 1 ( m，1 H ) ，8 .3 1 ( m，1 H ) ，8.4 3 ( m，1 H )， 8.75 ( s，1H )。 L C — M S (滯留時間：1 . 5 4 0分）， MS m/ z 6 8 8 ( MH+ )。 -640- (637) 200403993 實例3 4 8 :化合物3 4 8之製備 反應圖1:
CH3〇HmHF/H2〇 中間體5
LiOH
反應圖2:
1) KO^Bu, DMSO 2) HCI(氣態)，Me〇H
HOBt, HBTU DIEA, CH3CN h~~〇 / 丫 y^oh 〇个 步驟2 步驟1
LiOH 步驟3 CH30H^HF/H20
中間體8 -641 > (638) (638)200403993 反應圖3:
步驟1 :(反應圖1 ) 將氫氧化鋰單水合物（1 700毫克，2.0毫莫耳）加至 實例344中間體5(700毫克，2.7毫莫耳）之四氫呋喃（ 9 0毫升），甲醇（5 0毫升）及水（1 2毫升）混合溶液中 。再將反應混合物於室溫下攪拌過夜。繼而將其以1 N氫 氯酸溶液酸化至pH = 3至5。而後以乙酸乙酯（2 x20毫升 )萃取，再將有機層結合及乾燥（硫酸鎂）。繼而將溶劑 蒸發，即得濃稠無色油狀產物（中間體7 ) ( 0.5 8，8 8 % 產率）。 NMR ( CD3OD，400MHz ) 5 1·42 ( m，9H ) ，2.00 —2.09(m，2H) ，2.45(m，lH) ，3.17(m，lH)， 3.49(m，2H) ，3.59( m，lH) ，4.24( m，lH)。 L C — M S (滯留時間：1 · 0 8分）， MS m/ z 26 8 ( Μ + Na+ )。 步驟2 :(反應圖2，步驟1 ) 將特丁醇鉀（3 0 9毫克，2.75毫莫耳）加至中間體7 (270毫克，1.1毫莫耳）之二甲亞硕（10毫升）溶液中 -642- (639) (639)200403993 。再將反應混合物於室溫下攪拌1小時。而後將2 -溴基 一 4 —氯基一吡啶（2 5 4毫克，；[.3 2毫莫耳）加入。再將 反應混合物於室溫下攪拌過夜。繼而以水令反應中止並以 乙酸乙酯淸洗。再將水性層分離出及以1 N氫氯酸溶液酸 化至PH = 3。繼而以乙酸乙酯萃取兩次，再將有機層結合 及乾燥（硫酸鎂）。將溶劑蒸發以得橙色油狀物。而後令 其溶於甲醇中，再將氣態氯化氫於-7 8 °C下成泡吹入2分 鐘。繼而將反應混合物加溫至室溫並攪拌過夜。再將溶劑 φ 蒸發，即得粗製橙色油狀物。 LC 一 MS (滯留時間：0·65分）。 MSm/z315 (MH+)。 步驟3 :(反應圖2，步驟2 ) 將2 —甲氧羰胺基—3，3 —二甲基—丁酸（312毫克 ，1.65毫莫耳），DIE A (1.15毫升，6.6毫莫耳）及偶合 試劑HOBt(252毫克，1.65毫莫耳）及HBTU(626毫克 參 ，1.65毫莫耳）加至粗製4— (2 —溴基一吡啶一 4一基氧 基甲基）一吡咯啶一 2 —羧酸甲酯之乙腈（2 0毫升）溶液 中。再將溶液於室溫下攪拌過夜。而後將其濃縮，以水淸 洗及以乙酸乙酯萃取兩次。繼而將結合之有機層以鹽水淸 洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮。再藉製備- HPLC柱予以 純化，即得無色油狀產物（270毫克，兩步驟得4 1 %產率 ) 】H NMR ( CD3OD，400MHz ) 5 1·03 ( s，9Η ) ，2.13 -643- (640) 200403993 -2.19( m，2H) ，2.87(m，lH) ，3.51(S，3H)， 3.70 (s，3H) ，3.93 (d，J二 6.3 6Hz，2H) ，4.11(m，
2H ) ，4.27 ( s ^ 1H ) ，4.60(dd’ J 二 8.80，5.87Hz，1 H )，7.06 (d，J 二 5.87，2.20Hz，1H) ，7.32 (. d，J 二 2.20Hz > 1H ) ，8.18(d，J=6.11Hz，1H )。 LC— MS (滯留時間：1.65 7分）， MS m/ z 468 ( MH+ )。
步驟4 :(反應圖2，步驟3 )
將氫氧化鋰單水合物（2 8 3毫克，6.75毫莫耳）加至 4 一 （2 —溴基一吡啶一4 一基氧基甲基）一 1 一 （2—甲氧 碳胺基一 3，3 —二甲基一丁醯）一吡咯Π定一 2—殘酸甲醋 (270毫克，0.45毫莫耳）之四氫呋喃（18毫升），甲醇 (1 0毫升）及水（3 · 3毫升）混合溶液中。再將反應混合 物於室溫下攪拌過夜。繼而將其濃縮，再以1N氫氯酸溶 液酸化至pH = 3至5。即可收集灰白色固狀產物（中間體 8) (180毫克，85%產率）。 ]H NMR ( CD3OD，5 00MHz ) ο 1.06 ( s，9Η ) ，2.20 —2.29(m，2H) ，2.89(m，lH) ，3.54(s，3H)， 3.92 (d，J二 6·4Ηζ，2H) ，4·06— 4.13 (m，2H) ，4.31 (d，J= 8·85Ηζ，1Η ) ，4·59 ( dd，J = 8.8 5 » 5·50Ηζ， 1H) ，7.00(dd，J=6.10，2.24Hz，lH) ，7.22(d，J = 1.83Hz，1H) ，8.12(d，J=5.80Hz，1H)。 LC 一 MS (滯留時間：2.1 13分）， -644- (641) (641)200403993 MSm/z 472 (MH+)。 步驟5 ··(反應圖3 ) 將（1 R，2 S ) — （ 1 一環丙烷磺醯一胺羰基一 2 —乙燒 基一環—丙基）一胺基甲酸氫氯酸鹽（8.5毫克，0.003U 毫旲耳）’ DIEA (0.018毫升，0.106毫莫耳）及偶合試 劑HOBt(4.9毫克，0.0318毫莫耳）及HBTU(12.1毫克 ，0.0318毫莫耳）加至中間體8 ( 10毫克，0.0212毫莫 耳）之乙腈（5毫升）溶液中。再將溶液於室溫下攪拌過 夜。而後將其濃縮，以水淸洗及以乙酸乙酯萃取兩次。繼 而將結合之有機層以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮 。再將其藉製備一 HP LC柱予以純化，即得無色濃稠油狀 終產物（化合物3 4 8 ) 。（ 9毫克，5 3 %產率）
NMR(CD3OD，400MHz) δΐ.00— 1.06( m， 1 1 Η )’ 1.20 ( m，2Η) ，1.36 (dd，J=9.54Hz，5.38Hz，1 H )，1.87 (dd，J=8.07Hz，5.38Hz，1H ) ，2.04 - 2.24 ( m，3H ) ，2.88 - -2.94 ( m ，2H ) » 3.52 (s ， 3H) ，3·93 (d，J = 5.87Hz ，2H )， ，4 .09 ( m，2H ) ，4.30 ( s，1H ) ，4·38 ( t，J = 7.58Hz 1 H ) ，5 . 1 1 ( d d，J = 10.27， 1 ·47Ηζ， 1 H )， 5.28 ( dd ，J = 17.12， 1·47Ηζ， 1 Η )， 5.70 ( m，1H ) ，7.00 ( dd，J = 5·87，2.20Hz，1H )， 7.24 ( d ^ J = 2.20Hz ^ 1 H ) ，8.14 (d，J 二 5.87Hz，1 Η ) LC 一 MS (滯留時間：1.670分）， (642) (642)200403993 MSm/z 684 (MH+)。 實例349 :化合物3 49之製備
化合物349 化合物3 4 9係藉遵循實例3 4 7之反應圖，惟使用實例 3 4 8之中間體8代替步驟1中之實例3 4 6中間體6而製得
將3—噻吩腦酸（7.0毫克，0.05 5毫莫耳），肆（三 苯膦）鈀（2.4毫克，0.002 1 2毫莫耳）及2M碳酸鈉溶液 -646- (643) 200403993 (0.063毫升，0.127毫莫耳）加至中間體8(20毫克， 0.0423毫莫耳）之二甲基甲醯胺（1毫升）溶液中。再將 反應混合物於1 1 〇 °C下加熱3 0小時。而後過濾及以甲醇 淸洗。繼而將濾液濃縮，再藉製備HP LC予以純化，即得 棕色油狀產物。（10.5毫克，42%產率） L C — M S (滯留時間：1 . 6 9 0分）。 MS m/ ζ 476 ( ΜΗ + )。 步驟2 :
0 化合物349 將（1R，2S ) — （ 1 一環丙烷磺醯—胺羰基一 2 —乙烯 基一環—丙基）一胺基甲酸氫氯酸鹽（6.8毫克，0.0254 毫莫耳），DIEA(0.015毫升，0.085毫莫耳）及偶合試 劑HOBt(3.9毫克，0.0254毫莫耳）及HBTU(9.6毫克 ，0.0254毫莫耳）加至1 一 （2 —甲氧羰胺基一3，3 —二 甲基一丁醯）—4— (2—噻吩一 3-基一吡啶一 4 —基氧基 甲基）一吡咯啶一 2 —羧酸 （1 〇毫克，〇 . 〇 1 7毫莫耳）之 乙腈（5毫升）溶液中。再將溶液於室溫下攪拌過夜。而 -647- (644) 200403993 結 將 綜 ( 1 Η ) m 3 Η 45 ) 後將其濃縮，以水淸洗及以乙酸乙酯萃取兩次。繼而將 合之有機層以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮。再 其藉製備-Η P L C柱予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之 色薄膜狀物（化合物3 49 ) 。（ 2.2毫克，16%產率） 5 0 1 7 7 — 1 72 ) 1H NMR ( CD3OD，400MHz ) 5 1.00 - 1.07 (m^ 1
)，1.20(m，2H) ，：l.37(dd，J=9.04，5·38Ηζ’ 1H ，1.88 (dd，J = 8.07Hz ^ 5·38Ηζ，1 H ) ，2.10- 2.25 ( ，3H) ，2.90(m，lH) ，3.04(m，lH) ，3.47(s， )，3.93— 4.02 (m，2H) ，4.29(s，lH) ，4.35— 4·
(m，3H) ，5.12 (d，J二 1〇·51Ηζ，1H) ，5.28(d，J 17.61Hz，1 H ) ，5.69(m，1H) ，7.40(dd，J二 6.84
2.44Hz，1 H ) ，7.71— 7.80 (m，3H) ，8.38(m，1 H ，8.51 ( d，J = 7.09Hz ^ 1H )。 L C 一 M S (滯留時間·· 1 . 4 4 3分）， MS m/ z 6 8 8 ( ΜΗ—)。 -648- (645) 200403993 實例3 5 0 :化合物3 5 0之製備
中間體8 B(〇H>2
Pd(PPh3)4
DMF
Ba(OH)2 微波 步驟1
HOBt, HBTU
步驟2
化合物350 步驟1 :
將2 —噻吩腦酸（7.0毫克，0.055毫莫耳），肆（三 苯膦）鈀（2.4毫克，0.00212毫莫耳）及氫氧化鋇（40 毫升，0.127毫莫耳）加至實例348中間體8(20毫克， 0.0423毫莫耳）之二甲基甲醯胺（2毫升）溶液中。再將 反應混合物於1 5 0 °C下，於史密斯微波反應器中加熱Π 0 分鐘。而後過濾及以甲醇淸洗。繼而將濾液濃縮，再藉製 備HP LC予以純化，即得黃色油狀產物。（5.0毫克，20 %產率） LC 一 MS (滯留時間 ：2.137分）。 MS m/z 476 ( ΜΗ + ) 〇 --649 - (646) 200403993 步驟2 :
將（1R，2S ) - （ 1 一環丙烷磺醯一胺羰基〜2一乙_ 基一環一丙基）一胺基甲酸氫氯酸鹽（3.4毫克，〇.〇127 毫莫耳），DIEA(0.007毫升，0.0424毫莫耳）及偶合試 劑H〇Bt(1.9毫克，0.0127毫莫耳）及HBTU(4.8毫克 ’0.0127毫莫耳）加至上示羧酸 （5.0毫克，〇.〇085毫 莫耳）之乙腈（5毫升）溶液中。再將溶液於室溫下攪拌 過夜。而後將其濃縮，以水淸洗及以乙酸乙酯萃取兩次。 繼而將結合之有機層以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃 縮。再將其藉製備一 HP LC柱予以純化，即得三氟乙酸鹽 形式之黃色油狀物（化合物3 5 0 ) 。（ 2.6毫克，3 8 %產 率） 】H NMR ( CD3OD，400MHz ) 5 0 · 9 9 — 1 · 0 7 ( m，1 1 Η )，1.19 (m，2H) ，1.37(dd，J=9.54，5.63Hz，1 H )
，1.87 (dd，J = 8.07Hz » 5.38Hz，1 H ) ，2.1 0 - 2.25 ( m
，3H) ，2.91(m，lH) ，3.03( m，lH) ，3.48(s，3H )，3·92— 4.02 (m，2H) ，4.30(s，lH) ，4.32— 4.45 (m，3H) ，5.11 ( dd，J= 10.27，1.22Hz，1H ) ，5.28 (d，J=17.11Hz，lH) ，5.69(m，lH) ，7.30 - 7.38 ( m，2H) ，7.66(d，J=2.45Hz，lH) ，7.92(m，lH) ，7.95(m，lH) ，8.48(d，J=6.85Hz，lH) 〇 LC— MS (滯留時間：2.067分）， MS m/ z 6 8 8 ( MH+ )。 -650- (647) 200403993 實例3 5 1 :化合 物3 5 1之製備
化合物351 化合物3 5 1 呋喃腦酸代替步 步驟1 : 係藉遵循實例3 5 0之反應圖，惟使用3 — 驟1中之2 —噻吩腦酸而製得。
將3 -呋喃 苯膦）鈀（2 · 4 毫升，0. 1 27毫 0.0423毫莫耳） 腦酸（6.2毫克，0.0 5 5毫莫耳），肆（三 毫克，0.002 1 2毫莫耳）及氫氧化鋇（40 莫耳）加至實例3 4 8中間體8 ( 2 0毫克， 之二甲基甲醯胺（2毫升）溶液中。再將 -651 - (648) (648) 200403993 反應混合物於1 5 0 °C下，於史密斯微波反應器中加熱3 〇 分鐘。而後過濾及以甲醇淸洗。繼而將濾液濃縮，再藉製 備Η P L C予以純化’即得頁色油狀產物。（1 2毫克，4 9 %產率） LC — MS (滯留時間 ：1.93 7分）。 MS m/ z 460 ( ΜΗ + )。 步驟 2 :
化合物351 將（1R，2S) - （1—環丙院擴醯一胺碳基一 2〜乙燒 基一環一丙基）一胺基甲酸氫氯酸鹽（8.4毫克，0.0314 毫莫耳），DIEA(〇.〇18毫升，0.1046毫莫耳）及偶合試 劑HOBt(4.8毫克，0.0314毫莫耳）及HBTU(11.9毫克 ，0.0314毫莫耳）加至上示羧酸 （5.0毫克，〇·〇2〇9毫 莫耳）之乙腈（5毫升）溶液中。再將溶液於室溫下攪拌 過夜。而後將其濃縮’以水淸洗及以乙酸乙酯萃取兩次。 繼而將結合之有機層以鹽水淸洗’於硫酸鎂上乾燥並予濃 縮。再將其藉製備- HP LC柱予以純化，即得三氟乙酸鹽 -652- (649) 200403993 形式之黃色油狀物（化合物351 ) 。（ 4.0毫克，24%產 率） NMR ( CD3OD，400MHz ) (5 1.00 - 1.08 (m^ 1 1 Η )，1.2 1 (m，2H ) ，1.37 (dd，J = 8.80 ^ 5.62Hz，1 H ) ，1.8 7 (dd，J = 8.32Hz ^ 5.38Hz，1 H ) ，2.11- 2.24 ( m
，3H) ，2.91(m，lH) ，3.03(m，lH) ，3.49(s，3H )，3.91—4.03 (m，2H) ，4.29(s，lH) ，4.35—4.46 (m，3H ) ，5.12(dd，J - 10.27 ^ 1.47Hz，1 H ) ，5.28
(d，J=17.12Hz，lH) ，5.69( m，lH) ，7.11(m，lH )，7.38 (dd，J=7.10，2.69Hz，1 H ) ，7.71 (d，J - 2.69 Hz，1H) ，7.81(m，lH) ，8.48(s，lH) ，8.50( d，J = 7·09Ηζ，1H )。 L C — M S (滯留時間：1 · 4 1 0分）， MS m/ z 6 72 ( MH+ )。 實例3 5 2 :化合物3 5 2之製備
个 化合物352 化合物3 5 2係藉遵循實例3 48之反應圖2及及應圖3 ，惟使用2,6 —二溴基吡啶代替反應圖2步驟1中之2 — -653- (650) (650)200403993 溴基一 4 一氯基一吡啶而製得。 步驟1 :(反應圖2，步驟1 )
將特丁醇鉀（3 0 9毫克，2.7 5毫莫耳）加至實例3 4 8 中間體7(270毫克，ι·ι毫莫耳）之二甲亞硕（10毫升 )溶液中。再將反應混合物於室溫下攪拌1小時。而後將 2，6 —二溴基吡啶（3 1 3毫克，1 . 3 2毫莫耳）加入。再將 反應混合物於室溫下攪拌過夜。繼而以水令反應中止並以 乙酸乙酯淸洗。再將水性層分離出及以1 N氫氯酸溶液酸 化至pH = 3。繼而以乙酸乙酯萃取兩次，再將有機層結合 及乾燥（硫酸鎂）。將溶劑蒸發以得橙色油狀物。而後令 其溶於甲醇中，再將氣態氯化氫於- 78 t下成泡吹入2分 鐘。繼而將反應混合物加溫至室溫並攪拌過夜。再將溶劑 蒸發，即得粗製橙色油狀物。 LC 一 MS (滯留時間：1.4 8 0分）。 MSm/z315(MH+)。 -654 - (651) 200403993 步驟2 :(反應
將2 —甲氧羰 ’ U5毫莫耳）， 試劑 HOBt ( 2 5 2 1 ’ 1 · 6 5毫莫耳）力口 基甲基）—D比咯π定 中。再將溶液於室 洗及以乙酸乙酯萃 洗，於硫酸鎂上乾 ，1 : 1己烷：乙i (340毫克，兩步I ]H NMR ( CD； —2.24 ( m，2H ) 3.7 0(s，3H) ，3 —4.29 ( m，2H ) ，5·13Ηζ，1H )， ，J = 7.58Hz，1 H ) LC - MS (滯 g 胺基—3，3 —二甲基一丁酸（312毫克 DIEA(1.15毫升，6.6毫莫耳）及偶合 :克，1.65毫莫耳）及HBTU (626毫克 至粗製4— (6 -漠基一 D(tD定一 2—基氧 一 2 —羧酸甲酯之乙腈（2 0毫升）溶液 溫下攪拌過夜。而後將其濃縮，以水淸 取兩次。繼而將結合之有機層以鹽水淸 燥並予濃縮。再藉急驟柱式層析（矽膠 虔乙酯）予以純化，即得無色油狀產物 聚得63%產率） 丨 0D，400MHz ) 〇 1.03 ( s，9H ) ，2.10 ，2.84 ( m，1H ) ，3·55 ( s，3H )， • 83(m，lH) ，3.94( m，lH) » 4.20 ，4.3 1 ( s，1H ) ，4.59 ( dd，J = 8.80 6.76 ( d，J = 8·0 7Ηζ，1H ) ，7 · 1 1 ( d ，7.53(t，J=7.83Hz，lH)。 1寺間：1 · 8 2 0分）， -655- (652) (652)200403993 MSm/z468 (MH")。 步驟3 :(反應圖2，步驟3 )
中間體9 將氫氧化鋰單水合物（427毫克，10.18毫莫耳）加 至 4 — ( 6 —溴基一吡啶一 2 —基氧基甲基）一 1 — ( 2 —甲 氧羰胺基一 3，3 —二甲基一丁醯）一吡略啶一 2 —羧酸甲 酯（330毫克，0.679毫莫耳）之四氫呋喃（28毫升）， 甲醇（1 5毫升）及水（5毫升）混合溶液中。再將反應混 合物於室溫下攪拌2天。繼而將其濃縮，再以1N氫氯酸 溶液酸化至pH = 3至5。即可收集產物（中間體9 ) (310 毫克，97%產率）。 】HNMR(CD3OD，500MHz) 51.06(s，9H) ，2.18 —2.25(m，2H) ，2.88(m，lH) ，3.57(s，3H)， 3.84(m，lH) ，3.96(m，lH) ，4.25(m，lH) ^ 4.28 —4.35(m，2H) ，4.58(m，lH) ，6.79(d，J=7.94Hz ，1H) ，7.13(d，J=7.32Hz，1H) ，7.55(m，1H)。 L C — M S (滯留時間：3 · 0 3 0分）， -656- (653)200403993 MS m/ z 472 ( MH+ ) 〇
化合物352 步驟4 : 將（1 R，2 S ) —（ 1 一環丙院磺醯一胺嫉基一 2 -乙嫌 基一環—丙基）一胺基甲酸氫氯酸鹽（8.5毫克，0.00318 毫莫耳），DIEA(〇.〇18毫升，0.106毫莫耳）及偶合試 劑HOBt(4.9毫克，0.0318毫莫耳）及HBTU(12.1毫克 ，0 · 0 3 1 8毫莫耳）加至中間體9 ( 1 〇毫克，〇 .〇 2 1 2毫莫 耳）之乙腈（5毫升）溶液中。再將溶液於室溫下攪拌過 夜。而後將其濃縮，以水淸洗及以乙酸乙酯萃取兩次。繼 而將結合之有機層以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮 。再將其藉製備- HP LC柱予以純化，即得三氟乙酸鹽形 式之黃色薄膜狀物（化合物3 5 2 ) 。（ 1〇·2毫克，60%產 率）
]H NMR ( CD3OD，400MHz ) (5 1 · 〇 〇 - 1 · 〇 6 ( m，1 1H
)，1.20 (m，2H) ，1.37(dd，J二 9·54Ηζ，5·63Ηζ，1H
)，1.86(dd，J 二 8.07Hz，5.38Hz，1 H ) ，2.05 (m，1 H )，2.12 - 2.25( m,2H) ，2.86—2.94 (m，2H) 5 3.54 -657 - (654) 200403993 (s，3H) ，3.87(m，lH) ，3.94(m，lH) ，4·18 — 4.2 7 (m，2H) ，4.33(s，lH) ，4.37(m，lH) ，5.11 (dd，J - 10.27 ^ 1.72Hz，1 H ) ，5.28 (dd，J=17.12， 1.47Hz ^ 1 H ) ，5.70 (m，1H) ，6.76 ( d ^ J=8.32Hz， 1H ) ，7.11 (d，J=7.33Hz，1 H ) ，7.53 (t，J 二 7.82Hz ，1 H )。 L C — M S (滯留時間：1 · 8 3 7分）， MS m/ z 6 84 ( MH+ )。 實例3 5 3 :化合物3 5 3之製備
个 化合物353 化合物3 5 3係藉遵循實例3 47之反應圖，惟使用實例 3 5 2中間體9代替步驟1中之實例3 46中間體6而製得。 -658 - 200403993 (655) 步驟1 :
將3 —噻吩臓酸（8.8毫克，0.0688毫莫耳），肆（ 三苯膦）鈀（3.1毫克，0.00265毫莫耳）及2M碳酸鈉溶 液（0.080毫升’ 0.159毫莫耳）加至中間體9(25毫克 ，（K053毫莫耳）之二甲基甲醯胺（1毫升）溶液中。再 將反應混合物於1 1 〇 °C下加熟過夜。而後過濾及以甲醇淸 洗。繼而將濾液濃縮，再藉製備HP L C予以純化，即得棕 色油狀產物。（1 5毫克，4 8 %產率） 】H NMR ( CD3OD，5 00MHz ) 5 1·06 ( s，9Η ) ，2·20 — 2.31(m，2H) ，2.94(m，lH) ，3.55(s，3H)， 3.91 (m，lH) ，3.98(m，lH) ，4.34(s，lH) » 4.37 -4.46 (m，2H ) ，4.61 ( dd ^ J = 8.85 ^ 5.19Hz ^ 1 H )， 6.77 (d，J 二 8.24Hz，1 H ) ，7.39 (d，J 二 7.32Hz，1 H ) ，7.48 ( dd，J 二 5· 1 9，3·05Ηζ，1Η ) ，7.68 ( dd，J = 4.88，1’ 22Hz，1H) ，7.77(t，J=7.93Hz，1H) ，8.04 (m，1 H ) o LC— MS (滯留時間：〗.8 5 7分）， MSm/z476(MH+)。 -659- (656) (656)200403993 步驟2 :
將（1R，2S) —（1 一環丙院擴醯一胺鑛基—2 —乙燦 基一環—丙基）—胺基甲酸氫氯酸鹽（10.2毫克，0.0382 毫莫耳）’ DIEA (0.022毫升，0.127毫莫耳）及偶合試 劑HOBt ( 5.8毫克，0.03 82毫莫耳）及HBTU ( 14.5毫克 ’ 0.0382毫莫耳）加至1— (2 —甲氧鑛胺基一 3，3—二 甲基一丁醯）一4— (6 —噻吩—3-基一吡啶—2 一基氧基 甲基）—D比咯陡—2-殘酸 （15毫克，0.0254毫莫耳） 之乙腈（5毫升）溶液中。再將溶液於室溫下攪拌過夜。 而後將其濃縮，以水淸洗及以乙酸乙酯萃取兩次。繼而將 結合之有機層以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮。再 將其藉製備- HP LC柱予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之 黃色薄膜狀物（化合物3 5 3 ) 。（ 6毫克，2 9 %產率）
NMR ( CD30D，400MHz ) 5 1 · 0 0 — 1 · 0 6 ( m，1 1 H ),1 .2 0 ( m 5 2 H ) ，：1.36 (dd，J=9.29，5.38Hz，1H) ，1.86 (dd，J = 8.07Hz ^ 5.38Hz，1 H ) ， 2.07 (m，1 H ) -660- (657) 200403993 ，2.16-2.25 (m，2H) ，2.87— 2.99 (m，2H) ，3.54( s，3H) ，3.87—3.99 (m，2H) ，4.31— 4.44(m，4H) ，5.11 ( dd，J= 10.27，1.46Hz，1 H ) ，5.28 ( d，J = 17.12Hz，1 H ) ，5.70(m，1 H ) ，6.67(d，J=8.31Hz， 1 H ) ，7.33 (d，J = 7.34Hz ^ 1 H ) ，7.44 ( dd ^ J 二 4.89, 2.93Hz ^ 1 H ) ，7.63— 7.70 (m，2H ) ，7.99 (m，1H ) 〇 L C — M S (滯留時間：2 · 7 7 0分）， MSm/z688(MH+)。 實例3 5 4 :化合物3 54之製備
个 化合物354 化合物3 5 4係藉遵循實例3 47之反應圖，惟使用實例 3 5 2中間體9代替步驟1中之實例3 46中間體6及使用苯 基腦酸代替步騾1中之3 -噻吩腦酸而製得。 -661 - (658) 200403993 步驟1 :
將苯基腦酸（6.7毫克，0.06 8 8毫莫 膦）鈀（2.4毫克，0.00212毫莫耳）及石 ，0 · 1 2 7毫莫耳）加至中間體9 ( 2 0毫克 )之二甲基甲醯胺（1毫升）溶液中。再 1 1 〇 °C下加熱過夜。而後過濾及以甲醇淸 濃縮，再藉製備HP LC予以純化，即得黃 12毫克，49%產率） LC— MS (滯留時間 ：2.733分）。 MS m / z 4 7 0 ( ΜΗ + )。 耳），肆（三苯 炭酸鉋（41毫克 ，0.0423毫莫耳 將反應混合物於 洗。繼而將濾液 色油狀產物。（ -662 - (659) (659)200403993 步驟2 :
化合物354 將（1R，2S ) ( 1 -環丙烷磺醯一胺羰基—2〜乙燒基 —環一丙基）一胺基甲酸氫氯酸鹽（8.2毫克，〇〇3〇8毫 莫耳）’ DIEA ( 0·018毫升，0.1 02 8毫莫耳）及偶合試劑 HOB t ( 4.7毫克，0.03 08毫莫耳）及HBTU ( 1丨.7毫克， 0.0 3 08毫旲耳）加至1— (2 —甲氧端胺基一3，3 —二甲 基一 丁醯）一 4一 （6—苯基—D比D定—2 —基氧基甲基）一 吡咯啶_ 2 —羧酸（12毫克，0.0206毫莫耳）之乙腈（5 毫升）溶液中。再將溶液於室溫下攪拌過夜。而後將其濃 縮，以水淸洗及以乙酸乙酯萃取兩次。繼而將結合之有機 層以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮。再將其藉製備 一 HP LC柱予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之白色固狀物 (化合物354) 。（1.5毫克，9%產率） 】H NMR ( CD30D，400MHz ) J 1 · 〇 〇 - 1 · 〇 7 ( ηι，1 1H )，1.20(m，2H) ，1.36( m，lH) ，1.85(m，lH)， 2.09 (m，lH) ，2.17— 2.25(m，2H) ，2.87— 3.00 ( m ，2H) ，3.52(s，3H) ，3.84-4.00 (m，2H) ，4.33- -663 - (660) 200403993 4.44 ( m ^ 4H ) ，5.11 (dd，J=10.27，1·71Ηζ，1H)， 5.28 (d，J 二 17.12，1.22Hz，1 H ) ，5.70( m，1 H )， 6.7 1 (d，J = 8.3 1Hz ^ 1H ) ，6.78 (m，1H ) ，7，34- 7.44(m，3H) ，7.74(m，lH) ，7.95(m，lH) ，8·01 (d，J= 8·31Ηζ，1H)。 LC 一 MS (滯留時間：3.5 5 3分）， MS m/ z 6 82 ( MH+ )。 實例3 5 5 :化合物3 5 5之製備
个 化合物355 化合物3 5 5係藉遵循實例3 4 7之反應圖，惟使用實例 3 5 2中間體9代替步驟1中之實例3 46中間體6及使用3 一呋喃腦酸代替步驟1中之3 -噻吩腦酸而製得。 -664 - (661) 200403993 步驟1 :
苯膦）鈀（2.4毫克，0.002115毫莫耳）及2M碳酸鈉溶 液（0.064毫升，0.127毫莫耳）加至中間體9(20毫克 ，0.042 3毫莫耳）之二甲基甲醯胺（1毫升）溶液中。再 將反應混合物於U 〇 °C下加熱2天。而後過濾及以甲醇淸 洗。繼而將濾液濃縮，再藉製備HPLC予以純化，即得黃 色油狀產物。（7.0毫克，29%產率）
步驟2 :
將（1R，2S ) ( 1 —環丙烷磺醯一胺羰基—2 —乙烯基 -665- (662)200403993 — 環 一丙 基）— -胺 基甲酸氫氯酸鹽 (4.4 毫 克，0.0163 毫 耳 )， DIEA (0.0 09 5 毫升，0.05 44 毫莫 耳）及偶 合試 劑 HOBt (2.5毫克 ，0.0163 毫莫耳）及 HBTU ( 6·2 毫克 0. 0 163 毫莫耳） 加至上示羧酸（ 6.0毫克 ，0.0109 笔旲 耳 ) 之乙 腈（5 毫 升）溶液中。再 將溶液於 室溫下攪 拌過 夜 〇 而後 將其濃縮 ，以水淸洗及以 乙酸乙酯 萃取兩次 。繼 而 將 結合 之有機層 以鹽水淸洗，於 硫酸鎂上 乾燥並予 濃縮 Ο 再 將其 藉製備- HPLC柱予以純 化，即得 三氟乙酸 鹽形 式 之 黃色 薄膜狀物 (化合物3 5 5 ) 。（1.5 毫克，1 8 %產 率 ) ]H NMR ( CD： ;0D，400MHz ) (5 0.98 - 1.07 ( m 5 1 1 Η ) ， 1.20 (m， 2H ： > ，1.3 5 ( dd，J 二 9.54， 5.87Hz， 1Η) ， 1 . 86 ( dd，J : -8. 07Hz，5.62Hz， 1 Η ) ，2 .0 6 ( m， 1Η) ， 2 · 15 — 2.25 ( m ， 2H ) > 2.85 - 2, .9 8 ( m， 2H ) ，3· 55 ( S : ，3H ) ，3.89 (m i，1H ) ，3.95 ( m，1H ) ，4.28 - 4.42 ( m ，4H ) ，5 .11 (dd，J - 10.27 ，1.71Hz ，：1 Η )， 5.28 ( dd，J : =17.1 2， 1.22Hz，1 H )， 5.69 ( m ，1 Η )， 6.63 ( d ，J - 8.07H Z J 1H ) ，6.90 ( m ，：l H )， 7·16 ( d 9 J ^ 7. 33Hz， 1H ) ，7.53(m，lH)， 7.63 ( m ，：1 Η )， 8.08 (s ， 1H)。 LC 一 MS (滯留時間：3·340分）， MS m/ z 672 ( MH+ )。 -666- (663)200403993 實例 3 5 6 :化合物3 5 6之製備
3 52 步 化合物3 5 6係藉遵循實例3 5 0之反應圖，惟使用實例 中間體9代替步驟1中之實例3 48中間體8而製得。 驟1 :
苯膦 毫克 莫耳 物於 過濾 )鈀（2.4毫克，0.002 1 2毫莫耳）及氫氧化鋇（40 ，0.127毫莫耳）加至中間體9(20毫克，0.0423毫 )之二甲基甲醯胺（2毫升）溶液中。再將反應混合 1 5 0 °C下，史密斯微波反應器中加熱3 0分鐘。而後 及以甲醇淸洗。繼而將濾液濃縮，再藉製備HP LC予 -667- (664) 200403993 以純化，即得棕色油狀產物。（13.0毫克，52%產率） ]H N M R(CD3OD，400MHz) (51.03 (s，9H) ，2·18 —2.25(m，2H) ，2.93(m，lH) ，3.55(s，3H)， 3.83 (m，1H) ，3.98 (m，1H) ，4.34 (s，1H) ，4.38 (m，2H) ，4.58(dd，J=8.05，5.14Hz，1H) ，6.63(
d，J=8.07Hz，1 H ) ，7.07 ( dd，J = 4.89 ^ 3.67Hz，1 H )，7.33 (d，J = 7.34Hz ^ 1 H ) ，7.42 (d，J = 5.14Hz ^ 1 H ) ，7.60 - 7.66 ( m，2H )。 L C 一 M S (滯留時間：3 · 3 9 3分）， MS m/ z 476 ( MH+ )。 步騾2 :
个 化合物356 將（1R，2S) (1 —環丙院擴酿—胺擬基一 2 —乙；)¾基 —環一丙基）一胺基甲酸氫氯酸鹽（7.8毫克，0.0293毫 莫耳），DIEA ( 0.017毫升，0.0975毫莫耳）及偶合試劑 HOBt(4.5 毫克，0.0293 毫莫耳）及 HBTU(11.1 毫克， 0.0293毫莫耳）加至1— (2 —甲氧羰胺基—3，3 —二甲 - 668 - (665) 200403993 基一丁醯）—4一（6 —噻吩一 2-基一吡啶—2—基拿 基）—吡咯啶一 2 -羧酸（1.1 · 5毫克，0.0 1 9 5毫莫：g 乙腈（5毫升）溶液中。再將溶液於室溫下攪拌過呑 後將其濃縮，以水淸洗及以乙酸乙酯萃取兩次。繼市 合之有機層以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮。 其藉製備- HP LC柱予以純化，即得三氟乙酸鹽形另 白色固狀物（化合物3W) 。（8.5毫克，54%產率） ]H NMR ( CD3OD，400MHz ) (50.99 - 1.06 (m )，1.21 (m，2H) ，1.36 (dd，J=9.54，5·38Ηζ， ，1.86(dd，J=8.07Hz，5.62Hz，1 H ) ，2.06(m， ，2.15—2.25 (m，2H) ，2.87— 2.99 (m，2H) ，3 s，3H) ，3.89(m，lH) ，3.96(m，lH) ，4.30- (m，4H) ，5.11 (dd，J=10.51，1.71，Hz，lli 5.28 (dd，J 二 17.11，1.22Hz，1 H ) ，5.70 (m，1 1 6.62 (d，J 二 8.07Hz，1 H ) ，7.07 (dd，J=4.89，3 ，1H) ，7.33 ( d，J = 7.59Hz，1 H ) ，7.42 ( d 4.89Hz ^ 1H ) ，7.60— 7.66 ( m，2H)。 LC— MS (滯留時間：1.96 7分）， MSni/z 688 (MH+) 〇 i基甲 F )之 〔。而 丨將結 再將 :之灰 ，1 1 Η 1Η) 1H) • 54 ( -4.44 [)， I )， • 66Hz ，J = -669« (666)200403993 實例3 5 7 :化合物3 5 7之製備
FmocHN, νΛ^〇η Boc I] Ο 吡咯啶 ch3cn
ΧνΛ^〇η + Boc Ip Ο % HN
Cl
Pd2dba3, BINAP NaOt-Bu,甲苯 步驟1
HOBt, HBTU DIEA, CH3CN
n-V0H Boc Tl O
二噚烷
步驟3
HOBt, HBTU DIEA, CH3CN
670 - 200403993 (667) 步驟1 :
將5滴吡咯啶加至（2S，4R ) Fmoc — 4 一胺基_ boc — D比咯卩定—2-殘酸（400毫克，0.844毫莫耳） 腈（1 5毫升）溶液中。再將反應混合物於室溫下攪 小時。而後將其濃縮再置於高度真空下以得粗製4 _ —1 一 boc — D比略D定一2 —殘酸。在另一圓底燒瓶內 Pd2dba3(40毫克，5%莫耳）及消旋—BINAP(56毫 10%莫耳）之溶液於氮下，於脫氣甲苯（8毫升）中 室溫下攪拌1小時。繼而將1 -氯基異喹啉（2 1 6毫 1.326毫莫耳）及特丁醇鉀（340毫克，3.536毫莫耳 入，再將反應混合物攪拌3 0分鐘。繼而將4 -胺基-boc —吡咯啶-2 -羧酸加入並將反應混合物於迴流下 1小時。而後將水加入以令反應中止，再將水性層分 並通過濾紙中過濾。繼而濃縮，再藉製備- H PL c予 化，即得三氟乙酸鹽形式之偶合產物。（1 6 5毫克’ 產率）
1H NMR ( CD30D，400MHz ) 5 1.44 ( m，9H 2.5 1 - 2.74 ( m ^ 2H ) ，3.64(m，1H) ，4.01 (m， ，4.49( m，1H) ，4.64(m，lH) ，7.30(d，J=6. -1 -之乙 拌3 胺基 ，將 克， ，於 克， )加 - 1 - 加熱 離出 以純 40% )， 1H ) 85Hz -671 - (668) (668)200403993 ，1H) ，7.58(d，J=6.85Hz，lH) ，7.79(m，lH) 7.91-7.99 (m，2H) ，8.56(d，J=8.56Hz，lH) 〇 LC— MS (滯留時間：1.7 0 7分）， MSm/z358(MH+)。 步驟2 :
將（1R，2S ) ( 1 —環丙烷磺醯一胺羰基一 2 —乙烯基 一環一丙基）—胺基甲酸氫氯酸鹽（97毫克，0.366毫莫 耳），DIEA ( 0.2 5 5毫升，1.464毫莫耳）及偶合試劑 HOBt ( 5 6毫克，0.366毫莫耳）及 HBTU(13 9毫克， 〇 · 3 6 6毫莫耳）加至4 —(異喹啉—1 一基胺基）一吡咯啶 —1，2 —二羧酸1—特丁酯（115毫克，0.244毫莫耳）之 乙腈（1 〇毫升）溶液中。再將溶液於室溫下攪拌過夜。 而後將其濃縮，以水淸洗及以乙酸乙酯萃取兩次。繼而將 結合之有機層以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮以得 黃色油狀物。再將其藉製備- HPLC柱予以純化，即得三 氟乙酸鹽形式之黃色固狀物（112毫克，67%產率）。 ]H NMR ( CD3〇D ? 400MHz ) <5 1.05 ( m ’ 2H) ’ 1.20(m，2H)，1.40 - 1·48(ηι，10Η) 8.19，5.50Hz，]Η) ，2.23( m，lH) ’2·39(ηι’1Η) (669) 200403993 ，2.50(m，1H) ，2.93(m，1H) ，3.65( m 4.08 (m，lH) ，4.33(t，J=7.09Hz，lH) ，4 1H ) ，5.12 ( d，J = 10·27Ηζ，1H ) ，5·29 丨 17.12Hz，1H) ，5'74(m，1H) ，7.31 (d，J = 1 h ) ，7.60(d，J=7.〇9Hz，1 H ) ，7.80 ( m
793— 8.00 (m，2 H ) ，8.56(d，J=8.19Hz，1H LC— MS (滯留時間：2.02 3分）， MSm/z570(MH+)。 步驟3 : ，1H )， • 69 ( m， :d，J = 6.85Hz， ，1 Η )， ) °
化合物357 令2一（1 一環丙烷磺醯胺羰基一 2-乙烯基 胺基甲醯）一4 一 （異喹啉一1 一基胺基）一吡略 羧酸特丁酯（31毫克，0.04 5 3毫莫耳）溶於4N 一卩惡丨兀液（1 · 5毫升）中並於室溫下攪拌2小時 ί谷齊！1蒸發以得雙氫氯酸鹽形式之黃色油狀物。將 —L— 白胺酸（11.5毫克，0.0498毫莫耳） 〇·047毫升’ 0.272毫莫耳）及偶合試劑HOBt (] ’ 0·068 毫莫耳）及 hbtU(25_8 毫克，0.068 毫 環丙基一 _ D定一1 — 氫氯酸之 。而後將 N — b 〇 c ，DIEA ( ί〇·4毫克 莫耳）加 * -673 - (670) (670)200403993 至此雙氫氯酸鹽之乙腈（5毫升）溶液中。再將溶液於室 溫下攪拌過夜。而後將其濃縮，以水淸洗及以乙酸乙酯萃 取兩次。繼而將結合之有機層以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾 燥並予濃縮以得黃色油狀物。再將其藉製備- HPLC柱予 以純化，即得灰白色固狀終產物（化合物3 5 7 ) 。（ 9毫 克，29%產率） ]n NMR ( CD3OD，400MHz ) δ 0.98 ( m ^ 2Η )， 1.05 (s，9Η) ，1.20(m，2Η) ，1.36— 1.43 (m，10H)
，1.84(m，lH) ，2·10— 2.30(m，2H) ，2.52(m.lH )，2.90(m，lH) ，4.07( m，lH) ，4.17—4.27(m， 2H) ，4.47(m，lH) ，4.79(m，lH) ，5.07(d，J = 9.29 Hz，1 H ) ，5.24 ( d ^ J=16.87Hz，1 H ) ，5.72 (m， 1 H ) ，6.62(m，lH) ，6.98(d，J=6_llHz，lH)， 7.47 (m，1H) ，7.62(m，1H) ，7.69(d，J=8.07Hz， 1 H ) ，7.84(d，J=5.87Hz，1 H ) ，8.20(d，J=8.56Hz ，1 H )。 LC — MS (滯留時間：2.043分）' MS m/ z 6 8 3 ( MH+ )。 段落H : 供段落H用之LC 一 MS狀況 柱：（方法 A) - YMCODSS7C183.〇x50 毫米 (方法 B) - YMC ODS— A S7 C18 3·〇χ50 毫米 (方法 C) — Xterra S7 C18 3·〇χ50 毫米 -674· (671) (671)200403993 (方法 D) — YMC Xterra ODS S7 3·〇χ50 毫米 (方法 E) - YMC Xterra ODS S7 3.0x50 毫米 (方法 F) — YMC ODS— A S7 C18 3.0x50 毫米 (方法 H) - Xterra S7 3·〇χ50 毫米 (方法 I) — Xterra S7 C18 3.0x50 毫米 (方法 G) — YMC C18 S5 4·6χ50 毫米 (方法 J) — Xterra ODS S7 3.0x50 毫米 (方法 K)— Xterra ODS— A S7 C18 3.0x50 毫米 梯度：1 〇 〇 %溶劑 A / 0 %溶劑B至0 %溶劑 A /
1 〇 〇 %溶劑B 梯度時間分鐘（A，B，D，F，G，H，I) ; 8分 鐘（C，E ) ; 4分鐘（J ) ; 3分鐘（K ) 逗留時間：1 分鐘（A，B，D，F，G，Η，I，J，K ) ;2 分鐘（C，Ε ) 流速：5毫升/分鐘（A，B，C，D，E，F，G) 流速：4毫升/分鐘（J，K ) 檢測器波長：2 2 0 η m。 溶劑A : 1 0%甲醇/ 90%水/ 0.1 %三氟乙酸 溶劑B : 10%水/ 90%甲醇/ 0.1%三氟乙酸。 實例3 7 0 :化合物3 7 0之製備 -675 - (672) 200403993
35中所述之方法製得 步驟1 : 將（1R，2S) / (1S，2R) — 1 —胺基—2 -乙烯基 烷羧酸乙酯氫氯酸鹽（2。54克，12毫莫耳）之乙腈 毫升）溶液以二異丙基乙胺（9·5毫升，67毫莫耳） (4R) — （2—甲氧羰基一 7 —甲氧基D奎啉一 4一合氧 —S -脯胺酸](5.9毫克，13.2毫莫耳），及TBTU ( 克，12.21毫莫耳）之乙腈（50毫升）溶液處理。再 應混合物攪拌1 4小時並予濃縮。令溶於乙酸乙酯中 留物重覆地以水性碳酸氫鈉，鹽水淸洗，乾燥（硫酸 ，及濃縮。再將餘留物於Biotage 65Μ柱（乙酸乙酯 烷：4 5 — 1 0 0 % )上予以純化，即得2 · 0克（5 2 % ) 固狀之高Rf之立體異構體（Boc — P2[ ( 4R) -（ 2 — 羰基一 7 —甲氧基喹啉—4 —合氧基）—S-脯胺酸]一] 1 R，2S Vinyl Acca )酸乙酯： 】HNMR (甲醇一d4) 5ppml.24(t，J=7.02Hz )，1·38( ηι，11Η) ，：l.76(m，lH) ，2.21(m，l -676- 環丙 (70 ，[ 基） 3.89 將反 之餘 鎂） /己 白色 甲氧 P1 ( ，3H H) (673) (673)200403993 ，2.4 5 ( m，1 Η ) ，2 · 7 1 ( m，1 Η ) ，3 · 9 2 ( m，2 Η )， 3.96(s，3H) ，4.0 3(s，3H) ，4.1 6(q，J=7.22Hz，
2H ) ，4.42(m，lH) ，5.10(m，lH) ，5.30(m，lH )，5.4 4 ( s，1 H ) ，5 · 7 7 ( m，1 H ) ，7.2 7 ( d，J = 9.16Hz， 1H) ，7.48(s，lH) ，7.52(s，lH) ， 8.05( s，1 H )。 反應圖2
步驟2 : 將〇°C下之實例3 7 0步驟1之高Rf產物{Boc — P2[( 4R) — （2 —甲氧羰基一7 —甲氧基D奎啉—4 —合氧基）一 S—脯胺酸]—PI (1R，2S Vinyl Acca) COOEt}之甲醇 / 四 氫呋喃（1 / 1，1 3 · 2毫升）溶液以1 · ON水性氫氧化鈉（ 5.5毫升，5.5毫莫耳）處理，攪拌1小時，藉加入乙酸 中和。再將溶劑於真空中移除。繼而令餘留物再溶於四氫 呋喃/二氯甲烷（1 / 1，1 5 0毫升）中，乾燥（硫酸鎂） -677 - (674) (674)200403993 並於真空中濃縮以得產物，其乃直接用於下一步驟中。 LC 一 MS (滯留時間：1.53方法〇)。 MS m/ z 5 7 0 (M++1)。 步驟3 : 將新鮮製備之重氮甲烷（30毫莫耳）之乙醚（80毫 升）溶液加至0 °C下之實例3 7 0步驟2產物（設定爲5 · 4 毫莫耳）之四氫呋喃（3 5毫升）溶液中。再將反應混合 物於此溫下攪拌0.5小時，而後於室溫下攪拌1 8.5小時 。將氮成泡吹入反應混合物中1小時後，將溶液於真空中 移除。令再溶於乙酸乙酯（1升）中之餘留物以飽和水性 碳酸氫鈉（2 x 2 00毫升），鹽水（100毫升）淸洗，再予 乾燥（硫酸鎂）。繼而將溶劑於真空中移除’即得3 . 1 0克 (兩步驟得9 7 % ): LC 一 MS (滯留時間 ：3.06，方法J)。 MS m/z 594 (M++1)。 步驟4 : 將2毫升48%氫溴酸加至0°C下之實例3 70步驟3產 物（3.03 克，5.10 毫莫耳）{Boc— P2[(4R) — (2 —重 氮乙醯一7 —甲氧基D奎啉—4 一合氧基）—S—脯胺酸]—P1 (1R，2S Vinyl Acca) COOEt}之四氫呋喃（110 毫升）溶 液中。再將混合物攪拌1小時，令其分界於乙酸乙酯（ 5 00毫升）與飽和水性碳酸氫鈉（1 00毫升）間。繼而將 -678 - (675) (675)200403993 乙酸乙醋層分離出，乾燥（硫酸鎂）。再將溶劑移余，貞卩 得產物（3 · 1 2克，9 5 % )： LC — MS (滯留時間 ：1.56，方法D)。 MS m / ζ 648 ( Μ + + 1 ) MS m/ ζ 646 ( Μ— — 1 )。 步驟5 : 將實例370步驟4產物（1.0克，1.54毫莫耳）{B〇c 一 P2[(4R) — （2 —溴乙醯—7—甲氧基喹啉—4 一合氧基 )—S —脯胺酸]一 PI (1R，2S Vinyl Acca) COOEt}以異丙 基硫脈（〇·365克’ 3.09毫旲耳）之異丙醇（57晕升）液 處理2小時，而後將溶劑移除。將溶於水性1 0N氫氯酸 (30毫升）及乙酸乙酯（200毫升）中之餘留物藉加入 1 . 0N水性氫氧化鈉以調整pH至7。再將水性層以乙酸乙 酯（2 X 1 0 0毫升）萃取，而後將結合之萃取液乾燥（硫酸 鎂），濃縮。再將餘留物於Biot age 4 0 + M柱（乙酸乙酯 —己烷：3 0 — 1 0 0 % )上予以純化，即得即時供下一步驟 用之87〇晕;克（84%)產物。 步驟6 : 將實例370步驟5產物（0.250克，0.375毫莫耳） {Boc - P2[ ( 4R ) 一 [2 -（2 —異丙胺基噻唑一4 一基）—7 一甲氧基喹啉一 4 一合氧基]—S —脯胺酸]—PI ( 1R，2S Vinyl Acca) COOEt}以 4N 氫氯酸 / 二噁烷（2.5 毫升， -679- (676) (676)200403993 1 〇毫莫耳）處理2 · 5小時，再於真空中濃縮。而後將N -甲基嗎啉（0.206毫升，1.87 5毫莫耳）之二甲基甲醯胺 (3 毫升）液，N— Boc— L- tert —白胺酸（0.117 克， 0.506毫莫耳），及HATU(0.192克，0.506毫莫耳）加 至餘留物中。繼而將混合物攪拌過夜，再令其分界於乙酸 乙酯與pH4 · 0緩衝液間。而後將乙酸乙酯層以水，水性碳 酸氫鈉淸洗’乾燥（硫酸鎂）及濃縮。再將餘留物於
Biotage 40M柱（甲醇一二氯甲烷·· 〇— 8%)上予以純化 ，即得0.2 8 9克（9 9 % )產物： L C — M S (滯留時間：2 · 5 3，方法Κ )。 MS m/ ζ 779 ( Μ ++1 ) 步驟7 ·· 將氫氧化鋰（0.068克，2.86毫莫耳）加至實例370 步驟6產物（274毫克，〇.352毫莫耳）b〇CNH—P3(L —t— BuGly) — {[2— (2 —異丙胺基噻唑 _4 一基）—7 — 甲氧基喹啉一4 —合氧基]—S一脯胺酸} 一 pi ( 1R，2S Vinyl Acca) COOEt丨之四氫呋喃（1〇·6毫升），甲醇（2·6毫升 )，及水（5 · 3鼋升）懸浮液中。再將反應混合物攪拌2 4 小時，調整至PH6，將有機溶劑於真空中移除。繼而將水 性餘留物酸化至PH4，再重覆地以二氯甲烷萃取。而後將 結合之有機溶劑乾燥（硫酸鎂），及於真空中濃縮，即得 2 5 5毫克（95% )期望產物： L C — M S (滯留時間：2.5 8，i=r 达 rΛ -680 - (677)200403993 MS m / z 7 5 1 ( M + + 1 )。 反應圖3
步驟8 : 將CDI(0.024克，0.15毫莫耳）及實例370 ¾ 產物（0.0683 克，0.09 毫莫耳）BOCNH— P3 (L BuGly ) 一 {[2 — （2 —異丙胺基噻唑一 4 —基）一7 — 基D奎啉—4 —合氧基]—S —脯胺酸} 一 PI ( 1R，2S Acca ) COOH}之四氫呋喃（2毫升）溶液迴流60分 再令其冷卻至室溫。繼而將環丙烷磺醯胺（0.022 0.18毫莫耳）其後純DBU(0.027毫升，0.18毫莫耳 入。再將反應攪拌過夜，以乙酸乙酯稀釋及以PH4.0 液淸洗，乾燥（硫酸鎂）及濃縮。再將餘留物藉製 HPLC(0 — 100% 溶齊！J B )及於 1000//^4製備一丁1^ 來自 Analtech，20x40公分）上予以重覆地純化， 0 · 0 0 3 2克（4 % )淺黃色泡沬狀之期望產物（化合物 ): LC— MS (滯留時間 ：1.71，方法I)。 MS m/ z 8 5 4 ( Μ ++1 )。 》驟Ί -t - 甲氧 Vinyl 、鐘， 克， :)加 緩衝 備— 盤（ 即得 I 370 -681 (678) 200403993 實例3 7 1 :化合物3 7 1之製備
步驟3 pph3, DIAD
HCI H2N
步驟1 : 將三苯膦（12.82克，48.9毫莫耳）及DIAD ( 8·80 克，42.13毫莫耳）加至已冷卻至〇°C之N — Boc-順式— L — 4 一羥基脯胺酸甲酯（1 〇克，4 0.7毫莫耳）及7 一氯 基晴啉一 4 一醇（8·73克，49.0毫莫耳）之四氫呋喃（ 2 0 0毫升）溶液中。再令混合物徐緩加溫至室溫迥夜，攪 拌共30小時。而後令混合物溶於乙酸乙酯（8 00毫升） 中，以1N水性氫氯酸，5 %水性碳酸鉀（3 X 1 〇 〇毫升） ，鹽水（2 X 1 0 0毫升）淸洗並予乾燥（硫酸鎂）及濃縮。 再將餘留物於Biotage 65M柱上（甲醇—二氯甲烷：〇 — 1 0 % )予以純化，即得1 0 · 5 7克（6 8 % )玻璃狀期望產物 ]n NMR ( CDC1 a ) 5 1.40(s，9H) ^ 2.33-2.42 (πι -682 - (679) 200403993 ，1H) ，2.61-2.72(m，lH) ，3.75(s，3H) ，3 m，2H) ，4.45— 4.59( m，lH) ，5.13(m，lH)， —6.64(m，lH) ，7.41(dd，J=9，2Hz，lH) ，7 d，J=2Hz，1 H ) ，8.03 (d，J=9Hz，1 H ) ，8.67 - (m，1 H ) o L C — M S (滯留時間：1 · 3 9，方法D )， MSm/e407(M+ + l)。 步驟2 : 將水性IN氫氧化鈉溶液（44.5毫升，44.5毫莫 加至已冷卻至 〇 °C之實例 3 7 1步驟1產物（1 0.5 7 26·0毫莫耳）{Boc— P2[(4R) —（7—氯基喹啉一」 氧基）—脯胺酸甲酯]之甲醇（8 0 0毫升）溶液中。6 後將混合物加溫至室溫，攪拌過夜，使用1 . 0N水性 酸將pH調整至pH7。繼而將溶液濃縮直至只有水層 爲止，使用6N水性氫氯酸將pH調整至4，再令混合 覆地以乙酸乙酯（3 X 5 0 0毫升）分界。將結合之有機 燥（硫酸鎂）及濃縮，即得10.16克（100% )白色 物。 4 NMR(DMSO— d6) (51.32，1.34(兩個（幾 構體）9H) ，2·31— 2.40(m，lH) ，2·58— 2.69 (
1 Η ) ，3.65—3.81 (m，2H) ，4.33— 4.40 (m，lH 5.34(m，1Η) ，7·10— 7.11 (m，1H) ，7.57( d
9Hz，lH) ，7.98(s，lH) ，8.09— 8.14(m，lH 91 ( 6.6 1 98 ( 8.7 1 耳） 克， —合 小時 氫氯 留下 物重 層乾 固狀 何異 m ， )， J - )， -683 - (680) (680)200403993 8.75(d，J=5Hz，lH) ，12.88 (brs，lH) 13CNMR ( DMSO — d6 ) (5 2 7.8 2，3 5.84，5 1 .52， 57.75，76.03，7 9.33，102.95，119.54，123.86，126.34 ，1 2 7.24，134.49，1 49.3 2，1 5 2.8 8，1 5 3.2 5，1 5 9.0 8， 173.74 〇 LC — MS (滯留時間：1 .48，方法D )， MSm/e393 (M+ + l)。 步驟3 : 將HATU(6.92克，18.2毫莫耳）加至實例371步驟 2產物（5.11克，13毫莫耳）{Boc - 4(R) — (7 —氯基 D奎啉—4 -合氧基）—脯胺酸}，v i n y 1 A c c a之氫氯酸鹽（ 3 · 4 8克，1 8 · 2毫莫耳）（以1 : 1之非對映異構體混合物 形式存在（1R,2S/1S，2R，其中環丙基羧乙基團乃與乙烯 基部分同側）及N -甲基嗎啉（7 · 1毫升，6 5毫莫耳）之 二甲基甲醯胺（3 0毫升）溶液中。再將混合物攪拌3天 。而後將反應混合物以乙酸乙酯（1 8 0毫升）稀釋再以 pH 4.0緩衝液（3 X 1 00毫升）分界。繼而將有機層以飽和 水性碳酸氫鈉（2 X 5 0毫升），水（2 X 5 0毫升），及鹽 水（2 X 5 0毫升）淸洗。再將有機溶液乾燥（硫酸鎂）及 濃縮。而後令餘留物於Biotage 40M柱上（乙酸乙酯—己 烷：5〇至100% )予以純化以得2.88克以非對映異構體 混合物形式存在之產物。再將此混合物使用Biotage 6 5M 柱（甲醇一乙酸乙酯：0 %至9 % )予以部分分離，即得 •684- (681) (681)200403993 最初洗提出之高Rf異構體Boc— NH— P2[,(4R) — (7 — 氯基D奎啉—4 一合氧基）一 S —脯胺酸]一 PI ( 1R5 2 S vinyl acca P 1 部分）一COOEt。 】HNMR(CDC13 / 甲醇一d4) (51.16(t，J二 7Hz， 3H ) ，1.35(s，9H) ，1.37-1.43 (m，1H) ，1.76 — 1.84 (m，1H) ，2.06— 2.11 (m，1H) ，2.35-2.45 (m ，1H) ，2.63 (m，1H) ，3.72-3.93 (m，2H) ，4.02 —4.15(m，lH) ，4.33-4.40 (m，lH) ，5.06(d，J = 9Hz，1H) ，5.16(m，1 H ) ，5.24(d，J=17Hz，1H)
，5·63— 5.70 (m，1H) ，6.74(m，1H) ，7.39(dd，J = 9，2Ηζ，1Η) ，7·74 — 7.78 (m，lH) ，7.89(d，J = 2Hz，lH) ，7.97 (d，J = 9 Hz- 1 H ) ，8.60 (d，J - 5Hz ，1 H )。 4 NMR (甲醇一d4，60/40 幾何異構體）51.24(t ，J= 7Hz，3H ) ，1.39，1.43 ( 2s，9H，ratio 4 ： 6 )， 1.71-1.74 (m，0.4H) ，178-1.81(m，0.6H) ，2.18 —2.23(m，lH) ，2.65— 2.69 (m，0.4H) ，2.71—2.76 (m，0.6H) ，3.88— 3.96 (m，2H) ，4.11—4.18 (m， 2H ) ，4.39— 4.45 (m，lH) ，5.09-5.13 (m，lH)， 5.28— 5.33 (m，1H) ，5.37(m，1H) ^ 5.73-5.81 (m ，1 H ) ，7.05 (d，J=5Hz，1H ) ，7.53 (d，J 二 8.9Hz， 1H) ，7.92(s，7H) ，8.12(d，J=8.9Hz，lH) ，8.70 (d，J = 5Hz，1H) 〇 L C 一 M S (滯留時間：1 · 5 4，方法A )， •685- (682) (682)200403993 MS m/e 530 (M+ + l)。 將其餘物料（約1.66克，24% )與大量富含低Rf異 構體之溶離份混合。
化合物371 步驟4 : 令實例 3 7 1步驟 3產物（0.6 5克，1 · 2 2毫莫耳） {Boc - P2[ ( 4R ) — (7 - 氯基喹啉—4 —合氧基）一 S — 脯胺酸]—PI ( 1R，2S Vinyl Acca - C02Et ) }溶於 4N 氫 氯酸/二噁烷（4.5毫升，1 8毫莫耳）中並於室溫下攪拌 1小時。而後將反應混合物濃縮，粗製產物乃直接用於下 一步驟中： LC 一 MS (滯留時間：0.94，方法A)， MSm/z430 (M++l)。 步驟5 : 將HBTU ( 0.56克，1.47毫莫耳）於室溫下加至實例 (683) 200403993 371 步驟 4 產物（1.22 毫莫耳）{NH2— P2[(4R) — (7 — 氯基π奎啉一 4 —合氧基）—S-脯胺酸]—P1(1R，2S Vinyl Acca )-COOEt 之雙氫氯酸鹽}，N— BOC— L— tert —白 胺酸（BOC L— tBuGly ) ( 0.3 4 克，1 .4 7 毫莫耳），二異 丙基乙胺（1.0毫升，5.74毫莫耳），N -羥基苯並三唑 單水合物（H0BT · H20 ) ( 0.22克，1 .47毫莫耳）之二 氯甲烷（1 5毫升）懸浮液中。再將反應混合物攪拌過夜 ，以二氯甲烷（50毫升）稀釋，以PH4.0緩衝液（2 x20 毫升），飽和水性碳酸氫鈉（5 0毫升），鹽水（5 0毫升 )淸洗，乾燥（硫酸鎂）及濃縮。繼而將餘留物於 Biotag e 40M柱上（乙酸乙酯一己烷：15至60% )予以純 化，即得6 0 7毫克（7 7 % )泡沫狀產物。 H NMR(CDC13 —甲醇一d4) 5 1.00(s，9H) 1.19 7Hz，1 Η ) • 30 ( s，9H ) ，：l .38 ( s， 1 Η ，1.78— 1.83 (m，1 H ) ，2.01— 2.46(m，2H) ，2.73 2.82 (m，lH) ，3·96— 4.03 (m，lH) ，4.04(d，J = 1 0Hz，1 H ) ^ 4.11 ( q 7Hz，2H ) 4.42 ( d 12Hz，1 H ) ，4.68— 4.73 ( ηι，1H) ，5.09— 5.13 (m， 1 H ) ，5·23— 5.31(m，2H) ，5.6 7 — 5.79 (m，lH)， 6.78 (d，J=9Hz，1 H ) ，7.38 ( d ^ J=9Hz，1 H ) ，7.70 (s，lH) ，7.96(s，lH) ，8.08(d，J=9Hz，lH)， 8.68 ( d，J二 5Hz，1H )。 LC — MS (滯留時間：1.64，方法A)， MSm/z 643 (M++l)。 - 687 - (684) (684)200403993 步驟6 : 將氫氧化鋰（62毫克，2.60毫莫耳）加至實例371 步驟5產物（207毫克，0.32毫莫耳）{BOCNH— P3 (L — t - BuGly ) — P2[(4R) — ( 7—氯基喹啉—4 一合氧基） —S —脯胺酸]一 pi (1R，2S Vinyl Acca ) — C02Et}之四 氫呋喃（14毫升），甲醇（2毫升）及水（8毫升）懸浮 液中。再將反應混合物攪拌一天，調整至中性pH，再於 真空中濃縮直至僅留下水性層爲止。繼而將所得水性餘留 物藉加入1.0N水性氫氯酸酸化至PH = 4.0，再以固態氯化 鈉飽和。而後將此水性混合物以乙酸乙酯（3 X 6 0毫升） 重覆萃取，再將結合之有機溶劑乾燥（硫酸鎂）及於真空 中濃縮，即得107毫克（54% )白色固狀產物{800>^〜 P3 ( L - t- BuGly ) - P2[ ( 4R ) — (7 —氯基 D 奎啉一4 —合 氧基）—S —脯胺酸]—Pl(lR，2SVinylACca ) — C02H} ο
1 H NMR ( CDC 1 3 ) 5 1.06 ( s，9H ) ，1.23 ( 2s，9H )，1.31—1.43 (mlH) ，1.63 — 1.70 (m，11H) ，1·85
—1.89(m，ih) ，2.19( m，1H) ，2.65— 2.78(m，1H )，4.03-4.10 (m，lH) ，4.18—4.21 (m，lH) ^ 4.55 -4.62 ( m ^ 1H ) ，5.03— 5.12 (m，lH) ，5.23— 5.31( m，lH) ，5·51(ηι，1Η) ，5·88— 5.95 (m，lH) ^ 7.12 (m，1H) ，7·47— 7·50(ιώ，1H) ，7.96(m，1H)， 8.26(d,J=9Hz,lH) ，8.75(d，J=5Hz，lH)。 -688- (685) (685)200403993 LC— MS (滯留時間：1.46，方法A)， MSm/z615(M++l) 〇 步驟7 : 將羰基二咪唑（CDI) ( 17毫克，〇」〇毫 笑2耳）加至 實例371步驟6三肽酸（0.04 5 3克，〇.〇74 &〜 Η 笔吴耳） {BOCNH- Ρ3 ( L- t- BuGly ) - P2[ ( 4R ) 一 （7—氯基 喹啉—4 —合氧基）—S -脯胺酸]—pi ( ir，2S Vinyl Acca )—C Ο 2 Η }之四氫D夫喃（4毫升）溶液中。再將所得產物 迴流4 5分鐘，繼而冷卻至室溫。將環丙基磺醯胺（0 · G 1 3 克，〇 · 1 〇毫莫耳）一次地加入，其後將純1，8 -二氣雜 [5.4.0]十一碳一7—烯（〇31〕） （ 0.01 5 毫升，〇· 1 0 毫莫耳 )加入。再將反應攪拌1 8小時，以乙酸乙酯（2 〇 〇毫升 )稀釋，以p Η 4.0緩衝液（3 X 3 0毫升），水（2 χ 3 0笔1 升），鹽水（3 0毫升）淸洗，乾燥，再使用一個2 0 χ 4 Q 公分 1000//M Analtech製備—TLC盤（甲醇一二氣甲太70 :0 - 2 % )予以純化，即得泡沬狀期望產物（化合物371 )(0.040 克，76% )。 】HNMR50.95- 1.23 (m，4H) ，：1.03(s，9H) ’ 1.19 (s，9H)，1·40- 1.43 ( m，lH)，：l.85(dd’J二 8 ，5Hz，lH)，2.12- 2.20(m，lH)，2.43(m，lH) ’ 2.82 (m，lH)，4.07- 4.19 (m，2H)，4.51 - 4.57( m ，2H)，5.07(d，J=10Hz，lH)，5.25(d，J=l7Hz’ 1H ) ，5.85( m，lH) ，5.48(s，lH) ，7.〇9(d’J二 -689- (686) (686)200403993 5Hz，1 Η ) ，7.45 ( d ^ J=9Hz，1 H ) ，7.92 (m，1 H ) 8.20(d，J=9Hz，lH) ，8.72(d，J=5Hz，lH)； LC - MS (滯留時間 ：1 . 5 2，方法B )， MS m / z 7 18 (M++1)。 HRMS m/z ( M + H) C4】H51N5S〇9 之計算値； 7 1 8.2 6 7 7 實測J f直 7 1 8.26 74 ° 實例3 72 :化合物3 72之製備
化合物372 反應圖1
步驟 將 TMSCN(7.06 毫升，56.41 毫莫耳）力Π L— tert — -690- (687) (687)200403993 白胺酸（2克，1 5.2 5毫莫耳）之乙腈（5 0毫升）溶液中 ，再攪拌1 5分鐘。而後將反應混合物加熱至7 5 t 3 0分鐘 。再將氯甲酸環戊酯（2.83克，19.06毫莫耳）加至反應 混合物中，而後將反應混合物於8 0 °C下加熱過夜，繼而 於真空中濃縮。再將餘留物以甲醇（40毫升）處理，攪 拌10分鐘及於真空中濃縮。而後將餘留物調整至pH 8.5 ，再以乙醚（2 X 2 0 0毫升）萃取。繼而將水性層酸化至 pH3並以二氯甲烷（2 x 2 00毫升）萃取。再將結合之萃取 液乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。而後將餘留物由最小 量之乙醚/己烷中予以再結晶，即得3.48克（94% )產 物： iH NMR(5 0 0MHz，甲醇一d4) 5ppml.00(s，9H ) ，：1·59(ηι，2Η) ，1.73(m，4H) ，1.84(dd，J=5.95 ，3·20Ηζ，2Η) ，3.98(s，lH) ，5.02(m，lH)。 步驟2: 將HB T‘U ( 5 1 2毫克，1 . 3 5毫莫耳）加至實例3 7 1步 驟4產物（530.1毫克，1·04毫莫耳）{P2[(4R) -（7 —氯基喹啉—4 —合氧基）—S —脯胺酸]—Pl( 1R，2S Vinyl Ac ca ) — COO Et之氫氯酸鹽}，3 72步驟1產物（ 328毫克，1.35毫莫耳）{(L) — 2-環戊氧羰胺基一 3, 3—二甲基一丁酸}，110 81：(146毫克，1·〇8毫莫耳）， 及二異丙基乙胺（0.7 55毫升，4.32毫莫耳）之二氯甲烷 (7毫升）溶液中。再將反應混合物攪拌過夜並令之分界 •691 - (688) 200403993 於二氯甲烷與ρ Η 4 · 0緩衝液間。繼而將二 飽和水性碳酸氫鈉淸洗，乾燥（硫酸鎂） 留物於Biotage 40Μ柱上（乙酸乙酯—石 )予以純化，即得6 4 0毫克（9 2 % )產物 4 NMR (甲醇一d4) 5 PPml.02 ( s， ，4H) ，1.56(m，10H) ，2.19(q，J = 2.41 (m，1H) ，2.70(dd，J=14.19， 4.01 ( dd，J = 11.90，3.05Hz，1H ) ，4· 4.20 (s，lH) ，4.53(m，lH) ，4.62( (d，J = 10·38Ηζ，1 H ) ，5.26(d，J=1 5.47 (m，1H) ，5.77(m，1H) ，7.07( 1H) ，7.47(m，1H) ，7·94(ηι，1H)
8.85Hz，1 H ) ，8.72 (d，J=5.49Hz，1 H LC — MS (滯留時間：1.71，方法B ) MS m / z 655 ( M+ + 1)。 步驟3 : 三肽酸係遵循實例3 7 0反應圖2之步 戊氧幾基一 NH — P3 ( L — tert — BuGly)— 一氯基喹啉一 4 一合氧基）—S —脯胺@
Vinyl Acca ) — COOEt}代替實例 370 步 〇 修飾：使用〇 · 6 3 6克（〇 · 9 7毫莫耳） 產物，可得0.424克（69%產率）。 氯甲烷層以水， ，濃縮。..再將餘 己烷：35-100% 〇 9 Η ) ^ 1.26 ( m :8·75Ηζ，Η )， 8.09Hz，1Η )， 1 3 ( m，2H )， m，1 H ) ，5 · 0 9 7.09Hz，1 H )， d，J=5.49Hz， ，8.20 ( d 5 J = )° 驟7，惟使用環 P2[ ( 4R ) 一（ 7 度]一 PI ( 1R，2S 驟6產物而製得 實例3 7 2步驟2 -692 -· (689)200403993 產物：
資料：NMR (甲醇一d4) 5ppml.02(s，9H)， 1.57(m，llH) ，2.14(q，J=9.03Hz，lH) ^ 2.46 ( m ，1 H ) ，2.68(m，1 H ) ，4.02 (dd，J=ll.89，3.11Hz ，1 H ) ，4.19(m，1 H ) ，4.50( d，J=26.35Hz，1 H ) ，4.64(t，J=8.42Hz，lH) ，5.04(m，lH) ^ 5.24 ( d ，J=17.20Hz，lH) ，5.44(s，lH) ，5.87(m，lH)， 7.05(d，J=5.12Hz，lH) ，7.48(m，lH) ，7.92( m， 1 H ) ，8.18(d，J=8.78Hz，lH) ，8.71(d，J=5.49Hz ，1 H )。 L C — M S (滯留時間：2.3 2，方法A )， M S m / z 6 2 7 ( Μ + + 1 ) 反應圖2
步驟 4 : 將羰基二咪唑（0.021克，0·13毫莫耳）及實例 372 步驟 3 產物（0.058 克，0.09 毫莫耳）{BOCNH— P3 (L — t - BuGly ) - P2[ ( 4R ) — ( 7 —氯基喹啉—4 —合氧基） -693 - (690) (690)200403993 —S —脯胺酸]一 PI ( 1R，2S Vinyl Acca ) — C02H}之四氫 呋喃（2毫升）溶液迴流4 0分鐘，再令其冷卻至室溫。 而後將共0.016克（0.13毫莫耳）環丙烷磺醯胺其後純 DBU (0.019毫升’ 0.13毫莫耳）溶液加入。再將反應攪 拌過夜，繼而以乙酸乙酯（100毫升）稀釋及以PH4.0緩 衝液淸洗兩次，乾燥（硫酸鎂），濃縮，再於三個來自 Analtech 之 10〇〇#Μ 製備—TLC 盤上（20x40 公分，以 5 0 %至0 %至2 %甲醇之二氯甲烷液接續洗提）予以純化 ，即得27.3毫克（40% )產物（化合物3 72 ): 】H NMR (甲酉学一（Ι4) δ ppm0.94 ( m 5 2Η ) ，1.02 ( s ，9H )， 1.14( m，1H ) ，1.49(m，llH) ，1.86(m， 1 H ) ，2· 1 4 ( m ，1 H )， 2 • 49 ( m，1 H ) ，2.68 ( dd ’ J — 13.89， 7. 48Hz， 1H )， 2. 78 ( m，1 H ) ，4.0 8 ( m，1 H ) ，4.22 ( s， 1 H )，4. 5 5 (m ， 2H ) ，5·05 ( d ， J = 10.07Hz， 1 H ) ，5.22 ( d ，J = 1 7.09Hz ，1 H ) ，5.46 ( m ，1 H )， 5.86 ( m，1 H ) ， | 7.07 ( d，J = =5.19Hz 5 1 H )， 7.46 ( d， J- 8.55Hz ^ 1H ) ，7.91 ( s ， 1 H ) ，8.18(d，J =8.85Hz ，1 H ) ，8.72 ( d ，J = 5 . 1 9 H z， 1 H )。 L C — M S (滯留時間 1 1 . 5 2，方法 I ) MS m/z 730 (M+ + 1) o 694- (691) 200403993 實例3 7 3 :，化合物3 7 3之製備
反應圖1
步驟5 HC1/二哼烷 /0,
HCI
Q \ HCI 步驟1 : 將（TC下之2—胺基一 4 一甲氧基乙醯苯（4.45克， 26.94毫莫耳）之二氯甲烷（100毫升）溶液以環丙烷羰 基氯（3.1毫升，33.68毫莫耳），二異丙基乙胺（19毫 升，107.8毫莫耳）及4 —二甲胺基吡啶（0.780克，6.4 毫莫耳）處理。再將反應混合物於室溫下攪拌過夜及於真 空中濃縮。繼而將溶於二氯甲烷（5 0 0毫升）中之餘留物 以水性1N氫氯酸，水，水性碳酸氫鈉淸洗並予乾燥（硫 -695 - (692) (692)200403993 酸鎂）。再將溶劑於真空中移除，而後將固狀餘留物以乙 酸乙酯/己烷（1 / 1 )處理，即得.產物（5 · 3 5克，8 5 % ) 】H NMR (甲醇一d4) (5ppm0.94(m，4H) ^ 1.69( m，J=3.97Hz，lH) ，2.60(s，3H) ，3.84(s3H)， 6.69 (d，J = 7.93Hz ^ 1 H ) ，7.98 (d，J=8.85Hz，1 H ) ，8.23 ( s，1H )。 步驟2 : 將實例3 7 3步驟1產物（5· 35克，22.72毫莫耳）{ 環丙烷羧酸（2-乙醯—5 —甲氧基—苯基）一醯胺}及特 丁醇鉀（5.4 5克，4 8.6毫莫耳）之特丁醇（1 3 0克）溶液 迴流6小時。再將反應混合物冷卻，倒至冰冷緩衝液中並 調整至pH7，再予過濾。繼而將固狀收集物由甲醇/乙醚 中予以再結晶，即得產物（1克，2 0 % )： NMR (甲醇—d4) (5ppm0.96(m，2H) ，1.15( m，2H) ，1.94(m，lH) ，3.87(s，3H) ，5.86( m， 1H) ，6.93(m，2H) ，8.04(d，J=8.85Hz，lH ) 步驟3 : 將實例3 7 3步驟2產物（0.93克，4.32毫莫耳）{2 一環丙基一 7—甲氧基一 D奎啉一 4 —醇}及DEAD (1.50克 ’ 8 · 6毫莫耳）之四氫呋喃（2 5毫升）溶液於3 0分鐘期 間加至〇°C下之N — Boc — L — 3 —羥基脯胺酸（1.06克， -696- (693) (693)200403993 4.32毫莫耳）及二苯膦（2.27克，8.64毫莫耳）之四氫 咲喃（2 5毫升）溶液中。再將反應混合物攪拌過夜及濃 縮。繼而將餘留物藉Biotage 4〇4·Μ柱（乙酸乙酯—己院 :2 0 — 6 5 % )予以純化兩次，即得1 · 7 4克（9 0 % )產物 LC_ MS (滯留時間：2·56，方法j )， MS m/ ζ 44 3 ( Μ ++1 ) 〇 步驟4 : 將氫氧化鋰（〇 · 7 3克，3 0毫莫耳）加至實例3 7 3步 驟 3 產物（1.70 克，3.86 毫莫耳）（BOC— (4R) -（2 一環丙基一 7 —甲氧基一喹啉一 4 一合氧基）—S -脯胺酸 甲酯）之四氫呋喃（9 1毫升），甲醇（1 8.2毫升）及水 (2 7毫升）懸浮液中。再將反應混合物攪拌丨6小時，調 整至PH6，再將有機溶劑於真空中移除。繼而將餘留物酸 化至P Η 4，再以乙酸乙酯（4 x丨〇 〇毫升）萃取。而後將結 合之有機萃取液乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得 1.64 克（100%)產物： 】H NMR (甲醇一d4) (5ppml.32(m，13H) ，2.37( m，2H) ，2·7 1(ηι，1Η) ，3.86(m，lH) ，3.95(s，
3 Η ) ，4.l4(m，1H) ，4.43(m，1H) ，5，41 (s，1H )，6.65(s，ih) ，7.19( m，lH) ，7.30(m，lH)， 8.02 ( dd，J 二 12.63，9.33Hz，1H ) 〇 -697- (694) (694)200403993 步驟5 : 令實例3 7 3步驟4產物（1 .61克，2.7 9毫莫耳） {Boc - P2{ v 4R ) — [2 —環丙基—7 -甲氧基D奎啉—4 —合 氧基]—S —脯胺酸}— PI ( 1R，2S Vinyl Acca ) - COOEt} 溶於氫氯酸/二噁烷（1 5毫升；6 0毫莫耳）中，再於室 溫下攪拌3小時。而後將反應混合物濃縮並與無水四氫呋 喃共沸，即得產物（1 · 5 8克，1 〇 〇 % ): L C 一 M S (滯留時間 ：2 · 1 2，方法Κ )。 MSm/z 566 (M++l)。 反應圖2
步驟6 : 將HBTU ( 1.28克，3.36毫莫耳）加至實例3 7 3步驟 5產物（1.58克，2.79毫莫耳）P2{(4R) — [2 —環丙基 一 7 —甲氧基喹啉—4 一合氧基]一 S —脯胺酸} 一 pi ( 1R，2S Vinyl Acca) — COOEt之雙氫氯酸鹽}，二異丙基乙胺（ 1.65 毫升，9.25 毫莫耳），N一 BOC— L— tert— 白胺酸（ 0.775克，3.35毫莫耳），N-羥基苯並三唑單水合物（ H0BT · H2〇 ) (0.515 克，3·36 毫莫耳）之二氯甲烷（13 毫升）懸浮液中。再將混合物攪拌1 4小時並令其分界於 乙酸乙酯與ΡΗ4.0緩衝液間。而後將乙酸乙酯層乾燥（硫 酸鎂），濃縮。繼而將餘留物於Biotage 40 + Μ柱上（乙 -698- (695) (695)200403993 酸乙酯—己烷：20— 100%，其後甲醇）再更進一步藉20 x40 公分 1000/zM Analtech 製備一 TLC 盤.（甲醇一二氯 甲烷2 % )予以純化，即得1 .4克（6 3 % )產物： 】HNMR (甲醇一d4) 5ppml.04(s，9H) ，1.20( m
，5H) ，1.28(s，9H) ，1.39(m，2H) ，1.69(m，lH )，2.19(m，2H) ，2.36(m，lH) ，2.63(dd，J = 13.54，7.68Hz，1H) ，3.90(s，3H) ，4.08( m，4H) ，4.19 (d，J=11.34Hz，1 H ) ，4.47 (d，J 二 11.71Hz， 1 H ) , 4.56(t，J=8.60Hz，1 H ) ，5.08(m，1 H )， 5.24 (m，lH) ，5.39(s，lH) ，5.78(m，lH) > 6.56 (s，1 H ) ，6.96(dd，J=9.15，2·20Ηζ，1H ) ，7.21 ( d ，J = 2.56Hz ^ 1 H ) ，7.97(d，J = 9.15Hz » 1H ) 〇 LC一 MS (滯留時間：2.34，方法K)， MSm/z679(M+ + l)。 步驟7 : 將氫氧化鋰（0.491克，20·4毫莫耳）加至實例373 步驟 6 產物（1·28 克，1·89 毫莫耳）Boc— NH— P3(L—t —BuGly) — P2[(4R) — (2 —環丙基一 7 -甲氧基D奎啉 —4 —合氧基）—S—膊 fe:酸]—P1(1R，2S Vinyl Acca ) 一 COOEt之四氣D夫喃（93毫升），甲醇（23毫升）及水 (4 5毫升）懸浮液中。再將反應混合物攪拌1 8 . 5小時， 調整至P Η 4，並將有機溶劑於真空中移除。而後將餘留物 以乙酸乙酯（5 X 1 0 0毫升）萃取，再將結合之有機溶劑乾 -699 ‘ (696) (696)200403993 燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，即得1 · 1 7克（97 % )期 望產物： 4 NMR (甲醇一d4) 5ppml.04(s，9H) ，1.24(s
，9H) ，1.27(m，3H) ，1.42( m，2H) ，1.68(dd，J
= 8.05，5·12Ηζ，1H) ，2.17(m，lH) ，2.33(m，lH )，2.47(m，lH) ，2.66( ni，lH) ，3.95(s，3H)， 4.09 (m，2H) ，4.51 (d，J=11.71Hz，1H) ，4.59(t ，J=8.60Hz，1H) ，5.07(m，1H) ，5.26(m，1H)， 5.52 (s，lH) ，5.85(m，lH) ，6.69(s，lH) ^ 7.10 (dd，J=9.15，2.20Hz，1 H ) ，7.27 (d，J=2.20Hz， 1 H ) ，8.10(d，J=9.15Hz，lH)。 L C — M S (滯留時間：2.2 1，方法K )， MSm/z651(M+ + l)。 反應圖3
步驟8 : 將羰基二咪唑（0.0 5 8克，0.3 44毫莫耳）及實例373 步驟 7 產物（0.160 克，0.246 毫莫耳）{Boc— NH— P3 ( L - tert - BuGly ) - P2[ ( 4R ) — (2 —環丙基—7 —甲氧 基D奎啉一 4 一合氧基）一 S -脯胺酸]一 PI ( 1R, 2 S Vinyl Acca ) 一 COOH}之四氫呋喃（2毫升）溶液迴流60分鐘 -700- (697) 200403993 ’再令其冷卻至室溫。而後將環丙烷磺醯胺（0.041克， 0.344毫莫耳）其後純dBU(0.051毫升，0.344毫莫耳） 溶液加入。再將反應攪拌24小時，繼而令反應混合物分 界於ρΗ4·0緩衝液與乙酸乙酯間。再將有機層乾燥（硫酸 鎂），濃縮，再藉製備—HPLC(0— 100%溶劑Β)予以 純化，即得0 · 0 8 6克（4 6 % )產物（化合物3 7 3 ):
1 H NMR ( TR1FLUOROACET1CAC1D - D) δ p p m 1.0 4 (s，9H) ，1.21(m，16H) ，1·41(ηι，1Η) ，：1.87( dd，J=8.05，5.49Hz，1 H ) ，2.26 (m，3H ) ，2.61 ( dd ，J=12.99，6.77Hz，lH) ，2.93(m，lH) ，3.92(s，
3H ) ，4.09( m，lH) ，4.21(m，lH) ，4.49(m，2H )，5.11(d，J=11.71Hz，lH) ，5:2 7(d，J=17.20Hz
，1H) ，5.46(s，lH) ，5.76( m，lH) ，6.62(m，2H )，7.01 ( dd，8.97，2.0 1Hz » 1H ) ，7.23 ( d，J = 2.56Hz，1H ) ，8.00 (d，J 二 8·78Ηζ，1 Η )。
實例3 74 :化合物3 74之製備
-701 - (698)200403993 反應圖1 步驟1
Ph20, 250 °C 步驟2
選擇性再結晶
步驟5 HBTU;DIPEA H0BT.H20 CH2CI2
高Rf異構體 用於其餘序列中
步驟 1 : 將美壯氏（Meldrum’s)酸（75毫克，518毫莫耳） ，及甲酸三甲酯（6 0克，5 6 5毫莫耳）加至間位一甲氧苯 胺（5 8克，4 7 1毫莫耳）之8 0 0毫升乙腈溶液中。再將非 均勻之混合物迴流2小時。而後將溶劑於真空中移除，將 甲醇（3 0毫升）加入，繼而將所得沉澱物過濾及以10 — 1 5毫升甲醇淸洗。添加甲醇/過濾之步驟乃重覆對濃縮 母液進行。再將所得之結合固狀物乾燥（約20 torr，45 °C過夜），即得117.6克（90% )中間體5 - [( 3 -甲氧 基苯基一胺基）甲提]一 2，2 -二甲基一 [1，3]二II惡焼一 4,6 —二酮。 -702 - (699) (699)200403993 步驟2 : 將108.7克（392毫莫耳）5— [(3 —甲氧基本基—月女 基）甲撐]一 2，2 —二甲基—[1，3]二噁烷一 4，6 —二酮 於30分鐘期間分成數份地加至已加熱至25(TC之苯醚（ 5 0 0克）溶液中。再將混合物加熱另1 5分鐘，冷卻至室 溫，以己烷（8 00毫升）稀釋及將所得漿液攪拌過夜。繼 而將己烷傾析出，令固狀餘留物溶於迴流下之6 0 0毫升甲 醇中’冷卻至室溫，再將所得固狀物過濾及以最小量之二 氯甲烷淸洗。而後遵循類似之再結晶步驟，即得共20.73 克（3 0 % )淡棕色固狀之7 —甲氧基喹啉一 4 一醇。 1H NMR (甲醇一d4 ) 53.87 (s，3H) ，6.23d，J =
7.3Hz，1Η ) ，6.68 (d，J=2.4Hz，1 H ) ，6.96 (dd，J = 2·4Ηζ，1Η) ，8.11(4，J=9Hz，lH)； LC 一 MS (滯留時間：0.77，方法D )， MS m/ z 1 76 ( M+ + 1 )。 步驟3 : 將DEAD(17.36克，99.7毫莫耳）及7 —甲氧基I]奎 啉一 4一醇（8.73克，49.8毫莫耳）之四氫呋喃（700毫 升）溶液於45分鐘期間加至已冷卻至0°C之N — Boc-順 式一 L一 4一羥基脯胺酸甲酯（12.24克，49.8毫莫耳）及 三苯膦（26.14克，99.7毫莫耳）之四氫呋喃（200毫升 )溶液中。再令混合物徐緩加溫至室溫過夜，於真空中濃 - 703 - (700) 200403993 縮。繼而將餘留物於Biotage 65M柱上（甲醇—乙酸乙酯 :〇 — 10% )予以純化，即得12.78克（64% )無色玻璃 狀產物： 】H NMR(CDC13) 51.36 (s，9H) ^ 2.26-2.35 (m，lH) ，2.57-2.68 (m，lH) ，3.71(s，3H)， 3.7 5 - 3.92 ( m ^ 2H ) ，3.86，3.87(兩個 s (幾何寒構 體）3H) ，4.41—4.53 (m，lH) ，5.09(m，lH)，
6.52(d， J=5.5Hz， 1H) ， 7.06 — 7.09 (m， 1H) ， 7.24 -7.26 ( m ^ 1 H ) ，7.94(d，J=9.1Hz，1H) ，8·5〇 — 8.56 (m，1H)； L C — M S (滯留時間：1 · 3 4，方法D )， MS m/ e 403 ( M+ + 1 )。 步驟4 :
將氫氧化鉀（4.0克，167毫莫耳）之150毫升水溶 液加至實例3 7 4步驟3產物（8.5 4克，2 1 · 2毫莫耳） {BOC— N—P2[(4R) — (7 —甲氧基D奎啉一 4 —合氧基） 脯胺酸甲酯]之6 0 0毫升5 : 1四氫呋喃/甲醇溶液中。再 將混合物攪拌過夜，使用6N水性氫氯酸將pH調整至 pH 7，而後將溶液濃縮直至僅留下水層爲止。繼而使用 I N水性氫氯酸將餘留物調整至p Η 4，將氯化鈉加入以使 混合物飽和，因產物爲水性可溶，故繼而重覆地先以乙酸 乙酯後以四氫呋喃分界。再將結合之有機層乾燥（硫酸鎂 )及濃縮，即得8 .1 8克（9 9 % )白色固狀之產物。 -704 - (701) (701)200403993 hNMRCCDCh —甲醇一d4) 51.42(s，9H)， 2.40— 2.49 ( m，1H) ，2.68—2.77 (m，1H) . 3.88 (m，2H) ，3.94(s，3H) ，4.41-4.53(m，iH)， 5.32 (m，1 H ) ，6.86— 6.92 ( m，1H ) ? 7.21 (dd5 J = 9，2Hz，1H) ，7.30(d,J=2Hz，lH) ，8.〇5— 8·10 (m，1H ) ，8·62 ( d，J= 6Hz，1H ); LC 一 MS (滯留時間：1.20，方法A)， MSm/z 389 (M+ + l)。 步驟5 : 將5· 27克（13.9毫莫耳）HBTU加至實例374步驟4 產物（4.5 0克，11.60毫莫耳）{Boc - 4 (R)〜（7 -甲 氧基_啉一 4一合氧基）一脯胺酸}，2.66克（13.9毫莫 耳）vinyl Acca之氫氯酸鹽（以1 : 1之非對映異構體混 合物形式存在（1R，2S/1S，2R，其中環丙基羧乙基團乃與 乙烯基部分同側），1 〇毫升（5 7.4毫莫耳）二異丙基乙 胺，及2.13克（13.9毫莫耳）N-羥基苯並三唑單水合物 (HOBT . H20 )之150毫升二氯甲烷溶液中’再將混合 物攪拌過夜。而後將溶液以200毫升二氯甲烷稀釋再以 pH4 · 0緩衝液（2 X 5 0毫升）分界。繼而將有機層以飽和 水性碳酸氫鈉（2 X 5 0毫升），水（2 X 5 0毫升），及鹽 水（2 X 5 0毫升）淸洗。再將有機溶液乾燥（硫酸鎂）， 濃縮，而後使用B i 〇 t a g e 6 5 Μ柱（以〇 一 9 %甲醇/乙酸乙 酯洗提）予以純化以得最初洗提出之骞構體（2.21克，共 -705- (702) (702)200403993 36% ) ，BOC— NH— P2[(4R) — (7 -甲氧基 D 奎啉一4 — 合氧基）—S —脯胺酸]—PI ( 1R，2S vinyl acca ‘PI 部分） —COOEt，其後1.13克（19%)純質低Rf異構體BOC — N Η — P 2 [ ( 4 R ) — ( 7 —甲氧基D奎琳—4 —合氧基）一S 一 脯胺酸]—PI ( 1S，2R Vinyl Acca P1 部分）—C02Et。有 關 BOCN — P2[(4R) — (7—甲氧基D奎啉一 4—合氧基） —S —脯胺酸]—P1(1R，2S ) — ( Vinyl Acca ) — COOEt 方面之資料： ]H NMR ( CDC13 ) 5 1.16(t，J=7Hz，3H) ，1.35 (s，9H) ，1.37— 1.47(m，1H) ^ 1 .74 - 1 .8 8 ( m ^ 1 H ) ，2.04—2.13 (ηι，1Η) ，2·32— 2.46 (m，lH)， 2.58— 2.69 (m，1H ) ，3.76(m，1H ) ，3.87(s， 3H ) ，4.02—4.13 (m，2H) ，4.30-4.44 (m，lH)， 5.05— 5.19( m，2H) ，5.24(d，J=17Hz，1 H ) ，5.63 —5.71 (m， 1H) ，6.61(m，lH) ，7.07(dd，J=9， 2Hz，1 H ) ，7.22 (d，J=2Hz，1 H ) ，7.76-7.83 (m^ 1 H ) ，7.92 (d，J=9Hz，1 H ) ，8.50 ( d ^ J=5Hz， 1 H )。 L C — M S (滯留時間：1 · 3 8，方法A )， MSm/z526(M+ + l)。 -706 - Λ ί . (703) 200403993 反應圖2
步驟6)4N HC1/二哼烷 CDI, DBU,及 環丁基磺醯胺 、步驟7 ) ΗΑΤυ; NMM，CH2CI2
个 化合物374 步驟6 :
令全部實例374步驟5產物（1.35克，2.90毫莫耳 )BOC— P2[(4R) — (7 —甲氧基D奎啉一4 一合氧基）一S
—脯胺酸]—P1(1R，2S Vinyl Acca ) — COOEt}溶於 4N 氫氯酸/二噁烷（1 5毫升，60毫莫耳）中，再於室溫下 攪拌 2.5小時。而後將反應混合物於真空中濃縮，即得 1.3克（100% )棕褐色固狀產物，其乃直接用於下一步驟 dju 〇 ]H NMR (甲醇一d4) 51.25 (t，J=7Hz，1H)， 1.47— 1.52(m，1 H ) ，1.78(dd，J二 8，5Hz，1 H )， 2.21-2.32 (m，1 H ) ，2.5 5 - 2.64 ( m ^ 1 H ) ，2.99 ( dd ，J=15，7Hz，lH) ，3.96(s，2H) ，4.06(s，3H)， 4.14 (q，J=7Hz，2H ) ，4.69— 4.75 (m，1 H ) ，5.13( d，J=10Hz，1 H ) ，5.33 (d，J 二 17Hz，1 H ) ，5.71- 5.83 (m，lH) ，5.89( m，lH) ，7.44(m，lH) ^ 7.49 -7.52 (m，1H) ，8.51— 8.55 (m，1H) ，8.94— 8.96( -707 - (704) 200403993 m，1 Η ); 13CNMR (甲醇一d4) (5 14.62，23 ，36.97 ， 41.03 ， 52,42 ， 57.11， 60.1： 1 00.06， 1 0 3.0 7， 117.02， 118.53 ， 1 34.74， 143.15， 1 46.75， 1 66.62， 171.18 〇
LC — MS (滯留時間：0.95，方法E MSm/z 426 (M+ + l)。 步驟7 : 將HATU ( 1.55克，3·40毫莫耳） 6產物（1.3克，2.61毫莫耳）{NH2 — 一甲氧基喹啉一 4 一合氧基）一脯胺酸] Acca ) - COOEt ，雙氬氯酸，}，N - 胺酸（BOC L - tBuGly ) (0.94 克，4. 甲基嗎啉（1 · 7毫升，1 5 · 5毫莫耳）之 毫升）溶液中。再將反應混合物攪拌過 乙酯一四氫呋喃（3 0 0毫升）稀釋，以 X 5 0毫升），飽和水性碳酸氫鈉（5 0 毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂），再令 40M柱上（以15%至100%乙酸乙酯之 純化，即得0.702克（42% )泡沫狀之 t - BuGly ) 一 P2[(4R)—(甲氧基 D奎坤 s -脯胺酸]—P1 — C02Et。 •08 ， 30.89 ， 34.73 7，62.70，8 1 ·13， 122.70 ， 126.86 ， 167.71 ， 1 69.3 7 ， 加至實例3 74步驟 P2 — [4 ( R ) — (7 -PI ( 1R?2S Vinyl BOC — L — tert —白 25毫莫耳），N — 二甲基甲醯胺（20 i夜，以 7 5 %乙酸 p Η 4 · 0緩衝液（2 毫升），鹽水（5 0 餘留物於 Biotage 己烷液洗提）予以 BOCNH- P3 ( L-木―4 —合氧基）一 -708 - (705) (705)200403993 1HNMR(甲醇一d4)(5 1.06(s，9H)，1.22—l·32 (m，3 Η ) ，1 .2 8 ( s，9 Η ) ，1 .4 2 — 1 · 4 6 ( m，1 Η ) ’ 1 .73 (dd，J=8，5Hz，1 H ) ，2.19— 2.25 (m，1H)， 2.67— 2.72 (m，1 H ) ，3.9 5 (s，3H) ，4.03— 4.07 (m ，：IH) ，4.10 - 4.18(m，2H) ，4.20— 4.24 (m，1H) ，4.54(d，J=12Hz，1H ) ，4.60-4.63 (m，1 H )， 5.11(dd，J=l〇，2Hz，lH) ，5.28— 5.30(m，lH)， 5.43 (m，1H) ，5.76— 5.83 (m，1H) ，6.50(d’ 】二 9Hz，NH) ，6.93 ( d，J = 5Hz，1 H ) ，7.10 ( dd，J= 9 ，2Hz，lH) ，7.28( m，lH) ，7.99(m，lH) ，8.11( d，J=9Hz，1H ) ，8.62 (d 5 J— 5H); L C — M S m / z 6 3 9 (滯留時間：1 · 5 3，方法 D )， 步驟8 : 將氫氧化鋰（21 1毫克，8.80毫莫耳）加至實例374 步驟7產物（702毫克，1.1毫莫耳）{BOCNH— P3 ( L — t —BuGly) — P2[(4R) — (7 —甲氧基喹啉—4 一合氧基 )—S —脯胺酸]—P1(1R，2S Vinyl Acca) — C02Et}之四 氫呋喃（5 0毫升），甲醇（7毫升）及水（22毫升）懸 浮液中。再將反應混合物攪拌一天，酸化至中性pH，再 於真空中濃縮直至僅留下水性層爲止。繼而將所得水性餘 留物藉加入1 . 0N水性氫氯酸酸化至pH 4.0，再以固態氯 化鈉飽和。而後將此水性混合物以乙酸乙酯及四氫呋喃重 覆萃取，再將結合之有機溶劑以鹽水（5 0毫升）淸洗， -709- (706) (706)200403993 乾燥（硫酸鎂），過濾及於真空中濃縮，即得63 1毫克（ 92 % )固狀物 {BOCNH - P3 ( L -t —B u G1 y ) —P2[( 4R ) — ( 7 —甲氧基 喹啉一 4 一合氧 基 )-s - -脯 胺酸]一 PI ( 1 R ?2 S Vinyl A c c a ) — C02H}。 ]H NMR ( 甲醇一d4 ) 5 1 ·04 (s，9H ) ^ 1.22 (s， 9H ) ，1.34- 1 . ,3 9 ( m， 1H ) ，1 •67 ( dd ， J = 8，5Hz， 1 Η ) ，2.03 — 2. 13 ( m， 1 H ) ，2 • 43 — 2 · 49 (m，1H )， 2.67 -2.73( m ，1H ) ，3.96 ( s，3H ) ，4.00 - 4.05 ( m ，1 H )， 4. .15-4.2 1 ( m， 1 H ) ，4 .56 -4.62 ( m ， 2Η ) ，5.02 ( d ，J = 1 0Hz，1 H :) ，5.20 (d ，J 二 17Hz， 1 Η ) ，5.52 ( m，1 H ) ，5.87 — 5.99 ( m ， 1H )， 6.47 ( d ，J 二 8Hz 1 H )， 6.91 ( s J 1H ) ，7 .12 ( d， J = 5H z ，1H ) ，7 • 1 9 ( dd， J = 9， 2H; 乙，1H ) 5 7.3 1 ( d ，J = 2H z ，1H )， 8 . ,22 ( d， J = 9H z， 1H ) ，8 •72 ( d ， J - 5H z ，1 H )。 LC- MS ( 滯留時間 ：1.44 ’力 •法D) M S m / z 6 1 1 ( M+ + 1 ) ° 步驟9 : 將CDI ( 44.3毫克，0.27毫莫耳）加至實例3 74步驟 8三肽酸（0.120克，0.195毫莫耳）之四氫呋喃（2毫升 )溶液中，而後將所得溶液迴流60分鐘，再令其冷卻至 室溫。繼而將環丁基磺醯胺（0.03 7克，0.273毫莫耳） 一次地加入其後將純DBU ( 0.041毫升，0.2 7 3毫莫耳） -710- (707) 200403993 加入。再將反應攪拌24小時，將另外一當量； 丁基磺醯胺加入並將混合物再攪拌4 8小時。 50%四氫呋喃/乙酸乙酯（200毫升）稀釋及 之ρΗ4·0緩衝液（30毫升）淸洗，乾燥（硫 真空中濃縮。令餘留物溶於2毫升50%四氫 乙酯中，將75毫克（0.39毫莫耳）EDAC’ 〇·39毫莫耳）4 一二甲胺基吡啶，58微升（〇·: DBU及53毫克（0.39毫莫耳）環丁基磺醯胺 合物攪拌4天。再將餘留物藉一個1〇〇〇#Μ 備—TLC盤（20x40公分，以2%甲醇之二氯 )予以純化，即得2毫克（2 % )泡沫狀之期 物 3 74，BOCNH - Ρ3 ( L - t - BuGly ) - P2[( 一甲氧基喹啉一 4 一合氧基）一 S —脯胺酸]-VinylAcca ) — C0NHS02 —環丁烷： ]H NMR (甲醇一d4) 51.07，兩個 構體）9 Η ) ，：I · 2 0，1 · 2 1 (兩個s (幾何異構
1·41—ΐ·48(ηι，1Η) ，1.64 - "〇(m，HI 1·91 (m，2H) ，1·95- 2·11 (m，2Η) ’ (m，2H) ，2·40— 2.58 (m，2H) 5 2.72- 1 Η ) ，4.06(s，3H) ，4·12 - 4·17(ηι，2Η 4.38 (m，lH) ，4.58-4.62(m，lH) ’ (m，1H) ，5.16— 5.18 (m，1H) ，5.24- 1H ) ，5.69-5.76 (m，2H) , 7.40 - 7.46 (
8.35—8.40 (m，1H) ，8.92(d，J=?Hz，1H 之CDI及環 將混合物以 以鹽水飽和 酸鎂）及於 呋喃/乙酸 48毫克（ 39毫莫耳） 加入並將混 Analtech 製 甲烷液洗提 望產物化合 :4R ) - ( 7 -P 1 ( 1 R?2S s (幾何異 體）9H)， )，1 .72 — 2.23 - 2.37 2.75 ( m ， )，4.35 — 4.65 - 4.70 5.37 ( m， m，3 Η )， -711 - (708) (708)200403993 LC_ MS (滯留時間：1.58，方法B)， MSm/z 728 (M+ + l)。 實例3 7 5 :化合物3 7 5之製備
反應圖1
步驟1 : 將2 1 8毫克（9.0 8毫莫耳）氫氧化鋰之3 0毫升水溶 液加至實例3 74步驟5產物（7 94毫克，1.51毫莫耳）{ N - BOC - P2[ ( 4R ) — (7 —甲氧基D奎啉一 4 —合氧基）一 S—脯胺酸]—PI (1R，2S Vinyl Acca ) — C02Et}之 68 毫 升1 2 %甲醇/四氫呋喃溶液中，再將混合物攪拌1 6小時 >712- (709) (709)200403993 。而後藉加入6N水性氫氯酸將pH調整至中性，再予濃 縮直至僅留下水爲止，繼而將溶液藉使用水性1 N氫氯酸 以調整至pH4，而後以50%四氫呋喃一乙酸乙酯萃取（5 X 2 0 0毫升），再將結合之有機層乾燥（硫酸鎂）及濃縮 ，即得 752 毫克（100%)產物{N— BOC— P2[(4R)—( 7 —甲氧基喹啉—4 —合氧基）—S —脯胺酸]—PI ( 1R，2S Vinyl Acca ) — C02H}。 NMR (甲 醇一d4 ) ά 1.3 7- 1.43 ( m ，1 H ) 1.3 9 ( s，9H ) ，1 ·69 一 1.78 ( m ， ，1 H ) ，2.16 — 2.24 ( m ，1 H ) ，2.44 - 2.54 ( m，1 H )， 2.64 - 2.74 ( m ，1 H ) 3.89 一 3 _94 ( m，2H ) ，3.96 ( s : ，3H ) ，4.40 — 4.43 ( m ，1 H ) ，5.11 ( d ^ J = 1 0Hz，1 H ) ，5.3 1 ( d， J = 1 7Hz 1H ) 5 5.40 ( m，1 H ) ，5.79- 5 . 8 7 ( m ，1H ) 5 6.91 ( s ，1 H ) ，7.04 ( d，J = 6Hz ， 1H) 5 7.25 (dd， J =9.1， 2Hz， 1 Η ) ，7.29(m， 1 H ) ，8.09 (d，J -9.1Hz ，1 H ) 8.66 (d，J = 6Hz，1 Η )。 L C — M S (滯留時間：1 · 0 5，方法Η )， MSm/z498 (M+ + l) ο 步驟2 : 將實例3 7 5步驟1產物（3 9 9.5毫克，〇 . 6 6 8毫莫耳 ){ N— BOC— P2[(4R) — (7—甲氧基D奎啉一 4一合氧基 )—S —脯胺酸]—PI (1R，2S Vinyl Acca) — C02H}之四 氫呋喃（4毫升）溶液與CDI(434毫克，2·68毫莫耳） -713- (710) (710)200403993 迴流60分鐘，，再令其冷卻至室溫。繼而將環丙基磺醯胺 (406毫克’ 3.3 5毫莫耳）一次地加入其後將純DBU ( 0.5 0毫升，3 . 3 5毫莫耳）加入。再將反應攪拌！ 6小時， 以50%四氫呋喃/乙酸乙酯（200毫升）稀釋及以鹽水飽 和之ρΗ4·0緩衝液（2 χ40毫升）淸洗。繼而將有機層乾 燥（硫酸鎂），濃縮，再於Biotage 25Μ柱（甲醇之二氯 甲烷液，〇%至I5% )上予以純化，即得217毫克（54% )期望產物{N — B0C — P2[(4R) — (7 —甲氧基喹啉一 4 —合氧基）-S —脯胺酸]-PI ( 1R，2S Vinyl Acca ) - C0NHS02 —環丙烷： 】ΗΝΜΙΙ(甲醇一 d4) 51.01— l.l〇(m，2H) ，1.11 —1.18(m，lH) ，1.20— 1.27(m，lH) ，1.39-1.48 (m，lH) ，1.44(S，9H) ，1.87(dd，J=8，5Hz， 1 H ) ，2.01— 2.38(m，2H) ，2.57(dd，J=14，7Hz， 1 H ) ，2·91— 2.96(m，lH) ，3.83-3.92 (m，2H)， 3.94(s，3H) ，4.36-4.39(m，lH) ，5.11(d，J = 10Hz，1 H ) ，5.29 (d，J=17Hz，1H ) ，5.38 ( m 5 1H) ，5.74 — 5.81 (m，1H ) ，6.91 (d，J=5.5Hz， 1H ) ，7.20 ( dd，J = 9.2，2.4Hz，1H ) ，7.29 ( m， 1 H ) ，8.07(d，J=9.2Hz，lH) ，8.60(d，J=5.5Hz， 1 H )。 LC — MS (滯留時間：1.28，方法I)， MS m / z 601 (M4 + 1) 0 -714 … (711) (711)200403993 步驟3 : 令全部實例3 7 5步驟2產物（1 · 3 5克，2 · 9 0毫莫耳 ){BOC — P2[(4R) — （7 —甲氧基喹啉一 4 —合氧基）一 S —脯胺酸]—P1(1R，2S Vinyl Acca) — C0NHS02 —環丙 烷}溶於4N氫氯酸/二噁烷（4毫升，16毫莫耳）中， 再於室溫下攪拌2小時。而後將反應混合物濃縮，即得棕 褐色固狀之粗製產物，其乃直接用於下一反應中。 步驟4 : 令實例375步驟3產物{HN— P2[(4R) —（7-甲氧 基喹啉一 4 —合氧基）一 S -脯胺酸]一 P1(1R，2S Vinyl Acca ) — C0NHS02 -環丙烷，雙氫氯酸鹽}懸浮於 1〇毫 升二氯甲院中。再將N-BOC— L— tert —白胺酸（BOC L —tBuGly) (120 毫克，0.52 毫莫耳），HOAT(30 毫克 ，0·20毫莫耳），二異丙基乙胺（0.29毫升，1.65毫莫 耳）.’及HATU( 160毫克，0.43毫莫耳）於室溫下加至 此混合物中。而後將反應混合物攪拌1 6小時，以5 0 %乙 酸乙醋一四氫咲喃（300毫升）稀釋，以鹽水飽和之 pH4 · 0緩衝液（3 X 5 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及濃 縮。再將餘留物藉I s c 〇 3 5克柱（以〇 %至1 5 %甲醇之二 氣甲丨兀液洗提）卞以純化’即得予寧氏（H U η n i n g ’ s )驗 鹽形式之產物（130·1毫克，47%)(化合物375): jNMRC 甲醇一 d4)(5ppml.00— l.48(m，29H)， 1.47(s’9H) ，1.89(m，lH) ，2.26(m，lH) » 2.36 -715- (712) 200403993 (m，lH) ，2.69( m，lH) ，2.97( ηι，1Η) ^ 3.25 (q，J=7.43Hz，2H) ，3.74(m，2H) ，3.97(s， 3H ) ，4.10 (m，1 H ) ，4.23 (dd，J=19.68，9·92Ηζ， 1 H ) ，4 · 5 7 ( m，2 H ) ，5 . 1 5 ( m. 1 H ) ，5 .3 1 ( m， 1 H ) ，5.50(s，lH) ，5.77(m，lH) ，7.01(t，J二
5.34Hz，1H ) ，7.16 (d，J 二 9.16Hz，1 H ) ，7.3 1 (d，J =1.83Hz， 1H) ，8.14 ( m， 1H) ，8.67(d，J = 5.49Hz，1H )。 L C — M S (滯留時間·· 1 · 4 9，方法d )， MS m/ z 714 ( M+ + 1 )。 實例3 7 6 :化合物3 76之製備
反應圖1
酸淸洗 及 PTLC 步驟1
步驟 1 : 令化合物 3 7 5 ( 1 3 0毫克）溶於乙酸乙酯中，以 PH4.0緩衝液，鹽水再淸洗一次，繼而乾燥（硫酸鎂）。 -716- (713) 200403993 (713)
再 將 粗 製 混合 .物於 ‘兩個 1 00 0 u Μ A η a 11 e c h 製 備 — TLC 盤 ΓΤτΤ 上 ( 20 X 40公分， ，以3 %甲醇之二 二氯 甲烷液 洗 提 ) 予以 純 化 ， 即 得 54 毫克 (由三 肽酸中得 23 %產率 ) 產 物 (化 合 物 3 76 ) ]H NMR (甲 醇一d 4 ) 5 0 · 8 8 -1 . 00 ( m 5 2Η ) ^ 1.01 — 1 · 14 ( m ， 2H ) ，1 .03 ( s，9H ) ^ 1.25 ( S ， 9H ) ， 1 . 34 ( dd ，J =9， 5Hz， 1 Η ) ，1 .8 1 -1.89 ( m 1H ) J 2. 06 — 2 . 13 ( m ， 1 Η )， 2.45 - 2 • 50 (m， 1 Η ) ， 2.65 — 2. 75 ( m ，1 H )， 3.91 ( s，3Η ) ，3 . 98—4. 11 ( Π1 ，1 Η ) ， 4 . 2 1 — 4.22 (m ，1 Η ) ，4.46- 4.50 (m， 1Η ) 4.54 — 4. 5 7 ( m ，1 H )， 4.97 - 5.02 ( m ，1 Η ) ，5 .1 4 — -5 • 22 ( m !? 1H ) y 5.3 3-5 • 4 1 ( m，1 Η ) ，5.： 8 1 — 5 . 99 ( m ，1 Η ) y 6 . 87 — 6.95 (m ，1 Η ) ，7.06- 7.09 (m， 1 Η [) ， 7.25 ( m 7 1 Η ) ，8. 07 - 8.10( m，1 Η ) ，8 .59 ( d ， J 二 -ζ 5.2Hz ， 1H ) ο HRMS m/ ζ ( Μ — Η)— C35H6N 5 09 s 之計算値：712.3016，實測値：7 1 2.3 02 4
LC — MS m/e 714 (滯留時間：1.42，方法 I)。 -717- (714) 200403993 實例3 7 7 :化合物3 7 7之製備
化合物377
HATU; DIFEA, HOAT, 2-(S)-N-Boc-胺基-壬烯酸
化合物377 步驟1 : 將352耄克（1.30毫莫耳）購自RSP Amino Acids之 2 — (S) - f寸丁黑鑛胺基一 8 -壬嫌酸，HOAT (82晕克 ，〇.60毫莫耳），二異丙基乙胺（0.74毫升，5.0毫莫耳 )，及HATU(494毫克，1.30毫莫耳）於室溫下加至共 1.0毫莫耳實例375步驟2產物{HN— P2[(4R) — (7-甲氧基喹啉一4 —合氧基）—S —脯胺酸]—Pl ( 1R，2S Vinyl Acca) - C0NHS02 —環丙烷之雙氫氯酸鹽}之20毫 升二氯甲烷懸浮液中。再將反應混合物攪拌1 6小時，而 後將大多數二氯甲院於真空中移除。繼而將混合物以飽和 p Η 4.0緩衝液（1 5 0毫升）稀釋並萃取至乙酸乙酯（4 X 2 0 0毫升）中。再將結合之有機層乾燥（硫酸鎂）及濃縮 。而.後將餘留物於B i 〇 t a g e 4 0 Μ柱（以〇 %至1 5 %甲醇之 二氯甲烷液洗提）上予以純化，即得5 74毫克（7 6 % )產 物（化合物3 7 7 ): -718- (715) (715)200403993 LC— MS m / z 754 (滯留時間：1.64，方法 I)。 實例3 7 8 :化合物3 7 8之製備
化合物378
化合物378 步驟1 : 令共0.34毫莫耳實例375步驟2產物{HN— P2[( 4R )一 （7 —甲氧基喹啉一4 一合氧基）一 S—脯胺酸]一 Pl( 1R，2S Vinyl Acca ) —C0NHS02—環丙烷之雙氫氯酸鹽} 懸浮於3毫升二氯甲烷中。再將N — BOC — L一纈胺酸（L -Val ) (120 毫克，0.55 毫莫耳），HOAT(30 毫克， 〇·20毫莫耳），二異丙基乙胺（0.29毫升，1.65毫莫耳 )，及HATU(160毫克，0·43毫莫耳）於室溫下加至此 混合物中。而後將反應混合物攪拌1 6小時，以飽和 pH 4 · 0緩衝液（1 5 0毫升）稀釋，再萃取至乙酸乙酯（3 X 2 0 0毫升）中。繼而將結合之有機層以鹽水淸洗，乾燥 (硫酸鎂）及濃縮。再將餘留物藉Isco 35克柱（甲醇之 -719- (716) 200403993 二氯甲院液：0 %至1 5 % )予以純化。而後將此物料於兩 個Analtech製備—TLC盤上（ 20x40公分，以3%甲醇之 二氯甲烷液洗提）予以更進一步純化，即得1 04 · 1毫克（ 44% )產物，化合物3 7 8 : HRMS m/z(M — Η)·(：34Η44Ν5〇9 之計算値：698.2860， 實測値：698.2865° LC— MSm/z700(滯留時間：16〇，方法 〇)。 實例3 7 9 :化合物3 7 9之製備
化合物379 -720- (717) 200403993 反應圖1
步驟6
步驟5
HATU. HOBT. DIPEA
a)HCiy 二噚烷 b>Boc-L·白胺酸 HATU, HOBT, CHPEA
化合物379 步驟1 : 將磷醯氯（3.7毫升，45.4亮莫耳）於5分鐘內加至 於一3 0 °C下之溶於吡啶（1 5 0毫升）之2 -皮考酸（3 · 7 3 克，30.3毫莫耳）及2-胺基—4 一甲氧基二苯甲酮（5.0 克，3 0.3毫莫耳）之懸浮液中。再將反應混合物於此溫下 攪拌3小時，而後於室溫下攪拌過夜。繼而將反應混合物 倒至冰水中再以乙酸乙酯萃取三次。而後將結合之萃取液 乾燥，即得產物（7.67克，93% )： 】HNMR (甲醇一d4) (5ppm2.65(s，3H) ，3.92(s ，3H) ，6.78(m，lH) ，7.60( m，lH) ，8.00( ni， 1 H ) ，8.06(m，lH) ，8.21(d，J=7.63Hz，lH)， 8.59(t，J=2.29Hz，lH) ，8.76(d，J=3.97Hz，lH) LC — MS (滯留時間：1.56，方法D)， M S m / z 2 7 1 ( Μ + + 1 )。 -721 - (718) (718)200403993 步驟2 : 將特丁醇鉀/四氫呋喃（1 Μ，2 4毫升，2 4毫莫耳） 加至吡啶一 2 —羧酸（2 -乙醯—5 一甲氧基一苯基）一醯 胺（2.90克，10.7毫莫耳）之四氫呋喃（50毫升）溶液 中。再將反應混合物於70 °C下加熱3小時，而後攪拌過 夜。繼而將溶劑於真空中移除。再將冷水加至餘留物中並 以1 ·〇Ν氫氯酸調整至PH4.6，過濾。而後將固狀餘留物 於於Biotage 65M柱（甲醇/二氯甲烷：〇— 15%)上予 以純化，即得產物（2 · 2 6克，8 4 % )： LC — MS (滯留時間：1.19，方法D)。 MS m/ z 2 5 3 ( Μ ++1 )。 步驟3 : 將 7 —甲氧基一 2 —吡啶—2—基—喹啉—4一醇（2.2 克，8.71毫莫耳）之磷醯氯（92毫升）混合液迴流3小 時’而後將溶劑於真空中移除。繼而將冰水加至餘留物中 ’以1.0N氫氧化鈉調整至pH >10，再以乙酸乙酯萃取兩 次。而後將結合之萃取液以水，鹽水淸洗，乾燥（硫酸鎂 )，移除溶劑，即得黃色固狀產物（8 9 %，2 · 1克）： (DMS0—D6) (5ppm3.97(s，3H) ，7.40(dd，J = 9·16，2·44Ηζ，1Η) ，7.53(m，lH) ，8.01(m，lH) ，8.09(d，J=9.16Hz，1H) ，8.46(s，1H) ，8.56(d ’ J = 7.93Hz，1H ) ，8.74 (d，J=3.97Hz，1H ) 〇 -722 - (719) (719)200403993 L C 一 M S (滯留時間：1 . 5 0，方法D )， MSm/z27l(M+ + l) 0 步驟4 : 將特丁醇鉀（1·9克，16.8毫莫耳）加至N—Boc— 4 —羥基脯胺酸（1.6克，6.7毫莫耳）之二甲亞碼（20毫 升）溶液中。再將所得混合物攪拌1 · 5小時，而後將4 一 氯基一 7 —甲氧基—2—吡卩定—2 —基—D奎啉（2·0克，7.4 毫莫耳）及二甲亞硕（1 〇毫升）加入。再將反應混合物 攪拌3 8小時，以冷水稀釋及以乙酸乙酯/乙醚（！/ 4，2 次）萃取，將水性層酸化至 pH 4，再以乙酸乙酯/四氫 呋喃萃取（5次）。再將結合之萃取液乾燥（硫酸鈉/硫 酸鎂），將溶劑於真空中移除，再將餘留物藉製備一 HPLC ( 0 — 80%溶劑B )予以純化，即得產物（1 ·6克， 50% )： L C — M S (滯留時間：1 · 2 3，方法I )。 MS m/z 466 (M++1)。 步驟5 : 將實例379步驟4產物（〇·21克，0.65毫莫耳）{N —boc— ( 1R，2S ) - 1 —胺基—2-乙烯基環丙烷羧酸乙酯 }之氫氯酸/二噁烷溶液（4 Μ，5毫升，2 0毫莫耳）攪拌 3小時，再將溶劑於真空中移除。繼而將二氯甲烷（1 〇毫 升），二異丙基乙胺（0.4毫升，3.23毫莫耳），Η0ΒΤ -723- (720) (720)200403993 (0·20克，1.35毫莫耳）及Boc— (4R) — (2 -環丙基 —7 —甲氧基一 D奎啉一 4一合氧基）—S —脯胺酸（0.20克 ，0.5毫莫耳）及HATU(0.415克，1·07毫莫耳）加至餘 留物中。再將反應混合物攪拌過夜及以pH 4.0緩衝液稀 釋，以乙酸乙酯萃取。而後將萃取液乾燥（硫酸鎂），再 藉Biotage 40M柱並以甲醇/二氯甲烷（0 — 15%)作爲 洗提液予以純化，即得產物（204.7毫克，70% )： NMR (甲醇一d4) άρρm0.64( ηι，1H) ，0.96( m，2H) ，1.33(m，8H) ，1.39(m，9H) ，：l.90(m，
2H ) ，2.18(m，lH) ，2.54(m，lH) ，2.81(m，lH )，4.01(m，5H) ，4.44(d，J=28.99Hz，lH) ，5.08 (m，lH) ，5.31(m，lH) ，5.57(s，lH) ，6.03(m ，1H) ，6.94(s，lH) ，7.27(d，J=8.24Hz，lH)， 7.64 (m，lH) ，7.92(m，lH) ，8.14(m，2H) ^ 8.66 (s，1H ) ，8.74 ( s，1H )。 步驟 6 : 將P2 Boc - ( 4R ) — (7 —甲氧基一2 —吡啶一2 —基 一咱啉—4 —合氧基）一 S -脯胺酸]—P1(1R，2S Vinyl Acca ) — C0NHS02 ( 1 -環丙基甲基環丙—1 一基）（步 驟5，實例3 7 9 )( 2 0 3毫克，0.3毫莫耳）之4M氫氯酸 /二噁烷（3.5毫升，14毫莫耳）漿液攪拌2小時，將溶 劑於真空中移除。繼而將二氯甲烷（2毫升），二異丙基 乙胺（0.63毫升，3.6毫莫耳），Boc — L — tert —白胺酸 -724 - (721) (721)200403993 (83毫克，0·36毫莫耳），HOAt(41毫克.，0·3毫莫耳 )及HATU (148毫克，0.39毫莫耳）加至餘留物中。再 將反應混合物於室溫下攪拌7小時，而後將溶劑於真空中 移除。再將餘留物藉製備—HPLC ( 3 5 — 8 5 %溶劑B )予 以純化，即得25· 1毫克（1 1 % )期望產物（化合物3 79 ) 1HNMR (甲醇一d4)5ppm— 0.05 (m，lH) ，0.30 (m，lH) ，0.66(m，lH) ，0.91(m，2H) ，1.05(s
，9H) ，1.28(s，9H) ，：l.67(m，8H) ，2.15(m，lH
)，2.58(m，lH) ，2.77(m，lH) ，3.96(s，3H)， 4.19(d，J=40.25Hz，2H) ，4.51(d，J=16.47Hz，2H )，4.95( m，lH) ，5.15(m，lH) ，5.53(s，lH)， 5.89 ( dd，J = 16.65，9·33Ηζ，1H ) ，7.09 ( d，J = 8.42Hz，1 H ) ，7.43(d，J=1.83Hz，1 H ) ，7.50(m， 1 H ) ，7.82(s，lH) ，7.99(m，lH) ，8.10(d，J = 9.15Hz，1 H ) ，8.48 ( d，J = 7·68Ηζ，1 H ) ，8.72 ( s， 1 H )。 L C — M S (滯留時間：1 · 5 9，方法I )， MS m/z 791 (M+ + 1)。 725- (722) (722)200403993 實例3 8 0 :化合物3 8 0之製備
反應圖1
步驟1 : 本實例反應圖1中之原材料係藉將段落B實例11中 之步驟 3 產物與 PI (1R，2S Vinyl Acca ) — COOEt 之胺 基端偶合而製得。將上述偶合產物，P2 Bo c— ( 4R)—( 6 —甲氧基一異喹啉—1 一合氧基）—S -脯胺酸]一 PI ( 1 R?2S Vinyl Acca ) - COOEt ( 7 · 8 8 克，1 4.9 9 毫莫耳 )之4M氫氯酸/二噁烷（120毫升，4 8 0毫莫耳）漿液 攪拌2小時，將溶劑於真空中移除，再與無水二噁烷共沸 。繼而將二甲基甲醯胺（75毫升），N —甲基嗎啉（6.27 毫升，57.07毫莫耳），Boc— L — tert -白胺酸（5.20克 -726 - (723) 200403993 ，22.49 毫莫耳）及 HATU ( 8.53 克，2 至餘留物中。再將反應混合物於室溫下ί 混合物倒至冰水中並以水性1 . ON氫氯酉 以乙酸乙酯萃取。而後將萃取液以水性ΐ 洗，乾燥（硫酸鎂）及濃縮。再將餘留1 柱上（乙酸乙酯一己烷：5 - 100% )予J (8.07 克，84% )： LC 一 MS (滯留時間：1.88，方法I) MSm/z 639 (M++l)。 步驟2 : 將氫氧化鋰（2.4克，100.2毫莫耳 步驟1物（4.0克，6.26毫莫耳）{Boc — BuGly ) — P2 [ ( 4R ) — (6—甲氧基- 氧基）_ s —脯胺酸]—PI ( 1R，2S Vinyl 之四氫呋喃（250毫升），甲醇（31毫: 毫升）懸浮液中。再將反應混合物攪拌遇 1·〇Ν氫氯酸調整至ρΗ7，將有機溶劑於 而將水性餘留物酸化至Ρ Η 4，再以乙酸乙 後將結合之有機溶劑乾燥（硫酸鈉/硫酸 中濃縮，即得產物（3.79克，99% )： jNMR (甲醇一d4) 5ppml.05(s ，：l Η ) ，：l ·29 ( s，9H ) ，1 .46 ( m，1 Η = 8.24，1 Η ) ，2·23 (q，J 二 8.55Hz，1 Η .4 9毫莫耳）加 拌過夜，將反應 調整至PH5，再 酸氫鈉，鹽水淸 於 Biotage 65M 純化，即得產物
)加至實例 3 8 4 NH — P3 ( L — t 一 -異D奎琳一 1 一合 Acca ) — COOEt 升），及水（1 2 5 !夜，而後以水性 真空中移除。繼 <酯萃取兩次。而 :鎂），及於真空 ，9 Η ) ，1 · 2 5 ( m )，1 ·72 ( dd，J )，2.68 ( dd，J -727 - (724) 200403993 = 13.89，7.7 8 Η z ^ 1 Η ) ，3.94 ( s ^ 3H ) ，4.05 (dd，J = 11.60，3.05Hz，1H ) ，（23 (d，J=8.85Hz，1 H ) ，4.46 (d，J 1 1 · 6 0 H z，1 H ) ，4.6 3 ( t，J = 8 · 3 9 H z，1 H )，
5.10 (d，J = 10.38Hz ^ 1 H ) ，5.29 (d，J=17.40Hz，1 H )，5.85(m，2H) ，7.10(d，J=9.16Hz，lH) ^ 7.19 (s，1 H ) ，7.26 ( d ^ J=5.49Hz，1H ) ，7.91 (d，J - 5.80Hz，1 H ) ，8.12 (d，J二 9.16Hz，1 H )。
(滯留時間：1 .8 1，方法I )， MS m/ z 61 1 ( M+ + 1 )。 .步驟3 : 將羰基二咪唑（CDI ) ( 0.052克，0·32毫莫耳）及 實例384步驟2產物（0.130克，0.21毫莫耳）{BOCNH -P3 ( L - t - BuGly ) — P2 [ ( 4R) — (6 —甲氧基一異喹
啉一1 一合氧基）—S —脯胺酸]—PI ( 1R，2S Vinyl Acca )一 C02H}之四氫呋喃（2毫升）溶液迴流60分鐘，再令 其冷卻至室溫。繼而將環丁烷磺醯胺（0.043克，0.32毫 莫耳）其後純DBU ( 0.04 8毫升，0.32毫莫耳）溶液加入 。再將反應攪拌過夜，而後通過注射管濾器中過濾，再藉 製備—Η P L C ( 3 0 — 1 0 0 %溶劑B )予以純化，即得0 · 1 4 2 2 毫克（92% )期望產物： NMR (甲醇一d4) 5ppml.04(s，9Η) ，1.26(d ，J=13.43Hz，9H) ，：l.39(m，lH) ，1.85(dd，J = 7.63，5·19Ηζ，1H) 1·98(ηι，2H) ，2·26 (m，4H)， -728- (725) (725)200403993 2.50(m，2H) ，2.61(m，lH) ，3.92(s，3H) ，4·05 (ηι，1Η) ，4.24( m，lH) ，4.33( m，lH) ^ 4.43 ( d ，J=11.60Hz，1H) ，4.52(m，1H) ，5.13(m，1H) ，5 · 3 0 ( m，1 H ) ，5 · 7 1 ( m，1 H ) ，5 · 8 2 ( s，1 H )，
7.08(d，J=8.85Hz，lH) ，7.18(s，lH) ，7.24(d，J = 5.80Hz，1 H ) ，7.88 (m，1 H ) ，8.08 (d，J - 9. 1 6Hz ，1 H )。 (滯留時間：1 .8 9，方法I )， MS m/ z 72 8 ( M+ + 1 )。 反應圖2
化合物380 步驟4 : 令實例3 8 0步驟3產物（0 · 1 9 6毫克，0 · 2 7毫莫耳） { ( BOCNH - P3 ( L - t - BuGly ) - P2 [ ( 4R ) - (6- 甲氧基—異喹啉一1 —合氧基）—S —脯胺酸]—PI ( 1R，2 S Vinyl Acca ) — C Ο N H S O 2環丁基）溶於氫氯酸/二噁烷 (5毫升，2 0毫莫耳）中並於室溫下攪拌2小時。而後將 溶劑於真空中移除，即得1 〇 〇 %標題產物 （0 . 1 8 8 7克） -729- (726) (726)200403993 ，其乃直接用於下一步驟中。 步驟5 : 將氯甲酸環戊酯（0.7M，0.151毫升，0.069毫莫耳 )加至實例3 8 0步驟4產物（0.03 7克，0.0 5 3毫莫耳）{ NH2 - P3 ( L - t - BuGly ) — P2 [ ( 4R ) — (6 —甲氧基 —異D奎啉—1 一合氧基）—s —脯胺酸]一 PI ( 1R，2S Vinyl Acca) — C0NHS02環丁基之氫氯酸鹽}及二異丙基乙胺( 0.046毫升，0.26毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）混合液 中。再將反應混合物攪拌過夜，而後藉製備—HP LC ( 30 %至 1 〇〇 %溶劑 B )予以純化，即得期望產物（化合物 3 8 0 ) ( 0.03 03 克，77% )： ]H NMR (甲醇一d4) 5ppml.03(s，9H) ，1.48( m ，9H) ，：1.86 (dd，J=8.24，5.49Hz，1H) ，1.99(m， 2H ) ，2.27(m，4H) ，2.51(m，2H) ，2.60(dd，J = 13.89，6.87Hz，1 H ) ，3.92 ( s，3H ) ，4.05 ( dd，J = 12.21，3·97Ηζ，1H) ，4.32 (m，2H ) ，4.41 (d，J = 11.90Hz，1 H ) ，4.53( ni，1 H ) ，4.69(m，1H ) ，5.12 (d，J - 10.3 8Hz ^ 1 H ) ，5.29 ( d ^ J = 1 7.09Hz ^ 1H )， 5.71 (m，lH) ，5.83(s，lH) ，7.11(d，J=9.46Hz， 1 H ) ，7.19 (s，1H ) ，7.25 (d，J=5.80Hz，1 H )， 7.88 (d，J - 5.80Hz ^ 1H ) ，8.08 (d，J 二 9.16Hz，1 H ) o (滯留時間：1 · 8 5，方法H )， - 730- (727)200403993 M S m / z 4 7 0 ( Μ H + 1 )。 實例3 8 1 :化合物3 8 i之製備
步驟1 DIPEA, CH2CI2
步驟1 : 將氯甲酸新戊酯（0.012毫升，0.069毫莫耳）加至 實例3 8 0步驟4產物（0.03 7克，0.0 5 3毫莫耳）{>^2 — P3 ( L - t - BuGly ) - P2[(4R) — (6 —甲氧基一異口奎 啉一1 一合氧基）—S —脯胺酸]_P1(1R，2S Vinyl Acca )-C0NHS02環丁基之氫氯酸鹽}及二異丙基乙胺（ 0.046毫升，0·26毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）混合液 中。再將反應混合物攪拌過夜，而後藉製備—HPLC ( 30% 至1 〇〇%溶劑Β )予以直接純化，即得期望產物（化合物 3 8 1 ) ( 0.02 5 2 克，64% )： 】H NMR (甲醇一d4) 5ppm0.84(s，9Η) ，1.05(s
，9H) ，1.40(m，lH) ，：l.86(m，lH) ，2.00(m，H )，2.2 8 ( m，4 H ) ，2 · 5 1 ( m，2 H ) ，2.5 7 ( m，1 H )， -731 - (728) 200403993
3.39 ( d ^ J=10.07Hz，1H ) ，3.55 (d，J=10.38Hz，1 H )，3.92(s，3H) ，4.05(m，lH) ，4.33(m，2H)， 4.41 (d，J=11.29Hz，1H ) ，4.53 (m，1 H ) ，5.12(d ，J = 10·07Ηζ，1H ) ，5.29 ( d，J = 1 7 · 0 9 H z，1 H )， 5.71 (m， 1H) ， 5.82(s， 1H) ， 7.10(d，J二 9.16Hz， 1 H ) ，7.19(s，lH) ，7.25(d，J=5.80Hz，lH)，
7.88 (d，J=5.80Hz，1 H ) ，7.97 ( s ^ 1H ) ，8.07 ( d ^ J -8.85Hz ^ 1H )。 (滯留時間：1 .8 9，方法H )， MSm/z742(M+ + l)。 實例3 82 :化合物3 82之製備 反應圖1
步驟1 DIPEA, CH2C12
步驟1 : 將二碳酸二特戊酯（0.0169克，0· 069毫莫耳）加至 實例3 8 0步驟4產物（0.03 7克，0.0 5 3毫莫耳）{ NH2 — -732 - (729) (729)200403993 P3(L-t— BuGly)— P2[(4R) — (6— 甲氧基一異 _ 啉—1 —合氧基）—S —脯胺酸]—PI ( 1R5 2 S Vinyl A cca )-C0NHS02環丁基之氫氯酸鹽}及二異丙基乙胺（ 0.046毫升，0.26毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）混合液 中。再將反應混合物攪拌過夜，而後藉製備- HPLC ( 30% 至1 〇〇%溶劑B )予以直接純化，即得期望產物（化合物 3 8 2 ) ( 〇.〇1 75 克，44% )： 1H NMR (甲醇一d4) 5ppm0.79(t，J=6.87Hz，3 Η )，1.04(s，8H) ^ 1.2 1 ( s ^ 3Η ) ，：[.23(s，3H)， 1.41 (m，2H) ，：l.64(m，2H) ，1.83(m，lH) ^ 2.00 (m，2H) ，2.26(m，4H) ，2.51(m，2H) ^ 2.6 0 ( m
，1H) ，3.92(s，3H) ，4.07(m，lH) ，4.24(m，lH )，4.33 (m，1 H ) ，4.43 (d，J=11.60Hz，1H ) ，4.52 (m，lH) ，5.13(m，lH) ，5.29(m，lH) ，5.71(m ，1H) ，5.82(s，lH) ，7.09(d，J=8.85Hz，lH)，
7.18 (s，lH) ，7.25(d，J=5.49Hz，lH) ，7.88(d，J = 5.80Hz，lH) ，8.08(d，J=8.85Hz，lH)。 (滯留時間：1 · 9 0，方法H )， MS m/ z 742 ( M+ + 1 )。 - 733 - (730) 200403993 實例3 8 3 :化合物3 8 3之製備 反應圖1
步驟1 : 將異氰酸特丁酯（0.0 0 8毫升，0.069毫莫耳）加至 實例380步驟4產物（0.037克，0.053毫莫耳）{ NH2-P 3 ( L — t — BuGly) — P 2 [ ( 4 R ) — (6 —甲氧基一異口奎 啉一1 一合氧基）一 S —腩胺酸]一 P1(1R，2S Vinyl Acca )-CONHSO2環丁基之氫氯酸鹽}及二異丙基乙胺（ 0.046毫升，0.26毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）混合液 中。再將反應混合物攪拌過夜，而後藉製備—HPLC ( 30 %至1 〇〇%溶劑B )予以直接純化，即得期望產物（化合 物 383) (0.024 克，62%)： NMR (甲醇一d4) 5ppnil.05(s，9H) ，1.19(s ，9H) ，：l.37(m，lH) ，1.85(dd，J=8.09，5.34Hz，
1 Η ) ，2.00(m，2H) ，2.26( m，4H) ，2.50(m，2H )，2.58(m，lH) ，3.92(s，3H) ，4.06(m，lH)， 4.32(m，2H) ，4.49(m，2H) ，5.11(d，J=10.38Hz -734- (731) 200403993
1H ) )， 1H) ，1 H ，1 Η ) ，5.27 ( d ^ J = 17.40Hz » 1Η ) ，5.69( m，
，5.83 (s，1 H ) ，7.0 8 (dd，J=9.16，2.44Hz，1H 7.17 (d，J = 2.44Hz » 1 H ) ，7.24 (d，J=5.80Hz， ，7.87 ( d ^ J = 6.10Hz ^ 1 H ) ，8.12 (d，J=8.85Hz )° (滯留時間：1.77，方法Η)， MSm/z 727 (M+ + l)。 實例3 84 :化合物3 84之製備
反應圖1 步驟1
步驟1 : 將二異丙基乙胺（0.031毫升，0.018毫莫耳） 酸N，Ν’ —二琥珀醯亞胺酯（0.02 74克，0.107毫莫 及實例3 8 0步驟4產物（0 · 0 5 0克，0 · 0 7 1 4毫莫耳） -Ρ3 ( L - t - BuGly ) — P2 [ ( 4R ) - (6—甲氧基一 啉一 1 —合氧基）—S —脯胺酸]一 PI ( 1R，2S Vinyl ，碳 耳） nh2 異D奎 A c c a -735 - (732) 200403993 )一 conhso2環丁基之氫氯酸鹽}之四氫呋喃（ 懸浮液於8 0 °C下音波化1 5分鐘。再將氫化鉀（ ，1.14毫莫耳）及1_弔基環戊醇（0.079毫升， 莫耳）加入。而後將反應混合物攪拌分鐘， 釋，調整至P Η 4，以乙酸乙酯萃取。再將萃取液 酸鎂），而後將餘留物藉製備—HPLC ( 30 %至 劑B )予以純化，即得期望產物（化合物3 84 : 克，33% ): (甲醇—d4) δ ppml.〇4 ( s » 9H) ? 1.29- ，10H) ，1.84(m，2H) ，1.99(m，3H) ，2 4H ) ，2.49(m，2H) ，2.60 (dd，J二 13.73, 1 H ) ，3.92(s，3H) ，4.05(dd，J=11.29, 1 H ) ，4.26(s，lH) ，4.32(m，lH) ，4.44 11.90Hz，1 H ) ，4.52 (m，1 H ) ，5.12 (d，J: ，1 H ) ，5.28 (d，J=16.79Hz，1H ) ，5.71 ( ，5.82 (s，1H ) ，7.10(d，J=8.85Hz，1 H ) ，1H) ，’7.26(d，J=5.80Hz，lH) ^ 7.88 5.80Hz，1H) ，8.08 (d，J二 9.16Hz，1H)。 L C 一 M S (滯留時間：1 · 9 1，方法H )， MSm/z754(M+ + l)。 2毫升） 0.046 克 0.714 毫 以冷水稀 乾燥（硫 1 0 0 % 溶 )(0.018 -1 .79 ( m • 2 6 ( m， 7.02Hz ^ 2.4 4Hz ^ (d，J = =10.07Hz m，1 H ) ，7.19 ( s (d ， J = 736- (733) 200403993 實例3 8 5 :化合物3 8 5之製備 r?
步驟1 : 將2—氰甲基一 4 一甲氧基一苯甲酸甲酯（1.9克）及 甲苯磺酸單水合物（TsOH · H20 ) ( 0· 1 5克，毫莫耳）之 嗎啉（5毫升）懸浮液迴流4小時，再將溶劑於真空中移 除。繼而將餘留物由含數滴甲醇之乙酸乙酯/己烷中予以 再結晶，即得產物（0.43克，17% )： LC 一 MS (滯留時間：1.07，方法H)。 MSm/z 266 (M++l)。 步驟2 : 將 6 —甲氧基一 3 -嗎琳一 4 一基一異D奎琳一 1 一醇（ -737 - (734) (734)200403993 0.298克’ 1·15毫莫耳）之磷醯氯（20毫升）混合液迴流 2小時，將溶劑於真空中移除，再將冷水加入。而後藉加 入1 · 0N氫氧化鈉以將PH調整至> 1 1。繼而將水性層以 乙酸乙酯萃取。再將萃取液乾燥（硫酸鎂），將溶劑於真 空中移除，即得產物（0.299克，94%)： LC 一 MS (滯留時間：1.68，方法H)。 MSm/z 279 (M++l) 〇 步驟3 : 將 1 一氯基一6 -甲氧基一 3 —嗎啉一 4 一基一異D奎啉 (0.05 0克，0.18毫莫耳）及四丁鳞氫化二氟（〇·8克， 2.8 毫莫耳）[Synlett 1 992， （4)，3 45 — 6]之混合物於 1 4 0 °C下，於微波爐中加熱1 0分鐘，再將反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，繼而通過在頂端含有一矽膠層之ISC0 25克 前柱中過濾，再將溶劑移除，即得產物（〇 · 〇 3 7克，7 7 % )： 】H NMR ( CHLOROFORM- D ) 5 p p m 3 · 4 8 ( m，4 Η ) ，3.84(m，4H) ，3.89(s，3H) ，6.46(d，J=1.22Hz ’ 1 H ) ，6.85 (s’ 1H ) ’ 6.90 (dd，J = 9. l 6 j 2.44Hz， 1 H ) ，7.82 ( d，J= 8·85Ηζ，1H ) 〇 LC — MS (滯留時間：1.65，方法η)， MSm/z 263 (M+ + l) 0 步驟4 : -738- (735) (735)200403993 將1 —氟基一 6 -甲氧基一 3 —嗎啉一 4 一基一異D奎啉 (0.03 7克，.0.14毫莫耳），氯化鑭（0.02 0克，0.8毫莫 耳），特丁醇鉀（1M /四氫呋喃，〇·32毫升，0.32毫莫 耳），及 Boc— NH—P3(L—tert-BuGly)- P2[(4R )—4 —淫基—S —脯胺酸]—P1(1R，2S Vinyl Acca )— C0NHS02環丙烷（〇·〇45克，〇·〇8毫莫耳）之四氫呋喃（ 3毫升）混合液攪拌3天。再將反應混合物以甲醇烯釋， 通過注射管濾器中過濾，而後藉製備- HP LC予以純化’ 即得淺黃色泡沬狀產物（0.0158克，24% ): NMR (甲醇一d4) (5ppml.03(s，9H ) ，1.24 (in
，4H) ，1.31(s，9H) ，1.43(m，2H) ，i.88(m，lH
)，2.24 (m，2H ) ，2.59 ( dd » J = 13.43，6.7 1Hz，1H )，2.94(m，lH) ，3.47( ni，4H) ，3.83(m，4H)， 3.86 (s，3H) ，4.08(m，lH) ，4.28(s，lH) ，4·48 (m，lH) ，5.12(d，J=10.38Hz，lH) ，5.29(d’J = 16.48Hz，1H) ，5.76(m，2H) ，6.74(d，J=9.16Hz’ 1 H ) ，6.94 ( s，1H ) ，7.85 ( d，J= 8.85Hz，1H) ’ 9.19 ( s，1H)。 (滯留時間：1·86，方法Η)， MS m/ z 799 ( M+ + 1 )。 -739 (736)200403993 實例 3 8 6 :化合物3 8 6之製備
化合物3 8 6係使用本文中所述之方法製得。
段落I : 段落I中之所有化合物均藉LC 一 MS法分析，其具有 下列之狀況： 方法 A: Xterra C18 S7 3.0x50 毫米 梯度：1 〇 〇 %溶劑A / 0 %溶劑B至0 %溶劑A / 1 0 〇
%溶劑B
梯度時間：3分鐘。 逗留時間：1分鐘。 流速：4毫升/分鐘。 檢測器波長：220 nm 溶劑A : 1 0 %甲醇/ 9 0 %水/ 0 · 1 %三氟乙酸 溶劑B: 10%水/ 90%甲醇/ 0·1%二氟乙酸 -740- (737) 200403993 實例4 1 0 :化合物4 1 0之製備
步驟1 : 將特丁醇鉀（0.80 8克，7.2毫莫耳）於氮氣層 至Boc— L —羥基脯胺酸（0.723克，3.13毫莫耳）之 亞硕溶液中。再將懸浮液於室溫下攪拌1 . 5小時，而 4 —氯基一6 —甲基一 2—(三氟甲基）咱啉（0_916 -741 - 下加 二甲 後將 克， (738) (738)200403993 3 · 7 5毫莫耳）分成兩份地加入。繼而將混合物於室溫下攪 拌3小時，且使用1 .3當量氫氯酸（1N )來中和反應。而 後將pH 4.0緩衝溶液加入，並將pH調整至pH 4 - 5。繼 而將水性層以乙酸乙酯萃取（3 X 2 5毫升），再將結合之 有機層以鹽水（2 0毫升）淸洗及於硫酸鎂上乾燥，即得 白色固狀之標題化合物（未經計算之粗製產物）。此粗製 產物乃用於下一步驟中。 步驟2 : 將步驟1粗製產物4一（6 —甲基一 2 —三氟甲基一D奎 啉—4_基氧基）一批咯D定一 1’2 — 一殘酸1 一特丁酯（ 設定爲3.13毫莫耳）之四氫呋喃（10毫升）及甲醇（10 毫升）溶液冷卻至0°C。再將TMSCN2 2M之己院液（約 1 · 3當量）徐緩加至於氮氣層下之正攪拌之溶液中直至氣 體不再由溶液中釋出爲止。繼而將完全反應之丨谷液於真空 中濃縮，再藉Biotage 40M柱（以1〇% — 3〇%乙酸乙醋之 己院液洗提）予以純化，即得白色泡沬狀之純標題化合物 (976毫克，步驟1及2得69%) LC/ MS 滯留時間—分鐘（MH+ ) :2.60 ( 477 )( 方法A )。 步驟3 : 將步驟2產物（0.976克’ 2.15笔;吴耳）之一氣甲火兀 7毫升）及三氟乙酸（6.62毫升）丨谷液於室溫下攪拌〜 -742 - (739) (739)200403993 小時。而後將溶劑於真空中移除，再令餘留物懸浮於1 N 氫氯酸之乙醚（8毫升）液中，和緩攪拌，及於真空中濃 縮。重覆此步驟’再將所得產物置於油泵上過夜，即得定 量產率之白色固狀物。 NMR ： ( DMSO - d6 ) 52.50(s，3H) ，2.57 — 2·6 (m，1H) ，2.66-2.71 (m，1H) 5 3.62-3.65 (brd
，J=15Hz，1 H ) ，3.80— 3.81 (m，4H ) ，4.8(brs，1 H )，5.7(s，lH) ，7.46(s，lH) ，7.72— 7.75(d，J = 7·5Ηζ，1H) ，7.98— 7.8(d，J=8.5Hz，1H) ，8.24( s ，1 H ) ，9.54 ( brs，1H )； LC/MS 滞留時間—分鐘（MH+) : 1.61 (355)( 方法A )。 步驟4 : 將步驟3產物（設定之定量產率，2.746毫莫耳）加 至於氮氣層下之BOC —特丁基—L—甘胺酸（0.635克， 2.746毫莫耳）之二氯甲烷（20毫升）溶液中。其後將 HOBt(0.408克，3.02毫莫耳），二異丙基乙胺（3.35毫 升，19·2毫莫耳），及《^丁11(1.56克，4.12毫莫耳）加 入。由此立即產生桃色溶液，再令反應於室溫下攪拌過夜 。繼而將1 0毫升二氯甲烷加至已完成之反應中以求增加 體積，再以ρ Η4.0 0緩衝溶液（2 5毫升）令反應中止。而 後使用1Ν氫氯酸將混合物酸化成ρΗ 4.5，再將水性相以 二氯甲烷（3 x20毫升）萃取。繼而將有機相以PH 4.00 (740) (740)200403993 緩衝 溶液（20毫升） ，飽和氫氧化鈉（2 5 毫升 )， 及 鹽 水（ 20毫升 )淸洗兩.次 ，而後以 硫酸鎂乾 燥。 再將 所 得 溶液 於真空中 濃縮並; 藉B iotage40M 柱（以 10% -40% 乙 酸乙 酯之己院 液洗提 )予 以純化。 此純化作 用可 得白 色 固 狀之 純標題化 合物（] 1.11 克，89% ) ]H NMR :(DMSO — d6 ) (5 0 • 96 — 1.02 (幾 何異 構 體 ，3 :2，s，1 8H )， 2.27 -2.33 ( m，1 Η ) ，2.5 0 ( s 5 3 Η )， 2.68 — 2. 72 ( m， 1 Η )，3.67 (s，3H ) ，4. .02 — 4. 04 (m ，1 Η )， 4.43 - 4.45 (brd ， J 二 15Hz ， 2H ) ，4. 58 — 4.6 1 (t，1Η ) ，5.60 (br s，1 Η ) ，6.72 - 6 • 74 ( brd ，J 1 5H2 :，1 Η ) ，7.38 ( s , 1 Η ) ，7‘ .68 - 7.73 (m ，1 Η ) 7.95 -7.97 (] m，2 Η ) y LC/ MS 滯留時 間一 •分鐘（ΜΗ+ ) :2 • 61 ( :290 ) ( 方法A )。 步驟5 : 藉加熱及音波化以令氫氧化鋰（0.138克，5.78毫莫 耳）溶於水（1 〇毫升）中。將氫氧化鋰溶液及甲醇（1 0 毫升）加至步驟4純材料（1 · 0 9克，1 .9 3毫莫耳）之四 氫呋喃（1 〇毫升）溶液中。混合物乃立即轉爲鮮藍色。 令反應於室溫下攪拌3小時，而後以1N氫氯酸（5.7 8毫 升，5.78毫莫耳）酸化。繼而以pH 4.00緩衝溶液令反應 中止，再使用1N水性氫氧化鈉將pH調整至PH 4.5。繼 而將水性層以乙酸乙酯萃取（3 X 2 5毫升），再將結合之 -744- (741) (741)200403993 有機層以鹽水（2 0毫升）淸洗及於硫酸鎂上乾燥。而後 將過濾之溶液於真空中濃縮並置於真空管線上過夜。粗製 產物（9 5 7毫克，90%·產率）乃用於下一步驟中。 LC/ MS 滯留時間—分鐘（MH+ ) :2.5 1 ( 5 77 )( 方法A )。 步驟6 : 令步驟5粗製產物（60毫克，O.ii毫莫耳）溶於二 氯甲烷（5毫升）中，再將環丙烷磺酸（1 ( R ) 一胺基一 2(S) —乙燒基一環丙院幾基）一醯胺氫氯酸鹽（實例1 ，步驟8 ) ( 0.029克，〇·1 1毫莫耳）加入。繼而將二異 丙基乙胺（0.094毫升，0.541,毫莫耳）而後 HATU ( 0.0575，〇·151毫莫耳）於氮氣層下加入。令反應於室溫 下攪拌約8小時。將1 0毫升二氯甲烷加至溶液中以求增 加體積，再以p Η 4.0 0緩衝溶液（1 0毫升）令反應中止。 而後使用1 Ν氫氯酸將混合物酸化成ρ Η 4 - 5，再將水性 相以二氯甲烷（3x20毫升）萃取。繼而將有機相以 ρ Η 4 · 0 0緩衝溶液（1 0毫升）及鹽水（1 〇毫升）淸洗兩次 ，而後於硫酸鎂上乾燥。再將所得溶液於真空中濃縮並藉 Biotage 12Μ柱（以10% — 40%丙酮之己烷液洗提）予以 純化。此純化作用可得白色粉末狀之化合物4 1 0 ( 29毫克 ，35% ) ]H NMR ： (DMSO-cU) 50.976 - 1.12(m，24H) ，1.36— 1.39 ( m，1H) ，1.70— 1.72 ( m，1H) ，2.15 — -745- (742) 200403993 2.25 (m，2H) ，2.50-2.52 (m，4H) ，2·91— 2.96(m ，1 H ) ，3.97-4.01 (m，2H) ，4.40— 4.47 (m，2H) ，5.09 - 5.11 (d，J=10Hz，1 H ) ，5.21 - 5.24 ( d ^ J = 15Hz，lH) ，5.59— 5.66( m，2H) ，6.65— 6.67(d， NH ) ，7.43(s，1H) ，7.72— 7.74 (d，J=10Hz，1H) ，7.90(s，lH) ，7.98-8.0(d，J=10Hz，lH) ^ 8.87 (s，NH ) ，1 0.3 5 ( s，NH )； LC/MS 滯留時間一分鐘（MH+) ： 2.65 ( 7 8 9.6 1 ) (方法A )。 實例4 1 1 :化合物4 1 1之製備
化合物411 步驟
广C〇2H
BOC 將氫化鈉（0.79 5克，19.87毫莫耳）於氮氣層下加 至Boc- L—羥基脯胺酸（2.00克，8.65毫莫耳）之四氫 -746- (743) 200403993 呋喃（2 5毫升）溶液中。再將懸浮液於室溫下攪拌1 5分 鐘，繼而將4，6 -二氯嘧啶（2.5 8克，1 7.3 0毫莫耳）分 成兩份地加入。繼而將混合物於室溫下攪拌一小時，且使 用1.3當量氫氯酸（1N)來中和反應。而後將PH 4.0緩 衝溶液加入，並將pH調整至pH 5。乙酸乙酯（3 X 2 5毫 升）乃用以萃取水性相，再將有機層以鹽水（20毫升） 淸洗及於硫酸鎂上乾燥，即得白色固狀之標題化合物（未 經計算之粗製產物）。此粗製產物乃用於下一步驟中。 LC/ MS 滯留時間—分鐘（MH + )·· 1.9 1 ( 3 6 6.2 ) (方法A )。 步驟2 ··
C^^C02Me
BOC 將步驟1粗製產物（設定爲8.65毫莫耳）之四氫呋 喃（4 0毫升）及甲醇（4 0毫升）溶液冷卻至〇 °C。再將 TMSCN2 2M之己烷液（約1 .3當量）徐緩加至於氮氣層 下之正攪拌之溶液中直至氣體不再由溶液中釋出爲止。繼 而將完全反應之溶液於真空中濃縮，再藉Biot age 40M柱 (以20 % — 40 %乙酸乙酯之己烷液洗提）予以純化，即 得白色泡沬狀之純標題化合物（497毫克，步驟2a - 2b 得 1 6 % ) -747- (744) (744)200403993 ]H NMR ： ( DMSO - d6 ) (5 1 .3 4 - 1 ,3 8 ( rotamers，2
:1，ftH ) ，2.25— 2.29 (m，1 H ) ，2.53-2.56 (m，1 H )，3.58—3.75 (m，2H) ，3.'6 9(s，3H) ，4.28-4.33 (m，lH) ，5.59(s，lH) ，7.24(s，lH) ，8.69(s， 1 H )； LC— MS 滯留時間一分鐘（MH+) ： 2.08 ( 3 8 0.1 4 ) (方法A )。 步驟3 :
將步驟2產物（472毫克，1.83毫莫耳）之二氯甲烷 (3毫升）及三氟乙酸（5.65毫升）溶液於室溫下攪拌一 小時。而後將溶劑於真空中移除，再令餘留物懸浮於1 N 氫氯酸之乙醚（/7.3 3毫升）液中，和緩攪拌，及於真空中 濃縮。重覆此步驟，再將所得產物置於油泵上過夜，即得 定量產率之白色固狀物。 LC / MS 滯留時間—分鐘（MH + ) ： 0.5 5 ( 2 5 8.3 5 ) (方法A )。 -748 - (745)200403993 步驟4 :
將步驟3產物（設定之定量產率，1 .8 3毫莫耳）加至 於氮氣層下之BOC —特丁基—L —甘胺酸（0.424克，1.83 毫莫耳）之二氯甲烷（1 1毫升）溶液中。其後將HOB t ( 0.2 72克，2.02毫莫耳），二異丙基乙胺（2.23毫升， 12.82毫莫耳），及HBTU(1.04克，2·75毫莫耳）加入 。再令反應於室溫下攪拌1 5小時。繼而將1 5毫升二氯甲 烷加至溶液中以求增加體積，再以pH 4· 00緩衝溶液（15 毫升）令反應中止。而後使用1 N氫氯酸將混合物酸化成 pH 4.5，再將水性相以二氯甲烷（3 X 2 0毫升）萃取。繼 而將有機相以pH 4.00緩衝溶液（20毫升），飽和氫氧化 鈉（25毫升），及鹽水（20毫升）淸洗兩次，而後於硫 酸鎂上乾燥。再將所得溶液於真空中濃縮並藉 Biotage 40M柱（以20% — 50%乙酸乙酯之己烷液洗提）予以純 化。此純化作用可得白色固狀之純標題化合物（45 4毫克 ，53% ) 】HNMR: ( DMSO - d6 ) 50.94(s，9H) > 1 .25 ( s ，9H ) ，2.2 1 - 2.27 ( m » 1 H ) ，2.48 - 2.55 (m，1 H ) ，3.64(s，3H) ，3.86-4.02 (m，2H) ，4.29-4.31 (d -749- (746) (746)200403993 ’ J=l〇Hz，1 Η ) ，4.46 - 4.49 ( t » 1Η ) ，5.75(brs， 1Η) ，6·72- 6.74 (d，NH) ，7.12(s，‘lH) ^ 8.71 ( s ，1H); LC—MS 滯留時間—分鐘（MH+) :2.27 (493.5) (方法A )。 步驟5 :
藉加熱及音波化以令氫氧化鋰（〇 . (Η 4 1克，0.5 8 9毫 胃耳1 )溶於水（7.5毫升）中。將氫氧化鋰溶液加至步驟 4純材料（2 5 2毫克，〇 · 5 3 5毫莫耳）之四氫呋喃（7 · 5毫 升）溶液中，再令其於室溫下攪拌。反應乃於3小時後完 全。繼而以pH 4.00緩衝液令反應中止，再使用1N水性 氫氯酸將pH酸化至約4.5。繼而將水性相以乙酸乙酯萃 取（3 X 2 5毫升），再將結合之有機相以鹽水（2 0毫升） 淸洗及於硫酸鎂上乾燥。而後將過濾之溶液於真空中濃縮 並置於真空管線上過夜。粗製產物（231毫克，95%產率 )乃用於下一步驟中。 】HNMR: (DMSO— d6) (50.94 (s，9H) ，1.25(s ，9H) ，2.14-2.22 (m，1H) ，2.50-2.54 (m，1H) -750- (747) (747)200403993
，3.84— 3.876 (d，J=150Hz，1H) ，3.97-3.99 (d，J ~ 1 0 H z 5 1 H ) ，4:27— 4.30 (d，J二 15Hz，1 H ) j 4.37 — 4.40 (t，1 H ) ，5.63 (brs，1H ) ，6.69- 6.71 ( d » NH ) ，7.12(s，lH) ，8.71(s，lH) ，12.56(brs，OH)； LC— MS 滯留時間一分鐘（MH+) ：2.24 ( 479.5 ) (方法A )。 步驟6 :
將步驟5純材料（8 0毫克，0 · 1 4 6毫莫耳），及苯基 腦酸（0 · 0 1 7 8克，〇 · 1 4 6毫莫耳）於二甲基甲醯胺（2毫 升）中溶解。再將溶液置於氮氣層下，而後將2M水性碳 酸鈉（0.146毫升，0.2 92毫莫耳）加入。繼而將五莫耳 百分比之肆（三苯膦）鈀（〇 ) ( 8.44毫克，0.00 7 3毫莫 耳）力□入，再將混合物使用 Personal Chemistry Emrys
Optimizer於 140 °C下微波加熱50分鐘。反應完全後，鈀 黑乃由反應中沉澱出。將混合物以一當量1 N氫氯酸酸化 ，再通過注射管中過濾並使用甲醇以萃取產物。而後將產 物藉製備—HPLC (柱一 4 Xterra S5 30x75毫米，溶劑一 70% A/30% B— 30% A/70% B (其中溶劑 A 爲 10 -751 - (748) (748)200403993 %甲醇，90%水，0.1%三氟乙酸且溶劑B爲90%甲醇， 1 0 %水，0 · 1 %三氟乙酸），梯度時間一1 5分鐘，逗留時 間一 1分鐘，流速一 4 〇毫升/分鐘，純產物之滯留時間一 1 0 · 4 5 — 1 1 · 3 7 )予以純化。將含期望產物之溶離份以1 N. 氫氧化鈉中和，再置於快速真空中約4小時。而後將溶離 份結合並將p Η 4 · 0緩衝液（1 5毫升）加入。再使用1 N水 性氫氯酸將Ρ Η酸化至約4 - 5。繼而將水性層以乙酸乙酯 萃取（3 X 2 0毫升）。再將有機層以鹽水（1 5毫升）淸洗 ，於硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮。而後將產物置於油泵 上以乾燥過夜，即得黏滯油狀物（3 7毫克，5 0 %產率） 〇 LC/MS 滯留時間一分鐘（ΜΗ+) ： 2.3 7 ( 499.3 ) (方法A )。 步驟7 : 將實例411，步驟6產物（36.7毫克，0.061毫莫耳 )溶於二氯甲烷（4毫升）中，再將環丙烷磺酸（1 ( r ) 一胺基一 2 (S) -乙嫌基一環丙院鑛基）一醯胺氫氯酸鹽 (實例1，步驟8 )( 0.0164克，0.161毫莫耳）加入。 而後將二異丙基乙胺（0.0534毫升，0.307毫莫耳），及 HATU (0.0326，0.0858毫莫耳）於氮氣層下加入。再令 反應於室溫下攪拌3小時。繼而將1 〇毫升二氯甲烷加至 溶液中以求增加體積，再以pH4.00緩衝溶液（1〇毫升） 令反應中止。而後使用1 N氫氯酸將混合物酸化成pH4 - 5 < -752 - (749) 200403993 ，再將水性相以二氯甲烷（3 x 1 5毫升）萃取。繼而將有 機相以ρΗ4· 00緩衝溶液（1〇毫升）及鹽水（10毫升）淸 洗兩次，而後於硫酸鎂上乾燥。再將所得溶液於真空中濃 縮並藉Biotage 12Μ柱（以20% — 40%丙酮之己烷液洗提 )予以純化。此純化作用可得白色粉末狀之純化合物4 1 1 (7 毫克，15% ) NMR: (51.07-1.46(m，24H) » 1 .8 7 - 1 .90 ( m
，1 Η ) ，2.22-2.32 (m，2Η) ，2·51— 2.55(m，1 Η ) ，2·92— 2.97 (m，1Η) ，4.04— 4.07 (d，J 二 15Hz，1Η
)，4·20— 4.22 (d，J=l〇Hz，lH) ，4·36— 4.38 (d，J =1 0 Η z 5 1 Η ) ，4.47 — 4.50 (t，1H) , 5.12— 5.14 (d, J = 10Hz，lH) ，5.29—5.33 (d，J=20Hz，lH) ，5·73 — 5.82 (m，2H) ，6.59—6.60 (d，NH) ，7.29(s，lH) ，7.50—7.51 (m，3H) ，8.03—8.05 (m，2H) ，8.81( s，1 H )；
LC - MS 滯留時間—分鐘（MH+ ) : 2.50 ( 711.4 ) (方法A )。 - 753 - (750) 200403993 實例4 1 2 :化合物4 1 2之製，備
步驟1 :
將實例411，步驟5產物 （80毫克，0.146 )於二甲基甲醯胺（2毫升）中溶解，再將2 —噻 (0·02 8克，0.219毫莫耳）加至溶液中。而後將 於氮氣層下，並將2 Μ水性碳酸鈉（〇 . 1 4 6毫升，0 旲耳）加入。繼而將5旲耳百分比之肆（三苯膦〕 )(8.44毫克，0.0073毫莫耳）加入。再將反 Personal Chemistry Em rys Optimizer 於 150 °C 下微 3 〇分鐘。反應完全後，鈀黑乃由反應中沉澱出。 物以一當量1 N氫氯酸酸化，再通過注射管中過濾 甲醇以萃取產物。而後將產物藉製備—HPLC ( 毫莫耳 吩删酸 反應置 .292 毫 丨鈀（〇 應使用 波加熱 將混合 並使用 柱一4 - 754 - (751) (751)200403993
Xterra S 5 3 0 x 7 5 毫米，溶劑 一 70% A / 3 0 % B - 3 0 % A/ 70% B (其中溶劑A爲10%甲醇，90%水，0丄％三 氟乙酸且溶劑B爲9 0 %甲醇，1 〇 %水，〇 . 1 %三氟乙酸） ，梯度時間一 1 5分鐘，逗留時間一 1分鐘，流速—40毫 升/分鐘，純產物之滯留時間一 1 0.4 5 — 1 1 · 3 7 )予以純化 。將含期望產物之溶離份以1 N氫氧化鈉中和，再置於快 速真空中約4小時。而後將溶離份結合並將pH 4.0緩衝 液（1 5毫升）加入。再使用1N水性氫氯酸將pH酸化至 約4 — 5。繼而將水性層以乙酸乙酯萃取（3 X 2 0毫升）。 再將有機層以鹽水（1 5毫升）淸洗，於硫酸鎂上乾燥及 於真空中濃縮。而後將產物置於油泵上以乾燥過夜，即得 油狀液體（37毫克，50% )。 LC/ MS 滯留時間—分鐘（MH+ ) ： 2.3 7 ( 49 9.3 ) (方法A )。 步驟2 : 令實例412，步驟1產物（39毫克，0.0733毫莫耳） 溶於二氯甲院（4毫升）中’再將環丙院磺酸（1 ( R )— 胺基一 2(S) -乙烯基一環丙烷羰基）一醯胺氫氯酸鹽（ 實例1，步驟8) (0.0206克，〇·0733毫莫耳）加入。而 後將二異丙基乙胺（0.015毫升，〇·3 8 7毫莫耳），及 HATU(0.0411克，0.108毫莫耳）於氮氣層下加入。再 令反應於室溫下攪拌1 5小時。繼而將1 〇毫升二氯甲院加 至溶液中以求增加體積，再以p Η 4 · 0 0緩衝溶液（1 〇毫升 ~ 755 - (752) 200403993 )令反應中止。而後使用1 N氫氯酸將混合物酸 一 5，再將水性相以二氯甲烷.（3 X 1 5毫升）萃取 有機相以pK 4.00緩衝溶液（10毫升）及鹽水 )淸洗兩次，而後於硫酸鎂上乾燥。再將所得溶 中濃縮並藉Biotage 12Μ柱（以20% — 50%丙酮 洗提）予以純化。此純化作用可得白色粉末狀之 412 ( 4 毫克，7% )。 JH NMR ： 5 1.04 — 1.29 (m，24H) ，1. (m，1H) ，1.89— 1·91 (m，1H) ，2.26— 2 2H ) ，2·51— 2.53(m，lH) ，2.92—2.95 (m 4.05 - 4.07 ( d ^ J = 10Hz，1 H ) ，4.22 - 4.24 10Hz，1 H ) ，4.38— 4.40 (d，J=10Hz，1 H )
4.52 (m，1 H ) ，5.15— 5.17 (d，J=10Hz，IK —5.36(d，J=20Hz，1 H ) ，5.76 - 5.83 ( m
6.65-6.67 (d，NH) ，7.19-7.21(m，2H) 7.67 ( d，5Hz，1H ) ，7.8 6 — 7.8 7 ( d，J 1 H ) ，8 · 6 9 ( s，1 H )； LC 一 MS 滯留時間一分鐘（MH + ) ： 2.45 (方法A )。 化成P Η 4 :。繼而將 (10毫升 液於真空 之己烷液 純化合物 .45 — 1.47 •31 ( m ， ，：I Η )， (d，J = ，4.48一 [)，5.32 ，2H )， ，7 · 6 6 — [=5 Η z， (73 9.4 ) -756· (753) 200403993 實例4 1 3 :化合物4〗3之製 備
步驟
CI
令2 一溴基〜6 -氯基吡啶（3 · 0克，1 5 . 5 5毫莫 及苯基翻酸（1 8 96克，1 5 5 5毫莫耳）於乙醇，甲 水（2 · 1 · 1 ; 12 0毫升）之混合液中溶解。而後將 耳百分比之肆（三苯鱗）鈀（0) (0.896克，0.775 耳）於氮氣層下加入。再將反應於9〇它下迴流一小 繼而將水（20毫升）加入以令反應中止，再將水性 乙醚（4 X 2 5毫升）萃取。而後將有機層以鹽水淸洗 硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮。再將粗製混合 Biotage 40S柱（以2% — 1 〇%乙酸乙酯之己烷液洗提 以純化，即得純標題化合物（1.45克，74%) ° ]H NMR ： <57.24— 7.26 (t，1H) ，7.42— 7.48丨 3Η ) ，7·63 — 7.70 (m，2H) ，7.90-8.00 (m，2H) 耳） 苯及 5莫 毫莫 時。 層以 ，於 物藉 )予 m » -757 - (754) (754)200403993 LC - MS 滯留時間一分鐘（ΜH 4 ) ： 2.04 ( 1 90.1 8 ) (方法A )。 步驟2 :
將三氟乙酸（2 0毫升）加至步驟1所得之純固狀物 (3.27克，17.24毫莫耳）中。再將30%過氧化氫溶液（ 5.55毫升，48.9毫莫耳）徐緩地逐滴加至於氮氣層下之 正攪拌之溶液中。而後將反應於1 〇〇 °C下加熱至迴流3小 時，繼而將另0.5當量過氧化氫（2.27毫升，25毫莫耳 )加至溶液中。將反應於1 oot下持續攪拌2小時。再令 燒瓶冷卻至室溫，其後將溶液於真空中濃縮至約初始量之 一半。將水（4 0毫升）加入以令反應中止，再將水性層 以乙酸乙酯（5 X 3 0毫升）萃取。而後將有機層以鹽水（ 2 0毫升）淸洗一次，於硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮。 再將粗製產物藉Biotage40M柱（以10% — 75%乙酸乙酯 之己烷液洗提）予以純化，即得淺黃色液狀物（〇 . 8 1克， 2 3 % )。純原材料亦予復收以供將來使用（；[· 8 9 5克，5 8 % )。 1H NMR ： 5740— 7.42 (t， 1Η ) ， 7.49—7.50(m， 3H ) ，7·59— 7.61(d，J 二 10Ηζ，1Η) ，7·77— 7·82 (m，3 Η )； LC — MS 滞留時間—分鐘（MH+) * 1.12 ( 206.3) (755) (755)200403993 (方法A )。 步驟3 :
將步驟2之純化產物（0.81克，3.94毫莫耳）加至 亞硫醯氯溶液（2 5毫升）中並於6 (TC下攪拌2小時。而 馨 後令溫度增至8 0 °C以迫使反應完全，再將其加熱另3 0分 鐘。繼而將溶液於真空中濃縮再以冰令反應小心中止。而 後邊將燒瓶保持於冰浴中邊使用1 0N氫氧化鈉將pH調整 至pH4 — 5。再將水性相以乙醚（4 X 2 5毫升）萃取，繼而 將有機層以鹽水（20毫升）淸洗，於硫酸鎂上乾燥及於 真空中濃縮。再將粗製黃色液狀物藉Biot age 40S柱（以 2 % — 1 0 %乙酸乙酯之己烷液洗提）予以純化，即得微黃 色黏滯液狀物（5 3 8毫克，6 1 % ) 。 Φ
]H NMR ： 5 7.52-7.55 (m^ 3H) ，，7.73(s，1H )，8·10— 8.11(m，2H) ，8.17(s，lH)； LC - MS 滯留時間—分鐘（ΜH + ) ： 2.62 ( 22 5.3 3 ) (方法A )。 - 759 - 200403993 (756) 步驟4 :
將特丁醇鉀（0.619克，5.52毫莫耳）於 至Boc— L-羥基脯胺酸（555毫克，2.40毫莫 甲亞硕（4毫升）溶液中。再將懸浮液於室溫_ 分鐘，而後將2，4一二氯基—6 —苯基—吡啶（ 3中純化）（538毫克，2.40毫莫耳）分成兩份 繼而將混合物於室溫下攪拌二小時，且使用1 · 3 酸（1N )來中和反應。而後將PH 4.0緩衝溶液 將pH調整至pH 4— 5。乙酸乙酯（3x25毫升） 取水性相，再將有機相以鹽水（2 0毫升）淸洗 鎂上乾燥，即得白色固狀之標題化合物（粗製启 毫克）。此粗製產物乃用於下一步驟中。 LC/ MS滯留時間一分鐘（MH+ ) : 2·55 ( (方法A )。 氣層下加 耳）之二 ^攪拌4 5 已於步驟 地加入。 當量氫氯 加入，並 乃用以萃 及於硫酸 i 量=962 4 19.27) -760 - 200403993 (757) 步驟5 :
將步驟4粗製產物（設定爲2.4毫莫耳）之四氫呋喃 (1 〇毫升）及甲醇（1 〇毫升）溶液冷卻至 〇 °C。再將 TMSCN2 2M之己烷液（約1.3當量）徐緩加至於氮氣層 下之正攪拌之溶液中直至氣體不再由溶液中釋出爲止。繼 而將完全反應之溶液於真空中濃縮，再藉Biotage 25S柱 (以 1 0 % — 5 0 %乙酸乙酯之己烷液洗提）予以純化，即 得白色泡沬狀之純標題化合物（5 0 3毫克，步驟4d — 4 e 得 48% ) ]Η NMR ： ( DMSO — d6 ) 5 1 ·3 5 - 1 ·3 8 ( rotamers，3
:2，9H) ，2.21— 2.26(m，lH) ，2.50— 2.58 (m，lH )，3·67 — 3.70 (m，5H) ，4·26— 4.34 (m，lH) ^ 5.35 (brs，1H) ，7.14-7.15 (m，1H) ，7.47— 7.55 ( m， 4H ) ，8.05 — 8.09 ( m，2H )； LC— MS 滯留時間一分鐘（MH+) ： 2.69 ( 4 5 5.5 2 ) (方法A )。 -761 - (758)200403993 步驟6 :
HCI
將步驟5純產物（503毫克，116毫莫耳）之二氯甲 烷（2 · 5毫升）及三氟乙酸（3 · 5 8毫升）溶液於室溫下攪 拌一小時。而後將溶劑於真空中移除，再令餘留物懸浮於 1N氫氯酸之乙醚（6毫升）液中，和緩攪拌，及於真空 中濃縮。重覆此步驟，再將所得產物置於油泵上，即得定 量產率之白色固狀物。粗製產物乃帶入下一步驟中。 步驟7 ··
將步驟6產物（設定之定量產率，1 . 8 3毫莫耳）加至 於氮氣層下之BOC —特丁基—L 一甘胺酸（0.424克，1.83 毫莫耳）之二氯甲烷（Π毫升）溶液中。其後將HOBt ( 0.272克，2.02毫莫耳），二異丙基乙胺（2.23毫升， 12.82毫莫耳），及HBTU (1.04克，2.75毫莫耳）加入 。再令反應於室溫下攪拌1 5小時。繼而將1 5毫升二氯甲 ^ -762- (759) (759)200403993 烷加至溶液中以求增加體積，再以pH4.00緩衝溶液（15 毫升）令反應中止。而後使用1 N氫氯酸將混合物酸化成 pH4 · 5，再將水性相以二氯甲烷（3 X 2 0毫升）萃取。繼而 將有機相以p Η 4 · 0 0緩衝溶液（2 0毫升），飽和氫氧化鈉 (25毫升），及鹽水（20毫升）淸洗兩次，而後於硫酸 鎂上乾燥。再將所得溶液於真空中濃縮並藉Biotage 40S 柱（以2 0 % — 5 0 %乙酸乙酯之己烷液洗提）予以純化。 此純化作用可得白色固狀之純標題化合物（454毫克，53 % ) 】HNMR: ( DMSO - d6 ) (50.96(s，9H) ^ 1 . 1 9 ( s ，9H )， 2.17 — 2.29 ( m， 1H ) ，2·48- 2.58 ( m ，1 H ) ，3 . 65 ( s，3Η ) 5 3.8 1 — 3.89 ( m，1 Η ) ，4.05 - -4.08( m ， 1Η ) ，4.2 1 - - 4 • 26 ( m ，1 Η ) ，4.44- -4.50( 1 t，1 H ) ，5· 45 ( b r s， 1Η ) ，6. 72 -6.75 (d，J = 二 15Hz ， 1 H )， 7.09 (s， ，1 Η ) 7_ .46 - 7. 51 ( m ，4H )， 8.02 - } 106 ( m ，2 Η )； L C - -MS 滯 留 時間 —— 分鐘（ MH+ ) ：2.27 ( 493.5 ) (方法A )。 -763 - (760) (760)200403993 步驟8 :
藉加熱及音波化以令氫氧化鋰（ 0.023 3克，0.9 73毫 莫耳）溶於水（1 〇毫升）中。將氫氧化鋰溶液加至步驟7 純材料（483毫克，0.885毫莫耳）之四氫呋喃（10毫升 )溶液中，混合物乃立即轉爲淺桃色。令反應於室溫下攪 枯1小時’而後以1N氨氯酸（0.973毫升，0.974毫莫耳 )酸化。繼而以pH 4.00緩衝溶液令反應中止，再將pH 調整至4與5間。繼而將水性層以乙酸乙酯萃取（3 X 2 0 毫升），以鹽水（1 5毫升）淸洗及於硫酸鎂上乾燥。而 後將過濾之溶液於真空中濃縮並置於真空管線上過夜。粗 製產物（480毫克，>95%產率）乃用於下一步驟中。 ]H NMR ： ( DMSO— d6) 5 0.94 ( s，9H) ，1.20 (s，9H) ，1·32 — 1.34 (m，1H) ，2.12— 2.4 (m， !H ) ，2.51— 2.55 (m，1H) ，3.81 — 3.83 (d，J = 10Hz，1 H ) ，4.21 -4.23(d，J=10Hz，lH)，4.32- 4·35 ( t，1H ) ，5.4 ( brs，1H ) ，6.6 3 — 6 · 6 5 ( d， NH ) ，7.09(s，lH) ，7.47 - 7.49 ( m，4H) ，8.03 — 8.06 (m，2H) ，12.56(s，lH)。 -764- (761) (761)200403993 步驟9 :
將步驟8之二肽（100毫克，0.188毫莫耳）及2 —噻 吩翻酸（0.0481克，0.376毫莫耳）於二甲基甲醯胺（2 毫升）中溶解。而後將反應置於氮氣層下，並將2 Μ氟化 鉀（0.282毫升，0.376毫莫耳）加入。繼而將5莫耳百 分比之肆（三苯膦）鈀（〇) (0.011毫克，0.0094毫莫 耳）加入，再將混合物使用 Personal Chemistry Emrys Optimizer於 1 5 0 °C下微波加熱3 0分鐘。反應完全後，鈀 黑乃由反應中沉澱出。將混合物以一當量1 N氫氯酸酸化 ，再通過注射管中過濾並使用甲醇以萃取產物。而後將產 物藉製備—HPLC (柱—4 Xterra S 5 3 0x7 5毫米，溶劑 —85% A/15% B— 10% A/90% B (其中溶劑 A 爲 10%甲醇，90%水，0.1%三氟乙酸且溶劑B爲90%甲醇 ，1 0 %水，〇 · 1 %三氟乙酸），梯度時間—1 5分鐘，逗留 時間一 1分鐘，流速一 40毫升/分鐘，純產物之滯留時 間一 16.23 )予以純化。將含期望產物之溶離份以1N氫氧 化鈉中和，再置於快速真空中約2小時。而後將溶離份結 合並將PH4.0緩衝液（15毫升）加入。再使用1N氫氯酸 將pH調整至約4 一 5。繼而將水性層以乙酸乙酯萃取（3 -765- (762) (762)200403993 x 2 0毫升）。再將有機層以鹽水（1 5毫升）淸洗，於硫 酸鎂上乾燥及於真空中濃縮。而後將產物置於油泵上以乾 燥過夜，即得淺黃色油狀物（4 4毫克，4 0 % )。 LC/MS 滯留時間—分鐘（MH+) ： 2.7 ( 5 8 0.54 ) (方法A )。 步驟1 0 : 令實例413步驟9粗製產物（43毫克，0.0742毫莫 耳）溶於二氯甲烷（2毫升）中，再將環丙烷磺酸（1 ( R )一胺基_2(S) -乙嫌基一環丙院鑛基）一釀胺氨氯酸 鹽（實例1，步驟8) (0.0198克，0.0742毫莫耳）加入 。繼而將二異丙基乙胺（0.0646毫升，0.371毫莫耳）而 後H ATU (0.039克，0.0104毫莫耳）於氮氣層下加入。 令反應於室溫下攪拌4.5小時。將10毫升二氯甲烷加至 溶液中以求增加體積，再以pH 4· 0G緩衝溶液（10毫升） 令反應中止。而後使用1 N氫氯酸將混合物酸化成pH4 - 5 ，再將水性相以二氯甲烷（3 X 1 5毫升）萃取。繼而將有 機相以pH 4.0 0緩衝溶液（1 0毫升）及鹽水（1 〇毫升） 淸洗兩次，而後於硫酸鎂上乾燥。再將所得溶液於真空中 濃縮並藉Biotage 12S柱（以10% - 50%丙酮之己烷液洗 提）予以純化。繼而將化合物藉製備一 HP LC (柱一 YMC 0DS—八20父50毫米55，溶劑一60% A/ 40% B— 10% A/ 90% B (其中溶劑A爲10%甲醇，90%水，0.1%三 氟乙酸且溶劑B爲90%甲醇，10%水’ 0·1%三氟乙酸） - 766 - (763) 200403993 ，梯度時間一 8分鐘，逗留時間一 2分鐘，流速—25毫升 /分鐘，純產物之滯留時間- 8.702 )予以離析及再純化 。此純化作用可得淺橙色油狀之化合物4 1 3 ( 22.3毫克， 38% ) NMR ： 51.02— 1.29( m，24H) ，1.42— 1.45(m ，1H) ，1.87— 1.89 (m，1H) ，2.24— 2.30 (m，2H) ，2.53— 2.57 (m，1H) ，2.92-2.97 (m，1H) ，4.06 — 4.08 (d，J=10Hz，1 H ) ，4.25 ( s ^ 1 H ) ，4.31— 4.33 ( d，J=10Hz，lH) ，4·45— 4.49 (t，lH) ，5.12— 5.14( d，J=10Hz，1 H ) ，5.29— 5.32 (d，J=15Hz，1 H )， 5.46(brs，lH) ，5.73— 5.80 (m，lH) ，7.13— 7.15( m，1 H ) ，7.29— 7.30 (d，J 二 5Hz，2H) ，7.42 - 7.5 3 ( m，4H) ，7·75— 7.56 (d，J二 5Hz，lH) ，8.07— 8.09( d，J=10Hz.2H)。 LC— MS 滯留時間一分鐘（MH+) ： 2.79 ( 7 92.72 ) (方法A )。 實例4 1 4 :化合物4 1 4之製備
个 化合物414 -767- (764)200403993 步驟1 :
將實例4 1 3步驟8之純材料（丨〇 〇毫克，〇 . 1 8 8毫莫 耳）及4一甲氧基苯基酸（〇.〇429克，0.282毫莫耳） 於一甲基甲醯β女（2 · 5毫升）中溶解。而後將溶液置於氮 氣層下，並將2 Μ水性碳酸鈉（〇 .〗8 8毫升，〇 . 3 7 6毫莫耳 )加入。繼而將5莫耳百分比之肆（三苯膦）鈀（〇 )( 0.01 1毫克，0.0094毫莫耳）加入，再將混合物使用 Personal Chemistry Emrys Optimizer 於 150 °C 下微波加熱 3 0分鐘。反應完全後，鈀黑乃由反應中沉澱出。將混合 物以一當量1 N氫氯酸酸化，再通過注射管中過濾並使用 甲醇以萃取產物。而後將產物藉製備一HPLC (柱一 4 Xterra MS C18 5 微米 3 0 x 5 0 毫米，溶齊ϋ 一 9 0 % Α / 10 % Β— 10% Α/ 90% Β (其中溶劑Α爲10%甲醇’90 %水，0 · 1 %三氟乙酸且溶劑B爲9 0 %甲醇，1 〇 %水’ 0 · 1 %三氟乙酸），梯度時間一 1 5分鐘，逗留時間一 1分鐘’ 流速一 45毫升/分鐘，純產物之滯留時間一 I3·72 )予以 純化。將含期望產物之溶離份以1 N氫氧化鈉中和’再置 於快速真空中約2小時。而後將溶離份結合並將pH4 ·〇緩 衝液（1 5毫升）加入。再使用1N氫氯酸將pH調整至 -768- (765) 200403993 pH4 — 5。繼而將水性層以乙酸乙酯萃取（3 x 2 0毫升）。 再將有機層以鹽水（1 5毫升）淸洗，於硫酸鎂上乾燥及 於真空中濃縮。而後將產物置於油泵上以乾燥過夜，即得 黏滯油狀物（44毫克，50% )。 LC/ MS 滯留時間—分鐘（MH+ ) : 2.23 ( 604.6 1 ) (方法A )。 步驟2 :
令實例414步驟1粗製產物（43毫克，0.0712毫莫 耳）溶於二氯甲烷（2毫升）中，再將環丙烷磺酸（1 ( R )一胺基一 2(S) -乙烯基一環丙烷羰基）一醯胺氫氯酸 鹽（實例1，步驟 8 )( 0 · 0 1 8 9 9克，0 · 0 7 1 2毫莫耳）加 入。繼而將二異丙基乙胺（0.062毫升，0.356毫莫耳） 而後HATU (0.038克，0.0997毫莫耳）於氮氣層下加入 。令反應於室溫下攪拌4.5小時。將1 0毫升二氯甲烷加 至溶液中以求增加體積，再以pH 4.00緩衝溶液（10毫升 )令反應中止。而後使用1 N氫氯酸將混合物酸化成pH 4 一 5，再將水性相以二氯甲烷（3 X 1 5毫升）萃取。繼而將 有機相以pH 4.00緩衝溶液（1〇毫升）及鹽水（10毫升 )淸洗兩次，而後於硫酸鎂上乾燥。再將所得溶液於真空 中濃縮並藉Biotage 12S柱（以20% — 50%丙酮之己烷液 洗提）予以純化。繼而將化合物藉製備一 HPLC (柱— 丫河(：008—入20/50毫米55，溶劑—60% A/ 40% B — 10% A/ 90% B (其中溶劑 A爲10%甲醇，90%水， -769- (766) (766)200403993 0.1%三氟乙酸且溶劑B爲.90%甲醇，10%水，0.1%三氟 乙酸），梯度時間一 1 〇分鐘，逗留時間一 2分鐘，流速一 25毫升/分鐘，純產物之滯留時間—7.43 — 8.24 )予以離 析及再純化。此純化作用可得淺橙色油狀之化合物4 1 4 ( 1 9.4 毫克，34% ) NMR： 51.02-1.23 (m^ 24H) ，1.29— 1.44(m ，1H) ，1.89-1.95 (m，1H) ，2.24— 2.30 (q，1H)，
2.32— 2.40 (m，lH) ，2.59— 2.62 (m，lH) ，3.90(s ，3H ) ，4.10-4.12 (d，J-=10Hz，1 H ) ，4.21 ( s ^ 1 H )，4.42— 4.56 (m，2H) ，5.12— 5.14(d，J=10Hz，
1 H ) ，5.28 - 5.3 1 (d，J=15Hz，1 H ) ，5.61 (brs，1 H )，5.72 — 5.80 (m，1H) ，7.14— 7.16 (d，J=10Hz， 2H ) ，7·52— 7.54 (d，J=10Hz，2H) ，7.61-7.62 (m ，2H ) ，7.95 — 7.9 8 ( m，4H )； LC— MS 滯留時間—分鐘（MH+) ： 2.35 ( 816.76) (方法A )。 實例4 1 5 :化合物4 1 5之製備
-770- (767)200403993 步驟1 :
將實例413步驟8之二肽（174毫克，0.327毫莫耳 )及苯基励酸（0.06克，0.491毫莫耳）於二甲基甲醯胺 (4毫升）中溶解。而後將溶液置於氮氣層下，並將2M 水性碳酸鈉（0 · 3 3毫升，〇 · 6 5 4毫莫耳）加入。繼而將5 莫耳百分比之肆（三苯膦）鈀（〇) (0.019毫克，0.0164 毫莫耳）力口入，再將混合物使用 Personal Chemistry Emrys Optimizer於150 °C下微波加熱30分鐘。反應完全 後，鈀黑乃由反應中沉澱出。將混合物以一當量1 N氫氯 酸酸化，再通過注射管中過濾並使用甲醇以萃取產物。而 後將產物藉製備一 HPLC (柱—5 Xterra c — 18 5微米30 X 100 毫米，溶劑—80% A/20% B— 0% A/100% B( 其中溶劑A爲1 0 %甲醇，9 0 %水，0 · 1 %三氟乙酸且溶劑 B爲9 0 %甲醇，1 0 %水，0 · 1 %三氟乙酸），梯度時間— 2 〇分鐘，逗留時間—1分鐘，流速—4 0毫升/分鐘，純 產物之滯留時間—1 1 .2 8 — 1 1.72 )予以純化。將含期望產 物之溶離份以1 N氫氧化鈉中和，再置於快速真空中約2 小時。而後將溶離份結合並將pH 4.0緩衝液（1 5毫升） 加入。再使用1 N氫氯酸將p Η調整至p Η 4 - 5。繼而將水 -771 - (768) (768)200403993 性層以乙酸乙酯萃取（4 x 1 5毫升）。再將有機層以鹽水 (1 5毫升）淸洗，於硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮。而 後將產物置於油泵上以乾燥過夜。（3 1 · 5毫克，1 7 % )。 LC/ MS 滯留時間一分鐘（MH+ ) ： 2.54 ( 5 74.3 7 ) (方法A )。 步驟2 : 令實例415步驟1產物（31.5毫克，0.055毫莫耳） 溶於二氯甲烷（3毫升）中，再將環丙烷磺酸（1 ( R ) -胺基一 2(S) -乙烯基一環丙烷羰基）一醯胺氫氯酸鹽（ 實例 1，步驟 8 ) ( 0.0 1 4 7克，0.0 5 5毫莫耳）加入。繼 而將二異丙基乙胺（0.048毫升，0.2 75毫莫耳）而後 HATU (0.029克，0.077毫莫耳）於氮氣層下加入。令反 應於室溫下攪拌3 . 5小時並將另0.3當量環丙烷磺酸（1 (R) —胺基一 2(S) -乙烯基一環丙烷羰基）一醯胺氫 氯酸鹽加入。令反應攪拌另8小時。將1 0毫升二氯甲烷 加至溶液中以求增加體積，再以pH 4.00緩衝溶液（10毫 升）令反應中止。而後使用1N氫氯酸將混合物酸化成 pH4 — 5，再將水性相以二氯甲烷（4 X 1 0毫升）萃取。繼 而將有機相以ρΗ4· 00緩衝溶液（10毫升）及鹽水（10毫 升）淸洗兩次，而後於硫酸鎂上乾燥。再將所得溶液於真 空中濃縮並藉製備一HPLC (柱—YMC ODS - A 30x50毫 米，溶劑—80% A/ 20 % B - 1 0 % A/ 90% B (其中 溶劑A爲1 〇 %甲醇，9 0 %水，0.1 %三氟乙酸且溶劑B爲 772 - (769) (769)200403993 90%甲醇，10%水，0.1%三氟乙酸），梯度時間—20分 鐘，逗留時間一 3分鐘，流速一 3 〇毫升/分鐘，純產物之 滯留時間-1 9 · 6 )予以純化。此純化作用並不能得到純化 合物，故藉Biot age 12S柱（以10%至50%丙酮之己烷液 洗提）予以再純化，即得淺橙色油狀之純標題化合物 （ 22·3 毫克，38% ) 1H NMR ： 5 1 · 〇2 — 1.45 ( m，24Η ) j 1.85-1.86 (m，1H) ，2·03 - 2.11 (m，2H) ，2·42-2·46(ιη， 1 Η ) ，2·77— 2.85 (m，lH) ，4·1〇 一 4.12(m，lH)， 4.25 (s，1 H ) ，4.31— 4.33 (d，J==：i〇hz，\ H ) ，4·49 — 4.54 (m，1H) » 5.03—5.05 (d> J=l〇Hzj 1H) ,5.20 -5.24(d，J=20Hz’ 1H) ，5.44(brs，lH)，5.82_ 5.94(m，lH) ’7.33(s’2H) ，743— 75〇(m, 6H ) ，8.09— 8.10(d，J二 5Hz，4H)； LC— MS 滯留時間一分鐘（MH+) ： 227(78637) (方法A )。 段落J : 段落J中，所用之LC — MS法如下： 柱：方法 A— YMC ODS— A Cl8 S7 ( 4·6χ33 毫米） 方法 B— YMC Xterra ODS S7 ( 3·〇χ5〇 毫米） 方法 C—Xterra ms C18 ( 4.6x33 毫米） 方法 D— YMC ODS— A C18 S3 (4·6Χ33 毫米） 梯度：溶劑A/0%溶劑B至〇%溶劑A/1〇〇% -773- (770) 200403993
溶劑B 梯度時間：3分鐘 逗留時間：1分鐘 流速：5毫升/分鐘 檢測器波長：2 2 0 n m 溶劑：溶劑 A : 10%甲醇/ 90%水/ 0·1 %三氟乙酸
溶劑Β: 90%甲醇/10%水/ 0.1%三氟乙酸 實例4 2 0 :化合物4 2 0之製備
-774- (771) 200403993 步驟1 :
化合物420 將DEAD(10.1毫升，63.9毫莫耳）加至三苯膦（ 16.8克，63.9毫莫耳）之四氫呋喃（iso毫升）溶液中， 再將溶液於室溫下攪拌30分鐘。而後將Boc -順式—（L )—Hyp— OMe(10.5克，42·6毫莫耳）之四氫呋喃（50 毫升）溶液徐緩加入，其後將5 —溴基一吡啶一 3 -醇（ 根據 F.E. Ziegler et al·，J· Am. Chem. Soc·， （ 1973), 95，7458之法製備）（8.90克，51.1毫莫耳）分次加入。 繼而將所得溶液於45 t下攪拌1 8小時。再將溶液於真空 中濃縮，令餘留物分界於乙醚（200毫升）與1N氫氧化 鈉（5 0毫升）間。而後將有機相乾燥（硫酸鎂）’過濾 後，將醚性溶液濃縮成其一半之量。繼而將濾液於真空中 濃縮，再藉Biotage 65M柱（以己院—乙酸乙醋2 : 1，3 :2，1 : 1洗提）予以純化，即得紅色油狀之標題化合物 • - 775 - (772) (772)200403993 (11.9 克，69%)。 ]H NMR ： (CDC13) 51.42，145(9H (幾何異構物 )，2·2·— 2.30( m，lH) ，2.49—2.58 (m，l〇H)， 3.75，3.81 ( s，3H (幾何異構物））3·66 — 3·81 ( m，2H )，4.42，4.50(1，】=81^，111(幾何異構物）），492 (m，lH) ，7.36(s，lH) ，8.20(s，lH) ，8.32(s， 1 H )。 LC — MS 滯留時間—分鐘（MH+ ) : 2.26 ( 40 1 )( 方法B )。 步驟2 : 令步驟1產物（2 · 34克，5 · 8 3毫莫耳）溶於二氯甲 烷（20毫升）及三氟乙酸（18毫升，0.23毫莫耳）中， 再於室溫下攪拌2小時。而後將揮發物於真空中移除並令 餘留物分界於乙酸乙酯與水間。繼而將有機相以1 N氫氯 酸（2 5毫升）萃取，再將結合之水性萃取液以飽和碳酸 氫鈉（4 0毫升）中和。而後將水性相以乙酸乙酯萃取兩 次，再將結合之有機萃取液以鹽水淸洗並予乾燥（硫酸鎂 )’即得無色油狀之標題化合物（1·〇2克，58%，游離鹼 )°
】HNMR: (DMSO— d6)52.12 - 2.20(m，2H)， 2.94 (d，J=12Hz，1Η ) ，3.19 (dd，J=4.5，12Hz，1 H )，3.64 (s，3 H ) ，3.90(t，J=8Hz，1H ) ，5.07 ( m
，1H) ，7.69(s，lH) ，8.26(s，lH) ，8.29(s，lH -776- (773) 200403993 LC— MS 滯留時間—分鐘（MH+) : 0.78(301，302 )(方法B )。 步驟3 :
將二異丙基乙胺（2.36毫升，13.6毫莫耳）其後 HBTU(1.61克，4.24毫莫耳）加至步驟2產物（1.02克 ，3.39毫莫耳），N—BOC— L — tert —白胺酸（862毫克 ，3.73毫莫耳），及N —羥基苯並三唑（HOBT) ( 458 毫克，3 · 3 9毫莫耳）之二氯甲烷（1 5毫升）懸浮液中。 再將所得溶液於室溫下攪拌1 5小時，以二氯甲院及 p Η 4 · 0緩衝液及一些1 N氫氯酸令反應中止以調整至ρ η 4 一 5。繼而將有機相以ρ Η 4 · 0緩衝液，飽和碳酸氫鈉（兩 次）’鹽水淸洗’並予乾燥（硫酸鎂）。繼而使用
Biotage 40Μ柱（以己院一乙酸乙酉旨—3: 2，1: 1洗提）
予以純化’即得白色固狀之標題化合物（1 · 4 8克，8 5 % ) iHNMR: ( DMS0 - d6 ) (5〇.94(s，9H)，：1.17(s ，9H)，2·16— 2·21 ( m，1H)，2·5〇 ( m，（ hidden)， 1H) j3.64(s53H) 5 4.06 (d’ J=95Hz’ 1H) ’ 4.16(d，J=12Hz，1H)，4.45
(dd，J=8,9.5Hz，lH) ，5.26(m，1H) ，671(d，J = 9Hz，NH)，7.75 ( s，1H)，8.28 ( s，1H)，8·32 ( s ，：1 H )。 -777 - (774)200403993 LC - MS 滯 )(方法B )。 步驟4 : 將苯基腦酸 升）溶液加至步丨 (三苯膦）鈀（< 酸鈉（0 · 1 9 1毫f 液中。再將溶液: 室溫後，以pH 酯（2 X 1 0毫升： Biotage 12M 柱（ ，即得無色油狀： ]H NMR ：( 9H ) ，2.29 — 2. 3 .77 ( s，3H )， =9.5 H z，1 Η )， = 7.5，1 0Hz，： 9·5Ηζ，ΝΗ ) ，Ί 8·59 ( s，1Η )， LC — MS 滯 方法Β )。 步驟5 : 留時間—分鐘（MH+ ) : 2.35 ( 514，516 (29毫克，0.24毫莫耳）之甲醇（0.1毫 驟3產物（98毫克，0.19毫莫耳），肆 5.6毫克，0.005 7 3毫莫耳），2M水性碳 卜，0.381毫莫耳）之甲苯（2毫升）混合 於8 5 °C下，於氮下加熱6小時。冷卻至 4緩衝液令混合物之反應中止並以乙酸乙 )萃取，再予乾燥（硫酸鈉）。繼而使用 以己烷一乙酸乙酯2 : 3洗提）予以純化 .標題化合物（72毫克，74% )。 甲醇一d4) 51.05 (s，9H) ，1.31 (s， 35(m，lH) ，2.68-2.72 (m，lH)，
4·00 ( d，J = 1 2Hz，1H ) ，4.24 ( d，J
4.41(d，J=12Hz，lH) ，4.67(dd，J H ) ，5.36(m，lH) ，6.51(d，J = • 7 9 — 7.8 5 ( m，3H ) ，8.39 ( s，1H )， 8.67— 8.68 ( m，2H)。 留時間一分鐘（ΜΗ + ) :2.16(512)(
-778- (775) (775)200403993 將氫氧化鋰（14毫克，0.59毫莫耳）之水（2毫升） 液加至步驟4產物（150毫克，0.293毫莫耳）之四氫呋 喃（2毫升）及甲醇（2毫升）溶液中。再將混合物於室 溫下攪拌2小時，而後以1 N氫氯酸令反應中止直至達中 性pH爲止。繼而將有機揮發物於真空中移除，再將pH4 緩衝液加至餘留物中。而後將產物萃取至乙酸乙酯（3 X 1 〇毫升）中，以鹽水/ PH4緩衝液淸洗並予乾燥（硫酸 鎂），由戊烷中碾磨後，即得定量產率之白色固狀標題化 合物。 JH NMR ：(甲醇一d6)51.05(s，9H) ，1.32(s, 9H ) ，2·32— 2.38 (m，lH) ，2·69— 2.74 (m，lH)， 3.99(dd，J=3，12Hz，lH) ，4.25(s，lH) ，4.40(d ，J 二 12Hz，1 H ) ，4.64 ( dd，J = 7.5，9·5Ηζ，1 H )， 5.36 (m，1H) ，7.85-7.87 (m，3H) ，8.40(s，1H) ，8.60(s，lH) ，8.69— 8.70(m，2H)。 LC - MS 滯留時間—分鐘（MH+) :2.03 (499)( 方法B )。 步驟6 : 將二異丙基乙胺（0.163毫升，0.935毫莫耳）其後 HATU(92毫克，0.243毫莫耳）力□至步驟5產物（93毫 克，0.19毫莫耳），及實例1，步驟8產物（50毫克， 0 · 1 9毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）懸浮液中。再將所得 混合物於室溫下攪拌1 8小時，以二氯甲烷及pH 4.0緩衝 -779- (776) (776)200403993 液及一些1 N氫氯酸令反應中止以調整至pH 4 - 5。繼而 分層並將水性相以二氯甲烷（1 〇毫升）萃取，再予乾燥 (硫酸鈉）。繼而使用Biotage 12M柱（以己烷—丙酮20 一 6 0 %梯度洗提）予以純化，即得白色粉末狀之標題化合 物（65毫克，49%)。 lU NMR ： ( DMS0 - d6 ) 50.95 (s，9H) ，1·03- 1.05 (m，2H) ，1.08-1.10(m，2H) ，1.26(s，9H) ，1.36— 1.39 (m，1H) ，：1.69— 1.72 (m，1H) ，2.09- 2.21 (m，2H) ，2.41— 2.45 (m，1H) ，2.92-2.94 (m ，1 H ) ，3.91 (d，J=11.5Hz，1H) ，4.08 (d，J 二 7·5Ηζ，1H) ，4.16(d，J=11.5Hz，1H) ，4.36(t，J = 8.5Hz，1 H ) ，5.10 (d，J=10Hz，1 H ) ，5.23 (d，J = 17.5Hz，1H) ，5.38(m，1H) ，5.59— 5.67 (m，1H) ，6.54(s，NH) ，7.41— 7.46 (m，1H) ，7.50— 7.53 ( m，2H) ，7.65(s，lH) ，7.74—7.75 (m，2H) ^ 8.28 (s，lH) ，8.52(s，lH) ，8.92(s，NH)。 LC — MS 滯留時間一分鐘（MH + ) ： 2.08 ( 70 1 )( 方法B )。 -780- (777) 200403993 實例421 :化合物421之製備
步驟7
實例1， 步驟8 化合物420 步驟1 : 將4 —氯基一吡啶一 2-基胺（4.18克，32.5毫莫耳 ;根據 K.S. Gudmundsson et al ； Synth. C o m m u η. ( 1997 ),2 7，8 6 1之法製備）加至冷（—5 t ) 4 8 %水性氫溴酸 -781 - (778) (778)200403993 溶液（3 5毫升）中，其後將溴（6.7毫升，0 · 1 3莫耳）徐 緩加入。2 0分鐘後，將亞硝酸鈉（8 · 6 3克，0.1 2 5莫耳） 之水（4 0毫升）液於相同溫度下加入，再連續攪拌3 〇 $ 鐘。而後於以冰冷卻之狀況下以1 0N氫氧化鈉（約4〇 _ 升）令反應中止而達鹼性pH。再將產物萃取至乙酸乙_ (2 X 1 0 0毫升）中並予乾燥（硫酸鈉）。再將粗製物料便 用Biotage 4 0M柱（以10%乙酸乙酯之己烷液洗提）予以 純化，即得無色油狀之標題化合物（2.50克，40% ) , ^ 於靜置後固化。 】H NMR : ( DMSO — d6 ) 6 7 · 6 4 ( d d，J = 1 .5， 5·5Ηζ，1H) ，7.94(d，J=1.5Hz，1Η) ，8.40(d，j = 5.5 H z，1 H )； LC— MS 滯留時間-分鐘（MH+) :1.65 ( 192，i94 )(方法B )。 步驟2 : 將特丁醇鉀（3 · 9 0克，3 4 · 8毫莫耳）於室溫下，於 氮氣層下加至N— BOC —反式一 L— Hyp— ΟΗ(3·22克， 1 3 · 9毫莫耳）之二甲亞硕（3 0毫升）溶液中。1 · 5小時後 ，將步驟1產物之二甲亞碾（5毫升）液加入。再將混合 物攪拌過夜並以水（1 5 0毫升）令反應中止。繼而將溶液 以乙酸乙酯（1 00毫升）萃取。再將水性相以1Ν氫氯酸 酸化至ΡΗ4。而後將粗製羧酸萃取至乙酸乙酯中（三次） 並予乾燥（硫酸鎂）。令棕色固狀餘留物懸浮於四氫呋喃 -782- (779) (779)200403993 (2 0毫升）及甲醇（2 0毫升）中，再冷卻至0 °C。而後 將三甲基甲矽烷基重氮甲烷（2M之己烷液，1 2毫升）逐 滴加入，再於1 5分鐘後將溶液於真空中濃縮。繼而使用 Biotage40M柱（以己院—乙酸乙醋2: 1，1: 1洗提）予 以純化，即得灰白色粉末狀之標題化合物（3.47克，62% )° 】H NMR: ( DMSO - d6 ) (5 1.34，1.38(s，9H(t) ，2·24— 2.29 (m，1H) 2.43— 2.50 (m，1H) ，3.57(d ，J=12.5Hz，1H) ，3.64-3.68 (m，1H) ，3.66，3·69 (s，3H (幾何異構體）），4.27— 4.34( m，1H) ，5.21 (m，lH) ，7.06(d，J=6Hz，lH) ，7.28(s，lH)， 8.20(d，J=6Hz，lH)； LC - MS 滯留時間一分鐘（MH+) :2.59 (301，303 )(方法B )。 步驟3 : 令步驟2產物（2.00克，4·98毫莫耳）懸浮於4N氫 氯酸之二噁烷液（1 〇毫升）及1N氫氯酸之乙醚液（4 0 毫升）中，再於室溫下攪拌過夜。而後將所得懸浮液於真 空中濃縮，再將餘留物由戊烷中碾磨，即得定量產率之白 色固狀之標題化合物。 LC / MS 滯留時間一分鐘（MH+ ) ： 0.24 ( 3 0 1 » 303 )(方法B ) - 783 - (780) (780)200403993 步驟4 : 將二異丙基乙胺（4.34毫升，24·9毫莫耳）其後 HBTU ( 2.3 6克，6.23毫莫耳）加至步驟3產物（設定爲 4.98毫莫耳），Ν-環戊氧羰基—L— tert—白胺酸（1.24 克，5.10毫莫耳），及N-羥基苯並三唑（HOBT) ( 673 毫克，4.98毫莫耳）之二氯甲烷（25毫升）懸浮液中。 再將所得溶液於室溫下攪拌1 5小時，以二氯甲烷及PH4 緩衝液及1 〇毫升1N氫氯酸令反應中止以調整至pH 4。 而後將水性相以二氯甲烷萃取兩次。繼而將結合之有機萃 取液以飽和碳酸氯納（兩次）’鹽水淸洗，並予乾燥（硫 酸鎂）。繼而使用Bio tag e 40M柱（以己烷一乙酸乙酯— 3 : 2，1 : 1洗提）予以純化，即得白色泡沬狀之標題化 合物（2.09 克，80%)。 JH NMR ： ( DMSO - d6 ) 50.94 (s，9H) ，1.43 — 1.74 (m, 8H) ’ 2.18— 2.23 (m，1H) ，2.46— 2.49 (m ，1H) ，3.64(s，3H) ，3.87(d，J=12Hz，lH)， 4.08-4.13 (m，1H) ，4.42 (dd，J=7.5，9·5Ηζ，1H)
，4·78(ηι，1H) ，5.30(m，1H) ，7.03-7.05 (m，1H )，7.24 (s，1 H ) ’ 8.120 ( d ? J=6Hz，1 H ) o LC— MS 滯留時間一分鐘（MH+) : 2.34(526，528 )(方法C )。 步驟5 : 將氫氧化鋰（28毫克，1.2毫莫耳）之水（2毫升） -784- (781) (781)200403993 液加至步驟4產物（206毫克’ 0.391毫莫耳）之四氫呋 喃（2毫升）及甲醇（2毫升）溶液中。再將混合物於室 溫下攪拌2小時，而後以1N氫氯酸令反應中止直至達中 性pH爲止。繼而將有機揮發物於真空中移除，再將pH4 緩衝液加至餘留物中。而後將產物萃取至乙酸乙酯（2 X 2 0毫升）中，並予乾燥（硫酸鎂），由戊烷中碾磨後， 即得白色固狀標題化合物（1 9 6毫克，1 0 0 % )。 lU NMR ：(甲醇一d4) 5 1.05(s，9H) ? 1.60- 1.85 (m，8H) ，2.30— 2.36 (m，1H) ，2.62 — 2.67 (m ，1H) ，3.97(d，J=12Hz，lH) ，4.26(s，lH)， 4.32 ( d » J= 12Hz，1 H ) ，4.58 ( dd，J= 7.5，9.5Hz， 1H) ，4.89(m (隱藏），1H) ，5.29(m，1H) ，7.03 一 7·05(ηι，1Η) ，7.26(s，lH) ，8.19(d，J=6Hz， 1 H )； LC— MS 滯留時間—分鐘（MH+) : 2.17(512，514 )(方法B )。 步驟6 : 本產物係根據實例420，步驟4之方法（反應時間20 小時）以實例42 1，步驟5產物作爲原材料而製得，產率 爲 20%。 、 lH nmr :(甲醇一d4)(J1.03(s，9H) » 1.45- 1.74 (m’8H) ，2·31- 2.37(m，lH) ^ 2.65 - 2.69 ( m ，1H) ，3.99(dd，J=i2，3.0Hz，lH) ，4.26(d，J = -785- (782) 200403993 9·5Ηζ，1 Η ) ，4.33 (d，J=11.5Hz，1Η ) = 8·0，9·5Ηζ，1Η) ，4.80(m，lH) ，5 ，6.72 ( d，J = 9.0Hz，ΝΗ ) ，7·02 ( dd，
，1Η ) ，7.39 ( s，1Η ) ，7·50 ( m，3H ( I (d，J=6.5Hz，1 H ) ，8.46 ( d ^ J= 6.0Hz LC — MS 滯留時間一分鐘（MH+ )： 方法A )。 步驟7 : 化合物421係根據實例420，步驟6之 421，步驟6產物作爲原材料而製得，產率；| 1 Η N N 1 R :(甲醇一d 4 ) 5 1 . 0 3 ( s， I. 09 (m，2H) ，1·23— 1.26(m，2H)，] 5.5，9·5Ηζ，1Η) ，：1.47 — 1.77 (m，8H) = 5.5，8.5Hz，1H) ，2.21— 2.29 (m，2H) (m，lH) ，2·91— 2.96(m，lH) ，4.06( II. 5Hz，1 H ) ，4.2 8 - 4.3 0 ( m ^ 2H ) ，4 7.0，10·5Ηζ，1H) ，4.82(m，1H(隱藏〕
，J 二 10Hz，1 H ) ，5.30 (d，J=17Hz，1 I ，：IH) ，5.73— 5.80 (m，1H) ^ 6.92 ( d NH ) ，6.98(dd，J=5.5，2.0Hz，lH) ，Ί ，7.43——7.50(m，3H) ，7.90(d，J 二 7. 8.45 ( d，J 二 5.5Hz，1H )。 LC - MS 滯留時間一分鐘（MH+ ) :2 ，4·60 ( dd，J • 3 5 ( m，1 Η ) J = 2.5，6·0Ηζ I藏）），7.91 ，：l Η )。 2.30 ( 5 10)( 方法，以實例 ! 68%。 9H ) ^ 1.06- [.43 ( dd，J = ，1.88 ( dd ， J ，2.50 - 2.54 d d，J = 3.0 5 • 44 ( dd，J = ))，5.12 ( d ΐ ) ，5 · 3 7 ( m ，J = 9.5Hz， 、37 ( s ， 1H) 0Hz，1H )， :.3 7 ( 723 )( -786- (783) 200403993 方法A )。 實例4 2 2 :化合物4 2 2之製備
Q
步驟1 :
將4 一三丁基甲錫烷基—吡啶（87毫克，0.24毫莫耳 )加至實例420，步驟3產物（102毫克，0.198毫莫耳） 及肆（三苯膦）鈀（23毫克，0.0198毫莫耳）之甲苯（2 毫升）混合液中。再將溶液於1 〇 5 °C下，於氮下攪拌2 0 小時。冷卻至室溫後，以飽和碳酸氫鈉令混合物之反應中 止，再以乙酸乙酯（2 X 1 0毫升）萃取並予乾燥（硫酸鈉 )。繼而使用Biotage 12M柱（以20— 60%己院—丙酮梯 度洗提）予以純化，即得白色固狀之標題化合物（4 9毫 克，49% )。 -787- (784) (784)200403993 】HNMR:(甲醇一d4) 51.05(s，9H) ，：1.31 (s， 9H ) ，2·29— 2.35 (m，lH) ，2.68-2.72 (m，lH)，
3.77(s，3H) ，4.00(d，J=12Hz，lH) ，4.24(d，J
= 9.5Hz，1 H ) ，4.41 (d，J=12Hz，1 H ) ，4.67 ( dd ^ J = 7.5，10Hz，1H) ，5.36( m，1H) ，6.51 (d，J 二 9·5Ηζ，ΝΗ) ，7.79—7.85 (m，3H) ，8.39(s，lH)， 8.59 (s，lH) ，8.67— 8.68 (m，2H)。 LC 一 MS 滯留時間一分鐘（MH + ) ： 1.77(514)( 方法C )。
本產物係根據與實例4 2 0，步驟5所述相同之方法， 惟係以實例4 2 2，步驟1產物替代而製得，產率爲定量產 率。
]H NMR ：( 甲醇- -d4 ) (5 1 .05 ( s， 9H ) ，1 • 32 ( s 9H ) ^ 2.32-2.3 8 ( m ，1 H ) ，2 • 69-2 .7 4 ( m， 1H ) 3.99 (dd，J = 3， 1 2Hz ，1 H ) ，4 .25 ( s ，1 H )， 4.40 ( ，J = :1 2Hz，1 Η ) ，4. 64 ( dd ，J = 7.5 ? 9.5Hz， 1H ) 5.36 (m，1 Η )， 7.85 - -7.87 ( m ， 3H ) ，8.40 ( s，1 H -788- (785) (785)200403993 ，8.60(s，lH) ，8.69-8.70 (m，2H)。 LC — MS 滯留時間—分鐘（MH+ ) ： 1.5 7 ( 5 00 )( 方法B )。 步驟3 : 化合物422係根據與實例420，步驟6所述相同之方 法，惟係以實例422，步驟2產物替代而製得，產物爲白 色固狀，產率爲51%。 JH NMR ： ( DMSO - d6 ) 50.95 (s，9H) ，1.03(m ，1H) ，1.08(m，lH) ，1.23(s，9H) ，：1.34— 1.37( m，1H) ，1.68— 1.70(m，1H) ，2.12— 2.18 (m，2H) ，2.41— 2.45 (m，1H) ，2.93 (m，1H) ，3.90 (d，J二 11Ηζ，1Η) ，4.06(d，J=9Hz，lH) ，4.17(d，J =
11Hz，1H) ，4.36(dd，J=7，10Hz，lH) ，5.10(d，J = 12Hz，1 H ) ，5.23 (d，J=16.5Hz，1 H ) ，5.40 (m， 1 H ) ，5.59-5.66 (m，1H) ，6.60(d，J=9Hz，NH)
，7.81— 7.82(m，3H) ，8.38(s，lH) ，8.65(s，lH )，8.68— 8.70 (in，2H) ，8.93(s，NH) ，10.4(s， NH )。 LC - MS 滯留時間—分鐘（MH+ ) ：2.14(711)( 方法D )。 -789- (786) 200403993 實例423 :化合物423之製備
將氫氧化鋰（140毫克，5.83毫莫耳）之水（5毫升 )液加至實例420，步驟3產物（1.00克，1.94毫莫耳） 之四氫呋喃（5毫升）及甲醇（5毫升）溶液中。再將混 合物於室溫下攪拌2小時，而後以1 N氫氯酸令反應中止 直至達中性pH爲止。繼而將有機揮發物於真空中移除， 再將p Η 4緩衝液入，而後將產物萃取至乙酸乙酯（3 χ 2 5 毫升）中’並予乾燥（硫酸錶）’即得白色固狀標題化合 物（1.0 克，100%)。 9H )，1 .27 】H NMR ： ( DMSO - d6 ) (5 0.95 (s，9H) ，2.14— 2.19(m，1H) 5 2.4 7 — 2 5 〇 1H ) ，3.80(d，J=ll.5Hz，1H) ，3 9 9 __ 4 2H ) ，4.15 ( d ’ J 二 1 1.5Hz，1H ) ，4·36 (以，j -790- (787) 200403993 10Hz，1H ) ，5.25 (m，1H ) ，6.66 (d，J=9Hz， NH ) ，7.75(s，lH) ，8.28(s，lH) ，8.31(s， 1 H ) ，12.5 ( s，1H )。 LC— MS 滯留時間—分鐘（MH+) : 2.47 (500，502 )(方法A )。 步驟2 : 化合 物 423 係根據實 例 42 0， 步驟6 之方法 ，以實 例 423 ，步驟 1產 物及實例 8，步驟 3產物 作爲原 材料而 製 得 5 產率 :爲 52% (消旋P !，（ 1R ，2S)及 (1S?2R))。 iH NMR ： (DMSO- -d6 ) 5 0.93 ， 0 .95 ( s ，9Η ) 1 . 00 一 1 . 09 (m ，4H )， 1.28，1 • 29 ( s ，9H ) ，1.3 7 — 1 . 3 9 (m ，1 Η ) ，1.69-： 1 . 7 2 ( m ，1 Η )， 2.09 - -2.22 ( m 5 2H ) ，2 .3 6- 2.46 ( m ，1 Η ) ，2.88 — 2.94 ( m，1 Η ) ? 3 . 82 - 3 . 8 7 ( m，1 H ) ，4.02- 4.04 ( m ，1 Η ) ，4.10 — 4. 15 (m 5 1 H ) ^ 4.3 1- 4.34 ( m ，1 Η ) ，5 · 1 0 (d，J = 1 C ).5 Hz， 1H )， 5.22-5·: 28 ( m， 1 Η ) ，5 .5 4 — 5 • 6 6 ( m j 1H ) ，6 .56 ， 6· 60 ( d ， J =9·5Ηζ ，ΝΗ ) ，7.74 ，7.76 丨 ：s 5 1 Η )， 8 .28 — 8.29 ( m ’ 1 Η )， 8,32 ( s ，1 Η ) ，8.79 y
8·89 ( s，1H )。 LC - MS 滯留時間—分鐘（MH+) : 2.42(712，714 )(方法B )。 -791 - (788) 200403993 實例42 4 :化合物424之製備
將2M水性碳酸鈉（0.2 7 3毫升，0.5 4 6毫莫耳）加至 實例423，步驟1產物（91毫克，0.18毫莫耳），肆（三 苯膦）鈀（10.5毫克，0.009 1毫莫耳），及3 —呋喃基哪 酸（25.4毫克，0.227毫莫耳）之二甲基甲醯胺（2毫升 )溶液中。再將混合物於Π 〇 °C下，於氮下加熱2.5小時 。冷卻至室溫後，將固狀物藉過濾法移除，再將濾液於真 空中濃縮。繼而將餘留物藉製備—HP LC (梯度3 0 — 8 0 % B )予以純化，即得白色固狀之標題化合物（64毫克，72 % )。 ]H NMR ： (DMSO— d6) (50.95 (s，9H) ，1.25(s
，9H) ，2.17— 2.21( m，lH) ，2.50( m (隱藏），1H -792 - (789) 200403993 )，3.84-3.86 (m，lH) ，4.09—4 (t，J = 9Hz，1H ) ，5.28 ( m，1H ) ，NH ) ，7.08 ( s，1 H ) ，7.62 ( s， )，8.17 ( s，1H ) ，8.33 ( s，1 H ) 12.6 ( s ^ 1H )。 LC 一 MS 滯留時間—分鐘（MH 方法B )。 步驟2 : 化合物424係根據實例420，步 424，步驟1產物作爲原材料而製得， ]H NMR ：(甲醇一d4) 51.02 1.09 (m，2H) ，1.22 — 1.25 (m， 9H ) ，1·42 — 1.45 (m，lH) ^ 1.86- 2.21— 2.26 ( m，1 H ) ，2.48— 2.52 ( 2.96 (m，1 H ) ，4.02 (d，J=12Hz: (m，2H) ，4.43— 4.47(dd，J=7」 5.12 ( d，J - 10.5Hz，1H ) ，5.28 - 5.73— 5.81 (m，lH) ，6.63(d，J: (s，1H ) ，7.60 - 7.62 ( m，2H ) 8· 1 2 ( s，1H ) ，8.39 ( s，NH )。 LC - MS 滯留時間—分鐘（MH + 方法E )。 15(m，2H) ，4.37 ，6.67 ( d，J = 9Hz 1 H ) ，7.7 9 ( s，1 H ，8.51(s，lH)， )：1.60(488)( 艮6之方法，以實例 產率爲55%。 (s，9H ) ^ 1.05- 2H ) ，：I .34 ( s， -1 .89 ( m，1H )， :m，1H ) ，2.91 — ，1H ) ，4.24 — 4.29 5，1 0.5Hz，1 Η )， 5.32 ( m，1Η )， =9Hz，NH ) ，6.90 ，8.07 ( s，1 H )， )：2.3 0 ( 7 00 )( - 793- (790) (790)200403993 實例425 :化合物42 5之製備
化合物42 5係根據實例421，步驟7之方法，以實例 421，步驟5產物作爲原材料而製得，產率爲45%。 ]H NMR ： (DMSO— d6) 50.95 (s，9H ) ，1.03- 1.04(m，lH) ，1·08— 1.09( m，lH) ^ 1 .3 3 - 1 .3 6 ( m ，1H) ，1.46 — 1.75 (m，9H) ，2.08-2.12 (m，1H) ，2.17(q，J=9Hz，lH) ，2.35-2.38 (m，lH) ^ 2.88 —2.93 (m，1 H ) ，3.91 (d，J=9.5Hz，1 H ) ，4.05 — 4.10(m，2H) ，4.27(dd，J=10，7Hz，lH) ，4.80( m，1 H ) ，5. 1 0 ( d，J = 1 2Hz，1 H ) ，5.23 ( d，J = 16.5Hz，1H) ，5.32(m，1H) ，5.58— 5.66 (m，1H) ，6.94(d，J=9Hz，NH) ，7.03— 7.05 (m，lH) ^ 7.26 (s，lH) ，8.21(d，J=6Hz，lH) ，8.86(s，NH)， 1 0.4 ( s，NH )。 LC - MS 滯留時間—分鐘（MH+) : 2.56(724，726 )(方法D )。 -794 - (791) (791)200403993 實例426 :化合物426之製備
本產物係根據實例42 1，步驟6之方法惟使用3 -呋 喃基腿酸而製得，產率爲6 5 %。 lH NMR ：(甲醇一d4)51.03(s，9H) ^ 1.49- 1.76 (m，8H) ，2.30—2.35 (m，lH) ，2.63-2.67 (m ，1 Η ) ，3.98 (d，J=12Hz，1 Η ) ，4.26 (t，J=9Hz， 1 Η ) ，4.3 1 (d，J=12Hz，1 H ) ，4.58 (t，J = 8.0Hz ^ 1 H ) ，5.32(m，lH) ，6.71(d，J=9.5Hz，NH)， 6.92(dd，J=2.5，6.0Hz，lH) ，6.98(s，lH) ，7·25 (d，J=2.5Hz，lH) ，7.60(s，lH) ，8.15(s，lH) ，8.35 ( d，J = 5.5Hz，1 H )。 -795- (792) (792)200403993 LC — MS 滯留時間—分鐘（MH+ ) : 1 .94 ( 5 00 )( 方法D )。 步驟2 : 化合物426係根據實例421，步驟7之方法，以實例 426，步驟1產物作爲原材料而製得，產率爲57%。 】HNMR: ( DMSO - d6 ) 50.95 (s，9H) ^ 1.03- 1.04 (m，2H) ，：1.08— 1.09 (m，2H) ^ 1.34-1.71 ( m ，8H ) ，2.09— 2.20 (m，2 H) ，2.37-2.41 (m，1 H ) ，2.93 (m，1H ) ，3.96(d，J=9.5Hz，1 H ) ，4.07 — 4.11 (m，2H) ，4.29(m，lH) ，4.78(m，lH) ^ 5.10 (d，J - 10.5Hz ^ 1 H ) ，5.23(d，J=17Hz，1 H ) ，5.34
(m，1H) ，5.59— 5.66 (m，1H) ，6.87— 6.91 (m，2H )，7.08(s，lH) ，7.27(s，lH) ，7.75(s，lH)，
8.33 (s，lH) ，8.39(d，J=6Hz，lH) ，8.90(s，NH )，10.4(s，lH)。 LC - MS 滯留時間一分鐘（MH + ) :2.38(712)( 方法D )。 - 796 - (793) (793)200403993 實例42 7 :化合物42 7之製備
步驟1 :
本產物係根據實例4 2 1，步驟6之方法惟使用4 -氟 苯基腿酸而製得，產率爲8 6 %。 ]H NMR ：(甲醇一d4) 51.03 (s，9H) ^ 1.44- 1.75 (m，8H) ，2·30— 2.36 (m，1H) ^ 2.64 - 2.6 9 ( m ，1 Η ) ，3.99 ( dd，J = 1 2，3·5Ηζ，1H) ，4·26 ( d，
J9.5Hz，1Η ) ，4.32 ( d，J= 12Hz，1 H ) ，4.59 ( dd，J = 8.0，9.5Hz，lH) ，4.81(m，lH) ，5.34(m，lH) ，6.73 (d，J=9.5Hz，NH) ，6.99 ( dd ^ J 二 2.5，6.0Hz ，1H) ，7.20(1，211(隱藏）），7.36(s，lH (隱藏） )，7.94— 7.97 (m，2H) ，8.44(d，J=6.0Hz，lH)。 LC— MS 滯留時間一分鐘（MH+) ：2.22 ( 5 2 8 )( -797 - (794) (794)200403993 方法A )。 步驟2 : 化合物427係根據實例421，步驟7之方法，以實例 427，步驟1產物作爲原材料而製得，產率爲53%。 ]H NMR ：(甲醇一 d4) 5 1.03(s，9H) ^ 1.06- I. 09 (m，2H) ，1.23-1.26 (m，2H) ，1.43(dd，J =
5·0，9.5Ηζ，1Η) ，1.47 — 1.78 (m，8H) ，1.88(dd，J = 5.5，8.0Hz，1 H ) ，2.21— 2.29 (m，2H) ，2.49— 2.53 (m，1H) ，2.91— 2.96 (m，1H) ，4.05(dd，J=3.0， II. 5Hz，1H) ，4·27— 4.29 (m，2H) ，4.44(dd，J = 7.0，10.5 Hz，1H) ，4.83(m，1H (隱藏）），5.12(d ，J= 10Hz，1 H ) ，5.29 ( d，J= 17Hz，1 H ) ，5.3 7 ( m ，1H) ，5.73-5.80 (m，1H) ，6.93(d，J=9.5Hz， NH ) ，6.98 (m，1H) ，7.21 (t，J=9.0Hz，2H) ，7.36 (s，lH) ，7.94— 7.97(m，2H) ，8.44(d，J=6.0Hz ，1 H )。 LC— MS 滯留時間—分鐘（MH+) ： 2.42 ( 74 1 )( 方法A )。 - 798 - (795) (795)200403993 實例42 8 :化合物42 8之製備
本產物係根據實例42 1，步驟6之方法惟使用4 -甲 氧基苯基腦酸而製得，產率爲3 7 %。 ]H NMR ：(甲醇一d4) 51.03(s，9H) ，1·45 — 1.74 (m，8Η) ，2.31— 2.36 (m，1H) ，2.64-2.68 (m
，1 H ) ，3.85 (s，3H ) ，3.98 (dd，J=12，3·5Ηζ，1 H )，4.25(d，J=9.0Hz，lH) ，4.33(d，J=11.5Hz， 1 H ) ，4.59(dd，J=8.0，10Hz，lH) ，4.77(m，lH) ，5.36(m，lH) ，6.72(d，J=9.0Hz，NH) ，7.01(m ，1H) ，7.04(d，J=9.0Hz，2H) ，7.37(d，J=2.0Hz
)，7.86(d，J=9.0Hz，2H) ，8.42(d，J=6.0Hz，lH -799- (796) (796)200403993 LC— MS 滯留時間—分鐘（MH+) ： 2.09 ( 540 )( 方法A )。 步驟2 : 化合物42 8係根 ：據 實例4 2 0， 步驟6 之方法， 以 實 例 428 ，步驟1產物作爲原材料而 製得， 產率 爲72% ο lU NMR * (甲 醇 —d4 ) 5 1 .03 (s ，9H )， 1 · 06 - 1 . 09 (m，2H )，1· 23 -1.25( :m ' ，2H )， 1 .43 ( dd ，J Γ — 5 · 5， 9.5Hz， 1 H )， 1 . 4 8 - 1.7 7 ( m ， 8H ) ^ 1.88 (dd ，J — 5 . 0，8·0Ηζ ，1H ) 5 2.2 1—2 .28 (m ，2H ) ，2.50 — 2. .54 ( m ，1 Η )， 2.91 - 2. 96 ( m ，1 H ) ，3 . 85 ( s， 3 Η ) 5 4. 05 (d，J = 1 2Hz， 1 Η ) ，4· 27 - -4. 29 ( m，2H ) 4· ,44 ( dd [，J = 7.0 ，10.5Hz ，1 H ) ，4. .84 (m丨 ，1H (隱 藏 ) ) ， 5 . 12 ( d ， J =10Hz ， 1 H )，： 5.30 (d ，J 二 =17Hz ， 1 Η :) 5 5 · 3 7 (m，1H )，5· 72 —5.80 (m ，1 H ) ，6.89 ( d ' ，J = 9. 5H :z，NH ) ，6.95 (d d，J = 2.5 ，6. 0Hz ，1 H )， 7. 03 ( d ，J =9.0Hz， '1H ) 7.33 ( d ，J : 二 2 · 5Hz ，1 H )， 7. 86 ( d ，J =9.0Hz， 2H ) ，8 • 41 ( d， J = 6.0Hz， 1H )。 LC - MS 滯留時間一分鐘 (MH + )： 2.40 ( 735 ) ( 方法A )。 -800- (797) (797)200403993 實例42 9 :化合物429之製備
本產物係根據實例421，步驟6之方法，惟使用2-噻吩哪酸而製得，產率爲22%。 !H NMR ：(甲醇一d4)5 1.03(s，9H) ^ 1.46- l_74(m，8H) ，2.29— 2.35 (m，1H) ，2.63-2.67 (m，lH) ，3.97(d，J 二 12Hz，lH) ，426(d，J = 8·5Ηζ，1H ) ，4.3 1 (d，J=12Hz，1H ) ，4.60 (t，J = 8.5Hz，1H) ，4.81 (m，1H (隱藏）），5.31 (m， 1H ) ，6.8 7 — 6.8 9 ( m，2H ) ，7 · 1 3 ( d，J = 5 · 0 H z， 1H ) ，7.52(s，1H (隱藏）），7.70(d，J=2.5Hz， 1 H ) ，8.32 ( d，J二 6·0Ηζ，1H )。 LC 一 MS 滯留時間—分鐘（MH+ ) ： 1.96(516)( -801 - (798) (798)200403993 方法A )。 步驟 2 : 化合物429係根據實例420，步驟6之方法，以實例 429，步驟1產物作爲原材料而製得，產率爲57%。
lR NMR :( 甲醇 — (I4 ) (5 1 • 02 ( s， 9H ) ， 1.07( m ，2H ) ，1 .24 ( m L，2H ) j 1 . 4 3 ( :d d，J = 5.5， 9 • 5Hz， 1 H )，1· 53 - 1 . 78 ( m ， 8H ：) 5 1 .8 8 ( dd ，. Ϊ - 5. 5， 8.0Hz ? 1 Η )， 2.21 _ -2.2 8 ( m， 2H ) ， 2.49-2. 53 ( m ，1 H ) ? 2.92 — 2.96 ( m ， 1H ) 4. 04 (d ，J = 1 0Hz， 1 H )，4· 26 -4.29 (m， 2Η ) ，4. 43 1 ( t， ，J = :9.0Hz， 1H ) j 4.82 ( m ，1 Η ( 隱藏） 丨） ，5 . 1 2 (d ? J = 10.5Hz， 1 H ) 3 5.29 ( :d ，J = 1 7·5Ηζ ，1 Η )， 5. 35 ( m ， 1 H ) ，5 .73 — .5 .8 0 ( m j 1 Η )， 6.89 ( d， J = 4 • 5Hz 1H ) ，6.92 (d， J = :4.5Hz 5 NH )， 7.13 (s， 1H ) ，7 • 3 5( s，1 H ) ，7.5 1 (d，J = 4·5Ηζ， '1 Η ) ，7. 70 ( s ， 1 H ； )， 8.32 ( d ，J = 5 . 5Hz， 1 H LC - MS 滯留時間—分鐘（Μ Η+ ) ： 2.3 7 ( 72 8 )( 方法A )。 -802 - (799) (799)200403993 實例4 3 0 :化合物4 3 0之製備
步驟1 : %
產物係根據實例421，步驟6之方法，惟使用3 —噻 吩哪酸而製得，產率爲1 7 %。 ]H NMR ：(甲醇一d4) 51.03(s，9H) ，1·43 — 1.74 (m，8Η) ，2.30-2.36 (m，1H) ，2.64— 2.68 (m
，1H ) ，3.98 ( dd ^ J=11.5，3.0Hz » 1 H ) ，4.25 (d，J =9.0Hz ^ 1 H ) ，4.32 ( d ^ J=11.5Hz，1H ) ，4.60 ( dd ，J=8.0，9.5Hz，1H) ，4.80(m，1H (隱藏）），5.33 (m，1H) ，6.96(dd，J=2.5，6·0Ηζ，1H) ，7.36(s ，1H (隱藏）），7.51(s，lH (隱藏）），7.67(d，J = 5·0Ηζ，1H) ，8.03(s，1H) ，8.39(d，J=6.0Hz， 1 H )。 - 803 - (800) (800)200403993 LC - MS 滯留時間一分鐘（ΜΗ + ) ： 1.94(516)( 方法A )。 步驟2 : 化合物43 0係根據實例420，步驟6之方法，以實例 430，步驟1產物作爲原材料而製得，產率爲45%。 1HNMR:(甲醇一d4) 51.02(s，9H) ，：l.06(m
，2H) ，1.29(m，2H) ，1.43(dd，J=5.5，9.5Hz，lH )，1.43-1.75 (m，8H ) ，1.87 (dd，J = 6.0 ^ 7.5Hz， 1 H ) ，2·20— 2.27 (m，2H) ，2.49-2.53 (m，lH)， 2.93 - 2.95 ( m ^ 1H ) ，4.05 (d，J=9.0Hz，1H) ，4.27
—4.29 (m，2H) ，4.42— 4.45 (m，1H) ，4.85 (m，1H (隱藏）），5.12(d，J=10.0Hz，1H) ，5.29(d，J = 17.5Hz，1H) ，5.36(m，1H) ，5.73-5.80 (m，1H)
，6.92— 6.94 (m，2H) ，7.35(s，1H) ，7.51 (s，1 H )，7.66(d，J=4.5Hz，lH) ，8.00(s，lH) ^ 8.38 ( d ，J=5.5Hz，lH)。 LC - MS 滯留時間—分鐘（MH+) ： 2.3 6 ( 72 8 )( 方法A )。 - 804 - (801) (801)200403993 實例4 3 1 :化合物43 1之製備
將2 —三丁基甲錫烷基噻唑（95毫克，0.254毫莫耳 )及三乙胺（82微升，0.5 8 5毫莫耳）加至實例421，步 驟5產物（1〇〇毫克，0.195毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀 (2 3毫克，〇. 〇 1 9 5毫莫耳）之二噁烷（3毫升）混合液中 。再將溶液於95 °C下，於氮下加熱5小時，而後於105 °C 下加熱1 5小時。冷卻至室溫後，將混合物過濾及濃縮， 而後將餘留物藉製備—HPLC (梯度3 0 — 80 % B )予以純 化。將結合之溶離份分界於pH 4緩衝液與二氯甲烷間。 繼而將水性相以二氯甲烷萃取，再將結合之有機萃取液以 鹽水淸洗並予乾燥（硫酸鎂）。即得顯著受三丁基甲錫烷 基餘留物污染之無色油狀標題化合物（3 1毫克）。 - 805- (802) (802)200403993 ]U NMR ：(甲醇一d4) 51.03(s，9H) ，：1.4(m， 8H (隱藏）），2.32 — 2.36(m，lH) ^ 2.64 - 2.68 ( m » 1 H ) ，4.00 ( d，J = 1 1 .5Hz，1 H ) ，4.25 ( s，1 H )， 4.33 (d，J = 11.5Hz ^ 1 H ) ，4.60 (t，J=8.5Hz，1H )， 4.80(m，1H (隱藏）），5.33(m，1H) ，7.03(brs， 1H ) ， 7.70 ( s ， 1H ) ， 7.73 ( s ， 1H ) ， 7.93 ( s ， 1 H ) ，8.41(d，J= 5·5Ηζ，1H )。 LC - MS 滯留時間一分鐘（MH + ) ：2.25(517)( 方法A )。 步驟2 : 化合物43 1係根據實例420，步驟6之方法，以實例 4 3 1，步驟1產物作爲原材料而製得，產率爲4 1 %。 1HNMR:(甲醇一d4) 51.02(s，9H) » 1.06- 1.70(m，13H) ^ 1.86 - 1.89 (m^ 1H) ，2.22-2.31 (m ，2H) ，2.51-2.55 (m，1H) ，2.92-2.94 (m，1H) ，4.06 ( d ^ J=11.5Hz，1 H ) ，4.23-4.32 (m^ 2H )， 4.44-4.47 (m, in) ，4.82(m，1H (隱藏）），5.12( d，J=llHz，lH) ，5.30(d，J=17Hz，lH) ，5.36(m
，1 H ) ，5.73— 5.81 (m，1) ，6.90 (d，J=9.0Hz，NH )，7.04(m，lH) ，7.71(m，2H) ，7.93(s，lH)， 8.42 ( d，J二 5·5Ηζ，1H )。 LC - MS 滯留時間一分鐘（MH+) :2.46(7 29)( 方法A )。 806- (803) 200403993 實例43 2 :化合物43 2之製備
步驟1 :
將2 —三丁基甲錫烷基噻唑（99毫克，0.265毫莫耳） 及三乙胺（85微升，0.6 12毫莫耳）加至實例423 ’步驟1 產物（102毫克，0·2〇4毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（24毫 克，0.0 204毫莫耳）之二噁烷（3毫升）混合液中。再將 溶液於9 5 °C下，於氮下加熱5小時，而後於1 〇 5 °C下加熱1 5 小時。冷卻至室溫後，將混合物過濾及濃縮’而後將餘留 物藉製備—HPLC (梯度3 0 — 8 0 % B )予以純化。將結合 之溶離份以濃氨中和並予濃縮。令餘留物分界於pH4緩衝 液與二氯甲烷間。繼而將水性相以二氯甲烷萃取，再將，結 合之有機萃取液以鹽水淸洗並予乾燥（硫酸鎂）。即得顯 -807- (804) (804)200403993 著受含三丁基甲錫烷基之餘留物污染之無色油狀標題化合 物（3 3毫克）。 ]H NMR ：(甲醇一d4) 51.03 (s，9H) ，：l.3 0(s， 9H ) ，2.28— 2.32 (m，1 Η ) ，2·6 2 — 2.67(m，1 Η )，
3.98(d，J=11.5Hz，lH) ，4.21(s，lH) ，4.34(d，J =11.5Hz，1H) ，4.58(t，J=9.0Hz，lH) ，5.31(m， 1 H ) ，7.71 (d，J=2.5Hz，1H) ，7.94-7.96 (m， 2H ) ，8.33 ( s，1H ) ，8.73 ( s，1H )。 LC - MS 滯留時間—分鐘（Μ H + — B o c ) ： 2.21 ( 4 0 5 )(方法 A )。 步驟2 : 化合物4 3 2係根據實例420，步驟6之方法，以實例 4 3 2，步驟1產物作爲原材料而製得，產率爲42 %。 】H NMR:(甲醇一d4) 51.02(s，9H) ， 1.07 — 1.08 (m，2H) ，1.24(m，2H) ，1 · 3 2 ( s， 9H ) 9 1.44 (m ，：1 H (隱藏）），1 · 8 6 — 1 · 8 9 (m，1 H ) ，2·21 — 2.29 (m ，2H ) ，2.51 - 2.55 ( m，1H ) ，2.93 -2.95 ( m ， 1H ) ，4.04 (d，J=12Hz，1 H ) ，4.23 ( d ， J 二 9 • 5Hz， 1H ) ，4.33 (d，J = 1 2Hz，1 H ) ，4.47 ( t， J = 9 • 5Hz， 1H ) ，5 · 1 2 (d，J 二 1 0.0Hz，1 H ) ，5.30 ( d ，J = 1 8Hz， 1H ) ，5.36 (m，1H ) ，5·72 — 5.81 ( m ， 1H ) 6.62 (d ，J = 8· 5Hz，NH ) ，7.73( s，1 H )， 7.96 ( m ， 1H) ，8.34 (s，1 H) ，8.74 ( s， 1 H )。 -808 - (805)200403993 L C 一 方法A ) 實例433 MS滯留時間〜分鐘（MH + :2.42(717)( :化合物433之製備
步驟】
將三 毫莫耳） 耳）及肆 噁烷（15 時。冷卻 於飽和碳 萃取，再 洗並予乾 丁基（1—乙氧基乙烯基）錫（876毫克，2.43 加至實例420 $步驟3產物（1.〇〇克，1.94毫莫 (三苯膦）IG (112毫克，0.097毫莫耳）之二 毫升）混合液中。再將溶液於1 0 5 °C下加熱6小 至室溫後，將混合物過濾及濃縮。令餘留物分界 酸氫鈉與乙酸乙酯間。繼而將水性相以乙酸乙酯 將結合之有機萃取液以5 %水性氟化鉀及鹽水淸 燥（硫酸鎂）。再使用Biotage 40M柱（以己烷 -809 - (806) (806)200403993 一乙酸乙酯40 — 70 %梯度洗提）予以純化，即得黃色浊 狀標題化合物（624毫克，64% )。 ]H NMR ： ( DMSO - d6 ) 50.95 (s，9H ) ，1.27 ( s
，9H ) ，1.35 (t，J=7.0Hz，3H ) ，2.16-2.21 ( m ^ 1 H )，2.50(111，11^(隱藏）），3.64(s，3H) ^ 3.85 ( d ，J 二 11Hz，1 H ) ，3.90 (q，J = 7.0Hz ^ 2H ) ，4.09 ( d ，J=9.0Hz，lH) ，4.13(d，J=llHz，lH) ^ 4.40 ( d ，J=2.5Hz，1H) ，4.45 (t，J=8.0Hz，1H) ，4.91 (d ，J=2.5Hz，1H) ，5.27 (m，1H) ，6.69(d，J=9.0Hz
，NH) ，7.48(s，lH) ，8.25(s，lH) ，8.46(s，lH )° LC - MS 滯留時間一分鐘（MH+) :2.14(507)( 方法B )。 步驟2 :
將N-溴基琥珀醯亞胺（NBS ) (44毫克，0.24 7毫 莫耳）加至實例4 3 3步驟1產物（125毫克，0.247毫莫 耳）之四氫呋喃（3毫升）溶液中。於室溫下攪拌2 0分 鐘後，將混合物濃縮並令其分界於乙酸乙酯與鹽水間。再 將有機相乾燥（硫酸鎂）以得中間體溴甲基酮。令此中間 -810- (807) (807)200403993 體溶於二甲基甲醯胺中並以硫乙醯胺（24毫克，〇 . 3 2 1毫 莫耳）及碳酸氫鈉（31毫克，0.371毫莫耳）處理。繼而 將混合物於室溫下攪拌2小時，濃縮並令其懸浮於飽和碳 酸氫鈉中。再將產物以乙酸乙酯萃取兩次，以鹽水淸洗並 予乾燥（硫酸鎂）。而後使用Biota§e 柱（以己院— 乙酸乙酯5 0 — 7 0 %梯度洗提）予以純化’即得淺色油狀 標題化合物（5 0毫克，3 8 % )。 ]H NMR ：(甲醇一d4) 51.02(s，9H) ，1.31(s， 9H ) ，2.27-2.31 (m，lH) ，2.63-2.67 (m，lH)， 2.77 (s，3H) ，3.74(s，3H) ，3.98(d，J=10.0Hz， 1H ) ，4.22 (d，J=9.5Hz，1H ) ，4.34 (d，J = 1 0.5Hz ，1 H ) ，4.64 (t，J = 9.0Hz ^ 1 H ) ，5.29 (m，1H )， 6.38 (s，NH) ，7.87(s，1H) ，7.91(s，1H) ，8·20 (s，1H) ，8.71(s，lH)。 LC - MS 滯留時間—分鐘（MH + ) : 1.96 ( 5 3 3 )( 方法B )。 步驟3 :
本產物係根據實例42 0，步驟5之方法，惟以實例 -811 - (808) (808)200403993 4 3 3，步驟2產物代替而製得。 ]H NMR ： ( DMSO - d6 ) (50.96(s，9H) ^ 1 .25 ( s ，9H) ，2.18—2.23 (m，lH) ，2.50( m，lH (隱藏） )，2.73(s，3H) ，3.86(d，J=11.5Hz，lH) ，4.10( d，J = 9.0Hz ^ 1 H ) ，4.14 (d，J 二 11.5Hz，1 H ) ，4.39
(t，J二 8.5Hz，1H ) ，5.30 ( m，1H) ，6.60 ( brs，NH )，7.84(s，lH) ，8.14(s，lH) ，8.24(s，lH)， 8.78 ( s，1H )。 LC - MS 滯留時間—分鐘（Μ H + ) ： 1.84(519)( 方法B )。 步驟4 : 化合物4 3 3係根據實例420，步驟6之方法，以實例 4 3 3，步驟3產物作爲原材料而製得，產率4 6 %。 】HNMR:(甲醇一d4) 51.05(s，9H) ，1·09- l.ll(m，2H) ，1.26— 1.29(m，2H) ，1.36(s，9H) ，1.45-1.48 (m，lH) ，：1.89— 1.92 (m，lH) ^ 2.25-2-30 (m，2H) ，2.53— 2.57 (m，lH) ，2.80(s，3H) ，2.94— 3.00 ( ni，1 H ) ，4.06(d，J=10.5Hz，1H )，
4.27 (s，lH) ，4.32(d，J=12Hz，lH) ，4.48(dd，J 二 10.5，7·0Ηζ，1H) ，5.15(d，J=10.5Hz，lH) ，5.33 (d，J=17Hz，1H) ，5.35(m，1H) ，5.76— 5.83 ( m
，1H) ，7.93(s，lH) ，7.95(m，lH) ，8.22(s，lH )，8.74 ( s，1H )。 -812- (809) (809)200403993 LC— MS 滯留時間一分鐘（MH+) ： 2.2 1 ( 73 2 )( 方法B )。 實例4 3 4 :化合物4 3 4之製備
化合物434 步驟
將1 一甲基一 2—(二丁基甲錫院基）一 1H — D比略（ 7 5 0毫克，2.03毫莫耳）及三乙胺（ 0.43 5毫升，3.12毫 莫耳）加至實例421，步驟1產物（300毫克，1.56毫莫 耳）及肆（三苯膦）鈀（90毫克，0.078毫莫耳）之二甲 基甲醯胺（6毫升）溶液中。再將溶液於1 05 t下，於氮 下，於微波爐（Em rys, Personal Chemistry)中加熱 30 分 鐘。冷卻至室溫後，將混合物以乙醚及5 %水性氟化鉀稀 釋並予過濾。繼而將水性相以乙醚萃取兩次。再將結合之 有機萃取液以5 %水性氟化鉀及鹽水淸洗並予乾燥（硫酸 鎂）。再使用Biotage25S柱（以己烷—乙醚〇— 5%梯度 -813- (810) 200403993 克， 洗提）予以純化，即得無色油狀標題化合物（1 69毫 56% )。 0 ( s NMR ： ( DMSO - d6 ) o3.9 4(s，3H ) ，6.1
，1 Η ) ，6.77(d，J = 2.0Hz ^ 1 H ) ，6.93 (s，1 H
d， J 7.27(d，J=4.0Hz，lH) ，7.77(s，lH) ，8.49( =5·0Ηζ，1H )， 195 LC - MS 滯留時間—分鐘（Μ H + ) ·· 1 · 1 5 ( 1 9 3， )(方法B )。 步驟2 :
本產物係根據實例4 2 1，步驟2之方法，以實例 ，步驟1產物作爲原材料而製得，產率3 9 %。 NMR ：(甲醇一d4) 51.42，1.43 (s，9H( 異構體）），2.27—2.34 (m，lH) ，2.55 — 2.62 (m )，3.75(m，2H) ，3.76，3.74(s，3H (幾何異構 )，3.84(s，3H) ，4.39— 4.45(m，lH) ，5.19( 1H ) ，6.10(m，lH) ，6.49(m，lH) ，6.78(s，： ，6·80— 6.82 (m，lH) ，7.07(s，lH) ，8.35(d， 6.0Hz，1 H )。 434 幾何 ，1 H 體） m ， 1H) J = -814- (811) (811)200403993 LC — MS 滯留時間—分鐘（ΜΗ +，羧酸）：1.49( 3 8 9 )(方法 B )。 步驟3 :
令實例434，步驟2產物（90毫克，0.22毫莫耳）溶 於二氯甲烷（1.5毫升）及三氟乙酸（1.0毫升，9.0毫莫 耳）中。而後將溶液於室溫下攪拌4 5分鐘，並予濃縮。 再將餘留物以1N氫氯酸之乙醚液（5毫升）處理，並予 濃縮。即得實質產率之淺色油狀之標題化合物。 LC / MS 滯留時間一分鐘（MH+ ) : 0.3 2 ( 3 02 )( 方法B )。 步驟4 :
本產物係根據實例42 0，步驟3之方法，以實例434 -815- (812) (812)200403993 ，步驟3產物作爲原材料而製得，產率8 0 %。 】HNMR:(甲醇一d4) 51.02(s，9H) ，1.31(s， 9H ) ，2·25— 2.31(m，lH) ，2·61— 2.64(m，lH)， 3.73(s，3H) ，3.84(s，3H) ，3.97— 3.99 ( m，lH)
，4.22 (d，J=9.5Hz，1 H ) ，4.32 ( d ^ J=11.5Hz，1H )，4.61(t，J=7.5Hz，lH) ，5.27(m，lH) ，6.10( m，1H) ，6.42(brd，J=9.〇Hz，NH) ，6.49(m，1H) ，6.78(m，lH) ，6.81(m，lH) ，7.07(s，lH)， 8.34(d，J=5.5Hz，1H) ° LC — MS 滯留時間一分鐘（MH+ ) ： 1.81 ( 516 )( 方法B )。 步驟5 :
將氫氧化鋰（13毫克，0.536毫莫耳）之水（1毫升 )液加至實例434，步驟4產物（92毫克，0.179毫莫耳 )之四氫呋喃（1毫升）及甲醇（1毫升）溶液中。再將 混合物於室溫下攪拌1 . 5小時’而後以1 N氫氯酸令反應 中止直至達中性PH爲止。繼而將有機揮發物於真空中移 除，再將餘留物藉製備—HPLC (梯度10 — 80% B )予以 -816· (813) 200403993 純化。將結合之溶離份以濃氨中和並予 界於PH4緩衝液與乙酸乙酯間。繼而 酯萃取，再將結合之有機萃取液以鹽水 酸鎂）。即得白色固狀標題化合物（56 ]H NMR ：(甲醇一d4) 51.03 (s 9H ) ，2.31— 2.35 (m，1H) ，2·62 — 3.85 ( s，3Η ) ，3.98 ( d，J= 1 1·5Ηζ， (m，lH) ，4.33(d，J=11.5Hz，lH 8.0Hz ^ 1H ) ，5.31(m，lH) ，6.12( brd，J=8.0Hz，NH) ，6.52 (m，1 H ) ，6.87 ( m，1H ) ，7.12 ( s，1H ) ，8 ，1 H ) LC 一 MS 滯留時間—分鐘（MH+ ) 方法B )。 步驟6 : 化合物4 3 4係根據實例420，步驟 4 3 4，步驟5產物作爲原材料而製得，產 ]H NMR ：(甲醇一d4) (51.02( 1.09(m，2H) ，：1.23-1.26(m，2H) ，1 .42 - 1 .4 5 ( m，1H ) ，1 ·8 6 - 1 .8 9 ( 2.27 (m，2H) ，2.47-2.51 (m^ 1 H )
，1H ) ，3.85 ( s，3H ) ，4.04 ( d，J 4.24 ( d，J = 1 0.0Hz，1H ) ，4.28 ( d， 濃縮。令餘留物分 將水性相以乙酸乙 淸洗並予乾燥（硫 毫克，62% )。 ，9H ) ，：I .32 ( s， 2.67 ( m，1 Η )， 1 Η ) ，4.21—4.23 :)，4.58(t，J = m，1H) ，6.40( 5 6.82 (m5 1H) .36 ( d，J = 5 . 5 H z ：1.73(502)( 6之方法，以實例 率 68%。 s，9H ) ，1 .06 — ，1 .33 ( s，9H ) m，1H ) » 2.2 1- ，2.9 1 - 2.9 6 ( m =1 2Hz，1 Η )， J = 1 2 Η z，1 Η )， -817- (814) (814)200403993 4·43 ( dd，J 二 1 0·0，7·0Ηζ，1 Η ) ，5 . 1 2 ( d，J 二 1 0 · 0 Η ζ ，1 Η ) ，5 . 3 0 ( d，J = 1 7 Η ζ，1 Η ) ，5 · 3 2 ( m，1 Η )， 5·73— 5.80 (m，1Η) ，6.10(m，1Η) ，6.49( m，1Η) ，6.64 (brd，J=9.0Hz，ΝΗ) ，6.79 ( m ^ 1 H ) ，6.82 ( m，lH) ，7.08(s，lH) ，8.35(d，J=5.5Hz，lH)。 LC - MS 滯留時間—分鐘（MH+) :2.08(714)( 方法B )。 實例4 3 5 :化合物43 5之製備
步驟1 :
本產物係根據實例4 2 1，步驟2之方法，以2，6 —二 溴基吡啶作爲原材料而製得，產率74%。 1HNMR: (DMS〇-d6)ol.34，1.38(s，9H (幾何 異構體），2·23— 2.31(m，lH) ，2.43— 2·47( ηι，1Η( -818-. (815) (815)200403993 隱藏）），3.53(d，J=12Hz，lH) ，3.66，3.69(s —， 3H (幾何異構體））.，3·72 - 3·75 (m，1H) ，4·29 — 4.34 v m ^ 1 H ) ，5.42(m，1H) ，6.89(d，J=7.5Hz， 1 H ) ，7.26 (d，J=7.5Hz，1 H ) ，7.68 (t，J=7.5Hz， 1 H )。 LC— MS 滯留時間—分鐘（MH+) : 2.62(523，425 )(方法A )。 步驟2 :
本產物係根據實例420，步驟2之方法，以實例435 ，步驟1產物作爲原材料而以定量產率製得。 LC/MS 滯留時間—分鐘（MH+) : 1.42 (301，303 )(方法B )。 步驟3 :
•819- (816) (816)200403993 本產物係根據實例420，步驟3之方法，以實例435 ，步驟2產物作爲原材料而製得，產率96%。 】HNMR: (DMSO— d6) 50.95(s，9H) ，1.28(s ，9H) ，2·20— 2.26 (m，lH) ，245— 2.48 (m，lH)， 3.64 (s，3H ) ，3.94 (d，J 二 9.5Hz，1H ) ，4.01 - 4.08 (m，2H) ，4.45(t，J=8.5Hz，lH) ，5.53(m，lH) ，6.66 (d，J = 7.0Hz ^ 1 H ) ，6.82 (d，J=7.0Hz，1 H ) ，7.25(d，J=7.0Hz，1H) ，7.64— 7.69 (m，1H)。 LC— MS 滯留時間—分鐘（MH+) :2.23 (514，516 )(方法A )。 步驟3 :
本產物係根據實例420，步驟5之方法，以實例435 ，步驟2產物作爲原材料而以定量產率製得。 ]H NMR ： ( DMSO - d6 ) (50.95 (s，9H) ，1.28(s ，9H) ，2·19— 2.25(m，1H) ，2.43-2.47 (m，1H) ，3.94(m，lH) ，4.01— 4.08( m，2H) ，4.36(t，J =
8.5Hz，1 H ) ，5.52 ( m ^ 1 H ) ，6.65 (d，J = 8.0Hz ^ 1 H
)，6.82(d，J=7.5Hz，lH) ，7.25(d，J=7.5Hz，lH - 820- (817) (817)200403993 )，7.6 7(t，J=7.5Hz，lH) ，：!2.6(s，lH)。 LC 一 MS 滯留時間一分鐘（MNa+ ) ： 2.51 ( 522 5 2 4 )(方法 B )。 步驟4 :
將碳酸鉋（244毫克，0.7 5 0毫莫耳）加至實例4 3 5， 步驟3產物（125毫克，0.25 0毫莫耳），肆（三苯膦） 鈀（1 4 · 4毫克，0 · 0 1 2 5毫莫耳），及3 -呋喃基腦酸（3 5 毫克，0.313毫莫耳）之二甲基甲醯胺（2毫升）及水（ 0 · 0 2 5毫升）溶液中。再將混合物於1 〇 5 °C下，於氮下加 熱3小時。冷卻至室溫後，將固狀物藉過濾法移除，再將 濾液於真空中濃縮。而後將餘留物藉製備-HP LC (梯度 3 0 — 1 0 0 % B )予以純化。將結合之溶離份以濃氨中和並 予濃縮。令餘留物分界於p Η 4緩衝液與二氯甲烷間。繼 而將水性相以二氯甲烷萃取，再將結合之有機萃取液以鹽 水淸洗並予乾燥（硫酸鎂）。即得白色固泡沬標題化合物 (90 毫克，76% )。 1H NMR ：(甲醇一 d4) 5l.〇6(s, 9Η) ，1.39(s， 9H ) ，2·3 6 - 2.42 ( m，1H )，2·6] — 2.65 ( m，1H )， • - 821 - (818) (818)200403993 4.12 (dd ，J=4.0· 1 1 Hz， 1H ) ，4· 1 9 (d ， · J 二 1 1 Hz， 1 H )， 4.28 (s，1 H ) ，4.62 (t，J 二 8 · 5 H z， 1H) ，5.79 (m ，1 Η )， 6.64 ( d， ，J = 8· 0Hz， 1H ) ，6. 96 (s ，1 H ) 7.22 (d， J = 8.0Hz ，1 H ) ，7.5 8 ( m， 1 H ) ，7 .66 ( t ，J =8. 0Hz， 1 H ) ，8 . 1 3 ( s ’ 1 H ) o LC - MS 滯留1 時間— 分鐘（ MNa + )： 2, .53 (511) ( 方法B )。 步驟5 : 化合物4 3 5係根據實例420，步驟6之方法，以實例 4 3 5，步驟4產物作爲原材料而製得，產率5 7 %。 ]H NMR ： ( DMSO - d6 ) 50.96 (s，9H) ，1.02- 1.05 (m，2H) ，1.09— 1.11 (m，2H) ，：K19(s，9H)
^ 1 .3 5 - 1.3 8 ( m ^ 1H ) ，1.71 (dd，J=5.5，8.0Hz，1H )，2.15—2.22 (m，2H) ，2.37-2.41 (m，lH) ^ 2.93 (brm，1 H ) ，4.03-4.08 (m，3H) ，4.35 (brt，1 H ) ，5.10(d，J=10.5Hz，lH) ，5.24(d，J=17Hz，lH) ，5.60— 5.67 (m，1H) ，5.73(m，1H) ，6.47(brs， 1 H ) ，6.64(d，J=7.5Hz，lH) ，7.04(s，lH) ^ 7.3 1 (d，J 二 7·5Ηζ，1 Η ) ，7.72 (t，J 二 7·5Ηζ，1 Η ) ，7.77 (s，lH) ，8.32(s，lH) ，8.92(s，NH) ，10.4(s， NH )。 LC— MS 滯留時間—分鐘（MNa+) ： 2.64 ( 72 3 )( 方法B )。 - 822 - (819) 200403993 實例43 6 :化合物43 6之製備
步驟1 :
本產物係根據實例43 5，步驟4之方法，惟 腦酸替代而製得，產率73%。 ]H NNR ：(甲醇一d4) 51.06(s，9H) ，1 9H ) ，2·39— 2.45 (m，lH) ^ 2.65 - 2.7 7 ( m
4,18-4.30 (m^ 3H ) ，4.64 (t，J=8.0Hz，1 H (m，lH) ，6.74(d，J=8.0Hz，lH) ^ 7.44 - ，4H) ，7.75(t，J=8.0Hz，lH) ，8.07(d， ，2H )。 LC — MS 滯留時間—分鐘（MNa+ ) ： 2.72 ( 方法B )。 使用苯基 • 39 ( s， ，：1 Η )， )，5·72 7.55 ( m J = 7.5Hz 521 )( - 823 - (820) (820)200403993 步驟2 : 化合物436係根據實例420，步驟6之方法，以實例 4 3 6，步驟1產物作爲原材料而製得，產率66%。 ]H NMR ： (DMSO— d6) 50.96(s，9H) ^ 1.04- 1.05 (m，2H) ，：l.09(m，2H) ，：l.30(s，9H) ，1.36 —1.39(m，1H) ，1.71 (t，J=7.5Hz，1H) ，2.16- 2.24 (m，2H) ，2.41-2.45 (m，1H) ，2.93 (m，1H)
，4.06—4.09 (m，3H) ，4.38(brt，lH) ，5.10(d，J =10.5Hz，1 H ) ，5.30 ( d ^ J=17Hz，1 H ) ，5.60 - 5.67 (m，lH) ，5.80(m，lH) ，6.49(hrs，lH) ，6.75(
d，J=7.5Hz，1 H ) ，7.43— 7.51 (m，3H) ，7.59 (d，J
= 7·5Ηζ，1H) ，7.81 (t，J=7.5Hz，1H) ，8.09(d，J = 7.0Hz，2H) ，8.9](s，NH) ，10.4(s，NH)。 LC - MS 滯留時間一分鐘（Μ H + ) ：2.77(711)( 方法B )。 實例4 3 7 :化合物4 3 7之製備
化合物437 - 824 - (821)200403993 步驟1 : 將間位一 耳）加至2 — 耳）之二氯甲 攪拌1 8小時 加入。繼而將 機部分以5 % 燥（硫酸鎂） 酯 4 0 — 7 0 %卷 化合物（5.0罗 lU NMR ( =8 · 0 H z，1 Η ) LC — MS )(方法B ) 步驟2 : 將磷醯溴 步驟1產物（ 升）溶液中。 留物置於室溫 會 氯基過苯甲酸（77%，12.9克，57.7毫莫 漠基一 6 —甲基一吼Π定（7.65克，44.4毫莫 烷（5 0毫升）溶液中。再將溶液於室溫下 。而後將混合物以固態碳酸鈉中和，再將水 水性相以二氯甲烷萃取兩次。再將結合之有 硫代硫酸鈉，5 %碳酸鈉，鹽水淸洗並予乾 。而後使用Biotage 4〇M (以己烷一乙酸乙 昏度洗提）予以純化，即得無色油狀之標題 L 5 60% )，其於靜置後固化。
；D M S 0 - d 6 ) (52.43 (s，3H) ,7.15(t，J ，7 · 5 0 ( s，1 Η ) ，7.7 8 ( s，1 Η )。 滯留時間一分鐘（Μ Η + ) : 0.3 2 ( 1 8 8，1 9 0
Br (8.2克，2 9毫莫耳）分次加至實例43 7, 4.5克，24毫莫耳）之二甲基甲醯胺（20毫 此乃發生強列之放檠反應並形成沉澱。令餘 下2小時。再以水及飽和碳酸氫鈉令混合物 - 825- (822) 200403993 之反應中止直至達到中性ρ Η爲止。而後將水性相以乙醚 萃取兩次。將結合之有機部分以鹽水淸洗並予乾燥（硫酸 鎂）。而後使用 Biotage40M(以己烷一乙醚〇 - 10%梯 度洗提）予以純化，即得無色油狀之標題化合物（1 · 7 8克 ，30% )。 'H NMR ： ( DMSO - d6 ) <5 2 · 4 5 ( s，3 Η ) ，7·64 ( s ，1Η ) ，7·80 ( s，1H) 〇 LC— MS 滯留時間一分鐘（MH+) :1·85 (250，252 J 254 )(方法 B )。 步驟3 :
本產物係根據實例4 2 1 ,步·，驟 2之方法，以實例437 步驟1產物作爲原材料而製# ，產率46 %。 NMR ： ( DMS〇〜d ,义 Ί α 6 ； 0 1 異構體），2·20— 2·27 ( ηΊ 、 、m，1 Η ) 〜2.50(m，lH) ^ 3.55 r ^ τ . 1 .3 4，1，3 8 ( s，9 Η (幾何 2·38 ( s，3Η ) ，2·43 12·5Ηζ，1Η) ，3·64 — 3·67(ηι，1Η) ，3·66, 3 · 6 9 ( s，3 Η (幾何異構體））， 4.26-4.32 (m
m，lH) ，6.93(s，lH) ，7.08(s，lH)。 LC- MS 滯留時間〜 分鐘（MH+) :2.17 (415，417 - 826- (823)200403993 )(方法B )。 步驟4 :
本產物係根據實例4 2 0，步驟3之方法，以實例4 3 7 ，步驟3產物作爲原材料而以定量產率製得。
本產物係根據實例420，步驟3之方法，以實例43 7 ，步驟3產物作爲原材料而製得，產率75%。 ]H NMR ： (DMSO— d6) o0.94(s，9H ) ，1 .27 ( s ，9H) ，2·16— 2.21( m，lH) ，2.3 6(s，3H) ，2.48( ni，1 H (隱藏）），3.6 4 ( s，3 H ) ，3 · 8 3 ( d，J = ] 0 · 5 H z ，1H) ，4.06(d，J=8.5Hz，lH) ，4.14(d，J =
10.5Hz，1H) ，4.42(t，J=9.0Hz，lH) ，5.27(m，lH - 827 - (824) (824)200403993 )，6.68(brs，NH) ，6.88(s，lH) ，7.03(s，.lH) o LC ~ MS 滯留時間—分鐘（Μ H + ) : 2 . 1 9 ( 5 2 8，5 3 0 )(方法B )。 步驟5 :
本產物係根據實例420，步驟5之方法，以實例43 7 ，步驟4產物作爲原材料而以定量產率製得。 ]H NMR ： (DMSO— d6) o0.95(s，9H) ，1.27(s ，9H) ，2.15— 2.19(m，lH) ，2.36(s，3H) ，2·44 — 2·4 8 ( m，]H ) ，3 . 8 1 ( d，J = 10.5 H z，1 H ) ，4·04 — 4 · 0 6 ( m，1 H ) ，4 . 1 3 ( d，J = 1 0 · 5 H z，1 H ) ，4 · 3 3 ( t，J = 8.5Hz，1H) ，5.26(m，1H) ，6.66(brd，J=9.0Hz ，N H ) ，6 · 8 8 ( s，1 H ) ，7.0 3 ( s，1 H )。 LC - MS 滯留時間一分鐘（MN a + ) ·· 2 · 1 4 ( 5 3 6， 5 3 8 )(方法 B )。 - 828 - (825) (825)200403993 步驟6 : V-N， 0
將2M水性碳酸鈉（0.294毫升，0.5 8 8毫莫耳）加至 實例43 7，步驟5產物（101毫克，0.196毫莫耳），肆（ 三苯膦）鈀（11.3毫克，0.0098毫莫耳），及苯基酸 (34毫克，0.2 7 5毫莫耳）之二甲基甲醯胺（2毫升）溶 液中。再將溶液於於微波爐（E m r y s，P e r s ο n a 1 C h e m i s t r y )中，於1 5 0 °C下，於氮下，加熱1 5分鐘。冷卻至室溫 後’將混合物以1N氫氯酸（0 · 5毫升）酸化。再將固狀 物藉過濾法移除並將濾液於真空中濃縮。而後將餘留物藉 製備〜HP LC (梯度2 0 — 8 0 % B )予以純化。將結合之溶 離份以濃氨中和並予濃縮。令餘留物分界於p Η 4緩衝液 與乙酸乙酯間。繼而將水·性相以乙酸乙酯萃取兩次，再將 結合之有機萃取液以鹽水淸洗並予乾燥（硫酸鎂）。即得 白色固狀標題化合物（115毫克，>100%)。 】H NMR :(甲醇一d4 ) ο 1 .06 ( s，9Η ) ，：I ·30 ( s， 9H) ，2.36—2.41 (m，lH) ，2.69(s，3H) ^ 2.65- 2.76 ( m ^ 1H ) ，4.01(dd，J=3.0，12Hz，lH) ，4·21 (s，1 H ) ，4.44 ( d，J = 12Hz，1 H ) ，4.64 ( dd ^ J = 8·〇，10Hz，1 H ) ，5.46 ( m ^ 1 H ) ，6.91 ( s ^ 1 H )， -829- (826) (826)200403993 7.29(s，1 Η ) ，7.39( m，3H ) ，7.57 ( d ^ J 二 7.5Hz， 2H )。 LC - MS 滯留時間—分鐘（ΜH + ; ： 1.84(513)( 方法B )。 步驟7 : 化合物4 3 7 係根據實 例42 0 ，步驟 6 之 方法， 以實 例 43 7 ，步 驟6產物 i作爲原 材 料而 製 得 ，產 率 ! 1 % 0 ]H NMR ： (DMSO — d6 ) (5 0, .93 ( s 9H )， 0.99 — 1 · 04 (m ，4H ) ^ 1.25( s ，9 Η ) 1.34 — 1 . .37 ( m ，1 H ) 5 1 . 69 - 1 . 7 1 ( m，1 H ) 5 2.11 — 2 . 20 ( m 2H )， 2.3 9 — 2. 43 (m ，1 H ) ，2·48 ( S ，3 Η ) 2.93 ( m ，1 H ) ，3· 92 ( d ，J = :8.5Hz， 1 Η )， 4 • 07 ( d J - 9. 0Hz ，1 H ) ，4. 11 ( d ，J 二 :1 2Hz， 1 Η )， 4. .32 ( t， J [=7· 0Hz ，1 H ) ，5 . 10 ( d ，J = =10.5Hz ，1 Η ) 5 5.23 ( d ，J 二 1 7. 5Hz， 1H ) ， 5 . 3 9 (m ，1 H ) ，5.60 — i .67 ( :m， 1H ： ) 6.58 ( d，J = 8 . 5H z J 1 H ) ，6 .83 ( s ， 1Η ) Ί · 27 ( s ， 1 H )， 7.40 — 7. 48 (m ，3H ) » 8.04- 8.06 ( m 2H ) 8 • 92 ( s ，NH ) 10 .4 ( s，NH ) ο LC - -MS 滯 留時間 — 分鐘 ( MH+ ) 2 :.1 0 ( 72 5 ) ( 方 法 B ) o - 830- (827)200403993 實
步驟1 :
本產物係根據實例4 3 7，步驟6之方法，以2 —噻吩 硼酸作爲原材料而以定量產率製得。 】HNMR:(甲醇一d4) 51.05 (s，9H) ，：1.32 (s， 9 Η ) ，2.32-2.38 (m^ 1H) ，2.56 (s，3H ) ，2.6 6 — 2.70 (m，1 H ) ，3.99 (dd，J=3.0，12Hz，1 H ) ，4.23 (s，1 H ) ，4.36 ( d ^ J 二 12Hz，1 H ) ，4.61 (t，J = 8.5Hz，lH) ，5.35(m，lH) ，5.86(s，lH) ^ 7.16- 7.18 (m，lH) ，7.21(s，lH) ，7.56(m，lH) ，7.72 (d，J=3.0Hz，lH)。 L C - MS 滯留時間—分鐘（Μ H + ) ： 1.80(519)( 方法B )。 -831 - (828) (828)200403993 步驟2 : 化合物43 8係根據實例420，步驟6之方法，以實例 4 3 8，步驟1產物作爲原材料而製得，產率41%。 NMR ： ( DMSO - d6 ) (5 0.91 ( s，9H ) ，0.99- 1.04(m，4H) ，：1.20(s，9H) ，：1.35— 1.37 ( ηι，1Η) ，1.69—1.71 (m，1 H ) ，2.09-2.20 (m，2H ) ，2.33 (
m，lH) ，2.42(s，3H) ，2,93(m，lH) ，3.92(d，J = 8.5Hz，1 H ) ，4.07— 4.11 (m，2H) ，4.29-4.32 (m ，1H ) ，5.10(d，J=10.5Hz，1 H ) ，5.23 (d，J = 17.0Hz，1H) ，5.36(m，1H) ，5.60-5.67 (m，1H) ，6.58(d，J=8.5Hz，lH) ，6.75(s，lH) ，7.14(t， J 二 4.5Hz，1 H ) ，7.28(s，1 H ) ，7.59(d，J=5.5Hz， 1 H ) ，7‘80(d，J=3.5Hz，lH) ，8.92(s，NH) ^ 10.4 (s，N H )。 LC - MS 滯留時間—分鐘（MH + ) ： 2.06 ( 73 1 )( 方法B )。 段落K : - 832 - (829) 200403993 實例4 5 0 :化合物4 5 0之製備 「{γΝ 丫
化合物4 5 0係根據實例8，步驟5之方法，惟使用4 一氯基一 6 —氟基一 2—三氟甲基D奎啉替代而製得。 ]H NMR ( CD3〇D ) 50.97-1.04 (m，12H) ^ 1.17 —1.24(m，10H) ，1.39-1.46( m，lH) ，1.82—1.87
(m，1H) ，2.20— 2.23 (m，1H) ，2.35 - 2.39 (m，1H )，2.55 — 2.65 (m，lH) ，2·91— 2.96(m，lH) ，4.09
-4.11 ( m ^ 1 H ) ，4.18-4.21 ( m ^ 1 H ) ，4.5 6 ( b，2 H )，5.10— 5.14(m，1H) ，5.28— 5.31 (m，1H) ，5.60 (b，lH) ，5.70— 5.80(m，lH) ，7.41(s，lH)， 7.65— 7.68 (m，1H) ，7.86(s，1H) ，8.13— 8.15 (m ，1 H )。 - 833 - (830) (830)200403993 實例4 5 1 :化合物4 5 1之製備
步驟 1 : 甲苯磺酸鹽係依文獻中所述之方法（Patchett，A. A. ;Witkof，B. J. Am. C h e m. Soc. 1957，185 - 192)製備並 - 834 - (831) (831)100403993 予使用而不必更進一步純化。 將1 一硫基萊酚（〇 · 2 9毫克，1 . 8 0毫莫耳）加至氫化 鈉（76毫克，1.90毫莫耳）之二甲基甲醯胺（20毫升） 漿液中，再將混合物攪拌3 0分鐘。而後將甲苯磺酸鹽（ 0 · 6 1克，1 . 8 0毫莫耳）加入，再將混合物於2 3 °C下攪拌 1 2小時。繼而將混合物濃縮並令餘留物分界於乙酸& _ /水間。再將有機萃取液乾燥（硫酸鎂）及濃縮°胃# ^ 餘留物藉柱式層析法（以5 %乙酸乙酯/己烷至3 〇 %乙酉变 乙酯/己烷洗提）予以純化，即得2 6 1毫克（3 8 % )黃色 油狀產物。 】HNMR(CDC13，3: 2幾何異構體混合物）（？1·41 ( s，9H) ，1.44(s，9H) ，2·25 - 2·29(πι，2Η) ’3·69 (s，3 Η ) ，3.35 — 3.42 ( m 5 1 Η ) ，3.51- 3.53 (m’ 1Η )，3·80— 3.8 6 (m，2H) ，4·38 - 4.39 (m，lH) 5 4.46 —4·48(ηι，1H) ，7·41— 7.46(m，1Η) ，7.42-7.54 (
m，1 H ) ，7.57-7.59 (m，1 H ) ，7.58 (d，J=4Hz，1 H )’ 7.82 — 7.88 (m，2H) ，8.46 (d’ J=5Hz’ 1 H ) ’ LC 一 MS (滯留時間：1.93 )， MSm/z 388 (M+ + l)。 步驟2 : 將4 一 （萘一 1 —基硫烷基）一吡咯啶—1，2 —二羧 酸1 一特丁酯2—甲酯（0.38克，〇·98毫莫耳）及4N氫 氯酸（1 _ 〇毫升）之混合物於2 3 °C下攪拌2小時。再將溶 -835 - (832) (832)00403993 劑移除並令餘留物溶於乙腈（2 0毫升）中，而後以酸（ 0.37 克，2.16 毫莫耳），TBTU(0.23 克，0.98 毫莫耳） 及二異丙基乙胺（〇·37克，2.16毫莫耳）處理，再攪拌 1 2小時。繼而將混合物濃縮，令餘留物溶於乙酸乙酯中 ，再以1 Ν氫氯酸，飽和碳酸氫鈉淸洗及於硫酸鎂上乾燥 並予濃縮。餘留物乃予使用而不必更進一步純化。 】H NMR ( CDC13，1 : 1幾何異構體混合物）5 0.99 (s，9H) ，1.02(s，9H) ，1.44(s，9H) ，1.46(s， 9H ) ，2.2-2.25 (m，2H) ，3.70(s，3H) > 3.82- 3.86(m，lH) ，3.89— 3.92( ni，2H) ，4.26(s， 1H) ，4.28(s，1H) ，4.70— 4.75 (m，1H) ，7.40 — 7.48 ( m > 1 H ) ，7.54— 7.55 (m，1H) ，7.59-7.62 (m，1H) ，7.72—7.74(m，lH) ，7.8 6— 7.89 ( ni， 2H) ’ 8.48 — 8.50 ( m 5 ] H ); LC— MS (滯留時間：1 .59 )， MSm/z616(M+Na)。 步驟3 : 將氫氧化鋰水合物（0 · 2 0克，4 · 9毫莫耳）加至1 一 (2 —特丁氧羰胺基—3，3一二甲基—丁醯）—4一（蔡一 1 一基硫烷基）一吡咯啶一 2 —羧酸甲酯（實例4 5 1，步驟 2 ) ( 0.49克，〇·98毫莫耳）之四氫呋喃/水.（2 ·· 1 )混 合液中’再將混合物攪拌1 2小時。而後將溶液濃縮及以 乙酸乙酯淸洗。繼而將水性層以1 Ν氫氯酸酸化並以乙酸 - 836 - (833) (833)200403993 乙酯萃取。產物乃於第一份乙酸乙酯萃取液中觀察到。將 第一份有機萃取液於硫酸鎂上乾燥並予濃縮，即得3 2 8毫 克（7 1 % )掠褐色固狀物。 】H NMR ( DMSO — d6，2 : 1幾何異構體混合物）5 〇.88(s，9H) ，0.92(s，9H) ，1.34(s，9H) » 1.38 ( s，9 Η ) ’ 2.18 一 2.25 ( ηι ? 2 Η ) ’ 3.66 — 3.75 (ην，1Η) ，3.89—4.00 (m，2H) ，4·10— 4.13 (m，1H) ，4·25 — 4.32 (m，lH) ，7.45-7.51 (m，lH) ^ 7.56-7.61 (m ，2H) ，7.65— 7.7.69 (m，1H) ，7.88-7.91 (ηι，1H) ，7 97 (d，J=4.8Hz，1H) ，8.27— 8.35 (m，1H)； LC — MS (滯留時間：1.52 )， MS m/z 486 ( M + 1)。 步驟4 : 將 1 ( R ) — 2 ( S )及 1 ( S ) — 2 ( R ) 1 —胺基—2 -乙烯基-環丙烷羧酸乙酯氫氯酸鹽之非對映體混合物（ 240毫克，0.87毫莫耳）及TBTU(201毫克，0.87毫莫 耳）及二異丙基乙胺（0.32毫升，0.742毫莫耳）加至酸 (實例4 5 1，步驟3 )( 0 · 3 2克，0 · 8 7毫莫耳）之乙腈（ 1 〇毫升）及二甲基甲醯胺（2毫升）溶液中，再將混合物 於2 3 °C下攪拌1 2小時。而後將混合物濃縮並令餘留物分 界於乙酸乙酯與水間。繼而將有機層分離出，於硫酸鎂上 乾燥並予濃縮。再將餘留物進行層析並以3 0 %乙酸乙酯 /己烷洗提而予以純化，即得24 0毫克（38% )淡黃色固 -837- (834) (834)200403993 狀物。 4 NMR(DMSO— d6，幾何異構體及非對映異構體之 混合物）50.87 (s，9H) ，0.88(s，9H) ，0.97-1.04 (m，3H) ，1.33(s，9H) ，1.38(s，9H) ，2·11 — 2.20 (m，2H) ，3.74-3.85 (m，1 H ) ，3.89 — 3.96( m ，2H ) ，3.98-4.03 (m，4H) ，4.00— 4.09 (m，1H) ，4.4〇 — 4.42( m，1H) ，5.04— 5.09(m，1H) ，5.17 — 5.29 (m，2H) ，5.50— 5.70 (m，1 H ) ，6.60 - 6.62 (m ，1H) ，6.72— 6.75 (m，1H) ，7,50— 7.5 6 (m，1H) 7 . 56 — 7.72 ( m 5 2H )， 7.7 0 — 7.8 0 ( m， 1 H ) ，7.92 — 00 (m ，1 H )， 8 • 00 — 8 . 06 ( m，1 H )， 8.29 — 8.4 0 ( m 1 H )， 8.65 ( s 1 H )， 8.79 ( s，1H )； LC - -MS (滯 留 時間= 1.59)， MS m / z 6 2 3 ( M + 1 ) 〇 步驟5 : 酸係1依先前實例4 5 1，步驟3所述之使用氫氧化鋰 之四氫呋喃/甲醇/水（4 / 2 / 1 )液之方法，惟使用實 例4 5 1，步驟4產物替代而製得。 ]H NMR ( DMSO ·- d6，幾何異構體及非對映異構體之 混合物）5 〇 · 9 0 ( s，9 Η ) ，：I · 1 7 — 1 · 2 3 ( m，2 Η ) ，：I . 3 2 -1 .3 7 ( m ^ 9 Η ) ，2.10-2.12 (m，1H) ，2.20— 2.31 (m，2H) ，3.97 — 4.05 (m，2H) ，4.10—4.12 (m， 1H ) ，4.32— 4.40( m，lH) ，4.55-4.61 (m，lH)， - 838 - (835)200403993 4.80 5.20 (m 2H ) 7.96 步 )， 毫克 毫克 中， 莫耳 ，令 硫酸 法予 45 1 混合 (s )， ~~ 3 . —4.98(m，2H) ，5·03— 5.08 (m，lH) ^ 5.10- (m，lH) ，5.75-5.90(m，lH) ，6·55 - 6·70 9 1 Η ) ，7·42— 7.57 ( m，1Η) ，7.60—7.64 (m， ’ 7.7 0- 7.72 (m，lH) ，7.80—7.97 (m，lH)， —7.99(m，lH) ，8.20 - 8.50( ni，2H)；
Lc— MS (滯留時間：1.52)，
Msm/Z 595 (M+1)。 驟6 : 令酸（實例451，步驟5) (172毫克，0.29毫莫耳 甲烷磺醯胺（110毫克，1.16毫莫耳），EDAC(110 ’ 0.58毫莫耳）及4 二甲胺基吡啶（DMAP ) ( 71 ’ 0 · 5 8毫莫耳）之混合物溶於四氫呋喃（丨〇毫升） 再攪拌1 2小時。而後將D B U ( 0.0 8 7毫升，0.5 8毫 )加入，再將混合物攪拌4 8小時。繼而將溶劑移除 餘留物溶於乙酸乙酯中並以水及1 N氫氯酸淸洗，於 鎂上乾燥，再予濃縮。而後將餘留物藉製備薄層層析 以純化，即得]5毫克（8 % )棕褐色固狀之化合物 ]H NMR ( DMSO— d6，幾何異構體及非對映異構體之 物）（5〇·98 (s，9H) ，1.27 — 1.42 ( n]，2H) ^ 1.46
，9H) ，1.76— 1.79( m，1H) ，1.83 - 1.86( m，1H 1.92 - 2.1〇(m，iH) ，2.16— 2.25( η1，2Η) ，3·〇1 10(m，1Η) ，3.80— 3.83 (m，1H) , 3.86-3.89( • 839- 200403993 (836) m，1 Η ) ，3 . 9 8 — 3.9 9 ( m，1 Η ) ，3 · 9 9 — 4 · 0 5 ( m，1 Η ) ，4.24— 4.29( m，1H) ，4.44— 4.53 (m，1H) ，4.86( s，jH ) ，5.08— 5.15 (m，1H ) ，5·25— 5.2 9 (m，1 H ) ，5.65— 5.85 ( m，1H) ，6·5— 6.8(m，1H) ，7.48(t ，J=7.7Hz，1 H ) ，7.54(t，J=7.1Hz，1 H ) ^ 7.59 ( t ，J=7.1Hz，1H) ，7.75— 7.77 (m，1H) ，7.88— 7.91 (m，2H) ，8.46(d，J=8.25Hz，lH)； L C — M S (滯留時間：1 · 5 2 )， MS m/z 672(M+1 次要），m/z 693 (M+Na 主 要）。 實例4 5 2 :化合物4 5 2之製備
化合物452 步驟
0〇2Μθ -840 - (837) 200403993 將2-硫基萘酚（0.29毫克，1.80毫莫耳〕 鈉（76毫克，1.90毫莫耳）之二甲基甲醯胺（ 漿液中，再將混合物攪拌3 0分鐘。而後將甲$ 實例451，步驟1 ) ( 〇·6ΐ克，1.79毫莫耳）二 醢胺（2毫升）溶液加入，再將混合物於2 3 °C 小時。繼而將混合物濃縮並分界於乙酸乙酯/ 7J 有機層以飽和碳酸氫鈉淸洗，乾燥（硫酸鎂）J 後將餘留物藉層析法並以5 %乙酸乙酯/己烷其 酸乙酯/己烷洗提而予以純化，即得2 6 1毫克（ 澈油狀產物。 ]HNMR(DMSO— d6) 51.32(s，9H)，： (m，2H) ，3·33— 3·47(ηι，2Η) ，3.66(s 3.71-3.81 ( m ^ 1 Η ) ，4.29 — 4.32 (s，1 Η ) 7.55 (m，3H) ，7.70—7.80 (m，lH) ，7.81 ，3 H )； LC— MS (滯留時間：1·54 )， MSm/z 387 (M+l)。 步驟2 : >加至氫化 20毫升） 彦磺酸鹽（ 匕二甲基甲 下攪拌12 <間。再將 t濃縮。而 後3 0%乙 〔3 8% )淸 2.29 - 2.35 ，3H )， ^ 7.49 -一 7.97 ( m
-841 - (838) 200403993 將 4 —(萘一 2 —基硫烷基）—吡咯啶一 1，2 —二羧 酸1 一特丁酯2 -甲酯（3 1 0毫克，0 · 8 0毫莫耳）及4N氫 氯酸之二噁烷（1 .49毫升，2.69毫莫耳）混合液於23 °C 下攪拌2小時而後濃縮。令餘留物溶於乙腈（1 0毫升） 中，而後將N— Boc —特丁基甘胺酸（196毫克，0.85毫 莫耳），TBTU(0.27克，0.85毫莫耳）及二異丙基乙胺 (0 · 3 2毫升，1 . 8 5毫莫耳）加入，再將混合物攪拌過夜 。繼而將混合物濃縮，令餘留物溶於乙酸乙酯中，再以 1Ν氫氯酸，飽和碳酸氫鈉淸洗，乾燥並予濃縮，即得 3 〇 〇毫克（9 0 % )黃色油狀產物
】HNMR (甲醇一d4)00.99(s，9H) ，1.44(s，9H )，2·20 — 2.3 5 ( m，2H ) ，3·75 ( s，3H ) ^ 3.92-4.08 (m，2H ) ，4.26 (d，J=9.4Hz，1 H ) ，4.57(t，J = 9.5Hz，1 H ) 6.46 (d，J=9.5Hz，1 H ) ，7.48-7.60 (m ，3H) ，7·83— 7.90(m，3H) ，8.02(s，lH)。 L C — M S (滯留時間：1 . 9 8分）， M S m / z 5 2 3 ( Μ + N a )。 步驟3 :
%
^ μ ^V^C〇2H 〇个 -842 - (839) 200403993 令4 一 （萘一 2 -基硫烷基）—吡咯啶—1，2 — 酸1 一特丁酯2 —甲酯（0.4 8克，0 · 9 6毫莫耳）之混 溶於甲醇（20毫升）中，再與氫氧化鋰（〇.2克，4 莫耳）攪拌1 2小時。而後將溶液濃縮，酸化及以乙 酯淸洗。繼而將有機萃取液於硫酸鎂上乾燥並予濃縮 得4 1 8毫克（9 1 % )黃色固狀物。 !H NMR ( DMSO - d6，1 : 2幾何異構體混合物 0.86，0.93 ( s，9H ) ( 1 : 2幾何異構體混合物）， ，1 · 3 8 ( s，9H ) ( 1 : 2幾何異構體混合物），2.
2.18，2.25— 2.35 ( m，2H) ，3.2 5— 3.40 ( m，2H 3.70 — 3·80 ( m，1H) ，4.00— 4.20 ( m，J = 9·4Ηζ， ’ 4.30 — 4.40 ( s j 1 H ) ，5.61— 5.70 ^ 6.42 — 6.50 ( 1 H ) ( 1 : 2幾何異構體混合物），7 · 5 0 — 7 · 5 4 ( m， ，7·87— 7.89 (m，3H) ，7.98(s，lH)； LC — MS (滯留時間：〗.93 )， MSm/z487(M+l)。 步驟4 : Η ' ο (1R，2S/1S，2R)非對映異構體Ρ1混合物 將1 一特丁氧羰胺基一 2 -乙烯基-環丙烷羧酸 (4.3克’ 17.8毫莫耳）之甲醇（50毫升）溶液以氫 鋰（〇·84克’ 20.0毫莫耳）及水（5毫升）處理，再 -843 - 二羧 合液 • 8毫 酸乙 ，即 )δ 1.3 5 0 1 — )， 2Η ) m ， 3H )
反應圖1
乙酯 氧化 將混 (840) 200403993 合物攪拌1 2小時。而後將溶劑移除，將餘留物 乙酸乙酯萃取。繼而將有機層於硫酸鎂上乾燥， 縮以得2.1克（5 2 % )黃色油狀之酸。令此酸（ 9 · 2 5毫莫耳）溶於四氫呋喃中，以羰基二咪唑（ 7.2 5克，1 3 .8毫莫耳）處理，加熱至迴流3小 冷卻至23 °C。繼而將甲烷磺醯胺（1.76克，18. )其後DBU(2.77毫升，18.5毫莫耳）加入，： 下攪拌 72小時。而後將混合物濃縮，將餘留 PH4 ( 1N氫氯酸）並以乙酸乙酯萃取。再將有機 硫酸鎂上乾燥並予濃縮，即得1.99克（71 % ) 物，其於靜置後固化。 ]H NMR ( DMSO - d6 ) (51.16- 1.23 ( m 1.43 (s，9 Η) ，：1,65— 1.75 (m，lH) ，2.15-，2H) ，3.16(s，3H) ，5.08( d，J=9.9Hz 5.22(d，J=17.1Hz，1 H ) ，5.40— 5.52 (m，It L C — M S (滯留時間：1 · 1 4 )， M:Sm/z304(M+l)。 步驟5 : 將實例4 5 2，步驟4產物之二噁烷/ 4N氫 (2毫升）攪拌2小時，而後濃縮。令餘留物溶 5毫升）中，而後加至酸（實例4 5 2，步驟3 ) 克，0.25毫莫耳），TBTU(58毫克，0·25毫莫 異丙基乙胺（〇 · 〇 6毫升，0 · 3 5毫莫耳）之混合 酸化並以 過濾及濃 2.1 克， ：CDI)( 時，而後 5毫莫耳 写於2 3 〇C 物酸化至 萃取液於 黃色油狀 ，1H )， • 2.25 ( m ，1H )， [)； 氯酸溶液 於乙腈（ (120 毫 耳）及二 物中，再 -844 - (841) (841)200403993 將混合物攪拌1.2小時。繼而將溶劑移除，令餘留物溶於 乙酸乙酯中，再以1N氫氯酸，飽和碳酸氫鈉淸洗，於硫 酸鎂上乾燥並予濃縮。再將餘留物藉製備-TLC ( Anal tech 2 0 X 4 0公分，1 00 0 // Μ，二氧化矽）予以純化， 即得128毫克（70% )棕褐色固狀之化合物4 5 2。
]H NNR ( DMSO — d6，非對映異構體混合物）δ 0·97 ，0·99 (s，9H ) ，1.23—1.43 (m，2H ) ，1.45 (s，9H )，1 .8 2 - 1 .8 3 ( m ^ 1 H ) ，2.00 - 2.5 1 (m，2H ) ，2.90
-2.99 (m，lH) ，3.33(s，3H) ，3.90— 3.99 (m，lH )，4.01-4.20 (m，2H) ，4.25-4.30 (m，lH) ^ 4.45 -4.55 (m，1 H ) ，4.95— 5.10 (m，1 H ) ，5.12 — 5.25( m，1H ) ，5 · 7 1 — 5 . 8 5 ( m，1 H ) ，6.4 — 6.8 ( b r m，1 H ) ，7.46— 7.53 ( m，3H) ，7.80— 7.86 ( ra，3H) ，7.98 — 7.9 9 ( m，1 H )； L C 一 M S (滯留時間：1 . 9 5 )， MSm/z 672 (M+l)。 實例4 5 3 :化合物4 5 3之製備
化合物453 - 845- (842) (842)200403993 步驟1 :
將實例452，步驟3產物（110毫克，0.23毫莫耳） 之二氯甲烷（20毫升）液，3 —氯基過苯甲酸（121.6毫 克，（K57毫莫耳，85%過酸），磷酸氫鉀（KHP〇4) ( 0.13克，0·94毫莫耳）及磷酸氫鉀（Κ2ΗΡΟ4) (0·18克 ，1.0 5毫莫耳）之混合物於2 3 °C下攪拌1 2小時。再將溶 液以二氯甲烷稀釋，以水，飽和碳酸氫鈉淸洗，於硫酸鎂 上乾燥並予濃縮，即得1 1 〇毫克（92 % )淸澈油狀物。 1 Η N M R ( D iM S Ο - d 6 ) (50.91(s，9H) ，：l.48(s， 9H ) ，2,23—2.28 (m，lH) ，2.65 — 2.80 (m，lH)， 3.88— 3-90 (m，lH) ，4.12(t，J=8,0Hz，lH) ^ 4.2 0 (d，J=9.5Hz，lH) ，4.27(d，J=9.9Hz，lH) ^ 6.76 (d，J = 9 · 3 H z，1 H ) ，7.7 0 — 7,8 0 ( m，2 H ) ，7,88-
7.95 (m，lH) ，8.11(d，J=8.1Hz，lH) ，8.17(d，J = 8·6Ηζ，1 H ) ，8.26(d，J二 8.1Hz，1 Η ) ，8.71 (s， 1 Η )： LC — MS (滯留時間：1 .72 )， M S m / z 5 1 9 ( Μ + 1 )。 - 846 - 200403993 (843) 步驟2 : 將實例4 5 3，步驟1產物（1 1 0毫克，0. 1 2毫 ，胺（實例4 5 2，步驟5 a )( 0.6 5毫克，0.2 1 2毫 ，丁 BTU(48.5毫克，0.21毫莫耳）其後二異丙基 6 0.8毫升，0.3 5毫莫耳）之混合物於2 3 t：下攪拌1 。再將溶劑移除，令餘留物溶於乙酸乙酯中，以1 ] 酸，飽和碳酸氫鈉淸洗，於硫酸鎂上乾燥並予濃縮 餘留物藉製備一 TLC (以10%甲醇/二氯甲烷洗提 純化，即得2 5毫克（1 7 % )白色固狀之化合物4 5 3 4 NMR ( DMSO — d6，非對映異構體混合物） ，0.96(s，9H) ，：1.38— 1·45(ηι，2Η) ，：1.53， m，9Η ) ，:I .7 6 — 1 .8 5 ( m，1H ) ，2.21 — 2·40 ( m ，3.13— 3.15(m，2H) ，3.34(s，3H) ，3.9 1 — m，1 H ) ，4.1 5 ( m，1 H ) ，4 · 2 5 ( m，1 H ) ，4 · 3 0 1 H ) ，5.09— 5.12(m，lH) ，5.26-5.31 (ni，l 5 · 7 2 — 5 . 7 6 ( m，1 H ) ，6.6 5 - 6 · 6 8 ( m，1 H )， 6.76 (m，lH) ，7.67—7.76 (m，2H) ，7.91—7. ，1H) ，8.03(d，J=7.8Hz，lH) ，8.13(d，J = ，1H) ，8.20(d，J=7.6Hz，lH) ，8.7(s，lH) L C — M S (滯留時間：1 · 7 6 )， M S m / z 7 0 5 ( Μ + 1 )。 - 847- 莫耳） 莫耳） 乙胺（ 2小時 ^氫氯 。再將 )予以 〇 〇 0.93 1.55 ( ，2H ) 3.99 ( (m， Η )， 6.7 1-95 ( m 8·5Ηζ (844) 200403993 實例4 5 4 :化合物4 5 4之製備
Q c〇2h
BOC 將N - B O C —反式—4 ( R ) —羥基—L —脯胺酸（2 · 5 克’ 1〇·8毫莫耳）加至氫化鈉（0.91克，22.7毫莫耳） 之四氫呋喃（5 0毫升）漿液中，再將混合物於2 3 °C下攪 拌1小時。而後將2 -氯甲基萘（1 · 9克，1 0 · 8毫莫耳） 加入’再將混合物於室溫下攪拌1 2小時。而後將溶劑移 除，將餘留物倒至水中並以己烷淸洗。繼而將水性層酸化 (ϊ N氫氯酸）並以乙酸乙酯萃取。再將乙酸乙酯層分離 出’乾燥（硫酸鎂）及濃縮以得淡黃色餘留物。將油狀物 藉急驟層析並以含1 %乙酸之1 : 1乙酸乙酯/己院洗提 而予以純化，即得1.56克（39% )濃稠油狀之期望產物。 4 NMR ( DMSO — d6，3 : 1幾何異構體混合物）占 1.35，1.37 (s，9H，分別爲主要及次要），：1.92— 2.02, 2.15 — 2.20 ( m，2H，分別爲主要及次要），2.35 — 2.50 - 848- (845) 200403993 (m，2H) ，3.41-3.49 (m，2H) ，4.12 - 4.1 4.21(m，2H) ，4·65— 4.68 (m，2H) ,7.46 ，3H) ，7.74〜7.91(m，4H)，（酸 Oi：[未觀！ LC— MS (滯留時間：1.44，YMC ODS — 3.0x50 mm，梯度 10% Me〇H/H2〇 0.1 % TFA 至 / H2〇0.1% TFA )， MS m/z 394 (M + + 1+Na)。 步驟2 :
6，4.20 — —7.52 ( m 赛到）； A Cl 8 S7 90% MeOH
將 B o c — 4 ( R ) 一 （ 2 —甲萘基）脯胺酸（ 1.3毫莫耳），TBTU(0.45克，1.4毫莫耳）其 基乙胺（0 · 7 8毫升，4.5毫莫耳）加至2 - （ 1 一 一 2 —乙烯基一環丙基胺基甲醯）—4一 （萘—2 基）一吡咯啶一 1 一羧酸特丁酯之1 : 1非對映異 物（1R，2S/1S，2R，其中羧基團乃與乙烯基部分 氯酸鹽（0.54克，1.3毫莫耳）[藉將N—Boc胺 (4N )於二噁烷中攪拌1小時，而後將溶劑於 除而製得]之乙腈（5 0毫升）溶液中。再將混合 小時並予濃縮。令餘留物溶於乙酸乙酯/水中並 酸氫鈉，飽和氯化鈉淸洗，乾燥（硫酸鎂）及丨 :〇·5 克， :後二異丙 乙氧羰基 :一基.甲氧 構體混合 同側）氫 :與氫氯酸 真空中移 物攪拌12 以飽和碳 農縮，即得 -849- (846) (846)200403993 非對映異構體混合物形式之濃稠黃色油狀產物（〇 · 6克， 91% )。 lH NMR(DMS〇〜d6) (5 : 1·〇8— 1·22(ηι， 7H) ’ 1·23 - 1.39 (m，9H) ，2.02-2.18 (m，1H) ，2.25- 2.35 (m，1H) ，3.33—3.53 (ηι，2H) ^ 3.90-4.14 (m ，4H) ? 4.45-4.70 (m, 2H) ，5.07— 5.11 (m，1H) ，5.24— 5.30 (m，1H) ’ 5.58-5.63 (m，1H) 5 7.43 - 7.51 (m，4H) ，7·84— 7.96 (m，3H)；
將實例4 5 4，步驟2產物（6 0 0毫克，1 . 1 8毫莫耳） 與氫氯酸（4N，3毫升，：[〗.8毫莫耳）於二噁烷中攪拌1 小時，而後將溶劑於真空中移除。令餘留物溶於乙腈（1 〇 毫升）中，以 Boc— L — t - Bu— Gly(0.42 克，1.38 毫莫 耳），TBTU(0.27克，1.]8毫莫耳）其後二異丙基乙胺 (0.7 1毫升，4 · 1毫莫耳）處理。再將溶液攪拌1 2小時 並予濃縮。令餘留物溶於乙酸乙酯/水中並以1 Ν氫氯酸 ，飽和碳酸氫鈉，飽和氯化鈉淸洗，乾燥（硫酸鎂）及濃 縮以得濃稠黃色油狀物。再將產物藉急驟層析並以含5 % 乙酸乙酯/己烷，1 〇 %乙酸乙酯/己烷，3 0 %乙酸乙酯/ - 850- (847) (847)200403993 己烷梯度洗提而予以純化，即得非對映異構體及幾何異構 體混合物形式之濃稠油狀產物（0.24 3克，33% )。 ]H NMR ( DMSO - d6 ) 5 : 0.83— 1.00( m，10H)， 1.34(s，9H) ，1.58—1.59，1·65— 1.67( m，2H) ，1， 95— 1.99，2.04—2.06，2.10- 2.19 ^ 2.24-2.56 (m，2H )，3.97-4.04 (m，3H) ，4·08— 4.17(m，3H) ，4.29 — 4.31 (m，2H) ，4.59-4.72( m，3H) ^ 5.06-5.10 ( m，lH) ，5·18— 5.30(m，lH) ，5.60—5.63 (m，lH) ’ 6.59 — 6.65，6.70— 6.74 (m，1H) ，7.43— 7.51 (m， 4H) ，7.84—7.96 (m，3H) ，8.66，8.76 (s，lH)； 步驟4 :
將氫氧化鋰（82毫克，1.95毫莫耳）加至實例454, 步驟3產物（240毫克，0.39毫莫耳）之四氫呋喃（15毫 升）及水（2毫升）懸浮液中。再將反應混合物攪拌；! 2 小時，而後於真空中濃縮直至僅留下水性層爲止。繼而藉 加入1 · 0N氫氯酸以將所得水性餘留物酸化至ρ η 3 · 〇，並 以乙酸乙酯（2χ 8 0毫升）萃取。再將結合之有機萃取液 乾燥（硫峻鎂），過濾及於真空中濃縮，即得棕褐色固狀 -851 - (848) (848)200403993 產物 (200毫克 ，0.3 3 毫莫 耳， 85% ): ]H NMR ( DMS〇 - -d6 ) δ ： :0.86 ， 0 •94 ( s ， 9H 分 別 爲主 要及次要） ，1 ·23 -1 . 42 ( m，2 Η ) ，1 .34 ( s ? 9Ή ) ，1 . 8—2.1 ( m ，2H ) ，2 . ,18 — 2.30 ( m ，1 H ) ，3 .59 — 3.73 (m，3 Η ) ，4·0 — 4.09 (m ，1 H )， 4.18—4, .34 (m ， 3Η ) ，4.56 - 4 .62 ( m ，1 Η )， 4.66-4 • 67 ( ni， ，1 H ) 4.82 -4.92 ( m ，1 Η ) ，5 .0 — 5.2 0 ( m ，1 H ) ，5 • 9 1 — 6.08 (m，1 Η ) ，6.5 — 6.7 (m ，1 H )， 7.45 - 7. 59 (m 3 Η ) ，7·82 — 7 • 97 ( m ，4 Η :)， 8.2 — 8.3 5 8.3 一 8.4 (s ， 1 Η )； L C — Μ S (滯留時間：1 · 5 0 )， MS m/ z 5 9 3 ( Μ + + 1 )。 步驟5 : 將市售甲烷磺醯胺（122毫克，1.28毫莫耳）加至實 例454，步驟4產物（190毫克，0.32毫莫耳）及EDAC (122毫克，0.64毫莫耳）及4 —二甲胺基吡啶（78毫克 ，0.64毫莫耳）之四氫呋喃（20毫升）溶液中。再將所 得溶液攪拌2天，而後將DBU ( 95微升，0.64毫莫耳） 加入。再將反應攪拌24小時而後濃縮。令餘留物分界於 乙酸乙酯（8 0毫升）與水間，再以1N氫氯酸，水性碳酸 氫鈉（2 X 3 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂），而後藉製備 一 HPLC ( 65 — 90 %甲醇/水/ 0·1 %三氟乙酸）予以純化 ，以得56毫克產物與物料之混合物，其中BOC基團乃予 - 852 - (849) (849)200403993 移除。再將物料更進一步藉製備一 TLC (以10%甲醇/二 氯甲院洗提，使用20x40公分得自Analtech之盤）予以 純化，即得棕褐色固狀之化合物454 ( 1 2毫克，6% )。 1 Η N M R ( M e 0 D — d 4 5 0 / 5 0 P 1非對映異構體混合物 )(50.88— 0.99 (m，2H) ，：1.01，1.02 (s，9H 分別爲次 要及主要非對映異構體），1·2 3 — 1.42 ( m，2H ) ，1·38 (s，9H) ，：1.72— 1.79( m，Η) ^ 1.86-1.88 (m^ 1H) ，2.0— 2.10 (m，2H) ，2.10-2.23 (m，1H) ，2.3 — 2.5(m，lH) ，3.12—3.17 (s，3H) ，3.72-3.79 (m， 1 H ) ，4.26-4.41 (m，3H ) ，4.72 (d，J 二 8.2Hz，1 H ) ，4.76 (d，J=8.2Hz，1 H ) ，5.09— 5.12 (t，J=9.3Hz ，1H) ，5.28(dd，J 二 3.5，17.6Hz，1H) 5.7— 5.8(m ，1H) ，6.55-6.80 (m，1H) ，7.45— 7.47 (m，3H) ，7.79— 7.83 ( m，4H)； L C — M S (滯留時間：1 · 4 8 )， MSm/z670(M+ + l)。 -853 - (850) 200403993 實例4 7 0 :化合物4 7 〇之製備
A,高 Rf 1(R)-2(S)
1(S)-2(R)
步驟1 : 將重氮二羧酸二乙酯（190微升’ 1.22毫莫耳）之 1 · 0毫升四氫呋喃溶液於1 0分鐘期間逐滴加至市售之N — Boc— ( 4S )—(順式）一羥基脯胺酸一〇Me ( 2 00毫克 ，0.82毫莫耳），三苯膦（320毫克，1.22毫莫耳）及1 一萘 (176毫克，1.22毫莫耳）之2.5毫升四氫D夫喃溶 液中。攪拌5.5天後，將反應於真空中濃縮。再將粗製黃 色油狀物於20x40公分製備一 TLC盤（Analtech二氧化 - 854 - (851) 200403993 矽）上並以6 — 1己烷-乙酸乙酯洗提進行 黃色油狀之期望產物（150毫克，33%)。 ]H NMR ( CDC13 ? 5 00MHz ) 5 1.44 ( s 1 Η，m ) ，2 · 7 2 ( 1 Η，m ) ，3.7 7 及 3 · 3 8 (: 構體），3.88 (dd，1H，J=4.3，12·4Ηζ) 1 Η ) ，4·53 及 4.62(2t，lH，J=7.8Hz，
，5.10(bd，lH) ，6.76(t，lH，J=9.5H ，1H ) ，7.46 ( m，3H ) ，7.80 ( d，1H， 8.18 (m，1H); LC — MS (滯留時間：1 .86 ; MSm/z 394 (M+Na) +。 步驟2 : 將氫氧化鋰（1 〇毫克）加至已攪拌之 —萘甲叉一 1—合氧基）一Pro— OEt (150 i 莫耳）之1.5毫升四氫呋喃及0.5毫升水溶 液於室溫下攪拌21小時，而後以0.5Ν碳酸 而將鹼性溶液以乙酸乙酯萃取，而後逐滴加 將水性層酸化至ρΗ2。再將此酸化層再度以 。而後將第二份乙酸乙酯層以硫酸鎂乾燥’ 中濃縮，即得淺粉紅色晶狀之Boc— ( 4R ) 一合氧基）一 Pro— OH (147 毫克，100%) 】H NMR ( CDC13，5 0 0MHz) 5 1.47 及 ，幾何異構體），2.40及2·52 ( 2m，1H ) 層析，即得淺 ，9H ) ,2.33 ( ί s，3 Η幾何異 ，3.97 ( bd ， 幾何異構體） z ) ，7 _ 3 7 ( m J = 7.7Hz )，
Boc - ( 4R ) I克，0.40毫 液中。再將溶 氫鈉稀釋。繼 入濃氫氯酸以 乙酸乙酯萃取 過濾及於真空 一萘甲叉一 1 〇 1.48 ( 2s，9Η ’ 2.68 及 2.78 -855 - (852) 200403993 (2 m，1H) ，3·78— 4.07 (m，2H) ，4.57及 1H，J=7.6 及 8.0Hz，幾何異構體），5.12( 6·7 7 (dd，1Η，J 二 7.6，21·2Ηζ) ，7.37 ( 7.46 (m，3 Η ) ，7.81 (t，1H，J = 5 . 8 H z ) 1 H )； L C — M S (滯留時間：1 · 7 9 ; M S m / z 3 5 : o 步驟3 : 將二異丙基乙胺（25 0微升，1·44毫莫ΐ (158毫克，0·49毫莫耳）加至Boc— (4R) 1—合氧基）一Pro — OH (147毫克，0.41毫舅 (1R，2S) / (1S，2R) — 1 —胺基一2 —乙嫌基 乙酯氫氯酸鹽（79毫克，0.41毫莫耳）之2 甲烷溶液中。再將所得溶液於氮下攪拌2 0小 4 0毫升二氯甲烷稀釋。繼而將有機層以水，1 ，1 N氫氯酸，水及鹽水淸洗。而後將溶液以 及於真空中濃縮。再藉製備—TLC予以純化， 白色固狀之個別非對映異構體，較高Rf非對 (P2[Boc ( 4R )—萘甲叉一 1 —合氧基]脯胺 1R，2S Vinyl Acca ) — OEt，78 毫克，38% : 非對映異構體B(P2[Boc(4R)—萘甲叉一1 胺酸）—PI (1S5 2R Vinyl Acca ) — OEt，91
.4.69 ( 2t ， b d，1 H )， m，1H )， ，8 · 1 9 ( m， ? ( M + H ) H P)及 TBTU 一萘甲叉一 :耳）及消旋 環丙烷羧酸 .8毫升二氯 時，而後以 N碳酸氫鈉 硫酸鈉乾燥 即得兩種灰 映異構體A 酸）-P1 ( )及較低Rf -合氧基]脯 毫克，45 % -856 - (853) (853)200403993 非對映異構體 A : P2[Boc ( .4R ) - ( naphthal — 1 —合 氧基）脯胺酸]—PI ( 1R，2S Vinyl Acca ) — OEt : ]H NMR ( CDC13 5 500 MHz) (51.24(t，3H) ，：l.43(s，
9H ) ，1 · 5 2 ( ni，1 H ) ，1 · 8 4 ( m，1 H ) ，2 · 0 2 ( m，1 H )，2 · 1 4 ( m，1 H ) ，2 · 8 1 ( m，1 H ) ，3 · 8 8 ( ni，2 H )， 4.11(q，lH，J=7.15) ，4.19( m，lH) ，4.54( m，lH )，5.15(m，lH) ，5.31(dd，lH，J=17，0.8Hz)， 5.77 (m，lH) ，6.83(m，lH) ，7.36(t，lH，J = 7.8Hz ) ，7.46(m，3H) ，7.78(d，lH，J=7.6Hz)， 8.14 (d，1H，J= 8.15Hz)； LC—MS (滯留時間：1.85; MS m/z 495 (M+H) + o 非對映異構體 B :，實例10B : P2[Boc ( 4R ) — （ naphthal— 1—含氧基）腩胺酸]—PI ( IS，2R Vinyl Acca )—OEt : ]H NMR ( dl - CHC1 3，5 00MHz ) δ l .24 ( t， 3H ) ，1.42(s，9H) ，1.85(m，lH) ，2.15(q，lH， J - 8.9Hz ) ，2.40(m，lH) ，2.78(m，lH) ，3.78(m ，1 H )， 4.12 ( m ，2H ) ，4. 52 ( m ， 1H ) ， 5.15 ( m ， 1 H ) ，5. 3 1 ( m， 1 H )， 5.79 (m ，IH )，6.80 ( m，IH )，7.35 (t，1H， J = 7. 6Hz ) ，7. ,46 ( m，3 H ) ，7 · 7 8 ( d，1 H，J =7.6Hz ) ，8.1 4 ( d ，：IH ，J 二 8.10Hz )。 LC— MS (滯留時間：1.85; MS m/z 495 (M+H) -857 - (854) 200403993 反應圖2
步驟4 : 將4N氫氯酸之二噁烷液（2.0毫升）加至P2[ ( Boc (4R)—(萘甲叉一1—合氧基）脯胺酸）]—P1(1R, 2S Vinyl Acca) — OEt(A，較高 Rf) (78 毫克，0.16 毫莫 耳）中，再令溶液攪拌3 0分鐘。而後於真空中濃縮以得 黃色油狀之P2[ ( 4R) -（萘甲叉一 1 —合氧基）脯胺酸] —PI ( 1R，2S Vinyl Acca) — OEt之氫氯酸鹽，其乃直接 用於下一步驟中而不必更進一步純化。將二異丙基乙胺（ 140微升，0·79毫莫耳）及TATU(132毫克，0.35毫莫 耳）加至BOC L— tBuGly(73毫克，0.32毫莫耳）及P2[ (4R)—(萘甲叉—1一合氧基）脯胺酸]—P1(1R，2S Vinyl Acca) — OEt氫氯酸鹽（0.16毫莫耳）之11毫升乙 腈溶液中。再將所得溶液於氮下攪拌1 7小時，而後以 - 858 - (855) 200403993 1 〇 〇毫升乙酸乙酯稀釋。繼而將有機層以水， 鈉，1 N氫氯酸，水及鹽水淸洗。再將溶液以 及於真空中濃縮，即得淺黃色油性薄膜狀之標 92 毫克，96 % )。 NMR ( CDC13，5 00MHz ) ό 1 · 0 6 ( s， (t，3Η，J = 7· 1 ) ，：1 .38 ( s，9H ) ^ 1.4 1 ( 1.82(m，lH) ，2.13(m，lH) ，2.42(m， (m，lH) ，3.92-4.2(m，lH) ，4.12(c
6·6Ηζ) ，4·38 ( bt，1H ) ，5.12 ( d，1H，J 5.2— 5.39( m，3H) ，5.75 (m，1H) j 6.82 =7.5Hz ) ，7.3 4 — 7.46 ( m，4H ) ，7.59 ( b
)，7.76(d，lH，J=7.9Hz) ，8.13(d，lH )； LC— MS (滯留時間：2.82; MSm/z608 步驟5 : 將氫氧化鋰（4毫克）加至實例4 7 0，步！ 92毫克，0.15毫莫耳）之750毫升四氫呋喃： 水溶液中。再將所得溶液攪拌2 8.5小時，依 完成’繼而再接受相同之狀況惟添加兩倍量之 8毫克）。24小時後，將反應以乙酸乙酯稀釋 。再將有機層以硫酸鈉淸洗及於真空中濃縮。 半固狀物藉急驟層析並以3 — 1己烷-乙酸乙 以純化，即得淸澈半固狀之B 〇 cN Η — P 3 ( t - 1 N碳酸氫 硫酸鈉乾燥 題化合物（ 9H ) » 1.22 m，1 Η )， 1 Η ) ，2.79 1，2H，J = =1 0 · 3 Η z ) (d ， 1H ， J s ， 1H ， NH ，J = 8.3Hz (M + H ) + 潔4產物（ 反2 5 0毫升 慣例地逐步 氫氧化鋰（ 及以水淸洗 而後將所得 酯洗提而予 Β υ G 1 y ) 一 - 859- (856) (856)200403993 P2[ ( Boc ( 4R)—(蔡甲叉一1 一合氧基）脯胺酸）]—PI (lR，2SVinylAcca)— OH(30 毫克，34%)。 1H NMR ( d4- MeOH，5 0 0MHz ) 5 1.04 ( s，9H )， 1.24 (t，1H，J=3.9Hz) ，1.32 (s，9H ) ，1.66 (m，
1 H ) ，2.07(m，lH) ，2.40(m，lH) ，2.71(m，lH )，4.04-4.07 (m，lH) ，4.28(m，lH) ，4.42(m， 1 H ) ，4.55( m，lH) ，5.02(m，lH) ^ 5.18-5.29 (m ，2H) ，5.90(m，lH) ，6.54( m，lH) ，6.92(m，
1 H ) ，4.26(m，4H) ，7.77(m，lH) ，8.15(m，lH ); L C — M S C (滯留時間：2.6 5 ; MSm/z 580 (M+H) + 步驟6 : 將1，1 一羰基二咪唑（22毫克，0.135毫莫耳）加至 BocNH - P3 ( t - BuGly ) - P2[ ( Boc ( 4R )—(蔡甲叉 —1—合氧基）脯胺酸）]—Pl(lR，2SVinylACCa) — OH (實例470，步驟5) (65毫克，0·11毫莫耳）之3.7毫 升四氫呋喃溶液中。再將所得混合物迴流3 0分鐘，而後 冷卻至室溫。於此時點，將甲烷磺醯胺（2 7毫克，0.2 8 毫莫耳）及DBU(34微升，0.224毫莫耳）加入。再將反 應攪拌二天，繼而將另外之DBU ( 10微升）及甲烷磺醯 胺（9毫克）加入。24小時後，將反應以50毫升乙酸乙 酯稀釋及以50毫升0.2 5N氫氯酸及50毫升鹽水淸洗。再 - 860- (857) 200403993 將溶液以硫酸鈉乾燥及於真空中濃縮。而後將粗製物 製備一TLC ( 3 — 2乙酸乙酯—己烷）予以純化，即得 薄膜固狀之化合物4 7 0 ( 2 1毫克，2 8 % )。 1 H NMR ( d4— MeOH，5 0 0MHz ) δ 1.04 ( s，9H 1.36(s，9H) ，1.88(t，lH) ，2.18(m，lH)， (m，lH) ，2.63(m，lH) ，3.11(bs，3H) ，4 (m，lH) ，4.30(bd，lH) ，4.41(bd，lH)， (明顯的，1H) ，5.07(m，lH) ，5.24-5.30( 2H ) ，5.80 ( m，1 H ) ，6 · 9 2 ( d，1 H，J = 7 · 4 5 H z 7.35-7.46 (m，4H) ，7.7 6(d，lH，J=8.1Hz)， (d，1H，8.3Hz )； L C 一 M S C (滯留時間：2 · 5 7 ; MSm/z657(M+H) + 料藉 白色 )， 2.3 1 .076 4.52 m ， )， 8.13 -861 - (858) 200403993 實例471 :化合物471之製備
反應圖2
步驟3 ——^化合物471 步驟1 :
將4N氫氯酸之二噁烷液（2.0毫升）加至P2[Boc ( 4R) - （萘甲叉—1—合氧基）脯胺酸]一 P1(1S，2R
VinylAcca) — OEt (實例 470，步驟 3，較低 Rf) (91 毫克，〇. 1 8毫莫耳）中，再令溶液攪拌3 0分鐘。而後於 真空中濃縮以得黃色油狀之P2[ ( 4R ) — （萘甲叉一 1 一 合氧基）腩胺酸]一？1(18,211¥:11^1八(：(^)—0£1之氫氯 - 862 - (859) (859)200403993 酸鹽，其乃直接用於下一步驟中而不必更進一步純化。· 將二異丙基乙胺M60微升，0.92毫莫耳）及TATU (154毫克，0_41毫莫耳）加至N — BOC — L-- tert—白胺 酸一 OH或BOCL— tBuGly (85毫克，0.37毫莫耳）及 P2[ ( 4R ) 一 （萘甲叉一 1 一合氧基）脯胺酸]一 PI (IS， 2R Vinyl Acca) — OEt氫氯酸鹽（由上述反應中製得之產 物）（〇 · 1 8毫莫耳）之1 3毫升乙腈溶液中。再將所得溶 液於氮下攪拌17小時，而後以100毫升乙酸乙酯稀釋。 繼而將有機層以水’ 1N碳酸氯納，1N氯氯酸，水及鹽水 淸洗。再將溶液以硫酸鈉乾燥及於真空中濃縮，即得淸澈 薄膜狀之標題化合物（5 3毫克，4 7 % )。 1H NMR(dl— CHC13，500MHz) 51.02(s，9H)， 1.22(t，3H，J=7.0Hz) ，1.39(s，9H) ，1.47(m， 1 H ) ，1.88(dd，lH，J=8.0，5.5Hz) 5 2.0 7 ( m ^ 1 H ) ，2.42 ( m，1H) ，2 · 8 0 ( d t，J = 1 3 · 8，6 · 0 H z，1 H )， 3.96(m，lH) ，4.14( m，2H) ，4.34( m，2H) ，4.77 (t，lH，J=7.2Hz) ，5·09— 5.33 (m，3H) ，5.72(m
，1 H ) ，6.82 (d，1H，J - 7.6Hz ) ，7.34-7.50 (m，4H )，7.77 (d，1H5 1= 8.0Hz) ，8.15 (d，1H，J = 8.25Hz )； LC— MS C (滯留時間：2.81 ; MSm/z 608 (M+H) + -863- (860) 200403993 步驟2 : 本產物係根據實例4 7 0，步驟5中所述之步驟， 用實例4 7 1，步驟1產物替代而製得（5毫克，丨〇 % ) NMR ( d4- MeOH，5 0 0ΜΗζ) ό 0.9 9 ( s，9 Η 1.28(m，lH) ，1.37(s，9H) ，1.60(m，lH)， (m，lH) ，2.28(m，lH) ，2.66( m，lH) ，3.9i ，1 H ) ，4.33 (m，2H) ，4.61 (bt，1H) » 4.97 ( lH，J==11.0Hz) » 5.19 ( m2 H ) ，6.09(m，lH)， (d’ 1H’ J — 7.1Hz) ，7.35 — 7.46 ( m » 4 H ) ，Ί .1 \ ’ 1H’ J = 8.2 H z ) ’ 8.12 (d，1Η» J=8.3Hz); L C — M S C (滯留時間：2.6 0 ; MS m/ z 5 8 0 ( Μ + Η ) + 步驟3 : 將1，1 一羰基二咪唑（13毫克，0.079毫莫耳）力口 BocNH — P3 ( t — BuGly) — P2[ ( Boc ( 4R) 一 （萘甲 —1—合氧基）脑 S女酸）]—PI (1S5 2R Vinyl Acca) COOH(38毫克，0.066毫莫耳）（實例471，步驟2) 2 · 2毫升四氫呋喃溶液中。再將所得混合物迴流3 0分鐘 而後冷卻至室溫。於此時點，將甲烷磺醯胺（1 6毫克 0.16毫莫耳）及DBU(20微升，0.13毫莫耳）加入。 將反應攪拌二天’繼而將另外之DBU ( 10微升）及甲 磺醯胺（9毫克）加入。24小時後，將反應以5 〇毫升 酸乙酯稀釋及以50毫升〇.2 5N氫氯酸及50毫升鹽水淸 丨使 ， • 06 (m i， • 88 (d 至 叉 之 ， 再 烷 乙 洗 -864 (861) (861)200403993 。再將溶液以硫酸鈉乾燥及於真空中濃縮。而後將粗製物 料藉使用一個來自Analtech之20x40公分製備一 TLC盤 (以3 — 2乙酸乙酯一己烷洗提）予以純化，即得白色薄 膜固狀之化合物471 (25毫克，58%)。 lH NMR(d4- MeOH，5 00MHz ) 51.03(s，9H)， 1.34(s’9H) ，1.80( m，lH) ，2.18(m，lH) ^ 2.3 1 (m，lH) ，2.68(m，lH) ，3.09(bs，3H) ，4.04( m ’ 1H) ’ 4.2 0 — 4.44 ( m，2 H ) ，4.51 ( apparentt，1 H )
，5.08(m，lH) ，5·25— 5.31(m，2H) ，5.77(m，lH )，6·93((1，1Η，：ί=7·6Ηζ) ， 7.36—7.45 (ηι，4Ι1)， 7.77 (d’ 1H，J=8.0Hz) ，8.15(m，1H)； LC— MS C (滯留時間：2.57 ; MSm/z 657 (M+H) + 段落L : 實例472 :生物學硏究 重組HCVNS3/4A蛋白酶複合物FRET肽分析法 本試管內分析法之目的係欲測量由BMS，H77C或 J 4 1 6 S品系所衍出（如下所述）之η C V N S 3蛋白酶複合 物藉由本發明化合物所致之抑制作用。本分析法可提供指 引以指示本發明有效化合物如何有效以抑制HCV蛋白水 解活性。 受HCV感染之病患之血淸係由Dr. T. Wright，San -865- (862) (862)200403993
Francisco Hospital獲得。HCV基因組（BMS品系）之工 程化全長cDNA (補合性去氧核糖核酸）模板係由藉血淸 RN A (核糖核酸）反轉錄—PCR ( RT - PCR )及使用以其 它基因型1 a品系間之同等性爲基礎所擇定之引子所得之 DNA斷片而構成。根據Simmonds等人之分類法（參見P Simmonds，KA Rose，S Graham, S W Chan, F Me Ornish, BC Dow, EA Follett， PL Yap and H Marsden， J. Clin. Microbiol.，31(6)，1493— 1503 ( 1993))，由整體基 因組序列之測定中，基因型1 a乃被定位爲H CV離析物。 非結構型區域之胺基酸序列，NS2 - 5B，經顯示與 HCV 基因型la(H77C)有 >97%之同一性且與基因型lb( 】4]163)有87%之同一性。感染株；《77(：(基因型1&)及 J4L6S(基因型lb)乃得自R. purcell (NIH)且序列乃公 布於 Genbank 基因庫（AAB67036，參見 Yanagi，M.， Purcell?R.H.? Emerson5S.U. and Bukh?J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A· 94 ( 16) ,8738- 8743 ( 1997) ； AF054247 ’參見 Yanagi，M.，St Claire，M.，Shapiro，M·，Emerson， S.U” Purcell?R.H. and Bukh?J? Virology 244 ( 1 ) ? 161-1 72 (1998))中。 BMS，H77C及J4 16S品系乃用以供製造重組NS3/ 4A蛋白酶複合物。供這些品系用之編有重組HCV N S3 / 4A蛋白酶複合物密碼（胺基酸1 02 7至171 1 )之DNA係 依 P. Gallinari 等人所述之法（G a 11 i n a r i P，P a ο 1 i n i C， Brennan D? Nardi C5 Steinkuhler C? De Francesco R. -866 - (863) (863)200403993
Biochemistry. 38 ( 17) : 5620- 32， （ 1999))處理。 簡言之，將三一賴胺酸溶解尾於NS4A密碼區之3’端處加 入。將NS4A— NS4B裂解位之P1位置中之半胱胺酸（胺 基酸1 7 1 1 )改變成甘胺酸以避免賴胺酸標籤之蛋白水解 性裂解作用。此外，半胱胺酸突變成絲胺酸之作用乃藉由 胺基酸位置1 454處之PCR而置入以避免NS3解螺旋酶結 構域之自溶性裂解。變體DNA斷片乃於pET21b細菌表現 載體（Novagan)中選殖而NS3/4A複合物則根據 P· Gallinari 等人所述之擬案（參見 Gallinari P5 Brennan D, Nardi C， B run e tt i M， Tomei L， Steinkuhler C， D e Francesco R·，J Virol. 72 (8) : 6758-69 ( 1 9 9 8 ))並 有所改良而於大腸桿菌（Escherichia Coli )菌型 BL21 (DE3 ) (Invitrogen)中表現。簡言之，NS3/4A 之表 現係以 〇.5mM異丙基yS - D - 1 —硫基吡喃半乳糖苷（ IPAG)於20 °C下22小時而誘導。典型之醱酵作用（10 升）可得約8 0克之濕細胞糊。令細胞懸浮於含2 5 m Μ N 一 （2 —羥乙基）哌嗪—Ν’ —（ 2—乙烷磺酸）（HEPES) ，pH7.5，20% 甘油，500 mM 氯化鈉，0.5%Triton — X100，1微克/毫升溶菌酶，5 mM氯化鎂，1微克/毫 升Dnasel，5 mM /3 —巯基乙醇（/3 ME)，蛋白酶抑制劑 —不含乙二胺四乙酸（EDTA) (Roche)之溶解緩衝液中 ，均化，再於41下保溫20分鐘。而後將均化物音波化 並藉以2 3 5 00 0 g之速，於4°C下進行超速離心1小時予以 澄淸。再將咪唑加至上層液中以達1 5 mM之最終濃度並 -867 - (864) (864)200403993 將pH調整至8.0。繼而將粗製蛋白萃取物裝載至已以緩 衝液 B (25mM HEPES，pH 8.0，20% 甘油，500 mM 氯化 鈉，0.5 % Triton — XI 〇〇，1 5 ηιΜ 咪唑，5 mM /3 巯基乙 醇）均衡化之鎳—氮川三乙酸（Ni - NTA )柱上。樣品係 以1毫升/分鐘之速裝入。再將柱以i 5倍柱量之緩衝液 C (與緩衝液B相同，惟使用0.2% Triton — XI 00 )淸洗 。繼而將蛋白以5倍柱量之緩衝液D (與緩衝液C相同， 惟使用200 mM咪唑）洗提。 將含有NS3/ 4A蛋白酶複合物之溶離份集結，再裝 載至已以緩衝液 D ( 25mM HEPES，pH 7.5，20%甘油， 3 00 mM 氯化鈉，〇·2 % Triton — XI 00，10 mM/3 —锍基乙 醇）均衡化之脫鹽柱Superdex - S200上。樣品係以1毫 升/分鐘之速裝入。再將含有NS3/4A蛋白酶複合物之 溶離份集結並濃縮至約0 · 5毫克/毫升。由B M S，Η 7 7 C 及J416S品系中所衍出之NS3/4A蛋白酶複合物之純度 經由SDS - PAGE及質譜分析法判定爲大於90%。 將酵素於- 8 0 °C下貯存，於冰上解凍，並於使用前於 分析緩衝液中稀釋。供N S 3 / 4 A蛋白酶分析法所用之基 質爲 Taliani 等人於 Anal· Biochem. 240 (2) : 60— 67 ( 1996 )所述之 RET SI ( Resonance Energy Transfer Depsipeptide Substrate ； AnaSpec, Inc. cat#2299 1 )( FRET肽）。此肽之序列乃零散地以NS4A/ NS4B天然裂 解位爲基準，惟裂解位爲酯鍵而非醯胺鍵。將肽基質於本 發明化合物之缺乏或存在下與三種重組N S 3 / 4 A蛋白酶 -868- (865) (865)200403993 複合物中之一*種共同保溫’再使用Cytofluor Series 4000 以即時地追蹤螢光反應產物之形成。 試劑如下：HEPES及甘油（超純）乃得自 GIBCO — BRL。二甲亞硕得自Sigma。yS —锍基乙醇得自Bio Rad 。分析緩衝液·· 5 0 m M H E p E s ’ pH 7 ·5 ; 0 ·15 M 氯化鈉； 0.1 % Triton ; 15%甘油；10 mM 石一毓基乙醇。基質：2 // Μ最終濃度（取自貯存於—2 0 °C下之於二甲亞硕中之 2mM 儲液）°HCVNS3/4Ala(lb)型，2— 3nM 最終濃 度（取自於 25 mM HEPES，pH 7.5，20% 甘油，300 mM 氯化鈉，0.2%Triton— X100，10mM 石一毓基乙醇中之 5 // Μ儲液）。 分析係於得自Falcon之96孔式聚苯乙烯黑盤中進行 。每一孔含有25微升於分析緩衝液中之NS3/ 4A蛋白酶 複合物，5 0微升於1 0 %二甲亞碾/分析緩衝液中之本發 明化合物及2 5微升於分析緩衝液中之基質。對照組亦於 相同之分析盤中製備。將酵素複合物與人合物或對照組溶 液混合1分鐘，其後藉加入基質以令酵素反應開始。分析 盤係使用 Cytofluor Series 4000 ( Perspective Biosystems )立即判讀。儀器設定爲在25°C及於3 40nm發射波長與 4 9 Onm激發波長下判讀。反應通常追蹤約1 5分鐘。 本抑制作用百分比係以下列公式計算： 100- [ ( δ Finh/ δ Fcon) xlOO] 其中（5 F爲整個曲線之線性範圍間之螢光變化。非線 性曲線擬合法則應用在抑制作用-濃度數據上，而5 0 % - 869- (866) (866)200403993 有效濃度（I C5 G )係使用E X C E L X 1 —擬合軟體並使用下 列方程式，y = A+( (B - A) / (1+( (c/χ) ^D))) 計算。 所有待測試化合物經發現均具有1 0 // Μ或更低之 IC 5G値。此外，本發明化合物經測試對抗一種以上型式之 N S 3 / 4 Α複合物方面，乃發現具有類似之抑制性質，然而 化合物一致地證實在對抗1 b品系方面具有比對抗丨a品系 更佳之效力。 專一性分析法 專一性分析法之進行係用以證實比起抑制其它絲胺酸 或半胱胺酸蛋白酶方面，本發.明化合物在抑制HCV NS3 / 4A蛋白酶方面之選擇性。 本發明化合物之專一性係針對各種不同之絲胺酸蛋白 酶：人類白血球彈性蛋白酶（HLE )，豬胰臟彈性蛋白酶 (PPE )及豬胰臟胰凝乳蛋白酶及一種半胱胺酸蛋白酶： 人類肝細胞自溶酵素B進行測定。所有事例均如前述（專 利 WO 00 / 09543 )地並對絲胺酸蛋白酶分析法作一些改 良地使用對每一酵素具專一性之比色性對位-硝基苯胺（ pNA)基質進行96孔式盤格式擬案。 每一分析均包括於室溫下之2小時酵素-抑制劑預保 溫作用，其後加入基質再水解以於Spectramax Pro微盤 判讀器上測知達3 0 %轉換作用。化合物濃度依其效力而 在100至0.4//M間變化。 -870- (867) (867)200403993 每一分析之最終狀況如下： 50mM參（羥甲基）胺基甲烷氫氯酸鹽（Tris— HC1) p Η 8，0 · 5 Μ硫酸鈉，5 0 m Μ氯化鈉，0 . 1 m Μ乙底酸，3 % 二甲亞碾，0.01%吐溫—20，以及 133//Μ succ — AΑΑ — ρΝΑ 及 20ηΜ ΗΝΕ 或 8ηΜ ΡΡΕ ;133//Μ succ— AAV-pNA 及 15ηΜ HLE; 100//Μ succ —AAPF — ρΝΑ及 2 5 ΟρΜ胰凝乳蛋白酶。 100mM磷酸氫鈉pH6，O.lmM乙底酸，3%二甲亞硕 ，ImM TECP (參（2 —羧乙基）膦氫氯酸鹽），0.01%吐 溫一20，30 // Μ Z — FR — ρΝΑ及5nM細胞自溶酵素B (使 用前於含20 mM TECP之緩衝液中活化之酵素儲液）。 抑制作用百分比乃使用下列公式計算：
[1 一（（uvinh- UVb 丨 ank) / ( UVC"- UVbUnk))]xlOO 將非線性曲線擬合法應用在抑制作用-濃度數據上， 而50%有效濃度（IC5G)係使用EXCEL XI -擬合軟體計 算出。 以HCV複製子細胞爲基底之分析法 H C V複製子全細胞系統係依L 〇 h m a η η V，K 〇 r n e r F， Koch J， Herian U， Theilmann L， Bartenschlager R. ? Science 285 ( 5424) : 110 — 3 ( 1999)所述之法確立。 此系統使吾人可估測吾人之HCV蛋白酶化合物對HCV RN A複製作用之效應。簡言之，使用Lohmann論文（編 -871 - (868) (868)200403993 5虎· AJ238799)中所述之HCV品系1B序列，製造編有 5 ’內部核糖酸進入位點（IRES )，新黴素抗性基因， EMCV (腦心肌炎病毒）一 IRES及HCV非結構型蛋白， NS3— NS5B，及 3，—非轉譯區（NTR)之 HCV cDNA。將 cDNA之試管內轉錄本轉染至人類肝瘤細胞系，Huh7，上 。可組成性地表現HCV複合子之細胞之選擇係於可選擇 性標記（新黴素（G4 1 8 ))之存在下達成。所得細胞系 乃予特徵化以供正股及負股RNA之製造及蛋白質之製造 〇 令可組成性地表現HCV複合子之Huh7細胞於含有 10%胎牛血淸（FCS)及 1毫克/毫升 G418(Gibco — BRL)之道貝可氏（Dulbec c 〇 ’ s )改良型伊格（E a g 1 e )培 養基（DMEM )中生長。細胞係在前晚接種於96孔式組 織一培養物無菌盤中（1 . 5 X 1 0 4個細胞/孔）。化合物及 無化合物之對照組係於含4 %胎牛血淸，1 : 1 0 0青黴素/ 鏈黴素，1 : 100 L—谷胺醯胺及5%二甲亞碾之DMEM中 ，於稀釋盤（分析中之二甲亞硕最終濃度爲0.5 % )中製 備。將化合物/二甲亞硕混合物加至細胞中並於3 7 °C下 保溫4天。4天後，將盤以磷酸鹽緩衝鹽水（PBS )( 150 微升3次）徹底潤洗再將細胞以25微升含FRET肽（RET S 1，如同供試管內酵素分析法中所述）之溶解分析試劑予 以溶解。溶解分析試劑係由以蒸餾水稀釋成1 X之5 X細 胞蟲螢光素酶細胞培養物溶解試劑（Promega #E1 53A ) ’ 加入以達150mM最終濃度之氯化鈉，及由2mM儲液中以 -872- (869) 200403993 1 00%二甲亞碾稀釋成.1 0 // Μ最終濃度之FRET肽中製得 。繼而將盤置入已設定爲3 40nm激發波長/ 49 0nm發射 波長，21次循環型自動化模式以及動力學模式盤判讀之 Cytofluor Series 4 00 0中。EC5〇係依供IC5〇所述之法進行 測定。
第二種分析法方面，由複製子FRET分析法中所測得 之EC 5G値乃經由定量RNA分析法加以證實。將細胞使用 R n e a s y套組（Q i a g e η )予以溶解。純化之總RN A係使用 RiboGreen ( Jones LJ，Yue ST，Cheung CY, Singer VL， Anal. Chem·，265 ( 2 ) ： 368—374 ( 1 9 98 ))予以規度 化，而HCV RNA表現之相對定量係使用Taqman步驟（ Ko lykhalo v AA， Mihalik K， F ein stone SM， Rice CM， Journal of Virology 74? 2046 — 205 1 ( 2 0 0 0 ))及鉑定量
RT — P C R Thermoscript 單一步驟式套組（Invitrogen cat# 1 1 7 3 1 — 0 1 5 )估測。簡言之，將製成5微升量（$ 1 ng ) 之 RNA加至 20微升含有下列組份之預混物中：1.25X Thermo script反應混合物（含硫酸鎂及2 —去氧核苷5’ — 三磷酸鹽（dNTPs) ) ，3mMdNTPs，200nM 正向引子（ 序列：5’一 gggagagccatagtggtctgc— 3’） ，600nM 反向引 子（序列：5’一 cccaaatctccaggcattga — 3’） ，100 nM 探 子(5’一 6 — FAM — cggaattgccaggacgaccgg — BHQ — 1-3, )(FAM :螢光素一胺己基核苷酸；BHQ :黑洞螢光抑止 劑（Black Hole Quencher) ，1//M Rox 參考染料（ Invitrogen cat#12223 — 012 )及 Thermoscript Plus -873 - (870) (870)200403993
Platinum Taq聚合酶混合物。所有引子均以ABI Prism 7700 軟體設計並得自 Biosearch Technologies，Novato, CA.中。含有已知濃度HCV RNa轉錄本之樣品則用以作 爲標準劑。使用下列之循環擬案（5 0 °C，3 0分鐘；9 5 °C ，5分鐘；95°C，15秒，60°C，1分鐘進行40個循環） ，HCV RNA之表現乃如同Perkin Elmer手冊所述並使用 A B I P r i s m 7 7 0 0序列檢測器予以定量。 生物學實例 將本發明之代表性化合物以HCV複製子細胞分析法 及/或一些槪述之專一性分析法進行估測。例如，化合物 3 4於酵素分析法.中;經發現對N S 3 / 4 A B M S品系具有2 3 毫微莫耳（23 ηΜ )之IC 5G値。類似之效力値乃獲自Η7 7 C (3ηΜ 之 IC5〇 値）及 J4L6S 品系（2·9 ηΜ 之 IC5G 値）品 系。複製子之EC5G値爲l66nM。 專一性分析法中，相同之化合物經發現具有下列之活 性：HLE > 1 00 v μ ; PPE > 2 00 μ Μ ;胰凝乳蛋白酶〉 20 0 // Μ ;細胞自溶酵素β > 200 μ Μ。這些結果顯示此族 之化合物對NS3蛋白酶具有高度專一性且這些成員中有 許多可抑制HCV複製子之複製。 本發明化合物經測試後發現具有如下範圍之活性： I C 5 0活性範圍（N s 3 / 4 a B M S品系）：Α爲1 0 — 1〇〇 微莫耳（//Μ) ;b 爲 l-lO/^MiC 爲 <0·1//Μ E C 5 0活性範圍（供測試化合物方面）：a爲1 0 — 1 0 0 - 874 - (871) 200403993 /iM; B 爲 1— 10//.M; C 爲 0.1— 1//M ; 0爲 <0·1//Μ 値得注意的是，藉由使用表中所示之專利實例號碼及 專利化合物號碼，化合物之結構可於本文中尋見。 根據本發明，化合物具有1 〇 V Μ或更低之生物學活 性，最好1 // Μ或更低，以1 0 0 η Μ或更低最佳。 - 875 - (872) (872)200403993 表1 生物學活性 IC50 範圍 EC50 範圍 專利 實例 專利 化合物 D D 1 1 D C 2 2 D D 3 3 D D 4 4 D D 5 5 C C 6 6 - 876 - (873)200403993 D C 7 7 C B 8 8 D C 9 9 D D 10 10 D D 11 11 D D 12 12 D D 13 13 D D 14 14 C B 15 15 D C 16 16
- 877- (874)200403993 D D 17 17 D D 18 18 D D 19 19 D C 20 20 D D 21 21 D C 22 22 D D 23 23 D D 24 24 D D 25 25 D D 26 26 - 878 - (875)200403993 D D 27 27 D D 28 28 D D 29 29 D D 30 30 D D .31 31 D D 32 32 D D 33 33 D C 34 34 D D 35 35 D D 36 36
- 879- (876)200403993 D D 37 37 D D 38 38 D D 39 39 D C 40 40 D D 41 41 D D 42 42 C B 45 45 C B 46 46 D C 47 47
- 880 - (877)200403993 B 48 48 B 49 49 C B 50 50 B 52 52 C B 53 53 D C 55 55 D D 56 56 D C 57 57 D D 58 58 D C 59 59
-881 - (878)200403993 D B 60 60 C B 61 61 D D 62 62 D B 63 63 D D 64 64 D C 65 65 D C 66 66 D D 67 67 D D 68 68 D D 69 69 -882- (879)200403993 D D 70 70 D D 71 71 D C 72 72 D C 73 73 D D 74 74 D D 75 75 D D 76 76 D C 77 77 D B 78 78 D C 79 79 - 883- (880)200403993 D B 80 80 D C 81 81 D C 82 82 D C 83 83 D C 84 84 C B 85 85 B A 86 86 B A 87 87 B A 88 88 D D 89 89 - 884 - (881)200403993 D C 91 91 D D 92 92 C C 93 93 D D 94 94 D C 95 95 D D 96 96 D D 97 97 B 99 99 C B 100 100 D D 101 101
- 885- (882)200403993 D D 102 102 D D 103 103 D D 104 104 D D 105 105 D D 106 106 D C 107 107 D D 108 108 D D 109 109 D C 110 110 D C 120 120 - 886 - (883)200403993 D C 121 121 D C 122 122 D C 123 123 C B 124 124 D D 125 125 D C 126 126 D C 127 127 D C 128 128 C C 129 129 D C 130 130 -887 (884)200403993 c B 131 131 D B 132 132 C B 133 133 D C 134 134 D C 135 135 D C 136 136 D D 137 137 D D 138 138 D C 139 139 D B 140 140 - 888 - (885)200403993 D D 141 141 D D 142 142 D D 143 143 D C 144 144 D C 145 145 D D 146 146 D B 147 147 D D 148 148 D D 149 149 D D 150 150 - 889- (886)200403993 D D 151 151 D D 152 152 D D 153 153 D C 154 154 D D 155 155 D C 180 180 D C 181 181 D C 182 182 D D 183 183
-890- (887)200403993 D D 185 185 D D 186 186 D C 187 187 D C 188 188 D C 189 189 D C 190 190 D C 191 191 D D 192 192 D C 193 193 D C 194 194
-891 - (888)200403993 D D 195 195 D B 196 196 C A 197 197 D C 198 198 D C 199 199 D D 200 200 D D 201 201 D B 202 202 D C 204 204 D D 206 206 • 892 - (889)200403993 D D 207 207 D C 209 209 D D 210 210 D D 211 211 D D 212 212 D D 213 213 D D 215 215 D D 219 219 D D 220 220 D D 223 223
- 893 - (890)200403993 D C 224 224 D C 225 225 D D 227 227 D D 229 229 C C 230 230 B 231 231 D D 232 232 C C 233 233 D C 235 235 D C 237 237 > 894 - (891)200403993 D C 238 238 D D 239 239 D D 240 240 D D 241 241 D B 242 242 C A 243 243 D A 244 244 C 245 245 D D 250 250 -895- (892)200403993 D D 251 251 D D 252 252 D D 253 253 D D 254 254 D C 255 255 A 256 256 D D 257 257 D D 258 258 D D 259 259 - 896 - (893)200403993 D C 260 260 D D 261 261 D D 262 262 C C 263 263 C B 264 264 D D 265 265 D D 266 266 D D 267 267 D D 268 268 D C 269 269 - 897 - (894)200403993 D C 270 270 D C 271 271 D D 272 272 D D 273 273 D C 274 274 D D 275 275 D D 276 276 D D 277 277 D D 278 278 D D 279 279 - 898 - (895)200403993 D D 280 280 D D 281 281 D C 282 282 D C 283 283 C A 284 284 D D 285 285 D D 286 286 D C 287 287 D B 288 288 D C 289 289
- 899 - (896)200403993 D D 290 290 D D 291 291 D C 292 292 D C 293 293 D C ,294 294 C B 295 295 D C 296 296 C B 297 297 D D 298 298 D C 299 299 - 900 - (897)200403993 D C 300 300 D D 320 320 D C 321 321 D D 322 322 D C 323 323 D C 324 324 D D 325 325 D D 326 326 D D 327 327 -901 (898)200403993 D D 328 328 D D 329 329 D D 330 330 D 331 331 C C 334 334 D B 335 335 C B 336 336 C B 337 337 D B 338 338 D B 339 339 - 902 - (899)200403993 D A 340 340 B 341 341 B 342 342 B 343 343 C 344 344 B A 345 345 B 346 346 C A 347 347 A 348 348 B 349 349 - 903- (900)200403993 c A 350 350 B 351 351 A 352 352 A 353 353 B 354 354 C A 355 355 C B 356 356 D C 357 357 C B 370 370
- 904 - (901)200403993 D D 371 371 D D 372 372 D D 373 373 D C 374 374 D D 375 375 D D 376 376 D C 377 377 D D 378 378 D D 379 379 D C 380 380 - 905 - (902)200403993 D C 381 381 D C 382 382 D D 383 383 D D 384 384 D D 385 385 C B 386 386 D D 410 410 D C 411 411 D D 412 412 - 906 - (903)200403993 D D 413 413 D D 414 414 D D 415 415 D C 420 420 D C .421 421 D B 422 422 C 423 423 D C 424 424 C B 425 425 D C 426 426 - 907- (904)200403993 D C 427 427 D- C 428 428 D D 429 429 D C 430 430 D C 431 431 D C 432 432 C B 433 433 D C 434 434 D C 435 435 D C 436 436
- 908 - (905)200403993 D C 437 437 D C 438 438 D C 450 450 B 451 451 B 452 452 453 453 C B 454 454 C 470 470 B 471 471 - 909- (906)200403993 段落Μ : 表2 ‘， 下列化合物可使用本文中所述，尤其是例示段落A 至K，更尤其是段落B，E，F及G中所述之方法製備。 而且，下示^、，^及Rl基團中之每一者均可被段落 A至K中或本文它處中或式！中所指定之任何基團所替代 。例如，表2中之R3基團係丨、〗丁甘m '^團係以彳寸丁基團顯示，但熟知技 藝者已知，下列所引用之每一通路中， t匕基團可經異丙基 或者每一通路中 團或經院氧基取代之6基團所替代。 下示之B基團可經特 基脲部分所替代^ -910- 200403993
通路 B r3 X R, r2 C(l,2> 環丙烷 立體化學 Ri A 一 0 -o^ k 0 Μβ〇Ό5Γ^Ν V\ (1R,2S) B — 0 0 OMe Λ (1R，2S) -911 - (908)200403993 通路 B R3 X R， r2 C(l，2)· 環丙烷 立體化學 Ri c 0 0 ^Ν^,ΟΜβ V\ (1R, 2S) 、’V D 0 h. o V\ (1R，2S) E 0 「卜 o (1R，2S) F 0 h. o “χςτ0 (1R, 2S) G 0 —Λ h· 0 r> MXg w (1R, 2S) H 0 0 Me upr w (1R, 2S) I 0 h. 0 OMe v\ (1R, 2S) J 0 h. o ^~OKA© Μβχς^Ν w (1R, 2S) K 0 卜士、 〇 Mxg^ w (1R, 2S) L 0 h· 0 kV- Μβχς^Ν v\ (1R，2S) M 卜Λ h· 〇 Me r^> MXgr v\ (1R, 2S) 、〜 N 卜1 h. 〇 OMe "χςτ1^ (1R，2S)
-912- (909)200403993 通路 B r3 X R， r2 C(l，2)-環丙烷 立體化學 Ri 0 0 4、 h· 〇 Ν^γ〇Μβ MXg^ (1R, 2S) P 0 h· 0 V\ (1R, 2S) Q 0 ο ?Η I) 0^ w (1R，2S) 、’v R 一 0 ο οη ΜΧ^Ν v\ (1R, 2S) 、’v S 0 卜士、 h· 0 ΟΗ V% (1R，2S) T 0 ο ΟΗ、Ν〜 Μβ〇Ό^'Ν v\ (1R，2S) '，v u 0 0 (1R，2S) V — 0 -0^ 〇 V\ (1R，2S) ’V w 0 k 〇 Μ<χςτ。 (1R, 2S) X 0 卜Λ h. 0 Μχφ^ (1R，2S) Y ο 卜Λ 0 Μχςτ (1R，2S) z 0 卜Λ 0 %r° W (1R, 2S) -913- (910)200403993 ，通路 B Rs X R, ! r2 C(l，2)-環丙烷 立體化學 Ri Aa 0 —Λ k 〇 V\ (1R, 2S) Bb 0 h· 0 %r v\ (1R，2S) Cc ο h· 0 w (1R，2S) Dd ο —Λ h. 0 (1R，2S) Ee ο —Λ h. 0 v\ (1R, 2S) Ff ο 4、 h. 0 v\ (1R, 2S) Gg 0 h· 0 :tg° v\ (1R，2S) Hh ο h· 0 w (1R, 2S) Ii ο h. 0 〇9 w (1R，2S) Jj ο 0 OMe Μ，χφ w (1R，2S) Kk 0 k 0 MeO、 *w w (1R, 2S) LI 0 卜七、 0 (1R，2S) Mm 0 k 0 v\ (1R, 2S) -914-

Claims (1)

  1. 200403993 ⑴ 拾、申請專利範圍
    :H2)n rN(H)S〇mRl 〇 （I) 其中： (a) R】爲Cl_8烷基，C3— 7環烷基，或C4— iq烷基 環烷基； m爲1或2 ; (c ) η 爲 1 或 2 ; R2爲H’ Ci-6烷基’ C2-6烯基或c3_7環烷基，每一 者乃任經鹵素取代； R3爲任經鹵基，氰基，胺基，6二烷胺基，C6 — 1C 芳基，C7-M烷芳基，C!-6烷氧基，羧基，經基，芳氧基 ’ C 7 - ] 4 j：兀基方氧基’ C 2 - 6 k醋’ C 8、】5烷基芳酯取代之 C! - 8院基；c3- ]2燒基，C3— 7環院基，或c4—】。烷基環烷 基，其中環烷基或烷基環烷基乃任經趨基，C1 _ 6院基， C2 - 6烯基或C i - 6烷氧基所取代；或者r3與其所接合之 碳原子共同形成任經C2 - 6烯基取代之C3 - 7環烷基團； Y爲Η，經硝基取代之苯基，經硝基取代之吡啶基， 或任經氰基，ΟΗ或C3 _ 7環烷基取代之C1 — 6院基；惟如 果R 4或R 5爲Η，貝lj Y爲Η，
    _ 915 - (2) (2)200403993 B 爲 H，C1-6 烷基，r4— ( C = 0 ) —，r4o(c = o) n (R5) 一 ( C= 0 ) - , R 4 一 N ( R 5 ) - (C = S) ^ 4 S 〇 2 —，或 R4—N(Rf)) — S O 2 ~ ; l爲（i )任經苯基，羧基，c】—6烷醯，1 一 3個鹵素 ’趨基，—OC ( 0 ) Cl_ 6烷基，Ci - 6烷氧基，任經C! - 6 ί完基取代之胺基，醯胺基，或（低級烷基）醯胺基取代之 Cl — w烷基；（ii ) c3 — 7環烷基，C3 - 7環烷氧基，或 C4 - 1 Q烷基環烷基，每一者乃任經羥基，羧基，（c i — 6烷 籲 氧基）羧基，任經C ! - 6烷基取代之胺基，醯胺基，或（ 低級院基）醯胺基所取代；（i i i ) c 6 -丨0芳基或C 7 - 1 6 芳烷基，每一者乃任經C! - 6烷基，鹵素，硝基，羥基， 醯胺基，（低級烷基）醯胺基’或任經C】—6烷基取代之 胺基所取代；（iv) Het， （v) 一 1哀（1.1.1)戊院；或 (v i ) __c(〇) 〇Ci-6 院基，C2- 6 烯基或 C2-6 炔基； 爲Η ;任經1 一 3個鹵素取代之C 1 - 6烷基；或 C 1 - 6烷氧基（惟R4爲C 1 — 1 〇烷基）； _ X 爲 〇，s，SO，S〇2 ’ OCH2 ’ CH20 或 NH ; R，爲Het;或c6- 10芳基或c7-】4烷芳基，任經113取 代；且 ]^爲Ci-6烷基，C3-7環烷基，Ci— 6烷氧基，c3 一 7 環烷氧基，鹵基一 Cl-6烷基’ CF3’單一或二—鹵基一 Cl-6院氧基，氰基’鹵基’硫院基’羥基’院醯’ N〇2’ SH，胺基，C1-6院胺基’二（c〗-6)院胺基’二（C]-6 )院基醯胺，錢基，（C I - 6 )竣基酯，C ! - 6院基砸， -916 - (3) 200403993 C ! - 6烷磺醯胺，二（C】-6 )烷基（烷氧基）胺，C 6 — ! 〇芳 基，c7-14烷芳基，或5— 7節單環型雜環； 惟X - R ’不爲
    och3 或其製藥學上可接受性鹽，溶劑化物或前藥。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1爲 C3- 7環烷基。 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2爲 Ci-6烷基，C2-6烯基或C3— 7環烷基。 4.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R2爲 C 2 - 6燃基。 5 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3爲任 經 c 6芳基，C】—6烷氧基，羧基，羥基，芳氧基，C 7 -】4 烷基芳氧基，c2 - 6烷酯，C 8 - ! 5烷基芳酯取代之C ! - 8烷 基；C3-12讎基^ C3-7環院基^或C4- 10院基環院基。 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R3爲任 經C 1 - 6院氧基取代之C 1 - 8院基；或C 3 - 7環院基。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Y爲Η 〇 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Β爲Η -917 - (4) (4)200403993 ’ C]—6 院基 ’ R4— (c = o) — ’ R4〇（C = 0)— ’ R4 - N ( R5 ) 一 ( c = 0 ) —，R4— N(R5) - ( C = S )—， R4 S 0 2 一 ’ 或 R4 — N ( R 5 ) — S O 2 — 0 9.根據申請專利範圍第8項之化合物，其中B爲R4 —(C= 0 ) — ’ R4O ( C = 0)— ’ 或 R4 — N ( R5 ) — ( C= 0 )—。 1 〇.根據申請專利範圍第9項之化合物，其中B爲 R4O ( C = 0)—且 R4 爲 C1-6 院基。 1 1.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4爲 (i )任經苯基，羧基，c i — 6烷醯，1 一 3個鹵素，羥基， Ci-6院氧基取代之Cl-ίο院基；（ii) C3-7環院基’ C3-7環院氧基’或C4 -院基環院基；或（iii) C 6 - 10 芳基或C 7 - ! 6芳烷基，每一者乃任經C ! - 6烷基或鹵素取 代。 1 2.根據申請專利範圍第1 1項之化合物，其中R4爲 (i)任經1 一 3個鹵素或Ci-6院氧基取代之Cl-ίο院基 ;或（ii) C3-7環院基或C4-1G院基環院基。 1 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5爲 Η或任經1 一 3個鹵素取代之C 1 - 6院基。 1 4.根據申請專利範圍第1 3項之化合物，其中R5爲 Η。 15.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X爲〇 或ΝΗ。 16.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R’爲 (5) 200403993 H e t ;或任經Ra取代之/C 6 - 1 〇芳基。 1 7 .根據申請專利範圍第1 6項之化合物，其中R’爲 He卜 18.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中雜環乃 於環中含有1或2個氮原子及任含有一個硫原子或一個氧 原子。 1 9.根據申請專利範圍第1 8項之化合物，其中雜環 乃經至少一個C! — 6烷基，C】-6烷氧基，鹵基，C6 - 1G芳 基，C7-14烷芳基，或5 - 7節單環型雜環取代。 20.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ra爲 C ] - 6烷基，C 3 - 7環烷基，C丨-6烷氧基，鹵基—C丨-6烷基 ，鹵基，胺基，c6芳基，或5 - 7節單環型雜環。 2 1 . —種具有下式之化合物：
    其中： (a) Ri爲C3— 7環烷基； (b) R2爲C]-6院基’ C2-6燒基或C3-7環院基； (c ) R3爲任經C 6芳基，C ! - 6烷氧基，羧基，羥基 ’芳氧基5 C7-14院基方氧基’ C2-6院酯5 Cg-15院基方 醋取代之Ci-8院基；C3-12稀基’ C3- 7環院基，或C4-IO 烷基環烷基； 919 (6) (6)200403993 (d ) Y 爲 Η ; (e ) B 爲 H，C!-6 烷基，R4 - ( C = 0 ) —，R40( C = 0 ) —，r4—n(.r5) - ( c = o) -，r4—n(r5)-( C = S) — ’ R 4 S O 2 — ’ 或 R4 — N ( R 5 ) — S O 2 —; (f) R4爲（i )任經苯基，羧基，C】—6烷醯，1 一 3 個鹵素，羥基，C!— 6烷氧基取代之C!— 1G烷基；（ii ) c3 - 7環烷基，C3 - 7環烷氧基，或C4- 烷基環烷基；（ iii ) C6— 1G芳基或C7— 16芳烷基，每一者乃任經C! - 6烷基 或鹵素所取代； (g ) R5爲Η或任經1 一 3個鹵素取代之C ! - 6烷基； (h ) X 爲 Ο 或 Ν Η ; (i ) R’爲Het ;或任經Ra取代之C6 — 1G芳基；且 (j) Ra爲Ci-6院基，C3- 7環院基，Ci-6院氧基， 鹵基一 C!-6烷基，鹵基，胺基，C6芳基，或5— 7節單環 型雜環； 惟Xa — R’不爲
    或其製藥學上可接受性鹽，溶劑化物或前藥。 2 2.根據申請專利範圍第21項之化合物，其中R’爲 型雜環。 23.根據申請專利範圍第22項之化合物，其中乃於 -920- (7) (7)200403993 環中含有1或2個氮原子及任含有一個硫原子或一個氧原 子。 . 2 4.根據申請專利範圍第22項之化合物，其中雜環 乃經至少一個Ci— 6院基5 Ci-6院氧基’鹵基^ C6方基’ 及5 - 7節單環型雜環取代。 2 5 .根據申請專利範圍第2 1項之化合物，其中R ’爲 含有一個氮原子及經甲氧基及至少一個C6芳基，及5 - 7 節單環型雜環取代之二環型雜環。 φ 2 6.根據申請專利範圍第21項之化合物，其中R’爲 單環型雜環。 2 7.根據申請專利範圍第26項之化合物，其中乃於 環中含有‘1或2個氮原子及任含有一個硫原子或一個氧原 子。 2 8 .根據申請專利範圍第2 6項之化合物，其中雜環 乃經至少一個Cl_ 6烷基，C! - 6烷氧基，鹵基，C6 - 1G芳 基，C7- 14烷芳基，或5 - 7節單環型雜環取代。 φ 2 9 .根據申請專利範圍第2 1項之化合物，其中R ’爲 含有1或2個氮原子及經甲氧基及至少一個C6芳基及5 - 7節單環型雜環取代之單環型雜環。 3 0 . —種具有下式之化合物： -921 200403993
    N(H)S02R1 (III) 其中： (a) R!爲C3-7環院基； (b ) R2 爲 C2- 6 烯基； (c ) R3爲C】-8烷基； (d ) Y 爲 H ; (e) B 爲 R4〇(C = 0)—或 R4— N(R5) — ( C = O )一； (f ) R4 爲 Ci - 烷基； (g) R5 爲 H ; (h) R’爲任經Ra取代之二環型雜環；且 烷基，C!— 6烷氧基，鹵基，C6芳基 ，或5 — 7節單環型雜環； 惟Ο — R ’不爲 ^^〇ch2 | r T 0、入』
    或其製藥學上可接受性鹽，溶劑化物或前藥 922 -
    200403993 Ο) 3 1 .根據 環丙基或環丁 3 2.根據 乙烯基。 3 3 .根據 特丁基。 3 4 .根據 特丁基。 3 5 .根據 任經Ra取代之 3 6 .根據 環丙基，R2爲 爲經Ra取代之 3 7.根據 C 1 - 6院氧基。 3 8 .根據 進一步包括至 3 9 · —種 組成物，其包 或其製藥學上 4 0 · —種 其包含有效醫 學上可接受性 4 1. —•種 申請專利範圍第3 0項之化合物，其中R1爲 基。 申請專利範圍第3 0項之化合物，其中R2爲 申請專利範圍第3 0項之化合物，其中R 3爲 申請專利範圍第3 0項之化合物，其中R4爲 申請專利範圍第3 0項之化合物，其中R ’爲 :喹啉或異喹啉。 申請專利範圍第3 0項之化合物，其中R1爲 乙烯基，r3爲特丁基，R4爲特，丁基，且1^ :異D奎啉。 申請專利範圍第3 6項之化合物，其中Ra爲 申請專利範圍第3 7項之化合物，其中Ra更 少一個C6芳基或5— 7節單環型雜環。 供治療C型肝炎病毒（HCV )感染之製藥學 含有效醫療量之申請專利範圍第1項化合物 可接受性鹽，溶劑化物或前藥。 供抑制HCV NS3蛋白酶之製藥學組成物， 療量之申請專利範圍第"頁化合物或其制瑯 鹽，溶劑化物或前藥。 欢$ 組成物’其包含申請專利範圍第I項 -、冗合物 200403993 do) 或其製藥學上可接受性鹽，溶劑化物或前藥及製藥學上可 接受性載體。 42 ·根據申請專利範圍第4 1項之組成物，其更進一 步包含外加之免疫調節劑。 43 .根據申請專利範圍第42項之組成物，其中外加 之免疫δ周自卩劑係擇自^ 一，$ 一，及5 —干擾素。 44·根據申請專利範圍第41項之組成物，其更進一 步包含抗病毒劑。 45 ·根據申請專利範圍第44項之組成物，其中抗病 毒劑係擇自三氮唑核苷（ribavirin )及金剛烷胺。 46·根據申請專利範圍第41項之組成物，其更進一 步包含除了申請專利範圍第1項化合物以外之HCV蛋白 酶抑制劑。 47 ·根據申請專利範圍第46項之組成物，其更進一 步包含除了 HCV NS3蛋白酶以外之HCV生命週期標的之 抑制劑。 4 8 ·根據申請專利範圍第4 7項之組成物，其中之其 它標的係擇自解螺旋酶，聚合酶，金屬蛋白酶及其混合。 49· 一種使用申請專利範圍第41項之組成物以製造 供治療病患之C型肝炎病毒感染之藥劑上之應用。 - 924 - 200403993 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第 圖 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明 μ、、 树、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
    X——R， -4-
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