SA515361134B1 - صيغة مستقرة ذات إطلاق متحكم فيه لمركب فيتامين د وطريقة إعطائها - Google Patents

صيغة مستقرة ذات إطلاق متحكم فيه لمركب فيتامين د وطريقة إعطائها Download PDF

Info

Publication number
SA515361134B1
SA515361134B1 SA515361134A SA515361134A SA515361134B1 SA 515361134 B1 SA515361134 B1 SA 515361134B1 SA 515361134 A SA515361134 A SA 515361134A SA 515361134 A SA515361134 A SA 515361134A SA 515361134 B1 SA515361134 B1 SA 515361134B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
hydroxyvitamin
formulation
vitamin
formula
release
Prior art date
Application number
SA515361134A
Other languages
English (en)
Inventor
سامي ، اية أجودواو،
سامير، بي تاباش،
جويل، زد ميلنيك،
جاي، ايه وايت،
Original Assignee
أوبكو اريلاند جلوبال هولدينج، ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50478969&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA515361134(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by أوبكو اريلاند جلوبال هولدينج، ليمتد filed Critical أوبكو اريلاند جلوبال هولدينج، ليمتد
Publication of SA515361134B1 publication Critical patent/SA515361134B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/592—9,10-Secoergostane derivatives, e.g. ergocalciferol, i.e. vitamin D2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بالكشف عن صيغة مستقرة للإطلاق المتحكم فيه لمركب فيتامين د vitamin D compound. تشتمل الصيغة على واحد أو كلاً من 25-هيدروكسي فيتامين D2 25-hydroxyvitamin D2 و25-هيدروكسي فيتامين D3 25-hydroxyvitamin D3 ومركب سيلولوزي cellulosic compound. تظهر الصيغ المستقرة سمة ذوبان مستقرة بعد التعرض لظروف التخزين وتظهر متغيرات حركة دوائية pharmacokinetic parameters محسَّنة مقارنة بالصيغ غير المستقرة. شكل 1أ

Description

١ ‏صيغة مستقرة ذات إطلاق متحكم فيه لمركب فيتامين د وطريقة إعطائها‎
Stabilized controlled release formulation of compound vitamin d and method of administering same ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏للإطلاق‎ pharmaceutical compositions ‏يتعلق الكشف بصفة عامة بالتركيبات الصيدلانية‎ ‏المتحكم به. بشكل أكثر تحديدا؛ يتعلق الاختراع بصيغ إطلاق-متحكم به لإعطاء مركب فيتامين د‎ —Yo ‏مثل مركب‎ «intestinal absorption ‏للامتصاص المعوي‎ vitamin D compound ‏التي تكون ذات فترة تخزين مستقرة مع مرور‎ (25-hydroxyvitamin ‏هيدروكسي فيتامين د لا‎ © ‏الزمن.‎ ‎25-hydroxyvitamin 02 ‏النواتج الأيضية لفيتامين د المعروفة باسم © 7 -هيدروكسي فيتامين‎ ‏(مشار إليها بشكل جماعي باسم‎ 25-hydroxyvitamin 103 ‏7-هيدروكسي فيتامين‎ D2
ALB ‏ستيرويد‎ prohormones ‏هُزمون‎ aia ‏"7-هيدروكسي فيتامين د'") تكون عبارة عن‎ ‏والتي تساهم في الحفاظ على المستويات العادية‎ fat-soluble steroid ‏ا للذوبان في الدهون‎ ٠ —Yo ‏في مجرى الدم. يتم إنتاج طليعة هرمون‎ phosphorus ‏والفوسفوروز‎ calcium ‏للكالسيوم‎ ‎—Yo ‏ريتم إنتاج‎ (ergocalciferol ‏(إرجوكالسيفيرول‎ D2 ‏هيدروكسي فيتامين 02ا من فيتامين‎ ‏بصورة أساسية‎ «(cholecalciferol ‏(كوليكالسيفيرول‎ D3 ‏من فيتامين‎ D3 ‏هيدروكسي فيتامين‎ ‏يمكن إنتاج طليعتي‎ liver ‏الموجودة في الكبد‎ enzymes ‏بواسطة واحد او أكثر الإنزيمات‎ ‏(بشكل جماعي يُشار إليها باسم 'فيتامين‎ D3 ‏_الهزمون أيضا خارج الكبد من فيتامين 02 وفيتامين‎ ١5 ‏التي تحتوي على الإنزيمات المطابقة أو‎ centerocytes ‏د") في خلايا معينة؛ مثل الخلايا المعوية‎ ‏المشابهة لتلك الموجودة في الكبد.‎ 25-hydroxyvitamin 0 ‏يتم أيضا تأييض طلائع هُزمون © 7-هيدروكسي فيتامين د‎
Vitamin D hormones ‏في هرمونات فيتامين د‎ kidneys ‏في الكليتين‎ 25 -7؟05ءافلأ١ ‏7-هيدروكسي فيتامين 02 إلى‎ © prohormone ‏الفعالة. يتم تأييض طليعة الهرمون‎ ٠
ا داي هيدروكسي فيتامين ‎(Judy ¢1a,25-dihydroxyvitamin D2 D2‏ يتم تأييض ‎—Yo‏ ‏هيدروكسي فيتامين 03 إلى «#ألفاء 5؟-داي هيدروكسي فيتامين 3لا -10,25 ‎dihydroxyvitamin D3‏ (كالسيتريول ‎.(calcitriol‏ يمكن أن يحدث إنتاج الهرمونات النشطة ‎active hormones‏ هذه من طلائع هُزمون © 7-هيدروكسي فيتامين د أيضا خارج الكلى ‎kidney 5‏ في الخلايا ‎cells‏ التي تحتوي على الانزيم ‎enzyme‏ المطلوب(الإنزيمات المطلوبة). يمكن إعطاء صيغ الإطلاق المتحكم به من 5 7-هيدروكسي فيتامين 102 و/أو ©7-هيدروكسي فيتامين 03 لعلاج نقص وقصور 75-هيدروكسي فيتامين د بدون جراحات فوق فيسيولوجية ‎intracellular Wal Jala cintraluminal FERAL Jala supraphysiological surges‏ ومستويات الدم ‎levels‏ 01000 من © 7-هيدروكسي فيتامين د ونتائجها؛ بدون التسبب في تقويض ‎٠‏ متزايد بصورة جوهرية ل © 7-هيدروكسي فيتامين د الذي تم إعطائه؛ و؛ بدون التسبب في ‎DB‏ ‏جانبية خطيرة مرتبطة بِمُكمّل فيتامين د؛ تحديدا سمية فيتامين د. تقلل صيغ الإطلاق المتحكم به على نحو فعال مستويات هرمون الغدة الدرقية ‎(PTH) parathyroid hormone‏ بدون زيادة غير مرغوب فيها في الكالسيوم الموجود في المصل ‎serum calcium‏ والفوسفوروز الموجود في المصل ‎Serum phosphorus‏ وتكون بناء عليه مفيدة لعلاج فرط إفراز الغدة الدرقية الثانوي ‎hyperparathyroidism | ٠‏ /560000817؛ على سبيل المثال لدى المرضى الذين يعانون من مرض التهاب الكلى المزمن ‎(CKD) chronic kidney disease‏ انظر الطلب الدولي لبراءات الاختراع الأمريكية أرقام ‎YOY YY‏ و 115979/7008» وطلب براءة الاختراع الأمريكية رقم 5,487/17 ‎٠٠١‏ التي تم تضمينها في هذا الطلب كمرجع. توفر التركيبات التي تم إطلاقها بشكل متحكم به امتصاص ‎Mie‏ بصورة جوهرية ل ‎“Yo‏ ‎Yo‏ هيدروكسي فيتامين د عن طريق الانتقال على دي بي بي ‎DBP‏ وامتصاص منخفض عن طريق الانتقال في كيلومكرونات. توفر التركيبات أيضا الحفاظ على مستويات الدم الثابتة بصورة جوهرية من 7©5-هيدروكسي فيتامين د أثناء فترة ما بعد الجرعة ب ‎YE‏ ساعة. بواسطة توفير إطلاق تدريجي ومستمر ومباشر .ل 75-هيدروكسي فيتامين 75/102 -هيدروكسي فيتامين ‎D3‏ ‏والامتصاص بشكل تفضيلي ل ‎DBP‏ الدوري ‎Ya)‏ من لشيلومكرون)؛ يمكن تخفيف أو إزالة القيم ‎Yo‏ _القصوى لتركيز ‎call‏ © 7-هيدروكسي فيتامين د داخل ‎Td‏ وداخل الخلاياء أي؛ المستويات فوق
وه الفيسيولوجية والتقويض غير المرغوب فيه ذو الصلة. علاوة على ذلك؛ بواسطة توفير إطلاق تدريجي ومستمر؛ يمكن زيادة مستويات المصل ‎serum levels‏ من © 7-هيدروكسي فيتامين د والحفاظ عليها بشكل أكثر توقعا منه بواسطة إعطاء صيغ الإطلاق ‎dll‏ مما يسمح بجرعة متجانسة وتقليل والقضاء على الحاجة إلى مراقبة متكررة للمريض. © الإعطاء فوائد صيغ الإطلاق المتحكم به من © 7-هيدروكسي فيتامين د إلى المرضى؛ توجد حاجة إلى تركيبات صيدلانية مثبتة تحتفظ بخواص الإذابة المرغوب فيها وفقا للصيغة؛ لفترات زمنية ممتدة؛ على سبيل المثال؛ بعد الشحن والتخزين. يتعلق الاختراع الحالي عموماً بإطلاق متحكم به لتركيبات دوائية ‎pharmaceutical‏ ‏5 . بتحديد أكثرء يتعلق الاختراع الحالي بصياغات إطلاق-متحكم به لتوصيل ‎Ve‏ مركب فيتامين د للامتصاص المعوي ‎cintestinal absorption‏ متل مركب © 7-هيدروكسي فيتامين د ‎«25-hydroxyvitamin D compound‏ والذي لا يتحلل على الرف بمرور الوقت. يمكن تعاطي صياغات إطلاق متحكم 4 من ©7-هيدروكسي فيتامين ‎Ya‏ -25 ‎hydroxyvitamin D2‏ و/أو © 7-هيدركسيل فيتامين د؟ ‎25-hydroxyvitamin D3‏ لمعالجة قصور ونقص ‎YO‏ -هيدروكسي فيتامين د من دون جيشانات فوق وظيفية في داخل اللمعة؛ داخل ‎No‏ الخلية ومستويات الدم من 75 -هيدروكسي فيتامين د وسلاسله؛ من دون التسبب في زيادة تقويض فعلي ل 75-هيدروكسي فيتامين د المتعاطى؛ و؛ من دون التسبب في تأثيرات جانبية خطيرة مرتبطة بمكملات فيتامين د أي سمية فيتامين د. تقلل صياغات الإطلاق المتحكم به بشكل فعال من مستويات هرمون الغدة الدرقية ‎(PTH) parathyroid hormone‏ من دون زيادات غير مرغوبة في الكالسيوم في الدم ‎serum calcium‏ والفوسفور في الدم ‎serum phosphorus‏ ‎Vo‏ ومن ثم تكون مفيدة لمعالجة الفرط الدرقي الثانوي ‎«secondary hyperparathyroidism‏ على سبيل المثال في مرضى مرض التهاب الكلى المزمن ‎.(CKD) chronic kidney disease‏ انظر طلب براءة الاختراع الدولي الأمريكي أرقام 11571/7008» و 115979/7008 ‎١‏ وطلب براءة الاختراع الأمريكي رقم ‎(AAT ٠٠١5 /١١‏ المدمج في تلك الوثيقة بالإسناد. لتوصيل فوائد صياغات الإطلاق المتحكم به ل 5 7-هيدروكسي فيتامين د إلى المرضىء هناك حاجة لتركيبات ‎Yo‏ دوائية ثابتة تحتفظ بخصائص الذوبان المرغوبة للمركب؛ من أجل فترات زمنية ممتدة؛ على سبيل
ده ‎(JR)‏ بعد الشحن والتخزين. يتضمن الاختراع الحالي صياغ إطلاق متحكم به لفيتامين د يضم مركب فيتامين د ومركب سليولوزي ‎compound‏ 661/1056. يتضمن الاختراع الحالي أيضاً صياغ ثابت تخزينياً لإطلاق متحكم به لمركب فيتامين د في السبيل الهضمي ‎gastrointestinal‏ ‎adsl tract‏ المعالج الذي يبتلع الصياغ. في أحد الأوجه؛ يضم الصياغ الثابت واحداً أو ‎SS‏ ‏© .من © 7-هيدروكسي فيتامين ‎Yo‏ و © 7-هيدروكسي فتيامين د ؟ وعامل مثبت ‎stabilizing agent‏ أو مركب مثبت؛ أو تثبيت يلي التعتيق؛ فضلاً عن سمة إضافية واحدة أو أكثر تتضمن خصائص فيزيائية؛ كيميائية وحيوية عند مقارنتها بالصياغات المكتشفة التي لا تحوي هكذا عوامل. ومن ثم تكون الصياغات المطالب بحمايتها مناسبة كمعالجات تمتلك ‎hee‏ أطول على الرف فضلاً عن توافر بيولوجي محسن مقارنة بصياغات معتقة؛ غير ثابتة.
‎٠‏ درس هانسن وآخرون, البراءة الدولية 4094711 ‎Yor‏ صيغ ذات إطلاق ‎Sate‏ فيه تشتمل على أيون سترونيوم 100 ‎strontium‏ كمادة فعالة, ولكن بدون أي ذكر لصيغة ‎Jam‏ على ‎—Yo‏ ‏هيدروكسي فيتامين ‎25-hydroxyvitamin D2 D2‏ و/أو © 7-هيدروكسي فيتامين ‎D3‏ -25 ‎hydroxyvitamin D3‏ اتجه كوبيكا وآخرون, البراءة الدولية ‎,١9955606974‏ إلى قالب بوليمرية ‎polymeric matrix‏ ذات إطلاق بطئ والتي تم توضيحها على أنها مفيدة لنظائر كالسيترايول
‎calcitriol Yo‏ (75,١-داي‏ هيدروكسي فيتامين د؟ ‎,(1,25-dihydroxyvitamin D3‏ الصورة النشطة لفيتامين ‎Ta‏ ولكن لم يتم الكشف عن على 7©5-هيدروكسي فيتامين ‎D2‏ و/أو ‎-7٠‏ ‏هيدروكسي فيتامين 03. اتجه فيشر, البراءة الدولية ‎0٠716549١‏ , إلى لقاحات من الممكن أن تشتمل كذلك على مركب فيتامين د للمساعدة في إطلاق المستقبلات لتعزيز استجابة المناعة. لم يكشف تابشا وآخرون, البراءة الأمريكية 11736944 ‎To‏ عن صيغ تشتمل على مركب سيليلوزي
‎.cellulosic compound ٠ ‏العام للاختراع‎ ua olf ‏يشتمل الاختراع الحالي على صيغة فيتامين د ذات إطلاق متحكم به تشتمل على مركب فيتامين د‎ .cellulosic compound ‏ومركب سيلولوزي‎ ‏يشتمل الاختراع الحالي أيضا على صيغة مثبتة بالتخزين للإطلاق المتحكم فيه لمركب فيتامين د‎
‎Yo‏ في ‎slid)‏ الهضمية لخاضع يبتلع الصيغة. في جانب واحد؛ تشتمل الصيغة المثبتة على واحد أو
-- كلا من ©7-هيدروكسي فيتامين 02 و©7-هيدروكسي فيتامين 03 وعامل تثبيت ‎stabilizing‏ ‎Jagent‏ مركب تثبيت ‎stabilizing compound‏ على سبيل المثال مركب سيلولوزي. يمكن تحسين الصيغ المستقرة وفقا للاختراع التي لها عامل(عوامل) التثبيت المستشهد به أو تحسينها نسبيا "استقرار التخزين"؛ أو الاستقرار بعد التعتيق؛ إلى جانب واحدة او أكثر من الخصائص © الإضافية ‎Ly‏ في ذلك الخواص المحسنة الفيزيائية والكيميائية والحيوية عند مقارنتها بالصيغ التي تم الكشف عنها التي لا تحتوي على هذه العوامل. بالتالي تكون الصيغ المذكورة في عناصر الحماية مناسبة باعتبارها علاجات تتمتع فترة تخزين طويلة إلى جانب الإتاحة الحيوية المحسنة مقارنة بالصيغ المعتقة وغير المستقرة. في نموذج واحد؛ تتضمن الصيغة المثبتة واحد أو ‎SIS‏ من ©7-هيدروكسي فيتامين 02 و5؟- ‎٠‏ هيدروكسي فيتامين ‎(D3‏ قالب دهني ‎lipophilic matrix‏ (على سبيل المثال قالب ‎wax aed‏ ‎(matrix‏ وعامل تثبيت ‎le)‏ سبيل المثال؛ مركب سيلولوزي). في جانب واحد؛ تتضمن صيغة مستقرة واحد أو كلا من ©7-هيدروكسي فيتامين 102 و75-هيدروكسي فيتامين ‎(D3‏ قالب شمع؛ وعامل تثبيت سيليلوزي. في جانب ‎AT‏ تتضمن الصيغة واحد أو كلاً من 75 -هيدروكسي فيتامين ‎D2‏ و5 7-هيدروكسي فيتامين 03ا؛ ‎ll‏ شمع؛ وكمية فعالة من مركب سيلولوزي للحفاظ ‎VO‏ على درجة ‎Bade‏ من الاستقرار الموصوفة في هذا الطلب. في أحد أنواع النماذج؛ تشتمل الصيغة المثبتة على للحصول على ‎Ql‏ شمع محمل نشط ‎Jad active-loaded wax matrix‏ على واحد أو ‎PAS‏ من ©7-هيدروكسي فيتامين 2نا و5 7-هيدروكسي فيتامين ‎D3‏ وعامل تثبيت سيليلوزي ‎cellulosic stabilizing‏ حيث تطلق الصيغة كمية من 75-هيدروكسي فيتامين د أثناء الإذابة في المختبر بعد التعرض لظروف ‎٠‏ التخزين عند شهر واحد على الأقل عند ‎Yo‏ درجة مثوية و7760 من الرطوبة النسبية التي تتنوع عند جميع النقاط الزمنية لاختبار الإذابة بنحو 7760 أو أقل مقارنة بالكمية التي تم إطلاقها عند نفس النقاط الزمنية للإذابة أثناء الإذابة في المختبر التي تم إجرائها على المنتج الحديث. في أحد أنواع النماذج؛ تكون الصيغة عبارة عن صيغة تحسين للإطلاق المتحكم فيه لمركب فيتامين د. في جانب واحدء تشتمل عملية التحسين على مزج عامل تثبيت في صيغة للإطلاق ‎Yo‏ المتحكم فيه لمركب فيتامين د في ‎sli‏ الهضمية ‎gastrointestinal tract‏ لخاضع يبتلع
الصيغة. في جانب آخر؛ تشتمل عملية التحسين على كمية فعالة من مركب سيلولوزي تم مزجه في صيغة للإطلاق المتحكم فيه لمركب فيتامين د في القناة الهيضمية لخاضع يبتلع الصيغة لتقديم درجة مفيدة من الاستقرار الموصوفة في هذا الطلب.
© 7”-هيدروكسي فيتامين 002 أو ©7-هيدروكسي فيتامين 03 أو توليفات من ذلك وسواغات ذات إطلاق مستمر حيث تحتوي الصيغة المذكورة على ‎La‏ إذابة ‎X‏ في 10 والتي تحافظط بهذه الهيئة وفقا للصيغة 30-/+726-10 على ‎Jae‏ ظروف التخزين المنتقاة من درجة حرارة الغرفة والرطوبة المحيطة؛ أو ‎Yo‏ درجة مئوية و7760 رطوبة نسبية؛ أو ‎fr‏ درجة مئوية و7975 رطوبة نسبية؛ على سبيل المثال.
‎٠‏ سوف تكون جوانب ومزايا إضافية ظاهرة لهؤلاء الذين يتمتعون بمهارة عادية في المجال من منظور الوصف التفصيلي التالي؛ بالاشتراك مع الرسومات. بينما تكون التركيبات والطرق عرضة للنماذج في أشكال متنوعة؛ يتضمن الوصف ‎led‏ بعد نماذج محددة مع إدراك أن الكشف يكون توضيحي؛ ولا يهدف إلى تقييد الاختراع على النماذج المحددة الموصوفة في هذا الطلب.
‏بالنسبة للتركيبات والطرق الموصوفة في هذا الطلب؛ يتم تصور السمات الاختيارية؛ بما في ذلك
‎Yo‏ على سبيل المثال لا الحصر المكونات؛ النطاقات التركيبية لها ¢ مجموعات الاستبدال؛ الظروف؛ والخطوات؛ على أنها منتقاه من الجوانب المتنوعة والنماذج والأمثلة الواردة في هذا الطلب. شرح مختصر للرسومات الشكل ‎١‏ يبين هيئة الإذابة للصيغ وفقا للكشف بعد التخزين لمدة تتراوح من ‎٠‏ إلى ‎YE‏ أشهر عند ‎an Y 5‏ مثوية 3 ‎٠‏ 1 7 رطوبة نسبية . يتم وصف زمن ‎a OY‏ بالسا عات على المحور سس ويتم
‎25-hydroxyvitamin D3 D3 ‏توضيح متوسط النسبة المثوية من 75 -هيدروكسي فيتامين‎ Yo ‏المذاب على المحور-ص. الأشكال ١أ ١ب؛ و١ج تبين هيئة الإذابة للصيغ التي تشتمل على‎ ‏على التوالي.‎ D3 ‏ميكروجرام؛ و90 ميكروجرام من © 7-هيدروكسي فيتامين‎ Te cabins Sa ©٠
‎A —‏ — الشكل 7 يبين هيئة الإذابة للصيغ وفقا للكشف بعد التخزين لمدة تتراوح من ‎٠‏ إلى 7 أشهر عند ‎Aap Eo‏ مئوية و7975 رطوبة نسبية. يتم وصف زمن الإذابة بالساعات على المحور-س ويتم توضيح متوسط النسبة المثوية من © 7-هيدروكسي فيتامين 03 المذاب على المحور-ص. تبين الأشكال ‎iy‏ « آ"باء و١ ‎Lua z‏ الإذابة للصيغ التي تشتمل على ‎Ye‏ ميكروجرام 6 ‎1١‏ ميكروجرام ‎dey 5‏ ميكروجرام من 75 -هيدروكسي فيتامين ‎(D3‏ على التوالي. الشكل 7 يبين هيئة الإذابة للصيغ بعد التخزين لمدة تتراوح من ‎٠‏ إلى ‎١١‏ أشهر عند ‎Yo‏ درجة مثوية و7700 رطوبة نسبية. يتم وصف زمن الإذابة بالساعات على المحور-س ويتم توضيح متوسط 7 لعنصر الحماية المعلن عنه من ‎YO‏ -هيدروكسي فيتامين ‎D3‏ تم إطلاقه على المحور - ص ‎٠‏ الشكل ‎iy‏ يبين ‎a 3 Lua‏ لصيغة مقارنة لا تحتوي على مركب سيلولوزي ‎٠‏ الشكل “ب يبين ‎A‏ هيئة 3 ‎daa a‏ مستقرة وفقا للكشف. الشكل 4 يبين تركيزات كالسيفيديول ‎calcifediol concentrations‏ تم ضبطها على أساس قيمة أولية للمتوسط الناتج بواسطة مجموعة علاج (مجموعة الدوائية الحركية ‎pharmacokinetic‏ ‎(PK)‏ للمرضى اللذين تم وصفهم في المثال ؛ اللذين تم علاجهم باستخدام صيغة وفقا للكشف. الشكل © يبين مصل تم ضبطه على أساس قيمة أولية للمتوسط الناتج من مستويات ١؛‏ #5 ؟-داي ‎٠‏ ميدروكسي فيتامين د ‎1,25-dihydroxyvitamin D levels‏ أثناء علاج لمدة 6 أسابيع صيغة وفقا للكشف. الشكل 6 يبين متوسط النسبة ‎A id)‏ الناتجة من قيمة أولية في مستويات اي بي تي اتش 0111 بلازما ‎plasma‏ أثناء العلاج لمدة 6 أسابيع (مجموعة الدوائية الحركية) للمرضى اللذين تم ‎Ye.‏ و صفهم في المثال 4 اللذين ثم علاجهم با لي ستخدام - ‎x‏ صبغة وفقا 7 للكشف. الأشكال ‎١7‏ و“ تبين تغير النسبة ‎stall‏ من قيمة أولية عند اي او تي 01ح ل 10111 البلازما نسبة إلى كالسيفيديول ‎calcifediol‏ تم ضبطه على أساس قيمة أولية و١ء؛‏ 75-داي هيدروكسي فيتامين د التعرض (60لا5/- أسابيع) في مجموعة الدوائية ‎AS all‏ للمرضى اللذين تم وصفهم في المثال ؛ اللذين تم علاجهم باستخدام صيغة وفقا للكشف.
الوصف التفصيلي: على النحو المستخدم في هذا الطلب؛ يتم استخدام المصطلحات "الإطلاق المتحكم ‎"ean‏ و"الإطلاق ‎"and‏ على نحو متبادل وتشير إلى إطلاق مركب فيتامين د الذي تم إعطائه بطريقة ‎a‏ من © إطلاق مباشر. على النحو المستخدم في هذا الطلب؛ يتم استخدام المصطلحات "إطلاق مستمر" و'الإطلاق الممتد" على نحو متبادل وتشير إلى إطلاق مركب فيتامين د الذي تم إعطائه على مدار فترة زمنية أطول من صيغة مقارنة لإطلاق مباشرء مما ينتج عنه في تركيزات مصل لمركب الفيتامين د التي تظل مرتفعة في قيمة أولية لفترة زمنية أطول منها بالنسبة لصيغة مقارنة لإطلاق مباشر. تتضمن المصطلحات المذكورة آنفا بصورة اختيارية خصائص الإطلاق المتأخر. على سبيل ‎(JB‏ سوف يتم تمييز نوع إطلاق متأخر من صيغ الإطلاق المتحكم به ب ‎Cmax‏ عند فترة زمنية أكبر من ‎Cmax‏ لصيغة إطلاق مباشر. ‎JES‏ آخر؛ سوف يكون إطلاق مركب ‎-7٠‏ ‏هيدروكسي فيتامين د ‎25-hydroxyvitamin D‏ بصورة مفضلة بالمعدل الذي يتم من خلالها الحفاظ على مستويات المصل أو الدم من 75-هيدروكسي فيتامين د أو زيادتها أعلى مستويات الجرعة المسبقة لفترة زمنية ممتدة؛ على سبيل المثال من ؛ إلى ‎ve‏ ساعة أو حتى أطول.
‎٠5‏ على النحو المستخدم في هذا الطلبء يمكن أن يتضمن التعبير "مركب سيليلوزي" سيليلوز ‎(C6H1005)n cellulose‏ أو مشتق من سيليلوز؛ ما لم يتم تحديد خلاف ذلك. يكون "إيثر سيليلوز ‎‘cellulose ether‏ عبارة عن مشتق سيليلوز تم تعديله كيميائيا لنتج ‎aie‏ أثيرة ‎etherification‏ جزئية أو كلية لمجموعات هيدروكسيل ‎hydroxyl groups‏ في جزيء السيليلوز ‎cellulose molecule‏ أمثلة على مشتقات سيليلوز ‎cellulose derivatives‏ يمكن استخدامها
‎٠‏ كعوامل تثبيت ‎stabilizing agents‏ تتضمن؛ على سبيل المثال لا الحصرء حمض سيلولورونيك ‎ccelluloronic acid‏ كربوكسي ميثيل سيليلوز ‎«carboxy methyl cellulose‏ إيثيل سيليلوز 8ن © الا61؛ هيدروكسي ‎Ji)‏ سيليلوز ‎chydroxyethyl cellulose‏ هيدروكسيل بروبيل سيليلوز ‎chydroxyl propyl cellulose‏ هيدروكسيل بروبيل ميثيل سيليلوز ‎hydroxyl propyl‏ ‎cmethylcellulose‏ ميثيل سيليلوز ‎cmethyl cellulose‏ سيليلوز بولي أنيوني ‎polyanionic‏
‎Yo‏ 08اناا©©؛ وتوليفات من ذلك؛ على سبيل المثال. يتم أيضا تضمين درجات مختلفة من كل yam ‏الوزن الجزيئي؛‎ JB ‏مركب سيليلوزي أو عامل تثبيت؛ مناظرة للتنويعات في؛ على سبيل‎ ‏اللزوجة؛ قابلية الذوبان» والتميوٍ؛ بواسطة المصطلحات.‎ ‏يتم تصور أي مركب فيتامين د مناسب للاستخدام الوقائي و/أو العلاجي؛ وتوليفات من ذلك؛‎ ؛٠ ‏للتضمين في الصيغة الموصوفة في هذا الطلب. يكون فيتامين د؛ © 7 -هيدروكسي فيتامين د؛‎ ‏من‎ analogs ‏الأخرى ونظائر‎ metabolites ‏والنواتج الأيضية‎ ca ‏-داي هيدروكسي فيتامين‎ © 5 ‏في التركيبات الصيدلانية. تتضمن‎ active compounds ‏فيتامين د مفيد أيضا كمركبات نشطة‎ «(cholecalciferol ‏(كوليكالسيفيرول‎ D3 ‏الأمثلة المحددة؛ على سبيل المثال لا الحصرء؛ فيتامين‎ ‏-هيدروكسي‎ 7 © (D3 ‏-هيدروكسي فيتامين‎ 7 ٠ ((ergocalciferol ‏(إرجوكالسيفيرول‎ D2 ‏فيتامين‎ ‏7-هيدروكسي‎ © (25-hydroxyvitamin D4 ¢D ‏-هيدروكسي فيتامين‎ 75 (D2 ‏فيتامين‎ ‎25- YD ‏©*7-هيدروكسي فيتامين‎ (25-hydroxyvitamin DS ‏فيتامين ناه‎ ٠ la, 25~-dihydroxyvitamin D3 ‏7-داي هيدروكسي فيتامين‎ © ءافلأ١‎ chydroxyvitamin D7 10,23- ¢D ‏"-داي هيدروكسي فيتامين‎ كءافلأ١‎ (D2 ‏"-داي هيدروكسي فيتامين‎ هءافلأ١‎ 3 hydroxy ‏0+07/7/1180010/اأ0؛ ونظائر فيتامين د (بما في ذلك جميع صور هيدروكسي‎ D4
D2 ‏في ذلك ١؛ 7©5-داي هيدروكسي -9٠١-نور -فيتامين‎ Wy (dihydroxy ‏وداي هيدروكسي‎ 10- 03 ‏صنصهاا”-19-00-/1,25-07/200» . و١ألفا-هيدروكسي فيتامين‎ D2 ٠ ‏في أحد أنواع النماذج؛ يتضمن مركب الفيتامين د واحدة او أكثر صور‎ .hydroxyvitamin D3
D2 ‏و75 -هيدروكسي فيتامين‎ D3 ‏هيدروكسي؛ مثل توليفة من © 7 -هيدروكسي فيتامين‎ ‏نوع من مركب فيتامين د بصفة خاصة المتصور للاستخدام في الصيغة التي تم الكشف عنها في‎ ‏75-هيدروكسي فيتامين 03؛ أو‎ (D2 ‏هذا الطلب يمكن أن يتضمن 5 7-هيدروكسي فيتامين‎ ‏توليفة من ذلك. يتم تصور © 7-هيدروكسي فيتامين 03؛ بصفة خاصة. على النحو المستخدم في‎ Yo ‏هذا الطلب؛ يشير التعبير 75-هيدروكسي فيتامين د إلى واحد أو أكثر من 7©5-هيدروكسي‎ ‏-هيدروكسي‎ 75 (iD ‏-هيدروكسي فيتامين‎ 75 (D2 ‏7©5-هيدروكسي فيتامين‎ (D3 ‏فيتامين‎ ‏ويتم تصور أنه في أي مرجع له نموذج مفضل‎ VD ‏أو ٠7-هيدروكسي فيتامين‎ oD ‏فيتامين‎ ‏يكون عبارة عن واحد أو أكثر من © 7-هيدروكسي فيتامين 103 و75-هيدروكسي فيتامين 02؛‎ ‏بصورةٍ مفضلة 75-هيدروكسي فيتامين 03. بالتالي؛ في أي وجميع الصيغ الموصوفة في هذا‎ YO
-١١- الطلب؛ يكون من المتصور بصفة خاصة أن المنشط يمكن أن يتضمن واحد أو ‎OS‏ من ‎“Yo‏ ‏هيدروكسي فيتامين 102 و75-هيدروكسي فيتامين ‎(D3‏ بصفة خاصة © 7-هيدروكسي فيتامين 3. في الكشف في هذا الطلب»؛ تتم أيضا الإشارة إلى مركب الفيتامين د (أو توليفة من ذلك) ‎add cia aul‏ وفقا للصيغة (أو عوامل 'نشطة")؛ على النحو المميز من القالب 0081051 ذو © الإطلاق المتحكم ‎ay‏ عامل التثبيت؛ والسواغات ‎excipients‏ الأخرى. في الاختبار الدوائي الحركي ‎pharmacokinetic testing‏ الذي تم الإبلاغ عنه في هذا الطلب باستخدام العينات التي استخدمت 75-هيدروكسي فيتامين 03 كمنشط؛ يجب تفسير الإشارات إلى 75-هيدروكسي فيتامين د لتعني 75-هيدروكسي فيتامين 03؛ ويجب إدراك جميع النتائج الدوائية الحركية المرتبطة ب ‎Je)‏ سبيل ‎(AUC (Cmax max «Jal‏ على أنها تعتمد على © 7-هيدروكسي
D3 ‏فيتامين‎ ٠ ‏على النحو المستخدم في هذا الطلب؛ يشير مصطلح صيغة 'مثبتة” إلى صيغة تُظهر هيئة إذابة‎ ‏مستقرة في المختبر (وفقا لأي من المتغيرات الموصوفة بصورة إضافية في هذا الطلب) والإطلاق‎ ‏إطلاق مستمر) لمركب فيتامين د في الجسم الحي؛ لزمن يلي‎ (JB ‏المتحكم به (على سبيل‎ ‏التصنيع الأولي؛ على سبيل المثال بعد التخزين على الرف أو ظروف التخزين ذات الاستقرار‎ ‏إحدى‎ Jie ‏المسرع. يمكن قياس إطلاق المكون الفعال باستخدام طريقة إذابة مناسبة في المختبرء‎ 10 ‏الطرق المعروفة بالفعل في المجال. في الأساس؛ يمكن استخدام أي من دراسات الإذابة الموصوفة‎
United States Pharmacopeia, USP 29-NF 24, Dissolution <711> ‏في‎ ‎physical tests and determinations, United States Pharmacopeial
Convention, Inc., Rockville, MD, 2006, pp. 2673-2682.; European
Pharmacopoeia 2.9.3 Dissolution Test for Solid Dosage Forms, or the Y. ‏لتحديد ما إذا كانت الصيغة‎ (Japanese Pharmacopoeia 6.10 Dissolution Test
United States ‏مستقرة. لأغراض الاختراع الحالي؛ تتمثل طريقة الإذابة في المختبر في‎
Pharmacopeia, USP 29-NF 24, Dissolution <711> physical tests and determinations, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville,
-؟١-‏ ‎(MD, 2006, pp. 2673-2‏ باستخدام الجهاز ¥ (طريقة المحراك ‎«(paddle method‏ على النحو الموصوف في الأمثلة أدناه. على النحو المستخدم في هذا الطلب؛ يتم تحديد ‎tmax‏ (أو ‎(Tmax‏ على أنها الزمن اللازم لتركيز البلازما للمركب النشط ‎active compound‏ ليصل إلى أقصى حد له في فترة جرعة بعد © إعطاء صيغة وفقا للاختراع. عند إعطاء مركب فردي من 75 -هيدروكسي فيتامين 00 على سبيل المثال ©70-هيدروكسي فيتامين 03؛ يتم تحديد ‎tmax‏ على أنها الزمن اللازم لتركيز البلازما في المصل 5 7-هيدروكسي فيتامين ‎D3‏ ليصل إلى أقصى حد له في فترة جرعة بعد إعطاء الصيغة؛ ما لم يتم تحديد خلاف ذلك. بالاتفاق مع توجيهات ‎(NKF K/DOQI‏ على النحو المستخدم في هذا الطلب؛ يتم تحديد كفاءة ‎٠‏ فيتامين د كمستويات مصل ‎YO‏ -هيدروكسي فيتامين د > ‎٠‏ ؟ نانوجرام/ ‎(Je‏ يتم تحديد فيتامين د نقص كمستويات مصل 75-هيدروكسي فيتامين د من ‎0-١١‏ ؟ نانوجرام/ مل؛ يتم تحديد قصور فيتامين د معتدل كمصل 5 7-هيدروكسي فيتامين د من 10-0 نانوجرام/ ‎cde‏ ويتم تحديد قصور فيتامين د قوي كمصل 5 7-هيدروكسي فيتامين د أدنى © نانوجرام/ مل. في الاختصاصات القضائية التي تحظر منح براءة الاختراع للطريق التي يتم استخدامها على جسم الكائن البشري؛ سوف يكون معنى "إعطاء" تركيبة إلى خاضع بشري مقيد على وصف مادة متحكم بها يكون خاضع بشري هو من يقوم بإعطائها ذاتيا بواسطة تقنية (على سبيل ‎«JB‏ عن طريق الفم؛ الاستنشاق 008181100 الاستخدام الموضعي ‎topical application‏ الحقن 1600 الإدخال ‎«insertion‏ إلخ). يُعتزم التفسير المعقول الأوسع نطاقا الذي يكون متوافق مع القوانين أو اللوائح التي تحدد أن موضوع بحث يمكن منحه براءة اختراع. في الاختصاصات ‎Yo‏ القضائية التي لا تحظر منح براءة اختراع للطرق التي يتم استخدامها على جسم الكائن البشري؛ يتضمن "إعطاء" التركيبات كل من الطرق التي تم استخدامها على جسم الكائن البشري وأيضا الأنشطة المذكورة آنفا. يتم بصفة خاصة إدراك أن أية قيمة عددية تم الاستشهاد بها في هذا الطلب تتضمن جميع القيم من القيمة الأدنى إلى القيمة الأعلى؛ أي؛ يتم أخذ جميع توليفات القيم العددية الممكنة بين أدنى
١س‎
قيمة وأعلى قيمة تم عدها في الاعتبار باعتبار أنه تم ذكرها صراحة في هذا الطلب. على سبيل
‎«Ji‏ إذا تم ذكر نطاق تركيز أو نطاق تأثير مفيد على أنه يتراوح من ‎١‏ إلى ‎٠‏ 15 يُعتزم أن
‎Jie ad‏ ؟من 7 إلى ‎7٠0 74٠8‏ إلى 270 أو 729 إلى ‎JY‏ إلخ؛ يتم إحصائها صراحة في هذه
‏المواصفة. كمثال آخرء يُعتزم أن يتضمن تركيز تمت الإشارة إليه يبلغ حوالي ‎٠‏ 77 قيم تتراوح من
‎Yeas 2٠9,5 0‏ إلى 6,5 727. تعتبر هذه هي الأمثلة الوحيدة لما تم استهدافه بصفة خاصة.
‏تم في هذا الطلب الكشف عن صيغ للإطلاق المتحكم فيه لمركب فيتامين د في القناة الهضمية
‎gastrointestinal tract‏ لخاضع يبتلع الصيغة. سوف تتضمن الصيغة مركب فيتامين د على
‏النحو الموصوف في هذا الطلب؛ قالب مكون يرتبط بشكل ‎lll LE‏ مركب الفيتامين د ويطلق
‏على نحو متحكم فيه مركب الفيتامين د (على سبيل المثال؛ قالب دهني)؛ و8 مثبت (على سبيل ‎٠‏ المثال مركب سيلولوزي).
‏تقوم صيغة مستقرة وفقا للكشف في هذا الطلب؛ بعد التخزين لفترة من الزمن؛ بإطلاق كمية من
‏© -هيدروكسي فيتامين د في الإذابة في المختبر التي لا تختلف بصورة جوهرية عن إذابة نفس
‏الصيغة بعد التصنيع مباشرة وقبل التخزين. على سبيل ‎JB‏ في نموذج ‎(nly‏ تقوم الصيغة
‏بإطلاق كمية من 75-هيدروكسي فيتامين د أثناء الإذابة في المختبر بعد التعرض لظروف ‎Vo‏ التخزين عند شهرين عند ‎YO‏ درجة مئوية و7750 رطوبة نسبية تتنوع عند أية نقطة زمنية معينة
‏للإذابة بعد أربع ساعات بنحو 770 أو أقل مقارنة بالكمية التي تم إطلاقها عند نفس النقطة
‏الزمنية للإذابة أثناء الإذابة التي تم إجرائها في المختبر قبل تعريض الصيغة لظروف التخزين
‏(أي؛ المنتج الذي تم إنتاجه حديثا).
‏الجدول أدناه يقدم أمثلة على درجات مفيدة من استقرار التخزين المتصورة لنماذج وفقا للاختراع ‎YN‏ بعد التخزين عند ‎YO‏ درجة مثوية و7760 رطوبة نسبية؛ وعلى نحو بديل عند £0 درجة مئوية
‏و77/5 رطوبة نسبية للأزمنة المتنوعة بعد التصنيع الأولي؛ وعند أزمنة متنوعة في أثناء اختبار
‏الإذابة. يتم التعبير عن درجات استقرار التخزين من حيث أقصى انحراف من فعالية نشطة عيارية؛
‏أي أقصى #7 تغير من ال سي ‎LC‏ يتم أيضا تقديم نماذج بديلة لأقصى انحراف.
‏ا
-١ _
الزمن | شهر | أشهر ‎١١‏ أشهر ‎١|‏ أشهر | ‎١١‏ أشهر ‎VAL‏ شهر | ‎YE‏ شهر
(ساعة)
التخزين عند ‎YO‏ درجة مئوية و7060 رطوبة نسبية
‎YAY ٠ Y‏ أو ‎JY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو و أو دي أو و أو د أو و أو د أو و أو ‎YA ٠‏ أو ‎VA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو م١‏ أو ‎AL‏ أو م١‏ أو 25 1 أو م١‏ أو 25 1 أو م١‏ أو ‎AR AR AR AR AR AR AR‏
‎YAY ٠ ¢‏ أو ‎JY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو و أو دي أو و أو د أو و أو د أو و أو ‎YA ٠‏ أو ‎VA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو م١‏ أو ‎AL‏ أو م١‏ أو 25 1 أو م١‏ أو 25 1 أو م١‏ أو ‎AR AR AR AR AR AR AR‏
‎YAY ٠ 1‏ أو ‎JY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو و أو دي أو و أو د أو و أو د أو و أو ‎YA ٠‏ أو ‎VA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو م١‏ أو ‎AL‏ أو م١‏ أو 25 1 أو م١‏ أو 25 1 أو م١‏ أو ‎AR AR AR AR AR AR AR‏
‎YAY ٠ A‏ أو ‎JY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو و أو دي أو و أو د أو و أو د أو و أو ‎YA ٠‏ أو ‎VA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو م١‏ أو ‎AL‏ أو م١‏ أو 25 1 أو م١‏ أو 25 1 أو م١‏ أو ‎AR AR AR AR AR AR AR‏
‎oo
-١ ‏اج‎
‎YAY ٠ ١ Y‏ أو ‎JY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو و أو دي أو و أو د أو و أو د أو و أو ‎YA ٠‏ أو ‎VA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو م١‏ أو ‎AL‏ أو م١‏ أو 25 1 أو م١‏ أو 25 1 أو م١‏ أو ‎AR AR AR AR AR AR AR‏
‏التخزين عند £0 درجة مئوية و7975 رطوبة نسبية
‎YAY ٠ Y‏ أو ‎JY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو و أو دي أو و أو د أو و أو د أو و أو ‎YA ٠‏ أو ‎VA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو م١‏ أو ‎AL‏ أو م١‏ أو 25 1 أو م١‏ أو 25 1 أو م١‏ أو ‎AR AR AR AR AR AR AR‏
‎YAY ٠ ¢‏ أو ‎JY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو و أو دي أو و أو د أو و أو د أو و أو ‎YA ٠‏ أو ‎VA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو م١‏ أو ‎AL‏ أو م١‏ أو 25 1 أو م١‏ أو 25 1 أو م١‏ أو ‎AR AR AR AR AR AR AR‏
‎YAY ٠ 1‏ أو ‎JY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو و أو دي أو و أو د أو و أو د أو و أو ‎YA ٠‏ أو ‎VA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو م١‏ أو ‎AL‏ أو م١‏ أو 25 1 أو م١‏ أو 25 1 أو م١‏ أو ‎AR AR AR AR AR AR AR‏
‎YAY ٠ A‏ أو ‎JY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو ‎YAY ٠‏ أو و أو دي أو و أو د أو و أو د أو و أو ‎YA ٠‏ أو ‎VA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو ‎YA ٠‏ أو yr
Je | ddve| Sdve| Juve | dye | ‏أو أداكلأو‎ 8.
RAE AEE A EE RATE EE PARE BE PARE BE DAR VY
Jove | dddve| Jdvo| Juve | dddve| Jdvo| ‏أو‎ ‎FRAT PAD EE PAN EE PATE PATE EE PAT BE DAR
Je | ddve| Sdve| Juve | dye | ‏أو أداكلأو‎
AR AR AR AR AR AR AR
‏في أحد أنواع النماذج» سوف تتمتع الصيغة بدرجات مفيدة من الاستقرار الموصوفة في الجدول‎ ‏على سبيل‎ dissolution testing ‏أعلاه مباشرة عند نقاط زمنية متعددة طوال فتزة اختبار الإذابة‎ ‏؟ و؛ ساعات؛ بصورة اختيارية أيضا عند نقطة‎ sad ‏المتال على الأقل في كل من النقاط الزمنية‎ ‏ساعات؛ وكذلك‎ A ‏عند النقطة الزمنية لمدة‎ Lead ‏بصورة اختيارية‎ SIX ‏زمنية لمدة 7 ساعات؛‎ © ‏ساعة؛ بحيث هيئة الإذابة بعد التخزين تلي‎ VY sad ‏بصورة اختيارية أيضا عند النقطة الزمنية‎ ‏سوف تتمتع الصيغة بدرجات مفيدة من الاستقرار‎ cad ‏هيئة إذابة المنتج الحديث. على نحو‎ ‏ساعة. على نحو‎ ١١و‎ eT oY ‏الموصوفة في الجدول أعلاه مباشرة على الأقل في نقاط زمنية لمدة‎ ‏بديل؛ سوف تتمتع الصيغة بدرجات مفيدة من الاستقرار الموصوفة في الجدول أعلاه مباشرة على‎ ‏ساعة. على نحو بديل؛ سوف تتمتع الصيغة بدرجات مفيدة‎ ١و‎ 8 of sad ‏الأقل في نقاط زمنية‎ ‏و6‎ 4 oF sad ‏من الاستقرار الموصوفة في الجدول أعلاه مباشرة على الأقل في نقاط زمنية‎ ‏ساعات. على نحو بديل؛ سوف تتمتع الصيغة بدرجات مفيدة من الاستقرار الموصوفة في الجدول‎ ‏ساعة؛ أو عند جميع الأزمنة التي‎ ١و‎ eA Tf sad ‏أعلاه مباشرة على الأقل في نقاط زمنية‎ ‏تبلغ ؛ ساعات وبعد ذلك.‎
Gla) ‏يتم تصور أن‎ pile ‏في أي من وجميع النماذج الموصوفة في الجدول أعلاه‎ 5 ‏يمكن أن يكون إيجابي (إطلاق أكثر) أو سلبي (إطلاق أقل) نسبة إلى المنتج‎ 00 ‏الحديث. في أحد أنواع النماذج» يتم تصور أن الانحراف سوف يكون في الاتجاه السلبي (إطلاق‎
-١١/- ‏في أحد أنواع النماذج يتم تصور أن الاتنحراف‎ (SIS ‏أقل) عند نقاط زمنية متعددة. بصورة إضافية‎ ‏في إطلاق الإذابة سوف يكون سلبي (إطلاق أقل) عند نقاط زمنية متعددة ولكن لوجود عامل‎ ‏في الصيغة.‎ stabilizing agent ‏التثبيت‎ ‏في أحد النماذج المتصورة في هذا الطلب؛ هيئة إطلاق الإذابة وفقا للصيغة يمكن أن تتمتع‎ ‏يمكن تمييز الصيغة بهيئة‎ (JE ‏بخواص أحد الأمثلة الواردة في هذا الطلب أدناه. على سبيل‎ 0 ‏ساعة؛ أكبر من‎ Y ‏إطلاق إذابة توفر إطلاق لمركب فيتامين د بنحو أقل من 770 فيما يتراوح من‎ ‏ساعة؛ وكذلك بصورة‎ VY ‏فيما يتراوح من + ساعات؛ وأكبر من 780 فيما يتراوح من‎ 0 ‏يتراوح من 6 ساعات.‎ Lad 7760 ‏اختيارية أقل من‎ ‏في نوع آخر وفقا للنموذج؛ يمكن تمييز الصيغة بهيئة إذابة في المختبر توفر إطلاق مركب‎ ‏دقيقة؛‎ ٠١ ‏إلى‎ ٠٠١ ‏يتراوح من‎ Ld 770 ‏بنحو أقل من‎ vitamin D compound ‏فيتامين د‎ ٠ ١١ ‏إلى‎ ١١ ‏ساعات؛ وأكبر من 7280 فيما يتراوح من‎ ١ ‏يتراوح من © إلى‎ Led 745 ‏أكبر من‎ ‏ساعة. في نوع آخر وفقا للنموذج؛ يمكن تمييز الصيغة بهيئة إذابة في المختبر توفر إطلاق مركب‎ ‏فيتامين د بنحو أقل من 770 فيما يتراوح من 7 ساعة؛ أكبر من 40 7 فيما يتراوح من 6 ساعات؛‎ ‏ساعة. في هذه الأنواع وفقا للنماذج» بصورة اختيارية إطلاق‎ VY ‏يتراوح من‎ Led 780 ‏وأكبر من‎ ‏عند > ساعات يكون‎ AT ‏ساعات يكون أقل من‎ ١ ‏مركب فيتامين د فيما يتراوح من 0 إلى‎ VO
J ‏أقل من‎ ‏في نوع آخر وفقا للنموذج؛ يمكن تمييز الصيغة بهيئة إذابة في المختبر توفر إطلاق مركب‎ lad 775 ‏فيما يتراوح من ¥ ساعة؛ على الأقل‎ 74٠0 ‏فيتامين د بنحو حوالي 7760 إلى حوالي‎ ‏ساعة. في نوع آخر وفقا للنموذج؛‎ VY ‏يتراوح من 6 ساعات؛ وعلى الأقل 7970 فيما يتراوح من‎ ‏تمييز الصيغة بهيئة إذابة في المختبر توفر إطلاق مركب فيتامين د بنحو حوالي © 77 إلى‎ (Se ٠ ‏حوالي 775 فيما يتراوح من ؟ ساعة؛ على الأقل 740 فيما يتراوح من 6 ساعات؛ وعلى الأقل‎ ‏ساعة. في هذه الأنواع وفقا للنماذج» بصورة اختيارية يكون إطلاق‎ VY ‏فيما يتراوح من‎ 58 ‏مركب فيتامين د 7975 أو أقل في 7 ساعات؛ أو 715 أو أقل في 7 ساعات؛ أو 700 أو أقل في‎ ‏ساعات» على سبيل المثال.‎ 1 ‏ا‎
-م١-‏ في أي من النماذج الموصوفة في هذا الطلب؛ يمكن تمييز الصيغة المثبتة ب ‎tmax‏ بعد إعطاء صورة الجرعة إلى مريض بشري؛ بنحو على الأقل ؛ ساعات؛ أو على الأقل ‎A‏ ساعات؛ أو على الأقل ‎١١‏ ساعة؛ أو على الأقل ‎١8‏ ساعات؛ أو على الأقل ‎٠١‏ ساعة؛ أو على الأقل ‎YE‏ ساعة أو على الأقل ‎YA‏ ساعة؛ على سبيل المثال في نطاق يتراوح من ؛ إلى 97 ساعات؛ أو في نطاق © يتراوح من ‎١8‏ إلى ‎7٠‏ ساعة؛ أو في نطاق يتراوح من ‎١“‏ إلى ‎YA‏ ساعة؛ أو ‎YA‏ ساعة؛ على سبيل المثال. في ‎af‏ النماذج المتصورة في هذا الطلب صيغة تشتمل على 5 7-هيدروكسي فيتامين د يمكن تمييز بتوفر ‎Cmax‏ تم ضبطها على أساس قيمة أولية لكل ميكروجرام من *©7-هيدروكسي فيتامين د نا ‎25-hydroxyvitamin‏ في نطاق يتراوح من حوالي ‎TY‏ نانوجرام/ مل إلى ‎٠‏ حوالي 04 تانوجرام/ مل عند إعطائه لإنسان بالغ. في أي من الطرق المتصورة في هذا الطلب؛ يمكن أن تتضمن الطريقة إعطاء صورة مثبتة لجرعة إطلاق مستمر تشتمل على مركب 75-هيدروكسي فيتامين د إلى مريض بشري؛ تشتمل على إعطاء كمية فعالة من الصيغة إلى المريض لتقديم ‎Cmax‏ تم ضبطها على أساس قيمة أولية بنحو على الأقل حوالي ‎٠,7‏ نانوجرام/ مل وبصورة اختيارية أقل من ‎٠١١‏ نانوجرام/ مل؛ وكذلك بصورة ‎٠‏ اختيارية ‎YE‏ نانوجرام/ مل أو أقل؛ على سبيل المثال في نطاق يتراوح من حوالي ‎١7‏ إلى حوالي ‎VE‏ نانوجرام/ مل. في أي من الطرق المتصورة في هذا الطلب؛ يمكن أن تتضمن الطريقة إعطاء صورة مثبتة لجرعة إطلاق مستمر تشتمل على مركب 75-هيدروكسي فيتامين د إلى مريض بشري؛ تشتمل على إعطاء كمية فعالة من الصيغة إلى المريض لتقديم ‎AUCO-INF‏ تم ضبطها على أساس قيمة أولية ‎٠‏ بتحو على الأقل ‎oF‏ نانوجرام *ساعة/مل» وبصورة اختيارية أقل من ‎٠ ٠‏ 4,5 ؟ نانوجرام *ساعة/مل؛ وكذلك بصورة اختيارية حوالي ‎١008٠0‏ نانوجرام*ساعة/مل أو أقل؛ على سبيل ‎JB‏ في نطاق يتراوح من حوالي ‎oF‏ نانوجرام *ساعة/مل إلى حوالي ‎١٠٠١‏ نانوجرام *ساعة/مل. في أي من النماذج الموصوفة في هذا الطلب؛ يتم تصور أن الصيغة المثبتة؛ بعد التخزين» يمكن أن تكون مكافئ بيولوجي للمنتج الذي تم تصنيعه حديثا. بالتالي؛ على سبيل ‎eB‏ يمكن أن توفر ا yh ‏(أو إجمالي‎ area under curve ‏الصيغة المثبتة؛ بعد التخزين» مساحة أسفل المنحنى للمنشط‎ ‏(على سبيل‎ AUC (serum total 25-hydroxyvitamin ‏مصل © 7-هيدروكسي فيتامين د‎ ‏ضمن 790 3 الثقة. أو ضمن 7280 إلى 79175 من‎ (AUCO-t ‏المثال» 8060-1017 أو‎ (as ‏أو ضمن 7850 إلى 79780 من متوسط المنتج الحديث. بالإضافة إلى ذلك أو‎ can gil ‏يمكن أن توفر الصيغة المثبتة؛ بعد التخزين؛ أقصى حد من تركيز مصل المنشط (أو إجمالي‎ ©
Cmax ‏مطلقة؛ أو‎ Cmax (Jd ‏(على سبيل‎ Cmax «(a ‏مصل 75-هيدروكسي فيتامين‎ ‏مقارنة بقيمة أولية) ضمن 790 558 الثقة. أو ضمن 780 إلى 7175 من المتوسط؛ أو ضمن‎ ‏من المنتج الحديث.‎ cassia) ‏من‎ 7217١ ‏إلى‎ ٠ 02 ‏تشتمل صيغة مستقرة على واحد أو كلاً من 75-هيدروكسي فيتامين‎ only ‏في نموذج‎ ‏شمع؛ ومركب سيلولوزي. في جانب واحد؛ تشتمل صيغة‎ ll (D3 ‏و75-هيدروكسي فيتامين‎ ٠ ‏مستقرة على واحد أو كلاً من ©7-هيدروكسي فيتامين 002 و© 7-هيدروكسي فيتامين 03,؛ قالب‎ “YO ‏من‎ 3S ‏شمع؛ وعامل تثبيت سيليلوزي. في جانب آخرء تشتمل الصيغة على واحد أو‎ ‏وكمية فعالة من مركب‎ pad ‏قالب‎ (D3 ‏و75-هيدروكسي فيتامين‎ D2 ‏هيدروكسي فيتامين‎ ‏سيلولوزي لتقديم درجة مفيدة من الاستقرار على النحو الموصوف في هذا الطلب؛ على سبيل‎ ‏المثال نسبة إلى الجدول أعلاه مباشرة أو متوافقة مع أي من الأمثلة الموصوفة أدناه. على سبيل‎ Vo ‏أو أقل بين كمية من منشط تم إطلاقه أثناء‎ 77٠ ‏يمكن أن تكون الكمية فعالة لتقديم تفاوت‎ Jl) ‏درجة مئوية‎ Yo ‏الإذابة في المختبر بعد التعرض لظروف التخزين عند شهر واحد على الأقل عند‎ ‏و2766 رطوبة نسبية عند نقطة زمنية للإذابة والكمية التي تم إطلاقها عند نفس النقطة الزمنية‎ ‏للإذابة أثناء الإذابة التي تم إجرائها في المختبر قبل تعريض الصيغة لظروف التخزين؛ بينما‎ ‏صيغة مقارنة تفتقر إلى عامل التثبيت سوف ينتج عنها تفاوت أكبر في إطلاق الإذابة بعد نفس‎ ٠ ‏ظروف التخزين.‎ ‏تكون الصيغة عبارة عن صيغة محسنة لإطلاق متحكم فيه لمركب فيتامين د في‎ aly ‏في جانب‎ ‏تشتمل عملية التحسين على مزج عامل‎ coals ‏القناة الهيضمية لخاضع يبتلع الصيغة. في نموذج‎ ‏تثبيت سيليلوزي في صيغة للإطلاق المتحكم فيه لمركب فيتامين د في القناة الهضمية لخاضع‎ ‏يبتلع الصيغة. في نموذج آخرء تشتمل عملية التحسين على كمية فعالة من مركب سيلولوزي تم‎ YO
١.
مزجه في صيغة للإطلاق المتحكم فيه لمركب فيتامين د في القناة الهضمية لخاضع يبتلع الصيغة
لتقديم درجة مفيدة من الاستقرار على النحو الموصوف في هذا الطلب؛ على سبيل المثال نسبة إلى
الجدول أعلاه مباشرة أو متوافقة مع أي من الأمثلة الموصوفة أدناه. على سبيل ‎JE‏ يمكن أن
تكون الكمية ‎Aled‏ لتقديم تفاوت ‎77٠0‏ أو أقل بين كمية من منشط تم إطلاقه أثناء الإذابة في
0 المختبر بعد التعرض لظروف التخزين عند شهر واحد على الأقل عند ‎Yo‏ درجة مئوية ‎Iles‏
رطوبة نسبية عند نقطة زمنية للإذابة والكمية التي تم إطلاقها عند نفس النقطة الزمنية للإذابة أثناء
الإذابة التي تم إجرائها في المختبر قبل تعريض الصيغة لظروف التخزين؛ بينما صيغة مقارنة
تفتقر إلى عامل التثبيت سوف ينتج عنها تفاوت أكبر في إطلاق الإذابة بعد نفس ظروف التخزين.
عوامل التثبيت يمكن أن تتضمن مركبات سيليلوز. أمثلة على مركبات سيليلوز ‎cellulose‏
‎٠‏ 00010000005 وعوامل تثبيت للاستخدام في الصيغ المستقرةٍ وفقا للكشف يمكن أن تتضمن؛ على
‏سبيل المثال لا الحصر؛ حمض سيلولورونيك ‎ccelluloronic acid‏ كربوكسي ميثيل سيليلوز
‎«carboxy methyl cellulose‏ (يثيل سيليلوز ‎cellulose‏ الا610؛ هيدروكسيل (يثيل سيليلوز
‎chydroxyl propyl cellulose ‏هيدروكسيل بروبيل سيليلوز‎ hydroxyl ethyl cellulose
‏هيدروكسيل بروبيل ميثيل سيليلوز ‎hydroxyl propyl methyl cellulose‏ ميثيل سيليلوز
‎«methylcellulose Yo‏ سيليلوز بولي أنيوني ‎(polyanionic cellulose‏ وتوليفات من ذلك. يتم
‎La‏ تصور واحدة أو أكثر من مركبات بولوكسامير ‎le) poloxamers‏ سبيل المثال؛
‏بولوكسامير ‎polaxamer‏ 407 )؛ بوليمرات (أكسيد إيثيلين) متعددة ‎poly (ethylene oxide)‏
‏35 (على سبيل المتال؛ بوليمرات ‎«(Dow’s POLYOX polymers‏ مركبات بروفيدون
‏5م وسيليكات مدخنة ‎fumed silicas‏ (على سبيل المثال. ,200 ‎AEROSIL‏
‎.(Evonik Industries AG, Essen, Germany Y.‏ يوجد المثبت ‎stabilizer‏ على سبيل المتال
‏مركب سيلولوزي؛ بصورة مفضلة بكمية تبلغ على الأقل حوالي 70 وفقا للصيغة؛ بناء على إجمالي
‏وزن الصيغة باستثناء أية طلاءات أو أغلفة إضافية (#بالوزن). على سبيل المثال؛ يمكن أن يوجد
‏المركب السيليلوزي بكمية تبلغ على الأقل 75 بالوزن وفقا للصيغة؛ أو على الأقل ‎7٠١‏ بالوزن
‏وفقا للصيغة؛ أو على الأقل 775 بالوزن وفقا للصيغة؛ أو أكبر من #5بالوزن وفقا للصيغة؛ أو
‎Yo‏ أكبر من ‎7٠١‏ بالوزن وفقا للصيغة؛ أو أكبر من 7715 بالوزن وفقا للصيغة. تتضمن النطاقات yy ‏تبالوزن؛‎ ١١ ‏#بالوزن إلى ١7تبالوزن» ١٠7بالوزن إلى‎ ٠١ ‏إلى 770بالوزن»‎ ICS RIVER RCA ‏#بالوزن. تتضمن الأمثلة حوالي © #بالوزن؛‎ Y 00 ‏إلى‎ lV, 0 5 ‏#بالوزن»‎ ١5 ‏إلى‎ lle ‏أنبالوزن؛‎ ٠١ ‏حوالي 7 7بالوزن» حوالي 7 تبالوزن» حوالي 8 بالوزن» حوالي 4 #بالوزن» حوالي‎ ‏وحوالي‎ le ‏حوالي‎ iT ‏#بالوزن» حوالي‎ ١١ ‏تبالوزن» حوالي‎ ١١ ‏حوالي‎ ‏عن عامل يعمل‎ Ble ‏في هذا الطلب يكون‎ a) ‏سيتم إدراك أن عامل التثبيت المشار‎ .نزولاب#٠١‎ © ‏على تثبيت هيئة إطلاق الإذابة (و بالتالي أيضا في هيئة الإطلاق في الجسم الحي) مقابل التغيير‎ ‏الجوهري مع مرور الزمن أثناء ظروف التخزين؛ على سبيل المثال ظروف تخزين نمطية على‎ ‏لمنع تدهور‎ preservatives ‏الرف. العوامل الأخرى التي تكون معروفة في المجال كمواد حافظة‎ ‏على‎ "did ‏المكون الفعال نفسه لا تهدف إلى أن يتم تضمينها في المصطلحات "عامل تثبيت"‎ ‏الرغم من أنه يتم تصور المواد الحافظة هذه أيضا للاستخدام في الصيغ وفقا للاختراع الحالي.‎ ٠ .cellulose ether ‏سيليلوز‎ fil ‏في فئة واحدة وفقا للنموذج؛ يكون المركب السيليلوزي عبارة عن‎ ‏تتضمن؛ على سبيل المثال لا الحصرء‎ cellulose ethers ‏سيليلوز‎ fy) ‏أمثلة على مركبات‎ <hydroxyl propyl methylcellulose ‏ميثيل سيليلوزء؛ هيدروكسيل بروبيل ميثيل سيليلوز‎
Ji ‏هيدروكسيل‎ chydroxyl ethyl methylcellulose ‏ميثيل سيليلوز‎ Ji) ‏هيدروكسيل‎ ‎hydroxyl propyl ‏هيدروكسيل بروبيل سيليلوز‎ hydroxyl ethyl cellulose ‏سيليلوز‎ ١ ‏وتوليفات من ذلك.‎ ccellulose
Hydroxyl propyl ‏خاصة هيدروكسيل بروبيل ميثيل سيليلوز‎ dda ‏يتم تصور‎ ‏يمكن تمييز هيدروكسيل بروبيل ميثيل سيليلوز بواحدة أو أكثر‎ .(HPMC) methylcellulose 7 ‏من السمات التالية؛ التي يتم تصورها بصفة خاصة كل على حدة وفي توليفات. يمكن أن تكون‎ ‏في هيدروكسيل بروبيل ميثيل سيليلوز في نطاق‎ methyoxyl component ‏.من مكون ميثوكسيل‎ ٠ hydroxypropyl ‏إلى ؛7. يمكن أن تكون 7 من مكون هيدروكسي بروبيل‎ oe ‏يتراوح‎ ‏يمكن أن تبلغ اللزوجة الظاهرية (77 محلول في‎ VY ‏إلى‎ ١7 ‏في نطاق يتراوح من‎ component
Gls ‏مئوية) على الأقل 50.0060 سنتي بوازء أو على الأقل 480006060 سنتي‎ dan Ye ‏ماء عند‎ ‏سنتي‎ ١7٠١0٠١٠ ‏إلى‎ ٠06١8 ‏سنتي بواز؛ء أو‎ ١٠١.٠٠١ ‏أو في نطاق يتراوح من حوالي 88 إلى‎ ‏سنتي بوازء بصفة‎ ١7٠٠٠١ ‏إلى‎ 40,00٠ ‏سنتي بوازء أو‎ Tees ‏إلى‎ ١٠.٠٠١ ‏بوازء أو‎ Yo yy ‏درجة مئوية) في نطاق‎ Yo ‏محلول في ماء عند‎ ZY) ‏خاصة؛ يمكن أن تكون اللزوجة الظاهرية‎ ‏سنتي بواز. يمكن أن يكون الرقم الهيدروجيني )7 محلول‎ ١7٠١0٠١ ‏يتراوح من 80.000 إلى‎ ‏على سبيل المثال؛ هيدروكسيل بروبيل ميثيل سيليلوز‎ .8, ٠ ‏في ماء) في نطاق يتزاوح من 5,5 إلى‎ ‏محلول في ماء عند‎ ZY) ‏مناسب يتمتع بجميع الخواص المذكورة آنفاء بما في ذلك لزوجة ظاهرية‎ ‏سنتي بوازء يكون عبارة عن‎ ٠٠0١000٠0 ‏درجة مئوية) في نطاق يتزاوح من 80.000 إلى‎ 7١ 5 .METHOCEL K100M CR (Dow Wolff Cellulosics, Midland, Michigan) ‏في أحد أنواع النماذج؛ سوف يكون المركب السيليلوزي غير قابل للذوبان في صيغة القالب عند‎ ‏نقطة انصهار المكونات الأساسية للقالب؛ على سبيل المثال؛ عند 10 درجة مئوية أو في نطاق‎ ‏درجة مئوية.‎ Ve ‏درجة مثوية إلى‎ ٠١ ‏يتراوح من‎ ‏في أحد أنواع النماذج» سوف يكون المركب السيليلوزي آلف للماء.‎ >
D2 ‏تشتمل الصيغ الصيدلانية وفقا للكشف على واحد من أكثر من 7©5-هيدروكسي فيتامين‎ ‏ومركب سيلولوزي يتمتع باستقرار محسن على نحو غير متوقع‎ D3 ‏و75-هيدروكسي فيتامين‎ ‏مقارنة بالصيغ التي تفتقر إلى مركب سيلولوزي. في نموذج واحد؛ تشتمل صيغة مستقرة وفقا‎ ‏من 7©5-هيدروكسي‎ IS ‏للكشف على خليط من قالب دهني محمل نشط يشتمل على واحد أو‎ cellulosic stabilizing ‏وعامل تثبيت سيليلوزي‎ D3 ‏و© 7-هيدروكسي فيتامين‎ D2 ‏فيتامين‎ Vo ‏حيث عمليات إطلاق الصيغة كمية من 75-هيدروكسي فيتامين 0 أثناء الإذابة في‎ agent ‏درجة مئوية و7166‎ Yo ‏المختبر بعد التعرض لظروف التخزين عند شهر واحد على الأقل عند‎ ‏رطوبة نسبية تتنوع عند أية نقطة زمنية معينة للإذابة بنحو 778 أو أقل مقارنة بالكمية التي تم‎ ‏إطلاقها عند نفس النقطة الزمنية للإذابة أثناء الإذابة في المختبر التي تم إجرائها على المنتج‎ ‏المكون حديثا.‎ ٠ ‏الصيغ التي لم يتم تثبيتها تُظهر تغيرات في كمية مكون فعال تم إطلاقه بعد أن يتم تخزين‎ ‏التركيبة لفترة من الزمن؛ على النحو المبين في الأمثلة أدناه. عمليات إطلاق صيغة غير مثبتة‎ ‏كمية من 75-هيدروكسي فيتامين د بعد التعرض لظروف التخزين التي يمكن أن تتنوع عند نقطة‎ ‏على سبيل المثال بنحو أكثر من 770 مقارنة بالكمية التي تم إطلاقها عند‎ AID ‏زمنية معينة‎
دس نفس النقطة الزمنية للإذابة أثناء الإذابة في المختبر التي تم إجرائها على المنتج المكون حديثا. يمكن أن تكون التغيرات عبارة عن زيادة أو انخفاض في معدل الإذابة عند نقطة زمنية معينة؛ وتنتج هذه التغيرات هيئة إذابة يكون منحناها مميز عن شكل هيئة الإذابة الأولية. تُظهر صيغة غير مثبتة أيضا تأثيرات مختلفة في الجسم الحي مقارنة بصيغة مستقرة وفقا للكشف؛ بعد التخزين على النحو الموصوف في هذا الطلب؛ على سبيل المثال بعد ؟ أشهر أو أكثر من التخزين عند ‎Luge dap Yo‏ و7260 رطوبة نسبية. ‎Jel‏ صيغة مستقرة متغيرات حركية دوائية اكلينيكية مختلفة؛ ‎dal) Jie‏ حيوية محسنة؛ مقارنة بصيغة غير مثبتة؛ بعد التخزين على النحو الموصوف في هذا الطلب؛ على سبيل المثال بعد ؟ أشهر أو أكثر من التخزين عند ‎Yo‏ درجة مئوية و7060 رطوبة نسبية. يمكن أن تحتوي صيغة مستقرة وفقا للكشف على صيغة أساسية يتم تخزينها بصورة ‎٠‏ غير مستقرة؛ مدمجة مع عامل تثبيت يجعل صيغة التخزين مستقرة على النحو الموصوف في هذا الطلب. القالب ‎matrix‏ الذي يرتبط بشكل قابل للفك ويطلق على نحو متحكم فيه المكون الفعال يمكن أن يكون؛ على سبيل ‎(JB‏ عبارة عن قالب دهني؛ بما في ذلك قالب شمع. يمكن أن يوفر قالب شمع صيغة تكون صلبة أو شبه صلبة عند درجة حرارة الغرفة وصلبة؛ شبه صلبة؛ أو سائلة عند درجة حرارة الجسم؛ بصورة مفضلة شبه صلبة أو سائلة عند درجة حرارة الجسم. في جانب واحد؛ يشتمل قالب الشمع على عامل إطلاق متحكم ‎«asd controlled release agent‏ مستحلب ‎emulsifier‏ ومعزز امتصاص ‎.absorption enhancer‏ أمثلة على عوامل إطلاق متحكم ‎ld controlled release agents‏ مناسبة للاستخدام تتضمن؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ مواد شمعية ‎cWaxXes‏ بما في ذلك مواد شمعية تخليقية ‎synthetic waxes | ٠‏ شمع دقيق البلورات ‎«microcrystalline wax‏ شمع بارافين ‎paraffin‏ ‎xed (Wax‏ كوبرنيكي ‎«carnauba wax‏ وشمع النحل ‎tbeeswax‏ مشتقات زيت خروع معالج بالبولي إيثوكسي ‎polyethoxylated castor oil derivatives‏ زيوت نباتية مهدرجة ‎hydrogenated vegetable oils‏ مونو أو داي أو تراي بيهينات جليسيريل ‎glyceryl‏ ‎di— or tribehenates‏ ,-11000؛ كحولات ذات سلسلة طويلة ‎Jie ٠009-0380 alcohols‏ ‎Yo‏ كحول ستياريل ‎alcohol‏ ا/51881؛ كحول سيتيل ‎ccetyl alcohol‏ وبولي إيثيلين جليكول
"١
Non— ‏للهيضم‎ ALE ‏وخلائط من أي مما سبق. مواد شمعية غير‎ ¢polyethylene glycol ‏تكون‎ chard paraffin wax ‏مثل شمع بارافين صلب‎ digestible waxy substances ‏عامل الإطلاق المتحكم فيه يمكن أن يوجد بكمية تبلغ على الأقل #5بالوزن وفقا للصيغة؛ أو‎ ‏أكبر من حوالي #5بالوزن وفقا للصيغة. على سبيل المثال؛ بناء على عامل الإطلاق المتحكم فيه‎ 5 ‏المستخدم؛ يمكن ان يشتمل عامل الإطلاق المتحكم فيه على © #بالوزن على الأقل وفقا للصيغة أو‎ ‏وفقا للصيغة؛ أو على الأقل‎ iN 0 ‏على الأقل ١٠#بالوزن وفقا للصيغة؛ أو على الأقل‎ ‏وفقا للصيغة؛ أو على الأقل #75بالوزن وفقا للصيغة؛ أو أكبر من ##بالوزن وفقا‎ نزولاب#٠‎ ‏#بالوزن وفقا للصيغة؛ أو أكبر من‎ ١١ ‏للصيغة؛ أو أكبر من ١٠#بالوزن وفقا للصيغة؛ أو أكبر من‎ ‏وفقا للصيغة؛ أو أكبر من © #7بالوزن وفقا للصيغة. عامل الإطلاق المتحكم فيه يمكن‎ LLY ٠ ‏#بالوزن أو‎ ١ ‏أو أقل؛ أو‎ NUS PIA CITE ‏#بالوزن أو‎ © ٠ ‏75بالوزن أو أقل»‎ ٠ ‏أن يوجد بكمية من‎
SAT ‏بالوزن ١٠7بالوزن إلى‎ 4٠0 ‏إلى‎ ile ‏أقل. تتضمن النطاقات المناسبة‎ ‏نبالوزن» حوالي‎ Js ‏#بالوزن؛‎ ١١ ‏إلى #75بالوزن. تتضمن الأمثلة حوالي‎ نزولاب#١5و‎ ‏#بالوزن؛‎ 7 ١ ‏#7بالوزن» حوالي‎ 7١ ‏#7بالوزن» حوالي‎ ١9 ‏#بالوزن» حوالي‎ ٠8 ‏#بالوزن» حوالي‎ ١ ‎٠‏ حوالي 77 تبالوزن» حوالي 7 بالوزن» حوالي 4 7 #بالوزن» وحوالي © 7بالوزن. أمثلة على مستحلبات مناسبة للاستخدام في الصيغة تتضمن؛ على سبيل المثال لا الحصرء عوامل آلفة للدهون بها اتش ال بي 118 أقل من ‎Jie oF‏ جليسيريدات أحادية للحمض الدهني المختلط ‎fatty acid monoglycerides‏ 7180؛ جليسيريدات ثنائية للحمض الدهني المختلط ‎«mixed fatty acid diglycerides‏ خلائط من جليسيريدات أحادية وثنائية للحمض الدهني ‎¢fatty acid mono— and 019076861085 ٠٠‏ استرات بولي جليسيرول آلفة للدهون ‎lipophilic‏ ‎¢polyglycerol esters‏ استرات جليسيرول ‎glycerol esters‏ بما في ذلك جليسيريل أحادي أوليات ‎cglyceryl monooleate‏ جليسيريل داي أوليات ‎(glyceryl dioleate‏ جليسيريل مونو ستيارات ‎glyceryl monostearate‏ جليسيريل ‎gla‏ ستيارات ‎«glyceryl distearate‏ جليسيريل أحادي بالميتات ‎(glyceryl monopalmitate‏ وجليسيريل ثنائي بالميتات ‎glyceryl‏ ‎¢dipalmitate Yo‏ جليسيريل-لاكتو استرات ‎glyceryl-lacto esters‏ من أحماض دهنية ‎fatty‏
ه0١"‏ بروبيلين جليكول استرات ‎propylene glycol esters‏ بما في ذلك بروبيلين جليكول أحادي بالميتات ‎«propylene glycol monopalmitate‏ بروبيلين جليكول مونو ستيارات ‎glycol monostearate‏ ©160/ا000؛ و بروبيلين جليكول أحادي ‎propylene glycol «il‏ 0068© ؛ استرات سوربيتان ‎Ly sorbitan esters‏ في ذلك سوربيتان مونو ستيارات ‎sorbitan monostearate ٠‏ سيسكويوليات سوربيتان 56501016816 ‎sorbitan‏ أحماض دهنية ومواد صابون منها بما في ذلك حمض ستياريك 8610 5188116؛ حمض بالميتيك ‎palmitic‏ ‎cacid‏ وحمض أولييك ‎acid‏ 01616؛ وخلائط من ذلك جليسيريل أحادي أوليات ‎glyceryl‏ ‏0000018186 جليسيريل داي أوليات ‎cglyceryl dioleate‏ جليسيريل مونو ستيارات ‎glyceryl‏ ‏1000516886 جليسيريل داي ستيارات 0151681816 ‎glyceryl‏ جليسيريل أحادي بالميتات؛ ‎٠‏ وجليسيريل ثنائي بالميتات؛ جليسيريل-لاكتو استرات من أحماض دهنية؛ بروبيلين جليكول استرات بما في ذلك بروبيلين جليكول أحادي بالميتات؛ بروبيلين جليكول مونو ستيارات؛ و بروبيلين جليكول أحادي أوليات؛ استرات سوربيتان بما في ذلك سوربيتان مونو ستيارات؛ سيسكويوليات سوربيتان؛ أحماض دهنية ومواد صابون منها بما في ذلك حمض ستياريك؛ حمض بالميتيك؛ وحمض أولييك؛ وخلائط من ذلك. ‎yo‏ يتم اختيار عامل شحمي ‎agent‏ 001016)ا مفضل من جليسيريدات ‎glycerides‏ ومشتقات منها. يتم اختيار جليسيريدات مفضلة من المجموعة التي تتكون من جليسيريدات ذات سلسلة متوسطة أو طويلة؛ كبريلوكابرويل جول جليسيريدات كبيرة ‎«caprylocaproyl macrogolglycerides‏ وخلائط من ذلك. الجليسيريدات ذات السلسة المتوسطة ‎medium chain glycerides‏ المفضلة تتضمن» على ‎Ye‏ سبيل ‎JED‏ لا الحصرء جليسيريدات أحادية ذات سلسلة متوسطة ‎medium chain‏ ‎cmonoglycerides‏ جليسيريدات ثنائية ذات سلسلة ‎«medium chain diglycerides ila. sic‏ كبريليك/كبريك تراي جليسيريد ‎ccaprylic/capric triglyceride‏ جليسيريل أحادي لورات ‎glyceryl monolaurate‏ جليسيريل مونو ستيارات ‎«glyceryl monostearate‏ كبريليك/كبريك جليسيريدات ‎ccaprylic/capric glycerides‏ جليسيريل مونو كابريلات ‎cglycerylmonocaprylate +5‏ جليسيريل مونو داي كبريادات ‎«glyceryl monodicaprylate‏ ye «caprylic/capric linoleic triglyceride ‏كبريليك/كبريك لينوليك تراي جليسيريد‎ .caprylic/capric/succinic triglyceride ‏وكبريليك/كبريك/سكسينيك تراي جليسيريد‎ ‏لها درجة انصهار منخفضة مفضلة لتكوين‎ Monoglycerides ‏تكون جليسيريدات أحادية‎ ‏الصيغة. تتضمن الجليسيريدات الأحادية المفضلة على سبيل المثال لا الحصر؛ جليسيريل مونو‎ «glyceryl monopalmitate ‏جليسيريل أحادي بالميتات‎ (glyceryl monostearate ‏ستيارات‎ © glyceryl ‏جليسيريل مونو كابريلات‎ glyceryl monooleate ‏جليسيريل أحادي أوليات‎ ‏جليسيريل أحادي لورات‎ cglyceryl monocaprate ‏جليسيريل مونو كابرات‎ cmonocaprylate glycerol ‏إلخ؛ بصورة مفضلة_ مونو ستيارات جليسيرول‎ glyceryl monolaurate ‏تكون مونو ستيارات جليسيرول عبارة عن عامل استحلاب طبيعي‎ (GMS) monostearate ‏للذوبان في الزيت؛ ولكن تكون قابلة للذوبان في‎ ALE ‏تكون‎ .080081 emulsifying agent ٠ ‏يمكن أن يوجد‎ TA ‏تبلغ‎ HLB ‏الماء بدرجة ضعيفة. تتمتعع مونو ستيارات جليسيرول بقيمة‎ ‏#بالوزن إلى حوالي‎ ٠١ ‏المستحلب الآلف للدهون بكمية من من في نطاق يتراوح من حوالي‎ ‏أو حوالي 0١77بالوزن إلى حوالي #75بالوزن؛ على سبيل المثال. تتضمن الأمثلة‎ ؛نزولاب٠‎ ‏تبالوزن» حوالي ١77بالوزن» حوالي 77 تبالوزن» حوالي 777بالوزن؛ حوالي‎ 7٠ ‏الأخرى حوالي‎ ‏#7بالوزن» وحوالي © ؟ #بالوزن.‎ 4 Vo ‏تتضمن» على سبيل المثال لا‎ absorption enhancers ‏أمثلة على مناسبة معززات امتصاص‎ ‏مثل‎ caprylocaproyl macrogolglycerides ‏الحصر؛ كبريلوكابرويل جول جليسيريدات كبيرة‎ «polyethylene glycosylated glycerides ‏بولي إيثيلين معالجة بالجليكوسيل جليسيريدات‎ ‏أو‎ polyglycolized glycerides ‏جليسيريدات معالجة بالبولي جليكول‎ as known also ‏7/18160ا0]6. جليسيريدات معالجة‎ glycerides ‏جليسيريدات معالجة ببولي إيثيلين جليكول‎ ٠ ‏ببولي إيثيلين جليكول التي يمكن استخدامها في التركيبة تتضمن؛ على سبيل المثال لا الحصرء‎ ‏تراي‎ «diglycerides ‏جليسيريدات ثنائية‎ cmonoglycerides ‏خلائط من جليسيريدات أحادية‎ ‏ومونو استرات 71000651615 وداي استرات 01651615 من بولي‎ triglycerides ‏جليسيريدات‎ ‏بولي إيثيلين جليسيريدات لوز معالجة بالجليكوسيل‎ polyethylene glycol ‏إيثيلين جليكول‎ ‏جليسيريدات ذرة معالجة بالجليكوسيل‎ polyethylene glycosylated almond glycerides +٠
ا" من بولي إيثيلين ‎polyethylene glycosylated corn glycerides‏ وتراي جليسيريد كبريليك/كبريك معالجة بالجليكوسيل من بولي ‎polyethylene glycosylated (pli)‏ ‎.caprylic/capric triglyceride‏ يمكن أن يتمتع معزز الامتصاص بقيمة ‎HLB‏ من ‎١١‏ إلى ‎VA‏ من ‎١١‏ إلى ‎Ao‏ ‏© معزز امتصاص واحد مفضل يكون معروف بالاسم التجاري ‎Gattefossé ( GELUCIRE‏ ‎(Corporation, Paramus, New Jersey, USA‏ يكون ‎GELUCIRE‏ عبارة عن سواغ معروف جيدا من عائلة استرات الحمض الدهني 8010 ‎fatty‏ من جليسيرول ‎glycerol‏ واسترات ‎«PEG esters‏ معروف ‎Lal‏ باسم جليسيريدات معالجة بالبولي جليكول ‎polyglycolized‏ ‏5 . يتم استخدام ‎GELUCIRE‏ في التطبيقات المتنوعة ‎ly‏ في ذلك تحضير تركيبات ‎Vs‏ صيدلانية ذات إطلاق مستمر. تكون مركبات ‎GELUCIRE‏ خاملة؛ مواد شمعية شبه صلبة ‎semi-solid waxy materials‏ تكون مزدوجة الألفة وتكون متوفرة بخصائص فيزيائية متنوعة ‎das (Jia‏ الاتصهار ‎(HLB «melting point‏ وقابليات الذوبان في المذيبات ‎solvents‏ ‏المتنوعة. وتكون نشطة في السطح بطبيعتها وتتشتت وتذوب في مذيلات تكون وسط ماثي ‎aqueous media‏ كريات مجهرية أو حويصلات. يتم تحديدها بواسطة نقطة ذوبانها/قيمة ‎١‏ 218. يتم التعبير عن نقطة الانصهار بالدرجات المئوية. يمكن اختيار واحد أو خليط من الدرجات المختلفة من سواغ ‎GELUCIRE‏ لتحقيق الخصائص المرغوب فيها من نقطة الانصهار و/أو قيمة 8ا1. تكون تركيبة ‎GELUCIRE‏ مفضلة عبارة عن 44/14 ‎(GELUCIRE‏ خليط من لورويل جول جليسيريدات ‎lauroyl macrogolglyceridess pS‏ ولورويل بولي أوكسيل جليسيريدات ‎lauroyl polyoxylglycerides‏ لها نقطة انصهار تبلغ 54 درجة مثوية ‎HLB‏ ‎NE ily Yo‏ يمكن أن يوجد معزز الامتصاص بكمية من حوالي 5 #بالوزن إلى حوالي ‎7١‏ #بالوزن؛ أو حوالي 8؟بالوزن إلى حوالي ‎ciel)‏ على سبيل المثال. تتضمن الأمثلة الأخرى حوالي بالوزن» حوالي 9بالوزن» حوالي ١٠#بالوزن»‏ حوالي ١٠0تبالوزن‏ حوالي ١١7بالوزن؛‏ حوالي ‎٠‏ بالوزن» حوالي 4 ٠7بالوزن»‏ وحوالي ‎١١‏ #بالوزن. نقاط الانصهار المنخفضة من قالب الشمع توفر وسيلة لدمج المكونات النشطة صيدلانيا؛ على ‎YO‏ سبيل المثال مركب الفيتامين د ‎(D2-Yo (fie‏ 03-75 أو ‎(Lad‏ عند درجات حرارة تتراوح من
“YA ‏درجة مئوية أعلى نقطة انصهار قالب الشمع وبعد ذلك تعبئ‎ 5٠ ‏درجة مئوية إلى حوالي‎ ٠ ‏حوالي‎ ‏المصهور (محلول و/أو معلق) في كبسولات مناسبة. يمكن أن تكون الكبسولات عبارة عن أية‎ ‏بما في ذلك كبسولات الجيلاتين‎ ind) ‏المصهور‎ Sha ‏مجموعة متنوعة تكون متوافقة مع درجة‎ ‏الناعمة أو الصلبة؛ وكبسولات الجيلاتين الحيواني أو النباتي. يتصلب‎ gelatin capsules ‏المصهور داخل الكبسولات عند التبريد إلى درجة حرارة الغرفة.‎ ©
في جانب واحدء يمكن أن تشتمل صيغة مستقرةٍ كذلك على مادة ناقلة زيتية ‎oily vehicle‏ ل ٠*-هيدروكسي‏ فيتامين ‎D2‏ و/أو 5 7-هيدروكسي فيتامين ‎D3‏ يمكن استخدام أي زيت مقبول صيدلانيا. تتضمن الأمثلة الزيوت الحيوانية ‎le)‏ سبيل المثال؛ السمك)؛ والنباتية (على سبيل ‎«JE‏ الصويا ‎(SOYbean‏ والزيوت المعدنية ‎.mineral oils‏ سوف يعمل الزيت بصورة مفضلة ‎٠‏ على إذابة مركب 5 7-هيدروكسي فيتامين د المستخدم بسهولة. المواد الناقلة الزيتية تتضمن زيوت غير ‎ALE‏ للهضم؛ مثل الزيوت المعدنية؛ بصفة خاصة مركبات بارافين سائلة ‎diquid paraffins‏ وسكوالين ©5008160. يمكن أن توجد ‎sald)‏ الناقلة الزيتية بتركيز في نطاق يتراوح من حوالي ‎ill)‏ إلى حوالي ‎١‏ #5بالوزن ‎By‏ للصيغة؛ أو من حوالي ‎١١‏ تبالوزن إلى حوالي ‎pli 5‏ أو من حوالي ١#7بالوزن‏ إلى حوالي ‎٠‏ 4بالوزن؛ أو من حوالي ٠؟7بالوزن‏ إلى ‎Vo‏ حوالي ‎٠0‏ #بالوزن؛ على سبيل المثال. في أحد أنواع النماذج؛ يمكن تمييز بارافين سائل ‎liquid‏ ‏7 مناسبة بواحدة أو أكثر من المتغيرات التالية: الوزن النوعي يتراوح من حوالي ‎١,848‏ إلى 4 لزوجة حركية )£1 درجة مئوية) حوالي ‎TE‏ سنتي ستوك إلى حوالي ‎Ve‏ سنتي ستوك؛ الوزن الجزيئي 4 7؛؛ 7 هيدروكربونات بارافينية 701008150105 ‎paraffinic‏ تبلغ حوالي ‎0d‏ ‏ونقطة الانصباب-؟ 7 درجة مئوية. يمكن الاستفادة من النسبة بين قالب الشمع والمادة الناقلة ‎٠‏ الزيتية من أجل تحقيق المعدل المرغوب فيه لإطلاق مركب الفيتامين د. بالتالي؛ إذا تم استخدام مكون زيت ‎oil component‏ أثقل وزناء يمكن استخدام قالب الشمع أقل نسبيا؛ وإذا تم استخدام
مكون زيت أخف وزناء من ثم يمكن استخدام قالب شمع أكبر نسبيا. يتم تصميم التركيبات المثبتة للإطلاق المتحكم به وفقا للاختراع بصورة مفضلة لتحتوي على تركيزات من 5 7-هيدروكسي فيتامين 002 و/أو 7©5-هيدروكسي فيتامين 03 تتراوح من ‎١‏ إلى ‎٠00١ YO‏ ميكروجرام لكل وحدة جرعة؛ على سبيل المثال؛ ويتم تحضيرها بطريقة للتأثير على
‎q —‏ \ — الإطلاق المتحكم به أو بصورة جوهرية الإطلاق الثابت من 75-هيدروكسي فيتامين 75/02- هيدروكسي فيتامين ‎(D3‏ بصورة اختيارية في لفائف القناة الهضمية؛ من البشر أو الحيوانات على مدار فترة زمنية ممتدة. الجرعات التوضيحية تتضمن ‎١‏ ميكروجرام إلى ‎٠٠٠١‏ ميكروجرام لكل وحدة جرعة؛ ‎١‏ ميكروجرام إلى ‎٠٠١‏ ميكروجرام» ‎١‏ ميكروجرام إلى 5060 ميكروجرام؛ ‎١‏ ميكروجرام © إلى ‎Yoo‏ ميكروجرام» ‎١‏ ميكروجرام إلى ‎٠٠١‏ ميكروجرام» © ميكروجرام إلى 60 ميكروجرام» ‎٠١‏ ‏ميكروجرام إلى 880 ميكروجرام» ‎٠١‏ ميكروجرام إلى ‎١‏ ميكروجرام» ‎٠١‏ ميكروجرام إلى ‎٠١‏ ‏ميكروجرام» ‎TO‏ ميكروجرام إلى ‎٠‏ 5 ميكروجرام؛ © ميكروجرام إلى ‎٠‏ 5 ميكروجرام؛ و١٠‏ ميكروجرام إلى ‎Yoo‏ ميكروجرام» على سبيل المثال ‎Yoo‏ ميكروجرام» ‎YO‏ ميكروجرام» ‎7٠‏ ميكروجرام» 60 ميكروجرام» 50 ميكروجرام» ‎Tr‏ ميكروجرام» ‎Vo‏ ميكروجرام» ‎Av‏ ميكروجرام» 90 ميكروجرام؛
‎٠‏ 0 و١١٠٠‏ ميكروجرام. في أحد الفئات المفضلة للنماذج؛ تقوم الصيغة ذات الإطلاق المتحكم به بإطلاق على الأقل ‎AV‏ بصورة أكثر تفضيلا على الأقل ‎ZA‏ لمركب الفيتامين د ضمن ال ‎YE‏ ساعة الأولى بعد
‏إعطاء الجرعة.
‏بشكل ‎cube‏ يمكن إعطاء 75-هيدروكسي فيتامين 02؛ © 7-هيدروكسي فيتامين 03 أو توليفات ‎pe VO‏ ذلك مع العوامل العلاجية ‎«AY! therapeutic agents‏ على سبيل المثال عن طريق الفم؛
‏وفقا للنماذج الموصوفة أعلاه بكميات جرعة تتراوح من ‎١‏ إلى ‎٠٠١‏ ميكروجرام في اليوم؛ على
‏سبيل المثال. في أحد أنواع النماذج؛ سوف يتم اختيار الجرعة لتقديم متوسط زيادة في مصل ‎—Y0‏
‏هيدروكسي فيتامين ‎D3‏ يتراوح من حوالي ‎١‏ إلى ؟ نانوجرام/ مل في فترة جرعة.
‏في النماذج؛ يمكن إعطاء الصيغ الموصوفة في هذا الطلب لزيادة وبصورة مفضلة للحفاظ أيضا ‎Yo‏ على مستويات )¢ ‎Yo‏ -داي هيدروكسي فيتامين 9 في الدم عند ‎Yo‏ بيكوجرام/ ‎٠١ (Ja‏ بيكوجرام/
‏مل؛ أو أعلى؛ على سبيل المثال 15-70 بيكوجرام/ مل لفترة ممتدة؛ على سبيل المثال شهر واحد
‏على الأقل؛ ثلاثة أشهر على الأقل؛ ستة أشهر على الأقل؛ أو أطول.
‏في جانب ‎candy‏ يمكن إعطاء الصيغ الموصوفة في هذا الطلب إلى المرضى لتقليل أو الحفاظ
‏على مستويات هرمون الغدة الدرقية ‎parathyroid hormone‏ المنخفضة في المصل»؛ بصورة
ل مفضلة كمية تقلل مستويات هرمون الغدة الدرقية بنحو 776 على الأقل؛ أو على نحو بديل الكمية اللازمة لتقليل مستويات هرمون الغدة الدرقية في المصل للنطاق المستهدف لمرحلة مرض التهاب الكلى المزمن (على سبيل المثال؛ للمرحلة ؟ تبلغ 760-75 بيكوجرام/ مل (مكافئ ل دم ؟-لارلا بيكومول/لتر)؛ للمرحلة ؛ تبلغ ‎١١١-١76‏ بيكوجرام/ مل (مكافئ ل ‎١",١-١7,7‏ بيكومول/لتر)؛ © وللمرحلة © تبلغ ‎Verso‏ بيكوجرام/ مل (مكافئ ل ‎7,٠-١,5‏ بيكومول/لتر) (المحددة في توجيه ‎K/DOQI‏ رقم ‎.))١‏ ‏في جانب ‎SAT‏ يمكن إعطاء الصيغ وفقا للكشف في هذا الطلب إلى مريض يعاني من فرط إفراز الغدة الدرقية ‎hyperparathyroidism‏ الثانوية إلى مرض التهاب الكلى المزمن 0010016 ‎kidney disease‏ (على سبيل المثال؛ المرحلة ؟ أو ‎Sof‏ المرحلة ؛ ؛ أو 0( لخفض مستوى ‎٠‏ هرمون الغدة الدرقية في المصل. يتم تصور الجرعات الموصوفة في هذا الطلب لأي من الطرق العلاجية الموصوفة في هذا الطلب. سوف يتم إدراك أن الكمية الفعلية المفضلة لمركب فيتامين د في حالة محددة سوف تتنوع وفقا للتركيبات الخاصة التي تمت صياغتها؛ نمط الاستخدام؛ والموضع المحدد الذي تتم معالجته. يمكن تحديد الجرعات باستخدام اعتبارات تقليدية؛ على سبيل ‎(JB‏ بواسطة مقارنة مألوفة لنشاط ‎٠١‏ تفاضلي من _الهرمون ومن عامل معروف؛ على ‎JE doe‏ بواسطة بروتوكول دوائي ‎pharmacological protocol‏ تقليدي مناسب. يمكن أن تعتمد الجرعات المحددة لكل مريض معين على مجموعة متنوعة واسعة النطاق من العوامل. على سبيل المثال؛ على العمر ووزن الجسم؛ والحالة العامة للصحة؛ والجنس؛ على النظام الغذائي؛ على توقيت وطريقة الإعطاء؛ على معدل الإفراز وعلى الأدوية المستخدمة في توليفة ‎٠‏ وشدة اضطراب معين يتم عليه استخدام العلاج. يتضمن المرضى الذين يحتاجون إلى مكمل فيتامين د الخاضعين الأصحاء والخاضعين اللذين يتعرضون لمخاطر قصور أو نقص فيتامين د؛ على سبيل المثال؛ الخاضعين اللذين يعانون من المرحلة ‎٠‏ © 9 ؛ أو © من مرض التهاب الكلى المزمن؛ الرضع والأطفال والبالغين اللذين لا يشربون حليب غني بفيتامين د (مثل الخاضعين اللذين لا يتحملون للاكتوز ‎dactose‏ الخاضعين
“yy اللذين يعانون من حساسية الحليب ‎amilk allergy‏ النباتيين الذين لا يتناولون الحليب؛ والرضع اللذين يحصلون على الرضاعة الطبيعية)؛ الخاضعين اللذين يعانون من الكساح ‎crickets‏ ‏الخاضعين من ذوي البشرة الداكنة (على سبيل ‎(JB‏ في الولايات المتحدة؛ 747 من النساء الأمريكيات من أصول أفريقية يتراوح عمرهن بين ‎١5‏ و 49 سنة كان لديهن نقص في فيتامين د © مقارنة ب 74 من النساء ذوات البشرة البيضاء)؛ كبار السن (الذين لديهم قدرة منخفضة على تخليق فيتامين د وأيضا يكونون أكثر عرضة للبقاء داخل منازلهم)؛ البالغين المؤسسين (الذين من المرجح أن يبقوا في منازلهم؛ ‎Lo‏ في ذلك الخاضعين اللذين يعانون من مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s‏ ‎disease‏ أو المختلين عقليا ‎(mentally ill‏ الخاضعين الذين يغطون كامل البشرة المكشوفة (مثل أفراد ديانات أو ثقافات معينة)؛ الخاضعين الذين يستخدمون دائما واقي من الشمس (على
Sun Protection ‏عامل الحماية من الشمس‎ dad ‏استخدام واقي الشمس مع‎ (JB ‏سبيل‎ Vo ‏يقلل من إنتاج فيتامين د بنسبة £90 ويمكن أن تقلل قيم عامل الحماية‎ A ‏تبلغ‎ (SPF) Factor من الشمس أعلى بصورة إضافية من فيتامين د)؛ الخاضعين اللذين يعانون من متلازمات سوء امتصاص الدهون ‎Wy) fat malabsorption syndromes‏ في ذلك على سبيل المثال لا الحصر_التليف الكيسي ‎cystic fibrosis‏ وأمراض الكبد الركودي ‎cholestatic liver‏ «gallbladder disease ‏الأخرى» وأمراض المرارة‎ liver disease ‏وأمراض الكبد‎ disease ١٠
Crohn’s ‏مرض كرون‎ «pancreatic enzyme deficiency ‏ونقص إنزيم البنكرياس‎ ‏أو الداء‎ sprue ‏الذرب‎ inflammatory bowel disease ‏مرض التهاب الأمعاء‎ disease ‏لجزء أو كل المعدة‎ surgical removal ‏أو الاستشئصال الجراحي‎ «celiac disease ‏البطني‎ ‏الخاضعين اللذين يعانون من مرض التهاب الامعاء؛‎ ¢(intestines ‏و/أو الأمعاء‎ stomach ‎YS‏ الخاضعين اللذين يعانون من مرض كرون؛ الخاضعين اللذين قاموا بإاستئصال الأمعاء الدقيقة ‎small bowel resections‏ الخاضعين اللذين يعانون من أمراض اللثة؛ الخاضعين اللذين يتناولون الأدوية التي تزيد من تقويض فيتامين د؛ بما في ذلك الفينيتوين ‎phenytoin‏ فوسفينيتوين ‎(fosphenytoin‏ الفينوباربيتال ‎phenobarbital‏ كربمزبين ‎«carbamazepine‏ وريفامبين ‎¢rifampin‏ الخاضعين اللذين يتناولون الأدوية التي تقلل من امتصاص فيتامين د؛ بما في ذلك ‎Yo‏ الكولسترامين ‎«cholestyramine‏ كوليستيبول ‎ccolestipol‏ أورليستات ‎orlistat‏ الزيوت المعدنية ‎oil‏ ا10©108» وبدائل الدهون ‎¢fat substitutes‏ الخاضعين اللذين يتناولون الأدوية التي تمنع
دج تنشيط فيتامين د؛ بما في ذلك الكيتوكونازول ‎ketoconazole‏ الخاضعين اللذين يتناولون الأدوية التي تقلل امتصاص الكالسيوم؛ ‎la‏ في ذلك الكورتيزون ‎ccorticosteroids‏ الخاضعين اللذين يعانون من السمنة (فيتامين د المترسب في الأجزاء التي تخزن دهون الجسم ‎body fat‏ تكون ذات إتاحة بيولوجية أقل)؛ الخاضعين اللذين يعانون من هشاشة العظام ‎osteoporosis‏ الخاضعين © اللذين يعانون من كثافة منخفضة للمعادن في العظام وهشاشة العظام؛ و/ أو النساء بعد سن اليأس ‎postmenopausal women‏ وفقا لتقرير معهد الطب بشأن عوامل الامتصاص المرجعية للوجبات لفيتامين د؛ وبيانات الاستهلاك الغذائي تقترح أن متوسط امتصاص فيتامين د لكل من النساء الأصغر والأكبر سنا تكون أدنى من التوصيات الحالية؛ وتشير البيانات إلى أن أكثر من من النساء الأصغر والأكبر سنا لا تستهلك الكميات الموصي بها من فيتامين د. ‎Vo‏ بصورة اختيارية تم استثناء من الطرق الخاصة بالاختراع الموصوفة في هذا الطلب معالجة علاجية لخاضعون يعانون من ‎Jin‏ عظمي كلوي ‎renal osteodystrophy La‏ (بما في ذلك تلين العظام ‎osteomalacia‏ والتهاب العظم الليفي الكيسي ‎.(osteitis fibrosa cystica‏ في جوانب أخرى» تكون التركيبات والطرق وفقا للاختراع مفيدة للمعالجة الوقائية أو العلاجية للأمراض المستجيبة لفيتامين-د؛ أي؛ الأمراض التي يمنع فيها فيتامين د؛ 5 7-هيدروكسي فيتامين ‎١5‏ دأو فيتامين د النشط (على سبيل ‎(JERI‏ ١؛‏ 7©5-داي هيدروكسي فيتامين د) بداء أو تقدم المرض؛ أو يقلل علامات أو أعراض المرض. الأمراض المستجيبة لفيتامين-د تتضمن السرطان (على سبيل ‎(JE‏ الثدي ]058851 الرئة ‎dung‏ الجلد ‎skin‏ الورم الميلانيني ‎«melanoma‏ ‏القولون 00100؛ قولون المستقيم ‎ccolorectal‏ المستقيم ‎rectal‏ البروستاتا ‎prostate‏ وسرطان العظام ‎cancer‏ 0006). تمت ملاحظة ‎١‏ ©7-داي هيدروكسي فيتامين د لحث تمايز الخلية ‎ff, Ye‏ تثبيط تكاثر الخلية في المختبر لعدد من الخلايا. تتضمن الأمراض المستجيبة لفيتامين-< أيضا ذاتية المناعة أمراض ‎autoimmune diseases‏ على سبيل ‎(JB‏ الداء السكري من النوع ‎ctype | diabetes ١‏ التصلب المتعدد ‎Lig sclerosis‏ المَفاصلٍ الزوماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ الالتهاب العضلي المتعدد ‎polymyositis‏ التهاب الجلد والعضل ‎cdermatomyositis‏ تصلب الجلد ‎cscleroderma‏ تليف ‎fibrosis‏ مرض جراف ‎Grave's‏ ‎«disease Yo‏ داء هاشيموتو ‎(Hashimoto's disease‏ رفض العضو المزروع ‎transplant‏ py
6000© الحاد أو المزمن ‎cacute or chronic‏ المرض المتعلق برفض العائل للجزء المزروع ‎graft versus host disease‏ الحاد أو المزمن» داء الأمعاء الالتهابي؛ داء كرون؛ مرض
الذئبة الحمامية المجموعي ‎systemic lupus erythematosis‏ متلازمة شوجرن ‎Sjogren's‏ ‎«Syndrome‏ الإكزيما 602861118 والصدفية ‎psoriasis‏ التهاب ‎Ly «dermatitis ali‏ في ذلك 2 التهاب ‎dal‏ الاستشرائي ‎catopic dermatitis‏ التهاب الجلد التماسي ‎«contact dermatitis‏ التهاب ‎allergic dermatitis ESN Aa‏ و/أو التهاب ‎ali‏ المزمن ‎.chronic dermatitis‏ تتضمن الأمراض المستجيبة لفيتامين-د أيضا الأمراض الالتهابية ‎inflammatory diseases‏ ‎(AY)‏ على سبيل ‎(JB‏ ربو ‎(mp asthma‏ الانسداد الرثوي المزمن ‎chronic‏ ‎cObstructive pulmonary disease‏ مرض كلية متعددة الكيسات ‎polycystic kidney‏ ‎«disease ٠‏ متلازمة تكيس المبايض ‎polycystic ovary syndrome‏ التهاب البنكرياس ‎cpancreatitis‏ التهاب الكلية ‎cnephritis‏ التهاب الكبد ‎hepatitis‏ و/أو العدوى ‎«infection‏ &
hypertension ail ‏الإبلاغ عن الأمراض المستجيبة لفيتامين-د لتتضمن ارتفاع ضغط‎ Lal ‏بالتالي؛ يتصور الاختراع معالجة وقائية أو‎ .08101017/8500181 diseases ‏وأمراض قلبية وعائية‎ ‏علاجية لخاضعون يواجهون مخاطر أو يعانون من أمراض قلبية وعائية؛ على سبيل المثال؛‎
‎١‏ خاضعون يعانون من التصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ تصلب الشرايين ‎carteriosclerosis‏ مرض الشريان ‎ccoronary artery disease alll‏ مرض دماغي ‎les‏ ‎«Cerebrovascular disease‏ مرض الأرعية المحيطية ‎«peripheral vascular disease‏ احتشاء عضلة القلب ‎cmyocardial infarction‏ إقفار عضلة القلب ‎«myocardial ischemia‏ الإقفار الدماغي ‎«cerebral ischemia‏ السكتة ‎cstroke‏ قصور القلب الاحتقاني ‎congestive‏
‎cheart failure ٠‏ اعتلال عضلة القلب ‎cardiomyopathy‏ السمنة ‎obesity‏ أو الاضطرابات الأخرى المتعلقة بالوزن؛ الاضطرابات المتعلقة بالشحوم ‎lipid disorders‏ (على سبيل المثال فرط
‏دهون الدم ‎chyperlipidemia‏ اختلال دهون الدم ‎dyslipidemia‏ بما في ذلك اختلال الدهون
‏في الدم المتعلق بداء السكري ‎diabetic dyslipidemia‏ ونقص فيتامينات الدم الشحمية الألفائية المختلط باختلال دهون ‎«mixed dyslipidemia hypoalphalipoproteinemia all‏ ارتفاع
‎Yo‏ نسبة_الجليسيريدات الثلاثية 4 الدم ‎chypertriglyceridemia‏ فرط كوليستيرول الدم ‎HDL 5 chypercholesterolemia‏ منخفض (بروتين دهني عالي الكثافة ‎high density‏
ديو"
‎«(lipoprotein‏ الاضطرابات الأيضية ‎metabolic disorders‏ (على سبيل المثال المتلازمة الأيضية ‎(Metabolic Syndrome‏ داء البول السكري من النوع ‎Type ١١ diabetes‏ 5اا©00؟؛ داء البول السكري من ‎Type | diabetes mellitus ١ gall‏ ارتفاع مستوى الأنسولين في الدم ‎chyperinsulinemia‏ التحمل الضعيف للجلوكوز ‎impaired glucose‏ © 101618066 مقاومة الأنسولين ‎cnsulin resistance‏ تفاقم الداء السكري بما في ذلك الاعتلال العصبي ‎neuropathy‏ أمراض ‎Kl‏ بوجه ‎Pee) «nephropathy ae‏ الشبكية ‎retinopathy‏ قرحة القدم السكرية ‎diabetic foot ulcer‏ واعتام عدسة العين ‎«(cataracts‏
‏و/أو التجلط ‎thrombosis‏ ‏أمراض يمكن أن تستفيد من تعديل في مستويات مركبات فيتامين د؛ تتضمن؛ على سبيل المثال ‎٠‏ ¥ الحصر: ‎(i)‏ قصور الدريقات ‎_——hypoparathyroidism‏ الغدة الدرقية ‎«parathyroid‏ ‏نشاط الغدد جار الدرقية الزاثئف الضعيف ‎cpseudohypo—parathyroidism‏ فرط إفراز الغدة الدرقية الثانوي ‎(if) «secondary hyperparathyroidism‏ الداء السكري--في البنكرياس؛ ‎(iif)‏ ‏سرطانة نخاعية--في الغدة الدرقية ‎(iv) ¢thyroid——medullary carcinoma‏ الصدفيةة--على الجلد ‎¢skin——psoriasis‏ التثام الجروح ‎healing‏ 0/0000؛ ‎(v)‏ في الرئة و119١-‏ اللحمانية ‎١٠‏ 58100100555 والسّل 5أ05ا/ا0610انا]؛ ‎(Vi)‏ مرض التهاب الكلى المزمن ‎——chronic kidney‏ 686 -في الكلى ‎kidney‏ نقص الفوسفات في الدم ‎«VDRR hypophosphatemic‏ ;23 مُعْتمِد على الفيتامين د؛ ‎(Vil)‏ علاج مضاد التشنجات ‎anticonvulsant treatment‏ العظام ‎bone‏ تكون الألياف العَطْمِيَّة ‎ossium dll)‏ 10106118018 التهاب العظم الليفي الكيسي ‎pi « osteitis fibrosa cystica‏ العظام ‎(osteomalacia‏ هشاشة العظام ‎osteoporosis | ٠‏ قلة العظام ‎(osteopenia‏ تصلب العظام؛ الضمور العظمي بسبب قصور في ‎renal osteodytrophy Ki‏ الكساح؛ ‎(viii)‏ التأثير المضاد لكورتيكوتيد سكري ‎cs laa) glucocorticoid antagonism‏ فرط الكالسيوم في الدم مجهول السبب ‎idopathic hypercalcemia‏ متلازمة سوء الامتصاص ‎«malabsorption syndrome‏ إسهال ‎steatorrhea (eh‏ ذَرَب مَدارِيُ ‎tropical sprue‏ و ‎(ix)‏ الاضطرابات ذاتية المناعة.
—yvo- ‏في النماذج وفقا للاختراع؛ يتم اختيار المرض الذي يستفيد من تعديل في مستويات مركبات‎ ‏(على‎ dermatological disorders ‏الاضطرابات الجلدية‎ ccancer ‏فيتامين د من السرطان‎ ‏سبيل المثال؛‎ Je) parathyroid disorders ‏الصدفية)؛ اضطرابات الغدة الدرقية‎ «J ‏سبيل‎ ‎secondary ‏وفرط إفراز الغدة الدرقية الثانويي‎ hyperparathyroidism ‏فرط إفراز الغدة الدرقية‎ ‏هشاشة العظام) والاضطرابات‎ (JB ‏سبيل‎ Jo) ‏اضطرابات العظام‎ o(hyperparathyroidism © ‏ذاتية المناعة.‎ ‏يمكن تحضير الصيغة بخطوات ضمن قدرات الشخص الماهر في المجال. على سبيل المثال؛‎ ‏يمكن إذابة مكونات القالب (على سبيل المثال الشمع والمادة الزيتية الناقلة)» عند الضرورة؛ لتقديم‎ ‏سائل قابل للتدفق وبالتالي تسهيل الحصول على خليط متجانس. تتم إضافة الخليط النشط (على‎ ‏©7-هيدروكسي فيتامين 02 و/أو © 7-هيدروكسي فيتامين 03) إلى المادة الحاملة‎ (Jill ‏سبيل‎ Vo ‏إيتانول مائي‎ Jie alcohol ‏انوا على سبيل المثال إذابته في كحول‎ carrier abl ‏ويتم خلط المكونات لتوفير خليط متجانس. في أحد أنواع النماذج» يمكن‎ chydrous ethanol ‏إضافة المادة المثبتة بعد مزج جميع مكونات القالب (على سبيل المثال؛ الشموع والزيوت) وقبل‎ ‏إلى جرعات في صورة‎ GAY ‏دمجها مع الخليط النشط. يمكن تبريد الخليط وتخزينه قبل تقسيمه‎ filled gelatin capsules ‏كبسولات جيلاتين مملؤة‎ Jie ‏وحدات؛‎ ١ ‏فيه؛‎ Sate ‏من المادة الناقلة الزيتية» عامل إطلاق‎ eda ‏في أحد أنواع الطرق؛ يتم تسخين‎ ‏ومستحلب إلى درجة حرارة عالية نسبيًا (على سبيل المثال» 10 درجة مئوية) وخلطها قبل إضافة‎ ‏معزز امتصاص؛ متبوعًا بالخلط الإضافي لحين التجانس؛ من ثم التبريد إلى درجة حرارة مرتفعة‎ ‏درجة مثوية إلى 00 درجة مثوية). في وعاء منفصل؛ يتم‎ on (JE ‏بدرجة متوسطة (على سبيل‎ ‏الناقلة الزيتية وتسخينها إلى درجة حرارة مرتفعة‎ salad) ‏خلط مادة مؤكسدة محافظة والمتبقي من‎ ‏درجة مثوية)؛ من ثم دمجها وخلطها مع خليط الشمع‎ 00 (JB ‏بدرجة متوسطة (على سبيل‎ ‏لحين الحصول على خليط متجانس. بعد ذلك؛ تتم إضافة المادة المثبتة؛ مع الخلط. بعد ذلك؛ يتم‎ ‏دمج محلول من مركب/مركبات الفيتامين د في الكحول مع المحلول الشمعي المتجانس؛ خلطها‎ ‏لحين الحصول على خليط متجانس؛ يفضّل ملؤه في كبسولات؛ ومن ثم تبريدها إلى درجة حرارة‎ ‏عامل إطلاق متحكم‎ Aggy) ‏من المادة الناقلة‎ eda ‏الغرفة. في طريقة أخرى مفضّلة؛ يتم تسخين‎ Yo
1+ فيه ومستحلب عند درجة حرارة تتراوح من 00 درجة مئوية إلى ‎١‏ درجة ‎Augie‏ وخلطها قبل إضافة معزز امتصاص؛ متبوعًا بالخلط الإضافي لحين التجانس. في وعاء منفصل ‎separate‏ ‎vessel‏ يتم خلط مادة مؤكسدة محافظة ‎antioxidant preservative‏ المتبقي من المادة الناقلة الزيتية؛ والمادة المثبتة وتسخينها إلى درجة حرارة تتراوح من 00 درجة مئوية إلى ‎١‏ درجة © مثوية؛ من ثم دمجها وخلطها مع خليط الشمع ‎pad‏ الحصول على خليط متجانس. بعد ذلك؛ يتم دمج محلول من مركب فيتامين د في الكحول مع المحلول الشمعي المتجانس ‎homogenous‏ ‎(waxy solution‏ خلطها لحين الحصول على خليط متجانس» يفضّل ملؤه في كبسولات؛ ومن ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. يفضّل وضع الصيغة في كبسولات قبل إعطائها إلى مريض في حاجة للعلاج. الكبسولات ‎٠‏ المذكورة يمكن أن تكون قاسية أو رخوة؛ وتم تحديدًا تصوّر الكبسولات الطرية. يمكن ملء الصيغة في كبسولات جيلاتينية باستخدام آلية ملء كبسولات قياسية؛ ‎Jie‏ عن طريق صهر الصيغة وحقنها -ملئها في أغلفة كبسولات طرية ‎capsule shells‏ 501. يتضمن المثال على ‎adel‏ ‏الكبسولات الطرية تضم تقنيات ‎VEGICAPS‏ رم ‎«Somerset (Catalent) OPTISHELL‏ ‎NJ‏ 5/8لا). في النماذج ‎dll‏ يمكن صنع الصيغة في صورة وحدة جرعات بواسطة أي من ‎٠‏ الإجراءات المناسبة ‎(AY)‏ على سبيل المثال لإنتاج أقراص ‎tablets‏ أكياس ‎sachets‏ ‏ملبسات 089©665؛ تحاميل ‎suppositories‏ أو ما شابه. في أحد أنواع النماذج؛ يتم تحضير الصيغة وإعطائها عن طريق الفم. في نوع آخر من النماذج؛ يتم تحضير الصيغة واعطائها في صورة تحميلة؛ على سبيل المثال تحميلة المستقيم ‎rectal‏ ‎.suppository‏ ‎٠‏ تم تصوير صيغة وطرق الاستخدام وعملها لتضم نماذج بما في ذلك أي توليفة من واحدة أو أكثر للعناصر الاختيارية الإضافية؛ السمات؛ وخطوات تم وصفها أكثر أدناه؛ ما لم يتم ذكر خلاف ‎REIN‏
الا بالتالي» في أحد أنواع ‎oz dal‏ تتضمن الصيغة أيضًا ‎sale‏ حافظة ‎Jie preservative‏ المادة المؤكسدة ‎antioxidant‏ يفضّل هيدروكسي تولين معالج بالبيوتيل ‎Butylated‏ ‎.(BHT) hydroxytoluene‏ في نوع ‎AT‏ من النماذج؛ يتم إعطاء مركب الفيتامين د مدمج مع واحد أو أكثر من العوامل 0 العلاجية الأخرى. في حال إعطاء مركب الفيتامين د مدمج مع واحدة أو أكثر العوامل العلاجية الأخرى؛ تعتمد نسب كل من المركبات في التوليفة التي يتم إعطاؤها على حالة المرض المراد علاجه. على سبيل ‎(JE)‏ يمكن للشخص اختيار إعطاء ‎YO‏ -هيدروكسي فيتامين 02 و/أو 75-هيدروكسي فيتامين ‎D3‏ (على سبيل المثال» عن طريق الفم) مع واحد أو أكثر من أملاح الكالسيوم ‎calcium salts‏ ‎٠‏ (المقصود بها أن تكون كالسيوم تكميلي ‎calcium supplement‏ أو مادة ربط فوسفات غذائية ‎«(dietary phosphate binder‏ بيس فسفونات ‎bisphosphonates‏ كالسيممتيك ‎aes ccalcimimetics‏ نيكوتيني ‎nicotinic acid‏ الحديد 1700 مواد ربط الفوسفات ‎cphosphate binders‏ كوليكالسيفيرول ‎ccholecalciferol‏ إرجوكالسيفيرول ‎«ergocalciferol‏ ‏ستيرولات فيتامين د نشطة ‎cactive Vitamin D sterols‏ عوامل التحكم ‎control agents‏ في ‎١‏ السكر ‎glycemic‏ وارتفاع ضغط الدم ‎chypertension‏ عوامل متنوعة مضادة للأورام ‎antineoplastic agents‏ ومثبطات ‎CYP24‏ وانزيمات سيتوكروم ‎P450 cytochrome‏ أخرى يمكنها تحليل عوامل فيتامين د. بالإضافة إلى؛ يمكن للشخص اختيار الإعطاء عن طريق الوويد ©7-هيدروكسي فيتامين 02 و/أو 75-هيدروكسي فيتامين 03امع كوليكالسيفيرول؛ إرجوكالسيفيرول؛ ستيرولات ‎sterols‏ فيتامين د نشطة؛ عوامل التحكم في السكر وارتفاع ضغط ‎٠‏ الدم؛ عوامل متنوعة مضاد للأورام ومثبطات 07524 و إنزيمات سيتوكروم 5450 التي يمكنها تحليل عوامل فيتامين د. تحديدًاء يتم استخدام جرعات أعلى من المركبات وفقًا للاختراع الحالي حيث يكون علاج الحالة المرضية هي النتيجة المرجوة؛ في حين يتم استخدام الجرعات الأقل بوجه عام لأغراض الوقاية؛ من المفهوم أن الجرعة ‎sada)‏ المعطاة في أي حالة معطاة يتم تعديله ‎ig‏ ‏للمركبات المحدّدة المعطاة؛ المرض المقرر علاجه؛ حالة الخاضع والحقائق الطبية الأخرى ذات
‎A —‏ اذ الصلة التي يمكنها تعديل نشاط العقار أو ردة فعل الخاضع؛ بحسب المعروف بالنسبة للأشخاص الماهرين في الفن. بحسب ‎Jad coe 5 gua gall‏ ملء الصيغة في كبسولات جيلاتين؛ ولكن يمكن أيضًا إعطاؤها بصورة مرتبة؛ أو مع واحدة أو أكثر من طبقات التغليف الخارجي ‎external coating layers‏ « © مثل الغلاف المعوي ‎Un &.enteric coating‏ تصوّْر إمكانية ضغط الصيغة في أقراص» وفي ‎Jie‏ هذه الحالات يمكن تضمين واحدة أو ‎AST‏ من السواغات الضاغطة للأقراص. في التركيبات والطرق الموصوفة هناء ‎Sa‏ اختيار الخطوات المفضئّلة؛ المكونات المفضّلة؛ النطاقات التركيبية منها؛ والتوليفات المفضّلة لما سبق؛ من الأمثلة الخاصة المتنوعة المقدمة هنا. على سبيل ‎(JE‏ تضم الصيغة المفضئّلة 5 -هيدروكسي فيتامين د ‎Ao)‏ سبيل ‎«JB‏ حوالي ‎١ ٠‏ ميكروجرام؛ حوالي ‎6١‏ ميكروجرام؛ أو حوالي ‎9٠0‏ ميكروجرام 75-هيدروكسي فيتامين 03)؛ حوالي 77 بالوزن ‎Ao)‏ سبيل ‎(JE‏ 77,77 بالوزن ) إيثانول ‎7٠١ Meso Sle‏ بالوزن (على سبيل ‎(Jia)‏ 79,75 بالوزن ) ‎٠/44 GELUCIRE‏ حوالي ‎27٠‏ بالوزن (على سبيل ‎(JE‏ ‎١‏ بالوزن 7 ( بارافين صلب حوالي ‎ARE‏ بالوزن (على سبيل ‎(JE‏ 00 777 بالوزن ( مونو ستيارات جليسيرول؛ حوالي 775 بالوزن (على سبيل المثال» 778,776 بالوزن ) بارافين ‎Vo‏ _مائل أو زيت معدني؛ حوالي ‎7٠١0‏ بالوزن هيدروكسيل بروبيل ميثيل سيليلوز» وبصورة اختيارية كميات صغيرة محافظة ‎Jo)‏ سبيل المثال؛ 70,07 بالوزن هيدروكسي تولين معالج بالبيوتيل). تضم الصور المتنوعة من هذه الصيغة حوالي ‎yo‏ (على سبيل المثال» 5,79 7 بالوزن) هيدروكسيل بروبيل ميثيل سيليلوز وحوالي ‎77٠0‏ بالوزن (على سبيل ‎(JE‏ 4,88 77 بالوزن) بارافين سائل ‎liquid paraffin‏ أو زيت معدني ‎.mineral oil‏ ‎٠‏ الأمثلة ‎la‏ الأمثلة التالية صيغ وطرق محدّدة لتحضيرها. تم تقديم الأمثلة للتوضيح ولا يقصد بها تقييد نطاق الاختراع. تم إجراء اختبارات الذوبان في المختبر في الأمثلة باستخدام جهاز 2 ‎USP‏ (طريقة المجداف) بحسب الموصوف في 24 ‎(USP 29- NF‏ الفصل العام ‎<77١>‏ للإذابة؛ باستخدام وسيط
وب الإذابة الموصوف أدناه. بوجه عام؛ الطريقة السابقة ‎Ey‏ للخطوات التالية. ضع الحجم المذكور من وسيط ‎AY‏ (+772 )في وعاء الجهاز المحدّد؛ قم بتجميع الجهازء عاير وسيط ‎LN‏ ‎Dissolution Medium‏ إلى ‎١7‏ + 5" وأزل مقياس الحرارة. ضع وحدات الجرعة في ‎lead)‏ انتبه إلى استبعاد فقاعات الهواء من سطح وحدات الجرعة؛ وقم مباشرةً بتشغيل الجهاز © عند المعدل المحدّد. في كل من المرات المذكورة؛ اسحب العينات من منطقة وسيط بين سطح وسيط الإذابة وقمة الشفرة الدوّارة ‎rotating blade‏ على بعد لا يقل عن ‎١‏ سم من جدار الوعاء. استبدل الكميات المتساوية المسحوبة للتحليل بأحجام متساوية من وسيط الإذابة عند ‎FY‏ أو. ابق الوعاء مغطى طول مدة ‎GAY)‏ وتأكد أن درجة حرارة الخليط تحت الاختبار عند أوقات مناسبة. ‎al‏ التحليل باستخدام طريقة اختبار مناسبة؛ باستخدام كروماتوجراف سائل فائق الأداء ‎ultra‏ ‎(UPLC) performance liquid chromatography ~~ ٠‏ في هذه الحالة. تم اختبار ست كبسولات من كل صيغة لكل نقطة زمنية. كان لوسيط الإذابة 05605 مولار رقم هيدروجيني ‎TA‏ فوسفات محلول ‎[okie‏ 71 صوديوم دوديسيل سولفات ‎sodium dodecyl‏ ‎sulfate‏ وسيط إذابة ‎dissolution medium‏ عند ‎١# + TV‏ درجة مثوية؛ وتم تشغيل الجهاز عند ‎٠٠١‏ دورة لكل دقيقة. تم أخذ العينات عند ‎oY‏ 64 7 86 و١١‏ ساعة وتم تحديد محتوى ‎-١٠١‏ ‎VO‏ هيدروكسي فيتامين د لكل عينة باستخدام كروماتوجراف سائل فائق الأداء. المثال ‎١‏ - الإذابة في المختبر لصيغ الإطلاق غير المستمر الثابت ل 75 -هيدروكسي فيتامين د تم اختبار ذوبان صيغة مصنوعة من خليط من ‎Ar‏ ميكروجرام ل 75 -هيدروكسي فيتامين ‎(D3‏ ‏24 بالوزن بارافين صلب؛ 277,85 بالوزن مونو ستيارات جليسيرول» 79,776 ‎sll‏ ‎٠/44 GELUCIRE‏ 27,77 بالوزن إيثانول ‎«Sle‏ 774,88 بالوزن بارافين سائل ‎liquid‏ ‎٠‏ 2880م 5 ‎Le, Y‏ بالوزن هيدروكسي تولين معالج بالبيوتيل (صيغة المقارنة ‎.)١‏ لم تضم الصيغة مركب سيلولوزي. تم تلخيص حساب متوسط كمية 75 -هيدروكسي فيتامين ‎D3‏ التي تم ‎cle)‏ كنسبة متوسط تحميل عقار إسمي لكل صورة جرعة (متوسط 7 لكل رمز وارد في عناصر الحماية النسبة المثوية لمتوسط مجموعة العوامل» 7 ‎(LC‏ عندما ‎١-١‏ وبعد التخزين المتحكم فيه للصيغة عند © درجة مثئوية ورطوبة البيئة المحيطة تصل حتى ‎VY‏ شهرًا في الجدول ‎Yo‏ أدناه. تم تحديد أن العينات تم تخزينها لمدة من الزمن تبلغ حوالي ؟ شهور عند درجة حرارة في ا
=« _ نطاق يتراوح من ‎Vo‏ درجة ‎a she‏ إلى ‎79١‏ درجة ‎YEP‏ ورطوبة البيئة المحيطة 3 قبل | لاختبار . ‎Jul‏ تم ترقيم العينة التي ينبغي تمثيلها بالوقت صفر ب ‎pe=T‏ (الوقت صفر الإرضائي)؛ وينبغي فهم أنه تم وصف أن العينات الأسمية ‎Aad‏ لمدة ‎١‏ شهرء 7 شهورء 6 شهور؛ ‎١‏ ‏شهورء و١‏ شهرًا تم تعتيقها ‎sad Wad‏ تبلغ تقريبًا "-شهور. لتقديم قيمة أولية أكثر دقة؛ تم © تحضير دفعة جديدة من نفس نوع العينات واختبارها دون تعتيقها؛ تم ترميز هذه البيانات ب ‎fo=T‏ ‏للإشارة إلى العينات الجديدة. يتم ‎Wal‏ إيراد معامل الاختلاف (7 ‎(CV‏ في التقرير. تم تقديم نسبة التغير عن الكمية الأولية 705-هيدروكسي فيتامين 03 التي تم إطلاقها بواسطة كميات ‎١-1‏ م ‎=T‏ في أقواس وأقواس مزدوجة؛ على التوالي. الذوبان بعد التخزين عند © درجة مثوية/ رطوبة البيئة المحيطة الوقت ‎=T|‏ م1|0- 07 ‎١‏ شهر شهور ‎١‏ شهور 4 شهور ‎VY‏ شهور (ساعة) | إرضائي | جديد :ِ :ِ :ِ :ِ :ِ ‎(CV 7) (CV 7) (CV 7) (CV) | (CV) ?‏ ‎A‏ التغير | ‎Eve IA | ISVS NA [IVS IA fl IVP A‏ من ‎[OP=T‏ امن ‎[OP=T‏ امن ‎[OP=T‏ امن ‎[0P=T‏ امن ‎[0P=T‏ ‏[[7_التغير | | ‎BA | | SE | NEL | TEA Ra‏ من ‎[[OF=T‏ | من ‎[[OF=T‏ امن ‎[OF=T‏ امن 01-1]] امن ‎[[OF=T‏ ‏\ أ ‎YY‏ احم 7ر١‏ 9,1 ‎YY ١7‏ ‎(V1.4) (£V.Y) (Y7) (YV,£) A)‏ ‎OV.) | (Y4.7)‏ ‎[Vea] DD ed,Y] [£4,Y]| [Vev,e]| [0,4]‏ لاحق1] 1 ‎[[ev,ellf [YI [MeAAll [Ya‏ ‎AEN Yo, YY,4 YY,¥ Yor ov, | vee 3‏ ‎)١5( )٠57( )71( )١5,7( (Va) | (£7)‏
‎[EVA] 1510‏ للدم للضم ‎ITAL‏ اوم الكت ‎[eval‏ لسع للدم لذن 1 ل ‎vor vval‏ مم 1 را ‎YEA‏ ‎ey |e‏ ام | ‎ae‏ ام ‎(Y VY )‏ ‎van‏ لصن ‎eal‏ لو ‎voll‏ ‎[[o7,Y]] [[ov, | [lof ¥]]‏ العا ‎[[o2,¥]]‏ ‎A‏ و ب ‎ov,»‏ ا با با ¢,£7 ‎A) | Oa) 0 0 (4.9) | (1.9)‏ ‎(Y7,%)‏ ‎[V.e] [£7] [Y,¢] ] ]٠6.0[‏ [١؟.؛]]‏ | ‎[[oY,V]] [[o+,7]] ]] [1 [[ey,‏ ‎YA, A Yeon Y1,4 YA,Q Yeo,o | 7 ALY ١١‏ حماسم ام ام ا(م اوم )02 ‎[YY,Y] [VV,¢] [V¢,¥] [VY,+] [VY,e]‏ ‎[[Y4,A]] [ve ]] [[¥Y,e]] ]]7 5.11١ ]]١٠٠١[‏ تم اختبار ذوبان صيغة المقارنة ‎١‏ بعد التخزين عند 15 درجة مئوية و71 من الرطوبة النسبية ‎relative humidity‏ لمدة تتراوح من صفر إلى ‎VY‏ شهور. تم تلخيص النتائج في الجدول أدناه. وقت | |آ- م0|آ- 07 ‎١|‏ شهر ؟ شهور ‎١‏ شهور 0 ‎4١‏ شهور ‎VY‏ شهور الذوبان ‎cvy| ** Flat]‏ نولم لوم لولس اوم ‎oo‏
—¢ Y-— sl 7] ‏التغير ]71 التغير من‎ 7D | ‏التغير من‎ 71] sd 7] ‏(ساعة)‎ ‏من 1-م0]‎ [Op=T| ‏من 1-م0]‎ [Op=T| ‏من 1-م0]‎ ‏التغير‎ 7[[ | ‏_التغير | | التغير | [[7 التغير | | التغير‎ [[Of=T ‏امن‎ [[OF=T ‏امن‎ [IOF=T نم١‎ [[OF=T ‏امن‎ [[OF=T ‏من‎ ‎١م‎ ٠ "8 ٠ ‏احلا‎ YY,» 10 Y (Y£,) (Vo, A) | (0a) (Yo,v) (V,Y) (YV.Y) (Y4,7) [VYY,¥] vv, 1] ] vv, 1] [ved] ]] 41] [oN NIT [Yel [oy NT] [[ve, 1]
Y¢,0 Yh, ¢ 1/4 YY, A YAY] ov, ‏م‎ $ (0 ‏,لا‎ )5,5( (0 ١ ,5( (YY,Y) (0 A) (£,7) [14,.] [£V,1] [YY ¢] [oV,Y] [Ya,.] (Ye.) [[oY,4]] ‏االضخما‎ 1] ]]5 2,7١ [Ive] ‏الل م‎ 7 AR YY vv, YV, 1 1 (Yo,v) v.v) | (09) (YL | (YY) ١ (67) [AV] [Y,Y] [VY A] [VY,Y] [V,A] (T).¥) [el] [eo YI 1]. [e001 [ev] vo, 7 ‏م‎ 1 YY, ‏ألم‎ 7 A (V£,Y) (1,¢) (\Y,Y) (Y4,9) (AN) ١ (Y.9) (YY) [YY,V] [Ya,¥] [vv,1] [VY,Y] [AY A oo
ال ‎TT‏ ‎ALY YY‏ 7 اللاي ‎ov,»‏ م ‎YA,Q‏ ا بت ‎١‏ لتك ‎(1Y,Y) | Ov 37,١‏ ‎[oV,)] [£+,4] [¥),¥] (he)‏ ]67,1[ [7 2 5] ‎[Teel] ]]8.7[[ [oY All| ]]4.[‏ 1ل ]] تم اختبار ذوبان صيغة المقارنة ‎١‏ بعد التخزين عند £0 درجة مئوية و7775 من الرطوبة النسبية ‎٠٠٠١ sad relative humidity‏ 7 و7 شهور. تم تلخيص النتائج في الجدول أدناه. وقت الذوبان | ‎١١0 =Tlop -7‏ شهر ¥ شهور شهور ‎(el)‏ لحف ‎(CV 7) (CV 7) (CV 7) wr)‏ ‎wall 7]‏ من | ]7 التغير من 1-م0] ‎١‏ [2 التغير من :م0 [ التغير من ‎EVE‏ ‏[[7 ._التغير من [[ التغير من ‎[[0f=T [[0f=T‏ ‎YyY 7,١ 1) Y‏ 4ح ما ‎(ve) (¥1,7) Cyl ov | (a‏ ‎[V.,o] [VY] [4),A]‏
[4]] .7 7]] ]]4),4[[
Cee (Y),A) (T),Y) (£01) (£1) ١ (Ve.V) [V¢4,v] [¥YY,¢] [YoA,1] ]]٠ ٠ ¢]] IRE ‏ا‎ ‏أل‎ AY, A AV, + 4 ‏ل‎ 1 (VY, (Y¢) (Y1,0) (£1) | (YY) [Vvy,a] [Yot,v] [YYo,Y] [De] [Yee] ]]١ ١ [ ٠١7 ١١٠4 NA 47, A to, A (,Y) (VY) (AY) (v.39) | (Y¥. 1) [VYY,¢] [V¢Y,v] ]١ 41 [[£.°]] ]]١ ¢,71] [[) +, AIl ١١ ١١١ ‏ل ا ال‎ VY (Y.Y) (V.V) (V.Y) )٠3( ١ (ven) [Yo,0] [YA,¥] ] 1 ]]٠ ]]٠١١[[ [oI] ‏درجة‎ te ‏دون الرغبة في التقيد بأي نظرية؛ يعتقد أن الزيادة في حد الذوبان بعد التخزين عند‎ ‏مئوية مقارنة بالقيم الإرضائية 0-1 ترجع إلى الدمج بين تأثير التعتيق الموصوف أعلاه على‎ ‏العينات الإرضائية 0-1 التي تم اختبارهاء وتغير الطور المعتمد على درجة الحرارة في الصيغة‎
Aggie ‏عند تخزينها عند 56 درجة‎
دع تمت معالجة المنتج ‎Aged product Fadl‏ وفقا لصيغة المقارنة ‎١‏ بالتسخين ومن ثم تم تعريضه لاختبار إذابة ‎testing‏ 1100ا01550. تتكون ‎dalled)‏ من تطبيق معالجة بالتسخين وأظهرت عملها على استقرار الصيغ الصيدلانية ‎Slat)‏ على سبيل المثال؛ البراءة الأمريكية رقم 1745077). تم تسخين صيغة المقارنة ‎١‏ (العينات ‎(Aad‏ عند ‎5٠0‏ درجة مئوية لمدة ‎YY‏ ساعة ‎dalla 0‏ ومن ثم تخزينها عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎A‏ أسابيع. تم اختبار إطلاق ‎“Yo‏ هيدروكسي فيتامين ‎D3‏ من الصيغة المعالجة بعد التخزين لمدة ‎Asef oY cv‏ أسابيع عند ‎day)‏ حرارة الغرفة. تم تلخيص النتائج في الجدول أدناه. وقت الذوبان 0-1 " أسابيع ؛؟ أسابيع ‎A‏ أسابيع
LC LC LC J ‏(ساعة)‎ ]7 التغير] ]7 التغير] ]7 التغير]
AY VY, 4 VY, 4 VV, 4 \ اط ¢ الف 0 1ر6 1
EEE
£4,A 1a, ‏ركلا‎ AT,Y y
ERED
111 8 YoY, ٠١ A
EEE oo gt lL ‏-هيدروكسي فيتامين د‎ YO ‏الذوبان في المختبر لصيغ إطلاق متحكم فيه ثابتة من‎ - ١ ‏المثال‎ ‏تم اختبار ذوبان إطلاق مستمر لصيغة تشتمل على 50 ميكروجرام من © 7 -هيدروكسي فيتامين‎ ‏بالوزن هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز‎ 295,795 cba ‏بالوزن بارافين‎ 214,88 (D3 79,771 ‏بالوزن مونو ستيارات جليسيرول»‎ 777,5 hydroxypropyl methylcellulose ‏بالوزن إيثانول مائي» 779,878 بالوزن بارافين سائل؛‎ 2 7,77 ٠4/44 GELUCIRE ‏بالوزن‎ © ‏أسابيع‎ ١١ ‏بالوزن هيدروكسي تولين معالج بالبيوتيل (المثال الصيغة أ) بعد صفر إلى‎ 70,0 Ys ‏من التخزين عند درجة حرارة الغرفة. تم تلخيص النتائج في الجدول أدناه.‎ ‏أسابيع‎ ١ ‏وقت الذوبان (ساعة) | 0-1 ¥ أسابيع‎
LC 7 LC 7 ‏التغير] ]7 التغير]‎ 7]
VY, 0A VEY ١١8 Y ne
YY YA A ‏ا‎ 3 "> 595,51 AY 01,4 1 © > 187/1 ‏ال بال‎ A © ne
ل ¢— ‎411,٠ AQ, 4 VY‏ ٠م‏ ‎[7Y,.]‏ ]71[ تم اختبار ذوبان الإطلاق المستمر لصيغة تشتمل على 0 ميكروجرام من 5 7-هيدروكسي فيتامين 03؛ 719,88 بالوزن بارافين صلب» ‎7٠00‏ بالوزن هيدروكسيل بروبيل ميثيل سيليلوز» 27,5 بالوزن مونو ستيارات جليسيرول» 75,776 بالوزن ‎GELUCIRE‏ :)كد 72 7 بالوزن إيثانول ‎778,١١7 (Ale‏ بالوزن بارافين سائل ‎dliquid paraffin.‏ و 70.07 بالوزن © هيدروكسي تولين معالج بالبيوتيل (المثال الصيغة ب) بعد صفر إلى 776 أسابيع من التخزين عند درجة حرارة الغرفة. تم تلخيص النتائج في الجدول أدناه. الذوبان بعد التخزين عند درجة حرارة الغرفة / رطوبة البيئة المحيطة وقت الذوبان 0-1 ‎١‏ أسابيع ‎٠‏ أسابيع 7 أسابيع (ساعة) : : : ‎LC 7 LC 7 LC 7‏ ]7 التغير] ]7 التغير] ]7 التغير] ‎7,٠ 7,٠ 7,6 ١٠ Y‏ ‎RARE RAR] ] 7١١,1‏ ‎8,٠ "91,6 9,6 oA,00 4‏ ‎7¥Y,A] ] 73Y,2] [ 73Y,¢]‏ [ ‎YY, i!‏ غلا ما كل 1/17 ‎77,Y] ] 7١ ] 77‏ [ ‎ALY.
Av, 00 A‏ م ‎٠‏ لخلا ‎7¢,V]‏ ] 751 ] [75.0]
— ¢ A — 7 6 ٠ ‏ل‎ VY ] 001 WARY [7Y.°] أظهرت مثال الصيغة ب سمة ذوبان مستقرة إلى حدٍ كبير بعد التخزين لمدة 77 أسابيع على الأقل عند درجة حرارة الغرفة. ثم اختبار استقرار الصيغ المستقرة يشتمل على ‎A)‏ ميكروجرام (مثال الصيغة ‎1١ (z‏ ميكروجرام (مثال الصيغة د)؛ أو 90 ميكروجرام (مثال الصيغة ه) من ©7-هيدروكسي فيتامين 03 0 باستخدام ظروف التخزين عند ‎YO‏ درجة مئوية و7700 رطوبة نسبية و١5‏ درجة مئوية و7975 رطوبة نسبية. تم تلخيص تركيبات أمثلة الصيغ ج إلى ه في الجدول أدناه: © -هيدروكسي فيتامين ‎٠ D3‏ ميكروجرام» ‎٠١‏ ميكروجرام؛ أو 10 ميك روجرام زيت معدني ‎Mineral Oil‏ 7 ؟ بالوزن هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎Hydroxy‏ | 290.00 بالوزن
K100M CR propyl Methylcellulose (METHOCEL) لورويل جول جليسيريدات كبيرة ‎Lauroyl‏ | 75,75 بالوزن ‎macrogolglycerides‏ وبولي أوكسيل ‎polyoxylglycerides ‏جليسيريدات‎ ‎(V¢/¢¢ GELUCIRE)
— ¢ q — ne 2
Soft Capsule Shell ‏غلاف كبسولة طرية‎ (VEGICAPS) ‏درجة مئوية و7700 رطوبة‎ Yo ‏أظهرت الصيغ هيئات ذوبان مستقرة إلى حدٍ كبير بعد التخزين عند‎ (CV ‏تم تلخيص نتائج الذوبان (7 ا و7‎ .)١ ‏شهور على الأقل (الشكل‎ YE sad ‏نسبية‎ ‏الجدول أدناه.‎ ‏درجة مئوية/ 7760 رطوبة نسبية‎ Yo ‏الذوبان بعد التخزين عند‎
Y¢ YA | ‏شهور‎ VY 9 | ed | رهش١|‎ 0-1| ‏الوقت‎ ‎Ed ™ ™ - Los ‏|شهرر‎ a TV Bal Bl ‏|رى ارم ارى‎ te
LC Z| LCI : LC Z| LC : : : ( (CV 7) (CV 7) %) %) %) %) %) %) (CV| (CV (CV (CV (CV| (CV (z ‏(مثال الصيغة‎ 25-hydroxyvitamin D3 D3 ‏ميكروجرام © 7 -هيدروكسي فيتامين‎ "٠ ‏إلا‎ Ye, ٠١ ٠١ 9,1 YE, ١ ٠١١ Y (Y1,0) (Yo,M) (£A,0) £V,A) ١ AY) YAY) Yo,v) ١٠ ) ( ( ( ( ( ‏بلاطن ان‎ 2.7 17١ ‏اح,ة؟؛ لاس‎ EAAN[ £0 ¢ (YY, 4) (0 ( (Yo) (Y4,9) 77,7( VY) ١ 5( YY.)
هن أن ا أ نان أ أ نا ‎AT y‏ ل فد لف 64 الارتة | رلا ارك ‎)١١( (WA) fe) | (BY) ١).‏ | (67) ‎VY, 1) Yo)‏ ( ( ‎AST] aT, A‏ كرحم ‎At AoE | AOY | AAS‏ ارقم ‎Np‏ ‎VY‏ بعلل | ات ك١‏ | ‎Var Yen Ye AY Ye Ye Veo,‏ سات ‎A‏ ‎VEY WY avy VT) VLY | Ye \‏ لالت ‎٠71‏ ‎(Yo,A) (Yo,¥) (YV,€) | )٠١(‏ ‎2Y,Y) YAN) | YY) | YY)‏ ( ( ( ( ‎ov,1 ¢‏ | ,رده 8ه ,ده | ‎oV| vv‏ 875 3 ‎(VY) (V¢) (YY.A) (VAA)‏ )14,7 ال ‎YY,0)‏ )¥1,71 ( ( ( ( ‎YAY | 4 y‏ 74 | كركلا | للا ألا ل ‎TEV‏ ‎ONY) EY] BY (AY) | (V2)‏ )0( )4,7 ‎oo‏
-ه- و ا ا أ أ ا أ ل أ ‎AVY AEA AAA AY 7,0 7/7 67| 7 A‏ ‎(WN) eo) | (BT) ١ (8) )5,7( | (79)‏ ‎VY) (0 7,١(‏ د * ( ‎YoY QUAY VY YY Yeo ١5 YeAY ٠١ ١"‏ ‎enon]‏ ات ‎vasa cn]‏ ‎١ | ١٠5 ١‏ اما ‎A,0 4,0 Yo ١‏ ‎(YY) | (Yo) (A)‏ ‎oY, Y) Yet) YY, ¢) £1,Y) V4,4)‏ ( ( ( ( ( ‎\R 2% YLA oV,A| 48 ¢d,v | 54 ¢1,4 ¢4,4 ¢‏ ‎(reo) | (9)‏ ‎Y¢,9) Yo,1) V1, €) YA, 0) YoY) V1.8)‏ ( ( ( ( ( ( 1 564 | رالا ‎YY | vy, 3 VEY AY)‏ ¢,1¢ 1¢,0 ‎(VT) )59( )5,1( | (EY) | (WY)‏ ‎Vo.) Wo) MY)‏ ( ( ( ‎oo‏
ون ‎(ov) [ (WF) | (18) | (WE) | (WY) | )4( ١ )(‏ ‎١ )‏ ( ‎YY‏ ا 48 ‎YY, A aA ٠١| ٠١١ | ١54 ١٠‏ 0 * ؛ نسخ بدلاً من 6 تم تلخيص نسبة التغير بين كمية 75 -هيدروكسي فيتامين ‎25-hydroxyvitamin D3 D3‏ التي تم إطلاقها بعد التعتيق مقارنة بالكمية الأولية التي تم إطلاقها في الجدول أدناه. الوقت ‎١ ١‏ شهر ‎+١ sed Y‏ شهور |4 شهور ‎Y¢ YA ١١١‏ ‎RA RI) ES] IS Let‏ أشهعر ‏ اشهور ‏ أشهور 7 التغير | 7 التغير ‎١‏ التغير
رع أظهرت أيضًا أمثلة الصيغ ج إلى ه هيئات ذوبان مستقرة إلى حدٍ كبير بعد التخزين عند ‎to‏ ‎da‏ مئوية و7975 ‎RH‏ لمدة 7 شهور على الأقل (الشكل 7). تم تلخيص نتائج الذوبان في الجدول أدناه. الوقت | 7 مبدئية من ال سي ‎١ LC‏ شهر ؟ شهور شهور (ساعة) )7 ‎LC / LC / LC / (CV‏ ‎(CV 7) (CV 7) (CV 7)‏ ‎oo‏
—0¢— - 4| I 90 0000 0 4 6 7 1 ¢ (Y¥, 9) (YY, 9) (YV,Y) (0 Y.V)
TAY 1Y,A ‏لبالا‎ AYN 1 (7 (V5) (%:Y) (>Y)
AY ,0 ‏مكلا‎ ANY 1,¢ A (8) ('Y.2) (°) (1:2) 1,4 av, ٠١ ‏عملا‎ VY (V4) (V9) (+?) (£2) (D ‏(مثال الصيغة‎ D3 ‏ميكروجرام © 7 -هيدروكسي فيتامين‎ ٠ ‏اد‎ ٠5 "74 ‏ملا‎ Y (4) (|) () £9,A 0¢,¢ ‏لا‎ 2,1 ¢ (VY) (VY) (YA,0) (0 4,7) vev YAY ‏حك بعلا‎ 1 (AY) (+7) (%:Y) (V2)
AA, 4,1 7 7 A (2) (:)) (V:) (*%)
هه ٠١٠ ٠١١ Yeuov ٠١ YY 0
AY ٠١ YA,0 ١٠ ¥
B
‏زا 4 م‎ 84 ¢
B
77 74 Ye,v ASE 1 0
AY,4 ATT 4.+,0 Yol,Y A
B
٠١١ ٠١ ٠١١ ‏اا‎ YY 0 ‏التي تم إطلاقها بعد التعرض‎ D3 ‏تم تلخيص نسبة التغير بين كمية 75-هيدروكسي فيتامين‎ ‏لظروف التخزين مقارنة بالكمية الأولية التي يتم إطلاقها في الجدول أدناه.‎ الوقت (ساعة) ‎١‏ شهر ؟ شهور شهور
Cov cellulosic ‏تم تقييم استقرار الصيغة المقارنة ١؛ التي لا تحتوي على مركب سيلولوزي‎ ‏ومثال الصيغة ه يشتمل على هيدروكسيل بروبيل ميثيل سيليلوز بعد التخزين لمدة‎ 000 ‏درجة مئوية و7700 رطوبة نسبية (الشكل 7). تم تلخيص نتائج الذوبان في‎ YO ‏شهور عند‎ VY ‏الجدول أدناه.‎
لاج (ساعة) # الأولية من ‎VY‏ شهور # الأولية من ‎VY‏ شهور تم تلخيص نسبة التغير بين كمية 75 -هيدروكسي فيتامين ‎25-hydroxyvitamin D3 D3‏ التي تم إطلاقها بعد التعرض لظروف التخزين مقارنة بالكمية الأولية التي تم إطلاقها في الجدول أدناه. وقت الذوبان صيغة المقارنة ‎١‏ مثال الصيغة ه
-مه- ‎Ji‏ ©: النتائج في الجسم ‎al)‏ لصيغ الإطلاق غير المستقر والمستقر المتحكم فيها تم إجراء دراسات في الجسم ‎all‏ لتقييم الحركة الدوائية الإكلينيكية لصيغ الإطلاق غير المستقرة والمستقرة المتحكم فيها ل ©70-هيدروكسي فيتامين 03 في خاضعين من البشر. في الدراسة ‎A‏ ‎YA‏ تلقى خاضعون يعانون من المرحلة 9 أو المرحلة ؛ مرض التهاب الكلى المزمن؛ فرط إفراز الغدة الدرقية الثانوي (المرحلة ‎٠٠٠١-١70١ oF‏ بيكو جم/ مل ‎PTH‏ المرحلة 4: ‎٠٠٠١-١٠١١‏ ‏بيكو جم/ مل 10111)؛ ونقص فيتامين د (إجمالي القيمة الأولية ل ١٠7-هيدروكسي‏ فيتامين د في الدم بمقدار يتراوح من 10 تانوجرام/ مل إلى 19 نانوجرام/ ‎(Je‏ جرعة منفردة عن طريق ‎All‏ ‏لكبسولة متحكم في إطلاقها تشتمل على ‎49٠‏ ميكروجرام أو 060 ميكروجرام ل ©١7-هيدروكسي‏ فيتامين ‎(D3‏ 770000 بالوزن بارافين صلب» 77,85 بالوزن مونو ستيارات جليسيرول» 74,75 ‎٠‏ بالوزن ‎٠/44 GELUCIRE‏ 7,77 7 بالوزن إيثانول ‎le‏ 7700056 بالوزن زيت معدني؛ و70.07 بالوزن هيدروكسي تولين معالج بالبيوتيل (صيغة المقارنة ؟) أو جرعة منفردة عن طريق الوريد قدرها ‎£EA‏ ميكروجرام © 7-هيدروكسي فيتامين 103 في محلول إيثانول. لا تضم أي من الصيغ مركب سيلولوزي ‎.cellulosic compound‏ تركيز 75 -هيدروكسي فيتامين ‎D3‏ في الدم الذي زاد تدريجيًا بعد إعطاء جرعة عن طريق الفم. ‎Vo‏ الزيادة في © 7-هيدروكسي فيتامين 03 كانت متناسبة مع الجرعة وبلغت أقصى متوسط تقريبي تمت ملاحظته للتركيز في الدم ‎(Cmax)‏ ل ‎TY‏ نانوجام/ مل بعد إعطاء كبسولة 900 ميكروجرام. الوقت الذي تكون فيه ‎(Tmax) Cmax‏ كان تقريبًا ‎١١‏ ساعة بعد الجرعة. على العكس؛ زيادات تركيزات © 7-هيدروكسي فيتامين ‎D3‏ بسرعة بعد إعطاء الجرعة عبر الوريد. تم الوصول إلى ذروة المستويات في الدم ‎Bala‏ بعد إعطاء الجرعة عبر الوريد ( ‎٠,5 =Tmax‏ ‎(Reba Yo‏ وبلغت متوسط تقريبي *0008 بمقدار ‎١74‏ نانوجرام/ مل. تراوح التوافر الحيوي للجرعات المأخوذة عن طريق الفم تقريبًا نم 76 إلى ‎79١‏ . تراوحت فترة منتصف العمر ‎(t1/2)‏ ل ‎—Y0‏ ‏هيدروكسي فيتامين ‎D3‏ بعد إعطاء الجرعة عن طريق الفم من ‎١١‏ إلى ‎YY‏ يوم. لم تتم ملاحظة أي تأثيرات عكسية على الكالسيوم في الدم ‎serum calcium‏ أو الفسفور ‎«phosphorous‏ أو كالسيوم اليوريا ‎Urine calcium‏ في أي من مجموعات العلاج.
‎q —_‏ جم إجمالي متوسط ‎V0‏ ,)( هيدروكسي فيتامين د في الدم ارتفع بسرعة بعد الإعطاء عن طريق الحقن في الوريد؛ زاد عن القيمة الأولية للعلاج المسبق بمقدار ‎١“‏ بيكو جم/ مل تقريبًا عند + ساعات بعد -الجرعة. على العكس؛ زاد إجمالي متوسط ‎(a), V0‏ هيدروكسي فيتامين د في الدم بالتناسب مع الجرعة وتدريجيًا بحوالي ‎١‏ بيكو جم/ مل عند 8؛ ساعة بعد الجرعة بعد إعطاء 0 الكبسولة 900 ميكروجرام.
‏لم يظهر 107114 في الدم أي تغير ملحوظ خلال ال 96 ساعة الأولى بعد إعطاء الجرعة عبر الوريد. على العكس؛ انخفض ‎PTH‏ في الدم تدريجيًا بعد الجرعات؛ ليبلغ أقصى انخفاض يبلغ حوالي ‎77٠0‏ من القيمة الأولية للعلاج المسبق للخاضعين الذي يتلقوا كبسولة 009 ميكروجرام. تم تلخيص متغيرات الحركة الدوائية التي تمت ملاحظتها لجميع مجموعات العلاج في الجدول أدناه. لمتغير ‎EO‏ _ميكرو جم بعداه96 ميكرو جم بعد الجراحة)/؛؛ ‎Se‏ جم في
‎(3=N) iv ‏لوريد‎ (3=N) ‏وم‎ (4=N) po ‏لجراحة‎
‎(SD) Nn ‏بتوسط‎ (SD) Nn ‏بتوسط‎ (SD) Nn ‏بتوسط‎
‏لنطاق المتوسط لنطاق المتوسط لنطاق المتوسط ‎To : i IE‏ ‎£Y-2 AUG‏ وله ه٠١‏ 9 1 ‎gvety,oN A‏ (نانو جم * س/مل)
‏ا ل 74 مدخي اد لي لأرت 17 ا
Ee 0الصفر - ‎Yyelv,de 9 ١57,17 Aad‏ ل المت (نانو جم * س/مل) ان لاا أ لقان | ‎(ren‏ م 17446 م ‎YYAAS, 40‏ بجحي ا 0لاصفر -إلى ماله ‎yevaoeo oA al yYYa.yy 9 Moy vy‏ لا نهاية (نانو جم * ‎(Jef ‎(IVEY) 8 (VVE1IANY) ‏مو"‎ (VTA ¥Y, A) BE ‏م ‎AS‏ لام مم ‎YEYYYY VA ‏أ ال_مفعفى د مجرتم‎ yer aq 4 vy of A (Ve ATE) Yo Na sib) Cmax (14,71) (Yo,vie ‏جم/مل)‎ ‎١41 a TY REE |0000
Yo, $b) Clast
ORAD BE IARI ‏بت‎ I (AE) IAN 4 ‏جم /مل)‎ ‏1ه
Oc 1 ‏ما ا‎ 0 ‏ل‎ ‎OE Cees 4 (v0 0 YA) ORR )١٠-س(‎ A
IRENE
EE Gs ‏لا‎ ‎J ‏لان‎ ee) - 1 ‏ل ا‎ i ‏لا ماد ا‎ ‏كد عفد‎ 7١ YEVY,VY 1 ‏سسا ا‎ 0 ‏د اد‎ AY 0) ATYO, NY .) 654 [ES ‏نسي‎ ‎Es Gs
‎h \ —‏ _ ‎YY, VT YY Y 17‏ 1 لبت ‎AY,0)‏ 8 كك ‎YY,TA‏ ‎C‏ (ل/نانو جم * و ‎ve q0‏ ‎q (v0 Yoo) ve £499 q (‏ اداه ‎(v0 lo q (vs ١‏ ‎yt, ¢ CE +1 ٠”, 1 6*5 A‏ ‎ve Y 00 ve \y A q‏ ا يوجد ,و ‎١‏ (لا 1 لا يوجد ‎VT‏ (لا يوجد) لا يوجد 497 0.7 (لا يوجد) ‎(sf‏ ‏تم تلخيص ضبط متغيرات الحركة الدوائية المعدّلة بالقيمة الأولية لجميع مجموعات العلاج ‎treatment groups‏ فى الجدول أدناه. ٠؟‏ ميكرو جم بعد الجراحة ‎٠‏ ميكرو جم بعد الجراحة ؛؟ ميكرو جم في الوريد ‎iv‏ ‎(SD) 0 iA) " "‏ <9/متوسط ‎N‏ ‏(1<1)متوسط ‎(SD) n‏ | (110)متوسط ‎(SD) Nn‏ لنطاق المتوسط النطاق المتوسط لنطاق المتوسط ‎£Y-+ AUG‏ يوم (نانو جم * ‎vraag 4 (ef‏ ل 4 يف٠‏ ‎I‏ 5 0 ‎TE 1]‏
ا اه 0 0 لاصف -الأخير (نائولة ‎١757,‏ 2/7 14 يف٠‏
TT
0 I 5 0 I 5 0 I ‏اماو عم‎ 4 1714 YEA] ‏0لاهصفر-إلى ما لا نهايةا‎ ا ‎I‏ 0 5 ‎I‏ 0 5 ‎I‏ 0 5 5 ‎I‏ 0 5 ‎I‏ 0 5 5 ‎I‏ 0 5 ‎I‏ 0 5 5 ‎I‏ 0 5 ‎I‏ 5 5 ‎I‏ 9 5 nie
RAN I I I Ii I
RE
I NS ‏ل‎ ‎I I I i
I BS I
I Hs I Iai)
I I I Sh
I I Is
I IN I I
I I i I I
SI
I HG ‏ا‎ ‎IG ‏الاج‎ في الدراسة ب؛ تلقى ‎٠١‏ خاضع أصحاء لهم قيمة أولية لمتوسط © 7-هيدروكسي فيتامين د في الدم يبلغ حوالي ‎YE‏ نانوجرام/ مل (نطاق ‎١١‏ نانوجرام/ مل إلى £2 نانوجرام/ مل) جرعة منفردة عن طريق الفم لكبسولة ذات إطلاق ثابت متحكم فيه تشتمل على 900 ميكروجرام من ‎TYO‏ هيدروكسي فيتامين 003 7700090 بالوزن بارافين صلبء ‎77٠0000‏ بالوزن هيدروكسيل بروبيل © ميثيل سيليلوز ¢ 777,55 بالوزن مونو ستيارات جليسيرول» 745,758 بالوزن ‎GELUCIRE‏ 54 7,77 2 بالوزن إيثانول ‎(Sle‏ 275,77 بالوزن زيت معدني» و 70.07 بالوزن oo
اج أ —
هيدروكسي تولين معالج بالبيوتيل (مثال الصيغة ‎(F‏ أو جرعة منفردة تؤخذ في الوريد من 448
ميكروجرام © 7-هيدروكسي فيتامين ‎D3‏ في محلول إيثانول ‎.ethanol solution‏
تم إظهار زيادة تدريجية في مستويات 75-هيدروكسي فيتامين 3لا عن طريق إعطاء ‎Tmax‏
لفترات طويلة بعد إعطاء الصيغة المستقرة عن طريق الفم مقارنة بالصيغة المأخوذة في الوريد.
© أظهرت سمة الحركة ‎Agi)‏ بعد إعطاء الصيغة المستقرة عن طريق الفم زيادة تدريجية في
تركيزات ‎Yo‏ -هيدروكسي فيتامين ‎D3‏ مع متوسط ‎dele YA J Tmax‏ في الوقت الذي ثم فيه
الوريد زيادة سريعة في تركيزات © 7-هيدروكسي فيتامين 03 في جميع خاضعون. تم إبراز تجنب
الزيادة السريعة في مستويات 75-هيدروكسي فيتامين 03 بالفروق الملحوظة في ‎Cmax‏ ‎٠‏ الملحوظة بين مجموعات العلاج. بلغ ‎Cmax‏ بعد الجرعة المأخوذة عن طريق الفم ‎0A‏ نانوجرام/
‎Je‏ مقارنة ‎Cmaxy‏ التي بلغت ‎١57‏ نانوجرام/ مل بعد الصيغة المأخوذة في الوريد.
‏كان التعرض إلى 7©5-هيدروكسي فيتامين ‎D3‏ بعد إعطاء الكبسولة المتحكم في إطلاقها أقل
‏تقريبًا بضعفين ‎die‏ بعد إعطاء الجرعة عبر الوريد على الرغم من كون الجرعة المأخوذة عن طريق
‏الفم أعلى بضعفين تقريبًا ؛ مما نتج عنه توافر حيوي بحوالي 7 بدت 2م الخلوص ‎(CL) clearance ١‏ وحجم الانتشار ‎(Vd)‏ متشابهة بين علاج مجموعات. كانت قيم 1/2]
‏والخلوص ثابتة مع الإزالة على الوقت الطويل ل 5 7-هيدروكسي فيتامين 03. بالإضافة إلى ذلك؛
‏اقترحت ‎Vd af‏ بقاء ©70-هيدروكسي فيتامين 03 في الدورة الدموية؛ واحتمالية ارتباطها بدرجة
‏كبيرة ب دي بي بي ‎.DBP‏ ثم تلخيص متغيرات الحركة الدوائية لجميع مجموعات العلاج في
‏الجدول أدناه.
‏لمتغير كبسولات 4006 ميكرو ‎HEA as‏ ميكرو جم
‎(Y +=N) CTAP101 () +=N) CTAP101 $b) t— ‏0لامصفر‎ ‎(VY+1,4Y) 4 (V+o£,:Y) 8 ‏جم * س/مل)‎
-١؟-‏ ‎lL‏ ‏لحد الأدنى الحدا 4ر05 ت ‎YOYAY,00 (AYE, Y FOAMS,‏ لأقصى ‎AUC‏ -الأخير (نانو جم * س/مل) لمتوسط ‎Yvag¢o, (SD)‏ )° 1ر984) 57 7ه ‎(YVYTA,TE)‏ ‏وا 0171 ‎aad‏ الأدنى»؛ الحداً47 ,4 ‎YYAATO, FA (YYAVA,) YAEVAT, FY V0‏ لأقصى ‎Cmax‏ (نانو جم/مل) لمتوسط ‎(SD)‏ بح اود ل 5741 4 ‎(Y ATTY 0) ١‏ 0 ‎aad‏ الأدنى» الحدا 64ت 87ر١ ‎VYo,4¢‏ ل لأقصى oo
ل
‎tmax‏ (س) لمتوسط (50)
‎(YY, 6000) ٠٠‏ تن (نلكا) ع >
‏مرا ا ‎(a) aad‏ الحداه 64,0 116,060 00 ‎cv‏ مرا التكتن ال ‎tf‏ (س) لمتوسط (50)
‏كرك ‎(VY££,£A)‏ تبت ‎(£Y0,AY)‏ ‏لوسيط ‏0 ‏لحد الأدنى»؛ ‎coo, YYaall‏ 197,197 ا افد ‎TA‏ الف ال ال يب (س- 0(
‎oo
A=
I 7# ‏لخلوص (ل/س)‎ ‏لوسيط‎ ‎dT ‏مكف‎ cae TY ‏حكن‎ cn Al aa) aad
IS = (J) Vd ‏لوسيط‎ ‎BEE ‏درت لألارة‎ ٠١94 Va aad ‏لحد الأدنى»‎
I ‏كد لتكت‎
R
1 1 ne A ٠ر١‎ 4 195 cL Yolaal ‏لحد الأدنى»‎ ‏كد لتكت ال‎ ‏ا‎
-١4- ‏*ح‎ ‏لوسيط‎ ‎0 ‏لا يوجد‎ ال١‎ Yaad ‏لحد الأدتنى»‎ ‏اللا ا‎ ‏متوسط التوافر الحيوي للخاضعين المنفردين‎ ‏الاختصارات: لا يوجد؛ ولا ينطبق‎ ‏المعدّلة بالقيمة‎ pharmacokinetic parameters ‏تم تلخيص ضبط متغيرات الحركة الدوائية‎ ‏الأولية لجميع مجموعات العلاج في الجدول أدناه.‎ ‏ميكرو جم من‎ EA ‏ميكرو . جماحقن‎ dv ‏لمتغير كبسولات‎ ٠١-1 )٠١حاال(‎ 1 oo
-١١- 8
F * ‏أظهرت الدراسة أن صيغة الإطلاق المستقر المتحكم فيه عذِّلت نسبة امتصاص *©"-هيدروكسي‎ —Yo ‏مما نتج عنه زيادة تدريجية في مستويات‎ «25-hydroxyvitamin D3 ‏فيتامين 3لا‎ ‏هيدروكسي فيتامين 003 في الدم مع الحفاظ على خواص الانتشار والزوال. أظهرت الصيغة‎ ‏ا‎
—vy— ‏والتوافر الحيوي؛ مقارنة‎ (AUC (Tmax ‏الزيادة في‎ Jie ‏المستقرة متغيرات حركة دوائية محسّنة؛‎
AL ‏بنفس الجرعة من الصيغة غير المستقرة في‎ ~Yo eGFR) ‏الخاضعون من المرحلة ؟ مرض التهاب الكلى المزمن‎ YA ‏في الدراسة ©؛ تلقى‎ ‏ونقص فيتامين د (قيمة‎ (IPTH ‏بيكو جم/ مل من بلازما‎ ٠٠>( SHPT (Ya), YY [ode ٠ 74 ‏نانوجرام/ مل إلى‎ ٠١ ‏أولية ل إجمالي *©7-هيدروكسي فيتامين د في الدم بمقدار يتراوح من‎ © ‏جرعات عن طريق الفم من صيغ إطلاق المستقر المتحكم فيه تشتمل على‎ Len (Jo ‏نانوجرام/‎ ‎AY + ve 03 ‏ميكروجرام من 75-هيدروكسي فيتامين‎ 9٠0 ‏ميكروجرام؛ أو‎ Tr ‏ميكروجرام»‎ ٠ ‏بالوزن بارافين صلب»؛ 790000 بالوزن هيدروكسيل بروبيل ميثيل سيليلوز ؛ 777,56 بالوزن مونو‎ ‏بالوزن إيثانول مائي؛‎ 7 7,77 ٠/44 GELUCIRE ‏ستيارات جليسيرول» 74,75 بالوزن‎ ‏بالوزن زيت معدني؛ و 70.07 بالوزن هيدروكسي تولين معالج بالبيوتيل (مثال الصيغ‎ 278,750 ٠ ‏أسابيع.‎ ١ ‏أو علاج إرضائي لمدة‎ (Y ‏ه من المثال‎ az serum 25- ‏في الدم‎ D3 ‏كانت تركيزات متوسط خلط المعايرة ل75-هيدروكسي فيتامين‎ ‏نانوجرام/‎ Yo ‏إلى‎ ١١ ‏متشابهة لمجموعات العلاج وتراوحت من حوالي‎ hydroxyvitamin D3
D3 ‏مستويات متوسط © 7 -هيدروكسي فيتامين‎ (D3 ‏مل. بعد العلاج ب 75-هيدروكسي فيتامين‎
D3 ‏زادت تدريجيًا وبطريقة متناسبة مع الجرعة بعد تكرار إعطاء 75 -هيدروكسي فيتامين‎ pall ‏في‎ 00 ‏المعدّلة بالقيمة‎ Cmax ‏وبدأت الحالة تميل إلى الاستقرار عند + أسابيع (الشكل ؛). قيم‎ Gag
Vo ‏و81 تانوجرام/ مل للمجموعات التي تم إعطائها‎ 60 YA ‏الأولية للمتوسط تراوحت بين حوالي‎ ‏على التوالي.‎ (D3 ‏ميكروجرام و60 ميكروجرام من 75-هيدروكسي فيتامين‎ ١ aha Sie - + ‏التي تم تقييمها كخلفية ل عنام‎ (D3 ‏تناسب متوسط مدد التعرض إلى © 7-هيدروكسي فيتامين‎ ‏جرعة؛ انخفضت ببطء‎ AT ‏مع الجرعات في جرعات المعطاة للمجموعات. بعد‎ Wied ‏أسابيع‎ ١ ٠٠ ‏مستويات متوسط © 7-هيدروكسي فيتامين 103 في الدم ؛ لكن نهاية الدراسة ظلت أعلى من القيمة‎ ‏يوم. تم‎ 5٠0 ‏الأولية لجميع المجموعات. تم تحديد متوسط 1/2 بحيث يتراوح تقريبًا بين © إلى‎ 25- D3 ‏تلخيص متغيرات الحركة الدوائية المعدّلة بالقيمة الأولية ل ©7-هيدروكسي فيتامين‎ ‏في الجدول أدناه.‎ hydroxyvitamin D3 ‏ا‎
الل القيمة الأولية د ا ‎Cmax‏ (نانوجرام/ ‎HEE‏ ‎1-.AUC‏ أسابيع ‎HEE‏ ‏المتوسط (50) £04 ال لد ‎١١‏ الف ل ات الأدنى؛ الأقصى حارف مرا ‎VAY,Y‏ مار لا الا لا ا
ض 2 . | ض = المتوسط ‎(SD)‏ لتاقت | ‎(AT) YE‏ الئل الأدنى؛ الأقصى كات ارام ا ريا كانت تركيزات متوسط القيمة ‎gh), Yo ll LY)‏ هيدروكسي فيتامين د في الدم ‎serum‏ ‎1,25-dihydroxyvitamin D‏ متشابهة لجمع مجموعات العلاج وزادت تدريجيًا؛ مثل التأثير على تركيزات ‎7٠5‏ -هيدروكسي فيتامين ‎D3‏ في الدم. كان متوسط ‎SD‏ + لقيم ‎Cmax‏ التي تم تعديلها بالقيمة الأولية أعلى في مجموعات 60 ميكروجرام و90 ميكروجرام ‎TYE + VA)‏ 0 و8,9١‏ + ‎١5,30‏ نانوجرام/ ‎ode‏ على التوالي) مقارنة بالعلاج الإرضائي ‎Tos‏ ميكروجرام مجموعات (5,7 + 1,75 ‎TES‏ + 1,13 تانوجرام/ مل؛ على التوالي). تناسب متوسط مدد التعرض إلى 75,١-داي‏ هيدروكسي فيتامين د؛ التي تم تقييمها بحسب ‎T= AUC‏ أسابيع ‎Wins‏ ‏بالقيمة الأولية. مع الجرعات مع مجموعات إعطاء جرعات 75-هيدروكسي فيتامين 03. تم تلخيص متغيرات الحركة الدوائية المعدّلة بالقيمة الأولية ل ‎gla), Yo‏ هيدروكسي فيتامين د في ‎Yo‏ الجدول أدناه.
العلاج
الإرضائي ‎٠‏ ميكروجرام ‎٠١|‏ ميكروجرام | 0 ميكروجرام
١ ‏لاح‎ ١ ‏لاح‎ yY=N vv¥=N ‏القيمة الأولية (بيكو‎ (Jo ‏جم/‎
اج 7 — (VY) YT] (VY) ‏أذ‎ (Y,eT) ‏“خا‎ YA (SD) ‏المتوسط‎ (V+) [> Su) Cmax (Je
VA (LYE) AE] (VI) LE ‏تل (الارة)‎ (SD) ‏المتوسط‎ (V€,¥4) ا ثاناخم. - أسابيع (جم. د/ مل) المتوسط ‎A 4 ٠٠1 ١8 (SD)‏ (Ya+,A)) (YAA,AY) (YAS, YA) (VYY,4Y) ‏الأدنى؛ الأقصى ارات رم حلاف حارف‎ ١١768 1,1 ‏ال‎ 1١
Yo,0 Y,¢ VLA 3 (SD) ‏المتوسط‎ (YY,AA) (V),0Y) (V1.9) (0,00)
yr ‏زادت صيغ الإطلاق المستقر المتحكم فيه من 75-هيدروكسي فيتامين 103 مستويات إجمالي‎ ‏نانوجرام/ مل في عدد أكبر من الخاضعين بشكل‎ Ye ‏فيتامين د في الدم إلى‎ يسكورديه-*٠‎ ‏ملحوظ في جميع مجموعات المقارنة النشطة المعالجة بالعلاج الإرضائي. على نحو مشابه؛‎ ‏خفضت الصيغ المستقرة بشكل ملحوظ متوسط بلازما 10711 عن القيمة الأولية في جميع جرعات‎ ‏مجموعات مقارنة بالعلاج الإرضائي.‎ © ‏في صيغة إطلاق مستقرة متحكم فيها زاد متوسط‎ D3 ‏الإعطاء اليومي ل 75-هيدروكسي فيتامين‎ ‏إجمالي ©7-هيدروكسي فيتامين د في الدم بالتناسب مع الجرعات المعطاة. أقل جرعات معطاة‎ ‏في الدم‎ 25-hydroxyvitamin D ‏ميكروجرام) زادت إجمالي © 7-هيدروكسي فيتامين د‎ To) ‏نانوجرام/ مل عن القيمة الأولية للعلاج المسبق‎ (SE) VY + 158,1 ‏عند انتهاء العلاج ب‎ ‏كما زادت الجرعات الأعلى )40 ميكروجرام) إجمالي © 7-هيدروكسي‎ (de ‏نانوجرام/‎ V,AZYY,Y) ٠ ‏تانوجرام/ مل. على العكس؛‎ ٠,7+71,8 ‏نانوجرام/ مل عن‎ 1,1+71,١ ‏فيتامين د في الدم بمقدار‎ ‏تانوجرام/ مل في مجموعات العلاج‎ L,Y + ٠,7 ‏تمت ملاحظة انخفاض عند انتهاء العلاج ب‎ ‏الإرضائي المدمجة. الفروق بين مجموعات العلاج ومجموعات العلاج الإرضائي كانت ملحوظة‎ —Y0 ‏بالنسبة لمستويات الجرعات الثلاثة التي تمت دراستها جميعًا (م0601<0٠). مستوى متوسط‎ ‏ميكروجرام عند انتهاء العلاج بلغ‎ Too ‏هيدروكسي فيتامين د في الدم في مجموعة الجرعة‎ ١ ١ ‏(أعلى قليلاً من >//000-مستوى الحد الأدنى الكافي من‎ cde ‏تانوجرام/‎ 7 ‏ميكروجرام كان الحد الأدنى الفعّالة للجرعة.‎ Vo ‏نانوجرام/ مل)؛ مما يشير إلى أن‎ ‏-هيدروكسي فيتامين د في الدم‎ 75 laa) ‏نسبة الخاضعين المعالجين والذين بلغت مستويات‎ ‏في مجموعات‎ ٠١١١و‎ ٠١١١ 6 97,7 ‏>+؟ نانوجرام/ مل عند انتهاء العلاج كانت‎ ‏ميكروجرام و90 ميكروجرام مقارنة ب 760 في مجموعة العلاج‎ Tr chase Yoo ‏جرعات‎ Yo ‏الإرضائي. كانت جميع هذه الفروق في معدلات رد الفعل بين العلاج النشط والعلاج الإرضائي‎ ‏ملحوظة (م<0.001).‎ ‏ا‎
للا انخفض متوسط بلازما 10111 عند انتهاء العلاج بالتناسب مع الجرعات المعطاة من ‎—Yo‏ ‏هيدروكسي فيتامين 103. خفضت أقل الجرعات المعطاة ‎To)‏ ميكروجرام) ‎iPTH‏ بمقدار ‎7٠,7‏ + ‎(SE) 54‏ 7 عن القيمة الأولية للعلاج ‎(Gud)‏ وخفضت الجرعات الأعلى )40 ميكروجرام) ‎iPTH‏ بمقدار 75,9 + ‎L,Y‏ تمت ملاحظة زيادة بمقدار ‎١١7,7‏ + 77/,8 عند انتهاء العلاج في © مجموعات العلاج الإرضائي المدمجة. الفروق بين المجموعات التي تتلقى © 7 -هيدروكسي فيتامين ‎D3‏ والعلاج الإرضائي كانت ملحوظة بالنسبة لمستويات الجرعات الثلاثة التي تمت دراستها جميعًا ‎0>p)‏ 4,00( وتشابهت على نحو مرغوب فيه مع الفروق التي تمت ملاحظتها مع العلاج لفترة أطول في دراسات العلاج الإرضائي- المقارن باستخدام علاجات بها ‎anal‏ وأكثر قوة بديلة لهرمون فيتامين د ‎vitamin D hormone‏ التي تؤخذ عن طريق الفم (على سبيل ‎JB‏ ‎٠‏ دوكسيركالسيفيرول ‎«doxercalciferol‏ باريكاسيتول ‎08110810110١‏ وكالسيترايول ‎.(calcitriol‏ ‏نسب الخاضعين الذي يتلقون 7©5-هيدروكسي فيتامين 003 الذين تم تأكيد حدوث درجات انخفاض فيهم (أي؛ قياسين تتابعيين) في 10111 بحوالي ‎77٠8‏ أو 770 على الأقل من القيمة الأولية للعلاج المسبق عند ‎EOT‏ زادت باستخدام الجرعات حتى ‎Tr‏ ميكروجرام. تمت ملاحظة معدلات ردود فعل شبيه في مجموعتين العلاج ب 0 و90 ميكروجرام؛ مما يشير إلى عدم ‎Vo‏ ملاحظة وجود فائدة أكثر في خفض ‎PTH‏ في هذه الدراسة بالنسبة لجرعة 90 ميكروجرام. معدلات ردود الفعل للانخفاض المؤكد بنسبة 7780 في ‎IPTH‏ بلغت 78,5 1ر9 و 5ر191 لمجموعات العلاج بالجرعات ‎٠١ calms Sie ٠١‏ ميكروجرام و90 ميكروجرام على التوالي مقارنة ب 749,7 في مجموعة العلاج الإرضائي المدمجة. الفروق في معدلات ردود الفعل الملحوظة لانخفاض بنسبة 770 تمت ملاحظتها فقط بالنسبة لمجموعات العلاج بالجرعات 60 ميكروجرام ‎Yo‏ و4 ميكروجرام ‎00>p)‏ 1,0( وبالنسبة للانخفاض بنسبة 7760 تمت ملاحظته في مجموعات العلاج بالجرعات الثلاثة جميعًا (م05<0,٠).‏ دعمت البيانات استنتاج أن استخدام ‎To‏ ميكروجرام في اليوم من 7©5-هيدروكسي فيتامين 103 في صيغة إطلاق مستقرة متحكم فيها هو الحد الأدنى للجرعة ‎AEE)‏ ‏لم يكون للصيغ المستقرة من 75-هيدروكسي فيتامين 003 أي تأثير إكلينيكي ملحوظ على ‎Yo‏ كالسيوم المصل المعدّل بالألبومين 8/00/0019 المعدّل؛ الفسفور في الدم وإفراز الكالسيوم في اليوريا ا
—VA- ‏لم توجد أي آثار عكسية على الكالسيوم في الدم أو الفسفور في الدم أو‎ urinary calcium ‏الكالسيوم في اليوريا أثناء فترة العلاج ل 7-أسابيع.‎ ‏أظهرت تحليلات الحركة الدوائية أن الصيغ المستقرةٍ ل © 7-هيدروكسي فيتامين 03ازلات تعرض‎ ‏و*6008) بطريقة متناسبة مع الجرعات في‎ AUC) ‏أسابيع‎ ١ ‏-هيدروكسي فيتامين 03 لأكثر‎ Yo ‏مجموعات الجرعات الثلاثة دون فرق في 11/2. بعد 6 أسابيع من الإعطاء؛ مجموعات العلاج‎ © ‏الثلاثة لم تصل إلى الحالة المستقرة بالشكل الكامل. ومع ذلك أظهر وضع نماذج للحالة المستقرة‎ ‏أسابيع في جميع مجموعات الجرعات.‎ 9-١ ‏أنه تم الوصول للحالة المستقرة عند‎ -؟0٠* ‏أظهرت بينات هذه الدراسة بشكل واضح أن صيغ الإطلاق المستقر المتحكم فيه من‎ ‏هيدروكسي فيتامين 103 كانت فعّالة في رفع إجمالي 7©5-هيدروكسي فيتامين د في الدم إلى‎ ‏نانوجرام/ مل وخفض بلازما 10711. أظهرت الدراسة أيضًا أن‎ Vo ‏مستوى الحد الأدنى الكافي من‎ ٠ ‏الصيغ المستقرة من 75-هيدروكسي فيتامين 03 لم يكن لها تأثير إكلينيكي ذو معنى على‎ ‏الكالسيوم أو الفسفور في الدم عند دراسة الجرعات.‎
Calcifediol ‏سمات الحركة الدوائية والديناميكا الدوائية للإطلاق المعدّل بكالسيفيديول‎ :4 JE ‏في مرض التهاب الكلى المزمن خاضعين يعانون من فرط إفراز الغدة الدرقية الثانوي ونقص‎ ‏فيتامين د‎ Vo ‏تم إجراء الدراسة متعددة المراكزء العشوائية؛ مزدوجة التعمية؛ العلاج الإرضائي -المتحكم فيه؛‎ —Yo ‏الجرعات المتكررة؛ الآمنة؛ الكفاءة و>ا0/0©_لكبسولات الإطلاق المستقر المستمر‎ ‏في 7 فئة من الخاضعين. تم تعيين خاضعين‎ )03705 (Jana) D3 ‏هيدروكسي فيتامين‎ ‏إلى 4+5 سنة في المرحلة ؟ مرض التهاب الكلى المزمن‎ ١8 ‏ذكور وإناث يتراوح عمرهم من‎ ٠١> ‏مل/د/ ,١م 7)؛ نقص فيتامين د (© 7-هيدروكسي فيتامين د في الدم‎ ٠-٠١ ‏ب‎ GFR) ٠٠ ‏ولا يحتاجون لتحليل دم‎ (Je fan Su Vo<iPTH Lp) SHPT (Je ‏و<9؟ نانوجرام/‎ ‏لهذه الدراسة. تم تقسيم الخاضعين المهيئين في الفئة الأولى إلى ؟ مجموعات علاج‎ cally
Te ‏؟ مجموعة تلقت الكبسولات بجرعات يومية عن طريق الفم بمقدار‎ :١ :١ :١ ‏عشوائية بنسبة‎ ‏ميكروجرام؛ على التوالي؛ و١ مجموعة تلقت كبسولة مماثلة من العلاج الإرضائي. تم تقسيم‎ ٠ ‏أو‎ ‏ا‎
‎q —_‏ 7 _ الخاضعين في فئة ‎Y‏ عشوائيًا ‎Y‏ مجموعات علاج بنسبة ‎ic gana ١ :١٠ oe)‏ تلقت كبسولات ‎7١٠‏ ‏ميكروجرام ‎Ges‏ والعلاج الإرضائي الآخر المتلقي. الخاضعين في كل فئة أكملوا 1 أسابيع من العلاج ودخلوا فترة متابعة ل 6 أسابيع؛ تم أثنائها تجميع عينات الدوائية الحركية ‎PDs‏ اسبوعيًا. الكالسيوم في الدم ‎(Ca) Serum calcium‏ الفسفور ‎((P) phosphorus‏ 5 037 تمت مراقبة © إجمالي ‎gl), Yo‏ هيدروكسي فيتامين د ‎(DV,Y0)‏ وبلازما 10711 ‎Ue sad‏ أثناء فتزةٍ العلاج ل + أسابيع 55385 المتابعة ل 6 أسابيع. فحصت نماذج ‎ANCOVA‏ ارتباط تعرض 0375 مع تغير القيمة الأولية ل 091,725 و0711. كانت المتغيرات المتضمنة عبارة عن قيمة أولية ‎«GFR‏ وزن الجسم والطول؛ النوع؛ العمرء العرق؛ ‎Ala‏ السكريء والقيمة الأولية لتركيز 01,75 أو ‎APTH‏ ‏الشكل ؛ ‎(ha‏ المتوسط الناتج لتركيزات الكالسيفيديول ‎Ahad calcifediol‏ على أساس القيمة ‎٠‏ الأولية بمجموعة العلاج (مجموعة الدوائية الحركية). مستويات متوسط الكالسيفيديول في الدم زادت تدريجيًا وبطريقة تتناسب مع الجرعات وبدأت تقترب من الحالة المستقرة عند ‎١‏ أسابيع. بعد + أسابيع من المتابعة؛ انخفضت المستويات ولكن ظلت ‎Jef‏ من القيمة الأولية في جميع مجموعات المعالجة النشطة. الجدول التالي يبيِّن الملخص الناتج متغيرات الدوائية الحركية التي يتم تعديلها على أساس القيمة ‎١‏ الأولية لتركيزات الكالسيفيديول بواسطة مجموعة العلاج (مجموعة الدوائية الحركية). ٠ميكرو‏ جرام | ١٠ميكرو ‎٠١ | aha‏ *ميكرو جرام | العلاج الأرضائى | سمات ‎Ya=¢ VY=¢ Vi=g Vi=¢‏ خط ‎Sb) sell‏ جرام/مل) ار 1(//ارة) | ‎lassie (AY) | (17 VAY‏ (الاتحراف ‎(A719)‏ ( ريا المعياري) ا ‎oo‏
- ‏حي‎ ‎all ‏الأدنى,‎ asl] ‏,,ء؛‎ Yue | ‏.مره‎ | FY, E000,AY | ‏االامتتخرا‎ ‏الأعلى‎ ‏الممكا(لت3)‎ | AYV)YY, Vo ‏ارتل‎ YT,90)A0, 14 ( (VA, QV ( s)Cmax ١)لم/مارج‎ ‏(الاتحراف‎ lassie ‏د‎ YANY ‏لاني‎ 71 ‏المعياري)‎ ‏ألحد‎ al a NY, AY EY,YA) LV | ‏اتات ركام‎ | ١ر4‎ ‏الأعلى‎ - 2 ١ ¢ ‏المنطقة أسفل المنحنى‎ ‏أسابيع(نانو‎ ٠٠ ‏جرام *يوم/مل)‎ ‏لدايتختل 4 ),) أمتوسط (الاتحراف‎ )VEVY,A ‏مث‎ ‏خخ 7( 94( المعياري)‎ ‏ا‎ ١ ‏الأدنى, ألحد‎ aa VEIT | ‏لك | لتكا‎ 0 ACTA ‏لات‎ ‏الأعلى‎ 171.75 vay ovo y1, v4 ‏(الانحراف‎ dae] ThVA)TE AY oY) NT | (2,0 1)8Y,0.
_ A \ —_ ّ | ‏ف‎ ‏الحد الأدنى, الحد‎ AY, veg) , ve A, ٠ 4 1 ٠ 8,6 FARE ‏|ء‎ 6 (Yo, ٠٠ ‏الأعلى‎ . ‏(الاتحراف‎ lassie -)-( ‏اترخكلك له | لأترا لكيه‎ ‏المعياري)‎ "7 ( ( (VY, 9A 777 لصنل )£9,700 الحد ‎all, al‏ ‎Io)‏ ء الأعلى
EOS ‏ل‎ Gi, ‏البيانات‎ الاختصارات: ‎tMin‏ الحد الأدنى؛ ‎:Max‏ الحد الأقصى الشكل © ‎iy‏ المتوسط الناتج لمستويات 75,١-داي‏ هيدروكسي فيتامين د في الدم التي يتم تعديلها على أساس القيمة الأولية أثناء العلاج ‎sad‏ 76-أسابيع (مجموعة الدوائية الحركية). زاد © متوسط إجمالي مستويات ‎gh), Yo‏ هيدروكسي فيتامين د ‎1,25-dihydroxyvitamin D‏ في الدم المعدّل على أساس القيمة الأولية مع الوقت في الخاضعين الذين أعطوا الكبسولات النشطة؛ مقارنة بأولئك الخاضعين الذين أعطوا العلاج الإرضائي. الجدول التالي ‎hy‏ ملخص المتغيرات الناتجة عن تكرار جرعات الدوائية الحركية المعدّل على أساس القيمة الأولية ل 75,١-داي‏ هيدروكسي فيتامين د في الدم بواسطة مجموعة العلاج ‎٠‏ (مجموعة الدوائية الحركية). ا
— A \ —
‎٠‏ ميكرو جرام ‎٠‏ ميكرو جرام ٠ميكرو‏ جرام العلاج الأرضائى | سمات
‎Y i=¢ ١ Y=¢ ١ 1=¢ ١ ‏ع‎
‏الال اا) اتح ال(تدية) ‏ | ‎La | (VY,oNYY NE (VAYDIAEY‏ القاعدة (نانو جرام/مل)
‏7 ال ‎١7‏ ا متوسط (الانحراف المعياري) الحد الأدنى, الحد الأعلى
‎me ْ ْ | | | | ١ ١‏ انام ةا
‏0*6 (نانو جرام/مل)١‏
‎)١,13(77,1‏ اإخصتا(ارة) ‏ | صتخا ت٠٠)‏ الانثل(حة,) ‏ امتوسط (الانحراف المعياري)
‏بف ‎all] FE NYY ov YATVY, 08 | Y4,900) ,FY— | £A¥‏ الأدنى, الحد الأعلى
‏ض ض ) > ‎oo‏
‎AY —‏ — المنحنى 0 أسابيع(نا نو جرام *يوم/مل) يتك ‎)Yoy,v. )VAAAT‏ — متوسط 1 77ر8 لاي مكل (الانحراف ‎(Y 17,8‏ المعياري) ْ | | | ا ا ٠ر١١‏ | — - ‎all] eva q00vYT,‏ الأدنى, 2 4 راكفة اإرتلنت ‎Yo| YYd0,6‏ الحد الأعلى ‎YA 1‏ ‎(VF) YT‏ | ثارت (اخ١٠)‏ الات (17ر4) |5 ‎)١,47(7‏ | متوسط (الانحراف المعياري) مل 2 ¢ ‎ve oA, ٠‏ ب ‎vad yr ¢y, vag) Ten‏ 2 ¢ الحد الأدنى, الحد الأعلى البيانات ‎Ga,‏ ل ‎EOS‏ ‏الاختصارات: 10/ا: الحد الأدنى؛ 18<7/ا: الحد الأقصى الشكل 1 يبيّن نسبة المتوسط الناتج عن القيمة الأولية في مستويات بلازما 10711 أثناء العلاج في 7-أسابيع (مجموعة الدوائية الحركية). خفضت الكبسولات النشطة بشكل ملحوظ متوسط بلازما
OF) ‏في جميع مجموعات الجرعات‎ AYA 777 ‏؛‎ 77١1 ‏عن قيمة أولية بنسبة‎ iPTH plasma ‏العلاج الإرضائي‎ ic gana ‏في‎ VARY ‏على التوالي) مقارنة بالزيادة بنسبة‎ cabs See 9. ‏و‎ Te ‏المدمجة.‎ ‏ملخص المتغيرات الناتجة عن تكرار جرعات الدوائية الحركية المعدّل على‎ cin ‏الجدول التالي‎ ‏بواسطة مجموعة العلاج (مجموعة الدوائية الحركية).‎ IPTH ‏أساس القيمة الأولية للبلازما‎ oo ‏اسمات‎ Sai ‏العلاج‎ | aha St ‏جرام‎ وركيم٠١‎ | aha وركيم٠‎
Ya=¢ VY=¢ Vi=g ١ ‏ع‎ ‏خط القاعدة‎ 5) ١)لم/مارج‎ ‏متوسط‎ TV, EV) 1 07,571 21, (Yo,A)) YA, ET oA) 00, ,AA ‏(الانحراف‎ ( ( ( ‏المعياري)‎ ‎ ‏الحد الأدنى,‎ ١ ١77,112 | YoY, AV, AY, WY YIAV,AOAY,YY | 1,77 ‏الحد الأعلى‎ . ‏(جزء‎ 7 ‏من‎ ‏الجرام/مل)‎ ‏دا د — متوسط‎ (71 ,OV)1Y, 4- ‏م‎ ‏(الانحراف‎
اج - ~ - — - الحد الأدنى, ‎EY, YVOYAA NY.‏ الاك » نتف ‎١‏ ل انا ‎oF | YOAV‏ ات - ‎١‏ الحد الأعلى أ + ‎aal‏ ‏أسفل ‏المنحنى ‎7١ LER‏ أسابيع( جزء من الجرام *يوم/مل) - - - 7 متوسط 56551 1) 77 1) لا تخ 591/8,1 0( (الاتحراف ‎١8 (77777 (AY 7145‏ 0( المعياري) ~ - — - الحد الأدنى, اخكى دلأرمااه | مغتتكت مداخل | ‎oYAY‏ ام ‎١‏ ل ‎Wl ev, oY‏ الأعلى ‎٠ 7 ٠‏ ع _ ‎yr Y , ٠‏ 9 ‎t min (d)‏ امنا نض 0( فار ‎(AOT)VY, + A (0 FARIA‏ 2 717 0( متوسط (الاتحراف المعياري)
— أ ‎A‏ — ‎vv iA en‏ ,£4 0 ل ‎EY,‏ 8 68 + الحد الأدنى, الحد الأعلى البيانات ‎Ga,‏ ل ‎EOS‏ ‏الاختصارات: 10/ا: الحد الأدنى؛ 18<7/ا: الحد الأقصى ‎olin A YOKE‏ نسبة التغير عن القيمة الأولية عند 501 للبلازما 111 #ابالنسبة لكالسيفيديول المعدّل على أساس القيمة الأولية وتعرض ‎gla), Yo‏ هيدروكسي فيتامين د ه (نانا.-1 أسبوع) في المجموعة الدوائية الحركية . زادت نسبة الانخفاضات في بلازما ‎PTH‏ ‏عن القيمة الأولية ل 01زادت في صورة الكالسيفيديول في الدم وإجمالي ‎٠7#‏ داي هيدروكسي فيتامين د مدد التعرض أثناء العلاج (التي تم التعبير عنها في صورة 6ل8/؛ -6 أسبوع المعدّل على أساس قيمة أولية) . عملث كبسولات الإطلاق المستقر المستمر ‎Yo J‏ -هيدروكسي فيتامين ‎D3‏ على معادلة مستويات ‎Dyo ٠٠١‏ في معظم الخاضعين ‎bale Jaa‏ قللت +11 في جميع مجموعات ‎Te ٠ ) Sle jal‏ و96 ميكروجرام). عملت كبسولات الإطلاق المستقر المستمر ل © 7-هيدروكسي فيتامين ‎D3‏ على زيادة ‎D3Ye‏ في الدم و 101,975 في الدم تدريجيًا مع زياد مددة التعرض بشكل مستقل عن الجرعات. ارتبط كل من 0375 واجمالي تعرض 109,79 بشكل ملحوظ وعكسيًا مع التغير عن القيمة الأولية للبلازما 10117. لوحظ تغير ‎eGFR‏ فقط في كلا النموذجين. تظهر هذه النتائج أن ‎Vo‏ كبسولات الإطلاق المستقر المستمر ل © 7-هيدروكسي فيتامين ‎D3‏ تعمل بشكل يمكن الاعتماد عليه على معادلة مستويات ‎Yo‏ لا إلى جانب زيادة مستويات ‎DY, Yo‏ في الدم وكبتها مستويات بلازما 10711 المرتفعة دون أي تأثيرات إكلينيكية ذات معنى على كالسيوم و فسفور في الدم عند
_ A 7 _
ضرورية؛ كما يمكن أن تتضح التعديلات الواقعة ضمن نطاق الاختراع الحالي للأشخاص ذوي
المهارة العادية في الفن.
خلال الوصف ‎Jad)‏ وعناصر الحماية التالية؛ ما لم يقتض السياق خلاف ذلك»؛ فإن يتم فهم أن كلمة "تضم" وصورها 'تشتمل" و'يشتمل" تعني ‎Baia‏ الاشتمال على عدد صحيح مصرّح به أو
خطوة أو مجموعة أعداد صحيحة أو خطوات دون استبعاد أي عدد صحيح آخر أو خطوة أو
. ‏أد صحيحة أو خطوات‎ xf ic gana
خلال الوصف؛ حيث يتم وصف التركيبات على أنها تتضمن مكونات أو موادء؛ يتم تصوّر أن
التركيبات تتكون أيضنًا أساسًا من؛ أو تتكون من؛ أي مزيج من المكونات أو المواد المذكورة؛ ما لم
‎٠‏ يتم وصف خلاف ذلك. ‎(Jill‏ حيث يتم وصف طرق على أنها تشمل خطوات معينة؛ يتم تصوّر إمكانية تكوّن الطرق أساساء أو تكونها منء أي توليفة من الخطوات المذكورة؛ ما لم يتم وصف خلاف ذلك. يمكن ممارسة الاختراع المكشوف عنه والمشروح بشكل مناسب هنا في غياب أي عنصر أو خطوة لم يتم الكشف عنها هنا تحديدًا. يمكن ممارسة الطريقة المكشوف عنها ‎cla‏ والخطوات الفردية منهاء يدويّا و/أو بمساعدة أجهزة
‎١‏ إلكترونية. على الرغم من وصف العمليات بالإشارة إلى نماذج ‎Aime‏ فإن الشخص ذو المهارة العادية في الفن سيقدّر بسرعة إمكانية استخدام طرق أخرى لتنفيذ الإجراءات المرتبطة بالطرق. على سبيل المثال؛ يمكن تغيير ترتيب عدة خطوات دون الخروج عن نطاق أو روح الطريقة؛ ما لم يتم وصف خلاف ذلك. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن دمج أو حذف أو تقسيم بعض الخطوات الفردية ‎sl‏ إلى مزيد من الخطوات الإضافية.
‎٠‏ ثم إدراج جميع براءات الاختراع والمنشورات والمراجع المذكورة هنا بالكامل للرجوع إليها. في حالة نشوب تزاع بين الكشف الحالي وبراءات الاختراع والمنشورات والمراجع المدرجة؛ يجب تغليب الكشف الحالي عليها. قائمة التتابع:
‎"٠ 1‏ ميكروجرام- ‎YO‏ درجة مثوية 07 /رطوبة نسبية ا
“A A=
"ب" ميدني
وج شهر
3" الوقت (ساعة)
او" ‎Te‏ ميكروجرام - ‎Yo‏ درجة مئوية 7 ١/رطوبة‏ نسبية و" متوسط النسبة المئوية للمادة المذاية(7)
م" ‎q.‏ ميكروجرام - ‎Yo‏ درجة مثوية ‎Tel‏ /رطوبة نسبية
‎"٠ 5‏ ميكروجرام- ‎YO‏ درجة مئوية 07 /رطوبة نسبية
‏"ل 100 ميكروجراء- 40 درجة مئوية 57لا/رطوية نسبية
‎de‏ ميكروجراء- ‎fr‏ درجة مئوية 157/رطوبة نسبية

Claims (1)

  1. -04- عناصر الحمابة ‎-١‏ صيغة مستقرة ذات إطلاق متحكم فيه ‎stabilized controlled release formulation‏ لمركب فيتامين د ‎vitamin D compound‏ تُعطى عن طريق الفم تشتمل على واحد أو كلا من 759- هيدروكسي فيتامين ‎25-hydroxyvitamin 12 Dy‏ 5 © ؟ -هيدروكسي فيتامين ‎25-hydroxyvitamin‏ ‎Ds Ds‏ تشتمل الصيغة على قالب ‎matrix‏ ذو ألفة دهنية يرتبط بشكل قابل للفك ويطلق على نحو © متحكم فيه مركب الفيتامين د ‎cviamin 0 compound‏ يشتمل القالب ‎matrix‏ على مشتق سيليلوز ‎ccellulose derivative‏ حيث عامل التثبيت السيليلوزي ‎s cellulosic stabilizing agent‏ هيدروكسيل ‎Jug yp‏ ميثيل سيليلوز ‎hydroxyl propyl methylcellulose‏ بحيث يكون موجود بكمية أكبر من 75 بالوزن وتصل إلى حوالي 778 بالوزن من الصيغة. ‎٠‏ 7- صيغة مستقرة ‎stabilized formulation‏ إطلاق متحكم فيه لمركب فيتامين د ‎vitamin‏ ‎hs «compound‏ عن طريق الفم تشتمل الصيغة المذكورة على خليط ‎mixture‏ من: واحد أو كلا من 75 -هيدروكسي فيتامين ‎25-hydroxyvitamin Dy Dy‏ و © 7 -هيدروكسي فيتامين ‎¢25-hydroxyvitamin D3 Ds‏ قالب ‎fwax matrix xed‏ و ‎Vo‏ هيدروكسيل بروبيل ميثيل سيليلوز ‎hydroxyl propyl methyleellulose‏ موجود بكمية أكبر من 70 بالوزن وتصل إلى حوالي 770 بالوزن من الصيغة. "- الصيغة وفقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يشتمل القالب ‎matrix‏ على قالب ‎wax matrix aed‏ يشتمل على عامل إطلاق متحكم فيه ‎ccontrolled release agent‏ مستحلب ‎emulsifier‏ ومعزز ‎٠‏ امتصاص ‎.absorption enhancer‏ ؛- الصيغة وفقا لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث يشتمل عامل الإطلاق المتحكم فيه ‎controlled release‏ ‎agent‏ على بارافين ‎.paraffin‏ ‎Yo‏ 0— الصيغة وفقا لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث يحتوي المستحلب ‎emulsifier‏ على قيمة ‎HLB‏ بين ‎٠‏ ‎No‏ ‎oo‏
    ‎q «=‏ _ 7- الصيغة وفقا لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث يحتوي معزز الامتصاص ‎absorption enhancer‏ على قيمة ‎HLB‏ في نطاق يتراوح من حوالي ‎١١‏ إلى ‎AA‏ ‏© 7- الصيغة ‎Wy‏ لعنصر الحماية 7 حيث يكون معزز الامتصاص ‎absorption enhancer‏ عبارة عن_لورويل جول جليسيريدات كبيرة ‎dials bury] macrogolglycerides‏ بولي أوكسيل جليسيريدات ‎Jauroyl polyoxylglycerides‏ ‎—A‏ الصيغة وفقا لعنصر الحماية ‎oF‏ تشتمل كذلك على ‎sale‏ ناقلة زيتية ‎.oily vehicle‏ ‎١١‏ ‏4- الصيغة وفقا لعنصر الحماية ‎(A‏ حيث تشتمل المادة الناقلة الزيتية ‎oily vehicle‏ على زيت معدني ‎-mineral oil‏ ‎SA)‏ الصيغة وفقا لعنصر الحماية 4 ‎dua‏ تشتمل الصيغة على ‎AR‏ بالوزن بارافين ‎«paraffin‏ ‎Veo‏ 70 بالوزن إلى ‎ZY0‏ بالوزن مونو ستيارات جليسيرول ‎٠١ glycerol monostearate‏ #بالوزن خليط ‎oe‏ _لورويل ‏ جول جليسيريدات ‎lauroyl macrogolglycerides‏ ولورويل بولي أوكسيل جليسيريدات ‎727٠0 dawroyl polyoxylglycerides‏ بالوزن إلى 775 بالوزن زيت معدني ‎mineral‏ ‎coll‏ و ‎2٠‏ بالوزن إلى 795 بالوزن هيدروكسيل بروبيل ميثيل سيليلوز ‎hydroxyl propyl‏
    ‎.methylcellulose‏ ‏9ص ‎apa -١١‏ وفقا لعنصر الحماية + حيث تشتمل الصيغة على مونو ستيارات جليسيرول
    ‎.glycerol monostearate‏ ‎-١‏ صيغة وفقا لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث تشتمل الصيغة على واحدة او أكثر جليسيريدات ‎Yo‏ معالجة بالبولي جليكول ‎-polyglycolized glycerides‏ ا capsule ‏بشكل كبسولة‎ sustained release dosage form ‏صورة جرعة إطلاق مستمن‎ -١" ‏تشتمل على صيغة وفقا‎ suppository ‏أو تحميلة‎ «dragee ‏ملبسة‎ sachet ‏كيس‎ tablet ‏قرص‎
    ‎.١ ‏لعنصر الحماية‎ ‏أو‎ capsule ‏تشتمل على كبسولة‎ VY ‏وفقا لعنصر الحماية‎ dosage form ‏صورة الجرعة‎ —VE 0 tablet a .capsule ‏وفقا لعنصر الحماية ¢)¢ تشتمل على كبسولة‎ dosage form ‏صورة الجرعة‎ -١ ‏م‎ ‎-١١ 0 ٠‏ صورة الجرعة ‎dosage form‏ وفقا لعنصر الحماية ‎(VY‏ تشتمل على كبسولة ‎capsule‏ قرص ‎ctablet‏ كيس ‎«sachet‏ أو ملبسة ععع0:8 عن طريق الفم.
    ا ‎EEE‏ ‏الا إن -— ‎LR or = a 83‏ ‎BT‏ التي - الأ ‎wow go . aa‏ ‎Rr pd i Co ahi,‏ ب ‎SR T‏ ل 1 ‎i]‏ ‏اووس ‎RT‏ 1 ل : = يت و 7 ‎Li‏ ممح ‎Pv‏ ‏ل 8 وى ‎at‏ ‏ا ب ‎&F ١‏ ا ‎ge Fok‏ ل ‎i‏ : ا ‎Ys‏ & © ب ‎So‏ ‏شكل ‎١‏ ‎oo‏
    ‎ax‏ با
    ‎J.‏ ‎EE‏ ‎re ph‏ ‎WS‏ ‎soi we cd 0‏ ‎a‏ مي . 1 _ ‎N‏ 3 حل ‎po rn‏ ‎a ye 5 wg‏ 3 ‎Co Pr oF‏ ل ل 2 اج ‎ra‏ حر 9 موحت - ‎[RN‏ ‎se | 5 a] i‏ ‎ay 5 i | mpm T 3‏ ‎a 5 Yo 5#‏ ) ‎EY 5 27‏ شكل اب ‎rs i‏
    اع اعم ب 1 ا الب ‎ror aw‏ 1 اال ‎pe‏ يي ا ا ل ‎eB‏ 0 ‎i 1 EE‏ حي > مر تجن ‎Bi,‏ ‎iw pr Se TE al‏ ‎1X‏ لا اد 3 ‎Pr Sea‏ 3 ‎a ROO‏ 22 لج ‎SE age‏ = : وار 0 ب ‎EN‏ ‎YY‏ 3 لما ابر د ‎Sr LAR JUN‏ ‎om TR‏ : ‎ye pe XE‏ الب ب 0 1 1 ‎EE‏ م ا ‎aM‏ ‏& ‏شكل ‎nls‏ ‎PE‏ ‎aE‏ ‎Xai - a‏ ‎FREON‏ ‎a ee‏ لون الج كت اللا ‎wa‏ ‏اي د الل 3 ليا ال م وك ب ا ‎a a) 1 Nex 8‏ ‎ona‏ »= 3 ‎oe BOY‏ ] ‎i ge‏ اح الج . ا نب ‎Ya‏ & 0 لان يما ‎Pp‏ ‎oo‏
    — q ‏اج‎ ‏الا‎ ‏مضي‎ = tate QT = ‏م ع‎ 8 . 8 gaa 2 ‏بن م ام‎ © 2 FED ‏ا سه‎ p 3 RE ol a 3 A : ae ‏أ‎ * 1 5 “= wu y + 0 ‏ا ا‎ ‏و‎ ‏د ل‎ 8 ‏شكل 0 ليا‎ * ‏يي‎ ‎Tg = Via — ww 5 ‏اج‎ ‎fe) Fat ‏فينا‎ ‎5 ‏شه‎ Fu : : RS aa & Ne Ly . SR ec x ae Ro of EAE oi S 8 2 ‏بالا‎ i ‏يع‎ ‏شكل ؟‎ ‏اد‎ 3 $ s
    ¥. 1
    بق
    قي“ له & ‎x‏ 0
    “و ب زر « ب ص صفر
    ‎ya Veo‏ ِ صفر ”8“ شكل ‎fr‏ ‏ا ٍ وه ‎A‏ ا 0 ‎“oe”‏ ‏اها لها ”9“ - . ع 8 صقر ‎o Ya Ve‏ تصقر ‎“ig”‏ ‏شكل "ب
    —qy— "" : es ‏نب‎ 3 » i NT ‏زراب‎ ‎"8 va ‏رك‎ « 1 ‏ا‎ 4 # 1و١‎ 0 ‏ها نب نّْ ب‎ Redd a 4 i Lo & wo, ‏ل‎ ‏ب‎ Ey , hi Pree ‏مال الج‎ a [3 4 A Lo EY ge wa» 4 re ® & oN 0 ‏م ال‎ oe ® a ‏يدخ هلع الس الم‎ i ae Xe 8. ‏ال ل ول‎ Bo. oe 1 ‏مدهي # ا‎ Ho Nn ‏من‎ ‎LE 3 A ‏الات لماحو‎ Ne eid A — BEE ernment eee Beep een ene ‏إلا اناا اج لاا الا اانا :رااان تالالا الا تا‎ Si eS Aa ١ ‏؟‎ oY fe ty Aa he ح١‎ yy Wan 3 ‏لما‎ ‏شكل ؛‎ oo
    _ q A — RC 33 X < 3 PREY 5) XH ET vs : BN 3 al >“ i ‏امي مح‎ eh 3 ne? ْ ‏اتات لها‎ vol de 2 3 a ‏ا - ؟ لوت إْ‎ x . “Ey » ; Prag 88 ‏شع الي‎ " #8 er ‏لحي‎ Bs Se 8 ¥ pd © Te & 3 A + on pt ‏ف‎ ‎| yd RN a od Pa rd a :# Tg pre ® : Sen meer ‏ست‎ ‎Raa ‏اع‎ ‎Shia ١ ‏ل و ؟‎ od 1 ‏4ع‎ +e 32 ad 129 all © ‏شكل‎ ‎oo
    [KOS] 4 en ! Ae 3 HHH Ee
    14.4 ERE ©“ + ! PEC EEE rE 3 ‏بج‎ ‎4 Lo ¢ : IRAE oH ١ ‏يي‎ ‎١ 3 a ) lrg” % ‏ال 2 يلي‎ Re SNC CL ‏ييا‎ ‏د‎ Vas FRE rity” : SN TTA ‏ا‎ ‎4s 3 “ 0 ‏تت‎ ‎1 - > =, Aso © NE or B ‏سمت شه ا‎ 8# i ‏ب هيخ اي دا اع الات‎ ‏إلا‎ od a NS SE ‏أ‎ eB 1 an AN Rae ty ‏ب‎ ‎2 1 ons oe ou ‏مس مسد ا 9 . مج‎ : PERN Os Aa ١ ¥ 3 0 2 : CE ‏اعد‎ 2 ‏ال‎ ‎" ‏شكل‎ ‎oo
    _ \ a= <« a ‏زرا‎ ‎Vo od x & £5 ‏عه‎ 33 Kao Py 9 . Ha? SEN ‏اج‎ ‎Ad ary ; sue 2 . fo 3 % Te Fa “a” 4 « : ® o¥ ; 5 £& 2» AE } 0 2 2 ‏ا‎ pl 8 BL J 1 ‏سي إن‎ . Yam q ® ‏لد‎ & EX & : & ‏.ات , ل‎ SNe & ‏ب‎ ‏إل‎ to X Lu 4 . 0" x Fh Ha & : ‏هل‎ Sy Tod Kom gE pa 4 ; & ‏ل‎ Ta, 3 # ein, ‏اسح : سيج‎ ‏ا مسد الت امت امام المت المت اماد الم ام ال ا‎ ‏مجح سبك‎ Bre ‏لياح 4800 نيلا لو‎ 38h.
    Tac ‏بها‎ Als ‏روخ ليرج‎ Pe Yo ‏شكل ب‎
    _ \ ٠ \ —_ iw 0 z” roof 2s XI Pra : < ® en 3 i.
    As ; ‏أن سا مضي‎ 0" ‏بخ > جد‎ "> } Fry “en Ra roo ® ® § ® Rl ad “2” : 1 hd ® ES ‏ان‎ ¥ #8 8 ‏تا لاد لماص‎ : ‏ا‎ SE ‏ا‎ ‏ااا ا يش‎ fe : MN BS TR tp ‏ض‎ aE eg 8 X 4 : ‏له‎ ‏انا اي متا متاك ااه الحا ا ا نا‎ OO OHHH Beem Maa Chim ‏بارا صن ناريج‎ fa LION LYS ARI WY.
    YE ‏كا‎ ‎& 1 ot ‏زر‎
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA515361134A 2013-03-15 2015-09-15 صيغة مستقرة ذات إطلاق متحكم فيه لمركب فيتامين د وطريقة إعطائها SA515361134B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361801896P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/US2014/028132 WO2014143941A1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Stabilized modified release vitamin d formulation and method of administring same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA515361134B1 true SA515361134B1 (ar) 2017-10-16

Family

ID=50478969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA515361134A SA515361134B1 (ar) 2013-03-15 2015-09-15 صيغة مستقرة ذات إطلاق متحكم فيه لمركب فيتامين د وطريقة إعطائها

Country Status (36)

Country Link
US (6) US9861644B2 (ar)
EP (4) EP3332773B8 (ar)
JP (4) JP6492051B2 (ar)
KR (4) KR101847947B1 (ar)
CN (2) CN111346071A (ar)
AR (1) AR095576A1 (ar)
AU (2) AU2014228069B2 (ar)
BR (1) BR112015023658A2 (ar)
CA (1) CA2905409C (ar)
CL (1) CL2015002659A1 (ar)
CR (1) CR20190178A (ar)
CY (3) CY1123167T1 (ar)
DE (1) DE202014011525U1 (ar)
DK (3) DK3332773T3 (ar)
EA (2) EA038867B1 (ar)
EC (1) ECSP23024864A (ar)
ES (3) ES2834900T3 (ar)
HK (3) HK1220128A1 (ar)
HR (3) HRP20201284T1 (ar)
HU (3) HUE051923T2 (ar)
IL (2) IL241456B (ar)
LT (3) LT2968172T (ar)
MX (2) MX2015012625A (ar)
MY (1) MY194092A (ar)
NO (1) NO2021007I1 (ar)
PE (1) PE20151761A1 (ar)
PH (2) PH12015502162A1 (ar)
PL (3) PL3332773T3 (ar)
PT (3) PT3650016T (ar)
RS (3) RS62176B1 (ar)
SA (1) SA515361134B1 (ar)
SG (2) SG11201507323PA (ar)
SI (3) SI3332773T1 (ar)
TW (1) TWI659753B (ar)
UA (1) UA123386C2 (ar)
WO (1) WO2014143941A1 (ar)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3095447T3 (da) 2006-02-03 2022-01-31 Opko Renal Llc Behandling af vitamin d-insufficiens og -mangel med 25-hydroxyvitamin d2 og 25-hydroxyvitamin d3
HUE037309T2 (hu) 2006-06-21 2018-08-28 Opko Ireland Global Holdings Ltd Terápia D-vitamin telítési szer alkalmazásával és D-vitamin hormon helyettesítõ szer
KR20190028822A (ko) 2007-04-25 2019-03-19 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 화합물과 밀랍성 담체를 포함하는 경구 조절성 방출 조성물
CN104257667B (zh) 2007-04-25 2019-06-04 欧普科Ip 控股Ii 有限公司 治疗维生素d不足和缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症和维生素d-响应疾病的方法和组合物
WO2011123476A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Cytochroma Inc. Methods and compositions for reducing parathyroid levels
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
EP3193925A2 (en) 2014-08-07 2017-07-26 OPKO Ireland Global Holdings, Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d
EP3053598A1 (en) 2015-02-06 2016-08-10 Faes Farma, S.A. Calcifediol soft capsules
JP7034595B2 (ja) * 2016-03-23 2022-03-14 株式会社ファンケル ビタミンｄ３安定化組成物
KR20230054752A (ko) * 2016-03-28 2023-04-25 옵코 아일랜드 글로벌 홀딩스 리미티드 비타민 d 치료 방법
WO2019032746A1 (en) 2017-08-08 2019-02-14 Fresenius Medical Care Holdings, Inc. SYSTEMS AND METHODS FOR TREATING AND ESTIMATING THE PROGRESSION OF CHRONIC RENAL DISEASE
CN112074275A (zh) 2018-04-03 2020-12-11 欧普科爱尔兰环球控股有限公司 骨化二醇在肥胖症治疗手术患者中的用途
BR102018008324A2 (pt) * 2018-04-25 2019-11-05 Laboratorios Ferring Ltda composição farmacêutica de uso tópico e processo de fabricação de composição farmacêutica de uso tópico
CN108902985A (zh) * 2018-06-08 2018-11-30 唐飞 25-羟基维生素d3在制备保健食品中的应用
BR112021003788A2 (pt) 2018-08-31 2021-06-08 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. formas de dosagem pediátrica, métodos de fabricação e uso de vitamina d
CN109632444A (zh) * 2018-12-24 2019-04-16 郑州安图生物工程股份有限公司 液态25-羟基维生素d校准品稀释液
US20220226351A1 (en) 2019-02-06 2022-07-21 Eirgen Pharma Ltd. Method of Controlling Progression of Hyperparathyroidism, And Compositions for Use Therein
CN110917169A (zh) * 2019-12-11 2020-03-27 正大制药（青岛）有限公司 帕立骨化醇胶囊剂及其制备方法
JP2023511612A (ja) 2020-01-27 2023-03-20 エイルゲン ファーマ リミテッド 腎臓疾患の治療のためのテトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール化合物
CN116033940A (zh) 2020-04-06 2023-04-28 艾尔金制药有限公司 激活内源性抗菌药物治疗sars-cov-2感染
CN115768412A (zh) 2020-05-31 2023-03-07 艾尔金制药有限公司 硬胶囊剂型和其用途
CN111991404B (zh) * 2020-10-10 2021-08-13 西南医科大学 防治真菌感染的复合维生素d及其应用
IT202100015845A1 (it) 2021-06-17 2022-12-17 I B N Savio S R L Processo di formulazione della vitamina d / vitamin d formulation process
CN115266992A (zh) * 2022-08-02 2022-11-01 人福普克药业（武汉）有限公司 一种测定维生素d类软胶囊溶出的方法

Family Cites Families (272)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998008517A2 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition containing osteogenesis-promoting substance and a polyethylene glycol
US3565924A (en) 1968-07-01 1971-02-23 Wisconsin Alumni Res Found 25-hydroxycholfcalciferol
US3833622A (en) 1969-03-17 1974-09-03 Upjohn Co Crystalline 25-hydroxycholecalciferol hydrate and structurally related compounds
GB1405088A (en) 1971-06-03 1975-09-03 Mundipharma Ag Slow release formulation
US3974272A (en) 1972-09-01 1976-08-10 Merck & Co., Inc. Palatable cholestyramine coacervate compositions
US3880894A (en) 1974-05-24 1975-04-29 Wisconsin Alumni Res Found 1,25-Dihydroxyergocalciferol
US4004003A (en) 1974-08-28 1977-01-18 The Upjohn Company 25-Hydroxycalciferol compounds for treatment of steroid-induced osteoporosis
US4230701A (en) 1979-03-21 1980-10-28 Hoffmann-La Roche Inc. Administration of biologically active vitamin D3 and vitamin D2 materials
US4335120A (en) 1979-03-21 1982-06-15 Hoffmann-La Roche Inc. Administration of biologically active vitamin D3 and vitamin D2 materials
JPS55139320A (en) 1979-04-16 1980-10-31 Teijin Ltd Bone metabolism regulator
JPS57188520A (en) 1981-05-15 1982-11-19 Kureha Chem Ind Co Ltd Antihyperkalemia
US4442093A (en) 1981-05-15 1984-04-10 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Method for administering 24,25-dihydroxycholecalciferol to persons suffering from hypercalcemia
JPS5832823A (ja) 1981-08-20 1983-02-25 Chugai Pharmaceut Co Ltd 脱癌剤
JPS58206524A (ja) 1982-05-26 1983-12-01 Kureha Chem Ind Co Ltd 抗腫瘍剤
US4448721A (en) 1982-09-20 1984-05-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same
US4721613A (en) 1982-12-13 1988-01-26 Alza Corporation Delivery system comprising means for shielding a multiplicity of reservoirs in selected environment of use
JPS59155309A (ja) 1983-02-22 1984-09-04 Teijin Ltd 活性型ビタミンｄ↓３類組成物
US4684524A (en) 1984-03-19 1987-08-04 Alza Corporation Rate controlled dispenser for administering beneficial agent
US4795327A (en) 1984-03-26 1989-01-03 Forest Laboratories, Inc. Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants
US4555364A (en) 1984-11-01 1985-11-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for preparing 1-hydroxyvitamin D compounds
US4695591A (en) 1985-03-29 1987-09-22 Schering Corporation Controlled release dosage forms comprising hydroxypropylmethylcellulose
US4668517A (en) 1985-04-04 1987-05-26 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Furazolidone dosage form
DE3676235D1 (de) 1985-06-04 1991-01-31 Teijin Ltd Arzneizubereitung mit verzoegerter wirkstoffabgabe.
JPS61293911A (ja) 1985-06-24 1986-12-24 Teisan Seiyaku Kk 徐放化製剤
US4795642A (en) 1986-05-01 1989-01-03 Pharmacaps, Inc. Gelatin-encapsulated controlled-release composition
US5167965A (en) 1987-02-09 1992-12-01 The Dow Chemical Company Palatable cholestyramine granules, tablets and methods for preparation thereof
US4892821A (en) 1987-07-08 1990-01-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing vitamin D compounds
US4997824A (en) 1987-07-22 1991-03-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Combination of cholecalciferol derivatives for the treatment of renal bone disease
US5104864A (en) 1988-08-02 1992-04-14 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing loss of bone mass
US5869473A (en) 1988-08-02 1999-02-09 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing hyperparathyroidism
US5602116A (en) 1988-08-02 1997-02-11 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing secondary hyperparathyroidism
JP2893191B2 (ja) 1988-11-08 1999-05-17 武田薬品工業株式会社 放出制御性マトリックス剤
JP2525478B2 (ja) * 1989-03-01 1996-08-21 帝人株式会社 安定性の改良された活性型ビタミンｄ▲下３▼類固型製剤
JPH02240024A (ja) 1989-03-13 1990-09-25 Ss Pharmaceut Co Ltd 活性型ビタミンｄ↓３類製剤用組成物
US5026559A (en) 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
GB9004544D0 (en) 1990-03-01 1990-04-25 Leo Pharm Prod Ltd Novel treatment ii
JP2845342B2 (ja) 1990-04-28 1999-01-13 大正製薬株式会社 ビタミンｄ▲下３▼誘導体含有固形製剤組成物
JPH04198129A (ja) 1990-11-28 1992-07-17 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 活性型ビタミンｄ↓３類含有組成物
JP2893140B2 (ja) 1990-11-30 1999-05-17 エスエス製薬株式会社 安定なビタミンｄ製剤
JPH04288016A (ja) 1991-03-14 1992-10-13 Tokai Capsule Kk 活性型ビタミンｄ３類軟カプセル剤の製造方法
NZ242271A (en) * 1991-04-09 1993-10-26 Takeda Chemical Industries Ltd Medicaments containing a vitamin d compound stabilised by a basic substance
US5693615A (en) 1991-06-05 1997-12-02 The Procter & Gamble Company Therapeutic compositions for osteoinduction
US6031003A (en) 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5160742A (en) 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
US5795882A (en) 1992-06-22 1998-08-18 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations
NZ254424A (en) 1992-06-22 1997-09-22 Lunar Corp Pharmaceutical composition and use of 1 alpha hydroxy-pre-vitamin d
US5354743A (en) 1992-09-15 1994-10-11 Thys Jacobs Susan Method for the treatment of premenstrual syndrome with vitamin D
US5431917A (en) 1992-10-08 1995-07-11 Japan Elanco Company, Ltd. Hard capsule for pharmaceutical drugs and method for producing the same
US5342626A (en) 1993-04-27 1994-08-30 Merck & Co., Inc. Composition and process for gelatin-free soft capsules
JP2684587B2 (ja) 1993-06-21 1997-12-03 呉羽化学工業株式会社 腎性骨異栄養症における骨量減少抑制剤
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US6121469A (en) 1993-12-23 2000-09-19 The Regents Of The University Of California Therapeutically effective 1α,25-dihydroxyvitamin D3 analogs
JPH07242550A (ja) 1994-03-02 1995-09-19 Teijin Ltd 二次性副甲状腺機能亢進症治療剤
IL110117A0 (en) * 1994-06-24 1994-10-07 Univ Ben Gurion Pharmaceutical compositions comprising vitamin-d analogs
SE9402422D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same
EP0769936A1 (en) 1994-07-22 1997-05-02 G.D. Searle & Co. Self-emulsifying drug delivery system
JPH0892098A (ja) 1994-09-27 1996-04-09 Teijin Ltd 肺結核治療剤
PL183499B1 (pl) 1994-10-21 2002-06-28 Nps Pharma Inc Związki do modulowania receptorów wapniowych i kompozycje farmaceutyczne
US5756123A (en) 1994-12-01 1998-05-26 Japan Elanco Co., Ltd. Capsule shell
US6376479B1 (en) 1995-04-03 2002-04-23 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing hyperparathyroidism
US20020183288A1 (en) 1995-04-03 2002-12-05 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing hyperparathyroidism
US6242434B1 (en) 1997-08-08 2001-06-05 Bone Care International, Inc. 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof
US20040043971A1 (en) 1995-04-03 2004-03-04 Bone Care International, Inc. Method of treating and preventing hyperparathyroidism with active vitamin D analogs
JP3372259B2 (ja) 1995-09-21 2003-01-27 ウィスコンシン・アルムニ・リサーチ・ファウンデーション カルシトリオール誘導体およびそれらの用途
DE19536387A1 (de) 1995-09-29 1997-04-03 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von vitaminhaltigen festen Zubereitungen
DE19549243A1 (de) 1995-12-21 1997-06-26 Schering Ag Pharmazeutische Präparate enthaltend Clathrate von Cyclodextrinen und nichtnatürliche Vitamin D-Analoga
US5939408A (en) 1996-05-23 1999-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
NO971934L (no) 1996-05-23 1997-11-24 Hoffmann La Roche Flourinerte vitamin D3 -analoger
US5958451A (en) 1996-09-03 1999-09-28 Yung Shin Pharm Ind. Co., Ltd. Process for producing porous, controlled-release capsules and encapsulated composition
US5976784A (en) 1996-09-20 1999-11-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Calcitriol derivatives and their uses
AU744156B2 (en) 1996-10-28 2002-02-14 General Mills Inc. Embedding and encapsulation of controlled release particles
US8828432B2 (en) 1996-10-28 2014-09-09 General Mills, Inc. Embedding and encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete controlled release particles
JPH10158171A (ja) 1996-12-02 1998-06-16 Kita:Kk ビタミンｄ化合物を配合した眼内投与剤
US6503893B2 (en) 1996-12-30 2003-01-07 Bone Care International, Inc. Method of treating hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US20020128240A1 (en) 1996-12-30 2002-09-12 Bone Care International, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US20030129194A1 (en) 1997-02-13 2003-07-10 Bone Care International, Inc. Targeted therapeutic delivery of vitamin D compounds
US6034075A (en) 1997-03-20 2000-03-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method of treating polycystic ovarian syndrome
US5872113A (en) 1997-05-16 1999-02-16 Syntex (U.S.A.) Inc. Fluorinated vitamin D3 analogs
EP1009387B1 (en) 1997-07-02 2006-04-12 Euro-Celtique S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
JPH1175863A (ja) 1997-07-10 1999-03-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ２５−ヒドロキシビタミンＤ３−１α−水酸化酵素および該酵素をコードするＤＮＡ
US6096876A (en) 1997-08-06 2000-08-01 Shriners Hospitals For Children 1-α-hydroxylase materials and methods
AU9376998A (en) 1997-09-02 1999-03-22 Johns Hopkins University School Of Medicine, The Vitamin d3 analog loaded polymer formulations for cancer and neurodegenerative disorders
US5919986A (en) 1997-10-17 1999-07-06 Hoffmann-La Roche Inc. D-homo vitamin D3 derivatives
JPH11158074A (ja) 1997-12-03 1999-06-15 Hayashi Tomie 高アミノ酸付加活性型ビタミンｄ強化組成物
US20030059471A1 (en) 1997-12-15 2003-03-27 Compton Bruce Jon Oral delivery formulation
EP1066377A1 (en) 1998-03-25 2001-01-10 Cutanogen, Inc. Methods for prevention and treatment of cancer
CA2326117A1 (en) 1998-03-27 1999-10-07 Oregon Health Sciences University Vitamin d and its analogs in the treatment of tumors and other hyperproliferative disorders
US6197340B1 (en) 1998-05-28 2001-03-06 Medical Research Institute Controlled release lipoic acid
US8133694B2 (en) 1998-06-25 2012-03-13 Immundiagnostik Ag Functional vitamin D derivatives and method of determining 25-hydroxy- and 1α, 25-dihydroxy vitamin D
WO2000006126A1 (en) 1998-07-28 2000-02-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Rapidly disintegrable solid preparation
US6214376B1 (en) 1998-08-25 2001-04-10 Banner Pharmacaps, Inc. Non-gelatin substitutes for oral delivery capsules, their composition and process of manufacture
HUP0100437A3 (en) 1998-08-27 2002-08-28 Pharmacia And Upjohn Ab Therapeutic formulation for administering tolterodine with controlled release
SE9803871D0 (sv) 1998-11-11 1998-11-11 Pharmacia & Upjohn Ab Therapeutic method and formulation
US6139875A (en) 1998-09-29 2000-10-31 Eastman Chemical Company Aqueous enteric coating composition and low gastric permeability enteric coating
EP2266542A3 (en) 1998-10-01 2013-07-31 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
CA2345815C (en) 1998-10-09 2011-02-08 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive liquid components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
JP3449253B2 (ja) 1998-10-29 2003-09-22 シオノギクオリカプス株式会社 硬質カプセルの製造方法
JP2000206312A (ja) 1998-11-12 2000-07-28 Olympus Optical Co Ltd 光学素子
DE69915346T2 (de) 1998-12-17 2004-07-22 Alza Corp., Mountain View Umwandlung von flüssigkeitsgefüllten gelatinkapseln in systeme mit gesteuerter wirkstoffabgabe durch mehrfache beschichtungen
US6342249B1 (en) 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
US6432936B1 (en) 1999-01-20 2002-08-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Crystalline 1α-hydroxyvitamin D2 and method of purification thereof
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
EP1180035B1 (en) 1999-04-01 2006-11-02 Johns Hopkins University NON-CALCEMIC, ANTIPROLIFERATIVE, TRANSCRIPTIONALLY ACTIVE SULFUR-CONTAINING ANALOGS OF 1-alpha, 25-DIHYDROXY VITAMIN D3
US7648826B1 (en) 1999-04-02 2010-01-19 The Regents Of The University Of California Detecting CYP24 expression level as a marker for predisposition to cancer
DE19916419B4 (de) 1999-04-08 2005-06-16 Schering Ag Kombinationspräparat aus Vitamin-D-Metaboliten oder Vitamin-D-Analoga und einem Östrogenpartialagonisten zur Behandlung von Osteoporose
WO2000072831A1 (en) 1999-05-27 2000-12-07 Drugtech Corporation Nutritional formulations
US6340473B1 (en) 1999-07-07 2002-01-22 R.P. Scherer Technologies, Inc. Film forming compositions comprising modified starches and iota-carrageenan and methods for manufacturing soft capsules using same
US6274169B1 (en) 1999-08-02 2001-08-14 Abbott Laboratories Low oxygen content compostions of 1α, 25-dihydroxycholecalciferol
US6051567A (en) 1999-08-02 2000-04-18 Abbott Laboratories Low oxygen content compositions of 1α, 25-dihydroxycholecalciferol
WO2001015702A1 (fr) 1999-08-31 2001-03-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Capsules molles
US20060034937A1 (en) 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
GB0007419D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Gmbh Composition
US6375981B1 (en) 2000-06-01 2002-04-23 A. E. Staley Manufacturing Co. Modified starch as a replacement for gelatin in soft gel films and capsules
JP2004504295A (ja) 2000-07-18 2004-02-12 ボーン　ケア　インターナショナル　インコーポレイテッド 安定化１α−ヒドロキシビタミンＤ
US6491950B1 (en) 2000-08-07 2002-12-10 Kos Pharmaceuticals, Inc. Controlled release pharmaceutical composition
EP1323404B1 (en) 2000-08-29 2013-10-16 Nisshin Kasei Co.,Ltd. Hard capsule
US6887493B2 (en) 2000-10-25 2005-05-03 Adi Shefer Multi component controlled release system for oral care, food products, nutraceutical, and beverages
CN101317825A (zh) 2000-10-30 2008-12-10 欧罗赛铁克股份有限公司 控释氢可酮制剂
US6479649B1 (en) 2000-12-13 2002-11-12 Fmc Corporation Production of carrageenan and carrageenan products
JP2002302447A (ja) 2001-04-03 2002-10-18 Shimizu Pharmaceutical Co Ltd 局所投与用癌治療剤
RU2262922C2 (ru) 2001-05-15 2005-10-27 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Способ прессования для получения лекарственной формы фенитоина натрия
AU2002315779B2 (en) 2001-07-05 2007-03-22 Wakunaga Pharmaceutical Co.,Ltd Soft capsules
WO2003007916A1 (en) 2001-07-17 2003-01-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dosage forms for immediate gastric release of a calcium transport stimulator coupled with delayed gastric release of a bis-phosphonate
US6870833B2 (en) 2001-07-20 2005-03-22 Net2Phone, Inc. Active voice messaging
US7166585B2 (en) 2001-08-22 2007-01-23 Cytochroma Inc. 24-Sulfur-substituted analogs of 1α,25-dihydroxy vitamin D3
US7033996B2 (en) 2001-08-31 2006-04-25 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Method for the treatment of vitamin D related disease
DE10149674A1 (de) 2001-10-09 2003-04-24 Apogepha Arzneimittel Gmbh Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung
EP1436257B1 (en) 2001-10-12 2007-04-18 Johns Hopkins University Low-calcemic oxime analogs of 1alpha, 25-dihydroxy vitamin d3
US6524788B1 (en) 2001-11-02 2003-02-25 Thomas L. Cantor Methods for monitoring and guiding therapeutic suppression of parathyroid hormone in renal patients having secondary hyperparathyroidism
US7056655B2 (en) 2001-11-02 2006-06-06 Scantibodies Laboratory, Inc. Methods for monitoring and guiding therapeutic suppression of parathyroid hormone in renal patients having secondary hyperparathyroidism
ITMI20012366A1 (it) 2001-11-09 2003-05-09 Farmatron Ltd Sistemi terapeutici stabilizzati a rilascio immediato e/o modificato per la somministrazione orale di principi attivi e/o eccipienti e/o ali
CN100335133C (zh) 2001-11-22 2007-09-05 森下仁丹株式会社 非胶凝状的胶囊膜组合物和使用其所形成的胶囊
GB0128415D0 (en) 2001-11-27 2002-01-16 Univ Sheffield Medicaments
KR20050044655A (ko) 2001-12-03 2005-05-12 노바세아, 인크. 활성 비타민 ｄ 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
US6627622B2 (en) 2002-02-18 2003-09-30 Wisconsin Alumni Research Foundation (20S)-1α-hydroxy-2-methylene-19-nor-bishomopregnacalciferol and its uses
FR2829142B1 (fr) 2001-12-27 2004-02-13 Ulice Composition filmogene d'heteroxylanes pour la fabrication de capsules ainsi obtenues
US7632518B2 (en) 2002-01-15 2009-12-15 Dsm Ip Assets B.V. 25-hydroxy vitamin D3 compositions
US6949256B2 (en) 2002-01-18 2005-09-27 Banner Pharmacaps, Inc. Non-gelatin capsule shell formulation
NO20021592D0 (no) 2002-04-04 2002-04-04 Fmc Biopolymer As Polysakkaridkapsler og fremgangsmåte ved fremstilling derav
US20030190355A1 (en) 2002-04-05 2003-10-09 Hermelin Marc S. Modified release minerals
JP2005531532A (ja) 2002-04-05 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アレンドロナートおよびビタミンｄ製剤を用いる骨吸収阻害法
NZ536267A (en) 2002-04-10 2007-06-29 Fred H Miller Multi-phase, multi-compartment and multi-ingredient capsular system
US7288407B2 (en) 2002-05-02 2007-10-30 Cytochroma, Inc. Stable cytochrome P450 24 (CYP24) expressing cell line and methods and uses thereof
WO2003106411A1 (en) 2002-06-13 2003-12-24 Johns Hopkins University 24-sulfoximine vitamin d3 compounds
EP1519717B1 (en) 2002-07-05 2010-09-29 Temrel Limited Controlled release composition
MY142179A (en) 2002-07-25 2010-10-15 Glaxo Group Ltd Multicomponent pharmaceutical dosage form
ATE373472T1 (de) 2002-07-29 2007-10-15 Alza Corp Verfahren und dosierformen für die kontrollierte abgabe von paliperidon
US8268352B2 (en) 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
AU2002368245A1 (en) 2002-09-26 2004-04-19 Young-Kweon Choi Matrix type patch for transdermal administration of vitamin d analog and the use thereof
US20050101576A1 (en) 2003-11-06 2005-05-12 Novacea, Inc. Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes
US8999372B2 (en) 2002-11-14 2015-04-07 Cure Pharmaceutical Corporation Methods for modulating dissolution, bioavailability, bioequivalence and drug delivery profile of thin film drug delivery systems, controlled-release thin film dosage formats, and methods for their manufacture and use
JP2004175750A (ja) 2002-11-28 2004-06-24 Kose Corp 皮膚障害抑制剤、皮膚障害改善剤、及びそれらを含有する皮膚外用剤
US20050026877A1 (en) 2002-12-03 2005-02-03 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
WO2004058235A2 (en) 2002-12-16 2004-07-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method of increasing bioavailability of alendronate or other bis-phosphonate by predose administration of vitamin d derivative
DE20321698U1 (de) 2002-12-16 2008-12-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Medikament zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Alendronat oder einem anderen Bisphosphonat durch Verabreichen einer Vordosis eines Vitamin-D-Derivats
AU2003292920A1 (en) 2002-12-18 2004-07-09 Cytochroma Inc. 25-so2-substituted analogs of 1alpha, 25-dihydroxyvitamin d3 (calcitriol)
CA2515641A1 (en) 2003-02-11 2004-08-26 Alza Corporation Methods and dosage forms with modified layer geometry
WO2004091533A2 (en) 2003-04-14 2004-10-28 Fmc Corporation Delivery systems of homogeneous, thermoreversible gel film containing kappa-2 carrageenan
US7816341B2 (en) 2003-04-14 2010-10-19 Fmc Corporation Homogeneous, thermoreversible gel containing reduced viscosity carrageenan and products made therefrom
US20070032461A1 (en) * 2003-04-30 2007-02-08 Bioxell S.P.A. 1,3 Aclyated 24-keto-vitamin d3 compounds and methods of use thereof
US20060216358A1 (en) 2003-05-07 2006-09-28 Christian Hansen Controlled release composition containing a strontium salt
EP1479677A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH New indole derivatives as factor xa inhibitors
CA2529495C (en) 2003-06-16 2013-02-05 Solx, Inc. Shunt for the treatment of glaucoma
ATE536861T1 (de) 2003-06-26 2011-12-15 Control Delivery Sys Inc Bioerodierbare arzneimittelabgabesysteme mit verzögerter freisetzung
AU2003903382A0 (en) 2003-07-03 2003-07-17 Medvet Science Pty Ltd Inhibition of calcitriol mediated cyp24 induction screening for compounds therefor and uses thereof
WO2005002549A1 (en) 2003-07-04 2005-01-13 Nycomed Danmark Aps Parathyroid hormone (pth) containing pharmaceutical compositions for oral use
US20050124591A1 (en) 2003-07-29 2005-06-09 Jin Tian Use of vitamin Ds to treat kidney disease
US20050148557A1 (en) 2003-07-29 2005-07-07 Jin Tian Use of Vitamin Ds to treat kidney disease
SI3395339T1 (sl) 2003-09-12 2019-08-30 Amgen, Inc, Hitrotopna formulacija, ki vsebuje cinakalcet HCL
JP2007512371A (ja) 2003-11-25 2007-05-17 デルタノイド ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド ビタミン化合物を用いる体脂肪の減少方法
US7427670B2 (en) 2003-12-19 2008-09-23 Cytochroma Inc. Cytochrome P450 24 (CYP24) monoclonal antibody and methods and uses thereof
EA012570B1 (ru) 2004-03-10 2009-10-30 Шеринг Акциенгезельшафт Твердая или полутвердая композиция, содержащая молекулярно диспергированный дроспиренон, и способ ее получения
US20060009425A1 (en) 2004-05-28 2006-01-12 Leticia Delgado-Herrera Oral formulations of paricalcitol
WO2005123120A1 (en) 2004-06-16 2005-12-29 Smart Drug Systems Inc. Sustained release vaccine composition
WO2006007323A2 (en) 2004-06-28 2006-01-19 Alza Corporation Dosage forms for low solubility and/or low dissolution rate free acid pharmaceutical agents
US20060019933A1 (en) 2004-07-22 2006-01-26 David Boardman Process for preparing stabilized vitamin D
KR20070043806A (ko) 2004-07-29 2007-04-25 사노피-아벤티스 ｐＨ에 매우 의존적인 용해도를 가지는 활성 성분의 제어방출을 위한 약제학적 다층 정제
CN1993060A (zh) 2004-08-19 2007-07-04 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 可脂溶物质的新型组合物
US8231896B2 (en) 2004-11-08 2012-07-31 R.P. Scherer Technologies, Llc Non-gelatin soft capsule system
US7067568B1 (en) 2004-12-03 2006-06-27 Council Of Scientific And Industrial Research Process of preparation of biodegradable films from semi refined kappa carrageenan
IL166114A0 (en) 2005-01-03 2006-01-15 Calcident Active Ltd Long-acting controlled-release pharmaceutical preparation for use in the oral cavity
US8318210B2 (en) 2005-02-28 2012-11-27 Neos Therapeutics, Lp Compositions and methods of making sustained release liquid formulations
DE102005011029A1 (de) 2005-03-08 2006-09-14 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Zusammensetzung für die perorale Applikation mit gesteuerter Freisetzung von Wirkstoffen
US7745226B2 (en) 2005-04-06 2010-06-29 Quest Diagnostics Investments Incorporated Methods for detecting vitamin D metabolites
CA2604943C (en) 2005-04-15 2013-09-17 Clarus Therapeutics, Inc. Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same
US20060257481A1 (en) 2005-04-21 2006-11-16 Decode Genetics Ehf. Sustained release formulation and dosing schedule of leukotriene synthesis inhibitor for human therapy
US9205047B2 (en) 2005-04-25 2015-12-08 The Governing Council Of The University Of Toronto Tunable sustained release of a sparingly soluble hydrophobic therapeutic agent from a hydrogel matrix
US20080134937A1 (en) 2005-05-25 2008-06-12 Joo Hwan Yang Cellulose hard capsule enhancing mechanical film strength
AR055099A1 (es) 2005-07-28 2007-08-08 Alza Corp Formulaciones liquidas para la administracion controlada de derivados de bencisoxazol
US7895596B2 (en) 2005-09-13 2011-02-22 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Processor assignment in multi-processor systems
ES2323900T3 (es) 2005-09-29 2009-07-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos contra la 25-hidroxivitamina d.
ITFI20050206A1 (it) 2005-09-30 2007-04-01 Valpharma Sa Composizione farmaceutica a rilascio controllato di venlafaxina cloridrato, e processo per la sua preparazione
CA2924200C (en) 2005-10-12 2017-09-05 Proventiv Therapeutics, Llc Methods and articles for treating 25-hydroxyvitamin d insufficiency and deficiency
CA2627292C (en) 2005-10-26 2012-04-17 Banner Pharmacaps, Inc. Hydrophilic vehicle-based dual controlled release matrix system
JP5406529B2 (ja) 2005-10-26 2014-02-05 バナー ファーマキャプス， インコーポレイテッド カプセル充墳物としての親油性ベヒクルに基づく二重制御された放出マトリクスシステム
JP5364377B2 (ja) 2005-11-01 2013-12-11 シー・ピー・ケルコ・ユー・エス・インコーポレイテツド 高粘度ジウタンガムおよび生成法
WO2007068287A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Laboratoria Qualiphar Sustained release vitamin preparation
MXPA05014091A (es) 2005-12-20 2007-06-20 Leopoldo De Jesus Espinosa Abdala Composiciones farmaceuticas que comprenden derivados de esteroides sinteticos, minerales y el metabolito activo de la vitamina d, 1,25(oh)2d3 (calcitriol) para la prevencion y tratamiento de la osteoporosis y el control de los sintomas de la menopaus
WO2007092221A2 (en) 2006-01-31 2007-08-16 Health Research Inc. Method for identifying altered vitamin d metabolism
US7528122B2 (en) 2006-02-02 2009-05-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Vitamin D analog—NEL, methods and uses thereof
DK3095447T3 (da) 2006-02-03 2022-01-31 Opko Renal Llc Behandling af vitamin d-insufficiens og -mangel med 25-hydroxyvitamin d2 og 25-hydroxyvitamin d3
GB0606426D0 (en) 2006-03-30 2006-05-10 Novartis Ag Benzimidazole derivatives
WO2007146004A1 (en) 2006-06-06 2007-12-21 Fmc Corporation Kappa-2 carrageenan composition and products made therefrom
US20080109983A1 (en) 2006-11-10 2008-05-15 Kegel, Llc Zero Turning Radius Lane Maintenance Machine
HUE037309T2 (hu) 2006-06-21 2018-08-28 Opko Ireland Global Holdings Ltd Terápia D-vitamin telítési szer alkalmazásával és D-vitamin hormon helyettesítõ szer
US7387328B2 (en) 2006-09-07 2008-06-17 Willey Barry A Cycle windshield
EP1912400A1 (en) 2006-10-10 2008-04-16 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Method and apparatus for mobile IP route optimization
CA2667167C (en) 2006-10-27 2014-02-18 Pfizer Products Inc. Hydroxypropyl methyl cellulose hard capsules and process of manufacture
US20100179110A1 (en) 2006-12-20 2010-07-15 Mostafa Akbarieh Composition Containing a Bisphosphonic Acid in Combination with Vitamin D
US8501717B2 (en) 2007-02-09 2013-08-06 Merck, Sharp & Dohme Corp. Methods to treat and/or prevent mucositis
US8491937B2 (en) 2007-02-15 2013-07-23 Wyeth Llc Stability in vitamin and mineral supplements
EP2135345A4 (en) 2007-03-20 2016-12-14 Electrolock Inc ROEBEL WINDING WITH CONDUCTIVE FELT
US20100144679A1 (en) 2007-03-21 2010-06-10 Duke University Medication kits and formulations for preventing, treating or reducing secondary fractures after previous fracture
KR100844256B1 (ko) 2007-03-23 2008-07-07 코오롱제약주식회사 리세드로네이트와 비타민 ｄ를 포함하는 대사성 골질환치료용 약제조성물 및 이의 제조방법
KR20190028822A (ko) 2007-04-25 2019-03-19 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 화합물과 밀랍성 담체를 포함하는 경구 조절성 방출 조성물
CN104257667B (zh) 2007-04-25 2019-06-04 欧普科Ip 控股Ii 有限公司 治疗维生素d不足和缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症和维生素d-响应疾病的方法和组合物
JP5647516B2 (ja) 2007-04-25 2014-12-24 シトクロマ インコーポレイテッド ビタミンｄ療法のための方法および化合物
CA2683514C (en) 2007-04-25 2019-07-09 Proventiv Therapeutics, Llc Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease
US20090004284A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Watson Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation
CN201113125Y (zh) * 2007-07-10 2008-09-10 富士康(昆山)电脑接插件有限公司 电池连接器
KR100836960B1 (ko) 2007-09-07 2008-06-10 주식회사 서울제약 새로운 나이아신 제어방출형 제제
EP2042165A1 (de) 2007-09-28 2009-04-01 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln
EP2229155A4 (en) 2007-12-12 2010-12-29 Northern Innovations And Formulations Corp PARTICLES IN A CAPSULE
EA201001283A1 (ru) 2008-02-13 2011-08-30 ДСМ АйПи АССЕТС Б.В. Комбинация витамина d и 25-гидроксивитамина d3
EA018580B1 (ru) 2008-02-13 2013-09-30 ДСМ АйПи АССЕТС Б.В. Комбинированное применение 25-гидроксивитамина d3 и витамина d3 для повышения плотности минерального вещества костей и для лечения остеопороза
CN107412237A (zh) 2008-02-13 2017-12-01 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 25‑羟基‑维生素d3用于影响人肌肉生理学的用途
BRPI0907950A2 (pt) 2008-02-13 2015-08-04 Dsm Ip Assets Bv Tratamento de hiperglicemia com 25-hidroxivitamina d3
MX2010008896A (es) 2008-02-13 2010-11-05 Dsm Ip Assets Bv Tratamiento de hipertension con 25-hidroxi-vitamina d3.
EP2281058B1 (en) 2008-04-02 2016-06-29 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Methods, compositions, uses, and kits useful for vitamin d deficiency and related disorders
US8324191B2 (en) 2008-07-11 2012-12-04 Biolink Life Sciences, Inc Combined calcium, magnesium and vitamin D supplements
PT2321273E (pt) 2008-07-24 2014-12-29 Wisconsin Alumni Res Found Administração semanal de 25-hidroxi-vitamina d3 para manter concentração sanguínea elevada numa farmacocinética de estado estacionário
SI2341899T1 (sl) 2008-09-24 2015-04-30 Evonik Roehm Gmbh Od pH odvisen opioidni farmacevtski sestavek z nadzorovanim sproščanjem z odpornostjo na vpliv etanola
ES2425762T3 (es) 2008-10-27 2013-10-17 Roquette Freres Polímero insoluble en agua: revestimientos de película a base de derivados de almidón modificado para la liberación dirigida al colon
MX2011007817A (es) 2009-01-23 2011-09-21 A F S P A Aziende Chimichi Riunite Angelini Francesco A C R Formulacion farmaceutica o alimenticia de liberacion controlada y proceso para su preparacion.
CH700543A2 (de) 2009-03-03 2010-09-15 Innogel Ag Film auf Basis von Stärke.
BR112012005452B1 (pt) 2009-09-10 2021-05-11 DuPont Nutrition USA, Inc. cápsula de alginato sem costura, e, método para fabricar uma cápsula de alginato sem costura
KR101102364B1 (ko) 2009-09-18 2012-01-03 한림제약(주) 비스포스포네이트 유도체 및 고용량의 콜레칼시페롤을 포함하는 약학 조성물
NZ600003A (en) 2009-10-20 2013-08-30 Herbonis Ag Composition comprising solanum glaucophyllum for preventing and/or treating hypocalcaemia and for stabilizing blood calcium levels
IT1396937B1 (it) 2009-11-26 2012-12-20 Bruzzese Formulazioni di bisfosfonati e vitamina d idonee alla somministrazione intermittente per via intramuscolare e sottocutanea
FR2953139B1 (fr) 2009-11-27 2012-04-13 Servier Lab Composition pharmaceutique comprenant un sel de strontium, de la vitamine d et une cyclodextrine
US8101203B2 (en) 2010-01-14 2012-01-24 Karl Wei Cao Hard capsule composition and method of use
US8101204B2 (en) 2010-01-14 2012-01-24 Karl Wei Cao Hard capsule composition and method of use
WO2011095388A1 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Synthon Bv Tolterodine bead
WO2011123476A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Cytochroma Inc. Methods and compositions for reducing parathyroid levels
EP2591354B1 (en) 2010-07-07 2016-09-07 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
KR20120005228A (ko) 2010-07-08 2012-01-16 주식회사 네비팜 골다공증 치료용 비스포스폰산 함유 장용 약학조성물 및 그의 제조방법
KR101288079B1 (ko) 2010-08-04 2013-07-22 알.피.쉐러 테크놀러지즈 엘엘씨 연질캡슐용 막 형성 조성물
US20120135103A1 (en) 2010-11-30 2012-05-31 Mead Johnson Nutrition Company Staged Infant Feeding Regimen To Promote Healthy Development And Growth
US20130252927A1 (en) 2010-12-06 2013-09-26 Dsm Ip Assets, B.V. Treating conditions associated with increased eotaxin with 25-hydroxyvitamin d3
CA2821415C (en) 2010-12-28 2017-08-01 Future Diagnostics B.V. Release reagent for vitamin d
GB2502032B (en) 2011-03-02 2015-03-04 D3 Pharma Ltd Stable Vitamin D3 Composition
US8992971B2 (en) 2011-04-20 2015-03-31 Suheung Capsule Co., Ltd. Non-animal soft capsule shell composition having improved disintegration and shell hardness
MX2013012165A (es) * 2011-04-20 2014-06-11 Mico Bio Inc Composicion y metodo para mejorar una respuesta inmune.
CN102771688A (zh) 2011-05-13 2012-11-14 富曼实（上海）商贸有限公司 可食用液体填充的多糖胶囊
WO2012163836A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Dsm Ip Assets B.V. Extrusion process
US20130085121A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Jianguo Wang Pharmaceutical compositions comprising phosphate binder, calcium receptor-active compound and/or active vitamin d
US9877929B2 (en) * 2011-10-13 2018-01-30 Premier Dental Products Company Topical vitamin D and ubiquinol oral supplement compositions
WO2014029953A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Cipla Limited Hot melt extruded (hme) pharmaceutical composition of cinacalcet
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
PT106978A (pt) 2013-05-31 2014-12-02 Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal S A Composição sólida oral contendo ácido ibandrónico e vitamina d
EP2815745A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Soft shell capsule and process for its manufacture
CN103495176B (zh) 2013-10-26 2015-01-28 中山市凯博思淀粉材料科技有限公司 一种共混挤出法制备淀粉基软胶囊的方法
CN103520133B (zh) 2013-10-26 2015-02-04 中山市凯博思淀粉材料科技有限公司 一种淀粉基软胶囊的制备方法
TWI645864B (zh) * 2014-03-14 2019-01-01 歐科二代智財控股公司 經穩定之修飾釋放維他命ｄ調配物及其服用方法
EP3193925A2 (en) 2014-08-07 2017-07-26 OPKO Ireland Global Holdings, Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d
US10998308B2 (en) 2019-07-22 2021-05-04 Texas Instruments Incorporated Area-efficient bi-directional ESD structure

Also Published As

Publication number Publication date
PL3650016T3 (pl) 2021-12-27
KR101847947B1 (ko) 2018-05-28
HK1220128A1 (zh) 2017-04-28
ES2882567T3 (es) 2021-12-02
RS62176B1 (sr) 2021-08-31
AU2019200268B2 (en) 2021-04-01
JP2019135264A (ja) 2019-08-15
CA2905409C (en) 2023-01-03
CN111346071A (zh) 2020-06-30
US20190374555A1 (en) 2019-12-12
CR20190178A (es) 2019-09-02
KR20140113374A (ko) 2014-09-24
PT2968172T (pt) 2020-08-27
JP7282832B2 (ja) 2023-05-29
SI2968172T1 (sl) 2020-12-31
EP3332773B1 (en) 2020-08-26
JP2016517429A (ja) 2016-06-16
ECSP23024864A (es) 2023-05-31
RS60846B1 (sr) 2020-10-30
BR112015023658A2 (pt) 2017-07-18
DK2968172T3 (da) 2020-09-14
ES2834900T3 (es) 2021-06-21
MX2015012625A (es) 2016-07-06
CY1123568T1 (el) 2022-03-24
IL241456B (en) 2020-06-30
IL274841A (en) 2020-07-30
JP6533268B2 (ja) 2019-06-19
PH12021551127A1 (en) 2021-12-13
AU2019200268A1 (en) 2019-02-07
EP3650016B1 (en) 2021-05-05
SI3650016T1 (sl) 2022-04-29
EP2968172B8 (en) 2020-10-07
EP3332773A1 (en) 2018-06-13
US20220125806A1 (en) 2022-04-28
ES2809477T3 (es) 2021-03-04
EP2968172B1 (en) 2020-07-22
EA201591809A1 (ru) 2016-02-29
HK1256895A1 (zh) 2019-10-04
KR20210078463A (ko) 2021-06-28
HUE051923T2 (hu) 2021-03-29
RS61132B1 (sr) 2020-12-31
PE20151761A1 (es) 2015-12-16
CA2905409A1 (en) 2014-09-18
CL2015002659A1 (es) 2016-04-15
NO2021007I1 (no) 2021-02-19
PT3332773T (pt) 2020-11-24
US20140349979A1 (en) 2014-11-27
CY1123167T1 (el) 2021-10-29
HRP20201869T1 (hr) 2021-04-02
LT2968172T (lt) 2020-10-26
US10300078B2 (en) 2019-05-28
EP3332773B8 (en) 2020-10-14
LT3650016T (lt) 2021-09-27
SI3332773T1 (sl) 2021-03-31
US20180117068A1 (en) 2018-05-03
PL3332773T3 (pl) 2021-03-08
JP2018012737A (ja) 2018-01-25
US20180271884A1 (en) 2018-09-27
AU2014228069A1 (en) 2015-10-01
DE202014011525U1 (de) 2021-11-11
PT3650016T (pt) 2021-07-28
EP3650016A1 (en) 2020-05-13
HUE052014T2 (hu) 2021-04-28
HUE055591T2 (hu) 2021-12-28
EA038867B1 (ru) 2021-10-29
TW201707689A (zh) 2017-03-01
PH12015502162A1 (en) 2016-01-25
US11253528B2 (en) 2022-02-22
CN105246464A (zh) 2016-01-13
TWI659753B (zh) 2019-05-21
HRP20211265T1 (hr) 2021-11-12
DK3332773T3 (da) 2020-11-30
AU2014228069B2 (en) 2019-01-31
KR20190095216A (ko) 2019-08-14
MY194092A (en) 2022-11-11
WO2014143941A1 (en) 2014-09-18
NZ711924A (en) 2021-01-29
MX2020011736A (es) 2021-01-08
HK1220362A1 (zh) 2017-05-05
US20180271885A1 (en) 2018-09-27
IL241456A0 (en) 2015-11-30
EP3888638A1 (en) 2021-10-06
EA201991774A1 (ru) 2019-11-29
CY1124393T1 (el) 2022-07-22
KR20140140004A (ko) 2014-12-08
US10350224B2 (en) 2019-07-16
HRP20201284T1 (hr) 2020-12-11
KR102203003B1 (ko) 2021-01-13
EP2968172A1 (en) 2016-01-20
SG10201703517VA (en) 2017-06-29
SG11201507323PA (en) 2015-10-29
US9861644B2 (en) 2018-01-09
DK3650016T3 (da) 2021-08-09
UA123386C2 (uk) 2021-03-31
PL2968172T3 (pl) 2020-12-28
JP2021155460A (ja) 2021-10-07
US10357502B2 (en) 2019-07-23
AR095576A1 (es) 2015-10-28
JP6492051B2 (ja) 2019-03-27
LT3332773T (lt) 2020-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA515361134B1 (ar) صيغة مستقرة ذات إطلاق متحكم فيه لمركب فيتامين د وطريقة إعطائها
CN101668517B (zh) 包含维生素d化合物和蜡质载体的口服控释组合物
AU2019329905B2 (en) Vitamin D pediatric dosage forms, methods of making and using
CN103037902A (zh) 用于降低甲状旁腺水平的方法和组合物
AU2018332191B2 (en) Pharmaceutical composition
CN103096877B (zh) 维生素d的14‑差向异构‑类似物的新型制剂
JP2023526980A (ja) ハードカプセル剤形及びその使用
TW202128150A (zh) ３＇—［（２ｚ）—［１—（３，４—二甲基苯基）—１，５—二氫—３—甲基—５—側氧基—４ｈ—吡唑—４—亞基］肼基］—２＇—羥基—［１，１＇—聯苯基］—３—甲酸及其鹽配製物
CN114344309A (zh) 一种别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂及其制备方法
TW202128185A (zh) 經穩定之修飾釋放維他命d調配物及其服用方法
NZ711924B2 (en) Stabilized modified release vitamin d formulation and method of administering same