EA038867B1 - Стабилизированный состав витамина d с модифицированным высвобождением - Google Patents

Стабилизированный состав витамина d с модифицированным высвобождением Download PDF

Info

Publication number
EA038867B1
EA038867B1 EA201591809A EA201591809A EA038867B1 EA 038867 B1 EA038867 B1 EA 038867B1 EA 201591809 A EA201591809 A EA 201591809A EA 201591809 A EA201591809 A EA 201591809A EA 038867 B1 EA038867 B1 EA 038867B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition
hours
hydroxyvitamin
vitamin
formulation
Prior art date
Application number
EA201591809A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591809A1 (ru
Inventor
Джей А. Уайт
Джоел З. Мельник
Сэмми А. Агудоаву
Самир П. Табаш
Original Assignee
Опко Айэлэнд Глобал Холдингз, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50478969&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA038867(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Опко Айэлэнд Глобал Холдингз, Лтд. filed Critical Опко Айэлэнд Глобал Холдингз, Лтд.
Publication of EA201591809A1 publication Critical patent/EA201591809A1/ru
Publication of EA038867B1 publication Critical patent/EA038867B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/592—9,10-Secoergostane derivatives, e.g. ergocalciferol, i.e. vitamin D2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

Изобретение относится к составу со стабильным профилем высвобождения для контролируемого высвобождения соединения витамина D для перорального применения, содержащему один или оба из 25-гидроксивитамина D2 и 25-гидроксивитамина D3, причем указанный состав содержит восковую основу, которая связывает с возможностью высвобождения и контролируемо высвобождает соединение витамина D, при этом основа содержит эфир целлюлозы в количестве, составляющем по меньшей мере примерно 5 мас.% состава в пересчете на общую массу состава, за исключением любых дополнительных покрытий или оболочек, а также описывается применение этого состава и способ лечения или профилактики вторичного гиперпаратиреоза или хронической болезни почек (ХБП) у субъекта, имеющего дефицит витамина D.

Description

Перекрестная ссылка на родственную заявку
Настоящая заявка испрашивает приоритет в соответствии с 35 U.S.C. §119(e) согласно предварительной заявке США № 61/801896, поданной 15 марта 2013 г., описание которой включено в данный документ посредством ссылки.
Уровень техники
Область техники.
Настоящее описание относится, в целом, к фармацевтическим композициям с контролируемым высвобождением. Более конкретно настоящее изобретение относится к составам с контролируемым высвобождением для доставки соединения витамина D, такого как соединение 25-гидроксивитамина D, для обеспечения его всасывания в кишечнике, которые пригодны для длительного хранения.
Краткое описание уровня техники
Метаболиты витамина D, известные как 25-гидроксивитамин D2 и 25-гидроксивитамин D3 (совместно называемые 25-гидроксивитамин D), представляют собой жирорастворимые стероидные прогормоны, которые участвуют в поддержании нормальных уровней кальция и фосфора в кровотоке. Прогормон 25-гидроксивитамин D2 вырабатывается из витамина D2 (эргокальциферола), а 25-гидроксивитамин D3 вырабатывается из витамина D3 (холекальциферола) в основном под действием одного или более ферментов, находящихся в печени. Два указанные прогормона также могут вырабатываться вне печени из витамина D2 и витамина D3 (совместно называемых Витамин D) в определенных клетках, таких как энтероциты, которые содержат ферменты, идентичные или сходные тем, которые найдены в печени.
Прогормоны 25-гидроксивитамина D далее метаболизируются в почках с образованием высокоактивных гормонов витамина D. Прогормон 25-гидроксивитамин D2 метаболизируется с образованием 1а,25-дигидроксивитамина D2; аналогично, 25-гидроксивитамин D3 метаболизируется с образованием 1а,25-дигидроксивитамина D3 (кальцитриола). Выработка этих активных гормонов из прогормонов 25гидроксивитамина D также встречается вне почек в клетках, которые содержат нужный(ые) фермент(ы).
Составы с контролируемым высвобождением 25-гидроксивитамина D2 и/или 25-гидроксивитамина D3 можно вводить для лечения недостатка и дефицита 25-гидроксивитамина D без супрафизиологических колебаний внутрипросветного, внутриклеточного уровней и уровня в крови 25-гидроксивитамина D и связанных с этим последствий; без существенного увеличения катаболизма вводимого 25гидроксивитамина D и без серьезных побочных эффектов, связанных с восполняющим введением витамина D, а именно токсичности витамина D. Составы с контролируемым высвобождением эффективно снижают РТН уровни без нежелательного увеличения уровня кальция и фосфора в сыворотке крови и поэтому полезны для лечения вторичного гиперпаратиреоза, например, у пациентов с ХБП (см., например, международные заявки на патент №№ PCT/US 2007/061521 и PCT/US 2008/061579 и заявки на патент США № 12/109983, включенные в данный документ посредством ссылки).
Композиции с контролируемым высвобождением обеспечивают существенное увеличение всасывания 25-гидроксивитамина D посредством транспорта через DBP (витамин D связывающие белки) и уменьшение всасывания посредством транспорта в хиломикронах. Эти композиции также обеспечивают поддержание, по существу, постоянных уровней 25-гидроксивитамина D в крови в течение 24 ч после приема дозы препарата. При обеспечении постепенного, замедленного и прямого высвобождения 25гидроксивитамина D2/25-гидроксивитамина D3 и всасывания предпочтительно через циркулирующие DBP (а не через хиломикроны) пики концентраций 25-гидроксивитамина D в крови, а также внутрипросветные и внутриклеточные уровни, то есть супрафизиологические уровни и связанный с этим нежелательный катаболизм, могут быть минимизированы или устранены. Кроме того, при обеспечении постепенного и замедленного высвобождения уровни 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови можно повысить и поддерживать более предсказуемо, чем при введении составов с немедленным высвобождением, что позволяет подобрать подходящую дозу и снизить или исключить необходимость в частом мониторинге пациентов.
Чтобы предоставить пациентам преимущества составов с контролируемым высвобождением 25гидроксивитамина D, нужно разработать стабилизированные фармацевтические композиции, которые сохраняют необходимые показатели растворения состава в течение длительного периода времени, например после перевозки и хранения.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение включает состав с контролируемым высвобождением витамина D, содержащий соединение витамина D и соединение целлюлозы.
Настоящее изобретение также включает стабилизированный для хранения состав для контролируемого высвобождения соединения витамина D в желудочно-кишечном тракте субъекта, который принимает указанный состав внутрь. Согласно одному аспекту стабилизированный состав содержит один или оба из 25-гидроксивитамина D2 и 25-гидроксивитамина D3 и стабилизирующий агент или стабилизирующее вещество, например соединение целлюлозы. Стабилизированные составы согласно настоящему изобретению с указанным(и) стабилизирующим(и) агентом(ами) могут иметь улучшенную или относительно улучшенную стабильность при хранении или стабильность после старения, а также одну или
- 1 038867 более дополнительных характеристик, в том числе улучшенные физические, химические или биологические свойства по сравнению с известными составами, которые не содержат таких агентов. Заявленные составы, следовательно, подходят для применения в качестве лекарственных средств, которые обладают длительным сроком хранения, а также улучшенной биодоступностью по сравнению с подвергнутыми старению нестабильными составами.
Согласно одному варианту реализации стабилизированный состав включает один или оба из 25гидроксивитамина D2 и 25-гидроксивитамина D3, липофильную основу (например, восковую основу) и стабилизирующий агент (например, соединение целлюлозы). Согласно одному аспекту стабилизированный состав включает один или оба из 25-гидроксивитамина D2 и 25-гидроксивитамина D3, восковую основу и целлюлозный стабилизирующий агент. Согласно другому аспекту указанный состав включает один или оба из 25-гидроксивитамина D2 и 25-гидроксивитамина D3, восковую основу и эффективное количество соединения целлюлозы для поддержания преимущественной степени стабилизации, описанной в данном документе.
Согласно одному из типов вариантов реализации стабилизированный состав содержит смесь несущей активный агент восковой основы, содержащей один или оба из 25-гидроксивитамина D2 и 25гидроксивитамина D3, и целлюлозный стабилизирующий агент, причем указанный состав обеспечивает высвобождение количества 25-гидроксивитамина D в процессе in vitro растворения после выдерживания в условиях хранения в течение по меньшей мере одного месяца при 25°C и относительной влажности 60%, которое во все моменты времени растворения в процессе проведения теста на растворение отличается от количества, высвобождаемого в те же самые моменты времени растворения в процессе in vitro растворения, проводимого со свежим продуктом, на 30% или менее.
Согласно одному из типов вариантов реализации состав представляет собой состав, направленный на улучшение контролируемого высвобождения соединения витамина D. Согласно одному аспекту улучшение состоит в добавлении стабилизирующего агента в состав для контролируемого высвобождения соединения витамина D в желудочно-кишечном тракте у субъекта, который принимает указанный состав внутрь. Согласно другому аспекту улучшение состоит в эффективном количестве соединения целлюлозы, добавленного в состав для контролируемого соединения витамина D в желудочно-кишечном тракте субъекта, который принимает указанный состав внутрь, чтобы обеспечить преимущественную степень стабильности, описанную в данном документе.
Согласно одному варианту реализации настоящее изобретение включает стабильный состав для замедленного высвобождения витамина D, содержащий 25-гидроксивитамин D2 или 25-гидроксивитамин D3 или их комбинации и вспомогательные вещества для замедленного высвобождения, причем указанный состав имеет профиль растворения X при T0, который сохраняется в соответствии с формулой X=T0+/-30% при хранении в условиях, выбранных, например, из комнатной температуры и влажности окружающей среды, или при 25°C и 60% OB, или при 40°C и 75% OB.
Другие аспекты и преимущества будут очевидны для специалистов в данной области техники из обзора нижеследующего подробного описания с учетом приведенных чертежей. Поскольку указанные композиции и способы допускают варианты реализации в различных формах, приведенное описание включает конкретные варианты реализации, которые предназначены проиллюстрировать изобретение, а не ограничить его конкретными вариантами, приведенными в описании изобретения.
Предполагается, что для композиций и способов, описанных в данном документе, факультативные признаки, включая, но не ограничиваясь указанными, компоненты, диапазоны их содержания, заместители, условия и стадии, выбирают из описания различных аспектов, вариантов реализации и приведенных в данном документе примеров.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 приведен профиль растворения составов согласно настоящему изобретению после хранения в течение от 0 до 24 месяцев при 25°C и относительной влажности 60%. Время растворения в часах отложено по оси x, а среднее значение в процентах растворенного 25-гидроксивитамина D3 показано на оси y. На фиг. 1A, 1B и 1C представлены профили растворения составов, содержащих 30, 60 и 90 мкг 25гидроксивитамина D3 соответственно.
На фиг. 2 приведен профиль растворения составов согласно настоящему изобретению после хранения в течение от 0 до 6 месяцев при 40°C и относительной влажности 75%. Время растворения в часах отложено по оси x, а среднее значение в процентах растворенного 25-гидроксивитамина D3 показано на оси y. На фиг. 2A, 2B и 2C представлены профили растворения составов, содержащих 30, 60 и 90 мкг 25гидроксивитамина D3 соответственно.
На фиг. 3 приведен профиль растворения составов после хранения в течение от 0 до 12 месяцев при 25°C и относительной влажности 60%. Время растворения в часах отложено по оси x, а среднее значение в % высвобождаемого номинального количества 25-гидроксивитамина D3 показано на оси y. На фиг. 3A представлен профиль растворения состава сравнения, который не содержит соединения целлюлозы. На фиг. 3B представлен профиль растворения стабилизированного состава согласно настоящему изобретению.
На фиг. 4 приведены полученные средние значения концентраций кальцифедиола с поправкой на
- 2 038867 исходные данные в терапевтической группе (PK распределение) пациентов, описанной в примере 4, принимавших состав согласно настоящему изобретению.
На фиг. 5 приведены обобщенные результаты PK параметров с поправкой на исходные данные для концентраций кальцифедиола в терапевтической группе (PK распределение) пациентов, описанных в примере 4, получавших состав согласно настоящему изобретению.
На фиг. 6 приведены полученные средние значения уровней 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке с поправкой на исходные данные в процессе 6-недельного лечения (PK распределение) для пациентов, описанных в примере 4, получавших состав согласно настоящему изобретению.
На фиг. 7 приведено обобщение полученных PK параметров для повторной дозы с поправкой на исходные данные для 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке в терапевтической группе (PK распределение) пациентов, описанных в примере 4, получавших состав согласно настоящему изобретению.
На фиг. 8 приведены полученные средние значения процента исходных уровней iPTH в плазме в процессе 6-недельного лечения (PK распределение) для пациентов, описанных в примере 4, получавших состав согласно настоящему изобретению.
На фиг. 9 приведено обобщение полученных PK параметров для повторной дозы с поправкой на исходные данные для iPTH в плазме в терапевтической группе (PK распределение) пациентов, описанных в примере 4, получавших состав согласно настоящему изобретению.
На фиг. 10 и 11 приведены изменения в процентах от исходных данных при EOT для iPTH в плазме, относящиеся к воздействию кальцифедиола и 1,25-дигидроксивитамина D с поправкой на исходные данные (AUC0-6 недель) в PK распределении для пациентов, описанных в примере 4, получавших состав согласно настоящему изобретению.
Подробное описание
В контексте настоящего описания термины контролируемое высвобождение и модифицированное высвобождение используются взаимозаменяемо и относятся к такому высвобождению вводимого соединения витамина D, которое отличается от немедленного высвобождения. В контексте настоящего описания термины замедленное высвобождение и продленное высвобождение используются взаимозаменяемо и относятся к высвобождению вводимого соединения витамина D в течение более длительного периода времени по сравнению с составом немедленного высвобождения, что отражается на концентрациях соединения витамина D в сыворотке, которые остаются повышенными с поправкой на исходные данные в течение более длительного периода времени, чем в случае аналогичных составов немедленного высвобождения. Вышеуказанные термины необязательно включают характеристику отложенного высвобождения. Например, состав с отложенным высвобождением по типу контролируемого высвобождения будет характеризоваться Cmax в некоторый момент времени большей, чем Cmax для состава с немедленным высвобождением. В качестве другого примера высвобождение соединения 25-гидроксивитамина D предпочтительно происходит с такой скоростью, что общие уровни 25-гидроксивитамина D в крови или сыворотке сохраняются или повышаются по сравнению с уровнями до приема дозы препарата в течение более длительного периода времени, например от 4 до 24 ч или дольше.
В контексте настоящего изобретения термин соединение целлюлозы может включать целлюлозу (C6H10O5)n или производное целлюлозы, если не указано иное. Эфир целлюлозы представляет собой производное целлюлозы, которое было химически модифицировано с обеспечением частичной или полной этерификации гидроксильных групп в молекуле целлюлозы. Примеры производных целлюлозы, которые можно использовать в качестве стабилизирующих агентов, включают, не ограничиваясь указанными, например, целлюлороновую кислоту (celluloronic acid), карбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксилпропилцеллюлозу, гидроксилпропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, полианионную целлюлозу и их комбинации. Различные марки каждого соединения целлюлозы или стабилизирующего агента, соответствующие вариантам, например, по молекулярной массе, вязкости, растворимости и гидратации также включены в объем указанных терминов.
Предполагается, что любое соединение витамина D, пригодное для применения в профилактических и/или терапевтических целях, и его комбинации включены в описанные в данном документе составы. Витамин D, 25-гидроксивитамин D, 1,25-дигидроксивитамин D и другие метаболиты и аналоги витамина D также используют в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях. Конкретные примеры включают, не ограничиваясь указанными, витамин D3 (холекальциферол), витамин D2 (эргокальциферол), 25-гидроксивитамин D3, 25-гидроксивитамин D2, 25-гидроксивитамин D4, 25-гидроксивитамин D5, 25-гидроксивитамин D7, 1α, 25-дигидроксивитамин D3, 1а,25-дигидроксивитамин D2, 1а,25-дигидроксивитамин D4 и аналоги витамина D (включая все гидрокси- и дигидроксиформы), в том числе 1,25-дигидрокси-19-нор-витамин D2 и 1 α-гидроксивитамин D3. Согласно одному из типов вариантов реализации соединение витамина D включает одну или более гидроксиформ, например комбинацию 25-гидроксивитамина D3 и 25-гидроксивитамина D2.
Соединение типа витамина D, предполагаемое, в частности, для применения в составе согласно настоящему изобретению, может включать 25-гидроксивитамин D2, 25-гидроксивитамин D3 или их комбинацию. 25-Гидроксивитамин D3 особенно интересен. В контексте настоящего изобретения термин 25- 3 038867 гидроксивитамин D относится к одному или более из 25-гидроксивитамина D3, 25-гидроксивитамина D2, 25-гидроксивитамина D4, 25-гидроксивитамина D5 или 25-гидроксивитамина D7 и подразумевается, что при любой ссылке на него предпочтительный вариант реализации представляет собой один или более из 25-гидроксивитамина D3 и 25-гидроксивитамина D2, предпочтительно 25-гидроксивитамин D3. Таким образом, в любом и всех составах согласно настоящему изобретению, в частности, предполагается, что активное вещество может включать один или оба из 25-гидроксивитамина D2 и 25-гидроксивитамина D3, в частности 25-гидроксивитамин D3. В контексте настоящего изобретения соединение витамина D (или его комбинация) также относится к активной части состава (или активным агентам), что отличает его от основы контролируемого высвобождения, стабилизирующего агента и других вспомогательных веществ. Для фармакокинетических тестов, представленных в описании для образцов, в которых используют 25-гидроксивитамин D3 в качестве активного ингредиента, ссылки на 25-гидроксивитамин D нужно интерпретировать как 25-гидроксивитамин D3, и следует понимать, что все фармакокинетические (PK) результаты, с ним связанные (например, tmax, Cmax, AUC), относятся к 25-гидроксивитамину D3.
В контексте настоящего изобретения стабилизированный состав относится к составу, демонстрирующему стабильный in vitro профиль растворения (в соответствии с любым параметром, описанным ниже) и контролируемому высвобождению (например, замедленному высвобождению) соединения витамина D in vivo, в течение времени после первоначального производства, например после фактического хранения или после хранения в условиях ускоренного испытания на стабильность. Высвобождение активного ингредиента можно измерить с помощью подходящего in vitro способа растворения, например, одного из уже известных в области техники методов. В принципе, любое из испытаний растворимости, описанное в Американской Фармакопее, USP 29-NF 24, Растворение <711> физические испытания и определения, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 2006, cc. 2673-2682; Европейской Фармакопее 2.9.3 Испытание на растворимость для твердых дозированных форм или Японской Фармакопее 6.10 Тест на растворимость, можно использовать для определения стабильности состава. В целях настоящего изобретения использовали способ растворения in vitro из Американской Фармакопеи, USP 29-NF 24, Растворение <711> физические испытания и определения, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 2006, cc. 2673-2682, с помощью Аппарата 2 (способ с использованием лопастной мешалки), как описано в разделе Примеры ниже.
В контексте настоящего изобретения tmax (или Tmax) определено как момент времени, в который концентрация активного соединения в плазме достигает своего максимума в интервале введенной дозы после введения состава согласно настоящему изобретению. Если вводится одно соединение 25гидроксивитамина D, например 25-гидроксивитамин D3, tmax определяется как момент времени, в который концентрация сывороточного 25-гидроксивитамина D3 в плазме достигает своего максимума в интервале введенной дозы после введения состава, если не указано иное.
В соответствии с руководством NKF K/DOQI в контексте данного изобретения достаточность витамина D определяется как уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке >30 нг/мл, недостаток витамина D определен как уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке около 16-30 нг/мл, средний дефицит витамина D определен как уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке около 5-15 нг/мл, и тяжелый дефицит витамина D определен как уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке ниже 5 нг/мл.
В областях компетенции, которые запрещают патентование способов, которые включают опыты над телом человека, значение термина введение композиции субъекту-человеку будет ограничено в отношении контролируемого вещества, которое субъект-человек принимает самостоятельно любым способом (например, перорально, с помощью ингаляций, местного применения, инъекций, прикреплений и т.д.). Предполагается самая широкая разумная интерпретация, которая соответствует законам и регламентирующим требованиям, определяющим патентоспособность объекта изобретения. В областях компетенции, которые не запрещают патентование способов, которые включают опыты над телом человека, значение термина введение композиции включает как способы, предполагающие эксперименты над телом человека, так и вышеуказанные действия.
В частности, предполагается, что любое численное значение, приведенное в данном документе, включает все значения от меньшего значения к большему значению, то есть все возможные комбинации численных значений между наименьшей величиной и наибольшей величиной, которые приведены, рассматриваются как указанные в явном виде в материалах данной заявки. Например, если диапазон концентраций или диапазон положительного эффекта указывается в виде от 1 до 50%, предполагается, что значения, такие как от 2 до 40%, от 10 до 30% или от 1 до 3% и т.д., в явном виде перечислены в данном описании. В качестве другого примера предполагается, что указанная концентрация примерно 20% включает значения от 19,5 до 20,5%. Приведены лишь примеры того, что в частности предполагается.
В данном документе предложены составы для контролируемого высвобождения соединения витамина D в желудочно-кишечном тракте субъекта, который принимает указанный состав внутрь. Состав будет включать соединение витамина D согласно настоящему изобретению, компонент основы, который обеспечивает связывание соединения витамина D с возможностью последующего высвобождения и контролируемое высвобождение соединения витамина D (например, липофильная основа), и стабилизатор (например, соединение целлюлозы).
- 4 038867
Стабилизированный состав согласно настоящему изобретению после хранения состава в течение какого-то периода времени высвобождает количество 25-гидроксивитамина D в процессе in vitro растворения, которое, по существу, не отличается от процесса растворения того же состава сразу после производства и перед хранением. Например, согласно одному варианту реализации состав высвобождает количество 25-гидроксивитамина D в процессе in vitro растворения после выдерживания в условиях хранения в течение двух месяцев при 25°C и относительной влажности 60%, которое отличается в любой заданный момент времени растворения после четырех часов на 30% или менее по сравнению с количеством, высвобождаемым в тот же момент времени растворения в процессе in vitro растворения, проводимого перед выдерживанием состава при указанных условиях хранения (то есть свежеизготовленного продукта).
В табл. ниже приведены примеры преимущественных степеней стабильности при хранении, предполагаемых для вариантов реализации настоящего изобретения после хранения при 25°C и 60% OB и альтернативно при 40°C и 75% OB для разных моментов времени после первоначального изготовления и в разные моменты времени в процессе испытания на растворимость. Степени стабильности при хранении выражены через максимальное отклонение от номинального потенциала активности, т.е. максимальное изменение, в %, величины LC. Также приведены альтернативные варианты реализации максимального отклонения.
Время (ч) 1 месяц 3 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес. 18 мес. 24 мес.
Хранение при 25°С и 60% ОВ
2 30%, 30%, 30%, 30%, 30%, 30%, 30%,
или или или или или или или
25%, 25%, 25%, 25%, 25%, 25%, 25%,
или или или или или или или
20%, 20%, 20%, 20%, 20%, 20%, 20%,
или или или или или или или
15%, 15%, 15%, 15%, 15%, 15%, 15%,
или 10 % или или или или или или
10% 10% 10% 10% 10% 10%
4 30%, 30%, 30%, 30%, 30%, 30%, 30%,
или или или или или или или
25%, 25%, 25%, 25%, 25%, 25%, 25%,
или или или или или или или
20%, 20%, 20%, 20%, 20%, 20%, 20%,
или или или или или или или
15%, 15%, 15%, 15%, 15%, 15%, 15%,
или 10 % или или или или или или
10% 10% 10% 10% 10% 10%
6 30%, 30%, 30%, 30%, 30%, 30%, 30%,
или или или или или или или
25%, 25%, 25%, 25%, 25%, 25%, 25%,
или или или или или или или
20%, 20%, 20%, 20%, 20%, 20%, 20%,
или или или или или или или
15%, 15%, 15%, 15%, 15%, 15%, 15%,
или 10 % или или или или или или
10% 10% 10% 10% 10% 10%
8 30%, 30%, 30%, 30%, 30%, 30%, 30%,
или или или или или или или
25%, 25%, 25%, 25%, 25%, 25%, 25%,
или или или или или или или
20%, 20%, 20%, 20%, 20%, 20%, 20%,
или или или или или или или
15%, 15%, 15%, 15%, 15%, 15%, 15%,
или 10 % или или или или или или
10% 10% 10% 10% 10% 10%
- 5 038867
12 30%, 30%, 30%, 30%, 30%, 30%, 30%,
или или или или или или или
25%, 25%, 25%, 25%, 25%, 25%, 25%,
или или или или или или или
20%, 20%, 20%, 20%, 20%, 20%, 20%,
или или или или или или или
15%, 15%, 15%, 15%, 15%, 15%, 15%,
или 10 % или или или или или или
10% 10% 10% 10% 10% 10%
Хранение при 40°С и 75% ОВ
2 30%, 30%, 30%, 30%, 30%, 30%, 30%,
или или или или или или или
25%, 25%, 25%, 25%, 25%, 25%, 25%,
или или или или или или или
20%, 20%, 20%, 20%, 20%, 20%, 20%,
или или или или или или или
15%, 15%, 15%, 15%, 15%, 15%, 15%,
или 10 % или или или или или или
10% 10% 10% 10% 10% 10%
4 30%, 30%, 30%, 30%, 30%, 30%, 30%,
или или или или или или или
25%, 25%, 25%, 25%, 25%, 25%, 25%,
или или или или или или или
20%, 20%, 20%, 20%, 20%, 20%, 20%,
или или или или или или или
15%, 15%, 15%, 15%, 15%, 15%, 15%,
или 10 % или или или или или или
10% 10% 10% 10% 10% 10%
6 30%, 30%, 30%, 30%, 30%, 30%, 30%,
или или или или или или или
25%, 25%, 25%, 25%, 25%, 25%, 25%,
или или или или или или или
20%, 20%, 20%, 20%, 20%, 20%, 20%,
или или или или или или или
15%, 15%, 15%, 15%, 15%, 15%, 15%,
или 10 % или или или или или или
10% 10% 10% 10% 10% 10%
8 30%, 30%, 30%, 30%, 30%, 30%, 30%,
или или или или или или или
25%, 25%, 25%, 25%, 25%, 25%, 25%,
или или или или или или или
20%, 20%, 20%, 20%, 20%, 20%, 20%,
или или или или или или или
15%, 15%, 15%, 15%, 15%, 15%, 15%,
или 10 % или или или или или или
10% 10% 10% 10% 10% 10%
12 30%, 30%, 30%, 30%, 30%, 30%, 30%,
или или или или или или или
25%, 25%, 25%, 25%, 25%, 25%, 25%,
или или или или или или или
20%, 20%, 20%, 20%, 20%, 20%, 20%,
или или или или или или или
15%, 15%, 15%, 15%, 15%, 15%, 15%,
или 10 % или или или или или или
10% 10% 10% 10% 10% 10%
Согласно одному из типов вариантов реализации состав будет иметь преимущественные степени стабильности, приведенные в таблице выше, сразу в нескольких моментах времени в процессе проведения испытания на растворимость, например по меньшей мере одновременно в моменты времени через 2 и 4 ч, необязательно также в момент времени через 6 ч, дополнительно необязательно также в момент
- 6 038867 времени через 8 ч и дополнительно необязательно также в момент времени через 12 ч таким образом, что профиль растворения после хранения соответствует профилю растворения свежего продукта. Альтернативно, состав будет иметь преимущественные степени стабильности, приведенные в таблице выше, по меньшей мере в моменты времени через 2, 6 и 12 ч. Альтернативно, состав будет иметь преимущественные степени стабильности, приведенные в таблице выше, по меньшей мере в моменты времени через 4, 8 и 12 ч. Альтернативно, состав будет иметь преимущественные степени стабильности, приведенные в таблице выше, по меньшей мере в моменты времени через 2, 4 и 6 ч. Альтернативно, состав будет иметь преимущественные степени стабильности, приведенные в таблице выше, по меньшей мере в моменты времени через 4, 6, 8 и 12 ч или во все моменты времени в течение 4 ч и после.
В любом и всех вариантах реализации изобретения, описанных в таблице выше, предполагается, что отклонение может быть положительным (большее высвобождение) или отрицательным (меньшее высвобождение) по отношению к свежему продукту. Согласно одному из типов вариантов реализации предполагается, что отклонение будет иметь отрицательное (меньшее высвобождение) направление в нескольких временных точках. Более того, согласно одному из типов вариантов реализации предполагается, что отклонение величины высвобождения в процессе растворения будет отрицательным (меньшее высвобождение) в нескольких временных точках, но в присутствии в составе стабилизирующего агента.
Согласно любому предполагаемому в данном документе варианту реализации профиль состава при высвобождении в процессе растворения может обладать характеристиками любого примера, приведенного ниже. Например, состав может быть охарактеризован профилем высвобождения в процессе растворения, обеспечивающим высвобождение соединения витамина D менее 30% через 2 ч, более 45% через 6 ч и более 80% через 12 ч и далее необязательно менее 60% через 6 ч.
Согласно другому типу реализации изобретения состав можно охарактеризовать профилем in vitro растворения, обеспечивающим высвобождение соединения витамина D менее 30% через от 100 до 140 мин, более 45% через от 5 до 7 ч и более 80% через от 11 до 13 ч. Согласно другому типу реализации изобретения состав можно охарактеризовать профилем in vitro растворения, обеспечивающим высвобождение соединения витамина D менее 30% через 2 ч, более 45% через 6 ч и более 80% через 12 ч. Согласно указанным типам реализации изобретения необязательно указанное высвобождение соединения витамина D через от 5 до 7 ч составляет менее 60% или через 6 ч составляет менее 60%.
Согласно другому типу реализации изобретения состав можно охарактеризовать профилем in vitro растворения, обеспечивающим высвобождение соединения витамина D от примерно 20 до примерно 40% через 2 ч, по меньшей мере 35% через 6 ч и по меньшей мере 70% через 12 ч. Согласно другому типу реализации изобретения состав можно охарактеризовать профилем in vitro растворения, обеспечивающим высвобождение соединения витамина D от примерно 25 до примерно 35% через 2 ч, по меньшей мере 40% через 6 ч и по меньшей мере 75% через 12 ч. Согласно указанным типам реализации изобретения необязательно указанное высвобождение соединения витамина D составляет, например, 75% или менее через 6 ч, или 65% или менее через 6 ч, или 60% или менее через 6 ч.
Согласно любому варианту реализации, описанному в данном документе, стабилизированный состав можно охарактеризовать tmax после введения лекарственной формы пациенту-человеку, в течение по меньшей мере 4 ч, или по меньшей мере 8 ч, или по меньшей мере 12 ч, или по меньшей мере 18 ч, или по меньшей мере 20 ч, или по меньшей мере 24 ч, или по меньшей мере 28 ч, например, в диапазоне от 4 до 96 ч, или в диапазоне от 18 до 30 ч, или в диапазоне от 13 до 28 ч, или составляет 28 ч.
Согласно любому варианту реализации, предполагаемому настоящим изобретением, состав, содержащий 25-гидроксивитамин D можно охарактеризовать приведением Cmax с поправкой на исходные данные на микрограмм 25-гидроксивитамина D в диапазоне от примерно 0,0133 до примерно 0,04 нг/мл, если вводится взрослому человеку.
Согласно любому способу, предполагаемому настоящим изобретением, способ может включать введение стабилизированной лекарственной формы для замедленного высвобождения, содержащей соединение 25-гидроксивитамина D пациенту-человеку, включающий введение эффективного количества состава пациенту для обеспечения величины Cmax с поправкой на исходные данные по меньшей мере примерно 0,2 нг/мл и необязательно менее 110 нг/мл, и дополнительно необязательно 24 нг/мл или менее, например в диапазоне от примерно 0,2 до примерно 24 нг/мл.
Согласно любому способу, предполагаемому настоящим изобретением, способ может включать введение стабилизированной лекарственной формы с замедленным высвобождением, содержащей соединение 25-гидроксивитамина D, пациенту-человеку, включающий введение эффективного количества состава пациенту для обеспечения величины AUC0_jnf с поправкой на исходные данные по меньшей мере 52 нг-ч/мл, и необязательно менее 34500 нг-ч/мл, и дополнительно необязательно примерно 12000 нг-ч/мл или менее, например, в диапазоне от примерно 52 до примерно 12000 нг-ч/мл.
Согласно любому варианту реализации, описанному в данном документе, подразумевается, что стабилизированный состав после хранения может быть биоэквивалентен свежеизготовленному продукту. Так, например, стабилизированный состав после хранения может обеспечивать площадь под кривой для активного компонента (или общего содержания 25-гидроксивитамина D в сыворотке), AUC (например,
- 7 038867
AUC0-inf или AUCo-t) в пределах 90% доверительного интервала, или в пределах от 80 до 125% среднего значения, или в пределах от 80 до 120% среднего значения свежего продукта. Дополнительно или в качестве альтернативы, стабилизированный состав после хранения может обеспечивать максимум концентрации активного компонента в сыворотке (или общего содержания 25-гидроксивитамина D в сыворотке), Cmax (например, Cmax абсолютное или Cmax по сравнению с исходными данными) в пределах 90% доверительного интервала, или в пределах от 80 до 125% среднего значения, или в пределах от 80 до 120% среднего значения свежего продукта.
Согласно одному варианту реализации стабилизированный состав содержит один или оба из 25гидроксивитамина D2 и 25-гидроксивитамина D3, восковую основу и соединение целлюлозы. Согласно одному аспекту стабилизированный состав содержит один или оба из 25-гидроксивитамина D2 и 25гидроксивитамина D3, восковую основу и целлюлозный стабилизирующий агент. Согласно другому аспекту состав содержит один или оба из 25-гидроксивитамина D2 и 25-гидроксивитамина D3, восковую основу и эффективное количество соединения целлюлозы для обеспечения преимущественной степени стабильности, описанной в данном документе, например в приведенной выше таблице или в соответствии с любым примером, описанным ниже. Например, количество может быть эффективным, чтобы обеспечить разницу на 30% или менее между количеством высвобождаемого активного компонента в процессе in vitro растворения после выдерживания в условиях хранения в течение по меньшей мере одного месяца при 25°C и относительной влажности 60% в любой момент времени растворения и количеством, высвобождаемым в тот же момент времени растворения в процессе in vitro растворения, проводимого перед выдерживанием состава в указанных условиях хранения, поскольку состав сравнения без стабилизирующего агента приведет к большей разнице в высвобождении посредством растворения после хранения в указанных условиях.
Согласно одному аспекту состав представляет собой улучшенный состав для контролируемого высвобождения соединения витамина D в желудочно-кишечном тракте субъекта, который принимает указанный состав внутрь. Согласно одному варианту реализации улучшение состоит в добавлении целлюлозного стабилизирующего агента в состав для контролируемого высвобождения соединения витамина D в желудочно-кишечном тракте субъекта, который принимает указанный состав внутрь. Согласно другому варианту реализации улучшение состоит в эффективном количестве соединения целлюлозы, добавленного в состав для контролируемого высвобождения соединения витамина D в желудочно-кишечном тракте субъекта, который принимает указанный состав внутрь для обеспечения преимущественной степени стабильности, описанной в данном документе, например в приведенной выше таблице или в соответствии с любым примером, описанным ниже. Например, количество может быть эффективным для обеспечения разницы на 30% или менее между количеством высвобождаемого активного компонента в процессе in vitro растворения после выдерживания в условиях хранения в течение по меньшей мере одного месяца при 25°C и относительной влажности 60% в любой момент времени растворения и высвобождаемым количеством в тот же момент времени растворения в процессе in vitro растворения, проводимого перед выдерживанием состава в указанных условиях хранения, поскольку состав сравнения без стабилизирующего агента приведет к большей разнице в высвобождении посредством растворения после хранения в тех же условиях.
Стабилизирующие агенты могут включать соединения целлюлозы. Примеры соединений целлюлозы и стабилизирующих агентов для применения в стабилизированных составах согласно настоящему изобретению могут включать, не ограничиваясь указанными, целлюлороновую кислоту (celluloronic acid), карбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксилэтилцеллюлозу, гидроксилпропилцеллюлозу, гидроксилпропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, полианионную целлюлозу и их комбинации. Также подразумеваются один или более полоксамеров (например, полоксамер 407), поли(этиленоксид) полимеры (например, POLYOX полимеры производства Dow), повидоны и высокодисперсный диоксид кремния (например, AEROSIL 200, Evonik Industries AG, Эссен, Германия). Стабилизатор, например, соединение целлюлозы, предпочтительно присутствует в количестве по меньшей мере примерно 5% состава в пересчете на общую массу состава, за исключением любых дополнительных покрытий или оболочек (% масс.). Например, соединение целлюлозы может присутствовать в количестве по меньшей мере 5 мас.% состава, или по меньшей мере 10 мас.% состава, или по меньшей мере 15 мас.% состава, или более 5 мас.% состава, или более 10 мас.% состава, или более 15 мас.% состава. Приемлемые диапазоны включают от 5 до 30 мас.%, от 10 до 20 мас.%, от 10 до 15 мас.%, от 5 до 15 мас.% и от 7.5 до 12.5 мас.%. Примеры включают примерно 5 мас.%, примерно 6 мас.%, примерно 7 мас.%, примерно 8 мас.%, примерно 9 мас.%, примерно 10 мас.%, примерно 11 мас.%, примерно 12 мас.%, примерно 13 мас.%, примерно 14 мас.% и примерно 15 мас.%. Будет понятно, что стабилизирующий агент в контексте описания представляет собой агент, который стабилизирует профиль высвобождения при растворении (и, следовательно, также и профиль высвобождения in vivo) для предотвращения значительного изменения с течением времени в процессе хранения при определенных условиях, например, в обычных условиях хранения. Не предполагается, что другие агенты, известные в области техники как консерванты, предотвращающие разложение активного компонента как такового, охватываются понятиями стабилизирующий агент и стабилизатор, хотя такие консерванты также подразумеваются для использования в составах
- 8 038867 согласно настоящему изобретению.
Согласно одному классу вариантов реализации соединение целлюлозы представляет собой эфир целлюлозы. Примеры эфиров целлюлозы включают, не ограничиваясь указанными, метилцеллюлозу, гидроксилпропилметилцеллюлозу, гидроксилэтилметилцеллюлозу, гидроксилэтилцеллюлозу, гидроксилпропилцеллюлозу и их комбинации.
Гидроксилпропилметилцеллюлоза (HPMC) особенно интересна. HPMC можно охарактеризовать одним или более следующих признаков, которые, в частности, подразумеваются раздельно и в комбинации. Содержание, в %, метилоксильного компонента в HPMC может находиться в диапазоне от 19 до 24. Содержание, в %, гидроксипропильного компонента может находиться в диапазоне от 7 до 12. Динамическая вязкость (2%-го раствора в воде при 20°C) может составлять по меньшей мере 50000 сПз, или по меньшей мере 80000 сПз, или в диапазоне от примерно 80 до 120000 сПз, или от 3000 до 120000 сПз, или от 11000 до 120000 сПз, или от 80000 до 120000 сПз. В частности, динамическая вязкость (2%-го раствора в воде при 20°C) может находиться в диапазоне от 80000 до 120000 сПз. Величина pH (1%-го раствора в воде) может находиться в диапазоне от 5.5 до 8.0. Например, подходящая гидроксилпропилметилцеллюлоза, имеющая все вышеуказанные свойства, включая динамическую вязкость (2%-го раствора в воде при 20°C) в диапазоне от 80000 до 120000 сПз, представляет собой METHOCEL K100M CR (от компании Dow Wolff Cellulosics, Мидланд, Мичиган).
Согласно одному из типов вариантов реализации соединение целлюлозы будет нерастворимым в основе состава при температуре плавления основных компонентов основы, например, при 65°C или в диапазоне от 60 до 75°C.
Согласно одному из типов вариантов реализации, соединение целлюлозы будет гидрофильным.
Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению, содержащие один или более из 25гидроксивитамина D2 и 25-гидроксивитамина D3 и соединение целлюлозы, имеют неожиданно улучшенную стабильность по сравнению с составами без соединения целлюлозы. Согласно одному варианту реализации стабилизированный состав согласно настоящему изобретению содержит смесь несущей активный агент липофильной основы, содержащей один или оба из 25-гидроксивитамина D2 и 25гидроксивитамина D3, и целлюлозный стабилизирующий агент, причем указанный состав высвобождает количество 25-гидроксивитамина D в процессе in vitro растворения после выдерживания в условиях хранения в течение по меньшей мере одного месяца при 25°C и относительной влажности 60%, которое отличается в любой заданный момент времени растворения на 30% или менее по сравнению с количеством, высвобождаемым в тот же момент времени растворения в процессе in vitro растворения, проводимого на свежеизготовленном продукте.
Составы, которые не стабилизированы, демонстрируют изменение в количестве активного ингредиента, высвобождаемого после того, как композиция хранилась в течение некоторого периода времени, что показано в разделе Примеры ниже. Нестабилизированный состав высвобождает количество 25гидроксивитамина D после выдерживания в условиях хранения, которое может варьировать в заданный момент времени растворения, например более чем на 30% по сравнению с количеством, высвобождаемым в тот же самый момент времени растворения в процессе in vitro растворения, проводимого на свежеприготовленном продукте. Изменения возможны в сторону увеличения или уменьшения скорости растворения в заданный момент времени растворения, и указанные изменения обуславливают профиль растворения, кривая которого отличается от формы первоначального профиля растворения. Нестабилизированный состав также демонстрирует различные in vivo эффекты по сравнению со стабилизированным составом согласно настоящему изобретению после хранения согласно приведенному описанию, например, после 3 или более месяцев хранения при 25°C и 60% OB. Стабилизированный состав демонстрирует отличающиеся клинические фармакокинетические параметры, такие как улучшенная биодоступность, по сравнению с нестабилизированным составом после хранения согласно приведенному описанию, например, после 3 и более месяцев хранения при 25°C и 60% OB. Стабилизированный состав согласно настоящему изобретению может иметь основной состав, нестабильный при хранении, который объединяют со стабилизирующим агентом, который делает состав стабильным при хранении, как описано в данном документе.
Основа, которая связывает с возможностью последующего высвобождения и контролируемо высвобождает активный компонент, может представлять собой, например, липофильную основу, в том числе восковую основу. Восковая основа может обеспечить состав, который является твердым или полутвердым при комнатной температуре и твердым, полутвердым или жидким при температуре тела, предпочтительно полутвердым или жидким при температуре тела. Согласно одному аспекту восковая основа содержит агент контролируемого высвобождения, эмульгатор и способствующее всасыванию вещество.
Примеры агентов контролируемого высвобождения, приемлемых для использования, включают, не ограничиваясь указанными, воски, включая синтетические воски, микрокристаллический воск, парафиновый воск, карнаубский воск и пчелиный воск; производные полиэтоксилированного касторового масла, гидрогенированные растительные масла, глицериновые моно-, ди- или трибегенаты; длинноцепочечные спирты, такие как стеариловый спирт, цетиловый спирт и полиэтиленгликоль; и смеси любых вышеуказанных веществ. Неперевариваемые восковые вещества, такие как твердые парафиновые воски, яв- 9 038867 ляются предпочтительными.
Агент контролируемого высвобождения может присутствовать в количестве по меньшей мере 5 мас.% состава или более примерно 5 мас.% состава. Например, в зависимости от используемого агента контролируемого высвобождения агент контролируемого высвобождения может содержать по меньшей мере 5 мас.% состава, или по меньшей мере 10 мас.% состава, или по меньшей мере 15 мас.% состава, или по меньшей мере 20 мас.% состава, или по меньшей мере 25 мас.% состава, или более 5 мас.% состава, или более 10 мас.% состава, или более 15 мас.% состава, или более 20 мас.% состава, или более 25 мас.% состава. Агент контролируемого высвобождения может присутствовать в количестве 50 мас.% или менее, 40 мас.% или менее, 35 мас.% или менее, или 30 мас.% или менее. Приемлемые диапазоны включают от 5 до 40 мас.%, от 10 до 30 мас.% и от 15 до 25 мас.%. Примеры включают примерно 15 мас.%, примерно 16 мас.%, примерно 17 мас.%, примерно 18 мас.%, примерно 19 мас.%, примерно 20 мас.%, примерно 21 мас.%, примерно 22 мас.%, примерно 23 мас.%, примерно 24 мас.% и примерно 25 мас.%.
Примеры эмульгаторов, подходящих для применения в составах, включают, не ограничиваясь указанными, липофильные агенты, имеющие ГЛБ менее 7, такие как моноглицериды смешанных жирных кислот, диглицериды смешанных жирных кислот; смеси моно- и диглицеридов жирных кислот; липофильные полиглицериновые сложные эфиры; сложные эфиры глицерина, в том числе глицерина моноолеат, глицерина диолеат, глицерина моностеарат, глицерина дистеарат, глицерина монопальмитат и глицерина дипальмитат; лактоглицеридные сложные эфиры жирных кислот; пропиленгликоля сложные эфиры, в том числе пропиленгликоля монопальмитат, пропиленгликоля моностеарат и пропиленгликоля моноолеат; сорбитана сложные эфиры, в том числе сорбитана моностеарат, сорбитана сесквиолеат; жирные кислоты и их мыла, в том числе стеариновая кислота, пальмитиновая кислота и олеиновая кислота; и их смеси глицерина моноолеат, глицерина диолеат, глицерина моностеарат, глицерина дистеарат, глицерина монопальмитат и глицерина дипальмитат; лактоглицеридные сложные эфиры жирных кислот; сложные эфиры пропиленгликоля, включая пропиленгликоля монопальмитат, пропиленгликоля моностеарат и пропиленгликоля моноолеат; сложные эфиры сорбитана, включая сорбитана моностеарат, сорбитансесквиолеат; жирные кислоты и их мыла, включая стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, и олеиновую кислоту и их смеси.
Предпочтительный липофильный агент выбран из глицеридов и их производных. Предпочтительные глицериды выбраны из группы, состоящей из среднецепочечных и длинноцепочечных глицеридов, каприлокапроила макроголглицеридов и их смесей.
Предпочтительные среднецепочечные глицериды включают, не ограничиваясь указанными, среднецепочечные моноглицериды, среднецепочечные диглицериды, каприл/капринового триглицерида, глицерина монолаурат, глицерина моностеарат, глицеридов каприл/каприновых глицеридов, глицерилмонокаприлата, глицерина монодикаприлата, каприл/каприн/линолевого триглицерида и каприл/каприн/янтарного триглицерида.
Моноглицериды, имеющие низкую точку плавления, являются предпочтительными для изготовления состава. Предпочтительные моноглицериды включают, не ограничиваясь указанными, глицерина моностеарат, глицерина монопальмитат, глицерина моноолеат, глицерина монокаприлат, глицерина монокапрат, глицерина монолаурат и т.д., предпочтительно глицерина моностеарат (GMS). GMS является натуральным эмульгирующим агентом. Он хорошо растворим в масле, но плохо растворим в воде. GMS имеет величину ГЛБ 3.8. Липофильный эмульгатор может присутствовать в количестве в диапазоне от примерно 10 до примерно 40 мас.%, или от примерно 20 до примерно 25 мас.%, например. Другие примеры включают примерно 20 мас.%, примерно 21 мас.%, примерно 22 мас.%, примерно 23 мас.%, примерно 24 мас.% и примерно 25 мас.%.
Примеры подходящих способствующих всасыванию веществ включают, не ограничиваясь указанными, каприлокапроил макроголглицеридов, таких как гликозилированных глицеридов полиэтилена, также известных как полигликолизированные глицериды или PEGилированные глицериды. PEGилированные глицериды, которые можно применять в композициях, включают, не ограничиваясь указанными, смеси моноглицеридов, диглицеридов и триглицеридов и моно- и дизамещенных сложных эфиров полиэтиленгликоля, полиэтилена гликозилированных глицеридов миндаля, полиэтилена гликозилированных глицеридов кукурузы и полиэтилена гликозилированного каприл/капринового триглицерида. Способствующее всасыванию вещество может иметь величину ГЛБ от 13 до 18 или от 13 до 15.
Одно предпочтительное способствующее всасыванию вещество известно под торговым названием GELUCIRE (Gattefosse Corporation, Парамус, Нью Джерси, США). GELUCIRE - хорошо известное вспомогательное вещество, которое относится к классу сложных эфиров жирных кислот глицерина и PEGилированных сложных эфиров, также известных как полигликолизированные глицериды. GELUCIRE находит широкое применение, в том числе для получения фармацевтических композиций с замедленным высвобождением. GELUCIRE соединения инертны, полутвердые восковые амфифильные материалы, доступные с различными физическими характеристиками, такими как точка плавления, значение и растворимость в различных растворителях. Они поверхностно-активны по своей природе и диспергируют или растворяются в водной среде с образованием мицелл, микроскопических глобул или везикул. Их классифицируют по точке плавления/величине ГЛБ. Точка плавления выражается в градусах Цельсия.
- 10 038867
Можно выбрать одну или смесь различных марок вспомогательного вещества GELUCIRE, чтобы достичь желаемых характеристик точки плавления и/или величины ГЛБ. Предпочтительная композиция GELUCIRE представляет собой GELUCIRE 44/14, смесь лауроил макроголглицеридов и лауроил полиоксилглицеридов, которые имеют точку плавления 44°C и величину ГЛБ 14. Способствующее всасыванию вещество может присутствовать в количестве от примерно 5 до примерно 20 мас.% или от примерно 8 до примерно 15 мас.%, например. Другие примеры включают примерно 8 мас.%, примерно 9 мас.%, примерно 10 мас.%, примерно 11, мас.% примерно 12 мас.%, примерно 13 мас.%, примерно 14 мас.% и примерно 15 мас.%.
Низкие точки плавления восковой основы обеспечивают средства введения фармацевтически активных ингредиентов, например соединения витамина D, такого как 25-D2, 25-D3 или обоих, при температурах от примерно 0°C до примерно 50°C выше точки плавления восковой основы и затем заполнение расплава (раствора и/или дисперсии) в подходящие капсулы. Капсулы могут быть различных типов, которые совместимы с температурой расплавленного содержимого, в том числе мягкие и твердые желатиновые капсулы и желатиновые капсулы животного или растительного происхождения. Расплав затвердевает внутри капсул при охлаждении до комнатной температуры.
Согласно одному аспекту стабилизированный состав может дополнительно содержать масляный носитель для 25-гидроксивитамина D2 и/или 25-гидроксивитамина D3. Можно использовать любое фармацевтически приемлемое масло. Примеры включают животное (например, рыбное), растительное (например, бобов сои) и минеральное масла. Масло предпочтительно будет быстро растворять используемое соединение 25-гидроксивитамина D. Предпочтительные масляные носители включают неперевариваемые масла, такие как минеральные масла, особенно жидкие парафины, и сквален. Масляный носитель может присутствовать в диапазоне концентраций от примерно 10 до примерно 50 мас.% состава, или от примерно 15 до примерно 45 мас.%, или от примерно 20 до примерно 40 мас.%, или от примерно 30 до примерно 40 мас.%, например. Согласно одному из типов вариантов реализации приемлемый жидкий парафин можно охарактеризовать одним или более из следующих параметров: относительная плотность от примерно 0,88 до 0,89; кинематическая вязкость (40°C) от примерно 64 до примерно 70 сСт; молекулярная масса 424; содержание, в %, парафиновых углеводородов примерно 59; и точка застывания -24°C. Соотношение между восковой основой и масляным носителем можно оптимизировать для достижения нужной скорости высвобождения соединения витамина D. Таким образом, если используют более тяжелый масляный компонент, можно использовать относительно меньшее количество восковой основы, а если используют более легкий масляный компонент, можно использовать относительно большее количество восковой основы.
Стабилизированные композиции с контролируемым высвобождением согласно настоящему изобретению предпочтительно разрабатывают с содержанием 25-гидроксивитамина D2 и/или 25гидроксивитамина D3 от 1 до 1000 мкг на единицу дозы, например, и получают таким образом, чтобы вызвать контролируемое или, по существу, постоянное высвобождение 25-гидроксивитамина D2/25гидроксивитамина D3, необязательно в подвздошной кишке желудочно-кишечного тракта, у человека или животных в течение продолжительного периода времени. Примеры дозировок включают от 1 до 1000 мкг на единицу дозы, от 1 до 600 мкг, от 1 до 400 мкг, от 1 до 200 мкг, от 1 до 100 мкг, от 5 до 90 мкг, от 30 до 80 мкг, от 20 до 60 мкг, от 30 до 60 мкг, от 35 до 50 мкг, от 5 до 50 мкг и от 10 до 25 мкг, например 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 и 100 мкг.
Согласно одному предпочтительному классу вариантов реализации состав с контролируемым высвобождением высвобождает по меньшей мере 70%, более предпочтительно по меньшей мере 80% соединения витамина D в течение первых 24 ч после приема дозы.
Преимущественно 25-гидроксивитамин D2, 25-гидроксивитамин D3 или их комбинации вместе с терапевтическими агентами можно вводить, например, перорально, в соответствии с описанными выше вариантами реализации в дозированном количестве от 1 до 100 мкг в день, например. Согласно одному из типов вариантов реализации дозировка будет выбрана таким образом, чтобы обеспечить средний рост 25-гидроксивитамина D3 в сыворотке от примерно 1 до 3 нг/мл в интервале дозы.
Согласно вариантам реализации описанные в данном документе составы можно вводить, чтобы увеличить и предпочтительно также сохранить уровни 1,25-дигидроксивитамина D в крови при 25, 30 или выше, например 25-65 пг/мл в течение продолженного периода времени, например по меньшей мере один месяц, по меньшей мере три месяца, по меньшей мере шесть месяцев или дольше.
Согласно одному аспекту описанные в данном документе составы можно вводить пациентам, чтобы снизить или поддержать более низкие уровни паратиреоидных гормонов в сыворотке, предпочтительно в количестве, которое понижает РТН уровни по меньшей мере на 30% или альтернативно в количестве, необходимом для снижения уровней РТН в сыворотке до целевого диапазона в случае ХБП стадии (например, для стадии 3 оно составляет 35-70 пг/мл (эквивалентно 3,85-7,7 пмоль/л), для стадии 4 составляет 70-110 пг/мл (эквивалентно 7,7-12,1 пмоль/л) и для стадии 5 составляет 150-300 пг/мл (эквивалентно 16,5-33,0 пмоль/л) (как определено в K/DOQI Руководстве No. 1)).
Согласно другому аспекту составы согласно настоящему изобретению можно вводить пациенту, страдающему от вторичного гиперпаратиреоза, обусловленного хронической болезнью почек (например,
- 11 038867 стадии 3 или 4 или стадия 3, 4 или 5), чтобы понизить уровень PTH в сыворотке.
Описанные дозировки подразумеваются для любых описанных в данном документе терапевтических способов. Будет понятно, что реальное предпочтительное количество соединения витамина D в частном случае будет варьировать в соответствии с конкретными составленными композициями, способом применения и конкретным органом, подлежащим лечению. Дозировки можно определить с помощью стандартных подходов, например с помощью стандартного сравнения разницы активности гормона и известного агента, например путем приемлемой общепринятой фармакологической методики.
Конкретные дозы для каждого конкретного пациента могут зависеть от широкого ряда факторов, например от возраста, массы тела, общего самочувствия, пола, рациона питания, режима и способа введения, от скорости выведения и от лекарственных средств, применяемых в комбинации, и тяжести конкретного расстройства, терапия которого применяется.
Пациенты, нуждающиеся в восполнении витамина D, включают здоровых субъектов и субъектов с риском недостатка или дефицита витамина D, например субъекты со стадией 1, 2, 3, 4 или 5 ХБП; младенцы, дети и взрослые, которые не принимают обогащенное витамином D молоко (например, не переносящие лактозу субъекты, субъекты с аллергией на молоко, вегетарианцы, которые не употребляют молока, и младенцы на грудном вскармливании); субъекты с рахитом; субъекты с темной кожей (например, в США у 42% чернокожих афроамериканок в возрасте от 15 до 49 лет зафиксировали дефицит витамина D по сравнению с 4% женщин с белой кожей); люди пожилого возраста (у кого понижена способность синтезировать витамин D и которые с большей вероятностью проводят время внутри помещений); институализированные взрослые (кто более вероятно находится внутри помещений, включая субъектов с болезнью Альцгеймера или больных психически); субъекты, которые закрывают все открытые участки кожи (как представители некоторых религий или культур); субъекты, которые всегда используют солнцезащитный крем (например, применение солнцезащитного крема с фактором защиты (SPF) 8 снижает выработку витамина D на 95%, а с более высоким значением фактора защиты SPF может еще больше снизить выработку витамина D); субъекты с синдромом мальабсорбции жира (включая, но не ограничиваясь указанными, кистозный фиброз, холестатическое заболевание печени, другие заболевания печени, болезни желчного пузыря, недостаток фермента панкреатина, болезнь Крона, воспалительные заболевания кишечника, спру или целиакия, или хирургическое удаление части или всего желудка и/или кишечника); субъекты с воспалительными заболеваниями кишечника; субъекты с болезнью Крона; субъекты с небольшими резекциями кишок в анамнезе; субъекты с пародонтитом; субъекты, принимающие лекарственные средства, которые повышают диссимиляцию витамина D, в том числе фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и рифампин; субъекты, которые принимают лекарственные средства, снижающие абсорбцию витамина D, в том числе холестирамин, колестипол, орлистат, минеральное масло и жиросодержащие заменители; субъекты, которые принимают лекарственные средства, которые ингибируют активность витамина D, в том числе кетоконазол; субъекты, которые принимают лекарственные средства, которые снижают всасывание кальция, в том числе кортикостероиды; субъекты с ожирением (витамин D, расположенный в жировых запасах, в меньшей степени биодоступен); субъекты с остеопорозом; пациенты с низкой минеральной плотностью костной ткани и остеопорозом и/или женщин в постменопаузный период. Согласно отчету Института медицины по рекомендуемым нормам потребления витамина D данные по потреблению продуктов питания предполагают, что среднее потребление витамина D женщинами молодого и пожилого возраста находится ниже действующих рекомендаций; данные объясняются тем, что более 50% женщин молодого и пожилого возраста не потребляют рекомендуемые количества витамина D.
Необязательно исключено из способов согласно настоящему изобретению терапевтическое лечение субъектов, страдающих от нефрогенной остеодистрофии (в том числе от размягчения костей и генерализованной фиброзной остеодистрофии).
Согласно другим аспектам композиции и способы согласно настоящему изобретению полезны для профилактики или терапевтического лечения заболеваний, чувствительных к витамину D, т.е. заболеваний, при которых витамин D, 25-гидроксивитамин D или активный витамин D (например, 1,25дигидроксивитамин D) предотвращает начало или прогрессирование заболевания или снижает признаки или симптомы заболевания. Такие чувствительные к витамину D заболевания включают рак (например, рак груди, легких, кожи, меланому, рак толстой кишки, колоректальный, ректальный рак, рак простаты и костной ткани). Было обнаружено, что 1,25-дигидроксивитамин D вызывает дифференциацию клеток и/или ингибирует пролиферацию клеток in vitro для ряда клеток. Чувствительные к витамину D заболевания также включают аутоиммунные заболевания, например диабет I типа, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, полимиозит, дерматомиозит, склеродермию, фиброз, болезнь Грейвса, болезнь Хашимото, острое или хроническое отторжение трансплантата, острая или хроническая болезнь трансплантат против хозяина, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, системная красная волчанка, синдром Шегрена, экзему и псориаз, дерматит, включая атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический дерматит и/или хронический дерматит. Чувствительные к витамину D заболевания также включают другие воспалительные заболевания, например астму, хроническую обструктивную болезнь легких, поликистозную болезнь почек, синдром поликистоза яичников, панкреатит, нефрит, гепатит
- 12 038867 и/или инфекционные заболевания. Известно также, что чувствительные к витамину D заболевания включают гипертензию и заболевания сердечно-сосудистой системы. Следовательно, настоящее изобретение предполагает профилактическое или терапевтическое лечение субъектов, предрасположенных к или страдающих от заболеваний сердечно-сосудистой системы, например субъектов с атеросклерозом, артериосклерозом, болезнью коронарной артерии, цереброваскулярным заболеванием, заболеванием периферических кровеносных сосудов, инфарктом миокарда, ишемией миокарда, ишемией головного мозга, инсультом, сердечной недостаточностью с застойными явлениями, кардиомиопатией, ожирением или другими нарушениями веса, расстройствами липидного обмена (например, гиперлипидемия, дислипидемия, включая сопутствующую диабетическую дислипидемию и смешанную дислипидемию гипоальфалипопротеинемию, гипертриглицеридемию, гипохолестеринемию и низкий HDL (липопротеин высокой плотности)), нарушениями метаболизма (например, метаболический синдром, сахарный диабет II типа, сахарный диабет I типа, гиперинсулинемия, нарушение переносимости глюкозы, резистентность к инсулину, осложнения диабета, включая нейропатию, нефропатию, ретинопатию, язвы диабетической стопы и катаракту) и/или тромбозом.
Заболевания, на которые можно оказать благоприятное воздействие посредством регулирования уровней соединений витамина D, включают, не ограничиваясь указанными (i) в паращитовидной железе - гипопаратиреоз, псевдогипопаратиреоз, вторичный гиперпаратиреоз; (ii) в поджелудочной железе диабет; (iii) в щитовидной железе - медуллярный рак; (iv) на коже псориаз; заживление мелких ран; (v) в легких - саркоидоз и туберкулез; (vi) в почках - хроническая болезнь почек, гипофосфатемический VDRR, витамин D-зависимый рахит; (vii) в костной ткани - противосудорожное лечение, несовершенный костный фиброгенез, генерализованная фиброзная остеодистрофия, размягчение костей, остеопороз, остеопения, склероз костной ткани, нефрогенная остеодистрофия, рахит; (viii) в кишечнике глюкокортикоидный антагонизм, идиопатическая гиперкальциемия, синдром мальабсорбции, стеаторея, тропические афты и (ix) аутоиммунные расстройства.
Согласно вариантам реализации настоящего изобретения заболевания, на которые можно оказать благоприятное воздействие посредством регулирования уровней соединений витамина D, выбраны из рака, дерматологических расстройств (например, псориаза), заболеваний паращитовидной железы (например, гиперпаратиреоза и вторичного гиперпаратиреоза), заболеваний костной ткани (например, остеопороза) и аутоиммунных расстройств.
Состав можно получить с помощью методов, находящихся в компетенции специалиста в данной области техники. Например, компоненты основы (например, восковой или масляный носитель) можно расплавить, если нужно, чтобы обеспечить текучую жидкость, тем самым облегчая образование гомогенной смеси. Активный компонент (например, 25-гидроксивитамин D2 и/или 25-гидроксивитамин D3) добавляют к жидкому носителю, например, растворенному в спирте, например безводном, и смешивают компоненты для обеспечения гомогенной смеси. Согласно одному из типов вариантов реализации стабилизатор можно добавить после того, как смешаны все компоненты основы (например, воски или масла) и перед добавлением активного ингредиента. Смесь можно охлаждать и хранить перед окончательным разделением на дозированные формы, например желатиновые капсулы.
Согласно одному типу способа порцию масляного носителя, агент контролируемого высвобождения и эмульгатор нагревают до относительно высокой температуры (например, 65°C) и смешивают перед добавлением способствующего всасыванию вещества, после чего дополнительно перемешивают до гомогенности, после охлаждают до промежуточной повышенной температуры (например, от 50 до 55°C). В отдельном сосуде антиоксидантный консервант и остаток от масляного носителя смешиваются и нагреваются до промежуточной повышенной температуры (например, 50°C), затем объединяются и смешиваются с восковой основой до получения гомогенного раствора. Далее, при перемешивании добавляют стабилизатор. Далее, раствор соединения(й) витамина D в спирте объединяется с гомогенным восковым раствором, перемешивается до получения гомогенного раствора, предпочтительно заполняется в капсулы и после охлаждается до комнатной температуры. В другом предпочтительном способе порцию масляного носителя, агент контролируемого высвобождения и эмульгатор нагревают до температуры от 55 до 60°C и смешивают перед добавлением способствующего всасыванию вещества, после чего дополнительно перемешивают до гомогенности. В отдельном сосуде антиоксидантный консервант и остаток от масляного носителя и стабилизатор смешивают и нагревают до температуры от 55 до 60°C, затем объединяют и смешивают с восковой основой до получения гомогенного раствора. Далее раствор соединения витамина D в спирте объединяют с гомогенным восковым раствором, перемешивают до получения гомогенного раствора, предпочтительно заполняют в капсулы и затем охлаждают до комнатной температуры.
Состав предпочтительно помещают в капсулы перед введением пациенту, нуждающемуся в лечении. Такие капсулы могут быть твердыми или мягкими, и мягкие капсулы представляют особый интерес. Состав можно заполнять в желатиновые капсулы с помощью стандартного оборудования для заполнения капсул, например, путем расплавления состава и его внесения-заполнения в мягкие капсульные оболочки. Пример мягких капсульных оболочек включает VEGICAPS и OPTISHELL технологии (Catalent, Сомерсет, Нью-Джерси, США). Альтернативно, состав можно формовать в единицу лекарственной формы с помощью любого подходящего процесса, например, выпуская таблетки, саше, драже, суппозитории и
- 13 038867 им подобное.
Согласно одному из типов вариантов реализации состав получают для перорального введения. Согласно другому типу реализации изобретения состав получают для введения в виде суппозитория, например ректального суппозитория.
Подразумевается, что состав и способы применения и изготовления включают варианты реализации, в том числе любую комбинацию одного или более дополнительных факультативных элементов, признаков и стадий, дополнительно описанных ниже, если не указано иное.
Следовательно, согласно одному из типов вариантов реализации состав дополнительно включает консервант, например антиоксидант. Бутилированный гидрокситолуол (BHT) является предпочтительным.
Согласно другому типу реализации изобретения соединение витамина D вводят в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами.
Если соединение витамина D вводится в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами, соотношение каждого из соединений в указанной комбинации, подлежащей введению, будет зависеть от конкретного заболевания, подлежащего лечению. Например, можно выбрать введение 25гидроксивитамина D2 и/или 25-гидроксивитамина D3 (например, перорально) с одной или более солей кальция (предназначена в качестве кальциевой добавки или диетического препарата для связывания фосфатов), бисфосфонатами, кальцимиметиками, никотиновой кислотой, железом, связывающими фосфаты веществами, холекальциферолом, эргокальциферолом, активными стеролами витамина D, агентами контроля гликемического индекса и кровяного давления, различными антинеопластическими агентами и ингибиторами CYP24 и другими цитохромными P450 ферментами, которые могут разлагать агенты витамина D. Кроме того, можно выбрать внутривенное введение 25-гидроксивитамина D2 и/или 25гидроксивитамина D3 с холекальциферолом, эргокальциферолом, активными стеролами витамина D, агентами контроля гликемического индекса и кровяного давления, различными антинеопластическими агентами и ингибиторами CYP24 и другими цитохромными P450 ферментами, которые могут разлагать агенты витамина D. На практике более высокие дозы соединений согласно настоящему изобретению используют, если терапевтическое лечение болезненного состояния представляет собой желательное купирование, тогда как более низкие дозы обычно используют в профилактических целях, понятно, что конкретная доза, введенная в каждом конкретном случае, будет подобрана в соответствии с конкретным соединением, подлежащим введению, заболеванием, подлежащим лечению, состоянием субъекта и другими сопутствующими обстоятельствами лечения, которые могут изменить активность лекарственного средства или ответ на него субъекта, что хорошо известно специалистам в данной области техники.
Как указано выше, состав предпочтительно заполнен в желатиновые капсулы, но также может быть введен в чистом виде или с одним или более внешними покрывающими слоями, например кишечнорастворимым покрытием. Предполагается также, что состав может быть спрессован в таблетки и в таком случае можно включить одно или более вспомогательных веществ для прессования таблеток.
В составах и способах согласно настоящему изобретению предпочтительные стадии, предпочтительные компоненты, их предпочтительное соотношение в композициях и предпочтительные комбинации вышеуказанного можно выбрать из различных конкретных примеров, приведенных в данном описании. Например, предпочтительный состав включает 25-гидроксивитамин D (например, примерно 30 мкг, примерно 60 мкг или примерно 90 мкг 25-гидроксивитамина D3) , примерно 2 мас.% (например, 2,32 мас.%) безводного этанола, примерно 10 мас.% (например, 9,75 мас.%) GELUCIRE 44/14, примерно 20 мас.% (например, 20,00 мас.%) твердого парафина, примерно 23 мас.% (например, 22,55 мас.%) GMS, примерно 35 мас.% (например, 35,36 мас.%) жидкого парафина или минерального масла, примерно 10 мас.% HPMC и необязательно небольшое количество консерванта (например, 0,02 мас.% BHT). Вариант состава будет включать примерно 15% (например, 15,29 мас.%) HPMC и примерно 30 мас.% (например, 29,88 мас.%) жидкого парафина или минерального масла.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют составы и способы их получения. Примеры приведены для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Тест на растворение in vitro в примерах проводили с помощью USP аппарата 2 (способ с лопастной мешалкой), как описано в USP 29-NF 24, общая глава <711> Растворение с помощью описанной ниже среды растворения. В целом, указанный способ протекает согласно следующим стадиям. Поместить указанный объем среды для растворения (±1%) в сосуд указанного аппарата, собрать аппарат, довести среду для растворения до 37±0,5° и вынуть термометр. Поместить единицы дозирования в аппарат так, чтобы избегать попадания пузырьков воздуха от поверхности единиц дозирования, и сразу установить в аппарате нужную скорость. В каждый указанный момент времени отобрать пробы из серединной зоны между поверхностью среды для растворения и верхом ротационной лопасти, не менее чем 1 см от стенки сосуда. Поместить отобранные для анализа аликвоты в равные объемы свежей среды для растворения при 37°. Держать сосуд закрытым в процессе проведения теста, и проверять температуру тестируемой смеси в подходящие моменты времени. Провести анализ с помощью подходящего метода количественного
- 14 038867 анализа, в данном случае ультравысокоэффективной жидкостной хроматографии (У ВЭЖХ).
Шесть капсул каждого состава исследовали в зависимости от времени. Среда растворения представляла собой 0,05 М pH 6,8 фосфатный буфер/1% додецилсульфата натрия от при 37±0,5°C, и аппарат устанавливали на 100 об/мин. Образцы отбирали через 2, 4, 6, 8 и 12 ч и содержание 25гидроксивитамина D для каждого образца определяли с помощью УВЭЖХ.
Пример 1. In vitro растворение нестабилизированных составов с замедленным высвобождением 25гидроксивитамина D.
Исследовали растворение состава, изготовленного из смеси 90 мкг 25-гидроксивитамина D3, 19,98 мас.% твердого парафина, 37,85 мас.% GMS, 9,76 мас.% GELUCIRE 44/14, 2,36 мас.% безводного этанола, 29,88 мас.% жидкого парафина и 0,02 мас.% BHT (Состав сравнения 1). Состав не содержит соединения целлюлозы. Среднее значение 25-гидроксивитамина D3 высвобождается, вычисляется в виде усредненного процента номинального лекарственного средства, загруженного в дозированную форму (усредненный % заявленного значения, % LC) при T=0, и после контролируемого хранения состава при 5°C и влажности окружающего воздуха в течение периода длительностью до 12 месяцев суммируется в таблице ниже. Определяли образцы, хранившиеся в течение периода времени примерно 3 месяца при температуре в диапазоне от 15 до 30°C и влажности окружающего воздуха, перед тестированием. Таким образом, образец, который должен соответствовать нулевому времени обозначен как T=0p (псевдонулевое время), и следует понимать, что выдержанные в течение номинального периода в 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев образцы также подвергались примерно 3-месячному периоду выдерживания, описанному выше. Для обеспечения более точной базовой линии готовили свежую партию образцов того же типа без какого-либо выдерживания; эти данные обозначены как T=0f, чтобы выделить свежие образцы. Определили коэффициент вариации (%CV). Процентное изменение от исходного количества 25-гидроксивитамина D3, высвобождаемого для партий при T=0p и T=0f, приведено в квадратных скобках и двойных квадратных скобках соответственно.
Растворение после хранения при 5°С/Влажность окружающего воздуха
Время (часы) Т=0р псевдо T=0f свежего 1 месяц (%CV) [% изменения от Т=0р] [[% изменения от T=0f ] ] 3 месяца (% CV) [% изменения от Т=0р] [[% изменения от T=0f] ] 6 месяцев (% CV) [% изменения от Т=0р] [[% изменения от T=0f] ] 9 месяцев (% CV) [% изменения от Т=0р] [[% изменения от T=0f] ] 12 месяцев (% CV) [% изменения от Т=0р] [[% изменения от T=0f] ]
2 6, 1 22,1 8,9 15, 7 9, 1 15, 2 12,7
(29, 6) (17,2) (13,4) (27,4) (23) (47,2) (16,8)
[45,9] [157,4] [49,2] [149,2] [108,2]
[ [59,7]] [ [29,0] ] [ [58,8] ] [ [31,2] ] [[42,5]]
4 14,5 52,0 20,7 22,3 22,9 25, 2 24,7
(15,7) (4, 6) (19,1) (15,6) (7,1) (19,2) (13,5)
[42,8] [53,8] [57,9] [73,8] [70,3]
[ [60,2] ] [[57,1]] [ [56,0] ] [[51,5]] [[52,5]]
6 27, 6 77,9 35, 7 33,5 34,1 36, 2 34,8
(21,2) (4, 6) (9, 6) (2, 6) (7,1) (20,5) (14,6)
[29,3] [21,4] [23,6] [31,2] [26,1]
[[54,2] ] [ [57,0] ] [ [56,2] ] [[53,5]] [[55,3]]
8 45, 7 96, 8 53, 0 47,4 46, 8 47,8 46, 4
(23,6) (2,9) (9,9) (3,7) (6) (18,6) (8,9)
[16,0] [3,7] [2,4] [4, 6] [1,5]
[ [45,2] ] [ [51,0] ] [ [51,7] ] [[50,6]] [ [52,1] ]
12 89, 7 112,3 100, 0 78,9 76, 9 74,1 78,8
(15,6) (1, 6) (4,8) (8,1) (5,7) (17,3) (5,3)
[11,5] [12,0] [14,3] [17,4] [12,2]
[ [11,0] ] [ [29,7] ] [ [31,5] ] [ [34,0] ] [ [29,8] ]
Провели тест на растворение состава сравнения 1 после хранения при 25°C и относительной влажности 60% в течение от 0 до 12 месяцев. Результаты обобщены в таблице ниже
- 15 038867
Растворение после хранения при 25°С/Относительная влажность 60%
Время Т=0р T=0f 1 месяц 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев
растворения псевдо свежего (%CV) (% CV) (% CV) (% CV) (% CV)
(часы) [ % [% [% [% [%
изменения изменения изменения изменения изменения
от Т=0р] от Т=0р] от Т=0р] от Т=0р] от Т=0р]
[ [% [ [% [ [% [ [% [ [%
изменения изменения изменения изменения изменения
от T=0f ] ] от T=0f] ] от T=0f] ] от T=0f] ] от T=0f] ]
2 6, 1 22,1 7, 6 10,8 8,5 10, 8 13,5
(29, 6) (17,2) (7,7) (15,7) (19,2) (15,8) (24,7)
[24,6] [77,0] [39,3] [77,0] [121,3]
[[65,6]] [[51,1] ] [[61,5]] [[51,1]] [ [38,9] ]
4 14,5 52,0 18,7 22,8 17,9 21,4 24,5
(15,7) (4,6) (18,6) (23,7) (11,9) (5,5) (17,4)
[29, 0] [57,2] [23,4] [47,6] [69,0]
[ [64,0] ] [ [56,2] ] [[65,6]] [ [58,8] ] [ [52,9] ]
6 27, 6 77,9 27, 1 30,7 23, 8 27,0 30, 0
(21,2) (4,6) (22,7) (29, 6) (11,6) (7,3) (15,7)
[1,8] [11,2] [13,8] [2,2] [8,7]
[[65,2]] [[60,6]] [ [69,4] ] [[65,3]] [[61,5]]
8 45, 7 96, 8 37,1 40, 6 28,5 32,3 35, 6
(23,6) (2,9) (18,1) (29, 9) (13,2) (6,4) (14,7)
[18,8] [11,2] [37,6] [29,3] [22,1]
[[61,7]] [[58,1] ] [ [70,6] ] [[66,6]] [ [63,2] ]
12 89, 7 112,3 61, 6 53, 0 38,5 38,9 44,2
(15,6) (1, 6) (16,6) (32,2) (12,2) (6) (12,2)
[31,3] [40,9] [57,1] [56,6] [50,7]
[ [45,1] ] [ [52,8] ] [ [65,7] ] [[65,4]] [[60,6]]
Провели тест на растворение состава сравнения 1 после хранения при 40°C и относительной влажности 75% в течение 0, 1, 3 и 6 месяцев. Результаты обобщены в таблице ниже
Растворение после хранения при 40°С/относительная влажность 75%
Время растворения (часы) Т=0р псевдо T=0f свежего 1 месяц (%CV) изменения от Т=0р] изменения от T=0f] ] 3 месяца (%CV) [% изменения от Т=0р] [ [% изменения от T=0f] ] 6 месяцев (%CV) изменения от Т=0р] изменения от T=0f] ]
2 6, 1 (29, 6) 22,1 (17,2) 11,7 (50) [91,8] [ [47,1] ] 16, 9 (36,3) [177,0] [ [23,5] ] 1,8 (75) [70,5] [ [91,9] ]
4 14,5 (15,7) 52,0 (4,6) 52,0 (45,1) [258,6] [ [0] ] 59, 8 (31,3) [312,4] [ [15,0] ] 36, 2 (21,8) [149,7] [ [30,4] ]
6 27, 6 (21,2) 77,9 (4, 6) 87, 0 (21,5) [215,2] [ [П,7] ] 97,8 (24) [254,3] [ [25,5] ] 76,7 (12,3) [177,9] [ [1,5] ]
8 45, 7 (23,6) 96, 8 (2,9) 107,3 (8,1) [134,8] [ [Ю,8] ] 110, 9 (13) [142,7] [ [14,6] ] 101,2 (6,1) [121,4] [ [4,5] ]
12 89, 7 (15,6) 112,3 (1, 6) 118,7 (1,7) [32,3] [ [5,7] ] 115, 1 (3,7) [28,3] [ [2,5] ] 112, 6 (2,1) [25,5] [ [0,3] ]
Не желая ограничиваться какой-либо конкретной теорией, предполагают, что увеличение степени растворения после хранения при 40°C по сравнению с величинами при псевдо T=0 происходит из-за комбинации эффекта выдерживания, описанного выше, на исследуемые образцы псевдо T=0 и изменения зависимой от температуры фазы в составе при хранении при 40°C.
Выдержанный продукт, соответствующий составу сравнения 1, отверждали при нагревании и подвергали тесту на растворение. Отверждение заключается в применении тепловой обработки и, как было
- 16 038867 показано, стабилизирует фармацевтические составы (см., например, патент США No. 6645527). Состав сравнения 1 (выдержанные образцы) нагревали при 40°С в течение 72 ч для отверждения и после хранили при комнатной температуре в течение 8 недель. Высвобождение 25-гидроксивитамина D3 из отвержденного состава исследовали после хранения в течение 0, 2, 4 и 8 недель при комнатной температуре.
Результаты обобщены в таблице ниже
Растворение после отверждения при 40°С в течение 72 часов
Время растворения (часы) Т=0 2 недели % LC [% изменения] 4 недели % LC [% изменения] 8 недель % LC [% изменения]
2 17,4 12,4 [28,7] 11,4 [34,5] 8,2 [52,9]
4 53,3 46,4 [12,9] 40, 1 [24,8] 26, 6 [50,1]
6 86, 2 76,2 [11,6] 69, 0 [20,0] 44,8 [48,0]
8 103, 8 102,0 [1,7] 95, 8 [7,7] 66, 6 [35,8]
12 115, 7 110,5 [4,5] 119, 8 [3,5] 103,3 [10,7]
Пример 2. In vitro растворение стабилизированного состава с контролируемым высвобождением 25гидроксивитамина D.
Растворение состава с замедленным высвобождением, содержащего 90 мкг 25-гидроксивитамина D3, 19,88 мас.% твердого парафина, 15,29 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, 22,55 мас.% GMS, 9,76 мас.% GELUCIRE 44/14, 2,36 мас.% безводного этанола, 29,88 мас.% жидкого парафина и 0,02 мас.% ВНТ (пример состава А), исследовали после от 0 до 11 недель хранения при комнатной температуре. Результаты обобщены в таблице ниже_________________________________
Растворение после хранения при комнатной температуре/влажности окружающего воздуха
Время растворения (часы) Т=0 3 недель % LC [% изменения] 11 недель % LC [% изменения]
2 15, 45 14,20 [ 8,1%] 12,08 [21,8%]
4 36, 3 38,80 [6,9%] 37,13 [2,3%]
6 56, 9 62,70 [10,2%] 59,51 [4, 6%]
8 71,1 71,90 [ 1,1%] 69,76 [1,9%]
12 89, 4 91,20 [2,0%] 89, 90 [0, 6%]
Растворение состава с замедленным высвобождением, содержащего 90 мкг 25-гидроксивитамина D3, 19,88 мас.% твердого парафина, 10,00 мас.% гидроксилпропилметилцеллюлозы, 22,55 мас.% GMS, 9,76 мас.% GELUCIRE 44/14, 2,36 мас.%, 35,17 мас.% жидкого парафина и 0,02 мас.% ВНТ (пример состава В), исследовали после от 0 до 26 недель хранения при комнатной температуре. Результаты обобщены в таблице ниже
Растворение после хранения при комнатной температуре/Влажность окружающего воздуха
Время растворения (часы) Т=0 6 недель % LC [ % изменения] 13 недель % LC [% изменения] 26 недель % LC [% изменения]
2 30, 15 25, 40 [15,8%] 25,20 [16,4%] 21,10 [30,0%]
4 58,55 51, 90 [11,4%] 51,80 [И,5%] 45,20 [22,8%]
6 72,1 74,40 [3,2%] 73, 00 [ 1,2%] 67, 63 [6,2%]
8 80, 55 84,30 [ 4,7%] 84,50 [4,9%] 77,30 [4,0%]
12 91,8 94, 10 [2,5%] 94,40 [2,8%] 91, 16 [ 0,7%]
- 17038867
Пример состава В демонстрирует, по существу, стабильный профиль растворения после хранения в течение по меньшей мере 26 недель при комнатной температуре.
Стабильность стабилизированных составов, содержащих 30 мкг (пример состава С), 60 мкг (пример состава D) или 90 мкг (пример состава Е) 25-гидроксивитамина D3, исследовали, применяя условия хранения при 25°С и относительной влажности 60% и при 40°С и относительной влажности 75%. Композиции из примеров составов от С до Е обобщены в таблице ниже
Компонент Количество
25-гидроксивитамин D3 3 0 мкг, 60 мкг, или 90 мкг
Парафиновый воск 20,00 масс.%
Минеральное масло 35,36 масс.%
Гидроксипропилметилцеллюлоза К100М CR (METHOCEL) 10,00 масс.%
Глицерина моностеарат 22,55 масс.%
Лауроил макроголглицериды и полиоксилглицериды (GELUCIRE 44/14) 9,75 масс.%
Безводный спирт 2,32 масс.%
ВНТ 0,02 масс.%
Мягкая капсульная оболочка (VEGICAPS)
Составы, демонстрирующие, по существу, стабильные профили растворения после хранения при 25°C и относительной влажности 60% в течение по меньшей мере 24 месяцев (фиг. 1). Результаты растворения (%LC и %CV) обобщены в таблице ниже
Растворение после хранения при 25°С/относительной влажности 60%
Время (часы) Т=0 %LC (% CV) 1 месяц %LC (% CV) 3 мес. %LC (% CV) 6 мес. %LC (% CV) 9 мес . %LC (% CV) 12 мес. %LC (% CV) 18 мес. %LC (% CV) 24 мес. %LC (% CV)
30 мкг 25-гидроксивитамина D3 (Пример Состава С)
2 10, 1 (16,1) 12,9 (25,2) 14,0 (48,5) 9, 6 (38,3) 10,5 (18,2) 13,5 (35,8) 10, 6 (26,5) 7,0 (47,8)
4 43, 6 (12,7) 48,8 (10,9) 45, 9 (29, 9) 36, 8 (25) 37,2 (11,1) 50,2 (14,8) 39, 3 (22,9) 39, 6 (32,3)
6 83, 1 (5,7) 73,4 (9,2) 72,4 (7,5) 71,4 (6, 8) 66, 7 (Ю, 6) 70, 6 (11,5) 70, 1 (7,2) 69, 3 (12,6)
8 96, 4 (6,5) 89, 6 (4,4) 88,4 (4,7) 88,4 (5,7) 85,2 (4,9) 85, 4 (9) 84 (5,1) 85, 7 (8,2)
12 115, 8 (4,5) 104,2 (1,9) 105, 6 (1,4) 106, 1 (1, 6) 101,5 (1,5) 100, 8 (3,9) 100,2 (4,5) 103 (2, 6)
60 мкг 25-гидроксивитамина D3 (Пример Состава D)
2 17,5 (20) 16, 3 (27,4) 16, 1 (25,3) 17,7 (34,7) 11,2 (20,2) 14,3 (29, 1) 16, 1 (25,8) 12,4 (52,3)
4 53, 6 (19,6) 55, 1 (18,8) 53, 8 (12,8) 55, 3 (17,9) 43,7 (14) 51 (22,5) 52,9 (16,7) 41 (36,6)
6 83, 9 (7,5) 78,7 (8,3) 79, 9 (6, 6) 78,4 (4,7) 72,2 (7,1) 75 (13) 72 (9,9) 64,7 (29, 6)
8 99, 2 (3, 9) 94,3 (5,2) 97,2 (4,8) 92,5 (3,3) 87 (5,5) 88,9 (6,3) 84,9 (12,3) * 81,3 (21,7)
12 104,8 (3,3) 108,7 (1,8) 111,9 (1,1) 104,5 (0,5) 103, 1 (0,8) 104,7 (1,4) 99, 8 (4,6)* 101,7 (8)
90 мкг 25-гидроксивитамина D3 (Пример Состава Е)
2 14,9 (19,9) 14,9 (8, 6) 13,3 (41,2) 13,5 (23,4) 14,3 (30,4) 15 (35,1) 9, 5 (37,1) 8,5 (53,2)
4 49, 9 (16,4) 46, 9 (10,2) 52,4 (18,5) 49, 7 (16,4) 45, 9 (25,6) 51,8 (14) 36, 8 (34,5) 34,4 (24,9)
6 89, 4 (7,2) 71,4 (4,1) 81,1 (5, 6) 74,2 (11,1) 71,6 (17,6) 77 (4,9) 64,4 (10,3) 64,5 (15,1)
8 101,7 (2,5) 84,9 (2,8) 96, 1 (2,3) 90, 8 (6,4) 89 (9,4) 91, 6 (3,3) 77,4 (15,7) 83, 6 (11,2)
12 103 (2,1) 99, 3 (2,4) 110 (1,3) 104,4 (1,1) 100, 5 (2,4) 104, 6 (0,3) 96, 8 (5) 102,8 (3,4)
* - 4 повтора вместо 6.
Процент изменения между количеством 25-гидроксивитамина D3, высвобождаемым после выдерживания, по сравнению с исходным высвобождаемым количеством суммирован в таблице ниже
- 18038867
Время (h) 1 месяц % изменения 3 мес. % изменения 6 мес. % изменения 9 мес. % изменения 12 мес. % изменения 18 мес. % изменения 24 мес. % изменения
30 мкг 25-гидроксивитамина D3 (Пример Состава С)
2 27,7% 38, 6% 5, 0% 4, 0% 33,7% 5, 0% 30,7%
4 11,9% 5, 3% 15, 6% 14,7% 15, 1% 9, 9% 9,2%
6 11,7% 12,9% 14,1% 19, 7% 15, 0% 15, 6% 16, 6%
8 7,1% 8,3% 8,3% 11, 6% 11,4% 12,9% 11,1%
12 10, 0% 8,8% 8,4% 12,3% 13, 0% 13,5% 11,1%
60 мкг 25-гидроксивитамина D3 (Пример Состава D)
2 6, 9% 8,0% 1, 1% 36, 0% 18,3% 8,0% 29, 1%
4 2,8% 0,4% 3,2% 18,5% 4,9% 1,3% 23,5%
6 6, 2% 4,8% 6, 6% 13, 9% 10, 6% 14,2% 22,9%
8 4,9% 2,0% 6, 8% 12,3% 10,4% 14,4% 18,0%
12 3,7% 6, 8% 0,3% 1, 6% 0, 1% 4,8% 3, 0%
90 мкг 25-гидроксивитамина D3 (Пример Состава Е)
2 0, 0% 10,7% 9, 4% 4,0% 0,7% 36, 2% 43, 0%
4 6, 0% 5, 0% 0,4% 8,0% 3, 8% 26, 3% 31,1%
6 20, 1% 9, 3% 17,0% 19, 9% 13, 9% 28,0% 27,9%
8 16, 5% 5, 5% 10,7% 12,5% 9, 9% 23, 9% 17,8%
12 3, 6% 6, 8% 1,4% 2,4% 1, 6% 6, 0% 0,2%
Примеры составов от С до Е также демонстрируют, по существу, стабильные профили растворения после хранения при 40°C и 75% OB в течение по меньшей мере 6 месяцев (фиг. 2). Результаты растворения обобщены в таблице ниже.____________________________________________
Растворение после хранения при 40°С/относительной влажности 75%
Время (часы) Исходный % LC (%CV) 1 месяц % LC (%CV) 3 месяца % LC (%CV) 6 месяцев % LC (%CV)
30 мкг 25-гидроксивитамина D3 (Пример Состава С)
2 10, 1 (16,1) 11,3 (54,3) 13,5 (53,8) 11,1 (14,8)
4 43, 6 (12,7) 46 (27,1) 44,4 (23,9) 40, 9 (13,9)
6 83, 1 (5,7) 72,7 (9,7) 62, 8 (20,4) 68,7 (7,3)
8 96, 4 (6,5) 88,7 (5) 76,5 (12,5) 82,5 (4,1)
12 115, 8 (4,5) 103, 1 (0, 9) 93,4 (7,6) 96, 4 (2,8)
60 мкг 25-гидроксивитамина D3 (Пример Состава D)
2 17,5 (20) 12,9 (40,7) 15, 5 (37) 13, 9 (40)
4 53, 6 (19,6) 50,7 (18,5) 54,4 (12) 49, 8 (16,3)
6 83, 9 (7,5) 75, 8 (9,7) 78,3 (Ю, 6) 74,7 (8,1)
8 99,2 (3, 9) 91,2 (7, 9) 91, 6 (9,1) 88,5 (6,5)
12 104,8 (3,3) 100, 7 (5, 1) 104,1 (6,5) 101,5 (2,3)
90 мкг 25-гидроксивитамина D3 (Пример Состава Е)
2 14,9 (19,9) 18,5 (32,5) 10,2 (44,6) 8.3 (34.7)
4 49, 9 (16,4) 50,7 (12,.8) 47 (14,6) 44.8 (Ю, 6)
6 89, 4 (7,2) 74,7 (8) 72,9 (5,2) 73 (3,4)
8 101,7 (2,5) 90,5 (5) 86, 6 (4,8) 87,9 (3)
12 103 (2,1) 100, 1 (1,4) 102,5 (1< 6) 101, 0 (1,9)
Процент изменения между количеством 25-гидроксивитамина D3, высвобождаемого после выдерживания в условиях хранения, по сравнению с исходным высвобождаемым количеством суммирован в таблице ниже
- 19 038867
Время (часы) 1 месяц % изменения 3 месяца % изменения 6 месяцев % изменения
30 мкг 2 5-гидроксивитамина D3 (Пример Состава С)
2 11,9% 33,7% 9, 9%
4 5, 5% 1,8% 6, 2%
6 12,5% 24,4% 17,3%
8 8,0% 20, 6% 14,4%
12 11,0% 19, 3% 16, 8%
60 мкг 25-гидроксивитамина D3 (Пример Состава D)
2 26, 3% 11,4% 20, 6%
4 5, 4% 1,5% 7,1%
6 9, 7% 6, 7% 11,0%
8 8, 1% 7,7% 10, 8%
12 3, 9% 0,7% 3, 1%
90 мкг 25-гидроксивитамина D3 (Пример Состава Е)
2 24,2% 31,5% 44,3%
4 1, 6% 5, 8% 10,2%
6 16, 4% 18,5% 18,3%
8 11,0% 14,8% 13, 6%
12 2,8% 0,5% 1,9%
Стабильность состава сравнения 1, который не содержит соединения целлюлозы, и примера состава Е, содержащего гидроксилпропилметилцеллюлозу, повышалась после хранения в течение 12 месяцев при 25°C и относительной влажности 60% (фиг. 3). Результаты растворения обобщены в таблице ниже
Растворение после хранения при 25°С/относительная влажность 60%
Время растворения (часы) Состав сравнения 1 Пример Состава Е
Исходный % LC 12 месяцев % LC Исходный % LC 12 месяцев % LC
2 22,1 13,5 14,9 15, 0
4 52,2 24,5 49, 9 51,8
6 77,9 30, 0 89, 4 77,0
8 96, 8 35, 6 101,7 91, 6
12 112,3 44,2 103, 0 104, 6
Процент изменения между количеством 25-гидроксивитамина D3, высвобождаемого после выдерживания в условиях хранения, по сравнению с исходным высвобождаемым количеством суммирован в таблице ниже _________________________________________________
Время Состав сравнения 1 Пример Состава Е
растворения % изменения от % изменения от
(часы) исходного исходного
2 38,9% 0,7%
4 53, 1% 3, 8%
6 61,5% 13, 9%
8 63,2% 9, 9%
12 60, 6% 1, 6%
Пример 3. In vivo результаты для нестабилизированного и стабилизированного составов с контролируемым высвобождением.
In vivo исследования проводили в целях увеличения клинической фармакокинетики нестабилизированного и стабилизированного составов с контролируемым высвобождением 25-гидроксивитамина D3 в организме субъекта-человека. В исследовании А 28 субъектов со стадией 3 или стадией 4 ХБП, вторичным гиперпаратиреозом (стадия 3: 70-1000 пг/мл iPTH; стадия 4: 110 -1000 пг/мл iPTH) и недостатком витамина D (исходный общий 25-гидроксивитамин D в сыворотке от 15 до 29 нг/мл) получали единичную пероральную дозу капсулы с контролируемым высвобождением, содержащей от 450 до 900 мкг 25гидроксивитамина D3, 20,00 мас.% твердого парафина, 37,85 мас.% GMS, 9,75 мас.% GELUCIRE 44/14, 2,32 мас.% безводного этанола, 30,06 мас.% минерального масла и 0,02 мас.% ВНТ (состав сравнения 3) или единичную дозу внутривенно 448 мкг 25-гидроксивитамина D3 в растворе этанола. Ни один из составов не содержал соединения целлюлозы.
Концентрация 25-гидроксивитамина D3 в сыворотке постепенно возрастала после введения пероральной дозы. Рост 25-гидроксивитамина D3 происходил пропорционально дозе и достигал примерного среднего максимума, наблюдаемого для концентрации в сыворотке (Стах) 32 нг/мл после введения капсулы на 900 мкг. Время, в течение которого наблюдалась Стах (Ттах), примерно составляло 13 ч после приема дозы. С другой стороны, концентрации 25-гидроксивитамина D3 быстро возрастали после введения в/в дозы. Максимум уровней в сыворотке наблюдался непосредственно после введения в/в дозы (Тшах=0,5 ч) и в среднем достигал значения Стах примерно 134 нг/мл. Био доступность пероральных доз
-20038867 составляла примерно от 6 до 11%. Период полувыведения 25-гидроксивитамин D3 в конечной фазе (t1/2) после введения пероральной дозы составлял примерно от 12 до 22 дней. Ни в одной из групп не наблюдали никаких побочных эффектов на кальций или фосфор в сыворотке или кальций в моче.
Среднее значение общего 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке быстро росло после введения в/в инъекции, увеличиваясь от исходной (до лечения) базовой линии на примерно 13 пг/мл за 6 ч после приема дозы. С другой стороны, среднее общее значение 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке увеличивалось пропорционально дозе и постепенно на примерно 7 пг/мл за 48 ч после приема дозы после введения капсулы в 900 мкг.
Уровни iPTH в сыворотке не показали значительного изменения в течение первых 96 ч после того, как ввели в/в дозу препарата. С другой стороны, РТН в сыворотке постепенно уменьшался после приема дозы, достигая максимальной супрессии примерно на 20% от исходной (до лечения) базовой линии для субъектов, получающих капсулу в 900 мкг. Наблюдаемые фармакокинетические параметры для всех терапевтических групп обобщены в таблице ниже.
Параметр 450 мкг п/о (N=9) 900 мкг п/о (Ν=9) 448 мкг в/в (Ν=9)
η Среднее значение (СО) Медиана Диапазон η Среднее значение (СО) Медиана Диапазон η Среднее значение (СО) Медиана Диапазон
PK/PD распределение Наблюдаемый 25-гидроксивитамин D3
AUCq-42 дня (нг*ч/мл) 9 13353,12 (10606,47) 12196,45 888,39, 328885,95 9 21563,95 (9165,53) 17940,11 9292,88, 38631,91 9 43463,51 (12589,57) 47115,66 23340,59, 63006,78
AUCg-конечн (нг*ч/мл) 9 13353,12 (10606,47) 12196,45 888,39, 328885,95 9 21563,95 (9165,53) 17940,11 9292,88, 38631,91 9 43463,51 (12589,57) 47115,66 23340,59, 63006,78
AUC0-inf (нг*ч/мл) 9 81511,71 (103037,08) 54967,57 4927,95, 333366,90 9 122901,73 (114168,13) 79902,04 25729,84, 378935,59 9 137955,58 (66746,71) 123580,87 39282,49, 243322,76
Стах (нг/мл) 9 25, 18 (10, 134) 20,52 15,35, 42,24 9 31,54 (15,765) 30, 12 12,21, 67,01 9 133, 99 (19, 311) 133,68 91,71, 160,91
(нг/мл) 9 18, 11 (7, 846) 15, 81 10,30, 29, 80 9 19,08 (7,611) 21,37 7,30, 27,93 9 35,07 (12,330) 36, 91 12,68, 53,39
Стах (Ч) 9 13,11 (9,597) 10, 00 6, 00, 36, 00 9 13,56 (9, 989) 10, 00 2,00, 30, 00 9 0,49 (0, 638) 0,25 0,083, 2,00
λ2 (ч^1) 9 0,0015 (0,0028) 0,0003 0,0001, 0,0087 9 0,0003 (0,0002) 0,0004 0,0001, 0,0002 9 0,0005 (0,0002) 0,0004 0,0002, 0,0008
R2 9 0, 89 (0, 130) 0, 96 0, 662, 1, 000 9 0, 90 (0, 169) 0, 99 0,523, 0, 998 9 0, 91 (0, 090) 0, 93 0,730, 1,000
tl/2 (Ч) 9 2477,72 (2581,24) 2483,61 79,24, 8615,11 9 3228,63 (2734,74) 1937,32 1300,13, 9646,71 9 1775, 86 (779, 13) 1694,69 871,46, 3297,78
Vd (л/нг) 9 49,42 (18,30) 50, 93 23,20, 72,76 9 45, 06 (19, 38) 40,080 20,77, 87,51 9 20,35 (7,42) 19,550 13, 04, 32, 68
CL (л/нг*ч) 9 0,0499 (0,0155) 0,0182 0,0030, 0,2029 9 0,0155 (0,0119) 0,0125 0, 0026, 0, 0389 9 0,0095 (0,0065) 0,0081 0,0041, 0,0255
F Не приме нимо 0,306 (не применимо) Не применимо Не применимо Не приме нимо 0,247 (не применимо) Не применимо Не применимо Не приме нимо 1,000 (не применимо) Не применимо Не применимо
Фармакокинетические параметры с поправкой на исходные данные для всех терапевтических групп обобщены в таблице ниже.
- 21 038867
Параметр 450 мкг п/о (Ν=9) 900 мкг п/о (Ν=9) 448 мкг в/в (Ν=9)
η Среднее значение η Среднее значение η Среднее значение (СО)
(СО) (СО) Медиана
Медиана Медиана Диапазон
Диапазон Диапазон
AUCq-42 дня 9 1394,89 8 4525,43 9 19609,07
(нг*ч/мл) (1911,41) (3123,29) (5319,01)
605,42 4801,54 18764,48
48, 87, 4956, 68 148,07, 8843,74 11066,02, 28611,05
AUCo-конечн 9 1257,30 8 4274,27 9 19609,07
(нг*ч/мл) (2047,74) (3488,40) (5319,01)
48,87 4801,54 18764,48
-325,43, 4956,68 -877,99, 8843,74 11066,02, 28611,05
AUC0_inf 6 3318,90 8 6791,49 9 34543,75
(нг*ч/мл) (4606, 89) (5224,54) (22103,97)
547,25 6872,86 26962,25
50,78, 9878,03 285,04, 14979,17 16868,97, 89126,53
Стах 9 6, 90 (4,266) 8 14,17 (9,884) 9 110,33 (14,536)
(нг/мл) 5,70 12,30 111,08
2,93, 14,87 2,55, 35, 59 76, 63, 127,40
СКон 9 2,36 (2,257) 8 2,64 (1,784) 9 11,40 (5, 648)
(нг/мл) 2,05 3, 01 9, 01
0,16, 5,49 0,42, 5,40 5,84, 22,86
tmax (Ч) 9 13, 11 (9, 597) 8 15, 00 (9, 621) 9 0,49 (0, 638)
10, 00 10, 00 0,25
6, 00, 36, 00 8, 00, 30, 00 0,083, 2,00
λ2 (ч^1) 6 0, 018 (0,359) 7 0,0020 (0,0013) 9 0,0011 (0,0005)
0,0042 0,0016 0,0010
0, 0008, 0, 0910 0,0008, 0,0037 0,0004, 0,0021
R2 6 0,92 (0,101) 6 0, 99 (0, 020) 9 0, 92 (0, 086)
0, 96 0, 99 0, 95
0,743, 0, 999 0, 948, 1, 000 0,720, 0, 999
tl/2 (Ч) 6 307,86 (336,42) 6 522,96 (320, 80) 9 745,86 (437,65)
165,72 530,00 663,43
7,61, 914,23 189,84, 879,31 337,37, 1834,71
Vd (л/нг) 6 340,42 (269, 11) 6 82,92 (29, 70) 9 32,94 (11, 00)
249,77 77,11 29,70
80,51, 771,79 39, 96, 127,06 24,28, 58,95
CL 6 4,588 (7,525) 6 0, 141 (0, 080) 9 0,036 (0,014)
(л/нг*ч) 2,119 0,1200 0, 037
0,101, 19,692 0,0668, 0,2860 0,011, 0,059
F Не 0,064 (не Не 0,109 (не Не 1,000 (не применимо)
приме применимо) приме применимо) приме Не применимо
нимо Не применимо нимо Не применимо нимо Не применимо
Не применимо Не применимо
В исследовании B 20 здоровых субъектов со средним исходным уровнем 25-гидроксивитамина D в сыворотке примерно 24 нг/мл (диапазон от 11 до 45 нг/мл) получали единичную пероральную дозу стабилизированной капсулы с контролируемым высвобождением, содержащей 900 мкг 25гидроксивитамина D3, 20,00 мас.% твердого парафина, 10,00 мас.% HPMC, 22,55 мас.% GMS, 9,75 мас.% GELUCIRE 44/14, 2,32 мас.% безводного этанола, 35,36 мас.% минерального масла и 0,02 мас.% BHT (пример состава F) или единичную внутривенную дозу 448 мкг 25-гидроксивитамина D3 в растворе этанола.
Постепенное увеличение уровней 25-гидроксивитамина D3 показано более долгим Tmax после введения стабилизированного состава для перорального применения по сравнению с внутривенной дозой. Фармакокинетический профиль после введения стабилизированного состава для перорального применения показал постепенное увеличение концентраций 25-гидроксивитамина D3, со средним значением Tmax 28 ч, при этом не допуская быстрого увеличения уровней в крови у большинства пациентов. Введение в/в дозы приводило к быстрому увеличению концентраций 25-гидроксивитамина D3 у всех субъектов. Недопущение быстрого увеличения уровней 25-гидроксивитамина D3 проявилось в значительном различии в наблюдаемых Cmax между терапевтическими группами. Значение Cmax после приема пероральной дозы составляло 58 нг/мл по сравнению со значением Cmax 153 нг/мл после приема в/в дозы.
Воздействие 25-гидроксивитамина D3 после введения капсулы с контролируемым высвобождением было примерно в два раза ниже, чем после в/в дозы, несмотря на то, что пероральная доза была вдвое выше, приводя к биодоступности на уровне примерно 25%. Оказалось, что t1/2, клиренс (CL) и объем распределения (Vd) аналогичны между терапевтическими группами. Значения t1/2 и CL согласовывались с известным пролонгированным выведением 25-гидроксивитамина D3. Кроме того, значения Vd предпо- 22 038867 лагали, что 25-гидроксивитамин D3 сохранялся в системном кровотоке, возможно, будучи прочно связанным с DBP. Наблюдаемые фармакокинетические параметры для всех терапевтических групп обобщены в таблице ниже.
Параметр 900 мкг СТАР101 Капсулы (N=10) 448 мкг СТАР101 Инъекции (N=10)
AUCo-t (нг*ч/мл)
Среднее значение
(СО) 21545,20 (7054,02) 25274,44 (7206, 93)
Медиана 19904,00 25810,85
Минимум, Максимум 10176,40, 35885,02 8434,02, 35382,55
AUCo-inf (нг*ч/мл)
Среднее значение
(СО) 77945,13 (55896,15) 55234,52 (27268,64)
Медиана 58974,22 51247,29
Минимум, Максимум 19504,43, 194796,33 22979,18, 119865,38
Стах (нг/мл)
Среднее значение
(СО) 57, 657 (39, 3810) 153, 029 (20, 8620)
Медиана 37,925 152,890
Минимум, Максимум 24,43, 146,86 125,94, 185,33
tmax (Ч )
Среднее значение
(СО) 28,100 (27,4000) 0,272 (0,2910)
Медиана 21,000 0,167
Минимум, Максимум 4, 00, 96, 00 0,05, 1,00
tl/2 (ч)
Среднее значение
(СО) 1389,40 (1144,48) 660,23 (415,82)
Медиана 1042,60 607,65
Минимум, Максимум 557,32, 4173,67 238,46, 1733, 68
λ2 (ч^1)
Среднее значение
(СО) 0,00072 (0,00036) 0,00136 (0,00071)
Медиана 0,00067 0,00115
Минимум, Максимум 0,00017, 0,00124 0,00040, 0,00291
CL (л/ч)
Среднее значение
(СО) 0, 0064 (0, 0027) 0, 0098 (0, 0046)
Медиана 0,0066 0,0087
Минимум, Максимум 0,0018, 0,0098 0,0037, 0,0195
Vd (л)
Среднее значение
(СО) 9, 27 (0, 97) 7,50 (1,19)
Медиана 9, 39 7,24
Минимум, Максимум 7,93, 10,49 6,02, 9,77
R2
Среднее значение
(СО) 0, 80 (0,24) 0, 92 (0, 075)
Медиана 0, 88 0, 94
Минимум, Максимум 0,25, 0,99 0,74, 1,0
F
Среднее значение
(СО) 0,42 (0,14) Не применимо
Медиана 0,39 Не применимо
Минимум, Максимум 0,20, 0,71 Не применимо
Фармакокинетические параметры с поправкой на исходные данные для всех терапевтических групп обобщены в таблице ниже.
- 23 038867
Параметр 900 мкг СТАР101 Капсулы (N=10) 448 мкг СТАР101 Инъекции (N=10)
AUCo-t (нг*ч/мл) Среднее значение (СО) Медиана Минимум, Максимум 6891,81 (6678,97) 4360,23 1017,88, 20340,68 13583,95 (3908,42) 14853,46 5302,50, 17194,59
AUCo-inf (нг*ч/мл) Среднее значение (СО) Медиана Минимум, Максимум 9418,00 (9410,58) 5420,04 1179,07, 28031,64 17735,09 (5249,38) 18229,25 9820,16, 25534,45
Стах (нг/мл) Среднее значение (СО) Медиана Минимум, Максимум 35, 867 (39, 3886) 14,910 6, 50, 120,52 133, 653 (20,7925) 133,785 103, 88, 166, 34
tmax (ч) Среднее значение (СО) Медиана Минимум, Максимум 28,100 (27,4001) 21,000 4, 00, 96, 00 0,272 (0,2914) 0,167 0,05, 1,00
tl/2 (ч) Среднее значение (СО) Медиана Минимум, Максимум 270, 61 (215, 00) 194,00 107,90, 832,70 264,08 (82,23) 269,57 132,46, 382,99
λ2 (ч^1) Среднее значение (СО) Медиана Минимум, Максимум 0,00362 (0,00182) 0,00363 0, 00083, 0, 00624 0,00292 (0,00112) 0,00257 0,00181, 0,00523
CL (л/ч) Среднее значение (СО) Медиана Минимум, Максимум 0,027 (0, 0063) 0,028 0,012, 0,033 0, 028 (0, 0093) 0, 025 0,018, 0,046
Vd (л) Среднее значение (СО) Медиана Минимум, Максимум 8,78 (3, 08) 8,08 5,06, 14,17 9, 74 (2,02) 9, 47 6,54, 13,27
R2 Среднее значение (СО) Медиана Минимум, Максимум 0,83 (0,22) 0, 88 0,25, 1,0 0,92 (0,072) 0, 94 0,74, 1,0
F* Среднее значение (СО) Медиана Минимум, Максимум 0,25 (0,24) 0,16 0,037, 0,75 Не применимо Не применимо Не применимо
* - средняя биодоступность для отдельных субъектов.
Исследование показало, что стабилизированный состав с контролируемым высвобождением изменял скорость всасывания 25-гидроксивитамина D3, приводя к более постепенному увеличению уровней 25-гидроксивитамина D3 в сыворотке, при этом сохраняя характеристики распределения и выведения. Стабилизированный состав демонстрирует улучшенные фармакокинетические характеристики, например увеличенные tmax, AUC и биодоступность по сравнению с той же дозой нестабилизированного состава в исследовании А.
В исследовании С 78 субъектов со стадией 3 ХБП (eGFR 25-70 мл/мин/1,73 м2), SHPT (>70 пг/мл iPTH в плазме) и недостатком витамина D (общий исходный уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке от 10 до 29 нг/мл) ежедневно получали пероральные дозы стабилизированных составов с контролируемым высвобождением, содержащих 30, 60 или 90 мкг 25-гидроксивитамина D3, 20,00 мас.% твердого парафина, 10,00 мас.% НРМС, 22,55 мас.% GMS, 9,75 мас.% GELUCIRE 44/14, 2,32 мас.% безводного
-24038867 этанола, 35,36 мас.% минерального масла и 0,02 мас.% BHT (пример составов C, D и E из примера 2) или плацебо в течение 6 недель.
Средние исходные концентрации 25-гидроксивитамина D3 в сыворотке сопоставлялись по терапевтическим группам и находились в диапазоне примерно от 16 до 20 нг/мл. После лечения 25-гидроксивитамином D3 средние уровни 25-гидроксивитамина D3 в сыворотке постепенно возрастали зависимо от дозы, после повторного ежедневного введения 25-гидроксивитамина D3 начинали достигать равновесного состояния через 6 недель (фиг. 4). Средние значения с поправкой на исходные данные Cmax составляли примерно 28, 60 и 86 нг/мл для групп, принимающих 30, 60 и 90 мкг 25-гидроксивитамина D3 соответственно. Среднее воздействие 25-гидроксивитамина D3, оцененное в виде AUC0-6 недель с поправкой на фон, было пропорционально дозе среди групп, распределенным по дозе препарата. После приема последней дозы средние уровни 25-гидроксивитамина D3 в сыворотке медленно понижались, но к моменту окончания исследования оставались выше исходного уровня для всех терапевтических групп. Определили, что среднее значение t1/2 находится примерно между 25 и 50 днями. Фармакокинетические параметры с поправкой на исходные данные для 25-гидроксивитамина D3 обобщены в таблице ниже
Плацебо 30 мкг 60 мкг 90 мкг
Исходный уровень (нг/мл)
Среднее значение (СО) Медиана 16,4 (8,2) 12,9 16,2 (7,3) 17,2 19,8 (8,7) 21,2 18,4 (9,8) 16,7
Минимум, Максимум Стах (нг/мл) 4,4, 30,4 5,0, 25,8 5,8, 32,5 6,7, 38,9
Среднее значение (СО) 4,1 (3,5) 27,8 (8,2) 60,3 (19,0) 85,7 (26,9)
Медиана 3,1 28,1 60,8 76,0
Минимум, Максимум AUCo-б недель (нГ'ДНи/мл) 0,6, 13,8 10,8, 43,4 30,3, 89,5 55,4, 146,4
Среднее значение (СО) 45,9 (60,0) 709,2 (246,3) 1531,4 (374,8) 2134,3 (584,3)
Медиана 32,1 6843,0 1573,0 1963,8
Минимум, Максимум tmax (дни) -60,1,222,3 307,8, 1249,0 712,7, 2221,8 1377,5, 3207,3
Среднее значение (СО) Не применимо 37,8 (10,4) 41,1 (5,2) 42,6 (5,3)
Медиана Не применимо 42,50 43,0 43,0
Минимум, Максимум ti/2 (ДНИ) Не применимо 8,0, 44,0 29,0, 45,0 35,0, 57,0
Среднее значение (СО) Не применимо 25,8(16,3) 33,1 (9,3) 50,1 (51,0)
Медиана Не применимо 24,1 31,6 37,7
Минимум, Максимум Не применимо 5,2, 52,6 17,4, 52,3 23,2, 224,0
Среднее исходное значение концентраций 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке сопоставлялись по терапевтическим группам и постепенно увеличивались аналогично эффекту, наблюдаемому для концентраций 25-гидроксивитамина D3 в сыворотке. Среднее значения с поправкой на исходные данные Cmax±CO были выше для групп, принимающих 60 и 90 мкг (18,4±6,24 и 19,9±14,30 нг/мл соответственно) по сравнению с группами, принимающими и 30 мкг (5,7±6,35 и 6,4±7,66 нг/мл соответственно). Среднее воздействие 1,25-дигидроксивитамина D, оцененное в виде AUC0-6 недель, с поправкой на исходные данные было пропорционально дозе среди групп, распределенным по дозе 25-гидроксивитамина D3. Фармакокинетические параметры с поправкой на исходные данные 1,25-дигидроксивитамина D обобщены в таблице ниже
- 25 038867
Плацебо N=23 30 мкг N=12 60 мкг N=16 90 мкг N=14
Исходный уровень (пг/мл) Среднее значение (СО) 20,8(10,11) 18,3 (7,53) 20,6 (7,62) 20,6 (7,29)
Медиана 17,0 17,0 18,0 21,0
Минимум, Максимум 7,0, 41,4 5,1, 30,7 8,2, 33,6 9,3, 34,5
Стах (ПГ/МЛ) Среднее значение (СО) 7,6(5,71) 6,4 (7,66) 18,4 (6,24) 19,9(14,30)
Медиана 4,9 5,0 18,4 18,9
Минимум, Максимум 1,9, 22,6 -6,3,21,0 7,3, 29,9 -И,6, 48,3
AUCo-б недель (гдни/мл) Среднее значение (СО) 11,5 (112,97) 100,6 (185,38) 249,9(198,83) 371,1 (290,81)
Медиана 16,2 23,0 298,7 352,2
Минимум, Максимум -267,1,219,8 -145,4, 452,3 -191,7, 563,6 -5,8, 1235,8
tmax (дни) Среднее значение (СО) 24,4 (15,55) 16,8 (16,09) 26,4(11,52) 25,5 (13,88)
Медиана 23,0 12,0 23,0 23,00
Минимум, Максимум 2,0, 45,0 1,0, 44,0 8,0, 44,0 1,0, 44,0
Стабилизированные составы с контролируемым высвобождением 25-гидроксивитамина D3 увеличивали общие уровни 25-гидроксивитамина D в сыворотке до >30 нг/мл у значительно большего числа пациентов во всех экспериментальных группах по сравнению с плацебо. Аналогично, стабилизированные составы значительно понижали среднее значение iPTH в плазме по сравнению с исходным уровнем во всех группах с распределением по дозе по сравнению с плацебо.
Ежедневное введение 25-гидроксивитамина D3 в виде стабилизированного состава с контролируемым высвобождением увеличивало среднее значение общего 25-гидроксивитамина в сыворотке D пропорционально вводимой дозе. Наименьшая вводимая доза (30 мкг) увеличивала общий 25гидроксивитамин D в сыворотке к концу лечения на 15,6± 1,7 (SE) нг/мл от исходного (до лечения) уровня (21,7±1,8 нг/мл), а наибольшая доза (90 мкг) увеличивала общий 25-гидроксивитамин D в сыворотке на 61,1 ±6,1 нг/мл от исходного 21,8±1,2 нг/мл. С другой стороны, уменьшение к концу лечения на 1,2±0,7 нг/мл наблюдали в объединенных группах, принимающих плацебо. Различия между группами, принимающими лечение и плацебо, была значительной для всех трех исследованных уровней дозы (p<0,0001). Среднее значение уровня 25-гидроксивитамина D в сыворотке для группы, принимающей 30 мкг, к концу лечения составляло 37,3±1,8 нг/мл (несколько больше, чем указанный в K/DOQI минимальный адекватный уровень 30 нг/мл), что свидетельствует о том, что 30 мкг является минимальной эффективной дозой.
Процент подвергшихся лечению субъектов, общий уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке у которых достиг >30 нг/мл к концу лечения, составил 92,3, 100,0 и 100,0% в группах, принимающих дозы 30, 60 и 90 мкг, по сравнению с 0% в группе, принимающей плацебо. Указанные различия в степени ответа между группами активного лечения и принимающими плацебо все являлись значимыми (p<0,001).
Среднее значение iPTH в плазме снижалось к концу лечения пропорционально вводимой дозе 25гидроксивитамина D3. Наименьшая вводимая доза (30 мкг) снижала iPTH на 20,2±5,8 (SE) % от исходного (до лечения) уровня, а наибольшая доза (90 мкг) снижала iPTH на 35,9±4,2%. Снижение на 17,2±7,8% наблюдали к концу лечения в объединенных группах, получавших плацебо. Различия между группами, получающими 25-гидроксивитамин D3 и плацебо, были значимыми для всех трех исследованных групп доз (p<0,005), и они хорошо сопоставимы с различиями, наблюдаемыми в продолженном лечении с плацебо-контролируемыми исследованиями в случае заместительной терапии более сильным и кальцимическим гормоном витамина D для перорального применения (например, доксекальциферолом, парикальцитолом и кальцитриолом).
Процент субъектов, получающих 25-гидроксивитамин D3, которые достигли подтвержденного снижения (т.е. в двух последовательных измерениях) iPTH по меньшей мере на 20 или 30% от исходного (до лечения) уровня при EOT, увеличивался с приемом дозы порядка 60 мкг. Аналогичную степень ответа наблюдали в терапевтических группах, принимающих 60 и 90 мкг, что свидетельствует о том, что дальнейшего улучшения в снижении iPTH не наблюдалось в исследовании для дозы в 90 мкг. Степень ответа для подтвержденного 20% снижения iPTH составляла 38,5, 70,6 и 76,5% для групп, принимающих дозы 30, 60 и 90 мкг, соответственно по сравнению с 9,7% в объединенной группе, принимающей плацебо. Различия в наблюдаемых степенях ответа для 20% снижения были значимыми только для групп с дозами 60 и 90 мкг (p<0,005), а для 30% снижения были значимыми во всех трех группах (p<0,05). Данные подтверждают вывод о том, что 30 мкг в день 25-гидроксивитамина D3 в стабилизированном составе с контролируемым высвобождением является минимальной эффективной дозой.
Стабилизированные составы 25-гидроксивитамина D3 не имели клинически значимого эффекта на
- 26 038867 откорректированное выведение кальция в сыворотке с поправкой на содержание альбумина, фосфора в сыворотке и кальция в моче. Не зафиксировано побочных эффектов на кальций и фосфор в сыворотке или кальций в моче в процессе 6-недельного периода лечения.
Фармакокинетический анализ выявил, что стабилизированные составы 25-гидроксивитамина D3 увеличивают воздействие 25-гидроксивитамина D3 свыше 6 недель (AUC и Cmax) пропорционально дозе среди трех групп, распределенных по дозе, без проявления различия в t1/2. После 6 недель введения три терапевтические группы практически не достигли равновесного состояния. Однако моделирование равновесного состояния показало, что равновесное состояние достигалось бы на 7-9 неделе для всех групп по дозам.
Результаты данного исследования ясно показывают, что стабилизированные составы с контролируемым высвобождением 25-гидроксивитамина D3 были эффективны для увеличения общего 25гидроксивитамина D в сыворотке до минимального приемлемого уровня 30 нг/мл и понижения iPTH в плазме крови. Исследование также показало, что стабилизированные составы 25-гидроксивитамина D3 не имели значимого влияния на кальций или фосфор в сыворотке при исследуемых дозах.
Пример 4. Фармакокинетические и фармакодинамические профили кальцифедиола с модифицированным высвобождением у субъектов с ХБП с вторичным гиперпаратиреозом и недостатком витамина D.
Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование повторной дозы, безопасности, эффективности и PK/PD стабилизированных капсул с замедленным высвобождением 25-гидроксивитамина D3 (кальцифедиола, 25D3) проводили в 2 когортах субъектов. Субъекты мужского и женского пола в возрасте от 18 до 85 лет со стадией 3 ХБП (eGFR 25-70 мл/мин/1,73м2), недостатком витамина D (25-гидроксивитамин D в сыворотке >10 и <29 нг/мл), SHPT (iPTH в плазме >70 пг/мл), не нуждающиеся в регулярном гемодиализе, были отобраны для данного исследования. Подходящие субъекты в первой когорте были случайным образом разделены на 3 терапевтические группы в соотношении 1:1:1, 2 группы получали капсулы с ежедневными пероральными дозами 60 или 90 мкг соответственно, а 1 группа получала соответствующую капсулу плацебо. Субъекты в когорте 2 были случайным образом разделены на 2 терапевтические группы в соотношении 1:1, 1 группа получала капсулы 30 мкг ежедневно, а другая получала плацебо. Субъекты в каждой когорте завершали 6-недельное лечение и вводились в 6-недельный послерегистрационный период, в процессе которого PK и PD собирались еженедельно. Кальций в сыворотке (Ca), фосфор в сыворотке (P), 25D3, общий 1,25-дигидроксивитамин D (1,25D) и iPTH в плазме контролировали еженедельно в процессе 6 недель лечения и 6 недель последующего периода. ANCOVA модели изучали взаимосвязь воздействия 25D3 с изменением от исходных данных для 1,25D и iPTH. Включенные в рассмотрение переменные представляли собой исходный eGFR, массу тела и рост, пол, возраст, расу, диабетический статус и исходную концентрацию 1,25D или iPTH.
На фиг. 4 приведены результирующие средние значения концентраций кальцифедиола с поправкой на исходные данные для терапевтической группы (PK распределение). Средние значения уровней сывороточного кальцифедиола увеличивались постепенно, пропорционально дозе и начинали достигать равновесного состояния на 6 неделе. После 6 недель последующего периода уровни уменьшались, но оставались выше исходного во всех активных терапевтических группах.
На фиг. 5 приведены обобщенные результаты PK параметров с поправкой на исходные данные для концентраций кальцифедиола в терапевтической группе (PK распределение).
На фиг. 6 приведены результирующие средние значения уровней 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке с поправкой на исходные данные в процессе 6-недельного лечения (PK распределение). Средние значения уровней общего 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке с поправкой на исходные данные увеличивались со временем у субъектов, которым вводили капсулы с активным веществом, по сравнению с теми субъектами, которым вводили плацебо.
На фиг. 7 представлено обобщение результирующих PK параметров для повторной дозы с поправкой на исходные данные для 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке для терапевтической группы (PK распределение).
На фиг. 8 приведены полученные средние проценты исходных уровней iPTH в плазме в процессе 6недельного лечения (PK распределение). Капсулы с активным веществом значительно снижали средние значения iPTH в плазме от исходных на 21, 33 и 39% во всех группах с распределением по дозам (30, 60 и 90 мкг соответственно) по сравнению с 17%-ным увеличением в объединенной группе получающих плацебо.
На фиг. 9 приведено обобщение полученных PK параметров для повторных доз с поправкой на исходные данные для iPTH в плазме в терапевтической группе (PK распределение).
На фиг. 10 и 11 приведены проценты изменения от исходных данных при EOT для iPTH в плазме, относящиеся к воздействию кальцифедиола и 1,25-дигидроксивитамина D с поправкой на исходные данные (AUC0.6 недель) в PK распределении. Уменьшение процента iPTH в плазме от исходного до EOT увеличивается, поскольку увеличивается воздействие кальцифедиола в сыворотке и общего 1,25дигидроксивитамина D в процессе лечения (выражено в виде AUC0.6.неgель с поправкой на исходные данные).
Стабилизированные капсулы с замедленным высвобождением 25-гидроксивитамина D3 нормали- 27 038867 зуют уровни 25D у большинства субъектов и значительно снижают iPTH во всех группах с распределением по дозам (30, 60 и 90 мкг). Стабилизированные капсулы с замедленным высвобождением 25гидроксивитамина D3 постепенно увеличивают уровни 25D3 в сыворотке и 1,25D в сыворотке в зависимости от повышения дозы в течение времени воздействия. Воздействие 25D3 и общего 1,25D значительно и обратно пропорционально связано с изменением от исходных данных для iPTH в плазме. Только eGFR являлось значимой переменной в обеих моделях. Полученные результаты показывают, что стабилизированные капсулы с замедленным высвобождением 25-гидроксивитамина D3 достоверно нормализуют уровни 25D, повышают уровни 1,25D в сыворотке и тормозят повышение iPTH в плазме без клинически значимых воздействий на сывороточные Ca и P при исследуемых дозах.
Вышеприведенное описание дано лишь для облегчения понимания и не должно служить для ограничения объема заявленных притязаний, поскольку модификации настоящего изобретения будут очевидны для среднего специалиста в данной области техники.
По тексту описания и нижеследующей формулы изобретения, если контекст не требует иного, выражение содержать и его варианты, такие как содержит и содержащий, следует понимать как предполагающие включение указанного целого, или стадии, или группы целых, но не исключение любого другого целого, или стадии, или группы целых или стадий.
По тексту описания, если композиции описаны как включающие компоненты или материалы, подразумевается, что композиции могут, по существу, состоять из или состоять из любой комбинации указанных компонентов или материалов, если не указано иное. Аналогично, если способы описаны как включающие конкретные стадии, предполагается, что способы могут также, по существу, состоять из или состоять из любой комбинации указанных стадий, если не указано иное. Изобретение, иллюстративно описанное в данном документе, может быть осуществлено подходящим образом в отсутствие любого элемента или стадии, которые не описаны конкретно в данном документе.
Практическую реализацию описанного в данном документе способа и его отдельных стадий можно осуществить вручную и/или с помощью электронного оборудования. Хотя способы описаны со ссылкой на конкретные варианты реализации, для среднего специалиста в данной области техники будет очевидно, что можно использовать другие пути осуществления действий, связанных с указанными способами. Например, порядок различных стадий можно менять без отклонения от объема и сути заявленного способа, если не указано иное. Кроме того, некоторые отдельные стадии можно комбинировать, пропускать или далее делить на дополнительные стадии.
Все патенты, статьи и документы, перечисленные в данном документе, полностью включены в его объем посредством ссылки. В случае несоответствия между настоящим описанием и включенными патентами, статьями и документами должно преобладать настоящее описание.
Варианты реализации, предполагаемые с точки зрения вышеприведенного описания, включают описанные в следующих пронумерованных абзацах:
1. Состав с контролируемым высвобождением соединения витамина D, включающего один или оба из 25-гидроксивитамина D2 и 25-гидроксивитамина D3, причем указанный состав содержит основу, которая связывает с возможностью высвобождения и контролируемо высвобождает соединение витамина D, при этом указанная основа содержит производное целлюлозы.
2. Стабилизированный состав для контролируемого высвобождения соединения витамина D в желудочно-кишечном тракте субъекта, который принимает указанный состав внутрь, при этом указанный состав содержит смесь одного или обоих из 25-гидроксивитамина D2 и 25-гидроксивитамина D3;
и эффективного количества стабилизирующего агента, который необязательно представляет собой соединение целлюлозы, для поддержания разницы между количеством соединения витамина D, высвобождаемого в любой заданный момент времени после четырех часов в процессе in vitro растворения после двух месяцев выдерживания в условиях хранения при 25°C и относительной влажности 60%, и количеством, высвобождаемым в тот же момент времени растворения в процессе in vitro растворения, проводимого перед выдерживанием состава в указанных условиях хранения, на уровне менее 30%.
3. Стабилизированный состав для контролируемого высвобождения соединения витамина D, при этом указанный состав содержит смесь одного или обоих из 25-гидроксивитамина D2 и 25-гидроксивитамина D3;
восковой основы и стабилизирующего агента, который необязательно представляет собой соединение целлюлозы.
4. Стабилизированный состав для контролируемого высвобождения соединения витамина D в желудочно-кишечном тракте субъекта, который принимает указанный состав внутрь, при этом указанный состав содержит смесь одного или обоих из 25-гидроксивитамина D2 и 25-гидроксивитамина D3;
восковой основы и стабилизирующего агента, который необязательно представляет собой целлюлозный стабилизирующий агент.
5. Стабилизированный состав для контролируемого высвобождения витамина D, при этом указан
- 28 038867 ный состав содержит смесь одного или обоих из 25-гидроксивитамина D2 и 25-гидроксивитамина D3;
восковой основы и эффективного количества стабилизирующего агента, необязательно соединения целлюлозы, для поддержания разницы между количеством соединения витамина D, высвобождаемого в любой заданный момент времени после четырех часов в процессе теста in vitro растворения после выдерживания в течение двух месяцев в условиях хранения при 25°C и относительной влажности 60%, и количеством, высвобождаемым в тот же момент времени растворения в процессе in vitro растворения, проводимого перед выдерживанием состава в указанных условиях хранения, на уровне менее 30%.
6. Стабилизированный состав для контролируемого высвобождения соединения витамина D в желудочно-кишечном тракте субъекта, который принимает указанный состав внутрь, при этом указанный состав содержит смесь несущей активный агент восковой основы, содержащей один или оба из 25-гидроксивитамина D2 и 25-гидроксивитамина D3; и целлюлозного стабилизирующего агента;
причем указанный состав обеспечивает высвобождение количества 25-гидроксивитамина D3 в процессе in vitro растворения после двух месяцев выдерживания в условиях хранения при 25°C и относительной влажности 60%, которое в любой заданный момент времени растворения отличается от количества, высвобождаемого в тот же момент времени растворения в процессе in vitro растворения, проводимого перед выдерживанием состава в указанных условиях хранения, на 30% или менее в отсутствие целлюлозного стабилизирующего агента.
7. В составе для контролируемого высвобождения соединения витамина D в желудочно-кишечном тракте субъекта, который принимает указанный состав внутрь, улучшение состоит в добавлении целлюлозного стабилизирующего агента в указанный состав.
8. В составе для контролируемого высвобождения соединения витамина D в желудочно-кишечном тракте субъекта, который принимает указанный состав внутрь, улучшение состоит в эффективном количестве соединения целлюлозы, добавляемого в состав для поддержания изменения между количеством 25-гидроксивитамина D3, высвобождаемого в процессе in vitro растворения после выдерживания в условиях хранения в течение по меньшей мере одного месяца при 25°C и относительной влажности 60% в любой заданный момент времени растворения после четырех часов, и количеством, высвобождаемым в тот же момент времени растворения в процессе in vitro растворения, проводимого перед выдерживанием состава в указанных условиях хранения, на уровне менее 30%.
9. Состав согласно любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что соединение целлюлозы или целлюлозный стабилизирующий агент содержит эфир целлюлозы.
10. Состав по п.9, отличающийся тем, что эфир целлюлозы выбран из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксилпропилметилцеллюлозы, гидроксилэтилметилцеллюлозы, гидроксилэтилцеллюлозы и гидроксилпропилцеллюлозы.
11. Состав по п.9, отличающийся тем, что соединение целлюлозы или целлюлозный стабилизирующий агент представляет собой гидроксилпропилметилцеллюлозу.
12. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что состав обеспечивает высвобождение количество 25-гидроксивитамина D в процессе in vitro растворения после выдерживания в условиях хранения в течение 2 месяцев при 25°C и относительной влажности 60%, которое в любой заданный момент времени растворения после четырех часов отличается от количества, высвобождаемого в тот же момент времени растворения в процессе in vitro растворения, проводимого перед выдерживанием состава в указанных условиях хранения, на 30% или менее.
13. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что состав обеспечивает высвобождение количества 25-гидроксивитамина D в процессе in vitro растворения после выдерживания в условиях хранения в течение одного месяца при 40°C и относительной влажности 75%, которое в любой заданный момент времени растворения после четырех часов отличается от количества, высвобождаемого в тот же момент времени растворения в процессе in vitro растворения, проводимого перед выдерживанием состава в указанных условиях хранения, на 30% или менее.
14. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что основа содержит восковую основу, содержащую агент контролируемого высвобождения, эмульгатор и способствующее всасыванию вещество.
15. Состав по п.14, отличающийся тем, что агент контролируемого высвобождения содержит парафин.
16. Состав по п.14 или 15, отличающийся тем, что эмульгатор имеет величину ГЛБ менее 7.
17. Состав по п.16, отличающийся тем, что эмульгатор содержит глицерина моностеарат.
18. Состав по любому из пп.14-17, отличающийся тем, что способствующее всасыванию вещество имеет величину ГЛБ в диапазоне от примерно 13 до примерно 18.
19. Состав по п.18, отличающийся тем, что способствующее всасыванию вещество представляет собой смесь лауроил макроголглицеридов и лауроил полиоксилглицеридов.
- 29 038867
20. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что соединение витамина
D включает 25-гидроксивитамин D3.
21. Состав по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащий масляный носитель.
22. Состав по п.21, отличающийся тем, что масляный носитель содержит минеральное масло.
23. Состав по п.22, отличающийся тем, что состав содержит примерно 20 мас.% парафина, от примерно 20 до примерно 25 мас.% глицерина моностеарата, примерно 10 мас.% смеси лауроил макроголглицеридов и лауроил полиоксилглицеридов, от примерно 30 до примерно 35 мас.% минерального масла и от примерно 10 до примерно 15 мас.% гидроксилпропилметилцеллюлозы.
24. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что состав содержит глицерина моностеарат.
25. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что состав содержит один или более полигликолизированных глицеридов.
26. Лекарственная форма с замедленным высвобождением в форме капсулы, таблетки, саше, драже или суппозитория, содержащая состав по любому из предшествующих пунктов.
27. Лекарственная форма по п.26, содержащая капсулу или таблетку.
28. Лекарственная форма по п.27, содержащая капсулу.
29. Лекарственная форма по п.26, содержащая капсулу, таблетку, саше, драже для перорального применения.
30. Стабилизированная лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, характеризующаяся профилем растворения, обеспечивающим высвобождение соединения витамина D менее 30% через 2 ч;
более 45% через 6 ч и более 80% через 12 ч.
31. Стабилизированная лекарственная форма по п.26, отличающаяся тем, что высвобождение соединения витамина D через 6 ч составляет менее 60%.
32. Стабилизированная лекарственная форма с замедленным высвобождением для перорального применения, содержащая соединение витамина D, характеризующаяся in vitro профилем растворения, обеспечивающим высвобождение соединения витамина D менее 30% через 100-140 мин;
более 45% через 5-7 ч и более 80% через 11-13 ч.
33. Лекарственная форма по п.32, отличающаяся тем, что высвобождение соединения витамина D составляет менее 30% через 2 ч;
более 45% через 6 ч и более 80% через 12 ч.
34. Лекарственная форма по п.32 или 33, отличающаяся тем, что высвобождение соединения витамина D через 5-7 ч составляет менее 60%.
35. Лекарственная форма по п.34, отличающаяся тем, что высвобождение соединения витамина D через 6 ч составляет менее 60%.
36. Стабилизированная лекарственная форма с замедленным высвобождением для перорального применения, содержащая соединение витамина D, характеризующаяся in vitro профилем растворения, обеспечивающим высвобождение соединения витамина D от примерно 20 до примерно 40% через 2 ч;
по меньшей мере 35% через 6 ч и по меньшей мере 70% через 12 ч.
37. Лекарственная форма по п.36, отличающаяся тем, что высвобождение соединения витамина D составляет от примерно 25 до примерно 35% через 2 ч;
по меньшей мере 40% через 6 ч и по меньшей мере 75% через 12 ч.
38. Лекарственная форма по п.36 или 37, отличающаяся тем, что высвобождение соединения витамина D составляет 75% или менее через 6 ч.
39. Лекарственная форма по п.38, отличающаяся тем, что высвобождение соединения витамина D составляет 65% или менее через 6 ч.
40. Лекарственная форма по п.39, отличающаяся тем, что высвобождение соединения витамина D составляет 60% или менее через 6 ч.
41. Стабилизированная лекарственная форма с замедленным высвобождением, содержащая соединение витамина D, характеризующаяся величиной tmax после введения лекарственной формы пациентучеловеку по меньшей мере 4 ч.
42. Лекарственная форма по п.41, отличающаяся тем, что tmax составляет по меньшей мере 8 ч.
- 30 038867
43. Лекарственная форма по п.42, отличающаяся тем, что tmax составляет по меньшей мере 12 ч.
44. Лекарственная форма по п.43, отличающаяся тем, что tmax составляет по меньшей мере 18 ч.
45. Лекарственная форма по п.44, отличающаяся тем, что tmax составляет по меньшей мере 20 ч.
46. Лекарственная форма по п.45, отличающаяся тем, что tmax составляет по меньшей мере 24 ч.
47. Лекарственная форма по п.46, отличающаяся тем, что tmax составляет по меньшей мере 28 ч.
48. Лекарственная форма по п.41, отличающаяся тем, что tmax находится в диапазоне от 4 до 96 ч.
49. Лекарственная форма по п.48, отличающаяся тем, что tmax находится в диапазоне от 18 до 30 ч.
50. Лекарственная форма по п.49, отличающаяся тем, что tmax находится в диапазоне от 13 до 28 ч.
51. Лекарственная форма по п.50, отличающаяся тем, что tmax составляет примерно 28 ч.
52. Стабилизированная лекарственная форма с замедленным высвобождением, содержащая соединение 25-гидроксивитамин D, при этом лекарственная форма характеризуется обеспечением Cmax на микрограмм 25-гидроксивитамина D с поправкой на исходные данные в диапазоне от примерно 0,0133 до примерно 0,04 нг/мл при введении взрослому человеку.
53. Способ введения стабилизированной лекарственной формы с замедленным высвобождением, содержащей соединение 25-гидроксивитамина D, пациенту-человеку, включающий введение эффективного количества лекарственной формы пациенту для обеспечения Cmax с поправкой на исходные данные по меньшей мере примерно 0,2 нг/мл и менее 110 нг/мл.
54. Способ по п.53, включающий введение эффективного количества лекарственной формы для обеспечения Cmax с поправкой на исходные данные в диапазоне от примерно 0,2 до примерно 24 нг/мл.
55. Способ введения стабилизированной лекарственной формы с замедленным высвобождением, содержащей соединение 25-гидроксивитамина D, пациенту-человеку, включающий введение эффективного количества лекарственной формы пациенту для обеспечения AUC0_inf с поправкой на исходные данные по меньшей мере 52 нг*ч/мл и менее 34500 нг*ч/мл.
56. Способ по п.55, включающий введение эффективного количества лекарственной формы пациенту для обеспечения AUC0_inf с поправкой на исходные данные в диапазоне от примерно 52 до примерно 12000 нг-ч/мл.
57. Способ восполняющего введения витамина D, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту состава или лекарственной формы по любому из предшествующих пунктов.
58. Способ лечения или профилактики у субъекта чувствительного к витамину D заболевания, включающий введение субъекту состава или лекарственной формы по любому из предшествующих пунктов.
59. Способ по п.58, отличающийся тем, что заболевание выбрано из рака (например, рака груди, легких, кожи, меланомы, рака толстой кишки, колоректального, ректального рака, рака простаты и костной ткани), аутоиммунных заболеваний, например диабета I типа, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, полимиозита, дерматомиозита, склеродермии, фиброза, болезни Грейвса, болезни Хашимото, острого или хронического отторжения трансплантата, острой или хронической болезни трансплантат против хозяина, воспалительных заболеваний кишечника, болезни Крона, системной красной волчанки, синдрома Шегрена, экземы и псориаза, дерматита, включая атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический дерматит и/или хронический дерматит, воспалительных заболеваний, например астмы, хронической обструктивной болезни легких, поликистозной болезни почек, синдрома поликистоза яичников, панкреатита, нефрита, гепатита и/или инфекционных заболеваний, гипертензии, заболеваний сердечно-сосудистой системы, например, у субъектов с атеросклерозом, артериосклерозом, болезнью коронарной артерии, цереброваскулярным заболеванием, заболеванием периферических кровеносных сосудов, инфарктом миокарда, ишемией миокарда, ишемией головного мозга, инсультом, сердечной недостаточностью с застойными явлениями, кардиомиопатией, ожирением или другими нарушениями веса, расстройствами липидного обмена (например, гиперлипидемией, дислипидемией, включая сопутствующую диабетическую дислипидемию и смешанную дислипидемию гипоальфалипопротеинемию, гипертриглицеридемию, гипохолестеринемию и низкий уровень HDL (липопротеин высокой плотности)), нарушениями метаболизма (например, метаболический синдром, сахарный диабет II типа, сахарный диабет I типа, гиперинсулинемия, нарушение переносимости глюкозы, резистентность к инсулину, осложнения диабета, включая нейропатию, нефропатию, остеопороз, ретинопатию, язвы диабетической стопы и катаракту) и/или тромбозом.
60. Способ по п. 59, отличающийся тем, что заболевание выбрано из (i) в паращитовидной железе гипопаратиреоза, псевдогипопаратиреоза, вторичного гиперпаратиреоза; (ii) в поджелудочной железе диабета; (iii) в щитовидной железе - медуллярного рака; (iv) на коже - псориаза; заживления ран; (v) в легких - саркоидоза и туберкулеза; (vi) в почках - хронической болезни почек, гипофосфатемического VDRR, витамин D-зависимого рахита; (vii) в костной ткани противосудорожного лечения, несовершенного костного фиброгенеза, генерализованной фиброзной остеодистрофии, размягчения костей, остеопороза, остеопении, склероза костной ткани, нефрогенной остеодистрофии, рахита; (viii) в кишечнике глюкокортикоидного антагонизма, идиопатической гиперкальциемии, синдрома мальабсорбции, стеатореи, тропических афт; и (ix) аутоиммунных расстройств.
61. Способ по п. 60, отличающийся тем, что заболевание выбрано из рака, дерматологических рас-
- 31 038867 стройств (например, псориаза), заболеваний паращитовидной железы (например, гиперпаратиреоза и вторичного гиперпаратиреоза), заболеваний костной ткани (например, остеопороза) и аутоиммунных расстройств.
62. Способ по п. 61, отличающийся тем, что заболевание представляет собой вторичный гиперпаратиреоз.
63. Способ по п. 62, отличающийся тем, что субъект имеет хроническую болезнь почек (ХБП).
64. Способ по п. 63, отличающийся тем, что ХБП представляет собой стадию 3 или 4.
65. Способ по п. 64, отличающийся тем, что пациент имеет дефицит витамина D.
66. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что пациент является человеком.
67. Способ по п. 66, отличающийся тем, что человек является взрослым человеком.
68. Композиция, по существу, описанная в данном документе.

Claims (59)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Состав со стабильным профилем высвобождения для контролируемого высвобождения соединения витамина D для перорального применения, содержащий один или оба из 25-гидроксивитамина D2 и 25-гидроксивитамина D3, причем указанный состав содержит восковую основу, которая связывает с возможностью высвобождения и контролируемо высвобождает соединение витамина D, при этом основа содержит эфир целлюлозы в количестве, составляющем по меньшей мере примерно 5 мас.% состава в пересчете на общую массу состава, за исключением любых дополнительных покрытий или оболочек.
  2. 2. Состав со стабильным профилем высвобождения для контролируемого высвобождения соединения витамина D для перорального применения, причем указанный состав содержит смесь:
    25-гидроксивитамина D2 и 25-гидроксивитамина D3;
    восковой основы и стабилизирующего агента, который представляет собой эфир целлюлозы в количестве, составляющем по меньшей мере примерно 5% состава в пересчете на общую массу состава, за исключением любых дополнительных покрытий или оболочек (мас.%).
  3. 3. Состав по п.2, причем указанный состав обеспечивает высвобождение количества 25гидроксивитамина D в процессе in vitro растворения после двух месяцев выдерживания при хранении при 25°C и относительной влажности 60%, которое в любой заданный момент времени растворения отличается от количества, высвобождаемого в тот же момент времени растворения в процессе in vitro растворения, проводимого до выдерживания состава при указанных условиях хранения, на 30% или менее в отсутствие эфира целлюлозы.
  4. 4. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что эфир целлюлозы выбран из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксилпропилметилцеллюлозы, гидроксилэтилметилцеллюлозы, гидроксилэтилцеллюлозы и гидроксилпропилцеллюлозы.
  5. 5. Состав по п.1, отличающийся тем, что эфир целлюлозы содержит гидроксилпропилметилцеллюлозу.
  6. 6. Состав по любому из предыдущих пунктов, где эфир целлюлозы присутствует в композиции в количестве от примерно 5 до 30 мас.%.
  7. 7. Состав по п.6, где эфир целлюлозы присутствует в композиции в количестве от примерно 10 до примерно 20 мас.%.
  8. 8. Состав по п.6 или 7, где эфир целлюлозы присутствует в композиции в количестве от примерно 10 до примерно 15 мас.%.
  9. 9. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что состав обеспечивает высвобождение количества 25-гидроксивитамина D в процессе in vitro растворения после выдерживания в течение одного месяца в условиях хранения при 40°C и относительной влажности 75%, которое в любой заданный момент времени растворения после четырех часов отличается от количества, высвобождаемого в тот же момент времени растворения в процессе in vitro растворения, проводимого перед выдерживанием состава в указанных условиях хранения, на 30% или менее.
  10. 10. Состав по любому из пп.2-9, отличающийся тем, что восковая основа дополнительно содержит агент контролируемого высвобождения, эмульгатор и способствующее всасыванию вещество.
  11. 11. Состав по п.10, отличающийся тем, что агент контролируемого высвобождения содержит неперевариваемые восковые вещества, предпочтительно парафин.
  12. 12. Состав по п.10 или 11, где агент контролируемого высвобождения присутствует в композиции в количестве по меньшей мере 5 мас.% от состава.
  13. 13. Состав по п.12, где агент контролируемого высвобождения присутствует в композиции в количестве по меньшей мере 10 мас.% от состава.
  14. 14. Состав по п.10 или 11, где агент контролируемого высвобождения присутствует в составе в количестве по меньшей мере 15 мас.% от состава.
  15. 15. Состав по п.10 или 11, где агент контролируемого высвобождения присутствует в составе в количестве примерно 20 мас.% от состава.
    - 32 038867
  16. 16. Состав по п.10 или 11, отличающийся тем, что эмульгатор имеет величину ГЛБ ниже 7.
  17. 17. Состав по п.12, отличающийся тем, что эмульгатор содержит глицерина моностеарат.
  18. 18. Состав по п.17, где эмульгатор присутствует в композиции в количестве от примерно 10 до примерно 40 мас.%.
  19. 19. Состав по п.18, где эмульгатор присутствует в композиции в количестве от примерно 20 до примерно 25 мас.%.
  20. 20. Состав по любому из пп.10-19, отличающийся тем, что способствующее всасыванию вещество имеет величину ГЛБ в диапазоне от примерно 13 до примерно 18.
  21. 21. Состав по п.20, отличающийся тем, что способствующее всасыванию вещество представляет собой смесь лауроил макроголглицеридов и лауроил полиоксилглицеридов.
  22. 22. Состав по п.21, где смесь лауроил макроголглицеридов и лауроил полиоксилглицеридов присутствует в препарате в количестве от примерно 5 до примерно 20 мас.%.
  23. 23. Состав по п.21, где смесь лауроил макроголглицеридов и лауроил полиоксилглицеридов присутствует в препарате в количестве от примерно 8 до примерно 15 мас.%.
  24. 24. Состав по п.21, где смесь лауроил макроголглицеридов и лауроил полиоксилглицеридов присутствует в препарате в количестве примерно 10 мас.%.
  25. 25. Состав по любому из пп.10-24, дополнительно содержащий масляный носитель.
  26. 26. Состав по п.25, отличающийся тем, что масляный носитель содержит минеральное масло.
  27. 27. Состав по п.25 или 26, где масляный носитель присутствует в композиции в количестве от примерно 10 до примерно 50 мас.%.
  28. 28. Состав по п.27, где масляный носитель присутствует в композиции в количестве от примерно 15 до примерно 45 мас.%.
  29. 29. Состав по п.28, где масляный носитель присутствует в препарате в количестве от примерно 20 до примерно 40 мас.%.
  30. 30. Состав по п.29, где масляный носитель присутствует в композиции в количестве от примерно 30 до примерно 35 мас.%.
  31. 31. Состав по любому из пп.25-30, содержащий примерно 20 мас.% парафина, от примерно 20 до примерно 25 мас.% глицерина моностеарата, примерно 10 мас.% смеси лауроил макроголглицеридов и лауроил полиоксилглицеридов, от примерно 30 до примерно 35 мас.% минерального масла и от примерно 10 до примерно 15 мас.% гидроксилпропилметилцеллюлозы.
  32. 32. Состав по любому из пп.10-31, отличающийся тем, что указанный состав содержит глицерина моностеарат.
  33. 33. Состав по любому из пп.10-32, отличающийся тем, что указанный состав содержит один или более полигликолизированных глицеридов.
  34. 34. Лекарственная форма замедленного высвобождения в виде капсулы, таблетки, саше, драже или суппозитория, содержащая состав по любому из предшествующих пунктов.
  35. 35. Лекарственная форма по п.34, содержащая капсулу или таблетку.
  36. 36. Лекарственная форма по п.35, содержащая капсулу.
  37. 37. Лекарственная форма по п.34, содержащая капсулу, таблетку, саше или драже для перорального применения.
  38. 38. Состав по любому из пп.1-33, характеризующийся профилем растворения, обеспечивающим высвобождение соединения витамина D менее 30% через 2 ч;
    более 45% через 6 ч и более 80% через 12 ч.
  39. 39. Состав по п.38, отличающийся тем, что высвобождение соединения витамина D через 6 ч составляет менее 60%.
  40. 40. Состав по любому из пп.1-33, характеризующийся профилем in vitro растворения, обеспечивающим высвобождение соединения витамина D менее 30% через 100-140 мин;
    более 45% через 5-7 ч и более 80% через 11-13 ч.
  41. 41. Состав по п.40, отличающийся тем, что высвобождение соединения витамина D составляет менее 30% через 2 ч;
    более 45% через 6 ч и более 80% через 12 ч.
  42. 42. Состав по п.40 или 41, отличающийся тем, что высвобождение соединения витамина D через 5-7 ч составляет менее 60%.
  43. 43. Состав по п.42, отличающийся тем, что высвобождение соединения витамина D через 6 ч составляет менее 60%.
  44. 44. Состав по любому из пп.1-33, характеризующийся профилем in vitro растворения, обеспечивающим высвобождение соединения витамина D
    - 33 038867 от примерно 20 до примерно 40% через 2 ч;
    по меньшей мере 35% через 6 ч и по меньшей мере 70% через 12 ч.
  45. 45. Состав по п.44, отличающийся тем, что высвобождение соединения витамина D составляет 60% или менее через 6 ч.
  46. 46. Состав по любому из пп.1-33 и 38-45, характеризующийся тем, что tmax после введения лекарственной формы пациенту, представляющему собой человека, составляет по меньшей мере 4 ч.
  47. 47. Состав по п.46, отличающийся тем, что tmax составляет по меньшей мере 8 ч, по меньшей мере 12 ч, по меньшей мере 18 ч, по меньшей мере 20 ч, по меньшей мере 24 ч или по меньшей мере 28 ч.
  48. 48. Состав по п.46, отличающийся тем, что tmax находится в диапазоне от 4 до 96 ч, от 18 до 30 ч или от 13 до 28 ч.
  49. 49. Состав по любому из пп.1-33 и 38-48, содержащий соединение 25-гидроксивитамина D, причем указанный состав характеризуется обеспечением Cmax на микрограмм 25-гидроксивитамина D с поправкой на исходные данные в диапазоне от примерно 0,0133 до примерно 0,04 нг/мл при введении взрослому человеку.
  50. 50. Способ лечения или профилактики вторичного гиперпаратиреоза или хронической болезни почек (ХБП) у субъекта, имеющего дефицит витамина D, включающий введение субъекту состава по любому из пп.1-33 и 38-49.
  51. 51. Способ по п.50, где состав представляет собой лекарственную форму с замедленным высвобождением в форме капсулы, таблетки, саше, драже или суппозитория.
  52. 52. Способ по п.50 или 51, отличающийся тем, что ХБП представляет собой стадию 3 или 4.
  53. 53. Способ по любому из пп.50-52, отличающийся тем, что пациент является человеком.
  54. 54. Способ по п.53, отличающийся тем, что человек является взрослым человеком.
  55. 55. Применение состава по любому из пп.1-33 и 38-49 для лечения или профилактики вторичного гиперпаратиреоза или хронической болезни почек (ХБП) у субъекта, имеющего дефицит витамина D.
  56. 56. Применение лекарственной формы по любому из пп.34-37 для лечения или профилактики вторичного гиперпаратиреоза или хронической болезни почек (ХБП) у субъекта, имеющего дефицит витамина D.
  57. 57. Применение по п.55 или 56, отличающееся тем, что ХБП представляет собой стадию 3 или 4.
  58. 58. Применение по любому из пп.55-57, отличающееся тем, что пациент является человеком.
  59. 59. Применение по п.58, отличающееся тем, что человек является взрослым человеком.
EA201591809A 2013-03-15 2014-03-14 Стабилизированный состав витамина d с модифицированным высвобождением EA038867B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361801896P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/US2014/028132 WO2014143941A1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Stabilized modified release vitamin d formulation and method of administring same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591809A1 EA201591809A1 (ru) 2016-02-29
EA038867B1 true EA038867B1 (ru) 2021-10-29

Family

ID=50478969

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591809A EA038867B1 (ru) 2013-03-15 2014-03-14 Стабилизированный состав витамина d с модифицированным высвобождением
EA201991774A EA201991774A1 (ru) 2013-03-15 2014-03-14 Стабилизированный состав витамина d с модифицированным высвобождением и способ его введения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201991774A EA201991774A1 (ru) 2013-03-15 2014-03-14 Стабилизированный состав витамина d с модифицированным высвобождением и способ его введения

Country Status (36)

Country Link
US (6) US9861644B2 (ru)
EP (4) EP2968172B8 (ru)
JP (4) JP6492051B2 (ru)
KR (4) KR101847947B1 (ru)
CN (2) CN111346071A (ru)
AR (1) AR095576A1 (ru)
AU (2) AU2014228069B2 (ru)
BR (1) BR112015023658A2 (ru)
CA (1) CA2905409C (ru)
CL (1) CL2015002659A1 (ru)
CR (1) CR20190178A (ru)
CY (3) CY1123167T1 (ru)
DE (1) DE202014011525U1 (ru)
DK (3) DK3650016T3 (ru)
EA (2) EA038867B1 (ru)
EC (1) ECSP23024864A (ru)
ES (3) ES2809477T3 (ru)
HK (3) HK1220128A1 (ru)
HR (3) HRP20201284T1 (ru)
HU (3) HUE055591T2 (ru)
IL (2) IL241456B (ru)
LT (3) LT3650016T (ru)
MX (2) MX2015012625A (ru)
MY (1) MY194092A (ru)
NO (1) NO2021007I1 (ru)
PE (1) PE20151761A1 (ru)
PH (2) PH12015502162A1 (ru)
PL (3) PL3332773T3 (ru)
PT (3) PT3650016T (ru)
RS (3) RS61132B1 (ru)
SA (1) SA515361134B1 (ru)
SG (2) SG10201703517VA (ru)
SI (3) SI2968172T1 (ru)
TW (1) TWI659753B (ru)
UA (1) UA123386C2 (ru)
WO (1) WO2014143941A1 (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE029572T2 (en) 2006-02-03 2017-03-28 Opko Renal Llc Treatment of Vitamin D Insufficiency and Deficiency with 25-Hydroxy-D2 and 25-Hydroxy-D3
US8329677B2 (en) 2006-06-21 2012-12-11 Cytochroma, Inc. Method of treating and preventing secondary hyperparathyroidism
KR101495578B1 (ko) 2007-04-25 2015-02-25 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 부족 및 결핍의 치료 방법
EP3542792B1 (en) 2007-04-25 2023-06-28 EirGen Pharma Ltd. Controlled release 25-hydroxyvitamin d
LT2552484T (lt) 2010-03-29 2020-04-27 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Būdai ir kompozicijos, skirti paratiroidų lygiams sumažinti
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
CN114681468A (zh) * 2014-08-07 2022-07-01 欧普科爱尔兰环球控股有限公司 利用25-羟基维生素d的辅助疗法
EP3053598A1 (en) 2015-02-06 2016-08-10 Faes Farma, S.A. Calcifediol soft capsules
JP7034595B2 (ja) * 2016-03-23 2022-03-14 株式会社ファンケル ビタミンｄ３安定化組成物
TW202214257A (zh) * 2016-03-28 2022-04-16 愛爾蘭商歐科愛爾蘭全球控股股份有限公司 維生素d治療之方法
CA3072427C (en) 2017-08-08 2023-12-05 Fresenius Medical Care Holdings, Inc. Systems and methods for treating and estimating progression of chronic kidney disease
WO2019193425A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Use of calcifediol in bariatric surgery patients
BR102018008324A2 (pt) 2018-04-25 2019-11-05 Laboratorios Ferring Ltda composição farmacêutica de uso tópico e processo de fabricação de composição farmacêutica de uso tópico
CN108902985A (zh) * 2018-06-08 2018-11-30 唐飞 25-羟基维生素d3在制备保健食品中的应用
AU2019329905B2 (en) 2018-08-31 2024-02-01 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Vitamin D pediatric dosage forms, methods of making and using
CN109632444A (zh) * 2018-12-24 2019-04-16 郑州安图生物工程股份有限公司 液态25-羟基维生素d校准品稀释液
WO2020161543A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Opko Ireland Global Holdings, Limited Method of controlling progression of hyperparathyroidism with calcifediol, and compositions for use therein
CN110917169A (zh) * 2019-12-11 2020-03-27 正大制药（青岛）有限公司 帕立骨化醇胶囊剂及其制备方法
WO2021151905A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Transition Therapeutics (Ireland 2) Limited Tetrahydrocyclopenta[b]indole compounds for the treatment of renal disease
JP2023520591A (ja) 2020-04-06 2023-05-17 エアジェン ファーマ リミテッド Ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２感染症の治療のための２５－ヒドロキシビタミンｄ
KR20230017192A (ko) 2020-05-31 2023-02-03 에어젠 파마 엘티디. 경질 캡슐 투여 형태 및 이의 용도
CN111991404B (zh) * 2020-10-10 2021-08-13 西南医科大学 防治真菌感染的复合维生素d及其应用
IT202100015845A1 (it) 2021-06-17 2022-12-17 I B N Savio S R L Processo di formulazione della vitamina d / vitamin d formulation process
CN115266992A (zh) * 2022-08-02 2022-11-01 人福普克药业（武汉）有限公司 一种测定维生素d类软胶囊溶出的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996000074A1 (en) * 1994-06-24 1996-01-04 Ben-Gurion University Of The Negev Pharmaceutical compositions comprising vitamin-d analogs
WO2004098617A2 (en) * 2003-05-07 2004-11-18 Osteologix A/S Controlled release composition containing a strontium salt
WO2012145491A2 (en) * 2011-04-20 2012-10-26 Jason Fisher Composition and method for enhancing an immune response

Family Cites Families (269)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998008517A2 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition containing osteogenesis-promoting substance and a polyethylene glycol
US3565924A (en) 1968-07-01 1971-02-23 Wisconsin Alumni Res Found 25-hydroxycholfcalciferol
US3833622A (en) 1969-03-17 1974-09-03 Upjohn Co Crystalline 25-hydroxycholecalciferol hydrate and structurally related compounds
GB1405088A (en) 1971-06-03 1975-09-03 Mundipharma Ag Slow release formulation
US3974272A (en) 1972-09-01 1976-08-10 Merck & Co., Inc. Palatable cholestyramine coacervate compositions
US3880894A (en) 1974-05-24 1975-04-29 Wisconsin Alumni Res Found 1,25-Dihydroxyergocalciferol
US4004003A (en) 1974-08-28 1977-01-18 The Upjohn Company 25-Hydroxycalciferol compounds for treatment of steroid-induced osteoporosis
US4335120A (en) 1979-03-21 1982-06-15 Hoffmann-La Roche Inc. Administration of biologically active vitamin D3 and vitamin D2 materials
US4230701A (en) 1979-03-21 1980-10-28 Hoffmann-La Roche Inc. Administration of biologically active vitamin D3 and vitamin D2 materials
JPS55139320A (en) 1979-04-16 1980-10-31 Teijin Ltd Bone metabolism regulator
JPS57188520A (en) 1981-05-15 1982-11-19 Kureha Chem Ind Co Ltd Antihyperkalemia
US4442093A (en) 1981-05-15 1984-04-10 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Method for administering 24,25-dihydroxycholecalciferol to persons suffering from hypercalcemia
JPS5832823A (ja) 1981-08-20 1983-02-25 Chugai Pharmaceut Co Ltd 脱癌剤
JPS58206524A (ja) 1982-05-26 1983-12-01 Kureha Chem Ind Co Ltd 抗腫瘍剤
US4448721A (en) 1982-09-20 1984-05-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same
US4721613A (en) 1982-12-13 1988-01-26 Alza Corporation Delivery system comprising means for shielding a multiplicity of reservoirs in selected environment of use
JPS59155309A (ja) 1983-02-22 1984-09-04 Teijin Ltd 活性型ビタミンｄ↓３類組成物
US4684524A (en) 1984-03-19 1987-08-04 Alza Corporation Rate controlled dispenser for administering beneficial agent
US4795327A (en) 1984-03-26 1989-01-03 Forest Laboratories, Inc. Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants
US4555364A (en) 1984-11-01 1985-11-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for preparing 1-hydroxyvitamin D compounds
US4695591A (en) 1985-03-29 1987-09-22 Schering Corporation Controlled release dosage forms comprising hydroxypropylmethylcellulose
US4668517A (en) 1985-04-04 1987-05-26 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Furazolidone dosage form
EP0207638B1 (en) 1985-06-04 1990-12-19 Teijin Limited Sustained-release pharmaceutical preparation
JPS61293911A (ja) 1985-06-24 1986-12-24 Teisan Seiyaku Kk 徐放化製剤
US4795642A (en) 1986-05-01 1989-01-03 Pharmacaps, Inc. Gelatin-encapsulated controlled-release composition
US5167965A (en) 1987-02-09 1992-12-01 The Dow Chemical Company Palatable cholestyramine granules, tablets and methods for preparation thereof
US4892821A (en) 1987-07-08 1990-01-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing vitamin D compounds
US4997824A (en) 1987-07-22 1991-03-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Combination of cholecalciferol derivatives for the treatment of renal bone disease
US5602116A (en) 1988-08-02 1997-02-11 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing secondary hyperparathyroidism
US5104864A (en) 1988-08-02 1992-04-14 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing loss of bone mass
US5869473A (en) 1988-08-02 1999-02-09 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing hyperparathyroidism
JP2893191B2 (ja) 1988-11-08 1999-05-17 武田薬品工業株式会社 放出制御性マトリックス剤
JP2525478B2 (ja) 1989-03-01 1996-08-21 帝人株式会社 安定性の改良された活性型ビタミンｄ▲下３▼類固型製剤
JPH02240024A (ja) 1989-03-13 1990-09-25 Ss Pharmaceut Co Ltd 活性型ビタミンｄ↓３類製剤用組成物
US5026559A (en) 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
GB9004544D0 (en) 1990-03-01 1990-04-25 Leo Pharm Prod Ltd Novel treatment ii
JP2845342B2 (ja) 1990-04-28 1999-01-13 大正製薬株式会社 ビタミンｄ▲下３▼誘導体含有固形製剤組成物
JPH04198129A (ja) 1990-11-28 1992-07-17 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 活性型ビタミンｄ↓３類含有組成物
JP2893140B2 (ja) 1990-11-30 1999-05-17 エスエス製薬株式会社 安定なビタミンｄ製剤
JPH04288016A (ja) 1991-03-14 1992-10-13 Tokai Capsule Kk 活性型ビタミンｄ３類軟カプセル剤の製造方法
DE69214704T2 (de) 1991-04-09 1997-04-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stabilisiertes Vitamin D Arzneimittel
US5693615A (en) 1991-06-05 1997-12-02 The Procter & Gamble Company Therapeutic compositions for osteoinduction
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5160742A (en) 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
US5795882A (en) 1992-06-22 1998-08-18 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations
CA2116238C (en) 1992-06-22 2007-09-04 Joyce C. Knutson Oral 1 .alpha.-hydroxyprevitamin d
US5354743A (en) 1992-09-15 1994-10-11 Thys Jacobs Susan Method for the treatment of premenstrual syndrome with vitamin D
US5431917A (en) 1992-10-08 1995-07-11 Japan Elanco Company, Ltd. Hard capsule for pharmaceutical drugs and method for producing the same
US5342626A (en) 1993-04-27 1994-08-30 Merck & Co., Inc. Composition and process for gelatin-free soft capsules
JP2684587B2 (ja) 1993-06-21 1997-12-03 呉羽化学工業株式会社 腎性骨異栄養症における骨量減少抑制剤
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US6121469A (en) 1993-12-23 2000-09-19 The Regents Of The University Of California Therapeutically effective 1α,25-dihydroxyvitamin D3 analogs
JPH07242550A (ja) 1994-03-02 1995-09-19 Teijin Ltd 二次性副甲状腺機能亢進症治療剤
SE9402422D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same
EP0769936A1 (en) 1994-07-22 1997-05-02 G.D. Searle & Co. Self-emulsifying drug delivery system
JPH0892098A (ja) 1994-09-27 1996-04-09 Teijin Ltd 肺結核治療剤
DE122005000033I2 (de) 1994-10-21 2006-11-23 Nps Pharma Inc Kalzium-Receptor aktive Verbindungen
US5756123A (en) 1994-12-01 1998-05-26 Japan Elanco Co., Ltd. Capsule shell
US20040043971A1 (en) 1995-04-03 2004-03-04 Bone Care International, Inc. Method of treating and preventing hyperparathyroidism with active vitamin D analogs
US6376479B1 (en) 1995-04-03 2002-04-23 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing hyperparathyroidism
US6242434B1 (en) 1997-08-08 2001-06-05 Bone Care International, Inc. 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof
US20020183288A1 (en) 1995-04-03 2002-12-05 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing hyperparathyroidism
AU717238B2 (en) 1995-09-21 2000-03-23 Wisconsin Alumni Research Foundation Calcitriol derivatives and their uses
DE19536387A1 (de) 1995-09-29 1997-04-03 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von vitaminhaltigen festen Zubereitungen
DE19549243A1 (de) 1995-12-21 1997-06-26 Schering Ag Pharmazeutische Präparate enthaltend Clathrate von Cyclodextrinen und nichtnatürliche Vitamin D-Analoga
NO971934L (no) 1996-05-23 1997-11-24 Hoffmann La Roche Flourinerte vitamin D3 -analoger
US5939408A (en) 1996-05-23 1999-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
US5958451A (en) 1996-09-03 1999-09-28 Yung Shin Pharm Ind. Co., Ltd. Process for producing porous, controlled-release capsules and encapsulated composition
US5976784A (en) 1996-09-20 1999-11-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Calcitriol derivatives and their uses
US8828432B2 (en) 1996-10-28 2014-09-09 General Mills, Inc. Embedding and encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete controlled release particles
US6190591B1 (en) 1996-10-28 2001-02-20 General Mills, Inc. Embedding and encapsulation of controlled release particles
JPH10158171A (ja) 1996-12-02 1998-06-16 Kita:Kk ビタミンｄ化合物を配合した眼内投与剤
US20020128240A1 (en) 1996-12-30 2002-09-12 Bone Care International, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US6503893B2 (en) 1996-12-30 2003-01-07 Bone Care International, Inc. Method of treating hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US20030129194A1 (en) 1997-02-13 2003-07-10 Bone Care International, Inc. Targeted therapeutic delivery of vitamin D compounds
US6034075A (en) 1997-03-20 2000-03-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method of treating polycystic ovarian syndrome
US5872113A (en) 1997-05-16 1999-02-16 Syntex (U.S.A.) Inc. Fluorinated vitamin D3 analogs
US6306438B1 (en) 1997-07-02 2001-10-23 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
JPH1175863A (ja) 1997-07-10 1999-03-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ２５−ヒドロキシビタミンＤ３−１α−水酸化酵素および該酵素をコードするＤＮＡ
US6096876A (en) 1997-08-06 2000-08-01 Shriners Hospitals For Children 1-α-hydroxylase materials and methods
US20020076442A1 (en) 1997-09-02 2002-06-20 Martin Burke Vitamin d3 analog loaded polymer formulations for cancer and neurodegenerative disorders
US5919986A (en) 1997-10-17 1999-07-06 Hoffmann-La Roche Inc. D-homo vitamin D3 derivatives
JPH11158074A (ja) 1997-12-03 1999-06-15 Hayashi Tomie 高アミノ酸付加活性型ビタミンｄ強化組成物
US20030059471A1 (en) 1997-12-15 2003-03-27 Compton Bruce Jon Oral delivery formulation
CA2323782A1 (en) 1998-03-25 1999-09-30 Cutanogen, Inc. Methods for prevention and treatment of cancer
AU762481C (en) 1998-03-27 2004-08-19 Oregon Health Sciences University Vitamin D and its analogs in the treatment of tumors and other hyperproliferative disorders
US6197340B1 (en) 1998-05-28 2001-03-06 Medical Research Institute Controlled release lipoic acid
US8133694B2 (en) 1998-06-25 2012-03-13 Immundiagnostik Ag Functional vitamin D derivatives and method of determining 25-hydroxy- and 1α, 25-dihydroxy vitamin D
ATE481090T1 (de) 1998-07-28 2010-10-15 Takeda Pharmaceutical Leicht zerfallende feste zubereitung
US6214376B1 (en) 1998-08-25 2001-04-10 Banner Pharmacaps, Inc. Non-gelatin substitutes for oral delivery capsules, their composition and process of manufacture
SE9803871D0 (sv) 1998-11-11 1998-11-11 Pharmacia & Upjohn Ab Therapeutic method and formulation
DK1039882T3 (da) 1998-08-27 2011-01-24 Pfizer Health Ab Terapeutisk formulering til indgivelse af tolterodin med kontrolleret frigivelse
US6139875A (en) 1998-09-29 2000-10-31 Eastman Chemical Company Aqueous enteric coating composition and low gastric permeability enteric coating
EP2266542A3 (en) 1998-10-01 2013-07-31 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
JP5408684B2 (ja) 1998-10-09 2014-02-05 ゼネラル ミルズ インコーポレイテッド 非連続な保存安定粒子を得るためにマトリックスに感受性液体成分を封入する方法
JP3449253B2 (ja) 1998-10-29 2003-09-22 シオノギクオリカプス株式会社 硬質カプセルの製造方法
JP2000206312A (ja) 1998-11-12 2000-07-28 Olympus Optical Co Ltd 光学素子
PT1140012E (pt) 1998-12-17 2004-05-31 Alza Corp Conversao de capsulas de gelatina cheias com liquido em sistemas de libertacao controlada por camadas multiplas
US6342249B1 (en) 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
US6432936B1 (en) 1999-01-20 2002-08-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Crystalline 1α-hydroxyvitamin D2 and method of purification thereof
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
PT1180035E (pt) 1999-04-01 2007-02-28 Univ Johns Hopkins Análogos não calcémicos, antiproliferativos, transcricionalmente activos de 1-alfa, 25-di-hidroxivitamina d3 contendo enxofre
US7648826B1 (en) 1999-04-02 2010-01-19 The Regents Of The University Of California Detecting CYP24 expression level as a marker for predisposition to cancer
DE19916419B4 (de) 1999-04-08 2005-06-16 Schering Ag Kombinationspräparat aus Vitamin-D-Metaboliten oder Vitamin-D-Analoga und einem Östrogenpartialagonisten zur Behandlung von Osteoporose
WO2000072831A1 (en) 1999-05-27 2000-12-07 Drugtech Corporation Nutritional formulations
US6340473B1 (en) 1999-07-07 2002-01-22 R.P. Scherer Technologies, Inc. Film forming compositions comprising modified starches and iota-carrageenan and methods for manufacturing soft capsules using same
US6274169B1 (en) 1999-08-02 2001-08-14 Abbott Laboratories Low oxygen content compostions of 1α, 25-dihydroxycholecalciferol
US6051567A (en) 1999-08-02 2000-04-18 Abbott Laboratories Low oxygen content compositions of 1α, 25-dihydroxycholecalciferol
CN1179725C (zh) 1999-08-31 2004-12-15 中外制药株式会社 软胶囊剂
US20060034937A1 (en) 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
GB0007419D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Gmbh Composition
US6375981B1 (en) 2000-06-01 2002-04-23 A. E. Staley Manufacturing Co. Modified starch as a replacement for gelatin in soft gel films and capsules
WO2002006218A2 (en) 2000-07-18 2002-01-24 Bone Care International, Inc. STABILIZED 1α-HYDROXY VITAMIN D
US6491950B1 (en) 2000-08-07 2002-12-10 Kos Pharmaceuticals, Inc. Controlled release pharmaceutical composition
ES2437791T3 (es) 2000-08-29 2014-01-14 Nisshin Kasei Co., Ltd. Cápsula dura
US6887493B2 (en) 2000-10-25 2005-05-03 Adi Shefer Multi component controlled release system for oral care, food products, nutraceutical, and beverages
MXPA03003895A (es) 2000-10-30 2003-07-28 Euro Celtique Sa Formulaciones de hidrocodona de liberacion controlada.
US6479649B1 (en) 2000-12-13 2002-11-12 Fmc Corporation Production of carrageenan and carrageenan products
JP2002302447A (ja) 2001-04-03 2002-10-18 Shimizu Pharmaceutical Co Ltd 局所投与用癌治療剤
CN1527700A (zh) 2001-05-15 2004-09-08 ��������ʲ��������ι�˾ 制备苯妥英钠剂型的压缩方法
EP1410794A1 (en) 2001-07-05 2004-04-21 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Soft capsules
EP1416919A1 (en) 2001-07-17 2004-05-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dosage forms for immediate gastric release of a calcium transport stimulator coupled with delayed gastric release of a bis-phosphonate
US6870833B2 (en) 2001-07-20 2005-03-22 Net2Phone, Inc. Active voice messaging
US7166585B2 (en) 2001-08-22 2007-01-23 Cytochroma Inc. 24-Sulfur-substituted analogs of 1α,25-dihydroxy vitamin D3
US7033996B2 (en) 2001-08-31 2006-04-25 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Method for the treatment of vitamin D related disease
DE10149674A1 (de) 2001-10-09 2003-04-24 Apogepha Arzneimittel Gmbh Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung
CA2463505C (en) 2001-10-12 2011-07-12 Johns Hopkins University Low-calcemic oxime analogs of 1.alpha.,25-dihydroxy vitamin d3
US6524788B1 (en) 2001-11-02 2003-02-25 Thomas L. Cantor Methods for monitoring and guiding therapeutic suppression of parathyroid hormone in renal patients having secondary hyperparathyroidism
US7056655B2 (en) 2001-11-02 2006-06-06 Scantibodies Laboratory, Inc. Methods for monitoring and guiding therapeutic suppression of parathyroid hormone in renal patients having secondary hyperparathyroidism
ITMI20012366A1 (it) 2001-11-09 2003-05-09 Farmatron Ltd Sistemi terapeutici stabilizzati a rilascio immediato e/o modificato per la somministrazione orale di principi attivi e/o eccipienti e/o ali
WO2003043609A1 (fr) 2001-11-22 2003-05-30 Morishita Jintan Co., Ltd. Compositions de film pour capsules non gelatineuses et capsules utilisant celles-ci
GB0128415D0 (en) 2001-11-27 2002-01-16 Univ Sheffield Medicaments
US20030191093A1 (en) 2001-12-03 2003-10-09 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
US6627622B2 (en) 2002-02-18 2003-09-30 Wisconsin Alumni Research Foundation (20S)-1α-hydroxy-2-methylene-19-nor-bishomopregnacalciferol and its uses
FR2829142B1 (fr) 2001-12-27 2004-02-13 Ulice Composition filmogene d'heteroxylanes pour la fabrication de capsules ainsi obtenues
US7632518B2 (en) 2002-01-15 2009-12-15 Dsm Ip Assets B.V. 25-hydroxy vitamin D3 compositions
US6949256B2 (en) 2002-01-18 2005-09-27 Banner Pharmacaps, Inc. Non-gelatin capsule shell formulation
NO20021592D0 (no) 2002-04-04 2002-04-04 Fmc Biopolymer As Polysakkaridkapsler og fremgangsmåte ved fremstilling derav
US20030190355A1 (en) 2002-04-05 2003-10-09 Hermelin Marc S. Modified release minerals
US20030195171A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-16 Daifotis Anastasia G. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin D formulation
WO2003086267A2 (en) 2002-04-10 2003-10-23 Miller Fred H Multi-phase, multi-compartment capsular system
WO2003093459A1 (en) 2002-05-02 2003-11-13 Cytochroma Inc. Stable cytochrome p450 24 (cyp24) expressing cell line and methods and uses thereof
AU2003233735A1 (en) 2002-06-13 2003-12-31 Cytochroma Inc. 24-sulfoximine vitamin d3 compounds
EP1519717B1 (en) 2002-07-05 2010-09-29 Temrel Limited Controlled release composition
TWI336260B (en) 2002-07-25 2011-01-21 Glaxo Group Ltd Dosage form suitable for retaining drug substance
ATE373472T1 (de) 2002-07-29 2007-10-15 Alza Corp Verfahren und dosierformen für die kontrollierte abgabe von paliperidon
US8268352B2 (en) 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
WO2004028515A1 (en) 2002-09-26 2004-04-08 Young-Kweon Choi Matrix type patch for transdermal administration of vitamin d analog and the use thereof
US20050101576A1 (en) 2003-11-06 2005-05-12 Novacea, Inc. Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes
US8999372B2 (en) 2002-11-14 2015-04-07 Cure Pharmaceutical Corporation Methods for modulating dissolution, bioavailability, bioequivalence and drug delivery profile of thin film drug delivery systems, controlled-release thin film dosage formats, and methods for their manufacture and use
JP2004175750A (ja) 2002-11-28 2004-06-24 Kose Corp 皮膚障害抑制剤、皮膚障害改善剤、及びそれらを含有する皮膚外用剤
US20050026877A1 (en) 2002-12-03 2005-02-03 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
JP2006514695A (ja) 2002-12-16 2006-05-11 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ビタミンｄ誘導体の前用量投与によってアレンドロネート又は他のビスフォスフォネートの全体利用効率を高める方法
DE20321698U1 (de) 2002-12-16 2008-12-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Medikament zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Alendronat oder einem anderen Bisphosphonat durch Verabreichen einer Vordosis eines Vitamin-D-Derivats
WO2004054968A2 (en) 2002-12-18 2004-07-01 Johns Hopkins University 25-so2-substituted analogs of 1alpha, 25-dihydroxyvitamin d3 (calcitriol)
EP1592410B1 (en) 2003-02-11 2008-07-23 Alza Corporation Methods and dosage forms with modified layer geometry
US7816341B2 (en) 2003-04-14 2010-10-19 Fmc Corporation Homogeneous, thermoreversible gel containing reduced viscosity carrageenan and products made therefrom
JP2007526211A (ja) 2003-04-14 2007-09-13 エフ　エム　シー　コーポレーション カッパ−２カラギーナンを含む均一かつ熱可逆性ゲルフィルムの伝達システム
EP1677802A2 (en) * 2003-04-30 2006-07-12 Bioxell S.p.a. 1,3 aclyated 24-keto-vitamin d3 compounds and methods of use thereof
EP1479677A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH New indole derivatives as factor xa inhibitors
JP2007526013A (ja) 2003-06-16 2007-09-13 ソルクス インコーポレイテッド 緑内障を治療するためのシャント装置
AR047552A1 (es) 2003-06-26 2006-01-25 Control Delivery Sys Inc Sistemas de suministro de farmacos de liberacion sostenida biodegradables
AU2003903382A0 (en) 2003-07-03 2003-07-17 Medvet Science Pty Ltd Inhibition of calcitriol mediated cyp24 induction screening for compounds therefor and uses thereof
CA2531136A1 (en) * 2003-07-04 2005-01-13 Nycomed Danmark Aps Parathyroid hormone (pth) containing pharmaceutical compositions for oral use
US20050148557A1 (en) 2003-07-29 2005-07-07 Jin Tian Use of Vitamin Ds to treat kidney disease
US20050124591A1 (en) 2003-07-29 2005-06-09 Jin Tian Use of vitamin Ds to treat kidney disease
DK2821067T3 (en) 2003-09-12 2017-12-04 Amgen Inc Quick solution formulation of cinacalcet
EP1694333A2 (en) 2003-11-25 2006-08-30 Deltanoid Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing body fat using vitamin d compounds
US7427670B2 (en) 2003-12-19 2008-09-23 Cytochroma Inc. Cytochrome P450 24 (CYP24) monoclonal antibody and methods and uses thereof
EP1980242B1 (en) 2004-03-10 2010-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Liquid compositions as a micro-emulsion pre-concentrate comprising drospirenone moleculary dispersed
US20060009425A1 (en) 2004-05-28 2006-01-12 Leticia Delgado-Herrera Oral formulations of paricalcitol
JP2008502605A (ja) 2004-06-16 2008-01-31 スマート ドラッグ システムズ インコーポレイティド 徐放性ワクチン組成物
WO2006007323A2 (en) 2004-06-28 2006-01-19 Alza Corporation Dosage forms for low solubility and/or low dissolution rate free acid pharmaceutical agents
US20060019933A1 (en) 2004-07-22 2006-01-26 David Boardman Process for preparing stabilized vitamin D
CN1993112A (zh) 2004-07-29 2007-07-04 赛诺菲-安万特 用于具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的控释的药物多层片剂
US20070248683A1 (en) 2004-08-19 2007-10-25 Elger Funda Novel Compositions of Fat-Soluble Substances
US8231896B2 (en) 2004-11-08 2012-07-31 R.P. Scherer Technologies, Llc Non-gelatin soft capsule system
US7067568B1 (en) 2004-12-03 2006-06-27 Council Of Scientific And Industrial Research Process of preparation of biodegradable films from semi refined kappa carrageenan
IL166114A0 (en) 2005-01-03 2006-01-15 Calcident Active Ltd Long-acting controlled-release pharmaceutical preparation for use in the oral cavity
US8318210B2 (en) 2005-02-28 2012-11-27 Neos Therapeutics, Lp Compositions and methods of making sustained release liquid formulations
DE102005011029A1 (de) 2005-03-08 2006-09-14 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Zusammensetzung für die perorale Applikation mit gesteuerter Freisetzung von Wirkstoffen
US7745226B2 (en) 2005-04-06 2010-06-29 Quest Diagnostics Investments Incorporated Methods for detecting vitamin D metabolites
US8241664B2 (en) 2005-04-15 2012-08-14 Clarus Therapeutics, Inc Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same
US20060257481A1 (en) 2005-04-21 2006-11-16 Decode Genetics Ehf. Sustained release formulation and dosing schedule of leukotriene synthesis inhibitor for human therapy
US9205047B2 (en) 2005-04-25 2015-12-08 The Governing Council Of The University Of Toronto Tunable sustained release of a sparingly soluble hydrophobic therapeutic agent from a hydrogel matrix
US20080134937A1 (en) 2005-05-25 2008-06-12 Joo Hwan Yang Cellulose hard capsule enhancing mechanical film strength
AR055099A1 (es) 2005-07-28 2007-08-08 Alza Corp Formulaciones liquidas para la administracion controlada de derivados de bencisoxazol
US7895596B2 (en) 2005-09-13 2011-02-22 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Processor assignment in multi-processor systems
JP2009509992A (ja) 2005-09-29 2009-03-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ２５−ヒドロキシビタミンｄに対する抗体
ITFI20050206A1 (it) 2005-09-30 2007-04-01 Valpharma Sa Composizione farmaceutica a rilascio controllato di venlafaxina cloridrato, e processo per la sua preparazione
CA2924200C (en) 2005-10-12 2017-09-05 Proventiv Therapeutics, Llc Methods and articles for treating 25-hydroxyvitamin d insufficiency and deficiency
US8333989B2 (en) 2005-10-26 2012-12-18 Banner Pharmacaps, Inc. Hydrophilic vehicle-based dual controlled release matrix system
CA2627351C (en) 2005-10-26 2012-05-01 Banner Pharmacaps, Inc. Lipophilic vehicle-based dual controlled release matrix system
EA200801223A1 (ru) 2005-11-01 2009-06-30 СиПи КЕЛКО Ю.С., ИНК. Пленки и капсулы, сделанные из модифицированных карбоксиметилцеллюлозных материалов, и способы их изготовления
WO2007068287A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Laboratoria Qualiphar Sustained release vitamin preparation
MXPA05014091A (es) 2005-12-20 2007-06-20 Leopoldo De Jesus Espinosa Abdala Composiciones farmaceuticas que comprenden derivados de esteroides sinteticos, minerales y el metabolito activo de la vitamina d, 1,25(oh)2d3 (calcitriol) para la prevencion y tratamiento de la osteoporosis y el control de los sintomas de la menopaus
JP2009525030A (ja) 2006-01-31 2009-07-09 ヘルス リサーチ インコーポレイテッド 変化したビタミンｄ代謝を同定するための方法
US7528122B2 (en) 2006-02-02 2009-05-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Vitamin D analog—NEL, methods and uses thereof
HUE029572T2 (en) 2006-02-03 2017-03-28 Opko Renal Llc Treatment of Vitamin D Insufficiency and Deficiency with 25-Hydroxy-D2 and 25-Hydroxy-D3
GB0606426D0 (en) 2006-03-30 2006-05-10 Novartis Ag Benzimidazole derivatives
EP2024436A1 (en) 2006-06-06 2009-02-18 Fmc Corporation Kappa-2 carrageenan composition and products made therefrom
US20080109983A1 (en) 2006-11-10 2008-05-15 Kegel, Llc Zero Turning Radius Lane Maintenance Machine
US8329677B2 (en) 2006-06-21 2012-12-11 Cytochroma, Inc. Method of treating and preventing secondary hyperparathyroidism
US7387328B2 (en) 2006-09-07 2008-06-17 Willey Barry A Cycle windshield
EP1912400A1 (en) 2006-10-10 2008-04-16 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Method and apparatus for mobile IP route optimization
EP3594248B1 (en) 2006-10-27 2021-08-04 Capsugel Belgium NV Hydroxypropyl methyl cellulose hard capsules and process of manufacture
US20100179110A1 (en) 2006-12-20 2010-07-15 Mostafa Akbarieh Composition Containing a Bisphosphonic Acid in Combination with Vitamin D
WO2008097646A1 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Schering Corporation Methods to treat and/or prevent mucositis
US8491937B2 (en) 2007-02-15 2013-07-23 Wyeth Llc Stability in vitamin and mineral supplements
US7893357B2 (en) 2007-03-20 2011-02-22 Electrolock, Inc. Roebel winding with conductive felt
US20100144679A1 (en) 2007-03-21 2010-06-10 Duke University Medication kits and formulations for preventing, treating or reducing secondary fractures after previous fracture
KR100844256B1 (ko) 2007-03-23 2008-07-07 코오롱제약주식회사 리세드로네이트와 비타민 ｄ를 포함하는 대사성 골질환치료용 약제조성물 및 이의 제조방법
WO2008134523A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Proventiv Therapeutics, Llc Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease
EP3542792B1 (en) 2007-04-25 2023-06-28 EirGen Pharma Ltd. Controlled release 25-hydroxyvitamin d
KR101495578B1 (ko) 2007-04-25 2015-02-25 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 부족 및 결핍의 치료 방법
WO2008134518A2 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Cytochroma Inc. Methods and compounds for vitamin d therapy
US20090004284A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Watson Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation
CN201113125Y (zh) * 2007-07-10 2008-09-10 富士康(昆山)电脑接插件有限公司 电池连接器
KR100836960B1 (ko) 2007-09-07 2008-06-10 주식회사 서울제약 새로운 나이아신 제어방출형 제제
EP2042165A1 (de) 2007-09-28 2009-04-01 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln
US20090155355A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Multi Formulations Ltd. Particles in a capsule
WO2009101132A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Dsm Ip Assets B.V. Combination of vitamin d and 25-hydroxyvitamin d 3
CN101951916A (zh) 2008-02-13 2011-01-19 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 25-羟基-维生素d3用于影响人肌肉生理学的用途
EA201001288A1 (ru) 2008-02-13 2011-02-28 ДСМ АйПи АССЕТС Б. В. Лечение гипертонии 25-гидроксивитамином d3
KR20150103336A (ko) 2008-02-13 2015-09-09 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 골 무기질 밀도를 개선시키고 골다공증을 치료하기 위한 25-하이드록시-비타민 ｄ3과 비타민 ｄ3의 조합된 용도
BRPI0907950A2 (pt) 2008-02-13 2015-08-04 Dsm Ip Assets Bv Tratamento de hiperglicemia com 25-hidroxivitamina d3
KR101852042B1 (ko) 2008-04-02 2018-04-25 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 결핍 및 관련 장애에 유용한 방법, 조성물, 용도 및 키트
US8324191B2 (en) 2008-07-11 2012-12-04 Biolink Life Sciences, Inc Combined calcium, magnesium and vitamin D supplements
DK2321273T3 (en) 2008-07-24 2015-02-16 Wisconsin Alumni Res Found Once weekly administration of 25-hydroxy vitamin D 3 for maintaining an elevated blood level concentration at steady state pharmaco-kinetics
SI2341899T1 (sl) 2008-09-24 2015-04-30 Evonik Roehm Gmbh Od pH odvisen opioidni farmacevtski sestavek z nadzorovanim sproščanjem z odpornostjo na vpliv etanola
EP2179727B1 (en) 2008-10-27 2013-05-29 Roquette Freres Water insoluble polymer: modified starch derivative-based film coatings for colon targeting
SG171444A1 (en) * 2009-01-23 2011-07-28 Acraf Controlled release pharmaceutical or food formulation and process for its preparation
CH700543A2 (de) 2009-03-03 2010-09-15 Innogel Ag Film auf Basis von Stärke.
JP5696150B2 (ja) 2009-09-10 2015-04-08 エフ エム シー コーポレーションＦｍｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 高い強度を有するシームレスなアルギン酸塩カプセル
KR101102364B1 (ko) 2009-09-18 2012-01-03 한림제약(주) 비스포스포네이트 유도체 및 고용량의 콜레칼시페롤을 포함하는 약학 조성물
PT2490667T (pt) 2009-10-20 2020-04-14 Herbonis Ag Composição compreendendo solanum glaucophyllum para prevenir e/ou tratar a hipocalcemia e para estabilizar os níveis de cálcio no sangue
IT1396937B1 (it) 2009-11-26 2012-12-20 Bruzzese Formulazioni di bisfosfonati e vitamina d idonee alla somministrazione intermittente per via intramuscolare e sottocutanea
FR2953139B1 (fr) 2009-11-27 2012-04-13 Servier Lab Composition pharmaceutique comprenant un sel de strontium, de la vitamine d et une cyclodextrine
US8101203B2 (en) 2010-01-14 2012-01-24 Karl Wei Cao Hard capsule composition and method of use
US8101204B2 (en) 2010-01-14 2012-01-24 Karl Wei Cao Hard capsule composition and method of use
WO2011095388A1 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Synthon Bv Tolterodine bead
LT2552484T (lt) 2010-03-29 2020-04-27 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Būdai ir kompozicijos, skirti paratiroidų lygiams sumažinti
EP2591354B1 (en) 2010-07-07 2016-09-07 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
KR20120005228A (ko) 2010-07-08 2012-01-16 주식회사 네비팜 골다공증 치료용 비스포스폰산 함유 장용 약학조성물 및 그의 제조방법
CN103228269B (zh) 2010-08-04 2015-06-17 R·P·舍勒科技有限责任公司 软胶囊用成膜组合物
US20120135103A1 (en) 2010-11-30 2012-05-31 Mead Johnson Nutrition Company Staged Infant Feeding Regimen To Promote Healthy Development And Growth
TR201902517T4 (tr) 2010-12-06 2019-03-21 Dsm Ip Assets Bv 25-hidroksivitamin D3 ile artan eotaksin ile ilişkilendirilen durumların tedavi edilmesi.
WO2012091569A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Future Diagnostics B.V. Release reagent for vitamin d
WO2012117236A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 D3 Pharma Limited Vitamin d composition
EP2700415B1 (en) 2011-04-20 2016-11-30 Suheung Co., Ltd. Non-animal soft capsule shell composition having improved disintegration and shell hardness
CN102771688A (zh) 2011-05-13 2012-11-14 富曼实（上海）商贸有限公司 可食用液体填充的多糖胶囊
KR101939426B1 (ko) 2011-05-27 2019-01-16 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 압출 방법
US20130085121A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Jianguo Wang Pharmaceutical compositions comprising phosphate binder, calcium receptor-active compound and/or active vitamin d
US9877929B2 (en) * 2011-10-13 2018-01-30 Premier Dental Products Company Topical vitamin D and ubiquinol oral supplement compositions
WO2014029953A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Cipla Limited Hot melt extruded (hme) pharmaceutical composition of cinacalcet
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
PT106978A (pt) 2013-05-31 2014-12-02 Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal S A Composição sólida oral contendo ácido ibandrónico e vitamina d
EP2815745A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Soft shell capsule and process for its manufacture
CN103495176B (zh) 2013-10-26 2015-01-28 中山市凯博思淀粉材料科技有限公司 一种共混挤出法制备淀粉基软胶囊的方法
CN103520133B (zh) 2013-10-26 2015-02-04 中山市凯博思淀粉材料科技有限公司 一种淀粉基软胶囊的制备方法
TWI645864B (zh) * 2014-03-14 2019-01-01 歐科二代智財控股公司 經穩定之修飾釋放維他命ｄ調配物及其服用方法
CN114681468A (zh) 2014-08-07 2022-07-01 欧普科爱尔兰环球控股有限公司 利用25-羟基维生素d的辅助疗法
US10998308B2 (en) 2019-07-22 2021-05-04 Texas Instruments Incorporated Area-efficient bi-directional ESD structure

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996000074A1 (en) * 1994-06-24 1996-01-04 Ben-Gurion University Of The Negev Pharmaceutical compositions comprising vitamin-d analogs
WO2004098617A2 (en) * 2003-05-07 2004-11-18 Osteologix A/S Controlled release composition containing a strontium salt
WO2012145491A2 (en) * 2011-04-20 2012-10-26 Jason Fisher Composition and method for enhancing an immune response

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RAPURI P B, GALLAGHER J C, HAYNATZKI G: "Effect of vitamins D2 and D3 supplement use on serum 25OHD concentration in elderly women in summer and winter.", CALCIFIED TISSUE INTERNATIONAL, NEW YORK, NY, US, vol. 74, no. 2, 1 February 2004 (2004-02-01), US , pages 150 - 156, XP002454820, ISSN: 0171-967X, DOI: 10.1007/s00223-003-0083-8 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3332773B1 (en) 2020-08-26
JP2016517429A (ja) 2016-06-16
KR20140140004A (ko) 2014-12-08
US20180117068A1 (en) 2018-05-03
JP2019135264A (ja) 2019-08-15
BR112015023658A2 (pt) 2017-07-18
HRP20201869T1 (hr) 2021-04-02
HK1220128A1 (zh) 2017-04-28
MY194092A (en) 2022-11-11
HK1256895A1 (zh) 2019-10-04
US20140349979A1 (en) 2014-11-27
ES2882567T3 (es) 2021-12-02
ES2809477T3 (es) 2021-03-04
EA201591809A1 (ru) 2016-02-29
NZ711924A (en) 2021-01-29
DK3650016T3 (da) 2021-08-09
US11253528B2 (en) 2022-02-22
US10300078B2 (en) 2019-05-28
EP2968172A1 (en) 2016-01-20
NO2021007I1 (no) 2021-02-19
AU2014228069A1 (en) 2015-10-01
SG10201703517VA (en) 2017-06-29
SI3650016T1 (sl) 2022-04-29
EP3888638A1 (en) 2021-10-06
HRP20201284T1 (hr) 2020-12-11
CA2905409A1 (en) 2014-09-18
KR20210078463A (ko) 2021-06-28
ECSP23024864A (es) 2023-05-31
RS62176B1 (sr) 2021-08-31
CL2015002659A1 (es) 2016-04-15
RS60846B1 (sr) 2020-10-30
TWI659753B (zh) 2019-05-21
HRP20211265T1 (hr) 2021-11-12
PL2968172T3 (pl) 2020-12-28
CR20190178A (es) 2019-09-02
PE20151761A1 (es) 2015-12-16
EP3332773B8 (en) 2020-10-14
KR101847947B1 (ko) 2018-05-28
ES2834900T3 (es) 2021-06-21
KR20140113374A (ko) 2014-09-24
JP2018012737A (ja) 2018-01-25
DK3332773T3 (da) 2020-11-30
US10357502B2 (en) 2019-07-23
HUE052014T2 (hu) 2021-04-28
TW201707689A (zh) 2017-03-01
PL3650016T3 (pl) 2021-12-27
HUE055591T2 (hu) 2021-12-28
SI3332773T1 (sl) 2021-03-31
PT2968172T (pt) 2020-08-27
US20220125806A1 (en) 2022-04-28
PH12015502162A1 (en) 2016-01-25
CY1124393T1 (el) 2022-07-22
MX2015012625A (es) 2016-07-06
US9861644B2 (en) 2018-01-09
PL3332773T3 (pl) 2021-03-08
US20180271884A1 (en) 2018-09-27
SA515361134B1 (ar) 2017-10-16
PT3332773T (pt) 2020-11-24
CN111346071A (zh) 2020-06-30
CA2905409C (en) 2023-01-03
IL241456B (en) 2020-06-30
IL274841A (en) 2020-07-30
AU2019200268B2 (en) 2021-04-01
PH12021551127A1 (en) 2021-12-13
CN105246464A (zh) 2016-01-13
EP2968172B8 (en) 2020-10-07
KR20190095216A (ko) 2019-08-14
EP2968172B1 (en) 2020-07-22
AU2014228069B2 (en) 2019-01-31
UA123386C2 (uk) 2021-03-31
CY1123167T1 (el) 2021-10-29
KR102203003B1 (ko) 2021-01-13
JP7282832B2 (ja) 2023-05-29
EP3650016A1 (en) 2020-05-13
LT3650016T (lt) 2021-09-27
AR095576A1 (es) 2015-10-28
DK2968172T3 (da) 2020-09-14
RS61132B1 (sr) 2020-12-31
SG11201507323PA (en) 2015-10-29
JP6492051B2 (ja) 2019-03-27
LT2968172T (lt) 2020-10-26
US20190374555A1 (en) 2019-12-12
JP6533268B2 (ja) 2019-06-19
PT3650016T (pt) 2021-07-28
CY1123568T1 (el) 2022-03-24
JP2021155460A (ja) 2021-10-07
HK1220362A1 (zh) 2017-05-05
AU2019200268A1 (en) 2019-02-07
DE202014011525U1 (de) 2021-11-11
EP3650016B1 (en) 2021-05-05
EA201991774A1 (ru) 2019-11-29
SI2968172T1 (sl) 2020-12-31
MX2020011736A (es) 2021-01-08
EP3332773A1 (en) 2018-06-13
US20180271885A1 (en) 2018-09-27
HUE051923T2 (hu) 2021-03-29
WO2014143941A1 (en) 2014-09-18
US10350224B2 (en) 2019-07-16
LT3332773T (lt) 2020-12-10
IL241456A0 (en) 2015-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7282832B2 (ja) 安定化調整放出ビタミンｄ製剤及びその投与方法
TWI743426B (zh) 經穩定之修飾釋放維他命d調配物及其服用方法
TWI812891B (zh) 經穩定之修飾釋放維他命d調配物及其服用方法
TW201534356A (zh) 經穩定之修飾釋放維他命ｄ調配物及其服用方法
NZ711924B2 (en) Stabilized modified release vitamin d formulation and method of administering same