ES2882567T3 - Formulación de vitamina D de liberación modificada estabilizada y método de administración de la misma - Google Patents

Formulación de vitamina D de liberación modificada estabilizada y método de administración de la misma Download PDF

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Sammy A Agudoawu
Samir P Tabash
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Abstract

Una formulación estabilizada para la liberación sostenida de un compuesto de vitamina D, la formulación comprende una mezcla de: uno o ambos de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3; y un agente estabilizante que comprende un material seleccionado del grupo que consiste en: compuestos de celulosa, poloxámeros, polímeros de poli(óxido de etileno), povidonas, sílices de pirólisis y sus combinaciones, en donde el agente estabilizante está presente en una cantidad de al menos aproximadamente el 5 % de la formulación, en base al peso total de la formulación que excluye cualquier recubrimiento o capa adicional (% en peso), que es efectiva para mantener una diferencia de menos del 30 % entre la cantidad de compuesto de vitamina D liberado en cualquier momento dado después de cuatro horas durante la disolución in vitro después de dos meses de exposición a condiciones de almacenamiento de 25 °C y 60 % de humedad relativa y la cantidad liberada en el mismo punto de tiempo de disolución durante la disolución in vitro realizada antes de exponer la formulación a las condiciones de almacenamiento.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación de vitamina D de liberación modificada estabilizada y método de administración de la misma
Antecedentes
Campo de la descripción
La descripción se refiere generalmente a composiciones farmacéuticas de liberación controlada. Más particularmente, la invención se refiere a formulaciones de liberación controlada, para el suministro de un compuesto de vitamina D para absorción intestinal, tal como 25-hidroxivitamina D, las cuales son estables en estantería en el tiempo.
Breve descripción de la tecnología relacionada
Los metabolitos de la vitamina D conocidos como 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3 (denominados colectivamente como "25-hidroxivitamina D") son hormonas esteroideas liposolubles que contribuyen al mantenimiento de los niveles normales de calcio y fósforo en el torrente sanguíneo. La prohormona 25-hidroxivitamina D2 se produce a partir de la vitamina D2 (ergocalciferol) y la 25-hidroxivitamina D3 se produce a partir de la vitamina D3 (colecalciferol), principalmente por una o más enzimas localizadas en el hígado. Las dos prohormonas también se pueden producir fuera del hígado a partir de la vitamina D2y la vitamina D3 (denominadas colectivamente como “vitamina D”) en determinadas células, tal como los enterocitos, que contienen enzimas idénticas o similares a las que se encuentran en el hígado.
Las prohormonas de 25-hidroxivitamina D se metabolizan aún más en los riñones en potentes hormonas de vitamina D. La prohormona 25-hidroxivitamina D2se metaboliza a 1a,25-dihidroxivitamina D2; igualmente, la 25-hidroxivitamina D3se metaboliza a 1a,25-dihidroxivitamina D3(calcitriol). La producción de estas hormonas activas a partir de las prohormonas 25-hidroxivitaminas D también puede ocurrir fuera del riñón en las células que contienen la(s) enzima(s) requerida(s).
Las formulaciones de liberación controlada de 25-hidroxivitamina D2 y/o 25-hidroxivitamina D3 pueden administrarse para tratar la insuficiencia y deficiencia de 25-hidroxivitamina D, sin sobretensiones suprafisiológicas en los niveles de 25-hidroxivitamina D intraluminal, intracelular y sanguíneo y sus consecuencias; sin causar un catabolismo de la 25-hidroxivitamina D administrada aumentado sustancialmente; y sin causar efectos secundarios graves asociados con la suplementación con vitamina D, específicamente, toxicidad por vitamina D. Las formulaciones de liberación controlada reducen efectivamente los niveles de PTH sin aumentos indeseables en el calcio y el fósforo séricos y, por lo tanto, son útiles para tratar el hiperparatiroidismo secundario, por ejemplo, en pacientes con CKD. Véanse las Solicitudes de Patente Internacional núms. PCT/US2007/061521 y PCT/US2008/061579 y la Solicitud de Patente de Estados Unidos núm. 12/109,983, que se incorpora en la presente descripción como referencia.
Las composiciones de liberación controlada proporcionan una absorción de 25-hidroxivitamina D aumentada sustancialmente mediante el transporte en DBP, y una absorción disminuida por el transporte en quilomicrones. Las composiciones también proporcionan el mantenimiento de los niveles sanguíneos de 25-hidroxivitamina D sustancialmente constantes durante un período de posdosificación de 24 horas. Al proporcionar una liberación gradual, sostenida y directa de 25-hidroxivitamina D2/25-hidroxivitamina D3 y preferentemente la absorción de DBP circulante (en lugar de a quilomicrones), los picos de concentración de 25-hidroxivitamina D sanguínea, intraluminal e intracelular, es decir, los niveles suprafisiológicos y el catabolismo no deseado relacionado, pueden mitigarse o eliminarse. Además, al proporcionar una liberación sostenida y gradual, los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D pueden aumentarse y mantenerse de manera más predecible que mediante la administración de formulaciones de liberación inmediata, lo que permite una dosificación constante y reduce o elimina la necesidad de un monitoreo frecuente del paciente.
Para suministrar los beneficios de las formulaciones de liberación controlada de 25-hidroxivitamina D a los pacientes, existe la necesidad de composiciones farmacéuticas estabilizadas que retengan las propiedades de disolución deseadas de la formulación, por períodos prolongados de tiempo, por ejemplo, después del envío y almacenamiento.
Resumen
La presente invención comprende una formulación de vitamina D de liberación controlada que comprende un compuesto de vitamina D y un compuesto celulósico.
La presente invención comprende además una formulación estabilizada para el almacenamiento para la liberación controlada de un compuesto de vitamina D en el tracto gastrointestinal de un sujeto que ingiere la formulación. En un aspecto, la formulación estabilizada comprende uno o ambos de 25-hidroxivitamina D2y 25-hidroxivitamina D3 y un agente estabilizante o compuesto estabilizante, por ejemplo, un compuesto celulósico. La formulación estabilizada de la invención con el agente(s) estabilizante(s) mencionado(s), puede tener una "estabilidad de almacenamiento" mejorada o relativamente mejorada, o estabilidad después del envejecimiento, así como también una o más características adicionales que incluyen propiedades físicas, químicas y biológicas mejoradas, en comparación con las formulaciones descritas que no contienen dichos agentes. Las formulaciones reivindicadas son, por lo tanto, adecuadas como agentes terapéuticos que poseen una vida útil larga así como también una biodisponibilidad mejorada en comparación con formulaciones envejecidas, inestables.
En una modalidad, la formulación estabilizada incluye uno o ambos de 25-hidroxivitamina D2y 25-hidroxivitamina D3, una matriz lipofílica (por ejemplo, una matriz de cera) y un agente estabilizante (por ejemplo, un compuesto celulósico). En un aspecto, una formulación estabilizada incluye uno o ambos de 25-hidroxivitamina D2y 25-hidroxivitamina D3, una matriz de cera y un agente estabilizante celulósico. En otro aspecto, la formulación incluye uno o ambos de 25-hidroxivitamina D2y 25-hidroxivitamina D3, una matriz de cera y una cantidad de un compuesto celulósico efectiva para mantener un grado ventajoso de estabilización descrito en la presente descripción.
En un tipo de modalidad, la formulación estabilizada comprende una mezcla de una matriz de cera cargada con activo que comprende uno o ambos de 25-hidroxivitamina D2y 25-hidroxivitamina D3y un agente estabilizante celulósico, en donde la formulación libera una cantidad de 25-hidroxivitamina D durante la disolución in vitro, después de la exposición a condiciones de almacenamiento de al menos un mes a 25 °C y 60 % de humedad relativa, que varía en todos los puntos de tiempo de la prueba de disolución en un 30 % o menos en comparación con la cantidad liberada en los mismos puntos de tiempo de disolución durante la disolución in vitro que se realiza para el producto fresco.
En un tipo de modalidad, la formulación es una formulación de mejora para la liberación controlada de un compuesto de vitamina D. En un aspecto, la mejora comprende mezclar un agente estabilizante en la formulación para la liberación controlada de un compuesto de vitamina D en el tracto gastrointestinal de un sujeto que ingiere la formulación. En otro aspecto, la mejora comprende mezclar una cantidad efectiva del compuesto celulósico en la formulación para la liberación controlada de un compuesto de vitamina D en el tracto gastrointestinal de un sujeto que ingiere la formulación para proporcionar un grado ventajoso de estabilidad descrito en la presente descripción. En una modalidad, la invención comprende una formulación estable de vitamina D de liberación sostenida que comprende 25-hidroxivitamina D2o 25-hidroxivitamina D3o sus combinaciones y excipientes de liberación sostenida, en donde dicha formulación tiene un perfil de disolución X en T0que conserva este perfil de acuerdo con la fórmula X=T0+/-30 % en condiciones de almacenamiento seleccionadas de temperatura ambiente y humedad ambiental, o 25 °C y 60 % de HR, o 40 °C y 75 % de HR, por ejemplo.
Los aspectos y ventajas adicionales resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de una revisión de la siguiente descripción detallada, analizada junto con los dibujos. Mientras que las composiciones y los métodos son susceptibles de modalidades en varias formas, la descripción de aquí en adelante incluye modalidades específicas con el entendimiento de que la descripción es ilustrativa, y no pretende limitar la invención a las modalidades específicas descritas en la presente.
Para las composiciones y métodos descritos en la presente, las características opcionales, que incluyen pero sin limitarse a componentes, intervalos de composición de estos, sustituyentes, condiciones, y etapas, se contemplan para seleccionarse a partir de varios aspectos, modalidades y ejemplos proporcionados en la presente.
La invención proporciona, además, entre otras cosas, el tema de las siguientes cláusulas:
1. Una formulación de liberación controlada de un compuesto de vitamina D que comprende uno o ambos de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3, la formulación comprende una matriz que se une de manera liberable y libera de manera controlada el compuesto de vitamina D, la matriz comprende un derivado de celulosa.
2. Una formulación estabilizada para la liberación controlada de un compuesto de vitamina D, dicha formulación comprende una mezcla de:
uno o ambos de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3;
una matriz de cera; y
un agente estabilizante, que es opcionalmente un compuesto celulósico.
3. La formulación de las cláusulas 1 o 2, en donde la formulación es una formulación oral para la liberación controlada de un compuesto de vitamina D en el tracto gastrointestinal de un sujeto que ingiere la formulación.
4. La formulación de una cualquiera de las cláusulas anteriores, dicha formulación comprende una mezcla de: uno o ambos de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3;
una matriz de cera; y
una cantidad efectiva del agente estabilizante, opcionalmente un compuesto celulósico, para mantener una diferencia de menos del 30 % entre la cantidad del compuesto de vitamina D liberado en cualquier punto de tiempo dado después de cuatro horas durante la evaluación de la disolución in vitro, después de la exposición durante dos meses a condiciones de almacenamiento de 25 °C y 60 % de humedad relativa, y la cantidad liberada en el mismo punto de tiempo de disolución durante la disolución in vitro realizada antes de exponer la formulación a las condiciones de almacenamiento.
5. La formulación de una cualquiera de las cláusulas anteriores, dicha formulación comprende:
una matriz de cera cargada con activo que comprende una o ambas de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3; y
un agente estabilizante celulósico;
en donde la formulación libera una cantidad de 25-hidroxivitamina D durante la disolución in vitro después de dos meses de exposición al almacenamiento de 25 °C y 60 % de humedad relativa que varía en cualquier punto de tiempo de la disolución en comparación con la cantidad liberada en el mismo punto de tiempo de la disolución dado, durante la disolución in vitro realizada antes de exponer la formulación a las condiciones de almacenamiento, en un 30 % o menos en ausencia del agente estabilizante celulósico. 6. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas anteriores, en donde el compuesto celulósico o el agente estabilizante celulósico comprende un éter de celulosa.
7. La formulación de acuerdo con la cláusula 6, en donde el éter de celulosa se selecciona del grupo que consiste en metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.
8. La formulación de acuerdo con la cláusula 6, en donde el compuesto celulósico o el agente estabilizante celulósico comprende hidroxipropilmetilcelulosa.
9. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas anteriores, en donde la formulación libera una cantidad de 25-hidroxivitamina D durante la disolución in vitro después de la exposición a condiciones de almacenamiento de dos meses a 40 °C y 75 % de humedad relativa, que varía en cualquier punto de tiempo de disolución dado después de cuatro horas, en un 30 % o menos en comparación con la cantidad liberada en el mismo punto de tiempo de disolución durante la disolución in vitro realizada antes de exponer la formulación a las condiciones de almacenamiento.
10. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas anteriores, en donde la matriz comprende una matriz de cera que comprende un agente de liberación controlada, un emulsionante y un potenciador de la absorción.
11. La formulación de acuerdo con la cláusula 10, en donde el agente de liberación controlada comprende parafina.
12. La formulación de acuerdo con la cláusula 10 u 11, en donde el emulsionante tiene un valor de HLB menor que 7.
13. La formulación de acuerdo con la cláusula 12, en donde el emulsionante comprende monoestearato de glicerol.
14. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas 10 a 13, en donde el potenciador de la absorción tiene un valor de HLB en un intervalo de aproximadamente 13 a aproximadamente 18.
15. La formulación de acuerdo con la cláusula 14, en donde el potenciador de la absorción es una mezcla de lauroilmacrogolglicéridos y lauroilpolioxilglicéridos.
16. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-15, que comprende además un vehículo oleoso.
17. La formulación de acuerdo con la cláusula 16, en donde el vehículo oleoso comprende aceite mineral.
18. La formulación de acuerdo con la cláusula 17, en donde la formulación comprende aproximadamente el 20 % en peso de parafina, aproximadamente del 20 % en peso a aproximadamente el 25 % en peso de monoestearato de glicerol, aproximadamente el 10 % en peso de una mezcla de macrogolglicéridos de lauroilo y polioxilglicéridos de lauroilo, aproximadamente del 30 % en peso a aproximadamente el 35 % en peso de aceite mineral, y aproximadamente del 10 % en peso a aproximadamente el 15 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa.
19. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-18, en donde la formulación comprende monoestearato de glicerol.
20. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas 10-19, en donde la formulación comprende uno o más glicéridos poliglicolizados.
21. Una forma de dosificación de liberación sostenida en forma de una cápsula, comprimido, bolsita, gragea, o supositorio, que comprende una formulación de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas anteriores.
22. La forma de dosificación de acuerdo con la cláusula 21, que comprende una cápsula o comprimido.
23. La forma de dosificación de acuerdo con la cláusula 22, que comprende una cápsula.
24. La forma de dosificación de acuerdo con la cláusula 21, que comprende una cápsula oral, comprimido, bolsita, o gragea.
25. Una formulación o forma de dosificación estabilizada de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas anteriores que se caracteriza por un perfil de disolución que proporciona una liberación del compuesto de vitamina D de
menos del 30 % a las 2 horas;
más del 45 % a las 6 horas; y
superior al 80 % a las 12 horas.
26. La formulación o forma de dosificación estabilizada de acuerdo con la cláusula 25, en donde la liberación del compuesto de vitamina D a las 6 horas es menos del 60 %.
27. Una formulación o forma de dosificación oral estabilizada de liberación sostenida de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas 1 a 24, que se caracteriza por un perfil de disolución in vitro que proporciona la liberación del compuesto de vitamina D de
menos al 30 % a los 100 a 140 minutos;
más del 45 % a las 5 a 7 horas; y
más del 80 % a las 11 a 13 horas.
28. La formulación o forma de dosificación de la cláusula 27, en donde la liberación del compuesto de vitamina D es
menos del 30 % a las 2 horas;
más del 45 % a las 6 horas; y
más del 80 % a las 12 horas.
29. La formulación o forma de dosificación de acuerdo con la cláusula 27 o 28, en donde la liberación del compuesto de vitamina D a las 5 a 7 horas es menos del 60 %.
30. La formulación o forma de dosificación de acuerdo con la cláusula 29, en donde la liberación del compuesto de vitamina D a las 6 horas es menos del 60 %.
31. Una formulación o forma de dosificación oral estabilizada de liberación sostenida de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas 1 a 24, que se caracteriza por un perfil de disolución in vitro que proporciona la liberación del compuesto de vitamina D de
aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 40 % a las 2 horas;
al menos 35 % a las 6 horas; y
al menos el 70 % a las 12 horas.
32. La formulación o forma de dosificación de la cláusula 31, en donde la liberación del compuesto de vitamina D es de aproximadamente un 25 % a aproximadamente un 35 % a las 2 horas;
al menos 40 % a las 6 horas; y
al menos el 75 % a las 12 horas.
33. La formulación o forma de dosificación de la cláusula 31 o 32, en donde la liberación del compuesto de vitamina D es del 75 % o menos a las 6 horas.
34. La formulación o forma de dosificación de la cláusula 33, en donde la liberación del compuesto de vitamina D es del 65 % o menos a las 6 horas.
35. La formulación o forma de dosificación de la cláusula 34, en donde la liberación del compuesto de vitamina D es del 60 % o menos a las 6 horas.
36. Una formulación o forma de dosificación estabilizada de liberación sostenida de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas anteriores que se caracteriza por un tmáx después de la administración de la forma de dosificación a un paciente humano, durante al menos 4 horas.
37. La formulación o forma de dosificación de la cláusula 36, en donde el tmáx es de al menos 8 horas.
38. La formulación o forma de dosificación de la cláusula 37, en donde el tmáx es de al menos 12 horas.
39. La formulación o forma de dosificación de la cláusula 38, en donde el tmáx es de al menos 18 horas.
40. La formulación o forma de dosificación de la cláusula 39, en donde el tmáx es de al menos 20 horas.
41. La formulación o forma de dosificación de la cláusula 40, en donde el tmáx es de al menos 24 horas.
42. La formulación o forma de dosificación de la cláusula 41, en donde el tmáx es de al menos 28 horas.
43. La formulación o forma de dosificación de la cláusula 36, en donde el tmáx está en un intervalo de 4 a 96 horas.
44. La formulación o forma de dosificación de la cláusula 43, en donde el tmáx está en un intervalo de 18 a 30 horas.
45. La formulación o forma de dosificación de la cláusula 44, en donde el tmáx está en un intervalo de 13 a 28 horas.
46. La formulación o forma de dosificación de la cláusula 45, en donde el tmáx son aproximadamente 28 horas.
47. Una formulación o forma de dosificación estabilizada de liberación sostenida que comprende un compuesto de 25-hidroxivitamina D, la forma de dosificación se caracteriza por proporcionar una Cmáx por microgramo de 25-hidroxivitamina D ajustada al valor basal, en un intervalo de aproximadamente 0,0133 ng/ml a aproximadamente 0,04 ng/ml cuando se administra a un humano adulto.
48. Un método para administrar a un paciente humano una formulación o forma de dosificación estabilizada de liberación sostenida de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas anteriores, que comprende administrar una cantidad efectiva de la forma de dosificación al paciente para proporcionar una Cmáx ajustada al valor basal, de al menos aproximadamente 0,2 ng/mL y menos de 110 ng/ml.
49. El método de la cláusula 48, que comprende administrar una cantidad efectiva de la formulación o forma de dosificación para proporcionar una Cmáx ajustada al valor basal en un intervalo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 24 ng/ml.
50. Un método para administrar a un paciente humano una formulación o forma de dosificación estabilizada de liberación sostenida de una cualquiera de las cláusulas 1-47, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de la forma de dosificación para proporcionar un AUC0-inf ajustado al valor basal, de al menos 52 ng*h/mL y menos de 34500 ng*h/mL.
51. El método de la cláusula 50, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de la formulación o forma de dosificación para proporcionar un AUC0.inf ajustado al valor basal, en un intervalo de aproximadamente 52 ng*h/mL a aproximadamente 12000 ng*h/mL.
52. Un método de suplementación con vitamina D que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una formulación o forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas 1-47.
53. Un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad sensible a la vitamina D en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una formulación o forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas 1-47.
54. El método de la cláusula 53, en donde la enfermedad se selecciona de cáncer (por ejemplo, cáncer de mama, pulmón, piel, melanoma, colon, colorrectal, rectal, de próstata y de huesos), enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, polimiositis, dermatomiositis, esclerodermia, fibrosis, enfermedad de Grave, enfermedad de Hashimoto, rechazo de trasplante agudo o crónico, enfermedad de injerto contra huésped aguda o crónica, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, eczema y psoriasis, dermatitis, que incluye dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica y/o dermatitis crónica, enfermedades inflamatorias, por ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad renal poliquística, síndrome de ovario poliquístico, pancreatitis, nefritis, hepatitis y/o infección, hipertensión, enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, sujetos con aterosclerosis, arterioesclerosis, enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía, obesidad u otros trastornos de peso, trastornos de los lípidos (por ejemplo, hiperlipidemia, dislipidemia, que incluye la dislipidemia diabética asociada y dislipidemia hipoalfalipoproteinemia mixta, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y HDL baja (lipoproteína de alta densidad), trastornos metabólicos (por ejemplo, Síndrome Metabólico, diabetes mellitus tipo II, diabetes mellitus tipo I, hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, complicaciones diabéticas que incluyen neuropatía, nefropatía, osteoporosis, retinopatía, úlcera de pie diabético y cataratas), y/o trombosis.
55. El método de la cláusula 53, en donde la enfermedad se selecciona de (i) en la paratiroides--hipoparatiroidismo, seudohipoparatiroidismo, hiperparatiroidismo secundario; (ii) en el páncreas--diabetes; (iii) en la tiroides--carcinoma medular; (iv) en la piel--psoriasis; cicatrización de la herida; (v) en el pulmón--sarcoidosis y tuberculosis; (vi) en el riñón--enfermedad renal crónica, VDRR hipofosfatémico, raquitismo dependiente de vitamina D; (vii) en el hueso-tratamiento anticonvulsivo, fibrogénesis imperfecta ósea, osteítis fibrosa quística, osteomalacia, osteoporosis, osteopenia, osteoesclerosis, osteodistrofia renal, raquitismo; (viii) en el intestinoantagonismo glucocorticoide, hipercalcemia idiopática, síndrome de mala absorción, esteatorrea, esprúe tropical; y (ix) trastornos autoinmunitarios.
56. El método de la cláusula 53, en donde la enfermedad se selecciona de se selecciona de cáncer, trastornos dermatológicos (por ejemplo, psoriasis), trastornos paratiroideos (por ejemplo, hiperparatiroidismo e hiperparatiroidismo secundario), trastornos óseos (por ejemplo, osteoporosis) y trastornos autoinmunitarios. 57. El método de la cláusula 56, en donde la enfermedad es hiperparatiroidismo secundario.
58. El método de la cláusula 57, en donde el
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sujeto tiene enfermedad renal crónica (CKD).
59. El método de la cláusula 58, en donde la CKD está en Etapa 3 o 4.
60. El método de la cláusula 59, en donde el paciente tiene deficiencia de vitamina D.
61. El método de una cualquiera de las cláusulas 52-60, en donde el paciente es un ser humano.
62. El método de la cláusula 61, en donde el paciente es un ser humano adulto.
63. Una formulación o forma de dosificación estabilizada de liberación sostenida de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas 1-47 para su uso en la suplementación de vitamina D en un paciente.
64. Una formulación o forma de dosificación estabilizada de liberación sostenida de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas 1-47 para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad sensible a la vitamina D en un paciente.
65. El uso según la cláusula 64, en donde la enfermedad se selecciona de cáncer, (por ejemplo, cáncer de mama, pulmón, piel, melanoma, colon, colorrectal, rectal, de próstata y de huesos), enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, polimiositis, dermatomiositis, esclerodermia, fibrosis, enfermedad de Grave, enfermedad de Hashimoto, rechazo de trasplante agudo o crónico, enfermedad de injerto contra huésped aguda o crónica, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, eczema y psoriasis, dermatitis, que incluye dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica y/o dermatitis crónica, enfermedades inflamatorias, por ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad renal poliquística, síndrome de ovario poliquístico, pancreatitis, nefritis, hepatitis y/o infección, hipertensión, enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, sujetos con aterosclerosis, arteriesclerosis, enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía, obesidad u otros trastornos de peso, trastornos de los lípidos (por ejemplo, hiperlipidemia, dislipidemia, que incluye la dislipidemia diabética asociada y dislipidemia hipoalfalipoproteinemia mixta, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y HDL baja (lipoproteína de alta densidad), trastornos metabólicos (por ejemplo, Síndrome Metabólico, diabetes mellitus tipo II, diabetes mellitus tipo I, hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, complicaciones diabéticas que incluyen neuropatía, nefropatía, osteoporosis, retinopatía, úlcera de pie diabético y cataratas), y/o trombosis.
66. El uso según la cláusula 64, en donde la enfermedad se selecciona de (i) en la paratiroides--hipoparatiroidismo, seudohipoparatiroidismo, hiperparatiroidismo secundario; (ii) en el páncreas-diabetes; (iii) en la tiroides-carcinoma medular; (iv) en la piel—psoriasis; cicatrización de la herida; (v) en el pulmón--sarcoidosis y tuberculosis; (vi) en el riñón-enfermedad renal crónica, VDRR hipofosfatémico, raquitismo dependiente de vitamina D; (vii) en el hueso-tratamiento anticonvulsivo, fibrogénesis imperfecta ósea, osteítis fibrosa quística, osteomalacia, osteoporosis, osteopenia, osteoesclerosis, osteodistrofia renal, raquitismo; (viii) en el intestinoantagonismo glucocorticoide, hipercalcemia idiopática, síndrome de mala absorción, esteatorrea, esprúe tropical; y (ix) trastornos autoinmunitarios.
67. El uso según la cláusula 64, en donde la enfermedad se selecciona de cáncer, trastornos dermatológicos (por ejemplo, psoriasis), trastornos paratiroideos (por ejemplo, hiperparatiroidismo e hiperparatiroidismo secundario), trastornos óseos (por ejemplo, osteoporosis) y trastornos autoinmunitarios.
68. El uso según la cláusula 67, en donde la enfermedad es hiperparatiroidismo secundario.
69. El uso según la cláusula 68, en donde el paciente tiene enfermedad renal crónica (CKD).
70. El uso según la cláusula 69, en donde la CKD es la Etapa 3 o 4.
71. El uso según la cláusula 70, en donde el paciente tiene deficiencia de vitamina D.
72. El uso de una cualquiera de las cláusulas 63-71, en donde el paciente es un ser humano.
73. El uso según la cláusula 72, en donde el ser humano es un ser humano adulto.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el perfil de disolución de formulaciones de acuerdo con la descripción después del almacenamiento durante 0 a 24 meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa. El tiempo de disolución en horas se representa en el eje x y en el eje y se muestra el por ciento promedio de 25-hidroxivitamina D3 disuelta. Las Figuras 1A, 1B y 1C muestran el perfil de disolución de formulaciones que comprenden 30 pg, 60 pg y 90 pg de 25-hidroxivitamina D3, respectivamente.
La Figura 2 muestra el perfil de disolución de formulaciones de acuerdo con la descripción después del almacenamiento durante 0 a 6 meses a 40 °C y 75 % de humedad relativa. El tiempo de disolución en horas se representa en el eje x y en el eje y se muestra el por ciento promedio de 25-hidroxivitamina D3 disuelta. Las Figuras 2A, 2B y 2C muestran el perfil de disolución de formulaciones que comprenden 30 pg, 60 pg y 90 pg de 25-hidroxivitamina D3, respectivamente.
La Figura 3 muestra el perfil de disolución de las formulaciones después del almacenamiento durante 0 a 12 meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa. El tiempo de disolución en horas se representa en el eje x y en el eje y se muestra el % promedio de la reivindicación de etiqueta de 25-hidroxivitamina D3 liberada. La Figura 3A muestra el perfil de disolución de una formulación comparativa que no contiene un compuesto celulósico. La Figura 3B muestra el perfil de disolución de una formulación estabilizada de acuerdo con la descripción.
La Figura 4 muestra las concentraciones promedio de calcifediol ajustadas al valor basal resultantes por grupo de tratamiento (población PK) para los pacientes descritos en el Ejemplo 4 tratados con una formulación de acuerdo con la descripción.
La Figura 5 muestra el resumen de los parámetros de PK ajustados al valor basal resultantes para las concentraciones de calcifediol por grupo de tratamiento (población de PK) para los pacientes descritos en el Ejemplo 4 tratados con una formulación de acuerdo con la descripción.
La Figura 6 muestra los niveles séricos promedio de 1,25-dihidroxivitamina D ajustados al valor basal resultantes durante el tratamiento de 6 semanas (población PK) para los pacientes descritos en el Ejemplo 4 tratados con una formulación de acuerdo con la descripción.
La Figura 7 muestra un resumen de los parámetros PK de dosis repetida ajustados al valor basal resultantes para la 1,25-dihidroxivitamina D sérica por grupo de tratamiento (población PK) para los pacientes descritos en el Ejemplo 4 tratados con una formulación de acuerdo con la descripción.
La Figura 8 muestra el por ciento promedio resultante del valor basal en los niveles de iPTH plasmática durante el tratamiento de 6 semanas (población PK) para los pacientes que se describen en el Ejemplo 4 tratados con una formulación de acuerdo con la descripción.
La Figura 9 muestra un resumen de los parámetros de PK de dosis repetida ajustados al valor basal resultantes para la iPTH plasmática por grupo de tratamiento (población PK) para los pacientes descritos en el Ejemplo 4 tratados con una formulación de acuerdo con la descripción.
Las Figuras 10 y 11 muestran el cambio porcentual a partir del valor basal de EOT para la iPTH plasmática con relación a la exposición al calcifediol y la 1,25-dihidroxivitamina D ajustados al valor basal (AUC0-6 semanas) en la población PK para los pacientes descritos en el ejemplo 4 tratados con una formulación de acuerdo con la descripción.
Descripción detallada
Como se usa en la presente, los términos "liberación controlada" y "liberación modificada" se usan indistintamente y se refieren a la liberación del compuesto de vitamina D administrado de una manera que se desvía de la liberación inmediata. Como se usa en la presente, los términos "liberación sostenida" y "liberación prolongada" se usan indistintamente y se refieren a la liberación del compuesto de vitamina D administrado durante un período de tiempo más largo que una formulación de liberación inmediata comparable, lo que da como resultado concentraciones séricas del compuesto de vitamina D que permanecen elevadas sobre el valor basal durante un período de tiempo más largo que para una formulación comparable de liberación inmediata. Los términos anteriores opcionalmente incluyen características de liberación retardada. Por ejemplo, un tipo de formulación de liberación controlada de liberación retardada se caracterizará por la Cmáx en un momento mayor que la Cmáx para una formulación de liberación inmediata. Como otro ejemplo, la liberación de un compuesto de 25-hidroxivitamina D será preferentemente a una velocidad tal que los niveles séricos o sanguíneos totales de 25-hidroxivitamina D se mantengan o eleven por encima de los niveles previos a la dosificación durante un período prolongado de tiempo, por ejemplo, de 4 a 24 horas. o incluso más.
Como se usa en la presente, el término "compuesto celulósico" puede incluir celulosa (C6H10O5)n o un derivado de celulosa, a menos que se especifique de cualquier otra manera. Un "éter de celulosa" es un derivado de celulosa que se ha modificado químicamente para dar como resultado una eterificación parcial o completa de los grupos hidroxilo en la molécula de celulosa. Los ejemplos de derivados de celulosa que pueden usarse como agentes estabilizantes incluyen, pero no se limitan a, ácido celulorónico, carboximetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, celulosa polianiónica y combinaciones de estos, por ejemplo. Los términos abarcan también diferentes grados de cada compuesto celulósico o agente estabilizante, correspondientes a variaciones en, por ejemplo, peso molecular, viscosidad, solubilidad e hidratación.
Se contempla la inclusión en la formulación descrita en la presente descripción de cualquier compuesto de vitamina D adecuado para uso profiláctico y/o terapéutico y sus combinaciones. La vitamina D, 25-hidroxivitamina D, 1,25-dihidroxivitamina D y otros metabolitos y análogos de la vitamina D también son útiles como compuestos activos en composiciones farmacéuticas. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, vitamina D3(colecalciferol), vitamina D2(ergocalciferol), 25-hidroxivitamina D3, 25-hidroxivitamina D2, 25-hidroxivitamina D4, 25-hidroxivitamina D5, 25-hidroxivitamina D7, 1a, 25-dihidroxivitamina D3, 1a, 25-dihidroxivitamina D2, 1a, 25-dihidroxivitamina D4y análogos de la vitamina D (incluidas todas las formas hidroxi y dihidroxi), incluida la 1,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D2y 1a-hidroxivitamina D3. En un tipo de modalidad, el compuesto de vitamina D incluye una o más formas hidroxi, tal como una combinación de 25-hidroxivitamina D3y 25-hidroxivitamina D2.
Un tipo de compuesto de vitamina D que se contempla particularmente para su uso en las formulaciones descritas en la presente descripción puede incluir 25-hidroxivitamina D225-hidroxivitamina D3o una combinación de estas. La 25-hidroxivitamina D3 se contempla particularmente. Como se usa en la presente, el término 25-hidroxivitamina D se refiere a uno o más de 25-hidroxivitamina D3, 25-hidroxivitamina D2, 25-hidroxivitamina D4, 25-hidroxivitamina Dso 25-hidroxivitamina D7, y se contempla que en cualquier referencia al mismo una modalidad preferida es uno o más de 25-hidroxivitamina D3y 25-hidroxivitamina D2, preferiblemente 25-hidroxivitamina D3. Por tanto, en todas y cada una de las formulaciones descritas en la presente descripción, se contempla específicamente que el activo pueda incluir uno o ambos de 25-hidroxivitamina D2y 25-hidroxivitamina D3, particularmente 25-hidroxivitamina D3. En la presente descripción, el compuesto de vitamina D (o sus combinaciones) también se conoce como la parte "activa" de la formulación (o agentes "activos"), a diferencia de la matriz de liberación controlada, el agente estabilizante y otros excipientes. En las evaluaciones farmacocinéticas informadas en la presente descripción con muestras que usan 25-hidroxivitamina D3 como activo, las referencias a 25-hidroxivitamina D deben interpretarse como 25-hidroxivitamina D3 promedio y todos los resultados farmacocinéticos (PK) asociados con (por ejemplo, tmáx, Cmáx, AUC) debe entenderse que se basan en 25-hidroxivitamina D3.
Como se usa en la presente, una formulación "estabilizada" se refiere a una formulación que exhibe un perfil de disolución in vitro estable (de acuerdo con cualquiera de los parámetros descritos más adelante en la presente descripción) y liberación controlada (por ejemplo, liberación sostenida) de un compuesto de vitamina D in vivo, durante un tiempo posterior a la fabricación inicial, por ejemplo, la estabilidad en condiciones de almacenamiento después del almacenamiento real en estantería o acelerado. La liberación del ingrediente activo puede medirse mediante el uso de un método de disolución in vitro adecuado, tal como uno de los métodos ya conocidos en la técnica. En principio, cualquiera de los estudios de disolución descritos en la Farmacopea de Estados Unidos, USP 29-NF 24, Pruebas físicas y determinaciones de disolución <711>, UnitedStatesPharmacopeialConvention, Inc., Rockville, MD, 2006, pp. 2673-2682; la Prueba de disolución de la farmacopea europea 2,9,3 para formas de dosificación sólidas, o la Prueba de disolución de la Farmacopea japonesa 6,10, puede usarse para determinar si una formulación es estable. Para los fines de la presente invención, el método de disolución in vitro es el de la Farmacopea de Estados Unidos, USP 29-NF 24, Pruebas físicas y determinaciones de disolución <711>, UnitedStatesPharmacopeialConvention, Inc., Rockville, MD, 2006, pp. 2673-2682, mediante el uso del Aparato 2 (método de paleta), como se describe en los Ejemplos más abajo.
Como se usa en la presente, tmáx (o Tmáx) se define como el tiempo para que la concentración plasmática del compuesto activo alcance su máximo en un intervalo de dosis después de la administración de una formulación de acuerdo con la invención. Cuando se administra un solo compuesto de 25-hidroxivitamina D, por ejemplo, 25-hidroxivitamina D3, tmáx se define como el tiempo para que la concentración plasmática de 25-hidroxivitamina D3 sérica alcance su máximo en un intervalo de dosis después de la administración de la formulación, a menos que se especifique de cualquier otra manera.
De acuerdo con las guías NKF K/DOQI, como se usa en la presente, la suficiencia de vitamina D se define como niveles séricos de 25-hidroxivitamina D > 30 ng/ml, la insuficiencia de vitamina D se define como 25-hidroxivitamina D sérica de 16-30 ng/ml, la deficiencia leve de vitamina D se define como 25-hidroxivitamina D sérica de 5-15 ng/ml, y la deficiencia severa de vitamina D se define como 25-hidroxivitamina D sérica por debajo de 5 ng/ml.
En las jurisdicciones que prohíben patentar métodos que se practiquen en el cuerpo humano, el significado de "administrar" una composición a un ser humano se limitará a prescribir una sustancia controlada que un sujeto humano se autoadministrará mediante cualquier técnica (por ejemplo, por vía oral, inhalación, aplicación tópica, inyección, inserción, etcétera). Se pretende la interpretación razonable más amplia que es consistente con las leyes o reglamentos que definen la materia patentable. En jurisdicciones que no prohíben patentar métodos que se practican en el cuerpo humano, la “administración” de composiciones incluye tanto métodos practicados en el cuerpo humano como también las actividades anteriores.
Además se entiende específicamente que cualquier valor numérico mencionado en la presente incluye todos los valores a partir del valor inferior hasta el valor superior, es decir, todas las combinaciones posibles de valores numéricos entre el valor más bajo y el valor más alto enumerado han de considerarse como que se indican expresamente en esta solicitud. Por ejemplo, si un intervalo de concentración o un intervalo de efecto beneficioso se establece como aproximadamente del 1 % al 50 %, se pretende que los valores tales como del 2 % al 40 %, del 10 % al 30 %, o del 1% al 3 %, etcétera, sean expresamente enumerados en esta descripción. Como otro ejemplo, una concentración establecida de aproximadamente el 20 % pretende incluir valores desde el 19,5 % hasta el 20,5 %. Estos son sólo ejemplos de lo que se pretende específicamente.
En la presente se describen formulaciones para la liberación controlada de un compuesto de vitamina D en el tracto gastrointestinal de un sujeto que ingiere la formulación. La formulación incluirá un compuesto de vitamina D como se describe en la presente, un componente de matriz que se une de manera liberable al compuesto de vitamina D y libera de manera controlable el compuesto de vitamina D (por ejemplo, una matriz lipofílica), y un estabilizante (por ejemplo, un compuesto celulósico).
Una formulación estabilizada de acuerdo con la presente descripción, después del almacenamiento durante un período de tiempo, libera una cantidad de 25-hidroxivitamina D en disolución in vitro, que no difiere sustancialmente de la disolución de la misma formulación justo después de la fabricación y antes del almacenamiento. Por ejemplo, en una modalidad, una formulación libera una cantidad de 25-hidroxivitamina D durante la disolución in vitro después de la exposición a condiciones de almacenamiento de dos meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa, que varía en cualquier punto de tiempo de disolución dado después de cuatro horas, en un 30 % o menos en comparación con la cantidad liberada en el mismo punto de tiempo de disolución durante la disolución in vitro realizada antes de exponer la formulación a las condiciones de almacenamiento (es decir, el producto recién producido).
La tabla más abajo proporciona ejemplos de grados ventajosos de estabilidad de almacenamiento contemplados para modalidades de la invención después del almacenamiento a 25 °C y 60 % de HR, y alternativamente a 40 °C y 75 % de HR durante varios tiempos después de la fabricación inicial, y en varios momentos durante la evaluación de disolución. Los grados de estabilidad de almacenamiento se expresan en términos de la desviación máxima de la potencia activa nominal, es decir, el % de cambio máximo de LC. También se proporcionan modalidades alternativas de desviación máxima.
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En un tipo de modalidad, la formulación tendrá grados ventajosos de estabilidad descritos en la tabla inmediatamente anterior en múltiples puntos de tiempo durante la evaluación de disolución, por ejemplo, al menos en los puntos de tiempo de 2 y 4 horas, opcionalmente también en el punto de tiempo de 6 horas, más opcionalmente también en el punto de tiempo de 8 horas, y opcionalmente también en el punto de tiempo de 12 horas, de manera que el perfil de disolución después del almacenamiento sigue el perfil de disolución del producto recién hecho. Alternativamente, la formulación tendrá grados ventajosos de estabilidad descritos en la tabla inmediatamente anterior al menos en los puntos de tiempo de 2, 6 y 12 horas. Alternativamente, la formulación tendrá grados ventajosos de estabilidad descritos en la tabla inmediatamente anterior al menos en los puntos de tiempo de 4, 8 y 12 horas. Alternativamente, la formulación tendrá grados ventajosos de estabilidad descritos en la tabla inmediatamente anterior al menos en los puntos de tiempo de 2, 4 y 6 horas. Alternativamente, la formulación tendrá grados ventajosos de estabilidad descritos en la tabla inmediatamente anterior al menos en los puntos de tiempo de 4, 6, 8 y 12 horas, o en todo momento de 4 horas en adelante.
En cualquiera y en todas las modalidades descritas en la tabla inmediatamente anterior, se contempla que la desviación puede ser positiva (más liberación) o negativa (menos liberación) con respecto al producto fresco. En un tipo de modalidad, se contempla que la desviación estará en la dirección negativa (menos liberación) en múltiples puntos de tiempo. Aún más, en un tipo de modalidad se contempla que la desviación en la liberación de la disolución hubiera sido negativa (menos liberación) en múltiples puntos de tiempo, salvo por la presencia del agente estabilizante en la formulación.
En cualquiera de las modalidades contempladas en la presente, el perfil de liberación de disolución de la formulación puede tener las características de una cualquiera de los ejemplos proporcionados en la presente más abajo. Por ejemplo, la formulación puede caracterizarse por un perfil de liberación de disolución que proporciona una liberación de compuesto de vitamina D de menos el 30 % a las 2 horas, más del 45 % a las 6 horas, y más del 80 % a las 12 horas, y opcionalmente menos del 60 % a las 6 horas.
En otro tipo de modalidad, la formulación puede caracterizarse por un perfil de disolución in vitro que proporciona la liberación del compuesto de vitamina D de menos del 30 % a los 100 a 140 minutos, más del 45 % a las 5 a 7 horas, y más del 80 % a las 11 a 13 horas. En otro tipo de modalidad, la formulación puede caracterizarse por un perfil de disolución in vitro que proporciona la liberación del compuesto de vitamina D de menos el 30 % a las 2 horas, más del 45 % a las 6 horas, y más del 80 % a las 12 horas. En estos tipos de modalidades, opcionalmente, la liberación del compuesto de vitamina D a las 5 a 7 horas es menos del 60 %, o a las 6 horas es menos del 60 %.
En otro tipo de modalidad, la formulación puede caracterizarse por un perfil de disolución in vitro que proporciona la liberación del compuesto de vitamina D de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 40 % a las 2 horas, al menos el 35 % a las 6 horas y al menos el 70 % a las 12 horas. En otro tipo de modalidad, la formulación puede caracterizarse por un perfil de disolución in vitro que proporciona la liberación del compuesto de vitamina D de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 35 % a las 2 horas, al menos el 40 % a las 6 horas, y al menos el 75 % a las 12 horas. En estos tipos de modalidades, opcionalmente, la liberación del compuesto de vitamina D es del 75 % o menos a las 6 horas, o del 65 % o menos a las 6 horas, o del 60 % o menos a las 6 horas, por ejemplo. En una cualquiera de las modalidades descritas en la presente descripción, la formulación estabilizada puede caracterizarse por una tmáx después de la administración de la forma de dosificación a un paciente humano, de al menos 4 horas, o al menos 8 horas, o al menos 12 horas, o al menos 18 horas, o al menos 20 horas, o al menos 24 horas, o al menos 28 horas, por ejemplo, en un intervalo de 4 a 96 horas, o en un intervalo de 18 a 30 horas, o en un intervalo de 13 a 28 horas, o es 28 horas, por ejemplo.
En cualquiera de las modalidades contempladas en la presente descripción, una formulación que comprende 25-hidroxivitamina D puede caracterizarse tras proporcionar una Cmáx ajustada al valor basal por microgramo de 25-hidroxivitamina D en un intervalo de aproximadamente 0,0133 ng/ml a aproximadamente 0,04 ng/ml, cuando se administra a un humano adulto.
En cualquiera de los métodos que se contemplan en la presente descripción, el método puede incluir administrar a un paciente humano la forma de dosificación estabilizada de liberación sostenida que comprende un compuesto de 25-hidroxivitamina D, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de la formulación para proporcionar una Cmáx ajustada al valor basal de al menos aproximadamente 0,2 ng/ml y opcionalmente menos de 110 ng/ml, y además opcionalmente 24 ng/ml o menos, por ejemplo, en un intervalo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 24 ng/ml.
En cualquiera de los métodos que se contemplan en la presente descripción, el método puede incluir administrar a un paciente humano la forma de dosificación estabilizada de liberación sostenida que comprende un compuesto de 25-hidroxivitamina D, que comprende administrar una cantidad efectiva de la formulación al paciente para proporcionar una AUCü.inf ajustada al valor basal de al menos 52 ng*h/mL, y opcionalmente menos de 34 500 ng*h/mL, y además opcionalmente aproximadamente 12 000 ng*h/mL o menos, por ejemplo en el intervalo de aproximadamente 52 ng*h/mL a aproximadamente 12000 ng*h/mL.
En cualquiera de las modalidades descritas en la presente, se contempla que la formulación estabilizada, después del almacenamiento, pueda ser bioequivalente al producto recién hecho. Por tanto, por ejemplo, la formulación estabilizada, después del almacenamiento, puede proporcionar un área bajo la curva para el activo (o el total de 25-hidroxivitamina D sérica), AUC (por ejemplo, AUC 0-inf o AUCü-t) dentro de un intervalo de confianza del 90 %, o dentro del 80 % al 125 % del promedio, o dentro del 80 % al 120 % del promedio del producto fresco. Además o como alternativa, la formulación estabilizada, después del almacenamiento, puede proporcionar una concentración sérica máxima del activo (o un total de 25-hidroxivitamina D sérica), Cmáx(por ejemplo, Cmáx absoluta o Cmáx en comparación con el valor basal) dentro de un intervalo de confianza del 90 %, o dentro del 80 % al 125 % del promedio, o dentro del 80 % al 120 % del promedio, del producto fresco.
En una modalidad, una formulación estabilizada comprende uno o ambos de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3, una matriz de cera y un compuesto celulósico. En un aspecto, una formulación estabilizada comprende uno o ambos de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3, una matriz de cera y un agente estabilizante celulósico. En otro aspecto, la formulación comprende una o ambas de 25-hidroxivitamina D2y 25-hidroxivitamina D3, una matriz de cera y una cantidad efectiva del compuesto celulósico para proporcionar un grado ventajoso de estabilidad como se describe en la presente descripción, por ejemplo, con respecto a la tabla inmediatamente anterior o consistente con cualquiera de los Ejemplos descritos más abajo. Por ejemplo, la cantidad puede ser efectiva para proporcionar una diferencia del 30 % o menos entre la cantidad de activo liberado durante la disolución in vitro después de la exposición a condiciones de almacenamiento de al menos un mes a 25 °C y 60 % de humedad relativa en un punto de tiempo de disolución y la cantidad liberada en el mismo punto de tiempo de disolución durante la disolución in vitro realizada antes de exponer la formulación a las condiciones de almacenamiento, mientras que una formulación comparativa que carece del agente estabilizante daría como resultado una mayor diferencia en la liberación de la disolución después de las mismas condiciones de almacenamiento.
En un aspecto, la formulación es una formulación mejorada para la liberación controlada de un compuesto de vitamina D en el tracto gastrointestinal de un sujeto que ingiere la formulación. En una modalidad, la mejora comprende mezclar un agente estabilizante celulósico en la formulación para la liberación controlada de un compuesto de vitamina D en el tracto gastrointestinal de un sujeto que ingiere la formulación. En otra modalidad, la mejora comprende el uso de una cantidad efectiva del compuesto celulósico mezclado en la formulación para la liberación controlada de un compuesto de vitamina D en el tracto gastrointestinal de un sujeto que ingiere la formulación para proporcionar un grado ventajoso de estabilidad como se describe en la presente descripción, por ejemplo, con respecto a la tabla inmediatamente anterior o consistente con cualquiera de los Ejemplos descritos más abajo. Por ejemplo, la cantidad puede ser efectiva para proporcionar una diferencia del 30 % o menos entre la cantidad de activo liberado durante la disolución in vitro después de la exposición a condiciones de almacenamiento de al menos un mes a 25 °C y 60 % de humedad relativa en un punto de tiempo de disolución y la cantidad liberada en el mismo punto de tiempo de disolución durante la disolución in vitro realizada antes de exponer la formulación a las condiciones de almacenamiento, mientras que una formulación comparativa que carece del agente estabilizante daría como resultado una mayor diferencia en la liberación de la disolución después de las mismas condiciones de almacenamiento.
Los agentes estabilizantes pueden incluir compuestos de celulosa. Los ejemplos de compuestos de celulosa y agentes estabilizantes para su uso en las formulaciones estabilizadas de la descripción pueden incluir, pero no se limitan a, ácido celulorónico, carboximetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, celulosa polianiónica y sus combinaciones. También se contemplan uno o más poloxámeros (por ejemplo, polaxámero 407), polímeros de poli(óxido de etileno) (por ejemplo, polímeros POLYOX de Dow), povidonas y sílices de pirólisis (por ejemplo, AEROSIL 200, Evonik Industries AG, Essen, Alemania). El estabilizante, por ejemplo el compuesto celulósico, preferentemente está presente en una cantidad de al menos aproximadamente el 5 % de la formulación, en base al peso total de la formulación, que excluye cualquier recubrimiento o cubierta adicional (% en peso). Por ejemplo, el compuesto celulósico puede estar presente en una cantidad de al menos el 5 % en peso de la formulación, o al menos el 10 % en peso de la formulación, o más del 15 % en peso de la formulación, o más del 5 % en peso de la formulación, o más del 10 % de la formulación, o más de 15 % en peso de la formulación. Los intervalos adecuados incluyen del 5 % en peso al 30 % en peso, del 10 % en peso al 20 % en peso, del 10 % en peso al 15 % en peso, del 5 % en peso al 15 % en peso y del 7,5 % en peso al 12,5 % en peso. Los ejemplos incluyen aproximadamente el 5 % en peso, aproximadamente el 6% en peso, aproximadamente el 7% en peso, aproximadamente el 8% en peso, aproximadamente el 9% en peso, aproximadamente el 10 % en peso, aproximadamente el 11% en peso, aproximadamente el 12% en peso, aproximadamente el 13% en peso, aproximadamente el 14% en peso %, y aproximadamente el 15 % en peso. Se debe entender que el agente estabilizante al que se hace referencia en la presente descripción es un agente que estabiliza el perfil de liberación de la disolución (y por lo tanto, también el perfil de liberación in vivo) contra cambios sustanciales a lo largo del tiempo durante las condiciones de almacenamiento, por ejemplo, condiciones típicas de almacenamiento en estantería. No se pretende que otros agentes que se conocen en la técnica como conservantes para evitar la degradación del componente activo en sí mismo se incluyan en los términos "agente estabilizante" y "estabilizante", aunque dichos conservantes también se contemplan para su uso en las formulaciones de la presente invención.
En una clase de modalidad, el compuesto celulósico es un éter de celulosa. Los ejemplos de éteres de celulosa incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y sus combinaciones.
La hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) se contempla particularmente. La HPMC puede caracterizarse por una o más de las siguientes características, que se contemplan específicamente individualmente y en combinaciones. El % del componente metioxilo en la HPMC puede estar en un intervalo de 19 a 24. El % del componente hidroxipropilo puede estar en un intervalo de 7 a 12. La viscosidad aparente (solución al 2 % en agua a 20 °C) puede ser al menos 50000 cP, o al menos 80000 cP, o en un intervalo de aproximadamente 80 a 120000 cP, o de 3000 a 120000 cP, o de 11 000 a 120000 cP o de 80000 a 120000 cP. Particularmente, la viscosidad aparente (solución al 2 % en agua a 20 °C) puede estar en un intervalo de 80000 a 120000 cP. El pH (solución al 1% en agua) puede estar en un intervalo de 5,5 a 8,0. Por ejemplo, una hidroxipropilmetilcelulosa adecuada que tiene todas las propiedades anteriores, que incluye una viscosidad aparente (solución al 2 % en agua a 20 °C) en un intervalo de 80000 a 120 000 cP, es METHOCEL K100M CR (Dow Wolff Cellulosics, Midland, Michigan).
En un tipo de modalidad, el compuesto celulósico será insoluble en la formulación de la matriz en el punto de fusión de los componentes primarios de la matriz, por ejemplo, a 65 °C o en un intervalo de 60 °C a 75 °C.
En un tipo de modalidad, el compuesto celulósico será hidrófilo.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la descripción que comprenden una o más de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3 y un compuesto celulósico mejoraron inesperadamente la estabilidad en comparación con las formulaciones que carecen de dicho compuesto celulósico. En una modalidad, una formulación estabilizada de acuerdo con la descripción comprende una mezcla de una matriz lipofílica cargada con activo que comprende una o ambas de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3 y un agente estabilizante celulósico, en donde la formulación libera una cantidad de 25-hidroxivitamina D durante la disolución in vitro después de la exposición a condiciones de almacenamiento de al menos un mes a 25 °C y 60 % de humedad relativa, que varía en un punto de tiempo de disolución dado, en un 30 % o menos en comparación con la cantidad liberada en el mismo punto de tiempo de disolución durante la disolución in vitro realizada en producto fresco.
Las formulaciones no estabilizadas exhiben cambios en la cantidad de ingrediente activo liberado después de que la composición se almacena durante un período de tiempo, como se muestra en los Ejemplos más abajo. Una formulación no estabilizada libera una cantidad de 25-hidroxivitamina D después de la exposición a condiciones de almacenamiento que pueden variar en un punto de tiempo de disolución dado, por ejemplo, en más del 30 % en comparación con la cantidad liberada en el mismo punto de tiempo de disolución durante la disolución in vitro realizada en producto recién hecho. Los cambios pueden ser un aumento o disminución en la velocidad de disolución en un punto de tiempo dado, y dichos cambios producen un perfil de disolución cuya curva es distinta de la forma del perfil de disolución inicial. Una formulación no estabilizada también exhibe diferentes efectos in vivo en comparación con una formulación estabilizada de acuerdo con la descripción, después del almacenamiento como se describe en la presente descripción, por ejemplo, después de 3 meses o más de almacenamiento a 25 °C y 60 % de HR. Una formulación estabilizada demuestra diferentes parámetros farmacocinéticos clínicos, como una biodisponibilidad mejorada, en comparación con una formulación no estabilizada, después del almacenamiento como se describe en la presente, por ejemplo, después de 3 meses o más de almacenamiento a 25 °C y 60 % de HR. Una formulación estabilizada de acuerdo con la descripción puede tener una formulación base que es inestable al almacenamiento, en combinación con un agente estabilizante que hace que la formulación sea estable ante el almacenamiento, como se describe en la presente descripción.
La matriz que se une de manera liberable y libera de manera controlada el componente activo puede ser, por ejemplo, una matriz lipófila, que incluye una matriz de cera. Una matriz de cera puede proporcionar una formulación que sea sólida o semisólida a temperatura ambiente y sólida, semisólida o líquida a temperatura corporal, preferentemente semisólida o líquida a temperatura corporal. En un aspecto, la matriz de cera comprende un agente de liberación controlada, un emulsionante, y un potenciador de la absorción.
Los ejemplos de agentes de liberación controlada adecuados para su uso incluyen, pero no se limitan a, ceras, que incluyen ceras sintéticas, cera microcristalina, cera de parafina, cera de carnauba y cera de abejas; derivados de aceite de ricino polietoxilado, aceites vegetales hidrogenados, mono, di o tribetanatos de glicerilo; alcoholes de cadena larga, tales como alcohol estearílico, alcohol cetílico y polietilenglicol; y mezclas de cualquiera de los anteriores. Se prefieren las sustancias cerosas no digeribles, como la cera de parafina dura.
El agente de liberación controlada puede estar presente en una cantidad de al menos el 5 % en peso de la formulación, o mayor de aproximadamente el 5 % en peso de la formulación. Por ejemplo, en dependencia del agente de liberación controlada usado, el agente de liberación controlada puede comprender al menos el 5 % en peso de la formulación o al menos el 10 % en peso de la formulación, o al menos el 15 % en peso de la formulación, o al menos el 20 % en peso % de la formulación, o al menos el 25 % en peso de la formulación, o más del 5 % en peso de la formulación, o más del 10 % en peso de la formulación, o más del 15 % en peso de la formulación, o más del 20 % en peso de la formulación, y/o más del 25 % en peso de la formulación. El agente de liberación controlada puede estar presente en una cantidad de 50 % en peso o menos, 40 % en peso o menos, 35 % en peso o menos, o 30 % en peso o menos. Los intervalos adecuados incluyen del 5 % en peso al 40 % en peso, del 10 % en peso al 30 % en peso y del 15 % en peso al 25 % en peso. Los ejemplos incluyen aproximadamente el 15 % en peso, aproximadamente el 16% en peso, aproximadamente el 17% en peso, aproximadamente el 18% en peso, aproximadamente el 19% en peso, aproximadamente el 20 % en peso, aproximadamente el 21% en peso, aproximadamente el 22% en peso, aproximadamente el 23% en peso, aproximadamente el 24% en peso % y aproximadamente el 25 % en peso.
Los ejemplos de emulsionantes adecuados para su uso en la formulación incluyen, pero no se limitan a, agentes lipofílicos que tienen un HLB de menos de 7, tales como monoglicéridos de ácidos grasos mixtos; diglicéridos de ácidos grasos mixtos; mezclas de mono y diglicéridos de ácidos grasos; ásteres de poliglicerol lipofílicos; ásteres de glicerol que incluyen monooleato de glicerilo, dioleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, monopalmitato de glicerilo, y dipalmitato de glicerilo; lactoésteres de ácidos grasos de glicerilo; ásteres de propilenglicol que incluyen monopalmitato de propilenglicol, monoestearato de propilenglicol y monooleato de propilenglicol; ásteres de sorbitán que incluyen monoestearato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán; ácidos grasos y sus jabones que incluyen ácido esteárico, ácido palmítico y ácido oleico; y sus mezclas, monooleato de glicerilo, dioleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, monopalmitato de glicerilo y dipalmitato de glicerilo; ásteres de gliceril-lacto de ácidos grasos; ásteres de propilenglicol que incluyen monopalmitato de propilenglicol, monoestearato de propilenglicol y monooleato de propilenglicol; ásteres de sorbitán que incluyen monoestearato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán; ácidos grasos y sus jabones que incluyen ácido esteárico, ácido palmítico y ácido oleico; y sus mezclas.
Un agente lipoídico preferido se selecciona de glicáridos y derivados de los mismos. Los glicáridos preferidos se seleccionan del grupo que consiste en glicáridos de cadena media o larga, macrogolglicáridos de caprilocaproilo y sus mezclas.
Los glicáridos de cadena media preferidos incluyen, pero no se limitan a, monoglicáridos de cadena media, diglicáridos de cadena media, triglicárido caprílico/cáprico, monolaurato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, glicáridos caprílico/cápricos, glicerilmonocaprilato, glicerilmonodicaprilato, triglicárido caprílico/cáprico/linoleico, y triglicárido caprílico/cáprico/succínico.
Se prefieren los monoglicáridos que tienen un punto de fusión bajo para preparar la formulación. Los monoglicáridos preferidos incluyen, pero no se limitan a, monoestearato de glicerilo, monopalmitato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo, monocaprato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, etcátera, preferentemente monoestearato de glicerol (GMS). El GMS es un agente emulsionante natural. Es soluble en aceite, pero poco soluble en agua. El GMS tiene un valor HLB de 3,8. El emulsionante lipofílico puede estar presente en una cantidad en un intervalo de aproximadamente el 10 % en peso a aproximadamente el 40 % en peso, o de aproximadamente el 20 % en peso a aproximadamente el 25 % en peso, por ejemplo. Otros ejemplos incluyen aproximadamente el 20 % en peso, aproximadamente el 21 % en peso, aproximadamente el 22 % en peso, aproximadamente el 23 % en peso, aproximadamente el 24 % en peso y aproximadamente el 25 % en peso.
Los ejemplos de potenciadores de absorción adecuados incluyen, pero no se limitan a, macrogolglicáridos de caprilocaproilo tales como los glicáridos polietilenglicosilados, tambián conocidos como glicáridos poliglicolizados o glicáridos PEGilados. Los glicáridos PEGilados que pueden emplearse en la composición incluyen, pero no se limitan a, mezclas de monoglicáridos, diglicáridos, y triglicáridos y monoásteres y diásteres de polietilenglicol, glicáridos de almendras glicosilados con polietileno, glicáridos de maíz glicosilados con polietileno, y triglicáridos caprílicos/cápricos glicosilados con polietileno. El potenciador de absorción puede tener un valor de HLB de 13 a 18, o de 13 a 15.
Un potenciador de absorción preferido se conoce con el nombre comercial GELUCIRE (GattefosseCorporation, Paramus, Nueva Jersey, Estados Unidos). GELUCIRE es un excipiente bien conocido que es una familia de ásteres de ácidos grasos de glicerol y ásteres de PEG, tambián conocidos como glicáridos poliglicolizados. GELUCIRE se usa en diversas aplicaciones, que incluyen la preparación de composiciones farmacáuticas de liberación sostenida. Los compuestos GELUCIRE son materiales cerosos semisólidos, inertes que son anfifílicos y están disponibles con características físicas variables como punto de fusión, HLB y solubilidades en diversos solventes. Son de superficie activa en la naturaleza y se dispersan o solubilizan en medios acuosos para formar micelas, glóbulos microscópicos o vesículas. Se identifican por su punto de fusión/valor HLB. El punto de fusión se expresa en grados Celsius. Puede elegirse uno o una mezcla de diferentes grados de excipiente GELUCIRE para lograr las características deseadas de punto de fusión y/o valor HLB. Una composición de GELUCIRE preferida es GELUCIRE 44/14, una mezcla de macrogolglicáridos de lauroilo y polioxilglicáridos de lauroilo que tiene un punto de fusión de 44 °C y un HLB de 14. El potenciador de la absorción puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 5 % en peso a aproximadamente el 20 % en peso, o de aproximadamente el 8 % en peso a aproximadamente el 15 % en peso, por ejemplo. Otros ejemplos incluyen aproximadamente el 8 % en peso, aproximadamente el 9 % en peso, aproximadamente el 10 % en peso, aproximadamente el 11% en peso aproximadamente el 12 % en peso, aproximadamente el 13 % en peso, aproximadamente el 14 % en peso y aproximadamente el 15 % en peso.
Los bajos puntos de fusión de la matriz de cera proporcionan un medio para incorporar los ingredientes activos farmacáuticamente, ejemplo el compuesto de vitamina D que comprende 25-Ü2, 25-Ü3, o ambos, a temperaturas de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C por encima de punto de fusión de la matriz de cera y despuás llenar la masa fundida (solución y/o dispersión) en cápsulas adecuadas. Las cápsulas pueden ser de cualquier variedad que sea compatible con la temperatura del relleno fundido, que incluye las cápsulas de gelatina blanda o dura, y las cápsulas de gelatina animal o vegetal. La masa fundida se solidifica dentro de las cápsulas tras enfriarse a temperatura ambiente.
En un aspecto, la formulación estabilizada puede comprender además un vehículo oleoso para la 25-hidroxivitamina D2 y/o 25-hidroxivitamina D3. Puede usarse cualquier aceite farmacáuticamente aceptable. Los ejemplos incluyen aceites animales (por ejemplo, de pescado), vegetales (por ejemplo, de soja) y minerales. El aceite preferentemente disolverá fácilmente el compuesto de 25-hidroxivitamina D usado. Los vehículos oleosos preferidos incluyen aceites no digeribles, tales como aceites minerales, particularmente parafinas líquidas y escualeno. El vehículo oleoso puede estar presente en una concentración en un intervalo de aproximadamente el 10 % en peso a aproximadamente el 50 % en peso de la formulación, o aproximadamente el 15 % en peso a aproximadamente el 45 % en peso, o aproximadamente el 20 % en peso a aproximadamente el 40 % en peso, o aproximadamente el 30 % en peso a aproximadamente el 40 % en peso, por ejemplo. En un tipo de modalidad, una parafina líquida adecuada se puede caracterizar por uno o más de los siguientes parámetros: gravedad específica aproximadamente 0, 88 a 0,89; viscosidad cinemática (40 °C) aproximadamente 64 cSt a aproximadamente 70 cSt; peso molecular 424; % de hidrocarburos parafínicos alrededor de 59; y punto de fluidez -24 °C. La relación entre la matriz de cera y el vehículo oleoso puede optimizarse para lograr la velocidad de liberación deseada del compuesto de vitamina D. Por lo tanto, si se usa un componente de aceite más pesado, puede usarse relativamente menos matriz de cera, y si se usa un componente de aceite más liviano, entonces puede usarse relativamente más matriz de cera.
Las composiciones de liberación controlada estabilizadas de acuerdo con la invención están diseñadas preferentemente para contener concentraciones de 25-hidroxivitamina D2 y/o 25-hidroxivitamina D3 de 1 a 1000 pg por dosis unitaria, por ejemplo, y se preparan de tal manera que tengan efecto de liberación controlada o sustancialmente constante de la 25-hidroxivitamina D2/25-hidroxivitamina D3, opcionalmente en el íleon del tracto gastrointestinal de humanos o animales, durante un período prolongado de tiempo. Las dosis de ejemplo incluyen de 1 pg a 1000 pg por dosis unitaria, de 1 pg a 600 pg, de 1 pg a 400 pg, de 1 pg a 200 pg, de 1 pg a 100 pg, de 5 pg a 90 pg, de 30 pg a 80 pg, de 20 pg a 60 pg, de 30 pg a 60 pg, de 35 pg a 50 pg, de 5 pg a 50 pg, y de 10 pg a 25 pg, por ejemplo, 20 pg, 25 pg, 30 pg, 40 pg, 50 pg, 60 pg, 70 pg, 80 pg, 90 pg, y 100 pg.
En una clase preferida de modalidades, la formulación de liberación controlada libera al menos el 70 %, con mayor preferencia al menos el 80 % del compuesto de vitamina D dentro de las primeras 24 horas después de la dosificación.
Ventajosamente, pueden administrarse 25-hidroxivitamina D2, 25-hidroxivitamina D3 o sus combinaciones, junto con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, por vía oral, de acuerdo con las modalidades descritas anteriormente, en cantidades de dosificación de 1 a 100 pg por día, por ejemplo. En una modalidad, la dosis se seleccionará para proporcionar un aumento promedio de 25-hidroxivitamina D3 sérica de aproximadamente 1 a 3 ng/ml en un intervalo de dosis.
En las modalidades, las formulaciones descritas en la presente descripción pueden administrarse para elevar y preferentemente también mantener los niveles de 1,25-dihidroxivitamina D en sangre a 25 pg/ml, 30 pg/ml o más, por ejemplo, 25-65 pg/ml durante un período prolongado, por ejemplo, al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, o más.
En un aspecto, las formulaciones descritas en la presente descripción pueden administrarse a pacientes para reducir o mantener niveles bajos de hormona paratiroidea en suero, preferentemente en una cantidad que reduce los niveles de PTH en al menos un 30 %, o alternativamente la cantidad necesaria para reducir los niveles séricos de PTH al intervalo objetivo para la etapa de CKD (por ejemplo, para la etapa 3 es 35-70 pg/ml (equivalente a 3,85-7,7 pmol/L), para la etapa 4 es 70-110 pg/ml (equivalente a 7,7-12,1 pmol/L), y para la Etapa 5 es 150-300 pg/ml (equivalente a 16,5-33,0 pmol/L) (definido en la Guía K/DOQI núm. 1)).
En otro aspecto, las formulaciones de acuerdo con la descripción de la presente descripción pueden administrarse a un paciente que padece hiperparatiroidismo secundario a enfermedad renal crónica (por ejemplo, Etapa 3 o 4, o Etapa 3, 4 o 5) para reducir el nivel de PTH en suero.
Las dosis descritas en la presente descripción se contemplan para cualquiera de los métodos terapéuticos descritos en la presente descripción. Se apreciará que la cantidad real preferida de un compuesto de vitamina D en un caso específico variará de acuerdo con las composiciones particulares formuladas, el modo de aplicación y el sitio particular a tratar. Las dosificaciones pueden determinarse mediante el uso de consideraciones convencionales, por ejemplo, mediante la comparación tradicional de las actividades diferenciales de las hormonas y de un agente conocido, por ejemplo, por medio de un protocolo farmacológico convencional apropiado.
Las dosis específicas para cada paciente en particular pueden depender de una amplia variedad de factores, por ejemplo, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el momento y el modo de administración, la velocidad de excreción, y de medicamentos usados en combinación y la gravedad del trastorno particular al que se aplica la terapia.
Los pacientes que necesitan suplementos de vitamina D incluyen sujetos sanos y sujetos con riesgo de insuficiencia o deficiencia de vitamina D, por ejemplo, sujetos con CKD en Etapa 1, 2, 3, 4 o 5; lactantes, niños y adultos que no toman leche fortificada con vitamina D (por ejemplo, sujetos intolerantes a la lactosa, sujetos con alergia a la leche, vegetarianos que no consumen leche y lactantes amamantados); sujetos con raquitismo; sujetos con piel oscura (por ejemplo, en los Estados Unidos, el 42 % de las mujeres afroamericanas entre 15 y 49 años tenían deficiencia de vitamina D en comparación con el 4 % de las mujeres blancas); los ancianos (que tienen una capacidad reducida para sintetizar vitamina D y también tienen más probabilidades de permanecer en el interior); adultos institucionalizados (que es probable que permanezcan en el interior, incluidos los sujetos con enfermedad de Alzheimer o enfermos mentales); sujetos que cubren toda la piel expuesta (como miembros de ciertas religiones o culturas); sujetos que siempre usan protector solar (por ejemplo, la aplicación de protector solar con un valor de factor de protección solar (SPF) de 8 reduce la producción de vitamina D en un 95 %, y los valores más altos de SPF pueden reducir aún más la vitamina D); sujetos con síndromes de malabsorción de grasa (que incluyen, pero no se limitan a, fibrosis quística, enfermedad hepática colestática, otras enfermedades hepáticas, enfermedad de la vesícula biliar, deficiencia de enzimas pancreáticas, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca o esprúe, o extirpación quirúrgica de parte o la totalidad del estómago y/o los intestinos); sujetos con enfermedad inflamatoria intestinal; sujetos con enfermedad de Crohn; sujetos que han tenido resecciones de intestino delgado; sujetos con enfermedad de las encías; sujetos que toman medicamentos que aumentan el catabolismo de la vitamina D, que incluye fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital, carbamazepina y rifampicina; sujetos que toman medicamentos que reducen la absorción de vitamina D, que incluye colestiramina, colestipol, orlistat, aceite mineral, y sustitutos de grasas; sujetos que toman medicamentos que inhiben la activación de la vitamina D, incluido el ketoconazol; sujetos que toman medicamentos que disminuyen la absorción de calcio, incluidos los corticosteroides; sujetos con obesidad (la vitamina D depositada en las reservas de grasa corporal es menos biodisponible); sujetos con osteoporosis; pacientes con baja densidad mineral ósea y osteoporosis; y/o mujeres posmenopáusicas. De acuerdo con el informe del Instituto de Medicina sobre las ingestas dietéticas de referencia para la vitamina D, los datos de consumo de alimentos indican que la ingesta media de vitamina D para las mujeres más jóvenes y mayores está por debajo de las recomendaciones actuales; los datos sugieren que más del 50 % de las mujeres jóvenes y mayores no consumen las cantidades recomendadas de vitamina D.
Opcionalmente, se excluyen de los métodos de la invención descritos en la presente descripción los tratamientos terapéuticos de sujetos que padecen osteodistrofia renal (que incluyen la osteomalacia y la osteítis fibrosa quística).
En otros aspectos, las composiciones y métodos de la invención son útiles para el tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades sensibles a la vitamina D, es decir, enfermedades en las que la vitamina D, la 25-hidroxivitamina D o la vitamina D activa (por ejemplo, 1,25-dihidroxivitamina D) previene la aparición o progresión de la enfermedad, o reduce los signos o síntomas de la enfermedad. Dichas enfermedades sensibles a la vitamina D incluyen el cáncer (por ejemplo, cáncer de mama, pulmón, piel, melanoma, colon, colorrectal, rectal, de próstata y de huesos). Se observó que la 1,25-dihidroxivitamina D induce la diferenciación celular y/o inhibe la proliferación celular in vitro para varias células. Las enfermedades sensibles a la vitamina D también incluyen enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, polimiositis, dermatomiositis, esclerodermia, fibrosis, enfermedad de Grave, enfermedad de Hashimoto, rechazo de trasplante agudo o crónico, enfermedad aguda o crónica de injerto contra huésped, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, eczema y psoriasis, dermatitis, que incluye la dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica y/o dermatitis crónica. Las enfermedades sensibles a la vitamina D también incluyen otras enfermedades inflamatorias, por ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad renal poliquística, síndrome de ovario poliquístico, pancreatitis, nefritis, hepatitis, y/o infección. También se ha informado que las enfermedades sensibles a la vitamina D incluyen la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, la invención contempla el tratamiento profiláctico o terapéutico de sujetos con riesgo de o que padecen enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, sujetos con aterosclerosis, arterioesclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía, obesidad u otros trastornos de peso, trastornos lipídicos (por ejemplo, hiperlipidemia, dislipidemia, que incluyen la dislipidemia diabética asociada y la dislipidemia mixta, hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, y HDL (lipoproteína de alta densidad) baja, trastornos metabólicos (por ejemplo, síndrome metabólico, diabetes mellitus tipo II, diabetes mellitus tipo I, hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, complicaciones diabéticas que incluyen neuropatía, nefropatía, retinopatía, úlcera del pie diabético y cataratas), y/o trombosis.
Las enfermedades que pueden beneficiarse de una modulación de los niveles de compuestos de vitamina D incluyen, pero no se limitan a: (i) en la paratiroides--hipoparatiroidismo, seudohipoparatiroidismo, hiperparatiroidismo secundario; (ii) en el páncreas--diabetes; (iii) en la tiroides-carcinoma medular; (iv) en la piel-psoriasis; cicatrización de la herida; (v) en el pulmón-sarcoidosis y tuberculosis; (vi) en el riñón-enfermedad renal crónica, VDRR hipofosfatémico, raquitismo dependiente de vitamina D; (vii) en el hueso-tratamiento anticonvulsivo, fibrogénesis imperfecta ósea, osteítis fibrosa quística, osteomalacia, osteoporosis, osteopenia, osteoesclerosis, osteodistrofia renal, raquitismo; (viii) en el intestino-antagonismo glucocorticoide, hipercalcemia idiopática, síndrome de mala absorción, esteatorrea, esprúe tropical; y (ix) trastornos autoinmunitarios.
En modalidades de la invención, la enfermedad que se beneficia de una modulación de los niveles de compuestos de vitamina D se selecciona de cáncer, trastornos dermatológicos (por ejemplo, psoriasis), trastornos paratiroideos (por ejemplo, hiperparatiroidismo e hiperparatiroidismo secundario), trastornos óseos (para ejemplo, osteoporosis) y trastornos autoinmunitarios.
La formulación puede prepararse mediante procedimientos bien dentro de las capacidades del experto en la técnica. Por ejemplo, los componentes de la matriz (por ejemplo, cera y vehículo oleoso) pueden fundirse, si es necesario, para proporcionar un líquido fluido, lo que facilita de esta manera la obtención de una mezcla homogénea. El activo (que comprende 25-hidroxivitamina D2 y/o 25-hidroxivitamina D3 ) se añade al portador líquido, por ejemplo, disuelto en un alcohol tal como etanol anhidro, y los ingredientes se mezclan para proporcionar una mezcla homogénea. En un tipo de modalidad, el estabilizante puede añadirse después de que todos los componentes de la matriz (por ejemplo, ceras y aceites) se mezclen y antes de la combinación con el activo. La mezcla puede enfriarse y almacenarse antes de su posterior división en formas de dosificación unitarias, como cápsulas de gelatina rellenas. En un tipo de método, una porción del vehículo oleoso, el agente de liberación controlada y el emulsionante, se calientan a una temperatura relativamente alta (por ejemplo, 65 °C) y se mezclan antes de añadir un potenciador de absorción, seguido de una mezcla adicional hasta que sea homogéneo y después se enfría a una temperatura elevada intermedia (por ejemplo, de 50 °C a 55 °C). En un recipiente separado, un conservante antioxidante y el resto del vehículo oleoso se mezclan y se calientan a una temperatura elevada intermedia (por ejemplo, 50 °C), después se combinan y mezclan con la mezcla de cera hasta que se obtiene una solución homogénea. A continuación, se añade el estabilizante, con mezcla. A continuación, se combina una solución del(de los) compuesto(s) de vitamina D en alcohol con la solución cerosa homogénea, se mezcla hasta obtener una solución homogénea, preferentemente llena en cápsulas, y después se enfría a temperatura ambiente. En otro método preferido, una porción del vehículo oleoso, el agente de liberación controlada y el emulsionante se calientan a una temperatura de 55 °C a 60 °C y se mezclan antes de añadir un potenciador de absorción, seguido de una mezcla adicional hasta que sea homogéneo. En un recipiente separado, un conservante antioxidante, el resto del vehículo oleoso y el estabilizante se mezclan y calientan a una temperatura de 55 °C a 60 °C, después se combinan y mezclan con la mezcla de cera hasta obtener una solución homogénea. A continuación, una solución del compuesto de vitamina D en alcohol se combina con la solución cerosa homogénea, se mezcla hasta obtener una solución homogénea, preferentemente llena en cápsulas, y después se enfría a temperatura ambiente.
La formulación se coloca preferentemente en cápsulas antes de la administración al paciente que necesita tratamiento. Dichas cápsulas pueden ser duras o blandas, y se contemplan particularmente las cápsulas blandas. La formulación puede rellenarse en cápsulas de gelatina mediante el uso de maquinaria de llenado de cápsulas estándar, tal como tras fundir la formulación y llenarla por inyección en cubiertas de cápsulas blandas. Los ejemplos de cubiertas de cápsulas blandas incluyen las tecnologías VEGICAPS y OPTISHELL (Catalent, Somerset, NJ, Estados Unidos). Como alternativa, la formulación puede convertirse en una forma de dosificación unitaria mediante cualquier otro proceso adecuado, por ejemplo, para producir tabletas, bolsitas, grageas, supositorios o similares. En un tipo de modalidad, la formulación se prepara para, y puede administrarse mediante, suministro oral. En otro tipo de modalidad, la formulación se prepara y se administra como un supositorio, por ejemplo, un supositorio rectal. La formulación y los métodos de fabricación y uso se contemplan para incluir modalidades que incluyen cualquier combinación de uno o más de los elementos opcionales adicionales, características, y etapas que se describen en más detalle más abajo, a menos que se establezca de cualquier otra manera.
Por tanto, en un tipo de modalidad, la formulación incluye además un conservante, tal como un antioxidante. Se prefiere el hidroxitoluenobutilado (BHT).
En otro tipo de modalidad, el compuesto de vitamina D se administra en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos.
Si el compuesto de vitamina D se administra en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, las proporciones de cada uno de los compuestos en la combinación que se administra dependerán del estado de enfermedad particular que se trate. Por ejemplo, uno puede optar por administrar 25-hidroxivitamina D2 y/o 25-hidroxivitamina D3 (por ejemplo, por vía oral) con una o más sales de calcio (destinadas a ser un suplemento de calcio o aglutinante de fosfato en la dieta), bisfosfonatos, calcimiméticos, ácido nicotínico, hierro, aglutinantes de fosfato, colecalciferol, ergocalciferol, esteroles activos de vitamina D, agentes de control de la glucemia y la hipertensión, diversos agentes antineoplásicos e inhibidores del CYP24 y otras enzimas del citocromo P450 que pueden degradar los agentes de la vitamina D. Además, uno puede optar por administrar 25-hidroxivitamina D2 y/o 25-hidroxivitamina D3 con colecalciferol, ergocalciferol, esteroles de vitamina D activos, agentes de control de la glucemia y la hipertensión, diversos agentes antineoplásicos e inhibidores del CYP24 y otras enzimas del citocromo P450 que pueden degradar los agentes de la vitamina D. En la práctica, se usan dosis más altas de los compuestos de la presente invención donde el tratamiento terapéutico de un estado de enfermedad es el final deseado, mientras que las dosis más bajas se usan generalmente con fines profilácticos, se entiende que la dosificación específica administrada en cualquier caso dado se ajustará de acuerdo con los compuestos específicos que se administran, la enfermedad a tratar, el estado del sujeto y otros hechos médicos relevantes que pueden modificar la actividad del fármaco o la respuesta del sujeto, como se conoce por los expertos en la técnica.
Como se describió anteriormente, la formulación se llena preferentemente en cápsulas de gelatina, pero también puede administrarse en forma pura, o con una o más capas de recubrimiento externas, como un recubrimiento entérico. También se contempla que la formulación pueda comprimirse en tabletas, y en tales casos pueden incluirse uno o más excipientes de compresión de tabletas.
En las composiciones y métodos descritos en la presente, las etapas preferidas, los componentes preferidos, los intervalos de composición preferidos de estos y las combinaciones preferidas de los anteriores, pueden seleccionarse de los diversos ejemplos específicos proporcionados en la presente. Por ejemplo, una formulación preferida incluye 25-hidroxivitamina D (por ejemplo, aproximadamente 30 pg, aproximadamente 60 pg, o aproximadamente 90 pg de 25-hidroxivitamina d3), aproximadamente 2 % en peso (por ejemplo, 2,32 % en peso) de etanol anhidro, aproximadamente 10 % en peso (por ejemplo, 9,75 % en peso) de GELUCIRE 44/14, aproximadamente 20 % en peso (por ejemplo, 20,00 % en peso) de parafina dura, aproximadamente 23 % en peso (por ejemplo, 22,55 % en peso) de GMS, aproximadamente 35 % en peso (por ejemplo, 35,36 % en peso) de parafina líquida o aceite mineral, aproximadamente 10 % en peso de HPMC, y opcionalmente una pequeña cantidad de conservante (por ejemplo, 0,02 % en peso de BHT). Una variación de esta formulación incluirá aproximadamente el 15 % (por ejemplo, 15,29 % en peso) de HPMC y aproximadamente el 30 % en peso (por ejemplo, 29,88 % en peso) de parafina líquida o aceite mineral.
Ejemplos
Los siguientes Ejemplos ilustran formulaciones y métodos específicos para su preparación. Estos ejemplos se proporcionan para ilustración y no se destinan a limitar el alcance de la invención.
La evaluación de disolución in vitro en los Ejemplos se realizó mediante el uso del Aparato 2 de USP (método de paleta) como se describe en USP 29-NF 24, capítulo general Disolución <711>, mediante el uso del Medio de Disolución descrito más abajo. En general, el método procede de acuerdo con las siguientes etapas. Coloque el volumen indicado del medio de disolución (± 1 %) en el recipiente del aparato especificado, ensamble el aparato, equilibre el Medio de Disolución a 37 ± 0,5 ° y retire el termómetro. Coloque las unidades de dosificación en el aparato, tenga cuidado de excluir las burbujas de aire de la superficie de las unidades de dosificación, y opere inmediatamente el aparato a la velocidad especificada. En cada uno de los momentos indicados, retire las muestras de una zona a medio camino entre la superficie del medio de disolución y la parte superior de la cuchilla giratoria, a no menos de 1 cm de la pared del vaso. Reemplace las alícuotas retiradas para el análisis con volúmenes iguales de medio de disolución fresco a 37° o. Mantenga el recipiente cubierto durante la duración de la prueba, y verifique la temperatura de la mezcla bajo prueba en los momentos adecuados. Realice el análisis mediante el uso de un método de ensayo adecuado, cromatografía líquida de ultra rendimiento (UPLC) en este caso.
Se evaluaron seis cápsulas de cada formulación por punto de tiempo. El Medio de Disolución fue tampón fosfato 0,05 M a pH 6,8/medio de disolución de dodecilsulfato de sodio 1 % a 37 ± 0,5 °C, y el aparato se hizo funcionar a 100 rotaciones por minuto. Se tomaron muestras a las 2, 4, 6, 8 y 12 horas y se determinó el contenido de 25-hidroxivitamina D de cada muestra mediante el uso de UPLC.
Ejemplo 1 - Disolución in vitro de Formulaciones de Liberación Sostenida No Estabilizadas de 25-hidroxivitamina D Se evaluó la disolución de una formulación preparada de una mezcla de 90 pg de 25-hidroxivitamina D3, 19,98 % en peso de parafina dura, 37,85 % en peso de GMS, 9,76 % en peso de GElUc IRE 44/14, 2,36 % en peso de etanol anhidro, 29,88 % en peso de parafina líquida y 0,02 % en peso de BHT (formulación comparativa 1). La formulación no comprendía un compuesto celulósico. La cantidad promedio de 25-hidroxivitamina D3 liberada, calculada como un porcentaje promedio de la carga nominal del fármaco por forma de dosificación (% medio de la reivindicación de etiqueta, % de LC) a T = 0 y después del almacenamiento controlado de la formulación a 5 °C y la humedad ambiental durante hasta 12 meses se resumen en la tabla más abajo. Se determinó que las muestras se almacenaran durante un período de aproximadamente 3 meses a una temperatura en un intervalo de 15 °C a 30 °C y humedad ambiental, antes de la evaluación. Por lo tanto, la muestra que debería haber representado el tiempo cero se etiqueta como T = 0p (pseudo tiempo cero), y debe entenderse que las muestras envejecidas nominales de 1 mes, 3 meses, 6 meses, 9 meses y 12 meses también experimentaron el período de envejecimiento de aproximadamente 3 meses que se acaba de describir. Para proporcionar un valor basal más preciso, se preparó y evaluó un lote nuevo del mismo tipo de muestras sin envejecimiento; estos datos se etiquetan como T = 0f para indicar muestras nuevas. También se informa el coeficiente de variación (% de CV). El cambio porcentual a partir de la cantidad inicial de 25-hidroxivitamina D3 liberada por los lotes T = 0p y T = 0f se proporcionan entre corchetes y corchetes dobles, respectivamente.
Figure imgf000020_0001
Se evaluó la disolución de la formulación comparativa 1 después del almacenamiento a 25 °C y 60 % de humedad relativa durante 0 a 12 meses. Los resultados se resumen en la Tabla más abajo.
Figure imgf000021_0001
Se evaluó la disolución de la formulación comparativa 1 después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa para 0, 1, 3, y 6 meses. Los resultados se resumen en la Tabla más abajo.
Figure imgf000022_0002
____ ____ ____ _________ ____ ____ Sin pretender limitarse a ninguna teoría en particular, se cree que el aumento en el grado de disolución después del almacenamiento a 40 °C en comparación con los valores de pseudo T = 0 se debe a una combinación del efecto de envejecimiento descrito anteriormente en el pseudo T = 0 de muestras evaluadas, y un cambio de fase dependiente de la temperatura en la formulación cuando se almacena a 40 °C.
El producto envejecido de acuerdo con la formulación comparativa 1 se curó con calor y después se sometió a evaluaciones de disolución. El curado consiste en aplicar un tratamiento térmico y se ha demostrado que estabiliza las formulaciones farmacéuticas (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos núm. 6,645,527). La formulación comparativa 1 (muestras envejecidas) se calentó a 40 °C durante 72 horas para curarla, y después se almacenó a temperatura ambiente durante 8 semanas. La liberación de 25-hidroxivitamina D3 de la formulación curada se evaluó después del almacenamiento durante 0, 2, 4 y 8 semanas a temperatura ambiente. Los resultados se resumen en la Tabla más abajo.
Figure imgf000022_0001
Ejemplo 2 - Disolución in vitro de Formulaciones de Liberación Controlada Estabilizadas de 25-hidroxivitamina D La disolución de una formulación de liberación sostenida que comprende 90 pg de 25-hidroxivitamina D3, 19,88 % en peso de parafina dura, 15,29 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, 22,55 % en peso de GMS, 9,76 % en peso de GELUCiRe 44/14, 2,36 % en peso de etanol anhidro, 29,88 % en peso de parafina líquida, y 0,02 % en peso de BHT (Formulación del Ejemplo A) se evaluó después de 0 a 11 semanas de almacenamiento a temperatura ambiente. Los resultados se resumen en la Tabla más abajo.
Figure imgf000023_0002
La disolución de una formulación de liberación sostenida que comprende 90 pg de 25-hidroxivitamina D319,88 % en peso de parafina dura, 10,00 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, 22,55 % en peso de GMS, 9,76 % en peso de GELUCIRE 44/14, 2,36 % en peso de etanol anhidro, 35,17 % en peso de parafina líquida, y 0,02 % en peso de BHT (Formulación del Ejemplo B) se evaluó después de 0 a 26 semanas de almacenamiento a temperatura ambiente. Los resultados se resumen en la Tabla más abajo.
Figure imgf000023_0003
La Formulación del Ejemplo B demostró un perfil de disolución sustancialmente estable después del almacenamiento durante al menos 26 semanas a temperatura ambiente.
La estabilidad de las formulaciones estabilizadas que comprenden 30 pg (Formulación del Ejemplo C), 60 pg (Formulación del Ejemplo D), o 90 pg (Formulación del Ejemplo E) de 25-hidroxivitamina D3 se evaluó mediante el uso de condiciones de almacenamiento de 25 °C y 60 % de humedad relativa y 40 °C y 75 % de humedad relativa. Las composiciones de las Formulaciones de Ejemplo C al E se resumen en la tabla más abajo:
Figure imgf000023_0001
Las formulaciones exhibieron perfiles de disolución sustancialmente estables después del almacenamiento a 25 °C y 60 % de humedad relativa durante al menos 24 meses (Figura 1). Los resultados de la disolución (% de LC y % de CV) se resumen en la tabla más abajo.
Figure imgf000024_0001
El cambio porcentual entre la cantidad de 25-hidroxivitamina D3 liberada después del envejecimiento en comparación con la cantidad inicial liberada se resume en la tabla más abajo.
Figure imgf000025_0001
Las Formulaciones del Ejemplo C al E también exhibieron perfiles de disolución sustancialmente estables después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de HR durante al menos 6 meses (Figura 2). Los resultados de la disolución se resumen en la tabla más abajo.
Figure imgf000026_0001
El cambio porcentual entre la cantidad de 25-hidroxivitamina D3 liberada después de la exposición a las condiciones de almacenamiento en comparación con la cantidad inicial liberada se resume en la tabla más abajo.
Figure imgf000026_0002
La estabilidad de la Formulación Comparativa 1, que no contiene un compuesto celulósico, y la Formulación del Ejemplo E que comprende hidroxipropilmetilcelulosa se evaluó después del almacenamiento durante 12 meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa (Figura 3). Los resultados de la disolución se resumen en la tabla más abajo.
Figure imgf000027_0002
El cambio porcentual entre la cantidad de 25-hidroxivitamina D3 liberada después de la exposición a las condiciones de almacenamiento en comparación con la cantidad inicial liberada se resume en la tabla más abajo.
Figure imgf000027_0001
Ejemplo 3: Resultados in vivopara las Formulaciones de Liberación Controlada Estabilizadas y No estabilizadas Se realizaron estudios in vivo para evaluar la farmacocinética clínica de formulaciones de liberación controlada estabilizadas y no estabilizadas de 25-hidroxivitamina D3 en sujetos humanos. En el Estudio A, 28 sujetos con CKD en etapa 3 o etapa 4, hiperparatiroidismo secundario (etapa 3: 70-1000 pg/ml de iPTH; etapa 4: 110-1000 pg/ml de iPTH), e insuficiencia de vitamina D (valor basal total de 25-hidroxivitamina D sérica de 15 ng/ml a 29 ng/ml) recibieron una dosis oral única de una cápsula de liberación controlada que comprende 450 pg o 900 pg de 25-hidroxivitamina D3, 20,00 % en peso de parafina dura, 37,85 % en peso de GMS, 9,75 % en peso de GELUCIRE 44/14, 2,32 % en peso de etanol anhidro, 30,06 % en peso de aceite mineral, y 0,02 % en peso de BHT (Formulación comparativa 3) o una dosis intravenosa única de 448 pg de 25-hidroxivitamina D3 en una solución de etanol. Ninguna de las formulaciones comprendía un compuesto celulósico.
La concentración sérica de 25-hidroxivitamina D3 aumentó gradualmente después de la administración de una dosis oral. El aumento de la 25-hidroxivitamina D3 fue proporcional a la dosis y alcanzó una concentración sérica promedio máxima observada (Cmáx) de 32 ng/ml después de la administración de la cápsula de 900 pg. El momento en que ocurrió la Cmáx (Tmáx) fue de aproximadamente 13 horas después de la dosis. Por el contrario, las concentraciones de 25-hidroxivitamina D3 aumentaron rápidamente después de la administración de la dosis i.v. Los niveles séricos máximos se alcanzaron inmediatamente después de la administración de la dosis i.v. (Tmáx= 0,5 horas) y alcanzaron una Cmáx promedio aproximada de 134 ng/ml. La biodisponibilidad de las dosis orales fue aproximadamente del 6 al 11 %. La vida media terminal (L/2) de 25-hidroxivitamina D3 después de la administración de la dosis oral fue de aproximadamente 12 a 22 días. No se observaron efectos adversos sobre el calcio o el fósforo sérico, ni el calcio en la orina en ningún grupo de tratamiento.
El promedio total de 1,25-dihidroxivitamina D sérica aumentó rápidamente después de la administración de la inyección i.v., que aumentó desde el valor basal antes del tratamiento en aproximadamente 13 pg/ml 6 horas después de la dosis. Por el contrario, promedio de 1,25-dihidroxivitamina D sérica total aumentó proporcionalmente a la dosis y gradualmente en aproximadamente 7 pg/ml a las 48 horas posteriores a la dosis después de la administración de la cápsula de 900 pg.
La iPTH sérica no mostró cambios significativos durante las primeras 96 horas después de la administración de la dosis i.v. Por el contrario, la PTH sérica disminuyó gradualmente después de la dosificación, alcanzó una supresión máxima de aproximadamente el 20 % a partir del valor basal antes del tratamiento para los sujetos que recibieron la cápsula de 900 pg. Los parámetros farmacocinéticos observados para todos los grupos de tratamiento se resumen en la tabla más abajo.
Parámetro 450 jig po (N = 9) 900 |xg po (N = 9) 448 jig ív (N = 9) n Promedio (DE) n Promedio (DE) n Promedio (DE) Mediana Mediana Mediana Intervalo Intervalo Intervalo
A U C (]42 días 9 13353 ,12 (10606 ,74 ) 9 21563 ,95 (9165 ,53 ) 9 43463 ,51 (12589 ,57 ) (üg*h/m L ) 12196 ,45 17940,11 47115 ,66
888 ,39 ,32885 ,95 9292 ,88 ,38631 ,91 23340 ,59 ,63006 ,78 A U C o-úim 9 13353 ,12 (10606 ,47 ) 9 21563 ,95 (9165 ,53 ) 9 43463 ,51 (12589 ,75 ) (iig*b'inL ) 12196 ,45 17940,11 47115 ,66
888 ,39 ,32885 ,95 9292 ,88 ,38631 ,91 23340 ,59 ,63006 ,78 AUCo-mf 9 81511 ,71 (103037 ,08 } 9 122901 ,73 (114168 ,13 ) 9 137955 ,58 (66746 ,71 ) (ug^b/m L) 54967 ,57 79902 ,04 123580 ,87
4927 ,95 ,333366 ,90 25729 ,84 ,378935 ,59 39282 ,49 ,243322 ,76
C m a x (n g /n iL ) 9 25 ,18 (10 ,134} 9 31 ,54 (15 ,765 ) 9 133,99 (19 ,311 )
20 ,52 30 ,12 133,68
15 ,35 ,42 ,24 12 ,21 ,67 ,01 91 ,71 ,160 ,91
últuno(Og/ I llL ) 9 18,11 (7 ,846 ) 9 19 ,08 (7 ,611 ) 9 35 ,07 (12 ,330 )
15,84 21 ,37 36,91
10 ,30 ,29 ,80 7 ,30 ,27 ,93 12 ,68 ,53 ,39 W (h) 9 13,11 (9 ,597 ) 9 13 ,56 (9 ,989 ) 9 0 ,49 (0 ,638 )
10,00 10,00 0 ,25
6 ,00 ,36 ,00 2 ,00 ,30 ,00 0 ,083 ,2 ,00 w l) 9 0 ,0015 (0 ,0028) 9 0 ,0003 (0 ,0002 ) 9 0 ,0005 (0 ,0002) 0 ,0003 0 ,0004 0 ,0004 0 ,0001 ,0 ,0087 0 ,0001 ,0 ,0005 0 ,0002.0 ,0008 R2 9 0 ,89 (0 ,130 ) 9 0 ,90 (0 ,169 ) 9 0,91 (0 ,090 )
0 ,96 0 ,99 0 ,93
0 ,662 ,1 ,000 0 ,523 ,0 ,998 0 ,730 ,1 ,000 t ia (h ) 9 2477 ,72 (2581 ,24 ) 9 3228 ,63 (2734 ,74 ) 9 1775 ,86 (779 ,13 )
2483 ,61 1937,32 1694 ,69
79 ,24 ,8615 ,11 1300 ,13 ,9646.71 871.46 ,3297 ,78 V d(L /ng) 9 49 ,42 (18 ,30 ) 9 45 ,06 (19 ,38 ) 9 20 ,35 (7 ,42 )
50,93 40 ,080 19 ,550 23 ,20 ,72 ,76 20 ,77 ,87 ,51 13 ,04 ,32 ,68 C L (IVng*h) 9 0 ,0499 (0 ,0155 ) 9 0 ,0155 (0 ,0119 ) 9 0 ,0095 (0 ,0065 ) 0 ,0182 0 ,0125 0,0081 0,0030, 0,2029 0,0026.0.0389 0,0041.0.0255
NA 0,306 (NA) NA 0,247 (NA) NA 1,000 (NA)
NA NA NA
NA NA NA
Los parámetros farmacocinéticos ajustados al valor basal para todos los grupos de tratamiento se resumen en la tabla más abajo.
Parámetro 450 pg po (N = 9) 900 pg po (N = 9) 448 pg iv (N = 9)
n Prom edio (DE) n Prom edio (DE) n Prom edio (DE)
M ediana M ediana Mediana
Intervalo Intervalo Intervalo
A U C o-42 dias 9 1394.89 (1911,41) 8 4525.43 (3123,29) 9 19609,07(5319,01) ( n g * h /m l .) 605,42 4801.54 18764.48
48.87, 4956.68 148.07, 8843,74 11066.02, 28611,05 AUCdjllinin 9 1257,30 (2047,74) 8 4274.27 (3488.40) 9 19609,07(5319.01) ( n g * h /m l .) 48,87 4801.54 18764.48
-325 ,43 , 4956,68 -877 ,99 , 8843,74 11066.02, 28611,05 AUCo-inf 9 3318,90 (4606,89) 8 6791,49 (5224,54) 9 34543,75 (22103,97) (ng*h.'rnT.) 547,25 6872,86 26962,25
50,78, 9878,03 285,04, 14979,17 16868,97, 89126,53 C„,„ (ng/ml.) 9 6,90 (4,266) 8 14,17 (9,884) 9 110,33(14,536)
5,70 12,30 111,08
2,93, 14,87 2,55, 35,59 76,63, 127,40 Güimo (ng/rnL) 9 2,36 (2,257) 8 2,64 (1,784) 9 11,40(5,648)
2,05 3,01 9,01
0,16, 5.49 0.42, 5.40 5.84. 22,86 fu-i-(ll) 9 13,11 (9,597) 8 15,00 (9.621) 9 0.49 (0,638)
10,00 10,00 0,25
6.00, 36.00 8,00, 30,00 0,083. 2,00
M ^ 1) 6 0,018 (0,359) 7 0.0020 (0.0013) 9 0,0011 (0,0005)
0.0042 0.0016 0.0010 0.0008, 0.0910 0.0008. 0,0037 0,0004. 0,0021
R 2 6 0.92 (0,101) 6 0.99 (0.020) 9 0,92 (0.086)
0,96 0,99 0,95
0,743, 0.999 0.948. 1,000 0,720, 0,999 tif’ (h) 6 307.86 (336,42) 6 522,96 (320,80) 9 745,86 (437,65)
165,72 530.00 663,43
7,61, 914,23 189.84. 879,31 337,37, 1834,71 Vd(L/ng) 6 340,42 (269,11) 6 82,92 (29,70) 9 32,94(11,00)
249,77 77,11 29,70
80,51, 771,79 39,96, 127,06 24,28, 58,95
CL (L/ng*h) 6 4,588 (7,525) 6 0,141 (0,080) 9 0 ,036(0 ,014)
2,119 0,1200 0,037
0,101, 19.692 0.0668, 0.2860 0,011. 0,059
F N A 0,064 (NA) NA 0,109 (NA) N A 1,000 (NA)
NA NA NA
NA NA NA
En el Estudio B, 20 sujetos sanos con valor basal promedio de 25-hidroxivitamina D sérica de aproximadamente 24 ng/ml (intervalo de 11 ng/ml a 45 ng/ml) recibieron una dosis oral única de una cápsula de liberación controlada estabilizada que comprende 900 pg de 25-hidroxivitamina D3, 20,00 % en peso de parafina dura, 10,00 % en peso de HPMC, 22,55 % en peso de GMS, 9,75 % en peso de GELUCIRE 44/14, 2,32 % en peso de etanol anhidro, 35,36 % en peso de aceite mineral, y 0,02 % en peso de BHT (Formulación del Ejemplo F) o una dosis intravenosa única de 448 pg de 25-hidroxivitamina D3 en una solución de etanol.
El aumento gradual de los niveles de 25-hidroxivitamina D3 se demostró por la Tmáx prolongada después de la administración de la formulación oral estabilizada en comparación con la dosis i.v. El perfil farmacocinético después de la administración de la formulación oral estabilizada demostró un aumento gradual de las concentraciones de 25-hidroxivitamina D3, con una Tmáx media de 28 horas, mientras que se evitó el aumento rápido de los niveles sanguíneos en la mayoría de los sujetos. La administración de la dosis i.v. dio como resultado un rápido aumento de las concentraciones de 25-hidroxivitamina D3 en todos los sujetos. La prevención del aumento rápido de los niveles de 25-hidroxivitamina D3 se destacó por la marcada diferencia en la Cmáx observada entre los grupos de tratamiento. La Cmáx después de la dosis oral fue de 58 ng/ml, en comparación con una Cmáx de 153 ng/ml después de la dosis i.v.
La exposición a 25-hidroxivitamina D3 después de la administración de la cápsula de liberación controlada fue aproximadamente dos veces menor que después de la dosis i.v. a pesar de que la dosis oral fue aproximadamente dos veces mayor, lo que dio como resultado una biodisponibilidad de aproximadamente el 25 %. El t1/2, el aclaramiento (CL) y el volumen de distribución (Vd) parecieron ser similares entre los grupos de tratamiento. Los valores para ti/2 y CL fueron consistentes con la eliminación prolongada informada de 25-hidroxivitamina D3. Además, los valores de Vd sugirieron que la 25-hidroxivitamina D3 se mantuvo en la circulación sistémica, probablemente muy unida a la DBP. Los parámetros farmacocinéticos observados para todos los grupos de tratamiento se resumen en la tabla más abajo.
Parámetro 900 gg CTAP101 448 pg CTAP101
Cápsulas (N = 10) Inyección (N= 10)
AUCo-t(ng ■ h/mL)
Promedio (DE) 21545,2 (7054,02) 25274,44 (7206,93) Mediana 19904,00 25810,85 Mínimo. Máximo 10176,40.35885.02 8434,02, 35382,55 AUCo-¡nf(ng ■ h/mL)
Promedio (DE) 77945,13 (55896,15) 55234,52 (27268.64) Mediana 58974,22 51247,29 Mínimo, Máximo 19504,43, 194796,33 22979,18, 119865,38 Cmax (ng/mL)
Promedio (DE) 57,657(39,3810) 153.029 (20,8620) Mediana 37,925 152,890 Mínimo, Máximo 24,43, 146,86 125.94. 185,33 tm a x ( h )
Promedio (DE) 28,100 (27,4000) 0,272 (0,2910) Mediana 21,000 0,167 Mínimo, Máximo 4,00, 96,00 0,05, 1.00 t i / 2 ( h )
Promedio (DE) 1389,40(1144,48) 660,23 (415,82) Mediana 1042,60 607,65 Mínimo, Máximo 557,32,4173,67 238,46. 1733,68 A, ( i r 1)
Promedio (DE) 0,00072 (0.00036) 0.00136(0.00071) Mediana 0,00067 0,00115 Mínimo, Máximo 0,00017,0.00124 0.00040, 0,00291 CL (L/h)
Promedio (DE) 0,0064 (0.0027) 0.0098 (0.0046) Mediana 0.0066 0,0087 Mínimo, Máximo 0,0018,0,0098 0.0037, 0.0195 A tlí t l
Promedio (DE) 9,27 (0,97) 7,50(1,19) Mediana 9,39 7,24 Mínimo, Máximo 7,93, 10,49 6,02, 9,77
R 2
Promedio (DE) 0,80 (0.24) 0,92 (0,075) Mediana 0,88 0.94 Mínimo, Máximo 0,25, 0,99 0,74, 1.0 p *
Promedio (DE) 0,42(0.14) N/A
Mediana 0,39 N/A
Mínimo, Máximo 0,20, 0,71 N/A
biodisponibilidad promedio en sujetos individuales
Abreviaturas: N/A, no aplicable
Los parámetros farmacocinéticos ajustados al valor basal para todos los grupos de tratamiento se resumen en la tabla más abajo.
Parámetro 900 pg cápsulas CTAP101 448 pg Inyección CTAP101
(N=10) (W=10)
AUCo-t(ng ■ h/m L)
Promedio (DE) 6891,81 (6678,97) 13583,95 (3908,42)
Mediana 4360,23 14853,46
Mínimo, Máximo 1017,88, 20340,68 5302,50, 17194,59
AUCo-inffng ■ h/mL)
Promedio (DE) 9418,00 (9410,58) 17735,09 (5249,38)
Mediana 5420,04 18229,25
Mínimo, Máximo 1179,07,28031,64 9820,16,25534,45
Umax (ng lllL)
Promedio (DE) 35,867 (39,3886) 133,653 (20,7925)
Mediana 14,910 133,785
Mínimo, Máximo 6,50, 120,52 103,88, 166,34
tm a x ( h )
Promedio (DE) 28,100 (27,4001) 0,272 (0,2914)
Mediana 21,000 0,167
Mínimo, Máximo 4,00, 96,00 0,05, 1,00
t i - d n
Promedio (DE) 270,61 (215,00) 264,08 (82,23)
Mediana 194,00 269,57
Mínimo, Máximo 107,90, 832,70 132,46, 382,99
L-fli ’ l
Promedio (DE) 0,00362 (0,00182) 0,00292 (0,00112)
Mediana 0,00363 0,00257
Mínimo, Máximo 0,00083, 0,00624 0,00181,0,00523
CL (L/h)
Promedio (DE) 0,027 (0,0063) 0,028 (0,0093)
Mediana 0,028 0,025
Mínimo, Máximo 0,012, 0,033 0,018, 0,046
Vd(L)
Promedio (DE) 8,78 (3,08) 9,74 (2,02)
Mediana 8,08 9,47
Mínimo, Máximo 5,06, 14.17 6,54, 13,27
R2
Promedio (DE) 0,83 (0,22) 0,92 (0,072)
Mediana 0,88 0,94
Mínimo, Máximo 0,25, 1,0 0,74, 1,0
p V
riomeaio (Db)
Figure imgf000032_0001
Mediana 0,16 N/A
Mínimo, Máximo 0,037, 0,75 N/A
biodisponibilidad promedio en sujetos individuales
Abreviaturas: N/A, no aplicable
El estudio demostró que la formulación de liberación controlada estabilizada modificó la velocidad de absorción de 25-hidroxivitamina D3, lo que produjo un aumento más gradual de los niveles de 25-hidroxivitamina D3 sérica, mientras que mantuvo las características de distribución y eliminación. La formulación estabilizada demostró parámetros farmacocinéticos mejorados, tales como aumento de la Tmáx, el AUC y la biodisponibilidad, en comparación con la misma dosis de la formulación no estabilizada en el Estudio A.
En el Estudio C, 78 sujetos con CKD en etapa 3 (eGFR 25-70 ml/min/1,73m2), SHPT (> 70 pg/ml de iPTH plasmática) e insuficiencia de vitamina D (valor basal total de 25-hidroxivitamina D sérica de 10 ng/ml a 29 ng/ml) recibieron dosis orales diarias de formulaciones de liberación controlada estabilizadas que comprenden 30 |jg, 60 |jg, o 90 jg de 25-hidroxivitamina D3, 20,00 % en peso de parafina dura, 10,00 % en peso de HPMC, 22,55 % en peso de Gm S, 9,75 % en peso de GELUCIRE 44/14, 2,32 % en peso de etanol anhidro, 35,36 % en peso de aceite mineral y 0,02 % en peso de BHT (Formulaciones de Ejemplos C, D y E del Ejemplo 2) o placebo durante 6 semanas.
Las concentraciones de los valores basales promedio de 25-hidroxivitamina D3 sérica fueron comparables entre los grupos de tratamiento y oscilaron entre aproximadamente 16 y 20 ng/ml. Después del tratamiento con 25-hidroxivitamina D3, los niveles promedio de 25-hidroxivitamina D3 sérica aumentaron gradualmente y de manera proporcional a la dosis después de la administración diaria repetida de 25-hidroxivitamina D3 y comenzó a acercarse al estado estacionario a las 6 semanas (Figura 4). Los valores promedio de Cmáx ajustados al valor basal fueron aproximadamente 28, 60 y 86 ng/ml para los grupos a los que se les administró 30 jg, 60 jg y 90 jg de 25-hidroxivitamina D3, respectivamente. Las exposiciones promedio a 25-hidroxivitamina D3, evaluadas como AUC0-6 semanas con ajuste de fondo, fueron proporcionales a la dosis entre los grupos de dosis. Después de la última dosis, los niveles promedio de 25-hidroxivitamina D3 sérica disminuyeron lentamente, pero al final del estudio se mantuvieron por encima del valor basal para todos los grupos. La t1/2 media se determinó que era aproximadamente entre 25 y 50 días. Los parámetros farmacocinéticos ajustados al valor basal para la 25-hidroxivitamina D3 se resumen en la tabla más abajo.
Placebo 30 Mg 60 Mg 90 Mg
Valor basal (ng/ml)
Promedio (DE) 16,4 (8,2) 16,2 (7, 19,8 (8, 18,4 (9,8)
Mediana 12,9 17,2 21,2 16,7
Mínimo, máximo
Figure imgf000033_0001
4,4, 30,4 5,0, 25,
Figure imgf000033_0002
5,8, 32,
Figure imgf000033_0003
6,7, 38,9
Cmáx (ng/ml)
Promedio (DE) 4.1 (3,5) 27,8 (8,2) 60,3 (19,0) 85,7 (26,9) Mediana 3.1 28,1 60,8 76,0
Mínimo, máximo 0,6, 13,8
Figure imgf000033_0004
10,8, 43,4 30,3, 89,5 55,4, 146,4
AUC0-6 semanas (ng.d/ml)
Promedio (DE) 45,9 (60,0) 709,2 (246,3) 1531,4 (374,8) 2134,3 (584,3) Mediana 32,1 6843,0 1573,0 1963,8
Mínimo, máximo -60,1, 222,3 307,8, 1249,0 712,7, 2221,8 1377,5, 3207,3 tmáx (d)
Promedio (DE) NA 37,8 (10,4) 41,1 (5,2) 42,6 (5,3) Mediana NA 42,50 43,0 43,0
Mínimo, máximo NA 8,0, 44,0 29,0, 45,0 35,0, 57,0
t1/2 (d)
Promedio (DE) NA 25,8 (16,3) 33,1 (9,3) 50,1 (51,0) Mediana NA 24,1 31,6 37,7
Mínimo, máximo
Figure imgf000033_0005
NA
Figure imgf000033_0006
5,2, 52,6
Figure imgf000033_0007
17,4, 52,3
Figure imgf000033_0008
23,2, 224,0
Las concentraciones promedio basales de 1,25-dihidroxivitamina D sérica fueron comparables entre los grupos de tratamiento y aumentaron gradualmente, de manera similar al efecto sobre las concentraciones de 25-hidroxivitamina D3 sérica. Los valores promedio ± DE de la Cmáxajustada al valor basal fueron mayores en los grupos de 60 jg y 90 jg (18,4 ± 6,24 y 19,9 ± 14,30 ng/ml, respectivamente) en comparación con los grupos placebo y de 30 jg (5,7 ± 6,35 y 6,4 ± 7,66 ng/ml, respectivamente). Las exposiciones promedio a 1,25-dihidroxivitamina D, evaluadas como AUC 0-6 semanas, ajustada al valor basal fueron proporcionales a la dosis en los grupos de dosis de 25-hidroxivitamina D3. Los parámetros farmacocinéticos ajustados al valor basal para la 1,25-dihidroxivitamina D se resumen en la tabla más abajo.
Placebo N=23 30 pg N=12 60 pg N=16 90 pg N=14 Valor basal (pg/ml)
Promedio (DE) 20,8 (10,11) 18,3 (7,53) 20,6 (7,62) 20,6 (7,29) Mediana 17,0 17,0 18,0 21,0
Mínimo, máximo 7,0, 41,4 5,1, 30,7 8,2, 33,6 9,3, 34,5 Cmáx (pg/ml)
Promedio (DE) 7,6 (5,71) 6,4 (7,66) 18,4 (6,24) 19,9 (14,30) Mediana 4,9 5,0 18,4 18,9
Mínimo, máximo 1,9, 22,6 -6,3, 21,0 7,3, 29,9 -11,6, 48,3 AUCq-6 semanas(g'd/mL)
Placebo N=23 30 pg N=12 60 pg N=16 90 pg N=14 Promedio (DE) 11,5 (112,97) 100,6 (185,38) 249,9 (198,83) 371,1 (290,81) Mediana 16,2 23,0 298,7 352,2 Mínimo, máximo -267,1, 219,8 -145,4, 452,3 -191,7, 563,6 -5,8, 1235,8 tmáx(d)
Promedio (DE) 24,4 (15,55) 16,8 (16,09) 26,4 (11,52) 25,5 (13,88) Mediana 23,0 12,0 23,0 23,00 Mínimo, máximo 2,0, 45,0 1,0, 44,0 8,0, 44,0 1,0, 44,0
Las formulaciones de liberación controlada estabilizadas de 25-hidroxivitamina D3 aumentaron los niveles de 25-hidroxivitamina D sérica total a > 30 ng/ml en un número significativamente mayor de sujetos en todos los grupos activos en comparación con el placebo. De manera similar, las formulaciones estabilizadas disminuyeron significativamente la iPTH plasmática promedio desde el valor basal en todos los grupos de dosis en comparación con el placebo.
La administración diaria de 25-hidroxivitamina D3 en una formulación de liberación controlada estabilizada aumentó el promedio de 25-hidroxivitamina D sérica total en proporción a la dosis administrada. La dosis menor administrada (30 |jg) aumentó la 25-hidroxivitamina D sérica total al final del tratamiento en 15,6 ± 1,7 (EE) ng/ml a partir del valor basal antes del tratamiento (21,7 ± 1,8 ng/ml) y la dosis menor (90 jg ) aumentó la 25-hidroxivitamina D sérica total en 61,1 ± 6,1 ng/ml a partir de 21,8 ± 1,2 ng/ml. Por el contrario, se observó una disminución al final del tratamiento de 1,2 ± 0,7 ng/ml en los grupos de placebo combinados. Las diferencias entre los grupos de tratamiento y placebo fueron significativas para los tres niveles de dosis estudiados (p < 0,0001). El nivel promedio de 25-hidroxivitamina D sérica en el grupo de dosis de 30 jg al final del tratamiento fue de 37,3 ± 1,8 ng/ml (ligeramente superior al nivel adecuado mínimo especificado por K/DOQI de 30 ng/ml), lo que indica que 30 jg fue la dosis mínima efectiva.
El porcentaje de sujetos tratados que alcanzaron niveles totales de 25-hidroxivitamina D sérica de > 30 ng/ml al final del tratamiento fue de 92,3 %, 100,0 % y 100,0 % en los grupos de dosis de 30 jg, 60 jg y 90 jg en comparación con 0 % en el grupo placebo. Estas diferencias en las velocidades de respuesta entre el tratamiento activo y el placebo fueron todas significativas (p < 0,001).
La iPTH plasmática promedio disminuyó al final del tratamiento en proporción a la dosis administrada de 25-hidroxivitamina D3. La dosis menor administrada (30 jg ) disminuyó la ípTh en un 20,2 ± 5,8 (EE) % a partir del valor basal antes del tratamiento, y la dosis mayor (90 jg ) disminuyó la iPTH en un 35,9 ± 4,2 %. Se observó un aumento de 17,2 ± 7,8 % al final del tratamiento en los grupos de placebo combinados. Las diferencias entre los grupos que recibieron 25-hidroxivitamina D3 y placebo fueron significativas para los tres niveles de dosis estudiadas (p<0,005) y se compararon favorablemente con las diferencias observadas con un tratamiento más prolongado en estudios controlados con placebo con las terapias de reemplazo más potentes y calcémicas de la hormona de vitamina D oral (por ejemplo, doxercalciferol, paricalcitol y calcitriol).
Los porcentajes de sujetos que recibieron 25-hidroxivitamina D3 que lograron reducciones confirmadas (es decir, dos mediciones consecutivas) de iPTH de al menos el 20 % o el 30 % del valor basal antes del tratamiento con EOT aumentaron con la dosis hasta 60 |jg. Se observaron velocidades de respuesta similares en los grupos de tratamiento de 60 y 90 jg, lo que indica que no se observó ningún beneficio adicional en la disminución de iPTH en este estudio para la dosis de 90 jg. Las velocidades de respuesta para una reducción confirmada del 20 % de iPTH fueron 38,5 %, 70,6% y 76,5 % para los grupos de dosis de 30 jg, 60 jg y 90 jg respectivamente en comparación con el 9,7 % en el grupo combinado de placebo. Las diferencias en las velocidades de respuesta observadas para una reducción del 20 % fueron significativas solo para los grupos de dosis de 60 jg y 90 jg (p < 0,005) y para una reducción del 30 % fueron significativas en los tres grupos de dosis (p < 0,05). Los datos respaldaron la conclusión de que 30 jg por día de 25-hidroxivitamina D3 en una formulación de liberación controlada estabilizada es la dosis mínima efectiva.
Las formulaciones de 25-hidroxivitamina D3 estabilizadas no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre el calcio sérico corregido con albúmina, el fósforo sérico y la excreción urinaria de calcio. No hubo efectos adversos sobre el calcio sérico o el fósforo sérico o el calcio en orina durante el período de tratamiento de 6 semanas.
Los análisis farmacocinéticos revelaron que las formulaciones de 25-hidroxivitamina D3 estabilizadas aumentaron la exposición de 25-hidroxivitamina D3 durante 6 semanas (AUC y Cmáx) de manera proporcional a la dosis en los tres grupos de dosis sin diferencia en W Después de 6 semanas de administración, los tres grupos de tratamiento no habían alcanzado el estado estacionario. Sin embargo, el modelo de estado estacionario demostró que el estado estacionario se habría logrado a las 7-9 semanas en todos los grupos de dosis.
Los datos de este estudio demostraron claramente que las formulaciones de liberación controlada estabilizadas de 25-hidroxivitamina D3 fueron efectivas para elevar la 25-hidroxivitamina D sérica total al nivel mínimo adecuado de 30 ng/ml y reducir la iPTH plasmática. El estudio también mostró que las formulaciones de 25-hidroxivitamina D3 estabilizadas no tuvieron un impacto significativo clínicamente para el calcio o el fósforo séricos a las dosis investigadas.
Ejemplo 4: Perfil farmacocinético y farmacodinámico del calcifediol de liberación modificada en sujetos con CKD con hiperparatiroidismo secundario e insuficiencia de vitamina D
Un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de dosis repetida, con seguridad, eficacia y PK/PD de cápsulas de 25-hidroxivitamina D3 estabilizadas, de liberación sostenida (calcifediol, 25D3) se realizó en 2 cohortes de sujetos. Para este estudio se reclutaron sujetos masculinos y femeninos de 18 a 85 años con CKD en etapa 3 (eGFR de 25-70 ml/min/1,73 m2), insuficiencia de vitamina D (25-hidroxivitamina D sérica > 10 y < 29 ng/ml), SHPT (iPTH plasmática > 70 pg/ml) y que no requieren hemodiálisis regular. Los sujetos elegibles en la primera cohorte se asignaron al azar a 3 grupos de tratamiento en una relación 1:1:1: 2 grupos recibieron las cápsulas a dosis orales diarias de 60 o 90 pg, respectivamente, y 1 grupo recibió una cápsula de placebo correspondiente. Los sujetos en la cohorte 2 se aleatorizaron en 2 grupos de tratamiento en una relación 1:1: 1 grupo recibió 30 pg de cápsulas al día y el otro recibió placebo. Los sujetos en cada cohorte completaron 6 semanas de tratamiento y entraron en un período de seguimiento de 6 semanas, durante el cual se recogieron muestras de PK y PD semanalmente. El calcio (Ca), el fósforo (P), la 25D3, la 1,25-dihidroxivitamina D (1,25D) séricos y la iPTH plasmática se monitorearon semanalmente durante 6 semanas de tratamiento y 6 semanas de seguimiento. Los modelos ANCOVA examinaron la asociación de 25D3 exposición con cambio desde el valor basal para 1,25D y iPTH. Las covariables incluidas fueron la eGFR basal, el peso corporal y la altura, el sexo, la edad, la raza, el estado diabético y la concentración basal de 1,25D o iPTH.
La Figura 4 muestra las concentraciones promedio de calcifediol ajustadas al valor basal resultantes por grupo de tratamiento (población PK). Los niveles promedio de calcifediol sérico aumentaron gradualmente y de manera proporcional a la dosis y comenzaron a acercarse al estado estacionario a las 6 semanas. Después de 6 semanas de seguimiento, los niveles disminuyeron pero permanecieron por encima del valor basal en todos los grupos tratados con tratamiento activo.
La Figura 5 muestra el resumen resultante de los parámetros PK ajustados al valor basal para las concentraciones de calcifediol por grupo de tratamiento (población PK).
La Figura 6 muestra los niveles promedio resultantes de 1,25-dihidroxivitamina D sérica ajustados al valor basal durante el tratamiento de 6 semanas (población PK). Los niveles promedio de 1,25 dihidroxivitamina D ajustados al valor basal aumentaron con el tiempo en aquellos sujetos a los que se administraron las cápsulas activas, en comparación con aquellos sujetos que recibieron placebo.
La Figura 7 muestra un resumen de los parámetros PK de dosis repetidas ajustados al valor basal para la 1,25-dihidroxivitamina D sérica por grupo de tratamiento (población PK).
La Figura 8 muestra el por ciento promedio resultante del valor basal en los niveles de iPTH plasmática durante el tratamiento de 6 semanas (población PK). Las cápsulas activas disminuyeron significativamente la iPTH plasmática promedio a partir del valor basal en un 21 %, 33 % y 39 % en todos los grupos de dosis (30, 60 y 90 pg, respectivamente) en comparación con un aumento del 17 % en el grupo de placebo combinado.
La Figura 9 muestra un resumen de los parámetros PK de dosis repetida ajustados al valor basal resultantes para la iPTH plasmática por grupo de tratamiento (población PK).
Las Figuras 10 y 11 muestran el cambio porcentual a partir del valor basal de EOT para la iPTH plasmática con relación a la exposición al calcifediol ajustada al valor basal y la 1,25-dihidroxivitamina D (AUC0.6 serranas) en la población PK. Las reducciones porcentuales en la iPTH plasmática a partir del valor basal hasta el EOT aumentaron a medida que aumentaron las exposiciones a calcifediol y 1,25 dihidroxivitamina D sérica total durante el tratamiento (expresado como AUC0-6 semanas ajustada al valor basal).
Las cápsulas de liberación sostenida estabilizadas de 25-hidroxivitamina D3 normalizaron los niveles de 25D en la mayoría de los sujetos y redujeron significativamente la iPTH en todos los grupos de dosis (30, 60 y 90 pg). Las cápsulas de liberación sostenida estabilizadas de 25-hidroxivitamina D3 aumentaron gradualmente los niveles de la 25Ü3 sérica y la 1,25D sérica con aumentos de exposición dependientes de la dosis. La exposición a la 25Ü3 y la 1,25D total se asoció de manera significativa e inversa con el cambio para la iPTH plasmática a partir del valor basal. Solo eGFR fue una covariable significativa en ambos modelos. Estos hallazgos demuestran que la liberación sostenida, estabilizada de las cápsulas de 25-hidroxivitamina D3 normalizó de manera confiable los niveles de 25D, aumentó los niveles séricos de 1,25D y suprimió los niveles elevados de iPTH plasmática sin efectos clínicamente significativos sobre el Ca y P séricos a las dosis investigadas.
La descripción anterior se proporciona para claridad de la comprensión solamente, y no deben entenderse limitaciones innecesarias de esta, ya que las modificaciones dentro del alcance de la invención serán evidentes para aquellos expertos en la técnica.
A lo largo de esta descripción y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de cualquier otra manera, la palabra “comprender” y variaciones tales como “comprende” y “que comprende” se entenderá que implica la inclusión de un número entero o etapa indicada o grupo de número entero o etapas indicadas pero no a la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
A lo largo de la descripción, donde las composiciones se describen como que incluyen componentes o materiales, se contempla que las composiciones además pueden consistir prácticamente de, o consistir de, cualquier combinación de los componentes o materiales citados, a menos que se describa de cualquier otra forma. Igualmente, donde se describe que los métodos incluyen etapas particulares, se contempla que los métodos también pueden consistir esencialmente en, o consistir en, cualquier combinación de las etapas mencionadas, a menos que se describa de cualquier otra manera. La invención descrita ilustrativamente en la presente se puede llevar a la práctica adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o etapa la cual no se describió específicamente en la presente.
La práctica de un método descrito en la presente, y las etapas individuales de este, puede realizarse manualmente y/o con la ayuda de equipamiento electrónico. Aunque los procesos se han descrito con referencia a modalidades particulares, una persona experta en la materia apreciará fácilmente que pueden usarse otras formas de realizar los actos asociados con los métodos. Por ejemplo, el orden de las varias etapas puede cambiarse sin apartarse del alcance o espíritu del método, a menos que se describa de cualquier otra manera. Adicionalmente, algunas de las etapas individuales pueden combinarse, omitirse, o subdividirse más aun en etapas adicionales.
Todas las publicaciones, patentes y referencias citadas en la presente descripción se incorporan en la presente como referencia. En caso de conflicto entre la presente descripción y las patentes, publicaciones y referencias incorporadas, debe prevalecer la presente descripción.
Las modalidades contempladas en vista de la descripción anterior incluyen las que se describen en los párrafos siguientes enumerados.
1. Una formulación de liberación controlada de un compuesto de vitamina D que comprende uno o ambos de 25-hidroxivitamina D2y 25-hidroxivitamina D3, la formulación comprende una matriz que se une de manera liberable y libera de manera controlada el compuesto de vitamina D, la matriz comprende un derivado de celulosa.
2. Una formulación estabilizada para la liberación controlada de un compuesto de vitamina D en el tracto gastrointestinal de un sujeto que ingiere la formulación, la formulación comprende una mezcla de:
uno o ambos de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3;
y una cantidad efectiva de agente estabilizante, que es opcionalmente un compuesto celulósico, para mantener una diferencia de menos del 30 % entre la cantidad del compuesto de vitamina D liberado en cualquier punto de tiempo dado después de cuatro horas durante la evaluación de la disolución in vitro después de la exposición durante dos meses a condiciones de almacenamiento de 25 °C y 60 % de humedad relativa y la cantidad liberada en el mismo punto de tiempo de disolución durante la disolución in vitro realizada antes de exponer la formulación a las condiciones de almacenamiento.
3. Una formulación estabilizada para la liberación controlada de un compuesto de vitamina D, dicha formulación comprende una mezcla de:
uno o ambos de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3;
una matriz de cera; y
un agente estabilizante, que es opcionalmente un compuesto celulósico.
4. Una formulación estabilizada para la liberación controlada de un compuesto de vitamina D en el tracto gastrointestinal de un sujeto que ingiere la formulación, dicha formulación comprende una mezcla de: uno o ambos de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3;
una matriz de cera; y
un agente estabilizante, que es opcionalmente un agente estabilizante celulósico.
5. Una formulación estabilizada para la liberación controlada de una vitamina D, dicha formulación comprende una mezcla de:
uno o ambos de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3;
una matriz de cera; y
una cantidad efectiva del agente estabilizante, opcionalmente un compuesto celulósico, para mantener una diferencia de menos del 30 % entre la cantidad del compuesto de vitamina D liberado en cualquier punto de tiempo dado después de cuatro horas durante la evaluación de la disolución in vitro, después de la exposición durante dos meses a condiciones de almacenamiento de 25 °C y 60 % de humedad relativa, y la cantidad liberada en el mismo punto de tiempo de disolución durante la disolución in vitro realizada antes de exponer la formulación a las condiciones de almacenamiento.
6. Una formulación estabilizada para la liberación controlada de un compuesto de vitamina D en el tracto gastrointestinal de un sujeto que ingiere la formulación, dicha formulación comprende una mezcla de:
una matriz de cera cargada con activo que comprende una o ambas de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3; y
un agente estabilizante celulósico;
en donde la formulación libera una cantidad de 25-hidroxivitamina D durante la disolución in vitro después de dos meses de exposición al almacenamiento de 25 °C y 60 % de humedad relativa que varía en cualquier punto de tiempo de la disolución en comparación con la cantidad liberada en el mismo punto de tiempo de la disolución dado, durante la disolución in vitro realizada antes de exponer la formulación a las condiciones de almacenamiento, en un 30 % o menos en ausencia del agente estabilizante celulósico.
7. En una formulación para la liberación controlada de un compuesto de vitamina D en el tracto gastrointestinal de un sujeto que ingiere la formulación, la mejora comprende mezclar un agente estabilizante celulósico en la formulación.
8. En una formulación para la liberación controlada de un compuesto de vitamina D en el tracto gastrointestinal de un sujeto que ingiere la formulación, la mejora comprende una cantidad efectiva de un compuesto celulósico mezclado en la formulación para mantener un cambio de menos del 30 % en la cantidad de 25-hidroxivitamina D liberada durante la disolución in vitro después de la exposición a condiciones de almacenamiento de al menos un mes a 25 ° C y 60 % de humedad relativa en cualquier punto de tiempo de disolución dado después de cuatro horas en comparación con la cantidad liberada en el mismo punto de tiempo de disolución durante la disolución in vitro realizada antes de exponer la formulación a las condiciones de almacenamiento.
9. La formulación de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde el compuesto celulósico o el agente estabilizante celulósico comprende un éter de celulosa.
10. La formulación de acuerdo con el párrafo 9, en donde el éter de celulosa se selecciona del grupo que consiste en metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.
11. La formulación de acuerdo con el párrafo 9, en donde el compuesto celulósico o el agente estabilizante celulósico es hidroxipropilmetilcelulosa.
12. La formulación de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la formulación libera una cantidad de 25-hidroxivitamina D durante la disolución in vitro después de la exposición a condiciones de almacenamiento de 2 meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa que varía en cualquier punto de tiempo de disolución dado después de cuatro horas en un 30 % o menos en comparación con la cantidad liberada en el mismo punto de tiempo de disolución durante la disolución in vitro realizada antes de exponer la formulación a las condiciones de almacenamiento.
13. La formulación de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la formulación libera una cantidad de 25-hidroxivitamina D durante la disolución in vitro después de la exposición a condiciones de almacenamiento de dos meses a 40 °C y 75 % de humedad relativa que varía en cualquier punto de tiempo de disolución dado después de cuatro horas en un 30 % o menos en comparación con la cantidad liberada en el mismo punto de tiempo de disolución durante la disolución in vitro realizada antes de exponer la formulación a las condiciones de almacenamiento.
14. La formulación de acuerdo con una cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la matriz comprende una matriz de cera que comprende un agente de liberación controlada, un emulsionante y un potenciador de la absorción.
15. La formulación de acuerdo con el párrafo 14, en donde el agente de liberación controlada comprende parafina.
16. La formulación de acuerdo con el párrafo 14 o 15, en donde el emulsionante tiene un valor de HLB inferior a 7.
17. La formulación de acuerdo con el párrafo 16, en donde el emulsionante comprende monoestearato de glicerol.
18. La formulación de acuerdo con una cualquiera de los párrafos 14 a 17, en donde el potenciador de la absorción tiene un valor de HLB en un intervalo de aproximadamente 13 a aproximadamente 18.
19. La formulación de acuerdo con el párrafo 18, en donde el potenciador de la absorción es una mezcla de lauroilmacrogolglicéridos y lauroilpolioxilglicéridos.
20. La formulación de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde el compuesto de vitamina D comprende 25-hidroxivitamina D3.
21. La formulación de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, que comprende además un vehículo oleoso.
22. La formulación de acuerdo con el párrafo 21, en donde el vehículo oleoso comprende aceite mineral. 23. La formulación de acuerdo con el párrafo 22, en donde la formulación comprende aproximadamente 20 % en peso de parafina, aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 25 % en peso de monoestearato de glicerol, aproximadamente 10 % en peso de una mezcla de macrogolglicéridos de lauroilo y polioxilglicéridos de lauroilo, aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 35 % en peso de aceite mineral, y aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 15 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa.
24. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la formulación comprende monoestearato de glicerol.
25. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la formulación comprende uno o más glicéridos poliglicolizados.
26. Una forma de dosificación de liberación sostenida en forma de una cápsula, comprimido, bolsita, gragea, o supositorio que comprende una formulación de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos anteriores. 27. La forma de dosificación de acuerdo con el párrafo 26, que comprende una cápsula o comprimido.
28. La forma de dosificación de acuerdo con el párrafo 27, que comprende una cápsula.
29. La forma de dosificación de acuerdo con el párrafo 26, que comprende una cápsula oral, comprimido, sobre, gragea.
30. Una forma de dosificación estabilizada de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos anteriores caracterizada por un perfil de disolución que proporciona una liberación del compuesto de vitamina D de menos del 30 % a las 2 horas;
más del 45 % a las 6 horas; y
superior al 80 % a las 12 horas.
31. La forma de dosificación estabilizada de acuerdo con el párrafo 26, en donde la liberación del compuesto de vitamina D a las 6 horas es inferior al 60 %.
32. Una forma de dosificación oral estabilizada de liberación sostenida que comprende un compuesto de vitamina D caracterizado por un perfil de disolución in vitro que proporciona la liberación del compuesto de vitamina D de
menos del 30 % a los 100 y 140 minutos;
más del 45 % a las 5 a 7 horas; y
más del 80 % a las 11 a 13 horas.
33. La forma de dosificación del párrafo 32, en donde la liberación del compuesto de vitamina D es menos del 30 % a las 2 horas;
más del 45 % a las 6 horas; y
superior al 80 % a las 12 horas.
34. La forma de dosificación de acuerdo con el párrafo 32 o 33, en donde la liberación del compuesto de vitamina D a las 5 a 7 horas es menos del 60 %.
35. La forma de dosificación de acuerdo con el párrafo 34, en donde la liberación de compuesto de vitamina D a las 6 horas es menos del 60 %.
36. Una forma de dosificación oral estabilizada de liberación sostenida que comprende un compuesto de vitamina D caracterizado por un perfil de disolución in vitro que proporciona la liberación del compuesto de vitamina D de
aproximadamente 20 % a aproximadamente 40 % a las 2 horas;
al menos 35 % a las 6 horas; y
al menos 70 % a las 12 horas.
37. La forma de dosificación del párrafo 36, en donde la liberación del compuesto de vitamina D es de aproximadamente 25 % a aproximadamente 35 % a las 2 horas;
al menos 40 % a las 6 horas; y
al menos 75 % a las 12 horas.
38. La forma de dosificación del párrafo 36 o 37, en donde la liberación del compuesto de vitamina D es del 75 % o menos a las 6 horas.
39. La forma de dosificación del párrafo 38, en donde la liberación del compuesto de vitamina D es de 65 % o menos a las 6 horas.
40. La forma de dosificación del párrafo 39, en donde la liberación del compuesto de vitamina D es de 60 % o menos a las 6 horas.
41. Una forma de dosificación de liberación sostenida estabilizada que comprende un compuesto de vitamina D caracterizado por un tmáx después la administración de la forma de dosificación a un paciente humano, durante al menos 4 horas.
42. La forma de dosificación del párrafo 41, en donde el tmáxes de al menos 8 horas.
43. La forma de dosificación del párrafo 42, en donde el tmáx es de al menos 12 horas.
44. La forma de dosificación del párrafo 43, en donde el tmáx es de al menos 18 horas.
45. La forma de dosificación del párrafo 44, en donde el tmáx es de al menos 20 horas.
46. La forma de dosificación del párrafo 45, en donde el tmáx es de al menos 24 horas.
47. La forma de dosificación del párrafo 46, en donde el tmáx es de al menos 28 horas.
48. La forma de dosificación del párrafo 41, en donde el tmáxestá en un intervalo de 4 a 96 horas.
49. La forma de dosificación del párrafo 48, en donde el tmáx está en un intervalo de 18 a 30 horas. 50. La forma de dosificación del párrafo 49, en donde el tmáx está en un intervalo de 13 a 28 horas. 51. La forma de dosificación del párrafo 50, en donde el tmáx es aproximadamente 28 horas.
52. Una forma de dosificación de liberación sostenida estabilizada que comprende un compuesto de 25-hidroxivitamina D, la forma de dosificación se caracteriza por proporcionar una Cmáx por microgramo de 25-hidroxivitamina D ajustada al nivel basal, en un intervalo de aproximadamente 0,0133 ng/ml a aproximadamente 0,04 ng/ml, cuando se administra a un ser humano adulto.
53. El método para administrar a un paciente humano la forma de dosificación de liberación sostenida estabilizada que comprende un compuesto de 25-hidroxivitamina D, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de la forma de dosificación para proporcionar una Cmáx ajustada al valor basal de al menos aproximadamente 0,2 ng/ml y menos de 110 ng/ml.
54. El método del párrafo 53, que comprende administrar una cantidad efectiva de la forma de dosificación para proporcionar una Cmáx ajustada al valor basal en un intervalo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 24 ng/ml.
55. Un método para administrar a un paciente humano una forma de dosificación de liberación sostenida estabilizada que comprende un compuesto de 25-hidroxivitamina D, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de la forma de dosificación para proporcionar un AUC0.inf ajustado al valor basal de al menos 52 ng*h/mL y menos de 34500 ng*h/mL.
56. El método del párrafo 55, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de la forma de dosificación para proporcionar un AUCü-inf ajustado al valor basal, en un intervalo de aproximadamente 52 ng*h/mL a aproximadamente 12000 ng*h/mL.
57. Un método de suplementación con vitamina D que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una formulación o forma de dosificación de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos anteriores.
58. Un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad sensible a la vitamina D en un sujeto que comprende administrar al sujeto una formulación o forma de dosificación de acuerdo con uno cualquiera de los párrafos anteriores.
59. El método de tratamiento del párrafo 58, en donde la enfermedad se selecciona de cáncer (por ejemplo, cáncer de mama, pulmón, piel, melanoma, colon, colorrectal, rectal, de próstata y de huesos), enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, polimiositis, dermatomiositis, esclerodermia, fibrosis, enfermedad de Grave, enfermedad de Hashimoto, rechazo de trasplante agudo o crónico, enfermedad de injerto contra huésped aguda o crónica, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, eczema y psoriasis, dermatitis, que incluye dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica y/o dermatitis crónica, enfermedades inflamatorias, por ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad renal poliquística, síndrome de ovario poliquístico, pancreatitis, nefritis, hepatitis y/o infección, hipertensión, enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, sujetos con aterosclerosis, arteriesclerosis, enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía, obesidad u otros trastornos de peso, trastornos de los lípidos (por ejemplo, hiperlipidemia, dislipidemia, que incluye la dislipidemia diabética asociada y dislipidemia hipoalfalipoproteinemia mixta, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y HDL baja (lipoproteína de alta densidad), trastornos metabólicos (por ejemplo, Síndrome Metabólico, diabetes mellitus tipo II, diabetes mellitus tipo I, hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, complicaciones diabéticas que incluyen neuropatía, nefropatía, osteoporosis, retinopatía, úlcera de pie diabético y cataratas), y/o trombosis.
60. El método del párrafo 59, en donde la enfermedad se selecciona de (i) en la paratiroides--hipoparatiroidismo, seudohipoparatiroidismo, hiperparatiroidismo secundario; (ii) en el páncreas--diabetes; (iii) en la tiroides--carcinoma medular; (iv) en la piel--psoriasis; cicatrización de la herida; (v) en el pulmón--sarcoidosis y tuberculosis; (vi) en el riñón--enfermedad renal crónica, VDRR hipofosfatémico, raquitismo dependiente de vitamina D; (vii) en el hueso-tratamiento anticonvulsivo, fibrogénesis imperfecta ósea, osteítis fibrosa quística, osteomalacia, osteoporosis, osteopenia, osteoesclerosis, osteodistrofia renal, raquitismo; (viii) en el intestino--antagonismo glucocorticoide, hipercalcemia idiopática, síndrome de mala absorción, esteatorrea, esprúe tropical; y (ix) trastornos autoinmunitarios.
61. El método del párrafo 60, en donde la enfermedad se selecciona de cáncer, trastornos dermatológicos (por ejemplo, psoriasis), trastornos paratiroideos (por ejemplo, hiperparatiroidismo e hiperparatiroidismo secundario), trastornos óseos (por ejemplo, osteoporosis) y trastornos autoinmunitarios.
62. El método del párrafo 61, en donde la enfermedad es hiperparatiroidismo secundario.
63. El método del párrafo 62, en donde el sujeto tiene enfermedad renal crónica (CKD).
64. El método del párrafo 63, en donde
Figure imgf000040_0001
CKD está en la Etapa 3 o 4.
65. El método del párrafo 64, en donde el paciente tiene deficiencia de vitamina D.
66. El método de uno cualquiera de los párrafos anteriores, en donde el paciente es un ser humano.
67. El método del párrafo 66, en donde el ser humano es un ser humano adulto.
68. Una composición como se describe sustancialmente en la presente descripción.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación estabilizada para la liberación sostenida de un compuesto de vitamina D, la formulación comprende una mezcla de:
uno o ambos de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3; y
un agente estabilizante que comprende un material seleccionado del grupo que consiste en: compuestos de celulosa, poloxámeros, polímeros de poli(óxido de etileno), povidonas, sílices de pirólisis y sus combinaciones, en donde el agente estabilizante está presente en una cantidad de al menos aproximadamente el 5 % de la formulación, en base al peso total de la formulación que excluye cualquier recubrimiento o capa adicional (% en peso), que es efectiva para mantener una diferencia de menos del 30 % entre la cantidad de compuesto de vitamina D liberado en cualquier momento dado después de cuatro horas durante la disolución in vitro después de dos meses de exposición a condiciones de almacenamiento de 25 °C y 60 % de humedad relativa y la cantidad liberada en el mismo punto de tiempo de disolución durante la disolución in vitro realizada antes de exponer la formulación a las condiciones de almacenamiento.
2. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una matriz que une de manera liberable y libera de manera controlada la una o ambas de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3.
3. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende una matriz lipofílica que comprende la una o ambas de 25-hidroxivitamina D2y 25-hidroxivitamina D3.
4. La formulación de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la matriz lipófila comprende una cera.
5. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la formulación es una formulación oral para la liberación sostenida del compuesto de vitamina D en el tracto gastrointestinal de un sujeto que ingiere la formulación.
6. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el agente estabilizante comprende un compuesto celulósico.
7. La formulación de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el compuesto celulósico comprende un éter de celulosa.
8. La formulación de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el éter de celulosa comprende uno o más de metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.
9. La formulación de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto celulósico comprende hidroxipropilmetilcelulosa.
10. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto de vitamina D comprende 25-hidroxivitamina D3.
11. Una formulación estabilizada para la liberación sostenida de un compuesto de vitamina D, dicha formulación comprende una mezcla de:
uno o ambos de 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3;
una matriz que no es de cera; y
un agente estabilizante que comprende un material seleccionado del grupo que consiste en: compuestos de celulosa, poloxámeros, polímeros de poli(óxido de etileno), povidonas, sílices de pirólisis y sus combinaciones.
12. Una forma de dosificación de liberación sostenida en forma de una cápsula, comprimido, bolsita, gragea o supositorio, que comprende una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores
13. La forma de dosificación de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la forma de dosificación contiene de 5 a 80 pg de 25-hidroxivitamina D3, preferentemente de 30 pg o 60 pg de 25-hidroxivitamina D3.
14. Un producto, que es una formulación estabilizada para liberación sostenida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una forma de dosificación de liberación sostenida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12-13, para su uso en el tratamiento de una enfermedad sensible a la vitamina D.
15. El producto para su uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la enfermedad sensible a la vitamina D:
(a) se selecciona de cáncer, trastornos dermatológicos, trastornos paratiroideos, trastornos óseos y trastornos autoinmunitarios; o
(b) se selecciona de psoriasis, hiperparatiroidismo, hiperparatiroidismo secundario y osteoporosis; o (c) es hiperparatiroidismo secundario.
16. El producto para su uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 14 o 15, en donde el paciente:
(a) tiene enfermedad renal crónica (CKD); o
(b) tiene enfermedad renal crónica que está en Etapa 3 o 4; o
(c) tiene enfermedad renal crónica que está en Etapa 3 o 4 e insuficiencia de vitamina D; o (d) tiene enfermedad renal crónica que está en Etapa 3 o 4 y deficiencia de vitamina D.
17. El producto para su uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la enfermedad sensible a la vitamina D es el hiperparatiroidismo secundario a la enfermedad renal crónica.
18. El producto para su uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la enfermedad sensible a la vitamina D es el hiperparatiroidismo secundario a la enfermedad renal crónica en Etapa 3 o 4.
19. El producto para su uso en el tratamiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, en donde el paciente es:
(a) humano; o
(b) un humano adulto.
20. El producto para su uso en el tratamiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, en donde se administran por día de 5 a 80 pg de 25-hidroxivitamina D3, preferentemente 30 pg o 60 pg de 25-hidroxivitamina D3.
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