CN105246464A - 稳定化修饰释放维生素d制剂和施用其的方法 - Google Patents

Abstract

公开了一种用于维生素D化合物的控制释放的稳定化制剂。这种制剂包含25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3中的一者或两者以及纤维素化合物。稳定化制剂在暴露于储存条件之后展现稳定的溶解型态并且与未稳定化制剂相比展示改善的药物动力学参数。

Description

稳定化修饰释放维生素D制剂和施用其的方法

相关申请的交叉引用

特此要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请序列号61/801,896依照35U.S.C.§119(e)的权益并且其公开内容以引用的方式并入本文中。

技术领域

本公开一般涉及控制释放医药组合物。更特别地，本发明涉及用于递送供肠吸收用的维生素D化合物(诸如25-羟基维生素D化合物)的控制释放制剂，其随着时间是贮存稳定的。

背景技术

称为25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃(统称作“25-羟基维生素D”)的维生素D代谢物是有助于维持血流中钙和磷的正常水平的脂溶性类固醇激素原。激素原25-羟基维生素D₂从维生素D₂(麦角钙化醇)产生并且25-羟基维生素D₃从维生素D₃(胆钙化醇)产生，主要由位于肝中的一种或多种酶产生。这两种激素原也可以在肝外部从某些细胞(诸如肠上皮细胞)中的维生素D₂和维生素D₃(统称作“维生素D”)产生，这些细胞含有与肝中所发现的那些相同或相似的酶。

25-羟基维生素D激素原在肾中进一步代谢成有效的维生素D激素。激素原25-羟基维生素D₂代谢成1α,25-二羟基维生素D₂；同样地，25-羟基维生素D₃代谢成1α,25-二羟基维生素D₃(钙三醇)。从25-羟基维生素D激素原产生这些活性激素也可以在肾外部在含有所需酶的细胞中发生。

可以施用25-羟基维生素D₂和/或25-羟基维生素D₃的控制释放制剂以治疗25-羟基维生素D不足和缺乏，而没有25-羟基维生素D的管腔内、细胞内以及血液水平的超生理激增和其后果；不会引起所施用的25-羟基维生素D的实质上增加的分解代谢；以及不会引起与维生素D补充相关的严重副作用，即，维生素D毒性。控制释放制剂有效降低PTH水平而没有血清钙和血清磷的不合需要的增加，并且因此适用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进，例如，在CKD患者中。参看国际专利申请号PCT/US2007/061521和PCT/US2008/061579以及美国专利申请号12/109,983，以引用的方式并入本文中。

控制释放的组合物经由在DBP上输送提供25-羟基维生素D的实质上增加的吸收并且经由在乳糜微粒中输送提供减少的吸收。这些组合物还提供在24小时给药后时段期间25-羟基维生素D的实质上恒定的血液水平的维持。通过提供25-羟基维生素D₂/25-羟基维生素D₃的逐渐、持续以及直接释放和优先吸收至循环DBP(而不是乳糜微粒)，可以减少或消除血液、管腔内以及细胞内25-羟基维生素D浓度尖峰，即，超生理水平和相关不当的分解代谢。此外，通过提供逐渐和持续释放，可以比施用立即释放制剂更加可预测的方式增加和维持25-羟基维生素D的血清水平，从而允许一致的剂量并且减少或消除频繁的患者监测的需要。

为了将25-羟基维生素D的控制释放制剂的效益递送至患者，需要稳定化医药组合物，其持续延长的时间段，例如在运送和储存之后保持制剂的所需溶解特性。

发明内容

本发明包含一种控制释放维生素D制剂，其包含维生素D化合物和纤维素化合物。

本发明还包含一种储存稳定化制剂，其用于在摄取这种制剂的受试者的胃肠道中维生素D化合物的控制释放。在一个方面，稳定化制剂包含25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃中的一者或两者以及稳定剂或稳定化合物，例如，纤维素化合物。具有所叙述的稳定剂的本发明的稳定化制剂与不含这类试剂的所公开的制剂相比可以具有改善或相对改善的“储存稳定性”或老化后稳定性，以及一种或多种额外特征，包括改善的物理、化学以及生物特性。所要求的制剂因此适合作为与老化的不稳定制剂相比具有长贮存期以及改善的生物利用度的治疗剂。

在一个实施方案中，稳定化制剂包括25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃中的一者或两者、亲脂性基质(例如，蜡基质)以及稳定剂(例如，纤维素化合物)。在一个方面，稳定化制剂包括25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃中的一者或两者、蜡基质以及纤维素稳定剂。在另一个方面，制剂包括25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃中的一者或两者、蜡基质以及有效量的纤维素化合物以维持本文所描述的有利的稳定化程度。

在一种类型的实施方案中，稳定化制剂包含有包含25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃中的一者或两者的活性剂加载的蜡基质与纤维素稳定剂的混合物，其中这种制剂在暴露于25℃和60％相对湿度的储存条件至少一个月之后在体外溶解期间释放的25-羟基维生素D的量在所有溶解测试时间点与在对新鲜产品进行的体外溶解期间的相同溶解时间点释放的量相比变化30％或更小。

在一种类型的实施方案中，制剂是用于维生素D化合物的控制释放的改善制剂。在一个方面，改善包括将稳定剂混入用于在摄取制剂的受试者的胃肠道中维生素D化合物的控制释放的制剂中。在另一个方面，改善包括混入用于在摄取制剂的受试者的胃肠道中维生素D化合物的控制释放的制剂中的有效量的纤维素化合物以提供本文所描述的有利的稳定性程度。

在一个实施方案中，本发明包含一种稳定的持续释放维生素D制剂，其包含25-羟基维生素D₂或25-羟基维生素D₃或其组合和持续释放赋形剂，其中所述制剂在T₀下具有溶解型态X，其根据公式X＝T₀+/-30％经过选自例如室温和环境湿度、或25℃和60％RH、或40℃和75％RH的储存条件保持这种型态。

其它方面和优点从以下具体实施方式的评述结合图式将为本领域的一般技术人员显而易见。尽管组合物和方法容许有各种形式的实施方案，但下文的描述包括特定实施方案，条件是本公开是说明性的，并且不意图将本发明限于本文所描述的特定实施方案。

对于本文所描述的组合物和方法，预期任选的特征，包括(但不限于)组分、其组成范围、替代物、条件以及步骤，选自本文所提供的各种方面、实施方案以及实施例。

附图说明

图1示出了根据本公开的制剂在25℃和60％相对湿度下储存0至24个月之后的溶解型态。溶解时间(小时)在x轴上描绘并且所溶解的25-羟基维生素D₃的平均百分比在y轴上示出。图1A、1B以及1C示出了分别包含30μg、60μg以及90μg25-羟基维生素D₃的制剂的溶解型态。

图2示出了根据本公开的制剂在40℃和75％相对湿度下储存0至6个月之后的溶解型态。溶解时间(小时)在x轴上描绘并且所溶解的25-羟基维生素D₃的平均百分比在y轴上示出。图2A、2B以及2C示出了分别包含30μg、60μg以及90μg25-羟基维生素D₃的制剂的溶解型态。

图3示出了制剂在25℃和60％相对湿度下储存0至12个月之后的溶解型态。溶解时间(小时)在x轴上描绘并且所释放的25-羟基维生素D₃的平均标示量％在y轴上示出。图3A示出了不含纤维素化合物的比较性制剂的溶解型态。图3B示出了根据本公开的稳定化制剂的溶解型态。

图4示出了实施例4中所描述的用根据本公开的制剂处理的患者的处理组(PK群体)的所得平均基线调整骨化二醇浓度。

图5示出了实施例4中所描述的用根据本公开的制剂处理的患者的处理组(PK群体)的骨化二醇浓度的所得汇总基线调整PK参数。

图6示出了实施例4中所描述的用根据本公开的制剂处理的患者在6周处理(PK群体)期间的所得平均基线调整血清1,25-二羟基维生素D水平。

图7示出了实施例4中所描述的用根据本公开的制剂处理的患者的处理组(PK群体)的血清1,25-二羟基维生素D的所得基线调整重复剂量PK参数的汇总。

图8示出了实施例4中所描述的用根据本公开的制剂处理的患者在6周处理(PK群体)期间的血浆iPTH水平的所得平均基线百分比。

图9示出了实施例4中所描述的用根据本公开的制剂处理的患者的处理组(PK群体)的血浆iPTH的所得基线调整重复剂量PK参数的汇总。

图10和11示出了实施例4中所描述的用根据本公开的制剂处理的患者的PK群体中血浆iPTH相对于基线调整骨化二醇和1,25-二羟基维生素D暴露(AUC_0-6周)在EOT处从基线的变化百分比。

具体实施方式

如本文所用的术语“控制释放”和“修饰释放”可互换使用并且指的是所施用的维生素D化合物以偏离立即释放的方式释放。如本文所用的术语“持续释放”和“延长释放”可互换使用并且指的是所施用的维生素D化合物相比可比的立即释放制剂经过更长的时间段释放，使得维生素D化合物的血清浓度相比可比的立即释放制剂持续更长的时间段保持升高超过基线。前述术语任选地包括延迟释放特征。举例来说，控制释放制剂的延迟释放类型的特征将为C_max在某个时间处大于立即释放制剂的C_max。作为另一个实例，25-羟基维生素D化合物的释放将优选地在使得25-羟基维生素D的总血清或血液水平持续延长的时间段，例如4至24小时或甚至更长时间维持或升高高于给药前水平的速率下。

除非另有规定，否则如本文所用的术语“纤维素化合物”可以包括纤维素(C₆H₁₀O₅)_n或纤维素衍生物。“纤维素醚”是已经进行化学修饰以使得纤维素分子中的羟基部分或完全醚化的纤维素衍生物。举例来说，可以用作稳定剂的纤维素衍生物的实例包括(但不限于)纤维素糖醛酸(celluloronicacid)、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚阴离子纤维素以及其组合。对应于例如分子量、粘度、溶解度以及水合的变化的不同等级的每种纤维素化合物或稳定剂也由这些术语所涵盖。

预期适合于预防和/或治疗用途的任何维生素D化合物以及其组合包括于本文所描述的制剂中。维生素D、25-羟基维生素D、1,25-二羟基维生素D以及其它维生素D代谢物和类似物也适用作医药组合物中的活性化合物。特定实例包括(但不限于)维生素D₃(胆钙化醇)、维生素D₂(麦角钙化醇)、25-羟基维生素D₃、25-羟基维生素D₂、25-羟基维生素D₄、25-羟基维生素D₅、25-羟基维生素D₇、1α,25-二羟基维生素D₃、1α,25-二羟基维生素D₂、1α,25-二羟基维生素D₄以及维生素D类似物(包括所有羟基和二羟基形式)，包括1,25-二羟基-19-去甲-维生素D₂和1α-羟基维生素D₃。在一种类型的实施方案中，维生素D化合物包括一种或多种羟基形式，诸如25-羟基维生素D₃与25-羟基维生素D₂的组合。

特别预期用于本文所公开的制剂中的维生素D化合物的类型可以包括25-羟基维生素D₂、25-羟基维生素D₃或其组合。特别预期25-羟基维生素D₃。如本文所用的术语25-羟基维生素D指的是25-羟基维生素D₃、25-羟基维生素D₂、25-羟基维生素D₄、25-羟基维生素D₅或25-羟基维生素D₇中的一者或多者，并且预期在针对此的任何提及内容中优选实施方案是25-羟基维生素D₃和25-羟基维生素D₂中的一者或多者，优选25-羟基维生素D₃。因此，在本文所描述的任何和所有制剂中，特定地预期活性剂可以包括25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃中的一者或两者，特别是25-羟基维生素D₃。在本文的公开内容中，维生素D化合物(或其组合)也被称作制剂的“活性”部分(或“活性”剂)，区别于控制释放基质、稳定剂以及其它赋形剂。在本文中关于使用25-羟基维生素D₃作为活性剂的样品所报导的药物动力学测试中，提及25-羟基维生素D应解释为意指25-羟基维生素D₃，并且与(例如，t_max、C_max、AUC)相关的所有药物动力学(PK)结果应理解为基于25-羟基维生素D₃。

如本文所用的“稳定化”制剂指的是展现稳定的体外溶解型态(根据本文进一步描述的参数中的任一者)和维生素D化合物在体内持续初始制造之后，例如实际上架储存或加速的稳定性储存条件之后的一段时间的控制释放(例如，持续释放)的制剂。活性成分的释放可以使用适合的体外溶解方法来测量，诸如本领域中已知的方法之一。原则上，美国药典(UnitedStatesPharmacopeia),USP29-NF24,Dissolution<711>物理测试和测定(physicaltestsanddeterminations),UnitedStatesPharmacopeialConvention,Inc.,Rockville,MD,2006,第2673-2682页；欧洲药典2.9.3(EuropeanPharmacopoeia2.9.3)固体剂型的溶解测试(DissolutionTestforSolidDosageForms)；或日本药典6.10(JapanesePharmacopoeia6.10)溶解测试(DissolutionTest)中所描述的溶解研究中的任一者可以用于判定制剂是否稳定。出于本发明的目的，体外溶解方法是美国药典(UnitedStatesPharmacopeia),USP29-NF24,Dissolution<711>物理测试和测定(physicaltestsanddeterminations),UnitedStatesPharmacopeialConvention,Inc.,Rockville,MD,2006,第2673-2682页，使用装置2(桨板法)，如下文的实施例中所描述。

如本文所用的t_max(或Tmax)定义为在施用根据本发明的制剂之后在给药间隔内活性化合物的血浆浓度达到其最大值的时间。当施用单一的25-羟基维生素D化合物，例如25-羟基维生素D₃时，除非另有规定，否则t_max定义为在施用制剂之后在给药间隔内血清25-羟基维生素D₃的血浆浓度达到其最大值的时间。

与NKFK/DOQI准则一致，如本文所用的维生素D充足定义为血清25-羟基维生素D水平≥30ng/mL，维生素D不足定义为16-30ng/mL的血清25-羟基维生素D，轻度维生素D缺乏定义为5-15ng/mL的血清25-羟基维生素D，并且重度维生素D缺乏定义为低于5ng/mL的血清25-羟基维生素D。

在禁止对人体实施的方法取得专利权的司法管辖区中，将组合物“施用”于人类受试者的含义应限于开立人类受试者将通过任何技术(例如，经口、吸入、局部应用、注射、插入，等等)自行施用的管制物质。与定义可取得专利权的主题的法律或法规一致的最宽泛的合理解释是所预期的。在不禁止对人体实施的方法取得专利权的司法管辖区中，组合物的“施用”包括对人体实施的方法以及前述活动。

应特定地了解，本文所叙述的任何数值包括从下限值至上限值的所有值，即，介于所列举的最低值与最高值之间的数值的所有可能组合都被视为在本申请中明确陈述。举例来说，如果浓度范围或有益作用范围被陈述为1％至50％，那么意图在本说明书中明确列举诸如2％至40％、10％至30％或1％至3％等等的值。作为另一个实例，约20％的陈述浓度意图包括从19.5％直至20.5％的值。这些仅仅是特定预期的实例。

本文公开了用于在摄取制剂的受试者的胃肠道中维生素D化合物的控制释放的制剂。这种制剂将包括如本文所描述的维生素D化合物、可释放地结合维生素D化合物并且可控地释放维生素D化合物的基质组分(例如，亲脂性基质)、以及稳定剂(例如，纤维素化合物)。

根据本文的公开内容的稳定化制剂在储存一定时间段之后在体外溶解中释放的25-羟基维生素D的量与刚在制造之后和储存之前的相同制剂的溶解实质上没有不同。举例来说，在一个实施方案中，制剂在暴露于25℃和60％相对湿度的储存条件两个月之后在体外溶解期间释放的25-羟基维生素D的量在四小时后的任何给定溶解时间点与在使制剂暴露于储存条件之前(即，新鲜生产的产品)进行的体外溶解期间的相同溶解时间点释放的量相比变化30％或更小。

下表提供了在25℃和60％RH下和替代地在40℃和75％RH下储存持续初始制造后的各种时间之后和在溶解测试期间的各种时间处，本发明的实施方案所预期的有利的储存稳定性程度的实例。储存稳定性程度用从标称活性效力的最大偏差，即，从LC的最大变化％来表示。还提供了最大偏差的替代性实施方案。

在一种类型的实施方案中，制剂在整个溶解测试中的多个时间点处，例如至少在2小时与4小时时间点处、任选地又在6小时时间点处、进一步任选地又在8小时时间点处以及进一步任选地又在12小时时间点处将具有在上文刚才的表格中所描述的有利的稳定性程度，以使得在储存之后的溶解型态遵循新鲜产品的溶解型态。或者，制剂至少在2、6以及12小时时间点处将具有在上文刚才的表格中所描述的有利的稳定性程度。或者，制剂至少在4、8以及12小时时间点处将具有在上文刚才的表格中所描述的有利的稳定性程度。或者，制剂至少在2、4以及6小时时间点处将具有在上文刚才的表格中所描述的有利的稳定性程度。或者，制剂至少在4、6、8以及12小时时间点处，或在4小时和此后的所有时间处将具有在上文刚才的表格中所描述的有利的稳定性程度。

在上文刚才的表格中所描述的任何和所有实施方案中，预期偏差关于新鲜产品可以是正向的(更多释放)或负向的(更少释放)。在一种类型的实施方案中，预期偏差在多个时间点处将处于负向(更少释放)方向。此外，在一种类型的实施方案中，预期溶解释放中的偏差如果在制剂中没有稳定剂的存在，那么在多个时间点将为负向的(更少释放)。

在本文所预期的任何实施方案中，制剂的溶解释放型态可以具有本文下面所提供的实例中的任一者的特征。举例来说，制剂的特征可以为提供维生素D化合物的以下释放的溶解释放型态：在2小时处小于30％、在6小时处大于45％以及在12小时处大于80％，并且进一步任选地在6小时处小于60％。

在另一种类型的实施方案中，制剂的特征可以为提供维生素D化合物的以下释放的体外溶解型态：在100至140分钟处小于30％、在5至7小时处大于45％以及在11至13小时处大于80％。在另一种类型的实施方案中，制剂的特征可以为提供维生素D化合物的以下释放的体外溶解型态：在2小时处小于30％、在6小时处大于45％以及在12小时处大于80％。在这些类型的实施方案中，任选地，维生素D化合物的释放在5至7小时处小于60％，或在6小时处小于60％。

在另一种类型的实施方案中，制剂的特征可以为提供维生素D化合物的以下释放的体外溶解型态：在2小时处约20％至约40％、在6小时处至少35％以及在12小时处至少70％。在另一种类型的实施方案中，制剂的特征可以为提供维生素D化合物的以下释放的体外溶解型态：在2小时处约25％至约35％、在6小时处至少40％以及在12小时处至少75％。在这些类型的实施方案中，任选地，维生素D化合物的释放为例如在6小时处75％或更小，或在6小时处65％或更小，或在6小时处60％或更小。

在本文所描述的任何实施方案中，稳定化制剂的特征可以为在将剂型施用于人类患者之后至少4小时、或至少8小时、或至少12小时、或至少18小时、或至少20小时、或至少24小时、或至少28小时的t_max，例如在4至96小时的范围内，或在18至30小时的范围内，或在13至28小时的范围内，或为例如28小时。

在本文所预期的任何实施方案中，包含25-羟基维生素D的制剂的特征可以为当施用于成年人时提供每微克25-羟基维生素D在约0.0133ng/mL至约0.04ng/mL的范围内的基线调整C_max。

在本文所预期的任何方法中，这种方法可以包括将包含25-羟基维生素D化合物的稳定化持续释放剂型施用于人类患者，其包括将有效量的制剂施用于患者以提供至少约0.2ng/mL并且任选地小于110ng/mL并且进一步任选地24ng/mL或更小的基线调整C_max，例如在约0.2至约24ng/mL的范围内。

在本文所预期的任何方法中，这种方法可以包括将包含25-羟基维生素D化合物的稳定化持续释放剂型施用于人类患者，其包括将有效量的制剂施用于患者以提供至少52ng·h/mL并且任选地小于34,500ng·h/mL并且进一步任选地约12,000ng·h/mL或更小的基线调整AUC_0-inf，例如在约52ng·h/mL至约12,000ng·h/mL的范围内。

在本文所描述的任何实施方案中，预期稳定化制剂在储存之后可以与新鲜制成的产品生物等效。因此，举例来说，稳定化制剂在储存之后可以提供在新鲜产品的90％置信区间内、或在平均值的80％至125％内、或在平均值的80％至120％内的活性剂(或血清总25-羟基维生素D)的曲线下面积AUC(例如，AUC_0-inf或AUC_0-t)。另外或在替代方案中，稳定化制剂在储存之后可以提供在新鲜产品的90％置信区间内、或在平均值的80％至125％内、或在平均值的80％至120％内的活性剂(或血清总25-羟基维生素D)的最大血清浓度C_max(例如，C_max绝对值，或相较于基线的C_max)。

在一个实施方案中，稳定化制剂包含25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃中的一者或两者、蜡基质以及纤维素化合物。在一个方面，稳定化制剂包含25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃中的一者或两者、蜡基质以及纤维素稳定剂。在另一个方面，制剂包含25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃中的一者或两者、蜡基质以及有效量的纤维素化合物以提供如本文所描述的有利的稳定性程度，例如，就上文刚才的表格来说或与下文所描述的任何实施例一致。举例来说，这种量可以有效提供在暴露于25℃和60％相对湿度的储存条件至少一个月之后在体外溶解期间的某个溶解时间点释放的活性剂的量与在使制剂暴露于储存条件之前进行的体外溶解期间的相同溶解时间点释放的量之间30％或更小的差异，而缺乏稳定剂的比较性制剂将导致在相同储存条件之后溶解释放的更大差异。

在一个方面，制剂是用于在摄取制剂的受试者的胃肠道中维生素D化合物的控制释放的改善制剂。在一个实施方案中，改善包括将纤维素稳定剂混入用于在摄取制剂的受试者的胃肠道中维生素D化合物的控制释放的制剂中。在另一个实施方案中，改善包括混入用于在摄取制剂的受试者的胃肠道中维生素D化合物的控制释放的制剂中的有效量的纤维素化合物以提供如本文所描述的有利的稳定性程度，例如，就上文刚才的表格来说或与下文所描述的任何实施例一致。举例来说，这种量可以有效提供在暴露于25℃和60％相对湿度的储存条件至少一个月之后在体外溶解期间的某个溶解时间点释放的活性剂的量与在使制剂暴露于储存条件之前进行的体外溶解期间的相同溶解时间点释放的量之间30％或更小的差异，而缺乏稳定剂的比较性制剂将导致在相同储存条件之后溶解释放的更大差异。

稳定剂可以包括纤维素化合物。用于本公开的稳定化制剂中的纤维素化合物和稳定剂的实例可以包括(但不限于)纤维素糖醛酸、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚阴离子纤维素以及其组合。还预期泊洛沙姆(poloxamer)(例如，泊洛沙姆407)、聚(氧化乙烯)聚合物(例如，陶氏(Dow's)POLYOX聚合物)、聚维酮(povidone)以及煅制二氧化硅(例如，AEROSIL200,EvonikIndustriesAG,Essen,Germany)中的一者或多者。稳定剂，例如纤维素化合物，优选地以排除任何额外包衣或外壳的制剂的总重量计按制剂的至少约5％(wt％)的量存在。举例来说，纤维素化合物可以按制剂的至少5wt％、或制剂的至少10wt％、或制剂的至少15wt％、或制剂的大于5wt％、或制剂的大于10wt％、或制剂的大于15wt％的量存在。适合的范围包括5wt％至30wt％、10wt％至20wt％、10wt％至15wt％、5wt％至15wt％以及7.5wt％至12.5wt.％。实例包括约5wt％、约6wt％、约7wt％、约8wt％、约9wt％、约10wt％、约11wt％、约12wt％、约13wt％、约14wt％以及约15wt％。应了解，本文所提及的稳定剂是稳定溶解释放型态(并且因此也稳定体内释放型态)对抗在储存条件，例如典型上架储存条件期间随着时间的实质性变化的试剂。在本领域中已知作为用于防止活性组分本身降解的防腐剂的其它试剂并不意图涵盖于术语“稳定剂(stabilizingagent/stabilizer)”内，不过这类防腐剂也预期用于本发明的制剂中。

在一种类别的实施方案中，纤维素化合物是纤维素醚。纤维素醚的实例包括(但不限于)甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素以及其组合。

特别预期羟丙基甲基纤维素(HPMC)。HPMC的特征可以为个别地和以组合形式特定预期的以下特征中的一者或多者。HPMC中的甲氧基组分％可以在19至24的范围内。羟丙基组分％可以在7至12的范围内。表观粘度(于水中的2％溶液，在20℃下)可以为至少50,000cP或至少80,000cP，或在约80至120,000cP、或3000至120,000cP、或11,000至120,000cP、或80,000至120,000cP的范围内。特别地，表观粘度(于水中的2％溶液，在20℃下)可以在80,000至120,000cP的范围内。pH(于水中的1％溶液)可以在5.5至8.0的范围内。举例来说，具有所有前述特性，包括在80,000至120,000cP的范围内的表观粘度(于水中的2％溶液，在20℃下)的适合的羟丙基甲基纤维素是METHOCELK100MCR(DowWolffCellulosics,Midland,Michigan)。

在一种类型的实施方案中，纤维素化合物将在基质的主要组分的熔点下，例如在65℃下或在60℃至75℃的范围内不溶于基质制剂中。

在一种类型的实施方案中，纤维素化合物将是亲水性的。

包含25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃中的一者或多者以及纤维素化合物的根据本公开的医药制剂与缺乏纤维素化合物的制剂相比具有意外改善的稳定性。在一个实施方案中，根据本公开的稳定化制剂包含有包含25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃中的一者或两者的活性剂加载的亲脂性基质与纤维素稳定剂的混合物，其中这种制剂在暴露于25℃和60％相对湿度的储存条件至少一个月之后在体外溶解期间释放的25-羟基维生素D的量在任何给定溶解时间点与在对新鲜制成的产品进行的体外溶解期间的相同溶解时间点释放的量相比变化30％或更小。

如下文的实施例中所示，未进行稳定化的制剂展现在将组合物储存一定时间段之后释放的活性成分的量的变化。未稳定化制剂在暴露于储存条件之后释放的25-羟基维生素D的量在给定溶解时间点与在对新鲜制成的产品进行的体外溶解期间的相同溶解时间点释放的量相比可以变化超过30％。变化可以是在给定时间点处溶解速率的增大或减小，并且这类变化产生曲线与初始溶解型态的形状不同的溶解型态。在如本文所描述的储存之后，例如在25℃和60％RH下储存3个月或更长时间之后，未稳定化制剂与根据本公开的稳定化制剂相比还展现不同的体内作用。在如本文所描述的储存之后，例如在25℃和60％RH下储存3个月或更长时间之后，稳定化制剂展示不同的临床药物动力学参数，诸如改善的生物利用度。根据本公开的稳定化制剂可以具有储存不稳定的基础制剂，与促使制剂如本文所描述储存稳定的稳定剂组合。

可释放地结合并且可控地释放活性组分的基质可以是例如亲脂性基质，包括蜡基质。蜡基质可以提供在室温下呈固体或半固体并且在体温下呈固体、半固体或液体，优选地在体温下呈半固体或液体的制剂。在一个方面，蜡基质包含控制释放剂、乳化剂以及吸收增强剂。

适合使用的控制释放剂的实例包括(但不限于)蜡，包括合成蜡、微晶蜡、石蜡、巴西棕榈蜡以及蜂蜡；聚乙氧基化蓖麻油衍生物、氢化植物油、单山嵛酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯或三山嵛酸甘油酯；长链醇，诸如硬脂醇、鲸蜡醇以及聚乙二醇；以及任何前述者的混合物。非消化性蜡状物质，诸如硬石蜡是优选的。

控制释放剂可以按制剂的至少5wt％或制剂的大于约5wt％的量存在。举例来说，取决于所使用的控制释放剂，控制释放剂可以占制剂的至少5wt％、或制剂的至少10wt％、或制剂的至少15wt％、或制剂的至少20wt％、或制剂的至少25wt％、或制剂的大于5wt％、或制剂的大于10wt％、或制剂的大于15wt％、或制剂的大于20wt％、和/或制剂的大于25wt％。控制释放剂可以按50wt％或更小、40wt％或更小、35wt％或更小、或30wt％或更小的量存在。适合的范围包括5wt％至40wt％、10wt％至30wt％以及15wt％至25wt％。实例包括约15wt％、约16wt％、约17wt％、约18wt％、约19wt％、约20wt％、约21wt％、约22wt％、约23wt％、约24wt％以及约25wt％。

适合用于制剂中的乳化剂的实例包括(但不限于)具有小于7的HLB的亲脂剂，诸如混合脂肪酸甘油单酯；混合脂肪酸甘油二酯；脂肪酸甘油单酯与甘油二酯的混合物；亲脂性聚甘油酯；甘油酯，包括单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯以及二棕榈酸甘油酯；脂肪酸甘油乳酸酯；丙二醇酯，包括单棕榈酸丙二醇酯、单硬脂酸丙二醇酯以及单油酸丙二醇酯；脱水山梨糖醇酯，包括单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、倍半油酸脱水山梨糖醇酯；脂肪酸和其皂，包括硬脂酸、棕榈酸以及油酸；以及其混合物；单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯以及二棕榈酸甘油酯；脂肪酸甘油乳酸酯；丙二醇酯，包括单棕榈酸丙二醇酯、单硬脂酸丙二醇酯以及单油酸丙二醇酯；脱水山梨糖醇酯，包括单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、倍半油酸脱水山梨糖醇酯；脂肪酸和其皂，包括硬脂酸、棕榈酸以及油酸；以及其混合物。

优选的类脂剂选自甘油酯和其衍生物。优选的甘油酯选自由重链或长链甘油酯、辛酰己酰聚乙二醇甘油酯以及其混合物组成的群组。

优选的中链甘油酯包括(但不限于)中链甘油单酯、中链甘油二酯、辛酸/癸酸甘油三酯、单月桂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单二辛酸甘油酯、辛酸/癸酸亚油酸甘油三酯以及辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯。

具有低熔点的甘油单酯优选用于制造制剂。优选的甘油单酯包括(但不限于)单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、单油酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单月桂酸甘油酯等等，优选单硬脂酸甘油酯(GMS)。GMS是天然乳化剂。GMS是油溶性的，但难溶于水。GMS具有3.8的HLB值。举例来说，亲脂性乳化剂可以按约10wt％至约40wt％或约20wt％至约25wt％的范围内的量存在。其它实例包括约20wt％、约21wt％、约22wt％、约23wt％、约24wt％以及约25wt％。

适合的吸收增强剂的实例包括(但不限于)辛酰己酰聚乙二醇甘油酯，诸如聚乙烯糖基化甘油酯，也称为聚乙二醇化甘油酯或PEG化甘油酯。可以在组合物中采用的PEG化甘油酯包括(但不限于)甘油单酯、甘油二酯以及甘油三酯与聚乙二醇单酯和二酯的混合物、聚乙烯糖基化杏仁甘油酯、聚乙烯糖基化玉米甘油酯以及聚乙烯糖基化辛酸/癸酸甘油三酯。吸收增强剂可以具有13至18或13至15的HLB值。

一种优选的吸收增强剂以商标名GELUCIRE(GattefosséCorporation,Paramus,NewJersey，USA)已知。GELUCIRE是众所周知的赋形剂，其为甘油脂肪酸酯和PEG酯的家族，也称为聚乙二醇化甘油酯。GELUCIRE用于各种应用中，包括制备持续释放医药组合物。GELUCIRE化合物是惰性的半固体蜡状物质，其为两亲性的并且以不同的物理特征可用，诸如熔点、HLB以及于各种溶剂中的溶解度。GELUCIRE性质上是表面活性的并且分散或溶解于水性介质中，形成胶束、微球或囊泡。GELUCIRE由其熔点/HLB值来鉴别。熔点以摄氏度表示。可以选择不同等级的GELUCIRE赋形剂之一或混合物以达成熔点和/或HLB值的所需特征。优选的GELUCIRE组合物是GELUCIRE44/14，即，具有44℃的熔点和14的HLB的月桂酰聚乙二醇甘油酯与月桂酰聚氧甘油酯的混合物。举例来说，吸收增强剂可以按约5wt％至约20wt％或约8wt％至约15wt％的量存在。其它实例包括约8wt％、约9wt％、约10wt％、约11wt％、约12wt％、约13wt％、约14wt％以及约15wt％。

蜡基质的低熔点提供了在高于蜡基质的熔点约0℃至约50℃的温度下并入医药活性成分，例如维生素D化合物，诸如25-D₂、25-D₃或两者，然后将熔体(溶液和/或分散体)填充于适合的胶囊中的方式。胶囊可以是与熔体填充的温度相容的任何种类，包括软或硬明胶胶囊，和动物或植物明胶胶囊。熔体在冷却至室温后在胶囊内凝固。

在一个方面，稳定化制剂可以进一步包含用于25-羟基维生素D₂和/或25-羟基维生素D₃的油性媒剂。可以使用任何医药学上可接受的油。实例包括动物(例如，鱼)、植物(例如，大豆)以及矿物油。油优选地将容易溶解所使用的25-羟基维生素D化合物。优选的油性媒剂包括非消化性油，诸如矿物油，特别是液体石蜡，和角鲨烯。举例来说，油性媒剂可以按制剂的约10wt％至约50wt％、或约15wt％至约45wt％、或约20wt％至约40wt％、或约30wt％至约40wt％的范围内的浓度存在。在一种类型的实施方案中，适合的液体石蜡的特征可以为以下参数中的一者或多者：比重，约0.88至0.89；运动粘度(40℃)，约64cSt至约70cSt；分子量，424；石蜡烃％，约59；以及倾点，-24℃。可以优化蜡基质与油性媒剂之间的比率以达成维生素D化合物的所需释放速率。因此，如果使用较重的油组分，那么可以使用相对较少的蜡基质，并且如果使用较轻的油组分，那么可以使用相对较多的蜡基质。

优选地设计根据本发明的稳定化控制释放组合物以含有例如每单位剂量1至1000μg浓度的25-羟基维生素D₂和/或25-羟基维生素D₃，并且以一定方式制备以便经过延长的时间段实现25-羟基维生素D₂/25-羟基维生素D₃的控制或实质上恒定释放，任选地释放至人类或动物的胃肠道的回肠中。示例性剂量包括每单位剂量1μg至1000μg、1μg至600μg、1μg至400μg、1μg至200μg、1μg至100μg、5μg至90μg、30μg至80μg、20μg至60μg、30μg至60μg、35μg至50μg、5μg至50μg以及10μg至25μg，例如，20μg、25μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、80μg、90μg以及100μg。

在一种优选类别的实施方案中，控制释放制剂在给药后的最初24小时内释放至少70％、更优选地至少80％的维生素D化合物。

有利地，可以根据上文所描述的实施方案以例如每天1至100μg的剂量，与其它治疗剂一起施用25-羟基维生素D₂、25-羟基维生素D₃或其组合，例如经口。在一种类型的实施方案中，将选择剂量以在给药间隔内提供约1至3ng/ml的血清25-羟基维生素D₃的平均升高。

在实施方案中，可以施用本文所描述的制剂以升高并且优选地还维持血液1,25-二羟基维生素D水平处于25pg/mL、30pg/mL或更高，例如25-65pg/mL，持续延长的时段，例如至少一个月、至少三个月、至少六个月或更长时间。

在一个方面，可以将本文所描述的制剂施用于患者以降低或维持下降的血清甲状旁腺激素水平，优选地以使PTH水平降低至少30％的量，或者以使PTH的血清水平降至CKD分期的目标范围(例如，对于3期为35-70pg/mL(等效于3.85-7.7pmol/L)，对于4期为70-110pg/mL(等效于7.7-12.1pmol/L)，并且对于5期为150-300pg/mL(等效于16.5-33.0pmol/L)(在K/DOQI准则1号中定义))所需的量。

在另一个方面，可以将根据本文的公开内容的制剂施用于罹患继发于慢性肾病(例如，3期或4期，或3期、4期或5期)的甲状旁腺功能亢进的患者以降低血清PTH水平。

本文所描述的剂量预期用于本文所描述的治疗方法中的任一者。应了解，在特定情况下维生素D化合物的实际优选量将根据所配制的特定组合物、应用模式以及所治疗的特定部位而变化。剂量可以使用常规考虑因素来确定，例如，通过激素与已知药剂的差异活性的惯常比较，例如借助于适当的常规药理方案。

用于每个特定患者的特定剂量可以取决于多种因素，例如，年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间和模式、排泄速率，以及组合使用的药物和应用疗法的特定病症的严重性。

需要维生素D补充的患者包括健康受试者和处于维生素D不足或缺乏风险下的受试者，例如，患有1期、2期、3期、4期或5期CKD的受试者；不饮用维生素D强化牛奶的婴儿、儿童以及成人(例如，乳糖不耐的受试者、牛奶过敏的受试者、不喝牛奶的素食者、以及母乳哺育的婴儿)；患有佝偻病的受试者；深色皮肤的受试者(例如，在美国，相较于4％的白人女性，42％的年龄介于15岁与49岁之间的非裔美国女性是维生素D缺乏的)；老年人(其合成维生素D的能力降低并且也更可能待在室内)；制度化的成人(其可能待在室内，包括患有阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)或精神疾病的受试者)；遮盖所有暴露的皮肤的受试者(诸如某些宗教或文化的成员)；总是使用防晒霜的受试者(例如，应用防晒因子(SPF)值为8的防晒霜使维生素D的产生减少95％，并且更高的SPF值可以进一步减少维生素D)；患有脂肪吸收不良综合症的受试者(包括(但不限于)囊性纤维化、胆汁淤积性肝病、其它肝病、胆囊疾病、胰酶缺乏、克罗恩氏病(Crohn'sdisease)、发炎性肠病、口炎性腹泻或脂泻病，或手术去除胃和/或肠的一部分或全部)；患有发炎性肠病的受试者；患有克罗恩氏病的受试者；已经切除小肠的受试者；患有牙龈疾病的受试者；服用增加维生素D的分解代谢的药物的受试者，包括苯妥英(phenytoin)、磷苯妥英(fosphenytoin)、苯巴比妥(phenobarbital)、卡马西平(carbamazepine)以及利福平(rifampin)；服用减少维生素D吸收的药物的受试者，包括考来烯胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、奥利司他(orlistat)、矿物油以及脂肪替代品；服用抑制维生素D活化的药物的受试者，包括酮康唑(ketoconazole)；服用减少钙吸收的药物的受试者，包括皮质类固醇；肥胖的受试者(沉积于体脂肪储层中的维生素D有较小的生物可用性)；患有骨质疏松症的受试者；具有低骨矿物质密度和骨质疏松症的患者；和/或绝经后女性。根据医学研究所(InstituteofMedicine)对维生素D的膳食参考摄入量(DietaryReferenceIntakesforvitaminD)所作的报告，食物消耗数据表明较年轻与较年长女性的维生素D的中值摄入量都低于当前推荐；数据表明超过50％的较年轻和较年长女性并不消耗推荐量的维生素D。

从本文所描述的本发明方法中任选地排除罹患肾性骨营养不良(包括骨软化和囊性纤维性骨炎)的受试者的治疗处理。

在其它方面，本发明的组合物和方法适用于预防或治疗处理维生素D反应性疾病，即，维生素D、25-羟基维生素D或活性维生素D(例如，1,25-二羟基维生素D)防止疾病发作或进展，或减轻疾病的征象或症状的疾病。这类维生素D反应性疾病包括癌症(例如，乳癌、肺癌、皮肤癌、黑素瘤、结肠癌、结肠直肠癌、直肠癌、前列腺癌以及骨癌)。已经观测到1,25-二羟基维生素D在体外诱导许多细胞的细胞分化和/或抑制许多细胞的细胞增殖。维生素D反应性疾病还包括自体免疫疾病，例如，I型糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎、多肌炎、皮肌炎、硬皮病、纤维化、格雷夫氏病(Grave'sdisease)、桥本氏病(Hashimoto'sdisease)、急性或慢性移植排斥反应、急性或慢性移植物抗宿主疾病、发炎性肠病、克罗恩氏病、全身性红斑狼疮、修格兰氏综合症(Sjogren'sSyndrome)、湿疹以及牛皮癣；皮炎，包括异位性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎和/或慢性皮炎。维生素D反应性疾病还包括其它发炎性疾病，例如，哮喘、慢性阻塞性肺病、多囊性肾病、多囊性卵巢综合症、胰腺炎、肾炎、肝炎和/或感染。还已报导维生素D反应性疾病包括高血压和心血管疾病。因此，本发明预期预防或治疗处理处于以下疾病风险下或罹患以下疾病的受试者：心血管疾病，例如，患有动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、心肌梗塞、心肌缺血、脑缺血、中风、充血性心脏衰竭、心肌病的受试者；肥胖或其它体重异常；脂质异常(例如，高脂血症；脂代谢异常，包括相关的糖尿病性脂代谢异常和混合性脂代谢异常；低α脂蛋白血症；高甘油三酯血症；高胆固醇血症；以及低HDL(高密度脂蛋白))；代谢异常(例如，代谢综合症；II型糖尿病；I型糖尿病；高胰岛素血症；葡萄糖耐量减低；胰岛素抵抗；糖尿病并发症，包括神经病、肾病、视网膜病、糖尿病足溃疡以及白内障)；和/或血栓症。

可以得益于维生素D化合物的水平调节的疾病包括(但不限于)：(i)在甲状旁腺中--甲状旁腺功能减退、假性甲状旁腺功能减退、继发性甲状旁腺功能亢进；(ii)在胰腺中--糖尿病；(iii)在甲状腺中--髓样癌；(iv)在皮肤中--牛皮癣、伤口愈合；(v)在肺中--肉状瘤病和结核病；(vi)在肾中--慢性肾病、低磷酸盐血性VDRR、维生素D依赖性佝偻病；(vii)在骨中--抗惊厥剂治疗、骨纤维生成不良、囊性纤维性骨炎、骨软化、骨质疏松症、骨质减少、骨硬化、肾性骨营养不良、佝偻病；(viii)在肠中--糖皮质激素拮抗、特发性高钙血症、吸收不良综合症、脂肪痢、热带口炎性腹泻；以及(ix)自体免疫病症。

在本发明的实施方案中，得益于维生素D化合物的水平调节的疾病选自癌症、皮肤病症(例如，牛皮癣)、甲状旁腺病症(例如，甲状旁腺功能亢进和继发性甲状旁腺功能亢进)、骨病症(例如，骨质疏松症)以及自体免疫病症。

制剂可以通过充分处于一般技术人员的能力范围内的程序来制备。举例来说，必要时可以使基质组分(例如，蜡和油性媒剂)熔化以提供可流动液体，从而使得更容易获得均匀混合物。将活性剂(例如，25-羟基维生素D₂和/或25-羟基维生素D₃)添加至液体载剂中，例如，溶解于诸如无水乙醇的醇中，并且混合这些成分以提供均匀混合物。在一种类型的实施方案中，可以在掺合所有基质组分(例如，蜡和油)之后并且在与活性剂组合之前添加稳定剂。可以在稍后分成单位剂型，诸如填充的明胶胶囊之前冷却并储存混合物。

在一种类型的方法中，将一部分油性媒剂、控制释放剂以及乳化剂加热至相对高的温度(例如，65℃)并且在添加吸收增强剂之前混合，继而进行额外混合直至均质，然后冷却至中间的高温(例如，50℃至55℃)。在一个独立容器中，将抗氧化剂防腐剂和剩余的油性媒剂混合并且加热至中间的高温(例如，50℃)，然后与蜡混合物组合并混合直至获得均质溶液。接下来，边混合边添加稳定剂。接下来，将维生素D化合物于醇中的溶液与均质蜡状溶液组合，混合直至获得均质溶液，优选地填充至胶囊中，然后冷却至室温。在另一种优选方法中，在55℃至60℃的温度下加热一部分油性媒剂、控制释放剂以及乳化剂并且在添加吸收增强剂之前混合，继而进行额外混合直至均质。在一个独立容器中，将抗氧化剂防腐剂、剩余的油性媒剂以及稳定剂混合并且加热至55℃至60℃的温度，然后与蜡混合物组合并混合直至获得均质溶液。接下来，将维生素D化合物于醇中的溶液与均质蜡状溶液组合，混合直至获得均质溶液，优选地填充至胶囊中，然后冷却至室温。

在施用于需要治疗的患者之前将制剂优选地放置于胶囊中。这类胶囊可以是硬的或软的，并且特别预期软胶囊。可以使用标准胶囊填充机将制剂填充至明胶胶囊中，诸如通过使制剂熔化并且将其注射填充至软胶囊外壳中。示例性软胶囊外壳包括VEGICAPS和OPTISHELL技术(Catalent,Somerset,NJ,USA)。在替代方案中，可以通过任何其它适合的工艺将制剂制成单位剂型，例如以得到片剂、香囊、糖衣丸、栓剂，等等。

在一种类型的实施方案中，准备制剂并且通过经口递送而施用。在另一种类型的实施方案中，准备制剂并且作为栓剂，例如直肠栓剂而施用。

除非另有规定，否则制剂以及使用和制造方法预期包括实施方案，其包括下文进一步描述的额外任选的要素、特征以及步骤中的一者或多者的任何组合。

因此，在一种类型的实施方案中，制剂进一步包括防腐剂，诸如抗氧化剂。丁基化羟基甲苯(BHT)是优选的。

在另一种类型的实施方案中，维生素D化合物与一种或多种其它治疗剂组合施用。

如果维生素D化合物与一种或多种其它治疗剂组合施用，那么所施用的组合中的每种化合物的特性将取决于所处理的特定疾病病况。举例来说，我们可以选择与一种或多种钙盐(预期为钙补充剂或饮食性磷酸盐结合剂)、双膦酸盐、拟钙剂、烟酸、铁、磷酸盐结合剂、胆钙化醇、麦角钙化醇、活性维生素D固醇、血糖和高血压控制剂、各种抗肿瘤剂以及CYP24和可以使维生素D药剂降解的其它细胞色素P450酶的抑制剂一起施用25-羟基维生素D₂和/或25-羟基维生素D₃(例如，经口)。另外，我们可以选择与胆钙化醇、麦角钙化醇、活性维生素D固醇、血糖和高血压控制剂、各种抗肿瘤剂以及CYP24和可以使维生素D药剂降解的其它细胞色素P450酶的抑制剂一起静脉内施用25-羟基维生素D₂和/或25-羟基维生素D₃。实际上，在疾病病况的治疗处理是所需目标的情况下使用较高剂量的本发明化合物，而较低剂量一般用于预防目的，应了解，如本领域的技术人员所熟知，在任何给定情况下所施用的特定剂量将根据所施用的特定化合物、所治疗的疾病、受试者的状况以及可以改变药物的活性或受试者的反应的其它相关医学实情来调整。

如上文所描述，将制剂优选地填充至明胶胶囊中，但其也可以按纯的形式施用，或具有一个或多个外包衣层，诸如肠溶包衣。还预期可以将制剂压成片剂，并且在这类情况下可以包括一种或多种压片赋形剂。

在本文所描述的组合物和方法中，优选步骤、优选组分、其优选组成范围以及前述者的优选组合可以选自本文所提供的各种特定实例。举例来说，优选制剂包括25-羟基维生素D(例如，约30μg、约60μg或约90μg25-羟基维生素D₃)、约2wt％(例如，2.32wt％)无水乙醇、约10wt％(例如，9.75wt％)GELUCIRE44/14、约20wt％(例如，20.00wt.％)硬石蜡、约23wt％(例如，22.55wt％)GMS、约35wt％(例如，35.36wt％)液体石蜡或矿物油、约10wt％HPMC，以及任选地，少量防腐剂(例如，0.02wt％BHT)。这种制剂的变化将包括约15％(例如，15.29wt％)HPMC和约30wt％(例如，29.88wt％)液体石蜡或矿物油。

实施例

以下实施例说明特定制剂和其制备方法。提供这些实施例用于说明并且不意图限制本发明的范围。

使用如USP29-NF24通则<711>Dissolution中所描述的USP装置2(桨板法)，使用下文所描述的溶解介质进行实施例中的体外溶解测试。一般来说，方法根据以下步骤进行。将规定体积的溶解介质(±1％)放置于指定装置的容器中，组装这个装置，使溶解介质平衡至37±0.5℃，并且移走温度计。将剂量单位放置于装置中，小心地从剂量单位的表面排除气泡，并且立即以指定速率操作装置。在每个规定时间处，从溶解介质的表面与旋转叶片的顶部之间的中段区域，距容器壁不小于1cm处抽取样本。将抽取用于分析的等分试样用37℃下等体积的新鲜溶解介质替换。保持容器被覆盖为时测试的持续时间，并且在适合的时间检验处于测试下的混合物的温度。使用适合的检测法进行分析，在这种情况下是超高效液相色谱法(UPLC)。

在每个时间点测试每种制剂的六个胶囊。溶解介质是0.05MpH6.8磷酸盐缓冲液/1％十二烷基硫酸钠溶解介质(37±0.5℃)，并且以每分钟100转操作装置。在2、4、6、8以及12小时获取样品，并且使用UPLC测定每个样品的25-羟基维生素D含量。

实施例1-25-羟基维生素D的未稳定化持续释放制剂的体外溶解

测试由90μg25-羟基维生素D₃、19.98wt％硬石蜡、37.85wt％GMS、9.76wt％GELUCIRE44/14、2.36wt％无水乙醇、29.88wt％液体石蜡以及0.02wt％BHT的混合物制成的制剂(比较性制剂1)的溶解。这种制剂不包含纤维素化合物。在T＝0处以及在5℃和环境湿度下制剂控制储存直至12个月之后所释放的25-羟基维生素D₃的平均量，以每种剂型的标称药物负荷的平均百分比(平均标示量％、LC％)计算，汇总于下表中。已确定在测试之前，在15℃至30℃的范围内的温度和环境湿度下将样品储存约3个月的时段。因此，应具有代表时间零点的样品被标记为T＝0_p(伪时间零点)，并且应了解，标称1个月、3个月、6个月、9个月以及12个月老化的样品也经历刚描述的约3个月老化时段。为了提供更精确的基线，制备一批新鲜的相同类型的样品并且在没有任何老化的情况下测试；这个数据被标记为T＝0_f以指示新鲜样品。还报导了变异系数(CV％)。从由T＝0_p和T＝0_f批次释放的25-羟基维生素D₃的初始量的变化百分比分别在方括号和双方括号中提供。

测试在25℃和60％相对湿度下储存0至12个月之后比较性制剂1的溶解。结果汇总于下表中。

测试在40℃和75％相对湿度下储存0、1、3以及6个月之后比较性制剂1的溶解。结果汇总于下表中。

在不打算受任何特定理论约束的情况下，据信在40℃下储存之后溶解程度相较于伪T＝0值的增加是归因于上文针对所测试的伪T＝0样品所描述的老化效应与在40℃下储存时制剂的温度依赖性相变的组合。

使根据比较性制剂1的老化产品热固化，然后进行溶解测试。固化由应用热处理组成并且已经显示使医药制剂稳定(参看例如美国专利号6,645,527)。将比较性制剂1(老化样品)在40℃下加热72小时以固化，然后在室温下储存8周。在室温下储存0、2、4以及8周之后测试25-羟基维生素D₃从固化制剂的释放。结果汇总于下表中。

实施例2-25-羟基维生素D的稳定化控制释放制剂的体外溶解

在室温下储存0至11周之后测试包含90μg25-羟基维生素D₃、19.88wt％硬石蜡、15.29wt％羟丙基甲基纤维素、22.55wt％GMS、9.76wt％GELUCIRE44/14、2.36wt％无水乙醇、29.88wt％液体石蜡以及0.02wt％BHT的持续释放制剂(实施例制剂A)的溶解。结果汇总于下表中。

在室温下储存0至26周之后测试包含90μg25-羟基维生素D₃、19.88wt％硬石蜡、10.00wt％羟丙基甲基纤维素、22.55wt％GMS、9.76wt％GELUCIRE44/14、2.36wt％无水乙醇、35.17wt％液体石蜡以及0.02wt％BHT的持续释放制剂(实施例制剂B)的溶解。结果汇总于下表中。

实施例制剂B在室温下储存至少26周之后展示实质上稳定的溶解型态。

使用25℃和60％相对湿度以及40℃和75％相对湿度的储存条件测试包含30μg(实施例制剂C)、60μg(实施例制剂D)或90μg(实施例制剂E)的25-羟基维生素D₃的稳定化制剂的稳定性。实施例制剂C至E的组成汇总于下表中：

制剂在25℃和60％相对湿度下储存至少24个月之后展现实质上稳定的溶解型态(图1)。溶解结果(LC％和CV％)汇总于下表中。

4个重复替代六个

在老化之后释放的25-羟基维生素D₃的量相较于所释放的初始量之间的变化百分比汇总于下表中。

实施例制剂C至E在40℃和75％RH下储存至少6个月之后也展现实质上稳定的溶解型态(图2)。溶解结果汇总于下表中。

在暴露于储存条件之后释放的25-羟基维生素D₃的量相较于所释放的初始量之间的变化百分比汇总于下表中。

在25℃和60％相对湿度下储存12个月之后评估不含纤维素化合物的比较性制剂1和包含羟丙基甲基纤维素的实施例制剂E的稳定性(图3)。溶解结果汇总于下表中。

在暴露于储存条件之后释放的25-羟基维生素D₃的量相较于所释放的初始量之间的变化百分比汇总于下表中。

实施例3：未稳定化和稳定化控制释放制剂的体内结果

进行体内研究以评估25-羟基维生素D₃的未稳定化和稳定化控制释放制剂在人类受试者中的临床药物动力学。在研究A中，具有3期或4期CKD、继发性甲状旁腺功能亢进(3期：70-1000pg/mLiPTH；4期：110-1000pg/mLiPTH)以及维生素D不足(15ng/mL至29ng/mL的血清总基线25-羟基维生素D)的28位受试者接受单次口服剂量的包含450μg或900μg25-羟基维生素D₃、20.00wt％硬石蜡、37.85wt％GMS、9.75wt％GELUCIRE44/14、2.32wt％无水乙醇、30.06wt％矿物油以及0.02wt％BHT的控制释放胶囊(比较性制剂3)或单次静脉内剂量的448μg于乙醇溶液中的25-羟基维生素D₃。没有一种制剂包含纤维素化合物。

在施用口服剂量之后25-羟基维生素D₃的血清浓度逐渐增加。25-羟基维生素D₃的增加与剂量成比例并且在施用900μg胶囊之后达到32ng/mL的近似平均最大观测血清浓度(C_max)。C_max出现的时间(Tmax)约为给药后13小时。相比之下，在施用静脉内剂量之后25-羟基维生素D₃的浓度快速增加。在施用静脉内剂量之后立即达到峰值血清水平(Tmax＝0.5小时)并且达到134ng/mL的近似平均C_max。口服剂量的生物利用度约为6％至11％。在施用口服剂量之后25-羟基维生素D₃的终末半衰期(t_1/2)约为12至22天。在任何处理组中都没有观测到对血清钙或磷、或尿钙的不良影响。

在施用静脉内注射之后平均血清总1,25-二羟基维生素D快速上升，截止给药后6小时从处理前基线增加约13pg/mL。相比之下，在施用900μg胶囊之后截止给药后48小时平均血清总1,25-二羟基维生素D与剂量成比例地并且逐渐增加约7pg/mL。

在施用静脉内剂量之后血清iPTH经过最初96小时没有显示有意义的变化。相比之下，对于接受900μg胶囊的受试者，在给药之后血清PTH逐渐下降，从处理前基线达到约20％的最大抑制。对于所有处理组的观测药物动力学参数汇总于下表中。

对于所有处理组的基线调整药物动力学参数汇总于下表中。

在研究B中，具有约24ng/mL(范围11ng/mL至45ng/mL)的平均基线血清25-羟基维生素D的20位健康受试者接受单次口服剂量的包含900μg25-羟基维生素D₃、20.00wt％硬石蜡、10.00wt％HPMC、22.55wt％GMS、9.75wt％GELUCIRE44/14、2.32wt％无水乙醇、35.36wt％矿物油以及0.02wt％BHT的稳定化控制释放胶囊(实施例制剂F)或单次静脉内剂量的448μg于乙醇溶液中的25-羟基维生素D₃。

25-羟基维生素D₃水平的逐渐增加通过在施用稳定化口服制剂之后与静脉内剂量相比延长的Tmax来展示。在施用稳定化口服制剂之后的药物动力学型态展示25-羟基维生素D₃浓度的逐渐增加，其中平均Tmax为28小时，而避免大多数受试者中血液水平的快速增加。施用静脉内剂量引起所有受试者中25-羟基维生素D₃浓度的快速增加。避免25-羟基维生素D₃水平的快速增加通过处理组之间所观测到的C_max的明显差异来突出强调。相较于在静脉内剂量之后153ng/mL的C_max，在口服剂量之后C_max为58ng/mL。

尽管口服剂量约高两倍，但在施用控制释放胶囊之后暴露于25-羟基维生素D₃比在静脉内剂量之后约低两倍，得到约25％的生物利用度。t_1/2、清除率(CL)以及分布体积(Vd)在处理组之间似乎是类似的。t_1/2和CL的值与所报导的25-羟基维生素D₃的延长的消除一致。另外，Vd值表明25-羟基维生素D₃维持于全身循环中，可能高度结合至DBP。对于所有处理组的观测药物动力学参数汇总于下表中。

^*个别受试者的生物利用度的平均值

缩写：N/A，不适用

对于所有处理组的基线调整药物动力学参数汇总于下表中。

^*个别受试者的生物利用度的平均值

缩写：N/A，不适用

研究展示，稳定化控制释放制剂改变25-羟基维生素D₃的吸收速率，得到血清25-羟基维生素D₃水平的更逐渐增加，同时维持分布和消除特征。稳定化制剂与研究A中相同剂量的未稳定化制剂相比展示改善的药物动力学参数，诸如增加的Tmax、AUC以及生物利用度。

在研究C中，具有3期CKD(eGFR25-70mL/min/1.73m²)、SHPT(>70pg/mL血浆iPTH)以及维生素D不足(10ng/mL至29ng/mL的血清总基线25-羟基维生素D)的78位受试者接受每日口服剂量的包含30μg、60μg或90μg25-羟基维生素D₃、20.00wt％硬石蜡、10.00wt％HPMC、22.55wt％GMS、9.75wt％GELUCIRE44/14、2.32wt％无水乙醇、35.36wt％矿物油以及0.02wt％BHT的稳定化控制释放制剂(来自实施例2的实施例制剂C、D以及E)或安慰剂，持续6周。

平均基线血清25-羟基维生素D₃浓度跨越处理组是可比的并且在约16至20ng/mL的范围内。在用25-羟基维生素D₃处理之后，血清25-羟基维生素D₃的平均水平在重复每日施用25-羟基维生素D₃之后逐渐地并且以与剂量成比例的方式增加并且截止6周开始接近稳态(图4)。对于施用30μg、60μg以及90μg25-羟基维生素D₃的组，平均基线调整C_max值分别约为28、60以及86ng/mL。如背景调整AUC_0-6周所评估的对25-羟基维生素D₃的平均暴露跨越剂量组是与剂量成比例的。在最后一个剂量之后，平均血清25-羟基维生素D₃水平缓慢下降，但截止研究结束对于所有组都保持高于基线。测得平均t_1/2约为25天至50天之间。25-羟基维生素D₃的基线调整药物动力学参数汇总于下表中。

平均基线血清1,25-二羟基维生素D浓度跨越处理组是可比的并且逐渐增加，类似于对血清25-羟基维生素D₃浓度的作用。平均值±SD基线调整C_max值在60μg和90μg组(分别为18.4±6.24和19.9±14.30ng/mL)中与安慰剂和30μg组(分别为5.7±6.35和6.4±7.66ng/mL)相比较高。如基线调整AUC_0-6周所评估的对1,25-二羟基维生素D的平均暴露跨越25-羟基维生素D₃剂量组是与剂量成比例的。1,25-二羟基维生素D的基线调整药物动力学参数汇总于下表中。

25-羟基维生素D₃的稳定化控制释放制剂与安慰剂相比使所有活性剂组中显著更大数目的受试者中的血清总25-羟基维生素D水平增至≥30ng/mL。类似地，稳定化制剂与安慰剂相比从基线显著降低平均血浆iPTH。

每天施用稳定化控制释放制剂中的25-羟基维生素D₃与所施用的剂量成比例地增加平均血清总25-羟基维生素D。最低施用剂量(30μg)在处理结束时使血清总25-羟基维生素D从处理前基线(21.7±1.8ng/mL)增加15.6±1.7(SE)，并且最高剂量(90μg)使血清总25-羟基维生素D从21.8±1.2ng/mL增加61.1±6.1ng/mL。相比之下，在组合安慰剂组中观测到在处理结束时1.2±0.7ng/mL的降低。在处理组与安慰剂组之间的差异对于所研究的所有三个剂量水平都是显著的(p<0.0001)。在处理结束时30μg剂量组中的平均血清25-羟基维生素D水平是37.3±1.8ng/mL(稍高于30ng/mL的K/DOQI指定最低充足水平)，指示了30μg是最低有效剂量。

在处理结束时达成≥30ng/mL的血清总25-羟基维生素D水平的经过处理的受试者的百分比在30μg、60μg以及90μg剂量组中与安慰剂中的0％相比为92.3％、100.0％以及100.0％。在活性剂与安慰剂处理之间反应率的这些差异全部是显著的(p<0.001)。

平均血浆iPTH在处理结束时与25-羟基维生素D₃的施用剂量成比例地降低。最低施用剂量(30μg)使iPTH从处理前基线降低20.2±5.8(SE)％，并且最高剂量(90μg)使iPTH降低35.9±4.2％。在组合安慰剂组中在处理结束时观测到17.2±7.8％的增加。在接受25-羟基维生素D₃与安慰剂的组之间的差异对于所研究的所有三个剂量水平都是显著的(p<0.005)，并且其与在安慰剂对照研究中使用更强效和钙血口服维生素D激素替代疗法(例如，度骨化醇(doxercalciferol)、帕立骨化醇(paricalcitol)以及钙三醇)的更长处理所观测到的差异有利地比较。

达成iPTH在EOT时从处理前基线确认降低(即，两次连续测量)至少20％或30％的接受25-羟基维生素D₃的受试者的百分比随着剂量而增加直至60μg。在60μg与90μg处理组中观测到类似的反应率，指示了在这项研究中对于90μg剂量没有观测到iPTH降低的进一步效益。30μg、60μg以及90μg剂量组分别与组合安慰剂组中的9.7％相比，对于iPTH的确认20％降低的反应率为38.5％、70.6％以及76.5％。对于20％降低所观测到的反应率的差异仅仅在60μg和90μg剂量组中是显著的(p<0.005)并且对于30％降低在所有三个剂量组中都是显著的(p<0.05)。这个数据支持了在稳定化控制释放制剂中每天30μg的25-羟基维生素D₃是最低有效剂量的结论。

25-羟基维生素D₃的稳定化制剂对于经过校正的白蛋白校正血清钙、血清磷以及尿钙排泄没有临床上显著的影响。在6周处理时段期间对血清钙或血清磷或尿钙不存在不良影响。

药物动力学分析揭示，25-羟基维生素D₃的稳定化制剂经过6周跨越三个剂量组以与剂量成比例的方式增加25-羟基维生素D₃暴露(AUC和C_max)，其中t_1/2没有差异。在施用6周之后，三个处理组不完全达到稳态。然而，稳态建模展示，稳态将在所有剂量组中截止7-9周已经达成。

来自这项研究的数据清楚展示，25-羟基维生素D₃的稳定化控制释放制剂有效升高血清总25-羟基维生素D至30ng/mL的最低充足水平并且降低血浆iPTH。研究还显示，25-羟基维生素D₃的稳定化制剂在所调查的剂量下对血清钙或磷没有临床上有意义的影响。

实施例4：在具有继发性甲状旁腺功能亢进和维生素D不足的CKD受试者中修饰释放骨化二醇的药物动力学和药效学型态

在2个群组的受试者中进行稳定化持续释放25-羟基维生素D₃(骨化二醇，25D₃)胶囊的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、重复剂量、安全性、功效以及PK/PD研究。募集具有3期CKD(eGFR为25-70mL/min/1.73m²)、维生素D不足(血清25-羟基维生素D≥10并且≤29ng/mL)、SHPT(血浆iPTH>70pg/mL)并且不需要常规血液透析的年龄18岁至85岁的男性和女性受试者用于这项研究。将在第一个群组中符合条件的受试者以1:1:1的比率随机分成3个处理组：2个组分别接受60或90μg每日口服剂量的胶囊，并且1个组接受匹配的安慰剂胶囊。将群组2中的受试者以1:1的比率随机分成2个处理组：1个组每日接受30μg胶囊并且另一个接受安慰剂。每个群组中的受试者完成6周处理并且进入6周追踪期，在此期间每周收集PK和PD样品。在6周处理和6周追踪期间每周监测血清钙(Ca)、磷(P)、25D₃、总1,25-二羟基维生素D(1,25D)以及血浆iPTH。ANCOVA模型检查25D₃暴露与1,25D和iPTH从基线的变化的相关性。所包括的协变量有基线eGFR、体重和身高、性别、年龄、种族、糖尿病状态，以及1,25D或iPTH的基线浓度。

图4示出了处理组(PK群体)的所得平均基线调整骨化二醇浓度。血清骨化二醇的平均水平逐渐地并且以与剂量成比例的方式增加并且截止6周开始接近稳态。在追踪6周之后，在所有活性剂处理组中水平下降但仍保持高于基线。

图5示出了处理组(PK群体)的骨化二醇浓度的所得汇总基线调整PK参数。

图6示出了在6周处理(PK群体)期间的所得平均基线调整血清1,25-二羟基维生素D水平。与施用安慰剂的那些受试者相比，在施用活性剂胶囊的那些受试者中平均基线调整血清总1,25-二羟基维生素D水平随着时间而增加。

图7示出了处理组(PK群体)的血清1,25-二羟基维生素D的所得基线调整重复剂量PK参数的汇总。

图8示出了在6周处理(PK群体)期间血浆iPTH水平的所得平均基线百分比。与组合安慰剂组中的17％增加相比，活性剂胶囊使所有剂量组(分别为30、60以及90μg)中的平均血浆iPTH从基线显著降低21％、33％以及39％。

图9示出了处理组(PK群体)的血浆iPTH的所得基线调整重复剂量PK参数的汇总。

图10和11示出了在PK群体中血浆iPTH相对于基线调整骨化二醇和1,25-二羟基维生素D暴露(AUC_0-6周)在EOT处从基线的变化百分比。血浆iPTH从基线至EOT的降低百分比随着在处理期间血清骨化二醇和总1,25-二羟基维生素D暴露(表示为基线调整AUC_0-6周)增加而增加。

稳定化持续释放25-羟基维生素D₃胶囊使大多数受试者中的25D水平正常化并且显著降低所有剂量组(30、60以及90μg)中的iPTH。稳定化持续释放25-羟基维生素D₃胶囊在暴露中以剂量依赖性增加逐渐地增加血清25D₃和血清1,25D水平。25D₃与总1,25D暴露都与血浆iPTH从基线的变化显著地并且反向相关。在两种模型中只有eGFR是显著的协变量。这些发现展示，稳定化持续释放25-羟基维生素D₃胶囊可靠地使25D水平正常化，增加血清1,25D水平并且抑制升高的血浆iPTH，而在所调查的剂量下对血清Ca和P没有临床上有意义的影响。

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给出前面的描述仅仅是为了理解清楚，并且来自于其的理解不应有不必要的限制，因为在本发明的范围内的修改可以为本领域的一般技术人员显而易见。

在本说明书和以上权利要求书通篇，除非上下文另有要求，否则词语“包含”应理解为意味着包括规定的整数或步骤或者整数或步骤的组，但不排除任何其它整数或步骤或者整数或步骤的组。

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本文所引用的所有专利、公布以及参考文献特此以引用的方式完全并入。在本公开与所并入的专利、公布以及参考文献之间相矛盾的情况下，应以本公开为准。

鉴于前面的描述所预期的实施方案包括以下编号的段落中所描述的那些。

1.一种维生素D化合物的控制释放制剂，其包含25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃中的一者或两者，所述制剂包含可释放地结合并且可控地释放所述维生素D化合物的基质，所述基质包含纤维素衍生物。

2.一种稳定化制剂，其用于在摄取所述制剂的受试者的胃肠道中维生素D化合物的控制释放，所述制剂包含以下的混合物：

25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃中的一者或两者；

以及有效量的稳定剂，任选地是纤维素化合物，以维持在两个月暴露于25℃和60％相对湿度的储存条件之后在体外溶解测试期间在四小时后的任何给定时间点释放的维生素D化合物的量与在使所述制剂暴露于所述储存条件之前进行的体外溶解期间的相同溶解时间点释放的量之间小于30％的差异。

3.一种稳定化制剂，其用于维生素D化合物的控制释放，所述制剂包含以下的混合物：

25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃中的一者或两者；

蜡基质；以及

稳定剂，任选地是纤维素化合物。

4.一种稳定化制剂，其用于在摄取所述制剂的受试者的胃肠道中维生素D化合物的控制释放，所述制剂包含以下的混合物：

25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃中的一者或两者；

蜡基质；以及

稳定剂，任选地是纤维素稳定剂。

5.一种稳定化制剂，其用于维生素D的控制释放，所述制剂包含以下的混合物：

25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃中的一者或两者；

蜡基质；以及

有效量的稳定剂，任选地是纤维素化合物，以维持在持续两个月暴露于25℃和60％相对湿度的储存条件之后在体外溶解测试期间在四小时后的任何给定时间点释放的维生素D化合物的量与在使所述制剂暴露于所述储存条件之前进行的体外溶解期间的相同溶解时间点释放的量之间小于30％的差异。

6.一种稳定化制剂，其用于在摄取所述制剂的受试者的胃肠道中维生素D化合物的控制释放，所述制剂包含以下的混合物：

包含25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃中的一者或两者的活性剂加载的蜡基质；以及

纤维素稳定剂；

其中所述制剂在两个月暴露于25℃和60％相对湿度的储存期之后在体外溶解期间释放的25-羟基维生素D的量在任何给定溶解时间点与在使所述制剂暴露于所述储存条件之前进行的体外溶解期间的相同溶解时间点释放的量相比在不存在所述纤维素稳定剂的情况下变化30％或更小。

7.在用于在摄取所述制剂的受试者的胃肠道中维生素D化合物的控制释放的制剂中，所述改善包括将纤维素稳定剂混入所述制剂中。

8.在用于在摄取所述制剂的受试者的胃肠道中维生素D化合物的控制释放的制剂中，所述改善包括混入所述制剂中的有效量的纤维素化合物以维持在暴露于25℃和60％相对湿度的储存条件至少一个月之后在体外溶解期间释放的25-羟基维生素D的量在四小时后的任何给定溶解时间点与在使所述制剂暴露于所述储存条件之前进行的体外溶解期间的相同溶解时间点释放的量相比小于30％的变化。

9.如前述段落中任一项所述的制剂，其中所述纤维素化合物或纤维素稳定剂包含纤维素醚。

10.如段落9所述的制剂，其中所述纤维素醚选自由以下组成的群组：甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素以及羟丙基纤维素。

11.如段落9所述的制剂，其中所述纤维素化合物或纤维素稳定剂是羟丙基甲基纤维素。

12.如前述段落中任一项所述的制剂，其中所述制剂在暴露于25℃和60％相对湿度的储存条件持续2个月之后在体外溶解期间释放的25-羟基维生素D的量在四小时后的任何给定溶解时间点与在使所述制剂暴露于所述储存条件之前进行的体外溶解期间的相同溶解时间点释放的量相比变化30％或更小。

13.如前述段落中任一项所述的制剂，其中所述制剂在暴露于40℃和75％相对湿度的储存条件持续一个月之后在体外溶解期间释放的25-羟基维生素D的量在四小时后的任何给定溶解时间点与在使所述制剂暴露于所述储存条件之前进行的体外溶解期间的相同溶解时间点释放的量相比变化30％或更小。

14.如前述段落中任一项所述的制剂，其中所述基质包含有包含控制释放剂、乳化剂以及吸收增强剂的蜡基质。

15.如段落14所述的制剂，其中所述控制释放剂包含石蜡。

16.如段落14或15所述的制剂，其中所述乳化剂具有小于7的HLB值。

17.如段落16所述的制剂，其中所述乳化剂包含单硬脂酸甘油酯。

18.如段落14至17中任一项所述的制剂，其中所述吸收增强剂具有在约13至约18的范围内的HLB值。

19.如段落18所述的制剂，其中所述吸收增强剂是月桂酰聚乙二醇甘油酯与月桂酰聚氧甘油酯的混合物。

20.如前述段落中任一项所述的制剂，其中所述维生素D化合物包含25-羟基维生素D₃。

21.如前述段落中任一项所述的制剂，其进一步包含油性媒剂。

22.如段落21所述的制剂，其中所述油性媒剂包含矿物油。

23.如段落22所述的制剂，其中所述制剂包含约20wt％石蜡、约20wt％至约25wt％单硬脂酸甘油酯、约10wt％月桂酰聚乙二醇甘油酯与月桂酰聚氧甘油酯的混合物、约30wt％至约35wt％矿物油、以及约10wt％至约15wt％羟丙基甲基纤维素。

24.如前述段落中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含单硬脂酸甘油酯。

25.如前述段落中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含一种或多种聚乙二醇化甘油酯。

26.一种呈胶囊、片剂、香囊、糖衣丸或栓剂形式的持续释放剂型，其包含如前述段落中任一项所述的制剂。

27.如段落26所述的剂型，其包含胶囊或片剂。

28.如段落27所述的剂型，其包含胶囊。

29.如段落26所述的剂型，其包含口服胶囊、片剂、香囊、糖衣丸。

30.如前述段落中任一项所述的稳定化剂型，其特征为提供维生素D化合物的以下释放的溶解型态：

在2小时处小于30％；

在6小时处大于45％；以及

在12小时处大于80％。

31.如段落26所述的稳定化剂型，其中在6小时处维生素D化合物的所述释放小于60％。

32.一种包含维生素D化合物的稳定化持续释放口服剂型，其特征为提供维生素D化合物的以下释放的体外溶解型态：

在100至140分钟处小于30％；

在5至7小时处大于45％；以及

在11至13小时处大于80％。

33.如段落32所述的剂型，其中维生素D化合物的所述释放为

在2小时处小于30％；

在6小时处大于45％；以及

在12小时处大于80％。

34.如段落32或33所述的剂型，其中在5至7小时处维生素D化合物的所述释放小于60％。

35.如段落34所述的剂型，其中在6小时处维生素D化合物的所述释放小于60％。

36.一种包含维生素D化合物的稳定化持续释放口服剂型，其特征为提供维生素D化合物的以下释放的体外溶解型态：

在2小时处约20％至约40％；

在6小时处至少35％；以及

在12小时处至少70％。

37.如段落36所述的剂型，其中维生素D化合物的所述释放为在2小时处约25％至约35％；

在6小时处至少40％；以及

在12小时处至少75％。

38.如段落36或37所述的剂型，其中维生素D化合物的所述释放为在6小时处75％或更小。

39.如段落38所述的剂型，其中维生素D化合物的所述释放为在6小时处65％或更小。

40.如段落39所述的剂型，其中维生素D化合物的所述释放为在6小时处60％或更小。

41.一种包含维生素D化合物的稳定化持续释放剂型，其特征为在将所述剂型施用于人类患者之后至少4小时的t_max。

42.如段落41所述的剂型，其中所述t_max为至少8小时。

43.如段落42所述的剂型，其中所述t_max为至少12小时。

44.如段落43所述的剂型，其中所述t_max为至少18小时。

45.如段落44所述的剂型，其中所述t_max为至少20小时。

46.如段落45所述的剂型，其中所述t_max为至少24小时。

47.如段落46所述的剂型，其中所述t_max为至少28小时。

48.如段落41所述的剂型，其中所述t_max在4至96小时的范围内。

49.如段落48所述的剂型，其中所述t_max在18至30小时的范围内。

50.如段落49所述的剂型，其中所述t_max在13至28小时的范围内。

51.如段落50所述的剂型，其中所述t_max为约28小时。

52.一种包含25-羟基维生素D化合物的稳定化持续释放剂型，所述剂型的特征为当施用于成年人时提供每微克25-羟基维生素D在约0.0133ng/mL至约0.04ng/mL的范围内的基线调整C_max。

53.一种将包含25-羟基维生素D化合物的稳定化持续释放剂型施用于人类患者的方法，其包括将有效量的所述剂型施用于所述患者以提供至少约0.2ng/mL并且小于110ng/mL的基线调整C_max。

54.如段落53所述的方法，其包括施用有效量的所述剂型以提供在约0.2至约24ng/mL的范围内的基线调整C_max。

55.一种将包含25-羟基维生素D化合物的稳定化持续释放剂型施用于人类患者的方法，其包括将有效量的所述剂型施用于所述患者以提供至少52ng·h/mL并且小于34500ng·h/mL的基线调整AUC_0-inf。

56.如段落55所述的方法，其包括将有效量的所述剂型施用于所述患者以提供在约52ng·h/mL至约12,000ng·h/mL的范围内的基线调整AUC_0-inf。

57.一种维生素D补充的方法，其包括向有需要的受试者施用如前述段落中任一项所述的制剂或剂型。

58.一种治疗或预防受试者的维生素D反应性疾病的方法，其包括向所述受试者施用如前述段落中任一项所述的制剂或剂型。

59.如段落58所述的方法，其中所述疾病选自癌症(例如，乳癌、肺癌、皮肤癌、黑素瘤、结肠癌、结肠直肠癌、直肠癌、前列腺癌以及骨癌)；自体免疫疾病，例如，I型糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎、多肌炎、皮肌炎、硬皮病、纤维化、格雷夫氏病、桥本氏病、急性或慢性移植排斥反应、急性或慢性移植物抗宿主疾病、发炎性肠病、克罗恩氏病、全身性红斑狼疮、修格兰氏综合症、湿疹以及牛皮癣；皮炎，包括异位性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎和/或慢性皮炎；发炎性疾病，例如，哮喘、慢性阻塞性肺病、多囊性肾病、多囊性卵巢综合症、胰腺炎、肾炎、肝炎和/或感染；高血压；心血管疾病，例如，患有动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、心肌梗塞、心肌缺血、脑缺血、中风、充血性心脏衰竭、心肌病的受试者；肥胖或其它体重异常；脂质异常(例如，高脂血症；脂代谢异常，包括相关的糖尿病性脂代谢异常和混合性脂代谢异常；低α脂蛋白血症；高甘油三酯血症；高胆固醇血症；以及低HDL(高密度脂蛋白))；代谢异常(例如，代谢综合症；II型糖尿病；I型糖尿病；高胰岛素血症；葡萄糖耐量减低；胰岛素抵抗；糖尿病并发症，包括神经病、肾病、骨质疏松症、视网膜病、糖尿病足溃疡以及白内障)；和/或血栓症。

60.如段落59所述的方法，其中所述疾病选自(i)在甲状旁腺中--甲状旁腺功能减退、假性甲状旁腺功能减退、继发性甲状旁腺功能亢进；(ii)在胰腺中--糖尿病；(iii)在甲状腺中--髓样癌；(iv)在皮肤中--牛皮癣、伤口愈合；(v)在肺中--肉状瘤病和结核病；(vi)在肾中--慢性肾病、低磷酸盐血性VDRR、维生素D依赖性佝偻病；(vii)在骨中--抗惊厥剂治疗、骨纤维生成不良、囊性纤维性骨炎、骨软化、骨质疏松症、骨质减少、骨硬化、肾性骨营养不良、佝偻病；(viii)在肠中--糖皮质激素拮抗、特发性高钙血症、吸收不良综合症、脂肪痢、热带口炎性腹泻；以及(ix)自体免疫病症。

61.如段落60所述的方法，其中所述疾病选自癌症、皮肤病症(例如，牛皮癣)、甲状旁腺病症(例如，甲状旁腺功能亢进和继发性甲状旁腺功能亢进)、骨病症(例如，骨质疏松症)以及自体免疫病症。

62.如段落61所述的方法，其中所述疾病是继发性甲状旁腺功能亢进。

63.如段落62所述的方法，其中所述受试者患有慢性肾病(CKD)。

64.如段落63所述的方法，其中所述CKD是3期或4期。

65.如段落64所述的方法，其中所述患者是维生素D缺乏的。

66.如前述段落中任一项所述的方法，其中所述患者是人类。

67.如段落66所述的方法，其中所述人类是成年人。

68.一种组合物，其实质上如本文所描述。

Claims (73)

1.一种维生素D化合物的控制释放制剂，其包含25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D₃中的一者或两者，所述制剂包含可释放地结合并且可控地释放所述维生素D化合物的基质，所述基质包含纤维素衍生物。

2.一种用于维生素D化合物的控制释放的稳定化制剂，所述制剂包含以下的混合物：

25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃中的一者或两者；

蜡基质；以及

稳定剂，任选地是纤维素化合物。

3.如权利要求1或2所述的制剂，其中所述制剂是用于在摄取所述制剂的受试者的胃肠道中所述维生素D化合物的控制释放的口服制剂。

4.如前述权利要求中任一项所述的制剂，所述制剂包含以下的混合物：

25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃中的一者或两者；

蜡基质；以及

有效量的稳定剂，任选地是纤维素化合物，以维持在持续两个月暴露于25℃和60％相对湿度的储存条件之后在体外溶解测试期间在四小时后的任何给定时间点释放的维生素D化合物的量与在使所述制剂暴露于所述储存条件之前进行的体外溶解期间的相同溶解时间点释放的量之间小于30％的差异。

5.如前述权利要求中任一项所述的制剂，所述制剂包含：

包含25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃中的一者或两者的活性剂加载的蜡基质；以及

纤维素稳定剂；

其中所述制剂在两个月暴露于25℃和60％相对湿度的储存期之后在体外溶解期间释放的25-羟基维生素D的量在任何给定溶解时间点与在使所述制剂暴露于所述储存条件之前进行的体外溶解期间的相同溶解时间点释放的量相比在不存在所述纤维素稳定剂的情况下变化30％或更小。

6.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述纤维素化合物或纤维素稳定剂包含纤维素醚。

7.如权利要求6所述的制剂，其中所述纤维素醚选自由以下组成的群组：甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素以及羟丙基纤维素。

8.如权利要求6所述的制剂，其中所述纤维素化合物或纤维素稳定剂包含羟丙基甲基纤维素。

9.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂在暴露于40℃和75％相对湿度的储存条件持续一个月之后在体外溶解期间释放的25-羟基维生素D的量在四小时后的任何给定溶解时间点与在使所述制剂暴露于所述储存条件之前进行的体外溶解期间的相同溶解时间点释放的量相比变化30％或更小。

10.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述基质包含有包含控制释放剂、乳化剂以及吸收增强剂的蜡基质。

11.如权利要求10所述的制剂，其中所述控制释放剂包含石蜡。

12.如权利要求10或11所述的制剂，其中所述乳化剂具有小于7的HLB值。

13.如权利要求12所述的制剂，其中所述乳化剂包含单硬脂酸甘油酯。

14.如权利要求10至13中任一项所述的制剂，其中所述吸收增强剂具有在约13至约18的范围内的HLB值。

15.如权利要求14所述的制剂，其中所述吸收增强剂是月桂酰聚乙二醇甘油酯与月桂酰聚氧甘油酯的混合物。

16.如权利要求10至15中任一项所述的制剂，其进一步包含油性媒剂。

17.如权利要求16所述的制剂，其中所述油性媒剂包含矿物油。

18.如权利要求17所述的制剂，其中所述制剂包含约20wt％石蜡、约20wt％至约25wt％单硬脂酸甘油酯、约10wt％月桂酰聚乙二醇甘油酯与月桂酰聚氧甘油酯的混合物、约30wt％至约35wt％矿物油、以及约10wt％至约15wt％羟丙基甲基纤维素。

19.如权利要求10至18中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含单硬脂酸甘油酯。

20.如权利要求10至19中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含一种或多种聚乙二醇化甘油酯。

21.一种呈胶囊、片剂、香囊、糖衣丸或栓剂形式的持续释放剂型，其包含如前述权利要求中任一项所述的制剂。

22.如权利要求21所述的剂型，其包含胶囊或片剂。

23.如权利要求22所述的剂型，其包含胶囊。

24.如权利要求21所述的剂型，其包含口服胶囊、片剂、香囊或糖衣丸。

25.如前述权利要求中任一项所述的制剂或稳定化剂型，其特征为提供维生素D化合物的以下释放的溶解型态：

在2小时处小于30％；

在6小时处大于45％；以及

在12小时处大于80％。

26.如权利要求25所述的制剂或稳定化剂型，其中在6小时处维生素D化合物的所述释放小于60％。

27.如权利要求1至24中任一项所述的制剂或稳定化持续释放口服剂型，其特征为提供维生素D化合物的以下释放的体外溶解型态：

在100至140分钟处小于30％；

在5至7小时处大于45％；以及

在11至13小时处大于80％。

28.如权利要求27所述的制剂或剂型，其中维生素D化合物的所述释放为在2小时处小于30％；

在6小时处大于45％；以及

在12小时处大于80％。

29.如权利要求27或28所述的制剂或剂型，其中在5至7小时处维生素D化合物的所述释放小于60％。

30.如权利要求29所述的制剂或剂型，其中在6小时处维生素D化合物的所述释放小于60％。

31.如权利要求1至24中任一项所述的制剂或稳定化持续释放口服剂型，其特征为提供维生素D化合物的以下释放的体外溶解型态：

在2小时处约20％至约40％；

在6小时处至少35％；以及

在12小时处至少70％。

32.如权利要求31所述的制剂或剂型，其中维生素D化合物的所述释放为在2小时处约25％至约35％；

在6小时处至少40％；以及

在12小时处至少75％。

33.如权利要求31或32所述的制剂或剂型，其中维生素D化合物的所述释放为在6小时处75％或更小。

34.如权利要求33所述的制剂或剂型，其中维生素D化合物的所述释放为在6小时处65％或更小。

35.如权利要求34所述的制剂或剂型，其中维生素D化合物的所述释放为在6小时处60％或更小。

36.如前述权利要求中任一项所述的制剂或稳定化持续释放剂型，其特征为在将所述剂型施用于人类患者之后至少4小时的t_max。

37.如权利要求36所述的制剂或剂型，其中所述t_max为至少8小时。

38.如权利要求37所述的制剂或剂型，其中所述t_max为至少12小时。

39.如权利要求38所述的制剂或剂型，其中所述t_max为至少18小时。

40.如权利要求39所述的制剂或剂型，其中所述t_max为至少20小时。

41.如权利要求40所述的制剂或剂型，其中所述t_max为至少24小时。

42.如权利要求41所述的制剂或剂型，其中所述t_max为至少28小时。

43.如权利要求36所述的制剂或剂型，其中所述t_max在4至96小时的范围内。

44.如权利要求43所述的制剂或剂型，其中所述t_max在18至30小时的范围内。

45.如权利要求44所述的制剂或剂型，其中所述t_max在13至28小时的范围内。

46.如权利要求45所述的制剂或剂型，其中所述t_max为约28小时。

47.一种包含25-羟基维生素D化合物的制剂或稳定化持续释放剂型，所述剂型的特征为当施用于成年人时提供每微克25-羟基维生素D在约0.0133ng/mL至约0.04ng/mL的范围内的基线调整C_max。

48.一种将如前述权利要求中任一项所述的制剂或稳定化持续释放剂型施用于人类患者的方法，其包括将有效量的所述剂型施用于所述患者以提供至少约0.2ng/mL并且小于110ng/mL的基线调整C_max。

49.如权利要求48所述的方法，其包括施用有效量的所述制剂或剂型以提供在约0.2至约24ng/mL的范围内的基线调整C_max。

50.一种将如权利要求1至47中任一项所述的制剂或稳定化持续释放剂型施用于人类患者的方法，其包括将有效量的所述剂型施用于所述患者以提供至少52ng·h/mL并且小于34500ng·h/mL的基线调整AUC_0-inf。

51.如权利要求50所述的方法，其包括将有效量的所述制剂或剂型施用于所述患者以提供在约52ng·h/mL至约12,000ng·h/mL的范围内的基线调整AUC_0-inf。

52.一种维生素D补充的方法，其包括向有需要的受试者施用如权利要求1至47中任一项所述的制剂或剂型。

53.一种治疗或预防受试者的维生素D反应性疾病的方法，其包括向所述受试者施用如权利要求1至47中任一项所述的制剂或剂型。

54.如权利要求53所述的方法，其中所述疾病选自癌症(例如，乳癌、肺癌、皮肤癌、黑素瘤、结肠癌、结肠直肠癌、直肠癌、前列腺癌以及骨癌)；自体免疫疾病，例如，I型糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎、多肌炎、皮肌炎、硬皮病、纤维化、格雷夫氏病、桥本氏病、急性或慢性移植排斥反应、急性或慢性移植物抗宿主疾病、发炎性肠病、克罗恩氏病、全身性红斑狼疮、修格兰氏综合症、湿疹以及牛皮癣；皮炎，包括异位性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎和/或慢性皮炎；发炎性疾病，例如，哮喘、慢性阻塞性肺病、多囊性肾病、多囊性卵巢综合症、胰腺炎、肾炎、肝炎和/或感染；高血压；心血管疾病，例如，患有动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、心肌梗塞、心肌缺血、脑缺血、中风、充血性心脏衰竭、心肌病的受试者；肥胖或其它体重异常；脂质异常(例如，高脂血症；脂代谢异常，包括相关的糖尿病性脂代谢异常和混合性脂代谢异常；低α脂蛋白血症；高甘油三酯血症；高胆固醇血症；以及低HDL(高密度脂蛋白))；代谢异常(例如，代谢综合症；II型糖尿病；I型糖尿病；高胰岛素血症；葡萄糖耐量减低；胰岛素抵抗；糖尿病并发症，包括神经病、肾病、骨质疏松症、视网膜病、糖尿病足溃疡以及白内障)；和/或血栓症。

55.如权利要求53所述的方法，其中所述疾病选自(i)在甲状旁腺中--甲状旁腺功能减退、假性甲状旁腺功能减退、继发性甲状旁腺功能亢进；(ii)在胰腺中--糖尿病；(iii)在甲状腺中--髓样癌；(iv)在皮肤中--牛皮癣、伤口愈合；(v)在肺中--肉状瘤病和结核病；(vi)在肾中--慢性肾病、低磷酸盐血性VDRR、维生素D依赖性佝偻病；(vii)在骨中--抗惊厥剂治疗、骨纤维生成不良、囊性纤维性骨炎、骨软化、骨质疏松症、骨质减少、骨硬化、肾性骨营养不良、佝偻病；(viii)在肠中--糖皮质激素拮抗、特发性高钙血症、吸收不良综合症、脂肪痢、热带口炎性腹泻；以及(ix)自体免疫病症。

56.如权利要求53所述的方法，其中所述疾病选自癌症、皮肤病症(例如，牛皮癣)、甲状旁腺病症(例如，甲状旁腺功能亢进和继发性甲状旁腺功能亢进)、骨病症(例如，骨质疏松症)以及自体免疫病症。

57.如权利要求56所述的方法，其中所述疾病是继发性甲状旁腺功能亢进。

58.如权利要求57所述的方法，其中所述受试者患有慢性肾病(CKD)。

59.如权利要求58所述的方法，其中所述CKD是3期或4期。

60.如权利要求59所述的方法，其中所述患者是维生素D缺乏的。

61.如权利要求52至60中任一项所述的方法，其中所述患者是人类。

62.如权利要求61所述的方法，其中所述人类是成年人。

63.如权利要求1至47中任一项所述的制剂或稳定化持续释放剂型，其用于患者中的维生素D补充。

64.如权利要求1至47中任一项所述的制剂或稳定化持续释放剂型，其用于治疗或预防患者的维生素D反应性疾病。

65.如权利要求64所述的用途，其中所述疾病选自癌症(例如，乳癌、肺癌、皮肤癌、黑素瘤、结肠癌、结肠直肠癌、直肠癌、前列腺癌以及骨癌)；自体免疫疾病，例如，I型糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎、多肌炎、皮肌炎、硬皮病、纤维化、格雷夫氏病、桥本氏病、急性或慢性移植排斥反应、急性或慢性移植物抗宿主疾病、发炎性肠病、克罗恩氏病、全身性红斑狼疮、修格兰氏综合症、湿疹以及牛皮癣；皮炎，包括异位性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎和/或慢性皮炎；发炎性疾病，例如，哮喘、慢性阻塞性肺病、多囊性肾病、多囊性卵巢综合症、胰腺炎、肾炎、肝炎和/或感染；高血压；心血管疾病，例如，患有动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状动脉疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、心肌梗塞、心肌缺血、脑缺血、中风、充血性心脏衰竭、心肌病的受试者；肥胖或其它体重异常；脂质异常(例如，高脂血症；脂代谢异常，包括相关的糖尿病性脂代谢异常和混合性脂代谢异常；低α脂蛋白血症；高甘油三酯血症；高胆固醇血症；以及低HDL(高密度脂蛋白))；代谢异常(例如，代谢综合症；II型糖尿病；I型糖尿病；高胰岛素血症；葡萄糖耐量减低；胰岛素抵抗；糖尿病并发症，包括神经病、肾病、骨质疏松症、视网膜病、糖尿病足溃疡以及白内障)；和/或血栓症。

66.如权利要求64所述的用途，其中所述疾病选自(i)在甲状旁腺中--甲状旁腺功能减退、假性甲状旁腺功能减退、继发性甲状旁腺功能亢进；(ii)在胰腺中--糖尿病；(iii)在甲状腺中--髓样癌；(iv)在皮肤中--牛皮癣、伤口愈合；(v)在肺中--肉状瘤病和结核病；(vi)在肾中--慢性肾病、低磷酸盐血性VDRR、维生素D依赖性佝偻病；(vii)在骨中--抗惊厥剂治疗、骨纤维生成不良、囊性纤维性骨炎、骨软化、骨质疏松症、骨质减少、骨硬化、肾性骨营养不良、佝偻病；(viii)在肠中--糖皮质激素拮抗、特发性高钙血症、吸收不良综合症、脂肪痢、热带口炎性腹泻；以及(ix)自体免疫病症。

67.如权利要求64所述的用途，其中所述疾病选自癌症、皮肤病症(例如，牛皮癣)、甲状旁腺病症(例如，甲状旁腺功能亢进和继发性甲状旁腺功能亢进)、骨病症(例如，骨质疏松症)以及自体免疫病症。

68.如权利要求67所述的用途，其中所述疾病是继发性甲状旁腺功能亢进。

69.如权利要求68所述的用途，其中所述患者患有慢性肾病(CKD)。

70.如权利要求69所述的用途，其中所述CKD是3期或4期。

71.如权利要求70所述的用途，其中所述患者是维生素D缺乏的。

72.如权利要求63至71中任一项所述的用途，其中所述患者是人类。

73.如权利要求72所述的用途，其中所述人类是成年人。