UA123386C2 - Стабілізований склад вітаміну d із модифікованим вивільненням і спосіб його введення - Google Patents

Стабілізований склад вітаміну d із модифікованим вивільненням і спосіб його введення Download PDF

Info

Publication number
UA123386C2
UA123386C2 UAA201510090A UAA201510090A UA123386C2 UA 123386 C2 UA123386 C2 UA 123386C2 UA A201510090 A UAA201510090 A UA A201510090A UA A201510090 A UAA201510090 A UA A201510090A UA 123386 C2 UA123386 C2 UA 123386C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
composition
hours
hydroxyvitamin
vitamin
dosage form
Prior art date
Application number
UAA201510090A
Other languages
English (en)
Inventor
Джей А. Уайт
Джэй А. Уайт
Джоел З. Мельнік
Джоэл З. Мэльник
Семмі А. Агудоаву
Сэмми А. Агудоаву
Самір П. Табаш
Самир П. Табаш
Original Assignee
Опко Айеленд Глобал Холдінгз, Лтд.
Опко Айелэнд Глобал Холдингз, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50478969&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA123386(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Опко Айеленд Глобал Холдінгз, Лтд., Опко Айелэнд Глобал Холдингз, Лтд. filed Critical Опко Айеленд Глобал Холдінгз, Лтд.
Publication of UA123386C2 publication Critical patent/UA123386C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/592—9,10-Secoergostane derivatives, e.g. ergocalciferol, i.e. vitamin D2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

Описаний стабілізований склад для контрольованого вивільнення сполуки вітаміну D. Склад містить один або обидва з 25-гідроксивітаміну D2 і 25-гідроксивітаміну D3 і сполуку целюлози. Стабілізований склад демонструє стабільний профіль розчинення після витримування за певних умов зберігання та демонструє поліпшені фармакокінетичні параметри у порівнянні з нестабілізованими складами.

Description

Перехресне посилання на родинну заявку
ЇО0ОО1| Дана заявка претендує на пріоритет відповідно до 35 0.5.С. 5119(е) відповідно до попередньої заявки США Мо 61/801896, поданої 15 березня 2013 р., опис якої включено в даний документ за допомогою посилання.
Рівень техніки
Область техніки
ЇО002| Даний опис відноситься, у цілому, до фармацевтичних композицій з контрольованим вивільненням. Більш конкретно, даний винахід відноситься до складів із контрольованим вивільненням для доставки сполуки вітаміну О, такої як сполука 25- гідроксивітаміну О, для забезпечення її всмоктування в кишечнику, які придатні для тривалого зберігання.
Короткий опис рівня техніки
ЇО0ООЗ| Метаболіти Вітаміну О, відомі як 25-гідроксивітамін Ю2 і 25-гідроксивітамін Оз (спільно називані "25-гідроксивітамін 0"), являють собою жиророзчинні стероїдні прогормони, які беруть участь у підтримці нормальних рівнів кальцію та фосфору в кровотоці. Прогормон 25- гідроксивітамін Ю2 виробляється з Вітаміну Ог2 (ергокальциферолу), а 25-гідроксивітамін Оз виробляється з Вітаміну Оз (холекальциферолу) в основному під дією одного або більше ферментів, які перебувають у печінці. Два зазначені прогормони також можуть вироблятися поза печінкою з Вітаміну О5 і Вітаміну Оз (спільно називаних "Вітамін 0") у певних клітинах, таких як ентероцити, які містять ферменти, ідентичні або подібні тим, які знайдені у печінці.
Ї0004| Прогормони 25-гідроксивітаміну Ю далі метаболізуються в нирках з утворенням високоактивних гормонів Вітаміну ОО. Прогормон 25-гідроксивітамін ОО» метаболізується з утворенням 1а,25-дигідроксивітаміну О2; аналогічно, 25-гідроксивітамін Оз метаболізується з утворенням 1а,25-дигідроксивітаміну Оз (кальцитриолу). Вироблення цих активних гормонів із прогормонів 25-гідроксивітаміну Ю також зустрічається поза нирками в клітинах, які містять потрібний(ї) фермент(и).
ЇООО5| Склади з контрольованим вивільненням 25-гідроксивітаміну О2 та/або 25- гідроксивітаміну ЮОз можна вводити для лікування нестачі та дефіциту 25-гідроксивітаміну О без супрафізіологічних коливань внутрішньопросвітного, внутрішньоклітинного рівнів і рівня в крові
Зо 25-гідроксивітаміну О і пов'язаних із цим наслідків; без істотного збільшення катаболізму введеного 25-гідроксивітаміну Ю і без серйозних побічних ефектів, пов'язаних із доповненим введенням Вітаміну 0, а саме токсичності Вітаміну ОЮ. Склади з контрольованим вивільненням ефективно знижують РТН рівні без небажаного збільшення рівня кальцію та фосфору в сироватці крові та тому корисні для лікування вторинного гіперпаратиреозу, наприклад, у пацієнтів із ХХН. Див., наприклад, міжнародні заявки на патент МоМо РСТ/О52007/061521 і
РСТ/О52008/061579 і заявки на патент США Мо 12/109983, включені в даний документ за допомогою посилання.
ЇО0ОО6| Композиції з контрольованим вивільненням забезпечують істотне збільшення всмоктування 25-гідроксивітаміну ОО за допомогою транспорту через ОВР (вітамін О сполучні білки) і зменшення всмоктування за допомогою транспорту в хіломікронах. Ці композиції також забезпечують підтримку по суті постійних рівнів 25-гідроксивітаміну О у крові протягом 24 годин після прийому дози препарату. При забезпеченні поступового, вповільненого та прямого вивільнення 25-гідроксивітаміну Ю2г/25-гідроксивітаміну Оз та всмоктування переважно через циркулюючі ОВР (а не через хіломікрони), піки концентрацій 25-гідроксивітаміну О в крові, а також внутрішньопросвітні та внутрішньоклітинні рівні, тобто супрафізіологічні рівні та пов'язаний з цим небажаний катаболізм можуть бути мінімізовані або усунуті. Крім того, при забезпеченні поступового й уповільненого вивільнення рівні 25-гідроксивітаміну О у сироватці крові можна підвищити та підтримувати більш передбачувано, ніж при введенні складів із негайним вивільненням, що дозволяє підібрати підходящу дозу та знизити або виключити необхідність у частому моніторингу пацієнтів.
ЇО007| Щоб надати пацієнтам переваги складів із контрольованим вивільненням 25- гідроксивітаміну О, потрібно розробити стабілізовані фармацевтичні композиції, які зберігають необхідні показники розчинення складу протягом тривалого періоду часу, наприклад, після перевезення та зберігання.
Короткий опис винаходу
ЇО00О8| Даний винахід включає склад із контрольованим вивільненням Вітаміну О, який містить сполуку вітаміну О і сполуку целюлози.
ЇОО0О9| Даний винахід також включає стабілізований для зберігання склад для контрольованого вивільнення сполуки вітаміну ЮО у шлунково-кишковому тракті суб'єкта, який 60 приймає зазначений склад всередину. Відповідно до одного аспекту, стабілізований склад містить один або обидва з 25-гідроксивітаміну О»2 та 25-гідроксивітаміну Оз і стабілізуючий агент або стабілізуючу речовину, наприклад, сполуку целюлози. Стабілізовані склади згідно з даним винаходом із зазначеними) стабілізуючим(и) агентом(ами) можуть мати поліпшену або відносно поліпшену «стабільність при зберіганні» або стабільність після старіння, а також одну або більше додаткових характеристик, у тому числі поліпшені фізичні, хімічні або біологічні властивості у порівнянні з відомими складами, які не містять таких агентів. Заявлені склади, отже, підходять для застосування як лікарські засоби, які мають тривалий строк зберігання, а також поліпшену біодоступність у порівнянні з підданими старінню нестабільними складами.
ЇОО10ОЇ| Згідно з одним варіантом реалізації, стабілізований склад включає один або обидва з 25-гідроксивітаміну ЮО2 та 25-гідроксивітаміну Оз, ліпофільну основу (наприклад, воскову основу) і стабілізуючий агент (наприклад, сполуку целюлози). Згідно з одним аспектом, стабілізований склад включає один або обидва з 25-гідроксивітаміну О2 та 25-гідроксивітаміну
Оз, воскової основи та целюлозного стабілізуючого агента. Згідно з одним аспектом, зазначений склад включає один або обидва з 25-гідроксивітаміну ЮО2 та 25-гідроксивітаміну Юз, воскової основи й ефективну кількість сполуки целюлози для підтримки переважного ступеня стабілізації, описаної в даному документі.
ЇО0О11| Відповідно до одного з типів варіантів реалізації, стабілізований склад містить суміш несучої активний агент воскової основи, що містить один або обидва з 25-гідроксивітаміну
О2 та 25-гідроксивітаміну Юз, і целюлозний стабілізуючий агент, причому зазначений склад забезпечує вивільнення кількості 25-гідроксивітаміну Ю у процесі /л мйго розчинення після витримування в умовах зберігання протягом щонайменше одного місяця при 25 9С і відносній вологості 6095, яке в усі моменти часу розчинення у процесі проведення тесту на розчинення відрізняється від кількості, вивільнюваної в ті ж самі моменти часу розчинення у процесі /л УЛго розчинення, проведеного з свіжим продуктом, на 3095 або менше.
ЇОО12| Згідно з одним із типів варіантів реалізації, склад являє собою склад, спрямований на поліпшення контрольованого вивільнення сполуки вітаміну 0. Відповідно до одного аспекту, поліпшення полягає в додаванні стабілізуючого агента до складу для контрольованого вивільнення сполуки вітаміну ОО у шлунково-кишковому тракті в суб'єкта, який приймає зазначений склад всередину. Відповідно до іншого аспекту, поліпшення полягає в ефективній
Зо кількості сполуки целюлози, доданої до складу для контрольованого вивільнення сполуки вітаміну Ю у шлунково-кишковому тракті суб'єкта, який приймає зазначений склад всередину, щоб забезпечити переважний ступінь стабільності, описаний в даному документі.
ЇОО1З| Згідно з одним варіантом реалізації, даний винахід включає стабільний склад для вповільненого вивільнення вітаміну 0, який містить 25-гідроксивітамін О2 або 25-гідроксивітамін
Юз або їхні комбінації та допоміжні речовини для вповільненого вивільнення, причому зазначений склад має профіль розчинення Х при То, що зберігається відповідно до формули
Х- Го-/-3095 при зберіганні в умовах, вибраних, наприклад, із кімнатної температури та вологості навколишнього середовища, або при 25 2С і 6095 ВВ, або при 40 2С і 7595 ВВ.
ЇО0О14| Інші аспекти та переваги будуть очевидні для фахівців у даній області техніки з огляду нижченаведеного докладного опису з врахуванням наведених креслень. Оскільки зазначені композиції та способи допускають варіанти реалізації в різних формах, наведений опис включає конкретні варіанти реалізації, які призначені проілюструвати винахід, а не обмежити його конкретними варіантами, наведеними в описі винаходу.
Ї0015| Передбачається, що для композицій і способів, описаних у даному документі, факультативні ознаки, включаючи, але не обмежуючись зазначеними, компоненти, діапазони їх вмісту, замісники, умови та стадії, вибирають з опису різних аспектів, варіантів реалізації та наведених у даному документі прикладів.
Короткий опис креслень
ІЇО0О16| На Фігурі 1 наведений профіль розчинення складів згідно з даним винаходом після зберігання протягом від 0 до 24 місяців при 25 2С і відносній вологості 6095. Час розчинення в годинах відкладено по осі х, а середнє значення у відсотках розчиненого 25-гідроксивітаміну Оз показано на осі у. На Фігурах 1А, 18 і 1С представлені профілі розчинення складів, які містять
ЗО мкг, 60 мкг і 90 мкг 25-гідроксивітаміну Оз, відповідно.
ІЇО017| На Фігурі 2 наведений профіль розчинення складів згідно з даним винаходом після зберігання протягом від 0 до 6 місяців при 40 С і відносній вологості 7595. Час розчинення в годинах відкладено по осі х, а середнє значення у відсотках розчиненого 25-гідроксивітаміну Оз показано на осі у. На Фігурах 2А, 2В і 2С представлені профілі розчинення складів, що містять
ЗО мкг, 60 мкг і 90 мкг 25-гідроксивітаміну Оз, відповідно.
ЇО0О18| На Фігурі З наведений профіль розчинення складів після зберігання протягом від 0 60 до 12 місяців при 25 9С та відносній вологості 6095. Час розчинення в годинах відкладено по осі х, а середнє значення у відсотках 95 вивільнюваної номінальної кількості 25-гідроксивітаміну Оз показано на осі у. На Фігурі ЗА представлений профіль розчинення складу порівняння, що не містить сполуки целюлози. На Фігурі ЗВ представлений профіль розчинення стабілізованого складу згідно з даним винаходом.
ЇО019| На Фігурі 4 наведені отримані середні значення концентрацій кальцифедіолу з поправкою на вихідні дані в терапевтичній групі (РК розподіл) пацієнтів, описаній у Прикладі 4, які приймали склад згідно з даним винаходом.
ІО020О| На Фігурі 5 наведені узагальнені результати РК параметрів з поправкою на вихідні дані для концентрацій кальцифедіолу в терапевтичній групі (РК розподіл) пацієнтів, описаних у
Прикладі 4, які отримували склад згідно з даним винаходом.
ІО021| На Фігурі 6 наведені отримані середні значення рівнів 1,25-дигідроксивітаміну О у сироватці з поправкою на вихідні дані у процесі б-тижневого лікування (РК розподіл) для пацієнтів, описаних у Прикладі 4, які отримували склад згідно з даним винаходом. (0022) На Фігурі 7 наведене узагальнення отриманих РК параметрів для повторної дози з поправкою на вихідні дані для 1,25-дигідроксивітаміну О у сироватці в терапевтичній групі (РК розподіл) пацієнтів, описаних у Прикладі 4, які отримували склад згідно з даним винаходом.
ІО023| На Фігурі 8 наведені отримані середні значення відсотка вихідних рівнів ІРТН у плазмі у процесі б-тижневого лікування (РК розподіл) для пацієнтів, описаних у Прикладі 4, які отримували склад згідно з даним винаходом.
І0024| На Фігурі 9 наведене узагальнення отриманих РК параметрів для повторної дози з поправкою на вихідні дані для ІРТН у плазмі в терапевтичній групі (РК розподіл) пацієнтів, описаних у Прикладі 4, які отримували склад згідно з даним винаходом.
ІО025| На Фігурах 10 і 11 наведені зміни у відсотках від вихідних даних при ЄОТ для ІРТН у плазмі, що відносяться до впливу кальцифедіолу та 1,25-дигідроксивітаміну О з поправкою на вихідні дані (АОСо-в тижнів) В РК розподілі для пацієнтів, описаних у Прикладі 4, які отримували склад згідно з даним винаходом.
Докладний опис
І0026| У контексті даного опису терміни "контрольоване вивільнення" та "модифіковане вивільнення" використовуються взаємозамінно та відносяться до такого вивільнення сполуки вітаміну О, що вводиться, яке відрізняється від негайного вивільнення. У контексті даного опису терміни "уповільнене вивільнення" та "продовжене вивільнення" використовуються взаємозамінно та відносяться до вивільнення сполуки вітаміну О, що вводиться, протягом більш тривалого періоду часу в порівнянні з складом негайного вивільнення, що відображається на концентраціях сполуки вітаміну О у сироватці, які залишаються підвищеними з поправкою на вихідні дані протягом більш тривалого періоду часу, ніж у випадку аналогічних складів негайного вивільнення. Вищевказані терміни необов'язково включають характеристику відкладеного вивільнення. Наприклад, склад із відкладеним вивільненням за типом контрольованого вивільнення буде характеризуватися Стах у деякий момент часу більший, ніж Стах для складу з негайним вивільненням. Як інший приклад, вивільнення сполуки 25-гідроксивітаміну О переважно відбувається з такою швидкістю, що загальні рівні 25-гідроксивітаміну Ю у крові або сироватці зберігаються або підвищуються у порівнянні з рівнями до прийому дози препарату протягом більш тривалого періоду часу, наприклад, від 4 до 24 годин або довше.
І0027| У контексті даного винаходу термін "сполука целюлози" може включати целюлозу (СеНіоО5)л або похідну целюлози, якщо не зазначено інше. "Ефір целюлози" являє собою похідну целюлози, яка була хімічно модифікована із забезпеченням часткової або повної етерифікації гідроксильних груп у молекулі целюлози. Приклади похідних целюлози, які можна використати як стабілізуючі агенти, включають, не обмежуючись зазначеними, наприклад, целюлоронову кислоту (сеїЇмМіогопіс асії), карбоксиметилцелюлозу, етилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксилпропілцелюлозу, гідроксилпропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, поліаніонну целюлозу та їх комбінації. Різні марки кожної сполуки целюлози або стабілізуючого агента, що відповідають варіантам за, наприклад, молекулярною масою, в'язкістю, розчинністю та гідратацією також включені в обсяг зазначених термінів.
І0028| Передбачається, що будь-яка сполука вітаміну Ю, придатна для застосування у профілактичних і/або терапевтичних цілях, і її комбінації включені в описані в даному документі склади. Вітамін 0, 25-гідроксивітамін 0, 1,25-дигідроксивітамін О та інші метаболіти й аналоги
Вітаміну ЮО також використовують як активні інгредієнти у фармацевтичних композиціях.
Конкретні приклади включають, не обмежуючись зазначеними, Вітамін Оз (холекальциферол),
Вітамін О2 (ергокальциферол), 25-гідроксивітамін Оз, 25-гідроксивітамін ЮО2, 25-гідроксивітамін
Юа, 25-гідроксивітамін ОБ, 25-гідроксивітамін 07, 1а,25-дигідроксивітамін Оз, 1с4,25- 60 дигідроксивітамін О»2, 140,25-дигідроксивітамін ЮО4 й аналоги вітаміну О (включаючи всі гідрокси та дигідрокси форми), у тому числі 1,25-дигідрокси-19-нор-вітамін О2 і Та-гідроксивітамін Оз.
Відповідно до одного з типів варіантів реалізації, сполука вітаміну О включає одну або більше гідрокси форм, наприклад, комбінацію 25-гідроксивітаміну Оз та 25-гідроксивітаміну О».
І0029| Сполука типу вітаміну О, передбачувано, зокрема, для застосування в складі згідно з даним винаходом, може включати 25-гідроксивітамін Ю2, 25-гідроксивітамін ЮОз або їхню комбінацію. 25-гідроксивітамін ЮОз особливо цікавий. У контексті даного винаходу термін 25- гідроксивітамін О відноситься до одного або більше з 25-гідроксивітаміну Оз, 25-гідроксивітаміну р», 25-гідроксивітаміну Юа, 25-гідроксивітаміну О5 або 25-гідроксивітаміну 0; і мається на увазі, що при будь-якому посиланні на його кращий варіант реалізації являє собою один або більше з 25-гідроксивітаміну Оз і 25-гідроксивітаміну О2, переважно 25-гідроксивітамін Оз. Таким чином, у будь-якому та всіх складах згідно з даним винаходом, зокрема, передбачається, що активна речовина може включати один або обидва з 25-гідроксивітаміну О2 і 25-гідроксивітаміну Оз, зокрема 25-гідроксивітамін Оз. У контексті даного винаходу сполука вітаміну ЮО (або її комбінація) також відноситься до "активної частини складу (або "активних" агентів), що відрізняє її від основи контрольованого вивільнення, стабілізуючого агента та інших допоміжних речовин. Для фармакокінетичних тестів, представлених в описі для зразків, у яких використовують 25-гідроксивітамін Оз як активний інгредієнт, посилання на 25-гідроксивітамін Ю потрібно інтерпретувати як 25-гідроксивітамін Оз, і варто розуміти, що всі фармакокінетичні (РК) результати, з ним пов'язані (наприклад, Їтах, Стах, ЛОС), відносяться до 25-гідроксивітаміну Юз.
ЇООЗО| В контексті даного винаходу "стабілізований" склад відноситься до складу, який демонструє стабільний /л7 мйго профіль розчинення (відповідно до будь-якого параметра, описаного нижче) і контрольованого вивільнення (наприклад, уповільненого вивільнення) сполуки вітаміну Ю /л у/мо, протягом часу після первісного виробництва, наприклад, після фактичного зберігання або після зберігання в умовах прискореного випробування на стабільність. Вивільнення активного інгредієнта можна виміряти за допомогою підходящого /п мйго способу розчинення, наприклад, одного з вже відомих в області техніки методів. У принципі, кожне з випробувань розчинності, описане в Американській Фармакопеї, ОБР. 29-МЕ 24, Розчинення «711» фізичні випробування та визначення, Опійей 5біаге5 РВПагтасореїаї
Сопуепіп, Іпс., НосКмійе, МО, 2006, сс. 2673-2682.; Європейській Фармакопеї 2.9. З
Зо Випробування на розчинність для твердих дозованих форм або Японській Фармакопеї 6.10 Тест на розчинність, можна використати для визначення стабільності складу. В цілях даного винаходу використали спосіб розчинення /л уУйго з Американської Фармакопеї, ОБР 29-МЕ 24,
Розчинення «711» фізичні випробування та визначення, Опійей 5(аге5 Рпаптасореїа! Сопмепійоп,
Іпс., КосКмійе, МО, 2006, сс. 2673-2682, за допомогою Апарата 2 (спосіб із використанням лопатевої мішалки), як описано в розділі Приклади нижче.
ЇООЗ1| У контексті даного винаходу їтах (або Ттах) визначений як момент часу, в який концентрація активної сполуки у плазмі досягає свого максимуму в інтервалі введеної дози після введення складу згідно з даним винаходом. Якщо вводиться одна сполука 25- гідроксивітаміну 0, наприклад, 25-гідроксивітамін Оз, їЇлтах визначається як момент часу, в який концентрація сироваткового 25-гідроксивітаміну Оз у плазмі досягає свого максимуму в інтервалі введеної дози після введення складу, якщо не зазначено інше.
Ї0ОЗ2| Відповідно до інструкції МКЕ К/0ООЇІ, у контексті даного винаходу достатність
Вітаміну 0 визначається як рівень 25-гідроксивітаміну О у сироватці 2 30 нг/мл, нестача Вітаміну
О визначена як рівень 25-гідроксивітаміну О у сироватці близько 16-30 нг/мл, середній дефіцит
Вітаміну О визначений як рівень 25-гідроксивітаміну О у сироватці близько 5-15 нг/мл, і важкий дефіцит Вітаміну О визначений як рівень 25-гідроксивітаміну 0 у сироватці нижче 5 нг/мл.
ЇООЗЗ3| В областях компетенції, які забороняють патентування способів, які включають досліди над тілом людини, значення терміна "введення" композиції суб'єкту-людині буде обмежено відносно контрольованої речовини, яку суб'єкт--людина приймає самостійно будь- яким способом (наприклад, перорально, за допомогою інгаляцій, місцевого застосування, ін'єкцій, прикріплень і так далі). Передбачається сама широка розумна інтерпретація, яка відповідає законам і регламентуючим вимогам, що визначають патентоспроможність об'єкта винаходу. В областях компетенції, які не забороняють патентування способів, які включають досліди над тілом людини, значення терміна "введення" композиції включає як способи, які припускають експерименти над тілом людини, так і вищевказані дії.
ЇОО34| Зокрема, передбачається, що будь-яке чисельне значення, наведене в даному документі, включає всі значення від меншого значення до більшого значення, тобто всі можливі комбінації чисельних значень між найменшою величиною та найбільшою величиною, які наведені, розглядаються як зазначені в явному виді в матеріалах даної заявки. Наприклад, бо якщо діапазон концентрацій або діапазон позитивного ефекту вказується у вигляді від 195 до
5095, передбачається, що значення, такі як від 295 до 4095, від 1095 до 3095 або від 195 до 3595 і так далі в явному виді перераховані в даному описі. Як інший приклад, передбачається, що зазначена концентрація приблизно 2095 включає значення від 19,595 до 20,595. Наведені лише приклади того, що зокрема передбачається.
ЇООЗ35| У даному документі запропоновані склади для контрольованого вивільнення сполуки Вітаміну Ю у шлунково-кишковому тракті суб'єкта, який приймає зазначений склад всередину. Склад буде включати сполуку вітаміну Ю згідно з даним винаходом, компонент основи, що забезпечує зв'язування сполуки вітаміну О з можливістю наступного вивільнення та контрольоване вивільнення сполуки вітаміну О (наприклад, ліпофільна основа), і стабілізатор (наприклад, сполука целюлози).
ЇООЗб| Стабілізований склад згідно з даним винаходом після зберігання складу протягом якогось періоду часу вивільняє кількість 25-гідроксивітаміну О у процесі /л мито розчинення, що по суті не відрізняється від процесу розчинення того самого складу відразу після виробництва та перед зберіганням. Наприклад, відповідно до одного варіанта реалізації, склад вивільняє кількість 25-гідроксивітаміну Ю у процесі /л м/го розчинення після витримування в умовах зберігання протягом двох місяців при 25 2С та відносній вологості 6095, що відрізняється у будь- який заданий момент часу розчинення після чотирьох годин на 3095 або менше у порівнянні з кількістю, яку вивільняють у той самий момент часу розчинення у процесі /л м/го розчинення, проведеного перед витримуванням складу при зазначених умовах зберігання (тобто свіжовиготовленого продукту).
ЇООЗ37| В таблиці нижче наведені приклади переважних ступенів стабільності при зберіганні, передбачуваних для варіантів реалізації даного винаходу після зберігання при 259С і 6095 ВВ, і альтернативно при 409С і 7595 ВВ для різних моментів часу після первісного виготовлення й у різні моменти часу в процесі випробування на розчинність. Ступені стабільності при зберіганні виражені через максимальне відхилення від номінального потенціалу активності, тобто максимальна зміна, у 95, величини ЇС. Також наведені альтернативні варіанти реалізації максимального відхилення.
Час 1 місяць З міс. 6 міс. 9 міс. 12 мів. 18 міс. 24 міс. (7 2 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 2595, або 25905, або 25905, або 25905, або 25905, або 2595, або 2595, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 109о 109о 109о 109о 109о 109о 109о 4 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 2595, або 25905, або 25905, або 25905, або 25905, або 2595, або 2595, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 1595, або 1095 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 109о 109о 109о 109о 109о 109о 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 2595, або 25905, або 25905, або 25905, або 25905, або 2595, або 2595, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 1595, або 1095 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 109о 109о 109о 109о 109о 109о 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 2595, або 25905, або 25905, або 25905, або 25905, або 2595, або 2595, або 2095, або 2095, або 2095, або 2095, або 2095, або 2090, або 2090, або 1595, або 1095 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 109о 109о 109о 109о 109о 109о 12 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 2595, або 25905, або 25905, або 25905, або 25905, або 2595, або 2595, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 1595, або 1095| 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 109о 109о 109о 109о 109о 109о
2 3095, або з095, або з095, або з095, або 309», або 3095, або 3095, або 2595, або 25905, або 25905, або 25905, або 25905, або 2595, або 2595, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 1595, або 1095 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 109о 109о 109о 109о 109о 109о 4 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 2595, або 25905, або 25905, або 25905, або 25905, або 2595, або 2595, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 1595, або 1095 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 1090 1090 1090 1090 1090 1090 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 2595, або 25905, або 25905, або 25905, або 25905, або 2595, або 2595, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 1595, або 1095 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 109о 109о 109о 109о 109о 109о 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 2595, або 25905, або 25905, або 25905, або 25905, або 2595, або 2595, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 1595, або 1095 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 109о 109о 109о 109о 109о 109о 12 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 3095, або 2595, або 2590, або 25905, або 25905, або 25905, або 2595, або 2595, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 2090, або 1595, або 1095 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 1595, або 109о 109о 109о 109о 109о 109о
ЇООЗ8| Згідно з одним з типів варіантів реалізації, склад буде мати переважні ступені стабільності, наведені в таблиці вище, відразу в декількох моментах часу в процесі проведення випробування на розчинність, наприклад, щонайменше одночасно в моменти часу через 2 та 4 години, необов'язково також у момент часу через б годин, додатково необов'язково також у момент часу через 8 годин і додатково необов'язково також у момент часу через 12 годин таким чином, що профіль розчинення після зберігання відповідає профілю розчинення свіжого продукту. Альтернативно, склад буде мати переважні ступені стабільності, наведені в таблиці вище, у щонайменше моменти часу через 2, 6 і 12 годин. Альтернативно, склад буде мати переважні ступені стабільності, наведені в таблиці вище, у щонайменше моменти часу через 4, 8 і 12 годин. Альтернативно, склад буде мати переважні ступені стабільності, наведені в таблиці вище, у щонайменше моменти часу через 2, 4 і б годин. Альтернативно, склад буде мати переважні ступені стабільності, наведені в таблиці вище, у щонайменше моменти часу через 4, б, 8 і 12 годин або в усі моменти часу протягом 4 годин і після.
ЇОО39| У будь-якому та всіх варіантах реалізації винаходу, описаних у таблиці вище, передбачається, що відхилення може бути позитивним (більше вивільнення) або негативним (менше вивільнення) стосовно свіжого продукту. Відповідно до одного з типів варіантів реалізації передбачається, що відхилення буде мати негативний (менше вивільнення) напрямок у декількох часових точках. Більше того, відповідно до одного з типів варіантів реалізації, передбачається, що відхилення величини вивільнення у процесі розчинення буде негативним (менше вивільнення) у декількох часових точках, але у присутності в складі стабілізуючого агента.
Ї0040| Згідно з будь-яким передбачуваним в даному документі варіантом реалізації, профіль складу при вивільненні у процесі розчинення може мати характеристики будь-якого прикладу, наведеного нижче. Наприклад, склад може бути охарактеризований профілем вивільнення у процесі розчинення, який забезпечує вивільнення сполуки вітаміну О менше 30905 через 2 години, більше 4595 через 6 годин, і більше 8095 через 12 годин, і далі необов'язково менше 6095 через 6 годин. 0041) Згідно з іншим типом реалізації винаходу, склад можна охарактеризувати профілем
Зо іп міго розчинення, який забезпечує вивільнення сполуки вітаміну О менше 3095 через від 100 до 140 хвилин, більше 4595 через від 5 до 7 годин, і більше 8095 через від 11 до 13 годин.
Відповідно до іншого типу реалізації винаходу, склад можна охарактеризувати профілем іп міо розчинення, який забезпечує вивільнення сполуки вітаміну Ю менше 3095 через 2 години, більше 4595 через б годин, і білоше 8095 через 12 годин. Відповідно до зазначених типів реалізації винаходу, необов'язково зазначене вивільнення сполуки вітаміну О через від 5 до 7 годин становить менше 6095 або через 6 годин становить менше 6095. 0042) Згідно з іншим типом реалізації винаходу, склад можна охарактеризувати профілем іп міго розчинення, який забезпечує вивільнення сполуки вітаміну ЮО від приблизно 2095 до приблизно 4095 через 2 години, щонайменше 3595 через 6 годин і щонайменше 7095 через 12 годин. Відповідно до іншого типу реалізації винаходу, склад можна охарактеризувати профілем іп міго розчинення, який забезпечує вивільнення сполуки вітаміну О від приблизно 2595 до приблизно 3595 через 2 години, щонайменше 4095 через 6 годин і щонайменше 7595 через 12 годин. Відповідно до зазначених типів реалізації винаходу, необов'язково зазначене вивільнення сполуки вітаміну ОЮ становить, наприклад, 7595 або менше через 6 годин, або 65965 або менше через 6 годин, або 6095 або менше через 6 годин.
ЇО0О4З3| Згідно з будь-яким варіантом реалізації описаним в даному документі, стабілізований склад можна охарактеризувати їтлах після введення лікарської форми пацієнту- людині, протягом щонайменше 4 годин, або щонайменше 8 годин, або щонайменше 12 годин, або щонайменше 18 годин, або щонайменше 20 годин, або щонайменше 24 годин, або щонайменше 28 годин, наприклад, у діапазоні від 4 до 96 годин, або в діапазоні від 18 до 30 годин, або в діапазоні від 13 до 28 годин, або становить 28 годин. 00441 Згідно з будь-яким варіантом реалізації, передбачуваним даним винаходом, склад, який містить 25-гідроксивітамін О можна охарактеризувати приведенням Стах з поправкою на вихідні дані на мікрограм 25-гідроксивітаміну Ю у діапазоні від приблизно 0,0133 нг/мл до приблизно 0,04 нг/мл, якщо вводиться дорослій людині.
Ї0045| Згідно з будь-яким способом, передбачуваним даним винаходом, спосіб може включати введення стабілізованої лікарської форми для вповільненого вивільнення, що містить сполуку 25-гідроксивітаміну О, пацієнту-/людині, який включає введення ефективної кількості складу пацієнту для забезпечення величини Стах з поправкою на вихідні дані щонайменше приблизно 0,2 нг/мл і необов'язково менше 110 нг/мл, і додатково необов'язково 24 нг/мл або менше, наприклад, у діапазоні від приблизно 0,2 до приблизно 24 нг/мл.
Ко) Ї0046| Згідно з будь-яким способом, передбачуваним даним винаходом, спосіб може включати введення стабілізованої лікарської форми з вповільненим вивільненням, що містить сполуку 25-гідроксивітаміну О, пацієнту-/людині, який включає введення ефективної кількості складу пацієнту для забезпечення величини Асо-пі з поправкою на вихідні дані щонайменше 52 нг"г/мл, і необов'язково менше 34500 нг"г/мл, і додатково необов'язково приблизно 12000 нг"г/мл або менше, наприклад, у діапазоні від приблизно 52 нг"г/мл до приблизно 12000 нг"г/мл.
Ї0047| Згідно з будь-яким варіантом реалізації, описаним в даному документі, мається на увазі що стабілізований склад після зберігання може бути біоеквівалентний свіжовиготовленому продукту. Так, наприклад, стабілізований склад після зберігання може забезпечувати площу під кривою для активного компоненту (або загального вмісту 25- гідроксивітаміну О у сироватці), АОС (наприклад, АОСо-п або АОСої) у межах 9095 довірчого інтервалу, або в межах від 8095 до 12595 середнього значення, або в межах від 8095 до 12095 середнього значення свіжого продукту. Додатково або як альтернатива, стабілізований склад після зберігання може забезпечувати максимум концентрації активного компонента в сироватці (або загального вмісту 25-гідроксивітаміну О у сироватці), Стах (наприклад, Стах абсолютне або
Стах у порівнянні з вихідними даними) в межах 9095 довірчого інтервалу, або в межах від 8095 до 12595 середнього значення, або в межах від 8095 до 12095 середнього значення свіжого продукту.
Ї0О048| Згідно з одним варіантом реалізації, стабілізований склад містить один або обидва з 25-гідроксивітаміну Ю2 і 25-гідроксивітаміну Оз, воскову основу та сполуку целюлози.
БО Відповідно до одного аспекту, стабілізований склад містить один або обидва з 25- гідроксивітаміну О» і 25-гідроксивітаміну Оз, воскову основу та целюлозний стабілізуючий агент.
Згідно з іншим аспектом, склад містить один або обидва з 25-гідроксивітаміну ЮО» і 25- гідроксивітаміну Юз, воскову основу й ефективну кількість сполуки целюлози для забезпечення переважного ступеня стабільності, описаного в даному документі, наприклад, у наведеній вище таблиці або відповідно до будь-якого прикладу, описаного нижче. Наприклад, кількість може бути ефективною, щоб забезпечити різницю на 3095 або менше між кількістю активного компонента, який вивільняється, у процесі /л Уго розчинення після витримування в умовах зберігання протягом щонайменше одного місяця при 25 9С та відносній вологості 6095 у будь- який момент часу розчинення та кількістю, яку вивільняють у той самий момент часу 60 розчинення у процесі /л7 мйго розчинення, проведеного перед витримуванням складу в зазначених умовах зберігання, оскільки склад порівняння без стабілізуючого агента призведе до більшої різниці у вивільненні за допомогою розчинення після зберігання в зазначених умовах.
ЇО0О49| Згідно з одним аспектом, склад являє собою поліпшений склад для контрольованого вивільнення сполуки вітаміну ОД у шлунково-кишковому тракті суб'єкта, який приймає зазначений склад всередину. Згідно з одним варіантом реалізації, поліпшення полягає в додаванні целюлозного стабілізуючого агента до складу для контрольованого вивільнення сполуки вітаміну ЮО у шлунково-кишковому тракті суб'єкта, який приймає зазначений склад всередину. Згідно з іншим варіантом реалізації, поліпшення полягає в ефективній кількості сполуки целюлози, доданої до складу для контрольованого вивільнення сполуки вітаміну О у шлунково-кишковому тракті суб'єкта, який приймає зазначений склад всередину для забезпечення переважного ступеня стабільності, описаного в даному документі, наприклад, у наведеній вище таблиці або згідно з будь-яким прикладом, описаним нижче. Наприклад, кількість може бути ефективною для забезпечення різниці на 3095 або менше між кількістю активного компонента, який вивільняється, у процесі /л мїто розчинення після витримування в умовах зберігання протягом щонайменше одного місяця при 25 2С та відносній вологості 6095. у будь-який момент часу розчинення та вивільненою кількістю, у той самий момент часу розчинення у процесі /л7 мйго розчинення, проведеного перед витримуванням складу в зазначених умовах зберігання, оскільки Склад порівняння без стабілізуючого агента призведе до більшої різниці у вивільненні за допомогою розчинення після зберігання в тих самих умовах.
ЇОО5О| Стабілізуючі агенти можуть включати сполуку целюлози. Приклади сполук целюлози та стабілізуючих агентів для застосування в стабілізованих складах згідно з даним винаходом можуть включати, не обмежуючись зазначеними, целюлоронову кислоту (сеїІміогопіс асів), карбоксиметилцелюлозу, етилцелюлозу, гідроксилетилцелюлозу, гідроксилпропілцелюлозу, гідроксиллпропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, поліаніонну целюлозу та їхні комбінації. Також маються на увазі один або більше полоксамерів (наприклад, полоксамер 407), полі(етиленоксид) полімери (наприклад, РОЇМОХ полімери виробництва
Мом), повідони та високодисперсний діоксид кремнію (наприклад, АЕКОБІЇ 200, Емопік
Іпдивігіє5 АС, Ессен, Німеччина). Стабілізатор, наприклад, сполуки целюлози, переважно є присутнім у кількості щонайменше приблизно 5 95 складу в перерахуванні на загальну масу
Зо складу за винятком будь-яких додаткових покриттів або оболонок (95 мас.). Наприклад, сполука целюлози може бути присутньою у кількості щонайменше 5 мас. 95 складу, або щонайменше 10 мас. 95 складу, або щонайменше 15 мас. 95 складу, або більше 5 мас. 95 складу, або більше 10 мас. 90 складу, або більше 15 мас. 95 складу. Прийнятні діапазони включають від 5 мас. 95 до 30 мас. 95, від 10 мас. 95 до 20 мас. 95, від 10 мас. 95 до 15 мас. 95, від 5 мас. 95 до 15 мас. 95 і від 7.5 мас. 95 до 12.5 мас. 95. Приклади включають приблизно 5 мас. 95, приблизно мас.б 95, приблизно 7 мас. 95, приблизно 8 мас. 95, приблизно 9 мас. 95, приблизно 10 мас. 95, приблизно 11 мас. 95, приблизно 12 95 мас., приблизно 13 мас. 95, приблизно 14 мас. 95 і приблизно 15 мас.
Фо. Буде зрозуміло, що стабілізуючий агент у контексті опису являє собою агент, який стабілізує профіль вивільнення при розчиненні (та, отже, також і профіль вивільнення /л у/уо) для запобігання значної зміни з часом у процесі зберігання за певних умов, наприклад, у звичайних умовах зберігання. Не передбачається, що інші агенти, відомі в області техніки як консерванти, які запобігають розкладанню активного компонента як такого, охоплюються поняттями "стабілізуючий агент" і "стабілізатор'; хоча такі консерванти також маються на увазі для використання в складах згідно з даним винаходом.
ЇОО51| Згідно з одним класом варіантів реалізації, сполука целюлози являє собою ефір целюлози. Приклади ефірів целюлози включають, не обмежуючись зазначеними, метилцелюлозу, гідроксилпропілметилцелюлозу, гідроксилетилметилцелюлозу, гідроксилетилцелюлозу, гідроксилпропілцелюлозу та їхні комбінації.
І0052| Гідроксилпропілметилцелюлоза (НРМС) особливо цікава НРМС можна охарактеризувати однією або більше наступних ознак, які зокрема маються на увазі роздільно й у комбінації. Вміст, у 960, метилоксильного компонента в НРМС може перебувати в діапазоні від 19 до 24. Вміст, у 95, гідроксипропільного компонента може перебувати в діапазоні від 7 до 12.
Динамічна в'язкість (295-вого розчину у воді при 2022) може становити щонайменше 50000 спз, або щонайменше 80000 спз, або в діапазоні від приблизно 80 до 120000 спз, або від 3000 до 120000 спз, або від 11000 до 120000 спз, або від 80000 до 120000 спз. Зокрема, динамічна в'язкість (296-вого розчину у воді при 20922) може перебувати в діапазоні від 80000 до 120000 спз. Величина рН (195-вого розчину у воді) може перебувати в діапазоні від 5.5 до 8.0.
Наприклад, відповідна гідроксилпропілметилцелюлоза, яка має всі вищевказані властивості, включаючи динамічну в'язкість (2956-вого розчину у воді при 2022) у діапазоні від 80000 до
120000 спз, являє собою МЕТНОСЕЇ КІТООМ СЕ (від компанії Сом МОН СеїйПшовіс5, Мідланд,
Мічиган).
ЇОО5З| Згідно з одним з типів варіантів реалізації, сполука целюлози буде нерозчинною в основі складу при температурі плавлення основних компонентів основи, наприклад, при 65960 або в діапазоні від 60 "С до 75 960.
Ї0О541| Згідно з одним з типів варіантів реалізації, сполука целюлози буде гідрофільною.
Ї0055| Фармацевтичні склади згідно з даним винаходом, які містять один або більше з 25- гідроксивітаміну О5» і 25-гідроксивітаміну Оз та сполуку целюлози, мають несподівано поліпшену стабільність у порівнянні з складами без сполуки целюлози. Згідно з одним варіантом реалізації, стабілізований склад згідно з даним винаходом містить суміш несучої активний агент ліпофільної основи, яка містить один або обидва з 25-гідроксивітаміну О» і 25-гідроксивітаміну
Оз, і целюлозний стабілізуючий агент, причому зазначений склад вивільняє кількість 25- гідроксивітаміну Ю у процесі /л мйго розчинення після витримування в умовах зберігання протягом щонайменше одного місяця при 25 ес і відносній вологості 6095, що відрізняється у будь-який заданий момент часу розчинення на 3095 або менше у порівнянні з кількістю, яку вивільняють у той самий момент часу розчинення у процесі /л міго розчинення, проведеного на свіжовиготовленому продукті.
ЇОО56| Склади, які не стабілізовані, демонструють зміну в кількості активного інгредієнта, який вивільняється після того, як композиція зберігалася протягом деякого періоду часу, що показано у розділі «Приклади» нижче. Нестабілізований склад вивільняє кількість 25- гідроксивітаміну ЮО після витримування в умовах зберігання, що може варіювати в заданий момент часу розчинення, наприклад, більше ніж на 3095 у порівнянні з кількістю, яку вивільняють у той же самий момент часу розчинення у процесі /л Уго розчинення, проведеного на свіжоприготовленому продукті. Зміни можливі вбік збільшення або зменшення швидкості розчинення в заданий момент часу розчинення, і зазначені зміни обумовлюють профіль розчинення, крива якого відрізняється від форми первісного профілю розчинення.
Нестабілізований склад також демонструє різні /л у/уо ефекти у порівнянні з стабілізованим складом згідно з даним винаходом після зберігання відповідно до наведеного опису, наприклад, після З або більше місяців зберігання при 25 "б і 6095 ВВ. Стабілізований склад демонструє
Зо відмінні клінічні фармакокінетичні параметри, такі як поліпшена біодоступність, у порівнянні з нестабілізованим складом після зберігання відповідно до наведеного опису, наприклад, після З і більше місяців зберігання при 25 "С і 6095 ВВ. Стабілізований склад згідно з даним винаходом може мати основний склад, нестабільний при зберіганні, що поєднують з стабілізуючим агентом, який робить склад стабільним при зберіганні, як описано в даному документі.
ЇОО57| Основа, яка зв'язує з можливістю наступного вивільнення та контрольовано вивільняє активний компонент може являти собою, наприклад, ліпофільну основу, у тому числі, воскову основу. Воскова основа може забезпечити склад, що є твердим або напівтвердим при кімнатній температурі та твердим, напівтвердим або рідким при температурі тіла, переважно, напівтвердим або рідким при температурі тіла. Згідно з одним аспектом, воскова основа містить агент контрольованого вивільнення, емульгатор і сприятливу всмоктуванню речовину.
ЇО058| Приклади агентів контрольованого вивільнення, прийнятних для використання, включають, не обмежуючись зазначеними, воски, включаючи синтетичні воски, мікрокристалічний віск, парафіновий віск, карнаубський віск і бджолинний віск; похідні поліетоксилованого касторового масла, гідрогеновані рослинні масла, гліцеринові моно-, ди- або трибегенати; довголанцюгові спирти, такі як стеариловий спирт, цетиловий спирт і поліетиленгліколь; і суміші будь-яких вищевказаних речовин. Неперетравлювані воскові речовини, такі як тверді парафінові воски, є кращими.
Ї0059| Агент контрольованого вивільнення може бути присутнім у кількості щонайменше 5 мас.уо складу, або більше приблизно 5 мас.Уо складу. Наприклад, залежно від використовуваного агента контрольованого вивільнення, агент контрольованого вивільнення може містити щонайменше 5 мас. 906 складу або щонайменше 10 мас. 95 складу, або щонайменше 15 мас. 95 складу, або щонайменше 20 мас. 95 складу, або щонайменше 25 мас. до складу, або більше 5 мас. 95 складу, або більше 10 мас. 95 складу, або більше 15 мас. 95 складу, або більше 20 мас. 95 складу, або більше 25 мас. 95 складу. Агент контрольованого вивільнення може бути присутнім у кількості 50 мас.9Уо або менше, 40 мас.95 або менше, 35 мас. до або менше, або 30 мас. 96 або менше. Прийнятні діапазони включають від 5 мас. 95 до 40 мас. 90, від 10 мас. 95 до 30 мас. 95 і від 15 мас. 95 до 25 мас. 95. Приклади включають приблизно 15 мас. 95, приблизно 16 мас. 95, приблизно 17 мас. 95, приблизно 18 мас. 95, приблизно 19 мас.
Фо, приблизно 20 мас. 95, приблизно 21 мас. 95, приблизно 22 мас. 95, приблизно 23 мас. 905, 60 приблизно 24 мас. 95 і приблизно 25 мас. 95.
ЇОО6О| Приклади емульгаторів, які підходять для застосування в складах, включають, не обмежуючись зазначеними, ліпофільні агенти, що мають ГЛБ менше 7, такі як моногліцериди змішаних жирних кислот, дигліцериди змішаних жирних кислот; суміші моно- і дигліцеридів жирних кислот; ліпофільні полігліцеринові складні ефіри; складні ефіри гліцерину, у тому числі гліцерину моноолеат, гліцерину діолеат, гліцерину моностеарат, гліцерину дистеарат, гліцерину монопальмітат і гліцерину дипальмітат; лакто-гліцеридні складні ефіри жирних кислот; пропіленгліколю складні ефіри, у тому числі пропіленгліколю монопальмітат, пропіленгліколю моностеарат і пропіленгліколю моноолеат; сорбітану складні ефіри, у тому числі сорбітану моностеарат, сорбітану сесквіолеат; жирні кислоти та їх мила, у тому числі стеаринова кислота, пальмітинова кислота й олеїнова кислота; і їхні суміші гліцерину моноолеат, гліцерину діолеат, гліцерину моностеарат, гліцерину дистеарат, гліцерину монопальмітат, і гліцерину дипальмітат; лакто-гліцеридні складні ефіри жирних кислот; складні ефіри пропіленгліколю, включаючи пропіленгліколю монопальмітат, пропіленгліколю моностеарат, і пропіленгліколю моноолеат; складні ефіри сорбітану, включаючи сорбітану моностеарат, сорбітансесквіолеат; жирні кислоти та їх мила, включаючи стеаринову кислоту, пальмітинову кислоту й олеїнову кислоту; та їхні суміші.
ЇОО61| Переважний ліпофільний агент вибраний з гліцеридів та їхніх похідних. Переважні гліцериди вибрані з групи, яка складається з середньоланцюгових і довголанцюгових гліцеридів, каприлокапроїлу макроголгліцеридів та їхніх сумішей.
ІЇ0062| Переважні середньоланцюгові гліцериди включають, не обмежуючись зазначеними, середньоланцюгові моногліцериди, середньоланцюгові дигліцериди, каприл/ капринового тригліцериду, гліцерину монолаурат, гліцерину моностеарат, гліцеридів каприл/ капринових гліцеридів, гліцерилмонокаприлату, гліцерину монодикаприлату, каприл/ каприн/ лінолевого тригліцериду та каприл/ каприн/ бурштинового тригліцериду.
ЇО063| Моногліцериди, які мають низьку точку плавлення є кращими для виготовлення складу. Переважні моногліцериди включають, не обмежуючись зазначеними, гліцерину моностеарат, гліцерину монопальмітат, гліцерину моноолеат, гліцерину монокаприлат, гліцерину монокапрат, гліцерину монолаурат і так далі, переважно, гліцерину моностеарат (ОМ5). ОМ5 є натуральним емульгуючим агентом. Він добре розчинний у маслі, але погано
Зо розчинний у воді. ЗМ5 має величину ГЛБ 3.8. Ліпофільний емульгатор може бути присутній у кількості в діапазоні від приблизно 10 мас. 95 до приблизно 40 мас. 95, або від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 25 мас. 95, наприклад. Інші приклади включають приблизно 20 мас. 905, приблизно 21 мас. 95, приблизно 22 мас. 9565, приблизно 23 мас. 95, приблизно 24 мас. 95 і приблизно 25 мас 9б5..
Ї0064| Приклади відповідних сприятливому всмоктуванню речовин включають, не обмежуючись зазначеними, каприлокапроїл макроголгліцеридів, таких як глікозильованих гліцеридів поліетилену, також відомих як поліглікозильовані гліцериди або РеЕЗІільовані гліцериди. РЕСільовані гліцериди, які можна застосовувати в композиціях, включають, не обмежуючись зазначеними, суміші моногліцеридів, дигліцеридів і тригліцеридів і моно- та дизаміщених складних ефірів поліетиленгліколю, поліетилену глікозильованих гліцеридів мигдалю, поліетилену глікозильованих гліцеридів кукурудзи та поліетилену глікозильованого каприл/ капринового тригліцериду. Сприятлива всмоктуванню речовина може мати величину
ГЛБ від 13 до 18 або від 13 до 15.
ЇО065| Одна переважна сприятлива всмоктуванню речовина відома під торговельною назвою СЕГОСІВЕ (Санегоз5з5е Согрогайоп, Парамус, Нью Джерсі, США). СЕГОСІВЕ - добре відома допоміжна речовина, яка відноситься до класу складних ефірів жирних кислот гліцерину та РЕдбільованих складних ефірів, також відомих як поліглікозильовані гліцериди. СЕ ОСІВЕ знаходить широке застосування, у тому числі, для одержання фармацевтичних композицій з уповільненим вивільненням. СЕ ОСІВЕ сполуки інертні, напівтверді воскові амфіфільні матеріали, доступні з різними фізичними характеристиками, такими як точка плавлення, значення та розчинність у різних розчинниках. Вони поверхнево-активні за своєю природою та диспергують або розчиняються у водному середовищі з утворенням міцел, мікроскопічних глобул або везикул. Їх класифікують за точкою плавлення/ величиною ГЛБ. Точка плавлення виражається в градусах Цельсія. Можна вибрати одну або суміш різних марок допоміжної речовини СЕГОСІВЕ, щоб досягти бажаних характеристик точки плавлення та/або величини
ГЛБ. Краща композиція СЕ ОСІВЕ являє собою СЕ ОСІВЕ 44/14, суміш лауроїл макроголгліцеридів і лауроїл поліоксилгліцеридів, які мають точку плавлення 44 "С і величину
ГЛБ 14. Сприятлива всмоктуванню речовина може бути присутньою у кількості від приблизно 5 мас. 95 до приблизно 20 мас. 95, або від приблизно 8 мас. 95 до приблизно 15 мас. 95, 60 наприклад. Інші приклади включають приблизно 8 мас. 95, приблизно 9 мас. 95, приблизно 10 мас. 96, приблизно 11, мас. 95 приблизно 12 мас. 95, приблизно 13 мас. 95, приблизно 14 мас. 95 і приблизно 15 мас. 95.
ЇОО6б| Низькі точки оплавлення воскової основи забезпечують засоби введення фармацевтично активних інгредієнтів, наприклад, сполуки вітаміну 0, такої як 25-О2, 25-ЮОз або обох, при температурах від приблизно 0 "С до приблизно 50 "С вище точки плавлення воскової основи та потім заповнення розплаву (розчину та/або дисперсії) у підходящі капсули. Капсули можуть бути різних типів, які сумісні з температурою розплавленого вмісту, у тому числі, м'які й тверді желатинові капсули та желатинові капсули тваринного або рослинного походження.
Розплав затвердіває всередині капсул при охолодженні до кімнатної температури.
ЇОО67| Відповідно до одного аспекту, стабілізований склад може додатково містити масляний носій для 25-гідроксивітаміну Ю2 і/або 25-гідроксивітаміну ЮОз. Можна використати будь-яке фармацевтично прийнятне масло. Приклади включають тваринне (наприклад, рибне), рослинне (наприклад, бобів сої) і мінеральне масла. Масло переважно буде швидко розчиняти використовувану сполуку 25-гідроксивітаміну 0. Переважні масляні носії включають неперетравлювані масла, такі як мінеральні масла, особливо рідкі парафіни, і сквален.
Масляний носій може бути присутнім у діапазоні концентрацій від приблизно 10 мас. 95 до приблизно 50 мас. 95 складу, або від приблизно 15 мас. 95 до приблизно 45 мас. 95, або від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 40 мас. 95, або від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 40 мас. 95, наприклад. Відповідно до одного з типів варіантів реалізації, прийнятний рідкий парафін можна охарактеризувати одним або більше з наступних параметрів: відносна щільність від приблизно 0,88 до 0,89; кінематична в'язкість (40 "С) від приблизно 64 сст до приблизно 70 сст; молекулярна маса 424; вміст, у 95, парафінових вуглеводнів приблизно 59; і точка застигання - 24 "С. Співвідношення між восковою основою та масляним носієм можна оптимізувати для досягнення потрібної швидкості вивільнення сполуки вітаміну ОО. Таким чином, якщо використовують більш важкий масляний компонент, можна використати відносно меншу кількість воскової основи, а якщо використовують більш легкий масляний компонент, можна використати відносно більшу кількість воскової основи.
ЇОО68| / Стабілізовані композиції з контрольованим вивільненням згідно з даним винаходом, переважно, розробляють з вмістом 25-гідроксивітаміну О» і/або 25-гідроксивітаміну Юз від 1 до 1000 мг на одиницю дози, наприклад, і одержують таким чином, щоб викликати контрольоване або по суті постійне вивільнення 25-гідроксивітаміну Юг/25-гідроксивітаміну Оз, необов'язково в клубовій кишці шлунково-кишкового тракту, у людини або тварин протягом тривалого періоду часу. Приклади дозувань включають від 1 мг до 1000 мг на одиницю дози, від 1 мг до 600 мг, від 1 мг до 400 мг, від 1 мг до 200 мг, від 1 мг до 100 мг, від 5 мг до 90 мг, від 30 мг до 80 мг, від 20 мг до 60 мг, від 30 мг до 60 мг, від 35 мг до 50 мг, від 5 мг до 50 мг і від 10 мг до 25 мг, наприклад 20 мг, 25 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг і 100 мг.
Ї0ОО69| Згідно з одним переважним класом варіантів реалізації, склад із контрольованим вивільненням вивільняє щонайменше 7095, більш переважно, щонайменше 8095 сполуки вітаміну О протягом перших 24 годин після прийому дози.
Ї0070| Переважно, 25-гідроксивітамін О»2, 25-гідроксивітамін Оз або їхні комбінації разом із терапевтичними агентами можна вводити, наприклад, перорально, відповідно до описаних вище варіантів реалізації в дозованій кількості від 1 до 100 мг на день, наприклад. Згідно з одним із типів варіантів реалізації, дозування буде вибране таким чином, щоб забезпечити середній ріст 25-гідроксивітаміну Оз у сироватці від приблизно 1 до З нг/мл в інтервалі дози.
ІЇО0О71| Згідно з варіантами реалізації, описані в даному документі склади можна вводити, щоб збільшити та, переважно, також зберегти рівні 1,25-дигідроксивітаміну О у крові при 25 пг/мл, 30 пг/мл або вище, наприклад, 25-65 пг/мл протягом продовженого періоду часу, наприклад, щонайменше один місяць, щонайменше три місяці, щонайменше шість місяців або довше.
Ї0072| Згідно з одним аспектом, описані в даному документі склади можна вводити пацієнтам, щоб знизити або підтримати більш низькі рівні паратиреоїдних гормонів у сироватці, переважно, у кількості, що знижує РТН рівні на щонайменше 3095 або альтернативно в кількості, необхідній для зниження рівнів РТН у сироватці до цільового діапазону у випадку ХХН стадії (наприклад, для стадії З воно становить 35-70 пг/мл (еквівалентно 3,85-7,7 пмоль/л), для стадії 4 становить 70-110 пг/мл (еквівалентно?7,7-12,1 пмоль/л) і для стадії 5 становить 150-300 пг/мл (еквівалентно16,5-33,0 пмоль/л) (як визначено в К/ОО0О1 Керівництві Мо. 1)).
Ї0О07З| Згідно з іншим аспектом, склади згідно з даним винаходом можна вводити пацієнту, який страждає від вторинного гіперпаратиреозу, обумовленого хронічною хворобою нирок (наприклад, стадії З або 4, або стадія 3, 4 або 5), щоб понизити рівень РТН у сироватці.
Ї0074| Описані дозування маються на увазі для будь-яких описаних у даному документі терапевтичних способів. Буде зрозуміло, що реальна краща кількість сполуки вітаміну О в окремому випадку буде варіювати відповідно до конкретних складених композицій, способом застосування та конкретним органом, який підлягає лікуванню. Дозування можна визначити за допомогою стандартних підходів, наприклад, за допомогою стандартного порівняння різниці активності гормону і відомого агента, наприклад, шляхом прийнятної загальноприйнятої фармакологічної методики.
ЇО075| Конкретні дози для кожного конкретного пацієнта можуть залежати від широкого ряду факторів, наприклад, від віку, маси тіла, загального самопочуття, статі, раціону харчування, режиму і способу введення, від швидкості виведення та від лікарських засобів, застосовуваних у комбінації, і тяжкості конкретного розладу, терапія якого застосовується.
Ї0076| Пацієнти, які потребують поповнення вітаміну Ю, включають здорових суб'єктів і суб'єктів із ризиком недостачі або дефіциту вітаміну 0, наприклад, суб'єкти із стадією 1, 2, 3, 4 або 5 ХХН; дитини, діти та дорослі, які не приймають збагачене вітаміном О молоко (наприклад, суб'єкти, які не переносять лактозу, суб'єкти з алергією на молоко, вегетаріанці, які не вживають молока, і діти на грудному вигодовуванні); суб'єкти з рахітом; суб'єкти з темною шкірою (наприклад, у США в 4295 чорношкірих афроамериканок у віці від 15 до 49 років зафіксували дефіцит вітаміну О у порівнянні з 495 жінок з білою шкірою); люди літнього віку (у кого знижена здатність синтезувати вітамін О та які з більшою ймовірністю проводять час всередині приміщень); інституалізовані дорослі (хто більш імовірно перебуває всередині приміщень, включаючи суб'єктів із хворобою Альцгеймера або хворих психічно); суб'єкти, які закривають всі відкриті ділянки шкіри (як представники деяких релігій або культур); суб'єкти, які завжди використовують сонцезахисний крем (наприклад, застосування сонцезахисного крему з фактором захисту (5РЕ) 8 знижує вироблення вітаміну О на 9595, а з більш високим значенням фактора захисту 5РЕ може ще більше знизити вироблення вітаміну 0); суб'єкти з синдромом мальабсорбції жиру (включаючи, але не обмежуючись зазначеними, кістозний фіброз, холестатичне захворювання печінки, інші захворювання печінки, хвороби жовчного міхура, недостача ферменту панкреатину, хвороба Крона, запальні захворювання кишечника, спру або целіакія, або хірургічне видалення частини або всього шлунка та/або кишечника); суб'єкти із
Зо запальними захворюваннями кишечника; суб'єкти з хворобою Крона; суб'єкти з невеликими резекціями кишок в анамнезі; суб'єкти з пародонтитом; суб'єкти, які приймають лікарські засоби, що підвищують дисиміляцію вітаміну ЮО, у тому числі фенітоїн, фосфенітооїн, фенобарбітал, карбамазепін і рифампін; суб'єкти, які приймають лікарські засоби, що знижують абсорбцію вітаміну 0, у тому числі холестирамін, колестипол, орлістат, мінеральне масло та жировмісні замінники; суб'єкти, які приймають лікарські засоби, що інгібують активність вітаміну 0, у тому числі кетоконазол; суб'єкти, які приймають лікарські засоби, що знижують всмоктування кальцію, у тому числі кортикостероїди; суб'єкти з ожирінням (вітамін О, розташований у жирових запасах, у меншому ступені біодоступний); суб'єкти з остеопорозом; пацієнти з низькою мінеральною щільністю кісткової тканини й остеопорозом і/або жінок у постменопаузний період.
Згідно із звітом Інституту Медицини по рекомендованим нормам споживання вітаміну 0, дані зі споживання продуктів харчування припускають, що середнє споживання вітаміну Ю жінками молодого та літнього віку перебуває нижче діючих рекомендацій; дані пяснюються тим, що більше 5095 жінок молодого та літнього віку не споживають рекомендовані кількості вітаміну 0.
ЇО0О77| Необов'язково виключено із способів згідно з даним винаходом терапевтичне лікування суб'єктів, які страждають від нефрогенної остеодистрофії (у тому числі, від розм'якшення кісток і генералізованої фіброзної остеодистрофії).
Ї0О078| Згідно з іншими аспектами, композиції та способи згідно з даним винаходом корисні для профілактики або терапевтичного лікування захворювань, чутливих до вітаміну О, тобто захворювань, при яких вітамін 0, 25-гідроксивітамін О або активний вітамін О (наприклад, 1,25- дигідроксивітамін Ю) запобігає початку або прогресуванню захворювання, або знижує ознаки або симптоми захворювання. Такі чутливі до вітаміну Ю захворювання включають рак (наприклад, рак грудей, легенів, шкіри, меланому, рак товстої кишки, колоректальний, ректальний рак, рак простати та кісткової тканини). Було виявлено, що 1,25-дигідроксивітамін Ю викликає диференціацію клітин й/або інгібує проліферацію клітин /л7 мйто для ряду клітин.
Чутливі до вітаміну Ю захворювання також включають аутоїмунні захворювання, наприклад, діабет | типу, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, поліміозит, дерматоміозит, склеродермію, фіброз, хворобу Грейвса, хворобу Хашимото, гостре або хронічне відторгнення трансплантата, гостру або хронічну хворобу «трансплантат проти хазяїна», запальні захворювання кишечника, хворобу Крона, системну червону вовчанку, синдром Шегрена, 60 екзему та псоріаз, дерматит, включаючи атопічний дерматит, контактний дерматит, алергійний дерматит і/або хронічний дерматит. Чутливі до вітаміну О захворювання також включають інші запальні захворювання, наприклад, астму, хронічну обструктивну хворобу легенів, полікистозну хворобу нирок, синдром полікистозу яєчників, панкреатит, нефрит, гепатит й/або інфекційні захворювання. Відомо також, що чутливі до вітаміну О захворювання включають гіпертензію та захворювання серцево-судинної системи. Отже, даний винахід припускає профілактичне або терапевтичне лікування суб'єктів, схильних до або страждаючих від захворювань серцево- судинної системи, наприклад, суб'єктів із атеросклерозом, артеріосклерозом, хворобою коронарної артерії, цереброваскулярним захворюванням, захворюванням периферичних кровоносних судин, інфарктом міокарда, ішемією міокарда, ішемією головного мозку, інсультом, серцевою недостатністю із застійними явищами, кардіоміопатією, ожирінням або іншими порушеннями ваги, розладами ліпідного обміну (наприклад, гіперліпідемія, дисліпідемія, включаючи супутню діабетичну дисліпідемію та змішану дисліпідемію - гіпоальфаліпопротеїнемію, гіпертригліцеридемію, гіпохолестеринемію та низький НОЇ. (ліпопротеїн високої щільності)), порушеннями метаболізму (наприклад, метаболічний синдром, цукровий діабет І типу, цукровий діабет | типу, гіперінсулінемія, порушення перенесення глюкози, резистентність до інсуліну, ускладнення діабету, включаючи нейропатію, нефропатію, ретинопатію, виразки діабетичної стопи та катаракту) і/або тромбозом.
Ї0079| Захворювання, на які можна зробити сприятливий вплив за допомогою регулювання рівнів сполук вітаміну О, включають, не обмежуючись зазначеними: (ї) у паращитоподібній залозі--гіпопаратиреоз, псевдогіпо-паратиреоз, вторинний гіперпаратиреоз; (ї) у підшлунковій залозі--діабет; (ії) у щитоподібній залозі-медулярний рак; (їм) на шкірі-- псоріаз; загоєння дрібних ран; (м) у легенях--саркоїдоз і туберкульоз; (мі) у нирках--хронічна хвороба нирок, гіпофосфатемічний МОВ, вітамін О-залежний рахіт; (мії) у кістковій тканині-- противосудомне лікування, недосконалий кістковий фіброгенез, генералізована фіброзна остеодистрофія, розм'якшення кісток, остеопороз, остеопенія, склероз кісткової тканини, нефрогенна остеодистрофія, рахіт; (мії) в киошечнику--глюкокортикоїдний антагонізм, ідіопатична гіперкальціємія, синдром мальабсорбції, стеаторея, тропічні афти; і (їх) аутоімунні розлади.
ЇОО80| Згідно з варіантами реалізації даного винаходу, захворювання, на які можна зробити сприятливий вплив за допомогою регулювання рівнів сполук вітаміну 0, вибрані з раку,
Зо дерматологічних розладів (наприклад, псоріазу), захворювань паращитоподібної залози (наприклад, гіперпаратиреозу та вторинного гіперпаратиреозу), захворювань кісткової тканини (наприклад, остеопорозу) й аутоїмунних розладів.
ЇОО81| Склад можна одержати за допомогою методів, які перебувають у компетенції фахівця в даній області техніки. Наприклад, компоненти основи (наприклад, воскової або масляний носій) можна розплавити, якщо потрібно, щоб забезпечити текучу рідину, тим самим полегшуючи утворення гомогенної суміші. Активний компонент (наприклад, 25-гідроксивітамін
ОР» і/або 25-гідроксивітамін Юз) додають до рідкого носія, наприклад, розчиненого в спирті, наприклад, безводного, і змішують компоненти для забезпечення гомогенної суміші. Згідно з одним із типів варіантів реалізації, стабілізатор можна додати після того, як змішані всі компоненти основи (наприклад, віск або масла) і перед додаванням активного інгредієнта.
Суміш можна охолоджувати та зберігати перед остаточним поділом на дозовані форми, наприклад, желатинові капсули.
Ї0О82| Згідно з одним типом способу, порцію масляного носія, агент контрольованого вивільнення й емульгатор нагрівають до відносно високої температури (наприклад, 65 "С) і змішують перед додаванням сприятливої всмоктуванню речовини, після чого додатково перемішують до гомогенності, після охолоджують до проміжної підвищеної температури (наприклад, від 50 "С до 55 "С). В окремій посудині, антиоксидантний консервант і залишок від масляного носія змішуються та нагріваються до проміжної підвищеної температури (наприклад, "С), потім поєднуються та змішуються з восковою основою до одержання гомогенного 50 розчину. Далі, при перемішуванні додають стабілізатор. Далі, розчин сполуки(к) вітаміну О у спирті поєднується з гомогенним восковим розчином, перемішується до одержання гомогенного розчину, переважно, заповнюється в капсули та після охолоджується до кімнатної температури.
В іншому переважному способі, порцію масляного носія, агент контрольованого вивільнення й емульгатор нагрівають до температури від 55 "С до 60 "С ії змішують перед додаванням сприятливої всмоктуванню речовини, після чого додатково перемішують до гомогенності. В окремій посудині, антиоксидантний консервант і залишок від масляного носія та стабілізатор змішують і нагрівають до температури від 55 "С до 60 "С, потім поєднують та змішують з восковою основою до одержання гомогенного розчину. Далі розчин сполуки вітаміну О у спирті поєднують з гомогенним восковим розчином, перемішують до одержання гомогенного розчину, 60 переважно, заповнюють у капсули та потім охолоджують до кімнатної температури.
ЇОО83| Склад переважно поміщають у капсули перед введенням пацієнту, який потребує лікування. Такі капсули можуть бути твердими або м'якими, і м'які капсули становлять особливий інтерес. Склад можна заповнювати в желатинові капсули за допомогою стандартного устаткування для заповнення капсул, наприклад, шляхом розплавлювання складу і його внесення-заповнення в м'які капсульні оболонки. Приклад м'яких капсульних оболонок включає МЕСІСАР5 і ОРТІЗНЕЇЇ технології (Саїаіепі, Сомерсет, Нью-Джерсі, США).
Альтернативно, склад можна формувати в одиницю лікарської форми за допомогою будь-якого підходящого процесу, наприклад, випускаючи таблетки, саше, драже, супозиторії та їм подібне.
ЇО0О84| Згідно з одним із типів варіантів реалізації, склад одержують для перорального введення. Згідно з іншим типом реалізації винаходу, склад одержують для введення у вигляді супозиторію, наприклад, ректального супозиторію.
ЇО085| Мається на увазі, що склад і способи застосування та виготовлення включають варіанти реалізації у тому числі будь-яку комбінацію одного або більше додаткових факультативних елементів, ознак і стадій, додатково описаних нижче, якщо не зазначено інше.
Ї0086| Отже, згідно з одним із типів варіантів реалізації склад додатково включає консервант, наприклад, антиоксидант. Бутильований гідрокситолуол (ВНТ) є кращим.
Ї0О87| Згідно з іншим типом реалізації винаходу, сполуку вітаміну О вводять у комбінації з одним або більше іншими терапевтичними агентами.
Ї0088| Якщо сполука вітаміну Ю вводиться в комбінації з одним або більше іншими терапевтичними агентами, співвідношення кожної із сполук у зазначеній комбінації, яке підлягає введенню, буде залежати від конкретного захворювання, що підлягає лікуванню. Наприклад, можна вибрати введення 25-гідроксивітаміну О2 і/або 25-гідроксивітаміну Оз (наприклад, перорально) з однією або більше солей кальцію (призначена як кальцієва добавка або дієтичний препарат для зв'язування фосфатів), бісфосфонатами, кальциміметиками, нікотиновою кислотою, залізом, зв'язуючими фосфати речовинами, холекальциферолом, ергокальциферолом, активними стеролами вітаміну 0, агентами контролю глікемічного індексу та кров'яного тиску, різними антинеопластичними агентами й інгібіторами СУР24 та іншими цитохромними Р.450 ферментами, які можуть розкладати агенти вітаміну 0. Крім того, можна вибрати внутрішньовенне введення 25-гідроксивітаміну ЮО2 і/або 25-гідроксивітаміну Оз з
Зо холекальциферолом, ергокальциферолом, активними стеролами Вітаміну 0, агентами контролю глікемічного індексу та кров'яного тиску, різними антинеопластичними агентами й інгібіторами СУР24 та іншими цитохромними Р450 ферментами, які можуть розкладати агенти вітаміну 0. На практиці, більш високі дози сполук згідно з даним винаходом використовують, якщо терапевтичне лікування хворобливого стану являє собою бажане купірування, тоді як більш низькі дози зазвичай використовують у профілактичних цілях, зрозуміло, що конкретна доза, введена в кожному конкретному випадку, буде підібрана відповідно до конкретної сполуки, що підлягає введенню, захворюванням, що підлягає лікуванню, станом суб'єкта та інших супровідних обставин лікування, які можуть змінити активність лікарського засобу або відповідь на нього суб'єкта, що добре відомо фахівцям у даній області техніки.
Ї0089| Як зазначено вище, склад переважно заповнений у желатинові капсули, але також може бути введений в чистому виді або з одним або більше зовнішніми покриваючими шарами, наприклад, кишковорозчинним покриттям. Передбачається також, що склад може бути спресований у таблетки й у такому випадку можна включити одну або більше допоміжних речовин для пресування таблеток.
ЇО0О90О| У складах і способах згідно з даним винаходом, кращі стадії, кращі компоненти, їхнє краще співвідношення в композиціях і кращі комбінації вищевказаного можна вибрати з різних конкретних Прикладів, наведених у даному описі. Наприклад, кращий склад включає 25- гідроксивітамін ОО (наприклад, приблизно 30 мг, приблизно 60 мг, або приблизно 90 мг 25- гідроксивітаміну Юз), приблизно 2 мас. 95 (наприклад, 2,32 мас. 95) безводного етанолу, приблизно 10 мас. 95 (наприклад, 9,75 мас. 95) ЗЕ ОСІКЕ 44/14, приблизно 20 мас. 95 (наприклад, 20,00 мас. 95) твердого парафіну, приблизно 23 мас. 95 (наприклад, 22,55 мас. 95)
СМ, приблизно 35 мас. 95 (наприклад, 35,36 мас. 95) рідкого парафіну або мінерального масла, приблизно 10 мас. 95 НРМС і необов'язково невелику кількість консерванту (наприклад, 0,02 мас. 95 ВНТ). Варіант складу буде включати приблизно 1595 (наприклад, 15,29 мас. 95) НРМС і приблизно 30 мас. 95 (наприклад, 29,88 мас. 95) рідкого парафіну або мінерального масла.
Приклади
ЇО091| Наступні приклади ілюструють склади та способи їх одержання. Приклади наведені для ілюстрації та не призначені для обмеження обсягу даного винаходу.
І0092| Тест на розчинення /л мігто у Прикладах проводили за допомогою ШО5Р апарату 2 60 (спосіб з лопатевою мішалкою), як описано в ОБР 29- МЕ 24, загальна глава «711» Розчинення,
за допомогою описаного нижче середовища розчинення. У цілому, зазначений спосіб протікає відповідно до наступних стадій. Помістити зазначений об'єм середовища для розчинення (195) у посудину зазначеного апарата, зібрати апарат, довести середовище для розчинення до 37 ж 0,57С і вийняти термометр. Помістити одиниці дозування в апарат так, щоб уникати влучення пухирців повітря від поверхні одиниць дозування, і відразу встановити в апараті потрібну швидкість. У кожний зазначений момент часу відібрати проби із серединної зони між поверхнею середовища для розчинення та верхом ротаційної лопаті, не менше ніж 1 см від стінки посудини. Помістити відібрані для аналізу аліквоти в рівні обсяги свіжого середовища для розчинення при 37"С. Тримати посудину закритою у процесі проведення тесту, і перевіряти температуру тестованої суміші у підходящі моменти часу. Провести аналіз за допомогою підходящого методу кількісного аналізу, в цьому випадку ультрависокоефективної рідинної хроматографії (УВЕРХ).
ЇО093| Шість капсул кожного складу досліджували залежно від часу. Середовище розчинення являло собою 0,05 М рН 6,8 фосфатний буфер/ 195 додецилсульфату натрію від при 37 х 0,5 С, і апарат встановлювали на 100 обертів на хвилину. Зразки відбирали через 2, 4, 6, 8 і 12 годин і вміст 25-гідроксивітаміну О для кожного зразка визначали за допомогою УВЕРХ.
Приклад 1 - /л Уго Розчинення нестабілізованих складів із уповільненим вивільненням 25- гідроксивітаміну Ю
Ї0094| Досліджували розчинення складу, виготовленого з суміші 90 мкг 25-гідроксивітаміну
Оз, 19,98 мас. 95 твердого парафіну, 37,85 мас. 95 ЗМ5, 9,76 95 мас. ЗЕГОСІКЕ 44/14, 2,36 мас.
Фо безводного етанолу, 29,88 мас. 95 рідкого парафіну і 0,02 95 мас. ВНТ (Склад порівняння 1).
Склад не містить сполуки целюлози. Середнє значення 25-гідроксивітаміну ЮОз вивільняється, обчислюється у вигляді усередненого відсотка номінального лікарського засобу, завантаженого в дозовану форму (усереднений 905 заявленого значення, 95 ІС) при Т-0, і після контрольованого зберігання складу при 5 С та вологості навколишнього повітря протягом періоду тривалістю до 12 місяців підсумовується в таблиці нижче. Визначали зразки, що зберігалися протягом періоду часу приблизно З місяці при температурі в діапазоні від 15 "С до
С та вологості навколишнього повітря, перед тестуванням. Таким чином, зразок, що повинен відповідати нульовому часу позначений як Т-Ор (псевдонульовий час), і варто розуміти, що
Зо витримані протягом номінального періоду в 1 місяць, З місяці, 6 місяців, 9 місяців і 12 місяців зразки також піддавалися приблизно З3-місячному періоду витримування, описаному вище. Для забезпечення більш точної базової лінії готовили свіжу партію зразків того ж типу без якого- небудь витримування; ці дані позначені як Т-0;, щоб виділити свіжі зразки. Визначили коефіцієнт варіації (962М). Процентна зміна від вихідної кількості 25-гідроксивітаміну Оз, що вивільняється для партій при Т-Ор ії Т-0; наведена у квадратних дужках і подвійних квадратних дужках відповідно.
Час Т-Ор Т-0; 1 місяць З місяці 6 місяців 9 місяців 12 місяців (години) | псевдо | свіжого (оС) (дв СМ) (дв СМ) (бо СМ) (бо СМ)
Ї Фо зміни від| | 9о зміни від | | 9о зміни від | | 9о зміни від | | 9о зміни від
Т-Ор) Т-Ор) Т-Ор) Т-Ор) Т-Ор)
ІЇ Уо зміни від 9Уо зміни від || 9о зміни від|(| 9о зміни від ||| 9о зміни від
Т-0; Т-0; Т-0; Т-0; Т-0; 2 6,1 221 8,9 15,7 91 152 12,7 (29,6). | (17,2) (13,4) (27,4) (23) (47 2) (16,8) 45,91 157,41 49,21 (149,21 по8,21 59,7 29,0 58,8 31,2 42,5 4 145 52,0 20,7 22,3 22,3 25,2 24,7 (15,7) (4,6) (191) (15,6) (71) (19,2) (13,5) 42,8) І53,8) 57,9) Г73,8) Г70,3) 602 57,1 56,0 51,5 52,5 27,6 71,9 35,7 33,5 341 36,2 34,8 (21.2) (4,6) (9,6) (2,6) (71) (20,5) (14,6) (29,31 (21.41 (23,61 ІЗ1 .2І (261 542 57,0 56,2 53,5 55,3 45,7 96,8 53,0 47 4 46,8 47,6 46,4 (23,6) (2,9) (9,9) (3,7) (6) (18,6) (8,9) 16,01 ІЗ, 71 (2.41 І4,6І1 11,51 45,2 51,0 51,7 50,6 521
Час Т-Ор Т-0; 1 місяць З місяці 6 місяців 9 місяців 12 місяців (години) | псевдо | свіжого (оС) (бо СМ) (бо СМ) (дв СМ) (бо СМ)
І Фо зміни від | | 9о зміни від | | 9о зміни від | | 9о зміни від | | 9о зміни від
Т-Ор) Т-Ор) Т-Ор) Т-Ор) Т-Ор)
ІЇ Уо зміни від ||| 9о зміни від|/|| 9о зміни від ||| 9о зміни від|/| (| 9о зміни від
Т-0; Т-0; Т-0; Т-0; Т-0; 12 89,7 112,3 100,0 78,9 76,9 741 78,8 (15,6) (1,6) (4,8) (8,1) (5,7) (17,3) (5,3) 11,51 12,01 14,3) 17,41 пг21 11,0 29,7 31,5 34,0 29,8
ЇО095| Провели тест на розчинення Складу порівняння 1 після зберігання при 25 9С та відносній вологості 6095 протягом від 0 до 12 місяців. Результати узагальнені в таблиці нижче.
Час Т-Ор Т-0; 1 місяць З місяці б місяців | 9 місяців | 12 місяців розчинення | псевдо | свіжого (оС) (бо СМ) (бо СМ) (дв СМ) (бо СМ) (години) Ї Уо зміни | І 90 зміни Ї Уо зміни Ї Уо зміни Ї Фо зміни від Т-Ор) від Т-Ор) від Т-Ор) від Т-Ор) від Т-Ор)
І Ую зміни | ((9Уо зміни | (бю зміни | (| 9о зміни | (| 9о зміни від Т-О0; від Т-О0; від Т-О0; від Т-0; від Т-О0; 2 б 221 7,6 10,8 8,5 10,8 15,5 (29,6) (17.2) (7,7) (15,7) (19,2) (15,8) (24,7) (24,61 Г77,01 ІЗ9, ЗІ Г77,01 21,3) 65,6 51,1 61,5 51,1 38,9 4 145 52,0 18,7 22,8 17,9 21,4 24,5 (15,7) (4,6) (18,6) (23,7) (11,9) (5,5) (17,4) (29,01 57,21 (23,4 47,61 І6Є9,О) 64,0 56,2 65,6 58,8 52,9 27,6 77,9 271 30,7 23,68 27,0 30,0 (21.2) (4,6) (22,7) (29,6) (11,6) (7,3) (15,7) 1,8) 11,21 113,81 | ІВ, 71 65,2 60,6 69,4 65,3 61,5 45,7 96,8 371 40,6 28,5 32,3 35,6 (23,6) (2,9) (181) (29,9) (13,2) (6,4) (14,7) 118,81 1,21 ІЗ7,61 (29,3 2211 61,7 58,1 70,6 66,6 63,2 12 89,7 112,3 61,6 53,0 38,5 38,9 44,2 (15,6) (1,6) (16,6) (32.2) (12.2) (6) (12.2)
ЇЗ1,3І Ї40,9| 571 56,6) І5О,7 45,1 52,8 65,7 65,4 60,6
ЇО096| Провели тест на розчинення Складу порівняння 1 після зберігання при 40 9С та відносній вологості 7595 протягом 0, 1, З і 6 місяців. Результати узагальнені в таблиці нижче.
Час Т-Ор псевдо | Т-0; свіжого 1 місяць З місяці 6 місяців розчинення (оС) (оС) (оС) (години) Ї 9о зміни від Ї Уо зміни від | І 9о зміни від Т-Ор)
Т-Ор) Т-Ор) ЇЇ Уо зміни від Т-Ок
І 9о зміни від ІЇ Уо зміни від
Т-0; Т-0; 2 б 221 11,7 16,9 1,68 (29,6) (17.2) (50) (36,3) (75) 91,81 (177,01 Г70,51 471 23,5 91,9
Час Т-Ор псевдо | Т-0; свіжого 1 місяць З місяці 6 місяців розчинення (оС) (оС) (оС) (години) Ї 9о зміни від Ї Уо зміни від | І 9о зміни від Т-Ор)
Т-Ор) Т-Ор) ЇЇ Уо зміни від Т-Ок
І 9о зміни від ІЇ Уо зміни від
Т-0; Т-0; 4 14,5 52,0 52,0 59,8 36,2 (15,7) (4,6) (451) (31,3) (21,8) (258,61 ІЗ12,41| (149,71 (9) 15,0 30,4 27,6 717,9 87,0 97,68 76,7 (21,2) (4,6) (21,5) (24) (12,3) (215,21 (254,3 (177,91 11,7 25,5 1,5 45,7 96,8 107,3 110,9 101,2 (23,6) (2,9) (811) (13) (6,1) (134,81 114271 121,41 10,8 14,6 4,5 12 89,7 112,3 118,7 115,1 112,6 (15,6) (1,6) (1,7) (3,7) (21)
ІЗ2.ЗІ (28,3) (25,5) 5,7 2,5 0,3
Не бажаючи обмежуватись якою-небудь конкретною теорією, припускають, що збільшення ступеня розчинення після зберігання при 40 С у порівнянні з величинами при псевдо Т-0 відбувається через комбінацію ефекту витримування, описаного вище, на досліджувані зразки псевдо Т-0 та зміни залежної від температури фази в складі при зберіганні при 40 ес.
Ї0097| Витриманий продукт, який відповідає Складу порівняння 1, отверджували при нагріванні та піддавали тесту на розчинення. Отвердження полягає в застосуванні теплової обробки та, як було показано, стабілізує фармацевтичні склади (див., наприклад, патент США
Мо. 6645527). Склад порівняння 1 (витримані зразки) нагрівали при 40 С протягом 72 годин для отвердження та після зберігали при кімнатній температурі протягом 8 тижнів. Вивільнення 25- гідроксивітаміну Оз з отвердженого складу досліджували після зберігання протягом 0,2, 4 ї 8 тижнів при кімнатній температурі. Результати узагальнені в таблиці нижче.
Час розчинення т-0 2 тижні 4 тижні 8 тижнів (години) о1 б чо1б о1 б
Ї 9о зміни) Ї 9о зміни) Ї 9о зміни) 28,7 34,5 52,9 12,9 24,8 50,1 1 в лов 11,6 20,0 48,0
НИВИ ПО НО ПНО НН НО
1,7 7,7 35,8 4,5 3,5 10,7
Приклад 2 - /п Міго Розчинення стабілізованого складу з контрольованим вивільненням 25- гідроксивітаміну Ю
ЇО098| Розчинення складу з уповільненим вивільненням, що містить 90 мкг 25- гідроксивітаміну Оз, 19,88 мас. 9о твердого парафіну, 15,29 мас. 905 гідроксипропіл метилцелюлози, 22,55 мас. 95 М5, 9,76 мас. 95 ЗЕГОСІКЕ 44/14, 2,36 мас. 95 безводного етанолу, 29,88 мас. 95 рідкого парафіну та 0,02 мас. 95 ВНТ (Приклад Складу А), досліджували після від 0 до 11 тижнів зберігання при кімнатній температурі. Результати узагальнені в таблиці нижче.
повітря
Час розчинення т-0 З тижні 11 тижнів (години) о1 б о1 б
Ї 9о зміни) Ї 9о зміни) 8,195 21,890 6,990 2,3 гл 10,20 4,690 по ПЛАН ПОН ЧНО НН с ЯН 1,190 1,995 2,090 0,69о
ЇО099| Розчинення складу з уповільненим вивільненням, який містить 90 мкг 25- гідроксивітаміну Оз, 19,88 мас. Фо твердого парафіну, 10,00 мас. Фо гідроксилпропілметилцелюлози, 22,55 мас. 96 ЗМ5, 9,76 мас. 96 ЗЕГОСІКЕ 44/14, 2,36 мас. 95, 35,17 мас. 95 рідкого парафіну і 0,02 мас. 95 ВНТ (Приклад Складу В), досліджували після від 0 до 26 тижнів зберігання при кімнатній температурі. Результати узагальнені в таблиці нижче. (години) чо1б о1 б чо1б
Ї 9о зміни) Ї 9о зміни) Ї 9о зміни) 15,895 16,490 30,09о 11,495 11,59 22,890
ПИШИ ПАЛ НО НН: ШЕ 3,2 1,290 б,29о вп 1 гл 4,79 4,990 4,095 2,59 2,890 0,790
Приклад Складу В демонструє по суті стабільний профіль розчинення після зберігання протягом щонайменше 26 тижнів при кімнатній температурі.
ЇОО10О0| Стабільність стабілізованих складів, які містять 30 мкг (Приклад Складу С), 60 мкг (Приклад Складу О) або 90 мкг (Приклад Складу Е) 25-гідроксивітаміну Оз, досліджували, застосовуючи умови зберігання при 25 еС та відносній вологості 6095 і при 40 оС та відносній вологості 7595. Композиції з Прикладів Складів від С до Е узагальнені в таблиці нижче: (М'якакапсульнаоболонка(МЕСІСАРВ)ЇД -/::/ 77/11
Склади, які демонструють по суті стабільні профілі розчинення після зберігання при 25 2С та відносній вологості 6095 протягом щонайменше 24 місяців (Фігура 1). Результати розчинення (90І С і 90) узагальнені в таблиці нижче.
(години) тої б до б до б до б до б до б до б до б о СУ о СМ о СУ о СМ о СУ о СУ о СМ о СУ 16,1 25,2 48,5 38,3 18,2 35,8 26,5 47,8 12,7 10,9 29,9 25 11,1 14,8 22,9 32,3 575 15 5105 п 5,7 92 7,5 6,8 10,6 11,5 7,2 12,6 зг5 15 ву 6,5 44 4,7 5,7 4,9 9 51 82 4,5 1,9 1,4 1,6 1,5 3,9 4,5 2,6 274 25,3 34,7 20,2 29,1 25,68 52,3 4 53,6 551 53,8 55,3 43,7 51 52,9 1 71 086 | св» | пз |079) 05 | сг 67 | обо) г 5110105 5 во 7,5 8,3 6,6 4,7 7 13 9,9 29,6 з 15 515 515035 3,9 52 4,8 3,3 5,5 6,3 12,3)" 21,7 3,3 1,8 11 0,5 0,8 14 4,6) 8 19,9 8,6 412 23,4 30,4 35,1 37,1 53,2 16,4 102 18,5 16,4 25,6 14 34,5 24,9 7 1 50 в по 7,2 41 5,6 11,1 17,6 4,9 10,3 151 згас 2,5 2,8 2,3 6,4 9,4 3,3 15,7 112 21 24 1,3 11 2,4 0,3 5 3,4 х 4 повтори замість 6
ЇО0101| Відсоток зміни між кількістю 25-гідроксивітаміну Оз, яка вивільняється після витримування, у порівнянні з вихідною вивільненою кількістю підсумований в таблиці нижче.
Час 1 місяць З міс. 6 міс. 9 міс. 12 мів. 18 міс. 24 міс. 60 | 1176 1 лав | лай | 19795 | 1505 | 15,35 | 16655 8 | лою | 8 | 896 | 11695 | 11495 | 12995 | 11195 6 | беж | 4896 | 6бббе | 13,905 | 10696 | 14295 | 22995 8 | 4895 | 2096 | бо | 2,396 | 10496 | 14495 | 18095
(год) до зміни до зміни до зміни до зміни до зміни до зміни до зміни ровиж |овеє | тож | теж | теж | евож | оте 8 | 1656 | 5Боє | 10,796 | 2,596 | 9995 | 23,995 | 17895
Ї00102| Приклади Складів від С до Е також демонструють по суті стабільні профілі розчинення після зберігання при 40 2С та 7595 ВВ протягом щонайменше 6 місяців (Фігура 2). 5 Результати розчинення узагальнені в таблиці нижче.
Час Вихідний 1 місяць З місяці 6 місяців (години) о1 б чо1б о1 б о1 б ще оС ще ще 16,1 54,3 53,68 14,68 12,7 27 23,9 13,9 5175 17515 - 5,7 9,7 20,4 7,3 0127101 6,5 5 12,5 41 4,5 0,9 7,6 2,6 40,7 37 40 19,6 18,5 12 16,3 151 7,5 9,7 10,6 81 71500175 515 3,9 7,9 91 6,5 3,3 5,1 6,5 2,3 19,9 32,5 44,6 34.7 16,4 12,.8 14,6 10,6 7517515 7,2 8 5,2 3,4 лю 2,5 5 4,6 З 21 1,4 1,6 1,9
Ї00103| Відсоток зміни між кількістю 25-гідроксивітаміну Оз, який вивільняється після витримування в умовах зберігання, у порівнянні з вихідною вивільненою кількістю підсумований у таблиці нижче.
(години) до зміни до зміни до зміни 11106 7771111717711111лабоє177111111ояабь 11111 173961 нини нини ОТ: ЗВ ТК ПОЛ М 106 1111111717111111в6и11111111111111би1 11111111 Я11б9611С 281111111Ї1111111вияь11117111111117иов 11111 108961 7111176 7117 17771111лбдоє 17711111 18596 | 77777 18396 нини ин ЕЕ я ПО ПЕК: СУ ПО ЕЕ Ж
ЇО0104| Стабільність Складу порівняння 1, що не містить сполуки целюлози, і Прикладу
Складу Е, що містить гідроксилпропілметилцелюлозу, підвищувалася після зберігання протягом12 місяців при 25 С та відносній вологості 6095 (Фігура 3). Результати розчинення узагальнені в таблиці нижче. ли ще; ли ще; ої ої 77776. 7789 |1рсрз300 1 894 | 70 28771117 77111171968177111111356 | 1017 | -чм6 Ф
ЇО010О5| Відсоток зміни між кількістю 25-гідроксивітаміну Оз, який вивільняється після витримування в умовах зберігання, у порівнянні з вихідною вивільненою кількістю підсумований у таблиці нижче. години Фо зміни від вихідного Фо зміни від вихідного нини: чинних: зви ши нининнших зних зни
Приклад 3: /п у/о Результати для нестабілізованого та стабілізованого складів із контрольованим вивільненням
ЇОО1О6| /п м/о дослідження проводили з метою збільшення клінічної фармакокінетики нестабілізованого та стабілізованого складів із контрольованим вивільненням /-25- гідроксивітаміну Оз в організмі суб'єкта-людини. У дослідженні А 28 суб'єктів із стадією З або стадією 4 ХХН, вторинним гіперпаратиреозом (стадія 3: 70-1000 пг/мл ІРТН; стадія 4: 110-1000 пг/мл ІРТН) і недоліком вітаміну О (вихідний загальний 25-гідроксивітамін О у сироватці від 15 нг/мл до 29 нг/мл) одержували одиничну пероральну дозу капсули з контрольованим вивільненням, яка містить від 450 мкг до 900 мкг 25-гідроксивітаміну Оз, 20,00 мас. 95 твердого парафіну, 37,85 мас. 95 ЗМ5, 9,75 мас. 95 ЗЕ ОСІКЕ 44/14, 2,32 мас. 95 безводного етанолу, 30,06 мас. 95 мінерального масла та 0,02 мас. 95 ВНТ (Склад порівняння 3) або одиничну дозу внутрішньовенно 448 мкг 25-гідроксивітаміну Оз у розчині етанолу. Жоден із складів не містив сполуки целюлози.
Ї00107| Концентрація 25-гідроксивітаміну Оз у сироватці поступово зростала після введення пероральної дози. Ріст 25-гідроксивітаміну Оз відбувався пропорційно дозі та досягав зразкового середнього максимуму, спостережуваного для концентрації в сироватці (Стах) 32 нг/мл після введення капсули на 900 мкг. Час, протягом якого спостерігалася Стах (Ттах), приблизно становив 13 годин після прийому дози. З іншого боку, концентрації 25- гідроксивітаміну Оз швидко зростали після введення в/в дози. Максимум рівнів у сироватці спостерігався безпосередньо після введення в/в дози (Птах - 0,5 години) і в середньому досягав значення Стах приблизно!34 нг/мл. Біодоступність пероральних доз становила приблизно від 6 до 1195. Період напіввиведення 25-гідроксивітамін Юз у кінцевій фазі (|/г) після введення пероральної дози становив приблизно від 12 до 22 днів. У жодній з груп не спостерігали ніяких побічних ефектів на кальцій або фосфор у сироватці або кальцій у сечі.
ЇО0108| Середнє значення загального 1,25-дигідроксивітаміну О у сироватці швидко росло після введення в/в ін'єкції, збільшуючись від вихідної (до лікування) базової лінії на приблизно 13 пг/мл за б годин після прийому дози. З іншого боку, середнє загальне значення 1,25- дигідроксивітаміну О у сироватці збільшувалося пропорційно дозі та поступово на приблизно 7 пг/мл за 48 годин після прийому дози після введення капсули в 900 мкг. 00109) Рівні іІРТН у сироватці не показали значної зміни протягом перших 96 годин після того, як ввели в/в дозу препарату. З іншого боку, РТН у сироватці поступово зменшувався після прийому дози, досягаючи максимальної супресії приблизно на 2095 від вихідної (до лікування) базової лінії для суб'єктів, що одержують капсулу в 900 мкг. Спостережувані фармакокінетичні параметри для всіх терапевтичних груп узагальнені в таблиці нижче.
Параметр п Середнє п Середнє п Середнє значення (СО) значення (СО) значення (СО)
Медіана Медіана Медіана
Діапазон Діапазон Діапазон
Спостережуваний 25-гідроксивітамін Юз
АЦШсо-а2 дні 1335312 21563,95 43463,51 (нг/мл) (10606,47) (9165,53) (12589,57) 1219645 17940,11 47115,66 888,39, 9292,88, 23340,59, 328885,95 38631,91 63006,78
А!ЇШсСоз-кінцев 1335312 21563,95 43463,51 (нг/мл) (10606,47) (9165,53) (12589,57) 1219645 17940,11 47115,66 888,39, 9292,88, 23340,59, 328885,95 38631,91 63006,78
АИСочпі 81511,71 122901,73 137955,58 (нг/мл) (103037,08) (114168,13) (66746,71) 54967,57 79902,04 123580,87 4927,95, 25729,84, 3928249, 333366,90 378935,59 243322,76 20,52 30,12 133,68 15,35, 42,24 12,21, 67,01 91,71, 160,91
Скон (нг/мл) 18,11 (7,846) 19,08 (7,611) 35,07 (12,330) 15,81 21,37 36,91 10,30, 29,80 7,30, 27,93 12,68, 53,39
Їтах (г) 13,11 (9,597) 13,56 (9,989) 0,49 (0,638) 10,00 10,00 0,25 6,00, 36,00 2,00, 30,00 0,083, 2,00
Хе (г) 0,0015 (0,0028) 0,0003 (0,0002) 0,0005 (0,0002) 0,0003 0,0004 0,0004 0,0001, 0,0087 0,0001, 0,0002 0,0002, 0,0008
Параметр п Середнє п Середнє п Середнє значення (СО) значення (СО) значення (СО)
Медіана Медіана Медіана
Діапазон Діапазон Діапазон в 0,89 (0,130) 0,90 (0,169) 0,91 (0,090) 0,96 0,99 0,93 0,662, 1,000 0,523, 0,998 0,730, 1,000 м» (3) 247772 3228,63 1775,86 (779,13) (2581,24) (2734,74) 1694,69 2483,61 1937,32 871,46, 3297,78 79,24, 8615,11 1300,13, 9646,71
Ма (л/нг) 49,42 (18,30) 45,06 (19,38) 20,35 (7,42) 50,93 40,080 19,550 23,20, 72,76 20,77, 87,51 13,04, 32,68
СІ. (л/нг"г) 0,0499 (0,0155) 0,0155 (0,0119) 0,0095 (0,0065) 0,0182 0,0125 0,0081 0,0030, 0,2029 0,0026, 0,0389 0,0041, 0,0255
Е Не 0,306 (не Не 0,247 (не Не 1,000 (не застосовно застосовно) ВЗастосовно|ї застосовно) астосовної застосовно)
Не застосовно Не застосовно Не застосовно
Не застосовно Не застосовно Не застосовно
ЇО0110| Фармакокінетичні параметри з поправкою на вихідні дані для всіх терапевтичних груп узагальнені в таблиці нижче.
Параметр по |Середнє значення п Середнє значення п Середнє значення (СО) (СО) (СО)
Медіана Медіана Медіана
Діапазон Діапазон Діапазон
АШсо-а2 дні 1394,89 4525,43 19609,07 (нг/мл) (1911,41) (3123,29) (5319,01) 605,42 4801,54 18764,48 48,87, 4956,68 148,07, 8843,74 11066,02, 28611,05
АШсо-кінцев 1257,30 427427 19609,07 (нг/мл) (2047,74) (3488,40) (5319,01) 48,87 4801,54 18764,48 -325,43, 4А956,68 -877,99, 8843,74 11066,02, 28611,05
АМсСо-т (нг/мл) 3318,90 6791,49 34543,75 (4606,89) (5224,54) (22103,97) 547,25 6872,86 26962,25 50,78, 9878,03 285,04, 14979,17 16868,97, 89126,53
Стах (нг/мл) 6,90 (4,266) 14,17 (9,884) 110,33 (14536) 5,70 12,30 111,08 2,93, 14,87 2,55, 35,59 76,63, 127,40
Скін (нг/мл) 2,36 (2,257) 2,64 (1,784) 11,40 (5,648) 2,05 3,01 9,01 0,16, 5,49 0,42, 5,40 5,84, 22,86
Їтах (г) 13,11 (9,597) 15,00 (9,621) 0,49 (0,638) 10,00 10,00 0,25 6,00, 36,00 8,00, 30,00 0,083, 2,00
Аг (г) 0,018 (0,359) 7 0,0020 (0,0013) 0,0011 (0,0005) 0,0042 0,0016 0,0010 0,0008, 0,0910 0,0008, 0,0037 0,0004, 0,0021 в 0,92 (0,101) 0,99 (0,020) 0,92 (0,086) 0,96 0,99 0,95 0,743, 0,999 0,948, 1,000 0,720, 0,999
Параметр по |Середнє значення п Середнє значення п Середнє значення (СО) (СО) (СО)
Медіана Медіана Медіана
Діапазон Діапазон Діапазон
Не (г) 307,86 (336,42) 522,96 (320,80) 745,86 (437,65) 165,72 530,00 663,43 7,81, 914,23 189,84, 879,31 337,37, 1834,71
Ма (л/нг) 340,42 (269,11) 82,92 (29,70) 32,94 (11,00) 249,77 7741 29,70 80,51, 771,79 39,96, 127,06 24,28, 58,95
СІ. (л/нгт) 4,588 (7,525) 0,141 (0,080) 0,036 (0,014) 2,119 0,1200 0,037 0,101, 19,692 0,0668, 0,2860 0,011, 0,059
Е Не 0,064 (не Не 0,109 (не Не 1,000 (не засто застосовно) асто застосовно) застос застосовно) совно| Не застосовно |овно Не застосовно овно Не застосовно
Не застосовно Не застосовно Не застосовно
ЇОО111| У дослідженні В 20 здорових суб'єктів із середнім вихідним рівнем 25- гідроксивітаміну ОО у сироватці приблизно 24 нг/мл (діапазон від 11 нг/мл до 45 нг/мл) одержували одиничну пероральну дозу стабілізованої капсули з контрольованим вивільненням, що містить 900 мкг 25-гідроксивітаміну Оз, 20,00 мас. 95 твердого парафіну, 10,00 мас. 95 НРМС, 22,55 мас. 95 ЗМ5, 9,75 мас. 96 ЗЕГОСІРЕ 44/14, 2,32 мас. 95 безводного етанолу, 35,36 мас. 90 мінерального масла та 0,02 мас. 95 ВНТ (Приклад Складу Е) або одиничну внутрішньовенну дозу 448 мкг 25-гідроксивітаміну Оз у розчині етанолу.
ЇО0112| Поступове збільшення рівнів 25-гідроксивітаміну Оз показано більш довгим Ттах після введення стабілізованого складу для перорального застосування у порівнянні з внутрішньовенною дозою. Фармакокінетичний профіль після введення стабілізованого складу для перорального застосування показав поступове збільшення концентрацій /-25- гідроксивітаміну Оз, із середнім значенням Ттах 28 годин, при цьому не допускаючи швидкого збільшення рівнів у крові у більшості пацієнтів. Введення в/в дози призводило до швидкого збільшення концентрацій 25-гідроксивітаміну Оз у всіх суб'єктів. Недопущення швидкого збільшення рівнів 25-гідроксивітаміну Оз виявилося в значному розходженні в спостережуваних
Стах між терапевтичними групами. Значення Стах після прийому пероральної дози становило 58 нг/мл у порівнянні із значенням Стах 153 нг/мл після прийому в/в дози.
ЇО0О113| Вплив 25-гідроксивітаміну ЮОз після введення капсули з контрольованим вивільненням був приблизно у два рази нижче, ніж після в/в дози, незважаючи на те, що пероральна доза була вдвічі вище, призводячи до біодоступності на рівні приблизно 2595.
Виявилося, що 2, кліренс(СІ) і обсяг розподілу (Ма) аналогічні між терапевтичними групами.
Значення і» і СІ узгоджувались з відомим пролонгованим виведенням 25-гідроксивітаміну Оз.
Крім того, значення Уа припускали, що 25-гідроксивітамін Оз зберігався в системному кровотоці, можливо, будучи міцно пов'язаним з ОВР. Спостережувані фармакокінетичні параметри для всіх терапевтичних груп узагальнені в таблиці нижче.
Параметр 900 мкг СТАР10О1 Капсули 448 мкг СТАР101 Ін'єкції (М-10) (М-10)
АШсо- (нг"г/мл)
Середнє значення (СО) 21545,20 (7054,02) 2527444 (7206,93)
Медіана 19904,00 25810,85
Мінімум, Максимум 10176,40, 35885,02 8434,02, 35382,55
АШМсСо-т (нг/мл)
Середнє значення (СО) 77945,13 (55896,15) 55234,52 (27268,64)
Медіана 5897422 5124729
Мінімум, Максимум 19504,43, 19479633 22979,18, 119865,38
Стах (нг/мл)
Середнє значення (СО) 57,657 (39,3810) 153,029 (20,8620)
Медіана 37,925 152,890
Мінімум, Максимум 24,43, 146,86 125,94, 185,33
М-10
Їлах (ГОД)
Середнє значення (СО) 28,100 (27,4000) 0,272 (0,2910)
Медіана 21,000 0,167
Мінімум, Максимум 4,00, 96,00 0,05, 1,00 г (год)
Середнє значення (СО) 1389,40 (114448) 660,23 (415,82)
Медіана 104260 607,65
Мінімум, Максимум 557,32, 4173,67 238,46, 1733,68
Ле (г)
Середнє значення (СО) 0,00072 (0,00036) 0,00136 (0,00071)
Мінімум, Максимум 0,00017, 0,00124 0,00040, 0,00291
СІ. (л/г)
Середнє значення (СО) 0,0064 (0,0027) 0,0098 (0,0046)
Медіана 0,0066 0,0087
Мінімум, Максимум 0,0018, 0,0098 0,0037, 0,0195
Ма (л)
Середнє значення (СО) 9,27 (0,97) 7,50 (1,19)
Медіана 9,39 7,24
Мінімум, Максимум 7,93, 10,49 6,02, 9,77 ваг
Середнє значення (СО) 0,60 (0,24) 0,92 (0,075)
Медіана 0,88 0,94
Мінімум, Максимум 0,25, 0,99 0,74,1,0
Е
Середнє значення (СО) 0,42 (0,14) Не застосовно
Медіана 0,39 Не застосовно
Мінімум, Максимум 0,20, 0,71 Не застосовно
ІЇ00114| Фармакокінетичні параметри з поправкою на вихідні дані для всіх терапевтичних груп узагальнені в таблиці нижче.
Параметр 900 мкг СТАР10О1 Капсули 448 мкг СТАР101 Ін'єкції (М-10) (М-10)
АШсо- (нг"г/мл)
Середнє значення (СО) 6891,81 (6678,97) 13583,95 (3908,42)
Медіана 436023 14853,46
Мінімум, Максимум 1017,88, 20340,68 5302,50, 1719459
АШМсСо-т (нг/мл)
Середнє значення (СО) 9418,00 (9410,58) 17735,09 (5249,38)
Медіана 5420,04 18229,25
Мінімум, Максимум 1179,07, 28031,64 9820,16, 2553445
Стах (нг/мл)
Середнє значення (СО) 35,867 (39,3886) 133,653 (20,7925)
Медіана 14,910 133,785
Мінімум, Максимум 6,50, 120,52 103,88, 166,34
Їлах (ГОД)
Середнє значення (СО) 28,100 (27,4001) 0,272 (0,2914)
Медіана 21,000 0,167
Мінімум, Максимум 4,00, 96,00 0,05, 1,00 г (год)
Медіана 194,00 269,57
Мінімум, Максимум 107,90, 832,70 132,46, 382,99
Аг (г)
Середнє значення (СО) 0,00362 (0,00182) 0,00292 (0,00112)
Медіана 0,00363 0,00257
Мінімум, Максимум 0,00083, 0,00624 0,00181, 0,00523
М-10
СІ. (л/г)
Середнє значення (СО) 0,027 (0,0063) 0,028 (0,0093)
Медіана 0,028 0,025
Мінімум, Максимум 0,012, 0,033 0,018, 0,046
Ма (л)
Середнє значення (СО) 8,78 (3,08) 9,74 (2,02)
Медіана 8,08 9,47
Мінімум, Максимум 5,06, 14,17 6,54, 13,27 ваг
Середнє значення (СО) 0,83 (0,22) 0,92 (0,072)
Медіана 0,88 0,94
Мінімум, Максимум 0,25,1,0 0,74,1,0
Е"
Середнє значення (СО) 0,25 (0,24) Не застосовно
Медіана 0,16 Не застосовно
Мінімум, Максимум 0,037, 0,75 Не застосовно " Середня біодоступність для окремих суб'єктів
ЇО0О115| Дослідження показало, що стабілізований склад із контрольованим вивільненням змінював швидкість всмоктування 25-гідроксивітаміну Юз, призводячи до більш поступового
Збільшення рівнів 25-гідроксивітаміну Юз у сироватці, при цьому зберігаючи характеристики розподілу та виведення. Стабілізований склад демонструє поліпшені фармакокінетичні характеристики, наприклад, збільшені птах, АОС і біодоступність у порівнянні з тією самою дозою нестабілізованого складу в дослідженні А.
ЇО0О116| У дослідженні С 78 суб'єктів із стадією З ХХН (ес 25-70 мл/хв/ 1,73 ме), ЗНРТ (270 пг/мл ІРТН у плазмі) і недоліком вітаміну О (загальний вихідний рівень 25-гідроксивітаміну
Ор у сироватці від 10 нг/мл до 29 нг/мл) щодня одержували пероральні дози стабілізованих складів із контрольованим вивільненням, що містять 30 мкг, 60 мкг або 90 мкг 25- гідроксивітаміну Оз, 20,00 мас. 95 твердого парафіну, 10,00 мас. 96 НРМС, 22,55 мас. 96 М5, 9,75 мас. 95 ЗЕГОСІКЕ 44/14, 2,32 мас. 95 безводного етанолу, 35,36 мас. 95 мінерального масла та 0,02 мас. 95 ВНТ (Приклад Складів С, 0 і Е із Прикладу 2) або плацебо протягом 6 тижнів.
ЇО0О117| Середні вихідні концентрації 25-гідроксивітаміну Оз у сироватці зіставлялись за терапевтичними групами та перебували в діапазоні приблизно від 16 до 20 нг/мл. Після лікування 25-гідроксивітаміном Оз середні рівні 25-гідроксивітаміну Оз у сироватці поступово зростали залежно від дози після повторного щоденного введення 25-гідроксивітаміну Оз починали досягати рівноважного стану через 6 тижнів (Фігура 4). Середні значення з поправкою на вихідні дані Стах становили приблизно 28, 60 і 86 нг/мл для груп, що приймають 30 мкг, 60 мкг і 90 мкг 25-гідроксивітаміну Оз відповідно. Середній вплив 25-гідроксивітаміну Оз, оцінений у вигляді АШСо-в тижнів із поправкою на фон, був пропорційний дозі серед груп, розподілених за дозою препарату. Після прийому останньої дози середні рівні 25-гідроксивітаміну Юз у сироватці повільно знижувалися, але до моменту закінчення дослідження залишалися вище вихідного рівня для всіх терапевтичних груп. Визначили, що середнє значення її» перебуває приблизно між 25 і 50 днями. Фармакокінетичні параметри з поправкою на вихідні дані для 25- гідроксивітаміну Оз узагальнені в таблиці нижче. 11111111 | Плацебо, | ЗбОмкг | бОомкг | 9О0мк (Вихідний рівень(нимлі!їд 77711111
Стаднимл)ї 71111111
АОСовтижів(ниднІИМЛІ (11111111
11111111 плацебо, | ЗОмкг | бомкг | 9О0мк
ЯтляхідНІ 11111111 ийднії 11111111
ЇО0О118| Середнє вихідне значення концентрацій 1,25-дигідроксивітаміну Ю у сироватці зіставлялись за терапевтичними групами та поступово збільшувались, аналогічно ефекту, спостережуваному для концентрацій 25-гідроксивітаміну Оз у сироватці. Середнє значення з поправкою на вихідні дані Стах - СО були вище для груп, що приймають 60 мкг і 90 мкг (18,4 ж 6,24 і 19,9 ж 14,30 нг/мл відповідно) у порівнянні з групами, що приймають і 30 мкг (5,7 ж 6,35 і 6,4 з 7,66 нг/мл відповідно). Середній вплив 1,25-дигідроксивітаміну Ю, оцінений у вигляді
АШбСо-втижнів, 3 Поправкою на вихідні дані був пропорційний дозі серед груп, розподілених за дозою 25-гідроксивітаміну Оз. Фармакокінетичні параметри з поправкою на вихідні дані 1,25- дигідроксивітаміну О узагальнені в таблиці нижче. вили 515 1 55 00
М-23 М-12 М-16 М-14 (Вихіднийрівень(шгимл)у!ї 77711111
Стафмл)ї 11
АОСосєтюів(днИМлЛ) 17771111
ЯтляхідНІ 111111
ЇО0О119| Стабілізовані склади з контрольованим вивільненням 25-гідроксивітаміну Оз збільшували загальні рівні 25-гідроксивітаміну Ю у сироватці до 230 нг/мл у значно більшого числа пацієнтів у всіх експериментальних групах у порівнянні з плацебо. Аналогічно, стабілізовані склади значно знижували середнє значення іРТН у плазмі у порівнянні з вихідним рівнем у всіх групах з розподілом за дозою у порівнянні з плацебо.
Ї00120| Щоденне введення 25-гідроксивітаміну Юз у вигляді стабілізованого складу з контрольованим вивільненням збільшувало середнє значення загального 25-гідроксивітаміну Ю у сироватці пропорційно дозі, яка вводиться. Найменша доза, яка вводиться (30 мкг) збільшувала загальний 25-гідроксивітамін ОЮО у сироватці до кінця лікування на 15,6 5 1,7 (ЗЕ) нг/мл від вихідного (до лікування) рівня (21,721,8 нг/мл), а найбільша доза (90 мкг) збільшувала загальний 25-гідроксивітамін ЮО у сироватці на 61,1-6,1 нг/мл від вихідного 21,8:-1,2 нг/мл. З іншого боку, зменшення до кінця лікування на 1,2 5 0,7 нг/мл спостерігали в об'єднаних групах, що приймають плацебо. Розходження між групами, що приймають лікування та плацебо, було значним для всіх трьох досліджених рівнів дози (р«0.0001). Середнє значення рівня 25- гідроксивітаміну Ю у сироватці для групи, яка приймає 30 мкг, до кінця лікування становило 37,3-1,8 нг/мл, (трохи більше, ніж зазначений в К/0ООІ мінімальний адекватний рівень 30 нг/мл), що свідчить про те, що 30 мкг є мін мальною ефективною дозою.
ЇО0121| Процент підданих лікуванню суб'єктів, загальний рівень 25-гідроксивітаміну Ю у сироватці в яких досяг 230 нг/мл до кінця лікування, склав 92,395, 100,0905 і 100,095 у групах, що приймає дози 30 мкг, 60 мкг і 90 мкг у порівнянні з 095 у групі, що приймає плацебо. Зазначені розходження в ступені відповіді між групами активного лікування та приймаючими плацебо всі являлись значимими (р«е0.001).
ІО0122| Середнє значення ІРТН у плазмі знижувалось до кінця лікування пропорційно дозі, яка вводиться, 25-гідроксивітаміну Оз. Найменша доза, яка вводилась (30 мкг), знижувала іІРТтН на 20,2 ж 5,8 (ЗЕ) 95 від вихідного (до лікування) рівня, а найбільша доза (90 мкг) знижувала
ІРТН на 35,9 ж 4,295. Зниження на 17,2 ж 7,895 спостерігали до кінця лікування в об'єднаних групах, які одержували плацебо. Розходження між групами, які одержують 25-гідроксивітамін Юз і плацебо, були значимими для всіх трьох досліджених груп доз (р«0,005) і вони добре порівнянні з розходженнями, спостережуваними у продовженому лікуванні з плацебо- контрольованими дослідженнями у випадку замісної терапії більш сильним і кальцимічним гормоном вітаміну ОО для перорального застосування (наприклад, доксекальциферолом, парикальцитолом і кальцитриолом).
ІЇ00123| Процент суб'єктів, які одержують 25-гідроксивітамін Оз, які досягли підтвердженого зниження (тобто у двох послідовних вимірах) ІРТН на щонайменше 2095 або 3095 від вихідного (до лікування) рівня при ЕОТ, збільшувався з прийомом дози порядку 60 мкг. Аналогічний ступінь відповіді спостерігали в терапевтичних групах, які приймають 60 і 90 мкг, що свідчить про те, що подальшого поліпшення в зниженні ІРТН не спостерігалося у дослідженні для дози в 90 мкг. Ступінь відповіді для підтвердженого 2095 зниження іІРТН становив 38,5905, 70,695 і 76,590 для груп, що приймають дози 30 мкг, 60 мкг і 90 мкг, відповідно у порівнянні з 9,790 в об'єднаній групі, яка приймає плацебо. Розходження в спостережуваних ступенях відповіді для 2095 зниження були значимими тільки для груп з дозами 60 мкг і 90 мкг (р«0,005), а для 3095 зниження були значимими у всіх трьох групах (р«е0,05). Дані підтверджують висновок про те, що 30 мкг на день 25-гідроксивітаміну Оз у стабілізованому складі з контрольованим вивільненням є мінімальною ефективною дозою.
ІЇ00124| Стабілізовані склади 25-гідроксивітаміну ЮОз не мали клінічно значимого ефекту на відкоректоване виведення кальцію в сироватці з виправленням на вміст альбуміну, фосфору в сироватці та кальцію в сечі. Не зафіксовано побічних ефектів на кальцій і фосфор у сироватці або кальцій у сечі у процесі б-тижневого періоду лікування.
Зо ЇО0О125| Фармакокінетичний аналіз виявив, що стабілізовані склади 25-гідроксивітаміну Оз збільшують вплив 25-гідроксивітаміну Оз понад б тижнів (АС і Стах) пропорційно дозі серед трьох груп, розподілених за дозою, без прояву розходження в 1-1». Після 6 тижнів введення три терапевтичні групи практично не досягли рівноважного стану. Однак моделювання рівноважного стану показало, що рівноважний стан досягався б на 7-9 тижні для всіх груп за дозами.
Ї00126| Результати даного дослідження ясно показують, що стабілізовані склади з контрольованим вивільненням 25-гідроксивітаміну Оз були ефективні для збільшення загального 25-гідроксивітаміну Ю у сироватці до мінімального прийнятного рівня 30 нг/мл і зниженні ІРТН у плазмі крові. Дослідження також показало, що стабілізовані склади 25- гідроксивітаміну Юз не мали значимого впливу на кальцій або фосфор у сироватці при досліджуваних дозах.
ІЇО0127| Приклад 4: Фармакокінетичні та фармакодинамічні профілі Кальцифедіолу з модифікованим вивільненням у суб'єктів із ХХН із вторинним гіперпаратиреозом і недоліком
Вітаміну О
ЇО0128| Багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження повторної дози, безпеки, ефективності та РК/РО стабілізованих капсул із уповільненим вивільненням 25-гідроксивітаміну Оз (кальцифедіолу, 2503) проводили в 2 когортах суб'єктів. Суб'єкти чоловічої та жіночої статі у віці від 18 до 85 років із стадією З ХХН (ес ої 25-70 мл/хв/ 1,73м), недоліком вітаміну О (25-гідроксивітамін О у сироватці 210 і х29 нг/мл), ЗНРТ (ІРТН у плазмі »70 пг/мл), що не потребують регулярного гемодіалізу, були відібрані для даного дослідження. Підходящі суб'єкти у першій когорті були випадковим чином розділені на З терапевтичні групи в співвідношенні 1:11: 2 групи одержували капсули з щоденними пероральними дозами 60 або 90 мг відповідно, а 1 група одержувала відповідну капсулу плацебо. Суб'єкти в когорті 2 були випадковим чином розділені на 2 терапевтичні групи в співвідношенні 1:11 група одержувала капсули 30 мг щодня, а інша одержувала плацебо.
Суб'єкти в кожній когорті завершували б-тижневе лікування та вводились в б-тижневий після реєстраційний період, у процесі якого РК і РО збиралися щотижня. Кальцій у сироватці (Са), фосфор у сироватці (Р), 2503, загальний 1,25-дигідроксивітамін О (1,250) ії ІРТН у плазмі контролювали щотижня у процесі 6 тижнів лікування та 6 тижнів наступного періоду. АМСОМА 60 моделі вивчали взаємозв'язок впливу 25О3 із зміною від вихідних даних для 1,250 та іРТН.
Включені в розгляд змінні являли собою вихідний єСЕН, масу тіла та ріст, стать, вік, расу, діабетичний статус і вихідну концентрацію 1,250 або іРТН. 00129) На Фігурі 4 наведені результуючі середні значення концентрацій кальцифедіолу з поправкою на вихідні дані для терапевтичної групи (РК розподіл). Середні значення рівнів сироваткового кальцифедіолу збільшувалися поступово, пропорційно дозі та починали досягати рівноважного стану на б тижні. Після 6 тижнів наступного періоду рівні зменшувалися, але залишалися вище вихідного у всіх активних терапевтичних групах.
ЇО0130| На Фігурі 5 наведені узагальнені результати РК параметрів із поправкою на вихідні дані для концентрацій кальцифедіолу в терапевтичній групі (РК розподіл).
ЇО0О191| На Фігурі 6 наведені результуючі середні значення рівнів 1,25-дигідроксивітаміну О у сироватці з поправкою на вихідні дані у процесі б-тижневого лікування (РК розподіл). Середні значення рівнів загального 1,25-дигідроксивітаміну О у сироватці з поправкою на вихідні дані збільшувалися згодом у суб'єктів, яким вводили капсули з активною речовиною, у порівнянні з тими суб'єктами, яким вводили плацебо.
Ї00132| На Фігурі 7 представлене узагальнення результуючих РК параметрів для повторної дози з поправкою на вихідні дані для 1,25-дигідроксивітаміну ЮО у сироватці для терапевтичної групи (РК розподіл).
ЇО0133| На Фігурі 8 наведені отримані середні відсотки вихідних рівнів ІРТН у плазмі у процесі б-тижневого лікування (РК розподіл). Капсули з активною речовиною значно знижували середні значення іРТН у плазмі від вихідних на 2195, 33905 і 3995 у всіх групах з розподілом за дозами (30, 60 і 90 мкг відповідно) у порівнянні з 1795-вим збільшенням в об'єднаній групі, яка отримує плацебо. 00134) На Фігурі 9 наведене узагальнення отриманих РК параметрів для повторних доз із поправкою на вихідні дані для ІРТН у плазмі в терапевтичній групі (РК розподіл).
ЇО0О135| На Фігурах 10 і 11 наведені відсотки зміни від вихідних даних при ЕЄОТ для ІРТН у плазмі, що відносяться до впливу кальцифедіолу та 1,25-дигідроксивітаміну О з поправкою на вихідні дані (АОСо-в тижнів) В РК розподілі. Зменшення відсотка іІРТН у плазмі від вихідного до
ЕОТ збільшується, оскільки збільшується вплив кальцифедіолу в сироватці та загального 1,25- дигідроксивітаміну О у процесі лікування (виражено у вигляді АОСо-в-тижнв З ПОПравкою на вихідні
Зо дані).
ЇО0О136| Стабілізовані капсули з уповільненим вивільненням 25-гідроксивітаміну Оз нормалізують рівні 250 у більшості суб'єктів і значно знижують іРТН у всіх групах із розподілом за дозами (30, 60 і 90 мкг). Стабілізовані капсули з уповільненим вивільненням 25- гідроксивітаміну ЮОз поступово збільшують рівні 25Оз у сироватці та 1,250 у сироватці залежно від підвищення дози протягом часу впливу. Вплив 25Оз і загального 1,250 значно й оберенно пропорційно пов'язаний із зміною від вихідних даних для іІРТН у плазмі. Тільки ес було значимою змінною в обох моделях. Отримані результати показують, що стабілізовані капсули з уповільненим вивільненням 25-гідроксивітаміну Оз вірогідно нормалізують рівні 250, підвищують рівні 1,250 у сироватці та гальмують підвищення іІРТН у плазмі без клінічно значимих впливів на сироваткові Са і Р при досліджуваних дозах.
ЖЖ
Ї00137| Вищенаведений опис даний лише для полегшення розуміння та не повинен служити для обмеження обсягу заявлених домагань, оскільки модифікації даного винаходу будуть очевидні для середнього фахівця в даній області техніки.
ЇО0О138| За текстом опису та нижченаведеної формули винаходу, якщо контекст не вимагає іншого, вираження «містити» і його варіанти, такі як «містить» й «утримуючий», варто розуміти як припускаючі включення зазначеного цілого, або стадії, або групи цілих, але не виключення будь-якого іншого цілого, або стадії, або групи цілих або стадій.
ЇО0О139| За текстом опису, якщо композиції описані як такі, що включають компоненти, або матеріали, мається на увазі, що композиції можуть по суті складатися з або складатися з будь- якої комбінації зазначених компонентів або матеріалів, якщо не зазначено інше. Аналогічно, якщо способи описані як включаючі конкретні стадії, передбачається, що способи можуть також по суті складатися з або складатися з будь-якої комбінації зазначених стадій, якщо не зазначено інше. Винахід, ілюстративно описаний в даному документі, може бути здійснений підходящим чином під час відсутності будь-якого елемента або стадії, які не описані конкретно в даному документі.
Ї00140| Практичну реалізацію описаного в даному документі способу та його окремих стадій можна здійснити вручну та/або за допомогою електронного устаткування. Хоча способи описані з посиланням на конкретні варіанти реалізації, для середнього фахівця в даній області 60 техніки буде очевидно, що можна використати інші шляхи здійснення дій, пов'язаних із зазначеними способами. Наприклад, порядок різних стадій можна міняти без відхилення від обсягу та суті заявленого способу, якщо не зазначено інше. Крім того, деякі окремі стадії можна комбінувати, пропускати або далі ділити на додаткові стадії.
Ї00141| Всі патенти, статті та документи, перераховані в даному документі, повністю включені в його обсяг за допомогою посилання. У випадку невідповідності між даним описом і включеними патентами, статтями та документами повинен переважати даний опис.
ІЇ00142| Варіанти реалізації, передбачувані з погляду вищенаведеного опису, включають описані в наступних пронумерованих абзацах.
ІЇ00143| 1. Склад з контрольованим вивільненням сполуки вітаміну ЮО, який включає один або обидва з 25-гідроксивітаміну О»5 і 25-гідроксивітаміну Оз, причому зазначений склад містить основу, яка зв'язує з можливістю вивільнення та контрольовано вивільняє сполуку вітаміну О, при цьому зазначена основа містить похідну целюлози.
Ї00144| 2. Стабілізований склад для контрольованого вивільнення сполуки вітаміну Ю у шлунково-кишковому тракті суб'єкта, який приймає зазначений склад всередину, при цьому зазначений склад містить суміш: одного або обох із 25-гідроксивітаміну 02 і 25-гідроксивітаміну ОЗ; і ефективної кількості стабілізуючого агента, що необов'язково являє собою сполуку целюлози, для підтримки різниці між кількістю сполуки вітаміну О, який вивільняється у будь- який заданий момент часу після чотирьох годин у процесі /л йо розчинення після двох місяців витримування в умовах зберігання при 25 9С та відносній вологості 6095, і кількістю, яку вивільняють у той самий момент часу розчинення у процесі /л ийго розчинення, проведеного перед витримуванням складу в зазначених умовах зберігання, на рівні менше 3095.
Ї0О0145| 3. Стабілізований склад для контрольованого вивільнення сполуки вітаміну 0, при цьому зазначений склад містить суміш: одного або обох із 25-гідроксивітаміну О»5 і 25-гідроксивітаміну Оз; воскової основи; і стабілізуючого агента, який необов'язково являє собою сполуку целюлози.
Ї00146| 4. Стабілізований склад для контрольованого вивільнення сполуки вітаміну Ю у шлунково-кишковому тракті суб'єкта, який приймає зазначений склад всередину, при цьому зазначений склад містить суміш: одного або обох із 25-гідроксивітаміну ЮО» і 25-гідроксивітаміну Оз; воскової основи; і стабілізуючого агента, який необов'язково являє собою целюлозний стабілізуючий агент.
ЇО0147| 5. Стабілізований склад для контрольованого вивільнення вітаміну ОЮ, при цьому зазначений склад містить суміш: одного або обох із 25-гідроксивітаміну ЮО» і 25-гідроксивітаміну Оз; воскової основи; і ефективної кількості стабілізуючого агента, необов'язково сполуки целюлози, для підтримки різниці між кількістю сполуки вітаміну О, яка вивільняється у будь-який заданий момент часу після чотирьох годин у процесі тесту /л міто розчинення після витримування протягом двох місяців в умовах зберігання при 25 2С та відносній вологості 6095, і кількістю, яку вивільняють у той самий момент часу розчинення у процесі /л умйто розчинення, проведеного перед витримуванням складу в зазначених умовах зберігання, на рівні менше 30 95.
Ї00148| 6. Стабілізований склад для контрольованого вивільнення сполуки вітаміну О у шлунково-кишковому тракті суб'єкта, який приймає зазначений склад всередину, при цьому зазначений склад містить суміш: несучої активний агент воскової основи, яка містить один або обидва з 25-гідроксивітаміну
О» і 25-гідроксивітаміну О5; і целюлозного стабілізуючого агента; причому зазначений склад забезпечує вивільнення кількості 25-гідроксивітаміну О у процесі іп Уго розчинення після двох місяців витримування в умовах зберігання при 25 2еС та відносній вологості 6095, що у будь-який заданий момент часу розчинення відрізняється від кількості, яка вивільняється в той самий момент часу розчинення у процесі /л ийго розчинення, проведеного перед витримуванням складу в зазначених умовах зберігання, на 3095 або менше під час відсутності целюлозного стабілізуючого агента.
Ї00149| 7. У складі для контрольованого вивільнення сполуки вітаміну Ю у шлунково- кишковому тракті суб'єкта, який приймає зазначений склад всередину, поліпшення полягає в додаванні целюлозного стабілізуючого агента в зазначений склад.
ЇО0150| 8. У складі для контрольованого вивільнення сполуки вітаміну Ю у шлунково- бо кишковому тракті суб'єкта, який приймає зазначений склад всередину, поліпшення полягає в
Зо ефективній кількості сполуки целюлози, доданої до складу для підтримки зміни між кількістю 25- гідроксивітаміну ЮО, який вивільняється у процесі /л міго розчинення після витримування в умовах зберігання протягом щонайменше одного місяця при 25 2С і відносній вологості 6095. у будь-який заданий момент часу розчинення після чотирьох годин, і кількістю, яку вивільняють у той самий момент часу розчинення у процесі /л умйто розчинення, проведеного перед витримуванням складу в зазначених умовах зберігання, на рівні менше 3095.
ЇО0151| 9. Склад згідно з будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що сполука целюлози або целюлозний стабілізуючий агент містить ефір целюлози.
ІЇО0152| 10. Склад за п. 9, який відрізняється тим, що ефір целюлози вибраний з групи, яка складається з метилцелюлози, гідроксилпропілметилцелюлози, гідроксилетилметилцелюлози, гідроксилетилцелюлози та гідроксилпропілцелюлози.
ЇО0О153| 11. Склад за п. 9, який відрізняється тим, що сполука целюлози або целюлозний стабілізуючий агент являє собою гідроксилпропілметилцелюлозу.
ЇО0154| 12. Склад за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що склад забезпечує вивільнення кількості 25-гідроксивітаміну Ю у процесі іп мйго розчинення після витримування в умовах зберігання протягом 2 місяців при 25 С та відносній вологості 6095, що у будь-який заданий момент часу розчинення після чотирьох годин відрізняється від кількості, яка вивільняється в той самий момент часу розчинення у процесі /л7 мито розчинення, проведеного перед витримуванням складу в зазначених умовах зберігання, на 3095 або менше.
ЇО0О155| 13. Склад за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що склад забезпечує вивільнення кількості 25-гідроксивітаміну Ю у процесі /л мйго розчинення після витримування в умовах зберігання протягом одного місяця при 40 9С та відносній вологості 7595, що у будь-який заданий момент часу розчинення після чотирьох годин відрізняється від кількості, яка вивільняється в той самий момент часу розчинення у процесі /л міто розчинення, проведеного перед витримуванням складу в зазначених умовах зберігання, на 3095 або менше.
ЇО0О156| 14. Склад за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що основа містить воскову основу, яка містить агент контрольованого вивільнення, емульгатор і сприятливу всмоктуванню речовину.
ЇО0157| 15. Склад за п. 14, який відрізняється тим, що агент контрольованого вивільнення
Зо містить парафін.
ЇО0О158)| 16. Склад за п. 14 або п. 15, який відрізняється тим, що емульгатор має величину
ГЛБ менше 7.
ЇО0159| 17. Склад за п. 16, який відрізняється тим, що емульгатор містить гліцерину моностеарат.
ЇО0О160| 18. Склад за будь-яким із пунктів 14-17, який відрізняється тим, що сприятлива всмоктуванню речовина має величину ГЛБ у діапазоні від приблизно 13 до приблизно 18.
ЇО0О161| 19. Склад за п. 18, який відрізняється тим, що сприятлива всмоктуванню речовина являє собою суміш лауроїл макроголгліцеридів і лауроїл поліоксилгліцеридів.
І00162| 20. Склад за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що сполука вітаміну О включає 25-гідроксивітамін Оз.
ЇО0О163| 21. Склад за будь-яким із попередніх пунктів, що додатково містить масляний носій.
ІЇО0164| 22. Склад за п. 21, який відрізняється тим, що масляний носій містить мінеральне масло.
ЇО0О165| 23. Склад за п. 22, який відрізняється тим, що склад містить приблизно 20 мас. 95 парафіну, від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 25 мас. 95 гліцерину моностеарату, приблизно 10 мас. 95 суміші лауроїл макроголгліцеридів і лауроїл поліоксилгліцеридів, від приблизно 30 мас. 96 до приблизно 35 мас. 95 мінерального масла та від приблизно 10 мас. 95 до приблизно 15 мас.95 гідроксилпропілметилцелюлози.
ЇО0О166| 24. Склад за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що склад містить гліцерину моностеарат.
ЇО0167| 25. Склад за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що склад містить один або більше полігліколізованих гліцеридів.
Ї00168| 26. Лікарська форма з уповільненим вивільненням у формі капсули, таблетки, саше, драже або супозиторія, яка містить склад за будь-яким із попередніх пунктів.
Ї00169| 27. Лікарська форма за п. 26, яка містить капсулу або таблетку.
ІЇ00170| 28. Лікарська форма за п. 27, яка містить капсулу.
Ї00171| 29. Лікарська форма за п. 26, яка містить капсулу, таблетку, саше, драже для перорального застосування.
І00172| 30. Стабілізована лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка характеризується профілем розчинення, що забезпечує вивільнення сполуки вітаміну Ю менше 3095 через 2 години; більше 4595 через 6 годин; і більше 8095 через 12 годин.
Ї0О0173| 31. Стабілізована лікарська форма за п. 26, яка відрізняється тим, що вивільнення сполуки вітаміну О через 6 годин становить менше 60905.
Ї00174| 32. Стабілізована лікарська форма з уповільненим вивільненням для перорального застосування, яка містить сполуку вітаміну ОЮО, що характеризується іп мійго профілем розчинення, що забезпечує вивільнення сполуки вітаміну Ю менше 3095 через 100 - 140 хвилин; більше 4595 через 5 - 7 годин; і більше 8095 через 11 - 13 годин.
Ї00175| 33. Лікарська форма за п. 32, яка відрізняється тим, що вивільнення сполуки вітаміну О становить менше 3095 через 2 години; більше 4595 через 6 годин; і більше 8095 через 12 годин.
ІЇ00176| 34. Лікарська форма за п. 32 або п. 33, яка відрізняється тим, що вивільнення сполуки вітаміну О через 5 - 7 годин становить менше 60905.
І00177| 35. Лікарська форма за п. 34, яка відрізняється тим, що вивільнення сполуки вітаміну О через 6 годин становить менше 6095.
Ї00178| 36. Стабілізована лікарська форма з уповільненим вивільненням для перорального застосування, яка містить сполуку вітаміну ЮО, що характеризується іп мйго профілем розчинення, яка забезпечує вивільнення сполуки вітаміну Ю від приблизно 2095 до приблизно 4095 через 2 години; щонайменше 3595 через 6 годин; і щонайменше 7095 через 12 годин.
ІЇ00179| 37. Лікарська форма за п. 36, яка відрізняється тим, що вивільнення сполуки
Зо вітаміну О становить від приблизно 2595 до приблизно 3595 через 2 години; щонайменше 40595 через 6 годин; і щонайменше 7595 через 12 годин.
І00180| 38. Лікарська форма за п. 36 або п. 37, яка відрізняється тим, що вивільнення сполуки вітаміну О становить 7595 або менше через 6 годин.
І00181| 39. Лікарська форма за п. 38, яка відрізняється тим, що вивільнення сполуки вітаміну О становить 6595 або менше через 6 годин.
І00182| 40. Лікарська форма за п. 39, яка відрізняється тим, що вивільнення сполуки вітаміну О становить 6095 або менше через 6 годин.
Ї00183| 41. Стабілізована лікарська форма з уповільненим вивільненням, яка містить сполуку вітаміну Ю, що характеризується величиною їтах після введення лікарської форми пацієнту-/людині щонайменше 4 години.
ІЇ00184| 42. Лікарська форма за п. 41, яка відрізняється тим, що тах становить щонайменше 8 годин.
Ї00185| 43. Лікарська форма за п. 42, яка відрізняється тим, що тах становить щонайменше 12 годин.
ІЇ00186| 44. Лікарська форма за п. 43, яка відрізняється тим, що тах становить щонайменше 18 годин.
ІЇ00187| 45. Лікарська форма за п. 44, яка відрізняється тим, що тах становить щонайменше 20 годин.
І00188| 46. Лікарська форма за п. 45, яка відрізняється тим, що тах становить щонайменше 24 години.
Ї00189| 47. Лікарська форма за п. 46, яка відрізняється тим, що тах становить щонайменше 28 годин.
Ї00190| 48. Лікарська форма за п. 41, яка відрізняється тим, що їЇлтах перебуває в діапазоні від 4 до 96 годин.
Ї0О0191| 49. Лікарська форма за п. 48, яка відрізняється тим, що їЇлтах перебуває в діапазоні від 18 до 30 годин.
І00192| 50. Лікарська форма за п. 49, яка відрізняється тим, що їЇмтах перебуває в діапазоні 60 від 13 до 28 годин.
ЇО0193| 51. Лікарська форма за п. 50, яка відрізняється тим, що їЇлах становить приблизно 28 годин.
Ї00194| 52. Стабілізована лікарська форма з уповільненим вивільненням, яка містить сполуку 25-гідроксивітамін 0, при цьому лікарська форма характеризується забезпеченням С тах на мікрограм 25-гідроксивітаміну О з поправкою на вихідні дані в діапазоні від приблизно 0,0133 нг/мл до приблизно 0,04 нг/мл при введенні дорослій людині.
ЇО0О195| 53. Спосіб введення стабілізованої лікарської форми з уповільненим вивільненням, яка містить сполуку 25-гідроксивітаміну О, пацієнту-людині, який включає введення ефективної кількості лікарської форми пацієнту для забезпечення Стах з ПОправкою на вихідні дані щонайменше приблизно 0,2 нг/мл і менше 110 нг/мл.
ЇО0О196| 54. Спосіб за п. 53, який включає введення ефективної кількості лікарської форми для забезпечення Стах з поправкою на вихідні дані в діапазоні від приблизно 0,2 до приблизно 24 нг/мл.
ЇО0197| 55. Спосіб введення стабілізованої лікарської форми з уповільненим вивільненням, яка містить сполуку 25-гідроксивітаміну О, пацієнту-людині, який включає введення ефективної кількості лікарської форми пацієнту для забезпечення АШОСоїт З поправкою на вихідні дані щонайменше 52 нг"г/мл і менше 34500 нг"г/мл.
ЇО0О198| 56. Спосіб за п. 55, який включає введення ефективної кількості лікарської форми пацієнту для забезпечення АШсСо-пі з поправкою на вихідні дані в діапазоні від приблизно 52 нг"г/мл до приблизно 12000 нг"г/мл.
Ї00199| 57. Спосіб доповнюючого введення вітаміну ОЮО, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, складу або лікарської форми за будь-яким із попередніх пунктів.
І002О0| 58. Спосіб лікування або профілактики в суб'єкта чутливого до вітаміну О захворювання, який включає введення суб'єкту складу або лікарської форми за будь-яким із попередніх пунктів.
І0О2О1| 59. Спосіб за п. 58, який відрізняється тим, що захворювання вибране з раку (наприклад, раку грудей, легенів, шкіри, меланоми, рак товстої кишки, колоректального, ректального раку, рак простати та кісткової тканини), аутоїмунних захворювань, наприклад, діабету І типу, розсіяного склерозу, ревматоїдного артриту, поліміозиту, дерматоміозиту,
Зо склеродермії, фіброзу, хвороби Грейвса, хвороби Хашимото, гострого або хронічного відторгнення трансплантата, гострої або хронічної хвороби «трансплантат проти хазяїна», запальних захворювань кишечника, хвороби Крона, системної червоної вовчанки, синдрому
Шегрена, екземи та псоріазу, дерматиту, включаючи атопічний дерматит, контактний дерматит, алергійний дерматит і/або хронічний дерматит, запальних захворювань, наприклад, астми, хронічної обструктивної хвороби легенів, полікістозної хвороби нирок, синдрому полікістозу яєчників, панкреатиту, нефриту, гепатиту й/або інфекційних захворювань, гіпертензії, захворювань серцево-судинної системи, наприклад, у суб'єктів з атеросклерозом, артеріосклерозом, хворобою коронарної артерії, цереброваскулярним захворюванням, захворюванням периферичних кровоносних судин, інфарктом міокарда, ішемією міокарда, ішемією головного мозку, інсультом, серцевою недостатністю із застійними явищами, кардіоміопатією, ожирінням або іншими порушеннями ваги, розладами ліпідного обміну (наприклад, гіперліпідемією, дисліпідемією, включаючи супутню діабетичну дисліпідемію та змішану дисліпідемію - гіпоальфаліпопротеїнемію, гіпертригліцеридемію, гіпохолестеринемію та низький рівень НОЇ (ліпопротеїн високої щільності)), порушеннями метаболізму (наприклад, метаболічний синдром, цукровий діабет ІІ типу, цукровий діабет | типу, гіперінсулінемія, порушення перенесення глюкози, резистентність до інсуліну, ускладнення діабету, включаючи нейропатію, нефропатію, остеопороз, ретинопатію, виразки діабетичної стопи та катаракту) і/або тромбозом.
І00202| 60. Спосіб за п. 59, який відрізняється тим, що захворювання вибране з (ії) у паращитоподібній залозі - гіпопаратиреозу, псевдогіпо-паратиреозу, вторинного гіперпаратиреозу; (її) у підшлунковій залозі--діабету; (ії) у щитоподібній залозі--медулярного раку; (їм) на шкірі--псоріазу; загоєння ран; (м) у легенях--саркоїдозу та туберкульозу; (мі). у нирках--хронічної хвороби нирок, гіпофосфатемічного МОВЕ, вітамін Ю-залежного рахіту; (мії) у кістковій тканині-- протисудомного лікування, недосконалого кісткового фіброгенезу, генералізованої фіброзної остеодистрофії, розм'якшення кісток, остеопорозу, остеопенії, склерозу кісткової тканини, нефрогенної остеодистрофії, рахіту; (мії) у кишечнику-- глюкокортикоїдного антагонізму, ідіопатичної гіперкальціємії, синдрому мальабсорбції, стеатореї, тропічних афт; і (їх) аутоімунних розладів.
І002О3| 61. Спосіб за п. 60, який відрізняється тим, що захворювання вибране з раку, бо дерматологічних розладів (наприклад, псоріазу), захворювань паращитоподібної залози
(наприклад, гіперпаратиреозу та вторинного гіперпаратиреозу), захворювань кісткової тканини (наприклад, остеопорозу) й аутоїмунних розладів.
І00204| 62. Спосіб за п. 61, який відрізняється тим, що захворювання являє собою вторинний гіперпаратиреоз.
І0О2О5| 63. Спосіб за п. 62, який відрізняється тим, що суб'єкт має хронічну хворобу нирок (ХХН).
І0О2О6| 64. Спосіб за п. 63, який відрізняється тим, що ХХН являє собою стадію З або 4.
І00207| 65. Спосіб за п. 64, який відрізняється тим, що пацієнт має дефіцит вітаміну 0.
І0О2О8| 66. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що пацієнт є людиною.
І0О209| 67. Спосіб за п. 66, який відрізняється тим, що людина є дорослою людиною.
І00210| 68. Композиція, по суті описана в даному документі.

Claims (74)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Стабілізований склад з контрольованим вивільненням сполуки вітаміну ОО для перорального застосування, де вказаний склад містить суміш: одного або обох з 25-гідроксивітаміну Ю» і 25-гідроксивітаміну Оз; воскової основи та ефіру целюлози.
2. Пероральний склад з контрольованим вивільненням сполуки вітаміну О за п. 1, де кількість сполуки вітаміну О, що вивільняється з перорального складу в будь-який заданий момент часу після чотирьох годин в процесі тесту іп міго розчинення після витримування протягом двох місяців умов зберігання при 25 "С і відносній вологості 60 95, відрізняється менше ніж на 30 95 від кількості, що вивільняється в той самий момент часу розчинення в процесі іп міго розчинення, що проводиться до витримування складу за вказаних умов зберігання.
3. Склад за п. 1 або 2, де вказаний склад містить несучу активний агент воскову основу, що містить один або обидва з 25-гідроксивітаміну О» і 25-гідроксивітаміну Оз; і ефір целюлози.
4. Склад за будь-яким з попередніх пунктів, де склад вивільняє кількість 25-гідроксивітаміну О в Зо процесі іп міго розчинення після двох місяців витримування при зберіганні при 25 "С і відносній вологості 60 95, що змінюється в будь-який даний момент часу розчинення порівняно з кількістю, яка вивільняється в той самий момент часу розчинення в процесі іп мійго розчинення, що проводиться до витримування складу за вказаних умов зберігання, на 30 956 або менше за відсутності ефіру целюлози.
5. Склад за будь-яким з попередніх пунктів, де ефір целюлози вибраний з групи, яка складається з метилцелюлози, гідроксилпропілметилцелюлози, гідроксилетилметилцелюлози, гідроксилетилцелюлози і гідроксилпропілцелюлози.
6. Склад за п. 5, де ефір целюлози являє собою гідроксилпропілметилцелюлозу.
7. Склад за будь-яким з попередніх пунктів, де ефір целюлози присутній в складі в кількості від приблизно 10 до приблизно 20 мас. 95.
8. Склад за будь-яким з попередніх пунктів, де ефір целюлози присутній в складі в кількості від приблизно 5 до приблизно 15 мас. 95.
9. Склад за будь-яким з попередніх пунктів, де ефір целюлози присутній в складі в кількості від приблизно 10 до приблизно 15 мас. 95.
10. Склад за будь-яким з попередніх пунктів, де склад вивільняє кількість 25-гідроксивітаміну Ю в процесі іп міго розчинення після витримування протягом одного місяця в умовах зберігання при 40 "С і відносній вологості 75 95, яка в будь-який заданий момент часу розчинення після чотирьох годин відрізняється від кількості, що вивільняється в той самий момент часу розчинення в процесі іп мйго розчинення, що проводиться перед витримуванням складу у вказаних умовах зберігання, на 30 95 або менше.
11. Склад за будь-яким з попередніх пунктів, де воскова основа додатково містить агент контрольованого вивільнення, емульгатор і речовину, яка сприяє всмоктуванню.
12. Склад за пп. 11, де агент контрольованого вивільнення містить парафін або неперетравлювану воскову речовину.
13. Склад за п. 11 або 12, де агент контрольованого вивільнення присутній в складі в кількості щонайменше 5 мас. 9о складу.
14. Склад за п. 13, де агент контрольованого вивільнення присутній в складі в кількості щонайменше 10 мас. 90 складу.
15. Склад за п. 14, де агент контрольованого вивільнення присутній в складі в кількості бо щонайменше 15 мас. 95 складу.
16. Склад за п. 15, де агент контрольованого вивільнення присутній в складі в кількості приблизно 20 мас. 95 складу.
17. Склад за будь-яким з пп. 11-16, де емульгатор має значення ГЛБ нижче 7.
18. Склад за п. 17, де емульгатор містить моностеарат гліцерину.
19. Склад за п. 18, де емульгатор присутній в складі в кількості від приблизно 10 до приблизно 40 мас. 9».
20. Склад за п. 19, де емульгатор присутній в складі в кількості від приблизно 20 до приблизно 25 маб. 9.
21. Склад за будь-яким з пп. 11-20, де речовина, яка сприяє всмоктуванню, має значення ГЛБ в інтервалі від приблизно 13 до приблизно 18.
22. Склад за п. 21, де речовина, яка сприяє всмоктуванню, являє собою суміш лауроїлмакроголгліцеридів і лауроїлполіоксилгліцеридів.
23. Склад за п. 22, де суміш лауроїлмакроголгліцеридів і лауроїлполіоксилгліцеридів присутня в складі в кількості від приблизно 5 до приблизно 20 мас. 95.
24. Склад за п. 23, де суміш лауроїлмакроголгліцеридів і лауроїлполіоксилгліцеридів присутня в складі в кількості від приблизно 8 до приблизно 15 мас. 95.
25. Склад за п. 24, де суміш лауроїлмакроголгліцеридів і лауроїлполіоксилгліцеридів присутня в складі в кількості приблизно 10 мас. 9.
26. Склад за будь-яким з попередніх пунктів, який додатково містить масляний носій.
27. Склад за п. 26, де масляний носій містить мінеральне масло.
28. Склад за п. 26 або 27, де масляний носій присутній в складі в кількості від приблизно 10 до приблизно 50 мас. 95.
29. Склад за п. 28, де масляний носій присутній в складі в кількості від приблизно 15 до приблизно 45 мас. 95.
30. Склад за п. 29, де масляний носій присутній в складі в кількості від приблизно 20 до приблизно 40 мас. 95.
31. Склад за п. 30, де масляний носій присутній в складі в кількості від приблизно 30 до приблизно 35 мас. 95.
32. Склад за будь-яким з пп. 11-31, де склад містить приблизно 20 мас. 956 парафіну, від Зо приблизно 20 до приблизно 25 мас. 95 моностеарату гліцерину, приблизно 10 мас. 95 суміші лауроїлмакроголгліцеридів і лауроїлполіоксилгліцеридів, від приблизно 30 до приблизно 35 мас.95 мінерального масла і від приблизно 10 до приблизно 15 мас. 95 гідроксилпропілметилцелюлози.
33. Склад за будь-яким з пп. 11-32, де склад містить гліцерину моностеарат.
34. Склад за будь-яким з пп. 11-33, де склад містить один або декілька полігліколізованих гліцеридів.
35. Лікарська форма з уповільненим вивільненням у вигляді капсули, таблетки, саше, драже або супозиторію, що містить склад за будь-яким з попередніх пунктів.
36. Лікарська форма за п. 35, що містить капсулу або таблетку.
37. Лікарська форма за п. 36, що містить капсулу.
38. Лікарська форма за п. 35, що містить капсулу, таблетку, саше або драже для перорального застосування.
39. Склад за будь-яким з пп. 1-34 або лікарська форма за будь-яким з пп. 35-38, що характеризуються профілем розчинення, який забезпечує вивільнення сполуки вітаміну О менше 30 95 через 2 години; більше 45 95 через 6 годин; і більше 80 95 через 12 годин.
40. Склад або стабілізована лікарська форма за п. 35, де вивільнення сполуки вітаміну Ю через 6 годин становить менше 60 95.
41. Склад за будь-яким з пп. 1-34 або стабілізована лікарська форма уповільненого вивільнення для перорального застосування за будь-яким з пп. 35-38, що характеризуються профілем іп міго розчинення, що забезпечує вивільнення сполуки вітаміну О менше 30 95 через 100-140 хвилин; більше 45 95 через 5-7 годин; і більше 80 95 через 11-13 годин.
42. Склад або лікарська форма за п. 41, де вивільнення сполуки вітаміну ЮО становить менше ЗО 95 через 2 години; більше 45 95 через 6 годин; і більше 80 95 через 12 годин.
43. Склад або лікарська форма за п. 41 або 42, де вивільнення сполуки вітаміну Ю через 5-7 60 годин становить менше 60 95.
44. Склад або лікарська форма за п. 43, де вивільнення сполуки вітаміну Ю через 6 годин становить менше 60 95.
45. Склад за будь-яким з пп. 1-34 або стабілізована лікарська форма уповільненого вивільнення для перорального застосування за будь-яким з пп. 35-38, що характеризуються профілем іп міго розчинення, який забезпечує вивільнення сполуки вітаміну ЮО від приблизно 20 до приблизно 40 95 через 2 години; щонайменше 35 95 через 6 годин; і щонайменше 70 95 через 12 годин.
46. Склад або лікарська форма за п. 45, де вивільнення сполуки вітаміну Ю становить від приблизно 25 до приблизно 35 95 через 2 години; щонайменше 40 95 через 6 годин; і щонайменше 75 95 через 12 годин.
47. Склад або лікарська форма за п. 45 або 46, де вивільнення сполуки вітаміну Ю становить 75 95 або менше через 6 годин.
48. Склад або лікарська форма за п. 47, де вивільнення сполуки вітаміну Ю становить 65 95 або менше через 6 годин.
49. Склад або лікарська форма за п. 48, де вивільнення сполуки вітаміну ОЮ становить 60 95 або менше через 6 годин.
50. Склад за будь-яким з пп. 1-34 і 39-49 або лікарська форма уповільненого вивільнення за будь-яким з пп. 35-49, що характеризуються тим, що їжлах після введення лікарської форми пацієнту, який являє собою людину, становить щонайменше 4 години.
51. Склад або лікарська форма за п. 50, де Їлах становить щонайменше 8 годин.
52. Склад або лікарська форма за п. 51, де їтах становить щонайменше 12 годин.
53. Склад або лікарська форма за п. 52, де їтах становить щонайменше 18 годин.
54. Склад або лікарська форма за п. 53, де їтах становить щонайменше 20 годин.
55. Склад або лікарська форма за п. 54, де Їлах становить щонайменше 24 години.
56. Склад або лікарська форма за п. 55, де їтах становить щонайменше 28 годин.
57. Склад або лікарська форма за п. 50, де їптах знаходиться в діапазоні від 4 до 96 годин.
58. Склад або лікарська форма за п. 57, де Їтах знаходиться в діапазоні від 18 до 30 годин.
59. Склад або лікарська форма за п. 58, де Їлтах знаходиться в діапазоні від 13 до 28 годин.
60. Склад або лікарська форма за п. 59, де їлтах становить приблизно 28 годин.
61. Склад за будь-яким з пп. 1-34 і 39-60 або лікарська форма за будь-яким з пп. 35-60, які містять сполуку 25-гідроксивітаміну О, де склад або лікарська форма характеризуються забезпеченням Стах на мікрограм 25-гідроксивітаміну ОЮ з поправкою на вихідні дані в діапазоні від приблизно 0,0133 до приблизно 0,04 нг/мл при введенні дорослій людині.
62. Спосіб лікування або профілактики гіперпаратиреозу або хронічної хвороби нирок (ХХН) у суб'єкта, який включає введення суб'єкту складу або лікарської форми за будь-яким з попередніх пунктів.
63. Спосіб за п. 62, де захворювання являє собою вторинний гіперпаратиреоз.
64. Спосіб за п. 62, де ХХН являє собою стадію З або 4.
65. Спосіб за п. 63, де пацієнт має дефіцит вітаміну 0.
66. Спосіб за будь-яким з пп. 62-65, де пацієнт є людиною.
67. Спосіб за п. 66, де людина є дорослою людиною.
68. Застосування складу за будь-яким з попередніх пунктів для лікування або профілактики гіперпаратиреозу або хронічної хвороби нирок (ХХН) у пацієнта.
69. Застосування стабілізованої лікарської форми уповільненого вивільнення за будь-яким з попередніх пунктів для лікування або профілактики гіперпаратиреозу або хронічної хвороби нирок (ХХН) у пацієнта.
70. Застосування за п. 68 або 69, де захворювання являє собою вторинний гіперпаратиреоз. БО
71. Застосування за п. 68 або 69, де ХХН являє собою стадію З або 4.
72. Застосування за п. 70, де пацієнт має дефіцит вітаміну 0.
73. Застосування за будь-яким з пп. 68-72, де пацієнт є людиною.
74. Застосування за п. 72, де людина є дорослою людиною. Зб
UAA201510090A 2013-03-15 2014-03-14 Стабілізований склад вітаміну d із модифікованим вивільненням і спосіб його введення UA123386C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361801896P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/US2014/028132 WO2014143941A1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Stabilized modified release vitamin d formulation and method of administring same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123386C2 true UA123386C2 (uk) 2021-03-31

Family

ID=50478969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201510090A UA123386C2 (uk) 2013-03-15 2014-03-14 Стабілізований склад вітаміну d із модифікованим вивільненням і спосіб його введення

Country Status (36)

Country Link
US (6) US9861644B2 (uk)
EP (4) EP2968172B8 (uk)
JP (4) JP6492051B2 (uk)
KR (4) KR101847947B1 (uk)
CN (2) CN111346071A (uk)
AR (1) AR095576A1 (uk)
AU (2) AU2014228069B2 (uk)
BR (1) BR112015023658A2 (uk)
CA (1) CA2905409C (uk)
CL (1) CL2015002659A1 (uk)
CR (1) CR20190178A (uk)
CY (3) CY1123167T1 (uk)
DE (1) DE202014011525U1 (uk)
DK (3) DK3650016T3 (uk)
EA (2) EA038867B1 (uk)
EC (1) ECSP23024864A (uk)
ES (3) ES2809477T3 (uk)
HK (3) HK1220128A1 (uk)
HR (3) HRP20201284T1 (uk)
HU (3) HUE055591T2 (uk)
IL (2) IL241456B (uk)
LT (3) LT3650016T (uk)
MX (2) MX2015012625A (uk)
MY (1) MY194092A (uk)
NO (1) NO2021007I1 (uk)
PE (1) PE20151761A1 (uk)
PH (2) PH12015502162A1 (uk)
PL (3) PL3332773T3 (uk)
PT (3) PT3650016T (uk)
RS (3) RS61132B1 (uk)
SA (1) SA515361134B1 (uk)
SG (2) SG10201703517VA (uk)
SI (3) SI2968172T1 (uk)
TW (1) TWI659753B (uk)
UA (1) UA123386C2 (uk)
WO (1) WO2014143941A1 (uk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE029572T2 (en) 2006-02-03 2017-03-28 Opko Renal Llc Treatment of Vitamin D Insufficiency and Deficiency with 25-Hydroxy-D2 and 25-Hydroxy-D3
US8329677B2 (en) 2006-06-21 2012-12-11 Cytochroma, Inc. Method of treating and preventing secondary hyperparathyroidism
KR101495578B1 (ko) 2007-04-25 2015-02-25 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 부족 및 결핍의 치료 방법
EP3542792B1 (en) 2007-04-25 2023-06-28 EirGen Pharma Ltd. Controlled release 25-hydroxyvitamin d
LT2552484T (lt) 2010-03-29 2020-04-27 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Būdai ir kompozicijos, skirti paratiroidų lygiams sumažinti
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
CN114681468A (zh) * 2014-08-07 2022-07-01 欧普科爱尔兰环球控股有限公司 利用25-羟基维生素d的辅助疗法
EP3053598A1 (en) 2015-02-06 2016-08-10 Faes Farma, S.A. Calcifediol soft capsules
JP7034595B2 (ja) * 2016-03-23 2022-03-14 株式会社ファンケル ビタミンｄ３安定化組成物
TW202214257A (zh) * 2016-03-28 2022-04-16 愛爾蘭商歐科愛爾蘭全球控股股份有限公司 維生素d治療之方法
CA3072427C (en) 2017-08-08 2023-12-05 Fresenius Medical Care Holdings, Inc. Systems and methods for treating and estimating progression of chronic kidney disease
WO2019193425A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Use of calcifediol in bariatric surgery patients
BR102018008324A2 (pt) 2018-04-25 2019-11-05 Laboratorios Ferring Ltda composição farmacêutica de uso tópico e processo de fabricação de composição farmacêutica de uso tópico
CN108902985A (zh) * 2018-06-08 2018-11-30 唐飞 25-羟基维生素d3在制备保健食品中的应用
AU2019329905B2 (en) 2018-08-31 2024-02-01 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Vitamin D pediatric dosage forms, methods of making and using
CN109632444A (zh) * 2018-12-24 2019-04-16 郑州安图生物工程股份有限公司 液态25-羟基维生素d校准品稀释液
WO2020161543A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Opko Ireland Global Holdings, Limited Method of controlling progression of hyperparathyroidism with calcifediol, and compositions for use therein
CN110917169A (zh) * 2019-12-11 2020-03-27 正大制药（青岛）有限公司 帕立骨化醇胶囊剂及其制备方法
WO2021151905A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Transition Therapeutics (Ireland 2) Limited Tetrahydrocyclopenta[b]indole compounds for the treatment of renal disease
JP2023520591A (ja) 2020-04-06 2023-05-17 エアジェン ファーマ リミテッド Ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２感染症の治療のための２５－ヒドロキシビタミンｄ
KR20230017192A (ko) 2020-05-31 2023-02-03 에어젠 파마 엘티디. 경질 캡슐 투여 형태 및 이의 용도
CN111991404B (zh) * 2020-10-10 2021-08-13 西南医科大学 防治真菌感染的复合维生素d及其应用
IT202100015845A1 (it) 2021-06-17 2022-12-17 I B N Savio S R L Processo di formulazione della vitamina d / vitamin d formulation process
CN115266992A (zh) * 2022-08-02 2022-11-01 人福普克药业（武汉）有限公司 一种测定维生素d类软胶囊溶出的方法

Family Cites Families (272)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998008517A2 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition containing osteogenesis-promoting substance and a polyethylene glycol
US3565924A (en) 1968-07-01 1971-02-23 Wisconsin Alumni Res Found 25-hydroxycholfcalciferol
US3833622A (en) 1969-03-17 1974-09-03 Upjohn Co Crystalline 25-hydroxycholecalciferol hydrate and structurally related compounds
GB1405088A (en) 1971-06-03 1975-09-03 Mundipharma Ag Slow release formulation
US3974272A (en) 1972-09-01 1976-08-10 Merck & Co., Inc. Palatable cholestyramine coacervate compositions
US3880894A (en) 1974-05-24 1975-04-29 Wisconsin Alumni Res Found 1,25-Dihydroxyergocalciferol
US4004003A (en) 1974-08-28 1977-01-18 The Upjohn Company 25-Hydroxycalciferol compounds for treatment of steroid-induced osteoporosis
US4335120A (en) 1979-03-21 1982-06-15 Hoffmann-La Roche Inc. Administration of biologically active vitamin D3 and vitamin D2 materials
US4230701A (en) 1979-03-21 1980-10-28 Hoffmann-La Roche Inc. Administration of biologically active vitamin D3 and vitamin D2 materials
JPS55139320A (en) 1979-04-16 1980-10-31 Teijin Ltd Bone metabolism regulator
JPS57188520A (en) 1981-05-15 1982-11-19 Kureha Chem Ind Co Ltd Antihyperkalemia
US4442093A (en) 1981-05-15 1984-04-10 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Method for administering 24,25-dihydroxycholecalciferol to persons suffering from hypercalcemia
JPS5832823A (ja) 1981-08-20 1983-02-25 Chugai Pharmaceut Co Ltd 脱癌剤
JPS58206524A (ja) 1982-05-26 1983-12-01 Kureha Chem Ind Co Ltd 抗腫瘍剤
US4448721A (en) 1982-09-20 1984-05-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same
US4721613A (en) 1982-12-13 1988-01-26 Alza Corporation Delivery system comprising means for shielding a multiplicity of reservoirs in selected environment of use
JPS59155309A (ja) 1983-02-22 1984-09-04 Teijin Ltd 活性型ビタミンｄ↓３類組成物
US4684524A (en) 1984-03-19 1987-08-04 Alza Corporation Rate controlled dispenser for administering beneficial agent
US4795327A (en) 1984-03-26 1989-01-03 Forest Laboratories, Inc. Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants
US4555364A (en) 1984-11-01 1985-11-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for preparing 1-hydroxyvitamin D compounds
US4695591A (en) 1985-03-29 1987-09-22 Schering Corporation Controlled release dosage forms comprising hydroxypropylmethylcellulose
US4668517A (en) 1985-04-04 1987-05-26 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Furazolidone dosage form
EP0207638B1 (en) 1985-06-04 1990-12-19 Teijin Limited Sustained-release pharmaceutical preparation
JPS61293911A (ja) 1985-06-24 1986-12-24 Teisan Seiyaku Kk 徐放化製剤
US4795642A (en) 1986-05-01 1989-01-03 Pharmacaps, Inc. Gelatin-encapsulated controlled-release composition
US5167965A (en) 1987-02-09 1992-12-01 The Dow Chemical Company Palatable cholestyramine granules, tablets and methods for preparation thereof
US4892821A (en) 1987-07-08 1990-01-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing vitamin D compounds
US4997824A (en) 1987-07-22 1991-03-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Combination of cholecalciferol derivatives for the treatment of renal bone disease
US5602116A (en) 1988-08-02 1997-02-11 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing secondary hyperparathyroidism
US5104864A (en) 1988-08-02 1992-04-14 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing loss of bone mass
US5869473A (en) 1988-08-02 1999-02-09 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing hyperparathyroidism
JP2893191B2 (ja) 1988-11-08 1999-05-17 武田薬品工業株式会社 放出制御性マトリックス剤
JP2525478B2 (ja) 1989-03-01 1996-08-21 帝人株式会社 安定性の改良された活性型ビタミンｄ▲下３▼類固型製剤
JPH02240024A (ja) 1989-03-13 1990-09-25 Ss Pharmaceut Co Ltd 活性型ビタミンｄ↓３類製剤用組成物
US5026559A (en) 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
GB9004544D0 (en) 1990-03-01 1990-04-25 Leo Pharm Prod Ltd Novel treatment ii
JP2845342B2 (ja) 1990-04-28 1999-01-13 大正製薬株式会社 ビタミンｄ▲下３▼誘導体含有固形製剤組成物
JPH04198129A (ja) 1990-11-28 1992-07-17 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 活性型ビタミンｄ↓３類含有組成物
JP2893140B2 (ja) 1990-11-30 1999-05-17 エスエス製薬株式会社 安定なビタミンｄ製剤
JPH04288016A (ja) 1991-03-14 1992-10-13 Tokai Capsule Kk 活性型ビタミンｄ３類軟カプセル剤の製造方法
DE69214704T2 (de) 1991-04-09 1997-04-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stabilisiertes Vitamin D Arzneimittel
US5693615A (en) 1991-06-05 1997-12-02 The Procter & Gamble Company Therapeutic compositions for osteoinduction
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5160742A (en) 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
US5795882A (en) 1992-06-22 1998-08-18 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations
CA2116238C (en) 1992-06-22 2007-09-04 Joyce C. Knutson Oral 1 .alpha.-hydroxyprevitamin d
US5354743A (en) 1992-09-15 1994-10-11 Thys Jacobs Susan Method for the treatment of premenstrual syndrome with vitamin D
US5431917A (en) 1992-10-08 1995-07-11 Japan Elanco Company, Ltd. Hard capsule for pharmaceutical drugs and method for producing the same
US5342626A (en) 1993-04-27 1994-08-30 Merck & Co., Inc. Composition and process for gelatin-free soft capsules
JP2684587B2 (ja) 1993-06-21 1997-12-03 呉羽化学工業株式会社 腎性骨異栄養症における骨量減少抑制剤
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US6121469A (en) 1993-12-23 2000-09-19 The Regents Of The University Of California Therapeutically effective 1α,25-dihydroxyvitamin D3 analogs
JPH07242550A (ja) 1994-03-02 1995-09-19 Teijin Ltd 二次性副甲状腺機能亢進症治療剤
IL110117A0 (en) * 1994-06-24 1994-10-07 Univ Ben Gurion Pharmaceutical compositions comprising vitamin-d analogs
SE9402422D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same
EP0769936A1 (en) 1994-07-22 1997-05-02 G.D. Searle & Co. Self-emulsifying drug delivery system
JPH0892098A (ja) 1994-09-27 1996-04-09 Teijin Ltd 肺結核治療剤
DE122005000033I2 (de) 1994-10-21 2006-11-23 Nps Pharma Inc Kalzium-Receptor aktive Verbindungen
US5756123A (en) 1994-12-01 1998-05-26 Japan Elanco Co., Ltd. Capsule shell
US20040043971A1 (en) 1995-04-03 2004-03-04 Bone Care International, Inc. Method of treating and preventing hyperparathyroidism with active vitamin D analogs
US6376479B1 (en) 1995-04-03 2002-04-23 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing hyperparathyroidism
US6242434B1 (en) 1997-08-08 2001-06-05 Bone Care International, Inc. 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof
US20020183288A1 (en) 1995-04-03 2002-12-05 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing hyperparathyroidism
AU717238B2 (en) 1995-09-21 2000-03-23 Wisconsin Alumni Research Foundation Calcitriol derivatives and their uses
DE19536387A1 (de) 1995-09-29 1997-04-03 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von vitaminhaltigen festen Zubereitungen
DE19549243A1 (de) 1995-12-21 1997-06-26 Schering Ag Pharmazeutische Präparate enthaltend Clathrate von Cyclodextrinen und nichtnatürliche Vitamin D-Analoga
NO971934L (no) 1996-05-23 1997-11-24 Hoffmann La Roche Flourinerte vitamin D3 -analoger
US5939408A (en) 1996-05-23 1999-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
US5958451A (en) 1996-09-03 1999-09-28 Yung Shin Pharm Ind. Co., Ltd. Process for producing porous, controlled-release capsules and encapsulated composition
US5976784A (en) 1996-09-20 1999-11-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Calcitriol derivatives and their uses
US8828432B2 (en) 1996-10-28 2014-09-09 General Mills, Inc. Embedding and encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete controlled release particles
US6190591B1 (en) 1996-10-28 2001-02-20 General Mills, Inc. Embedding and encapsulation of controlled release particles
JPH10158171A (ja) 1996-12-02 1998-06-16 Kita:Kk ビタミンｄ化合物を配合した眼内投与剤
US20020128240A1 (en) 1996-12-30 2002-09-12 Bone Care International, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US6503893B2 (en) 1996-12-30 2003-01-07 Bone Care International, Inc. Method of treating hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US20030129194A1 (en) 1997-02-13 2003-07-10 Bone Care International, Inc. Targeted therapeutic delivery of vitamin D compounds
US6034075A (en) 1997-03-20 2000-03-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method of treating polycystic ovarian syndrome
US5872113A (en) 1997-05-16 1999-02-16 Syntex (U.S.A.) Inc. Fluorinated vitamin D3 analogs
US6306438B1 (en) 1997-07-02 2001-10-23 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
JPH1175863A (ja) 1997-07-10 1999-03-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ２５−ヒドロキシビタミンＤ３−１α−水酸化酵素および該酵素をコードするＤＮＡ
US6096876A (en) 1997-08-06 2000-08-01 Shriners Hospitals For Children 1-α-hydroxylase materials and methods
US20020076442A1 (en) 1997-09-02 2002-06-20 Martin Burke Vitamin d3 analog loaded polymer formulations for cancer and neurodegenerative disorders
US5919986A (en) 1997-10-17 1999-07-06 Hoffmann-La Roche Inc. D-homo vitamin D3 derivatives
JPH11158074A (ja) 1997-12-03 1999-06-15 Hayashi Tomie 高アミノ酸付加活性型ビタミンｄ強化組成物
US20030059471A1 (en) 1997-12-15 2003-03-27 Compton Bruce Jon Oral delivery formulation
CA2323782A1 (en) 1998-03-25 1999-09-30 Cutanogen, Inc. Methods for prevention and treatment of cancer
AU762481C (en) 1998-03-27 2004-08-19 Oregon Health Sciences University Vitamin D and its analogs in the treatment of tumors and other hyperproliferative disorders
US6197340B1 (en) 1998-05-28 2001-03-06 Medical Research Institute Controlled release lipoic acid
US8133694B2 (en) 1998-06-25 2012-03-13 Immundiagnostik Ag Functional vitamin D derivatives and method of determining 25-hydroxy- and 1α, 25-dihydroxy vitamin D
ATE481090T1 (de) 1998-07-28 2010-10-15 Takeda Pharmaceutical Leicht zerfallende feste zubereitung
US6214376B1 (en) 1998-08-25 2001-04-10 Banner Pharmacaps, Inc. Non-gelatin substitutes for oral delivery capsules, their composition and process of manufacture
SE9803871D0 (sv) 1998-11-11 1998-11-11 Pharmacia & Upjohn Ab Therapeutic method and formulation
DK1039882T3 (da) 1998-08-27 2011-01-24 Pfizer Health Ab Terapeutisk formulering til indgivelse af tolterodin med kontrolleret frigivelse
US6139875A (en) 1998-09-29 2000-10-31 Eastman Chemical Company Aqueous enteric coating composition and low gastric permeability enteric coating
EP2266542A3 (en) 1998-10-01 2013-07-31 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
JP5408684B2 (ja) 1998-10-09 2014-02-05 ゼネラル ミルズ インコーポレイテッド 非連続な保存安定粒子を得るためにマトリックスに感受性液体成分を封入する方法
JP3449253B2 (ja) 1998-10-29 2003-09-22 シオノギクオリカプス株式会社 硬質カプセルの製造方法
JP2000206312A (ja) 1998-11-12 2000-07-28 Olympus Optical Co Ltd 光学素子
PT1140012E (pt) 1998-12-17 2004-05-31 Alza Corp Conversao de capsulas de gelatina cheias com liquido em sistemas de libertacao controlada por camadas multiplas
US6342249B1 (en) 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
US6432936B1 (en) 1999-01-20 2002-08-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Crystalline 1α-hydroxyvitamin D2 and method of purification thereof
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
PT1180035E (pt) 1999-04-01 2007-02-28 Univ Johns Hopkins Análogos não calcémicos, antiproliferativos, transcricionalmente activos de 1-alfa, 25-di-hidroxivitamina d3 contendo enxofre
US7648826B1 (en) 1999-04-02 2010-01-19 The Regents Of The University Of California Detecting CYP24 expression level as a marker for predisposition to cancer
DE19916419B4 (de) 1999-04-08 2005-06-16 Schering Ag Kombinationspräparat aus Vitamin-D-Metaboliten oder Vitamin-D-Analoga und einem Östrogenpartialagonisten zur Behandlung von Osteoporose
WO2000072831A1 (en) 1999-05-27 2000-12-07 Drugtech Corporation Nutritional formulations
US6340473B1 (en) 1999-07-07 2002-01-22 R.P. Scherer Technologies, Inc. Film forming compositions comprising modified starches and iota-carrageenan and methods for manufacturing soft capsules using same
US6274169B1 (en) 1999-08-02 2001-08-14 Abbott Laboratories Low oxygen content compostions of 1α, 25-dihydroxycholecalciferol
US6051567A (en) 1999-08-02 2000-04-18 Abbott Laboratories Low oxygen content compositions of 1α, 25-dihydroxycholecalciferol
CN1179725C (zh) 1999-08-31 2004-12-15 中外制药株式会社 软胶囊剂
US20060034937A1 (en) 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
GB0007419D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Gmbh Composition
US6375981B1 (en) 2000-06-01 2002-04-23 A. E. Staley Manufacturing Co. Modified starch as a replacement for gelatin in soft gel films and capsules
WO2002006218A2 (en) 2000-07-18 2002-01-24 Bone Care International, Inc. STABILIZED 1α-HYDROXY VITAMIN D
US6491950B1 (en) 2000-08-07 2002-12-10 Kos Pharmaceuticals, Inc. Controlled release pharmaceutical composition
ES2437791T3 (es) 2000-08-29 2014-01-14 Nisshin Kasei Co., Ltd. Cápsula dura
US6887493B2 (en) 2000-10-25 2005-05-03 Adi Shefer Multi component controlled release system for oral care, food products, nutraceutical, and beverages
MXPA03003895A (es) 2000-10-30 2003-07-28 Euro Celtique Sa Formulaciones de hidrocodona de liberacion controlada.
US6479649B1 (en) 2000-12-13 2002-11-12 Fmc Corporation Production of carrageenan and carrageenan products
JP2002302447A (ja) 2001-04-03 2002-10-18 Shimizu Pharmaceutical Co Ltd 局所投与用癌治療剤
CN1527700A (zh) 2001-05-15 2004-09-08 ��������ʲ��������ι�˾ 制备苯妥英钠剂型的压缩方法
EP1410794A1 (en) 2001-07-05 2004-04-21 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Soft capsules
EP1416919A1 (en) 2001-07-17 2004-05-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dosage forms for immediate gastric release of a calcium transport stimulator coupled with delayed gastric release of a bis-phosphonate
US6870833B2 (en) 2001-07-20 2005-03-22 Net2Phone, Inc. Active voice messaging
US7166585B2 (en) 2001-08-22 2007-01-23 Cytochroma Inc. 24-Sulfur-substituted analogs of 1α,25-dihydroxy vitamin D3
US7033996B2 (en) 2001-08-31 2006-04-25 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Method for the treatment of vitamin D related disease
DE10149674A1 (de) 2001-10-09 2003-04-24 Apogepha Arzneimittel Gmbh Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung
CA2463505C (en) 2001-10-12 2011-07-12 Johns Hopkins University Low-calcemic oxime analogs of 1.alpha.,25-dihydroxy vitamin d3
US6524788B1 (en) 2001-11-02 2003-02-25 Thomas L. Cantor Methods for monitoring and guiding therapeutic suppression of parathyroid hormone in renal patients having secondary hyperparathyroidism
US7056655B2 (en) 2001-11-02 2006-06-06 Scantibodies Laboratory, Inc. Methods for monitoring and guiding therapeutic suppression of parathyroid hormone in renal patients having secondary hyperparathyroidism
ITMI20012366A1 (it) 2001-11-09 2003-05-09 Farmatron Ltd Sistemi terapeutici stabilizzati a rilascio immediato e/o modificato per la somministrazione orale di principi attivi e/o eccipienti e/o ali
WO2003043609A1 (fr) 2001-11-22 2003-05-30 Morishita Jintan Co., Ltd. Compositions de film pour capsules non gelatineuses et capsules utilisant celles-ci
GB0128415D0 (en) 2001-11-27 2002-01-16 Univ Sheffield Medicaments
US20030191093A1 (en) 2001-12-03 2003-10-09 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
US6627622B2 (en) 2002-02-18 2003-09-30 Wisconsin Alumni Research Foundation (20S)-1α-hydroxy-2-methylene-19-nor-bishomopregnacalciferol and its uses
FR2829142B1 (fr) 2001-12-27 2004-02-13 Ulice Composition filmogene d'heteroxylanes pour la fabrication de capsules ainsi obtenues
US7632518B2 (en) 2002-01-15 2009-12-15 Dsm Ip Assets B.V. 25-hydroxy vitamin D3 compositions
US6949256B2 (en) 2002-01-18 2005-09-27 Banner Pharmacaps, Inc. Non-gelatin capsule shell formulation
NO20021592D0 (no) 2002-04-04 2002-04-04 Fmc Biopolymer As Polysakkaridkapsler og fremgangsmåte ved fremstilling derav
US20030190355A1 (en) 2002-04-05 2003-10-09 Hermelin Marc S. Modified release minerals
US20030195171A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-16 Daifotis Anastasia G. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin D formulation
WO2003086267A2 (en) 2002-04-10 2003-10-23 Miller Fred H Multi-phase, multi-compartment capsular system
WO2003093459A1 (en) 2002-05-02 2003-11-13 Cytochroma Inc. Stable cytochrome p450 24 (cyp24) expressing cell line and methods and uses thereof
AU2003233735A1 (en) 2002-06-13 2003-12-31 Cytochroma Inc. 24-sulfoximine vitamin d3 compounds
EP1519717B1 (en) 2002-07-05 2010-09-29 Temrel Limited Controlled release composition
TWI336260B (en) 2002-07-25 2011-01-21 Glaxo Group Ltd Dosage form suitable for retaining drug substance
ATE373472T1 (de) 2002-07-29 2007-10-15 Alza Corp Verfahren und dosierformen für die kontrollierte abgabe von paliperidon
US8268352B2 (en) 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
WO2004028515A1 (en) 2002-09-26 2004-04-08 Young-Kweon Choi Matrix type patch for transdermal administration of vitamin d analog and the use thereof
US20050101576A1 (en) 2003-11-06 2005-05-12 Novacea, Inc. Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes
US8999372B2 (en) 2002-11-14 2015-04-07 Cure Pharmaceutical Corporation Methods for modulating dissolution, bioavailability, bioequivalence and drug delivery profile of thin film drug delivery systems, controlled-release thin film dosage formats, and methods for their manufacture and use
JP2004175750A (ja) 2002-11-28 2004-06-24 Kose Corp 皮膚障害抑制剤、皮膚障害改善剤、及びそれらを含有する皮膚外用剤
US20050026877A1 (en) 2002-12-03 2005-02-03 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
JP2006514695A (ja) 2002-12-16 2006-05-11 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ビタミンｄ誘導体の前用量投与によってアレンドロネート又は他のビスフォスフォネートの全体利用効率を高める方法
DE20321698U1 (de) 2002-12-16 2008-12-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Medikament zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Alendronat oder einem anderen Bisphosphonat durch Verabreichen einer Vordosis eines Vitamin-D-Derivats
WO2004054968A2 (en) 2002-12-18 2004-07-01 Johns Hopkins University 25-so2-substituted analogs of 1alpha, 25-dihydroxyvitamin d3 (calcitriol)
EP1592410B1 (en) 2003-02-11 2008-07-23 Alza Corporation Methods and dosage forms with modified layer geometry
US7816341B2 (en) 2003-04-14 2010-10-19 Fmc Corporation Homogeneous, thermoreversible gel containing reduced viscosity carrageenan and products made therefrom
JP2007526211A (ja) 2003-04-14 2007-09-13 エフ　エム　シー　コーポレーション カッパ−２カラギーナンを含む均一かつ熱可逆性ゲルフィルムの伝達システム
EP1677802A2 (en) * 2003-04-30 2006-07-12 Bioxell S.p.a. 1,3 aclyated 24-keto-vitamin d3 compounds and methods of use thereof
WO2004098617A2 (en) * 2003-05-07 2004-11-18 Osteologix A/S Controlled release composition containing a strontium salt
EP1479677A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH New indole derivatives as factor xa inhibitors
JP2007526013A (ja) 2003-06-16 2007-09-13 ソルクス インコーポレイテッド 緑内障を治療するためのシャント装置
AR047552A1 (es) 2003-06-26 2006-01-25 Control Delivery Sys Inc Sistemas de suministro de farmacos de liberacion sostenida biodegradables
AU2003903382A0 (en) 2003-07-03 2003-07-17 Medvet Science Pty Ltd Inhibition of calcitriol mediated cyp24 induction screening for compounds therefor and uses thereof
CA2531136A1 (en) * 2003-07-04 2005-01-13 Nycomed Danmark Aps Parathyroid hormone (pth) containing pharmaceutical compositions for oral use
US20050148557A1 (en) 2003-07-29 2005-07-07 Jin Tian Use of Vitamin Ds to treat kidney disease
US20050124591A1 (en) 2003-07-29 2005-06-09 Jin Tian Use of vitamin Ds to treat kidney disease
DK2821067T3 (en) 2003-09-12 2017-12-04 Amgen Inc Quick solution formulation of cinacalcet
EP1694333A2 (en) 2003-11-25 2006-08-30 Deltanoid Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing body fat using vitamin d compounds
US7427670B2 (en) 2003-12-19 2008-09-23 Cytochroma Inc. Cytochrome P450 24 (CYP24) monoclonal antibody and methods and uses thereof
EP1980242B1 (en) 2004-03-10 2010-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Liquid compositions as a micro-emulsion pre-concentrate comprising drospirenone moleculary dispersed
US20060009425A1 (en) 2004-05-28 2006-01-12 Leticia Delgado-Herrera Oral formulations of paricalcitol
JP2008502605A (ja) 2004-06-16 2008-01-31 スマート ドラッグ システムズ インコーポレイティド 徐放性ワクチン組成物
WO2006007323A2 (en) 2004-06-28 2006-01-19 Alza Corporation Dosage forms for low solubility and/or low dissolution rate free acid pharmaceutical agents
US20060019933A1 (en) 2004-07-22 2006-01-26 David Boardman Process for preparing stabilized vitamin D
CN1993112A (zh) 2004-07-29 2007-07-04 赛诺菲-安万特 用于具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的控释的药物多层片剂
US20070248683A1 (en) 2004-08-19 2007-10-25 Elger Funda Novel Compositions of Fat-Soluble Substances
US8231896B2 (en) 2004-11-08 2012-07-31 R.P. Scherer Technologies, Llc Non-gelatin soft capsule system
US7067568B1 (en) 2004-12-03 2006-06-27 Council Of Scientific And Industrial Research Process of preparation of biodegradable films from semi refined kappa carrageenan
IL166114A0 (en) 2005-01-03 2006-01-15 Calcident Active Ltd Long-acting controlled-release pharmaceutical preparation for use in the oral cavity
US8318210B2 (en) 2005-02-28 2012-11-27 Neos Therapeutics, Lp Compositions and methods of making sustained release liquid formulations
DE102005011029A1 (de) 2005-03-08 2006-09-14 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Zusammensetzung für die perorale Applikation mit gesteuerter Freisetzung von Wirkstoffen
US7745226B2 (en) 2005-04-06 2010-06-29 Quest Diagnostics Investments Incorporated Methods for detecting vitamin D metabolites
US8241664B2 (en) 2005-04-15 2012-08-14 Clarus Therapeutics, Inc Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same
US20060257481A1 (en) 2005-04-21 2006-11-16 Decode Genetics Ehf. Sustained release formulation and dosing schedule of leukotriene synthesis inhibitor for human therapy
US9205047B2 (en) 2005-04-25 2015-12-08 The Governing Council Of The University Of Toronto Tunable sustained release of a sparingly soluble hydrophobic therapeutic agent from a hydrogel matrix
US20080134937A1 (en) 2005-05-25 2008-06-12 Joo Hwan Yang Cellulose hard capsule enhancing mechanical film strength
AR055099A1 (es) 2005-07-28 2007-08-08 Alza Corp Formulaciones liquidas para la administracion controlada de derivados de bencisoxazol
US7895596B2 (en) 2005-09-13 2011-02-22 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Processor assignment in multi-processor systems
JP2009509992A (ja) 2005-09-29 2009-03-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ２５−ヒドロキシビタミンｄに対する抗体
ITFI20050206A1 (it) 2005-09-30 2007-04-01 Valpharma Sa Composizione farmaceutica a rilascio controllato di venlafaxina cloridrato, e processo per la sua preparazione
CA2924200C (en) 2005-10-12 2017-09-05 Proventiv Therapeutics, Llc Methods and articles for treating 25-hydroxyvitamin d insufficiency and deficiency
US8333989B2 (en) 2005-10-26 2012-12-18 Banner Pharmacaps, Inc. Hydrophilic vehicle-based dual controlled release matrix system
CA2627351C (en) 2005-10-26 2012-05-01 Banner Pharmacaps, Inc. Lipophilic vehicle-based dual controlled release matrix system
EA200801223A1 (ru) 2005-11-01 2009-06-30 СиПи КЕЛКО Ю.С., ИНК. Пленки и капсулы, сделанные из модифицированных карбоксиметилцеллюлозных материалов, и способы их изготовления
WO2007068287A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Laboratoria Qualiphar Sustained release vitamin preparation
MXPA05014091A (es) 2005-12-20 2007-06-20 Leopoldo De Jesus Espinosa Abdala Composiciones farmaceuticas que comprenden derivados de esteroides sinteticos, minerales y el metabolito activo de la vitamina d, 1,25(oh)2d3 (calcitriol) para la prevencion y tratamiento de la osteoporosis y el control de los sintomas de la menopaus
JP2009525030A (ja) 2006-01-31 2009-07-09 ヘルス リサーチ インコーポレイテッド 変化したビタミンｄ代謝を同定するための方法
US7528122B2 (en) 2006-02-02 2009-05-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Vitamin D analog—NEL, methods and uses thereof
HUE029572T2 (en) 2006-02-03 2017-03-28 Opko Renal Llc Treatment of Vitamin D Insufficiency and Deficiency with 25-Hydroxy-D2 and 25-Hydroxy-D3
GB0606426D0 (en) 2006-03-30 2006-05-10 Novartis Ag Benzimidazole derivatives
EP2024436A1 (en) 2006-06-06 2009-02-18 Fmc Corporation Kappa-2 carrageenan composition and products made therefrom
US20080109983A1 (en) 2006-11-10 2008-05-15 Kegel, Llc Zero Turning Radius Lane Maintenance Machine
US8329677B2 (en) 2006-06-21 2012-12-11 Cytochroma, Inc. Method of treating and preventing secondary hyperparathyroidism
US7387328B2 (en) 2006-09-07 2008-06-17 Willey Barry A Cycle windshield
EP1912400A1 (en) 2006-10-10 2008-04-16 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Method and apparatus for mobile IP route optimization
EP3594248B1 (en) 2006-10-27 2021-08-04 Capsugel Belgium NV Hydroxypropyl methyl cellulose hard capsules and process of manufacture
US20100179110A1 (en) 2006-12-20 2010-07-15 Mostafa Akbarieh Composition Containing a Bisphosphonic Acid in Combination with Vitamin D
WO2008097646A1 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Schering Corporation Methods to treat and/or prevent mucositis
US8491937B2 (en) 2007-02-15 2013-07-23 Wyeth Llc Stability in vitamin and mineral supplements
US7893357B2 (en) 2007-03-20 2011-02-22 Electrolock, Inc. Roebel winding with conductive felt
US20100144679A1 (en) 2007-03-21 2010-06-10 Duke University Medication kits and formulations for preventing, treating or reducing secondary fractures after previous fracture
KR100844256B1 (ko) 2007-03-23 2008-07-07 코오롱제약주식회사 리세드로네이트와 비타민 ｄ를 포함하는 대사성 골질환치료용 약제조성물 및 이의 제조방법
WO2008134523A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Proventiv Therapeutics, Llc Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease
EP3542792B1 (en) 2007-04-25 2023-06-28 EirGen Pharma Ltd. Controlled release 25-hydroxyvitamin d
KR101495578B1 (ko) 2007-04-25 2015-02-25 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 부족 및 결핍의 치료 방법
WO2008134518A2 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Cytochroma Inc. Methods and compounds for vitamin d therapy
US20090004284A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Watson Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation
CN201113125Y (zh) * 2007-07-10 2008-09-10 富士康(昆山)电脑接插件有限公司 电池连接器
KR100836960B1 (ko) 2007-09-07 2008-06-10 주식회사 서울제약 새로운 나이아신 제어방출형 제제
EP2042165A1 (de) 2007-09-28 2009-04-01 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln
US20090155355A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Multi Formulations Ltd. Particles in a capsule
WO2009101132A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Dsm Ip Assets B.V. Combination of vitamin d and 25-hydroxyvitamin d 3
CN101951916A (zh) 2008-02-13 2011-01-19 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 25-羟基-维生素d3用于影响人肌肉生理学的用途
EA201001288A1 (ru) 2008-02-13 2011-02-28 ДСМ АйПи АССЕТС Б. В. Лечение гипертонии 25-гидроксивитамином d3
KR20150103336A (ko) 2008-02-13 2015-09-09 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 골 무기질 밀도를 개선시키고 골다공증을 치료하기 위한 25-하이드록시-비타민 ｄ3과 비타민 ｄ3의 조합된 용도
BRPI0907950A2 (pt) 2008-02-13 2015-08-04 Dsm Ip Assets Bv Tratamento de hiperglicemia com 25-hidroxivitamina d3
KR101852042B1 (ko) 2008-04-02 2018-04-25 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 결핍 및 관련 장애에 유용한 방법, 조성물, 용도 및 키트
US8324191B2 (en) 2008-07-11 2012-12-04 Biolink Life Sciences, Inc Combined calcium, magnesium and vitamin D supplements
DK2321273T3 (en) 2008-07-24 2015-02-16 Wisconsin Alumni Res Found Once weekly administration of 25-hydroxy vitamin D 3 for maintaining an elevated blood level concentration at steady state pharmaco-kinetics
SI2341899T1 (sl) 2008-09-24 2015-04-30 Evonik Roehm Gmbh Od pH odvisen opioidni farmacevtski sestavek z nadzorovanim sproščanjem z odpornostjo na vpliv etanola
EP2179727B1 (en) 2008-10-27 2013-05-29 Roquette Freres Water insoluble polymer: modified starch derivative-based film coatings for colon targeting
SG171444A1 (en) * 2009-01-23 2011-07-28 Acraf Controlled release pharmaceutical or food formulation and process for its preparation
CH700543A2 (de) 2009-03-03 2010-09-15 Innogel Ag Film auf Basis von Stärke.
JP5696150B2 (ja) 2009-09-10 2015-04-08 エフ エム シー コーポレーションＦｍｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 高い強度を有するシームレスなアルギン酸塩カプセル
KR101102364B1 (ko) 2009-09-18 2012-01-03 한림제약(주) 비스포스포네이트 유도체 및 고용량의 콜레칼시페롤을 포함하는 약학 조성물
PT2490667T (pt) 2009-10-20 2020-04-14 Herbonis Ag Composição compreendendo solanum glaucophyllum para prevenir e/ou tratar a hipocalcemia e para estabilizar os níveis de cálcio no sangue
IT1396937B1 (it) 2009-11-26 2012-12-20 Bruzzese Formulazioni di bisfosfonati e vitamina d idonee alla somministrazione intermittente per via intramuscolare e sottocutanea
FR2953139B1 (fr) 2009-11-27 2012-04-13 Servier Lab Composition pharmaceutique comprenant un sel de strontium, de la vitamine d et une cyclodextrine
US8101203B2 (en) 2010-01-14 2012-01-24 Karl Wei Cao Hard capsule composition and method of use
US8101204B2 (en) 2010-01-14 2012-01-24 Karl Wei Cao Hard capsule composition and method of use
WO2011095388A1 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Synthon Bv Tolterodine bead
LT2552484T (lt) 2010-03-29 2020-04-27 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Būdai ir kompozicijos, skirti paratiroidų lygiams sumažinti
EP2591354B1 (en) 2010-07-07 2016-09-07 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
KR20120005228A (ko) 2010-07-08 2012-01-16 주식회사 네비팜 골다공증 치료용 비스포스폰산 함유 장용 약학조성물 및 그의 제조방법
CN103228269B (zh) 2010-08-04 2015-06-17 R·P·舍勒科技有限责任公司 软胶囊用成膜组合物
US20120135103A1 (en) 2010-11-30 2012-05-31 Mead Johnson Nutrition Company Staged Infant Feeding Regimen To Promote Healthy Development And Growth
TR201902517T4 (tr) 2010-12-06 2019-03-21 Dsm Ip Assets Bv 25-hidroksivitamin D3 ile artan eotaksin ile ilişkilendirilen durumların tedavi edilmesi.
WO2012091569A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Future Diagnostics B.V. Release reagent for vitamin d
WO2012117236A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 D3 Pharma Limited Vitamin d composition
EP2700415B1 (en) 2011-04-20 2016-11-30 Suheung Co., Ltd. Non-animal soft capsule shell composition having improved disintegration and shell hardness
WO2012145491A2 (en) * 2011-04-20 2012-10-26 Jason Fisher Composition and method for enhancing an immune response
CN102771688A (zh) 2011-05-13 2012-11-14 富曼实（上海）商贸有限公司 可食用液体填充的多糖胶囊
KR101939426B1 (ko) 2011-05-27 2019-01-16 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 압출 방법
US20130085121A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Jianguo Wang Pharmaceutical compositions comprising phosphate binder, calcium receptor-active compound and/or active vitamin d
US9877929B2 (en) * 2011-10-13 2018-01-30 Premier Dental Products Company Topical vitamin D and ubiquinol oral supplement compositions
WO2014029953A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Cipla Limited Hot melt extruded (hme) pharmaceutical composition of cinacalcet
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
PT106978A (pt) 2013-05-31 2014-12-02 Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal S A Composição sólida oral contendo ácido ibandrónico e vitamina d
EP2815745A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Soft shell capsule and process for its manufacture
CN103495176B (zh) 2013-10-26 2015-01-28 中山市凯博思淀粉材料科技有限公司 一种共混挤出法制备淀粉基软胶囊的方法
CN103520133B (zh) 2013-10-26 2015-02-04 中山市凯博思淀粉材料科技有限公司 一种淀粉基软胶囊的制备方法
TWI645864B (zh) * 2014-03-14 2019-01-01 歐科二代智財控股公司 經穩定之修飾釋放維他命ｄ調配物及其服用方法
CN114681468A (zh) 2014-08-07 2022-07-01 欧普科爱尔兰环球控股有限公司 利用25-羟基维生素d的辅助疗法
US10998308B2 (en) 2019-07-22 2021-05-04 Texas Instruments Incorporated Area-efficient bi-directional ESD structure

Also Published As

Publication number Publication date
EP3332773B1 (en) 2020-08-26
JP2016517429A (ja) 2016-06-16
KR20140140004A (ko) 2014-12-08
US20180117068A1 (en) 2018-05-03
JP2019135264A (ja) 2019-08-15
BR112015023658A2 (pt) 2017-07-18
HRP20201869T1 (hr) 2021-04-02
HK1220128A1 (zh) 2017-04-28
MY194092A (en) 2022-11-11
EA038867B1 (ru) 2021-10-29
HK1256895A1 (zh) 2019-10-04
US20140349979A1 (en) 2014-11-27
ES2882567T3 (es) 2021-12-02
ES2809477T3 (es) 2021-03-04
EA201591809A1 (ru) 2016-02-29
NZ711924A (en) 2021-01-29
DK3650016T3 (da) 2021-08-09
US11253528B2 (en) 2022-02-22
US10300078B2 (en) 2019-05-28
EP2968172A1 (en) 2016-01-20
NO2021007I1 (no) 2021-02-19
AU2014228069A1 (en) 2015-10-01
SG10201703517VA (en) 2017-06-29
SI3650016T1 (sl) 2022-04-29
EP3888638A1 (en) 2021-10-06
HRP20201284T1 (hr) 2020-12-11
CA2905409A1 (en) 2014-09-18
KR20210078463A (ko) 2021-06-28
ECSP23024864A (es) 2023-05-31
RS62176B1 (sr) 2021-08-31
CL2015002659A1 (es) 2016-04-15
RS60846B1 (sr) 2020-10-30
TWI659753B (zh) 2019-05-21
HRP20211265T1 (hr) 2021-11-12
PL2968172T3 (pl) 2020-12-28
CR20190178A (es) 2019-09-02
PE20151761A1 (es) 2015-12-16
EP3332773B8 (en) 2020-10-14
KR101847947B1 (ko) 2018-05-28
ES2834900T3 (es) 2021-06-21
KR20140113374A (ko) 2014-09-24
JP2018012737A (ja) 2018-01-25
DK3332773T3 (da) 2020-11-30
US10357502B2 (en) 2019-07-23
HUE052014T2 (hu) 2021-04-28
TW201707689A (zh) 2017-03-01
PL3650016T3 (pl) 2021-12-27
HUE055591T2 (hu) 2021-12-28
SI3332773T1 (sl) 2021-03-31
PT2968172T (pt) 2020-08-27
US20220125806A1 (en) 2022-04-28
PH12015502162A1 (en) 2016-01-25
CY1124393T1 (el) 2022-07-22
MX2015012625A (es) 2016-07-06
US9861644B2 (en) 2018-01-09
PL3332773T3 (pl) 2021-03-08
US20180271884A1 (en) 2018-09-27
SA515361134B1 (ar) 2017-10-16
PT3332773T (pt) 2020-11-24
CN111346071A (zh) 2020-06-30
CA2905409C (en) 2023-01-03
IL241456B (en) 2020-06-30
IL274841A (en) 2020-07-30
AU2019200268B2 (en) 2021-04-01
PH12021551127A1 (en) 2021-12-13
CN105246464A (zh) 2016-01-13
EP2968172B8 (en) 2020-10-07
KR20190095216A (ko) 2019-08-14
EP2968172B1 (en) 2020-07-22
AU2014228069B2 (en) 2019-01-31
CY1123167T1 (el) 2021-10-29
KR102203003B1 (ko) 2021-01-13
JP7282832B2 (ja) 2023-05-29
EP3650016A1 (en) 2020-05-13
LT3650016T (lt) 2021-09-27
AR095576A1 (es) 2015-10-28
DK2968172T3 (da) 2020-09-14
RS61132B1 (sr) 2020-12-31
SG11201507323PA (en) 2015-10-29
JP6492051B2 (ja) 2019-03-27
LT2968172T (lt) 2020-10-26
US20190374555A1 (en) 2019-12-12
JP6533268B2 (ja) 2019-06-19
PT3650016T (pt) 2021-07-28
CY1123568T1 (el) 2022-03-24
JP2021155460A (ja) 2021-10-07
HK1220362A1 (zh) 2017-05-05
AU2019200268A1 (en) 2019-02-07
DE202014011525U1 (de) 2021-11-11
EP3650016B1 (en) 2021-05-05
EA201991774A1 (ru) 2019-11-29
SI2968172T1 (sl) 2020-12-31
MX2020011736A (es) 2021-01-08
EP3332773A1 (en) 2018-06-13
US20180271885A1 (en) 2018-09-27
HUE051923T2 (hu) 2021-03-29
WO2014143941A1 (en) 2014-09-18
US10350224B2 (en) 2019-07-16
LT3332773T (lt) 2020-12-10
IL241456A0 (en) 2015-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123386C2 (uk) Стабілізований склад вітаміну d із модифікованим вивільненням і спосіб його введення
TWI645864B (zh) 經穩定之修飾釋放維他命ｄ調配物及其服用方法
TWI743426B (zh) 經穩定之修飾釋放維他命d調配物及其服用方法
TWI812891B (zh) 經穩定之修飾釋放維他命d調配物及其服用方法
NZ711924B2 (en) Stabilized modified release vitamin d formulation and method of administering same