TW201534356A - 經穩定之修飾釋放維他命ｄ調配物及其服用方法 - Google Patents

Abstract

本發明揭示一種用於維他命D化合物之控制釋放的經穩定之調配物。該調配物包含25-羥基維他命D2及25-羥基維他命D3中之一者或兩者及纖維素化合物。與未經穩定之調配物相比，經穩定之調配物在暴露於儲存條件之後展現穩定的溶解特徵且顯示經改良之藥物動力學參數。

Description

經穩定之修飾釋放維他命D調配物及其服用方法 相關申請之交叉參考

本文主張於2013年3月15申請之美國臨時專利申請案第61/801,896號之35 U.S.C.§119(e)的權益，且其揭示內容以引用的方式併入本文中。

本發明大體上係關於控制釋放醫藥組合物。更特定言之，本發明係關於用於遞送供腸道吸收用之維他命D化合物的控制釋放調配物，諸如25-羥基維他命D化合物，該等調配物隨時間推移能穩定儲藏。

稱為25-羥基維他命D₂及25-羥基維他命D₃(統稱為「25-羥基維他命D」)之維他命D代謝物為有助於維護血流中鈣及磷正常含量之脂溶性類固醇前激素。前激素25-羥基維他命D₂自維他命D₂(麥角鈣化醇)產生且25-羥基維他命D₃自維他命D₃(膽鈣化醇)產生，主要藉由位於肝中之一或多個酶產生。兩種前激素同樣可在肝外部之某些細胞中自維他命D₂及維他命D₃(統稱為「維他命D」)產生，諸如腸上皮細胞，其含有與在肝中發現之酶相同或類似的酶。

25-羥基維他命D前激素進一步在腎中代謝成有效的維他命D激 素。前激素25-羥基維他命D₂代謝成1α,25-二羥基維他命D₂；同樣，25-羥基維他命D₃代謝成1α,25-二羥基維他命D₃(促鈣三醇)。此等來自25-羥基維他命D前激素之活性激素的產生同樣可發生在腎外部之含有所需酶(類)之細胞中。

可投與25-羥基維他命D₂及/或25-羥基維他命D₃之控制釋放調配物用於治療25-羥基維他命D不足及缺乏症，而不存在管腔內、細胞內及血液中之25-羥基維他命D含量及其後果之超生理激增；實質上不引起所投與之25-羥基維他命D之代謝增加；且不引起與維他命D補充有關之嚴重的副作用，即維他命D毒性。控制釋放調配物有效地降低PTH量而不引起血清鈣及血清磷中非所要的增加且因此適用於治療例如CKD患者中繼發性副甲狀腺高能症。見國際專利申請案第PCT/US2007/061521號及第PCT/US2008/061579號及美國專利申請案第12/109,983號，其以引用的方式併入本文中。

控制釋放組合物實質上經由DBP上之轉運使25-羥基維他命D之吸收增加且經由乳糜微粒中之轉運使25-羥基維他命D之吸收降低。組合物亦提供在24小時給藥後時間段期間使25-羥基維他命D之血中含量實質上維持恆定。藉由提供25-羥基維他命D₂/25-羥基維他命D₃之逐漸、持續及直接釋放，及優先經循環中之DBP(而非乳糜微粒)吸收，血中、管腔內及細胞內之25-羥基維他命D的濃度劇增，亦即可減輕或消除超生理量及相關非所需代謝。此外，藉由提供逐漸及持續釋放，與立即釋放調配物之投與相比可更加預見地增加及維持25-羥基維他命D之血清中含量，進而允許劑量一致且降低或消除頻繁監測患者之需要。

為向患者傳遞25-羥基維他命D之控制釋放調配物的益處，需要保持調配物之所需溶解性質持續延伸之時間段(例如在運送及儲存之後)之經穩定的醫藥組合物。

本發明包含包含維他命D化合物及纖維素化合物之控制釋放維他命D調配物。

本發明亦包含用於在攝入調配物之個體之胃腸道中維他命D化合物的控制釋放之儲存穩定的調配物。在一個態樣中，經穩定之調配物包含25-羥基維他命D₂及25-羥基維他命D₃及穩定劑或穩定化合物(例如纖維素化合物)中之一者或兩者。當與不含該等藥劑之所揭示之調配物相比時，本發明之經穩定之調配物及所述穩定劑可具有經改良之或相對經改良之「儲存穩定性」或老化後穩定性，以及包括經改良之物理、化學及生物性質的一或多個其他特徵。與老化、不穩定的調配物相比，所主張之調配物由此適合作為具有較長存放期以及經改良之生物可用性的療法。

在一個實施例中，經穩定之調配物包括25-羥基維他命D₂及25-羥基維他命D₃、親脂性基質(例如蠟基質)及穩定劑(例如纖維素化合物)中之一者或兩者。在一個態樣中，經穩定之調配物包括25-羥基維他命D₂及25-羥基維他命D₃、蠟基質及纖維素穩定劑中之一者或兩者。在另一態樣中，調配物包括25-羥基維他命D₂及25-羥基維他命D₃、蠟基質及有效量之纖維素化合物中之一者或兩者以維持本文所述之穩定化之有利的程度。

在一種實施例中，經穩定之調配物包含包含25-羥基維他命D₂及25-羥基維他命D₃及纖維素穩定劑中之一者或兩者之活性裝載之蠟基質的混合物，其中在暴露於25℃及60%相對濕度下之儲存條件至少一個月之後的活體外溶解期間，調配物釋放一定量之25-羥基維他命D，與在新鮮產物上所進行之活體外溶解期間之相同溶解時間點時的釋放量相比，該釋放量在所有溶解測試時間點時變化30%或小於30%。

在一種實施例中，調配物為用於維他命D化合物之控制釋放之改 良的調配物。在一個態樣中，改良包含將穩定劑摻和至調配物中以用於在攝入該調配物之個體之胃腸道中維他命D化合物的控制釋放。在另一態樣中，改良包含將有效量之纖維素化合物混雜至調配物中以用於攝入該調配物之個體之胃腸道中維他命D化合物的控制釋放。從而提供本文所述之有利的穩定度。

在一個實施例中，本發明包含包含25-羥基維他命D₂或25-羥基維他命D₃或其組合及持續釋放賦形劑之穩定的持續釋放維他命D調配物，其中該調配物具有T₀下之溶解特徵X，其根據公式X=T₀ +/-30%歷經選自例如室溫及環境濕度、或25℃及60%RH、或40℃及75%RH之儲存條件保持此特徵。

自結合圖式採用之以下[實施方式]的綜述，對於一般技術者其他態樣及優點將顯而易見。雖然組合物及方法易受不同形式實施例的影響，但以下描述包括特定實施例，其中瞭解揭示內容為說明性且並不意欲將本發明限於本文所述之特定實施例。

對於包括(但不限於)組分、其組成範圍、取代、條件及步驟之本文所述的組合物及方法(視情況特徵)，預期選自本文所提供之各種態樣、實施例及實例。

圖1展示在25℃及60%相對濕度下儲存0至24個月之後本發明之調配物的溶解特徵。在X軸上描繪以小時計之溶解時間，及在Y軸上展示所溶解之25-羥基維他命D₃的平均百分比。圖1A、1B及1C分別展示包含30μg、60μg及90μg 25-羥基維他命D₃之調配物的溶解特徵。

圖2展示在40℃及75%相對濕度下儲存0至6個月之後本發明之調配物的溶解特徵。在X軸上描繪以小時計之溶解時間，及在Y軸上展示所溶解之25-羥基維他命D₃的平均百分比。圖2A、2B及2C分別展示包含30μg、60μg及90μg 25-羥基維他命D₃之調配物的溶解特徵。

圖3展示在25℃及60%相對濕度下儲存0至12個月之後本發明之調配物的溶解特徵。在X軸上描繪以小時計之溶解時間，及在Y軸上展示所釋放之25-羥基維他命D₃的平均標示量。圖3A展示不含纖維素化合物之比較調配物的溶解特徵。圖3B展示本發明之經穩定之調配物的溶解特徵。

圖4展示藉由描述於實例4中之患者之處理組(PK群)，所得的平均基線調整之骨化二醇濃度，該等患者經本發明之調配物處理。

圖5展示藉由描述於實例4中之患者之處理組(PK群)，所得的骨化二醇濃度之彙總基線調整的PK參數，該等患者經本發明之調配物處理。

圖6展示在對描述於實例4中之患者進行6週處理(PK群)期間所得的平均基線調整之血清1,25-二羥基維他命D含量，該等患者經本發明之調配物處理。

圖7展示藉由描述於實例4中之患者之處理組(PK群)，血清1,25-二羥基維他命D之所得基線調整之重複劑量的PK參數之彙總，該等患者經本發明之調配物處理。

圖8展示在對描述於實例4中之患者進行6週處理(PK群)期間，所得的以血漿iPTH量計基線之平均百分比，該等患者經本發明之調配物處理。

圖9展示藉由描述於實例4中之患者之處理組(PK群)，血漿iPTH之所得基線調整之重複劑量的PK參數之彙總，該等患者經本發明之調配物處理。

圖10及11展示在實例4中所述之經本發明之調配物處理之患者的PK群中，在EOT時血漿iPTH相對於經基線調整之骨化二醇及1,25-二羥基維他命D暴露(AUC_0-6wk)自基線變化的百分比。

如本文所用，術語「控制釋放」及「修飾釋放」為可互換使用且係指以脫離立即釋放之方式釋放所投與之維他命D化合物。如本文所用，術語「持續釋放」及「延伸釋放」可互換使用且係指與可比較的立即釋放調配物相比，釋放所投與之維他命D化合物歷經更長時間，從而導致與可比較的立即釋放調配物相比，維他命D化合物之血清濃度在基線上保持升高更長時間。前述術語視情況包括延緩釋放特徵。舉例而言，延緩釋放類型之控制釋放調配物將藉由在一時間時C_max大於立即釋放調配物之C_max表徵。作為另一實例，25-羥基維他命D化合物之釋放將較佳地以使25-羥基維他命D之總血清或血液含量在延伸之時間(例如4至24小時或甚至更長)內維持或升高超過預給藥量的此類速率。

如本文所用，除非另外規定，否則術語「纖維素化合物」可包括纖維素(C₆H₁₀O₅)_n或纖維素衍生物。「纖維素醚」為已經化學改質以引起纖維素分子中羥基局部或完全醚化之纖維素衍生物。可用作穩定藥劑之纖維素衍生物之實例例如包括(但不限於)纖維糖醛酸、羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚陰離子纖維素及其組合。藉由術語亦包涵對應於例如分子量、黏度、溶解度之變量之不同級的各纖維素化合物或穩定劑。

任何適用於預防預防及/或治療用途之維他命D化合物及其組合預期包括在本文所述之調配物中。維他命D、25-羥基維他命D、1,25-二羥基維他命D及其他代謝物及維他命D類似物亦用作醫藥組合物中之活性化合物。特定實例包括(但不限於)維他命D₃(膽鈣化醇)、維他命D₂(麥角鈣化醇)、25-羥基維他命D₃、25-羥基維他命D₂、25-羥基維他命D₄、25-羥基維他命D₅、25-羥基維他命D₇、1α,25-二羥基維他命D₃、1α,25-二羥基維他命D₂、1α,25-二羥基維他命D₄及維他命D類似 物(包括所有羥基及二羥基形式)，該等維他命D類似物包括1,25-二羥基-19-去甲-維他命D₂及1α-羥基維他命D₃。在一種實施例中，維他命D化合物包括一或多個羥基形式，諸如25-羥基維他命D₃及25-羥基維他命D₂之組合。

尤其預期用於本文所揭示之調配物之維他命D化合物的類型可包括25-羥基維他命D₂、25-羥基維他命D₃或其組合。尤其考慮25-羥基維他命D₃。如本文所用，術語25-羥基維他命D係指25-羥基維他命D₃、25-羥基維他命D₂、25-羥基維他命D₄、25-羥基維他命D₅或25-羥基維他命D₇中之一或多者，且意欲在任何提及尚未較佳實施例中為25-羥基維他命D₃及25-羥基維他命D₂中之一或多者、較佳為25-羥基維他命D₃。由此，在本文所述之任何及所有調配物中，特定預期活性劑可包括25-羥基維他命D₂及25-羥基維他命D₃，尤其25-羥基維他命D₃中之一者或兩者。在本發明中，維他命D化合物(或其組合)亦稱為調配物(或「活性」藥劑)之「活性」部分，以區別於控制釋放基質、穩定劑及其他賦形劑。在本文所報導之關於使用25-羥基維他命D₃作為活性劑之樣品的藥物動力學測試中，25-羥基維他命D之參考應解釋為意謂25-羥基維他命D₃，且與之有關之所有藥物動力學(PK)結果(例如t_max、C_max、AUC)應理解為基於25-羥基維他命D₃。

如本文所用，「經穩定之」調配物係指展現穩定的活體外溶解特徵(根據本文進一步所述之參數中之任一者)及在初始製造之後(例如在實際貨架儲存或加速穩定儲存條件之後)的一段時間，活體內維他命D化合物之控制釋放(例如持續釋放)之調配物。活性成分之釋放可使用合適之活體外溶解法量測，諸如此項技術中已知之方法中之一種。原則上，若調配物為穩定的，則可使用以下溶解研究中之任一者進行測定，該等溶解研究描述於美國藥典，USP 29-NF 24，溶解<711>物理試驗及測定，美國藥典公約公司，Rockville，MD，2006，第2673- 2682頁；歐洲藥典2.9.3固體劑型之溶解試驗或日本藥典6.10溶解試驗中。出於本發明之目的，活體外溶解法為美國藥典，USP 29-NF 24，溶解<711>物理試驗及測定，美國藥典公約公司，Rockville，MD，2006，第2673-2682頁，使用以下實例中如所述之設備2(攪拌槳法)。

如本文所用，t_max(或Tmax)定義為在投與本發明之調配物之後，活性化合物之血漿濃度以劑量間隔達到其最大值的時間。當投與單一的25-羥基維他命D化合物(例如25-羥基維他命D₃)時，除非另外規定，否則t_max定義為在投與調配物之後，血清25-羥基維他命D₃之血漿濃度以劑量間隔達到其最大值的時間。

符合NKF K/DOQI指南，如本文所用將維他命D充足定義為血清25-羥基維他命D含量30ng/mL，將維他命D不足定義為血清25-羥基維他命D含量為16-30ng/mL，將輕度維他命D缺乏定義為血清25-羥基維他命D含量為5-15ng/mL，且將嚴重的維他命D缺乏定義為25-羥基維他命D含量小於5ng/mL。

在禁止授予在人體上實踐之方法專利權的權限中，對於人類個體「服用」組合物之含義應受限於開(藥)人類個體將藉由任何技術(例如經口、吸入、表面塗覆、注射、插入等)自我服用之受控物質。預期採用與界定可獲專利之標的物之法律或法規一致的最廣泛合理的解釋。在不禁止授予在人體上實踐之方法專利權的權限中，「服用」組合物包括在人體上實踐之兩種方法以及前述活動。

特定瞭解本文所述之任何數值包括下限值至上限值之所有值，亦即所列舉最低值與最高值之間的數值之所有可能組合欲視為在本申請案中明確陳述。舉例而言，若濃度範圍或有利的效應範圍陳述為1%至50%，則希望在本說明書中明確地列舉諸如2%至40%、10%至30%或1%至3%等之值。作為另一實例，約20%之所述濃度意欲包括19.5%至至多20.5%之值。此等實例僅為特定預期之實例。

本文中所揭示為用於維他命D化合物在攝入調配物之個體之胃腸道中控制釋放的調配物。調配物將包括如本文所述之維他命D化合物、可釋放地結合維他命D化合物及可控制地釋放維他命D化合物之基質組分(例如親脂性基質)及穩定劑(例如纖維素化合物)。

本發明之經穩定之調配物在儲存一段時間之後，在活體外溶解中釋放一定量之25-羥基維他命D，該溶解非實質上不同於僅在製造之後及在儲存之前之相同調配物的溶解。舉例而言，在一個實施例中，調配物在暴露於25℃及60%相對濕度下之儲存條件兩個月之後的活體外溶解期間釋放一定量之25-羥基維他命D，與在將調配物暴露於儲存條件之前(亦即新鮮製得的產物)所進行的活體外溶解期間，在同一溶解時間點時的釋放量相比，該釋放量在四小時之後的任何給定溶解時間點變化30%或小於30%。

下表提供在初始製造之後在25℃及60%RH下及或者在40℃及75%RH下多次儲存之後，及在溶解試驗期間之不同時間時，本發明之實施例所預期之儲存穩定性之有利程度的實例。儲存穩定性之程度以與標稱活性效能偏離之最大值表示，亦即自LC變化之最大值%。亦提供最大值偏離之替代性實施例。

在一種實施例中，調配物在整個溶解試驗中多個時間點時將具有緊接著以上表中所述之穩定性的有利程度，例如至少在2及4小時之兩個時間點、視情況亦在6小時時間點、進一步視情況亦在8小時時間 點及進一步視情況亦在12小時時間點，以使得儲存之後的溶解特徵遵循新鮮產物之溶解特徵。或者，調配物至少在2、6及12小時時間點時將具有緊接著以上表中所述之穩定性的有利程度。或者，調配物至少在4、8及12小時時間點時將具有緊接著以上表中所述之穩定性的有利程度。或者，調配物至少在2、4及6小時時間點時將具有緊接著以上表中所述之穩定性的有利程度。或者，調配物至少在4、6、8及12小時時間點或4小時之所有時間時及其後將具有緊接著以上表中所述之穩定性的有利程度。

在緊接著以上表中所述之任何及所有實施例中，就新鮮產物而言偏離意欲可為正(更多釋放)或為負(較少釋放)。在一種實施例中，偏離意欲在多個時間點將處於負方向(較少釋放)。再者，在一種實施例中，若調配物中不存在穩定劑，則在溶解釋放中之偏離意欲在多個時間點將已為負(較少釋放)。

在本文涵蓋之任何實施例中，調配物之溶解釋放曲線可具有以下本文所提供之實例中之任一者的特徵。舉例而言，調配物可藉由溶解釋放曲線表徵，該溶解釋放曲線提供在2小時時小於30%、在6小時時大於45%及在12小時時大於80%及在6小時時進一步視情況小於60%之維他命D化合物的釋放。

在另一種實施例中，調配物可藉由提供在100至140分鐘時小於30%、在5至7小時時大於45%及在11至13小時時大於80%之維他命D化合物之釋放的活體外溶解特徵表徵。在另一種實施例中，調配物可藉由提供在2小時時小於30%、在6小時時大於45%及在12小時時大於80%之維他命D化合物之釋放的活體外溶解特徵表徵。在此等類型之實施例中，視情況維他命D化合物之釋放在5至7小時時小於60%或在6小時時小於60%。

在另一種實施例中，調配物可藉由提供在2小時為約20%至約 40%、在6小時時至少為35%及在12小時時至少為70%之維他命D化合物之釋放的活體外溶解特徵表徵。在另一種實施例中，調配物可藉由提供在2小時時為約25%至約35%、在6小時時至少為40%及在12小時時至少為75%之維他命D化合物之釋放的活體外溶解特徵表徵。在此等類型之實施例中，視情況維他命D化合物之釋放例如在6小時時為75%或小於75%、或在6小時時為65%或小於65%、或在6小時時為60%或小於60%。

在本文所述之任何實施例中，經穩定之調配物可藉由投與人類患者劑型之後的t_max表徵，該t_max為至少4小時、或至少8小時、或至少12小時、或至少18小時、或至少20小時、或至少24小時、或至少28小時，例如在4至96小時範圍內、或在18至30小時範圍內、或在13至28小時範圍內、或例如為28小時。

在本文所涵蓋之任何實施例中，包含25-羥基維他命D之調配物，其特徵在於提供每微克25-羥基維他命D經基線調整之C_max，當投與成人時，該C_max在約0.0133ng/mL至約0.04ng/mL範圍內。

在本文所涵蓋之方法中之任一種中，該方法可包括向人類患者投與包含25-羥基維他命D化合物之經穩定之持續釋放劑型，包含向患者投與有效量之調配物以提供經基線調整之C_max，該C_max至少為約0.2ng/mL、及視情況小於110ng/mL、及進一步視情況為24ng/mL或小於24ng/mL，例如在約0.2至約24ng/mL範圍內。

在本文所涵蓋之方法中之任一種中，該方法可包括向人類患者投與包含25-羥基維他命D化合物之經穩定之持續釋放劑型，包含向患者投與有效量之調配物以提供經基線調整之AUC_0-inf，該AUC_0-inf至少為52ng^＊h/mL、及視情況小於34,500ng^＊h/mL、及進一步視情況為約12,000ng^＊h/mL或小於12,000ng^＊h/mL，例如在約52ng^＊h/mL至約12,000ng^＊h/mL範圍內。

在本文所述之任何實施例中，經穩定之調配物意欲在儲存之後可生物等效於新鮮製得的產物。由此，例如經穩定之調配物在儲存之後可提供活性劑之曲線下面積(或血清中總25-羥基維他命D)，AUC(例如AUC_0-inf或AUC_0-t)在90%信賴區間內、或在新鮮產物之平均值之80%至125%內、或在其平均值之80%至120%內。另外或在替代方案中，經穩定之調配物在儲存之後可提供活性劑(或血清總25-羥基維他命D)之最大血清濃度，C_max(例如絕對C_max或相比於基線之C_max)在90%信賴區間內、或在新鮮產物之平均值之80%至125%內、或在其平均值之80%至120%內。

在一個實施例中，經穩定之調配物包含25-羥基維他命D₂及25-羥基維他命D₃、蠟基質及纖維素化合物中之一者或兩者。在一個態樣中，經穩定之調配物包含25-羥基維他命D₂及25-羥基維他命D₃、蠟基質及纖維素穩定劑中之一者或兩者。在另一態樣中，調配物包含25-羥基維他命D₂及25-羥基維他命D₃、蠟基質及有效量之纖維素化合物中之一者或兩者以提供如本文所述之有利的穩定度，例如根據緊接著以上表格或符合以下所述之實例中之任一者。舉例而言，該量可有效提供在暴露於25℃及60%相對濕度之儲存條件至少一個月之後的活體外溶解期間，在溶解時間點時所釋放之活性劑的量與在調配物暴露於儲存條件之前所進行之活體外溶解期間，在同一溶解時間點時所釋放之量之間30%或小於30%之差異，而比較調配物缺乏穩定劑將在相同儲存條件之後的溶解釋放中產生更大的差異。

在一個態樣中，調配物為經改良之調配物，其用於在攝入該調配物之個體之胃腸道中維他命D化合物的控制釋放。在一個實施例中，改良包含將纖維素穩定劑摻和至調配物中以用於在攝入該調配物之個體之胃腸道中維他命D化合物的控制釋放。在另一實施例中，改良包含將有效量之纖維素化合物混雜至調配物中以用於攝入該調配物 之個體之胃腸道中維他命D化合物的控制釋放，從而提供如本文所述之有利的穩定度，例如根據緊接著以上表格或符合以下所述之實例中之任一者。舉例而言，該量可有效提供在暴露於25℃及60%相對濕度之儲存條件至少一個月之後的活體外溶解期間，在溶解時間點時所釋放之活性劑的量與在調配物暴露於儲存條件之前所進行之活體外溶解期間，在同一溶解時間點時所釋放之量之間30%或小於30%之差異，而比較調配物缺乏穩定劑將在相同儲存條件之後的溶解釋放中產生更大的差異。

穩定劑可包括纖維素化合物。用於本發明之經穩定之調配物的纖維素化合物及穩定劑之實例可包括(但不限於)纖維糖醛酸、羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚陰離子纖維素及其組合。亦涵蓋泊洛沙姆(poloxamer)(例如polaxamer 407)、聚(環氧乙烷)聚合物(例如Dow's POLYOX polymers)、普維酮(povidones)及煙霧狀二氧化矽(例如AEROSIL 200,Evonik Industries AG,Essen,Germany)中之一或多者。穩定劑(例如纖維素化合物)較佳以基於除任何其他包衣或外殼外之調配物的總重量，調配物之至少約5%之量(wt%)的形式存在。舉例而言，纖維素化合物可以調配物之至少5wt%、或調配物之至少10wt%、或調配物之至少15wt%、或大於調配物之5wt%、或大於調配物之10wt%、或大於調配物之15wt%之量的形式存在。合適之範圍包括5wt%至30wt%、10wt%至20wt%、10wt%至15wt%、5wt%至15wt%及7.5wt%至12.5wt.%。實例包括約5wt%、約6wt%、約7wt%、約8wt%、約9wt%、約10wt%、約11wt%、約12wt%、約13wt%、約14wt%及約15wt%。應瞭解本文中所提及之穩定劑為針對在儲存條件(例如典型的貨架儲存條件)期間隨時間推移產生之實質性變化，使溶解釋放曲線(及由此亦為活體內釋放曲線)穩定之試劑。用於 預防活性組分本身降解之作為防腐劑之此項技術中已知的其他藥劑並不意欲包涵在術語「穩定劑(stabilizing agent)」及「穩定劑(stabilizer)」內，儘管該等防腐劑亦預期用於本發明之調配物。

在一類實施例中，纖維素化合物為纖維素醚。纖維素醚之實例包括(但不限於)甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及其組合。

尤其考慮羥丙基甲基纖維素(HPMC)。HPMC可藉由以下特徵中之一或多者表徵，該等特徵單獨地及以組合形式特定預期。HPMC中之甲氧基組分%可在19至24範圍內。羥丙基組分%可在7至12範圍內。視黏度(在20℃下2%水溶液)可為至少50,000厘泊、或至少80,000厘泊、或在約80至120,000厘泊、或3000至120,000厘泊、或11,000至120,000厘泊、或80,000至120,000厘泊範圍內。特定而言，視黏度(在20℃下2%水溶液)可在80,000至120,000厘泊範圍內。pH值(1%水溶液)可在5.5至8.0範圍內。舉例而言，具有所有上述性質，包括80,000至120,000厘泊範圍內之視黏度(在20℃下2%水溶液)之合適的羥丙基甲基纖維素為METHOCEL K100M CR(Dow Wolff Cellulosics,Midland,Michigan)。

在一種實施例中，纖維素化合物在基質之主要組分的熔點(例如在65℃下或在60℃至75℃範圍內)下，在基質調配物中將為不溶的。

在一種實施例中，纖維素化合物將為親水性的。

包含25-羥基維他命D₂及25-羥基維他命D₃及纖維素化合物中之一者或多者之本發明的醫藥調配物，與缺少纖維素化合物之調配物相比，出乎意料地具有經改良之穩定性。在一個實施例中，本發明之經穩定之調配物包含包含25-羥基維他命D₂及25-羥基維他命D₃及纖維素穩定劑中之一者或兩者之活性裝載之親脂性基質的混合物，其中在暴露於25℃及60%相對濕度下之儲存條件至少一個月之後的活體外溶解 期間，調配物釋放一定量之25-羥基維他命D，與在新鮮製得的產物上所進行之活體外溶解期間的相同溶解時間點時的釋放量相比，該釋放量在任何給定溶解時間點時變化30%或小於30%。

未經穩定之調配物在組合物儲存一段時間之後所釋放之活性成分的量上呈現變化，如以下實例中所示。未經穩定之調配物在暴露於儲存條件之後釋放一定量之25-羥基維他命D，該釋放量可在給定溶解時間點時變化，例如與在新鮮製得的產物上所進行之活體外溶解期間的相同溶解時間點時的釋放量相比，變化超過30%。在給定時間點時變化可為溶解速率之增加或降低，且該等變化產生溶解特徵之曲線不同於最初溶解特徵之形狀的溶解特徵。與本發明之經穩定之調配物相比，未經穩定之調配物在如本文所述之儲存之後(例如在25℃及60%RH下儲存3個月或更長時間之後)亦展現不同的活體內效應。與未經穩定之調配物相比，經穩定之調配物在如本文所述之儲存之後(例如在25℃及60%RH下儲存3個月或更長時間之後)展示不同的臨床藥物動力學參數，諸如經改良之生物可用性。本發明之經穩定之調配物可具有儲存不穩定之基礎調配物以及如本文所述使調配物儲存穩定之穩定劑。

可釋放地結合及可控制地釋放活性組分之基質可例如為親脂性基質，包括蠟基質。蠟基質可提供室溫下固體或半固體之調配物且提供體溫下固體、半固體或液體之調配物，較佳提供體溫下半固體或液體之調配物。在一個態樣中，蠟基質包含控制釋放試劑、乳化劑及吸收增進劑。

適用於該用途之控制釋放試劑之實例包括(但不限於)蠟(包括合成蠟、微晶蠟、固體石臘、巴西棕櫚蠟及蜂臘)；聚乙氧基化蓖麻油衍生物、經氫化之植物油、甘油單-、雙-或三蘿酸酯；長鏈醇(諸如硬脂醇、鯨蠟醇及聚乙二醇)；及上述中之任一者之混合物。較佳為非 消化性蠟質物質(諸如硬石臘)。

控制釋放試劑可以調配物之至少5wt%或大於調配物之約5wt%之量的形式存在。舉例而言，視所使用之控制釋放試劑而定，控制釋放試劑可包含調配物之至少5wt%或調配物之至少10wt%、或調配物之至少15wt%、或調配物之至少20wt%、或調配物之至少25wt%、或大於調配物之5wt%、或大於調配物之10wt%、或大於調配物之15wt%、或大於調配物之20wt%及或大於調配物之25wt%。控制釋放試劑可以50wt%或小於50wt%、40wt%或小於40wt%、35wt%或小於35wt%或30wt%或小於30wt%之量的形式存在。合適之範圍包括5wt%至40wt%、10wt%至30wt%及15wt%至25wt%。實例包括約15wt%、約16wt%、約17wt%、約18wt%、約19wt%、約20wt%、約21wt%、約22wt%、約23wt%、約24wt%及約25wt%。

適用於調配物之乳化劑之實例包括(但不限於)具有小於7之HLB的親脂性試劑(諸如混合性脂肪酸單甘油酯；混合性脂肪酸二甘油酯；脂肪酸單及二甘油酯之混合物)；親脂性聚甘油酯；包括甘油單油酸酯、甘油二油酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油單棕櫚酸酯及甘油二棕櫚酸酯之甘油酯；脂肪酸甘油乳酸酯；包括丙二醇單棕櫚酸酯、丙二醇單硬脂酸酯及丙二醇單油酸酯之丙二醇酯；包括脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯之脫水山梨糖醇酯；包括硬脂酸、棕櫚酸及油酸之脂肪酸及其皂類；及其混合物；甘油單油酸酯、甘油二油酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油單棕櫚酸酯、及甘油二棕櫚酸酯；脂肪酸甘油乳酸酯；包括丙二醇單棕櫚酸酯、丙二醇單硬脂酸酯及丙二醇單油酸酯之丙二醇酯；包括脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯之脫水山梨糖醇酯；包括硬脂酸、棕櫚酸及油酸之脂肪酸及其皂類；及其混合物。

較佳親脂性試劑係選自甘油酯及其衍生物。較佳甘油酯係選自 由中鏈或長鏈甘油酯、辛醯己醯聚乙二醇甘油酯及其混合物組成之群。

較佳中鏈甘油酯包括(但不限於)中鏈單甘油酯、中鏈二甘油酯、辛酸/癸酸三甘油酯、單月桂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、單辛酸甘油酯、單二辛酸甘油酯、辛酸/癸酸亞麻油酸三甘油酯及辛酸/癸酸/丁二酸三甘油酯。

具有低熔點之單甘油酯較佳用於製備調配物。較佳單甘油酯包括(但不限於)單硬脂酸甘油酯、單棕櫚酸甘油酯、單油酸甘油酯、單辛酸甘油酯、單癸酸甘油酯、單月桂酸甘油酯等，較佳為單硬脂酸甘油酯(GMS)。GMS為天然乳化劑。其為油溶性但難溶於水。GMS之HLB值為3.8。親脂性乳化劑可例如以約10wt%至約40wt%或約20wt%至約25wt%之量的形式存在。其他實例包括約20wt%、約21wt%、約22wt%、約23wt%、約24wt%及約25wt%。

合適之吸收增進劑之實例包括(但不限於)諸如聚乙烯糖基化甘油酯之辛醯己醯聚乙二醇甘油酯，亦稱為聚乙二醇化(polyglycolized)甘油酯或聚乙二醇化(PEGylated)甘油酯。可在組合物中採用之聚乙二醇化甘油酯包括(但不限於)單甘油酯、二甘油酯及三甘油酯及聚乙二醇之單酯及二酯之混合物、聚乙烯糖基化杏仁甘油酯、聚乙烯糖基化玉米甘油酯及聚乙烯糖基化辛酸/癸酸三甘油酯。吸收增進劑之HLB值可為13至18或為13至15。

已知的一個較佳吸收增進劑係在商標名GELUCIRE(Gattefossé Corporation,Paramus,New Jersey,USA)下。GELUCIRE為熟知的賦形劑，其為甘油及PEG酯之脂肪酸酯之家族，亦稱為聚乙二醇化甘油酯。GELUCIRE用於不同的應用(包括製備持續釋放醫藥組合物)中。GELUCIRE化合物為惰性、半固體蠟質材料，其為兩性的且可獲得不同溶劑中之變化的物理特徵(諸如熔點、HLB及溶解度)。其實際上為 界面活性劑且在水性介質中分散或溶解進而形成微胞、顯微小球體或微脂粒。其藉由其熔點/HLB值識別。熔點以攝氏度表示。可選擇不同等級之GELUCIRE賦形劑中之一種或混合物以達成熔點及/或HLB值之所需特徵。較佳GELUCIRE組合物為GELUCIRE 44/14(十二醯聚乙二醇甘油酯及十二醯聚氧甘油酯之混合物)，其具有44℃之熔點及14之HLB。吸收增進劑可例如以約5wt%至約20wt%或約8wt%至約15wt%之量的形式存在。其他實例包括約8wt%、約9wt%、約10wt%、約11wt%、約12wt%、約13wt%、約14wt%及約15wt%。

蠟基質之低熔點提供在約0℃至約50℃高於蠟基質之熔點的溫度下，結合醫藥學活性成分(例如諸如25-D₂、25-D₃或二者之維他命D化合物)，且隨後將熔融物(溶液及/或分散液)填充進合適之膠囊中之方法。膠囊可為與熔融物填充之溫度相容之任何品種，包括軟或硬明膠膠囊及動物或植物明膠膠囊。熔融物在冷卻至室溫時於膠囊內固化。

在一個態樣中，經穩定之調配物可進一步包含用於25-羥基維他命D₂及/或25-羥基維他命D₃之油性媒劑。可使用任何醫藥學可接受之油。實例包括動物(例如魚)、植物(例如大豆)及礦物油。油較佳地將易於溶解所使用之25-羥基維他命D化合物。較佳油性媒劑包括非消化性油，諸如礦物油，特定而言，液體石蠟及角鯊烯。油性媒劑可例如以調配物之約10wt%至約50wt%、或約15wt%至約45wt%、或約20wt%至約40wt%、或約30wt%至約40wt%範圍內之濃度的形式存在。在一種實施例中，合適之液體石蠟可藉由以下參數中之一或多者表徵：比重約為0.88至0.89；運動黏度(40℃)為約64cSt至約70cSt；分子量為424；石蠟烴%為約59；及傾點為-24℃。蠟基質與油性媒劑之間的比率可經優化為了達成維他命D化合物之釋放之所需速率。由此，若使用較重的油組分，則可使用相對較少之蠟基質，且若使用較輕的油組分，則可使用相對較多之蠟基質。

本發明之經穩定之控制釋放組合物較佳地經設計以例如使每單位劑量含有1至1000μg之25-羥基維他命D₂及/或25-羥基維他命D₃之濃度，且以此方式製備以達成25-羥基維他命D₂/25-羥基維他命D₃之效應受控或實質上恆定釋放，視情況歷經延伸之時間段釋放至人類或動物之胃腸道之迴腸中。劑量之實例包括每單位劑量1μg至1000μg、1μg至600μg、1μg至400μg、1μg至200μg、1μg至100μg、5μg至90μg、30μg至80μg、20μg至60μg、30μg至60μg、35μg至50μg、5μg至50μg及10μg至25μg，例如20μg、25μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、80μg、90μg及100μg。

在一個較佳類別之實施例中，控制釋放調配物在給藥後的第一24小時內釋放至少70%之維他命D化合物，更佳至少80%。

有利的是，可例如經口，根據上述實施例，例如以每天1至100μg劑量投與25-羥基維他命D₂、25-羥基維他命D₃或其組合連同其他治療劑。在一種實施例中，將選擇劑量以提供劑量間隔中約1至3ng/ml之血清25-羥基維他命D₃的平均升高。

在實施例中，本文所述之調配物可投與升高及較佳地亦使血液中1,25-二羥基維他命D含量維持在25pg/mL、30pg/mL或更高(例如25-65pg/mL)持續一段延伸之時間段，例如至少一個月、至少三個月、至少六個月或更長時間。

在一個態樣中，可向患者投與本文所述之調配物以降低或維持降低之血清副甲狀腺激素含量，較佳為PTH含量降低至少30%之量，或者使PTH之血清含量降至CKD期之目標範圍(例如對於3期為35-70pg/mL(相當於3.85-7.7pmol/L)、對於4期為70-110pg/mL(相當於7.7-12.1pmol/L)及對於5期為150-300pg/mL(相當於16.5-33.0pmol/L)(K/DOQI指南1號中所定義))所需的量。

在另一態樣中，可向罹患慢性腎病之繼發性甲狀腺高能症(例如3 或4期，或3、4或5期)之患者投與本發明的調配物以降低血清PTH含量。

本文所述之劑量預期用於本文所述之治療方法中之任一者。應瞭解在特定情況下維他命D化合物之實際較佳量將根據所調配之特定組合物、應用模式及經治療之特定部位而變化。劑量可使用習知考慮進行測定，例如藉由習用比較激素及已知試劑之不同活性，例如藉助於恰當的習知藥理學方案。

用於各特定患者之特定劑量可視各種因素而定，例如年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與之時序及模式、排泄速率、組合使用之藥劑及施用療法之特定病症的嚴重度。

需要維他命D補充之患者包括健康個體及處於維他命D不足或缺乏之風險中的個體，例如患有1、2、3、4或5期CKD之個體；不飲用維他命D強化乳之嬰兒、兒童及成人(例如乳糖不耐受個體、牛奶過敏個體、不食用牛奶之素食者及母乳餵養之嬰兒)；患有佝僂病個體；深色皮膚個體(例如在美國，42%介於15歲與49歲年齡之間的非洲裔美國女性與4%白人女性相比為維他命D缺乏)；老人(合成維他命D能力降低以及更可能待在室內)；機構化之成人(可能待在室內之成人，包括患有阿茲海默氏(Alzheimer)病或精神病之個體)；覆蓋所有裸露皮膚之個體(諸如某些宗教或文化之人員)；總是使用防曬劑之個體(例如塗覆防曬係數(SPF)值為8的防曬劑減少95%維他命D之產生，且較高的SPF值可進一步減少維他命D)；患有脂肪吸收障礙症候群(包括(但不限於)囊腫性纖維化、膽汁鬱滯性肝病、其他肝病、膽囊疾病、胰酶缺乏症、克羅恩氏(Crohn)病、發炎性腸道疾病、口炎性腹瀉或乳糜瀉或手術移除部分或所有胃及/或腸)之個體；患有發炎性腸道疾病之個體；患有克羅恩氏(Crohn)病之個體；已將小腸切除之個體；患有齒齦病之個體；服用增加維他命D代謝之藥物(包括苯妥英 (phenytoin)、磷苯妥英(fosphenytoin)、苯巴比妥(phenobarbital)、卡馬西平(carbamazepine)及利福平(rifampin))之個體；服用降低維他命D吸收之藥物(包括消膽胺(cholestyramine)、考來替潑(colestipol)、羅氏鮮(orlistat)、礦物油及脂肪替代物)之個體；服用抑制維他命D活化之藥物(包括酮康唑(ketoconazole))之個體；服用降低鈣吸收之藥物(包括皮質類固醇)之個體；患有肥胖症之個體(沈積於身體脂肪儲存中之維他命D為較少生物可用的)；患有骨質疏鬆症之個體；患有低骨礦物質密度及骨質疏鬆症之患者；及/或停經後女性。根據關於維他命D之膳食參考攝入量之醫學學會報告，食品食用資料表明年輕及年長女性之維他命D的中值攝入量低於當前建議的攝入量；資料表明超過50%之年輕及年長女性未食用所建議之維他命D的量。

視情況自本文所述之本發明之方法排除的為治療處理罹患腎性骨營養不良(包括軟骨病及囊性纖維性骨炎)之個體。

在其他態樣中，本發明之組合物及方法適用於預防或治療處理維他命D反應性疾病，亦即其中維他命D、25-羥基維他命D或活性維他命D(例如1,25-二羥基維他命D)防止疾病發作或發展或減少疾病之徵象或症狀的疾病。該等維他命D反應性疾病包括癌症(例如乳房、肺、皮膚、黑素瘤、結腸、結腸直腸、直腸、前列腺、及骨癌)。已觀察1,25-二羥基維他命D在活體外誘發多個細胞之細胞分化及/或抑制細胞增殖。維他命D反應性疾病亦包括自體免疫疾病，例如I型糖尿病、多發性硬化、類風濕性關節炎、多發性肌炎、皮肌炎、硬皮病、纖維化、格雷弗氏(Grave)病、橋本氏(Hashimoto)病、急性或慢性移植排斥反應、急性或慢性移植物抗宿主疾病、發炎性腸道疾病、克羅恩氏(Crohn)病、全身性紅斑狼瘡、休格連氏症候群、濕疹及銀屑病、皮膚炎(包括異位性皮膚炎、接觸性皮炎、過敏性皮炎及/或慢性皮炎)。維他命D反應性疾病亦包括其他發炎性疾病，例如哮喘、慢性 阻塞性肺病、多囊性腎病、多囊性卵巢症候群、胰臟炎、腎炎、肝炎及/或感染。亦已報導維他命D反應性疾病包括高血壓及心血管病。由此，本發明涵蓋預防或治療處理處於罹患心血管病之風險中的個體，例如患有動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、腦血管疾病、周邊血管疾病、心肌梗塞、心肌缺血、大腦缺血、中風、充血性心臟衰竭、心肌症、肥胖症或其他體重病症、脂質病症(例如高脂質血症、包括相關之糖尿病性血脂異常及混合性血脂異常低α-脂蛋白血症之血脂異常、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症及低HDL(高密度脂蛋白))、代謝障礙(例如代謝症候群、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰島素血症、葡萄糖耐受性異常、胰島素抗性、糖尿病併發症(包括神經病、腎病、視網膜病、糖尿病性足部潰瘍及白內障))及/或血塞之個體。

可受益於維他命D化合物之含量調整之疾病包括(但不限於)：(i)呈副甲狀腺-副甲狀腺低能症、假副甲狀腺低能症、繼發性副甲狀腺高能症形式；(ii)呈胰腺糖尿病形式；(iii)呈甲狀腺髓性癌形式；(iv)呈皮膚銀屑病；創傷癒合形式；(v)呈肺類肉瘤病及肺結核形式；(vi)呈腎慢性腎病、低磷酸鹽VDRR、維他命D依賴性佝僂病形式；(vii)呈骨骼抗驚厥治療、骨纖維生成不良、囊性纖維性骨炎、軟骨病、骨質疏鬆症、骨質減少、骨硬化病、腎性骨營養不良、佝僂病形式；(viii)呈腸糖皮質激素拮抗、嬰兒期自發性高鈣血症、吸收障礙症候群、脂肪痢、熱帶口炎性腹瀉形式；及(ix)自體免疫病症。

在本發明之實施例中，受益於維他命D化合物之含量調整之疾病係選自癌症、皮膚病症(例如銀屑病)、副甲狀腺病症(例如副甲狀腺高能症及繼發性副甲狀腺高能症)、骨骼病症(例如骨質疏鬆症)及自體免疫病症。

調配物可藉由正好在一般熟習此項技術者之能力範圍內的程序 製備。舉例而言，視需要可將基質之組分(例如蠟及油性媒劑)進行熔融以提供可流動液體由此使其更容易獲得均質混合物。將活性劑(例如25-羥基維他命D₂及/或25-羥基維他命D₃)添加至液體載劑中，例如溶解於諸如無水乙醇之醇中，且混合成分以提供均質混合物。在一種實施例中，穩定劑可在所有基質組分(例如蠟及油)摻合之後及在與活性劑組合之前添加。混合物可經冷卻且儲存，稍後分成單位劑型(諸如經填充之明膠膠囊)。

在一種方法中，將油性媒劑、控制釋放試劑及乳化劑之一部分加熱至相對較高的溫度(例如65℃)且在添加吸收增進劑之前混合，隨後再混合直至均質，隨後冷卻至中等高溫(例如50℃至55℃)。在獨立容器中，將抗氧化防腐劑及油性媒劑之剩餘部分混合及加熱至中等高溫(例如50℃)，隨後與蠟混合物組合及混合直至獲得均質溶液。然後，添加穩定劑及混合。然後，使於乙醇中之維他命D化合物溶液與均勻蠟質溶液組合，混合直至獲得均質溶液，較佳地填充至膠囊中，且隨後冷卻至室溫。在另一較佳方法中，油性媒劑、控制釋放試劑及乳化劑之一部分在55℃至60℃之溫度下加熱且在添加吸收增進劑之前混合，隨後再混合直至均質。在獨立容器中，將抗氧化防腐劑、油性媒劑之剩餘部分及穩定劑混合及加熱至55℃至60℃之溫度，隨後與蠟混合物組合及混合直至獲得均質溶液。然後，使於乙醇中之維他命D化合物溶液與均勻蠟質溶液組合，混合直至獲得均質溶液，較佳地填充至膠囊中，且隨後冷卻至室溫。

在向需要治療之患者投與之前調配物較佳地置放於膠囊中。該等膠囊可為硬或軟的，且尤其考慮軟膠囊。可使用標準膠囊填充機將調配物填充至明膠膠囊中，諸如藉由熔化調配物及將其注射填充至軟膠囊外殼中。軟膠囊外殼之實例包括VEGICAPS及OPTISHELL技術(Catalent,Somerset,NJ,USA)。在替代方案中，可藉由任何其他合適 之製程將調配物製成單位劑型，例如以產生錠劑、藥囊、糖衣藥丸、栓劑或其類似物。

在一種實施例中，製備調配物用於口服遞送且藉由口服遞送進行投與。在另一種實施例中，調配物製備用於栓劑且以栓劑形式投與，例如直腸栓劑。

除非另外說明，否則使用及製備之調配物及方法預期包括包括以下進一步所述之其他視情況選用之要素、特徵及步驟中之一或多者的任何組合之實施例。

由此，在一種實施例中，調配物進一步包括防腐劑(諸如抗氧化劑)。丁基化羥基甲苯(BHT)為較佳。

在另一種實施例中，維他命D化合物與一或多個其他治療劑組合投與。

若維他命D化合物與一或多個其他治療劑組合投與，則所投與之組合中之化合物中的每一者之比例將視所處理之特定疾病病況而定。舉例而言，吾人可選擇與一或多個鈣鹽(預期作為鈣補充物或膳食磷酸鹽黏結劑)、雙膦酸鹽、擬鈣劑(calcimimetics)、菸鹼酸、鐵、磷酸鹽黏結劑、膽鈣化醇、麥角鈣化醇、活性維他命D固醇、血糖及高血壓控制劑、可降解維他命D藥劑之CYP24及其他細胞色素P450酶類之不同抗贅生性藥劑及抑制劑一起投與25-羥基維他命D₂及/或25-羥基維他命D₃(例如經口)。另外，吾人可選擇與膽鈣化醇、麥角鈣化醇、活性維他命D固醇、血糖及高血壓控制劑、可降解維他命D藥劑之CYP24及其他細胞色素P450酶類之不同抗贅生性藥劑及抑制劑一起經靜脈內投與25-羥基維他命D₂及/或25-羥基維他命D₃。實際上，在疾病病況之治療處理為所需終點時，使用較高劑量之本發明之化合物，同時較低劑量通常用於預防目的，亦即在任何給定情況下，所投與之特定劑量將根據所投與之特定化合物、待治療之疾病、個體情況及其他 可改變藥物活性或個體反應之相關醫學事實調整，正如熟習此項技術者所熟知。

如上所述，調配物較佳填充至明膠膠囊中，但其亦可以純的形式或以一或多個外塗膜(諸如腸溶塗膜)投與。亦預期調配物可壓製成錠劑，且在該情況下可包括一或多個錠劑壓製賦形劑。

在本文所述之組合物及方法中，上述較佳步驟、較佳組分、其較佳組成範圍及較佳組合可選自本文所提供之各種特定實例。舉例而言，較佳調配物包括25-羥基維他命D(例如約30μg、約60μg或約90μg 25-羥基維他命D₃)、約2wt%(例如2.32wt%)無水乙醇、約10wt%(例如9.75wt%)GELUCIRE 44/14、約20wt%(例如20.00wt.%)硬石蠟、約23wt%(例如22.55wt%)GMS、約35wt%(例如35.36wt%)液體石蠟或礦物油、約10wt%HPMC及視情況少量防腐劑(例如0.02wt%BHT)。此調配物之變型將包括約15%(例如15.29wt%)HPMC及約30wt%(例如29.88wt%)液體石蠟或礦物油。

實例

以下實例說明特定調配物及其製備方法。提供實例係用於說明且並不意欲限制本發明之範疇。

在實例中使用如USP 29-NF 24，通則<711>溶解中所述之USP設備2(攪拌槳法)，使用下文所述之溶解介質進行活體外溶解試驗。一般而言，根據以下步驟進行方法。將所述體積之溶解介質(±1%)置放於指定設備之容器中，組裝設備，平衡溶解介質至37±0.5℃且移除溫度計。將劑量單位置放於設備中，注意自劑量單位之表面除去氣泡且緊接著按指定速率操作設備。在所述時間中之每一處，自溶解介質表面與旋轉葉片頂部之間的中間區域(離容器壁不小於1cm)抽取標本。在37℃下用相同體積之新鮮溶解介質替換用於分析所抽取之等分試樣。在試驗持續期間保持容器覆蓋且核實在合適之時間時受測試混合 物之溫度。在此情況下使用合適之分析方法(超高效液相層析(UPLC))進行分析。

在每個時間點測試各調配物之六個膠囊。溶解介質為在37±0.5℃下0.05M pH 6.8之磷酸鹽緩衝液/1%十二烷基硫酸鈉溶解介質且以每分鐘100轉操作設備。在2、4、6、8及12小時取出樣品且使用UPLC測定各樣品之25-羥基維他命D含量。

實例1-25-羥基維他命D之未經穩定之持續釋放調配物之活體外溶解

測試由90μg 25-羥基維他命D₃、19.98wt%硬石蠟、37.85wt%GMS、9.76wt%GELUCIRE 44/14、2.36wt%無水乙醇、29.88wt%液體石蠟及0.02wt%BHT(比較調配物1)的混合物製成之調配物的溶解。調配物不包含纖維素化合物。所釋放之25-羥基維他命D₃之平均量概述於下表中，該等平均量按在T=0時及在調配物在5℃及環境濕度下受控儲存至多12個月之後，每個劑型標稱載藥量之平均百分比(標示量之平均%，%LC)計算。在試驗之前確定樣品在15℃至30℃範圍內之溫度及環境濕度下儲存持續約3個月之時間段。由此，將應表示時間零點之樣品標記為T=0_p(偽時間零點)且應瞭解經標稱1個月、3個月、6個月、9個月及12個月老化之樣品亦經歷剛才所述之大約3個月老化時間段。為提供較多精確基線，不經任何老化對新鮮批次相同類型之樣品進行製備及測試，此資料標記為T=0_f以指示新鮮樣品。亦報告變異係數(%CV)。自藉由T=0_p及T=0_f批次所釋放之25-羥基維他命D₃之最初量變化之百分比分別在括號及雙括號中提供。

測試在25℃及60%相對濕度下儲存0至12個月之後比較調配物1之溶解。結果概述於下表中。

測試在40℃及75%相對濕度下儲存0、1、3及6個月之後比較調配物1之溶解。結果概述於下表中。

不意欲藉由任何特定理論束縛，與偽T=0值相比在40℃下儲存之後溶解程度之增加認為歸因於所測試之偽T=0樣品之上文所述之老化效應與當在40℃下儲存時調配物中之溫度依賴性相變之組合。

比較調配物1之老化產物經熱固化，且隨後經受溶解試驗。固化由施加熱處理組成且已展示穩定醫藥調配物(見例如美國專利第6,645,527號)。比較調配物1(老化樣品)在40℃下加熱72小時以進行固化，且隨後在室溫下儲存8週。在室溫下儲存0、2、4及8週之後測試25-羥基維他命D₃自固化調配物之釋放。結果概述於下表中。

實例2-25-羥基維他命D之經穩定之控制釋放調配物之活體外溶解

測試在室溫下儲存0至11週之後，包含90μg 25-羥基維他命D₃、19.88wt%硬石蠟、15.29wt%羥丙基甲基纖維素、22.55wt%GMS、9.76wt%GELUCIRE 44/14、2.36wt%無水乙醇、29.88wt%液體石蠟及0.02wt%BHT(實例調配物A)之持續釋放調配物之溶解。結果概述於下表中。

測試在室溫下儲存0至26週之後，包含90μg 25-羥基維他命D₃、19.88wt%硬石蠟、10.00wt%羥丙基甲基纖維素、22.55wt%GMS、9.76wt%GELUCIRE 44/14、2.36wt%無水乙醇、35.17wt%液體石蠟及0.02wt%BHT(實例調配物B))之持續釋放調配物之溶解。結果概述 於下表中。

實例調配物B顯示在室溫下儲存至少26週之後實質上穩定的溶解特徵。

使用25℃及60%相對濕度及40℃及75%相對濕度之儲存條件測試包含30μg 25-羥基維他命D₃(實例調配物C)、60μg 25-羥基維他命D₃(實例調配物D)或90μg 25-羥基維他命D₃(實例調配物E)之經穩定之調配物的穩定性。實例調配物C至E之組合物概述於下表中：

調配物在25℃及60%相對濕度下儲存至少24個月之後實質上展現穩定的溶解特徵(圖1)。溶解結果(%LC及%CV)概述於下表中。

^＊ 4次重複代替6次

老化之後所釋放之25-羥基維他命D₃之量與初始釋放量相比之間的變化百分比概述於下表。

實例調配物C至E在40℃及75%RH下儲存至少6個月之後亦實質上展現穩定的溶解特徵(圖2)。溶解結果概述於下表中。

暴露於儲存條件之後所釋放之25-羥基維他命D₃之量與初始釋放 量相比之間的變化百分比概述於下表中。

在25℃及60%相對濕度下儲存12個月之後評價不含纖維素化合物之比較調配物1及包含羥丙基甲基纖維素之實例調配物E之穩定性(圖3)。T溶解結果概述於下表中。

暴露於儲存條件之後所釋放之25-羥基維他命D₃之量與初始釋放量相比之間的變化百分比概述於下表中。

實例3：未經穩定之及經穩定之控制釋放調配物之活體內結果

進行活體內研究以評估人類個體中25-羥基維他命D₃之未經穩定之及經穩定之控制釋放調配物之臨床藥代動力學。在研究A中，28名患有3期或4期CKD、繼發性副甲狀腺高能症(3期：70-1000pg/mL iPTH；4期：110-1000pg/mL iPTH)及維他命D不足(血清中總基線25-羥基維他命D為15ng/mL至29ng/mL)之個體接受控制釋放膠囊之單次口服劑量或於乙醇溶液中之448μg 25-羥基維他命D₃之單次靜脈內劑量，該膠囊包含450μg或900μg 25-羥基維他命D₃、20.00wt%硬石蠟、37.85wt%GMS、9.75wt%GELUCIRE 44/14、2.32wt%無水乙醇、30.06wt%礦物油及0.02wt%BHT(比較調配物3)。調配物均不包含纖維素化合物。

25-羥基維他命D₃之血清濃度在投與口服劑量之後逐漸增加。25-羥基維他命D₃之增加呈劑量比例的且在投與900μg膠囊之後達到32ng/mL(血清濃度所觀察到的近似平均最大值(Cmax))。出現Cmax之時間(Tmax)大約為給藥後13個小時。相比之下，25-羥基維他命D₃之濃度在經靜脈內給藥投與之後快速增加。緊接著經靜脈內給藥投與之後(Tmax=0.5小時))達成最大血清含量且達到134ng/mL之近似平均Cmax。口服劑量之生物可用性為約6至11%。在口服給藥投與之後25-羥基維他命D₃之終半衰期(t_1/2)為約12至22天。在任何處理組中未觀察到對血清鈣或磷或尿液鈣產生不良作用。

平均血清總1,25-二羥基維他命D之量在經靜脈內注射投與之後快速上升，經給藥後6個小時自預處理基線增加約13pg/mL。相比之下，平均血清總1,25-二羥基維他命D之量在投與900μg膠囊之後經給藥後48小時按給藥比例且逐漸增加約7pg/mL。

血清iPTH展示在歷經經靜脈內給藥投與之後的第一96小時無實際意義變化。相比之下，血清PTH在給藥之後逐漸下降，對於接受900μg膠囊之個體達到自預處理基線約20%之最大抑制。觀察到的所 有處理組之藥物動力學參數概述於下表中。

所有處理組之經基線調整之藥物動力學參數概述於下表中。

在研究B中，20名具有約24ng/mL(範圍在11ng/mL至45ng/mL)之平均基線血清25-羥基維他命D之健康個體接受經穩定之控制釋放膠囊之單次口服劑量或乙醇溶液中之448μg 25-羥基維他命D₃之單次靜脈內劑量，該膠囊包含900μg 25-羥基維他命D₃、20.00wt%硬石蠟、10.00wt%HPMC、22.55wt%GMS、9.75wt%GELUCIRE 44/14、2.32wt%無水乙醇、35.36wt%礦物油及0.02wt%BHT(實例調配物F)。

與靜脈內給藥相比，在投與經穩定之口服調配物之後25-羥基維他命D₃含量之逐漸增加藉由延長之Tmax顯示。在投與經穩定之口服調配物之後藥物動力學概況顯示25-羥基維他命D₃濃度逐漸增加，其中平均Tmax為28小時，同時避免大多數個體中血液含量快速增加。經靜脈內給藥之投與導致所有個體中25-羥基維他命D₃濃度快速增加。藉由處理組之間所觀察到的C_max中之顯著差異突出顯示避免25-羥基維他命D₃含量快速增加。與經靜脈內給藥之後153ng/mL之Cmax相比，口服給藥之後的Cmax為58ng/mL。

投與控制釋放膠囊之後25-羥基維他命D₃之暴露比經靜脈內給藥之後約小兩倍，儘管口服給藥為約兩倍高，從而導致約25%之生物可用性。t_1/2、消除率(CL)及體積分佈(Vd)在處理組之間顯示為類似的。t_1/2及CL之值符合所報導之25-羥基維他命D₃之延長消除。另外，Vd值表明25-羥基維他命D₃維持在體循環中，可能高度束縛於DBP。觀察到的所有處理組之藥物動力學參數概述於下表中。

所有處理組之經基線調整之藥物動力學參數概述於下表中。

研究顯示經穩定之控制釋放調配物改良25-羥基維他命D₃之吸收速率，從而在血清25-羥基維他命D₃含量中產生更加逐漸之增加同時維持分佈及消除特徵。在研究A中與未經穩定之調配物的相同給藥相比，經穩定之調配物顯示經改良之藥物動力學參數(諸如增加之Tmax、AUC及生物可用性)。

在研究C中，78名患有3期CKD(eGFR 25-70mL/min/1.73m²)、SHPT(>70pg/mL血漿iPTH)及維他命D不足(血清中總基線25-羥基維他命D為10ng/mL至29ng/mL)之個體接受經穩定之控制釋放調配物之 每日口服劑量或接受安慰劑持續6週，該等調配物包含30μg、60μg或90μg 25-羥基維他命D₃、20.00wt%硬石蠟、10.00wt%HPMC、22.55wt%GMS、9.75wt%GELUCIRE 44/14、2.32wt%無水乙醇、35.36wt%礦物油及0.02wt%BHT(來自實例2之實例調配物C、D及E)。

比較所有處理組之平均基線血清25-羥基維他命D₃濃度，且介於約16至20ng/mL範圍內。經25-羥基維他命D₃處理之後，血清25-羥基維他命D₃之平均含量逐漸增加且在每日反覆投與25-羥基維他命D₃之後以與劑量成比例之方式增加，且經6週開始接近穩態(圖4)。對於投與30μg、60μg及90μg 25-羥基維他命D₃之組，其平均基線調整之Cmax值分別為約28、60及86ng/mL。在所有劑量組中如本底調整之AUC_0-6週所評估，25-羥基維他命D₃之平均暴露係與劑量成比例。按照最後劑量，平均血清25-羥基維他命D₃含量下降緩慢，但在研究結束時所有組保持在基線以上。平均t_1/2經測定約在25至50天之間。25-羥基維他命D₃之經基線調整之藥物動力學參數概述於下表中。

比較所有處理組之平均基線血清1,25-二羥基維他命D濃度且濃度逐漸增加，類似於在血清25-羥基維他命D₃濃度上產生之效應。60μg及90μg組之平均±SD基線調整之Cmax值與安慰劑及30μg組(分別為5.7±6.35及6.4±7.66ng/mL)相比為高的(分別為18.4±6.24及19.9±14.30ng/mL)。在25-羥基維他命D₃之劑量組中如經基線調整之AUC_0-6週所評估，1,25-二羥基維他命D之平均暴露係與劑量成比例。1,25-二羥基維他命D之經基線調整之藥物動力學參數概述於下表中。

與安慰劑相比在所有活性劑組之明顯更多的個體中，25-羥基維他命D₃之經穩定之控制釋放調配物使血清總25-羥基維他命D含量增加至30ng/mL。類似地，與安慰劑相比在所有劑量組中經穩定之調配物使平均血漿iPTH自基線明顯降低。

每日投與於經穩定之控制釋放調配物中之25-羥基維他命D₃增加平均血清總25-羥基維他命D，增加量與與投與劑量成比例。最低投與 劑量(30μg)在處理結束時使血清總25-羥基維他命D自預處理基線(21.7±1.8ng/mL)增加15.6±1.7(SE)ng/mL，且最高劑量(90μg)使血清總25-羥基維他命D自21.8±1.2ng/mL增加61.1±6.1ng/mL。相比之下，在經組合之安慰劑組中，觀察到在1.2±0.7ng/mL處理結束時降低。對於所有三個所研究之劑量，處理組與安慰劑組之間的差異顯著(p<0.0001)。在處理結束時，在30μg劑量組中平均血清25-羥基維他命D含量為37.3±1.8ng/mL(略高於K/DOQI規定的30ng mL之最小適當含量)，表明30μg為最小有效劑量。

與安慰劑組中之0%相比，在30μg、60μg及90μg劑量組中，在處理結束時達成30ng/mL血清總25-羥基維他命D含量之經處理之個體的百分比為92.3%、100.0%及100.0%。活性劑與安慰劑處理之間的此等反應率差異均為顯著的(p<0.001)。

處理結束時之平均血漿iPTH與所投與之25-羥基維他命D₃劑量成比例地降低。最低投與劑量(30μg)使iPTH自預處理基線降低20.2±5.8(SE)%，且最高劑量(90μg)使iPTH降低35.9±4.2%。在經組合之安慰劑組中，在處理結束時觀察到17.2±7.8%之增加。對於所有三個所研究之劑量，接受25-羥基維他命D₃組與接受安慰劑組之間的差異為顯著的(p<0.005)，且其有利地與採用更加有效及血鈣口服維他命D激素替代療法(例如度骨化醇、帕立骨化醇及促鈣三醇)在安慰劑對照研究中較長處理所觀察到的差異相比較。

在EOT確認iPTH自預處理基線降低(亦即兩次連續量測)至少20%或30%之接受25-羥基維他命D₃的個體之百分比在劑量到60μg結束的情況下增加。在60及90μg處理組中觀察到類似反應率，表明在此研究中對於90μg劑量未觀察到iPTH降低方面之其他益處。與經組合之安慰劑組中之9.7%相比，對於30μg、60μg及90μg劑量組，確認iPTH降低20%之反應率分別為38.5%、70.6%、及76.5%。對於降低 20%所觀察到的反應率之差異僅對於60μg及90μg劑量組為顯著的(p<0.005)且在所有三個劑量組中對於降低30%為顯著的(p<0.05)。資料支持每天30μg於經穩定之控制釋放調配物中之25-羥基維他命D₃為最小有效劑量之結論。

25-羥基維他命D₃之經穩定之調配物對經校正之經白蛋白校正的血清鈣、血清磷及尿鈣排泄不具有臨床上顯著作用。在6週處理期期間對血清鈣或血清磷或尿鈣不存在不良作用。

藥物動力學分析揭示在所有三個劑量組中，25-羥基維他命D₃之經穩定之調配物歷經6週以與劑量成比例之方式增加25-羥基維他命D₃暴露(AUC及C_max)，t_1/2沒有差異。在投與6週之後，三個處理組尚未完全達到穩態。但是，穩態模型顯示在所有劑量組中到7-9週應已達成穩態。

來自此研究之資料明確顯示25-羥基維他命D₃之經穩定之控制釋放調配物在使血清總25-羥基維他命D升高至30ng/mL之最小適當含量及降低血漿iPTH方面為有效的。研究亦展示所研究劑量之25-羥基維他命D₃之經穩定之調配物對血清鈣或磷不具有臨床上實際意義的影響。

實例4：在患有繼發性副甲狀腺高能症及維他命D不足之CKD個體中修飾釋放骨化二醇之藥物動力學及藥效學特徵

在兩組個體中對經穩定之25-羥基維他命D₃(骨化二醇，25D₃)膠囊進行多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照、重複劑量、安全性、功效及PK/PD研究。對於此研究招募患有3期CKD(eGFR為25-70mL/min/1.73m²)、維他命D不足(血清25-羥基維他命D10且29ng/mL)、SHPT(血漿iPTH>70pg/mL)及無需進行定期血液透析之年齡在18歲至85歲的男性及女性個體。將第一組中符合條件之個體按1：1：1比隨機分成3個處理組：兩組分別按每日60或90μg之口服劑量接 受膠囊且一組接受匹配的安慰劑膠囊。將第二組中之個體按1：1比隨機分成兩個處理組：一組每日接受30μg膠囊且另一組接受安慰劑。各組中之個體完成6週處理且進入6週隨訪時間段，在此期間每週採集PK及PD樣品。在6週處理及6週隨訪期間每週監測血清鈣(Ca)、磷(P)、25D₃、總1,25-二羥基維他命D(1,25D)及血漿iPTH。ANCOVA模型檢測25D₃暴露與自1,25D及iPTH之基線變化之關聯。所包括之共變量為基線eGFR、體重及高度、性別、年齡、人種、糖尿病狀況及1,25D或iPTH之基線濃度。

圖4展示藉由處理組(PK群)所得之平均經基線調整之骨化二醇濃度。血清骨化二醇之平均含量以與劑量成比例之方式逐漸增加且經6週開始接近穩態。在隨訪6週之後，在所有活性劑處理組中含量降低但保持在基線以上。

圖5展示藉由處理組(PK群)所得之骨化二醇濃度之經基線調整的PK參數彙總。

圖6展示在6週處理期間(PK群)所得之平均經基線調整之血清1,25-二羥基維他命D含量。與投與安慰劑之彼等個體相比，在投與活性劑膠囊之彼等個體中，平均基線調整之血清總1,25二羥基維他命D含量隨時間推移而增加。

圖7展示藉由處理組(PK群)所得之血清1,25-二羥基維他命D經基線調整之重複劑量PK參數的彙總。

圖8展示在6週處理(PK群)期間血漿iPTH含量中所得之基線平均百分比。與經組合之安慰劑組中之17%增量相比，在所有劑量組(30、60及90μg)中活性劑膠囊分別使平均血漿iPTH自基線明顯降低21%、33%及39%。

圖9展示藉由處理組(PK群)所得之血漿iPTH經基線調整之重複劑量PK參數的彙總。

圖10及11展示在PK群中在EOT時血漿iPTH相對於經基線調整之骨化二醇及1,25-二羥基維他命D暴露(AUC_0-6wk)自基線變化的百分比。血漿iPTH自基線至EOT降低之百分比隨處理期間血清骨化二醇及總1,25二羥基維他命D暴露(表示為經基線調整之AUC_0-6wk)增加而增加。

經穩定之、持續釋放25-羥基維他命D₃膠囊使大多數個體中之25D含量正常化且在所有劑量組(30、60及90μg)中明顯降低iPTH。經穩定之、持續釋放25-羥基維他命D₃膠囊逐漸增加血清25D₃及血清1,25D含量，其中暴露以劑量依賴性增加。25D₃及總1,25D暴露二者為顯著的且與血漿iPTH自基線變化呈負相關。在兩個模型中僅eGFR為顯著共變量。此等結果顯示經穩定之、持續釋放25-羥基維他命D₃膠囊可靠地使25D含量正常化、增加血清1,25D含量且抑制血漿iPTH升高而在進行劑量研究時對血清Ca及P不產生臨床上實際意義的效應。

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給定上述描述僅為了清楚理解，而不應自其理解為不必要的限制，同樣對於彼等一般技術者本發明之範疇內之修改可為顯而易見的。

在整個本說明書及隨後之申請專利範圍中，除非本文另有規定，否則「包含(comprise)」一詞及變型(諸如「包含(comprises/comprising)」)應理解為暗示包括所述整體或步驟或整體或步驟之群組但不排除任何其他整體或步驟或步驟或整體或步驟之群組。

在整個本說明書中，除非以其他方式描述，否則將組合物描述為包括組分或物質，組合物意欲亦可基本上由所述組分或物質之任何組合組成或由該組合組成。同樣，除非以其他方式描述，否則將方法描述為包括特定步驟，方法意欲亦可基本上由所述步驟之任何組合組 成或由該組合組成。在不存在非特定揭示於本文中之任何要素或步驟之情況下，可適當地實踐本文所說明性揭示之本發明。

本文所揭示之方法之實踐及其個別步驟可手動及/或憑藉電子設備進行。儘管已參考特定實施例描述製程，但一般技術者將易於瞭解可使用與該等方法有關之其他方式執行行動。舉例而言，除非以其他方式描述，否則在不背離方法之範疇或精神之情況下，可改變各種步驟之次序。另外，可將個別步驟中之一些組合、省略或進一步再分成其他步驟。

本文所引用之所有專利、公開案及參考文獻在此以引用的方式全部併入本文中。在本發明與所併入之專利、公開案及參考文獻之間發生衝突之情況下，應控制本發明。

鑒於上述描述，所涵蓋之實施例包括以下編號段落中所述之彼等實施例。

1.一種維他命D化合物之控制釋放調配物包含25-羥基維他命D₂及25-羥基維他命D₃中之一者或兩者，該調配物包含可釋放結合及可控制釋放維他命D化合物之基質，該基質包含纖維素衍生物。

2.一種用於在攝入調配物之個體之胃腸道中控制釋放維他命D化合物的經穩定之調配物，該調配物包含以下之混合物：25-羥基維他命D₂及25-羥基維他命D₃中之一者或兩者；及有效量之穩定劑，其視情況為纖維素化合物，以使在暴露於25℃及60%相對濕度之儲存條件兩個月之後的活體外溶解期間，在四小時之後任何給定時間點時所釋放之維他命D化合物的量與在將調配物暴露於儲存條件之前所進行的活體外溶解期間，在同一溶解時間點時的釋放量之間的差異維持小於30%。

3.一種用於維他命D化合物之控制釋放之經穩定的調配物，該調配物包含以下之混合物： 25-羥基維他命D₂及25-羥基維他命D₃中之一者或兩者；蠟基質；及穩定劑，其視情況為纖維素化合物。

4.一種用於在攝入調配物之個體之胃腸道中控制釋放維他命D化合物的經穩定之調配物，該調配物包含以下之混合物：25-羥基維他命D₂及25-羥基維他命D₃中之一者或兩者；蠟基質；及穩定劑，其視情況為纖維素穩定劑。

5.一種用於維他命D之控制釋放之經穩定的調配物，該調配物包含以下之混合物：25-羥基維他命D₂及25-羥基維他命D₃中之一者或兩者；蠟基質；及有效量之穩定劑，其視情況為纖維素化合物，以使在暴露於25℃及60%相對濕度之儲存條件兩個月之後的活體外溶解試驗期間，在四小時之後任何給定時間點時所釋放之維他命D化合物的量與在將調配物暴露於儲存條件之前所進行的活體外溶解期間，在同一溶解時間點時的釋放量之間的差異維持小於30%。

6.一種用於在攝入調配物之個體之胃腸道中控制釋放維他命D化合物的經穩定之調配物，該調配物包含以下之混合物：活性裝載蠟基質，其包含25-羥基維他命D₂及25-羥基維他命D₃中之一者或兩者；及纖維素穩定劑；其中調配物在暴露於25℃及60%相對濕度之儲存兩個月之後的活體外溶解期間釋放一定量之25-羥基維他命D，在不存在纖維素穩定劑之情況下，該釋放量與在將調配物暴露於儲存條件之前所進行之活體外溶解期間之相同溶解時間點時的釋放量相比，在任何給定溶解時間 點時變化30%或小於30%。

7.在用於在攝入調配物之個體之胃腸道中維他命D化合物的控制釋放之調配物中，改良包含將纖維素穩定劑摻和至調配物中。

8.在用於在攝入調配物之個體之胃腸道中維他命D化合物的控制釋放之調配物中，改良包含將纖維素化合物混雜至調配物中以使在暴露於25℃及60%相對濕度之儲存條件至少一個月之後的活體外溶解期間，在四小時之後任何給定溶解時間點時所釋放之25-羥基維他命D的量，與在將調配物暴露於儲存條件之前所進行的活體外溶解期間的同一溶解時間點時的釋放量相比，變化小於30%。

9.如前述段落中任一段之調配物，其中纖維素化合物或纖維素穩定劑包含纖維素醚。

10.如段落9之調配物，其中該纖維素醚係選自由甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素及羥丙基纖維素組成之群。

11.如段落9之調配物，其中該纖維素化合物或纖維素穩定劑為羥丙基甲基纖維素。

12.如前述段落中任一段之調配物，其中該調配物在暴露於25℃及60%相對濕度之儲存條件兩個月之後的活體外溶解期間釋放一定量之25-羥基維他命D，與在將調配物暴露於儲存條件之前所進行之活體外溶解期間之同一溶解時間點時的釋放量相比，該釋放量在四小時之後的任何給定溶解時間點變化30%或小於30%。

13.如前述段落中任一段之調配物，其中該調配物在暴露於40℃及75%相對濕度之儲存條件一個月之後的活體外溶解期間釋放一定量之25-羥基維他命D，與在將調配物暴露於儲存條件之前所進行之活體外溶解期間之同一溶解時間點時的釋放量相比，該釋放量在四小時之後的任何給定溶解時間點變化30%或小於30%。

14.如前述段落中任一段之調配物，其中該基質包含蠟基質，該蠟基質包含控制釋放試劑、乳化劑及吸收增進劑。

15.如段落14之調配物，其中該控制釋放試劑包含石蠟。

16.如段落14或15之調配物，其中該乳化劑具有小於7之HLB值。

17.如段落16之調配物，其中該乳化劑包含單硬脂酸甘油酯。

18.如段落14至17中任一段之調配物，其中該吸收增進劑具有約13至約18範圍內之HLB值。

19.如段落18之調配物，其中該吸收增進劑為十二醯聚乙二醇甘油酯及十二醯聚氧甘油酯之混合物。

20.如前述段落中之任一段之調配物，其中該維他命D化合物包含25-羥基維他命D₃。

21.如前述段落中之任一段之調配物，其進一步包含油性媒劑。

22.如段落21之調配物，其中該油性媒劑包含礦物油。

23.如段落22之調配物，其中該調配物包含約20wt%石蠟、約20wt%至約25wt%單硬脂酸甘油酯、約10wt%十二醯聚乙二醇甘油酯及十二醯聚氧甘油酯之混合物、約30wt%至約35wt%礦物油及約10wt%至約15wt%羥丙基甲基纖維素。

24.如前述段落中任一段之調配物，其中該調配物包含單硬脂酸甘油酯。

25.如前述段落中任一段之調配物，其中該調配物包含一或多種聚乙二醇化甘油酯。

26.呈膠囊、錠劑、藥囊、糖衣藥丸或栓劑形式之持續釋放劑型包含前述段落中任一段之調配物。

27.如段落26之劑型，其包含膠囊或錠劑。

28.如段落27之劑型，其包含膠囊。

29.如段落26之劑型，其包含口服膠囊、錠劑、藥囊、糖衣藥丸。

30.一種經穩定之如前述段落中任一段之劑型，其特徵在於提供維他命D化合物之以下釋放之溶解特徵在2小時時小於30%；在6小時時大於45%；及在12小時時大於80%。

31.如段落26之經穩定之劑型，其中維他命D化合物在6小時時之釋放小於60%。

32.一種包含維他命D化合物之經穩定之持續釋放口服劑型，其特徵在於提供維他命D化合物之以下釋放之活體外溶解特徵在100至140分鐘時小於30%；在5至7小時時大於45%；及在11至13小時時大於80%。

33.段落32之劑型，其中維他命D化合物之該釋放為在2小時時小於30%；在6小時時大於45%；及在12小時時大於80%。

34.如段落32或33之劑型，其中維他命D化合物在5至7小時時之釋放小於60%。

35.如段落34之劑型，其中維他命D化合物在6小時時之釋放小於60%。

36.一種包含維他命D化合物之經穩定之持續釋放口服劑型，其特徵在於提供維他命D化合物之以下釋放之活體外溶解特徵在2小時時約20%至約40%； 在6小時時至少35%；及在12小時時至少70%。

37.段落36之劑型，其中維他命D化合物在2小時時之釋放為約25%至約35%；在6小時時至少40%；及在12小時時至少75%。

38.段落36或37之劑型，其中維他命D化合物在6小時時之釋放為75%或小於75%。

39.段落38之劑型，其中維他命D化合物在6小時時之釋放為65%或小於65%。

40.段落39之劑型，其中維他命D化合物在6小時時之釋放為60%或小於60%。

41.一種包含維他命D化合物之經穩定之持續釋放劑型，其特徵在於在向人類患者投與該劑型之後t_max至少為4小時。

42.段落41之劑型，其中t_max至少為8小時。

43.段落42之劑型，其中t_max至少為12小時。

44.段落43之劑型，其中t_max至少為18小時。

45.段落44之劑型，其中t_max至少為20小時。

46.段落45之劑型，其中t_max至少為24小時。

47.段落46之劑型，其中t_max至少為28小時。

48.段落41之劑型，其中t_max在4至96小時範圍內。

49.段落48之劑型，其中t_max在18至30小時範圍內。

50.段落49之劑型，其中t_max在13至28小時範圍內。

51.段落50之劑型，其中t_max為約28小時。

52.一種包含25-羥基維他命D化合物之經穩定之持續釋放劑型，該劑型其特徵在於提供每微克25-羥基維他命D經基線調整之 C_max，當投與成人時，該C_max在約0.0133ng/mL至約0.04ng/mL範圍內。

53.向人類患者投與包含25-羥基維他命D化合物之經穩定之持續釋放劑型的方法，其包含向該患者投與有效量之該劑型以提供至少約0.2ng/mL且小於110ng/mL之經基線調整之C_max。

54.段落53之方法，其包含投與有效量之該劑型以提供約0.2至約24ng/mL範圍內之經基線調整之C_max。

55.一種向人類患者投與包含25-羥基維他命D化合物之經穩定之持續釋放劑型的方法，其包含向該患者投與有效量之該劑型以提供至少為52ng^＊h/mL且小於34500ng^＊h/mL之經基線調整之AUC_0-inf。

56.段落55之方法，其包含向患者投與有效量之該劑型以提供約52ng^＊h/mL至約12,000ng^＊h/mL範圍內之經基線調整之AUC_0-inf。

57.一種維他命D補充之方法，其包含向需要如前述段落中任一段之調配物或劑型之個體投與。

58.一種處理或預防個體中維他命D反應性疾病之方法，其包含向該個體投與如前述段落中任一段之調配物或劑型。

59.段落58之方法，其中疾病係選自癌症(例如乳房、肺、皮膚、黑素瘤、結腸、結腸直腸、直腸、前列腺及骨癌症)、自體免疫疾病(例如I型糖尿病、多發性硬化症、類風濕性關節炎、多發性肌炎、皮肌炎、硬皮病、纖維化、格雷弗氏病、橋本氏(Hashimoto)病、急性或慢性移植排斥反應、急性或慢性移植物抗宿主疾病、發炎性腸道疾病、克羅恩氏病、全身性紅斑狼瘡、休格連氏症候群、濕疹及銀屑病、皮炎(包括異位性皮膚炎、接觸性皮炎、過敏性皮炎及/或慢性皮炎)、發炎性疾病(例如哮喘、慢性阻塞性肺病、多囊性腎病、多囊性卵巢症候群、胰臟炎、腎炎、肝炎及/或感染)、高血壓、心血管病(個體患有動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、腦血管病、周 邊血管疾病、心肌梗塞、心肌缺血、大腦缺血、中風、充血性心臟衰竭、心肌症)、肥胖症或其他體重病症、脂質病症(例如高脂質血症、包括相關之糖尿病血脂異常及混合性血脂異常低α-脂蛋白血症之血脂異常、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症及低HDL(高密度脂蛋白))、代謝障礙(例如代謝症候群、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰島素血症、葡萄糖耐受性異常、胰島素抗性、糖尿病併發症(包括神經病、腎病、骨質疏鬆症、視網膜病、糖尿病足部潰瘍及白內障))及/或血塞。

60.段落59之方法，其中疾病係選自(i)呈副甲狀腺-副甲狀腺低能症、假副甲狀腺低能症、繼發性副甲狀腺高能症形式；(ii)呈胰腺糖尿病形式；(iii)呈甲狀腺髓性癌形式；(iv)呈皮膚銀屑病；創傷癒合形式；(v)呈肺類肉瘤病及肺結核形式；(vi)呈腎慢性腎病、低磷酸鹽VDRR、維他命D依賴性佝僂病形式；(vii)呈骨骼抗驚厥治療、骨纖維生成不良、囊性纖維性骨炎、軟骨病、骨質疏鬆症、骨質減少、骨硬化病、腎性骨營養不良、佝僂病形式；(viii)呈腸糖皮質激素拮抗、嬰兒期自發性高鈣血症、吸收障礙症候群、脂肪痢、熱帶口炎性腹瀉形式；及(ix)自體免疫病症。

61.段落60之方法，其中疾病係選自癌症、皮膚病症(例如銀屑病)、副甲狀腺病症(例如副甲狀腺高能症及繼發性副甲狀腺高能症)、骨骼病症(例如骨質疏鬆症)及自體免疫病症。

62.段落61之方法，其中疾病為繼發性副甲狀腺高能症。

63.段落62之方法，其中個體患有慢性腎病(CKD)。

64.段落63之方法，其中CKD為3或4期。

65.段落64之方法，其中患者為維他命D缺乏。

66.前述段落中任一段之方法，其中患者為人類。

67.段落66之方法，其中人類為成人。

68.一種如本文實質上所述之組合物。

Claims (32)

1. 一種維他命D化合物之控制釋放調配物，其包含25-羥基維他命D₂及25-羥基維他命D₃中之一者或兩者，該調配物包含可釋放結合及可控制釋放該維他命D化合物之基質，該基質包含纖維素衍生物。
2. 一種用於維他命D化合物之控制釋放的經穩定之調配物，該調配物包含25-羥基維他命D₂及25-羥基維他命D₃中之一者或兩者；蠟基質及穩定劑之混合物，該穩定劑視情況為纖維素化合物。
3. 如請求項1或請求項2之調配物，其中該纖維素化合物或纖維素衍生物包含纖維素醚。
4. 如請求項3之調配物，其中該纖維素醚係選自由甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素或其組合組成之群。
5. 如請求項4之調配物，其中該纖維素醚為羥丙基甲基纖維素。
6. 如請求項1或請求項2之調配物，其中該調配物在暴露於25℃及60%相對濕度之儲存條件兩個月之後的活體外溶解期間釋放一定量之25-羥基維他命D，與在將該調配物暴露於該等儲存條件之前所進行之活體外溶解期間之同一溶解時間點時的釋放量相比，該釋放量在四小時之後的任何給定溶解時間點變化30%或小於30%。
7. 如請求項1或請求項2之調配物，其中該調配物在暴露於40℃及75%相對濕度之儲存條件一個月之後的活體外溶解期間釋放一定量之25-羥基維他命D，與在將該調配物暴露於該等儲存條件之前所進行之活體外溶解期間之同一溶解時間點時的釋放量相比，該釋放量在四小時之後的任何給定溶解時間點變化30%或小 於30%。
8. 如請求項1或請求項2之調配物，其中該基質包含蠟基質，該蠟基質包含控制釋放試劑、乳化劑及吸收增進劑。
9. 如請求項8之調配物，其中該蠟包含石蠟。
10. 如請求項8之調配物，其中該乳化劑具有小於7之HLB值。
11. 如請求項8之調配物，其中該乳化劑包含單硬脂酸甘油酯。
12. 如請求項8之調配物，其中該吸收增進劑具有約13至約18範圍內之HLB值。
13. 如請求項8之調配物，其中該吸收增進劑為十二醯聚乙二醇甘油酯及十二醯聚氧甘油酯之混合物。
14. 如請求項1或請求項2之調配物，其中該維他命D化合物包含25-羥基維他命D₃。
15. 如請求項1或請求項2之調配物，其進一步包含油性媒劑。
16. 如請求項15之調配物，其中該油性媒劑包含礦物油。
17. 如請求項8之調配物，其中該調配物包含約20wt%石蠟、約20wt%至約25wt%單硬脂酸甘油酯、約10wt%十二醯聚乙二醇甘油酯及十二醯聚氧甘油酯之混合物、約30wt%至約35wt%礦物油及約10wt%至約15wt%羥丙基甲基纖維素。
18. 如請求項1或請求項2之調配物，其中溶解特徵提供在2小時時小於30%；在6小時時大於45%及在12小時時大於80%之維他命D化合物之釋放。
19. 一種呈膠囊、錠劑、藥囊、糖衣藥丸或栓劑形式之持續釋放劑型，其包含如請求項1或請求項2之調配物。
20. 一種25-羥基維他命D₂及/或25-羥基維他命D₃之經穩定之調配物，其包含約20wt%石蠟、約20wt%至約25wt%單硬脂酸甘油酯、約10wt%十二醯聚乙二醇甘油酯及十二醯聚氧甘油酯之混 合物、約30wt%至約35wt%礦物油及約10wt%至約15wt%羥丙基甲基纖維素。
21. 如請求項1、2或20中任一項之調配物，其用於升高患者中血清25-羥基維他命D含量。
22. 如請求項1、2或20中任一項之調配物，其用於升高患者中血清1,25-二羥基維他命D含量。
23. 如請求項1、2或20中任一項之調配物，其用於降低患者中血清完整副甲狀腺激素含量。
24. 如請求項1、2或20中任一項之調配物，其用於治療25-羥基維他命D不足或缺乏。
25. 如請求項1、2或20中任一項之調配物，其用於治療繼發性副甲狀腺高能症。
26. 如請求項1、2或20中任一項之調配物，其用於治療患有慢性腎病之患者。
27. 一種如請求項1、2或20中任一項之調配物的用途，其用於製造用以升高患者中血清25-羥基維他命D含量之藥物。
28. 一種如請求項1、2或20中任一項之調配物的用途，其用於製造用以升高患者中血清1,25-二羥基維他命D含量之藥物。
29. 一種如請求項1、2或20中任一項之調配物的用途，其用於製造用以降低患者中血清完整副甲狀腺激素含量之藥物。
30. 一種如請求項1、2或20中任一項之調配物的用途，其用於製造用以治療25-羥基維他命D不足或缺乏之藥物。
31. 一種如請求項1、2或20中任一項之調配物的用途，其用於製造用以治療繼發性副甲狀腺高能症之藥物。
32. 一種如請求項1、2或20中任一項之調配物的用途，其用於製造用以治療患有慢性腎病之患者之藥物。