RU2545756C2 - Композиция, включающая комплексную (и)рнк и свободную ирнк для осуществления или повышения иммуностимулирующего ответа у млекопитающих, и ее применения - Google Patents
Композиция, включающая комплексную (и)рнк и свободную ирнк для осуществления или повышения иммуностимулирующего ответа у млекопитающих, и ее применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2545756C2 RU2545756C2 RU2011116931/15A RU2011116931A RU2545756C2 RU 2545756 C2 RU2545756 C2 RU 2545756C2 RU 2011116931/15 A RU2011116931/15 A RU 2011116931/15A RU 2011116931 A RU2011116931 A RU 2011116931A RU 2545756 C2 RU2545756 C2 RU 2545756C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- rna
- mage
- antigen
- cancer
- protein
- Prior art date
Links
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 title claims abstract description 142
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 90
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 title claims abstract description 72
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 title claims abstract description 42
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims abstract description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 title description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 99
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 73
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 72
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 64
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 56
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 56
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 claims abstract 2
- -1 Vas715-24 Proteins 0.000 claims description 196
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 71
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 35
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 24
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 18
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 14
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 13
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 11
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 claims description 10
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 claims description 10
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 claims description 10
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 claims description 10
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 claims description 10
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 claims description 8
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 8
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 claims description 8
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 claims description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 7
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 claims description 6
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 claims description 6
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 claims description 6
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 claims description 6
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 6
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 claims description 6
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 claims description 5
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 101001131990 Homo sapiens Peroxidasin homolog Proteins 0.000 claims description 5
- 101000880770 Homo sapiens Protein SSX2 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 claims description 5
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 claims description 5
- 102100034601 Peroxidasin homolog Human genes 0.000 claims description 5
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 claims description 5
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100036234 Synaptonemal complex protein 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 claims description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 5
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102100021305 Acyl-CoA:lysophosphatidylglycerol acyltransferase 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 4
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 claims description 4
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 4
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101001042227 Homo sapiens Acyl-CoA:lysophosphatidylglycerol acyltransferase 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000893968 Homo sapiens G antigen 7 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001036406 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000610208 Homo sapiens Poly(A) polymerase gamma Proteins 0.000 claims description 4
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001130763 Homo sapiens Protein OS-9 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000842302 Homo sapiens Protein-cysteine N-palmitoyltransferase HHAT Proteins 0.000 claims description 4
- 102100027735 Hyaluronan mediated motility receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 claims description 4
- 102100039447 Melanoma-associated antigen C1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101100368144 Mus musculus Synb gene Proteins 0.000 claims description 4
- 241000737052 Naso hexacanthus Species 0.000 claims description 4
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 claims description 4
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 claims description 4
- 102100040153 Poly(A) polymerase gamma Human genes 0.000 claims description 4
- 102100031492 Protein OS-9 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710173694 Short transient receptor potential channel 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101710192266 Tegument protein VP22 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100033598 Triosephosphate isomerase Human genes 0.000 claims description 4
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 4
- 108010043655 penetratin Proteins 0.000 claims description 4
- MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N penetratin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N 0.000 claims description 4
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 claims description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 4
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 claims description 3
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 claims description 3
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 claims description 3
- 102100037982 Alpha-1,6-mannosylglycoprotein 6-beta-N-acetylglucosaminyltransferase A Human genes 0.000 claims description 3
- 108700004606 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Apc3 Subunit Proteins 0.000 claims description 3
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 claims description 3
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 claims description 3
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 102100029894 Bromodomain testis-specific protein Human genes 0.000 claims description 3
- 101150108242 CDC27 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 102100039510 Cancer/testis antigen 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100038916 Caspase-5 Human genes 0.000 claims description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 3
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 claims description 3
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100024458 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Human genes 0.000 claims description 3
- 101100216227 Dictyostelium discoideum anapc3 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 101150084967 EPCAM gene Proteins 0.000 claims description 3
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 claims description 3
- 102100032530 Glypican-3 Human genes 0.000 claims description 3
- 101000794028 Homo sapiens Bromodomain testis-specific protein Proteins 0.000 claims description 3
- 101000889345 Homo sapiens Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 claims description 3
- 101001014668 Homo sapiens Glypican-3 Proteins 0.000 claims description 3
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 101001134060 Homo sapiens Melanocyte-stimulating hormone receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 101001057156 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000591201 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase kappa Proteins 0.000 claims description 3
- 101000648075 Homo sapiens Trafficking protein particle complex subunit 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100034216 Melanocyte-stimulating hormone receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100027252 Melanoma-associated antigen C2 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 claims description 3
- 102100036961 Nuclear mitotic apparatus protein 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100021010 Nucleolin Human genes 0.000 claims description 3
- 102100034640 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Human genes 0.000 claims description 3
- 108050007154 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Proteins 0.000 claims description 3
- 102100034089 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase kappa Human genes 0.000 claims description 3
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 claims description 3
- 108700019889 TEL-AML1 fusion Proteins 0.000 claims description 3
- 102100025256 Trafficking protein particle complex subunit 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 108700015934 Triose-phosphate isomerases Proteins 0.000 claims description 3
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 claims description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)-2-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=O)CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C1=O PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010044762 nucleolin Proteins 0.000 claims description 3
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 claims description 3
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 claims description 3
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 claims description 3
- WMLBMYGMIFJTCS-HUROMRQRSA-N (2r,3s,5r)-2-[(9-phenylxanthen-9-yl)oxymethyl]-5-purin-9-yloxolan-3-ol Chemical compound C([C@H]1O[C@H](C[C@@H]1O)N1C2=NC=NC=C2N=C1)OC1(C2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 WMLBMYGMIFJTCS-HUROMRQRSA-N 0.000 claims description 2
- LTHJXDSHSVNJKG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOCCOCCOCCOC(=O)C(C)=C LTHJXDSHSVNJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLZPCFOGJNCCRJ-UHFFFAOYSA-M 4-ethenyl-1-ethylpyridin-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+]1=CC=C(C=C)C=C1 WLZPCFOGJNCCRJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- JHWGFJBTMHEZME-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-enoyloxybutyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCCCCOC(=O)C=C JHWGFJBTMHEZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101710163881 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 claims description 2
- LQGKDMHENBFVRC-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentan-1-ol Chemical compound NCCCCCO LQGKDMHENBFVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 102100032959 Alpha-actinin-4 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100036526 Anoctamin-7 Human genes 0.000 claims description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 claims description 2
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100027522 Baculoviral IAP repeat-containing protein 7 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010064528 Basigin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015279 Basigin Human genes 0.000 claims description 2
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 claims description 2
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 claims description 2
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 101150116874 CML28 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100039532 Calcium-activated chloride channel regulator 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100029968 Calreticulin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 claims description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 claims description 2
- 102100039361 Chondrosarcoma-associated gene 2/3 protein Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025680 Complement decay-accelerating factor Human genes 0.000 claims description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 2
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 claims description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 102100040606 Dermatan-sulfate epimerase Human genes 0.000 claims description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- 102100037070 Doublecortin domain-containing protein 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 108700006830 Drosophila Antp Proteins 0.000 claims description 2
- 101100219190 Drosophila melanogaster byn gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100037238 E3 ubiquitin-protein ligase UBR4 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100035078 ETS-related transcription factor Elf-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 101100007581 Entamoeba histolytica CPP1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 101100129584 Escherichia coli (strain K12) trg gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100038975 Exosome complex component RRP46 Human genes 0.000 claims description 2
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100028043 Fibroblast growth factor 3 Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000382 Fibroblast growth factor 6 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100028075 Fibroblast growth factor 6 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000003817 Fos-related antigen 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000123 Fos-related antigen 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100039717 G antigen 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100040003 G antigen 2D Human genes 0.000 claims description 2
- 102100039699 G antigen 4 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100039698 G antigen 5 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710092267 G antigen 5 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100039713 G antigen 6 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710092269 G antigen 6 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100032340 G2/mitotic-specific cyclin-B1 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010036972 HLA-A11 Antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 claims description 2
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 claims description 2
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 claims description 2
- 101000928370 Homo sapiens Anoctamin-7 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000888580 Homo sapiens Calcium-activated chloride channel regulator 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000741072 Homo sapiens Caspase-5 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000745414 Homo sapiens Chondrosarcoma-associated gene 2/3 protein Proteins 0.000 claims description 2
- 101000856022 Homo sapiens Complement decay-accelerating factor Proteins 0.000 claims description 2
- 101000807547 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase UBR4 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000877377 Homo sapiens ETS-related transcription factor Elf-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101100389965 Homo sapiens EXOSC5 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101000886137 Homo sapiens G antigen 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000886678 Homo sapiens G antigen 2D Proteins 0.000 claims description 2
- 101000886136 Homo sapiens G antigen 4 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001081176 Homo sapiens Hyaluronan mediated motility receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 claims description 2
- 101000971605 Homo sapiens Kita-kyushu lung cancer antigen 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001054842 Homo sapiens Leucine zipper protein 4 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000578943 Homo sapiens MAGE-like protein 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001014223 Homo sapiens MAPK/MAK/MRK overlapping kinase Proteins 0.000 claims description 2
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001036689 Homo sapiens Melanoma-associated antigen B5 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001036675 Homo sapiens Melanoma-associated antigen B6 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001057159 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C3 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001057154 Homo sapiens Melanoma-associated antigen D2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001057131 Homo sapiens Melanoma-associated antigen D4 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001057132 Homo sapiens Melanoma-associated antigen F1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001133081 Homo sapiens Mucin-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001024605 Homo sapiens Next to BRCA1 gene 1 protein Proteins 0.000 claims description 2
- 101000588345 Homo sapiens Nuclear transcription factor Y subunit gamma Proteins 0.000 claims description 2
- 101001109282 Homo sapiens NudC domain-containing protein 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000721757 Homo sapiens Olfactory receptor 51E2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001114052 Homo sapiens P antigen family member 4 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000741896 Homo sapiens POTE ankyrin domain family member D Proteins 0.000 claims description 2
- 101000619805 Homo sapiens Peroxiredoxin-5, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 2
- 101001091365 Homo sapiens Plasma kallikrein Proteins 0.000 claims description 2
- 101000874141 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DDX43 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001095095 Homo sapiens Proline-rich acidic protein 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000605534 Homo sapiens Prostate-specific antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 101001109419 Homo sapiens RNA-binding protein NOB1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001073409 Homo sapiens Retrotransposon-derived protein PEG10 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000711466 Homo sapiens SAM pointed domain-containing Ets transcription factor Proteins 0.000 claims description 2
- 101000643620 Homo sapiens Synaptonemal complex protein 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000904724 Homo sapiens Transmembrane glycoprotein NMB Proteins 0.000 claims description 2
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims description 2
- 108050002021 Integrator complex subunit 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100038356 Kallikrein-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100034872 Kallikrein-4 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100021533 Kita-kyushu lung cancer antigen 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 claims description 2
- 102100032241 Lactotransferrin Human genes 0.000 claims description 2
- 102000002297 Laminin Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010000851 Laminin Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102100026910 Leucine zipper protein 4 Human genes 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- 102100028333 MAGE-like protein 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100031520 MAPK/MAK/MRK overlapping kinase Human genes 0.000 claims description 2
- 108010047702 MPG peptide Proteins 0.000 claims description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 244000137850 Marrubium vulgare Species 0.000 claims description 2
- 102100039475 Melanoma-associated antigen B5 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100039483 Melanoma-associated antigen B6 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100027248 Melanoma-associated antigen C3 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100027251 Melanoma-associated antigen D2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100027257 Melanoma-associated antigen D4 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100027258 Melanoma-associated antigen F1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100034263 Mucin-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 101100348669 Mus musculus Nkx3-1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 claims description 2
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 claims description 2
- 102100022913 NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100031719 Nuclear transcription factor Y subunit gamma Human genes 0.000 claims description 2
- 102100022475 NudC domain-containing protein 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025128 Olfactory receptor 51E2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100023240 P antigen family member 4 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100038762 POTE ankyrin domain family member D Human genes 0.000 claims description 2
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 claims description 2
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 claims description 2
- 101710124046 Palmitoyl-acyl carrier protein thioesterase, chloroplastic Proteins 0.000 claims description 2
- 108010088535 Pep-1 peptide Proteins 0.000 claims description 2
- 102100022078 Peroxiredoxin-5, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 2
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004179 Plasminogen Activator Inhibitor 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000614 Plasminogen Activator Inhibitor 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 2
- 102100035724 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX43 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100033514 Prostate and testis expressed protein 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100030616 Protein-cysteine N-palmitoyltransferase HHAT Human genes 0.000 claims description 2
- 108010017121 Proto-Oncogene Proteins c-pim-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004433 Proto-Oncogene Proteins c-pim-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100022491 RNA-binding protein NOB1 Human genes 0.000 claims description 2
- 101100443768 Rattus norvegicus Dock9 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100035844 Retrotransposon-derived protein PEG10 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100034018 SAM pointed domain-containing Ets transcription factor Human genes 0.000 claims description 2
- 108050003189 SH2B adapter protein 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100021466 Sarcoma antigen 1 Human genes 0.000 claims description 2
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010041216 Sirtuin 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100035748 Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Human genes 0.000 claims description 2
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 claims description 2
- 101710143177 Synaptonemal complex protein 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010032166 TARP Proteins 0.000 claims description 2
- 102100034030 Transient receptor potential cation channel subfamily M member 8 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 claims description 2
- 102100039094 Tyrosinase Human genes 0.000 claims description 2
- 102100031358 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 2
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 108010034034 alpha-1,6-mannosylglycoprotein beta 1,6-N-acetylglucosaminyltransferase Proteins 0.000 claims description 2
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 108010025307 buforin II Proteins 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 108010003425 hyaluronan-mediated motility receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 2
- 108010024383 kallikrein 4 Proteins 0.000 claims description 2
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 claims description 2
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000015250 liver sausages Nutrition 0.000 claims description 2
- 108010036112 nuclear matrix protein 22 Proteins 0.000 claims description 2
- 229920000083 poly(allylamine) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000333 poly(propyleneimine) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002246 poly[2-(dimethylamino)ethyl methacrylate] polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 2
- 108040000983 polyphosphate:AMP phosphotransferase activity proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 claims description 2
- XYSQXZCMOLNHOI-UHFFFAOYSA-N s-[2-[[4-(acetylsulfamoyl)phenyl]carbamoyl]phenyl] 5-pyridin-1-ium-1-ylpentanethioate;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SC(=O)CCCC[N+]1=CC=CC=C1 XYSQXZCMOLNHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PBKWZFANFUTEPS-CWUSWOHSSA-N transportan Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 PBKWZFANFUTEPS-CWUSWOHSSA-N 0.000 claims description 2
- 108010062760 transportan Proteins 0.000 claims description 2
- 101800000504 3C-like protease Proteins 0.000 claims 2
- 102100036464 Activated RNA polymerase II transcriptional coactivator p15 Human genes 0.000 claims 2
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 claims 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 claims 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101710120463 Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 claims 2
- 102100031929 UDP-N-acetylglucosamine-peptide N-acetylglucosaminyltransferase 110 kDa subunit Human genes 0.000 claims 2
- 101710117112 UDP-N-acetylglucosamine-peptide N-acetylglucosaminyltransferase 110 kDa subunit Proteins 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 101800000607 p15 Proteins 0.000 claims 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 claims 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 2
- 102100039583 116 kDa U5 small nuclear ribonucleoprotein component Human genes 0.000 claims 1
- UFQHFMGRRVQFNA-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl prop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCCOC(=O)C=C UFQHFMGRRVQFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101710115256 Alpha-actinin-4 Proteins 0.000 claims 1
- 102000052587 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Apc3 Subunit Human genes 0.000 claims 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 claims 1
- 101710177963 Baculoviral IAP repeat-containing protein 7 Proteins 0.000 claims 1
- 102100025401 Breast cancer type 1 susceptibility protein Human genes 0.000 claims 1
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims 1
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 claims 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 claims 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 claims 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 claims 1
- 102000004172 Cathepsin L Human genes 0.000 claims 1
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 claims 1
- 102100031552 Coactosin-like protein Human genes 0.000 claims 1
- 101710105549 Coactosin-like protein Proteins 0.000 claims 1
- 102100032368 Coiled-coil domain-containing protein 110 Human genes 0.000 claims 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims 1
- 102100040501 Contactin-associated protein 1 Human genes 0.000 claims 1
- 108010060385 Cyclin B1 Proteins 0.000 claims 1
- 101710127030 Dermatan-sulfate epimerase Proteins 0.000 claims 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100028073 Fibroblast growth factor 5 Human genes 0.000 claims 1
- 108090000380 Fibroblast growth factor 5 Proteins 0.000 claims 1
- 102100024405 GPI-linked NAD(P)(+)-arginine ADP-ribosyltransferase 1 Human genes 0.000 claims 1
- 101710144640 GPI-linked NAD(P)(+)-arginine ADP-ribosyltransferase 1 Proteins 0.000 claims 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 claims 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 claims 1
- 102000004989 Hepsin Human genes 0.000 claims 1
- 108090001101 Hepsin Proteins 0.000 claims 1
- 101000608799 Homo sapiens 116 kDa U5 small nuclear ribonucleoprotein component Proteins 0.000 claims 1
- 101000868824 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 110 Proteins 0.000 claims 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 claims 1
- 101710176220 Kallikrein-2 Proteins 0.000 claims 1
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 claims 1
- 102000005727 Mammaglobin A Human genes 0.000 claims 1
- 108010031030 Mammaglobin A Proteins 0.000 claims 1
- 108010057081 Merozoite Surface Protein 1 Proteins 0.000 claims 1
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 claims 1
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 claims 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 claims 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 claims 1
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 claims 1
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 claims 1
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101001128814 Pandinus imperator Pandinin-1 Proteins 0.000 claims 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims 1
- 102100034937 Poly(A) RNA polymerase, mitochondrial Human genes 0.000 claims 1
- 102000004879 Racemases and epimerases Human genes 0.000 claims 1
- 108090001066 Racemases and epimerases Proteins 0.000 claims 1
- 101710173693 Short transient receptor potential channel 1 Proteins 0.000 claims 1
- 101710185775 Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Proteins 0.000 claims 1
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 claims 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 claims 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 claims 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 claims 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010066416 multidrug resistance-associated protein 3 Proteins 0.000 claims 1
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims 1
- 229920002851 polycationic polymer Polymers 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 claims 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 abstract 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 272
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 168
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 160
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 157
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 139
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 136
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical group NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 114
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 114
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 87
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 84
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 66
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 65
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical class C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 63
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 50
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 49
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 47
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical group C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 44
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical group O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 35
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VTIYIXJVHDMAGD-GWTDSMLYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurin-6-one;2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VTIYIXJVHDMAGD-GWTDSMLYSA-N 0.000 description 29
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 28
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 28
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 26
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 23
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 23
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Chemical group 0.000 description 22
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 22
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 22
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 18
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 18
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 18
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 18
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Chemical group O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Chemical group O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 17
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 16
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 16
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 16
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 15
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 15
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 14
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 13
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 12
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 11
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 10
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 10
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 9
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 9
- 102100030500 Heparin cofactor 2 Human genes 0.000 description 8
- 101001082432 Homo sapiens Heparin cofactor 2 Proteins 0.000 description 8
- 101000617738 Homo sapiens Survival motor neuron protein Proteins 0.000 description 8
- 102100021947 Survival motor neuron protein Human genes 0.000 description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 8
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 8
- 101000610551 Homo sapiens Prominin-1 Proteins 0.000 description 7
- 102100040120 Prominin-1 Human genes 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 7
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 7
- 102100037085 Complement C1q subcomponent subunit B Human genes 0.000 description 6
- 101000740680 Homo sapiens Complement C1q subcomponent subunit B Proteins 0.000 description 6
- 101000730779 Homo sapiens Peroxisome assembly factor 2 Proteins 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- 102100032931 Peroxisome assembly factor 2 Human genes 0.000 description 6
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 102100031457 Collagen alpha-1(V) chain Human genes 0.000 description 5
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 101000941708 Homo sapiens Collagen alpha-1(V) chain Proteins 0.000 description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 5
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 5
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 5
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- XUNKPNYCNUKOAU-VXJRNSOOSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]a Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XUNKPNYCNUKOAU-VXJRNSOOSA-N 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- RHFUOMFWUGWKKO-XVFCMESISA-N 2-thiocytidine Chemical compound S=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RHFUOMFWUGWKKO-XVFCMESISA-N 0.000 description 4
- ZLOIGESWDJYCTF-XVFCMESISA-N 4-thiouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=S)C=C1 ZLOIGESWDJYCTF-XVFCMESISA-N 0.000 description 4
- 102100037435 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Human genes 0.000 description 4
- 101710127675 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Proteins 0.000 description 4
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 4
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 4
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 4
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 4
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 108020004418 ribosomal RNA Proteins 0.000 description 4
- RHFUOMFWUGWKKO-UHFFFAOYSA-N s2C Natural products S=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 RHFUOMFWUGWKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UTAIYTHAJQNQDW-KQYNXXCUSA-N 1-methylguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)N(C)C(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UTAIYTHAJQNQDW-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 3
- ZLOIGESWDJYCTF-UHFFFAOYSA-N 4-Thiouridine Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=S)C=C1 ZLOIGESWDJYCTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSCNRXVDHRNJOA-PNHWDRBUSA-N 5-(carboxymethylaminomethyl)uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CNCC(O)=O)=C1 VSCNRXVDHRNJOA-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 3
- VKLFQTYNHLDMDP-PNHWDRBUSA-N 5-carboxymethylaminomethyl-2-thiouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=S)NC(=O)C(CNCC(O)=O)=C1 VKLFQTYNHLDMDP-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 3
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 3
- ZXIATBNUWJBBGT-JXOAFFINSA-N 5-methoxyuridine Chemical compound O=C1NC(=O)C(OC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZXIATBNUWJBBGT-JXOAFFINSA-N 0.000 description 3
- SNNBPMAXGYBMHM-JXOAFFINSA-N 5-methyl-2-thiouridine Chemical compound S=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SNNBPMAXGYBMHM-JXOAFFINSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 3
- 102000004091 Caspase-8 Human genes 0.000 description 3
- 108010051109 Cell-Penetrating Peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000020313 Cell-Penetrating Peptides Human genes 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 102100033773 Collagen alpha-6(IV) chain Human genes 0.000 description 3
- 102100029140 Cyclic nucleotide-gated cation channel beta-3 Human genes 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 102100031940 Epithelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 3
- 101000710885 Homo sapiens Collagen alpha-6(IV) chain Proteins 0.000 description 3
- 101000771083 Homo sapiens Cyclic nucleotide-gated cation channel beta-3 Proteins 0.000 description 3
- 101001023271 Homo sapiens Laminin subunit gamma-2 Proteins 0.000 description 3
- 101000973618 Homo sapiens NF-kappa-B essential modulator Proteins 0.000 description 3
- 101000604123 Homo sapiens Noggin Proteins 0.000 description 3
- 101000979761 Homo sapiens Norrin Proteins 0.000 description 3
- 101000854060 Homo sapiens Oxygen-regulated protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 101001131829 Homo sapiens P protein Proteins 0.000 description 3
- 101001003584 Homo sapiens Prelamin-A/C Proteins 0.000 description 3
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 3
- 101000763579 Homo sapiens Toll-like receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 3
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 3
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 3
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 102100027353 Interferon-induced helicase C domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710085994 Interferon-induced helicase C domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 3
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 3
- 102100035159 Laminin subunit gamma-2 Human genes 0.000 description 3
- 102100022219 NF-kappa-B essential modulator Human genes 0.000 description 3
- 102100024964 Neural cell adhesion molecule L1 Human genes 0.000 description 3
- 102100038454 Noggin Human genes 0.000 description 3
- 102100025036 Norrin Human genes 0.000 description 3
- 102100035714 Oxygen-regulated protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100034574 P protein Human genes 0.000 description 3
- 108091081548 Palindromic sequence Proteins 0.000 description 3
- 102100027637 Plasma protease C1 inhibitor Human genes 0.000 description 3
- 102100026531 Prelamin-A/C Human genes 0.000 description 3
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 3
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 3
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100027010 Toll-like receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 3
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 3
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 3
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical class CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N n-[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylbutan-2-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCCC1)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004713 phosphodiesters Chemical group 0.000 description 3
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 102100027962 2-5A-dependent ribonuclease Human genes 0.000 description 2
- RDPUKVRQKWBSPK-UHFFFAOYSA-N 3-Methylcytidine Natural products O=C1N(C)C(=N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 RDPUKVRQKWBSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDPUKVRQKWBSPK-ZOQUXTDFSA-N 3-methylcytidine Chemical compound O=C1N(C)C(=N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RDPUKVRQKWBSPK-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 2
- BCZUPRDAAVVBSO-MJXNYTJMSA-N 4-acetylcytidine Chemical compound C1=CC(C(=O)C)(N)NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 BCZUPRDAAVVBSO-MJXNYTJMSA-N 0.000 description 2
- 102100033051 40S ribosomal protein S19 Human genes 0.000 description 2
- UVGCZRPOXXYZKH-QADQDURISA-N 5-(carboxyhydroxymethyl)uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(O)C(O)=O)=C1 UVGCZRPOXXYZKH-QADQDURISA-N 0.000 description 2
- AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 5-bromouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 2
- 102100036512 7-dehydrocholesterol reductase Human genes 0.000 description 2
- OGHAROSJZRTIOK-KQYNXXCUSA-O 7-methylguanosine Chemical compound C1=2N=C(N)NC(=O)C=2[N+](C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OGHAROSJZRTIOK-KQYNXXCUSA-O 0.000 description 2
- 102100028187 ATP-binding cassette sub-family C member 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100040430 Active breakpoint cluster region-related protein Human genes 0.000 description 2
- 102100020775 Adenylosuccinate lyase Human genes 0.000 description 2
- 108700040193 Adenylosuccinate lyases Proteins 0.000 description 2
- 102100034452 Alternative prion protein Human genes 0.000 description 2
- 102100039109 Amelogenin, Y isoform Human genes 0.000 description 2
- 102100030346 Antigen peptide transporter 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 2
- 102100040124 Apoptosis-inducing factor 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 101100332654 Arabidopsis thaliana ECA1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100288313 Arabidopsis thaliana KTI4 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010032963 Ataxin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000007372 Ataxin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010032951 Ataxin2 Proteins 0.000 description 2
- 102000007370 Ataxin2 Human genes 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036465 Autoimmune regulator Human genes 0.000 description 2
- 102100021631 B-cell lymphoma 6 protein Human genes 0.000 description 2
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 2
- 102100036597 Basement membrane-specific heparan sulfate proteoglycan core protein Human genes 0.000 description 2
- 102100022794 Bestrophin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 102100035631 Bloom syndrome protein Human genes 0.000 description 2
- 102100026008 Breakpoint cluster region protein Human genes 0.000 description 2
- 102100025399 Breast cancer type 2 susceptibility protein Human genes 0.000 description 2
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 2
- 102100023703 C-C motif chemokine 15 Human genes 0.000 description 2
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 2
- 102100025279 C-X-C motif chemokine 11 Human genes 0.000 description 2
- 102100036150 C-X-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100036153 C-X-C motif chemokine 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100028737 CAP-Gly domain-containing linker protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 2
- 102100022002 CD59 glycoprotein Human genes 0.000 description 2
- 208000036875 CNGB3-related retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 102100038518 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 102100029801 Calcium-transporting ATPase type 2C member 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 2
- 102100034929 Cell division cycle protein 27 homolog Human genes 0.000 description 2
- 102100033601 Collagen alpha-1(I) chain Human genes 0.000 description 2
- 102100029136 Collagen alpha-1(II) chain Human genes 0.000 description 2
- 102100031519 Collagen alpha-1(VI) chain Human genes 0.000 description 2
- 102100036213 Collagen alpha-2(I) chain Human genes 0.000 description 2
- 102100037077 Complement C1q subcomponent subunit A Human genes 0.000 description 2
- 108010016788 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p21 Proteins 0.000 description 2
- 102100033270 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100033269 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1C Human genes 0.000 description 2
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 2
- 102100038698 Cytochrome P450 7B1 Human genes 0.000 description 2
- 102100026234 Cytokine receptor common subunit gamma Human genes 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100031868 DNA excision repair protein ERCC-8 Human genes 0.000 description 2
- 102100037700 DNA mismatch repair protein Msh3 Human genes 0.000 description 2
- 102100022307 DNA polymerase alpha catalytic subunit Human genes 0.000 description 2
- 102100023319 Dihydrolipoyl dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 101100316028 Drosophila melanogaster Uggt gene Proteins 0.000 description 2
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 2
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 2
- 102100021765 E3 ubiquitin-protein ligase RNF139 Human genes 0.000 description 2
- 102100029503 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM32 Human genes 0.000 description 2
- 102100037354 Ectodysplasin-A Human genes 0.000 description 2
- 102100031509 Fibrillin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100026561 Filamin-A Human genes 0.000 description 2
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 description 2
- 102100021084 Forkhead box protein C1 Human genes 0.000 description 2
- 102100022277 Fructose-bisphosphate aldolase A Human genes 0.000 description 2
- 102100040578 G antigen 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100039397 Gap junction beta-3 protein Human genes 0.000 description 2
- 102100039401 Gap junction beta-6 protein Human genes 0.000 description 2
- 102100039684 Glucose-6-phosphate exchanger SLC37A4 Human genes 0.000 description 2
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 2
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 2
- 102100035368 Growth/differentiation factor 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100034154 Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100034471 H(+)/Cl(-) exchange transporter 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100027685 Hemoglobin subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100022123 Hepatocyte nuclear factor 1-beta Human genes 0.000 description 2
- 102100022103 Histone-lysine N-methyltransferase 2A Human genes 0.000 description 2
- 102100027893 Homeobox protein Nkx-2.1 Human genes 0.000 description 2
- 102100027345 Homeobox protein SIX3 Human genes 0.000 description 2
- 101000866618 Homo sapiens 3-beta-hydroxysteroid-Delta(8),Delta(7)-isomerase Proteins 0.000 description 2
- 101000733040 Homo sapiens 40S ribosomal protein S19 Proteins 0.000 description 2
- 101000928720 Homo sapiens 7-dehydrocholesterol reductase Proteins 0.000 description 2
- 101000986621 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family C member 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000964363 Homo sapiens Active breakpoint cluster region-related protein Proteins 0.000 description 2
- 101000924727 Homo sapiens Alternative prion protein Proteins 0.000 description 2
- 101000959107 Homo sapiens Amelogenin, Y isoform Proteins 0.000 description 2
- 101000890622 Homo sapiens Apoptosis-inducing factor 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101000928549 Homo sapiens Autoimmune regulator Proteins 0.000 description 2
- 101000971234 Homo sapiens B-cell lymphoma 6 protein Proteins 0.000 description 2
- 101001000001 Homo sapiens Basement membrane-specific heparan sulfate proteoglycan core protein Proteins 0.000 description 2
- 101000903449 Homo sapiens Bestrophin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000765010 Homo sapiens Beta-galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 101000933320 Homo sapiens Breakpoint cluster region protein Proteins 0.000 description 2
- 101000978376 Homo sapiens C-C motif chemokine 15 Proteins 0.000 description 2
- 101000858060 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 11 Proteins 0.000 description 2
- 101000947186 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 2
- 101000767052 Homo sapiens CAP-Gly domain-containing linker protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000897400 Homo sapiens CD59 glycoprotein Proteins 0.000 description 2
- 101000728145 Homo sapiens Calcium-transporting ATPase type 2C member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000771163 Homo sapiens Collagen alpha-1(II) chain Proteins 0.000 description 2
- 101000941581 Homo sapiens Collagen alpha-1(VI) chain Proteins 0.000 description 2
- 101000875067 Homo sapiens Collagen alpha-2(I) chain Proteins 0.000 description 2
- 101000740726 Homo sapiens Complement C1q subcomponent subunit A Proteins 0.000 description 2
- 101000957674 Homo sapiens Cytochrome P450 7B1 Proteins 0.000 description 2
- 101001055227 Homo sapiens Cytokine receptor common subunit gamma Proteins 0.000 description 2
- 101000920778 Homo sapiens DNA excision repair protein ERCC-8 Proteins 0.000 description 2
- 101000902558 Homo sapiens DNA polymerase alpha catalytic subunit Proteins 0.000 description 2
- 101001106970 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase RNF139 Proteins 0.000 description 2
- 101000634982 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM32 Proteins 0.000 description 2
- 101000880080 Homo sapiens Ectodysplasin-A Proteins 0.000 description 2
- 101000918311 Homo sapiens Exostosin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000846893 Homo sapiens Fibrillin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000913549 Homo sapiens Filamin-A Proteins 0.000 description 2
- 101000818310 Homo sapiens Forkhead box protein C1 Proteins 0.000 description 2
- 101000755879 Homo sapiens Fructose-bisphosphate aldolase A Proteins 0.000 description 2
- 101000889136 Homo sapiens Gap junction beta-3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000886173 Homo sapiens Glucose-6-phosphate exchanger SLC37A4 Proteins 0.000 description 2
- 101001023964 Homo sapiens Growth/differentiation factor 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000710225 Homo sapiens H(+)/Cl(-) exchange transporter 5 Proteins 0.000 description 2
- 101001009007 Homo sapiens Hemoglobin subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101001045758 Homo sapiens Hepatocyte nuclear factor 1-beta Proteins 0.000 description 2
- 101001045846 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase 2A Proteins 0.000 description 2
- 101000651928 Homo sapiens Homeobox protein SIX3 Proteins 0.000 description 2
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000982538 Homo sapiens Inositol polyphosphate 5-phosphatase OCRL Proteins 0.000 description 2
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 2
- 101001011446 Homo sapiens Interferon regulatory factor 6 Proteins 0.000 description 2
- 101001033312 Homo sapiens Interleukin-4 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000677891 Homo sapiens Iron-sulfur clusters transporter ABCB7, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101001046960 Homo sapiens Keratin, type II cytoskeletal 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001046936 Homo sapiens Keratin, type II cytoskeletal 2 epidermal Proteins 0.000 description 2
- 101001137074 Homo sapiens Long-wave-sensitive opsin 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001051093 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor Proteins 0.000 description 2
- 101001043594 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor-related protein 5 Proteins 0.000 description 2
- 101001039035 Homo sapiens Lutropin-choriogonadotropic hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 101001004953 Homo sapiens Lysosomal acid lipase/cholesteryl ester hydrolase Proteins 0.000 description 2
- 101001122938 Homo sapiens Lysosomal protective protein Proteins 0.000 description 2
- 101000634835 Homo sapiens M1-specific T cell receptor alpha chain Proteins 0.000 description 2
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000573901 Homo sapiens Major prion protein Proteins 0.000 description 2
- 101000614988 Homo sapiens Mediator of RNA polymerase II transcription subunit 12 Proteins 0.000 description 2
- 101000598987 Homo sapiens Medium-wave-sensitive opsin 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000620359 Homo sapiens Melanocyte protein PMEL Proteins 0.000 description 2
- 101000957756 Homo sapiens Microtubule-associated protein RP/EB family member 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001030243 Homo sapiens Myosin-7 Proteins 0.000 description 2
- 101000997654 Homo sapiens N-acetylmannosamine kinase Proteins 0.000 description 2
- 101001109052 Homo sapiens NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000979216 Homo sapiens Necdin Proteins 0.000 description 2
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 2
- 101000603323 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 0 group B member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000945735 Homo sapiens Parafibromin Proteins 0.000 description 2
- 101001000631 Homo sapiens Peripheral myelin protein 22 Proteins 0.000 description 2
- 101000610652 Homo sapiens Peripherin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101001073025 Homo sapiens Peroxisomal targeting signal 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000701363 Homo sapiens Phospholipid-transporting ATPase IC Proteins 0.000 description 2
- 101000945272 Homo sapiens Phosphorylase b kinase regulatory subunit alpha, liver isoform Proteins 0.000 description 2
- 101000595674 Homo sapiens Pituitary homeobox 3 Proteins 0.000 description 2
- 101001096159 Homo sapiens Pituitary-specific positive transcription factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000582950 Homo sapiens Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001070790 Homo sapiens Platelet glycoprotein Ib alpha chain Proteins 0.000 description 2
- 101001064282 Homo sapiens Platelet-activating factor acetylhydrolase IB subunit beta Proteins 0.000 description 2
- 101001126471 Homo sapiens Plectin Proteins 0.000 description 2
- 101000595193 Homo sapiens Podocin Proteins 0.000 description 2
- 101000611427 Homo sapiens Polyglutamine-binding protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001105683 Homo sapiens Pre-mRNA-processing-splicing factor 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000928339 Homo sapiens Progressive ankylosis protein homolog Proteins 0.000 description 2
- 101001038300 Homo sapiens Protein ERGIC-53 Proteins 0.000 description 2
- 101001123986 Homo sapiens Protein-serine O-palmitoleoyltransferase porcupine Proteins 0.000 description 2
- 101000896576 Homo sapiens Putative cytochrome P450 2D7 Proteins 0.000 description 2
- 101000665882 Homo sapiens Retinol-binding protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001125551 Homo sapiens Ribose-phosphate pyrophosphokinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000711796 Homo sapiens Sclerostin Proteins 0.000 description 2
- 101000836983 Homo sapiens Secretoglobin family 1D member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000654734 Homo sapiens Septin-4 Proteins 0.000 description 2
- 101000823955 Homo sapiens Serine palmitoyltransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000628575 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 19 Proteins 0.000 description 2
- 101000694017 Homo sapiens Sodium channel protein type 5 subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000821972 Homo sapiens Solute carrier family 4 member 11 Proteins 0.000 description 2
- 101000828537 Homo sapiens Synaptic functional regulator FMR1 Proteins 0.000 description 2
- 101000634836 Homo sapiens T cell receptor alpha chain MC.7.G5 Proteins 0.000 description 2
- 101000713600 Homo sapiens T-box transcription factor TBX22 Proteins 0.000 description 2
- 101000809875 Homo sapiens TYRO protein tyrosine kinase-binding protein Proteins 0.000 description 2
- 101000653005 Homo sapiens Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 2
- 101000645320 Homo sapiens Titin Proteins 0.000 description 2
- 101000763537 Homo sapiens Toll-like receptor 10 Proteins 0.000 description 2
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000669460 Homo sapiens Toll-like receptor 5 Proteins 0.000 description 2
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000679575 Homo sapiens Trafficking protein particle complex subunit 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000596093 Homo sapiens Transcription initiation factor TFIID subunit 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001074042 Homo sapiens Transcriptional activator GLI3 Proteins 0.000 description 2
- 101001051166 Homo sapiens Transcriptional activator MN1 Proteins 0.000 description 2
- 101000801433 Homo sapiens Trophoblast glycoprotein Proteins 0.000 description 2
- 101000850794 Homo sapiens Tropomyosin alpha-3 chain Proteins 0.000 description 2
- 101000772173 Homo sapiens Tubby-related protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000625842 Homo sapiens Tubulin-specific chaperone E Proteins 0.000 description 2
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 2
- 101000610602 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Proteins 0.000 description 2
- 101000679903 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Proteins 0.000 description 2
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000823316 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 description 2
- 101000772888 Homo sapiens Ubiquitin-protein ligase E3A Proteins 0.000 description 2
- 101000667110 Homo sapiens Vacuolar protein sorting-associated protein 13B Proteins 0.000 description 2
- 101000867848 Homo sapiens Voltage-dependent L-type calcium channel subunit alpha-1F Proteins 0.000 description 2
- 101001104102 Homo sapiens X-linked retinitis pigmentosa GTPase regulator Proteins 0.000 description 2
- 101000772560 Homo sapiens Zinc finger transcription factor Trps1 Proteins 0.000 description 2
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100026724 Inositol polyphosphate 5-phosphatase OCRL Human genes 0.000 description 2
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 2
- 102100030130 Interferon regulatory factor 6 Human genes 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 2
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 2
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 2
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 2
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 2
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 2
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 102100039078 Interleukin-4 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 2
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 2
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 2
- 102100021504 Iron-sulfur clusters transporter ABCB7, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 102100022905 Keratin, type II cytoskeletal 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100022854 Keratin, type II cytoskeletal 2 epidermal Human genes 0.000 description 2
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 2
- 102100035576 Long-wave-sensitive opsin 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100021926 Low-density lipoprotein receptor-related protein 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100040788 Lutropin-choriogonadotropic hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100026001 Lysosomal acid lipase/cholesteryl ester hydrolase Human genes 0.000 description 2
- 102100028524 Lysosomal protective protein Human genes 0.000 description 2
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100026553 Mannose-binding protein C Human genes 0.000 description 2
- 102100021070 Mediator of RNA polymerase II transcription subunit 12 Human genes 0.000 description 2
- 108010023335 Member 2 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102100030157 Microphthalmia-associated transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 2
- 102100038934 Myosin-7 Human genes 0.000 description 2
- RSPURTUNRHNVGF-IOSLPCCCSA-N N(2),N(2)-dimethylguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N(C)C)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O RSPURTUNRHNVGF-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 2
- SLEHROROQDYRAW-KQYNXXCUSA-N N(2)-methylguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(NC)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O SLEHROROQDYRAW-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 102100033341 N-acetylmannosamine kinase Human genes 0.000 description 2
- 102100021506 NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100023175 NADP-dependent malic enzyme Human genes 0.000 description 2
- 108010012255 Neural Cell Adhesion Molecule L1 Proteins 0.000 description 2
- 102100039019 Nuclear receptor subfamily 0 group B member 1 Human genes 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 102100041030 Pancreas/duodenum homeobox protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100034743 Parafibromin Human genes 0.000 description 2
- 102100028467 Perforin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100040375 Peripherin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100036598 Peroxisomal targeting signal 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100030448 Phospholipid-transporting ATPase IC Human genes 0.000 description 2
- 102100033548 Phosphorylase b kinase regulatory subunit alpha, liver isoform Human genes 0.000 description 2
- 102100036088 Pituitary homeobox 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100037914 Pituitary-specific positive transcription factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100030304 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100034173 Platelet glycoprotein Ib alpha chain Human genes 0.000 description 2
- 102100030655 Platelet-activating factor acetylhydrolase IB subunit beta Human genes 0.000 description 2
- 102100030477 Plectin Human genes 0.000 description 2
- 102100036037 Podocin Human genes 0.000 description 2
- 102100040748 Polyglutamine-binding protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100021231 Pre-mRNA-processing-splicing factor 8 Human genes 0.000 description 2
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100036812 Progressive ankylosis protein homolog Human genes 0.000 description 2
- 101710088675 Proline-rich peptide Proteins 0.000 description 2
- 102100040252 Protein ERGIC-53 Human genes 0.000 description 2
- 102100028680 Protein patched homolog 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100028119 Protein-serine O-palmitoleoyltransferase porcupine Human genes 0.000 description 2
- 102100030060 Pulmonary surfactant-associated protein A1 Human genes 0.000 description 2
- 102100021702 Putative cytochrome P450 2D7 Human genes 0.000 description 2
- 102100038042 Retinoblastoma-associated protein Human genes 0.000 description 2
- 102100023606 Retinoic acid receptor alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100038246 Retinol-binding protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100029508 Ribose-phosphate pyrophosphokinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100025373 Runt-related transcription factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101001128051 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L3 Proteins 0.000 description 2
- 102100028294 Saccharopine dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 102100034201 Sclerostin Human genes 0.000 description 2
- 102100032743 Septin-4 Human genes 0.000 description 2
- 102100022068 Serine palmitoyltransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100034803 Small nuclear ribonucleoprotein-associated protein N Human genes 0.000 description 2
- 102100027198 Sodium channel protein type 5 subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100021475 Solute carrier family 4 member 11 Human genes 0.000 description 2
- 102100032929 Son of sevenless homolog 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100023532 Synaptic functional regulator FMR1 Human genes 0.000 description 2
- 102100029454 T cell receptor alpha chain MC.7.G5 Human genes 0.000 description 2
- 102100036839 T-box transcription factor TBX22 Human genes 0.000 description 2
- 101150057140 TACSTD1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150033985 TPI gene Proteins 0.000 description 2
- 101150032817 TPI1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100038717 TYRO protein tyrosine kinase-binding protein Human genes 0.000 description 2
- 102100030973 Thromboxane-A synthase Human genes 0.000 description 2
- 102100026260 Titin Human genes 0.000 description 2
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 2
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 2
- 102100027009 Toll-like receptor 10 Human genes 0.000 description 2
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100039357 Toll-like receptor 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 2
- 102100022613 Trafficking protein particle complex subunit 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100035222 Transcription initiation factor TFIID subunit 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100035559 Transcriptional activator GLI3 Human genes 0.000 description 2
- 102100024592 Transcriptional activator MN1 Human genes 0.000 description 2
- 102100023931 Transcriptional regulator ATRX Human genes 0.000 description 2
- 102100030742 Transforming growth factor beta-1 proprotein Human genes 0.000 description 2
- 102100034902 Transmembrane 4 L6 family member 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100033579 Trophoblast glycoprotein Human genes 0.000 description 2
- 102100033080 Tropomyosin alpha-3 chain Human genes 0.000 description 2
- 102100029293 Tubby-related protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100024769 Tubulin-specific chaperone E Human genes 0.000 description 2
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 2
- 102100040115 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Human genes 0.000 description 2
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 2
- 102100022203 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Human genes 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100022596 Tyrosine-protein kinase ABL1 Human genes 0.000 description 2
- 102100030434 Ubiquitin-protein ligase E3A Human genes 0.000 description 2
- 102100035336 Werner syndrome ATP-dependent helicase Human genes 0.000 description 2
- 102100040092 X-linked retinitis pigmentosa GTPase regulator Human genes 0.000 description 2
- 102100039662 Xaa-Pro dipeptidase Human genes 0.000 description 2
- 102100028880 Zinc finger C4H2 domain-containing protein Human genes 0.000 description 2
- 102100030619 Zinc finger transcription factor Trps1 Human genes 0.000 description 2
- 208000003012 achromatopsia 3 Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 108010029483 alpha 1 Chain Collagen Type I Proteins 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 108091036078 conserved sequence Proteins 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 108010057167 dimethylaniline monooxygenase (N-oxide forming) Proteins 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 2
- KDOXVZUBMTZPGI-VUBKMPIKSA-N methyl 3-[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-3-hydroxypropanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)CC(=O)OC)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 KDOXVZUBMTZPGI-VUBKMPIKSA-N 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- GKJZMAHZJGSBKD-NMMTYZSQSA-N (10E,12Z)-octadecadienoic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C=C/CCCCCCCCC(O)=O GKJZMAHZJGSBKD-NMMTYZSQSA-N 0.000 description 1
- UDPGUMQDCGORJQ-UHFFFAOYSA-N (2-chloroethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCl UDPGUMQDCGORJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYGMJXUCSYBOMJ-SDBHATRESA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[6-(3-methylbutylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(NCCC(C)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O AYGMJXUCSYBOMJ-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- OPCHFPHZPIURNA-MFERNQICSA-N (2s)-2,5-bis(3-aminopropylamino)-n-[2-(dioctadecylamino)acetyl]pentanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(CC(=O)NC(=O)[C@H](CCCNCCCN)NCCCN)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OPCHFPHZPIURNA-MFERNQICSA-N 0.000 description 1
- XOYCLJDJUKHHHS-LHBOOPKSSA-N (2s,3s,4s,5r,6r)-6-[[(2s,3s,5r)-3-amino-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy]-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](N)C1 XOYCLJDJUKHHHS-LHBOOPKSSA-N 0.000 description 1
- BHLYRWXGMIUIHG-HNNXBMFYSA-N (S)-reticuline Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@H]1C2=CC(O)=C(OC)C=C2CCN1C BHLYRWXGMIUIHG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 1
- GWMHBZDOVFZVQC-UHFFFAOYSA-N 1,5,6-trimethylimidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound N1=C(C)C(C)=CC2=C1N=C(N)N2C GWMHBZDOVFZVQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEYNBWVKOYCCQT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-{2-[({5-[(dimethylamino)methyl]-2-furyl}methyl)thio]ethyl}urea Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC=C1CSCCNC(=O)NC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 WEYNBWVKOYCCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038369 1-acyl-sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase beta Human genes 0.000 description 1
- GFYLSDSUCHVORB-IOSLPCCCSA-N 1-methyladenosine Chemical compound C1=NC=2C(=N)N(C)C=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O GFYLSDSUCHVORB-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- WJNGQIYEQLPJMN-IOSLPCCCSA-N 1-methylinosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)N(C)C=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O WJNGQIYEQLPJMN-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- 102100031236 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010020567 12E7 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008482 12E7 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 101710082470 14 kDa phosphohistidine phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102100022585 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 Human genes 0.000 description 1
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- RSMRWWHFJMENJH-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC RSMRWWHFJMENJH-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- WALUVDCNGPQPOD-UHFFFAOYSA-M 2,3-di(tetradecoxy)propyl-(2-hydroxyethyl)-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)CCO)OCCCCCCCCCCCCCC WALUVDCNGPQPOD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100021403 2,4-dienoyl-CoA reductase [(3E)-enoyl-CoA-producing], mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- GVDKLYIMIVTKOA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihexadecoxypropoxymethoxy)ethyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCC(COCOCC[N+](C)(C)C)OCCCCCCCCCCCCCCCC GVDKLYIMIVTKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000834 2-5A-dependent ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- IQZWKGWOBPJWMX-UHFFFAOYSA-N 2-Methyladenosine Natural products C12=NC(C)=NC(N)=C2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O IQZWKGWOBPJWMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVANFPMHKAMILB-XKNCWEQSSA-N 2-[(8s,9s,10s,11s,13s,14s,17r)-13-formyl-11-hydroxy-10-methyl-3-oxo-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethyl hydrogen sulfate Chemical compound C([C@@]1([C@@H](CCOS(O)(=O)=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2CC(=O)CC1 HVANFPMHKAMILB-XKNCWEQSSA-N 0.000 description 1
- AKEMIRQFANFFKU-NCYRAAIKSA-N 2-[[(2s,4as,6ar,6as,6br,8ar,10s,12as)-10-(2-carboxybenzoyl)oxy-2,4a,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-1,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12-dodecahydropicen-2-yl]methoxycarbonyl]benzoic acid Chemical compound C([C@]1(C)CC2=C3[C@@]([C@@]4(CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)C=6C(=CC=CC=6)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4C=C3)C)(C)CC[C@@]2(C)CC1)OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O AKEMIRQFANFFKU-NCYRAAIKSA-N 0.000 description 1
- 101710186725 2-acylglycerol O-acyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- LTXJQOCWTBTJMW-UPVQRQRKSA-N 2-amino-1,7-dihydropurin-6-one 2-amino-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1H-purin-6-one 1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione 1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1.O=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O LTXJQOCWTBTJMW-UPVQRQRKSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- IQZWKGWOBPJWMX-IOSLPCCCSA-N 2-methyladenosine Chemical compound C12=NC(C)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O IQZWKGWOBPJWMX-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- 108010030844 2-methylcitrate synthase Proteins 0.000 description 1
- VZQXUWKZDSEQRR-SDBHATRESA-N 2-methylthio-N(6)-(Delta(2)-isopentenyl)adenosine Chemical compound C12=NC(SC)=NC(NCC=C(C)C)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VZQXUWKZDSEQRR-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- 102100026936 2-oxoglutarate dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100035352 2-oxoisovalerate dehydrogenase subunit alpha, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100035315 2-oxoisovalerate dehydrogenase subunit beta, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 108010073030 25-Hydroxyvitamin D3 1-alpha-Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 102100036285 25-hydroxyvitamin D-1 alpha hydroxylase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100032303 26S proteasome non-ATPase regulatory subunit 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000017858 2q37 microdeletion syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010067083 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type II Proteins 0.000 description 1
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- HYRQVGHJHUTCJL-UHFFFAOYSA-M 3,3-di(tetradecoxy)propyl-(2-hydroxyethyl)-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCOC(CC[N+](C)(C)CCO)OCCCCCCCCCCCCCC HYRQVGHJHUTCJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQVHASIFJZFOS-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)-(4-hydroxy-2-oxochromen-3-yl)methyl]-4-hydroxychromen-2-one Chemical compound O=C1OC=2C=CC=CC=2C(O)=C1C(C=1C(OC2=CC=CC=C2C=1O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AMQVHASIFJZFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029103 3-ketoacyl-CoA thiolase Human genes 0.000 description 1
- 102100039217 3-ketoacyl-CoA thiolase, peroxisomal Human genes 0.000 description 1
- 101710082567 3-methylorcinaldehyde synthase Proteins 0.000 description 1
- 102100033875 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase 2 Human genes 0.000 description 1
- INZOTETZQBPBCE-NYLDSJSYSA-N 3-sialyl lewis Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]([C@H](O)CO)[C@@H]([C@@H](NC(C)=O)C=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 INZOTETZQBPBCE-NYLDSJSYSA-N 0.000 description 1
- RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class C1=CN=C2C(N=CN3)=C3C=CC2=C1 RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridin-5-ium-3-olate Chemical compound C1CNCC2=C1ONC2=O SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMOGICAFJFPMNS-UHFFFAOYSA-N 4-(1,4,8,11-tetrazacyclotetradec-1-ylmethyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1CCNCCCNCCNCCC1 GMOGICAFJFPMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102000002627 4-1BB Ligand Human genes 0.000 description 1
- KFVINGKPXQSPNP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[2-(diethylamino)ethyl]-n-propanoylbenzamide Chemical compound CCN(CC)CCC1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC(=O)CC KFVINGKPXQSPNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035923 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-ethylsulfanylcarbothioylsulfanylpentanoic acid Chemical compound CCSC(=S)SC(C)(C#N)CCC(O)=O KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035277 4-galactosyl-N-acetylglucosaminide 3-alpha-L-fucosyltransferase FUT6 Human genes 0.000 description 1
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- MXCVHSXCXPHOLP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-6-propylchromene-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=CC(CCC)=CC=C21 MXCVHSXCXPHOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037563 40S ribosomal protein S2 Human genes 0.000 description 1
- 102100034088 40S ribosomal protein S4, X isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100028550 40S ribosomal protein S4, Y isoform 1 Human genes 0.000 description 1
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- 102100024626 5'-AMP-activated protein kinase subunit gamma-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031020 5-aminolevulinate synthase, erythroid-specific, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710163573 5-hydroxyisourate hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102100024959 5-hydroxytryptamine receptor 2C Human genes 0.000 description 1
- RJUNHHFZFRMZQQ-FDDDBJFASA-N 5-methoxyaminomethyl-2-thiouridine Chemical compound S=C1NC(=O)C(CNOC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RJUNHHFZFRMZQQ-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- ZXQHKBUIXRFZBV-FDDDBJFASA-N 5-methylaminomethyluridine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CNC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZXQHKBUIXRFZBV-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- AAHNBILIYONQLX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[4-[3-methoxy-4-(4-methylimidazol-1-yl)phenyl]triazol-1-yl]-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-2-one Chemical compound COC1=CC(C=2N=NN(C=2)C2C(N(CC(F)(F)F)C3=CC=CC(F)=C3CC2)=O)=CC=C1N1C=NC(C)=C1 AAHNBILIYONQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJUPMOPLUQHMLE-UUOKFMHZSA-N 8-Bromoadenosine Chemical compound BrC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VJUPMOPLUQHMLE-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 9-cis,11-trans-octadecadienoic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\C=C/CCCCCCCC(O)=O JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 0.000 description 1
- FWXNJWAXBVMBGL-UHFFFAOYSA-N 9-n,9-n,10-n,10-n-tetrakis(4-methylphenyl)anthracene-9,10-diamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C2=CC=CC=C2C(N(C=2C=CC(C)=CC=2)C=2C=CC(C)=CC=2)=C2C=CC=CC2=1)C1=CC=C(C)C=C1 FWXNJWAXBVMBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032290 A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 13 Human genes 0.000 description 1
- 101150092476 ABCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150060184 ACHE gene Proteins 0.000 description 1
- 108091005670 ADAMTS13 Proteins 0.000 description 1
- 102000017919 ADRB2 Human genes 0.000 description 1
- 102000017918 ADRB3 Human genes 0.000 description 1
- 108060003355 ADRB3 Proteins 0.000 description 1
- 101150012579 ADSL gene Proteins 0.000 description 1
- 102100024379 AF4/FMR2 family member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024378 AF4/FMR2 family member 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000010553 ALAD Human genes 0.000 description 1
- 101150082527 ALAD gene Proteins 0.000 description 1
- 102100032123 AMP deaminase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032898 AMP deaminase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100037651 AP-2 complex subunit sigma Human genes 0.000 description 1
- 102100033936 AP-3 complex subunit beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 101150063992 APOC2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150037123 APOE gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030840 AT-rich interactive domain-containing protein 4B Human genes 0.000 description 1
- 102000000872 ATM Human genes 0.000 description 1
- 108700005241 ATP Binding Cassette Transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100021921 ATP synthase subunit a Human genes 0.000 description 1
- 102100028161 ATP-binding cassette sub-family C member 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028162 ATP-binding cassette sub-family C member 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100024645 ATP-binding cassette sub-family C member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100024643 ATP-binding cassette sub-family D member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100020973 ATP-binding cassette sub-family D member 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033106 ATP-binding cassette sub-family G member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100033092 ATP-binding cassette sub-family G member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100032922 ATP-dependent 6-phosphofructokinase, muscle type Human genes 0.000 description 1
- 102100027452 ATP-dependent DNA helicase Q4 Human genes 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 208000012861 AVSD 1 Diseases 0.000 description 1
- 101000899859 Acetivibrio thermocellus (strain ATCC 27405 / DSM 1237 / JCM 9322 / NBRC 103400 / NCIMB 10682 / NRRL B-4536 / VPI 7372) Endoglucanase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039164 Acetyl-CoA carboxylase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022725 Acetylcholine receptor subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 102100029271 Acetylcholinesterase collagenic tail peptide Human genes 0.000 description 1
- 102100027446 Acetylserotonin O-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100024005 Acid ceramidase Human genes 0.000 description 1
- 208000034012 Acid sphingomyelinase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000011244 Acrocallosal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100026656 Actin, alpha skeletal muscle Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 102100035886 Adenine DNA glycosylase Human genes 0.000 description 1
- 102100029457 Adenine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010024223 Adenine phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100036664 Adenosine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 102100020925 Adenosylhomocysteinase Human genes 0.000 description 1
- 102100027236 Adenylate kinase isoenzyme 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710137115 Adenylyl cyclase-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100022455 Adrenocorticotropic hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 101100482081 Agrobacterium vitis (strain S4 / ATCC BAA-846) iaaM gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006704 Aland Island eye disease Diseases 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 102100034042 Alcohol dehydrogenase 1C Human genes 0.000 description 1
- 102100040069 Aldehyde dehydrogenase 1A1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026608 Aldehyde dehydrogenase family 3 member A2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033816 Aldehyde dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100024321 Alkaline phosphatase, placental type Human genes 0.000 description 1
- 102100025683 Alkaline phosphatase, tissue-nonspecific isozyme Human genes 0.000 description 1
- 102100034112 Alkyldihydroxyacetonephosphate synthase, peroxisomal Human genes 0.000 description 1
- 102100024296 Alpha-1,6-mannosyl-glycoprotein 2-beta-N-acetylglucosaminyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100022463 Alpha-1-acid glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022524 Alpha-1-antichymotrypsin Human genes 0.000 description 1
- 102100022712 Alpha-1-antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 102100035991 Alpha-2-antiplasmin Human genes 0.000 description 1
- 102100035028 Alpha-L-iduronidase Human genes 0.000 description 1
- 102100034561 Alpha-N-acetylglucosaminidase Human genes 0.000 description 1
- 102100024085 Alpha-aminoadipic semialdehyde dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 102100040743 Alpha-crystallin B chain Human genes 0.000 description 1
- 102100038910 Alpha-enolase Human genes 0.000 description 1
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 1
- 102100021761 Alpha-mannosidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030685 Alpha-sarcoglycan Human genes 0.000 description 1
- 102100026882 Alpha-synuclein Human genes 0.000 description 1
- 102100031663 Alpha-tocopherol transfer protein Human genes 0.000 description 1
- 101710085003 Alpha-tubulin N-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710085461 Alpha-tubulin N-acetyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100032360 Alstrom syndrome protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 201000000541 Ambras type hypertrichosis universalis congenita Diseases 0.000 description 1
- 102100039088 Amelogenin, X isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100037242 Amiloride-sensitive sodium channel subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100037232 Amiloride-sensitive sodium channel subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102100022534 Amiloride-sensitive sodium channel subunit gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100028661 Amine oxidase [flavin-containing] A Human genes 0.000 description 1
- 102100028116 Amine oxidase [flavin-containing] B Human genes 0.000 description 1
- 102100039338 Aminomethyltransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100020895 Ammonium transporter Rh type A Human genes 0.000 description 1
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 1
- 101710185050 Angiotensin-converting enzyme Proteins 0.000 description 1
- 102100034280 Ankyrin repeat domain-containing protein 26 Human genes 0.000 description 1
- 102100031366 Ankyrin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023086 Anosmin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108700031308 Antennapedia Homeodomain Proteins 0.000 description 1
- 102100025511 Anti-Muellerian hormone type-2 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100030343 Antigen peptide transporter 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033715 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 1
- 102100030942 Apolipoprotein A-II Human genes 0.000 description 1
- 102100039998 Apolipoprotein C-II Human genes 0.000 description 1
- 102100029647 Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD Human genes 0.000 description 1
- 102000011899 Aquaporin 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010036221 Aquaporin 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000686547 Arabidopsis thaliana 30S ribosomal protein S1, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 101100454193 Arabidopsis thaliana AAA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100165034 Arabidopsis thaliana AZF2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100059333 Arabidopsis thaliana CYCA1-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100170834 Arabidopsis thaliana ERDJ3A gene Proteins 0.000 description 1
- 101100226366 Arabidopsis thaliana EXT3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100125452 Arabidopsis thaliana ICR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100018371 Arabidopsis thaliana ICR5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100290346 Arabidopsis thaliana MBS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100404726 Arabidopsis thaliana NHX7 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100517192 Arabidopsis thaliana NRPD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407152 Arabidopsis thaliana PBL7 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100298412 Arabidopsis thaliana PCMP-H73 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001125931 Arabidopsis thaliana Plastidial pyruvate kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000719121 Arabidopsis thaliana Protein MEI2-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100086324 Arabidopsis thaliana RABB1B gene Proteins 0.000 description 1
- 101100038200 Arabidopsis thaliana RPD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100536545 Arabidopsis thaliana TCL2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100102990 Arabidopsis thaliana WOX3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100024003 Arf-GAP with SH3 domain, ANK repeat and PH domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700040066 Argininosuccinate lyases Proteins 0.000 description 1
- 102100020999 Argininosuccinate synthase Human genes 0.000 description 1
- 102100026789 Aryl hydrocarbon receptor repressor Human genes 0.000 description 1
- 102100024081 Aryl-hydrocarbon-interacting protein-like 1 Human genes 0.000 description 1
- 108020005224 Arylamine N-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100022146 Arylsulfatase A Human genes 0.000 description 1
- 102100031491 Arylsulfatase B Human genes 0.000 description 1
- 101001120734 Ascaris suum Pyruvate dehydrogenase E1 component subunit alpha type I, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101150025804 Asl gene Proteins 0.000 description 1
- TZBJAXGYGSIUHQ-XUXIUFHCSA-N Asp-Leu-Leu-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O TZBJAXGYGSIUHQ-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- 102100023927 Asparagine synthetase [glutamine-hydrolyzing] Human genes 0.000 description 1
- 102100032948 Aspartoacylase Human genes 0.000 description 1
- 101001099437 Aspergillus niger Pectin lyase D Proteins 0.000 description 1
- 108010004586 Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100021321 Ataxin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010032947 Ataxin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000007371 Ataxin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010032953 Ataxin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102100027766 Atlastin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101150074725 Atxn3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 208000035669 Autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 2B Diseases 0.000 description 1
- 208000035665 Autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 2D Diseases 0.000 description 1
- 208000031629 Autosomal dominant spastic paraplegia type 4 Diseases 0.000 description 1
- 208000036075 Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031721 Autosomal recessive spastic paraplegia type 23 Diseases 0.000 description 1
- 208000031627 Autosomal recessive spastic paraplegia type 5A Diseases 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 102100035682 Axin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100035683 Axin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700024832 B-Cell CLL-Lymphoma 10 Proteins 0.000 description 1
- 108700009171 B-Cell Lymphoma 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100035634 B-cell linker protein Human genes 0.000 description 1
- 102100021570 B-cell lymphoma 3 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100037598 B-cell lymphoma/leukemia 10 Human genes 0.000 description 1
- 101150074953 BCL10 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091012583 BCL2 Proteins 0.000 description 1
- 102100022790 BTB/POZ domain-containing protein KCTD11 Human genes 0.000 description 1
- 102100021264 Band 3 anion transport protein Human genes 0.000 description 1
- 102100033949 Basic salivary proline-rich protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 101150072667 Bcl3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000014596 Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100027321 Beta-1,4-galactosyltransferase 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100030802 Beta-2-glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027314 Beta-2-microglobulin Human genes 0.000 description 1
- 102100029334 Beta-crystallin A3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029388 Beta-crystallin B2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026031 Beta-glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100022549 Beta-hexosaminidase subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102100032487 Beta-mannosidase Human genes 0.000 description 1
- 102100030686 Beta-sarcoglycan Human genes 0.000 description 1
- 208000012922 Beukes hip dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000008225 Beukes type hip dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 102100030401 Biglycan Human genes 0.000 description 1
- 102100028282 Bile salt export pump Human genes 0.000 description 1
- 102100033743 Biotin-[acetyl-CoA-carboxylase] ligase Human genes 0.000 description 1
- 108010029692 Bisphosphoglycerate mutase Proteins 0.000 description 1
- 102100036200 Bisphosphoglycerate mutase Human genes 0.000 description 1
- 102100027058 Bleomycin hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 102100027544 Blood group Rh(D) polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108091009167 Bloom syndrome protein Proteins 0.000 description 1
- 102100025422 Bone morphogenetic protein receptor type-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000006146 Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102100033641 Bromodomain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101000988373 Burkholderia cepacia Phthalate dioxygenase reductase Proteins 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100036841 C-C motif chemokine 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023702 C-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 1
- 101710112613 C-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 102100023705 C-C motif chemokine 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100023700 C-C motif chemokine 16 Human genes 0.000 description 1
- 102100023698 C-C motif chemokine 17 Human genes 0.000 description 1
- 102100023701 C-C motif chemokine 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100036846 C-C motif chemokine 21 Human genes 0.000 description 1
- 102100036850 C-C motif chemokine 23 Human genes 0.000 description 1
- 102100021936 C-C motif chemokine 27 Human genes 0.000 description 1
- 101710112538 C-C motif chemokine 27 Proteins 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 description 1
- 101710155834 C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100034871 C-C motif chemokine 8 Human genes 0.000 description 1
- 101710155833 C-C motif chemokine 8 Proteins 0.000 description 1
- 102100022291 C-Jun-amino-terminal kinase-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710098275 C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 1
- 102100025277 C-X-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 1
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036189 C-X-C motif chemokine 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710085504 C-X-C motif chemokine 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100036170 C-X-C motif chemokine 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100037084 C4b-binding protein alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 101710159767 C4b-binding protein alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 102000014817 CACNA1A Human genes 0.000 description 1
- 102000014812 CACNA1F Human genes 0.000 description 1
- 102000014832 CACNA1S Human genes 0.000 description 1
- 101150052962 CACNA1S gene Proteins 0.000 description 1
- 208000036320 CAPN5-related vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000007499 CD27 Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010046080 CD27 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000049320 CD36 Human genes 0.000 description 1
- 108010045374 CD36 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010058905 CD44v6 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010062802 CD66 antigens Proteins 0.000 description 1
- 208000011597 CGF1 Diseases 0.000 description 1
- 101150110330 CRAT gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025805 Cadherin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101100205174 Caenorhabditis elegans lars-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100027557 Calcipressin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038520 Calcitonin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010050543 Calcium-Sensing Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100034279 Calcium-binding mitochondrial carrier protein Aralar2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025338 Calcium-binding tyrosine phosphorylation-regulated protein Human genes 0.000 description 1
- 102100025580 Calmodulin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 description 1
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 description 1
- 102100032539 Calpain-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100030006 Calpain-5 Human genes 0.000 description 1
- 101100449736 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) ZCF23 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000809436 Candida albicans Sterol O-acyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710187010 Cannabinoid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102100038783 Carbohydrate sulfotransferase 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100024644 Carbonic anhydrase 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710134395 Carboxy-terminal domain RNA polymerase II polypeptide A small phosphatase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100035023 Carboxypeptidase B2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036357 Carnitine O-acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100027943 Carnitine O-palmitoyltransferase 1, liver isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100024853 Carnitine O-palmitoyltransferase 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710176668 Cartilage oligomeric matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 102100027473 Cartilage oligomeric matrix protein Human genes 0.000 description 1
- 108090000425 Caspase 6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004018 Caspase 6 Human genes 0.000 description 1
- 108090000567 Caspase 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000572 Caspase-10 Proteins 0.000 description 1
- 102100026549 Caspase-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000552 Caspase-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100032616 Caspase-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025597 Caspase-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710090338 Caspase-4 Proteins 0.000 description 1
- 101710090333 Caspase-5 Proteins 0.000 description 1
- 102100038902 Caspase-7 Human genes 0.000 description 1
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 1
- 102100026550 Caspase-9 Human genes 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100040999 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100028914 Catenin beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021633 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 102100024940 Cathepsin K Human genes 0.000 description 1
- 102100037182 Cation-independent mannose-6-phosphate receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100032212 Caveolin-3 Human genes 0.000 description 1
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007854 Cdh1/Fizzy-related Proteins 0.000 description 1
- 102100025175 Cellular communication network factor 6 Human genes 0.000 description 1
- 208000016615 Central areolar choroidal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 201000009744 Charcot-Marie-Tooth disease X-linked recessive 2 Diseases 0.000 description 1
- 201000009733 Charcot-Marie-Tooth disease X-linked recessive 3 Diseases 0.000 description 1
- 201000009729 Charcot-Marie-Tooth disease X-linked recessive 4 Diseases 0.000 description 1
- 201000009009 Charcot-Marie-Tooth disease type 1A Diseases 0.000 description 1
- 201000008973 Charcot-Marie-Tooth disease type 2B Diseases 0.000 description 1
- 201000008958 Charcot-Marie-Tooth disease type 2D Diseases 0.000 description 1
- 201000008889 Charcot-Marie-Tooth disease type 4A Diseases 0.000 description 1
- 108010083702 Chemokine CCL21 Proteins 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 108010014419 Chemokine CXCL1 Proteins 0.000 description 1
- 102000016950 Chemokine CXCL1 Human genes 0.000 description 1
- 102000006573 Chemokine CXCL12 Human genes 0.000 description 1
- 108010008951 Chemokine CXCL12 Proteins 0.000 description 1
- 101100385253 Chiloscyllium indicum GM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100023457 Chloride channel protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023459 Chloride channel protein ClC-Kb Human genes 0.000 description 1
- 102100037637 Cholesteryl ester transfer protein Human genes 0.000 description 1
- 102100028757 Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100032765 Chordin-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031196 Choriogonadotropin subunit beta 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 101710082464 Cis-aconitate decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 101100328088 Cladosporium cladosporioides cla3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031060 Clarin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039585 Claudin-16 Human genes 0.000 description 1
- 102100029057 Coagulation factor XIII A chain Human genes 0.000 description 1
- 102100029058 Coagulation factor XIII B chain Human genes 0.000 description 1
- 102100040996 Cochlin Human genes 0.000 description 1
- 102100024484 Codanin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031611 Collagen alpha-1(III) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033825 Collagen alpha-1(XI) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100028256 Collagen alpha-1(XVII) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100030781 Collagen alpha-1(XXIII) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033885 Collagen alpha-2(XI) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033780 Collagen alpha-3(IV) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100030977 Collagen alpha-3(IX) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033779 Collagen alpha-4(IV) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033775 Collagen alpha-5(IV) chain Human genes 0.000 description 1
- 108700040183 Complement C1 Inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102100025849 Complement C1q subcomponent subunit C Human genes 0.000 description 1
- 102100025406 Complement C1s subcomponent Human genes 0.000 description 1
- 102100025877 Complement component C1q receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100029362 Cone-rod homeobox protein Human genes 0.000 description 1
- 201000006705 Congenital generalized lipodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000034717 Congenital hereditary endothelial dystrophy type II Diseases 0.000 description 1
- 208000033708 Congenital muscular dystrophy type 1B Diseases 0.000 description 1
- 108010069176 Connexin 30 Proteins 0.000 description 1
- 102100040998 Conserved oligomeric Golgi complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- 108010022637 Copper-Transporting ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102100027587 Copper-transporting ATPase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027591 Copper-transporting ATPase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010024682 Core Binding Factor Alpha 1 Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000015775 Core Binding Factor Alpha 1 Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010043471 Core Binding Factor Alpha 2 Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102100032323 Corticosteroid-binding globulin Human genes 0.000 description 1
- 102100032165 Corticotropin-releasing factor-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 102100031096 Cubilin Human genes 0.000 description 1
- 102000005636 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010045171 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100029142 Cyclic nucleotide-gated cation channel alpha-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100021430 Cyclic pyranopterin monophosphate synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010017222 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p57 Proteins 0.000 description 1
- 102100037912 Cyclin-dependent kinase 11A Human genes 0.000 description 1
- 102100037916 Cyclin-dependent kinase 11B Human genes 0.000 description 1
- 102100035429 Cystathionine gamma-lyase Human genes 0.000 description 1
- 108010045283 Cystathionine gamma-lyase Proteins 0.000 description 1
- 102100026891 Cystatin-B Human genes 0.000 description 1
- 102100026897 Cystatin-C Human genes 0.000 description 1
- 102100027364 Cysteine-rich protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100031089 Cystinosin Human genes 0.000 description 1
- 108010074918 Cytochrome P-450 CYP1A1 Proteins 0.000 description 1
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 1
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 1
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 102100024332 Cytochrome P450 11B1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100031476 Cytochrome P450 1A1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027417 Cytochrome P450 1B1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036194 Cytochrome P450 2A6 Human genes 0.000 description 1
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 1
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 1
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 1
- 102100025287 Cytochrome b Human genes 0.000 description 1
- 102100031655 Cytochrome b5 Human genes 0.000 description 1
- 102100030878 Cytochrome c oxidase subunit 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 102100039061 Cytokine receptor common subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102100020756 D(2) dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100029815 D(4) dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100037579 D-3-phosphoglycerate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 102000012698 DDB1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021246 DDIT3 upstream open reading frame protein Human genes 0.000 description 1
- 101150013449 DHS gene Proteins 0.000 description 1
- 102100024810 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3B Human genes 0.000 description 1
- 101710123222 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3B Proteins 0.000 description 1
- 102100021122 DNA damage-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031866 DNA excision repair protein ERCC-5 Human genes 0.000 description 1
- 108010035476 DNA excision repair protein ERCC-5 Proteins 0.000 description 1
- 102100031867 DNA excision repair protein ERCC-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100038026 DNA fragmentation factor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 101710182628 DNA fragmentation factor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101710147299 DNA fragmentation factor subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 102100028843 DNA mismatch repair protein Mlh1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034157 DNA mismatch repair protein Msh2 Human genes 0.000 description 1
- 102100021147 DNA mismatch repair protein Msh6 Human genes 0.000 description 1
- 102100029766 DNA polymerase theta Human genes 0.000 description 1
- 102100029094 DNA repair endonuclease XPF Human genes 0.000 description 1
- 102100024607 DNA topoisomerase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033587 DNA topoisomerase 2-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100020986 DNA-binding protein RFX5 Human genes 0.000 description 1
- 102100021044 DNA-binding protein RFXANK Human genes 0.000 description 1
- 102100022204 DNA-dependent protein kinase catalytic subunit Human genes 0.000 description 1
- XULFJDKZVHTRLG-JDVCJPALSA-N DOSPA trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)CCNC(=O)C(CCCNCCCN)NCCCN)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC XULFJDKZVHTRLG-JDVCJPALSA-N 0.000 description 1
- 101000923091 Danio rerio Aristaless-related homeobox protein Proteins 0.000 description 1
- 102100038713 Death domain-containing protein CRADD Human genes 0.000 description 1
- 102100032501 Death-inducer obliterator 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031262 Deleted in malignant brain tumors 1 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100022283 Delta-1-pyrroline-5-carboxylate dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100021790 Delta-sarcoglycan Human genes 0.000 description 1
- 201000008163 Dentatorubral pallidoluysian atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100029792 Dentin sialophosphoprotein Human genes 0.000 description 1
- 101800000026 Dentin sialoprotein Proteins 0.000 description 1
- 102100029588 Deoxycytidine kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100031242 Deoxyhypusine synthase Human genes 0.000 description 1
- 108700023218 Deoxyhypusine synthases Proteins 0.000 description 1
- 102100030012 Deoxyribonuclease-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034579 Desmoglein-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038199 Desmoplakin Human genes 0.000 description 1
- 102100037981 Dickkopf-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710125833 Dickkopf-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000797456 Dictyostelium discoideum AMP deaminase Proteins 0.000 description 1
- 101000779375 Dictyostelium discoideum Alpha-protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000745420 Dictyostelium discoideum Contact site A protein Proteins 0.000 description 1
- 101001071611 Dictyostelium discoideum Glutathione reductase Proteins 0.000 description 1
- 101100226017 Dictyostelium discoideum repD gene Proteins 0.000 description 1
- 101100170004 Dictyostelium discoideum repE gene Proteins 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 102100027152 Dihydrolipoyllysine-residue acetyltransferase component of pyruvate dehydrogenase complex, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100034581 Dihydroorotase Human genes 0.000 description 1
- 102100036238 Dihydropyrimidinase Human genes 0.000 description 1
- 102100022334 Dihydropyrimidine dehydrogenase [NADP(+)] Human genes 0.000 description 1
- 102100035041 Dimethylaniline monooxygenase [N-oxide-forming] 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100035046 Dimethylaniline monooxygenase [N-oxide-forming] 4 Human genes 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100020743 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029921 Dipeptidyl peptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031675 DnaJ homolog subfamily C member 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010044266 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101100504104 Drosophila melanogaster Gbeta76C gene Proteins 0.000 description 1
- 101100181139 Drosophila melanogaster Pkcdelta gene Proteins 0.000 description 1
- 101100170005 Drosophila melanogaster pic gene Proteins 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 102100029638 Dual serine/threonine and tyrosine protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 208000030772 Duane syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 102100033595 Dynein axonemal intermediate chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032248 Dysferlin Human genes 0.000 description 1
- 102100035374 Dystrophia myotonica WD repeat-containing protein Human genes 0.000 description 1
- 102100023227 E3 SUMO-protein ligase EGR2 Human genes 0.000 description 1
- 102100040068 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM37 Human genes 0.000 description 1
- 102100022207 E3 ubiquitin-protein ligase parkin Human genes 0.000 description 1
- 102000017930 EDNRB Human genes 0.000 description 1
- 101150049307 EEF1A2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150110503 END3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000012804 EPCAM Human genes 0.000 description 1
- 101150105460 ERCC2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100032057 ETS domain-containing protein Elk-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039563 ETS translocation variant 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000033707 Early-onset X-linked optic atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100027094 Echinoderm microtubule-associated protein-like 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030695 Electron transfer flavoprotein subunit alpha, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100027262 Electron transfer flavoprotein subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102100031804 Electron transfer flavoprotein-ubiquinone oxidoreductase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100037074 Ellis-van Creveld syndrome protein Human genes 0.000 description 1
- 102100039246 Elongator complex protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100035094 Enamelin Human genes 0.000 description 1
- 102100037241 Endoglin Human genes 0.000 description 1
- 102100023387 Endoribonuclease Dicer Human genes 0.000 description 1
- 102100029109 Endothelin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029112 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710147220 Ent-copalyl diphosphate synthase, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 102100029727 Enteropeptidase Human genes 0.000 description 1
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100028471 Eosinophil peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010055191 EphA3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030322 Ephrin type-A receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030324 Ephrin type-A receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100025403 Epoxide hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021793 Epsilon-sarcoglycan Human genes 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 101001028319 Escherichia coli (strain K12) 2,4-dienoyl-CoA reductase [(2E)-enoyl-CoA-producing] Proteins 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 102100034174 Eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710091919 Eukaryotic translation initiation factor 4G Proteins 0.000 description 1
- 102100029055 Exostosin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029074 Exostosin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100035650 Extracellular calcium-sensing receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100027186 Extracellular superoxide dismutase [Cu-Zn] Human genes 0.000 description 1
- 102100030863 Eyes absent homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028147 F-box/WD repeat-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710191461 F420-dependent glucose-6-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100026693 FAS-associated death domain protein Human genes 0.000 description 1
- 201000003727 FG syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000018825 Fanconi Anemia Complementation Group C protein Human genes 0.000 description 1
- 108010027673 Fanconi Anemia Complementation Group C protein Proteins 0.000 description 1
- 102000013601 Fanconi Anemia Complementation Group D2 protein Human genes 0.000 description 1
- 108010026653 Fanconi Anemia Complementation Group D2 protein Proteins 0.000 description 1
- 102000012216 Fanconi Anemia Complementation Group F protein Human genes 0.000 description 1
- 108010022012 Fanconi Anemia Complementation Group F protein Proteins 0.000 description 1
- 108010033305 Fanconi Anemia Complementation Group G protein Proteins 0.000 description 1
- 102100027280 Fanconi anemia group A protein Human genes 0.000 description 1
- 102100034555 Fanconi anemia group G protein Human genes 0.000 description 1
- 108010039471 Fas Ligand Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100026748 Fatty acid-binding protein, intestinal Human genes 0.000 description 1
- 102100020760 Ferritin heavy chain Human genes 0.000 description 1
- 102100038652 Ferritin heavy polypeptide-like 17 Human genes 0.000 description 1
- 102100021062 Ferritin light chain Human genes 0.000 description 1
- 102100030771 Ferrochelatase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100031510 Fibrillin-2 Human genes 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical class CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024783 Fibrinogen gamma chain Human genes 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100035307 Fibroblast growth factor 16 Human genes 0.000 description 1
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100032596 Fibrocystin Human genes 0.000 description 1
- 102100027627 Follicle-stimulating hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100027909 Folliculin Human genes 0.000 description 1
- 102100040977 Follitropin subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 108010010285 Forkhead Box Protein L2 Proteins 0.000 description 1
- 102100037042 Forkhead box protein E1 Human genes 0.000 description 1
- 102100035137 Forkhead box protein L2 Human genes 0.000 description 1
- 102100023371 Forkhead box protein N1 Human genes 0.000 description 1
- 102100035416 Forkhead box protein O4 Human genes 0.000 description 1
- 102100020997 Fractalkine Human genes 0.000 description 1
- 102100027525 Frataxin, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100037181 Fructose-1,6-bisphosphatase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022642 Fructose-2,6-bisphosphatase Human genes 0.000 description 1
- 102100022272 Fructose-bisphosphate aldolase B Human genes 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010038179 G-protein beta3 subunit Proteins 0.000 description 1
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010003163 GDP dissociation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010013942 GMP Reductase Proteins 0.000 description 1
- 102100021188 GMP reductase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101150016162 GSM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 102100027346 GTP cyclohydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 1
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 description 1
- 102100028496 Galactocerebrosidase Human genes 0.000 description 1
- 102100037777 Galactokinase Human genes 0.000 description 1
- 102100036291 Galactose-1-phosphate uridylyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100039835 Galactoside alpha-(1,2)-fucosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040837 Galactoside alpha-(1,2)-fucosyltransferase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101100476713 Gallus gallus SAX1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100039331 Gamma-crystallin A Human genes 0.000 description 1
- 102100027813 Gamma-crystallin C Human genes 0.000 description 1
- 102100027812 Gamma-crystallin D Human genes 0.000 description 1
- 102100028652 Gamma-enolase Human genes 0.000 description 1
- 101710191797 Gamma-enolase Proteins 0.000 description 1
- 101710115997 Gamma-tubulin complex component 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100023364 Ganglioside GM2 activator Human genes 0.000 description 1
- 102100024411 Ganglioside-induced differentiation-associated protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021337 Gap junction alpha-1 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100030526 Gap junction alpha-3 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100025283 Gap junction alpha-8 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100037156 Gap junction beta-2 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100037391 Gasdermin-E Human genes 0.000 description 1
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 102100030671 Gastrin-releasing peptide receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100031885 General transcription and DNA repair factor IIH helicase subunit XPB Human genes 0.000 description 1
- 102100035184 General transcription and DNA repair factor IIH helicase subunit XPD Human genes 0.000 description 1
- 102100032865 General transcription factor IIH subunit 5 Human genes 0.000 description 1
- 229930183217 Genin Natural products 0.000 description 1
- 102100037410 Gigaxonin Human genes 0.000 description 1
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039289 Glial fibrillary acidic protein Human genes 0.000 description 1
- 101710193519 Glial fibrillary acidic protein Proteins 0.000 description 1
- 101710174134 Globin CTT-Z Proteins 0.000 description 1
- 102100025894 Glomulin Human genes 0.000 description 1
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100033417 Glucocorticoid receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100036264 Glucose-6-phosphatase catalytic subunit 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100035172 Glucose-6-phosphate 1-dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 101710155861 Glucose-6-phosphate 1-dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101710174622 Glucose-6-phosphate 1-dehydrogenase, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 101710137456 Glucose-6-phosphate 1-dehydrogenase, cytoplasmic isoform Proteins 0.000 description 1
- 102100021223 Glucosidase 2 subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102100034009 Glutamate dehydrogenase 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100036646 Glutamyl-tRNA(Gln) amidotransferase subunit A, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100028603 Glutaryl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100033366 Glutathione hydrolase 1 proenzyme Human genes 0.000 description 1
- 102100033039 Glutathione peroxidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710155270 Glycerate 2-kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100030395 Glycerol-3-phosphate dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100025506 Glycine cleavage system H protein, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100033495 Glycine dehydrogenase (decarboxylating), mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100033945 Glycine receptor subunit alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036589 Glycine-tRNA ligase Human genes 0.000 description 1
- 102100039264 Glycogen [starch] synthase, liver Human genes 0.000 description 1
- 102100039262 Glycogen [starch] synthase, muscle Human genes 0.000 description 1
- 102100029481 Glycogen phosphorylase, liver form Human genes 0.000 description 1
- 102100035716 Glycophorin-A Human genes 0.000 description 1
- 102100023849 Glycophorin-C Human genes 0.000 description 1
- 102100030648 Glyoxylate reductase/hydroxypyruvate reductase Human genes 0.000 description 1
- 102100033851 Gonadotropin-releasing hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100039622 Granulocyte colony-stimulating factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100028113 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100036717 Growth hormone variant Human genes 0.000 description 1
- 102100033365 Growth hormone-releasing hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 description 1
- 102100035379 Growth/differentiation factor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100040579 Guanidinoacetate N-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100035346 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100032610 Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms XLas Human genes 0.000 description 1
- 102100039261 Guanine nucleotide-binding protein G(t) subunit alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036738 Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-11 Human genes 0.000 description 1
- 102100033969 Guanylyl cyclase-activating protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031249 H/ACA ribonucleoprotein complex subunit DKC1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028972 HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100028971 HLA class I histocompatibility antigen, C alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100031618 HLA class II histocompatibility antigen, DP beta 1 chain Human genes 0.000 description 1
- 102100040505 HLA class II histocompatibility antigen, DR alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010045483 HLA-DPB1 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010067802 HLA-DR alpha-Chains Proteins 0.000 description 1
- 102100039330 HMG box-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700039143 HMGA2 Proteins 0.000 description 1
- 101710094895 HTLV-1 basic zipper factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031561 Hamartin Human genes 0.000 description 1
- 102100034047 Heat shock factor protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100028006 Heme oxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021519 Hemoglobin subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102100039894 Hemoglobin subunit delta Human genes 0.000 description 1
- 102100030826 Hemoglobin subunit epsilon Human genes 0.000 description 1
- 102100038614 Hemoglobin subunit gamma-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038617 Hemoglobin subunit gamma-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030378 Hemoglobin subunit theta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030387 Hemoglobin subunit zeta Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 102100031415 Hepatic triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 1
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000021236 Hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia Diseases 0.000 description 1
- 102100028902 Hermansky-Pudlak syndrome 1 protein Human genes 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- 102100038009 High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102100035108 High affinity nerve growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100028999 High mobility group protein HMGI-C Human genes 0.000 description 1
- 208000023075 Hip dysplasia, Beukes type Diseases 0.000 description 1
- 102100021628 Histatin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100022695 Histidine ammonia-lyase Human genes 0.000 description 1
- 102100038885 Histone acetyltransferase p300 Human genes 0.000 description 1
- 102100021454 Histone deacetylase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039121 Histone-lysine N-methyltransferase MECOM Human genes 0.000 description 1
- 101150073387 Hmga2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100035009 Holocytochrome c-type synthase Human genes 0.000 description 1
- 102100034633 Homeobox expressed in ES cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031470 Homeobox protein ARX Human genes 0.000 description 1
- 102100022376 Homeobox protein DLX-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100023830 Homeobox protein EMX2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030309 Homeobox protein Hox-A1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040227 Homeobox protein Hox-D13 Human genes 0.000 description 1
- 102100028707 Homeobox protein MSX-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040615 Homeobox protein MSX-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027875 Homeobox protein Nkx-2.5 Human genes 0.000 description 1
- 101000605571 Homo sapiens 1-acyl-sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase beta Proteins 0.000 description 1
- 101000845090 Homo sapiens 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001045211 Homo sapiens 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001041661 Homo sapiens 2,4-dienoyl-CoA reductase [(3E)-enoyl-CoA-producing], mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001080057 Homo sapiens 2-5A-dependent ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 101000982656 Homo sapiens 2-oxoglutarate dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000597665 Homo sapiens 2-oxoisovalerate dehydrogenase subunit alpha, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000597680 Homo sapiens 2-oxoisovalerate dehydrogenase subunit beta, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000684297 Homo sapiens 26S proteasome complex subunit SEM1 Proteins 0.000 description 1
- 101000590272 Homo sapiens 26S proteasome non-ATPase regulatory subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000728693 Homo sapiens 28S ribosomal protein S11, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000841262 Homo sapiens 3-ketoacyl-CoA thiolase Proteins 0.000 description 1
- 101000670146 Homo sapiens 3-ketoacyl-CoA thiolase, peroxisomal Proteins 0.000 description 1
- 101000640851 Homo sapiens 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001000686 Homo sapiens 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001022175 Homo sapiens 4-galactosyl-N-acetylglucosaminide 3-alpha-L-fucosyltransferase FUT6 Proteins 0.000 description 1
- 101001098029 Homo sapiens 40S ribosomal protein S2 Proteins 0.000 description 1
- 101000732165 Homo sapiens 40S ribosomal protein S4, X isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000696103 Homo sapiens 40S ribosomal protein S4, Y isoform 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000760987 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase subunit gamma-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000773083 Homo sapiens 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101001083755 Homo sapiens 5-aminolevulinate synthase, erythroid-specific, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000761348 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 1
- 101000833180 Homo sapiens AF4/FMR2 family member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000833172 Homo sapiens AF4/FMR2 family member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000779641 Homo sapiens ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000775844 Homo sapiens AMP deaminase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000797462 Homo sapiens AMP deaminase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000806914 Homo sapiens AP-2 complex subunit sigma Proteins 0.000 description 1
- 101000779239 Homo sapiens AP-3 complex subunit beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000792935 Homo sapiens AT-rich interactive domain-containing protein 4B Proteins 0.000 description 1
- 101000753741 Homo sapiens ATP synthase subunit a Proteins 0.000 description 1
- 101000986633 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family C member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000760570 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family C member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000783770 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family D member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000730838 Homo sapiens ATP-dependent 6-phosphofructokinase, muscle type Proteins 0.000 description 1
- 101000580577 Homo sapiens ATP-dependent DNA helicase Q4 Proteins 0.000 description 1
- 101000598552 Homo sapiens Acetyl-CoA acetyltransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000963424 Homo sapiens Acetyl-CoA carboxylase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000678746 Homo sapiens Acetylcholine receptor subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000770471 Homo sapiens Acetylcholinesterase collagenic tail peptide Proteins 0.000 description 1
- 101000936718 Homo sapiens Acetylserotonin O-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000975753 Homo sapiens Acid ceramidase Proteins 0.000 description 1
- 101000834207 Homo sapiens Actin, alpha skeletal muscle Proteins 0.000 description 1
- 101000594506 Homo sapiens Acyl-coenzyme A diphosphatase NUDT19 Proteins 0.000 description 1
- 101001000351 Homo sapiens Adenine DNA glycosylase Proteins 0.000 description 1
- 101000929495 Homo sapiens Adenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 101000716952 Homo sapiens Adenosylhomocysteinase Proteins 0.000 description 1
- 101001057251 Homo sapiens Adenylate kinase isoenzyme 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000678419 Homo sapiens Adrenocorticotropic hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000693913 Homo sapiens Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101000780463 Homo sapiens Alcohol dehydrogenase 1C Proteins 0.000 description 1
- 101000890570 Homo sapiens Aldehyde dehydrogenase 1A1 Proteins 0.000 description 1
- 101000717967 Homo sapiens Aldehyde dehydrogenase family 3 member A2 Proteins 0.000 description 1
- 101000574445 Homo sapiens Alkaline phosphatase, tissue-nonspecific isozyme Proteins 0.000 description 1
- 101000799143 Homo sapiens Alkyldihydroxyacetonephosphate synthase, peroxisomal Proteins 0.000 description 1
- 101000951392 Homo sapiens Alpha-1,6-mannosylglycoprotein 6-beta-N-acetylglucosaminyltransferase A Proteins 0.000 description 1
- 101000678195 Homo sapiens Alpha-1-acid glycoprotein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000678026 Homo sapiens Alpha-1-antichymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 101000823116 Homo sapiens Alpha-1-antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 101000783712 Homo sapiens Alpha-2-antiplasmin Proteins 0.000 description 1
- 101001019502 Homo sapiens Alpha-L-iduronidase Proteins 0.000 description 1
- 101000797282 Homo sapiens Alpha-actinin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000891982 Homo sapiens Alpha-crystallin B chain Proteins 0.000 description 1
- 101000882335 Homo sapiens Alpha-enolase Proteins 0.000 description 1
- 101000615953 Homo sapiens Alpha-mannosidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000703500 Homo sapiens Alpha-sarcoglycan Proteins 0.000 description 1
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 1
- 101000797795 Homo sapiens Alstrom syndrome protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000959114 Homo sapiens Amelogenin, X isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000740448 Homo sapiens Amiloride-sensitive sodium channel subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000740426 Homo sapiens Amiloride-sensitive sodium channel subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000822373 Homo sapiens Amiloride-sensitive sodium channel subunit gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000694718 Homo sapiens Amine oxidase [flavin-containing] A Proteins 0.000 description 1
- 101000768078 Homo sapiens Amine oxidase [flavin-containing] B Proteins 0.000 description 1
- 101000887804 Homo sapiens Aminomethyltransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001075525 Homo sapiens Ammonium transporter Rh type A Proteins 0.000 description 1
- 101000893559 Homo sapiens Amylo-alpha-1,6-glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 101000780116 Homo sapiens Ankyrin repeat domain-containing protein 26 Proteins 0.000 description 1
- 101000796140 Homo sapiens Ankyrin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000928344 Homo sapiens Ankyrin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001050039 Homo sapiens Anosmin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000693801 Homo sapiens Anti-Muellerian hormone type-2 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000733802 Homo sapiens Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 1
- 101000793406 Homo sapiens Apolipoprotein A-II Proteins 0.000 description 1
- 101000771674 Homo sapiens Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 101000752037 Homo sapiens Arginase-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000784014 Homo sapiens Argininosuccinate synthase Proteins 0.000 description 1
- 101000690533 Homo sapiens Aryl hydrocarbon receptor repressor Proteins 0.000 description 1
- 101000833576 Homo sapiens Aryl-hydrocarbon-interacting protein-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000884399 Homo sapiens Arylamine N-acetyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000901140 Homo sapiens Arylsulfatase A Proteins 0.000 description 1
- 101000923070 Homo sapiens Arylsulfatase B Proteins 0.000 description 1
- 101000975992 Homo sapiens Asparagine synthetase [glutamine-hydrolyzing] Proteins 0.000 description 1
- 101000797251 Homo sapiens Aspartoacylase Proteins 0.000 description 1
- 101000936983 Homo sapiens Atlastin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000874566 Homo sapiens Axin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000874569 Homo sapiens Axin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000803266 Homo sapiens B-cell linker protein Proteins 0.000 description 1
- 101100272581 Homo sapiens BIRC7 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000974815 Homo sapiens BTB/POZ domain-containing protein KCTD11 Proteins 0.000 description 1
- 101001068638 Homo sapiens Basic salivary proline-rich protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000901683 Homo sapiens Battenin Proteins 0.000 description 1
- 101000937508 Homo sapiens Beta-1,4-galactosyltransferase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000959437 Homo sapiens Beta-2 adrenergic receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000793425 Homo sapiens Beta-2-glycoprotein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000937544 Homo sapiens Beta-2-microglobulin Proteins 0.000 description 1
- 101000919139 Homo sapiens Beta-crystallin A3 Proteins 0.000 description 1
- 101000919250 Homo sapiens Beta-crystallin B2 Proteins 0.000 description 1
- 101000933465 Homo sapiens Beta-glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 101001045440 Homo sapiens Beta-hexosaminidase subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001045433 Homo sapiens Beta-hexosaminidase subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101001016707 Homo sapiens Beta-mannosidase Proteins 0.000 description 1
- 101000703495 Homo sapiens Beta-sarcoglycan Proteins 0.000 description 1
- 101001126865 Homo sapiens Biglycan Proteins 0.000 description 1
- 101000871771 Homo sapiens Biotin-[acetyl-CoA-carboxylase] ligase Proteins 0.000 description 1
- 101000984541 Homo sapiens Bleomycin hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101000580024 Homo sapiens Blood group Rh(D) polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 101000803270 Homo sapiens Bloom syndrome protein Proteins 0.000 description 1
- 101000934635 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000777599 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000946926 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000978381 Homo sapiens C-C motif chemokine 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000978375 Homo sapiens C-C motif chemokine 16 Proteins 0.000 description 1
- 101000978362 Homo sapiens C-C motif chemokine 17 Proteins 0.000 description 1
- 101000978371 Homo sapiens C-C motif chemokine 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000713081 Homo sapiens C-C motif chemokine 23 Proteins 0.000 description 1
- 101001046660 Homo sapiens C-Jun-amino-terminal kinase-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000858064 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 101000889128 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000947193 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000947177 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000947172 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000914211 Homo sapiens CASP8 and FADD-like apoptosis regulator Proteins 0.000 description 1
- 101000942590 Homo sapiens CCR4-NOT transcription complex subunit 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000580357 Homo sapiens Calcipressin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000741445 Homo sapiens Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 101000932890 Homo sapiens Calcitonin gene-related peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000741435 Homo sapiens Calcitonin receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000935132 Homo sapiens Calcium-binding tyrosine phosphorylation-regulated protein Proteins 0.000 description 1
- 101000867715 Homo sapiens Calpain-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000793666 Homo sapiens Calpain-5 Proteins 0.000 description 1
- 101000793651 Homo sapiens Calreticulin Proteins 0.000 description 1
- 101000855412 Homo sapiens Carbamoyl-phosphate synthase [ammonia], mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000882998 Homo sapiens Carbohydrate sulfotransferase 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000760567 Homo sapiens Carbonic anhydrase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000946518 Homo sapiens Carboxypeptidase B2 Proteins 0.000 description 1
- 101000859570 Homo sapiens Carnitine O-palmitoyltransferase 1, liver isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000909313 Homo sapiens Carnitine O-palmitoyltransferase 2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000916173 Homo sapiens Catenin beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000898449 Homo sapiens Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 101000761509 Homo sapiens Cathepsin K Proteins 0.000 description 1
- 101001028831 Homo sapiens Cation-independent mannose-6-phosphate receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000869042 Homo sapiens Caveolin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000934310 Homo sapiens Cellular communication network factor 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000737793 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000710208 Homo sapiens Ceroid-lipofuscinosis neuronal protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000710215 Homo sapiens Ceroid-lipofuscinosis neuronal protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000851684 Homo sapiens Chimeric ERCC6-PGBD3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000906651 Homo sapiens Chloride channel protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000906654 Homo sapiens Chloride channel protein ClC-Kb Proteins 0.000 description 1
- 101000880514 Homo sapiens Cholesteryl ester transfer protein Proteins 0.000 description 1
- 101000916489 Homo sapiens Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000941971 Homo sapiens Chordin-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000776619 Homo sapiens Choriogonadotropin subunit beta 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000895818 Homo sapiens Chorionic somatomammotropin hormone 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000992973 Homo sapiens Clarin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000888608 Homo sapiens Claudin-16 Proteins 0.000 description 1
- 101000918350 Homo sapiens Coagulation factor XIII B chain Proteins 0.000 description 1
- 101000748988 Homo sapiens Cochlin Proteins 0.000 description 1
- 101000980888 Homo sapiens Codanin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000993285 Homo sapiens Collagen alpha-1(III) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000710623 Homo sapiens Collagen alpha-1(XI) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000860679 Homo sapiens Collagen alpha-1(XVII) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000920176 Homo sapiens Collagen alpha-1(XXIII) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000749886 Homo sapiens Collagen alpha-2(VIII) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000710619 Homo sapiens Collagen alpha-2(XI) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000710873 Homo sapiens Collagen alpha-3(IV) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000919644 Homo sapiens Collagen alpha-3(IX) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000710870 Homo sapiens Collagen alpha-4(IV) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000710886 Homo sapiens Collagen alpha-5(IV) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000933636 Homo sapiens Complement C1q subcomponent subunit C Proteins 0.000 description 1
- 101000934958 Homo sapiens Complement C1s subcomponent Proteins 0.000 description 1
- 101000933665 Homo sapiens Complement component C1q receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000919370 Homo sapiens Cone-rod homeobox protein Proteins 0.000 description 1
- 101000876012 Homo sapiens Conserved oligomeric Golgi complex subunit 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000748957 Homo sapiens Conserved oligomeric Golgi complex subunit 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000936280 Homo sapiens Copper-transporting ATPase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000868967 Homo sapiens Corticosteroid-binding globulin Proteins 0.000 description 1
- 101000921095 Homo sapiens Corticotropin-releasing factor-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101000922080 Homo sapiens Cubilin Proteins 0.000 description 1
- 101000771071 Homo sapiens Cyclic nucleotide-gated cation channel alpha-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000969676 Homo sapiens Cyclic pyranopterin monophosphate synthase Proteins 0.000 description 1
- 101000738403 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 11A Proteins 0.000 description 1
- 101000738400 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 11B Proteins 0.000 description 1
- 101000737584 Homo sapiens Cystathionine gamma-lyase Proteins 0.000 description 1
- 101000912191 Homo sapiens Cystatin-B Proteins 0.000 description 1
- 101000912205 Homo sapiens Cystatin-C Proteins 0.000 description 1
- 101000922034 Homo sapiens Cystinosin Proteins 0.000 description 1
- 101000725164 Homo sapiens Cytochrome P450 1B1 Proteins 0.000 description 1
- 101000875170 Homo sapiens Cytochrome P450 2A6 Proteins 0.000 description 1
- 101000896586 Homo sapiens Cytochrome P450 2D6 Proteins 0.000 description 1
- 101000858267 Homo sapiens Cytochrome b Proteins 0.000 description 1
- 101000922386 Homo sapiens Cytochrome b5 Proteins 0.000 description 1
- 101000919849 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001033280 Homo sapiens Cytokine receptor common subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000931901 Homo sapiens D(2) dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000865206 Homo sapiens D(4) dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000739890 Homo sapiens D-3-phosphoglycerate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101001041466 Homo sapiens DNA damage-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000920783 Homo sapiens DNA excision repair protein ERCC-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000863770 Homo sapiens DNA ligase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001134036 Homo sapiens DNA mismatch repair protein Msh2 Proteins 0.000 description 1
- 101001027762 Homo sapiens DNA mismatch repair protein Msh3 Proteins 0.000 description 1
- 101000968658 Homo sapiens DNA mismatch repair protein Msh6 Proteins 0.000 description 1
- 101001094607 Homo sapiens DNA polymerase eta Proteins 0.000 description 1
- 101000865085 Homo sapiens DNA polymerase theta Proteins 0.000 description 1
- 101000712511 Homo sapiens DNA repair and recombination protein RAD54-like Proteins 0.000 description 1
- 101000830681 Homo sapiens DNA topoisomerase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001075432 Homo sapiens DNA-binding protein RFX5 Proteins 0.000 description 1
- 101001075464 Homo sapiens DNA-binding protein RFXANK Proteins 0.000 description 1
- 101000619536 Homo sapiens DNA-dependent protein kinase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000957914 Homo sapiens Death domain-containing protein CRADD Proteins 0.000 description 1
- 101000869896 Homo sapiens Death-inducer obliterator 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000844721 Homo sapiens Deleted in malignant brain tumors 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000755868 Homo sapiens Delta-1-pyrroline-5-carboxylate dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000616408 Homo sapiens Delta-sarcoglycan Proteins 0.000 description 1
- 101000865404 Homo sapiens Dentin sialophosphoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000863721 Homo sapiens Deoxyribonuclease-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000816698 Homo sapiens Dermatan-sulfate epimerase Proteins 0.000 description 1
- 101000924316 Homo sapiens Desmoglein-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000620808 Homo sapiens Dexamethasone-induced Ras-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000908058 Homo sapiens Dihydrolipoyl dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001122360 Homo sapiens Dihydrolipoyllysine-residue acetyltransferase component of pyruvate dehydrogenase complex, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000930818 Homo sapiens Dihydropyrimidinase Proteins 0.000 description 1
- 101000902632 Homo sapiens Dihydropyrimidine dehydrogenase [NADP(+)] Proteins 0.000 description 1
- 101000932213 Homo sapiens Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000793922 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000929429 Homo sapiens Discoidin domain-containing receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000805864 Homo sapiens Divergent protein kinase domain 2A Proteins 0.000 description 1
- 101000845893 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily C member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000954709 Homo sapiens Doublecortin domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000865739 Homo sapiens Dual serine/threonine and tyrosine protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000722054 Homo sapiens Dynamin-like 120 kDa protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000872267 Homo sapiens Dynein axonemal intermediate chain 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001016184 Homo sapiens Dysferlin Proteins 0.000 description 1
- 101000804521 Homo sapiens Dystrophia myotonica WD repeat-containing protein Proteins 0.000 description 1
- 101001049692 Homo sapiens E3 SUMO-protein ligase EGR2 Proteins 0.000 description 1
- 101000610400 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM37 Proteins 0.000 description 1
- 101000619542 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase parkin Proteins 0.000 description 1
- 101000813729 Homo sapiens ETS translocation variant 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001057941 Homo sapiens Echinoderm microtubule-associated protein-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001010541 Homo sapiens Electron transfer flavoprotein subunit alpha, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001057122 Homo sapiens Electron transfer flavoprotein subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000920874 Homo sapiens Electron transfer flavoprotein-ubiquinone oxidoreductase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000881890 Homo sapiens Ellis-van Creveld syndrome protein Proteins 0.000 description 1
- 101000813117 Homo sapiens Elongator complex protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000877410 Homo sapiens Enamelin Proteins 0.000 description 1
- 101000881679 Homo sapiens Endoglin Proteins 0.000 description 1
- 101000907904 Homo sapiens Endoribonuclease Dicer Proteins 0.000 description 1
- 101000967299 Homo sapiens Endothelin receptor type B Proteins 0.000 description 1
- 101000841213 Homo sapiens Endothelin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000841259 Homo sapiens Endothelin-converting enzyme 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001012451 Homo sapiens Enteropeptidase Proteins 0.000 description 1
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000938354 Homo sapiens Ephrin type-A receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000920667 Homo sapiens Epithelial cell adhesion molecule Proteins 0.000 description 1
- 101001077852 Homo sapiens Epoxide hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000616437 Homo sapiens Epsilon-sarcoglycan Proteins 0.000 description 1
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000926508 Homo sapiens Eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000896557 Homo sapiens Eukaryotic translation initiation factor 3 subunit B Proteins 0.000 description 1
- 101000918275 Homo sapiens Exostosin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000836222 Homo sapiens Extracellular superoxide dismutase [Cu-Zn] Proteins 0.000 description 1
- 101000938435 Homo sapiens Eyes absent homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001060244 Homo sapiens F-box/WD repeat-containing protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000911074 Homo sapiens FAS-associated death domain protein Proteins 0.000 description 1
- 101000914673 Homo sapiens Fanconi anemia group A protein Proteins 0.000 description 1
- 101001065295 Homo sapiens Fas-binding factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000911337 Homo sapiens Fatty acid-binding protein, intestinal Proteins 0.000 description 1
- 101001002987 Homo sapiens Ferritin heavy chain Proteins 0.000 description 1
- 101001031604 Homo sapiens Ferritin heavy polypeptide-like 17 Proteins 0.000 description 1
- 101000818390 Homo sapiens Ferritin light chain Proteins 0.000 description 1
- 101000843611 Homo sapiens Ferrochelatase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000846890 Homo sapiens Fibrillin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001052043 Homo sapiens Fibrinogen gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 101000878123 Homo sapiens Fibroblast growth factor 16 Proteins 0.000 description 1
- 101000827746 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000730595 Homo sapiens Fibrocystin Proteins 0.000 description 1
- 101000862396 Homo sapiens Follicle-stimulating hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001060703 Homo sapiens Folliculin Proteins 0.000 description 1
- 101000893054 Homo sapiens Follitropin subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101001029304 Homo sapiens Forkhead box protein E1 Proteins 0.000 description 1
- 101000907576 Homo sapiens Forkhead box protein N1 Proteins 0.000 description 1
- 101000877683 Homo sapiens Forkhead box protein O4 Proteins 0.000 description 1
- 101000854520 Homo sapiens Fractalkine Proteins 0.000 description 1
- 101000861386 Homo sapiens Frataxin, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001028852 Homo sapiens Fructose-1,6-bisphosphatase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000823442 Homo sapiens Fructose-2,6-bisphosphatase Proteins 0.000 description 1
- 101000755933 Homo sapiens Fructose-bisphosphate aldolase B Proteins 0.000 description 1
- 101000918487 Homo sapiens Fumarylacetoacetase Proteins 0.000 description 1
- 101000868643 Homo sapiens G2/mitotic-specific cyclin-B1 Proteins 0.000 description 1
- 101000862581 Homo sapiens GTP cyclohydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000584633 Homo sapiens GTPase HRas Proteins 0.000 description 1
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 101000860395 Homo sapiens Galactocerebrosidase Proteins 0.000 description 1
- 101001024874 Homo sapiens Galactokinase Proteins 0.000 description 1
- 101001021379 Homo sapiens Galactose-1-phosphate uridylyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000885616 Homo sapiens Galactoside alpha-(1,2)-fucosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000893710 Homo sapiens Galactoside alpha-(1,2)-fucosyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000745534 Homo sapiens Gamma-crystallin A Proteins 0.000 description 1
- 101000859938 Homo sapiens Gamma-crystallin C Proteins 0.000 description 1
- 101000859943 Homo sapiens Gamma-crystallin D Proteins 0.000 description 1
- 101000685969 Homo sapiens Ganglioside GM2 activator Proteins 0.000 description 1
- 101000833509 Homo sapiens Ganglioside-induced differentiation-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000894966 Homo sapiens Gap junction alpha-1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000726577 Homo sapiens Gap junction alpha-3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000858024 Homo sapiens Gap junction alpha-8 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000954092 Homo sapiens Gap junction beta-2 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000889125 Homo sapiens Gap junction beta-6 protein Proteins 0.000 description 1
- 101001026269 Homo sapiens Gasdermin-E Proteins 0.000 description 1
- 101001002317 Homo sapiens Gastrin Proteins 0.000 description 1
- 101001010479 Homo sapiens Gastrin-releasing peptide receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001059150 Homo sapiens Gelsolin Proteins 0.000 description 1
- 101000920748 Homo sapiens General transcription and DNA repair factor IIH helicase subunit XPB Proteins 0.000 description 1
- 101000655402 Homo sapiens General transcription factor IIH subunit 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001025761 Homo sapiens Gigaxonin Proteins 0.000 description 1
- 101000857303 Homo sapiens Glomulin Proteins 0.000 description 1
- 101001040075 Homo sapiens Glucagon receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000926939 Homo sapiens Glucocorticoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000930910 Homo sapiens Glucose-6-phosphatase catalytic subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001040875 Homo sapiens Glucosidase 2 subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000870042 Homo sapiens Glutamate dehydrogenase 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001072655 Homo sapiens Glutamyl-tRNA(Gln) amidotransferase subunit A, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001058943 Homo sapiens Glutaryl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000997558 Homo sapiens Glutathione hydrolase 1 proenzyme Proteins 0.000 description 1
- 101001014936 Homo sapiens Glutathione peroxidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001071608 Homo sapiens Glutathione reductase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001069973 Homo sapiens Glutathione synthetase Proteins 0.000 description 1
- 101001009678 Homo sapiens Glycerol-3-phosphate dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000856845 Homo sapiens Glycine cleavage system H protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000998096 Homo sapiens Glycine dehydrogenase (decarboxylating), mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000996297 Homo sapiens Glycine receptor subunit alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001072736 Homo sapiens Glycine-tRNA ligase Proteins 0.000 description 1
- 101001036117 Homo sapiens Glycogen [starch] synthase, liver Proteins 0.000 description 1
- 101001036130 Homo sapiens Glycogen [starch] synthase, muscle Proteins 0.000 description 1
- 101000700616 Homo sapiens Glycogen phosphorylase, liver form Proteins 0.000 description 1
- 101001074244 Homo sapiens Glycophorin-A Proteins 0.000 description 1
- 101000905336 Homo sapiens Glycophorin-C Proteins 0.000 description 1
- 101001038874 Homo sapiens Glycoprotein hormones alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101001010442 Homo sapiens Glyoxylate reductase/hydroxypyruvate reductase Proteins 0.000 description 1
- 101000996727 Homo sapiens Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000746364 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000916625 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000642577 Homo sapiens Growth hormone variant Proteins 0.000 description 1
- 101000997535 Homo sapiens Growth hormone-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 description 1
- 101001023988 Homo sapiens Growth/differentiation factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000893897 Homo sapiens Guanidinoacetate N-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101001070508 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001014590 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms XLas Proteins 0.000 description 1
- 101001014594 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short Proteins 0.000 description 1
- 101000888178 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(t) subunit alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001072407 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-11 Proteins 0.000 description 1
- 101001068480 Homo sapiens Guanylyl cyclase-activating protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000844866 Homo sapiens H/ACA ribonucleoprotein complex subunit DKC1 Proteins 0.000 description 1
- 101000986084 Homo sapiens HLA class I histocompatibility antigen, C alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000930800 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DQ beta 1 chain Proteins 0.000 description 1
- 101001035846 Homo sapiens HMG box-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000795643 Homo sapiens Hamartin Proteins 0.000 description 1
- 101001016879 Homo sapiens Heat shock factor protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001079623 Homo sapiens Heme oxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000899111 Homo sapiens Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101001035503 Homo sapiens Hemoglobin subunit delta Proteins 0.000 description 1
- 101001083591 Homo sapiens Hemoglobin subunit epsilon Proteins 0.000 description 1
- 101001031977 Homo sapiens Hemoglobin subunit gamma-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001031961 Homo sapiens Hemoglobin subunit gamma-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000843063 Homo sapiens Hemoglobin subunit theta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000941289 Homo sapiens Hepatic triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- 101000972946 Homo sapiens Hepatocyte growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000838926 Homo sapiens Hermansky-Pudlak syndrome 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000985516 Homo sapiens Hermansky-Pudlak syndrome 5 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000878594 Homo sapiens High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000596894 Homo sapiens High affinity nerve growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000898505 Homo sapiens Histatin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101001044626 Homo sapiens Histidine ammonia-lyase Proteins 0.000 description 1
- 101000882390 Homo sapiens Histone acetyltransferase p300 Proteins 0.000 description 1
- 101000899259 Homo sapiens Histone deacetylase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001033728 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase MECOM Proteins 0.000 description 1
- 101000946589 Homo sapiens Holocytochrome c-type synthase Proteins 0.000 description 1
- 101001067288 Homo sapiens Homeobox expressed in ES cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000923090 Homo sapiens Homeobox protein ARX Proteins 0.000 description 1
- 101000901646 Homo sapiens Homeobox protein DLX-3 Proteins 0.000 description 1
- 101001048970 Homo sapiens Homeobox protein EMX2 Proteins 0.000 description 1
- 101001083156 Homo sapiens Homeobox protein Hox-A1 Proteins 0.000 description 1
- 101001037168 Homo sapiens Homeobox protein Hox-D13 Proteins 0.000 description 1
- 101000985653 Homo sapiens Homeobox protein MSX-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000967222 Homo sapiens Homeobox protein MSX-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000632197 Homo sapiens Homeobox protein Nkx-2.5 Proteins 0.000 description 1
- 101000596925 Homo sapiens Homeobox protein TGIF1 Proteins 0.000 description 1
- 101000872475 Homo sapiens Homogentisate 1,2-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 101000867099 Homo sapiens Humanin Proteins 0.000 description 1
- 101001040270 Homo sapiens Hydroxyacylglutathione hydrolase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001047912 Homo sapiens Hydroxymethylglutaryl-CoA lyase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000988834 Homo sapiens Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101100125778 Homo sapiens IGHM gene Proteins 0.000 description 1
- 101001077647 Homo sapiens IQ motif and SEC7 domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000840540 Homo sapiens Iduronate 2-sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 101000961156 Homo sapiens Immunoglobulin heavy constant gamma 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000961146 Homo sapiens Immunoglobulin heavy constant gamma 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000840257 Homo sapiens Immunoglobulin kappa constant Proteins 0.000 description 1
- 101001047811 Homo sapiens Inactive heparanase-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000878213 Homo sapiens Inactive peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP6 Proteins 0.000 description 1
- 101001044118 Homo sapiens Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000852815 Homo sapiens Insulin receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001077604 Homo sapiens Insulin receptor substrate 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101001050468 Homo sapiens Integral membrane protein 2B Proteins 0.000 description 1
- 101001078133 Homo sapiens Integrin alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000994365 Homo sapiens Integrin alpha-6 Proteins 0.000 description 1
- 101001078143 Homo sapiens Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- 101001015004 Homo sapiens Integrin beta-3 Proteins 0.000 description 1
- 101001015006 Homo sapiens Integrin beta-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000976697 Homo sapiens Inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain H1 Proteins 0.000 description 1
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001001420 Homo sapiens Interferon gamma receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001002634 Homo sapiens Interleukin-1 alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000994815 Homo sapiens Interleukin-1 receptor accessory protein-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001033233 Homo sapiens Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 101001076430 Homo sapiens Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 101000853009 Homo sapiens Interleukin-24 Proteins 0.000 description 1
- 101001033279 Homo sapiens Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001043809 Homo sapiens Interleukin-7 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 101000998711 Homo sapiens Inversin Proteins 0.000 description 1
- 101001026582 Homo sapiens KAT8 regulatory NSL complex subunit 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000971351 Homo sapiens KRR1 small subunit processome component homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000605528 Homo sapiens Kallikrein-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000975474 Homo sapiens Keratin, type I cytoskeletal 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000975472 Homo sapiens Keratin, type I cytoskeletal 12 Proteins 0.000 description 1
- 101000614627 Homo sapiens Keratin, type I cytoskeletal 13 Proteins 0.000 description 1
- 101000614436 Homo sapiens Keratin, type I cytoskeletal 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000614442 Homo sapiens Keratin, type I cytoskeletal 16 Proteins 0.000 description 1
- 101000998027 Homo sapiens Keratin, type I cytoskeletal 17 Proteins 0.000 description 1
- 101000998020 Homo sapiens Keratin, type I cytoskeletal 18 Proteins 0.000 description 1
- 101001050274 Homo sapiens Keratin, type I cytoskeletal 9 Proteins 0.000 description 1
- 101001007027 Homo sapiens Keratin, type II cuticular Hb1 Proteins 0.000 description 1
- 101001026977 Homo sapiens Keratin, type II cuticular Hb6 Proteins 0.000 description 1
- 101001056473 Homo sapiens Keratin, type II cytoskeletal 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001056452 Homo sapiens Keratin, type II cytoskeletal 6A Proteins 0.000 description 1
- 101001056445 Homo sapiens Keratin, type II cytoskeletal 6B Proteins 0.000 description 1
- 101000971769 Homo sapiens Keratocan Proteins 0.000 description 1
- 101001050606 Homo sapiens Ketohexokinase Proteins 0.000 description 1
- 101000614481 Homo sapiens Kidney-associated antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000971697 Homo sapiens Kinesin-like protein KIF1B Proteins 0.000 description 1
- 101001027628 Homo sapiens Kinesin-like protein KIF21A Proteins 0.000 description 1
- 101001091610 Homo sapiens Krev interaction trapped protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001021858 Homo sapiens Kynureninase Proteins 0.000 description 1
- 101001090713 Homo sapiens L-lactate dehydrogenase A chain Proteins 0.000 description 1
- 101001051207 Homo sapiens L-lactate dehydrogenase B chain Proteins 0.000 description 1
- 101001130171 Homo sapiens L-lactate dehydrogenase C chain Proteins 0.000 description 1
- 101000918657 Homo sapiens L-xylulose reductase Proteins 0.000 description 1
- 101000984044 Homo sapiens LIM homeobox transcription factor 1-beta Proteins 0.000 description 1
- 101001020452 Homo sapiens LIM/homeobox protein Lhx3 Proteins 0.000 description 1
- 101000876418 Homo sapiens Laforin Proteins 0.000 description 1
- 101000882389 Homo sapiens Laforin, isoform 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000972491 Homo sapiens Laminin subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001008568 Homo sapiens Laminin subunit beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001054649 Homo sapiens Latent-transforming growth factor beta-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001054646 Homo sapiens Latent-transforming growth factor beta-binding protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000967918 Homo sapiens Left-right determination factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000966742 Homo sapiens Leucine-rich PPR motif-containing protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000620451 Homo sapiens Leucine-rich glioma-inactivated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000619640 Homo sapiens Leucine-rich repeats and immunoglobulin-like domains protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000978210 Homo sapiens Leukotriene C4 synthase Proteins 0.000 description 1
- 101000966257 Homo sapiens Limb region 1 protein homolog Proteins 0.000 description 1
- 101001003687 Homo sapiens Lipoma-preferred partner Proteins 0.000 description 1
- 101000581802 Homo sapiens Lithostathine-1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000841267 Homo sapiens Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101000677545 Homo sapiens Long-chain specific acyl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000780202 Homo sapiens Long-chain-fatty-acid-CoA ligase 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 1
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000804764 Homo sapiens Lymphotactin Proteins 0.000 description 1
- 101000997662 Homo sapiens Lysosomal acid glucosylceramidase Proteins 0.000 description 1
- 101000979046 Homo sapiens Lysosomal alpha-mannosidase Proteins 0.000 description 1
- 101001018064 Homo sapiens Lysosomal-trafficking regulator Proteins 0.000 description 1
- 101001018100 Homo sapiens Lysozyme C Proteins 0.000 description 1
- 101000983747 Homo sapiens MHC class II transactivator Proteins 0.000 description 1
- 101001028659 Homo sapiens MORC family CW-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000578262 Homo sapiens Magnesium transporter NIPA1 Proteins 0.000 description 1
- 101000918777 Homo sapiens Malonyl-CoA decarboxylase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000739159 Homo sapiens Mammaglobin-A Proteins 0.000 description 1
- 101000739168 Homo sapiens Mammaglobin-B Proteins 0.000 description 1
- 101001056128 Homo sapiens Mannose-binding protein C Proteins 0.000 description 1
- 101000577105 Homo sapiens Mannosyl-oligosaccharide glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 101001000302 Homo sapiens Max-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000573510 Homo sapiens McKusick-Kaufman/Bardet-Biedl syndromes putative chaperonin Proteins 0.000 description 1
- 101001120868 Homo sapiens Meckel syndrome type 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000760730 Homo sapiens Medium-chain specific acyl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000978418 Homo sapiens Melanocortin receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001012669 Homo sapiens Melanoma inhibitory activity protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001036688 Homo sapiens Melanoma-associated antigen B1 Proteins 0.000 description 1
- 101000581514 Homo sapiens Membrane-bound transcription factor site-2 protease Proteins 0.000 description 1
- 101000954986 Homo sapiens Merlin Proteins 0.000 description 1
- 101000616876 Homo sapiens Mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 101000576802 Homo sapiens Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000645296 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001013648 Homo sapiens Methionine synthase Proteins 0.000 description 1
- 101001116314 Homo sapiens Methionine synthase reductase Proteins 0.000 description 1
- 101000581533 Homo sapiens Methylcrotonoyl-CoA carboxylase beta chain, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001056160 Homo sapiens Methylcrotonoyl-CoA carboxylase subunit alpha, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000587058 Homo sapiens Methylenetetrahydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 101000581289 Homo sapiens Microcephalin Proteins 0.000 description 1
- 101001011628 Homo sapiens Microphthalmia-associated transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 101000615613 Homo sapiens Mineralocorticoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000763951 Homo sapiens Mitochondrial import inner membrane translocase subunit Tim8 A Proteins 0.000 description 1
- 101000960626 Homo sapiens Mitochondrial inner membrane protease subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001028702 Homo sapiens Mitochondrial-derived peptide MOTS-c Proteins 0.000 description 1
- 101000577080 Homo sapiens Mitochondrial-processing peptidase subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000896657 Homo sapiens Mitotic checkpoint serine/threonine-protein kinase BUB1 Proteins 0.000 description 1
- 101000591936 Homo sapiens Molybdopterin synthase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000963255 Homo sapiens Molybdopterin synthase sulfur carrier subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000987117 Homo sapiens Monocarboxylate transporter 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000576323 Homo sapiens Motor neuron and pancreas homeobox protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000972286 Homo sapiens Mucin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000972282 Homo sapiens Mucin-5AC Proteins 0.000 description 1
- 101001030211 Homo sapiens Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 101000982010 Homo sapiens Myelin proteolipid protein Proteins 0.000 description 1
- 101001115699 Homo sapiens Myelin-oligodendrocyte glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101001090860 Homo sapiens Myeloblastin Proteins 0.000 description 1
- 101000585663 Homo sapiens Myocilin Proteins 0.000 description 1
- 101000635878 Homo sapiens Myosin light chain 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000629029 Homo sapiens Myosin regulatory light chain 2, ventricular/cardiac muscle isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000588964 Homo sapiens Myosin-14 Proteins 0.000 description 1
- 101000958741 Homo sapiens Myosin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000982032 Homo sapiens Myosin-binding protein C, cardiac-type Proteins 0.000 description 1
- 101001030184 Homo sapiens Myotilin Proteins 0.000 description 1
- 101001132874 Homo sapiens Myotubularin Proteins 0.000 description 1
- 101000966872 Homo sapiens Myotubularin-related protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001066305 Homo sapiens N-acetylgalactosamine-6-sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 101001072470 Homo sapiens N-acetylglucosamine-1-phosphotransferase subunits alpha/beta Proteins 0.000 description 1
- 101000829992 Homo sapiens N-acetylglucosamine-6-sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 101000829958 Homo sapiens N-acetyllactosaminide beta-1,6-N-acetylglucosaminyl-transferase Proteins 0.000 description 1
- 101001090919 Homo sapiens N-acylglucosamine 2-epimerase Proteins 0.000 description 1
- 101000983292 Homo sapiens N-fatty-acyl-amino acid synthase/hydrolase PM20D1 Proteins 0.000 description 1
- 101000651201 Homo sapiens N-sulphoglucosamine sulphohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101001128138 Homo sapiens NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001109465 Homo sapiens NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000973778 Homo sapiens NAD(P)H dehydrogenase [quinone] 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001111195 Homo sapiens NADH dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001111187 Homo sapiens NADH dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein 2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000601581 Homo sapiens NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 4, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000979227 Homo sapiens NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 7, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000636705 Homo sapiens NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 8, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000998623 Homo sapiens NADH-cytochrome b5 reductase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000604411 Homo sapiens NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000632748 Homo sapiens NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000598279 Homo sapiens NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000632623 Homo sapiens NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 6 Proteins 0.000 description 1
- 101001124388 Homo sapiens NPC intracellular cholesterol transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001109579 Homo sapiens NPC intracellular cholesterol transporter 2 Proteins 0.000 description 1
- 101100241084 Homo sapiens NRTN gene Proteins 0.000 description 1
- 101001128156 Homo sapiens Nanos homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000780028 Homo sapiens Natriuretic peptides A Proteins 0.000 description 1
- 101000979306 Homo sapiens Nectin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000978730 Homo sapiens Nephrin Proteins 0.000 description 1
- 101000978743 Homo sapiens Nephrocystin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001051490 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule L1 Proteins 0.000 description 1
- 101001128694 Homo sapiens Neuroendocrine convertase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001014610 Homo sapiens Neuroendocrine secretory protein 55 Proteins 0.000 description 1
- 101001111338 Homo sapiens Neurofilament heavy polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 101000985296 Homo sapiens Neuron-specific calcium-binding protein hippocalcin Proteins 0.000 description 1
- 101000720704 Homo sapiens Neuronal migration protein doublecortin Proteins 0.000 description 1
- 101000602167 Homo sapiens Neuroserpin Proteins 0.000 description 1
- 101001112229 Homo sapiens Neutrophil cytosol factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001112224 Homo sapiens Neutrophil cytosol factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000981336 Homo sapiens Nibrin Proteins 0.000 description 1
- 101001124309 Homo sapiens Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 1
- 101000597425 Homo sapiens Nuclear RNA export factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000598160 Homo sapiens Nuclear mitotic apparatus protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000979629 Homo sapiens Nucleoside diphosphate kinase A Proteins 0.000 description 1
- 101000836873 Homo sapiens Nucleotide exchange factor SIL1 Proteins 0.000 description 1
- 101000812677 Homo sapiens Nucleotide pyrophosphatase Proteins 0.000 description 1
- 101000598921 Homo sapiens Orexin Proteins 0.000 description 1
- 101001086210 Homo sapiens Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 101000613820 Homo sapiens Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- 101001134169 Homo sapiens Otoferlin Proteins 0.000 description 1
- 101001021103 Homo sapiens Oxygen-dependent coproporphyrinogen-III oxidase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000720693 Homo sapiens Oxysterol-binding protein-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001114051 Homo sapiens P antigen family member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001120086 Homo sapiens P2Y purinoceptor 12 Proteins 0.000 description 1
- 101000692980 Homo sapiens PHD finger protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101001074571 Homo sapiens PIN2/TERF1-interacting telomerase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000738901 Homo sapiens PMS1 protein homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000572950 Homo sapiens POU domain, class 3, transcription factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001094737 Homo sapiens POU domain, class 4, transcription factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101100110004 Homo sapiens PYCARD gene Proteins 0.000 description 1
- 101000613577 Homo sapiens Paired box protein Pax-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000613490 Homo sapiens Paired box protein Pax-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000601661 Homo sapiens Paired box protein Pax-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000601664 Homo sapiens Paired box protein Pax-8 Proteins 0.000 description 1
- 101000735484 Homo sapiens Paired box protein Pax-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000612089 Homo sapiens Pancreas/duodenum homeobox protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001134456 Homo sapiens Pancreatic triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- 101000981502 Homo sapiens Pantothenate kinase 2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000610206 Homo sapiens Pappalysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000629361 Homo sapiens Paraplegin Proteins 0.000 description 1
- 101000589873 Homo sapiens Parathyroid hormone/parathyroid hormone-related peptide receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000891031 Homo sapiens Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP10 Proteins 0.000 description 1
- 101000987581 Homo sapiens Perforin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001095085 Homo sapiens Periaxin Proteins 0.000 description 1
- 101000619708 Homo sapiens Peroxiredoxin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000987700 Homo sapiens Peroxisomal biogenesis factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001082860 Homo sapiens Peroxisomal membrane protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000579352 Homo sapiens Peroxisomal membrane protein PEX13 Proteins 0.000 description 1
- 101001045218 Homo sapiens Peroxisomal multifunctional enzyme type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000579342 Homo sapiens Peroxisome assembly protein 12 Proteins 0.000 description 1
- 101001099372 Homo sapiens Peroxisome biogenesis factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001126498 Homo sapiens Peroxisome biogenesis factor 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000693847 Homo sapiens Peroxisome biogenesis factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000741790 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000873719 Homo sapiens Phakinin Proteins 0.000 description 1
- 101001038051 Homo sapiens Phlorizin hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101000955481 Homo sapiens Phosphatidylcholine translocator ABCB4 Proteins 0.000 description 1
- 101001130226 Homo sapiens Phosphatidylcholine-sterol acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000595513 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4-phosphate 5-kinase type-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 101000734579 Homo sapiens Phosphoenolpyruvate carboxykinase [GTP], mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000734572 Homo sapiens Phosphoenolpyruvate carboxykinase, cytosolic [GTP] Proteins 0.000 description 1
- 101000579123 Homo sapiens Phosphoglycerate kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000600392 Homo sapiens Phosphoglycerate mutase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000983161 Homo sapiens Phospholipase A2, membrane associated Proteins 0.000 description 1
- 101001094831 Homo sapiens Phosphomannomutase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000731078 Homo sapiens Phosphorylase b kinase gamma catalytic chain, liver/testis isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000945267 Homo sapiens Phosphorylase b kinase regulatory subunit alpha, skeletal muscle isoform Proteins 0.000 description 1
- 101001137939 Homo sapiens Phosphorylase b kinase regulatory subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000633511 Homo sapiens Photoreceptor-specific nuclear receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000595669 Homo sapiens Pituitary homeobox 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001125939 Homo sapiens Plakophilin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000728115 Homo sapiens Plasma membrane calcium-transporting ATPase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001081555 Homo sapiens Plasma protease C1 inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 101000605403 Homo sapiens Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 101000947178 Homo sapiens Platelet basic protein Proteins 0.000 description 1
- 101001116302 Homo sapiens Platelet endothelial cell adhesion molecule Proteins 0.000 description 1
- 101001071312 Homo sapiens Platelet glycoprotein IX Proteins 0.000 description 1
- 101001070786 Homo sapiens Platelet glycoprotein Ib beta chain Proteins 0.000 description 1
- 101001097889 Homo sapiens Platelet-activating factor acetylhydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000692464 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor-like protein Proteins 0.000 description 1
- 101000586618 Homo sapiens Poliovirus receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000609211 Homo sapiens Polyadenylate-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001074439 Homo sapiens Polycystin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001067140 Homo sapiens Porphobilinogen deaminase Proteins 0.000 description 1
- 101000994626 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily A member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000974726 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily E member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000974720 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily E member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000994648 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000610107 Homo sapiens Pre-B-cell leukemia transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000617708 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000617536 Homo sapiens Presenilin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000617546 Homo sapiens Presenilin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001000545 Homo sapiens Probable hydrolase PNKD Proteins 0.000 description 1
- 101000808590 Homo sapiens Probable ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase FAF-Y Proteins 0.000 description 1
- 101000983583 Homo sapiens Procathepsin L Proteins 0.000 description 1
- 101000595904 Homo sapiens Procollagen-lysine,2-oxoglutarate 5-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000945496 Homo sapiens Proliferation marker protein Ki-67 Proteins 0.000 description 1
- 101000611614 Homo sapiens Proline-rich protein PRCC Proteins 0.000 description 1
- 101000741544 Homo sapiens Properdin Proteins 0.000 description 1
- 101001098989 Homo sapiens Propionyl-CoA carboxylase alpha chain, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001098982 Homo sapiens Propionyl-CoA carboxylase beta chain, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001091094 Homo sapiens Prorelaxin H1 Proteins 0.000 description 1
- 101001091088 Homo sapiens Prorelaxin H2 Proteins 0.000 description 1
- 101000605122 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000920629 Homo sapiens Protein 4.1 Proteins 0.000 description 1
- 101000920625 Homo sapiens Protein 4.2 Proteins 0.000 description 1
- 101000959489 Homo sapiens Protein AF-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000797903 Homo sapiens Protein ALEX Proteins 0.000 description 1
- 101000710213 Homo sapiens Protein CLN8 Proteins 0.000 description 1
- 101000925651 Homo sapiens Protein ENL Proteins 0.000 description 1
- 101000969776 Homo sapiens Protein Mpv17 Proteins 0.000 description 1
- 101000821884 Homo sapiens Protein S100-G Proteins 0.000 description 1
- 101000880769 Homo sapiens Protein SSX1 Proteins 0.000 description 1
- 101000880774 Homo sapiens Protein SSX4 Proteins 0.000 description 1
- 101000642815 Homo sapiens Protein SSXT Proteins 0.000 description 1
- 101000781361 Homo sapiens Protein XRP2 Proteins 0.000 description 1
- 101000726148 Homo sapiens Protein crumbs homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000928791 Homo sapiens Protein diaphanous homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000928408 Homo sapiens Protein diaphanous homolog 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001072202 Homo sapiens Protein disulfide-isomerase Proteins 0.000 description 1
- 101000994437 Homo sapiens Protein jagged-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001051777 Homo sapiens Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 101000958299 Homo sapiens Protein lyl-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000695187 Homo sapiens Protein patched homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001067946 Homo sapiens Protein phosphatase 1 regulatory subunit 3A Proteins 0.000 description 1
- 101000685914 Homo sapiens Protein transport protein Sec23B Proteins 0.000 description 1
- 101001123332 Homo sapiens Proteoglycan 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000615238 Homo sapiens Proto-oncogene DBL Proteins 0.000 description 1
- 101000579425 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Proteins 0.000 description 1
- 101000919980 Homo sapiens Protoheme IX farnesyltransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001123245 Homo sapiens Protoporphyrinogen oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000655540 Homo sapiens Protransforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001125901 Homo sapiens Pterin-4-alpha-carbinolamine dehydratase Proteins 0.000 description 1
- 101000864780 Homo sapiens Pulmonary surfactant-associated protein A1 Proteins 0.000 description 1
- 101001086862 Homo sapiens Pulmonary surfactant-associated protein B Proteins 0.000 description 1
- 101000612671 Homo sapiens Pulmonary surfactant-associated protein C Proteins 0.000 description 1
- 101000632467 Homo sapiens Pulmonary surfactant-associated protein D Proteins 0.000 description 1
- 101001082131 Homo sapiens Pumilio homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000730612 Homo sapiens Puratrophin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000737669 Homo sapiens Putative cat eye syndrome critical region protein 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000584293 Homo sapiens Putative myc-like protein MYCLP1 Proteins 0.000 description 1
- 101000701517 Homo sapiens Putative protein ATXN8OS Proteins 0.000 description 1
- 101000873438 Homo sapiens Putative protein SEM1, isoform 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000912352 Homo sapiens Putative uncharacterized protein DANCR Proteins 0.000 description 1
- 101001120726 Homo sapiens Pyruvate dehydrogenase E1 component subunit alpha, somatic form, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001091536 Homo sapiens Pyruvate kinase PKLR Proteins 0.000 description 1
- 101001111714 Homo sapiens RING-box protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000725943 Homo sapiens RNA polymerase II subunit A C-terminal domain phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 101000668165 Homo sapiens RNA-binding motif, single-stranded-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000743264 Homo sapiens RNA-binding protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101001092166 Homo sapiens RPE-retinal G protein-coupled receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000620777 Homo sapiens Rab proteins geranylgeranyltransferase component A 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000620788 Homo sapiens Rab proteins geranylgeranyltransferase component A 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001130509 Homo sapiens Ras GTPase-activating protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000686227 Homo sapiens Ras-related protein R-Ras2 Proteins 0.000 description 1
- 101000584785 Homo sapiens Ras-related protein Rab-7a Proteins 0.000 description 1
- 101001062222 Homo sapiens Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Proteins 0.000 description 1
- 101000710137 Homo sapiens Recoverin Proteins 0.000 description 1
- 101000692872 Homo sapiens Regulator of microtubule dynamics protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001075466 Homo sapiens Regulatory factor X-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 101000579218 Homo sapiens Renin Proteins 0.000 description 1
- 101000667643 Homo sapiens Required for meiotic nuclear division protein 1 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000899806 Homo sapiens Retinal guanylyl cyclase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- 101001078886 Homo sapiens Retinaldehyde-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001104199 Homo sapiens Retinitis pigmentosa 9 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000742859 Homo sapiens Retinoblastoma-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 101001112293 Homo sapiens Retinoic acid receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000729271 Homo sapiens Retinoid isomerohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101000742950 Homo sapiens Retinol dehydrogenase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000927774 Homo sapiens Rho guanine nucleotide exchange factor 12 Proteins 0.000 description 1
- 101000927796 Homo sapiens Rho guanine nucleotide exchange factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000611338 Homo sapiens Rhodopsin Proteins 0.000 description 1
- 101000829506 Homo sapiens Rhodopsin kinase GRK1 Proteins 0.000 description 1
- 101001125547 Homo sapiens Ribose-phosphate pyrophosphokinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000945090 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000609947 Homo sapiens Rod cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000609949 Homo sapiens Rod cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101001106432 Homo sapiens Rod outer segment membrane protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000857677 Homo sapiens Runt-related transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001055594 Homo sapiens S-adenosylmethionine synthase isoform type-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000901226 Homo sapiens S-arrestin Proteins 0.000 description 1
- 101100095198 Homo sapiens SCARB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000761644 Homo sapiens SH3 domain-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101100477520 Homo sapiens SHOX gene Proteins 0.000 description 1
- 101000633786 Homo sapiens SLAM family member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000652133 Homo sapiens STE20-like serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000724404 Homo sapiens Saccharopine dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101000641122 Homo sapiens Sacsin Proteins 0.000 description 1
- 101000740205 Homo sapiens Sal-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000821981 Homo sapiens Sarcoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000936731 Homo sapiens Sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000936922 Homo sapiens Sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000740659 Homo sapiens Scavenger receptor class B member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000665137 Homo sapiens Scm-like with four MBT domains protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000739195 Homo sapiens Secretoglobin family 1D member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000898985 Homo sapiens Seipin Proteins 0.000 description 1
- 101000683839 Homo sapiens Selenoprotein N Proteins 0.000 description 1
- 101000655897 Homo sapiens Serine protease 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000610626 Homo sapiens Serine protease 33 Proteins 0.000 description 1
- 101000872580 Homo sapiens Serine protease hepsin Proteins 0.000 description 1
- 101000629622 Homo sapiens Serine-pyruvate aminotransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000771237 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase A-Raf Proteins 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 description 1
- 101001026882 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase D2 Proteins 0.000 description 1
- 101000601460 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek4 Proteins 0.000 description 1
- 101000987315 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PAK 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000628562 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase STK11 Proteins 0.000 description 1
- 101000742986 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase WNK4 Proteins 0.000 description 1
- 101001036145 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase greatwall Proteins 0.000 description 1
- 101000799194 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase receptor R3 Proteins 0.000 description 1
- 101000915806 Homo sapiens Serine/threonine-protein phosphatase 2A 55 kDa regulatory subunit B beta isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000869480 Homo sapiens Serum amyloid A-1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101001094647 Homo sapiens Serum paraoxonase/arylesterase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000621061 Homo sapiens Serum paraoxonase/arylesterase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000826130 Homo sapiens Sex-determining region Y protein Proteins 0.000 description 1
- 101000760716 Homo sapiens Short-chain specific acyl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001120990 Homo sapiens Short-wave-sensitive opsin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001123859 Homo sapiens Sialidase-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000703681 Homo sapiens Single-minded homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000864098 Homo sapiens Small muscular protein Proteins 0.000 description 1
- 101000657580 Homo sapiens Small nuclear ribonucleoprotein-associated protein N Proteins 0.000 description 1
- 101000631760 Homo sapiens Sodium channel protein type 1 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000693993 Homo sapiens Sodium channel protein type 4 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000684813 Homo sapiens Sodium channel subunit beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000713305 Homo sapiens Sodium-coupled neutral amino acid transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000631929 Homo sapiens Sodium-dependent serotonin transporter Proteins 0.000 description 1
- 101000685678 Homo sapiens Solute carrier family 22 member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000829127 Homo sapiens Somatostatin receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000868152 Homo sapiens Son of sevenless homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000664527 Homo sapiens Spastin Proteins 0.000 description 1
- 101000825248 Homo sapiens Sperm protein associated with the nucleus on the X chromosome C Proteins 0.000 description 1
- 101000881206 Homo sapiens Spermine synthase Proteins 0.000 description 1
- 101000873927 Homo sapiens Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000697578 Homo sapiens Statherin Proteins 0.000 description 1
- 101000861263 Homo sapiens Steroid 21-hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000820460 Homo sapiens Stomatin Proteins 0.000 description 1
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000951145 Homo sapiens Succinate dehydrogenase [ubiquinone] cytochrome b small subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000685323 Homo sapiens Succinate dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000654245 Homo sapiens Succinate dehydrogenase assembly factor 2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000829168 Homo sapiens Succinate-semialdehyde dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000716763 Homo sapiens Succinyl-CoA:3-ketoacid coenzyme A transferase 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000643865 Homo sapiens Sulfite oxidase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000880098 Homo sapiens Sushi repeat-containing protein SRPX Proteins 0.000 description 1
- 101000821100 Homo sapiens Synapsin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000695522 Homo sapiens Synaptophysin Proteins 0.000 description 1
- 101000714470 Homo sapiens Synaptotagmin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000666775 Homo sapiens T-box transcription factor TBX3 Proteins 0.000 description 1
- 101000800488 Homo sapiens T-cell leukemia homeobox protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000837401 Homo sapiens T-cell leukemia/lymphoma protein 1A Proteins 0.000 description 1
- 101000980827 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD1a Proteins 0.000 description 1
- 101000716149 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD1b Proteins 0.000 description 1
- 101000716124 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD1c Proteins 0.000 description 1
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 1
- 101000738413 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 101000738335 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 zeta chain Proteins 0.000 description 1
- 101000712674 Homo sapiens TGF-beta receptor type-1 Proteins 0.000 description 1
- 101100207070 Homo sapiens TNFSF8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000597193 Homo sapiens Telethonin Proteins 0.000 description 1
- 101000626155 Homo sapiens Tensin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000596845 Homo sapiens Testis-expressed protein 15 Proteins 0.000 description 1
- 101000612838 Homo sapiens Tetraspanin-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000799388 Homo sapiens Thiopurine S-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000802084 Homo sapiens Thiosulfate sulfurtransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000830956 Homo sapiens Three-prime repair exonuclease 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000763314 Homo sapiens Thrombomodulin Proteins 0.000 description 1
- 101000799461 Homo sapiens Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 101000715050 Homo sapiens Thromboxane A2 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000796134 Homo sapiens Thymidine phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 101000837626 Homo sapiens Thyroid hormone receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000712600 Homo sapiens Thyroid hormone receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000772267 Homo sapiens Thyrotropin receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000633601 Homo sapiens Thyrotropin subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000893741 Homo sapiens Tissue alpha-L-fucosidase Proteins 0.000 description 1
- 101000801481 Homo sapiens Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 101000669406 Homo sapiens Toll-like receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000819111 Homo sapiens Trans-acting T-cell-specific transcription factor GATA-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000891321 Homo sapiens Transcobalamin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000891649 Homo sapiens Transcription elongation factor A protein-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000837845 Homo sapiens Transcription factor E3 Proteins 0.000 description 1
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 1
- 101001121409 Homo sapiens Transcription factor Ovo-like 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000664703 Homo sapiens Transcription factor SOX-10 Proteins 0.000 description 1
- 101000711846 Homo sapiens Transcription factor SOX-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000674717 Homo sapiens Transcription initiation factor TFIID subunit 7-like Proteins 0.000 description 1
- 101000636213 Homo sapiens Transcriptional activator Myb Proteins 0.000 description 1
- 101000635938 Homo sapiens Transforming growth factor beta-1 proprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000712663 Homo sapiens Transforming growth factor beta-3 proprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000894525 Homo sapiens Transforming growth factor-beta-induced protein ig-h3 Proteins 0.000 description 1
- 101000800463 Homo sapiens Transketolase Proteins 0.000 description 1
- 101000658574 Homo sapiens Transmembrane 4 L6 family member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000892344 Homo sapiens Transmembrane protein 185A Proteins 0.000 description 1
- 101000772194 Homo sapiens Transthyretin Proteins 0.000 description 1
- 101000891326 Homo sapiens Treacle protein Proteins 0.000 description 1
- 101000795130 Homo sapiens Trehalase Proteins 0.000 description 1
- 101000801742 Homo sapiens Triosephosphate isomerase Proteins 0.000 description 1
- 101000801701 Homo sapiens Tropomyosin alpha-1 chain Proteins 0.000 description 1
- 101000851892 Homo sapiens Tropomyosin beta chain Proteins 0.000 description 1
- 101000795659 Homo sapiens Tuberin Proteins 0.000 description 1
- 101000713585 Homo sapiens Tubulin beta-4A chain Proteins 0.000 description 1
- 101000800287 Homo sapiens Tubulointerstitial nephritis antigen-like Proteins 0.000 description 1
- 101000889756 Homo sapiens Tudor domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000638161 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 1
- 101000798130 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B Proteins 0.000 description 1
- 101000801228 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 101000920026 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member EDAR Proteins 0.000 description 1
- 101000850748 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor type 1-associated DEATH domain protein Proteins 0.000 description 1
- 101000613251 Homo sapiens Tumor susceptibility gene 101 protein Proteins 0.000 description 1
- 101001053773 Homo sapiens Type I iodothyronine deiodinase Proteins 0.000 description 1
- 101000690425 Homo sapiens Type-1 angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000606090 Homo sapiens Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 101000818543 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Proteins 0.000 description 1
- 101001103033 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR2 Proteins 0.000 description 1
- 101001087418 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 12 Proteins 0.000 description 1
- 101000610557 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp31 Proteins 0.000 description 1
- 101000836268 Homo sapiens U4/U6.U5 tri-snRNP-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000819146 Homo sapiens UDP-glucose 4-epimerase Proteins 0.000 description 1
- 101000841498 Homo sapiens UDP-glucuronosyltransferase 1A1 Proteins 0.000 description 1
- 101000608653 Homo sapiens UbiA prenyltransferase domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000807344 Homo sapiens Ubiquitin-conjugating enzyme E2 A Proteins 0.000 description 1
- 101000807306 Homo sapiens Ubiquitin-like modifier-activating enzyme 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000808114 Homo sapiens Uroplakin-1b Proteins 0.000 description 1
- 101000805941 Homo sapiens Usherin Proteins 0.000 description 1
- 101001061851 Homo sapiens V(D)J recombination-activating protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000743490 Homo sapiens V-set and immunoglobulin domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000854875 Homo sapiens V-type proton ATPase 116 kDa subunit a 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000670953 Homo sapiens V-type proton ATPase subunit B, kidney isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000803527 Homo sapiens Vacuolar ATPase assembly integral membrane protein VMA21 Proteins 0.000 description 1
- 101000667092 Homo sapiens Vacuolar protein sorting-associated protein 13A Proteins 0.000 description 1
- 101000807859 Homo sapiens Vasopressin V2 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000760747 Homo sapiens Very long-chain specific acyl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000854936 Homo sapiens Visual system homeobox 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000854931 Homo sapiens Visual system homeobox 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000742236 Homo sapiens Vitamin K-dependent gamma-carboxylase Proteins 0.000 description 1
- 101001125402 Homo sapiens Vitamin K-dependent protein C Proteins 0.000 description 1
- 101000983956 Homo sapiens Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000983947 Homo sapiens Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000935117 Homo sapiens Voltage-dependent P/Q-type calcium channel subunit alpha-1A Proteins 0.000 description 1
- 101000740755 Homo sapiens Voltage-dependent calcium channel subunit alpha-2/delta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000771618 Homo sapiens WD repeat-containing protein 62 Proteins 0.000 description 1
- 101000804798 Homo sapiens Werner syndrome ATP-dependent helicase Proteins 0.000 description 1
- 101000621427 Homo sapiens Wiskott-Aldrich syndrome protein Proteins 0.000 description 1
- 101001104110 Homo sapiens X-linked retinitis pigmentosa GTPase regulator-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000606589 Homo sapiens Xaa-Pro dipeptidase Proteins 0.000 description 1
- 101000723833 Homo sapiens Zinc finger E-box-binding homeobox 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000788669 Homo sapiens Zinc finger MYM-type protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000788739 Homo sapiens Zinc finger MYM-type protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000759185 Homo sapiens Zinc finger X-chromosomal protein Proteins 0.000 description 1
- 101000964566 Homo sapiens Zinc finger Y-chromosomal protein Proteins 0.000 description 1
- 101000964425 Homo sapiens Zinc finger and BTB domain-containing protein 16 Proteins 0.000 description 1
- 101000760175 Homo sapiens Zinc finger protein 35 Proteins 0.000 description 1
- 101000760181 Homo sapiens Zinc finger protein 41 Proteins 0.000 description 1
- 101000964741 Homo sapiens Zinc finger protein 711 Proteins 0.000 description 1
- 101000976643 Homo sapiens Zinc finger protein ZIC 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000976645 Homo sapiens Zinc finger protein ZIC 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000685830 Homo sapiens Zinc transporter ZIP4 Proteins 0.000 description 1
- 101001026573 Homo sapiens cAMP-dependent protein kinase type I-alpha regulatory subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000883219 Homo sapiens cGMP-gated cation channel alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100034782 Homogentisate 1,2-dioxygenase Human genes 0.000 description 1
- 101150051916 Hsd3b3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031450 Humanin Human genes 0.000 description 1
- 102100040544 Hydroxyacylglutathione hydrolase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 108010052919 Hydroxyethylthiazole kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100024004 Hydroxymethylglutaryl-CoA lyase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 108010027436 Hydroxymethylpyrimidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 101150020162 ICS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000026633 IL6 Human genes 0.000 description 1
- 102100025141 IQ motif and SEC7 domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029199 Iduronate 2-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 102100021711 Ileal sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 description 1
- 102100039345 Immunoglobulin heavy constant gamma 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039346 Immunoglobulin heavy constant gamma 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039352 Immunoglobulin heavy constant mu Human genes 0.000 description 1
- 102100029572 Immunoglobulin kappa constant Human genes 0.000 description 1
- 102100024022 Inactive heparanase-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026214 Indian hedgehog protein Human genes 0.000 description 1
- 101710139099 Indian hedgehog protein Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100021602 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100025087 Insulin receptor substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100023350 Integral membrane protein 2B Human genes 0.000 description 1
- 102100025305 Integrin alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032816 Integrin alpha-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100032832 Integrin alpha-7 Human genes 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- 108010030506 Integrin alpha6beta4 Proteins 0.000 description 1
- 102100032999 Integrin beta-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033000 Integrin beta-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100023490 Inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain H1 Human genes 0.000 description 1
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100035678 Interferon gamma receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102100034170 Interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 101710089751 Interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102100020881 Interleukin-1 alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 102100034413 Interleukin-1 receptor accessory protein-like 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039068 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 102100026011 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102100020793 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710112634 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 1
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 102100036671 Interleukin-24 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100021593 Interleukin-7 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100026236 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 102100033257 Inversin Human genes 0.000 description 1
- 208000034613 Isolated polycystic liver disease Diseases 0.000 description 1
- 102100025392 Isovaleryl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710201965 Isovaleryl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102100037489 KAT8 regulatory NSL complex subunit 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010011185 KCNQ1 Potassium Channel Proteins 0.000 description 1
- 108010006746 KCNQ2 Potassium Channel Proteins 0.000 description 1
- 108010038888 KCNQ3 Potassium Channel Proteins 0.000 description 1
- 102100021559 KRR1 small subunit processome component homolog Human genes 0.000 description 1
- 241001397173 Kali <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 102000001626 Kazal Pancreatic Trypsin Inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 108010093811 Kazal Pancreatic Trypsin Inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102100023970 Keratin, type I cytoskeletal 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100023967 Keratin, type I cytoskeletal 12 Human genes 0.000 description 1
- 102100040487 Keratin, type I cytoskeletal 13 Human genes 0.000 description 1
- 102100040445 Keratin, type I cytoskeletal 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100040441 Keratin, type I cytoskeletal 16 Human genes 0.000 description 1
- 102100033511 Keratin, type I cytoskeletal 17 Human genes 0.000 description 1
- 102100033421 Keratin, type I cytoskeletal 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100023129 Keratin, type I cytoskeletal 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100028340 Keratin, type II cuticular Hb1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037382 Keratin, type II cuticular Hb6 Human genes 0.000 description 1
- 102100025756 Keratin, type II cytoskeletal 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100025656 Keratin, type II cytoskeletal 6A Human genes 0.000 description 1
- 102100025655 Keratin, type II cytoskeletal 6B Human genes 0.000 description 1
- 102100021497 Keratocan Human genes 0.000 description 1
- 102100023418 Ketohexokinase Human genes 0.000 description 1
- 102100021524 Kinesin-like protein KIF1B Human genes 0.000 description 1
- 102100037688 Kinesin-like protein KIF21A Human genes 0.000 description 1
- 101100193693 Kirsten murine sarcoma virus K-RAS gene Proteins 0.000 description 1
- 102100035878 Krev interaction trapped protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036091 Kynureninase Human genes 0.000 description 1
- 102100034671 L-lactate dehydrogenase A chain Human genes 0.000 description 1
- 102100024580 L-lactate dehydrogenase B chain Human genes 0.000 description 1
- 102100031357 L-lactate dehydrogenase C chain Human genes 0.000 description 1
- 101710159002 L-lactate oxidase Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102100029137 L-xylulose reductase Human genes 0.000 description 1
- 102100025457 LIM homeobox transcription factor 1-beta Human genes 0.000 description 1
- 102100036106 LIM/homeobox protein Lhx3 Human genes 0.000 description 1
- 102100035192 Laforin Human genes 0.000 description 1
- 108010021101 Lamin Type B Proteins 0.000 description 1
- 102100022745 Laminin subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022743 Laminin subunit alpha-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100027448 Laminin subunit beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024629 Laminin subunit beta-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710084021 Large envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 102100027017 Latent-transforming growth factor beta-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000002180 Laurin-Sandrow syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101710197072 Lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100040511 Left-right determination factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000010994 Lethal infantile mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100040589 Leucine-rich PPR motif-containing protein, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100022275 Leucine-rich glioma-inactivated protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022170 Leucine-rich repeats and immunoglobulin-like domains protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 102100023758 Leukotriene C4 synthase Human genes 0.000 description 1
- 102100040547 Limb region 1 protein homolog Human genes 0.000 description 1
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 1
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- 102100027361 Lithostathine-1-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100029107 Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 102100021644 Long-chain specific acyl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100034337 Long-chain-fatty-acid-CoA ligase 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 1
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 1
- 102100040947 Lutropin subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102100035304 Lymphotactin Human genes 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100026894 Lymphotoxin-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000362 Lymphotoxin-beta Proteins 0.000 description 1
- 102100033342 Lysosomal acid glucosylceramidase Human genes 0.000 description 1
- 102100023231 Lysosomal alpha-mannosidase Human genes 0.000 description 1
- 102100033472 Lysosomal-trafficking regulator Human genes 0.000 description 1
- 102100020983 Lysosome membrane protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033468 Lysozyme C Human genes 0.000 description 1
- 102000003624 MCOLN1 Human genes 0.000 description 1
- 101150091161 MCOLN1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150083522 MECP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000035177 MELAS Diseases 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 102100026371 MHC class II transactivator Human genes 0.000 description 1
- 102100037200 MORC family CW-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 229910015837 MSH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150090732 MTT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710119980 Macrophage migration inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 101000687334 Magnaporthe oryzae (strain 70-15 / ATCC MYA-4617 / FGSC 8958) NAD(P)H-dependent pentose reductase Proteins 0.000 description 1
- 102100039143 Magnesium transporter MRS2 homolog, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100028112 Magnesium transporter NIPA1 Human genes 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 101710122864 Major tegument protein Proteins 0.000 description 1
- 102100029461 Malonyl-CoA decarboxylase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100037273 Mammaglobin-A Human genes 0.000 description 1
- 102100037267 Mammaglobin-B Human genes 0.000 description 1
- 102100026061 Mannan-binding lectin serine protease 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710117390 Mannan-binding lectin serine protease 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100026046 Mannan-binding lectin serine protease 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710117460 Mannan-binding lectin serine protease 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001129124 Mannheimia haemolytica Outer membrane lipoprotein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710110798 Mannose-binding protein C Proteins 0.000 description 1
- 102100025315 Mannosyl-oligosaccharide glucosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 102100035880 Max-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026300 McKusick-Kaufman/Bardet-Biedl syndromes putative chaperonin Human genes 0.000 description 1
- 102100026048 Meckel syndrome type 1 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100024590 Medium-chain specific acyl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100037812 Medium-wave-sensitive opsin 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023724 Melanocortin receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100029778 Melanoma inhibitory activity protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 1
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100039477 Melanoma-associated antigen B1 Human genes 0.000 description 1
- 102000056430 Member 1 Solute Carrier Family 12 Human genes 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 108010049137 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 108010093662 Member 11 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102000056548 Member 3 Solute Carrier Family 12 Human genes 0.000 description 1
- 108010090837 Member 5 Subfamily G ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 108010090822 Member 8 Subfamily G ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102100039373 Membrane cofactor protein Human genes 0.000 description 1
- 102100027382 Membrane-bound transcription factor site-2 protease Human genes 0.000 description 1
- 102100037106 Merlin Human genes 0.000 description 1
- 102100021833 Mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 102100025096 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 102100026262 Metalloproteinase inhibitor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026261 Metalloproteinase inhibitor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100028708 Metallothionein-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100031551 Methionine synthase Human genes 0.000 description 1
- 102100024614 Methionine synthase reductase Human genes 0.000 description 1
- 102100039124 Methyl-CpG-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027320 Methylcrotonoyl-CoA carboxylase beta chain, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100026552 Methylcrotonoyl-CoA carboxylase subunit alpha, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100029684 Methylenetetrahydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 102100022259 Mevalonate kinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040132 Mevalonate kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100027632 Microcephalin Human genes 0.000 description 1
- 108010050345 Microphthalmia-Associated Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 description 1
- 102100021316 Mineralocorticoid receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010074346 Mismatch Repair Endonuclease PMS2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008071 Mismatch Repair Endonuclease PMS2 Human genes 0.000 description 1
- 108010009513 Mitochondrial Aldehyde Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100026808 Mitochondrial import inner membrane translocase subunit Tim8 A Human genes 0.000 description 1
- 102100039840 Mitochondrial inner membrane protease subunit 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710151805 Mitochondrial intermediate peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037173 Mitochondrial-derived peptide MOTS-c Human genes 0.000 description 1
- 102100033115 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710164423 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028192 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710144533 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100021691 Mitotic checkpoint serine/threonine-protein kinase BUB1 Human genes 0.000 description 1
- 101710132461 Molybdenum cofactor sulfurase Proteins 0.000 description 1
- 102100039428 Molybdopterin synthase sulfur carrier subunit Human genes 0.000 description 1
- 102100027871 Monocarboxylate transporter 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100025744 Mothers against decapentaplegic homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025725 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100025170 Motor neuron and pancreas homeobox protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022693 Mucin-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100022496 Mucin-5AC Human genes 0.000 description 1
- 108010066419 Multidrug Resistance-Associated Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100381649 Mus musculus Bik gene Proteins 0.000 description 1
- 101100382264 Mus musculus Ca14 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000933115 Mus musculus Caspase-4 Proteins 0.000 description 1
- 101100112373 Mus musculus Ctsm gene Proteins 0.000 description 1
- 101100447665 Mus musculus Gas2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100460492 Mus musculus Nkx1-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100095608 Mus musculus Serinc3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001123852 Mus musculus Sialidase-2 Proteins 0.000 description 1
- 101100481581 Mus musculus Tlr13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100207071 Mus musculus Tnfsf8 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010026664 MutL Protein Homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 101000891671 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) Medium/long-chain-fatty-acid-CoA ligase FadD6 Proteins 0.000 description 1
- 102100026784 Myelin proteolipid protein Human genes 0.000 description 1
- 102100023302 Myelin-oligodendrocyte glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 102100034681 Myeloblastin Human genes 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100029839 Myocilin Human genes 0.000 description 1
- 102100030971 Myosin light chain 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100026925 Myosin regulatory light chain 2, ventricular/cardiac muscle isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100032972 Myosin-14 Human genes 0.000 description 1
- 102100038319 Myosin-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100026771 Myosin-binding protein C, cardiac-type Human genes 0.000 description 1
- 102100038894 Myotilin Human genes 0.000 description 1
- 102100033817 Myotubularin Human genes 0.000 description 1
- 102100040602 Myotubularin-related protein 2 Human genes 0.000 description 1
- VQAYFKKCNSOZKM-IOSLPCCCSA-N N(6)-methyladenosine Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VQAYFKKCNSOZKM-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- 102100031688 N-acetylgalactosamine-6-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 102100036710 N-acetylglucosamine-1-phosphotransferase subunits alpha/beta Human genes 0.000 description 1
- 102100023282 N-acetylglucosamine-6-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 102100023315 N-acetyllactosaminide beta-1,6-N-acetylglucosaminyl-transferase Human genes 0.000 description 1
- 102100034977 N-acylglucosamine 2-epimerase Human genes 0.000 description 1
- 102100026783 N-alpha-acetyltransferase 16, NatA auxiliary subunit Human genes 0.000 description 1
- 102100026873 N-fatty-acyl-amino acid synthase/hydrolase PM20D1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027661 N-sulphoglucosamine sulphohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 102100022691 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100022365 NAD(P)H dehydrogenase [quinone] 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023963 NADH dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100023964 NADH dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100037519 NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 4, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100023212 NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 7, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100031919 NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 8, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100033153 NADH-cytochrome b5 reductase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038625 NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028488 NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036971 NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100028386 NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 6 Human genes 0.000 description 1
- 101150079937 NEUROD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010059419 NIMA-Interacting Peptidylprolyl Isomerase Proteins 0.000 description 1
- 102000005591 NIMA-Interacting Peptidylprolyl Isomerase Human genes 0.000 description 1
- 102100029565 NPC intracellular cholesterol transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022737 NPC intracellular cholesterol transporter 2 Human genes 0.000 description 1
- VQAYFKKCNSOZKM-UHFFFAOYSA-N NSC 29409 Natural products C1=NC=2C(NC)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O VQAYFKKCNSOZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034296 Natriuretic peptides A Human genes 0.000 description 1
- 102100034559 Natural resistance-associated macrophage protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023210 Necdin Human genes 0.000 description 1
- 102000002356 Nectin Human genes 0.000 description 1
- 108060005251 Nectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023064 Nectin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023195 Nephrin Human genes 0.000 description 1
- 102100023187 Nephrocystin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010069196 Neural Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 108700020297 NeuroD Proteins 0.000 description 1
- 102100032132 Neuroendocrine convertase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026379 Neurofibromin Human genes 0.000 description 1
- 108010085793 Neurofibromin 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024007 Neurofilament heavy polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 201000004009 Neurogenic arthrogryposis multiplex congenita Diseases 0.000 description 1
- 102100032063 Neurogenic differentiation factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023181 Neurogenic locus notch homolog protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025247 Neurogenic locus notch homolog protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100028669 Neuron-specific calcium-binding protein hippocalcin Human genes 0.000 description 1
- 102100025929 Neuronal migration protein doublecortin Human genes 0.000 description 1
- 102100037591 Neuroserpin Human genes 0.000 description 1
- 101001122350 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) Dihydrolipoyllysine-residue acetyltransferase component of pyruvate dehydrogenase complex, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102100021584 Neurturin Human genes 0.000 description 1
- 102100027341 Neutral and basic amino acid transport protein rBAT Human genes 0.000 description 1
- 102100023620 Neutrophil cytosol factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023618 Neutrophil cytosol factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024403 Nibrin Human genes 0.000 description 1
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 description 1
- 108700002045 Nod2 Signaling Adaptor Proteins 0.000 description 1
- 101150083031 Nod2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010049586 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000016113 North Carolina macular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010029755 Notch1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010029756 Notch3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100035403 Nuclear RNA export factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100039614 Nuclear receptor ROR-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102100023252 Nucleoside diphosphate kinase A Human genes 0.000 description 1
- 102100027096 Nucleotide exchange factor SIL1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039306 Nucleotide pyrophosphatase Human genes 0.000 description 1
- 102100029441 Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- PVFRBOFKMUXLLW-WFIJOQBCSA-N O=C1C=CNC(=O)N1.NC1=NC=NC2=C1NC=N2.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1.NC1=NC=NC2=C1NC=N2.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PVFRBOFKMUXLLW-WFIJOQBCSA-N 0.000 description 1
- 101000761187 Odontomachus monticola U-poneritoxin(01)-Om1a Proteins 0.000 description 1
- 101710148753 Ornithine aminotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100027177 Ornithine aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101100335694 Oryza sativa subsp. japonica G1L6 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031475 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 102100040557 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 102100034198 Otoferlin Human genes 0.000 description 1
- 101710160102 Outer membrane protein B Proteins 0.000 description 1
- 101710195703 Oxygen-dependent coproporphyrinogen-III oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101710146072 Oxygen-independent coproporphyrinogen III oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100023238 P antigen family member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100026171 P2Y purinoceptor 12 Human genes 0.000 description 1
- 108010032788 PAX6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- KJWZYMMLVHIVSU-IYCNHOCDSA-N PGK1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](CCCCCCC(O)=O)C(=O)CC1=O KJWZYMMLVHIVSU-IYCNHOCDSA-N 0.000 description 1
- 102100026365 PHD finger protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 101150096217 PHYH gene Proteins 0.000 description 1
- 102100037482 PMS1 protein homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026450 POU domain, class 3, transcription factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100035398 POU domain, class 4, transcription factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101710148592 PTS system fructose-like EIIA component Proteins 0.000 description 1
- 101710169713 PTS system fructose-specific EIIA component Proteins 0.000 description 1
- 102100040852 Paired box protein Pax-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100040891 Paired box protein Pax-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100037506 Paired box protein Pax-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100037503 Paired box protein Pax-7 Human genes 0.000 description 1
- 102100037502 Paired box protein Pax-8 Human genes 0.000 description 1
- 102100034901 Paired box protein Pax-9 Human genes 0.000 description 1
- 108020002591 Palmitoyl protein thioesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000005327 Palmitoyl protein thioesterase Human genes 0.000 description 1
- 102100033359 Pancreatic triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 1
- 102100024127 Pantothenate kinase 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100040156 Pappalysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027006 Paraplegin Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 102100032256 Parathyroid hormone/parathyroid hormone-related peptide receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010065129 Patched-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010071083 Patched-2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000024787 Patella aplasia/hypoplasia Diseases 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- 102100040349 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP10 Human genes 0.000 description 1
- 108010056995 Perforin Proteins 0.000 description 1
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035917 Peripheral myelin protein 22 Human genes 0.000 description 1
- 102100022239 Peroxiredoxin-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100029577 Peroxisomal biogenesis factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100030564 Peroxisomal membrane protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028223 Peroxisomal membrane protein PEX13 Human genes 0.000 description 1
- 102100022587 Peroxisomal multifunctional enzyme type 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028224 Peroxisome assembly protein 12 Human genes 0.000 description 1
- 102100038881 Peroxisome biogenesis factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030554 Peroxisome biogenesis factor 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100025516 Peroxisome biogenesis factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100035832 Phakinin Human genes 0.000 description 1
- 102100040402 Phlorizin hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 102100039032 Phosphatidylcholine translocator ABCB4 Human genes 0.000 description 1
- 102100031538 Phosphatidylcholine-sterol acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100032543 Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 3-phosphatase and dual-specificity protein phosphatase PTEN Human genes 0.000 description 1
- 102100036081 Phosphatidylinositol 4-phosphate 5-kinase type-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 101710169596 Phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein Proteins 0.000 description 1
- 102100034792 Phosphoenolpyruvate carboxykinase [GTP], mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100034796 Phosphoenolpyruvate carboxykinase, cytosolic [GTP] Human genes 0.000 description 1
- 102100028251 Phosphoglycerate kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037385 Phosphoglycerate mutase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026831 Phospholipase A2, membrane associated Human genes 0.000 description 1
- 102100033616 Phospholipid-transporting ATPase ABCA1 Human genes 0.000 description 1
- 102100035362 Phosphomannomutase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032391 Phosphorylase b kinase gamma catalytic chain, liver/testis isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100033547 Phosphorylase b kinase regulatory subunit alpha, skeletal muscle isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100020854 Phosphorylase b kinase regulatory subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102100029533 Photoreceptor-specific nuclear receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100039421 Phytanoyl-CoA dioxygenase, peroxisomal Human genes 0.000 description 1
- 102100036090 Pituitary homeobox 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029331 Plakophilin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029744 Plasma membrane calcium-transporting ATPase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038124 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 101100205354 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) proRS gene Proteins 0.000 description 1
- 102100036154 Platelet basic protein Human genes 0.000 description 1
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 1
- 102100036851 Platelet glycoprotein IX Human genes 0.000 description 1
- 102100034168 Platelet glycoprotein Ib beta chain Human genes 0.000 description 1
- 102100037518 Platelet-activating factor acetylhydrolase Human genes 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 102100026554 Platelet-derived growth factor receptor-like protein Human genes 0.000 description 1
- 102100040990 Platelet-derived growth factor subunit B Human genes 0.000 description 1
- 102100029740 Poliovirus receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710179684 Poly [ADP-ribose] polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- 229920002730 Poly(butyl cyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 102100039427 Polyadenylate-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920012196 Polyoxymethylene Copolymer Polymers 0.000 description 1
- 102100034391 Porphobilinogen deaminase Human genes 0.000 description 1
- 101710189720 Porphobilinogen deaminase Proteins 0.000 description 1
- 101710170827 Porphobilinogen deaminase, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 102100034368 Potassium voltage-gated channel subfamily A member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022755 Potassium voltage-gated channel subfamily E member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022752 Potassium voltage-gated channel subfamily E member 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710163352 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100037444 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034354 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100034360 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100034363 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100040171 Pre-B-cell leukemia transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022019 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022033 Presenilin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022036 Presenilin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010050254 Presenilins Proteins 0.000 description 1
- 102000015499 Presenilins Human genes 0.000 description 1
- 208000034255 Primary dystonia, DYT2 type Diseases 0.000 description 1
- 208000033377 Primary dystonia, DYT4 type Diseases 0.000 description 1
- 108010069820 Pro-Opiomelanocortin Proteins 0.000 description 1
- 102100022661 Pro-neuregulin-1, membrane-bound isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 1
- 101710119292 Probable D-lactate dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101710145525 Probable cinnamyl alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100035920 Probable hydrolase PNKD Human genes 0.000 description 1
- 102100036829 Probable peptidyl-tRNA hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 101710100896 Probable porphobilinogen deaminase Proteins 0.000 description 1
- 102100038600 Probable ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase FAF-Y Human genes 0.000 description 1
- 102100026534 Procathepsin L Human genes 0.000 description 1
- 102100035202 Procollagen-lysine,2-oxoglutarate 5-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034836 Proliferation marker protein Ki-67 Human genes 0.000 description 1
- 102100028772 Proline dehydrogenase 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100040829 Proline-rich protein PRCC Human genes 0.000 description 1
- 102100038567 Properdin Human genes 0.000 description 1
- 102100039022 Propionyl-CoA carboxylase alpha chain, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100039025 Propionyl-CoA carboxylase beta chain, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100034945 Prorelaxin H1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034949 Prorelaxin H2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100031952 Protein 4.1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031953 Protein 4.2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039686 Protein AF-9 Human genes 0.000 description 1
- 102100033813 Protein ENL Human genes 0.000 description 1
- 102100021486 Protein S100-G Human genes 0.000 description 1
- 102100037687 Protein SSX1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037727 Protein SSX4 Human genes 0.000 description 1
- 102100035586 Protein SSXT Human genes 0.000 description 1
- 101710137284 Protein STPG4 Proteins 0.000 description 1
- 102100033154 Protein XRP2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027331 Protein crumbs homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036490 Protein diaphanous homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036469 Protein diaphanous homolog 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036352 Protein disulfide-isomerase Human genes 0.000 description 1
- 102100032702 Protein jagged-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 102100038231 Protein lyl-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036894 Protein patched homolog 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100034503 Protein phosphatase 1 regulatory subunit 3A Human genes 0.000 description 1
- 102100023366 Protein transport protein Sec23B Human genes 0.000 description 1
- 102100030944 Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase K Human genes 0.000 description 1
- 102100028965 Proteoglycan 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010019674 Proto-Oncogene Proteins c-sis Proteins 0.000 description 1
- 102100021384 Proto-oncogene DBL Human genes 0.000 description 1
- 102100040101 Proto-oncogene serine/threonine-protein kinase mos Human genes 0.000 description 1
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 description 1
- 102100030729 Protoheme IX farnesyltransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100029028 Protoporphyrinogen oxidase Human genes 0.000 description 1
- 102100032350 Protransforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000022366 Pseudohypoaldosteronism type 2A Diseases 0.000 description 1
- 102100029333 Pterin-4-alpha-carbinolamine dehydratase Human genes 0.000 description 1
- 108010007100 Pulmonary Surfactant-Associated Protein A Proteins 0.000 description 1
- 102100032617 Pulmonary surfactant-associated protein B Human genes 0.000 description 1
- 102100040971 Pulmonary surfactant-associated protein C Human genes 0.000 description 1
- 102100027845 Pulmonary surfactant-associated protein D Human genes 0.000 description 1
- 102100027358 Pumilio homolog 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710156592 Putative TATA-binding protein pB263R Proteins 0.000 description 1
- 102100035369 Putative cat eye syndrome critical region protein 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100030632 Putative myc-like protein MYCLP1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034920 Putative protein SEM1, isoform 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710183548 Pyridoxal 5'-phosphate synthase subunit PdxS Proteins 0.000 description 1
- 102100039233 Pyrin Human genes 0.000 description 1
- 108010059278 Pyrin Proteins 0.000 description 1
- 102100026067 Pyruvate dehydrogenase E1 component subunit alpha, somatic form, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100034909 Pyruvate kinase PKLR Human genes 0.000 description 1
- 102000001183 RAG-1 Human genes 0.000 description 1
- 108060006897 RAG1 Proteins 0.000 description 1
- 101150028777 RAP1A gene Proteins 0.000 description 1
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 1
- 101150076031 RAS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 1
- 102100027669 RNA polymerase II subunit A C-terminal domain phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 102100038150 RNA-binding protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100035774 RPE-retinal G protein-coupled receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000036448 RPGR-related retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004913 RYR1 Human genes 0.000 description 1
- 108060007240 RYR1 Proteins 0.000 description 1
- 102100034335 Rab GDP dissociation inhibitor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100022881 Rab proteins geranylgeranyltransferase component A 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022880 Rab proteins geranylgeranyltransferase component A 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022851 Rab5 GDP/GTP exchange factor Human genes 0.000 description 1
- 102100031426 Ras GTPase-activating protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025003 Ras-related protein R-Ras2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030019 Ras-related protein Rab-7a Human genes 0.000 description 1
- 102100030706 Ras-related protein Rap-1A Human genes 0.000 description 1
- 101001000628 Rattus norvegicus Peripheral myelin protein 22 Proteins 0.000 description 1
- 108010038036 Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029165 Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Human genes 0.000 description 1
- 102100034572 Recoverin Human genes 0.000 description 1
- 102100026432 Regulator of microtubule dynamics protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021043 Regulatory factor X-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 101710203837 Replication-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 102100022663 Retinal guanylyl cyclase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- 102100028001 Retinaldehyde-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 101710124357 Retinoblastoma-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 102100031176 Retinoid isomerohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 102100038053 Retinol dehydrogenase 5 Human genes 0.000 description 1
- 101001030849 Rhinella marina Mesotocin receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100033193 Rho guanine nucleotide exchange factor 12 Human genes 0.000 description 1
- 102100040756 Rhodopsin Human genes 0.000 description 1
- 102100023742 Rhodopsin kinase GRK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029509 Ribose-phosphate pyrophosphokinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033643 Ribosomal protein S6 kinase alpha-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100039177 Rod cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100039174 Rod cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102100021424 Rod outer segment membrane protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108010055623 S-Phase Kinase-Associated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100026115 S-adenosylmethionine synthase isoform type-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034374 S-phase kinase-associated protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101150097162 SERPING1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100027720 SH2 domain-containing protein 1A Human genes 0.000 description 1
- 102100024865 SH3 domain-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029197 SLAM family member 6 Human genes 0.000 description 1
- 108091006614 SLC10A2 Proteins 0.000 description 1
- 108091006619 SLC11A1 Proteins 0.000 description 1
- 108091006621 SLC12A1 Proteins 0.000 description 1
- 108091006623 SLC12A3 Proteins 0.000 description 1
- 108091006633 SLC12A6 Proteins 0.000 description 1
- 108091006161 SLC17A5 Proteins 0.000 description 1
- 108091006780 SLC19A2 Proteins 0.000 description 1
- 108091006736 SLC22A5 Proteins 0.000 description 1
- 108091006418 SLC25A13 Proteins 0.000 description 1
- 108091006300 SLC2A4 Proteins 0.000 description 1
- 108091006311 SLC3A1 Proteins 0.000 description 1
- 101150105729 SLC45A3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091006318 SLC4A1 Proteins 0.000 description 1
- 108091006262 SLC4A4 Proteins 0.000 description 1
- 108091006277 SLC5A1 Proteins 0.000 description 1
- 108091006273 SLC5A5 Proteins 0.000 description 1
- 102000005030 SLC6A2 Human genes 0.000 description 1
- 102000005029 SLC6A3 Human genes 0.000 description 1
- 102000005038 SLC6A4 Human genes 0.000 description 1
- 108091006236 SLC7A7 Proteins 0.000 description 1
- 108091006239 SLC7A9 Proteins 0.000 description 1
- 101700032040 SMAD1 Proteins 0.000 description 1
- 101150019443 SMAD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700028341 SMARCB1 Proteins 0.000 description 1
- 101150008214 SMARCB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700022176 SOS1 Proteins 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 1
- 102100030571 STE20-like serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100025746 SWI/SNF-related matrix-associated actin-dependent regulator of chromatin subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000677914 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 40S ribosomal protein S5 Proteins 0.000 description 1
- 101000677924 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 40S ribosomal protein S6-A Proteins 0.000 description 1
- 101001114408 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 40S ribosomal protein S6-B Proteins 0.000 description 1
- 101000733871 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L4-A Proteins 0.000 description 1
- 101000733875 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L4-B Proteins 0.000 description 1
- 101000853650 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L8-A Proteins 0.000 description 1
- 101000853649 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L8-B Proteins 0.000 description 1
- 101100116913 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) DJP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100444397 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) ECM32 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100121588 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) GCY1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100017043 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HIR3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100071231 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HMS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100197320 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RPL35A gene Proteins 0.000 description 1
- 101100473190 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RPN1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100042631 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SIN3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100477614 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SIR4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100034272 Sacsin Human genes 0.000 description 1
- 102100037204 Sal-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101100094962 Salmo salar salarin gene Proteins 0.000 description 1
- 208000025802 Sanfilippo syndrome type C Diseases 0.000 description 1
- 102100027697 Sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027732 Sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100023363 Sarcosine dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101150028021 Sardh gene Proteins 0.000 description 1
- 208000019937 Scapuloperoneal spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100037118 Scavenger receptor class B member 1 Human genes 0.000 description 1
- 101100347609 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) myo3 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000004224 Schnyder corneal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000018675 Schwartz-Jampel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036451 Schwartz-Jampel syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 102100038689 Scm-like with four MBT domains protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037279 Secretoglobin family 1D member 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100021463 Seipin Human genes 0.000 description 1
- 102100023781 Selenoprotein N Human genes 0.000 description 1
- 108010005020 Serine Peptidase Inhibitor Kazal-Type 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100032491 Serine protease 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040342 Serine protease 33 Human genes 0.000 description 1
- 102100034801 Serine protease hepsin Human genes 0.000 description 1
- 102100025420 Serine protease inhibitor Kazal-type 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100026842 Serine-pyruvate aminotransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100029437 Serine/threonine-protein kinase A-Raf Human genes 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037312 Serine/threonine-protein kinase D2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027939 Serine/threonine-protein kinase PAK 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710148167 Serine/threonine-protein kinase PAK 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100027911 Serine/threonine-protein kinase PAK 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100026715 Serine/threonine-protein kinase STK11 Human genes 0.000 description 1
- 102100038101 Serine/threonine-protein kinase WNK4 Human genes 0.000 description 1
- 102100034136 Serine/threonine-protein kinase receptor R3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029014 Serine/threonine-protein phosphatase 2A 55 kDa regulatory subunit B beta isoform Human genes 0.000 description 1
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101100174184 Serratia marcescens fosA gene Proteins 0.000 description 1
- 102100032277 Serum amyloid A-1 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100035476 Serum paraoxonase/arylesterase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022824 Serum paraoxonase/arylesterase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 1
- 102100030758 Sex hormone-binding globulin Human genes 0.000 description 1
- 102100022978 Sex-determining region Y protein Human genes 0.000 description 1
- 108700025071 Short Stature Homeobox Proteins 0.000 description 1
- 102100029992 Short stature homeobox protein Human genes 0.000 description 1
- 102100024639 Short-chain specific acyl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100026557 Short-wave-sensitive opsin 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028760 Sialidase-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023105 Sialin Human genes 0.000 description 1
- 108010011033 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Associated Protein Proteins 0.000 description 1
- 102000013970 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Associated Protein Human genes 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 208000003874 Simpson-Golabi-Behmel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100031980 Single-minded homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700031298 Smad4 Proteins 0.000 description 1
- 102100029873 Small muscular protein Human genes 0.000 description 1
- 102100028910 Sodium channel protein type 1 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100027195 Sodium channel protein type 4 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100023732 Sodium channel subunit beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000006633 Sodium-Bicarbonate Symporters Human genes 0.000 description 1
- 102000058090 Sodium-Glucose Transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028874 Sodium-dependent serotonin transporter Human genes 0.000 description 1
- 102100020886 Sodium/iodide cotransporter Human genes 0.000 description 1
- 102100034245 Solute carrier family 12 member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100023536 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033939 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100023102 Solute carrier family 22 member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100036924 Solute carrier family 22 member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100037253 Solute carrier family 45 member 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100023802 Somatostatin receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100021796 Sonic hedgehog protein Human genes 0.000 description 1
- 101710113849 Sonic hedgehog protein Proteins 0.000 description 1
- 101150100839 Sos1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038829 Spastin Human genes 0.000 description 1
- 102100022322 Sperm protein associated with the nucleus on the X chromosome C Human genes 0.000 description 1
- 102100037616 Spermine synthase Human genes 0.000 description 1
- 101000942604 Sphingomonas wittichii (strain DC-6 / KACC 16600) Chloroacetanilide N-alkylformylase, oxygenase component Proteins 0.000 description 1
- 108010061312 Sphingomyelin Phosphodiesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000011971 Sphingomyelin Phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 1
- 102100028026 Statherin Human genes 0.000 description 1
- 108010049356 Steroid 11-beta-Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 102100039081 Steroid Delta-isomerase Human genes 0.000 description 1
- 108010048349 Steroidogenic Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100029856 Steroidogenic factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021685 Stomatin Human genes 0.000 description 1
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038014 Succinate dehydrogenase [ubiquinone] cytochrome b small subunit, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100023155 Succinate dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein subunit, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100031715 Succinate dehydrogenase assembly factor 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100023673 Succinate-semialdehyde dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100020868 Succinyl-CoA:3-ketoacid coenzyme A transferase 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102100020951 Sulfite oxidase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 108010021188 Superoxide Dismutase-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038836 Superoxide dismutase [Cu-Zn] Human genes 0.000 description 1
- 102100032891 Superoxide dismutase [Mn], mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 108060007963 Surf-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000046669 Surf-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 102100037352 Sushi repeat-containing protein SRPX Human genes 0.000 description 1
- 102100021905 Synapsin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028706 Synaptophysin Human genes 0.000 description 1
- 101000898020 Synechocystis sp. (strain PCC 6803 / Kazusa) Homogentisate phytyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014480 T-box transcription factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100038409 T-box transcription factor TBX3 Human genes 0.000 description 1
- 102100024755 T-box transcription factor TBX5 Human genes 0.000 description 1
- 102100033111 T-cell leukemia homeobox protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028676 T-cell leukemia/lymphoma protein 1A Human genes 0.000 description 1
- 102100024219 T-cell surface glycoprotein CD1a Human genes 0.000 description 1
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 1
- 102100037911 T-cell surface glycoprotein CD3 gamma chain Human genes 0.000 description 1
- 102100037906 T-cell surface glycoprotein CD3 zeta chain Human genes 0.000 description 1
- 108700012457 TACSTD2 Proteins 0.000 description 1
- 102100040296 TATA-box-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 101710145783 TATA-box-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 102100033456 TGF-beta receptor type-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033455 TGF-beta receptor type-2 Human genes 0.000 description 1
- 101150031162 TM4SF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000925 TNF receptor-associated factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100033082 TNF receptor-associated factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100034779 TRAF family member-associated NF-kappa-B activator Human genes 0.000 description 1
- 101150097293 TSC3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101800000849 Tachykinin-associated peptide 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100026508 Tafazzin Human genes 0.000 description 1
- 101710175789 Tafazzin Proteins 0.000 description 1
- 101710199973 Tail tube protein Proteins 0.000 description 1
- 102100035155 Telethonin Human genes 0.000 description 1
- 208000028911 Temporomandibular Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 102100024545 Tensin-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100035116 Testis-expressed protein 15 Human genes 0.000 description 1
- 102100040952 Tetraspanin-7 Human genes 0.000 description 1
- 101150050472 Tfr2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000874827 Thermus thermophilus (strain ATCC 27634 / DSM 579 / HB8) Dephospho-CoA kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100030104 Thiamine transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034162 Thiopurine S-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010022173 Thiosulfate sulfurtransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100024855 Three-prime repair exonuclease 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026966 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 1
- 102100034195 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 102100036704 Thromboxane A2 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100031372 Thymidine phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 101100505910 Thymus vulgaris TPS3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010057966 Thyroid Nuclear Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028702 Thyroid hormone receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100033451 Thyroid hormone receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 102100027188 Thyroid peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 101710113649 Thyroid peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100029337 Thyrotropin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100029530 Thyrotropin subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 1
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 1
- 108010031429 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102100040526 Tissue alpha-L-fucosidase Human genes 0.000 description 1
- 102100033571 Tissue-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 102000008236 Toll-Like Receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 108010060752 Toll-Like Receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 102000008208 Toll-Like Receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- 102000008230 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010060885 Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039387 Toll-like receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100021386 Trans-acting T-cell-specific transcription factor GATA-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100040423 Transcobalamin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010057666 Transcription Factor CHOP Proteins 0.000 description 1
- 102000004893 Transcription factor AP-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090001039 Transcription factor AP-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100028507 Transcription factor E3 Human genes 0.000 description 1
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 1
- 102100026385 Transcription factor Ovo-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038808 Transcription factor SOX-10 Human genes 0.000 description 1
- 102100024276 Transcription factor SOX-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100034204 Transcription factor SOX-9 Human genes 0.000 description 1
- 102100021172 Transcription initiation factor TFIID subunit 7-like Human genes 0.000 description 1
- 102100030780 Transcriptional activator Myb Human genes 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 102100026143 Transferrin receptor protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108010082684 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100033460 Transforming growth factor beta-3 proprotein Human genes 0.000 description 1
- 102100021398 Transforming growth factor-beta-induced protein ig-h3 Human genes 0.000 description 1
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 description 1
- 208000008963 Transient myeloproliferative syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100033055 Transketolase Human genes 0.000 description 1
- 102100040666 Transmembrane protein 185A Human genes 0.000 description 1
- 102100029290 Transthyretin Human genes 0.000 description 1
- 102100040421 Treacle protein Human genes 0.000 description 1
- 102100029677 Trehalase Human genes 0.000 description 1
- 101100395211 Trichoderma harzianum his3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010044628 Trichothiodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010039203 Tripeptidyl-Peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100033632 Tropomyosin alpha-1 chain Human genes 0.000 description 1
- 102100036471 Tropomyosin beta chain Human genes 0.000 description 1
- 102100036788 Tubulin beta-4A chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033469 Tubulointerstitial nephritis antigen-like Human genes 0.000 description 1
- 102100040192 Tudor domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 1
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 1
- 102100028787 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11A Human genes 0.000 description 1
- 102100032236 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B Human genes 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100030810 Tumor necrosis factor receptor superfamily member EDAR Human genes 0.000 description 1
- 102100033081 Tumor necrosis factor receptor type 1-associated DEATH domain protein Human genes 0.000 description 1
- 102100027881 Tumor protein 63 Human genes 0.000 description 1
- 101710140697 Tumor protein 63 Proteins 0.000 description 1
- 102100040879 Tumor susceptibility gene 101 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100027212 Tumor-associated calcium signal transducer 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102100026803 Type-1 angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100021869 Tyrosine aminotransferase Human genes 0.000 description 1
- 101710175714 Tyrosine aminotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 102100021125 Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Human genes 0.000 description 1
- 102100033020 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 12 Human genes 0.000 description 1
- 102100040118 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp31 Human genes 0.000 description 1
- 102100027244 U4/U6.U5 tri-snRNP-associated protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021436 UDP-glucose 4-epimerase Human genes 0.000 description 1
- 102100029152 UDP-glucuronosyltransferase 1A1 Human genes 0.000 description 1
- 102100020797 UMP-CMP kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100039547 UbiA prenyltransferase domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010005656 Ubiquitin Thiolesterase Proteins 0.000 description 1
- 102100025038 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme L1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037261 Ubiquitin-conjugating enzyme E2 A Human genes 0.000 description 1
- 102100037160 Ubiquitin-like modifier-activating enzyme 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- 101710166980 Uridylate kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100038853 Uroplakin-1b Human genes 0.000 description 1
- 108020000963 Uroporphyrinogen-III synthase Proteins 0.000 description 1
- 102100034397 Uroporphyrinogen-III synthase Human genes 0.000 description 1
- 201000008554 Usher syndrome type 3A Diseases 0.000 description 1
- 102100037930 Usherin Human genes 0.000 description 1
- 102100029591 V(D)J recombination-activating protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100020738 V-type proton ATPase 116 kDa subunit a 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100039468 V-type proton ATPase subunit B, kidney isoform Human genes 0.000 description 1
- 101150045640 VWF gene Proteins 0.000 description 1
- 102100035048 Vacuolar ATPase assembly integral membrane protein VMA21 Human genes 0.000 description 1
- 102100039114 Vacuolar protein sorting-associated protein 13A Human genes 0.000 description 1
- 102100039113 Vacuolar protein sorting-associated protein 13B Human genes 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100037108 Vasopressin V2 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100024591 Very long-chain specific acyl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100020673 Visual system homeobox 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100020676 Visual system homeobox 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038182 Vitamin K-dependent gamma-carboxylase Human genes 0.000 description 1
- 102100029477 Vitamin K-dependent protein C Human genes 0.000 description 1
- 102100033031 Voltage-dependent L-type calcium channel subunit alpha-1F Human genes 0.000 description 1
- 102100025807 Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025836 Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100037059 Voltage-dependent calcium channel subunit alpha-2/delta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029478 WD repeat-containing protein 62 Human genes 0.000 description 1
- 201000003263 Waardenburg syndrome type 2A Diseases 0.000 description 1
- 208000008256 Waardenburg syndrome type 2B Diseases 0.000 description 1
- 108010007135 Werner Syndrome Helicase Proteins 0.000 description 1
- 102100023034 Wiskott-Aldrich syndrome protein Human genes 0.000 description 1
- 108091007416 X-inactive specific transcript Proteins 0.000 description 1
- 208000032470 X-linked 1 intellectual disability Diseases 0.000 description 1
- 208000034576 X-linked 14 intellectual disability Diseases 0.000 description 1
- 208000032009 X-linked 2 intellectual disability Diseases 0.000 description 1
- 208000034560 X-linked 20 intellectual disability Diseases 0.000 description 1
- 208000031691 X-linked Charcot-Marie-Tooth disease type 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000031692 X-linked Charcot-Marie-Tooth disease type 3 Diseases 0.000 description 1
- 201000002380 X-linked amelogenesis imperfecta hypoplastic/hypomaturation 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000002564 X-linked cardiac valvular dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000000467 X-linked cone-rod dystrophy 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000000465 X-linked cone-rod dystrophy 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000029823 X-linked deafness 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000029828 X-linked deafness 3 Diseases 0.000 description 1
- 208000029830 X-linked deafness 4 Diseases 0.000 description 1
- 201000003426 X-linked dystonia-parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 208000032344 X-linked myopia 1 Diseases 0.000 description 1
- 102100040089 X-linked retinitis pigmentosa GTPase regulator-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091035715 XIST (gene) Proteins 0.000 description 1
- 108700031763 Xeroderma Pigmentosum Group D Proteins 0.000 description 1
- 102100032726 Y+L amino acid transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028458 Zinc finger E-box-binding homeobox 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025085 Zinc finger MYM-type protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025417 Zinc finger MYM-type protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100023405 Zinc finger X-chromosomal protein Human genes 0.000 description 1
- 102100040802 Zinc finger Y-chromosomal protein Human genes 0.000 description 1
- 102100040314 Zinc finger and BTB domain-containing protein 16 Human genes 0.000 description 1
- 102100024672 Zinc finger protein 35 Human genes 0.000 description 1
- 102100024669 Zinc finger protein 41 Human genes 0.000 description 1
- 102100040724 Zinc finger protein 711 Human genes 0.000 description 1
- 102100023492 Zinc finger protein ZIC 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100023495 Zinc finger protein ZIC 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100023140 Zinc transporter ZIP4 Human genes 0.000 description 1
- ISXSJGHXHUZXNF-LXZPIJOJSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] n-[2-(dimethylamino)ethyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=C2C[C@@H](OC(=O)NCCN(C)C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 ISXSJGHXHUZXNF-LXZPIJOJSA-N 0.000 description 1
- AZCCDRNDKZSNBW-UHFFFAOYSA-M [2-[bis(2-tetradecanoyloxyethyl)amino]-2-oxoethyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCN(C(=O)C[N+](C)(C)C)CCOC(=O)CCCCCCCCCCCCC AZCCDRNDKZSNBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NYDLOCKCVISJKK-WRBBJXAJSA-N [3-(dimethylamino)-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(CN(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC NYDLOCKCVISJKK-WRBBJXAJSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N acrylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 208000025531 adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960004784 allergens Drugs 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 108010075843 alpha-2-HS-Glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 102000012005 alpha-2-HS-Glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 108010009380 alpha-N-acetyl-D-glucosaminidase Proteins 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 208000026753 anterior segment dysgenesis Diseases 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 201000002496 arrhythmogenic right ventricular dysplasia 1 Diseases 0.000 description 1
- 101150085047 asd-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000037741 atherosclerosis susceptibility Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 208000030759 autism susceptibility 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000031592 autosomal dominant myopia 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000021033 autosomal dominant polycystic liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036479 autosomal dominant scapuloperoneal spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000006257 autosomal recessive nonsyndromic deafness 5 Diseases 0.000 description 1
- 208000031397 autosomal recessive nonsyndromic hearing loss 5 Diseases 0.000 description 1
- 201000003291 autosomal recessive osteopetrosis 1 Diseases 0.000 description 1
- 102100021298 b(0,+)-type amino acid transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 201000008181 benign familial infantile epilepsy Diseases 0.000 description 1
- VJLOFJZWUDZJBX-UHFFFAOYSA-N bis(2-hydroxyethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].OCC[NH2+]CCO VJLOFJZWUDZJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100037490 cAMP-dependent protein kinase type I-alpha regulatory subunit Human genes 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 102100038623 cGMP-gated cation channel alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 201000009828 cataract 10 multiple types Diseases 0.000 description 1
- 201000009912 cataract 32 multiple types Diseases 0.000 description 1
- 101150055276 ced-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150039936 ced-9 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 208000031406 ceroid lipofuscinosis, neuronal, 4 (Kufs type) Diseases 0.000 description 1
- 230000010002 chemokinesis Effects 0.000 description 1
- 208000008403 chondrocalcinosis 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000008675 chorea-acanthocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000029659 chromosome 2q37 deletion syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 208000003908 cone-rod dystrophy 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000035443 congenital autosomal dominant nystagmus 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000031350 congenital autosomal dominant nystagmus 4 Diseases 0.000 description 1
- 208000027332 congenital dyserythropoietic anemia type II Diseases 0.000 description 1
- 208000012231 congenital dyserythropoietic anemia type III Diseases 0.000 description 1
- 201000000728 congenital hereditary endothelial dystrophy of cornea Diseases 0.000 description 1
- 208000028494 congenital hereditary endothelial dystrophy type I Diseases 0.000 description 1
- 201000006953 congenital muscular dystrophy 1B Diseases 0.000 description 1
- 208000028889 congenital nystagmus 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000028886 congenital nystagmus 4 Diseases 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000004690 coupled electron pair approximation Methods 0.000 description 1
- 101150044687 crm gene Proteins 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 108010012052 cytochrome P-450 CYP2C subfamily Proteins 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 108091007930 cytoplasmic receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 101150077768 ddb1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 208000036969 diffuse hereditary with spheroids 1 leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- ZPTBLXKRQACLCR-XVFCMESISA-N dihydrouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)CC1 ZPTBLXKRQACLCR-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 208000013984 distal hereditary motor neuronopathy type 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000001321 ectrodactyly, ectodermal dysplasia, and cleft lip-palate syndrome 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 108060002564 ependymin Proteins 0.000 description 1
- 208000027386 essential tremor 1 Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000006277 exogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 201000001267 familial hypocalciuric hypercalcemia 2 Diseases 0.000 description 1
- 201000001265 familial hypocalciuric hypercalcemia 3 Diseases 0.000 description 1
- WDQNIWFZKXZFAY-UHFFFAOYSA-M fentin acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1=CC=CC=C1[Sn+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDQNIWFZKXZFAY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLMZMRDOMOGGFA-WDBKCZKBSA-N festuclavine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 VLMZMRDOMOGGFA-WDBKCZKBSA-N 0.000 description 1
- 239000000246 fibrin derivative Substances 0.000 description 1
- 208000030376 fibronectin glomerulopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010006620 fodrin Proteins 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 101150078861 fos gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 108010066264 gastrin 17 Proteins 0.000 description 1
- GKDWRERMBNGKCZ-RNXBIMIWSA-N gastrin-17 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 GKDWRERMBNGKCZ-RNXBIMIWSA-N 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005046 glial fibrillary acidic protein Anatomy 0.000 description 1
- 208000030377 glomuvenous malformation Diseases 0.000 description 1
- 101150055960 hemB gene Proteins 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000007787 hereditary spastic paraplegia 23 Diseases 0.000 description 1
- 201000007474 hereditary spastic paraplegia 3A Diseases 0.000 description 1
- 201000007473 hereditary spastic paraplegia 4 Diseases 0.000 description 1
- 201000007104 hereditary spastic paraplegia 5A Diseases 0.000 description 1
- 108010044853 histidine-rich proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000008665 holoprosencephaly 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000008777 holoprosencephaly 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 108010074834 hydroxyneurosporene desaturase Proteins 0.000 description 1
- 201000010517 hypertrophic cardiomyopathy 6 Diseases 0.000 description 1
- 208000031813 idiopathic 1 basal ganglia calcification Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 208000011635 immunodeficiency 61 Diseases 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 108010092830 integrin alpha7beta1 Proteins 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000010468 interferon response Effects 0.000 description 1
- 108040006849 interleukin-2 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027411 intracellular receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008582 intracellular receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 108010028309 kalinin Proteins 0.000 description 1
- 108010008094 laminin alpha 3 Proteins 0.000 description 1
- 235000011475 lollipops Nutrition 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 201000006010 major affective disorder 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000006009 major affective disorder 2 Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N mcp 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- ONCZDRURRATYFI-QTCHDTBASA-N methyl (2z)-2-methoxyimino-2-[2-[[(e)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethylideneamino]oxymethyl]phenyl]acetate Chemical compound CO\N=C(/C(=O)OC)C1=CC=CC=C1CO\N=C(/C)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ONCZDRURRATYFI-QTCHDTBASA-N 0.000 description 1
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 208000005340 mucopolysaccharidosis III Diseases 0.000 description 1
- 208000036707 mucopolysaccharidosis type 3C Diseases 0.000 description 1
- 208000012224 mucopolysaccharidosis type IIIC Diseases 0.000 description 1
- 108010066052 multidrug resistance-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000033573 multinodular 1 with or without Sertoli-Leydig cell tumors goiter Diseases 0.000 description 1
- 208000034420 multiple type III exostoses Diseases 0.000 description 1
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 1
- 101150091791 mvk gene Proteins 0.000 description 1
- IPZJNJPAVPZHJM-UHFFFAOYSA-N n-[(2,2-dimethylchromen-6-yl)methyl]-3,4-dimethoxy-n-phenylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(OC(C)(C)C=C2)C2=C1 IPZJNJPAVPZHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBCGUKCXRVUULK-QGZVFWFLSA-N n-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]-1-[2-(1h-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-d-prolinamide Chemical compound N=1C(C)=CC(N2[C@H](CCC2)C(=O)NCCC=2C=C3OCOC3=CC=2)=NC=1N1C=CN=C1 LBCGUKCXRVUULK-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-n-ethylnitrous amide Chemical compound CCN(N=O)C(C)(C)C AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031580 neurogenic type arthrogryposis multiplex congenita 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033581 nocturnal 1 enuresis Diseases 0.000 description 1
- 208000023876 non-syndromic X-linked intellectual disability 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000024746 non-syndromic X-linked intellectual disability 14 Diseases 0.000 description 1
- 208000024707 non-syndromic X-linked intellectual disability 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000024733 non-syndromic X-linked intellectual disability 20 Diseases 0.000 description 1
- 238000011330 nucleic acid test Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 208000033298 open angle B glaucoma 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000000895 ophthalmoplegia, external, and myopia Diseases 0.000 description 1
- 208000027014 optic atrophy 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000025019 optic atrophy 2 Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000006284 orofacial cleft 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000001937 osteoporosis-pseudoglioma syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007138 otopalatodigital syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000037346 otosclerosis 1 Diseases 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 101150008465 pdb1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000008039 phosphoramides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 108010031345 placental alkaline phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001559 poly(2-methyloxazoline)-block-poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920002791 poly-4-hydroxybutyrate Polymers 0.000 description 1
- 208000030151 polycystic kidney disease 3 with or without polycystic liver disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 208000036335 preeclampsia/eclampsia 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000001682 primary autosomal recessive microcephaly 2 with or without cortical malformations Diseases 0.000 description 1
- 208000032288 primary infantile B glaucoma 3 Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 108020004930 proline dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 108091008726 retinoic acid receptors α Proteins 0.000 description 1
- 201000002636 rippling muscle disease 1 Diseases 0.000 description 1
- 108020000318 saccharopine dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000381 schizophrenia 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000000379 schizophrenia 2 Diseases 0.000 description 1
- 201000000377 schizophrenia 3 Diseases 0.000 description 1
- 201000000372 schizophrenia 4 Diseases 0.000 description 1
- 201000000370 schizophrenia 6 Diseases 0.000 description 1
- 206010051951 scimitar syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 108010039827 snRNP Core Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 201000003624 spinocerebellar ataxia type 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000003262 split hand-foot malformation 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000004452 split hand-foot malformation 2 Diseases 0.000 description 1
- 201000003268 split hand-foot malformation 3 Diseases 0.000 description 1
- 101150050955 stn gene Proteins 0.000 description 1
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 1
- CXVGEDCSTKKODG-UHFFFAOYSA-N sulisobenzone Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C(OC)=CC(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 CXVGEDCSTKKODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010045815 superoxide dismutase 2 Proteins 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- WWJZWCUNLNYYAU-UHFFFAOYSA-N temephos Chemical compound C1=CC(OP(=S)(OC)OC)=CC=C1SC1=CC=C(OP(=S)(OC)OC)C=C1 WWJZWCUNLNYYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 101150116154 tms1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000003353 torsion dystonia 2 Diseases 0.000 description 1
- 201000003315 torsion dystonia 4 Diseases 0.000 description 1
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 208000037918 transfusion-transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010058734 transglutaminase 1 Proteins 0.000 description 1
- 201000003569 transient neonatal diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010020589 trehalose-6-phosphate synthase Proteins 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000007906 type 1 diabetes mellitus 2 Diseases 0.000 description 1
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000020939 vitelliform macular dystrophy 1 Diseases 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 108010073629 xeroderma pigmentosum group F protein Proteins 0.000 description 1
- 208000036381 Åland Islands eye disease Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001103—Receptors for growth factors
- A61K39/001106—Her-2/neu/ErbB2, Her-3/ErbB3 or Her 4/ErbB4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001103—Receptors for growth factors
- A61K39/001109—Vascular endothelial growth factor receptors [VEGFR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001111—Immunoglobulin superfamily
- A61K39/001112—CD19 or B4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001111—Immunoglobulin superfamily
- A61K39/001113—CD22, BL-CAM, siglec-2 or sialic acid- binding Ig-related lectin 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001116—Receptors for cytokines
- A61K39/001117—Receptors for tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin receptor [LTR] or CD30
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001122—Ephrin Receptors [Eph]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001124—CD20
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001129—Molecules with a "CD" designation not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/00113—Growth factors
- A61K39/001132—Fibroblast growth factors [FGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/00113—Growth factors
- A61K39/001134—Transforming growth factor [TGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/00113—Growth factors
- A61K39/001135—Vascular endothelial growth factor [VEGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001136—Cytokines
- A61K39/00114—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001148—Regulators of development
- A61K39/001149—Cell cycle regulated proteins, e.g. cyclin, CDC, CDK or INK-CCR
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001148—Regulators of development
- A61K39/00115—Apoptosis related proteins, e.g. survivin or livin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001148—Regulators of development
- A61K39/00115—Apoptosis related proteins, e.g. survivin or livin
- A61K39/001151—Apoptosis related proteins, e.g. survivin or livin p53
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001152—Transcription factors, e.g. SOX or c-MYC
- A61K39/001153—Wilms tumor 1 [WT1]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001154—Enzymes
- A61K39/001156—Tyrosinase and tyrosinase related proteinases [TRP-1 or TRP-2]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001154—Enzymes
- A61K39/001158—Proteinases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001154—Enzymes
- A61K39/001158—Proteinases
- A61K39/001159—Matrix metalloproteinases [MMP]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001154—Enzymes
- A61K39/001162—Kinases, e.g. Raf or Src
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001154—Enzymes
- A61K39/001164—GTPases, e.g. Ras or Rho
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001166—Adhesion molecules, e.g. NRCAM, EpCAM or cadherins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001166—Adhesion molecules, e.g. NRCAM, EpCAM or cadherins
- A61K39/001168—Mesothelin [MSLN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
- A61K39/00117—Mucins, e.g. MUC-1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001176—Heat shock proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/00118—Cancer antigens from embryonic or fetal origin
- A61K39/001182—Carcinoembryonic antigen [CEA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
- A61K39/001186—MAGE
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
- A61K39/001188—NY-ESO
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/00119—Melanoma antigens
- A61K39/001191—Melan-A/MART
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/00119—Melanoma antigens
- A61K39/001192—Glycoprotein 100 [Gp100]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001193—Prostate associated antigens e.g. Prostate stem cell antigen [PSCA]; Prostate carcinoma tumor antigen [PCTA]; PAP or PSGR
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001193—Prostate associated antigens e.g. Prostate stem cell antigen [PSCA]; Prostate carcinoma tumor antigen [PCTA]; PAP or PSGR
- A61K39/001194—Prostate specific antigen [PSA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001193—Prostate associated antigens e.g. Prostate stem cell antigen [PSCA]; Prostate carcinoma tumor antigen [PCTA]; PAP or PSGR
- A61K39/001195—Prostate specific membrane antigen [PSMA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001196—Fusion proteins originating from gene translocation in cancer cells
- A61K39/001197—Breakpoint cluster region-abelson tyrosine kinase [BCR-ABL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/53—DNA (RNA) vaccination
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к иммуностимулирующей композиции, включающей а) адъювантный компонент, содержащий или состоящий по меньшей мере из одной (и)РНК, объединенной с поликатионным пептидом или белком, и б) по меньшей мере одну свободную иРНК, кодирующую по меньшей мере один антиген, причем иммуностимулирующая композиция способна индуцировать или усиливать врожденный и необязательно адаптивный иммунный ответ у млекопитающего. Мольное соотношение (и)РНК адъювантного компонента а) к по меньшей мере к одной свободной иРНК второго компонента б) иммуностимулирующей композиции находится в пределах от примерно 0,001:1 до примерно 1:0,001. Иммуностимулирующая композиция по настоящему изобретению может являться как фармацевтической композицией, так и вакциной. Группа изобретений также относится к способу получения иммуностимулирующей композиции и ее применению для лечения различных заболеваний. Группа изобретений эффективна в индукции и усилении иммунного ответа у млекопитающего, а также в профилактике и лечении заболеваний и расстройств, выбранных из группы опухолевых, аутоиммунных, инфекционных и аллергических заболеваний. 7 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл., 14 ил., 11 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к иммуностимулирующей композиции, включающей а) адъювантный компонент, содержащий или состоящий из, по меньшей мере, одной (и)РНК, объединенной с катионным или поликатионным соединением, и б) по меньшей мере одной свободной иРНК, кодирующей по меньшей мере один белок терапевтического действия, антиген, аллерген и/или антитело, причем иммуностимулирующая композиция способна вызвать или усилить врожденный и необязательно адаптивный иммунный ответ у млекопитающих. Патентоспособная иммуностимулирующая композиция по настоящему изобретению может быть фармацевтической композицией или вакциной. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения патентоспособной иммуностимулирующей композиции. Настоящее изобретение также относится к применению патентоспособной иммуностимулирующей композиции или ее компонентов (для получения фармацевтической композиции или вакцины) для лечения различных заболеваний. Кроме того, настоящее изобретение относится к наборам, содержащим патентоспособную иммуностимулирующую композицию, ее компоненты и/или фармацевтическую композицию или вакцину.
Индукция и/или усиление иммунных ответов врожденной и/или адаптивной иммунной системы играет важную роль в лечении и предупреждении многих заболеваний. Для этой цели иммунная система обычно модулируется, например, введением иммуностимулирующего агента или адъюванта. Однако иммунная система позвоночных, например, человека, очень сложна и тонко регулируема. Она состоит из многих типов белков, клеток, органов и тканей, которые взаимодействуют, находясь в сложно организованной и динамичной сети. Иммунная система обычно предохраняет организмы от инфекции при помощи многоуровневой защиты с возрастающей специфичностью. Один уровень защиты представляет физические или химические барьеры и позволяет заранее уничтожать, по меньшей мере, некоторые патогены и антигены. Добавочный уровень защиты представляет врожденную и адаптивную иммунную систему.
Врожденная иммунная система, представляющая часть иммунной системы, является доминантной системой защиты хозяина у большинства организмов и создает гуморальные и химические барьеры, включающие, например, воспаление, систему комплемента и клеточные барьеры. Врожденная иммунная система обычно основывается на небольшом количестве рецепторов, называемых рецепторами распознавания структур. Они распознают консервативные молекулярные структуры, которые отличают чужеродные организмы, например, вирусы, бактерии и паразиты, от клеток их хозяев. Такие ассоциированные с патогеном молекулярные структуры включают вирусные нуклеиновые кислоты, компоненты бактериальных или грибковых клеточных стенок, белки жгутиковых и другие структуры.
Первым подробно изученным семейством рецепторов распознавания структур является семейство Толл-подобных рецепторов (Toll-like receptor - TLR). TLR-рецепторы - это трансмембранные белки, распознающие лиганды внеклеточных элементов окружающей среды или лиганды полостей эндосом. Путем связывания лигандов они передают сигнал через цитоплазматические адаптивные белки, что ведет к индукции защитного ответа в организме хозяина и влечет за собой продуцирование антимикробных пептидов-предшественников воспалительных хемокинов и цитокинов, антивирусных цитокинов и т.д. (см., например, Meylan E., Tschopp J. и. др., J. Nature 442 (7098), 2006, с.39-44). В настоящее время было идентифицировано по меньшей мере 10 представителей семейства Толл-подобных рецепторов. (TLR 1-10) у человека и 13 (TLR 1-13) у мышей. К таким Толл-подобным рецепторам у человека относится рецептор TLR1-TLR2 (известный лиганд: триациллипопептид), рецептор TLR1-TLR6 (известный лиганд: диациллипопептид), TLR2 (известный лиганд: пептидогликан), TLR3 (известный лиганд: двуспиральная РНК), TLR4 (известный лиганд: липополисахарид (липополисахарид - LPS) у грамотрицательных бактерий), TLR5 (известный лиганд: бактериальный флагеллин (флагеллины)), TLR7/8 (известные лиганды: имидазохинолины, аналоги гуанозина и одноцепочечная РНК), TLR9 (известные лиганды: CpG (цитозин-фосфат-гуанин)сайты ДНК бактерий, вирусов и простейших, малярийный пигмент хемозоин (продукт расщепления гемоглобина) и TLR10. После распознавания микробных патогенов указанные TLR-рецепторы обычно индуцируют внутриклеточные сигнальные метаболические пути, которые вызывают индукцию воспалительных цитокинов (например, ФНО-альфа, ИЛ-6, ИЛ-1-бета и ИЛ-12), интерферон 1 типа (ИФН-бета и множественный ИФН-альфа) и хемокинез (Kawai Т., Akira S., J. Cell Death Differ 13(5), 2006, cc.816-825).
Будучи частью более сложного иммунного ответа у позвоночных, иммунная система со временем адаптируется к распознаванию определенных патогенов или антигенов более эффективно. Этот адаптационный процесс создает иммунологическую память и обеспечивает даже более эффективную защиту при будущих столкновениях с этими патогенами. Этот процесс адаптивного или приобретенного иммунитета лежит в основе стратегии вакцинации. По сравнению с врожденной иммунной системой, которая была описана выше, адаптивная иммунная система является антигенспецифичной и требует распознавания специфических «своих» или «чужих» антигенов в процессе, названном презентацией антигена. Более того, в отличие от клеток врожденной иммунной системы, которые распознают и отвечают на антигены универсально, адаптивная иммунная система обеспечивает длительный или защитный иммунитет хозяину и таким образом осуществляет более специализированный ответ на специфические патогены, патоген-инфицированные клетки или антигены. Способность устанавливать такие специализированные ответы поддерживается в теле так называемыми «клетками памяти». В случае проникновения/инфицирования антигеном или патогеном организма более одного раза эти специфические клетки памяти используются для его быстрого уничтожения. Адаптивная иммунная система таким образом обеспечивает и более сильный иммунный ответ, и иммунологическую память, причем различные иммунные ответы возможны в отношении специфических заболеваний. Например, в случае инфекций каждый патоген «запоминается» в виде отдельного специфического антигена, а в случае раковых заболеваний опухолевые антигены или собственные антигены могут распознаваться и нейтрализоваться адаптивной иммунной системой.
Главными компонентами адаптивной иммунной системы позвоночных преимущественно являются лимфоциты на клеточном уровне и антитела на молекулярном уровне. Лимфоциты в качестве клеточных компонентов адаптивной иммунной системы включают В-лимфоциты и Т-лимфоциты, которые образуются из кроветворных стволовых клеток костного мозга. В-лимфоциты вовлечены в гуморальный ответ, а Т-лимфоциты вовлечены в иммунный ответ, опосредованный клетками. И В-лимфоциты, и Т-лимфоциты несут рецепторные молекулы, которые распознают специфические мишени. Т-лимфоциты распознают «чужие» клетки-мишени, например патогенные структуры-мишени, только после переработки антигенов (например, мелких фрагментов патогена) и их представления в комбинации со «своим» рецептором, называемым молекулой главного комплекса гистосовместимости (ГКГ). И наоборот, антигенспецифическим рецептором В-лимфоцитов является молекула антитела на поверхности В-лимфоцита, и В-лимфоциты распознают патогены тогда, когда антитела на их поверхности связываются со специфическим чужеродным антигеном. Этот комплекс антиген/антитело захватывается В-лимфоцитом и подвергается протеолизу до пептидов. В-лимфоциты затем перемещают эти антигенные пептиды на поверхность своих ГКГ молекул II класса. Эта комбинация ГКГ и антигена привлекает соответствующий Т-хелпер, который выделяет лимфокины и активирует В-лимфоцит. Поскольку затем активированный В-лимфоцит начинает делиться, производные от него клетки секретируют миллионы копий антител, распознающих данный антиген. Эти антитела циркулируют в плазме крови и лимфе, связывая патогены или опухолевые клетки, экспрессирующие антиген, и помечают их для разрушения путем активации комплемента или для поглощения и разрушения фагоцитами. Будучи компонентами клеточной адаптивной иммунной системы, цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+) могут также формировать CTL-ответ. Цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+) могут распознавать пептиды эндогенных патогенов и собственные антигены, связанные с молекулами ГКГ I типа. Т-лимфоциты (CD8+) исполняют свою функцию уничтожения путем высвобождения цитотоксических белков в клетке.
Таким образом, оба базовых механизма иммунной системы - врожденный и адаптивный, могут формировать мишени для лечения и предотвращать многие заболевания. Соответствующие методы, известные в данной области, либо утилизируют адъюванты для индукции ответа врожденного иммунитета, либо используют антигены, патогены или иммуногены, чтобы вызвать ответную реакцию адаптивной иммунной системы, или, в редких случаях, запускают оба процесса.
В частности, адаптивный иммунный ответ может вызываться путем введения чужеродного антигена клеток или организма-хозяина, согласно описанному выше, либо в форме пептидных или белковых антигенов, либо антиген может кодироваться нуклеиновой кислотой, например, кДНК или информационной РНК. Чтобы вызвать эффективный адаптивный иммунный ответ, дополнительная неспецифическая стимуляция врожденной иммунной системы может быть полезна, например, когда проводится неспецифическая стимуляция параллельно антигенспецифичному сигналу. Параллельный неспецифический стимул переводит иммунную систему в активированное состояние, которое улучшает адаптивный иммунный ответ. Соединения, способные обеспечить такой неспецифический иммунный ответ принято обозначать термином «адъюванты». В предыдущих работах большое число различных соединений было предложено в качестве адъювантов, например, адъювант Фрейнда, оксиды металлов, (в частности, гидроксид алюминия), неорганические хелаты или их соли, различные парафиноподобные масла, синтетические смолы, альгинаты, мукоиды, полисахариды, казеинаты, а также соединения, выделенные из крови и/или из коагулятов крови, например, производных фибрина, и т.д. Такие адъюванты обычно могут применяться в комбинациях с другими соединениями, например, белками, пептидами, молекулами ДНК или РНК, или другими соединениями терапевтического действия в зависимости от желаемого результата.
Однако молекулы свободной информационной РНК (иРНК), кДНК или нуклеиновых кислот в целом, которые могут кодировать специфический антиген или какой-либо другой белок терапевтического действия, пригодный для специфической терапии, обычно не проявляют в достаточной степени иммуностимулирующих свойств или вообще не проявляют их. Тем не менее, такие иммуностимулирующие свойства могут проявляться у молекул иРНК, кДНК или нуклеиновых кислот, когда они связаны с пептидом или белком, например, протамином, или белком, связывающим нуклеиновую кислоту. В этом контексте молекулы иРНК или нуклеиновой кислоты и молекулы пептида или белка могут быть переработаны таким образом, что формируется комплекс между молекулой иРНК или молекулой нуклеиновой кислоты и пептидом или белком, причем различные комплексы могут формироваться между молекулой иРНК или нуклеиновой кислоты и пептидом или белком. Достаточно сильные (адъювантные) комплексы могут образовываться из-за того, что нуклеиновая кислота, обычно отрицательно заряженная при нейтральной величине рН, связывается с катионным или поликатионным пептидом или белком.
Однако при применении молекул иРНК или нуклеиновой кислоты в методах вакцинации, трансляция иРНК или нуклеиновой кислоты in vivo остается самым важным и существенным фактором для индуцирования адаптивного иммунного ответа или для экспрессии закодированного белка в целом, например, в случае белка или пептида терапевтического действия. Соответственно, молекулы комплексной иРНК или нуклеиновой кислоты могут высвобождаться из комплекса с (катионным) пептидом или белком с последующей трансфекцией комплекса в клетки для обеспечения эффективной трансляции иРНК. К сожалению, в большинстве случаев этого не происходит. Чаще комплексы иРНК или нуклеиновой кислоты с катионными или поликатионными соединениями могут даже препятствовать трансляции нуклеиновой кислоты или по меньшей мере значительно снижают уровень трансляции in vivo из-за сильного связывания поликатионного соединения с молекулой иРНК, кДНК или молекулой нуклеиновой кислоты. Соответственно, трудно получить композицию с хорошим иммуностимулирующим свойством, связанным с врожденной иммунной системой, воспринимающей такие соединения, и убедиться в параллельной эффективной трансляции молекул иРНК, кДНК или нуклеиновой кислоты при использовании такого состава.
Одним из возможных решений проблемы, описанной выше, может являться введение адъюванта и иРНК в отдельных составах. Это, однако, делает введение намного более сложным. Также является предпочтительным, чтобы адъювант и иРНК, кодирующая антиген, попадали бы в одну и ту же клетку для достижения оптимального иммунного ответа. Более того, адъювант успешно поддерживает индукцию адаптивного иммунного ответа, если он индуцирует врожденный иммунный ответ в той же клетке, в которой антиген экспрессируется кодирующей иРНК.
Другой возможностью обойти описанную выше проблему может быть работа с очищенной иРНК, кДНК или нуклеиновой кислотой. Такой подход, хотя и успешный для цели эффективной трансляции иРНК, кДНК или нуклеиновой кислоты in vivo, недостаточен для активации врожденной иммунной системы, запускаемой адъювантом, согласно описанному выше.
Таким образом, все указанные подходы фактически неудовлетворительны и не ведут к параллельному ответу врожденной иммунной системы с хорошей трансляцией введенной иРНК, кДНК или нуклеиновой кислоты. Соответственно, в данной области сохраняется потребность в получении эффективной иммуностимулирующей композиции или метода, позволяющих вызвать врожденный и необязательно адаптивный иммунные ответы, в которых введение не ослабляется неэффективной трансляцией иРНК в результате образования комплекса с партнером по комплексу, который придает иммуностимулирующие свойства иРНК. Другими словами, объектом настоящего изобретения является разработка способа и иммуностимулирующей композиции, которые позволяют запускать или усиливать врожденный и желательно адаптивный иммуностимулирующий ответ у млекопитающих, тем самым, обеспечивая эффективное адъювантное (иммуностимулирующее) свойство и эффективную трансляцию вводимой иРНК.
Эта задача решается в настоящем изобретении, сущность которого изложена в формуле настоящего изобретения. В частности, объектом настоящего изобретения является иммуностимулирующее соединение, состоящее из а) адъювантного компонента, содержащего или состоящего по меньшей мере из одной (и)РНК, связанной с катионным или поликатионным соединением, и б) по меньшей мере одной свободной иРНК, кодирующей по меньшей мере один белок терапевтического действия, антиген, аллерген и/или антитело, в которых иммуностимулирующая композиция способна вызвать или усилить врожденный и необязательно адаптивный иммунный ответ у млекопитающих.
В контексте настоящего изобретения млекопитающее может быть выбрано из каких-либо млекопитающих, предпочтительно выбранных из группы, включающей коз, крупный рогатый скот, свиней, собак, ослов, обезьян, человекообразных обезьян, грызунов, например, мышей, хомяков, кроликов, и особенно человека, однако ими перечень не ограничивается.
Главное преимущество патентоспособной иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению заключается в том, что она может эффективно индуцировать врожденный и необязательно адаптивный иммунный ответ у млекопитающих, при котором трансляция по меньшей мере одной свободной иРНК, кодирующей по меньшей мере один белок терапевтического действия, не нарушается адъювантным компонентом, а именно, комплексом по меньшей мере одной (и)РНК с катионным или поликатионным соединением. Это происходит именно потому, что при формировании адъювантного компонента для комплексообразования используется катионное или поликатионное соединение, что обычно приводит к образованию прочного комплекса между РНК и катионным соединением, которое трудно высвобождает РНК из комплекса. Соответственно, свободная иРНК больше не нарушается катионным соединением, даже если совместное введение адъювантного компонента и свободной иРНК в одном составе ведет к значительно улучшенной трансфекции и экспрессии свободной иРНК in vivo. В данном изобретении представлено неожиданное решение проблемы, заключающееся в том, что оба свойства иммуностимулирующей композиции, т.е. эффективная стимуляция иммунитета и эффективная трансляция РНК, могут сочетаться в одном составе, если этот состав приготовлен на двух разных стадиях. Это решение даже более доказательное, поскольку позволяет смешивать адъювантный компонент с любой свободной иРНК без потери свободной иРНК из-за образования комплекса с катионным соединением адъювантного компонента. Раствор даже может храниться в течение продолжительного периода времени без установления реакции равновесия между комплексной РНК и свободной иРНК. Иначе говоря, отсутствует диссоциация сформированного адъювантного компонента, в результате которой могло бы произойти связывание свободной иРНК катионным соединением адъювантного компонента и высвобождение связанной РНК из комплекса.
В качестве первого компонента иммуностимулирующая композиция по настоящему изобретению содержит так называемый «адъювантный компонент», содержащий или состоящий из по меньшей мере одной (и)РНК, связанной с катионным или поликатионным соединением.
Так называемый, «адъювантный компонент» получают согласно первой стадии путем формирования комплекса по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента с катионным или поликатионным соединением в специальном соотношении для формирования стабильного комплекса. В этом контексте важно, чтобы не было ни катионного, ни поликатионного соединения, либо лишь ничтожно малые их количества оставались в адъювантном компоненте после образования комплекса с иРНК. Соответственно, соотношение (и)РНК и катионного или поликатионного соединения в адъювантном компоненте обычно выбирают в таком диапазоне, чтобы иРНК полностью связалась при формировании комплекса, и ни катионного, ни поликатионного компонента, либо лишь ничтожно малые их количества оставались в композиции. Предпочтительное соотношение адъювантного компонента, то есть соотношение (и)РНК и катионного или поликатионного соединения по массе, выбирают из диапазона примерно от 6:1 до 0,25:1, более предпочтительно от примерно 5:1 до 0,5:1, еще более предпочтительно от примерно 4:1 до 1:1 или от примерно 3:1 до 1:1, и самым предпочтительным является соотношение примерно от 3:1 до 2:1.
Более того, соотношение (и)РНК и катионного или поликатионного соединения в адъювантном компоненте также может быть вычислено на основе соотношения азота к фосфату (N/P) всего комплекса РНК. Например, 1 мкг РНК обычно содержит примерно 3 нмоль фосфатных остатков, при условии, что РНК демонстрирует статистическое распределение оснований. Кроме того, 1 мкг пептида обычно содержит примерно х нмоль остатков азота, в зависимости от молекулярной массы и числа основных аминокислот. При примерном подсчете для (Arg)9 (молекулярная масса 1424 г/моль, 9 атомов азота), 1 мкг (Arg)9 содержит примерно 700 пмолей (Arg)9 и таким образом, 700×9=6300 пмолей основных аминокислот = 6,3 нмоля атомов азота. Для соотношения масс PHK/(Arg)9 примерно 1:1, может быть рассчитано соотношение N/P, примерно равное двум. При расчете на примере протамина (молекулярная масса примерно 4250 г/моль, 21 атом азота, в случае применения протамина из лосося) при соотношении масс примерно 2:1 для 2 мкг РНК, рассчитывают для РНК 6 нмолей фосфата; 1 мкг протамина содержит примерно 235 пмолей молекул протамина и таким образом 235×21=4935 пмолей основных атомов азота = 4,9 нмолям атомов азота. Для соотношения масс РНК/протамин примерно 2:1 соотношение N/P может быть рассчитано примерно равным 0,81. Для соотношения масс РНК/протамин примерно 8:1 соотношение N/P может быть рассчитано примерно равным 0,2. В контексте настоящего изобретения предпочтительным является соотношение N/P в диапазоне примерно 0,1-10, предпочтительно в диапазоне примерно 0,3-4 и наиболее предпочтительно в диапазоне примерно 0,5-2 или 0,7-2, принимая во внимание соотношение РНК к пептиду в комплексе, и наиболее предпочтительно в диапазоне примерно 0,7-1,5.
В контексте настоящего изобретения катионное или поликатионное соединение преимущественно выбирают из какого-либо катионного или поликатионного соединения, применимого для образования комплексов и таким образом способного стабилизировать нуклеиновую кислоту, по меньшей мере, одну (и)РНК, например, путем ассоциации по меньшей мере одной иРНК с катионным или поликатионным соединением. Такое катионное или поликатионное соединение в чистом виде не должно проявлять какие-либо адъювантные свойства, поскольку адъювантные свойства, в частности способность индуцировать врожденный иммунный ответ, преимущественно возникает при образовании комплекса по меньшей мере одной (и)РНК с катионным или поликатионным соединением. При образовании комплекса по меньшей мере между одной (и)РНК с катионным или поликатионным соединением формируется адъювантный компонент.Особенно предпочтительно, если катионные или поликатионные пептиды или белки в качестве компонента Р2 могут быть выбраны из протамина, нуклеолина, спермина или спермидина, поли-L-лизина (PLL), основных полипептидов, полиаргинина, пептидов, проникающих в клетки (cell penetrating peptides - СРР), химерных СРР, например, транспортана, или пептидов MPG, ВИЧ-связывающих пептидов, Tat, ВИЧ-1 Tat (ВИЧ), Tat-производных пептидов, олигоаргининов, представителей семейства пенетратина, например, пенетратина, пептидов, производных от белка антеннапедия (в частности из Drosophila antennapedia), pAntp, pIsl и т.д., антимикробных производных СРР-пептидов, например, буфорина-2, Вас715-24, SynB, SynB(1), pVEC, hCT-производных пептидов, SAP, MAP, KALA, PpTG20, обогащенных пролином пептидов, L-олигомеров, обогащенных аргинином пептидов, кальцитониновых пептидов, FGF, лактоферрина, поли-L-лизина, полиаргинина, гистонов, пептидов, являющихся производными или аналогами VP22, HSV, VP22 (Herpes simplex), MAP, KALA или протеин-трансдуцирующих доменов (PTD, РрТ620), обогащенных пролином пептидов, обогащенных аргинином пептидов, обогащенных лизином пептидов, Рер-1, кальцитонинового пептида (пептидов) и т.д. Кроме того, предпочтительные катионные или поликатионные белки или пептиды могут быть выбраны из следующих белков или пептидов, имеющих следующую общую формулу: (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x, где l+m+n+o+x=8-15, и l, m, n или о независимо друг от друга могут быть любыми числами, выбранными из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15, при условии, что общее содержание Arg, Lys, His и Orn составляет по меньшей мере 50% от всех аминокислот в олигопептиде; и Хаа может быть любой аминокислотой, выбранной из естественных (естественного происхождения) или синтезированных аминокислот, за исключением Arg, Lys, His или Orn; и х может быть каким-либо числом из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, при условии, что общее содержание Хаа не превышает 50% от всех аминокислот в олигопептиде. Более предпочтительными олигоаргининами в данном контексте являются, например, Arg7, Arg8, Arg9, Arg7, H3R9, R9H3, H3R9H3, YSSR9SSY, (RKH)4, Y(RKH)2R и т.д. К дополнительным предпочтительным катионным или поликатионным соединениям, которые могут применяться для образования комплекса по меньшей мере с одной указанной выше иРНК адъювантного компонента, могут относиться катионные полисахариды, например, хитозан, полибрен, катионные полимеры, например, полиэтиленимин (ПЭИ), катионные липиды, например, ДОТМА: [1-(2,3-сиолейлокси)пропил)]-N,N,N-триметиламмоний хлорид, DMRIE, ди-С14-амидин, DOTIM, SAINT, DC-Chol, BGTC, СТАР, DOPC, DODAP, ДОФЭ: диолеилфосфатидилэтаноламин, DOSPA, DODAB, DOIC, DMEPC, ДОГС: диоктадециламидоглицилспермин, DIMRI: димиристооксипропилдиметилгидроксиэтиламмоний бромид, ДОТАП: диолеолокси-3-(триметиламмонио)пропан, DC-6-14: O,O-дитетрадеканоил-N-(α-триметиламмониоацетил)диэтаноламин хлорид, CLIP1: рац-[(2,3-диоктадецилоксипропил)(2-гидроксиэтил)]диметиламмоний хлорид, CLIP6: рац-[2(2,3-дигексадецилоксипропилоксиметилокси)этил]триметиламмоний, CLIP9: рац-[2(2,3-дигексадецилоксипропилоксисукцинилокси)этил]-триметиламмоний, олигофектамин, или катионные или поликатионные полимеры, например, модифицированные полиаминокислоты, например, β-аминокислотные полимеры или инвертированные полиамиды и т.д., модифицированные полиэтилены, например, ПВП (поли(N-этил-4-винилпиридиний бромид)) и т.д., модифицированные акрилаты, например, пДМАЭМА (поли(диметиламиноэтилметилакрилат)) и т.д., модифицированные амидоамины, например, пАМАМ (поли(амидоамин)) и т.д., модифицированный полибетааминный эфир (ПБАЭ), например, модифицированные по диаминному концу сополимеры 1,4 бутандиолдиакрилата и 5-амино-1-пентанола и т.д., дендримеры, например, полипропиламинные дендримеры или основанные на пАМАМ дендримеры и т.д., полиимин (полиимины), например, ПЭИ: поли(этиленимин), поли(пропиленимин) и т.д., полиаллиламин, например, полимеры, основанные на каркасе молекулы сахара, например, полимеры на основе циклодекстрина, полимеры на основе декстрана, хитозан и т.д., полимеры, основанные на каркасе молекулы силана, например, сополимеры PMOXA-PDMS и т.д., блок-полимеры, состоящие из комбинации одного или более катионных блоков (например, выбранный катионный полимер, упомянутый выше) и из одного или более гидрофильных или гидрофобных блоков(например, полиэтиленгликоль) и т.д. Ассоциирование или образование комплекса с модифицированной (и)РНК иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению с катионными или поликатионными соединениями предпочтительно обеспечивает адъювантные свойства (и)РНК и придает стабилизирующий эффект (и)РНК адъювантного компонента путем комплексообразования. Метод стабилизации модифицированной иРНК в общем описывается в ЕР-А-1083232, описание которого включается в настоящее изобретение в виде ссылки. В качестве катионных или поликатионных соединений особенно предпочтительными являются соединения, выбранные из группы, состоящей из протамина, нуклеолина, спермина, спермидина, олигоаргининов, описанных выше, например, Arg7, Arg8, Arg9, Arg7, H3R9, R9H3, H3R9H3, YSSR9SSY, (RKH)4, Y(RKH)2R и. т.д.
В контексте настоящего изобретения, по меньшей мере, одной (и)РНК «адъювантного компонента» иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению может быть какая-либо РНК, предпочтительно, но ими перечень не ограничивается, короткий олигонуклеотид РНК, кодирующая РНК, иммуностимулирующая РНК, миРНК, антисмысловая РНК или РНК-переключатель, рибозимы или аптамеры. Далее, по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента может быть одно- или двухцепочечной РНК (которая также может рассматриваться как РНК (молекула) из-за нековалентной ассоциации двух одноцепочечных РНК (молекул)) или частично двухцепочечная или частично одноцепочечная РНК, которые по меньшей мере частично аутокомплементарны (обе из них являются частично двухцепочечными или частично одноцепочечными молекулами РНК и обычно формируются из удлиненной или укороченной одноцепочечной молекулы РНК или из двух одноцепочечных молекул РНК, которые примерно одинаковы по длине, и одна молекула одноцепочечной РНК частично комплементарна другой молекуле одноцепочечной РНК, таким образом, они обе формируют двухцепочечную молекулу РНК в данной области, т.е. частично двухцепочечную или частично одноцепочечную РНК). Предпочтительно, чтобы по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента могла быть одноцепочечной РНК. Кроме того, по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента может быть кольцевой или линейной РНК, предпочтительнее линейной РНК. Более предпочтительно, чтобы по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента могла быть (линейной) одноцепочечной РНК. По меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента может быть рибосомальной РНК (рРНК), транспортной РНК (тРНК), информационной РНК (иРНК) или вирусной РНК (вРНК), более предпочтительна иРНК. Настоящее изобретение позволяет всем этим типам РНК быть частью «адъювантного компонента» патентоспособной композиции по настоящему изобретению, либо отдельно, либо в комбинации. В контексте настоящего изобретения иРНК обычно является РНК, состоящей из нескольких структурных элементов, например, необязательной области 5'-UTR, расположенного выше по цепи сайта связывания рибосомы, последующей кодирующей области, необязательной области 3'-UTR, за которой может следовать концевая последовательность поли-А-хвоста (и/или поли-С-хвоста). Молекула иРНК может быть моно-, ди-, или даже полицистронной РНК, т.е. РНК, которая несет кодирующие последовательности для одного, двух или более белков или пептидов. Такие кодирующие последовательности в ди- или даже полицистронной иРНК могут быть разделены по меньшей мере одной последовательностью IRES, например, согласно описанию настоящего изобретения.
Предпочтительно по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению включает в длину примерно от 5 до примерно 20000, или от 100 до примерно 20000 нуклеотидов, предпочтительно примерно от 250 до примерно 20000 нуклеотидов, и более предпочтительна длина примерно от 500 до примерно 10000, еще более предпочтительна длина примерно от 500 до примерно 5000, и самой предпочтительной является длина примерно от 100 до 10000 нуклеотидов или длина примерно от 100 до 5000 нуклеотидов.
Согласно первому варианту осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению может быть коротким олигонуклеотидом РНК. Короткие РНК-олигонуклеотиды в контексте настоящего изобретения могут включать какой-либо тип РНК из числа описанных выше. Предпочтительно короткие олигонуклеотиды РНК могут быть одно- или двухцепочечными олигонуклеотидами РНК, более предпочтительно одноцепочечным нуклеотидом РНК. Более предпочтительно короткий олигонуклеотид РНК может быть линейным одноцепочечным олигонуклеотидом РНК. Также предпочтительно, чтобы короткие олигонуклеотиды РНК, используемые в настоящем изобретении, могли иметь длину, определенную выше, в общем для молекул РНК, предпочтительно от 5 до 100, от 5 до 50 или от 5 до 30, еще более предпочтительно длину от 20 до 100, от 20 до 80, или от 20 до 60 нуклеотидов.
Согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению может быть иммуностимулирующей РНК, т.е. РНК, полученной из иммуностимулирующей РНК, которая индуцирует или повышает врожденный иммунный ответ. Предпочтительно по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению может быть одноцепочечной, двухцепочечной или частично двухцепочечной или частично одноцепочечной РНК, более предпочтительно одноцепочечной РНК и/или кольцевой или линейной РНК, более предпочтительно линейной РНК. Более предпочтительно по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента могла бы быть (линейной) одноцепочечной РНК. Еще более предпочтительно, чтобы по меньшей мере одна (и)РНК адъюванного компонента была ((линейной) одноцепочечной) информационной РНК (иРНК). По меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению может быть также коротким олигонуклеотидом РНК, описанным выше. По меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению может быть также выбрана из какого-либо класса молекул РНК, обнаруженных в природе или синтезированных, способных индуцировать врожденный иммунный ответ. В этом контексте предпочтительно, чтобы адъювантный компонент иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению обычно вызывал врожденный иммунный ответ, а свободная иРНК иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению могла бы вызывать адаптивный иммунный ответ, особенно, если свободная иРНК кодирует антиген или аллерген, согласно описанному в настоящем изобретении, или какую-либо другую молекулу, способную вызывать адаптивный иммунный ответ. В частности, те классы молекул РНК, которые могут индуцировать врожденный иммунный ответ, могут быть выбраны из лигандов Толл-подобных рецепторов (TLR). По меньшей мере одна иммуностимулирующая РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению может содержать какую-либо последовательность РНК, обладающую иммуностимулирующим свойством, включая, но ими не ограничиваясь, последовательности РНК, представляющие и/или кодирующие лиганды рецепторов TLR, предпочтительно выбранные из представителей семейства TLR1-TLR10 человека или из представителей семейства TLR1-TLR13 мыши, более предпочтительно из TLR7 и TLR8, лигандов для внутриклеточных рецепторов РНК (например, RIG-1 или MDA-5 и т.д.) (см., например, Meylan E., Tschopp J., J. Mol. Cell. 22, 2006, cc.561-569) или каких-либо других иммуностимулирующих последовательностей РНК.
Обычно иммуностимулирующая РНК, используемая в качестве по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, может иметь длину, определенную выше для молекул РНК в общем для РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению. Предпочтительно длина РНК может быть от 1000 до 5000, от 500 до 5000, от 5 до 5000 или от 5 до 1000, от 5 до 500, от 5 до 250, от 5 до 100, от 5 до 50 или от 5 до 30 нуклеотидов.
Такие иммуностимулирующие последовательности могут содержать, например, нуклеиновую кислоту, соответствующую формуле (I):
GlXmGn,
где:
G означает гуанозин, урацил или аналог гуанозина или урацила;
Х означает гуанозин, урацил, аденозин, тимидин, цитозин или аналог выше упомянутых нуклеотидов;
l означает целое число от 1 до 40,
где: если l=1, то G означает гуанозин или его аналог,
если l>1, то по меньшей мере 50% нуклеотидов означают гуанозин или его аналог;
m означает целое число не меньше 3;
где: если m=3, то Х означает урацил или его аналог,
если m>3, по меньшей мере 3 последующих урацила или аналоги имеют место;
n означает целое число от 1 до 40,
где: если n=1, то G означает гуанозин или его аналог,
если n>1, по меньшей мере 50%нуклеотидов означают гуанозин или его аналог.
Такие иммуностимулирующие последовательности могут также содержать, например, нуклеиновую кислоту формулы (II):
ClXmCn,
где:
С означает цитозин, урацил или аналог цитозина или урацила;
Х означает гуанозин, урацил, аденозин, тимидин, цитозин или аналог выше упомянутых нуклеотидов;
l означает целое число от 1 до 40,
где: если l=1, С означает цитозин или его аналог,
если l>1, по меньшей мере 50% нуклеотидов означают цитозин или его аналог;
m означает целое число, не меньше 3;
где: если m=3, то Х означает урацил или его аналог,
если m>3, по меньшей мере 3 последующих урацила или его аналога имеют место;
n означает целое число от 1 до 40,
где: если n=1, то С означает цитозин или его аналог,
если n>1, по меньшей мере 50% нуклеотидов означают цитозин или его аналог.
Нуклеиновые кислоты формулы (I) или (II), которые могут быть применены по меньшей мере для одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, обычно являются сравнительно короткими молекулами нуклеиновой кислоты и обычно имеют длину приблизительно от 5 до 100 (но также могут быть длиннее 100 нуклеотидов для особых вариантов осуществления настоящего изобретения, например, до 200 нуклеотидов), от 5 до 90 или от 5 до 80 нуклеотидов, предпочтительно длина составляет примерно от 5 до 70, более предпочтительной примерно от 8 до 60, и, более предпочтительно, примерно от 15 до 60 нуклеотидов, более предпочтительно примерно от 20 до 60, наиболее предпочтительная от 30 до 60 нуклеотидов. Если нуклеиновая кислота по настоящему изобретению имеет максимальную длину, например, 100 нуклеотидов, m обычно составляет ≤98. Число нуклеотидов G в нуклеиновой кислоте формулы (I) определяется 1 или n. l и n, независимо друг от друга, означают целые числа от 1 до 40, где, если 1 или n=1, то G означает гуанозин или его аналог, и если 1 или n>1, то по меньшей мере 50% нуклеотидов означают гуанозин или его аналог. Например, если 1 или n=4, то G1 или Gn могут быть, например, GUGU, GGUU, UGUG, UUGG, GUUG, GGGU, GGUG, GUGG, UGGG или GGGG и т.д; если l или n=5, то Gl или Gn могут быть, например, GGGUU, GGUGU, GUGGU, UGGGU, UGGUG, UGUGG, UUGGG, GUGUG, GGGGU, GGGUG, GGUGG, GUGGG, UGGGG, или GGGGG и т.д., но эти примеры не являются ограничительными. Нуклеотид, прилегающий к Xm в нуклеиновой кислоте формулы (I) по настоящему изобретению, предпочтительно не является урацилом. Сходным образом, число нуклеотидов С в нуклеиновой кислоте формулы (II) по настоящему изобретению выражают в виде 1 или п.Независимо друг от друга l и n являются целыми числами от 1 до 40, где, если 1 или n=1, то С обозначает цитозин или его аналог, и если 1 или n>1, то меньшей мере 50% нуклеотидов означают цитозин или его аналог. Например, если 1 или n=4, то Cl или Cn могут быть, например, CUCU, CCUU, UCUC, UUCC, CUUC, CCCU, CCUC, CUCC, UCCC или СССС и т.д; если 1 или n=5, то Cl или Cn могут быть, например, CCCUU, CCUCU, CUCCU, UCCCU, UCCUC, UCUCC, UUCCC, CUCUC, CCCCU, CCCUC, CCUCC, CUCCC, UCCCC или ССССС и т.д., но эти примеры не являются ограничительными. Нуклеотид, прилегающий к Xm в нуклеиновой кислоте формулы (II) настоящего изобретения предпочтительно не является урацилом. Предпочтительно, для формулы (I), если l или n>1, по меньшей мере 60%, 70%, 80%, 90% или даже 100% нуклеотодов являются гуанозином или его аналогами, согласно указанному выше. Оставшиеся до 100% нуклеотиды, (если гуанозин составляет меньше 100% нуклеотидов) в примыкающих последовательностях G1 и/или Gn являются урацилом или его аналогом, согласно указанному выше в настоящем изобретении. Также предпочтительно, чтобы l и n независимо друг от друга являлись целыми числами от 2 до 30, более предпочтительно от 2 до 20 и еще более предпочтительно от 2 до 15. Нижняя граница l или n может варьироваться в случае необходимости, и составляет по меньшей мере 1, предпочтительно по меньшей мере 2, предпочтительнее по меньшей мере 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. Это определение соответствует формуле (II).
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения нуклеиновая кислота, соответствующая любой из приведенных выше формул (I) или (II), которая может быть использована в качестве по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, может быть выбрана из последовательности, содержащей или состоящей из следующих последовательностей:
или
или из последовательности, имеющей, по меньшей мере, 60%, 70%, 80%, 90%, или даже 95% последовательной идентичности с какой-либо из этих последовательностей.
В данном контексте понятие «идентичность» в настоящем изобретении означает, что последовательности сравниваются с эталонной последовательностью и процент идентичности определяется таким сравнением. Например, чтобы определить процент идентичности двух последовательностей нуклеиновой кислоты, последовательности сначала можно разместить относительно друг друга (выравнивание), чтобы осуществить последовательное сравнение последовательностей. Так, например, гэпы могут быть вставлены в последовательность первой нуклеиновой кислоты и нуклеотиды могут сравниваться с соответствующей позицией в последовательности второй нуклеиновой кислоты. Если положение в последовательности первой нуклеиновой кислоты занято таким же нуклеотидом, что и в том же положении второй последовательности, тогда эти две последовательности идентичны в данном положении. Процентная идентичность двух последовательностей является функцией числа идентичных позиций, общих для данных последовательностей. Если, например, специфическая последовательная идентичность предполагается для конкретной нуклеиновой кислоты в сравнении с эталонной нуклеиновой кислотой, имеющей определенную длину, то данная процентная идентичность определяется по отношению к эталонной нуклеиновой кислоте. Следовательно, начиная, например, с последовательности нуклеиновой кислоты, которая имеет 50% последовательной идентичности с последовательностью эталонной нуклеиновой кислоты длиной 100 нуклеотидов, такая последовательность нуклеиновой кислоты может быть представлена последовательностью длиной 50 нуклеотидов, которая полностью идентична с секцией последовательности эталонной нуклеиновой кислоты, имеющей длину 50 нуклеотидов. Однако такая последовательность также может представлять последовательность нуклеиновой кислоты длиной 100 нуклеотидов с 50% идентичностью, в этом случае говорят о нуклеиновых кислотах, идентичных на 50% с последовательностью эталонной нуклеиновой кислоты по всей ее длине. В другом варианте такая последовательность нуклеиновой кислоты может быть длиной 200 нуклеотидов, и в секции длиной 100 нуклеотидов может быть полностью идентичной последовательности эталонной нуклеиновой кислоты длиной 100 нуклеотидов. Другие последовательности нуклеиновой кислоты естественным образом в полной мере соответствуют этому критерию.
Определение процентной идентичности двух последовательностей может проводиться посредством математического алгоритма. Предпочтительный, но не единственный пример математического алгоритма, который может быть применен для сравнения двух последовательностей, является алгоритмом Karlin и др. (PNAS USA 90, 1993, cc.5873-5877). Такой алгоритм интегрирован в NBLAST - программу, с помощью которой последовательности, имеющие желаемую идентичность с последовательностями настоящего изобретения, могут быть идентифицированы. Для получения выравнивания при наличии разрывов, согласно описанному выше, может быть применена программа Gapped BLAST, описанная Altschul и др. в J. Nucleic Acids Res 25, 1997, cc.3389-3402. При использовании программ BLAST и Gapped BLAST могут применяться значения параметров по умолчанию конкретной программы (например, NBLAST). Последовательности могут быть выровнены дополнительно, используя версию 9 программы GAP (global alignment program) фирмы Genetic Computing Group, применяя по умолчанию (BLOSUM62) матрицу (величины от -4 до +11) с открытым пенальти гэпом -12 (для первого нуля гэпа) и протяженным пенальти гэпом -4 (для каждого дополнительного последующего нуля в гэпе). После выравнивания процентную идентичность рассчитывают выражением числа соответствий в виде процента нуклеиновых кислот в заявленной последовательности. Описываемые методы для определения процентной идентичности двух последовательностей нуклеиновых кислот также могут применяться соответственно к аминокислотным последовательностям, при использовании соответствующих программ.
Указанные иммуностимулирующие последовательности дополнительно могут также включать, например, молекулу нуклеиновой кислоты, соответствующую формуле (III):
(NuGlXmGnNv)a,
где:
G обозначает гуанозин (гуанин), уридин (урацил) или аналог гуанозина (гуанина) или уридина (урацила), предпочтительно гуанозин (гуанин) или его аналог;
Х обозначает гуанозин (гуанин), уридин (урацил), аденозин (аденин), тимидин (тимин), цитидин (цитозин), или аналог этих нуклеотидов (нуклеозидов), предпочтительно уридин (урацил) или его аналог;
N обозначает последовательность нуклеиновой кислоты длиной от 4 до 50, предпочтительно примерно от 4 до 40, предпочтительнее примерно от 4 до 30 или от 4 до 20 нуклеотидов, причем каждая N независимо выбрана из гуанозина (гуанина), уридина (урацила), аденозина (аденина), тимидина(тимина), цитидина (цитозина) или аналога этих нуклеотидов (нуклеозидов);
а обозначает целое число от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 15, наиболее предпочтительно от 1 до 10;
l обозначает целое число от 1 до 40,
где если l=1, G обозначает гуанозин (гуанин) или его аналог,
если l>1, то по меньшей мере 50% этих нуклеотидов (нуклеозидов) являются гуанозином (гуанином) или его аналогом;
m обозначает целое число не меньше 3;
где если m=3, Х обозначает уридин (урацил) или его аналог, и
если m>3, имеется по меньшей мере 3 последующих уридина (урацила) или аналога урилина (урацила);
n обозначает целое число от 1 до 40,
где если n=1, G обозначает гуанозин (гуанин) или его аналог,
если n>1, по меньшей мере 50% этих нуклеотидов (нуклеозидов) являются гуанозином (гуанином) или его аналогом;
u, v могут независимо друг от друга обозначать целые числа от 0 до 50,
предпочтительно где если u=0, v≥1, или
если v=0, u≥1;
где иммуностимулирующая последовательность формулы (III) имеет длину, составляющую по меньшей мере 50 нуклеотидов, предпочтительно по меньшей мере 100 нуклеотидов, предпочтительнее по меньшей мере 150 нуклеотидов, еще более предпочтительно по меньшей мере 200 нуклеотидов и наиболее предпочтительно длиной является длина по меньшей мере 250 нуклеотидов.
Структура (NuGlXmGnNv)a формулы (III) согласно настоящему изобретению содержит элемент ClXmCn в качестве центральной структуры, предпочтительно подобной описанной выше, и дополнительные краевые элементы Nu и/или Nv, причем весь элемент NuGlXmGnNv может повторяться, т.е. по меньшей мере, один раз, и определяется целым числом а. В настоящем изобретении неожиданно было установлено, что молекула формулы (III), т.е. имеющая структуру (NuGlXmGnNv)a, установленную выше, вызывает повышение врожденного иммунного ответа у пациента, что выявляется по повышению уровня ИФН-альфа, при сравнивании с воздействием одной только центральной структуры GlXmGn. Кроме того, молекула, содержащая указанную выше центральную структуру GlXmGn, может быть амплифицирована в клетках бактерий со значительно большим выходом, когда она имеет краевые повторяющиеся элементы Nu и/или Nv, указанные в формуле (III). Такая структура молекулы особенно удачна при получении молекул со структурой (NuGlXmGnNv)a формулы (III), согласно описанному выше, путем применения методов транскрипции in vitro вместо методов твердофазного синтеза, известных в данной области, которые обычно ограничены определенным размером нуклеиновых кислот.
Центральная структура в формуле (III) определяется более точно следующим образом:
G в молекуле нуклеиновой кислоты формулы (III) (и формул (I) и (II)) является нуклеотидом или дезоксинуклеотидом, или содержит нуклеозид, причем нуклеотид (нуклеозид) обозначает гуанозин (гуанин) или уридин (урацил) или их аналог, предпочтительнее обозначает гуанозин (гуанин) или его аналог. В этой связи нуклеотидные (нуклеозидные) аналоги гуанозина (гуанина) или уридина (урацила) определяют в качестве неприродных вариантов природных нуклеотидов (нуклеозидов) гуанозина (гуанина) и уридина (урацила). Соответственно, аналоги гуанозина (гуанина) или уридина (урацила) обычно представляют химически измененные нуклеотиды (нуклеозиды) с ненативными функциональными группами или компонентами, которые предпочтительно добавлены, модифицированы или делегированы от природных нуклеотидов гуанозина (гуанина) или уридина (урацила) или они замещают природные функциональные группы или компоненты естественных нуклеотидов гуанозина (гуанина) или уридина (урацила). Соответственно, каждая функциональная группа или компонент природных нуклеотидов гуанозина (гуанина) или уридина (урацила) может быть модифицирована или делегирована от них, а именно, основной компонент, сахар (рибоза), какая-либо природная боковая функциональная группа и/или фосфатный компонент, формирующий олигонуклеотидный каркас молекулы. Фосфатные части могут быть замещены, например, фосфорамидатами, фосфоротиоатами, пептидными нуклеотидами, метилфосфонатами и т.д., однако природные фосфодиэфирные каркасы молекул все-таки предпочтительней в контексте настоящего изобретения. Дополнительно компонент сахара (рибозы) выбран из дезоксирибозы, в частности нуклеиновой кислотой является РНК, согласно описанному выше, в которой компонент сахара (рибозы) выбран из дезоксирибозы.
Таким образом, аналоги гуанозина(гуанина) или уридина(урацила) включают, но ими не ограничиваются, какой-либо природный или неприродный гуанозин (гуанин) или уридин (урацил), видоизмененный химическим путем, например, ацетилированием, метилированием, присоединением гидроксильных групп и т.д., включая, например, 1-метилгуанозин (гуанин), 2-метилгуанозин(гуанин), 2,2-диметилгуанозин (гуанин), 7-метилгуанозин (гуанин), дигидроуридин (урацил), 4-тио-уридин (урацил), 5-карбоксиметиламинометил-2-тиоуридин (урацил), 5-(карбоксигидроксилметил)-уридин (урацил), 5-фторуридин (урацил), 5-бромуридин (урацил), 5-карбоксиметиламинометилуридин (урацил), 5-метил-2-тиоуридин (урацил), метиловый эфир N-уридин (урацил)-5-оксиуксусной кислоты, 5'-метиламинометилуридин (урацил), 5-метокси-уридин (урацил), метиловый эфир уридин (урацил)-5-оксиуксусной кислоты, уридин (урацил)-5-оксиуксусной кислоты (v). Получение таких аналогов известно специалистам в данной области, например, из патентов US 4373071, US 4401796, US 4415732, US 4458066, US 4500707, US 4668777, US 4973679, US 5047524, US 5132418, US 5153319, US 5262530 и 5700642, сущность которых включена в настоящее изобретение в виде ссылок. В случае описанных выше аналогов, особенное предпочтение отдается тем аналогам, которые повышают иммуногенность молекулы нуклеиновой кислоты формулы (III) (и формул (I) и (II)) и/или не препятствуют вводимой дополнительной модификации. По меньшей мере один гуанозин (гуанин) или уридин (урацил) или их аналог могут иметь место в центральной структуре элементов Gl и/или Gn, необязательно по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 90% или даже 100% нуклеотидов в элементах центральной структуры Gl и/или Gn представлены гуанозином (гуанином) или уридином (урацилом) природного происхождения и/или их аналогами, и/или проявляют свойства их аналогов, описанных в настоящем изобретении. Предпочтительно элемент центральной структуры Gl и/или Gn содержит по меньшей мере один аналог природного происхождения гуанозина (гуанина) или уридина (урацила) и/или полностью природного происхождения уридин (урацил). Наиболее предпочтительно, если все нуклеотиды (нуклеозиды) таких элементов центральной структуры Gl и/или Gn являются аналогами, которые могут быть (в наиболее предпочтительном варианте) идентичными аналогами для того же типа нуклеотидов (нуклеозидов) (например, все нуклеотиды гуанозина (гуанина) предусмотрены в виде 1-метилгуанозина (гуанина)), или они могут отличаться (например, по меньшей мере два различных аналога гуанозина замещают нуклеотиды гуанозина природного происхождения).
Число нуклеотидов (нуклеозидов) в элементе G (Gl и/или Gn) центральной структуры в молекуле нуклеиновой кислоты формулы (III) (и формул (I) и (II)) определяется величинами l и n. Величины l и n, независимо друг от друга каждая обозначают целые числа от 1 до 100, от 1 до 90, от 1 до 80, от 1 до 70, от 1 до 60, предпочтительно от 1 до 50, более предпочтительно от 1 до 40 и еще более предпочтительно от 1 до 30, причем нижняя граница этих диапазонов может быть равной 1, но в другом варианте также может составлять 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 или даже более. Предпочтительно, для каждого целого числа, если l и/или n=1, G является гуанозином (гуанином) или его аналогом и если 1 или n>1, тогда по меньшей мере 50%, предпочтительнее по меньшей мере 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или даже 100% нуклеотидов (нуклеозидов) в элементе G (Gl и/или Gn) центральной структуры являются гуанозином (гуанином) или его аналогом. Например, без каких-либо ограничений, если l или n=4, то Gl и/или Gn могут представлять, например, GUGU, GGUU, UGUG. UUGG, GUUG, GGGU, GGUG, GUGG, UGGG или GGGG и т.д; если l или n=5, то Gl и/или Gn могут представлять, например, GGGUU, GGUGU. GUGGU, UGGGU, UGGUG, UGUGG, UUGGG, GUGUG, GGGGU, GGGUG, GGUGG, GUGGG, UGGGG или GGGGG и т.д. Нуклеотидом (нуклеозидом) элементов Gl и/или Gn центральной структуры, непосредственно примыкающим к Хщ в молекуле нуклеиновой кислоты формулы (III) (и формул (I) и (II)), предпочтительно является не уридин (урацил) или не его аналог. Более предпочтительными нуклеотидами (нуклеозидами) элементов Gl и/или Gn центральной структуры, непосредственно примыкающими к Xm в молекуле нуклеиновой кислоты формулы (III), являются по меньшей мере один гуанозин (гуанин) или его аналог, более предпочтительной является протяженность, представленная, по меньшей мере, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или даже 20 или более гуанозинами (гуанинами) или их аналогами. Кроме этого, нуклеотидом элементов g) и/или Gn центральной структуры, непосредственно примыкающим к N, например, Nu, и/или Nv (или Nw1, или Nw2, согласно описанному ниже) в молекуле нуклеиновой кислоты формулы (III) (и формул (I) и (II)), предпочтительно является не уридином (урацилом) или не его аналогом. Более предпочтительными нуклеотидами (нуклеозидами) элементов Gl и/или Gn центральной структуры, непосредственно примыкающими к N, например, Nu, и/или Nv (или Nw1, или Nw2, согласно описанному ниже) в молекуле нуклеиновой кислоты формулы (III) (и формул (I) и (II)), являются по меньшей мере один гуанозин (гуанин) или его аналог, более предпочтительной является протяженность, представленная, по меньшей мере, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или даже 20 или более гуанозинами (гуанинами) или их аналогами.
Также предпочтительно для формулы (III) (и формулы (I) и (II)), если l или n>1, то по меньшей мере 60%, 70%, 80%, 90% или даже 100% нуклеотидов (нуклеозидов) элементов Gl и/или Gn центральной структуры являются гуанозином (гуанином) или его аналогом, согласно описанному выше. Остальными (до 100%) нуклеотидами (нуклеозидами) в элементах Gl и/или Gn центральной структуры (если гуанозин (гуанин) составляет меньше 100% этих нуклеотидов (нуклеозидов)), могут быть уридин (урацил) или их аналоги, согласно описанному в настоящем изобретении выше.
X, в частности, Xm, в молекуле нуклеиновой кислоты формулы (III) (и формул (I) и (II)), также является элементом центральной структуры и представляет нуклеотид или дезоксинуклеотид или представляет нуклеозид, причем нуклеотид (нуклеозид) обычно выбирают из гуанозина (гуанина), уридина (урацила), аденозина (аденина), тимидина (тимина), цитидина (цитозина) или их аналогов, предпочтительно уридина (урацила) или его аналога. В этой связи нуклеотидные (нуклеозидные) аналоги определяют в виде ненативных вариантов природных нуклеотидов (нуклеозидов). Соответственно аналоги являются химически модифицированными нуклеотидами (нуклеозидами) с ненативными функциональными группами, которые предпочтительно добавлены или отщеплены от естественных нуклеотидов (нуклеозидов) или которые замещают естественные функциональные группы нуклеотидов (нуклеозидов). Соответственно, каждый компонент природных нуклеотидов может быть модифицирован, а именно, основной компонент, сахар (рибоза или дезоксирибоза) и/или фосфатный компонент, формирующий олигонуклеотидный каркас молекулы. Фосфатные части молекулы могут быть замещены, например, фосфорамидами, фосфоротиоатами, пептидными нуклеотидами, метилфосфонатами и т.д., в которых однако, природный фосфодиэфирный каркас молекулы все-таки предпочтителен. Предпочтительно, чтобы по меньшей мере 10%, предпочтительнее по меньшей мере 20%, более предпочтительно по меньшей мере 30%, еще более предпочтительно по меньшей мере 50%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70% и еще более предпочтительно по меньшей мере 90% от всех «X» нуклеотидов могли проявлять свойства аналогов, описанных в настоящем изобретении, если иммуностимулирующая последовательность вообще содержит хотя бы один аналог. Аналоги, замещающие специфический тип нуклеотидов в элементе «Xm» центральной структуры, могут быть идентичными, например, все нуклеотиды цитидина (цитозина), находящиеся в элементе «Xm» центральной структуры, представлены специфическим аналогом цитидина (цитозина), например, 2-тиоцитидином (цитозином), или они могут отличаться от специфических нуклеотидов (нуклеозидов), например, по меньшей мере два различных аналога цитидина (цитозина) содержатся в элементе «Xm» центральной структуры.
Аналоги гуанозина (гуанина), уридина (урацила), аденозина (аденина), тимидина (тимина), цитидина (цитозина) включают без ограничений какие-либо природные или неприродные нуклеотиды гуанозин (гуанин), уридин (урацил), аденозин (аденин), тимидин (тимин), цитидин (цитозин), которые были изменены химически, например, ацетилированием, метилированием, присоединением гидроксильных групп и т.д., к ним относятся, например, 1-метил-аденозин (аденин), 2-метил-аденозин (аденин), 2-метилтио-N6-изопентиладенозин (аденин), N6-метиладенозин (аденин), N6-изопентиладенозин (аденин), 2-тиоцитидин (цитозин), 3-метилцитидин (цитозин), 4-ацетилцитидин (цитозин), 2,6-диаминопурин, 1-метилгуанозин (гуанин), 2-метилгуанозин (гуанин), 2,2-диметилгуанозин (гуанин), 7-метилгуанозин (гуанин), инозин, 1-метилинозин, дигидроуридин (урацил), 4-тиоуридин (урацил), 5-карбоксиметиламинометил-2-тиоуридин (урацил), 5-(карбоксигидроксилметил)уридин (урацил), 5-фторуридин (урацил), 5-бромуридин (урацил), 5-карбоксиметиламинометилуридин (урацил), 5-метил-2-тиоуридин (урацил), метиловый эфир N-уридин (урацил)-5-оксиуксусной кислоты, 5-метиламинометилуридин (урацил), 5-метоксиаминометил-2-тиоуридин (урацил), 5'-метоксикарбонилметилуридин (урацил), 5-метоксиуридин (урацил), метиловый эфир уридин (урацил)-5-оксиуксусной кислоты, уридин (урацил)-5-оксиуксусная кислота (v), квеозин, бета-D-маннозил-квеозин, вибутоксозин и инозин. Получение таких аналогов известно специалистам в данной области, например, из патентов US 4373071, US 4401796, US 4415732, US 4458066, US 4500707, US 4668777, US 4973679, US 5047524, US 5132418, US 5153319, US 5262530 и US 5700642. В случае описанных выше аналогов, особенное предпочтение отдается тем аналогам нуклеотидов (нуклеозидов), которые повышают иммуногенность молекулы нуклеиновой кислоты формулы (III) (и формул (I) и (II)) и/или не препятствуют вводимой модификации.
Число элементов Х в центральной структуре молекулы нуклеиновой кислоты формулы (III) (и формул (I) и (II)) определяется по m. Показатель m обозначает целое число, по меньшей мере 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, от 20 до 30, от 30 до 40, от 40 до 50, от 50 до 60, от 60 до 70, от 70 до 80, от 80 до 90, от 90 до 100, от 100 до 150, от 150 до 200 или даже больше, где если m=3, X является уридином (урацилом) или его аналогом, и если m>3, то по меньшей мере 3 или больше непосредственно расположенных последующих уридинов (урацилов) или их аналогов в элементе Х формулы (III) (и формул (I) и (II)). Такая последовательность по меньшей мере из 3 или большего числа непосредственно расположенных последовательных уридинов (урацилов) называется в настоящем изобретении «монотонной последовательностью уридина (урацила)». Монотонная последовательность уридина (урацила) обычно имеет длину по меньшей мере из 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, от 20 до 30, от 30 до 40, от 40 до 50, от 50 до 60, от 60 до 70, от 70 до 80, от 80 до 90, от 90 до 100, от 100 до 150, от 150 до 200 уридинов (урацилов) или необязательно аналогов уридина (урацила), согласно описанному выше. Такая монотонная последовательность уридина (урацила) встречается по меньшей мере однократно в элементе Х центральной структуры молекулы нуклеиновой кислоты формулы (III) (и формул (I) и (II)). Таким образом возможно, например, для 1, 2, 3, 4, 5 или более монотонных последовательностей уридина (урацила), имеющих длину по меньшей мере 3 или больше уридинов (урацилов) или их аналогов, что монотонные последовательности уридина (урацила) могут быть прерваны в элементе Х центральной структуры по меньшей мере одним гуанозином (гуанином), аденозином (аденином), тимидином (тимином), цитидином (цитозином) или их аналогами, предпочтительно 2, 3, 4, 5 или большим числом. Например, если m=3, то Xm является UUU. Если m=4, то Xm может быть, например, без каких-либо ограничений, UUUA, UUUG, UUUC, UUUU, AUUU, GUUU или CUUU и т.д. Если n=10, то Xm может быть, например, без каких-либо ограничений, UUUAAUUUUC, UUUUGUUUUA, UUUGUUUGUU, UUGUUUUGUU, UUUUUUUUUU и т.д. Нуклеотиды Xm, примыкающие к Gl или Gn в молекуле нуклеиновой кислоты формулы (III), предпочтительно содержат уридин (урацил) или его аналоги. Если m>3, обычно по меньшей мере 50%, предпочтительно по меньшей мере 60%, 70%, 80%, 90% или даже 100%, нуклеотидов в Xm являются уридином (урацилом) или его аналогом, согласно указанному выше. Оставшиеся от 100% нуклеотиды Xm (если в последовательности Xm содержится меньше 100% уридина (урацила)) являются тогда гуанозином (гуанином), уридином (урацилом), аденозином (аденином), тимидином (тимином), цитидином (цитозином) или их аналогом, согласно указанному выше.
Иммуностимулирующая последовательность формулы (III), представленной выше, также содержит краевой элемент N. Краевой элемент N обычно представляет последовательность нуклеиновой кислоты длиной от 4 до 50, предпочтительно примерно от 4 до 40, более предпочтительно примерно от 4 до 30 нуклеотидов (нуклеозидов), еще более предпочтительно примерно от 4 до 20 нуклеотидов (нуклеозидов), причем нижней границей этих диапазонов также может быть величина 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более. Предпочтительно, чтобы нуклеотиды (нуклеозиды) в каждом элементе N были независимо выбраны из гуанозина (гуанина), уридина (урацила), аденозина (аденина), тимидина (тимина), цитидина (цитозина) и/или их аналогов. Другими словами, краевой элемент N в молекуле нуклеиновой кислоты формулы (III) по настоящему изобретению может быть последовательностью, которая может состоять из любой (произвольной) последовательности, доступной в данной области, каждый элемент N независимо выбирают из гуанозина (гуанина), уридина (урацила), аденозина (аденина), тимидина (тимина), цитидина (цитозина) и/или аналогов этих нуклеотидов, или из гомополимеров этих нуклеотидов (нуклеозидов), в каждом случае обеспечивая, чтобы такая последовательность имела бы длину примерно от 4 до 50, предпочтительно примерно от 4 до 40, более предпочтительно примерно от 4 до 30 нуклеотидов (нуклеозидов) и еще более предпочтительно примерно от 4 до 30 или от 4 до 20 нуклеотидов (нуклеозидов), согласно описанному выше.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения элемент N может быть последовательностью нуклеиновой кислоты, соответствующей данному выше определению, причем такая последовательность обычно содержит не более 2 идентичных нуклеотидов (нуклеозидов), согласно описанному выше, в соседних положениях, т.е. последовательность обычно не содержит протяженностей, представленных более чем двумя идентичными нуклеотидами (нуклеозидами), выбранными из аденозина (аденина), цитидина (цитозина), уридина (урацила) и/или из гуанозина (гуанина) и/или их аналогов (т.е. протяженность «аа», «cc», «uu», «gg» и/или их аналогов), предпочтительнее, чтобы не было таких протяженностей, т.е. не было бы идентичных нуклеотидов (нуклеозидов), указанных выше, в соседних положениях. Дополнительно или в другом варианте N может быть последовательностью нуклеиновой кислоты, соответствующей приведенному выше определению, причем последовательность обычно содержит аденозин (аденин) или его аналог предпочтительно в количестве примерно от 0 до 50%, от 5 до 45% или от 10 до 40%, более предпочтительно примерно от 15 до 35%, еще более предпочтительно примерно от 20 до 30% и наиболее предпочтительно примерно 25%; содержание уридина (урацила) или его аналога предпочтительно примерно от 0 до 50%, от 5 до 45% или от 10 до 40%, более предпочтительно примерно от 15 до 35%, еще более предпочтительно примерно от 20 до 30%, и наиболее предпочтительно примерно 25%; содержание цитидина (цитозина) или его аналога предпочтительно примерно от 0 до 50%, от 5 до 45%, или от 10 до 40%, предпочтительнее примерно от 15 до 35%, еще более предпочтительно примерно от 20 до 30%, и наиболее предпочтительно примерно 25%; содержание гуанозина (гуанина) или его аналога предпочтительно примерно от 0 до 50%, от 5 до 45%, или от 10 до 40%, более предпочтительно примерно от 15 до 35%, еще более предпочтительно от 20 до 30%, и наиболее предпочтительно примерно 25%. Наиболее предпочтительно элемент N может быть последовательностью нуклеиновой кислоты, соответствующей указанному выше определению, причем последовательность обычно содержит аденозин (аденин), гуанозин (гуанин), цитидин (цитозин) и уридин (урацил), в количестве примерно по 25%. Примеры таких последовательностей элемента N включают, например, agcu, ague, augc, acgu, gcua, gcau, gacu, guca, cuag, caug, cagu, cgau, uagc, uacg, ucga, ucag, agcugcua, gcaucaug, caguucga и др.
Число краевых элементов N в молекуле нуклеиновой кислоты формулы (III), т.е. их повторяемость, определяется целыми числами u и/или v. Таким образом, N в молекуле нуклеиновой кислоты формулы (III) может встречаться в виде (повторяющегося) краевого элемента Nu и/или Nv, где u и/или v могут быть, независимо друг от друга, целыми числами от 0 или 1 до 100, предпочтительней от 0 или 1 до 50, еще более предпочтительно от 0 или 1 до 40, и наиболее предпочтительно от 0 или 1 до 30, например, от 0 или 1 до 5, 10, 20, 25 или 30; или от 5 до 10, от 10 до 15, от 15 до 20, от 20 до 25 или от 25 до 30. Предпочтительнее, если по меньшей мере один (повторяющийся) краевой элемент Nu и/или Nv может быть представлен в формуле (III), т.е. или u или v не равно 0, более предпочтительно, если представлены оба (повторяющихся) краевых элемента Nu и/или Nv еще более предпочтительно согласно определению, данному выше.
В добавление к вышесказанному, комбинация элементов центральной структуры и краевых элементов с образованием элемента NuGlXmGnNv может встречаться в виде повторяющихся элементов согласно иммуностимулирующей последовательности формулы (III), (NuGlXmGnNv)a, представленной выше, в которой число повторов комбинированного элемента формулы (III), (NuGlXmGnNv)a, определяется целым числом а. Предпочтительно, чтобы а являлось целым числом примерно от 1 до 100, от 1 до 50, от 1 до 20, предпочтительнее целым числом примерно от 1 до 15, наиболее предпочтительным является целое число 1 до 10. В данном контексте повторяющиеся элементы NuGlXmGnNv могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, иммуностимулирующая последовательность формулы (III) (NuGlXmGnNv)a, описанная выше, содержит элемент центральной структуры GlXmGn, предпочтительно выбранный по меньшей мере из одной из следующих последовательностей SEQ ID NOs:1-80 согласно описанному выше.
Более того, иммуностимулирующие последовательности, описанные в настоящем изобретении, могут также содержать, например, молекулу нуклеиновой кислоты, соответствующую формуле (IIIa)
(NuGlXmGnNv)a
где:
С обозначает цитидин (цитозин), уридин (урацил) или аналог цитидина (питозина), уридина (урацила), предпочтительно цитидин (цитозин), или его аналог;
Х обозначает гуанозин (гуанин), уридин (урацил), аденозин (аденин), тимидин (тимин), цитидин (цитозин) или аналог выше упомянутых нуклеотидов (нуклеозидов), предпочтительно уридин (урацил) или его аналог;
N (каждый элемент) обозначает последовательность нуклеиновой кислоты, имеющей независимую от другой последовательности длину примерно от 4 до 50, предпочтительно примерно от 4 до 40, предпочтительнее примерно от 4 до 30 или от 4 до 20 нуклеотидов, причем в каждый N независимо выбран из гуанозина (гуанина), уридина (урацила), аденозина (аденина), тимидина (тимина), цитидина (цитозина) или аналога этих нуклеотидов (нуклеозидов);
а обозначает целое число от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 15, наиболее предпочтительно от 1 до 10;
l обозначает целое число от 1 до 40,
где если l=1, С обозначает цитидин (цитозин) или его аналог,
если l>1, то по меньшей мере 50% этих нуклеотидов (нуклеозидов) являются цитидином (цитозином) или его аналогом;
m обозначает целое число не меньше 3;
где если m=3, то Х обозначает уридин (урацил) или его аналог,
если m>3, то имеются по меньшей мере 3 последующих уридина (урацила) или аналога уридина (урацила);
n обозначает целое число от 1 до 40,
где если n=1, то С обозначает цитидин (цитозин) или его аналог,
если n>1, то по меньшей мере 50% этих нуклеотидов (нуклеозидов) являются цитидином (цитозином) или его аналогом;
u, v могут обозначать независимо друг от друга целые числа от 0 до 50,
предпочтительно в случае, если u=0, v≥1 или
если v=0, u≥1;
где молекула нуклеиновой кислоты формулы (IIIa) имеет длину, составляющую, по меньшей мере, 50 нуклеотидов, предпочтительно, по меньшей мере, 100 нуклеотидов, предпочтительнее, по меньшей мере, 150 нуклеотидов, даже более предпочтительно, по меньшей мере, 200 нуклеотидов и самой предпочтительной длиной является длина по меньшей мере 250 нуклеотидов.
Для формулы (IIIa) любое из указанных выше определений для элементов N (т.е. Nu и Nv) и Х (Xm), особенно для центральной структуры, согласно приведенному выше определению, так и для целых чисел а, 1, m, n, u и v, сходно применяется к соответствующим элементам формулы (IIIa), где в формуле (IIIa) центральная структура обозначается ClXmCn. Определение краевых элементов Nu и Nv идентично определению, приведенному выше для Nu и Nv.
Точнее элемент С в молекуле нуклеиновой кислоты формулы (IIIa) является нуклеотидом, или дезоксинуклеотидом, или содержит нуклеозид, причем нуклеотид (нуклеозид) обозначает цитидин (цитозин) или уридин (урацил) или их аналог. В этой связи нуклеотидные аналоги цитидина (цитозина) или уридина (урацила) определяют в качестве неприродных вариантов природных нуклеотидов цитидина (цитозина) или уридина (урацила). Соответственно, аналоги цитидина (цитозина) или уридина (урацила) представляют химически измененные нуклеотиды (нуклеозиды) с неприродными функциональными группами, которые предпочтительно добавлены или делегированы от природных нуклеотидов (нуклеозидов) цитидина (цитозина) или уридина (урацила) или они замещают природные функциональные группы нуклеотидов (нуклеозидов) цитидина (цитозина) или уридина (урацила). Соответственно, каждый компонент природных нуклеотидов цитидина (цитозина) или уридина (урацила) может быть модифицирован, а именно, основной компонент, сахар (рибоза) и/или фосфатный компонент, формирующий олигонуклеотидный каркас молекулы. Фосфатные части могут быть замещены, например, фосфорамидатами, фосфоротиоатами, пептидными нуклеотидами, метилфосфонатами и т.д., но природные фосфодиэфирные каркасы молекул все-таки предпочтительней.
Таким образом, аналоги цитидина (цитозина) или уридина (урацила) включают, но ими не ограничиваются, какой-либо природный или неприродный цитидин (цитозин) или уридин (урацил), видоизмененный химическим путем, например, ацетилированием, метилированием, присоединением гидроксильных групп и т.д., включая, например, 2-тиоцитидин (цитозин), 3-метилцитидин (цитозин), 4-ацетилцитидин (цитозин), дигидроуридин (урацил), 4-тиоуридин (урацил), 5-карбоксиметиламинометил-2-тиоуридин (урацил), 5-(карбоксигидроксилметил)-уридин (урацил), 5-фторуридин (урацил), 5-бромуридин (урацил), 5-карбоксиметиламинометилуридин (урацил), 5-метил-2-тиоуридин (урацил), метиловый эфир N-уридин (урацил)-5-оксиуксусной кислоты, 5-метиламинометилуридин (урацил), 5-метоксиаминометил-2-тиоуридин (урацил), 5'-метоксикарбонилметилуридин (урацил), 5-метокси-уридин (урацил), метиловый эфир уридин (урацил)-5-оксиуксусной кислоты, уридин (урацил)-5-оксиуксусная кислота (v). Получение таких аналогов известно специалистам в данной области, например, из патентов US 4373071, US 4401796, US 4415732, US 4458066, US 4500707, US 4668777, US 4973679, US 5047524, US 5132418, US 5153319, US 5262530 и 5700642, сущность которых включена в настоящее изобретение в виде ссылок. В случае описанных выше аналогов нуклеотидов (нуклеозидов), предпочтение отдается тем аналогам, которые повышают иммуногенность молекулы нуклеиновой кислоты формулы (IIIa) и/или не препятствуют вводимой дополнительной модификации. По меньшей мере один цитидин (цитозин), или уридин (урацил), или их аналог могут находиться в центральной структуре элементов Cl и/или Cn, необязательно по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 90% или даже 100% нуклеотидов (нуклеозидов) в элементах центральной структуры Cl и/или Cn представлены цитидином (цитозином) или уридином (урацилом) природного происхождения, и/или их аналогами, и/или проявляют свойства их аналогов, описанных в настоящем изобретении. Элемент центральной структуры Cl и/или Cn предпочтительно содержит по меньшей мере один аналог природного происхождения цитидина (цитозина) и/или полностью природного происхождения уридин (урацил). Наиболее предпочтительно, чтобы все нуклеотиды (нуклеозиды) таких элементов центральной структуры Cl и/или Cn, являлись бы аналогами, которые могут быть (в наиболее предпочтительном варианте) идентичными аналогами для того же типа нуклеотидов (нуклеозидов) (например, все нуклеотиды цитидина (цитозина) предусмотрены в виде 2-тиоцитидина (цитозина)) или они могут отличаться (например, по меньшей мере два различных аналога цитидина (цитозина) замещают нуклеотиды цитидина (цитозина) природного происхождения).
Число нуклеотидов (нуклеозидов) в элементе С (Cl и/или Cn) центральной структуры в молекуле нуклеиновой кислоты формулы (IIIa) определяется величинами l и n. Величины l и n независимо друг от друга каждая обозначает целые числа от 1 до 90, от 1 до 80, от 1 до 70, от 1 до 60, предпочтительно от 1 до 50, более предпочтительно от 1 до 40 и еще более предпочтительно от 1 до 30, причем нижняя граница этих диапазонов может быть равной 1, но в другом варианте также может составлять 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 или даже более. Предпочтительно, для каждого целого числа, если 1 и/или n=1, то С является цитидином (цитозином) или его аналогом, и если 1 или n>1, то по меньшей мере 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или даже 100% нуклеотидов (нуклеозидов) в элементе С (Cl и/или Cn) центральной структуры являются цитидином (цитозином) или его аналогом. Например, без каких-либо ограничений, если l или n=4, то Cl и/или Cn могут представлять, например, CUCU, CCUU, UCUC, UUCC, CUUC, CCCU, CCUC, CUCC, UCCC или СССС, и т.д.; если 1 или n=5, то Cl и/или Cn могут представлять, например, CCCUU, CCUCU, CUCCU, UCCCU, UCCUC, UCUCC, UUCCC, CUCUC, CCCCU, CCCUC, CCUCC, CUCCC, UCCCC или ССССС и т.д. Нуклеотидом (нуклеозидом) элементов Cl и/или Cn центральной структуры, непосредственно примыкающим к Xm в молекуле нуклеиновой кислоты формулы (IIIa), предпочтительно является не уридин (урацил) или не его аналог. Более предпочтительными нуклеотидами (нуклеозидами) элементов Cl и/или Cn центральной структуры, непосредственно примыкающими к Xm в молекуле нуклеиновой кислоты формулы (IIIa), является, по меньшей мере, один цитидин (цитозин) или его аналог, более предпочтительной является протяженность, представленная, по меньшей мере, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или даже 20 или более цитидинами (цитозинами) или их аналогами. Кроме этого, нуклеотидом (нуклеозидом) элементов Cl и/или Cn центральной структуры, непосредственно примыкающими к N, например, Nu, и/или Nv (или Nw1 или Nw2 согласно описанному ниже), в молекуле нуклеиновой кислоты формулы (IIIa) предпочтительно является не уридин (урацил) или не его аналог. Более предпочтительными нуклеотидами (нуклеозидами) элементов Cl и/или Cn центральной структуры, непосредственно примыкающими к N, например, Nu, и/или Nv (или Nw1 или Nw2 согласно описанному ниже) в молекуле нуклеиновой кислоты формулы (IIIa), являются по меньшей мере один цитидин (нитозин) или его аналог, более предпочтительной является протяженность, представленная, по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или даже 20 или более цитидинами (цитозинами) или их аналогами. Также предпочтительно для формулы (IIIa), если 1 или n>1, то по меньшей мере 60%, 70%, 80%, 90% или даже 100% нуклеотидов элементов Cl и/или Cn центральной структуры являются цитидином (цитозином) или его аналогом, согласно описанному выше. Остальными (до 100%) нуклеотидами (нуклеозидами) в элементах Cl и/или Cn центральной структуры (если цитидин (цитозин) составляет меньше 100% этих нуклеотидов (нуклеозидов)), может быть уридин (урацил) или его аналоги, согласно описанному в настоящем изобретении выше.
X, в частности, Хщ, в виде дополнительного элемента центральной структуры в иммуностимулирующей последовательности согласно формуле (IIIa), предпочтительно определяют равно определению в приведенной выше формуле (III). Число элементов Х в центральной структуре молекулы нуклеиновой кислоты формулы (IIIa) определяют показателем m. Показатель m обозначает целое число, по меньшей мере равное 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19. 20, от 20 до 30, от 30 до 40, от 40 до 50, от 50 до 60, от 60 до 70, от 70 до 80, от 80 до 90, от 90 до 100, от 100 до 150, от 150 до 200, или даже больше, где если m=3, то Х является уридином (урацилом) или его аналогом, и если m>3, то по меньшей мере 3 или больше непосредственно расположенных последующих уридинов (урацилов) или их аналогов в элементе Х формулы (IIIa). Такая последовательность по меньшей мере из 3 или большего числа непосредственно расположенных последовательных уридинов (урацилов) называется в настоящем изобретении «монотонной последовательностью уридина (урацила)». Монотонная последовательность уридина (урацила) обычно имеет длину по меньшей мере из 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, от 20 до 30, от 30 до 40, от 40 до 50, от 50 до 60, от 60 до 70, от 70 до 80, от 80 до 90, от 90 до 100, от 100 до 150, от 150 до 200 уридинов (урацилов) или необязательно аналогов уридина (урацила), согласно описанному выше. Такая монотонная последовательность уридина (урацила) встречается по меньшей мере однократно в элементе Х центральной структуры молекулы нуклеиновой кислоты формулы (IIIa). Таким образом возможно, например, для 1, 2, 3, 4, 5 или более монотонных последовательностей уридина (урацила), имеющих длину по меньшей мере 3 или больше уридинов (урацилов) или их аналогов, что монотонные последовательности уридина (урацила) могут быть прерваны в элементе Х центральной структуры по меньшей мере одним гуанозином (гуанином), аденозином (аденином), тимидином (тимином), цитидином (цитозином) или их аналогами, предпочтительно 2, 3, 4, 5 или большим числом. Например, если m=3, то Xm является UUU. Если m=4, то Xm может быть, например, без каких-либо ограничений, UUUA, UUUG, UUUC, UUUU, AUUU. GUUU или CUUU и т.д. Если n=10. то Xm может быть, например, без каких-либо ограничений, UUUAAUUUUC, UUUUGUUUUA, UUUGUUUGUU, UUGUUUUGUU, UUUUUUUUUU, и т.д. Нуклеотиды (нуклеозиды) Xm, примыкающие к Cl или Cn в молекуле нуклеиновой кислоты формулы (IIIa) предпочтительно содержат уридин (урацил) или его аналоги. Если m>3, то обычно по меньшей мере 50%, предпочтительно по меньшей мере 60%, 70%, 80%, 90% или даже 100% нуклеотидов в Xm являются уридином (урацилом) или его аналогом, согласно указанному выше. Оставшиеся от 100% нуклеотиды (нуклеозиды) Xm (если в последовательности Xm содержится меньше 100% уридина (урацила)) могут быть тогда гуанозином (гуанином), уридином (урацилом), аденозином (аденином), тимидином (тимином), цитидином (цитозином) или их аналогами, согласно данному выше определению.
Иммуностимулирующая последовательность формулы (IIIa), представленной выше, также содержит краевой элемент N, в частности, Nu и/или Nv, причем краевой элемент N, в частности Nu и/или Nv, подобно целым числам x и y определяют согласно указанному выше.
Элемент NuClXmCnNv может в виде повторяющегося элемента по иммуностимулирующей последовательности формулы (IIIa) (NuClXmCnNv)a, согласно определенному выше, где число повторений этого элемента формулы (IIIa) (NuClXmCnNv)a определяют целым числом а. Предпочтительно, чтобы показатель а обозначал целое число примерно от 1 до 100, от 1 до 50, от 1 до 20, предпочтительнее целое число примерно от 1 до 15, самым предпочтительным является целое число примерно от 1 до 10. В данном контексте повторяющиеся элементы NuClXmCnNv могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения иммуностимулирующая последовательность формулы (IIIa) (NuClXmCnNv)a, указанная выше, содержит элемент центральной структуры ClXmCn,, предпочтительно выбранный по меньшей мере из одной из следующих последовательностей SEQ ID NOs:81-83, указанных выше.
Иммуностимулирующая последовательность формулы (III) (или (IIIa)), в частности, каждый отдельный повторяющийся ее элемент NuClXmCnNv (или NuClXmCnNv), может быть одноцепочечным, двухцепочечным или частично двухцепочечными и т.д., согласно общему определению для формулы (III).
Если иммуностимулирующая последовательность формулы (III) (или (IIIa)) представлена одноцепочечной молекулой нуклеиновой кислоты, то такая последовательность обычно является одноцепочечной на протяжении всей ее длины.
Также, если иммуностимулирующая последовательность формулы (III) (или (IIIa)) представлена двухцепочечной молекулой нуклеиновой кислоты, то такая последовательность обычно является двухцепочечной на протяжении всей ее длины.
Если иммуностимулирующая последовательность формулы (III) (или (IIIa)) представлена частично двухцепочечной молекулой нуклеиновой кислоты, то такая последовательность нуклеиновой кислоты в молекуле предпочтительно выбирается по меньшей мере из одной из выше определенных последовательностей SEQ ID NO:1-83. Даже более предпочтительно, чтобы центральная структура GlXmGn (или ClXmCn) формулы (III) (или (IIIa)) могла быть двухцепочечной в такой области центральной структуры, в которой имеет место протяженность уридинов (урацилов), наиболее предпочтительна протяженность, полностью представленная уридином (урацилом), или протяженность, состоящая по меньшей мере из 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% или 99% этих нуклеотидов.
В другом варианте или дополнительно если иммуностимулирующая последовательность формулы (III) (или (IIIa)) представлена частично двухцепочечной молекулой нуклеиновой кислоты, то другие части (отличные от центральной структуры GlXmGn) такой иммуностимулирующей последовательности формулы (III) или (IIIa) согласно приведенному выше определению могут быть двухцепочечными. Например, если последовательность нуклеиновой кислоты в молекуле нуклеиновой кислоты формулы (III) или (IIIa) может быть двухцепочечной в области, находящейся снаружи от центральной структуры GlXmGn (или ClXmCn), например, в краевых элементах Nu и/или Nv, и одноцепочечной в области указанной центральной структуры, центральной структуры GlXmGn (или ClXmCn), предпочтительно выбранной по меньшей мере одной из выше определенных последовательностей SEQ ID NOs:1-83. Например, по меньшей мере один из краевых элементов Nu и/или Nv, может быть двухцепочечным, а остальные элементы формулы (III) или (IIIa), например, центральная структура GlXmGn и/или другие элементы, могут оставаться одноцепочечными.
В другом варианте или дополнительно иммуностимулирующая последовательность формулы (III) может быть выбрана из смеси, состоящей из молекул одноцепочечных нуклеиновых кислот формулы (III) или (IIIa) и молекул (частично) двухцепочечных нуклеиновых кислот формулы (III) или (IIIa), предпочтительно в соотношении примерно от 1:10 до 10:1, более предпочтительно соотношение от 1:3 до 3:1.
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения иммуностимулирующая последовательность формулы (III) может быть выбрана, например, из какой-либо из следующих последовательностей:
из последовательности SEO ID NO:84:
или из последовательности SEQ ID NO:85:
или из последовательности SEQ ID NO:114 (R820: (N100)2)
или из последовательности SEQ ID NO:115 (R719: (N100)5)
или из последовательности SEQ ID NO:116 (R720: (N100)10)
или из последовательности SEQ ID NO:117 (R821: (N40U20N40)2)
или из последовательности SEQ ID NO:118 (Seq. R722: (N40U20N40)5)
или из последовательности SEQ ID NO:119 (R723: (N40U20N40)10):
Согласно другому особенно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения иммуностимулирующая последовательность формулы (IIIa) может быть выбрана например, из любой из следующих последовательностей:
или
Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения иммуностимулирующая последовательность формулы (III) (или (IIIa)), указанная выше, может быть модифицирована поли(Х) последовательностью (модифицирующим элементом). Такие иммуностимулирующие последовательности могут содержать, например, молекулу нуклеиновой кислоты формулы (IV):
поли(IV)s (NuGlXmGnNv)a поли(IV)t,
где молекула нуклеиновой кислоты формулы (IV) также имеет длину, по меньшей мере составляющую 50 нуклеотидов, предпочтительно, по меньшей мере 100 нуклеотидов, предпочтительнее, по меньшей мере 150 нуклеотидов, даже более предпочтительно, по меньшей мере 200 нуклеотидов и наиболее предпочтительная длина составляет по меньшей мере 250 нуклеотидов.
В иммуностимулирующей последовательности формулы (IV) элементы G, Х и N, а именно, центральная структура GlXmOn, и элементы Nu и Nv, а также целые числа а, l, m, n, u и v определяются тем же образом, что и в приведенной выше формуле (III). В контексте настоящего изобретения модифицирующий элемент поли(IV), а именно, поли(IV)s и/или поли(IV)t иммуностимулирующей последовательности формулы (IV), обычно представляет собой одноцепочечную, двухцепочечную или частично двухцепочечную последовательность нуклеиновой кислоты, например, последовательность ДНК или РНК, согласно приведенному выше общему определению. Предпочтительно модифицирующий элемент поли(IV), а именно, поли(IV)s и/или поли(IV)t представляет собой гомополимерную протяженность нуклеиновых кислот, в которой величина Х может обозначать любой нуклеотид или дезоксинуклеотид или Х может содержать нуклеозид, согласно указанному выше для величины Х иммуностимулирующей последовательности формулы (III) или (IIIa). Предпочтительно Х может быть выбран независимо для каждого модифицирующего элемента поли(IV), а именно, поли(IV)s и/или поли(IV)t, из нуклеотида или дезоксинуклеотида, или Х может содержать нуклеозид. Данный нуклеотид (нуклеозид) выбирают из гуанозина (гуанина), уридина (урацила), аденозина (аденина), тимидина (тимина), цитидина (цитозина), инозина или аналога этих нуклеотидов, например, из одноцепочечной протяженности цитидинов (цитозинов) (поли(С)), гуанозинов (гуанинов) (поли(О)), аденозинов (аденинов) (поли(А)), уридинов (урацилов) (поли(U)), инозинов (поли(III)) и т.д., или из гомополимерной двухцепочечной протяженности инозинов и цитидинов (цитозинов) (поли(III:С)), аденозина (аденина) и уридинов (урацилов) (поли(А:U)) и т д., где гомополимерная последовательность, а именно, поли(III:С) и/или поли(А:U), может быть спарена с последовательностью (NuGlXmGnNv)a молекулы нуклеиновой кислоты формулы (IV) через любые цепи, например, через последовательности поли-С, поли-I, поли-А или поли-U. Длина модифицирующего элемента поли(IV), а именно поли(IV)s и/или поли(IV)t иммуностимулирующей последовательности формулы (IV) определяется целыми числами s и/или t, где s и/или t, могут быть независимо друг от друга целыми числами примерно от 5 до 100, предпочтительно примерно от 5 до 70, предпочтительней примерно от 5 до 50, даже более предпочтительно примерно от 5 до 30 и предпочтительнее всего примерно от 5 до 20.
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения молекула нуклеиновой кислоты формулы (IV), описанная выше, может в частности содержать, например, молекулу нуклеиновой кислоты формулы (IVa),
поли(Х) (NuGlXmGnNv)a,
или молекулу нуклеиновой кислоты формулы (IVб),
поли(Х) (NuGlXmGnNv)a поли(Х),
причем какая-либо из этих молекул нуклеиновых кислот по формулам (IVa) или (IVб) также имеет длину, составляющую по меньшей мере 50 нуклеотидов, предпочтительно длину, составляющую по меньшей мере 100 нуклеотидов, более предпочтительно длину, составляющую по меньшей мере 150 нуклеотидов, еще более предпочтительно длину, составляющую по меньшей мере 200 нуклеотидов, самой предпочтительной является длина, составляющая по меньшей мере 250 нуклеотидов. Сходным образом все другие определения применяются в виде, предложенном выше для формул (IV) или (III). Также формулы (IV), (IVa) и (IVб) могут быть определены исходя из формулы (IIIб), т.е. вводя центральную структуру ClXmCn.
Более предпочтительно, если модифицирующий элемент поли(Х) в иммуностимулирующей последовательности по формулам (IV), (IVa) и/или (IVб) может быть выбран из поли(IV), согласно указанному выше, более предпочтительно из поли(I:С) и/или из элемента поли(А:U). Эти модифицирующие элементы поли(Х), а именно, поли(I:С) и/или поли(А:U), могут быть соединены с последовательностью формулы (IV), (IVa) и/или (IVб) через какую-либо из его цепей, например, через последовательности поли-С, поли-G, поли-I, поли-А или поли-U.
Подобно указанному выше для формулы (III) или (IIIa), иммуностимулирующая последовательность по формулам (IV), (IVa) и/или (IVб) может представлять собой одноцепочечную, двухцепочечную, или частично двухцепочечную молекулу нуклеиновой кислоты согласно указанному выше.
Если иммуностимулирующая последовательность по формулам (IV), (IVa) и/или (IVб) представлена одноцепочечной молекулой нуклеиновой кислоты, то такая последовательность обычно является одноцепочечной на протяжении всей ее длины.
Кроме того, если иммуностимулирующая последовательность по формулам (IV), (IVa) и/или (IVб) представлена двухцепочечной молекулой нуклеиновой кислоты, то такая последовательность обычно является двухцепочечной на протяжении всей ее длины.
Если иммуностимулирующая последовательность по формулам (IV), (IVa) и/или (IVб) представлена частично двухцепочечной молекулой нуклеиновой кислоты, то такая последовательность нуклеиновой кислоты в молекуле нуклеиновой кислоты по формулам (IV), (IVa) и/или (IVб) может быть одноцепочечной в области, находящейся снаружи от центральной структуры GlXmGn, и двухцепочечной в области указанной центральной структуры. Центральную структуру GlXmGn предпочтительно выбирают по меньшей мере из одной из указанных выше последовательностей SEQ ID NO:1-80 или SEQ ID NO:81-83. Даже более предпочтительно, чтобы центральная структура GlXmGn (или ClXmCn) формулы (III) (или (IIIa)) могла быть двухцепочечной в такой области центральной структуры, в которой имеет место протяженность уридинов (урацилов), наиболее предпочтительна протяженность, полностью представленная уридином (урацилом), или протяженность, состоящая из них по меньшей мере на 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% или 99%.
В другом варианте или дополнительно иммуностимулирующая последовательность по формулам (IV), (IVa) и/или (IVб) представлена частично двухцепочечной молекулой нуклеиновой кислоты, а другие части (отличные от центральной структуры GlXmGn) такой иммуностимулирующей последовательности по формулам (IV), (IVa) и/или (IVб) согласно указанному выше, могут быть двухцепочечными. Например, последовательность нуклеиновой кислоты в молекуле нуклеиновой кислоты по формулах (IV), (IVa) и/или (IVб) может быть двухцепочечной в области, находящейся снаружи от центральной структуры GlXmGn, например, в краевых элементах Nu и/или Nv, и/или в модифицирующем элементе поли(Х), например, поли(X)s и/или поли(Х)t (например, в последовательности поли(I:С) или поли(А:U)), и, например, одноцепочечной в области указанной центральной структуры, центральной структуры GlXmGn, предпочтительно выбираемой по меньшей мере из одной из указанных выше последовательностей SEQ ID NO:1-83. Например, по меньшей мере один из краевых элементов Nu и/или Nv и/или по меньшей мере один из модифицирующих элементов поли(IV), например, поли(IV)s и/или поли(IV)t может быть двухцепочечным, в то время как остальные элементы в формулах (IV), (IVa) и/или (IVб), например, центральная структура GlXmGn и/или другие элементы, могут оставаться одноцепочечными.
В другом варианте или дополнительно смесь молекул одноцепочечных нуклеиновых кислот по формулам (IV), (IVa) и/или (IVб) и (частично) двухцепочечных нуклеиновых кислот по формулам (IV), (IVa) и/или (IVб) предпочтительно в соотношении примерно от 1:10 до 10:1, более предпочтительно соотношение от 1:3 до 3:1.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, иммуностимулирующая последовательность по формулам (IV), (IVa) и/или (IVб) может быть выбрана, например, из любой из следующих последовательностей:
Иммуностимулирующая последовательность формулы (III) (или (IIIa)), согласно указанному выше, также может быть модифицирована вставкой стволовой части или стволовой петли, например, позволяющей получить молекулу нуклеиновой кислоты формулы (Va),
(Nu ствол 1 GlXmGn ствол 2 Nv)a,
или молекулу нуклеиновой кислоты формулы (Vб),
(NuGlXmGnNv)a ствол 1 Nw1 ствол 2 Nw2,
где молекула нуклеиновой кислоты формулы (Va) и/или (Vб) имеет длину, составляющую по меньшей мере 100 нуклеотидов, более предпочтительна длину, составляющую, по меньшей мере, 150 нуклеотидов, еще более предпочтительно длину, составляющую по меньшей мере 200 нуклеотидов, наиболее предпочтительно длину, составляющую по меньшей мере 250 нуклеотидов. Кроме того, указанные формулы (Va) и (Vб) могут быть определены исходя из формулы (IIIб), т.е. путем введения центральной структуры ClXmCn.
В частности, иммуностимулирующие последовательности формулы (Va) и/или (Vб) представляют собой варианты формулы (III), указанные выше. В нуклеиновой кислоте по какой-либо из формул (Va) и/или (Vб), к краевым элементам N, т.е. Nu и/или Nv, окаймляющим центральную структуру GlXmGn, дополнительно присоединяют по меньшей мере, одне структуре, представляющая собой ствол или стволовую петлю, предпочтительно содержащую одиночные элементы стволовой петли ствол 1 и ствол 2. В иммуностимулирующих последовательностях по любой из формул (Va) и/или (Vб) согласно данному выше определению, элементы G, Х и N, а именно, центральная структура GlXmGn, и целые числа а, l, m, n, u и v определяются согласно описанному выше. Более предпочтительным значением для целого числа а является а=1. Необязательно u и/или v могут быть равными 0. Кроме этого, элементы Nw1 и Nw2, прилегающие к элементам стволовых петель ствол 1 и ствол 2, представляют дополнительные краевые элементы, которые определяют согласно описанному выше для краевых элементов Nu и/или Nv. В частности, краевой элемент N в общем определяют согласно описанному выше для N в формуле (III), а целые числа w1 и w2 выбирают независимо друг от друга и выражают согласно описанному выше в формуле (III) для целых чисел и и/или v.
В данном контексте структура ствола или стволовой петли представляет собой внутримолекулярное спаривание оснований, которое может быть в одноцепочечной ДНК, или, в большинстве случаев, в РНК. Такая структура также известна под названием «шпильки» или «шпилечной петли». Она образуется, когда две области одной и той же молекулы, например, элементы стволовой петли ствол 1 и ствол 2, обычно элементы палиндромных последовательностей в последовательностях нуклеиновых кислот, формируют друг с другом пары оснований, что ведет к образованию двойной спирали, которая заканчивается в неспаренной петле. Неспаренная петля, таким образом, обычно представляет собой область нуклеиновой кислоты, которая не проявляет или почти не проявляет идентичности или гомологичности с последовательностью любого из элементов ствола1 или ствола2 и поэтому не способна образовать пары оснований ни с одним из этих шпилечных элементов. В результате образуется структура, напоминающая леденец на палочке, которая является ключевым строительным блоком для вторичных структур многих РНК. Таким образом, формирование структуры «стебель-петля» зависит от стабильности получившихся спиральных и петлевых областей, причем первой предпосылкой обычно является наличие последовательности, которая может сворачиваться, формируя спаренную двойную спираль. Стабильность спаренных шпилечных элементов определяется длиной, числом содержащихся несовпадений или выпуклостей, которые в них содержатся, (небольшое число несовпадений обычно допускается, особенно в длинной спирали), и композицией оснований в спаренной области. Например, образование пар между гуанозином (гуанином) и цитидином (цитозином) может быть более предпочтительным в таких последовательностях, поскольку они имеют три водородные связи и являются более стабильными по сравнению с парами аденозин (аденин)-уридин (урацил), которые имеют только две водородные связи. В молекуле РНК пары гуанозин (гуанин)-уридин (урацил), образованные двумя водородными связями, могут, таким образом, быть приемлемыми. Стабильность петли также оказывает влияние на формирование шпилечной структуры. «Петли» (т.е. только петля, не содержащая стволовые элементы ствол 1 и ствол 2), которые имеют длину меньше, чем три основания, являются с пространственной точки зрения менее предпочтительными. Однако, стволы, т.е. структуры, которые не демонстрируют (выраженных) петлей, а имеют только неспаренную область между элементами ствол 1 и ствол 2, также могут быть включены. В контексте настоящего изобретения оптимальная длина петли стремится к длине, составляющей примерно от 4 до 100 оснований, более предпочтительно от 4 до 50, или даже от 4 до 30, или даже от 4 до 20 оснований.
Следовательно, в контексте иммуностимулирующей последовательности по любой из формул (Va) и/или (Vб), шпилечные элементы ствол 1 и ствол 2 обычно представляют собой части одной стволовой или шпилечной структуры, причем такая стволовая или шпилечная структура может формироваться шпилечными элементами ствол 1 и ствол 2, а петля может формироваться последовательностью, расположенной между этими шпилечными элементами. Ствол и шпилька могут иметь форму спирали в области спаренных оснований. Каждый шпилечный элемент ствол 1 и ствол 2 предпочтительно является нуклеиновой кислотой, описанной выше, причем предпочтительнее РНК, наиболее предпочтительно одноцепочечной РНК, причем любые из нуклеотидов (нуклеозидов) или аналогов, согласно описанному выше для элемента Х центральной структуры, могут быть использованы в качестве нуклеотидов (нуклеозидов) для элементов ствол 1 и/или ствол 2. Кроме того, шпилечный элемент ствол 1 представляет собой палиндромную последовательность шпилечного элемента ствол 2. Следовательно, обе эти последовательности предпочтительно способны образовывать друг с другом пары оснований и таким образом формировать основу для ствола или шпильки.
Следовательно, шпилечные элементы ствол 1 или ствол 2 могут быть выбраны попарно из какой-либо последовательности нуклеиновой кислоты при условии, что шпилечные элементы ствол 1 или ствол 2 являются палиндромными по отношению друг к другу, т.е. при условии, что одна последовательность тождественна другой (комплементарной) последовательности при считывании в обратном направлении или проявляет идентичность или гомологичность этой последовательности, по меньшей мере, на 90%, предпочтительнее, по меньшей мере, на 95%, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере на 99% при считывании второй последовательности в обратном направлении. Каждая из таких палиндромных последовательностей ствол 1 и ствол 2 может быть представлена последовательностью нуклеиновой кислоты, имеющей длину примерно от 5 до 50, предпочтительнее, примерно от 5 до 40 и наиболее предпочтительно примерно от 5 до 30 нуклеиновых кислот, выбранных из аденозина (аденина), гуанозина (гуанина), цитидина (цитозина), уридина (урацила), тимидина (тимина) или их аналогов, согласно описанному в настоящем изобретении.
К примерам последовательностей для шпилечных элементов ствол 1 или ствол 2 могут относиться, например:
а) для ствол 1:
UAGCGAAGCUCUUGGACCUA (SEQ ID NO:95)
для ствол 2:
UAGGUCCAAGAGCUUCGCUA (SEQ ID NO:96)
б) для ствол 1:
UAGGUCCAAGAGCUUCGCUA (SEQ ID NO:96)
для ствол 2:
UAGCGAAGCUCUUGGACCUA (SEQ ID NO:95)
в) для ствол 1:
GCCGCGGGCCG (SEQ ID NO:97)
для ствол 2:
CGGCCCGCGGC (SEQ ID NO:98)
г) для ствол 1:
CGGCCCGCGGC (SEQ ID NO:98)
для ствол 2:
GCCGCGGGCCG (SEQ ID NO:97)
д) для ствол 1:
GACACGGUGC (SEQ ID NO:99)
для ствол 2:
GCACCGUGCA (SEQ ID NO:100)
е) для ствол 1:
GCACCGUGCA (SEQ ID NO:100)
для ствол 2:
GACACGGUGC (SEQ ID NO:99)
ж) для ствол 1:
ACCUAGGU (SEQ ID NO:101)
для ствол 2:
ACCUAGGU (SEQ ID NO:101)
з) для ствол 1:
UGGAUCCA (SEQ ID NO:102)
для ствол 2:
UGGAUCCA (SEQ ID NO:102)
для ствол 1:
CCUGC (SEQ ID NO:103)
для ствол 2:
GCAGG (SEQIDNO:104)
и) для ствол 1:
GCAGG (SEQ ID NO:105)
для ствол 2:
CCUGC (SEQ ID NO:106)
и др.
В другом первом варианте осуществления настоящего изобретения центральная структура GlXmGn может быть расположена в шпилечной структуре, т.е. центральная структура GlXmGn может быть расположена между шпилечными элементами ствол 1 и ствол 2, тем самым предпочтительно формируя петлю. Такая молекула нуклеиновой кислоты похожа на формулу (Va), имеющую состав (Nu ствол 1 GlXmGn ствол 2 Nv)a, согласно описанному выше. Если и и/или v=0 и а=1, формула (Va) может отражать определенную молекулу нуклеиновой кислоты «ствол 1 GlXmGn ствол 2», которая также охватывается настоящим изобретением.
В еще одном другом варианте осуществления настоящего изобретения центральная структура GlXmGn может быть расположена вне шпилечной структуры, причем подобные шпилечные элементы ствол 1 и ствол 2 могут быть отделены друг от друга последовательностью, предпочтительно краевым элементом N, например, Nw1 или Nw2, который в таком случае может формировать петлевую структуру на основе спаривания шпилечных элементов ствол 1 и ствол 2. Дополнительно шпилечные элементы 1 и/или 1, присоединенные к центральной структуре GlXmGn, могут быть отделены от центральной структуры GlXmGn дополнительным краевым элементом, например, Nw1 или Nw2. В настоящем изобретении такая нуклеиновая кислота отображается формулой (Vб) с композицией (NuGlXmGnNv)a ствол 1 Nw1 ствол 2 Nw2, описанной.
Иммуностимулирующая последовательность формулы (Va) и/или (Vб) может быть одноцепочечной или частично двухцепочечной. Если иммуностимулирующая последовательность формулы (Va) и/или (Vб) является молекулой одноцепочечной нуклеиновой кислоты, последовательность которой обычно одноцепочечная по всей ее протяженности. Если иммуностимулирующая последовательность формулы (Va) и/или (Vб) представлена частично двухцепочечной молекулой, молекула нуклеиновой кислоты формулы (Va) и/или (Vб) предпочтительно может быть одноцепочечной в области шпилечных элементов ствол 1 и ствол 2 и в областях петель, сформированных или центральной структурой GlXmGn, или каким-либо другим элементом, например, Nw1 или Nw2. Элементы, расположенные вне шпилечных элементов ствол 1 и ствол 2 и в областях петель, сформированных или центральной структурой GlXmGn, или каким-либо другим элементом, например, Nw1 или Nw2, затем могут быть независимо друг от друга одно- или двухцепочечными. В другом варианте или дополнительно смесь одноцепочечных или частично двухцепочечных молекул нуклеиновой кислоты формул (Va) или (Vб) и (частично) молекулой двухцепочечной нуклеиновой кислоты по формуле (Va) или (Vб), предпочтительно в соотношении примерно от 1:10 до 10:1, более предпочтительно в соотношении от 1:3 до 3:1.
В соответствии с в высокой степени предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения иммуностимулирующая последовательность формулы (Va) и/или (Vб), соответственно, может быть выбрана, например, из какой-либо из следующих последовательностей:
(ствол 1 и ствол 2 подчеркнуты, центральная структура GlXmGn выделена жирным шрифтом).
Иммуностимулирующая последовательность формул (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVб), (Va) и/или (Vб), указанных выше, обычно представляет нуклеиновую кислоту, которая может быть в форме какой-либо ДНК или РНК, предпочтительно, но ими не ограничивается, кольцевой или линейной ДНК или РНК, одно- или двухцепочечной ДНК или РНК (которые также могут рассматриваться в качестве ДНК или РНК из-за нековалентной ассоциации с двумя одноцепочечными ДНК или РНК) или частично двухцепочечной ДНК или РНК (которые обычно формируются более длинными и по меньшей мере одной более короткой молекулой ДНК или РНК, или по меньшей мере двумя молекулами одноцепочечной ДНК или РНК примерно равной длины, причем одна или несколько молекул одноцепочечных ДНК или РНК частично комплементарны одной или нескольким другим молекулам одноцепочечных ДНК или РНК и таким образом формируют двухцепочечную РНК в этой области), например, (частично) одноцепочечную ДНК или РНК, смешанную с областями (частично) двухцепочечной ДНК или РНК. Предпочтительно молекула нуклеиновой кислоты формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVб), (Va) и/или (Vб), описанная выше, может быть в форме одно- или двухцепочечной ДНК или РНК, более предпочтительно частично двухцепочечной ДНК или РНК. Также предпочтительно, если иммуностимулирующая последовательность формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVб), (Va) и/или (Vб), описанная выше, имеется в форме смеси одноцепочечной и двухцепочечной ДНК или РНК.
Особенно предпочтительно, если иммуностимулирующая последовательность формул (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVб), (Va) и/или (Vб), указанных выше, является частично двухцепочечной молекулой нуклеиновой кислоты, поскольку такая (частично двухцепочечная) иммуностимулирующая последовательность формул (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVб), (Va) и/или (Vб), указанных выше), может положительно стимулировать врожденный иммунный ответ пациента, подвергаемого лечению путем адресации к рецепторам патогенассоциированных молекулярных структур (pathogen associated molecular pattern - PAMP) для отноцепочечной РНК (TLR-7 и TLR-8), а также РАМР-рецепторам для двухцепочечной РНК (TLR-3, RIG-I и MDA-5). Рецепторы TLR-3, TLR-7 и TLR-8 локализованы в эндосоме и активируются с помощью РНК, поглощенной эндосомой. Напротив, RIG-I и MDA-5 являются цитоплазматическими рецепторами, которые активируются под действием РНК, которая непосредственно поступила в цитоплазму или которая была высвобождена эндосомами (эндосомальное выделение). Таким образом, какая-либо частично двухцепочечная иммуностимулирующая последовательность формул (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVб), (Va) и/или (Vб), указанных выше, способна активировать разные сигнальные каскады иммуностимуляции и таким образом приводит к врожденному иммунному ответу или существенно повышает такой ответ.
Молекулы нуклеиновой кислоты одной из формул (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVб), (Va) и/или (Vб), указанных выше, могут быть получены, используя какие-либо методы, известные в данной области, включая методы синтеза, например, твердофазного синтеза, а также методы in vitro, например, реакции транскрипции in vitro. Предпочтительно, транскрипцию in vitro используют для получения иммуностимулирующих последовательностей, В настоящем изобретении неожиданно было установлено, что молекулы нуклеиновой кислоты формул (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVб), (Va) и/или (Vб), указанных выше, показывают даже лучшую стимуляцию врожденной иммунной системы, если получены транскрипцией in vitro из-за имеющегося у них 5'-фосфата, при сравнении с молекулами нуклеиновой кислоты любой из формул (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVб), (Va) и/или (Vб), полученных путем синтеза. Такая стимуляция врожденной иммунной системы способствует активации рецептора RIG-I, но с ней не связана. Таким образом, молекулы нуклеиновой кислоты формул (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVб), (Va) и/или (Vб), указанные выше, особенно предпочтительны, если получены реакцией транскрипции in vitro.
Кроме того, (классы) молекул РНК, которые могут применяться для по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, могут включать какую-либо другую РНК, способную индуцировать иммунный ответ. Такая иммуностимулирующая РНК может включать рибосомальную РНК (рРНК), транспортную РНК (тРНК), информационную РНК (иРНК) и вирусную РНК (вРНК), однако ими перечень не ограничивается.
По третьему варианту осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению может быть малой интерферирующей рибонуклеиновой кислотой (миРНК). Особенно миРНК представляет интерес в связи с феноменом интерференции РНК. Внимание было обращено на явление интерференции РНК в ходе иммунологического исследования. В последние годы был открыт основанный на РНК защитный механизм, который имеется и в царстве грибов, и в царстве растений, и в царстве животных, и действует в качестве «иммунной системы генома». Эта система первоначально описана у разных несвязанных между собой видов, сначала у С. elegans, раньше, чем появилась возможность идентифицировать лежащие в основе механизмы процессов в качестве идентичных: РНК-опосредованная устойчивость к вирусам у растений, посттрансляционный генный сайленсинг (posttranscriptional gene silencing - PTGS) у растений и интерференция РНК у эукариотов, таким образом, основаны на общем процессе. Метод in vitro интерференции РНК (РНКи) основан на двухцепочечных молекулах РНК (дцРНК), которые запускают специфичную в отношении последовательности супрессию генной экспрессии (Zamore, Nat. Struct. Biol. 9, 2001, cc.746-750; Sharp, Genes Dev. 5, 2001, cc.485-490; Hannon, Nature 41, 2002, cc.244-251). При трансфекции клеток млекопитающих длинной дцРНК активирование протеинкиназы R и РНКазы L вызывает близкие к неспецифическим эффекты, например, ответ в виде интерферона (Stark и др., Annu. Rev. Biochem. 67, 1998, cc.227-264; He, Katze, Viral Immunol. 15, 2002, cc.95-119). Ранее молекулы дцРНК также использовали т vivo (McCaffrey и др., Nature 418, 2002, cc.38-39; Xia и др., Nature Biotech. 20, 2002, cc.1006-1010; Brummelkamp и др., Cancer Cell 2, 2002, cc.243-247). Таким образом, миРНК, используемая по меньшей мере в качестве одного (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, может быть иммуностимулирующей РНК и обычно включает одно- или двухцепочечную, предпочтительно двухцепочечную, последовательность РНК примерно с 8-30 нуклеотидами, предпочтительно 17-25 нуклеотидами, еще более предпочтительно 20-25 и наиболее предпочтительно с 21-23 нуклеотидами. В принципе все отрезки, длиной 17-29, предпочтительно 1,9-25, наиболее предпочтительно 21-23 пар оснований, содержащиеся в кодирующей области последовательности РНК, согласно указанному выше, могут служить в качестве последовательности-мишени для таких миРНК. В равной степени молекулы миРНК также могут быть направлены против нуклеотидных последовательностей белков, особенно регулирующих белков, которые отрицательно регулируют индукцию иммунного ответа (врожденного или приобретенного), которые локализованы за пределами кодирующей области, в частности в 5'-некодирующей области РНК, например, таким образом, против некодирующих областей РНК, обладающей регуляторной функцией. Последовательность-мишень миРНК, используемая в качестве по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента композиции по настоящему изобретению, может таким образом лежать в транслируемой и/или нетранслируемой области нуклеотидной последовательности белка, подобного описанному выше, и/или в области контрольных элементов. Последовательность-мишень миРНК, подобная описанной выше, также может лежать в перекрывающейся области нетранслируемой или транслируемой последовательности; в частности, последовательность-мишень может включать по меньшей мере один нуклеотид вверх по цепи от стартового триплета кодируемой области РНК.
По четвертому варианту осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению может быть антисмысловой РНК. В контексте настоящего изобретения антисмысловая РНК предпочтительно является (одноцепочечной) молекулой РНК, транскрибирующей скорее кодирующую, чем комплементарную цепь ДНК, при этом (предпочтительно) (целая) последовательность антисмысловой иРНК комплементарна смысловой (информационной) РНК. Антисмысловая РНК, описанная в настоящем изобретении, обычно формирует дуплекс между молекулами смысловой и антисмысловой РНК и таким образом может блокировать транскрипцию кодирующей цепи. Антисмысловая РНК, используемая в качестве по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, может быть направлена против нуклеотидных последовательностей, например, (природной) иРНК или геномной последовательности, кодирующей белок или пептид, которая может быть выбрана из последовательностей какого-либо белка или пептида, применимых для этой цели. Предпочтительно антисмысловая РНК, используемая в настоящем изобретении в качестве по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, представляет отрезок длиной, указанной выше и являющейся обычной для молекул РНК, более предпочтительно длиной 1000-5000, 500-5000, 5-5000 или 5-1000, 5-500, 5-250, 5-100, 5-50 или 5-30 нуклеотидов.
По пятому варианту осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению может быть кодирующей РНК. Такой кодирующей РНК может быть какая-либо РНК, согласно описанному выше. Предпочтительно такая кодирующая РНК может быть одно- или двухцепочечной РНК, более предпочтительно одноцепочечной РНК, и/или кольцевой или линейной РНК, более предпочтительно линейной РНК. Еще более предпочтительно кодирующая РНК может быть (линейной) одноцепочечной РНК. Наиболее предпочтительно кодирующая РНК может быть ((линейной) одноцепочечной) информационной РНК (иРНК). Кодирующая РНК, используемая в качестве по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, может дополнительно кодировать белок или пептид, который может быть выбран, но ими не ограничивается, например, из пептидов или белков терапевтического действия, из антигенов, например, опухолевых антигенов, патогенных антигенов (например, выбранных из патогенных белков, описанных выше, или из животных антигенов, вирусных антигенов, антигенов простейших, бактериальных антигенов, аллергических антигенов), аутоиммунных антигенов или дополнительных антигенов, из аллергенов, из антител, из иммуностимулирующих белков или пептидов, из антиген-специфичных рецепторов Т-клеток или от какого-либо другого пептида или белка, пригодного для специфического (терапевтического) применения, причем кодирующая РНК, используемая в качестве по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, может быть перенесена в клетку, ткань или организм, и белок позднее может быть экспрессирован в таких клетках, тканях или организмах.
а) Белки терапевтического действия
В контексте настоящего изобретения белки терапевтического действия, кодируемые по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, могут быть выбраны из каких-либо природных рекомбинантных или выделенных белков, известных специалистам в данной области. Белки терапевтического действия могут включать белки, способные стимулировать или ингибировать сигнальную транскрипцию в клетке, например, цитокины, антитела и др., но ими перечень не ограничивается. Белки терапевтического действия могут, таким образом, включать цитокины I класса семейства цитокинов, имеющих 4 позиционно консервативных остатков цистеина (СССС) и содержащих мотив консервативной последовательности Trp-Ser-X-Trp-Ser (WSXWS), где Х означает неконсервативную аминокислоту. Цитокины I класса семейства цитокинов включают подсемейство GM-CSF, например, ИЛ-3, ИЛ-5, GM-CSF, ИЛ-6-подсемейство, например, ИЛ-6, ИЛ-11, ИЛ-12 или ИЛ-2-подсемейство, например, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15 и др., или цитокины ИЛ-1альфа, ИЛ-1бета, ИЛ-10 и др. Белки терапевтического действия могут также включать цитокины II класса семейства цитокинов, которые также включают 4 позиционно консервативных остатков цистеина (СССС), но не консервативную последовательность мотива Trp-Ser-X-Trp-Ser (WSXWS). Цитокины II класса семейства цитокинов включают, например, ИФН-альфа, ИФН-бета, ИФН-гамма и др. Белки терапевтического действия могут дополнительно включать цитокины семейства факторов некроза опухоли, например, ФНО-альфа, ФНО-бета и др. или цитокины семейства хемокинов, которые включают 7 трансмембранных спиралей и взаимодействуют с G-белком, например, ИЛ-8, MIP-1, RANTES, CCR5, CXR4 и др., или специфичные в отношении цитокинов рецепторы, например, ФНО-RI, ФНО-RII, CD40, OX40 (CD134), Fas.
Белки терапевтического действия, кодируемые по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции, также могут быть выбраны из каких-либо следующих белков: 0ATL3, 0FC3, 0РА3, 0PD2, 4-1BBL, 5Т4, хемокина с шестью цистеинами (6Ckine), 707-AP, 9D7, А2М, АА, AAAS, ААСТ, AASS, АВАТ, АВСА1, АВСА4, АВСВ1, АВСВ11, АВСВ2, АВСВ4, АВСВ7, АВСС2, АВСС6, АВСС8, ABCD1, ABCD3, ABCG5, ABCG8, ABL1, АВО, ABR ACAA1, АСАСА, ACADL, ACADM, ACADS, ACADVL, АСАТ1, ACCPN, АСЕ, ACHE, АСНМ3, АСНМ1, ACLS, ACPI, ACTA1, АСТС, ACTN4, ACVRL1, AD2, ADA, ADAMTS13, ADAMTS2, ADFN, ADH1B, ADH1C, ADLDH3A2, ADRB2, ADRB3, ADSL, AEZ, AFA, AFD1, AFP, AGA, AGL, AGMX2, AGPS, AGS1, AGT, AGTR1, AGXT, AH02, AHCY, AHDS, AHHR, AHSG, AIC, AIED, AIH2, AIH3, AIM-2, AIPL1, AIRE, AK1, ALAD, ALAS2, ALB, HPG1, ALDH2, ALDH3A2, ALDH4A1, ALDH5A1, ALDH1A1, ALDOA, ALDOB, ALMS1, ALPL, ALPP, ALS2, ALX4, AMACR, AMBP, AMCD, AMCD1, AMCN, AMELX, AMELY, AMGL, АМН, AMHR2, AMPD3, AMPD1, AMT, ANC, ANCR, ANK1, ANOP1, AOM, AP0A4, AP0C2, АР0С3, АР3В1, APC, аРКС, АРОА2, APOA1, АРОВ, АРОС3, APOC2, APOE, APOH, APP, APRT, APS1, AQP2, AR, ARAF1, ARG1, ARHGEF12, ARMET, ARSA, ARSB, ARSC2, ARSE, ART-4, ARTCl/m, ARTS, ARVD1, ARX, AS, ASAH, ASAT, ASD1, ASL, ASMD, ASMT, ASNS, ASPA, ASS, ASSP2, ASSP5, ASSP6, AT3, ATD, ATHS, ATM, ATP2A1, ATP2A2, ATP2C1, ATP6B1, ATP7A, ATP7B, ATP8B1, ATPSK2, ATRX, ATXN1, ATXN2, ATXN3, AUTS1, AVMD, AVP, AVPR2, AVSD1, AXIN1, AXIN2, AZF2, B2M, B4GALT7, B7H4, BAGE, BAGE-1, BAX, BBS2, BBS3, BBS4, BCA225, BCAA, BCH, BCHE, BCKDHA, BCKDHB, BCL10, BCL2, BCL3, BCL5, BCL6, BCPM, BCR, BCR/ABL, BDC, BDE, BDMF, BDMR, BEST1, бета-катенина/m, BF, BFHD, BFIC, BFLS, BFSP2, BGLAP, BGN, BHD, BHR1, BING-4, BIRC5, BJS, BLM, BLMH, BLNK, BMPR2, BPGM, BRAF, BRCA1, BRCA1/m, BRCA2, BRCA2/m, BRCD2, BRCD1, BRDT, BSCL, BSCL2, BTAA, BTD, ВТК, BUB1, BWS, BZX, C0L2A1, C0L6A1, C1NH, C1QA, C1QB, C1QG, C1S, C2, С3, С4А, C4B, C5, C6, C7, C7orf2, C8A, C8B, C9, CA125, CA15-3/CA 27-29, CA195, CA19-9, CA72-4, CA2, CA242, CA50, CABYR, CACD, CACNA2D1, CACNA1A, CACNA1F, CACNA1S, CACNB2, CACNB4, CAGE, CA1, CALB3, CALCA, CALCR, CALM, CALR. CAM43, CAMEL, CAP-1, CAPN3, CARD15, CASP-5/m, CASP-8, CASP-8/m, CASR, CAT, CATM, CAV3, CB1, CBBM, CBS, CCA1, CCAL2, CCAL1, CCAT, CCL-1, CCL-11, CCL-12, CCL-13, CCL-14, CCL-15, CCL-16, CCL-17, CCL-18, CCL-19, CCL-2, CCL-20, CCL-21, CCL-22, CCL-23, CCL-24, CCL-25, CCL-27, CCL-3, CCL-4, CCL-5, CCL-7, CCL-8, CCM1, CCNB1, CCND1, CCO, CCR2, CCR5, CCT, CCV, CCZS, CD1, CD19, CD20, CD22, CD25, CD27, CD27L, cD3, CD30, CD30, CD30L, CD33, CD36, CD3E, CD3G, CD3Z, CD4, CD40, CD40L, CD44, CD44v, CD44v6, CD52, CD55, CD56, CD59, CD80, CD86, CDAN1, CDAN2, CDAN3, CDC27, CDC27/m, CDC2L1, CDH1, CDK4, CDK4/m, CDKN1C, CDKN2A, CDKN2A/m, CDKN1A, CDKN1C, CDL1, CDPD1, CDR1, CEA, CEACAM1, CEACAM5, CECR, CECR9, СЕРА, CETP, CFNS, CFTR, CGF1, CHAC, CHED2, CHED1, CHEK2, CHM, CHML, CHR39C, CHPHK4, CHPHK1, CHRNB1, CHRNE, CHS, CHS1, CHST6, CHX10, CIAS1, CIDX, CKN1, CLA2, CLA3, CLA1, CLCA2, CLCN1, CLCN5, CLCNKB, CLDN16, CLP, CLN2, CLN3, CLN4, CLN5, CLN6, CLN8, C1QA, C1QB, C1QG, C1R, CLS, CMCWTD, CMDJ, CMD1A, CMD1B, CMH2, МН3, СМН6, CMKBR2, CMKBR5, CML28, CML66, CMM, CMT2B, CMT2D, CMT4A, CMT1A, CMTX2, CMTX3, C-MYC, CNA1, CND, CNGA3, CNGA1, CNGB3, CNSN, CNTF, COA-l/m, COCH, COD2, COD1, COH1, COL10A, COL2A2, COL11A2, COL17A1, COL1A1, COL1A2, COL2A1, COL3A1, COL4A3, COL4A4, COL4A5, COL4A6, COL5A1, COL5A2, COL6A1, COL6A2, COL6A3, COL7A1, COL8A2, COL9A2, COL9A3, COL11A1, COL1A2, COL23A1, COL1A1, COLQ, COMP, COMT, CORDS, CORD1, COX10, COX-2, CP, CPB2, CPO, CPP, CPS1, CPT2, CPT1A, CPX, CRAT, CRB1, CRBM, CREBBP, CRH, CRHBP, CRS, CRV, CRX, CRYAB, CRYBA1, CRYBB2, CRYGA, CRYGC, CRYGD, CSA, CSE, CSF1R, CSF2RA, CSF2RB, CSF3R, CSF1R, CST3, CSTB, CT, CT7, CT-9/BRD6, CTAA1, CTACK, CTEN, CTH, CTHM, CTLA4, CTM, CTNNB1, CTNS, CTPA, CTSB, CTSC, CTSK, CTSL, CTS1, CUBN, CVD1, CX3CL1, CXCL1, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL16, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7, CXCL8, CXCL9, CYB5, CYBA, CYBB, CYBB5,, CYFRA21-1, CYLD, CYLD1, CYMD, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP17A1, CYP19, CYP19A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP21A2, CYP27A1, CYP27B1, CYP2A6, CYP2C, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D, CYP2D6, CYP2D7P1, CYP3A4, CYP7B1, CYPB1, CYP11B1, CYP1A1, CYP1B1, CYRAA, D40, DAD1, DAM, DAM-10/MAGE-B1, DAM-6/MAGE-B2, DAX1, DAZ, DBA, DBH, DBI, DBT, DCC, DC-CK1, DCK, DCR, DCX, DDB1, DDB2, DDIT3, DDU, DECR1, DEK-CAN, DEM, DES, DF, DFN2, DFN4, DFN6, DFNA4, DFNA5, DFNB5, DGCR, DHCR7, DHFR, DHOF, DHS, DIA1, DIAPH2, DIAPH1, DIH1, DIO1, DISCI, DKC1, DLAT, DLD, DLLS, DLX3, DMBT1, DMD, DM1, DMPK, DMWD, DNAI1, DNASE1, DNMT3B, DPEP1, DPYD, DPYS, DRD2, DRD4, DRPLA, DSCR1, DSG1, DSP, DSPP, DSS, DTDP2, DTR, DURS1, DWS, DYS, DYSF, DYT2, DYT3, DYT4, DYT2, DYT1, DYX1, EBAF, EBM, EBNA, EBP, EBR3, EBS1, ECA1, ECB2, ECE1, ECGF1, ЕСТ, ED2, ED4, EDA, EDAR, ECA1, EDN3, EDNRB, EEC1, EEF1A1L14, EEGV1, EFEMP1, EFTUD2/m, EGFR, EGFR/Her1, EGI, EGR2, EIF2AK3, eIF4G, EKV, ElIS, ELA2, ELF2, ELF2M, ELK1, ELN, ELONG, EMD, EML1, EMMPRIN, EMX2, ENA-78, ENAM, END3, ENG, ENO1, ENPP1, ENUR2, ENUR1, EOS, EP300, EPB41, EPB42, EPCAM, EPD, EphA1, EphA2, EphA3, эфринА2, эфринА3, EPHX1, EPM2A, EPO, EPOR, EPX, ERBB2, ERCC2 ERCC3, ERCC4, ERCC5, ERCC6, ERVR, ESR1, ETFA, ETFB, ETFDH, ETM1, ETV6-AML1, ETV1, EVC, EVR2, EVR1, EWSR1, EXT2, ЕХТ3, ЕХТ1, EYA1, EYCL2, EYCL3, EYCL1, EZH2, F10, F11, F12, F13A1, F13B, F2, F5, F5F8D, F7, F8, F8C, F9, FABP2, FACL6, FAH, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCF, FasL, FBN2, FBN1, FBP1, FCG3RA, FCGR2A, FCGR2B, FCGR3A, FCHL, FCMD, FCP1, FDPSL5, FECH, FEO, FEOM1, FES, FGA, FGB, FGD1, FGF2, FGF23, FGF5, FGFR2, FGFR3, FGFR1, FGG, FGS1, FH, FIC1, FIH, F2, FKBP6, FLNA, FLT4, FMO3, FMO4, FMR2, FMR1, FN, FNl/m, FOXC1, FOXE1, FOXL2, FOXO1A, FPDMM, FPF, Fra-1, FRAXF, FRDA, FSHB, FSHMD1A, FSHR, FTH1, FTHL17, FTL, FTZF1, FUCA1, FUT2, FUT6, FUT1, FY, G250, G250/CAIX, G6PC, G6PD, G6PT1, G6PT2, GAA, GABRA3, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7b, GAGE-8, GALC, GALE, GALK1, GALNS, GALT, GAMT, GAN, GAST, GASTRIN17, GATA3, GATA, GBA, GBE, GC, GCDH, GCGR, GCH1, GCK, GCP-2, GCS1, G-CSF, GCSH, GCSL, GCY, GDEP, GDF5, GDI1, GDNF, GDXY, GFAP, GFND, GGCX, GGT1, GH2, GH1, GHR, GHRHR, GHS, GIF, GINGF, GIP, GJA3, GJA8, GJB2, GJB3, GJB6, GJB1, GK, GLA, GLB, GLB1, GLC3B, GLC1B, GLC1C, GLDC, GLI3, GLP1, GLRA1, GLUD1, GM1 (fuc-GM1), GM2A, GM-CSF, GMPR, GNAI2, GNAS, GNAT1, GNB3, GNE, GNPTA, GNRH, GNRH1, GNRHR, GNS, GnT-V, gp100, GP1BA, GP1BB, GP9, GPC3, GPD2, GPDS1, GPI, GP1BA, GPN1LW, GPNMB/m, GPSC, GPX1, GRHPR, GRK1, GROα, GROβ, GROγ, GRPR, GSE, GSM1, GSN, GSR, GSS, GTD, GTS, GUCA1A, GUCY2D, GULOP, GUSB, GUSM, GUST, GYPA, GYPC, GYS1, GYS2, H0KPP2, H0MG2, HADHA, HADHB, HAGE, HAGH, HAL, HAST-2, HB1, HBA2, HBA1, HBB, HBBP1, HBD, HBE1, HBG2, HBG1, HBHR, HBP1, HBQ1, HBZ, HBZP, HCA, HCC-1, HCC-4, HCF2, HCG, HCL2, HCL1, HCR, HCVS, HD, HPN, HER2, HER2/NEU, HER3, HERV-K-MEL, HESX1, HEXA, HEXB, HF1, HFE, HF1, HGD, HHC2, HHC3, HHG, HK1HLA-A, HLA-A*0201-R170I, HLA-A11/m, HLA-A2/m, HLA-DPB1 HLA-DRA, HLCS, HLXB9, HMBS, HMGA2, HMGCL, HMI, HMN2, HMOX1, HMS1 HMW-MAA, HND, HNE, HNF4A, HOAC, HOMEOBOX NKX 3.1, HOM-TES-14/SCP-1, HOM-TES-85, HOXA1 HOXD13, HP, HPC1, HPD, HPE2, HPE1, HPFH, HPFH2, HPRT1, HPS1, HPT, HPV-E6, HPV-E7, HR, HRAS, HRD, HRG, HRPT2, HRPT1, HRX, HSD11B2, HSD17B3, HSD17B4, HSD3B2, HSD3B3, HSN1, HSP70-2M, HSPG2, HST-2, HTC2, HTC1, hTERT, HTN3, HTR2C, HVBS6, HVBS1, HVEC, HV1S, HYAL1, HYR, I-309, IAB, IBGC1, IBM2, ICAM1, ICAM3, iCE, ICHQ, ICR5, ICR1, ICS1, IDDM2, IDDM1, IDS, IDUA, IF, ИФНа/b, IFNGR1, IGAD1, IGER, IGF-1R, IGF2R, IGF1, IGH, IGHC, IGHG2, IGHG1, IGHM, IGHR, IGKC, IHG1, IHH, IKBKG, ИЛ1, ИЛ-1 RA, ИЛ10, ИЛ-11, ИЛ12, ИЛ12РВ1, ИЛ13, ИЛ-13Rα2, ИЛ-15, ИЛ-16, ИЛ-17, ИЛ18, ИЛ-1a, ИЛ-1α, ИЛ-1b, ИЛ-1β, ИЛ1RАРL1, ИЛ2, ИЛ24, ИЛ-2R, ИЛ2RА, ИЛ2RG, ИЛ3, ИЛ3РА, ИЛ4, ИЛ4R, ИЛ4R, ИЛ-5, ИЛ6, ИЛ-7, ИЛ7R, ИЛ-8, ИЛ-9, незрелого рецептора ламинина, IMMP2L, INDX, INFGR1, INFGR2, INFα, ИФН, INFγ, INS, INSR, INVS, IP-10, IP2, IPF1, IP1, IRF6, IRS1, ISCW, ITGA2, ITGA2B, ITGA6, ITGA7, ITGB2, ITGB3, ITGB4, ITIH1, ITM2B, IV, IVD, JAG1, JAK3, JBS, JBTS1, JMS, JPD, KAL1, KAL2, KALI, KLK2, KLK4, KCNA1, KCNE2, KCNE1, KCNH2, KCNJ1, KCNJ2, KCNJ1, KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4, KCNQ1, KCS, KERA, KFM, KFS, KFSD, KHK, ki-67, KIAA0020, KIAA0205, KIAA0205/m, KIF1B, KIT, KK-LC-1, KLK3, KLKB1, KM-HN-1, KMS, KNG, KNO, K-RAS/m, KRAS2, KREV1, KRT1, KRT10, KRT12, KRT13, KRT14, KRT14L1, KRT14L2, KRT14L3, KRT16, KRT16L1, KRT16L2, KRT17, KRT18, KRT2A, KRT3, KRT4, KRT5, KRT6A, KRT6B, KRT9, KRTHB1, KRTHB6, KRT1, KSA, KSS, KWE, KYNU, L0H19CR1, L1CAM, LAGE, LAGE-1, LALL, LAMA2, LAMA3, LAMB3, LAMB1, LAMC2, LAMP2, LAP, LCA5, LCAT, LCCS, LCCS 1, LCFS2, LCS1, LCT, LDHA, LDHB, LDHC, LDLR, LDLR/FUT, LEP, LEWISY, LGCR, LGGF-PBP, LGI1, LGMD2H, LGMD1A, LGMD1B, LHB, LHCGR, LHON, LHRH, LHX3, LIF, LIG1, LIMM, LIMP2, LIPA, LIPA, LIPB, LIPC, LIVIN, L1CAM, LMAN1, LMNA, LMX1B, LOLR, LOR, LOX, LPA, LPL, LPP, LQT4, LRP5, LRS 1, LSFC, LT-β, LTBP2, LTC4S, LYL1, XCL1, LYZ, M344, MA50, MAA, MADH4, MAFD2, MAFD1, MAGE, MAGE-A1, MAGE-A10, MAGE-A12, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A9, MAGEB1, MAGE-B10, MAGE-B16, MAGE-B17, MAGE-B2, MAGE-B3, MAGE-B4, MAGE-B5, MAGE-B6, MAGE-C1, MAGE-C2, MAGE-C3, MAGE-D1, MAGE-D2, MAGE-D4, MAGE-E1, MAGE-E2, MAGE-F1, MAGE-H1, MAGEL2, MGB1, MGB2, MAN2A1, MAN2B1, MANBA, MANBB, MAOA, MAOB, MAPK8IP1, МАРТ, MART-1, MART-2, MART2/m, MAT1A, MBL2, MBP, MBS1, MC1R, MC2R, MC4R, MCC, MCCC2, MCCC1, MCDR1, MCF2, MCKD, MCL1, MC1R, MCOLN1, MCOP, MCOR, MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, MCPH2, MCPH1, MCS, M-CSF, MDB, MDCR, MDM2, MDRV, MDS1, ME1, ME1/m, ME2, ME20, ME3, MEAX, MEB, MEC CCL-28, MECP2, MEFV, MELANA, MELAS, MEN1 MSLN, MET, MF4, MG50, MG50/PXDN, MGAT2, MGAT5, MGC1 MGCR, MGCT, MGI, MGP, MHC2TA, MHS2, MHS4, MIC2, MIC5, MIDI, MIF, MIP, MIP-5/HCC-2, MITF, MJD, MKI67, MKKS, MKS1, MLH1, MLL, MLLT2, MLLT3, MLLT7, MLLT1, MLS, MLYCD, MMA1a, MMP 11, MMVP1, MN/CA IX-антигена, MNG1, MN1, MOC31, MOCS2, MOCS1, MOG, MORC, MOS, MOV18, MPD1, MPE, MPFD, MPI, MPIF-1, MPL, MPO, MPS3C, MPZ, MRE11A, MROS, MRP1, MRP2, MRP3, MRSD, MRX14, MRX2, MRX20, MRX3, MRX40, MRXA, MRX1, MS, MS4A2, MSD, MSH2, MSH3, MSH6, MSS, MSSE, MSX2, MSX1, MTATP6, МТС03, MTCO1, MTCYB, MTHFR, MTM1, MTMR2, MTND2, MTND4, MTND5, MTND6, MTND1, MTP, MTR, MTRNR2, MTRNR1, MTRR, MTTE, MTTG, MTTI, MTTK, MTTL2, MTTL1, MTTN, MTTP, MTTS1, MUC1, MUC2, MUC4, MUC5AC, MUM-1, MUM-1/m, MUM-2, MUM-2/m, MUM-3, MUM-3/m, MUT, мутантного p21 ras, MUTYH, MVK, MX2, MXI1, MY05A, MYB, MYBPC3, MYC, MYCL2, MYH6, MYH7, MYL2, MYL3, MYMY, MY015A, MY01G, MY05A, MY07A, MYOC, миозина/m, MYP2, MYP1, NA88-A, N-ацетилглюкозаминилтрансферазы-V, NAGA, NAGLU, NAMSD, NAPB, NAT2, NAT, NBIA1, NBS1, NCAM, NCF2, NCF1, NDN, NDP, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NDUFV2, NEB, NEFH, NEM1, Neo-PAP, neo-PAP/m, NEU1, NEUROD1, NF2, NF1, NFYC/m, NGEP, NHS, NKS1, NKX2E, NM, NME1, NMP22, NMTC, NODAL, NOG, NOS3, NOTCH3, NOTCH1, NP, NPC2, NPC1, NPHL2, NPHP1, NPHS2, NPHS1, NPM/ALK, NPPA, NQO1, NR2E3, NR3C1, NR3C2, NRAS, NRAS/m, NRL, NROB1, NRTN, NSE, NSX, NTRK1, NUMA1, NXF2, NY-CO1, NY-ESO1, NY-ESO-B, NY-LU-12, ALDOA, NYS2, NYS4, NY-SAR-35, NYS1, NYX, ОА3, ОА1, OAP, OASD, OAT, OCA1, OCA2, OCD1, OCRL, OCRL1, OCT, ODDD, ODT1, OFC1, OFD1, OGDH, OGT, OGT/m, OPA2, OPA1, OPD1, OPEM, OPG, OPN, OPN1LW, OPN1MW, OPN1SW, OPPG, OPTB1, TTD, ORM1, ORP1, OS-9, OS-9/m, OSM LIF, OTC, OTOF, OTSC1, OXCT1, OYTES1, P15, P190 MINOR BCR-ABL, P2RY12, P3, P16, P40, P4HB, P-501, P53, P53/m, P97, PABPN1, PAFAH1B1, PAFAH1P1, PAGE-4, PAGE-5, РАН, PAI-1, PAI-2, PAK3, PAP, PAPPA, PARK2, PART-1, PATE, PAX2, PAX3, PAX6, PAX7, PAX8, PAX9, PBCA, PBCRA1, PBT, PBX1, PBXP1, PC, PCBD, PCCA, PCCB, PCK2, PCK1, PCLD, PCOS1, PCSK1, PDB1, PDCN, PDE6A, PDE6B, PDEF, PDGFB, PDGFR, PDGFRL, PDHA1, PDR, PDX1, PECAM1, PEE1, PE01, PEPD, PEX10, PEX12, PEX13, РЕХ3, РЕХ5, PEX6, PEX7, PEX1, PF4, PFBI, PFC, PFKFB1, PFKM, PGAM2, PGD, PGK1, PGK1P1, PGL2, PGR, PGS, PHA2A, PHB, PHEX, PHGDH, PHKA2, PHKA1, PHKB, PHKG2, PHP, PHYH, PI, PI3, PIGA, PIM1-KINASE, PIN1, PIP5K1B, PITX2, PITX3, PKD2, PKD3, PKD1, PKDTS, PKHD1, PKLR, PKP1, PKU1, PLA2G2A, PLA2G7, PLAT, PLEC1, PLG, PLI, PLOD, PLP1, PMEL17, PML, PML/RARα, PMM2, PMP22, PMS2, PMS1, PNKD, PNLIP, POF1, POLA, POLH, POMC, PON2, PON1, PORC, POTE, POU1F1, POU3F4, POU4F3, POU1F1, PPAC, PPARG, PPCD, PPGB, PPH1, PPKB, PPMX, PPOX, PPP1R3A, PPP2R2B, PPT1, PRAME, PRB, PRB3, PRCA1, PRCC, PRD, PRDX5/m, PRF1, PRG4, PRKAR1A, PRKCA, PRKDC, PRKWNK4, PRNP, PROC, PRODH, PROM1, PROP1, PROS1, PRST, PRP8, PRPF31, PRPF8, PRPH2, PRPS2, PRPS1, PRS, PRSS7, PRSS1, PRTN3, PRX, PSA, PSAP, PSCA, PSEN2, PSEN1, PSG1, PSGR, PSM, PSMA, PSORS1, PTC, PTCH, PTCH1, PTCH2, PTEN, PTGS1, PTH, PTHR1, PTLAH, PTOS1, PTPN12, PTPNI1, PTPRK, PTPRK/m, PTS, PUJO, PVR, PVRL1, PWCR, PXE, PXMP3, PXR1, PYGL, PYGM, QDPR, RAB27A, RAD54B, RAD54L, RAG2, RAGE, RAGE-1, RAG1, RAP1, RARA, RASA1, RBAF600/m, RB1, RBP4, RBP4, RBS, RCA1, RCAS1, RCCP2, RCD1, RCV1, RDH5, RDPA, RDS, RECQL2, RECQL3, RECQL4, REG1A, REHOBE, REN, RENBP, RENS1, RET, RFX5, RFXANK, RFXAP, RGR, RHAG, RHAMM/CD168, RHD, RHO, Rip-1, RLBP1, RLN2, RLN1, RLS, RMD1, RMRP, ROM1, ROR2, RP, RP1, RP14, RP17, RP2, RP6, RP9, RPD1, RPE65, RPGR, RPGRIP1, RP1, RP10, RPS19, RPS2, RPS4X, RPS4Y, RPS6KA3, RRAS2, RS1, RSN, RSS, RU1, RU2, RUNX2,RUNX1, RWS, RYR1, S-100, SAA1, SACS, SAG, SAGE, SALL1, SARDH, SART1, SART2, SART3, SAS, SAX1, SCA2, SCA4, SCA5, SCA7, SCA8, SCA1, SCC, SCCD, SCF, SCLC1, SCN1A, SCN1B, SCN4A, SCN5A, SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G, SC02, SCP1, SCZD2, SCZD3, SCZD4, SCZD6, SCZD1, SDF-1α/β, SDHA, SDHD, SDYS, SEDL, SERPENA7, SERPINA3, SERPINA6, SERPINA1, SERPINC1, SERPIND1, SERPINE1, SERPINF2, SERPING1, SERPINI1, SFTPA1, SFTPB, SFTPC, SFTPD, SGCA, SGCB, SGCD, SGCE, SGM1, SGSH, SGY-1, SH2D1A, SHBG, SHFM2, SHFM3, SHFM1, SHH, SHOX, SI, SIAL, SIALYL LEWISX, SIASD, S11, SIM1, SIRT2/m, SIX3, SJS1, SKP2, SLC10A2, SLC12A1, SLC12A3, SLC17A5, SLC19A2, SLC22A1L, SLC22A5, SLC25A13, SLC25A15, SLC25A20, SLC25A4, SLC25A5, SLC25A6, SLC26A2, SLC26A3, SLC26A4, SLC2A1, SLC2A2, SLC2A4, SLC3A1, SLC4A1, SLC4A4, SLC5A1, SLC5A5, SLC6A2, SLC6A3, SLC6A4,SLC7A7, SLC7A9, SLC11A1, SLOS, SMA, SMAD1, SMAL, SMARCB1, SMAX2, SMCR, SMCY, SM1, SMN2, SMN1, SMPD1, SNCA, SNRPN, SOD2, SOD3, SOD1, SOS1, SOST, SOX9, SOX10, Sp17, SPANXC, SPG23, SPG3A, SPG4, SPG5A, SPG5B, SPG6, SPG7, SPINK1, SPINK5, SPPK, SPPM, SPSMA, SPTA1, SPTB, SPTLC1, SRC, SRD5A2, SRPX, SRS, SRY, βhCG, SSTR2, SSX1, SSX2 (HOM-MEL-40/SSX2), SSX4, ST8, STAMP-1, STAR, STARP1, STATH, STEAP, STK2, STK11, STn/KLH, STO, STOM, STS, SUOX, SURF1, сурвивина-2В, SYCP1, SYM1, SYN1, SYNS1, SYP, SYT/SSX, SYT-SSX-1, SYT-SSX-2, TA-90, TAAL6, TACSTD1, TACSTD2, TAG72, TAF7L, TAF1, TAGE, TAG-72, TALI, ТАМ, TAP2, TAP1, TAPVR1, TARC, TARP, TAT, TAZ, TBP, TBX22, ТВХ3, ТВХ5, TBXA2R, TBXAS1, TCAP, TCF2, TCF1, TCIRG1, TCL2, TCL4, TCL1A, TCN2, TCOF1, TCR, TCRA, TDD, TDFA, TDRD1, TECK, ТЕСТА, ТЕК, TEL/AML1, TELAB1, TEX15, TF, TFAP2B, TFE3, TFR2, TG, TGFA, TGF-β, TGFBI, TGFB1, TGFBR2, TGFBRE, TGFβ, TGFβRII, TGIF, TGM-4, TGM1, TH, THAS, THBD, THC, THC2, THM, THPO, THRA, THRB, TIMM8A, TIMP2, TIMP3, TIMP1, TITF1, TKCR, TKT, TLP, TLR1, TLR10, TLR2, TLR3, TLR4, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLX1, TM4SF1, TM4SF2, ТМС1, TMD, TMIP, TNDM, ФНО, TNFRSF11A, TNFRSF1A, TNFRSF6, TNFSF5, TNFSF6, ФНОα, ФНОβ, TNNI3, TNNT2, TOC, TOP2A, TOP1, TP53, TP63, ТРА, TPBG, TPI, TPI/m, TPI1, ТРМ3, ТРМ1, TPMT, TPO, TPS, TPTA, TRA, TRAG3, TRAPPC2, TRC8, TREH, TRG, TRH, TRIM32, TRIM37, TRP1, TRP2, TRP-2/6b, TRP-2/INT2, Trp-p8, TRPS1, TS, TSC2, TSC3, TSC1, TSG101, TSHB, TSHR, TSP-180, TST, TTGA2B, TTN, TTPA, TTR, TU M2-PK, TULP1, TWIST, TYH, TYR, TYROBP, TYROBP, TYRP1, TVS, UBE2A, UBE3A, UBE1, UCHL1, UFS, UGT1A, ULR, UMPK, UMPS, UOX, UPA, UQCRC1, URO5, UROD, UPK1B, UROS, USH2A, USH3A, USH1A, USH1C, USP9Y, UV24, VBCH, VCF, VDI, VDR, VEGF, VEGFR-2, VEGFR-1, VEGFR-2/FLK-1, VHL, VIM, VMD2, VMD1, VMGLOM, VNEZ, VNF, VP, VRNI, VWF, VWS, WAS, WBS2, WFS2, WFS1, WHCR, WHN, WISP3, WMS, WRN, WS2A, WS2B, WSN, WSS, WT2, WT3, WT1, WTS, WWS, XAGE, XDH, XIC, XIST, XK, XM, XPA, XPC, XRCC9, XS, ZAP70, ZFHX1B, ZFX, ZFY, ZIC2, ZIC3, ZNF145, ZNF261, ZNF35, ZNF41, ZNF6, ZNF198, ZWS1.
Белки терапевтического действия могут дополнительно быть выбраны из апоптических факторов или белков, связанных с апоптозом, включая AIF, Apaf например, Apaf-1, Apaf-2, Apaf-3 или АРО-2 (L), APO-3 (L), апопаин, Bad, Bak, Вах, Bcl-2, bci-xl, Bcl-xs, bik, CAD, калпаин, каспазу, например, каспазу-1, каспазу-2, каспазу-3, каспазу-4, каспазу-5, каспазу-6, каспазу-7, каспазу-8, каспазу-9, каспазу-10, каспазу-11, ced-3, ced-9, c-Jun, c-Myc, crm А, цитохром С, CdR1, DcR1, DD, DED, DISC, DNA-PKCS, DR3, DR4, DR5, FADD/MORT-1, FAK, Fas (Fas-лиганд CD95/fas (рецептор)), FLICE/MACH, FLIP, фодрин, fos, G-актин, Gas-2, гелзолин, гранзим А/В, ICAD, ICE, JNK, ламин А/В, MAP, MCL-1, Mdm-2, MEKK-1, MORT-1, NEDD, NF-каппаВ, NuMa, p53, PAK-2, PARP, перфорин, PITSLRE, РКСдельта, pRb, презенилин, prICE, RAIDD, Ras, RIP, сфингомиелиназу, тимидинкиназу от вируса herpes simplex, TRADD, TRAF2, TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRAIL-R3, трансглутаминазу и т.д.
Белок терапевтического действия, который может кодироваться по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, также может быть адъювантным белком. В этом контексте адъювантным белком предпочтительно считают какой-либо белок, который может индуцировать врожденный иммунный ответ, указанный в настоящем изобретении выше. Предпочтительно такой врожденный иммунный ответ включает активирование рецептора, распознающего структуру, например, рецептора, выбранного из семейства Толл-подобных рецепторов (TLR), включая например, Толл-подобный рецептор, выбранный из рецепторов человека от TLR1 до TLR10 или из Толл-подобных рецепторов мыши от TLR1 до TLR13. Предпочтительно врожденный иммунный ответ стимулируют у млекопитающих согласно описанному выше. Более предпочтительно адъювантный белок выбирают из адъювантных белков человека или из патогенных адъювантных белков, в частности из патогенных адъювантных белков, в частности из бактериальных адъювантных белков. Кроме того, также могут быть использованы иРНК, кодирующие белки человека, участвующие в адъювантных проявлениях.
Адъювантные белки человека, которые могут кодироваться по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, обычно включают какой-либо белок человека, который может вызвать врожденный иммунный ответ (у млекопитающих), например, в виде реакции связывания экзогенного лиганда TLR с TLR. Более предпочтительно адъювантные белки человека, кодируемые по меньшей мере одной модифицированной (и)РНК иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, выбраны из группы, состоящей из цитокинов, которые индуцируют или повышают врожденный иммунный ответ, включая ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18, ИЛ-21CCL21, GM-CSF и ФНО-альфа, но ими перечень не ограничивается; цитокинов, которые высвобождаются из макрофагов, включая ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12 и ФНО-альфа; из компонентов системы комплемента, включающих C1q, MBL, C1r, C1s, C2b, Bb, D, MASP-1, MASP-2, C4b, C3b, C5a, C3a, C4a, C5b, C6, C7, C8, C9, CR1, CR2, CR3, CR4, C1qR, C1INH, C4bp, MCP, DAF, H, I, P и CD59; из белков, которые являются компонентами сигнальной сети рецепторов распознавания структур, включая TLR и ИЛ-1R1, поскольку компоненты являются лигандами рецепторов распознавания структур, включая ИЛ-1 альфа, ИЛ-1 бета, бета-дефензин, белки теплового шока, например, HSP10, HSP60, HSP65, HSP70, HSP75 и HSP90, gp96, фибриноген, TypIII повтор внешнего домена А фибронектина; рецепторов, включая ИЛ-IRI, TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11; трансдукторов сигнала, включая компоненты сигнальной системы малых ГТФаз (RhoA, Ras, Rac1, Cdc42 и др.), компонентов сигнальной системы PIP (PI3K, Src-киназы и др.), компонентов MyD88-зависимой сигнальной системы (MyD88, IRAK1, IRAK2 и др.), компонентов MyD88-независимой сигнальной системы (TICAM1, TICAM2 и др.); активированных факторов транскрипции, включая, например, NF-кВ, c-Fos, c-Jun, c-Myc; и индуцированных генов-мишеней, включая, например, ИЛ-1 альфа, ИЛ-1 бета, бета-дефензин, ИЛ-6, ИФН гамма, ИФН альфа и ИФН бета; из совместно стимулируемых молекул, включая CD28 или CD40-лиганд или PD1; белковых доменов, включая LAMP; белков поверхности клеток; или адъювантных белков человека, включая CD80, CD81, CD86, trif, flt-3 лиганда, тимопентина, Gp96 или фибронектина и др., или какого-либо специфического гомолога какого-либо из указанных выше адъювантных белков человека.
Патогенные адъювантные белки, которые могут кодироваться по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, обычно включают какой-либо патогенный (адъювантный) белок, который может индуцировать врожденный иммунный ответ (у млекопитающего), более предпочтительно выбранный из патогенных (адъювантных) белков, производных от бактерий, простейших, вирусов или грибов, животных и др., и еще более предпочтительно из патогенных адъювантных белков, выбранных из группы, состоящей, но ими не ограниченной, из бактериальных белков, белков простейших (например, подобного профилину белка Toxoplasma gondii), вирусных белков или гибных белков, белков животных и др.
В этом контексте бактериальные (адъювантные) белки, которые могут кодироваться по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, могут включать какой-либо бактериальный белок, который может индуцировать врожденный иммунный ответ (предпочтительно у млекопитающих) или проявляет свойства адъюванта. Более предпочтительно такие бактериальные (адъювантные) белки выбирают из группы, состоящей из белков теплового шока или шаперонов, включая Hsp60, Hsp70, Hsp90, Hsp100; OmpA (Outer membrane - внешний мембранный белок) из грамотрицательных бактерий; бактериальных поринов, включая OmpF; бактериальных токсинов, включая токсин коклюша (pertussis toxin - PT) из Bordetella pertussis, токсина аденилатциклаз СуаА и СуаС из Bordetella pertussis, PT-9K/129G мутанта токсина коклюша, токсина столбняка, холерного токсина (cholera toxin - СТ), В-субъединицы холерного токсина, СТК.63 мутанта холерного токсина, мутанта СТЕ112К от СТ, термолабильного энтеротоксина Escherichia coli (heat-labile enterotoxin - LT), B-субъединицы термолабильного энтеротоксина (LTB) Escherichia coli, термолабильных мутантных энтеротоксинов с пониженной токсичностью, включая LTK63, LTR72; растворимого в феноле модулина; нейтрофил-активирующего белка (HP-NAP) из Helicobacter pylori; поверхностно-активного белка D; белка-липопротеина А внешней мембраны из Borrelia burgdorferi, Ag38 (антиген массой 38 кДа) из Mycobacterium tuberculosis; белков из бактериальных фимбрий; энтеротоксина СТ из Vibrio cholerae, пилина из пилей грамотрицательных бактерий и поверхностно-активного белка А; и др. или какого-либо видового гомолога какого-либо указанного выше бактериального (адъювантного) белка.
Бактериальные (адъювантные) белки, которые могут кодироваться по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, могут быть выбраны из бактериальных адъювантных белков, еще более предпочтительно могут быть выбраны из группы, состоящей из бактериальных флагеллинов, но ими перечень не ограничивается, включая флагеллины от организмов, включая Agrobacterium, Aquifex, Azospirillum, Bacillus, Bartonella, Bordetella, Borrelia, Burkholderia, Campylobacter, Caulobacte, Clostridium, Escherichia, Helicobacter, Lachnospiraceae, Legionella, Listeria, Proteus, Pseudomonas, Rhizobium, Rhodobacter, Roseburia, Salmonella, Serpulina, Serratia, Shigella, Treponema, Vibrio, Wolinella, Yersinia, более предпочтительно флагеллины от видов, но ими перечень не ограничивается, Agrobacterium tumefaciens, Aquifex pyrophilus, Azospirillum brasilense, Bacillus subtilis. Bacillus thuringiensis, Bartonella bacilliformis, Bordetella bronchiseptica, Borrelia burgdorferi, Burkholderia cepacia, Campylobacter jejuni, Caulobacter crescentus, Clostridium botulinum штамм Bennett клон 1, Escherichia coli, Helicobacter pylori, Lachnospiraceae bacterium, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeroguinosa, Hceeoomonas syringae, Rhizobium meliloti, Rhodobacter sphaeroides, Roseburia cecicola, Roseburis hominis, Salmonella typhimurium. Salmonella bongori, Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Serpulina hyodysenteriae, Serratia marcescens, Shigella boydii, Treponema phagedenis. Vibrio alginolyticus. Vibrio cholerae. Vibrio parahaemolyticus, Wolinella succinogenes и Yersinia enterocolitica, но ими перечень не ограничивается.
Бактериальные флагеллины, которые могут кодироваться по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, еще более предпочтительно включают последовательность, выбранную из группы, включающей какую-либо из следующих последовательностей, обозначенных соответствующими номерами в каталоге:
Организм | Вид | Ген | Номер в каталоге | GI No |
Agrobacterium | Agrobacterium tumefaciens | FlaD (flaD) | U95165 | GI: 14278870 |
FlhB (flhB) | ||||
FliG (fliG) | ||||
FliN (fliN) | ||||
FliM (fliM) | ||||
MotA | ||||
(motA) | ||||
FIgF (flgF) | ||||
FliI (fliI) | ||||
FIgB (flgB) | ||||
FIgC (flgC) | ||||
FliE (fliE) | ||||
FIgG (flgG) | ||||
FIgA (fIgA) | ||||
FigI (flgI) | ||||
FIgH (flgH) | ||||
FliL (fliL) | ||||
FliP (fliP) | ||||
FlaA (flaA) | ||||
FlaB (flaB) | ||||
FlaC (flaC) | ||||
Aquifex | Aquifex pyrophilus | U17575 | GI: 596244 | |
Azospirillum | Azospirillum brasilense | Laf1 | U26679 | GI: 1173509 |
Bacillus | Bacillus subtilis | hag | AB033501 | GI: 14278870 |
Bacillus | Bacillus thuringiensis | flab | X67138 | GI: 46019718 |
Bartonella | Bartonella bacilliformis | L20677 | GI: 304184 | |
Bordetella | Bordetella bronchiseptica | flaA | L13034 | GI: 289453 |
Организм | Вид | Ген | Номер в каталоге | GI No |
Borrelia | Borrelia burgdorferi | X16833 | GI: 39356 | |
Burkholderia | Burkholderia cepacia | fliC | AF011370 | GI: 2935154 |
Campylobacter | Campylobacter jejuni | flaA flaB | J05635 | GI: 144197 |
Caulobacter | Caulobacter crescentus | J01556 | GI: 144239 | |
Clostridium | Clostridium botulinum strain Bennett clone 1 | FlaA | DQ845000 | GI: 114054886 |
Escherichia | Escherichia coli | hag | M14358 | GI: 146311 |
AJ884569 (EMBL-SVA) | ||||
Helicobacter | Helicobacter pylori | flaA | X60746 | GI: 43631 |
Lachnospiraceae | Lachnospiraceae bacterium | DQ789131 | GI: 113911615 | |
Legionella | Legionella pneumophila | flaA | X83232 | GI: 602877 |
Listeria | Listeria monocytogenes | flaA | X65624 | GI: 44097 |
Proteus | Proteus mirabilis | FlaD (flaD) | AF221596 | GI: 6959881 |
FlaA (flaA) | ||||
FlaB (flaB) | ||||
FliA (fliA) | ||||
FliZ (fliZ) | ||||
Псевдоmonas | Pseudomonas aeroguinosa | flaA | M57501 | GI: 151225 |
Pseudomonas | Псевдоomonas syringae | fliC | EF544882 | GI: 146335619 |
Rhizobium | Rhizobium meliloti | flaA flaB | M24526 | GI: 152220 |
Rhodobacter | Rhodobacter sphaeroides | fliC | AF274346 | GI: 10716972 |
Roseburia | Roseburia cecicola | M20983 | GI: 152535 | |
Roseburia | Roseburis hominis | Fla2 | DQ789141 | GI: 113911632 |
Salmonella | Salmonella typhimurium | D13689 (NCBI ID) | GI: 217062 | |
Salmonella | Salmonella bongori | fliC | AY603412 | GI: 51342390 |
Salmonella | Salmonella typhi | flag | L21912 | GI: 397810 |
Salmonella | Salmonella enteritidis | fliC | M84980 | GI: 154015 |
Serpulina | Serpulina hyodysenteriae | flaB2 | X63513 | GI: 450669 |
Serratia | Serratia marcescens | hag | M27219 | GI: 152826 |
Организм | Вид | Ген | Номер в каталоге | GI No |
Shigella | Shigella boydii | fliC-SB | D26165 | GI: 442485 |
Treponema | Treponema phagedenis | flaB2 | M94015 | GI: 155060 |
Vibrio | Vibrio alginolyticus | flaA | EF125175 | GI: 119434395 |
Vibrio s | Vibrio parahaemolyticus | AF069392 | GI: 7327274 | |
Wolinella | Wolinella succinogenes | flag | M82917 | GI: 155337 |
Yersinia | Yersinia enterocolitica | L33467 | GI: 496295 |
Белки простейших, которые могут также кодироваться по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, могут быть выбраны в виде какого-либо белка простейших, проявляющего адъювантный характер, более предпочтительно из группы, состоящей, но ими не ограничивающейся, из Тс52 из Trypanosoma cruzi, PFTG из Trypanosoma gondii, белков теплового шока простейших, LeIF из Leishmania spp., белка типа профилина из Toxoplasma gondii и др.
Вирусные белки, которые могут кодироваться по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, могут быть выбраны из какого-либо вирусного белка, проявляющего адъювантные свойства, более предпочтительно из группы, состоящей из гибридного гликопротеина (F-белка) респираторно-синцитиального вируса, белка оболочки вируса ММТ, белка вируса лейкоза мышей, белка гемагглютинина вируса кори дикого типа и др., но ими перечень не ограничивается.
Грибные белки, которые могут кодироваться по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, может быть выбран из какого-либо грибного белка, проявляющего адъювантные свойства, более предпочтительно из группы, состоящей из грибных иммуномодулирующих белков (fungal immunomodulatory protein - FIP; LZ-8) и др., но ими перечень не ограничивается.
В итоге патогенные адъювантные белки, которые могут кодироваться по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, могут быть выбраны из каких-либо патогенных белков, проявляющих адъювантное свойство, более предпочтительно из группы, состоящей из гемоцианина моллюска блюдечка (Keyhole limpet hemocyanin - KLH), OspA и др.
б) Антигены
По меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции в другом варианте может кодировать антиген. В настоящем изобретении понятие «антиген» относится к веществу, которое распознается иммунной системой и может индуцировать специфический в отношении антигена иммунный ответ, например, путем формирования антител в качестве части адаптивного иммунного ответа или антиген-специфических Т-клеток. В этом контексте первая стадия адаптивного иммунного ответа представляет активирование не подвергшихся какому-либо воздействию антиген-специфических Т-клеток антиген-презентирующими клетками. Это происходит в лимфоидной ткани и в органах, сквозь которые не подвергшиеся какому-либо воздействию Т-клетки постоянно проходят. К клеткам трех типов, способных выступать в качества антиген-презентирующих клеток, относятся дендровидные клетки, макрофаги и В-клетки. Клетки каждого из этих типов имеют отличную функция в индукции иммунного ответа. Тканевые дендровидные клетки захватывают антигены путем фагоцитоза и макропиноцитоза и стимулируются инфекцией к миграции в локальную лимфоидную ткань, где они дифференцируют в зрелые дендровидные клетки. Макрофаги поглощают корпускулярные антигены, например, бактерии, и индуцируются инфекционными агентами к экспрессии молекул II класса главного комплекса гистосовместимости (ГКГ). Уникальная способность В-клеток связывать и интернализировать растворимые пептидные антигены через их рецепторы может быть важна для индукции Т-клеток. Путем представления антигена на молекулах ГКГ происходит активирование Т-клеток, которые индуцируют их пролиферацию и дифференциацию в вооруженные эффекторные Т-клетки. Наиболее важная функция эффекторных Т-клеток заключается в уничтожении инфицированных клеток цитотоксическими Т-клетками CD8 и активирование макрофагов клетками ТН1, которые вместе создают опосредованный клетками иммунитет, и активирование В-клеток клетками обоих типов, ТН2 и ТН1, для получения разных классов антител, таким образом стимулируя гуморальный иммунный ответ. Т-клетки распознают антиген с помощью рецепторов Т-клеток, которые не распознают и не связывают антиген непосредственно, но вместо этого распознают короткие пептидные фрагменты, например, патогенных белковых антигенов, которые связываются с молекулами ГКГ на поверхности других клеток.
Т-клетки относятся к двум большим классам с разными эффекторными функциями. Два класса различаются экспрессией белков CD4 и CD8 на поверхности клеток. Эти два типа Т-клеток отличаются по классу молекул ГКГ, которые они распознают. Существует два класса молекул ГКГ класса I и класса II, которые отличаются по структуре и экспрессии по тканям организма. CD4 Т-клетки связываются с молекулами класса II ГКГ и CD8 Т-клетки связываются с молекулами класса I ГКГ. Класс I ГКГ и класс II ГКГ отличаются по распределению среди клеток, что отражает разные эффекторные функции Т-клеток, которые их распознают. Молекулы I класса ГКГ презентируют пептиды от патогенов, обычно вирусов, на CD8 Т-клетках, которые дифференцируют в цитотоксические Т-клетки, специализирующиеся на уничтожении каких-либо клеток, которые они специфически распознают. Почти все клетки экспрессируют молекулы I класса ГКГ, хотя уровень конститутивной экспрессии варьирует от одного типа клеток к другому. Однако не только патогенные пептиды от вирусов презентированы молекулами I класса ГКГ, ими также презентируются аутоантигены, например, опухолевые антигены. Молекулы I класса связывают пептиды от белков, разрушенных в цитозоле и транспортированных в эндоплазматическую сеть. Таким образом, молекулы I класса ГКГ на поверхности клеток, инфицированных вирусами или другими цитозольными патогенными, представляют пептиды от этих патогенов. CD8 Т-клетки, которые распознают комплексы класс I ГКГ:пептид, специализируются на уничтожении каких-либо клеток, проявляющих чужеродные пептиды и таким образом освобождают организм от инфицированных вирусами и другими цитозольными патогенами клеток. Основная функция CD4 Т-клеток (CD4 хэлперные Т-клетки), которые распознают молекулы II класса ГКГ, заключается в активировании других эффекторных клеток иммунной системы. Таким образом, молекулы II класса ГКГ в норме обнаруживаются на В-лимфоцитах, дендрических клетках и макрофагах-клетках, которые участвуют в иммунном ответе, но не на других тканевых клетках. Макрофаги, например, активируются для уничтожения патогенов внутри везикул, которые они несут, а В-клетки для секреции иммуноглобулинов против чужеродных молекул. Молекулы II класса ГКГ предохранены от связывания с пептидами в эндоплазматической сети, и таким образом молекулы II класса ГКГ связывают пептиды от белков, которые разрушаются в эндосомах. Они могут захватывать пептиды от патогенов, которые проникли в везикулярную систему макрофагов, или от антигенов, интернализированных незрелыми дендровидными клетками, или иммуноглобулиновые рецепторы В-клеток. Патогены, которые накапливаются в большом количестве внутри макрофагов и в везикулах дендровидных клеток, проявляют тенденцию к стимуляции дифференциации клеток ТН1, а внеклеточные антигены проявляют тенденцию к стимуляции выработки клеток ТН2. Клетки ТН1 активируют бактерицидные свойства макрофагов и индуцируют В-клетки к выработке антител IgG, которые весьма эффективны в опсонизации внеклеточных патогенов для разрушения фагоцитными клетками, а клетки ТН2 инициируют гуморальный ответ путем активирования не подвергшиеся воздействию В-клетки к секреции IgM и индуцируют выработку слабо опсонизированных антител, например, IgG1 и IgG3 (мыши), IgG2 и IgG4 (человека), а также и IgA, и IgE (мыши и человека).
В контексте настоящего изобретения антигены, кодируемые по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению обычно включают какой-либо антиген, соответствующий указанному выше определению, более предпочтительно белковые и пептидные антигены, например, опухолевые антигены, аллергические антигены, аутоиммунные аутоантигены, патогенные антигены и др. В соответствии с настоящим изобретением антигены, кодируемые по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, могут быть антигенами, выработанными вне клетки, наиболее часто антигенами, непроизводными от самого организма-хозяина (например, человека) (т.е. антигены не являются аутоантигенами), но предпочтительнее производными от клеток-хозяев вне организма-хозяина, например, вирусными антигенами, бактериальными антигенами, грибными антигенами, протозойными антигенами, антигенами животных (предпочтительно выбранными от животных или организмов, описанных в настоящем изобретении), аллергическими антигенами и др. Аллергические антигены обычно являются антигенами, которые вызывают аллергию у людей и могут быть производными или от человека, или от других источников. Антигены, кодируемые по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, кроме того могут быть антигенами, выработанными внутри клеток, ткани или организма, например, путем секреции белков, в результате разрушения белков и др. Такие антигены включают антигены, производные от самого организма-хозяина (например, человека), например, опухолевые антиген или аутоантигены, например, аутоиммунные антигены и т.д., а также антигены, не являющиеся аутоиммунными, подобные описанным выше, которые первоначально сформировались в качестве производных от клеток-хозяев вне организма хозяина, но которые фрагментированы или разрушены внутри организма, ткани или клетки, например, за счет (протеазного) разрушения, метаболизма и др. Патогенные антигены в частности включают, например, антигены вируса гриппа, включая гемагглютинин (ГА), нейроамидазу (NA), матриксный белок 1 (M1), белок ионного канала М2 (М2), нуклеопротеин (NP) и др.; или например, антигены респираторно-синцитиального вируса (respiratory syncytial virus - RSV), включая F-протеин, G-протеин и др.
Антигены, подобные кодируемым по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, могут кроме того включать фрагменты таких антигенов, подобных указанным выше, особенно белковых или пептидных антигенов. Фрагменты таких антигенов в данном контексте настоящего изобретения могут включать фрагменты, предпочтительно длиной примерно от 6 до примерно 20 или даже более аминокислот, например, фрагменты, подобные процессированным и презентированным молекулами первого класса ГКГ, предпочтительно длиной примерно от 8 до примерно 10 аминокислот, например, 8, 9 или 10 (или даже 11 или 12 аминокислот), или фрагменты, подобные процессированным и презентированным молекулами второго класса ГКГ, предпочтительно длиной примерно 13 или более аминокислот, например, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или даже более аминокислот, причем эти фрагменты могут быть выбраны из какой-либо части аминокислотной последовательности. Такие фрагменты обычно распознаются Т-клетками в форме комплекса, состоящего из пептидного фрагмента и молекулы ГКГ, т.е. фрагменты обычно не распознаются в их исходной форме.
Фрагменты антигенов, подобные описанным выше, в контексте настоящего изобретения также могут включать эпитопы таких антигенов. Эпитопами (которые также называют «антигенными детерминантами») обычно являются фрагменты, локализованные на внешней поверхности белка (не подвергшегося какому-либо воздействию), или пептидные антигены, подобные описанным выше, предпочтительно имеющие 5-15 аминокислот, более предпочтительно имеющие 5-12 аминокислот, еще более предпочтительно имеющие 6-9 аминокислот, которые могут распознаваться антителами, т.е. в их исходной форме.
Один класс антигенов, которые кодируются, по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, включает опухолевые антигены. «Опухолевые антигены» предпочтительно локализованы на поверхности (опухолевых) клеток). Опухолевые антигены также могут быть выбраны из белков, которые сверхэкспрессируются в опухолевых клетках в отличие от нормальных клеток. Кроме того, к опухолевым антигенам также относятся антигены, экспрессированные в клетках, которые сами по себе (или не сами по себе) не являются переродившимися, но ассоциированы с предполагаемой опухолью. Антигены, которые связаны с сосудами, снабжающими кровью опухоль, или с формированием (переформированием) этих сосудов, особенно те антигены, которые ассоциированы с неоваскуляризацией, например, факторы роста, например, VEGF, bFGF и др., также относятся к этому понятию. Антигены, связанные с опухолью, кроме того, включают антигены из клеток или тканей, обычно погруженных в опухоль. Кроме того, некоторые вещества (обычно белки или пептиды) экспрессируются у пациентов (о которых заведомо известно или неизвестно наличие ракового заболевания) и содержатся в повышенной концентрации в тканевых жидкостях указанных пациентов. Эти вещества также называются «опухолевыми антигенами», однако они не являются антигенами в строгом значении этого термина, т.е. веществами, индуцирующими иммунный ответ. Класс опухолевых антигенов может быть дополнительно поделен на опухоль-специфичные антигены (tumor-specific antigens - TSA) и опухоль-ассоциированные антигены (tumor-associated-antigens - ТАА). TSA могут быть презентированы только опухолевыми клетками и никогда не презентируются нормальными «здоровыми» клетками. Они обычно возникают от специфической для опухоли мутации. Антигены ТАА, которые больше распространены, обычно присутствуют и на опухолевых, и на здоровых клетках. Эти антигены распознаются и антиген-презентирующие клетки могут разрушаться цитотоксическими Т-клетками. Дополнительно опухолевые антигены могут быть на поверхности опухоли в форме, например, мутантного рецептора. В этом случае они могут распознаваться антителами.
Примеры опухолевых антигенов, кодируемых по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, показаны ниже в табл.1 и 2. Эти таблицы показывают специфические (белковые) антигены (т.е. «опухолевые антигены»), связанные с раковыми заболеваниями. В настоящем изобретении понятия «раковые заболевания» и «опухолевые заболевания» используют в качестве синонимов.
Таблица 1 | ||
Антигены, экспрессируемые при раковых заболеваниях | ||
Опухолевый антиген | Название опухолевого антигена | Связанные с этим антигеном раковые заболевания |
5Т4 | Рак кишечника, рак желудка, рак яичника | |
707-АР | 707 аланин пролин | Меланома |
9D7 | Рак почек | |
AFP | Альфа-фетопротеин | Гепатоклеточная карцинома, рак желчного пузыря, рак яичек, рак яичника, рак мочевого пузыря |
AlbZIP HPG1 | Рак простаты | |
Альфа5бета1-интегрин | ||
Альфа5бета6-интегрин | Рак толстой кишки | |
Альфа-метилацил-коэнзим А рацемаза | Рак простаты |
Опухолевый антиген | Название опухолевого антигена | Связанные с этим антигеном раковые заболевания |
ART-4 | Антиген аденокарциномы, распознаваемый Т-клетками 4 | Рак легких, рак головы и шеи, лейкоз, рак пищевода, рак желудка, рак шейки матки, рак яичника, рак груди, плоскоклеточный рак |
В7Н4 | Рак яичника | |
BAGE-1 | Антиген В | Рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак легких, меланома, плоскоклеточный рак |
BCL-2 | Лейкоз | |
BING-4 | Меланома | |
CA 15-3/CA 27-29 | Рак груди, рак яичника, рак легких, рак простаты | |
CA 19-9 | Рак желудка, рак поджелудочной железы, рак печени, рак груди, рак желчного пузыря, рак толстой кишки, рак яичника, Рак легких | |
CA 72-4 | Рак яичника | |
CA 125 | Рак яичника, рак кишечника, рак желудка, рак печени, рак поджелудочной железы, рак матки, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак груди, рак легких | |
Кал ретикулин | Рак мочевого пузыря | |
CAMEL | CTL-распознаваемый антиген на меланоме | Меланома |
Опухолевый антиген | Название опухолевого антигена | Связанные с этим антигеном раковые заболевания |
CASP-8 | Каспаза-8 | Рак головы и шеи |
Катепсин В | Рак груди | |
Катепсин L | Рак груди | |
CD19 | Злокачественные поражения В-клеток | |
CD20 | ||
CD22 | ||
CD25 | ||
CD30 | ||
CD33 | ||
CD4 | ||
CD52 | ||
CD55 | ||
CD56 | ||
CD80 | ||
СЕА | Карциноэмбриональный антиген | Рак пищеварительной системы, рак кишечника, рак толстой кишки, гепатоклеточный рак, рак легких, рак груди, рак щитовидки, рак поджелудочной железы, рак печени, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, меланома |
CLCA2 | Активируемый кальцием канал хлорида-2 | Рак легких |
CML28 | Лейкоз | |
Коастозин-подобный белок | Ракподжелудочной железы | |
Коллаген XXIII | Рак простаты | |
СОХ-2 | Рак яичника, рак груди, рак кишечника | |
CT-9/BRD6 | Бромдоменный специфичный для семенников белок | |
Cten | С-концевой тензин-подобный белок | Рак простаты |
Циклин В1 | ||
Циклин D1 | Рак яичника |
Опухолевый антиген | Название опухолевого антигена | Связанные с этим антигеном раковые заболевания |
сур-В | Циклофилин В | Рак мочевого пузыря, рак легких, Т-клеточный лейкоз, плоскоклеточный рак |
CYPB1 | Цитохром Р450 1В1 | Лейкоз |
DAM-10/MAGE-B1 | Дифференцированный антиген меланомы 10 | Меланома, рак кожи, рак яичника, рак легких |
DAM-6/MAGE-B2 | Дифференцированный антиген меланомы 6 | Меланома, рак кожи, рак яичника, рак легких |
EGFR/Her1 | Рак легких, рак яичника, рак головы и шеи, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, рак груди | |
EMMPRIN | Индуктор внеклеточной матриксной металлопротеиназы, ассоциированной с опухолевыми клетками | Рак легких, рак груди, рак мочевого пузыря, рак яичника, рак мозга, лимфома |
EpCam | Адгезионная молекула эпителиальных клеток (epithelial cell adhesion molecule) | Рак яичника, рак груди, рак толстой кишки, рак легких |
EphA2 | Рецептор-2 эфрина типа-А | Глиома |
EphA3 | Рецептор-3 эфрина типа-А | Меланома, саркома, рак легких |
ErbB3 | Рак груди | |
EZH2 | (Энхансер Zeste гомолога-2) | Рак эндометрия, меланома, рак простаты, рак груди |
FGF-5 | Фактор роста фибробластов-5 | Рак почки, рак груди, рак простаты |
FN | Фибронектин | Меланома |
Опухолевый антиген | Название опухолевого антигена | Связанные с этим антигеном раковые заболевания |
Fra-1 | Fos-связанный антиген-1 | Рак груди, рак пищевода, рак почки, рак щитовидки |
G250/CA1X | Гликопротеин 250 | Лейкоз, рак почки, рак головы и шеи, рак толстой кишки, рак яичника, рак шейки матки |
GAGE-1 | G антиген 1 | Рак мочевого пузыря, рак легких, саркома, меланома, рак головы и шеи |
GAGE-2 | G антиген 2 | Рак мочевого пузыря, рак легких, саркома, меланома, рак головы и шеи |
GAGE-3 | G антиген 3 | Рак мочевого пузыря, рак легких, саркома, меланома, рак головы и шеи |
GAGE-4 | G антиген 4 | Рак мочевого пузыря, рак легких, саркома, меланома, рак головы и шеи |
GAGE-5 | G антиген 5 | Рак мочевого пузыря, рак легких, саркома, меланома, рак головы и шеи |
GAGE-6 | G антиген 6 | Рак мочевого пузыря, рак легких, саркома, меланома, рак головы и шеи |
GAGE-7b | G антиген 7b | Рак мочевого пузыря, рак легких, саркома, меланома, рак головы и шеи |
Опухолевый антиген | Название опухолевого антигена | Связанные с этим антигеном раковые заболевания |
GAGE-8 | G антиген 8 | Рак мочевого пузыря, рак легких, саркома, меланома, рак головы и шеи |
GDEP | Ген, избирательно экспрессирующийся в простате | Рак простаты |
GnT-V | N-ацетилглюкозаминилтрансфераза-V | Глиома, меланома |
gp100 | Гликопротеин массой 100 кДа | Меланома |
GPC3 | Глипикан 3 | Гепатоклеточная карцинома, меланома |
HAGE | Антиген геликазы | Рак мочевого пузыря |
HAST-2 | Перстневидноклеточная опухоль-2 человека | |
Гепсин | Простата | |
Her2/neu/ErbB2 | Эпидермальный рецептор-2 человека/неврологический | Рак груди, рак мочевого пузыря, меланома, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак желудка |
HERV-K-MEL | Меланома | |
HNE | Эластаза нейтрофилов человека | Лейкоз |
Гомеобокс NKX 3.1 | Рак простаты | |
HOM-TES-14/SCP-1 | Рак яичника | |
HOM-TES-85 | ||
HPV-E6 | Рак шейки матки | |
HPV-E7 | Рак шейки матки | |
HST-2 | Рак желудка | |
hTERT | Теломеразная обратная транскриптаза человека | Рак груди, меланома, рак легких, рак яичника, саркома, неходжкинская лимфома, острый лейкоз |
iCE | Кишечная карбоксиэстераза | Рак почек |
IGF-1R | Рак кишечника | |
ИЛ-13Ra2 | Альфа 2 цепь рецептора интерлейкина 13 | Глиобластома |
ИЛ-2R | Рак кишечника | |
ИЛ-5 | ||
Незрелый ламининовый рецептор | Рак почки |
Опухолевый антиген | Название опухолевого антигена | Связанные с этим антигеном раковые заболевания |
Калликреин 2 | Рак простаты | |
Калликреин 4 | Рак простаты | |
Ki67 | Рак простаты, рак груди, неходжкинская лимфома, меланома | |
KIAA0205 | Рак мочевого пузыря | |
KK-LC-1 | Антиген-1 рака легкого Китакиуши | Рак легких |
KM-HN-1 | Рак языка, гепатоклеточная карцинома, меланома, рак желудка, рак пищевода, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы | |
LAGE-1 | Антиген L | Рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, меланома |
Ливин | Рак мочевого пузыря, меланома | |
MAGE-A1 | Антиген меланомы-А! | Рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, меланома, рак толстой кишки, рак легких, саркома, лейкоз |
MAGE-A10 | Антиген меланомы-А 10 | Рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, меланома, рак толстой кишки, рак легких, саркома, лейкоз |
Опухолевый антиген | Название опухолевого антигена | Связанные с этим антигеном раковые заболевания |
MAGE-A12 | Антиген меланомы-А12 | Рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, меланома, рак толстой кишки, рак легких, саркома, лейкоз, рак простаты, миелома, рак мозга |
MAGE-A2 | Антиген меланомы-А2 | Рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, меланома, рак толстой кишки, рак легких, саркома, лейкоз |
MAGE-A3 | Антиген меланомы-А3 | Рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, меланома, рак толстой кишки, рак легких, саркома, лейкоз |
MAGE-A4 | Антиген меланомы-А4 | Рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, меланома, рак толстой кишки, рак легких, саркома, лейкоз |
MAGE-A6 | Антиген меланомы-А6 | Рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, меланома, рак толстой кишки, рак легких, саркома, лейкоз |
MAGE-A9 | Антиген меланомы А9 | Рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, меланома, рак толстой кишки, рак легких, саркома, лейкоз |
MAGE-B1 | Антиген меланомы В1 | Меланома |
MAGE-B10 | Антиген меланомы В10 | Меланома |
MAGE-B16 | Антиген меланомы В16 | Меланома |
MAGE-B17 | Антиген меланомы В17 | Меланома |
Опухолевый антиген | Название опухолевого антигена | Связанные с этим антигеном раковые заболевания |
MAGE-B2 | Антиген меланомы В2 | Меланома |
MAGE-B3 | Антиген меланомы В3 | Меланома |
MAGE-B4 | Антиген меланомы В4 | Меланома |
MAGE-B5 | Антиген меланомы В5 | Меланома |
MAGE-B6 | Антиген меланомы В6 | Меланома |
MAGE-C1 | Антиген меланомы С1 | Рак мочевого пузыря, меланома |
MAGE-C2 | Антиген меланомы С2 | Меланома |
MAGE-C3 | Антиген меланомы С3 | Меланома |
MAGE-D1 | Антиген меланомы D1 | Меланома |
MAGE-D2 | Антиген меланомы D2 | Меланома |
MAGE-D4 | Антиген меланомы D4 | Меланома |
MAGE-E1 | Антиген меланомы Е1 | Рак мочевого пузыря, меланома |
MAGE-E2 | Антиген меланомы Е2 | Меланома |
MAGE-F1 | Антиген меланомы F1 | Меланома |
MAGE-H1 | Антиген меланомы H1 | Меланома |
MAGEL2 | MAGE-подобный 2 | Меланома |
Маммаглобин А | Рак груди | |
MART-1/Melan-A | Антиген меланомы, распознаваемый Т-клетками-1/Антиген меланомы А | Меланома |
MART-2 | Антиген меланомы, распознаваемый Т-клетками-2 | Меланома |
матриксный белок 22 | Рак мочевого пузыря | |
MC1R | Рецептор меланокартина 1 | Меланома |
M-CSF | Ген фактора, стимулирующего колонии мактофагов | Рак яичника |
Мезотелин | Рак яичника | |
MG50/PXDN | Рак груди, глиобластома, меланома | |
MMP 11 | Фосфопротеин М-фазы 11 | Лейкоз |
MN/CA IX-антиген | Рак почки | |
MRP-3 | Белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью 3 | Рак легких |
MUC1 | Муцин 1 | Рак груди |
MUC2 | Муцин 2 | Рак груди, рак яичника, рак поджелудочной железы |
NA88-A | Клон NA кДНК пациента М88 | Меланома |
N-ацетил глюкозам инилтрансфераза-V | ||
Neo-PAP | Нео-поли(А) полимераза |
Опухолевый антиген | Название опухолевого антигена | Связанные с этим антигеном раковые заболевания |
NGEP | Рак простаты | |
NMP22 | Рак мочевого пузыря | |
NPM/ALK | Гибридный белок нуклеофосмина/киназы анапластической лимфомы | |
NSE | Нейрон-специфичная энолаза | Мелкоклеточный рак легких, нейробластома, рак почки у детей Вилмса, меланома, рак щитовидки, рак почки, рак яичка, рак поджелудочной железы |
NY-ESO-1 | Карцинома пищевода Нью-Йорк 1 | Рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, меланома, саркома, В-лимфома, гепатома, рак поджелудочной железы, рак яичника, рак груди |
NY-ESO-B | ||
ОА1 | Белок альбинизма глаз типа 1 | Меланома |
OFA-iLRP | Онкофетальный антиген -рецептор незрелого ламинина | Лейкоз |
OGT | Ген O-связанной N-ацетилглюкозамин трансферазы | Лейкоз |
O-связанный ген | ||
OS-9 | Рак простаты | |
Остеокальцин | Рак простаты | |
Остеопонтин | Рак простаты, рак груди, рак яичника | |
р15 | Белок 15 | Меланома |
р190 minor bcr-abl | ||
р53 | ||
PAGE-4 | GAGE-подобный белок-4 простаты | Рак простаты |
PAI-1 | Ингибитор активатора плазминогена 1 | Рак груди |
РА1-2 | Ингибитор активатора плазминогена 2 | Рак груди |
Опухолевый антиген | Название опухолевого антигена | Связанные с этим антигеном раковые заболевания |
PAP | Фосфатаза ацикловира простаты | Рак простаты |
PART-1 | Рак простаты | |
PATE | Рак простаты | |
PDEF | Рак простаты | |
Pim-1-киназа | ||
Pin 1 | Пропилизомераза | Рак простаты |
POTE | Рак простаты | |
PRAME | Преимущественно экспрессируемый антиген меланомы | Меланома, рак легких, лейкоз, рак головы и шеи, рак почки, саркома |
Простеин | Рак простаты | |
Протеиназа-3 | ||
PSA | Антиген, специфичный для простаты | Рак простаты |
PSCA | Рак простаты | |
PSGR | Рак простаты | |
PSM | ||
PSMA | Мембранный антиген, специфичный для простаты | Рак простаты |
RAGE-1 | Антиген почек | Рак мочевого пузыря, рак почки, саркома, рак толстой кишки |
RHAMM/CD168 | Рецептор гиалуроновой кислоты, опосредующий подвижность | Лейкоз |
RU1 | Антиген-1, присутствующий во всей почке | Лейкоз |
Рак мочевого пузыря, меланома, рак почки | ||
RU2 | Антиген-2, присутствующий во всей почке | Рак мочевого пузыря, меланома, саркома, рак мозга, рак пищевода, рак почки, рак толстой кишки, рак груди |
S-100 | Меланома | |
SAGE | Антиген саркомы |
Опухолевый антиген | Название опухолевого антигена | Связанные с этим антигеном раковые заболевания |
SART-1 | Антиген-1 отторжения опухоли плоскоклеточного рака | Рак пищевода, рак головы и шеи, рак легких, рак матки |
SART-2 | Антиген-2 отторжения опухоли плоскоклеточного рака | Рак головы и шеи, рак легких, рак почки, меланома, рак мозга |
SART-3 | Антиген-3 отторжения опухоли плоскоклеточного рака | Рак головы и шеи, рак легких, лейкоз, меланома, рак пищевода |
sec | Антиген плоскоклеточного рака | Рак легких |
Sp17 | Белок спермы 17 | Множественная миелома |
SSX-1 | Точка прерывания-1 синовиальной саркомы Х | Гепатоклеточная карцинома, рак груди |
SSX-2/HOM-MEL-40 | Точка прерывания-2 синовиальной саркомы Х | Гепатоклеточная карцинома, рак груди |
Рак груди | ||
SSX-4 | Точка прерывания-4 синовиальной саркомы Х | Рак мочевого пузыря, гепатоклеточный рак, рак груди |
STAMP-1 | Рак простаты | |
STEAP | Шестой трансмембранный эпителиальный антиген простаты | Рак простаты |
Сурвивин | Рак мочевого пузыря | |
Сурвивин-2В | Интрон 2-удерживаемый сурвивин | Рак мочевого пузыря |
TA-90 | Меланома | |
TAG-72 | Карцинома простаты | |
TARP | Рак простаты | |
TGFb | ТGFбета | |
TGFbRII | ТGFбета рецептор II | |
TGM-4 | Специфичная в отношении простаты трансглютаминаза | Рак простаты |
TRAG-3 | Белок-3, ассоциированный с устойчивостью к таксолу | Рак груди, лейкоз, меланома |
TRG | Тестин-родственный белок | |
TRP-1 | Тирозин-связанный белок 1 | Меланома |
TRP-2/6b | TRP-2/новый экзон 6b | Меланома, глиобластома |
Опухолевый антиген | Название опухолевого антигена | Связанные с этим антигеном раковые заболевания |
TRP-2/INT2 | TRP-2/интрон 2 | Меланома, глиобластома |
Trp-p8 | Рак простата | |
Тирозиназа | Меланома | |
UPA | Активатор плазминогена типа урокиназы | Рак груди |
VEGF | Фактор роста эндотелия сосудов | |
VEGFR-2/FLK-1 | Рецептор-2 фактора роста эндотелия сосудов | |
WT1 | Ген опухоли Вильмса | Рак желудка, рак толстой кишки, рак легких, рак груди,рак яичника, лейкоз |
Таблица 2 | ||
Мутантные антигены, экспрессируемые при раковых заболеваниях | ||
Мутантный антиген | Название мутантного антигена | Раковые заболевания, связанные с |
Альфа-актинин-4/m | Карцинома легких | |
ARTC1/m | Меланома | |
bcr/abl | Точка разрыва кластерной области-гибридный белок Абельсона | Миелолейкоз |
Бета-катетин/m | Бета-катетин | Меланома |
BRCA 1/m | Рак груди | |
BRCA 2/m | Рак груди | |
CASP-5/m | Рак кишечника, рак желудка, карцинома эндометрия | |
CASP-8/m | Рак головы и шеи, плоскоклеточный рак | |
CDC27/m | Цикл деления клеток-27 | |
CDK4/m | Циклин-зависимая киназа 4 | Меланома |
CDKN2A/m | Меланома | |
CML66 | Миелолейкоз | |
COA-1/m | Рак кишечника | |
DEK-CAN | Гибридный белок | Миелобластный лейкоз |
EFTUD2/m | Меланома | |
ELF2/m | Фактор элонгации 2 | Плоскоклеточный рак легких |
ETV6-AML1 | Гибридный белок гена 6 варианта Ets/гена острого миелоидного лейкоза 1 | Острый лимфоидный лейкоз |
FN1/m | Фибронектин 1 | Меланома |
Мутантный антиген | Название мутантного антигена | Раковые заболевания, связанные с |
GPNMB/m | Меланома | |
HLA-A*0201-R170I | Замена аргинина на изолейцин по положению аминокислотного остатка 170 альфа-спирали альфа2-домена в гене HLA-A2 | Рак почек |
HLA-A11/m | Меланома | |
HLA-A2/m | Рак почек | |
HSP70-2M | Мутантный белок теплового шока 70-2 | Рак почек, меланома, нейробластома |
KIAA0205/m | Рак мочевого пузыря | |
K-Ras/m | Рак поджелудочной железы, рак кишечники | |
LDLR-FUT | Гибридный белок LDR-фукозилтрансферазы | Меланома |
MART2/m | Меланома | |
ME1/m | Немелкоклеточный рак легких | |
MUM-1/m | Общий мутантный антиген меланомы 1 | Меланома |
MUM-2/m | Общий мутантный антиген меланомы 2 | Меланома |
MUM-3/m | Общий мутантный антиген меланомы 3 | Меланома |
Класс миозина 1/m | Меланома | |
neo-PAP/m | Меланома | |
NFYC/m | Плоскоклеточный рак легких | |
N-Ras/m | Меланома | |
OGT/m | Рак кишечника | |
OS-9/m | Меланома | |
p53/m | ||
Pm1/RARa | Промиелоцитный лейкоз/рецептор альфа ретиноевой кислоты | APL, PML |
PRDX5/m | Меланома | |
PTPRK/m | Рецепторного типа протеиновая тирозинфосфатаза каппа | Меланома |
RBAF600/m | Меланома | |
SIRT2/m | Меланома | |
SYT-SSX-1 | Гибридный белок синаптотагмина 1/синовиальной саркомы Х | Саркома |
SYT-SSX-2 | Гибридный белок синаптотагмина 1/синовиальной саркомы Х | Саркома |
Мутантный антиген | Название мутантного антигена | Раковые заболевания, связанные с |
TEL-AML1 | Гибридный белок в случае транслокации факторов семейства Ets при лейкозе/остром миелоидном лейкозе 1 | Миелобластный лейкоз |
TGFbRII | ТОРбета рецептор II | Рак кишечника |
TPI/m | Триозофосфатизомераза | Меланома |
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения опухолевые антигены, кодируемые по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента разработанной в настоящем изобретении иммуностимулирующей композиции, выбраны из группы, состоящей из 5Т4, 707-АР, 9D7, AFP, AlbZIP HPG1, альфа-5-бета-1-интегрина, альфа-5-бета-6-интегрина, альфа-актинина-4/m, альфа-метилацил-коэнзим А рацемазы, ART-4, ARTC1/m, B7H4, BAGE-1, BCL-2, bcr/abl, бета-катенина/m, BING-4, BRCA1/m, BRCA2/m, CA 15-3/CA 27-29, CA 19-9, CA72-4, CA125, калретикулина, CAMEL, CASP-8/m, катепсина В, катепсина L, CD19, CD20, CD22, CD25, CDE30, CD33, CD4, CD52, CD55, CD56, CD80, CDC27/m, CDK4/m, CDKN2A/m, CEA, CLCA2, CML28, CML66, COA-1/m, коастозин-подобного белка, коллагена XXIII, COX-2, CT-9/BRD6, Cten, циклина B1, циклина D1, cyp-B, CYPB1, DAM-10, DAM-6, DEK-CAN, EFTUD2/m, EGFR, ELF2/m, EMMPRIN, EpCam, EphA2, EphA3, ErbB3, ETV6-AML1, EZH2, FGF-5, FN, Frau-1, G250, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE7b, GAGE-8, GDEP, GnT-V, gp100, GPC3, GPNMB/m, HAGE, HAST-2, гепсин, Her2/neu, HERV-K-MEL, HLA-A*0201-R17I, HLA-A11/m, HLA-A2/m, HNE, гомеобокса NKX 3.1, HOM-TES-14/SCP-1, HOM-TES-85, HPV-E6, HPV-E7, HSP70-2M, HST-2, hTERT, iCE, IGF-1R, ИЛ-13Ra2, ИЛ-2R, ИЛ-5, незрелого ламининового рецептора, калликреина-2, калликреина-4, Ki67, KIAA0205, KIAA0205/m, KK-LC-1, K-Ras/m, LAGE-A1, LDLR-FUT, MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A9, MAGE-A10, MAGE-A12, MAGE-B1, MAGE-B2, MAGE-B3, MAGE-B4, MAGE-B5, MAGE-B6, MAGE-B10, MAGE-B16, MAGE-B17, MAGE-C1, MAGE-C2, MAGE-C3, MAGE-D1, MAGE-D2, MAGE-D4, MAGE-E1, MAGE-E2, MAGE-F1, MAGE-H1, MAGEL2, маммаглобина А, MART-1/мелан-А, MART-2, MART-2/m, матриксного белка 22, MC1R, M-CSF, ME1/m, мезотелина, MG50/PXDN, ММР11, MN/CA IX-антигена, MRP-3, MUC-1, MUC-2, MUM-l/m, MUM-2/m, MUM-3/m, миозина класса I/m, NA88-A, N-ацетилглюкозаминилтрансферазы-V, Neo-PAP, Neo-PAP/m, NFYC/m, NGEP, NMP22, NPM/ALK, N-Ras/m, NSE, NY-ESO-1, NY-ESO-B, OA1, OFA-iLRP, OGT, OGT/m, OS-9, OS-9/m, остеокальцина, остеопонтина, p15, p190 minor bcr-abl, p53, p53/m, PAGE-4, PAI-1, PAI-2, PART-1, PATE, PDEF, Pim-1-киназы, Pin-1, Pm1/РАRальфа, РОТЕ, PRAME, PRDX5/m, простеин, протеиназы-3, PSA, PSCA, PSGR, PSM, PSMA, PTPRK/m, RAGE-1, RBAF600/m, RHAMM/CD168, RU1, RU2, S-100, SAGE, SART-1, SART-2, SART-3, SCC, SIRT2/m, Sp17, SSX-1, SSX-2/HOM-MEL-40, SSX-4, STAMP-1, STEAP, сурвивина, сурвивина-2В, SYT-SSX-1, SYT-SSX-2, TA-90, TAG-72, TARP, TEL-AML1, ТСFбета, ТGFбетаRII, TGM-4, TPI/m, TRAG-3, TRG, TRP-1, TRP-2/6b, TRP/INT2, TRP-p8, тирозиназы, UPA, VEGF, VEGFR-2/FLK-1 и WT1.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения опухолевые антигены, которые кодируются по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, выбраны из группы, включающей MAGE-A1 (например, MAGE-A1, соответствующий номеру М77481), MAGE-A2, MAGE-АЗ, MAGE-A6 (например, MAGE-A6, соответствующий номеру NM_005363), MAGE-C1, MAGE-C2, мелан-А (например, мелан-А, соответствующий номеру NM_005511), GP100 (например, GP100, соответствующий номеру М77348), тирозиназу (например, тирозиназа, соответствующая номеру NM_000372), сурвивин (например, сурвивин, соответствующий номеру AF077350), СЕА (например, СЕА, соответствующий номеру NM_004363), Her-2/neu (например, Her-2/neu, соответствующий номеру M11730), WT1 (например, WT1, соответствующий номеру NM_000378), PRAME (например, PRAME, соответствующий номеру NM_006115), EGFRI (рецептор 1 эпидермального фактора роста) (например, EGFRI (рецептор 1 эпидермального фактора роста), соответствующий номеру AF288738), MUC1, муцин-1 (например, муцин-1, соответствующий номеру NM_002456), SEC61G (например, SEC61G, соответствующий номеру NM_014302), hTERT (например, hTERT, соответствующий номеру NM_198253), 5Т4 (например, 5Т4, соответствующий номеру NM_006670), NY-Eso-1 (например, NY-Eso1, соответствующий номеру NM_001327), TRP-2 (например, TRP-2, соответствующий номеру NM_001922), STEAP, PCA, PSA, PSMA и др.
В еще одном из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения опухолевые антигены, кодируемые по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, могут формировать смесь антигенов, например, в действующей (иммуностимулирующей) композиции или в наборе частей (в котором предпочтительно каждый антиген содержится в отдельной части набора), предпочтительно для индукции (адаптивного) иммунного ответа для лечения рака простаты, предпочтительно неоадъювант- и/или гормон-невосприимчивых форм рака простаты и близких заболеваний или расстройств. Для этого по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению предпочтительно представляет по меньшей мере одну РНК, более предпочтительно по меньшей мере одну иРНК, которая может кодировать по меньшей мере один, предпочтительно два, три или даже четыре (предпочтительно разных) антигена из следующих групп антигенов:
PSA (Prostate-Specific Antigen - простатический специфический антиген) = KLK3 (калликреин-3),
PSMA (Prostate-Specific Membrane Antigen - простатический специфический мембранный антиген),
PSCA (Prostate Stem Cell Antigen - антиген стволовых клеток простаты),
STEAP (шестой трансмембранный эпителиальный антиген простаты).
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения опухолевые антигены, кодируемые по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, могут формировать смесь антигенов, например, в действующей (иммуностимулирующей) композиции или в наборе частей (в котором предпочтительно каждый антиген содержится в одной части набора), предпочтительно для индукции (адаптивного) иммунного ответа для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), предпочтительно выбранного из трех подтипов плоскоклеточного рака легких: аденокарциномы, крупноклеточного рака легких или связанных с ними расстройств. Для этой цели по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению предпочтительно является по меньшей мере одной иРНК, которая может кодировать по меньшей мере один, предпочтительно два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать или двенадцать (предпочтительно разных) антигенов из следующих групп антигенов:
hTERT,
pWT1,
MAGE-A2,
5Т4,
MAGE-A3,
MUC1,
Her-2/neu,
NY-ESO-1,
pCEA,
сурвивин,
MAGE-C1 и/или
MAGE-C2,
причем возможна какая-либо комбинация этих антигенов.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения опухолевые антигены, кодируемые по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, могут формировать смесь антигенов, например, в действующей (иммуностимулирующей) композиции или наборе частей (в котором предпочтительно каждый антиген содержится в отдельной части набора), предпочтительно для индукции (адаптивного) иммунного ответа для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), предпочтительно выбранного из трех основных подтипов плоскоклеточного рака легких: аденокарциномы, крупноклеточного рака легких или связанных с ними расстройств. Для этого по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению предпочтительно представляет по меньшей мере одну РНК, более предпочтительно по меньшей мере одну иРНК, которая может кодировать по меньшей мере два (предпочтительно разных) антигена:
а) причем по меньшей мере один, предпочтительно по меньшей мере два, три, четыре, пять или даже шесть из них, по меньшей мере два антигена выбраны из:
5Т4
NY-ESO-1,
MAGE-A2,
MAGE-A3,
MAGE-C1 и/или
MAGE-C2, и
б) причем дополнительный антиген (антигены) выбран (выбраны) по меньшей мере из одного антигена, описанного в настоящем изобретении, предпочтительно в какой-либо указанной в настоящем изобретении комбинации, группы или подгруппы антигенов, например, дополнительный антиген (антигены) выбран (выбраны), например, из:
hTERT,
WT1,
MAGE-A2,
5Т4,
MAGE-A3,
MUC1,
Her-2/neu,
NY-ESO-1,
СЕА,
сурвивина,
MAGE-C1 и/или
MAGE-C2.
В указанных выше вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из описанных выше белков, например, белков терапевтического действия, антител, антигенов и др., описанных в настоящем изобретении, может быть кодирован одной (моноцистронной) РНК, предпочтительно одной (моноцистронной) иРНК. Иначе говоря, по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению может включать по меньшей мере две (моноцистронных) РНК, предпочтительно иРНК, причем каждая из которых по меньшей мере двух (моноцистонных) РНК, предпочтительно иРНК, может кодировать, например, только один (предпочтительно отличный) белок, например, антиген, предпочтительно выбранный из одной из указанных выше комбинаций антигенов.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению может включать (по меньшей мере) одну двух- или даже полицистронную РНК, предпочтительно иРНК, т.е. (по меньшей мере) одну РНК, которая несет, например, две или даже более кодирующих последовательностей по меньшей мере двух (предпочтительно отличных) белков, например антигенов, предпочтительно выбранных из одной из указанных выше комбинаций антигенов. Такие кодирующие последовательности, например, по меньшей мере двух (предпочтительно разных) белков, например, антигенов, (по меньшей мере) одной двух- или даже полицистронной РНК могут быть разделены по меньшей мере одной последовательностью IRES (internal ribosomal entry site - внутренний сайт посадки рибосомы), согласно описанному выше. Таким образом, понятие «кодирующая по меньшей мере два (предпочтительно разных) белка» может означать, но этим не ограничивается, что (по меньшей мере) одна (двух- или даже полицистронная) РНК, предпочтительно иРНК, может кодировать, например, по меньшей мере два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать или двенадцать или более (предпочтительно разных) белков, например, антигенов указанных выше групп (группы) антигенов, или их фрагментов или вариантов, белков терапевтического действия, антител, адъювантных белков и др. Более предпочтительно, но ими перечень не ограничивается, (по меньшей мере) одна (двух- или даже полицистронная) РНК, предпочтительно иРНК, может кодировать, например, по меньшей мере, два, три, четыре, пять или шесть или более (предпочтительно разных) белков, например, антигенов-представителей указанных выше подгрупп (подгруппы) антигенов, или их фрагментов или вариантов в рамках указанных выше определений. В этом контексте так называемая последовательность IRES (internal ribosomal entry site - внутренний сайт посадки рибосомы), определение которой приводится в настоящем определении, может функционировать в качестве единственного сайта связывания рибосомы, но она может также служить для обеспечения двух- или даже полицистронной РНК, описанной в настоящем изобретении, которая кодирует несколько белков, которые транслируют рибосомами независимо друг от друга. К примерам последовательностей IRES, которые могут использоваться в настоящем изобретении, относятся те последовательности, которые происходят от пикорнавирусов (например, FMDV), пестивирусов (CFFV), полиовирусов (PV), вирусов энцефаломиокардита (ECMV), вирусов ящура (FMDV), вирусов гепатита С (HCV), вируса классической чумы свиней (classical swine fever viruses - CSFV), вируса лейкоза мышей (MLV), вируса иммунодефицита обезьян (SIV) или вируса паралича сверчка (cricket paralysis viruses - иСrРV).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению может включать смесь по меньшей мере одной моноцистронной РНК, предпочтительно иРНК, описанной в настоящем изобретении, и по меньшей мере одной двух- или даже полицистронной РНК, предпочтительно иРНК, согласно описанному в настоящем изобретении. По меньшей мере одна моноцистронная РНК и/или по меньшей мере одна двух- или даже полицистронная РНК предпочтительно кодируют разные белки, например, антигены, или их фрагменты, или их варианты, антигены предпочтительно выбирают из одной из указанных выше групп или подгрупп антигенов, более предпочтительно в одной из указанных выше комбинаций. Однако меньшей мере одна моноцистронная РНК и по меньшей мере одна двух- или даже полицистронная РНК также может предпочтительно кодировать (частично) идентичные белки, описанные в настоящем изобретении, например, антигены, выбранные из одной из указанных выше групп или подгрупп антигенов, предпочтительно в одной из указанных выше комбинаций, при условии, что по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению в целом предусматривает по меньшей мере два (предпочтительно разных) белка, например, антигена, согласно описанному в настоящем изобретении. Такой вариант осуществления настоящего изобретения может быть благоприятным, например, для ступенчатого, например, зависящего от времени, введения одной или нескольких, по меньшей мере одной, (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, например, в качестве фармацевтической композиции, пациенту, нуждающемуся в этом. Компоненты такой фармацевтической композиции по настоящему изобретению, особенно разных объединенных РНК, кодирующих по меньшей мере два (предпочтительно разных) белка, могут быть, например, содержащимися (в виде разных частей) в наборе частей композиций или могут быть, например, введенными раздельно в качестве компонентов разных фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
Еще один класс антигенов, которые кодируются по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, включает аллергические антигены. Такие аллергические антигены могут быть выбраны из антигенов, производных от разных источников, например, от животных, растений, грибов, бактерий и др. В этом контексте к аллергенам относятся, например, травы, пыльца, плесени, лекарственные средства или многочисленные индуцирующие фактора внешней среды и т.д. Аллергические антигены обычно принадлежат к разным классам соединений, например, нуклеиновым кислотам и их фрагментам, белкам или пептидам и их фрагментам, углеводам, полисахаридам, сахарам, липидам, фосфолипидам и т.д. Особый интерес в контексте настоящего изобретения имеют антигены, которые кодируются по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, т.е. белковые и пептидные антигены и их фрагменты или эпитопы, или нуклеиновые кислоты и их фрагменты, особенно нуклеиновые кислоты и их фрагменты, кодирующие такие белковые или пептидные антигены и их фрагменты или эпитопы.
Особенно предпочтительны антигены, производные от животных, кодируемые по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, к которым относятся антигены, но ими перечень не ограничивается, производные от насекомых, клещей (например, домашних пылевых клещей), комаров, пчел (например, медоносных пчел, шмелей), тараканов, иксодовых клещей, моли (например, шелкопряда), мошек, клопов, блох, ос, гусениц, плодовых мушек, мигрирующей саранчи, прямокрылых насекомых, тлей муравьев-соолдатов, от ракообразных, например, мелких ракообразных, крабов, криля, лобстеров, креветок, речных раков, крупных креветок, от птиц, например, уток, гусей, чаек, индюков, страусов, кур, от рыб, например, угрей, сельдей, карпов, морских карасей, трески, палтуса, сома, белуги, лосося, камбалы, скумбрии, каракатицы, окуня, от моллюсков, например, гребешка, осьминога, галиотиса, улиток, брюхоногих моллюсков, кальмара, двустворчатого моллюска, мидий, от пауков, от млекопитающих, например, коров, кроликов, овец, львов, ягуаров, леопардов, крыс, свиней, буйволов, собак, лемуров, хомяков, морских свинок, ланей, лошадей, кошек, мышей, оцелотов, сервалов, от членистоногих, например, пауков или чешуйниц, от червей, например, нематод, от видов трихинелл или круглых червей, от амфибий, например, от лягушек, или от морских горбылей и т.д.
К антигенам, производным от растений, которые кодируются по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, могут относиться, но ими перечень не ограничивается, антигены, производные от фруктов, например, от киви, ананасов, джекфрутов, папай, лимонов, апельсинов, мандаринов, дынь, хурмы, земляники, личи, яблок, вишнеплодных яблок, манго, маракуй, слив, абрикосов, нектарин, персиков, пассифлор, малины, винограда, от овощей, например, чеснока, лука, лука-порея, соевых бобов, сельдерея, цветной капусты, репы, красного перца, турецкого гороха, фенхеля, цукини, огурцов, моркови, ямса, бобов, гороха, оливок, помидоров, картофеля, чечевицы, салата-латука, авокадо, петрушки, хрена, черимои, свеклы, тыквы, шпината, от некоторых видов, например, горчицы, кориандра, шафрана, перца, аниса, от некоторых культур, например, овса, гречки, ячменя, риса, пшеницы, кукурузы, рапса, кунжута, от орехов, например, кешью, грецкого ореха, калифорнийского ореха, фисташек, миндаля, фундука, арахиса, бразильского ореха, пекана, каштана, от деревьев, например, ольхи, граба, кедра, березы, лещины, бука, ясеня, бирючины, дуба, чинары, кипариса, пальмы, от цветов, например, амброзии, гвоздики, форзиции, подсолнечника, люпина, ромашки, лилий, пассифлоры, от трав, например, пырея, полевицы, костра, бермудской травы, душистого колоска, плевела, или от других растений, например, снотворного мака, постенницы, подорожника ланцетовидного, табака, аспарагуса, полыни, кресс-салат и др.
Антигены, производные от грибов, которые кодируются по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, могут включать антигены, производные, например, от Alternia sp., Aspergillus sp., Beauveria sp., Candida sp., Cladosporium sp., Endothia sp., Curcularia sp., Embellisia sp., Epicoccum sp., Fusarium sp., Malassezia sp., Penicillum sp., Pleospora sp., Saccharomyces sp.и др., но ими перечень не ограничивается.
Антигены, производные от бактерий, которые кодируются по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, могут включать антигены, производные, например, от Bacillus tetani, Staphylococcus aureus, Streptomyces griseus, и др., но ими перечень не ограничивается.
в) Антитела
В другом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению может кодировать антитело. По настоящему изобретению такое антитело может быть выбрано из каких-либо антител, например, каких-либо рекомбинантно полученных или природных антител, известных в данной области, в частности антител, пригодных для терапии, диагностики или научных целей, или антител, которые идентифицированы в связи со специфическими раковыми заболеваниями. В настоящем изобретении понятие «антитело» используют в широком смысле, а конкретно в связи со специфическимими моноклональными и поликлональными антителами (включая агонистов, антагонистов, блокирующих или нейтрализующих антител) и видами антител с полиэпитопной специфичностью. По настоящему изобретению понятие «антитело» обычно включает какие-либо антитела, известные в данной области (например, антитела IgM, IgD, IgG, IgA и IgE), например, природные антитела, антитела, получаемые иммунизацией организма-хозяина, антитела, выделенные и идентифицированные из природных антител или антител, полученных иммунизацией в организме-хозяина, рекомбинантно получаемые биомолекулярными методами антитела, известными в данной области, а также химерные антитела, антитела человека, гуманизированные антитела, биспецифические антитела, внутриклеточные антитела, т.е. антитела, экспрессированные в клетках и необязательно локализованные в специфических компартментах клеток, и фрагменты и варианты указанных выше антител. В общем, антитела состоят из легкой цепи и тяжелой цепи, которые обе имеют вариабельные и константные домены. Легкая цепь состоит из N-концевого вариабельного домена, VL, и С-концевого константного домена, CL. Напротив, тяжелая цепь антитела IgG, например, включает N-концевой вариабельный домен, VH, и три константных домена, CH1, CH2 и CH3. Одноцепочечные антитела могут кодироваться РНК, в том числе модифицированной (и)РНК по настоящему изобретению, предпочтительно одноцепочечной РНК, более предпочтительно иРНК.
По первому отличному варианту осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению может кодировать поликлональное антитело. В этом контексте понятие «поликлональное антитело» обычно означает смеси антител, направленных на специфические антигены, или иммуногены, или эпитопы белка, которые были выработаны путем иммунизации организма-хозяина, например, млекопитающего, например, козы, крупного рогатого скота, свиньи, собаки, кошки, осла, обезьяны, человекообразной обезьяны, грызуна, например, мыши, хомяка и кролика. Поликлональные антитела обычно неидентичные и, таким образом, обычно распознают разные эпитопы или области одного и того же антигена. Таким образом, в данном случае обычно используют смесь (композицию) разных РНК в качестве по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, каждая РНК кодирующая специфическое (моноклональное) антитело, направлена на специфические антигены, или иммуногены, или эпитопы белка.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению может кодировать моноклональное антитело. В контексте настоящего изобретения понятие «моноклональное антитело» обычно относится к антителу, полученному из популяции в существенной степени гомогенных антител, т.е. к индивидуальным антителам, представляющим популяцию, идентичным за исключением возможных природных мутаций, которые могут быть в минимальном количестве. Моноклональные антитела высоко специфичны и направлены на один антигенный сайт.Кроме того, в отличие от препаратов традиционных (поликлональных) антител, которые обычно включают разные антитела, направленные на разные детерминанты (эпитопы), каждое моноклональное антитело направлено на один детерминант антигена. Например, моноклональные антитела, описанные выше, могут быть получены методом гибридом, впервые описанным Kohler и Milstein, Nature, 256, 1975, с.495, или могут быть получены методами рекомбинации ДНК, например, описанные в US 4816567. «Моноклональные антитела» также могут быть выделены из библиотек фагов, полученных методами, которые описаны в работе McCafferty и др., Nature, 348, 1990, cc.552-554, например, по Kohler и Milstein исследуемый иммуноген (антиген) вводят инъекцией в организм хозяина, например, мыши, и В-клетки лимфоцитов, выработанных в ответ на иммуноген, собирают после некоторого времени. В-клетки комбинируют с клетками миеломы, полученными от мыши и интродуцированными в среду, которая допускает гибридизацию В-клеток с клетками миеломы, формируя гибридомы. Такие гибридные клетки (гибридомы) затем помещают в отдельные лунки планшетов для микротитрований и выращивают для получения моноклональных антител. Моноклональные антитела исследуют чтобы установить, которые из них пригодны для определения требуемого антигена. После отбора моноклональные антитела могут выращиваться в культурах клеток или путем инъекции гибридом мышам. Однако в соответствии с задачами настоящего изобретения пептидные последовательности таких моноклональных антител подвергают секвенированию, и последовательности РНК, кодирующие эти моноклональные антитела, могут быть получены в качестве по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению может быть получена методами, известными в данной области.
Для лечения людей моноклональные или поликлональные антитела, не являющиеся антителами человека, например, антитела мыши, также могут кодироваться по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению. Однако такие антитела обычно имеют ограниченное применение, поскольку они обычно индуцируют иммунный ответ путем выработки антител человека, направленных на указанные антитела человека, в организме человека. Таким образом, определенное антитело, не являющееся антителом человека, может быть введено человеку только один раз. Для решения этой проблемы химерные, гуманизированные антитела, не являющиеся антителами человека, и антитела человека также рассматриваются в качестве кодируемых по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению. «Химерные» антитела, которые могут кодироваться по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, предпочтительно являются антителами, у которых константные домены, описанные выше, замещены последовательностями антител от других организмов, предпочтительно последовательностей человека. «Гуманизированными» антителами (не являющимися антителами человека), которые также могут кодироваться по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, являются антитела, у которых константные и вариабельные домены (за исключением гипервариабельных доменов), описанные выше у антител, замещены последовательностями человека. В другом варианте по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению может кодировать антитела человека, т.е. антитела, имеющие только последовательности человека. Такие антитела человека могут быть выделены из тканей человека или из иммунизированных организмов-хозяев, не являющихся людьми, которые являются трансгенными по генному локусу IgG человека, и последовательности РНК могут быть получены методами, известными в данной области. Кроме того, антитела человека могут быть получены с помощью метода фагового дисплея.
Кроме того, по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению может кодировать биспецифические антитела. Понятие «биспецифические антитела» в контексте настоящего изобретения предпочтительно означает антитела, которые действуют в качестве адаптера между эффектором и соответствующей мишенью двумя разными Fa/b-доменами, например, для целей рекрутинга эффекторных молекул, например, токсинов, лекарственных агентов, цитокинов и др., нацеливаясь на эффекторные клетки, например, CTL, клетки NK, макрофаги, гранулоциты и др. (см. обзор Kontermann R.E., Acta Pharmacol. Sin, 26(1), 2005, cc.1-9). Биспецифические антитела, описанные в настоящем изобретении, в целом скомпонованы для распознавания двух разных Fa/b-доменов, например, двух разных антигенов, иммуногенов, эпитопов, лекарственных агентов, клеток (или рецепторов на клетках) или других молекул (или структур), согласно описанному выше. При этом биспецифичность означает, что антигенсвязывающие области антител специфичны в отношении двух разных эпитопов. Таким образом, разные антигены, иммуногены или эпитопы и др. могут быть собраны близко друг к другу, что необязательно допускает прямое взаимодействие двух компонентов. Например, разные клетки, например, эффекторные клетки и клетки-мишени, могут быть соединены через биспецифическое антитело. К настоящему изобретению относятся, но ими не ограничиваются, антитела или их фрагменты, которые с одной стороны связывают растворимый антиген, согласно описанному в настоящем изобретении, и с другой стороны антиген или рецептор на поверхности раковых клеток.
По настоящему изобретению по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению также может кодировать внутриклеточные антитела, причем эти внутриклеточные антитела могут быть антителами, подробно описанными выше. Поскольку такие антитела являются внутриклеточно экспрессируемыми антителами, т.е. антителами, которые кодируются нуклеиновыми кислотами, локализованными в специфических областях клетки и также экспрессируемыми в них, такие антитела могут называться внутриклеточными антителами.
Антитела, которые кодируются по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, могут предпочтительно включать антитела полной длины, т.е. антитела, состоящие из полных длинной и короткой цепей. Однако производные антител, например, фрагменты антител, варианты или аддукты также могут кодироваться по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению.
По меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению также может кодировать фрагменты антител, выбранных из фрагментов Fab, Fab', F(ab')2, Fc, Facb, pFc', Fd и Fv указанных выше антител (полной длины). В целом фрагменты антител известны в данной области. Например, фрагмент Fab («антиген-связывающий фрагмент») состоит из одного константного и одного вариабельного домена каждой тяжелой и легкой цепи. Два вариабельных домена связывают эпитоп на специфических антигенах. Две цепи соединены через дисульфидную связь. Фрагмент scFv («single chain variable fragment-одноцепочечный вариабельный фрагмент"), обычно состоит, например, из вариабельных доменов легких и тяжелых цепей. Эти домены связаны искусственной связью, обычно полипептидной связью, например, пептидом, состоящим из 15-25 остатков глицина, пролина и/или серина.
В качестве второго компонента иммуностимулирующая композиция по настоящему изобретению включает по меньшей мере одну свободную иРНК, кодирующую по меньшей мере один белок или пептид терапевтического действия, подобный описанным выше в настоящем изобретении, по меньшей мере один антиген, подобный описанным выше в настоящем изобретении, например, опухолевые антигены, патогенные антигены (например, выбранные из патогенных белков, подобных описанным выше, или из животных антигенов, вирусных антигенов, антигенов простейших, бактериальных антигенов, аллергических антигенов), аутоиммунные антигены или дополнительные антигены, по меньшей мере один аллерген, подобный описанным выше, по меньшей мере одно антитело, подобное описанным выше, по меньшей мере один антиген-специфичный рецептор Т-клеток, подобный описанным выше, или по меньшей мере один другой белок или пептид, пригодный для специфического (терапевтического) применения, подобный описанным выше в настоящем изобретении. Этот второй компонент добавляют (на второй стадии получения иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению) к полученному выше «адъювантному компоненту» для формирования иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению. Перед добавлением по меньшей мере одна свободная иРНК не объединена в комплекс и предпочтительно может не претерпевать какой-либо выявляемой или существенной реакции комплексообразования при добавлении адъювантного компонента. Это объясняется сильным связыванием катионного или поликатионного соединения с описанной выше по меньшей мере одной (и)РНК в адъювантном компоненте. Иначе говоря, если по меньшей мере одну свободную иРНК, кодирующую белок терапевтического действия, добавляют к «адъювантному компоненту», предпочтительно отсутствует или практически отсутствует свободное катионное или поликатионное соединение, которое может формировать комплекс по меньшей мере с одной свободной иРНК. Таким образом, возможна эффективная трансляция in vivo по меньшей мере одной свободной иРНК композиции по настоящему изобретению.
По меньшей мере одна свободная иРНК, которая является вторым компонентом иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению является информационной РНК, кодирующей по меньшей мере один белок или пептид терапевтического действия, описанный в настоящем изобретении, по меньшей мере, один антиген, описанный в настоящем изобретении, например, опухолевый антиген, патогенные антигены (например, выбранные из патогенных белков, согласно описанному выше, или из антигенов животных, вирусных антигенов, антигенов простейших, антигенов бактерий, аллергических антигенов), аутоиммунные антигены или другие антигены, по меньшей мере один аллерген, описанный в настоящем изобретении, по меньшей мере одно антитело, описанное в настоящем изобретении, по меньшей мере один антиген-специфичный Т-клеточный рецептор, описанный в настоящем изобретении, или по меньшей мере один другой белок или пептид, пригодный для специфического (терапевтического) применения, описанного в настоящем изобретении. В этом контексте иРНК, в целом подобные описанным выше, для адъювантного компонента в качестве РНК, которая состоит из нескольких структурных элементов, например, необязательной области 5'-UTR, расположенным выше по цепи сайтом связывания рибосомы с последующей кодирующей областью, необязательной области 3'-UTR, которая может сопровождаться хвостом поли-А (и/или хвостом поли-С). По меньшей мере одна свободная иРНК может быть в виде моно-, ди- или даже полицистроной РНК, т.е. РНК, которая несет кодирующие последовательности одного, двух или более белков. Такие кодирующие последовательности в ди- или даже полицистронной иРНК могут быть разделены по меньшей мере одной последовательностью IRES, например, описанной в настоящем изобретении.
По меньшей мере одна свободная иРНК, представленная в качестве второго компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, может кодировать по меньшей мере один белок терапевтического действия. В контексте настоящего изобретения такой белок терапевтического действия предпочтительно может быть каким-либо белком или пептидом, применимым для терапевтической цели, более предпочтительно может быть выбран из какого-либо рекомбинантного или выделенного белка, известного специалистам в данной области из предшествующих исследований, и еще более предпочтительно может быть выбран из какого-либо белка терапевтического действия, подобного описанным выше, для адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению. Такие белки терапевтического действия, подобные описанным выше, включают, но ими не ограничиваются, например, белки, способные стимулировать или ингибировать сигнальную трансдукцию в клетках, например, цитокины, антитела и др., факторы апоптоза или связанные с апоптозом белки, адъювантные белки, например, выбранные из адъювантных белков человека или из патогенных адъювантных белков, в частности из бактериальных адъювантных белков, и др.
По меньшей мере, одна свободная иРНК, представленная в качестве второго компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, может дополнительно кодировать по меньшей мере одно антитело или фрагмент антитела. В этом контексте по меньшей мере одна свободная иРНК, представленная в качестве второго компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, может кодировать какое-либо антитело или фрагмент антитела, подобное описанным выше, для адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению.
В итоге, по меньшей мере одна свободная иРНК, предусмотренная в качестве второго компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, также может кодировать по меньшей мере один антиген, подобный описанным выше. В этом контексте, (опухолевый) антиген или в целом понятие «антиген» является подобным описанным выше для адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению и обычно означает вещество, которое распознается иммунной системой и способно индуцировать специфичный в отношении антигена иммунный ответ, например, путем формирования антител в качестве части адаптивного иммунного ответа. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одна свободная иРНК, предусмотренная в качестве второго компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, может кодировать какой-либо антиген, подобный описанным выше для адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению. В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения такие антигены могут быть выбраны из опухолевых антигенов, подобных описанным выше для адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, например, опухоль-специфичные антигены (tumor-specific antigens - TSA) и опухоль-ассоциированные антигены (tumor-associated-antigens - ТАА), подобные описанным выше и др.
По меньшей мере одна свободная иРНК, которая предусмотрена в качестве второго компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, может быть идентичной или отличной по меньшей мере в отношении одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, в зависимости от определенных потребностей терапии. Еще более предпочтительно, если по меньшей мере одна свободная иРНК, которая предусмотрена в качестве второго компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, идентична по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению.
Соотношение первого компонента (т.е. адъювантного компонента, включающего или состоящего по меньшей мере из одной (и)РНК, объединенной в комплекс с катионным или поликатионным соединением) и второго компонента (т.е. по меньшей мере одной свободной иРНК) может быть выбрано в иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению исходя из определенных потребностей конкретной терапии, например, противораковой терапии и др. Обычно соотношение адъювантного компонента и по меньшей мере одной свободной иРНК (адъювантный компонент: свободная иРНК) иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению выбирают таким образом, что существенная стимуляция врожденной иммунной системы индуцируется адъювантным компонентом. Параллельно соотношение выбрано таким образом, что существенное количество по меньшей мере одной свободной иРНК может быть предусмотрено in vivo, приводящее к существенной трансляции и концентрации экспрессируемого белка in vivo, например, по меньшей мере одного антитела, антигена и/или белка терапевтического действия и др., подобных описанным выше. Предпочтительно соотношение адъювантного компонента к свободной иРНК в иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению выбрана из диапазона примерно от 5:1 (по массе) к примерно 1:10 (по массе), более предпочтительно из диапазона примерно от 4:1 (по массе) до примерно 1:8 (по массе), еще более предпочтительно из диапазона примерно от 3:1 (по массе) до примерно 1:5 (по массе) или 1:3 (по массе), и наиболее предпочтительно соотношение адъювантного компонента к свободной иРНК в иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению выбрано из соотношения примерно 1:1 (по массе).
Дополнительно или в другом варианте соотношение первого компонента (т.е. адъювантного компонента, включающего или состоящего по меньшей мере из одной (и)РНК, объединенной с катионным или поликатионным соединением) и второго компонента (т.е. по меньшей мере одной свободной иРНК) может быть вычислено на основе соотношения азота/фосфора (соотношение N/P) целого комплекса РНК. В контексте настоящего изобретения соотношение N/P предпочтительно находится в диапазоне примерно 0,1-10, предпочтительно в диапазоне примерно 0,3-4 и наиболее предпочтительно в диапазоне примерно 0,5-2 или 0,7-2 относительно соотношения РНК:пептида в комплексе, и наиболее предпочтительно в диапазоне примерно 0,7-1,5.
Дополнительно или в другом варианте соотношение первого компонента (т.е. адъювантного компонента, включающего или состоящего по меньшей мере из одной (и)РНК, объединенной с катионным или поликатионным соединением) и второго компонента (т.е. по меньшей мере одной свободной иРНК) также может быть выбрано в настоящей иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению на основе мольного соотношения обеих РНК друг к другу, т.е. (и)РНК адъювантного компонента, объединенной с катионным или поликатионным соединением) и по меньшей мере одной свободной иРНК второго компонента. Обычно мольное соотношение (и)РНК адъювантного компонента по меньшей мере к одной свободной иРНК второго компонента может быть выбрано таким образом, что мольное соотношение удовлетворяет приведенным выше определениям (масс./масс.) и/или N/P. Более предпочтительно мольное соотношение (и)РНК адъювантного компонента по меньшей мере к одной свободной иРНК второго компонента может быть выбрано, например, из мольного соотношения примерно 0,001:1, 0,01:1, 0,1:1, 0,2:1, 0,3:1, 0,4:1, 0,5:1, 0,6:1, 0,7:1, 0,8:1, 0,9:1, 1:1, 1:0,9, 1:0,8, 1:0,7, 1:0,6, 1:0,5, 1:0,4, 1:0,3, 1:0,2, 1:0,1, 1:0,01, 1:0,001 и др., или из какого-либо диапазона, сформированного какими-либо двумя из указанных выше величин, например, из диапазона, выбранного примерно из диапазона от 0,001:1 до 1:0,001, включая диапазон примерно от 0,01:1 до 1:0,001, от 0,1:1 до 1:0,001, от 0,2:1 до 1:0,001, от 0,3:1 до 1:0,001, от 0,4:1 до 1:0,001, от 0,5:1 до 1:0,001, от 0,6:1 до 1:0,001, от 0,7:1 до 1:0,001, от 0,8:1 до 1:0,001, от 0,9:1 до 1:0,001, от 1:1 до 1:0,001, от 1:0,9 до 1:0,001, от 1:0,8 до 1:0,001, от 1:0,7 до 1:0,001, от 1:0.6 до 1:0,001, от 1:0,5 до 1:0,001, от 1:0,4 до 1:0,001, от 1:0,3 до 1:0,001, от 1:0,2 до 1:0,001, от 1:0,1 до 1:0,001, от 1:0,01 до 1:0,001, или в диапазоне примерно от 0,01:1 до 1:0,01, от 0,1:1 до 1:0,01, от 0,2:1 до 1:0.01, от 0,3:1 до 1:0,01, от 0,4:1 до 1:0,01, от 0,5:1 до 1:0,01, от 0,6:1 до 1:0,01, от 0,7:1 до 1:0,01, от 0,8:1 до 1:0,01, от 0,9:1 до 1:0,01, от 1:1 до 1:0,01, от 1:0,9 до 1:0,01, от 1:0,8 до 1:0,01, от 1:0,7 до 1:0,01, от 1:0,6 до 1:0,01, от 1:0,5 до 1:0,01, от 1:0,4 до 1:0,01, от 1:0,3 до 1:0,01, от 1:0,2 до 1:0,01, от 1:0,1 до 1:0,01, от 1:0,01 до 1:0,01, или включая диапазон примерно от 0,001:1 до 1:0,01, от 0,001:1 до 1:0,1, от 0,001:1 до 1:0,2, от 0,001:1 до 1:0,3, от 0,001:1 до 1:0,4, от 0,001:1 до 1:0,5, от 0,001:1 до 1:0,6, от 0,001:1 до 1:0.7, от 0,001:1 до 1:0,8, от 0,001:1 до 1:0,9, от 0,001:1 до 1:1, от 0,001 до 0,9:1, от 0,001 до 0,8:1, от 0,001 до 0,7:1, от 0,001 до 0,6:1, от 0,001 до 0,5:1, от 0,001 до 0,4:1, от 0,001 до 0,3:1, от 0,001 до 0,2:1, от 0,001 до 0,1:1, или диапазон примерно от 0,01:1 до 1:0,01, от 0,01:1 до 1:0,1, от 0,01:1 до 1:0,2, от 0,01:1 до 1:0,3, от 0,01:1 до 1:0,4, от 0,01:1 до 1:0,5, от 0,01:1 до 1:0,6, от 0,01:1 до 1:0,7, от 0,01:1 до 1:0,8, от 0,01:1 до 1:0,9, от 0,01:1 до 1:1. от 0,001 до 0,9:1, от 0,001 до 0,8:1, от 0,001 до 0,7:1, от 0,001 до 0,6:1, от 0,001 до 0,5:1, от 0,001 до 0,4:1, от 0,001 до 0,3:1, от 0,001 до 0,2:1, от 0,001 до 0,1:1 и др.
Еще более предпочтительно может быть выбрано мольное соотношение (и)РНК адъювантного компонента по меньшей мере к одной свободной иРНК второго компонента, например, из диапазона примерно от 0,01:1 до 1:0,01. Наиболее предпочтительно мольное соотношение (и)РНК адъювантного компонента по меньшей мере к одной свободной иРНК второго компонента может быть выбрано, например, из мольного соотношения примерно 1:1. Может быть применено какое-либо из указанных выше определений, касающихся соотношения (масс./масс.) и/или N/P.
По настоящему изобретению по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента и/или по меньшей мере одна свободная иРНК иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, согласно указанному выше, кодирующая белок, например, белок терапевтического действия, антитело и/или антиген, также может кодировать фрагменты и/или варианты указанных выше белков, причем фрагменты и/или варианты могут быть идентичны одному из указанных выше белков по меньшей мере на 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 85%, предпочтительно по меньшей мере на 90%, более предпочтительно по меньшей мере на 95% и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 99% по всей длине (кодирующих) последовательностей нуклеиновой кислоты, кодирующих эти белки. В контексте настоящего изобретения фрагментом такого белка обозначают его усеченный вариант, т.е. аминокислотную последовательность, которая является усеченной по N-концу, С-концу и/или внутри цепи по сравнению с аминокислотной последовательностью исходного (нативного) белка. Особенно предпочтительны фрагменты, включающие антигенный эпитоп. В этом контексте фрагменты и эпитопы предпочтительно подобны специфическим фрагментам и эпитопам, описанным выше для антигенов.
В контексте настоящего изобретения понятие «вариант» относится к белку, указанному выше, например, белку терапевтического действия, адъювантному белку, антигену или антителу, описанным выше (или последовательности его кодирующей иРНК или (и)РНК), причем нуклеиновая кислота по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению или нуклеиновые кислоты по меньшей мере одной свободной иРНК иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, кодирующие, например, белок терапевтического действия, антитело и/или антиген, и др., заменены. Таким образом, вырабатывается белок терапевтического действия, адъювантный белок, антиген или антитело с аминокислотной последовательностью, отличающееся от исходной последовательности по одной или большему числу мутаций, например, одна или более аминокислот замещены, инсертированы и/или делегированы. Предпочтительно фрагменты и/или варианты имеют ту же биологическую функцию или специфическое действие, сопоставимое с функцией или действием нативных белков полной длины, например, белков терапевтического действия, антигенов или антител. К такой «биологической функции» относятся, например, способность специфического связывания (например, определенных антигенов), каталитическое действие таких белков, например, белков терапевтического действия и др. В этом контексте понятие «биологическая функция» антител, согласно описанному в настоящем изобретении, также включает нейтрализацию антигенов, активацию комплемента или опсонизацию. Таким образом, антитела обычно распознают или нативные эпитопы на поверхности клеток, или свободные антигены. Антитела, согласно описанному выше, могут взаимодействовать с презентированными клеточными антигенами и инициировать разные защитные механизмы. С одной стороны, антитело может инициировать сигнальные механизмы в клетке-мишени, что приводит к саморазрушению клеток (апоптозу). С другой стороны, антитело может так пометить клетки, что другие компоненты или эффекторные клетки иммунной системы организма могут распознать и атаковать их. Механизмами атаки называются антитело-зависимая комплемент-опосредованная цитотоксичность (antibody-dependent complement-mediated cytotoxicity - CMC) и антитело-зависимая клеточная цитотоксичность (antibody-dependent cellular cytotoxicity - ADCC). ADCC участвует в распознавании антитела иммунными клетками, которые соединяют отмеченные антителом клетки или за счет прямого воздействия, или через рекрутмент клеток других типов, что приводит к гибели клеток-мишеней. CMC означает процесс, в котором активируется каскад разных белков комплемента, обычно если несколько антител расположено в тесной близи друг к другу, или приводя к лизису клеток, или привлекая другие иммунные клетки к этой области для функции эффекторных клеток. При нейтрализации антигена антитело может связывать антиген и нейтрализовать его. Такая реакция нейтрализации в свою очередь приводит в основном к блокированию антитела. Таким образом, антитело может связать только один антиген или, в случае биспецифического антитела, два антигена. В частности фрагменты антитела scFv применимы для реакций нейтрализации, поскольку они не содержат функциональных возможностей константного домена антитела. При активации комплемента комплексная система белков комплемента может быть активирована через связывание антитела, которое независимо от части Fc антитела. Конечные продукты каскада комплемента приводят к лизису клеток и созданию воспалительной среды. При опсонизации патогены или другие неклеточные частицы становятся доступными для фагоцитов через связывание константного домена антитела. В другом варианте клетки, распознанные в качестве чужеродных, могут лизироваться через антитело-зависимую клеточную цитотоксичность (ADCC). В частности клетки NK могут проявить литические функции путем активирования рецепторов Fc.
Для определения процента идентичности двух последовательностей, особенно по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одной свободной иРНК иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, последовательности могу быть выровнены для последующего сравнения друг с другом. Таким образом, в качестве примера гэпы могут быть инсертированы в последовательность первой последовательности (например, (и)РНК или иРНК) и компонент в соответствующем положении второй последовательности (например, (и)РНК или иРНК) могут быть сопоставлены. Если положение в первой последовательности (например, (и)РНК или иРНК) занято тем же компонентом, что и в случае положения во второй последовательности (например, (и)РНК или иРНК), две последовательности идентичны по этому положению. Процент идентичности двух последовательностей (и)РНК (или иРНК) является функцией числа идентичных позиций, поделенных на общее число позиций. Тот же подход применим к последовательностям ДНК или кодируемым аминокислотным последовательностям.
Процент, отражающий идентичность двух последовательностей, например, по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одной свободной иРНК иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, или их кодируемых аминокислотных последовательностей, может быть определен, используя математический алгоритм. Предпочтительным, но не ограничительным, примером математического алгоритма, который может применяться, является алгоритм Karlin и др., PNAS USA, 90, 1993, cc.5873-5877, или Altschul и др., Nucleic Acids Res, 25, 1997, cc.3389-3402. Такой алгоритм интегрирован в программу BLAST или NBLAST. Последовательности, которые идентичны последовательностям по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению или по меньшей мере одной свободной иРНК иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению (или к их кодирующим областям) на определенном протяжении может быть идентифицирована с помощью указанных программ.
Последовательности РНК, соответствующие по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента или по меньшей мере одной свободной иРНК иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, кодирующей аминокислотные последовательности, которые имеют (а) консервативное замещение (замещения), относительно физиологической, т.е. нативной немодифицированной последовательности, в частности относятся к понятию «варианты». Замещения, в которых кодируемые аминокислоты, которые происходят от того же класса, заменены на другие аминокислоты из того же класса, называются консервативными замещениями. В частности, имеются кодируемые аминокислоты, представляющие алифатические боковые цепи, положительно или отрицательно заряженные боковые цепи, ароматические группы в боковых цепях или кодируемые аминокислоты, боковые цепи которых могут войти в водородные мостики, например, боковые цепи, которые имеют гидроксильную функцию. Это означает, что, например, аминокислота с полярной боковой цепью замещена другой аминокислотой, имеющей также полярную боковую цепь или, например, аминокислота, отличающаяся гидрофобной боковой цепью, замещена другой аминокислотой, имеющей также гидрофобную боковую цепь (например, серии (треонин) треонином (серином) или лейцин (изолейцин) изолейцином (лейцином)). Инсерции и замещения возможны, в частности, по тем положениям в последовательности, которые не вызывают модификации трехмерной структуры или не влияют на область связывания или на каталитический домен. Модификации трехмерной структуры путем инсерции (инсерций) или делеции (делеций) могут быть легко определены, например, используя спектр циркулярного дихроизма (circular dichroism - CD) (см. Urry в кн.: «Modern Physical Methods in Biochemistry», 1985, под ред. Neuberger и др., изд-во Elsevier, Амстердам).
Такие последовательности РНК, соответствующие по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента по настоящему изобретению или по меньшей мере одной свободной иРНК иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, кодирующей аминокислотные последовательности, описанные выше, могут быть в виде моно-, ди- или даже полицистронной РНК, т.е. РНК, которая несет кодирующие последовательности одного, двух или более белков, описанных выше, например, белков терапевтического действия, адъювантных белков, (белковых) антигенов или антител, описанных выше. Если последовательность РНК, соответствующая по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента и/или по меньшей мере одной свободной иРНК иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению в рамках указанного выше определения, кодирует по меньшей мере один белок, согласно описанному выше, например, два, три или более белков терапевтического действия, адъювантных белков, антигенов или антител, согласно описанному выше, каждый из этих белков может быть выбран из того же или (предпочтительно) другого белка, описанного выше. В некоторых случаях каждый белок, кодируемый последовательностью РНК, соответствующей по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одной свободной иРНК иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению, может быть выбран независимо.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения патентоспособная иммуностимулирующая композиция по настоящему изобретению может включать в качестве по меньшей мере одной свободной иРНК или в качестве по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента по меньшей мере одну би- или даже полицистронную последовательность РНК согласно описанному выше. Каждая кодирующая последовательность в таких би- или даже полицистронных последовательностях РНК согласно описанному выше могут быть разделены по меньшей мере одной последовательностью IRES (internal ribosomal entry site - внутренний сайт посадки рибосомы). В этом контексте последовательность IRES может функционировать в качестве единственного сайта связывания рибосомы, но она может также служить в качестве би- или даже полицистронной последовательности РНК, согласно описанному выше, которая кодирует несколько белков, которые транслируются на рибосомах независимо друг от друга. Примерами последовательностей IRES, которые могут применяться в настоящем изобретении, являются последовательности, которые могут применяться по настоящему изобретению, являются последовательности пикорнавирусов (например FMDV), пестивирусов (CFFV), полиовирусов (PV), вирусов энцефаломиокардита (ECMV), вирусов ящура (FMDV), вирусов гепатита С (HCV), вируса классической чумы свиней (classical swine fever viruses - CSFV), вируса лейкоза мышей (MLV), вируса иммунодефицита обезьян (SIV) или вируса паралича сверчка (cricket paralysis viruses - иСrРV).
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения иммуностимулирующая композиция по настоящему изобретению также может включать, в качестве по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента и/или по меньшей мере одной свободной иРНК, смесь разных последовательностей РНК, причем смесь включает, например, по меньшей мере одну моноцистронную иРНК, кодирующую белок, согласно описанному выше, и/или по меньшей мере одну би- или даже полицистронную иРНК, кодирующую ту же или другие белки, согласно описанному выше, например, белок терапевтического действия, адъювантный белок, антиген и/или антитело согласно описанному выше.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одна свободная иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции может быть предусмотрена в качестве «стабилизированной РНК», предпочтительно стабилизированной иРНК, которую называют РНК, которая в существенной степени устойчива к разрушению in vivo разными способами (например, под действием экзо- или эндонуклеаз). Известно, что нестабильность и (быстрое) разрушение иРНК или РНК in vivo в общем может представлять серьезную проблему при применении композиций, основанных на РНК. Такая нестабильность РНК обычно происходит из-за ферментов, разрушающих РНК, («РНКазы» - рибонуклеазы), причем загрязнение такими рибонуклеазами иногда может полностью разрушить в растворе РНК. Поэтому естественное разрушение РНК в цитоплазме клеток очень тонко регулируется и загрязнения рибонуклеазами обычно могут быть ликвидированы специальной обработкой перед применением указанных композиций, в частности с помощью диэтилпикокарбоната (ДЭПК). В этой связи в предшествующем уровне техники известен ряд механизмов естественного разрушения, которые также могут применяться. Например, концевая структура обычно имеет принципиальное значение для иРНК in vivo. Примером является наличие с 5'-конца природных иРНК так называемых «кэп-структуры» (модифицированного нуклеотида гуанозина), а с 3'-конца обычно находится последовательности, содержащей до 200 нуклеотидов аденозина (так называемый поли-А хвост).
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, особенно в случае иРНК, может быть стабилизирована против разрушения рибонуклеазами путем добавления так называемой «5'-кэп» структуры. В этой связи особенно предпочтительны в качестве 5'-кэп-структур m7G(5')ppp (5'(A,G(5')ppp(5')A или G(5')ppp(5')G. Однако такая модификация внедряется только в том случае, если модификация, особенно согласно описанному в настоящем изобретении, не была уже интродуцирована с 5'-конца по меньшей мере одной (и)РНК и/или иРНК согласно описанному выше, или если модификация не интерферирует с иммуногенными свойствами по меньшей мере одной (и)РНК и/или иРНК согласно описанному выше.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одна свободная иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции может содержать, особенно если РНК в форме иРНК, поли-А хвост с 3'-конца обычно примерно из 10-200 нуклеотидов аденозина, предпочтительно примерно из 10-100 нуклеотидов аденозина, более предпочтительно примерно из 20-100 нуклеотидов аденозина или еще более предпочтительно примерно из 40-80 нуклеотидов аденозина.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одна свободная иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции может содержать, особенно если РНК в форме иРНК, поли-А хвост с 3'-конца обычно примерно из 10-200 нуклеотидов цитозина, предпочтительно примерно из 10-100 нуклеотидов цитозина, более предпочтительно примерно из 20-70 нуклеотидов цитозина, еще более предпочтительно примерно из 20-60 нуклеотидов цитозина, или еще более предпочтительно примерно из 10-40 нуклеотидов цитозина.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одна свободная иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции также может быть GC-модифицированной или в другой форме. Некоторые модификации РНК могут быть, в зависимости от типа РНК, более соответствующие РНК в целом, или, например, в случае последовательностей GC-модифицированной (и)РНК или иРНК, в большей степени применимы для кодирующей РНК, предпочтительно (и)РНК и/или иРНК, согласно описанному выше. Такие дополнительные модификации, согласно описанному в настоящем изобретении, предпочтительно приводят к стабилизированной (и)РНК и/или иРНК, согласно описанному выше.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения такая стабилизированная РНК может быть получена путем модификации содержания G/C кодирующей области последовательностей РНК, указанных в настоящем изобретении, например, последовательности РНК, соответствующей по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента и/или по меньшей мере одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения содержание G/C в кодирующей области по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента и/или по меньшей мере одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции изменено, предпочтительно повышено, по сравнению с содержанием G/C в кодирующей области соответствующей немодифицированной РНК (в нижеследующей «нативной РНК»). В этом контексте кодируемая аминокислотная последовательность такой РНК с повышенным содержанием G/C, соответствующая по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента или по меньшей мере одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, предпочтительно не изменена по сравнению с соответствующей нативной РНК. Такое изменение GC-последовательности может в дальнейшем обозначаться GC-стабилизацией.
Такая G/C-стабилизация по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции основана на том обстоятельстве, что последовательность какой-либо транслируемой области РНК важна для эффективной трансляции такой РНК. Таким образом, важна последовательность разных нуклеотидов. В частности, последовательности с повышенным содержанием G (гуанозина)УС (цитозина) стабильнее последовательностей с повышенным содержанием А (аденозина)/и (урацила). Следовательно, по настоящему изобретению кодоны по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции или по меньшей мере одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции варьируют по сравнению с их нативной последовательностью РНК, хотя сохраняется транслируемая аминокислотная последовательность, при этом они включают повышенное содержание нуклеотидов G/C. В связи с тем, что несколько кодонов кодируют одну и ту же аминокислотную последовательность (так называемый вырожденный генетический код), могут быть установлены наиболее благоприятные кодоны для стабильности (так называемое применение альтернативных кодонов).
В зависимости от аминокислот, кодируемых по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, существуют различные возможности для G/C-модификации последовательности РНК относительно ее нативной последовательности. В случае аминокислот, кодируемых кодонами, которые содержат только нуклеотиды G или С, не требуется G/C-модификация кодона. Таким образом, кодоны аминокислоты Pro (CCC или CCG), Arg (CGC или CGG), Ala (GCC или GCG) и Gly (GGC или GGG) не требуют G/C-модификацию, поскольку не содержат А или U.
Напротив, кодоны, содержащие нуклеотиды А и/или U, могут быть G/C-модифицированными путем замещения других кодонов, которые кодируют те же аминокислоты, но не содержат А и/или U. Примерами являются: кодоны Pro могут быть G/C-модифицированными из CCU или ССА в CCC или CCG; кодоны Arg могут быть G/C-модифицированными из CGU, или CGA, или AGA, или AGG в CGC или CGG; кодоны Ala могут быть G/C-модифицированными из GCU или GCA в GCC или GCG; кодоны Gly могут быть G/C-модифицированными из GGU или GGA в GGC или GGG.
В других случаях хотя нуклеотиды А или U не могут быть элиминированы из кодонов, тем не менее можно снизить содержание А и U, используя кодоны, которые содержат в меньшее число нуклеотидов А и/или U. Примерами являются:
кодон Phe может быть G/C-модифицирован из UUU в UUC;
кодоны Leu могут быть G/C-модифицированы из UUA, UUG, CUU или CUA в CUC или CUG;
кодоны Ser могут быть G/C-модифицированы из UCU, или UCA, или AGU в UCC, UCG или AGC;
кодон Tyr может быть G/C-модифицирован из UAU в UAC;
кодон Cys может быть G/C-модифицирован из UGU в UGC;
кодон His может быть G/C-модифицирован из CAU в САС;
кодон Gln может быть G/C-модифицирован из САА в CAG;
кодоны Ile могут быть G/C-модифицированы из AUU или AUA в AUC;
кодоны Thr могут быть G/C-модифицированы из ACU или АСА в АСС или ACG;
кодон Asn может быть G/C-модифицирован из AAU в ААС;
кодон Lys может быть G/C-модифицирован из ААА в AAG;
кодоны Val могут быть G/C-модифицированы из GUU или GUA в GUC или GUG;
кодон Asp может быть G/C-модифицирован из GAU в GAC;
кодон Glu может быть G/C-модифицирован из GAA в GAG;
стоп-кодон UAA может быть G/C-модифицирован в UAG или UGA.
В случае кодонов для Met (AUG) и Trp (UGG), с другой стороны, нет возможности для модификации последовательности.
Перечисленные выше замещения могут применяться или индивидуально, или во всех возможных комбинациях для повышения содержания G/C по меньшей мере в одной (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере в одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции по сравнению с соответствующей нативной РНК (т.е. без модификации последовательности). Таким образом, например, все кодоны Thr в нативной последовательности могут быть G/C-модифицированными в АСС (или ACG). Предпочтительно, однако, использовать, например, комбинации указанных выше возможностей по замещению:
замещение всех кодонов, кодирующих Thr в немодифицированной последовательности (нативной РНК), на АСС (или ACG) и
замещение всех кодонов, изначально кодирующих Ser, на UCC (или UCG или AGC);
замещение всех кодонов, изначально кодирующих Ile, на AUC, и
замещение всех кодонов, изначально кодирующих Lys, на AAG, и
замещение всех кодонов, изначально кодирующих Tyr, на UAC;
замещение всех кодонов, изначально кодирующих Val, на GUC (или GUG), и
замещение всех кодонов, изначально кодирующих Glu, на GAG, и
замещение всех кодонов, изначально кодирующих Ala, на GCC (или GCG), и
замещение всех кодонов, изначально кодирующих Arg, на CGC (или CGG);
замещение всех кодонов, изначально кодирующих Val, на GUC (или GUG), и
замещение всех кодонов, изначально кодирующих Glu, на GAG, и
замещение всех кодонов, изначально кодирующих Ala, на GCC (или GCG), и
замещение всех кодонов, изначально кодирующих Gly, на GGC (или GGG) и
замещение всех кодонов, изначально кодирующих Asn, на ААС;
замещение всех кодонов, изначально кодирующих Val, на GUC (или GUG), и
замещение всех кодонов, изначально кодирующих Phe, на UUC, и
замещение всех кодонов, изначально кодирующих Cys, на UGC, и
замещение всех кодонов, изначально кодирующих Leu, на CUG (или CUC), и
замещение всех кодонов, изначально кодирующих Gln, на CAG, и
замещение всех кодонов, изначально кодирующих Pro, на ССС (или CCG); и т.д.
Предпочтительно содержание G/C в кодирующей области последовательности РНК, соответствующей по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента и/или по меньшей мере одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, повышено по меньшей мере на 7%, более предпочтительно по меньшей мере на 15%, особенно предпочтительно по меньшей мере на 20%, по сравнению с содержанием G/C в кодирующей области нативной РНК, кодирующей белок. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения по меньшей мере 60%, более предпочтительно по меньшей мере 70%, еще более предпочтительно по меньшей мере 80% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90%, 95% или даже 100% замещаемых кодонов в области, кодирующей белок или целую последовательность нативной последовательности РНК, замещено, за счет чего повышается GC/содержание в указанной последовательности.
В таком контексте особенно предпочтительно повысить содержание G/C в нативной РНК по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, максимально возможным образом(т.е. 100% замещаемых кодонов в нативной РНК), в частности в области, кодирующей белок.
Настоящее изобретение также предусматривает предпочтительную модификацию по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, исходя из того обстоятельства, что эффективность трансляции также определяется разной частотой присутствия в клетке тРНК. Таким образом, так называемые «редкие кодоны» содержатся в повышенном количестве в последовательности нативной РНК, соответствующая G/C-стабилизированная или нативная последовательность РНК может транслироваться в существенно меньшей степени, чем в случае, когда имеются кодоны, кодирующие относительно «часто встречающиеся» тРНК.
В настоящем изобретении область по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, кодирующей белок, предпочтительно GC-стабилизирована по сравнению с соответствующей областью соответствующей нативной РНК таким образом, что по меньшей мере один кодон нативной последовательности, который кодирует относительно редко встречаемую в клетке тРНК, замещен на кодон, который кодирует тРНК, которая относительно часть встречается в клетке и несет ту же аминокислоту, что и относительно редкая тРНК. За счет такой модификации последовательности нативной РНК являются GC-стабилизированными таким образом, что кодоны, для которых частота встречаемости тРНК доступна, инсертированы. Иначе говоря, в настоящем изобретении с помощью такой модификации все кодоны нативной последовательности, кодирующей тРНК, которая относительно редка в клетке, в каждом случае заменены на кодоны, которые кодируют тРНК, которые относительно часто встречаются в клетке и которые, в каждом случае, несут ту же аминокислоту, что и редко встречаемая тРНК.
Каждая тРНК, относительно часто встречающаяся в клетке, и, напротив, относительно редко встречающаяся в клетке, известна социалистам в данной области; см., например, Akashi, Curr. Opin. Genet. Dev. 11 (6), 2001, cc.660-666. Кодоны, которые используют для тРНК определенной аминокислоты и которые встречаются наиболее часто, например, кодон Gly, используют тРНК, встречающуюся наиболее часто в клетках (человека), и являются особенно предпочтительными.
В настоящем изобретении особенно предпочтительно связывать последующее содержание G/C, которое повышено, в частности максимизировано, в последовательности GC-стабилизированной РНК по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента и/или по меньшей мере одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, с «частыми» кодонами без модификации аминокислотной последовательности белка, кодируемого кодирующей областью нативной РНК. Такой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения позволяет предоставить особенно эффективно транслированную и GC-стабилизированную последовательность РНК по меньшей мере одной (и)РНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции адъювантного компонента и/или по меньшей мере одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции.
Определение необходимости (и/или возможности) ОС-модификации по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, согласно описанному выше (повышенное содержание G/C; замена молекул тРНК), может быть выполнено, используя компьютерную программу, разъясняемую в патентной заявке WO 02/098443, сущность которой полностью включена в настоящее изобретение. Используя компьютерную программу, нуклеотидная последовательность какой-либо кодирующей РНК, согласно описанному выше, может быть GC-стабилизированной с помощью генетического кода или его вырожденной природы таким образом, что приводит к максимальному содержанию G/C. В комбинации с применением кодонов, кодирующих молекулы тРНК, присутствующие в клетках столь часто, насколько это возможно, аминокислотная последовательность, кодируемая GC-стабилизированной последовательностью РНК по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента и/или по меньшей мере одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции предпочтительно дополнительно не модифицирована по сравнению с их нативной последовательностью РНК. В другом варианте также можно модифицировать только содержание G/C или только применение кодона по сравнению с исходной последовательностью. Исходный код в Visual Basic 6.0 (среда разработки использует: Microsoft Visual Studio Enterprise 6.0 с пакетом обновления Servicepack 3) также описан в WO 02/098443.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одна свободная иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, могут быть представлены в виде стабилизированной РНК, которая в значительной степени устойчива к разрушению in vivo (например, под действием экзо- или эндонуклеаз), путем модификации фосфатного каркаса такой (таких) последовательностей РНК согласно описанному в настоящем изобретении. Нуклеотиды, которые могут предпочтительно применяться в этой связи, содержат фосфортиоат-модифицированный фосфатный каркас молекулы, предпочтительно по меньшей мере один из фосфатных кислородов, содержащихся в фосфатном каркасе молекулы, замещен на атом серы. Стабилизированная последовательность РНК, согласно описанному в настоящем изобретении, может дополнительно включать, например: неионные аналоги фосфатов, например, алкил и арил фосфонаты, в которых заряженный кислород в фосфонате замещен алкильной или арильной группой, или фосфодиэфирами и алкилфосфотриэфирами, у которых заряженный остаток кислорода содержится в алкилированной форме. Точнее фосфонатные части молекулы предпочтительно могут быть замещены, например, фосфорамидатами, фосфортиоатами, пептидными нуклеотидами, метилфосфонатами и т.д.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения последовательность РНК, согласно описанному в настоящем изобретении, предпочтительно по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одна свободная иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, также может быть модифицирована (и предпочтительно стабилизирована) путем внедрения модифицированных нуклеотидов, содержащих модификации рибозы или оснований, в последовательность РНК. Обычно последовательность РНК согласно описанному в настоящем изобретении, предпочтительно по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одна свободная иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, может содержать какой-либо неизмененный (равный природному) нуклеотид, например, гуанозин, урацил, аденозин, тимидин и/или цитозин, или их аналог. В связи с этим аналогии нуклеотидов определяют в качестве измененных вариантов природных нуклеотидов. Соответственно аналоги являются химическими производными нуклеотидов с неприродными функциональными группами, которые предпочтительно добавлены к природному нуклеотиду или делегированы из природного нуклеотида или которые замещают природные функциональные группы нуклеотида. Соответственно каждый компонент природного нуклеотида может быть модифицирован, а именно основной компонент, компонент сахара (рибозы) и/или фосфатный компонент, формирующий каркас последовательности РНК, модифицируется. К аналогам гуанозина, урацила, аденозина и цитозина относятся, но ими не ограничиваются, какие-либо природные или неприродные гуанозин, урацил, аденозин, тимидин или цитозин, которые были изменены химически, например, ацетилированием, метилированием, гидроксилированием и т.д., включая 1-метил-аденозин, 1-метил-гуанозин, 1-метил-инозин, 2,2-диметил-гуанозин, 2,6-диаминопурин, 2'-амино-2'-дезоксиаденозин, 2'-амино-2'-дезоксицитидин, 2'-амино-2'-дезоксигуанозин, 2'-амино-2'-дезоксиуридин, 2-амино-6-хлорпуринрибозид, 2-аминопурин-рибозид, 2'-арааденозин, 2'-арацитидин, 2'-арауридин, 2'-азидо-2'-дезоксиаденозин, 2'-азидо-2'-дезоксицитидин, 2'-азидо-2'-дезоксигуанозин, 2'-азидо-2'-дезоксиуридин, 2-хлораденозин, 2'-фтор-2'-дезоксиаденозин, 2'-фтор-2'-дезоксицитидин, 2'-фтор-2'-дезоксигуанозин, 2'-фтор-2'-дезоксиуридин, 2'-фтортимидин, 2-метил-аденозин, 2-метил-гуанозин, 2-метил-тио-К6-изопененил-аденозин, 2'-O-метил-2-аминоаденозин, 2'-O-метил-2'-дезоксиаденозин, 2'-O-метил-2'-дезоксицитидин, 2'-O-метил-2'-дезоксигуанозин, 2'-O-метил-2'-дезоксиуридин, 2'-O-метил-5-метилуридин, 2'-O-метилинозин, 2'-O-метилпсевдоуридин, 2-тиоцитидин, 2-тиоцитозин, 3-метил-цитозин, 4-ацетил-цитозин, 4-тиоуридин, 5-(карбоксигидроксиметил)-урацил, 5,6-дигидроуридин, 5-аминоаллилцитидин, 5-аминоаллил-дезокси-уридин, 5-бромуридин, 5-карбоксиметиламинометил-2-тио-урацил, 5-карбоксиметиламинометил-урацил, 5-хло-ара-цитозин, 5-фтор-уридин, 5-йодуридин, 5-метоксикарбонилметилуридин, 5-метокси-уридин, 5-метил-2-тио-уридин, 6-азацитидин, 6-арауридин, 6-хлор-7-деаза-гуанозин, 6-хлорпуринрибозид, 6-меркаптогуанозин, 6-метил-меркаптопурин-рибозид, 7-деаза-2'-дезокси-гуанозин, 7-деаза-аденозин, 7-метил-гуанозин, 8-азааденозин, 8-бром-аденозин, 8-бром-гуанозин, 8-меркапто-гуанозин, 8-оксогуанозин, бензимидазол-рибозид, бета-О-маннозил-квеозин, дигидроурацил, инозин, N1-метиладенозин, N6-([6-аминогексил]карбамоилметил)-аденозин, N6-изопентенил-аденозин, N6-метил-аденозин, N7-метил-ксантозин, метиловый эфир N-урацил-5-оксиуксусной кислоты, пуромицин, квеозин, урацил-5-оксиуксусная кислота, метиловый эфир N-урацил-5-оксиуксусной кислоты, вубутоксозин, ксантозин и ксило-аденозин. Получение таких аналогов известно специалистам в данной области, например, из патентов US 4373071, US 4401796, US 4415732, US 4458066, US 4500707, US 4668777, US 4973679, US 5047524, US 5132418, US 5153319, US 5262530 и 5700642. В случае аналога, описанного выше, особое предпочтение отдают тем аналогам по настоящему изобретению, которые повышают иммуногенность последовательности РНК согласно описанному в настоящем изобретении, предпочтительно по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, и/или не интерферируют с дополнительной модификацией РНК, которая была интродуцирована.
Последовательность РНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции согласно описанному в настоящем изобретении, предпочтительно по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента и/или по меньшей мере одна свободная иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, могут содержать модификации каркаса молекулы. Модификация каркаса молекулы в связи с настоящим изобретением является модификацией, при которой такие фосфаты каркаса молекул нуклеотидов, содержащихся в РНК, химически модифицированы. Такие модификации каркаса молекулы обычно включают, но ими никак не ограничиваются, модификации из группы, состоящей из метилфосфонатов, фосфорамидатов и фосфоротиоатов (например, цитидин-5'-O-(1-тиофосфата)).
Последовательность РНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, согласно описанному в настоящем изобретении, предпочтительно по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента и/или по меньшей мере одна свободная иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, могу дополнительно или в другом варианте также включать модификации Сахаров. Модификация сахара по настоящему изобретению является химической модификацией сахара нуклеотидов и обычно включает, но ими не ограничивается, модификации сахара, выбранные из группы, состоящей из 2'-дезокси-2'-фтор-олигорибонуклеотида (2'-фтор-2'-дезоксицитидин-5'-трифосфата, 2'-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-трифосфата), 2'-дезокси-2'-деаминолигорибонуклеотида (2'-амино-2'-дезоксицитидин-5'-трифосфата, 2'-амино-2'-дезоксиуридин-5'-трифосфата), 2'-O-алкилолигорибонуклеотида, 2'-дезокси-2'-С-алкилолигорибонуклеотида (2'-O-метилцитидин-5'-трифосфата, 2'-метилуридин-5'-трифосфата), 2'-С-алкилолигорибонуклеотида и его изомеров (2'-арацитидин-5'- трифосфата, 2'-арауридин-5'-трифосфата), или азидотрифосфата (2'-азидо-2'-дезоксицитидин-5'-трифосфата, 2'-азидо-2'-дезоксиуридин-5'-трифосфата).
Последовательность РНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, согласно описанному в настоящем изобретении, предпочтительно по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента и/или по меньшей мере одна свободная иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, могут дополнительно или в другом варианте также содержать по меньшей мере одну модификацию основания, которая предпочтительно применима для повышения экспрессии белка, кодируемого последовательностью РНК, предпочтительно по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента, что существенно по сравнению с неизмененной, т.е. природной (= нативной) последовательностью РНК. Важным в этом случае является повышение экспрессии белка по сравнению с экспрессией нативной последовательности РНК по меньшей мере на 20%, предпочтительно по меньшей мере на 30%, 40%, 50% или 60%, более предпочтительно по меньшей мере на 70%, 80%, 90% или даже 100% и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 150%, 200% или даже 300%. В связи с настоящим изобретением нуклеотид, имеющий модификацию основания, предпочтительно выбран из группы модифицированных по основанию нуклеотидов, включающей 2-амино-6-хлорпуринрибозид-5'-трифосфат, 2-аминоаденозин-5'-трифосфат, 2-тиоцитидин-5'-трифосфат, 2-тиоуридин-5'-трифосфат, 4-тиоуридин-5'-трифосфат, 5-аминоаллилцитидин-5'-трифосфат, 5-аминоаллилуридин-5'-трифосфат, 5-бромцитидин-5'-трифосфат, 5-бромуридин-5'-трифосфат, 5-йодоцитидин-5'-трифосфат, 5-йодоуридин-5'-трифосфат, 5-метилцитидин-5'-трифосфат, 5-метилуридин-5'-трифосфат, 6-азацитидин-5'-трифосфат, 6-азауридин-5'-трифосфат, 6-хлорпуринрибозид-5'-трифосфат, 7-дезазааденозин-5'-трифосфат, 7-дезазагуанозин-5'-трифосфат, 8-азааденозин-5'-трифосфат, 8-азидоаденозин-5'-трифосфат, бензимидазол-рибозид-5'-трифосфат, N1-метиладенозин-5'-трифосфат, N1-метилгуанозин-5'-трифосфат, N6-метиладенозин-5'-трифосфат, O-6-метилгуанозин-5'-трифосфат, псевдоуридин-5'-трифосфат, или пуромицин-5'-трифосфат, ксантозин-5'-трифосфат. Особое предпочтение получают нуклеотиды, имеющие модификации оснований, предпочтительно выбранных из группы модифицированных по основанию нуклеотидов, состоящих из 5-метилцитидин-5'-трифосфата, 7-деазагуанозин-5'-трифосфата, 5-бромцитидин-5'-трифосфата и псевдоуридин-5'-трифосфата.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения последовательность РНК согласно описанному в настоящем изобретении, предпочтительно по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одна свободная иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции включает от 0,1% до 100% (модифицированных) нуклеотидов, выбранных из (модифицированных) нуклеотидов, согласно описанному выше, что касается немодифицированной, т.е. нативной, последовательности РНК, причем предпочтительно от 0,1% до 100% каждого нативного немодифицированного нуклеотида АТР, GTP, СТР, UTP (и/или ТТР) последовательности РНК согласно описанному в настоящем изобретении, предпочтительно по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одна свободная иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, или ее соответствующая ДНК-матрица, может быть модифицирована, используя соответствующие модифицированные нуклеотиды согласно описанному выше, более предпочтительно между 0,1% и 20%, между 10% и 30%, между 20% и 40%, между 30% и 50%, между 40% и 60%, между 50% и 70%, между 60% и 80%, между 70% и 90%, или между 80% и 100% или по меньшей мере 10%, более предпочтительно по меньшей мере 30%, более предпочтительно по меньшей мере 40%, более предпочтительно по меньшей мере 60%, более предпочтительно по меньшей мере 70%, более предпочтительно по меньшей мере 80% и более предпочтительно по меньшей мере 90% и наиболее предпочтительно 100% каждого нативного немодифицированного нуклеотида АТР, GTP СТР, UTP (и/или ТТР) немодифицированной РНК.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения содержание A/U в среде сайта связывания рибосомы последовательности РНК (необязательно уже GC-стабилизированной) согласно описанному в настоящем изобретении, предпочтительно по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одна свободная иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, повышено по сравнению с содержанием A/U в среде сайта связывания рибосомы этой определенной последовательности нативной РНК. Эта модификация (повышенное содержание A/U вокруг сайта связывания рибосомы) повышает эффективность связывания рибосомы с последовательностью РНК. Эффективное связывание рибосом с сайтом связывания рибосом (последовательность по классификации Kozak: GCCGCCACCAUGG (SEQ ID NO:122), триплет AUG формирует стартовый кодон) в свою очередь обладает способностью по эффективной трансляции последовательности РНК согласно описанному в настоящем изобретении.
В еще одном из вариантов осуществления настоящего изобретения последовательность РНК согласно описанному в настоящем изобретении, предпочтительно по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одна свободная иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, может быть дополнительно модифицирована в том, что касается потенциально дестабилизирующих элементов последовательности. В частности, кодирующая область и/или 5'- и/или 3'-нетранслируемой области последовательности РНК, согласно описанному в настоящем изобретении, может быть дополнительно модифицирована по сравнению с соответствующей последовательностью нативной РНК таким образом, что она не содержит элементы дестабилизирующей последовательности, кодируемая аминокислотная последовательность РНК, согласно описанному в настоящем изобретении, предпочтительно не модифицирована по сравнению с соответствующей нативной РНК. Известно, например, что в последовательностях эукариотических РНК имеются элементы дестабилизирующей последовательности (ЭДП), с которыми связываются сигнальные белки и регулируют ферментативное разрушение РНК in vivo. Для дальнейшей стабилизации последовательности РНК, согласно описанному в настоящем изобретении, необязательно в области, которая кодирует белок, соответственно может присутствовать одна или несколько таких дополнительных модификаций по сравнению с соответствующей областью нативной РНК, причем в ней практически не содержатся элементы дестабилизирующей последовательности. По настоящему изобретению последовательности ЭДП, содержащиеся в нетранслируемых областях (3'- и/или 5'-UTR), также могут элиминировать из последовательности РНК, согласно описанному в настоящем изобретении, предпочтительно из по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или из по меньшей мере одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, с помощью таких дополнительных модификаций.
Такими дестабилизирующими последовательностями являются, например, AU-обогащенные последовательности (AU-rich sequences - AURES), которые присутствуют в 3'-UTR частях многочисленных нестабильных РНК (Caput и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 1986, cc.1670-1674). Поэтому последовательность РНК, согласно описанному в настоящем изобретении, предпочтительно по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одна свободная иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, предпочтительно (дополнительно) модифицирована по сравнению с нативной РНК таким образом, что модифицированная РНК не содержит таких дестабилизирующих последовательностей. Это также применимо к тем мотивам последовательностей, которые распознаются возможными эндонуклеазами, например, последовательность GAACAAG, которая содержится в 3'-UTR сегменте гена, который кодирует рецептор трансферина (Binder и др., EMBO J. 13, 1994, cc.1969-1980). Эти мотивы последовательностей согласно настоящему изобретению предпочтительно также удалены из последовательности РНК, согласно описанному в настоящем изобретении, предпочтительно по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции.
Кроме того, предпочтительно в настоящем изобретении, если последовательность РНК, согласно описанному в настоящем изобретении, предпочтительно по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одна свободная иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, содержит в дополнительной модифицированной формы по меньшей мере один сайт IRES, согласно описанному выше, и/или по меньшей мере одну 5'- и/или 3'-стабилизированную последовательность, например, для повышения связывания рибосомы или для осуществления экспрессии разных кодируемых белков, например, антител, белков терапевтического действия или антигенов, согласно описанному выше, локализованных по меньшей мере в одной (би- или даже полицистронной) РНК, согласно описанному выше.
По настоящему изобретению последовательность РНК, согласно описанному в настоящем изобретении, предпочтительно по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одна свободная иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, кроме того предпочтительно может иметь по меньшей мере одну 5'- и/или 3'-стабилизирующую последовательность. Такие стабилизирующие последовательности в 5'- и/или 3'-нетранслируемых областях обладают свойством повышения периода полураспада РНК, согласно описанному в настоящем изобретении, в цитозоле. Такие стабилизирующие последовательности могут иметь 100% гомологию последовательности к природным последовательностям, которые имеются у вирусов, бактерий и эукариот, но также могут быть частично или полностью синтетическими. Нетранслируемые последовательности (untranslated sequences - UTR) гена β-глобина, например, из Homo sapiens или Xenopus laevis, могут быть указаны в качестве примера стабилизирующих последовательностей, которые могут применяться в настоящем изобретении для дополнительно стабилизированной последовательности РНК, согласно описанному в настоящем изобретении, предпочтительно дополнительно стабилизированной по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или дополнительно стабилизированной по меньшей мере одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции. Другой пример стабилизирующей последовательности имеет общую формулу (C/U)CCANxCCC(U/A)PyxUC(C/U)CC (SEQ ID NO:123) и содержится в области 3'UTR высоко стабильной РНК, которая кодирует α-глобин, α(I)-коллаген, 15-липоксигеназу или тирозингидроксилазу (сравните с публикацией Holcik и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, cc.2410-2414). Безусловно, такие стабилизирующие последовательности используют индивидуально или в комбинации с другими последовательностями, а также в комбинации с другими стабилизирующими последовательностями, известными специалистам в данной области. Поэтому последовательность РНК согласно описанному в настоящем изобретении, предпочтительно по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одна свободная иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, предпочтительно содержится в качестве глобин-UTR-стабилизированной РНК.
Какая-либо из указанных выше модификаций может применяться в отношении последовательности РНК, согласно описанному в настоящем изобретении, предпочтительно по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, и дополнительно в отношении какой-либо РНК, используемой в контексте настоящего изобретения, и может при необходимости комбинироваться друг с другом в какой-либо комбинации при условии, что эти комбинации модификаций не интерферируют друг с другом в соответствующей модифицированной РНК. Специалист в данной области соответственно может сделать свой выбор.
По настоящему изобретению последовательность РНК, предпочтительно по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одна свободная иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, может быть получена, используя какую-либо последовательность природной или синтетической ДНК или РНК, используемой в настоящей области в качестве матрицы, т.е. какую-либо соответствующую (дезокси)рибонуклеиновую кислоту. Такие природные или синтетические последовательности ДНК или РНК могут быть получены из какого-либо синтетического или природного источника, доступного специалисту, например, могут быть получены из белковой или пептидной библиотеки или могут быть транскрибированы из библиотеки нуклеиновых кислот, например, из библиотеки кДНК, или могут быть получены из какой-либо живой или мертвой ткани, из образца, полученного, например, от человека, животного или бактерии. В другом варианте последовательность РНК, описанная в настоящем изобретении, предпочтительно по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, может быть получена синтетически методами, известными специалистам в данной области, например, твердофазным синтезом или каким-либо другим соответствующим методом получения последовательностей нуклеиновой кислоты, в частности последовательностей РНК. Кроме того, замещения, вставки или элиминации нуклеотидов или оснований в таких последовательностях предпочтительно выполняют, используя матрицу ДНК для получения РНК по описанию настоящего изобретения или методами известного сайт-направленного мутагенеза или с применением стратегии олигонуклеотидного лигирования (см., например, кн.: Maniatis и др. «Molecular Cloning: A Laboratory Manual», 2001, 3-е изд., изд-во Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Нью-Йорк). Модификация (модификации) последовательности РНК, описанные в настоящем изобретении, предпочтительно по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одна свободная иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, также может быть интродуцирована в РНК с помощью дополнительных методов, известных специалистам в данной области. Соответствующими методами являются, например, методы синтеза, использующие (автоматические или полуавтоматические) устройства синтеза олигонуклеотидов, биохимические методы, например, методы транскрипции in vitro и др. В связи с этим предпочтительно могут применяться в случае (относительно коротких) последовательностей, длина которых обычно не превышает 50-100 нуклеотидов, методы синтеза, использующие (автоматические или полуавтоматические) устройства синтеза олигонуклеотидов, а также методы транскрипции in vitro. В случае (относительно длинных) последовательностей, например, последовательностей длиной более 50-100 нуклеотидов, биохимические методы являются предпочтительно применимыми, например, методы транскрипции in vitro. Однако еще более длинные модифицированные по основаниям молекулы РНК могут быть синтезированы путем ковалентного соединения различных синтетических фрагментов.
Выше указано, что патентоспособная иммуностимулирующая композиция включает а) адъювантный компонент и б) по меньшей мере одну свободную иРНК. В другом варианте осуществления настоящего изобретения патентоспособная иммуностимулирующая композиция может включать дополнительный адъювант, т.е. адъювант, который содержится в патентоспособной иммуностимулирующей композиции дополнительно к адъювантному компоненту, описанному выше. В этом контексте адъювант может означать какое-либо соединение, которое применимо для поддержки введения и необязательно высвобождения патентоспособной иммуностимулирующей композиции по настоящему изобретению. Кроме того, такой адъювант может инициировать или повысить иммунный ответ врожденной иммунной системы, т.е. неспецифический иммунный ответ, но эти функции не являются ограничительными. Иначе говоря, при введении патентоспособная иммуностимулирующая композиция обычно индуцирует врожденный иммунный ответ из-за адъювантного компонента, включающего или состоящего по меньшей мере из одной (и)РНК, объединенной в комплекс с катионным или поликатионным соединением, указанным выше. Однако такой врожденный иммунный ответ может быть повышен добавлением адъюванта, осуществляемым следующим образом. Такой дополнительный адъювант может быть выбран из каких-либо адъювантов, известных специалистам в данной области и применимых в данном случае, поддерживая индукцию врожденного иммунного ответа у млекопитающих, исключая катионные и поликатионные соединения, описанные выше, для предупреждения комплексообразования по меньшей мере одной свободной иРНК. Предпочтительно адъювант может быть выбран из группы, представителями которой перечень не ограничивается, включающей хитозан, TDM, MDP, мурамиловый дипептид, плюроник, раствор квасцов, алюминий гидроксид, ADJUMER™ (полифосфазен); гель фосфата алюминия; глюказы из водорослей; альгаммулин; гель алюминия гидроксида (квасцы); гель алюминия гидроксида, в высокой степени адсорбирующий белок; гель алюминия гидроксида низкой вязкости; AF или SPT (эмульсия сквалана (5%), Tween 80 (0,2%), плюроник L121 (1,25%), фосфатно-солевой буфер, рН 7,4); продукт AVRIDINE™ (пропандиамин); BAY R1005™ ((N-(2-дезокси-2-L-лейциламино-b-D-глюкозопиранозил)-N-октадецил-додеканоил-амид гидроацетат); продукт CALCITRIOL (1-альфа,25-дигидрокси-витамин D3); гель кальция фосфата; наночастицы кальция фосфата (calcium phosphate nanoparticles - САРТМ); голотоксин холеры, гибридный белок холерного токсина-А1-белка-А-D-фрагмента, субъединица В холерного токсина; CRL 1005 (блок-сополимер Р1205); цитокин-содержащие липосомы; диметилдиоктадециламмоний бромид (dimehyldioctadecylammoniumcholine - DDA); дегидроэпиандростерон (dehydroepiandrosterone - DHEA); димиристоилфосфатидилхолин (dimyristoylphosphatidylcholine - DMPC); димиристоилфосфатидилглицерин (dimyristoylphosphatidylglycerol - DMPG); комплекс натриевой соли дезоксихолевой кислоты с квасцами (deoxicholic acid sodium salt - DOC); полный адъювант Фройнда; неполный адъювант Фройнда; гамма инулин; адъювант Gerbu (смесь: i) N-ацетилглюкозаминил-(Р1-4)-N-ацетилмурамил-L-аланил-D-глутамина (N-ацетилглюкозаминил-(Р1-4)-N-ацетилмурамил-L-alanyl-D-glutamine - GMDP), ii) диметилдиоктадециламмоний хлорида (dimethyldioctadecylammonium chloride - DDA), iii) комплекса соли цинка-L-пролина (ZnPro-8); GM-CSF); GMDP (N-ацетилглюкозаминил-(b1-4)-N-ацетилмурамил-L-alanyl-D-изоглютамин); имиквимод (1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин); продукт ImmTher™ (N-ацетилглюкозаминил-N-ацетилмурамил-L-Ala-D-изоGlu-L-Ala-глицерин дипальмитат); иммунолиписомы, полученные из везикул дегидратации-регидратации (immunoliposomes prepared from dehydration-rehydration vesicles - DRY); интерферон гамма; интерлейкин-1бета; интерлейкин-2; интерлейкин-7; интерлейкин-12; продукт ISCOMS™; продукт ISCOPREP 7.0.3.™; липосомы; продукт LOXORIBINE™ (7-аллил-8-оксогуанозин); оральный адъювант LT (лабильный энтеротоксин-протоксин E. coli); микросферы и микрочастицы какой-либо композиции; продукт MF59™; (эмульсия сквалена-воды); продукт MONTANIDE ISA 51™ (очищенный неполный адъювант Фройнда); продукт MONTANIDE ISA 720™ (адъювант в виде метаболизируемого масла); продукт MPL (3-Q-десацил-4'-монофосфорильный липид А); МТР-РЕ ((N-ацетил-L-аланил-D-изоглютаминил-L-аланин-2-(1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-(гидроксифосфорилокси))-этиламид, однонатриевая соль) и липосомы МТР-РЕ; продукт MURAMETIDE™ (Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3); продукт MURAPALMITINE™ и продукт D-MURAPALMITINE™ (Nac-Mur-L-Thr-D-изоGIn-sn-глицеролдипальмитоил); нейраминидаза-галактоксидаза (NAGO - neuraminidase-galactose oxidase); наносферы или наночастицы какой-либо композиции; неионные поверхностно активные везикулы (NISV - non-ionic surfactant vesicles); продукт PLEURAN™ (β-глюкан); PLGA, PGA и PLA (гомо- и сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты; микросферы/наносферы); продукт PLURONIC L121™; PMMA (полиметил метакрилат); продукт PODDS™ (протеинированные микросферы); производные полиэтиленкарбамата; поли-rA: поли-rU (комплекс полиадениловая кислота-полиуридиловая кислота); полисорбат 80 (Tween 80); белковые кохлеаты cochleates (фирма Avanti Polar Lipids, Inc., Alabaster, Алабама); продукт STIMULON™ (QS-21); Quil-A (Quil-A saponin); S-28463 (4-амино-otec-диметил-2-этоксиметил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-этанол); SAF-1™ (адъювантный состав фирмы Syntex - Syntex adjuvant formulation); протеолипосомы Sendai и Sendai-содержащие липидные матрицы; Span-85 (сорбитан триолеат); Specol (эмульсия Marcol 52, Span 85 и Tween 85); сквален или продукт Robane® (2,6,10,15,19,23-гексаметилтетракозан и 2,6,10,15,19,23-гексаметил-2,6,10,14,18,22-тетракозагексан); стеарилтирозин (октадецилтирозин гидрохлорид); продукт Theramid® (N-ацетилглюкозаминил-N-ацетилмурамил-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-дипальмитоксипропиламид); теронил-MDP (продукт Termurtide™ или [thr 1]-MDP; N-ацетилмурамил-L-треонил-D-изоглютамин); частицы Ty (Ty-VLP или вирусоподобные частицы); липосомы Walter-Reed (липосомы, содержащие липид А, адсорбированный на алюминии гидроксиде), и липопептиды, включая Pam3Cys, в частности соли алюминия, например, Adju-phos, Alhydrogel, Rehydragel; эмульсии, включая CFA, SAF, IFA, MF59, Provax, TiterMax, Montanide, Vaxfectin; сополимеры, включая Optivax (CRL1005), L121, Poloaxmer4010) и др.; липосомы, включая Stealth, кохлеаты, включая BIORAL; адъюванты растительного происхождения, включая QS21, Quil A, Iscomatrix, ISCOM; адъюванты, пригодные для совместной стимуляции, включая томатин, биополтимеры, включая PLG, РММ, инулин; адъюванты микробного происхождения, включая ромуртид, DETOX, MPL, CWS, маннозу, последовательности CpG нуклеиновой кислоты, CpG7909, лиганды рецепторов человека TLR 1-10, лиганды рецепторов мыши TLR 1-13, ISS-1018, IC31, имидазолхинолины, Ampligen, Ribi529, IMOxine, IRIVs, VLPs, холерный токсин, термолабильный токсин, Pam3Cys, флагеллин, якорь GPI, LNFPIII/Lewis X, антимикробные пептиды, UC-1V150, гибридный белок RSV, cdiGMP; и адъюванты, применимые в качестве антагонистов, включая нейропептид CGRP. Соответствующие адъюванты, кроме того, могут быть выбраны из липидных модифицированных нуклеиновых кислот или из каких-либо иммуностимулирующих последовательностей формулы (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVб), (Va) и/или (Vб), согласно описанному выше.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения также предусмотрены фармацевтические композиции, представляющие патентоспособные иммуностимулирующие композиции согласно описанному выше и необязательно фармацевтически приемлемый носитель и/или растворитель.
В качестве первого ингредиента патентоспособные фармацевтические композиции включает патентоспособные иммуностимулирующие композиции, согласно описанному выше, т.е. а) адъювантный компонент, включающий или состоящий по меньшей мере из одной (и)РНК, объединенной в комплекс с катионным или поликатионным соединением, и б) по меньшей мере одну свободную иРНК, кодирующую по меньшей мере один белок терапевтического действия, антиген и/или антитело, причем иммуностимулирующие композиции способны индуцировать или повысить врожденный и необязательно адаптивный иммунный ответ у млекопитающих. Соответственно, патентоспособная фармацевтическая композиция обычно поддерживает врожденный и необязательно адаптивный иммунный ответ иммунной системы пациента, подвергнутого лечению.
Кроме того, патентоспособная фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемый носитель и/или растворитель. В контексте настоящего изобретения фармацевтически приемлемый носитель обычно включает жидкую или нежидкую основу патентоспособной фармацевтической композиции. Если патентоспособная фармацевтическая композиция предусмотрена в жидкой форме, носителем обычно может быть апирогенная вода; изотонические или буферные (водные) растворы, например, фосфатов, цитратов и др. буферные растворы. Особенно для инъекций патентоспособной фармацевтической композиции могут применять воду или предпочтительно буфер, более предпочтительно водный буфер, содержащий натриевую соль, предпочтительно по меньшей мере 50 мМ натриевую соль, кальциевую соль, предпочтительно по меньшей мере 0,01 мМ кальциевую соль, и необязательно калиевую соль, предпочтительно по меньшей мере 3 мМ калиевую соль. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соли натрия, кальция и необязательно калия могут присутствовать в форме галогенидов, например, хлоридов, иодидов или бромидов, в форме их гидроксидов, карбонатов, гидрокарбонатов или сульфатов и др. К примерам натриевых солей относятся, например, NaCl, NaI, NaBr, Na2CO3, NaHCO3, Na2SO4, к примерам необязательных калиевых солей относятся, например, KCl, KI, KBr, К2СО3, КНСО3, K2SO4, и к примерам кальциевых солей относятся, например, CaCl2, CaI2, CaBr2, СаСО3, CaSO4, Ca(OH)2, однако указанными солями перечень не ограничивается. Кроме того, органические анионы указанных выше катионов могут содержаться в буфере. В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения буфер для инъекций, согласно описанному выше, может содержать соли, выбранные из натрия хлорида (NaCl), кальция хлорида (CaCl2) и необязательно калия хлорида (KCl), причем к хлоридам могут быть добавлены другие анионы. CaCl2 также может быть замещен другой солью, например, KCl. Обычно соли в инъекционном буфере содержатся в концентрации по меньшей мере 50 мМ натрия хлорида (NaCl), по меньшей мере 3 мМ калия хлорида (KCl) и по меньшей мере 0,01 мМ кальция хлорида (CaCl2). Инъекционный буфер может быть гипертоническим, изотоническим или гипотоническим относительно специфической референсной среды, т.е. буфер может иметь повышенную, идентичную или пониженную концентрацию солей относительно специфической референсной среды, причем предпочтительно такие концентрации указанных выше солей могут применяться, которые не приводят к разрушению клеток из-за осмоса или других эффектов, связанных с концентрацией. Референсные среды, например, жидкости для методов «in vivo», например, кровь, лимфа, цитозоли или другие жидкости тела, или, например, жидкости, которые могут применяться в качестве референсных сред в методах ((in vitro», например, распространенные буферы или жидкости. Такие распространенные буферы или жидкости известны специалистам. Раствор Рингера или раствор лактата Рингера особенно предпочтительны в качестве жидкой основы.
Однако, один или более совместимых твердых или жидких наполнителей, или разбавителей, или инкапсулируемых соединений также можно применять для патентоспособной фармацевтической композиции, которая применима для введения пациенту, подвергаемому лечению. Понятие «совместимый», используемое в настоящем изобретении, означает, что эти компоненты патентоспособной фармацевтической композиции могут быть перемешаны с последовательностью РНК согласно описанному в настоящем изобретении, предпочтительно по меньшей мере с одной (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции, объединенной в комплекс с катионным или поликатионным соединением, и по меньшей мере с одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции таким образом, что отсутствуют взаимодействия, которые могут существенно снизить фармацевтическую эффективность патентоспособной фармацевтической композиции в обычных условиях применения. Фармацевтически приемлемые носители, наполнители и разбавители, безусловно, должны иметь существенную высокую чистоту и существенно низкую токсичность, что делает их применимыми для введения субъекту, подвергаемому лечению. Примерами соединений, которые могут применяться в качестве фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или компонентов, являются сахара, например, лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, например, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, например, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы; порошковый трагакант; солод; желатин; жир; твердые агенты скольжения, например, стеариновая кислота, магний стеарат; кальций сульфат; растительные масла, например, арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло какао; многоатомные спирты, например, полипропиленгликоль, глицерин, сорбит, манит и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота.
Патентоспособные фармацевтические композиции могут вводиться перорально, парентерально, путем ингаляции, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или имплантацией резервуара. В контексте настоящего изобретения понятие «парентерально» включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, надчревные, внутриоболочечные, внутрипеченочные, внутрираневые, внутричерепные, чрескожные, внутрикожные, внутрилегочные, внутрибрюшинные, внутрисердечные, внутриартериальные и подъязычные инъекции или инфузии.
Предпочтительно патентоспособные фармацевтические композиции могут вводиться парентеральной инъекцией, более предпочтительно подкожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, надчревной, внутриоболочечной, внутрипеченочной,внутрираневой, внутричерепной, чрескожной, внутрикожной, внутрилегочной, внутрибрюшинной, внутрисердечной, внутриартериальной и подъязычной инъекцией или инфузией. Стерильные инъекционные формы патентоспособных фармацевтических композиций могут быть водными или масляными суспензиями. Такие суспензии могут быть переработаны методами, известными в данной области, используя соответствующие диспергирующие или увлажняющие агенты. Стерильный инъекционный препарат также может быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном пригодным для парентерального применения разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-буиандиоле. Среди приемлемых растворителей находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используют в качестве среды для растворения или суспендирования. Для этой цели может быть использовано какое-либо обычное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, например, олеиновая кислота и ее глицеридные производные, применимы для получения инъекционных форм, поскольку они являются природными фармацевтически приемлемыми маслами, например, оливковым маслом или касторовым маслом, особенно в их полиоксиэтилированных версиях. Эти растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечный спиртовой растворитель или диспергирующий агент, например, карбоксиметилцеллюлозу или сходные диспергирующие агенты, которые обычно используют в составе фармацевтически приемлемых дозированных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие обычно используемые поверхностно активные вещества, например, твины, спаны и другие эмульгирующие агенты или усилители биодоступности, которые обычно используют при получении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или иных форм, также могут применяться для состава патентоспособных фармацевтических композиций.
Патентоспособные фармацевтические композиции, описанные выше, также могут быть введены перорально в какой-либо приемлемой для перорального введения дозированной форме, включая, но ими не ограничиваясь, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения в качестве носителей обычно используют лактозу и картофельный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, например, магний стеарат. Для перорального введения в форме капсул применимые разбавители включают лактозу и высушенных крахмал. Если водные суспензии требуются для перорального введения, действующие ингредиенты, т.е. по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции и/или по меньшей мере одна свободная иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, формирующие часть патентоспособных фармацевтических композиций, согласно описанному выше, комбинируют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. По желанию могут быть добавлены также подсластители, ароматизаторы или красители.
Патентоспособные фармацевтические композиции также могут вводиться местно, особенно если мишень для обработки включает области и органы, легко доступные при местном применении, например, при болезни кожи или какой-либо другой доступной эпителиальной ткани. Соответствующие местные составы легко приготовить для каждой из таких областей или органов. Для местных применений патентоспособные фармацевтические композиции могут быть переработаны в соответствующую мазь, содержащую патентоспособную иммуностимулирующую композицию, особенно ее компоненты, согласно описанному выше, суспендированные или растворенные в одном или нескольких носителях. Носителями для местного применения могут быть, но ими перечень не ограничивается, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующий воск и вода. В другом варианте патентоспособные фармацевтические композиции могут быть переработаны в соответствующем лосьоне или мази. В этом контексте настоящего изобретения соответствующим носителями являются, но ими не ограничиваются, минеральное масло, сорбит моностеарат, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров, цетаариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и вода.
Патентоспособные фармацевтические композиции обычно включают «безопасное и эффективное количество» компонентов патентоспособных фармацевтических композиций, особенно по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции, объединенной в комплекс с катионным или поликатионным соединением, и/или по меньшей мере одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции. В контексте настоящего изобретения «безопасное и эффективное количество» означает количество по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции, объединенной в комплекс с катионным или поликатионным соединением, и/или по меньшей мере одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, которое достаточно для существенной индукции положительной модификации заболевания или расстройства, согласно описанному в настоящем изобретении. В то же время, однако, «безопасное и эффективное количество» оказывается достаточно малым, чтобы избежать тяжелых побочных эффектов, иначе говоря, это количество допускает разумную взаимосвязь между преимуществом и риском. Определение таких пределов обычно лежит в области добросовестной медицинской оценки. «Безопасное и эффективное количество» компонентов патентоспособных фармацевтических композиций, особенно по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции, объединенной в комплекс с катионным или поликатионным соединением, и/или по меньшей мере одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, в настоящем изобретении может кроме того варьировать в связи с определенным состоянием, подвергаемым лечению, а также в связи с возрастом и физическим состоянием пациента, подвергаемого лечению, массой тела, общим состоянием здоровья, полом, питанием, временем введения, скоростью экскреции, комбинацией лекарственных средств, действием специфических (и)РНК или иРНК, согласно указанному в настоящем изобретении применению, тяжестью состояния, длительностью лечения, природой сопутствующей терапии, используемыми определенными фармацевтически приемлемыми носителями и сходными факторами, в рамках знаний и опыта лечащего врача. Патентоспособные фармацевтические композиции могут применяться для людей, а также для ветеринарных целей, предпочтительно для медицинских целей, обычно в виде фармацевтических композиций или вакцин.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения патентоспособные фармацевтические композиции могут быть предусмотрены в виде вакцины. Такая патентоспособная вакцина обычно составлена в качестве патентоспособной фармацевтической композиции и предпочтительно поддерживает по меньшей мере врожденный иммунный ответ пациента, подвергаемого лечению. Кроме того, патентоспособная вакцина может индуцировать адаптивный иммунный ответ, предпочтительно, если (по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции, объединенной с катионным или поликатионным соединением, и/или предпочтительно) по меньшей мере одна свободная иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции кодирует какой-либо из указанных выше антигенов (или антител), которые индуцируют адаптивный иммунный ответ.
Патентоспособная вакцина также может включать фармацевтически приемлемый носитель, адъювант и/или растворитель, согласно описанному выше, для патентоспособной фармацевтических композиции. В определенном контексте патентоспособной вакцины выбор фармацевтически приемлемого носителя в принципе определяется методом введения вакцины. Патентоспособная вакцина может вводиться, например, системно или местно. Способы системного введения в целом включают, например, чрескожный, пероральный способы введения, включая подкожные, внутримышечные, внутрикожные и внутрибрюшинные инъекции и/или интраназальные способы введения. Способы местного введения в целом включают, например, местное введение, а также внурикожные, чрескожные, подкожные или внутримышечные инъекции или внутрираневые, внутрилегочные, внутрисердечные и подъязычные инъекции. Более предпочтительно вакцины могут вводиться внутрикожно, подкожно или внутримышечно. Патентоспособные вакцины таким образом предпочтительно перерабатывают в жидкую (или иногда в твердую) форму. Соответствующее количество вводимой вакцины может быть определено в обычных экспериментах на животных моделях. К таким моделям относятся, но ими не ограничиваются, модельные кролики, овцы, мыши, крысы, собаки и приматы (за исключением людей). К предпочтительным единичным дозированным формам для инъекций относятся стерильные водные растворы, физиологический раствор или их смеси. Величина рН таких растворов должна быть доведена примерно до 7,4. Соответствующие носители для инъекций включают гидрогели, устройства для контролируемого или отсроченного высвобождения, полимасляную кислоту и коллагеновые матрицы. К соответствующим фармацевтическим носителям для местного применения относятся те носители, которые применимы для использования в лосьонах, мазях, гелях и др. Если патентоспособную вакцину вводят перорально, предпочтительными единичными дозированными формами являются таблетки, капсулы и др. формы. Фармацевтически приемлемыми носителями для получения единичных дозированных форм, которые могут применяться для перорального введения, известны в предшествующем уровне техники. Их выбор может зависеть от вторичных рассматриваемых обстоятельств, например, от вкуса, стоимости и сохранности, которые не являются принципиально важными для целей настоящего изобретения и могут быть получены без труда специалистами в данной области.
Патентоспособная вакцина может дополнительно содержать одно или несколько вспомогательных веществ для дальнейшего повышения ее иммуногенности. Синергетическое действие по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции, объединенной с катионным или поликатионным соединением, и/или по меньшей мере одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, согласно описанному выше, и вспомогательного вещества, которое могут необязательно содержаться в патентоспособной вакцине, согласно описанному выше, предпочтительно достигается таким образом. В зависимости от разных типов вспомогательных веществ, могут рассматриваться различные механизмы. Например, соединения, которые допускают созревание дендровидных клеток (ДК), например, липополисахариды, ФНО-альфа или лиганд CD40, формируют первый класс соответствующих вспомогательных веществ. В целом можно использовать в качестве вспомогательного вещества какой-либо агент, который влияет на иммунную систему по типу «сигнала опасности» (LPS, GP96 и др.), или цитокин, например, GM-CFS, которые позволяют иммунный ответ, выработанный адъювантом, стимулирующим иммунную систему по настоящему изобретению, повысить и/или оказать на него иное направленное воздействие. Особенно предпочтительными вспомогательными веществами являются цитокины, например, монокины, лимфокины, интерлейкины или хемокины, которые дополнительно индуцируют врожденный иммунный ответ, например, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-14, ИЛ-15, ИЛ-16, ИЛ-17, ИЛ-18, ИЛ-19, ИЛ-20, ИЛ-21, ИЛ-22, ИЛ-23, ИЛ-24, ИЛ-25, ИЛ-26, ИЛ-27, ИЛ-28, ИЛ-29, ИЛ-30, ИЛ-31, ИЛ-32, ИЛ-33, INF-альфа, ИФН-бета, INF-гамма, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, LT-бета или ФНО-альфа, факторы роста, например, факторы роста человека (hGH).
Другими добавками, которые могут быть включены в патентоспособную вакцину, являются эмульгаторы, например, Tween®; увлажняющие агенты, например, натрий лаурилсульфат; красители; вкусовые агенты, фармацевтические носители; агенты для формирования таблеток; стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты.
Патентоспособная вакцина также может дополнительно содержать какое-либо соединение, о котором известно, что оно является иммуностимулирующим благодаря присущему ему связывающему сродству (в качестве лиганда) в отношении Толл-подобных рецепторов человека TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, или благодаря присущему ему связывающему сродству (в качестве лиганда) в отношении Толл-подобных рецепторов мыши TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 или TLR13.
В данном контексте другим классом соединений, которые могут быть добавлены к патентоспособной вакцине, могут быть нуклеиновые кислоты CpG, в частности CpG-PHK или CpG-DNA. CpG-PHK или CpG-ДНК могут быть одноцепочечной CpG-ДНК (ss CpG-DNA), двухцепочечной CpG-DNA (dsDNA), одноцепочечной CpG-PHK (ss CpG-PHK) или двухцепочечной CpG-PHK (ds CpG-РНК). Нуклеиновая кислота CpG предпочтительно содержится в форме CpG-РНК, более предпочтительно в форме одноцепочечной CpG-PHK (ss CpG-PHK). Нуклеиновая кислота CpG предпочтительно содержит по меньшей мере одну или более последовательностей (митогенных) динуклеотидов цитозин/гуанин (мотив (мотивы) CpG). В первом предпочтительном варианте по меньшей мере один мотив CpG, содержащийся в этих последовательностях, а именно С (цитозин) и G (гуанин) мотива CpG, является неметилированным. Все другие цитозины или гуанины, необязательно содержащиеся в этих последовательностях, могут быть или метилированными или неметилированными. В другом предпочтительном варианте, однако, С (цитозин) и G (гуанин) мотив CpG также могут быть в неметилированной форме.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения патентоспособная иммуностимулирующая композиция, предпочтительно компоненты патентоспособной иммуностимулирующей композиции, т.е. по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции, объединенная в комплекс с катионным или поликатионным соединением, вместе по меньшей мере с одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, может применяться для получения фармацевтической композиции или вакцины, которые предпочтительно все соответствуют описанному в настоящем изобретении, для профилактики, лечения и/или облегчения какого-либо из заболеваний и расстройств согласно описанному в настоящем изобретении.
Соответственно, патентоспособные иммуностимулирующие композиции, патентоспособные фармацевтические композиции или патентоспособные вакцины, или по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции, объединенная в комплекс с катионным или поликатионным соединением, вместе по меньшей мере с одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, могут применяться (препарат или лекарственное средство) для профилактики, лечения и/или облегчения, например, ракового или опухолевого заболевания, предпочтительно выбранного из меланомы, злокачественной меланомы, рака толстой кишки, лимфомы, саркомы, бластомы, рака почки, опухолей кишечника, глиомы, рака простаты, рака мочевого пузыря, опухолей прямой кишки, рака желудка, рака пищевода, рака поджелудочной железы, рака печени, рака груди, рака матки, рака шейки матки, острого миелобластного лейкоза (acute myeloid leukaemia - AML), острого лимфоидного лейкоза (acute lymphoid leukaemia - ALL), хронического миелобластного лейкоза (chronic myeloid leukaemia - CML), хронического лимфолейкоза (chronic lymphocytic leukaemia - CLL), гепатомы, различных индуцированных вирусами опухолей, например, карциномы, индуцированной вирусом папилломы (например, рака шейки матки), аденокарцином, опухолей, индуцированных вирусом герпеса (например, лимфомы Беркитта, В-клеточной лимфомы, индуцированной вирусом EBV), опухолей, индуцированных вирусом гепатита В (гепатоклеточных карцином), HTLV-1- и HTLV-2-индуцированных лимфом, невриномы слухового нерва, карциномы легкого (= рака легкого = бронхиальной карциномы), мелкоклеточного рака легких, рака глотки, анальной карциномы, глиобластомы, рака прямой кишки, астроцитомы, опухолей мозга, ретинобластомы, базалиомы, метастазов мозга, медуллобластомы, рака влагалища, рака поджелудочной железы, рака семенников, синдрома Ходжкина, менингиомы, болезни Шнеебергских рудокопов, опухоли гипофиза, грибовидного микоза, карциноидов, невриномы, шиловидной клеточной карциномы, лимфомы Беркитта, рака гортани, рака почки, тимомы, карциному тела матки, рака костей, неходжкинской лимфомы, рака уретры, синдрома неизвестного первичного рака (CUP - carcinoma unknown primary), опухоли головы/шеи, олигодендроглиомы, рака вульвы, рака кишечника, рака толстой кишки, рака пищевода, бородавок, опухолей тонкого кишечника, краниофагингиомы, рака яичника, опухолей половых органов, рака поджелудочной железы, рака эндометрия, метастаз печени, рака мужского полового члена, рака языка, рака желчного пузыря, лейкоза, плазмоцитомы, рака век, рака простаты (= опухолей простаты) и др.
Кроме того, патентоспособная иммуностимулирующая композиция, патентоспособная фармацевтическая композиция или патентоспособная вакцина, или по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции, объединенная в комплекс с катионным или поликатионным соединением, вместе по меньшей мере с одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, могут применяться для (получения лекарственного средства для) профилактики, лечения и/или облегчения, например, инфекционных заболеваний, предпочтительно (вирусных, бактериальных или протозойных) инфекционных заболеваний. Такие инфекционные заболевания, предпочтительно (вирусные, бактериальные или протозойные) инфекционные заболевания, обычно выбраны из гриппа, малярии, тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), желтой лихорадки, СПИДа, лаймского боррелиоза, лейшманиоза, сибирской язвы, менингита, вирусных инфекционных заболеваний, например, СПИДа, инфекции Condyloma acuminata, полых бородавок, лихорадки денге, трехдневной лихорадки, вирусной лихорадки эбола, простуды, раннего летнего менингоэнцефалита (РЛМЭ), гриппа, опоясывающего лишая, гепатита, вируса герпеса I типа, герпеса симплекса II типа, инфекции Herpes zoster, гриппа, японского энцефалита, лихорадки Ласса, марбургской вирусной, кори, ящура, мононуклеоза, свинки, норволкской вирусной инфекции, железистой лихорадки Пфейффера, оспы, полиомиелита (детской хромоты), псевдокрупозной инфекционной эритемы (пятой болезни), бешенства, бородавок, лихорадки Западного Нила, ветрянки, цитомегаловирусной инфекции (cytomegalic virus - CMV), бактериальных инфекционных заболеваний, например, воспаления простаты, сибирской язвы, аппендицита, боррелиоза, ботулизма, инфекции Camphylobacter, инфекции Chlamydia trachomatis (воспаления уретры, конъюнктивита), холеры, дифтерии, венерической гранулемы, эпиглоттита, сыпного тифа, газовой гангрены, гонореи, туляремии, инфекции Heliobacter pylori, коклюша, пахового пораденита, остеомиелита, болезни легионеров, проказы, листериоза, пневмонии, менингита, бактериального менингита, сибирской язвы, отита среднего уха, инфекции Mycoplasma hominis, сепсиса новорожденных (хориоамнионита), влажной гангрены, паратифа, чумы, синдрома Ройтера, пятнистой лихорадки Скалистых Гор, инфекции Salmonella paratyphus, инфекции Salmonella typhus, скарлатины, сифилиса, столбняка, гонореи, цуцугамуши, туберкулеза, тифа, вагинита (кольпита), мягкого шанкра, и инфекционных заболеваний, вызываемых паразитами, простейшими или грибами, например, амебиоза, бульгарциоза, болезни Чагаса, эхинококкоза (Echinococcus), инвазии широким лентецом, отравления рыбой (сигуатеры), инвазии эхинококка, эпидермофитии стопы, инвазии собачьего цепня, кандидоза, дрожжевые микозы, чесотки, кожного лейшманиоза, лямблиоза, педикулеза, малярии, охноцеркоза, грибковых заболеваний, инвазии бычьим цепнем, шистосомоза, инвазии свиным цепнем, токсоплазмоза, трихомониаза, трипаносомоза (сонной болезни), висцерального лейшманиоза, пеленочного дерматита или инвазии карликового цепня.
Кроме того, патентоспособная иммуностимулирующая композиция, патентоспособная фармацевтическая композиция или патентоспособная вакцина, или по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции, объединенная в комплекс с катионным или поликатионным соединением, вместе по меньшей мере с одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, могут применяться для (получения лекарственного средства для) профилактики, лечения и/или облегчения, например, аутоиммунных заболеваний. Аутоиммунные заболевания могут быть условно поделены на системные и специфичные по органам или локализованные аутоиммунные заболевания, в зависимости от клинико-патологической картины каждого заболевания. Аутоиммунные заболевания могут быть поделены на категории системных синдромов, включая системную красную волчанку, синдром Шегрена, склеродерму, ревматоидный артрит и полимиозит, и локальных синдромов, которые могут быть эндокринными (диабет первого типа (сахарный диабет первого типа), тироидит Хашимото, болезнь Аддисона и др.), кожными (вульгарная пузырчатка), гематологическими (аутоиммунная гемолитическая анемия), нейрональными (рассеянный склероз), или практически любыми синдромами, затрагивающими определенную массу ткани организма. Аутоиммунные заболевания, подвергаемые лечению, могут быть выбраны из группы, состоящей из аутоиммунных заболеваний первого типа, или аутоиммунных заболеваний второго типа, или аутоиммунных заболеваний третьего типа, или аутоиммунных заболеваний четвертого типа, например, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, диабета, диабета первого типа (сахарного диабета первого типа), хронического полиартрита, базедовой болезни, аутоиммунных форм хронического гепатита, язвенного колита, аллергий первого типа, аллергий второго типа, аллергий третьего типа, аллергий четвертого типа, фибромиалгии, облесения, болезни Бехтерева, болезни Крона, астенического бульбарного паралича, нейродермита, ревматической полимиалгии, прогрессирующего системного склероза, синдрома Ройтера, ревматического артрита, псориаза, васкулита и др. или диабета второго типа.
Хотя причина индукции иммунной системой иммунной реакции против аутоантигенов до сих пор не объяснена, установлено несколько обстоятельств, связанных с этиологией. Соответственно, аутореакция может быть из-за обходного пути Т-клеток. Нормальная иммунная система требует активирования В-клеток Т-клетками перед выработкой больших количеств антител. Такой рекрутмент Т-клеток может быть обойден в редких случаях, например, при инфицировании организмами, вырабатывающими супер-антигены, которые могут инициировать поликлональное активирование В-клеток, или даже Т-клеток, путем прямого связывания с В-субъединицей рецепторов Т-клеток неспецифическим образом. Другое объяснение рассматривает аутоиммунное заболевание с точки зрения молекулярной мимикрии. Экзогенный антиген может иметь структурное сходство с определенными антигенами хозяина; таким образом, какое-либо антитело, выработанное против этого антигена (которое проявляет мимикрию в отношении собственных антигенов) теоретически также может связываться с антигенами хозяина и увеличивать иммунный ответ. Наиболее удивительную форму молекулярной мимикрии наблюдают в группе А бета-гемолитических стрептококков, которые имеют антигены, близкие антигенам миокардита человека и отвечающие за проявление признаков болезни сердца при ревматической атаке.
Кроме того, патентоспособная иммуностимулирующая композиция, патентоспособная фармацевтическая композиция или патентоспособная вакцина, или по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции, объединенная в комплекс с катионным или поликатионным соединением, вместе по меньшей мере с одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, могут применяться для (получения лекарственного средства для) профилактики, лечения и/или облегчения аллергий или аллергических заболеваний, т.е. заболеваний, связанных с аллергией. Аллергия - состояние, которое обычно включает нарушенную, приобретенную иммунологическую гиперчувствительность к определенным чужеродным антигенам или аллергенам, например, аллергическим антигенам, согласно описанному выше. Такие аллергические антигены или аллергены могут быть выбраны из аллергических антигенов, согласно описанному выше, антигенов, производных от разных источников, например, от животных, растений, грибов, бактерий и др. В этом контексте к аллергенам относятся, например, травы, пыльца, плесени, лекарства или многочисленные индуцирующие факторы внешней среды и др. Обычно аллергия приводит к местному или системному ответу в виде воспаления на указанные антигены или аллергены и вызывает иммунитет в организме в отношении таких аллергенов. Не приводя теоретических объяснений, полагают, что некоторые механизмы разных заболеваний вовлечены а развитие аллергии. По схеме классификации Р.Gell и R.Coombs понятие «аллергия» ограничивается первым типом гиперчувствительности, которая вызывается классическим механизмом IgE. Геперчувствительность первого типа отличается избыточной активацией тучных клеток и базофилов под действием IgE, вызывая системный воспалительный ответ, который может вызвать слабые симптомы, например, сопливый нос, а также угрожающий жизни анафилактический шок и смерть. К известным типам аллергии относятся, но ими не ограничиваются, аллергическая астма (приводящая к разбуханию носовой слизи), аллергический конъюнктивит (приводящий к покраснению и зуду конъюнктивы), анафилаксия, ангиодэма, атопический дерматит (экзема), крапивница, эозинофилия, респираторные проявления, аллергия на укусы насекомых, кожная аллергия (приводящая к различным сыпям, например, к экземе, крапивнице и (контактному) дерматиту), пищевая аллергия, аллергия на лекарства и др. Кроме того, патентоспособная иммуностимулирующая композиция, патентоспособная фармацевтическая композиция или патентоспособная вакцина, или по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции, объединенная в комплекс с катионным или поликатионным соединением, вместе по меньшей мере с одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, могут применяться для лечения таких аллергических расстройств или заболеваний, предпочтительно путем десенсибилизации иммунной реакции, которая индуцирует специфический иммунный ответ. Такая десенсибилизация может осуществляться путем введения эффективного количества аллергена или аллергенного антигена, кодируемого РНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, предпочтительно по меньшей мере одной свободной иРНК, для индукции слабой иммунной реакции. Количество аллергена или аллергического антигена затем может быть повышено шаг за шагом при последующих введениях до тех пор, пока иммунная система подвергаемого обработке пациента не выработает устойчивости к специфическому количеству аллергена или аллергического антигена.
В связи с вышесказанным настоящее изобретение также относится к применению патентоспособной иммуностимулирующей композиции, патентоспособной фармацевтической композиции или патентоспособной вакцины, или по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции, объединенной в комплекс с катионным или поликатионным соединением, вместе по меньшей мере с одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции, для профилактики, лечения и/или облегчения заболеваний или расстройств, указанных в настоящем изобретении. Настоящее изобретение также включает применение патентоспособной иммуностимулирующей композиции, патентоспособной фармацевтической композиции или патентоспособной вакцины, или по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции, объединенной в комплекс с катионным или поликатионным соединением, вместе по меньшей мере с одной свободной иРНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции для инокуляции или применения этих компонентов в качестве инокулята. По одному из особенно предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения такой способ профилактики, лечения и/или облегчения указанных выше заболеваний или расстройств, или способ инокуляции для предупреждения указанных выше заболеваний, обычно включает введение описанных фармацевтических композиций пациенту, нуждающемуся в этом (например, больному каким-либо из указанных выше заболеваний или с проявлением симптомов таких заболеваний), в частности человеку, предпочтительно в «безопасном и эффективном количестве» в одном из указанных выше составов, согласно описанному выше для патентоспособных фармацевтических композиций. Способ введения также может быть описанным выше для патентоспособных фармацевтических композиций или вакцин.
Настоящее изобретение также относится к способу транскрипции in vitro для получения по меньшей мере одной (и)РНК, объединенной в комплекс с катионным или поликатионным соединением, или по меньшей мере одной свободной иРНК, соответственно, кодирующей по меньшей мере один белок терапевтического действия, антиген и/или антитело, согласно описанному выше, включающий следующие стадии:
а) получения/представления (дезокси)рибонуклеиновой кислоты в качестве матрицы для патентоспособной по меньшей мере одной (и)РНК, объединенной в комплекс с катионным или поликатионным соединением, или по меньшей мере одной свободной иРНК, соответственно, кодирующей по меньшей мере один белок терапевтического действия, антиген и/или антитело, которые обе описаны выше;
б) добавления (дезокси)рибонуклеиновой кислоты в среду для транскрипции in vitro, включающую РНК-полимеразу, соответствующий буфер, смесь нуклеотидов, смесь нуклеотидов, необязательно включающую один или более нуклеотидов с химически модифицированными нуклеозидами, согласно описанному выше, в качестве замещения (частичного или полного) одного или более природных нуклеозидов A, G, U и/или С, и необязательно один или более природных нуклеозидов А, G, U и/или С, если не все природные нуклеозиды А, G, U и/или С подвергаются замещению, и необязательно ингибитор рибонуклеазы;
в) инкубации (дезокси)рибонуклеиновой кислоты в среде для транскрипции in vitro и транскрипции in vitro (дезокси)рибонуклеиновой кислоты; и
г) необязательно очистки и удаления невстроившихся нуклеотидов из среды для транскрипции in vitro.
(Дезокси)рибонуклеиновая кислота, описанная на стадии а) патентоспособного способа транскрипции in vitro, может быть какой-либо нуклеиновой кислотой, согласно описанному выше, которая может использоваться в качестве матрицы для получения по меньшей мере одной (и)РНК, объединенной в комплекс с катионным или поликатионным соединением, и/или по меньшей мере одной свободной иРНК, соответственно, кодирующей по меньшей мере один белок терапевтического действия, антиген и/или антитело. Для этой цели обычно используют последовательности ДНК, например, геномной ДНК или ее фрагментов, или плазмиды, или последовательности РНК (соответствующие ей), например, последовательности иРНК, предпочтительно в линеаризированной форме. Реакция транскрипции in vitro обычно может проводиться, используя вектор с сайтом связывания РНК-полимеразы. Для этой цели могут применяться какие-либо векторы, известные в данной области, например, коммерчески доступные векторы (см. выше). Предпочтение отдается, например, тем векторам, которые имеют сайт связывания SP6, или Т7, или Т3 выше по цепи и/или ниже по цепи от сайта клонирования. Соответственно используемые последовательности (дезокси)рибонуклеиновой кислоты могут быть транскрибированы позднее, что требуется, в зависимости от выбранной РНК-полимеразы. Последовательность (дезокси)рибонуклеиновой кислоты, используемую для транскрипции in vitro и кодирующую белок, например, согласно описанному выше, белок терапевтического действия, антиген или антитело, обычно клонируют в векторе, например, через сайт множественного клонирования используемого вектора. Перед транскрипцией плазмиду обычно расщепляют ферментами рестрикции по сайту, по которому будущий 3'-конец по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента, согласно описанному выше, или по меньшей мере одной свободной иРНК, согласно описанному выше, локализован, используя соответствующий фермент рестрикции, и фрагмент очищают. Это предупреждает по меньшей мере одну (и)РНК адъювантного компонента, согласно описанному выше, или по меньшей мере одну свободную иРНК, согласно описанному выше, от контакта векторных последовательностей, и может быть получена определенная длина.
В другом варианте также можно получить (дезокси)рибонуклеиновую кислоту в качестве матрицы для транскрипции с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Для этого один из праймеров, используемых для ПЦР, обычно содержит последовательность сайта связывания РНК-полимеразы. Также предпочтительно для 5'-конца праймера, чтобы длина составляла примерно 10-50 нуклеотидов, более предпочтительно 15-30 нуклеотидов и наиболее предпочтительно примерно 20 нуклеотидов.
Перед реакцией транскрипции in vitro (дезокси)рибонуклеиновую кислоту, например, специфическую ДНК или РНК матрицу, обычно очищают и освобождают от рибонклеазы, чтобы убедиться в высоком выходе. Очистку можно выполнить каким-либо методом, известным в данной области, например, с помощью градиента цезия хлорида или методом ионообмена.
По стадии б) патентоспособного способа транскрипции in vitro (дезокси)рибонуклеиновую кислоту добавляют в среду для транскрипции in vitro. Соответствующая среда для транскрипции in vitro во-первых содержит (дезокси)рибонуклеиновую кислоту, полученную на стадии а), например, примерно от 0,1 до примерно 10 мкг, предпочтительно примерно от 1 до примерно 5 мкг, более предпочтительно примерно 2,5 мкг и наиболее предпочтительно примерно 1 мкг, такой нуклеиновой кислоты. Соответствующая среда для транскрипции in vitro дополнительно необязательно содержит восстанавливающий агент, например DTT, более предпочтительно примерно от 1 до примерно 20 мкл примерно 50 мМ DTT, еще более предпочтительно примерно 5 мкл примерно 50 мМ DTT. Среда для транскрипции in vitro дополнительно содержит нуклеотиды (AMP, GMP, UMP и/или СМР), например, смесь нуклеотидов. В случае настоящего изобретения нуклеотиды предпочтительно включают химически модифицированные нуклеозиды, подобные описанным выше. Такие (химически модифицированные) нуклеотиды могут быть замещением одного или более природных нуклеотидов AMP, GMP, UMP и/или СМР, и необязательно одного или более природных нуклеотидов AMP, GMP, UMP и/или СМР, если не все из природных нуклеотидов AMP, GMP, UMP и/или СМР замещены. Нуклеотиды AMP, GMP, UMP и/или СМР обычно содержатся в смеси нуклеотидов в концентрации обычно примерно от 0,1 до 10 мМ на нуклеотид, предпочтительно от 0,1 до 1 нМ на нуклеотид, предпочтительно примерно 4 мМ в целом. (Химически) модифицированные нуклеотиды, подобные описанным выше (примерно 1 мМ на нуклеотид, предпочтительно примерно 4 мМ в целом), обычно добавляют в таком количестве, что нативный нуклеотид замещается полностью (модифицированным) нуклеотидом (нуклеотидами), включая химически модифицированный нуклеозид, согласно описанному выше. Однако также можно использовать смеси одного или более модифицированных нуклеотидов, согласно описанному выше, и одного или более природных нуклеотидов, вместо определенного нуклеотида, т.е. один или более химически модифицированных нуклеотидов, согласно описанному выше, может содержаться в качестве замещения одного или более природных нуклеотидов AMP, GMP, UMP и/или СМР, и необязательно дополнительно одного или более природных нуклеотидов AMP, GMP, UMP и/или СМР, если не все природные нуклеотиды AMP, GMP, UMP и/или СМР замещены. Путем избирательного добавления требуемого основания в среду для транскрипции in vitro содержание, которое подразумевает наличие и количество, требуемой нуклеотидной модификации в транскрибируемой патентоспособной по меньшей мере одной (и)РНК, образующей комплекс с катионным или поликатионным соединением, или по меньшей мере одной свободной иРНК, кодирующей по меньшей мере один белок терапевтического действия, антиген и/или антитело, могут контролироваться. Соответствующая среда для транскрипции in vitro также содержит РНК-полимеразу, например Т7-РНК-полимеразу (например, набор Т7-Opti иРНК, CureVac, Tubingen, Германия), Т3-РНК-полимеразу или SP6, обычно примерно от 10 до 500 Ед, предпочтительно примерно от 25 до 250 Ед, более предпочтительно примерно от 50 до 150 Ед, и наиболее предпочтительно примерно 100 Ед РНК-полимеразы. Среда для транскрипции in vitro также предпочтительно содержится без рибонуклеаз, чтобы избежать разрушения транскрибируемой (и)РНК. Поэтому соответствующая среда для транскрипции in vitro необязательно содержит дополнительно ингибитор рибонуклеазы.
На стадии в) патентоспособного способа транскрипции in vitro (дезокси)рибонуклеиновую кислоту со стадии б) инкубируют и транскрибируют в среде для транскрипции in vitro, обычно примерно на протяжении 30-120 мин, предпочтительно примерно на протяжении 40-90 мин и наиболее предпочтительно примерно 60 мин примерно при 30-45°С, предпочтительно при 37-42°С. Температура инкубирования зависит от применяемой РНК-полимеразы, например, в случае Т7 РНК-полимеразы температура составляет примерно 37°С. Нуклеиновая кислота, полученная путем транскрипции, представляет предпочтительно по меньшей мере одну (и)РНК, объединенную в комплекс с катионным или поликатионным соединением, или по меньшей мере одну свободную иРНК, кодирующую по меньшей мере один белок терапевтического действия, антиген и/или антитело, соответственно, обе нуклеиновые кислоты соответствуют описанным в настоящем изобретении.
После инкубации на стадии в) указанного способа необязательно проводят очистку реакционной смеси на стадии г) способа транскрипции in vitro no настоящему изобретению. Для этого могут применять какой-либо метод, известный в данной области, например, хроматографическую очистку, например, аффинную хроматографию, гель-фильтрацию и др. для очистки невстроившихся, т.е. избыточных, нуклеотидов, которые могут быть удалены из среды для транскрипции in vitro. Какие-либо соответствующие методы, известные в предшествующем уровне техники, например, методы хроматографической очистки, могут применяться для этой цели. С помощью такой очистки может быть получена чистая транскрибированная РНК последовательности РНК, согласно описанному в настоящем изобретении, например, по меньшей мере одна (и)РНК, образующая комплекс с катионным или поликатионным соединением, или по меньшей мере одна свободная иРНК, кодирующей по меньшей мере один белок терапевтического действия, антиген и/или антитело, соответственно. Например, после транскрипции реакционная смесь, содержащая транскрибированную РНК, обычно может быть расщеплена дезоксирибонуклеазой для удаления матрицы ДНК, все еще содержащейся в реакционной смеси. Транскрибированная РНК позднее может быть осаждена с помощью LiCl. Очистка транскрибированной РНК затем может проводиться с помощью ВЭЖХ обратной фазы с ионной парой (ion-pair reversed phase - (IP RP)-HPLC). Способ позволяет в частности эффективно разделить более длинные и более короткие фрагменты друг от друга. Предпочтительно в данном контексте проводить очистку способом очистки РНК в препаративном масштабе, который отличается от способа очистки РНК, описанного в настоящем изобретении, особенно по меньшей мере одну (и)РНК, объединенную в комплекс с катионным или поликатионным соединением, или по меньшей мере одну свободную иРНК, кодирующая по меньшей мере один белок терапевтического действия, антиген и/или антитело, соответственно, очищают методом ВЭЖХ, используя пористую обратную фазу в качестве стационарной фазы (PURE Messenger). Например, для очистки на стадии г) патентоспособного способа транскрипции in vitro, обратная фаза может применяться в качестве стационарной фазы очистки ВЭЖХ. При хроматографировании с обратной фазой неполярное соединение обычно служит стационарной фазой, а полярный растворитель, например, водные смеси, которые обычно используют в форме буферов, с ацетонитриллом и/или метанолом, выступают в качестве подвижной фазы для элюции. Предпочтительно пористая обратная фаза имеет размер частиц 8,0±2 мкм, предпочтительно ±1 мкм, более предпочтительно +/-0,5 мкм. Материал обратной фазы может быть в форме гранул. Очистка может проводиться особенно благоприятным образом с пористым материалом обратной фазы с таким размером частиц, необязательно в форме гранул, что приводит к особенно хорошим результатам. Применяемая обратная фаза предпочтительно пористая, поскольку с непористыми стационарными обратными фазами, например, описанными Asarani А. и Hecker K.H., давление слишком высокое и колонка забивается, поэтому препаративная очистка РНК, согласно описанному в настоящем изобретении, в частности по меньшей мере одна (и)РНК, объединенная в комплекс с катионным или поликатионным соединением, или по меньшей мере одна свободная иРНК, кодирующая по меньшей мере один белок терапевтического действия, антиген и/или антитело, соответственно, возможна, если вообще возможна, лишь с большим трудом. Обратная фаза предпочтительно имеет размер частиц от 200 Å до 5000 Å, в частности размер пор от 300 Å до 4000 Å. Особенно предпочтительные размеры пор для обратных фаз составляют 200-400 Å, 800-1200 Å и 3500-4500 Å. При использовании обратной фазы с указанным размером пор достигаются особенно хорошие результаты по очистке РНК, согласно описанному в настоящем изобретении, на стадии г) способа. Материалом для обратной фазы предпочтительно является полистирол-дивинилбензол и неалкилированные полистирол-дивинилбензолы. Стационарные фазы с полистирол-дивинилбензолом известны. Для очистки на стадии г) способа могут применяться полистирол-дивинилбензолы, известные в данной области, уже применяемые в методах ВЭЖХ и коммерчески доступные. Неалкилированный пористый полистирол-дивинилбензол, который особенно имеет размер частиц 8,0±0,5 мкм и размер пор 250-300 Å, 900-1100 Å или 3500-4500 Å, особо предпочтителен для очистки на стадии г) способа. Преимущества, описанные выше, могут быть достигнуты особенно предпочтительным способом с таким материалом для обратной фазы. Очистку методом ВЭЖХ можно проводить методом ионной пары, при котором ион с положительным зарядом добавляют к мобильной фазе в качестве противоиона для отрицательно заряженной РНК. Ионную пару, обладающую липофильным свойством, которое падает под действием неполярной стационарной фазы системы обратной фазы, формируют таким образом. В частицах точные условия для ионной пары должны действовать эмпирически для каждого конкретного случая разделения. Размер противоиона, его концентрация и рН раствора существенно влияют на результаты разделения. В предпочтительном способе алкиламмонийные соли, например, триэтиламмоний ацетат и/или тетраалкиламмонийные соединения, например, тетрабутиламмоний, добавляют к мобильной фазе. Предпочтительно добавляют 0,1 М триметиламмония ацетата и рН доводят примерно до 7. Выбор мобильной фазы зависит от природы требуемого разделения. Это означает, что мобильная фаза, найденная для определенного разделения, например, может быть известна, например, из предшествующего уровня техники, не может быть с легкостью и успешно использована для другого случая разделения. Идеальные условия элюции, в частности применение мобильной фазы, должны быть определены для каждого случая разделения с помощью эмпирических экспериментов. Смесь водного растворителя и органического растворителя может применяться в качестве мобильной фазы для элюции РНК согласно описанному в настоящем изобретении, особенно по меньшей мере одной (и)РНК, объединенной в комплекс с катионным или поликатионным соединением, или по меньшей мере одной свободной иРНК, кодирующей по меньшей мере один белок терапевтического действия, антиген и/или антитело, соответственно, методом ВЭЖХ. В этом контексте предпочтительно, если используют буфер, имеющий в частности рН около 7, например 6,5-7,5, например 7,0, в качестве водного растворителя; предпочтительно используют буфер триэтиламмоний ацетата, особенно предпочтительно буфер триэтиламмоний ацетата 0,1 М, который, согласно описанному выше, также действует в качестве противоиона для РНК согласно описанному в настоящем изобретении в методе ионной пары. Органическим растворителем, используемым в подвижной фазе, может быть ацетонитрил, метанол или их смесь, особенно предпочтителен ацетонитрил. Очистку РНК согласно описанному в настоящем изобретении в способе на стадии г), используя метод ВЭЖХ согласно описанию, особенно очистку по меньшей мере одной (и)РНК, объединенной в комплекс с катионным или поликатионным соединением, или по меньшей мере одной свободная иРНК, кодирующей по меньшей мере один белок терапевтического действия, антиген и/или антитело, соответственно, проводят особенно благоприятным способом с указанными органическими растворителями. Подвижная фаза особенно предпочтительно представляет смесь 0,1 М триэтиламмония ацетата, рН 7, и ацетонитрила. Она представляется особенно предпочтительной, если мобильная фаза содержит 5,0-20,0 об.% органического растворителя, основанного на подвижной фазе, и остаток дополняется до 100 об.% водным растворителем. Это особенно благоприятно для способа по настоящему изобретению, если подвижная фаза содержит 9,5-14,5 об.% органического растворителя, основанного на мобильной фазе, и остаток до 100 об.% составляет водный растворитель. Элюцию РНК согласно описанному в настоящем изобретении, особенно по меньшей мере одной (и)РНК, объединенной в комплекс с катионным или поликатионным соединением, или по меньшей мере одной свободная иРНК, кодирующей по меньшей мере один белок терапевтического действия, антиген и/или антитело, соответственно, в последствии может быть выполнена изократически или путем разделения в градиенте. В случае изократического разделения элюцию РНК, согласно описанному в настоящем изобретении, выполняют с помощью одного элюирующего агента или смеси нескольких элюирующих агентов, которые остаются постоянными, что возможно для подробно описанных выше растворителей, применяемых в качестве элюирующего агента.
В настоящем изобретении также предусматривают способ трансфекции и необязательно введения патентоспособной иммуностимулирующей композиции или ее компонентов, согласно описанному выше, патентоспособной фармацевтической композиции или патентоспособной вакцины, согласно описанному выше, включающий следующие стадии:
(а) взятие клеток крови, профессиональных антиген-презентирующих клеток (antigen presenting cells - АРС), особенно дендровидных клеток (ДК), и
(б) трансфекции клеток крови, профессиональных антиген-презентирующих клеток (antigen presenting cells - АРС), особенно дендровидных клеток (ДК), in vitro патентоспособной иммуностимулирующей композицией или ее компонентами, патентоспособной фармацевтической композицией или патентоспособной вакциной.
В контексте настоящего изобретения понятие «клетки крови» предпочтительно означает смесь, обогащенную до состояния в значительной степени чистой популяции эритроцитов, гранулоцитов, мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) и/или тромбоцитов из цельной крови, сыворотки крови или другого источника, например, из селезенки или лимфатических узлов, в которой содержится лишь малая доля профессиональных АРС. Предпочтительно клетки крови в настоящем изобретении обычно отличаются тем, что они содержат малую долю хорошо дифференцированных профессиональных антиген-презентирующих клеток (АРС), особенно дендровидных клеток (ДК). Клетки крови, используемые в соответствии с настоящим изобретением, могут предпочтительно быть свежевыделенными клетками крови, т.е. между забором клеток крови (обычно пункцией) и трансфекцией проходит короткий период, например, менее 12 ч, предпочтительно менее 6 ч, особенно предпочтительно менее 2 ч, и наиболее предпочтительно менее 1 ч. Однако клетки крови, используемые по настоящему изобретению, также могут быть клетками крови, полученными пункцией крови перед ее использованием, например, перед операцией или лечением согласно описанному в настоящем изобретении, и которые затем хранят до применения.
Клетки крови отбирают у животных или у больных людей стандартными методами. Цельная кровь может быть легко получена пункцией соответствующего сосуда. Сыворотку получают известным методом путем коагуляции плотных составляющих крови. МКПК можно указать в качестве примера обогащенной неполной популяции клеток крови. Их обычно выделяют способом, впервые описанным Bøyum (Nature 204, 1964, cc.793-794; Scan. J. Lab. Clin. Invest. Suppl. 1967, с.97). Для этого обычно забирают кровь от индивидуума и вносят, например, в раствор с плотностью 1,077 г/мл (25°С), обычно содержащий Ficoll и натрий диатризоат, для центрифугирования в градиенте плотности. При осторожном центрифугировании при комнатной температуре МКПК собирают на разделе сред Ficoll/кровь, причем эритроциты и сохранившиеся лейкоциты осаждены. Раздел сред с МКПК удаляют и промывают обычным образом соответствующим буфером, например, стерильным ФСБ. МКПК предпочтительно подвергают краткой изотонической обработке водным раствором, например, аммония хлорида. В итоге МКПК промывают еще раз или несколько раз буфером, например, ФСБ (стерильным). Полученные клетки затем могут необязательно храниться в соответствующих условиях, обычно при -70°С, до их применения.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения клетки крови непосредственно перед трансфекцией являются свежими клетками крови, т.е. между забором клеток крови (обычно пункцией) на стадии (а) и трансфекцией по стадии (б), проходит, например, менее 12 ч, предпочтительно менее 6 ч, особенно предпочтительно менее 2 ч, и наиболее предпочтительно менее 1 ч.
В контексте настоящего изобретения дендровидные клетки (ДК), используемые в указанном выше патентоспособном способе трансфекции и необязательно введения, обычно являются сильными антиген-презентирующими клетками (АРС), которые обычно обладают способностью стимулировать неизмененные Т-клетки. Они представляют систему лейкоцитов, широко распространенную во всех тканях, особенно в тех тканях, которые соприкасаются с внешней средой. ДК обеспечивают потомство гетерогенных гематопоэтических клеток, в котором подгруппы из разных тканей проявляют разную морфологию, фенотип и функцию. Способность стимулировать пролиферацию не подвергнутых каким-либо изменениям Т-клеток разделяется между такими разными подгруппами ДК. Высказано предположение, что так называемые производные миелоидные и лимфоидные подгруппы ДК выполняют специфическую стимулирующую или толерогенную функцию, соответственно. ДК являются производными от клеток-предшественниц костного мозга и циркулируют в крови в качестве незрелых предшественников перед миграцией в периферические ткани. В разных тканях ДК дифференцируют и становятся действующими в плане потребления и процессинга антигенов и их последующей презентации на поверхности клеток, связанных с молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ). При соответствующей стимуляции ДК претерпевают дальнейшее созревание и миграцию во вторичные лимфоидные ткани, где они презентируют антигены Т-клеткам и индуцируют иммунный ответ. ДК приобретают повышенный научный и клинический интерес из-за их ключевой роли в противораковом ответе организма хозяина и возможного применения в качестве биологических адъювантов в противоопухолевых вакцинах, а также их вовлечения в иммунобиологию толерантности и аутоиммунности. Дендровидные клетки (ДК), однако, также могут использоваться в контексте настоящего изобретения, если иммунный ответ не требуется или не предусматривается, или если он понижен. Такие дендровидные клетки, согласно описанному выше, могут быть выделены из разных тканей, о чем было указано выше, или из крови, особенно из образцов крови, согласно описанному выше.
Предпочтительно клетки крови, профессиональные антиген-презентирующие клетки (АРС), особенно дендровидные клетки (ДК), применяемые для патентоспособного способа трансфекции и необязательно введения фармацевтической композиции или вакцины по настоящему изобретению, происходят от конкретного пациента, которого предполагают лечить фармацевтической композицией по настоящему изобретению (аутогенные клетки). Соответственно, фармацевтические композиции или вакцина по настоящему изобретению предпочтительно содержит аутогенные клетки крови, профессиональные антиген-презентирующие клетки (АРС), особенно дендровидные клетки (ДК).
Трансфекция клеток крови, профессиональных антиген-презентирующих клеток (АРС), особенно дендровидных клеток (ДК), также проводят обычными методами, например, электропорацией или химическими методами, особенно липофекцией, предпочтительно только введением патентоспособной композиции без дополнительных реагентов для трансфекции.
РНК, согласно описанному в настоящем изобретении, особенно по меньшей мере одна (и)РНК, объединенная в комплекс с катионным или поликатионным соединением, и по меньшей мере одна свободная иРНК, кодирующая по меньшей мере один белок терапевтического действия, антиген и/или антитело, соответственно, используемую для трансфекции in vitro по стадии (б), получают методами, известными специалистам в данной области, особенно химическим синтезом или особенно предпочтительно методами молекулярной биологии, которые были указаны выше.
Согласно описанному выше может быть потребность в трансфекции клеток крови, профессиональных антиген-презентирующих клеток (АРС), особенно дендровидных клеток (ДК), используемых для патентоспособного способа трансфекции и необязательно введения, РНК согласно описанному в настоящем изобретении, особенно патентоспособной иммуностимулирующей композиции или ее компонентов, или патентоспособной фармацевтических композиции или вакцины. Кроме того, введение таких трансфецированных клеток пациенту, в живые ткани и/или организмы in vivo, особенно ретрансплантация в организм хозяина в случае аутогенных клеток, может быть задумано и выполнено в качестве необязательной стадии в) указанного выше способа. В этом контексте организм (или живое существо) обычно означает млекопитающее, выбранное из группы, включающей людей, животных, включая, например, свиней, коз, крупный рогатый скот, свиней, собак, кошек, ослов, обезьян, человекообразных обезьян или грызунов, включая мышей, хомяков и кроликов, но ими перечень не ограничивается. Кроме того, живые ткани, указанные выше, предпочтительно происходят от таких организмов. Введение трансфецированных клеток в такие живые ткани и/или организмы может происходить через какой-либо соответствующий способ введения, например, системный, и включают, например, внутри- или чрескожные, пероральные, парентеральные введения, включая подкожные, внутримышечные или внутривенные инъекции, местные и/или внутриназальные пути, согласно описанному выше.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения также предусмотрен способ получения патентоспособной иммуностимулирующей композиции, включающий следующие стадии:
а) получения «адъювантного компонента», включающего или состоящего по меньшей мере из одной (и)РНК, согласно описанному выше, объединенной в комплекс с катионным или поликатионным соединением, согласно описанному выше, предпочтительно перемешиванием по меньшей мере одной (и)РНК согласно описанному выше, в специфическом соотношении с катионным или поликатионным соединением, согласно описанному выше, и
б) получения патентоспособной иммуностимулирующей композиции добавлением в специфическом соотношении, согласно описанному выше, по меньшей мере одной свободной иРНК согласно описанному выше к адъювантному компоненту, полученному на стадии а), в которой по меньшей мере одна свободная иРНК, согласно описанному выше, кодирует по меньшей мере один белок терапевтического действия, антиген и/или антитело согласно описанному выше.
Так называемый «адъювантный компонент» получают на стадии а) патентоспособного способа получения путем формирования комплекса по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента с катионным или поликатионным соединением, предпочтительно в специфическом соотношении для формирования стабильного комплекса. Согласно описанному выше, важно, что отсутствует свободное катионное или поликатионное соединение или лишь незначительное малое количество сохраняется в адъювантном компоненте после комплексообразования (и)РНК. Соответственно соотношение (и)РНК и катионного или поликатионного соединения в адъювантном компоненте обычно выбирают таким образом, что (и)РНК полностью формирует комплекс и в композиции не остается свободного катионного или поликатионного соединения или остается лишь незначительно малое количество. Предпочтительно соотношение адъювантного компонента, т.е. соотношение (и)РНК к катионному или поликатионному соединению, выбрано из диапазона примерно от 6:1 (по массе) до примерно 0,25:1 (по массе), более предпочтительно примерно от 5:1 (по массе) до примерно 0,5:1 (по массе), еще более предпочтительно примерно от 4:1 (по массе) до примерно 1:1 (по массе) или примерно от 3:1 (по массе) до примерно 1:1 (по массе), и наиболее предпочтительно соотношение примерно от 3:1 (по массе) до примерно 2:1 (по массе).
Дополнительно или в другом варианте соотношение первого компонента (т.е. адъювантного компонента, включающего или состоящего по меньшей мере из одной (и)РНК, объединенной в комплекс с катионным или поликатионным соединением) и второго компонента (т.е. по меньшей мере одной свободной иРНК) может быть рассчитано на основании соотношения азота/фосфата (соотношения N/P) в целом комплексе РНК. В контексте настоящего изобретения соотношение N/P предпочтительно находится в диапазоне примерно 0,1-10, предпочтительно в диапазоне примерно 0,3-4 и наиболее предпочтительно в диапазоне примерно 0,5-2 или 0,7-2 относительно соотношения РНК:пептида в комплексе, и наиболее предпочтительно в диапазоне примерно 0,7-1,5.
Дополнительно или в другом варианте соотношение первого компонента (т.е. адъювантного компонента, включающего или состоящего по меньшей мере из одной (и)РНК, объединенной в комплекс с катионным или поликатионным соединением) и второго компонента (т.е. по меньшей мере одной свободной иРНК) также может быть выбрано для патентоспособной иммуностимулирующей композиции на основании мольного соотношения обеих РНК между собой, т.е. (и)РНК адъювантного компонента, объединенной в комплекс с катионным или поликатионным соединением) и по меньшей мере одной свободной иРНК второго компонента. Обычно мольное соотношение (и)РНК адъювантного компонента по меньшей мере к одной свободной иРНК второго компонента может быть выбрано таким, что мольное соотношение удовлетворяет вышесказанному (по массе) и/или N/P-определениям. Более предпочтительно мольное соотношение (и)РНК адъювантного компонента к по меньшей мере одной свободной иРНК второго компонента может быть выбрано, например, из мольного соотношения, согласно описанному выше, например, мольного соотношения примерно 0,001:1, 0,01:1, 0,1:1, 0,2:1, 0,3:1, 0,4:1, 0,5:1, 0,6:1, 0,7:1, 0,8:1, 0,9:1, 1:1, 1:0,9, 1:0,8, 1:0,7, 1:0,6, 1:0,5, 1:0,4, 1:0,3, 1:0,2, 1:0,1, 1:0,01, 1:0,001 и др. или из какого-либо диапазона, сформированного какими-либо двумя из указанных выше величин, например, из диапазона, выбранного примерно от 0,001:1 до 1:0,001, от 0,01:1 до 1:0,001, от 0,1:1 до 1:0,001, от 1:1 до 1:0,001, от 0,001:1 до 1:0,01, от 0,001:1 до 1:0,1, от 0,001:1 до 1:1, от 0,01:1 до 1:0,01, от 0,1:1 до 1:0,1, 1:1 и др.
Еще более предпочтительно мольное соотношение (и)РНК адъювантного компонента по меньшей мере к одной свободной иРНК второго компонента может быть выбран, например, из диапазона примерно от 0,01:1 до 1:0,01. Наиболее предпочтительно мольное соотношение (и)РНК адъювантного компонента по меньшей мере к одной свободной иРНК второго компонента может быть выбрано, например, из мольного соотношения примерно 1:1. В таком конкретном варианте осуществления настоящего изобретения может быть применено какое-либо из указанных выше соотношений (по массе) и/или N/P.
В контексте настоящего изобретения катионное или поликатионное соединение предпочтительно выбирают из катионных или поликатионных соединений, согласно описанному выше, применимых для формирования комплекса и в результате стабилизации нуклеиновой кислоты, особенно (и)РНК, например, путем ассоциации нуклеиновой кислоты с катионным или поликатионным соединением. Ассоциация или комплексообразование модифицированной (и)РНК патентоспособной иммуностимулирующей композиции с катионными или поликатионными соединениями, согласно описанному выше, предпочтительно обеспечивают адъювантные свойства (и)РНК и подтверждают стабилизирующий эффект у (и)РНК адъювантного компонента за счет образования комплекса. Процесс стабилизации модифицированной (и)РНК в целом описан в патентной заявке ЕР-А-1083232, сущность которой включена в настоящее изобретение в виде ссылки, но также может осуществляться с помощью какой-либо соответствующей процедуры, известной в данной области.
По стадии б) патентоспособного способа получения, описанного выше, патентоспособную иммуностимулирующую композицию получают добавлением в определенном соотношении по меньшей мере одной свободной иРНК, согласно описанному выше, к адъювантному компоненту, полученному на стадии а), причем по меньшей мере одна свободная иРНК, согласно описанному выше, кодирует по меньшей мере один белок терапевтического действия, антиген и/или антитело, согласно описанному выше. Согласно описанному выше, соотношение адъювантного компонента (включающего по меньшей мере одну (и)РНК, объединенную в комплекс с катионным или поликатионным соединением) и второго компонента (по меньшей мере одной свободной иРНК) в патентоспособной иммуностимулирующей композиции может быть выбрано исходя из специфических потребностей при определенной терапии, например, противораковой или противоопухолевой терапии, генной терапии, антиаллергической терапии (десенсибилизирующей), профилактике или терапевтической вакцинации и др. Обычно соотношение адъювантного компонента и второго компонента патентоспособной иммуностимулирующей композиции выбирают таким образом, что существенная стимуляция врожденной иммунной системы индуцируется адъювантным компонентом. Параллельно соотношение выбирают таким образом, что существенное количество по меньшей мере одной свободной иРНК может быть предоставлено in vivo, приводя к эффективной трансляции экспрессируемого белка in vivo. Предпочтительно соотношение адъювантного компонента к свободной иРНК в патентоспособной иммуностимулирующей композиции выбрано из диапазона, согласно описанному выше, например, примерно от 5:1 (по массе) до примерно 1:10 (по массе), более предпочтительно из диапазона примерно от 4:1 (по массе) до примерно 1:8 (по массе), еще более предпочтительно из диапазона примерно от 3:1 (по массе) до примерно 1:5 (по массе) или 1:3 (по массе), и наиболее предпочтительно соотношение адъювантного компонента к свободной иРНК в патентоспособной иммуностимулирующей композиции выбрано из соотношения примерно 1:1 (по массе).
Необязательно другие компоненты, согласно описанному выше, могут быть добавлены к патентоспособной иммуностимулирующей композиции, на одной или на нескольких дополнительных стадиях.
В итоговом варианте осуществления настоящего изобретения также предусматриваются наборы, особенно наборы частей, включающие в качестве компонентов отдельно или в комбинации, патентоспособную иммуностимулирующую композицию или ее компоненты, т.е. по меньшей мере одну (и)РНК, объединенную в комплекс с катионным или поликатионным соединением, и по меньшей мере одну свободную иРНК, кодирующую по меньшей мере один белок терапевтического действия, антиген и/или антитело, соответственно, и/или патентоспособную фармацевтическую композицию или вакцину, и необязательно технические инструкции с информацией по введению и дозированию таких компонентов. Такие наборы, предпочтительно наборы частей, могут быть использованы, например, для какого-либо указанного выше назначения или применения.
Фигуры
Приводимые примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но никоим образом не ограничивают его.
Фиг.1. Результаты экспрессии люциферазы после внутрикожной инъекции иРНК, кодирующей люциферазу in vivo, причем композицию, включающую 10 мкг свободной иРНК, кодирующей люциферазу (Рр Luc), с комбинацией или без комбинации с LacZ-иРНК (wt LacZ), объединенную в комплекс с протамином (2:1 и 1:1), получают и вводят внутрикожной инъекцией в ушную раковину. Из фигуры следует, что комплексы LacZ-иРНК:протамин, переработанные в соотношении 1:1 или 2:1, соответственно, не оказывают отрицательного воздействия на экспрессию люциферазы, т.е. в растворе нет свободного протамина или его содержится незначительное количество, которое не влияет отрицательно на трансляцию. Соответственно формирование комплекса между протамином и ppLuc иРНК возможно, что указывает на стабильность уже сформированных комплексов LacZ-иРНК:протамин.
Фиг.2. Результаты реакции вакцинации на модели E.G7-OVA для терапевтических целей. Для этого эксперимента 300000 опухолевых клеток E.G7-OVA имплантируют мышам линии С57 BL/6 и мышей вакцинируют 8 раз в течение 2 недель патентоспособной иммуностимулирующей композицией, включающей 20 мкг GC-обогащенной иРНК, кодирующей овальбумин Callus gallus. В первом эксперименте используют любую из двух РНК, которая полностью объединена в комплекс с протамином в соотношении 3:1 или РНК, причем комплексная РНК смешана со свободной РНК в соотношении 1:1, 1:4 и 1:8 (по массе). Из фиг.2 следует, что свободная РНК, а также отдельно протамин, не проявляют какого-либо воздействия на рост опухоли по сравнению с контролем (буфером; раствор лактата Рингера). Неожиданно было установлено, что вакцинация протамином в комплексе с РНК в соотношении 3:1 (РНК:протамин) существенно снижает рост опухоли. Доказано, что дополнительно свободная РНК еще больше повышает ответ опухоли, причем соотношение более 1:8 (комплексная РНК: свободная РНК), например 1: 4 или даже 1:1, особенно эффективно.
Фиг.3. Результаты реакции вакцинации на модели E.G7-OVA для терапевтических целей, близких к эксперименту на фиг.2. Для такого второго эксперимента используют любую из двух РНК, полностью объединенную в комплекс с протамином в соотношении 3:1, или РНК по улучшенному протоколу, причем комплексную РНК смешивают со свободной РНК в соотношении РНК:протамин 3:1 + свободная РНК (1:1)). На фиг.3 показано, что комбинация комплексной РНК и свободной РНК, особенно в описанных соотношениях, приводит к улучшенной противоопухолевой защите.
Фиг.4. Статистический (математический) анализ эксперимента по фиг.3. Фиг.4 в частности показывает существенное различие между группами. Статистический (математический) анализ проводят с помощью программного обеспечения GraphPad Prism и величины р определяют, используя тест Манна-Уитнея. Анализ подчеркивает результаты, показанные на фиг.3.
Фиг.5. Результаты выявления иммуностимулирующих свойств и стимуляции чМКПК с иРНК (CAP-GgOva(GC)-muag-A70-C30). Для этого эксперимента 2×105 чМКПК высевают в 200 мкл среды на лунку в 96-луночные планшеты, и 50 мкл патентоспособной композиции, включающей 10 мкг иРНК, кодирующей овальбумин Callus gallus, добавляют для стимуляции высвобождения цитокина в течение ночи при 37°С. Секреция цитокинов (ФНОальфа и ИЛ-6) клетками чМКПК под воздействием композиций, включающих комплексную и свободную РНК, показывает существенное повышение иммуностимулирующих свойств при использовании метода обнаружения ELISA.
Фиг.6. Результаты индукции гуморального иммунного ответа in vivo, причем мышей С57 BL/6 вакцинируют 8 раз по 16 мкг GC-обогащенной иРНК (CAP-GgOva(GC)-muag-A70-C30), кодирующей овальбумин Callus gallus, или «нерелевантной» контрольной РНК (pB-Luc РНК). Из фиг.6 следует, что комбинация комплексной РНК со свободной РНК, особенно в соотношении (1:1), приводит к повышенному гуморальному иммунному ответу по сравнению с вакцинацией только комплексной РНК.
Фиг.7. Последовательность иРНК, соответствующая последовательности SEQ ID NO:120, длиной 1365 нуклеоидов, обозначается «CAP-GgOva(GC)-muag-А70-С30». Последовательность иРНК CAP-GgOva(GC)-muag-A70-C30 содержит следующие элементы последовательности:
GC-оптимизированная последовательность для лучшего применения кодонов и для стабилизации
muag (мутантная область альфа-глобин-3'-UTR)
70 × аденозинов с 3'-конца (поли-А-хвост),
30 × цитозинов с 3'-конца (поли-С-хвост).
Открытая рамка считывания (ORF) выделена курсивом, область muag (мутантная область альфа-глобин-3'-UTR) отмечена пунктиром, поли-А-хвост подчеркнут одинарной линией, а поли-С-хвост подчеркнут двойной линией.
Фиг.8. Последовательность иРНК, соответствующая SEQ ID NO:121, имеющая длину 1816 нуклеотидов и обозначаемая «T7TS-Ppluc(wt)-A70». Кодирующая последовательность в целой последовательности иРНК выделена курсивом, поли-А-хвост подчеркнут одной линией.
Фиг.9. Статистический анализ экспрессии люциферазы в мышах линии Balb/c. Статистический анализ проводят с помощью программного обеспечения GraphPad Prism и величины р определяют, используя тест Манна-Уитнея. Результаты на фиг.9 показывают, что РНК, объединенная в комплекс по настоящему изобретению (2:1 (50%) + свободная (50%)) проявляет ту же экспрессию при сравнении со свободной РНК и РНК, объединенной в комплекс в соотношении 4:1 с протамином. Можно видеть, что различия между релевантными группами несущественно. Таким образом, иммунная стимуляция может быть эффективно обеспечена с патентоспособной комплексной РНК, причем уровень экспрессии поддерживается по сравнению со свободной РНК и РНК, объединенной в комплекс в соотношении 4:1 с протамином (см. также фиг.10).
Фиг.10. Статистический анализ индукции ИЛ-12 в мышах Balb/c. Статистический анализ проводят с помощью программного обеспечения GraphPad Prism и величины р определяют, используя тест Манна-Уитнея. Результаты показывают, что разница между патентоспособной комплексной РНК (2:1 (50% + свободная (50%)) и группой 4:1 (100%), которая включает то же количество РНК и протамин, является существенной. Таким образом, иммунная стимуляция может быть эффективно обеспечена патентоспособной комплексной РНК, причем уровень экспрессии поддерживается по сравнению со свободной РНК и РНК в комплексе с протамином в соотношении 4:1 (см. также фиг.9).
Фиг.11. Индукция IgG2a-специфических антител против антигенного гемагглютинина вируса гриппа (ГА). Для этого мышей вакцинируют 2 раза с помощью 20 мкг GC-обогащенной иРНК, кодирующей гемагглютинин (ГА), в свободной форме или переработанный с протамином гидрохлоридом (протамин Val) или протамином сульфатом (протамин Leo), согласно указанному. Из фиг.11 следует, что комбинация комплексной РНК со свободной РНК приводит к повышенному гуморальному иммунному ответу по сравнению с вакцинацией полностью комплексной РНК. По сравнению со свободной формой РНК, комплексная РНК приводит к повышенным титрам антитела IgG2a, индикатора Th1-индуцированного ответа. Комплексообразование РНК с протамином гидрохлоридом (протамин Valeant) имеет более сильное воздействие по сравнению с протамином сульфатом.
Фиг.12. Индукция IgG2a-специфических антител против антигена ГА вируса гриппа на протяжении 15 недель после иммунизации. Для этого мышей вакцинируют 2 раза с помощью 20 мкг GC-обогащенной иРНК, кодирующей гемагглютинин (ГА), в свободной форме или переработанный с протамином (РНК:протамин 2:1 + свободная РНК (1:1) (по массе)), и IgG2a антитела измеряют в указанные временные точки. Сыворотку, полученную в разные сроки после иммунизации, анализируют методом ELISA. Титры гемагглютинин-специфичных антител подтипа IgG2a нанесены для групп, обработанных буфером (80% RiLa), иРНК ГА в свободной форме или комплексной.
Фиг.13. Индукция антител против антигена ГА вируса гриппа, показанная методом HAI. Для этого мышей вакцинируют 2 раза с помощью 20 мкг GC-обогащенной иРНК, кодирующей гемагглютинин (ГА), в свободной форме или переработанный с протамином (РНК:протамин 2:1 + свободная РНК (1:1) (по массе)) и исследование HAI проводят в указанные временные точки.
Фиг.14. Последовательность иРНК, кодирующая патогенный антигенный гемагглютинин (ГА) вируса гриппа.
Примеры
Приводимые ниже примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение. Они не предназначены для ограничения сущности настоящего изобретения.
Пример 1. Получение конструкции иРНК, кодирующей люциферазу Рр (Photinus pvralis)
Для последующих экспериментов последовательность ДНК, кодирующую люциферазу Рр (Photinus pyralis) и соответствующую иРНК, кодирующую последовательности люциферазы Рр, используемые в настоящем изобретении, получают и используют для последующих экспериментов по трансфекции и вакцинации. Таким образом, последовательность ДНК, соответствующую иРНК, кодирующей нативную люциферазу Рр, модифицируют с помощью поли-А-метки (А70), в результате чего получают последовательность SEQ ID NO:121 (см. фиг.8). Итоговая конструкция имеет длину 1816 нуклеотидов и обозначается «T7TS-Ppluc(wt)-A70».
Пример 2. Получение конструкции иРНК, кодирующей овальбумин Gallus gallus
Для последующих экспериментов дополнительная последовательность ДНК, кодирующую овальбумин Gallus gallus и соответствующие последовательности иРНК, получают и используют для последующих экспериментов по трансфекции и вакцинации. Таким образом, последовательность ДНК, соответствующую иРНК, кодирующей нативный овальбумин Gallus gallus, оптимизируют по GC для лучшего использования кодонов и стабилизации. Затем последовательность ДНК, соответствующую кодирующей последовательности иРНК овальбумина Gallus gallus, переносят на РНК-активную конструкцию, модифицированную поли-А-меткой и поли-С-меткой (А70-С30). Итоговая конструкция имеет длину 1365 нуклеотидов и обозначается «CAP-GgOva(GC)-muag-A70-C30». Она содержит следующие элементы последовательности:
GC-оптимизированную последовательность для лучшего использования кодонов и стабилизации
muag (мутантный альфа-глобин-3'-UTR),
70 × аденозин с 3'-конца (поли-А-хвост),
30 × цитозин с 3'- конца (поли-С-хвост).
Соответствующая последовательность иРНК показана на фиг.7 (см. SEQ ID NO:120).
Пример 3. Эксперименты по транскрипции in vitro
Рекомбинантную плазмидную ДНК линеаризируют и затем транскрибируют in vitro, используя Т7 РНК-полимеразу. Затем матрицу ДНК разрушают расщеплением ДНКазой I. РНК выделяют осаждением в LiCl и затем очищают методом экстракции ВЭЖХ (PUREMessenger®, фирма CureVac GmbH, Тюбинген, Германия).
Пример 4. Разработка патентоспособной композиции
Объединяют иРНК, используемую в приводящихся ниже примерах, с протамином путем добавления протамина к иРНК в указанных соотношениях (1:1-1:4) (по массе). После инкубирования в течение 10 мин добавляют свободную РНК.
Пример 5. Экспрессия in vivo люциферазы после внутрикожной инъекции иРНК, кодирующей люциферазу
В этом эксперименте исследуют влияние композиций, включающих легко получаемые комплексы иРНК:протамин и/или свободную иРНК, на трансляцию. Для этого композицию, включающую 10 мкг свободной иРНК, кодирующей люциферазу (Рр Luc), с комбинацией или без комбинации LacZ-иРНК, объединенной с протамином (2:1 и 1:1), получают и вводят внутрикожно инъекцией в ушную раковину.
Получают иРНК, кодирующую люциферазу Рр, согласно описанному выше. Вводимую комбинацию, не содержащую дополнительной комплексной РНК, lacZ-иРНК:протамин в концентрации 2:1 или lacZ-иРНК:протамин в концентрации 1:1. В качестве контроля вводят композицию, не содержащую иРНК, кодирующую люциферазу Рр (Photinus pyralis). Протамин используют в качестве контроля. Для получения таких композиций lacZ-иРНК перерабатывают на первой стадии с протамином в разных количествах и соотношениях (2:1 и 1:1 (по массе)) и добавляют в качестве первого компонента. Затем через 10 мин к композиции добавляют свободную иРНК, кодирующую Рр Luc.
Через 24 ч ушную раковину удаляют и замораживают в жидком азоте. Для гомогенизации образцы помещают в гомогенизатор TissueLyser на 3 мин при 30 s-1. Затем 800 мкл лизирующего буфера (25 мМ Tris-HCl pH (7,5-7,8); 2 мМ EDTA; 10 мас.% глицерина; 1 мас.% Triton-X-100; 2 мМ DTT; 1 мМ PMSF) добавляют и образцы опять помещают в TissueLyser на 6 мин при 30 s-1. Образцы центрифугируют в течение 10 мин при 13500 об/мин и 4°С. Супернатант удаляют и хранят при -80°С до измерения люциферазы. Супернатанты перемешивают люцифериновым буфером (25 мМ глицилглицин, 15 мМ MgSO4, 5 мМ АТР, 62,5 мкмМ люциферина) и люминесценцию измеряют с помощью измерителя люминесценции (прибор Lumat LB 9507, фирма Berthold Technologies, Bad Wildbad, Германия).
В результате (см. фиг.1) комплексы LacZ-иРНК:протамин, которые переработаны в соотношении 1:1 или 2:1, соответственно, не оказывают отрицательного воздействия на экспрессию люциферазы, т.е. в растворе отсутствует свободный протамин или имеется его небольшое количество, которое не оказывает отрицательного воздействия на трансляцию. Соответственно формирование комплексов между протамином и ppLuc иРНК невозможно, что подтверждает стабильность уже сформированных комплексов LacZ-иРНК:протамин.
Пример 6. Вакцинация на модели E.G7-OVA для терапевтических целей
Общий метод:
300000 опухолевых клеток E.G7-OVA имплантируют мышам С57 BL/6. В последующие три недели мышей вакцинируют 8 раз в течение трех недель патентоспособной композицией, включающей 20 мкг GC-обогащенной иРНК, кодирующей овальбумин Callus gallus. Размер опухолей определяют через 18 суток после имплантации опухолевых клеток.
А) Первый эксперимент
300000 опухолевых клеток E.G7-OVA имплантируют мышам линии С57 BL/6. В последующие две недели мышей вакцинируют 8 раз, каждый раз вводят 20 мкг GC-обогащенной иРНК, кодирующей овальбумин Gallus gallus. Для этого эксперимента используют или РНК, которая полностью объединена в комплекс с протамином в соотношении 3:1, или РНК, причем объединенная в комплекс РНК смешана со свободной РНК в соотношении масс 1:1, 1:4 и 1:8.
Результаты представлены на фиг.2. Из фиг.2 следует, что свободная РНК и отдельно свободный протамин не проявляют какой-либо небольшой эффект в отношении роста опухоли по сравнению с контролем в виде буфера (раствора лактата Рингера). Неожиданно было обнаружено, что вакцинация протамином, объединенным в комплекс с РНК в соотношении 3:1 (РНК:протамин) существенно снижает рост опухоли. Добавление свободной РНК повышает ответ опухоли дополнительно, причем доказано, что соотношение, превышающее 1:8 (комплексная РНК:свободная РНК), например, 1: 4 или даже 1:1, особенно предпочтительны.
Б) Второй эксперимент
300000 опухолевых клеток E.G7-OVA имплантируют мышам линии С57 BL/6. В последующие три недели мышей вакцинируют 8 раз, каждый раз вводят 20 мкг GC-обогащенной иРНК, кодирующей овальбумин Callus gallus. Для этого эксперимента используют или РНК, которая полностью объединена в комплекс с протамином в соотношении 3:1, или РНК по усовершенствованному протоколу, причем объединенная в комплекс РНК смешана со свободной РНК в соотношении РНК:протамин = 3:1 + свободная РНК (1:1).
Результаты этого эксперимента представлены на фиг.3. Из фиг.3 следует, что комбинация комплексной РНК и свободной РНК, особенно в указанных соотношениях, приводит к улучшенной противоопухолевой защите.
Статистический (математический анализ) проводят с помощью программного обеспечения GraphPad Prism. Величину р определяют, используя тест Манна-Уитнея (см. фиг.4).
Пример 7. Выявление иммуностимулирующих свойств и стимуляция чМКПК с помощью иРНК
Для этого эксперимента выделяют центрифугированием чМКПК в фиколе (20 мин при 2000 об/мин) и затем промывают два раза в ФСБ. Мононуклеарные клетки периферической крови человека (чМКПК) затем ресуспендируют в ФСТ, 10% ДМСО, до плотности 5×107/мл. Аликвоты объемом 1 мл замораживают и хранят при -80°С.
Перед проведением эксперимента чМКПК оттаивают путем ресуспендирования в ФСБ, затем дважды промывают в ФСБ. Затем чМКПК суспендируют в X-Vivo 15, 1% глутамине, 1% пенициллина/стрептомицина при плотности 1×106/мл. После засева чМКПК в количестве 2×105 в лунку 96-луночного планшета добавляют по 50 мкл патентоспособной композиции, включающей 8 мкг иРНК, кодирующей овальбумин Gallus gallus, для стимуляции высвобождения цитокина в течение ночи при 37°С.
Затем МКПК человека инкубируют в течение 20 ч с РНК, кодирующей овальбумин Gallus gallus (OVA), объединенной в комплекс с протамином (3:1) плюс 50% свободной РНК (комплекс переработан следующим образом: РНК:протамин = 3:1 + свободная РНК (1:1) (по массе)). Секрецию цитокинов (ФНОальфа и ИЛ6) измеряют и обнаруживают в супернатанте, используя стандартный метод ELISA.
Для количественной оценки ФНОальфа и ИЛ6 (ELISA) планшеты Maxisorb покрывают захватывающим антителом (1 мкг/мл) и выдерживают в течение ночи (4°С), после чего блокируют 1% БСА в течение 1 ч при комнатной температуре. После трех промываний 0,05% Tween, 50 мкл (ФНОα) или 50 мкл (ИЛ-6) супернатанта чМКПК добавляют блокирующий буфер в количестве 15-100 мкл и вносят в лунки. Связывание проводят дополнительно в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем планшет промывают и добавляют 100 мкл пероксидазы хрена, конъюгированной со стрептавидином. После инкубирования в течение 30 мин и промывания добавляют колориметрический субстрат (ТМВ, фирма Perbio Science). Оптическую плотность измеряют при 450 нм, используя ридер планшетов Tecan ELISA. Все инкубирования проводят при комнатной температуре, промывка включает по меньшей мере 3 стадии с применением ФСБ/Tween20 (0,05 мас.%).
Добавляют по 100 мкл/лунку смеси стрептавидина/пероксидазы хрена (при разведении 1/1000) и биотинилированное выявляющего антитела (0,5 мкг/мл). Инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре с последующими промывками с помощью 0,05% Tween. В итоге добавляют по 100 мкл/лунку субстрата Amplex Red HRP (50 мкМ), 0,014% Н2О2. Флуоресценцию измеряют в ридере для планшетов Spectramax Gemini (поглощение при 540 нм, эманация при 590 нм, отсечение при 590 нм).
Результаты представлены на фиг.5. Из фиг.5 следует, что композиции, включающие комплексную и свободную РНК, проявляют иммуностимулирующее свойство, которое проявляется в виде существенной секреции ФНОальфа и ИЛ-6 в чМКПК.
Пример 8. Индукция гуморального иммунного ответа
Мышей линии С57 BL/6 вакцинируют 8 раз, причем каждый раз 16 мкг GC-обогащенной иРНК, кодирующей овальбумин Gallus gallus, или «посторонней» контрольной РНК (pB-Luc РНК). Таким образом, РНК или полностью перерабатывают с протамином в соотношении 2:1 или это соотношение соответствует усовершенствованному протоколу и составляет РНК:протамин = 2:1 + свободная РНК (1:1) (по массе). Через 2 недели после последней вакцинации образцы крови собирают и определяют экспрессию антител, специфичных в отношении овальбумина.
Для выявления антигенспецифичных антител планшеты MaxiSorb (фирма Nalgene Nunc International) покрывают антигеном (овальбумин, гибридный белок). После блокирования с помощью 1×ФСБ, 0,05% Tween и 1% БСА, планшеты инкубируют с сывороткой мышей в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем добавляют биотин-связанное вторичное антитело. После промывки планшет инкубируют с пероксидазой хрена, и ферментативную активность определяют путем измерения конверсии субстрата (2,2'-азино-бис(3-этил-бензтиазолин-6-сульфокислоты) (оптическая плотность при 450 нм). Оптическую плотность определяют при 450 нм, используя ридер для планшетов Tecan ELISA.
Результаты представлены на фиг.6. Из фиг.6 следует, что комбинация комплексной РНК со свободной РНК приводит к повышенному гуморальному иммунному ответу по сравнению с вакцинацией полностью комплексной РНК.
Пример 9. Статистический анализ экспрессии люциферазы у мышей линии Balb/c
В этом эксперименте исследуют влияние разных составов с протамином на трансляцию люциферазы. Мышам, по 2 в группе, в 4 разных места вводят внутрикожной инъекцией:
(1) композицию, включающую 50% объединенной с протамином (2:1) Luc-РНК в комбинации с 50% свободной РНК,
(2) композицию, включающую комплексную Luc-PHK с протамином в соотношении 4:1,
(3) 100% свободную Luc-PHK, или
(4) лактатный буфер Рингера в качестве контроля.
Каждый образец включает 10 мкг иРНК, кодирующей люциферазу (Luc-PHK, т.е. указанную выше конструкцию «T7TS-Ppluc(wt)-A70», соответствующую последовательности SEQ ID NO:121) в 50 мкл лактатного буфера Рингера. Первая и вторая группы также включают равное количество протамина, но они по разному составлены. Иммуностимулирующую композицию группы (1) получают по описанию настоящего изобретения.
Результаты показаны на фиг.9. Фиг.9 представляет статистический анализ экспрессии люциферазы у мышей линии Balb/c. Статистический анализ проводят с программным обеспечением GraphPad Prism и величины р определяют, используя тест Манна-Уитнея. Результаты на фиг.9 показывают, что комплексная РНК по настоящему изобретению (2:1 (50%) + свободная (50%), группа (1)) проявляет ту же экспрессию при сравнении с голой РНК и РНК, объединенной в комплекс в соотношении 4:1 с протамином (группы (2) и (3)). Можно видеть, что различия между значимыми группами несущественны. Таким образом, иммунная стимуляция может успешно обеспечиваться с помощью патентоспособной иммуностимулирующей композиции, причем уровень экспрессии поддерживается сопоставимым с уровнем экспрессии голой РНК и РНК, которая объединена в комплекс в соотношении 4:1 с протамином (см. также фиг.10).
Пример 10. Статистический анализ индукции ИЛ-2 у мышей линии Balb/c
Для этого эксперимента 40 мкг иРНК, кодирующей люциферазу (Luc-PHK, т.е. описанную выше конструкцию «T7TS-Ppluc(wt)-A70», соответствующую последовательности SEQ ID NO:121) в следующих композициях:
(1) 2:1 (50%) + свободная (50%) включает 20 мкг Luc-PHK, объединенной в комплекс с протамином (2:1) (по массе), и 20 мкг свободного Luc-PHK (т.е. патентоспособная иммуностимулирующая композиция),
(2) 4:1 (100%) включает 40 мкг Luc-PHK, объединенной в комплекс с протамином (4:1) (по массе),
(3) 40 мкг свободной Luc-PHK,
(4) 10 мкг протамина, и
(5) 800 мкл RiLa (все образцы растворяют в лактатном буфере Рингера до конечного объема 800 мкл) и вводят внутривенной инъекцией в хвостовую вену мышам линии Balb/c (по 4 мыши в группах). Через 4 ч берут кровь из задней глазной вены и сыворотку используют для анализа цитокина (ИЛ-12) методом ELISA. Метод ELISA выполняют по описанию, приведенному в примере 7.
Результаты представлены на фиг 10. Фиг.10 показывает статистический анализ индукции ИЛ-12 у мышей линии Balb/c по описанию, приведенному в примере 10. Статистический анализ проводят с программным обеспечением GraphPad Prism и величины р определяют, используя тест Манна-Уитнея. Результаты показывают, что различие между патентоспособной иммуностимулирующей композицией (2:1 (50%) + свободная (50%)) и группой 4:1 (100%), которая включает то же количество РНК и протамина, является значительной. Таким образом, иммунная стимуляция может успешно обеспечиваться с помощью патентоспособной иммуностимулирующей композиции, причем уровень экспрессии поддерживается сопоставимым с уровнем экспрессии голой РНК и РНК, которая объединена в комплекс в соотношении 4:1 с протамином (см. также фиг.9).
Пример 11. Индукция гуморального иммунного ответа против вирусного антигена
Вакцинация
Мышей линии BALB/c вакцинируют дважды с помощью 20 мкг GC-обогащенной иРНК, кодирующей гемагглютинин вируса Influenza A/Puerto Rico/8/34 (PR8), или с помощью буфера для инъекции (80% лактат Ригера). Таким образом, РНК или полностью перерабатывают с протамином в соотношении 2:1 или это соотношение по настоящему изобретению составляет РНК:протамин 2:1 + свободная РНК (1:1) (по массе). Для составов тестируют два разных протамина - протамин гидрохлорид (протамин Valeant) и протамин сульфат (протамин LEO).
Обнаружение специфических антител
В разное время после последней вакцинации образцы крови собирают и определяют экспрессию гемагглютинин-специфических антител методом ELISA (фиг.11 и 12) или методом подавления гемагглютинина (hemagglutination inhibition assay - HAI) (фиг.13).
Определение антиген-специфичных антител методом ELISA
Для определения антигенспецифичных антител методом ELISA планшеты MaxiSorb (фирма Nalgene Nunc International) покрывают антигеном (инактивированным PR8). После блокирования в 1×ФСБ, 0,05% Tween и 1% БСА планшеты инкубируют с сывороткой мышей в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем добавляют соединенное с биотином вторичное антитело. После промывки планшет инкубируют с пероксидазой хрена и действие фермента определяют путем измерения конверсии субстрата (2,2'-азино-бис(3-этилбензтиазолин-6-сульфоновой кислоты) (оптическая плотность 405 нм). Оптическую плотность измеряют при 405 нм, используя ридер для планшетов Tecan ELISA. Результаты анализа сыворотки, полученной через 2 недели после иммунизации, показаны на фиг.11. Из фиг.11 следует, что комбинация комплексной РНК со свободной РНК приводит к повышенному гуморальному иммунному ответу по сравнению с вакцинацией только комплексной РНК. По сравнению с чистой РНК комплексная РНК приводит к повышенному титру антител IgG2a, индикатора Th1-индуцированного ответа. Образование комплекса РНК с протамином гидрохлоридом (протамин Valeant) обладает более сильным эффектом по сравнению с образование комплекса РНК с протамином сульфатом.
На фиг.12 сыворотку, полученную в разные сроки после иммунизации, исследуют методом ELISA. Титры гемагглютинин-специфичных антител подтипа IgG2a наносят для групп, обработанных буфером (80% RiLa), свободной или комплексной иРНК ГА. Комплексообразование проводят с протамином Valeant по усовершенствованному протоколу РНК:протамин 2:1 + свободная РНК (1:1) (по массе).
Выявление антиген-специфических антител методом HAI:
Сыворотку иммунизированных мышей также анализируют методом HAI. С помощью метода HAI выявляют антитела, которые нейтрализуют вирус путем блокирования взаимодействия вирусного гемагглютинина и сиаловой кислоты на клетке-хозяине.
Сыворотку инактивируют при 56°С в течение 10 мин для разрушения комплемента и HAI ингибиторов. Сыворотку дополнительно инкубируют с каолином в течение 20 мин и предварительно адсорбируют на эритроцитах цыпленка в течение 30 мин для удаления неспецифических факторов, которые влияют на гемагглютинацию. Предварительно обработанные образцы сыворотки вносят в 96-луночный планшет с U-образными лунками в серийных разведениях с повторами. 25 мкл, содержащих 4 гемагглютинированные единицы инактивированного PR8 в ФСБ и 50 мкл of 0,5% эритроцитов цыпленка, затем добавляют и инкубируют при комнатной температуре в течение 45 мин. Конечные титры HAI определяют в виде реципрокной наибольшего разведения сыворотки, при котором полностью подавляется гемагглютинация эритроцитов. Титры сыворотки в разное время после иммунизации наносят для групп, обработанных буфером (80% RiLa), свободной или комплексной иРНК ГА. Комплексообразование проводят с протамином Valeant по усовершенствованному протоколу РНК:протамин 2:1 + свободная РНК (1:1) (по массе). Титр 40 рассматривают в качестве защитного титра в случае вирусной инфекции. Мыши, иммунизированные комплексной РНК ГА, показывают устойчивый титр HAI, составляющий более 40, а чистая иРНК ГА приводит к титрам в среднем ниже защитного титра 40.
Claims (22)
1. Иммуностимулирующая композиция, включающая
а) в качестве первого компонента адъювантный компонент, включающий или состоящий по меньшей мере из одной (и)РНК, объединенной с поликатионным пептидом или белком, и
б) в качестве второго компонента одну свободную иРНК, кодирующую по меньшей мере один антиген,
причем иммуностимулирующая композиция способна индуцировать или усиливать врожденный и необязательно адаптивный иммунный ответ у млекопитающего и, в которой мольное соотношение (и)РНК адъювантного компонента а) к по меньшей мере к одной свободной иРНК второго компонента б) находится в пределах от примерно 0,001:1 до примерно 1:0,001.
а) в качестве первого компонента адъювантный компонент, включающий или состоящий по меньшей мере из одной (и)РНК, объединенной с поликатионным пептидом или белком, и
б) в качестве второго компонента одну свободную иРНК, кодирующую по меньшей мере один антиген,
причем иммуностимулирующая композиция способна индуцировать или усиливать врожденный и необязательно адаптивный иммунный ответ у млекопитающего и, в которой мольное соотношение (и)РНК адъювантного компонента а) к по меньшей мере к одной свободной иРНК второго компонента б) находится в пределах от примерно 0,001:1 до примерно 1:0,001.
2. Иммуностимулирующая композиция по п.1, способная индуцировать или усиливать адаптивный иммунный ответ.
3. Иммуностимулирующая композиция по п.1, в которой по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента выбрана из короткого олигонуклеотида РНК, кодирующей РНК, включая иРНК, иммуностимулирующей РНК, миРНК, антисмысловой РНК или РНК-переключателей, рибозимов или аптамеров.
4. Иммуностимулирующая композиция по п.1 или 3, в которой по меньшей мере одной (и)РНК адъювантного компонента является иРНК.
5. Иммуностимулирующая композиция по одному из пп.1 или 3, в которой по меньшей мере одна свободная иРНК и по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента идентичны друг другу.
6. Иммуностимулирующая композиция по одному из пп.1 или 3, в которой по меньшей мере одна свободная иРНК и по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента различны.
7. Иммуностимулирующая композиция по одному из пп.1 или 3, в которой N/P соотношение (и)РНК к поликатионному пептиду или белку в адъювантном компоненте находится в диапазоне примерно 0,1-10, включая диапазон примерно 0,3-4, примерно 0,5-2, примерно 0,7-2 или примерно 0,7-1,5.
8. Иммуностимулирующая композиция по одному из пп.1 или 3, в которой мольное соотношение (и)РНК адъювантного компонента по меньшей мере к одной свободной иРНК второго компонента б) может быть выбрано из мольного соотношения примерно 1:1.
9. Иммуностимулирующая композиция по одному из пп.1 или 3, в которой по меньшей мере одна свободная иРНК и/или по меньшей мере одна (и)РНК адъювантного компонента являются GC-стабилизированными.
10. Иммуностимулирующая композиция по п.9, в которой содержание G/C кодирующей области GC-стабилизированной РНК повышено по сравнению с содержанием G/C кодирующей области нативной РНК, кодируемая аминокислотная последовательность GC-стабилизированной модифицированной (и)РНК не изменена по сравнению с кодируемой аминокислотной последовательностью нативной модифицированной (и)РНК.
11. Иммуностимулирующая композиция по одному из пп.1 или 3, в которой поликатионные пептид или белок выбраны из протамина, нуклеолина, спермина или спермидина, поли-L-лизина, основных полипептидов, полиаргинина, проникающих в клетки пептидов, химерных проникающих в клетки пептидов, включая транспортан, или MPG пептидов, ВИЧ-связывающих пептидов, Tat, ВИЧ-1 Tat (ВИЧ), Tat-производных пептидов, олигоаргининов, представителей семейства пенетратина, включая пенетратин, пептидов, производных от белка антеннапедия (из Drosophila antennapedia), pAntp, pIsl, пептидов CPP, проникающих в клетки и являющихся антимикробными производными, включая буфорин-2, Вас715-24, SynB, SynB(1), pVEC, hCT-производных пептидов, SAP, MAP, KALA, PpTG20, обогащенных пролином пептидов, L-олигомеров, обогащенных аргинином пептидов, кальцитониновых пептидов, FGF, лактоферрина, поли-L-лизина, полиаргинина, гистонов, пептидов, являющихся производными или аналогами VP22, из HSV, VP22 (Herpes simplex), MAP, KALA или протеин-трансдуцирующих доменов PTD, PpT620, из обогащенных пролином пептидов, обогащенных аргинином пептидов, обогащенных лизином пептидов, Рер-1, кальцитонинового пептида (пептидов), или из белков или пептидов, имеющих следующую общую формулу: (Arg)1;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x, где 1+m+n+о+х=8-15, и 1, m, n или о независимо друг от друга могут быть любыми числами, выбранными из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15, при условии, что общее содержание Arg, Lys, His и Orn составляет по меньшей мере 50% от всех аминокислот в олигопептиде; и Хаа может быть какой-либо аминокислотой, выбранной из нативных (естественного происхождения) или ненативных аминокислот, за исключением Arg, Lys, His или Orn; и x может быть каким-либо числом, выбранным из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, при условии, что общее содержание Хаа не превышает 50% от всех аминокислот в олигопептиде,
или из олигоаргининов, включающих Arg7, Arg8, Arg9, Arg7, H3R9, R9H3, H3R9H3, YSSR9SSY, (RKH)4, Y(RKH)2R,
или поликатионных полимеров, включая модифицированные полиаминокислоты, включая β-аминокислотные полимеры или инвертированные полиамиды, модифицированные полиэтилены, включая ПВП (поли(N-этил-4-винилпиридиний бромид), модифицированные акрилаты, включая пДМАЭМА (поли(диметиламиноэтилметилакрилат)), модифицированные амидоамины, включая пАМАМ (поли(амидоамин)), модифицированный полибетааминновый эфир (ПБАЭ), включая модифицированные по диаминному концу сополимеры 1,4 бутандиолдиакрилата и 5-амино-1-пентанола, дендримеры, включая полипропиламинные дендримеры или основанные на пАМАМ дендримеры, полиимин (полиимины), включая ПЭИ: поли(этиленимин), поли(пропиленимин), полиаллиламин, полимеры, основанные на каркасе молекулы сахара, включая полимеры на основе циклодекстрина, полимеры на основе декстрана, хитозана, полимеры, основанные на каркасе молекулы силана, включая сополимеры РМОХА-PDMS, блок-полимеры, состоящие из комбинации одного или более катионных блоков (выбранного катионного полимера, указанного выше) и из одного или более гидрофильных или гидрофобных блоков (включая полиэтиленгликоль).
или из олигоаргининов, включающих Arg7, Arg8, Arg9, Arg7, H3R9, R9H3, H3R9H3, YSSR9SSY, (RKH)4, Y(RKH)2R,
или поликатионных полимеров, включая модифицированные полиаминокислоты, включая β-аминокислотные полимеры или инвертированные полиамиды, модифицированные полиэтилены, включая ПВП (поли(N-этил-4-винилпиридиний бромид), модифицированные акрилаты, включая пДМАЭМА (поли(диметиламиноэтилметилакрилат)), модифицированные амидоамины, включая пАМАМ (поли(амидоамин)), модифицированный полибетааминновый эфир (ПБАЭ), включая модифицированные по диаминному концу сополимеры 1,4 бутандиолдиакрилата и 5-амино-1-пентанола, дендримеры, включая полипропиламинные дендримеры или основанные на пАМАМ дендримеры, полиимин (полиимины), включая ПЭИ: поли(этиленимин), поли(пропиленимин), полиаллиламин, полимеры, основанные на каркасе молекулы сахара, включая полимеры на основе циклодекстрина, полимеры на основе декстрана, хитозана, полимеры, основанные на каркасе молекулы силана, включая сополимеры РМОХА-PDMS, блок-полимеры, состоящие из комбинации одного или более катионных блоков (выбранного катионного полимера, указанного выше) и из одного или более гидрофильных или гидрофобных блоков (включая полиэтиленгликоль).
12. Иммуностимулирующая композиция по одному из пп.1 или 3, в которой по меньшей мере одна свободная иРНК кодирует антиген, выбранный из опухолевых антигенов, включая 5Т4, 707-АР, 9D7, AFP, AlbZIP HPG1, альфа5бета1-интегрин, альфа5бета6-интегрин, альфа-метилацил-коэнзим А рацемазу, ART-4, В7Н4, BAGE-1, BCL-2, BING-4, СА 15-3/СА 27-29, СА 19-9, СА 72-4, СА125, калретикулин, CAMEL, CASP-8, катепсин В, катепсин L, CD19, CD20, CD22, CD25, CD30, CD33, CD4, CD52, CD55, CD56, CD80, CEA, CLCA2, CML28, коактозин-подобный белок, коллаген XXIII, СОХ-2, CT-9/BRD6, Cten, циклин В1, циклин D1, cyp-В, CYPB1, DAM-10/МAGE-B1, DAM-6/MAGE-B2, EGFR/Her1, EMMPRIN, EpCam, EphA2, ЕphА3, ErbВ3, EZH2, FGF-5, FN, Fra-1, G250/CAIX, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7b, GAGE-8, GDEP, GnT-V, gp100, GPC3, HAGE, HAST-2, гепсин, Her2/neu/ErbB2, HERV-K-MEL, HNE, гомеобокс NKX 3.1, HOM-TES-14/SCP-1, HOM-TES-85, HPV-E6, HPV-E7, HST-2, hTERT, iCE, IGF-1R, Il-13Ra2, II-2R, I1-5, незрелый рецептор ламинина, калликреин 2, калликреин 4, Ki67, KIAA0205, KK-LC-1, KM-HN-1, LAGE-1, ливин, MAGE-A1, MAGE-A10, MAGE-A12, MAGE-A2, MAGE-А3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A9, MAGE-B1, MAGE-B10, MAGE-B16, MAGE-B17, MAGE-B2, MAGE-B3, MAGE-B4, MAGE-B5, MAGE-B6, MAGE-C1, MAGE-C2, MAGE-C3, MAGE-D1, MAGE-D2, MAGE-D4, MAGE-E1, MAGE-E2, MAGE-F1, MAGE-H1, MAGEL2, маммаглобин A, MART-1/Melan-A, MART-2, матриксный белок 22, MC1R, M-CSF, мезотелин, MG50/PXDN, MMP 11, MN/CA IX-антиген, MRP-3, MUC1, MUC2, NA88-A, N-ацетилглюкозаминилтрансфераза-V, Neo-PAP, NGEP, NMP22, NPM/ALK, NSE, NY-ESO-1, NY-ESO-B, OA1, OFA-iLRP, OGT, OS-9, остеокальцин, остеопонтин, p15, p15, p190 minor bcr-abl, p53, PAGE-4, PAI-1, PAI-2, PAP, PART-1, PATE, PDEF, Pim-1-киназа, Pin1, POTE, PRAME, простеин, протеиназа-3, PSA, PSCA, PSGR, PSM, PSMA, RAGE-1, RHAMM/CD168, RU1, RU2, S-100, SAGE, SART-1, SART-2, SART-3, SCC, Sp17, SSX-1, SSX-2/HOM-MEL-40, SSX-4, STAMP-1, STEAP, сурвивин, сурвивин-2В, TA-90, TAG-72, TARP, TGFb, TGFbRII, TGM-4, TRAG-3, TRG, TRP-1, TRP-2/6b, TRP-2/INT2, Trp-p8, тирозиназа, UPA, VEGF, VEGFR-2/FLK-1, WT1; или выбранный из мутантных антигенов, экспрессируемых при раковых заболеваниях, включая альфа-актинин-4/m, ARTC1/m, bcr/abl, бета-катенин/m, BRCA1/m, BRCA2/m, CASP-5/m, CASP-8/m, CDC27/m, CDK4/m, CDKN2A/m, CML66, COA-1/m, DEK-CAN, EFTUD2/m, ELF2/m, ETV6-AML1, FN1/m, GPNMB/m, HLA-A*0201-R170I, HLA-A11/m, HLA-A2/m, HSP70-2M, KIAA0205/m, K-Ras/m, LDLR-FUT, MART2/m, ME1/m, MUM-1/m, MUM-2/m, MUM-3/m, миозин класса I/m, neo-PAP/m, NFYC/m, N-Ras/m, OGT/m, OS-9/m, p53/m, Pml/RARa, PRDX5/m, PTPRK/m, RBAF600/m, SIRT2/m, SYT-SSX-1, SYT-SSX-2, TEL-AML1, TGFbRII, TPI/m.
13. Иммуностимулирующая композиция по одному из пп.1 или 3, в которой по меньшей мере одна свободная иРНК кодирует:
а) по меньшей мере один, два, три или четыре (разных) антигена из следующей группы антигенов:
PSA (Prostate-Specific Antigen - простатический специфический антиген) = KLK3 (калликреин-3),
PSMA (Prostate-Specific Membrane Antigen - простатический специфический мембранный антиген),
PSCA (Prostate Stem Cell Antigen - антиген стволовых клеток простаты),
STEAP (шестой трансмембранный эпителиальный антиген простаты),
или
б) по меньшей мере один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать или двенадцать (разных) антигенов из следующих групп антигенов:
hTERT,
WT1,
MAGE-A2,
5Т4,
MAGE-А3,
MUC1,
Her-2/neu,
NY-ESO-1,
СЕА,
сурвивин,
MAGE-C1 и/или
MAGE-C2,
причем возможна любая комбинация этих антигенов.
а) по меньшей мере один, два, три или четыре (разных) антигена из следующей группы антигенов:
PSA (Prostate-Specific Antigen - простатический специфический антиген) = KLK3 (калликреин-3),
PSMA (Prostate-Specific Membrane Antigen - простатический специфический мембранный антиген),
PSCA (Prostate Stem Cell Antigen - антиген стволовых клеток простаты),
STEAP (шестой трансмембранный эпителиальный антиген простаты),
или
б) по меньшей мере один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать или двенадцать (разных) антигенов из следующих групп антигенов:
hTERT,
WT1,
MAGE-A2,
5Т4,
MAGE-А3,
MUC1,
Her-2/neu,
NY-ESO-1,
СЕА,
сурвивин,
MAGE-C1 и/или
MAGE-C2,
причем возможна любая комбинация этих антигенов.
14. Иммуностимулирующая композиция, включающая адъювантный компонент, содержащий или состоящий из по меньшей мере одной (и)РНК, объединенной с поликатионным пептидом или белком в качестве первого компонента, и по меньшей мере одной свободной иРНК, кодирующей по меньшей мере один антиген в качестве второго компонента,
причем иммуностимулирующая композиция способна индуцировать или усиливать врожденный и необязательно адаптивный иммунный ответ у млекопитающего, и эта иммуностимулирующая композиция получена способом, включающим следующие этапы:
а) получения адъювантного компонента, включающего или состоящего по меньшей мере из одной (и)РНК, объединенной в комплекс с поликатионным пептидом или белком, путем смешивания в по меньшей мере одной (и)РНК и поликатионного пептида или белка,
б) получения иммуностимулирующей композиции путем добавления в определенном соотношении по меньшей мере одной свободной иРНК к адъювантному компоненту, полученному на этапе а) так, что мольное соотношение (и)РНК адъювантного компонента по меньшей мере к одной свободной иРНК второго компонента б) находится в пределах от примерно 0,001:1 до примерно 1:0,001.
причем иммуностимулирующая композиция способна индуцировать или усиливать врожденный и необязательно адаптивный иммунный ответ у млекопитающего, и эта иммуностимулирующая композиция получена способом, включающим следующие этапы:
а) получения адъювантного компонента, включающего или состоящего по меньшей мере из одной (и)РНК, объединенной в комплекс с поликатионным пептидом или белком, путем смешивания в по меньшей мере одной (и)РНК и поликатионного пептида или белка,
б) получения иммуностимулирующей композиции путем добавления в определенном соотношении по меньшей мере одной свободной иРНК к адъювантному компоненту, полученному на этапе а) так, что мольное соотношение (и)РНК адъювантного компонента по меньшей мере к одной свободной иРНК второго компонента б) находится в пределах от примерно 0,001:1 до примерно 1:0,001.
15. Фармацевтическая композиция, включающая иммуностимулирующую композицию по одному из пп.1-14 и необязательно фармацевтически приемлемый носитель, адъювант и/или растворитель.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель, адъювант и/или растворитель.
17. Фармацевтическая композиция по п.15 или 16, причем фармацевтическая композиция является вакциной.
18. Способ получения иммуностимулирующей композиции по одному из пп.1-12, включающий следующие стадии:
а) получения адъювантного компонента, включающего или состоящего по меньшей мере из одной (и)РНК, объединенной в комплекс с поликатионным пептидом или белком, путем смешивания в определенном соотношении по меньшей мере одной (и)РНК и поликатионного пептида или белка, описанного в одном из пп.1-14; и
б) получения иммуностимулирующей композиции путем добавления в определенном соотношении по меньшей мере одной свободной иРНК, описанной в одном из пп.1-13, к адъювантному компоненту, полученному на стадии а), причем по меньшей мере одна свободная иРНК кодирует по меньшей мере один белок терапевтического действия, антиген и/или антитело по одному из пп.1-13.
а) получения адъювантного компонента, включающего или состоящего по меньшей мере из одной (и)РНК, объединенной в комплекс с поликатионным пептидом или белком, путем смешивания в определенном соотношении по меньшей мере одной (и)РНК и поликатионного пептида или белка, описанного в одном из пп.1-14; и
б) получения иммуностимулирующей композиции путем добавления в определенном соотношении по меньшей мере одной свободной иРНК, описанной в одном из пп.1-13, к адъювантному компоненту, полученному на стадии а), причем по меньшей мере одна свободная иРНК кодирует по меньшей мере один белок терапевтического действия, антиген и/или антитело по одному из пп.1-13.
19. Применение иммуностимулирующей композиции по одному из пп.1-13 для получения фармацевтической композиции для профилактики, лечения и/или облегчения какого-либо из заболеваний и расстройств, выбранных из раковых или опухолевых заболеваний, аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний, включая вирусные, бактериальные или протозойные заболевания, или аллергию, или аллергические заболевания.
20. Набор для стимуляции иммунного ответа, включающий иммуностимулирующую композицию по одному из пп.1-13 и/или фармацевтическую композицию по одному из пп.15 и 16.
21. Набор по п.20, дополнительной содержащий технические инструкции с информацией по введению и дозированию иммуностимулирующей композиции и/или фармацевтической композиции.
22. Применение иммуностимулирующей композиции по любому из пп.1-13 для профилактики, лечения и/или уменьшения симптомов заболевания, включающей
а) в качестве первого компонента адъювантный компонент, включающий или состоящий по меньшей мере из одной (и)РНК, объединенный с поликатионным пептидом или белком, и
б) в качестве второго компонента по меньшей мере одну свободную иРНК, кодирующую по меньшей мере один антиген, причем иммуностимулирующая композиция способна индуцировать или усиливать врожденный и необязательно адаптивный иммунный ответ у млекопитающего, использование включает введение композиции пациенту, который нуждается в этом, в безопасном и эффективном количестве.
а) в качестве первого компонента адъювантный компонент, включающий или состоящий по меньшей мере из одной (и)РНК, объединенный с поликатионным пептидом или белком, и
б) в качестве второго компонента по меньшей мере одну свободную иРНК, кодирующую по меньшей мере один антиген, причем иммуностимулирующая композиция способна индуцировать или усиливать врожденный и необязательно адаптивный иммунный ответ у млекопитающего, использование включает введение композиции пациенту, который нуждается в этом, в безопасном и эффективном количестве.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/EP2008/008304 WO2010037408A1 (en) | 2008-09-30 | 2008-09-30 | Composition comprising a complexed (m)rna and a naked mrna for providing or enhancing an immunostimulatory response in a mammal and uses thereof |
EPPCT/EP2008/008304 | 2008-09-30 | ||
PCT/EP2009/007032 WO2010037539A1 (en) | 2008-09-30 | 2009-09-30 | Composition comprising a complexed (m)rna and a naked mrna for providing or enhancing an immunostimulatory response in a mammal and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011116931A RU2011116931A (ru) | 2012-11-10 |
RU2545756C2 true RU2545756C2 (ru) | 2015-04-10 |
Family
ID=40685915
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011116931/15A RU2545756C2 (ru) | 2008-09-30 | 2009-09-30 | Композиция, включающая комплексную (и)рнк и свободную ирнк для осуществления или повышения иммуностимулирующего ответа у млекопитающих, и ее применения |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9572874B2 (ru) |
EP (2) | EP2762165B1 (ru) |
JP (2) | JP5859853B2 (ru) |
KR (1) | KR101343043B1 (ru) |
CN (1) | CN102123733B (ru) |
AU (1) | AU2009300113B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0915844B1 (ru) |
CA (1) | CA2730261C (ru) |
DK (1) | DK2331129T3 (ru) |
ES (1) | ES2502915T3 (ru) |
HR (1) | HRP20140763T1 (ru) |
MX (1) | MX2010013071A (ru) |
PL (1) | PL2331129T3 (ru) |
PT (1) | PT2331129E (ru) |
RU (1) | RU2545756C2 (ru) |
SI (1) | SI2331129T1 (ru) |
WO (2) | WO2010037408A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2761876C1 (ru) * | 2020-11-27 | 2021-12-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова" (МГУ) | Гуманизированное антитело 5d3hu, связывающееся с опухолевым антигеном prame, фрагменты днк, кодирующие указанное антитело и антигенсвязывающий фрагмент антитела |
Families Citing this family (306)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10229872A1 (de) | 2002-07-03 | 2004-01-29 | Curevac Gmbh | Immunstimulation durch chemisch modifizierte RNA |
DE102005023170A1 (de) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Curevac Gmbh | Optimierte Formulierung für mRNA |
CA2646329C (en) | 2006-03-20 | 2018-07-03 | The Regents Of The University Of California | Engineered anti-prostate stem cell antigen (psca) antibodies for cancer targeting |
WO2007147265A1 (en) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Alethia Biotherapeutics Inc. | Polynucleotides and polypeptide sequences involved in cancer |
AU2007280690C1 (en) | 2006-07-31 | 2012-08-23 | Curevac Gmbh | Nucleic acid of formula (I): GIXmGn, or (II): CIXmCn, in particular as an immune-stimulating agent/adjuvant |
DE102007001370A1 (de) | 2007-01-09 | 2008-07-10 | Curevac Gmbh | RNA-kodierte Antikörper |
ES2552842T3 (es) | 2007-02-19 | 2015-12-02 | Marine Polymer Technologies, Inc. | Composiciones hemostáticas y regímenes terapéuticos |
CA2698343C (en) | 2007-09-04 | 2018-06-12 | The Regents Of The University Of California | High affinity anti-prostate stem cell antigen (psca) antibodies for cancer targeting and detection |
WO2009030254A1 (en) | 2007-09-04 | 2009-03-12 | Curevac Gmbh | Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation |
EP2548960B1 (en) * | 2008-01-31 | 2018-01-31 | CureVac AG | Nucleic acids comprising formula (nugixmgnv)a and derivatives thereof as an immunostimulating agents/adjuvant |
US8475785B2 (en) | 2008-03-03 | 2013-07-02 | The University Of Miami | Allogeneic cancer cell-based immunotherapy |
WO2010037408A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Curevac Gmbh | Composition comprising a complexed (m)rna and a naked mrna for providing or enhancing an immunostimulatory response in a mammal and uses thereof |
EP3130674B1 (en) | 2008-11-03 | 2020-07-08 | ADC Therapeutics SA | Antibodies that specifically block the biological activity of a tumor antigen |
US20110053829A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-03 | Curevac Gmbh | Disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates for the transfection of nucleic acids |
DK3338765T3 (en) | 2009-12-01 | 2019-03-04 | Translate Bio Inc | STEROID DERIVATIVE FOR THE SUPPLY OF MRNA IN HUMANGENETIC DISEASES |
WO2011069529A1 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Curevac Gmbh | Mannose-containing solution for lyophilization, transfection and/or injection of nucleic acids |
EP2338520A1 (de) | 2009-12-21 | 2011-06-29 | Ludwig Maximilians Universität | Konjugat mit Zielfindungsligand und dessen Verwendung |
CA2791025A1 (en) * | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Duke University | Method of inducing the production of protective anti-hiv-1 antibodies |
CA2801523C (en) | 2010-07-30 | 2021-08-03 | Curevac Gmbh | Complexation of nucleic acids with disulfide-crosslinked cationic components for transfection and immunostimulation |
US8822663B2 (en) | 2010-08-06 | 2014-09-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
WO2012019630A1 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded protein |
BR112013004879A2 (pt) | 2010-08-31 | 2018-04-24 | Novartis Ag | lipossomas pequenos para entrega de rna que codifica imunogénio |
HUE058667T2 (hu) | 2010-08-31 | 2022-09-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Pegilált liposzómák immunogént kódoló RNS szállítására |
EP2625189B1 (en) | 2010-10-01 | 2018-06-27 | ModernaTX, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
PL3536703T3 (pl) * | 2010-11-12 | 2021-10-25 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Konsensusowe antygeny gruczołu krokowego, kodujące je cząsteczki kwasu nukleinowego i ich zastosowania |
WO2012089225A1 (en) | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Curevac Gmbh | Combination of vaccination and inhibition of mhc class i restricted antigen presentation |
WO2012116715A1 (en) | 2011-03-02 | 2012-09-07 | Curevac Gmbh | Vaccination in newborns and infants |
WO2012113413A1 (en) | 2011-02-21 | 2012-08-30 | Curevac Gmbh | Vaccine composition comprising complexed immunostimulatory nucleic acids and antigens packaged with disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates |
WO2012116714A1 (en) * | 2011-03-02 | 2012-09-07 | Curevac Gmbh | Vaccination in elderly patients |
EP2680881B1 (en) | 2011-03-02 | 2017-04-05 | CureVac AG | Vaccination in elderly patients |
JP2014511687A (ja) | 2011-03-31 | 2014-05-19 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッド | 工学操作された核酸の送達および製剤 |
EA038979B1 (ru) | 2011-03-31 | 2021-11-17 | Адс Терапьютикс Са | Антитела к ассоциированному с почками антигену 1 и их антигенсвязывающие фрагменты |
NZ730355A (en) | 2011-05-24 | 2022-10-28 | Tron Translationale Onkologie An Der Univ Der Johannes Gutenberg Univ Mainz Gemeinnuetzige Gmbh | Individualized vaccines for cancer |
EP2714071B1 (en) | 2011-05-24 | 2019-07-10 | BioNTech RNA Pharmaceuticals GmbH | Individualized vaccines for cancer |
ME03491B (me) | 2011-06-08 | 2020-01-20 | Translate Bio Inc | Kompozicije lipidnih nanočestica i postupci za isporuku irnk |
GB201112091D0 (en) | 2011-07-14 | 2011-08-31 | Gt Biolog Ltd | Bacterial strains isolated from pigs |
WO2013012875A2 (en) | 2011-07-18 | 2013-01-24 | Mount Sinai School Of Medicine | Bacterial rnas as vaccine adjuvants |
CN102973950B (zh) * | 2011-09-06 | 2015-05-27 | 四川百利药业有限责任公司 | Prame、wt1双价肿瘤dna疫苗 |
US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
EP2755986A4 (en) * | 2011-09-12 | 2015-05-20 | Moderna Therapeutics Inc | MODIFIED NUCLEIC ACIDS AND METHODS OF USE |
HUE057725T2 (hu) | 2011-10-03 | 2022-06-28 | Modernatx Inc | Módosított nukleozidok, nukleotidok és nukleinsavak és ezek felhasználása |
GB201117313D0 (en) | 2011-10-07 | 2011-11-16 | Gt Biolog Ltd | Bacterium for use in medicine |
CN102344974A (zh) * | 2011-11-22 | 2012-02-08 | 王旋 | 鸡传染性贫血病毒lamp检测试剂盒及其检测方法 |
HRP20220717T1 (hr) | 2011-12-16 | 2022-07-22 | Modernatx, Inc. | Modificirani pripravci mrna |
CN103184221B (zh) * | 2011-12-30 | 2016-03-30 | 复旦大学 | 核开关aac及其在制备抗生素中的应用 |
PL2802351T3 (pl) | 2012-01-09 | 2019-11-29 | Adc Therapeutics Sa | Środki do leczenia potrójnie negatywnego raka piersi |
EP3838294A1 (en) | 2012-01-31 | 2021-06-23 | CureVac AG | Negatively charged nucleic acid comprising complexes for immunostimulation |
WO2013113325A1 (en) * | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Curevac Gmbh | Negatively charged nucleic acid comprising complexes for immunostimulation |
WO2013113326A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Curevac Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a polymeric carrier cargo complex and at least one protein or peptide antigen |
WO2013120497A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded therapeutic protein |
WO2013120499A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly (a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded pathogenic antigen |
WO2013120498A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded allergenic antigen or an autoimmune self-antigen |
WO2013120500A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded tumour antigen |
CN102526725B (zh) * | 2012-02-22 | 2013-09-04 | 中国医学科学院医学生物学研究所 | Atp、氢氧化铝复合佐剂及含有该复合佐剂的疫苗 |
US9709577B2 (en) * | 2012-03-23 | 2017-07-18 | Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. | Method for monitoring HIV specific T cell responses |
WO2013143555A1 (en) | 2012-03-26 | 2013-10-03 | Biontech Ag | Rna formulation for immunotherapy |
PL2830593T3 (pl) * | 2012-03-26 | 2019-08-30 | Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh | Preparat rna do immunoterapii |
CN108929880A (zh) | 2012-03-27 | 2018-12-04 | 库瑞瓦格股份公司 | 包含5′toputr的人工核酸分子 |
CA2866955A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Curevac Gmbh | Artificial nucleic acid molecules |
CA2859452C (en) | 2012-03-27 | 2021-12-21 | Curevac Gmbh | Artificial nucleic acid molecules for improved protein or peptide expression |
US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
AU2013243947A1 (en) | 2012-04-02 | 2014-10-30 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of proteins |
US10501512B2 (en) | 2012-04-02 | 2019-12-10 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides |
US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
WO2013164754A2 (en) * | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Pfizer Inc. | Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens |
US8735359B2 (en) * | 2012-05-24 | 2014-05-27 | Orban Biotech Llc | Combinations of modalities for the treatment of diabetes |
WO2013185069A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Pulmonary delivery of mrna to non-lung target cells |
DK2858677T3 (da) * | 2012-06-08 | 2020-08-31 | Ethris Gmbh | Pulmonær levering af messenger rna |
KR20150033703A (ko) | 2012-06-27 | 2015-04-01 | 오르반 바이오테크 엘엘씨 | 당뇨병 치료를 위한 ctla4 융합 단백질 |
TWI677350B (zh) * | 2012-09-25 | 2019-11-21 | 美商健臻公司 | 治療強直性肌失養症之經胜肽連結之嗎啉基反義寡核苷酸 |
ES2921623T3 (es) | 2012-11-26 | 2022-08-30 | Modernatx Inc | ARN modificado terminalmente |
AU2014220957A1 (en) | 2013-02-22 | 2015-07-30 | Curevac Ag | Combination of vaccination and inhibition of the PD-1 pathway |
EP3292873B1 (en) | 2013-02-22 | 2019-05-01 | CureVac AG | Combination of vaccination and inhibition of the pd-1 pathway |
LT2970456T (lt) | 2013-03-14 | 2021-08-10 | Translate Bio, Inc. | Būdai ir kompozicijos, skirti mrnr koduojamų antikūnų pristatymui |
LT2968586T (lt) | 2013-03-14 | 2018-11-26 | Translate Bio, Inc. | Cft mrnr kompozicijos bei su jomis susiję būdai ir panaudojimai |
WO2014144196A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Synergistic enhancement of the delivery of nucleic acids via blended formulations |
WO2014152030A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Moderna Therapeutics, Inc. | Removal of dna fragments in mrna production process |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
GB201306536D0 (en) | 2013-04-10 | 2013-05-22 | Gt Biolog Ltd | Polypeptide and immune modulation |
CN103160608A (zh) * | 2013-04-11 | 2013-06-19 | 中华人民共和国上海出入境检验检疫局 | 食品过敏原羽扇豆成分lamp现场快速检测方法 |
PL3019619T3 (pl) | 2013-07-11 | 2022-01-10 | Modernatx, Inc. | Kompozycje zawierające syntetyczne polinkleotydy kodujące białka powiązane z crispr i syntetyczne sgrna oraz sposoby ich stosowania |
EP3033113B1 (en) | 2013-08-13 | 2023-10-04 | Baylor College of Medicine | A novel plga-modified polyethylenimine self-assembly nanotechnology for nucleic acid and drug delivery |
AU2014310934B2 (en) | 2013-08-21 | 2019-09-12 | CureVac SE | Respiratory syncytial virus (RSV) vaccine |
EP3586871A3 (en) | 2013-08-21 | 2020-03-11 | CureVac AG | Respiratory syncytial virus (rsv) vaccine |
PE20160224A1 (es) * | 2013-08-21 | 2016-05-14 | Curevac Ag | Composicion y vacuna para tratar cancer de pulmon |
AU2014310931B2 (en) | 2013-08-21 | 2019-12-19 | CureVac SE | Rabies vaccine |
EP4043032A1 (en) | 2013-08-21 | 2022-08-17 | CureVac AG | Rabies vaccine |
RU2733424C2 (ru) | 2013-08-21 | 2020-10-01 | Куревак Аг | Способ повышения экспрессии кодируемых рнк белков |
WO2015024669A1 (en) | 2013-08-21 | 2015-02-26 | Curevac Gmbh | Combination vaccine |
EP3046577A4 (en) * | 2013-09-20 | 2017-04-05 | Landegren, Nils | A novel autoantigen |
EP3052106A4 (en) | 2013-09-30 | 2017-07-19 | ModernaTX, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
EP3052521A1 (en) | 2013-10-03 | 2016-08-10 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
CN112618732A (zh) | 2013-10-22 | 2021-04-09 | 夏尔人类遗传性治疗公司 | 用于递送信使rna的脂质制剂 |
WO2015065097A1 (ko) * | 2013-10-31 | 2015-05-07 | 에스케이텔레콤 주식회사 | 췌장암 진단용 조성물 및 이를 이용한 췌장암 진단방법 |
WO2015062738A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Curevac Gmbh | Modified rna with decreased immunostimulatory properties |
JP6704850B2 (ja) | 2013-12-30 | 2020-06-03 | キュアバック アーゲー | 人工核酸分子 |
US11254951B2 (en) | 2014-12-30 | 2022-02-22 | Curevac Ag | Artificial nucleic acid molecules |
EP3090053B1 (en) | 2013-12-30 | 2018-11-21 | CureVac AG | Artificial nucleic acid molecules |
AU2014375404C1 (en) | 2013-12-30 | 2020-11-19 | CureVac Manufacturing GmbH | Methods for RNA analysis |
WO2015101415A1 (en) | 2013-12-30 | 2015-07-09 | Curevac Gmbh | Artificial nucleic acid molecules |
GB2523399B (en) | 2014-02-25 | 2019-03-13 | Orban Tihamer | A composition comprising ten overlapping peptide fragments of the entire preproinsulin sequence |
EP3590529A1 (en) | 2014-03-12 | 2020-01-08 | CureVac AG | Combination of vaccination and ox40 agonists |
EP3129050A2 (en) | 2014-04-01 | 2017-02-15 | CureVac AG | Polymeric carrier cargo complex for use as an immunostimulating agent or as an adjuvant |
HRP20220070T1 (hr) | 2014-04-23 | 2022-04-01 | Modernatx, Inc. | Cjepiva nukleinske kiseline |
JP6557722B2 (ja) | 2014-05-30 | 2019-08-07 | シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド | 核酸の送達のための生分解性脂質 |
US10837039B2 (en) | 2014-06-10 | 2020-11-17 | Curevac Real Estate Gmbh | Methods and means for enhancing RNA production |
CN106795142B (zh) | 2014-06-24 | 2022-11-04 | 川斯勒佰尔公司 | 用于递送核酸的立体化学富集组合物 |
PL3766916T3 (pl) | 2014-06-25 | 2023-02-27 | Acuitas Therapeutics Inc. | Nowe lipidy i formulacje nanocząstek lipidowych do dostarczania kwasów nukleinowych |
CN104537150A (zh) * | 2014-12-01 | 2015-04-22 | 艾法能源工程股份有限公司 | 在pdms中对管支架材料的统计方法 |
PT4023755T (pt) | 2014-12-12 | 2023-07-05 | CureVac SE | Moléculas de ácido nucleico artificiais para uma expressão melhorada de proteína |
ES2658310T3 (es) | 2014-12-23 | 2018-03-09 | 4D Pharma Research Limited | Una cepa de bacteroides thetaiotaomicron y su uso en la reducción de la inflamación |
SI3193901T1 (en) | 2014-12-23 | 2018-06-29 | 4D Pharma Research Limited | Pirin polypeptide and immune modulation |
EP3494982A1 (en) | 2014-12-30 | 2019-06-12 | CureVac AG | Artificial nucleic acid molecules |
CN104826130B (zh) * | 2015-02-06 | 2018-06-22 | 中国人民解放军第二军医大学 | Msx3基因特异诱导小胶质细胞选择性极化的方法及其应用 |
CN107530446B (zh) * | 2015-02-27 | 2021-03-05 | 财团法人峨山社会福祉财团 | 含有dpp-4抑制剂的用于预防或治疗瓣膜钙化的组合物 |
JP2018516847A (ja) * | 2015-03-25 | 2018-06-28 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | 生体高分子薬を送達するための組成物及び方法 |
EP4353257A2 (en) | 2015-04-13 | 2024-04-17 | CureVac Manufacturing GmbH | Method for producing rna compositions |
WO2016165831A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | Curevac Ag | Lyophilization of rna |
SG10201907164SA (en) | 2015-04-22 | 2019-09-27 | Curevac Ag | Rna containing composition for treatment of tumor diseases |
US11384375B2 (en) | 2015-04-30 | 2022-07-12 | Curevac Ag | Immobilized poly(n)polymerase |
DK3294885T3 (da) | 2015-05-08 | 2020-08-10 | Curevac Real Estate Gmbh | Fremgangsmåde til at fremstille rna |
AU2016264027A1 (en) | 2015-05-15 | 2017-08-31 | Curevac Ag | Prime-boost regimens involving administration of at least one mRNA construct |
SG10201910431RA (en) | 2015-05-20 | 2020-01-30 | Curevac Ag | Dry powder composition comprising long-chain rna |
US10729654B2 (en) | 2015-05-20 | 2020-08-04 | Curevac Ag | Dry powder composition comprising long-chain RNA |
WO2016193206A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Curevac Ag | A method for producing and purifying rna, comprising at least one step of tangential flow filtration |
EP4098743A1 (en) | 2015-05-29 | 2022-12-07 | CureVac AG | Method for adding cap structures to rna using immobilized enzymes |
EP3650033B1 (en) | 2015-06-15 | 2022-02-16 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strains |
MA41010B1 (fr) | 2015-06-15 | 2020-01-31 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
HUE045754T2 (hu) | 2015-06-15 | 2020-01-28 | 4D Pharma Res Ltd | Blautia stercosis és wexlerae gyulladásos és autoimmun betegségek kezelésében történõ alkalmazásra |
MD3307288T2 (ro) | 2015-06-15 | 2019-12-31 | 4D Pharma Res Ltd | Compoziții care conțin tulpini bacteriene |
MA41060B1 (fr) | 2015-06-15 | 2019-11-29 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
US20180296663A1 (en) * | 2015-06-17 | 2018-10-18 | Curevac Ag | Vaccine composition |
CN105087647B (zh) * | 2015-06-17 | 2018-10-02 | 深圳益世康宁生物科技有限公司 | 一种携带Survivin抗原基因的重组腺相关病毒载体及其构建方法与应用 |
CN105087648B (zh) * | 2015-06-17 | 2018-05-25 | 深圳益世康宁生物科技有限公司 | 携带mage-a3抗原基因的重组腺相关病毒载体及构建方法与应用 |
CN105969804B (zh) * | 2015-06-17 | 2018-10-02 | 深圳益世康宁生物科技有限公司 | 一种携带scc抗原基因的重组腺相关病毒载体及其构建方法与应用 |
IL283545B2 (en) | 2015-06-29 | 2023-09-01 | Acuitas Therapeutics Inc | Lipids and nanoparticulate lipid formulations for delivery of nucleic acids |
US10501768B2 (en) | 2015-07-13 | 2019-12-10 | Curevac Ag | Method of producing RNA from circular DNA and corresponding template DNA |
US11364292B2 (en) | 2015-07-21 | 2022-06-21 | Modernatx, Inc. | CHIKV RNA vaccines |
EP3324979B1 (en) | 2015-07-21 | 2022-10-12 | ModernaTX, Inc. | Infectious disease vaccines |
US20180237786A1 (en) | 2015-08-28 | 2018-08-23 | Curevac Ag | Artificial nucleic acid molecules |
ES2910425T3 (es) | 2015-09-17 | 2022-05-12 | Modernatx Inc | Compuestos y composiciones para la administración intracelular de agentes terapéuticos |
EP3362576A1 (en) | 2015-10-12 | 2018-08-22 | CureVac AG | Automated method for isolation, selection and/or detection of microorganisms or cells comprised in a solution |
EP3362460A1 (en) | 2015-10-16 | 2018-08-22 | Modernatx, Inc. | Mrna cap analogs and methods of mrna capping |
WO2017066791A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Modernatx, Inc. | Sugar substituted mrna cap analogs |
WO2017066782A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Modernatx, Inc. | Hydrophobic mrna cap analogs |
WO2017066797A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Modernatx, Inc. | Trinucleotide mrna cap analogs |
WO2017066789A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Modernatx, Inc. | Mrna cap analogs with modified sugar |
SI3362461T1 (sl) | 2015-10-16 | 2022-05-31 | Modernatx, Inc. | Analogi kape MRNA z modificirano fosfatno povezavo |
JP2018531290A (ja) | 2015-10-22 | 2018-10-25 | モデルナティーエックス, インコーポレイテッド | 性感染症ワクチン |
JP6921833B2 (ja) | 2015-10-22 | 2021-08-18 | モデルナティーエックス, インコーポレイテッド | ヒトサイトメガロウイルスワクチン |
WO2017070624A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Modernatx, Inc. | Tropical disease vaccines |
JP6925688B2 (ja) | 2015-10-22 | 2021-08-25 | モデルナティーエックス, インコーポレイテッド | 水痘帯状疱疹ウイルス(vzv)のための核酸ワクチン |
DK3718565T3 (da) | 2015-10-22 | 2022-06-20 | Modernatx Inc | Vacciner mod respiratorisk virus |
HRP20230209T1 (hr) | 2015-10-28 | 2023-04-14 | Acuitas Therapeutics Inc. | Novi lipidi i lipidne formulacije nanočestica za isporuku nukleinskih kiselina |
US11413346B2 (en) | 2015-11-09 | 2022-08-16 | Curevac Ag | Rotavirus vaccines |
TWI797067B (zh) | 2015-11-20 | 2023-04-01 | 英商4D製藥研究有限公司 | 包含細菌菌株之組合物 |
GB201520497D0 (en) | 2015-11-20 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
GB201520631D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
GB201520638D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
RS63051B1 (sr) | 2015-12-22 | 2022-04-29 | Modernatx Inc | Jedinjenja i kompozicije za intracelularnu isporuku agenasa |
EP3319622B1 (en) | 2015-12-22 | 2020-02-12 | CureVac AG | Method for producing rna molecule compositions |
WO2017109161A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Curevac Ag | Method of rna in vitro transcription using a buffer containing a dicarboxylic acid or tricarboxylic acid or a salt thereof |
EP3416683A1 (en) | 2016-02-17 | 2018-12-26 | CureVac AG | Zika virus vaccine |
EP3423595A1 (en) | 2016-03-03 | 2019-01-09 | CureVac AG | Rna analysis by total hydrolysis |
CN114712405A (zh) | 2016-03-04 | 2022-07-08 | 4D制药有限公司 | 包含细菌菌株的组合物 |
GB201612191D0 (en) | 2016-07-13 | 2016-08-24 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial strains |
CN109072223B (zh) | 2016-04-08 | 2022-10-21 | 川斯勒佰尔公司 | 多聚体编码核酸及其用途 |
US20190343942A1 (en) | 2016-04-22 | 2019-11-14 | Curevac Ag | Rna encoding a tumor antigen |
US11596699B2 (en) | 2016-04-29 | 2023-03-07 | CureVac SE | RNA encoding an antibody |
US20210162037A1 (en) * | 2016-05-04 | 2021-06-03 | Curevac Ag | Influenza mrna vaccines |
EP3452493A1 (en) | 2016-05-04 | 2019-03-13 | CureVac AG | Nucleic acid molecules and uses thereof |
EP3452101A2 (en) | 2016-05-04 | 2019-03-13 | CureVac AG | Rna encoding a therapeutic protein |
CN107475355A (zh) * | 2016-06-08 | 2017-12-15 | 益善生物技术股份有限公司 | 肺癌早期筛查试剂盒 |
BR112018075479A2 (pt) | 2016-06-09 | 2019-03-19 | Curevac Ag | portadores híbridos para carga de ácido nucleico |
WO2017218524A1 (en) | 2016-06-13 | 2017-12-21 | Rana Therapeutics, Inc. | Messenger rna therapy for the treatment of ornithine transcarbamylase deficiency |
AU2017286606A1 (en) | 2016-06-14 | 2018-12-13 | Modernatx, Inc. | Stabilized formulations of lipid nanoparticles |
CN114176043B (zh) * | 2016-06-14 | 2024-04-23 | 明尼苏达大学董事会 | 用于治疗疾病的遗传修饰的细胞、组织和器官 |
CN105994197A (zh) * | 2016-06-16 | 2016-10-12 | 嵊泗县景晟贻贝产业发展有限公司 | 厚壳贻贝剥落机 |
EP3472193A4 (en) * | 2016-06-20 | 2020-01-08 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | CIRCULAR RNA AND THEIR USE IN IMMUNO MODULATION |
TW201821093A (zh) | 2016-07-13 | 2018-06-16 | 英商4D製藥有限公司 | 包含細菌菌株之組合物 |
CN109715205A (zh) | 2016-08-19 | 2019-05-03 | 库瑞瓦格股份公司 | 用于癌症治疗的rna |
WO2018041921A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-08 | Curevac Ag | Mixing device for the production of a liquid nucleic acid composition |
JP6980780B2 (ja) | 2016-10-21 | 2021-12-15 | モデルナティーエックス, インコーポレイテッド | ヒトサイトメガロウイルスワクチン |
BR112019008369A2 (pt) * | 2016-10-26 | 2019-10-01 | Modernatx Inc | ácidos ribonucleicos mensageiros para intensificar respostas imunes e métodos para uso dos mesmos |
EP3532094A1 (en) | 2016-10-26 | 2019-09-04 | CureVac AG | Lipid nanoparticle mrna vaccines |
US11583504B2 (en) | 2016-11-08 | 2023-02-21 | Modernatx, Inc. | Stabilized formulations of lipid nanoparticles |
US10925958B2 (en) | 2016-11-11 | 2021-02-23 | Modernatx, Inc. | Influenza vaccine |
US11279923B2 (en) | 2016-11-28 | 2022-03-22 | Curevac Ag | Method for purifying RNA |
EP4035659A1 (en) | 2016-11-29 | 2022-08-03 | PureTech LYT, Inc. | Exosomes for delivery of therapeutic agents |
WO2018104540A1 (en) | 2016-12-08 | 2018-06-14 | Curevac Ag | Rnas for wound healing |
JP2020501545A (ja) | 2016-12-08 | 2020-01-23 | キュアバック アーゲー | 肝疾患の処置または予防のためのrna |
US11103578B2 (en) | 2016-12-08 | 2021-08-31 | Modernatx, Inc. | Respiratory virus nucleic acid vaccines |
GB201621123D0 (en) | 2016-12-12 | 2017-01-25 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial strains |
US11524066B2 (en) | 2016-12-23 | 2022-12-13 | CureVac SE | Henipavirus vaccine |
US11141476B2 (en) | 2016-12-23 | 2021-10-12 | Curevac Ag | MERS coronavirus vaccine |
EP3558354A1 (en) | 2016-12-23 | 2019-10-30 | CureVac AG | Lassa virus vaccine |
CN110168090B (zh) | 2016-12-27 | 2023-07-18 | 国立大学法人东京大学 | mRNA的功能化方法 |
US11382964B2 (en) * | 2017-01-27 | 2022-07-12 | The Methodist Hospital | Core/shell structure platform for immunotherapy |
MA47401A (fr) * | 2017-02-01 | 2021-05-05 | Modernatx Inc | Vaccins anticancéreux à arn |
CN110430894A (zh) | 2017-02-01 | 2019-11-08 | 莫得纳特斯公司 | 编码活化致癌基因突变肽的免疫调节治疗性mrna组合物 |
EP3582790A4 (en) | 2017-02-16 | 2020-11-25 | ModernaTX, Inc. | VERY POWERFUL IMMUNOGENIC COMPOSITIONS |
US11253605B2 (en) | 2017-02-27 | 2022-02-22 | Translate Bio, Inc. | Codon-optimized CFTR MRNA |
BR112019017743A2 (pt) | 2017-02-28 | 2020-04-07 | Sanofi Sa | rna terapêutico |
WO2018170260A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Modernatx, Inc. | Respiratory syncytial virus vaccine |
KR20190132405A (ko) | 2017-03-15 | 2019-11-27 | 모더나티엑스, 인크. | 치료제의 세포내 전달을 위한 화합물 및 조성물 |
EP3609534A4 (en) | 2017-03-15 | 2021-01-13 | ModernaTX, Inc. | BROAD SPECTRUM VACCINE AGAINST THE INFLUENZA VIRUS |
WO2018170336A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticle formulation |
WO2018170256A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Modernatx, Inc. | Herpes simplex virus vaccine |
WO2018170270A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Modernatx, Inc. | Varicella zoster virus (vzv) vaccine |
US20200085944A1 (en) | 2017-03-17 | 2020-03-19 | Curevac Ag | Rna vaccine and immune checkpoint inhibitors for combined anticancer therapy |
WO2018170347A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | Modernatx, Inc. | Zoonotic disease rna vaccines |
SG11201906297QA (en) | 2017-03-24 | 2019-10-30 | Curevac Ag | Nucleic acids encoding crispr-associated proteins and uses thereof |
CN110636854A (zh) | 2017-03-31 | 2019-12-31 | 阿卡尼斯生物技术F&E有限责任两合公司 | 非黑素瘤皮肤癌(nmsc)的预防和治疗 |
US11905525B2 (en) | 2017-04-05 | 2024-02-20 | Modernatx, Inc. | Reduction of elimination of immune responses to non-intravenous, e.g., subcutaneously administered therapeutic proteins |
WO2018191657A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-18 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids for delivery of active agents |
AU2018258575A1 (en) | 2017-04-27 | 2019-11-07 | The Johns Hopkins University | Hepatitis C virus gene sequences and methods of use therefor |
CN116693411A (zh) | 2017-04-28 | 2023-09-05 | 爱康泰生治疗公司 | 用于递送核酸的新型羰基脂质和脂质纳米颗粒制剂 |
US11173190B2 (en) | 2017-05-16 | 2021-11-16 | Translate Bio, Inc. | Treatment of cystic fibrosis by delivery of codon-optimized mRNA encoding CFTR |
WO2018215758A1 (en) | 2017-05-22 | 2018-11-29 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strains |
EP3630942B1 (en) | 2017-05-24 | 2022-11-30 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strain |
CN110719954B (zh) | 2017-05-31 | 2023-12-26 | 奥特吉尼克斯制药公司 | 用于iii型糖原贮积病的治疗剂 |
PT3638271T (pt) | 2017-06-14 | 2021-01-05 | 4D Pharma Res Ltd | Composições contendo estirpes bacterianas |
CA3066561C (en) | 2017-06-14 | 2022-07-19 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising a bacterial strain of the genus megasphera and uses thereof |
WO2018232120A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Modernatx, Inc. | Compounds and compositions for intracellular delivery of agents |
EP3648791A1 (en) | 2017-07-04 | 2020-05-13 | CureVac AG | Novel nucleic acid molecules |
EP3437650A1 (en) | 2017-07-31 | 2019-02-06 | Accanis Biotech F&E GmbH & Co KG | Treatment of local skin hypotrophy conditions |
JP7355731B2 (ja) | 2017-08-16 | 2023-10-03 | アクイタス セラピューティクス インコーポレイテッド | 脂質ナノ粒子製剤における使用のための脂質 |
US11542225B2 (en) | 2017-08-17 | 2023-01-03 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids for use in lipid nanoparticle formulations |
US11524932B2 (en) | 2017-08-17 | 2022-12-13 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids for use in lipid nanoparticle formulations |
WO2019036638A1 (en) | 2017-08-18 | 2019-02-21 | Modernatx, Inc. | METHODS FOR PREPARING MODIFIED RNA |
EP3673069A1 (en) | 2017-08-22 | 2020-07-01 | CureVac AG | Bunyavirales vaccine |
AU2018326799A1 (en) | 2017-08-31 | 2020-02-27 | Modernatx, Inc. | Methods of making lipid nanoparticles |
CN107653313B (zh) * | 2017-09-12 | 2021-07-09 | 首都医科大学附属北京胸科医院 | Retn和klk1在作为结核病检测标志物中的应用 |
EP3681514A4 (en) | 2017-09-14 | 2021-07-14 | ModernaTX, Inc. | RNA VACZINE AGAINST ZIKA VIRUS |
CN111511405A (zh) * | 2017-10-16 | 2020-08-07 | 阿迪根有限公司 | 用于细胞内递送mRNA的肽和纳米颗粒 |
MX2020003995A (es) | 2017-10-19 | 2020-07-22 | Curevac Ag | Nuevas moleculas de acido nucleico artificiales. |
CN111511924A (zh) | 2017-11-08 | 2020-08-07 | 库瑞瓦格股份公司 | Rna序列调整 |
WO2019115635A1 (en) | 2017-12-13 | 2019-06-20 | Curevac Ag | Flavivirus vaccine |
AU2018392716A1 (en) | 2017-12-20 | 2020-06-18 | Translate Bio, Inc. | Improved composition and methods for treatment of ornithine transcarbamylase deficiency |
JP2021511016A (ja) | 2017-12-21 | 2021-05-06 | ベースクリック ゲーエムベーハー | クリック修飾mRNA |
WO2019122371A1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Curevac Ag | Linear double stranded dna coupled to a single support or a tag and methods for producing said linear double stranded dna |
MA54676A (fr) | 2018-01-29 | 2021-11-17 | Modernatx Inc | Vaccins à base d'arn contre le vrs |
WO2019193183A2 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Curevac Ag | Novel yellow fever nucleic acid molecules for vaccination |
BR112020020933A2 (pt) | 2018-04-17 | 2021-04-06 | Curevac Ag | Moléculas de rna de rsv inovadoras e composições para vacinação |
CN108611310A (zh) * | 2018-04-28 | 2018-10-02 | 中国药科大学 | 一种重组Hsp65与STEAP1186-193融合蛋白的基因工程菌的构建 |
CN108714213A (zh) * | 2018-06-04 | 2018-10-30 | 北京工业大学 | 一种自组装的纳米佐剂及由该佐剂形成的纳米疫苗的制备方法与应用 |
WO2020002525A1 (en) | 2018-06-27 | 2020-01-02 | Curevac Ag | Novel lassa virus rna molecules and compositions for vaccination |
JP7410135B2 (ja) | 2018-09-19 | 2024-01-09 | モデルナティエックス インコーポレイテッド | 治療薬の細胞内送達のための化合物及び組成物 |
JP2022501367A (ja) | 2018-09-20 | 2022-01-06 | モデルナティエックス インコーポレイテッドModernaTX, Inc. | 脂質ナノ粒子の調製及びその投与方法 |
EP4299750A2 (en) | 2018-12-06 | 2024-01-03 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating ornithine transcarbamylase deficiency |
WO2020128031A2 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Curevac Ag | Rna for malaria vaccines |
BR112021014845A2 (pt) | 2019-01-31 | 2021-11-03 | Modernatx Inc | Métodos de preparação de nanopartículas lipídicas |
CN111499758B (zh) * | 2019-01-31 | 2023-01-31 | 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心 | 筛选人钾离子通道调节剂的方法 |
MX2021009236A (es) | 2019-01-31 | 2021-11-12 | Modernatx Inc | Agitadores vorticiales y metodos, sistemas y aparatos asociados de estos. |
CA3125511A1 (en) | 2019-02-08 | 2020-08-13 | Curevac Ag | Coding rna administered into the suprachoroidal space in the treatment of ophthalmic diseases |
US11351242B1 (en) | 2019-02-12 | 2022-06-07 | Modernatx, Inc. | HMPV/hPIV3 mRNA vaccine composition |
CN110241116B (zh) * | 2019-05-21 | 2023-02-07 | 中国医学科学院放射医学研究所 | 一种环状rna及在促进dna损伤修复中的应用 |
WO2020254535A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Curevac Ag | Rotavirus mrna vaccine |
CN110305866A (zh) * | 2019-07-09 | 2019-10-08 | 江苏省人民医院(南京医科大学第一附属医院) | 利用Cas9技术构建EFTUD2单等位基因敲除的HepG2.2.15细胞株的方法 |
CN110592033B (zh) * | 2019-07-28 | 2022-04-12 | 中国海洋大学 | 一种牙鲆海豚链球菌pdha1多表位多肽 |
CN110804662B (zh) * | 2019-09-30 | 2021-07-13 | 中山大学 | 一种基于sirt2的表达量筛选抗蓝耳病猪的方法 |
US20230090515A1 (en) | 2019-12-20 | 2023-03-23 | Curevac Ag | Lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids |
CN116113430A (zh) | 2020-02-04 | 2023-05-12 | 奎尔法克股份有限公司 | 冠状病毒疫苗 |
US11576966B2 (en) | 2020-02-04 | 2023-02-14 | CureVac SE | Coronavirus vaccine |
US11241493B2 (en) | 2020-02-04 | 2022-02-08 | Curevac Ag | Coronavirus vaccine |
JP2023518739A (ja) | 2020-03-19 | 2023-05-08 | ベースクリック ゲーエムベーハー | ワクチン開発のための修飾mRNA |
EP3964576A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-09 | baseclick GmbH | Modified mrnas for vaccine development |
JP2021147353A (ja) * | 2020-03-19 | 2021-09-27 | 国立大学法人信州大学 | 組成物、脂質粒子製造用キット、物質送達方法及び検出方法 |
WO2021204179A1 (en) | 2020-04-09 | 2021-10-14 | Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. | Nucleic acid vaccines for coronavirus |
JP2023529522A (ja) | 2020-04-09 | 2023-07-11 | スージョウ・アボジェン・バイオサイエンシズ・カンパニー・リミテッド | 脂質ナノ粒子組成物 |
JP2023530229A (ja) | 2020-05-29 | 2023-07-14 | キュアバック エスイー | 核酸ベースの混合ワクチン |
US20220331414A1 (en) | 2020-06-30 | 2022-10-20 | Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. | Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions |
CN111875699B (zh) * | 2020-07-03 | 2022-07-05 | 江南大学 | 一种提高枯草芽孢杆菌卵清蛋白表达量的方法 |
CN111973616A (zh) * | 2020-07-15 | 2020-11-24 | 中山大学 | 副溶血弧菌23S rRNA和/或其保守序列VP13在提高鱼类免疫力中的应用 |
US11976019B2 (en) | 2020-07-16 | 2024-05-07 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Cationic lipids for use in lipid nanoparticles |
CN111965353B (zh) * | 2020-08-18 | 2022-08-19 | 四川农业大学 | 绵羊痒螨半胱氨酸蛋白酶抑制剂的应用以及一种elisa试剂盒 |
JP2023537887A (ja) | 2020-08-20 | 2023-09-06 | スージョウ・アボジェン・バイオサイエンシズ・カンパニー・リミテッド | 脂質化合物及び脂質ナノ粒子組成物 |
US11406703B2 (en) | 2020-08-25 | 2022-08-09 | Modernatx, Inc. | Human cytomegalovirus vaccine |
CN112011501B (zh) * | 2020-08-26 | 2022-11-08 | 福建省医学科学研究院 | 一种携带c.3369-3370 insC突变的HCM特异性诱导多能干细胞系 |
WO2022043551A2 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Curevac Ag | Multivalent nucleic acid based coronavirus vaccines |
CN112194719A (zh) * | 2020-09-01 | 2021-01-08 | 中日友好医院(中日友好临床医学研究所) | Crt抗原和mage-a1抗原的制备及其应用 |
CN112637884B (zh) * | 2020-12-08 | 2022-09-20 | 广西电网有限责任公司电力科学研究院 | 基于扩张状态观测器的wsn的模型预测控制方法 |
KR20230164648A (ko) | 2020-12-22 | 2023-12-04 | 큐어백 에스이 | SARS-CoV-2 변이체에 대한 RNA 백신 |
WO2022152109A2 (en) | 2021-01-14 | 2022-07-21 | Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. | Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions |
CN116615472A (zh) | 2021-01-14 | 2023-08-18 | 苏州艾博生物科技有限公司 | 聚合物缀合的脂质化合物和脂质纳米颗粒组合物 |
EP4087938A2 (en) | 2021-01-27 | 2022-11-16 | CureVac AG | Method of reducing the immunostimulatory properties of in vitro transcribed rna |
KR20220117133A (ko) | 2021-02-15 | 2022-08-23 | 주식회사 바이오파마 | 양이온성 분자 수송체 및 SARS-CoV-2 mRNA의 이온 복합체를 포함하는 코로나바이러스감염증-19 예방 백신 조성물 |
WO2022233880A1 (en) | 2021-05-03 | 2022-11-10 | Curevac Ag | Improved nucleic acid sequence for cell type specific expression |
KR20240013087A (ko) | 2021-05-24 | 2024-01-30 | 쑤저우 아보젠 바이오사이언시스 컴퍼니 리미티드 | 지질 화합물 및 지질 나노입자 조성물 |
WO2023006999A2 (en) | 2021-07-30 | 2023-02-02 | CureVac SE | Mrnas for treatment or prophylaxis of liver diseases |
AU2022336664A1 (en) | 2021-09-03 | 2024-01-18 | CureVac SE | Novel lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids comprising phosphatidylserine |
KR20240049810A (ko) | 2021-09-03 | 2024-04-17 | 큐어백 에스이 | 핵산 전달용 신규 지질 나노입자 |
WO2023034957A1 (en) * | 2021-09-03 | 2023-03-09 | University Of Connecticut | Stabilization of antigens for long term administration in transdermal microneedle patches |
CA3232386A1 (en) | 2021-09-14 | 2023-03-23 | Renagade Therapeutics Management Inc. | Cyclic lipids and methods of use thereof |
WO2023044343A1 (en) | 2021-09-14 | 2023-03-23 | Renagade Therapeutics Management Inc. | Acyclic lipids and methods of use thereof |
CN116064598B (zh) | 2021-10-08 | 2024-03-12 | 苏州艾博生物科技有限公司 | 冠状病毒的核酸疫苗 |
AU2022358824A1 (en) | 2021-10-08 | 2024-04-11 | Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. | Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions |
AR127312A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Suzhou Abogen Biosciences Co Ltd | Compuestos lipídicos ycomposiciones de nanopartículas lipídicas |
WO2023122752A1 (en) | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Renagade Therapeutics Management Inc. | Constrained lipids and methods of use thereof |
WO2023144193A1 (en) | 2022-01-25 | 2023-08-03 | CureVac SE | Mrnas for treatment of hereditary tyrosinemia type i |
WO2023196931A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Renagade Therapeutics Management Inc. | Cyclic lipids and lipid nanoparticles (lnp) for the delivery of nucleic acids or peptides for use in vaccinating against infectious agents |
WO2024015803A2 (en) | 2022-07-11 | 2024-01-18 | Autonomous Therapeutics, Inc. | Encrypted rna and methods of its use |
WO2024020451A2 (en) * | 2022-07-21 | 2024-01-25 | Thomas Jefferson University | Methods and compositions for selectively modulating gene expression in megakaryocytes and platelets |
CN115414494B (zh) * | 2022-08-17 | 2024-04-26 | 南京中医药大学 | 一种多肽类纳米疫苗及其制备方法与应用 |
WO2024037578A1 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. | Composition of lipid nanoparticles |
KR102624969B1 (ko) * | 2023-04-03 | 2024-01-16 | 한국과학기술원 | mRNA 번역 증가를 유도하는 mRNA 3'UTR 서열 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1083232A1 (en) * | 1999-09-09 | 2001-03-14 | Jung, Günther, Prof. Dr. | Transfer of mRNA using polycationic compounds |
WO2008014979A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Curevac Gmbh | NUCLEIC ACID OF FORMULA (I): GIXmGn, OR (II): CIXmCn, IN PARTICULAR AS AN IMMUNE-STIMULATING AGENT/ADJUVANT |
Family Cites Families (113)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3906092A (en) | 1971-11-26 | 1975-09-16 | Merck & Co Inc | Stimulation of antibody response |
US4458066A (en) | 1980-02-29 | 1984-07-03 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US4500707A (en) | 1980-02-29 | 1985-02-19 | University Patents, Inc. | Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides |
US4668777A (en) | 1981-03-27 | 1987-05-26 | University Patents, Inc. | Phosphoramidite nucleoside compounds |
US4415732A (en) | 1981-03-27 | 1983-11-15 | University Patents, Inc. | Phosphoramidite compounds and processes |
US4973679A (en) | 1981-03-27 | 1990-11-27 | University Patents, Inc. | Process for oligonucleo tide synthesis using phosphormidite intermediates |
US4373071A (en) | 1981-04-30 | 1983-02-08 | City Of Hope Research Institute | Solid-phase synthesis of polynucleotides |
US4401796A (en) | 1981-04-30 | 1983-08-30 | City Of Hope Research Institute | Solid-phase synthesis of polynucleotides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
DE3314999A1 (de) | 1983-04-26 | 1985-03-14 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verwendung des diterpen-derivates forskolin zur immunstimulation |
US5663163A (en) | 1987-09-07 | 1997-09-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds and processes for preparation thereof |
CA1320446C (en) | 1988-06-20 | 1993-07-20 | William A. Carter | Modulation of lymphokine-resistant cellular states by dsrnas |
EP0495919B1 (en) | 1989-10-11 | 1997-01-15 | Hem Pharmaceuticals Corp. | PROTECTION FROM SHOCK SUBSEQUENT TO INJURY BY DOUBLE-STRANDED RNAs |
DK0677056T3 (da) | 1993-01-25 | 1996-08-05 | Hybridon Inc | Oligonukleotid-alkylphosphonater og -alkylphosphonothioater |
WO1994017792A2 (en) | 1993-01-27 | 1994-08-18 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for transdermal drug delivery |
US5516652A (en) | 1993-10-06 | 1996-05-14 | Merck Frosst Canada Inc. | DNA encoding prostaglandin receptor IP |
WO1995025814A1 (en) | 1994-03-18 | 1995-09-28 | Lynx Therapeutics, Inc. | Oligonucleotide n3'→p5' phosphoramidates: synthesis and compounds; hybridization and nuclease resistance properties |
WO1995026204A1 (en) | 1994-03-25 | 1995-10-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Immune stimulation by phosphorothioate oligonucleotide analogs |
US5874560A (en) | 1994-04-22 | 1999-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Melanoma antigens and their use in diagnostic and therapeutic methods |
JP3468773B2 (ja) | 1994-07-15 | 2003-11-17 | ザ ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション | 免疫調節オリゴヌクレオチド |
US6239116B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-05-29 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
US6689757B1 (en) | 1996-02-12 | 2004-02-10 | M.L. Laboratories Plc | Methods for vaccination and vaccines therefor |
US6090391A (en) | 1996-02-23 | 2000-07-18 | Aviron | Recombinant tryptophan mutants of influenza |
AU4992197A (en) | 1996-10-11 | 1998-05-11 | Regents Of The University Of California, The | Immunostimulatory polynucleotide/immunomodulatory molecule conjugates |
EP0839912A1 (en) | 1996-10-30 | 1998-05-06 | Instituut Voor Dierhouderij En Diergezondheid (Id-Dlo) | Infectious clones of RNA viruses and vaccines and diagnostic assays derived thereof |
GB9623051D0 (en) | 1996-11-06 | 1997-01-08 | Schacht Etienne H | Delivery of DNA to target cells in biological systems |
EP0855184A1 (en) | 1997-01-23 | 1998-07-29 | Grayson B. Dr. Lipford | Pharmaceutical composition comprising a polynucleotide and an antigen especially for vaccination |
US6406705B1 (en) | 1997-03-10 | 2002-06-18 | University Of Iowa Research Foundation | Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant |
WO1998047913A2 (en) | 1997-04-18 | 1998-10-29 | The University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Inhibition of hiv-1 replication by a tat rna-binding domain peptide analog |
US6589940B1 (en) | 1997-06-06 | 2003-07-08 | Dynavax Technologies Corporation | Immunostimulatory oligonucleotides, compositions thereof and methods of use thereof |
US20040006034A1 (en) | 1998-06-05 | 2004-01-08 | Eyal Raz | Immunostimulatory oligonucleotides, compositions thereof and methods of use thereof |
EP0986572B2 (en) | 1997-06-06 | 2007-06-13 | Dynavax Technologies Corporation | Immunostimulatory oligonucleotides, compositions thereof and methods of use thereof |
EP1374894A3 (en) | 1997-06-06 | 2004-09-22 | Dynavax Technologies Corporation | Immunostimulatory oligonucleotides, compositions thereof and methods of use thereof |
EP1872786A1 (en) | 1997-09-05 | 2008-01-02 | The Regents of the University of California | Use of immunostimulatory oligonucleotides for preventing or reducing antigen-stimulated, granulocyte-mediated inflammation |
US6096307A (en) | 1997-12-11 | 2000-08-01 | A. Glenn Braswell | Compositions for immunostimulation containing Echinacea angustofolia, bromelain, and lysozyme |
EP1067956B1 (en) | 1998-04-03 | 2007-03-14 | University Of Iowa Research Foundation | Methods and products for stimulating the immune system using immunotherapeutic oligonucleotides and cytokines |
WO1999053961A1 (en) | 1998-04-23 | 1999-10-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Peptides for efficient gene transfer |
US6833438B1 (en) | 1999-06-01 | 2004-12-21 | Agensys, Inc. | Serpentine transmembrane antigens expressed in human cancers and uses thereof |
WO2000049158A2 (en) | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Compugen Ltd. | Psa and klk-2 splicing variants |
CA2376634A1 (en) | 1999-06-08 | 2000-12-14 | Aventis Pasteur | Immunostimulant oligonucleotide |
US6514948B1 (en) | 1999-07-02 | 2003-02-04 | The Regents Of The University Of California | Method for enhancing an immune response |
WO2001004135A2 (en) | 1999-07-13 | 2001-01-18 | The Regents Of The University Of Michigan | Crosslinked dna condensate compositions and gene delivery methods |
JP2003504080A (ja) | 1999-07-13 | 2003-02-04 | スミスクライン ビーチャム バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ワクチン |
US20030104622A1 (en) | 1999-09-01 | 2003-06-05 | Robbins Paul D. | Identification of peptides that facilitate uptake and cytoplasmic and/or nuclear transport of proteins, DNA and viruses |
ES2340249T3 (es) | 1999-12-06 | 2010-06-01 | Agensys, Inc. | Antigenos transmembrana de tipo serpentina expresados en canceres de prostata humanos y sus usos. |
WO2001055341A2 (en) | 2000-01-31 | 2001-08-02 | The Regents Of The University Of California | Immunomodulatory polynucleotides in treatment of an infection by an intracellular pathogen |
PT2796553T (pt) | 2000-03-30 | 2019-09-27 | Massachusetts Inst Technology | Mediadores de interferência de arn específicos de sequência de arn |
EP1292331A2 (en) | 2000-06-07 | 2003-03-19 | Biosynexus Incorporated | Immunostimulatory rna/dna hybrid molecules |
CA2410371C (en) | 2000-06-22 | 2015-11-17 | University Of Iowa Research Foundation | Methods for enhancing antibody-induced cell lysis and treating cancer |
ES2273852T3 (es) | 2000-06-23 | 2007-05-16 | Wyeth Holdings Corporation | Proteinas v de morbillivirus modificadas. |
US6376704B1 (en) | 2000-06-28 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Naphthyoxyalkyl(meth)acrylates with high refractive indices and low glass transition temperatures |
US6716434B1 (en) | 2000-09-19 | 2004-04-06 | Daniel R. Ansley | Composition and method for immunostimulation in non- mammalian vertebrates |
GB0025577D0 (en) | 2000-10-18 | 2000-12-06 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
WO2002078614A2 (en) | 2001-04-02 | 2002-10-10 | University Of South Florida | Lps-responsive chs1/beige-like anchor gene and therapeutic applications thereof |
EP1832603B1 (de) * | 2001-06-05 | 2010-02-03 | CureVac GmbH | Stabilisierte mRNA mit erhöhtem G/C-Gehalt, enkodierend für ein bakterielles Antigen sowie deren Verwendung |
US7785610B2 (en) | 2001-06-21 | 2010-08-31 | Dynavax Technologies Corporation | Chimeric immunomodulatory compounds and methods of using the same—III |
AR045702A1 (es) | 2001-10-03 | 2005-11-09 | Chiron Corp | Composiciones de adyuvantes. |
DE10148886A1 (de) | 2001-10-04 | 2003-04-30 | Avontec Gmbh | Inhibition von STAT-1 |
WO2003035836A2 (en) | 2001-10-24 | 2003-05-01 | Hybridon Inc. | Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5' ends |
US7276489B2 (en) | 2002-10-24 | 2007-10-02 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5′ ends |
DE10162480A1 (de) * | 2001-12-19 | 2003-08-07 | Ingmar Hoerr | Die Applikation von mRNA für den Einsatz als Therapeutikum gegen Tumorerkrankungen |
WO2003056280A1 (de) | 2001-12-31 | 2003-07-10 | Asm Automation Sensorik Messtechnik Gmbh | Magnetostriktives sensor-element |
WO2003059381A2 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-24 | Curevac Gmbh | Immunogenic preparations and vaccines on the basis of mrna |
KR100468534B1 (ko) | 2002-01-31 | 2005-01-27 | 주식회사 엑스넷 | 무선 통신을 이용한 실시간 컨벤션 이벤트 관리시스템 |
ES2339934T3 (es) | 2002-03-01 | 2010-05-27 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Conjugados de agentes citotoxicos y peptidos biologicamente activos. |
US8153141B2 (en) | 2002-04-04 | 2012-04-10 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Immunostimulatory G, U-containing oligoribonucleotides |
PT1511768E (pt) | 2002-06-11 | 2007-07-16 | Glaxo Group Ltd | Composições imunogénicas |
DE10229872A1 (de) | 2002-07-03 | 2004-01-29 | Curevac Gmbh | Immunstimulation durch chemisch modifizierte RNA |
EP1393745A1 (en) | 2002-07-29 | 2004-03-03 | Hybridon, Inc. | Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5'ends |
WO2004016643A2 (en) | 2002-08-16 | 2004-02-26 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Tumor associated antigen, peptides thereof, and use of same as anti-tumor vaccines |
WO2004058159A2 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-15 | Dynavax Technologies Corporation | Branched immunomodulatory compounds and methods of using the same |
CA2512484A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-05-08 | Hybridon, Inc. | Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by utilizing modified immunostimulatory dinucleotides |
EP1587837B1 (en) | 2003-01-28 | 2012-06-13 | Proscan RX Pharma Inc. | Epitope sequences for prostate cancer diagnosis and treatment |
US20040242502A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-12-02 | Galenica Pharmaceuticals, Inc. | Semi-synthetic saponin analogs with carrier and immune stimulatory activities for DNA and RNA vaccines |
JP2007514644A (ja) | 2003-04-10 | 2007-06-07 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫反応を向上させる方法および組成物 |
CA2530613A1 (en) | 2003-06-30 | 2005-01-06 | Universite De Lausanne | Rasgap derived peptide for selectively killing cancer cells |
WO2005030800A2 (en) | 2003-08-05 | 2005-04-07 | Avi Biopharma, Inc. | Oligonucleotide analog and method for treating flavivirus infections |
DE10335833A1 (de) | 2003-08-05 | 2005-03-03 | Curevac Gmbh | Transfektion von Blutzellen mit mRNA zur Immunstimulation und Gentherapie |
US7615539B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-11-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid-lipophilic conjugates |
DE10346721A1 (de) | 2003-10-08 | 2005-05-04 | Holger Kalthoff | Oligonukleotide, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung |
KR101138131B1 (ko) | 2003-12-08 | 2012-04-23 | 이데라 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 작은 올리고뉴클레오티드-기초 화합물에 의한 면역자극특성의 조절 |
EP2415481A3 (en) | 2004-02-19 | 2012-04-18 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immunostimulatory viral RNA oligonucleotides |
EP1742966B1 (en) | 2004-04-22 | 2013-11-27 | Agensys, Inc. | Antibodies and molecules derived therefrom that bind to steap-1 proteins |
WO2006046978A2 (en) | 2004-06-28 | 2006-05-04 | Argos Therapeutics, Inc. | Cationic peptide-mediated transformation |
DE102004035227A1 (de) | 2004-07-21 | 2006-02-16 | Curevac Gmbh | mRNA-Gemisch zur Vakzinierung gegen Tumorerkrankungen |
DE102004042546A1 (de) | 2004-09-02 | 2006-03-09 | Curevac Gmbh | Kombinationstherapie zur Immunstimulation |
WO2006029223A2 (en) | 2004-09-08 | 2006-03-16 | Children's Medical Center Corporation | Method for stimulating the immune response of newborns |
CN101142516B (zh) | 2005-03-14 | 2011-08-24 | 富士通株式会社 | 液晶显示装置和液晶显示装置的制造方法 |
AU2006241566B2 (en) | 2005-05-04 | 2010-12-16 | Single Buoy Moorings Inc. | Large distance offshore LNG export terminal with boil-off vapour collection and utilization capacities |
DE102005023170A1 (de) | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Curevac Gmbh | Optimierte Formulierung für mRNA |
MX2008003076A (es) | 2005-09-02 | 2008-03-19 | Procter & Gamble | Indicador eficaz de la salud del cuero cabelludo. |
WO2007031322A1 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Gunther Hartmann | Compositions comprising immunostimulatory rna oligonucleotides and methods for producing said rna oligonucleotides |
EP1764107A1 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-21 | Gunther Hartmann | Compositions comprising immunostimulatory RNA oligonucleotides and methods for producing said RNA oligonucleotides |
BRPI0616211A2 (pt) | 2005-09-19 | 2011-06-14 | Veridex Llc | mÉtodos para o diagnàstico de cÂncer pancreÁtico |
JP2009511034A (ja) | 2005-10-12 | 2009-03-19 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド | 免疫異常を治療するための方法および組成物 |
CA2628300C (en) | 2005-11-02 | 2018-04-17 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Modified sirna molecules and uses thereof |
US7470674B2 (en) | 2005-11-07 | 2008-12-30 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds comprising modified immunostimulatory dinucleotides |
EP1968643A2 (en) | 2005-12-16 | 2008-09-17 | Diatos | Cell penetrating peptide conjugates for delivering of nucleic acids into a cell |
DE102006007433A1 (de) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Curevac Gmbh | Adjuvanz in Form einer Lipid-modifizierten Nukleinsäure |
EP2027158B1 (en) | 2006-05-02 | 2012-09-19 | Carviar ApS | Method for immunizing an avian species |
DE102006035618A1 (de) * | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Curevac Gmbh | Nukleinsäure der Formel (I): GlXmGn, insbesondere als immunstimulierendes Adjuvanz |
AU2007286059A1 (en) | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Mdrna, Inc. | Dicer substrate RNA peptide conjugates and methods for RNA therapeutics |
US20080071711A1 (en) | 2006-09-20 | 2008-03-20 | Siemens Corporate Research, Inc. | Method and System for Object Detection Using Probabilistic Boosting Cascade Tree |
DE102006061015A1 (de) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Curevac Gmbh | Verfahren zur Reinigung von RNA im präparativen Maßstab mittels HPLC |
DE102007001370A1 (de) | 2007-01-09 | 2008-07-10 | Curevac Gmbh | RNA-kodierte Antikörper |
WO2009030254A1 (en) | 2007-09-04 | 2009-03-12 | Curevac Gmbh | Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation |
WO2009046738A1 (en) * | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Curevac Gmbh | Composition for treating lung cancer, particularly of non-small lung cancers (nsclc) |
WO2009046739A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Curevac Gmbh | Composition for treating prostate cancer (pca) |
WO2009053700A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Cancer Research Technology Limited | Modification of nucleic acid-containing biological entities |
WO2009086640A1 (en) | 2008-01-10 | 2009-07-16 | Nventa Biopharmaceuticals Corporation | Adjuvant compositions comprising poly-ic and a cationic polymer |
EP2548960B1 (en) | 2008-01-31 | 2018-01-31 | CureVac AG | Nucleic acids comprising formula (nugixmgnv)a and derivatives thereof as an immunostimulating agents/adjuvant |
WO2010037408A1 (en) | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Curevac Gmbh | Composition comprising a complexed (m)rna and a naked mrna for providing or enhancing an immunostimulatory response in a mammal and uses thereof |
US20110053829A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-03 | Curevac Gmbh | Disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates for the transfection of nucleic acids |
-
2008
- 2008-09-30 WO PCT/EP2008/008304 patent/WO2010037408A1/en active Application Filing
-
2009
- 2009-09-30 AU AU2009300113A patent/AU2009300113B2/en not_active Ceased
- 2009-09-30 EP EP13005251.7A patent/EP2762165B1/en not_active Not-in-force
- 2009-09-30 BR BRPI0915844-8A patent/BRPI0915844B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-09-30 RU RU2011116931/15A patent/RU2545756C2/ru active
- 2009-09-30 ES ES09736823.7T patent/ES2502915T3/es active Active
- 2009-09-30 JP JP2011526423A patent/JP5859853B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-30 CA CA2730261A patent/CA2730261C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-30 SI SI200930990T patent/SI2331129T1/sl unknown
- 2009-09-30 US US12/994,407 patent/US9572874B2/en active Active
- 2009-09-30 EP EP09736823.7A patent/EP2331129B1/en active Active
- 2009-09-30 PL PL09736823T patent/PL2331129T3/pl unknown
- 2009-09-30 CN CN200980131936.5A patent/CN102123733B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-30 MX MX2010013071A patent/MX2010013071A/es active IP Right Grant
- 2009-09-30 PT PT97368237T patent/PT2331129E/pt unknown
- 2009-09-30 WO PCT/EP2009/007032 patent/WO2010037539A1/en active Application Filing
- 2009-09-30 KR KR1020117001541A patent/KR101343043B1/ko active IP Right Grant
- 2009-09-30 DK DK09736823.7T patent/DK2331129T3/da active
-
2014
- 2014-05-07 JP JP2014096387A patent/JP5931120B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-08-12 HR HRP20140763AT patent/HRP20140763T1/hr unknown
-
2017
- 2017-01-17 US US15/408,339 patent/US20170202957A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-06-19 US US16/907,130 patent/US20210046179A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1083232A1 (en) * | 1999-09-09 | 2001-03-14 | Jung, Günther, Prof. Dr. | Transfer of mRNA using polycationic compounds |
WO2008014979A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Curevac Gmbh | NUCLEIC ACID OF FORMULA (I): GIXmGn, OR (II): CIXmCn, IN PARTICULAR AS AN IMMUNE-STIMULATING AGENT/ADJUVANT |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
МАШКОВСКИЙ М.Д. «Лекарственные средства», Москва, «Медицина», 2001, ч.1, стр. 11 BIRGIT SCHEEL et al., Toll-like receptor-dependent activation of several human blood cell types by protamine-condensed mRNA Journal: European Journal of Immunology, vol. 35, no. 5, 2005, pp. 1557-1566 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2761876C1 (ru) * | 2020-11-27 | 2021-12-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова" (МГУ) | Гуманизированное антитело 5d3hu, связывающееся с опухолевым антигеном prame, фрагменты днк, кодирующие указанное антитело и антигенсвязывающий фрагмент антитела |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210046179A1 (en) | COMPOSITION COMPRISING A COMPLEXED (m)RNA AND A NAKED mRNA FOR PROVIDING OR ENHANCING AN IMMUNOSTIMULATORY RESPONSE IN A MAMMAL AND USES THEREOF | |
US9616084B2 (en) | Mannose-containing solution for lyophilization, transfection and/or injection of nucleic acids | |
US20190175759A1 (en) | METHODS OF TREATING A SUBJECT HAVING PROPIONIC ACIDEMIA WITH mRNA ENCODING PROPIONYL-COA CARBOXYLASE, SUBUNIT ALPHA AND/OR BETA (PCCA AND/OR PCCB) | |
US20110053829A1 (en) | Disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates for the transfection of nucleic acids | |
WO2010088927A1 (en) | Use of pei for the improvement of endosomal release and expression of transfected nucleic acids, complexed with cationic or polycationic compounds | |
WO2011069587A1 (en) | Lyophilization of nucleic acids in lactate-containing solutions | |
EP2510100B1 (en) | Mannose-containing solution for lyophilization, transfection and/or injection of nucleic acids |