KR101343043B1 - 포유동물 내 면역자극성 반응 제공 또는 증강을 위한 노출된 ｍＲＮＡ 및 착화된 (ｍ)ＲＮＡ를 포함하는 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
포유동물 내 면역자극성 반응 제공 또는 증강을 위한 노출된 ｍＲＮＡ 및 착화된 (ｍ)ＲＮＡ를 포함하는 조성물 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 a) 양이온성 또는 다중양이온성 화합물로 착화된, 적어도 하나의 (m)RNA로 이루어지거나 또는 양이온성 또는 다중양이온성 화합물로 착화된, 적어도 하나의 (m)RNA를 포함하는 아쥬반트 성분, 및 b) 적어도 하나의 치료학적으로 활성인 단백질, 항원, 알레르겐 및/또는 항체를 인코딩하는, 적어도 하나의 유리 mRNA를 포함하는 면역자극성 조성물에 관한 것으로서, 상기 면역자극성 조성물은 포유동물 내 선천성 면역 반응을 유발하거나 증강시킬 수 있고 그리고 적응성 면역 반응을 선택적으로 유발하거나 증강시킬 수 있다. 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물은 약학적 조성물 또는 백신일 수 있다. 상기 발명은 또한 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 발명은 또한 다양한 질환의 치료를 위한 (약학적 조성물 또는 백신의 제조를 위한) 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물 또는 그 성분의 용도에 관한 것이다. 마지막으로, 상기 발명은 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물, 그것의 성분 및/또는 상기 약학적 조성물 또는 백신으로 이루어지는 키트에 관한 것이다.
Description
본 발명은 a) 양이온성 또는 다중양이온성 화합물로 착화된, 적어도 하나의 (m)RNA으로 이루어지거나 또는 양이온성 또는 다중양이온성 화합물로 착화된, 적어도 하나의 (m)RNA를 포함하는, 아쥬반트 성분, 및 b) 적어도 하나의 치료학적으로 활성인 단백질, 항원, 알레르겐 및/또는 항체를 인코딩하는, 적어도 하나의 유리 mRNA를 포함하는 면역자극성 조성물에 관한 것으로서, 상기 면역자극성 조성물은 포유동물 내 선천성 면역 반응을 유발하거나 증강시킬 수 있고 그리고 적응성 면역 반응을 선택적으로 유발하거나 증강시킬 수 있다. 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물은 약학적 조성물 또는 백신일 수 있다. 상기 발명은 또한 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 발명은 또한 다양한 질환의 치료를 위한 (약학적 조성물 또는 백신의 제조를 위한) 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물 또는 그 성분의 용도에 관한 것이다. 마지막으로, 상기 발명은 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물, 그것의 성분 및/또는 상기 약학적 조성물 또는 백신으로 이루어진 키트에 관한 것이다.
선천성 및/또는 적응성 면역계의 면역 반응의 유도 및/또는 증강은 수많은 질환의 치료 및 예방에 중요한 역할을 한다. 그러한 목적을 위해, 상기 면역계는 전형적으로 예를 들어, 면역자극성 제제 또는 아쥬반트의 투여에 의해 조절된다. 그러나, 인간과 같은 척추동물의 면역계는 매우 복잡하고 정교하게 조절된다. 그것은 많은 유형의 단백질, 세포, 기관 및 조직으로 이루어지고, 정밀하고 다이나믹한 네트워크 내에서 작동한다. 상기 면역계는 전형적으로 특이성을 증가시키는 계층화된 방어전략으로써 감염으로부터 이들 유기체들을 보호한다. 방어 일층은 물리적 또는 화학적 장벽을 포함하며 적어도 몇몇의 병원균 및 항원을 선험적으로 결실한다. 추가 방어 층은 선천성 및 적응성 면역계를 포함한다.
면역계의 일부로써 상기 선천성 면역계는 대부분의 유기체 내에서 숙주 방어 우세 시스템이고 예를 들어, 염증을 포함하는 화학적 및 체액성 장애물, 보체 시스템 및 세포성 장애물과 같은 장애물을 포함한다. 상기 선천성 면역계는 전형적으로 패턴 인식 수용체(pattern recognition receptors)라 불리는, 소수의 수용체들에 기초한다. 그들은 그들의 숙주 세포와 바이러스, 박테리아, 곰팡이, 및 기생충과 같은 외래 유기체를 구별하는 보존된 분자 패턴(conserved molecular pattern)을 인지한다. 그러한 병원균-관련 분자 패턴에는 바이러스 핵산, 박테리아 및 곰팡이 벽 성분, 편모모양의 단백질, 및 기타가 포함된다.
세부적으로 연구된 패턴 인지 수용체의 최초 패밀리는 Toll-유사 수용체(Toll-like receptor (TLR)) 패밀리였다. TLRs은 엔도좀 루멘의 또는 외세포성 환경의 리간드를 인지하는 막통과 단백질이다. 리간드-결합 다음에 그들은 숙주-방어 반응을 유도하고 항미생물 펩티드, 전염증성 케모카인 및 사이토카인, 항바이러스성 사이토카인, 등을 생산하는 세포질 어댑터 단백질을 통해 신호를 변환시킨다. (참고 예를 들어,. Meylan, E., J. Tschopp, et al. (2006). "Intracellular pattern recognition receptors in the host response". Nature 442(7098): 39-44). 현재까지, Toll-유사 수용체의 적어도 10 가지 구성원들(TLRs 1-10)이 인간 내에서 동정되었고 13 (TLRs 1-13)는 마이스 내에서 동정되었다. 그들 인간 내 Toll-유사 수용체(TLRs)는 TLR1-TLR2 (공지된 리간드: 트리아실 리포펩티드), TLR1-TLR6 (공지된 리간드: 다이아실 리포펩티드), TLR2 (공지된 리간드: 펩티도글리칸), TLR3 (공지된 리간드: dsRNA), TLR4 (공지된 리간드: 그람 음성균의 LPS (리포폴리사카라이드)), TLR5 (공지된 리간드: 박테리아 프라젤린(들)), TLR7/8 (공지된 리간드: 아미다조퀴놀린, 구아노신 유사체 및 ssRNA), TLR9 (공지된 리간드: 박테리아, 바이러스 및 원핵생물의 CpG DNA 및 말라리아 색소 헤모조인(헤모글로빈의 소화 산물)) 및 TLR10을 포함한다. 미생물 병원균의 인지 후에, 이들 TLRs은 전형적으로 염증 사이토카인의 유도로 귀결되는 내세포 신호전달 경로(intracellular signalling pathways)를 유도한다 (예를 들어, TNF-알파, IL-6, IL-1-베타 및 IL-12), type I 인터페론 (IFN-베타 및 다중 IFN-알파) 및 케모카인 (Kawai, T. and S. Akira (2006). "TLR signaling." Cell Death Differ 13(5): 816-25).
척추동물의 보다 복잡한 면역 반응의 일부로써, 상기 면역계는 보다 효율적으로 특정 병원균 또는 항원을 인지하는 시기를 지나면서 적응한다. 이러한 적응 과정은 면역 기억(immunological memory)를 만들고 이들 병원균과 마주치게 되는 미래에 보다 효율적인 보호를 가능하게 한다. 이러한 적응성(adaptive) 또는 획득성(acquired) 면역 과정은 백신 전략의 기초를 형성한다. 상기 설명한 바와 같은 선천성 면역계와 반대로, 적응성 면역계는 항원-특이적이고 그리고 소위 항원 표출(antigen presentation) 과정 동안 특정 "자기" 또는 "비-자기" 항원의 인지를 필요로 한다. 게다가, 유전적 방식으로 병원균을 인지하고 이에 반응하는, 선천성 면역계의 세포와 달리, 상기 적응성 면역계는 상기 숙주에게 오래-지속되는 또는 보호성 면역작용을 하므로 특정 병원균, 병원균-감염된 세포 또는 항원에의 보다 맞춤형 반응을 가능하게 한다. 이들 맞춤형 반응을 갖추는 능력은 소위 "기억 세포"에 의해 체내에서 유지된다. 항원 또는 병원균이 한번 이상 체내에 유입/감염되면, 이들 특정 기억 세포들이 이것을 신속히 결실하기 위해 사용된다. 상기 적응성 면역계는 그러므로 면역 기억(immunological memory) 게다가 보다 강한 면역 반응을 하게 하는바, 특정 질환을 위한 다른 면역 반응이 가능하다. 예를 들어, 감염의 경우, 각각의 병원균은 시그니쳐 항원(signature antigen)에 의해 기억되는 반면, 암의 경우에 종양 항원 또는 자기-항원은 적응성 면역계에 의해 인지되고 중화된다.
척추동물 내 적응성 면역계의 주요 성분에는 세포 수준에서의 림프구 및 분자 수준에서의 항체가 주로 포함된다. 적응성 면역계의 세포성 성분으로써 림프구는 골수 내 조혈 줄기 세포에서 유래한 T 세포 및 B 세포를 포함한다. B 세포는 체액성 반응과 연관되나, 반면에 T 세포는 세포 매개성 면역 반응과 연관된다. B 세포와 T 세포 모두는 특정 타겟을 인지하는 수용체 분자를 전달한다. 오직 항원(예를 들어, 병원균의 작은 단편)이 주조직적합성복합체(major histocompatibility complex (MHC)) 분자라 불리는 "자기" 수용체와 조합하여 가공되고 표출된 이후에만, T 세포들은 병원균 타겟 구조와 같은, "비-자기" 타겟을 인지한다. 반대로, B 세포 항원-특이적 수용체는 B 세포 표면 위의 항체 분자이고, 그리고 그것의 표면 위의 항체가 특이적 외래 항원에 결합하는 때와 같은 경우에 병원균을 인지한다. 이러한 항원/항체 복합체는 B 세포에 의해 포착되고 펩티드로 가수분해된다. 상기 B 세포는 그리고 나서 그것의 표면 MHC class II 분자 위에 이들 항원 펩티드를 개시한다. MHC 및 항원의 조합은 매칭되는 헬퍼 T 세포를 유인하여, 림프구를 방출하고 B 세포를 활성화시킨다. 그리고 나서 활성화된 B 세포가 분할을 시작하기 때문에, 그것의 자손이 이러한 항원을 인지하는 수백만의 항체 복사본을 분비한다. 이들 항체는 혈액 플라즈마 및 림프 내에서 순환하고, 항원을 발현하는 종양 세포 또는 병원균에 결합하여 보체 활성화에 의한 파괴 또는 식세포에 의한 섭취 및 박멸을 위해 그들을 표시한다. 적응성 면역계의 세포성 성분으로써 세포 독성 T 세포(CD8+) 는 또한 CTL-반응을 형성할 수도 있다. 세포독성 T 세포(CD8+)는 MHC type I 분자에 의해 결합된 자기-항원 및 내재 병원균 유래의 펩티드를 인지할 수 있다. CD8+-T 세포는 세포 내에 세포 독성 단백질을 방출함으로써 그들의 살상 기능을 수행한다.
면역계 즉, 적응성 면역계 뿐만 아니라 선천성 면역계의 기본적인 기전들 모두는, 그러므로 수많은 질환의 치료 및 예방을 위한 타겟을 형성할 수 있다. 현재 당업계에 공지된, 적합한 방법들은 선천성 면역 반응을 유발하기 위해 아쥬반트를 이용하거나 또는 적응성 면역 반응을 일으키기 위해, 항원, 병원균, 또는 면역원을 이용하며, 또는 드물게는, 모두를 이용한다.
특히, 적응성 면역 반응은 세포 또는 숙주 유기체에게 상기 설명한 바와 같이 펩티드 또는 단백질 항원 중 어느 하나의 형태로 특정 외래 항원을 투여하는 것에 의해 유발될 수 있으며 상기 항원은 핵산, 예를 들어 cDNA 또는 메신져 RNA 에 의해 인코딩될 수 있다. 효율적인 적응성 면역 반응을 유발하기 위해서는, 선천성 면역계의 추가 비특정 자극이 유리한바, 예를 들어 항원 특이적 신호와 동시에 비특정 자극을 제공하는 것이 있다. 병행하는 비특정 자극은 적응성 면역 반응을 개선하는, 활성화된 상태로 면역계를 전환시킨다. 그러한 비특정 자극 반응을 제공할 수 있는 화합물들은 전형적으로 "아쥬반트"라고 명명된다. 수많은 화합물 및 조성물이 종래 기술분야에서 아쥬반트로써 제공되어 왔고, 예를 들어 프로인트 아쥬반트, 메탈 옥사이드, 알룸(알루미늄 하이드록사이드), 무기 킬레이트 또는 그것의 염, 다양한 파라핀-유사 오일, 합성 수지, 알기네이트, 뮤코이드, 다당류 화합물, 카세인염 게다가 예를 들어 혈액 및/또는 예를 들어 피브린 유사체 등과 같은,혈액 응고로부터 분리된 화합물이 있다. 이들 아쥬반트는 전형적으로 예를 들어, 단백질, 펩티드, DNA- 또는 RNA-분자 또는 치료학적으로 활성인 화합물, 성취한 결과에 따라, 다른 화합물들과 조합하여 사용될 수 있다.
그러나, 특정 요법에 적절한, 어떠한 다른 치료학적으로 활성인 단백질 또는 특정 항원을 인코딩할 수 있는, 일반적인 유리 메신져 RNA(mRNA) 분자, cDNA 또는 핵산은, 전형적으로 현저한 또는 심지어 어떠한 면역자극 특성도 나타내지 않는다. 그럼에도 불구하고, 핵산 결합 단백질 또는 프로타민과 같은, 단백질 또는 펩티드가 착화되었을때, mRNA 분자, cDNA 또는 핵산에게 그러한 면역자극 특성이 부여될 수도 있다. 이러한 맥락에서, 상기 mRNA 분자 또는 상기 핵산은 다음과 같이 제형화될 수 있는데, 일 복합물은 상기 mRNA 분자 또는 상기 핵산 및 상기 펩티드 또는 단백질 간에 형성되고, 다른 복합물은 상기 mRNA 분자 또는 상기 핵산 및 상기 펩티드 또는 단백질 간에 형성될 수 있다. 일반적으로 중성 pH에서 음성 전하를 띄는, 상기 핵산이, 양이온성 또는 다중양이온성 펩타이드 또는 단백질에 의해 결합되는 때에, 특히 강한 (아쥬반트) 복합물이 생길 수 있다.
그러나, 종두(vaccination) 반응에서 mRNA 또는 핵산 분자를 사용할 때, mRNA 또는 핵산 분자의 번역은 인 비보에서 적응성 면역 반응의 유도 또는 예를 들어 치료학적으로 활성인 단백질 또는 펩티드의 경우에, 일반적으로 인코딩된 단백질의 발현을 위해 가장 중요하고 필수적인 요소이다. 따라서, 착화된 mRNA 또는 핵산 분자는 mRNA의 효율적인 번역을 위해 세포로 상기 복합물을 형질주입한 다음에 상기 (양이온성) 펩타이드 또는 단백질과의 복합물로부터 방출되어야만 할 것이다. 불행히도, 이것은 대부분의 경우에 일어나지 않는다. 보다 전형적으로, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 mRNA 분자 또는 핵산의 복합물 형성은 심지어 핵산이 번역되는 것을 억제하거나 또는 적어도 일반적으로 mRNA 분자, cDNA 또는 핵산 분자에 다중양이온성 화합물이 강하게 결합하기 때문에 인 비보에서 번역율을 현저히 감소시킨다. 따라서, 이들 화합물을 취하는 선천성 면역계의 관점에서 상기 조성물의 우수한 면역자극 특성을 수득하는 것과 그러한 제형을 사용할 때 일반적으로 mRNA 분자, cDNA 또는 핵산 분자의 효율적인 번역이 동시에 이뤄지게 하는 것은 어렵다.
상기 문제를 극복할 한가지 가능성은 개별 제형 내에 아쥬반트 및 mRNA를 투여하는 것일 수도 있다. 이것은, 그러나, 상기 투여를 더욱 복잡하게 한다. 상기 아쥬반트 및 상기 항원-인코딩 mRNA는 동일 세포가 최적의 면역 반응을 하는데에 또한 바람직하다. 게다가, 아쥬반트는 그것이 상기 동일 세포 내에서 선천성 면역 반응을 유도한다면, 적응성 면역 반응의 유도를 용이하게 도와주며, 상기 항원은 인코딩 mRNA 에 의해 상기 동일 세포 내에서 발현된다.
상기 문제를 극복할 또 다른 가능성은 노출된(naked) mRNA, cDNA 또는 핵산의 배타적 투여일 수 있다. 그러한 접근법은, 비록 mRNA, cDNA 또는 핵산의 인 비보에서의 효율적인 번역 목적을 위해서는 유리하지만, 상기 설명한 바와 같이 아쥬반트에 의해 유발되는 선천성 면역계의 유리한 활성화를 배제한다.
그러므로, 이러한 접근법 중 어느 것도 사실상 설득력이 없고 투여된 mRNA, cDNA 또는 핵산의 우수한 번역과 동시에 선천성 면역 반응을 이끌어 내지 못한다. 따라서, 여전히 당업계에서는 선천성 그리고 선택적으로 적응성 면역 반응을 유발할, 효율적인 면역자극성 조성물 또는 방법의 제공에 대한 요구가 있으며, 상기 투여는 mRNA에 면역자극 특성을 부여할, 상기 복합물 파트너와 함께 복합물을 형성하는 것으로 인해 비효율적인 mRNA 번역으로 인한 방해를 받지 않아야 한다. 다른 의미에서, 포유동물 내에 선천성 면역자극 반응 및 선택적으로 적응성 면역자극 반응을 유발 또는 증강시키고, 그럼으로써 투여되는 mRNA의 효율적인 번역 및 효율적인 아쥬반트 (면역자극) 특성을 부여하는 방법 및 면역자극성 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
이러한 목적은 본 발명의 주제, 바람직하게는 첨부된 청구항들에 의해 해결된다. 특히, 본 발명은 a) 양이온성 또는 다중양이온성 화합물로 착화된, 적어도 하나의 (m)RNA로 이루어지거나 또는 양이온성 또는 다중양이온성 화합물로 착화된, 적어도 하나의 (m)RNA를 포함하는 아쥬반트 성분, 및 b) 적어도 하나의 치료학적으로 활성인 단백질, 항원, 알레르겐 및/또는 항체를 인코딩하는, 적어도 하나의 유리 mRNA를 포함하는 면역자극성 조성물에 의해 상기 목적을 해결하며, 상기 면역자극성 조성물은 포유동물 내에서 선천성 및 선택적으로 적응성 면역 반응을 유발하거나 형상시킬 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 포유동물은 어떠한 포유동물로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 이에 제한되지 않지만, 예를 들어, 염소, 들소, 돼지, 개, 고양이, 당나귀, 원숭이(monkey), 꼬리없는 원숭이(ape), 마우스, 햄스터, 토끼와 같은 설치류, 및 특히, 인간을 포함하는 그룹에서 선택되는 포유동물일 수 있다.
상기 발명에 따른 면역자극성 조성물의 주요한 이점은 선천성 및 선택적 적응성 면역 반응이 포유동물에서 효율적으로 유발될 수 있다는 것이고, 상기 적어도 하나의 치료적으로 활성인 단백질을 인코딩하는, 적어도 하나의 유리 mRNA의 번역은, 아쥬반트 성분, 특히 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 적어도 하나의 (m)RNA와의 복합물 형성에 의해 방해받지 않는다. 이것은 특히 상기 아쥬반트 성분이 복합물 형성(complexation)을 위해 양이온성 또는 다중양이온성 화합물을 사용하여 형성된다는 사실 때문이고, 이는 전형적으로 RNA 및 양이온성 화합물 간에 강한 복합물을 이끌어내며, 그것이 착화되면서, 거의 RNA를 방출하지 않는다. 따라서, 아쥬반트 성분 및 유리 mRNA이 함께 하나의 제형으로 투여되는 것 또한 상당히 개선된 형질감염 및 유리 mRNA의 인 비보 방출을 이끌어 내면서도, 유리 mRNA는 양이온성 화합물에 의해 더 이상 방해받지 않는다. 본 발명에 따른 해결책은 본 발명의 발명자들의 놀라운 발견을 이용하는 바, 만약 상기 제형 그 자체가 두가지 개별 단계에서 제조된다면, 상기 면역자극성 조성물의 모든 특성, 즉 효율적인 면역자극 특성 및 RNA의 번역 모두가, 하나의 그리고 동일한 제형에서 성취될 수 있다는 것이다. 이러한 해결책은 아쥬반트 성분의 양이온성 화합물과의 복합물 형성에 의해 유리 mRNA를 잃지 않고 어떠한 유리 mRNA와 아쥬반트 성분의 혼합을 가능하게 하기 때문에 더욱더 설득력이 있다. 다른 의미에서, 상기 아쥬반트 성분의 양이온성 화합물에 의한 유리 mRNA의 결합 및 복합물로부터 결합 RNA의 방출을 이끌어낼 가능성이 있는 형성된 아쥬반트 성분의 용해는 일어나지 않는다.
첫번째 성분으로써, 발명의 면역자극성 조성물은 소위 "아쥬반트 성분"을 포함하고, 이는 양이온성 또는 다중양이온성 화합물로 착화된, 적어도 하나의 (m)RNA를 포함하거나 또는 양이온성 또는 다중양이온성 화합물로 착화된, 적어도 하나의 (m)RNA로 이루어진다.
상기 소위 "아쥬반트 성분"은 안정적인 복합물을 형성하기 위해서 특정 비율로 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 아쥬반트 성분 증 적어도 하나의 (m)RNA를 착화시키는 첫번째 단계에 따라 제조된다. 이러한 맥락에서, (m)RNA를 착화시킨 후에 상기 아쥬반트 성분 내에 유리 양이온성 또는 다중양이온성 화합물이 전혀 남아있지 않거나 거의 무시할 정도로 소량만 남아있게 하는 것이 중요하다. 따라서, 아쥬반트 성분 내 (m)RNA 및 양이온성 또는 다중양이온성 화합물의 비율은 전형적으로 상기 (m)RNA가 완전히 착화되고 조성물 내 유리 양이온성 또는 다중양이온성 화합물이 전혀 남아있지 않거나 또는 거의 무시할 정도로 소량이 남아있는 정도의 범주 내에서 선택된다. 바람직하게 아쥬반트 성분의 비율, 즉 (m)RNA 대 양이온성 또는 다중양이온성 화합물의 비율은 약 6:1 (w/w) 내지 약 0,25:1 (w/w), 보다 바람직하게 약 5:1 (w/w) 내지 약 0,5:1 (w/w), 더욱 바람직하게 약 4:1 (w/w) 내지 약 1:1 (w/w) 또는 약 3:1 (w/w) 내지 약 1:1 (w/w), 및 가장 바람직하게 약 3:1 (w/w) 내지 약 2:1 (w/w)이다.
게다가, 상기 아쥬반트 성분 내 m(RNA) 대 양이온성 또는 다중양이온성 화합물의 비율은, 또한 완전한 RNA 복합물의 질소/인산염 비율(N/P-ratio)에 기초하여 계산될 수도 있다. 예를 들어, 만약 RNA가 염기의 통계적 분포를 나타낸다면, 1 μg RNA는 전형적으로 약 3 nmol 인산염 잔유물로 이루어진다. 추가로, 1 μg 펩티드는 전형적으로 약 x nmol 질소 잔여물로 이루어지는데, 이는 염기성 아미노산의 수 및 분자량에 의존한다. (Arg)9 (분자량 1424 g/mol, 9 질소 원자)를 본보기로 계산했을 때, 1 μg (Arg)9 은 약 700 pmol (Arg)9 으로 이루어지고 그러므로 700 x 9=6300 pmol 염기성 아미노산= 6.3 nmol 질소 원자이다. 약 1:1 RNA/(Arg)9의 질량비에 대해서, N/P 비가 약 2로 계산되었다. 2 μg RNA, 6 nmol 인산염과 약 2;1의 중량비를 가지는 프로타민(연어 유래 프로타민이 사용된 경우, 분자량 약 4250 g/mol, 질소 원자 21)을 본보기로 계산했을 때, 6 nmol 인산염은 RNA에 대한 계산에 적용되고; 1 μg 프로타민은 약 235 pmol 프로타민 분자로 이루어지며 그러므로 235 x 21 = 4935 pmol 염기성 질소 원자 = 4.9 nmol 질소원자이다. 약 2:1 RNA/프로타민의 중량비에 대해서 N/P 비는 약 0.81로 계산된다. 약 8:1 RNA/프로타민의 중량비에 대해서는 N/P비는 약 0.2로 계산된다. 본 발명의 문맥상, N/P-비는 바람직하게 약 0.1-10 범위 내이고, 바람직하게 0.3-4 범위 내이고, 가장 바람직하게 0.5-2 또는 복합물 내 RNA:펩티드의 비에 관해서 0.7-2 범위 내이고, 가장 바람직하게는 0.7-1.5 범위 내이다.
본 발명의 문맥에서, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물은 바람직하게 예를 들어, 적어도 하나의 (m)RNA를 양이온성 또는 다중양이온성 화합물에 착화시킴으로써, 핵산, 특히 적어도 하나의 (m)RNA에 착화되고 그럼으로써 안정화시키기에 적절한, 어떠한 양이온성 또는 다중양이온성 화합물로부터 선택된다. 아쥬반트 특성, 특히 선천성 면역 반응을 유도하는 능력은, 바람직하게 양이온성 또는 다중양이온성 화합물을 적어도 하나의 (m)RNA에 착화시키는 것에 따라 만들어지기 때문에, 그러한 양이온성 또는 다중양이온성 화합물 그 자체로는 어떠한 아쥬반트 특성을 나타낼 필요가 없다. 양이온성 또는 다중양이온성 화합물이 적어도 하나의 (m)RNA에 착화될 때, 아쥬반트 성분이 형성된다. 특히 바람직하게, 성분 P2로써 양이온성 또는 다중양이온성 펩티드 또는 단백질은 프로타민(protamine), 뉴클레오린(nucleoline), 스페르민(spermine) 또는 스페르미딘(spermidine), 폴리-L-라이신(poly-L-lysine, PLL), 염기성 폴리펩티드(basic polypeptide), 폴리-아르기닌(poly-arginine), 세포 침투 펩티드(cell penetrating peptides, CPPs), 트랜스포르탄(Transportan), 또는 MPG 펩티드 같은 키메릭 CPPs (chimeric CPPs), HIV-결합 펩티드, 태트(Tat), HIV-1 Tat (HIV), 태트-유래펩티드(Tat-derived peptide), 올리고아르기닌(oligoarginine), 페너트라틴(penetratin) 패밀리의 일원, 예를 들어. 페테트라틴(Penetratin), 안테나페디아-유래펩티드(Antennapedia-derived peptide) (특히 Drosophila antennapedia 유래), pAntp, pIsl, 등., 안티마이크로바이알-유래CPPs(antimicrobial-derived CPPs) 예를 들어. 부포린-2(Buforin-2), Bac715-24, SynB, SynB(1), pVEC, hCT-유 래펩티드, SAP, MAP, KALA, PpTG20, 프롤린-풍부 펩티(Proline-rich peptide), L-올리고머(L-oligomers), 아르기닌-풍부 펩티드(Arginine-rich peptide), 칼시토닌-펩티드(Calcitonin-peptide), FGF, 락토페린(Lactoferrin), 폴리-L-라이신(poly-L-Lysine), 폴리-아르기닌(poly-Arginine), 히스톤(histone), VP22 유래또는 유사 펩티드, HSV, VP22 (Herpes simplex), MAP, KALA 또는 단백질 트랜스덕션 도메인 (PTDs, PpT620, 프롤린-풍부 펩티드(prolin-rich peptide), 아르기닌-풍부 펩티드(arginine-rich peptide), 라이신-풍부 펩티드(lysine-rich peptide), Pep-1, 칼시토닌 펩티드(들)(Calcitonin peptide(s)), 등으로부터 선택될 수 있다. 추가로, 바람직한 양이온성 또는 다중양이온성 단백질 또는 펩티드는 다음 전체 일반식을 가지는 펩티드 또는 다음 단백질로부터 선택된다: (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x, 만약 Arg, Lys, His 및 Orn의 전체 함량이 올리고펩티드의 총 아미노산의 적어도 50%를 나타낸다면, 여기서 l + m + n +o + x = 8-15, 및 l, m, n 또는 o 는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 내지 15 중 어떤 것일 수도 있으며, Arg, Lys, His 및 Orn의 전체 함량이 올리고펩티드의 총 아미노산의 적어도 50%를 나타낸다면; 그리고 Xaa는 Arg, Lys, His 또는 Orn를 제외한 천연(=자연적으로 발생하는) 또는 비-천연형 아미노산으로부터 선택될 수 있으며; 그리고 Xaa의 총 함량이 올리고펩티드의 총 아미노산의 50%를 초과하지 않는다면, x는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 내지 8 중 어느 것으로도 선택될 수 있다. 특히 이러한 맥락에서 바람직한 올리고아르기닌은 예를 들어, Arg7, Arg8, Arg9, Arg7, H3R9, R9H3, H3R9H3, YSSR9SSY, (RKH)4, Y(RKH)2R, 등이다. 상기 아쥬반트 화합물의 적어도 하나의 (m)RNA를 착화시키기 위해 사용될 수 있는, 더욱 바람직한 양이온 또는 다중양이온 화합물은, 양이온성 다당류, 예를 들어 키토산, 폴리브렌(polybrene), 양이온성 폴리머, 예를 들어 폴리에틸렌이민(polyethyleneimine ,PEI), 양이온성 리피드(cationic lipids), 예를 들어, DOTMA: [1-(2,3-사이올레일옥시)프로필)]-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드([1-(2,3-sioleyloxy)propyl)]-N,N,N-trimethylammonium chloride), DMRIE, 다이-C14-아미딘(di-C14-amidine), DOTIM, SAINT, DC-Chol, BGTC, CTAP, DOPC, DODAP, DOPE: 디올레일 포스파티딜에탄올-아민(Dioleyl phosphatidylethanol-amine), DOSPA, DODAB, DOIC, DMEPC, DOGS: 디옥타데실아미도글리실스페르민(Dioctadecylamidoglicyl spermin), DIMRI: 디미리스토-옥시프로필 다이메틸 하이드록시에틸 암모늄 브로마이드(Dimyristo-oxypropyl di메틸 hydroxyethyl ammonium bromide), DOTAP: 디올레오일옥시-3-(트리메틸암모니오)프로판(dioleoyloxy-3-(tri메틸ammonio)propane), DC-6-14: O,O-디테트라카노일-N-(α-트리메틸암모니오아세틸)디에탄올아민 클로라이드(O,O-ditetradecanoyl-N-(α-trimethylammonioacetyl)diethanolamine chloride), CLIP1: 락-[(2,3-디옥타데실옥시프로필)(2-하이드록시에틸)]-디메틸암모늄 클로라이드 (rac-[(2,3-dioctadecyloxypropyl)(2-hydroxyethyl)]-dimethylammonium chloride), CLIP6: 락-[2(2,3-디헥사데실옥시프로필-옥시메틸옥시)에틸]트리메틸암모늄(rac-[2(2,3-dihexadecyloxypropyl-oxymethyloxy)ethyl]trimethylammonium), CLIP9: 락 -[2(2,3-디헥사데실옥시프로필-옥시석시닐옥시)에틸]-트리메틸암모늄(rac-[2(2,3-dihexadecyloxypropyl-oxysuccinyloxy)ethyl]-trimethylammonium), 올리고펙타민(oligofectamine), 또는 양이온성 또는 다중양이온성 폴리머, 예를 들어 β-아미노산-폴리머 (β-aminoacid-polymers) 또는 전복된 폴리아마이드(reversed polyamide) 등과 같은, 개질된 폴리아미노산, PVP(폴리(N-에틸-4-비닐피리디니움 브로마이드)) 등과 같은, 개질된 폴리에틸렌, pDMAEMA (폴리(디메틸아미노에틸 메틸아크릴레이트)) 등과 같은 개질된 아크릴레이트, pAMAM (폴리 (아미도아민))과 같은 개질된 아미도아민, 디아민 말단이 개질된 1,4 부탄디올 디아크릴레이트-코-5-아미노-1-펜타놀폴리머(butanediol diacrylate-co-5-amino-1-pentanol polymers) 등과 같은 개질된 폴리베타아미노에스테르 (PBAE), 폴리프로필아민 덴드라이머(polypropylamine dendrimers) 또는 pAMAM 기초한 덴드라이머와 같은 덴드라이머, PEI: 폴리 (에틸렌이민), 폴리 (프로필렌이민) 등과 같은, 폴리이민(들), 싸이클로덱스트린 기초 폴리머, 덱스트란 기초 폴리머, 키토산 등과 같은 당 골격 기초 폴리머(sugar backbone based polymers), PMOXA-PDMS 코폴리머 등과 같은 실란 골격 기초 폴리머(silan backbone based polymers)을 포함할 수 있다. 블록폴리머(Blockpolymer)는 하나 또는 그 이상의 양이온성 블록(예를 들어, 상기 언급한 바와 같은 og 양이온성 폴리머 중에서 선택된) 그리고 하나 또는 그 이상의 친수성- 또는 소수성 블록(예를 들어 폴리에틸렌글로콜); 등의 조합로 이루어진다. 양이온성 또는 다중양이온성 화합물로 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물의 개질된 (m)RNA를 결합(association) 또는 착화시키는 것은 바람직하게 (m)RNA에 아쥬반트 특성을 제공하고 복합물 형성에 의해 상기 아쥬반트 성분의 (m)RNA에 안정화 효과를 부여한다. 개질된 (m)RNA를 안정화시키는 과정은 일반적으로 EP-A-1083232에 설명되어 있고, 이의 설명은 전체적으로 본원발명에 참조로써 편입된다. 특히 양이온성 또는 다중양이온성 화합물로 바람직한 것은 상기 정의된 바와 같이, Arg7, Arg8, Arg9, Arg7, H3R9, R9H3, H3R9H3, YSSR9SSY, (RKH)4, Y(RKH)2R 등과 같은 올리고아르기닌, 스페르미딘, 스페르민, 뉴클레오린, 프로타민으로 이루어지는 그룹에서 선택된 화합물이다.
본 발명의 맥락에서, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 "아쥬반트 성분" 중 적어도 하나의 (m)RNA는 어떤 RNA이어도 무방하고, 바람직하게, 이에 제한되지 않지만, 짧은 RNA 올리고뉴클레오티드, 코딩 RNA, 면역자극성 RNA, siRNA, 안티센스 RNA, 또는 리보스위치, 리보자임 또는 앱타머일 수 있다. 게다가, 아쥬반트 성분의 적어도 하나의 (m)RNA는 단일- 또는 이중-가닥의 RNA(또한 이중-가닥 RNA(분자)의 비-공유 결합 때문에 RNA(분자)로서 간주될 수도 있다) 또는 부분적으로 이중-가닥 또는 부분적으로 단일 가닥의 RNA이고, 이는 적어도 부분적으로 자기 상보성이다(이들 부분 이중-가닥 또는 부분 단일 가닥 RNA 분자 모두는 전형적으로 보다 긴 그리고 보다 짧은 단일-가닥 RNA 분자 또는 2개의 단일 가닥 RNA-분자에 의해 형성되고, 이는 길이 면에서 거의 동일하고, 상기 하나의 단일-가닥 RNA 분자는 다른 단일-가닥 RNA 분자와 부분적으로 상보성을 가지고 그러므로 모두는 이 영역에서 이중-가닥 RNA 분자, 즉 부분 이중-가닥 또는 부분 단일-가닥 RNA를 형성한다.). 바람직하게, 상기 아쥬반트 성분의 적어도 하나의 (m)RNA는 단일-가닥 RNA일 수 있다. 게다가, 상기 아쥬반트 성분의 적어도 하나의 (m)RNA는 원형 또는 선형 RNA, 바람직하게 선형 RNA일수 있다. 보다 바람직하게, 상기 아쥬반트 성분의 적어도 하나의 (m)RNA는 (선형) 단일-가닥 RNA일 수 있다. 상기 아쥬반트 성분의 적어도 하나의 (m)RNA는 리보좀 RNA(rRNA), 트랜스퍼 RNA(tRNA), 메신져 RNA(mRNA), 또는 바이러스성 RNA(rRNA), 보다 바람직하게 mRNA일 수 있다. 본 발명은 단독 또는 조합으로, 이들 RNA 모두를 본 발명에 따른 조성물의 "아쥬반트 성분"의 일부가 되도록 한다. 본 발명의 맥락에서, mRNA는 전형적으로 RNA이며, 이는 몇몇의 구조적 요소들, 예를 들어 선택적 5'-UTR 영역, 코딩 영역 다음에 업스트림에 위치한 리보좀 결합 부위(ribosomal binding site), 선택적 3'-UTR 영역으로 구성되어 있으며, 이는 poly-A tail (및/또는 a poly-C-tail) 다음에 위치할 수 있다. mRNA는 모노-, 다이- 또는 심지어 멀티시스트론성 RNA, 즉 하나, 둘 또는 그 이상의 단백질 또는 펩티드의 코딩 서열을 가지는 RNA로서 존재할 수 있다. 다이- 또는 심지어 멀티시스트론성 mRNA 내 그러한 코딩 서열은 예를 들어, 본 발명에서 정의된 바와 같은, 적어도 하나의 IRES 서열에 의해 분리될 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는 약 5 내지 약 20,000, 또는 100 내지 약 20,000 길이의 뉴클레오티드, 바람직하게 약 250 내지 약 20,000 뉴클레오티드, 더욱 바람직하게 약 500 내지 약 10,000, 더욱 더 바람직하게 약 500 내지 약 5,000, 가장 바람직하게 약 100 내지 10,000 길이의 뉴클레오티드 또는 약 100 내지 5,000 길이의 뉴클레오티드를 포함한다.
첫번째 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는 짧은 RNA 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 본 발명의 맥락에서 짧은 RNA 올리고뉴클레오티드는 상기 정의한 바와 같이 어떤 RNA도 포함될 수 있다. 바람직하게, 짧은 RNA 올리고뉴클레오티드는 단일 또는 이중-가닥 RNA 올리고뉴클레오티드일 수 있고, 보다 바람직하게 단일-가닥 RNA 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 더욱더 바람직하게, 짧은 RNA 올리고뉴클레오티드는 선형 단일-가닥 RNA 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 또한 바람직하게, 본 발명에 사용된바와 같은 상기 짧은 RNA 올리고뉴클레오티드는 상기 정의한 바와 같이 일반적인 RNA 분자의 길이가 포함될 수 있고, 보다 바람직하게 5 내지 100, 5 내지 50, 또는 5 내지 30의 길이, 더욱 더 바람직하게 20 내지 100, 20 내지 80, 또는 20 내지 60 뉴클레오티드의 길이가 포함될 수 있다.
두번째 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는 면역자극성 RNA, 즉 (선천성) 면역 반응을 유도하거나 또는 증가시키는, 면역자극성 RNA에서 유래된 RNA일 수 있다. 바람직하게, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는 단일-가닥, 이중-가닥 또는 부분 이중-가닥 또는 부분 단일-가닥 RNA이고, 보다 바람직하게 단일-가닥 RNA, 및/또는 원형 또는 선형 RNA, 더욱 바람직하게 선형 RNA일 수 있다. 더욱 바람직하게, 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는 (선형) 단일-가닥RNA 일 수 있다. 더욱 더 바람직하게, 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는 ((선형) 단일-가닥) 메신져 RNA (mRNA)일 수 있다. 상기 발명에 따른 면역자극 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는 또한 상기 설명한 바와 같이 짧은 RNA 올리고뉴클레오티드로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는 게다가 천연에서 발견되거나 또는 합성하여 제조되는, 어떠한 클래스의 RNA로부터 선택될 수 있고, 그리고 선천성 면역 반응을 유도할 수 있다. 이러한 문맥상, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분은 전형적으로 선천성 면역 반응을 유발하는 반면, 특히 상기 유리 mRNA가 적응성 면역 반응을 유발할 수 있는, 본 발명에서 설명한 바와 같은 항원 또는 알레르겐 또는 어떤 추가 분자를 인코딩하면, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 유리 mRNA는 적응성 면역 반응을 이끌어낼 수도 있다. 특히, 선천성 면역 반응을 유도할 수 있는, 그들 클래스의 RNA 분자들은, Toll-유사 수용체 (TLRs)의 리간드에서 선택될 수 있다. 상기 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 상기 적어도 하나의 면역자극성 RNA는 그러므로 면역자극성으로 공지된 어떠한 RNA 서열도 포함할 수 있는바, 이에 제한되지 않지만, TLRs, 바람직하게 인간 패밀리 멤버 TLR1 - TLR10 또는 쥐(murine) 패밀리 멤버 TLR1 - TLR13에서 선택된, 보다 바람직하게 TLR7 및 TLR8의 리간드, RNA 세포내 수용체에 대한 리간드 (RIG-I 또는 MDA-5 등과 같은)를 나타내거나 및/또는 인코딩하는 RNA 서열 또는 어떠한 다른 면역자극성 RNA 서열에서 선택될 수 있다(참고 예를 들어. Meylan, E., Tschopp, J. (2006). Toll-like receptors and RNA helicases: two parallel ways to trigger antiviral responses. Mol. Cell 22, 561-569).
전형적으로, 상기 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA로써 사용된 상기 면역자극성 RNA는 상기 정의한 바와 같이 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 상기 RNA에 대한 RNA 분자의 길이를 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 RNA는 1000 내지 5000, 500 내지 5000, 5 내지 5000, 또는 5 내지 1000, 5 내지 500, 5 내지 250, 5 내지 100, 5 내지 50 또는5 내지 30 뉴클레오티드의 길이를 가질 수 있다.
그러한 면역자극성 서열은 예를 들어 일반식(I)의 핵산을 포함할 수 있다:
GlXmGn ,
여기서:
G 는 구아노신, 우라실 또는 구아노신 또는 우라실의 유사체;
X 는 구아노신, 우라실, 아데노신, 티민, 시토신 또는 상기-언급한 뉴클레오티드의 유사체;
l 는 1 내지 40 정수,
여기서 l = 1일 때 G는 구아노신 또는 그것의 유사체이고,
l > 1 일때 적어도 상기 뉴클레오티드의 50% 는 구아노신 또는 유사체이고;
m 은 정수이고 적어도 3이며;
여기서 m = 3일 때 X 는 우라실 또는 그것의 유사체이고,
m > 3 일때 적어도 3개의 연속 우라실 또는 우라실의 유사체가 존재하며;
n 은 1 내지 40의 정수이며,
여기서 n = 1 일때 G 은 구아노신 또는 그것의 유사체이고,
n > 1 일때 적어도 상기 뉴클레오티드의 50% 는 구아노신 또는 그것의 유사체이다.
그러한 면역자극성 서열은 또는 예를 들어 일반식 (II)의 핵산 서열을 포함할 수 있다:
ClXmCn ,
여기서:
C 는 시토신, 우라실, 또는 시토신 또는 우라실의 유사체이고;
X 는 구아노신, 우라실, 아데노신, 티미딘, 시토신 또는 상기-언급한 뉴클레오티드의 유사체이고;
l 는 1 내지 40의 정수이고,
여기서 l = 1 일때 C 는 시토신 또는 그것의 유사체이고,
l > 1 일때 적어도 상기 뉴클레오티드의 50% 는 시토신 또는 그것의 유사체이고;
m 은 정수이고 적어도 3이고;
여기서 m = 3 일때 X 는 우라실 또는 그것의 유사체이고,
m > 3 일때 적어도 3개의 연속 우라실 또는 우라실의 유사체가 존재하고;
n 은 1 내지 40의 정수이고,
여기서 n = 1일 때 C는 시토신 또는 그것의 유사체이고,
n > 1일 때 적어도 상기 뉴클레오티드의 50% 는 시토신 또는 그것의 유사체이다.
상기 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분의 적어도 하나의 (m)RNA에 사용될 수 있는, 상기 일반식 (I) 또는 (II)의 핵산은, 전형적으로 상대적으로 짧은 핵산 분자이고 전형적으로 대략 5 내지 100(그러나 또한 특정 실시예에서는 100 뉴클레오티드보다 길 수 있다. 예를 들어 200 뉴클레오티드에 이른다), 5 내지 90 또는 5 내지 80, 바람직하게 대략 5 내지 70의 길이, 더욱 바람직하게 대략 8 내지 60의 길이, 더욱 바람직하게 대략 15 내지 60 뉴클레오티드의 길이, 더욱 바람직하게 20 내지 60, 가장 바람직하게 30 내지 60 뉴클레오티드의 길이를 가진다. 만약 상기 발명에 따른 핵산이 예를 들어 100 뉴클레오티드의 최대 길이를 가진다면, m은 전형적으로 <=98일 수 있다. 상기 일반식 (I)의 핵산 내 뉴클레오티드 G의 개수는 l 또는 n로 결정된다. l 및 n은, 서로 독립적이고, 각각 1 내지 40의 정수이고, 상기 l 또는 n이 1일 때 G는 구아노신 또는 그것의 유사체이고, 그리고 l 또는 n > 1일 때 상기 뉴클레오티드의 50% 는 구아노신 또는 그것의 유사체이다. 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, l 또는 n = 4 일때 Gl 또는 Gn 는, 예를 들어 GUGU, GGUU, UGUG, UUGG, GUUG, GGGU, GGUG, GUGG, UGGG 또는 GGGG, 등일 수 있고; l 또는 n = 5일 때 Gl 또는 Gn 는 예를 들어, GGGUU, GGUGU, GUGGU, UGGGU, UGGUG, UGUGG, UUGGG, GUGUG, GGGGU, GGGUG, GGUGG, GUGGG, UGGGG, 또는 GGGGG, 등 일 수 있다; 등. 본 발명에 따른 일반식 (I) 의 상기 핵산에서 Xm에 인접한 뉴클레오티드는 바람직하게는 우라실이 아니다. 유사하게, 본 발명에 따른 일반식 (II)의 핵산에서 뉴클레오티드 C의 개수는 l 또는 n로 결정된다. l 및 n은, 서로 독립적이고, 각각 1 내지 40의 정수이고, 상기 l 또는 n이 1일 때 C는 시토신 또는 그것의 유사체이고, 그리고 l 또는 n > 1일 때 상기 뉴클레오티드의 50% 는 시토신 또는 그것의 유사체이다. 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, l 또는 n = 4 일때 Cl 또는 Cn 는 예를 들어 CUCU, CCUU, UCUC, UUCC, CUUC, CCCU, CCUC, CUCC, UCCC 또는 CCCC 등일 수 있고; l 또는 n = 5일때 Cl 또는 Cn 는, 예를 들어, CCCUU, CCUCU, CUCCU, UCCCU, UCCUC, UCUCC, UUCCC, CUCUC, CCCCU, CCCUC, CCUCC, CUCCC, UCCCC, 또는 CCCCC, 등 일 수 있다; 등. 본 발명에 따른 일반식 (II)의 상기 핵산에서 Xm에 인접한 뉴클레오티드는 바람직하게는 우라실이 아니다. 상기 정의한 바와 같이, 바람직하게, 일반식 (I)에서, l 또는 n > 1이고, 상기 뉴클레오티드의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 심지어 100% 는 구아노신 또는 그것의 유사체이다. 앞서 정의한 바와 같이, 상기 측면 배치 서열 G1 및/또는 Gn 내 잔존 뉴클레오티드는 100% 까지(구아노신이 상기 뉴클레오티드의 100% 미만을 이룰 때) 우라실 또는 그것의 유사체이다. 또한, 바람직하게, l 및 n은, 서로 독립적이고, 각각 2 내지 30의 정수이고, 더욱 바람직하게, 2 내지 20의 정수이며 더욱 더 바람직하게 2 내지 15의 정수이다. l 또는 n의 하한선은 필요하다면 다양할 수 있고 적어도 1, 바람직하게 적어도 2, 더욱 바람직하게 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 이러한 정의는 일반식 (II)에 상응하여 적용된다.
특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA를 위해 사용될 수 있는, 상기 일반식 (I) 또는 (II) 중 어느 하나에 따른 핵산은, 다음 서열 중 어느 하나를 포함하거나 또는 어느 하나로 이루어지는 서열로부터 선택될 수 있다.
- GGUUUUUUUUUUUUUUUGGG (서열번호: 1);
- GGGGGUUUUUUUUUUGGGGG (서열번호: 2);
- GGGGGUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGGGGG (서열번호: 3);
- GUGUGUGUGUGUUUUUUUUUUUUUUUUGUGUGUGUGUGU (서열번호: 4);
- GGUUGGUUGGUUUUUUUUUUUUUUUUUGGUUGGUUGGUU (서열번호: 5);
- GGGGGGGGGUUUGGGGGGGG (서열번호: 6);
- GGGGGGGGUUUUGGGGGGGG (서열번호: 7);
- GGGGGGGUUUUUUGGGGGGG (서열번호: 8);
- GGGGGGGUUUUUUUGGGGGG (서열번호: 9);
- GGGGGGUUUUUUUUGGGGGG (서열번호: 10);
- GGGGGGUUUUUUUUUGGGGG (서열번호: 11);
- GGGGGGUUUUUUUUUUGGGG (서열번호: 12);
- GGGGGUUUUUUUUUUUGGGG (서열번호: 13);
- GGGGGUUUUUUUUUUUUGGG (서열번호: 14);
- GGGGUUUUUUUUUUUUUGGG (서열번호: 15);
- GGGGUUUUUUUUUUUUUUGG (서열번호: 16);
- GGUUUUUUUUUUUUUUUUGG (서열번호: 17);
- GUUUUUUUUUUUUUUUUUUG (서열번호: 18);
- GGGGGGGGGGUUUGGGGGGGGG (서열번호: 19);
- GGGGGGGGGUUUUGGGGGGGGG (서열번호: 20);
- GGGGGGGGUUUUUUGGGGGGGG (서열번호: 21);
- GGGGGGGGUUUUUUUGGGGGGG (서열번호: 22);
- GGGGGGGUUUUUUUUGGGGGGG (서열번호: 23);
- GGGGGGGUUUUUUUUUGGGGGG (서열번호: 24);
- GGGGGGGUUUUUUUUUUGGGGG (서열번호: 25);
- GGGGGGUUUUUUUUUUUGGGGG (서열번호: 26);
- GGGGGGUUUUUUUUUUUUGGGG (서열번호: 27);
- GGGGGUUUUUUUUUUUUUGGGG (서열번호: 28);
- GGGGGUUUUUUUUUUUUUUGGG (서열번호: 29);
- GGGUUUUUUUUUUUUUUUUGGG (서열번호: 30);
- GGUUUUUUUUUUUUUUUUUUGG (서열번호: 31);
- GGGGGGGGGGGUUUGGGGGGGGGG (서열번호: 32);
- GGGGGGGGGGUUUUGGGGGGGGGG (서열번호: 33);
- GGGGGGGGGUUUUUUGGGGGGGGG (서열번호: 34);
- GGGGGGGGGUUUUUUUGGGGGGGG (서열번호: 35);
- GGGGGGGGUUUUUUUUGGGGGGGG (서열번호: 36);
- GGGGGGGGUUUUUUUUUGGGGGGG (서열번호: 37);
- GGGGGGGGUUUUUUUUUUGGGGGG (서열번호: 38);
- GGGGGGGUUUUUUUUUUUGGGGGG (서열번호: 39);
- GGGGGGGUUUUUUUUUUUUGGGGG (서열번호: 40);
- GGGGGGUUUUUUUUUUUUUGGGGG (서열번호: 41);
- GGGGGGUUUUUUUUUUUUUUGGGG (서열번호: 42);
- GGGGUUUUUUUUUUUUUUUUGGGG (서열번호: 43);
- GGGUUUUUUUUUUUUUUUUUUGGG (서열번호: 44);
- GUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUG (서열번호: 45);
- GGUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGG (서열번호: 46);
- GGGUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGGG (서열번호: 47);
- GGGGUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGGG (서열번호: 48);
- GGGGGUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGGGG (서열번호: 49);
- GGGGGGUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGGGGG (서열번호: 50);
- GGGGGGGUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGGGGGG (서열번호: 51);
- GGGGGGGGUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGGGGGGG (서열번호: 52);
- GGGGGGGGGUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGGGGGGGG (서열번호: 53);
- GGUUUGG (서열번호: 54);
- GGUUUUGG (서열번호: 55);
- GGUUUUUGG (서열번호: 56);
- GGUUUUUUGG (서열번호: 57);
- GGUUUUUUUGG (서열번호: 58);
- GGUUUUUUUUGG (서열번호: 59);
- GGUUUUUUUUUGG (서열번호: 60);
- GGUUUUUUUUUUGG (서열번호: 61);
- GGUUUUUUUUUUUGG (서열번호: 62);
- GGUUUUUUUUUUUUGG (서열번호: 63);
- GGUUUUUUUUUUUUUGG (서열번호: 64);
- GGUUUUUUUUUUUUUUGG (서열번호: 65);
- GGUUUUUUUUUUUUUUUGG (서열번호: 66);
- GGGUUUGGG (서열번호: 67);
- GGGUUUUGGG (서열번호: 68);
- GGGUUUUUGGG (서열번호: 69);
- GGGUUUUUUGGG (서열번호: 70);
- GGGUUUUUUUGGG (서열번호: 71);
- GGGUUUUUUUUGGG (서열번호: 72);
- GGGUUUUUUUUUGGG (서열번호: 73);
- GGGUUUUUUUUUUGGG (서열번호: 74);
- GGGUUUUUUUUUUUGGG (서열번호: 75);
- GGGUUUUUUUUUUUUGGG (서열번호: 76);
- GGGUUUUUUUUUUUUUGGG (서열번호: 77);
- GGGUUUUUUUUUUUUUUUGGGUUUUUUUUUUUUUUUGGGUUUUUUUUUUUUUUUGGG
(서열번호: 78);
- GGGUUUUUUUUUUUUUUUGGGGGGUUUUUUUUUUUUUUUGGG (서열번호: 79);
- GGGUUUGGGUUUGGGUUUGGGUUUGGGUUUGGGUUUGGGUUUGGGUUUGGG (서열번호: 80);
또는
- CCCUUUUUUUUUUUUUUUCCCUUUUUUUUUUUUUUUCCCUUUUUUUUUUUUUUUCCC
(서열번호: 81)
- CCCUUUCCCUUUCCCUUUCCCUUUCCCUUUCCCUUUCCCUUUCCCUUUCCC (서열번호: 82)
- CCCUUUUUUUUUUUUUUUCCCCCCUUUUUUUUUUUUUUUCCC (서열번호: 83)
또는 이들 서열 중 어느 하나와 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 심지어 95% 서열 동일성을 가지는 서열.
이러한 맥락에서, 본 발명에서 상기 용어 "동일성(identity)"이란 상기 서열을 기준 서열과의 관계에서 비교하는 것을 의미하고 퍼센트 동일성은 그들을 비교함으로써 결정된다. 예를 들어, 두 핵산 서열의 퍼센트 동일성을 결정하기 위해, 상기 서열은 처음에 상기 서열을 순서대로 비교하기 위해 다른 하나에 대응되게 배열한다(정렬). 마지막으로, 예를 들어, 첫번째 핵산 서열의 상기 서열에 갭이 생길 수 있고 상기 뉴클레오티드는 두번째 핵산 서열의 대응 위치에 비교될 수 있다. 첫번째 핵산 서열 내 위치가 두번째 서열의 위치에서와 같은 뉴클레오티드로 채워지면, 그때 상기 두 서열은 그 위치에서 동일성이 있다. 두 서열 간의 상기 퍼센트 동일성은 상기 서열에 의해 나눠지는 동일 위치의 개수 함수이다. 만약, 예를 들어, 특정 서열 동일성이 정의된 길이를 가지는 기준 핵산과 비교하여 특정 핵산이라고 가정할 때, 그때 이러한 퍼센트 동일성은 상기 기준 핵산과 관련하여 상대적으로 표시된다. 그러므로, 예를 들어, 100 뉴클레오티드의 길이를 가지는 기준 핵산 서열과 50% 서열 동일성을 가지는 핵산 서열부터 시작해서, 핵산 서열은 50 뉴클레오티드의 길이를 가지는 기준 핵산 서열의 일부와 전체적으로 동일성이 있는 50 뉴클레오티드의 길이를 가지는 핵산 서열을 나타낼 수 있다. 그것은, 그러나, 또한 50% 동일성을 가지는 100 뉴클레오티드의 길이를 가지는 핵산 서열을 나타낼 수 있고, 이 경우에 그것의 전체 길이를 넘는 기준 핵산 서열을 가지는, 50% 동일성을 가지는 핵산을 말하는 것이다. 또는, 핵산 서열은 200 뉴클레오티드의 길이를 가지는 핵산 서열일 수 있고, 100 뉴클레오티드의 길이를 가지는 상기 핵산 서열의 일부에서, 전체적으로 100 뉴클레오티드의 길이를 가지는 기준 핵산 서열과 전체적으로 동일성이 있다. 다른 핵산 서열들은 당연히 이들 기준을 동등하게 이행한다.
수학적 알고리즘을 수단으로 하여 이행될 수 있다. 두가지 서열을 비교하기 위해 사용될 수 있는 수학적 알고리즘의 바람직하지만 비-제한적 예시는 Karlin et al. (1993), PNAS USA, 90:5873-5877의 알고리즘이다. 그러한 알고리즘은 NBLAST 프로그램으로 통합되고, 본 발명에 따른 서열과 바람직한 동일성을 가지는 서열과 동일시될 수 있다. 상기 설명한 바와 같이 gapped alignment를 수득하기 위해, Altschul et al. (1997), Nucleic Acids Res, 25:3389-3402에서 설명한 바와 같이, "Gapped BLAST" 프로그램이 사용될 수 있다. BLAST 및 Gapped BLAST를 사용하면, 특정 프로그램(e.g. NBLAST) 의 디폴트 파라미터(default parameters)가 사용될 수 있다. 상기 서열은 -12 의 갭 오픈 페널티(갭의 첫번째 제로를 위한) 및 -4 의 갭 확장 페널티(상기 갭 내 각각의 추가적 연속 제로를 위한)를 가지는 디폴트 (BLOSUM62) 매트릭스 (값 -4 내지 +11)를 사용하여, 추가적으로 "Genetic Computing Group"로부터 GAP 버전 9(세계적인 정렬 프로그램)를 사용하여 정렬할 수도 있다.
추가적으로, 그러한 면역자극성 서열은 또한 예를 들어 일반식 (III)의 핵산(분자)를 포함할 수도 있다:
(NuGlXmGnNv)a,
여기서:
G 는 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실) 또는 구아노신 (구아닌) 또는 우리딘 (우라실)의 유사체, 바람직하게 구아노신 (구아닌) 또는 그것의 유사체이고;
X는 구아노신(구아신), 우리딘(우라실), 아데노신(아데닌), 티미딘(티민), 시티딘(시토신), 또는 이들 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)의 유사체, 바람직하게 우리딘(우라실) 또는 그것의 유사체이고;
N은 약 4 내지 50, 바람직하게 약 4 내지 40, 더욱 바람직하게 약 4 내지 30 또는 4 내지 20 핵산의 길이를 가지고, 각각의 N은 독립적으로 구아노신(구아신), 우리딘(우라실), 아데노신(아데닌), 티미딘(티민), 시티딘(시토신), 또는 이들 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)의 유사체로부터 선택되는 핵산이고;
a 는 정수 1 내지 20, 바람직하게 1 내지 15, 가장 바람직하게 1 내지 10이고;
l는 정수 1 내지 40이고,
여기서 l = 1일 때, G는 구아노신(구아신) 또는 그것의 유사체이고,
l > 1 일때, 이들 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)의 적어도 50%는 구아노신(구아신) 또는 그것의 유사체이고;
m은 정수이고 적어도 3이고;
여기서 m = 3일 때, X는 우리딘(우라실) 또는 그것의 유사체이고, 그리고
m > 3일 때, 적어도 3개의 연속 우리딘(우라실) 또는 우리딘(우라실)의 유사체가 존재하며;
n은 1 내지 40의 정수이고
n = 1일 때, G는 구아노신(구아신) 또는 그것의 유사체이고,
n > 1일 때, 이들 뉴클레오티드(뉴클레오사이드) 의 적어도 50%는 구아노신(구아신) 또는 그것의 유사체이고;
u, v는 서로 독립적이고 1 내지 50의 정수일 수 있으며,
바람직하게 u = 0일 때, v ≥1 또는 v = 0일 때, u ≥1;
상기 일반식 (III)에 따른 상기 면역자극성 서열은 적어도 50 뉴클레오티드, 바람직하게 적어도 100 뉴클레오티드, 보다 바람직하게 적어도 150 뉴클레오티드, 더욱 더 바람직하게 적어도 200 뉴클레오티드 그리고 가장 바람직하게 적어도 250 뉴클레오티드의 길이를 가진다.
본원 발명에 따른 일반식 (III)의 구조 (NuGlXmGnNv)a 는 중심 구조로서 요소 GlXmGn 을 포함하고, 이는 바람직하게 상기 설명한 바와 같고, 그리고 추가적으로 경계 요소(bordering elements) Nu 및/또는 Nv를 포함하는데, 상기 전체 요소 NuGlXmGnNv는 반복해서 존재할 수도 있고, 즉 정수 a에 의해 결정된 바와 같이, 적어도 한번 존재할 수도 있다. 놀랍게도 상기 발명자들에 의해 발견된 바와 같이 그러한 중심 구조 GlXmGn 를 투여한 경우와 비교하여, 일반식 (III)에 따른 분자, 즉 상기 정의한 바와 같이, 즉 구조 (NuGlXmGnNv)a를 가지는, 는 환자 내에서 증가된 선천성 면역 반응을 이끌어 내고, 이는 특히 IFN알파 방출에의 증가에 의해 나타난다. 게다가, 일반식 (III)에서 정의된 바와 같이 그것이 반복 요소 Nu 및/또는 N에 의해 경계를 이룰 때, 상기 중심 구조 GlXmGn를 포함하는 분자는 상당히 우수한 생산량으로 박테리아 유기체 내에서 증폭될 수 있다. 이러한 분자 디자인은 당업계 공지된 고체 상 합성 방법을 대신하는 인 비트로 전사 방법을 사용하여 상기 정의된 바와 같은 일반식 (III)의 구조 (NuGlXmGnNv)a에 따른 분자를 제조할 때 특히 유리하고, 이는 전형적으로 핵산의 특정 크기에 제한된다.
일반식 (III)의 중심 구조 GlXmGn은 하기에 보다 상세히 정의된다.
일반식 (III) (및 일반식 (I) 및 (II)의)의 핵산 분자 내 G는 뉴클레오티드 또는 디옥시뉴클레오티드이고 또는 뉴클레오사이드를 포함하는데, 여기서 상기 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)는 구아노신(구아닌) 또는 우리딘(우라실) 도는 그것의 유사체이고, 보가 바람직하게는 구아노신(구아노신) 또는 그것의 유사체이다. 이러한 맥락에서, 구아노신(구아닌) 또는 우리딘(우라실) 뉴클레오티드(뉴클레오사이드) 유사체는 천연에 존재하는 뉴클레오티드(뉴클레오사이드) 구아노신(구아닌) 및 우리딘(우라실) 의 비-천연형으로 존재하는 변이체로서 정의된다. 따라서, 구아노신(구아닌) 또는 우리딘(우라실) 유사체는 전형적으로 비-천연형으로 존재하는 기능기 또는 요소들로 화학적으로 치환된 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)이고, 이는 바람직하게는 천연에 존재하는 구아노신(구아닌) 또는 우리딘(우라실) 뉴클레오디트로부터 삽입, 개질 또는 결실되거나 천연에 존재하는 구아노신(구아닌) 또는 우리딘(우라실) 뉴클레오티드의 성분 또는 천연에 존재하는 기능기를 대체한다. 따라서, 천연에 존재하는 구아노신(구아닌) 또는 우리딘(우라실) 뉴클레오티드의 각각의 기능기 또는 성분은 거기서부터, 즉 염기 성분, 당(리보오스) 성분, 어떤 천연에 존재하는 기능적 측면의 기(group) 및/또는 올리고뉴클레오티드의 골격을 형성하는 인산염 성분에서부터 개질되거나 결실될 수 있다. 상기 인산염 분자는 예를 들어 포스포라미데이트, 포스포로티오에이트, 펩티드 뉴클레오티드, 메틸포스포네이트 등에 의해 치환될 수 있으나, 그러나 본 발명의 맥락에서 천연형으로 존재하는 포스포디에스테르 골격이 보다 바람직하다. 추가적으로, 상기 당(리보오스) 성분은 디옥시리보오스로부터 선택되고, 특히 상기 핵산은 상기 정의된 바와 같이 RNA이고, 상기 당(리보오스) 성분은 디옥시리보오스에서 선택된다.
따라서, 구아노신(구아닌) 또는 우리딘(우라실)의 유사체는, 이에 제한되지 않지만, 예를 들어, 1-메틸-구아노신(구아닌), 2-메틸-구아노신(구아닌), 2,2-디메틸-구아노신(구아닌), 7-메틸-구아노신(구아닌), 디하이드로-우리딘(우라실), 4-티오-우리딘(우라실), 5-카르복시메틸아미노메틸-2-티오-우리딘(우라실), 5-(카르복시-하이드록시메틸)-우리딘(우라실), 5-플루오로-우리딘(우라실), 5-브로모-우리딘(우라실), 5-카르복시케틸아미노메틸-우리딘(우라실), 5-메틸-2-티오-우리딘(우라실), N-우리딘(우라실)-5-옥시아세트 산 메틸 에스테르, 5-메틸아미노메틸-우리딘(우라실), 5-메톡시아미노메틸-2-티오-우리딘(우라실), 5'-메톡시카르보닐메틸-우리딘(우라실), 5-메톡시-우리딘(우라실), 우리딘(우라실)-5-옥시아세트 산 메틸 에스테르, 우리딘(우라실)-5-옥시아세트 산(v)를 포함하여, 예를 들어 아세틸레이트, 메틸레이션, 하이드록실레이션 등에 의해, 화학적으로 치환된 어떠한 천연형으로 존재하는 또는 비-천연형으로 존재하는 구아노신(구아닌) 또는 우리딘(우라실)을 포함한다. 그러한 유사체의 제조 방법은 예를 들어, US Patents 4,373,071, US 4,401,796, US 4,415,732, US 4,458,066, US 4,500,707, US 4,668,777, US 4,973,679, US 5,047,524, US 5,132,418, US 5,153,319, US 5,262,530 및 5,700,642로부터, 당업자에게 공지되어 있으며, 이러한 설명은 전체로서 본원에 편입된다. 상기 설명된 바와 같이 유사체의 경우에, 일반식 (III) (및 일반식 (I) 및 (II)의)의 핵산 분자의 면역원성을 증가시키거나 및/또는 도입된 추가 개질을 방해하지 않는 그들 유사체가 특히 바람직하다. 적어도 하나의 구아노신(구아닌) 또는 우리딘(우라실) 또는 그것의 유사체는 중심 구조 요소 Gl 및/또는 Gn 에 존재할 수 있고, 선택적으로 중심 구조 요소 Gl 및/또는 Gn의 뉴클레오티드의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 90% 또는 심지어 100%가 천연형으로 존재하는 구아노신(구아닌), 천연형으로 존재하는 우리딘(우라실), 및/또는 그것의 유사체이고 및/또는 본원에서 정의한 바와 같이 그것의 유사체의 특성을 나타낸다. 바람직하게, 상기 중심 구조 요소 Gl 및/또는 Gn는 천연형으로 존재하는 구아노신(구아닌) 및/또는 천연형으로 존재하는 우리딘(우라실)의 적어도 하나의 유사체로 이루어진다. 가장 바람직하게, 이들 중심 구조 요소 Gl 및/또는Gn의 모든 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)는, -가장 바람직하게 -동일 유형의 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)에 대한 동일 유사체(예를 들어, 모든 구아노신(구아닌) 뉴클레오티드는 1-메틸-구아노신(구아닌)으로 제공된다)이거나 또는 그들은 구별될 수도 있다(예를 들어, 적어도 2개의 다른 구아노신 유사체는 천연형으로 존재하는 구아노신 뉴클레오티드를 대체한다).
일반식 (III) (및 일반식 (I) 및 (II)의)의 핵산 분자 내 중심 구조 요소 G (Gl 및/또는 Gn)의 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)의 개수는 l 및 n에 의해 결정된다. l 및 n, 서로 독립적으로, 는 각각 1 내지 100, 1 내지 90, 1 내지 80, 1 내지 70, 1 내지 60, 바람직하게 1 내지 50, 더욱 바람직하게 1 내지 40, 및 더욱 더 바람직하게 1 내지 30이고, 여기서 이들 범위의 최저 제한은 1이나, 그러나 또한, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 그 이상으로 대체될 수 있다. 바람직하게, 각각의 정수에서, l 및/또는 n = 1일 때, G 는 구아노신(구아닌) 또는 그것의 유사체이고, l 또는 n > 1일 때, 적어도 50%, 보다 바람직하게 중심 구조 요소 G (Gl 및/또는 Gn)의 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)의 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 는 구아노신(구아닌) 또는 그것의 유사체이다. 예를 들어, 이에 제한되지 않고, l 또는 n = 4일 때, Gl 및/또는 Gn은 예를 들어, GUGU, GGUU, UGUG, UUGG, GUUG, GGGU, GGUG, GUGG, UGGG 또는 GGGG 등일 수 있고; l 또는 n = 5일 때, Gl 및/또는 Gn은 예를 들어, GGGUU, GGUGU, GUGGU, UGGGU, UGGUG, UGUGG, UUGGG, GUGUG, GGGGU, GGGUG, GGUGG, GUGGG, UGGGG, 또는 GGGGG 등일 수 있다; 등. 일반식 (III) (및 일반식 (I) 및 (II))의 핵산 분자 내 Xm에 직접 인접한 중심 구조 요소 Gl 및/또는 Gn의 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)는 바람직하게 우리딘(우라실) 또는 그것의 유사체는 아니다. 보다 바람직하게 일반식 (III) 의 핵산 분자 내 Xm 에 직접 인접한 중심 구조 요소 Gl 및/또는 Gn의 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)는 적어도 하나의 구아노신(구아닌) 또는 그것의 유사체이고, 보다 바람직하게 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 심지어 20 또는 이상의 구아노신(구아닌) 또는 그것의 유사체의 연장이다. 추가적으로, 일반식 (III) (및 일반식 (I) 및 (II))의 핵산 분자 내 N, 예를 들어 Nu, 및/또는 Nv (또는 하기 설명하는 바와 같이 Nw1 또는 Nw2)에 직접 인접한 중심 구조 요소 Gl 및/또는 Gn의 뉴클레오티드는 바람직하게 우리딘(우라실) 또는 그것의 유사체가 아니다. 보다 바람직하게, 일반식 (III) (및 일반식 (I) 및 (II))의 핵산 분자 내 N, 예를 들어 Nu, 및/또는 Nv (또는 하기 설명하는 바와 같이 Nw1 또는 Nw2)에 직접 인접한 중심 구조 요소 Gl 및/또는 Gn의 뉴클레오티드는 적어도 하나의 구아노신(구아닌) 또는 그것의 유사체이고, 보다 바람직하게 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 심지어 20 또는 이상의 구아노신(구아닌) 또는 그것의 유사체의 연장이다.
마찬가지로 바람직하게, 일반식 (III) (및 일반식 (I) 및 (II))에 있어, l 또는 n > 1일 때, 중심 구조 요소 Gl 및/또는 Gn의 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 심지어 100%는 구아노신(구아닌) 또는 그것의 유사체이다. 앞에서 설명한 바와 같이, 중심 구조 요소 Gl 및/또는 Gn 내 100%에 달하는 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)는 (구아노신(구아닌)이 이들 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)의 100% 미만을 이룰 때) 그때 우리딘(우라실) 또는 그것의 유사체, 상기 정의한 바와 같이, 일 수 있다.
일반식 (III) (및 일반식 (I) 및 (II))의 핵산 분자 내, X, 특히 Xm는 또한 중심 구조 요소이고 뉴클레오티드 또는 디옥시뉴클레오사이드이고 또는 뉴클레오사이드를 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)는 전형적으로 구아노신(구아닌), 우리딘(우라실), 아데노신(아데닌), 티미딘(티민), 시티딘(시토신) 또는 그것의 유사체, 바람직하게 우리딘(우라실) 또는 그것의 유차세에서 선택될 수 있다. 이와 관련해, 뉴클레오티드(뉴클레오사이드) 유사체는 천연형으로 존재하는 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)의 비-천연형으로의 존재 변이체로써 정의된다. 따라서, 유사체는 비-천연형으로 존재하는 기능기로 화학적으로 치환된 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)이고, 바람직하게 천연형으로 존재하는 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)에서 삽입 또는 결실되거나 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)의 천연형으로 존재하는 기능기를 대체한다. 따라서, 상기 천연형으로 존재하는 뉴클레오티드의 각각의 성분, 즉 염기 성분, 당(리보오스 또는 디옥시리보오스) 성분 및/또는 올리고뉴클레오티드의 골격을 형성하는 인산염 성분으로 개질될 수 있다. 상기 인산염 분자는 예를 들어, 포스포라미데이트, 포스포로티오에이트, 펩티드 뉴클레오티드, 메틸포스포네이트 등에 의해 치환될 수 있으나, 여기서 그러나 천연형으로 존재하는 포스포디에스테르 골격이 보다 바람직하다. 상기 면역자극성 서열이 적어도 하나의 유사체로 이루어진다면, 바람직하게, 모든 "X" 뉴클레오티드의 적어도 10%, 보다 바람직하게 적어도 20%, 보다 바람직하게 적어도 30%, 보다 바람직하게 적어도 50%, 보다 바람직하게 적어도 70% 및 더욱 더 바람직하게 적어도 90%가 본원에서 정의된 바와 같이 유사체 특성을 나타낸다. 중심 구조 요소 "Xm" 내 특정 뉴클레오티드 유형을 대체하는 유사체는 동일할 수 있고, 예를 들어 중심 구조 요소 "Xm" 내 존재하는 모든 시티딘(시토신) 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)는 특정 시티딘(시토신) 유사체, 예를 들어 2-티오-시티딘(시토신)에 의해 형성되거나, 또는 그들은 특정 뉴클레오티드(뉴클레도사이드)와 구별될 수도 있고, 예를 들어 적어도 두 개의 구별되느 시티딘(시토신) 유사체는 중심 구조 요소 "Xm" 내에 함유된다.
구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실), 아데노신 (아데닌), 티미딘 (티민), 시티딘 (시토신)의 유사체는 포함하는바, 이에 제한되지 않지만, 1-메틸-아데노신 (아데닌), 2- 메틸 -아데노신 (아데닌), 2- 메틸티오 -N6-이소펜테닐 -아데노신 (아데닌), N6- 메틸 -아데노신 (아데닌), N6-이소펜테닐 -아데노신 (아데닌), 2-티오 -시티딘 (시토신), 3- 메틸 -시티딘 (시토신), 4-아세틸 -시티딘 (시토신), 2,6-디아미노퓨린, 1- 메틸-구아노신 (구아닌), 2- 메틸-구아노신 (구아닌), 2,2-디메틸 -구아노신 (구아닌), 7- 메틸 -구아노신 (구아닌), 이노신, 1- 메틸-이노신, 디하이드로 -우리딘 (우라실), 4-티오 -우리딘 (우라실), 5-카르복시메틸아미노메틸 -2-티오-우리딘 (우라실), 5-(카르복시하이드록실메틸)-우리딘 (우라실), 5-플루오로 -우리딘 (우라실), 5-브로모 -우리딘 (우라실), 5-카르복시메틸아미노메틸 -우리딘 (우라실), 5- 메틸 -2-티오-우리딘 (우라실), N-우리딘 (우라실)-5-옥시아세트 산 메틸 에스테르, 5-메틸아미노메틸 -우리딘 (우라실), 5-메톡시아미노메틸 -2-티오-우리딘 (우라실), 5'-메톡시카르보닐메틸 -우리딘 (우라실), 5-메톡시 -우리딘 (우라실), 우리딘 (우라실)-5-옥시아세트 산 메틸 에스테르, 우리딘 (우라실)-5-옥시 아세트 산 (v), 퀴진, 베타-D-만노실-퀴진, 와이부톡소신(wybutoxosine), 및 이노신을 포함하는, 예를 들어 아세틸레이션, 메틸레이션, 하이드록실레이션 등에 의해 화학적으로 치환된 어떠한 천연형으로 존재하거나 또는 비-천연형으로 존재하는 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실), 아데노신 (아데닌), 티미딘 (티민) 또는 시티딘 (시토신)을 포함한다. 그러한 유사체의 제조방법은 당업자에게 공지되어 있고 예를 들어 US 4,373,071, US 4,401,796, US 4,415,732, US 4,458,066, US 4,500,707, US 4,668,777, US 4,973,679, US 5,047,524, US 5,132,418, US 5,153,319, US 5,262,530 및 US 5,700,642가 있다. 상기 설명한 바과 같은 유사체의 경우에, 일반식 (III) (및 일반식 (I) 및 (II)의)의 핵산 분자의 면역원성을 증가시키거나 및/또는 도입되는 추가 개질을 방해하지 않는 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)의 그들 유사체인 것이 특히 바람직하다.
일반식 (III) (및 일반식 (I) 및 (II)의)의 핵산 분자 내 중심 구조 요소 X의 개수는 m에 의해 결정된다. m은 정수이고 전형적으로 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50, 50 내지 60, 60 내지 70, 70 내지 80, 80 내지 90, 90 내지 100, 100 내지 150, 150 내지 200, 또는 그 이상이며, 여기서 m=3일 때, X는 우리딘 (우라실) 또는 그것의 유사체이고, 및 m > 3일 때, 적어도 3 또는 그 이상의 직접 연속 우리딘 (우라실) 또는 그것의 유사체는 상기 일반식 (III) (및 일반식 (I) 및 (II)의)의 요소 X 내에 존재한다. 적어도 3 또는 그 이상의 바로 연속되는 우리딘 (우라실)의 그러한 서열은 "모노토닉(monotonic) 우리딘 (우라실) 서열"로 이 출원과 관련해 언급된다. 모노토닉 우리딘 (우라실) 서열은 전형적으로 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50, 50 내지 60, 60 내지 70, 70 내지 80, 80 내지 90, 90 내지 100, 100 내지 150, 150 내지 200 우리딘 (우라실) 또는 선택적으로 상기 정의한 바와 같은 우리딘 (우라실)의 유사체의 길이를 가진다. 그러한 모노토닉 우리딘 (우라실) 서열은 일반식 (III) (및 일반식 (I) 및 (II))의 핵산 분자의 중심 구조 요소 X 내에 적어도 한번 존재한다. 그것은 그러므로 예를 들어, 존재하는 적어도 3 또는 그 이상의 우리딘 (우라실) 또는 그것의 유사체를 가지는 1, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상의 모노토닉 우리딘(우라실) 서열의 경우에 가능하며, 모노토닉 우리딘 (우라실) 서열은 적어도 하나의 바람직하게 2, 3, 4, 5 또는 그 이상의 구아노신 (구아닌), 아데노신 (아데닌), 티미딘 (티민), 시티딘 (시토신) 또는 그것의 유사체에 의해 중심 구조 요소 X 내에서 가로막혀있을 수 있다. 예를 들어, m = 3일 때, Xm 는 UUU이다. m = 4일 때, Xm는 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, UUUA, UUUG, UUUC, UUUU, AUUU, GUUU 또는 CUUU 등일 수 있다. n = 10일 때, Xm은 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, UUUAAUUUUC, UUUUGUUUUA, UUUGUUUGUU, UUGUUUUGUU, UUUUUUUUUU 등일 수 있다. 일반식 (III) 의 핵산 분자의 Gl 또는 Gn 에 인접한 Xm의 뉴클레오티드는 바람직하게 우리딘 (우라실) 또는 그것의 유사체를 포함한다. 상기 정의한 바와 같이, m > 3일 때, 전형적으로 Xm 뉴클레오티드의 적어도 50%, 바람직하게 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 심지어 100%는 우리딘 (우라실) 또는 그것의 유사체이다. 100%에 달하는 Xm 의 잔존하는 뉴클레오사이드는(상기 서열 Xm 내 100% 미만 우리딘(우라실)이 있을때) 그때, 상기 정의한 바와 같이, 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실), 아데노신 (아데닌), 티미딘 (티민), 시티딘 (시토신) 또는 그것의 유사체이다.
상기 일반식 (III)에 따른 면역자극성 서열은 또한 경계 요소 N로 이루어진다. 경계 요소 N은 전형적으로 약 4 내지 50, 바람직하게 약 4 내지 40, 더욱 바람직하게 약 4 내지 30 뉴클레오티드 (뉴클레오사이드) 더욱 더 바람직하게 약 4 내지 20 뉴클레오티드 (뉴클레오사이드)의 길이를 가지는 핵산 서열이고, 여기서 이들 범위의 최저 제한은 또한 택일하여 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 그 이상일 수 있다. 바람직하게, 각각 N의 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)는 독립적으로 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실), 아데노신 (아데닌), 티미딘 (티민), 시티딘 (시토신) 및/또는 그것의 유사체로부터 선택된다. 다른 의미에서, 본 발명에 따른 일반식 (III) 의 해산 분자 내 경계 요소 N은 서열일 수 있고, 이는 당업계에서 이용될 수 있는, 어떤(랜덤) 서열로 구성되어 있을 수 있고, 각각의 N은 독립적으로 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실), 아데노신 (아데닌), 티미딘 (티민), 시티딘 (시토신) 및/또는 이들 뉴클레오티드의 유사체, 또는 이들 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)의 호모폴리머로부터 선택될 수 있고, 제공되는 각 경우에서, 상기 정의되는 바에 따라 그러한 서열은 야 4 내지 50, 바람직하게 약 4 내지 40, 더욱 바람직하게 약 4 내지 30 뉴클레오티드 (뉴클레오사이드) 및 더욱 더 바람직하게 약 4 내지 30 또는 4 또는 20 뉴클레오티드 (뉴클레오사이드)의 길이를 가진다.
특정 실시예에 따라, N은 상기 정의 내 핵산 서열일 수 있고, 상기 서열은 전형적으로 바로 이웃하는 위치 내 상기 정의한 바와 같이 많아야 2개의 동일한 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)를 포함하는 바, 즉 상기 서열은 전형적으로 아데노신 (아데닌), 시티딘 (시토신), 우리딘 (우라실) 및/또는 구아노신 (구아닌), 및/또는 그것의 유사체로부터 선택된 두개 이상의 동일한 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)의 연장(즉, "aa", "cc", "uu", "gg" 및/또는 그것의 유사체의 연장)은 포함하지 않고, 더욱 바람직하게 그러한 연장은 없으며 즉, 상기 정의하는 바와 같이 바로 이웃하는 위치에서 동일한 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)를 포함하지 않는다. 추가적으로 또는 선택적으로, N은 상기 정의 내에서 핵산 서열일 수 있고, 여기서 상기 서열은 전형적으로 바람직하게 약 0 내지 50%, 5 내지 45%, 또는 10 내지 40%, 더욱 바람직하게 약 15 내지 35%, 더욱 바람직하게 약 20 내지 30%, 그리고 가장 바람직하게 약 25%의 함량의 아데노신 (아데닌) 또는 유사체를 포함하고; 바람직하게 약 0 내지 50%, 5 내지 45%, 또는 10 내지 40%, 보다 바람직하게 약 15 내지 35%, 더욱 더 바람직하게 약 20 내지 30%, 및 가장 바람직하게 약 25%의 함량의 우리딘(우라실) 또는 그것의 유사체; 0 내지 50%, 5 내지 45%, 또는 10 내지 40%, 더욱 바람직하게 약 15 내지 35%, 더욱 더 바람직하게 약 20 내지 30%, 및 가장 바람직하게 약 25%의 함량의 시티딘 (시토신) 또는 유사체; 약 0 내지 50%, 5 내지 45%, 또는 10 내지 40%, 더욱 바람직하게 약 15 내지 35%, 더욱 더 바람직하게 약 20 내지 30%, 및 가장 바람직하게 약 25%의 함량의 구아노신 (구아닌) 또는 그것의 유사체를 포함한다. 가장 바람직하게, N은 상기 정의 내에서 핵산 서열일 수 있으며, 상기 서열은 전형적으로 각각 약 25%의 함량의 아데노신 (아데닌), 구아노신 (구아닌), 시티딘 (시토신) 및 우리딘 (우라실)을 포함한다. 그러한 N의 서열의 예에는 예를 들어 agcu, aguc, augc, acgu, gcua, gcau, gacu, guca, cuag, caug, cagu, cgau, uagc, uacg, ucga, ucag, agcugcua, gcaucaug, caguucga 등이 포함된다.
일반식 (III)의 핵산 분자 내 경계 요소 N의 개수, 즉, 그것의 반복은, 정수 u 및/또는 v에 의해 결정된다. 그러므로, 일반식 (III)의 핵산 분자 내 N은 (반복되는) 경계 요소 Nu 및/또는 N로서 존재할 수 있으며, 여기서 u 및/또는 v는 서로 독립적이며, 0 또는 1 내지 100, 보다 바람직하게 0 또는 1 내지 50, 더욱 바람직하게 0 또는 1 내지 40, 및 가장 바람직하게 0 또는 1 내지 30, 예를 들어 0 또는 1 내지 5, 10, 20, 25, 또는 30의 정수; 또는 5 내지 10, 10 내지 15, 15 내지 20, 20 내지 25 또는 25 내지 30의 정수일 수 있다. 더욱 바람직하게, 적어도 하나의 (반복되는) 경계 요소 Nu 및/또는 Nv는 일반식 (III) 내에 존재할 수 있고, 즉 u 또는 v는 0이 아니고, 더욱 바람직하게 모든 (반복되는) 경계 요소 Nu 및/또는 Nv가 존재하며, 더욱 더 바람직하게 상기 정의와 같다.
추가적으로, 중심 구조 요소 및 경계 요소 대 요소 NuGlXmGnNv의 조합은 상기 정의한 바와 같이, 일반식 (III), (NuGlXmGnNv)a의 면역자극성 서열에 따른 반복 요소로서 존재할 수도 있고, 여기서 일반식 (III), (NuGlXmGnNv)a에 따른 조합 요소의 반복 개수는, 정수 a에 의해 결정된다. 바람직하게, a는 약 1 내지 100, 1 내지 50, 1 내지 20, 더욱 바람직하게 약 1 내지 15의 정수, 가장 바람직하게 약 1 내지 10의 정수이다. 이러한 맥락에서, 상기 반복 요소 NuGlXmGnNv는 서로와 동일할 수도 있고 또는 다를 수도 있다.
특히 바람직한 실시예에 따르면, 상기 정의한 바와 같이, 상기 일반식 (III) (NuGlXmGnNv)a의 상기 면역자극성 서열은, 중심 구조 GlXmGn를 포함하고, 바람직하게 상기 정의하는 바와 같이 서열번호: 1-80의 하기 서열 중 적어도 하나로부터 선택된다.
게다가, 본 발명에서 정의하는 바와 같이 면역자극성 서열은 또한 예를 들어 일반식 (IIIa)의 핵산(분자)를 포함할 수 있다:
(NuClXmCnNv)a
여기서:
C 는 시티딘 (시토신), 우리딘 (우라실) 또는 시티딘 (시토신) 또는 우리딘 (우라실)의 유사체, 바람직하게 시티딘 (시토신) 또는 그것의 유사체이고;
X 는 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실), 아데노신 (아데닌), 티미딘 (티민), 시티딘 (시토신) 또는 상기-언급한 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)의 유사체, 바람직하게 우리딘 (우라실) 또는 그것의 유사체이고;
N 는 각각 서로서로 약 4 내지 50, 바람직하게 약 4 내지 40, 더욱 바람직하게 약 4 내지 30 또는 4 내지 20 핵산의 길이로부터 독립적인 핵산 서열이고, 각 N은 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실), 아데노신 (아데닌), 티미딘 (티민), 시티딘 (시토신) 또는 이들 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)의 유사체로부터 독립적으로 선택되며;
a 는 1 내지 20, 바람직하게 1 내지 15, 가장 바람직하게 1 내지 10의 정수이고;
l 는 1 내지 40의 정수이고,
여기서 l = 1일 때, C 는 시티딘 (시토신) 또는 그것의 유사체이고,
l > 1일 때, 이들 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)의 적어도 50%는 시티딘 (시토신) 또는 그것의 유사체이며;
m 은 정수이고 적어도 3이며;
여기서 m = 3일 때, X는 우리딘 (우라실) 또는 그것의 유사체이며,
m > 3일 때, 적어도 3 연속 우리딘(우라실) 또는 우리딘 (우라실) 의 유사체가 존재한다;
n 은 1 내지 40의 정수이고,
여기서 n = 1일 때, C 는 시티딘 (시토신) 또는 그것의 유사체이고,
n > 1일 때, 이들 뉴클레오티드 (뉴클레오사이드) 의 적어도 50%는 시티딘 (시토신) 또는 그것의 유사체이고.
u, v 는 서로 독립적이며 0 내지 50정수이며,
바람직하게 여기서 u = 0일 때, v ≥1, 또는
v = 0일 때, u ≥1이며;
상기 일반식 (IIIa)의 핵산 분자는 적어도 50 뉴클레오티드, 바람직하게 적어도 100 뉴클레오티드, 보다 바람직하게 적어도 150 뉴클레오티드, 더욱 더 바람직하게 적어도 200 뉴클레오티드 및 가장 바람직하게 적어도 250 뉴클레오티드의 길이를 가진다.
일반식 (IIIa)의 경우, 정수 a, l, m, n, u 및 v 뿐만 아니라, 요소 N (즉, Nu 및 Nv) 및 X (Xm)를 위한 상기 주어진 정의 중 어느 것, 특히 상기 정의한 바와 같이 중심 구조는, 유사하게 일반식 (IIIa)의 요소에 상응하여 적용되는데, 일반식 (IIIa)에서 상기 중심 구조는 ClXmCn에 의해 정의된다. 경계 요소 Nu 및 Nv의 정의는 Nu 및 Nv를 위하여 상기 주어지는 정의와 동일하다.
보다 특히, 일반식 (IIIa)의 핵산 분자 내 C는 뉴클레오티드 또는 디옥시뉴클레오티드이거나 또는 뉴클레오사이드를 포함하고, 상기 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)는 전형적으로 시티딘 (시토신) 또는 우리딘 (우라실) 또는 그것의 유사체이다. 이것과 관련하여, 시티딘 (시토신) 또는 우리딘 (우라실) 뉴클레오티드 유사체는 천연형으로 존재하는 시티딘 (시토신) 또는 우리딘 (우라실) 뉴클레오티드의 비-천연형으로 존재하는 변이체로써 정의된다. 따라서, 시티딘 (시토신) 또는 우리딘 (우라실) 유사체는 뉴클레오티드 (뉴클레오사이드)가 비-천연형으로 존재하는 기능기로 화학적으로 치환된 것이고, 바람직하게 천연형으로 존재하는 시티딘(시토신) 또는 우리딘(우라실) 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)로부터 삽입 또는 결실되고 또는 천형형으로 존재하는 시티딘 (시토신) 또는 우리딘 (우라실) 뉴클레오티드 (뉴클레오사이드)의 기능기로 대체된다. 따라서, 천연형으로 존재하는 시티딘(시토신) 또는 우리딘(우라실) 뉴클레오티드의 각각의 성분은, 즉 염기 성분, 당(리보오스) 성분 및/또는 올리고뉴클레오티드의 골격을 형성하는 인산염 성분으로 개질될 수 있다. 상기 인산염 분자는 예를 들어, 포스포라미데이트, 포스포로티오에이트, 펩티드 뉴클레오티드, 메틸포스포네이트 등에 의해 치환될 수 있으나, 여기서 천연형으로 존재하는 포스포디에스테르 골격이 보다 바람직하다.
따라서, 시티딘 (시토신) 또는 우리딘 (우라실)의 유사체는 이에 제한되지 않지만, 예를 들어, 2-티오-시티딘 (시토신), 3-메틸 -시티딘 (시토신), 4-아세틸 -시티딘 (시토신), 디하이드로 -우리딘 (우라실), 4- 티오 -우리딘 (우라실), 5-카르보기메틸아미노메틸 -2-티오-우리딘 (우라실), 5-(카르복시 하이드록시메틸)-우리딘 (우라실), 5-플루오로 -우리딘 (우라실), 5-브로모 -우리딘 (우라실), 5-카르복시메틸아미노메틸 -우리딘 (우라실), 5-메틸-2- 티오 -우리딘 (우라실), N-우리딘 (우라실)-5-옥시아세트산 메틸 에스테르, 5-메틸아미노메틸 -우리딘 (우라실), 5-메톡시아미노메틸 -2- 티오 -우리딘 (우라실), 5'-메톡시카르보닐메틸 -우리딘 (우라실), 5-메톡시 -우리딘 (우라실), 우리딘 (우라실)-5-옥시아세트산 메틸 에스테르, 우리딘 (우라실)-5-옥시아세트 산 (v)을 포함하여 예를 들어 아세틸레이션, 메틸레이션, 하이드록실레이션 등에 의해 화학적으로 치환된 비-천연형으로 존재하는 또는 천연형으로 존재하는 시티딘 (시토신) 또는 우리딘 (우라실)을 포함한다. 그러한 유사체의 제조방법은 예를 들어, US 4,373,071, US 4,401,796, US 4,415,732, US 4,458,066, US 4,500,707, US 4,668,777, US 4,973,679, US 5,047,524, US 5,132,418, US 5,153,319, US 5,262,530 및 US 5,700,642로부터 당업자에게 공지되어 있고, 이러한 설명은 참조에 의해 전체로서 편입된다. 상기 설명한 바와 같이 뉴클레오티드 (뉴클레오사이드) 유사체의 경우에, 일반식 (IIIa)의 핵산 분자의 면역원성을 증가시키거나 및/또는 도입된 추가 개질을 방해하지 않는 그들 유사체가 특히 바람직하다. 적어도 하나의 시티딘 (시토신) 또는 우리딘 (우라실) 또는 그것의 유사체는 중심 구조 요소 Cl 및/또는 Cn에서 존재할 수 있고, 선택적으로 중심 구조 요소 Cl 및/또는 Cn 의 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 90% 또는 심지어 100%는 천연형으로 존재하는 시티딘(시토신), 천연형으로 존재하는 우리딘 (우라실), 및/또는 그것의 유사체이고 및/또는 본 발명에서 정의된 바와 같이 그거의 유사체의 특성을 나타낸다.
바람직하게, 중심 구조 요소 Cl 및/또는 Cn 는 천연형으로 존재하는 시티딘 (시토신) 및/또는 천연형으로 존재하는 우리딘 (우라실)의 적어도 하나의 유사체로 이루어진다. 가장 바람직하게, 이들 중심 구조 요소 Gl 및/또는 Gn의 모든 뉴클레오티드 (뉴클레오사이드)는, -가장 바람직하게 -동일 유형의 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)에 대한 동일 유사체(예를 들어, 모든 구아노신(구아닌) 뉴클레오티드는 1-메틸-구아노신(구아닌)으로 제공된다)이거나 또는 그들은 구별될 수 있다(예를 들어, 적어도 2개의 다른 시티딘(시토신) 유사체는 천연형으로 존재하는 시티딘 (시토신) 뉴클레오티드를 대체한다).
일반식 (IIIa) 의 핵산 분자 내 중심 구조 요소 C(Cl 및/또는 Cn)의 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)의 개수는 l 및 n에 의해 결정된다. l 및 n, 서로 독립적으로, 는 각각 1 내지 90, 1 내지 80, 1 내지 70, 1 내지 60, 바람직하게 1 내지 50, 더욱 바람직하게 1 내지 40, 및 더욱 더 바람직하게 1 내지 30이고, 여기서 이들 범위의 최저 제한은 1이나, 그러나 또한, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 그 이상으로 대체될 수 있다. 바람직하게, 각각의 정수에서, l 및/또는 n = 1일 때, C 는 시티딘 (시토신) 또는 그것의 유사체이고, l 또는 n > 1일 때, 적어도50%, 보다 바람직하게 중심 구조 요소 C (Cl 및/또는 Cn)의 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)의 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 는 시티딘 (시토신) 또는 그것의 유사체이다. 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, l 또는 n = 4일 때 Cl 및/또는 Cn는 예를 들어, CUCU, CCUU, UCUC, UUCC, CUUC, CCCU, CCUC, CUCC, UCCC 또는 CCCC 등일 수 있고; l 또는 n = 5일 때, Cl 및/또는 Cn 예를 들어, CCCUU, CCUCU, CUCCU, UCCCU, UCCUC, UCUCC, UUCCC, CUCUC, CCCCU, CCCUC, CCUCC, CUCCC, UCCCC, 또는 CCCCC,등; 등일 수 있다. 일반식 (IIIa) 의 핵산 분자 내 Xm 에 직접 인접한 중심 구조 요소 Cl 및/또는 Cn의 뉴클레오티드 (뉴클레오사이드)는 바람직하게 우리딘 (우라실) 또는 그것의 유사체는 아니다. 보다 바람직하게 일반식 (IIIa) 의 핵산 분자 내 Xm 에 바로 인접한 중심 구조 요소 Cl 및/또는 Cn의 뉴클레오티드 (뉴클레오사이드)는 적어도 하나의 시티딘 (시토신) 또는 그것의 유사체이고, 더욱 바람직하게 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 심지어 20 또는 그 이상의 시티딘(시토신) 또는 그것의 유사체의 연장이다. 추가적으로, 일반식 (IIIa) 의 핵산 분자 내 N, 예를 들어 Nu, 및/또는 Nv (또는 하기 정의된 바와 같이 Nw1 또는 Nw2) 에 바로 인접한 중심 구조 요소 Cl 및/또는 Cn의 뉴클레오티드 (뉴클레오사이드)는 바람직하게 우리딘 (우라실) 또는 그것의 유사체가 아니다. 보다 바람직하게, 일반식 (IIIa) 의 핵산 분자 내 N 예를 들어 Nu, 및/또는 Nv (또는 하기 정의된 바와 같이 Nw1 또는 Nw2) 에 바로 인접한 중심 구조 요소 Cl 및/또는 Cn의 뉴클레오티드 (뉴클레오사이드)는 적어도 하나의 시티딘 (시토신) 또는 그것의 유사체이고, 보다 바람직하게 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 심지어 20 이상의 시티딘 (시토신) 또는 그것의 유사체의 연장이다. 마찬가지로 바람직하게, 일반식 (IIIa) 에 있어, l 또는 n > 1일 때, 중심 구조 요소 Cl 및/또는 Cn 의 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 심지어 100%는 시티딘 (시토신) 또는 상기 정의한 바와 같이, 그것의 유사체이다. 앞서 설명한 바와 같이, 중심 구조 요소 Cl 및/또는 Cn 내 100%에 달하는 잔존하는 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)는 (시티딘 (시토신) 이 이들 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)의 100% 미만을 이룰 때) 그때 우리딘(우라실) 또는 그것의 유사체, 앞서 정의한 바와 같이, 일 수 있다.
일반식 (IIIa)에 따른 면역자극성 서열 내 추가 중심 구조 요소로서 X, 특히 Xm은, 바람직하게 일반식 (III)에 대해서 상기 정의된 바와 같다. 일반식 (IIIa)의 핵산 분자 내 중심 구조 요소 X의 개수는 m에 의해 결정된다. m 은 정수이고 전형적으로 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50, 50 내지 60, 60 내지 70, 70 내지 80, 80 내지 90, 90 내지 100, 100 내지 150, 150 내지 200, 또는 그 이상이고, 상기 m = 3일 때, X 는 우리딘 (우라실) 또는 그것의 유사체이고, 및 m > 3일 때, 적어도 3 또는 그 이상의 바로 연속하는 우리딘(우라실) 또는 그것의 유사체는 상기 일반식 (IIIa) 의 요소 X 내에 존재한다. 적어도 3 또는 그 이상의 바로 연속하는 우리딘(우라실)의 그러한 서열은 "모노토닉(monotonic) 우리딘 (우라실) 서열"로 이 출원과 관련해 언급된다. 상기 정의한 바와 같이, 모노토닉 우리딘 (우라실) 서열은 전형적으로 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50, 50 내지 60, 60 내지 70, 70 내지 80, 80 내지 90, 90 내지 100, 100 내지 150, 150 내지 200 우리딘 (우라실) 또는 선택적으로 우리딘 (우라실)의 유사체의 길이를 가진다. 그러한 모노토닉 우리딘 (우라실) 서열은 일반식 (IIIa)의 핵산 분자의 중심 구조 요소 X 내에 적어도 한번 존재한다. 그것은 그러므로, 예를 들어, 존재하는 적어도 3 또는 그 이상의 우리딘 (우라실) 또는 그것의 유사체를 가지는 1, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상의 모노토닉 우리딘(우라실) 서열의 경우에 가능하며, 모노토닉 우리딘 (우라실) 서열은 적어도 하나의 바람직하게 2, 3, 4, 5 또는 그 이상의 구아노신 (구아닌), 아데노신 (아데닌), 티미딘 (티민), 시티딘 (시토신) 또는 그것의 유사체에 의해 중심 구조 요소 X 내에서 가로막혀있을 수 있다. 예를 들어, m = 3일 때, Xm 는 UUU이다. m = 4일 때, Xm는 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, UUUA, UUUG, UUUC, UUUU, AUUU, GUUU 또는 CUUU 등일 수 있다. n = 10일 때, Xm은 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, UUUAAUUUUC, UUUUGUUUUA, UUUGUUUGUU, UUGUUUUGUU, UUUUUUUUUU 등일 수 있다. 일반식 (IIIa) 의 핵산 분자의 Cl 또는 Cn 에 인접한 Xm의 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)는 바람직하게 우리딘 (우라실) 또는 그것의 유사체를 포함한다. 상기 정의한 바와 같이, m > 3일 때, 전형적으로 Xm 뉴클레오티드의 적어도 50%, 바람직하게 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 심지어 100%는 우리딘 (우라실) 또는 그것의 유사체이다. 상기 정의한 바와 같이, 100%에 달하는 Xm 의 잔존하는 뉴클레오티드(뉴클레오사이드)는 (상기 서열 Xm 내 100% 미만 우리딘(우라실)이 있을때) 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실), 아데노신 (아데닌), 티미딘 (티민), 시티딘 (시토신) 또는 그것의 유사체이다.
마찬가지로, 상기 일반식 (IIIa)에 따른 면역자극성 서열은 경계 요소 N, 특히 Nu 및/또는 Nv로 이루어지고, 정수 x 및 y 뿐만 아니라, 경계 요소 N, 특히 Nu 및/또는 Nv는 상기 정의된 바와 같다.
상기 요소 NuClXmCnNv는 상기 정의된 바와 같이, 일반식 (IIIa) (NuClXmCnNv)a의 면역자극성 서열에 따른 반복 요소로서 존재할 수 있으며, 상기 일반식 (IIIa) (NuClXmCnNv)a 에 따른 이러한 요소의 반복 횟수는 정수 a에 의해 결정된다. 바람직하게, a는 약 1 내지 100, 1 내지 50, 1 내지 20의 정수, 보다 바람직하게 약 1 내지 15의 정수, 가장 바람직하게 약 1 내지 10의 정수이다. 이러한 맥락상, 상기 반복 요소 NuClXmCnNv 는 서로 동일하거나 또는 상이하다.
특히 바람직한 실시예에 따르면, 상기 정의한 바와 같이, 일반식 (IIIa) (NuClXmCnNv)a의 상기 면역자극성 서열은 중심 구조 ClXmCn 를 포함하고, 상기 정의한 바와 같이 바람직하게는 서열번호: 81-83의 하기 서열 중 적어도 하나가 선택된다:
일반식 (III) (또는 (IIIa)) 중의 하나에 따른 면역자극성 서열, 특히 그것의 각각의 단독 반복 요소 NuGlXmGnNv (또는 NuClXmCnNv)는, 일반적으로 일반식 (III) 에서 정의된 바와 같은, 단일-가닥, 이중-가닥 또는 부분 이중-가닥 등일 수 있다.
일반식 (III) (또는 (IIIa)) 중의 하나에 따른 면역자극성 서열이 단일-가닥 핵산 분자라면, 상기 서열은 전형적으로 그것의 전체 길이를 넘는 단일-가닥이다.
마찬가지로, 일반식 (III) (또는 (IIIa)) 중의 하나에 따른 면역자극성 서열이 이중-가닥 핵산 분자라면, 상기 서열은 전형적으로 그것의 전체 길이를 넘는 이중-가닥이다.
일반식 (III) (또는 (IIIa)) 중의 하나에 따른 면역자극성 서열이 부분 이중-가닥 핵산 분자라면, 일반식 (III) (또는 (IIIa)) 중의 하나에 따른 핵산 분자의 핵산 서열은 중심 구조 GlXmGn (또는 ClXmCn) 외부의 영역에서 단일-가닥이고, 상기 중심 구조 영역에서 이중-가닥이며, 상기 중심 구조 GlXmGn (또는 ClXmCn)는, 바람직하게 적어도 서열번호: 1-83의 상기 정의된 서열들 중의 적어도 하나로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게, 일반식 (III) (또는 (IIIa)) (둘 중의 하나)의 중심 구조 GlXmGn는 그러한 중심 구조 영역에서 이중-가닥일 수 있으며, 여기서 우리딘 (우라실)의 연장은, 가장 바람직하게는 전체 우리딘 (우라실) 연장을 넘어 또는 적어도 그것의 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 존재한다.
선택적으로 또는 추가적으로, 일반식 (III) 또는 (IIIa) 중의 하나에 따른 상기 면역자극성 서열은 부분 이중-가닥 핵산 서열 분자이고, 상기 정의한 바와 같이 일반식 (III) 또는 (IIIa)에 따른 상기 면역자극성 서열의 다른 부분(중심 구조GlXmGn 외) 은 이중-가닥일 수 있다. 예를 들어, 일반식 (III) 또는 (IIIa) 중의 하나의 핵산 분자의 상기 핵산 서열은 중심 구조 GlXmGn (또는 ClXmCn) 외부의 영역, 예를 들어 경계 요소 Nu 및/또는 Nv 내에서, 이중-가닥일 수 있고 그리고 상기 중심 구조, 상기 중심 구조 GlXmGn (또는 ClXmCn) 영역 내 단일-가닥이고, 바람직하게 서열번호: 1-83의 상기 정의된 서열 중의 적어도 하나가 선택된다. 예를 들어, 경계 요소 Nv 및/또는 Nv의 적어도 하나는 이중-가닥일 수 있는 반면, 일반식 (III) 또는 (IIIa) 중의 하나의 남은 요소들, 예를 들어 중심 구조 GlXmGn 및/또는 다른 요소들은, 단일-가닥으로 남아있을 수 있다.
선택적으로 또는 추가적으로, 일반식 (III)에 따른 상기 면역자극성 서열은 일반식 (III) 또는 (IIIa) 중의 하나에 따른 단일-가닥 핵산 분자 및 일반식 (III) (또는 (IIIa))중의 하나에 따른 (부분) 이중-가닥 핵산 분자의 혼합물, 바람직하게 약 1:10 내지 10:1, 보다 바람직하게 1:3 내지 3:1의 비율의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
보다 특히 바람직한 실시예에 따르면, 일반식 (III)에 따른 상기 면역자극성 서열은 예를 들어 하기 서열 중 어느 것으로부터 선택될 수 있다:
서열번호: 84:
UAGCGAAGCU CUUGGACCUA GG UUUUU UUUUU UUUUU GGG UGCGUUCCUA GAAGUACACG
또는 서열번호: 85:
UAGCGAAGCU CUUGGACCUA GG UUUUU UUUUU UUUUU GGG UGCGUUCCUA GAAGUACACG
AUCGCUUCGA GAACCUGGAU CC AAAAA AAAAA AAAAA CCC ACGCAAGGAU CUUCAUGUGC
또는 서열번호: 114 (R820: (N100)2)
GGGAGAAAGCUCAAGCUUGGAGCAAUGCCCGCACAUUGAGGAAACCGAGUUGCAUAUCUCAGAGUAUUGGCCCCCGUGUAGGUUAUUCUUGACAGACAGUGGAGCUUAUUCACUCCCAGGAUCCGAGUCGCAUACUACGGUACUGGUGACAGACCUAGGUCGUCAGUUGACCAGUCCGCCACUAGACGUGAGUCCGUCAAAGCAGUUAGAUGUUACACUCUAUUAGAUC
또는 서열번호: 115 (R719: (N100)5)
GGGAGAAAGCUCAAGCUUGGAGCAAUGCCCGCACAUUGAGGAAACCGAGUUGCAUAUCUCAGAGUAUUGGCCCCCGUGUAGGUUAUUCUUGACAGACAGUGGAGCUUAUUCACUCCCAGGAUCCGAGUCGCAUACUACGGUACUGGUGACAGACCUAGGUCGUCAGUUGACCAGUCCGCCACUAGACGUGAGUCCGUCAAAGCAGUUAGAUGUUACACUCUAUUAGAUCUCGGAUUACAGCUGGAAGGAGCAGGAGUAGUGUUCUUGCUCUAAGUACCGAGUGUGCCCAAUACCCGAUCAGCUUAUUAACGAACGGCUCCUCCUCUUAGACUGCAGCGUAAGUGCGGAAUCUGGGGAUCAAAUUACUGACUGCCUGGAUUACCCUCGGACAUAUAACCUUGUAGCACGCUGUUGCUGUAUAGGUGACCAACGCCCACUCGAGUAGACCAGCUCUCUUAGUCCGGACAAUGAUAGGAGGCGCGGUCAAUCUACUUCUGGCUAGUUAAGAAUAGGCUGCACCGACCUCUAUAAGUAGCGUGUCCUCUAG
또는 서열번호: 116 (R720: (N100)10)
GGGAGAAAGCUCAAGCUUGGAGCAAUGCCCGCACAUUGAGGAAACCGAGUUGCAUAUCUCAGAGUAUUGGCCCCCGUGUAGGUUAUUCUUGACAGACAGUGGAGCUUAUUCACUCCCAGGAUCCGAGUCGCAUACUACGGUACUGGUGACAGACCUAGGUCGUCAGUUGACCAGUCCGCCACUAGACGUGAGUCCGUCAAAGCAGUUAGAUGUUACACUCUAUUAGAUCUCGGAUUACAGCUGGAAGGAGCAGGAGUAGUGUUCUUGCUCUAAGUACCGAGUGUGCCCAAUACCCGAUCAGCUUAUUAACGAACGGCUCCUCCUCUUAGACUGCAGCGUAAGUGCGGAAUCUGGGGAUCAAAUUACUGACUGCCUGGAUUACCCUCGGACAUAUAACCUUGUAGCACGCUGUUGCUGUAUAGGUGACCAACGCCCACUCGAGUAGACCAGCUCUCUUAGUCCGGACAAUGAUAGGAGGCGCGGUCAAUCUACUUCUGGCUAGUUAAGAAUAGGCUGCACCGACCUCUAUAAGUAGCGUGUCCUCUAGAGCUACGCAGGUUCGCAAUAAAAGCGUUGAUUAGUGUGCAUAGAACAGACCUCUUAUUCGGUGAAACGCCAGAAUGCUAAAUUCCAAUAACUCUUCCCAAAACGCGUACGGCCGAAGACGCGCGCUUAUCUUGUGUACGUUCUCGCACAUGGAAGAAUCAGCGGGCAUGGUGGUAGGGCAAUAGGGGAGCUGGGUAGCAGCGAAAAAGGGCCCCUGCGCACGUAGCUUCGCUGUUCGUCUGAAACAACCCGGCAUCCGUUGUAGCGAUCCCGUUAUCAGUGUUAUUCUUGUGCGCACUAAGAUUCAUGGUGUAGUCGACAAUAACAGCGUCUUGGCAGAUUCUGGUCACGUGCCCUAUGCCCGGGCUUGUGCCUCUCAGGUGCACAGCGAUACUUAAAGCCUUCAAGGUACUCGACGUGGGUACCGAUUCGUGACACUUCCUAAGAUUAUUCCACUGUGUUAGCCCCGCACCGCCGACCUAAACUGGUCCAAUGUAUACGCAUUCGCUGAGCGGAUCGAUAAUAAAAGCUUGAAUU
또는 서열번호: 117 (R821: (N40U20N40)2)
GGGAGAAAGCUCAAGCUUAUCCAAGUAGGCUGGUCACCUGUACAACGUAGCCGGUAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGACCGUCUCAAGGUCCAAGUUAGUCUGCCUAUAAAGGUGCGGAUCCACAGCUGAUGAAAGACUUGUGCGGUACGGUUAAUCUCCCCUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUAGUAAAUGCGUCUACUGAAUCCAGCGAUGAUGCUGGCCCAGAUC
또는 서열번호: 118 (Seq. R722: (N40U20N40)5)
GGGAGAAAGCUCAAGCUUAUCCAAGUAGGCUGGUCACCUGUACAACGUAGCCGGUAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGACCGUCUCAAGGUCCAAGUUAGUCUGCCUAUAAAGGUGCGGAUCCACAGCUGAUGAAAGACUUGUGCGGUACGGUUAAUCUCCCCUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUAGUAAAUGCGUCUACUGAAUCCAGCGAUGAUGCUGGCCCAGAUCUUCGACCACAAGUGCAUAUAGUAGUCAUCGAGGGUCGCCUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGGCCCAGUUCUGAGACUUCGCUAGAGACUACAGUUACAGCUGCAGUAGUAACCACUGCGGCUAUUGCAGGAAAUCCCGUUCAGGUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUCCGCUCACUAUGAUUAAGAACCAGGUGGAGUGUCACUGCUCUCGAGGUCUCACGAGAGCGCUCGAUACAGUCCUUGGAAGAAUCUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGUGCGACGAUCACAGAGAACUUCUAUUCAUGCAGGUCUGCUCUA
또는 서열번호: 119 (R723: (N40U20N40)10):
GGGAGAAAGCUCAAGCUUAUCCAAGUAGGCUGGUCACCUGUACAACGUAGCCGGUAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGACCGUCUCAAGGUCCAAGUUAGUCUGCCUAUAAAGGUGCGGAUCCACAGCUGAUGAAAGACUUGUGCGGUACGGUUAAUCUCCCCUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUAGUAAAUGCGUCUACUGAAUCCAGCGAUGAUGCUGGCCCAGAUCUUCGACCACAAGUGCAUAUAGUAGUCAUCGAGGGUCGCCUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGGCCCAGUUCUGAGACUUCGCUAGAGACUACAGUUACAGCUGCAGUAGUAACCACUGCGGCUAUUGCAGGAAAUCCCGUUCAGGUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUCCGCUCACUAUGAUUAAGAACCAGGUGGAGUGUCACUGCUCUCGAGGUCUCACGAGAGCGCUCGAUACAGUCCUUGGAAGAAUCUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGUGCGACGAUCACAGAGAACUUCUAUUCAUGCAGGUCUGCUCUAGAACGAACUGACCUGACGCCUGAACUUAUGAGCGUGCGUAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUCCUCCCAACAAAUGUCGAUCAAUAGCUGGGCUGUUGGAGACGCGUCAGCAAAUGCCGUGGCUCCAUAGGACGUGUAGACUUCUAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUCCCGGGACCACAAAUAAUAUUCUUGCUUGGUUGGGCGCAAGGGCCCCGUAUCAGGUCAUAAACGGGUACAUGUUGCACAGGCUCCUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUCGCUGAGUUAUUCCGGUCUCAAAAGACGGCAGACGUCAGUCGACAACACGGUCUAAAGCAGUGCUACAAUCUGCCGUGUUCGUGUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGUGAACCUACACGGCGUGCACUGUAGUUCGCAAUUCAUAGGGUACCGGCUCAGAGUUAUGCCUUGGUUGAAAACUGCCCAGCAUACUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUCAUAUUCCCAUGCUAAGCAAGGGAUGCCGCGAGUCAUGUUAAGCUUGAAUU
또 다른 보다 특히 바람직한 실시예에 따르면, 일반식 (IIIa)에 따른 상기 면역자극성 서열은 예를 들어 하기 서열 중 어느 것으로부터 선택될 수 있다.
UAGCGAAGCU CUUGGACCUA CC UUUUU UUUUU UUUUU CCC UGCGUUCCUA GAAGUACACG
(서열번호: 86)
또는
UAGCGAAGCU CUUGGACCUA CC UUUUU UUUUU UUUUU CCC UGCGUUCCUA GAAGUACACG
AUCGCUUCGA GAACCUGGAU GG AAAAA AAAAA AAAAA GGG ACGCAAGGAU CUUCAUGUGC
(서열번호: 87)
일 바람직한 실시예에 따르면, 상기 정의된 바와 같이 일반식 (III) (또는 (IIIa))에 따른 면역자극성 서열은 poly(X) 서열(개질 요소)로 개질될 수 있다. 그러한 면역자극성 서열은 예를 들어 일반식 (IV)에 따른 핵산 분자를 포함할 수 있다:
poly(IV)s (Nu GlXmGn Nv)a poly(IV)t ,
여기서 마찬가지로 일반식 (IV)의 핵산 분자는 적어도 50 뉴클레오티드, 바람직하게 적어도 100 뉴클레오티드, 보다 바람직하게 적어도 150 뉴클레오티드, 보다 더 바람직하게 적어도 200 뉴클레오티드 및 가장 바람직하게 적어도 250 뉴클레오티드의 길이를 가진다.
일반식 (IV)에 따른 면역자극성 서열에서, 정수 a, l, m, n, u 및 v 뿐만 아니라, 요소 G, X 및 N, 특히 중심 구조 GlXmGn , 및 요소 Nu 및 Nv는 일반식 (III)에 대해 상기 정의된 바와 같다. 상기 본 발명의 맥락에서, 일반식 (IV)에 따른 면역자극성 서열의, 개질 요소 폴리 (IV), 특히 poly(IV)s 및/또는 poly(IV)t는 전형적으로 단일-가닥, 이중-가닥 또는 부분 이중-가닥 핵산 서열, 예를 들어 일반적으로 상기 정의한 바와 같은 DNA 또는 RNA 서열이다. 바람직하게, 개질 요소 폴리 (IV), 특히 poly(IV)s 및/또는 poly(IV)t는 핵산의 호모폴리머 연장이고, 상기 X는 뉴클레오티드 또는 디옥시뉴클레오티드이거나 또는 일반식 (III) 또는 (IIIa)에 따른 면역자극성 서열의 X에 대해 상기 정의된 바와 같은 뉴클레오사이드를 포함한다. 바람직하게, X는 각각의 폴리 (IV), 특히 poly(IV)s 및/또는 poly(IV)t를 위해 뉴클레오티드 또는 디옥시뉴클레오티드로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 또는 뉴클레오사이드를 포함하고, 상기 뉴클레오티드 (뉴클레오사이드)는 구아노신 (구아닌), 우리딘 (우라실), 아데노신 (아데닌), 티미딘 (티민), 시티딘 (시토신), 또는 이들 뉴클레오티드의 유사체, 예를 들어, 시티딘 (시토신) (poly(C)), 구아노신 (구아닌) (poly(G)), 아데노신 (아데닌) (poly(A)), 우리딘 (우라실) (poly(U)), 이노신 (poly(III)), 등의 단일-가닥 연장 또는 이노신, 시티딘 (시토신) (poly(III:C)), 아데노신 (아데닌) 및 우리딘 (우라실) (poly(A:U)), 등의 호모폴리머 이중-가닥 연장으로부터 선택되고, 여기서 상기 호모몰리머 서열, 특히 poly(III:C) 및/또는 poly(A:U)은, 예를 들어 poly-C, poly-I, poly-A 또는 poly-U 중 어느 하나를 사용하여, 일반식 (IV)에 따른 핵산 분자의 서열 (Nu GlXmGn Nv)a 에 그것의 가닥 중 어느 것을 통해 이어질(couple) 수 있다. 일반식 (IV) 의 상기 면역자극성 서열 중, 개질 요소 poly(IV), 특히 poly(IV)s 및/또는 poly(IV)t의 길이는 정수 s 및/또는 t에 의해 결정되고, 상기 s 및/또는 t는, 서로 독립적이며, 약 5 내지 100, 바람직하게 약 5 내지 70, 보다 바람직하게 약 5 내지 50, 보다 더 바람직하게 약 5 내지 30 및 가장 바람직하게 약 5 내지 20의 정수일 수 있다.
특히 바람직한 실시예에 따르면, 상기 정의된 바와 같이 일반식 (IV)에 따른 핵산 분자, 특히 예를 들어 일반식 (IVa)에 따른 핵산 분자를 포함할 수 있으며,
poly(X) (Nu GlXmGn Nv)a ,
또는 일반식 (IVb)에 따른 핵산 분자를 포함할 수 있으며,
poly(X) (Nu GlXmGn Nv)a poly(X) ,
상기 일반식 (IVa) 또는 (IVb)의 이들 핵산 분자 중 어느 것도 마찬가지로 적어도 50 뉴클레오티드, 바람직하게 적어도 100 뉴클레오티드, 보다 바람직하게 적어도 150 뉴클레오티드, 보다 더 바람직하게 적어도 200 뉴클레오티드 및 가장 바람직하게 적어도 250 뉴클레오티드의 길이를 가진다. 유사하게, 모든 다른 정의가 상기 일반식 (IV) 또는 (III)에 개시된 바와 같이 적용된다. 마찬가지로, 상기 일반식 (IV), (IVa) 및 (IVb)는 일반식 (IIIb) 즉, 중심 구조 ClXmCn 도입하는 것에 따른 일반식을 기초로 정의될 수 있다.
보다 바람직하게, 일반식 (IV), (IVa) 및/또는 (IVb) 중의 하나에 따른 면역자극성 서열 내 poly(X)는 상기 정의된 바와 같이 poly(IV), 보다 바람직하게 poly(I:C) 및/또는 poly(A:U)로부터 선택될 수 있다. 이들 개질 요소 poly(X), 특히 poly(I:C) 및/또는 poly(A:U)는, 예를 들어 poly-C, poly-I, poly-A 또는 poly-U 서열 중 어느 하나를 사용하여, 일반식 (IV), (IVa) 및/또는 (IVb)에 따른 서열에 그것의 가닥 중 어느 것을 통해 이어질(couple) 수 있다.
일반식 (III) 또는 (IIIa)를 위해 상기 정의된 바와 같이 유사하게, 일반식 (IV), (IVa) 및/또는 (IVb) 중의 하나에 따른 상기 면역자극성 서열은 상기 정의한 바와 같이, 단일-가닥, 이중-가닥 또는 부분 이중-가닥 핵산 분자일 수 있다.
일반식 (IV), (IVa) 및/또는 (IVb)에 따른 상기 면역자극성 서열이 단일-가닥 핵산 분자이면, 상기 서열은 전형적으로 그것의 전체 길이를 넘는 단일-가닥이다.
마찬가지로, 일반식 (IV), (IVa) 및/또는 (IVb) 중의 어느 하나에 따른 상기 면역자극성 서열은 이중-가닥 핵산 분자이고, 상기 서열은 전형적으로 그것의 전체 길이를 넘는 이중-가닥이다.
일반식 (IV), (IVa) 및/또는 (IVb) 중의 하나에 따른 상기 면역자극성 서열이 부분 이중-가닥 핵산 분자라면, 일반식 (IV), (IVa) 및/또는 (IVb) 중 어느 하나의 핵산 분자의 상기 핵산 서열은 중심 구조 GlXmGn 외부 영역 내 단일-가닥이고, 그리고 상기 중심 구조, 중심 구조 GlXmGn 의 영역 내 이중 가닥일 수 있으며, 바람직하게 상기 정의된 서열번호: 1-80 또는 서열번호: 81 내지 83의 서열 중 적어도 하나로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게, 일반식 (III) (또는 (IIIa)) 중의 어느 하나의 중심 구조 GlXmGn (또는 ClXmCn)는 중심 구조의 그러한 영역 내 이중-가닥일 수 있으며, 여기서 우리딘(우라실)의 연장은, 가장 바람직하게 전체 우리딘(우라실) 연장을 넘어서 또는 적어도 그것의 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98 또는 99%에 존재한다.
선택적으로 또는 추가적으로, 일반식 (IV), (IVa) 및/또는 (IVb) 중 어느 하나에 따른 상기 면역자극성 서열이 부분 이중-가닥 핵산 분자라면, 상기 정의한 바와 같이 일반식 (IV), (IVa) 및/또는 (IVb) 중 어느 하나에 따른 상기 면역자극성 서열의 다른 부분들(중심 구조 GlXmGn 외)은 이중-가닥일 수 있다. 예를 들어, 일반식 (IV), (IVa) 및/또는 (IVb) 중 어느 하나에 따른 핵산 분자의 상기 핵산 서열은 중심 구조 GlXmGn 외부 영역 내, 예를 들어 경계 요소 Nu 및/또는 Nv, 및/또는 개질 요소 poly(X) 내, 예를 들어 poly(X)s 및 또는 poly(X)t (예를 들어 poly(I:C) 또는 poly(A:U) 서열과 같은)에서 이중-가닥일 수 있으며, 그리고 예를 들어 상기 중심 구조 영역, 상기 중심 구조 GlXmGn내에서 단일-가닥일 수 있으며, 바람직하게 서열번호: 1-83의 상기 정의된 서열 중의 적어도 하나로부터 선택된다. 예를 들어, 경계 요소 Nu 및/또는 Nv 중 적어도 하나 및/또는 개질 요소 poly(IV), 예를 들어 poly(IV)s 및 또는 poly(IV)t 중 적어도 하나는 이중-가닥일 수 있으나, 이에 반해 일반식 (IV), (IVa) 및/또는 (IVb) 중 어느 하나의 잔존 요소, 예를 들어 중심 구조 GlXmGn 및/또는 다른 요소들은, 단일-가닥으로 남아있을 수 있다.
선택적으로 또는 추가적으로 일반식 (IV), (IVa) 및/또는 (IVb) 중 어느 하나에 따른 단일-가닥 핵산 분자 및 일반식 (IV), (IVa) 및/또는 (IVb) 중 어느 하나에 따른 (부분) 이중-가닥 핵산 분자의 혼합물은, 바람직하게 약 1:10 내지 10:1의 비율, 보다 바람직하게 1:3 내지 3:1 비율이다.
특히 바람직한 실시예에 따르면, 일반식 (IV), (IVa) 및/또는 (IVb) 중 어느 하나에 따른 상기 면역자극성 서열은 예를 들어 하기 서열 중 어느 하나로부터 선택될 수 있다:
- CCCCCCCCCC CCCCCCCCCC GG UUUUU UUUUU UUUUU GGG (서열번호: 88)
- CCCCCCCCCC CCCCCCCCCC GG UUUUU UUUUU UUUUU GGG (서열번호: 89)
IIIIIIIIII IIIIIIIIII
- CCCCCCCCCC CCCCCCCCCC GG UUUUU UUUUU UUUUU GGG (서열번호: 90)
AAAAA AAAAA AAAAA
- CCCCCCCCCC CCCCCCCCCC GG UUUUU UUUUU UUUUU GGG (서열번호: 91)
GGGGGGGGGG GGGGGGGGGG CC AAAAA AAAAA AAAAA CCC
- CCCCCCCCCC CCCCCCCCCC UAGCGAAGCU CUUGGACCUA GG UUUUU UUUUU UUUUU GGG UGCGUUCCUA GAAGUACACG
(서열번호: 92)
- CCCCCCCCCC CCCCCCCCCC GG UUUUU UUUUU UUUUU GGG UGCGUUCCUA GAAGUACACG
GGGGGGGGGG GGGGGGGGGG CC AAAAA AAAAA AAAAA CCC ACGCAAGGAU CUUCAUGUGC
UAGCGAAGCU CUUGGACCUA (서열번호: 93)
AUCGCUUCGA GAACCUGGAU
- CCCCCCCCCC CCCCCCCCCC GG UUUUU UUUUU UUUUU GGG UGCGUUCCUA GAAGUACACG
CC AAAAA AAAAA AAAAA CCC ACGCAAGGAU CUUCAUGUGC
UAGCGAAGCU CUUGGACCUA (서열번호: 94)
AUCGCUUCGA GAACCUGGAU
상기 정의된 바와 같이 일반식 (III) (또는 (IIIa))에 따른 면역자극성 서열은 또한 예를 들어 일반식 (Va),
(Nu stem1 GlXmGn stem2 Nv)a ,
에 따른 핵산 분자 또는 일반식 (Vb),
(Nu GlXmGn Nv)a stem1 Nw1 stem2 Nw2 ,
에 따른 핵산 분자를 이끌어내는, 스템 루프(stem loop) 또는 스템(stem)을 삽입하는 것에 의해 개질되는 바, 여기서 일반식 (Va) 및/또는 (Vb) 중의 어느 하나에 따른 상기 핵산 분자는 적어도 100 뉴클레오티드, 보다 바람직하게 적어도 150 뉴클레오티드, 보다 더 바람직하게 적어도 200 뉴클레오티드 그리고 가장 바람직하게 적어도 250 뉴클레오티드의 길이를 가진다. 마찬가지로, 상기 일반식 (Va) 및 (Vb)는 일반식 (IIIb), 즉 중심 구조 ClXmCn.를 도입하는 것에 의해, 일반식 (IIIb)에 기초하여 정의될 수 있다.
특히, 일반식 (Va) 및/또는 (Vb) 중의 어느 하나에 따른 상기 면역자극성 서열은 상기 정의한 바와 같이 일반식 (III)의 변이체를 나타낸다. 일반식 (Va) 및/또는 (Vb) 중의 어느 하나에 따른 핵산에서, 중심 구조 GlXmGn과 경계를 이루는, 경계 요소 N, 즉 Nu 및/또는 Nv은, 바람직하게 단일 스템 루프 요소 스템 1 및 스템 2로 이루어지는, 적어도 하나의 스템 또는 스템 루프 구조에 의해 추가적으로 확대된다. 상기 정의한 바와 같이 일반식 (Va) 및/또는(Vb) 중 어느 하나에 따른 상기 면역자극성 서열에서, 상기 요소 G, X 및 N, 특히, 상기 중심 구조 GlXmGn, 및 상기 정수 a, l, m, n, u 및 v는 상기 정의된 바와 같다. 보다 바람직하게 정수 a=1이다. 선택적으로 u 및/또는 v는 0일 수 있다. 추가적으로, 스템 루프 요소 스템 1 및 스템 2에 인접한, 요소 Nw1 및 Nw2는 추가 경계 요소를 나타내는바, 이는 상기 설명된 바와 같이 경계 요소 Nu 및/또는 Nv로 정의된다. 특히, 일반적으로 경계 요소 N은 상기 일반식 (III)에서 N에 대해 상기 설명된 바와 같고, 정수 w1 및 w2는 서로에게 독립적으로 선택되고 정수 u 및/또는 v에 대해 일반식 (III)에서 상기 정의된 바와 같다.
문맥상, 스템 또는 스템 루프 구조는 단일-가닥 DNA 또는, 보다 통상적으로, RNA 내에서 존재할 수 있는 분자 내 염기 쌍이다. 상기 구조는 또한 헤어핀 또는 헤어핀 루프로 공지되어 있다. 상기 동일한 분자의 두가지 영역, 일반적으로 핵산 서열 내 회문식 염기서열(palindromic sequence) 요소인, 예를 들어 스템 루프 요소 스템 1 및 스템 2가 쌍을 이루지 않은 루프(unpaired loop)(말단이 이중 헤릭스)를 이끌어내면서, 서로서로와 염기-쌍을 형성할 때, 그것이 존재한다. 상기 쌍을 이루지 않은 루프는 그럼으로써 전형적으로 상기 핵산 영역을 나타내는데, 이는 스템 1 또는 스템 2 중 어느 하나의 서열과 전혀 또는 거의 동일성 또는 상동성을 보이지 않으며 그러므로 이들 스템 루프 요소 중 어느 것과도 염기쌍을 형성하지 않는다. 결과적으로 롤리팝-모양의 구조(lollipop-shaped structure)는 많은 RNA 이차 구조의 주요 빌딩 블록(building block)이다. 스템-루프 구조의 형성은 그러므로 결과(resulting) 헤릭스 및 루프 영역의 안정성에 의존하며, 여기서 첫째 필수조건은 전형적으로 쌍을 이루는 이중 헤릭스를 형성하기 위해 뒤로 둘로 접을 수 있는 서열이 존재해야 한다는 것이다. 쌍을 이루는 스템 루프의 안정성은 길이, 그것이 함유하는 미스매치 또는 벌지(bulge)의 개수(긴 헤릭스에서 특히, 적형적으로 적은 수의 미스매치는 묵인된다), 및 쌍을 이루는 영역의 염기 조성에 의해 결정된다. 예를 들어, 구아노신 (구아닌) 및 시티딘 (시토신) 간의 쌍은 그러한 염기에서 보다 바람직할 수 있는데, 그들은 세개의 수소 결합을 가지고 있고, 오직 두개의 수소 결합만을 가지는, 아데노신 (아데닌)-우리딘 (우라실) 쌍에 비해 보다 안정하기 때문이다. RNA에서, 두개의 수소 결합에 특징이 있는 구아노신 (구아닌)-우리딘 (우라실) 쌍이 그러므로 더 선호될 수 있다. 상기 루프의 안정성은 또한 스템-루프 구조의 형성에 영향을 미친다. 3개 미만의 염기인 "루프"(즉, 오직 스템 루프 요소 스템 1 및 스템 2로 이루어지지 않은 루프만)는 입체구조상 덜 바람직하다. 그러나, 스템, 즉 스템 1 및 스템 2 간에 단지 쌍을 이루지 않는 영역을 제외하고 (정의된) 루프를 보이지 않는 형태, 또한 포함될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 최적의 루프 길이는 약 4-100 염기, 보다 바람직하게 4 내지 50 또는 보다 더 바람직하게 4 내지 30 또는 4 내지 20 염기이다.
그리하여, 일반식 (Va) 및/또는 (Vb) 중 어느 것에 따른 면역자극성 서열의 맥락에서, 스템 루프 요소 스템 1 및 스템 2는 전형적으로 하나의 스템 또는 스템 루프 구조의 일부를 나타내며, 여기서 상기 스템 또는 스템 루프 구조는 스템 루프 요소 스템 1 및 스템 2에 의해 형성될 수 있으며, 루프는 서열에 의해 형성될 수 있으며, 이들 스템 루프 요소들 사이에 위치한다. 상기 스템 또는 스템 루프는 염기-쌍 영역 내 헤릭스의 형태를 가질 수 있다. 상기 정의한 바와 같이 바람직하게 핵산인, 각각 스템 루프 요소 스템 1 및 스템 2는, 보다 바람직하게 RNA이고, 가장 바람직하게 단일-가닥의 RNA이며, 여기서 중심 구조 요소 X에 대해 상기 설명한 바와 같이 상기 뉴클레오티드 (뉴클레오사이드) 또는 유사체 중의 어느 것은 스템 1 및/또는 스템 2 중의 어느 하나에 대한 뉴클레오티드 (뉴클레오사이드)로 사용될 수 있다. 추가적으로, 스템 루프 요소 스템 1은 스템 루프 요소 스템 2의 회문식 서열을 나타낸다. 모든 서열은 그러므로 바람직하게 서로와 염기 쌍을 형성할 수 있고 그러므로 스템 또는 스템 루프를 위한 기초를 형성한다.
그러므로, 상기 스템 루프 요소 스템 1 또는 스템 2가 서로에게 회문식인 경우, 즉 반대방향으로 읽었을 때, 하나의 서열이 다른 (상보적인) 서열 리드 백워즈(sequence read backwards)와 동일하거나 또는 이러한 서열이 다른 서열과 적어도 90%, 보다 바람직하게 적어도 95%, 및 가장 바람직하게 적어도 99% 의 동일성 또는 상동성을 보이는 경우, 스템 루프 요소 스템 1 또는 스템 2는 어떠한 핵산 서열로부터도 쌍으로 선택될 수 있다. 그러한 회문식 서열 스템 1 및 스템 2는, 아데노신 (아데닌), 구아노신 (구아닌), 시티딘 (시토신), 우리딘 (우라실), 티미딘 (티민), 또는 본 발명에서 정의된 바와 같이 그것의 유사체로부터 선택된, 약 5 내지 50, 보다 바람직하게 약 5 내지 40 및 가장 바람직하게 약 5 내지 30 핵산의 길이를 가지는 핵산 서열에 의해 각각 형성될 수 있다.
스템 루프 요소 스템 1 및 스템 2에 대한 예시 서열은 다음 예를 포함할 수 있다:
a) 스템 1:
UAGCGAAGCUCUUGGACCUA (서열번호: 95)
스템 2:
UAGGUCCAAGAGCUUCGCUA (서열번호: 96)
b) 스템 1:
UAGGUCCAAGAGCUUCGCUA (서열번호: 96)
스템 2:
UAGCGAAGCUCUUGGACCUA (서열번호: 95)
c) 스템 1:
GCCGCGGGCCG (서열번호: 97)
스템 2:
CGGCCCGCGGC (서열번호: 98)
d) 스템 1:
CGGCCCGCGGC (서열번호: 98)
스템 2:
GCCGCGGGCCG (서열번호: 97)
e) 스템 1:
GACACGGUGC (서열번호: 99)
스템 2:
GCACCGUGCA (서열번호: 100)
f) 스템 1:
GCACCGUGCA (서열번호: 100)
스템 2:
GACACGGUGC (서열번호: 99)
g) 스템 1:
ACCUAGGU (서열번호: 101)
스템 2:
ACCUAGGU (서열번호: 101)
h) 스템 1:
UGGAUCCA (서열번호: 102)
스템 2:
UGGAUCCA (서열번호: 102)
i) 스템 1:
CCUGC (서열번호: 103)
스템 2:
GCAGG (서열번호: 104)
j) 스템 1:
GCAGG (서열번호: 105)
스템 2:
CCUGC (서열번호: 106)
등.
한가지 첫번째 대안에 따라, 상기 중심 구조 GlXmGn는 스템 루프 구조 내에 위치할 수 있는바, 즉 상기 중심 구조 GlXmGn는 스템 루프 요소 스템 1 및 스템 2 사이에 위치할 수 있으며, 그럼으로써 바람직하게 루프를 형성한다. 그러한 핵산 분자는 상기 정의한 바와 같이, 상기 조성물(Nu 스템1 GlXmGn 스템2 Nv)a을 가지는, 일반식 (Va)와 유사하다. u 및/또는 v = 0, 및 a = 1일 때 일반식 (Va)는 특정 핵산 분자 "스템1 GlXmGn 스템2"를 이끌어낼 수 있는바, 이는 또한 본 발명에 의해 산입된다.
또 다른 대안에 따라, 상기 중심 구조 GlXmGn는 상기 스템 루프 구조 외부에 위치할 수 있는바, 마찬가지로 스템 루프 요소 스템 1 및 스템 2는 서열, 바람직하게 경계 요소 N, 예를 들어 Nw1 또는 Nw2에 의해 서로 분리되는바, 그때 스템 루프 요소 스템 1 및 스템 2의 염기 쌍 위에서(upon) 루프 구조를 형성할 수도 있다. 추가적으로, 중심 구조 GlXmGn 에 인접한, 스템 루프 요소 1 및/또는 2는 추가 경계 요소, 예를 들어 Nw1 또는 Nw2에 의해 중심 구조 GlXmGn로부터 분리될 수 있다. 본 발명에 따라, 그러한 핵산은, 상기 정의한 바와 같이, 조성물 (Nu GlXmGn Nv)a스템 1 Nw1 스템2 Nw2을 가지는, 일반식 (Vb)와 유사하다.
일반식 (Va) 및/또는 (Vb) 중의 어느 하나에 따른 상기 면역자극성 서열은 단일-가닥, 또는 부분 이중-가닥일 수 있다. 일반식 (Va) 및/또는 (Vb) 중의 어느 하나에 따른 상기 면역자극성 서열이 단일-가닥 핵산 분자라면, 상기 서열은 전형적으로 그것의 전체 길이를 넘는 단일-가닥이다. 일반식 (Va) 및/또는 (Vb) 중의 어느 하나에 따른 상기 면역자극성 서열이 부분적으로 이중-가닥 핵산 분자라면, 일반식 (Va) 및/또는 (Vb) 중의 어느 하나에 따른 핵산 분자는 바람직하게 상기 스템 루프 요소 스템 1 및 스템 2의 영역 내 및 중심 구조 GlXmGn 또는 어떤 다른 요소, 예를 들어 Nw1 또는 Nw2에 의해 형성된 루프의 영역 내에서 단일-가닥일 수 있다. 상기 스템 루프 요소 스템 1 및 스템 2 외부 및 중심 구조 GlXmGn 또는 어떤 다른 요소, 예를 들어 Nw1 또는 Nw2에 의해 형성된 루프의 영역 내에 위치한 요소들은, 그때, 서로 독립적으로, 단일 또는 이중-가닥일 수 있다. 선택적으로 또는 추가적으로 일반식 (Va) 또는 (Vb) 중의 어느 하나에 따른 단일-가닥 또는 부분 이중-가닥 핵산 분자 및 일반식 (Va) 또는 (Vb) 중의 어느 하나에 따른 (부분) 이중-가닥 핵산 분자의 혼합물은 바람직하게 약 1:10 내지 10:1, 보다 바람직하게 1:3 내지 3:1의 비율이다.
보다 특히 바람직한 실시예에 따르면, 일반식 (Va) 및/또는 (Vb) 중 어느 하나에 따른 상기 면역자극성 서열, 각각은, 예를 들어 다음 서열 중 어느 하나로부터 선택될 수 있다:
- UAGCGAAGCU CUUGGACCUA GG UUUUU UUUUU UUUUU GGG UAGGUCCAAG AGCUUCGCUA (서열번호: 107)
- UAGCGAAGCU CUUGGACCUA GG UUUUU UUUUU UUUUU GGG UGCGUUCCUA GAAGUACACG GCCGCGGGCCG UGCGUUCCUA GAAGUACACG CGGCCCGCGGC UGCGUUCCUA GAAGUACACG
(서열번호: 108)
(스템 1 및 스템 2는 밑줄을 그었으며, 상기 중심 구조 GlXmGn는 굵은 글씨로 기재되어 있다);
상기 정의한 바와 같이 일반식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (Va) 및/또는 (Vb)의 상기 면역자극성 서열은, 전형적으로 핵산이고, DNA 또는 RNA의 형태일 수 있으며, 바람직하게, 이제 제한되지 않지만, 원형 또는 선형 DNA 또는 RNA, 단일- 또는 이중- 가닥의 DNA 또는 RNA(이는 또한 두개의 단일-가닥의 DNAs 또는 RNAs의 비-공유 결합으로 인해 DNA 또는 RNA로 간주될 수도 있다) 또는 부분 이중-가닥 DNA 또는 RNA(이는 전형적으로 보다 길게 그리고 적어도 하나의 보다 짧은 단일-가닥 DNA 또는 RNA 분자 또는 적어도 두개의 단일-가닥 DNA 또는 RNA-분자에 의해 형성되며, 이는 길이면에서 거의 동일하고, 여기서 하나 또는 그 이상의 단일- 가닥 DNA 또는 RNA 분자는 하나 또는 그 이상의 단일-가닥의 RNA 또는 RNA 분자와 부분적으로 상보적이며 그러므로 이러한 영역에서 이중-가닥 RNA를 형성한다), 예를 들어 (부분) 이중-가닥 DNA 또는 RNA의 영역과 혼합된, (부분) 단일-가닥 DNA 또는 RNA가 있다. 바람직하게, 상기 정의된 바와 같이 일반식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (Va) 및/또는 (Vb)의 핵산 분자는 단일- 또는 이중-가닥 DNA 또는 RNA, 보다 바람직하게 부분 이중-가닥 DNA 또는 RNA일 수 있다. 또한 상기 정의한 바와 같이 일반식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (Va) 및/또는 (Vb)의 상기 면역자극성 서열은 단일-가닥의 핵산 및 이중 가닥 RNA 또는 RNA의 혼합물의 형태인 것이 바람직하다.
상기 정의한 바와 같이 만약 일반식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (Va) 및/또는 (Vb)의 면역자극성 서열이 부분 이중-가닥 핵산 분자라면, 상기 정의한 바와 같이 그러한 일반식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (Va) 및/또는 (Vb) 에 따른 (부분 이중-가닥) 면역자극성 서열은, 이중-가닥 RNA(TLR-3, RIG-I 및 MDA-5)에 대한 PAMP-수용체 뿐만 아니라 단일-가닥 RNA (TLR-7 및 TLR-8)에 대한 PAMP-(병원균 관련 분자 패턴) 수용체를 어드레스(address)하는 것에 의해 치료된 환자 내 선천성 면역 반응을 양성적으로 자극시킬 수 있다. 수용체 TLR-3, TLR-7 및 TLR-8은 엔도좀 내에 위치하고 엔도좀에 의해 섭취된 RNA에 의해 활성화된다. 반대로, RIG-I 및 MDA-5는 세포질 수용체이며, 이는 RNA에 의해 활성화되고, 이는 세포질 내로 바로 섭취되었거나 또는 엔도좀으로부터 방출되었다(엔도좀 방출 또는 엔도좀 누출). 따라서, 상기 정의한 바와 같이 일반식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (Va) 및/또는 (Vb)의 어느 부분 이중-가닥 면역자극성 서열은 면역자극에 관한 다른 신호 캐스캐이드를 활성화시킬 수 있고 그러므로 선천성 면역 반응을 이끌어내거나 또는 그러한 반응을 현저히 증강시킨다.
상기 정의한 바와 같이 일반식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (Va) 및/또는 (Vb) 중 어느 하나에 따른 핵산 분자는, 인 비트로 전사 반응과 같은 인 비트로 방법 뿐만 아니라, 예를 들어 고체 상 합성과 같은 합성 방법을 포함하는, 당업계 공지된 어떠한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 바람직하게, 인 비트로 전사는 면역자극성 서열의 제조를 위해 사용된다. 놀랍게도 본 발명의 발명자들에 의해 발견된 바와 같이, 그것의 5'-인산염으로 인해 인 비트로 전사에 의해 제조될 때, 합성 방법에 의해 제조된 일반식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (Va) 및/또는 (Vb) 중의 어느 하나에 따른 핵산과 비교하였을 때, 상기 정의한 바와 같은 일반식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (Va) 및/또는 (Vb) 중 어느 하나에 따른 핵산 분자는 선천성 면역계를 보다 잘 자극시킨다. 선천성 면역계의 그러한 자극은, 이에 결합되지 않지만, 수용체 RIG-1의 활성화에 따른 것이다. 따라서, 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (Va) 및/또는 (Vb) 중 어느 하나에 따른 핵산 분자는, 인 비트로 전사 반응으로 제조될 때, 특히 바람직하다.
게다가, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA를 위해 사용될 수 있는, RNA 분자(의 클래스)는, 면역 반응을 유발할 수 있는 어떠한 다른 RNA도 포함할 수 있다. 이에 제한되지 않지만, 그러한 면역자극성 RNA는 리보좀 RNA(rRNA), 트랜스퍼 RNA(tRNA), 메신져 RNA(mRNA), 및 바이러스성 RNA(vRNA)를 포함할 수 있다.
세번째 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는 siRNA일 수 있다. siRNA는 RNA 간섭 현상과 관련하여 특히 관심대상이다. 면역 연구 과정에서는 RNA 간섭 현상에 주의를 기울였다. 최근 몇 년 동안, RNA-기초한 방어 기전이 발견되어 왔고, 이는 곰팡이 계 및 식물 및 동물 계 모두에서 존재하고 "게놈의 면역계"로써 작용한다. 상기 계는 그것이 동일하기 때문에 프로세스의 내재 기전을 동정하는 것이 가능해지기 전에, 원래는 서로 독립적인 다양한 종, 처음에는 C. elegans내 에서, 설명되었다: 식물 내 RNA-매개된 바이러스 저항, 식물 내 PTGS (posttranscriptional gene silencing), 및 진행생물 내 RNA 간섭은 따라서 공통적인 절차에 기초한다. RNA 간섭(RNAi)의 인 비트로 기술은 이중-가닥 RNA 분자(dsRNA)에 기초하며, 이는 유전자 발현의 서열-특이적 억제를 유도한다(Zamore (2001) Nat. Struct. Biol. 9: 746-750; Sharp (2001) Genes Dev. 5:485-490: Hannon (2002) Nature 41: 244-251). 긴 dsRNA을 이용한 포유동물 세포의 트랜스펙션(transfection)에서, 단백질 카이네이즈 R 및 RnaseL의 활성화는 예를 들어, 인터페론 반응과 같은, 비특이적 효과를 가져온다 response (Stark et al. (1998) Annu. Rev. Biochem. 67: 227-264; He and Katze (2002) Viral Immunol. 15: 95-119). 최근에, dsRNA 분자는 또한 인 비보에서도 사용되어 왔다(McCaffrey et al. (2002), Nature 418: 38-39; Xia et al. (2002), Nature Biotech. 20: 1006-1010; Brummelkamp et al. (2002), Cancer Cell 2: 243-247). 그러므로, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA를 위해 사용된 siRNA는 면역자극성 RNA일 수 있으며, 전형적으로 (단일- 또는) 이중 가닥의, 바람직하게 이중-가닥의, 약 8 내지 30 뉴클레오티드, 바람직하게 17 내지 25 뉴클레오티드, 보다 더 바람직하게 20 내지 25 및 가장 바람직하게 21 내지 23 뉴클레오티드를 가지는 RNA 서열을 포함한다. 이론상, 상기 언급한 바와 같이 RNA 서열의 코딩 영역 내에 존재하는 17 내지 29, 바람직하게 19 내지 25, 가장 바람직하게 21 내지 23 염기 쌍의 길이를 가지는 모든 부분(section)들은 그러한 siRNA를 위한 타겟 서열로써 제공될 수 있다. 동등하게, siRNAs는 또한 단백질, 특히 조절 단백질의 뉴클레오티드 서열로 향할 수 있으며, (선천성 또는 적응성) 면역 반응 유도를 음성적으로 조절하고, 코딩 영역 내, 특히 RNA의 5' 비코딩 영역 내 놓이지(lie in) 않고, 예를 들어, 그러므로 조절 기능을 가지는 RNA의 비-코딩 영역에 향한다. 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA로서 사용된, siRNA의 타겟 서열은, 그러므로 상기 정의된 바와 같이 그러한 단백질의 뉴클레오티드 서열의 번역된 및/또는 비번역된 영역 및/또는 조절 요소의 영역 내에 놓을 수 있다. 상기 정의된 바와 같은 siRNA의 타겟 서열은 또한 비번역된 그리고 번역된 서열의 오버랩 영역에도 또한 놓일 수 있다; 특히, 타겟 서열은 RNA의 코팅 영역의 시작 트리플렛(triplet)의 상류에 위치한 적어도 하나의 뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
네번째 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는 안티센스 RNA일 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 안티센스 RNA는 바람직하게 주형, DNA 가닥보다는, 코딩 전사를 억제하는 (단일-가닥의) RNA 분자이므로, 그래서 (바람직하게) 상기 (전체) 안티-센스 mRNA 서열은 센스 (메신져) RNA에 상보적이다. 본 발명에서 정의된 바와 같은 안티센스 RNA는 전형적으로 센스 및 안티센스 RNA 분자 간에 이중가닥(duplex)을 형성하고 그러므로 코딩 가닥의 전사를 차단할 수 있다. 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA로서 사용된 안티센스 RNA는 뉴클레오티드 서열, 예를 들어 (천연형으로 존재하는) mRNA 또는 단백질 또는 펩티드를 인코딩하는 게놈 서열을 향할 수 있고, 이는 그 목적에 따라 적절한 어떠한 단백질 또는 펩티드 서열로부터 선택될 수 있다. 바람직하게, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA로서 본 발명에서 사용된 안티센스 RNA는 RNA 분자에 관해 일반적으로 상기 정의한 바와 같은 길이, 보다 바람직하게 1000 내지 5000, 500 내지 5000, 5 내지 5000, 또는 5 내지 1000, 5 내지 500, 5 내지 250, 5 내지 100, 5 내지 50 또는 5 내지 30 뉴클레오티드의 길이를 가진다.
다섯번째 실시예에 따라, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는 코딩 RNA 일 수 있다. 그러한 코딩 RNA는 상기 정의된 바와 같은 어떠한 RNA일 수 있다. 바람직하게, 그러한 코딩 RNA는 단일- 또는 이중- 가닥 RNA, 보다 바람직하게 단일-가닥 RNA, 및/또는 원형 또는 선형 RNA, 보다 바람직하게 선형 RNA일 수 있다. 보다 더 바람직하게, 코딩 RNA는 (선형) 단일-가닥 RNA일 수 있다. 가장 바람직하게, 상기 코딩 RNA는 ((선형) 단일-가닥) 메신져 RNA(mRNA)일 수 있다. 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA로서 사용된 코딩 RNA는 게다가 단백질 또는 펩티드를 인코딩하며, 이에 제한되지 않지만, 예를 들어 치료학적으로 활성인 단백질 또는 펩티드, 항원, 예를 들어 종양 항원(tumor antigens), 병원성 항원(pathogenic antigens) (예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 병원성 단백질 또는 동물 항원, 바이러스성 항원, 원생동물성 항원, 박테리아성 항원, 알레르기성 항원으로부터 선택된), 자기면역 항원(autoimmune antigens), 또는 다른 항원, 알레르겐, 항원, 면역자극성 단백질 또는 펩티드, 항원-특이적 T-세포 수용체, 또는 특정 (치료) 적용에 적절한 어떠한 다른 단백질 또는 펩티드로부터 선택될 수 있으며, 상기 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA로서 사용된 코딩 RNA는 세포, 조직, 유기체 내로 수송되고 상기 단백질은 계속해서 이러한 세포, 조직 또는 유기체에서 발현될 수 있다.
a)
치료학적으로 활성인 단백질(
Therapeutically
active
proteins
)
이러한 맥락에서, 상기 면역자극성 조성물의 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩되는 치료학적으로 활성인 단백질은 당업자에게 공지된 어떠한 천연형으로 존재하는 재조합 또는 단리된 단백질로부터 선택될 수 있다. 이에 제한되지 않지만 치료학적으로 활성인 단백질은 세포 내 신호 전환(transduction)을 억제 또는 자극시킬 수 있는 단백질, 예를 들어 사이토카인, 항체 등을 포함할 수 있다. 치료학적으로 활성인 단백질은 그러므로 4 위치 보존 시스테인 잔기(4 positionally conserved cysteine residues (CCCC))를 가지고 보존 서열 모티프 Trp-Ser-X-Trp-Ser (WSXWS)을 포함하는, 사이토카인 패밀리의 클래스 I의 사이토카인을 포함할 수 있는데, 여기서 X는 비-보존 아미노산이다. 사이토카인 패밀리의 클래스 I의 사이토카인은 GM-CSF 서브패밀리, 예를 들어 IL-3, IL-5, GM-CSF, IL-6- 서브패밀리, 예를 들어 IL-6, IL-11, IL-12, 또는 IL-2- 서브패밀리, 예를 들어 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, 등, 또는 사이토카인 IL-1알파, IL-1베타, IL-10 등을 포함한다. 치료학적으로 활성인 단백질은 또한, 사이토카인 패밀리의 클래스 II 의 사이토카인을 포함할 수 있는데, 이는 또한 4 위치 보존 시스테인 잔기(4 positionally conserved cysteine residues (CCCC))를 포함하나, 그러나 보존 서열 모티프 Trp-Ser-X-Trp-Ser (WSXWS)는 포함하지 않는다. 사이토카인 패밀리의 클래스 II 의 사이토카인은 예를 들어, IFN-알파, IFN-베타, IFN-감마, 등을 포함한다. 치료학적으로 활성인 단백질은 추가적으로 종양 괴사 인자(tumor necrose factors), 예를 들어 TNF-알파, TNF-베타 등의 패밀리의 사이토카인 또는 케모카인 패밀리의 사이토카인을 포함할 수도 있으며, 이는 7 막투과 헤릭스를 포함하고 G-단백질, 예를 들어 IL-8, MIP-1, RANTES, CCR5, CXR4, 등, 또는 TNF-RI, TNF-RII, CD40, OX40 (CD134), Fas과 같은, 사이토카인 특이적 수용체와 상호작용한다.
상기 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩되는 치료학적으로 활성인 단백질은 또한 하기에 주어지는 어떠한 단백질로부터 선택될 수 있다:
0ATL3, 0FC3, 0PA3, 0PD2, 4-1BBL, 5T4, 6Ckine, 707-AP, 9D7, A2M, AA, AAAS, AACT, AASS, ABAT, ABCA1, ABCA4, ABCB1, ABCB11, ABCB2, ABCB4, ABCB7, ABCC2, ABCC6, ABCC8, ABCD1, ABCD3, ABCG5, ABCG8, ABL1, ABO, ABR ACAA1, ACACA, ACADL, ACADM, ACADS, ACADVL, ACAT1, ACCPN, ACE, ACHE, ACHM3, ACHM1, ACLS, ACPI, ACTA1, ACTC, ACTN4, ACVRL1, AD2, ADA, ADAMTS13, ADAMTS2, ADFN, ADH1B, ADH1C, ADLDH3A2, ADRB2, ADRB3, ADSL, AEZ, AFA, AFD1, AFP, AGA, AGL, AGMX2, AGPS, AGS1, AGT, AGTR1, AGXT, AH02, AHCY, AHDS, AHHR, AHSG, AIC, AIED, AIH2, AIH3, AIM-2, AIPL1, AIRE, AK1, ALAD, ALAS2, ALB, HPG1, ALDH2, ALDH3A2, ALDH4A1, ALDH5A1, ALDH1A1, ALDOA, ALDOB, ALMS1, ALPL, ALPP, ALS2, ALX4, AMACR, AMBP, AMCD, AMCD1, AMCN, AMELX, AMELY, AMGL, AMH, AMHR2, AMPD3, AMPD1, AMT, ANC, ANCR, ANK1, ANOP1, AOM, AP0A4, AP0C2, AP0C3, AP3B1, APC, aPKC, APOA2, APOA1, APOB, APOC3, APOC2, APOE, APOH, APP, APRT, APS1, AQP2, AR, ARAF1, ARG1, ARHGEF12, ARMET, ARSA, ARSB, ARSC2, ARSE, ART-4, ARTC1/m, ARTS, ARVD1, ARX, AS, ASAH, ASAT, ASD1, ASL, ASMD, ASMT, ASNS, ASPA, ASS, ASSP2, ASSP5, ASSP6, AT3, ATD, ATHS, ATM, ATP2A1, ATP2A2, ATP2C1, ATP6B1, ATP7A, ATP7B, ATP8B1, ATPSK2, ATRX, ATXN1, ATXN2, ATXN3, AUTS1, AVMD, AVP, AVPR2, AVSD1, AXIN1, AXIN2, AZF2, B2M, B4GALT7, B7H4, BAGE, BAGE-1, BAX, BBS2, BBS3, BBS4, BCA225, BCAA, BCH, BCHE, BCKDHA, BCKDHB, BCL10, BCL2, BCL3, BCL5, BCL6, BCPM, BCR, BCR/ABL, BDC, BDE, BDMF, BDMR, BEST1, 베타-카테닌/m, BF, BFHD, BFIC, BFLS, BFSP2, BGLAP,BGN, BHD, BHR1, BING-4, BIRC5, BJS, BLM, BLMH, BLNK, BMPR2, BPGM, BRAF, BRCA1, BRCA1/m, BRCA2, BRCA2/m, BRCD2, BRCD1, BRDT, BSCL, BSCL2, BTAA, BTD, BTK, BUB1, BWS, BZX, C0L2A1, C0L6A1, C1NH, C1QA, C1QB, C1QG, C1S, C2, C3, C4A, C4B, C5, C6, C7, C7orf2, C8A, C8B, C9, CA125, CA15-3/CA 27-29, CA195, CA19-9, CA72-4, CA2, CA242, CA50, CABYR, CACD, CACNA2D1, CACNA1A, CACNA1F, CACNA1S, CACNB2, CACNB4, CAGE, CA1, CALB3, CALCA, CALCR, CALM, CALR, CAM43, CAMEL, CAP-1, CAPN3, CARD15, CASP-5/m, CASP-8, CASP-8/m, CASR, CAT, CATM, CAV3, CB1, CBBM, CBS, CCA1, CCAL2, CCAL1, CCAT, CCL-1, CCL-11, CCL-12, CCL-13, CCL-14, CCL-15, CCL-16, CCL-17, CCL-18, CCL-19, CCL-2, CCL-20, CCL-21, CCL-22, CCL-23, CCL-24, CCL-25, CCL-27, CCL-3, CCL-4, CCL-5, CCL-7, CCL-8, CCM1, CCNB1, CCND1, CCO, CCR2, CCR5, CCT, CCV, CCZS, CD1, CD19, CD20, CD22, CD25, CD27, CD27L, cD3, CD30, CD30, CD30L, CD33, CD36, CD3E, CD3G, CD3Z, CD4, CD40, CD40L, CD44, CD44v, CD44v6, CD52, CD55, CD56, CD59, CD80, CD86, CDAN1, CDAN2, CDAN3, CDC27, CDC27/m, CDC2L1, CDH1, CDK4, CDK4/m, CDKN1C, CDKN2A, CDKN2A/m, CDKN1A, CDKN1C, CDL1, CDPD1, CDR1, CEA, CEACAM1, CEACAM5, CECR, CECR9, CEPA, CETP, CFNS, CFTR, CGF1, CHAC, CHED2, CHED1, CHEK2, CHM, CHML, CHR39C, CHRNA4, CHRNA1, CHRNB1, CHRNE, CHS, CHS1, CHST6, CHX10, CIAS1, CIDX, CKN1, CLA2, CLA3, CLA1, CLCA2, CLCN1, CLCN5, CLCNKB, CLDN16, CLP, CLN2, CLN3, CLN4, CLN5, CLN6, CLN8, C1QA, C1QB, C1QG, C1R, CLS, CMCWTD, CMDJ, CMD1A, CMD1B, CMH2, MH3, CMH6, CMKBR2, CMKBR5, CML28, CML66, CMM, CMT2B, CMT2D, CMT4A, CMT1A, CMTX2, CMTX3, C-MYC, CNA1, CND, CNGA3, CNGA1, CNGB3, CNSN, CNTF, COA-1/m, COCH, COD2, COD1, COH1, COL10A, COL2A2, COL11A2, COL17A1, COL1A1, COL1A2, COL2A1, COL3A1, COL4A3, COL4A4, COL4A5, COL4A6, COL5A1, COL5A2, COL6A1, COL6A2, COL6A3, COL7A1, COL8A2, COL9A2, COL9A3, COL11A1, COL1A2, COL23A1, COL1A1, COLQ, COMP, COMT, CORD5, CORD1, COX10, COX-2, CP, CPB2, CPO, CPP, CPS1, CPT2, CPT1A, CPX, CRAT, CRB1, CRBM, CREBBP, CRH, CRHBP, CRS, CRV, CRX, CRYAB, CRYBA1, CRYBB2, CRYGA, CRYGC, CRYGD, CSA, CSE, CSF1R, CSF2RA, CSF2RB, CSF3R, CSF1R, CST3, CSTB, CT, CT7, CT-9/BRD6, CTAA1, CTACK, CTEN, CTH, CTHM, CTLA4, CTM, CTNNB1, CTNS, CTPA, CTSB, CTSC, CTSK, CTSL, CTS1, CUBN, CVD1, CX3CL1, CXCL1, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL16, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7, CXCL8, CXCL9, CYB5, CYBA, CYBB, CYBB5, , CYFRA 21-1, CYLD, CYLD1, CYMD, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP17A1, CYP19, CYP19A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP21A2, CYP27A1, CYP27B1, CYP2A6, CYP2C, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D, CYP2D6, CYP2D7P1, CYP3A4, CYP7B1, CYPB1, CYP11B1, CYP1A1, CYP1B1, CYRAA, D40,DADl, DAM, DAM-10/MAGE-B1, DAM-6/MAGE-B2, DAX1, DAZ, DBA, DBH, DBI, DBT, DCC, DC-CK1, DCK, DCR, DCX, DDB 1, DDB2, DDIT3, DDU, DECR1, DEK-CAN, DEM, DES, DF,DFN2, DFN4, DFN6, DFNA4, DFNA5, DFNB5, DGCR, DHCR7, DHFR, DHOF, DHS, DIA1, DIAPH2, DIAPH1, DIH1, DIO1, DISCI, DKC1, DLAT, DLD, DLL3, DLX3, DMBT1, DMD, DM1, DMPK, DMWD, DNAI1, DNASE1, DNMT3B, DPEP1, DPYD, DPYS, DRD2, DRD4, DRPLA, DSCR1, DSG1, DSP, DSPP, DSS, DTDP2, DTR, DURS1, DWS, DYS, DYSF, DYT2, DYT3, DYT4, DYT2, DYT1, DYX1, EBAF, EBM, EBNA, EBP, EBR3, EBS1, ECA1, ECB2, ECE1, ECGF1, ECT, ED2, ED4, EDA, EDAR, ECA1, EDN3, EDNRB, EEC1, EEF1A1L14, EEGV1, EFEMP1, EFTUD2/m, EGFR, EGFR/Her1, EGI, EGR2, EIF2AK3, eIF4G, EKV, El IS, ELA2, ELF2, ELF2M, ELK1, ELN, ELONG, EMD, EML1, EMMPRIN, EMX2, ENA-78, ENAM, END3, ENG, ENO1, ENPP1, ENUR2, ENUR1, EOS, EP300, EPB41, EPB42, EPCAM, EPD, EphA1, EphA2, EphA3, EphrinA2, EphrinA3, EPHX1, EPM2A, EPO,EPOR, EPX, ERBB2, ERCC2 ERCC3,ERCC4, ERCC5, ERCC6, ERVR, ESR1, ETFA, ETFB, ETFDH, ETM1, ETV6-AML1, ETV1, EVC, EVR2, EVR1, EWSR1, EXT2, EXT3, EXT1, EYA1, EYCL2, EYCL3, EYCL1, EZH2, F10, F11, F12, F13A1, F13B, F2, F5, F5F8D, F7, F8, F8C, F9, FABP2, FACL6, FAH, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCF, FasL,FBN2, FBN1, FBP1, FCG3RA,FCGR2A, FCGR2B, FCGR3A, FCHL, FCMD, FCP1, FDPSL5, FECH, FEO, FEOM1, FES, FGA, FGB, FGD1, FGF2, FGF23, FGF5, FGFR2, FGFR3, FGFR1, FGG, FGS1, FH, FIC1, FIH, F2, FKBP6, FLNA, FLT4, FMO3,FMO4, FMR2, FMR1, FN, FN1/m, FOXC1, FOXE1, FOXL2, FOXO1A, FPDMM, FPF, Fra-1, FRAXF, FRDA, FSHB, FSHMD1A, FSHR, FTH1, FTHL17, FTL, FTZF1, FUCA1, FUT2, FUT6, FUT1, FY, G250, G250/CAIX, G6PC, G6PD, G6PT1, G6PT2, GAA, GABRA3, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7b, GAGE-8, GALC, GALE, GALK1, GALNS, GALT, GAMT, GAN, GAST, GASTRIN17, GATA3, GATA, GBA, GBE, GC, GCDH, GCGR, GCH1, GCK, GCP-2, GCS1, G-CSF, GCSH, GCSL, GCY, GDEP,GDF5, GDI1, GDNF, GDXY, GFAP, GFND, GGCX, GGT1, GH2, GH1, GHR, GHRHR, GHS, GIF, GINGF, GIP, GJA3, GJA8, GJB2, GJB3, GJB6, GJB1, GK, GLA, GLB, GLB1, GLC3B, GLC1B, GLC1C, GLDC, GLI3, GLP1, GLRA1, GLUD1, GM1 (fuc-GM1), GM2A, GM-CSF, GMPR, GNAI2, GNAS, GNAT1, GNB3, GNE, GNPTA, GNRH, GNRH1, GNRHR, GNS, GnT-V, gp100, GP1BA, GP1BB, GP9, GPC3, GPD2, GPDS1, GPI, GP1BA, GPN1LW, GPNMB/m, GPSC, GPX1, GRHPR, GRK1, GROα, GROβ, GROγ, GRPR, GSE, GSM1, GSN, GSR, GSS, GTD, GTS, GUCA1A, GUCY2D, GULOP, GUSB, GUSM, GUST, GYPA, GYPC, GYS1, GYS2, H0KPP2, H0MG2, HADHA, HADHB, HAGE, HAGH, HAL, HAST-2, HB 1, HBA2, HBA1, HBB, HBBP1, HBD, HBE1, HBG2, HBG1, HBHR, HBP1, HBQ1, HBZ, HBZP, HCA, HCC-1, HCC-4, HCF2, HCG, HCL2, HCL1, HCR, HCVS, HD, HPN, HER2, HER2/NEU, HER3, HERV-K-MEL, HESX1, HEXA, HEXB, HF1, HFE, HF1, HGD, HHC2, HHC3, HHG, HK1 HLA-A, HLA-A"0201-R170I, HLA-A11/m, HLA-A2/m, HLA-DPB1 HLA-DRA, HLCS, HLXB9, HMBS, HMGA2, HMGCL, HMI, HMN2, HMOX1, HMS1 HMW-MAA, HND, HNE, HNF4A, HOAC, HOMEOBOX NKX 3.1, HOM-TES-14/SCP-1, HOM-TES-85, HOXA1 HOXD13, HP, HPC1, HPD, HPE2, HPE1, HPFH, HPFH2, HPRT1, HPS1, HPT, HPV-E6, HPV-E7, HR, HRAS, HRD, HRG, HRPT2, HRPT1, HRX, HSD11B2, HSD17B3, HSD17B4, HSD3B2, HSD3B3, HSN1, HSP70-2M, HSPG2, HST-2, HTC2, HTC1, hTERT, HTN3, HTR2C, HVBS6, HVBS1, HVEC, HV1S, HYAL1, HYR, I-309, IAB, IBGC1, IBM2, ICAM1, ICAM3, iCE, ICHQ, ICR5, ICR1, ICS 1, IDDM2, IDDM1, IDS, IDUA, IF, IFNa/b, IFNGR1, IGAD1, IGER, IGF-1R, IGF2R, IGF1, IGH, IGHC, IGHG2, IGHG1, IGHM, IGHR, IGKC, IHG1, IHH, IKBKG, IL1, IL-1 RA, IL10, IL-11, IL12, IL12RB1, IL13, IL-13Rα, IL-15, IL-16, IL-17, IL18, IL-1a, IL-1α, IL-1b, IL-1β, IL1RAPL1, IL2, IL24, IL-2R, IL2RA, IL2RG, IL3, IL3RA,IL4, IL4R,IL4R, IL-5, IL6, IL-7, IL7R, IL-8, IL-9, 미성숙 라미닌 수용체(Immature laminin receptor), IMMP2L, INDX, INFGR1, INFGR2, INFα, IFN, INFγ, INS, INSR, INVS, IP-10, IP2, IPF1, IP1, IRF6, IRS1, ISCW, ITGA2, ITGA2B, ITGA6, ITGA7, ITGB2, ITGB3, ITGB4, ITIH1, ITM2B, IV, IVD, JAG1, JAK3, JBS, JBTS1, JMS, JPD, KAL1, KAL2, KALI, KLK2, KLK4, KCNA1, KCNE2, KCNE1, KCNH2, KCNJ1, KCNJ2, KCNJ1, KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4, KCNQ1, KCS, KERA, KFM, KFS, KFSD, KHK, ki-67, KIAA0020, KIAA0205, KIAA0205/m, KIF1B, KIT, KK-LC-1, KLK3, KLKB1, KM-HN-1, KMS, KNG, KNO, K-RAS/m, KRAS2, KREV1, KRT1, KRT10, KRT12, KRT13, KRT14, KRT14L1, KRT14L2, KRT14L3,KRT16, KRT16L1, KRT16L2, KRT17, KRT18, KRT2A, KRT3, KRT4, KRT5, KRT6 A, KRT6B, KRT9, KRTHB1, KRTHB6, KRT1, KSA, KSS, KWE, KYNU, L0H19CR1, L1CAM, LAGE, LAGE-1, LALL, LAMA2, LAMA3, LAMB3, LAMB1, LAMC2, LAMP2, LAP, LCA5, LCAT, LCCS, LCCS 1, LCFS2, LCS1, LCT, LDHA, LDHB, LDHC, LDLR, LDLR/FUT, LEP, LEWISY, LGCR, LGGF-PBP, LGI1, LGMD2H, LGMD1A, LGMD1B, LHB, LHCGR, LHON, LHRH, LHX3, LIF, LIG1, LIMM, LIMP2, LIPA, LIPA, LIPB, LIPC, LIVIN, L1CAM, LMAN1, LMNA, LMX1B, LOLR, LOR, LOX, LPA, LPL, LPP, LQT4, LRP5, LRS 1, LSFC, LT-β, LTBP2, LTC4S, LYL1, XCL1, LYZ, M344, MA50, MAA, MADH4, MAFD2, MAFD1, MAGE, MAGE-A1, MAGE-A10, MAGE-A12, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A9, MAGEB1, MAGE-B10, MAGE-B16, MAGE-B17, MAGE-B2, MAGE-B3, MAGE-B4, MAGE-B5, MAGE-B6, MAGE-C1, MAGE-C2, MAGE-C3, MAGE-D1, MAGE-D2, MAGE-D4, MAGE-E1, MAGE-E2, MAGE-F1,MAGE-H1, MAGEL2, MGB1, MGB2, MAN2A1, MAN2B1, MANBA, MANBB, MAOA, MAOB, MAPK8IP1, MAPT, MART-1, MART-2, MART2/m, MAT1A, MBL2, MBP, MBS1, MC1R, MC2R, MC4R, MCC, MCCC2, MCCC1, MCDR1, MCF2, MCKD, MCL1, MC1R, MCOLN1, MCOP, MCOR, MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, MCPH2, MCPH1, MCS, M-CSF, MDB, MDCR, MDM2, MDRV, MDS 1, ME1, ME1/m, ME2, ME20, ME3, MEAX, MEB, MEC CCL-28, MECP2, MEFV, MELANA, MELAS, MEN1 MSLN, MET, MF4, MG50, MG50/PXDN, MGAT2, MGAT5, MGC1 MGCR, MGCT, MGI, MGP, MHC2TA, MHS2, MHS4, MIC2, MIC5, MIDI, MIF, MIP, MIP-5/HCC-2, MITF, MJD, MKI67, MKKS, MKS1, MLH1, MLL, MLLT2, MLLT3, MLLT7, MLLT1, MLS, MLYCD, MMA1a, MMP 11, MMVP1, MN/CA IX-Antigen, MNG1, MN1, MOC31, MOCS2, MOCS1, MOG, MORC, MOS, MOV18, MPD1, MPE, MPFD, MPI, MPIF-1, MPL, MPO, MPS3C, MPZ, MRE11A, MROS, MRP1, MRP2, MRP3, MRSD, MRX14, MRX2, MRX20, MRX3, MRX40, MRXA, MRX1, MS, MS4A2, MSD, MSH2, MSH3, MSH6, MSS, MSSE, MSX2, MSX1, MTATP6, MTC03, MTCO1, MTCYB, MTHFR, MTM1, MTMR2, MTND2, MTND4, MTND5, MTND6, MTND1, MTP, MTR, MTRNR2, MTRNR1, MTRR,MTTE, MTTG, MTTI, MTTK, MTTL2, MTTL1, MTTN, MTTP, MTTS1, MUC1,MUC2, MUC4, MUC5AC, MUM-1, MUM-1/m, MUM-2, MUM-2/m, MUM-3, MUM-3/m, MUT, mutant p21 ras, MUTYH, MVK, MX2, MXI1, MY05A, MYB, MYBPC3, MYC, MYCL2, MYH6, MYH7, MYL2, MYL3, MYMY, MYO15A, MYO1G, MYO5A, MYO7A, MYOC, Myosin/m, MYP2, MYP1, NA88-A, N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제(acetylglucosaminyltransferase)-V, NAGA, NAGLU, NAMSD, NAPB, NAT2, NAT, NBIA1, NBS1, NCAM, NCF2, NCF1, NDN , NDP, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NDUFV2, NEB, NEFH, NEM1, Neo-PAP, neo-PAP/m, NEU1, NEUROD1, NF2, NF1, NFYC/m, NGEP, NHS, NKS1, NKX2E, NM, NME1, NMP22, NMTC, NODAL, NOG, NOS3, NOTCH3, NOTCH1, NP, NPC2, NPC1, NPHL2, NPHP1, NPHS2, NPHS1, NPM/ALK, NPPA, NQO1, NR2E3, NR3C1, NR3C2, NRAS, NRAS/m, NRL, NROB1, NRTN, NSE, NSX, NTRK1, NUMA1, NXF2, NY-CO1, NY-ESO1, NY-ESO-B, NY-LU-12, ALDOA, NYS2, NYS4, NY-SAR-35, NYS1, NYX, OA3, OA1, OAP, OASD, OAT, OCA1, OCA2, OCD1, OCRL, OCRL1, OCT, ODDD, ODT1, OFC1, OFD1, OGDH, OGT, OGT/m, OPA2, OPA1, OPD1, OPEM, OPG, OPN, OPN1LW, OPN1MW, OPN1SW, OPPG, OPTB1, TTD, ORM1, ORP1, OS-9, OS-9/m, OSM LIF, OTC, OTOF, OTSC1, OXCT1, OYTES1, P15, P190 MINOR BCR-ABL, P2RY12, P3, P16, P40, P4HB, P-501, P53, P53/m, P97, PABPN1, PAFAH1B1, PAFAH1P1, PAGE-4, PAGE-5, PAH, PAI-1, PAI-2, PAK3, PAP, PAPPA, PARK2, PART-1, PATE, PAX2, PAX3, PAX6, PAX7, PAX8, PAX9, PBCA, PBCRA1, PBT, PBX1, PBXP1, PC, PCBD, PCCA, PCCB, PCK2, PCK1, PCLD, PCOS1, PCSK1, PDB1, PDCN, PDE6A, PDE6B, PDEF, PDGFB, PDGFR, PDGFRL, PDHA1, PDR, PDX1, PECAM1, PEE1, PEO1, PEPD, PEX10, PEX12, PEX13, PEX3, PEX5, PEX6, PEX7, PEX1, PF4, PFBI, PFC, PFKFB1, PFKM, PGAM2, PGD, PGK1, PGK1P1, PGL2, PGR, PGS, PHA2A, PHB, PHEX, PHGDH, PHKA2, PHKA1, PHKB, PHKG2, PHP, PHYH, PI, PI3, PIGA, PIM1-KINASE, PIN1, PIP5K1B, PITX2, PITX3, PKD2, PKD3, PKD1, PKDTS, PKHD1, PKLR, PKP1, PKU1, PLA2G2A, PLA2G7, PLAT, PLEC1, PLG, PLI, PLOD, PLP1, PMEL17, PML, PML/RARα, PMM2, PMP22, PMS2, PMS1, PNKD, PNLIP, POF1, POLA, POLH, POMC, PON2, PON1, PORC, POTE, POU1F1, POU3F4, POU4F3, POU1F1, PPAC, PPARG, PPCD, PPGB, PPH1, PPKB, PPMX, PPOX, PPP1R3A, PPP2R2B, PPT1, PRAME, PRB, PRB3, PRCA1, PRCC, PRD, PRDX5/m, PRF1, PRG4, PRKAR1A, PRKCA, PRKDC, PRKWNK4, PRNP, PROC, PRODH, PROM1, PROP1, PROS1, PRST, PRP8, PRPF31, PRPF8, PRPH2, PRPS2, PRPS1, PRS, PRSS7, PRSS1, PRTN3, PRX, PSA, PSAP, PSCA, PSEN2, PSEN1, PSG1, PSGR, PSM, PSMA, PSORS1, PTC, PTCH, PTCH1, PTCH2, PTEN, PTGS1, PTH, PTHR1, PTLAH, PTOS1, PTPN12, PTPNI l, PTPRK, PTPRK/m, PTS, PUJO, PVR, PVRL1, PWCR, PXE, PXMP3, PXR1, PYGL, PYGM, QDPR, RAB27A, RAD54B, RAD54L, RAG2, RAGE, RAGE-1, RAG1, RAP1, RARA, RASA1, RBAF600/m, RB1, RBP4, RBP4, RBS, RCA1, RCAS1, RCCP2, RCD1, RCV1, RDH5, RDPA, RDS, RECQL2, RECQL3, RECQL4, REG1A, REHOBE, REN, RENBP, RENS1, RET, RFX5, RFXANK, RFXAP, RGR, RHAG, RHAMM/CD168, RHD, RHO, Rip-1, RLBP1, RLN2, RLN1, RLS, RMD1, RMRP, ROM1, ROR2, RP, RP1, RP14, RP17, RP2, RP6, RP9, RPD1, RPE65, RPGR, RPGRIP1, RP1, RP10, RPS19, RPS2, RPS4X, RPS4Y, RPS6KA3, RRAS2, RS1, RSN, RSS, RU1, RU2, RUNX2,RUNXl, RWS, RYR1, S-100, SAA1, SACS, SAG, SAGE, SALL1, SARDH, SART1, SART2 , SART3, SAS, SAX1, SCA2, SCA4, SCA5, SCA7, SCA8, SCA1, SCC, SCCD, SCF, SCLC1, SCN1A, SCN1B, SCN4A, SCN5A, SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G, SCO2, SCP1, SCZD2, SCZD3, SCZD4, SCZD6, SCZD1, SDF-1?/???SDHA, SDHD, SDYS, SEDL, SERPENA7, SERPINA3, SERPINA6, SERPINA1, SERPINC1, SERPIND1, SERPINE1, SERPINF2, SERPING1, SERPINI1, SFTPA1, SFTPB, SFTPC, SFTPD, SGCA, SGCB, SGCD, SGCE, SGM1, SGSH, SGY-1, SH2D1A, SHBG, SHFM2, SHFM3, SHFM1, SHH, SHOX, SI, SIAL, SIALYL LEWISX , SIASD, S11, SIM1, SIRT2/m, SIX3, SJS1, SKP2, SLC10A2, SLC12A1, SLC12A3, SLC17A5, SLC19A2, SLC22A1L, SLC22A5, SLC25A13, SLC25A15, SLC25A20, SLC25A4, SLC25A5, SLC25A6, SLC26A2, SLC26A3, SLC26A4, SLC2A1, SLC2A2, SLC2A4, SLC3A1, SLC4A1, SLC4A4, SLC5A1, SLC5A5, SLC6A2, SLC6A3, SLC6A4, SLC7A7, SLC7A9, SLC11A1, SLOS, SMA, SMAD1, SMAL, SMARCB1, SMAX2, SMCR, SMCY, SM1, SMN2, SMN1, SMPD1, SNCA, SNRPN, SOD2, SOD3, SOD1, SOS1, SOST, SOX9, SOX10, Sp17, SPANXC, SPG23, SPG3A, SPG4, SPG5A, SPG5B, SPG6, SPG7, SPINK1, SPINK5, SPPK, SPPM, SPSMA, SPTA1, SPTB, SPTLC1, SRC, SRD5A2, SRPX, SRS, SRY, βhCG, SSTR2, SSX1, SSX2 (HOM-MEL-40/SSX2), SSX4, ST8, STAMP-1, STAR, STARP1, STATH, STEAP, STK2, STK11, STn/ KLH, STO, STOM, STS, SUOX, SURF1, SURVIVIN-2B, SYCP1, SYM1, SYN1, SYNS1, SYP, SYT/SSX, SYT-SSX-1, SYT-SSX-2, TA-90, TAAL6, TACSTD1, TACSTD2, TAG72, TAF7L, TAF1, TAGE, TAG-72, TALI, TAM, TAP2, TAP1, TAPVR1, TARC, TARP, TAT, TAZ, TBP, TBX22, TBX3, TBX5, TBXA2R, TBXAS1, TCAP, TCF2, TCF1, TCIRG1, TCL2, TCL4, TCL1A, TCN2, TCOF1, TCR, TCRA, TDD, TDFA, TDRD1, TECK, TECTA, TEK, TEL/AML1, TELAB1, TEX15, TF, TFAP2B, TFE3, TFR2, TG, TGFA, TGF-β, TGFBI, TGFB1, TGFBR2, TGFBRE, TGFβ, TGFβII, TGIF, TGM-4, TGM1, TH, THAS, THBD, THC, THC2, THM, THPO, THRA, THRB, TIMM8A, TIMP2, TIMP3, TIMP1, TITF1, TKCR, TKT, TLP, TLR1, TLR10, TLR2, TLR3, TLR4, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLX1, TM4SF1, TM4SF2, TMC1, TMD, TMIP, TNDM, TNF, TNFRSF11A, TNFRSF1A, TNFRSF6, TNFSF5, TNFSF6, TNFα, TNFβ, TNNI3, TNNT2, TOC, TOP2A, TOP1, TP53, TP63, TPA, TPBG, TPI, TPI/m, TPI1, TPM3, TPM1, TPMT, TPO, TPS, TPTA, TRA, TRAG3, TRAPPC2, TRC8, TREH, TRG, TRH, TRIM32, TRIM37, TRP1, TRP2, TRP-2/6b, TRP-2/INT2, Trp-p8, TRPS1, TS, TSC2, TSC3, TSC1, TSG101, TSHB, TSHR, TSP-180, TST, TTGA2B, TTN, TTPA, TTR, TU M2-PK, TULP1, TWIST, TYH, TYR, TYROBP, TYROBP, TYRP1, TYS, UBE2A, UBE3A, UBE1, UCHL1, UFS, UGT1A, ULR, UMPK, UMPS, UOX, UPA, UQCRC1, URO5, UROD, UPK1B, UROS, USH2A, USH3A, USH1A, USH1C, USP9Y, UV24, VBCH, VCF, VDI, VDR, VEGF, VEGFR-2, VEGFR-1, VEGFR-2/FLK-1, VHL, VIM, VMD2, VMD1, VMGLOM, VNEZ, VNF, VP, VRNI, VWF, VWS, WAS, WBS2, WFS2, WFS1, WHCR, WHN, WISP3, WMS, WRN, WS2A, WS2B, WSN, WSS, WT2, WT3, WT1, WTS, WWS, XAGE, XDH, XIC, XIST, XK, XM, XPA, XPC, XRCC9, XS, ZAP70, ZFHX1B, ZFX, ZFY, ZIC2, ZIC3, ZNF145, ZNF261, ZNF35, ZNF41, ZNF6, ZNF198, ZWS1.
치료학적으로 활성인 단백질은 게다가 AIF, Apaf 예를 들어, Apaf-1, Apaf-2, Apaf-3, 오더(oder) APO-2 (L), APO-3 (L), 아포파인(Apopain), Bad, Bak, Bax, Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-xS, bik, CAD, 칼페인(Calpain), 카스파제(Caspase) 예를 들어 카스파제 -1, 카스파제 -2, 카스파제 -3, 카스파제 -4, 카스파제 -5, 카스파제 -6, 카스파제 -7, 카스파제 -8, 카스파제 -9, 카스파제 -10, 카스파제 -11, ced-3, ced-9, c-Jun, c-Myc, crm A, 시토크롬 C, CdR1, DcR1, DD, DED, DISC, DNA-PKCS, DR3, DR4, DR5, FADD/MORT-1, FAK, Fas (Fas-ligand CD95/fas (receptor)), FLICE/MACH, FLIP, fodrin, fos, G-Actin, Gas-2, 젤솔린(gelsolin), granzyme A/B, ICAD, ICE, JNK, lamin A/B, MAP, MCL-1, Mdm-2, MEKK-1, MORT-1, NEDD, NF-kappaB, NuMa, p53, PAK-2, PARP, 페르포린(perforin), PITSLRE, PKCdelta, pRb, 프레세닐린(presenilin), prICE, RAIDD, Ras, RIP, 스핑고마이엘리나제(sphingomyelinase), 헐펩스 심플렉스 유래 티미딘카이나(thymidinkinase from herpes simplex), TRADD, TRAF2, TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRAIL-R3, 트랜스글루타미나제(transglutaminase) 등을 포함하는 아포토시스 관련 단백질 또는 아포토시스 인자로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩될 수 있는, 치료학적으로 활성인 단백질은, 또한 아쥬반트 단백질일 수 있다. 이러한 맥락에서, 아쥬반트 단백질은 바람직하게 본 발명에서 정의된 바와 같은 선천성 면역 반응을 유발할 수 있는, 어떠한 단백질로도 이해할 수 있다. 바람직하게, 그러한 선천성 면역 반응은 예를 들어 인간 TLR1 내지 TLR10 또는 쥐(murine) 톨 유사 수용체(Toll like receptors) TLR1 내지 TLR13로부터 선택된 톨 유사 수용체를 포함한, 예를 들어 톨 유사 수용체(TLR) 패밀리로부터 선택된 수용체와 같은, 패턴 인지 수용체(pattern recognition receptor)와 같은 선천성 면역 반응을 유발할 수 있다. 바람직하게, 선천성 면역 반응은 상기 정의된 바와 같이 포유동물 내에서 유발된다. 보다 바람직하게, 상기 아쥬반트 단백질은 인간 아쥬반트 단백질 또는 병원성 아쥬반트 단백질, 특히 박테리아성 아쥬반트 단백질로부터 선택된다. 게다가, 아쥬반트 효과와 관련된 인간 단백질을 인코딩하는 mRNA이 뿐만 아니라 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩될 수 있는, 인간 아쥬반트 단백질은, 전형적으로 어떠한 인간 단백질도 포함하고, 이는 선천성 면역 반응(포유동물 내), 예를 들어 외생(exogenous) TLR 리간드의 TLR에의 결합 반응을 유발할 수 있다. 보다 바람직하게, 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 개질된 (m)RNA에 의해 인코딩되는 인간 아쥬반트 단백질은 이에 제한되지 않지만, IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21CCL21, GM-CSF 및 TNF-알파를 포함하는, 선천성 면역 반응을 유도하거나 또는 증강시키는 사이토카인; IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 및 TNF-알파를 포함하는, 매크로파지로부터 방출된 사이토카인; C1q, MBL, C1r, C1s, C2b, Bb, D, MASP-1, MASP-2, C4b, C3b, C5a, C3a, C4a, C5b, C6, C7, C8, C9, CR1, CR2, CR3, CR4, C1qR, C1INH, C4bp, MCP, DAF, H, I, P 및 CD59를 포함하는 보체 시스템(complement system)의 성분; TLR 및 IL-1R1을 포함하는 패턴 인지 수용체의 신호 네트워크 성분인 단백질, 반면에 상기 성분들은 IL-1알파, IL-1 베타, 베타-defensin, HSP10, HSP60, HSP65, HSP70, HSP75 및 HSP90, gp96과 같은 열 충격 단백질(heat shock proteins), 피브리노겐(Fibrinogen), 피브로넥틴의 TypIII 반복 엑스트라 도메인 A(TypIII repeat extra domain A of fibronectin)을 포함하는 패턴 인지 수용체의 리간드임; IL-1RI, TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11을 포함하는, 수용체; Small-GTPases 신호 (RhoA, Ras, Rac1, Cdc42 etc.) 성분을 포함하는 신호 전환체(signal transducers), PIP signalling (PI3K, Src-Kinases, etc.) 성분, MyD88-dependent signalling (MyD88, IRAK1, IRAK2, etc.) 성분, MyD88-independent signalling (TICAM1, TICAM2 etc.) 성분; 예를 들어 NF-kB, c-Fos, c-Jun, c-Myc를 포함하는 활성 전사 요소; 및 예를 들어 IL-1 알파, IL-1 베타, 베타-Defensin, IL-6, IFN gamma, IFN 알파 및 IFN 베타을 포함하는 유도된 타겟 유전자; CD28 또는 CD40-ligand 또는 PD1을 포함하는, 공동자극성 분자(costimulatory molecule); LAMP를 포함하는, 단백질 도메인(protein domain); 세포 표면 단백질; 또는 CD80, CD81, CD86, trif, flt-3 ligand, thymopentin, Gp96 또는 피브로넥틴(fibronectin) 등을 포함하는 인간 아쥬반트 단백질, 또는 상기 인간 아쥬반트 단백질 중 어느 것과의 종 상동 물질로 이루어지는 그룹에서 선택된다.
본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩되는, 병원성 아쥬반트 단백질은 전형적으로 어떠한 병원성 (아쥬반트) 단백질을 포함하며, 이는, 보다 바람직하게 박테리아, 원핵생물, 바이러스, 또는 곰팡이, 동물, 등으로부터 유래한 병원성 (아쥬반트) 단백질로부터 선택된, 그리고 보다 더 바람직하게, 이에 제한되지 않지만, 박테리아성 단백질(bacterial proteins), 원핵생물 단백질(protozoan proteins) (예를 들어, 톡소 플라즈마 곤다(Toxoplasma gondii)의 프로파일링(profiling) - 유사 단백질), 바이러스성 단백질(viral proteins), 또는 곰팡이 단백질(fungal proteins), 동물 단백질(animal proteins)로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 병원성 아쥬반트 단백질로부터 선택된, 선천성 면역 반응(포유동물 내)을 유발할 수 있다.
이러한 맥락에서, 박테리아성 (아쥬반트) 단백질, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩될 수 있는, 은 어떠한 박테리아성 단백질도 포함할 수 있고, 이는 선천성 면역 반응(바람직하게 포유동물 내)을 유발할 수 있거나 또는 아쥬반트 특징을 보인다. 보다 바람직하게, 그러한 박테리아성 (아쥬반트) 단백질은 Hsp60, Hsp70, Hsp90, Hsp100을 포함하는, 박테리아성 열 충격 단백질 또는 샤페롱; 그람-음성 박테리아 유래 OmpA (외부 막 단백질); OmpF를 포함하는, 박테리아성 포린(bacterial porins); 보르데텔 라 페르투시스 ( Bordetella pertussis ) 유래 페르투시스 독(pertussis toxin (PT))을 포함하는, 박테리아성 독소(bacterial toxins), 보르데텔라 페르투시스( Bordetella pertussis) 유래 페투르시스 아데닐레이트 시클라제 독소(pertussis adenylate cyclase toxin) CyaA 및 CyaC, 페르투시스 독소(pertussis toxin) 유래 PT-9K/129G 돌연변이, 보르데텔라 페르투시스 ( Bordetella pertussis ) 유래 페투르시스 아데닐레이트 시클라제 독소(pertussis adenylate cyclase toxin) CyaA 및 CyaC, 에타너스 독소(tetanus toxin), 콜레라 독소(cholera toxin (CT)), 콜레라 독소(cholera toxin) B-subunit, 콜레라 독소 유래 CTK63 돌연변이, CT 유래 CTE112K 돌연변이, 에스케풍부아 콜라이(Escherichia coli ) 열-적응성 엔테로톡신(heat-labile enterotoxin) (LT), 열-적응성 엔테로톡신 유래 B subunit (LTB), 감소된 독성을 가지는 에스케풍부아 콜라이 열-적응성 엔테로톡신 돌연변이(Escherichia coli heat-labile enterotoxin mutants with reduced toxicity), LTK63, LTR72 포함; 페놀-용해성 모듈린(phenol-soluble modulin); 헬리코박터 파이로리(licobacter pylori ) 유래 호중구-활성 단백질(neutrophil-activating protein) (HP-NAP); 계면활성 단백질(Surfactant protein) D; 보렐리아 복도페리( Borrelia burgdorferi ) 유래 외부 막 단백질 A 지질단백질 폼(Outer surface protein A lipoprotein from), 마이코박테리움 튜버큘로시스 ( Mycobacterium tuberculosis ) 유래 Ag38 (38 kDa antigen); 박테리아의 핌브리애(bacterial fimbriae) 유래 단백질; 비브리오 콜레라의 엔테로톡신 CT, 그람 음성 박테리아 유래 Pilin 부터 pili, 및 계면활성 단백질 A(Surfactant protein A); 등 또는 상기 박테리아성(아쥬반트) 단백질 중 어느 것의 종 상동물질로 이루어지는 그룹에서 선택된다.
박테리아성 (아쥬반트) 단백질, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩될 수 있는, 은 또한, 박테리아성 아쥬반트 단백질, 보다 더 바람직하게, 이에 제한되지 않지만, 아그로박테리움(Agrobacterium ), 아퀴펙스 ( Aquifex ), 아조필리움 ( Azospirillum ), 바실러스( Bacillus ), 바르토넬라 ( Bartonella ), 보르데텔라 ( Bordetella ), 보렐리아( Borrelia ), 버크홀데리아 ( Burkholderia ), 캄필로박터 ( Campylobacter ), 카우로박터( Caulobacter ), 크로스트리디움 ( Clostridium ), 에스케풍부아 ( Escherichia ), 헬리코박터( Helicobacter ), 라크노스피라세애 ( Lachnospiraceae ), 레지오넬라( Legionella ), 리스테리아 ( Listeria ), 프로테우스( Proteus ), 슈도모나스( Pseudomonas ), 리조븀 ( Rhizobium ), 로다노박터 ( Rhodobacter ), 로세뷰리아( Roseburia ), 살모넬라( Salmonella ), 세르퓨리나 ( Serpulina ), 세라티아( Serratia ), 쉬겔라( Shigella ), 트레포네마( Treponema ), 비브리오( Vibrio ), 월리넬라( Wolinella ), 여시니아(Yersinia)를 포함하는 유기체 유래 프라젤린을 포함하는, 보다 바람직하게, 이에 제한되지 않지만, 아그로박테리움 튜메파시언스( Agrobacterium tumefaciens ), 아퀴펙스 필로필러스 ( Aquifex pyrophilus ), 아조필리움 브라질렌세 ( Azospirillum brasilense ), 바실러스 서브틸리스( Bacillus subtilis), 바실러스 튜린지엔시스 ( Bacillus thuringiensis ), 바르토넬라 바실리포르미스( Bartonella bacilliformis ), 보르데렐라 브론키셉티카( Bordetella bronchiseptica), 보렐리아 복도페리 ( Borrelia burgdorferi ), 버크홀데리아 세파시아( Burkholderia cepacia ), 캄필로박터 제주니( Campylobacter jejuni ), 카우로박터 크레스센터스( Caulobacter crescentus ), 크로스스트리디움 보툴리눔 스트레인 베네 트 클론 1( Clostridium botulinum strain Bennett clone 1), 에스케풍부아 콜라이( Escherichia coli ), 헬리코박터 파이롤리 ( Helicobacter pylori ), 라크노스피라세애 박테리움 ( Lachnospiraceae bacterium ), 레지오넬라 뉴모필라( Legionella pneumophila), 리스테리아 모노사이토제네스 ( Listeria monocytogenes ), 프로테우스 미라빌리스( Proteus mirabilis ), 슈도모나스 애로기노사( Pseudomonas aeroguinosa), 슈도모나스 시린재 ( Pseudomonas syringae ), 리조븀 멜리로티( Rhizobium meliloti ), 로다노박터 스패로이데스 ( Rhodobacter sphaeroides ), 로세뷰리아 세시콜라( Roseburia cecicola ), 로세뷰리아 호미니스( Roseburis hominis), 살로넬라 티피뮤리움 ( Salmonella typhimurium ), 살모넬라 본고리( Salmonella bongori ), 살모넬라 타이피 ( Salmonella typhi ), 살모넬라 엔테라이티디스( Salmonella enteritidis ), 세르퓨리나 하이오다이센테리애( Serpulina hyodysenteriae), 세라티아 마르센세스 ( Serratia marcescens ), 쉬겔라 보이디( Shigella boydii ), 트레포네마 파게데니스 ( Treponema phagedenis ), 비브리오 알기노리티커스( Vibrio alginolyticus ), 비브리오 콜레라( Vibrio cholerae ), 장염 비브리오( Vibrio parahaemolyticus ), 월리넬라 석시노게네스( Wolinella succinogenes) 및 여시니아 엔테로콜리티카 ( Yersinia enterocolitica ), 종 유래의 프라젤린을 포함하는, 박테리아성 프라젤린으로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩되는, 박테리아 프라젤린은, 보다 바람직하게 그들의 기탁 번호로 언급되는 바와 같이 하기 서열 중 어느 것을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 서열을 포함한다:
또한 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩되는, 원핵생물 단백질은 아쥬반트 특징을 보이는 원핵생물 단백질 중 어떤 것으로부터 선택될 수 있고, 보다 바람직하게, 이에 제한되지 않지만, 트리파노소마 크루지 ( Trypanosoma cruzi ) 유래 Tc52, 트리파노소마 곤디( Trypanosoma gondii ) 유래 PFTG, 원핵생물 열 충격 단백질, 리슈마니어 종( Leishmania spp .) 유래 LeIF, 톡소플라즈마 곤디 ( Toxoplasma gondii ) 프로필린- 유사 단백질, 등으로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩되는, 바이러스성 단백질은 아쥬반트 특징을 보이는 바이러스성 단백질 중 어떤 것으로부터 선택될 수 있고, 보다 바람직하게, 이에 제한되지 않지만, 호흡기 세포 융합 바이러스 융합 글리코프로테인(Respiratory Syncytial Virus fusion glycoprotein) (F-protein), MMT 바이러스 유래 인벨롭 단백질(envelope protein), 마우스 백혈병 바이러스 단백질, 야생형 홍역 바이러스의 헤마글루티닌 단백질, 등으로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩되는, 곰팡이 단백질은 아쥬반트 특징을 보이는 어떠한 곰팡이 단백질로부터 선택될 수 있고, 보다 바람직하게, 이에 제한되지 않지만, 곰팡이 면역조절성 단백질(FIP; LZ-8), 등으로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
마지막으로, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩되는, 병원성 아쥬반트 단백질은, 마지막으로 아쥬반트 특징을 보이는 어떠한 병원성 아쥬반트 단백질로부터 선택될 수 있고, 보다 바람직하게, 이에 제한되지 않지만, 키홀-림펫 헤모사이아닌 (Keyhole limpet hemocyanin (KLH)), OspA, 등으로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
b) 항원(Antigens)
상기 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는 선택적으로 항원을 인코딩할 수 있다. 본 발명에 따라, 용어 "항원"은 면역계에 의해 인지되는 물질에 관한 것으로, 예를 들어 적응성 면역 반응의 일부로서 항체 또는 항원-특이적 T-세포 형성에 의한, 항원-특이적 면역 반응을 유도할 수 있다. 이러한 맥락에서, 적응성 면역 반응의 일 단계는 항원-표출 세포에 의한 미성숙(naive) 항원-특이적 T 세포의 활성화이다. 이것은 미성숙(naive) T 세포가 계속해서 통과하는 림프성 조직 및 기관 내에서 일어난다. 항원-표출 세포로서 행동하는 세가지 세포 유형은 수지상 세포(dendritic cells), 매크로파아지(macrophage), 및 B 세포이다. 이들 세포 각각은 면역 반응을 유발하는데 구별되는 기능을 한다. 조직 수지상 세포는 파고사이토시스(phagocytosis) 및 매크로피노사이토시스(macropinocytosis)에 의해 항원을 섭식하고 염증 자극에 의해 국부 림프성 조직으로 이동하여, 거기에서 그들은 성숙한 수지상 세포로 분화한다. 매크로파지는 박테리아와 같은 미세 항원을 섭식하고 감염성 인자(infectious agents)에 의해 MHC class II 분자를 발현하도록 유도된다. B 세포의 결합 및 그들의 수용체를 통한 수용성 단백질 항원을 내재화시키는 독특한 능력은 T 세포를 유도하는데 중요할 수도 있다. MHC 분자 위에 항원을 표출하는 것은 T 세포의 증식 및 무장 이펙터 T 세포(armed effector T cell)로의 분화를 유도하는 T 세포의 활성화를 이끌어낸다. 이펙터 T 세포의 가장 중요한 기능은 CD 8 세포독성(cytotoxic) T 세포에 의해 감염된 세포를 죽이고 함께 세포-매개된 면역 반응을 하는 TH1 세포에 의해 매크로파지를 활성화시키며, 그리고 다른 클래스의 항체를 생산하는 TH2 및 TH1 세포 모두에 의해 B 세포를 활성화시키고, 그럼으로써 체액성 면역 반응을 일으키는 것이다. T 세포는 항원을 인지하지 않고 이에 직접 결합하는 그들의 T 세포 수용체에 의해 항원을 인지하나, 그러나 대신에 예를 들어 다른 세포 표면에 MHC 분자에 결합된, 병원성 단백질 항원의 짧은 펩티드 단편을 인지한다.
T 세포는 다른 이펙터 기능을 가지는 두가지 주요 클래스로 나뉜다. 상기 두가지 클래스는 세포-표면 단백질 CD4 및 CD8의 발현에 의해 구별된다. 이들 T 세포의 두가지 유형은 그들이 인지하는 MHC 분자의 클래스에 차이가 있다. 몸의 조직 위 발현 패턴 및 그들의 구조에서 차이가 있는 두 클래스의 MHC molecule- MHC class I 및 MHC class II-가 있다. CD4 T 세포는 MHC class II 분자에 결합하고 CD 8 T 세포는 MHC class I 분자에 결합한다. MHC class I 및 MHC class II는 그들을 인지하는 T 세포의 다른 이펙터 기능을 반영하는 세포들 사이에서 뚜렷이 나눠진다. MHC class I 분자는 병원균, 통상적으로 바이러스로부터 CD 8 T 세포에 펩티드를 표출하는데, 그들이 특별히 인지하는 어떠한 세포를 죽이는 것으로 특화된 세포독성 T 세포로 분화시킨다. 비록 구성적 발현(constitutive expression)의 수준(level)이 일 세포 유형부터 다른 것까지 다양하지만, 대부분 세포들이 MHC class I 분자를 발현시킨다. 그러나 바이러스 유래 병원성 펩티드만 MHC class I 분자에 의해 표출되는 것이 아니라, 자기-항원 유사 종양 항원도 그들에 의해 표출된다. MHC class I 분자는 단백질로부터 시토졸에서 분해되고 소포체(endoplasmic reticulum) 내로 수송된 펩티드에 결합한다. 그럼으로써 바이러스 또는 기타 시토졸 병원균으로 감염된 세포의 표면 위의 MHC class I 분자는 이들 병원균 유래의 펩티드를 개시한다. MHC class I : 펩티드 복합물을 인지하는 CD8 T 세포는 외래 펩티드를 개시하는 어떠한 세포도 죽일 수 있도록 특화되고 그래서 바이러스 및 다른 시토졸 병원균에 감염된 세포 본체를 제거한다. MHC class II 분자를 인지하는 CD4 T 세포 (CD4 헬퍼 T 세포)의 주요 기능은 면역계의 다른 이펙터 세포를 활성화시키는 것이다. 그러므로 MHC class II 분자들은 일반적으로 B 림프구, 수지상 제포, 및 매크로파지, 면역 반응에 참여하는 세포들 위에서 발견되고, 다른 세포에서는 발견되지 않는다. 예를 들어, 매크로파지는 그들이 품고있는 소포체내 병원균(intravesicular pathogens)을 죽이기 위해 활성화되고, B 세포는 외래 분자에 대항해 면역글로불린을 분비하기 위해 활성화된다. MHC class II 분자는 소포체 내 펩티드에 결합하는 것이 억제되므로 MHC class II 분자는 엔도좀 내에서 분해되는 단백질 유래의 항원에 결합한다. 그들은 소포성 시스템(vesicular system)의 매크로파지 안으로 들어간 병원균 유래, 또는 B 세포의 면역글로불린 수용체 또는 미성숙 수지성 세포에 의해 내재화된 항원 유래 펩티드를 포획할 수 있다. 매크로파지 및 수지상 세포 소포 내로 수없이 축적되는 병원균은 TH1 세포의 생산을 자극하는 경향이 있는 반면, 외세포성 항원은 TH2 세포의 생산을 자극시킨다. TH1 세포들은 매크로파지의 살균 특성을 활성화시키고 식균세포(phagocytic cells)에 의한 섭취를 위해 B세포를 세포외 병원균을 옵소닌(opsonising)하는데 매우 효과적인 IgG 항체를 만들도록 유도하는 반면, TH2 세포들은 IgM 을 분비하는 미성숙(naive) B 세포를 활성화시킴으로써 체액성 반응을 시작하고, 그리고 IgA 및 IgE (마우스 및 인간) 게다가 IgG1 및 IgG3 (마우스) 및 IgG2 및 IgG4 (인간)과 같은 약하게 옵소닌하는 항체를 생산하도록 유도한다.
본 발명의 맥락에서, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩되는 항원은 전형적으로 상기 정의에 속하는, 어떠한 항원도 포함될 수 있으나, 보다 바람직하게는 단백질 및 펩티드 항원이며, 예를 들어 종양 항원, 알러지성 항원, 자기-면역 자기-항원, 병원성 항원 등이 있다. 본 발명에 따라, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩되는 항원은 세포 외부로 발생되는 항원일 수 있으며, 보다 전형적으로 숙주 유기체(예를 들어, 인간) 자체(즉, 비-자기 항원)으로부터 유래된 것이 아닌 숙주 유기체 외부 숙주 세포로부터 유래된 항원, 예를 들어 바이러스성 항원, 박테리아성 항원, 곰팡이성 항원, 원핵생물 항원, 동물 항원(바람직하게는 본 발명에서 개시된 유기체 또는 동물로부터 선택된), 알레르기성 항원, 등일 수 있다. 알레르기성 항원은 전형적으로 인간에게 알레르기를 초래하고 인간 또는 다른 기원에서 유래하는, 항원이다. 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA를 인코딩하는 항원은 게다가 세포, 조직, 또는 체내로, 예를 들어 단백질의 분비, 그들의 분해, 신진대사 등에 의해 발생되는 항원일 수 있다. 그러한 항원은 숙주 유기체(예를 들어 인간) 그 자체에서 유래된 항원, 예를 들어 종양 항원, 자가-면역 자기-항원과 같은 자기-항원(self-antigens) 또는 자가-항원(self-antigens) 뿐만 아니라, 상기 정의된 바와 같은 (비-자기)항원을 포함하며, 이는 원래 숙주 유기체 외부 숙주 세포에서 유래했으나, 예를 들어 (프로테아제) 분해, 신진대사 등에 의해 몸, 조직, 세포 내로 단편화되거나 분해된다. 병원성 항원은 특히 예를 들어 헤마글루티닌(hemagglutinin) (HA), 뉴로아미다제(neuroamidase) (NA), 매트릭스 단백질(matrix protein 1 (M1)), 이온 채널 단백질 M2 (M2), 뉴클레오단백질 (NP), 등을 포함하는, 인플루엔자 유래 항원; 또는 예를 들어 F-단백질, G-단백질 등을 포함하는, 호흡기 세포 융합 바이러스(respiratory syncytial virus (RSV)) 유래 항원 등을 포함한다.
본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩되는 항원은 게다가 본원에서 언급한 그러한 항원, 특히 단백질 또는 펩티드 항원의 단편을 포함할 수 있다. 본 발명의 맥락에서 그러한 항원의 단편은 바람직하게 약 6 내지 약 20 또는 그 이상의 아미노산의 길이를 가지는 단편, 예를 들어 MHC class I 분자에 의해 가공되고 제공되는 단편, 바람직하게 약 8 내지 약 10 아미노산의 길이, 예를 들어 8, 9, 또는 10 (또는 11, 또는 12 아미노산)를 가지는 단편, 또는 MHC class II molecules 에 의해 가공되고 제공되는 단편, 바람직하게 약 13 이상의 아미노산 길이, 예를 들어 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 이상의 아미노산을 가지는 단편을 포함할 수 있고, 여기서 이들 단편들은 상기 아미노산 서열 중 어느 부분으로부터도 선택될 수 있다. 이들 단편은 전형적으로 펩티드 단편 및 MHC 분자로 이루어지는 복합물의 형태로 T-세포에 의해 인지되는 바, 즉 상기 단편들은 전형적으로 미성숙 형태로 인지되지는 않는다.
본 발명에서 정의된 바와 같은 항원의 단편은 또한 그들 항원의 에피토프를 포함한다. 에피토프(또한 소위 "항원 결정자")는 전형적으로 본 발명에서 정의된 바와 같이 바람직하게 5 내지 15 아미노산을 가지는, 보다 바람직하게 5 내지 12 아미노산을 가지는, 더욱 바람직하게 6 내지 9 아미노산을 가지는, (미성숙) 단백질 또는 펩티드 항원의 외부 표면 위에 위치하는 단편들이며, 이는 항체, 즉 미성숙 형태인,에 의해 인지될 수 있다.
본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩되는 항원 중 한 클래스는 종양 항원을 포함한다. " 종양 항원"은 바람직하게 (종양) 세포의 표면에 위치한다. 종양 항원은 또한 단백질로부터 선택될 수 있으며, 이는 일반 세포와 비교하여 종양 세포에서 과발현된다. 게다가, 종양 항원은 또한 그(들) 스스로 발생되는 것이 아니라 (또는 원래 그들 스스로가 아닌) 가상 세포와 관련된 세포 내에서 발현되는 항원을 포함한다. 종양-양산 혈관 또는 그것의 (재)형성과 연관된 항원, 특히 신혈관형성과 관련된 그들 항원, 예를 들어 VEGF, bFGF 등과 같은, 성장인자도 또한 본 발명에 포함된다. 종양과 관계된 항원은 게다가 전형적으로 종양을 둘러싸는, 세포 또는 조직 유래 항원을 포함한다. 거디가, 몇몇 물질들(일반적으로 단백질 또는 펩티드)은 암 질환을 겪고 있는 (알고 있든 또는 모르고 있든) 환자들에게서 발현되고 그들은 상기 환자들의 체액 내에서 증가된 농도로 존재한다. 이들 물질들은 또한 "종양 항원"으로 언급되나, 그러나 그들은 엄격한 의미로 면역 반응 유도 물질이라는 면에서 항원이 아니다. 종양 항원의 클래스는 추가적으로 종양-특이적 항원(tumor-specific antigens, TSAs) 및 종양-관련-항원(tumor-associated-antigens, TAAs)으로 구분될 수 있다. TSAs는 오직 종양 세포에서만 나타나고 일반적인 "건강한" 세포에서는 나타나지 않는다. 그들은 전형적으로 종양 특이적 돌연변이에 의한 것이다. TAAs, 이는 보다 통상적이며, 일반적으로 종양 및 건강한 세포 모두에서 나타난다. 이들 항원은 인지되고 상기 항원-표출 세포는 세포독성 T 세포에 의해 파괴될 수 있다. 추가적으로, 종양 항원은 또한 예를 들어, 돌연변이된 수용체,의 형태로 종양의 표면 위에서 존재할 수 있다. 이러한 경우에, 그들은 항체에 의해 인지될 수 있다.
본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩되는 종양 항원의 예는 하기 표 1 및 표 2에 도시했다. 이들 표는 그들이 연관된, 암 질환과 관계된 특이적 (단백질) 항원 (즉 "종양 항원")을 기술한다. 본 발명에 따르면, 용어 "암 질환" 및 "종양 질환"은 본 발명에서 동의어로 사용된다.
| 종양 항원(Tumor antigen) | 종양 항원 명(Name of tumor antigen) | 이들과 관련된 암 또는 암 질환(Cancers or cancer diseases related thereto) |
| 5T4 | 대장암(colorectal cancer), 위암(gastric cancer), 난소암(ovarian cancer) | |
| 707-AP | 707 알라닌 프롤린(alanine praline) | 흑색소 세포종(melanoma) |
| 9D7 | 신세포암(renal cell carcinoma) | |
| AFP | 알파-페토프로틴(alpha-fetoprotein) | 간암(hepatocellular carcinoma), 쓸개암(gall bladder cancer), 고환암(testicular cancer), 난소암(ovarian cancer), 방광암(bladder cancer) |
| AlbZIP HPG1 | 전립선암(prostate cancer) | |
| (alpha5beta1-Integrin) 알파5베타-인테그린 |
||
| (alpha5beta6-Integrin) 알파5베타6-인테그린 |
결장암(colon cancer) | |
| 알파-메틸아실-코엔자 임 A 라세미화 효소 |
전립선암(prostate cancer) | |
| ART-4 | T 세포 4에 의해 인지되는 선암 항원(adenocarcinoma antigen recognized by T cells 4) | 폐암(lung cancer), 두경부암(head and neck cancer), 백혈병(leukemia), 식도암(esophageal cancer), 위암(gastric cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 난소암(ovarian cancer), 유방암(breast cancer), 편평상피세포 암(squamous cell carcinoma) |
| B7H4 | 난소암(ovarian cancer) | |
| BAGE-1 | B 항원(B antigen) | 방광암(bladder cancer), 두경부암(head and neck cancer), 폐암(lung cancer), 흑색소 세포종(melanoma), 편평상피세포 암(squamous cell carcinoma) |
| BCL-2 | 백혈병(leukemia) | |
| BING-4 | 흑색소 세포종(melanoma) | |
| CA 15-3/CA 27-29 | 유방암(breast cancer), 난소암(ovary cancer), 폐암(lung cancer), 전립선암(prostate cancer) | |
| CA 19-9 | 위암(gastric cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 간암(liver cancer), 유방암(breast cancer), 쓸개암(gall bladder cancer), 결장암(colon cancer), 난소암(ovary cancer), 폐암(lung cancer) | |
| CA 72-4 | 난소암(ovarian cancer) | |
| CA125 | 난소암(ovarian cancer), 대장암(colorectal cancer), 위암(gastric cancer), 간암(liver cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 자궁암(uterus cancer), 자궁경부암(cervix carcinoma), 결장암(colon cancer), 유방암(breast cancer), 폐암(lung cancer) | |
| calreticulin | 방광암(bladder cancer) | |
| CAMEL | 흑색소 세포종(melanoma) 위 CTL-인지 항원 | 흑색소 세포종(melanoma) |
| CASP-8 | 카스파제-8(caspase-8) | 두경부암(head and neck cancer) |
| cathepsin B | 유방암(breast cancer) | |
| cathepsin L | 유방암(breast cancer) | |
| CD19 | B-세포 악성종양(B-cell malignancies) | |
| CD20 | ||
| CD22 | ||
| CD25 | ||
| CD30 | ||
| CD33 | ||
| CD4 | ||
| CD52 | ||
| CD55 | ||
| CD56 | ||
| CD80 | ||
| CEA | 암배 항원(carcinoembryonic antigen) | 소화관 암(gut carcinoma), 대장암(colorectal cancer), 결장암(colon cancer), 간암(hepatocellular cancer), 폐암(lung cancer), 유방암(breast cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 간암(liver cancer) 경부암(cervix cancer), 방광암(bladder cancer), 흑색소 세포종(melanoma) |
| CLCA2 | 칼슘-활성화된 염소 채널-2(calcium-activated chloride channel-2) | 폐암(lung cancer) |
| CML28 | 백혈병(leukemia) | |
| 코악토신-유사 단백질(Coactosin-like protein) | 췌장암(pancreatic cancer) | |
| 콜라겐 XXIII | 전립선암(prostate cancer) | |
| COX-2 | 난소암(ovarian cancer), 유방암(breast cancer대장암(colorectal cancer) | |
| CT-9/BRD6 | 브로도메인 테티스-특이적 단백질(bromodomain testis-specific protein) | |
| Cten | C-말단 텐신-유사 단백질 | 전립선암(prostate cancer) |
| 사이클린 B1 | ||
| 사이클린 D1 | 난소암(ovarian cancer) | |
| cyp-B | 사이클로피린 B | 방광암(bladder cancer), 폐암(lung cancer), T-세포 백혈병(T-cell 백혈병(leukemia), 편평상피세포 암(squamous cell carcinoma), |
| CYPB1 | 시토크롬 P450 1B1 | 백혈병(leukemia) |
| DAM-10/MAGE-B1 | 분화 항원 흑색소 세포종(melanoma) 10 | 흑색소 세포종(melanoma), 피부종양(skin tumors), 난소암(ovarian cancer), 폐암(lung cancer) |
| DAM-6/MAGE-B2 | 분화 항원 흑색소 세포종(melanoma) 6 | 흑색소 세포종(melanoma), 피부종양(skin tumors), 난소암(ovarian cancer), 폐암(lung cancer) |
| EGFR/Her1 | 폐암(lung cancer), 난소암(ovarian cancer), 두경부암(head and neck cancer), 결장암(colon cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer) | |
| EMMPRIN | 종양 세포-관련 세포외 매트릭스메탈로프로티네이즈 유도제(tumor cell-associated extracellular matrix metalloproteinase inducer)/ | 폐암(lung cancer), 유방암(breast cancer), 방광암(bladder cancer), 난소암(ovarian cancer), 뇌암(brain cancer), 림프종(lymphoma) |
| EpCam | 상피 세포 부착 분자(epithelial cell adhesion molecule) | 난소암(ovarian cancer), 유방암(breast cancer), 결장암(colon cancer), 폐암(lung cancer) |
| EphA2 | 에프린 유형-A 수용체 2(ephrin type-A receptor 2) | 신경교종(glioma) |
| EphA3 | 에프린 유형-A 수용체 2(ephrin type-A receptor 2) | 흑색소 세포종(melanoma), 육종(sarcoma), 폐암(lung cancer) |
| ErbB3 | 유방암(breast cancer) | |
| EZH2 | (Zeste 호모로그 2의 인핸서(enhancer of Zeste homolog 2)) |
자궁내막암(endometrium cancer), 흑색소 세포종(melanoma), 전립선암(prostate cancer), 유방암(breast cancer) |
| FGF-5 | 파이브로 성장 인자-5(fibroblast growth factor-5) | 신세포암(renal cell carcinoma), 유방암(breast cancer), 전립선암(prostate cancer) |
| FN | 파이브로넥틴(fibronectin) | 흑색소 세포종(melanoma) |
| Fra-1 | Fos-관련 항원-1(Fos-related antigen-1) | 유방암(breast cancer), 식도암(esophageal cancer), 신세포암(renal cell carcinoma), 갑상선암(thyroid cancer) |
| G250/CAIX | 글리코단백질 250 | 백혈병(leukemia), 신세포암(renal cell carcinoma), 두경부암(head and neck cancer), 결장암(colon cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁경부암(cervical cancer) |
| GAGE-1 | G 항원 1 | 방광암(bladder cancer), 폐암(lung cancer), 육종(sarcoma), 흑색소 세포종(melanoma), 두경부암(head and neck cancer) |
| GAGE-2 | G 항원 2 | 방광암(bladder cancer), 폐암(lung cancer), 육종(sarcoma), 흑색소 세포종(melanoma), 두경부암(head and neck cancer) |
| GAGE-3 | G 항원 3 | 방광암(bladder cancer), 폐암(lung cancer), 육종(sarcoma), 흑색소 세포종(melanoma), 두경부암(head and neck cancer) |
| GAGE-4 | G 항원 4 | 방광암(bladder cancer), 폐암(lung cancer), 육종(sarcoma), 흑색소 세포종(melanoma), 두경부암(head and neck cancer) |
| GAGE-5 | G 항원 5 | 방광암(bladder cancer), 폐암(lung cancer), 육종(sarcoma), 흑색소 세포종(melanoma), 두경부암(head and neck cancer) |
| GAGE-6 | G 항원 6 | 방광암(bladder cancer), 폐암(lung cancer), 육종(sarcoma), 흑색소 세포종(melanoma), 두경부암(head and neck cancer) |
| GAGE-7b | G 항원 7b | 방광암(bladder cancer), 폐암(lung cancer), 육종(sarcoma), 흑색소 세포종(melanoma), 두경부암(head and neck cancer) |
| GAGE-8 | G 항원 8 | 방광암(bladder cancer), 폐암(lung cancer), 육종(sarcoma), 흑색소 세포종(melanoma), 두경부암(head and neck cancer) |
| GDEP | 전립선에서 다르게 발현된 유전자 | 전립선암(prostate cancer) |
| GnT-V | N-아세틸글루코사미닐트렌스퍼라제 V | 신경교종(glioma), 흑색소 세포종(melanoma) |
| gp100 | 글리코프로테인 100 kDa | 흑색소 세포종(melanoma) |
| GPC3 | 글리피칸(glypican) 3 | 간암(hepatocellular carcinoma), 흑색소 세포종(melanoma) |
| HAGE | 헬리카제 항원(helicase antigen) | 방광암(bladder cancer) |
| HAST-2 | 인간 시그닛 링 종양-2(human signet ring tumor-2) | |
| hepsin | 전립선(prostate) | |
| Her2/neu/ErbB2 | 인간 상피 수용체-2(human epidermal receptor-2)/신경상의(neurological) | 유방암(breast cancer), 방광암(bladder cancer), 흑색소 세포종(melanoma), 난소암(ovarian cancer), 췌장암(pancreas cancer), 위암(gastric cancer) |
| HERV-K-MEL | 흑색소 세포종(melanoma) | |
| HNE | 인간 호중구 엘라스타제(human neutrophil elastase) | 백혈병(leukemia) |
| 호메오박스 NKX 3.1 | 전립선암(prostate cancer) | |
| HOM-TES-14/SCP-1 | 난소암(ovarian cancer) | |
| HOM-TES-85 | ||
| HPV-E6 | 자궁경부암(cervical cancer) | |
| HPV-E7 | 자궁경부암(cervical cancer) | |
| HST-2 | 위암(gastric cancer) | |
| hTERT | 인간 텔로머라제 역 전사제(human telomerase reverse transcriptase) | 유방암(breast cancer), 흑색소 세포종(melanoma), 폐암(lung cancer), 난소암(ovarian cancer), 육종(sarcoma), 비호지킨림프종(Non-Hodgkin-lymphoma), 급성 백혈병(leukemia) |
| iCE | 장의 카르복실 에스터라제(intestinal carboxyl esterase) | 신세포암(renal cell carcinoma) |
| IGF-1R | 대장암(colorectal cancer) | |
| IL-13Ra2 | 인터류킨 13 수용체 알파 2 체인(interleukin 13 receptor alpha 2 chain) | 교아세포종(glioblastoma) |
| IL-2R | 대장암(colorectal cancer) | |
| IL-5 | ||
| 미석숙 라미닌 수용체(immature laminin receptor) | 신세포암(renal cell carcinoma) | |
| 칼리크레인 2(kallikrein 2) | 전립선암(prostate cancer) | |
| 칼리크레인 4(kallikrein 4) | 전립선암(prostate cancer) | |
| Ki67 | 전립선암(prostate cancer), 유방암(breast cancer), 비호지킨림프종(Non-Hodgkin-lymphoma), 흑색소 세포종(melanoma) | |
| KIAA0205 | 방광암(bladder cancer) | |
| KK-LC-1 | 키타-큐슈(Kita-kyushu) 폐암(lung cancer) 항원 1 | 폐암(lung cancer) |
| KM-HN-1 | 설암(tongue cancer), 간암(hepatocellular carcinoma)s, 흑색소 세포종(melanoma), 위암(gastric cancer), esophageal, 결장암(colon cancer), 췌장암(pancreatic cancer) | |
| LAGE-1 | L 항원 | 방광암(bladder cancer), 두경부암(head and neck cancer), 흑색소 세포종(melanoma) |
| livin | 방광암(bladder cancer), 흑색소 세포종(melanoma) | |
| MAGE-A1 | 흑색소 세포종(melanoma) 항원 -A1 | 방광암(bladder cancer), 두경부암(head and neck cancer), 흑색소 세포종(melanoma), 결장암(colon cancer), 폐암(lung cancer), 육종(sarcoma), 백혈병(leukemia) |
| MAGE-A10 | 흑색소 세포종(melanoma) 항원 -A10 | 방광암(bladder cancer), 두경부암(head and neck cancer), 흑색소 세포종(melanoma), 결장암(colon cancer), 폐암(lung cancer), 육종(sarcoma), 백혈병(leukemia) |
| MAGE-A12 | 흑색소 세포종(melanoma) 항원 -A12 | 방광암(bladder cancer), 두경부암(head and neck cancer), 흑색소 세포종(melanoma), 결장암(colon cancer), 폐암(lung cancer), 육종(sarcoma), 백혈병(leukemia), 전립선암(prostate cancer), 골수종(myeloma), brain tumors |
| MAGE-A2 | 흑색소 세포종(melanoma) 항원 -A2 | 방광암(bladder cancer), 두경부암(head and neck cancer), 흑색소 세포종(melanoma), 결장암(colon cancer), 폐암(lung cancer), 육종(sarcoma), 백혈병(leukemia) |
| MAGE-A3 | 흑색소 세포종(melanoma) 항원 -A3 | 방광암(bladder cancer), 두경부암(head and neck cancer), 흑색소 세포종(melanoma), 결장암(colon cancer), 폐암(lung cancer), 육종(sarcoma), 백혈병(leukemia) |
| MAGE-A4 | 흑색소 세포종(melanoma) 항원 -A4 | 방광암(bladder cancer), 두경부암(head and neck cancer), 흑색소 세포종(melanoma), 결장암(colon cancer), 폐암(lung cancer), 육종(sarcoma), 백혈병(leukemia) |
| MAGE-A6 | 흑색소 세포종(melanoma) 항원 -A6 | 방광암(bladder cancer), 두경부암(head and neck cancer), 흑색소 세포종(melanoma), 결장암(colon cancer), 폐암(lung cancer), 육종(sarcoma), 백혈병(leukemia) |
| MAGE-A9 | 흑색소 세포종(melanoma)- 항원 -A9 | 방광암(bladder cancer), 두경부암(head and neck cancer), 흑색소 세포종(melanoma), 결장암(colon cancer), 폐암(lung cancer), 육종(sarcoma), 백혈병(leukemia) |
| MAGE-B1 | 흑색소 세포종(melanoma)-항원-B1 | 흑색소 세포종(melanoma) |
| MAGE-B10 | 흑색소 세포종(melanoma)-항원-B10 | 흑색소 세포종(melanoma) |
| MAGE-B16 | 흑색소 세포종(melanoma)-항원-B16 | 흑색소 세포종(melanoma) |
| MAGE-B17 | 흑색소 세포종(melanoma)-항원-B17 | 흑색소 세포종(melanoma) |
| MAGE-B2 | 흑색소 세포종(melanoma)-항원-B2 | 흑색소 세포종(melanoma) |
| MAGE-B3 | 흑색소 세포종(melanoma)-항원-B3 | 흑색소 세포종(melanoma) |
| MAGE-B4 | 흑색소 세포종(melanoma)-항원-B4 | 흑색소 세포종(melanoma) |
| MAGE-B5 | 흑색소 세포종(melanoma)-항원-B5 | 흑색소 세포종(melanoma) |
| MAGE-B6 | 흑색소 세포종(melanoma)-항원-B6 | 흑색소 세포종(melanoma) |
| MAGE-C1 | 흑색소 세포종(melanoma)-항원-C1 | 방광암(bladder cancer), 흑색소 세포종(melanoma) |
| MAGE-C2 | 흑색소 세포종(melanoma)-항원-C2 | 흑색소 세포종(melanoma) |
| MAGE-C3 | 흑색소 세포종(melanoma)-항원-C3 | 흑색소 세포종(melanoma) |
| MAGE-D1 | 흑색소 세포종(melanoma)-항원-D1 | 흑색소 세포종(melanoma) |
| MAGE-D2 | 흑색소 세포종(melanoma)-항원-D2 | 흑색소 세포종(melanoma) |
| MAGE-D4 | 흑색소 세포종(melanoma)-항원-D4 | 흑색소 세포종(melanoma) |
| MAGE-E1 | 흑색소 세포종(melanoma)-항원-E1 | 방광암(bladder cancer), 흑색소 세포종(melanoma) |
| MAGE-E2 | 흑색소 세포종(melanoma)-항원-E2 | 흑색소 세포종(melanoma) |
| MAGE-F1 | 흑색소 세포종(melanoma)-항원-F1 | 흑색소 세포종(melanoma) |
| MAGE-H1 | 흑색소 세포종(melanoma)-항원-H1 | 흑색소 세포종(melanoma) |
| MAGEL2 | MAGE-유사 2 | 흑색소 세포종(melanoma) |
| 맘마글로빈 A | 유방암(breast cancer) | |
| MART-1/Melan-A | T cells-1에 의해 인지되는흑색소 세포종(melanoma) 항원 /흑색소 세포종(melanoma) 항원 A | 흑색소 세포종(melanoma) |
| MART-2 | T cells-2에 의해 인지되는 흑색소 세포종(melanoma) 항원 | 흑색소 세포종(melanoma) |
| matrix protein 22 | 방광암(bladder cancer) | |
| MC1R | 멜라노코르틴-1 수용체(melanocortin-1 receptor) | 흑색소 세포종(melanoma) |
| M-CSF | 매크로파지증식자극인자 수용체 유전자(macrophage colony-stimulating factor gene) |
난소암(ovarian cancer) |
| 메조델린(mesothelin) | 난소암(ovarian cancer) | |
| MG50/PXDN | 유방암(breast cancer), 교아세포종(glioblastoma), 흑색소 세포종(melanoma) | |
| MMP 11 | M-상 포스포프로테인 11 | 백혈병(leukemia) |
| MN/CA IX-항원 | 신세포암(renal cell carcinoma) | |
| MRP-3 | 멀티드럭 저항성 관련 단백질 3( multidrug resistance-associated protein 3) |
폐암(lung cancer) |
| MUC1 | 뮤신(mucin) 1 | 유방암(breast cancer) |
| MUC2 | 뮤신 2 | 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 췌장 암(pancreatic cancer) |
| NA88-A | 환자 M88의 NA cDNA 클론 | 흑색소 세포종(melanoma) |
| N-아세틸글루코스- 아미닐트랜스퍼라제-V |
||
| Neo-PAP | Neo-poly(A) 폴리머라제 | |
| NGEP | 전립선암(prostate cancer) | |
| NMP22 | 방광암(bladder cancer) | |
| NPM/ALK | 뉴클레오포스민(nucleophosmin)/역형성 림프종 카이네이즈 융합 단백질(anaplastic lymphoma kinase fusion protein) | |
| NSE | 뉴런-특이적 에놀라제(neuron-specific enolase) | 폐의 소세포암(small cell cancer of lung), 신경아세포종(neuroblastoma), 빌림스 종양(Wilm' tumor), 흑색소 세포종(melanoma), 갑상선암(thyroid cancer), 신장암(kidney cancer), 고환암(testicle cancer), 췌장암(pancreas cancer) |
| NY-ESO-1 | 뉴욕 식도 1(New York esophageous 1) | 방광암(bladder cancer), 두경부암(head and neck cancer), 흑색소 세포종(melanoma), 육종(sarcoma), B-림프종(B-lymphoma), 간종양(hepatoma), 췌장암(pancreatic cancer), 난소암(ovarian cancer), 유방암(breast cancer) |
| NY-ESO-B | ||
| OA1 | 안성 백피증 유형 1 단백질(ocular albinism type 1 protein) | 흑색소 세포종(melanoma) |
| OFA-iLRP | 종양태양성 항원-미성숙 라미닌 수용체(oncofetal antigen-immature laminin receptor) | 백혈병(leukemia) |
| OGT | O-연결된 N-아세틸글루코사민 트랜스퍼라제 유전자 | |
| OS-9 | ||
| 오스테로칼신(osteocalcin) | 전립선암(prostate cancer) | |
| 오스테로칼신(osteocalcin) | 전립선암(prostate cancer), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer) | |
| p15 | 단백질 15 | |
| p15 | 흑색소 세포종(melanoma) | |
| p190 minor bcr-abl | ||
| p53 | ||
| PAGE-4 | 전립선 GAGE-유사 단백질-4(prostate GAGE-like protein-4) | 전립선암(prostate cancer) |
| PAI-1 | 플라스미노젠 활성화제 억제제 1(plasminogen acitvator inhibitor 1) | 유방암(breast cancer) |
| PAI-2 | 플라스미노젠 활성화제 억제제 2(plasminogen acitvator inhibitor 2) | 유방암(breast cancer) |
| PAP | 전립선산 인산효소(prostate acic phosphatase) | 전립선암(prostate cancer) |
| PART-1 | 전립선암(prostate cancer) | |
| PATE | 전립선암(prostate cancer) | |
| PDEF | 전립선암(prostate cancer) | |
| Pim-1-Kinase | ||
| Pin1 | 프로필 아이소머레이즈(Propyl isomerase) | 전립선암(prostate cancer) |
| POTE | 전립선암(prostate cancer) | |
| PRAME | 바람직하게 발현된 흑색소 세포종(melanoma)의 항원 | 흑색소 세포종(melanoma), 폐암(lung cancer), 백혈병(leukemia), 두경부암(head and neck cancer), 신세포암(renal cell carcinoma), 육종(sarcoma) |
| 프로스테인 | 전립선암(prostate cancer) | |
| 프로티네이즈-3(proteinase-3) | ||
| PSA | 전립선-특이적 항원 | 전립선암(prostate cancer) |
| PSCA | 전립선암(prostate cancer) | |
| PSGR | 전립선암(prostate cancer) | |
| PSM | ||
| PSMA | 전립선-특이적 막 항원 | 전립선암(prostate cancer) |
| RAGE-1 | 신장성 항원 | 방광암(bladder cancer), renal cancer, 육종(sarcoma), 결장암(colon cancer) |
| RHAMM/CD168 | 히알루론산 매개 운동성을 위한 수용체(receptor for hyaluronic acid mediated motility) | 백혈병(leukemia) |
| RU1 | 신장 편재 1(renal ubiquitous 1) | 방광암(bladder cancer), 흑색소 세포종(melanoma), renal cancer |
| RU2 | 신장 편재 1(renal ubiquitous 1) | 방광암(bladder cancer), 흑색소 세포종(melanoma), 육종(sarcoma), brain tumor, esophagel cancer, renal cancer, 결장암(colon cancer), 유방암(breast cancer) |
| S-100 | 흑색소 세포종(melanoma) | |
| SAGE | 육종(sarcoma) 항원 | |
| SART-1 | 편평조직 항원 거부 종양 1 | 식도암(esophageal cancer), 두경부암(head and neck cancer), 폐암(lung cancer), uterine cancer |
| SART-2 | 편평조직 항원 거부 종양 1 | 두경부암(head and neck cancer), 폐암(lung cancer), 신세포암(renal cell carcinoma), 흑색소 세포종(melanoma), brain tumor |
| SART-3 | 편평조직 항원 거부 종양 1 | 두경부암(head and neck cancer), 폐암(lung cancer), 백혈병(leukemia), 흑색소 세포종(melanoma), 식도암(esophageal cancer) |
| SCC | 편평상피세포 암(squamous cell carcinoma) 항원 | 폐암(lung cancer) |
| Sp17 | 정자 단백질 17(sperm protein 17) | 다수(multiple) 골수종(myeloma) |
| SSX-1 | 시노바이알 사코마 X 브레이크포인트(synovial sarcoma X breakpoint) 1 | 간세포암(hepatocellular cell carcinom), 유방암(breast cancer) |
| SSX-2/HOM-MEL-40 | 시노바이알 사코마 X 브레이크포인트(synovial sarcoma X breakpoint) 2 | 유방암(breast cancer) |
| SSX-4 | 시노바이알 사코마 X 브레이크 포인트(synovial sarcoma X breakpoint) 4 | 방광암(bladder cancer), 간세포의 세포 암종(hepatocellular cell carcinoma), 유방암(breast cancer) |
| STAMP-1 | 전립선암(prostate cancer) | |
| STEAP | 6 막통과 상피조직 항원 전립선(six transmembrane epithelial antigen prostate) | 전립선암(prostate cancer) |
| 설비빈(survivin) | 방광암(bladder cancer) | |
| 설비빈-2B | 인트론 2-관련 설비빈(intron 2-retaining survivin) | 방광암(bladder cancer) |
| TA-90 | 흑색소 세포종(melanoma) | |
| TAG-72 | 전립선 암종(prostate carcinoma) | |
| TARP | 전립선암(prostate cancer) | |
| TGFb | TGF베타 | |
| TGFbRII | TGF베타 수용체 II | |
| TGM-4 | 전립선-특이적 트랜스글루타미나제(prostate-specific transglutaminase) | 전립선암(prostate cancer) |
| TRAG-3 | 택솔 저항성 관련 단백질 3(taxol resistant associated protein 3) | 유방암(breast cancer), 백혈병(leukemia), 및 흑색소 세포종(melanoma) |
| TRG | 테스틴-관련 유전자(testin-related gene) | |
| TRP-1 | 티로신 관련 단백질 1(tyrosine related protein 1) | 흑색소 세포종(melanoma) |
| TRP-2/6b | TRP-2/novel exon 6b | 흑색소 세포종(melanoma), 교아세포종(glioblastoma) |
| TRP-2/INT2 | TRP-2/인트론 2 | 흑색소 세포종(melanoma), 교아세포종(glioblastoma) |
| Trp-p8 | 전립선암(prostate cancer) | |
| 티로시나제(Tyrosinase) | 흑색소 세포종(melanoma) | |
| UPA | 우로키나아제 플라스미노겐 활성화인자(urokinase-type plasminogen activator) | 유방암(breast cancer) |
| VEGF | 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor) | |
| VEGFR-2/FLK-1 | 혈관내피성장인자-2(vascular endothelial growth factor receptor-2) | |
| WT1 | 빌림스 종양 유전자(Wilm' tumor gene) | 위암(gastric cancer), 결장암(colon cancer), 폐암(lung cancer), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 백혈병(leukemia) |
| 돌연변이 항원(Mutant antigen) | 돌연변이 항원 명(Name of mutant antigen) | 암 또는 그것과 관련된 암(Cancers or cancer diseases related thereto) | |
| 알파-액티닌-4/m | 폐 암종(lung carcinoma) | ||
| ARTC1/m | 흑색소 세포종(melanoma) | ||
| bcr/abl | 절단점군영역(breakpoint cluster region)-아벨슨 융합 단백질(Abelson fusion protein) | CML | |
| 베타-카테닌/m | 베타-카테닌(beta-Catenin) | 흑색소 세포종(melanoma) | |
| BRCA1/m | 유방암(breast cancer) | ||
| BRCA2/m | 유방암(breast cancer) | ||
| CASP-5/m | 대장암(colorectal cancer), 위암(gastric cancer), 자궁내막 암종(endometrial carcinoma) | ||
| CASP-8/m | 두경부암(head and neck cancer), 편평상피세포 암(squamous cell carcinoma) | ||
| CDC27/m | 세포-분열-사이클 27(cell-division-cycle 27) | ||
| CDK4/m | 사이클린-의존성 카이네이즈 4(cyclin-dependent kinase 4) | 흑색소 세포종(melanoma) | |
| CDKN2A/m | 흑색소 세포종(melanoma) | ||
| CML66 | CML | ||
| COA-1/m | 대장암(colorectal cancer) | ||
| DEK-CAN | 융합 단백질 | AML | |
| EFTUD2/m | 흑색소 세포종(melanoma) | ||
| ELF2/m | 신장인자 2(Elongation factor 2) | 폐 편평상피세포 암(squamous cell carcinoma) | |
| ETV6-AML1 | Ets 변이체 유전자6/급성 골수 백혈병 1 유전자 융합 단백질(acute myeloid leukemia 1 gene fusion protein) | ALL | |
| FN1/m | 피브로넥틴 1(fibronectin 1) | 흑색소 세포종(melanoma) | |
| GPNMB/m | 흑색소 세포종(melanoma) | ||
| HLA-A"0201-R170I | HLA-A2 유전자 내 알파2-영역의 알파-헤릭스의 잔기 170에서 알기닌이 이소루신으로 교환 | 신세포암(renal cell carcinoma) | |
| HLA-A11/m | 흑색소 세포종(melanoma) | ||
| HLA-A2/m | 신세포암(renal cell carcinoma) | ||
| HSP70-2M | 돌연변이된 70-2 열 충격 단백질 | 신세포암(renal cell carcinoma), 흑색소 세포종(melanoma), 신경아세포종(neuroblastoma) | |
| KIAA0205/m | 방광종양(bladder tumor) | ||
| K-Ras/m | 췌장 암종(pancreatic carcinoma), 결장 암종(colorectal carcinoma) | ||
| LDLR-FUT | LDR-퓨코실트랜스퍼라제 융합 단백질 | 흑색소 세포종(melanoma) | |
| MART2/m | 흑색소 세포종(melanoma) | ||
| ME1/m | 비-소세포 폐 암종(non-small cell lung carcinoma) | ||
| MUM-1/m | 흑색종 유비쿼터스 뮤테이티드 1(melanoma ubiquitous mutated 1) | 흑색소 세포종(melanoma) | |
| MUM-2/m | 흑색종 유비쿼터스 뮤테이티드 2(melanoma ubiquitous mutated 2) | 흑색소 세포종(melanoma) | |
| MUM-3/m | 흑색종 유비쿼터스 뮤테이티드 3(melanoma ubiquitous mutated 3) | 흑색소 세포종(melanoma) | |
| 미오신 클래스I/m | 흑색소 세포종(melanoma) | ||
| 네오-PAP/m | 흑색소 세포종(melanoma) | ||
| NFYC/m | 폐 편평상피세포 암 | ||
| N-Ras/m | 흑색소 세포종(melcolo직장암종(rectal carcinoma) 대장암(colorectal cancer) | ||
| OS-9/m | 흑색소 세포종(melanoma) | ||
| p53/m | |||
| Pml/RARa | 전골수구성백혈병(promyelocytic leukemia)/레티노산 수요용체 알파(retinoic acid receptor alpha) | APL, PML | |
| PRDX5/m | 흑색소 세포종(melanoma) | ||
| PTPRK/m | 수용체-유형 단백질-타이로신 포스파테이즈 카파 |
흑색소 세포종(melanoma) | |
| RBAF600/m | 흑색소 세포종(melanoma) | ||
| SIRT2/m | 흑색소 세포종(melanoma) | ||
| SYT-SSX-1 | 시냅토태그민(synaptotagmin) I/활액막육종 X 융합 단백질(synovial sarcoma X fusion protein) | 육종(sarcoma) | |
| SYT-SSX-2 | 시냅토태그민 I/활액막육종 X 융합 단백질(synovial sarcoma X fusion protein) | 육종(sarcoma) | |
| TEL-AML1 | 전위(translocation) Ets-family 백혈병(leukemia)/급성 골수 백혈병 1 융합 단백질 | AML | |
| TGFbRII | TGF베타 수용체 II | 대장암(colorectal cancer) | |
| TPI/m | 3탄당 인산 아이소머레이즈(triosephosphate isomerase) | 흑색소 세포종(melanoma) | |
본 발명에 따른 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명의 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩되는 종양 항원은 5T4, 707-AP, 9D7, AFP, AlbZIP HPG1, 알파-5-베타-1-인테그린, 알파-5-베타-6-인테그린, 알파-액티닌-4/m, 알파-메틸아실-코엔자임 A 라세미화효소, ART-4, ARTC1/m, B7H4, BAGE-1, BCL-2, bcr/abl, 베타-카테닌/m, BING-4, BRCA1/m, BRCA2/m, CA 15-3/CA 27-29, CA 19-9, CA72-4, CA125, 칼레티쿨린(calreticulin), CAMEL, CASP-8/m, 카텝신(cathepsin) B, 카텝신(cathepsin) L, CD19, CD20, CD22, CD25, CDE30, CD33, CD4, CD52, CD55, CD56, CD80, CDC27/m, CDK4/m, CDKN2A/m, CEA, CLCA2, CML28, CML66, COA-1/m, 코액토신-유사 단백질(coactosin-like protein), 콜라겐 XXIII, COX-2, CT-9/BRD6, Cten, 사이클린 B1, 사이클린 D1, cyp-B, CYPB1, DAM-10, DAM-6, DEK-CAN, EFTUD2/m, EGFR, ELF2/m, EMMPRIN, EpCam, EphA2, EphA3, ErbB3, ETV6-AML1, EZH2, FGF-5, FN, Frau-1, G250, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE7b, GAGE-8, GDEP, GnT-V, gp100, GPC3, GPNMB/m, HAGE, HAST-2, 헵신, Her2/neu, HERV-K-MEL, HLA-A"0201-R17I, HLA-A11/m, HLA-A2/m, HNE, 호메오박스 NKX3.1, HOM-TES-14/SCP-1, HOM-TES-85, HPV-E6, HPV-E7, HSP70-2M, HST-2, hTERT, iCE, IGF-1R, IL-13Ra2, IL-2R, IL-5, 미성숙 라미닌 수용체(immature laminin receptor), 칼리크레인-2(kallikrein-2), 칼리크레인-4(kallikrein-4), Ki67, KIAA0205, KIAA0205/m, KK-LC-1, K-Ras/m, LAGE-A1, LDLR-FUT, MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A9, MAGE-A10, MAGE-A12, MAGE-B1, MAGE-B2, MAGE-B3, MAGE-B4, MAGE-B5, MAGE-B6, MAGE-B10, MAGE-B16, MAGE-B17, MAGE-C1, MAGE-C2, MAGE-C3, MAGE-D1, MAGE-D2, MAGE-D4, MAGE-E1, MAGE-E2, MAGE-F1, MAGE-H1, MAGEL2, 맘마글로빈 A(mammaglobin A), MART-1/melan-A, MART-2, MART-2/m, 매트릭스 단백질 22, MC1R, M-CSF, ME1/m, 메조델린(Mesothelin), MG50/PXDN, MMP11, MN/CA IX-antigen, MRP-3, MUC-1, MUC-2, MUM-1/m, MUM-2/m, MUM-3/m, 미오신 클래스 I/m, NA88-A, N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제-V, Neo-PAP, Neo-PAP/m, NFYC/m, NGEP, NMP22, NPM/ALK, N-Ras/m, NSE, NY-ESO-1, NY-ESO-B, OA1, OFA-iLRP, OGT, OGT/m, OS-9, OS-9/m, 오스테오칼신(osteocalcin), 오스테오폰틴(osteopontin), p15, p190 minor bcr-abl, p53, p53/m, PAGE-4, PAI-1, PAI-2, PART-1, PATE, PDEF, Pim-1-Kinase, Pin-1, Pml/PAR알파, POTE, PRAME, PRDX5/m, 프로스테인(prostein), 프로테네이즈-3(proteinase-3), PSA, PSCA, PSGR, PSM, PSMA, PTPRK/m, RAGE-1, RBAF600/m, RHAMM/CD168, RU1, RU2, S-100, SAGE, SART-1, SART-2, SART-3, SCC, SIRT2/m, Sp17, SSX-1, SSX-2/HOM-MEL-40, SSX-4, STAMP-1, STEAP, 서비빈(survivin), 서비빈(survivin)-2B, SYT-SSX-1, SYT-SSX-2, TA-90, TAG-72, TARP, TEL-AML1, TGF베타, TGF베타RII, TGM-4, TPI/m, TRAG-3, TRG, TRP-1, TRP-2/6b, TRP/INT2, TRP-p8, 티로시나제(tyrosinase), UPA, VEGF, VEGFR-2/FLK-1, 및 WT1로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩되는 종양 항원은 MAGE-A1 (e.g. 어세션 넘버 M77481에 따른 MAGE-A1), MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A6 (e.g. 어세션 넘버 NM_005363에 따른 MAGE-A6), MAGE-C1, MAGE-C2, melan-A (e.g. 어세션 넘버 NM_005511에 따른 melan-A), GP100 (e.g. 어세션 넘버 M77348에 따른 GP100 ), 티로시나제 (e.g. 어세션 넘버 NM_000372에 따른 티로시나제), survivin (e.g. 어세션 넘버 AF077350에 따른 서비빈), CEA (e.g. 어세션 넘버 NM_004363에 따른 CEA), Her-2/neu (e.g. 어세션 넘버 M11730에 따른 Her-2/neu), WT1 (e.g. 어세션 넘버 NM_000378에 따른 WT1), PRAME (e.g. 어세션 넘버 NM_006115에 따른 PRAME), EGFRI (상피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor 1)) (e.g. 어세션 넘버 AF288738에 따른 EGFRI (epidermal growth factor receptor 1) ), MUC1, mucin-1 (e.g. 어세션 넘버 NM_002456에 따른 mucin-1), SEC61G (e.g. 어세션 넘버 NM_014302에 따른 SEC61G), hTERT (e.g. hTERT 어세션 넘버 NM_198253), 5T4 (e.g. 어세션 넘버 NM_006670에 따른 5T4), NY-Eso-1 (e.g. 어세션 넘버 NM_001327에 따른 NY-Eso1), TRP-2 (e.g. 어세션 넘버 NM_001922에 따른 TRP-2), STEAP, PCA, PSA, PSMA, 등으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
더욱 더 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩되는 종양 항원은 바람직하게 전립선암(prostate cancer) (PCa), 바람직하게 네오아쥬반트 및/또는 호르몬-불응성(hormone-refractory) 전립선암, 및 이와 관련된 질환 또는 장애의 치료를 위한 (적응성) 면역 반응을 이끌어내기 위해, 항원의 칵테일, 예를 들어 활성(면역자극성) 조성물 또는 부분들의 키트(여기서 바람직하게 각각의 항원은 상기 키트의 한 부분 내에 함유된다),를 형성한다. 이러한 목적을 위해, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는 바람직하게 적어도 하나의 RNA, 더욱 바람직하게 하기 그룹의 항원 중 적어도 하나의 mRNA이고, 이는 적어도 하나, 바람직하게 둘, 셋 또는 심지어 넷(바람직하게 상이한)을 인코딩할 수 있다:
· PSA (Prostate-Specific Antigen) = KLK3 (Kallikrein-3),
· PSMA (Prostate-Specific Membrane Antigen),
· PSCA (Prostate Stem Cell Antigen),
· STEAP (Six Transmembrane Epithelial Antigen of the Prostate).
또 다른 특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩되는 종양 항원은 바람직하게 세가지 주요한 아형 편평세포폐암(squamous cell lung carcinoma), 선암(adenocarcinoma) 및 대세포폐암(large cell lung carcinoma) 으로부터 선택된, 비소세포폐암(non-small cell lung cancers) (NSCLC) 또는 그들과 관련된 장애의 치료를 위한 (적응성) 면역 반응을 바람직하게는 이끌어내기 위해, 예를 들어 활성(면역자극성) 조성물 또는 부분들의 키트 (여기서 바람직하게 각각의 항원은 키트의 한 부분 내에 함유된다) 상태인, 항원의 칵테일을 형성할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 본 발명의 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는 적어도 하나의 mRNA이고, 이는 하기 그룹의 항원의 적어도 하나, 바람직하게 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯, 일곱, 여덟, 아홉, 열, 열하나 또는 열둘(바람직하게는 상이한) 항원을 인코딩할 수 있다:
· hTERT,
· WT1,
· MAGE-A2,
· 5T4,
·MAGE-A3,
· MUC1,
· Her-2/neu,
· NY-ESO-1,
· CEA,
· Survivin,
· MAGE-C1, 및/또는
· MAGE-C2,
여기서 이들 항원의 어떠한 조합도 가능하다.
더욱 더 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩되는 종양 항원은 바람직하게 세가지 주요한 아형 편평세포폐암(squamous cell lung carcinoma), 선암(adenocarcinoma) 및 대세포폐암(large cell lung carcinoma) 으로부터 선택된, 비소세포폐암(non-small cell lung cancers) (NSCLC) 또는 그들과 관련된 장애의 치료를 위한 (적응성) 면역 반응을 바람직하게는 이끌어내기 위해, 예를 들어 활성(면역자극성) 조성물 또는 부분들의 키트 (여기서 바람직하게 각각의 항원은 키트의 한 부분 내에 함유된다) 상태인, 항원의 칵테일을 형성할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 는 적어도 하나의 mRNA이고, 이는 하기 그룹의 항원의 적어도 하나, 바람직하게 두(바람직하게는 상이한) 이다:
a) 여기서, 이들 적어도 두 항원 중의 적어도 하나, 바람직하게 적어도 둘, 셋, 넷, 다섯 또는 심지어 여섯은 하기로부터 선택된다:
· 5T4
· NY-ESO-1,
· MAGE-A2,
· MAGE-A3,
· MAGE-C1, 및/또는
· MAGE-C2,
b) 여기서 추가 항원(들)은 본 발명에서 정의된 적어도 하나의 항원, 바람직하게 본 발명에서 언급된 조합, 그룹 또는 서브그룹의 항원 중 어떤 것, 으로부터 선택되며, 추가 항원(들)은 예로부터 선택된다:
·hTERT,
·WT1,
·MAGE-A2,
· 5T4,
· MAGE-A3,
· MUC1,
· Her-2/neu,
· NY-ESO-1,
· CEA,
· Survivin,
· MAGE-C1, 및/또는
· MAGE-C2.
상기 실시예에서, 상기 정의된 단백질 각각, 상기 정의한 바와 같이, 예를 들어 치료학적으로 활성인 단백질, 항체, 항원 등은 하나의(모노시스트론성) RNA, 바람직하게 하나의 (모노시스트론성) mRNA에 의해 인코딩될 수 있다. 다시 말해서, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는 적어도 둘(모노시스트론성) RNAs, 바람직하게 mRNAs을 포함할 수 있고, 여기서 이들 각각 적어도 둘(모노시스트론성) RNAs, 바람직하게 mRNAs은 예를 들어, 단지 하나의(바람직하게는 상이한 단백질), 예를 들어 바람직하게 상기 언급한 항원 조합 중 하나로부터 선택된, 항원을 인코딩할 수 있다.
또 다른 특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는 (적어도) 하나의 바이- 또는 심지어 멀티시스트론성 RNA, 바람직하게 mRNA, 즉 예를 들어 적어도 둘(바람직하게 상이한) 단백질, 예를 들어, 바람직하게 상기 언급한 항원 조합들 중 어느 하나로부터 선택된, 예를 들어, 둘 또는 심지어 그 이상의 코딩 서열을 가지는(carries) (적어도) 하나의 RNA를 포함할 수 있다. 예를 들어 적어도 둘(바람직하게 상이한) 단백질, 예를 들어, (적어도) 하나의 바이- 또는 심지어 멀티시스트론성 RNA의, 항원의 그러한 코딩 서열은 하기 정의되는 바와 같이, 적어도 하나의 IRES (internal ribosomal entry site) 서열에 의해 분리될 수 있다. 그러므로, 상기 용어 "적어도 둘(바람직하게 상이한) 단백질을 인코딩하는"은, 이에 제한되지는 않지만, (적어도) 하나의 (바이- 또는 심지어 멀티시스트론성) RNA, 바람직하게 mRNA가 적어도 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯, 일곱, 여덟, 아홉, 열, 열하나, 열둘 또는 그 이상의(바람직하게 상이한) 단백질, 예를 들어 상기 언급한 그룹(들의) 항원들 중의 항원, 또는 그들의 단편 또는 변이체, 치료학적으로 활성인 단백질, 항체, 아쥬반트 단백질, 등을 인코딩할 수 있다. 더욱 바람직하게, 이에 제한되지 않지만, (적어도) 하나의 (바이- 또는 심지어 멀티시스트론성) RNA, 바람직하게 mRNA는 적어도 둘, 셋, 넷, 다섯 또는 여섯 또는 심지어 (바람직하게 상이한) 단백질, 예를 들어 상기 언급한 서브그룹(들)의 항원들 중의 항원, 또는 그들의 단편, 또는 상기 정의 내 변이체를 인코딩할 수 있다. 이러한 맥락에서, 본 발명에서 정의된 바와 같은 소위 IRES (internal ribosomal entry site) 서열은 단독 리보좀 결합 싸이트로써 기능할 수 있으나, 그러나 그것은 또한 몇몇 단백질을 코딩하는 본 발명에서 정의된 바와 같은 바이- 또는 심지어 멀티시스트론성 RNA를 제공하는 것을 도울 수도 있으며, 이는 서로 독립적으로 리보좀에 의해 번역된다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 IRES 서열의 예들은 피코르나바이러스(picornavirus) (e.g. FMDV), 페스티바이러스(pestivirus) (CFFV), 폴리오바이러스(poliovirus) (PV), 뇌심근염바이러스(encephalomyocarditis virus) (ECMV), 구제역바이러스(foot and mouth disease virus) (FMDV), C형 간염 바이러스(hepatitis C virus) (HCV), 돼지열병바이러스(classical swine fever virus) (CSFV), 생쥐뇌척수염바이러스(mouse leukoma virus) (MLV), 유인원면역결핍바이러스(simian immunodeficiency virus) (SIV) 또는 귀뚜라미마비병바이러스(cricket paralysis virus) (CrPV)에서 유래한 것들이다.
보다 특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는 적어도 하나의 모노시스트론성 RNA, 바람직하게 mRNA, 본 발명에서 정의된 바와 같은, 과 적어도 하나의 바이- 또는 심지어 멀티시스트론성 RNA, 바람직하게 mRNA, 본 발명에서 정의된 바와 같은, 의 혼합물을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 모노시스트론성 RNA 및/또는 적어도 하나의 바이- 또는 심지어 멀티시스트론성 RNA는 바람직하게는 상이한 단백질, 예를 들어, 항원, 또는 그들의 단편 또는 변이체, 상기 언급한 항원의 그룹 또는 서브그룹들 중의 하나, 보다 바람직하게 상기 언급한 조합들 중 하나에서 선택된 항원을 인코딩한다. 그러나, 적어도 하나의 모노시스트론성 RNA 및 적어도 하나의 바이- 또는 심지어 멀티시스트론성 RNA는 또한 바람직하게 본 발명에서 정의된 바와 같은 (부분적으로) 동일한 단백질, 예를 들어 상기 언급한 그룹 또는 서브그룹의 항원들 중 하나, 바람직하게 상기 언급한 조합 중의 하나로부터 선택된 항원을 인코딩할 수 있는바, 이는 만약 전체로서 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA가 적어도 둘(바람직하게 상이한) 단백질, 예를 들어, 본 발명에서 정의된 바와 같은, 항원을 제공하는 경우일 때이다. 그러한 실시예는 그것이 필요한 환자에게, 예를 들어 약학적 조성물로서, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 하나 또는 몇몇을 예를 들어, 시차를 두고, 예를 들어, 시간 독립적으로, 투여하는 것이 유리할 수 있다. 본 발명에 따른 그러한 약학적 조성물의 성분들, 특히 적어도 둘(바람직하게 상이한) 단백질을 인코딩하는 상이한 착화된 RNAs은, 예를 들어 키트의 일부 조성물(의 다른 부분) 내 함유되거나 또는 본 발명에 따른 다른 약학적 조성물의 성분과 별도로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩되는 항원들 중의 하나의 추가 클래스는 알레르기 항원을 포함한다. 그러한 알레르기 항원은 다른 소스, 예를 들어 동물, 식물, 곰팡이, 박테리아 등으로부터 유래한 항원들로부터 선택될 수 있다. 이러한 맥락에서 알레르겐은 예를 들어, 잔디(grass), 꽃가루(pollen), 부식토(mold), 약물 또는 수많은 환경적 유도물질 등에 포함된다. 알레르기 항원은 전형적으로 핵산 및 그들의 단편, 단백질 또는 펩티드 및 그들의 단편, 카르보하이드레이트, 폴리사카라이드, 당, 지질, 인지질 등과 같은, 다른 클래스의 화합물에 속한다. 본 발명의 맥락에서 특히 관심 대상은 항원이며, 이는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩되는 바, 즉 단백질 또는 펩티드 항원 및 그들의 단편 또는 에피토프, 또는 핵산 및 그들의 단편, 특히 그러한 단백질 또는 펩티드 항원 및 그들의 단편 또는 에피토프를 인코딩하는, 핵산 및 그들의 단편이다.
특히 바람직하게, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩되는, 동물 유래 항원은, 이에 제한되지 않지만, 진드기(예를 들어 집먼지 진드기), 모기, 벌(예를 들어 꿀벌, 호박(bumble bee)), 바퀴벌레, 진드기, 나방(예를 들어, 누에나방), 작은 벌레(midge), 곤충(bug), 벼룩(flea), 말벌(wasp), 쐐기벌레(caterpillar), 과실파리(fruit fly), 이동 메뚜기(migratory locust), 여치류 메뚜기(grasshopper), 개미 진딧물(aphide)과 같은 곤충 유래, 새우, 게, 크릴새우, 랍스터, 참새우, 왕새우(crawfish), 가시발새우과의 새우(scampi)와 같은, 갑각류 유래, 오리, 거위, 갈매기, 칠면조, 타조, 닭과 같은 조류 유래, 잼장어, 청어, 잉어, 도미과의 식용어(seabream), 대구, 큰 넙치(halibut), 메기(catfish), 큰철갑상어(beluga), 연어, 가자밋과 물고기(flounder), 고등어(mackerel), 갑오징어(cuttlefish), 농어류의 물고기(perch)와 같은 어류 유래, 가리비, 문어, 전복, 달팽이, 쇠고동, 오징어(squid), 대합조개(clam), 홍합(mussel)과 같은, 패류 유래, 암소, 토끼, 양, 사자, 재규어, 표범, 래트, 돼지, 버팔로, 개, 로리스, 햅스터, 기니아 돼지, 다마사슴(fallow deer), 말, 고양이, 마우스, 오셀롯, 서벌고양이와 같은, 포유동물 유래, 거미 또는 좀벌레(silverfish)와 같은, 절지동물 유래, 선충(nematode)과 같은 벌레(worms) 유래, 선모충 또는 회충(roundworm) 유래의, 개구리 또는 멍게(sea squirt)와 같은 양서동물 유래의 항원을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩되는, 식물 유래의 항원은, 이에 제한되지 않지만, 키위, 파인애플, 잭프룻, 파파야, 레몬, 오렌지, 만다린, 멜론, 감(sharon fruit), 딸기, 여주(lychee), 사과, 체리 패라다이스 애플(cherry paradise apple), 망고, 패션 프룻, 플럼, 살구(apricot), 넥타린(nectarine), 배, 패션 프룻, 라즈베리, 포도와 같은 과일 유래, 마늘, 양파, 파, 메주콩(soya bean), 셀러리, 꽃양배주, 순무(turnip), 파유리카, 회향풀(fennel), 서양호박(zucchini), 오이, 당근, 얌(yam), 콩, 완두콩(pea), 올리브, 코마토, 감자, 편두(lentil), 상추(lettuce), 아보카도, 파슬리, 서양고추냉이(horseradish), 풍부모야(chirimoya), 비트(beet), 호박, 시금치와 같은 채소 유래, 머스타드, 고수(coriander), 샤프란, 후추, 아니스 열매와 같은, 향신료 유래, 귀리, 메밀(buckwheat), 보리(barley), 쌀, 밀, 옥수수, 평지씨(rapeseed), 참깨(sesame)와 같은, 곡식 유래, 캐슈, 호두, 버터넛, 피스타치오, 아몬드, 헤이즐넛, 피넛, 브라질 넛, 피칸, 체스트넛과 같은 너트 유래, 오리나무(alder), 서나무속의 식물(hornbeam), 서양삼나무(cedar), 자작나무(birch), 개암나무(hazel), 너도밤나무(beech), 서양물푸레나무(ash), 쥐똥나무속의 식물(privet), 오크, 플라타너스(plane tree), 편백속(cypress), 야자과의 식물(palm)과 같은 식물 유래의, 돼지풀(ragweed), 카네이션, 개나리(forsythia), 해바라기, 루핀(lupine), 케모마일, 라일락, 패션 플라워와 같은, 꽃 유래, 퀵 그래스(quack grass), 커몬 벤트(common bent), 브롬 그래스(brome grass), 버뮤다 그래스(Bermuda grass), 향기풀(sweet vernal grass), 라이그래스(rye grass)와 같은 글래스 유래, 양귀비(opium poppy), 펠리트륨(pellitory), 창질경이(ribwort), 토바코, 아스파라거스, 쑥의 일종(mugwort), 갓(cress), 등과 같은 다른 식물 유래의 항원을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩되는, 곰팡이 유래 항원은, 이에 제한되지 않지만, 알터니아 종(Alternia sp.), 아스페르기러스 종(Aspergillus sp.), 브베리아 종(Beauveria sp.), 캔디다 종(Candida sp.), 클라도스포리움 종(Cladosporium sp.), 엔도시아 종(Endothia sp.), 컬커라리아 종(Curcularia sp.), 엠벨리시아 종(Embellisia sp.), 에피코큠 종(Epicoccum sp.), 퓨사리움 종(Fusarium sp.), 말라세지아 종(Malassezia sp.), 페니실룸 종(Penicillum sp.), 플레오스포라 종(Pleospora sp.), 사카로마이시스 종(Saccharomyces sp.) 유래의 항원을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩되는, 박테리아 유래의 항원은, 이에 제한되지 않지만, 예를 들어 바실러스 테타니(Bacillus tetani), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토마이시스 그리레우스(Streptomyces griseus) 등 유래의 항원을 포함한다.
c) 항체(Antibody)
추가 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는 항체를 인코딩할 수 있다. 본 발명에 따르면, 그러한 항체는 예를 들어 재조합적으로 생산된 또는 천연에 존재하는 항체, 당업계에 공지된, 특히 치료학적, 진단학적 또는 자연과학적 목적에 적절한 항체, 또는 특정 암 질환에 관련된 것으로 동정되어 온 항체들로부터 선택될 수 있다. 이러한 사실에 의해서, 용어 "항체"는 가장 넓은 의미에서 사용되고 특히 단일클론 및 다클론 항체(아고니스트, 안타고니스트, 및 차단 또는 중화 항체를 포함) 및 폴리에피토프 특이성을 가지는 항체 종들을 커버한다. 본 발명에 따르면, "항체"는 천연형으로 존재하는 항체, 숙주 유기체 내 면역 반응에 의해 발생한 항체, 천연형으로 존재하는 항체 또는 숙주 유기체 내 면역 반응에 의해 발생한 항체로부터 동정되고 식별되고 그리고 당업계 공지된 분자생물학적 방법에 의해 재조합적으로 생산된 항체, 뿐만 아니라 키메릭 항체, 인간 항체, 인간화된 항체, 이중특이적 항체, 인트라바디(intrabody), 즉 세포 내에서 발현되고 선택적으로 특정 세포 구획 내에서 위치하는 항체 및 단편 및 상기 언급한 항체의 변이체와 같은, 전형적으로 당업계에 공지된 어떠한 항체(예를 들어, IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE 항체)를 포함한다. 일반적으로, 가변 및 불변 영역 모두를 가지는 경쇄 및 중쇄로 이루어진다. 경쇄는 N-말단 가변 영역, VL, 및 C-말단 불변 영역, CL로 이루어진다. 이와 대조적으로, IgG 항체의 중쇄는, 예를 들어, N-말단 가변 영역, VH 및 세개의 불변 영역, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 단쇄 항체는 본 발명에 따른 개질된 (m)RNA의 RNA 뿐만 아니라, 바람직하게 단일-가닥의 RNA, 보다 바람직하게는 mRNA에 의해 인코딩될 수 있다.
첫번째 대안에 따르면, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는 다클론 항체를 인코딩할 수 있다. 이러한 맥락에서, 상기 용어, "다클론항체"는 전형적으로 예를 들어, 염소, 들소(cattle), 돼지(swine), 개, 고양이. 당나귀, 원숭이, 꼬리없는 원숭이(ape)를 포함하는, 포유동물, 마우스, 햄스터 및 토끼(rabbit)과 같은 설치동물과 같은, 숙주 유기체의 면역 반응에 의해 발생된 단백질의 특정 항원 또는 이뮤노겐 또는 에피토프로 유도된 항체의 혼합물을 의미한다. 다클론 항체는 일반적으로 동일하지 않으며, 그러므로 보통 동일한 항원 유래의 다른 영역 또는 에피토프를 인지한다. 그러므로, 그러한 경우에, 전형적으로 상이한 RNAs 혼합물(조성물)은 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA, 단백질의 특정 항원 또는 이뮤노겐 또는 에피토프로 유도되는 특정 (단일클론) 항체를 인코딩하는 각각의 RNA, 로써 사용될 것이다.
추가 대안에 따르면, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는 단일클론 항체를 인코딩할 수 있다. 상기 용어 "단일클론 항체"는 본 발명에서 전형적으로 실질적으로 동일한 종류의 항체 군으로부터 수득된 항체를 말하며, 즉 상기 군을 포함하는 개별 항체는 미미한 양으로 존재할 수 있는 가능한 천연형으로-존재하는 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 단일클론 항체는 단일 항원성 부위를 유도하도록, 상당히 특이적이다. 게다가, 전형적으로 다른 결정요소(에피토프)를 유도하는 상이한 항체를 포함하는 통상적인 (다클론) 항체의 제조방법과 대조적으로, 각각의 단일클론은 상기 항원의 단일 결정요소에 의해 유도된다. 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 단일클론 항체는 Kohler and Milstein, Nature, 256:495 (1975)에 기술된 첫번째 하이브리도마 방법에 의해 만들어지거나, 또는 예를 들어 U.S. Pat. No. 4,816,56에 설명된 바와 같은, 재조합 DNA 방법에 의해 만들어질 수 있다. "다클론 항체" 또한 예를 들어, McCafferty et al., Nature, 348:552-554 (1990) 내에 설명된 기술을 사용하여 발생된 파지 라이브러리로부터 동정될 수 있다. Kohler 및 Milstein에 따르면, 관심있는 이뮤노겐(항원)은 마우스와 같은 숙주 내로 주입되고 이뮤노겐에 반응하여 생산된 B-세포 림프구는 일정 시간 경과 후에 거두어 들여진다. B-세포를 마우스로부터 획득된 골수종 세포와 결합시키고 B-세포가 골수종 세포와 융합되어, 하이브리도마를 생산하도록 매질 내로 도입시킨다. 이들 융합된 세포들(하이브리도마)는 그리고나서 마이크로플레이트(microtiter plate)의 개별 웰에 놓고 단일클론항체를 생산하도록 성장시켰다. 상기 단일클론항체는 그들 중 어떤 것이 관심이 있는 항원을 탐지하기에 적절한 지 결정하기 위해 테스트했다. 선택된 이후에, 상기 단일클론항체는 세포 배양물 내 또는 쥐 내로 상기 하이브리도마를 주입하는 것에 의해 성장될 수 있다. 그러나, 본 발명의 목적 달성을 위해, 이들 단일클론항체는 서열화되어야 하고 이들 항체를 인코딩하는 상기 RNA 서열은 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA로서 사용될 수 있으며, 이는 당업계에서 잘 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다.
인간의 치료 목적을 위해, 쥐(murine) 항체와 같은, 비-인간 단일클론 또는 다클론항체는 또한 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩될 수 있다. 그러나, 그들은 일반적으로 인간의 체내에서, 상기 비-인간 항체가 유도하는(directed to) 인간 항체의 생산에 의한 면역 반응을 유도하기 때문에, 그러한 항체들은 전형적으로 오직 제한된 용도로 사용된다. 그러므로, 특정 비-인간 항체는 상기 인간에게 오직 한번 투여될 수 있다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 키메릭, 인간화된 비-인간 및 인간 항체는 또한 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩될 것으로 예상된다. 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩되는, "키메릭" 항체는, 바람직하게 상기 설명된 항체의 불변 영역이 바람직하게 다른 유기체 유래 항체 서열, 바람직하게 인간 서열에 의해 대체된 항체이다. 또한 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 에 의해 인코딩되는, "인간화된" (비-인간) 항체는, 항체의 상기 설명된 항체의 불변 및 가변 영역(다변영역 제외)이 인간 서열에 의해 대체된 항체이다. 또 다른 대안에 따르면, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는 인간 항체, 즉 오직 인간 서열만을 가지는 항체를 인코딩할 수 있다. 그러한 인간 항체는 인간 IgG 유전자 자리에서 전이유전자(transgene)인 면역화된 비-인간 숙주 유기체로부터 또는 인간 조직으로부터 분리될 수 있으며, 그리고 RNA 서열은 당업계에 잘 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 추가적으로, 인간 항체를 파지 디스플레이를 이용해 제공할 수 있다.
게다가, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는 이중특이성 항체를 인코딩할 수 있다. 본 발명의 맥락에서 "이중특이성" 항체는 바람직하게 두가지 상이한 Fa /b-domains에 의한 개별 타겟 및 이펙터(effector) 간의 어댑터(adaptor), 예를 들어 톡신, 약물, 사이토카인 등과 같은 이펙터 분자를 모으고, CTL, NK 세포, 매크로파지(makrophage), 과립구(granulocyte), 등과 같은 이펙터 세포를 타겟팅하는 목적으로서 작용하는 항체이다(리뷰용 참고: Kontermann R.E., Acta Pharmacol. Sin, 2005, 26(1): 1-9). 본 발명에서 설명한 바와 같은 이중특이성 항체는, 일반적으로, 두가지 상이한 Fa /b-domains, 예를 들어 두가지 상이한 항원, 이뮤노겐, 에피토프, 드럭, 세포(또는 세포 위 수용체) 또는 상기 설명한 바와 같은 다른 분자(또는 구조)에 의해 인지되도록 구성되어 있다. 이것에 덧붙여서 이중특이성은 항체의 항원 결합 영역이 두가지 상이한 에피토프에 특이적이라는 것을 의미한다. 그러므로, 상이한 항원, 이뮤노겐 또는 에피토프, 등은 함께 근접하도록 가져와 질 수 있고, 다소 선택적으로 두가지 요소의 직접적 상호작용이 가능하다. 예를 들어, 이펙터 세포 및 타겟 세포와 같은 상이한 세포들은 이중특이성 항체를 통해 연결될 수 있다. 이에 제한되지 않지만, 본 발명에 의해 동반되는 것은 한편에는 본 발명에서 설명된 수용성 항원에 결합하고, 그리고 다른 한편에는 종양 세포의 표면 위 수용체 또는 항원에 결합하는 항체 또는 그것의 단편이다.
본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는 또한, 인트라바디를 인코딩하며, 여기서 인트라바디는 상기 정의된 바와 같은 항체일 수 있다. 이들 항체는 세포 내에서 발현되는 항체, 즉 세포의 특정 부분에 위치하는 핵산에 의해 인코딩되고 또한 거기에서 발현되는 항체이며, 그러한 항체는 인트라바디(intrabody)라고 용어화될 수 있다.
본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩되는 항체는 바람직하게 전장(full-length) 항체, 즉, 상기 설명한 바와 같은, 전체 중쇄 및 전체 경쇄로 구성된 항체를 포함할 수 있다. 그러나, 항체 단편, 변이체 또는 첨가물(adducts)과 같은 항체 유도체들도 또한 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 인코딩될 수 있다.
본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는 상기 언급한 (전장) 항체의 Fab, Fab', F(ab')2, Fc, Facb, pFc', Fd 및 Fv 단편으로부터 선택된 항체 단편을 인코딩할 수 있다. 일반적으로, 항체 단편은 단업계에 공지되어 있다. 예를 들어, Fab ("단편, 항원 결합") 단편은 중쇄 및 경쇄 각각의 하나의 불변 영역 및 하나의 가변 영역으로 구성된다. 상기 두개의 가변 영역은 특정 항원의 에피토프에 결합한다. 상기 두개의 쇄는 디설파이드 결합(disulfide linkage)을 통해 연결된다. scFv("단쇄 가변 단편") 단편은, 예를 들어 전형적으로 경쇄 및 중쇄의 가변 영역로 이루어진다. 상기 영역은 인공 결합(artificial linkage), 일반적으로 15-25 글리신(glycine), 프롤린(proline) 및/또는 세린(serine) 잔기로 구성된 펩티드와 같은 폴리펩티드 결합(linkage)에 의해 연결된다.
두번째 성분으로써, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물은 적어도 하나의 유리 mRNA를 포함하며, 이러한 mRNA는 본 발명에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 치료학적으로 활성인 단백질 또는 펩티드, 본 발명에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 항원, 예를 들어 종양 항원, 병원성 항원(예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 병원성 단백질 또는 동물 항원, 바이러스성 항원, 원핵동물성 항원, 박테리아성 항원, 알레르기성 항원으로부터 선택된), 자가면역 항원, 또는 추가 항원, 본 발명에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 알레르겐, 본 발명에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 항체, 본 발명에서 정의된 바와 같은 하나의 항원-특이적 T-세포 수용체, 또는 본 발명에서 정의된 바와 같은 특정 (치료학적) 적용에 적절한 또 다른 단백질 또는 펩티드를 인코딩한다. 이러한 두번째 성분은 본 발명에 따른 면역자극성 조성물을 형성하기 위한 상기 제조된(본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 제조의 두번째 단계에 따라) "아쥬반트 성분"에 첨가된다. 참가 전에, 상기 적어도 하나의 유리 mRNA는 결합되지 않으며 그리고 바람직하게 아쥬반트 성분의 첨가시(upon) 어떠한 탐지가능한 또는 상당한 복합물 형성 반응(complexation reaction)을 겪지는 않을 것이다. 이것은 아쥬반트 성분 내의 상기 설명된 적어도 하나의 (m)RNA에 양이온성 또는 다중양이온성 화합물이 강하게 착화되기 때문이다. 다른 의미에서, 치료학적으로 활성인 단백질을 인코딩하는, 적어도 하나의 유리 mRNA가, "아쥬반트 성분"에 추가될 때, 바람직하게 유리(free) 또는 실질적으로 비 유리 양이온성 또는 다중양이온성 화합물은 존재하지 않으며, 이는 적어도 하나의 유리 mRNA와 복합물을 형성할 수 있다. 따라서, 인 비보에서 본 발명의 조성물에 따른 적어도 하나의 유리 mRNA의 효과적인 번역이 가능하다.
적어도 하나의 유리 mRNA, 이는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 두번째 성분인, 는 메신져 RNA이며, 이는 본 발명에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 치료학적으로 활성인 단백질 또는 펩티드, 본 발명에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 항원, 예를 들어 종양 항원, 병원성 항원(예를 들어 상기 정의된 바와 같은 병원성 단백질 또는 동물 항원, 바이러스성 항원, 원핵동물성 항원, 박테리아성 항원, 알레르기성 항원으로부터 선택됨), 자가면역 항원, 또는 추가 항원, 본원에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 알레르겐, 본 발명에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 항체, 본 발명에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 항원-특이적 T-세포 수용체, 또는 본 발명에서 정의된 바와 같은 특정 (치료) 적용에 적절한 적어도 또 다른 단백질 또는 펩티드를 인코딩한다. 이러한 맥락에서, mRNA는 RNA로서 상기 아쥬반트 성분을 위해 상기로써 일반적으로 정의되고, 이는 몇몇의 구조적 요소, 예를 들어 선택적 5'-UTR 영역, 코딩 영역 다음의 업스트림에 위치한 리보좀 결합 부위, 선택적 3'-UTR 영역으로 구성되며, 이는 poly-A tail (및/또는 a poly-C-tail) 다음에 있을 수 있다. 적어도 하나의 유리 RNA는 모노-, 다이- 또는 심지어 멀티시스트론성 RNA, 즉 하나, 둘 또는 그 이상의 단백질의 코딩 서열을 가지는 RNA로서 존재할 수 있다. 다이, 또는 심지어 멀티시스트론성 mRNA 내 그러한 코딩 서열은 예를 들어, 본 발명에서 정의된 바와 같은, 적어도 하나의 IRES 서열로 나눠질 수 있다.
본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 두번째 성분으로써 제공되는, 적어도 하나의 유리 mRNA는, 적어도 하나의 치료학적으로 활성인 단백질을 인코딩할 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 그러한 치료학적으로 활성인 단백질은 바람직하게 치료 목적에 적절한, 어떠한 단백질 또는 펩티드일 수 있고, 보다 바람직하게 당업자에게 공지된 어떠한 재조합 또는 단리된 단백질로부터 선택될 수 있으며, 보다 바람직하게 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 아쥬반트 성분으로써 상기 정의된 바와 같은 어떠한 치료학적으로 활성인 단백질로부터도 선택될 수 있다. 상기 정의된 바와 같은 그러한 치료학적으로 활성인 단백질은, 이에 제한되지 않지만, 예를 들어 세포 내 신호 변환(signal transduction)을 억제 또는 자극시킬 수 있는 단백질, 예를 들어 사이토카인, 항체, 세포사멸 인자(apoptotic factors), 또는 아포토시스 관련 단백질, 아쥬반트 단백질, 예를 들어 인간 아쥬반트 단백질, 예를 들어 인간 아쥬반트 단백질 또는 병원성 아쥬반트 단백질로부터 선택된, 특히 박테리아성 아쥬반트 단백질, 등을 포함한다.
본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 두번째 성분으로써 제공되는, 적어도 하나의 유리 mRNA는, 게다가 적어도 하나의 항체 또는 항체 단편을 인코딩할 수 있다. 이러한 맥락에서, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 두번째 성분으로써 제공되는, 적어도 하나의 유리 mRNA는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 아쥬반트 성분을 위해 상기 정의된 바와 같은 어떠한 항체 또는 항체 단편을 인코딩할 수 있다.
마지막으로, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 두번째 성분으로써 제공되는, 적어도 하나의 유리 mRNAs는, 또한 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 항원을 인코딩할 수 있다. 이러한 맥락에서, (종양) 항원 또는 일반적인 용어 "항원"은 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 아쥬반트 성분을 위해 상기 설명한 바와 같이 정의되고 전형적으로 면역계에 의해 인지되는 물질을 말하며 그리고 예를 들어 적응성 면역 반응의 일부로써 항체의 형성에 의해, 항원-특이적 면역 반응을 유도할 수 있다. 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 두번째 성분으로써 제공되는, 적어도 하나의 유리 mRNA는, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 아쥬반트 성분을 위해 상기 정의된 바와 같은 어떠한 항원도 인코딩할 수 있다. 보다 더 바람직한 실시예에 따르면, 그러한 항원은 본 발명의 아쥬반트 성분을 위해 상기 정의된 바와 같은 종양 항원, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은, 종양-특이적 항원(TSAs) 및 종양-관련 항원(TAAs) 등으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 두번째 성분으로써 제공되는, 적어도 하나의 유리 mRNA는, 치료에 대한 특정 요구에 따라, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA와 동일 또는 상이할 수 있다. 보다 더 바람직하게, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 두번째 성분으로써 제공되는, 적어도 하나의 유리 mRNA는, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA와 동일하다.
첫번째 성분(즉, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물로 착화된 적어도 하나의 (m)RNA로 이루어지거나 또는 양이온성 또는 다중양이온성 화합물로 착화된 적어도 하나의 (m)RNA를 포함하는 아쥬반트 성분) 및 두번째 성분(즉 적어도 하나의 유리 mRNA)의 비율은 특별한 치료, 예를 들어 암 치료 등의 특정 필요에 따라 본 발명에 따른 면역자극성 조성물 내에서 선택될 수 있다. 전형적으로, 아쥬반트 성분 및 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA의 비율(아쥬반트 성분: 유리 mRNA)은 선택되고 이는 선천성 면역계의 상당한 자극이 아쥬반트 성분 때문에 유발되는 것이다. 동시에, 상기 비율은 선택되고 이는 적어도 하나의 유리 mRNA의 상당한 양이 인 비보에서 인 비보 상태의 발현된 단백질, 상기 정의된 바와 같은, 예를 들어 적어도 하나의 항체, 항원 및/또는 치료학적으로 활성인 단백질의 효율적인 번역 및 농도를 이끌어내도록 제공될 수 있다. 바람직하게 본 발명에 따른 면역자극성 조성물 내 아쥬반트 성분: 유리 mRNA는 약 5:1 (w/w) 내지 약 1:10 (w/w), 보다 바람직하게 약 4:1 (w/w) 내지 약 1:8 (w/w), 보다 더욱 바람직하게 약 3:1 (w/w) 내지 약 1:5 (w/w) 또는 1:3 (w/w)의 범위 내에서 선택될 수 있으며, 그리고 가장 바람직하게 본 발명에 따른 면역자극성 조성물 내 아쥬반트 성분: 유리 mRNA 는 약 1:1 (w/w)의 비율로 선택된다.
추가적으로 또는 선택적으로, 상기 첫번째 성분(즉 양이온성 또는 다중양이온성 화합물로 착화된 적어도 하나의 (m)RNA로 이루어지거나 또는 양이온성 또는 다중양이온성 화합물로 착화된 적어도 하나의 (m)RNA를 포함하는 아쥬반트 성분) 및 두번째 성분(즉 적어도 하나의 유리 mRNA)의 비율은 전체 RNA 복합물의 질소/인산 비율(N/P-ratio)에 기초하여 계산될 수 있다. 본 발명에 따른 맥락에서, N/P-ratio은 복합물의 RNA:펩티드의 비율 면에서, 바람직하게 약 0.1-10 범위, 바람직하게 약 0.3-4 범위 및 가장 바람직하게 약 0.5-2 또는 0.7-2 범위, 그리고 가장 바람직하게 0.7-1.5 범위에 있다.
추가적으로 또는 선택적으로, 첫번째 조성물(즉 양이온성 또는 다중양이온성 화합물로 착화된 적어도 하나의 (m)RNA로 이루어지거나 또는 양이온성 또는 다중양이온성 화합물로 착화된 적어도 하나의 (m)RNA를 포함하는 아쥬반트 성분) 및 두번째 조성물(즉 적어도 하나의 유리 mRNA)의 비율은 또한 서로에 대한 모든 RNAs, 즉 양이온성 또는 다중양이온성 화합물로 착화된, 아쥬반트 성분의 (m)RNA, 의 몰비에 기초한 본 발명에 따른 면역자극성 조성물 내에서 선택될 수 있다. 전형적으로, 아쥬반트 성분 중 (m)RNA 대 두번째 성분의 적어도 하나의 유리 mRNA의 몰비은 거기에서 선택될 수 있고, 상기 몰비은 상기 (w/w) 및/또는 N/P- 정의를 만족시킨다. 보다 바람직하게, 두번째 성분의 적어도 하나의 유리 mRNA 대 아쥬반트 성분 중 (m)RNA의 몰비은 약 0.001:1, 0.01:1, 0.1:1, 0.2:1, 0.3:1, 0.4:1, 0.5:1, 0.6:1, 0.7:1, 0.8:1, 0.9:1, 1:1, 1:0.9, 1:0.8, 1:0.7, 1:0.6, 1:0.5, 1:0.4, 1:0.3, 1:0.2, 1:0.1, 1:0.01, 1:0.001, 등의 몰비, 또는 상기 값의 어느 두 개로부터 형성되는 범위, 약 0.01:1 내지 1:0.001, 0.1:1 내지 1:0.001, 0.2:1 내지 1:0.001, 0.3:1 내지 1:0.001, 0.4:1 내지 1:0.001, 0.5:1 내지 1:0.001, 0.6:1 내지 1:0.001, 0.7:1 내지 1:0.001, 0.8:1 내지 1:0.001, 0.9:1 내지 1:0.001, 1:1 내지 1:0.001, 1:0.9 내지 1:0.001, 1:0.8 내지 1:0.001, 1:0.7 내지 1:0.001, 1:0.6 내지 1:0.001, 1:0.5 내지 1:0.001, 1:0.4 내지 1:0.001, 1:0.3 내지 1:0.001, 1:0.2 내지 1:0.001, 1:0.1 내지 1:0.001, 1:0.01 내지 1:0.001의 범위, 약 0.01:1 내지 1:0.01, 0.1:1 내지 1:0.01, 0.2:1 내지 1:0.01, 0.3:1 내지 1:0.01, 0.4:1 내지 1:0.01, 0.5:1 내지 1:0.01, 0.6:1 내지 1:0.01, 0.7:1 내지 1:0.01, 0.8:1 내지 1:0.01, 0.9:1 내지 1:0.01, 1:1 내지 1:0.01, 1:0.9 내지 1:0.01, 1:0.8 내지 1:0.01, 1:0.7 내지 1:0.01, 1:0.6 내지 1:0.01, 1:0.5 내지 1:0.01, 1:0.4 내지 1:0.01, 1:0.3 내지 1:0.01, 1:0.2 내지 1:0.01, 1:0.1 내지 1:0.01, 1:0.01 내지 1:0.01의 범위, 또는 약 0.001:1 내지 1:0.01, 0.001:1 내지 1:0.1, 0.001:1 내지 1:0.2, 0.001:1 내지 1:0.3, 0.001:1 내지 1:0.4, 0.001:1 내지 1:0.5, 0.001:1 내지 1:0.6, 0.001:1 내지 1:0.7, 0.001:1 내지 1:0.8, 0.001:1 내지 1:0.9, 0.001:1 내지 1:1, 0.001 내지 0.9:1, 0.001 내지 0.8:1, 0.001 내지 0.7:1, 0.001 내지 0.6:1, 0.001 내지 0.5:1, 0.001 내지 0.4:1, 0.001 내지 0.3:1, 0.001 내지 0.2:1, 0.001 내지 0.1:1의 범위, 또는 약 0.01:1 내지 1:0.01, 0.01:1 내지 1:0.1, 0.01:1 내지 1:0.2, 0.01:1 내지 1:0.3, 0.01:1 내지 1:0.4, 0.01:1 내지 1:0.5, 0.01:1 내지 1:0.6, 0.01:1 내지 1:0.7, 0.01:1 내지 1:0.8, 0.01:1 내지 1:0.9, 0.01:1 내지 1:1, 0.001 내지 0.9:1, 0.001 내지 0.8:1, 0.001 내지 0.7:1, 0.001 내지 0.6:1, 0.001 내지 0.5:1, 0.001 내지 0.4:1, 0.001 내지 0.3:1, 0.001 내지 0.2:1, 0.001 내지 0.1:1등의 범위를 포함하는, 약 0.001:1 내지 1:0.001로부터 선택되는 범위, 에서부터 선택될 수 있다.
보다 더 바람직하게, 아쥬반트 성분 중 (m)RNA 대 두번째 성분의 적어도 하나의 유리 mRNA의 몰비은 예를 들어 약 0.01:1 내지 1:0.01의 범위에서 선택될 수 있다. 가장 바람직하게, 아쥬반트 성분 중 (m)RNA 대 두번째 성분의 적어도 하나의 유리 mRNA의 몰비은 예를 들어 약 1:1의 몰비로부터 선택될 수 있다. (w/w) 및/또는 N/P 비율과 관련된 상기 정의 중 어떤 것도 또한 적용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 상기 정의된 바와 같은, 단백질, 예를 들어 치료학적으로 활성인 단백질, 항체 및/또는 항원을 인코딩하는, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA는 또한, 상기 언급한 단백질의 단편 및/또는 변이체를 인코딩할 수 있으며, 상기 단편 및/또는 변이체는 이들 단백질을 인코딩하는 (코딩) 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 85%, 바람직하게 적어도 90%, 보다 더 바람직하게 적어도 95% 그리고 가장 바람직하게 적어도 99%로 상기 언급한 단백질 중의 어느 하나와 서열 동일성을 가진다. 본 발명의 맥락에서, 그러한 단백질의 단편은 그것의 절단 단백질(truncated protein), 즉 원래(천연) 단백질의 아미노산 서열과 비교하여 N-말단, C-말단 및/또는 내부서열이(intrasequentially) 절단된, 아미노산 서열로서 이해된다. 특히, 항원성 에피토프를 포함하는 단편이 바람직하다. 이러한 맥락에서, 단편 및 에피토프는 바람직하게 특별히 항원에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 맥락에서 "변이체"는 상기 정의된 바와 같은 단백질, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 치료학적으로 활성인 단백질, 아쥬반트 단백질, 항원 또는 항체(또는 그것의 인코딩 mRNA 또는 (m)RNA 서열)에 관한 것으로서, 여기서 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA의 핵산 또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA의 핵산, 예를 들어 치료학적으로 활성인 단백질, 항체 및/또는 항원 등을 인코딩하는, 이 교환된 것이다. 그럼으로써, 치료학적으로 활성인 단백질, 아쥬반트 단백질, 항원 또는 항체가, 하나 또는 그 이상의 치환, 삽입 및/또는 결실된 아미노산(들)과 같은, 하나 이상의 돌연변이(들)에서 원래 서열과 차이가 있는 아미노산 서열을 가지도록, 만들어진다. 바람직하게 단편 및/또는 변이체들은 전장(full-length) 천연 단백질, 예를 들어 치료학적으로 활성인 단백질, 항원 또는 항체와 비교하여 특정 활성 또는 동일한 생물학적 기능을 가진다. 그러한 "생물학적 기능"은 예를 들어 특정 결합 능력(예를 들어 특정 항원의), 이들 단백질의, 예를 들어 치료학적으로 활성인 단백질, 등의 촉매활성을 포함한다. 이러한 맥락에서, 본 발명에서 설명된 바와 같은 용어 항체의 "생물학적 기능"은 또한 항원의 중화(neutralization), 보체 활성화 또는 옵소닌화를 포함한다. 그럼으로써, 항체는 전형적으로 세포 표면 위의 천연 에피토프 또는 유리 항원 중의 하나를 인지한다. 상기 정의된 바와 같은 항체는 세포-표출 항원과 상호작용하여 상이한 방어 기전을 시작할 수 있다. 다른 한편으로, 항체는 세포의 자기 파괴(아포토시스)를 이끌어내는 타겟 세포 내의 신호 기전을 시작할 수 있다. 다른 한편으로, 그것은 몸의 면역계의 다른 성분 또는 이펙터 세포들이 인지하고 공격할 수 있는 그러한 방법으로 세포를 표시할 수 있다. 상기 공격 기전은 항체-의존성 보체-매개 세포독성 (CMC) 및 항체-의존성 세포의 세포독성(ADCC)에 관한 것이다. ADCC는 항체-표시된 세포를 연관짓는 면역 세포에 의한 항체의 인지와 연관되어 있고 그리고 그들의 직접 작용 또는 다른 세포 유형이 모이는 것을 통한, 표시된-세포’사(tagged -cell's death)를 이끌어낸다. CMC는 일반적으로 몇몇의 항체가 서로서로에게 매우 근접한 상태일 때, 이펙터 세포 기능을 위해 다른 면역 세포를 이 위치로 끌어들이거나 또는 세포 라이시스로 귀결되로록, 상이한 보체 단백질 캐스캐이드가 활성화되는 과정이다. 항원의 중화에서, 상기 항체는 항원에 결합하여 동일한 것을 중화시킬 수 있다. 그러한 중화 반응은, 결과적으로, 일반적으로 항체의 차단을 이끌어낸다. 그러므로, 상기 항체는 오직 하나의 항원에만, 또는 이중특이적 항체의 경우에는, 두개의 항원에 결합할 수 있다. 특히, 그들은 항체의 불변 영역의 기능성(functionality)을 함유하지 않기 때문에, scFv 항체 단편은 중화 반응에 유용하다. 보체 활성화에 있어서, 보체 단백질의 결합 시스템은 항체의 Fc 부분과 독립적인 항체의 결합을 통해 활성화될 수 있다. 보체 캐스캐이드의 마지막 산물은 세포의 라이시스 및 염증성 환경의 발생으로 귀결된다. 옵소닌화에서, 병원체 또는 다른 비-세포성 입자들은 항체의 불변 영역의 결합을 통하여 파고사이트에 접근할 수 있도록 만들어진다. 선택적으로, 이질적인 것으로 인지된 세포들은 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC)를 통해 라이시스될 수 있다. 특히, NK-세포들은 Fc 수용체를 활성화시키는 것에 의해 라이시스 기능을 나타낼 수 있다.
어느 두 서열의 동일성에 대한 퍼센티지를 결정하기 위해, 특히 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA, 서열들은 다른 것과 비교하여 차례대로 정렬될 수 있다. 그러므로, 일례로써, 예를 들어, 갭들은 첫번째 서열(예를 들어 (m)RNA 또는 mRNA)의 서열 내로 삽입될 수 있고 그리고 두번째 서열(예를 들어 (m)RNA 또는 mRNA)의 대응 위치에서의 성분이 비교될 수 있다. 첫번째 서열(예를 들어 (m)RNA 또는 mRNA) 서열 내 위치가 두번째 서열(예를 들어 (m)RNA 또는 mRNA) 내 위치에서의 경우와 동일한 성분에 의해 차지하게 되면, 상기 두개의 서열이 이 위치에서 동일하다. 두개의 (m)RNA (또는 mRNA) 서열들의 퍼센티지는 위의 전체 숫자에 의해 나눠지는 동일한 위치의 숫자 함수와 동일하다. 물론, 동일한 것이 또한 따라서 DNA 서열 또는 인코딩되는 아미노산 서열에도 적용된다.
본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA와 같은, 두가지 서열들, 또는 그들의 인코딩되는 아미노산 서열들에 대한 퍼센티지는 동일하고 수학적 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다. 바람직하게, 이제 제한되지 않지만, 사용될 수 있는 수학적 알고리즘의 예시는 Karlin et al. (1993), PNAS USA, 90:5873-5877 or Altschul et al. (1997), Nucleic Acids Res, 25:3389-3402의 알고리즘이다. 그러한 알고리즘은 BLAST 또는 NBLAST에서 완성된다. 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA(또는 그것의 코딩 영역)의 서열과 어느 정도 동일한 서열들은 이들 프로그램에 의해 식별될 수 있다.
상기 아쥬반트 성분의 적어도 하나의 (m)RNA 또는 아미노산 서열을 인코딩하는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA에 대응하는 RNA 서열들은, 물리적, 즉 천연형 및 비-개질된, 서열과 비교해 보존적 치환(들)을 가지며, 특히 용어 "변이체"의 범위에 든다. 동일한 클래스에서 기원한 인코딩된 아미노산이 다른 것으로 교환되는 치환을 소위 보존적 치환이라 한다. 특히, 이것들은 인코딩된 아미노산, 인코딩된 지방족 측쇄, 양성 또는 음성으로 차지(charge)된 측쇄, 측쇄 내 방향족 그룹 또는 인코딩된 아미노산, 수소 브릿지로 들어갈 수 있는 측쇄, 예를 들어 하이드록실 펑션(hydroxyl function)을 가지는 측쇄이다. 이것은 예를 들어 극성 측쇄를 가지는 아미노산이 똑같은 극성 측쇄를 가지는 또다른 아미노산에 의해 치환된다는 것, 또는, 예를 들어, 소수성 측쇄에 특징이 있는 아미노산은 똑같이 소수성 측쇄를 가지는 또다른 아미노산에 의해 치환된다는 것(예를 들어 트레오닌(세린)에 의한 세린(트레오닌) 또는 이소루신(루신)에 의한 루신(이소루신))을 의미한다. 삽입과 치환은 특히, 3차원 구조는 변형시키지 않거나 또는 촉매 도메인 또는 결합 영역에 영향을 미치지 않는 서열 위치에서, 가능하다. 삽입(들) 또는 결실(들)에 의한 3차원 구조의 변형은 예를 들어 CD 스펙트라(circular dichroism spectra)를 사용하여 용이하게 결정될 수가 있다(Urry, 1985, Absorption, Circular Dichroism and ORD of Polypeptides, in: Modern Physical Methods in Biochemistry, Neuberger et al. (ed.), Elsevier, Amsterdam).
상기 정의한 바와 같이 아미노산 서열을 인코딩하는, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA에 상응하는 그들 RNA 서열들은, 모노-, 다이-, 또는 심지어 멀티시스트론성 RNA, 즉 상기 정의한 바와 같이 하나, 둘 또는 그 이상의 단백질, 예를 들어 상기 정의한 바와 같은 치료학적으로 활성인 단백질, 아쥬반트 단백질, (단백질) 항원 또는 항체, 의 코딩 서열을 가지는 RNA로써 존재한다. 상기 정의 내인 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA에 상응하는 RNA 서열은, 상기 정의한 바와 같은 적어도 하나의 단백질, 예를 들어, 상기 정의한 바와 같은 치료학적으로 활성인 단백질, 아쥬반트 단백질, 항원 또는 항체 둘, 셋 또는 그 이상을 인코딩하며, 이들 단백질 각각은 상기 정의한 바와 같은 (바람직한) 상이한 단백질 또는 동일한 것으로부터 선택될 수 있다. 어떠한 경우에, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA에 상응하는 RNA 서열에 의해 인코딩되는 각각의 단백질은, 독립적으로 선택될 수 있다.
또 다른 특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물은, 상기 정의한 바와 같이 적어도 하나의 바이- 또는 심지어 멀티시스트론성 RNA 서열을 가지는 상기 아쥬반트 성분의 적어도 하나의 (m)RNA 또는 적어도 하나의 적어도 하나의 유리 mRNA를 포함할 수 있다. 상기 정의한 바와 같이 이들 바이- 또는 심지어 멀티시스트론성 RNA 서열에서 각각의 코딩 서열은 적어도 하나의 소위 IRES (internal ribosomal entry site) 서열에 의해 구분될 수 있다. 이러한 맥락에서 IRES 서열은 단독 리보좀 결합 부위(sole ribosome binding site)로서 기능할 수 있으나, 그러나 그것은 또한 리보좀에 의해 서로 독립적으로 번역되는 몇몇 단백질을 인코딩하는 상기 정의된 바와 같은 바이- 또는 심지어 멀티시스트론성 RNA 서열을 제공하는 것을 도울 수 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 IRES 서열의 예는 피코르나바이러스(picornavirus) (e.g. FMDV), 페스티바이러스(pestivirus) (CFFV), 폴리오바이러스(poliovirus) (PV), 뇌심근염바이러스(encephalomyocarditis virus) (ECMV), 구제역바이러스(foot and mouth disease virus) (FMDV), C형 간염 바이러스(hepatitis C virus) (HCV), 돼지열병바이러스(classical swine fever virus) (CSFV), 생쥐뇌척수염바이러스(mouse leukoma virus) (MLV), 유인원면역결핍바이러스(simian immunodeficiency virus) (SIV) 또는 귀뚜라미마비병바이러스(cricket paralysis virus) (CrPV)로부터 선택되는 것들이다.
특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물은 또한 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 적어도 하나의 유리 mRNA, 상이한 RNA 서열의 혼합물을 포함할 수 있으며, 여기서 상기 혼합물은 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 단백질을 인코딩하는 적어도 하나의 모노시스트론성 mRNA 및/또는 상기 정의된 바와 같은 동일 또는 상이한 단백질, 예를 들어 상기 정의한 바와 같은 치료학적으로 활성인 단백질, 아쥬반트 단백질, 항원 및/또는 항체, 를 인코딩하는, 적어도 하나의 바이- 또는 심지어 멀티시스트론성 mRNA를 포함한다.
또 다른 특정 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA는, "안정화된 RNA", 바람직하게 안정화된 mRNA로서 제공될 수 있으며, 즉 반드시 다양한 적용법(예를 들어 엑소- 또는 엔도-뉴클레아제)에 의해 인 비보 분해되는 것에 저항성을 가지는 RNA에 관해 말하는 것이다. 일반적으로 인 비보에서 mRNA 또는 RNA의 불안정성 및 (신속한) 분해는 조성물에 기초한 RNA의 적용시 심각한 문제를 나타낼 수 있는 것으로 본 기술분야에서 공지되어 있다. 이러한 RNA의 불안정성은 전형적으로 RNA-분해 효소, "알엔에이즈(RNAases)"(리보뉴클레아제) 때문인바, 여기서 그러한 리보뉴클레아제로 인한 오염은 때때로 용액 내에서 완전히 RNA를 분해시킬 수도 있다. 따라서, 세포의 세포질 내 RNA의 천연 분해는 매우 정교하게 조절되고 알엔에이즈 오염은 일반적으로 상기 조성물, 특히 디에틸 파이로카보네이트(DEPC)의 사용 전에 특별한 처리에 의해 제거될 수 있다. 천연 분해의 수많은 기전이 해당 기술분야와 관련해 알려져 있으며, 뿐만 아니라 이용될 수도 있다. 예를 들어, 말단 구조는 전형적으로 인 비보 mRNA를 위해 대단히 중요하다. 예로써, 천연형으로 존재하는 mRNAs의 5’말단에는 일반적으로 소위 "캡 구조"(개질된 구아노신 뉴클레오티드)가 있으며, 3’말단에는 전형적으로 200 아데노신 뉴클레오티드에 이르는 서열(소위 폴리-A 테일)이 있다.
특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA는, 특히 mRNA로서 제공된다면, 그러므로 소위 "5’캡"구조의 첨가에 의해 알엔에이즈(Rnase)에 의한 분해에도 불구하고 안정화될 수 있다. 특히 바람직한 것은 "5' 캡" 구조로서 m7G(5')ppp (5'(A,G(5')ppp(5')A 또는 G(5')ppp(5')G 와 연결되는 것이다. 그러나, 오직 변형은, 특히 본 발명에서 정의된 바와 같이, 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 mRNA의 5’말단에 이미 일어나지 않았거나, 또는 변형이 상기 정의한 바와 같은 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 mRNA의 면역 특성을 방해하지 않는 경우에만 그러한 변형을 한다.
또 다른 특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA는, 특히 RNA가 mRNA의 형태로 존재한다면, 3’말단에 전형적으로 약 10 내지 200 아데노신 뉴클레오티드, 바람직하게 약 10 내지 100 아데노신 뉴클레오티드, 보다 바람직하게 약 20 내지 100 아데노신 뉴클레오티드 또는 보다 더 바람직하게 약 40 내지 80 아데노신 뉴클레오티드의 폴리-A 테일로 이루어질 수 있다.
더욱 특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA, 특히 RNA가 mRNA의 형태라면, 그것의 3’말단에 전형적으로 약 10 내지 200 시토신 뉴클레오티드, 바람직하게 약 10 내지 100 시토신 뉴클레오티드, 보다 바람직하게 약 20 내지 70 시토신 뉴클레오티드 또는 더욱 더 바람직하게 약 20 내지 60 또는 심지어 10 내지 40 시토신 뉴클레오티드의 폴리-C 테일로 이루어질 수 있다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA는 게다가 GC-개질 또는 다른 형태로 개질될 수도 있다. RNA의 몇몇 변형은, RNA 유형에 의존하며, 일반적인 RNA에 보다 적절하며, 또는, 예를 들어 GC-개질된 (m)RNA 또는 mRNA 서열의 경우에, 코딩 RNA, 바람직하게 상기 정의된 바와 같은 (m)RNA 및/또는 mRNA에 보다 적절하다. 본 발명에서 정의된 바와 같은 그러한 추가 변형은 상기 정의된 바와 같은 안정화된 (m)RNA 및/또는 mRNA를 이끌어낸다.
하나의 특정 실시예에 따르면, 그러한 안정화된 RNA는 본 발명에서 언급한 RNA 서열, 예를 들어 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물 중 적어도 하나의 유리 mRNA에 상응하는 RNA 서열의 코딩 영역의 G/C 함량을 변형하는 것에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 실시예에서, 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물 중 적어도 하나의 유리 mRNA의 코딩 영역의 G/C 함량이 상응하는 비-개질된 RNA(하기 "천연 RNA")의 코딩 영역의 G/C 함량과 비교하여 변경되며, 보다 바람직하게 증가된다. 이러한 맥락에서, 상기 아쥬반트 성분의 적어도 하나의 (m)RNA 또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA에 상응하는 이러한 G/C-증가된 RNA 서열의 인코딩된 아미노산 서열은 바람직하게 대응하는 천연 RNA와 비교하여 변경되지 않는다. 그러한 GC-서열의 변경은 하기 GC-안정화로 용어화될 수 있다.
본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA의 G/C-안정화는 어떠한 RNA 영역의 서열이 그 RNA의 효율적인 번역을 위해 중요하다는 사실에 기초한다. 특히, 증가된 (구아노신)/C (시토신) 함량을 가지는 서열은 증가된 A (아데노신)/U (우라실) 함량을 가지는 서열보다 더 안정하다. 본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는 또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA의 코돈은 그러므로 그것의 천연 RNA 서열과 비교하여 다양하고, 번역된 아미노산 서열을 보유하면서, 그들은 증가된 양의 G/C 뉴클레오티드를 포함한다. 몇몇 코돈이 하나 및 동일한 아미노산을 코딩한다는 사실(소위 유전자 코드의 축퇴(degeneration of the genetic code))의 관점에서, 상기 안정을 위해 가장 바람직한 코돈이 결정될 수 있다(소위 대체 코돈 이용 (alternative codon usage)).
본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA에 의해 인코딩되는 아미노산에 따라, 그것의 천연 서열과 비교하여, 다양한 RNA 서열의 G/C-변형이 가능하다. 배타적으로 G 또는 C 뉴클레오티드로 이루어지는 코돈에 의해 인코딩되는 아미노산의 경우에, 코돈의 G/C 변형은 불필요하다. 그러므로, A 또는 U 가 존재하기 않기 때문에 Pro (CCC 또는 CCG), Arg (CGC 또는 CGG), Ala (GCC 또는 GCG) 및 Gly (GGC 또는 GGG)에 대한 코돈은 G/C 가 변형될 필요가 없다.
반대로, A 및/또는 U 뉴클레오티드로 이루어지는 코돈은 A 및/또는 U는 함유하지 않지만 동일한 아미노산을 코딩하는 다른 코돈에 의해 대체됨으로써 G/C-개질될 수 있다. 이들의 예들이다:
Pro을 위한 코돈은 CCU 또는 CCA 을 CCC 또는 CCG으로 G/C-개질될 수 있다;
Arg 을 위한 코돈은 CGU 또는 CGA 을 AGG 또는 CGC 으로 G/C-개질될 수 있다;
Ala 을 위한 코돈은 GCU 또는 GCA 을 GCC 또는 GCG 으로 G/C-개질될 수 있다;
Gly 을 위한 코돈은 GGU 또는 GGA 을 GGC 또는 GGG 으로 G/C-개질될 수 있다.
다른 경우에, 비록 A 또는 U 뉴클레오티드는 코돈으로부터 결실될 수 없으나, 그러나 더 낮은 함량의 A 및/또는 U 뉴클레오티드로 이루어지는 코돈을 사용하여 A 및 U의 함량을 감소시키는 것은 가능하다. 이들의 예이다:
Phe를 위한 코돈은 UUU 을 UUC으로 G/C-개질될 수 있다;
Leu 를 위한 코돈은 UUA, UUG, CUU 또는 CUA 을 CUC 또는 CUG 으로 G/C-개질될 수 있다;
Ser 를 위한 코돈은 UCU 또는 UCA 또는 AGU 을 UCC, UCG 또는 AGC 으로 G/C-개질될 수 있다;
Tyr 를 위한 코돈은 UAU 을 UAC 으로 G/C-개질될 수 있다;
Cys 를 위한 코돈은 UGU 을 UGC 으로 G/C-개질될 수 있다;
His 를 위한 코돈은 CAU 을 CAC 으로 G/C-개질될 수 있다;
Gln 를 위한 코돈은 CAA 을 CAG 으로 G/C-개질될 수 있다;
Ile 를 위한 코돈은 AUU 또는 AUA 을 AUC 으로 G/C-개질될 수 있다;
Thr 를 위한 코돈은 ACU 또는 ACA 을 ACC 또는 ACG 으로 G/C-개질될 수 있다;
Asn 를 위한 코돈은 AAU 을 AAC 으로 G/C-개질될 수 있다;
Lys 를 위한 코돈은 AAA 을 AAG 으로 G/C-개질될 수 있다;
Val 를 위한 코돈은 GUU 또는 GUA 을 GUC 또는 GUG 으로 G/C-개질될 수 있다
Asp 를 위한 코돈은 GAU 을 GAC 으로 G/C-개질될 수 있다;
Glu 를 위한 코돈은 GAA 을 GAG 으로 G/C-개질될 수 있다;
UAA 를 위한 코돈은 UAG 을 UGA 으로 G/C-개질될 수 있다.
Met (AUG) 및 Trp (UGG)을 위한 코돈의 경우에, 다른 한편으로, 서열 변형이 불가능하다.
상기 리스트된 치환은 개별적으로 또는 그것의 천연 RNA(즉 비-개질된 서열)와 비교하여 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA의 G/C 함량을 증가시키기 위해 모든 가능한 조합으로 사용될 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 천연 서열 내에 존재하는 Thr 을 위한 모든 코돈은 ACC (또는 ACG)로 G/C 개질될 수 있다. 바람직하게, 그러나, 예를 들어 상기 대체 가능성의 조합이 사용된다:
비-개질된 서열(천연 RNA)에서 Thr 을 코딩하기 위한 모든 코돈의 ACC (또는 ACG) 으로의 치환 및
원래 Ser을 코딩하는 모든 코돈의 UCC (또는 UCG 또는 AGC)으로의 치환;
원래 서열에서 Ile 을 코딩하는 모든 코돈의 AUC 으로의 치환 및
원래 Lys 을 코딩하는 모든 코돈의 AAG 으로의 치환 및
원래 Tyr 을 코딩하는 모든 코돈의 UAC 으로의 치환;
원래 서열에서 Val 을 코딩하는 모든 코돈의 GUC (또는 GUG) 으로의 치환 및
원래 Glu 을 코딩하는 모든 코돈의 GAG 으로의 치환 및
원래 Ala 을 코딩하는 모든 코돈의 GCC (또는 GCG) 으로의 치환 및
원래 Arg 을 코딩하는 모든 코돈의 CGC (또는 CGG) 으로의 치환;
원래 서열에서 Val 을 코딩하는 모든 코돈의 GUC (또는 GUG) 으로의 치환 및
원래 서열에서 Glu 을 코딩하는 모든 코돈의 GAG 으로의 치환 및
원래 서열에서 Ala 을 코딩하는 모든 코돈의 GCC (또는 GCG) 으로의 치환 및
원래 Gly 을 코딩하는 모든 코돈의 GGC (또는 GGG) 으로의 치환 및
원래 Asn 을 코딩하는 모든 코돈의 AAC 으로의 치환;
원래 서열에서 Val 을 코딩하는 모든 코돈의 GUC (또는 GUG) 으로의 치환 및
원래 Phe 을 코딩하는 모든 코돈의 UUC 으로의 치환 및
원래 Cys 을 코딩하는 모든 코돈의 UGC 으로의 치환 및
원래 Leu 을 코딩하는 모든 코돈의 CUG (또는 CUC) 으로의 치환 및
원래 Gln 을 코딩하는 모든 코돈의 CAG 으로의 치환 및
원래 Pro 을 코딩하는 모든 코돈의 CCC (또는 CCG) 으로의 치환; 등.
바람직하게, 상기 아쥬반트 성분의 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA에 상응하는 RNA 서열의 코딩 영역의 G/C 함량은 단백질을 코딩하기 위한 천연 RNA의 코딩 영역의 G/C 함량과 비교하여, 적어도 7%까지, 보다 바람직하게 적어도 15%, 특히 바람직하게 적어도 20%까지 증가한다. 단백질 코딩 영역 내에 치환가능한 코돈 또는 천연 RNA의 전체 서열 중 적어도 60%, 보다 바람직하게 적어도 70%, 보다 더 바람직하게 적어도 80% 및 가장 바람직하게 적어도 90%, 95% 또는 심지어 100% 치환되는 특정 실시예에 따르면, 이로써 상기 서열의 G/C 함량이 증가한다.
이러한 맥락에서, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA의 천연 RNA의 G/C 함량을 특히 단백질 코딩 영역에서 최대로(즉 천연 RNA의 치환가능한 코돈의 100%) 증가시키는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA의 보다 바람직한 변형은 번역 효율이 또한 세포 내 tRNAs의 존재의 상이한 빈도에 의해 결정된다는 발견에 기초한다. 그러므로, 소위 "드문 코돈(rare codons)"이 증가된 정도로 천연 RNA 서열 내에 존재한다면, 상응하는 G/C 안정화된 또는 천연 RNA 서열은 해당 경우보다 상당히 더 적은 정도로 번역될 수 있으며, 상대적으로 "빈번한(frequent)" tRNAs을 코딩하는 코돈이 존재한다.
본 발명에 따르면, 단백질을 코딩하는, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA 내 영역은, 바람직하게 개별 천연 RNA의 상응하는 영역과 비교하여 GC-안정화되어 있어 세포 내 상대적으로 드문 tRNA를 코딩하는 천연 서열의 적어도 하나의 코돈은 상대적으로 드문 tRNA로서 동일한 아미노산을 전달하고 세포 내에서 상대적으로 빈번한 tRNA을 코딩하는 코돈으로 교환된다. 이러한 변형에 의해, 천연 RNA 서열은 GC-안정화되고 종종 존재하는 tRNAs이 이용할 수 있는 코돈이 삽입된다. 다른 의미에서, 본 발명에 따르면, 이러한 변형에 의해 세포 내에 상대적으로 드문 tRNA를 코딩하는 천연 서열의 모든 코돈은 각각의 경우에 세포 내 상대적으로 빈번한 그리고, 각각의 경우에, 상대적으로 드문 tRNA로서 동일한 아미노산을 전달하는 tRNA를 코딩하는 코돈을 위해 교환될 수 있다.
어느 tRNAs가 세포 내에서 상대적으로 빈번하게 존재하며 이와 반대로, 어느 것이 상대적으로 드물게 존재하는 지는 당업자에게 공지되어 있다 예를 들어 Akashi, Curr. Opin. Genet. Dev. 2001, 11(6): 660-666 참조. 특정 아미노산을 위해 가장 빈번하게 존재하는 tRNA를 사용하는 코돈, 예를 들어 Gly 코돈, (인간) 세포 내에서 가장 빈번하게 존재하는 tRNA를 사용하는 코돈이, 특히 바람직하다.
본 발명에 따르면, 상기 아쥬반트 성분의 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA의 GC-안정화된 RNA 서열에서, 천연 RNA의 코딩 영역에 의해 인코딩되는 단백질의 아미노산 서열을 변형하지 않고 "빈번한" 코돈을 증가, 특히 극대화시키는 일련의 G/C 함량을 링크시키는 것이 특히 바람직하다. 이러한 바람직한 실시예는 아쥬반트 조성물의 상기 발명의 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA의 GC-안정화된 그리고 특히 효율적으로 번역된 RNA 서열의 공급을 가능하게 한다.
본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA의 필요한(및/또는) 가능한 GC 변형의 결정이, 상기 설명한 바와 같이(증가된 G/C 함량 tRNAs의 교환), WO 02/098443 에서 기술된 바와 같은 컴퓨터 프로그램을 사용하여 수행될 수 있다-본 발명에서 그것의 전체 범위에서 포함되는 개시 부분. 이러한 컴퓨터 프로그램을 사용하여, 상기 정의된 바와 같은 어떠한 바람직한 코딩 RNA의 뉴클레오티드 서열도 유전자 코드 또는 그것의 축퇴성(degenerative) 천연상태(nature)의 도움으로 GC-안정화될 수 있으며 이는 최대 G/C 함량으로 귀결된다. 세포 내에서 가능한 빈번하게 존재하는 tRNAs를 코딩하는 코돈의 사용과 함께, 상기 아쥬반트 성분의 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA의 GC-안정화된 RNA 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열은 그들의 천연 RNA 서열과 비교하여 바람직하게 추가 개질되지는 않는다. 선택적으로, 원래 서열과 비교하여 오직 G/C 함량 또는 오직 코돈 용법만을 개질하는 것 또한 가능하다. Visual Basic 6.0 (development environment used: Microsoft Visual Studio Enterprise 6.0 with Servicepack 3) 내 소스 코드 또한 WO 02/098443에 설명되어 있다.
또다른 특정 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA는, 안정화된 RNA로서 제공될 수 있고, 본 발명에서 정의된 바와 같은 이러한(이들) RNA 서열(들)의 인산염 골격을 개질함으로써, 반드시 인 비보 분해(예를 들어 엑소 또는 엔도-뉴클레아제)에 저항성을 가진다. 이러한 연결에 바람직하게 사용될 수 있는 뉴클레오티드는 포스포로치오에이트(phosphorothioate)-개질된, 바람직하게 황 원자에 의해 대체된 인산염 골격 내 적어도 하나의 인산염 산소(phosphate oxygens)가 포함된 인산염 골격, 을 포함한다. 본 발명에서 정의된 바와 같은 안정화된 RNA 서열은, 추가적으로, 예를 들어: 예를 들어 차지된(charged) 인산염 산소가 알킬 또는 아릴기에 의해 대체된, 알킬 및 아릴 아인산염(phosphonate), 또는 차지된(charged) 산소 잔기가 알킬레이트된 형태로 존재하는, 포스포디에스터 및 알킬포스포트리에스터와 같은, 비-이온성 인산염 유사체, 를 포함할 수 있다. 또 다른 실시예에 따르면, 본 발명에서 정의된 바와 같은 RNA 서열, 바람직하게 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA는, 마찬가지로 RNA 서열 내에 그들의 리보스 또는 염기 부분이 변형된 개질된 뉴클레오티드를 도입하는 것에 의해 개질(및 바람직하게 안정화) 될 수 있다. 일반적으로, 본 발명에서 정의된 바와 같은 RNA 서열, 바람직하게 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA는, 어떠한 천연(=자연적으로 발생하는) 뉴클레오티드, 예를 들어 구아노신, 우라실, 아데노신, 티미딘 및/또는 시토신 또는 이들의 유사체로도 이루어질 수 있다. 이러한 이유로, 뉴클레오티드 유사체는 천연형으로 존재하는 뉴클레오티드의 비-천연형으로 존재하는 변이체로 정의된다. 따라서, 유사체는 비-천연형으로 존재하는 작용기(functional groups)로 화학적으로 유도체 합성된(derivatize) 뉴클레오티드이며, 이는 바람직하게 천연형으로 존재하는 뉴클레오티드로부터 결실되거나 또는 이에 삽입되거나 또는 뉴클레오티드의 천연형으로 존재하는 작용기를 치환한 것이다. 따라서, 천연형으로 존재하는 뉴클레오티드의 각각의 성분은 개질될 수 있는바, 다시 말해 염기 성분, 당(리보스) 성분 및/또는 RNA 서열의 골격을 형성하는 인산염 성분이 개질될 수 있다. 구아노신, 우라실, 아데노신, 및 시토신의 유사체는, 이에 제한되지 않고, 1-메틸-아데노신, 1-메틸-구아노신, 1-메틸-이노신, 2,2-디메틸-구아노신, 2,6-디아미노퓨린, 2'-아미노-2'-디옥시아데노신, 2'-아미노-2'-디옥시시티딘, 2'-아미노-2'-디옥시구아노신, 2'-아미노-2'-디옥시우리딘, 2-아미노-6-클로로퓨린에리보사이드, 2-아미노퓨린-리보사이드, 2'-아라아데노신, 2'-아라시티딘, 2'-아라우리딘, 2'- 아지도-2'-디옥시아데노신, 2'-아지도-2'-디옥시시티딘, 2'- 아지도 -2'-디옥시구아노신, 2'- 아지도-2'-디옥시우리딘, 2-클로로아데노신, 2'-플루오로-2'-디옥시아데노신, 2'-플루오로-2'-디옥시시티딘, 2'-플루오로-2'-디옥시구아노신, 2'-플루오로-2'-디옥시우리딘, 2'-플루오로티미딘, 2-메틸-아데노신, 2-메틸-구아노신, 2-메틸-티오-N6-이소페네닐 -아데노신, 2'-O-메틸-2-아미노아데노신, 2'-O-메틸-2'-디옥시아데노신, 2'-O-메틸-2'-디옥시시티딘, 2'-O-메틸-2'-디옥시구아노신, 2'-O-메틸-2'-디옥시우리딘, 2'-O-메틸-5-메틸우리딘, 2'-O-메틸이노신, 2'-O-메틸슈도우리딘, 2-티오시티딘, 2-티오-시토신, 3-메틸-시토신, 4-아세틸 -시토신, 4-티오우리딘, 5-(카르복시하이드록시 메틸)-우라실, 5,6-디하이르로 우리딘, 5-아미노아릴 시티딘, 5-아미노아릴-디옥시-우리딘, 5-브로모 우리딘, 5-카르복시메틸아미노 메틸-2-티오-우라실, 5-카르복시 메틸아모노 메틸-우라실, 5-클로로-아라-시토신, 5-플루오로-우리딘, 5-로도 우리딘, 5-메톡시카르보닐 메틸-우리딘, 5-메톡시 -우리딘, 5-메틸-2-티오-우리딘, 6-아자시티딘, 6-아자우리딘, 6-클로로-7-데아자-구아노신, 6-클로로퓨리네리보사이드, 6-케르캅토 -구아노신, 6-메틸-메르캅토퓨린 리보사이드, 7-데아자 -2'-디옥시-구아노신, 7-데아자아데노신, 7-메틸-구아노신, 8-아자 아데노신, 8-브로모 -아데노신, 8- 브로모 -구아노신, 8-메르캅토-구아노신, 8-옥소구아노신, 벤지미다졸 리보사이드, 베타 -D-만노실 퀴오신, 디하이드로 -우라실, 이노신, N1-메틸아데노신, N6-([6-아미노헥실]카르바모일 메틸)-아데노신, N6-이소펜테닐 -아데노신, N6-메틸-아데노신, N7-메틸-잔토신, N-우라실-5-옥시아세트 산 메틸 에스트르, 퓨로마이신, 퀴오신, 우라실-5-옥시아세트 산, 우라실-5-옥시아세트 산 메틸 에스테르, 와이부톡소신(Wybutoxosine), 잔토신(Xanthosine), 및 자일로-아데노신 를 포함하는 예를 들어 아세틸레이션, 메틸레이션, 하이드록시레이션, 등에 의해, 화학적으로 변경된 비-천연형으로 존재하는 또는 천연형으로 존재하는 어떠한 구아노신, 우라실, 아데노신, 티미딘 또는 시토신 또는 천연헝을 포함한다. 그러한 유사체 제법은 당업자에게 공지되어 있는바, 예를 들어 US Patents 4,373,071, US 4,401,796, US 4,415,732, US 4,458,066, US 4,500,707, US 4,668,777, US 4,973,679, US 5,047,524, US 5,132,418, US 5,153,319, US 5,262,530 및 5,700,642에 있다. 상기 설명한 바와 같은 유사체의 경우에, 본 발명에 따라 특히 바람직한 것은 본 발명에서 정의된 바와 같은 RNA 서열, 바람직하게 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA,의 면역원성을 증가시키는 그들 유사체로 주어지거나, 및/또는 도입된 RNA의 추가 변형을 방해하지 않는 것이다.
상기 정의된 바와 같은 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물의 RNA 서열, 바람직하게 상기 아쥬반트 성분의 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA는, 골격 변형로 이루어질 수 있다. 본 발명과 관련된 골격 변형은 RNA 내 함유된 뉴클레오티드 골격의 인산염이 화학적으로 개질되는 변형이다. 그러한 골격 변형은 전형적으로, 이에 제한되지 않지만, 메틸 아인산염, 포스포라미데이트 및 포스포로티오에이트(예를 들어 시티딘-5'-O-(1-티오포스페이트))로 이루어지는 그룹으로부터의 변형을 포함한다.
본 발명에서 정의된 바와 같은 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물의 RNA 서열, 바람직하게 상기 아쥬반트 성분의 적어도 하나의(m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA는, 추가적으로 또는 선택적으로 또한 당 변형로 이루어질 수 있다. 본 발명과 관련하여 당 변형은 뉴클레오티드가 제공하는 당의 화학적 변형이고 그리고 전형적으로, 이에 제한되지 않지만, 2'-디옥시-2'-플루오로-올리고리보뉴클레오티드 (2'-플루오로-2'-디옥시시티딘-5'-트리포스페이트, 2'-플루오로-2'-디옥시우리딘-5'-트리포스페이트), 2'-디옥시-2'-디아민 올리고리보뉴클레오티드 (2'-아미노-2'-디옥시시티딘-5'-트리포스페이트, 2'- 아미노 -2'-디옥시우리딘-5'-트리포스페이트), 2'-O-알킬 올리고리보뉴클레오티드, 2'-디옥시-2'-C-알킬 올리고리보뉴클레오티드 (2'-O-메틸시티딘-5'-트리포스페이트, 2'-메틸우리딘-5'-트리포스페이트), 2'-C-알킬 올리고리보뉴클레오티드, 및 그것의 아이소머 (2'-아라시티딘-5'-트리포스페이트, 2'-아라우리딘-5'-트리포스페이트), 또는 아지도트리포스페이트 (2'-아지도o-2'-디옥시시티딘-5'-트리포스페이트, 2'-아지도-2'-디옥시우리딘-5'-트리포스페이트)로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 당 변형을 포함한다.
본 발명에서 정의된 바와 같은 상기 발명의 면역자극성 조성물의 RNA 서열, 바람직하게 상기 아쥬반트 성분의 적어도 하나의(m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA는, 추가적으로 또는 선택적으로 또한 적어도 하나의 염기 변형이 이루어질 수 있는바, 이는 RNA 서열, 바람직하게 아쥬반트 조성물의 적어도 하나의 (m)RNA에 의해 코딩되는 단백질의 발현을, 변경되지 않은, 즉 자연(=천연), RNA 서열과 비교하여 상당히, 증가시키기에 바람직하게 적합하다. 이러한 경우에 상당성은 천연 RNA 서열의 발현과 비교하여 단백질의 발현 면에서 적어도 20%, 바람직하게 적어도 30%, 40%, 50% 또는 60%까지, 보다 바람직하게 적어도 70%, 80%, 90% 또는 심지어 100%까지 그리고 가장 바람직하게 적어도 150%, 200% 또는 심지어 300%까지 증가되는 것을 의미한다. 본 발명과 관련하여. 염기 변형된 뉴클레오티드는 바람직하게 2-아미노-6-클로로퓨린에리보사이드 -5'-트리포스페이트, 2-아미노 아데노신-5'-트리포스페이트, 2-티오 시티딘-5'-트리포스페이트, 2-티오 우리딘-5'-트리포스페이트, 4-티오 우리딘-5'-트리포스페이트, 5-아미노아릴 시티딘-5'-트리포스페이트, 5-아미노아릴 우리딘-5'-트리포스페이트, 5-브로모 시티딘-5'-트리포스페이트, 5- 브로모 우리딘-5'-트리포스페이트, 5-아이도 시티딘-5'-트리포스페이트, 5- 아이도 우리딘-5'-트리포스페이트, 5-메틸시티딘-5'-트리포스페이트, 5-메틸우리딘-5'-트리포스페이트, 6-아자시티딘-5'-트리포스페이트, 6-아자우리딘-5'-트리포스페이트, 6-클로로퓨린에리보사이드 -5'-트리포스페이트, 7- 데아자 아데노신-5'-트리포스페이트, 7-데아자 구아노신-5'-트리포스페이트, 8-아자아데노신-5'-트리포스페이트, 8-아지도 아데노신-5'-트리포스페이트, 벤지마이다졸 리보사이드-5'-트리포스페이트, N1-메틸아데노신-5'-트리포스페이트, N1-메틸구아노신-5'-트리포스페이트, N6-메틸아데노신-5'-트리포스페이트, O6-메틸구아노신-5'-트리포스페이트, 슈도우리딘-5'-트리포스페이트, 또는 퓨로마이신 -5'-트리포스페이트, 잔토신 -5'-트리포스페이트로 이루어지는 염기-개질된 뉴클레오티드 그룹에서 선택된다. 특히 바람직한 것은 5-메틸시티딘-5'-트리포스페이트, 7-데아자 구아노신-5'-트리포스페이트, 5-브로모 시티딘-5'-트리포스페이트, 및 슈도 우리딘-5'-트리포스페이트로 이루어지는 염기-개질된 뉴클레오티드의 그룹으로부터 선택된 염기 변형된 뉴클레오티드이다.
특히 특정 실시예에 따르면, 본 발명에서 정의된 바와 같은 RNA 서열, 바람직하게 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA는 비-개질된, 즉 천연 RNA 서열 관점에서 상기 정의된 바와 같은 (개질된) 뉴클레오티드로부터 선택된 0.1% 및 100% 사이에서 (개질된) 뉴클레오티드를 포함하며, 여기서 상기 정의된 바와 같은 RNA 서열, 바람직하게 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA, 의 바람직하게 0.1% 및 100% 사이에서 각각 천연형으로 존재하는 비-개질된 ATP, GTP, CTP, UTP (및/또는 TTP) 뉴클레오티드, 또는 그것의 상응하는 DNA- 주형은, 상기 정의된 바와 같은 상응하는 개질된 뉴클레오티드를 사용하여 비-개질된 RNA의 각각 천연형으로 존재하는 비-개질된 ATP, GTP CTP, UTP (및/또는 TTP) 뉴클레오티드를 보다 바람직하게 0.1% 및 20% 사이, 10% 및 30% 사이, 20% 및 40% 사이, 30% 및 50% 사이, 40% 및 60% 사이, 50% 및 70% 사이, 60% 및 80% 사이, 70% 및 90% 사이, 또는 80% 및 100% 사이 또는 적어도 10%, 보다 바람직하게 적어도 30%, 보다 바람직하게 적어도 40%, 보다 바람직하게 적어도 60%, 보다 바람직하게 적어도 70%, 보다 바람직하게 적어도 80% 그리고 더욱 바람직하게 적어도 90% 및 가장 바람직하게 100% 개질할 수 있다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시예에서, 본 발명에서 정의된 바와 같은 (선택적으로 이미 GC-안정화된) RNA 서열, 바람직하게 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA, 의 리보좀 결합 부위의 환경 내에서 A/U 함량은 그것의 특정 천연 RNA 서열의 리보좀 결합 부위의 환경 내 A/U 함량과 비교하여 증가되어있다. 이러한 변형(리보좀 결합 부위 주변의 증가된 A/U 함량)은 RNA 서열에 리보좀이 결합하는 효율을 증가시킨다. 리보좀의 리보좀 결합 부위(코작 서열: GCCGCCACCAUGG (서열번호: 122), AUG 는 시작 코돈을 형성한다)에의 효율적인 결합은 결과적으로 본 발명에서 정의된 바와 같은 RNA 서열의 효율적인 번역 효과를 가진다.
본 발명의 추가 실시예에 따르면, 본 발명에서 정의된 바와 같은 RNA 서열, 바람직하게 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA는, 잠재적으로 서열 요소를 불안정화시킨다는 관점에서 추가적으로 개질될 수 있다. 특히, 본 발명에서 정의된 바와 같은 RNA 서열의 코딩 영역 및/또는 5' 및/또는 3' 비번역 영역은 특정 천연 RNA 서열과 비교하여 추가적으로 개질될 수 있어 불안정화 서열 요소들, 바람직하게는 그것의 특정 천연 RNA와 비교하여 개질되지 않은 본 발명에서 정의된 바와 같은 RNA 서열의 코딩된 아미노산 서열, 으로 이루어지지 않는다. 예를 들어, 신호 단백질이 결합하고 인 비보에서 RNA의 효소적 분해를 조절하기 위해서, 진핵 RNAs의 서열에 불안정화 서열 요소(destabilizing sequence elements) (DSE)가 존재한다는 것은, 공지되어 있다. 본 발명에서 정의된 바와 같은 RNA 서열의 추가 안정화를 위해, 단백질을 인코딩하는 영역에서 선택적으로, 천연 RNA의 상응하는 영역과 비교하여 하나 또는 그 이상의 그러한 추가 변형이 따라서 이뤄질 수 있고, 그래서 불안정화 서열 요소가 거기에는 전혀 또는 실질적으로 포함되지 않는다.
본 발명에 따라서, 비번역 영역(3'- 및/또는 5'-UTR) 내에 존재하는 DSEs는 또한 본 발명에서 정의된 바와 같은 RNA 서열, 바람직하게 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA으로부터 그러한 추가 변형에 의해, 결실될 수 있다. 그러한 불안정화 서열은 예를 들어 AU-풍부 서열(AURES)이며, 이는 수많은 불안정한 RNAs의 3'-UTR 구획에 존재한다 (Caput et al ., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1986, 83: 1670 to 1674). 본 발명에서 정의된 바와 같은 RNA 서열, 바람직하게 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA는, 그러므로 바람직하게 천연 RNA와 비교하여 (추가) 개질되므로 개질된 RNA는 그러한 불안정화 서열로 이루어지지 않는다. 이것은 또한 가능한 엔도뉴클레아제에 의해 인지되는 그들 서열 모티프, 예를 들어 서열 GAACAAG, 에 적용되며, 이는 트랜스페린 수용체(transferrin receptor)를 코딩하는 유전자의 3'-UTR 부분 내에 포함된다(Binder et al ., EMBO J. 1994, 13: 1969 to 1980). 이들 서열 모티프는 또한 바람직하게, 본 발명에서 정의된 바와 같은 RNA 서열, 바람직하게 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA 내에서 본 발명에 따라 제거된다.
또한 바람직하게 본 발명에 따르면, 본 발명에서 정의된 바와 같은 RNA 서열, 바람직하게 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA는, 예를 들어 리보좀의 결합을 증강시키거나 또는 상이한 인코딩된 단백질, 예를 들어 항체, 치료학적으로 활성인 단백질, 또는 항원, 상기 정의된 바와 같이, 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 (바이- 또는 심지어 멀티시스트론성) RNA 위에 위치한,의 발현을 가능하게 하기 위해서, 추가 개질 형태에서, 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 IRES 및/또는 적어도 하나의 5' 및/또는 3' 안정화 서열을 가진다.
본 발명에 따르면, 본 발명에서 정의된 바와 같은 RNA 서열, 바람직하게 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA는, 게다가 바람직하게 적어도 하나의 5' 및/또는 3' 안정화 서열을 가질 수 있다. 이러한 5’ 및/또는 3’비번역 영역 내 안정화 서열들은 본 발명에서 정의된 바와 같이 시토졸 내에서 RNA의 반감기를 증가시키는 효과를 가진다. 이들 안정화 서열은 바이러스, 박테리아 및 진핵생물 내에 존재하는 천연형으로 존재하는 서열과 100% 서열 동일성을 가지나, 그러나 또한 부분적으로 또는 완벽히 합성될 수도 있다. 예를 들어, 호모 사피엔스( Homo sapiens ) 또는 제노푸스 래비스 ( Xenopus laevis ) 에서 유래한 베타 글로빈 유전자(βglobin gene)의 비번역 서열은 본 발명에서 정의된 바와 같은 더욱 안정화된 RNA 서열, 바람직하게 더욱 안정화된 상기 발명의 면역자극성 조성물의 아쥬반트 성분의 적어도 하나의 (m)RNA, 및/또는 더욱 안정화된 상기 발명의 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA을 위해 본 발명에서 사용될 수 있는 안정화 서열의 예시로서 언급될 수 있다. 안정화 서열의 또 다른 실시예는 일반식 (C/U)CCANxCCC(U/A)PyxUC(C/U)CC (서열번호: 123)을 가지며, 이는 α글로빈(αglobin), α(I)-콜라겐(α(I)-collagen), 15-리폭시게나아제(15-lipoxygenase) 또는 티로신 하이드록실레이즈를 코딩하는 매우 안정한 RNA의 3’UTR 내 함유되어 있다 (cf. Holcik et al ., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94: 2410 to 2414). 그러한 안정화 서열은 물론 개별적으로 사용되거나 또는 당업자에게 공지된 다른 안정화 서열과 조합하여서도 또한 사용될 수 있다. 본 발명에서 정의된 바와 같은 RNA 서열, 바람직하게 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA는, 그러므로 바람직하게 글로빈 UTR (비번역 영역)-안정화된 RNA로서 존재한다.
상기 변형 중 어떤 것도 상기 정의된 바와 같은 RNA 서열, 바람직하게 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA에 적용될 수 있으며, 그리고 추가적으로 본 발명의 맥락에서 사용된 것과 같은 어떠한 RNA에도 적용될 수 있으며 그리고 만약 적절하거나 또는 필요하다면, 어떠한 조합에서 서로와 결합될 수 있으며, 만약 그러하다면, 이러한 변형의 조합이 개별 개질된 RNA 내에서 서로를 방해하지 않는다. 당업자는 따라서 그의 선택에 따라 채택할 수 있을 것이다.
본 발명에 따르면, 본 발명에서 정의된 바와 같은 RNA 서열, 바람직하게 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA는, 주형, 즉 어떠한 적절한 (디옥시)리보핵산으로서 당업계에서 이용가능한 어떠한 천연형 또는 합성 DNA 또는 RNA를 사용하여서도 제조될 수 있다. 그러한 천연 또는 합성 RNA 또는 RNA 서열은 어떠한 합성 또는 천연으로 존재하는 소스로부터도 수득할 수 있으며, 이는 당업자가 이용가능하며, 예를 들어 단백질 또는 펩티드 라이브러리에서 유래되거나 또는 cDNA 라이브러리와 같은, 핵산 라이브러리로부터 전사되거나, 또는 예를 들어 인간, 동물 또는 박테리아 소스로부터 획득한 샘플에서 유래한, 어떠한 살아있는 또는 죽은 조직으로부터 수득할 수 있다. 선택적으로, 본 발명에서 정의된 바와 같은 RNA 서열, 바람직하게 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA는, 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 고체상 합성 또는 핵산 서열, 특히 RNA 서열을 제조하기 위한 적절한 어떠한 다른 방법에 의해, 합성적으로 제조될 수 있다. 게다가, 이들 서열 내 뉴클레오티드 또는 염기의 치환, 삽입 또는 결실은 바람직하게 본 발명에서 정의된 바와 같은 RNA의 제조를 위한 DNA의 매트릭스 사용 또는 잘 알려진 부위와 직접 관련된 돌연변이 기술 또는 올리고뉴클레오티드 라이게이션 전략에 의해 수행된다(참조 예를 들어, Maniatis et al ., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3rd ed., Cold Spring Harbor, NY, 2001). 본 발명에서 정의된 바와 같은 RNA 서열, 바람직하게 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA, 의 변형(들)은 또한 당업자에게 공지된 추가 방법을 써서 RNA로 도입될 수 있다. 적절한 방법들은, 예를 들어, (자동 또는 반-자동) 올리고뉴클레오티드 합성 장치, 생화학적 방법, 예를 들어 인 비트로 전사 방법, 등과 같은, 생화학적 방법들을 사용하는 합성 방법이다. 이러한 이유로 (상대적으로 짧은) 서열의 경우에 바람직하게, 인 비트로 전사 방법 뿐만 아니라 (자동 또는 반-자동) 올리고뉴클레오티드 합성 장치를 사용하는 합성 방법을 사용할 수 있으며, 이것의 길이는 일반적으로 50 내지 100 뉴클레오티드를 초과하지 않는다. 그러나, 보다 긴 염기-개질된 RNA 분자는 다양한 합성된 단편을 공유결합으로 커플링시킴으로써 합성적으로 합성될 수 있다.
상기 정의된 바와 같이, 상기 발명의 면역자극성 조성물은 a) 아쥬반트 성분 및 b) 적어도 하나의 유리 mRNA을 포함한다. 또 다른 실시예에 따르면, 상기 발명의 면역자극성 조성물은 첨가 아쥬반트, 즉 상기 정의된 아쥬반트 성분을 추가한 상기 발명의 면역자극성 성분 내 함유된 아쥬반트를 포함한다. 이러한 맥락에서, 아쥬반트는 어떠한 화합물로도 이해될 수 있으며, 이는 본 발명에 따른 상기 발명의 면역자극성 조성물의 투여 및 선택적인 이의 전달에 적절하다. 게다가, 그러한 아쥬반트는, 거기에 결합되지 않고, 선천성 면역계의 면역 반응, 즉 비-특이적 면역 반응을 시작 또는 증가시킬 수 있다. 다른 의미에서, 투여되었을 때, 상기 발명의 면역자극성 조성물은 전형적으로 상기 정의된 바와 같은 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 착화된 적어도 하나의 (m)RNA를 포함하거나 또는 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 착화된 적어도 하나의 (m)RNA로 이루어지는, 아쥬반트 성분 때문에 선천성 면역 반응을 유발한다. 그러나, 그러한 선천성 면역 반응은 하기에서 정의되는 바와 같이, 추가 아쥬반트를 추가함으로써 증강될 수 있다. 그러한 추가 아쥬반트는 당업자에게 공지된 그리고 본 경우에 적절한, 즉 포유동물 내 선천성 면역 반응의 유도를 돕는, 어떠한 아쥬반트도 선택될 수 있으며, 적어도 하나의 유리 mRNA의 착화를 억제하기 위해 상기 정의된 바와 같은 양이온성 또는 다중양이온성 화합물은 제외한다. 바람직하게, 상기 아쥬반트는 이에 제한되지 않지만, 키토산(chitosan), TDM, MDP, 뮤라밀 디펩타이드(muramyl dipeptide), 플루로닉스(pluronics), 알룸 용액(alum solution), 알루미늄 하이드록사이드(aluminium hydroxide), ADJUMERTM (폴리포스파젠(polyphosphazene)); 알루미늄 포스페이트 젤(aluminium phosphate gel) 조류 유래 글루칸(glucans from algae) 알감뮤린(algammulin) 알루미늄 하이드록사이드 젤(aluminium hydroxide gel) (알룸) (alum); 고 단백질-흡수 알루미늄 하이드록사이드 젤 (highly protein-adsorbing aluminium hydroxide gel) 저 점도 알루미늄 하이드록사이드 젤 (low viscosity aluminium hydroxide gel) AF 또는 SPT (스쿠알렌 에멀젼(5%), Tween 80 (0.2%), 플로닉(Pluronic) L121 (1.25%), 포스페이트-완충 식염수(phosphate-buffered saline), pH 7.4); AVRIDINETM (프로파네디아민)(propanediamine); BAY R1005TM ((N-(2-디옥시-2-L-루실아미노(leucylamino)-β-D-글루피라노실(glucopyranosyl))-N-옥타데실(octadecyl)-도데카노일(dodecanoyl)-아마이드 하이드로아세테이트(amide hydroacetate)) CALCITRIOLTM (1-알파,25-디하이드록시 비타민 D3); 칼슘 포스페이트 젤(calcium phosphate gel) CAPTM (칼슘 포스페이트 나노입자(calcium phosphate nanoparticle)); 콜레라 홀로톡신(cholera holotoxin), 콜레라-톡신-A1-단백질-A-D 단편 융합 단백질(cholera-toxin-A1-protein-A-D-fragment fusion protein), 콜레라 톡신의 서브-유닛 B(sub-unit B of the cholera toxin) CRL 1005 (블록 코폴리머 P125)(block copolymer P1205); 사이토카인-함유 리포좀(cytokine-containing liposome) DDA (디메틸디옥타데실암모늄 브로마이드(dioctadecylammonium bromide)); DHEA (디하이드로에피안드로스테론)(dehydroepiandrosterone); DMPC (디미리스토일포스파티딜콜린)(dimyristoylphosphatidylcholine); DMPG (디미리스토일포스파티딜글리세롤)(dimyristoylphosphatidylglycerol); DOC/alum 결합물 (디옥시콜릭산 소듐 염); 프로인트 완전 아쥬반트(Freund's complete adjuvant) 프로인트 불완전 아쥬반트(Freund's incomplete adjuvant) 감마 인슐린(gamma inulin) 거르부 아쥬반트(Gerbu adjuvant) (하기의 혼합물 : i) N-아세틸글루코사미닐 -(P1-4)-N-아세틸뮤라밀 -L-알라닐 -D-글루타민 (GMDP), ii) 디메틸디옥타데실암모늄 클로라이드(dioctadecylammonium chloride) (DDA), iii) 아연-L-프롤린 염 결합물(proline salt complex) (ZnPro-8); GM-CSF); GMDP (N-아세틸글루코사미닐 -(b1-4)-N-아세틸뮤라밀 -L-알라닐 -D-이소글루타민); 이미퀴모드 (1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조 [4,5-c]퀴놀린 -4-아민); ImmTherTM (N-아세트글루코사미닐-N-아세틸뮤라밀 -L-알라 -D-이소Glu-L-Ala-글리세롤 디팔미테이트); DRVs (디하이드레이션-리하이드레이션 소포로부터 제조된 이뮤노리포좀)(immunoliposomes prepared from dehydration-rehydration vesicle); 인터페론-감마(interferon-gamma) 인터류킨-1베타(interleukin-1beta) 인터류킨-2(interleukin-2) 인터류킨-7(interleukin-7) 인터류킨-12(interleukin-12) ISCOMSTM ISCOPREP 7.0.3. TM 리포좀(liposome) LOXORIBINETM (7-아릴 -8-옥소구아노신); LT 경구 아쥬반트 (E. coli 적응성있는 엔테로톡신-프로톡신); 어떠한 조성물의 마이크로스피어 및 마이크로입자 MF59TM (스쿠알렌-물 에멀젼(squalene-water emulsion)) MONTANIDE ISA 51TM (정제된 불완전한 프로인트 아쥬반트)(purified incomplete Freund's adjuvant); MONTANIDE ISA 720TM (대사작용가능한 오일 아쥬반트)(metabolisable oil adjuvant); MPLTM (3-Q-데사실-4'-모노포스포릴 리피드 A); MTP-PE 및 MTP-PE 리포좀 ((N-아세틸 -L-알라닐 -D-이소글루타미닐 -L-알라닌 -2-(1,2-디팔미토일 -sn-글리세로 -3-(하이드록시포스포리록시))-에틸아마이드, 모노소듐 염); MURAMETIDETM (Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3); MURAPALMITINETM 및 D-MURAPALMITINETM (Nac-Mur-L-Thr-D-이소GIn-sn-글리세롤디팔미토일); NAGO (뉴라미니데이즈 갈락토스 옥시데이즈); 어떠한 조성물의 나노스피어 또는 나노입자 NISVs (비-이온성 게면활성제 소포); PLEURANTM (-글루칸); PLGA, PGA 및 PLA (젖산 및 글리콜산의 호모- 및 코-폴리머) 마이크로스피어 /나노스피어); PLURONIC L121TM PMMA (폴리 메틸 메타크릴레이트); PODDSTM (프로티노이드 마이크로스피어); 폴리에틸렌 카바네이트 유도체(polyethylene carbamate derivative) poly-rA: poly-rU (폴리아데닐 산-폴리유리딜 산 결합체)(polyadenylic acid-polyuridylic acid complex); 폴리소르베이트(polysorbate) 80 (Tween 80); 단백질 코크리트(protein cochleate) (Avanti Polar Lipids, Inc., Alabaster, AL); STIMULONTM (QS-21); Quil-A (Quil-A 사포닌); S-28463 (4-아미노-오텍 -디메틸-2-에톡시 메틸-1H-이미다조 [4,5퀴놀린 -1-에탄올); SAF-1TM ("신텍스 아쥬반트 일반식화"); 센다이 프로테오리포좀 및 센다이-함유 리피드 매트릭스(Sendai proteoliposomes and Sendai-containing lipid matrices) Span-85 (소르비탄 트리올리에이트)(sorbitan trioleate); Specol (Marcol 52, Span 85 및 Tween 85의 에멀젼); 스쿠알렌(squalene) 또는 Robane (2,6,10,15,19,23-헥사메틸테르라코산 및 2,6,10,15,19,23-헥사메틸-2,6,10,14,18,22-테트라코사헥산); 스테아릴트로신 (옥타데실티로신 하이드로클로라이드)(octadecyltyrosine hydrochloride); Theramid (N-아세트글루코사미닐-N-아세틸뮤라밀 -L-Ala-D-이소Glu-L-Ala-디팔미톡시프로필아마이드); Theronyl-MDP (TermurtideTM 또는 [thr 1]-MDP; N-아세틸뮤라밀 -L-트레오닐 -D-이소글루타민); Ty 입자 (Ty-VLPs 또는 virus-유사 입자); 물-리드 리포좀(Walter-Reed liposome) (알루미늄 하이드록사이에 흡수된 지질 A로 이루어지는 리포좀)(liposomes containing lipid A adsorbed on aluminium hydroxide), 및 리포펩타이드(lipopeptide), Pam3Cys을 포함하는, 특히 알루미늄 염, Adju-phos, Alhydrogel, Rehydragel와 같은 에멀젼, CFA, SAF, IFA, MF59, Provax, TiterMax, Montanide, Vaxfectin을 포함하는 코폴리머, Optivax (CRL1005), L121, Poloaxmer4010), 등을 포함하는 리포좀, BIORAL을 포함하는, cochleates, Stealth을 식물 유래 아쥬반트, QS21, Quil A, Iscomatrix, ISCOM을 포함하는 공동자극에 적절한 아쥬반트, Tomatine, biopolymers을 포함하는, PLG, PMM, Inulin을 포함하는,; microbe derived adjuvants, Romurtide, DETOX, MPL, CWS, Mannose, CpG 핵산 서열, CpG7909, 인간 TLR 1-10의 리간드, 쥐(murine) TLR 1-13 리간드, ISS-1018, IC31, 이미다조퀴놀린(Imidazoquinoline), Ampligen, Ribi529, IMOxine, IRIVs, VLPs, 콜레라 톡신(cholera toxin), 열-적응성 톡신(heat-labile toxin), Pam3Cys, Flagellin, GPI anchor, LNFPIII/Lewis X, 안티마이크로바이알 펩티드(antimicrobial peptide), UC-1V150, RSV 융합 단백질(fusion protein), cdiGMP을 포함하는 및 CGRP 뉴로펩티드(neuropeptide)를 포함하는 안타고니스트로서 적절한 아쥬반트로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 적절한 아쥬반트는 게다가 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVb), (Va) 및/또는 (Vb)의 어떠한 면역자극성 서열 또는 리피드 개질된 핵산으로부터 선택된다.
추가 실시예예 따르면, 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 상기 발명의 면역자극성 조성물을 포함하는, 약학적 조성물 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 운반체(vehicle)를 제공한다.
첫번째 구성요소로서, 상기 발명의 약학적 조성물은 상기 정의된 바와 같은 상기 발명의 면역자극성 조성물, 즉 a) 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 착화된, 적어도 하나의 (m)RNA를 포함하거나 또는 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 착화된, 적어도 하나의 (m)RNA으로 이루어진, 아쥬반트 성분, 및 b) 적어도 하나의 치료학적으로 활성인 단백질, 항원 및/또는 항체를 인코딩하는 적어도 하나의 유리 mRNA를 포함하고, 여기서 면역자극성 조성물은 포유동물 내에서 선천성 및 선택적으로 적응성 면역 반응을 이끌어내거나 또는 증강시킬 수 있다. 따라서, 상기 발명의 약학적 조성물은 전형적으로 치료되어야 하는 환자의 면역계의 선천성 면역 반응 및 선택적으로 적응성 면역 반응을 돕는다.
게다가, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 운반체를 포함할 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 전형적으로 액상 또는 비-액상 기초 상기 발명의 약학적 조성물을 포함한다. 상기 발명의 약학적 조성물이 액상 형태로 제공된다면, 담체는 전형적으로 발열원-없는 물(pyrogen-free water); 등장성 식염수 또는 완충된 (수용성) 용액, 예를 들어 인산염, 시트레이트 등으로 완충된 용액일 것이다. 상기 발명의 주사(injection)를 위해 특히, 본 발명의 약학적 조성물, 물, 바람직하게 완충액, 보다 바람직하게 수용성 완충액을, 소듐 염, 바람직하게 적어도 50 mM의 소듐 염, 칼슘 염, 바람직하게 적어도 0.01 mM의 칼슘 염, 및 선택적으로 포타슘 염, 바람직하게 적어도 3 mM의 포타슘 염을 포함하여, 사용할 수 있다. 바람직한 실시예에 따르면, 소듐, 칼슘 및, 선택적으로, 포타슘 염은 그들의 할로겐화물의 형태, 예를 들어 클로라이드, 아이오다이드, 또는 브로마이드, 그들의 하이드록사이드 형태, 예를 들어 카르보네이트, 하이드로겐 카르보네이트, 또는 설페이트, 등의 형태로 존재할 수 있다. 이에 제한되지 않지만, 소듐 염의 예에는 예를 들어 NaCl, NaI, NaBr, Na2CO3, NaHCO3, Na2SO4 을 포함되고, 선택적 포타슘 염의 예에는 예를 들어 KCl, KI, KBr, K2CO3, KHCO3, K2SO4가 포함되며, 칼슘 염의 예에는 예를 들어 CaCl2, CaI2, CaBr2, CaCO3, CaSO4, Ca(OH)2가 포함된다. 게다가, 앞서 언급한 양이온의 유기 음이온(organic anions)이 완충액 내에 포함될 수 있다. 보다 바람직한 실시예에 따르면, 상기 정의한 바와 같은 주사용으로 적절한 버퍼는, 염화나트륨 (NaCl), 염화칼슘 (CaCl2) 및 선택적으로 염화칼륨 (KCl)로부터 선택된 염으로 이루어질 수 있고, 여기서 추가 음이온은 염소에 첨가되어 존재할 수 있다. CaCl2는 또한 KCl과 같은 또 다른 염에 의해 대체될 수도 있다. 전형적으로, 주사 완충액 내 염은 적어도 50 mM의 염화나트륨(NaCl), 적어도 3mM의 염화칼륨(KCl) 및 적어도 0,01 mM의 염화칼슘(CaCl2)의 농도로 존재한다. 주사 완충액은 특정 특정한 참조 매질(reference medium)과 비교하여 고장액(hypertonic), 등장액(isotonic) 또는 저장액(hypotonic)일 수 있고, 여기서 바람직하게 앞서 언급한 염의 농도가 사용될 수 있으며, 삼투 또는 다른 농도 영향으로 인해 세포에 손상을 일으키지는 않는다. 참조 매질(reference medium)에는 예를 들어 혈액, 림프, 세포액과 같은, "인 비보" 방법에 존재하는 액체 또는 예를 들어, 일반적인 완충액 또는 액체와 같이, "인 비트로" 방법에서 참조 매질(reference medium)로서 사용될 수 있는 액체가 있다. 그러한 통상적인 버퍼 또는 액체들은 당업자에게 공지되어 있다. 링거 또는 링거-락테이트 용액이 특히 액체 기저(liquid basis)로서 바람직하다.
그러나, 하나 또는 그 이상의 호환가능한 고체 또는 액체 필러들 또는 희석제(diluents) 또는 캡슐(encapsulating) 화합물은 상기 발명의 약학적 조성물을 위해서도 잘 사용될 수 있으며, 치료가 필요한 환자에게 투여되기에 적절하다. 여기에서 사용된 용어 "호환가능한(compatible)"은 상기 발명의 약학적 조성물이 본 발명에서 정의된 바와 같은 RNA 서열, 바람직하게 양이온 또는 다중양이온 화합물과 착화된 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA, 및 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA와 혼합될 수 있음을 의미하고, 그러한 방식에서 전형적인 사용 조건 하 상기 발명의 약학적 조성물의 약학적 유효성을 실질적으로 감소시키는 상호작용은 일어나지 않는다. 약학적으로 허용가능한 담체, 필러 및 희석제는, 물론, 그것들을 치료받는 사람에게 투여되기 적절하도록 만들기 위해 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. 약학적으로 허용가능한 담체, 필러 또는 그들의 구성성분으로써 사용될 수 있는 화합물의 몇몇 예들에는, 예를 들어 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은, 당 예를 들어 옥수수 전분 또는 감자 전분과 같은, 전분 예를 들어, 소듐 카르복시 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트와 같은, 셀룰로오스 및 그것의 유도체 트라가칸타가루(powdered tragacanth); 몰트(malt); 젤라틴 탈로우(tallow); 예를 들어, 땅콩오일, 면실유, 참기름(sesame oil), 올리브 오일, 옥수수 기름 및 카카오나무 유래 오일과 같은, 고체 활택제(glidants); 예를 들어, 폴리프로필렌, 글리콜, 글리세롤, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은, 폴리올 알긴산(alginic acid)이 있다.
상기 약학적 조성물은 경구적로, 비경구적으로(parenterally), 호흡식 스프레이로(by inhalation spray), 국소적으로(topically), 직장으로(rectally), 비강으로(nasally), 구강으로(buccally), 질을 통하여(vaginally), 또는 이식된 저장소를 통하여(via an implanted reservoir) 투여될 수 있다. 본 발명에서 사용된 상기 용어 비경구적은 피하(subcutaneous), 정맥 내(intravenous), 근육 내(intramuscular), 관절 내(intra-articular), (관절) 활액 내(intra-synovial), 흉골 내(intrasternal), 척추 강 내(intrathecal), 간 내(intrahepatic), 병변 내(intralesional), 두개 내(intracranial), 경피 내(transdermal), 간피 내(intradermal), 폐 내(intrapulmonal), 복강 내(intraperitoneal), 심장 내(intracardial), 동맥 내(intraarterial), 및 설하(sublingual) 주사(injection) 또는 주입(infusion) 기술을 포함한다.
바람직하게, 상기 발명의 약학적 조성물은 비경구적 주사, 보다 바람직하게 피하 내(subcutaneous), 정맥 내(intravenous), 근육 내(intramuscular), 관절 내(intra-articular), (관절) 활액 내(intra-synovial), 흉골 내(intrasternal), 척추 강 내(intrathecal), 간 내(intrahepatic), 병변 내(intralesional), 두개 내(intracranial), 경피 내(transdermal), 간피 내(intradermal), 폐 내(intrapulmonal), 복강 내(intraperitoneal), 심장 내(intracardial), 동맥 내(intraarterial) 및 설파(sublingual) 주사 또는 이를 통한 주입 기술에 의해 투여될 수 있다. 상기 발명의 약학적 조성물의 멸균된 주사가능한 형태는 수용성 또는 유질의 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 당업계에 공지된 기술에 따라 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제제를 사용하여 제형화될 수 있다. 멸균된 주사가능한 제법은 또한 예를 들어 1,3-부탄에디올 내 용액과 같은, 무-독성 비경구적-허용가능한 희석제 또는 용매 내 면균된 주사가능한 용액 도는 현탁액일 수 있다. 차용될 수 있는 허용가능한 운반체(vehicle) 및 솔벤트(solvent)에는 물, 링커 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 게다가, 멸균된, 고정된 오일이 관습적으로 솔벤트 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적으로, 어떠한 접착성이 좋은 고정된 오일은 합성된 모노- 또는 다이-글리세파이드를 포함하여 사용될 수 있다. 올레인 산 및 그것의 글리세라이드 유도체와 같은, 지방산은 주사용제(injectable)의 제조에 유용한바, 그것들은 올리브 오일 또는 캐스터 오일과 같은, 천연의 약학적으로-허용가능한 오일도 마찬가지이며, 특히 폴리옥실에틸레이션된 경우에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액 또한 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약학적으로 허용가능한 투약 형태의 제제로 사용되는 것이 통상적인 카보시메틸셀룰로오스 또는 유사한 분무 제제와 같은, 장쇄 알코올 희석제 또는 분무제로 이루어질 수 있다. Tweens, Spans 및 다른 유화제(other emulsifying agents)와 같은 기타 통상적으로 사용되는 계면활성제 또는 약학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 다른 투약 형태의 제작시 통상적으로 사용되는 생물학적 이용도 증강제(bioavailability enhancers) 또한 상기 발명의 약학적 조성물의 제제 목적으로 사용될 수 있다.
상기 정의한 바와 같은 상기 발명의 약학적 조성물은 또한 이에 제한되지 않지만, 캡슐, 태블릿, 수용성 현탁액 또는 용액을 포함하는 어떠한 경구적으로 허용가능한 투약 형태로도 투여될 수 있다. 경구용 태블릿의 경우에, 담체는 통상적으로 락토스 및 옥수수 전분을 사용했다. 마그네슘 스테아레이트와 같은, 윤활 제제가, 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수전분을 포함한다. 수용성 현탁액이 경구용으로 요구될 때, 활성 성분, 즉 상기 정의한 바와 같은 상기 발명의 약학적 조성물의 일부를 형성하는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 상기 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA는, 유화제 및 현탁제와 결합된다. 바람직하게, 어느 정도의 감미료, 향신료 또는 착색제가 또한 추가될 수 있다.
상기 발명의 약학적 조성물은 특히 치료 타겟이 국소 적용에 의해 쉽게 접근가능한 영역(areas) 또는 기관인 경우, 예를 들어 피부 또는 상피 조직에 인접한 어떤 다른 부분의 질환을 포함하여, 국소로도 투여될 수 있다. 적절한 국소 적용을 위해, 상기 발명의 약학적 조성물은 상기 면역자극성 조성물, 특히 상기 정의한 바와 같이, 하나 또는 그 이상의 담체 내에서 현탁되거나 용해된 그것의 성분으로 이루어지는, 적절한 연고(ointment)로 제형화될 수도 있다. 국소 투여를 위한 담체는, 이에 제한되지 않지만, 미네랄 오일, 액상 바셀린(petrolatum), 흰색 바셀린(petrolatum), 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 선택적으로, 상기 약학적 조성물은 적절한 로션 또는 크림으로 제형화될 수도 있다. 본 발명의 맥락에서, 적절한 담체는 이에 제한되지 않지만, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함한다.
상기 발명의 약학적 조성물은 전형적으로 "안전하고 유효한 양"의 상기 발명의 약학적 조성물의 성분, 특히 양이온 또는 다중양이온 화합물과 착화된 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA를 포함한다. 본 발명에서 사용되는 바와 같이, "안전하고 유효한 양"이란 본 발명에서 정의한 질환 또는 장애의 긍정적 변경을 상당히 유도할 수 있을 정도로 충분한, 양이온 또는 다중양이온 화합물과 착화된 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA의 양을 의미한다. 동시에, 그러나, "안전하고 유효한 양"은 심각한 부작용을 피할 수 있을 정도의 소량, 즉 이익과 위험 간의 분별가능한 관계를 허여할 정도의 소량이다. "안전하고 유효한 양"의 상기 발명의 약학적 조성물의 성분, 특히 양이온 또는 다중양이온 화합물과 착화된 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA는 게다가 본 발명에서 치료되어야 하는 특이 조건 및 또한 치료되어야 하는 환자의 연령 및 물리적 조건, 체중, 생활건강(general health), 성별, 식이, 투여시간, 배설율, 약물 조합, 본원에서 정의된 바와 같은 특정 (m)RNA 또는 mRNA의 활성, 상태의 심각한 정도, 치료기간, 동반 치료 성질(nature), 사용된 특정 약학적으로 허용가능한 담체의 성질(nature) 및 유사 요소들과 관련해, 동반 의사의 경험과 지식 내에서, 다양해 질 수 있다. 상기 발명의 약학적 조성물은 일반적인 약학적 조성물 또는 백신으로서, 인간을 위해 사용될 수 있고 또한 수의학 의료 목적, 바람직하게 인간 의료 목적으로 사용될 수 있다.
특정 실시예에 따르면, 상기 약학적 조성물은 백신으로서 제공될 수 있다. 그러한 발명의 백신은 전형적으로 상기 발명의 약학적 조성물처럼 구성되며 바람직하게는 적어도 치료되어야 하는 환자의 면역계의 선천성 면역 반응을 돕는다. 게다가, 바람직하게, 만약 적응성 면역 반응을 유발하는, (양이온 또는 다중양이온 화합물과 착화된 상기 발명의 면역자극성 조성물의 아쥬반트 성분의 적어도 하나의 (m)RNA) 상기 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA가 상기 언급한 항원(또는 항체) 중 어느 것을 인코딩한다면, 게다가 상기 발명의 백신은 적응성 면역 반응도 또한 유발할 수 있다.
상기 발명의 백신은 또한 약학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트, 및/또는 상기 약학적 조성물을 위한 것으로 상기 정의한 바와 같은 운반체를 포함한다. 상기 백신에 관한 구체적 맥락에서, 약학적으로 허용가능한 담체에 관한 선택은 상기 백신의 투여되는 방식에 따라 이론적으로 결정된다. 상기 발명의 백신은 예를 들어, 전신으로(systemically) 또는 국부로(locally)로, 투여될 수 있다. 일반적인 전신 투여를 위한 경로는, 예를 들어, 경피 내(transdermal), 경구(oral), 피하(subcutaneous), 정맥 내(intravenous), 근육 내(intramuscular), 동맥 내(intraarterial), 진피 내(intradermal) 및 복강 내(intraperitoneal) 주사를 포함하는 비경구 경로(parenteral route), 및/또는 비강도(intranasal) 투여 경로를 포함한다. 일반적인 국부 투여 경로는, 예를 들어 국소투입경로 및 진피내(intradermal), 경피(transdermal), 피하(subcutaneous), 또는 근육내(intramuscular) 주사 또는 병변 내(intralesional), 두개내(intracranial), 폐내(intrapulmonal), 심장내(intracardial), 및 설하(sublingual) 주사를 포함한다. 보다 바람직하게, 백신은 진피, 피하내, 또는 근육내 경로에 의해 투여될 수 있다. 발명 백신은 그러므로 바람직하게는 액상 (또는 가끔 고체상)으로 제형화된다. 투여되는 상기 발명 백신의 적절한 양은 동물 모델을 이용한 통상의 실험에 의해 결정될 수 있다. 그러한 모델은, 이에 제한되지 않지만, 양, 마우스, 쥐, 개 및 인간이 아닌 영장류 모델을 포함한다. 바람직한 주사용 단위 복용 형태는 멸균 수용액, 생리 식염수, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 그러한 용액의 pH는 약 7.4로 조정되어야 한다. 주사용 적당한 캐리어(carrier)는 하이드로젤, 조절된 방출용 장치, 지연된 방출용(delayed release) 장치, 폴리젖산(polylactic acid) 및 콜라겐 매트릭스를 포함한다. 국소 용도로 적당한 약학적으로 허용되는 담체(carrier)는 로션, 크림, 젤 및 이와 유사한 것에 사용되는데 적당한 것을 포함한다. 바람직한 주사용 단위 복용 형태는 멸균 수용액, 생리 식염수, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 그러한 용액의 pH는 약 7.4로 조정되어야 한다. 주사용 적절한 담체(carrier)는 하이드로젤, 조절된 또는 지연된 방출용 장치, 폴리젖산(polylactic acid) 및 콜라겐 매트릭스를 포함한다. 국소 용도로 적절한 약학적으로 허용가능한 담체(carrier)는 로션, 크림, 젤 및 이와 유사한 것에 사용되는데 적절한 것을 포함한다. 상기 발명의 백신이 경구로 투여된다면, 태블릿, 캡슐 및 이와 유사한 것이 바람직한 단위 복용 형태이다. 경구 투여를 위해 사용될 수 있는 단위 복용 형태의 제조를 위한 약학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 잘 공지되어 있다. 이러한 선택은 맛, 비용 및 저장성과 같은 부수적인 고려 사항에 의존할 것이며, 이것은 본 발명의 목적에 중대한 것은 아니며, 당업자에 의해 어려움 없이 이루어질 수 있다.
그것의 면역원성(immunogenicity)을 더욱 증가시키기 위하여, 본 발명에 따른 백신은 하나 또는 그 이상의 보조 물질을 추가적으로 포함할 수 있다. 그러므로 상기 정의한 바와 같은, 양이온 또는 다중양이온과 착화된 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 및/또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA과, 상기 설명한 바와 같은 상기 발명에 따른 백신에 선택적으로 함유될 수 있는, 보조물질의 시너지 작용은, 바람직하게 달성된다. 이러한 관점에서, 보조 물질의 다양한 타입에 따라서, 다양한 기전이 고려될 수 있다. 예를 들어, 수지상 세포(DCs)의 성숙을 허용하는 화합물, 예를 들어 리포폴리사카라이드, TNF-알파 또는 CD40 리간드는, 적절한 보조 물질의 첫번째 클래스를 형성한다. 일반적으로, "위험 신호"(LPS, GP96 등) 또는, 본 발명에 따른 면역자극 아주번트(adjuvant)에 의해 발생되는 면역 반응이 증강되거나 및/또는 타겟 방식(in a targeted manner)으로 영향을 받도록 허용하는, GM-CFS과 같은, 싸이토카인의 방식으로 면역계에 영향을 미치는 어떠한 제제를 보조 물질로 사용하는 것이 가능하다. 특히 바람직한 보조 물질은, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24, IL-25, IL-26, IL-27, IL-28, IL-29, IL-30, IL-31, IL-32, IL-33, INF-알파, IFN-베타, INF-감마, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, LT-베타, TNF-알파, hGH와 같은 성장 인자와 같은, 선천성 면역 반응을 더욱 자극하는, 모노킨, 림포킨, 인터투킨 또는 케모카인과 같은 싸이토카인이다.
본 발명에 따른 백신에 포함될 수 있는 추가적인 첨가제는, 예를 들어, Tween® 과 같은 유화제 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트와 같은 습윤제; 착색제; 맛을 부여하는 제제(taste-imparting agent), 약학적 담체(carrier); 태블릿 형성 제제; 안정화제; 항산화제; 보존제이다.
상기 발명에 따른 백신은 또한 인간 톨-유사 수용체 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10에 대한 그것의 결합 친화력(리간드로서) 또는 생쥐(murine) 톨-유사 수용체 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 또는 TLR13에 대한 그것의 결합 친화력(리간드로서)으로 인해 면역을 자극시키는 것으로 공지되어 있는, 어떠한 추가 화합물도 함유할 수 있다.
이러한 맥락에서 상기 발명의 백신에 추가될 수 있는, 다른 클래스의 화합물은 CpG 핵산이며, 특히 CpG-RNA 또는 CpG-DNA이다. CpG-RNA 또는 CpG-DNA는 단일 가닥 CpG-DNA(ss CpG-DNA), 이중 가닥의 CpG-DNA(dsDNA), 단일 가닥 CpG-RNA(ss CpG-RNA) 또는 이중 가닥의 CpG-RNA(ds CpG-RNA)일 수 있다. CpG 핵산은 바람직하게 CpG-RNA의 형태이며, 더욱 바람직하게 단일 가닥 CpG-RNA(ss CpG-RNA)의 형태이다. CpG 핵산은 바람직하게 적어도 하나 또는 그 이상의 (미토젠의) 시토신/구아닌 디뉴클레오티드 서열(들) (CpG 모티프(들))로 이루어진다. 바람직한 첫번째 대안에 따르면, 이들 서열에 함유된 적어도 하나의 CpG 모티프(motif), 말하자면 CpG 모티프의 C(시토신) 및 G(구아닌)은, 탈메틸화(unmethylated)되어 있다. 이들 서열 내에 선택적으로 함유된 모든 추가 시토신 또는 구아닌은 메틸화 또는 탈메틸화되어 있을 수 있다. 추가적인 바람직한 대안에 따르면, 그러나, CpG 모티프의 시토신 및 구아닌은 또한 탈메틸화된 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 더욱 바람직한 목표에 따라, 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물, 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물의 성분, 즉 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의, 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA와 함께, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물이 착화된 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA 는, 약학적 조성물 또는 백신의 제조, 본 발명에서 정의한 바와 같이 바람직하게, 본 발명에서 정의한 질환 및 장애 중 어떤 것의 예방, 치료 및/또는 완화를 위해 사용될 수 있다.
따라서, 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물, 상기 발명에 따른 약학적 조성물 또는 상기 발명에 따른 백신, 또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA와 함께, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물이 착화된 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는, 예를 들어 바람직하게 흑색소 세포종(melanomas), 악성(malignant) 흑색소 세포종(melanomas), 결장 선암(colon carcinoma), 림프종(lymphomas), 육종(sarcomas), 세포종(blastomas), 신장 암종(renal carcinoma), 위 종양(gastrointestinal tumors), 신경교종(gliomas), 전립선 종양(prostate tumors), 방광암(bladder cancer), 직장 종양(rectal tumors), 위암(stomach cancer), 식도암(esophageal cancer), 췌장 암(pancreatic cancer), 간암(liver cancer), 젖샘 암종(mammary carcinoma) (= 유방암(breast cancer)), 자궁암(uterine cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 간종양(hepatomas), various virus-induced tumors such as, 예를 들어 파필로마 바이러스에서-유도된 암종(papilloma virus-induced carcinoma) (예를 들어, 자궁경부암종(cervical carcinoma) = 자궁경부암(cervical cancer)), 선암종(adenocarcinoma), 헤르페스 바이러스에서-유도된 종양(herpes virus-induced tumors) (예를 들어, 버킷 임파종(Burkitt's lymphoma), EBV에서-유도된 B-세포 임파종), B형 간염에서-유도된 종양 (헤파토셀 암종(hepatocell carcinoma)), HTLV-1- 및 HTLV-2-유도된 림프종(lymphomas), 청신경초종(acoustic neuroma), 폐암종(lung carcinoma) (= 폐암(lung cancer) = 기관지 암종(bronchial carcinoma)), 소세포 폐암종(small-cell lung carcinoma), 인두암(pharyngeal cancer), 항문 암종(anal carcinoma), 교아세포종(glioblastoma), 직장암종(rectal carcinoma), 성상세포종(astrocytoma), 뇌종양(brain tumors), 망막세포종(retinoblastoma), 암종(basalioma), 뇌전이(brain metastase), 수모 세포종(medulloblastoma), 질암(vaginal cancer), 췌장암, 고환암, 호지킨 증후군, 수막종, 슈네베르거 병(Schneeberger disease), 뇌하수체 종양(hypophysis tumor), 균상식육종(Mycosis fungoide), 카르시노이드, 신경초종(neurinoma), 척추종(spinalioma), 버거트 림프종, 후두암, 신장암, 흉선종, 자궁체부암(corpus carcinoma), 뼈암(bone cancer), 비-호지킨 림프종, 요도암, CUP증후군, 두경부 종양(head/neck tumour), 핍돌기신경교종(oligodendroglioma), 음문암(vulval cancer), 창자암(intestinal cancer), 결장 선암(colon carcinoma), 식도 암종(oesophageal carcinoma), (=식도암(esophageal cancer)), 사마귀 병발(wart involvement), 소장의 종양, 두개인두종(craniopharyngeomas), 자궁 암종(ovarian carcinoma), 연조직 종양, 난소암(ovarian cancer) (= 난소 암종(ovarian carcinoma)), 췌장 암종(pancreatic carcinoma) (= 췌장암(pancreatic cancer)), 자궁내막 암종(endometrial carcinoma), 간 전이(liver metastase), 음경암(penile cancer), 설암(tongue cancer), 담낭암, 백혈병, 형질세포종(plasmocytomas), 눈꺼풀 종양(lid tumor), 전립선암(prostate cancer) (= 전립선 종양(prostate tumors)), 등으로부터 선택된, 암 또는 종양 질환의 예방, 치료, 및/또는 완화를 위해(를 위한 약제의 제조를 위해) 사용될 수 있다.
게다가, 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물, 상기 발명에 따른 약학적 조성물, 또는 상기 발명에 따른 백신, 또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA와 함께, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물이 착화된 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는, 바람직하게 (바이러스성, 박테리아성, 원생동물성) 감염성 질환의 예방, 치료, 및/또한 완화를 위해(를 위한 약제 제조를 위해) 사용될 수 있다. 그러한 감염성 질환, 바람직하게 (바이러스성, 박테리아성, 원생동물성) 감염성 질환은, 전형적으로 인플루엔자, 말라리아, SARS, 황열(yellow fever), AIDS, 라임보렐리오시스, 리슈만편모충증, 탄저병, 수막염, AIDS와 같은 바이러스성 전염병, 첨형 콘딜로마(Condyloma acuminata), 우묵한 사마귀(hollow wart), 뎅기열, 3일 열(three-day fever), 에볼라 바이러스, 감기, 초여름 뇌염(FSME), 독감(flu), 대상포진(shingle), 간염, 단순포진 타입 I, 단순포진 타입II, 대상 포진(herpes zoster), 인플루엔자, 일본 뇌염, 라사열(Lassa fever), 마르부르크 바이러스, 홍역, 수족구병, 단핵구증, 볼거리(mumps), 노르워크 바이러스 감염, 파이퍼 선열(Pfeiffer's glandular fever), 천연두, 회색질척수염(아동기 절름발이), 가막성 후두염(pseudo-croup), 제 5 전염성 홍반병, 광견병, 사마귀, 웨스트 나일 열(West Nile fever), 수두, 거세포성(cytomegalic) 바이러스(CMV)로부터 선택되거나, 유산(전립선 염증), 탄저병, 충수염, 보렐리아증, 보툴리눔독소증, 캄필로박터 감염증(Camphylobacter), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis)(요도의 염증, 결막염), 콜레라, 디프테리아, 도너반증, 후두개염, 발진티푸스, 가스 괴저(gas gangrene), 임질, 야생토끼병, 헬리코박터 파일로리, 백일해, 풍토 가래톳(climatic bubo), 골수염(osteomyelitis), 리지오넬라 병, 나병, 리스테리아증, 폐렴, 수막염, 박테리아성 수막염, 탄저병, 중이염, 마이코플라스마 호미니스(Mycoplasma hominis), 신생아 패혈증(융모양막염), 괴저구내염, 파라티푸스, 플라그, 라이터 증후군, 록키산 홍반열, 살모넬라 파라티푸스, 살모넬라 티푸스, 성홍열, 매독, 파상풍, 트리퍼(tripper), 쯔쯔가무시 병, 결핵, 티푸스, 질염, 연성 궤양과 같은 박테리아성 전염병으로부터 선택되거나, 및 아메바증(amoebiasis), 주혈흡충증(bilharziosis), 샤가스 병(Chagas disease), 에키노코쿠스(Echinococcus), 어조충(fish tapeworm), 어독(시가테라 독), 여우의 촌충(fox tapeworm), 무좀(athlete's foot), 개의 촌충(canine tapeworm), 칸디다증, 효모 곰팡이 반점(yeast fungus spot), 피부 리슈마니아증, 람블편모충증(giardiasis), 이(lice), 말라리아, 마이크로스코피(microscopy), 회선사상충증(onchocercosis) (사상충증(river blindness)), 진균성 질환(fungal disease), 소의 촌충(bovine tapeworm), 주혈흡충병(schistosomiasis), 돼지의 촌충(porcine tapeworm), 톡소플라즈마증(toxoplasmosis), 트리코모나스증(trichomoniasis), 트리파노소마증(trypanosomiasis) (수면병(sleeping sickness)), 내장리슈만편모충증 (visceral Leishmaniosis), 턱받이/기저귀 피부염(nappy/diaper dermatitis) 또는 아주 작은 촌충(miniature tapeworm)와 같은 기생출, 원생동물, 곰팡이에 의해 생긴 전염병으로부터 선택된다.
마찬가지로, 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물, 상기 발명에 따른 약학적 조성물, 또는 상기 발명에 따른 백신, 또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA와 함께, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물이 착화된 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는, 예를 들어 자가면역질환의 예방, 치료, 및/또는 완화를 위해(를 위한 약제의 제조를 위해) 사용될 수 있다. 자가면역질환은 각각의 질환의 기본적인 임상병리적 특징에 따라서, 전신적 또는 기관-특이적 자가면역 장애 또는 국부적 자가면역 장애로 크게 나뉘어질 수 있다. 자가면역 질환은, 전신 홍반성 루프스(SLE), 쇼그렌 증후군, 공피증, 류마티스 관절염 및 다발근육염을 포함하는 전신 증후군, 또는 내분비계(제1형 당뇨병 (type I diabetes (Diabetes mellitus Type 1), 하시모토 갑상선염, 에디손 병 등), 피부과(심상성 천포창), 혈액학의(자가면역성 용혈성 빈혈), 신경의(다발경화증)이 될 수 있는 국소 적응 증후군의 카테고리로 나뉘어질 수 있거나, 또는 실질적으로 체조직의 외접 물질(circumscribed mass)을 포함할 수 있다. 자가면역 질환, 타입 II 자가면역 질환, 타입 III 자가면역 질환 또는 타입 IV 자가면역 질환으로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있으며, 예를 들어, 다발경화증(MS), 류마티스 관절염, 당뇨병, 타입 I 당뇨병(diabetes mellitus), 만성 다발성관절염, 바세도우 병, 만성 간염의 자가면역 형태, 궤양성 대장염, 타입 I 알레르기 질환, 타입 II 알레르기 질환, 타입 III 알레르기 질환, 타입 IV 알레르기 질환, 섬유근육통, 탈모, 베크테레프 병, 크론 병, 중증 근육 무력증, 신경성 피부염, 류마티스 다발성 근통, 진행성 전신성 경화증(PSS), 라이터 증후군, 류마티스성 관절염, 건선, 혈관염 등 또는 타입 II 당뇨병을 들 수 있다. 면역계가 자기 항원에 대해 면역 반응을 유도하는 이유에 관한 정확한 방식은 지금까지 설명되고 있지 않지만, 병인학과 관련하여 여러가지 연구결과가 존재한다. 그에 따라서, 자가반응(autoreaction)은 T-세포 우회술(Bypass)에 기인될 가능성이 있다. 정상적인 면역계는 형성자(former)가 대량으로 항체를 형성하기 전에 T-세포에 의한 B-세포의 활성을 요구한다. T-세포의 이러한 요구는, 비특이적 방법으로 T-세포 수용체 중 하나의 ß-서브유닛에 직접적으로 결합함으로써, B-세포, 또는 심지어 T-세포의 다클론(polyclonal) 활성을 개시할 수 있는, 초항원(superantigen)을 생산하는 생물에 의해 감염되었을 때, 가끔은 스쳐지나갈 수도 있다. 또 다른 설명은 분자 모방설(Molecular Mimicry)로부터 자가면역 질환을 추론한다. 외인성 항원은 특정한 숙주 항원과 구조적 유사성을 공유할 수 있다. 따라서, (자기 항원을 모방한) 이러한 항원에 대해 생산된 항체는 또한, 이론적으로, 숙주 항원에 결합할 수 있고 면역 반응을 증폭시킬 수 있다. 분자 모방의 가장 두드러진 형태는 인간 심근과 함께 항원을 공유하는, 그룹 A 베타-연쇄상 구균에서 관측되며, 류마티스성 열의 심장 증상에 책임이 있다.
추가적으로, 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물, 상기 발명에 따른 약학적 조성물, 또는 상기 발명에 따른 백신, 또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA와 함께, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물이 착화된 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는, 알레르기 또는 알레르기성 질환, 즉 알레르기와 관련된 질환의 예방, 치료, 및/또는 완화를 위해(를 위한 약제의 제조를 위해) 사용될 수 있다. 알레르기는 상기 정의한 바와 같은 알레르기 항원과 같은, 어떠한 외부의 항원 또는 알레르겐에 대한 비정상적인, 후천적인 면역학적 과민성을 전형적으로 포함하는 상태이다. 그러한 알레르기 항원 또는 알레르겐은 예를 들어, 동물, 식물, 곰팡이, 박테리아 등의 다른 소스로부터 유래된, 상기 정의된 바와 같은 알레르기 항원으로부터 선택될 수 있다. 알레르기는 일반적으로 이들 알레르겐에 대한 체내 면역을 유도하고 이들 항원 또는 알레르겐에 대한 국부 또는 전신 염증 반응을 일으킨다. 이론에 구애되지 않고 여러 다른 질환의 기전이 알레르기의 진전에 관련된 것으로 판단된다. P. Gell 및 R. Coombs에 의한 분류 방법에 따르면, 단어 "알레르기"는 고전적 IgE 기전에 의해 야기된, 타입 I 과민성에 한정된다. 타입 I 과민성은 IgE에 의한 비만 세포 및 호염기성 백혈구의 과도한 활동에 특징이 있으며, 생명을 위협하는 아나필락시스 쇼크 및 죽음에 대해, 코감기와 같은 양성(benign)인 증상을 유발할 수 있는 전신성 염증 반응을 유발한다. 알레르기의 유형으로 잘 알려진 것은, 이들에 제한되지 않지만, 알레르기성 천식(비강 점막의 부기를 유발함), 알레르기성 결막염(결막의 발적 및 가려움을 유발함), 알레르기성 비염("건초열"), 아나필락시스, 혈관 부종, 아토피성 피부염(습진), 두드러기 (urticaria (hives)), 호산구증가증, 호흡, 곤충 자상(insect stings)에 대한 알레르기, 피부 알레르기(두드러기, 습진(hives (urticaria)), 및 (접촉) 피부염과 같은, 다양한 발진을 유발하며, 이들을 포함함), 음식 알레르기, 약에 대한 알레르기 등을 포함한다. 본 발명과 관련하여, 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물, 상기 발명에 따른 약학적 조성물, 또는 상기 발명에 따른 백신, 또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA와 함께, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물이 착화된 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA는, 바람직하게 특정 면역 반응을 유도하는 면역 반응에 대한 민감성을 둔화시키는 것에 의해, 그러한 알레르기성 장애 또는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 그러한 민감성 둔화 작용은, 약학 면역 반응을 유도하기 위해, 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물, 바람직하게 적어도 하나의 유리 mRNA에 의해 인코딩되는 유효한 양의 알레르겐 또는 알레르기성 항원을 투여하는 것에 의해 이뤄질 수 있다. 그때 치료받는 환자의 면역계가 견뎌내는 특정 양의 알레르겐 또는 알레르기성 항원까지 알레르겐 또는 알레르기성 항원의 양을 단계별로 계속 투여하면서 증가시킬 수 있다.
상기 문맥에서, 게다가 상기 발명은 또한 본 발명에서 언급한 바와 같은 질환 또는 장애의 예방, 치료, 및/또는 완화를 위한, 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물, 상기 발명에 따른 약학적 조성물, 또는 상기 발명에 따른 백신, 또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA와 함께, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물이 착화된 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA의 용도에 관한 것이다. 그것은 또한 특히 접종을 위한 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물, 상기 발명에 따른 약학적 조성물, 또는 상기 발명에 따른 백신, 또는 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA와 함께, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물이 착화된 본 발명에 따른 면역자극성 조성물의 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 (m)RNA의 용도 또는 접종원(inoculant)으로써 이들 성분의 용도를 포함한다. 본 발명에 따른 한가지 특히 바람직한 실시예에 따르면, 상기 언급한 질환 또는 질환의 예방, 치료, 및/또는 완화를 위한 방법, 또는 상기 언급한 질환의 예방을 위한 접종 방법은, 전형적으로 그것이 필요한 환자에게(예를 들어 상기 질환 중 어떠한 것을 겪고 있거나 또는 이들에 대한 증상을 보이는 경우) 상기 설명한 약학적 조성물을, 특히 인간 존재에게, 특히 상기 발명에 따른 약학적 조성물을 상기 설명한 바와 같은 상기 제법 중의 하나로 "안전하고 유효한 양"을 투여하는 것을 포함한다. 상기 투여 방식은 또한 상기 설명한 바와 같이 발명의 약학적 조성물 또는 백신일 수 있다.
본 발명은 또한, 각각, 모두 상기 설명한 바와 같은, 적어도 하나의 치료학적으로 활성인 단백질, 항원 및/또는 항체를 인코딩하는, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 착화시키기 위한, 적어도 하나의 (m)RNA, 또는 적어도 하나의 유리 mRNA의 제조를 위한 인비트로 전사 방법에 관한 것으로, 하기 단계를 포함한다:
a) 각각, 모두 상기 설명한 바와 같은, 적어도 하나의 치료학적으로 활성인 단백질, 항원 및/또는 항체를 인코딩하는, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 착화시키기 위한, 상기 발명에 따른 적어도 하나의 (m)RNA, 또는 적어도 하나의 유리 mRNA를 위한 주형으로써 (디옥시)리보핵산의 제조/제공;
b) 하나 또는 그 이상의 천연형으로 존재하는 뉴클레오사이드 A, G, U 및/또는 C, 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 천연형으로 존재하는 뉴클레오사이드 A, G, U 및/또는 C의 (부분적 또는 완전한) 치환용으로 상기 정의한 바와 같은 화학적으로 개질된 뉴클레오사이드로부터 선택된 화학적으로 개질된 뉴클레오사이드와 하나 또는 그 이상의 뉴클레오티드를 선택적으로 포함하는 뉴클레오티드 혼합물, 뉴클레오티드 혼합물, 적절한 완충용액, RNA 폴리머라제를 포함하는 인 비트로 전사 매질에의 (디옥시)리보핵산의 삽입;
c) 인 비트로 전사 매질 내 (디옥시)리보핵산의 배양 및 (디옥시)리보핵산의 인 비트로 전사; 및
d) 인 비트로 전사 매질로부터 혼합되지 않은 뉴클레오티드 결실 및 선택적 정제(purification).
상기 발명에 따른 인 비트로 전사 방법에서의 a) 단계에서 설명된 바와 같은 (디옥시)리보핵산은 각각, 적어도 하나의 치료학적으로 활성인 단백질, 항원 및/또는 항체를 인코딩하는, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 착화되기 위한, 적어도 하나의 (m)RNA, 또는 적어도 하나의 유리 mRNA를 위한 주형으로써 사용될 수 있는 상기 설명한 바와 같은 어떠한 핵산이라도 무방하다. 이러한 목적을 위해 전형적으로 DNA 서열은, 예를 들어 유전적 DNA 또는 그것의 단편, 또는 플라스미드 또는 RNA 서열 (그것의 대응), 예를 들어 mRNA 서열, 바람직하게 선형 형태로, 사용된다. 인 비트로 전사 반응은 일반적으로 RNA 폴리머라제 결합 부위를 가지는 벡터를 사용하여 이뤄질 수 있다. 이것을 위해, 당업계에 공지된 어떠한 벡터, 예를 들어 상업적으로 유용한 벡터(상기 참조)를 사용할 수 있다. 바람직한 것은, 예를 들어, 클로닝 부위의 업스트림 및/또는 다운스트림에 SP6 또는 T7 또는 T3 결합 부위를 가지는 것이다. 따라서, 사용된 (디옥시)리보핵산 서열은 그 이후에 바람직하게는, 선택된 RNA 폴리머라제에 따라, 전사될 수 있다. 상기 정의한 바와 같은 단백질, 예를 들어 치료학적으로 활성인 단백질, 항원 또는 항체를 위한 코딩 또는 인 비트로 전사를 위해 사용된 (디옥시)리보핵산은, 전형적으로 벡터, 예를 들어 사용된 벡터의 다수 클로닝 부위를 통해, 벡터 내로 클로닝된다. 전사 이전에, 플라스미드는 전형적으로 상기 정의된 바와 같은 상기 아쥬반트 성분의 적어도 하나의 (m)RNA의 앞 3’ 말단 또는 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 유리 mRNA가 위치하는 부위에서 제한 효소와 함께, 제한 효소에 의해, 절단되고, 그리고 상기 단편이 정제된다. 이것은 상기 정의한 바와 같은 아쥬반트 성분의 장래 적어도 하나의 (m)RNA 또는 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 유리 mRNA가 벡터 서열로 이루어지는 것을 억제해, 정제된 길이만 수득할 수 있다.
선택적으로, 중합효소연쇄반응(PCR)에 의해 전사 주형으로써 (디옥시)리보핵산을 제조하는 것도 또한 가능하다. 이를 위해, PCR을 위해 사용된 프라이머 중 하나는 전형적으로 RNA 폴리머라제 결합 부위의 서열로 이루어진다. 프라이머의 5’말단에는 대략 10 내지 50의 추가 뉴클레오티드, 보다 바람직하게 15 내지 30의 추가 뉴클레오티드 및 가장 바람직하게는 대략 20 길이의 뉴클레오티드를 가지는 것이 더욱 바람직하다.
인 비트로 전사 반응 이전에, (디옥시)리보핵산, 예를 들어 특정 DNA 또는 RNA 주형은, 전형적으로 고생산량을 확보하기 위해 정제되고 알엔에이즈(RNase)가 없도록 한다. 정제는 당업계에 공지된 어떠한 과정, 예를 들어 세슘 염소 등급 또는 이온-교환 과정에 의해, 이뤄질 수 있다.
상기 발명에 따른 인 비트로 전사 방법의 단계 b) 방법에 따라, (디옥시)리보핵산은 인 비트로 전사 매질에 추가된다. 적절한 인 비트로 전사 매질은 처음에 a) 단계를 따라, 예를 들어 대략 약 0.1 내지 약 10 g, 바람직하게 대략 약 1 내지 약 5 g, 보다 바람직하게 약 2.5 g 및 가장 바람직하게 대략 약 1 g의 핵산으로부터 제조된 (디옥시)리보핵산로 이루어진다. 적절한 인 비트로 전사 매질은 추가로 선택적으로 환원제, 예를 들어 DTT, 보다 바람직하게 대략 약 50 mM DTT의 약 1 내지 약 20 l, 더욱 더 바람직하게 대략 약 50 mM DTT의 약 5 l 로 이루어진다. 인 비트로 전자 매질은 추가적으로 뉴클레오티드 (AMP, GMP, UMP 및/또는 CMP), 예를 들어 뉴클레오티드 혼합물로 이루어진다. 본 발명의 경우에, 상기 뉴클레오티드는 상기 정의된 바와 같이 화학적으로 개질된 뉴클레오사이드를 포함한다. 비록 모든 천연형으로 존재하는 뉴클레오티드 AMP, GMP, UMP 및/또는 CMP가 치환되는 것은 아니지만, 그러한 (화학적으로 개질된) 뉴클레오티드는 하나 또는 그 이상의 천연형으로 존재하는 뉴클레오티드 AMP, GMP, UMP 및/또는 CMP, 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 천연형으로 존재하는 AMP, GMP, UMP 및/또는 CMP를 치환하기 위해 사용될 수 있다. 뉴클레오티드 AMP, GMP, UMP 및/또는 CMP는 전형적으로 뉴클레오티드의 혼합물 내에 전형적으로 뉴클레오티드 당 0.1 내지 1 mM, 바람직하게 대략 전체 내 4 mM 의 농도로 존재한다. 상기 설명된 바와 같은 (화학적으로) 개질된 뉴클레오티드는 (대략 뉴클레오티드 당 1 mM, 바람직하게 대략 전체 내 4 mM), 전형적으로 천연 뉴클레오티드는 상기 정의된 바와 같은 화학적으로 개질된 뉴클레오사이드를 포함하는 (개질된) 뉴클레오티드(들)에 의해 치환되는 정도의 양으로 더해진다. 그것은, 그러나, 또한 상기 정의된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 뉴클레오티드의 혼합물 및 특정 뉴클레오티드 대신에 하나 또는 그 이상의 천연형으로 존재하는 뉴클레오티드를 사용하는 것이 가능하므로, 즉, 비록 모든 천연형으로 존재하는 뉴클레오티드 AMP, GMP, UMP 및/또는 CMP가 치환되는 것은 아닐지라도, 상기 설명한 바와 같은 하나 또는 그 이상의 화학적으로 개질된 뉴클레오티드는 하나 또는 그 이상의 천연형으로 존재하는 뉴클레오티드 AMP, GMP, UMP 및/또는 CMP를 치환하기 위해 존재할 수 있고, 그리고 선택적으로 추가적으로 하나 또는 그 이상의 천연형으로 존재하는 뉴클레오티드 AMP, GMP, UMP 및/또는 CMP가 함유될 수도 있다. 인 비트로 전사 매질에 바람직한 염기를 선택적으로 삽입함으로써, 이와 대조적으로, 즉 적어도 하나의 치료학적으로 활성인 단백질, 항원 및/또는 항체를 인코딩하는, 전사된 상기 발명의 적어도 하나의 (m)RNA, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 착화되는, 또는 적어도 하나의 유리 mRNA, 내 바람직한 뉴클레오티드의 변형의, 발생 및 양은 그러므로 조절될 수 있다. 마찬가지로 적절한 인 비트로 전사 매질은 RNA 폴리머라제, 예를 들어, T7-RNA 폴리머라제 (예를 들어, T7-Opti mRNA Kit, CureVac, T, Germany), T3폴리머라제 또는 SP6, 전형적으로 대략 10 내지 500 U, 바람직하게 대략 25 내지 250 U, 더욱 바람직하게 대략 50 내지 150 U, 및 가장 바람직하게 대략 100 U RNA 폴리머라제로 이루어진다. 인 비트로 전사 매질은 전사된 (m)RNA의 분해를 피하기 위해 RNase가 제거된 상태로 유지되는 것이 보다 바람직하다. 적절한 인 비트로 전사 매질은 그러므로 선택적으로 RNase 저해제를 추가로 함유한다.
상기 발명에 따른 인 비트로 전사 방법의 c) 단계에서, b) 단계의 (디옥시)리보핵산은 인 비트로 전사 매질 내에서 전형적으로 대략 30 내지 120 분, 바람직하게 대략 40 내지 90 분 및 가장 바람직하게 대략 60 분 동안 대략 30 내지 45 ℃, 바람직하게 37 내지 42℃에서 배양되고 전사된다. 상기 배양 온도는 사용되는 RNA 폴리머라제에 사용되는 RNA 폴리머라제에 의해 결정되고, 예를 들어 T7 RNA 폴리머라제의 경우에 그것은 대략 37℃이다. 전사에 의해 수득되는 상기 핵산은 바람직하게는, 각각, 모두 상기 정의한 바와 같은, 적어도 하나의 치료학적으로 활성인 단백질, 항원 및/또는 항체를 인코딩하는, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 착화시키기 위한, 상기 발명에 따른 적어도 하나의 (m)RNA, 또는 적어도 하나의 유리 mRNA이다.
상기 c) 단계의 방법에 따른 배양에 이은, 정제 반응은 선택적으로 상기 발명에 따른 인 비트로 전사 방법의 d) 단계에서 일어날 수 있다. 이러한 이유로, 당업계에 공지된 적절한 방법이 사용될 수 있으며, 예를 들어 크로마토그래피 정제 방법(chromatographic purification process), 예를 들어 친화 크로마토그래피, 젤 필트레이션, 등이 있다. 정제로써, 결합되지 않은, 즉 초과의, 뉴클레오티드는 인 비트로 전사 매질로부터 제거될 수 있다. 당업계에 공지된 어떠한 적절한 방법, 예를 들어 크로마토그래피 정제 방법, 예를 들어, 친화 크로마토그래피, 젤 필트레이션 등이 이것을 위해 사용될 수 있다. 그러한 정제에 의해, 상기 정의된 바와 같은 RNA 서열의 순수하게 전사된 RNA, 예를 들어 각각, 모두 상기 정의한 바와 같은, 적어도 하나의 치료학적으로 활성인 단백질, 항원 및/또는 항체를 인코딩하는, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 착화시키기 위한, 상기 발명에 따른 적어도 하나의 (m)RNA, 또는 적어도 하나의 유리 mRNA이, 수득될 수 있다. 예를 들어, 전사 후에 전사된 RNA로 이루어지는 반응 혼합물은 전형적으로 반응 혼합물 내에 여전히 함유되어 있는 RNA 주형을 제거하기 위해 Dnase로써 분해과정을 거칠 수 있다. 전사된 RNA에는 계속 또는 번갈아가며 LiCi가 투하될 수 있다. 전사된 RNA의 정제는 그리고 나서 이온-쌍 역상(IP RP)-HPLC을 통해 일어날 수 있다. 이것은 또 다른 하나로부터 효율적으로 더 긴 단편 및 더 짧은 단편을 분리해 낼 수 있게 한다. 바람직하게, 이러한 맥락에서 상기 정제는 제조규모(preparative scale)에서 상기 RNA의 정제를 위한 방법을 통해 이뤄질 수 있으며, 적어도 하나의 치료학적으로 활성인 단백질, 항원 및/또는 항체를 인코딩하는, 상기 정의된 바와 같은 RNA, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 착화되는, 적어도 하나의 (m)RNA, 또는 적어도 하나의 유리 mRNA 각각은, 고정상(PURE Messenger)으로서 다공성 역상을 사용하는 HLPC를 수단으로 하여 정제되는 것과는 구별된다. 예를 들어, 상기 발명에 따른 인 비트로 전사 방법의 d) 단계에서의 정제를 위해, 역상은 HLPC 정제를 위한 고정상으로 채용될 수 있다. 역상을 가지는 크로마토그래피를 위해, 비-극성 화합물은 전형적으로 고정상으로 사용되고, 물의 혼합물과 같은, 극성 용매, 아세토니트릴 및/또는 메탄올과 함께, 일반적으로 완충액의 형태로 채용되는, 극성 용매는 희석을 위한 이동상으로 제공된다. 바람직하게, 다공성 역상은 8.0 ± 2 μm, 바람직하게 ±1 μm, 더욱 바람직하게 +/- 0.5 μm의 미립자 크기를 가진다. 역상 물질은 비드의 형태일 수 있다. 상기 정제는 선택적으로 비드의 형태인, 이러한 입자 크기를 가지는 다공성 역상으로 특히 유리한 방법으로 수행될 수 있다. 상기 채용된 역상은 예를 들어, Azarani A. 및 Hecker K.H.에서, 설명되어 있는 것과 같이, 다공성이 아닌 고정 역상의 경우, 상당히 높은 압력이 생기기 때문에 채용되는 상기 역상은 다공성인 것이 바람직하고, 따라서 본 발명에서 정의한 바와 같은 RNA, 특히 적어도 하나의 치료학적으로 활성인 단백질, 항원 및/또는 항체를 인코딩하는, 상기 정의된 바와 같은 RNA, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 착화되는, 적어도 하나의 (m)RNA, 또는 적어도 하나의 유리 mRNA, 각각을, 개별 정제하는 것이, 많이 어려울 수는 있겠지만, 가능하다. 역상은 바람직하게 200 Å내지 5,000Å, 특히 300 Å 내지 4,000 Å 의 크기의 구멍을 가진다. 특히 바람직한 상기 역상의 구멍 크기는 200 Å- 400 Å , 800 Å- 1,200 Å 및 3,500 Å- 4,500 Å 이다. 이들 구멍 크기를 가지는 역상을 이용하면, 과정 d) 단계에서 본 발명에서 정의한 바와 같은 RNA의 정제 면에서 특히 우수한 결과를 얻을 수 있다. 폴리스타이렌-디비닐벤젠을 이용한 고정상 그 자체가 공지되어 있다. 방법 d) 단계에서의 정제를 위해, 그 자체가 공지되어 있고 이미 HLPC 방법에 채용되었으며 그리고 상업적으로 수득가능한 폴리스타이렌-디비닐벤젠이 사용될 수 있다. 특히 8.0 ± 0.5 μm 크기의 입자를 가지고 250 Å- 300 Å, 900 Å- 1,100 Å 또는 3,500 Å- 4,500 Å 의 구멍 크기를 가지는 비-알킬화된 다공성 폴리스타이렌-디비닐벤젠은 d) 단계 방법에서의 정제를 위해 특히 바람직하게 사용된다. 상기 설명한 이점들은 특히 역상을 위해서, 이러한 물질과 특히 유리한 방식으로 성취될 수 있다. 양성 전하를 가지는 이온이 음성으로 차지(charge)된 RNA에게 반대-이온으로서 이동상에 첨가되기 때문에, HPLC 정제는 이온쌍 방법에 의해 수행될 수 있다. 역상 시스템의 비-극성 고정상에 의해 느려지는, 역상 호지성 특성을 가지는 이온쌍이, 이러한 방식에서 형성된다. 실제로, 상기 이온쌍 방법을 위한 정확한 조건은 각각의 구체적인 분리 문제를 경험적으로 산출되어야 한다. 반대-이온의 크기, 농도 및 용액의 pH는 대부분 상기 분리 결과에 크게 기여한다. 유리한 방식으로, 트리에틸암모늄 아세테이트와 같은, 알킬암모늄 염 및/또는 테트라알킬암모늄과 같은, 테트라알킬암모늄 화합물이, 이동상에 첨가된다. 바람직하게, 0.1M 트리에틸암모늄 아세테이트가 추가되고 그리고 상기 pH는 약 7로 조정된다. 이동상의 선택은 바람직한 분리 상태에 의존한다. 예를 들어, 종래 기술로부터, 공지될 수 있는 바와 같은, 특정 분리를 위해 발견된 이동상이, 성공에 대한 충분한 가능성이 있으며 다른 분리 문제를 쉽게 일으키지는 않는다는 것을 의미한다. 특히 사용된 이동상에서의, 이러한 이상적인 희석 조건은, 실험 경험에 따라 각각의 분리 문제를 위해 결정되어야 한다. 수용성 솔벤트 및 유기 솔벤트의 혼합물은, HPLC 방법에서, 본 발명에서 정의된 바와 같은 RNA, 특히 적어도 하나의 치료학적으로 활성인 단백질, 항원 및/또는 항체를 인코딩하는, 상기 정의된 바와 같은 RNA, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 착화되는, 적어도 하나의 (m)RNA, 또는 적어도 하나의 유리 mRNA, 각각의 희석을 위한 이동상으로 채용될 수 있다. 이러한 맥락에서, 만약, 특히, 약 7 pH, 예를 들어 6.5 - 7.5, 예를 들어 7.0를 가지는 완충액은, 수용성 솔벤트로써 사용되는 것이 보다 유리하다; 바람직하게, 상기 완충 트리에틸암모늄 아세테이트가 사용되었으며, 특히 바람직하게, 0.1M의 트리에틸암모늄 아세테이트 완충액 또한, 상기 설명한 바와 같이, 이온쌍 방법에서 본 발명에서 정의한 바와 같은 RNA에 반대-이온으로써 작용한다. 상기 이동상에서 채용되는 상기 유기 솔벤트는 아세토니트릴, 메탄올 또는 이들 두가지의 혼합물일 수 있으며, 특히 바람직하게 아세토니트릴일 수 있다. 설명한 바와 같은 HPLC 방법을 사용한 방법 d) 단계에서 본 발명에서 정의한 바와 같은 RNA의 정제, 특히 적어도 하나의 치료학적으로 활성인 단백질, 항원 및/또는 항체를 인코딩하는, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 착화되는, 적어도 하나의 (m)RNA, 또는 적어도 하나의 유리 mRNA의 정제가 이들 유기 솔벤트와 특히 유리한 방식으로 수행된다. 상기 이동상은 특히 0.1 M 트리에틸암모늄 아세테이트(triethylammonium acetate), pH 7, 및 아세토니트릴(acetonitrile)의 혼합물이다. 이동상은 이동상에 기초해, 유기 용매의 5.0 vol.% 내지 20.0 vol.%로 이루어진다면, 마찬가지로 특히 유리할 것으로 나타났으며, 100 vol.%를 구성하는 잔류물은 수용성 솔벤트이다. 본 발명에 따른 방법에서 상기 이동상이 이동상에 기초하여, 유기 용매의 9.5 vol.% 내지 14.5 vol.%로 이루어진다면, 특히 유리할 것으로 나타났으며, 100 vol.%를 구성하는 잔류물은 수용성 솔벤트이다. 본 발명에서 정의한 바와 같은 RNA의 희석, 특히 적어도 하나의 치료학적으로 활성인 단백질, 항원 및/또는 항체를 인코딩하는, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 착화되는, 적어도 하나의 (m)RNA, 또는 적어도 하나의 유리 mRNA, 각각의 희석은 그 후에 구배 분리(gradient separation)를 수단으로써 또는 등용리법(isocratically)으로 수행될 수 있다. 등용리 분리의 경우에, 본 발명에서 정의한 바와 같은 RNA의 희석은 단일 희석제 또는 일정하게 남아있는 몇몇의 희석 제제의 혼합물을 이용하여 이뤄지며, 구체적으로 상기 설명한 솔벤트가 희석 제제로써 채용될 수 있다.
또한 본 발명 출원은 하기 단계를 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 본 발명에 따른 면역자극용 조성물 또는 그것의 성분, 상기 정의한 바와 같은 상기 발명에 따른 약학적 조성물 또는 상기 발명에 따른 백신을 트랜스펙션시키고(transfecting) 그리고 선택적으로 투여하는 방법을 제공한다:
(a) 혈액 세포, 전문적으로 항원을 표시하는 세포(APCs), 특히 수지상 세포의 수집, 및
(b) 혈액 세포, 전문적으로 항원을 표시하는 세포(APCs), 특히 수지상 세포를, 인 비트에서 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물 또는 그것의 성분, 상기 발명에 따른 약학적 조성물 또는 상기 발명에 따른 백신의 트랜스펙션시킴.
본 발명의 맥락에서, "혈액 세포"는 바람직하게 본 발명에 따라 실질적으로 적혈 세포, 과립구, 단핵세포(PBMCs) 및/또는 전체 혈액 유래의 혈소판, 혈청 또는 예를 들어 비장 또는 림프절 유래의, 다른 원천, 적은 비율의 존재하는 전문 APCs의 순수 군집의 혼합물 또는 농축물을 의미하는 것으로 이해된다. 바람직하게, 본 발명 내 혈액 세포들은 전형적으로 그들이 적은 비율의 잘-분화된 전문적으로 항원을 표시하는 세포(APCs), 특히 수지상 세포로 이루어진다는 점에 특징이 있다. 본 발명에 따라 사용된 바와 같은 혈액 세포들은 바람직하게, 즉 혈액 세포 수집(특히 혈액 회수)과 트랜스펙션 사이 시간이 예를 들어 오직 12 h 미만, 바람직하게 6 h 미만, 특히 바람직하게 2 h 미만 및, 특히 바람직하게 1 시간으로 단시간인, 신선 혈액 세포이다. 그러나, 본 발명에 따라 사용된 상기 혈액 세포는 또한 예를 들어 본 발명에서 정의된 바와 같이 수술 또는 치료로 인해, 필요하기 전에 혈액 회수하여 수득된 혈액 세포일 수 있고, 이는 사용할 때까지 계속 저장된다.
혈액 세포들은 예를 들어, 표준 방법(standard methods)에 의해 동물 또는 인간 환자로부터 수집될 수 있다. 그러므로 전체 혈액은 용이하게 적절한 용기를 침습하여(by puncturing a suitable) 수득할 수 있다. 혈청은 고체의 혈액 성분을 응고시키는 방법으로 수득된다. PMBCs는 농축된 부분 군집의 혈액 세포의 예로서 언급될 수 있다. 이들은 관습적으로 Bøyum에서 처음 설명된 방법으로 분리된다(Nature 204, 793-794, 1964; Scan. J. Lab. Clin. Invest. Suppl. 97, 1967). 이것은 일반적으로 개인 유래의 혈액을 회수하고 그것을 농도 구배 원심분리를 위해, 관습적으로 Ficoll 및 소듐 디아트리조에이트로 이루어지는, 밀도 1.077 g/ml (25C)의 용액에 첨가함으로써 이뤄진다. 실온에서 유의하여 원심분리를 하는 동안, PBMCs는 Ficoll/blood 경계면에서 수집되는 반면, 적혈 세포 및 남은 백혈 세포는 침전된다. PBMCs와의 경계가 회복되고 그리고 관습적으로 적절한 버퍼, 예를 들어, 멸균 PBS로 세척된다. PBMCs는 바람직하게 예를 들어, 암모늄 클로라이드의 수용성 용액과 함께 단기 등장성 치료에 적용된다. 마지막으로, PBMCs PBS(멸균)과 같은 완충액으로 추가로 한번 또는 그 이상 번 세척한다. 수득된 상기 세포는 그리고 나서 추가 사용시까지, 관습적으로 -70℃에서, 적절한 조건 하 저장될 수 있다.
한가지 바람직한 실시예에 따르면, 트랜스펙션 바로 전 혈액 세포는 프레스 혈액 세포인바, 즉 (a) 단계의 혈액 세포의 수집(특히 혈액 회수) 및 (b) 단계에 따른 감염 사이의 기간이 예를 들어, 12 h 미만, 바람직하게 6 h 미만, 특히 바람직하게 2 h 미만, 특히 바람직하게 1 h 미만의 오직 짧은 기간이다.
본 발명의 맥락에서, 상기 언급한 트랜스펙션 및 선택적 투여에 관한 방법에서 사용된 바와 같은, 수지상 세포(DCs)는, 전형적으로 미성숙(naive) T 세포를 자극하는 능력을 가지는 잠재적 항원을 표시하는 세포 (APCs)이다. 그들은 모든 조직, 특히 환경과 경계를 제공하는 것들 내에 광범위하게 분배되어 있는 백혈구의 시스템을 포함한다. 다른 조직 유래의 부분 집합들(subsets)이 다른 형태, 표현형 및 기능을 지니고 있음을 나타내 왔다는 점에서, DCs는 이질의 조혈 계통을 지닌다. 미성숙(naive) T 세포 증식을 자극하는 능력은 이들 다양한 DC 부분집합들 간에 공유되는 것처럼 보인다. 소위 골수 및 림프-유래한 DCs의 부분집합은 특정 자극 또는 내용원성 기능, 각각을 수행한다고 제안되어 왔다. DCs는 골수 전구자(bone marrow progenitors)에서 유래하고 그리고 골수 말초 조직(peripheral tissue)으로 이동하기 전에 미성숙 전구체로써 혈액 내를 순회한다. 다른 조직 내에서, DCs는 분화되고 그리고 항원을 섭취하고 가공하는 활성을 가지며, 그리고 주요 조직적합성(MHC) 분자와 연결된 세포 표면에 그들을 계속해서 개시하는데 활성을 가진다. 적당한 자극이 주어지면, DCs는 추가 변형을 겪고 그들이 T 세포에 항원을 제공하고 면역 반응을 유도하는 2차 림프 조직으로 이동한다. DCs는 면역의 내성 및 자기면역에 그들이 관여하고 있을 뿐만 아니라, 종양 백신 내 생물학적 아쥬반트로써의 잠재적 용도 및 항암 숙주 반응 내 그들의 주요 역할 때문에 과학 및 임상에서의 관심이 증가하고 있다. 수지상 세포(DCs)는 또한, 그러나, 만약 낮은 수준의 면역 반응이 필요하거나 또는 예상되거나, 또는 전혀 면역 반응이 필요 없거나 또는 예상되지 않는 경우라면, 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있다. 상기 정의한 바와 같이, 그러한 수지상 세포(DCs)는, 상기 언급한 바와 같은 다른 조직 또는 혈액, 특히 상기 설명한 바와 같은 혈액 샘플로부터 분리될 수 있다.
바람직하게, 상기 발명에 따른 방법의 트랜스펙션 및 약학적 조성물의 선택적 투여 또는 본 발명에 따른 백신에서 사용되는, 상기 혈액 세포, 전문 항원 표시 세포(APCs), 특히 수지상 세포(DCs)는, 본 발명에 따른 약학적 조성물(자가 세포)로 치료받게 될 실제 환자로부터 기원한다. 약학적 조성물 또는 상기 발명에 따른 상기 백신은 그러므로 자가 혈액 세포, 전문 항원 표시 세포(APCs), 특히 수지상 세포(DCs)로 이루어진다.
혈액 세포, 전문 항원 표시 세포(APCs), 특히 수지상 세포(DCs)의 상기 트랜스펙션은, 마찬가지로, 통상적인 방법들, 예를 들어 전기영동 또는 화학적 방법, 특히 리포펙션(lipofection)을 수단으로, 바람직하게는 추가 감염 시약 없이 상기 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 이뤄진다.
(b) 단계에 따라 인 비트로 트랜스펙션을 위해 사용된, 본 발명에서 정의된 바와 같은 RNA, 적어도 하나의 치료학적으로 활성인 단백질, 항원 및/또는 항체를 인코딩하는, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 착화시키기 위한, 적어도 하나의 (m)RNA, 또는 적어도 하나의 유리 mRNA, 각각은, 당업자에게 공지된 방법, 특히 화학적 합성법 또는 특히 바람직하게 이미 상기 언급한 분자 생물학적 방법들이 수단으로 준비된다.
상기 정의된 바와 같이, 상기 정의된 바와 같은 RNA, 특히 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물 또는 그것의 성분, 또는 상기 발명에 따른 약학적 조성물, 또는 백신과 함께, 상기 발명에 따른 트랜스펙션 및 선택적 투여 방법에 사용되는, 혈액 세포, 전문 항원 표시 세포(APCs), 특히 수지상 세포(DCs)를 트랜스펙션시킬 필요가 있을 수 있다. 게다가, 환자, 살아있는 조직 및/또는 유기체에게 인 비보로 그러한 감염된 세포들을 투여하는 것, 특히 자가세포의 경우에 숙주 유기체에 재이식하는 것이, 예상될 수 있고 상기 언급한 방법의 선택적 c) 단계로써 수행될 수도 있다. 이러한 맥락에서, 유기체(또는 존재)는 전형적으로, 이에 제한되지 않지만, 인간, 및 예를 들어 염소, 들소(cattle), 돼지(swine), 개, 고양이. 당나귀, 원숭이, 꼬리없는 원숭이(ape) 를 포함하는, 동물 또는 쥐(mouse), 햄스터 및 토끼를 포함하는 설치류를 포함하는 그룹으로부터 선택되었다. 게다가, 상기 언급한 바와 같은 살아있는 조직들은, 바람직하게 이들 유기체에서 기원한다. 그들 살아있는 조직 및/또는 유기체에 감염된 세포를 투여하는 것은 적절한 투여 경로, 예를 들어 전신으로, 에 의할 수 있고, 상기 언급한 바와 같이 예를 들어 내- 또는 경피, 경구, 피하, 근육내, 정맥내 주사를 포함하는 비경구, 국소 및/또는 비강 내 경로를 포함한다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 또한, 하기 단계를 포함하는, 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물의 제조 방법을 제공한다:
a) 상기 정의한 바와 같이, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 특정한 비율로 상기 정의한 바와 같은 적어도 하나의 (m)RNA를 혼합하는 것에 의해, 상기 정의한 바와 같이, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 착화된, 상기 정의한 바와 같은 적어도 하나의 (m)RNA를 포함하거나 또는 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 착화된, 상기 정의한 바와 같은 적어도 하나의 (m)RNA로 이루어진 "아쥬반트 조성물"을 준비하는 단계; 및
b) 상기 정의한 바와 같은 특정 비율로 상기 정의한 바와 같은 적어도 하나의 유리 mRNA를 a) 단계에 따라 제조된 상기 아쥬반트 조성물에 첨가하는 것에 의해 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물을 제조하는 단계, 여기서 상기 정의한 바와 같은 적어도 하나의 유리 mRNA는, 적어도 하나의 치료학적으로 활성인 단백질, 항원 및/또는 항체를 인코딩함.
상기 소위 "아쥬반트 조성물"은 특히 안정적인 복합물을 형성하기 위해 특정 비율로, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 상기 아쥬반트 성분의 적어도 하나의 (m)RNA이 착화되는 것에 의해 본 발명의 제조 방법의 a) 단계에 따라 제조된다. 상기 정의된 바와 같이, (m)RNA와 착화 후에 아쥬반트 조성물 내에는 양이온성 또는 다중양이온성 화합물이 전혀 남아있지 않거나 또는 오직 거의 무시할 수 있을 정도로 소량 남아있다는 것이, 중요하다. 따라서, 상기 아쥬반트 조성물 내의 (m)RNA 및 양이온성 또는 다중양이온성 화합물의 비율은 전형적으로, (m)RNA가 완전히 착화되고 (m)RNA 착화 후 양이온성 또는 다중양이온성 화합물이 상기 아쥬반트 조성물 내에 전혀 남아있지 않거나 또는 오직 거의 무시할 수 있을 정도로 소량 남아있도록 선택된다. 바람직하게, 상기 아쥬반트 조성물의 비율, 즉 (m)RNA 대 양이온성 또는 다중양이온성 화합물의 비율은, 약 6:1 (w/w) 내지 약 0,25:1 (w/w), 보다 바람직하게 약 5:1 (w/w) 내지 약 0,5:1 (w/w), 더욱 더 바람직하게 약 4:1 (w/w) 내지 약 1:1 (w/w) 또는 약 3:1 (w/w) 내지 약 1:1 (w/w), 그리고 가장 바람직하게 약 3:1 (w/w) 내지 약 2:1 (w/w)의 비율 내에서 선택된다.
추가적으로 또는 선택적으로, 첫번째 성분 (즉 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 착화된 적어도 하나의 (m)RNA를 포함하거나 또는 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 착화된 적어도 하나의 (m)RNA로 이루어진 상기 아쥬반트 조성물) 및 두번째 성분(즉, 적어도 하나의 유리 mRNA)의 비율은 전체 RNA 복합물의 질소/인산염 비율(N/P-비율)에 기초하여 계산될 수 있다. 본 발명에 따른 문맥상, 상기 N/P-비율은 바람직하게 약 0.1-10의 범위, 착화물의 RNA:펩티드의 비율 면에서 바람직하게 약 0.3-4의 범위 및 가장 바람직하게 약 0.5-2 또는 0.7-2의 범위, 그리고 가장 바람직하게, 약 0.7-1.5의 범위 내이다.
선택적으로 또는 추가적으로, 첫번째 성분 (즉 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 착화된 적어도 하나의 (m)RNA를 포함하거나 또는 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 착화된 적어도 하나의 (m)RNA로 이루어진 상기 아쥬반트 조성물) 및 두번째 성분(즉, 적어도 하나의 유리 mRNA)은 또한 서로, 즉, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 착화되는, 상기 아쥬반트 조성물의 (m)RNA 및 두번째 성분의 적어도 하나의 유리 mRNA, 에 대한 모든 RNAs의 몰비에 기초하여 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물 내에서 선택될 수 있다. 전형적으로, 상기 아쥬반트 조성물의 (m)RNA 대 상기 두번째 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA의 몰비은, 그렇게, 선택될 수 있는바, 상기 몰비은 상기 값 (w/w) 및/또는 N/P-정의(definitions)면 충분하다. 보다 바람직하게, 상기 아쥬반트 조성물의 (m)RNA 대 상기 두번째 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA의 몰비은 예를 들어, 상기 정의한 바와 같은 몰비, 예를 들어 약 0.001:1, 0.01:1, 0.1:1, 0.2:1, 0.3:1, 0.4:1, 0.5:1, 0.6:1, 0.7:1, 0.8:1, 0.9:1, 1:1, 1:0.9, 1:0.8, 1:0.7, 1:0.6, 1:0.5, 1:0.4, 1:0.3, 1:0.2, 1:0.1, 1:0.01, 1:0.001, 등의 몰비 또는 상기 값들의 어느 두 가지에 의해 형성된 범위, 예를 들어 약 0.001:1 내지 1:0.001, 0.01:1 내지 1:0.001, 0.1:1 내지 1:0.001, 1:1 내지 1:0.001, 0.001:1 내지 1:0.01, 0.001:1 내지 1:0.1, 0.001:1 내지 1:1, 0.01:1 내지 1:0.01, 0.1:1 내지 1:0.1, 1:1, 등으로부터 선택된 범위에서 선택될 수 있다.
더욱 더 바람직하게, 상기 아쥬반트 조성물의 (m)RNA 대 상기 두번째 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA의 몰비은 예를 들어 약 0.01:1 내지 1:0.01에서 선택될 수 있다. 가장 바람직하게 상기 아쥬반트 조성물의 (m)RNA 대 상기 두번째 조성물의 적어도 하나의 유리 mRNA의 몰비은 예를 들어 약 1:1의 몰비로부터 선택될 수 있다. 이러한 특정 실시예에서, (w/w) 및/또는 N/P 비율에 관한 상기 정의 중 어떤 것도 또한 적용될 수 있다.
본 발명의 방법의 맥락에서, 상기 양이온성 또는 다중양이온성 화합물은 바람직하게 예를 들어 상기 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 상기 핵산을 연합시킴(associating)으로써, 복합물을 형성하기에 적절하고 그럼으로써 핵산, 특히 (m)RNA를 안정화시키는, 상기 정의한 바와 같은 양이온성 또는 다중양이온성 화합물에서 선택된다. 상기 정의한 바와 같은 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 상기 발명에 따른 면역자극 조성물의 상기 개질된 (m)RNA를 연합 또는 착화시킴으로써 바람직하게는 복합물 형성에 의해 상기 (m)RNA에 아쥬반트 특성을 제공하고 그리고 상기 아쥬반트 조성물의 (m)RNA 성분의 (m)RNA에 안정화 효과를 부여한다. 상기 개질된 (m)RNA를 안정화시키는 상기 절차는 일반적으로 EP-A-1083232에 설명되어 있고, 이의 상기 설명은 참조에 의해 전체가 본 발명 내에 편입되고, 뿐만 아니라 당업계에 공지된 어떠한 적절한 절차에 의해서도 수행될 수 있다.
상기 설명한 바와 같은 상기 발명에 따른 제조 방법의 b)단계에 따르면, 상기 발명에 따른 면역자극용 조성물은 a) 단계에 따라 제조된 상기 아쥬반트 조성물에 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 유리 mRNA를 특정 비율 추가시킴으로써 수득되는데, 여기서 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 유리 mRNA는 상기 정의된 바와 같은, 적어도 하나의 치료학적으로 활성인 단백질, 항원 및/또는 항체를 인코딩한다. 상기 부가 설명된 바에 따르면, 상기 발명에 따른 면역자극용 조성물 내의 상기 아쥬반트 조성물(양이온성 또는 다중양이온성 화합물로 착화된 적어도 하나의 (m)RNA)과 두번째 조성물(적어도 하나의 유리 mRNA)의 비율은 개별 치료, 예를 들어 암 또는 항-종양 치료, 유전자 치료, 항-알레르기 치료(둔감화), 예방적 또는 치료적 백신화 등의 특정 요구에 따라 선택될 수 있다. 상기 발명에 따른 면역자극용 조성물의 상기 두번째 조성물의 비율은 상기 선천성 면역계의 상당한 자극이 상기 아쥬반트 성분으로 인해 유발될 수 있을 정도에서 선택된다. 동시에, 상기 비율은 상당한 양의 적어도 하나의 유리 mRNA가 인 비보에서 상기 발현되는 단백질의 효율적인 번역을 이끌어 내도록 인 비보에서 제공될 수 있을 정도에서 선택된다. 바람직하게 상기 발명에 따른 면역자극용 조성물 내 아쥬반트 조성물: 유리 mRNA의 상기 비율은 상기 정의된 바와 같이, 예를 들어 약 5:1 (w/w) 내지 약 1:10 (w/w), 보다 바람직하게 약 4:1 (w/w) 내지 약 1:8 (w/w), 더욱 더 바람직하게 약 3:1 (w/w) 내지 약 1:5 (w/w) 또는 1:3 (w/w), 및 가장 바람직하게 상기 발명에 따른 면역자극용 조성물의 아쥬반트 조성물: 유리 mRNA의 비율은 약 1:1 (w/w)에서 선택된다.
선택적으로, 상기 정의된 바와 같은 추가 성분은 하나 또는 그 이상의 추가 단계에서, 상기 발명에 따른 면역자극용 조성물에 더해질 수 있다.
마지막 실시예에 따르면, 본 발명은 또한, 성분 단독 또는 상기 발명에 따른 면역자극용 조성물 또는 그것의 성분, 즉 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 착화된, 적어도 하나의 (m)RNA, 및 적어도 하나의 치료학적으로 활성인 단백질, 항원 및/또는 항체, 각각을 인코딩하는, 적어도 하나의 유리 mRNA, 및/또는 상기 발명에 따른 약학적 조성물 또는 백신의 조합, 및 선택적으로 투여에 관한 정보와 함께 기술적 지침 및 이들 성분의 복용량을 포함하는, 키트, 특히 부분 키트를 제공한다. 그러한 키트, 바람직하게 부분 키트는, 예를 들어, 상기 언급한 출원 또는 용도를 위해, 사용될 수 있다.
본 발명은 a) 양이온성 또는 다중양이온성 화합물로 착화된, 적어도 하나의 (m)RNA로 이루어지거나 또는 양이온성 또는 다중양이온성 화합물로 착화된, 적어도 하나의 (m)RNA를 포함하는 아쥬반트 성분, 및 b) 적어도 하나의 치료학적으로 활성인 단백질, 항원, 알레르겐 및/또는 항체를 인코딩하는, 적어도 하나의 유리 mRNA를 포함하는 면역자극성 조성물에 관한 것으로서, 상기 면역자극성 조성물은 포유동물 내 선천성 면역 반응을 유발하거나 증강시킬 수 있고 그리고 적응성 면역 반응을 선택적으로 유발하거나 증강시킬 수 있다.
하기의 도면들은 본 발명을 더욱 상세히 개시하기 위한 것이다. 이들은 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다.
도 1은 인 비보에서 루시퍼라제를 인코딩하는 mRNA의 경피내 주사 후 루시퍼라제의 발현 결과를 도시한 것으로, 여기서 프로타민과 결합한 LacZ-mRNA (wt LacZ) (2:1 및 1:1)과 함께 또는 별도로 루시퍼라제(Pp Luc)를 코딩하는 10μg 의 유리 mRNA를 포함하는 조성물을 제조하고 귀 이개(ear pinna) 내로 내피 주사하였다. 관찰할 수 있는 바와 같이, 각각 1:1 또는 2:1의 비율로 제형화된, LacZ-mRNA:프로타민 복합물은, 루시퍼라제의 발현에 부정적인 영향을 미치지 않으며, 즉 유리 프로타민은 용액 내 전혀 존재하지 않거나 또는 아주 미량만 존재하였으며, 번역에 부정적인 영향을 거의 미치지 않았다. 따라서, 프로타민과 ppLuc mRNA의 복합물이 형성될 가능성은 전혀 없었으며, 이는 이미 형성된 LacZ-mRNA:프로타민 복합물의 안정성을 보여준다.
도 2는 치료 목적으로 E.G7-OVA-모델 내에 종두(vaccination) 반응을 시킨 결과를 나타낸다. 실험을 위해 300,000 E.G7-OVA 종양 세포가 C57 BL/6 쥐(mice) 내에 이식되고, 상기 쥐들에 Gallus gallus Ovalbumin을 코딩하는 20 μg GC-풍부한 mRNA(GC-enriched mRNA) 을 포함하는 상기 발명에 따른 면역자극용 조성물을 8번 종두했다(were vaccinated). 첫번째 실험에서, 어느 하나의 RNA가 사용되었는바, 이는 3:1의 비율로 프로타민 또는 RNA와 완전히 착화되었고, 여기서 상기 착화된 RNA는 1:1, 1:4 및 1:8 (w/w)의 비율로 유리 RNA와 혼합되었다. 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 프로타민 단독 뿐만 아니라 유리 RNA는 완충액 조절(링거-락테이트 용액)과 비교하여 종양 성장에 어떠한 영향도 나타내지 않는다. 놀랍게도, 3:1의 비율로 RNA와 착화된 프로타민을 종두한 경우 종양 성장을 상당히 감소시킨다. 유리 RNA의 추가는 더욱 더 종양 반응을 증강시키는바, 여기서 3:1 이상의 비율(착화된 RNA: 유리 RNA), 예를 들어 1: 4 또는 심지어 1:1,이 특히 유리한 것으로 입증되었다.
도 3은 도 2에서의 실험과 유사하게 치료 목적으로 E.G7-OVA-모델 내 종두 반응 시킨 결과를 설명한다. 이러한 두번째 실험을 위해 어느 하나의 RNA가 사용되었는바, 개선된 프로토콜에 따라 RNA 또는 3:1의 비율로 프로타민과 완전히 착화되었으며, 여기서 상기 착화된 RNA는 RNA: 프로타민 3:1의 비율에 유리 RNA를 (1:1)로 혼합한 것이였다. 도 3에서 알 수 있는 바와 같이, 착화된 RNA 및 유리 RNA의 조합, 특히 상기 비율의 조합은, 개선된 종양 방어를 이끌어낸다.
도 4는 도 3에 따른 실험의 통계적 (수학적) 분석을 보여준다. 도 4는 특히 그룹들 간의 차이가 상당하다는 것을 보여준다. 통계적(수학적) 분석은 GraphPad Prism Software으로 이뤄졌고 그리고 P 값은 Mann Whitney test을 사용하여 결정되었다. 상기 분석은 도 3에 나타난 결과를 명시한다.
도 5는 mRNA (CAP-GgOva(GC)-muag-A70-C30)를 이용한 hPBMC의 자극 및 면역자극성 특성 탐지 결과를 도시한다. 이 실험에서 2 x 105 hPBMCs을 96 웰 플레이트에서 웰 당 200㎕ 로 접종하였고, Gallus gallus ovalbumin을 코딩하는 10 μg mRNA을 포함하는, 상기 발명에 따른 조성물 50 ㎕을 37℃에서 밤새 사이토카인 방출을 자극하기 위해서 추가하였다. 착화된 것 및 유리 RNA를 포함하는 조성물과 함께 둔 hPBMCs 내에서 사이토카인(TNF알파 및 IL6)의 분비가, ELISA 탐지에서 상당히 상승하였는바 이는 우수한 면역자극성 특성이 있음을 보여주는 것이다.
도 6은 인 비보 인간의 면역 반응을 유도한 결과를 설명하는 것으로, 여기서 C57 BL/6 mice에는 Gallus gallus Ovalbumine을 코딩하는 16 μg GC-풍부한 mRNA (CAP-GgOva(GC)-muag-A70-C30) 또는 "무관한(irrelevant)" 대조군 RNA (pB-Luc RNA) 각각을 8번 종두하였다. 도 6에서 알 수 있듯이, 특히 (1:1)의 비율의, 유리 RNA와 착화된 RNA의 조합은, 오로지 착화된 RNA만 종두하는 것과 비교하여 인간의 면역 반응의 상승을 이끌어 낸다.
도 7은 서열번호 120에 따른 mRNA 서열을 보여주는바, 이는 1365 뉴클레오티드 길이를 나타내고 "CAP-GgOva(GC)-muag-A70-C30"라고 명명하였다. 상기 mRNA 서열 CAP-GgOva(GC)-muag-A70-C30은 다음 서열 요소로 이루어져있다:
보다 우수한 코돈 처리(usage) 및 안정화를 위해 GC-최적화한 서열
muag (돌연변이된 알파-글로빈-3’-UTR),
3’- 말단에 30 시토신 (poly-C-tail).
상기 ORF는 이탤릭체로 표시되어 있고, muag (mutated alpha-globin-3’-UTR)는 점선으로 표시되어 있으며, poly-A-tail는 한줄로 밑줄그어 있으며 그리고 poly-C-tail은 두줄로 밑줄그어 있다.
도 8은 서열번호: 121에 따른 mRNA 서열을 도시하는 바, 1816 뉴클레오티드의 길이를 나타내고 "T7TS-Ppluc(wt)-A70"라고 명명하였다. 전체 mRNA 서열 중 코딩서열(CDS)는 이탤릭체로 표시했고, poly-A-tail는 한줄로 밑줄그었다.
도 9는 Balb/c mice 내 루시퍼라제의 발현을 통계학적으로 분석한 것을 보여준다. 통계 분석은 GraphPad Prism Software으로 이뤄졌고 그리고 p 값은 Mann Whitney test를 사용하여 결정되었다. 도 9에서의 결과는 상기 발명에 따라 착화된 RNA(2:1 (50%) + 유리 (50%))가 노출된(naked) RNA 및 프로타민과 4:1의 비율과 착화된 RNA와 비교하였을 때 동일한 발현양을 나타낸다는 것을 보여준다. 알 수 있는 바와 같이, 참조 그룹들 간의 차이는 상당하지 않다(ns). 그러므로, 상기 발명에 따른 착화된 RNA는 효율적으로 면역자극을 제공하며 여기서 발현 수준은 노출된(naked) RNA 및 프로타민과 4:1의 비율과 착화된 RNA와 비교하여 유지된다(도 10 참조).
도 10은 Balb/c mice 내 IL-12 유도에 관한 통계적 분석결과를 도시한다. 통계 분석은 GraphPad Prism Software으로 이뤄졌고 그리고 p 값은 Mann Whitney test를 사용하여 결정되었다. 결과는 상기 발명에 따라 착화된 RNA(2:1 (50%) + 유리 (50%)) 및 프로타민과 동량의 RNA를 포함하는 그룹 4:1(100%) 사이의 차이가 상당하다는 것을 보여준다. 그러므로, 상기 발명에 따른 착화된 RNA를 효율적으로 면역자극을 제공하며 여기서 발현 수준은 노출된(naked) RNA 및 프로타민과 4:1의 비율과 착화된 RNA와 비교하여 유지된다(도 9도 참조).
도 11은 인플루엔자 항원 헤마글루티닌(HA)에 대항하여 IgG2a 항체가 유도되는 것을 보여준다. 그러므로 쥐는 개시한 바와 같이 프로타민 하이드로클로라이드 (Prot. Val) 또는 프로타민 설페이트 (Prot. Leo)로 제형화되거나 또는 노출된(naked) 상태의 헤마글루티닌(HA)을 코딩하는 20μg GC-풍부한(enriched) mRNA로 2번 종두하였다. 도 11에서 알 수 있듯이, 유리 RNA와 착화된 RNA의 조합은 오로지 착화된 RNA만 종두하는 것과 비교하여 상승된 인간 면역 반응을 이끌어 낸다. 노출된(naked) RNA와 비교하여, 착화된 RNA는 더 높은 IgG2a 항체 역가, Th1 유도 반응(driven response)의 지시자(indicator)를 이끌어 낸다. RNA와 프로타민 하이드로클로라이드(Protamine Valeant)와 RNA의 착화는 프로타민 설파이트와의 착화 보다 강한 효과를 가진다.
도 12는 면역화 후 15주 넘게 인플루엔자 항원 HA에 대항한 IgG2α-특이적 항체가 유도되는 것을 개시한다. 그러므로 쥐들은 헤마글루티닌(HA)을 코딩하는 GC-풍부한 mRNA 20μg을 노출된(naked) 또는 프로타민과 착화 (RNA:프로타민 2:1 + 유리 RNA (1:1) (w/w))하여 2번 종두하였고 그리고 표시한 시점에서 IgG2a 항체가 측정되었다. 면역화 후 다른 시점에서의 혈청을 ELIZA로 분석하였다. 완충액(80% RiLa), 노출된(naked) 또는 착화된 HA mRNA으로 처리된 그룹들에 대한 IgG2a 아형의 헤마글루타닌-특이적 항체 역가가 표시되어 있다.
도 13은 HAI 분석에 의해 인플루엔자 항원 HA에 대항하여 항체가 유도되는 것을 도시한다. 그러므로 쥐들은 헤마글루티닌(HA)을 코딩하는 GC-풍부한 mRNA 20μg 를 노출된(naked) 또는 프로타민과 착화 (RNA:프로타민 2:1 + 유리 RNA (1:1) (w/w))하여 1번 종두하였고 그리고 HAI 분석이 표시된 시점에서 수행되었다.
도 14는 인플루엔자 바이러스 유래의 병원성 항원 헤마글루티닌(HA)를 인코딩하는 mRNA 서열을 보여준다.
도 1은 인 비보에서 루시퍼라제를 인코딩하는 mRNA의 경피내 주사 후 루시퍼라제의 발현 결과를 도시한 것으로, 여기서 프로타민과 결합한 LacZ-mRNA (wt LacZ) (2:1 및 1:1)과 함께 또는 별도로 루시퍼라제(Pp Luc)를 코딩하는 10μg 의 유리 mRNA를 포함하는 조성물을 제조하고 귀 이개(ear pinna) 내로 내피 주사하였다. 관찰할 수 있는 바와 같이, 각각 1:1 또는 2:1의 비율로 제형화된, LacZ-mRNA:프로타민 복합물은, 루시퍼라제의 발현에 부정적인 영향을 미치지 않으며, 즉 유리 프로타민은 용액 내 전혀 존재하지 않거나 또는 아주 미량만 존재하였으며, 번역에 부정적인 영향을 거의 미치지 않았다. 따라서, 프로타민과 ppLuc mRNA의 복합물이 형성될 가능성은 전혀 없었으며, 이는 이미 형성된 LacZ-mRNA:프로타민 복합물의 안정성을 보여준다.
도 2는 치료 목적으로 E.G7-OVA-모델 내에 종두(vaccination) 반응을 시킨 결과를 나타낸다. 실험을 위해 300,000 E.G7-OVA 종양 세포가 C57 BL/6 쥐(mice) 내에 이식되고, 상기 쥐들에 Gallus gallus Ovalbumin을 코딩하는 20 μg GC-풍부한 mRNA(GC-enriched mRNA) 을 포함하는 상기 발명에 따른 면역자극용 조성물을 8번 종두했다(were vaccinated). 첫번째 실험에서, 어느 하나의 RNA가 사용되었는바, 이는 3:1의 비율로 프로타민 또는 RNA와 완전히 착화되었고, 여기서 상기 착화된 RNA는 1:1, 1:4 및 1:8 (w/w)의 비율로 유리 RNA와 혼합되었다. 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 프로타민 단독 뿐만 아니라 유리 RNA는 완충액 조절(링거-락테이트 용액)과 비교하여 종양 성장에 어떠한 영향도 나타내지 않는다. 놀랍게도, 3:1의 비율로 RNA와 착화된 프로타민을 종두한 경우 종양 성장을 상당히 감소시킨다. 유리 RNA의 추가는 더욱 더 종양 반응을 증강시키는바, 여기서 3:1 이상의 비율(착화된 RNA: 유리 RNA), 예를 들어 1: 4 또는 심지어 1:1,이 특히 유리한 것으로 입증되었다.
도 3은 도 2에서의 실험과 유사하게 치료 목적으로 E.G7-OVA-모델 내 종두 반응 시킨 결과를 설명한다. 이러한 두번째 실험을 위해 어느 하나의 RNA가 사용되었는바, 개선된 프로토콜에 따라 RNA 또는 3:1의 비율로 프로타민과 완전히 착화되었으며, 여기서 상기 착화된 RNA는 RNA: 프로타민 3:1의 비율에 유리 RNA를 (1:1)로 혼합한 것이였다. 도 3에서 알 수 있는 바와 같이, 착화된 RNA 및 유리 RNA의 조합, 특히 상기 비율의 조합은, 개선된 종양 방어를 이끌어낸다.
도 4는 도 3에 따른 실험의 통계적 (수학적) 분석을 보여준다. 도 4는 특히 그룹들 간의 차이가 상당하다는 것을 보여준다. 통계적(수학적) 분석은 GraphPad Prism Software으로 이뤄졌고 그리고 P 값은 Mann Whitney test을 사용하여 결정되었다. 상기 분석은 도 3에 나타난 결과를 명시한다.
도 5는 mRNA (CAP-GgOva(GC)-muag-A70-C30)를 이용한 hPBMC의 자극 및 면역자극성 특성 탐지 결과를 도시한다. 이 실험에서 2 x 105 hPBMCs을 96 웰 플레이트에서 웰 당 200㎕ 로 접종하였고, Gallus gallus ovalbumin을 코딩하는 10 μg mRNA을 포함하는, 상기 발명에 따른 조성물 50 ㎕을 37℃에서 밤새 사이토카인 방출을 자극하기 위해서 추가하였다. 착화된 것 및 유리 RNA를 포함하는 조성물과 함께 둔 hPBMCs 내에서 사이토카인(TNF알파 및 IL6)의 분비가, ELISA 탐지에서 상당히 상승하였는바 이는 우수한 면역자극성 특성이 있음을 보여주는 것이다.
도 6은 인 비보 인간의 면역 반응을 유도한 결과를 설명하는 것으로, 여기서 C57 BL/6 mice에는 Gallus gallus Ovalbumine을 코딩하는 16 μg GC-풍부한 mRNA (CAP-GgOva(GC)-muag-A70-C30) 또는 "무관한(irrelevant)" 대조군 RNA (pB-Luc RNA) 각각을 8번 종두하였다. 도 6에서 알 수 있듯이, 특히 (1:1)의 비율의, 유리 RNA와 착화된 RNA의 조합은, 오로지 착화된 RNA만 종두하는 것과 비교하여 인간의 면역 반응의 상승을 이끌어 낸다.
도 7은 서열번호 120에 따른 mRNA 서열을 보여주는바, 이는 1365 뉴클레오티드 길이를 나타내고 "CAP-GgOva(GC)-muag-A70-C30"라고 명명하였다. 상기 mRNA 서열 CAP-GgOva(GC)-muag-A70-C30은 다음 서열 요소로 이루어져있다:
보다 우수한 코돈 처리(usage) 및 안정화를 위해 GC-최적화한 서열
muag (돌연변이된 알파-글로빈-3’-UTR),
3’- 말단에 30 시토신 (poly-C-tail).
상기 ORF는 이탤릭체로 표시되어 있고, muag (mutated alpha-globin-3’-UTR)는 점선으로 표시되어 있으며, poly-A-tail는 한줄로 밑줄그어 있으며 그리고 poly-C-tail은 두줄로 밑줄그어 있다.
도 8은 서열번호: 121에 따른 mRNA 서열을 도시하는 바, 1816 뉴클레오티드의 길이를 나타내고 "T7TS-Ppluc(wt)-A70"라고 명명하였다. 전체 mRNA 서열 중 코딩서열(CDS)는 이탤릭체로 표시했고, poly-A-tail는 한줄로 밑줄그었다.
도 9는 Balb/c mice 내 루시퍼라제의 발현을 통계학적으로 분석한 것을 보여준다. 통계 분석은 GraphPad Prism Software으로 이뤄졌고 그리고 p 값은 Mann Whitney test를 사용하여 결정되었다. 도 9에서의 결과는 상기 발명에 따라 착화된 RNA(2:1 (50%) + 유리 (50%))가 노출된(naked) RNA 및 프로타민과 4:1의 비율과 착화된 RNA와 비교하였을 때 동일한 발현양을 나타낸다는 것을 보여준다. 알 수 있는 바와 같이, 참조 그룹들 간의 차이는 상당하지 않다(ns). 그러므로, 상기 발명에 따른 착화된 RNA는 효율적으로 면역자극을 제공하며 여기서 발현 수준은 노출된(naked) RNA 및 프로타민과 4:1의 비율과 착화된 RNA와 비교하여 유지된다(도 10 참조).
도 10은 Balb/c mice 내 IL-12 유도에 관한 통계적 분석결과를 도시한다. 통계 분석은 GraphPad Prism Software으로 이뤄졌고 그리고 p 값은 Mann Whitney test를 사용하여 결정되었다. 결과는 상기 발명에 따라 착화된 RNA(2:1 (50%) + 유리 (50%)) 및 프로타민과 동량의 RNA를 포함하는 그룹 4:1(100%) 사이의 차이가 상당하다는 것을 보여준다. 그러므로, 상기 발명에 따른 착화된 RNA를 효율적으로 면역자극을 제공하며 여기서 발현 수준은 노출된(naked) RNA 및 프로타민과 4:1의 비율과 착화된 RNA와 비교하여 유지된다(도 9도 참조).
도 11은 인플루엔자 항원 헤마글루티닌(HA)에 대항하여 IgG2a 항체가 유도되는 것을 보여준다. 그러므로 쥐는 개시한 바와 같이 프로타민 하이드로클로라이드 (Prot. Val) 또는 프로타민 설페이트 (Prot. Leo)로 제형화되거나 또는 노출된(naked) 상태의 헤마글루티닌(HA)을 코딩하는 20μg GC-풍부한(enriched) mRNA로 2번 종두하였다. 도 11에서 알 수 있듯이, 유리 RNA와 착화된 RNA의 조합은 오로지 착화된 RNA만 종두하는 것과 비교하여 상승된 인간 면역 반응을 이끌어 낸다. 노출된(naked) RNA와 비교하여, 착화된 RNA는 더 높은 IgG2a 항체 역가, Th1 유도 반응(driven response)의 지시자(indicator)를 이끌어 낸다. RNA와 프로타민 하이드로클로라이드(Protamine Valeant)와 RNA의 착화는 프로타민 설파이트와의 착화 보다 강한 효과를 가진다.
도 12는 면역화 후 15주 넘게 인플루엔자 항원 HA에 대항한 IgG2α-특이적 항체가 유도되는 것을 개시한다. 그러므로 쥐들은 헤마글루티닌(HA)을 코딩하는 GC-풍부한 mRNA 20μg을 노출된(naked) 또는 프로타민과 착화 (RNA:프로타민 2:1 + 유리 RNA (1:1) (w/w))하여 2번 종두하였고 그리고 표시한 시점에서 IgG2a 항체가 측정되었다. 면역화 후 다른 시점에서의 혈청을 ELIZA로 분석하였다. 완충액(80% RiLa), 노출된(naked) 또는 착화된 HA mRNA으로 처리된 그룹들에 대한 IgG2a 아형의 헤마글루타닌-특이적 항체 역가가 표시되어 있다.
도 13은 HAI 분석에 의해 인플루엔자 항원 HA에 대항하여 항체가 유도되는 것을 도시한다. 그러므로 쥐들은 헤마글루티닌(HA)을 코딩하는 GC-풍부한 mRNA 20μg 를 노출된(naked) 또는 프로타민과 착화 (RNA:프로타민 2:1 + 유리 RNA (1:1) (w/w))하여 1번 종두하였고 그리고 HAI 분석이 표시된 시점에서 수행되었다.
도 14는 인플루엔자 바이러스 유래의 병원성 항원 헤마글루티닌(HA)를 인코딩하는 mRNA 서열을 보여준다.
하기 실시예들은 본 발명을 추가로 예시적으로 보여주기 위한 것이다. 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 용도로 제공되는 것은 아니다.
실시예
1-
Pp
루시퍼라제(
Photinus pyralis
)를
인코딩하는
mRNA
구조물의 제조
하기 실험을 위해 Pp 루시퍼라제(Photinus pyralis)를 인코딩하고 본 발명에서 사용된 바와 같은 Pp 루시퍼라제 서열을 인코딩하는 개별 mRNA에 대응하는, DNA 서열이, 준비되고 일련의 감염 및 종두 실험을 위해 사용되었다. 이에 의해, mRNA를 인코딩하는 천연 Pp 루시퍼라제에 대응하는 상기 DNA 서열은 서열번호: 121의 poly-A-tag (A70)으로 개질되었다(도 8 참조). 마지막 구조물은 1816 뉴클레오티드 길이를 가졌고 그리고 "T7TS-Ppluc(wt)-A70"로 명명되었다.
실시예
2-
Gallus
gallus
Ovalbumin
을 인코딩하는
mRNA
구조물의 제조
하기 실험을 위해 Gallus gallus Ovalbumin을 인코딩하고 개질 mRNA 서열에 대응하는, 추가 DNA 서열이, 준비되고 일련의 감염 및 종두 실험을 위해 사용되었다. 이를 위해, mRNA를 인코딩하는 상기 천연의 Gallus gallus Ovalbumin에 대응하는 DNA 서열은 보다 우수한 코돈 처리(usage) 및 안정화를 위해 GC-최적화한 서열이었다. 그리고 나서, 코딩 Gallus gallus Ovalbumin mRNA 서열에 대응하는 DNA 서열을 RNActive 구조물 내로 삽입하였고, 이는 poly-A-tag 및 poly-C-tag (A70-C30)로 개질된 것이였다. 최종 구조물은 1365 뉴클레오티드의 길이를 가졌으며 "CAP-GgOva(GC)-muag-A70-C30"로 명명되었다. 그것은 하기 서열 요소로 이루어져있다:
보다 우수한 코돈 처리(usage) 및 안정화를 위해 GC-최적화한 서열
muag (돌연변이된 알파-글로빈-3’-UTR),
3’-말단에 70×아데노신 (poly-A-tail),
3’- 말단에 30×시토신 (poly-C-tail)
대응하는 mRNA의 서열은 도 7에서 볼 수 있다(참조 서열번호: 120).
실시예
3-인 비트로-전사 실험
재조합 플라스미드 DNA는 선형화되었고 계속해서 T7 RNA 폴리머라제를 사용하여 인 비트로에서 전사되었다. 그리고 나서 DNA 주형은 DNAsel digestion에 의해 분해되었다. RNA는 LiCl 투하에 의해 그 상태가 회복되었고 추가로 HPLC 추출에 의해 세척되었다 (PUREMessenger, CureVac GmbH, T, Germany).
실시예
4-상기 발명에 따른 조성물의 합성
하기 실험에서 사용된 mRNA는 표시된 비율 (1:1-1:4) (w/w)로 mRNA에 프로타민을 추가함으로써 프로타민과 착화되었다. 10분 동안 배양한 후에, 유리 RNA를 추가하였다.
실시예
5-인 비보에서
루시퍼라제를
인코딩하는
mRNA
의 내피 주사 후
루시퍼라제의
발현
이번 실험에서는 즉시 제조된 mRNA:프로타민 복합물 및/또는 유리 mRNA를 포함하는 조성물의 번역에 미치는 영향을 조사하였다. 그러므로, 프로타민과 착화된 LacZ-mRNA (2:1 및 1:1) 와 함께 또는 별도로 루시퍼라제(Pp Luc)를 코딩하는 10μg 의 유리 mRNA를 포함하는 조성물을 제조하였고 귀 이개 내에 내피 주사하였다.
Pp 루시퍼라제를 인코딩하는 mRNA는 상기 정의한 바와 같이 제조되었다. 투여될 조성물은 2:1의 농도의 lacZ-mRNA:프로타민 또는 1:1:의 농도의 lacZ-mRNA:프로타민에 착화된 RNA는 추가로 함유하지 않았다. 대조군으로써, 조성물은 Pp 루시퍼라제(Photinus pyralis)를 인코딩하는 mRNA를 함유하지 않고 투여되었다. 프로타민은 대조군으로써 사용되었다. 이들 조성물을 준비하기 위해, lacZ-mRNA는 첫번째 단계에서 다른 양의 양과 비율(2:1 und 1:1 (w/w))로 프로타민과 제형화되었고 첫번째 성분으로 추가되었다. 그리고 나서, 유리 Pp Luc mRNA는 10분 후에 조성물에 추가되었다.
24시간 후에 상기 귀이개는 제거되었고 액상 질소 내에서 동결되었다. 균질화를 위해서, 상기 샘플은 30 s-1로 3분 동안 TissueLyser에 두었다. 그리고 나서, 800㎕ 라이시스-버퍼(25 mM Tris-HCl pH (7.5 - 7.8); 2 mM EDTA; 10% (w/v) Glycerol; 1% (w/v) Triton-X-100; 2 mM DTT; 1 mM PMSF)를 추가하고 다시 샘플을 30 s-1로 6분 동안 TissueLyser에 두었다. 샘플은 13500 rpm 및 4°C에서 10분 동안 원심분리하였다. 상기 상청액은 결실되었고 루시퍼라제 측정 전까지 -80°C에 보관하였다. 상청액은 루시페린 완충액(Luciferin Buffer) (25 mM Glycylglycin, 15 mM MgSO4, 5 mM ATP, 62.5 Luciferin)과 혼합하였고 그리고 luminometer(Lumat LB 9507; Berthold Technologies, Bad Wildbad, Germany)로 발광현상을 측정하였다.
결과적으로(도 1 참조), 각각 1:1 또는 2:1의 비율로 제형화된, LacZ-mRNA:프로타민 complexes는, 루시퍼라제의 발현에 부정적인 영향을 미치지 않았으며, 즉 유리 프로타민은 번역에 부정적인 영향을 미치지 않을 만큼, 용액 내 존재하지 않거나 또는 극소량만 존재하였다. 따라서, 프로타민과 ppLuc mRNA 간의 복합물 형성이 불가능하다는 것은, 이미 형성된 LacZ-mRNA:프로타민의 복합물의 안정성을 나타내는 것이다.
실시예
6-치료 목적을 위한 E.
G7
-
OVA
-
model
내 종두
일반적인 방법:
C57 BL/6 mice 내 300000 E.G7-OVA 종양 세포를 이식하였다. 다음 3주 후에, 쥐는 Gallus gallus Ovalbumine을 코딩하는 20μg GC-풍부한 mRNA을 포함하는 상기 발명에 따른 조성물을 3주 이내에 8번 종두하였다. 상기 종양 크기는 종양 세포 이식 후 18일 후에 측정하였다.
A) 첫번째 실험(First experiment)
300000 E.G7-OVA 종양 세포들을 C57 BL/6-mice에 이식하였다. 다음 2주 이내에 쥐들은 Gallus gallus Ovalbumin을 인코딩하는 20μg GC-풍부한 mRNA로 각각 8번 종두하였다. 이러한 실험을 위해, 어느 하나의 RNA가 사용되었는데, 이는 3:1의 비율로 프로타민과 완전히 착화되었거나, 또는 착화된 RNA가 1:1, 1:4 및 1:8 (w/w)의 비율로 유리 RNA와 혼합되어있는, RNA였다.
상기 결과는 도 2에서 볼 수 있다. 도 2에서 볼 수 있듯이, 프로타민 뿐만 아니라 유리 RNA는 단독으로 완충액 대조군(Ringer-lactate solution)과 비교하여 종양 성장에 어떠한 영향도 미치지 못했다. 놀랍게도, RNA와 3:1의 비율(RNA:프로타민) 로 착화된 프로타민을 종두하는 것은 종양 성장을 감소시킨다. 유리 RNA의 추가는 더욱 종양 반응을 증강시키고, 1:8 이상의 비율(complexed RNA: 유리 RNA), 예를 들어 1:4 또는 심지어 1;1은, 특히 유리하다는 것이 입증되었다.
B) 두번째 실험(Second Experiment)
300000 E.G7-OVA 종양 세포를 C57 BL/6-mice 내에 이식하였다. 다음 3주 내에 상기 쥐들에게 Gallus gallus Ovalbumin을 인코딩하는 20μg GC-풍부한 mRNA 각각을 8번 종두하였다. 이 실험을 위하여, 어느 하나의 RNA가 사용되었는데, 이는 3:1의 비율로 프로타민과 완전히 착화되었거나, 또는 개선된 프로토콜에 따라, 상기 착화된 RNA가 RNA:프로타민 3:1 + 유리 RNA (1:1)의 비율로 유리 RNA와 혼합되어있는, RNA였다.
이 시험에 대한 결과는 도 3에 도시되어 있다. 도 3에서 알 수 있듯이, 착화된 RNA 및 유리 RNA의 조합은, 설명된 비율에서 특히, 개선된 종양 방어 효과를 이끌어 낸다.
상기 통계(수학적) 분석은 GraphPad Prism Software과 수행되었다. P 값은 Mann Whitney 테스트를 사용하여 결정되었다(도 4 참조).
실시예
7-
면역자극성
특성의 탐지, 및
mRNA
로
hPBMC
의 자극
이 실험을 위해서, hPBMC가 Ficoll (20 min at 2000 rpm) 위에서 원심분리에 의해 분리되었고 계속하여 PBS 내에서 2번 세척되었다. hPBMC는 그리고 나서 FCS, 10% DMSO에서 5 x 107/ml의 밀도로 재현탁되었다. 1 ml aliquots가 동결되었고 -80°C에서 보관되었다.
상기 실험 전에, hPBMc를 PBS 내에서 재현탁시킴으로써 해동되고, 그 다음에 PBS 내에서 2번 세척되었다. hPBMc는 그리고 나서 1 x 106 / ml의 밀도에서 X-Vivo 15, 1% 글루타민, 1% Pen/Strep에서 현탁되었다. 96 웰 플레이트 내 웰 당 2 x 105 hPBMCs 접종 후에, Gallus gallus ovalbumin을 코딩하는 8μg mRNA을 포함하는, 상기 발명에 따른 조성물 50㎕ 을 추가하여 37°C에서 밤새 사이토카인 방출을 자극하도록 하였다.
그러므로, 인간 PBMCs는 50% 유리 RNA 더하기 프로타민과 착화된(3:1), Gallus gallus Ovalbumin (OVA),을 인코딩하는, RNA(다음과 같이 제형화됨: RNA:프로타민 3:1 + 유리 RNA (1:1) (w/w))와 20시간 동안 배양하였다. 사이토카인의 분비(TNF알파 및 IL6)가 Standard ELISA를 사용하여 상청액 내에서 측정되고 탐지되었다.
TNF알파 및 IL6 quantification (ELISA) Maxisorb을 위해 플레이트들은 포획 항체(1μg/ml)로 밤(4°C) 동안 코팅되고 계속해서 실온(RT)에서 1시간 동안 1% BSA으로 차단되었다. 0.05% Tween로 3번 세척한 후에, 15 내지 100㎕ 의 차단 완충액으로 조절된, 50㎕ (TNFα) 또는 50㎕ (IL-6) hPBMC 상청액을 웰에 추가하였다. 2시간 동안(RT)에서 복합물 형성이 진행되도록 하였다. 상기 플레이트를 그리고 나서 세척하였고 100㎕ 스트렙타비딘-컨쥬게이트된 홀스래디쉬 퍼록시다제(streptavidin-conjugated horseradish peroxidise)를 추가하였다. 30분 동안 부화시킨 후 컬러메트릭-기질(colorimetric substrate) (TMB, Perbio Science) 세척과정이 추가되었다. 선택적 밀도가 Tecan ELISA plate reader를 사용하여 450 nm에서 측정되었다. 모든 배양은 실온에서 이뤄졌고 세척 단계는 PBS/Tween20 (0.05% v/v)를 이용하여 적어도 3단계 포함된다.
Strept-HRP (diluted 1/1000) 및 비오틴화된 탐지 항체(biotinylated detection antibody) (0.5μg/ml)의 혼합물 100㎕ / well가 추가되었다. RT에서 1시간 동안 배양 후에 0.05% Tween으로 3번 세척하였다. 마지막으로, Amplex Red HRP substrate (50μM), 0.014% H2O2의 100㎕ / well가 추가되었다. Spectramax Gemini plate reader (Ex 540 nm, Em 590 nm, cutoff 590 nm)로 형광도를 측정하였다.
도 5에 결과를 나타냈다. 도 5에서 알 수 있듯이, 복합물과 유리 RNA를 포함하는 조성물은 면역자극성 특성을 나타내는 바, 이는 hPBMCs 내 TNF알파 및 IL-6의 상당한 분비에 의해 반영된다.
실시예
8-
체액성
면역 반응의 유도
C57 BL/6 mice에 Gallus gallus Ovalbumine을 코딩하는 16μg GC-풍부한 mRNA 또는 "무관한(irrelevant)" 대조군 RNA (pB-Luc RNA)을 각각 8번 종두했다. 그럼으로써, 상기 RNA는 2:1의 비율로 프로타민과 완전히 제형화되거나 또는 개선된 프로토콜에 따라 RNA:프로타민 2:1 + 유리 RNA (1:1) (w/w)))의 비율이 되게 했다. 2주 후에 마지막 종두 혈액 샘플을 모으고 Ovalbumin-특이적 항체의 발현을 측정하였다.
항원-특이적 항체의 탐지를 위해 MaxiSorb plates (Nalgene Nunc International)를 항원(Ovalbumine, recombinant protein)으로 코팅하였다. 1×PBS, 0,05% Tween 및 1% BSA으로 차단시킨 후에 상기 플레이트들은 실온에서 4시간 동안 쥐들의 혈청과 함께 배양되었다. 계속해서 상기 비오틴-결합된 2차 항체(biotin-coupled secondary antibody)가 추가되었다. 세척 후 상기 플레이트들은 horseradish peroxidise와 배양되었고 상기 효소 활성은 상기 기질(2,2’-azino-bis(3-ethyl-benzthiazoline-6-sulfons) 의 전환을 측정(OD 450 nm)함으로써 결정되었다. 선택적 밀도는 Tecan ELISA plate reader를 사용하여 450 nm에서 측정되었다.
상기 결과는 도 6에 나타냈다. 도 6에서 알 수 있듯이, 유리 RNA와 착화된 RNA의 조합은 완전히 착화된 RNA를 종두하는 것에 비해 증강된 체액성 면역 반응을 이끌어낸다.
실시예
9-
Balb
/c
mice
내
루시퍼라제
발현의 통계적 분석
이번 실험에서 루시퍼라제의 번역에 대한 프로타민과 다른 제제 전략의 영향력을 조사하였다. 그룹 당 2마리의 쥐들의 내피내로 4개의 다른 부위에 주사하였다
(1) 50% 유리 RNA 과 조합한 50% 프로타민 착화된 (2:1) Luc-RNA를 포함하는 조성물,
(2) 4:1의 비율로 프로타민과 착화된 Luc-RNA을 포함하는 조성물,
(3) 100% 유리 Luc-RNA, 또는
(4) 대조군으로써 링거-락테이트 완충액(Ringer-Lactate buffer)
각각의 샘플은 50㎕ 링거-락테이트 완충액 내 루시퍼라제를 코딩하는 10 mRNA(Luc-RNA, 즉 서열번호: 121에 따른 상기 설명된 구조물 "T7TS-Ppluc(wt)-A70") 을 포함했다. 상기 포함된 첫번째 및 두번째 그룹은 또한 동량의 프로타민을 포함했으나, 그러나 그들은 달리 제형화되었다. 상기 그룹 (1)의 면역자극성 조성물은 본 발명에 따라 제조되었다.
상기 결과는 도 9에 나타냈다. 도 9는 Balb/c mice 내 루시퍼라제 발현의 통계 분석 결과를 보여준다. 상기 통계 분석 결과는 GraphPad Prism Software로 수행되었고 그리고 p 값은 Mann Whitney test을 사용하여 결정되었다. 도 9에서의 상기 결과들은 본 발명(2:1 (50%) + 유리 (50%), group (1))에 따라 착화된 상기 RNA는 노출된(naked) RNA 및 프로타민과 4:1의 비율로 착화된 RNA(groups (2) 및 (3))와 비교하였을 때 동일한 발현을 나타낸다. 그러므로, 면역 자극은 본 발명에 따른 면역자극성 조성물에 의해 효율적으로 제공될 수 있으며 노출된(naked) RNA 및 프로타민과 4:1의 비율로 착화된 RNA(groups (2) 및 (3))와 비교하였을 때 상기 발현 양이 유지된다(도 10 참조).
실시예
10-
Balb
/c
mice
내
IL
-12 유도의 통계 분석
이번 실험을 위해, 다음 조성물 내에 루시퍼라제를 코딩하는 40μg mRNA (Luc-RNA, 즉 서열번호: 121에 따른 상기 설명된 구조물 "T7TS-Ppluc(wt)-A70")
(1) 2:1 (50%) + 프로타민과 착화된 20μg Luc-RNA (2:1) (w/w) 및 20μg 유리 Luc-RNA을 포함하는 유리 (50%) (즉 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물),
(2) 프로타민과 착화된 40 Luc-RNA(4:1) (w/w)을 포함한 4:1 (100%),
(3) 40μg 유리 Luc-RNA,
(4) 10μg 프로타민, 및
(5) 800㎕ RiLa (모든 샘플들은 800㎕의 최종 부피로 링거-락테이트 완충액 내에서 용해되었다)
가 Balb/c mice(그룹 당 4마리의 쥐)의 꼬리 정맥 내 정맥 주사되었다. 4시간 후에, 혈액은 레트로-오비탈 베인(retro-orbital vein)에 바늘을 꽂아 수득하였고 혈청은 사이토카인(IL-12) ELISA를 이용하였다. ELISA는 실시예 7에서 설명된 바와 같이 수행되었다.
상기 결과는 도 10에서 보여준다. 도 10은 실시예 10에 따른 Balb/c mice 내 IL-12 유도의 통계 분석결과를 도시한 것이다. 상기 통계 분석결과는 GraphPad Prism Software로 수행되었고 p 값은 Mann Whitney test을 사용하여 결정되었다. 상기 결과는 상기 발명에 따른 면역자극성 조성물(2:1 (50%) + 유리 (50%)) 및 상기 동량의 RNA 및 프로타민을 포함하는, 그룹 4:1(100%) 간의 차이를 보여준다. 그러므로, 면역 자극은 본 발명에 따른 면역자극성 조성물에 의해 효율적으로 제공될 수 있으며, 여기서 발현양이 프로타민과 4:1의 비율로 착화된, RNA 및 노출된(naked) RNA와 비교하여 유지된다(도 9 참조).
실시예
11- 바이러스성 항원에 대항한
체액성
면역 반응의 유도
종두 (
Vaccination
):
BALB/c mice는 Influenza A/ Puerto Rico /8/34 ( PR8 ) 의 헤마글루티닌 (HA)을 코딩하는 20μg GC-풍부한 mRNA로 3번 종두하거나 또는 완충액(80% 링거 락테리트)를 주사하였다. 그럼으로써, 상기 RNA는 2:1의 비율로 프로타민과 완전히 제형화되거나 또는 본 발명 RNA:프로타민 2:1 + 유리 RNA (1:1) (w/w)에 따른 비율이었다. 제형화를 위해, 두개의 다른 프로타민이 테스트되었는바, 프로타민 염화수소 (Protamin Valeant) 및 프로타민 황산염(Protamin LEO)이였다.
특이적 항체의 탐지:
다른 시점에서 마지막 종두 혈액 샘플이 수집된 후 헤마글루티닌-특이적 항체의 발현이 ELISA(도 11 및 12) 또는 혈구응집저해분석(hemagglutination inhibition assay (HAI)) (도 13)에 의해 결정되었다.
ELISA
에 의해 항원-특이적 항체 탐지:
ELISA에 의한 항원-특이적 항체의 탐지를 위해, MaxiSorb 플레이트 (Nalgene Nunc International)를 항원(불활성화된 PR8)으로 코팅하였다. 1xPBS, 0,05% Tween und 1% BSA을 차단시킨 후에 상기 플레이트는 실온에서 4시간 동안 쥐들의 혈청과 함께 배양되었다. 계속해서 상기 비오틴-결합된 2차 항체(biotin-coupled secondary antibody)가 추가되었다. 세척 후 상기 플레이트들은 horseradish peroxidise와 배양되었고 상기 효소 활성을 상기 기질(2,2’-azino-bis(3-ethyl-benzthiazoline-6-sulfons) 의 전환을 측정(OD 450 nm)함으로써 결정되었다. 선택적 밀도는 Tecan ELISA plate reader를 사용하여 450 nm에서 측정되었다. 면역화 후 2주 이내에 수득한 혈청의 분석 결과는 도 11에 나타낸다. 도 11에서 알 수 있듯이, 유리 RNA와 착화된 RNA의 조합은 완전히 착화된, RNA로 종두한 것과 비교하여 상승된 체액성 면역 반응을 이끌어 낸다. 노출된(naked) RNA와 비교하여, 착화된 RNA는 더 높은 IgG2a 항체 역가, Th1 유도(driven) 반응의 지시자를 이끌어 낸다. 프로타민 염화수소(Protamine Valeant)와 RNA의 착화는 프로타민 황산염과의 착화보다 더 강한 효과를 가진다.
도 12에서, 면역화 후 다른 시점에서의 혈청을 ELISA에 의해 분석하였다. 완충액(80% RiLa), 노출된(naked) 또는 착화된 HA mRNA으로 치료된 그룹들에 대한 IgG2a 아형의 헤마글루티닌-특이적 항체 역가를 눈금표시하였다(plot). 상기 착화는 하기 개선된 프로토콜 RNA:프로타민 2:1 + 유리 RNA (1:1) (w/w)에 따라 Protamin Valeant과 이뤄졌다.
HAI
assay
분석에 의한 항원-특이적 항체의 탐지:
면역화된 쥐들의 형청은 또한 HAI assay에 의해 분석되었다. HAI 분석에서, 바이러스성 헤마글루티닌 및 숙주 세포 위의 살리실산의 상호작용을 차단하는 것에 의해 바이러스를 중성화시키는 항체를 탐지하였다.
혈청은 보체 및 HAI 억제자를 파괴하기 위해 10분 동안 56 °C에서 불활성화되었다. 혈청은 캐이올린(kaolin)과 추가로 20분 동안 배양되었고 혈구응집(hemagglutination)에 영향을 미치는 비특성 요소들을 결실하기 위해 30분 동안 닭 적혈구 세포를 사전흡수하였다. 사전-처리된 형청 샘플은 일련의 희석 및 복제 내 96 well, U-bottom plate에 추가되었다. PBS 내 불활성화된 PR8의 4 혈구 응집 유닛을 포함하는 25㎕ 및 0.5 % 닭 적혈구 세포 50㎕이 그리고 나서 추가되고 실온에서 45분 동안 배양되었다. 마지막 지점 HAI 역가는 적혈구 세포의 혈구응집을 완벽히 억제한 최고의 혈청 희석 상호값(reciprocal)으로 결정되었다. 완충액 (80% RiLa), 노출된(naked) 또는 착화된 HA mRNA으로 치료된 그룹들에 대한 면역화 후 다른 시점에서의 혈청 역가를 눈금표시하였다(plot). 상기 착화는 Protamin Valeant 및 개선된 프로토콜 RNA:프로타민 2:1 + 유리 RNA (1:1) (w/w)로 이뤄졌다. 40의 역가는 인플루엔자 감염의 경우에 보호효과가 있는 것으로 추정된다. 착화된 HA RNA 와 면역화된 쥐들은 40 이상의 지속 HAI 역가를 나타내는 반면, 노출된(naked) HA mRNA는 30의 보호 역가 보다 평균적으로 낮은 역가를 이끌어냈다.
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Claims (17)
- a) 양이온성 또는 다중양이온성 화합물로 착화된 적어도 하나의 mRNA를 포함하거나 또는 양이온성 또는 다중양이온성 화합물로 착화된 적어도 하나의 mRNA로 이루어진, 아쥬반트 성분, 및
b) 적어도 하나의 항원을 인코딩하는, 적어도 하나의 유리 mRNA를 포함하고,
포유동물 내 선천성 및 적응성(adaptive) 면역 반응을 유발 또는 증강시킬 수 있는 면역자극성 조성물,
상기 a) 아쥬반트 성분의 mRNA 대 두번째 성분 b)의 적어도 하나의 유리 mRNA의 몰비(molar ratio)는 0.001:1 내지 1:0.001의 범위 내에 있는 것을 특징으로 하고,
상기 적어도 하나의 유리 mRNA 및 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 mRNA는 서로 동일한(identical) 것을 특징으로 함. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 아쥬반트 성분 내 상기 mRNA 대 상기 양이온성 또는 다중양이온성 화합물의 N/P 비율은 약 0.3-4, 약 0.5-2, 약 0.7-2 및 약 0.7-1.5의 범위를 포함하는, 약 0.1-10의 범위 내인, 면역자극성 조성물.
- 제1항 또는 제6항에 있어서, 상기 아쥬반트 성분 중 상기 mRNA 대 두번째 성분 b)의 적어도 하나의 유리 mRNA의 몰비(molar ratio)는 약 1:1의 범위인, 면역자극성 조성물.
- 제1항, 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 유리 mRNA 또는 상기 아쥬반트 성분 중 적어도 하나의 mRNA는 GC-안정화된 것인, 면역자극성 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 GC-안정화된 RNA의 코딩 영역의 G/C 함량은 천연 RNA의 코딩 영역의 G/C 함량과 비교하여 증가되어 있고, 상기 GC-안정화된 개질된 mRNA의 코딩된 아미노산 서열은 천연의 개질된 mRNA의 코딩된 아미노산 서열과 비교하여 변경되지 않은, 면역자극성 조성물.
- 제1항 또는 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양이온성 또는 다중양이온성 화합물이 프로타민(protamine), 뉴클레오린(nucleoline), 스페르민(spermine) 또는 스페르미딘(spermidine), 폴리-L-라이신(poly-L-lysine, PLL), 염기성 폴리펩티드(basic polypeptide), 폴리-아르기닌(poly-arginine), 세포 침투 펩티드(cell penetrating peptide (CPP)), 트랜스포르탄(Transportan), 또는 MPG 펩티드를 포함하는, 키메릭 CPP (chimeric CPP), HIV-결합 펩티드, 태트(Tat), HIV-1 태트 (HIV), 태트-유래 펩티드(Tat-derived peptide), 올리고아르기닌(oligoarginine), 페너트라틴(penetratin)을 포함하는 페너트라틴(penetratin) 패밀리의 일원, 안테나페디아-유래 펩티드(Antennapedia-derived peptide) (Drosophila antennapedia 유래), pAntp, pIsl, 부포린-2(Buforin-2)을 포함하는 안티마이크로바이알-유래 CPP(antimicrobial-derived CPP), Bac715-24, SynB, SynB(1), pVEC, hCT-유래 펩티드, SAP, MAP, KALA, PpTG20, 프롤린-풍부 펩티드(Proline-rich peptide), L-올리고머(L-oligomer), 아르기닌-풍부 펩티드(Arginine-rich peptide), 칼시토닌-펩티드(Calcitonin-peptide), FGF, 락토페린(Lactoferrin), 폴리-L-라이신(poly-L-Lysine), 폴리-아르기닌(poly-Arginine), 히스톤(histone), VP22 유래 또는 유사 펩티드, HSV, VP22 (Herpes simplex), MAP, KALA 또는 PTD를 포함하는 단백질 트랜스덕션 도메인, PpT620, 프롤린-풍부 펩티드(prolin-rich peptide), 아르기닌-풍부 펩티드(arginine-rich peptide), 라이신-풍부 펩티드(lysine-rich peptide), Pep-1, 및 칼시토닌 펩티드(들)(Calcitonin peptide(s)), 또는 다음 전체 일반식: (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x 을 가지는 펩티드 또는 단백질, 여기서 l + m + n +o + x = 8-15, 및 l, m, n 또는 o 는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 내지 15 중 어느 하나이며, Arg, Lys, His 및 Orn의 전체 함량이 올리고펩티드의 총 아미노산의 적어도 50%를 나타낸다면; Xaa는 Arg, Lys, His 또는 Orn를 제외한 천연(=자연적으로 발생하는) 또는 비-천연형 아미노산으로부터 선택되는 어느 아미노산이며; 그리고 Xaa의 총 함량이 올리고펩티드의 총 아미노산의 50%를 초과하지 않는다면, x는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 내지 8 중 어느 것으로도 선택될 수 있으며, 또는 Arg7, Arg8, Arg9, Arg7, H3R9, R9H3, H3R9H3, YSSR9SSY, (RKH)4, Y(RKH)2R,을 포함하는 올리고아르기닌(oligoarginine)으로부터 또는 키토산, 폴리브렌(polybrene), 양이온성 폴리머, 폴리에틸렌이민(polyethyleneimine, PEI), 양이온성 리피드(cationic lipid), DOTMA: [1-(2,3-사이올레이옥시)프로필)]-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드([1-(2,3-sioleyloxy)propyl)]-N,N,N-trimethylammonium chloride), DMRIE, 다이-C14-아미딘(di-C14-amidine), DOTIM, SAINT, DC-Chol, BGTC, CTAP, DOPC, DODAP, DOPE: 디올레일 포스파티딜에탄올-아민(Dioleyl phosphatidylethanol-amine), DOSPA, DODAB, DOIC, DMEPC, DOGS(디옥타데실아미도글리실스페르민(Dioctadecylamidoglicylspermin)), DIMRI: 디미리스토-옥시프로필 다이메틸 하이드록시에틸 암모늄 브로마이드(Dimyristo-oxypropyl dimethyl hydroxyethyl ammonium bromide), DOTAP: 디올레오일옥시-3-(트리메틸암모니오)프로판(dioleoyloxy-3-(trimethylammonio)propane), DC-6-14: O,O-디테트라카노일-N-(α-트리메틸암모니오아세틸)디에탄올아민 클로라이드(O,O-ditetradecanoyl-N-(α-trimethylammonioacetyl)diethanolamine chloride), CLIP1: 락-[(2,3-디옥타데실옥시프로필)(2-하이드록시에틸)]-디메틸암모늄 클로라이드 (rac-[(2,3-dioctadecyloxypropyl)(2-hydroxyethyl)]-dimethylammonium chloride), CLIP6: 락-[2(2,3-디헥사데실옥시프로필-옥시메틸옥시)에틸]트리메틸암모늄(rac-[2(2,3-dihexadecyloxypropyl-oxymethyloxy)ethyl]trimethylammonium), CLIP9: 락 -[2(2,3-디헥사데실옥시프로필-옥시숙시닐옥시)에틸]-트리메틸암모늄(rac-[2(2,3-dihexadecyloxypropyl-oxysuccinyloxy)ethyl]-trimethylammonium), 올리고펙타민(oligofectamine)을 포함하는, 양이온성 다당류(cationic polysaccharide)로부터,
β-아미노산-폴리머 (β-aminoacid-polymer) 또는 전복된 폴리아마이드(reversed polyamide)를 포함하는, 개질된 폴리아미노산, PVP(폴리(N-에틸-4-비닐피리디니움 브로마이드))를 포함하는, 개질된 폴리에틸렌, pDMAEMA (폴리(디메틸아미노에틸 메틸아크릴레이트))를 포함하는, 개질된 아크릴레이트, pAMAM (폴리 (아미도아민))을 포함하는 개질된 아미도아민, 디아민 말단이 개질된 1,4 부탄디올 디아크릴레이트-코-5-아미노-1-펜타놀폴리머(butanediol diacrylate-co-5-amino-1-pentanol polymer)를 포함하는, 개질된 폴리베타아미노에스테르 (PBAE), 폴리프로필아민 덴드라이머(polypropylamine dendrimer) 또는 pAMAM 기초한 덴드라이머를 포함하는 덴드라이머, PEI: 폴리 (에틸렌이민), 폴리 (프로필렌이민)를 포함하는, 폴리이민(들), 폴리알릴아민, 싸이클로덱스트린 기초 폴리머, 덱스트란 기초 폴리머, 키토산을 포함하는, 당 골격 기초 폴리머(sugar backbone based polymer), PMOXA-PDMS 코폴리머를 포함하는 실란 골격 기초 폴리머(silan backbone based polymer), 하나 또는 그 이상의 (상기 정의된 바와 같은 양이온성 폴리머로부터 선택된) 양이온성 블록 및 하나 또는 그 이상의 (폴리에틸렌글리콜을 포함하는) 친수성- 또는 소수성 블록의 조합으로 이루어지는 블록폴리머를 포함하는, 양이온성 또는 다중양이온성 폴리머로부터 선택된 것인, 면역자극성 조성물. - 제1항 또는 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 유리 mRNA는 5T4, 707-AP, 9D7, AFP, AlbZIP HPG1, 알파5베타1-인테그린, 알파5베타6-인테그린, 알파-메틸아실-코엔자임 A 라세미화 효소(racemase), ART-4, B7H4, BAGE-1, BCL-2, BING-4, CA 15-3/CA 27-29, CA 19-9, CA 72-4, CA125, 칼레티쿨린(calreticulin), CAMEL, CASP-8, 카텝신 B(cathepsin B), 카텝신 L(cathepsin L), CD19, CD20, CD22, CD25, CD30, CD33, CD4, CD52, CD55, CD56, CD80, CEA, CLCA2, CML28, 코액토신(coactosin)-유사 단백질, 콜라겐 XXIII, COX-2, CT-9/BRD6, Cten, 싸이클린 B1, 싸이클린 D1, cyp-B, CYPB1, DAM-10/MAGE-B1, DAM-6/MAGE-B2, EGFR/Her1, EMMPRIN, EpCam, EphA2, EphA3, ErbB3, EZH2, FGF-5, FN, Fra-1, G250/CAIX, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7b, GAGE-8, GDEP, GnT-V, gp100, GPC3, HAGE, HAST-2, 헵신, Her2/neu/ErbB2, HERV-K-MEL, HNE, 호메오박스 NKX 3.1, HOM-TES-14/SCP-1, HOM-TES-85, HPV-E6, HPV-E7, HST-2, hTERT, iCE, IGF-1R, IL-13Ra2, IL-2R, IL-5, 미성숙 라미닌 수용체(immature laminin receptor), 칼리크레인 2(kallikrein 2), 칼리크레인 4(kallikrein 4), Ki67, KIAA0205, KK-LC-1, KM-HN-1, LAGE-1, Livin, MAGE-A1, MAGE-A10, MAGE-A12, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A9, MAGE-B1, MAGE-B10, MAGE-B16, MAGE-B17, MAGE-B2, MAGE-B3, MAGE-B4, MAGE-B5, MAGE-B6, MAGE-C1, MAGE-C2, MAGE-C3, MAGE-D1, MAGE-D2, MAGE-D4, MAGE-E1, MAGE-E2, MAGE-F1, MAGE-H1, MAGEL2, 맘마글로빈 A, MART-1/Melan-A, MART-2, 매트릭스 단백질(matrix protein) 22, MC1R, M-CSF, 메소텔린(Mesothelin), MG50/PXDN, MMP 11, MN/CA IX-항원, MRP-3, MUC1, MUC2, NA88-A, N-아세틸글루코스-아미닐트랜스퍼라제-V(N-acetylglucos-aminyltransferase-V), 네오-PAP, NGEP, NMP22, NPM/ALK, NSE, NY-ESO-1, NY-ESO-B, OA1, OFA-iLRP, OGT, OS-9, 오스테오칼신(osteocalcin), 오스테오폰틴(osteopontin), p15, p15, p190 마이너 bcr-abl, p53, PAGE-4, PAI-1, PAI-2, PAP, PART-1, PATE, PDEF, Pim-1-키나제, Pin1, POTE, PRAME, 프로스테인, 프로테이나아제-3(proteinase-3), PSA, PSCA, PSGR, PSM, PSMA, RAGE-1, RHAMM/CD168, RU1, RU2, S-100, SAGE, SART-1, SART-2, SART-3, SCC, Sp17, SSX-1, SSX-2/HOM-MEL-40, SSX-4, STAMP-1, STEAP, 서바이빈, 서바이빈-2B, TA-90, TAG-72, TARP, TGFb, TGFbRII, TGM-4, TRAG-3, TRG, TRP-1, TRP-2/6b, TRP-2/INT2, Trp-p8, 티로시나제, UPA, VEGF, VEGFR-2/FLK-1, WT1 을 포함하는, 종양 항원으로부터 선택되는; 또는 알파-액티닌-4/m, ARTC1/m, bcr/abl, 베타-카테닌/m, BRCA1/m, BRCA2/m, CASP-5/m, CASP-8/m, CDC27/m, CDK4/m, CDKN2A/m, CML66, COA-1/m, DEK-CAN, EFTUD2/m, ELF2/m, ETV6-AML1, FN1/m, GPNMB/m, HLA-A"0201-R170I, HLA-A11/m, HLA-A2/m, HSP70-2M, KIAA0205/m, K-Ras/m, LDLR-FUT, MART2/m, ME1/m, MUM-1/m, MUM-2/m, MUM-3/m, 미오신(Myosin) class I/m, 네오-PAP/m, NFYC/m, N-Ras/m, OGT/m, OS-9/m, p53/m, Pml/RARa, PRDX5/m, PTPRK/m, RBAF600/m, SIRT2/m, SYT-SSX-1, SYT-SSX-2, TEL-AML1, TGFbRII, TPI/m를 포함하는, 암 질환 내에서 발현되는 돌연변이 항원으로부터 선택되는, 항원을 인코딩하는, 면역자극성 조성물.
- 제1항 또는 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 유리 mRNA는
a) 하기 그룹의 항원 중의 적어도 하나, 둘, 셋 또는 네개의 (다른) 항원:
·PSA (전립선-특이적 항원 (Prostate-Specific Antigen))= KLK3 (칼리크레인-3(Kallikrein-3)),
·PSMA (전립선-특이적 막 항원(Prostate-Specific Membrane Antigen)),
·PSCA (전립선 줄기 세포 항원(Prostate Stem Cell Antigen)),
·STEAP (전립선의 6개 막통과 상피조직 항원(Six Transmembrane Epithelial Antigen of the Prostate)),
또는
b) 하기 그룹의 항원 중의 적어도 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯, 일곱, 여덟, 아홉, 열, 열하나 또는 열두개의 (다른) 항원:
·hTERT,
·WT1,
·MAGE-A2,
·5T4,
·MAGE-A3,
·MUC1,
·Her-2/neu,
·NY-ESO-1,
·CEA,
·서비빈(Survivin),
·MAGE-C1, 또는
·MAGE-C2,
이들 항원들 중 어떠한 조합을, 인코딩하는, 면역자극성 조성물. - 제1항 또는 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 면역자극성 조성물 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체(carrier), 아쥬반트, 또는 운반체(vehicle)를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 백신인, 약학적 조성물.
- 하기 단계를 포함하는, 제1항 또는 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은 면역자극성 조성물을 제조하는 방법:
a) 제1항 또는 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은 양이온성 또는 다중양이온성 화합물 및 적어도 하나의 (m)RNA를 특정한 비율로 혼합함으로써, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 착화된, 적어도 하나의 (m)RNA를 포함하거나 또는 양이온성 또는 다중양이온성 화합물과 착화된, 적어도 하나의 (m)RNA로 이루어진 아쥬반트 성분을 제조하는 단계; 및
b) 제1항 또는 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은 적어도 하나의 유리 mRNA를 a) 단계에 따라 제조된 상기 아쥬반트 성분에 0.001:1 내지 1:0.001의 범위의 몰비(molar ratio)로 추가함으로써 면역자극성 조성물을 제조하는 단계, 여기서 적어도 하나의 유리 mRNA는, 제1항 또는 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은 적어도 하나의 항원을 인코딩함. - 제1항 또는 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은, 적어도 하나의 항원을 인코딩하는 적어도 하나의 유리 mRNA 및, 양이온성 또는 다중양이온성 화합물로 착화된, 적어도 하나의 (m)RNA를 포함하거나 또는 양이온성 또는 다중양이온성 화합물로 착화된, 적어도 하나의 (m)RNA로 이루어지는, 아쥬반트 성분 또는,
제1항 또는 제6항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 면역자극성 조성물을 포함하는
암 또는 종양 질환, 자가면역 질환, 바이러스성, 박테리아성 또는 원핵동물의 전염성 질환을 포함하는 전염성 질환, 또는 알레르기 또는 알레르기성 질환으로부터 선택된 질환 및 장애 중 어떤 것의 예방, 치료, 또는 완화용 약학적 조성물. - 제1항 또는 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 면역자극성 조성물, 또는 제13항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물, 및 선택적으로 상기 면역자극성 조성물 또는 상기 약학적 조성물의 복용량 및 투여에 관한 정보를 담은 기술 지침서를 포함하는 키트.
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| EP2338520A1 (de) | 2009-12-21 | 2011-06-29 | Ludwig Maximilians Universität | Konjugat mit Zielfindungsligand und dessen Verwendung |
| AU2011219025A1 (en) | 2010-02-25 | 2012-09-27 | Duke University | Method of inducing the production of protective anti-HIV-1 antibodies |
| US8968746B2 (en) | 2010-07-30 | 2015-03-03 | Curevac Gmbh | Complexation of nucleic acids with disulfide-crosslinked cationic components for transfection and immunostimulation |
| EP2600901B1 (en) | 2010-08-06 | 2019-03-27 | ModernaTX, Inc. | A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof |
| WO2012019630A1 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded protein |
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| HRP20220796T1 (hr) | 2010-10-01 | 2022-10-14 | ModernaTX, Inc. | Ribonukleinske kiseline koje sadrže n1-metil-pseudouracil i njihove uporabe |
| EP3536703B1 (en) * | 2010-11-12 | 2021-05-26 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Consensus prostate antigens, nucleic acid molecules encoding the same and uses thereof |
| WO2012089225A1 (en) | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Curevac Gmbh | Combination of vaccination and inhibition of mhc class i restricted antigen presentation |
| WO2012116715A1 (en) * | 2011-03-02 | 2012-09-07 | Curevac Gmbh | Vaccination in newborns and infants |
| WO2012113413A1 (en) | 2011-02-21 | 2012-08-30 | Curevac Gmbh | Vaccine composition comprising complexed immunostimulatory nucleic acids and antigens packaged with disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates |
| EP2680881B1 (en) | 2011-03-02 | 2017-04-05 | CureVac AG | Vaccination in elderly patients |
| WO2012116714A1 (en) | 2011-03-02 | 2012-09-07 | Curevac Gmbh | Vaccination in elderly patients |
| BR112013025198A2 (pt) | 2011-03-31 | 2018-12-04 | Alethia Biotherapeutics Inc. | anticorpos contra antígeno 1 associado a rim e fragmentos de ligação a antígeno do mesmo |
| CA2831613A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Moderna Therapeutics, Inc. | Delivery and formulation of engineered nucleic acids |
| DK2714071T3 (da) | 2011-05-24 | 2019-09-16 | Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh | Individualiserede vacciner mod cancer |
| PL2714071T3 (pl) | 2011-05-24 | 2019-12-31 | Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh | Zindywidualizowane szczepionki przeciwrakowe |
| AU2012267531B2 (en) | 2011-06-08 | 2017-06-22 | Translate Bio, Inc. | Lipid nanoparticle compositions and methods for mRNA delivery |
| GB201112091D0 (en) | 2011-07-14 | 2011-08-31 | Gt Biolog Ltd | Bacterial strains isolated from pigs |
| WO2013012875A2 (en) | 2011-07-18 | 2013-01-24 | Mount Sinai School Of Medicine | Bacterial rnas as vaccine adjuvants |
| CN102973950B (zh) * | 2011-09-06 | 2015-05-27 | 四川百利药业有限责任公司 | Prame、wt1双价肿瘤dna疫苗 |
| WO2013039857A1 (en) * | 2011-09-12 | 2013-03-21 | modeRNA Therapeutics | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
| US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
| EP3492109B1 (en) | 2011-10-03 | 2020-03-04 | ModernaTX, Inc. | Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof |
| GB201117313D0 (en) | 2011-10-07 | 2011-11-16 | Gt Biolog Ltd | Bacterium for use in medicine |
| CN102344974A (zh) * | 2011-11-22 | 2012-02-08 | 王旋 | 鸡传染性贫血病毒lamp检测试剂盒及其检测方法 |
| RS63244B1 (sr) | 2011-12-16 | 2022-06-30 | Modernatx Inc | Kompozicije modifikovane mrna |
| CN103184221B (zh) * | 2011-12-30 | 2016-03-30 | 复旦大学 | 核开关aac及其在制备抗生素中的应用 |
| KR102102239B1 (ko) | 2012-01-09 | 2020-04-21 | 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 | 유방암을 치료하기 위한 방법 |
| EP3838294A1 (en) | 2012-01-31 | 2021-06-23 | CureVac AG | Negatively charged nucleic acid comprising complexes for immunostimulation |
| WO2013113326A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Curevac Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a polymeric carrier cargo complex and at least one protein or peptide antigen |
| WO2013113325A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Curevac Gmbh | Negatively charged nucleic acid comprising complexes for immunostimulation |
| WO2013120498A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded allergenic antigen or an autoimmune self-antigen |
| WO2013120500A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded tumour antigen |
| WO2013120499A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly (a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded pathogenic antigen |
| WO2013120497A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded therapeutic protein |
| CN102526725B (zh) * | 2012-02-22 | 2013-09-04 | 中国医学科学院医学生物学研究所 | Atp、氢氧化铝复合佐剂及含有该复合佐剂的疫苗 |
| WO2013139972A1 (en) * | 2012-03-23 | 2013-09-26 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Method for monitoring hiv specific t cell responses |
| WO2013143555A1 (en) | 2012-03-26 | 2013-10-03 | Biontech Ag | Rna formulation for immunotherapy |
| SI2830593T1 (sl) * | 2012-03-26 | 2019-07-31 | Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh | RNA formulacija za imunoterapijo |
| RU2658490C2 (ru) | 2012-03-27 | 2018-06-21 | Кьюрвак Аг | Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов |
| BR112014023800A2 (pt) | 2012-03-27 | 2017-07-18 | Curevac Gmbh | moléculas de ácidos nucleicos artificiais |
| CA2866945C (en) | 2012-03-27 | 2021-05-04 | Curevac Gmbh | Artificial nucleic acid molecules comprising a 5'top utr |
| US9303079B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-04-05 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
| US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
| US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
| WO2013151664A1 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-10 | modeRNA Therapeutics | Modified polynucleotides for the production of proteins |
| MX359257B (es) * | 2012-05-04 | 2018-09-19 | Pfizer | Antígenos asociados a próstata y regímenes de inmunoterapia basados en vacuna. |
| US8735359B2 (en) | 2012-05-24 | 2014-05-27 | Orban Biotech Llc | Combinations of modalities for the treatment of diabetes |
| EA201492055A1 (ru) | 2012-06-08 | 2015-11-30 | Шир Хьюман Дженетик Терапис, Инк. | ИНГАЛЯЦИОННАЯ ДОСТАВКА мРНК В НЕЛЕГОЧНЫЕ КЛЕТКИ-МИШЕНИ |
| EP3800254A1 (en) * | 2012-06-08 | 2021-04-07 | Ethris GmbH | Pulmonary delivery of messenger rna |
| MX2015000237A (es) | 2012-06-27 | 2015-08-14 | Orban Biotech Llc | Proteinas de fusion ctla4 para el tratamiento de la diabetes. |
| MX369519B (es) | 2012-09-25 | 2019-11-11 | Genzyme Corp | Oligonucleotidos antisentido morfolino unidos a peptido para el tratamiento de distrofia miotonica. |
| PL2922554T3 (pl) | 2012-11-26 | 2022-06-20 | Modernatx, Inc. | Na zmodyfikowany na końcach |
| SG10201710473VA (en) | 2013-02-22 | 2018-02-27 | Curevac Ag | Combination of vaccination and inhibition of the pd-1 pathway |
| EP3578200A1 (en) | 2013-02-22 | 2019-12-11 | CureVac AG | Combination of vaccination and inhibition of the pd-1 pathway |
| HUE042640T2 (hu) | 2013-03-14 | 2019-07-29 | Translate Bio Inc | CFTR-mRNS-készítmények, valamint kapcsolódó eljárások és alkalmazások |
| AU2014239184B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-11-08 | Translate Bio, Inc. | Methods and compositions for delivering mRNA coded antibodies |
| WO2014152030A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Moderna Therapeutics, Inc. | Removal of dna fragments in mrna production process |
| EP2972360B1 (en) | 2013-03-15 | 2018-03-07 | Translate Bio, Inc. | Synergistic enhancement of the delivery of nucleic acids via blended formulations |
| US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
| GB201306536D0 (en) | 2013-04-10 | 2013-05-22 | Gt Biolog Ltd | Polypeptide and immune modulation |
| CN103160608A (zh) * | 2013-04-11 | 2013-06-19 | 中华人民共和国上海出入境检验检疫局 | 食品过敏原羽扇豆成分lamp现场快速检测方法 |
| EP3019619B1 (en) | 2013-07-11 | 2021-08-25 | ModernaTX, Inc. | Compositions comprising synthetic polynucleotides encoding crispr related proteins and synthetic sgrnas and methods of use |
| CA2926792C (en) | 2013-08-13 | 2021-12-07 | Baylor College Of Medicine | A novel plga-modified polyethylenimine self-assembly nanotechnology for nucleic acid and drug delivery |
| EA037217B1 (ru) * | 2013-08-21 | 2021-02-20 | Куревак Аг | Композиция и вакцина для лечения рака легких |
| BR112016001192A2 (pt) | 2013-08-21 | 2017-08-29 | Curevac Ag | Vacina contra a raiva |
| EP4043032A1 (en) | 2013-08-21 | 2022-08-17 | CureVac AG | Rabies vaccine |
| CA2915724C (en) | 2013-08-21 | 2023-09-26 | Patrick Baumhof | Method for increasing expression of rna-encoded proteins |
| EP3035960B1 (en) | 2013-08-21 | 2019-07-03 | CureVac AG | Respiratory syncytial virus (rsv) vaccine |
| KR20160044566A (ko) | 2013-08-21 | 2016-04-25 | 큐어백 아게 | 호흡기 세포융합 바이러스 |
| CN105473157A (zh) * | 2013-08-21 | 2016-04-06 | 库瑞瓦格股份公司 | 组合疫苗 |
| EP3046577A4 (en) * | 2013-09-20 | 2017-04-05 | Landegren, Nils | A novel autoantigen |
| EP3052106A4 (en) | 2013-09-30 | 2017-07-19 | ModernaTX, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
| SG11201602503TA (en) | 2013-10-03 | 2016-04-28 | Moderna Therapeutics Inc | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
| CN112656954A (zh) | 2013-10-22 | 2021-04-16 | 夏尔人类遗传性治疗公司 | 用于递送信使rna的脂质制剂 |
| CN105408751A (zh) * | 2013-10-31 | 2016-03-16 | Sk电信有限公社 | 用于诊断胰腺癌的组合物以及使用该组合物诊断胰腺癌的方法 |
| CA2925021A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Curevac Ag | Modified rna with decreased immunostimulatory properties |
| EP3495486B1 (en) | 2013-12-30 | 2020-12-16 | CureVac AG | Artificial nucleic acid molecules |
| JP6584414B2 (ja) | 2013-12-30 | 2019-10-02 | キュアバック アーゲー | 人工核酸分子 |
| CA2927862C (en) | 2013-12-30 | 2024-01-23 | Curevac Ag | Artificial nucleic acid molecules |
| US11254951B2 (en) | 2014-12-30 | 2022-02-22 | Curevac Ag | Artificial nucleic acid molecules |
| SG10201805660WA (en) | 2013-12-30 | 2018-08-30 | Curevac Ag | Methods for rna analysis |
| GB2523399B (en) | 2014-02-25 | 2019-03-13 | Orban Tihamer | A composition comprising ten overlapping peptide fragments of the entire preproinsulin sequence |
| ES2754239T3 (es) | 2014-03-12 | 2020-04-16 | Curevac Ag | Combinación de vacunación y agonistas de OX40 |
| EP3129050A2 (en) * | 2014-04-01 | 2017-02-15 | CureVac AG | Polymeric carrier cargo complex for use as an immunostimulating agent or as an adjuvant |
| BR112016024644A2 (pt) | 2014-04-23 | 2017-10-10 | Modernatx Inc | vacinas de ácido nucleico |
| AU2015266764B2 (en) | 2014-05-30 | 2019-11-07 | Translate Bio, Inc. | Biodegradable lipids for delivery of nucleic acids |
| AU2015273933B2 (en) | 2014-06-10 | 2021-02-11 | CureVac Manufacturing GmbH | Methods and means for enhancing RNA production |
| CN111588695A (zh) | 2014-06-24 | 2020-08-28 | 川斯勒佰尔公司 | 用于递送核酸的立体化学富集组合物 |
| SI3766916T1 (sl) | 2014-06-25 | 2023-01-31 | Acuitas Therapeutics Inc. | Formulacije novih lipidov in lipidnih nanodelcev za dostavo nukleinskih kislin |
| CN104537150A (zh) * | 2014-12-01 | 2015-04-22 | 艾法能源工程股份有限公司 | 在pdms中对管支架材料的统计方法 |
| EP3230458B1 (en) | 2014-12-12 | 2020-02-19 | CureVac AG | Artificial nucleic acid molecules for improved protein expression |
| ME02997B (me) | 2014-12-23 | 2018-10-20 | 4D Pharma Res Ltd | Soj bacteroides thetaiotaomicron i njegova upotreba u smanjenju inflamacije |
| WO2016102951A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | 4D Pharma Research Limited | Pirin polypeptide and immune modulation |
| AU2015373404B2 (en) | 2014-12-30 | 2021-09-09 | CureVac SE | Artificial nucleic acid molecules |
| CN104826130B (zh) * | 2015-02-06 | 2018-06-22 | 中国人民解放军第二军医大学 | Msx3基因特异诱导小胶质细胞选择性极化的方法及其应用 |
| EP3263134B1 (en) * | 2015-02-27 | 2021-05-05 | The Asan Foundation | Composition for preventing or treating valve calcification, containing dpp-4 inhibitor |
| BR112017020491A2 (pt) * | 2015-03-25 | 2018-07-17 | The Regents Of The University Of Michigan | composições e métodos para distribuição de agentes de biomacromolécula. |
| US10653768B2 (en) | 2015-04-13 | 2020-05-19 | Curevac Real Estate Gmbh | Method for producing RNA compositions |
| WO2016165831A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | Curevac Ag | Lyophilization of rna |
| EP3603661A3 (en) | 2015-04-22 | 2020-04-01 | CureVac AG | Rna containing composition for treatment of tumor diseases |
| EP3289101B1 (en) | 2015-04-30 | 2021-06-23 | CureVac AG | Immobilized poly(n)polymerase |
| DK3294885T3 (da) | 2015-05-08 | 2020-08-10 | Curevac Real Estate Gmbh | Fremgangsmåde til at fremstille rna |
| SG11201708652YA (en) * | 2015-05-15 | 2017-11-29 | Curevac Ag | Prime-boost regimens involving administration of at least one mrna construct |
| SG11201708541QA (en) | 2015-05-20 | 2017-12-28 | Curevac Ag | Dry powder composition comprising long-chain rna |
| EP3916091A3 (en) | 2015-05-20 | 2022-03-30 | CureVac AG | Dry powder composition comprising long-chain rna |
| PT3303583T (pt) | 2015-05-29 | 2020-07-07 | Curevac Ag | Um método para produção e purificação de rna, compreendendendo pelo menos um passo de filtração por fluxo tangencial |
| US11608513B2 (en) | 2015-05-29 | 2023-03-21 | CureVac SE | Method for adding cap structures to RNA using immobilized enzymes |
| MA41010B1 (fr) | 2015-06-15 | 2020-01-31 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
| MD3307288T2 (ro) | 2015-06-15 | 2019-12-31 | 4D Pharma Res Ltd | Compoziții care conțin tulpini bacteriene |
| MA41060B1 (fr) | 2015-06-15 | 2019-11-29 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
| CN115364122A (zh) | 2015-06-15 | 2022-11-22 | 4D制药研究有限公司 | 包含细菌菌株的组合物 |
| PL3206700T3 (pl) | 2015-06-15 | 2019-11-29 | 4D Pharma Res Ltd | Kompozycje zawierające szczepy bakteryjne |
| CN105969804B (zh) * | 2015-06-17 | 2018-10-02 | 深圳益世康宁生物科技有限公司 | 一种携带scc抗原基因的重组腺相关病毒载体及其构建方法与应用 |
| CN105087648B (zh) * | 2015-06-17 | 2018-05-25 | 深圳益世康宁生物科技有限公司 | 携带mage-a3抗原基因的重组腺相关病毒载体及构建方法与应用 |
| US20180296663A1 (en) * | 2015-06-17 | 2018-10-18 | Curevac Ag | Vaccine composition |
| CN105087647B (zh) * | 2015-06-17 | 2018-10-02 | 深圳益世康宁生物科技有限公司 | 一种携带Survivin抗原基因的重组腺相关病毒载体及其构建方法与应用 |
| SI3313829T1 (sl) | 2015-06-29 | 2024-09-30 | Acuitas Therapeutics Inc. | Lipidi in formulacije lipidnih nanodelcev za dostavo nukleinskih kislin |
| US10501768B2 (en) | 2015-07-13 | 2019-12-10 | Curevac Ag | Method of producing RNA from circular DNA and corresponding template DNA |
| EP3324979B1 (en) | 2015-07-21 | 2022-10-12 | ModernaTX, Inc. | Infectious disease vaccines |
| US11364292B2 (en) | 2015-07-21 | 2022-06-21 | Modernatx, Inc. | CHIKV RNA vaccines |
| CA2992801A1 (en) | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Curevac Ag | Artificial nucleic acid molecules |
| RS63030B1 (sr) | 2015-09-17 | 2022-04-29 | Modernatx Inc | Jedinjenja i kompozicije za intracelularno isporučivanje terapeutskih sredstava |
| WO2017064146A1 (en) | 2015-10-12 | 2017-04-20 | Curevac Ag | Automated method for isolation, selection and/or detection of microorganisms or cells comprised in a solution |
| WO2017066782A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Modernatx, Inc. | Hydrophobic mrna cap analogs |
| EP3362460A1 (en) | 2015-10-16 | 2018-08-22 | Modernatx, Inc. | Mrna cap analogs and methods of mrna capping |
| WO2017066789A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Modernatx, Inc. | Mrna cap analogs with modified sugar |
| WO2017066797A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Modernatx, Inc. | Trinucleotide mrna cap analogs |
| WO2017066791A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Modernatx, Inc. | Sugar substituted mrna cap analogs |
| ES2914225T3 (es) | 2015-10-16 | 2022-06-08 | Modernatx Inc | Análogos de cap de ARNm con enlace de fosfato modificado |
| WO2017067592A1 (en) * | 2015-10-21 | 2017-04-27 | Biontech Ag | Cytotoxic immunostimulating particles and uses thereof |
| EP4349405A3 (en) | 2015-10-22 | 2024-06-19 | ModernaTX, Inc. | Respiratory virus vaccines |
| CA3002912A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Modernatx, Inc. | Nucleic acid vaccines for varicella zoster virus (vzv) |
| MA45209A (fr) * | 2015-10-22 | 2019-04-17 | Modernatx Inc | Vaccins contre les maladies sexuellement transmissibles |
| AU2016342045A1 (en) | 2015-10-22 | 2018-06-07 | Modernatx, Inc. | Human cytomegalovirus vaccine |
| WO2017070624A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Modernatx, Inc. | Tropical disease vaccines |
| CA3003055C (en) | 2015-10-28 | 2023-08-01 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids |
| WO2017081110A1 (en) | 2015-11-09 | 2017-05-18 | Curevac Ag | Rotavirus vaccines |
| GB201520497D0 (en) | 2015-11-20 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
| EA034677B1 (ru) | 2015-11-20 | 2020-03-05 | 4Д Фарма Рисёрч Лимитед | Композиции для лечения или профилактики рака, содержащие штамм enterococcus gallinarum |
| GB201520631D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
| GB201520638D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
| AU2016375021B2 (en) | 2015-12-22 | 2022-02-03 | CureVac SE | Method for producing RNA molecule compositions |
| LT3394030T (lt) | 2015-12-22 | 2022-04-11 | Modernatx, Inc. | Junginiai ir kompozicijos terapinei medžiagai teikti intraceliuliniu būdu |
| WO2017109161A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Curevac Ag | Method of rna in vitro transcription using a buffer containing a dicarboxylic acid or tricarboxylic acid or a salt thereof |
| WO2017140905A1 (en) | 2016-02-17 | 2017-08-24 | Curevac Ag | Zika virus vaccine |
| EP3423595A1 (en) | 2016-03-03 | 2019-01-09 | CureVac AG | Rna analysis by total hydrolysis |
| DK3313423T3 (da) | 2016-03-04 | 2019-05-20 | 4D Pharma Plc | Sammensætninger omfattende bakterielle blautia-stammer til behandling af visceral hypersensitivitet |
| GB201612191D0 (en) | 2016-07-13 | 2016-08-24 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial strains |
| AU2017248189B2 (en) | 2016-04-08 | 2021-04-29 | Translate Bio, Inc. | Multimeric coding nucleic acid and uses thereof |
| EP3445392A1 (en) | 2016-04-22 | 2019-02-27 | CureVac AG | Rna encoding a tumor antigen |
| EP3448427A1 (en) | 2016-04-29 | 2019-03-06 | CureVac AG | Rna encoding an antibody |
| EP4233898A3 (en) * | 2016-05-04 | 2023-11-01 | CureVac SE | Influenza mrna vaccines |
| WO2017191274A2 (en) | 2016-05-04 | 2017-11-09 | Curevac Ag | Rna encoding a therapeutic protein |
| WO2017191264A1 (en) | 2016-05-04 | 2017-11-09 | Curevac Ag | Nucleic acid molecules and uses thereof |
| CN107475355A (zh) * | 2016-06-08 | 2017-12-15 | 益善生物技术股份有限公司 | 肺癌早期筛查试剂盒 |
| AU2017277731B2 (en) | 2016-06-09 | 2021-02-18 | CureVac SE | Hybrid carriers for nucleic acid cargo |
| EP3469074B1 (en) | 2016-06-13 | 2020-12-09 | Translate Bio, Inc. | Messenger rna therapy for the treatment of ornithine transcarbamylase deficiency |
| JP2019525901A (ja) | 2016-06-14 | 2019-09-12 | モデルナティエックス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａＴＸ，Ｉｎｃ． | 脂質ナノ粒子の安定化製剤 |
| EP3468356A4 (en) * | 2016-06-14 | 2020-02-26 | Regents Of The University Of Minnesota | GENETICALLY MODIFIED CELLS, TISSUES AND ORGANS FOR THE TREATMENT OF A DISEASE |
| CN105994197A (zh) * | 2016-06-16 | 2016-10-12 | 嵊泗县景晟贻贝产业发展有限公司 | 厚壳贻贝剥落机 |
| CA3028682A1 (en) * | 2016-06-20 | 2017-12-28 | Howard Y. Chang | Circular rnas and their use in immunomodulation |
| TWI802545B (zh) | 2016-07-13 | 2023-05-21 | 英商４Ｄ製藥有限公司 | 包含細菌菌株之組合物 |
| WO2018033254A2 (en) | 2016-08-19 | 2018-02-22 | Curevac Ag | Rna for cancer therapy |
| WO2018041921A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-08 | Curevac Ag | Mixing device for the production of a liquid nucleic acid composition |
| EP3528821A4 (en) | 2016-10-21 | 2020-07-01 | ModernaTX, Inc. | VACCINE AGAINST THE HUMANE CYTOMEGALOVIRUS |
| IL266194B2 (en) | 2016-10-26 | 2023-09-01 | Curevac Ag | mRNA vaccines with lipid nanoparticles |
| AU2017347837A1 (en) * | 2016-10-26 | 2019-06-06 | Modernatx, Inc. | Messenger ribonucleic acids for enhancing immune responses and methods of use thereof |
| US11583504B2 (en) | 2016-11-08 | 2023-02-21 | Modernatx, Inc. | Stabilized formulations of lipid nanoparticles |
| WO2018089851A2 (en) | 2016-11-11 | 2018-05-17 | Modernatx, Inc. | Influenza vaccine |
| WO2018096179A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Curevac Ag | Method for purifying rna |
| AU2017368050A1 (en) | 2016-11-29 | 2019-06-20 | Puretech Lyt, Inc. | Exosomes for delivery of therapeutic agents |
| EP3808380A1 (en) | 2016-12-08 | 2021-04-21 | CureVac AG | Rna for treatment or prophylaxis of a liver disease |
| US11103578B2 (en) | 2016-12-08 | 2021-08-31 | Modernatx, Inc. | Respiratory virus nucleic acid vaccines |
| WO2018104540A1 (en) | 2016-12-08 | 2018-06-14 | Curevac Ag | Rnas for wound healing |
| GB201621123D0 (en) | 2016-12-12 | 2017-01-25 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial strains |
| US11141476B2 (en) | 2016-12-23 | 2021-10-12 | Curevac Ag | MERS coronavirus vaccine |
| WO2018115507A2 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Curevac Ag | Henipavirus vaccine |
| EP3558354A1 (en) | 2016-12-23 | 2019-10-30 | CureVac AG | Lassa virus vaccine |
| WO2018124181A1 (ja) | 2016-12-27 | 2018-07-05 | 国立大学法人東京大学 | ｍＲＮＡの機能化方法 |
| ES2973040T3 (es) * | 2017-01-27 | 2024-06-18 | Methodist Hospital | Plataforma de estructura de núcleo/cáscara para inmunoterapia |
| US20190351039A1 (en) | 2017-02-01 | 2019-11-21 | Modernatx, Inc. | Immunomodulatory therapeutic mrna compositions encoding activating oncogene mutation peptides |
| CN110505877A (zh) * | 2017-02-01 | 2019-11-26 | 摩登纳特斯有限公司 | Rna癌症疫苗 |
| EP3582790A4 (en) | 2017-02-16 | 2020-11-25 | ModernaTX, Inc. | VERY POWERFUL IMMUNOGENIC COMPOSITIONS |
| EP3585417B1 (en) | 2017-02-27 | 2023-02-22 | Translate Bio, Inc. | Method of making a codon-optimized cftr mrna |
| CR20190444A (es) | 2017-02-28 | 2019-12-17 | Sanofi Sa | Arn terapéutico |
| WO2018170270A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Modernatx, Inc. | Varicella zoster virus (vzv) vaccine |
| WO2018170256A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Modernatx, Inc. | Herpes simplex virus vaccine |
| WO2018170336A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticle formulation |
| MA47787A (fr) | 2017-03-15 | 2020-01-22 | Modernatx Inc | Vaccin contre le virus respiratoire syncytial |
| MX2019011004A (es) | 2017-03-15 | 2020-08-10 | Modernatx Inc | Compuestos y composiciones para la administracion intracelular de agentes terapeuticos. |
| EP3609534A4 (en) | 2017-03-15 | 2021-01-13 | ModernaTX, Inc. | BROAD SPECTRUM VACCINE AGAINST THE INFLUENZA VIRUS |
| WO2018170347A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | Modernatx, Inc. | Zoonotic disease rna vaccines |
| WO2018167320A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | Curevac Ag | Rna vaccine and immune checkpoint inhibitors for combined anticancer therapy |
| BR112019015244A2 (pt) | 2017-03-24 | 2020-04-14 | Curevac Ag | ácidos nucleicos codificando proteínas associadas a crispr e usos dos mesmos |
| AU2018246292A1 (en) | 2017-03-31 | 2019-10-10 | Accanis Biotech F&E Gmbh & Co Kg | Prevention and treatment of non-melanoma skin cancer (NMSC) |
| MA48047A (fr) | 2017-04-05 | 2020-02-12 | Modernatx Inc | Réduction ou élimination de réponses immunitaires à des protéines thérapeutiques administrées par voie non intraveineuse, par exemple par voie sous-cutanée |
| US11357856B2 (en) | 2017-04-13 | 2022-06-14 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids for delivery of active agents |
| CA3061326A1 (en) | 2017-04-27 | 2018-11-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Nucleoside-modified mrna-lipid nanoparticle lineage vaccine for hepatitis c virus |
| IL301115A (en) | 2017-04-28 | 2023-05-01 | Acuitas Therapeutics Inc | New lipid carbonyl and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids |
| WO2018213476A1 (en) | 2017-05-16 | 2018-11-22 | Translate Bio, Inc. | Treatment of cystic fibrosis by delivery of codon-optimized mrna encoding cftr |
| LT3630136T (lt) | 2017-05-22 | 2021-06-10 | 4D Pharma Research Limited | Kompozicijos, apimančios bakterines padermes |
| WO2018215782A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strain |
| JP7284101B2 (ja) | 2017-05-31 | 2023-05-30 | ウルトラジェニクス ファーマシューティカル インク． | 糖原病ｉｉｉ型のための治療薬 |
| EP3638271B1 (en) | 2017-06-14 | 2020-10-14 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strains |
| IL283973B (en) | 2017-06-14 | 2022-08-01 | 4D Pharma Res Ltd | Preparations containing bacterial strains |
| US12077501B2 (en) | 2017-06-14 | 2024-09-03 | Modernatx, Inc. | Compounds and compositions for intracellular delivery of agents |
| HUE052258T2 (hu) | 2017-06-14 | 2021-04-28 | 4D Pharma Res Ltd | Megasphaera nemzetségbe tartozó baktériumtörzset tartalmazó készítmény, és alkalmazása |
| RU2020103379A (ru) | 2017-07-04 | 2021-08-04 | Куревак Аг | Новые молекулы нуклеиновых кислот |
| EP3437650A1 (en) | 2017-07-31 | 2019-02-06 | Accanis Biotech F&E GmbH & Co KG | Treatment of local skin hypotrophy conditions |
| WO2019036008A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Acuitas Therapeutics, Inc. | LIPIDS FOR USE IN LIPID NANOPARTICULAR FORMULATIONS |
| US11542225B2 (en) | 2017-08-17 | 2023-01-03 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids for use in lipid nanoparticle formulations |
| US11524932B2 (en) | 2017-08-17 | 2022-12-13 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids for use in lipid nanoparticle formulations |
| CA3073018A1 (en) | 2017-08-17 | 2019-02-21 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids for use in lipid nanoparticle formulations |
| US20200362382A1 (en) | 2017-08-18 | 2020-11-19 | Modernatx, Inc. | Methods of preparing modified rna |
| US11602557B2 (en) | 2017-08-22 | 2023-03-14 | Cure Vac SE | Bunyavirales vaccine |
| AU2018326799A1 (en) | 2017-08-31 | 2020-02-27 | Modernatx, Inc. | Methods of making lipid nanoparticles |
| CN107653313B (zh) * | 2017-09-12 | 2021-07-09 | 首都医科大学附属北京胸科医院 | Retn和klk1在作为结核病检测标志物中的应用 |
| US10653767B2 (en) | 2017-09-14 | 2020-05-19 | Modernatx, Inc. | Zika virus MRNA vaccines |
| US20200323964A1 (en) * | 2017-10-16 | 2020-10-15 | Aadigen, Llc | Peptides and nanoparticles for intracellular delivery of mrna |
| RU2020115287A (ru) | 2017-10-19 | 2021-11-19 | Куревак Аг | Новые молекулы искусственных нуклеиновых кислот |
| US11692002B2 (en) | 2017-11-08 | 2023-07-04 | CureVac SE | RNA sequence adaptation |
| WO2019115635A1 (en) | 2017-12-13 | 2019-06-20 | Curevac Ag | Flavivirus vaccine |
| AU2018392716A1 (en) | 2017-12-20 | 2020-06-18 | Translate Bio, Inc. | Improved composition and methods for treatment of ornithine transcarbamylase deficiency |
| EP3728602A1 (en) | 2017-12-21 | 2020-10-28 | baseclick GmbH | Click-modified mrna |
| US11525158B2 (en) | 2017-12-21 | 2022-12-13 | CureVac SE | Linear double stranded DNA coupled to a single support or a tag and methods for producing said linear double stranded DNA |
| WO2019148101A1 (en) | 2018-01-29 | 2019-08-01 | Modernatx, Inc. | Rsv rna vaccines |
| US20210361761A1 (en) | 2018-04-05 | 2021-11-25 | Curevac Ag | Novel yellow fever nucleic acid molecules for vaccination |
| BR112020020933A2 (pt) | 2018-04-17 | 2021-04-06 | Curevac Ag | Moléculas de rna de rsv inovadoras e composições para vacinação |
| CN108611310A (zh) * | 2018-04-28 | 2018-10-02 | 中国药科大学 | 一种重组Hsp65与STEAP1186-193融合蛋白的基因工程菌的构建 |
| CN108714213A (zh) * | 2018-06-04 | 2018-10-30 | 北京工业大学 | 一种自组装的纳米佐剂及由该佐剂形成的纳米疫苗的制备方法与应用 |
| US20210260178A1 (en) | 2018-06-27 | 2021-08-26 | Curevac Ag | Novel lassa virus rna molecules and compositions for vaccination |
| WO2020061367A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | Modernatx, Inc. | Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents |
| CN113271926A (zh) | 2018-09-20 | 2021-08-17 | 摩登纳特斯有限公司 | 脂质纳米颗粒的制备及其施用方法 |
| CA3122080A1 (en) | 2018-12-06 | 2020-06-11 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating ornithine transcarbamylase deficiency |
| EP3897702A2 (en) | 2018-12-21 | 2021-10-27 | CureVac AG | Rna for malaria vaccines |
| CN113631033B (zh) * | 2019-01-18 | 2024-10-15 | 依诺兹梅制药公司 | 与enpp1或enpp3缺乏有关的疾病的治疗 |
| KR20210135494A (ko) | 2019-01-31 | 2021-11-15 | 모더나티엑스, 인크. | 지질 나노입자의 제조 방법 |
| CN111499758B (zh) * | 2019-01-31 | 2023-01-31 | 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心 | 筛选人钾离子通道调节剂的方法 |
| JP7545395B2 (ja) | 2019-01-31 | 2024-09-04 | モデルナティエックス インコーポレイテッド | ボルテックスミキサならびにその関連する方法、システム、及び装置 |
| EP3920950A1 (en) | 2019-02-08 | 2021-12-15 | CureVac AG | Coding rna administered into the suprachoroidal space in the treatment of ophtalmic diseases |
| US11351242B1 (en) | 2019-02-12 | 2022-06-07 | Modernatx, Inc. | HMPV/hPIV3 mRNA vaccine composition |
| WO2020190750A1 (en) | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Modernatx, Inc. | Hiv rna vaccines |
| CN110241116B (zh) * | 2019-05-21 | 2023-02-07 | 中国医学科学院放射医学研究所 | 一种环状rna及在促进dna损伤修复中的应用 |
| US20220313813A1 (en) | 2019-06-18 | 2022-10-06 | Curevac Ag | Rotavirus mrna vaccine |
| CN110305866A (zh) * | 2019-07-09 | 2019-10-08 | 江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院） | 利用Cas9技术构建EFTUD2单等位基因敲除的HepG2.2.15细胞株的方法 |
| CN110592033B (zh) * | 2019-07-28 | 2022-04-12 | 中国海洋大学 | 一种牙鲆海豚链球菌pdha1多表位多肽 |
| CN110804662B (zh) * | 2019-09-30 | 2021-07-13 | 中山大学 | 一种基于sirt2的表达量筛选抗蓝耳病猪的方法 |
| MX2022007680A (es) | 2019-12-20 | 2022-09-26 | Curevac Ag | Nanoparticulas lipidicas para administracion de acidos nucleicos. |
| US20240277830A1 (en) | 2020-02-04 | 2024-08-22 | CureVac SE | Coronavirus vaccine |
| DE202021003575U1 (de) | 2020-02-04 | 2022-01-17 | Curevac Ag | Coronavirus-Vakzine |
| US11241493B2 (en) | 2020-02-04 | 2022-02-08 | Curevac Ag | Coronavirus vaccine |
| JP2021147353A (ja) * | 2020-03-19 | 2021-09-27 | 国立大学法人信州大学 | 組成物、脂質粒子製造用キット、物質送達方法及び検出方法 |
| EP3964576A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-09 | baseclick GmbH | Modified mrnas for vaccine development |
| CA3167380A1 (en) | 2020-03-19 | 2021-09-23 | Baseclick Gmbh | Modified mrnas for vaccine development |
| WO2021204179A1 (en) | 2020-04-09 | 2021-10-14 | Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. | Nucleic acid vaccines for coronavirus |
| TW202204309A (zh) | 2020-04-09 | 2022-02-01 | 大陸商蘇州艾博生物科技有限公司 | 脂質奈米粒子組成物 |
| AU2021279312A1 (en) | 2020-05-29 | 2022-12-15 | CureVac SE | Nucleic acid based combination vaccines |
| JP2023533204A (ja) * | 2020-06-26 | 2023-08-02 | ナショナル ブレスト キャンサー コアリション | 乳がんワクチン |
| US20220331414A1 (en) | 2020-06-30 | 2022-10-20 | Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. | Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions |
| CN111875699B (zh) * | 2020-07-03 | 2022-07-05 | 江南大学 | 一种提高枯草芽孢杆菌卵清蛋白表达量的方法 |
| CN111973616A (zh) * | 2020-07-15 | 2020-11-24 | 中山大学 | 副溶血弧菌23S rRNA和/或其保守序列VP13在提高鱼类免疫力中的应用 |
| AU2021308681A1 (en) | 2020-07-16 | 2023-03-09 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Cationic lipids for use in lipid nanoparticles |
| CN111965353B (zh) * | 2020-08-18 | 2022-08-19 | 四川农业大学 | 绵羊痒螨半胱氨酸蛋白酶抑制剂的应用以及一种elisa试剂盒 |
| AU2021328980A1 (en) | 2020-08-20 | 2023-03-09 | Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. | Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions |
| US11406703B2 (en) | 2020-08-25 | 2022-08-09 | Modernatx, Inc. | Human cytomegalovirus vaccine |
| CN112011501B (zh) * | 2020-08-26 | 2022-11-08 | 福建省医学科学研究院 | 一种携带c.3369-3370 insC突变的HCM特异性诱导多能干细胞系 |
| US20240066114A1 (en) | 2020-08-31 | 2024-02-29 | CureVac SE | Multivalent nucleic acid based coronavirus vaccines |
| CN112194719A (zh) * | 2020-09-01 | 2021-01-08 | 中日友好医院(中日友好临床医学研究所) | Crt抗原和mage-a1抗原的制备及其应用 |
| RU2761876C1 (ru) * | 2020-11-27 | 2021-12-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова" (МГУ) | Гуманизированное антитело 5d3hu, связывающееся с опухолевым антигеном prame, фрагменты днк, кодирующие указанное антитело и антигенсвязывающий фрагмент антитела |
| CN112637884B (zh) * | 2020-12-08 | 2022-09-20 | 广西电网有限责任公司电力科学研究院 | 基于扩张状态观测器的wsn的模型预测控制方法 |
| KR20230164648A (ko) | 2020-12-22 | 2023-12-04 | 큐어백 에스이 | SARS-CoV-2 변이체에 대한 RNA 백신 |
| WO2022152109A2 (en) | 2021-01-14 | 2022-07-21 | Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. | Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions |
| CN116615472A (zh) | 2021-01-14 | 2023-08-18 | 苏州艾博生物科技有限公司 | 聚合物缀合的脂质化合物和脂质纳米颗粒组合物 |
| US20240102065A1 (en) | 2021-01-27 | 2024-03-28 | CureVac SE | Method of reducing the immunostimulatory properties of in vitro transcribed rna |
| KR20220117133A (ko) | 2021-02-15 | 2022-08-23 | 주식회사 바이오파마 | 양이온성 분자 수송체 및 SARS-CoV-2 mRNA의 이온 복합체를 포함하는 코로나바이러스감염증-19 예방 백신 조성물 |
| EP4334446A1 (en) | 2021-05-03 | 2024-03-13 | CureVac SE | Improved nucleic acid sequence for cell type specific expression |
| CA3211623A1 (en) | 2021-05-24 | 2022-12-01 | Bo YING | Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions |
| WO2023006999A2 (en) | 2021-07-30 | 2023-02-02 | CureVac SE | Mrnas for treatment or prophylaxis of liver diseases |
| WO2023034957A1 (en) * | 2021-09-03 | 2023-03-09 | University Of Connecticut | Stabilization of antigens for long term administration in transdermal microneedle patches |
| CN117940158A (zh) | 2021-09-03 | 2024-04-26 | 库瑞瓦格欧洲公司 | 用于核酸递送的包含磷脂酰丝氨酸的新型脂质纳米颗粒 |
| EP4395748A1 (en) | 2021-09-03 | 2024-07-10 | CureVac SE | Novel lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids |
| CA3231523A1 (en) | 2021-09-14 | 2023-03-23 | Renagade Therapeutics Management Inc. | Acyclic lipids and methods of use thereof |
| TW202328067A (zh) | 2021-09-14 | 2023-07-16 | 美商雷納嘉德醫療管理公司 | 環狀脂質及其使用方法 |
| KR20240090186A (ko) | 2021-10-08 | 2024-06-21 | 쑤저우 아보젠 바이오사이언시스 컴퍼니 리미티드 | 지질 화합물 및 지질 나노 입자 조성물 |
| CN116064598B (zh) | 2021-10-08 | 2024-03-12 | 苏州艾博生物科技有限公司 | 冠状病毒的核酸疫苗 |
| AR127312A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Suzhou Abogen Biosciences Co Ltd | Compuestos lipídicos ycomposiciones de nanopartículas lipídicas |
| WO2023122752A1 (en) | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Renagade Therapeutics Management Inc. | Constrained lipids and methods of use thereof |
| WO2023116804A1 (zh) | 2021-12-23 | 2023-06-29 | 苏州艾博生物科技有限公司 | 脂质化合物和脂质纳米颗粒组合物 |
| WO2023144193A1 (en) | 2022-01-25 | 2023-08-03 | CureVac SE | Mrnas for treatment of hereditary tyrosinemia type i |
| WO2023196931A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Renagade Therapeutics Management Inc. | Cyclic lipids and lipid nanoparticles (lnp) for the delivery of nucleic acids or peptides for use in vaccinating against infectious agents |
| WO2024015803A2 (en) | 2022-07-11 | 2024-01-18 | Autonomous Therapeutics, Inc. | Encrypted rna and methods of its use |
| WO2024020451A2 (en) * | 2022-07-21 | 2024-01-25 | Thomas Jefferson University | Methods and compositions for selectively modulating gene expression in megakaryocytes and platelets |
| CN115414494B (zh) * | 2022-08-17 | 2024-04-26 | 南京中医药大学 | 一种多肽类纳米疫苗及其制备方法与应用 |
| WO2024037578A1 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. | Composition of lipid nanoparticles |
| WO2024192277A2 (en) | 2023-03-15 | 2024-09-19 | Renagade Therapeutics Management Inc. | Lipid nanoparticles comprising coding rna molecules for use in gene editing and as vaccines and therapeutic agents |
| WO2024192291A1 (en) | 2023-03-15 | 2024-09-19 | Renagade Therapeutics Management Inc. | Delivery of gene editing systems and methods of use thereof |
| KR102624969B1 (ko) * | 2023-04-03 | 2024-01-16 | 한국과학기술원 | mRNA 번역 증가를 유도하는 mRNA 3'UTR 서열 |
| CN116693708B (zh) * | 2023-04-28 | 2024-08-30 | 百珍堂生物科技(浙江)有限公司 | 一种高活性鲍鱼内脏多糖及其低共熔溶剂提取方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008014979A2 (en) | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Curevac Gmbh | NUCLEIC ACID OF FORMULA (I): GIXmGn, OR (II): CIXmCn, IN PARTICULAR AS AN IMMUNE-STIMULATING AGENT/ADJUVANT |
Family Cites Families (114)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3906092A (en) | 1971-11-26 | 1975-09-16 | Merck & Co Inc | Stimulation of antibody response |
| US4500707A (en) | 1980-02-29 | 1985-02-19 | University Patents, Inc. | Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides |
| US4458066A (en) | 1980-02-29 | 1984-07-03 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
| US4973679A (en) | 1981-03-27 | 1990-11-27 | University Patents, Inc. | Process for oligonucleo tide synthesis using phosphormidite intermediates |
| US4668777A (en) | 1981-03-27 | 1987-05-26 | University Patents, Inc. | Phosphoramidite nucleoside compounds |
| US4415732A (en) | 1981-03-27 | 1983-11-15 | University Patents, Inc. | Phosphoramidite compounds and processes |
| US4373071A (en) | 1981-04-30 | 1983-02-08 | City Of Hope Research Institute | Solid-phase synthesis of polynucleotides |
| US4401796A (en) | 1981-04-30 | 1983-08-30 | City Of Hope Research Institute | Solid-phase synthesis of polynucleotides |
| US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
| DE3314999A1 (de) | 1983-04-26 | 1985-03-14 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verwendung des diterpen-derivates forskolin zur immunstimulation |
| US5663163A (en) | 1987-09-07 | 1997-09-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds and processes for preparation thereof |
| CA1320446C (en) | 1988-06-20 | 1993-07-20 | William A. Carter | Modulation of lymphokine-resistant cellular states by dsrnas |
| AU6740590A (en) | 1989-10-11 | 1991-05-16 | Hem Research, Inc. | Protection from shock subsequent to injury by double-stranded rnas |
| EP0677056B1 (en) | 1993-01-25 | 1996-05-22 | HYBRIDON, Inc. | Oligonucleotide alkylphosphonates and alkylphosphonothioates |
| WO1994017792A2 (en) | 1993-01-27 | 1994-08-18 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for transdermal drug delivery |
| US5516652A (en) | 1993-10-06 | 1996-05-14 | Merck Frosst Canada Inc. | DNA encoding prostaglandin receptor IP |
| JP3482209B2 (ja) | 1994-03-18 | 2003-12-22 | ジェロン・コーポレーション | オリゴヌクレオチドｎ３’→ｐ５’ホスホルアミデート：合成および化合物；ハイブリダイゼーションおよびヌクレアーゼ耐性特性 |
| WO1995026204A1 (en) | 1994-03-25 | 1995-10-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Immune stimulation by phosphorothioate oligonucleotide analogs |
| US5874560A (en) | 1994-04-22 | 1999-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Melanoma antigens and their use in diagnostic and therapeutic methods |
| EP1167377B2 (en) | 1994-07-15 | 2012-08-08 | University of Iowa Research Foundation | Immunomodulatory oligonucleotides |
| US6239116B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-05-29 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
| US6689757B1 (en) | 1996-02-12 | 2004-02-10 | M.L. Laboratories Plc | Methods for vaccination and vaccines therefor |
| US6090391A (en) | 1996-02-23 | 2000-07-18 | Aviron | Recombinant tryptophan mutants of influenza |
| ES2241042T3 (es) | 1996-10-11 | 2005-10-16 | The Regents Of The University Of California | Conjugados de polinucleotido inmunoestimulador/ molecula inmunomoduladora. |
| EP0839912A1 (en) | 1996-10-30 | 1998-05-06 | Instituut Voor Dierhouderij En Diergezondheid (Id-Dlo) | Infectious clones of RNA viruses and vaccines and diagnostic assays derived thereof |
| GB9623051D0 (en) | 1996-11-06 | 1997-01-08 | Schacht Etienne H | Delivery of DNA to target cells in biological systems |
| EP0855184A1 (en) | 1997-01-23 | 1998-07-29 | Grayson B. Dr. Lipford | Pharmaceutical composition comprising a polynucleotide and an antigen especially for vaccination |
| US6406705B1 (en) | 1997-03-10 | 2002-06-18 | University Of Iowa Research Foundation | Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant |
| WO1998047913A2 (en) | 1997-04-18 | 1998-10-29 | The University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Inhibition of hiv-1 replication by a tat rna-binding domain peptide analog |
| PT1003850E (pt) | 1997-06-06 | 2009-08-13 | Dynavax Tech Corp | Inibidores da actividade de sequências de adn imunoestimulantes |
| EP1374894A3 (en) | 1997-06-06 | 2004-09-22 | Dynavax Technologies Corporation | Immunostimulatory oligonucleotides, compositions thereof and methods of use thereof |
| US6589940B1 (en) | 1997-06-06 | 2003-07-08 | Dynavax Technologies Corporation | Immunostimulatory oligonucleotides, compositions thereof and methods of use thereof |
| US20040006034A1 (en) | 1998-06-05 | 2004-01-08 | Eyal Raz | Immunostimulatory oligonucleotides, compositions thereof and methods of use thereof |
| DK1009413T3 (da) | 1997-09-05 | 2007-06-11 | Univ California | Anvendelse af immunstimulerende oligonukleotider til forebyggelse eller behandling af astma |
| US6096307A (en) | 1997-12-11 | 2000-08-01 | A. Glenn Braswell | Compositions for immunostimulation containing Echinacea angustofolia, bromelain, and lysozyme |
| CA2323929C (en) | 1998-04-03 | 2004-03-09 | University Of Iowa Research Foundation | Methods and products for stimulating the immune system using immunotherapeutic oligonucleotides and cytokines |
| AU3758199A (en) | 1998-04-23 | 1999-11-08 | Regents Of The University Of Michigan, The | Peptides for efficient gene transfer |
| US6833438B1 (en) | 1999-06-01 | 2004-12-21 | Agensys, Inc. | Serpentine transmembrane antigens expressed in human cancers and uses thereof |
| EP1159429A2 (en) | 1999-02-18 | 2001-12-05 | Compugen Ltd. | Psa and klk-2 splicing variants |
| CA2376634A1 (en) | 1999-06-08 | 2000-12-14 | Aventis Pasteur | Immunostimulant oligonucleotide |
| US6514948B1 (en) | 1999-07-02 | 2003-02-04 | The Regents Of The University Of California | Method for enhancing an immune response |
| WO2001004135A2 (en) | 1999-07-13 | 2001-01-18 | The Regents Of The University Of Michigan | Crosslinked dna condensate compositions and gene delivery methods |
| WO2001004143A2 (en) | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Prostase vaccine |
| US20030104622A1 (en) | 1999-09-01 | 2003-06-05 | Robbins Paul D. | Identification of peptides that facilitate uptake and cytoplasmic and/or nuclear transport of proteins, DNA and viruses |
| EP1818409A1 (en) * | 1999-09-09 | 2007-08-15 | CureVac GmbH | Transfer of mRNAusing polycationic compounds |
| PT1244705E (pt) | 1999-12-06 | 2010-05-04 | Agensys Inc | Antigénios transmembranares em serpentina expressos em cancros da próstata humanos e suas utilizações |
| US6552006B2 (en) | 2000-01-31 | 2003-04-22 | The Regents Of The University Of California | Immunomodulatory polynucleotides in treatment of an infection by an intracellular pathogen |
| DK1309726T4 (en) | 2000-03-30 | 2019-01-28 | Whitehead Inst Biomedical Res | RNA Sequence-Specific Mediators of RNA Interference |
| EP1292331A2 (en) | 2000-06-07 | 2003-03-19 | Biosynexus Incorporated | Immunostimulatory rna/dna hybrid molecules |
| WO2001097843A2 (en) | 2000-06-22 | 2001-12-27 | University Of Iowa Research Foundation | Methods for enhancing antibody-induced cell lysis and treating cancer |
| MXPA02012256A (es) | 2000-06-23 | 2003-04-25 | American Cyanamid Co | Proteinas v de morbillivirus modificados. |
| US6376704B1 (en) | 2000-06-28 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Naphthyoxyalkyl(meth)acrylates with high refractive indices and low glass transition temperatures |
| US6716434B1 (en) | 2000-09-19 | 2004-04-06 | Daniel R. Ansley | Composition and method for immunostimulation in non- mammalian vertebrates |
| GB0025577D0 (en) | 2000-10-18 | 2000-12-06 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| CA2443338A1 (en) | 2001-04-02 | 2002-10-10 | University Of South Florida | Lps-responsive chs1/beige-like anchor gene and therapeutic applications thereof |
| DK1857122T3 (da) | 2001-06-05 | 2011-03-21 | Curevac Gmbh | Stabiliseret mRNA med forøget G/C-indhold, kodende for et viralt antigen |
| US7785610B2 (en) | 2001-06-21 | 2010-08-31 | Dynavax Technologies Corporation | Chimeric immunomodulatory compounds and methods of using the same—III |
| AR045702A1 (es) | 2001-10-03 | 2005-11-09 | Chiron Corp | Composiciones de adyuvantes. |
| DE10148886A1 (de) | 2001-10-04 | 2003-04-30 | Avontec Gmbh | Inhibition von STAT-1 |
| WO2003035836A2 (en) | 2001-10-24 | 2003-05-01 | Hybridon Inc. | Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5' ends |
| US7276489B2 (en) | 2002-10-24 | 2007-10-02 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5′ ends |
| DE10162480A1 (de) * | 2001-12-19 | 2003-08-07 | Ingmar Hoerr | Die Applikation von mRNA für den Einsatz als Therapeutikum gegen Tumorerkrankungen |
| US20050017710A1 (en) | 2001-12-31 | 2005-01-27 | Steinich Klaus Manfred | Magnetostrictive sensor element |
| AU2003235707A1 (en) * | 2002-01-18 | 2003-07-30 | Curevac Gmbh | Immunogenic preparations and vaccines on the basis of mrna |
| KR100468534B1 (ko) | 2002-01-31 | 2005-01-27 | 주식회사 엑스넷 | 무선 통신을 이용한 실시간 컨벤션 이벤트 관리시스템 |
| DE60331049D1 (de) | 2002-03-01 | 2010-03-11 | Univ Tulane | Konjugate von zytotoxischen mitteln und biologisch aktiven peptiden |
| ES2734652T3 (es) | 2002-04-04 | 2019-12-11 | Zoetis Belgium S A | Oligorribonucleótidos inmunoestimulantes que contienen G y U |
| EP1511768B1 (en) | 2002-06-11 | 2007-04-11 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Immunogenic compositions |
| DE10229872A1 (de) | 2002-07-03 | 2004-01-29 | Curevac Gmbh | Immunstimulation durch chemisch modifizierte RNA |
| EP1393745A1 (en) | 2002-07-29 | 2004-03-03 | Hybridon, Inc. | Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5'ends |
| AU2003256912A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-03-03 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Tumor associated antigen, peptides thereof, and use of same as anti-tumor vaccines |
| EP1625140A4 (en) | 2002-12-23 | 2008-06-18 | Dynavax Tech Corp | BRANCHED IMMUNOMODULAR COMPOUNDS AND METHOD OF USE THEREOF |
| WO2004064782A2 (en) | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Hybridon, Inc. | Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by utilizing modified immunostimulatory dinucleotides |
| DK1587837T3 (da) | 2003-01-28 | 2012-09-24 | Proscan Rx Pharma Inc | Epitopsekvenser til diagnose og behandling af prostatacancer |
| US20040242502A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-12-02 | Galenica Pharmaceuticals, Inc. | Semi-synthetic saponin analogs with carrier and immune stimulatory activities for DNA and RNA vaccines |
| EP1617872A4 (en) | 2003-04-10 | 2011-09-07 | 3M Innovative Properties Co | METHODS AND COMPOSITIONS FOR ENHANCING AN IMMUNE RESPONSE |
| BRPI0411485A (pt) | 2003-06-30 | 2006-07-25 | Univ Lausanne | peptìdeo derivado de rasgap para matar seletivamente células cancerosas |
| AU2004276226B2 (en) | 2003-08-05 | 2009-07-30 | Avi Biopharma, Inc. | Oligonucleotide analog and method for treating flavivirus infections |
| DE10335833A1 (de) | 2003-08-05 | 2005-03-03 | Curevac Gmbh | Transfektion von Blutzellen mit mRNA zur Immunstimulation und Gentherapie |
| JP4989225B2 (ja) | 2003-09-25 | 2012-08-01 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | 核酸親油性接合体 |
| DE10346721A1 (de) | 2003-10-08 | 2005-05-04 | Holger Kalthoff | Oligonukleotide, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung |
| CA2549173A1 (en) | 2003-12-08 | 2005-07-07 | Hybridon, Inc. | Modulation of immunostimulatory properties by small oligonucleotide-based compounds |
| WO2005097993A2 (en) | 2004-02-19 | 2005-10-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immunostimulatory viral rna oligonucleotides |
| NZ550816A (en) | 2004-04-22 | 2009-12-24 | Agensys Inc | Antibodies and molecules derived therefrom that bind to STEAP-1 proteins |
| WO2006046978A2 (en) | 2004-06-28 | 2006-05-04 | Argos Therapeutics, Inc. | Cationic peptide-mediated transformation |
| DE102004035227A1 (de) | 2004-07-21 | 2006-02-16 | Curevac Gmbh | mRNA-Gemisch zur Vakzinierung gegen Tumorerkrankungen |
| DE102004042546A1 (de) | 2004-09-02 | 2006-03-09 | Curevac Gmbh | Kombinationstherapie zur Immunstimulation |
| US20080193468A1 (en) | 2004-09-08 | 2008-08-14 | Children's Medical Center Corporation | Method for Stimulating the Immune Response of Newborns |
| BRPI0617254A2 (pt) | 2005-01-12 | 2011-07-19 | Cancer Rec Tech Ltd | "oligonucleotìdeo de filamento único, composição farmacêutica, métodos para estimular a atividade de tlr7 em uma célula que expressa tlr7, para estimular a atividade de tlr8 em uma célula que expressa tlr8, e, para estimular uma resposta imune em um paciente |
| JPWO2006097993A1 (ja) | 2005-03-14 | 2008-08-21 | 富士通株式会社 | 液晶表示装置及び液晶表示装置の製造方法 |
| WO2006118458A2 (en) | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Single Buoy Moorings Inc. | Large distance offshore lng export terminal with boil-off vapour collection and utilization capacities |
| DE102005023170A1 (de) | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Curevac Gmbh | Optimierte Formulierung für mRNA |
| CN101252879A (zh) | 2005-09-02 | 2008-08-27 | 宝洁公司 | 有效的头皮健康状况预测器 |
| US8076068B2 (en) | 2005-09-14 | 2011-12-13 | Gunther Hartmann | Method for determining immunostimulatory activity of RNA oligonucleotides |
| EP1764107A1 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-21 | Gunther Hartmann | Compositions comprising immunostimulatory RNA oligonucleotides and methods for producing said RNA oligonucleotides |
| WO2007035690A2 (en) | 2005-09-19 | 2007-03-29 | Veridex, Llc | Methods for diagnosing pancreatic cancer |
| JP5336853B2 (ja) | 2005-11-02 | 2013-11-06 | プロチバ バイオセラピューティクス インコーポレイティッド | 修飾ｓｉＲＮＡ分子およびその使用法 |
| US7470674B2 (en) | 2005-11-07 | 2008-12-30 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds comprising modified immunostimulatory dinucleotides |
| AU2006325030B2 (en) | 2005-12-16 | 2012-07-26 | Cellectis | Cell penetrating peptide conjugates for delivering nucleic acids into cells |
| DE102006007433A1 (de) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Curevac Gmbh | Adjuvanz in Form einer Lipid-modifizierten Nukleinsäure |
| DK2027158T3 (da) | 2006-05-02 | 2013-01-14 | Carviar Aps | Metode til immunisering af en fugleart |
| DE102006035618A1 (de) * | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Curevac Gmbh | Nukleinsäure der Formel (I): GlXmGn, insbesondere als immunstimulierendes Adjuvanz |
| WO2008022046A2 (en) | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Dicer substrate rna peptide conjugates and methods for rna therapeutics |
| US20080071711A1 (en) | 2006-09-20 | 2008-03-20 | Siemens Corporate Research, Inc. | Method and System for Object Detection Using Probabilistic Boosting Cascade Tree |
| DE102006061015A1 (de) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Curevac Gmbh | Verfahren zur Reinigung von RNA im präparativen Maßstab mittels HPLC |
| DE102007001370A1 (de) | 2007-01-09 | 2008-07-10 | Curevac Gmbh | RNA-kodierte Antikörper |
| WO2009030254A1 (en) | 2007-09-04 | 2009-03-12 | Curevac Gmbh | Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation |
| WO2009046739A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Curevac Gmbh | Composition for treating prostate cancer (pca) |
| WO2009046738A1 (en) * | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Curevac Gmbh | Composition for treating lung cancer, particularly of non-small lung cancers (nsclc) |
| WO2009053700A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Cancer Research Technology Limited | Modification of nucleic acid-containing biological entities |
| WO2009086640A1 (en) | 2008-01-10 | 2009-07-16 | Nventa Biopharmaceuticals Corporation | Adjuvant compositions comprising poly-ic and a cationic polymer |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008014979A2 (en) | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Curevac Gmbh | NUCLEIC ACID OF FORMULA (I): GIXmGn, OR (II): CIXmCn, IN PARTICULAR AS AN IMMUNE-STIMULATING AGENT/ADJUVANT |
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