EA034677B1 - Композиции для лечения или профилактики рака, содержащие штамм enterococcus gallinarum - Google Patents

Композиции для лечения или профилактики рака, содержащие штамм enterococcus gallinarum Download PDF

Info

Publication number
EA034677B1
EA034677B1 EA201891200A EA201891200A EA034677B1 EA 034677 B1 EA034677 B1 EA 034677B1 EA 201891200 A EA201891200 A EA 201891200A EA 201891200 A EA201891200 A EA 201891200A EA 034677 B1 EA034677 B1 EA 034677B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cancer
bacterial strain
seq
composition
strain
Prior art date
Application number
EA201891200A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201891200A1 (ru
Inventor
Имке Элизабет Малдер
Эми Бет Холт
Доменико Панцика
Синин Мари Маккласки
Original Assignee
4Д Фарма Рисёрч Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1520502.4A external-priority patent/GB201520502D0/en
Priority claimed from GBGB1604924.9A external-priority patent/GB201604924D0/en
Application filed by 4Д Фарма Рисёрч Лимитед filed Critical 4Д Фарма Рисёрч Лимитед
Publication of EA201891200A1 publication Critical patent/EA201891200A1/ru
Publication of EA034677B1 publication Critical patent/EA034677B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING OR TREATMENT THEREOF
    • A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
    • A23C9/152—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations containing additives
    • A23C9/158—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations containing additives containing vitamins or antibiotics
    • A23C9/1585—Antibiotics; Bacteriocins; Fungicides from microorganisms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/739—Lipopolysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K2035/11—Medicinal preparations comprising living procariotic cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
    • A61K2039/585—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation wherein the target is cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/46—Streptococcus ; Enterococcus; Lactococcus

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к композиции для лечения или профилактики рака, содержащей бактериальный штамм Enterococcus gallinarum, такой как штамм NCIMB 42488. Также изобретение относится к вакцине и пищевому продукту для лечения или профилактики рака, содержащим заявленную композицию.

Description

Область техники
Данное изобретение относится к области композиций, содержащих бактериальные штаммы, выделенные из пищеварительного тракта млекопитающих, и применению таких композиций для лечения заболевания.
Уровень техники
Кишечник человека считается стерильным in utero, но сразу после рождения подвергается воздействию большого количества микроорганизмов матери и окружающей среды. После этого наступает динамический период колонизации и последовательной смены микроорганизмов, на который влияют такие факторы, как способ родоразрешения, окружающая среда, диета и генотип хозяина, все из которых влияют на состав микробиоты кишечника, особенно в раннем возрасте. Впоследствии микробиота стабилизируется и становится подобной таковой у взрослых [i]. Микробиота кишечника человека содержит более 500-1000 различных филотипов, относящихся, по существу, к двум основным бактериальным группам: Bacteroidetes и Firmicutes [ii]. В результате эффективных симбиотических взаимосвязей, возникающих вследствие бактериальной колонизации кишечника человека, наблюдается широкий спектр метаболических, структурных, защитных и других полезных функций. Повышенная метаболическая активность колонизированного кишечника обеспечивает иного рода расщепление неперевариваемых компонентов диеты иного рода с выделением продуктов жизнедеятельности, обеспечивающих важный источник питательных веществ для хозяина. Точно так же иммунологическая значимость микробиоты кишечника хорошо известна и приведена в качестве примера у безмикробных животных с нарушенной иммунной системой, которая функционально восстанавливается после введения комменсальных бактерий [i-ii].
Существенные изменения в составе микробиоты были зарегистрированы при нарушениях желудочно-кишечного тракта, таких как воспалительное заболевание кишечника (ВЗК). Например, уровни кластера XIVa бактерий Clostridium у пациентов с ВЗК снижаются, в то время как количество Е. coli повышается, что говорит о сдвиге баланса симбионтов и патобионтов в кишечнике [v-vi]. Интересно, что этот микробный дисбактериоз также связан с дисбалансом в популяциях Т эффекторных клеток.
Принимая во внимание потенциальный положительный эффект, который могут проявлять определенные бактериальные штаммы в кишечнике животных, были предложены различные штаммы для лечения многих заболеваний (см., например, [vii-viii]). Кроме того, некоторые штаммы, включая главным образом штаммы Lactobacillus и Bifidobacterium, были предложены для применения при лечении различных воспалительных и аутоиммунных заболеваний, которые непосредственно не связаны с кишечником (см. [ix] и [х] для обзоров). Однако остается не в полной мере охарактеризована взаимосвязь между различными заболеваниями и различными бактериальными штаммами, а также точные эффекты конкретных бактериальных штаммов на кишечник как на системном уровне, так и на какие-либо конкретные виды заболеваний. Например, некоторые виды Enterococcus были вовлечены в появление рака [xi].
Поэтому, в данной области техники существует необходимость в разработке новых способов лечения заболеваний. Существует также необходимость в более детальном изучении потенциальных эффектов бактерий кишечника с целью дальнейшей разработки новых способов лечения с применением бактерий кишечника.
Сущность изобретения
Авторы разработали новые способы лечения и профилактики заболеваний. В частности, авторы разработали новые способы лечения и профилактики рака. В частности, авторы изобретения обнаружили, что бактериальные штаммы вида Enterococcus gallinarum могут быть эффективными для лечения и профилактики рака. Как описано в примерах, пероральное введение композиций, содержащих Enterococcus gallinarum, может уменьшить размер опухоли в мышиных моделях рака.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую бактериальный штамм вида Enterococcus gallinarum, для применения в способе лечения или профилактики рака, такого как рак молочной железы, легких или печени. Авторы изобретения обнаружили, что обработка композициями, содержащими бактериальный штамм вида Enterococcus gallinarum, может уменьшить рост опухоли в мышиных моделях рака молочной железы, легких и печени. В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиция предназначена для применения в способе уменьшения размера опухоли или предотвращения роста опухоли при лечении рака. Композиции с использованием Enterococcus gallinarum могут быть особенно эффективными для уменьшения размера опухоли или предотвращения роста опухоли при лечении рака.
В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения бактериальный штамм в композиции представляет собой Enterococcus gallinarum. Также могут быть использованы близко родственные штаммы, такие как бактериальные штаммы, которые имеют последовательность рРНК 16s, которая является по меньшей мере на 95, 96, 97, 98, 99, 99,5 или 99,9% идентичной последовательности рРНК 16s бактериального штамма Enterococcus galinarum. Предпочтительно бактериальный штамм имеет последовательность рРНК 16s, которая является по меньшей мере на 95, 96, 97, 98, 99, 99,5 или 99,9% идентичной последовательности SEQ ID NO: 1 или 2. Предпочтительно последовательность идентична SEQ ID NO: 2. Предпочтительно бактериальный штамм для применения согласно настоящему изобретению имеет последовательность рРНК 16s, представленную последовательностью SEQ ID NO: 2.
- 1 034677
Соответственно изобретение также обеспечивает композицию, содержащую бактериальный штамм, который имеет последовательность рРНК 16s, которая по меньшей мере на 95% идентична последовательности рРНК 16s бактериального штамма Enterococcus gallinarum для применения в способе лечения или профилактики рака. В частности, изобретение обеспечивает композицию, содержащую бактериальный штамм, который имеет последовательность рРНК 16s, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 2 для применения в способе лечения или профилактики рака. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения бактериальный штамм в композиции не относится к Enterococcus gallinarum. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения бактериальный штамм в композиции не относится к Enterococcus gallinarum, но является тесно связанным штаммом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиция по настоящему изобретению предназначена для перорального введения. Пероральное введение штаммов по настоящему изобретению может быть эффективным для лечения рака. Кроме того, пероральное введение удобно для пациентов и медицинских работников, при этом оно позволяет осуществлять доставку и/или частично или полностью колонизировать кишечник.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению содержит одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или носителей.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению содержит бактериальный штамм, который является лиофилизированным. Лиофилизиация является эффективным и удобным способом получения стабильных композиций, которые позволяют осуществлять доставку бактерий.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается пищевой продукт, содержащий композицию, как описано выше.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается вакцинная композиция, содержащая композицию, как описано выше.
Кроме того, изобретение обеспечивает способ лечения или профилактики рака, включающий введение композиции, содержащей бактериальный штамм вида Enterococcus gallinarum.
При разработке вышеуказанного изобретения авторы идентифицировали и охарактеризовали бактериальный штамм, который особенно пригоден для применения в лечении. Показано, что штамм Enterococcus gallinarum по изобретению эффективен для лечения рака. Исходя из вышеизложенного в другом аспекте настоящего изобретения предлагается клетка штамм Enterococcus gallinarum, депонированной под номером доступа NCIMB 42488, или его производное. В настоящем изобретении также предлагаются композиции, содержащие такие клетки, или биологически чистые культуры таких клеток. В настоящем изобретении также предлагается клетка штамм Enterococcus gallinarum, депонированная под номером доступа NCIMB 42488, или ее производное, для применения в лечении, в частности рака. Аналогично изобретение обеспечивает клетку бактериального штамма, которая имеет последовательность рРНК 16s, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 2 или его производному. В настоящем изобретении также предлагаются композиции, содержащие такие клетки, или биологически чистые культуры таких клеток. Изобретение также обеспечивает клетку бактериального штамма, которая имеет последовательность рРНК 16s, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 2 или ее производному для применения в терапии, в частности для лечения или профилактики рака.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1: Мышиная модель рака молочной железы - объем опухоли.
Фиг. 2: Мышиная модель рака легких - объем опухоли.
Фиг. 3: Мышиная модель рака печени - масса печени.
Фи. 4А: Уровни цитокинов (пг/мл) в незрелых дендритных клетках (без бактерий).
Фиг. 4В: Уровни цитокинов (пг/мл) в незрелых дендритных клетках после добавления LPS.
Фиг. 4С: Уровни цитокинов (пг/мл) в незрелых дендритных клетках после добавления MRX518.
Фиг. 4D: Уровни цитокинов (пг/мл) в незрелых дендритных клетках после добавления MRX518 и LPS.
Фиг. 5А: Уровни цитокинов в клетках ТНР-1 (без бактерий).
Фиг. 5В: Уровни цитокинов в клетках ТНР-1 после добавления бактериального осадка.
Фиг. 5С: Уровни цитокинов в клетках ТНР-1 после добавления MRX518 отдельно или в сочетании с LPS.
Описание настоящего изобретения Бактериальные штаммы
Композиции по изобретению содержат бактериальный штамм вида Enterococcus gallinarum. Примеры демонстрируют, что бактерии этого рода полезны для лечения или профилактики рака.
Соответственно, изобретение также обеспечивает композиции, содержащую бактериальный штамм, который имеет последовательность рРНК 16s, которая по меньшей мере на 95% идентична последовательности рРНК 16s бактериального штамма Enterococcus gallinarum для применения в терапии, например, для применения в способе лечения или предотвращая рак. В частности, изобретение также обеспечивает композиции, содержащую бактериальный штамм, который имеет последовательность рРНК 16s,
- 2 034677 которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 2 для применения в терапии, например, для применения в способе лечения или профилактики рака. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения бактериальный штамм в композиции не относится к Enterococcus gallinarum, но является тесно связанным штаммом.
Изобретение обеспечивает Enterococcus gallinarum для применения в терапии, например, для применения при лечении или профилактике рака. Аналогично, изобретение относится к композиции, содержащей бактериальный штамм вида Enterococcus gallinarum для применения в терапии, например, для применения при лечении или предупреждении рака. В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению содержат бактериальный штамм, который имеет последовательность рРНК 16s, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 2, например, которая представляет собой Enterinococcus gallinarum и не содержит каких-либо других бактериальных родов. В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению содержат один бактериальный штамм, который имеет последовательность рРНК 16s, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 2, например, которая представляет собой Enterinococcus gallinarum и не содержит каких-либо других бактериальных штаммов или видов.
Enterococcus gallinarum образует кокковидные клетки, в основном парами или короткими цепями. Они неподвижны, а колонии на агаре с кровью или питательном агаре являются круглыми и гладкими. Enterococcus gallinarum реагирует с антисывороткой Lansfield группы D. Иллюстративным штаммом Enterococcus gallinarum является F87/276=PB21=ATCC 49573=CCUG 18658=CIP 103013=JCM 8728=LMG 13129=NBRC 100675=NCIMB 702313 (ранее NCDO 2313)=NCTC 12359 [xii]. Номер доступа GenBank для последовательности гена 16S рРНК Enterinococcus gallinarum составляет AF039900 (описанный в данном документе как SEQ ID NO: 1). Иллюстративный штамм Enterococcus gallinarum описан в [17].
Бактерия Enterococcus gallinarum, депонированная под номером доступа NCIMB 42488, была проанализирована в примерах и также упоминается в настоящем документе как штамм MRX518. Ссылки на MRX518 и MRxO518 используются взаимозаменяемо.
Последовательность 16S рРНК для анализируемого штамма MRX518 представлена в SEQ ID NO: 2. Штамм MRX518 был депонирован в международном депозитарном учреждении NCIMB, Ltd. (Ferguson Building, Абердин, АВ21 9YA, Шотландия) компанией 4D Pharma Research Ltd. (Life Sciences Innovation Building, Абердин, АВ25 2ZS, Шотландия) 16 ноября 2015 г. как Enterococcus sp и с присвоением номера доступа NCIMB 42488.
Геном штамма MRX518 содержит хромосому и плазмиду. Последовательность хромосом для штамма MRX518 представлена в SEQ ID NO: 3. Плазмидная последовательность для штамма MRX518 представлена в SEQ ID NO: 4. Эти последовательности были сгенерированы с использованием платформы PacBio RS II.
Ожидается также, что бактериальные штаммы, тесно связанные со штаммом, испытанным в примерах, будут эффективны для лечения или профилактики рака. В некоторых вариантах реализации бактериальные штаммы по настоящему изобретению имеют последовательность рРНК 16s, которая является по меньшей мере на 95, 96, 97, 98, 99, 99,5 или 99,9% идентичной последовательности рРНК 16s бактериального штамма Enterococcus gallinarum. Предпочтительно бактериальный штамм для применения согласно настоящему изобретению имеет последовательность рРНК 16s, которая является по меньшей мере на 95, 96, 97, 98, 99, 99,5 или 99,9% идентичной последовательности SEQ ID NO: I или 2. Предпочтительно последовательность идентична SEQ ID NO: 2. Предпочтительно бактериальный штамм для применения согласно настоящему изобретению имеет последовательность рРНК 16s, представленную последовательностью SEQ ID NO: 2.
Предполагается, что бактериальные штаммы, которые являются биотипами бактерии, депонированной под номером доступа 42488, эффективны для лечения или профилактики рака. Биотип является близкородственным штаммом, который имеет аналогичные или очень похожие физиологические и биохимические характеристики.
Штаммы, которые являются биотипами бактерии, депонированной под номером доступа NCIMB 42488, и пригодны для применения в настоящем изобретении, можно идентифицировать путем секвенирования других нуклеотидных последовательностей для бактерии, депонированной под номером доступа NCIMB 42488. Например, по существу, весь геном можно секвенировать, а штамм биотипа для применения в настоящем изобретении может характеризоваться по меньшей мере 95, 96, 97, 98, 99, 99,5 или 99,9% идентичностью последовательности по меньшей мере на участке, составляющем 80% целого генома (например, по меньшей мере 85, 90, 95 или 99% или по всей длине целого генома) . Например, в некоторых вариантах осуществления, штамм биотипа имеет по меньшей мере 98% идентичности последовательности по меньшей мере на 98% его генома или по меньшей мере на 99% идентичности последовательности на 99% его генома. Другие пригодные последовательности для применения при идентификации штаммов биотипов могут включать hsp60 или повторяющиеся последовательности, такие как BOX, ERIC, (GTG)5, или REP или [xiii]. Штаммы биотипов могут иметь последовательности, характеризующиеся по меньшей мере 95, 96, 97, 98, 99, 99,5 или 99,9% идентичностью последовательности с соответствующей последовательностью бактерии, депонированной под номером доступа NCIMB 42488. В
- 3 034677 некоторых вариантах осуществления изобретения штамм биотипа имеет последовательность с по меньшей мере 95, 96, 97, 98, 99, 99,5 или 99,9% идентичностью последовательности с соответствующей последовательностью штамма MRX518, депонированной как NCIMB 42488, и содержит 16S рРНК, которая по меньшей мере на 99% идентична (например, по меньшей мере 99,5% или по меньшей мере на 99,9% идентична) с SEQ ID NO:
2. В некоторых вариантах осуществления штамм биотипа имеет последовательность с по меньшей мере 95, 96, 97, 98, 99, 99,5 или 99,9% идентичностью последовательности с соответствующей последовательностью штамма MRX518, депонированного как NCIMB 42488, и имеет 16S рРНК последовательности SEQ ID NO: 2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения бактериальный штамм для применения согласно настоящему изобретению имеет хромосому с идентичностью последовательности SEQ ID NO: 3. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения бактериальный штамм для применения в настоящем изобретении имеет хромосому по меньшей мере с 90% идентичностью последовательности SEQ ID NO: 3 (например, по меньшей мере 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% идентичностью последовательности SEQ ID NO: 3) с последовательностью SEQ ID NO: 3, по меньшей мере, на участке, составляющем 60% (например, по меньшей мере 65, 70, 75, 80, 85, 95, 96, 97, 98, 99 или 100%), последовательности SEQ ID NO: 3. Например, бактериальный штамм для применения в изобретении может иметь хромосому с идентичностью по меньшей мере 90% с последовательностью SEQ ID NO: 3, охватывающую 70% SEQ ID NO: 3, или с идентичностью по меньшей мере 90% с последовательностью SEQ ID NO: 3, охватывающую 80% последовательности SEQ ID NO: 3, или с идентичностью по меньшей мере 90% с последовательностью SEQ ID NO: 3, охватывающую 90% последовательности SEQ ID NO: 3, или с идентичностью по меньшей мере 90% с последовательностью SEQ ID NO: 3 охватывающую 100% последовательности SEQ ID NO: 3, или с идентичностью по меньшей мере 95% с последовательностью SEQ ID NO: 3 охватывающую 70% последовательности SEQ ID NO: 3, или с идентичностью по меньшей мере 95% с последовательностью SEQ ID NO: 3, охватывающую 80% последовательности SEQ ID NO: 3, или с идентичностью по меньшей мере 95% с последовательностью SEQ ID NO: 3, охватывающую 90% последовательности SEQ ID NO: 3, или с идентичностью по меньшей мере 95% с последовательностью SEQ ID NO: 3, охватывающую 100% последовательности SEQ ID NO: 3, или с идентичностью по меньшей мере 98% с последовательностью SEQ ID NO: 3, охватывающую 70% последовательности SEQ ID NO: 3, или с идентичностью по меньшей мере 98% с последовательностью SEQ ID NO: 3, охватывающую 80% последовательности SEQ ID NO: 3, или с идентичностью по меньшей мере 98% с последовательностью SEQ ID NO: 3, охватывающую 90% последовательности SEQ ID NO: 3, или с идентичностью по меньшей мере 98% последовательности SEQ ID NO: 3, охватывающей 95% последовательности SEQ ID NO: 3, или с идентичностью по меньшей мере 98% с последовательностью SEQ ID NO: 3 охватывающую 100% последовательности SEQ ID NO: 3, или с идентичностью по меньшей мере 99,5% с последовательностью SEQ ID NO: 3, охватывающую 90% последовательности SEQ ID NO: 3, или с идентичностью по меньшей мере 99,5%, охватывающей 95% последовательности SEQ ID NO: 3, или с идентичностью по меньшей мере 99,5%, охватывающей 98% последовательности SEQ ID NO: 3, или с идентичностью по меньшей мере 99,5% с последовательностью SEQ ID NO: 3, охватывающей 100% последовательности SEQ ID NO: 3.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения бактериальный штамм для применения согласно настоящему изобретению имеет плазмиду с идентичностью последовательности SEQ ID NO: 4. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения бактериальный штамм для применения в настоящем изобретении имеет плазмиду по меньшей мере с 90% идентичностью последовательности (например, по меньшей мере 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% идентичностью последовательности) с последовательностью SEQ ID NO: 4, по меньшей мере, на участке, составляющем 60% (например, по меньшей мере 65, 70, 75, 80, 85, 95, 96, 97, 98, 99 или 100%), последовательности SEQ ID NO: 4. Например, бактериальный штамм для применения в изобретении может иметь плазмиду с идентичностью по меньшей мере 90% с последовательностью SEQ ID NO: 4, охватывающую 70% SEQ ID NO: 4, или с идентичностью по меньшей мере 90% с последовательностью SEQ ID NO: 4, охватывающую 80% последовательности SEQ ID NO: 4, или с идентичностью по меньшей мере 90% с последовательностью SEQ ID NO: 4, охватывающую 90% последовательности SEQ ID NO: 4, или с идентичностью по меньшей мере 90% с последовательностью SEQ ID NO: 4, охватывающую 100% последовательности SEQ ID NO: 4, или с идентичностью по меньшей мере 95% с последовательностью SEQ ID NO: 4, охватывающую 70% последовательности SEQ ID NO: 4, или с идентичностью по меньшей мере 95% с последовательностью SEQ ID NO: 4, охватывающую 80% последовательности SEQ ID NO: 4, или с идентичностью по меньшей мере 95% с последовательностью SEQ ID NO:4, охватывающую 90% последовательности SEQ ID NO: 4, или с идентичностью по меньшей мере 95% с последовательностью SEQ ID NO: 4, охватывающую 100% последовательности SEQ ID NO: 4, или с идентичностью по меньшей мере 98% с последовательностью SEQ ID NO: 4, охватывающую 70% последовательности SEQ ID NO: 4, или с идентичностью по меньшей мере 98% с последовательностью SEQ ID NO:4, охватывающую 80% последовательности SEQ ID NO: 4, или с идентичностью по меньшей мере 98% с последовательностью SEQ ID NO: 4, охватывающей 90%
- 4 034677 последовательности SEQ ID NO: 4, или с идентичностью по меньшей мере 98% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 4, охватывающей 100% последовательности SEQ ID NO: 4.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения бактериальный штамм для применения согласно настоящему изобретению имеет хромосому с идентичностью последовательности SEQ ID NO: 3 и плазмиду с идентичностью последовательности SEQ ID NO: 4.
В некоторых вариантах осуществления изобретения бактериальный штамм для применения в изобретении имеет хромосому с последовательностью, идентичной с SEQ ID NO: 3, например, как описано выше, и 16S рРНК-последовательность с последовательностью, идентичной любой из SEQ ID NO: 1 или 2, например как описано выше, предпочтительно с последовательностью 16s pPHK, которая по меньшей мере на 99% идентична последовательности SEQ ID NO: 2, более предпочтительно, который содержит последовательность 16S pPHK SEQ ID NO: 2 и необязательно содержит плазмиду с идентичностью последовательности SEQ ID NO: 4, как описано выше.
В некоторых вариантах осуществления изобретения бактериальный штамм для применения в изобретении имеет хромосому с идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 3, например, как описано выше, и необязательно содержит плазмиду с идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 4, как описано выше, и эффективен для лечения или профилактики рака.
В некоторых вариантах осуществления изобретения бактериальный штамм для применения в изобретении имеет хромосому с последовательностью, идентичной с SEQ ID NO: 3, например, как описано выше, и 16S рРНК-последовательность с последовательностью, идентичной последовательности любой из SEQ ID NO: 1 или 2, например, как описано выше, и необязательно содержит плазмиду с идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 4, как описано выше, и эффективен для лечения или профилактики рака.
В некоторых вариантах реализации бактериальные штаммы по настоящему изобретению имеют последовательность рРНК 16s, которая является по меньшей мере на 99, 99,5 или 99,9% идентичной последовательности 16s рРНК, представленной SEQ ID NO: 2 (например, который содержит последовательность 16S рРНК SEQ ID NO: 2) и хромосому с идентичностью по меньшей мере на 95% с SEQ ID NO: 3 по меньшей мере на 90% из SEQ ID NO: 3 и необязательно содержит плазмиду с идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 4, как описано выше, и которая эффективна для лечения или профилактики рака.
В некоторых вариантах реализации бактериальные штаммы по настоящему изобретению имеют последовательность рРНК 16s, которая является по меньшей мере на 99, 99,5 или 99,9% идентичной последовательности 16s рРНК, представленной SEQ ID NO: 2 (например, который содержит последовательность 16S рРНК SEQ ID NO: 2) и хромосому с по меньшей мере 98% идентичностью последовательности (например, по меньшей мере 99% или по меньшей мере 99,5% идентичности последовательности), с SEQ ID NO: 3 менее 98% (например, по меньшей мере на 99% или по меньшей мере 99,5%) SEQ ID NO: 3 и необязательно содержит плазмиду с идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 4, как описано выше, и которая эффективна для лечения или профилактики рака.
В некоторых вариантах реализации бактериальные штаммы для применения в изобретении представляет собой Enterococcus gallinarum и имеет последовательность рРНК 16s, которая является по меньшей мере на 99, 99,5 или 99,9 идентичной последовательности 16s рРНК, представленной SEQ ID NO: 2 (например, который содержит последовательность 16S рРНК SEQ ID NO: 2) и хромосому с по меньшей мере 98% идентичностью последовательности (например, по меньшей мере 99% или по меньшей мере 99,5% идентичности последовательности), с SEQ ID NO: 3 менее 98% (например, по меньшей мере на 99% или по меньшей мере 99,5%) SEQ ID NO: 3 и необязательно содержит плазмиду с идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 4, как описано выше, и которая эффективна для лечения или профилактики рака.
В альтернативном варианте штаммы, которые являются биотипами бактерии, депонированной под номером доступа NCIMB 42488, и пригодны для применения в настоящем изобретении, можно идентифицировать с помощью номера доступа NCIMB 42488 и анализа рестрикционных фрагментов и/или ПЦР-анализа, например, с применением полиморфизма длины флуоресцентных амплифицированных фрагментов (FAFLP) и (гер)ПЦР повторных ДНК-фрагментов способом генетических отпечатков пальцев или профилирования белка или частичного секвенирования 16S или 23s рДНК. В предпочтительных вариантах осуществления, такие способы могут быть использованы для идентификации других штаммов Enterococcus gallinarum.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения штаммы, которые являются биотипами бактерии, депонированной под номером доступа NCIMB 42488, и пригодны для применения в настоящем изобретении, представляют собой штаммы, которые обеспечивают такой же профиль, что и бактерия, депонированная под номером доступа NCIMB 42488, полученный при рестрикционном анализе амплифицированной рибосомальной ДНК (ARDRA), например, при применении рестрикционного фермента Sau3AI (типовые способы и рекомендации см., например, [xiv]). Альтернативно, штаммы биотипа идентифицированы как штаммы, которые имеют одинаковые признаки ферментации углеводов как и бактерии, депонированные под номером доступа NCIMB 42488. В некоторых вариантах осуществления
- 5 034677 изобретения, признак ферментации углеводов определяют с использованием панели API 50 CHL (bioMerieux). В некоторых вариантах осуществления изобретения бактериальный штамм, используемый в изобретении, представляет собой:
(i) положительный для ферментации по меньшей мере одного из (например, по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или всех) : L-арабинозы, D-рибозы, D-ксилозы, D-галактозы, Dглюкозы, D-фруктозы, D-маннозы, N-ацетилглюкозамина, амигдалина, арбутина, салицина, Dцеллобиозы, D-мальтозы, сахарозы, трегалозы, гентиобиозы, D-тагатозы и глюконата калия; и/или (ii) промежуточный для ферментации по меньшей мере одного из (например, по меньшей мере 2, 3, 4 или всего): D-маннита, метил-аЮ-гликопиранозида, D-лактозы, крахмала и L-фукозы;
предпочтительно, как определено анализом CHL API 50 (предпочтительно с использованием панели API 50 CHL от bioMerieux).
Другие штаммы Enterococcus gallinarum, которые полезны в композициях и способах по изобретению, такие как биотипы бактерии, депонированные под номером доступа NCIMB 42488, могут быть идентифицированы с использованием любого подходящего способа или стратегии, включая анализы, описанные в примерах. Например, штаммы для применения в данном изобретении можно идентифицировать путем культивирования в анаэробной YCFA и/или введения бактерий в мышиную модель артрита, индуцированного коллагеном типа II, с последующей оценкой уровней цитокинов. В частности, для применения в данном изобретении могут быть пригодны бактериальные штаммы, которые имеют сходные профили роста, метаболический тип и/или поверхностные антигены с бактерией, депонированной под номером доступа NCIMB 42488. Полезный штамм будет иметь сопоставимую иммуномодулирующую активность со штаммом NCIMB 42488. В частности, штамм биотипа будет вызывать сопоставимые эффекты на моделях заболевания рака с эффектами, указанными в примерах, которые могут быть идентифицированы с использованием протоколов культивирования и введения, описанных в примерах.
В некоторых вариантах осуществления изобретения бактериальный штамм, используемый в изобретении, представляет собой:
(i) положительно для по меньшей мере одного из (например, по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7 или всех): ферментации маннозы, декарбоксилазы глутаминовой кислоты, аргининариламидазы, фенилаланинариламидазы, ариламидазы пироглутаминовой кислоты, тирозинариламидазы, гистидинариламидазы и серии ариламидазы; и/или (ii) промежуточное соединение по меньшей мере для одного из (например, по меньшей мере 2 или всех): в-галактозидазы-6-фосфата, β-глюкозидазы и N-ацетил-в-глюкозаминидазы; и/или (iii) отрицательный по меньшей мере для одного из (например, по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6 или всего): рафинозная ферментация, пролинариламидаза, лейцилглицинариламидаза, лейцин-ариламидаза, аланиларимидаза, глицинариламидаза и алкамидаза глутамилглутаминовой кислоты, предпочтительно, как определено анализом углеводного, аминокислотного и нитратного метаболизма, и, необязательно, анализом активности щелочной фосфатазы, более предпочтительно, как определено анализом Rapid ID 32A (предпочтительно с использованием системы Rapid ID 32A от bioMerieux).
В некоторых вариантах осуществления изобретения бактериальный штамм, используемый в изобретении, представляет собой:
(i) отрицательный по меньшей мере для одной из (например, по меньшей мере 2, 3 или всех 4) глицинариламидазы, ферментации раффинозы, пролилариламидазы и лейцинариламидазы, например, как определено анализом углеводного, аминокислотного и нитратного метаболизма, предпочтительно как определено анализом Rapid ID 32А (предпочтительно с использованием системы Rapid ID 32A от bioMerieux); и/или (ii) промежуточное положительное значение для ферментации L-фукозы, предпочтительно, как определено с помощью анализа API 50 CHL (предпочтительно с использованием панели API 50 CHL от bioMerieux).
В некоторых вариантах осуществления изобретения бактериальный штамм, используемый в изобретении, представляет собой внеклеточный препарат АТФ, например один, который продуцирует 6-6,7 нг/мкл (например, 6,1-6,6 или 6,2-6,5 нг/мкл или 6,33 ± 0,10 нг/мкл) АТФ, как измерено с использованием набора для анализа АТФ (Sigma-Aldrich, MAK190). Бактериальный внеклеточный АТФ может иметь плейотропные эффекты, включая активацию опосредованной Т-клеточным рецептором сигнализации (Schenk et al., 2011), промотирование дифференцировки клеток Thl7 клеток (Atarashi et al. , 2008) и индукции секреции провоспалительного медиатора !Ρ-1β. активируя воспаление NLRP3 (Karmarkar et al., 2016). Соответственно, бактериальный штамм, который является внеклеточным производителем АТФ, полезен для лечения или профилактики рака.
В некоторых вариантах осуществления изобретения бактериальный штамм для применения в изобретении содержит один или более из следующих трех генов: белок подвижного элемента; транспортер ксилозы ABC, компонент пермеазы и FIG00632333: гипотетический белок. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения, бактериальный штамм для применения в изобретении содержит гены, кодирующие белок подвижного элемента и транспортер ксилозы ABC, компонент пермеазы; белок под- 6 034677 вижного элемента и FIG00632333: гипотетический белок; транспортер ксилозы ABC, компонент пермеазы и FIG00632333: гипотетический белок; или белок подвижного элемента, транспортер ксилозы ABC, компонент пермеазы и FIG00632333: гипотетический белок.
Особенно предпочтительным штаммом изобретения является штамм Enterococcus gallinarum, депонированный под номером доступа NCIMB 42488. Этот иллюстративный штамм MRX518 был проанализирован в примерах, при этом продемонстрирована его эффективность при лечении заболеваний. Следовательно, изобретение обеспечивает клетку, такую как изолированная клетка, штамма Enterococcus gallinarum, депонированного под номером доступа NCIMB 42488, или его производного. Изобретение также относится к композиции, содержащей клетку штамма Enterococcus gallinarum, депонированного под номером доступа NCIMB 42488, или его производное. Изобретение также обеспечивает биологически чистую культуру штамма Enterococcus gallinarum, депонированного под номером доступа NCIMB 42488. В настоящем изобретении также предлагается клетка штамм Enterococcus gallinarum, депонированная под номером доступа NCIMB 42488, или ее производное, для применения в лечении, в частности описанных в настоящем документе заболеваний. Производным штамма, депонированного под номером доступа NCIMB 42488, может быть дочерний штамм (потомство) или штамм, культивированный (субклонированный) из оригинала.
Производное штамма по данному изобретению можно модифицировать, например, на генетическом уровне, без удаления биологической активности. В частности, производный штамм по настоящему изобретению является терапевтически активным. Производный штамм будет иметь сопоставимую иммуномодулирующую активность с исходным штаммом NCIMB 42488. В частности, производный штамм будет вызывать сопоставимые эффекты на моделях заболевания рака с эффектами, указанными в примерах, которые могут быть идентифицированы с использованием протоколов культивирования и введения, описанных в примерах. Как правило, производное штамма NCIMB 42488 обычно представляет собой биотип штамма NCIMB 42488.
Ссылки на клетки штамма Enterococcus gallinarum, депонированные под номером доступа NCIMB 42488, охватывают любые клетки, которые обладают теми же характеристиками безопасности и терапевтической эффективности, что и штаммы, депонированные под номером доступа NCIMB 42488, и такие клетки охватываются изобретением. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления изобретения, ссылка на клетки штамма Enterococcus gallinarum, депонированного под номером доступа NCIMB 42488, относится только к штамму MRX518, депонированного под номером доступа NCIMB 42488, и не относится к бактериальному штамму, который не был депонирован под номером доступа NCIMB 42488. В некоторых вариантах осуществления изобретения, ссылка на клетки штамма Enterococcus gallinarum, депонированные под номером доступа NCIMB 42488, относится к клеткам, которые имеют те же самые характеристики безопасности и терапевтической эффективности, что и штаммы, депонированные под номером доступа NCIMB 42488, но которые не являются штаммом, депонированным под номером доступа NCIMB 42488,
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения бактериальные штаммы в композициях по настоящему изобретению являются жизнеспособными и могут частично или полностью колонизировать кишечник.
Лечение рака
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения композиции по настоящему изобретению предназначены для применения в лечении или профилактике рака. Примеры демонстрируют, что введение композиций по изобретению может приводить к уменьшению роста опухоли в ряде опухолевых моделей.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, лечение с применением композиций по настоящему изобретению приводит к уменьшению размера опухоли или уменьшению роста опухоли. В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиции по изобретению предназначены для уменьшения размера опухоли или уменьшения роста опухоли. Композиции по изобретению могут быть эффективными для уменьшения размера опухоли или роста. В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиции по изобретению предназначены для применения пациентам с солидными опухолями. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиции по настоящему изобретению предназначены для применения с целью уменьшения или предотвращения ангиогенеза при лечении рака. Композиции по изобретению могут влиять на иммунные или воспалительные системы, которые имеют центральную роль в ангиогенезе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиции по настоящему изобретению предназначены для применения с целью предотвращения метастазирования.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по настоящему изобретению предназначены для применения в лечении или профилактике рака молочной железы. Примеры демонстрируют, что композиции по изобретению могут быть эффективными для лечения рака молочной железы. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по настоящему изобретению предназначены для применения с целью уменьшения размера опухоли, уменьшения роста опухоли или уменьшения ангиогенеза при лечении рака молочной железы. В предпочтительных вариантах осуществления
- 7 034677 изобретения, рак представляет собой рак молочной железы. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения рак представляет собой рак молочной железы IV стадии.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по настоящему изобретению предназначены для применения в лечении или профилактике рака легких. Примеры демонстрируют, что композиции по изобретению могут быть эффективными для лечения рака легких. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по настоящему изобретению предназначены для применения с целью уменьшения размера опухоли, уменьшения роста опухоли или уменьшения ангиогенеза при лечении рака легких. В предпочтительных вариантах осуществления рак представляет собой рак легкого.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиции по настоящему изобретению предназначены для применения в лечении или профилактике рака легких. Примеры показывают, что композиции по изобретению могут быть эффективными для лечения рака печени. В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиции по настоящему изобретению предназначены для применения с целью уменьшения размера опухоли, уменьшения роста опухоли или уменьшения ангиогенеза при лечении рака печени. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения рак представляет собой гепатому (гепатоцеллюлярная карцинома).
В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиции по изобретению предназначены для лечения или профилактики рака толстой кишки. Примеры демонстрируют, что композиции по изобретению оказывают влияние на раковые клетки толстой кишки и могут быть эффективными для лечения рака толстой кишки. В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиции по настоящему изобретению предназначены для применения с целью уменьшения размера опухоли, уменьшения роста опухоли или уменьшения ангиогенеза при лечении рака толстой кишки. В предпочтительных вариантах осуществления рак представляет собой колоректальную аденокарциному.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак кишечника. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой часть тела, которая не является кишечником. В некоторых вариантах осуществления рак не является раком кишечника. В некоторых вариантах осуществления рак не является колоректальным раком. В некоторых вариантах осуществления рак не является раком тонкого кишечника. В некоторых вариантах осуществления изобретения лечение или профилактика происходит в месте, отличном от кишечника. В некоторых вариантах осуществления изобретения, лечение или профилактика происходит в кишечнике, а также на участке, отличном от кишечника.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по изобретению предназначены для применения при лечении или профилактике карциномы. Примеры показывают, что композиции по изобретению могут быть эффективными для лечения многочисленных видов рака. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по изобретению предназначены для применения при лечении или профилактике неиммуногенного рака. Примеры демонстрируют, что композиции по изобретению могут быть эффективными для лечения неиммуногенных раковых заболеваний.
Терапевтический эффект композиций по изобретению на рак может быть опосредован провоспалительным механизмом. Примеры 2, 4 и 5 демонстрируют, что экспрессия ряда провоспалительных цитокинов может быть увеличена после введения MRX518. Воспаление может оказывать противоопухолевое действие, а провоспалительные цитокины, такие как TNFa, исследуются как терапия рака. Повышение регуляции генов, таких как TNF, показанное в примерах, может указывать на то, что композиции по изобретению могут быть полезны для лечения рака с помощью аналогичного механизма. Повышение регуляции лигандов CXCR3 (CXCL9, CXCL10) и ИФНу-индуцибельных генов (IL-32) может указывать на то, что композиции по изобретению вызывают ответ типа ИФНу. ИФНу является мощным фактором, активирующим макрофаг, который может стимулировать туморицидную активность, и CXCL9 и CXCL10, например, также обладают противораковыми эффектами [-] xviixviiixix. Поэтому в некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению предназначены для применения при содействии воспаления при лечении рака. В предпочтительных вариантах осуществления композиции по изобретению предназначены для применения при воспалении Th1 при лечении рака. Th1 клетки продуцируют ИФНу и обладают мощными противораковыми эффектами [20]. В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению предназначены для лечения рака ранней стадии, такого как рак, который не метастазируется, или рак стадии 0 или стадии 1. Развитие воспаления может быть более эффективным в отношении ранних стадий рака [20]. В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению предназначены для применения в стимулировании воспаления для усиления эффекта второго противоракового агента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, лечение или профилактика рака включает повышение уровня экспрессии одного или более цитокинов. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения лечение или профилактика рака включает в себя повышение уровня экспрессии одного или нескольких [Ρ-1β. IL-6 и TNF-α, например !Ρ-1β и IL-6, !Ρ-1β и TNF-α, IL-6 и TNF-α или все три IL-1e, IL-6 и TNF-α. Известно, что повышение уровня экспрессии любого из IL-1e, IL-6 и TNF-α свидетельствует об эффективности лечения рака.
Примеры 4 и 5 демонстрируют, что когда бактериальный штамм, как описано в данном документе, используется в комбинации с липополисахаридом (LPS), наблюдается синергическое увеличение ΓΒ-1β.
- 8 034677
Известно, что ЛПС вызывает провоспалительный эффект. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления изобретения лечение или профилактика включает применение бактериального штамма, как описано в данном документе, в комбинации с агентом, который активирует ΓΕ-1β. В некоторых вариантах осуществления изобретения лечение или профилактика включает применение бактериального штамма, как описано в данном документе, в сочетании с LPS. Соответственно композиция по изобретению может дополнительно содержать агент, который активирует ΓΕ-1β. Соответственно композиция по изобретению может дополнительно содержать LPS.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиции по изобретению предназначены для лечения пациента, который ранее получал химиотерапию. В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиции по изобретению предназначены для лечения пациента, который не переносит химиотерапевтическое лечение. Композиции по изобретению могут быть особенно полезны для таких пациентов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по изобретению предназначены для предотвращения рецидива. Композиции по изобретению могут быть пригодны для долгосрочного применения. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по изобретению предназначены для предотвращения прогрессирования рака.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по изобретению предназначены для лечения немелкоклеточной карциномы легкого. В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиции по изобретению предназначены для лечения мелкоклеточной карциномы легкого. В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиции по изобретению предназначены для лечения плоскоклеточного рака. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по изобретению предназначены для лечения аденокарциномы. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по изобретению предназначены для применения при лечении опухолей желез, карциноидных опухолей или недифференцированных карцином.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по изобретению предназначены для лечения гепатобластомы, холангиокарциномы, холангиоцеллюлярной цистаденокарциномы или рака печени, вызванного вирусной инфекцией.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по изобретению предназначены для лечения инвазивного протокового рака, рака протоков in situ или инвазивного долькового рака.
В других вариантах осуществления изобретения композиции по изобретению предназначены для лечения или профилактики острой лимфобластной лейкемии (ALL), острого миелоидного лейкоза, адренокортикальной карциномы, базально-клеточной карциномы, рака желчных протоков, рака мочевого пузыря, опухоли кости, остеосаркомы/злокачественной фиброзной гистиоцитомы, глиомы мозга, опухоли головного мозга, астроцитомы мозжечка, астроцитомы головного мозга/злокачественной глиомы, эпендимомы, медуллобластомы, супратенториальной примитивной нейроэктодермальной опухоли, рака молочной железы, бронхиальной аденомы/карциноидов, лимфомы Беркитта, карциноидной опухоли, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, хронического миелолейкозного лейкоза, хронического миелопролиферативного расстройства, рака толстой кишки, кожной Т-клеточной лимфомы, рака эндометрия, эпендимомы, рака пищевода, саркомы Юинга, внутриглазной меланомы, ретинобластомы, рака желчного пузыря, рака желудка, желудочно-кишечной карциноидной опухоли, желудочно-кишечной стромальной опухоли (GIST) глиомы, эмбрионально-клеточной опухоли, глиомы, детского зрительного пути и гипоталамуса, лимфомы Ходжкина, меланомы, карциномы островковых клеток, саркомы Капоши, рака почек, рака гортани, лейкоза, лимфомы, мезотелиомы, нейробластомы, неходжкинской лимфомы, орофарингиального рака, остеосаркомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака паращитовидной железы, рака глотки, аденомы гипофиза, неоплазии клеток плазмы, рака предстательной железы, карциномы почек, ретинобластомы, саркомы, рака яичек, рака щитовидной железы или рака матки.
Композиции по настоящему изобретению могут быть особенно эффективными при применении в комбинации с другими терапевтическими агентами. Иммуномодулирующий эффект композиций по изобретению может быть эффективным в сочетании с более прямыми противораковыми агентами. Поэтому в некоторых вариантах осуществления изобретение относится к композиции, содержащей бактериальный штамм вида Enterococcus gallinarum и противораковый агент. В предпочтительных вариантах реализации изобретения противоопухолевый агент представляет собой ингибитор иммунной контрольной точки, целенаправленную иммунотерапию антителами, терапию CAR-T-клетками, онколитический вирус или цитостатический препарат. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения композиция содержит противораковый агент, выбранный из группы, состоящей из следующих препаратов:
- 9 034677
Yervoy (ипилимумаб, BMS); Keytruda (пембролизумаб, Merck); Opdivo (ниволумаб, BMS); MEDI4736 (AZ/Medlmmune); MPDL3280A (Roche/Genentech); Термелимумаб (AZ/Medlmmune); CT-011 (падилизумаб, CureTech); BMS-986015 (лирилумаб, BMS); MEDI0680 (AZ/Medlmmune); MSB-0010718C (Merck); PF-05082566 (Pfizer); MEDI6469 (AZ/Medlmmune); BMS-986016 (BMS); BMS-663513 (урелумаб, BMS); IMP321 (Prima Biomed); LAG525 (Novartis); ARGX-110 (arGEN-X); PF-05082466 (Pfizer); CDX-1127 (варлилумаб; CellDex Therapeutics); TRX-518 (GITR Inc.); MK-4166 (Merck); JTX-2011 (Jounce Therapeutics); ARGX-115 (arGEN-X); NLG-9189 (индоксимод, NewLink Genetics); INCB024360 (Incyte); IPH2201 (Innate Immotherapeutics/AZ); NLG-919 (NewLink Genetics); анти-VISTA (JnJ); Эпакадостат (INCB24360, Incyte); F001287 (Flexus/BMS) ; CP 870893 (Университет Пенсильвании) ; MGA271 (Macrogenix) ; Эмактузумаб (Roche/Genentech) ; Галунисертиб (Эли Лилли); Улокуплумаб (BMS); BKT140/BL8040 (Biokine Therapeutics); Бавитуксимаб (Peregrine Pharmaceuticals); CC 90002 (Celgene); 852A (Pfizer); VTX-2337 (VentiRx Pharmaceuticals); IMO-2055 (Hybridon, Idera Pharmaceuticals); LY2157299 (Eli Lilly); EW-7197 (Женский университет Эвха, Корея); Вемурафениб (Plexxikon); Дабрафениб (Genentech/GSK); BMS-777607 (BMS); BLZ945 (Мемориальный центр рака СлоанКеттеринг) ; Унитуксин (динутуксимаб, United Therapeutics Corporation); Блинцито (блинатумомаб, Amgen); Кирамза (рамуцирумаб, Eli Lilly); Газива (обинутузумаб, Roche/Biogen); Кадсила (адо-трастузумаб эмтансин, Roche/Genentech) ; Перьета (пертузумаб, Roche/Genentech); Адцетрис (брентуксимаб ведотин, Takeda/Millennium) ; Арзерра (Офатумумаб, GSK) ; Вектибикс (панитумумаб, Amgen); Авастин (бевацизумаб, Roche/Genentech); Эрбитукс (цетуксимаб, BMS/Merck); Бексар (тозитумомаб-1131,
- 10 034677
GSK) ; Зевалин (ибритумомаб тиуксетан, Biogen) ; Компас (алемтузумаб, Bayer); Милотарг (гемтузумаб озогамицин, Pfizer); Герцептин (трастузумаб, Roche/Genentech); Ритуксан (ритуксимаб, Genentech/Biogen); волоксимаб (Abbvie); Энаватузимаб (Abbvie); ABT-414 (Abbvie); Элотузумаб (Abbvie/BMS); ALX-0141 (Ablynx); Озарализумаб (Ablynx); Актимаб-С (Actinium); Актимаб-Р (Actinium); Milatuzumab-dox (Actinium); Emab-SN-38 (Actinium);
Naptumonmab estafenatox (Active Biotech); AFM13 (Affimed); AFM11 (Affimed); AGS-16C3F (Agensys); AGS-16M8F (Agensys); AGS-22ME (Agensys); AGS-15ME (Agensys); GS-67E (Agensys); ALXN6000 (самализумаб, Alexion); ALT-836 (Aitor Bioscience); ALT-801 (Aitor Bioscience); ALT-803 (Aitor Bioscience); AMG780 (Amgen); AMG 228 (Amgen) ; AMG820 (Amgen) ; AMG172 (Amgen) ; AMG595 (Amgen) ; AMG110 (Amgen); AMG232 (адекатумумаб, Amgen); AMG211 (Amgen/Medimmune); BAY20-10112 (Amgen/Bayer); Рилотумумаб (Amgen); Denosumab (Amgen); AMP-514 (Amgen); MEDI575 (AZ/Medimmune); MEDI3617 (AZ/Medimmune); MEDI6383 (AZ/Medimmune); MEDI551 (AZ/Medimmune); Моксетумомаб Пасудотокс (AZ/Medimmune); MEDI565 (AZ/Medimmune); MEDI0639 (AZ/Medimmune);
MEDI0680 (AZ/Medimmune); MEDI562 (AZ/Medimmune); AV-380 (AVEO); AV203 (AVEO); AV299 (AVEO); BAY79-4620 (Bayer); Анетумаб равтансин (Bayer); вантиктумаб (Bayer); BAY94-9343 (Bayer); Сибротузумаб (Boehringer Ingleheim); BI-836845 (Boehringer Ingleheim); B-701 (BioCiin); BIIB015 (Biogen); Обинутузумаб (Biogen/Genentech); BI-505 (Bioinvent); BI-1206 (Bioinvent); TB403 (Bioinvent); BT-062 (Biotest) BIL-OlOt (Biosceptre); MDX1203 (BMS); MDX-1204 (BMS); Нецитумумаб (BMS); CAN-4 (Cantargia AB); CDX-011 (Celldex); CDX1401 (Celldex); CDX301 (Celldex); U31565 (Daiichi Sankyo); патритумаб (Daiichi Sankyo); тигатузумаб (Daiichi Sankyo); нимотузумаб (Daiichi Sankyo); DS-8895 (Daiichi Sankyo); DS-8873 (Daiichi Sankyo); DS-5573 (Daiichi Sankyo); MORab-004 (Eisai); MORab-009 (Eisai); MORab-003 (Eisai); MORab066 (Eisai); LY3012207 (Eli Lilly); LY2875358 (Eli Lilly); LY2812176 (Eli Lilly); LY3012217 (Eli Lilly); LY2495655 (Eli Lilly); LY3012212 (Eli Lilly); LY3012211 (Eli Lilly); LY3009806 (Eli Lilly); циксутумумаб (Eli Lilly); фланвотумаб (Eli Lilly);
- 11 034677
IMC-TRl (Eli Lilly); Рамукирумаб (Eli Lilly); Табалумаб (Eli Lilly); занолимумаб (Emergent Biosolution); FG-3019 (FibroGen); FPA008 (Five Prime Therapeutics); FP-1039 (Five Prime Therapeutics); FPA144 (Five Prime Therapeutics); катумаксомаб (Fresenius Biotech); IMAB362 (Ganymed); IMAB027 (Ganymed); HuMax-CD74 (Genmab); HuMax-TFADC (Genmab); GS-5745 (Gileada); GS-6624 (Gilead) ; OMP-21M18 (демцизумаб, GSK) ; мапатумумаб (GSK); IMGN289 (ImmunoGen); IMGN901 (ImmunoGen); IMGN853 (ImmunoGen); IMGN529 (ImmunoGen); IMMU-130 (Immunomedics); милатузумаб-докс (Immunomedics); IMMU-115 (Immunomedics); IMMU132 (Immunomedics); IMMU-106 (Immunomedics); IMMU-102 (Immunomedics); Эпратузумаб (Immunomedics); Кливатузумаб (Immunomedics); IPH41 (Innate Immunotherapeutics)); Даратумумаб (Janssen/Genmab); CNTO-95 (Intetumumab, Janssen); CNTO-328 (силтуксимаб, Janssen); KB004 (KaloBios); могамулизумаб (Kyowa Hakko Kirrin); KW-2871 (экромексимаб, Life Science); сонепцизумаб (Lpath); маргетуксимаб (Macrogenics); эноблитузумаб (Macrogenics); MGD006 (Macrogenics); MGF007 (Macrogenics); MK0646 (далотузумаб, Merck); MK-3475 (Merck); Sym004 (Symphogen/Merck Serono); DI17E6 (Merck Serono); MOR208 (Morphosys); MOR202 (Morphosys); Xmab5574 (Morphosys); BPC-1C (энситуксимаб, Precision Biologies); TAS266 (Novartis); LFA102 (Novartis); BHQ880 (Novartis/Morphosys); QGE031 (Novartis); HCD122 (лукатумумаб, Novartis); LJM716 (Novartis); AT355 (Novartis); OMP-21M18 (Демсизумаб, OncoMed); OMP52M51 (Oncomed/GSK); OMP-59R5 (Oncomed/GSK); вантиктумаб (Oncomed/Bayer); СМС-544 (инотузумаб озогамицин, Pfizer); PF03446962 (Pfizer); PF-04856884 (Pfizer); PSMA-ADC (Progenies); REGN1400 (Regeneron); REGN910 (несвакумаб, Regeneron/Sanofi); REGN421 (энотикумаб, Regeneron/Sanofi); RG7221, RG7356, RG7155, RG7444, RG7116, RG7458, RG7598, RG7599, RG7600, RG7636, RG7450, RG7593, RG7596, DCDS3410A, RG7414 (парсатузумаб), RG7160 (имгатузумаб), RG7159 (обинтузумаб), RG7686, RG3638 (онартузумаб) RG7597 (Roche/Genentech); SAR307746 (Sanofi); SAR566658 (Sanofi); SAR650984 (Sanofi); SAR153192 (Sanofi); SAR3419 (Sanofi); SAR256212 (Sanofi), SGN-LIV1A (линтузумаб,
- 12 034677
Seattle Genetics); SGN-CD33A (Сиэтлская генетика); SGN-75 (vorsetuzumab mafodotin, Seattle Genetics); SGN-19A (Seattle Genetics) SGN-CD70A (Seattle Genetics); SEA-CD40 (Seattle Genetics); ибритумомаб тиуксетан (Spectrum); MLN0264 (Takeda); ганитумаб (Takeda/Amgen); CEP-37250 (Teva); TB-403 (Thrombogenic); VB4-845 (Viventia); Xmab2512 (Xencor); Xmab5574 (Xencor); нимотузумаб (YM Biosciences); Карлумаб (Janssen); NYESO TCR (Adaptimmune) ; MAGE-A-10 TCR (Adaptimmune) ; CTL019 (Novartis); JCAR015 (Juno Therapeutics); KTE-C19 CAR (Kite Pharma); UCART19 (Cellectis); BPX-401 (Bellicum Pharmaceuticals); BPX-601 (Bellicum Pharmaceuticals); ATTCK20 (Unum Therapeutics); CAR-NKG2D (Celyad); Onyx-015 (Onyx Pharmaceuticals); H101 (Shanghai Sunwaybio); DNX-2401 (DNAtrix); VCN-01 (VCN Biosciences); Colo-Adi (PsiOxus Therapeutics); ProstAtak (Advantagene); Oncos-102 (Oncos Therapeutics); CG0070 (Cold Genesys); Pexa-vac (JX-594, Jennerex Biotherapeutics); GLONC1 (Genelux) ; T-VEC (Amgen) ; G207 (Medigene) ; НЕЮ (Takara
Bio); SEPREHVIR (HSV1716, Virtutu Biologies); OrienXOlO (OrienGene Biotechnology) ; Реолизин (Oncolytics Biotech) ; SW001 (Neotropix) ; Cacatak (CVA21, Viralytics) ; Алимта (Eli Lilly), цисплатин, оксалиплатин, иринотекан, фолиновая кислота, метотрексат, циклофосфамид, 5-фторурацил, Зикадия (Novartis), Тафинлар (GSK), Халькори (Pfizer), Пресса (AZ), Гилотриф (Boehringer Ingelheim), Тарцева (Astellas Pharma), Халавен (Eisai Pharma), велипариб (Abbvie), AZD9291 (AZ), Алектиниб (Chugai), LDK378 (Novartis), ганетеспиб (Synta Pharma), Тергенпуматуцел-Л (NewLink Genetics), GV1001 (Kael-GemVax), тивантиниб (ArQule); Цитоксан (BMS); Онковин (Eli Lilly); Адриамицин (Pfizer); Гемзар (Eli Lilly); Кселода (Roche); Икземпра (BMS); Абраксан (Celgene); Трелстар (Debiopharm); Таксотер (Sanofi); Нексавар (Bayer); IMMU-132 (Immunomedics); E7449 (Eisai); Термодокс (Celsion); Кометрик (Exellxis); Лонсурф (Taiho Pharmaceuticals); Камптозар (Pfizer); UFT (Taiho Pharmaceuticals); и TS-1 (Taiho Pharmaceuticals).
В некоторых вариантах осуществления изобретения один или более бактериальных штаммов, имеющих последовательность рРНК 16s, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 2, например, которая представляет собой Enterinococcus gallinarum, является единственным терапевтически активным агентом(ами) в композиции по изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения бактериальный штамм(ы) в композиции является/являются единственным терапевтически активным агентом(агентами) в композиции по изобретению.
Способы введения
Предпочтительно композиции по настоящему изобретению предназначены для введения в желудочно-кишечный тракт с целью обеспечения доставки и/или частичной или полной колонизации кишечника бактериальным штаммом по настоящему изобретению. Как правило, композиции по настоящему изобретению вводят перорально, но их можно вводить ректально, интраназально, или посредством буккального или сублингвального пути.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиции по настоящему изобретению можно вводить в форме пены, в форме спрея или геля.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиции по настоящему изобретению можно вводить в виде суппозитория, такого как ректальный суппозиторий, например в форме масла плодов шоколадного дерева (масло какао), синтетического твердого жира (например, суппоцир, витепсол), глицерожелатина, полиэтиленгликоля или композиции мыльного глицерина.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по настоящему изобретению вводят в желудочно-кишечный тракт через зонд, такой как назогастральный зонд, орогастральный зонд, же- 13 034677 лудочный зонд, еюностомический зонд (J-зонд), чрескожную эндоскопическую гастростому (ЧЭГ) или через отверстие, такое как отверстие в стенке грудной клетки, которое обеспечивает доступ к желудку, тощей кишке, и через другие пригодные отверстия для доступа.
Композиции по настоящему изобретению можно вводить один раз, или их можно вводить последовательно в рамках схемы лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиции по настоящему изобретению предназначены для ежедневного введения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лечение согласно настоящему изобретению сопровождается оценкой микробиоты кишечника пациента. Лечение можно повторить, если доставка и/или частичная или полная колонизация штаммом по настоящему изобретению не достигнута и эффективность отсутствует, или лечение можно прекратить, если доставка и/или частичная или полная колонизация успешны и наблюдается эффективность.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция по изобретению может вводиться беременному животному, например млекопитающему, например человеку, чтобы уменьшить вероятность развития рака у ребенка in utero и/или после его рождения.
Композиции по изобретению могут вводиться пациенту, у которого был диагностирован рак, или который был идентифицирован как подверженный риску развития рака. Композиции могут также вводиться в качестве профилактической меры для предотвращения развития рака у здорового пациента.
Композиции по настоящему изобретению можно вводить пациенту, который был идентифицирован как имеющий патологическую микробиоту кишечника. Например, пациент может характеризоваться уменьшенной или отсутствующей колонизацией Enterococcus gallinarum.
Композиции по настоящему изобретению можно вводить как пищевой продукт, такой как пищевая добавка.
Как правило, композиции по настоящему изобретению предназначены для лечения людей, хотя они могут применяться для лечения животных, включая моногастрических млекопитающих, таких как домашняя птица, свиньи, кошки, собаки, лошади или кролики. Композиции по настоящему изобретению могут быть пригодны для увеличения роста и работоспособности животных. При введении животным можно применять пероральный зонд.
Композиции
Как правило, композиция по настоящему изобретению включает бактерии. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения композиция составлена в лиофилизированной форме.
Например, композиция по настоящему изобретению может содержать гранулы или желатиновые капсулы, например твердые желатиновые капсулы, содержащие бактериальный штамм по настоящему изобретению.
Предпочтительно композиция по настоящему изобретению содержит лиофилизированные бактерии. Лиофилизация бактерий представляет собой общеизвестную процедуру, и соответствующие рекомендации доступны, например, в работах [xx-xxi].
В альтернативном варианте композиция по настоящему изобретению может содержать живую активную бактериальную культуру.
В некоторых вариантах осуществления изобретения бактериальный штамм в композиции по изобретению не был инактивирован, например, не был инактивирован нагреванием. В некоторых вариантах осуществления изобретения, бактериальный штамм в композиции по изобретению не был убит, например не был убит при нагревании. В некоторых вариантах осуществления изобретения бактериальный штамм в композиции по изобретению не был ослаблен, например не был ослаблен при нагревании. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения бактериальный штамм в композиции по изобретению не был убит, инактивирован и/или ослаблен. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения бактериальный штамм в композиции по изобретению является живым. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения, бактериальный штамм в композиции по изобретению является жизнеспособным. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения бактериальный штамм в композиции по изобретению способен частично или полностью колонизировать кишечник. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения бактериальный штамм в композиции по изобретению является жизнеспособным и способен частично или полностью колонизировать кишечник.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит смесь живых бактериальных штаммов и штаммов бактерий, которые были убиты.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению помещена в капсулу с целью обеспечения доставки бактериального штамма в кишечник. Инкапсуляция защищает композицию от расщепления до доставки к необходимому месту, например, инактивируя химические или физические факторы, такие как давление, ферментативная активность или физический распад, что может быть вызвано изменениями рН. Для инкапсуляции можно применять любой пригодный способ. Типовые способы инкапсуляции включают окружение внутри пористой матрицы, прикрепление или адсорбцию на поверхностях твердых носителей, самоагрегирование с помощью флокуляции или сшивающих агентов и механическое удерживание за микропористой мембраной или микрокапсулой. Руководство по инкапсуляции, которое может быть полезно для приготовления композиций по
- 14 034677 изобретению, доступно, например, в ссылках [xxii] и [xxiii].
Композиция может вводиться перорально и может находиться в форме таблетки, капсулы или порошка. Инкапсулированные продукты являются предпочтительными, поскольку Enterococcus gallinarum являются анаэробами. Другие ингредиенты (такие как, например, витамин С) могут быть включены в качестве поглотителей кислорода и пребиотических субстратов для улучшения доставки и/или частичной или полной колонизации и выживания in vivo. В альтернативном варианте пробиотическая композиция по настоящему изобретению можно вводить перорально в виде пищевого или питательного продукта, такого как молоко или ферментированный молочный продукт на основе сыворотки или в виде фармацевтического препарата.
Композиция может быть составлена как пробиотик.
Композиция по настоящему изобретению включает терапевтически эффективное количество бактериального штамма по настоящему изобретению. Терапевтически эффективное количество бактериального штамма является достаточным, чтобы оказать положительный эффект у пациента. Терапевтически эффективное количество бактериального штамма может быть достаточным для обеспечения доставки и/или частичной или полной колонизации кишечника пациента.
Подходящая суточная доза бактерий, например, для взрослого человека, может составлять от около 1 χ 103 до около 1 χ 1011 колониеобразующих единиц (КОЕ); например от около 1 χ 107 до около 1 χ 1010 КОЕ; в другом примере от около 1 χ 106 до около 1 χ 1010 КОЕ.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиция содержит бактериальный штамм в количестве от около 1 χ 106 до около 1 χ 1011 КОЕ/г по отношению к массе композиции; например, от около 1 χ 108 до около 1 χ 1010 КОЕ/г. Доза может составлять, например, 1, 3, 5 и 10 г.
Как правило, пробиотик, такой как композиция по настоящему изобретению, в некоторых случаях комбинируют по меньшей мере с одним пригодным пребиотическим соединением. Пребиотическое соединение обычно представляет собой неперевариваемый углевод, такой как олиго- или полисахарид, или сахарный спирт, который не расщепляется или не абсорбируется в верхних отделах пищеварительного тракта. Известные пребиотики включают коммерческие продукты, такие как инулин и трансгалактоолигосахариды.
В некоторых вариантах осуществления изобретения пробиотическая композиция по настоящему изобретению включает пребиотическое соединение в количестве от около 1 до около 30% по весу по отношению к общему весу композиции (например, от 5 до 20% по весу). Углеводы могут быть выбраны из группы, состоящей из фруктоолигосахаридов (или FOS), короткоцепочечных фруктоолигосахаридов, инулина, изомальтоолигосахаридов, пектинов, ксилоолигосахаридов (или XOS), хитозан-олигосахаридов (или COS), бета-глюканов, модифицированной аравийской камеди и устойчивых крахмалов, полидекстрозы, D-тагатозы, волокон акации, рожкового дерева, овса и волокон цитрусовых. В одном аспекте пребиотики представляют собой короткоцепочечные фруктоолигосахариды (для простоты указаны в настоящем документе ниже как FOSs-c.c); указанные FOSs-c.c. не являются усваиваемыми углеводами, обычно получаемые путем превращения свекольного сахара, и включают молекулу сахарозы, к которой присоединены три молекулы глюкозы.
Композиции по настоящему изобретению могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или носители. Примеры таких подходящих носителей можно найти в ссылке [xxiv]. Приемлемые носители или разбавители для терапевтического применения хорошо известны в фармацевтической области и описаны, например, в работе [xxv]. Примеры подходящих носителей включают лактозу, крахмал, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, сорбит и тому подобное. Примеры пригодных разбавителей включают этанол, глицерин и воду. Выбор фармацевтического носителя, вспомогательного вещества или разбавителя может быть осуществлен с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Фармацевтические композиции могут содержать или включать в дополнение к носителю, вспомогательному веществу или разбавителю любой пригодный связующий агент (агенты), смазывающий агент (агенты), суспендирующий агент (агенты), агент (агенты) для покрытия, солюбилизирующий агент (агенты). Примеры пригодных связующих агентов включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза, безводная лактоза, свободно текущая лактоза, бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические смолы, такие как акация, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза и полиэтиленгликоль. Примеры пригодных смазывающих агентов включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. В фармацевтической композиции могут содержаться консерванты, стабилизаторы, красители и даже ароматизаторы. Примеры консервантов включают бензоат натрия, сорбиновую кислоту и сложные эфиры ргидроксибензойной кислоты. Могут также применяться антиоксиданты и суспендирующие агенты.
Композиции по настоящему изобретению могут быть составлены в виде пищевого продукта. Например, пищевой продукт может обеспечить питательную пользу в дополнение к терапевтическому эффекту настоящего изобретения, например, в пищевой добавке. Подобным образом, пищевой продукт может быть составлен для улучшения вкуса композиции по настоящему изобретению или для того, что- 15 034677 бы сделать композицию более привлекательной для употребления, более похожей на обычный пищевой продукт, а не на фармацевтическую композицию. В некоторых вариантах осуществления изобретения композицию по настоящему изобретению составляют как продукт на основе молока. Термин продукт на основе молока означает любой жидкий или полутвердый продукт на основе молока или сыворотки, характеризующийся различным содержанием жира. Молочным продуктом может быть, например, коровье молоко, козье молоко, овечье молоко, обезжиренное молоко, цельное молоко, молоко, восстановленное из сухого молока и сыворотки без какой-либо обработки, или молочный продукт может представлять собой обработанный продукт, такой как йогурт, простокваша, творог, кислое молоко, кислое цельное молоко, пахта и другие кисломолочные продукты. Другая важная группа включает молочные напитки, такие как напитки из сыворотки, ферментированное молоко, сгущенное молоко, молочные напитки для детей грудного или более старшего возраста; ароматизированное молоко, мороженое; продукты, содержащие молоко, такие как сладости.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по настоящему изобретению содержат один бактериальный штамм или вид и не содержат никаких других бактериальных штаммов или видов. Такие композиции могут содержать только de minimis или биологически несущественные количества других бактериальных штаммов или видов. Такие композиции могут представлять собой культуру, которая по существу не содержит других видов организма. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую один или более штаммов из вида Enterococcus gallinarum, который не содержит бактерий из каких-либо других видов или который содержит только de minimis или биологически несоответствующие количества бактерий из другого вида для применения в терапии.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по изобретению содержат более одного бактериального штамма или вида. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по изобретению содержат более одного штамма из одного и того же вида (например, более 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 или 45) и, необязательно, не содержат бактерий из других видов. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по изобретению содержат менее 50 штаммов из одного и того же вида (например, менее 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 или 3 штамма) и, необязательно, не содержат бактерий из других видов. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по изобретению содержат 1-40, 1-30, 1-20, 1-19, 1-18, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 17, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-50, 2-40, 2-30, 2-20, 2-15, 2-10, 2-5, 6-30, 6-15, 16-25 или 31-50 штаммов из одного и того же вида и, необязательно, не содержат бактерий из других видов. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по изобретению содержат более одного вида из одного и того же рода (например, более 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 17, 20, 23, 25, 30, 35 или 40 видов) и, необязательно, не содержат бактерий из какого-либо другого рода. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по изобретению содержат менее 50 видов из одного и того же рода (например, менее 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12, 10, 8, 7, 6, 5, 4 или 3 вида) и, необязательно, не содержат бактерии из какого-либо другого рода. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по изобретению содержат 1-50, 1-40, 1-30, 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-50, 2-40, 2-30, 2-20, 215, 2-10, 2-5, 6-30, 6-15, 16-25 или 31-50 видов из одного и того же рода и, необязательно, не содержат бактерий из какого-либо другого рода. Изобретение включает любую комбинацию вышеизложенного.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит микробный консорциум. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения композиция включает бактериальный штамм, имеющий последовательность рРНК 16s, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 2, например Enterococcus gallinarum, как часть микробного консорциума. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения бактериальный штамм присутствует в комбинации с одним или несколькими (например, по меньшей мере, 2, 3, 4, 5, 10, 15 или 20) другими бактериальными штаммами из других родов, с которыми он может жить симбиотически in vivo в кишечнике. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения композиция включает бактериальный штамм, имеющий последовательность рРНК 16s, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 2, например Enterococcus gallinarum, в сочетании с бактериальным штаммом от другого рода. В некоторых вариантах осуществления изобретения микробный консорциум содержит два или более бактериальных штамма, полученных из образца фекалий одного организма, например человека. В некоторых вариантах осуществления изобретения микробный консорциум не встречается в природе. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения микробный консорциум содержит бактериальные штаммы, полученные из образцов фекалий по меньшей мере из двух разных организмов. В некоторых вариантах осуществления изобретения два разных организма являются одними и теми же видами, например двумя разными людьми, например двумя различными младенцами. В некоторых вариантах осуществления изобретения два разных организма представляют собой младенца и взрослого человека. В некоторых вариантах осуществления изобретения два разных организма представляют собой человеческое и нечеловеческое млекопитающее.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция по изобретению дополнительно содержит бактериальный штамм, который обладает теми же характеристиками безопасности и терапев- 16 034677 тической эффективности, что и штамм MRX518, но который не является MRX518, депонированным под номером доступа NCIMB 42488, или который не является Enterococcus gallinarum.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, в которых композиция по изобретению содержит более одного бактериального штамма, вида или рода, отдельные бактериальные штаммы, виды или роды могут быть предназначены для отдельного, одновременного или последовательного введения. Например, композиция может содержать все более чем один бактериальный штамм, виды или роды, или бактериальные штаммы, виды или роды могут храниться отдельно и вводиться отдельно, одновременно или последовательно. В некоторых вариантах осуществления изобретения более одного бактериального штамма, вида или родов хранятся отдельно, но смешиваются перед применением.
В некоторых вариантах осуществления изобретения бактериальный штамм для применения в изобретении получают из фекалий младенца человека. В некоторых вариантах осуществления изобретения, в которых композиция по изобретению содержит более одного бактериального штамма, все бактериальные штаммы получают из фекалий младенца человека или, если присутствуют другие бактериальные штаммы, они присутствуют только в минимальных количествах. Бактерии, могли быть культивированы после получения из фекалий младенца человека и использовались в композиции по изобретению.
Как упоминается выше, в некоторых вариантах осуществления изобретения один или более бактериальных штаммов, имеющих последовательность рРНК 16s, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 2, например, которая представляет собой Enterinococcus gallinarum, является единственным терапевтически активным агентом(ами) в композиции по изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения бактериальный штамм(ы) в композиции является/являются единственным терапевтически активным агентом(агентами) в композиции по изобретению.
Для композиций, предназначенных для применения согласно настоящему изобретению, может быть обязательным или необязательным для получения разрешения на продажу.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается вышеописанная фармацевтическая композиция, в которой указанный бактериальный штамм является лиофилизированным. В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается вышеописанная фармацевтическая композиция, в которой указанный бактериальный штамм высушивается распылением. В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается вышеописанная фармацевтическая композиция, в которой бактериальный штамм лиофилизирован или высушен распылением и в которой он является живым. В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается вышеописанная фармацевтическая композиция, в которой бактериальный штамм лиофилизирован или высушен распылением и в которой он является жизнеспособным. В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается вышеописанная фармацевтическая композиция, в которой бактериальный штамм лиофилизирован или высушен распылением и в которой он способен частично или полностью колонизировать кишечник. В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается вышеописанная фармацевтическая композиция, в которой бактериальный штамм лиофилизирован или высушен распылением и в которой он является жизнеспособным и способен частично или полностью колонизировать кишечник.
В некоторых случаях лиофилизированный или высушенный распылением бактериальный штамм восстанавливают перед введением. В некоторых случаях восстановление осуществляют с применением разбавителя, описанного в настоящем документе.
Композиции по настоящему изобретению могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, разбавители или носители.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей бактериальный штамм, используемый в изобретении; и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель; причем бактериальный штамм находится в количестве, достаточном для лечения расстройства при введении субъекту, нуждающемуся в этом; и причем расстройство представляет собой рак молочной железы. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, рак представляет собой рак молочной железы. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения рак представляет собой рак молочной железы IV стадии.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей: бактериальный штамм, используемый в изобретении; и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель; причем бактериальный штамм находится в количестве, достаточном для лечения расстройства при введении субъекту, нуждающемуся в этом; и причем расстройство представляет собой рак легких. В предпочтительных вариантах осуществления рак представляет собой рак легкого.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей: бактериальный штамм, используемый в изобретении; и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель; причем бактериальный штамм находится в количестве, достаточном для лечения расстройства при введении субъекту, нуждающемуся в этом; и причем расстройство представляет собой рак печени. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения рак представляет собой гепатому (гепатоцеллюлярная карцинома).
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции,
- 17 034677 содержащей: бактериальный штамм, используемый в изобретении; и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель; причем бактериальный штамм находится в количестве, достаточном для лечения расстройства при введении субъекту, нуждающемуся в этом; и причем расстройство представляет собой рак толстой кишки. В предпочтительных вариантах осуществления рак представляет собой колоректальную аденокарциному.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей бактериальный штамм, используемый в изобретении; и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель; причем бактериальный штамм находится в количестве, достаточном для лечения расстройства при введении субъекту, нуждающемуся в этом; и причем расстройство представляет собой карциному.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей бактериальный штамм, используемый в изобретении; и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель; причем бактериальный штамм находится в количестве, достаточном для лечения расстройства при введении субъекту, нуждающемуся в этом; и причем расстройство представляет собой неиммуногенный рак.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей бактериальный штамм по изобретению; и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель; причем бактериальный штамм находится в количестве, достаточном для лечения расстройства при введении субъекту, нуждающемуся в этом; и причем расстройство выбрано из группы, состоящей из немелкоклеточной карциномы легкого, мелкоклеточного рака легкого, плоскоклеточной карциномы, аденокарциномы, железистых опухолей, карциноидных опухолей, недифференцированных карцином.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей бактериальный штамм по изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель; причем бактериальный штамм находится в количестве, достаточном для лечения расстройства при введении субъекту, нуждающемуся в этом; и причем расстройство выбрано из группы, состоящей из гепатобластомы, холангиокарциномы, холангиоцеллюлярной цистаденокарциномы или рака печени, вызванного вирусной инфекцией.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей бактериальный штамм по изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель; причем бактериальный штамм находится в количестве, достаточном для лечения расстройства при введении субъекту, нуждающемуся в этом; и причем расстройство выбрано из группы, состоящей из инвазивной карциномы протоков, карциномы протоков in situ или инвазивной дольковой карциномы.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей бактериальный штамм по изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель; где бактериальный штамм находится в количестве, достаточном для лечения расстройства при введении субъекту, нуждающемуся в этом и в котором расстройство выбрано из группы, включающей острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз, адренокортикальную карциному, базально-клеточную карциному, рак желчных протоков, рак мочевого пузыря, опухоль кости, остеосаркому/злокачественную фиброзную гистиоцитому, глиому мозга, опухоль головного мозга, астроцитому мозжечка, астроцитому головного мозга/злокачественной глиомы, эпендимому, медуллобластому, супратенториальную примитивную нейроэктодермальную опухоль, рак молочной железы, бронхиальной аденомы/карциноидов, лимфому Беркитта, карциноидную опухоль, рак шейки матки, хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкозный лейкоз, хронический миелопролиферативное расстройство, рак толстой кишки, кожную Т-клеточную лимфому, рак эндометрия, эпендимому, рак пищевода, саркому Юинга, внутриглазную меланому, ретинобластому, рак желчного пузыря, рак желудка, желудочно-кишечную карциноидную опухоль, желудочно-кишечную стромальную опухоль (GIST) глиому, эмбрионально-клеточную опухоль, глиому детского зрительного пути и гипоталамуса, лимфому Ходжкина, меланому, карциному островковых клеток, саркому Капоши, рак почек, рак гортани, лейкоз, лимфому, мезотелиому, нейробластому, неходжкинскую лимфому, орофарингиальный рак, остеосаркому, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак паращитовидной железы, рак глотки, аденому гипофиза, неоплазию клеток плазмы, рак предстательной железы, карциному почек, ретинобластому, саркому, рак яичек, рак щитовидной железы или рак матки.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предлагается вышеописанная фармацевтическая композиция, в которой количество бактериального штамма составляет от около 1 х 103 до около 1 х 1011 колониеобразующих единиц на грамм по отношению к весу композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается вышеописанная фармацевтическая композиция, при этом композицию вводят в дозе 1, 3, 5 или 10 г.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается вышеописанная фармацевтическая композиция, при этом композицию вводят с помощью способа, выбранного из группы, состоящей
- 18 034677 из перорального, ректального, подкожного, назального, буккального и сублингвального пути.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается вышеописанная фармацевтическая композиция, содержащая носитель, выбранный из группы, состоящей из лактозы, крахмала, глюкозы, метилцеллюлозы, стеарата магния, маннита и сорбита.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая разбавитель, выбранный из группы, состоящей из этанола, глицерина и воды.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая вспомогательное вещество, выбранное из группы, состоящей из крахмала, желатина, глюкозы, безводной лактозы, свободно текущей лактозы, бета-лактозы, кукурузного подсластителя, акации, трагаканта, альгината натрия, карбоксиметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля, олеата натрия, стеарата натрия, стеарата магния, бензоата натрия, ацетата натрия и хлорида натрия.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается вышеописанная фармацевтическая композиция, дополнительно содержащая по меньшей мере один из консервантов, антиоксидантов и стабилизаторов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая консервант, выбранный из группы, состоящей из бензоата натрия, сорбиновой кислоты и сложных эфиров р-гидроксибензойной кислоты.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагается вышеописанная фармацевтическая композиция, причем когда композицию хранят в герметичном контейнере при температуре около 4 или около 25°С, и контейнер помещают в атмосферу с относительной влажностью 50%, по меньшей мере 80% бактериального штамма, измеренного в колониеобразующих единицах, остается после периода по меньшей мере около 1, 3, 6 месяцев, 1, 1,5, 2, 2,5 года или 3 лет.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиция по изобретению предоставлена в герметичном контейнере, содержащем композицию, как описано в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения герметичный контейнер представляет собой пакетик или бутылку. В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиция по изобретению предоставлена в шприце, содержащем композицию, как описано в данном документе.
Композиция по настоящему изобретению может в некоторых вариантах осуществления изобретения быть представлена в виде фармацевтической композиции. Например, композиция может быть представлена в виде таблетки или капсулы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, капсула представляет собой желатиновую капсулу (желатиновая капсула).
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по изобретению вводят перорально. Пероральное введение может включать глотание, так что соединение попадает в желудочнокишечный тракт, и/или буккальное, лингвальное или сублингвальное введение, посредством которого соединение поступает в кровоток непосредственно изо рта.
Фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения, включают твердую прессованную массу, твердые микрочастицы, полутвердые и жидкие (включая многофазные или дисперсные системы), такие как таблетки; мягкие или твердые капсулы, содержащие мульти- или наночастицы, жидкости (например, водные растворы), эмульсии или порошки; таблетки для рассасывания (включая заполненные жидкостью); жевательные конфеты; гели; быстро диспергирующиеся лекарственные формы; пленки; вагинальные суппозитории; спреи и буккальные/мукоадгезивные пластыри.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция представляет собой энтеральный препарат, то есть кишечнорастворимый препарат (например, устойчивый к рН желудка), который подходит для доставки композиции по изобретению в кишечник путем перорального введения. Энтеральные препараты могут быть особенно полезными, когда бактерии или другой компонент композиции чувствительны к кислоте, например, подвержены деградации в желудочных условиях.
В некоторых вариантах осуществления изобретения энтеральная композиция содержит энтеральное покрытие. В некоторых вариантах осуществления изобретения, композиция представляет собой лекарственную форму с энтеральным покрытием. Например, препарат может представлять собой таблетку с энтеральным покрытием или капсулу с энтеральным покрытием, или тому подобное. Энтеральное покрытие может быть типичным энтеральным покрытием, например обычным покрытием для таблетки, капсулы или тому подобного для пероральной доставки. Препарат может содержать пленочное покрытие, например тонкопленочный слой энтерального полимера, например нерастворимый в кислоте полимер.
В некоторых вариантах осуществления изобретения энтеральная композиция является, в сущности, кишечной, например гастроустойчивой, без необходимости в энтеральном покрытии. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления изобретения композиция представляет собой кишечную композицию, которая не содержит энтерального покрытия. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция представляет собой капсулу, изготовленную из термогелевого материала. В некоторых вариантах осуществления изобретения термогелевым материалом является целлюлозный материал, такой как метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС). В некоторых вариантах осуществления изобретения капсула содержит оболочку, которая не содержит пленкообразующего полимера. В некоторых вариантах осуществления изобретения, капсула содержит оболочку, а
- 19 034677 оболочка содержит гидроксипропилметилцеллюлозу и не содержит пленкообразующего полимера (например, см. [xxvi]). В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция представляет собой, по существу, энтеральную капсулу (например, Vcaps® из Capsugel).
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция представляет собой мягкую капсулу. Мягкие капсулы представляют собой капсулы, которые благодаря добавлению смягчителей, таких как, например, глицерин, сорбит, мальтит и полиэтиленгликоли, присутствующие в оболочке капсулы, обладают определенной эластичностью и мягкостью. Мягкие капсулы могут быть получены, например, на основе желатина или крахмала. Мягкие капсулы на основе желатина коммерчески доступны у различных поставщиков. В зависимости от способа введения, такого как, например, перорально или ректально, мягкие капсулы могут иметь различные формы, они могут быть, например, круглыми, овальными, продолговатыми или торпедообразными. Мягкие капсулы могут быть получены обычными способами, такими как, например, процесс Шерера, процесс Accogel или капельный процесс или процесс обдува изнутри.
Способы культивирования
Бактериальные штаммы для применения в настоящем изобретении можно культивировать с применением стандартных микробиологических способов, как описано, например, в работах [xxvii-xxviii].
Твердая или жидкая среда, применяемая для культивирования, может представлять собой агар YCFA или среду YCFA. Среда YCFA может включать (на 100 мл, приблизительные значения): Казитон (1,0 г), дрожжевой экстракт (0,25 г), NaHCO3 (0,4 г), цистеин (0,1 г), K2HPO4 (0,045 г), KH2PO4 (0,045 г), NaCl (0,09 г), (NH4)2SO4 (0,09 г), MgSO4-7H2G (0,009 г), CaCl2 (0,009 г), резазурина (0,1 мг), гемина (1 мг), биотина (1 мкг), кобаламина (1 мкг), р-аминобензойной кислоты (3 мкг), фолиевой кислоты (5 мкг) и пиридоксамина (15 мкг).
Бактериальные штаммы для применения в вакцинных композициях
Авторы изобретения определили, что бактериальные штаммы по изобретению полезны для лечения или профилактики рака. Это, вероятно, связано с тем, что бактериальные штаммы по изобретению обманывают иммунную систему хозяина. Поэтому композиции по изобретению могут также быть полезными для профилактики рака, когда их вводят в виде вакцинных композиций. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения бактериальные штаммы по изобретению являются жизнеспособными. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения бактериальные штаммы по изобретению способны частично или полностью колонизировать кишечник. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения бактериальные штаммы по изобретению являются жизнеспособными и способны частично или полностью колонизировать кишечник. В других некоторых таких вариантах реализации настоящего изобретения бактериальные штаммы по настоящему изобретению могут быть убиты, инактивированы или ослаблены. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения композиции могут содержать адъювант вакцины. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции предназначены для введения путем инъекции, например путем подкожной инъекции.
Общее описание
При практической реализации настоящего изобретения применяют, если не указано иное, традиционные способы химии, биохимии, молекулярной биологии, иммунологии и фармакологии, которые соответствуют данной области техники. Такие способы подробно описаны в литературе. См., например, ссылки [xxix] и [xxx-xxxij] и т.д.
Термин содержащий охватывает включая, а также состоящий, например, композиция, содержащая X, может состоять исключительно из X или может включать какой-нибудь дополнительный элемент, например, X+Y.
Термин около относительно численного значения х является необязательным и означает, например, х+10%.
Слово по существу не исключает полностью, например, композиция, которая по существу не содержит от Y, может быть полностью свободной от Y. При необходимости слово по существу может быть опущено из определения изобретения.
Ссылки на идентичность процентной последовательности между двумя нуклеотидными последовательностями означает, что при выравнивании этот процент нуклеотидов является одинаковым при сравнении двух последовательностей. Это выравнивание и процент гомологии или идентичности последовательности можно определить с помощью программ, известных в данной области техники, например, тех, которые описаны в разделе 7.7.18 работы [xxxii]. Предпочтительное выравнивание определяется с помощью алгоритмом поиска гомологии Смита-Уотермана с использованием поиска аффинного гэпа со штрафом за открытие гэпа 12 и штрафом за продление гэпа 2, матрицы BLOSUM 62. Алгоритм поиска гомологии Смита-Уотермана описан в работе [xxxiii].
Если не указано отдельно, процесс или способ, включающий множество этапов, может содержать дополнительные этапы в начале или конце способа или может содержать дополнительные промежуточные этапы. Кроме того, этапы могут быть объединены, опущены или выполнены в альтернативном порядке, если это необходимо.
- 20 034677
В настоящем документе описаны различные варианты реализации настоящего изобретения. Следует принимать во внимание, что характеристики, указанные в каждом варианте реализации изобретения, могут быть объединены с другими указанными характеристиками, чтобы обеспечить дополнительных вариантов реализации изобретения. В частности, варианты реализации изобретения, описанные в настоящем документе как пригодные, типовые или предпочтительные, могут быть объединены друг с другом (за исключением случаев, когда они являются взаимоисключающими).
Способы осуществления настоящего изобретения
Пример 1. Эффективность бактериального инокулята в мышиных моделях рака
Краткое изложение содержания
В этом исследовании была проверена эффективность композиций, содержащих бактериальные штаммы в соответствии с изобретением в четырех моделях опухолей.
Материалы
Испытуемое вещество - Бактериальный штамм # MRX518.
Эталонное вещество - Антитело против CTLA-4 (клон: 9Н10, каталог: ВЕ0131, изотип: IgG1 Сирийский хомяк, Bioxcell).
Тестовые и эталонные вещества носителей. Бактериальная питательная среда (дрожжевой экстракт, казитон, жирная кислота (YCFA)). Ежедневные инъекции мышам, антитело разбавляли PBS (ref: BE14516F, Лонза, Франция).
Лечебные дозы - Бактерии: 2х108 в 200 мкл. A-CTLA-4 вводили при дозе 10 мг/г/инъек. АнтиCTLA-4 вводили в дозе 10 мл/кг/введ. (т. е. для одной мыши массой 20 г, вводили 200 мкл испытуемого вещества) в соответствии с самой последней массой мышей.
Пути введения - Бактериальный инокулят вводили перорально через желудочный зонд (per os, П/О) через канюлю. Канюли обеззараживали каждый день. Анти-CTLA-4 вводили в перитонеальную полость мышей (внутрибрюшинно, IP).
Условия культивирования бактериального штамма.
Условия культивирования бактериального штамма были следующими:
Пипеткой переносили 10 мл YCFA (из подготовленных 10 мл лабораторных бутылок Е & О) в пробирки Хангейта.
Плотно закройте пробирки и промойте с СО2, используя систему ввода и вывода шприцев Автоклавируйте пробирки Хангейта
После охлаждения инокулируйте пробирки Хангейта 1 мл исходного раствора глицерина Поместите пробирки в статичный инкубатор при 37°С в течение примерно 16 ч.
На следующий день берут 1 мл этой субкультуры и инокулируют 10 мл YCFA (предварительно разогретые снова продутые пробирки Хангейта, все в двух экземплярах)
Поместите их в статичный инкубатор при 37°С в течение 5-6 ч
Линия клеток рака и условия культивирования
Используемые клеточные линии подробно описаны в таблице ниже:
Клеточная линия Тип Штамм мыши Происхождение
ЕМТ-6 Рак молочной железы BALB/c АТСС
LL/2 (LLC1) Рак легких C57BL/6 АТСС CRL1642
Нера1-6 Гепатоцеллюлярный рак C57BL/6 IPSEN INNOVATION
Линия клеток ЕМТ-6 была получена из трансплантированного рака молочной железы мыши, которая возникла у мышей BALB/cCRGL после имплантации гиперпластического молочного альвеолярного узла [xxxiv].
Линия клеток LL/2 (LLC1) была получена из легкого мыши C57BL с опухолью, полученной в результате имплантации первичной карциномы легкого Льюиса [xxxv].
Линия клеток Нера 1-6 является производным от гепатомы мыши BW7756, которая возникает у мыши C57/L [xxxvi].
Условия культивирования клеток.
Все клеточные линии выращивали в виде монослоя при 37°С в увлажненной атмосфере (5% CO2, 95% воздуха). Культуральная среда и добавка указаны в таблице ниже:
- 21 034677
Клеточная линия Культуральная среда Добавка
ЕМТ6: RPMI 1640, содержащий 2 мМ Lглутамина (ref: BE12-702F, Lonza) 10% фетальной бычьей сыворотки (ref: № 3302, Lonza)
LL/2 (LLC1) RPMI 1640, содержащий 2 мМ Lглутамина (ref: BE12-702F, Lonza) 10% фетальной бычьей сыворотки (ref: № 3302, Lonza)
Нера1-6 DMEM (ref: 11960-044, Gibco) 10% фетальной бычьей сыворотки (ref: № 3302, Lonza) 2 мМ L-глутамин пенициллин-стрептомицин (Sigma G6784)
Для экспериментального использования адгезивные опухолевые клетки отделяли от культуральной колбы с помощью 5-минутной обработки трипсин-ЭДТА (ref: BE17-161E, Lonza), в среде Хэнкса без кальция или магния (ref: BE10-543F, Lonza) и нейтрализовали добавлением полной культуральной среды. Клетки подсчитывали в гемоцитометре, и их жизнеспособность оценивали по 0,25% анализу исключения трипанового синего.
Использование животных
Здоровые самки Balb/C (BALB/cByJ) мышей, совпадающих по весу и возрасту, были получены от CHARLES RIVER (L'Arbresles) для модельных экспериментов ЕМТ6.
Здоровые самки C57BL/6 (C57BL16J) мышей, совпадающих по весу и возрасту, были получены от CHARLES RIVER (L'Arbresles) для модельных экспериментов LL/2(LLC1) и Hepa1-6.
Животные поддерживались в состоянии здоровья SPF в соответствии с руководящими принципами FELASA, а также проводились наблюдения за животными и экспериментальные процедуры в соответствии с французскими и европейскими правилами и Руководством NRC по уходу и использованию лабораторных животных [xxxviixxxviii]. Животные содержались в жилых помещениях в контролируемых условиях окружающей среды:
Температура: 2±2°С, влажность 55 ± 10%, фотопериод (12 ч света/12 ч темноты), воздух, отфильтрованный НЕРА, 15 воздушных обменов в час без рециркуляции. Шкафы для животных были снабжены стерильным и адекватным пространством с материалом для подстилки, кормом и водой, экологическим и социальным обогащением (групповое жилье), как описано: 900 см2 клетки (ref: green, Tecniplast) в вентилируемых стойках, подстилка Epicea (SAFE), 10 кГр облучаемая диета (А04-10, SAFE), полная пища для иммунокомпетентных грызунов - экструдат R/M-H, вода из бутылок с водой.
Дизайн эксперимента и обработка Противоопухолевая активность, модель ЕМТ6
График лечения - начало первого дозирования считалось Д0. В Д0 не привитые мыши были рандомизированы в соответствии с их индивидуальной массой тела в группы по 9/8 с использованием программного обеспечения Vivo manager® (Biosystemes, Куотернон, Франция). На Д0 мыши получали носитель (культуральная среда) или бактериальный штамм. В Д14 все мыши были привиты опухолевыми клетками ЕМТ-6, как описано ниже. В Д24 мыши из положительной контрольной группы получали антиCTLA-4 антитела.
График лечения приводится в таблице ниже:
Группа №. Животных Лечение Дова Способ введения График лечения
1 8 Необработанный - - -
2 8 Носитель (среда) - по QlDx42
3 9 Бактериальный штамм #1 (MRX518) 2x108 бактерий по QlDx42
4 8 Ahth-CTLA4 10 мг/кг IP TWx2
Мониторинг животных проводили, как описано ниже.
Индуцирование опухолей ЕМТ6 у животных. В Д14 опухоли индуцировали подкожной инъекцией 1 χ 106 клеток ЕМТ-6 в 200 мкл RPMI 1640 в правый бок мышей.
Эвтаназия - каждую мышь подвергали эвтаназии, когда она достигла гуманной конечной точки, как описано ниже, или после максимум 6 недель после начала дозирования.
Противоопухолевая активность, модель LL/2 (LLC1)
График лечения - начало первого дозирования считалось Д0. В Д0 не привитые мыши были рандомизированы в соответствии с их индивидуальной массой тела на 7 групп по 9/8 с использованием программного обеспечения Vivo manager® (Biosystemes, Куотернон, Франция). В Д0 мыши получат носитель (культуральную среду) или бактериальный штамм. В Д14 все мыши были привиты опухолевыми
- 22 034677 клетками LL/2, как описано ниже. В Д27 мыши из положительной контрольной группы получали антиCTLA-4 антитела.
График лечения приводится в таблице ниже:
Группа № Животных Лечение Дова Способ введения График лечения
1 8 Необработанный - - -
2 9 Носитель (среда) - ПО QlDx42
3 9 Бактериальный штамм #1 (MRX518) 2x10® бактерий ПО QlDx42
4 8 Анти-СТБА4 10 мг/кг IP TWx2
Мониторинг животных проводили, как описано ниже.
Индуцирование опухолей LL/2 (LLC1) у животных. В Д14 опухоли индуцировали подкожной инъекцией 1 х 106 клеток LL/2 (LLC1) в 200 мкл RPMI 1640 в правый бок мышей.
Эвтаназия - каждую мышь подвергали эвтаназии, когда она достигла гуманной конечной точки, как описано ниже, или после максимум 6 недель после начала дозирования.
Противоопухолевая активность, модель Нера1-6
График лечения - начало первого дозирования считалось Д0. В Д0 не привитые мыши были рандомизированы в соответствии с их индивидуальной массой тела на 7 групп по 9 с использованием программного обеспечения Vivo manager® (Biosystemes, Куотернон, Франция). На Д0 мыши получали носитель (культуральная среда) или бактериальный штамм. В Д14 все мыши были привиты опухолевыми клетками Нера 1-6, как описано ниже. В Д16 мыши из положительной контрольной группы получали анти-CTLA-4 антитела.
График лечения приводится в таблице ниже:
Группа № Животных Лечение Дова Способ введения График лечения
1 9 Необработанный - - -
2 9 Носитель (среда) - ПО QlDx42
б 9 Бактериальный штамм #4 (MRX518) 2x10® бактерий ПО Q1DX42
7 9 Анти-CTLA4 10 мг/кг IP TWx2
Мониторинг животных проводили, как описано ниже.
Ортотопическая индукция опухолевых клеток Нера 1-6 у животных путем внутриселезеночной инъекции. В Д14 один миллион (1х106) опухолевых клеток Нера 1-6 в среде 50 мкл RPMI 1640 трансплантировали путем внутриселезеночной инъекции мышам. Вкратце, был сделан небольшой разрез бокового левого подреберья, а селезенка была экстериоризована. Селезенку экспонировали на стерильной марлевой прокладке и инъецировали под визуальным контролем клеточной суспензией иглой 27 размера. После инокуляции клеток селезенку вырезали.
Эвтаназия - каждую мышь подвергали эвтаназии, когда она достигла гуманной конечной точки, как описано в разделе ниже, или после максимум 6 недель после начала дозирования.
Оценка нагрузки на опухоль при эвтаназии.
Во время прекращения печени собирали и взвешивали.
Мониторинг животных
Клинический мониторинг. Длину и ширину опухоли измеряли два раза в неделю штангенциркулями, и объем опухоли оценивался по этой формуле []:xxxix
Гуманные конечные точки [] :xl
Признаки боли, страдания или угнетения: позы боли, маска боли на лице, поведение; Опухоль превышает 10% от нормальной массы тела, но не превышает 2000 мм3; Опухоли, препятствующие передвижению или питанию;
Язвенная опухоль или тканевая эрозия;
20% потеря веса тела держится 3 дня подряд;
Плохое состояние тела, истощение, кахексия, обезвоживание;
Длительное отсутствие добровольных ответов на внешние стимулы;
Быстрое затрудненное дыхание, анемия, значительное кровотечение; Неврологические признаки: кружение, судороги, паралич;
Устойчивое снижение температуры тела;
Вздутие живота.
- 23 034677
Анестезия - изофлурановая газовая анестезия была использована для всех процедур: хирургия или инокуляция опухоли, внутривенные инъекции, сбор крови. Кэтаминовая и ксилазиновая анестезия использовались для хирургической процедуры стереотаксии.
Обезболивание - Протокол обезболивания карпрофеном или мультимодальный карпрофен/бупренорфин был адаптирован к тяжести хирургической процедуры. Для всех болезненных процедур была предусмотрена нефармакологическая помощь. Кроме того, по рекомендации присутствующего ветеринарного врача была предоставлена фармакологическая помощь, не мешающая исследованиям (тема лечения).
Эвтаназия - Эвтаназия животных была выполнена путем передозировки с помощью газовой анестезии (изофлуран), за которой следует цервикальная дислокация или обескровливание.
Результаты Противоопухолевая активность, модель ЕМТ6
Результаты показаны на фиг. 1. Лечение бактериальным штаммом по изобретению приводила к явному уменьшению объема опухоли по сравнению с отрицательным контролем. Положительный контроль также привел к уменьшению объема опухоли, как и следовало ожидать.
Противоопухолевая активность, модель LL/2 (LLC1)
Результаты показаны на фиг. 2. Лечение бактериальным штаммом по изобретению приводила к явному уменьшению объема опухоли по сравнению с отрицательным контролем.
Противоопухолевая активность, модель Нера1-6
Результаты показаны на фиг. 3. Необработанный отрицательный контроль не проявляется так, как ожидалось, потому что вес печени в этой группе был ниже, чем в других группах. Тем не менее, отрицательный контроль носителя и группы положительного контроля проявляются так, как ожидалось, поскольку мыши, обработанные только одним носителем, имели более крупную печень, чем мыши, обработанные антителами против CTLA4, что отражает большую нагрузку на опухоль в отрицательной контрольной группе носителя. Лечение бактериальным штаммом по изобретению приводила к явному снижению массы печени (и, следовательно, к опухолевой нагрузке) по сравнению с мышами в отрицательной контрольной группе.
Эти данные показывают, что штамм MRX518 может быть полезен для лечения или профилактики рака и, в частности, для уменьшения объема опухоли при раке молочной железы, легких и печени.
Пример 2. ПЦР-анализ гена.
Чистую культуру бактерий MRX518 изучали в ПЦР анализе гена. В эксперименте было две линии: 1) MRX518 был совместно культивирован с клетками кишечника человека (СаСо2) для исследования эффектов бактерий на хозяина, и 2) MRX518 был совместно культивирован на клетках СаСо2, которые стимулировали IL1, чтобы имитировать действие бактерий в воспалительной среде. Эффекты в обоих сценариях оценивались с помощью анализа экспрессии генов. Результаты показаны ниже:
Ген Кратное изменение Функция
CXCL3: 28412,73 CXCR2 лиганд,
CXCL2: 135,42 СХСИ2-лиганд, 90% гомология с CXCL1.
CXCL9 34,76 СХСИЗ-лиганд, прежде всего, рассматриваемый как хемоаттрактант Thlклеток (индуцируемый с помощью ИФН-д)
IL8 31,81 Цитокин, хемоаттрактант (особенно нейтрофилы), многие рецепторы, включая CXCR1 и CXCR2/
CXCL1 16,48 CXCR2-лиганд, стимулирует пролиферацию клеток, а также миграцию, сверхэкспрессия является нейропротективной в ЕАЕ.
CD40 14,33 Co-стимулирующая молекула, способ Τ'клеточной зависимой DC-активации.
- 24 034677
TNF 13,50 Основной провоспалительный цитокин
IL17C 12,18 Способствует антибактериальному ответу от эпителия, синергичному с IL-22,
CXCL10 10, 66 Закрыть гомологию с CXCL9, подумайте также о лиганде CXCR3?
HSPA1B 10, 19 Белки теплового шока
NFKBIA 8,87 Сигналинг NFkB; PI3K
JUN 7, 61 Антибактериальный ответ; GPCR сигналинг.
TNFAIP3 6, 63 TNF сигналинг
DUSP1 6,36 Противовоспалительная фосфатаза, инактивирует МАРК
JUNB 5,36 Фактор транскрипции, JAK-STAT сигналинг
BIRC3 4,86 Адгезивные соединения, плотные соединения
DUSP2 4,59 Противовоспалительное, инактивирует МАРК.
IL32 4,29 Провоспалительный цитокин, индуцированный с помощью ИФН-g, IL-18
DUSP5 3, 12 Противовоспалительное, инактивирует МАРК.
FOS 3, 03 Факторы транскрипции, TLR сигналинг, составляют часть АР-1
GADD45B 2,89 Рост и пролиферация клеток
CLDN4 2, 61 Плотные соединения
ADM 2,57 NFkB сигналинг
KLF10 2,49 Угнетение клеток, TGF-b сигналинг.
DEFB4A -2,34 Антимикробный пептид
АРВА1 -2,53 Сигналинг
IGFBP1 -2,72 Сигнальный путь
IL28B -2,73 ИФН-лямбда, противовирусная иммунная защита,
IL10 -3,38 Противовоспалительный цитокин
NR4A1 -5, 57 Ядерный рецептор, противовоспалительный, регулятор пролиферации Т-клеток. дифференцировка Т-хелперной клетки
NOD2 -14,98 PRR, активатор инфламмасомы, способствует аутофагии
INOS -26, 88 Провоспалительный, генератор оксида азота
Эти данные, по-видимому, показывают две сигнатуры экспрессии генов - CXCR1/2 лиганды (CXCL3, CXCL2, CXCL1, IL-8), которые связаны с провоспалительной миграцией клеток и лигандами CXCR3 (CXCL9, CXCL10), что более конкретно указывает на ответы ИФН-у-типа, также поддерживаемых IL-32, который является ИФН-у-индуцибельным.
Пример 3. Тестирование стабильности
Композицию, описанная в настоящем документе, содержащая по меньшей мере один бактериальный штамм, описанный в настоящем документе, хранят в герметичном контейнере при 25 или 4°С, а контейнер помещают в атмосферу с относительной влажностью 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90 или 95%. Через 1, 2, 3, 6 месяцев, 1, 1,5, 2, 2,5 или 3 года не менее 50, 60, 70, 80 или 90% бактериального штамма остается в количестве, измеренном в колониеобразующих единицах и определенном стандартными про
- 25 034677 токолами.
Пример 4. Продуцирование цитокинов в незрелых дендритных клетках, индуцированных MRX518, по сравнению с MRX518+LPS
Краткое изложение содержания
В этом исследовании тестировали влияние бактериального штамма MRX518 отдельно и в сочетании с липополисахаридом (LPS) на продукцию цитокинов в незрелых дендритных клетках.
Популяция моноцитов была выделена из мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС). Затем клетки моноцитов дифференцировали в незрелые дендритные клетки. Незрелые дендритные клетки высевали по 200000 клеток/лунку и инкубировали с MRX518 при конечной концентрации 107/мл, с необязательным добавлением LPS при конечной концентрации 100 нг/мл. Отрицательный контроль включал инкубацию клеток только со средой RPMI, а в положительном контроле инкубировали клетки с LPS при конечной концентрации 100 нг/мл. Затем анализировали содержание цитокинов в клетках.
Результаты
Результаты этих экспериментов можно увидеть на фиг. 4а-б. Добавление только MRX518 приводит к существенному увеличению уровня цитокинов IL-6 и TNF-α по сравнению с отрицательным контролем (фиг. 4а и с). Добавление LPS (положительный контроль) приводит к увеличению уровня IL-6 и TNF-α по сравнению с отрицательным контролем, но не [Ρ-1β (фиг. 4b). Комбинация MRX518 и LPS привела к синергетическому увеличению уровня продуцируемого IL-13 (фиг. 4d).
Вывод.
MRX518 обладает способностью индуцировать более высокое продуцирование IL-6 и TNF-α цитокинов в незрелых дендритных клетках.а Комбинация LPS и MRX518 может увеличить уровни цитокинов IL-1 β в незрелых дендритных клетках. Эти данные показывают, что MRX518 отдельно или в сочетании с LPS может увеличить воспалительные цитокины IL-13, IL-6 и TNF-α, что способствует воспалению, которое может подавлять рак. Лечение с помощью MRX518 отдельно или в комбинации может индуцировать цитокины, которые могут ограничить рост опухоли.
Пример 5. Продуцирование цитокинов в клетках ТНР-1, индуцированных MRX518, по сравнению с MRX518+LPS
Краткое изложение содержания
В этом исследовании протестировано влияние бактериального штамма MRX518 отдельно и в сочетании с LPS на продуцирование цитокинов в клетках ТНР-1, модельную клеточную линию для моноцитов и макрофагов.
Клетки ТГФ-1 дифференцировали в среде М0 в течение 48 ч с 5 нг/мл форбол-12-миристат-13ацетата (РМА). Затем эти клетки инкубировали с MRX518 при конечной концентрации 108/мл, с добавлением или без добавления LPS при конечной концентрации 100 нг/мл. Затем бактерии отмывали и клеткам давали возможность инкубироваться в нормальных условиях выращивания в течение 24 ч. Затем клетки центрифугировали и полученный супернатант анализировали на содержание цитокинов.
Результаты
Результаты этих экспериментов можно увидеть на фиг. 5а-с. Добавление MRX518 без LPS приводит к увеличению уровней цитокинов IL-1 β, IL-6 и TNF-α по сравнению с контролями без бактерий и бактериальными осадками. Добавление LPS и MRX518 приводит к синергетическому увеличению продуцирования цитокинов.
Вывод.
MRX518 обладает способностью индуцировать продукцию цитокинов в клетках ТНР-1, что может быть синергетически увеличено с добавлением LPS. Эти данные показывают, что MRX518 отдельно или в сочетании с LPS может увеличить воспалительные цитокины IL-13, IL-6 и TNF-α, что способствует воспалению, которое может подавлять рак. Лечение с помощью MRX518 отдельно или в комбинации может индуцировать цитокины, которые могут ограничить рост опухоли.
- 26 034677
Список последовательностей
SEQ ID NO: 1 (ген 16S pPHK Enterococcus gallinarum AF039900) taatacatgc aagtcgaacg aaagaaaaag agtggcgaac gggtgagtaa taacacttgg
121 aaacaggtgc taataccgta aaaggcgctt
181 ttgcgtcact gatggatgga acggctcacc
241 aaggccacga tgcatagccg tgagacacgg
301 cccagactcc tacgggaggc agtctgaccg
361 agcaacgccg cgtgagtgaa ctttttcttt caccggagct tgctccaccg cacgtgggta acctgcccat cagaagggga taacactatt ttccgcatgg aagaaagttg cccgcggtgc attagctagt tggtgaggta acctgagagg gtgatcggcc acactgggac agcagtaggg aatcttcggc aatggacgaa gaaggttttc ggatcgtaaa actctgttgt
- 27 034677 tagagaagaa
421 caaggatgag agtagaacgt tcatcccttg acggtatcta accagaaagc
cacggctaac 481 tacgtgccag cagccgcggt aatacgtagg tggcaagcgt tgtccggatt
tattgggcgt 541 aaagcgagcg caggcggttt cttaagtctg atgtgaaagc ccccggctca
accgggagg 601 gtcattggaa actgggagac ttgagtgcag aagaggagag tggaattcca
tgtgtagcgg 661 tgaaatgcgt agatatatgg aggaacacca gtggcgaagg cggctctctg
gtctgtaact 721 gacgctgagg ctcgaaagcg tggggagcga acaggattag ataccctggt
agtccacgcc 781 gtaaacgatg agtgctaagt gttggagggt ttccgccctt cagtgctgca
gcaaacgcat 841 taagcactcc gcctggggag tacgaccgca aggttgaaac tcaaaggaat
tgacgggggc 901 ccgcacaagc ggtggagcat gtggtttaat tcgaagcaac gcgaagaacc
ttaccaggtc 961 ttgacatcct ttgaccactc tagagataga gcttcccctt cgggggcaaa
gtgacaggtg 1021 gtgcatggtt gtcgtcagct cgtgtcgtga gatgttgggt taagtcccgc
aacgagcgca 1081 acccttattg ttagttgcca tcatttagtt gggcactcta gcgagactgc
cggtgacaaa 1141 ccggaggaag gtggggatga cgtcaaatca tcatgcccct tatgacctgg
gctacacacg 1201 tgctacaatg ggaagtacaa cgagttgcga agtcgcgagg ctaagctaat
ctcttaaagc 1261 ttctctcagt tcggattgta ggctgcaact cgcctacatg aagccggaat
cgctagtaat 1321 cgcggatcag cacgccgcgg tgaatacgtt cccgggcctt gtacacaccg
cccgtcacac 1381 cacgagagtt tgtaacaccc gaagtcggtg aggtaacctt tttggagcca
gccgcctaag 1441 gtgggataga tgattggggt gaagtcgtaa caaggtagcc gtatcggaag
- 28 034677 gtgcggctgg
1501 atcacc
SEQ ID NO: 2 (консенсусная последовательность 16S pPHK для штамма Enterococcus gallinarum MRX518)
TGCTATACATGCAGTCGAACGCTTTTTCTTTCACCGGAGCTTGCTCCACCGAAAGAAAA AGAGTGGCGAACGGGTGAGTAACACGTGGGTAACCTGCCCATCAGAAGGGGATAACACTTGGAA ACAGGTGCTAATACCGTATAACACTATTTTCCGCATGGAAGAAAGTTGAAAGGCGCTTTTGCGT CACTGATGGATGGACCCGCGGTGCATTAGCTAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGGCCACGA TGCATAGCCGACCTGAGAGGGTGATCGGCCACACTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACG GGAGGCAGCAGTAGGGAATCTTCGGCAATGGACGAAAGTCTGACCGAGCAACGCCGCGTGAGTG AAGAAG GTTTTCGGATCG TAAAAC TCTGTTGT TAGAGAAGAACAAG GAT GAGAG TAGAAC G T T C ATCCCTTGACGGTATCTAACCAGAAAGCCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACG TAGGTGGCAAGCGTTGTCCGGATTTATTGGGCGTAAAGCGAGCGCAGGCGGTTTCTTAAGTCTG ATGTGAAAGCCCCCGGCTCAACCGGGGAGGGTCATTGGAAACTGGGAGACTTGAGTGCAGAAGA GGAGAGTGGAATTCCATGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATATGGAGGAACACCAGTGGCGAA GGCGGCTCTCTGGTCTGTAACTGACGCTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCGAACAGGATTAGAT ACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAGTGCTAAGTGTTGGAGGGTTTCCGCCCTTCAGTGC TGCAGCAAACGCATTAAGCACTCCGCCTGGGGAGTACGACCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAAT TGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTAC CAGGTCTTGACATCCTTTGACCACTCTAGAGATAGAGCTTCCCCTTCGGGGGCAAAGTGACAGG TGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAAC CCTTATTGTTAGTTGCCATCATTTAGTTGGGCACTCTAGCGAGACTGCCGGTGACAAACCGGAG GAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGACCTGGGCTACACACGTGCTACAATG GGAAGTACAACGAGTTGCGAAGTCGCGAGGCTAAGCTAATCTCTTAAAGCTTCTCTCAGTTCGG ATTGTAGGCTGCAACTCGCCTACATGAAGCCGGAATCGCTAGTAATCGCGGATCAGCACGCCGC GGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCACGAGAGTTTGTAACACCCGA AGTCGGTGAGGTAACCTTTTTGGAGCCAGCCGCCTAAGGTG
SEQ ID NO: 3 (хромосомная последовательность штамма MRX518)
- см. Электронный список последовательностей.
SEQ ID NO: 4 (плазмидная последовательность штамма MRX518)
- см. Электронный список последовательностей.
- 29 034677
Список литературы [1] Spore/ al. (2011) Nat Rev Microbiol. 9(4):279-90.
[2] Eckburg et al. (2005) Science. 10;308(5728): 1635-8.
[3] Macpherson et al. (2001) Microbes Infect. 3(12):1021-35 [4] Mazmanian et al. (2005) Cell 15;122(l):107-18.
[5] Frank et al. (2007) PNAS 104(34):13780-5.
[6] Machiels et al. (2013) Gut. 63(8):1275-83.
[7] WO 2013/050792 [8] WO 2014/167338 [9] Goldin and Gorbach (2008) Clin Infect Dis. 46 Suppl 2:S96-100.
[10] Azad et al. (2013) BMJ. 347T6471.
[16] Strickertssonetal.il (2014) Genes. 5(3): 726-738.
[17] Collins etal.12 (1984) Int J Syst Evol Microbiol. 34: 220-223.
[13] Masco et al. (2003) Systematic and Applied Microbiology, 26:557-563 [14] Sriitkova et al. (2011)7. Microbiol. Methods, 87(1):10-6.
[20] Haabeth et al.15 (2012) Oncolmmunology 1 (1): 1146-1152.
[21] Lejeune etal.16 (2006) Cancer Immun. 6:6 [22] Pace et al. 17 (1983) PNAS 80:8782-6.
[23] Sgadarietal.18 (1996) PNAS93:13791-6.
[25] Sgadarietal.19 (1997) Blood. 89:2635-43.
[20] Miyamoto-Shinohara et al. (2008)7. Gen. Appl. Microbiol., 54, 9-24.
[27] Cryopreservation and Freeze-Drying Protocols, ed By Day and McLellan, Humana Press.
[28] Leslie et al (1995) Appl Environ Microbiol 61,3592-3597 [29] Mitropoulou et al. (2013) J Nutr Metab. (2013)716861.
[30] Kailasapathy et al (2002) Curr Issues Intest Microbiol 3(2) 39-48 [31] Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Weller [32] Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A R. Gennaro edit. 1985) [33] US 2016/0067188 [34] Handbook of Microbiological Media, Fourth Edition (2010) Ronald Atlas, CRC Press [36] Strobel (2009) Methods Mol Biol 581:247-61.
[37] Gennaro (2000) Remington The Science and Practice of Pharmacy 20th edition, ISBN: 0683306472 [38] Molecular Biology Techniques. An Intensive Laboratory Course. (Ream et al., eds., 1998, Academic Press).
[44] PCR (Introduction to Biotechniques Series), 2nd ed (Newton & Graham eds , 1997, Springer Verlag) [45] Current Protocols in Molecular Biology (F M Ausubel et al, eds , 1987) Supplement 30 [46] Smith & Waterman (1981) Adv. Appl. Math. 2: 482-489 [47] Rockwell et al, (1972) J Natl Cancer Inst. 49:735M9.
[48] Bertram and Janik (1980) Cancer Lett 11 63-73 [49] Darlington (1987) Meth Enzymol 151:19-38 [50] Principe d’ethique de 1‘experimentation animale, Directive n°2010/63 CEE 22nd September 2010, Decret n°2013 118 1st February 2013 [51] Guide for the Care and Use of Laboratory Animals: Eighth Edition The National Academies Press; 2011 [52] Simpson-Herren and Lloyd (1970) Cancer Chemother Rep. 54:143-74.
[53] Workman et al.40 (2010) Br. J. Cancer. 102:1555-77
- 30 034677 [xiii] Masco et al. (2003) Systematic and Applied Microbiology, 26:557-563.
[xiv] Sriitkova et al. (2011) J. Microbiol. Methods, 87(1):10-6.
[20] Haabeth et al.xv (2012) Oncolmmunology 1 (1): 1146-1152.
[21] Lejeune et al.xvi (2006) Cancer Immun. 6:6 [22] Pace et al.xvii (1983) PNAS 80:8782-6.
[23] Sgadari et al.xviii (1996) PNAS 93:13791-6.
[25] Sgadari etal.xix (1997) Blood. 89:2635-43. [xx] Miyamoto-Shinohara et al. (2008) J. Gen. Appl. Microbiol., 54, 9-24.
[27] Cryopreservation and Freeze-Drying Protocols, ed. By Day and McLellan, Humana Press.
[28] Leslie et al. (1995) Appl. Environ. Microbiol. 61, 3592-3597.
[29] Mitropoulou et al. (2013) JNutr Metab. (2013) 716861.
[30] Kailasapathy et al. (2002) Curr Issues Intest Microbiol. 3(2):39-48.
[31] Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Weller [32] Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985) [33] US 2016/0067188 [34] Handbook of Microbiological Media, Fourth Edition (2010) Ronald Atlas, CRC Press.
[36] Strobel (2009) Methods Mol Biol. 581:247-61.
[37] Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20th edition, ISBN: 0683306472.
[38] Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, (Ream et al., eds., 1998, Academic Press).
[44] PCR (Introduction to Biotechniques Series), 2nd ed. (Newton & Graham eds., 1997, Springer Verlag) [45] Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds., 1987) Supplement 30 [46] Smith & Waterman (1981) Adv. Appl. Math. 2: 482-489.
[47] Rockwell et al., (1972) J Natl Cancer Inst. 49:735-49.
[48] Bertram and Janik (1980) Cancer Lett. 11:63-73.
[49] Darlington (1987) Meth Enzymol. 151:19-38.
[50] Principe d’ethique de Г experimentation animate, Directive n°2010/63 CEE 22nd September 2010, Decret n°2013-118 1st February 2013.
[51] Guide for the Care and Use of Laboratory Animals: Eighth Edition. The National Academies Press; 2011 [52] Simpson-Herren and Lloyd (1970) Cancer Chemother Rep. 54:143-74.
[53] Workman etal.xl (2010) Br. J. Cancer. 102:1555-77.

Claims (14)

1. Композиция для лечения или профилактики рака, содержащая бактериальный штамм Enterococcus gallinarum.
2. Композиция по п.1, которая не содержит бактерий каких-либо других видов или которая содержит биологически незначительные количества бактерий других видов.
3. Композиция по любому из предшествующих пунктов, которая предназначена для лечения или профилактики рака легких, рака молочной железы, рака печени или рака толстой кишки.
4. Композиция по любому из предшествующих пунктов, которая уменьшает размер и рост опухоли, предотвращает метастазирование или ангиогенез.
5. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой бактериальный штамм имеет последовательность рРНК 16s, представленную SEQ ID NO: 2.
6. Композиция по любому из предшествующих пунктов, предназначенная для перорального введения, причем композиция содержит один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов или носителей, а бактериальный штамм является лиофилизированным.
7. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой бактериальный штамм способен частично или полностью колонизировать кишечник.
8. Композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая только штамм Enterococcus gallinarum.
9. Композиция по п.1, в которой бактериальный штамм Enterococcus gallinarum представляет собой часть микробного консорциума, содержащего два или более бактериальных штамма.
10. Пищевой продукт, содержащий композицию по любому из предшествующих пунктов, для лечения или профилактики рака.
11. Вакцина, содержащая композицию по любому из пп. 1-9, для лечения или профилактики рака.
12. Штамм Enterococcus gallinarum NCIMB 42488 для лечения или профилактики рака.
13. Клетка штамма Enterococcus gallinarum по п.12 для лечения или профилактики рака.
14. Композиция для лечения или профилактики рака, содержащая штамм по п.12 и фармацевтически приемлемый носитель.
EA201891200A 2015-11-20 2016-11-21 Композиции для лечения или профилактики рака, содержащие штамм enterococcus gallinarum EA034677B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1520502.4A GB201520502D0 (en) 2015-11-20 2015-11-20 Compositions comprising bacterial strains
GBGB1604924.9A GB201604924D0 (en) 2016-03-23 2016-03-23 Compositions comprising bacterial strains
PCT/GB2016/053622 WO2017085520A1 (en) 2015-11-20 2016-11-21 Compositions comprising bacterial strains

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201891200A1 EA201891200A1 (ru) 2018-08-31
EA034677B1 true EA034677B1 (ru) 2020-03-05

Family

ID=57394610

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891200A EA034677B1 (ru) 2015-11-20 2016-11-21 Композиции для лечения или профилактики рака, содержащие штамм enterococcus gallinarum

Country Status (35)

Country Link
US (6) US9839655B2 (ru)
EP (2) EP3363446A1 (ru)
JP (3) JP6312919B2 (ru)
KR (2) KR101914245B1 (ru)
CN (2) CN112569262A (ru)
AU (3) AU2016357554B2 (ru)
BR (1) BR112018010089A2 (ru)
CA (1) CA3005781C (ru)
CL (1) CL2018001358A1 (ru)
CO (1) CO2018005217A2 (ru)
CY (1) CY1120373T1 (ru)
DK (1) DK3209310T3 (ru)
EA (1) EA034677B1 (ru)
ES (1) ES2662617T3 (ru)
GB (1) GB2561748B (ru)
HK (1) HK1254843B (ru)
HR (1) HRP20180501T1 (ru)
HU (1) HUE036362T2 (ru)
IL (2) IL259138B (ru)
LT (1) LT3209310T (ru)
MA (3) MA41013A (ru)
MD (1) MD3209310T2 (ru)
ME (1) ME03003B (ru)
MX (2) MX379270B (ru)
NZ (1) NZ742787A (ru)
PE (1) PE20181335A1 (ru)
PL (1) PL3209310T3 (ru)
PT (1) PT3209310T (ru)
RS (1) RS57138B1 (ru)
SG (1) SG11201804161VA (ru)
SI (1) SI3209310T1 (ru)
SM (1) SMT201800159T1 (ru)
TW (1) TWI797067B (ru)
WO (1) WO2017085520A1 (ru)
ZA (1) ZA201802866B (ru)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201112091D0 (en) 2011-07-14 2011-08-31 Gt Biolog Ltd Bacterial strains isolated from pigs
GB201117313D0 (en) 2011-10-07 2011-11-16 Gt Biolog Ltd Bacterium for use in medicine
GB201306536D0 (en) 2013-04-10 2013-05-22 Gt Biolog Ltd Polypeptide and immune modulation
ES2668934T3 (es) 2014-12-23 2018-05-23 4D Pharma Research Limited Polipéptido pirin y modulación inmune
JP6271093B1 (ja) 2014-12-23 2018-01-31 フォーディー ファーマ リサーチ リミテッド4D Pharma Research Limited 免疫調節
EP3461337A1 (en) 2015-05-06 2019-04-03 Snipr Technologies Limited Altering microbial populations & modifying microbiota
MA41010B1 (fr) 2015-06-15 2020-01-31 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
MA41060B1 (fr) 2015-06-15 2019-11-29 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
AU2016278070B2 (en) 2015-06-15 2021-09-09 Cj Bioscience, Inc. Compositions comprising bacterial strains
PE20180243A1 (es) 2015-06-15 2018-01-31 4D Pharma Res Ltd Composiciones que comprenden cepas bacterianas
EP4056191A1 (en) 2015-06-15 2022-09-14 4D Pharma Research Limited Compositions comprising bacterial strains
SG11201804161VA (en) * 2015-11-20 2018-06-28 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
GB201520497D0 (en) 2015-11-20 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
GB201520638D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
GB201520631D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
GB201612191D0 (en) 2016-07-13 2016-08-24 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
CA3016179C (en) 2016-03-04 2019-08-13 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial blautia strains for treating visceral hypersensitivity
JP2019515918A (ja) * 2016-04-19 2019-06-13 ゲノム・リサーチ・リミテッド 細菌療法
GB201609811D0 (en) 2016-06-05 2016-07-20 Snipr Technologies Ltd Methods, cells, systems, arrays, RNA and kits
US9999641B2 (en) 2016-06-14 2018-06-19 Vedanta Biosciences, Inc. Treatment of clostridium difficile infection
TW201821093A (zh) 2016-07-13 2018-06-16 英商４Ｄ製藥有限公司 包含細菌菌株之組合物
GB201621123D0 (en) 2016-12-12 2017-01-25 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
CA3211208A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Gusto Global, Llc Rational design of microbial-based biotherapeutics
KR20200019882A (ko) 2017-05-22 2020-02-25 4디 파마 리서치 리미티드 세균 균주를 포함하는 조성물
MA41708A (fr) 2017-05-24 2020-04-08 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
BR112019026477A2 (pt) 2017-06-14 2020-07-14 4D Pharma Research Limited composições compreendendo cepas bacterianas
EP3638271B1 (en) 2017-06-14 2020-10-14 4D Pharma Research Limited Compositions comprising bacterial strains
JP6837581B2 (ja) 2017-06-14 2021-03-03 フォーディー ファーマ リサーチ リミテッド４Ｄ Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｍｅｇａｓｐｈａｅｒａ属の細菌株を含む組成物及びその使用
JP2020529431A (ja) * 2017-08-10 2020-10-08 フォーディー ファーマ リサーチ リミテッド４Ｄ Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄ 細菌株を含む組成物
CN111727047A (zh) * 2018-01-19 2020-09-29 4D制药研究有限公司 用于治疗或预防癌症的组合疗法
EP3740219A1 (en) * 2018-01-19 2020-11-25 4D Pharma Research Limited Combination therapy for treating or preventing cancer
WO2019141996A1 (en) * 2018-01-19 2019-07-25 4D Pharma Research Limited Combination therapy for treating or preventing cancer
EP3740221A1 (en) * 2018-01-19 2020-11-25 4D Pharma Research Limited Combination therapy for treating or preventing cancer
WO2019149859A1 (en) * 2018-01-31 2019-08-08 Universität Basel Gut commensal bacteria for treatment of human colorectal cancer
SMT202200111T1 (it) * 2018-03-19 2022-05-12 4D Pharma Res Limited Composizioni di flagellina di enterococcus per l'utilizzo in terapia
US10760075B2 (en) 2018-04-30 2020-09-01 Snipr Biome Aps Treating and preventing microbial infections
SI3743086T1 (sl) * 2018-05-11 2022-05-31 4D Pharma Research Limited Sestavki, ki obsegajo bakterijske seve
SG11202012621VA (en) 2018-06-19 2021-01-28 4D Pharma Res Ltd Dosage form comprising a live biotherapeutic product
US20190388344A1 (en) * 2018-06-22 2019-12-26 Probiotech Llc Method to Improve The Health Of The Microbiome In A Human Gastrointestinal System and Multi-Chamber Probiotic Delivery Products Therefor
WO2020037271A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Vedanta Biosciences, Inc. Methods of decreasing dysbiosis and restoring a microbiome
CA3116130A1 (en) 2018-10-13 2020-04-16 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and compositions for identifying and treating subjects at risk for poor car t cell therapy response
CN109536506B (zh) * 2018-12-10 2022-03-22 潍坊科技学院 一种调控日本沼虾生长发育的类胰岛素受体基因及其应用
CN110066811B (zh) * 2019-03-15 2021-06-08 四川农业大学 一种水稻纹枯病effector基因RsIA_SCR28及其应用
CN110664835B (zh) * 2019-12-09 2020-03-24 中国科学院烟台海岸带研究所 含壳寡糖、菊糖、鞣花酸两种或以上的复合物及应用
EP3839039A1 (en) 2019-12-16 2021-06-23 4D Pharma Research Limited Providing bacterial biomass with improved storage stability
TW202220639A (zh) 2020-08-06 2022-06-01 英商４Ｄ製藥有限公司 凍乾方法
KR20220028425A (ko) 2020-08-28 2022-03-08 주식회사 리비옴 항종양 세균 균주, 및 이를 이용한 조성물 및 방법
AU2021331730B2 (en) 2020-08-28 2025-04-24 Liveome Inc. Antitumor bacterial strain, and composition and method using same
TW202225403A (zh) 2020-11-26 2022-07-01 西班牙商４Ｄ製藥雷昂有限責任公司 方法
CN112779350A (zh) * 2021-02-07 2021-05-11 四川农业大学 与小麦小穗粒数QTLQGns．sicau-2D紧密连锁的分子标记及其应用
CN113604563B (zh) * 2021-06-02 2022-07-26 武汉艾米森生命科技有限公司 一种肝癌诊断或辅助诊断的核酸组合、检测试剂盒及其应用
CN113481185B (zh) * 2021-08-05 2022-12-02 云南师范大学 一种耐盐β-半乳糖苷酶GalNC2-13及其制备方法和应用
WO2023072968A1 (en) * 2021-10-25 2023-05-04 4D Pharma Research Ltd Compositions comprising bacterial strains
GB202209518D0 (en) 2022-06-29 2022-08-10 Snipr Biome Aps Treating & preventing E coli infections
CN116200354B (zh) * 2023-02-28 2024-12-13 西安文理学院 一种热稳定性提高的磷酸甘油氧化酶突变体及应用
CN116574160B (zh) * 2023-05-10 2024-06-28 华中农业大学 一种猪链球菌抗原蛋白及其应用
CN119899777B (zh) * 2025-03-26 2025-06-27 四川大学 一株植物乳杆菌wcsf1-0012及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08259450A (ja) * 1995-03-17 1996-10-08 Nichinichi Seiyaku Kk インターフェロン産生増強剤
JP2007116991A (ja) * 2005-10-28 2007-05-17 Eternal Light General Institute Inc 機能性食品

Family Cites Families (359)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL154598B (nl) 1970-11-10 1977-09-15 Organon Nv Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking.
US3817837A (en) 1971-05-14 1974-06-18 Syva Corp Enzyme amplification assay
US3939350A (en) 1974-04-29 1976-02-17 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Fluorescent immunoassay employing total reflection for activation
US3996345A (en) 1974-08-12 1976-12-07 Syva Company Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays
US4275149A (en) 1978-11-24 1981-06-23 Syva Company Macromolecular environment control in specific receptor assays
US4277437A (en) 1978-04-05 1981-07-07 Syva Company Kit for carrying out chemically induced fluorescence immunoassay
US4366241A (en) 1980-08-07 1982-12-28 Syva Company Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays
NL8300698A (nl) 1983-02-24 1984-09-17 Univ Leiden Werkwijze voor het inbouwen van vreemd dna in het genoom van tweezaadlobbige planten; agrobacterium tumefaciens bacterien en werkwijze voor het produceren daarvan; planten en plantecellen met gewijzigde genetische eigenschappen; werkwijze voor het bereiden van chemische en/of farmaceutische produkten.
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
DK122686D0 (da) 1986-03-17 1986-03-17 Novo Industri As Fremstilling af proteiner
FR2613624B1 (fr) 1987-04-10 1990-11-23 Roussy Inst Gustave Composition pharmaceutique, administrable par voie orale, destinee a reduire les effets des b-lactamines
US5443826A (en) 1988-08-02 1995-08-22 Borody; Thomas J. Treatment of gastro-intestinal disorders with a fecal composition or a composition of bacteroides and E. Coli
DE68928665T2 (de) 1988-08-02 1998-11-12 Gastro Services Pty Ltd Behandlung von gastro-intestinalen krankheiten
JP2802097B2 (ja) * 1989-05-31 1998-09-21 財団法人微生物化学研究会 新規な制癌抗生物質ｍｉ４３―３７ｆ１１及びその製造法
KR100225087B1 (ko) 1990-03-23 1999-10-15 한스 발터라벤 피타아제의 식물내 발현
KR100237148B1 (ko) 1990-05-09 2000-01-15 한센 핀 베네드 엔도글루칸아제 효소를 함유하는 셀룰라제 제조물
JP2859450B2 (ja) 1991-01-31 1999-02-17 富士写真フイルム株式会社 画像記録装置及び画像記録方法
GB9107305D0 (en) 1991-04-08 1991-05-22 Unilever Plc Probiotic
CA2100919A1 (en) 1992-07-20 1994-01-21 Takaharu Yamamoto Species-specific oligonucleotides for bifidobacteria and a method of detection using the same
ATE219143T1 (de) 1992-12-10 2002-06-15 Dsm Nv Herstellung von heterologen proteinen in filamentösen fungi
US5741665A (en) 1994-05-10 1998-04-21 University Of Hawaii Light-regulated promoters for production of heterologous proteins in filamentous fungi
US5599795A (en) 1994-08-19 1997-02-04 Mccann; Michael Method for treatment of idiopathic inflammatory bowel disease (IIBD)
AUPM823094A0 (en) 1994-09-16 1994-10-13 Goodman Fielder Limited Probiotic compositions
AUPM864894A0 (en) 1994-10-07 1994-11-03 Borody, Thomas Julius Treatment of bowel-dependent neurological disorders
RU2078815C1 (ru) 1995-01-17 1997-05-10 Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им.Г.Н.Габричевского Штамм бактерий bifidobacterium breve, используемый для получения бактерийных лечебно-профилактических бифидосодержащих препаратов
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
AUPN698495A0 (en) 1995-12-06 1996-01-04 Pharma Pacific Pty Ltd Improved therapeutic formulation and method
SE508045C2 (sv) 1996-02-26 1998-08-17 Arla Ekonomisk Foerening Adhesionsinhibitorer, preparat innehållande desamma och förfarande för framställning därav
JP4282763B2 (ja) 1996-03-20 2009-06-24 ザ、ユニバーシティ、オブ、ニュー、サウス、ウェイルズ 消化管内の微生物個体数の変更
AUPN881396A0 (en) 1996-03-20 1996-04-18 Arnott's Biscuits Limited Enhancement of microbial colonization of the gastrointestinal tract
ES2257774T3 (es) 1996-03-27 2006-08-01 Novozymes A/S Hongos filamentosos carentes de proteasa alcalina.
US6033864A (en) 1996-04-12 2000-03-07 The Regents Of The University Of California Diagnosis, prevention and treatment of ulcerative colitis, and clinical subtypes thereof, using microbial UC pANCA antigens
AU6773598A (en) 1997-03-26 1998-10-20 Institut Pasteur Treatment of gastrointestinal disease with ppar modulators
SE511524C2 (sv) 1997-06-02 1999-10-11 Essum Ab Lactobacillus casei rhamnosus-stam samt farmaceutisk beredning för bekämpning av patogena tarmbakterier
US5925657A (en) 1997-06-18 1999-07-20 The General Hospital Corporation Use of PPARγ agonists for inhibition of inflammatory cytokine production
AUPO758297A0 (en) 1997-06-27 1997-07-24 Rowe, James Baber Control of acidic gut syndrome
EP0904784A1 (en) 1997-09-22 1999-03-31 N.V. Nutricia Probiotic nutritional preparation
US5951977A (en) 1997-10-14 1999-09-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Competitive exclusion culture for swine
IT1298918B1 (it) 1998-02-20 2000-02-07 Mendes Srl Uso di batteri dotati di arginina deiminasi per indurre apoptosi e/o ridurre una reazione infiammatoria e composizioni farmaceutiche
DE19826928A1 (de) 1998-06-17 1999-12-23 Novartis Consumer Health Gmbh Arzneimittel, lebensfähige anaerobe Bakterien enthaltend, die die Sulfatreduktion sulfatreduzierender Bakterien hemmen
ID29150A (id) 1999-01-15 2001-08-02 Entpr Ireland Cs Penggunaan lactobacillus salivarius
US7090973B1 (en) 1999-04-09 2006-08-15 Oscient Pharmaceuticals Corporation Nucleic acid sequences relating to Bacteroides fragilis for diagnostics and therapeutics
WO2001016120A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Eli Lilly And Company Biaryl-oxa(thia)zole derivatives and their use as ppars modulators
JP4777573B2 (ja) 2000-02-08 2011-09-21 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 動物飼料における酸安定性プロテアーゼの使用
FR2808689B1 (fr) 2000-05-11 2004-09-03 Agronomique Inst Nat Rech Utilisation de souches acetogenes hydrogenotrophes pour la prevention ou le traitement de troubles digestifs
US20020013270A1 (en) 2000-06-05 2002-01-31 Bolte Ellen R. Method for treating a mental disorder
AUPQ899700A0 (en) 2000-07-25 2000-08-17 Borody, Thomas Julius Probiotic recolonisation therapy
AU2002226984A1 (en) 2000-11-27 2002-06-03 Astrazeneca Ab Method for studying the effects of commensal microflora on mammalian intestine and treatments of gastrointestinal-associated disease based thereon
DE10101793A1 (de) 2001-01-17 2002-08-01 Manfred Nilius Verwendung von SLPI zur Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen
EP1227152A1 (en) 2001-01-30 2002-07-31 Société des Produits Nestlé S.A. Bacterial strain and genome of bifidobacterium
KR100437497B1 (ko) 2001-03-07 2004-06-25 주식회사 프로바이오닉 로타바이러스 및 유해 미생물 억제 활성을 가지는 신규내산성 락토바실러스 루테리 프로바이오-16 및 이를함유하는 생균활성제
EP1243273A1 (en) 2001-03-22 2002-09-25 Societe Des Produits Nestle S.A. Composition comprising a prebiotic for decreasing infammatory process and abnormal activation of non-specific immune parameters
DE60141773D1 (de) 2001-04-20 2010-05-20 Inst Systems Biology Toll-ähnlichen-rezeptor-5-liganden und verwendungsverfahren
EP1260227A1 (en) 2001-05-23 2002-11-27 Societe Des Produits Nestle S.A. Lipoteichoic acid from lactic acid bacteria and its use to modulate immune responses mediated by gram-negative bacteria, potential pathogenic gram-positive bacteria
US20030092163A1 (en) 2001-07-26 2003-05-15 Collins John Kevin Probiotic bifidobacterium strains
EP1432426A2 (en) 2001-09-05 2004-06-30 ACTIAL Farmaceutica Lda. USE OF UNMETHYLATED CpG
GB0127916D0 (en) 2001-11-21 2002-01-16 Rowett Res Inst Method
JP2005518195A (ja) 2001-11-27 2005-06-23 ワシントン・ユニバーシティ 治療用タンパク質および治療方法
CA2476755C (en) 2001-12-17 2014-08-26 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of inflammatory bowel disease
US7101565B2 (en) 2002-02-05 2006-09-05 Corpak Medsystems, Inc. Probiotic/prebiotic composition and delivery method
DE10206995B4 (de) 2002-02-19 2014-01-02 Orthomol Pharmazeutische Vertriebs Gmbh Mikronährstoffkombinationsprodukt mit Pro- und Prebiotika
JP2003261453A (ja) 2002-03-11 2003-09-16 Nippon Berumu Kk Ｅ．フェカリスからなる抗腫瘍剤及び放射線防護剤
EP1565547B2 (en) 2002-06-28 2012-09-19 Biosearch S.A. Probiotic strains, a process for the selection of them, compositions thereof, and their use
US20040005304A1 (en) 2002-07-08 2004-01-08 Mak Wood, Inc. Novel compositions and methods for treating neurological disorders and associated gastrointestinal conditions
GB0307026D0 (en) 2003-03-27 2003-04-30 Rowett Res Inst Bacterial supplement
EP1481681A1 (en) 2003-05-30 2004-12-01 Claudio De Simone Lactic acid bacteria combination and compositions thereof
GB0316915D0 (en) 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2003247193A1 (en) 2003-07-23 2005-02-04 M.D.Lab Corp. Acid tolerant probiotic lactobacillus plantarum probio-38 that can suppress the growth of pathogenic microorganism and tge coronavirus
US7485325B2 (en) 2003-08-06 2009-02-03 Gayle Dorothy Swain Animal food supplement compositions and methods of use
JP4683881B2 (ja) 2003-08-27 2011-05-18 有限会社アーク技研 抗腫瘍活性剤
US8192733B2 (en) 2003-08-29 2012-06-05 Cobb & Associates Probiotic composition useful for dietary augmentation and/or combating disease states and adverse physiological conditions
WO2005030133A2 (en) 2003-09-22 2005-04-07 Yale University Treatment with agonists of toll-like receptors
GB0323039D0 (en) 2003-10-01 2003-11-05 Danisco Method
CA2543626C (en) 2003-10-24 2013-08-27 N.V. Nutricia Synbiotic composition for infants
US20050239706A1 (en) 2003-10-31 2005-10-27 Washington University In St. Louis Modulation of fiaf and the gastrointestinal microbiota as a means to control energy storage in a subject
CN100421676C (zh) 2003-12-17 2008-10-01 纽迪西亚公司 乳酸产生细菌和肺功能
ES2235642B2 (es) * 2003-12-18 2006-03-01 Gat Formulation Gmbh Proceso de multi-microencapsulacion continuo para la mejora de la estabilidad y almacenamiento de ingredientes biologicamente activos.
CA2557800A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-06 Yossef Raviv Cellular and viral inactivation
JP2007535924A (ja) 2004-05-07 2007-12-13 − グスタフ ユングレン、ハンス ワクチン用アジュバントとしてのフラジェリンの使用
US7638513B2 (en) 2004-06-02 2009-12-29 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
CN101022826A (zh) 2004-06-07 2007-08-22 哈罗尔·戴维·贡 用于癌症治疗的细菌组合物
PL1629850T5 (pl) 2004-08-24 2013-09-30 Nutricia Nv Kompozycja odżywcza zawierająca niestrawne transgalaktooligosacharydy i strawne galaktozosacharydy
US20060062774A1 (en) 2004-09-21 2006-03-23 The Procter & Gamble Company Compositions for maintaining and restoring normal urogenital flora
KR100468522B1 (ko) 2004-10-12 2005-01-31 주식회사 프로바이오닉 코로나바이러스와 돼지 써코바이러스 2형의 생육을 억제하는 신규한 내산성 프로바이오틱 엔테로코커스훼시움 프로바이오-63
US20060115465A1 (en) 2004-10-29 2006-06-01 Macfarlane George Treatment of gastrointestinal disorders
ITMI20042189A1 (it) 2004-11-16 2005-02-16 Anidral Srl Composizione a base di batteri probiotici e suo uso nella prevenzione e-o nel trattamento di patologie e-o infezioni respiratorie e nel miglioramento della funzionalita' intestinale
CN104223094A (zh) 2005-02-28 2014-12-24 纽崔西亚公司 具有益生菌的营养组合物
US20100048595A1 (en) 2005-03-23 2010-02-25 Washington University In St. Louis Use of archaea to modulate the nutrient harvesting functions of the gastrointestinal microbiota
US20090233888A1 (en) 2005-03-23 2009-09-17 Usc Stevens, University Of Southern California Treatment of disease conditions through modulation of hydrogen sulfide produced by small intestinal bacterial overgrowth
JP2006265212A (ja) 2005-03-25 2006-10-05 Institute Of Physical & Chemical Research Ｉｌ−２１産生誘導剤
US20100233312A9 (en) 2005-04-11 2010-09-16 The Procter & Gamble Company Compositions comprising probiotic and sweetener components
EP1714660A1 (en) 2005-04-21 2006-10-25 N.V. Nutricia Uronic acid and probiotics
PL1874917T3 (pl) 2005-04-26 2012-07-31 Teagasc The Agriculture And Food Dev Authority Kompozycja probiotyczna odpowiednia dla zwierząt
CN103059138B (zh) 2005-05-09 2015-10-28 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
US7572474B2 (en) 2005-06-01 2009-08-11 Mead Johnson Nutrition Company Method for simulating the functional attributes of human milk oligosaccharides in formula-fed infants
US8075934B2 (en) 2008-10-24 2011-12-13 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional composition with improved digestibility
JP2007084533A (ja) 2005-08-24 2007-04-05 Prima Meat Packers Ltd 免疫応答調節組成物及び該組成物を有効成分とする食品
US7625704B2 (en) 2005-08-31 2009-12-01 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods and compositions for identifying bacteria associated with bacteria vaginosis
US20080199460A1 (en) 2005-09-01 2008-08-21 Schering Corporation Use of IL-23 and IL-17 antagonists to treat autoimmune ocular inflammatory disease
US20090028840A1 (en) 2005-09-23 2009-01-29 Gwangju Institute Of Sciecne And Technology Compositions For Preventing Or Treating Arthritis Comprising Lactic Acid Bacteria and Collangen As Active Ingredients
EP1776877A1 (en) 2005-10-21 2007-04-25 N.V. Nutricia Method for stimulating the intestinal flora
AU2006306241B9 (en) 2005-10-24 2012-03-08 Nestec S.A. Dietary fiber formulation and method of administration
US7767420B2 (en) 2005-11-03 2010-08-03 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Heparan sulfate glycosaminoglycan lyase and uses thereof
JP2009520689A (ja) 2005-12-01 2009-05-28 シェーリング コーポレイション 炎症障害および微生物性疾患を処置するための化合物
US8889149B2 (en) 2006-02-16 2014-11-18 Wayne State University Use of flagellin to prevent and treat gram negative bacterial infection
US20080260898A1 (en) 2006-03-17 2008-10-23 Marko Stojanovic Compositions comprising probiotic and sweetener components
JP5031249B2 (ja) 2006-03-22 2012-09-19 学校法人北里研究所 炎症抑制作用のある菌体含有組成物
JP2009537547A (ja) 2006-05-18 2009-10-29 バイオバランス エルエルシー 生物学的治療組成物およびその使用
JP2009538342A (ja) 2006-05-26 2009-11-05 ネステク ソシエテ アノニム トウチ抽出物の使用方法及び栄養組成物
EP2046352A4 (en) 2006-06-06 2012-03-21 Univ Mcgill Fermented milk product and use thereof
TW200819540A (en) 2006-07-11 2008-05-01 Genelux Corp Methods and compositions for detection of microorganisms and cells and treatment of diseases and disorders
CN101795579A (zh) 2006-08-04 2010-08-04 Shs国际有限公司 无蛋白配方
WO2008031438A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 Region Hovedstaden V/Gentofte Hospital Treatment of asthma, eczema and/or allergy using non-pathogenic organisms
US20080069861A1 (en) 2006-09-19 2008-03-20 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Probiotic/Non-Probiotic Combinations
EP2078042B1 (en) 2006-10-27 2019-06-12 Capsugel Belgium NV Hydroxypropyl methyl cellulose hard capsules and process of manufacture
US20080118473A1 (en) 2006-11-01 2008-05-22 The Procter & Gamble Company Methods of treating a respiratory condition comprising probiotic treatment
PL1920781T3 (pl) 2006-11-10 2015-06-30 Glycotope Gmbh Kompozycje zawierające core-1-dodatnie mikroorganizmy i ich zastosowanie w leczeniu lub profilaktyce nowotworów
WO2008064489A1 (en) 2006-12-01 2008-06-05 Mcmaster University Probiotics to inhibit inflammation
EP2102350A4 (en) 2006-12-18 2012-08-08 Univ St Louis DARMMICROBIOMA AS A BIOMARKER AND THERAPEUTIC OBJECT FOR THE TREATMENT OF ADIPOSITAS OR ADIPOSITASCONDUCTIVE DISEASES
DE102006062250A1 (de) 2006-12-22 2008-06-26 Roland Saur-Brosch Verwendung einer Zusammensetzung aus Mineralstoffen und/oder Vitaminen und gegebenenfalls acetogenen und/oder butyrogenen Bakterien zur oralen oder rektalen Verabreichung für die Behandlung und Vorbeugung von abdominalen Beschwerden
WO2008083157A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Washington University In St. Louis Altering pgc-1alapha, ampk, fiaf, or the gastrointestinal microbiota as a means to modulate body fat and/or weight loss in a subject
JP2008195635A (ja) 2007-02-09 2008-08-28 Crossfield Bio Inc 馬用乳酸菌製剤
EP1958647A1 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Pharmaceutical composition with bacteria for tumor treatment
RU2468807C2 (ru) 2007-02-28 2012-12-10 Мед Джонсон Нутришен Компани Детское питание, содержащее инактивированный пробиотик
CN101688171B (zh) * 2007-03-28 2013-03-27 营养健康有限公司 益生双歧杆菌菌株
US8709398B2 (en) 2007-03-28 2014-04-29 Alimentary Health Limited Probiotic Bifidobacterium strains
JP5185996B2 (ja) 2007-04-24 2013-04-17 ケミン、インダストリーズ、インコーポレーテッド ラクトバシラス・ジョンソニイｄ１１５の広いスペクトルの抗菌および抗真菌活性
EP1997499A1 (en) 2007-05-31 2008-12-03 Puleva Biotech, S.A. Mammalian milk microorganisms, compositions containing them and their use for the treatment of mastitis
EP1997905A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 Friesland Brands B.V. Nucleic acid amplification
EP1997906A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 Friesland Brands B.V. Lactobacillus
EP1997907A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 Friesland Brands B.V. Bifidobacteria
WO2008153377A1 (en) 2007-06-15 2008-12-18 N.V. Nutricia Nutrition with non-viable bifidobacterium and non-digestible oligosaccharide
ES2611277T3 (es) 2007-06-27 2017-05-08 Laboratorios Ordesa, S.L. Péptidos contra una infección por rotavirus
US20110027348A1 (en) 2007-08-27 2011-02-03 Janos Feher Composition and method inhibiting inflammation
WO2009030254A1 (en) 2007-09-04 2009-03-12 Curevac Gmbh Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation
EP2192909A2 (en) 2007-10-01 2010-06-09 University College Cork-National University of Ireland, Cork Modulation of tissue fatty acid composition of a host by human gut bacteria
EP2203551B1 (en) 2007-10-20 2013-08-21 Université de Liège Bifidobacterial species
CA2740434C (en) 2007-10-26 2017-11-07 Brenda E. Moore Probiotic compositions and methods for inducing and supporting weight loss
US9351992B2 (en) 2007-11-02 2016-05-31 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Non-anticoagulant polysaccharide compositions
EP2065048A1 (en) 2007-11-30 2009-06-03 Institut Pasteur Use of a L. casei strain, for the preparation of a composition for inhibiting mast cell activation
WO2009072889A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 N.V. Nutricia Bifidobacterium for dust mite allergy
US20100330190A1 (en) 2007-12-17 2010-12-30 Compans Richard W Immunogenic compositions and methods of use thereof
ES2343499B1 (es) 2007-12-24 2011-06-10 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Microorganismos para mejorar el estado de salud de individuos con desordenes relacionados con la ingesta de gluten.
BRPI0908348A2 (pt) 2008-02-06 2015-07-28 Procter & Gamble Métodos e kits de composições para acentuar a resposta imunológica a uma condição respiratória
EP2103226A1 (en) 2008-03-18 2009-09-23 Friesland Brands B.V. Long-life probiotic food product
CN104080475A (zh) 2008-04-18 2014-10-01 法克斯因内特公司 鞭毛蛋白的缺失突变体以及使用方法
JP2011520435A (ja) 2008-05-13 2011-07-21 グリコトープ ゲーエムベーハー 発酵プロセス
MX2008006546A (es) 2008-05-21 2009-11-23 Sigma Alimentos Sa De Cv Bifidobacteria productora de ácido fólico, composición alimenticia y uso de la bifidobacteria.
CN102940652B (zh) 2008-05-28 2015-03-25 青岛东海药业有限公司 两形真杆菌制剂及其应用
CN101590081A (zh) 2008-05-28 2009-12-02 青岛东海药业有限公司 凸腹真杆菌和两形真杆菌制剂及其应用
US8586029B2 (en) 2008-06-04 2013-11-19 Trustees Of Dartmouth College Prevention or treatment of immune-relevant disease by modification of microfloral populations
EP2133088A3 (en) 2008-06-09 2010-01-27 Nestec S.A. Rooibos and inflammation
WO2009151315A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 N.V. Nutricia Nutritional composition for infants delivered via caesarean section
WO2009154463A2 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Stichting Top Institute Food And Nutrition Butyrate as a medicament to improve visceral perception in humans
EP2138186A1 (en) 2008-06-24 2009-12-30 Nestec S.A. Probiotics, secretory IgA and inflammation
WO2010002241A1 (en) 2008-06-30 2010-01-07 N.V. Nutricia Nutritional composition for infants delivered via caesarean section
KR101017448B1 (ko) 2008-09-18 2011-02-23 주식회사한국야쿠르트 대장의 건강 증진 효능을 갖는 비피도박테리움 롱검 에이취와이8004 및 이를 유효성분으로 함유하는 제품
US20100074870A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Probiotic infant products
US8137718B2 (en) 2008-09-19 2012-03-20 Mead Johnson Nutrition Company Probiotic infant products
KR101057357B1 (ko) 2008-09-22 2011-08-17 광주과학기술원 유산균 및 콜라겐을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 식품 조성물
EP2337569A4 (en) 2008-09-25 2013-04-03 Univ New York COMPOSITIONS AND METHODS FOR CHARACTERIZING AND RESTORING THE STOMACH DARM, SKIN AND NOSE MICROBIOTA
WO2010037408A1 (en) 2008-09-30 2010-04-08 Curevac Gmbh Composition comprising a complexed (m)rna and a naked mrna for providing or enhancing an immunostimulatory response in a mammal and uses thereof
US10369204B2 (en) 2008-10-02 2019-08-06 Dako Denmark A/S Molecular vaccines for infectious disease
JP2012510800A (ja) 2008-12-05 2012-05-17 ネステク ソシエテ アノニム 低出生体重児において使用するための組成物
AU2009328383A1 (en) 2008-12-19 2011-07-07 Nestec S.A. Prevention and treatment of rotavirus diarrhoea
IT1392672B1 (it) 2009-01-12 2012-03-16 Wyeth Consumer Healthcare S P A Composizioni comprendenti componenti probiotici e prebiotici e sali minerali, con lactoferrina
RU2015132478A (ru) 2009-03-05 2015-12-10 Эббви Инк. Связывающие il-17 белки
JP5710876B2 (ja) 2009-03-26 2015-04-30 クロスフィールドバイオ株式会社 新規ビフィドバクテリウム属微生物およびその利用
CA2761150C (en) 2009-05-07 2017-06-13 Tate & Lyle Ingredients France SAS Compositions and methods for making alpha-(1,2)-branched alpha-(1,6) oligodextrans
EP2251022A1 (en) 2009-05-11 2010-11-17 Nestec S.A. Non-replicating micro-organisms and their immune boosting effect
MX338680B (es) 2009-05-11 2016-04-27 Nestec Sa Bifidobacterium longum ncc2705 (cncm i-2618) y padecimientos inmunes.
EP2251020A1 (en) 2009-05-11 2010-11-17 Nestec S.A. Short-time high temperature treatment generates microbial preparations with anti-inflammatory profiles
KR20100128168A (ko) 2009-05-27 2010-12-07 중앙대학교 산학협력단 공액 리놀레산 생산능이 우수한 신규한 균주
US20100311686A1 (en) 2009-06-03 2010-12-09 Kasper Lloyd H Nutraceutical composition and methods for preventing or treating multiple sclerosis
WO2010143940A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 N.V. Nutricia Synergistic mixture of beta-galacto-oligosaccharides with beta-1,3 and beta-1,4/1,6 linkages
EP2443259A4 (en) 2009-06-16 2012-10-10 Univ Columbia BIOMARKERS ASSOCIATED WITH AUTISM AND USES THEREOF
WO2011005756A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Puretech Ventures, Llc Delivery of agents targeted to microbiota niches
WO2011011094A1 (en) 2009-07-24 2011-01-27 Dowd Scot E Universal microbial diagnosis, detection, quantification, and specimen-targeted therapy
TR201807156T4 (tr) 2009-08-18 2018-06-21 Nestec Sa Bifidobacterium longum suşları içeren ve özellikle bebeklerde ve çocuklarda gıda alerjisi semptomlarını azaltan bir besin bileşimi.
US20110053829A1 (en) 2009-09-03 2011-03-03 Curevac Gmbh Disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates for the transfection of nucleic acids
CA2775050C (en) 2009-09-23 2020-07-14 Thomas Julius Borody Therapy for enteric infections
EP2308498A1 (en) 2009-09-30 2011-04-13 Nestec S.A. Administration of Bifidobacterium breve during infancy to prevent inflammation later in life
CA2776420A1 (en) 2009-10-05 2011-04-14 Aak Patent B.V. Methods for diagnosing irritable bowel syndrome
EP3144004A1 (en) 2009-10-06 2017-03-22 Scott Dorfner Antibiotic formulations providing reduced gastrointestinal side effects and clostridium difficile infection relapse, and related methods
RU2546251C2 (ru) 2009-11-11 2015-04-10 Алиментари Хелс Лимитед Пробиотический штамм бифидобактерий
EP2512261A1 (en) 2009-12-18 2012-10-24 Hill's Pet Nutrition, Inc. Pet food compositions including probiotics and methods of manufacture and use thereof
US20150104418A1 (en) 2014-12-18 2015-04-16 Microbios, Inc. Bacterial composition
FR2955774A1 (fr) 2010-02-02 2011-08-05 Aragan Preparation destinee a traiter l'exces ponderal et les desordres associes et applications de ladite preparation
NL2004200C2 (en) 2010-02-05 2011-08-08 Friesland Brands Bv Use of sialyl oligosaccharides in weight management.
NL2004201C2 (en) 2010-02-05 2011-08-08 Friesland Brands Bv Use of sialyl oligosaccharides to modulate the immune system.
IT1398553B1 (it) 2010-03-08 2013-03-01 Probiotical Spa Composizione comprendente batteri probiotici per il trattamento di patologie associate con le alterazioni del sistema immunitario.
JP5737646B2 (ja) 2010-03-24 2015-06-17 森下仁丹株式会社 抗アレルギー剤
EP2552464B1 (en) 2010-03-30 2018-02-28 Assistance Publique - Hôpitaux de Paris Use of bifidobacteria for preventing allergy in breastfed infants
US8951512B2 (en) 2010-05-04 2015-02-10 New York University Methods for treating bone disorders by characterizing and restoring mammalian bacterial microbiota
WO2011149335A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 N.V. Nutricia Immune imprinting nutritional composition
CA2836413A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Moore Research Enterprises Llc Cellular constituents from bacteroides, compositions thereof, and therapeutic methods employing bacteroides or cellular constituents thereof
WO2011151941A1 (ja) 2010-06-04 2011-12-08 国立大学法人東京大学 制御性ｔ細胞の増殖または集積を誘導する作用を有する組成物
TWI417054B (zh) 2010-06-15 2013-12-01 Jen Shine Biotechnology Co Ltd 新穎糞腸球菌ｌｊｓ－０１及其益生用途
EP2397145A1 (en) 2010-06-18 2011-12-21 Nestec S.A. L. johnsonii La1, B. longum NCC2705 and immune disorders
FR2962045B1 (fr) 2010-07-05 2012-08-17 Bifinove Complexe macromoleculaire d'origine bacterienne et utilisation dudit complexe moleculaire pour prevenir et traiter les rhumatismes inflammatoires
TWI401086B (zh) 2010-07-20 2013-07-11 Univ China Medical 胚芽乳酸桿菌及其用途
PL2598165T3 (pl) 2010-07-26 2018-02-28 Qu Biologics Inc. Immunogenne kompozycje przeciwzapalne
PH12013500224A1 (en) 2010-08-04 2013-04-08 Borody Thomas J Compositions for fecal floral transplantation and methods for making and using them and devices for delivering them
US9386793B2 (en) 2010-08-20 2016-07-12 New York University Compositions and methods for treating obesity and related disorders by characterizing and restoring mammalian bacterial microbiota
KR101250463B1 (ko) 2010-10-12 2013-04-15 대한민국 신생아 분변에서 분리한 내산소성 비피도박테리움 롱검 비피더스 유산균 및 이를 이용한 프로바이오틱 조성물
WO2012055408A1 (en) 2010-10-27 2012-05-03 Quantibact A/S Capture of target dna and rna by probes comprising intercalator molecules
CN102031235B (zh) 2010-11-09 2012-07-25 中国农业大学 一种粪肠球菌anse228及其应用
EP2455092A1 (en) 2010-11-11 2012-05-23 Nestec S.A. Non-replicating probiotic micro-organisms protect against upper respiratory tract infections
WO2012071380A1 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Oragenics, Inc. Use of bacteria to treat and prevent respiratory infections
CN102093967B (zh) 2010-12-02 2013-01-30 中国农业科学院特产研究所 一株水貂源屎肠球菌及其应用
ES2389547B1 (es) 2010-12-07 2013-08-08 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Bifidobacterium cect 7765 y su uso en la prevención y/o tratamiento del sobrepeso, la obesidad y patologías asociadas.
CN103476458B (zh) 2011-01-10 2017-02-15 克利夫兰生物实验室公司 Toll样受体激动剂治疗癌症的用途
DK2481299T3 (en) 2011-01-31 2017-02-06 Dr Fischer Gesundheitsprodukte Gmbh BIFIDOBACTERIUM BIFIDUM STREAMS FOR USE IN GASTROINTESTINAL DISEASES
JP5840368B2 (ja) 2011-02-02 2016-01-06 カルピス株式会社 関節炎予防改善用物質
US8927252B2 (en) 2011-02-09 2015-01-06 Lavivo Ab Synbiotic compositions for restoration and reconstitution of gut microbiota
MX2013010343A (es) 2011-03-09 2014-04-30 Univ Minnesota Composicion y metodos para el transplante de microbiota de colon.
BRPI1100857A2 (pt) 2011-03-18 2013-05-21 Alexandre Eduardo Nowill agente imunomodulador e suas combinaÇÕes, seu uso e mÉtodo imunoterÁpico para a recontextualizaÇço, reprogramaÇço e reconduÇço do sistema imune em tempo real
WO2012140636A1 (en) 2011-04-11 2012-10-18 Alimentary Health Limited A probiotic formulation
WO2012142605A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Samaritan Health Services Rapid recolonization deployment agent
JP2014512388A (ja) * 2011-04-20 2014-05-22 マイコ・バイオ，インコーポレーテッド 免疫反応を増進するための組成物および方法
US9567361B2 (en) 2011-05-13 2017-02-14 Glycosyn LLC Use of purified 2′-fucosyllactose, 3-fucosyllactose and lactodifucotetraose as prebiotics
KR20120133133A (ko) 2011-05-30 2012-12-10 한국 한의학 연구원 생약 추출물 또는 이의 유산균 발효물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2012170478A2 (en) 2011-06-06 2012-12-13 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and kits for detecting adenomas, colorectal cancer, and uses thereof
GB201110095D0 (en) 2011-06-15 2011-07-27 Danisco Method of treatment
JP2013005759A (ja) 2011-06-24 2013-01-10 Kyodo Milk Industry Co Ltd マウス腸内菌叢の推測方法
US20140128585A1 (en) 2011-07-07 2014-05-08 Nagaoka Perfumery Co., Ltd. Fructose absorption inhibitor
US20130017999A1 (en) 2011-07-14 2013-01-17 Marc Fremont Methods and Compositions for Evaluating and/or Treating Chronic Immune Diseases
GB201112091D0 (en) 2011-07-14 2011-08-31 Gt Biolog Ltd Bacterial strains isolated from pigs
US20130022575A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Microbial Rx Systems and methods of replacing intestinal flora
CN102304483A (zh) 2011-08-12 2012-01-04 北京金泰得生物科技股份有限公司 一株饲用屎肠球菌及其应用
KR101261872B1 (ko) 2011-08-23 2013-05-14 대한민국 (식품의약품안전처장) 장내 미생물 효소복합체 및 이의 제조방법
WO2013037068A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Queen's University At Kingston Method for treatment of disorders of the gastrointestinal system
GB201117313D0 (en) 2011-10-07 2011-11-16 Gt Biolog Ltd Bacterium for use in medicine
JP2014530229A (ja) 2011-10-11 2014-11-17 エイキム・バイオセラピューティクス・エイビーＡｃｈｉｍ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ａｂ 嫌気的に培養されたヒト腸内微生物叢を含む組成物
CN103082292B (zh) 2011-11-02 2015-03-04 深圳华大基因研究院 罗斯氏菌(Roseburia)在治疗和预防肥胖相关疾病中的应用
CN102373172B (zh) 2011-11-03 2013-03-20 北京龙科方舟生物工程技术有限公司 一株屎肠球菌及其应用
CN116942833A (zh) 2011-12-01 2023-10-27 国立大学法人 东京大学 诱导调节性t细胞的增殖或积累的人源细菌
ES2408279B1 (es) * 2011-12-15 2014-09-09 Universidad De Las Palmas De Gran Canaria Bacteria acido láctica probiótica
ITBG20120010A1 (it) 2012-02-24 2013-08-25 Milano Politecnico Dispositivo per l'addestramento chirurgico
ITMI20120471A1 (it) 2012-03-26 2013-09-27 Giovanni Mogna Composizione a base di ceppi di batteri bifidobacterium longum in grado di aiutare il prolungamento della vita
JP5792105B2 (ja) 2012-03-27 2015-10-07 森永乳業株式会社 ラクト−ｎ−ビオースｉの製造方法
EP2832859B1 (en) 2012-03-30 2018-07-25 Ajinomoto Co., Inc. Diabetes-inducible bacterium
FR2989002B1 (fr) 2012-04-10 2015-05-15 Beepratte Lab Compositions a base de probiotiques et d'un complexe beepollen/argile, leur preparation et leurs utilisations en nutrition et therapeutique
WO2013154826A2 (en) 2012-04-11 2013-10-17 Nestec Sa Methods for diagnosing impending diarrhea
JP2015512936A (ja) 2012-04-13 2015-04-30 トラスティーズ オブ ボストン カレッジ プレバイオティクス組成物およびその使用方法
GB201206599D0 (en) 2012-04-13 2012-05-30 Univ Manchester Probiotic bacteria
DK2850202T3 (da) 2012-05-18 2020-05-18 Genome Res Ltd Fremgangsmåder og grupper
ES2436251B1 (es) 2012-05-25 2014-10-08 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Bacteroides cect 7771 y su uso en la prevención y tratamiento de sobrepeso, obesidad y alteraciones metabólicas e inmunológicas.
AU2013271336B2 (en) 2012-06-04 2017-11-30 Centre For Digestive Diseases Compositions and methods for treating Crohn's Disease and related conditions and infections
CN102743420A (zh) 2012-06-06 2012-10-24 上海交通大学 改善肠道菌群结构的方法及应用
WO2014001368A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Orega Biotech Il-17 antagonist antibodies
DK2879523T3 (da) 2012-07-31 2017-01-16 Nestec Sa Ernæringssammensætning til fremme af muskuloskeletalt helbred hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom (ibd)
WO2014019271A1 (en) 2012-08-01 2014-02-06 Bgi Shenzhen Biomarkers for diabetes and usages thereof
BR112015004165A2 (pt) 2012-08-29 2017-07-04 Salix Pharmaceuticals Inc métodos e composições laxantes para o tratamento de constipação e condições e doenças gastrointestinais relacionadas
CN114949001A (zh) 2012-08-29 2022-08-30 加州理工学院 孤独症谱系障碍的诊断和治疗
US9994809B2 (en) 2012-09-13 2018-06-12 Massachusetts Institute Of Technology Programmable drug delivery profiles of tumor-targeted bacteria
KR101473058B1 (ko) 2012-09-19 2014-12-16 주식회사 쎌바이오텍 과민성 대장 증후군 예방 또는 치료용 조성물
CN103652322B (zh) 2012-09-21 2016-02-10 临沂思科生物科技有限公司 一种含乳酸菌的复合益生菌饲料添加剂的制备方法
EP3401396A1 (en) 2012-10-03 2018-11-14 Metabogen AB Treating or preventing atherosclerosis or associated diseases by beta-carotene
FR2997091B1 (fr) 2012-10-22 2016-05-06 Fond Mediterranee Infection Utilisation d'un compose antioxydant pour la culture de bacteries sensibles a la tension en oxygene
WO2014067976A1 (en) 2012-10-30 2014-05-08 Nestec S.A. Compositions comprising microparticles and probiotics to deliver a synergistic immune effect
US9839657B2 (en) 2012-10-30 2017-12-12 Deerland Enzymes, Inc. Prebiotic compositions comprising one or more types of bacteriophage
BR112015009975A2 (pt) 2012-11-01 2017-07-11 Academisch Ziekenhuis Groningen métodos e composições para a estimulação das bactérias benéficas no trato gastrointestinal
WO2014075745A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Université Catholique de Louvain Use of akkermansia for treating metabolic disorders
US8906668B2 (en) 2012-11-23 2014-12-09 Seres Health, Inc. Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof
JP6506173B2 (ja) 2012-11-23 2019-04-24 セレス セラピューティクス インコーポレイテッド 相乗的細菌組成物並びにその生成及び使用の方法
KR20150103012A (ko) 2012-11-26 2015-09-09 토마스 줄리어스 보로디 분변 마이크로바이오타 복원을 위한 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법
US20140179770A1 (en) 2012-12-12 2014-06-26 Massachusetts Institute Of Technology Delivery, engineering and optimization of systems, methods and compositions for sequence manipulation and therapeutic applications
DK2931898T3 (en) 2012-12-12 2016-06-20 Massachusetts Inst Technology CONSTRUCTION AND OPTIMIZATION OF SYSTEMS, PROCEDURES AND COMPOSITIONS FOR SEQUENCE MANIPULATION WITH FUNCTIONAL DOMAINS
ES2576126T3 (es) 2012-12-12 2016-07-05 The Broad Institute, Inc. Modificación por tecnología genética y optimización de sistemas, métodos y composiciones enzimáticas mejorados para la manipulación de secuencias
US20140193464A1 (en) 2013-01-08 2014-07-10 Imagilin Technology, Llc Effects of probiotics on humans and animals under environmental or biological changes
HK1218560A1 (zh) 2013-02-04 2017-02-24 Seres Therapeutics, Inc. 組成與方法
RU2664479C2 (ru) 2013-02-04 2018-08-17 Серес Терапеутикс, Инк. Композиции и способы
JP2016509998A (ja) 2013-02-22 2016-04-04 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 疾患を治療または予防する、あるいは寿命を延ばすのに有益な微生物の増殖促進性組成物及び方法
EP2988761A1 (en) 2013-03-05 2016-03-02 Rijksuniversiteit Groningen Use of faecali bacterium prausnitzii htf-f (dsm 26943) to suppress inflammation.
WO2014153194A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Seres Health, Inc. Methods for pathogen detection and enrichment from materials and compositions
AU2014239883B2 (en) 2013-03-14 2019-01-17 Therabiome, Llc Targeted gastrointestinal tract delivery of probiotic organisms and/or therapeutic agents
WO2014150094A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 University Of Florida Research Foundation, Inc. Butyrogenic bacteria as probiotics to treat clostridium difficile
CA2906921A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Seres Therapeutics, Inc. Network-based microbial compositions and methods
CN103156888A (zh) 2013-03-18 2013-06-19 广州知光生物科技有限公司 脆弱拟杆菌在制备治疗炎症性肠病组合物中的应用
CN103142656A (zh) 2013-03-18 2013-06-12 广州知光生物科技有限公司 脆弱拟杆菌在制备防治结肠癌组合物中的应用
CN103146620A (zh) 2013-03-25 2013-06-12 广州知光生物科技有限公司 具有益生菌特性的脆弱拟杆菌
JP2014196260A (ja) 2013-03-29 2014-10-16 公立大学法人奈良県立医科大学 慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物
GB201306536D0 (en) 2013-04-10 2013-05-22 Gt Biolog Ltd Polypeptide and immune modulation
WO2014182966A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 California Institute Of Technology Probiotic prevention and treatment of colon cancer
CN105473152A (zh) 2013-06-05 2016-04-06 雷柏奥提斯有限公司 菌群恢复疗法（mrt）、组合物和制造方法
US9511099B2 (en) 2013-06-05 2016-12-06 Rebiotix, Inc. Microbiota restoration therapy (MRT), compositions and methods of manufacture
WO2014201037A2 (en) 2013-06-10 2014-12-18 New York University Methods for manipulating immune responses by altering microbiota
WO2014200334A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 N.V. Nutricia Synbiotic composition for treatment of infections in allergic patients
WO2015003001A1 (en) 2013-07-01 2015-01-08 The Washington University Methods for identifying supplements that increase gut colonization by an isolated bacterial species, and compositions derived therefrom
WO2015003305A1 (zh) 2013-07-08 2015-01-15 吉瑞高新科技股份有限公司 电子烟盒
EP3019181A4 (en) 2013-07-09 2016-09-21 Puretech Ventures Llc COMPOSITIONS WITH COMBINATIONS OF BIOACTIVE MOLECULARS DERIVED FROM MICROBOTS FOR TREATING DISEASES
GB2535034A (en) 2013-07-21 2016-08-10 Whole Biome Inc Methods and systems for microbiome characterization, monitoring and treatment
US20160192689A1 (en) 2013-07-31 2016-07-07 Wikifoods, Inc. Encapsulated functional food compositions
CN105658226B (zh) 2013-08-16 2019-05-14 港大科桥有限公司 使用益生菌治疗癌症的方法和组合物
CN103509741B (zh) 2013-08-22 2015-02-18 河北农业大学 布劳特菌auh-jld56及其在牛蒡苷元转化中的应用
US10203329B2 (en) 2013-09-12 2019-02-12 The Johns Hopkins University Biofilm formation to define risk for colon cancer
WO2015057151A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Innovafood Ab A nutritionally balanced composite meal for infants and small children and a method of producing said meal
PL229020B1 (pl) 2013-11-13 2018-05-30 Inst Biotechnologii Surowic I Szczepionek Biomed Spolka Akcyjna Nowy szczep Bifidobacterium breve
EP2876167A1 (en) * 2013-11-21 2015-05-27 Institut Gustave Roussy Microbiota composition, as a marker of responsiveness to chemotherapy, and use of microbial modulators (pre-,pro- or synbiotics) for improving the efficacy of a cancer treatment
CA2931317C (en) 2013-11-25 2023-08-22 Seres Therapeutics, Inc. Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof
EP3082431A4 (en) 2013-12-16 2017-11-15 Seres Therapeutics, Inc. Bacterial compositions and methods of use thereof for treatment of immune system disorders
CN103981115B (zh) 2013-12-24 2018-10-26 北京大伟嘉生物技术股份有限公司 一株高抗逆性屎肠球菌及其应用
CN103981117B (zh) 2013-12-24 2018-10-26 北京大伟嘉生物技术股份有限公司 一株高抗逆性屎肠球菌及其培养方法和应用
CN103820363B (zh) 2014-01-27 2016-02-24 福建省农业科学院生物技术研究所 一种屎肠球菌菌粉的制备与应用
CN103865846B (zh) 2014-02-27 2016-03-30 扬州绿保生物科技有限公司 一种屎肠球菌及其制备方法
CN103849590B (zh) 2014-03-25 2016-07-06 上海交通大学 一株耐酸短双歧杆菌BB8dpH及其应用
KR101683474B1 (ko) 2014-03-26 2016-12-08 주식회사 쎌바이오텍 과민성 대장 증후군 예방 또는 치료용 조성물
US9783858B2 (en) 2014-04-02 2017-10-10 Northwestern University Altered microbiome of chronic pelvic pain
KR101583546B1 (ko) 2014-04-09 2016-01-11 국립암센터 유전자 다형성을 이용한 소라페닙 치료에 대한 반응성 예측방법
WO2015156419A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Riken Compositions and methods for induction of th17 cells
CN104195075B (zh) 2014-08-14 2017-04-19 生合生物科技股份有限公司 一种屎肠球菌ef08及包含它的饲料添加物和饲料
WO2015168534A1 (en) 2014-05-02 2015-11-05 Novogy, Inc. Therapeutic treatment of gastrointestinal microbial imbalances through competitive microbe displacement
BR112016025997A8 (pt) 2014-05-08 2021-07-06 Panoptes Pharma Ges M B H compostos para tratamento de doenças e lesões oftalmológicas, uma composição farmacêutica e uma formulação oftálmica
WO2016019506A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 BGI Shenzhen Co.,Limited Use of eubacterium in the prevention and treatment for colorectal cancer related diseases
EP3188741A4 (en) 2014-08-28 2018-03-28 Yale University Compositions and methods for the treating an inflammatory disease or disorder
WO2016036615A1 (en) 2014-09-03 2016-03-10 California Institute Of Technology Microbe-based modulation of serotonin biosynthesis
CN104546942A (zh) 2014-09-30 2015-04-29 深圳华大基因科技有限公司 多氏拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
CN104546933A (zh) 2014-09-30 2015-04-29 深圳华大基因科技有限公司 粪拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
CN104546932A (zh) 2014-09-30 2015-04-29 深圳华大基因科技有限公司 卵形拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
CN104546940A (zh) 2014-09-30 2015-04-29 深圳华大基因科技有限公司 平常拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
CN104546935A (zh) 2014-09-30 2015-04-29 深圳华大基因科技有限公司 多形拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
CN104546934B (zh) 2014-09-30 2019-04-09 深圳华大基因科技有限公司 粪副拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
WO2016057671A1 (en) 2014-10-07 2016-04-14 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for preventing and treating infection
CN114376234A (zh) 2014-10-24 2022-04-22 进化生物系统股份有限公司 活化的双歧杆菌及其应用方法
US10111914B2 (en) 2014-10-30 2018-10-30 California Institute Of Technology Compositions and methods comprising bacteria for improving behavior in neurodevelopmental disorders
CA2966363A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 California Institute Of Technology Compositions and methods comprising bacteria for improving behavior in neurodevelopmental disorders
WO2016070151A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Whole Biome. Inc. Methods and compositions relating to microbial treatment and diagnosis of disorders
CN104435000A (zh) 2014-11-12 2015-03-25 江南大学 乳酸菌对支气管哮喘治疗中的应用
AU2015353465B2 (en) 2014-11-25 2021-07-29 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Intestinal microbiota and GVHD
MA41020A (fr) 2014-11-25 2017-10-03 Evelo Biosciences Inc Compositions probiotiques et prébiotiques, et leurs procédés d'utilisation pour la modulation du microbiome
JP6271093B1 (ja) 2014-12-23 2018-01-31 フォーディー ファーマ リサーチ リミテッド4D Pharma Research Limited 免疫調節
ES2668934T3 (es) 2014-12-23 2018-05-23 4D Pharma Research Limited Polipéptido pirin y modulación inmune
CN104560820B (zh) 2014-12-30 2017-10-20 杭州师范大学 屎肠球菌kq2.6及应用
CN107405321A (zh) 2015-01-23 2017-11-28 坦普尔大学 短链脂肪酸在癌症预防中的应用
CN105982919A (zh) 2015-02-26 2016-10-05 王汉成 生物减速剂抗癌技术
WO2016139217A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Ab-Biotics, S.A. Composition comprising anaerobically cultivated human intestinal microbiota
SG11201707657UA (en) 2015-03-18 2017-10-30 Whole Biome Inc Methods and compositions relating to microbial treatment and diagnosis of skin disorders
WO2016149449A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Tufts University Compositions and methods for preventing colorectal cancer
RU2017141448A (ru) 2015-06-01 2019-07-15 Зэ Юниверсити Оф Чикаго Лечение рака путем манипуляций с комменсальной микрофлорой
PE20180243A1 (es) 2015-06-15 2018-01-31 4D Pharma Res Ltd Composiciones que comprenden cepas bacterianas
AU2016278070B2 (en) 2015-06-15 2021-09-09 Cj Bioscience, Inc. Compositions comprising bacterial strains
MA41060B1 (fr) 2015-06-15 2019-11-29 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
EP4056191A1 (en) 2015-06-15 2022-09-14 4D Pharma Research Limited Compositions comprising bacterial strains
MA41010B1 (fr) 2015-06-15 2020-01-31 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
CN105112333A (zh) 2015-08-31 2015-12-02 江南大学 一种具有良好肠道定殖能力的长双歧杆菌及筛选方法和应用
GB201520497D0 (en) 2015-11-20 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
SG11201804161VA (en) * 2015-11-20 2018-06-28 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
GB201520631D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
GB201520638D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
CA3006105A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and compositions for reducing vancomycin-resistant enterococci infection or colonization
CA3016179C (en) 2016-03-04 2019-08-13 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial blautia strains for treating visceral hypersensitivity
TW201821093A (zh) 2016-07-13 2018-06-16 英商４Ｄ製藥有限公司 包含細菌菌株之組合物
GB201621123D0 (en) 2016-12-12 2017-01-25 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
US20190314427A1 (en) 2016-12-16 2019-10-17 Evelo Biosciences, Inc. Methods of treating cancer using parabacteroides
WO2018112365A2 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Methods of treating colorectal cancer and melanoma using parabacteroides goldsteinii
MA41708A (fr) 2017-05-24 2020-04-08 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08259450A (ja) * 1995-03-17 1996-10-08 Nichinichi Seiyaku Kk インターフェロン産生増強剤
JP2007116991A (ja) * 2005-10-28 2007-05-17 Eternal Light General Institute Inc 機能性食品

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ROBIN PATEL, KERRYL E. PIPER, MARK S. ROUSE, JAMES M. STECKELBERG, JIM R. UHL, PEGGY KOHNER, MARLENE K. HOPKINS, FRANKLIN R. COCKE: "Determination of 16S rRNA Sequences of Enterococci and Application to Species Identification of Nonmotile Enterococcus gallinarum Isolates", JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, AMERICAN SOCIETY FOR MICROBIOLOGY, UNITED STATES, 1 November 1998 (1998-11-01), UNITED STATES, pages 3399 - 3407, XP055333664, Retrieved from the Internet <URL:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC105342/pdf/jm003399.pdf> *

Also Published As

Publication number Publication date
US9839655B2 (en) 2017-12-12
PT3209310T (pt) 2018-04-20
LT3209310T (lt) 2018-04-25
CY1120373T1 (el) 2019-07-10
US20170143772A1 (en) 2017-05-25
CL2018001358A1 (es) 2018-08-31
DK3209310T3 (en) 2018-04-16
HUE036362T2 (hu) 2018-07-30
AU2016357554B2 (en) 2019-04-04
JP7054909B2 (ja) 2022-04-15
US10610550B2 (en) 2020-04-07
JP2018500271A (ja) 2018-01-11
KR101914245B1 (ko) 2018-11-02
CN108513545B (zh) 2020-11-03
IL259138A (en) 2018-06-28
KR20180054896A (ko) 2018-05-24
HK1254166A1 (zh) 2019-07-12
MX2018006240A (es) 2018-08-01
ES2662617T3 (es) 2018-04-09
HRP20180501T1 (hr) 2018-06-01
EA201891200A1 (ru) 2018-08-31
PE20181335A1 (es) 2018-08-21
US9974815B2 (en) 2018-05-22
MA41013B1 (fr) 2018-07-31
US10357520B2 (en) 2019-07-23
CA3005781C (en) 2019-01-22
AU2016357554A1 (en) 2018-06-14
RS57138B1 (sr) 2018-07-31
JP6312919B2 (ja) 2018-04-18
JP2018126147A (ja) 2018-08-16
WO2017085520A1 (en) 2017-05-26
PL3209310T3 (pl) 2018-08-31
MA45287A (fr) 2018-08-22
IL259138B (en) 2020-02-27
EP3209310A1 (en) 2017-08-30
US11058732B2 (en) 2021-07-13
MD3209310T2 (ro) 2018-06-30
ME03003B (me) 2018-10-20
US20220031766A1 (en) 2022-02-03
AU2021200769A1 (en) 2021-03-04
GB201809695D0 (en) 2018-08-01
AU2019204809A1 (en) 2019-07-25
SI3209310T1 (en) 2018-06-29
CA3005781A1 (en) 2017-05-26
ZA201802866B (en) 2019-01-30
JP2022037174A (ja) 2022-03-08
US20200268810A1 (en) 2020-08-27
TWI797067B (zh) 2023-04-01
MX379270B (es) 2025-03-11
SG11201804161VA (en) 2018-06-28
US20190134109A1 (en) 2019-05-09
SMT201800159T1 (it) 2018-05-02
HK1254843B (zh) 2020-04-17
GB2561748A (en) 2018-10-24
MX2021000710A (es) 2021-03-25
NZ742787A (en) 2020-02-28
TW201739462A (zh) 2017-11-16
KR20180120795A (ko) 2018-11-06
MA41013A (fr) 2017-08-30
GB2561748B (en) 2019-05-08
CN112569262A (zh) 2021-03-30
EP3209310B1 (en) 2018-01-31
BR112018010089A2 (pt) 2018-11-13
EP3363446A1 (en) 2018-08-22
CO2018005217A2 (es) 2018-12-14
US20180055892A1 (en) 2018-03-01
US20180078585A1 (en) 2018-03-22
IL272343A (en) 2020-03-31
CN108513545A (zh) 2018-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11058732B2 (en) Compositions comprising bacterial strains
US10987387B2 (en) Compositions comprising bacterial strain
JP6527280B2 (ja) 細菌株を含む組成物
JP6909152B2 (ja) 細菌株を含む組成物
JP2021516216A (ja) がんを処置または予防するための併用療法
HK1258786A1 (en) Compositions comprising bacterial strains
WO2023072968A1 (en) Compositions comprising bacterial strains
OA18794A (en) Compositions comprising bacterial strains.
HK1254166B (zh) 包含細菌菌株的組合物