RU2546251C2 - Пробиотический штамм бифидобактерий - Google Patents
Пробиотический штамм бифидобактерий Download PDFInfo
- Publication number
- RU2546251C2 RU2546251C2 RU2012117973/10A RU2012117973A RU2546251C2 RU 2546251 C2 RU2546251 C2 RU 2546251C2 RU 2012117973/10 A RU2012117973/10 A RU 2012117973/10A RU 2012117973 A RU2012117973 A RU 2012117973A RU 2546251 C2 RU2546251 C2 RU 2546251C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- strain
- composition according
- disorders
- inflammatory
- prevention
- Prior art date
Links
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 title claims abstract description 34
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 title claims abstract description 33
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 title description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 82
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 60
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 60
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 49
- 241001608472 Bifidobacterium longum Species 0.000 claims abstract description 42
- 229940009291 bifidobacterium longum Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims abstract description 31
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims abstract description 31
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims abstract 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims abstract 2
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 claims description 69
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 26
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 25
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 23
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 14
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 13
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 12
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 12
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 11
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims description 9
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 claims description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 9
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 6
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 6
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 claims description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 claims description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 claims description 4
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 3
- 241000239290 Araneae Species 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012742 Diarrhoea infectious Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058838 Enterocolitis infectious Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 claims description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 claims description 3
- 208000027139 infectious colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 claims description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002366 mineral element Substances 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 3
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 claims description 3
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 claims description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 3
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 235000015140 cultured milk Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027691 Conduct disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 claims 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010067470 Rotavirus infection Diseases 0.000 claims 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 claims 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 abstract description 34
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 abstract description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 72
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 61
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 32
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 32
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 24
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 20
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 18
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 18
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 18
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 15
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 15
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 15
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 15
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 15
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- 238000011161 development Methods 0.000 description 12
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 12
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 12
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 12
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 12
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 12
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 11
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 11
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 11
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 10
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 9
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 239000000306 component Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 8
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 7
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 6
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 6
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 6
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 241000831652 Salinivibrio sharmensis Species 0.000 description 5
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 5
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 5
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 5
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 5
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 241000186015 Bifidobacterium longum subsp. infantis Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012549 training Methods 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical class C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 3
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- 108091023242 Internal transcribed spacer Proteins 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 230000000741 diarrhetic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 3
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000006872 mrs medium Substances 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 108010044241 tetanus toxin fragment C Proteins 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 3
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 3
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001655328 Bifidobacteriales Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 238000009631 Broth culture Methods 0.000 description 2
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 2
- 241000194035 Lactococcus lactis Species 0.000 description 2
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 2
- 238000009004 PCR Kit Methods 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000194026 Streptococcus gordonii Species 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 2
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 229940126574 aminoglycoside antibiotic Drugs 0.000 description 2
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 229940004120 bifidobacterium infantis Drugs 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 2
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 2
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWZHDKGQKYEBKK-UHFFFAOYSA-N 3-aminochromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(N)=CC2=C1 QWZHDKGQKYEBKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSXOAOHZAIYLCY-UHFFFAOYSA-N D-F6P Natural products OCC(=O)C(O)C(O)C(O)COP(O)(O)=O GSXOAOHZAIYLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 230000009946 DNA mutation Effects 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 241001646719 Escherichia coli O157:H7 Species 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 108010052764 Fructose-6-phosphate phosphoketolase Proteins 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 1
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 1
- 101000599940 Homo sapiens Interferon gamma Proteins 0.000 description 1
- 101001033249 Homo sapiens Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 101001033233 Homo sapiens Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 101150101999 IL6 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 230000004163 JAK-STAT signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 244000199866 Lactobacillus casei Species 0.000 description 1
- 235000013958 Lactobacillus casei Nutrition 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012807 PCR reagent Substances 0.000 description 1
- 241001085205 Prenanthella exigua Species 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 229940123317 Sulfonamide antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 239000008049 TAE buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 241000021375 Xenogenes Species 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- HGEVZDLYZYVYHD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O HGEVZDLYZYVYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 230000037354 amino acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGWGXPAPYGQALX-ARQDHWQXSA-N beta-D-fructofuranose 6-phosphate Chemical compound OC[C@@]1(O)O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O BGWGXPAPYGQALX-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007357 depressive behavior Effects 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000021149 fatty food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005428 food component Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000052624 human CXCL8 Human genes 0.000 description 1
- 102000043557 human IFNG Human genes 0.000 description 1
- 102000052620 human IL10 Human genes 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 229940116886 human interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 230000007413 intestinal health Effects 0.000 description 1
- 210000005024 intraepithelial lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940017800 lactobacillus casei Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 229940054157 lexapro Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229930001119 polyketide Natural products 0.000 description 1
- 150000003881 polyketide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000003784 poor nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 231100000586 procarcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003306 quinoline derived antiinfective agent Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 1
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000002438 stress hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
- A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
- A23C9/12—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes
- A23C9/123—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes using only microorganisms of the genus lactobacteriaceae; Yoghurt
- A23C9/1234—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes using only microorganisms of the genus lactobacteriaceae; Yoghurt characterised by using a Lactobacillus sp. other than Lactobacillus Bulgaricus, including Bificlobacterium sp.
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23G—COCOA; COCOA PRODUCTS, e.g. CHOCOLATE; SUBSTITUTES FOR COCOA OR COCOA PRODUCTS; CONFECTIONERY; CHEWING GUM; ICE-CREAM; PREPARATION THEREOF
- A23G9/00—Frozen sweets, e.g. ice confectionery, ice-cream; Mixtures therefor
- A23G9/32—Frozen sweets, e.g. ice confectionery, ice-cream; Mixtures therefor characterised by the composition containing organic or inorganic compounds
- A23G9/36—Frozen sweets, e.g. ice confectionery, ice-cream; Mixtures therefor characterised by the composition containing organic or inorganic compounds containing microorganisms or enzymes; containing paramedical or dietetical agents, e.g. vitamins
- A23G9/363—Frozen sweets, e.g. ice confectionery, ice-cream; Mixtures therefor characterised by the composition containing organic or inorganic compounds containing microorganisms or enzymes; containing paramedical or dietetical agents, e.g. vitamins containing microorganisms, enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/745—Bifidobacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2400/00—Lactic or propionic acid bacteria
- A23V2400/51—Bifidobacterium
- A23V2400/533—Longum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Группа изобретений относится к биотехнологии. Предложен штамм Bifidobacterium longum NCIMB 41676, обладающий иммуномодулирующим действием. Указанный штамм применяют в качестве противоинфекционного пробиотического штамма. Предложен также пробиотический состав, содержащий указанный штамм и носитель для орального приема. Предложено также применение состава в качестве усилителя когнитивных функций для профилактики расстройств центральной нервной системы, таких, как болезнь Альцгеймера, шизофрения и/или незначительные когнитивные расстройства. Как вариант, применяют состав для профилактики воспаления, связанного с ожирением, для профилактики нарушений метаболизма, связанных с ожирением. Группа изобретений обеспечивает повышение уровня противовоспалительного цитокина IL-10 и понижение уровня провоспалительных цитокинов, уменьшение индуцируемой липополисахаридами активности NfkB. 6 н. и 31 з.п. ф-лы, 16 ил., 6 табл., 8 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Пробиотический штамм АН 1714 бифидобактерий обладает значительными иммуномодулирующими свойствами при оральном потреблении. Штамм может быть полезен в качестве иммуномодулирующего биотерапевтического средства.
Уровень техники
Изобретение относится к штамму бифидобактерий (Bifidobacterium) и его использованию в качестве пробиотических бактерий, в частности в качестве иммуномодулирующего биотерапевтического вещества.
Механизмы защиты желудочно-кишечного тракта человека от его колонизации кишечными бактериями исключительно сложны и включают иммунные и неиммунные взаимодействия (1). Врожденные защитные механизмы включают низкий рН желудка, желчные соли, перистальтику, муциновые слои и антимикробные вещества и составы, такие, как лизоцим (2). Иммунные механизмы включают специализированные лимфоидные образования, подстилающие М-клетки (называемые также комплексами Пейера), распределенные по всей тонкой и прямой кишке (3). Люминальные антигены, присутствующие в данных местах, стимулируют развитие субпопуляций Т- и В-клеток с образованием цитокиновых сетей и секрецию антител в желудочно-кишечный тракт (4). Кроме того, антигены могут попадать через эпителиальные клетки к интраэпителиальным лимфоцитам и к иммуноцитам находящейся под ними собственной пластины слизистой оболочки (5). Таким образом, человек тратит значительные силы на иммунную защиту желудочно-кишечного тракта. Поскольку слизистая оболочка кишечника является самой большой поверхностью, посредством которой человек контактирует с окружающей средой, ему необходимы специальные механизмы, посредством которых регулируется иммунный ответ на 100 тонн пищи, которая проходит через желудочно-кишечный тракт в течение среднего времени жизни человека. Кроме того, кишечник населяют более 500 видов бактерий, концентрация которых в прямой кишке составляет 1011-1012/г. В связи с этим регулирующие механизмы должны быть способны различать непатогенные бактерии, нормально живущие в кишечнике, от нашествий патогенов, которые могут вызвать серьезные проблемы у хозяина. Кишечная флора активно участвует в защите хозяина, борясь с попадающими через пищеварительную систему потенциально патогенными микроорганизмами.
Бактерии, присутствующие в желудочно-кишечном тракте человека, могут вызывать воспалительные процессы. Некоторые болезненные состояния, связанные с воспалением кишечника, могут быть вызваны аберрантными иммунными реакциями на собственную микрофлору. Антигены, ассоциированные с нормальной микрофлорой, как правило, не должны вызывать иммунного ответа, и нарушение такой толерантности является основным механизмом воспаления слизистой оболочки кишечника (6). О нарушении нормальной толерантности свидетельствуют, в частности, повышенные уровни антител, направленных против собственной флоры кишечника, у пациентов с болезнью воспаленного кишечника (IBD).
Настоящее изобретение относится к штамму бифидобактерий, который, как было нами показано, обладает иммуномодулирующим эффектом за счет регулирования уровней цитокинов или за счет антагонистической активности, исключающей вызывающие воспалительные процессы микроорганизмы из желудочно-кишечного тракта.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предлагается выделенный штамм бифидобактерий NCIMB 41676.
Штамм бифидобактерий может быть в форме живых клеток. Штамм бифидобактерий может быть в форме не живых клеток. Бифидобактерии могут быть получены из ткани толстой кишки здорового человека путем биопсии. Штамм бифидобактерий может обладать значительным иммуномодулирущим действием при его оральном потреблении человеком.
В настоящем изобретении предлагается также состав, содержащий упомянутый штамм бифидобактерий. Состав может дополнительно содержать пробиотический материал. Состав может дополнительно содержать пребиотический материал. Состав может дополнительно содержать носитель для орального приема. Носитель для орального приема может быть одним из фармацевтически приемлемых носителей, таким, как, например, капсула, таблетка, порошок. Носителем для орального приема может быть также пищевой продукт, такой, как, например, сквашенное молоко, йогурт, замороженный йогурт, сухое молоко, концентрированное молоко, сырная паста, заправки или напитки. Состав может дополнительно содержать белок и/или пептид, в частности, белки или пептиды, богатые на глютамин/глутамат, липид, углеводород, витамин, минерал и/или микроэлемент. Штамм бифидобактерий может содержаться в количестве более 106 КОЕ на грамм состава. Состав может дополнительно содержать адъювант. Состав может дополнительно содержать бактериальный компонент. Состав может дополнительно содержать лекарственное средство. Состав может дополнительно содержать смесь биологических компонентов. Состав может быть использован для протоколов иммунизации и вакцинации.
В настоящем изобретении предлагаются также штамм бифидобактерий или содержащий его состав, которые могут использоваться в продуктах питания.
В настоящем изобретении предлагаются также штамм бифидобактерий или содержащий его состав, которые могут использоваться в качестве лекарственного средства.
В настоящем изобретении предлагаются также штамм бифидобактерий или содержащий его состав, которые могут использоваться для профилактики и/или лечения нежелательных воспалительных процессов.
В настоящем изобретении предлагаются также штамм бифидобактерий или содержащий его состав, которые могут использоваться для профилактики и/или лечения нежелательных воспалительных процессов желудочно-кишечного тракта, такие, как, например, воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона, язвенный колит, синдром раздраженного кишечника; паучит; или постинфекционный колит.
В настоящем изобретении предлагаются также штамм бифидобактерий или содержащий его состав, которые могут использоваться для профилактики и/или лечения новообразований желудочно-кишечного тракта.
В настоящем изобретении предлагаются также штамм бифидобактерий или содержащий его состав, которые могут использоваться для профилактики и/или лечения системных заболеваний, таких, как ревматоидный артрит.
В настоящем изобретении предлагаются также штамм бифидобактерий или содержащий его состав, которые могут использоваться для профилактики и/или лечения аутоиммунных нарушений, вызванных нежелательными воспалительными процессами.
В настоящем изобретении предлагаются также штамм бифидобактерий или содержащий его состав, которые могут использоваться для профилактики и/или лечения раковых заболеваний, вызванных нежелательными воспалительными процессами.
В настоящем изобретении предлагаются также штамм бифидобактерий или содержащий его состав, которые могут использоваться для профилактики раковых заболеваний.
В настоящем изобретении предлагаются также штамм бифидобактерий или содержащий его состав, которые могут использоваться для профилактики и/или лечения диарейных состояний, вызванных нежелательными воспалительными процессами, таких, как, например, диарея, вызванная Clostridium difficile, ротавирусная диарея, постинфекционная диарея или диарея, вызванная возбудителями инфекций, такими, как E.coli.
В настоящем изобретении предлагаются также штамм бифидобактерий или содержащий его состав для приготовления противовоспалительных биотерапевтических средств, используемых для профилактики и/или лечения нежелательных воспалительных процессов.
В настоящем изобретении предлагаются также штамм бифидобактерий или содержащий его состав для приготовления ряда биотерапевтических средств, используемых для коррекции уровня IL-10.
В настоящем изобретении предлагаются также штамм бифидобактерий или содержащий его состав, которые могут использоваться для профилактики и/или лечения воспалительных расстройств, иммунодефицита, болезни воспаленного кишечника, синдрома раздраженного кишечника, раковых заболеваний (в особенности желудочно-кишечного тракта и иммунной системы), диарейных состояний, диареи, вызванной антибиотиками, детской диареи, аппендицита, аутоиммунных нарушений, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, ревматоидного артрита, целиакии, сахарного диабета, состояний при трансплантации органов, бактериальных инфекций, вирусных инфекций, грибковых болезней, пародонтоза, болезней мочеполовой системы, болезней, передающихся половым путем, ВИЧ-инфекции, повторной ВИЧ-инфекции, диареи, связанной с ВИЧ-инфекцией, травм, вызванных хирургическим вмешательством, метастатической болезни, вызванной хирургическим вмешательством, сепсиса, потери веса, анорексии, лихорадочных состояний, кахексии, для заживления ран, при язвах, нарушениях барьерной функции кишечника, аллергии, астме, респираторных заболеваниях, нарушениях кровообращения, ишемической болезни сердца, анемии, нарушениях аппарата свертываемости крови, болезнях почек, расстройствах центральной нервной системы, гепатитах, расстройствах питания, остеопорозе, эндокринных нарушениях, болезнях кожного покрова, псориазе, угрях обыкновенных, панических расстройствах, расстройствах поведения и/или расстройствах, вызванных посттравматическим стрессом.
Штамм бифидобактерий в соответствии с настоящим изобретением может использоваться как антагонистическое средство, исключающее провоспалительные микроорганизмы из желудочно-кишечного тракта.
В настоящем изобретении предлагаются также штамм бифидобактерий или содержащий его состав, которые могут использоваться для приготовления противовоспалительных биотерапевтических средств, предназначенных для снижения уровня провоспалительных цитокинов.
Штамм бифидобактерий в соответствии с настоящим изобретением может использоваться в качестве противоинфекционного пробиотического штамма.
В настоящем изобретении предлагаются также штамм бифидобактерий или содержащий его состав, которые могут использоваться для профилактики и/или лечения биполярной болезни, депрессии, расстройств настроения и/или тревожности.
В настоящем изобретении предлагаются также штамм бифидобактерий или содержащий его состав, которые могут использоваться в качестве селективного усиливающего средства для профилактики и/или лечения расстройств центральной нервной системы, таких, как болезнь Альцгеймера, шизофрения и/или незначительные когнитивные расстройства.
В настоящем изобретении предлагаются также штамм бифидобактерий или содержащий его состав, которые могут использоваться для профилактики и/или лечения воспалительных процессов, вызванных ожирением.
В настоящем изобретении предлагаются также штамм бифидобактерий или содержащий его состав, которые могут использоваться для профилактики и/или лечения нарушений метаболизма, вызванных ожирением.
Предметом настоящего изобретения являются штамм бифидобактерий АН 1714 (NCIMB 41676), а также его мутанты и варианты. Мутант может быть генетически модифицированным мутантом. Вариант может быть естественно встречающимся вариантом бифидобактерий. Предлагается также устойчивый к рифампицину вариант штамма АН1714. Штамм может быть пробиотиком. Штамм может быть в форме биологически чистой культуры.
В настоящем изобретении предлагается также выделенный штамм бифидобактерий NCIMB 41676. Штаммы бифидобактерий могут быть в форме живых клеток. В качестве альтернативы, штаммы бифидобактерий могут быть в форме неживых клеток. Как правило, пробиотические бактерии используются в форме живых клеток. Однако возможно их использование и в форме не живых клеток, например, в виде умерщвленных культуры или составов, содержащих полезные факторы, экспрессируемые пробиотическими бактериями. Умерщвленные культуры могут включать микроорганизмы, убитые под воздействием высокой температуры, экстремальных значений рН, давления или гамма-излучения. При использовании не живых клеток изготовление конечного продукта из них упрощается, они могут быть включены в широкое разнообразие фармацевтических форм, и условия хранения препаратов из них значительно менее жесткие, чем для препаратов, содержащих живые клетки. Так, например, в патенте США 4347240 описано успешное использование убитых высокой температурой клеток штамма Lactobacillus casei YIT 9018 для лечения и/или профилактики роста опухолей.
Штаммы бифидобактерий могут быть выделены из образцов ткани толстой кишки здорового человека, полученных с помощью биопсии. Штаммы бифидобактерий могут обладать значительным иммуномодулирущим действием при их оральном потреблении человеком.
В настоящем изобретении предлагается также состав, содержащий упомянутый штамм бифидобактерий. Состав может включать еще один пробиотический материал. Состав может включать пребиотический материал. Состав предпочтительно включает носитель для орального приема. Носитель для орального приема предпочтительно является одним из фармацевтически приемлемых, таким, как, например, капсула, таблетка, порошок. Носителем для орального приема может быть также пищевой продукт, такой, как, например, кисломолочный продукт, йогурт, замороженный йогурт, сухое молоко, концентрированное молоко, сырные пасты, заправки или напитки. Состав может дополнительно содержать белок и/или пептид, в частности, белки или пептиды, богатые на глютамин/глутамат, липид, углеводород, витамин, минерал и/или микроэлемент. Штамм бифидобактерий может содержаться в составе в количестве более 106 КОЕ на грамм потребляемого состава. Состав предпочтительно включает один или более из следующих компонентов: адъювант, бактериальный компонент, лекарственное средство, смесь биологических компонентов.
В настоящем изобретении предлагается также штамм бифидобактерий или состав для использования в продуктах питания или в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения нежелательных воспалительных процессов, профилактики и/или лечения нежелательных воспалительных процессов в органах дыхания, таких как, например, астма, профилактики и/или лечения нежелательных воспалительных процессов желудочно-кишечного тракта, таких как, например, воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона, язвенный колит, паучит или пост-инфекционный колит, профилактики и/или лечения новообразований желудочно-кишечного тракта, профилактики и/или лечения системных заболеваний, таких, как ревматоидный артрит, профилактики и/или лечения автоиммунных нарушений, вызванных нежелательными воспалительными процессами, профилактики и/или лечения раковых заболеваний, вызванных нежелательными воспалительными процессами, профилактики и/или лечения диарейных состояний, вызванных нежелательными воспалительными процессами, таких, как, например, диарея, вызванная Clostridium difficile, ротавирусная диарея, постинфекционная диарея или диарея, вызванная возбудителями инфекций, такими, как E.coli.
В настоящем изобретении предлагаются также штамм бифидобактерий или состав для приготовления противовоспалительных биотерапевтических средств, используемых для профилактики и/или лечения нежелательных воспалительных процессов. Состав может работать как антагонист, исключающий вызывающие воспаление микроорганизмы из желудочно-кишечного тракта.
В настоящем изобретении предлагаются также штамм бифидобактерий или состав для приготовления противовоспалительных биотерапевтических средств, предназначенных для снижения уровня провоспалительных цитокинов.
В настоящем изобретении предлагаются также штамм бифидобактерий или состав для приготовления противовоспалительных биотерапевтических средств, предназначенных для коррекции уровня IL-10.
Штамм бифидобактерий может использоваться в качестве противоинфекционного пробиотика благодаря его способности противодействовать росту патогенных организмов.
Нами было найдено, что определенные штаммы бифидобактерий обеспечивают иммуномодулирующий эффект in vitro.
Поэтому изобретение имеет большой терапевтический потенциал для профилактики и лечения нарушенных иммунных реакций, в частности, нежелательных воспалительных процессов, таких как астма.
Бифидобактерии являются симбиотическими микроорганизмами. Они были выделены из микрофлоры желудочно-кишечного тракта человека. Иммунная система желудочно-кишечного тракта не дает выраженной реакции на представителей данной микрофлоры, так как иначе возникшая воспалительная реакция разрушила бы также клетки-хозяева и нарушила бы функционирование тканей. Поэтому существуют определенные механизмы, благодаря которым иммунная система может распознавать не патогенных членов семейства желудочно-кишечной микрофлоры и отличать их от патогенных организмов. Это обеспечивает сохранность клеток-хозяев с одной стороны, и поддержание требуемого защитного барьера от патогенной флоры, с другой стороны.
Штамм Bifidobacterium longum АН 1714 был внесен в Национальную коллекцию промышленных и морских бактерий NCIMB (Абердин, Великобритания) 5 ноября 2009 с присвоением ему номера NCIMB 41676.
Bifidobacterium longum может быть генетически модифицированным мутантом или встречающимся в природе вариантом.
Bifidobacterium longum предпочтительно используется в форме жизнеспособных клеток.
В качестве альтернативы, Bifidobacterium longum может использоваться в форме не жизнеспособных клеток.
Предвидится, что штамм бифидобактерий в соответствии с настоящим изобретением может быть назначен животным (включая человека) в подходящей стандартной форме для орального приема, такой как капсулы, микрокапсулы, таблетки, гранулы, порошок, пастилки, пилюли, суппозитории, суспензии и сиропы. Подходящие составы, содержащие штамм бифидобактерий, могут быть изготовлены традиционно применяемыми способами с использованием органических и неорганических добавок. Количество активного ингредиента в составе может быть на уровне, обеспечивающем требуемый терапевтический эффект.
Состав может также включать бактериальный компонент, лекарственное средство или смесь биологических компонентов.
Кроме того, может быть приготовлена вакцина, содержащая штаммы в соответствии с настоящим изобретением, с использованием любого известного подходящего способа, и которая может содержать любой приемлемый по фармацевтическим требованиям носитель или адъювант.
В контексте настоящего описания термины «мутант», «вариант» и «генетически модифицированный мутант» включают штамм бифидобактерий, генетические и фенотипические свойства которого отличаются от соответствующих свойств родительского штамма. Термин «встречающийся в природе вариант штамма Bifidobacterium longum» подразумевает организмы, отобранные в результате селекции из организмов, в которых произошли спонтанные изменения целевых свойств. Намеренные изменения свойств родительского штамма осуществляются обычными генно-инженерными методами (in vitro), такими как разрыв генов, конъюгационный перенос и прочие. Термин «генетическое модифицирование» включает введение экзогенных и/или эндогенных последовательностей ДНК в геном штамма бифидобактерий, например, путем их вставки в геном бактериального штамма посредством векторов на основе плазмидной ДНК или бактериофагов.
Термины «естественные мутации» и «индуцированные мутации» включают изменения по меньшей мере одного основания путем делеции, вставки, обращения или иных изменений ДНК, которые могут приводить к изменению аминокислотной последовательности, кодируемой последовательностью ДНК.
Термины «мутант», «вариант» и «генетически модифицированный мутант» включают также штамм бифидобактерий, который был подвергнут генетическим изменениям, которые накапливаются в геноме в степени, в сущности и по своей природе одинаковой для всех микроорганизмов, и/или генетическим изменениям, которые происходят в результате спонтанных мутаций, приобретений и/или потерь, которые не могут быть получены путем намеренных (in vitro) преобразований генома, но которые могут быть получены путем естественного отбора вариантов и/или мутантов, и которые обеспечивают требуемые преимущества, повышающие жизнеспособность бактерий при воздействии на них агрессивных факторов среды, таких как, например, антибиотики. Мутант может быть создан путем намеренной (in vitro) вставки тех или иных генов в геном, которые принципиально не меняют биохимической функциональности организма, но продукты экспрессии которых могут быть использованы для идентификации или селекции бактерий, например, которые придают устойчивость к антибиотикам.
Сведущим в данной области техники будет понятно, что мутантные или вариантные штаммы бифидобактерий могут быть идентифицированы посредством анализа последовательности их ДНК на гомологию с родительским штаммом. Штаммы бифидобактерий, имеющие высокую степень идентичности последовательности ДНК с родительским штаммом, могут считаться мутантными или вариантными штаммами. Штамм бифидобактерий, имеющий степень идентичности (гомологии) последовательности ДНК соответствующей последовательности родительского штамма, составляющую 96% или более, 97% или более, 98% или более, или 99% или более, может считаться мутантным или вариантным штаммом. Гомологичность последовательностей может быть определена с помощью программы BLAST, общедоступной на сайте http://www.ncbi.nlm.nih,gov/BLAST/.
Мутанты родительского штамма включают также производные штаммы бифидобактерий, имеющие гомологию межгенной спейсерной полинуклеотидной последовательности 16s-23s, составляющую по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% по отношению к соответствующей последовательности родительского штамма. Такие мутанты могут дополнительно содержать мутации ДНК в других последовательностях ДНК бактериального генома.
Краткое описание чертежей
Настоящее изобретение будет более понятным из нижеследующего подробного описания его воплощений, приводимых только в качестве примеров, сопровождаемого прилагаемыми чертежами.
Фиг.1. График, отображающий прохождение В. longum АН 1714 через желудочно-кишечный тракт.
Фиг.2. Фотография В. longum АН 1714, выращенных на агаре с красителем конго красный.
Фиг.3. Столбчатая диаграмма, отображающая отношение экспрессии IL-10:IL-12р70 в мононуклеарах периферической крови, не стимулируемых и стимулируемых штаммом Bifidobacterium longum 1714;
Фиг.4. Столбчатая диаграмма, отображающая уровень IL-10 в спленоцитах, выделенных из мышей, которых кормили штаммом 1714 и его носителем (PBS), при стимуляции липополисахаридами (LPS) in vivo в количестве 1 мг/кг, и без нее. (А) клетки, не стимулированные in vitro, (В) клетки, стимулированные LPS in vitro; (С) клетки, стимулированные antiCD3/CD28 in vitro. Данные представлены в виде среднего значения и среднеквадратичного отклонения.
Фиг.5. Столбчатая диаграмма, отображающая уровень TNF-α в спленоцитах, выделенных из мышей, которых кормили штаммом 1714 и его носителем (PBS), при стимуляции липополисахаридами (LPS) in vivo в количестве 1 мг/кг, и без нее. (А) клетки, не стимулированные in vitro; (В) клетки, стимулированные antiCD3/CD28 in vitro. Данные представлены в виде среднего значения и среднеквадратичного отклонения.
Фиг.6. Столбчатая диаграмма, отображающая уровень IFN-γ в спленоцитах, выделенных из мышей, которых кормили штаммом 1714 и его носителем (PBS), при стимуляции липополисахаридами (LPS) in vivo в количестве 1 мг/кг, и без нее. (А) клетки, не стимулированные in vitro; (В) клетки, стимулированные antiCD3/CD28 in vitro. Данные представлены в виде среднего значения и среднеквадратичного отклонения.
Фиг.7. Столбчатая диаграмма, отображающая уровень IL-12p70 в спленоцитах, выделенных из мышей, которых кормили штаммом 1714 и его носителем (PBS), при стимуляции липополисахаридами (LPS) in vivo в количестве 1 мг/кг, и без нее. (А) клетки, не стимулированные in vitro; (В) клетки, стимулированные antiCD3/CD28 in vitro. Данные представлены в виде среднего значения и среднеквадратичного отклонения.
Фиг.8. Столбчатая диаграмма, отображающая уровни TNF-α (А) и IL-10 (В) в сыворотке, взятой у мышей, которых кормили штаммом 1714 и его носителем (PBS), через 2 часа после стимуляции липополисахаридами (LPS) in vivo в количестве 1 мг/кг. Данные представлены в виде среднего значения и среднеквадратичного отклонения.
Фиг.9. Столбчатая диаграмма, отображающая активность NFkB (в фотонах/с) для селезенки, выделенной из животных, которых кормили плацебо и штаммом 1714, через 3 часа после стимуляции одной дозой липополисахаридов (LPS) в количестве 0,5 мг/мг (** означает р<0.01).
Фиг.10. (А) Столбчатая диаграмма, отображающая активность NFkB (фотонов/с) для целых животных, которых кормили плацебо и штаммом 1714, через 1,5 часа после обработки одной дозой липополисахаридов (LPS) в количестве 0,5 мг/мг; (В) и (С) - представительные изображения целых животных (черно-белое и цветное).
Фиг.11. Столбчатая диаграмма, отображающая время неподвижности мышей после 6-минутного теста на испуг.
Фиг.12. График, отображающий процент времени оцепенения в ответ на контекстные стимулы (Ctx), ассоциирующиеся с испугом, в первый день (приобретение страха), второго дня (память/забывание) и третьего дня (забывание).
Фиг.13. График, отображающий процент времени оцепенения в ответ на информативные стимулы (Cue), ассоциирующиеся с испугом, в первый день (приобретение страха), второго дня (память/забывание) и третьего дня (забывание).
Фиг.14. Столбчатая диаграмма, отображающая количество стеклянных шариков, закопанных мышами в течение 30 минут.
Фиг.15. Столбчатая диаграмма, отображающая изменение температуры тела мышей (ΔТ) после обработки.
Фиг 16. Столбчатая диаграмма, отображающая изменения уровней цитокинов в стимулированных спленоцитах мышей при различном рационе питания.
Подробное описание изобретения
Штамм Bifidobacterium longum АН 1714 был внесен в Национальную коллекцию промышленных и морских бактерий (NCIMB - Абердин, Великобритания) 5 ноября 2009 года с присвоением ему номера NCIMB 41676.
Штамм Bifidobacterium longum UCC35624 был внесен в Национальную коллекцию промышленных и морских бактерий (NCIMB - Абердин, Великобритания) 13 января 1999 года с присвоением ему номера NCIMB 41003.
Примеры
В приведенных ниже примерах содержится подробное описание воплощений настоящего изобретения. Примеры приведены только в иллюстративных целях и не должны рассматриваться как ограничения настоящего изобретения, так как возможно множество их вариаций без отхода от идей и масштабов настоящего изобретения.
Пример 1 - Выделение Bifidobacterium longum АН 1714
Штамм Bifidobacterium longum АН 1714 был выделен из образцов ткани толстой кишки здоровых людей, полученных способом биопсии.
Проводили скрининг различных отделов желудочно-кишечного тракта человека, предварительно намеченных во время колоректального зондирования, на наличие пробиотических бактериальных штаммов. Образцы ткани слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта человека собирали в пробирку с солевым раствором и фосфатным буфером (PBS), с добавлением 0,05% цистеина-HCl). Для выделения микроорганизмов, живущих в ткани, использовали тритон Х-100 (0,05%). После этого образцы тканей инкубировали в течение 10 мин. Образцы энергично встряхивали, после чего бактерии видов Lactobacilli и Bifidobacteria, живущие в ткани, разделяли друг от друга путем посева на селективную агарозную среду (агар De Man, Rogosa and Sharpe (MRS) + ванкомицин и агар Wilkins-Chalgren + мупироцин соответственно). Отдельные колонии снимали с агара и для обеспечения их чистоты проводили трехкратный повторный посев штрихом. Для выявления потенциальных бифидобактерий использовали микроскопию, окрашивание по Грамму, каталазный тест и анализ на фруктозу-6 фосфат фосфокетолазу. Выделенные штаммы растворяли в 40%-ном глицерине и хранили при температуре от -20°С до -80°С. Для дополнительной идентификации выделенных штаммов использовали секвенирование межгенной спейсерной области 16S.
После выделения чистого штамма бифидобактерий, обозначенного АН 1714, оценивали его микробиологические характеристики, которые приведены в Таблице 1 ниже.
Бактерии штамма АН 1714 являются грамположительными, каталаза отрицательными, фруктоза-6-фосфат фосфокетолазаположительными бактериями плеоморфной формы, что подтверждает, что они являются бифидобактериями.
Таблица 1 | |
Физиохимические характеристики штамма B.longum AH1714 | |
Характеристики | Штамм B.longum AH1714 |
Окрашивание по Граму | + |
Тест на каталазу | - |
Клеточная подвижность | - |
F6PPK* | + |
Для дополнительной идентификации выделенных бифидобактерий проводили секвенирование межгенной спейсерной области 16s-23s (далее обозначается так же как IGS) по следующей методике. Из бактерий штамма АН 1714 выделяли ДНК с помощью 100 мкл экстракционного раствора и 25 мкл препарационного раствора для ткани (набор реактивов XNAT2 производства Sigma). Образцы инкубировали в течение 5 мин при комнатной температуре, затем 2 часа при температуре 95°С, после чего добавляли 100 мкл нейтрализующего раствора из того же набора Sigma XNAT2. Определяли количество геномной ДНК в растворе с помощью спектрофотометра Nanodrop. Полученные образцы хранили при 4°С. Проводили полимеразную цепную реакцию с IGS-специфичными праймерами: IGS R 5'-CTGGTGCCAAGGCATCCA-3' (идентификационный №4) и IGS L 5'-GCTGGATCACCTCCTTTCT-3' (идентификационный №3). Реакцию проводили при следующих параметрах циклов: 94°С в течение 4 минут (1 цикл), 94°С в течение 45 секунд, 53°С в течение 45 секунд, 72°С в течение 45 секунд (28 циклов). Реакционная смесь для ПЦР содержала 2 мкл (100 нг) ДНК, набор для ПЦР Red Taq производства Sigma, 0.025 нМ праймеров IGS L и IGS R (MWG Biotech, Германия). Реакции проводили на амплификаторе Biotherma. Для анализа экспрессии IGS продукты ПЦР (в количестве 10 мкл) разделяли в 2% агарозном геле с буфером ТАЕ, окрашенном бромидом этидия, с маркером молекулярного веса (с шагом 100 пар нуклеотидов, производства Roche). Отдельные продукты амплификации, соответствующие отдельным полосам после разделения в геле, очищали с помощью набора реактивов Wizard PCR производства Promeg. Очищенные продукты ПЦР секвенировали с использованием IGS-специфичных праймеров, последовательности которых приведены выше. Расшифрованные последовательности проверяли по базе данных нуклеотидных последовательностей NCBI на гомологию с известными последовательностями с использованием стандартной программы поиска BLAST (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/). После нахождения наиболее близких последовательностей производили их выравнивание с исследуемыми с помощью программы DNASTAR MegAlign. Полученные последовательности (прямая последовательность IGS, идентификационный номер 1 и обратная последовательность IGS, идентификационный номер 2, - приводятся в списке последовательностей). Поиск по базе данных NCIMB показал, что штамм АН 1714 характеризуется уникальными последовательностями IGS (прямая и обратная), имеющими достаточно высокую степень гомологии с соответствующими последовательностями бактерий Bifidobacterium longum.
Для определения «штрихкода» ПЦР для штамма АН 1714 проводили ПЦР с использованием праймеров BOX (8). Реакции проводили при следующих параметров циклов 94°С в течение 7 минут (1 цикл); 94°С в течение 1 минуты, 53°С в течение 45 секунд, 65°С в течение 8 минут (30 циклов) и 65°С в течение 16 минут. Реакционная смесь содержала 50 нг ДНК, набор для ПЦР Sigma Red Taq и 0,03 нМ праймера BOXA1R (5'- CTACGGCAAGGCGACGCTGACG-3') (идентификационный номер 5) (MWG Biotech, Германия). Реакции проводили на амплификаторе Biotherma. Продукты ПЦР (в количестве 10 мкл) разделяли в 3% агарозном геле с маркером молекулярного веса (с шагом 100 пар нуклеотидов, производства Roche) и фотографировали.
Чувствительность к антибиотикам
Характеристики чувствительности к антибиотикам штамма В. longum АН 1714 определяли методом дисков. Культуру выращивали в подходящей бульонной питательной среде в течение 48 часов, и 100 мкл среды с выросшими бактериями наносили на агар-содержащую среду. Поверх на агар укладывали диски, содержащие антибиотики в известных концентрациях. После инкубации в течение 1-2 дней при температуре 37°С в анаэробных условиях осматривали образцы и определяли чувствительность штамма к антибиотикам.
Таблица 2 | ||
Чувствительность к антибиотикам | ||
Антибиотик | Группа | Чувствительность штамма АН1714 |
Пенициллин G | β-лактамовый антибиотик | Ч |
Ампициллин | β-лактамовый антибиотик | Ч |
Метициллин | β-лактамовый антибиотик | С |
Стрептомицин | Аминогликозидный антибиотик | У |
Гентамицин | Аминогликозидный антибиотик | С |
Ванкомицин | Гликопептидный антибиотик | Ч |
Налидиксовая кислота | Синтетический хинолоновый антибиотик | У |
Новобиоцин | Аминокумариновый антибиотик | Ч |
Тетрациклин | Поликетидный антибиотик | Ч |
Триметоприм/ сульфаметоксазол | Сульфонамидный антибиотик | У |
Триметоприм | У | |
Рифампицин | Рифамициновый антибиотик | Ч |
Хлорамфеникол | Ч | |
Метронидазол | Нитроимидазоловый антибиотик | С |
Мупироцин | У | |
У = устойчивый (размер зон не более 14 мм) | ||
С = средне-чувствительный (размер зон 15-19 мм) | ||
Ч = чувствительный (размер зон не менее 20 мм) |
Прохождение через желудочно-кишечный тракт
Чтобы определить, могут ли бактерии штамма Bifidobacterium longum АН 1714 выживать при низких значениях рН, соответствующих значениям рН в желудке, собирали бактериальные клетки свежевыращенной в течение ночи культуры, дважды промывали в фосфатном буфере (рН 6,5) и ресуспендировали в бульоне TPY, рН которого был доведен до 2,5 (с помощью 1М раствора НСl). Клетки инкубировали при температуре 37°С и определяли их выживание через 5, 30, 60 и 120 минут методом чашечного подсчета. АН1714 хорошо выживали в течение 5 мин при рН 2,5, но спустя 30 минут жизнеспособных клеток не обнаруживалось.
После выхода из желудка клетки возможного пробиотика подвергаются воздействию солей желчной кислоты в тонком кишечнике. Для определения способности штамма В. longum АН1714 выживать под воздействием солей желчной кислоты культуры высевали штрихом на чашках с агаром TPY с добавлением 0,3%, 0,5%, 1%, 2%, 5%, 7,5% и 10% свиной желчи (вес/объем). Рост В. longum АН1714 наблюдали на чашках, содержавших вплоть до 0,5% желчи.
Таблица 3 | ||||||||
Рост АН1714 в присутствии свиной желчи (эксперимент проводился дважды) | ||||||||
% свиной желчи (вес/объем) | 0,0 | 0,3 | 0,5 | 1,0 | 2,0 | 5,0 | 7,5 | 10,0 |
Выживание штамма АН 1714 | +++ | ++ | + | - | - | - | - | - |
+++ = очень хороший рост (100%) | ||||||||
++ = хороший рост (66%) | ||||||||
+ = плохой рост (33%) | ||||||||
- = отсутствие роста (0%) |
Способность В. longum АН 1714 проходить через желудочно-кишечный тракт изучали на мышах, не содержавших бактерий. Мыши потребляли 1×10 бактерий АН1714 в день и в их фекалиях определяли количество скормленных им бактерий. Обнаружение бактерий АН1714 облегчалось тем, что для кормления использовались спонтанно-вариантные бифидобактерии, устойчивые к рифампицину. Только они давали рост культур на среде RCA+цистеин с добавлением рифампицина. Образцы фекалий собирали ежедневно и определяли в них содержание В. longum АН 1714, в результате чего был получен график прохождения бактерий через желудочно-кишечный тракт (см. фиг.1).
Антимикробное действие
Для оценки антимикробной активности штамма В. longum АН 1714 против показательных культур и выявления, вызвана ли антимикробная активность выработкой кислоты, бактерии АН 1714 выращивали в среде MRS (с добавлением 0,05% цистеин-HCl). 2 мкл культуры АН 1714 точечно наносили на агар и инкубировали в течение 24 часов. Показательные микроорганизмы выращивали в средах: TSB (E.coli и Salmonella typhimurium), бруцелловый бульон (Campylobacter jejuni) и RCM (улучшенная среда для клостридий - Clostridium difficile). Расплавленную среду, содержащую 2% (объем/объем) ночной культуры показательных микроорганизмов выливали в виде второго слоя поверх слоя агара с точечно нанесенными пробиотическими культурами, после чего проводили выращивание культур в течение ночи. Чашки инкубировали при 37°С и прочих условиях, подходящих для роста показательной культуры, и записывали показатели роста спустя 24-48 часов. Зоны просветления диаметром более 1 мм рассматривались как факт чувствительности показательной культуры к пробиотическому штамму. Анализ проводили также на среде с добавлением 2% β-глицерофосфата в качестве буферного вещества, ограничивающего антагонистическую активность бифидобактерий вследствие выработки кислоты.
Таблица 4 | ||
Противомикробное действие АН1714 | ||
Зона ингибирования роста (мм) | ||
Показательный штамм | Без буфера | С буфером |
Campylobacter jejuni | 9 | 9 |
Clostridium perfringens | 20 | 10 |
Salmonella typhimurim | 19 | 11 |
E. coli 0157:H7 | 16 | 11 |
Получение штаммов АН1714, устойчивых к рифампицину (Rif*)
Для исследования прохождения бактерий АН 1714 через желудочно-кишечный тракт получали вариант, устойчивый к рифампицину (rif+), следующим образом: 100 мкл свежей бульонной культуры АН 1714 размазывали по среде MRS + рифампицин + цистеин с наименьшей концентрацией рифампицина в используемом диапазоне (0,1%, 0,08%, 0,06%, 0,04%, 0,02% и 0,002%). В качестве положительного контроля в тест включали чашку со средой без рифампицина. Оба набора чашек инкубировали в анаэробных условиях при температуре 37°С в течение 48 часов. Вынутые из инкубатора чашки проверяли на чистоту, после чего из агара, содержащего рифампицин, вырезали одну колонию и наносили ее штрихованием на чашку с агаром, содержащим следующий уровень концентрации рифампицина. Кроме того, в качестве контроля из чашки с чистым агаром MRS также вырезали одну колонию и наносили ее на чашку со свежей порцией агара MRS. Оба набора чашек инкубировали в анаэробных условиях при температуре 37°С в течение 48 часов. Данный процесс повторяли, пока не был пройден весь диапазон уровней рифампицина. Единичную колонию полностью выросшей культуры из чашки с агаром MRS, содержавшим 50 мкг/мл рифампицина, инокулировали в 20 мл бульона MRS, и полученную культуру хранили как запас для последующих экспериментов. Соответствие культур, использовавшихся в дальнейших экспериментах, данному штамму подтверждали микроскопическим исследованием, секвенированием области IGS и специфичным ПЦР-анализом.
Пример 2 - Скрининг на агаре с красителем конго красный
Для фенотипического скрининга бактериальных штаммов, экспрессирующих EPS (внеклеточные полисахариды), использовали тест на агаре с красителем конго красный. Процедура состояла в следующем. В 10 мл модифицированной (добавлением 0,05% цистеина) бульонной среды Rogosa асептически инокулировали свежевыращенную колонию бактериального штамма, после чего проводили инкубацию в анаэробных условиях при 37°С до появления мутности (примерно от 16 до 24 часов). Бульонные культуры асептически штриховали на чашки с агаром, содержащим краситель конго красный и инкубировали при 37°С в течение 48 часов. Считается, что EPS, вырабатываемые в качестве побочного продукта роста и/или метаболизма определенных штаммов бактерий, препятствует поглощению ими красителя конго красный, в результате чего колония имеет молочно-белый цвет. Штаммы, вырабатывающие меньше EPS, сильнее окрашиваются красителем конго красный, в результате чего колония имеет цвет между розовым и красным. Штаммы, которые вообще не вырабатывают EPS, приобретают красную окраску и выглядят практически прозрачными на фоне красного агара.
Как показано на фиг.2, колонии В. longum АН 1714 имеют выпуклую мукоидную морфологию и ярко-белый цвет.
Пример 3: В. longum АН 1714 вызывает значительное повышение отношения IL-10:IL-12.
Из периферической крови здоровых людей выделяли мононуклеары с помощью препарационных пробирок Vacutainer производства BD (номер по каталогу 362761), в соответствии с инструкцией производителя. Мононуклеары периферической крови промывали и ресуспендировали в модифицированной среде Glutamax™ производства Dulbecco, содержавшей глутамакс (заменитель глютамина) + пируват + 4,5 г/л глюкозы (Gibco, номер по каталогу 10569-010) + 10% эмбриональную бычью сыворотку (Sigma, номер по каталогу F4135), с добавлением 1% пенициллина/стрептомицина (Sigma, номер по каталогу Р0781). Мононуклеары периферической крови инкубировали в плоскодонных пластинах с 96 ячейками (2×105 клеток в ячейке) с добавлением 20 мкл бактериальной суспензии (с концентрацией бактерий 1×107 КОЕ/мл) в течение 48 часов при температуре 37°С в атмосфере, содержавшей 5% СO2. После инкубации в течение 2 дней чашки центрифугировали при 300 g, супернатант удаляли, и полученные образцы хранили при температуре -80°С до последующих опытов. Уровни интерлейкина 10 (IL-10) и интерлейкина-12р70 (IL-12p70) в супернатанте культуры определяли с помощью набора с 96 ячейками производства Meso Scale Discovery (Гейтерсбург, штат Мэриленд, США; номер по каталогу К15008В-1).
Бактерии для экспериментов совместного выращивания готовили двумя способами: (а) свежевыращенные бактерии выращивали в среде Difco MRS и собирали сразу после входа в стационарную фазу. Все клетки выращивали при анаэробных условиях при температуре 37°С; (b) бактерии выращивали при анаэробных условиях при температуре 37°С в среде Difco MRS и собирали сразу после входа в стационарную фазу. Из каждого препарата бактерий готовили лиофилизированный порошок и хранили при -80°С в отдельной емкости в виде аликвот по 100 мг. Непосредственно перед использованием по одной аликвоте каждого штамма извлекали из холодильника и давали ей прогреться до комнатной температуры. Для каждого опыта использовали новую аликвоту. Каждый штамм промывали 3 раза в пробирке емкостью 10 мл и затем центрифугировали. Для каждого из условий роста строили калибровочные кривые (зависимость оптической плотности от количества живых клеток), и препарат с промытыми клетками нормализовали, чтобы получить нужное число клеток перед его добавлением к мононуклеарам периферийной крови. Во всех экспериментах использовался контроль, не содержавший бактерий. Все анализы проводили троекратно. Результаты представлены на фиг.3.
Борьба организма с воспалительными процессами происходит одновременно на нескольких уровнях. Факторы борьбы организма с воспалительными процессами включают гормоны, простагландины, нейтрализаторы активных форм кислорода и азота, лейкотриены и цитокины. Цитокины представляют собой имеющие низкий молекулярный вес биологически активные белки, участвующие в выработке иммунологических и воспалительных реакций и управлении ими. Цитокины вырабатываются клетками нескольких типов, а основными их источниками являются нейтрофилы, моноциты и лимфоциты, так как они присутствуют в большом количестве при воспалительных реакциях в пораженных местах.
Существует множество механизмов, посредством которых цитокины, вырабатываемые в воспаленных местах, влияют на воспалительную реакцию. Хемотаксис стимулирует локализацию воспаленных клеток в поврежденном месте, в то время как определенные виды цитокинов способствуют инфильтрации клеток в ткань. А именно, вырабатываемые в поврежденной ткани цитокины активизируют инфильтрацию в воспаленную ткань. Большинство цитокинов являются плейотропными и проявляют множество перекрывающихся друг с другом видов биологической активности. Чрезмерная выработка цитокинов может привести к неконтролируемой воспалительной реакции, и одной из болезней такого типа является воспалительная болезнь кишечника.
Интерлейкин-10 (IL-10) является противовоспалительным цитокином, вырабатываемым многими типами клеток, включая моноциты, макрофаги, дендритовые клетки, тучные клетки и лимфоциты (в частности, регуляторные Т-лимфоциты). IL-10 регулируют в сторону снижения экспрессию провоспалительных цитокинов Thl, антигенов главного комплекса гистосовметимости (MHC) класса II и со-стимулирующих молекул по отношению к клеткам, вырабатывающим антигены. Они также повышают выживаемость В-клеток, пролиферацию клеток и выработку антител. Данный цитокин может блокировать активность NF-κВ и участвует в регулировании работы сигнального пути JAK-STAT. Исследования на мышах показали, что IL-10 играет существенную роль в иммунорегуляции, в частности у мышей IL-10KO развивался острый колит. Кроме того, было показано, что бактерии, которые являются мощными индукторами IL-10, стимулируют дифференциацию регуляторных Т-лимфоцитов in vivo и тем самым способствуют иммунологическому равновесию (7; 8).
Интерлейкин-12 (IL-12) является провоспалительным цитокином, который ассоциируется с поляризацией Т-клеток, которые являются эффекторами Nhl, то есть вызывают выработку прочих провоспалительных цитокинов Nhl, таких как интерферон гамма (IFN-γ) и фактор некроза опухолей (TNF-α) в Т-клетках и NK-клетках (природных киллерах). Высокие уровни экспрессии IL-12 связывают также с автоиммунными проблемами. Было показано, что назначение IL-12 пациентам, страдающим автоиммунными болезнями, приводило к обострению симптомов болезни. В противоположность этому, лечение мышей антителами, нейтрализующими IL-12, приводило к улучшению их состояния.
Воспалительной реакцией управляют каскады и сети цитокинов, а не просто имеет место действие одного типа цитокина на один тип клеток. Поэтому относительный уровень экспрессии двух цитокинов (баланс), например IL-10 и IL-12, является значительно более информативным показателем, чем экспрессия одного типа цитокина. В нашем исследовании мы проводили стимулирование мононуклеаров периферической крови человека различными бактериальными штаммами. Все штаммы индуцировали экспрессию как IL-10, так и IL-12. Однако анализ отношения уровней экспрессии IL-10 и IL-12 показал, что некоторые бактериальные штаммы давали более высокое отношение уровней экспрессии (больше IL-10 и меньше IL-12) по сравнению с уровнями экспрессии, вызываемыми другими штаммами, что очень важно, так как именно баланс между данными двумя противоположными сигналами в конечном итоге определяет исход иммунологической реакции. Можно ожидать, что высокое отношение экспрессии IL-10: IL-12 вызовет противовоспалительную реакцию и благоприятные иммунорегуляторные процессы, в то время как низкое отношение IL-10:IL-12 вызовет Thl-поляризацию иммунного ответа. Поэтому отношение уровней экспрессии 1 IL-10:IL-12 в мононуклеарах периферической крови является важным критерием отбора при определении бактериальных штаммов, обладающих иммунорегуляторными свойствами.
Пример 4. Долговременное кормление мышей штаммом Bit. АН 1714 вызывает повышенный уровень противовоспалительного цитокина IL-10 и пониженный уровень провоспалительных Thl-цитокинов TNF-q, IFN-Y и IL-12 у здоровых животных в модели септического воспаления.
Материалы и методы
Для опыта использовали женские особи мышей Balb/c возрастом 6-8 недель (приобретенные у Harlan UK), которых держали в индивидуально вентилируемых клетках и которым обеспечивали неограниченный доступ к воде и стандартному корму для мышей.
Мышей примерно одинакового веса разбивали на 2 произвольные группы, одной из которых назначали солевой раствор с фосфатным буфером (PBS), как носитель бактерий - (контрольная группа с количеством особей n=9), а второй группе назначали штамм Bifidobacterium longum АН 1714 (количество особей n=17) принудительно через оральный зонд в течение 115 дней. После периода назначения брали анализ крови у 10 мышей, которым давали АН 1714, и 6 мышей контрольной группы, после чего мышам вводили LPS (липополисахариды) производства Sigma (номер по каталогу L4391) в количестве 1 мг/кг путем внутрибрюшной инъекции.
После периода назначения брали анализ крови у 6 мышей, потреблявших АН 1714, и 4 мышей контрольной группы. Сыворотку крови выделяли и сохраняли для последующих измерений уровней цитокинов. У мышей удаляли селезенку и из нее выращивали суспензионную культуру одной клетки in vitro. Через 48 часов после выращивания измеряли уровни цитокинов в клеточных супернатантах.
Еще 10 мышам, получавшим АН 1714, и 6 мышам контрольной группы назначали одиночную дозу LPS в количестве 1 мг/кг путем внутрибрюшной инъекции. Спустя 2 часа брали анализ крови и мышей выбраковывали. Из мышей выделяли сыворотку и клетки спленоцитов, которые обрабатывали и анализировали, как описано выше.
Анализ содержания цитокинов в спленоцитах
Из селезенки выделяли спленоциты и инкубировали их при температуре 37°С в течение 48 часов в присутствии пенициллина и стрептомицина в трех средах: в контрольной среде, среде с добавлением LPS и среде с antiCD3/CD28. Анализ уровня цитокинов в супернатантах культур проводили с помощью набора на 96 ячеек производства Meso Scale Discovery (Гейтерсбург, штат Мэриленд, США; № по каталогу К15008В-1). Уровни интерлейкина 1β (Il-1b), интерлейкина 6 (Il-6), интерлейкина 8 (Il-8) интерлейкина 10 (Il-10), интерлейкина 12р70 (Il12р70), интерферона-гамма (IFN-γ) и фактора некроза опухолей альфа (TNFα) определяли количественно и выражали в пикограммах на миллилитр (пг/мл).
Анализ уровня цитокинов в сыворотке
Сыворотку анализировали с помощью сверхчувствительного набора для анализа уровня IL-10 и TNF-α у мышей производства Meso Scale Discovery.
Результаты
Длительное (в течение 115 дней) кормление мышей бифидобактериями АН 1714 вызывало повышение уровня противовоспалительного цитокина IL-10, выделенного из стимулированных ex vivo мононуклеаров периферийной крови, по сравнению с группой, получавшей плацебо (PBS) у здоровых мышей (фиг.4 (В)) и мышей модели септического воспаления (мыши, получавшие LPS - смотри фиг.4 (С))
Длительное (в течение 115 дней) кормление мышей бифидобактериями АН 1714 вызывало понижение уровня провоспалительного цитокина IL-12 (субъединица р70), а также Thl-цитокинов TNF-α и IFN-γ, выделенных из стимулированных ех vivo мононуклеаров периферийной крови, по сравнению с группой, получавшей плацебо (PBS) у мышей модели септического воспаления (мыши, получавшие LPS - фиг.5 (В), 6 (В) и 7 (В)).
Длительное (в течение 115 дней) кормление мышей бифидобактериями АН 1714 вызывало повышение уровня противовоспалительного цитокина IL-10 и понижение уровня провоспалительного цитокина IL-12 (субъединица р70), а также Thl-цитокинов TNF-α, по сравнению с группой, получавшей плацебо (PBS) у здоровых мышей и у мышей модели септического воспаления (мыши, получавшие LPS - фиг.8 (А и В)).
В совокупности данные результаты показывают, что штамм Bifidobacterium longum АН 1714 обладает системным иммуномодулирующим и противовоспалительным действием и защищает против воспалительных реакций, вызванных LPS или TLR-4.
Пример 5: Bifidobacterium longum АН 1714 обладает иммуномодулирующим действием при совместном инкубировании с клетками иммунной системы человека, отличным от действия Bifidobacterium longum AH35624.
Материалы и методы
Две независимые культуры (1 и 2) штамма Bifidobacterium longum infantis UCC35624 (В624) и штамм Bifidobacterium longum АН 1714 подвергали анализу на индукцию цитокинов в мононуклеарах периферийной крови. Бактерии для совместного выращивания готовили следующим образом. Бактерии выращивали при анаэробных условиях при температуре 37°С в среде Difco MRS и собирали сразу после входа в стационарную фазу. Из каждого типа бактерий готовили лиофилизированный порошок и хранили при -80°С в отдельном сосуде в виде аликвот по 100 мг. Непосредственно перед использованием по одной аликвоте каждого штамма извлекали из холодильника и давали ей прогреться до комнатной температуры. Для каждого опыта использовали новую аликвоту. Каждый штамм промывали 3 раза в пробирке емкостью 10 мл и затем центрифугировали.
Проводили прямой подсчет количества клеток под микроскопом в счетной камере Петрова-Хауссера в соответствии с инструкциями производителя. Перед использованием клеток для анализа уровня цитокинов в мононуклеарах периферийной крови раствор промытых клеток нормализовали до получения одного и того же числа клеток в единице объема. В каждую ячейку для анализа добавляли 20 мкл раствора бактерий в солевом растворе с фосфатным буфером (PBS), для получения общего числа бактерий, указанного в каждом эксперименте.
Анализ индукции цитокинов в мононуклеарах периферической крови Мононуклеары периферической крови выделяли из периферической крови здоровых людей с помощью препарационных пробирок Vacutainer производства BD (номер по каталогу 362761), в соответствии с инструкцией производителя. Мононуклеары периферической крови промывали и ресуспендировали в модифицированной среде Modified Eagle Medium-Glutamax™ производства Dulbecco, содержавшей глутамакс (заменитель глютамина) + пируват + 4,5 г/л глюкозы (Gibco, номер по каталогу 10569-010) + 10% эмбриональной бычьей сыворотки (Sigma, номер по каталогу F4135), с добавлением 1% пенициллина/стрептомицина (Sigma, номер по каталогу Р0781). Мононуклеары периферической крови инкубировали в пластинах с 96 плоскодонными ячейками (2×105 клеток в ячейке) с добавлением 20 мкл бактериальной суспензии в течение 48 часов при температуре 37°С в атмосфере, содержавшей 5% СО2. После инкубации в течение 2 дней чашки центрифугировали при 300 g, супернатант снимали, и полученные образцы хранили при температуре -80°С до проведения анализа. Уровни интерлейкина 10 (IL-10) и интерлейкина-12р70 (IL-12p70) в супернатанте культуры определяли с помощью набора с 96 ячейками производства Meso Scale Discovery (Гейтерсбург, штат Мэриленд, США; номер по каталогу К 15008В-1). Уровни человеческого интерлейкина 1β (Il-1β), человеческого интерлейкина 6 (I1-6), человеческого интерлейкина 8 (Il-8) человеческого интерлейкина 10 (Il-10), человеческого интерлейкина 12р70 (Il12р70), человеческого интерферона-гамма (IFN-γ) и человеческого фактора некроза опухолей альфа (TNF-α) определяли количественно и выражали в пикограммах на миллилитр (пг/мл). Для каждого образца проводили по два опыта.
Результаты
Две независимые культуры (1 и 2) штамма Bifidobacterium longum infantis UCC35624 (В624) и штамм Bifidobacterium longum AH1714 исследовали на иммуномодулирующие свойства методом анализа индукции цитокинов в мононуклеарах периферической крови при добавлении 1,0×107 бактерий. Супернатанты исследовали на уровни целого набора цитокинов, включая IL-1β, -6, -8, -10H-12, IFN-α и IFN-γ.
По сравнению со штаммом 35624 (обе партии культур которого давали аналогичные результаты по всем исследованным видам цитокинов), штамм AH1714 также давал схожие результаты по многим исследованным видам цитокинов, но на удивление, штамм AH1714 давал совершенно отличные уровни цитокинов IL-12, IFN-γ и IL-6.
IL-6: инкубация с AH1714 индуцирует значительно меньший уровень IL-6 по сравнению с 35624 при количестве бактерий 1,0×107 на ячейку (смотри таблицу 5).
Таблица 5 | |
Штамм (1,0×107 бактерий) | IL-6 (пг/мл) |
35624 | 28000 |
AH1714 | 16000 |
IL-12: инкубация с AH1714 индуцирует значительно меньший уровень IL-12 по сравнению с инкубацией с 35624 при количестве бактерий 1,0×107 на ячейку (смотри таблицу 6).
INF-γ: инкубация с АН 1714 индуцирует значительно меньший уровень INF-γ по сравнению с инкубацией с 35624 при количестве бактерий 1,0×107 на ячейку (смотри таблицу 6).
Таблица 6 | ||||
Штамм (1,0×107 бактерий) | IL-12 (пг/мл) | IL-12 (пг/мл) | IFN-α (пг/мл) | IFN-γ (пг/мл) |
35624 | 500 | 180 | 5000 | 1500 |
АН1714(1) | 220 | 115 | 2400 | 750 |
АН1714(2) | 240 | 80 | 2600 | 400 |
Foligne с соавторами (19) показали, что штаммы молочнокислых бактерий, индуцирующие высокий уровень противовоспалительного цитокина IL-10 in vitro и низкий уровень провоспалительного цитокина IL-12, в модельных исследованиях обеспечивали наивысший уровень защиты от колита in vivo и, наоборот, штаммы, индуцирующие низкое отношение цитокинов IL-10/IL-12, не обеспечивали значимое снятие симптомов колита. Характеристики индукции цитокинов для штамма Bifidobacterium longum АН 1714, позволяют предположить, что данный штамм обладает потенциалом снятия симптомов язвенного колита in vivo.
Считается также, что цитокин IL-6 сильно связан с патологическими состояниями, вызванными воспалительными заболеваниями кишечника. IL-6 имеет связь с многими болезненными состояниями, такими как диабет, атеросклероз, депрессия, болезнь Альцгеймера, системная красная волчанка и ревматоидный артрит. Поэтому существует большой интерес к разработке веществ, подавляющих экспрессию IL-6, в качестве терапевтического средства против многих, в том числе перечисленных выше болезней.
Пример 6 - Bifidobacterium longum АН 1714 уменьшает индуцируемую липополисахаридами (LPS) активность NFkB в модели септического воспаления у мышей in vivo
Материалы и методы
Трансгенных мышей NFkBlux на основе C57BL/6J-CBA/J приобретали у Charles River Laboratories (Вилмингтон, США) и выращивали в собственной лаборатории. Мышей содержали с сохранением между ними барьеров.
Особям женского пола назначали Bifidobacterium longum АН 1714 в форме лиофилизированного порошка, восстановленного в воде, в количестве примерно 1×109 КОЕ/день на каждое животное. Мыши потребляли симбиотический микроорганизм с питьевой водой до насыщения, в течение 20 дней до воздействия на них липополисахаридами (LPS).
Активность NFkB измеряли после назначения субстратного люциферина, и животных сканировали с помощью аппарата Xenogen IVIS 100. Базовый уровень активности NFkB измеряли до введения одиночной дозы LPS в количестве 0,5 мг/кг. Спустя 3 часа всех животных повторно сканировали. Полная активность NFkB (активность NFkB во всем теле) определялась путем вычитания базового уровня.
После этого всех мышей выбраковывали, удаляли из них селезенку, печень и тонкую кишку. Полученные образцы помещали в чашки для культивирования культур для индивидуального сканирования.
Результаты
Bifidobacterium longum АН 1714 уменьшает системную активность NFkB, индуцируемую LPS в модели септического воспаления у мышей in vivo, что было продемонстрировано в виде уменьшения активности NFkB в селезенках, выделенных спустя 3 часа после введения LPS (см. Фиг.9), и по результатам сканирования целых животных спустя 1,5 часа после введения LPS (см. Фиг.10) у животных, получавших АН 1714, по сравнению с животными, получавшими плацебо. Данные результаты показывают, что кормление Bifidobacterium longum АН 1714 вызывает уменьшение уровня системного воспаления, связанного с фактором транскрипции NFkB.
Пример 7: употребление АН 1714 положительно влияет на преодоление депрессии и тревожности у животных
Депрессия и тревожность являются самыми типичными психическими расстройствами у животных, и степень их распространенности в обществе высока. Связанные с тревожностью нарушения обычно подразделяются на панические расстройства, генерализованные расстройства; пост-травматические расстройства и обсессивно-компульсивные расстройства.
Для лечения данных расстройств широко используются современные антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы повторного захвата серотонина (например, флюоксетин) и селективные ингибиторы повторного норадренергического и серотониэнергического захвата (например, венлафаксин). Однако лечение не всегда эффективно и приемлемо для пациентов. Существует потребность в разработке альтернативных стратегий. В частности, на основании более ранних данных о снижении выработки гормона стресса - кортикостерона - у грызунов пробиотиком Bifidobacterium Infantis (9) было высказано предположение о возможной эффективности Bifidobacterium Infantis в вышеперечисленных состояниях.
В настоящем исследовании мы изучили влияние Bifidobacterium longum АН 1714 на поведение мышей в стрессовых моделях и сравнили его с эффектом приема широко используемых препаратов - селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, в частности препарата эсциталопрам, который используется для лечения одновременно депрессии и тревожности. Животным в течение трех недель давали либо эсциталопрам, либо АН 1714 в течение трех недель.
Материалы и методы
Тест на подвешивание за хвост
Данный тест является одним из стандартных тестов, позволяющих хорошо оценить степень депрессии и антидепрессионную эффективность терапевтического средства. Мышей по отдельности подвешивали за хвост на горизонтальную перекладину кольцевого штатива (расстояние от перекладины до пола составляло 30 см) с помощью липкой ленты (расстояние от кончика хвоста до перекладины составляло 2 см). Как правило, в таких случаях мыши демонстрируют различные попытки убежать, чередующиеся с временными приступами неподвижности. Длительность теста составляла 6 минут. Поведение мышей во время теста записывали на видеокамеру. После этого хорошо обученный наблюдатель просматривал запись и анализировал поведение мыши. Наблюдатель не знал ничего о предшествующей обработке мышей. Регистрируемым параметром было суммарное время в секундах, в течение которых мышь была неподвижна.
Тест на условно-рефлекторный испуг
Такие тесты также широко применяются для оценки когнитивных составляющих тревожных расстройств. Для наших экспериментов мы использовали трехдневный протокол, который позволял наблюдать за обучением мышей контекстуальным и информативным сигналам, ассоциирующимся с испугом. После того, как мыши подвергались контекстуальному сигналу - 3 минутам на изучение окружающей обстановки, следовало 6 информативных сигналов длительностью 20 с каждый (тон 10 кГц громкостью 70 дБ в сочетании с включением светового сигнала на том же аппарате), в конце которых следовал легкий удар электрическим током по ногам (0,4 мА), после чего оставался лишь контекстуальный сигнал в течение 1 мин. Процедуру повторяли в течение двух последующих дней, но без электрического разряда. При этом наблюдали реакцию в поведении мышей в виде оцепенения в ответ на контекстуальный или информативный сигнал. Стрессовое воздействие в первый день позволяет усилить влияние контекстных и информативных сигналов на стенеь испуга, в то время как на третий день можно наблюдать эффект забывания учебного воздействия степень испуга. Забывание - это формирование новых связей в памяти, и лекарства, которые способствуют скорейшему забыванию, могут быть полезными для лечения расстройств, связанных с посттравматическим стрессом.
Тест на закапывание стеклянных шариков
Данный тест используется в качестве модели обсессивно-компульсивного расстройства. Животные, которые являются более тревожными, обычно склонны к более активному поведению, например, к закапыванию стеклянных шариков в качестве защитной реакции от анксиогенных стимулов, которыми могут быть, например, чередованием света и темноты и каскадные лабиринты в ящике. Мышей помещали в небольшие отдельные клетки, в которых на кучке опилок высотой 5 см было равномерно распределено 20 стеклянных шариков, а сверху на клетку клали сетчатую крышку. Мышей оставляли в покое на 30 минут, после чего подсчитывали число закопанных шариков (закопанными считались шарики, присыпанные опилками более чем на три четверти.
Результаты
В ходе тестов на подвешивание за хвост мыши, употреблявшие АН 1714, показали хорошие результаты, что позволяет предположить о наличии антидепрессантной активности у данного штамма. Как можно видеть на фиг.11, мыши, получавшие АН 1714, характеризовались меньшим временем неподвижности по сравнению с контрольной группой, потреблявшей носитель бактерий (Veh), что позволяет предположить менее депрессивное поведение мышей, потреблявших АН1714. Эффект схож от эффекта традиционно применяемых антидепрессантов, таких, как Lexapro®.
В данных тестах животные, потреблявшие АН1714, также показали лучшие результаты обучения. Как показано на фиг.12, во время теста на контекстуальные сигналы (воздействующие на гиппокапм- и миндалинно-зависимую память), животные, пореблявшие АН1714, в первый и второй день характеризовались большим временем оцепенения, а на третий день такое же время оцепенения, по сравнению с животными контрольной группы, потреблявшими носитель (Veh). Это позволяет предположить, что АН1714 стимулирует запоминание контекстуальных сигналов, ассоциирующихся со страхом, и не влияет на забывание, то есть играет положительную роль в стимулировании контекстуальной памяти связанных со страхом событий. Как показано на фиг.13, во время теста на информационные сигналы (воздействующие на миндалинную память), вызывающие испуг, животные, потреблявшие АН1714, характеризовались большим процентом времени оцепенения после информационного сигнала в первый день и таким же процентом времени оцепенения на второй и третий день по сравнению с мышами, потреблявшими носитель (Veh). Это позволяет предположить, что АН1714 стимулирует обучение информационным (миндалинно-зависимым сигналам страха) и их запоминание, не отражаясь на памяти и забывании, что позволяет предположить наличие положительного влияния АН1714 на запоминание стимулов страха независимо от контекста.
О возможности применения АН1714 для лечения обсессивно-компульсивных нарушений свидетельствуют результаты тестов с закапыванием шариков. Животные, потреблявшие АН1714, закапывали в данном тесте меньше стеклянных шариков, что говорит о меньшей тревожности данных животных и возможности применения АН1714 для лечения обсессивно-компульсивных нарушений (фиг.14). Как и в случае приема эсциталопрама, скармливание АН1714 давало меньшее повышение температуры тела при стрессе (уменьшало индуцированную стрессом гипертермию), что свидетельствует о меньшей тревожности животных, получавших АН1714 (фиг.14). При этом не было разности в результатах при обоих типах стрессовых воздействий.
Заключение
Испытания на животных в моделях депрессии и тревожности показали, что АН 1714 оказывает эффект, аналогичный воздействию обычного антидепрессанта. Наблюдаемое воздействие было аналогично описанному в литературе воздействию антидепрессантов типа SSRI (селективный ингибитор обратного захвата серотонина).
В целом полученные результаты показывают, что АН 1714 может быть полезен при лечении психиатрических синдромов депрессии и тревожности.
Пример 8: АН 1714 уменьшает экспрессию маркеров воспаления при алиментарном ожирении
В последние годы было достаточно хорошо показано, что ожирение связано с незначительным воспалением, которое постепенно приводит к развитию патологий, связанных с ожирением, которые включают сахарный диабет второго типа, болезни сердечно-сосудистой системы, гипертензию, гиперхолестеролемию, гипертриглицеридемию и неалкогольный цирроз печени. Внутренний жир продуцирует ряд воспалительных цитокинов и хемокинов (таких как лептин, фактор некроза опухолей-α (TNF-α), белок-хемоаттрактант макрофагов первого типа, интерлейкин-6 и прочие), продуцирование которых может патологически дерегулироваться в состоянии ожирения (обзор Shoelson с соавторами, 2007). Действительно, хотя предполагается, что макрофаги вносят значительный вклад в резистентность к инсулину, прочие исследования позволяют предположить, что управление противовоспалительными свойствами клеток, имеющих потенциально регуляторный фенотип, также имеет терапевтический потенциал. Недавние исследования позволяют предположить, что регуляторные Т-клетки снимают воспалительное состояние жировой ткани и тем самым резистентность к инсулину у мышей (Feurer с соавторами, 2009). Кроме того, в той же самой работе было показано, что аномалии микрофлоры кишечника являются движущей силой метаболических нарушений при ожирении, и можно предположить, что вмешательства, направленные на оздоровление кишечника, будут способствовать коррекции нарушений метаболизма при ожирении. Предполагается, что микрофлора кишечника может участвовать в развитии ожирения, связанного с нарушением регулирования энергетического равновесия, резистентности к инсулину, неалкогольным циррозом печени, а также энергетическим, липидным и аминокислотным обменом (обзор Ley с соавторами, 2009).
Для оценки влияния пробиотического средства в соответствии с настоящим изобретением на ожирение и связанные с ним нарушения метаболизма, а также на взаимосвязь между ожирением и воспалительными маркерами, в качестве наиболее подходящей модели исследования была выбрана модель ожирения у мышей. Модель состояла в кормлении мышей жирной пищей, что со временем вызывало у них ожирение.
Схема эксперимента
Мыши-самцы линии C57BL/J6 возрастом семь недель получали различный рацион: маложирную пищу (группа «Lean» - 10% калорий за счет жира, корм D 12450В производства Research Diets, Нью-Джерси), высокожирную пищу (группа «DIO»; 45% калорий за счет жира, корм D 12451 производства Research Diets, Нью-Джерси), высокожирную пищу с АН 1714 (1×109 КОЕ/день) в питьевой воде в течение 14 недель. Всех мышей держали в клетках группами по 5 особей, и ежедневно им скармливали свежую аликвоту пробиотика. Еженедельно оценивали потребление пищи и регистрировали массу тела. Спустя 14 недель мышей умерщвляли, их внутренние органы вырезали, взвешивали и хранили при температуре -80°С. Вырезали селезенку и проводили анализ содержания цитокинов в спленоцитах, как описано в примере 4.
Результаты
Как и ожидалось, за 14-недельный период кормления мыши группы «DIO» набирали значительно большую массу жира (р<0.001) по сравнению с «худыми» мышами контрольной группы «Lean» (на основании измерения потребленных калорий за 14-недельный период кормления (р<0.001) с нарастающим итогом). Измерения уровней цитокинов в спленоцитах мышей группы «DIO» под воздействием LPS (стимул врожденного иммунитета) показали, что АН 1714 снижает уровень вырабатываемых TNF-α и цитокина IL-12 при реакции на LPS (фиг.16). В спленоцитах, стимулируемых CD3/CD28 (стимул приобретенного иммунитета), скармливание АН 1714 обеспечивало снижение уровня цитокина IL6 при реакции на стимул. Данные результаты указывают на системный противовоспалительный эффект АН 1714 в модельной группе мышей «DIO», который согласуется с данными измерений цитокинов в мононуклеарах периферийной крови, а также с результатами прочих тестов на мышах in vivo, описанных в прочих примерах.
Иммуномодуляция
Иммунная система человека играет важную роль в этиологии и патологи широкого спектра болезней человека. Гипер- и гипоиммунная чувствительность приводит к множеству болезненных состояний, или является одним из их проявлений. Одно из семейств биологических объектов, называемых цитокинами, играет особо важную роль в управлении иммунными процессами. Нарушения в работе деликатных цепей и сетей цитокинов все чаще ассоциируют с множеством болезней. Такие болезни включают, не ограничиваясь ими, воспалительные расстройства, иммунодефицит, синдром воспаленного кишечника, синдром раздраженного кишечника, раковые опухоли (в особенности желудочно-кишечного тракта и иммунной системы), диарейные состояния, диарею, вызванную антибиотиками, детскую диарею, аппендицит, автоиммунные нарушения, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, ревматоидный артрит, аппендицит, болезни брюшной полости, сахарный диабет, состояния после трансплантации органов, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, грибковые инфекции, пародонтоз, болезни мочеполовой системы, болезни, передающихся половым путем, ВИЧ-инфекции, повторные ВИЧ-инфекции, диарею, связанную с ВИЧ-инфекцией, травмы, вызванных хирургическим вмешательством, метастатические болезни, вызванные хирургическим вмешательством, сепсис, потерю веса, анорексию, лихорадочные состояния, кахексию, заживление ран, язвы, нарушения барьерной функции кишечника, аллергии, астму, респираторные заболевания, нарушения кровообращения, ишемическую болезнь сердца, анемию, нарушения аппарата свертываемости крови, болезни почек, нарушения центральной нервной системы, гепатиты, расстройства питания, остеопороз, эндокринные нарушениях, болезни кожного покрова, псориаз, угри обыкновенные.
Каждый из исследованных пробиотических штаммов характеризовался своим воздействием на выработку цитокинов. Поэтому для исправления дисбаланса цитокинов, присущего определенному заболеванию, может быть подобран свой пробиотический штамм. Разработка терапии той или иной определенной болезни может быть осуществлена с использованием одного штамма АН 1714, набора таких штаммов или его мутантов или вариантов.
Обучение иммунной системы
Для развития и должного функционирования кишечной иммунной системы необходима кишечная флора. В отсутствие кишечной флоры кишечная иммунная система недоразвита, как было показано на модельных исследованиях на животных, не содержавших бактерий. Ухудшаются параметры функционирования их кишечника, такие как фагоцитарная активность макрофагов и выработка иммуноглобулинов (10). Важная роль кишечной флоры в стимулировании не деструктивной иммунной реакции становится все более очевидна. Повышение частоты возникновения и выраженности аллергий в западных странах связывают с развитием санитарии и гигиены, следствием которого является уменьшение частоты и остроты инфекционных атак на клетки-хозяева. Такая пониженная стимуляция иммунной системы может приводить к тому, что клетки-хозяева начинаю реагировать на непатогенные антигены, в результате чего возникают аллергии или аутоиммунные нарушения. Преднамеренное потребление различных непатогенных иммуностимулирующих бактерий дает клеткам-хозяевам дополнительные необходимые «обучающие» стимулы для должного развития и управления функциями иммунитета.
Воспаление
Термин «воспаление» используется для обозначения локального накопления жидкости, белков плазмы и лейкоцитов в месте, пострадавшем от физического повреждения, инфекции, или в котором происходит иммунная реакция. Управление воспалительной реакцией происходит на ряде уровней (11). Управляющие факторы включают цитокины, гормоны (например, гидрокортизон), простагландины, реактивные интермедиаты и лейкотриены. Цитокины - биологически активные белки, имеющие малый молекулярный вес и участвующие в выработке иммунных и воспалительных реакций и управлении ими, а также регулирующие развитие и ремонт поврежденных тканей и кроветворение. Они обеспечивают средства связи между лейкоцитами и другими типами клеток. Большинство цитокинов являются плейотропными, то есть имеют множество биологически перекрывающихся друг с другом функций. Воспалительной реакцией управляют каскады и сети цитокинов, а не просто конкретный тип цитокинов воздействует на конкретный вид клеток (12). При затухании воспалительной реакции концентрации веществ-активаторов и медиаторов снижаются, пока воспалительная реакция полностью не прекратится. Одним из провоспалительных цитокинов является TNF-α, который инициирует каскад цитокинов и биологических эффектов, вследствие которых возникает воспаленное состояние. Поэтому вещества, которые являются ингибиторами TNF-α, например, инфликсимаб, в настоящее время используются для лечения воспалительных болезней.
Предполагается, что провоспалительные цитокины играют важную роль в патогенезе многих воспалительных заболеваний, включая болезнь воспаленного кишечника. Современные подходы к терапевтическому лечению болезни воспаленного кишечника направлены на снижение уровня провоспалительных цитокинов, включая IL-8 и TNF-α. Такие же терапевтические подходы могут оказаться эффективными при лечении системных воспалительных заболеваний, таких, как ревматоидный артрит.
Возможно применение штаммов в соответствии с настоящим изобретением для лечения ряда воспалительных заболеваний, особенно в составе комплексной противовоспалительной терапии, например, в сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами и инфликсимабом.
Цитокины и рак
Усиленная выработка многофункциональных цитокинов при самых различных типах опухолей позволяет предположить, что у пациентов с онкологическими заболеваниями идут серьезные воспалительные процессы. В настоящее время неясно, какой защитный эффект против роста и развития опухолевых клеток in vivo дает защитная воспалительная реакция, ведь с другой стороны, воспалительная реакция может негативно влиять на клетку-хозяина, несущую опухоль. В опухолевых и нормальных тканях идут сложные взаимодействия цитокинов, посредством которых регулируется выработка цитокинов и пролиферация клеток (13, 14). Давно признано, что потеря веса (кахексия) является единственной наиболее частой причиной смерти пациентов с онкологическими заболеваниями, и изначальное плохое питание означает плохой прогноз, так как при развитии и распространении опухоли она образует новые кровеносные сосуды и разрушает внеклеточную матрицу. Воспалительная реакция может играть значительную роль в описанных выше механизмах, и тем самым способствовать угасанию клеток-хозяев и росту опухолевых клеток. Противовоспалительные свойства штаммов Bifidobacterium longum в соответствии с настоящим изобретением могут снижать скорость злокачественного перерождения клеток. Кроме того, кишечные бактерии из соединений, поступающих с пищей, могут вырабатывать вещества, обладающие генотоксичным, канцерогенным и опухоль-стимулирующим действием, а также могут активировать про-канцерогены, превращая их в вещества, воздействующие на ДНК (15). В целом штаммы Bifidobacterium характеризуются низкой активностью чужеродных метаболических ферментов по сравнению с прочими популяциями микроорганизмов кишечника, такими, как бактероиды, эубактерии и клостридии. Поэтому рост численности бифидобактерий может благоприятно способствовать регулированию концентраций таких ферментов.
Введение вакцин и лекарств
Большинство патогенных микроорганизмов попадают в организм человека через слизистые оболочки. Вакцинация через слизистые оболочки может обеспечивать защиту от соответствующих инфекций. В частности, вплоть до настоящего времени применяются стратегии оральной вакцинации с помощью живых патогенных организмов или очищенных инкапсулированных антигенов (16). Пробиотические бактерии, генетически модифицированные так, чтобы in vivo они несли возбудителя инфекции, могут служить привлекательной альтернативой, так как данные бактерии считаются безопасными для потребления человеком (класс GRAS - «в целом считаются безопасными»).
Исследования на мышах показали, что потребление пробиотических бактерий, экспрессирующих чужеродные антигены, может вызвать защитную иммунную реакцию. В частности, были сконструированы бактерии Lactococcus lactis, экспрессирующие ген, кодирующий фрагмент С токсина столбняка (TTFC), и мышей иимунизировали данными бактериями посредством орального введения. Такой способ позволял индуцировать достаточное количество титров антител для защиты мышей от летального исхода при последующем введении реального токсина. Кроме того, что векторы на основе живых бактерий могут нести антигены, и на основе таких бактерий могут быть созданы биоактивные соединения, такие как иммуностимулирующие цитокины in vivo. L. lactis, секретирующие биоактивный человеческий IL-2 или IL-6, и TTFC, они индуцировали в 10-15 раз более высокий титр сывороточного IgG в мышах при назальной иммунизации (17). Однако именно при этом штамме бактерий уровень суммарного IgA, совместно экспрессируемого с данными цитокинами, не увеличивался. Изучаются также возможности использования прочих бактериальных штаммов, таких как Streptococcus gordonii, для создания вакцин, вводимых через слизистые оболочки. Рекомбинантные S. Gordonii, заселяющие ротовую и вагинальную полости, индуцировали локальный и системный иммунный ответ на антигены, экспрессируемые данными бактериями (18). Таким образом, оральная иммунизация векторами на основе пробиотических бактерий не только позволит защитить организм хозяина от инфекции, но может также заменить иммунологические стимулы, которые обычно дают патогены, и таким образом способствовать иммунологическому обучению хозяина.
Пребиотики
Эффективное введение пробиотических организмов требует использования подходящего носителя. Предпочтительно обеспечить среду, которая способствовала бы росту пробиотических штаммов в толстом кишечнике. Добавление к препаратам из бактерий одного или более олигосахаридов, полисахаридов или прочих групп веществ - пребиотиков - способствует росту молочнокислых бактерий в желудочно-кишечном тракте. Пребиотиками называются неживые пищевые компоненты, которые перевариваются в толстой кишке бактериями, которые считаются полезными, например, бифидобактериями, лактобациллами. Типичные пребиотики могут включать составы, содержащие фруктозу, ксилозу, сою, галактозу, глюкозу и маннозу. Комплексное назначение пробиотического штамма с одним или более пребиотическими составами может усиливать рост назначенного пробиотика in vivo (такой рост называется симбиотическим), что будет иметь выраженную пользу для здоровья.
Прочие активные ингредиенты
Можно предположить, что пробиотические штаммы могут назначаться в профилактических целях или в качестве метода лечения сами по себе и/или в сочетании с прочими пробиотическими и/или пребиотическими материалами, как было описано выше. Кроме того, бактерии могут использоваться в составе курса профилактики и/или лечения в сочетании с прочими активными веществами, например, с противовоспалительными средствами или средствами для лечения прочих нарушений, особенно связанных с нарушениями работы иммунной системы. Такие комплексы могут назначаться в виде единого препарата, или в качестве набора препаратов, принимаемых одновременно или в различное время, и вводимых одним и тем же путем или различными путями.
Размеры и их значения, содержащиеся в данном документе, не следует рассматривать как строго ограниченные в точности приведенными значениями. Напротив, если не оговорено особо, под приведенным значением понимается данное значение в точности и все значения, находящиеся в функционально эквивалентной его окрестности. Так, например, значение, обозначенное как 40 мм, следует рассматривать как «примерно 40 мм».
Все документы, цитируемые в подробном описании настоящего изобретения в части, относящейся к настоящему изобретению, упоминаются только для ссылки. Цитирование какого-либо документа не должно рассматриваться как признание того, что цитируемый документ должен быть включен в уровень техники по отношению к настоящему изобретению. Если какое-либо значение или определение понятия в настоящем документе не совпадает со значением или определением данного понятия в документе, на который дается ссылка, следует руководствоваться значением или определением данного понятия, содержащимся в настоящем документе.
Несмотря на то что в данном документе иллюстрируются и описываются конкретные воплощения настоящего изобретения, сведущим в данной области техники будет очевидно, что возможно внесение прочих изменений и модификаций, не нарушающих идею и назначение изобретения. С этой целью имелось в виду в прилагаемой формуле изобретения представить все возможные подобные изменения и модификации в объеме настоящего изобретения.
Ссылки
1. McCracken V.J. and Gaskins H.R. Probiotics and the immune system. In: Probiotics a critical review, Tannock, GW (ed). Horizon Scientific Press, UK. 1999, p.85-113.
2. Savage D.C. Interaction between the host and its microbes. In: Microbial Ecology of the Gut, dark and Bauchop (eds). Academic Press, London. 1977, p.277-310.
3. Kagnoff M.F. Immunology of the intestinal tract. Gastroenterol. 1993; 105 (5): 1275-80.
4. Lamm M.E. Interaction of antigens and antibodies at mucosal surfaces. Ann. Rev. Microbiol. 1997; 51: 311-40.
5. Raychaudhuri S., Rock KL. Fully mobilizing host defense: building better vaccines. Nat biotechnol, 1998; 16: 1025-31.
6. Stallmach A., Strober W, MacDonald TT, Lochs H, Zeitz M. Induction and modulation of gastrointestinal inflammation. Immunol. Today, 1998; 19 (10): 438-41.
7. Liam O'Mahony, Louise O'Callaghan, Jane McCarthy, David Shilling, Paul Scully, Shomik Sibartie, Eamon Kavanagh, William O. Kirwan, Henry Paul Redmond, John Kevin Collins, and Fergus Shanahan. Differential cytokine response from dendritic cells to commensal and pathogenic bacteria in different lymphoid compartments in humans. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 290: G839-G845, 2006.
8. O'Mahony С, Scully P, O'Mahony D, Murphy S, O'Brien F, et al. Commensal-Induced Regulatory Т Cells Mediate Protection against Pathogen-Stimulated NF-kB Activation. PLoS Pathog 2008,4(8): el 0001 12.
9. Desbonnet L, Garrett L, Clarke G, Bienenstock J, Dinan TG. The probiotic Bifidobacteria infantis: An assessment of potential antidepressant properties in the rat. J Psychiatr Res. 2008 Dec; 43(2): 164-74.
10. Crabbe P. A., H. Bazin, H. Eyssen, and J.F. Heremans. The normal microbial flora as a major stimulus for proliferation of plasma cells synthesizing IgA in the gut. The germ free intestinal tract. Into. Arch. Allergy Appi Immunol, 1968; 34: 362-75.
11. Henderson В., Poole, S and Wilson M. 1998. In "Bacteria-Cytokine interactions in health and disease. Portland Press, 79-130.
12. Arai KI, Lee F, Miyajima A, Miyatake S, Arai N, Yokota T. Cytokines: coordinators of immune and inflammatory responses. Annu Rev Biochem, 1990;59:783-836.
13. McGee DW, Bamberg T, Vitkus SJ, McGhee JR. A synergistic relationship between TNF-alpha, IL-1 beta, and TGF-beta 1 on IL-6 secretion by the IEC-6 intestinal epithelial cell line. Immunology, 1995, Sep;86(1):6-11.
14. Wu S, Meeker WA, Wiener JR, Berchuck A, Bast RC Jr, Boyer CM. Transfection of ovarian cancer cells with tumour necrosis factor alpha (TNF-alpha) antisense mRNA abolishes the proliferative response to interleukin-1 (IL-1) but not TNF-alpha. Gynecol Oncol, 1994,Apr;53(l):59-63.
15. Rowland I.R. Toxicology of the colon: role of the intestinal microflora. In: Gibson G.R. (ed). Human colonic bacteria: role in nutrition, physiology and pathology, 1995, pp. 155-174. Boca Raton CRC Press.
16. Walker, R.I. New strategies for using mucosal vaccination to achieve more effective immunization. Vaccine, 1994; 12: 387-400.
17. Steidler L., К. Robinson, L. Chamberlain, K.M Scholfield, E. Remaut, R.W.F. Le Page and J.M. Wells. Mucosal delivery of murine interleukin-2 (IL-2) and IL-6 by recombinant strains of Lactococcus lactis coexpressing antigen and cytokine. Infect. Immun., 1998; 66:3183-9.
18. Medaglini D., G. Pozzi, T.P. King and V.A. Fischetti. Mucosal and systemic immune responses to a recombinant protein expressed on the surface of the oral commensal bacterium Streptococcus gordonii after oral colonization. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995; 92:6868-72.
19. McCracken V. J. and Gaskins H.R, 'Probiotics a. critical review', Horizon Scientific Press, UK, 1999, p.278.
20. Foligne, В., Nutten, S., Grangette, C, Dennin V., Goudercourt, D., Poiret, S., Dewulf, J., Brassart, D., Mercenier, A., and Pot, В., Correlation between in vitro and in vivo immunomodulatory properties of lactic acid bacteria. World J. Gastroenterol, 2007; 13(2): 236-243.
21. Feuerer M, Herrero L, Cipolletta D, Naaz A, Wong J, Nayer A, Lee J, Goldfine AB, Benoist C, Shoelson S, Mathis D. Lean, but not obese, fat is enriched for a unique population of regulatory Т cells that affect metabolic parameters. Nature Medicine (2009) 15, 930-939.
22. Shoelson SE, Herrero L, Naaz A. Obesity, inflammation, and insulin resistance. Gastroenterology (2007) 132, 2169-2180.
23. Ley RE. Obesity and the human microbiome. Curr Opin Gastroenterol, (2010) 1,5-11.
Claims (37)
1. Выделенный штамм Bifidobacterium longum NCIMB 41676, обладающий иммуномодулирующим действием.
2. Штамм Bifidobacterium longum по п.1 в форме жизнеспособных клеток.
3. Штамм Bifidobacterium longum по п.1 в форме нежизнеспособных клеток.
4. Штамм Bifidobacterium longum по любому из пп.1-3, выделенный из полученного методом биопсии образца ткани толстой кишки здорового человека.
5. Штамм Bifidobacterium longum по п.1, обладающий значительным иммуномодулирующим действием при его оральном потреблении человеком.
6. Штамм Bifidobacterium longum по п.1, который действует, антагонизируя и вытесняя провоспалительные микроорганизмы из желудочно-кишечного тракта.
7. Штамм Bifidobacterium longum по п.1, используемый для приготовления противовоспалительных биотерапевтических средств, используемых для профилактики и/или лечения нежелательных воспалительных процессов.
8. Штамм Bifidobacterium longum по п.7, используемый для приготовления ряда биотерапевтических средств, используемых для коррекции уровня IL-10.
9. Пробиотический состав, содержащий штамм Bifidobacterium longum по п.1 и носитель для орального приема.
10. Состав по п.9, дополнительно содержащий пробиотический материал.
11. Состав по п.9 или 10, дополнительно содержащий пребиотический материал.
12. Состав по п.9, в котором носитель для орального приема является фармацевтически приемлемым носителем, таким как капсула, таблетка или порошок.
13. Состав по п.9, в котором носитель для орального приема является пищевым продуктом, таким как сквашенное молоко, йогурт, замороженный йогурт, сухое молоко, концентрированное молоко, сырные пасты, заправки или напитки.
14. Состав по п.9, дополнительно содержащий белок и/или пептид, в частности белки или пептиды, богатые на глютамин/глутамат, липид, углевод, витамин, минерал и/или микроэлемент.
15. Состав по п.9, в котором штамм Bifidobacterium содержится в количестве более 106 КОЕ на грамм состава.
16. Состав по п.9, дополнительно содержащий адъювант.
17. Состав по п.9, дополнительно содержащий бактериальный компонент.
18. Состав по п.9, дополнительно содержащий лекарственное средство.
19. Состав по п.9, дополнительно содержащий биологическое соединение.
20. Состав по п.9 для протоколов иммунизации и вакцинации.
21. Состав по п.9 для использования в продуктах питания.
22. Состав по п.9 для использования в качестве лекарственного средства.
23. Состав по п.9, используемый для профилактики нежелательных воспалительных процессов.
24. Состав по п.9, используемый для профилактики нежелательных воспалительных процессов желудочно-кишечного тракта, таких как воспалительные заболевания кишечника, например, болезнь Крона, или язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, паучит, или постинфекционный колит.
25. Состав по п.9, используемый для профилактики раковых заболеваний желудочно-кишечного тракта.
26. Состав по п.9, используемый для профилактики системных заболеваний, таких как ревматоидный артрит.
27. Состав по п.9, используемый для профилактики аутоиммунных нарушений, вызванных нежелательными воспалительными процессами.
28. Состав по п.9, используемый для профилактики раковых заболеваний, вызванных нежелательными воспалительными процессами.
29. Состав по п.9, используемый для профилактики раковых заболеваний.
30. Состав по п.9, используемый для профилактики диарейных состояний, вызванных нежелательными воспалительными процессами, таких как диарея, ассоциированная с Clostridium difficile, диарея, ассоциированная с ротавирусной инфекцией, постинфекционная диарея или диарея, вызванная возбудителями инфекций, такими как E. coli.
31. Состав по п.9, используемый для профилактики воспалительных расстройств, иммунодефицита, болезни воспаленного кишечника, синдрома раздраженного кишечника, раковых заболеваний, в особенности желудочно-кишечного тракта и иммунной системы, диарейных состояний, диареи, вызванной антибиотиками, детской диареи, аппендицита, аутоиммунных нарушений, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, ревматоидного артрита, целиакии, сахарного диабета, состояний при трансплантации органов, бактериальных инфекций, вирусных инфекций, грибковых болезней, пародонтоза, болезней мочеполовой системы, болезней, передающихся половым путем, ВИЧ-инфекции, повторной ВИЧ-инфекции, диареи, связанной с ВИЧ-инфекцией, травм, вызванных хирургическим вмешательством, метастатической болезни, вызванной хирургическим вмешательством, сепсиса, потери веса, анорексии, лихорадочных состояний, кахексии, при заживлении ран, язв, нарушений барьерной функции кишечника, аллергии, астмы, респираторных заболеваний, нарушений кровообращения, ишемической болезни сердца, анемии, нарушений аппарата свертываемости крови, болезней почек, расстройств центральной нервной системы, гепатитов, расстройств питания, остеопороза, эндокринных нарушений, болезней кожного покрова, псориаза, угрей обыкновенных, панических расстройств, расстройств поведения и/или расстройств, вызванных посттравматическим стрессом.
32. Состав по п.9, используемый для приготовления противовоспалительных биотерапевтических средств для снижения уровня провоспалительных цитокинов.
33. Состав по п.9, используемый для профилактики биполярной болезни, депрессии, расстройств настроения и/или тревожности.
34. Применение состава по п.9 в качестве усилителя когнитивных функций для профилактики расстройств центральной нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения и/или незначительные когнитивные расстройства.
35. Применение состава по п.9 для профилактики воспаления, связанного с ожирением.
36. Применение состава по п.9 для профилактики нарушений метаболизма, связанных с ожирением.
37. Применение штамма Bifidobacterium по п.1 в качестве противоинфекционного пробиотическго штамма.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12/616,752 US9771624B2 (en) | 2008-11-11 | 2009-11-11 | Bifidobacterium longum |
US12/616,752 | 2009-11-11 | ||
US34403010P | 2010-05-11 | 2010-05-11 | |
US61/344,030 | 2010-05-11 | ||
PCT/IE2010/000066 WO2011058535A1 (en) | 2009-11-11 | 2010-11-11 | Probiotic bifidobacterium strain |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012117973A RU2012117973A (ru) | 2013-12-20 |
RU2546251C2 true RU2546251C2 (ru) | 2015-04-10 |
Family
ID=43478193
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012117973/10A RU2546251C2 (ru) | 2009-11-11 | 2010-11-11 | Пробиотический штамм бифидобактерий |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10144978B2 (ru) |
EP (1) | EP2498789B1 (ru) |
CN (2) | CN102946891B (ru) |
AU (2) | AU2010317422A1 (ru) |
BR (1) | BR112012011315B1 (ru) |
CA (1) | CA2779418C (ru) |
ES (1) | ES2595444T3 (ru) |
MX (1) | MX2012005524A (ru) |
PL (1) | PL2498789T3 (ru) |
RU (1) | RU2546251C2 (ru) |
WO (1) | WO2011058535A1 (ru) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11167018B2 (en) | 2016-12-23 | 2021-11-09 | Keio University | Compositions and methods for the induction of CD8+ T-cells |
RU2766715C2 (ru) * | 2015-09-15 | 2022-03-15 | Юниверсити-Индастри Кооперейшн Груп Оф Кюн Хее Юниверсити | Новый штамм бифидобактерии, характеризующийся различными функциями, и его применение |
US11298384B2 (en) | 2016-08-10 | 2022-04-12 | Probiotical S.P.A. | Composition for use in the treatment of major depressive disorder |
US11723934B2 (en) | 2018-02-09 | 2023-08-15 | Keio University | Compositions and methods for the induction of CD8+ T-cells |
RU2808245C2 (ru) * | 2017-11-20 | 2023-11-28 | Юниверсити-Индастри Кооперэйшн Груп Оф Кён Хи Юниверсити | Новые молочнокислые бактерии и их применение |
Families Citing this family (97)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2460781B (en) * | 2007-03-28 | 2012-01-25 | Alimentary Health Ltd | Probiotic bifidobacterium strains |
US9457077B2 (en) | 2009-11-18 | 2016-10-04 | Katherine Rose Kovarik | Method and system for targeting the microbiome to promote health and treat allergic and inflammatory diseases |
US9585920B2 (en) | 2011-02-04 | 2017-03-07 | Katherine Rose Kovarik | Method and system for treating cancer cachexia |
US11357722B2 (en) | 2011-02-04 | 2022-06-14 | Seed Health, Inc. | Method and system for preventing sore throat in humans |
US10085938B2 (en) | 2011-02-04 | 2018-10-02 | Joseph E. Kovarik | Method and system for preventing sore throat in humans |
US11273187B2 (en) | 2015-11-30 | 2022-03-15 | Joseph E. Kovarik | Method and system for reducing the likelihood of developing depression in an individual |
US11419903B2 (en) | 2015-11-30 | 2022-08-23 | Seed Health, Inc. | Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis |
US10548761B2 (en) | 2011-02-04 | 2020-02-04 | Joseph E. Kovarik | Method and system for reducing the likelihood of colorectal cancer in a human being |
US10010568B2 (en) | 2011-02-04 | 2018-07-03 | Katherine Rose Kovarik | Method and system for reducing the likelihood of a spirochetes infection in a human being |
US11191665B2 (en) | 2011-02-04 | 2021-12-07 | Joseph E. Kovarik | Method and system for reducing the likelihood of a porphyromonas gingivalis infection in a human being |
US9987224B2 (en) | 2011-02-04 | 2018-06-05 | Joseph E. Kovarik | Method and system for preventing migraine headaches, cluster headaches and dizziness |
US10111913B2 (en) | 2011-02-04 | 2018-10-30 | Joseph E. Kovarik | Method of reducing the likelihood of skin cancer in an individual human being |
US10314865B2 (en) | 2011-02-04 | 2019-06-11 | Katherine Rose Kovarik | Method and system for treating cancer and other age-related diseases by extending the healthspan of a human |
US11951140B2 (en) | 2011-02-04 | 2024-04-09 | Seed Health, Inc. | Modulation of an individual's gut microbiome to address osteoporosis and bone disease |
US10842834B2 (en) | 2016-01-06 | 2020-11-24 | Joseph E. Kovarik | Method and system for reducing the likelihood of developing liver cancer in an individual diagnosed with non-alcoholic fatty liver disease |
US11844720B2 (en) | 2011-02-04 | 2023-12-19 | Seed Health, Inc. | Method and system to reduce the likelihood of dental caries and halitosis |
US11951139B2 (en) | 2015-11-30 | 2024-04-09 | Seed Health, Inc. | Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis |
US11523934B2 (en) | 2011-02-04 | 2022-12-13 | Seed Health, Inc. | Method and system to facilitate the growth of desired bacteria in a human's mouth |
US9730967B2 (en) | 2011-02-04 | 2017-08-15 | Katherine Rose Kovarik | Method and system for treating cancer cachexia |
US10583033B2 (en) | 2011-02-04 | 2020-03-10 | Katherine Rose Kovarik | Method and system for reducing the likelihood of a porphyromonas gingivalis infection in a human being |
US10835560B2 (en) | 2013-12-20 | 2020-11-17 | Joseph E. Kovarik | Reducing the likelihood of skin cancer in an individual human being |
US10687975B2 (en) | 2011-02-04 | 2020-06-23 | Joseph E. Kovarik | Method and system to facilitate the growth of desired bacteria in a human's mouth |
US10940169B2 (en) | 2015-11-30 | 2021-03-09 | Joseph E. Kovarik | Method for reducing the likelihood of developing cancer in an individual human being |
US10245288B2 (en) | 2011-02-04 | 2019-04-02 | Joseph E. Kovarik | Method and system for reducing the likelihood of developing NASH in an individual diagnosed with non-alcoholic fatty liver disease |
US10086018B2 (en) | 2011-02-04 | 2018-10-02 | Joseph E. Kovarik | Method and system for reducing the likelihood of colorectal cancer in a human being |
US10512661B2 (en) | 2011-02-04 | 2019-12-24 | Joseph E. Kovarik | Method and system for reducing the likelihood of developing liver cancer in an individual diagnosed with non-alcoholic fatty liver disease |
GB201112091D0 (en) | 2011-07-14 | 2011-08-31 | Gt Biolog Ltd | Bacterial strains isolated from pigs |
US10813630B2 (en) | 2011-08-09 | 2020-10-27 | Corquest Medical, Inc. | Closure system for atrial wall |
US10314594B2 (en) | 2012-12-14 | 2019-06-11 | Corquest Medical, Inc. | Assembly and method for left atrial appendage occlusion |
US10307167B2 (en) | 2012-12-14 | 2019-06-04 | Corquest Medical, Inc. | Assembly and method for left atrial appendage occlusion |
GB201117313D0 (en) | 2011-10-07 | 2011-11-16 | Gt Biolog Ltd | Bacterium for use in medicine |
FI126711B (fi) | 2011-10-12 | 2017-04-13 | Gut Guide Oy | Serotoniinivajeeseen liittyvän terveysriskin arvioiminen |
US20140142689A1 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-22 | Didier De Canniere | Device and method of treating heart valve malfunction |
EP2979090B1 (en) * | 2013-03-28 | 2019-05-01 | Nestec S.A. | Indoxyl sulfate as a biomarker of prebiotic efficacy for weight gain prevention |
GB201306536D0 (en) | 2013-04-10 | 2013-05-22 | Gt Biolog Ltd | Polypeptide and immune modulation |
US9566443B2 (en) | 2013-11-26 | 2017-02-14 | Corquest Medical, Inc. | System for treating heart valve malfunction including mitral regurgitation |
US11833177B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-12-05 | Seed Health, Inc. | Probiotic to enhance an individual's skin microbiome |
US11213552B2 (en) | 2015-11-30 | 2022-01-04 | Joseph E. Kovarik | Method for treating an individual suffering from a chronic infectious disease and cancer |
US11839632B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-12-12 | Seed Health, Inc. | Topical application of CRISPR-modified bacteria to treat acne vulgaris |
US11672835B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-06-13 | Seed Health, Inc. | Method for treating individuals having cancer and who are receiving cancer immunotherapy |
US11642382B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-05-09 | Seed Health, Inc. | Method for treating an individual suffering from bladder cancer |
US11826388B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-11-28 | Seed Health, Inc. | Topical application of Lactobacillus crispatus to ameliorate barrier damage and inflammation |
US11529379B2 (en) | 2013-12-20 | 2022-12-20 | Seed Health, Inc. | Method and system for reducing the likelihood of developing colorectal cancer in an individual human being |
US11026982B2 (en) | 2015-11-30 | 2021-06-08 | Joseph E. Kovarik | Method for reducing the likelihood of developing bladder or colorectal cancer in an individual human being |
US20150209468A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | The Procter & Gamble Company | Hygiene article containing microorganism |
EP3097183A1 (en) | 2014-01-24 | 2016-11-30 | The Procter & Gamble Company | Web comprising a microorganism-containing fibrous element and method for making same |
JP6431080B2 (ja) | 2014-01-24 | 2018-11-28 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 微生物を含むフィラメント及びその作製方法 |
CN112195128B (zh) * | 2014-08-29 | 2023-05-02 | 科.汉森有限公司 | 益生菌青春双歧杆菌菌株 |
US10842626B2 (en) | 2014-12-09 | 2020-11-24 | Didier De Canniere | Intracardiac device to correct mitral regurgitation |
EP3065748B1 (en) | 2014-12-23 | 2017-11-22 | 4D Pharma Research Limited | A bacteroides thetaiotaomicron strain and its use in reducing inflammation |
EP3193901B1 (en) | 2014-12-23 | 2018-04-04 | 4D Pharma Research Limited | Pirin polypeptide and immune modulation |
MX2017015473A (es) * | 2015-06-01 | 2018-08-15 | Univ Chicago | Tratamiento contra el cancer por manipulacion de la microflora comensal. |
US20160354507A1 (en) | 2015-06-07 | 2016-12-08 | The Procter & Gamble Company | Article of commerce containing absorbent article |
AU2016278067B2 (en) | 2015-06-15 | 2022-09-22 | Cj Bioscience, Inc. | Compositions comprising bacterial strains |
EA038405B1 (ru) | 2015-06-15 | 2021-08-24 | 4Д Фарма Рисёрч Лимитед | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ШТАММЫ БАКТЕРИИ Bifidobacterium breve, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ, ОПОСРЕДОВАННОГО IL-17 ИЛИ Th17 |
MA41010B1 (fr) | 2015-06-15 | 2020-01-31 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
SI3307288T1 (sl) | 2015-06-15 | 2019-11-29 | 4D Pharma Res Ltd | Spojine, ki vsebujejo bakterijske seve |
MA41060B1 (fr) | 2015-06-15 | 2019-11-29 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
US20170020750A1 (en) | 2015-07-23 | 2017-01-26 | The Procter & Gamble Company | Patch containing microorganism |
JP2018528938A (ja) * | 2015-08-31 | 2018-10-04 | ネステク ソシエテ アノニム | 情動的反応を制御するため、並びに潜在的な気分変調の治療及び予防のための、ビフィドバクテリウム・ロンガムを用いる、方法及び組成物 |
WO2017037105A1 (en) * | 2015-08-31 | 2017-03-09 | Nestec S.A. | Methods and compositions using bifidobacterium longum to optimize breastfeeding |
CA2994345A1 (en) * | 2015-08-31 | 2017-03-09 | Nestec S.A. | Methods and compositions using bifidobacterium longum to treat or prevent depressive symptoms |
GB201520497D0 (en) | 2015-11-20 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
MD3209310T2 (ro) | 2015-11-20 | 2018-06-30 | 4D Pharma Res Ltd | Compoziții care conțin tulpini bacteriene |
GB201520638D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
GB201520631D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
US11529412B2 (en) | 2015-11-30 | 2022-12-20 | Seed Health, Inc. | Method and system for protecting honey bees from pesticides |
US10568916B2 (en) | 2015-11-30 | 2020-02-25 | Joseph E. Kovarik | Method and system for protecting honey bees, bats and butterflies from neonicotinoid pesticides |
US10933128B2 (en) | 2015-11-30 | 2021-03-02 | Joseph E. Kovarik | Method and system for protecting honey bees from pesticides |
US10086024B2 (en) | 2015-11-30 | 2018-10-02 | Joseph E. Kovarik | Method and system for protecting honey bees, bats and butterflies from neonicotinoid pesticides |
US10675347B2 (en) | 2015-11-30 | 2020-06-09 | Joseph E. Kovarik | Method and system for protecting honey bees from fipronil pesticides |
CA3006176C (en) * | 2015-12-11 | 2023-10-31 | Alimentary Health Limited | Bifidobacterium longum for treating obesity and associated metabolic disorders |
GB201612191D0 (en) | 2016-07-13 | 2016-08-24 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial strains |
SI3313423T1 (sl) | 2016-03-04 | 2019-07-31 | 4D Pharma Plc | Sestavki, ki vsebujejo bakterijske seve Blautia za zdravljenje visceralne preobčutljivosti |
TWI802545B (zh) | 2016-07-13 | 2023-05-21 | 英商4D製藥有限公司 | 包含細菌菌株之組合物 |
GB201621123D0 (en) | 2016-12-12 | 2017-01-25 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial strains |
CN110494551B (zh) * | 2017-01-31 | 2023-06-16 | 庆熙大学校产学协力团 | 新型乳酸菌及其用途 |
US11590179B2 (en) * | 2017-02-28 | 2023-02-28 | Precisionbiotics Group Limited | Bifidobacterium longum able to beneficially modulate immune response to respiratory virus infection |
CN110352237B (zh) * | 2017-02-28 | 2023-01-10 | 精密生物集团有限公司 | 可以有益地调节针对呼吸道病毒感染的免疫应答的长双歧杆菌 |
EP3630136B1 (en) | 2017-05-22 | 2021-04-21 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strains |
MA41708A (fr) | 2017-05-24 | 2020-04-08 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
IL292373A (en) | 2017-06-14 | 2022-06-01 | 4D Pharma Res Ltd | Preparations containing bacterial strains of the Megasphere genus and their use |
WO2018229188A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strains |
CA3068757A1 (en) | 2017-07-05 | 2019-01-10 | Evelo Biosciences, Inc. | Compositions and methods of treating cancer using bifidobacterium animalis ssp. lactis |
CN109200064A (zh) * | 2017-07-07 | 2019-01-15 | 中国农业大学 | 动物双歧杆菌a6在制备药物中的用途 |
DK3745870T3 (da) | 2018-01-29 | 2023-02-20 | Prec Group Limited | Et kombinationsprodukt til profylakse og behandling af irritabel tarmsyndrom |
EP3746097A1 (en) * | 2018-01-29 | 2020-12-09 | PrecisionBiotics Group Limited | Bifidobacterium longum |
EP4147704A1 (en) | 2018-01-29 | 2023-03-15 | PrecisionBiotics Group Limited | Bifidobacterium longum ncimb 41676 |
EP3745872B1 (en) * | 2018-01-29 | 2021-09-15 | PrecisionBiotics Group Limited | A combination product for prophylaxis and treatment of irritable bowel syndrome |
EP3746098A1 (en) * | 2018-01-29 | 2020-12-09 | PrecisionBiotics Group Limited | Bifidobacterium longum |
WO2019145574A1 (en) | 2018-01-29 | 2019-08-01 | Alimentary Health Limited | Bifidobacterium longum ncimb 41676 |
CN110964656B (zh) * | 2018-09-30 | 2021-05-28 | 内蒙古伊利实业集团股份有限公司 | 一种可预防骨质疏松的乳双歧杆菌bl-99及其应用 |
WO2020063553A1 (zh) | 2018-09-30 | 2020-04-02 | 内蒙古伊利实业集团股份有限公司 | 一种乳双歧杆菌bl-99及其应用 |
CN109929773B (zh) * | 2019-01-10 | 2020-06-19 | 江苏德禧生物科技有限公司 | 一株可用于富硒培养的双歧杆菌及其活性蛋白和应用 |
CN110974917A (zh) * | 2019-11-25 | 2020-04-10 | 垒途智能教科技术研究院江苏有限公司 | 一种具有辅助防治儿童、青少年心理抑郁的作用的复合制剂 |
CN113209139B (zh) * | 2020-08-31 | 2022-09-23 | 内蒙古蒙牛乳业(集团)股份有限公司 | 乳双歧杆菌MN-Gup改善肥胖及其特征肠道菌群用途 |
CN114381390B (zh) * | 2021-12-20 | 2023-11-17 | 美益添生物医药(武汉)有限公司 | 长双歧杆菌me-875及其应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003010297A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Alimentary Health Limited | Probiotic bifidobacterium strains |
RU2308483C2 (ru) * | 1999-01-15 | 2007-10-20 | ЭНТЕРПРАЙЗ АЙЭЛЭНД (торгующая как БайоРисёрч Айэлэнд) | Штамм bifidobacterium longum infantis для приготовления пробиотика, антимикробный агент и препарат на основе штамма bifidobacterium longum infantis с иммуномодулирующими свойствами |
WO2008117267A2 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Alimentary Health Limited | Probiotic bifidobacterium strains |
WO2008117266A2 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Alimentary Health Limited | Probiotic bifidobacterium strains |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55113718A (en) | 1979-02-27 | 1980-09-02 | Yakult Honsha Co Ltd | Antitumor agent |
US20040265279A1 (en) * | 2003-05-08 | 2004-12-30 | Timothy Dinan | Probiotics in the treatment of atypical depression and other disorders characterized by hypothalamic pitiuitary-adrenal axis over-activity |
SE529185C2 (sv) | 2005-10-07 | 2007-05-22 | Arla Foods Amba | Användning av probiotiska bakterier för tillverkning av livsmedel eller läkemedel för förhindrande av övervikt |
EP2110028A1 (en) | 2008-04-15 | 2009-10-21 | Nestec S.A. | Bifidobacterium longum and hippocampal BDNF expression |
MX349706B (es) * | 2008-11-11 | 2017-08-09 | Alimentary Health Ltd | Bifidobacterium longum. |
-
2010
- 2010-11-11 EP EP10779340.8A patent/EP2498789B1/en active Active
- 2010-11-11 CN CN201080051187.8A patent/CN102946891B/zh active Active
- 2010-11-11 RU RU2012117973/10A patent/RU2546251C2/ru active
- 2010-11-11 AU AU2010317422A patent/AU2010317422A1/en not_active Abandoned
- 2010-11-11 WO PCT/IE2010/000066 patent/WO2011058535A1/en active Application Filing
- 2010-11-11 PL PL10779340T patent/PL2498789T3/pl unknown
- 2010-11-11 CA CA2779418A patent/CA2779418C/en active Active
- 2010-11-11 CN CN201710691551.0A patent/CN107574131A/zh active Pending
- 2010-11-11 BR BR112012011315-1A patent/BR112012011315B1/pt active IP Right Grant
- 2010-11-11 ES ES10779340.8T patent/ES2595444T3/es active Active
- 2010-11-11 MX MX2012005524A patent/MX2012005524A/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-05-10 US US13/468,374 patent/US10144978B2/en active Active
-
2015
- 2015-02-19 AU AU2015200833A patent/AU2015200833B2/en active Active
-
2018
- 2018-03-27 US US15/936,661 patent/US10597739B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-13 US US16/789,768 patent/US11225641B2/en active Active
-
2021
- 2021-12-08 US US17/545,148 patent/US20220169976A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2308483C2 (ru) * | 1999-01-15 | 2007-10-20 | ЭНТЕРПРАЙЗ АЙЭЛЭНД (торгующая как БайоРисёрч Айэлэнд) | Штамм bifidobacterium longum infantis для приготовления пробиотика, антимикробный агент и препарат на основе штамма bifidobacterium longum infantis с иммуномодулирующими свойствами |
WO2003010297A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Alimentary Health Limited | Probiotic bifidobacterium strains |
WO2008117267A2 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Alimentary Health Limited | Probiotic bifidobacterium strains |
WO2008117266A2 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Alimentary Health Limited | Probiotic bifidobacterium strains |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MEDINA M. ET AL. Differential immunomodulatory properties of Bifidobacterium longum strains: relevance to probiotic selection and clinical applications // Clinical and Experimental Immunology, 2007, vol. 150, no. 3, 531-538 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2766715C2 (ru) * | 2015-09-15 | 2022-03-15 | Юниверсити-Индастри Кооперейшн Груп Оф Кюн Хее Юниверсити | Новый штамм бифидобактерии, характеризующийся различными функциями, и его применение |
US11298384B2 (en) | 2016-08-10 | 2022-04-12 | Probiotical S.P.A. | Composition for use in the treatment of major depressive disorder |
US11167018B2 (en) | 2016-12-23 | 2021-11-09 | Keio University | Compositions and methods for the induction of CD8+ T-cells |
RU2761873C2 (ru) * | 2016-12-23 | 2021-12-13 | Кэйо Юниверсити | Композиции и способы для индукции cd8+ t-клеток |
US11633465B2 (en) | 2016-12-23 | 2023-04-25 | Keio University | Compositions and methods for the induction of CD8+ T-cells |
RU2808245C2 (ru) * | 2017-11-20 | 2023-11-28 | Юниверсити-Индастри Кооперэйшн Груп Оф Кён Хи Юниверсити | Новые молочнокислые бактерии и их применение |
US11723934B2 (en) | 2018-02-09 | 2023-08-15 | Keio University | Compositions and methods for the induction of CD8+ T-cells |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20120276143A1 (en) | 2012-11-01 |
CN107574131A (zh) | 2018-01-12 |
BR112012011315A2 (pt) | 2020-08-25 |
US20220169976A1 (en) | 2022-06-02 |
US10597739B2 (en) | 2020-03-24 |
AU2015200833B2 (en) | 2017-03-16 |
CA2779418C (en) | 2018-03-20 |
BR112012011315B1 (pt) | 2022-03-22 |
US10144978B2 (en) | 2018-12-04 |
EP2498789A1 (en) | 2012-09-19 |
CN102946891A (zh) | 2013-02-27 |
US20180282825A1 (en) | 2018-10-04 |
CA2779418A1 (en) | 2011-05-19 |
PL2498789T3 (pl) | 2017-01-31 |
EP2498789B1 (en) | 2016-06-22 |
US20180202010A9 (en) | 2018-07-19 |
US20200325548A1 (en) | 2020-10-15 |
ES2595444T3 (es) | 2016-12-30 |
AU2010317422A1 (en) | 2012-05-31 |
AU2015200833A1 (en) | 2015-03-12 |
WO2011058535A1 (en) | 2011-05-19 |
US11225641B2 (en) | 2022-01-18 |
RU2012117973A (ru) | 2013-12-20 |
MX2012005524A (es) | 2013-04-03 |
CN102946891B (zh) | 2017-09-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2546251C2 (ru) | Пробиотический штамм бифидобактерий | |
RU2466185C2 (ru) | ПРОБИОТИЧЕСКИЙ ШТАММ Bifidobacterium longum, ПРОБИОТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ ШТАММА Bifidobacterium longum | |
US8557233B2 (en) | Probiotic bifidobacterium strains | |
RU2557310C2 (ru) | ШТАММ Bifidobacterium longum, ПРИГОДНЫЙ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ИММУНОМОДУЛЯЦИИ, ИНДУКЦИИ ПРОДУКЦИИ ЦИТОКИНОВ, ЛЕЧЕНИИ АУТОИММУННОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ, КОНТРОЛЕ ОТНОШЕНИЯ IL - 10:IL - 12, И ЕГО ИСПОЛЬЗОВАНИЕ | |
CN1639317B (zh) | 益生菌唾液乳杆菌菌株 | |
JP2004502633A (ja) | ラクトバチルス・サリバリウス(Lactobacillussalivarius)の使用 | |
JP2005508617A (ja) | プロバイオティックビフィドバクテリウム株類 | |
JP2005508150A (ja) | プロバイオティックラクトバチラスカゼイ株類 | |
KR102091175B1 (ko) | 장내 항염증 및 균총 개선 활성을 갖는 락토바실러스 람노서스 균주 | |
US20120207713A1 (en) | Probiotic bifidobacterium strains | |
RU2790297C9 (ru) | Штамм lactobacillus paracasei и его применение | |
RU2790297C2 (ru) | Штамм lactobacillus paracasei и его применение | |
GUIDESI | INTEGRATED APPROACH TO THE SELECTION OF NEW PROBIOTICS FOR HUMAN APPLICATION | |
IE20080245A1 (en) | Probiotic Bifidobacteria strains | |
IE86045B1 (en) | Probiotic bifidobacteria strains |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20180216 |