JP2004502633A - ラクトバチルス・サリバリウス(Lactobacillussalivarius)の使用 - Google Patents
ラクトバチルス・サリバリウス(Lactobacillussalivarius)の使用 Download PDFInfo
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- Y10S435/853—Lactobacillus
Abstract
ラクトバチルス・サリバリウス(Lactobacillus salivarius)は望ましくない炎症活性、特に胃腸の炎症活性(例えば、炎症性腸疾患または過敏性腸症候群)の予防または治療に有用である。炎症活性は癌が原因であることもある。ラクトバチルス・サリバリウスは切除および洗浄したヒト胃腸管から単離されるヒト由来のものである。そのような菌株の1つはWO−A−9835014に記載されるUCC 118である。
Description
【0001】
技術分野
本発明はラクトバチルス・サリバリウス(Lactobacillus salivarius)の菌株の使用に関する。
【0002】
腸内細菌によるコロニー形成からヒト胃腸管を保護する防御機構は、高度に複雑であり、免疫学的および非免疫学的側面の双方を含む(V.J. McCrackenおよびH.R.Gaskins,「共生菌、批評的概説(Probiotics a critical review)」, Horizon Scientific Press, UK, 1999, p.278.)。生来の防御機構としては、低い胃のpH、胆汁酸塩、蠕動、ムチン層およびリゾチーム(lysozyme)などの抗菌化合物が挙げられる(D.C. Savage,「腸の微生物生態学(Microbial Ecology of the Gut)」, Academic Press, London, 1997, p.278.)。免疫学的機構には、特異的リンパ凝集物(これは、小腸および大腸全体に分布し、パイエル板(peyers patch)と呼ばれるM細胞を基礎とする)が含まれる(M.F. Kagnoff. Gastroenterol. 1993, 105, 1275)。これらの部位に提示される管腔(luminal)抗原は、サイトカインネットワークの構築による適当なTおよびB細胞サブセットの刺激および抗体の胃腸管中への分泌をもたらす(M.R. NeutraおよびJ−P Kraehenbuhl,「粘膜免疫学の本質(Essentials of mucosal immunology)」, Academic Press, San Diego, 1996, p.29., M.E. Lamm. Ann. Rev. Microbiol, 1997, 51, 311)。さらに、抗原提示は、上皮細胞を経て、上皮内リンパ球におよび下にある粘膜固有層(lamina propria)の免疫細胞に起こり得る(S. Raychaudhuriら, Nat Biotechnol., 1998, 16, 1025)。従って、宿主は実質的に胃腸管の免疫学的防御を講じる。しかし、胃腸管粘膜は、宿主が外部環境と相互作用する最大表面であるので、平均生存期間中に胃腸管により扱われる100トンに及ぶ食物に対する免疫応答を調節するために特異的防御機構を備えなければならない(F. Shanahan, 「胃腸管の生理学(Physiology of the gastrointestinal tract)」, Raven Press, 1994, p.643.)。さらに、腸では、結腸内に500種を超え1011−1012/gを数える細菌がコロニーを形成している。従って、これらの防御機構は、非病原性付着菌を、宿主に重要な危害を生じうる侵入性病原体から識別することが可能でなければならない。実際、腸内細菌叢(intestinal flora)は新しく摂取された潜在的病原性微生物と競合することにより宿主の防御に寄与する。
【0003】
非病原性細菌、または共生菌(probiotic bacteria)の消費は、健康なボランティアの免疫パラメーターの増強をもたらしている。これらの免疫調節効果の例を表1に掲げる。
【0004】
【表1】
表1.共生菌(probiotic bacteria)の経口消費後の免疫増強効果
【0005】
ヒト胃腸管に存在する細菌は炎症を促進し得る。常在微生物叢への異常な免疫応答は、炎症性腸疾患などのある特定の疾患症状に関係があると指摘されている(Brandzeag P.ら, Springer Semin. Immunopathol., 1997, 18, 555)。正常細菌叢と関連する抗原は通常、免疫寛容をもたらし、この寛容の獲得の失敗が粘膜炎症の主な機構である(Stallmach A.ら, Immunol. Today, 1998, 19, 438)。この寛容崩壊の確証には、IBD(炎症性腸疾患)の患者の腸内細菌叢に対して生起される抗体レベルの増加が含まれる。
【0006】
WO−A−98/35014は、切除および洗浄されたヒトの胃腸管から単離されたラクトバチルス・サリバリウスの菌株は、広範囲のグラム陽性およびグラム陰性微生物を阻止し、かつ抗菌活性を有する産物を無細胞の上清中に分泌することを記載している。
【0007】
発明の開示
免疫系は、宿主組織を防御しかつ侵入病原体を破壊するように設計される。細菌細胞の存在を認識すると、免疫系の細胞が活性化されて細菌の脅威を排除する。炎症性メディエーターの産生は、細胞活性化および病原体破壊を促進する。
【0008】
驚くべきことに、本発明者らは、ラクトバチルス・サリバリウスの菌株はin vitroおよびin vivoで抗炎症効果を誘発することを見出した。本発明者らは、ラクトバチルス・サリバリウスの免疫認知が、炎症活性の抑制をもたらすことを見出した。多数のラクトバチルス・サリバリウスの計画的な消費は、炎症活性の抑制をもたらす。従って、本発明は炎症性腸疾患などの望ましくない炎症応答の予防または治療に大きな治療価値をもつ可能性がある。
【0009】
ラクトバチルス・サリバリウスは、元来、ヒトの胃腸管内の微生物叢から単離した共生微生物(commensal microorganism)である。胃腸管内の免疫系は、生じる炎症活性が宿主細胞および組織機能も破壊しうるので、この菌叢のメンバーに対して強い反応を示すことはない。従って、免疫系が胃腸細菌叢の共生する非病原性メンバーを病原体とは異なると認識できる何らかの機構が存在するに違いない。かかる機構が宿主組織に対する損傷を制限し、かつ防御バリアをなおも維持することを保証するのである。
【0010】
本発明によれば、望ましくない炎症活性の予防および/または治療にラクトバチルス・サリバリウスの菌株の使用が提供される。
【0011】
本発明の望ましくない炎症活性は、炎症性腸疾患、例えばクローン病(Crohns disease)、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、回腸嚢炎または感染後大腸炎、のような望ましくない胃腸の炎症活性でありうる。
【0012】
胃腸の炎症活性は下痢性疾患であってもよい。下痢性疾患はクロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)に関連するかまたはロタウイルスに関連するものであってもよい。下痢性疾患はまた、感染後の下痢性疾患であってもよい。
【0013】
炎症活性は、胃腸の癌または慢性関節リウマチなどの全身性の炎症疾患によるものであってもよい。
【0014】
他の例においては、望ましくない炎症活性は自己免疫疾患によるものであってもよい。
【0015】
さらに他の例においては、望ましくない炎症活性は癌によるものであってもよい。
【0016】
ある実施形態においては、本発明は癌の予防にラクトバチルス・サリバリウスの菌株の使用を提供する。
【0017】
他の実施形態においては、本発明は配合物中にラクトバチルス・サリバリウスが含まれるラクトバチルス・サリバリウスの菌株の使用を提供する。
【0018】
好ましくは、配合物は他の共生物質(probiotic material)を含む。あるいはまた、追加的に配合物はプレバイオティック物質(prebiotic material)を含む。
【0019】
理想的には、配合物は経口摂取可能な担体を含む。経口摂取可能な担体は、錠剤、カプセル剤または粉末剤のような製薬上許容される担体であってもよい。
【0020】
好ましくは、経口摂取可能な担体はタンパク質および/またはペプチド、特にグルタミン/グルタミン酸に富むタンパク質および/またはペプチド;脂質;炭水化物;ビタミン;ミネラルおよび/または微量元素である。
【0021】
最も好ましくは、経口摂取可能な担体は、酸性化ミルク、ヨーグルト、フローズンヨーグルト、粉ミルク、濃縮ミルク、チーズスプレッド、ドレッシングまたは飲料などの食品である。
【0022】
ある実施形態においては、ラクトバチルス・サリバリウスは配合物に送達システム1gあたり106cfuより多く存在する。
【0023】
他の実施形態においては、配合物はアジュバントを含む。配合物は細菌成分を含んでもよい。配合物はあるいは、またはさらに薬物を含んでもよい。配合物はまた、生物学的化合物を含んでもよい。
【0024】
ある実施形態においては、本発明は、動物に投与するための菌株または配合物であるラクトバチルス・サリバリウスの菌株の使用を提供する。好ましくは、動物は哺乳動物、最も好ましくはヒトである。
【0025】
他の実施形態においては、本発明は、ラクトバチルス・サリバリウスが、免疫系と相互作用する細胞および免疫系の細胞を含む系に導入されたとき、免疫学的マーカーに変化をもたらす、ラクトバチルス・サリバリウスの菌株の使用を提供する。
【0026】
好ましくは、免疫系と相互作用する細胞は上皮細胞である。最も好ましくは、免疫学的マーカーはサイトカインであり、特にTNFαである。
【0027】
好ましくは、免疫系と相互作用する細胞および免疫系細胞は、同一起源に由来する。
【0028】
ある実施形態においては、免疫系と相互作用する細胞は胃腸管、呼吸器または尿生殖器に由来する。
【0029】
他の実施形態においては、免疫系の細胞は胃腸管、呼吸器または尿生殖器に由来する。
【0030】
さらなる実施形態においては、本発明は、ラクトバチルス・サリバリウス株がラクトバチルス・サリバリウス亜種サリバリウス(Lactobacillus salivarius subspecies salivarius)であるラクトバチルス・サリバリウスの菌株の使用を提供する。好ましくは、ラクトバチルス・サリバリウスはヒト由来であり、最も好ましくは、切除および洗浄されたヒト胃腸管由来である。
【0031】
好ましくは、ラクトバチルス・サリバリウスは、広範囲のグラム陽性およびグラム陰性微生物を阻止する。最も好ましくは、ラクトバチルス・サリバリウスは抗菌活性を有する産物を無細胞上清に分泌し、該活性は増殖中の細胞によってのみ産生され、プロテイナーゼKおよびプロナーゼEにより破壊される。
【0032】
特に好ましいラクトバチルス・サリバリウスの菌株は、ラクトバチルス・サリバリウスUCC188株またはその突然変異体もしくは変異体である。
【0033】
ラクトバチルス・サリバリウスUCC118株は、NCIMBに1996年11月27日に寄託され、受託番号NCIMB 40829が与えられている。ラクトバチルス・サリバリウスの菌株は、WO−A−98/35014に記載されている。
【0034】
ラクトバチルス・サリバリウスは、遺伝子的に改変された突然変異体であってもよいし、またはラクトバチルス・サリバリウスの天然に存在する変異体であってもよい。
【0035】
好ましくは、ラクトバチルス・サリバリウスは生存可能な細胞の形である。あるいは、ラクトバチルス・サリバリウスは生存不可能な細胞の形であってもよい。
【0036】
詳細な説明
本願発明者らは、GIT微生物叢の調節および消費された株に特異的な分泌抗体の産生をもたらす粘膜免疫応答の調節などの、それらの宿主に対するある特定のin vivo効果を反映する共生菌(probiotic bacteria)をin vitro選択するための判定基準を開発した。本発明者らは、ラクトバチルス・サリバリウス亜種サリバリウスUCC118が胃腸管通過中生存しかつヒト腸細胞系に付着するだけではなく、驚くべきことに、抗炎症効果も有することを見出した。
【0037】
共生菌は、生存能力のある細胞の形態で、一般に使用される。しかし、共生菌によって発現される有益な因子を含む死滅培養物または組成物のような生育不能細胞まで拡大することも可能である。これは、熱により死滅させた微生物、または、改変pHへの暴露もしくは圧力印加により死滅させた微生物を含む。生育不能細胞を用いた場合、生成物の調製は単純になり、細胞は製剤に容易に組み込むことができ、生存細胞と比べて、保存の要件に対する制限が少ない。チーズ乳酸桿菌(Lactobacillus casei YIT 9018)は、米国特許第US4347240号に記載されているように、腫瘍成長の治療および/または予防法として、熱で死滅させた細胞の有効な使用例を提供している。
【0038】
抗炎症効果を発揮するために無傷の細菌が必要か否か、あるいは、本発明の個々の活性成分を単独で使用することが可能か否かについては、まだわかっていない。特定菌株の前炎症成分(proinflammatory components)が確認されている。グラム陰性細菌の前炎症作用は、リポ多糖(LPS)によって媒介されている。LPSは単独で、部分的に、単球のCD14受容体にLPSが結合することにより、前炎症ネットワークを誘発する。共生細菌の成分は、全細胞の作用により、抗炎症活性を有すると想定されている。これら成分を単離すれば、製剤学的レベルの操作ができると予想される。
【0039】
本発明は、以下の実施例からさらによく理解されるであろう。
実施例1: ラクトバチルス・サリバリウス(Lactobacillus salivarius)、特に亜種サリバリウス(subspecies salivarius)UCC118の抗炎症効果のin vivo実証の詳細な説明
【0040】
胃腸炎症のマウスモデル
常在微生物叢に対する異常な免疫応答は、炎症性腸疾患などのある特定の疾患症状に関係があると指摘されている(Brandzeag P.ら, Springer Semin. Immunopathol., 1997, 18, 555)。正常細菌叢に関連する抗原は、通常、免疫寛容をもたらし、この寛容の獲得の失敗が粘膜炎症の主な機構である(Stallmach A.ら, Immunol. Today, 1998, 19, 438)。この寛容崩壊の確証には、IBD(炎症性腸疾患)の患者の腸内細菌叢に対して生起された抗体レベルの増加が含まれる。さらに、胃腸管に炎症性病変を起こしやすくした特定のマウスモデルは、無菌条件で飼育されるかまたは抗生物質で処置されると、無疾患のままである(Kuhn R.ら, Cell, 1993, 75, 263; Panwala C. M.ら, J. Immunol., 1998, 161, 5733)。
【0041】
C57BL/6インターロイキン−10ノックアウトマウスは、腸内細菌叢の存在下では腸炎を発症しやすくなる。無菌条件に維持すると、IL−10ノックアウトマウスは該疾患を発症しない(Kuhn R.ら, Cell, 1993, 75, 263)。該疾患の病因は腸内細菌叢と関係しているので、この菌叢の特定の成分の排除は、該疾患の重篤度に有益な効果を及ぼす可能性がある。
【0042】
ラクトバチルス・サリバリウス亜種サリバリウスUCC118は、健康なヒトの回腸から単離された共生菌である。該細菌は共生菌株を選択するために設定された多くの判定基準を満たすので胃腸コロニー形成に適している。これらの判定基準には、胆汁耐性(bile tolerance)、酸耐性およびヒト大腸細胞系へのin vitro付着などの形質が含まれる。健康なヒトの摂食試験を実施し、胃腸細菌叢の相当な改変が認められた。さらに、UCC118は粘膜免疫系により認識され、UCC118に特異的なIgAの産生と分泌を生じた。
【0043】
このようにして、UCC118は胃腸管通過中生存し、腸内細菌叢を調節し、粘膜免疫系により認識される。胃腸管内の炎症応答を調節する上でのこの共生菌の効果を、腸炎のマウスモデルを使って試験した。さらに、本発明者らは、胃腸管内の新生物性変化の割合を低減する上でのラクトバチルス・サリバリウス亜種サリバリウスUCC118の役割を試験した。
【0044】
20匹のIL−10 KOマウス(10匹はミルクに含まれた共生菌を消費し、10匹は変更されていないミルクを消費した)を、6週間にわたって研究した。糞便微生物分析を毎週実施し、ラクトバチルス、ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)、バクテロイド(bacteroides)、大腸菌群(coliforms)、ビフィズドバクテリア(bifidobacteria)および腸球菌(enterococci)の排泄を数えた。犠牲動物では、小腸および大腸を微生物学的におよび組織学的に評価した。
【0045】
試験動物において、糞便大腸菌群および腸球菌レベルが、対照動物と比較して有意に低下した。犠牲動物において、ウェルシュ菌数の有意な低下が試験マウスで観察された(図1)。対照群における劇症大腸炎による2匹の死と比較して試験群に致死はなかった。大腸腺癌を発症したのは、対照群における5匹と比較して、試験群では1匹だけであった。試験動物の粘膜炎症スコアは、対照マウスの場合より一貫して低かった(図2)。UCC118消費後の腫瘍発生数の低下は、胃腸管内の炎症レベルの低下と関係があるかまたは胃腸細菌叢の前発癌物質メンバーの排除によると考えられる(Rumney C.J.,ら, Carcinogenesis, 1993, 14, 79;Rowland I.R. (1995). In:Gibson G.R.(編).「ヒトの大腸細菌:栄養における役割、生理学および病理学(Human colonic bacteria: role in nutrition. physiology and pathology)」, pp 155−174. Boca Raton CRC Press;Darveau D. Nat. Biotech., 1999, 17, 19)。
【0046】
結論として、ラクトバチルス・サリバリウスUCC118の消費は、腸内細菌叢の有意な調節ならびに死亡率、癌発生数および疾患スコアの改善をもたらす。
【0047】
実施例 2: 活性クローン病の患者におけるUCC118を用いるヒト試験
炎症性腸疾患(IBD)は、クローン病および潰瘍性大腸炎の両方を含む多数の胃腸管の炎症性障害を包含する。
【0048】
活性クローン病に罹った患者をUCC118を用いて治療した。簡単に説明すると、発酵乳製品に入れたUCC118を、6週間22名の患者が消費した。微生物学的および免疫学的測定を、0週、1週、3週および6週に実施した。この試験はプラセボを対照としたものではなかった。
【0049】
多数の全身性サイトカインレベルを、摂食の経過にわたって測定した。特に、炎症性腸疾患を含む多くの炎症性疾患症状の病因との関係が指摘されている炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子α(TNFα)を測定した。炎症性腸疾患に対する現行の治療は、特にTNFαレベルを低下することを目指す(Present D.H.,ら, New Eng. J. Med., 1999, 340, 1398)。本試験においては、全身性TNFαレベルは、UCC118の消費後に低下した(図3)。
【0050】
さらに、患者のクローン病活性指数(CDAI)を試験期間の6週間にわたって評価した。この指数は、各患者の総合的な健康と安寧を評価する。結局、本試験において、大多数の個人に対する該疾患活性指数はわずかに改善した。これらは中度に活性な疾患をもつ患者であり、彼らのCDAIスコアは増加すると予想された。しかし、UCC118を用いた治療後、CDAIスコアは増加せず、実際、それらは平均180から160へ改善した。
【0051】
実施例 3: ラクトバチルス・サリバリウス、特に亜種サリバリウスUCC118の抗炎症効果の根底にある機構のin vitro実証の詳細な説明
これらの研究には、ELISA(細胞外タンパク質の測定)、フローサイトメトリー(細胞内タンパク質の測定)およびcDNA発現アレイ(mRNA発現)を含む多数の方法論を利用した。特に、臨床的に重要である腫瘍壊死因子αの発現の試験に狙いを定め、3つの方法論全てを使ってUCC118への暴露後のこのサイトカインの産生の抑制を認めた。
【0052】
上皮細胞および末梢血単核球を用いたトランスウエルアッセイシステムを使い、細胞外サイトカインレベルをELISAにより測定した。UCC118との共培養後、産生されるTNFα量は、対照培養物と比較して有意に低下した。さらに、IL−1RAおよびIFNγレベルは低下したが、一方でIL−6および可溶性IL−6受容体レベルは増加した(図5)。TNFαに対する細胞内染色は、UCC118刺激したサンプル中のTNFαレベルが対照と比較するとより低いというELISA結果に確証を与えた。
【0053】
図6は、存在する3細胞シグナル伝達を実証する。PBMCとラクトバチルス・サリバリウスUCC118株との共培養は、結果としてTNFα産生を刺激する。しかし、PBMC、ラクトバチルス・サリバリウスUCC118株および上皮細胞(CaCo−2細胞)の共培養は、結果としてTNFα産生を有意に抑制する。従って、細菌およびPBMCだけと比較すると、3細胞モデルには有意に異なるシグナル伝達パターンが存在する。
【0054】
遺伝子アレイは細胞集団中のmRNA量を測定する。本発明者らは、末梢血単核球をUCC118を用いて24時間刺激し、サイトカイン遺伝子発現に与えるその効果を試験した(図7)。サイトカイン遺伝子発現のかなりの改変が認められた。例えば、炎症性サイトカインIL−1βおよびTNFαをコードする遺伝子は消えたが、IL−6などのTh2型サイトカインをコードする遺伝子は増加した。
【0055】
in vitroモデルは、UCC118がTh2型サイトカイン(すなわち、IL−6およびIL−6可溶受容体)を誘導できるが、一方でTNFαおよびIL−1βなどの炎症性サイトカインの産生を抑制することを実証した。従って、これらの結果は、UCC118の消費がIBDなどの炎症性疾患に罹っている患者にとって有益であるだろうことを示唆する。
【0056】
実施例 4: 抗炎症性細菌株に対する試験
ヒトの胃腸管から単離した多数の乳酸菌をこの新規のアッセイシステムで抗炎症効果について試験した。全ての菌株を−20℃グリセロールストックから取り出し、一夜、MRSブロス中で嫌気的に培養し、そして抗生物質含有培地中で洗浄した。上皮細胞単層を6週間増殖した後、PBMCおよび細菌細胞を加えた。
【0057】
これらの刺激の結果は図8で観察することができる。対照培養物と比較すると、2種の細菌株がTNFα産生を抑制した。TNFαの産生を抑制した上記2種の株の、ラクトバチルス・サリバリウスUCC118株は、WO−A−9835014の主題である。ビフィドバクテリウム・ロングム・インファンティス(Bifidobacterium longum infantis)UCC35624株は、本出願と同時出願されたPCT出願の主題である。
【0058】
炎症
炎症は、持続的な身体的損傷、感染を有する部位、または進行中の免疫応答が存在する場所での体液、血漿タンパク質および白血球細胞の局所的蓄積を表すために用いられる語句である。炎症性応答の抑制は、多数のレベルで働く(総説としては、Henderson B.、およびWilson M. 1998、「健康および疾患における細菌−サイトカイン相互作用」(Bacteria−Cytokine interactions in health and disease)、Portland Press、79−130を参照)。制御因子としては、サイトカイン類、ホルモン類(例えば、ヒドロコルチゾン)、プロスタグランジン類、反応性中間体類およびロイコトリエン類が挙げられる。サイトカイン類は、発達、組織修復および血液新生も調節しながら、免疫学的応答および炎症応答の生成および制御に関与する低分子量生物学的活性タンパク質である。それらは、白血球自身の間およびまた他の細胞タイプとのコミュニケーション手段を提供する。殆どのサイトカイン類は、多面発現性であり、複合的な生物学的にオーバーラップした活性を発現する。サイトカインカスケードおよびネットワークは、特定の細胞タイプへの特定のサイトカインの作用よりもむしろ炎症性応答を制御する(Arai KI,ら、Annu Rev Biochem 1990;59:783−836)。炎症性応答の衰退は、より低い濃度の適切な活性化シグナルおよび炎症性応答を停止に導く他の炎症性メディエイターを生じさせる。TNFαは、炎症状態を引き起こすサイトカイン類のカスケードおよび生物学的効果を開始させる、中枢的前炎症性サイトカインである。従って、TNFαを阻害する試薬(例えば、インフリキシマブ)は、現在、炎症性疾患の治療に用いられている。
【0059】
前炎症性サイトカイン類は、炎症性腸疾患(IBD)を含む多くの炎症性疾患の病因において重要な役割を果たしていると考えられている。IBDを治療するための最新の治療法は、IL−8およびTNFαを含む、前炎症性サイトカイン類の濃度を低減することを目的としている。そのような治療法は、慢性関節リウマチなどの全身性炎症性疾患の治療においても重要な役割を果たしうる。
【0060】
本願発明者らが発見したラクトバチルス・サリバリウスの抗炎症特性を考慮すると、これらの菌株は、特に、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)またはインフリキシマブなどの他の抗炎症治療法と組み合わせて用いれば、ある範囲の炎症性疾患の治療に適用しうる可能性がある。
【0061】
下痢性疾患
腸上皮のバリア機能は、神経(アセチルコリン)および免疫(ヒスタミン)仲介分泌の間に低下しうる。ある細菌性毒素も、Ca2+およびPKC依存性分泌を誘導でき、それによって、上皮バリアを妨害する(Ganguly NKおよびKaur T.、Indian J Med Res 1996;104:28−37、Groot JA.、Vet Q 1998;20(S3):45−9)。幾つかの研究によって、共生細菌を用いた下痢の予防および治療が調べられた。期待された研究は、早産児、新生児、子供の下痢に対する予防的および治療的使用(Isolauri E,ら、Dig Dis Sci 1994 Dec; 39(12):2595−600)、ならびに抗生物質関連下痢(antibiotic related diarrhoea)の治療(Siitonen S,ら、Ann Med 1990 Feb; 22(1):57−9)、および旅行者の下痢(traveller’s diarrhoea)の治療(Oksanen PJ,ら、Ann Med 1990 Feb; 22(1):53−6)についての乳酸菌投与の有効性を立証した。
【0062】
本発明者らが発見した抗炎症効果から考えると、ラクトバチルス・サリバリウスも恐らくcAMP調節が介在して抗下痢効果を生じるのであろう。環状AMP依存的C1分泌は、ヒトの腸における主要分泌経路である(Brzuszczak IM,ら, ,J. Gastroenterol. Hepatol. 1996; 11(9):804−10)。この抗下痢効果は、胃腸管炎症から生じる下痢にとどまらず、下痢性疾患の一般的治療に適用することができる。
【0063】
自己免疫疾患
免疫系は、B細胞およびT細胞によって発現される特異性の広いレパートリーを有する。これらの特異性の幾つかは、自己成分に向けられるであろう。自己認識は、クローン除去および自己反応性リンパ球の不活性化によって通常は抑制されている。しかしながら、血清中に見られる多くのタンパク質への抗体による自己免疫の一定した背景が存在する。自己−非自己認識系の崩壊が自己免疫を引き起こす。自己免疫疾患が起きると、その結果として生じる免疫応答が、攻撃すべき抗原を有する組織を損傷する。免疫複合体沈着、II型過敏症および細胞仲介反応は、免疫組織学的損傷が起きることによる、最も重要なメカニズムである。自己免疫疾患の例としては、以下に限定されないが、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、重症筋無力症および悪性貧血が挙げられる。本願発明者らは、ラクトバチルス・サリバリウスが免疫調節的な細菌であることを見出した。従って、自己免疫疾患を患う患者による、この細菌の単独成分として、または他の細菌と組合せた消費は、器官損傷を制限し、身体の正常な恒常性の回復を助けることができる。
【0064】
炎症および癌
腫瘍タイプの広い範囲に渡り多機能性サイトカイン類の製造は、著しい炎症性応答が癌を有する患者で進行中であることを示唆している。この応答がin vivoでの腫瘍細胞の増殖および進行に対してどのような保護効果を有しているかは現在明らかにされていない。しかしながら、炎症性応答は、腫瘍を有する宿主に悪影響を及ぼしうるであろう。複雑なサイトカイン相互作用は、サイトカイン製造の調節ならびに腫瘍組織および正常組織内の細胞増殖と関与している(McGee DW,ら、Immunology 1995 Sep; 86(1):6−11、Wu S,ら、Gynecol Oncol 1994 Apr; 53(1):59−63)。体重減少(悪液質)は癌を有する患者の死亡の共通の最も一般的な原因であり(Inagaki J,ら、Cancer 1974 Feb; 33(2):568−73)、初期の栄養失調は予後不良を示していると長い間認識されてきた(Van Eys J. Nutr Rev 1982 Dec; 40(12):353−9)。腫瘍が増殖し広がるためには、新しい血管の形成を誘導し、細胞外基質を侵食しなければならない。炎症性応答は、上記メカニズムで果たされる、すなわち、宿主の衰弱および腫瘍の発達に寄与する、重要な役割を有しうる。ラクトバチルス・サリバリウス、これら細菌株の抗炎症特性によって、悪性細胞の変質の割合を低減できる。さらに、腸内細菌は、食事化合物から、遺伝毒性、発癌性および腫瘍促進活性を有する物質を製造でき、腸内バクテリアは、発癌性前駆体(pro−carcinogens)をDNA反応性試薬に活性化することができる(Gibson G.R.編集、「ヒト結腸の細菌:栄養摂取、生理学および病理学における役割(Human colonic bacteria: role in nutrition, physiology and pathology)」中、Rowland I.R. (1995)、「結腸の毒性学:腸ミクロフローラの役割(Toxicology of the colon: role of the intestinal microflora.)」、pp 155−174、Boca Raton CRC Press)。一般に、ラクトバチルス属の種は、バクテロイド、真正細菌およびクロストリジウム属などの腸内の他の集団に比べて、生体異物代謝酵素の活性が低い(Saito Y,ら、Microb. Ecol. Health Dis., 1992; 5, 105−110)。従って、腸内のラクトバチルス菌の数の増加は、これらの酵素の濃度を有利に改質できるであろう。
【0065】
プレバイオティック
共生生物の導入は、適当な担体中の微生物を摂取することによって達成される。大腸でのこれらの共生株の増殖を促進するであろう培地を提供することが有利であろう。1種以上のオリゴ糖類、多糖類または他のプレバイオティックの添加は、胃腸管中での乳酸菌の増殖を増強する(Gibson, GR. Br. J. Nutr. 1998; 80(4):S209−12)。プレバイオティックとは、陽性値を有すると考えられる固有細菌(例えば、ビフィドバクテリウム、ラクトバチルス)によって結腸内で特異的に発酵された任意の非生存食物成分をいう。プレバイオティックのタイプとしては、フルクトース、キシロース、大豆、ガラクトース、グルコースおよびマンノースを含有するものを挙げることができる。共生株と1種以上のプレバイオティック化合物との組み合わせ投与によって、投与された共生菌のin vivoでの増殖が増強され、目立った健康上の利点をもたらすことができ、これをシンビオティック(synbiotic)と呼ぶ。
【0066】
他の有効成分
ラクトバチルス・サリバリウスは、予防的にまたは、それ自身のもしくは他の共生物質および/または上記のプレバイオティック物質による治療方法として投与できることが理解されるであろう。さらに、細菌を、他の活性物質(例えば、炎症または他の障害、特に胃腸管の障害の治療に用いられるもの)を用いた予防的または治療的投薬計画の一部として用いることができる。このような組み合わせは、単一の配合物で、または同時または異なる時間に投与され、同一または異なる経路で投与される別々の配合物として投与できる。
【0067】
本発明は、詳細な点で異なりうる前記実施形態に限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【図1】
プラセボ群と比較したUCC118を消費するマウス中のウェルシュ菌(C. perfringens)レベルのグラフである(p<0.05)。結果は、それぞれの群に対する平均対数値±標準誤差としてプロットしてある。
【図2】
対照マウスと比較した、UCC118を消費するマウスに対する炎症スコアの棒グラフである。結果は、それぞれの群に対する平均値±標準誤差として示してある。
【図3】
UCC118を消費する患者の6週にわたってのTNFαレベルのグラフである。結果は、それぞれの時点に対する平均pg/ml TNFαレベルとしてプロットしてある(n=22)。
【図4】
共生菌(probiotic)摂食の経過にわたってのUCC118を消費する患者に対するCDAIスコアのグラフである。CDAIスコアは、平均で180から160に低下する。
【図5】
UCC118への暴露後のin vitroのサイトカイン産生のグラフである。結果はpg/mlで表してある。
【図6】
ラクトバチルス・サリバリウスUCC118へ暴露後の細胞外TNFα、IL−1RA、IL−6、sIL−6R、およびIFNαレベルの棒グラフである。
【図7】
UCC118への免疫応答を試験するための、268サイトカインおよび関連分子に対する特異的遺伝子配列をもつ遺伝子アレイである。下のパネルは対照培養物を示し、一方、上のパネルはUCC118への暴露後のPBMCによるサイトカイン遺伝子発現を示す。
【図8】
様々な細菌株の存在下でのTNFαレベルの棒グラフである。
技術分野
本発明はラクトバチルス・サリバリウス(Lactobacillus salivarius)の菌株の使用に関する。
【0002】
腸内細菌によるコロニー形成からヒト胃腸管を保護する防御機構は、高度に複雑であり、免疫学的および非免疫学的側面の双方を含む(V.J. McCrackenおよびH.R.Gaskins,「共生菌、批評的概説(Probiotics a critical review)」, Horizon Scientific Press, UK, 1999, p.278.)。生来の防御機構としては、低い胃のpH、胆汁酸塩、蠕動、ムチン層およびリゾチーム(lysozyme)などの抗菌化合物が挙げられる(D.C. Savage,「腸の微生物生態学(Microbial Ecology of the Gut)」, Academic Press, London, 1997, p.278.)。免疫学的機構には、特異的リンパ凝集物(これは、小腸および大腸全体に分布し、パイエル板(peyers patch)と呼ばれるM細胞を基礎とする)が含まれる(M.F. Kagnoff. Gastroenterol. 1993, 105, 1275)。これらの部位に提示される管腔(luminal)抗原は、サイトカインネットワークの構築による適当なTおよびB細胞サブセットの刺激および抗体の胃腸管中への分泌をもたらす(M.R. NeutraおよびJ−P Kraehenbuhl,「粘膜免疫学の本質(Essentials of mucosal immunology)」, Academic Press, San Diego, 1996, p.29., M.E. Lamm. Ann. Rev. Microbiol, 1997, 51, 311)。さらに、抗原提示は、上皮細胞を経て、上皮内リンパ球におよび下にある粘膜固有層(lamina propria)の免疫細胞に起こり得る(S. Raychaudhuriら, Nat Biotechnol., 1998, 16, 1025)。従って、宿主は実質的に胃腸管の免疫学的防御を講じる。しかし、胃腸管粘膜は、宿主が外部環境と相互作用する最大表面であるので、平均生存期間中に胃腸管により扱われる100トンに及ぶ食物に対する免疫応答を調節するために特異的防御機構を備えなければならない(F. Shanahan, 「胃腸管の生理学(Physiology of the gastrointestinal tract)」, Raven Press, 1994, p.643.)。さらに、腸では、結腸内に500種を超え1011−1012/gを数える細菌がコロニーを形成している。従って、これらの防御機構は、非病原性付着菌を、宿主に重要な危害を生じうる侵入性病原体から識別することが可能でなければならない。実際、腸内細菌叢(intestinal flora)は新しく摂取された潜在的病原性微生物と競合することにより宿主の防御に寄与する。
【0003】
非病原性細菌、または共生菌(probiotic bacteria)の消費は、健康なボランティアの免疫パラメーターの増強をもたらしている。これらの免疫調節効果の例を表1に掲げる。
【0004】
【表1】
表1.共生菌(probiotic bacteria)の経口消費後の免疫増強効果
【0005】
ヒト胃腸管に存在する細菌は炎症を促進し得る。常在微生物叢への異常な免疫応答は、炎症性腸疾患などのある特定の疾患症状に関係があると指摘されている(Brandzeag P.ら, Springer Semin. Immunopathol., 1997, 18, 555)。正常細菌叢と関連する抗原は通常、免疫寛容をもたらし、この寛容の獲得の失敗が粘膜炎症の主な機構である(Stallmach A.ら, Immunol. Today, 1998, 19, 438)。この寛容崩壊の確証には、IBD(炎症性腸疾患)の患者の腸内細菌叢に対して生起される抗体レベルの増加が含まれる。
【0006】
WO−A−98/35014は、切除および洗浄されたヒトの胃腸管から単離されたラクトバチルス・サリバリウスの菌株は、広範囲のグラム陽性およびグラム陰性微生物を阻止し、かつ抗菌活性を有する産物を無細胞の上清中に分泌することを記載している。
【0007】
発明の開示
免疫系は、宿主組織を防御しかつ侵入病原体を破壊するように設計される。細菌細胞の存在を認識すると、免疫系の細胞が活性化されて細菌の脅威を排除する。炎症性メディエーターの産生は、細胞活性化および病原体破壊を促進する。
【0008】
驚くべきことに、本発明者らは、ラクトバチルス・サリバリウスの菌株はin vitroおよびin vivoで抗炎症効果を誘発することを見出した。本発明者らは、ラクトバチルス・サリバリウスの免疫認知が、炎症活性の抑制をもたらすことを見出した。多数のラクトバチルス・サリバリウスの計画的な消費は、炎症活性の抑制をもたらす。従って、本発明は炎症性腸疾患などの望ましくない炎症応答の予防または治療に大きな治療価値をもつ可能性がある。
【0009】
ラクトバチルス・サリバリウスは、元来、ヒトの胃腸管内の微生物叢から単離した共生微生物(commensal microorganism)である。胃腸管内の免疫系は、生じる炎症活性が宿主細胞および組織機能も破壊しうるので、この菌叢のメンバーに対して強い反応を示すことはない。従って、免疫系が胃腸細菌叢の共生する非病原性メンバーを病原体とは異なると認識できる何らかの機構が存在するに違いない。かかる機構が宿主組織に対する損傷を制限し、かつ防御バリアをなおも維持することを保証するのである。
【0010】
本発明によれば、望ましくない炎症活性の予防および/または治療にラクトバチルス・サリバリウスの菌株の使用が提供される。
【0011】
本発明の望ましくない炎症活性は、炎症性腸疾患、例えばクローン病(Crohns disease)、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、回腸嚢炎または感染後大腸炎、のような望ましくない胃腸の炎症活性でありうる。
【0012】
胃腸の炎症活性は下痢性疾患であってもよい。下痢性疾患はクロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)に関連するかまたはロタウイルスに関連するものであってもよい。下痢性疾患はまた、感染後の下痢性疾患であってもよい。
【0013】
炎症活性は、胃腸の癌または慢性関節リウマチなどの全身性の炎症疾患によるものであってもよい。
【0014】
他の例においては、望ましくない炎症活性は自己免疫疾患によるものであってもよい。
【0015】
さらに他の例においては、望ましくない炎症活性は癌によるものであってもよい。
【0016】
ある実施形態においては、本発明は癌の予防にラクトバチルス・サリバリウスの菌株の使用を提供する。
【0017】
他の実施形態においては、本発明は配合物中にラクトバチルス・サリバリウスが含まれるラクトバチルス・サリバリウスの菌株の使用を提供する。
【0018】
好ましくは、配合物は他の共生物質(probiotic material)を含む。あるいはまた、追加的に配合物はプレバイオティック物質(prebiotic material)を含む。
【0019】
理想的には、配合物は経口摂取可能な担体を含む。経口摂取可能な担体は、錠剤、カプセル剤または粉末剤のような製薬上許容される担体であってもよい。
【0020】
好ましくは、経口摂取可能な担体はタンパク質および/またはペプチド、特にグルタミン/グルタミン酸に富むタンパク質および/またはペプチド;脂質;炭水化物;ビタミン;ミネラルおよび/または微量元素である。
【0021】
最も好ましくは、経口摂取可能な担体は、酸性化ミルク、ヨーグルト、フローズンヨーグルト、粉ミルク、濃縮ミルク、チーズスプレッド、ドレッシングまたは飲料などの食品である。
【0022】
ある実施形態においては、ラクトバチルス・サリバリウスは配合物に送達システム1gあたり106cfuより多く存在する。
【0023】
他の実施形態においては、配合物はアジュバントを含む。配合物は細菌成分を含んでもよい。配合物はあるいは、またはさらに薬物を含んでもよい。配合物はまた、生物学的化合物を含んでもよい。
【0024】
ある実施形態においては、本発明は、動物に投与するための菌株または配合物であるラクトバチルス・サリバリウスの菌株の使用を提供する。好ましくは、動物は哺乳動物、最も好ましくはヒトである。
【0025】
他の実施形態においては、本発明は、ラクトバチルス・サリバリウスが、免疫系と相互作用する細胞および免疫系の細胞を含む系に導入されたとき、免疫学的マーカーに変化をもたらす、ラクトバチルス・サリバリウスの菌株の使用を提供する。
【0026】
好ましくは、免疫系と相互作用する細胞は上皮細胞である。最も好ましくは、免疫学的マーカーはサイトカインであり、特にTNFαである。
【0027】
好ましくは、免疫系と相互作用する細胞および免疫系細胞は、同一起源に由来する。
【0028】
ある実施形態においては、免疫系と相互作用する細胞は胃腸管、呼吸器または尿生殖器に由来する。
【0029】
他の実施形態においては、免疫系の細胞は胃腸管、呼吸器または尿生殖器に由来する。
【0030】
さらなる実施形態においては、本発明は、ラクトバチルス・サリバリウス株がラクトバチルス・サリバリウス亜種サリバリウス(Lactobacillus salivarius subspecies salivarius)であるラクトバチルス・サリバリウスの菌株の使用を提供する。好ましくは、ラクトバチルス・サリバリウスはヒト由来であり、最も好ましくは、切除および洗浄されたヒト胃腸管由来である。
【0031】
好ましくは、ラクトバチルス・サリバリウスは、広範囲のグラム陽性およびグラム陰性微生物を阻止する。最も好ましくは、ラクトバチルス・サリバリウスは抗菌活性を有する産物を無細胞上清に分泌し、該活性は増殖中の細胞によってのみ産生され、プロテイナーゼKおよびプロナーゼEにより破壊される。
【0032】
特に好ましいラクトバチルス・サリバリウスの菌株は、ラクトバチルス・サリバリウスUCC188株またはその突然変異体もしくは変異体である。
【0033】
ラクトバチルス・サリバリウスUCC118株は、NCIMBに1996年11月27日に寄託され、受託番号NCIMB 40829が与えられている。ラクトバチルス・サリバリウスの菌株は、WO−A−98/35014に記載されている。
【0034】
ラクトバチルス・サリバリウスは、遺伝子的に改変された突然変異体であってもよいし、またはラクトバチルス・サリバリウスの天然に存在する変異体であってもよい。
【0035】
好ましくは、ラクトバチルス・サリバリウスは生存可能な細胞の形である。あるいは、ラクトバチルス・サリバリウスは生存不可能な細胞の形であってもよい。
【0036】
詳細な説明
本願発明者らは、GIT微生物叢の調節および消費された株に特異的な分泌抗体の産生をもたらす粘膜免疫応答の調節などの、それらの宿主に対するある特定のin vivo効果を反映する共生菌(probiotic bacteria)をin vitro選択するための判定基準を開発した。本発明者らは、ラクトバチルス・サリバリウス亜種サリバリウスUCC118が胃腸管通過中生存しかつヒト腸細胞系に付着するだけではなく、驚くべきことに、抗炎症効果も有することを見出した。
【0037】
共生菌は、生存能力のある細胞の形態で、一般に使用される。しかし、共生菌によって発現される有益な因子を含む死滅培養物または組成物のような生育不能細胞まで拡大することも可能である。これは、熱により死滅させた微生物、または、改変pHへの暴露もしくは圧力印加により死滅させた微生物を含む。生育不能細胞を用いた場合、生成物の調製は単純になり、細胞は製剤に容易に組み込むことができ、生存細胞と比べて、保存の要件に対する制限が少ない。チーズ乳酸桿菌(Lactobacillus casei YIT 9018)は、米国特許第US4347240号に記載されているように、腫瘍成長の治療および/または予防法として、熱で死滅させた細胞の有効な使用例を提供している。
【0038】
抗炎症効果を発揮するために無傷の細菌が必要か否か、あるいは、本発明の個々の活性成分を単独で使用することが可能か否かについては、まだわかっていない。特定菌株の前炎症成分(proinflammatory components)が確認されている。グラム陰性細菌の前炎症作用は、リポ多糖(LPS)によって媒介されている。LPSは単独で、部分的に、単球のCD14受容体にLPSが結合することにより、前炎症ネットワークを誘発する。共生細菌の成分は、全細胞の作用により、抗炎症活性を有すると想定されている。これら成分を単離すれば、製剤学的レベルの操作ができると予想される。
【0039】
本発明は、以下の実施例からさらによく理解されるであろう。
実施例1: ラクトバチルス・サリバリウス(Lactobacillus salivarius)、特に亜種サリバリウス(subspecies salivarius)UCC118の抗炎症効果のin vivo実証の詳細な説明
【0040】
胃腸炎症のマウスモデル
常在微生物叢に対する異常な免疫応答は、炎症性腸疾患などのある特定の疾患症状に関係があると指摘されている(Brandzeag P.ら, Springer Semin. Immunopathol., 1997, 18, 555)。正常細菌叢に関連する抗原は、通常、免疫寛容をもたらし、この寛容の獲得の失敗が粘膜炎症の主な機構である(Stallmach A.ら, Immunol. Today, 1998, 19, 438)。この寛容崩壊の確証には、IBD(炎症性腸疾患)の患者の腸内細菌叢に対して生起された抗体レベルの増加が含まれる。さらに、胃腸管に炎症性病変を起こしやすくした特定のマウスモデルは、無菌条件で飼育されるかまたは抗生物質で処置されると、無疾患のままである(Kuhn R.ら, Cell, 1993, 75, 263; Panwala C. M.ら, J. Immunol., 1998, 161, 5733)。
【0041】
C57BL/6インターロイキン−10ノックアウトマウスは、腸内細菌叢の存在下では腸炎を発症しやすくなる。無菌条件に維持すると、IL−10ノックアウトマウスは該疾患を発症しない(Kuhn R.ら, Cell, 1993, 75, 263)。該疾患の病因は腸内細菌叢と関係しているので、この菌叢の特定の成分の排除は、該疾患の重篤度に有益な効果を及ぼす可能性がある。
【0042】
ラクトバチルス・サリバリウス亜種サリバリウスUCC118は、健康なヒトの回腸から単離された共生菌である。該細菌は共生菌株を選択するために設定された多くの判定基準を満たすので胃腸コロニー形成に適している。これらの判定基準には、胆汁耐性(bile tolerance)、酸耐性およびヒト大腸細胞系へのin vitro付着などの形質が含まれる。健康なヒトの摂食試験を実施し、胃腸細菌叢の相当な改変が認められた。さらに、UCC118は粘膜免疫系により認識され、UCC118に特異的なIgAの産生と分泌を生じた。
【0043】
このようにして、UCC118は胃腸管通過中生存し、腸内細菌叢を調節し、粘膜免疫系により認識される。胃腸管内の炎症応答を調節する上でのこの共生菌の効果を、腸炎のマウスモデルを使って試験した。さらに、本発明者らは、胃腸管内の新生物性変化の割合を低減する上でのラクトバチルス・サリバリウス亜種サリバリウスUCC118の役割を試験した。
【0044】
20匹のIL−10 KOマウス(10匹はミルクに含まれた共生菌を消費し、10匹は変更されていないミルクを消費した)を、6週間にわたって研究した。糞便微生物分析を毎週実施し、ラクトバチルス、ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)、バクテロイド(bacteroides)、大腸菌群(coliforms)、ビフィズドバクテリア(bifidobacteria)および腸球菌(enterococci)の排泄を数えた。犠牲動物では、小腸および大腸を微生物学的におよび組織学的に評価した。
【0045】
試験動物において、糞便大腸菌群および腸球菌レベルが、対照動物と比較して有意に低下した。犠牲動物において、ウェルシュ菌数の有意な低下が試験マウスで観察された(図1)。対照群における劇症大腸炎による2匹の死と比較して試験群に致死はなかった。大腸腺癌を発症したのは、対照群における5匹と比較して、試験群では1匹だけであった。試験動物の粘膜炎症スコアは、対照マウスの場合より一貫して低かった(図2)。UCC118消費後の腫瘍発生数の低下は、胃腸管内の炎症レベルの低下と関係があるかまたは胃腸細菌叢の前発癌物質メンバーの排除によると考えられる(Rumney C.J.,ら, Carcinogenesis, 1993, 14, 79;Rowland I.R. (1995). In:Gibson G.R.(編).「ヒトの大腸細菌:栄養における役割、生理学および病理学(Human colonic bacteria: role in nutrition. physiology and pathology)」, pp 155−174. Boca Raton CRC Press;Darveau D. Nat. Biotech., 1999, 17, 19)。
【0046】
結論として、ラクトバチルス・サリバリウスUCC118の消費は、腸内細菌叢の有意な調節ならびに死亡率、癌発生数および疾患スコアの改善をもたらす。
【0047】
実施例 2: 活性クローン病の患者におけるUCC118を用いるヒト試験
炎症性腸疾患(IBD)は、クローン病および潰瘍性大腸炎の両方を含む多数の胃腸管の炎症性障害を包含する。
【0048】
活性クローン病に罹った患者をUCC118を用いて治療した。簡単に説明すると、発酵乳製品に入れたUCC118を、6週間22名の患者が消費した。微生物学的および免疫学的測定を、0週、1週、3週および6週に実施した。この試験はプラセボを対照としたものではなかった。
【0049】
多数の全身性サイトカインレベルを、摂食の経過にわたって測定した。特に、炎症性腸疾患を含む多くの炎症性疾患症状の病因との関係が指摘されている炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子α(TNFα)を測定した。炎症性腸疾患に対する現行の治療は、特にTNFαレベルを低下することを目指す(Present D.H.,ら, New Eng. J. Med., 1999, 340, 1398)。本試験においては、全身性TNFαレベルは、UCC118の消費後に低下した(図3)。
【0050】
さらに、患者のクローン病活性指数(CDAI)を試験期間の6週間にわたって評価した。この指数は、各患者の総合的な健康と安寧を評価する。結局、本試験において、大多数の個人に対する該疾患活性指数はわずかに改善した。これらは中度に活性な疾患をもつ患者であり、彼らのCDAIスコアは増加すると予想された。しかし、UCC118を用いた治療後、CDAIスコアは増加せず、実際、それらは平均180から160へ改善した。
【0051】
実施例 3: ラクトバチルス・サリバリウス、特に亜種サリバリウスUCC118の抗炎症効果の根底にある機構のin vitro実証の詳細な説明
これらの研究には、ELISA(細胞外タンパク質の測定)、フローサイトメトリー(細胞内タンパク質の測定)およびcDNA発現アレイ(mRNA発現)を含む多数の方法論を利用した。特に、臨床的に重要である腫瘍壊死因子αの発現の試験に狙いを定め、3つの方法論全てを使ってUCC118への暴露後のこのサイトカインの産生の抑制を認めた。
【0052】
上皮細胞および末梢血単核球を用いたトランスウエルアッセイシステムを使い、細胞外サイトカインレベルをELISAにより測定した。UCC118との共培養後、産生されるTNFα量は、対照培養物と比較して有意に低下した。さらに、IL−1RAおよびIFNγレベルは低下したが、一方でIL−6および可溶性IL−6受容体レベルは増加した(図5)。TNFαに対する細胞内染色は、UCC118刺激したサンプル中のTNFαレベルが対照と比較するとより低いというELISA結果に確証を与えた。
【0053】
図6は、存在する3細胞シグナル伝達を実証する。PBMCとラクトバチルス・サリバリウスUCC118株との共培養は、結果としてTNFα産生を刺激する。しかし、PBMC、ラクトバチルス・サリバリウスUCC118株および上皮細胞(CaCo−2細胞)の共培養は、結果としてTNFα産生を有意に抑制する。従って、細菌およびPBMCだけと比較すると、3細胞モデルには有意に異なるシグナル伝達パターンが存在する。
【0054】
遺伝子アレイは細胞集団中のmRNA量を測定する。本発明者らは、末梢血単核球をUCC118を用いて24時間刺激し、サイトカイン遺伝子発現に与えるその効果を試験した(図7)。サイトカイン遺伝子発現のかなりの改変が認められた。例えば、炎症性サイトカインIL−1βおよびTNFαをコードする遺伝子は消えたが、IL−6などのTh2型サイトカインをコードする遺伝子は増加した。
【0055】
in vitroモデルは、UCC118がTh2型サイトカイン(すなわち、IL−6およびIL−6可溶受容体)を誘導できるが、一方でTNFαおよびIL−1βなどの炎症性サイトカインの産生を抑制することを実証した。従って、これらの結果は、UCC118の消費がIBDなどの炎症性疾患に罹っている患者にとって有益であるだろうことを示唆する。
【0056】
実施例 4: 抗炎症性細菌株に対する試験
ヒトの胃腸管から単離した多数の乳酸菌をこの新規のアッセイシステムで抗炎症効果について試験した。全ての菌株を−20℃グリセロールストックから取り出し、一夜、MRSブロス中で嫌気的に培養し、そして抗生物質含有培地中で洗浄した。上皮細胞単層を6週間増殖した後、PBMCおよび細菌細胞を加えた。
【0057】
これらの刺激の結果は図8で観察することができる。対照培養物と比較すると、2種の細菌株がTNFα産生を抑制した。TNFαの産生を抑制した上記2種の株の、ラクトバチルス・サリバリウスUCC118株は、WO−A−9835014の主題である。ビフィドバクテリウム・ロングム・インファンティス(Bifidobacterium longum infantis)UCC35624株は、本出願と同時出願されたPCT出願の主題である。
【0058】
炎症
炎症は、持続的な身体的損傷、感染を有する部位、または進行中の免疫応答が存在する場所での体液、血漿タンパク質および白血球細胞の局所的蓄積を表すために用いられる語句である。炎症性応答の抑制は、多数のレベルで働く(総説としては、Henderson B.、およびWilson M. 1998、「健康および疾患における細菌−サイトカイン相互作用」(Bacteria−Cytokine interactions in health and disease)、Portland Press、79−130を参照)。制御因子としては、サイトカイン類、ホルモン類(例えば、ヒドロコルチゾン)、プロスタグランジン類、反応性中間体類およびロイコトリエン類が挙げられる。サイトカイン類は、発達、組織修復および血液新生も調節しながら、免疫学的応答および炎症応答の生成および制御に関与する低分子量生物学的活性タンパク質である。それらは、白血球自身の間およびまた他の細胞タイプとのコミュニケーション手段を提供する。殆どのサイトカイン類は、多面発現性であり、複合的な生物学的にオーバーラップした活性を発現する。サイトカインカスケードおよびネットワークは、特定の細胞タイプへの特定のサイトカインの作用よりもむしろ炎症性応答を制御する(Arai KI,ら、Annu Rev Biochem 1990;59:783−836)。炎症性応答の衰退は、より低い濃度の適切な活性化シグナルおよび炎症性応答を停止に導く他の炎症性メディエイターを生じさせる。TNFαは、炎症状態を引き起こすサイトカイン類のカスケードおよび生物学的効果を開始させる、中枢的前炎症性サイトカインである。従って、TNFαを阻害する試薬(例えば、インフリキシマブ)は、現在、炎症性疾患の治療に用いられている。
【0059】
前炎症性サイトカイン類は、炎症性腸疾患(IBD)を含む多くの炎症性疾患の病因において重要な役割を果たしていると考えられている。IBDを治療するための最新の治療法は、IL−8およびTNFαを含む、前炎症性サイトカイン類の濃度を低減することを目的としている。そのような治療法は、慢性関節リウマチなどの全身性炎症性疾患の治療においても重要な役割を果たしうる。
【0060】
本願発明者らが発見したラクトバチルス・サリバリウスの抗炎症特性を考慮すると、これらの菌株は、特に、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)またはインフリキシマブなどの他の抗炎症治療法と組み合わせて用いれば、ある範囲の炎症性疾患の治療に適用しうる可能性がある。
【0061】
下痢性疾患
腸上皮のバリア機能は、神経(アセチルコリン)および免疫(ヒスタミン)仲介分泌の間に低下しうる。ある細菌性毒素も、Ca2+およびPKC依存性分泌を誘導でき、それによって、上皮バリアを妨害する(Ganguly NKおよびKaur T.、Indian J Med Res 1996;104:28−37、Groot JA.、Vet Q 1998;20(S3):45−9)。幾つかの研究によって、共生細菌を用いた下痢の予防および治療が調べられた。期待された研究は、早産児、新生児、子供の下痢に対する予防的および治療的使用(Isolauri E,ら、Dig Dis Sci 1994 Dec; 39(12):2595−600)、ならびに抗生物質関連下痢(antibiotic related diarrhoea)の治療(Siitonen S,ら、Ann Med 1990 Feb; 22(1):57−9)、および旅行者の下痢(traveller’s diarrhoea)の治療(Oksanen PJ,ら、Ann Med 1990 Feb; 22(1):53−6)についての乳酸菌投与の有効性を立証した。
【0062】
本発明者らが発見した抗炎症効果から考えると、ラクトバチルス・サリバリウスも恐らくcAMP調節が介在して抗下痢効果を生じるのであろう。環状AMP依存的C1分泌は、ヒトの腸における主要分泌経路である(Brzuszczak IM,ら, ,J. Gastroenterol. Hepatol. 1996; 11(9):804−10)。この抗下痢効果は、胃腸管炎症から生じる下痢にとどまらず、下痢性疾患の一般的治療に適用することができる。
【0063】
自己免疫疾患
免疫系は、B細胞およびT細胞によって発現される特異性の広いレパートリーを有する。これらの特異性の幾つかは、自己成分に向けられるであろう。自己認識は、クローン除去および自己反応性リンパ球の不活性化によって通常は抑制されている。しかしながら、血清中に見られる多くのタンパク質への抗体による自己免疫の一定した背景が存在する。自己−非自己認識系の崩壊が自己免疫を引き起こす。自己免疫疾患が起きると、その結果として生じる免疫応答が、攻撃すべき抗原を有する組織を損傷する。免疫複合体沈着、II型過敏症および細胞仲介反応は、免疫組織学的損傷が起きることによる、最も重要なメカニズムである。自己免疫疾患の例としては、以下に限定されないが、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、重症筋無力症および悪性貧血が挙げられる。本願発明者らは、ラクトバチルス・サリバリウスが免疫調節的な細菌であることを見出した。従って、自己免疫疾患を患う患者による、この細菌の単独成分として、または他の細菌と組合せた消費は、器官損傷を制限し、身体の正常な恒常性の回復を助けることができる。
【0064】
炎症および癌
腫瘍タイプの広い範囲に渡り多機能性サイトカイン類の製造は、著しい炎症性応答が癌を有する患者で進行中であることを示唆している。この応答がin vivoでの腫瘍細胞の増殖および進行に対してどのような保護効果を有しているかは現在明らかにされていない。しかしながら、炎症性応答は、腫瘍を有する宿主に悪影響を及ぼしうるであろう。複雑なサイトカイン相互作用は、サイトカイン製造の調節ならびに腫瘍組織および正常組織内の細胞増殖と関与している(McGee DW,ら、Immunology 1995 Sep; 86(1):6−11、Wu S,ら、Gynecol Oncol 1994 Apr; 53(1):59−63)。体重減少(悪液質)は癌を有する患者の死亡の共通の最も一般的な原因であり(Inagaki J,ら、Cancer 1974 Feb; 33(2):568−73)、初期の栄養失調は予後不良を示していると長い間認識されてきた(Van Eys J. Nutr Rev 1982 Dec; 40(12):353−9)。腫瘍が増殖し広がるためには、新しい血管の形成を誘導し、細胞外基質を侵食しなければならない。炎症性応答は、上記メカニズムで果たされる、すなわち、宿主の衰弱および腫瘍の発達に寄与する、重要な役割を有しうる。ラクトバチルス・サリバリウス、これら細菌株の抗炎症特性によって、悪性細胞の変質の割合を低減できる。さらに、腸内細菌は、食事化合物から、遺伝毒性、発癌性および腫瘍促進活性を有する物質を製造でき、腸内バクテリアは、発癌性前駆体(pro−carcinogens)をDNA反応性試薬に活性化することができる(Gibson G.R.編集、「ヒト結腸の細菌:栄養摂取、生理学および病理学における役割(Human colonic bacteria: role in nutrition, physiology and pathology)」中、Rowland I.R. (1995)、「結腸の毒性学:腸ミクロフローラの役割(Toxicology of the colon: role of the intestinal microflora.)」、pp 155−174、Boca Raton CRC Press)。一般に、ラクトバチルス属の種は、バクテロイド、真正細菌およびクロストリジウム属などの腸内の他の集団に比べて、生体異物代謝酵素の活性が低い(Saito Y,ら、Microb. Ecol. Health Dis., 1992; 5, 105−110)。従って、腸内のラクトバチルス菌の数の増加は、これらの酵素の濃度を有利に改質できるであろう。
【0065】
プレバイオティック
共生生物の導入は、適当な担体中の微生物を摂取することによって達成される。大腸でのこれらの共生株の増殖を促進するであろう培地を提供することが有利であろう。1種以上のオリゴ糖類、多糖類または他のプレバイオティックの添加は、胃腸管中での乳酸菌の増殖を増強する(Gibson, GR. Br. J. Nutr. 1998; 80(4):S209−12)。プレバイオティックとは、陽性値を有すると考えられる固有細菌(例えば、ビフィドバクテリウム、ラクトバチルス)によって結腸内で特異的に発酵された任意の非生存食物成分をいう。プレバイオティックのタイプとしては、フルクトース、キシロース、大豆、ガラクトース、グルコースおよびマンノースを含有するものを挙げることができる。共生株と1種以上のプレバイオティック化合物との組み合わせ投与によって、投与された共生菌のin vivoでの増殖が増強され、目立った健康上の利点をもたらすことができ、これをシンビオティック(synbiotic)と呼ぶ。
【0066】
他の有効成分
ラクトバチルス・サリバリウスは、予防的にまたは、それ自身のもしくは他の共生物質および/または上記のプレバイオティック物質による治療方法として投与できることが理解されるであろう。さらに、細菌を、他の活性物質(例えば、炎症または他の障害、特に胃腸管の障害の治療に用いられるもの)を用いた予防的または治療的投薬計画の一部として用いることができる。このような組み合わせは、単一の配合物で、または同時または異なる時間に投与され、同一または異なる経路で投与される別々の配合物として投与できる。
【0067】
本発明は、詳細な点で異なりうる前記実施形態に限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【図1】
プラセボ群と比較したUCC118を消費するマウス中のウェルシュ菌(C. perfringens)レベルのグラフである(p<0.05)。結果は、それぞれの群に対する平均対数値±標準誤差としてプロットしてある。
【図2】
対照マウスと比較した、UCC118を消費するマウスに対する炎症スコアの棒グラフである。結果は、それぞれの群に対する平均値±標準誤差として示してある。
【図3】
UCC118を消費する患者の6週にわたってのTNFαレベルのグラフである。結果は、それぞれの時点に対する平均pg/ml TNFαレベルとしてプロットしてある(n=22)。
【図4】
共生菌(probiotic)摂食の経過にわたってのUCC118を消費する患者に対するCDAIスコアのグラフである。CDAIスコアは、平均で180から160に低下する。
【図5】
UCC118への暴露後のin vitroのサイトカイン産生のグラフである。結果はpg/mlで表してある。
【図6】
ラクトバチルス・サリバリウスUCC118へ暴露後の細胞外TNFα、IL−1RA、IL−6、sIL−6R、およびIFNαレベルの棒グラフである。
【図7】
UCC118への免疫応答を試験するための、268サイトカインおよび関連分子に対する特異的遺伝子配列をもつ遺伝子アレイである。下のパネルは対照培養物を示し、一方、上のパネルはUCC118への暴露後のPBMCによるサイトカイン遺伝子発現を示す。
【図8】
様々な細菌株の存在下でのTNFαレベルの棒グラフである。
Claims (50)
- 望ましくない炎症活性の予防および/または治療におけるラクトバチルス・サリバリウス(Lactobacillus salivarius)の菌株の使用。
- 望ましくない炎症活性が胃腸の望ましくない炎症活性である、請求項1に記載の使用。
- 胃腸の炎症活性が炎症性腸疾患である、請求項2に記載の使用。
- 胃腸の炎症活性がクローン病である、請求項3に記載の使用。
- 胃腸の活性が潰瘍性大腸炎である、請求項3に記載の使用。
- 胃腸の炎症活性が過敏性腸症候群である、請求項2に記載の使用。
- 胃腸の炎症活性が回腸嚢炎である、請求項2に記載の使用。
- 胃腸の炎症活性が感染後大腸炎である、請求項2に記載の使用。
- 胃腸の炎症活性が下痢性疾患である、請求項2に記載の使用。
- 下痢性疾患がクロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)と関連している、請求項9に記載の使用。
- 下痢性疾患がロタウイルスと関連している、請求項9に記載の使用。
- 下痢性疾患が感染後の下痢性疾患である、請求項9に記載の使用。
- 炎症活性が胃腸の癌によるものである、請求項2に記載の使用。
- 炎症活性が全身性の炎症疾患である、請求項1に記載の使用。
- 全身性の炎症疾患が慢性関節リウマチである、請求項14に記載の使用。
- 望ましくない炎症活性が自己免疫疾患によるものである、請求項1または2に記載の使用。
- 望ましくない炎症活性が癌によるものである、請求項1に記載の使用。
- 癌の予防におけるラクトバチルス・サリバリウスの菌株の使用。
- ラクトバチルス・サリバリウスが配合物中に含まれている、請求項1〜18のいずれか1項に記載の使用。
- 配合物が他の共生物質を含む、請求項19に記載の使用。
- 配合物がプレバイオティック物質を含む、請求項19または20に記載の使用。
- 配合物が経口摂取可能な担体を含む、請求項19〜21のいずれか1項に記載の使用。
- 経口摂取可能な担体が錠剤、カプセル剤または粉末剤のような製薬上許容される担体である、請求項22に記載の使用。
- 経口摂取可能な担体がタンパク質および/またはペプチド、特にグルタミン/グルタミン酸に富むタンパク質および/またはペプチド;脂質;炭水化物;ビタミン;ミネラルおよび/または微量元素である、請求項19〜23のいずれか1項に記載の使用。
- 経口摂取可能な担体が酸性化ミルク、ヨーグルト、フローズンヨーグルト、粉ミルク、濃縮ミルク、チーズスプレッド、ドレッシングまたは飲料のような食品である、請求項19〜24のいずれか1項に記載の使用。
- ラクトバチルス・サリバリウスが送達システム1gあたり106 cfuより多く存在する、請求項19〜25のいずれか1項に記載の使用。
- 配合物がアジュバントを含む、請求項19〜26のいずれか1項に記載の使用。
- 配合物が細菌成分を含む、請求項19〜27のいずれか1項に記載の使用。
- 配合物が薬物を含む、請求項19〜28のいずれか1項に記載の使用。
- 配合物が生物学的化合物を含む、請求項19〜29のいずれか1項に記載の使用。
- 菌株または配合物が動物に投与するためのものである、請求項1〜30のいずれか1項に記載の使用。
- 動物が哺乳動物である、請求項31に記載の使用。
- 哺乳動物がヒトである、請求項32に記載の使用。
- ラクトバチルス・サリバリウスが、免疫系と相互作用する細胞および免疫系の細胞を含む系に導入されたとき、免疫学的マーカーに変化をもたらす、請求項1〜33のいずれか1項に記載の使用。
- 免疫系と相互作用する細胞が上皮細胞である、請求項34に記載の使用。
- 免疫学的マーカーがサイトカインである、請求項34または35に記載の使用。
- サイトカインがTNFαである、請求項36に記載の使用。
- 免疫系と相互作用する細胞および免疫系の細胞が同一起源に由来するものである、請求項34〜37のいずれか1項に記載の使用。
- 免疫系と相互作用する細胞が胃腸管、呼吸器または尿生殖器に由来するものである、請求項34〜38のいずれか1項に記載の使用。
- 免疫系の細胞が胃腸管、呼吸器または尿生殖器に由来するものである、請求項34〜39のいずれか1項に記載の使用。
- ラクトバチルス・サリバリウス株がラクトバチルス・サリバリウス亜種サリバリウスである、請求項1〜40のいずれか1項に記載の使用。
- ラクトバチルス・サリバリウスがヒト由来のものである、請求項1〜41のいずれか1項に記載の使用。
- ラクトバチルス・サリバリウスが切除および洗浄されたヒト胃腸管から単離される、請求項1〜42のいずれか1項に記載の使用。
- ラクトバチルス・サリバリウスが広範囲のグラム陽性およびグラム陰性微生物を阻止する、請求項1〜43のいずれか1項に記載の使用。
- ラクトバチルス・サリバリウスが抗菌活性を有する産物を無細胞上清に分泌し、該活性が増殖中の細胞によってのみ産生され、かつプロテイナーゼKおよびプロナーゼEにより破壊される、請求項1〜44のいずれか1項に記載の使用。
- ラクトバチルス・サリバリウス株がUCC 118株またはその突然変異体もしくは変異体である、請求項1〜45のいずれか1項に記載の使用。
- ラクトバチルス・サリバリウスが遺伝子的に改変された突然変異体である、請求項1〜46のいずれか1項に記載の使用。
- ラクトバチルス・サリバリウスがラクトバチルス・サリバリウスの天然に存在する変異体である、請求項1〜47のいずれか1項に記載の使用。
- ラクトバチルス・サリバリウスが生存可能な細胞の形をしている、請求項1〜48のいずれか1項に記載の使用。
- ラクトバチルス・サリバリウスが生存不可能な細胞の形をしている、請求項1〜49のいずれか1項に記載の使用。
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