KR102074445B1 - 류마티스관절염 개선, 예방 또는 치료를 위한 비피도박테리움 롱검 rapo 균주 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents
류마티스관절염 개선, 예방 또는 치료를 위한 비피도박테리움 롱검 rapo 균주 및 이를 포함하는 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신규한 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO) (수탁번호: KCTC13773BP)에 관한 것으로, 본 발명에서 선별한 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)를 포함하는 류마티스 관절염 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공할 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO) (수탁번호: KCTC13773BP)에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO) (수탁번호: KCTC13773BP) 및 이를 포함하는 류마티스관절염 개선용, 치료용 또는 예방용 조성물에 관한 것이다.
류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis)은 다발성 관절염을 특징으로 하는 원인 불명의 만성 염증성 질환으로, 초기에는 관절을 싸고 있는 활막에 염증이 발생하지만 점차 주위의 연골과 뼈로 염증이 퍼져 관절의 파괴와 변형을 초래한다. 또한, 관절뿐만 아니라 관절 외 증상으로 빈혈, 건조증후군, 피하 결절, 폐섬유화증, 혈관염, 피부 궤양 등 전신을 침범할 수 있는 질환으로의 심각성을 가지고 있다.
류마티스 관절염에 사용되는 약제로는 비스테로이드성 항염제와 스테로이드, 항류마티스약제와 TNF 차단제 등이 있으며, 비스테로이드성 항염제와 스테로이드는 염증을 완화하여 질병의 증상을 완화시킬 수는 있지만 진행을 억제하지 못하는 것으로 알려져 있다. 상기의 약제들은 위장 장애, 장기간 복용으로 인한 부작용 등의 문제점이 있어 효과적인 치료법으로 사용하기에는 한계가 있다.
이에 따라 뛰어난 기능성을 가지고, 기존의 치료법의 한계점을 극복하면서 안전성 있는 신규 치료제를 개발하는 것이 필요한 실정이다.
본 발명은 류마티스 관절염 개선, 예방 또는 치료 효과가 우수한 균주를 선별하고, 이를 포함한 조성물을 개발하여 제공하고자 한다.
본 발명은 류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis)의 예방 또는 치료능을 갖는 비피도박테리움 롱검 RAPO (Bifidobacterium longum RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)을 제공한다.
또한, 본 발명은 비피도박테리움 롱검 RAPO (Bifidobacterium longum RAPO) (수탁번호: KCTC13773BP)의 배양액, 상기 배양액의 농축물 및 상기 배양액의 건조 분말로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis) 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물에 있어서, 상기 식품 조성물은, 바람직하게 유산균 발효유, 두유, 분유, 요구르트, 음료, 과립 또는 건강보조식품 중 선택되는 어느 하나인 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 비피도박테리움 롱검 RAPO (Bifidobacterium longum RAPO) (수탁번호: KCTC13773BP)의 배양액, 상기 배양액의 농축물 및 상기 배양액의 건조 분말로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 선별한 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO) (수탁번호: KCTC13773BP)를 포함하는 류마티스 관절염 개선, 예방 또는 치료용 조성물을 제공할 수 있다.
도 1은 한국인 류머티스 관절염 환자들의 류마티스인자(rheumatoid factor)의 유무(Negative/Positive)에 따른 장내 균총 분포를 문 수준(Phylum level)에서 분석한 결과 그래프이다.
도 2는 한국인 류머티스 관절염 환자들의 류마티스인자(rheumatoid factor)의 정도(Negative/Low Positive/High Positive)에 따른 장내 균총 분포를 문 수준(Phylum level)에서 분석한 결과 그래프이다.
도 3은 한국인 류머티스 관절염 환자들의 류마티스인자(rheumatoid factor)의 유무(Negative/Positive)에 따른 장내 균총 분포를 속 수준(Genus level)에서 분석한 결과 그래프이다.
도 4는 한국인 류머티스 관절염 환자들의 류마티스인자(rheumatoid factor)의 정도(Negative/Low Positive/High Positive)에 따른 장내 균총 분포를 속 수준(Genus level)에서 분석한 결과 그래프이다.
도 5는 여러 종의 비피도박테리움 중 본 발명에서 발견한 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)의 in vitro실험 결과로, 류마티스 관절염의 원인인 사이토카인 IL-17 및 IL-17을 억제하는 IL-10의 발현양을 ELISA로 측정하여 본 발명의 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)의 사이토카인 억제율을 그래프화하였다.
도 6은 본 발명에서 발견한 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)의 류마티스 관절염 질환 제어 효력을 확인한 결과 그래프이다(vehicle: 비피도박테리움 롱검 RAPO 미투여 류마티스 관절염군, MTX: 메토트렉세이트(MTX) 투여군, B.longum RAPO: 비피도박테리움 롱검 RAPO 투여군). 류마티스 관절염 발병 비교(위), 류마티스 관절염 발병률(아래)(*** p<0.001, ** p<0.01, * p<0.05).
도 7은 본 발명에서 발견한 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)의 류마티스 관절염 관절 조직 파괴 제어 효력을 확인한 결과 사진 및 그래프이다(WT(wild type): 정상군, vehicle: 비피도박테리움 롱검 RAPO 미투여 류마티스 관절염군, MTX: 메토트렉세이트(MTX) 투여군, B.longum RAPO: 비피도박테리움 롱검 RAPO 투여군)(*** p<0.001, ** p<0.01, * p<0.05).
도 8은 본 발명에서 발견한 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)의 장 손상 제어 효력을 확인한 결과 사진 및 그래프이다(WT: 정상군, vehicle: 비피도박테리움 롱검 RAPO 미투여 류마티스 관절염군, MTX: 메토트렉세이트(MTX) 투여군, B.longum RAPO: 비피도박테리움 롱검 RAPO 투여군).
도 9는 본 발명에서 발견한 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)의 사람 면역 세포 조절능을 확인한 결과로, 염증성 사이토카인 IL-17 및 항염증성 사이토카인 IL-10의 발현양을 ELISA로 측정하여 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)의 사이토카인 억제율을 그래프화하였다.
도 10은 본 발명에서 발견한 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)의 암모니아 생성능을 측정하기 위해 Indophenol 방법을 이용하여 암모니아 생성량을 정량한 결과 그래프이다. 비교를 위해 양성 대조군으로 엔테로코커스 페시움(Enterococcus facium)을 사용하였다.
도 11은 본 발명에서 발견한 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)의 용혈능을 관찰한 결과 사진이다. 3반복 실험을 수행하였고, 비교를 위해 양성 대조군으로 리스테리아 이바노비(Listeria ivanovii)를 사용하였다.
도 2는 한국인 류머티스 관절염 환자들의 류마티스인자(rheumatoid factor)의 정도(Negative/Low Positive/High Positive)에 따른 장내 균총 분포를 문 수준(Phylum level)에서 분석한 결과 그래프이다.
도 3은 한국인 류머티스 관절염 환자들의 류마티스인자(rheumatoid factor)의 유무(Negative/Positive)에 따른 장내 균총 분포를 속 수준(Genus level)에서 분석한 결과 그래프이다.
도 4는 한국인 류머티스 관절염 환자들의 류마티스인자(rheumatoid factor)의 정도(Negative/Low Positive/High Positive)에 따른 장내 균총 분포를 속 수준(Genus level)에서 분석한 결과 그래프이다.
도 5는 여러 종의 비피도박테리움 중 본 발명에서 발견한 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)의 in vitro실험 결과로, 류마티스 관절염의 원인인 사이토카인 IL-17 및 IL-17을 억제하는 IL-10의 발현양을 ELISA로 측정하여 본 발명의 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)의 사이토카인 억제율을 그래프화하였다.
도 6은 본 발명에서 발견한 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)의 류마티스 관절염 질환 제어 효력을 확인한 결과 그래프이다(vehicle: 비피도박테리움 롱검 RAPO 미투여 류마티스 관절염군, MTX: 메토트렉세이트(MTX) 투여군, B.longum RAPO: 비피도박테리움 롱검 RAPO 투여군). 류마티스 관절염 발병 비교(위), 류마티스 관절염 발병률(아래)(*** p<0.001, ** p<0.01, * p<0.05).
도 7은 본 발명에서 발견한 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)의 류마티스 관절염 관절 조직 파괴 제어 효력을 확인한 결과 사진 및 그래프이다(WT(wild type): 정상군, vehicle: 비피도박테리움 롱검 RAPO 미투여 류마티스 관절염군, MTX: 메토트렉세이트(MTX) 투여군, B.longum RAPO: 비피도박테리움 롱검 RAPO 투여군)(*** p<0.001, ** p<0.01, * p<0.05).
도 8은 본 발명에서 발견한 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)의 장 손상 제어 효력을 확인한 결과 사진 및 그래프이다(WT: 정상군, vehicle: 비피도박테리움 롱검 RAPO 미투여 류마티스 관절염군, MTX: 메토트렉세이트(MTX) 투여군, B.longum RAPO: 비피도박테리움 롱검 RAPO 투여군).
도 9는 본 발명에서 발견한 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)의 사람 면역 세포 조절능을 확인한 결과로, 염증성 사이토카인 IL-17 및 항염증성 사이토카인 IL-10의 발현양을 ELISA로 측정하여 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)의 사이토카인 억제율을 그래프화하였다.
도 10은 본 발명에서 발견한 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)의 암모니아 생성능을 측정하기 위해 Indophenol 방법을 이용하여 암모니아 생성량을 정량한 결과 그래프이다. 비교를 위해 양성 대조군으로 엔테로코커스 페시움(Enterococcus facium)을 사용하였다.
도 11은 본 발명에서 발견한 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)의 용혈능을 관찰한 결과 사진이다. 3반복 실험을 수행하였고, 비교를 위해 양성 대조군으로 리스테리아 이바노비(Listeria ivanovii)를 사용하였다.
본 발명은 류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis)의 예방 또는 치료능을 갖는 비피도박테리움 롱검 RAPO (Bifidobacterium longum RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)을 제공한다.
본 발명에서는 인간 분변 샘플을 시료로 차세대염기서열 분석(Next Generation Sequencing)을 하여 액티노박테리아(Actinobacteria) 문의 하위 속(genus)인 비피도박테리움(Bifidobacterium)을 회수하였다. 회수한 여러 종의 비피도박테리움 중 류마티스 관절염의 원인으로 지목되는 사이토카인 발현율 관련 in vitro 실험 결과가 가장 뛰어난 비피도박테리움 롱검 RAPO (Bifidobacterium longum RAPO)를 선발하였고, 이는 류마티스 관절염 개선, 예방 또는 치료에 대한 뛰어난 효능을 가지는 균주로 제공할 수 있다.
본 발명의 균주는 하기 실험에 의할 경우, 류마티스 발병 및 발병률을 현저하게 억제시켜 류마티스 관절염 질환에 대한 제어 효과를 가지고, 염증 정도, 뼈 및 연골의 파괴 정도를 감소시켜 류마티스 관절염 관절 조직의 파괴에 대한 제어 효과를 발휘한다는 것을 확인하였다. 또한, 상기 균주에서는 마우스의 대장 조직 손상 정도가 적고, 류마티스 관절염의 발병에 영향을 미치는 염증성 사이토카인 IL-17의 억제율이 높으며, 암모니아 생성능 및 용혈능이 낮은 것을 통해 안전하면서도 류마티스 관절염의 개선, 예방 또는 치료에 효과적인 균주로서의 사용 가능성을 확인하였고, 이를 포함하여 식품 및 약학 조성물을 제공할 수 있음을 확인하였다.
또한, 본 발명은 비피도박테리움 롱검 RAPO (Bifidobacterium longum RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)의 배양액, 상기 배양액의 농축물 및 상기 배양액의 건조 분말로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis) 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물에 있어서, 상기 식품 조성물은, 일 예로, 육류, 곡류, 카페인 음료, 일반음료, 초콜릿, 빵류, 스낵류, 과자류, 사탕, 피자, 젤리, 면류, 껌류, 유제품류, 아이스크림류, 알코올성 음료, 술, 비타민 복합제 및 그 밖의 건강보조식품류중 선택되는 어느 하나 일수 있다. 더욱 바람직하게는 유산균 발효유, 두유, 분유, 요구르트, 음료, 과립 또는 건강보조식품류 중 선택되는 어느 하나인 것일 수 있으며 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 비피도박테리움 롱검 RAPO (Bifidobacterium longum RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)의 배양액, 상기 배양액의 농축물 및 상기 배양액의 건조 분말로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
한편, 본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 더욱 포함할 수 있다. 사용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자이리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유가 있으며, 이중 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있다. 또한, 치료 및 예방제가 약제인 경우 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제 등이 추가적으로 포함될 수 있다.
한편, 본 발명의 약학 조성물의 제형은 사용 방법에 따라 바람직한 형태로 제조될 수 있으며, 특히 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 채택하여 제형화 하는 것이 좋다. 구체적인 제형의 예로는 경고제(PLASTERS), 과립제(GRANULES), 로션제(LOTIONS), 리니멘트제(LINIMENTS), 리모나데제(LEMONADES), 방향수제(AROMATIC WATERS), 산제(POWDERS), 시럽제(SYRUPS), 안연고제(OPHTALMIC OINTMENTS), 액제(LIQUIDS AND SOLUTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 엑스제(EXTRACTS), 엘릭실제(ELIXIRS), 연고제(OINTMENTS), 유동엑스제(FLUIDEXTRACTS), 유제(EMULSIONS), 현탁제(SUSPESIONS), 전제(DECOCTIONS), 침제(INFUSIONS), 점안제(OPHTHALMIC SOLUTIONS), 정제(TABLETS), 좌제(SUPPOSITIORIES), 주사제(INJECTIONS), 주정제(SPIRITS), 카타플라스마제(CATAPLSMA), 캅셀제(CAPSULES), 크림제(CREAMS), 트로키제(TROCHES), 틴크제(TINCTURES), 파스타제(PASTES), 환제(PILLS), 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀 중 선택되는 어느 하나일 수 있다.
한편, 본 발명의 약학조성물에 있어서, 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별 및 체중 및 질환의 중증도 등을 고려하여 결정하는 것이 좋다. 일 예로, 유효성분을 기준으로 하였을 때 1일 0.00001 내지 100 mg/kg (체중)으로 1회 이상 경구 투여 가능하다. 다만, 상기의 투여량은 예시하기 위한 일 예에 불과하며, 복용자의 상태와 의사의 처방에 의해 변화될 수 있다.
이하, 본 발명의 내용을 하기 실시예를 통해 더욱 상세히 설명하고자 한다. 다만, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예에만 한정되는 것은 아니고, 그와 등가의 기술적 사상의 변형까지를 포함한다.
[실시예 1: 비피도박테리움 롱검 RAPO(
Bifidobacterium longum RAPO
)(수탁번호: KCTC13773BP)의 검출]
류머티스 관절염 환자들 중 80% 환자들에게는 IgG의 Fc 부위에 있는 자가 항체의 일종인 류마티스인자(Rheumatoid factor, RF)가 발견된다. 따라서, 본 실시예에서는 류마티스 인자의 유무 및 정도에 따른 장내 균총 분포를 문 수준(Phylum level) 및 속 수준(Genus level)에서 분석하여 류마티스 관절염에 효과가 있는 미생물을 검출하고자 하였다.
1) 샘플 준비 및 분석 방법
류마티스 관절염 환자의 80%에게서 발견되는 자가항체인 류마티스 인자(Rheumatoid factor, RF)에 따른 마이크로바이옴의 분포를 분석하기 위해 류마티스 관절염 환자 중 연령은 40~59세로 한정하여 RF negative(0~20), Low positive(20<RF≤60), High positive(>60)인 환자 17명, 24명, 50명을 대상으로 분변 샘플을 수집하고 -80℃에서 보관하였다. RF는 Low positive와 High Positive를 합친 Positive와 Negative로 분석하기도 하였다. 그 후, 분변을 시료로 차세대염기서열 분석 (Next Generation Sequencing)을 시행하기 위하여, 시료에서 박테리아 유전체 DNA (bacterial genomic DNA)를 분리하여 그 중 미생물에 특이적인 16S rRNA 유전자를 증폭시켜 라이브러리를 제작하였다. 라이브러리의 16S rRNA 유전자는 Illumina 사의 Misep를 이용하여 염기서열을 해독하였다. 해독된 서열은 QllME191 (open-source bioinformatic pipeline)을 이용하여 생물정보학적 분석을 시행하였다.
2) 한국인 류머티스 관절염 환자들의 장내 균총 분포 확인(Phylum level)
상기의 분석 방법을 사용하여 한국인 류마티스관절염 환자의 RF 항체의 유무(Negative/Positive)에 따라 장내 균총 분포를 문 수준(Phylum level)에서 분석하였다. 그 결과, 도 1과 같이 액티노박테리아(Actinobacteria)가 통계적으로 유의미한(p value : 0.0018) 차이를 보였으며, RF negative 군(3.06%)에 비해 RF positive 군(1.37%)에서 relative abundance가 확연히 감소한 것을 확인할 수 있었다.
또한, 한국인 류마티스관절염 환자의 RF 항체의 정도(Negative/Low positive/High positive)에 따라 장내 균총 분포를 문 수준(Phylum level)에서 분석하였다. 그 결과, 도 2와 같이 액티노박테리아(Actinobacteria)가 통계적으로 유의미한 (p value : 0.0034) 차이를 보였으며, 특히 RF negative 군(3.06%)에 비해 RF high positive 군(1.23%)에서 relative abundance가 확연히 감소한 것을 확인할 수 있었다. 또한, 액티노박테리아(Actinobacteria)에서 RF가 증가함에 따라 RF negative 군(3.06%)에서 RF low positive 군(1.68%), RF high positive 군(1.23%) 순으로 relative abundance가 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 퍼미큐티스(Firmicutes)도 유의미한 차이를 보였으나, 차이의 정도가 미미한 것으로 나타났다.
3) 한국인 류머티스 관절염 환자들의 장내 균총 분포 확인(Genus level)
상기의 분석 방법을 사용하여 한국인 류마티스관절염 환자의 RF 항체의 유무(Negative/Positive)에 따라 장내 균총 분포를 속 수준(Genus level)에서 분석하였다. 그 결과, 도 3과 같이 비피도박테리움(Bifidobacterium)과 미분류 속(unclssified genus)가 통계적으로 유의미한 (p value : 0.0076, p value : 0.0193) 차이를 보였으며, 비피도박테리움(Bifidobacterium)은 RF negative 군(2.29%)에 비하여 RF positive 군(1.14%)에서 확연히 relative abundance가 감소한 것을 확인할 수 있었다.
또한, 한국인 류마티스관절염 환자의 RF 항체의 정도(Negative/Low positive/High positive)에 따라 장내 균총 분포를 속 수준(Genus level)에서 분석하였다. 그 결과, 도 4와 같이 액티노박테리아(Actinobacteria) 문(phylum)의 하위 속(genus)인 비피도박테리움(Bificobacterium)이 통계적으로 유의미한 (p value : 0.0121) 차이를 보였으며, 특히 RF negative 군(2.29%)에 비해 RF High positive 군(1.04%)에서 확연히 relative abundance가 감소한 것을 확인할 수 있었다. 또한, 비피도박테리움(Bificobacterium)에서 RF가 증가함에 따라 RF negative 군(2.29%)에서 RF low positive 군(1.37%), RF high positive 군(1.04%) 순으로 relative abundance가 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
3) 비피도박테리움 롱검 RAPO(
Bifidobacterium longum
RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)의 분리
본 발명자는 류마티스 관절염 환자 및 정상인에서 여러 종의 비피도박테리움을 분리하였으며, 그 중 타 균주에 비해 류마티스 관절염의 원인으로 지목되는 사이토카인인 IL-17 억제능과 IL-17을 억제하는 것으로 알려진 IL-10을 유지 및 증가시키는 효과가 뛰어난 균주로 비피도박테리움 롱검 RAPO((Bifidobacterium longum RAPO)를 선발하였다(도 5). 도 5와 관련하여 T 세포 활성 조건을 유도하고자 antiCD3로 자극한 정상인의 말초단핵구 세포에 본 발명의 비피도박테리움 롱검 RAPO((Bifidobacterium longum RAPO)를 1 μg/ml, 10 μg/ml을 처리하여 72시간 배양한 후, 실험 종료 시점에 sup에서 IL-17과 IL-10의 발현율을 ELISA기법을 이용하여 측정하였다. 그 결과, 비피도박테리움 롱검 RAPO((Bifidobacterium longum RAPO)는 류마티스 관절염의 원인으로 지목되는 사이토카인인 IL-17을 거의 100% 억제시키고. IL-10은 유지하거나 증가시켜서 면역조절능이 있는 것이 다른 균(도 5상에는 B.longum CFR56)보다 뛰어남을 확인하였다.
따라서, 본 발명에서 선발한 비피도박테리움 롱검 RAPO((Bifidobacterium longum RAPO)를 한국생명공학연구원에 2018년 12월 11일자로 기탁한 후, 수탁번호: KCTC13773BP를 부여받았다.
한편, 상기의 결과로부터, 류마티스 환자 다수에게서 발견되는 자가 항체 류마티스 인자(RF)가 많을수록 액티노박테리아(Actinobacteria) 문의 하위 속(genus)인 비피도박테리움(Bifidobacterium)이 줄어드는 것을 확인한 바가 있다. 이에 따라, 여러 종의 비피도박테리움 중 류마티스 관절염의 원인으로 지목되는 사이토카인 발현율 관련 in vitro 실험 결과가 가장 뛰어난 본 발명의 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)를 선발하여 이를 보충해 줄 때 어떤 효능이 있는지를 알아보기 위한 동물 실험을 수행하고자 하였다.
[실험예 1 : 비피도박테리움 롱검 RAPO(
Bifidobacterium longum
RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)의 류마티스 관절염 질환 제어 효과 확인]
본 실험예에서는 상기 실시예 1의 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)의 류마티스 관절염 질환에서의 효력을 평가하기 위하여, DBA/1J마우스에 type Ⅱ collagen(CⅡ)과 CFA(adjuvant) 1:1로 혼합하여 마우스당 100 μg의 CⅡ를 tail base에 50 μl 용량으로 주사하였다. 2주후, CⅡ와 IFA 1:1로 혼합액을 100 μg/50 μl로 2차로 주입하는 방법으로 관절염 동물을 제작하였다. 류마티스 관절염 발병 3주 후부터 비피도박테리움 롱검 RAPO 50 mg/kg는 매일 경구투여하였다. 비교를 위해 비피도박테리움 롱검 RAPO 미투여 류마티스 관절염군(vehicle)과 항류마티스약제의 일종인 메토트렉세이트 투여군(MTX)을 두었고, 메토트렉세이트는 3 mg/kg으로 경구투여하였다.
그 결과, 도 6과 같이, 비피도박테리움 롱검 RAPO 미투여 류마티스 관절염군(vehicle)에 비해 메토트렉세이트 투여군(MTX) 및 비피도박테리움 롱검 RAPO 투여군(B. longum RAPO)은 류마티스관절염의 발병 및 발병률이 억제되었고, 특히, 비피도박테리움 롱검 RAPO 투여군(B. longum RAPO)에서 현저하게 억제되는 것을 확인할 수 있었다. 이를 통해 비피도박테리움 롱검 RAPO가 류마티스 관절염 질환에 대한 제어 효과를 가진다는 것을 알 수 있었다.
[실험예 2 : 비피도박테리움 롱검 RAPO(
Bifidobacterium longum
RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)의 류마티스 관절염 관절 조직 파괴 제어 효과 확인]
본 실험예에서는 상기 실시예 1의 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)의 류마티스 관절염 관절 조직에서의 효력을 평가하기 위하여, 마우스의 관절 조직의 손상 정도를 분석하였다. 비피도박테리움 롱검 RAPO 미투여 류마티스 관절염군(vehicle), 비피도박테리움 롱검 RAPO 50 mg/kg 투여군, 메토트렉세이트 3 mg/kg 투여군, 관절염 유도가 되지 않은 정상 WT(관절염 대조군) 마우스를 대상으로 하여 정상군(WT), 비피도박테리움 롱검 RAPO 미투여 류마티스 관절염군(vehicle), 메토트렉세이트 투여군(MTX), 비피도박테리움 롱검 RAPO 투여군(B. longum RAPO)을 두어 사프라닌(Safranin) O 염색을 하여 분석하였다. 그 결과, 도 7과 같이, 비피도박테리움 롱검 RAPO 미투여 류마티스 관절염군(vehicle)에 비해 비피도박테리움 롱검 RAPO 투여군(B. longum RAPO)은 염증(inflammation) 정도, 뼈(bone) 및 연골(cartilage) 파괴 정도에서 모두 통계적으로 유의하게 감소하는 것을 확인하였고, 이를 통해 비피도박테리움 롱검 RAPO가 류마티스 관절염 관절 조직의 파괴에 대한 제어 효과를 가진다는 것을 알 수 있었다.
[실험예 3 : 비피도박테리움 롱검 RAPO(
Bifidobacterium longum
RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)의 장 손상 제어 효과 확인]
본 실험예에서는 상기 실시예 1의 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)의 장 손상에 대한 효력을 평가하기 위하여, 마우스의 대장 조직 손상정도를 확인하였다.
비피도박테리움 롱검 RAPO 미투여 류마티스 관절염군(vehicle), 비피도박테리움 롱검 RAPO 50 mg/kg 투여군, 메토트렉세이트 3 mg/kg 투여군, 관절염 유도가 되지 않은 정상 WT(관절염 대조군) 마우스를 대상으로 하여 정상군(WT), 비피도박테리움 롱검 RAPO 미투여 류마티스 관절염군(vehicle), 메토트렉세이트 투여군(MTX) , 비피도박테리움 롱검 RAPO 투여군(B. longum RAPO)을 두어 대장 길이 비교를 통한 대장 조직 손상정도를 확인하였다. 그 결과, 도 8과 같이 비피도박테리움 롱검 RAPO 미투여 류마티스 관절염군(vehicle)에 비해 비피도박테리움 롱검 RAPO 투여군(B. longum RAPO)은 대장 손상이 적은 것을 확인하였고, 이를 통해 비피도박테리움 롱검 RAPO가 장 손상 제어 효과를 가진다는 것을 알 수 있었다.
[실험예 4 : 비피도박테리움 롱검 RAPO(
Bifidobacterium longum
RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)의 사람 면역세포 조절능 확인]
본 실험예에서는 상기 실시예 1의 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)의 사람 면역세포 조절능을 확인하기 위하여, 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환에 영향을 미치는 염증성 사이토카인 IL-17 및 항염증성 사이토카인 IL-10의 발현양을 측정하였다.
Anti human CD3(T cell 활성 유도)로 활성된 정상인 PBMC(Peripheral Blood Mononuclear Cell)에 비피도박테리움 롱검 RAPO을 1μg/ml 처리하였으며, 염증성 사이토카인 IL-17 및 항염증성 사이토카인 IL-10의 발현양을 ELISA로 측정하였다. 비교를 위해 비피도박테리움 롱검 RAPO 미투여 류마티스 관절염군(vehicle)을 사용하였다. 그 결과, 도 9와 같이 비피도박테리움 롱검 RAPO 투여군(B. longum RAPO)은 염증성 사이토카인 IL-17 억제율이 약 80%이고, 항염증성 사이토카인 IL-10 억제율이 약 10% 미만으로 나타나는 것을 확인할 수 있었다.
[실험예 5 : 비피도박테리움 롱검 RAPO(
Bifidobacterium longum
RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)의 암모니아 생성능 측정]
본 실험예에서는 상기 실시예 1의 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)의 특성 및 안정성을 파악하기 위하여 암모니아 생성능을 측정하였다.
이를 위해 일반적으로 널리 알려진 암모니아(NH3) 농도 분석 방법인 인도페놀(Indophenol) 방법을 사용하여 측정하였으며, 이는 분석용 시료 용액 중의 암모늄 이온이 페놀 및 차아염소산나트륨과 반응하여 생성되는 인도페놀류의 흡광도를 측정함으로써 암모니아 생성량을 정량하는 방법이다. 그 결과, 도 10과 같이 양성 대조군인 엔테로코커스 페시움(Enterococcus faecium)이 109.28 mg/L의 암모니아를 생성한 반면, 비피도박테리움 롱검 RAPO은 암모니아를 생성하지 않는 것을 확인할 수 있었다.
[실험예 6 : 비피도박테리움 롱검 RAPO(
Bifidobacterium longum
RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)의 용혈성 여부 확인]
본 실험예에서는 상기 실시예 1의 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)의 특성 및 안정성을 파악하기 위하여 용혈성 여부를 확인하였다.
이를 위해 BHI agar 배지에 양피(sheep blood) 5%를 첨가하여 만든 플레이트(plate)에 양성 대조군인 리스테리아 이바노비(Listeria ivanovii)와 비피도박테리움 롱검 RAPO을 스트레킹(streaking)하여 용혈능을 관찰하였다. 스트레킹(streaking)한 주변이 투명하게 되면 용혈(β-hemolysis)이 일어난 것으로 판단하였다. 그 결과, 도 11과 같이 양성 대조군인 리스테리아 이바노비(Listeria ivanovii)는 용혈이 일어난 반면, 비피도박테리움 롱검 RAPO는 3반복 실험을 하였음에도 용혈이 일어나지 않은 것을 확인할 수 있었다.
상기와 같은 결과를 종합해볼 때, 신규한 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)는 류마티스 관절염 발병 및 발병률을 억제시켜 류마티스 관절염 질환을 제어하고, 염증, 뼈 및 연골의 파괴 정도를 감소시켜 류마티스 관절염 관절 조직의 파괴를 제어하는 효과를 발휘한다는 것을 확인하였다. 또한, 장 손상을 제어하고, 류마티스 관절염에 영향을 미치는 염증성 사이토카인 IL-17을 억제하며, 암모니아 생성능 및 용혈능을 가지지 않아 안전하면서도 류마티스 관절염의 개선, 예방 또는 치료에 효과적인 균주 및 이를 포함하는 조성물로서의 사용 가능성을 확인할 수 있었다.
본 발명의 발명자들은 한국생명공학연구원에 비피도박테리움 롱검 RAPO(Bifidobacterium longum RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)를 기탁하였다.
기탁기관명 : 한국생명공학연구원
수탁번호 : KCTC13773BP
수탁일자 : 20181211
Claims (4)
- 암모니아 생성능 및 용혈능이 없고 염증성 사이토카인 IL-17의 발현을 억제하여 류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis)의 예방 또는 치료능을 갖는 비피도박테리움 롱검 RAPO (Bifidobacterium longum RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP).
- 제1항의 비피도박테리움 롱검 RAPO (Bifidobacterium longum RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)의 배양액, 상기 배양액의 농축물 및 상기 배양액의 건조 분말로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis) 개선용 식품 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 식품 조성물은,
유산균 발효유, 두유, 분유, 요구르트, 음료, 과립 또는 건강보조식품 중 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
- 제1항의 비피도박테리움 롱검 RAPO (Bifidobacterium longum RAPO)(수탁번호: KCTC13773BP)의 배양액, 상기 배양액의 농축물 및 상기 배양액의 건조 분말로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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| PCT/KR2019/013499 WO2020122396A1 (ko) | 2018-12-12 | 2019-10-15 | 류마티스관절염 개선, 예방 또는 치료를 위한 비피도박테리움 롱검 rapo 균주 및 이를 포함하는 조성물 |
| US16/647,355 US11135254B2 (en) | 2018-12-12 | 2019-10-15 | Bifidobacterium longum RAPO strain for alleviating, treating or preventing rheumatoid arthritis and composition containing the same |
| EP19894605.5A EP3757207A4 (en) | 2018-12-12 | 2019-10-15 | Bifidobacterium lungum rapo strain for alleviation, prevention, or treatment of rheumatoid arthritis and composition comprising same |
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