KR102263885B1 - 류마티스관절염 개선, 예방 또는 치료를 위한 락토바실러스 가세리 HHuMin-R 균주 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents
류마티스관절염 개선, 예방 또는 치료를 위한 락토바실러스 가세리 HHuMin-R 균주 및 이를 포함하는 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R 균주 및 이를 포함하는 류마티스관절염 개선용, 치료용 또는 예방용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에서 새롭게 분리한 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R은 류마티스관절염 치료 효과가 뛰어나므로 류마티스관절염 치료제 또는 류마티스관절염 개선용 프로바이오틱스 소재로 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R 균주 및 이를 포함하는 류마티스관절염 개선용, 치료용 또는 예방용 조성물에 관한 것이다.
류마티스관절염(rheumatoid arthritis)은 활막세포(Synovial cell)의 염증과 증식을 특징으로 하는 만성 염증성 질환으로, 퇴행성 관절염과 달리 관절 주위 뼈에 골다공증 (osteoporosis) 및 골미란 (bone erosion) 등이 발생하는데, 활막(synovial membrane)의 염증이 관절막(joint capsule)과 인대(ligament), 건(tendon)으로 퍼지는 단계 (1단계), 관절연골 (joint cartilage)의 점차적인 파괴로 관절의 간격이 좁아지고 관절막과 인대의 장력이 소실되는 단계 (2단계), 염증이 뼈로 침범하여 뼈에 부분적 침식이 발생하는 단계 (3단계) 및 관절 기능이 소실되는 단계 (4단계)로 진행된다.
종래에 류마티스관절염의 치료를 위해, NSAID, 살리실레이트 (salicylate), COX-2 저해제 등의 비스테로이드 항염증제 (Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs/NAIDs); 프레드니솔론 (prednisolone), 트리암시놀론 (triamcinolone) 등의 부신 피질 호르몬 제제 (adrenal cortical hormone drugs); 메토트렉세이트 (methotrexate), 설파살라진 (sulfasalazine) 등의 항류마티스 약제 (Disease-Modifying Antirheumatoic Drugs, DMARDs); 및 에타너셉트 (etanercept), 인플릭시맵 (infliximab), 아달리무맵 (adalimumab) 등의 생물학적 제제 등의 약물이 사용되고 있다.
통상적으로 증상 발현 초기에는 비스테로이드 항염증제 및 부신피질 호르몬 제제가 사용되고, 증상 및 질병 활성도를 고려하여 항류마티스 약제가 사용되며, 심한 경우에는 생물학적 제제를 사용하거나 병합요법 등이 임상에서 사용되고 있다.
그런데 생물학적 제제는 기존 치료제들에 비해 고가의 치료 비용이 발생하여 의료 현장에서 적용이 곤란한 문제점이 있어 왔다. 또한, 상대적으로 치료 비용이 저렴한 NSAID 등의 비스테로이드 항염증제는 위장관 부작용을 유발하는 문제점이 있으며, 메토트렉세이트, 설파살라진 등의 항류마티스 약제도 위장 장애의 문제를 유발한다.
이에 따라 뛰어난 기능성을 가지고, 기존의 치료법의 한계를 극복하면서 안정성 있는 신규의 치료제를 개발하는 것이 시급한 실정이다.
본 발명은 류마티스관절염 개선, 예방 또는 치료 효과가 있는 신규의 미생물을 분리하여, 이의 이용 방안을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료에 효능을 보이는 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R (수탁번호: KCTC13987BP)을 제공한다.
본 발명은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R (수탁번호: KCTC13987BP)의 배양액 또는 그 건조 분말을 포함하는 것을 특징으로 하는 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R (수탁번호: KCTC13987BP)의 배양액 또는 그 건조 분말을 포함하는 것을 특징으로 하는 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 새롭게 분리한 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R는 류마티스관절염 치료 효과가 뛰어나므로 류마티스관절염 치료제 또는 류마티스관절염 개선용 프로바이오틱스 소재로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 처리 시, IL-17의 발현율을 확인한 결과이다.
도 2는 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 처리 시, IFN-γ의 발현율을 확인한 결과이다.
도 3은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 류마티스관절염 질환에 관한 제어 효과를 확인한 결과이다((A) 류마티스관절염 증상점수 (B) 류마티스관절염 발병률).
도 4는 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 CⅡ specific 항체 제어 효과를 확인한 결과이다
도 5는 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 담즙내성을 비교한 결과이다.
도 6은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 pH에 따른 산 내성을 비교한 결과이다.
도 7은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 용혈능을 측정한 결과이다.
도 8은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 뮤신 이용능을 평가한 결과이다.
도 9는 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 암모니아 생성능을 측정한 결과이다.
도 10은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 바이오제닉아민 생성능을 평가한 결과이다.
도 2는 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 처리 시, IFN-γ의 발현율을 확인한 결과이다.
도 3은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 류마티스관절염 질환에 관한 제어 효과를 확인한 결과이다((A) 류마티스관절염 증상점수 (B) 류마티스관절염 발병률).
도 4는 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 CⅡ specific 항체 제어 효과를 확인한 결과이다
도 5는 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 담즙내성을 비교한 결과이다.
도 6은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 pH에 따른 산 내성을 비교한 결과이다.
도 7은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 용혈능을 측정한 결과이다.
도 8은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 뮤신 이용능을 평가한 결과이다.
도 9는 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 암모니아 생성능을 측정한 결과이다.
도 10은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 바이오제닉아민 생성능을 평가한 결과이다.
본 발명은 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료에 효능을 보이는 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R (수탁번호: KCTC13987BP)을 제공한다. 본 발명에서는 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R이 류마티스관절염의 증상점수 및 발병 시기를 늦추고, 발병률을 현저히 감소시킴을 확인할 수 있었다. 본 발명에서는 류마티스관절염의 원인으로 지목되는 사이토카인 발현율 관련 in vitro 실험 결과가 가장 뛰어난 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R을 선발하였고, 이는 류마티스관절염 개선, 예방 또는 치료에 대한 뛰어난 효능을 가지는 균주로 제공할 수 있다.
본 발명의 균주는 하기 실험에 의할 경우, 류마티스 증상, 발병시기 및 발병률을 현저하게 억제시켜 류마티스관절염 질환에 대한 제어 효과를 가지고, 류마티스관절염의 발병에 영향을 미치는 염증성 사이토카인 IL-17과 염증성 사이토카인으로 알려진 IFN-γ의 억제율이 높으며, 암모니아 생성능, 용혈능, 뮤신분해능 및 바이오제닉아민 생성이 없는 것을 통해 안전하면서도 류마티스관절염의 개선, 예방 또는 치료에 효과적인 균주로서의 사용 가능성을 확인하였고, 이를 포함하여 식품 및 약학 조성물을 제공할 수 있음을 확인하였다.
이에 따라, 본 발명은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R (수탁번호: KCTC13987BP)의 배양액 또는 그 건조 분말을 포함하는 것을 특징으로 하는 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 개선용 식품 조성물을 제공하는데, 본 발명의 류마티스관절염 개선용 식품 조성물에 있어, 상기 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R은 바람직하게 류마티스관절염 개선용 식품 조성물 대비 0.00001~50 중량% 포함되는 것이 좋다. 0.00001 중량% 미만일 경우에는 그 효과가 미비하고, 50 중량%를 초과하는 경우에는 사용량 대비 효과 증가가 미미하여 비경제적이다.
본 발명의 류마티스관절염 개선용 식품 조성물은 일 예로, 육류, 곡류, 카페인 음료, 일반음료, 초콜릿, 빵류, 스낵류, 과자류, 사탕, 피자, 젤리, 면류, 껌류, 유제품류, 아이스크림류, 알코올성 음료, 술, 비타민 복합제 및 그 밖의 건강보조식품류 중 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R (수탁번호: KCTC13987BP)의 배양액 또는 그 건조 분말을 포함하는 것을 특징으로 하는 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
한편, 본 발명의 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 더욱 포함할 수 있다. 사용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자이리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유가 있으며, 이중 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물인 약제는 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제 중 선택되는 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
한편, 본 발명의 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제형은 사용방법에 따라 바람직한 형태일 수 있으며, 특히 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 채택하여 제형화 하는 것이 좋다. 구체적인 제형의 예로는 경고제(PLASTERS), 과립제(GRANULES), 로션제(LOTIONS), 리니멘트제(LINIMENTS), 리모나데제(LEMONADES), 방향수제(AROMATIC WATERS), 산제(POWDERS), 시럽제(SYRUPS), 안연고제(OPHTHALMIC OINTMENTS), 액제(LIQUIDS AND SOLUTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 엑스제(EXTRACTS), 엘릭실제(ELIXIRS), 연고제(OINTMENTS), 유동엑스제(FLUIDEXTRACTS), 유제(EMULSIONS), 현탁제(SUSPENSIONS), 전제(DECOCTIONS), 침제(INFUSIONS), 점안제(OPHTHALMIC SOLUTIONS), 정제(TABLETS), 좌제(SUPPOSITORIES), 주사제(INJECTIONS), 주정제(SPIRITS), 카타플라스마제(CATAPLSMA), 캅셀제(CAPSULES), 크림제(CREAMS), 트로키제(TROCHES), 틴크제(TINCTURES), 파스타제(PASTES), 환제(PILLS), 연질 또는 경질 젤라틴캅셀 중 선택되는 어느 하나일 수 있다.
한편, 본 발명의 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 체중 및 질환의 중증도 등을 고려하여 결정하는 것이 좋다. 일 예로, 본 발명의 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물은 유효성분을 기준으로 하였을 때 1일 0.00001 내지 100㎎/㎏(체중)으로 1회 이상 투여 가능하다. 그러나 상기의 투여량은 예시하기 위한 일 예에 불과하며, 복용자의 상태에 따라 의사의 처방에 의해 변화될 수 있다.
이하, 본 발명의 내용을 하기 실시예 또는 실험예를 통해 더욱 상세히 설명하고자 한다. 다만, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예 또는 실험예에만 한정되는 것은 아니고, 그와 등가의 기술적 사상의 변형까지를 포함한다.
[
실시예
1:
락토바실러스
가세리
(
Lactobacillus
gasseri
) HHuMin-R
의
분리]
본 발명자는 류마티스관절염 환자 및 정상인에서 여러 종의 락토바실러스를 분리하였으며, 그 중 타 균주에 비해 류마티스관절염의 원인으로 지목되는 사이토카인인 IL-17과 염증성 사이토카인으로 알려진 IFN-γ를 억제시키는 효과가 뛰어난 균주로 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R을 선발하였다(도 1 내지 2). 도 1은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 처리 시, IL-17의 발현율을 확인한 결과이고, 도 2는 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 처리 시, IFN-γ의 발현율을 확인한 결과이다.
T 세포 활성 조건을 유도하고자 antiCD3로 자극한 정상인의 말초단핵구 세포에 본 발명의 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R을 각각 1㎍/㎖, 10㎍/㎖를 처리하여 72시간 배양한 후, 실험 종료 시점에 sup에서 IL-17과 IFN-γ의 발현율을 ELISA기법을 이용하여 측정하였다.
실험 결과, 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R은 류마티스관절염의 원인으로 지목되는 사이토카인인 IL-17을 거의 100% 억제시켜서 면역조절능이 있는 것이 다른 균보다 뛰어남을 확인하였다. 또한, 염증성 사이토카인인 IFN-γ도 거의 100% 억제시켜서 면역조절능이 있는 것이 다른 균보다 뛰어남을 확인하였다.
이에 따라, 여러 종의 락토바실러스 중 류마티스관절염의 원인으로 지목되는 사이토카인 발현율 관련 in vitro 실험 결과가 가장 뛰어난 본 발명의 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R을 선발하였으며, 이를 한국생명공학연구원에 2019년 10월 10일자로 기탁하여 수탁번호 KCTC13987BP를 부여받았다. 또한, 이를 보충해 줄 때 어떤 효능이 있는지를 알아보기 위한 동물 실험을 수행하고자 하였다.
[
실험예
1:
락토바실러스
가세리
(
Lactobacillus
gasseri
) HHuMin-R
의
류마티스관절염 질환 제어 효과 확인]
상기 실시예 1에서 분리한 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 류마티스관절염 질환에서의 효력을 평가하기 위하여, DBA/1J마우스에 type Ⅱ collagen(CⅡ)과 CFA(adjuvant)를 1:1로 혼합하여 마우스당 100㎍의 CⅡ를 tail base에 50㎕ 용량으로 주사하였다. 2주 후, CⅡ와 IFA 1:1로 혼합한 혼합액을 100㎍/50㎕로 2차 주입하는 방법으로 류마티스관절염 동물을 제작하였다. 류마티스관절염 발병 3주 후부터 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R을 50㎎/㎏씩 매일 경구투여하였다. 비교를 위해 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R 미투여 류마티스관절염군(vehicle)과 항류마티스약제의 일종인 메토트렉세이트 투여군(MTX)을 두었고, 메토트렉세이트는 5㎎/㎏씩 경구투여하였다 (도 3). 도 3은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 류마티스관절염 질환에 관한 제어 효과를 확인한 결과이다((A) 류마티스관절염 증상점수 (B) 류마티스관절염 발병률).
실험 결과, 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R 미투여 관절염군(vehicle)에 비해 메토트렉세이트 투여군(MTX) 및 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R 투여는 관절염의 증상점수 및 발병률이 억제되었고, 특히, 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R에서 현저하게 억제되는 것을 확인할 수 있었다. 이를 통해, 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R가 류마티스관절염 질환에 관한 제어 효과를 가진다는 것을 알 수 있었다.
한편, 실험 종료 후 얻은 세럼(serum)에서 CⅡ specific IgA와 IgG2a를 ELISA 기법을 이용하여 측정하였다 (도 4). 도 4는 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 CⅡ specific 항체 제어 효과를 확인한 결과이다.
실험 결과, 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R를 경구 투여하였을 때를 다른 균종과 비교하였을 때, CII specific IgA와 IgG2a를 가장 많이 억제 시켰다. 즉, 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R은 효과적으로 항체 반응을 제어하고 있음을 확인할 수 있었던 것이다.
[
실험예
2:
락토바실러스
가세리
(
Lactobacillus
gasseri
) HHuMin-R
의
인체 장내 안정성 분석]
1)
내담즙성
평가
내담즙성 평가를 위하여, 내담즙성 실험에 사용할 균주들을 MRS 배지 (121℃, 15분 autoclave)에 1% 접종하고 37℃에서 24시간 동안 배양하여 액티베이션(activation)하였다. 이후, Oxgall이 첨가되지 되지 않은 MRS broth를 대조군(Control)으로 하고, 대조군(control) 배지에 0, 0.3, 0.5 %의 oxgall을 첨가하여 실험군으로 하였다. 그 후, MRS broth을 pH 7.0으로 맞추고 실험군의 농도에 맞게 oxgall을 넣어 멸균 (121℃, 15min)하고, 액티베이션(Activation)시킨 균을 배지에 5% 접종하고 37℃에서 배양하였고, 6시간마다 (0h, 6h, 12h, 24h, 30h) 흡광도 (550nm)를 측정하고, 12시간마다 (0h, 12h, 24h) 생균수를 측정하였다 (도 5). 도 5는 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 담즙내성을 비교한 결과이다.
실험 결과, 0.3% Oxgall 농도의 초기 생균수는 1.75E+0.3 CFU/㎖로 낮았지만, 배양 24시간 후 생균수에서 10배 증가하였으므로, 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R은 담즙산에 대한 내성이 우수함을 확인할 수 있었다.
2)
내산성
평가
내산성 평가를 위하여, 내산성 실험에 사용할 균주들을 MRS 배지 (121℃, 15분 autoclave)에 1% 접종하고 37℃에서 24 시간동안 배양하여 액티베이션(activation)하였다. 이후, 배양액 1㎖를 원심분리하여 상등액을 제거하였다. L-시스테인(cysteine)과 비타민 C가 첨가된 phosphate buffer saline (washing 용 PBS, pH 7.0)으로 균체를 세척한 후 다시 PBS 0.5㎖를 넣어 풀어주었다. 그 후, 유산균주의 내산성을 확인하기 위하여 1N HCL을 이용하여 pH를 맞춘 PBS (0.05 % L-cysteine, pH 2.5, pH3.0)에 희석한 균주를 3% 접종하였고, 37℃에서 2시간 동안 배양 후 생균수를 확인하였다(도 6). 도 6은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 pH에 따른 산 내성을 비교한 결과이다.
실험 결과, 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R은 pH 3.0과 pH 2.5에서 2시간 이후에도 대부분 생존하는 것으로 나타나 내산성이 우수함을 확인할 수 있었다.
3)
용혈현상 평가
유산균은 일반적으로 안전하다고 알려졌으나, 병원성이 있는 유산균이 보고되고 있어 신규 유산균들에 대한 안전성 검증이 요구되고 있다. 안전성을 검증하기 위해 BHI agar 배지에 양피(sheep blood) 5%를 첨가하여 만든 플레이트(plate)에 양성 대조군인 리스테리아 이바노비(Listeria ivanovii)와 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R를 스트레킹(streaking)하여 용혈능을 관찰하였다. 스트레킹(streaking)한 주변이 투명하게 되면 용혈(β-hemolysis)이 일어난 것으로 판단하였다 (도 7). 도 7은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 용혈능을 측정한 결과이다.
실험 결과, 양성 대조군인 리스테리아 이바노비(Listeria ivanovii)는 용혈이 일어난 반면, 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R은 3 반복 실험을 하였음에도 용혈이 일어나지 않은 것을 확인할 수 있었다.
4)
뮤신
이용능
평가
뮤신 테스트(Mucin test)에 앞서 실험에 사용할 균주들을 MRS 배지 (Hardy)(121℃, 15분 autoclave)에 1% 접종하고 37℃ 24시간 동안 배양하여 액티베이션(Activation)시켰다. 이후, 당이 첨가되지 되지 않은 기본배지를 대조군(Control, 표 1)으로 잡고, 콘트롤(control) 배지에 각각 뮤신 0.5%, 뮤신 1%, 글루코오스 0.5%, 글루코오스 1%를 첨가한 것을 실험군으로 하였다. 그 후, 조제배지를 실험 튜브(test tube)에 14㎖를 분주하고, 대조군을 제외한 실험군에 뮤신과 글루코오스 농도가 0.5%, 1%가 되도록 만들었다. 각 실험군은 pH 6.5로 맞추어 autoclave (121℃, 15min)를 진행하였다. 이후, 계대 배양해 놓은 균을 14㎖ test tube에 0.5% 접종하고, 37℃ 인큐베이터에서 배양하면서 흡광도(550nm)를 측정하였다. 흡광도 측정은 12h, 24h, 36h, 48h로 12시간 간격으로 측정하였고, 초기배지를 측정한 값을 빼주었다. 결과는 3 반복의 평균값으로 하였다. 당이 첨가되지 되지 않은 기본배지를 대조군(Control)으로 잡고, 실험군으로 뮤신 0.5%, 뮤신 1%, 글루코오스 0.5%, 글루코오스 1%로 하였다. 뮤신을 사용하여 균주가 자랐을 경우, 뮤신 사용균주로 판정하였다(도 8). 도 8은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 뮤신 이용능을 평가한 결과이다.
실험 결과, 포도당이 탄소 공급원으로 첨가됐을 때, 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R 균주의 성장이 활발히 유도되었다. 그러나, 포도당 대신 뮤신을 첨가한 경우, 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 성장이 관찰되지 않았다. 균주가 뮤신을 분해하면 인체 내로 침투하여 감염을 일으킬 수 있다는 것을 의미하므로, 이러한 관찰은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R이 성장을 위한 탄소원으로 뮤신을 사용하지 않아, 인체에 매우 안전함을 보여주는 결과이다.
| 첨가물 | 배합비(%) |
| Yeast Extract | 0.75 |
| Soy Peptone | 0.25 |
| Fish Extract | 0.25 |
| Sodium Acetate | 0.25 |
| Ammonium Citrate | 0.1 |
| Sodium Phosphate mono | 0.05 |
| Sodium Phosphate di | 0.025 |
| Tween 80 | 0.05 |
| L-cystein-HCl | 0.05 |
| Maleic acid | 0.005 |
| Taurine | 0.00625 |
| MgSO4 | 0.005 |
| MnSO4 | 0.0025 |
5) 암모니아
생성능
측정
암모니아 생성능을 측정하기 위하여, 일반적으로 널리 알려진 암모니아(NH3) 농도 분석 방법인 인도페놀(Indophenol) 방법을 사용하여 측정하였으며, 이는 분석용 시료 용액 중의 암모늄 이온이 페놀 및 차아염소산나트륨과 반응하여 생성되는 인도페놀류의 흡광도를 측정함으로써 암모니아 생성량을 정량하는 방법이다 (도 9). 도 9는 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 암모니아 생성능을 측정한 결과이다.
실험 결과, 양성 대조군인 엔테로코커스 페시움(Enterococcus faecium) KCTC13225가 109.3±7㎎/L의 암모니아를 생성한 반면, 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R은 암모니아를 생성하지 않는 것을 확인할 수 있었다.
6) 항생제 내성 평가
항생제 내성을 평가하기 위하여, 16S rRNA sequencing 완료된 선별된 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R와 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) 균주를 MRS-Cys 배지에서 배양 (37℃/17~18h) 후 새로운 멸균된 MRS-Cys 배지(표 2)에 실험 균주를 OD값 0.16 (625nm)이 되도록 접종하였다. 항생제는 test 범위 값의 2X를 준비하고, 멸균된 96웰 플레이트에 최종 항생제가 50㎕씩 남도록 단계 희석한다 (10단계의 범위 값). 양쪽 웰은 하나는 positive (균+배지 접종한 대조군), 나머지는 negative (배지+증류수 균을 접종하지 않은 대조군)로 준비하였다 (대조군은 항생제 없이 배지로만 이루어짐). 이후, 항생제 민감성 테스트 (MIC test)의 선별배지인 LSM-Cys broth medium 2X를 준비하였다. LSM-Cys broth medium에 각 균주들을 2X인 0.2% 접종 (최종 0.1%)하였다. 그 후, 96웰에 접종한 배지를 50㎕씩 분주하고 파이펫팅(pipetting)하였다. 이후, 96 웰 플레이트 뚜껑을 덮고, 랩을 이용하여 wrapping, jar에 넣어 혐기조건으로 배양하였고(37℃ / 48h), 48시간 배양 후 MIC 값을 확인하였다, MIC 값은 균이 최초로 자라지 않은 웰에 해당하는 최소 항생제 농도 값이다 (표 3). 표 3은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 항생제 내성을 평가한 결과이다.
| ISO -sensitest broth 90% |
| MRS broth 10% |
| L-Cystein hydrochloride 0.03% |
| pH 6.7~6.8로 맞춤 |
| Classification |
Antimicrobial agent
|
Lactobacillus gasseri
(cut-off value) mg/L |
Lactobacillus gasseri HHuMin-R |
| β-lactam group | penicillin G | 0.125 | 0.063 |
| Carbenicllin (disodium salt) | - | 0.5 | |
| Methicillin | - | 2 | |
| Ampicillin (sodium salt) | 0.5 | 0.25 | |
| Dicloxacillin sodium salt hydrate | - | 0.5 | |
| Aminoglycoside group | Gentamicin (sulfate) | 4 | 32 |
| Streptomycin (sulfate salt) | 8 | 64 | |
| Kanamycin (sulfate) | - | 512 | |
| Neomycin (sulfate) | - | 256 | |
| Cephem group | Cephalothin (sodium salt) | - | 1 |
| Tetracycline group | Tetracycline | - | 4 |
| Peptide group | Polymyxin B (sulfate salt) | - | >1024 |
| Bacitracin | - | 64 | |
| Macrolide group | Erythromycin | 0.063 | 0.5 |
| Synthetic antimicrobial group | Metronidazole | - | >256 |
| The other group |
Vancomycin (HCl) | 1 | 0.5 |
| Chloramphenicol | 4 | 2 | |
| Lincomycin (hydrochloride) | - | 4 | |
| Rifampicin | - | <0.125 | |
| Clindamycin (hydrochloride) | - | 0.5 | |
| Phosphomycin (disodium salt) | - | >1024 | |
| Mupirocin | - | 16 | |
| Trimethoprim-Sulfamethoxazole (Co-trimoxazole) |
- | >256 |
실험 결과, 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R은 아미노클리코사이드(aminoglycoside)계 항생제인 겐타미신(gentamicin)과 스트렙토마이신(streptomycin)과 마크롤리드(macrolide)계 항생제인 에리트로마이신(erythromycin)에 내성을 가지는 것으로 확인되었다.
7)
바이오제닉아민
생성능
평가
바이오제닉 아민(Biogenic amines)은 미생물에 의해 생성되며 식중독을 유발하는데, 이에 대한 안전성을 검증하기 위해, 샘플 5㎖에 0.1N HCL 25㎖을 넣어 5분간 균질화하고, 원심분리 (10,000rpm/15min)하여 상층액을 수득하였다. 이후, 잔여물(residue)에 다시 0.1N HCL 25㎖ 가하여 상층액을 수득하였다. 이후, 상기 과정을 반복하여 상층액 50㎖를 수득하였다. 그 후, 와트만 4번 필터 페이퍼(Whatman NO.4 filter paper)를 사용하여 한번 필터링(filtering)하였다 (이 상층액을 추출용액으로 하였다). 이후, 추출용액 1㎖를 시험관에 담고, 1,7-diaminoheptane(I.S)(100mg/L) 0.1㎖(100㎕)와 포화탄산나트륨 용액 0.5㎖, 1% dansylchloride in acetone 용액 1㎖을 넣어 섞어주었다. 그 후, 마개를 닫고, 배양기 또는 dark water bath(45℃)에서 1시간 동안 유도체화 시켜주었다. 유도체화 후, 10% 프롤린(proline) 용액 0.5㎖과 에터(ether) 5㎖을 첨가하여 5분간 두고 상층액을 수득하였다. 수득한 상층액을 에펜튜브에 1㎖씩 담아 Speed Vacuum Concentrator(20℃)를 이용하여 건조하였다. 상기 방법으로 얻어진 검체를 기기를 이용하여 분석하였다 (도 10). 도 10은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 바이오제닉아민 생성능을 평가한 결과이다.
실험 결과, 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R의 경우 바이오제닉 아민을 생성하지 않는 것으로 확인되었다.
기탁기관명 : 한국생명공학연구원
수탁번호 : KCTC13987BP
수탁일자 : 20191010
Claims (3)
- 염증성 사이토카인 IL-17과 IFN-γ의 억제능을 가지며, 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis)에 예방 또는 치료 효능을 보이는 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R (수탁번호: KCTC13987BP).
- 염증성 사이토카인 IL-17과 IFN-γ의 억제능을 가지며, 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R (수탁번호: KCTC13987BP)의 배양액 또는 그 건조 분말을 포함하는 것을 특징으로 하는 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 개선용 식품 조성물.
- 염증성 사이토카인 IL-17과 IFN-γ의 억제능을 가지며, 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) HHuMin-R (수탁번호: KCTC13987BP)의 배양액 또는 그 건조 분말을 포함하는 것을 특징으로 하는 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020190126395A KR102263885B1 (ko) | 2019-10-11 | 2019-10-11 | 류마티스관절염 개선, 예방 또는 치료를 위한 락토바실러스 가세리 HHuMin-R 균주 및 이를 포함하는 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020190126395A KR102263885B1 (ko) | 2019-10-11 | 2019-10-11 | 류마티스관절염 개선, 예방 또는 치료를 위한 락토바실러스 가세리 HHuMin-R 균주 및 이를 포함하는 조성물 |
Publications (2)
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| X091 | Application refused [patent] | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |