KR101849424B1 - 발효된 대두 추출물의 프리바이오틱 조성물 제조를 위한 용도 - Google Patents

발효된 대두 추출물의 프리바이오틱 조성물 제조를 위한 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 동물의 위장관에서 유익 세균을 보호하는 프리바이오틱 조성물로서 발효된 대두 추출물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 발효된 대두 추출물은 항생물질 처리하에서도 프리바이오틱 활성을 나타낸다. 항생물질의 유효 투여량을 감소시키고 및/또는 항생물질 처리로 기인한 부작용을 감소시키는 것과 같이 항생물질 단독으로 투여한 것에 비하여 이점을 갖는 항생물질 및 본 발명의 발효된 대두 추출물의 조합 사용이 개시되어 있다.

Description

발효된 대두 추출물의 프리바이오틱 조성물 제조를 위한 용도{USE OF A FERMENTED SOY EXTRACT FOR MANUFACTURE OF A PREBIOTIC COMPOSITION }
본 출원은, 그 내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함되는, 2010년 7월 20일 출원된 미국 가출원 번호 61/365,887호를 우선권 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 동물의 위장관에서 유익 세균의 성장이나 유지를 지지하는 프리바이오틱(prebiotic) 조성물로서 발효된 대두 추출물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 발효된 대두 추출물은 항생물질 처리하에서도 프리바이오틱 활성을 나타낸다. 본 발명은 또한 항생물질 및 본 발명의 발효된 대두 추출물의 조합 사용에도 관한 것이다.
유익 세균으로도 불리는 프로바이오틱스(prebiotics)는 정상 숙주 위장 마이크로플로라(microflora)를 유지하고 또 병원성 세균에 대한 내성을 증가시키는 것과 같이 숙주에 대하여 유익한 효과를 제공할 수 있다. 특정 성분은 유익한 방식으로 위장 미생물 군집을 변형하도록 유익 세균의 성장 또는 유지를 지지하는 것으로 알려져 있다. 이러한 성분은 프리바이오틱로 불린다. 공지된 프리바이오틱스의 전형적인 예는 프럭토올리고당류 및 이눌린과 같은 올리고당류이다.
항생물질은 다년간 병원성 세균의 감염을 치료하기 위해 사용되어 왔다. 그러나, 항생물질은 또한 유익 세균을 죽이므로 위장균에서 미생물 세균에 나쁜 영향을 미치며, 설사(즉 항생물질-관련 설사, AAD), 위통, 및 심한 복통과 같은 나쁜 위장 효과를 초래할 수 있다.
본 발명은 발효된 대두 추출물이 동물의 위장관에서 유익 세균의 성장이나 유지를 지지하는 프리바이오틱 조성물로서 사용될 수 있다는 예상치 못한 발견을 기본으로 한다. 특히, 본 발명의 발효된 대두 추출물은 항생물질 처리하에서도 유익 세균의 성장 또는 유지를 지지하는 것도 밝혀졌다. 항생물질을 본 발명의 발효된 대두 추출물과 함께 공동 투여하는 것은 항생물질의 유효 투여량의 감소 및/또는 항생물질 처리로부터 생긴 부작용의 감소와 같이 항생물질 단독의 투여에 비하여 이점을 갖는 것도 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 위장관에서 유익 세균의 성장이나 유지를 지지하는 유효량의 발효된 대두 추출물을 동물에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 동물에서 위장관에서 유익 세균의 성장이나 유지를 지지하는 방법을 제공한다. 특히, 발효된 대두 추출물은 수성 대두 추출물을 적어도 하나의 락트산 세균, 예컨대 락토바실루스 종(Lactobacillus species) 및 경우에 따라 적어도 하나의 효모, 예컨대 사카로마이세스 종(Saccharomyces species)에 의해 발효시키는 것에 의해 제조된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 상기 유익 세균은 락토바실루스(Lactobacillus), 비피도박테륨(Bifidobacterium), 엔테로코커스(Enterococcus), 슈도모나스(Pseudomonas), 스포로락토바실루스(Sporolactobacillus), 마이크로모노스포라(Micromonospora), 마이크로코커스(Micrococcus), 로도코커스(Rhodococcus), 에세리키아(Escherichia) 및 이들이 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일개의 특정 실시양태에서, 상기 동물은 항생물질 처리를 겪는다. 특정 예로서, 상기 항생물질 처리는 암피실린(AMP), 아목시실린(AMO) 또는 그의 조합과 같은 하나 이상의 베타-락탐 항생물질을 동물에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 발효된 대두 추출물 및 항생물질을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
발효된 대두 추출물과 조합된 치료 유효량의 항생물질을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 항생물질의 투여 방법이 제공된다.
동물의 위장관에서 유익 세균의 성장 또는 유지를 지지하기 위한 의약, 식품 첨가제 또는 건강 관리 제품으로서, 또는 항생물질의 유효 투여량을 감소시키기 위하여 및/또는 항생물질 처리로부터 생기는 부작용을 감소시키기 위하여 항생물질과 함께 투여될 보조제로서 프리바이오틱 조성물을 제조하기 위한 발효된 대두 추출물의 용도가 제공된다.
본 발명의 다양한 실시양태는 이하에 자세히 기재된 바와 같다. 본 발명의 기타 특징은 이하의 상세한 설명 및 다양한 실시양태에 관한 도면 및 특허청구범위에 의해 분명히 제공될 것이다.
본 발명이 속하는 당해 분야의 통상의 지식을 갖는 사람은 더 이상의 추가의 설명의 필요 없이 본 명세서에 기재된 내용을 기초로 하여 가장 넓은 범위로 본 발명을 이용할 수 있을 것이라 믿어진다. 따라서, 이하의 상세한 설명은 본 발명의 범위에 임의 방식으로 제한적인 것 대신 예시적 목적으로 이해되어야 한다.
본 발명을 설명하기 위한 목적으로, 현재 바람직한 도면 실시양태에 도시되어 있다. 그러나, 본 발명은 도시된 바람직한 실시양태에 제한되는 것이 아님을 이해해야 한다.
도 1은 본 발명의 발효된 대두 추출물이 투여량 의존적 방식으로 비. 인판티스(B. infantis)의 성장을 촉진하는 것을 도시한다.
도 2는 항생물질(A)의 처리 후 (B) 본 발명의 발효된 대두 추출물의 예비처리를 하거나 또는 처리하지 않고 락토바실루스 균주의 콜로니 갯수를 도시한다.
도 3은 배지 단독("배지 대조군"), 본 발명의 발효된 대두 추출물("FSE")을 함유하는 배지, 5 ㎍/ml 항생물질 AMP 또는 AMO("항생물질 단독")를 함유하는 배지, 및 5 ㎍/ml 항생물질 AMP 또는 AMO 및 본 발명의 발효된 대두 추출물("항생물질 + FSE")을 함유하는 배지와 같은 상이한 조건하에서 (A) 엘. 람노수스(L. rhamnosus),(B) 엘.파라카세이(L. paracasei), 및 (C) 엘. 불가리쿠스(L. bulgaricus)의 성장 곡선을 도시한다.
다르게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 문헌은 그 문헌이 인용하는 방법 및/또는 물질을 개시하고 설명하기 위하여 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나", "하나의" 및 "상기"는 그 내용이 분명히 다르게 나타내지 않는 한 복수를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "샘플"에 대한 참조는 이러한 샘플의 복수 및 당해 분야에 공지된 등가물을 포함한다.
일 요지로서 본 발명은 위장관에서 유익 세균의 성장이나 유지를 지지하는 유효량의 발효된 대두 추출물을 동물에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 동물에서 위장관에서 유익 세균의 성장 또는 유지를 지지하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명에 사용된 바와 같은 발효된 대두 추출물은 수성 대두 추출물을 적어도 하나의 락트산 세균 및 경우에 따라 적어도 하나의 효모에 의해 발효시키는 것에 의해 제조한 추출물을 지칭한다. 일 실시양태에서, 적어도 하나의 락트산(lactic acid) 세균은 락토바실루스 종( Lactobacillus species)이고 또 상기 적어도 하나의 효모는 사카로마이세스 종(Saccharomyces species)이다. 특정 실시양태에서, 상기 발효는 락토바실루스의 불균일 배양액, 예를 들어, 5, 10, 15, 20, 25 또는 30개의 락토바실루스 균주의 배양액을 사용하여 실시되며, 또 바람직하게는, 적어도 하나의 효모는 락토바실루스의 불균일 배양액에 부가된다. 발효에 사용될 수 있는 락토바실루스의 균주는, 비제한적으로, 락토바실루스 애시도필루스(Lactobacillus acidophilus) CCRC(Bioresource Collection and Research Center at Food Industry Research and Development, Taiwan) 10695, 14026, 14064, 14065 및/또는 14079, 락토바실루스 델브루엑키 불가리쿠스(Lactobacillus delbrueckii bulgaricus) CCRC 10696, 14007, 14009, 14010, 14069, 14071, 14098 및/또는 16054 , 락토바실루스 락티스 락티스(Lactobacillus lactis lactis) CCRC 10791, 12267, 12306, 12312, 12315, 12323, 14016, 14015 및/또는 14117, 락토바실루스 케피르(Lactobacillus kefir) CCRC 14011, 및/또는 락토바실루스 케피라노파시엔스(Lactobacillus kefiranofaciens) CCRC 16059를 포함한다. 발효에 사용될 수 있는 효모 균주는, 비제한적으로, 사카로마이세스 세레비시아애(Saccharomyces cerevisiae) CCRC 20577, 20578, 20581, 21494, 21550, 21797, 21805, 22138, 22234, 22337, 22731 및/또는 22728, 및/또는 칸디다 케피르(Candida kefyr) CCRC 21269, 21742 및/또는 22057를 포함한다. 구체적으로, 상기 발효는 멸균, 여과, 농축, 동결건조 또는 그의 조합과 같은 하나 이상의 단계에 의해 실시된다. 바람직하게는, 상기 발효는 예컨대 열에 의한 멸균과 임의의 여과 및 농축에 의해 실시된다. 더욱 바람직하게는, 발효된 대두 추출물은 예컨대 동결건조를 통하여 건조되어 분말 형태의 발효된 대두 추출물을 수득한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 발효된 대두 추출물은 (a) 수성 대두 추출물을 적어도 하나의 락트산 세균 및 적어도 하나의 효모에 의해 발효시켜 발효된 액체를 형성하는 단계; (b) 상기 발효된 액체를 멸균시키는 단계; (c) 상기 멸균된 발효 액체를 여과하는 단계; 및 (d) 상기 여과된 발효된 액체로부터 물을 제거하여 농축된 발효된 대두 추출물을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 본 발명에 사용된 바와 같이 발효된 대두 추출물은 전체적으로 참조에 의해 본 명세서에 포함되는 미국 특허번호 6,855,350호 및 6,733,801호에서와 같이 제조할 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이 용어 "동물" 또는 "환자"는 반려 동물(예컨대, 개, 고양이, 등), 농장 동물(예컨대, 소, 양, 돼지, 말, 등) 또는 실험실 동물(예컨대, 쥐, 마우스, 기니아 피그, 등)과 같은 인간 및 비인간 동물을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 용어 "프로바이오틱스" 또는 "유익 세균"은 숙주 개개에 대하여 건강한 것으로 생각되는 생존 미생물을 지칭한다. 세계 보건 기구(WHO)에 의해 현재 채용된 정의에 따르면, 프로바이오틱스는 젖산 세균(LAB) 및 비피도바테리아(bifidobacteria)을 비롯한 "적당량 투여되면 숙주 상에 건강한 이익을 부여하는 생존 미생물"이며, 이들은 가장 일반적인 유형의 미생물 프로바이오틱스이다. 구체적으로, 본 발명의 일부 실시양태에서, 상기 유익 세균은 락토바실루스 속 예컨대 엘. 람노수스(L. rhamnosus), 엘. 애시도필루스(L. acidophilus), 엘. 크리스파투스(L. crispatus), 엘. 페르멘툼(L. fermentum), 엘. 플라타룸(L. plantarum), 엘. 카세이(L. casei), 엘.파라카세이(L. paracasei), 엘. 젠세니(L. jensenii), 엘. 가세리(L. gasseri), 엘. 셀로비오시스(L. cellobiosis), 엘. 브레비스(L. brevis), 엘 델브루엑키(L. delbrueckii), 엘. 로고사에(L. rogosae) 및 엘. 비피둠(L. bifidum); 비피도박테륨(Bifidobacterium) 속 예컨대 비. 비피둠(B. bifidum), 비. 브레베(B. breve), 비.아돌레센티스(B. adolescentis), 비. 인판티스(B. infantis), 비.슈도롱굼(B. pseudolongum), 비. 안굴라툼(B. angulatum), 비. 카테눌라툼(B. catenulatum) 및 비. 롱굼트(B. longumt); 엔테로코커스(Enterococcus) 속 예컨대 이. 파에시움(E. faecium) 및 이. 테르모필루스(E. thermophilus), 슈도모나스(Pseudomonas) 속 예컨대 피. 아에루기노사(P. aeruginosa), 피. 푸티다(P. putida), 피. 세파시아(P. cepacia), 및 피. 플루오레센스(P. fluorescens); 스포로락토바실루스(Sporolactobacillus) 속; 마이크로모노스포라(Micromonospora) 속; 마이크로코커스(Micrococcus) 속; 로도코커스(Rhodococcus) 속 및 에세리키아(Escherichia) 속 예컨대 대장균(E. coli)을 포함한다.
생물학적 활성제의 투여와 관련하여 "유효량" 또는 "유효 투여량"은 미처리 대조 동물과 비교하여 처리된 동물에서 목적하는 생물학적 효과, 예컨대 유익 세균의 성장 또는 유지의 지지, 처리된 질환의 적어도 하나의 증상 또는 상태를 감소, 완화 또는 제거하는, 예컨대 병원성 세균의 세포 수의 감소, 또는 치료에 기인하는 부작용의 감소를 초래하기에 충분한 생물학적 활성제의 양 또는 투여량을 나타낸다. 유효량은 당업자에 의해 인지되어 있는 바와 같이 투여 경로, 부형제 사용 및 치료될 검체의 연령, 크기 및 상태에 따라서 다양할 수 있다. 투여될 약리학적 물질의 정확한 양은 의사의 판단에 따라 달라지며 또 각 개인에 따라 달리할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "유익 세균 또는 그의 변이체의 성장 또는 유지를 지지하는"은 처리 받지 않는 대조군과 비교하여 유효량으로 생물학적 활성제 처리에 대한 유익 세균의 세포 수, 작용 또는 활성을 증가, 증진 또는 자극 또는 유지 또는 보존하는 것을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 용어는 처리 받지 않은 대조군과 비교하여 본 발명에 따른 발효된 대두 추출물의 처리에 의해 유익 세균의 세포 수를 약 1-배, 2-배, 4-배, 6-배, 8-배, 10-배, 20-배, 40-배, 60-배, 80-배, 100-배 또는 그 이상 증가시키는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 발효된 대두 추출물은 경구적, 비경구적(예컨대 근육내, 정맥내, 피하내, 복강내), 경피적, 직장, 흡입 등과 같은 생리학적으로 허용되는 경로를 통하여 전달될 수 있다. 일 실시양태에서, 본 발명의 발효된 대두 추출물은 경구적으로 투여된다.
전달을 용이하게 하기 위하여, 본 발명에 따른 발효된 대두 추출물은 생리학적으로 허용되는 담체와 함께 조성물로 제제화될 수 있다. 본 발명의 조성물은 의약, 식품 첨가제 또는 건강 관리 제품으로서 제제화될 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이 "생리학적으로 허용되는"은 상기 담체가 조성물에 함유된 활성성분과 혼화성인 것, 바람직하게는 활성성분을 안정화할 수 있고 또 처리될 검체에 유해하지 않은 것을 의미한다. 상기 검체는 활성 성분에 대한 희석제, 매개제(vehicle), 부형제(excipient), 또는 배지로서 작용할 수 있다. 적합한 부형제의 일부 예는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 아카시아 검, 인산 칼슘, 알지네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 상기 약학적 조성물은 탈크, 스테아르산 마그네슘, 및 광유와 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 향미제를 부가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 명세서에 제공된 수법을 고려하여 통상의 수법을 이용하여 바람직한 형태로 제조될 수 있다. 특정 예에서, 본 발명에 따른 조성물은 정제, 환약, 분말, 로젠지, 사쉐(sachet), 카쉐(cachet), 엘릭서, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시험, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사액 및 포장된 분말 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구적, 비경구적(예컨대 근육내, 정맥내, 피하내, 복강내), 경피적, 직장, 흡입 등과 같은 생리학적으로 허용되는 경로를 통하여 전달될 수 있다. 일 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 경구적으로 투여된다.
본 발명에서, 상기 발효된 대두 추출물은 동물의 위장관에서 유익 세균의 성장이나 유지를 지지하는 프리바이오틱 활성을 나타냄이 밝혀졌다. 놀랍게도, 프럭토올리고당류 또는 이눌린과 같은 공지 프리바이오틱스와 비교할 때, 본 발명의 발효된 대두 추출물은 유익 세균의 성장 또는 유지를 지지하는 현저하게 더 높은 프리바이오틱 활성을 나타낸다. 이하 실시예 참조 바람.
더욱 놀랍게도, 본 발명의 발효된 대두 추출물은 항생물질 처리하에서도 유익 세균의 성장 또는 유지를 지지하는 프리바이오틱 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌고, 이는 본 발명의 발효된 대두 추출물이 항생물질의 처리에 의해 유발된 손상으로부터 유익 세균을 효과적으로 보호할 수 있고 또 항생물질 처리하에서도 이들 유익 세균의 생존을 유지하며 및/또는 이들의 성장을 더 증진시킬 수 있음을 의미한다.
따라서, 일 실시양태에서, 본 발명의 발효된 대두 추출물은 항생물질 처리를 받는 동물에 투여되어, 동물의 위장관 내의 유익 세균이 항생물질에 의한 있을 수 있는 손상으로부터 보호되므로 설사, 위통 및 심한 복통등과 같은 항생물질 처리에 기인한 부작용이 감소되거나 또는 예방될 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이 용어 "항생물질 처리" 또는 "항생물질 요법"은 항생물질을 사용한 치료(처리) 또는 요법을 지칭한다. 사용될 수 있는 항생물질의 종류는 비제한적으로, 마크롤리드(즉, 클라리트로마이신 및 에리쓰로마이신), 페니실린(즉, 나프실린, 암피실린, 아목시실린), 세팔로스포린(즉, 세파졸린), 카르베페넴(즉, 이미페넴, 아즈트레오남), 기타 베타-락탐 항생물질, 베타-락탐 억제제(즉, 술박탐), 옥살린(즉, 리네졸리드), 아미노글리코시드(즉, 젠타마이신), 클로람페니콜, 술폰아미드(즉, 술파메톡사졸), 글리코펩티드(즉, 바노마이신), 퀴놀론(즉, 시프로플록사신), 테트라사이클린(즉, 미노사이클린), 후시딕산, 트리메토프림, 메트로니다졸, 클린다마이신, 뮤피로신, 리파마이신(즉, 리팜핀), 스트렙토그라민(즉, 퀴누프리스틴 및 달포프리스틴), 리포프로테인(즉, 다프토마이신), 폴리엔(즉, 암포테리신 B), 아졸(즉, 플루코나졸), 및 에키노칸딘(즉, 카스포푼진 아세테이트)을 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 특정 항생물질의 예는, 비제한적으로, 에리쓰로마이신, 나프실린, 암피실린, 아목시실린, 세파졸린, 이미페넴, 아즈트레오남, 젠타마이신, 술파메톡사졸, 바노마이신, 시프로플록사신, 트리메토프림, 리팜핀, 메트로니다졸, 클린다마이신, 테이코플라닌, 뮤피로신, 아지쓰로마이신, 클라리트로마이신, 오플록사신, 로메플록사신, 노르플록사신, 날리딕신산, 스파르플록사신, 페플록사신, 아미플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 제미플록사신, 에녹사신, 플레록사신, 미노사이클린, 리네졸리드, 테마플록사신, 토수플록사신, 클리나플록사신, 술박탐, 클라불라닉산, 암포테리신 B, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 및 니스타틴을 포함한다. 본 발명의 일 실시양태에서, 상기 항생물질 처리는 암피실린, 아목시실린과 같은 하나 이상 또는 양쪽 모두의 베타-락탐 항생물질을 동물에 투여하는 것을 포함한다. .
본 발명에 따르면, 상기 발효된 대두 추출물은 항생물질 처리와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 구체적으로, 상기 발효된 대두 추출물은 항생물질 처리 후 또는 항생물질 처리와 동시에 투여된다.
다른 요지로서, 본 발명은 발효된 대두 추출물 및 하나 이상의 항생물질을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일 실시양태에서, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 발효된 대두 추출물 및 하나 이상의 베타-락탐 항생물질을 포함한다. 베타-락탐 항생물질의 전형적인 예는 비제한적으로 암피실린 및 아목시실린을 포함한다.
본 발명에서는 발효된 대두 추출물과 조합된 치료 유효량의 항생물질을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 항생물질을 투여하는 방법이 또한 제공된다. 본 발명에 따르면, 항생물질 및 본 발명의 발효된 대두 추출물의 조합 사용은 항생물질의 단독 투여에 비하여 이점을 가지며, 그 이점은 적어도 항생물질의 유효 투여량을 감소시키고 및/또는 항생물질 처리에 기인한 부작용을 감소시킬 수 있는 것을 포함한다.
구체적으로, 본 발명의 일부 실시양태에서, 본 발명의 발효된 대두 추출물과 조합되어 사용될 때 항생물질의 유효량은 항생물질이 단독 사용될 때 항생물질의 투여량의 약 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하이다. 본 발명의 특정 예로서 본 발명의 발효된 대두 추출물과 조합되어 사용될 때 항생물질의 유효 투여량은 항생물질이 단독 사용될 때 항생물질의 투여량의 약 10% 이하이다. 2개 이상의 항생물질이 포함되는 본 발명의 일부 실시양태에서, 이들 항생물질은 본 발명의 발효된 대두 추출물과 사용될 때, 이들 항생물질에 의해 치료될 수 있는 환자 상태를 치료하기에 효과적인 전체 량으로 투여되며, 이는 발효된 대두 추출물 없이 사용될 때 이들 항생물질의 전체 양 보다 더 적은 것이다.
본 발명에 따르면, 항생물질과 본 발명의 발효된 대두 추출물의 투여는 항생물질 처리에 기인한 부작용을 감소시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 항생물질 처리에 기인한 위장관에서 비정상적 미생물 균형에 의해 유발된 설사, 위통, 심한 복통 및 이들의 조합과 같은 나쁜 위장 효과를 감소시킬 수 있다.
본 발명은 이하 실시예를 참조하여 더욱 구체적으로 기재되며, 이들은 제한을 의미하기 보다는 설명을 위해 제공된다.
실시예 1: 본 발명의 발효된 대두 추출물에 의한 유익 세균의 성장의 자극
1.1 물질
발효된 대두 추출물은, 그 전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함되는 미국 특허번호 6,855,350호 및 6,733,801호에 기재된 바와 같이 제조하였다. 간단히 말해, 대두를 증류수와 혼합하고 또 그 혼합물을 가열하고 여과하였다. 이렇게 하여 얻어진 수성 대두 추출물은 적어도 하나의 락트산 세균 및 적어도 하나의 효모에 의해 발효시켰고, 또 발효된 추출물을 멸균, 여과 및 농축하여 농축 형태의 발효된 대두 추출물을 얻었다. 생성한 발효된 대두 추출물을 그의 프리바이오틱 활성에 대해 분석하고 또 3개의 시판되는 프리바이오틱 제품, 즉 와코잉 인더스트리스 에스에이가 제조한 이눌린 제품 1개 및 와코잉 인더스트리스 에스에이 및 타이완 슈거 코포레이션이 제조한 2개의 프럭토올리고당류와 비교하였다.
비. 인판티스(B. infantis), 비, 락티스(B. lactis) Bb -12 및 비. 롱굼(B. longum)은 바이오소스 콜렉션 앤드 리서치 센터(BCRC), Food Industry Research and Development Institute(FIRDI)(Hsinchu, Taiwan R.O.C.)로부터 구입하였다. 비. 인판티스(B. infantis)는 0.05% 시스테인-HCl을 함유하는 MRS 배지에서 배양하였고, 또 비, 락티스(B. lactis) Bb -12 및 비. 롱굼(B. longum)은 비피도박테리아 요도아세테이트 배지-25(BIM-25)에서 배양하였다.
인공 위액은 0.3% 펩신을 0.5% NaCl에 용해시키고 1N HCl에 의해 pH를 2.0로 조정하는 것에 의해 제조하였다. 인공 장액은 0.1% 판크레아틴을 0.5% NaCl에 용해시키고 1N NaOH에 의해 pH를 8.0으로 조정하는 것에 의해 제조하였다.
1.2 방법
에세이를 실시하기 위하여, 상기 발효된 대두 추출물 및 상술한 바와 같은 3개의 시판되는 프리바이오틱 제품을 표 1에 나타낸 바와 같이 희석하였다.
샘플 주요 성분 희석 및 여과
FSE
(1 ml)		 발효된 대두 추출물 상기 기재된 바와 같은 1 ml의 발효된 대두 추출물을 증류수에 희석하여 최종 부피 200 ml를 얻었다. 6 ml의 희석된 샘플을 프리바이오틱 활성 에세이에서 시험하였다.
이눌린
(와코잉 인더스트리스 에스에이 제조)		 이눌린
10 g1의 이눌린 제품(와코잉 인더스트리스 에스에이 제조)을 증류수에 부가하여 최종 부피 200 ml를 얻었다. 6 ml의 희석된 샘플을 프리바이오틱 활성 에세이에서 시험하였다.
프럭토올리고당류
(와코잉 인더스트리스 에스에이 제조)		 프럭토올리고당류
10 g1의 프럭토올리고당류 제품(와코잉 인더스트리스 에스에이 제조)을 증류수에 부가하여 최종 부피 200 ml를 얻었다. 6 ml의 희석된 샘플을 프리바이오틱 활성 에세이에서 시험하였다.
프럭토올리고당류
(타이완 슈거 코포레이션 제조)		 프럭토올리고당류
12.5 g1의 프럭토올리고당류 제품(타이완 슈거 코포레이션 제조)을 증류수에 부가하여 최종 부피 200 ml를 얻었다. 6 ml의 희석된 샘플을 프리바이오틱 활성 에세이에서 시험하였다.
물 대조군 증류수 6 ml의 희석된/여과는 물을 취하여 프리바이오틱 활성 에세이하였다.
1 제조자에 의해 제안된 양
6 ml의 각 샘플을 6 ml의 인공 위액과 혼합하고 또 37℃에서 1시간 동안 진탕(100 rpm)하는 것에 의해 배양하였다. 이어, 6 ml의 인공 장액을 상기 혼합물에 부가하고 NaOH에 의해 pH를 조정하여 최종 6.0 내지 7.0 pH 값을 얻었다. 개별적으로 시험된 샘플을 갖는 인공 위액/장액 혼합물은 37℃에서 30분간 진탕하면서 배양하였다(이후 "반응 용액" 이라 칭함). 1 ml의 세균 배양액(107 CFU/mL)을 얻고 또 9 ml의 상술한 반응 용액과 혼합하고, 증류수에 의해 10배 희석시켰다. 단계 희석(serial-diluted) 용액을 37℃에서 24시간 동안 진탕(100 rpm)하면서 배양하고, 그 동안 상이한 시점(0, 4 및 24시간)에서 1 ml 용액을 취하여 혼석평판법(pour plate method)을 이용하여 한천 판에 플레이팅하고 37℃ 혐기성 조건하에 2일간 두었다. 세균 콜로니를 계수하였다. 표 2는 결과를 나타낸다.
처리 세포 수( Log CFU / mL )
비. 인판티스
(B. infantis)		 B. Bb-12 비. 롱굼(B. longum )
FSE( 1 mL ) 8.050 a 8.030 a 8.230 a
이눌린 7.330b 6.795bc 7.445b
프럭토올리고당류
(와코잉 인더스트리스 에스에이 제조)		 7.170b 7.170b 7.445b
프럭토올리고당류
(타이완 슈거 코포레이션 제조)		 7.155b 6.975c 6.435c
블랭크 (물) 7.040b 6.770c 5.520d
*각 값은 2개의 개별 관찰의 평균값으로 나타낸다. 상이한 처리군 사이의 통계적 차이는 터키 스투덴타이즈드 렌지(Tukey's Studentized Range: HSD) 시험으로 평가하였다. 상이한 윗첨자 a 내지 d가 표시된 동일 컬럼에서의 값은 2개 평균 사이의 유의한 차를 나타낸다(p≡0.05). 시간 0에서 초기 세균 갯수는 106 CFUs/mL이었다
결과에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 발효된 대두 추출물(FSE)은 비피도박테리아의 성장 또는 유지를 지지하는 프리바이오틱 활성을 나타내고, 또 상기 발효된 대두 추출물의 프리바이오틱 활성은 공지된 프리바이오틱 산물의 활성에 비하여 현저하게 더 우수함을 나타낸다.
또한, 본 발명의 발효된 대두 추출물의 상이한 양(인공 위액/장액 혼합물 처리 후)을 비. 인판티스의 배양액과 24시간 배양한 다음, 세포 수를 계수하였다. 도 1은 본 발명의 발효된 대두 추출물이 투여량 의존적 방식으로 비. 인판티스의 성장을 증진시키는 것을 도시한다.
실시예 2: 항생물질 처리하에서 본 발명의 발효된 대두 추출물에 의한 유익 세 균의 성장 자극
2.1 항생물질은 락토바실루스의 성장을 억제하는 반면 발효된 대두 추출물은 세균의 성장을 자극한다.
3개의 락토바실루스 균주, 엘. 람노수스 BCRC10940, 엘.파라카세이 BCRC14001, 엘 델브루엑키 BCRC14008은 퍼디(FIRDI)로부터 구입하였고, MRS w/o 한천 배지(디프코 제조)에서 배양하여 4℃에서 저장하였다. 세균을 활성화하기 위하여, 5%(v/v) 농도의 MRS 배지로 세포를 접종하고 또 37℃에서 24시간 동안 배양한 다음 각 3개 락토바실루스 균주 107 세포/ml를 5 ml의 MRS 배지에 철야로 진탕하면서 접종하였다.
3개의 락토바실루스 균주에 대한 항생물질의 항균 활성은 마이크로티터 플레이트(microtitre plate)를 기본한 방법에 의해 측정하였다. 간단히 말해, 단계적으로 감소하는 농도의 암피실린(AMP), 아목시실린(AMO), 클라리트로마이신(CAM) 및 에리쓰로마이신(Eryc) 항생물질을 24웰 플레이트의 각 웰에 개별적으로 부가한 다음, MRS 배지를 각 웰에 부가하여 최종 부피가 영양 배지의 단일 세기가 되게 하였다. 10 ㎕의 활성화된 세균 배양액을 각 웰에 부가하여 웰당 105 cfu/ml 농도를 얻고, 상기 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 세균의 성장은 600 nm 흡수에 의해 측정하였고 또 생존 %를 결정하였다. 또한, 최소 억제 농도(MIC)는 어떠한 세균의 가시적 성장을 허용하지 않는 항생물질의 최저 농도로 결정하였다. 데이터는 3회 실험의 평균값이다. 결과에 따르면, 락토바실루스 균주는 항생물질의 처리에 민감하였다; AMP, AMO, CAM 및 Eryc의 MIC 값은 각각 3.6, 3.6, 1.0 및 1.0 ㎍/ml 이었다.
한편, 본 발명에 따라 실시예 1에서와 같이 제조된 발효된 대두 추출물은 상기 기재한 바와 같은 마이크로티터 플레이트를 기본한 방법을 이용하여 유익 세균의 성장을 지지하는 프리바이오틱 활성에 대해 분석하였다. 본 발명의 발효된 대두 추출물을 웰에 5% 농도로 부가하고 그 플레이트를 37℃에서 48시간 동안 배양하였다. 세포 수를 계수하였다. 표 3은 결과를 나타낸다.
Figure 112013012099852-pct00001
표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 발효된 대두 추출물은 락토바실루스의 성장을 자극하는 반면 상기 항생물질은 세균의 성장을 억제한다.
2.2 항생물질 및 본 발명의 발효된 대두 추출물의 동시 처리
105 cfu/ml의 엘. 람노수스, 엘.파라카세이 및 엘 델브루엑키를 MRS 배지에 함유하는 24웰 플레이트의 각 웰에, 항생물질 AMP 또는 AMO를 최종 농도 2 ㎍/ml 또는 5 ㎍/ml로 최종 농도 5%의 발효된 대두 추출물과 함께 부가하였다. 상기 플레이트를 37℃에서 48시간 동안 배양하였다. 표 4 및 5는 측정된 생존 카운팅을 나타낸다.
Figure 112013012099852-pct00002
표 4: 2 ㎍/ml의 항생물질과 함께 발효된 대두 추출물의 처리
Figure 112013012099852-pct00003
표 5: 5 ㎍/ml의 항생물질과 함께 발효된 대두 추출물의 처리 항생물질
상기 결과는 본 발명의 발효된 대두 추출물의 처리에 의해, 발효된 대두 추출물에 의한 처리를 하지 않는 것과 비교하여, 2 ㎍/ml 농도의 AMP 또는 AMO-스트레스 받는 조건하에서 락토바실루스의 생존은 약 16-67배 및 16-98 배로 각각 증가하였고; 5 ㎍/ml 농도의 AMP 또는 AMO-스트레스 받는 조건하에서 락토바실루스의 생존은 약 15-170배 및 18-124 배로 각각 증가하였음을 나타낸다.
2.3 발효된 대두 추출물에 의한 예비처리
105 cfu/ml의 엘. 람노수스, 엘.파라카세이 및 엘 델브루엑키를 MRS 배지에 함유하는 24개 웰 플레이트의 각 웰에, 발효된 대두 추출물을 최종 5%로 부가하거나 또는 부가하지 않았다. 상기 세포를 37℃에서 24시간 동안 예비 배양하였다. 예비 배양 후, 플레이트의 각 웰에 항생물질, AMP 또는 AMO를 최종 농도 5 ㎍/ml로 부가하고 상기 플레이트를 24시간 동안 더 배양하였다. 세포 콜로니 갯수를 세었다. 도 2는 결과를 나타낸다.
도 2A에 도시된 바와 같이, 본 발명의 발효된 대두 추출물의 예비 처리 없는 경우, 락토바실루스의 성장은 항생물질에 의해 크게 억제되었다. 대조적으로, 도 2B에 도시된 바와 같이, 본 발명의 발효된 대두 추출물의 예비 처리에 의해, 항생물질 처리하의 락토바실루스의 성장은 항생물질의 부가 이전 만큼 또는 그 이상으로 유지되었다.
상기 데이터는 발효된 대두 추출물이 β-락탐 항생물질에 의해 유발된 파괴로부터 락토바실루스를 효과적으로 보호할 수 있고 또 항생물질 처리하에서 유익 세균의 성장 또는 유지를 지지함을 나타낸다.
또한, 매 4시간 마다 세포 수를 수집하는 것에 의해, 3개 락토바실루스 균주의 성장 곡선을 도 3에서와 같이 얻었다. 이 결과는 본 발명의 발효된 대두 추출물이 항생물질을 처리한지 8시간 후에 락토바실루스 균주의 성장을 향상시키기 시작함을 보여준다. 이들 결과는 본 발명의 발효된 대두 추출물이 유익 세균, 그 중에서도 락토바실루스 균주의 성장 또는 유지를 지지할 수 있고, 또 본 발명의 발효된 대두 추출물이 엘. 람노수스에 대하여 비교적 강한 프리바이오틱 활성을 나타냄을 확인시켜 준다.
실시예 3: 동물 모델에서 항생물질(들)과 본 발명의 발효된 대두 추출물의 조합 사용
BSK 마우스(약 20g)를 에이치. 파이로리(H. pylori)에 의해 감염시키고 또 우레아제(urease) 에세이에 의해 확인하였다. 상기 동물을 무작위로 5개 그룹으로 나누었다; 각 그룹은 6마리 마우스를 갖는다. 상기 동물에는 본 발명의 발효된 대두 추출물과 함께 또는 없이, CAM 및 AMO, 위약(placebo) 단독을 7일 연속되는 날 동안 하루에 한 번씩 경구 투여하였다.
그룹 I: CAM+AMO, 각 항생물질 당 200 ㎍/kg/일 (양성 대조군);
그룹 II: CAM+AMO, 각 항생물질 당 20 ㎍/kg/일, 1% FSE와 함께;
그룹 III: CAM+AMO, 각 항생물질 당 20 ㎍/kg/일, 2% FSE와 함께;
그룹 IV: CAM+AMO, 각 항생물질 당 20 ㎍/kg/일; 및
그룹 V: 위약(음성 대조군).
7일 연속 동안 투여한 후, 상기 동물을 시험이 끝날 때까지 동일 조건하에서 7일간 더 유지시켰다. 시험하는 동안, 0, 4, 8 및 14일 각각에 대변 샘플을 수집하고 또 우레아제 에세이(CLO 시험, 바이오랩스)에 의해 또는 HpSA 시험(헬리코박터 파이로리 대변 항원 시험, 메리디안 바이오사이언스)에 의해 J. Ayub . Med . Coll . Abbottabad. 15(4), 34-36. (2003), World J. Gastroenterol . 16 (23), 2926-2930. (2010) 또는 World J. Gastroenterol . 11(3), 386-388. (2005)에 기재된 바와 같이 에이치. 파이로리의 존재에 대해 분석하였다. CLO 시험의 경우, 황색은 음성으로 기록되고 또 분홍색은 양성으로 기록되었다. HpSA 시험의 경우, 광학 밀도(OD)를 450 nm에서 측정하며, 이때 0.14 미만의 OD 값은 음성으로 정의되고 또 0.14 이상의 OD 값은 양성으로 간주되었다. 표 7은 결과를 나타낸다.
동물 시험의 결과
0일 4일 8일 14일
그룹 I: CAM+AMO, 각 항생물질 당 200 ㎍/kg/일
동물 1 +++ - - -
동물 2 + - - -
동물 3 +++ - - -
동물 4 +++ - - -
동물 5 ++ - - -
동물 6 +++ - - -
비율 6/6 0/6 0/6 0/6
그룹 II: CAM+AMO, 각 항생물질 당 20 ㎍/kg/일, 1% FSE와 함께
동물 1 + - - +
동물 2 + - - ++
동물 3 + + - ++
동물 4 + +++ + ++
동물 5 + + + -
동물 6 + - - ++
비율 6/6 3/6 2/6 5/6
그룹 III: CAM+AMO, 각 항생물질 당 20 ㎍/kg/일, 2% FSE와 함께
동물 1 ++ + - -
동물 2 ++ - - -
동물 3 ++ + - -
동물 4 + ++ + -
동물 5 + - - +
동물 6 ++ - - +
비율 6/6 3/6 1/6 2/6
그룹 IV: CAM+AMO, 각 항생물질 당 20 ㎍/kg/일
동물 1 + + + ++
동물 2 +++ + ++ ++
동물 3 ++ +++ - ++
동물 4 +++ ++ + ++
동물 5 + ++ + ++
동물 6 +++ + + ++
비율 6/6 6/6 5/6 6/6
그룹 V: 위약
동물 1 +++ + +++ +++
동물 2 +++ +++ +++ +++
동물 3 + +++ +++ +++
동물 4 + + +++ +++
동물 5 + +++ +++ +++
동물 6 +++ +++ +++ +++
비율 6/6 6/6 6/6 6/6
"-"는 CLO 시험에서 황색을 의미하거나, 또는 HpSA 시험에서 OD 450 < 0.14를 의미한다.
"+"는 CLO 시험에서 분홍색(<20% 감염)을 의미하거나, 또는 HpSA 시험에서 0.14-0.3 범위의 OD 450을 의미한다.
"++"는 CLO 시험에서 분홍색(<20-50% 감염)을 의미하거나, 또는 HpSA 시험에서 0.3-0.64 범위의 OD 450을 의미한다.
"+++"는 CLO 시험에서 분홍색(>50% 감염)을 의미하거나, 또는 HpSA 시험에서 OD 450 > 0.64를 의미한다.
표 7에 나타낸 바와 같이, 그룹 IV에서, 저 농도 (각 항생물질에 대하여 20 ㎍/kg)의 AMO 및 CAM 처리는 동물에서 에이치. 파이로리 감염을 치료하는데 실패하였다(그룹 IV의 모든 동물은 여전히 대변 샘플에서 에이치. 파이로리를 가지고 있는 것으로 밝혀졌다); 그러나 그룹 III에서, 본 발명의 2% FSE와 함께 동일 항생물질을 처리하면 살세균 효과를 성공적으로 향상시켰다(그룹 III 동물 중의 오직 2마리 동물만이 대변 샘플에서 에이치. 파이로리를 갖는 것으로 밝혀졌다). 또한, 그룹 III의 동물로 부터 얻은 대변 샘플을 관찰해보면 이들 대변 샘플이 정상으로 보였다(너무 무르거나 연질이 아님). 그러나, 고 투여량(각 항생물질 당 200 ㎍/kg)의 AMO 및 CAM 처리는 동물에서 에이치. 파이로리 감염을 모두 없앴지만(그룹 I의 모든 동물은 대변 샘플에서 에이치. 파이로리를 갖지 않는 것으로 밝혀졌다), 상기 대변 샘플은 무르거나 연질인 것으로 밝혀졌고, 이는 그룹 I의 동물이 항생물질 처리에 의한 나쁜 위장 효과를 받고 있음을 나타낸다.
항생물질(들)과 본 발명의 발효된 대두 추출물의 조합 사용은 항생물질의 투여량을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라 동물의 위장관에서 보호 효과를 제공하며 또 항생물질 처리하에서 부작용을 감소시킬 수 있음을 알 수 있다.
결론적으로, 상기 실험에서 분명한 바와 같이, 미국 특허번호 6,855,350호 및 6,733,801호에 기재된 바와 같은 방법에 따라 제조된 본 발명의 발효된 대두 추출물은 동물의 위장관에서 유익 세균, 특히 락토바실루스 및 비피도박테륨의 성장이나 유지를 지지하는 프리바이오틱 조성물로서 사용될 수 있다. 본 발명의 발효된 대두 추출물의 프리바이오틱 활성은 시판 중인 공지 프리바이오틱 제품보다 현저하게 더 우수하다. 또한, 본 발명의 발효된 대두 추출물의 프리바이오틱 활성은 항생물질 처리하에서도 유익 세균의 성장 또는 유지를 지지할 수 있다. 또한, 항생물질(들)과 본 발명의 발효된 대두 추출물의 조합은 항생물질의 유효 투여량의 감소 및 동물의 위장관의 보호 및 항생물질 처리로부터 부작용을 감소시키는 것과 같이 항생물질 단독 투여한 것에 비하여 이점을 제공한다.

Claims (17)

  1. 위장관에서의 유익 세균의 성장 또는 유지를 지지하기 위한 인간 또는 비인간 동물에서 이러한 유익 세균의 성장 또는 유지를 지지하는 조성물로서,
    수성 대두 추출물을 적어도 하나의 락토바실루스 종(Lactobacillus species) 및 적어도 하나의 사카로마이세스 종(Saccharomyces species)에 의해 발효시키는 것에 의해 제조되는 발효된 대두 추출물을 포함하며,
    상기 발효에 이어서 멸균, 여과, 및 농축이 실시되는 조성물.
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  5. 제1항에 있어서, 상기 발효된 대두 추출물은 (a) 수성 대두 추출물을 적어도 하나의 락토바실루스 종(Lactobacillus species) 및 적어도 하나의 사카로마이세스 종(Saccharomyces species)에 의해 발효시키는 것에 의해 발효된 액체를 형성하는 단계; (b) 상기 발효된 액체를 멸균시키는 단계; (c) 상기 멸균된 발효된 액체를 여과하는 단계; 및 (d) 상기 여과된 발효된 액체로부터 물을 제거하여 농축된 발효된 대두 추출물을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 유익 세균이 락트산 세균 또는 비피도박테리아인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 경구 투여용인 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 인간 또는 비인간 동물이 항생물질 처리를 받는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 항생물질 처리는 베타-락탐 항생물질을 인간 또는 비인간 동물에 투여하는 것을 포함하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 항생물질은 암피실린, 아목시실린 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  11. 항생물질 처리로 인한 위장관에서의 비정상적 미생물 균형에 의해서 유발된 위장 부작용을 감소시키기 위한 인간 또는 비인간 동물에서 이러한 위장 부작용을 감소시키기 위한 약학적 조성물로서,
    수성 대두 추출물을 적어도 하나의 락토바실루스 종(Lactobacillus species) 및 적어도 하나의 사카로마이세스 종(Saccharomyces species)에 의해 발효시키는 것에 의해 제조되는 발효된 대두 추출물을 포함하며,
    상기 발효에 이어서 멸균, 여과, 및 농축이 실시되는 약학적 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제11항에 있어서, 상기 발효된 대두 추출물이 (a) 수성 대두 추출물을 적어도 하나의 락토바실루스 종(Lactobacillus species) 및 적어도 하나의 사카로마이세스 종(Saccharomyces species)에 의해 발효시키는 것에 의해 발효된 액체를 형성하는 단계; (b) 상기 발효된 액체를 멸균시키는 단계; (c) 상기 멸균된 발효된 액체를 여과하는 단계; 및 (d) 상기 여과된 발효된 액체로부터 물을 제거하여 농축된 발효된 대두 추출물을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 약학적 조성물.
  16. 제11항에 있어서, 상기 항생물질이 베타-락탐 항생물질인 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 항생물질이 암피실린, 아목시실린 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
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