BR112013001369B1 - Uso de um extrato de soja fermentado, e, composição - Google Patents
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Abstract
USO DE UM EXTRATO DE SOJA FERMENTADO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA O uso de um extrato de soja fermentado para a fabricação de uma composição prebiótica para proteger bactérias benéficas no trato gastrointestinal de um animal é divulgado. Também é divulgada uma composição farmacêutica que compreende um extrato de soja fermentado e um antibiótico.
Description
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. No. 61/365.887, depositado em 20 de julho de 2010, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
[002] A presente invenção diz respeito ao uso de um extrato de soja fermentado como uma composição prebiótica para sustentar o crescimento ou manutenção de bactérias benéficas no trato gastrointestinal de um animal. Particularmente, o extrato de soja fermentado da invenção exibe a atividade prebiótica mesmo sob tratamento antibiótico. A presente invenção também diz respeito ao uso combinado de um antibiótico e o extrato de soja fermentado da invenção.
[003] Os probióticos, também chamados de bactérias benéficas, podem fornecer efeitos benéficos para os hospedeiros tais como manter uma microflora gastrointestinal do hospedeiro normal e aumentar a resistência contra bactérias patogênicas. Os ingredientes particulares são conhecidos sustentar o crescimento ou manutenção de bactérias benéficas de modo a modificar a comunidade microbiana gastrointestinal em uma maneira benéfica. Tais ingredientes são chamados de “prebióticos.” Os exemplos típicos de prebióticos conhecidos são oligossacarídeos tais como frutooligossacarídeos e inulina.
[004] Antibióticos foram usados para tratar infecções de bactérias patogênicas por muitos anos. Entretanto, os antibióticos também podem matar bactérias benéficas e portanto afetar adversamente o equilíbrio microbiano no trato gastrointestinal, que pode por sua vez levar a um efeito gastrointestinal adverso, tal como diarréia (isto é, diarréia associada a antibiótico, AAD), dor de estômago, e cólicas abdominais.
[005] A presente invenção está fundamentada na descoberta inesperada de que um extrato de soja fermentado pode ser usado como uma composição prebiótica para sustentar o crescimento ou manutenção de bactérias benéficas no trato gastrointestinal de um animal. Em particular, é descoberto que o extrato de soja fermentado da invenção sustenta o crescimento ou manutenção de bactérias benéficas mesmo sob tratamento antibiótico. Também é descoberto que a coadministração de um antibiótico com o extrato de soja fermentado da invenção tem vantagens em relação à administração do antibiótico sozinho, tais como diminuição da dose eficaz do antibiótico e/ou redução de efeitos colaterais que resultam do tratamento antibiótico.
[006] Consequentemente, a presente invenção fornece um método para sustentar o crescimento ou manutenção de bactérias benéficas no trato gastrointestinal em um animal em necessidade destas que compreende administrar ao animal um extrato de soja fermentado em uma quantidade eficaz para sustentar o crescimento ou manutenção das bactérias benéficas no trato gastrointestinal. Particularmente, o extrato de soja fermentado é fabricado pela fermentação de um extrato de feijão soja aquoso com pelo menos uma bactéria do ácido láctico por exemplo, uma espécie de Lactobacillus e opcionalmente pelo menos uma levedura por exemplo, uma espécie de Saccharomyces.
[007] Em algumas formas de realização da invenção, as bactérias benéficas são selecionadas do grupo que consiste de Lactobacillus, Bifidobacterium, Enterococcus, Pseudomonas, Sporolactobacillus, Micromonospora, Micrococcus, Rhodococcus, Escherichia e qualquer combinação destes.
[008] Em uma forma de realização particular da invenção, o animal passa por um tratamento antibiótico. Em um certo exemplo, o tratamento antibiótico envolve a administração de um ou mais antibióticos de beta- lactama, tal como ampicilina (AMP), amoxicilina (AMO) ou uma combinação destes, ao animal.
[009] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende um extrato de soja fermentado e um antibiótico.
[0010] Também é fornecido um método para administrar um antibiótico, que compreende administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz do antibiótico em combinação com um extrato de soja fermentado.
[0011] Também é fornecido o uso de um extrato de soja fermentado para a fabricação de uma composição prebiótica como um medicamento, aditivo alimentício ou produto de cuidado de saúde para sustentar o crescimento ou manutenção de bactérias benéficas no trato gastrointestinal de um animal, ou como um adjuvante a ser administrado com um antibiótico, para diminuir a dose eficaz de um antibiótico e/ou reduzir os efeitos colaterais que resultam do tratamento antibiótico.
[0012] As várias formas de realização da presente invenção são descritas em detalhes abaixo. Outras características da presente invenção serão claramente apresentadas pelas descrições detalhadas e desenhos que seguem a cerca das várias formas de realização e reivindicações.
[0013] Acredita-se que uma pessoa de conhecimento comum na técnica à qual a presente invenção pertence pode utilizar a presente invenção no seu escopo mais amplo com base nas descrições aqui sem nenhuma necessidade de mais ilustração. Portanto, as descrições que seguem devem ser entendidas como de propósito demonstrativo ao invés de limitativo de nenhum modo ao escopo da presente invenção.
[0014] Para o propósito de ilustrar a invenção, são mostrados nos desenhos formas de realização que são presentemente preferidas. Deve ser entendido, entretanto, que a invenção não é limitada às formas de realização preferidas mostradas.
[0015] Nos desenhos:
[0016] A Fig. 1 mostra que o extrato de soja fermentado da invenção promove o crescimento de B. infantis em uma maneira dependente da dose.
[0017] A Fig. 2 mostra as contagens de colônia das cepas de Lactobacillus depois do tratamento de antibióticos (A) sem ou (B) com o pré- tratamento do extrato de soja fermentado da invenção.
[0018] A Fig. 3 mostra as curvas de crescimento de (A) L. rhamnosus, (B) L. paracasei, e (C) L. bulgaricus sob condições diferentes, apenas meio (“controle de meio”), meio contendo o extrato de soja fermentado da invenção (“FSE”), meio contendo 5 μg/ml de antibióticos AMP ou AMO (“apenas antibióticos”), e meio contendo 5 μg/ml de antibióticos AMP ou AMO e o extrato de soja fermentado da invenção (“Antibióticos + FSE”).
[0019] A menos que de outro modo definido, todas as técnica e termos científicos aqui usados têm o mesmo significado como habitualmente entendido por uma pessoa habilitado na técnica à qual esta invenção pertence. Todas as publicações aqui mencionadas são aqui incorporadas por referência para divulgar e descrever os métodos e/ou materiais em conexão com que as publicações são citadas.
[0020] Como aqui usado, as formas singulares “um”, “uma”, e “o”, “a” incluem referentes plurais a menos que o contexto claramente dite de outro modo. Assim, por exemplo, referência a “uma amostra” inclui uma pluralidade de tais amostras e seus equivalentes conhecidos por aqueles habilitados na técnica.
[0021] Em um aspecto, a presente invenção fornece um método para sustentar o crescimento ou manutenção de bactérias benéficas no trato gastrointestinal em um animal em necessidade deste que compreende administrar ao animal um extrato de soja fermentado em uma quantidade eficaz para sustentar o crescimento ou manutenção das bactérias benéficas no trato gastrointestinal.
[0022] Especificamente, um extrato de soja fermentado como aqui usado refere-se a um extrato fabricado pela fermentação de um extrato de feijão soja aquoso com pelo menos uma bactéria do ácido láctico e opcionalmente pelo menos uma levedura. Em uma forma de realização, a pelo menos uma bactéria do ácido láctico é uma espécie de Lactobacillus e a pelo menos uma levedura é uma espécie de Saccharomyces. Em certas formas de realização, a fermentação é realizada usando uma cultura heterogênea de Lactobacillus, por exemplo, uma cultura de 5, 10, 15, 20, 25 ou 30 cepas de Lactobacillus, e preferivelmente, pelo menos uma levedura é adicionada à cultura heterogênea de Lactobacillus. As cepas de Lactobacillus que podem ser usadas na fermentação incluem, mas não são limitadas a, Lactobacillus acidophilus CCRC (Bioresource Collection and Research Center at Food Industry Research and Development, Taiwan) 10695, 14026, 14064, 14065 e/ou 14079, Lactobacillus delbrueckii bulgaricus CCRC 10696, 14007, 14009, 14010, 14069, 14071, 14098 e/ou 16054, Lactobacillus lactis lactis CCRC 10791, 12267, 12306, 12312, 12315, 12323, 14016, 14015 e/ou 14117, Lactobacillus kefir CCRC 14011, e/ou Lactobacillus kefiranofaciens CCRC 16059. As cepas de levedura que podem ser usadas na fermentação incluem, mas não são limitadas a, Saccharomyces cerevisiae CCRC 20577, 20578, 20581, 21494, 21550, 21797, 21805, 22138, 22234, 22337, 22731 e/ou 22728, e/ou Candida kefyr CCRC 21269, 21742 e/ou 22057. Especificamente, a fermentação é seguida por uma ou mais etapas tais como esterilização, filtração, concentração, liofilização ou qualquer combinação destes. Preferivelmente, a fermentação é seguida pela esterilização, por exemplo, por calor, com filtração e concentração opcionais. Mais preferivelmente, o extrato de soja fermentado pode ser secado, por exemplo, via liofilização, para obter o extrato de soja fermentado em uma forma de pó. Em uma certa forma de realização, o extrato de soja fermentado da invenção é fabricado por um processo que compreende as etapas de (a) fermentar um extrato de feijão soja aquoso com pelo menos uma bactéria do ácido láctico e junto com pelo menos uma levedura para formar um líquido fermentado; (b) esterilizar o dito líquido fermentado; (c) filtrar o dito líquido fermentado esterilizado; e (d) remover água do dito líquido fermentado filtrado para formar um extrato de soja fermentado concentrado. Um extrato de soja fermentado como aqui usado pode ser preparado como na Patente U.S. No. 6.855.350 e 6.733.801, cada um dos quais é por meio deste incorporado por referência em sua totalidade.
[0023] O termo “animal” ou “paciente” como aqui usado inclui animais humanos e não humanos tais como animais de companhia (por exemplo, cães, gatos, e outros), animais de fazenda (por exemplo, vacas, ovelha, porcos, cavalos, e outros) ou animais de laboratório (por exemplo, ratos, camundongos, porquinhos da Índia, e outros).
[0024] Os termos “probióticos” ou “bactérias benéficas” como aqui usados referem-se a microorganismos vivos considerados ser saudáveis para os indivíduos hospedeiros. De acordo com a definição correntemente adotada pela World Health Organization (WHO), probióticos são: “microorganismos vivos que quando administrados em quantidades adequadas conferem um benefício de saúde ao hospedeiro”, incluindo bactérias do ácido láctico (LAB) e bifidobactérias, que são os tipos mais comuns de micróbios como probióticos. Especificamente, em algumas formas de realização da invenção, as bactérias benéficas incluem o gênero de Lactobacillus por exemplo, L. rhamnosus, L. acidophilus, L. crispatus, L. fermentum, L. plantarum, L. casei, L. paracasei, L. jensenii, L. gasseri, L. cellobiosis, L. brevis, L. delbrueckii, L. rogosae e L. bifidum; o gênero de Bifidobacterium por exemplo, B. bifidum, B. breve, B. adolescentis, B. infantis, B. pseudolongum, B. angulatum, B. catenulatum e B. longumt; o gênero Enterococcus por exemplo, E. faecium e E. thermophilus, o gênero Pseudomonas por exemplo, P. aeruginosa, P. putida, P. cepacia, e P. fluorescens; o gênero Sporolactobacillus; o gênero Micromonospora; O gênero Micrococcus; o gênero Rhodococcus e o gênero Escherichia por exemplo, E. coli.
[0025] Uma “quantidade eficaz” ou uma “dose eficaz,” em conexão com a administração de um agente biologicamente ativo, indica uma quantidade ou dose do agente biologicamente ativo que é suficiente para resultar em um efeito biológico pretendido em um animal tratado em comparação a um animal de controle não tratado, tal como sustentando o crescimento ou manutenção de bactérias benéficas, reduzindo, atenuando ou eliminando pelo menos um sintoma ou condição da doença que é tratada por exemplo, diminuindo números de célula de bactérias patogênicas, ou reduzir efeitos colaterais que resultam de uma terapia. As quantidades eficazes variam, como reconhecido por aqueles habilitados na técnica, dependendo da via de administração, uso de excipiente, e da idade, tamanho, e condição do indivíduo a ser tratado. Quantidades precisas de um agente farmacológico requeridas ser administradas dependem do julgamento do praticante e são peculiares a cada indivíduo.
[0026] Quando aqui usado, o termo “sustentando o crescimento ou manutenção de bactérias benéficas” ou quaisquer de suas variações, pode abranger, por exemplo, um aumento, promoção ou estimulação, ou manutenção ou preservação do número de célula, função ou atividade das bactérias benéficas em resposta ao tratamento de um agente ativo biológico em uma dose eficaz, quando comparado a um controle sem o tratamento. Especificamente, o termo pode incluir, por exemplo, um aumento do número de célula de bactérias benéficas em cerca de 1 vez, 2 vezes, 4 vezes, 6 vezes, 8 vezes, 10 vezes, 20 vezes, 40 vezes, 60 vezes, 80 vezes, 100 vezes ou mais, pelo tratamento de um extrato de soja fermentado de acordo com a invenção, quando comparado a um controle sem o tratamento.
[0027] O extrato de soja fermentado da invenção pode ser liberado através de qualquer via fisiologicamente aceitável tal como oral, parental (por exemplo, intramuscular, intravenosa, subcutânea, intraperitonealmente), transdérmica, retalmente, pela inalação e outros. Em uma forma de realização, o extrato de soja fermentado da invenção é oralmente administrado.
[0028] Para facilitar a liberação, o extrato de soja fermentado de acordo com a invenção pode ser formulado em uma composição com um carregador fisiologicamente aceitável. A composição da invenção pode ser formulada como um medicamento, aditivo alimentício ou produto de cuidado de saúde.
[0029] “Fisiologicamente aceitável” como aqui usado significa que o carregador é compatível com o ingrediente ativo contido na composição, preferivelmente capaz de estabilizar o ingrediente ativo, e não nocivo para o indivíduo a ser tratado. O carregador pode servir como um diluente, veículo, excipiente, ou meio para o ingrediente ativo. Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água estéril, xarope, e metil celulose. A composição farmacêutica pode adicionalmente incluir agentes de lubrificação tais como talco, estearato de magnésio, e óleo mineral; agentes de umectação; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes conservantes tais como metil- e propil-hidróxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes flavorizantes.
[0030] A composição da invenção pode ser preparada em qualquer uma das formas como desejado usando técnicas convencionais em vista das divulgações fornecidas no relatório descritivo. Em certos exemplos, a composição de acordo com a invenção pode ser preparada na forma de tabletes, pílulas, pós, pastilhas, sachês, comprimidos, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, soluções injetáveis estéreis, e pós embalados.
[0031] A composição da invenção pode ser liberada através de qualquer via fisiologicamente aceitável tal como oral, parenteral (por exemplo, intramuscular, intravenosa, subcutânea, interperitonealmente), transdérmica, retalmente, pela inalação e outros. Em uma forma de realização, a composição da invenção é oralmente administrada.
[0032] Nesta invenção, é descoberto que o extrato de soja fermentado exibe atividade prebiótica para sustentar o crescimento ou manutenção de bactérias benéficas no trato gastrointestinal de um animal. Surpreendentemente, quando comparado com prebióticos conhecidos, tais como frutooligossacarídeos ou inulina, o extrato de soja fermentado da invenção exibe atividade prebiótica significantemente mais alta para sustentar o crescimento ou manutenção de bactérias benéficas. Ver os exemplos abaixo.
[0033] Mais surpreendentemente, é descoberto que o extrato de soja fermentado da invenção exibe a atividade prebiótica para sustentar o crescimento ou manutenção de bactérias benéficas mesmo sob tratamento de antibióticos, indicando que o extrato de soja fermentado da invenção pode eficazmente proteger as bactérias benéficas do dano causado pelo tratamento de antibióticos e mantê-las vivas e/ou mesmo promover ainda seu crescimento sob o tratamento antibiótico.
[0034] Consequentemente, em uma forma de realização, o extrato de soja fermentado da invenção é administrado a um animal que sofre tratamento antibiótico, por meio do qual as bactérias benéficas no trato gastrointestinal do animal são protegidas do dano possível causado pelo tratamento antibiótico e portanto os efeitos colaterais que resultam do tratamento antibiótico tais como diarréia, dor de estômago, e cólicas abdominais podem ser reduzido ou evitados.
[0035] Os termos “tratamento antibiótico” ou “terapia antibiótica” como aqui usados referem-se a qualquer tratamento ou terapia usando um antibiótico. As classes de antibióticos que podem ser usados incluem, mas não são limitadas a, macrolídeos (isto é, claritromicina e eritromicina), penicilinas (isto é, nafcilina, ampicilina, amoxicilina), cefalosporinas (isto é, cefazolin), carbepenemas (isto é, imipenema, aztreonam), outros antibióticos de beta- lactama, inibidores de beta-lactama (isto é, sulbactama), oxalinas (isto é, linezolid), aminoglicosídeos (isto é, gentamicina), cloranfenicol, sulfonamidas (isto é, sulfametoxazol), glicopeptídeos (isto é, vancomicina), quinolonas (isto é, ciprofloxacina), tetraciclinas (isto é, minociclina), ácido fusídico, trimetoprim, metronidazol, clindamicina, mupirocin, rifamicinas (isto é, rifampin), estreptograminas (isto é, quinupristina e dalfopristina) lipoproteína (isto é, daptomicina), polienos (isto é, anfotericina B), azóis (isto é, fluconazol), e equinocandinas (isto é, acetato de caspofungin). Os exemplos de antibióticos específicos que podem ser usados na invenção incluem, mas não são limitados a, eritromicina, nafcilina, ampicilina, amoxicilina, cefazolin, imipenem, aztreonam, gentamicina, sulfametoxazol, vancomicina, ciprofloxacin, trimetoprim, rifampin, metronidazol, clindamicina, teicoplanin, mupirocin, azitromicina, claritromicina, ofloxacin, lomefloxacin, norfloxacin, ácido nalidíxico, esparfloxacin, pefloxacin, amifloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, gemifloxacin, enoxacin, fleroxacin, minociclina, linezolid, temafloxacin, tosufloxacin, clinafloxacin, sulbactam, ácido clavulânico, anfotericina B, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, e nistatina. Em uma forma de realização da invenção, o tratamento antibiótico envolve administrar a um animal um ou mais antibióticos de beta-lactama, tais como ampicilina, amoxicilina ou ambos.
[0036] De acordo com a invenção, o extrato de soja fermentado pode ser administrado simultânea (concorrentemente) ou sequencialmente com o tratamento antibiótico. Especificamente, o extrato de soja fermentado é administrado antes ou depois do tratamento antibiótico ou simultaneamente com o tratamento antibiótico.
[0037] Por um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um extrato de soja fermentado e um ou mais antibióticos. Em uma forma de realização, a composição farmacêutica da invenção compreende um extrato de soja fermentado e um ou mais antibióticos de beta-lactama. Os exemplos típicos dos antibióticos de beta-lactama incluem mas não são limitados a ampicilina e amoxicilina.
[0038] Também é fornecido na presente invenção um método para administrar um antibiótico, que compreende administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz do antibiótico em combinação com um extrato de soja fermentado. De acordo com a presente invenção, o uso combinado de um antibiótico e o extrato de soja fermentado da invenção tem vantagens em relação à administração do antibiótico sozinho, que pelo menos inclui diminuir a dose eficaz do antibiótico e/ou reduzir os efeitos colaterais que resultam do tratamento antibiótico.
[0039] Especificamente, em algumas formas de realização da invenção, a dose eficaz do antibiótico, quando usado em combinação com o extrato de soja fermentado da invenção, é de cerca de 90 % ou menos, 80 % ou menos, 70 % ou menos, 60 % ou menos, 50 % ou menos, 40 % ou menos, 30 % ou menos, 20 % ou menos, 10 % ou menos, da dose do antibiótico quando usado sozinho. Em um certo exemplo da invenção, a dose eficaz de um antibiótico, quando usado em combinação com o extrato de soja fermentado da invenção, é de cerca de 10 % ou menos da dose do antibiótico quando usado sozinho. Em algumas formas de realização da invenção onde dois ou mais antibióticos estão envolvidos, estes antibióticos, quando usados juntos com o extrato de soja fermentado da invenção, são administrados em uma quantidade total eficaz para tratar uma condição do paciente tratável por estes antibióticos, que é mais baixo do que a quantidade total destes antibióticos quando usados sem o extrato de soja fermentado.
[0040] De acordo com a invenção, a administração de um antibiótico com o extrato de soja fermentado da invenção pode reduzir efeitos colaterais que resultam do tratamento antibiótico. Em certas formas de realização, o efeito colateral é um efeito gastrointestinal adverso causado pelo equilíbrio microbiano anormal no trato gastrointestinal devido ao tratamento antibiótico, incluindo mas não sendo limitados a diarréia, dor de estômago, cólicas abdominais e qualquer combinação destes.
[0041] A presente invenção será agora descrita mais especificamente com referência às seguintes formas de realização, que são fornecidas para o propósito de demonstração ao invés de limitação.
[0042] Exemplo 1: Estimulação do Crescimento de Bactérias Benéficas pelo Extrato de Soja Fermentado da Invenção
[0043] Um extrato de feijão de soja fermentado foi produzido como descrito na Patente U.S. No. 6.855.350 e 6.733.801, os conteúdos das quais são por meio deste incorporadas por referência em sua totalidade. Em resumo, feijões de soja foram misturados com água destilada e a mistura foi aquecida e filtrada. O extrato de soja aquoso assim obtido foi fermentado com pelo menos uma bactéria do ácido láctico e pelo menos uma levedura, e o extrato fermentado foi esterilizado, filtrado e concentrado para obter um extrato de soja fermentado em uma forma concentrada. O extrato de feijão de soja fermentado resultante foi analisado quanto a sua atividade prebiótica e comparado com três produtos prebióticos comerciais isto é, um produto de inulina da Warcoing Industrie SA e dois produtos de frutooligossacarídeo da Warcoing Industrie SA, e Taiwan Sugar Corporation, respectivamente.
[0044] B. infantis, B. lactis Bb-12 e B. longum foram adquiridos da Bioresource Collection and Research Center (BCRC) at Food Industry Research and Development Institute (FIRDI) (Hsinchu, Taiwan R.O.C.). B. infantis foi cultivado em meio MRS contendo 0,05 % de cicteína-HCl, e B. lactis Bb-12 e B. longum foram cultivados em Meio 25 de Bifidobactérias Iodoacetato (BIM-25).
[0045] Suco gástrico artificial foi preparado pela dissolução de 0,3 % de pepsina em 0,5 % de NaCl e ajustando o pH a 2,0 pelo HCl 1 N. O suco intestinal artificial foi preparado pela dissolução de pancreatina a 0,1 % em NaCl a 0,5 % e ajustando o pH a 8,0 pelo NaOH 1 N.
[0046] Para conduzir o ensaio, o extrato de feijão de soja fermentado e os três produtos prebióticos comerciais, como descrito acima, foram diluídos como na Tabela 1.
1 a quantidade sugerida pelo fabricante.
[0047] 6 ml de cada uma das amostras foram misturados com 6 ml do suco gástrico artificial e incubados com agitação (100 rpm) a 37° C por 1 hora. Subsequentemente, 6 ml do suco intestinal artificial foram adicionados à mistura e o pH foi ajustado pelo NaOH a um valor final entre 6,0 e 7,0. A mistura de suco gástrico/intestinal artificial com amostras testadas individuais foi depois incubada a 37° C com agitação por mais 30 min (chamada de “solução de reação” daqui em diante). 1 ml da cultura de bactéria (107 CFU/ml) foi obtida e misturada com 9 ml da solução de reação mencionada acima, que foi depois diluída em série de 10 vezes com água destilada. As soluções diluídas em série foram incubadas a 37° C com agitação (100 rpm) por 24 horas, tempo durante o qual 1 ml das soluções foi coletado em pontos de tempo diferentes (0, 4 e 24 horas) e plaqueados em placa de ágar usando o método de versão em placa em uma condição anaeróbica a 37° C por 2 dias. As colônias de bactérias foram contadas. A Tabela 2 mostra os resultados. Tabela 2
*Cada valor é expressado como a média de duas observações individuais. As diferenças estatísticas entre grupo de tratamento diferente são avaliadas pelo teste da Faixa Estudentizada de Tukey (HSD). O valor na mesma coluna com sobrescrito de letra diferente de a a d representou diferença significante entre duas médias (p <0,05). A contagem de bactérias inicial no tempo zero é de 106 CFUs/ml.
[0048] Como mostrado nos resultados, o extrato de feijão de soja fermentado (FSE) da invenção exibe atividade prebiótica para sustentar o crescimento ou manutenção de bifidobactérias, e a atividade prebiótica do extrato de feijão de soja fermentado é significantemente melhor do que aquela dos produtos prebióticos conhecidos.
[0049] Além disso, quantidades diferentes do extrato de soja fermentado da invenção (depois do tratamento da mistura de suco gástrico/intestinal artificial) foram incubadas com a cultura de B. infantis por 24 horas, e o número de célula foi contado. A Fig. 1 mostra que o extrato de soja fermentado da invenção promove o crescimento de B. infantis em uma maneira dependente da dose.
[0050] Exemplo 2: Estimulação do Crescimento de Bactérias Benéficas pelo Extrato de Soja Fermentado da Invenção Sob Tratamento de Antibióticos
[0051] Três cepas de Lactobacillus, L. rhamnosus BCRC10940, L. paracasei BCRC14001, L. delbrueckii BCRC14008, foram adquiridas da FIRDI, que foram cultivadas em MRS w/o meio ágar (Difco) e armazenadas a 4° C. Para ativar as bactérias, as células foram inoculadas em meio MRS a uma concentração de 5 % (v/v) e cultivadas a 37° C por 24 horas, e depois 107 células/ml de cada uma das três cepas de Lactobacillus foram inoculados em 5 ml de meio MRS com agitação durante a noite.
[0052] A atividade antimicrobiana dos antibióticos contra as três cepas de Lactobacillus foi medida por um método com base em placa de microtítulo. Em resumo, antibióticos de ampicilina (AMP), amoxicilina (AMO), claritromicina (CAM) e eritromicina (Eryc) em concentrações serialmente descendentes foram individualmente adicionadas a cada reservatório de placas de 24 reservatórios e depois meio MRS foi adicionado a cada reservatório para garantir que o volume final fosse a concentração única do meio nutriente. 10 μl de culturas bacterianas ativadas foram adicionados a cada reservatório para obter uma concentração de 105 cfu/ml por reservatório, e as placas foram incubadas a 37° C por 24 horas. O crescimento das bactérias foi medido pela absorbância a 600 nm e as porcentagens de sobrevivência foram determinadas. Além disso, a concentração inibidora mínima (MIC) foi determinada como a concentração mais baixa dos antibióticos não permitindo nenhum crescimento visível das bactérias. Os dados são as médias de um experimento em triplicata. De acordo com os resultados, as cepas de Lactobacillus foram sensíveis ao tratamento dos antibióticos; os valores MIC de AMP, AMO, CAM e Eryc foram 3,6, 3,6, 1,0 e 1,0 μg/ml, respectivamente.
[0053] Por outro lado, o extrato de soja fermentado preparado da invenção como no Exemplo 1 foi analisado quanto a sua atividade prebiótica para sustentar o crescimento de bactérias benéficas usando o método com base em placa de microtítulo como descrito acima. O extrato de soja fermentado da invenção foi adicionado em uma concentração de 5 % nos reservatórios e as placas foram incubadas a 37° C por 48 h. O número de célula foi contado. A Tabela 3 mostra os resultados. Tabela 3
[0054] Como mostrado na Tabela 3, o extrato de soja fermentado da invenção estimula o crescimento de Lactobacillus enquanto os antibióticos inibem o crescimento das bactérias.
[0055] A cada reservatório de uma placa de 24 reservatórios contendo 105 cfu/ml de L. rhamnosus, L. paracasei e L. delbrueckii em meio MRS, os antibióticos, AMP ou AMO, foram adicionados a uma concentração final de 2 μg/ml ou 5 μg/ml junto com o extrato de soja fermentado em uma concentração final de 5 %. As placas foram incubadas a 37° C por 48 h. As Tabelas 4 e 5 mostram a contagem de sobrevivência como medido. Tabela 4: tratamento de antibióticos a 2 μg/ml junto com o extrato de soja fermentado
Tabela 5: tratamento de antibióticos a 5 μg/ml junto com o extrato de soja fermentado 
[0056] Os resultados mostram que pelo tratamento do extrato de soja fermentado da invenção, a sobrevivência de Lactobacillus sob condições de estresse de AMP ou AMO em uma concentração de 2 μg/ml foi aumentada em cerca de 16-67 e 16-98 vezes, respectivamente; e a sobrevivência de Lactobacillus sob condições estressadas de AMP ou AMO em uma concentração de 5 μg/ml foi aumentada em cerca de 15-170 e 18-124 vezes, respectivamente, quando comparada com aquela sem o tratamento do extrato de soja fermentado.
[0057] A cada reservatório de uma placa de 24 reservatórios contendo 105 cfu/ml de L. rhamnosus, L. paracasei e L. delbrueckii em meio MRS, o extrato de soja fermentado foi adicionado a uma concentração final de 5 % ou não. As células foram depois pré-incubadas a 37° por 24 h. Depois da pré- incubação, a cada reservatório das placas, os antibióticos, AMP ou AMO, foram subsequentemente adicionados em uma concentração final de 5 μg/ml e as placas foram incubadas por mais 24 h. As colônias de célula foram contadas. A Fig. 2 mostra os resultados.
[0058] Como mostrado na Fig. 2A, sem pré-tratamento do extrato de soja fermentado da invenção, o crescimento de Lactobacillus foi amplamente inibido pelos antibióticos. Ao contrário, como mostrado na Fig. 2B, com o pré-tratamento do extrato de soja fermentado da invenção, o crescimento de Lactobacillus sob o tratamento de antibióticos foi mantido normal como aquele antes da adição dos antibióticos ou ainda aumentados.
[0059] Os dados acima demonstram que o extrato de soja fermentado pode eficazmente proteger Lactobacillus da destruição causada pelos antibióticos de α-lactama e sustentam o crescimento ou manutenção das bactérias benéficas sob o tratamento antibiótico.
[0060] Além disso, pela coleta do número de célula a cada 4 horas, as curvas de crescimento das três cepas de Lactobacillus foram obtidas como na Fig. 3. Os resultados indicam que o extrato de soja fermentado da invenção começa a realçar o crescimento das cepas de Lactobacillus em cerca de 8 h a seguir do tratamento antibiótico. Os resultados confirmam que o extrato de soja fermentado da invenção pode sustentar o crescimento ou manutenção das bactérias benéficas, e entre as cepas de Lactobacillus, o extrato de soja fermentado da invenção mostra a atividade prebiótica relativamente forte na L. rhamnosus.
[0061] Exemplo 3: Uso combinado de antibiótico(s) e o extrato de soja fermentado da invenção em Modelos de Animal
[0062] Camundongos BSK (cerca de 20 g) foram infectados com H. pilori e confirmados pelo ensaio de urease. Os animais foram aleatoriamente divididos em cinco grupos; cada um tendo seis camundongos. Os animais foram oralmente administrados com CAM e AMO, com ou sem o extrato de soja fermentado da invenção, ou placebo sozinho, como segue, uma vez ao dia por 7 dias consecutivos:
[0063] Grupo I: CAM+AMO, 200 mg/kg/dia para cada antibiótico (controle positivo); Grupo II: CAM+AMO, 20 mg/kg/dia para cada antibiótico, em combinação com 1 % de FSE;
[0064] Grupo III: CAM+AMO, 20 mg/kg/dia para cada antibiótico, em combinação com 2 % de FSE;
[0065] Grupo IV: CAM+AMO, 20 mg/kg/dia para cada antibiótico; e
[0066] Grupo V: placebo (controle negativo).
[0067] Depois dos 7 dias consecutivos de administração, os animais foram mantidos por mais 7 dias na mesma condição até que o teste fosse feito. Durante o teste, as amostras de fezes foram coletadas nos dias 0, 4, 8 e 14 respectivamente e analisadas pelo ensaio de urease (teste CLO, BioLabs) ou pelo teste HpSA (Teste de Antígeno de Helicobacter pilori nas Fezes, Meridian Bioscience) quanto a presença de H. pilori, tal como aqueles descritos em J. Ayub. Med. Coll. Abbottabad. 15(4), 34-36. (2003), World J. Gastroenterol. 16(23), 2926-2930. (2010) ou World J. Gastroenterol. 11(3), 386-388. (2005). Para o teste de CLO, uma cor amarela foi registrada como negativa e uma cor rosa foi registrada como positiva. Para o teste de HpSA, a densidade óptica (OD) foi medida a 450 nm, em que o valor OD menor do que 0,14 foi definido como negativo e o valor OD mais alto do que 0,14 foi considerado positivo. A Tabela 7 mostra os resultados. Tabela 7: Resultados dos testes em animal
“—” significa uma cor amarela no teste de CLO, ou OD 450 < 0,14 no teste de HpSA. “+” significa uma cor rosa no teste de CLO (< 20 % de infecção), ou OD 450 em uma faixa de 0,14 a 0,3 no teste de HpSA. “++” significa uma cor rosa no teste de CLO (20 a 50 % de infecção), ou OD 450 em uma faixa de 0,3 a 0,64 no teste de HpSA. “+++” significa uma cor rosa no teste de CLO (>50 % de infecção), ou OD 450 >0,64 no teste de HpSA.
[0068] Como mostrado na Tabela 7, no Grupo IV, o tratamento de AMO e CAM em uma dose baixa (20 mg/kg para cada antibiótico) falhou em depurar a infecção pelo H. pilori nos animais (todos os animais no Grupo IV foram descobertos terem ainda H. pilori nas amostras de fezes); mas no Grupo III, o mesmo tratamento antibiótico junto com 2 % de FSE da invenção realçou com êxito o efeito bactericida (apenas dois animais no Grupo III foram descobertos terem H. pilori nas amostras de fezes). Além disso, a observação das amostras de fezes dos animais no Grupo III mostrou que estas amostras de fezes pareceram normais (nem muito úmidas nem moles). Entretanto, mesmo que o tratamento de AMO e CAM em uma dose alta (200 mg/kg para cada antibiótico) depurasse toda a infecção pelo H. pilori nos animais (todos os animais no Grupo I são descobertos não ter nenhum H. pilori nas amostras de fezes), as amostras de fezes foram encontradas úmidas e moles, indicando que os animais no Grupo I sofreram efeito gastrointestinal adverso do tratamento antibiótico.
[0069] É sugerido que o uso combinado de antibiótico(s) e do extrato de soja fermentado da invenção não apenas pode reduzir a dose de antibiótico(s) mas também fornece efeito protetor sobre o trato intestinal do animal e reduz os efeitos colaterais sob o tratamento antibiótico.
[0070] Em conclusão, como demonstrado nos experimentos acima, o extrato de soja fermentado da invenção, preparado de acordo com o método como descrito na Patente U.S. No. 6.855.350 e 6.733.801, pode ser usado como uma composição prebiótica para sustentar o crescimento ou manutenção de bactérias benéficas no trato gastrointestinal de um animal, particularmente Lactobacillus e Bifidobacterium. A atividade prebiótica do extrato de soja fermentado da invenção é significantemente melhor do que aquele de alguns produtos prebióticos conhecidos no mercado. Além disso, a atividade prebiótica do extrato de soja fermentado da invenção pode sustentar o crescimento ou manutenção de bactérias benéficas mesmo sob tratamento antibiótico. Além disso, uma combinação de antibiótico(s) e do extrato de soja fermentado da invenção fornece vantagens em relação à administração de antibiótico(s) sozinhos, tais como a diminuição da dose eficaz de antibiótico(s) e a proteção do trato intestinal do animal e redução de efeitos colaterais do tratamento antibiótico.
Claims (11)
1. Uso de um extrato de soja fermentado, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou redução de diarréia, dor de estômago e cólicas abdominais em um animal humano ou não humano, em que o extrato de soja fermentado é fabricado por um processo que compreende as etapas de (a) fermentar um extrato de grãos de soja aquoso com pelo menos uma bactéria do ácido láctico e junto com pelo menos uma levedura para formar um líquido fermentado; (b) esterilizar o dito líquido fermentado; (c) filtrar o dito líquido fermentado esterilizado; e (d) remover água do dito líquido fermentado filtrado para formar um extrato de soja fermentado concentrado.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma bactéria do ácido láctico é uma espécie de Lactobacillus e a levedura é uma espécie de Saccharomyces.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para a administração oral.
4. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o animal humano ou não humano passa por tratamento antibiótico.
5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o tratamento antibiótico envolve a administração de um antibiótico de beta-lactama ao humano ou não humano.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o antibiótico é selecionado do grupo que consiste de ampicilina, amoxicilina e uma combinação destes.
7. Composição farmacêutica para uso no sustento do crescimento ou manutenção de bactérias benéficas no trato gastrointestinal em um animal humano ou não humano, caracterizada pelo fato de que compreende um extrato de soja fermentado, como um agente prebiótico, em que o extrato de soja fermentado é fabricado por um processo que compreende as etapas de (a) fermentar um extrato de feijão soja aquoso com pelo menos uma bactéria do ácido láctico e junto com pelo menos uma levedura para formar um líquido fermentado; (b) esterilizar o dito líquido fermentado; (c) filtrar o dito líquido fermentado esterilizado; e (d) remover água do dito líquido fermentado filtrado para formar um extrato de soja fermentado concentrado.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a pelo menos uma bactéria do ácido láctico é uma espécie de Lactobacillus e a levedura é uma espécie de Saccharomyces.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que para administração oral.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que é administrado concomitantemente com um antibiótico, em que o antibiótico é um antibiótico de beta-lactama.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o antibiótico é selecionado do grupo que consiste de ampicilina, amoxicilina e uma combinação destes.
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