CN117089494A - 一种防治幽门螺杆菌感染的副干酪乳杆菌及其组合物与应用 - Google Patents
一种防治幽门螺杆菌感染的副干酪乳杆菌及其组合物与应用 Download PDFInfo
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Abstract
一种防治幽门螺杆菌感染的副干酪乳杆菌及其组合物与应用，该防治幽门螺杆菌感染的副干酪乳杆菌S6，其16S rRNA基因序列如SEQ ID NO:1所示保藏编号为CCTCC NO:M 20211627；其生物活性高，具有广泛的碳源利用能力，产酸特性好，能够耐受人工胃液、肠液、胆盐。该副干酪乳杆菌S6能特异吸附幽门螺杆菌形成共聚体，通过抑制幽门螺杆菌生长、吸附幽门螺杆菌形成共聚体、抑制尿素酶活性等多种途径来防治人或动物感染幽门螺杆菌。本发明副干酪乳杆菌S6具有良好的安全性，副干酪乳杆菌S6的应用广泛，可用于制备防治幽门螺杆菌感染、抑制尿酸酶活性的功能性食品或药物，或抑制致病菌的功能性食品或药物，或作为发酵剂用于制备发酵食品、保健食品。
Description
技术领域
本发明涉及微生物与食药技术领域，尤其是涉及一种防治幽门螺杆菌感染的副干酪乳杆菌及其组合物与应用。
背景技术
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，HP)是一种可以定植于胃肠粘膜的革兰阴性菌，具有螺旋状、微需氧等特点，其中尿素酶的产生提高胃中的pH值，并以这种方式针对胃酸保护该细菌。1982年由Barry J.Marshall和J.Robin Warren从胃粘膜标本中分离培养成功并揭示了其致病机制，由此获得了2005年的诺贝尔生理医学奖。越来越多研究表明HP是慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃MALT淋巴瘤和胃癌的主要致病因素，与消化不良、不明原因贫血、免疫治疗的效果应答不佳等也密切相关(Shi,Yanyan,et al."Influence ofHelicobacter pyloriinfection on PD-1/PD-L1 blockade therapy needs moreattention."Helicobacter 27.2(2022):e12878.)。HP在1994年被WHO定为I类致癌原，2021年12月美国卫生及公共服务部将HP慢性感染被列为明确人类致癌物。HP其在世界范围内有约50％的感染率，在我国约54.76％的感染率，根除HP不仅可降低胃癌发生风险，也可有效预防消化性溃疡和HP相关消化不良等疾病。
目前临床对Hp感染患者普遍采用国际标准三联疗法(STT)，即抗生素联合应用质子泵抑制剂或铋剂的疗法。三联疗法中常用的抗生素包括甲硝唑、替硝唑、克拉霉素、阿莫西林等。其余可供选择的治疗方案包括“四联”疗法、贯序疗法和伴随疗法。虽然可供选择的治疗方案较多，但失败的案例也越来越多。随着Hp菌株耐药性增加、治疗药物的不良反应和患者的依从性是造成治疗失败的主要原因，研究者不得不把精力从寻找更新的抗生素转移到寻找其他防治方法。在众多的替代方案中，益生菌和后生元具有的特性已经成为国际上研究热点。
目前已公开的防治HP感染的益生菌中，大多分离自动物源和人体，分离自植物源的较少，属种报道较多的是乳杆菌属菌株，如CN103648511B公开了罗伊氏乳杆菌DSM17646通过吸附共聚抑制幽门螺杆菌；CN102174450B公开了植物乳杆菌CN2018对幽门螺杆菌粘附人胃上皮细胞有较强的抑制作用，对小鼠感染HP有减轻和预防作用；由US5,716,615已知尤其包含乳杆菌的药物组合物。这种组合物尤其可用于治疗胃肠道病症；由WO2004/087891已知乳杆菌属菌株，其适合于制备用于治疗胃肠道的幽门螺杆菌感染的药物或饮食组合物。此外，CN111849810B公开了副干酪乳杆菌ZJUIDS03能够抑制尿素酶活性，预防幽门螺杆菌感染；CN109480231A公开了包括灭活的罗伊氏乳杆菌5～20g，灭活的副干酪乳杆菌0.1～1g，动物双歧杆菌活菌1.5～25g，鼠李糖乳杆菌1.2～20g，沙棘果粉5～10g，西兰花种子水提物0.1～1g，低聚果糖20～30g，乳糖醇10～70g的抗幽门螺杆菌的组合物及其应用。
然而，现有技术报道的抑制幽门螺杆菌株的作用机理单一，体内作用效果欠佳，实际应用效果不明显，因此，开发新的菌株及其组合物，用于制备一种便捷、高效的对预防、缓解与治疗HP的药物或功能性食品，具有重要的意义和极大的市场价值。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种植物源、可分离、能够在人的消化道特别是在等同于胃、肠的培养条件下能高效防治幽门螺杆菌感染的副干酪乳杆菌S6，进而提供富含副干酪乳杆菌S6菌株的食品/药品组合物，以及开拓将副干酪乳杆菌S6及含其的组合物用于防治幽门螺杆菌感染等新的应用。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之一是：
一种防治幽门螺杆菌感染的副干酪乳杆菌，命名为副干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus paracasei)S6，于2021年12月15日保藏于中国武汉中国典型培养物保藏中心，保藏编号为CCTCC NO:M 20211627。
生物保藏说明：副干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus paracasei)S6，保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏地址：湖北省武汉市武昌区八一路299号，保藏机构简称：CCTCC，保藏日期：2021年12月15日(2021年12月15日接收登记入册，12月22日检测为存活，并保藏)，生物保藏编号为CCTCC NO：M 20211627，菌株编号：副干酪乳杆菌S6。
其中，所述副干酪乳杆菌S6分离自植物源，具体地，副干酪乳杆菌S6从四川宜宾农家发酵芽菜中筛选分离得到。
本发明的副干酪乳杆菌S6的生物学性质如下：
1)形态学特征：在MRS琼脂培养基上菌落呈圆形、大小中等、乳白色、向上凸起、菌落边缘较为整齐、易挑取；革兰氏染色后呈阳性。
2)生物学鉴定：副干酪乳杆菌S6的16S rRNA基因序列如SEQ ID NO:1所示，副干酪乳杆菌S6的16S rRNA序列进行NCBI BLAST比对，与Genebank中的副干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus paracasei)相似度＞99％，鉴定该菌株为副干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus paracasei)S6。
本发明的副干酪乳杆菌S6对胃酸、胆盐耐受性试验显示，副干酪乳杆菌S6在胃液pH2.5时菌株存活率达47.29％；当胆盐浓度达到3.0g/L时，菌株存活率达82.15％。副干酪乳杆菌S6具有非常好的胃酸、胆盐耐受性，适于口服。
本发明解决其技术问题所采用的另一技术方案是：
一种组合物，包括副干酪乳杆菌S6活菌株；
或者，一种组合物包括副干酪乳杆菌S6活菌株与副干酪乳杆菌S6的灭活菌株、菌株代谢产物或副干酪乳杆菌S6后生元中的一种或多种的混合物。
本发明的副干酪乳杆菌S6后生元是指副干酪乳杆菌S6发酵液经加工/灭活、浓缩、干燥处理后的乳酸菌菌体及代谢成分统称，包括菌体成分与代谢产物。
所述组合物包括但不限于生物菌剂、功能性食品、保健品或药物。
所述功能性食品为酵素、泡菜、固体饮料、丸剂、片剂或微胶囊晶球中的任意一种。
所述药物还含有药学上可接受的载体。
所述药学上可接受的载体包括但不限于：填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂或润滑剂中的一种或多种。
所述填充剂为岩藻多糖、海藻糖、乳糖、壳聚糖、淀粉或糊精中的一种或多种；所述粘合剂为液状葡萄糖、淀粉糊或糖浆的一种或多种；所述润湿剂为甘油或乙醇中的一种或多种；所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠的一种或多种；所述润滑剂为二氧化硅硬脂酸镁或硬脂酸富马酸钠的一种或多种。
在某一示范实施例中，所述组合物还包括鼠李糖乳杆菌菌株、发酵乳杆菌菌株、嗜酸乳杆菌菌株、罗伊氏乳杆菌、植物乳杆菌等可抑制幽门螺杆菌或降低尿素酶活性的益生菌菌粉中的一种或多种。其中，植物乳杆菌优选为植物乳杆菌LP220。
本发明的副干酪乳杆菌S6活菌、死菌、上清代谢物均能够降低尿素酶活性，且对尿素酶活性的抑制率分别能够达到38.54％、31.45％、27.32％。
本发明的副干酪乳杆菌S6在活菌和灭活状态下都可以与螺杆菌特异性的结合，2h聚合率达到最高，螺杆菌可以被副干酪乳杆菌S6特异性吸附排除体外。此外，副干酪乳杆菌S6能够使幽门螺杆菌的细胞壁和细胞膜凹陷且不完整，细胞质内容物从膜中漏出。同时，副干酪乳杆菌S6的细胞形态不受幽门螺杆菌的影响，能够通过破坏其细胞完整性抑制幽门螺杆菌。
副干酪乳杆菌S6能够抑制幽门螺杆菌，显著减少幽门螺杆菌感染小鼠胃内定植的幽门螺杆菌数量，降低胃组织中主要致病毒力因子CagA与VacA基因mRNA相对表达，同时显著改善胃组织病理情况及降低IL-1β、TNF-α炎症因子。
基于本发明的副干酪乳杆菌S6的上述特性，本发明防治幽门螺杆菌感染的副干酪乳杆菌及其后生元的应用之一：
副干酪乳杆菌S6在制备防治幽门螺杆菌感染和/或降低尿素酶活性的功能性食品或药物中的应用；或者，副干酪乳杆菌S6与其灭活菌株、菌株代谢产物或副干酪乳杆菌S6后生元形成的组合物在制备防治幽门螺杆菌感染和/或降低尿素酶活性的功能性食品或药物中的应用。
在某一示范实施例中，副干酪乳杆菌S6的用量为1×108～5×1010CFU/day，副干酪乳杆菌S6的灭活菌株的用量为3～8×1010CFU/day，副干酪乳杆菌S6后生元的用量为50～120mg/day。
其次，抑菌实验表明：副干酪乳杆菌S6对致病性螺杆菌具有广泛的抑菌性。具体表现为对幽门螺杆菌ATCC 26695，幽门螺杆菌ATCC 25592，幽门螺杆菌ATCC 4356，海尔曼螺杆菌ATCC 49286，肝螺杆菌ATCC 51449都具有较好的抑制效果，其中对幽门螺杆菌ATCC26695抑制最好。
基于副干酪乳杆菌S6的上述特性，本发明防治幽门螺杆菌感染的副干酪乳杆菌及其后生元的另一应用：
副干酪乳杆菌S6及其后生元在制备抑制致病菌螺杆菌的功能性食品或药物中的应用。
在某一示范实施例中，所述致病菌螺杆菌包括幽门螺杆菌、海尔曼螺杆菌、肝螺杆菌中的一种或多种。
在某一示范实施例中，副干酪乳杆菌S6的用量为5×109～5×1010CFU/day，后生元的用量为30～120mg/day。试验表明，副干酪乳杆菌S6对幽门螺杆菌、海尔曼螺杆菌、肝螺杆菌的抑制作用很强。
本发明的副干酪乳杆菌S6能以核糖、半乳糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、山梨糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇等底物发酵产酸，具有广泛的碳源利用能力；其产酸能力强，发酵初期产酸迅速，产酸量最大，且随着发酵时间的增加，其产酸量趋于平稳。基于上述特性，本发明防治幽门螺杆菌感染的副干酪乳杆菌及其后生元的再一应用：
副干酪乳杆菌S6及其后生元作为发酵剂在制备发酵食品、保健食品或膳食补充剂中的应用。
副干酪乳杆菌S6的用量为1×108～1×1010CFU/mL或1×108～1×1010CFU/g，后生元的用量为1～30mg/kg。
本发明一种防治幽门螺杆菌感染的副干酪乳杆菌的有益效果：
该副干酪乳杆菌S6的生物活性高，具有广泛的碳源利用能力，产酸特性好，能够耐受人工胃液、肠液、胆盐。
该副干酪乳杆菌S6能特异吸附幽门螺杆菌形成共聚体，通过副干酪乳杆菌S6排除体外，进而显著降低胃中幽门螺杆菌定植数量；副干酪乳杆菌S6及上清液均可抑制尿酸酶活性，进而减弱尿素酶对幽门螺杆菌的保护机制；副干酪乳杆菌S6能够使幽门螺杆菌的细胞壁和细胞膜凹陷且不完整，细胞质内容物从膜中漏出，且副干酪乳杆菌S6的细胞形态不受幽门螺杆菌的影响，能够通过破坏幽门螺杆菌细胞完整性，抑制幽门螺杆菌生长；副干酪乳杆菌S6能有效降低胃组织中细胞毒素相关蛋白A及空泡毒素相关基因A的表达，显著降低炎症因子IL-1β、TNF-α表达，同时改善胃损伤及炎症反应；因此，副干酪乳杆菌S6通过抑制幽门螺杆菌生长、吸附幽门螺杆菌形成共聚体、抑制尿素酶活性等多种途径来防治人或动物感染幽门螺杆菌。
本发明的副干酪乳杆菌S6对常见致病菌幽门螺杆菌、海尔曼螺杆菌、肝螺杆菌都具有较好的抑制作用。
本发明的副干酪乳杆菌S6及后生元组能显著改善胃组织病理情况，通过降低IL-1β、TNF-α炎症因子，改善炎症反应。
本发明副干酪乳杆菌S6具有良好的安全性，副干酪乳杆菌S6的应用广泛，可用于制备防治幽门螺杆菌感染、抑制尿酸酶活性的功能性食品或药物，或抑制致病菌的功能性食品或药物，或作为发酵剂用于制备发酵食品、保健食品。
附图说明
图1为副干酪乳杆菌S6在MRS琼脂培养基上的菌落形态图；
图2为副干酪乳杆菌S6光学显微镜形态图(1000X)；
图3为副干酪乳杆菌S6对幽门螺杆菌等致病菌的抑菌效果分析图；
图4为副干酪乳杆菌S6产酸曲线图；
图5为副干酪乳杆菌S6对胃液耐受能力分析图；
图6为副干酪乳杆菌S6对胆盐耐受能力分析图；
图7为副干酪乳杆菌S6与幽门螺杆菌共培养的扫描电镜；
其中，(A)为微观的扫描子显微镜下的幽门螺杆菌；(B)为微观的扫描电子显微镜下的副干酪乳杆菌S6；(C)和(D)分别为2微米与5微米视野的扫描电子显微镜下的幽门螺杆菌和副干酪乳杆菌S6共培养。
图8为副干酪乳杆菌S6对小鼠体内幽门螺杆菌定植影响分析图；
其中：(A)胃内定植的幽门螺杆菌活菌数量(n＝10)；(B)幽门螺杆菌16S rRNA在小鼠胃组织中表达水平(n＝3)；(C)胃组织中幽门螺杆菌抗原与总蛋白含量比(n＝10)；(D)小鼠粪便中幽门螺杆菌抗原含量(n＝10)。
图9为副干酪乳杆菌对小鼠胃组织胃组织病理情况的影响分析图；
其中：(A)胃组织H&E病理染色(n＝5)；(B)结肠H&E染色组织病理评分(n＝5)
图10为副干酪乳杆菌对VacA和CagA在小鼠胃组织中的mRNA表达水平分析图；
其中：(A)VacA；(B)CagA
图11为副干酪乳杆菌S6对小鼠胃组织中炎症因子mRNA表达水平分析图；
具体实施方式
以下结合附图及实施例对本发明作进一步说明。
本发明各实施例中所涉及的培养基配方：
MRS培养基(副干酪乳杆菌S6)：蛋白胨10.0g/L，牛肉粉5.0g/L，酵母粉4.0g/L，葡萄糖20.0g/L，吐温80 1.0g/L，K2HPO4·7H2O 2.0g/L，无水乙酸钠5g/L，柠檬酸二氨2.0g/L，MgSO4·7H2O 0.2g/L，MnSO4·H2O 0.038g/L，(加琼脂粉15g/L为固体培养基)。
BHI培养基(螺杆菌)：胰蛋白胨10.0g/L，牛心浸粉17.5g/L，氯化钠5g/L，磷酸氢二钠(12H2O)2.5g/L，葡萄糖2g/L，调节pH至7.2±0.2，(加琼脂粉20g/L为固体培养基)。
实施例1
本发明的一种防治幽门螺杆菌感染的副干酪乳杆菌S6(Lacticaseibacillusparacasei S6)，保藏编号：CCTCC NO:M 20211627。
1)副干酪乳杆菌S6的分离、筛选
从四川宜宾农家发酵芽菜中采集微生物筛选样品，将采集的样品剪碎后称取1g，放入9mL无菌生理盐水中，充分震荡混匀后，10倍梯度稀释涂布于MRS固体培养基中，37℃培养48h。肉眼观察，挑取培养基中不同形态大小的单菌落，反复划线纯化培养；再通过革兰氏染色和溶钙法初步确定为乳酸菌，并将纯化的菌株用45％甘油保存于-80℃冰箱备用。
a)形态观察
将纯化的副干酪乳杆菌S6划线于MRS琼脂培养基上，37℃倒置培养48h后，对菌株的菌落形态进行观察，结果如附图1所示：所述菌株在MRS琼脂培养基上生长良好，菌落呈圆形、大小中等、乳白色、向上凸起、菌落边缘较为整齐、易挑取；革兰氏染色后呈阳性，显微镜下形态为杆状(如图2所示)。
b)菌株分子生物学鉴定
将纯化的菌株送至中国典型培养物菌种保藏中心进行16S rRNA鉴定，将测得的16S rRNA序列进行NCBI BLAST比对，与Genebank中的副干酪乳杆菌相似度大于99％，可初步鉴定该菌株为副干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus paracasei)。该菌株的16S rRNA鉴定序列如SEQ ID NO:1所示，命名为副干酪乳杆菌S6(Lacticaseibacillus paracasei S6)。
2)副干酪乳杆菌S6生长能力及生理生化特性
①发酵底物利用能力
将新鲜斜面培养的待试乳酸菌穿刺接种于培养基中，或用新鲜培养的菌液滴加入融化的软琼脂柱内(温度47±1℃)，混匀后，在上方加盖一层约7mm厚的2％琼脂，置于37℃培养48h后，培养基由紫变黄判定菌株利用碳源产酸。
实验结果如表1所示，副干酪乳杆菌S6菌株能利用核糖、半乳糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、山梨糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇等15种碳源底物进行发酵产酸。
表1菌株S6生理生化特性–利用碳源产酸
注：+：阳性反应；-:阴性反应；W:弱阳性反应
②副干酪乳杆菌S6对致病性螺杆菌的抑菌能力试验
对螺杆菌抑菌实验：在无菌平板中倾倒10mL的水琼脂培养基，待冷却凝固后放上牛津杯，将指示菌菌悬液(幽门螺杆菌ATCC 26695，幽门螺杆菌ATCC 25592，幽门螺杆菌ATCC 4356，海尔曼螺杆菌ATCC 49286，肝螺杆菌ATCC 51449)分别加入到冷却至50℃的指示菌所对应生长的琼脂培养基中，使指示菌浓度为106CFU/mL，混匀，将其倒在底层水琼脂上面，待其凝固后，用镊子取出牛津杯，即形成孔洞，向每个孔中加入200μL的待测样品，扩散30min，37℃培养15-24h。观察培养孔周围是否出现抑菌圈并用游标卡尺测量其直径，记录抑菌圈直径，最终根据抑菌圈的有无及大小评价抑菌活性。
结果如附图3所示，结果表明，副干酪乳杆菌S6对幽门螺杆菌ATCC 26695，幽门螺杆菌ATCC 25592，幽门螺杆菌ATCC4356，海尔曼螺杆菌ATCC 49286，肝螺杆菌ATCC 51449都具有较好的抑制效果，其中对幽门螺杆菌ATCC 26695抑制作用最佳，表明副干酪乳杆菌S6对致病性螺杆菌具有广泛的抑菌性。
③副干酪乳杆菌S6产酸能力试验
将副干酪乳杆菌S6菌种按5％的接种量接种到MRS液体培养基中，37℃活化培养24小时，连续活化两次。将活化好的S6菌液按5％的接种量接种到MRS液体培养基中，混合均匀后按8ml/支分装到无菌试管中(18mm×180mm试管)。将分装好的S6菌液放置在37℃恒温培养箱中静置培养，并取3支试管测定菌液总酸，计算产酸平均值；每隔一定时间，取3支试管测定菌液总酸，并以时间为横坐标，以产酸量为纵坐标，绘制产酸曲线，产酸曲线如附图4所示。
由图4可知，菌株发酵初期产酸迅速，8小时达1.08g/100g，至22小时，产酸量达到最高，为1.98g/100g；随着时间的持续增加，其产酸量趋于平稳，表明副干酪乳杆菌S6产酸快，产酸能力强，可以通过产生的有机酸等物质对幽门螺杆菌形成抑制作用。
3)副干酪乳杆菌S6对人体胃肠耐受性试验
①副干酪乳杆菌S6对胃液和肠液的耐受性
配制模拟胃液：NaCl 2.0g/L，用HCl将pH值分别调至2.0、3.0和4.0，进行高压灭菌，胃蛋白酶3.2g/L，胃蛋白酶在实验时现加现用；配制模拟肠液：磷酸二氢钾6.8g/L，用NaOH将pH值调至7.5，进行高压灭菌，胰蛋白酶10.0g/L，胰蛋白酶在实验时现加现用；取甘油管保存的S6菌种以10％的接种量接种至MRS培养基中37℃活化24h；将等量的S6菌液加入到体系50mL模拟胃液中，记录初始活菌，37℃恒温培养3h后测定活菌数。对检测的乳酸菌活菌进行统计，并计算存活率，菌株存活率＝试验组/对照组×100％。
当食物进入胃中时，胃酸即开始分泌。人体正常的胃分泌的胃酸浓度pH值约为1.0-2.5。胃在排空时pH值约在7.0 -7.2间，当食物进入胃中时，pH值迅速下降到2.0-3.0。饭后胃液稀释，pH上升至3.5左右。
参见图5，实验结果表明：pH2.50时副干酪乳杆菌S6的存活率为47.29％；在pH3.00时，副干酪乳杆菌S6存活率为95.42％，说明在进食以后服用的副干酪乳杆菌S6菌株能够耐受胃液。
肠道中的pH值约为7.50，在pH7.50时S6存活率为103.2％，说明副干酪乳杆菌S6菌株能够耐受肠液。
②副干酪乳杆菌S6对胆盐的耐受性
将副干酪乳杆菌S6菌株按5％的接种量接种到MRS液体培养基中，37℃活化培养24小时，连续活化两次。将活化好的S6菌液按5％的接种量接种到MRS液体培养基中，于恒温培养箱中37℃静置培养15h。将培养好的菌液采用5000rpm离心10min收集菌体，并用无菌生理盐水将菌体震荡均匀。
将震荡均匀的菌液按10％的添加量加入到胆盐浓度分别为1.0g/L、2.0g/L、3.0g/L的MRS培养基中，以胆盐浓度为0.0g/L为对照组。然后于37℃恒温培养箱中孵育3h。将孵育后的菌液取出，立即按照10倍稀释加入无菌生理盐水，拍打混匀后检测乳酸菌数；对检测的乳酸菌活菌进行统计，并计算存活率，计算公式如下：
菌株存活率(％)＝试验组/对照组×100％。
S6胆盐耐受性数据如附图6所示：当胆盐浓度为1.0g/L和2.0g/L时，菌株的存活率分别为101.23％和99.17％，但当胆盐浓度达到3.0g/L时，菌株存活率仍达到82.15％。由于肠道内的胆盐浓度一般不超过3.0g/L，因此，副干酪乳杆菌S6菌株能够耐受肠道内的胆盐。
4)副干酪乳杆菌S6对幽门螺杆菌产生的尿素酶活性抑制率的测定
副干酪乳杆菌S6活菌菌体、灭活副干酪乳杆菌S6菌体在5000r/min，5min条件下室温离心，经过PBS缓冲液洗两次，用BHI培养基重悬调整为备用；将幽门螺杆菌重悬液与副干酪乳杆菌S6活菌菌体、灭活副干酪乳杆菌S6、副干酪乳杆菌S6上清液三者等量混合菌液分别加入96孔板，在37℃微氧条件下孵育3h；每组分别加入尿素-酚红溶液，通过酶标仪测其在550nm下的吸光度。对照是BHI代替样品溶液测定。
脲素酶能够分解尿素提高溶液pH，使指示溶液变色，其活性可以通过测定溶液在OD＝550nm处的值来反映。从表2可以看出，经过S6活菌、灭活S6，S6上清处理后的幽门螺杆菌的OD550值分别为2.011±0.04、2.243±0.03、2.378±0.04，均显著低于对照组值3.272±0.02(P<0.01)，抑制率分别达到38.54％、31.45％、27.32％，说明副干酪乳杆菌S6活菌、死菌、上清代谢物均可有效抑制幽门螺杆菌的尿素酶活性。由于幽门螺杆菌的尿素酶可将环境中的尿素分解生成NH3，形成有利于幽门螺杆菌繁殖的环境，因此副干酪乳杆菌S6活菌、死菌、上清代谢物通过抑制尿酸酶活性来抑制幽门螺杆菌生长。
表2副干酪乳杆菌S6对尿酸酶活性抑制
5)副干酪乳杆菌S6与幽门螺杆菌共培养试验
副干酪乳杆菌S6与幽门螺杆菌共培养生长的测定：活化两代后新鲜的幽门螺杆菌(1×107CFU/mL)重悬在BHI中，加入10％乳酸菌活细胞(1×107CFU/mL)/上清液共培养6小时。单独培养的副干酪乳杆菌S6与幽门螺杆菌作为对照，培养结束后离心混合液得到培养物，将培养物置于2.5％的戊二醛溶液中4℃固定过夜，收集固定后的聚集体经70～100％乙醇梯度脱水后进行冷冻干燥48h，得到待拍摄的共培养样品。经过钯溅射喷金处理，利用冷场发射扫描电子显微镜进行拍摄，得到图7。
用扫描电镜持续观察在37℃下暴露于副干酪乳杆菌S6菌株6小时后的幽门螺杆菌细胞的形态学变化，如图7A所示，未处理的幽门螺杆菌细胞具有完整的形态，带有轻微弯曲的杆或短弧；副干酪乳杆菌S6细胞具有完整的杆状形态(如图7B所示)，对比图7A和7B可知，副干酪乳杆菌S6(革兰氏阳性菌)的细胞壁比幽门螺杆菌(革兰氏阴性菌)的细胞壁厚得多；参见图7C与图7D，经副干酪乳杆菌S6处理后，大部分幽门螺杆菌的细胞壁和细胞膜等细胞结构凹陷且不完整或消失，细胞质内容物从膜中漏出，有的甚至塌陷成残渣，而与之相反的，副干酪乳杆菌S6的细胞形态不受幽门螺杆菌的影响，故，副干酪乳杆菌S6能够很好地抑制幽门螺杆菌的生长。
6)副干酪乳杆菌S6与幽门螺杆菌吸附共聚作用研究
①螺杆菌的培养：将螺杆菌在BHI固体培养基上划线后，于37℃培养箱中培养72h，挑取单菌落；将挑取单菌落接种于BHI液体培养基中，于37℃培养箱中培养48h得到种子液；将种子液以3％(v/v)的接种量接种于BHI液体培养基中，于37℃三气培养箱中培养72h，得到螺杆菌菌液；将螺杆菌菌液10000g离心5min，得到螺杆菌菌体，用人工胃液(pH＝4)调节菌溶液浓度为OD600＝0.5，得到螺杆菌菌悬液。
分别将幽门螺杆菌ATCC 26695，幽门螺杆菌ATCC 25592，幽门螺杆菌ATCC4356，海尔曼螺杆菌ATCC 49286，肝螺杆菌ATCC 51449共5株致病性螺杆菌按照上述方法，制备得到菌悬液。
②将待测试的副干酪乳杆菌S6划线于MRS固体培养基上，37℃条件下培养48h，得到单菌落；挑取单菌落接种于MRS液体培养基中，37℃条件下培养24h进行活化，连续活化两代，得到活化液；将活化液按3％(v/v)的接种量接种于MRS液体培养基中，37℃条件下培养24h，得到菌液；将菌液经8000g离心5min，得到乳杆菌菌体，用PBS(pH＝7)调节菌溶液浓度为OD600＝0.5。
③取调好菌浓度的副干酪乳杆菌S6与5株螺杆菌菌悬液各2mL，并分别测定初始OD600，等体积将副干酪乳杆菌S6与螺杆菌比例混合，并充分震荡15s以混合均匀。室温37℃条件下，静置孵育4h。每隔1小时分别测定副干酪乳杆菌S6与螺旋杆菌的混合菌液反应后的OD值(OD600混合t min)，根据以下公式计算共聚率。
表3：副干酪乳杆菌S6与螺旋杆菌的混合菌液反应后的共聚率
由实验结果表3可知：副干酪乳杆菌S6可以特异性的与螺杆菌(幽门螺杆菌ATCC26695，幽门螺杆菌ATCC 25592，幽门螺杆菌ATCC 4356，海尔曼螺杆菌ATCC 49286，肝螺杆菌ATCC 51449)形成共聚体，混合共培养2h后，副干酪乳杆菌S6对螺杆菌共聚率达到最高值，并且随着时间的延长，共聚率较为稳定，维持在45％以上，其中，副干酪乳杆菌S6与幽门螺杆菌ATCC 26695共聚作用最好，2h共聚率达到57.71％。
7)副干酪乳杆菌S6的灭活菌株与幽门螺杆菌吸附共聚作用研究
①螺杆菌的培养：按照6)副干酪乳杆菌S6与幽门螺杆菌吸附共聚作用研究中方法(1)分别将5株螺杆菌按照上述方法，制备得到螺杆菌菌悬液。
②灭活副干酪乳杆菌S6的培养：将待测试的副干酪乳杆菌S6划线于MRS固体培养基上，37℃条件下培养48h，得到单菌落；挑取单菌落接种于MRS液体培养基中，37℃条件下培养24h进行活化，连续活化两代，得到活化液；将活化液按3％(v/v)的接种量接种于MRS液体培养基中，37℃条件下培养24h，得到菌液，菌液在125℃，灭菌5分钟；将灭活后菌液经8000g离心5min，得到副干酪乳杆菌S6的灭活菌株，用PBS(pH＝7)调节菌溶液浓度为OD600＝0.5。
③按照6)副干酪乳杆菌S6与幽门螺杆菌吸附共聚作用研究中方法③测定副干酪乳杆菌S6的灭活菌株与致病性螺杆菌的混合菌液反应后的共聚率，实验结果如表3所示。
表3：副干酪乳杆菌S6的灭活菌株与螺旋杆菌的混合菌液反应后的共聚率
实验结果表明：副干酪乳杆菌S6的灭活菌株可以特异性的与螺杆菌(幽门螺杆菌ATCC 26695，幽门螺杆菌ATCC 25592，幽门螺杆菌ATCC 4356，海尔曼螺杆菌ATCC 49286，肝螺杆菌ATCC 51449)形成共聚体，混合后2h时两者的共聚率达到最高，均低于副干酪乳杆菌S6的灭活菌株与螺杆菌的共聚率，但仍然维持较高共聚率，并且随着时间的延长，共聚率较为稳定，维持在45％左右，且，副干酪乳杆菌S6的灭活菌株对幽门螺杆菌ATCC 25592的共聚最好，2h共聚率达到51.56％。
综上所述，副干酪乳杆菌S6在活菌和灭活状态下都可以与螺杆菌特异性的结合形成共聚体，副干酪乳杆菌S6部分通过在体内定植，部分可以排除体外，因此，螺杆菌可以被副干酪乳杆菌S6特异性吸附排除体外。
实施例2
一种组合物，包括实施例1所述的副干酪乳杆菌S6菌株，副干酪乳杆菌S6活菌为9×1010CFU/g。
本实施的组合物在制备防治幽门螺杆菌感染和/或降低尿素酶活性的功能性食品或药物中的应用，副干酪乳杆菌S6用量为3.0×1010CFU/day。
副干酪乳杆菌S6对幽门螺杆菌感染抑制研究
受试样品：四川高福记生物科技有限公司副干酪乳杆菌S6菌粉(9×1010CFU/g)；
试验分组：购自北京华阜康公司的30只6-8周龄C57BL/6J雌性小鼠随机分为三组，每组10只。分组情况如下：
CON组：正常饮水，灌胃等量生理盐水；
HP组：隔天灌胃幽门螺杆菌(109CFU/per mouse/day)，共计灌胃5次，连续14天灌胃等量生理盐水；
HP-L.PA组：隔天灌胃幽门螺杆菌(109CFU/per mouse/day)，共计灌胃5次后，连续14天灌胃副干酪乳杆菌S6(6×108CFU/per mouse/day)。
本实施例副干酪乳杆菌S6对幽门螺杆菌感染抑制试验的结果表示为平均值±标准误差；附图中组间显著性标示为：HP组与CON组相比，*p<0.05，**p<0.01，HP-L.PA组与HP组相比，#p<0.05，##p<0.01。
1)副干酪乳杆菌S6对于幽门螺杆菌感染小鼠幽门螺杆菌体内定植的影响
胃组织的匀浆液，通过梯度稀释后，接种到Glax Selective Supplement A(GSSA)平板上(7％绵羊血、2.5μg/mL两性霉素、200μg/mL杆菌肽、6μg/mL万古霉素、2μg/mL萘啶酸和0.5μg/mL多粘菌素)，培养48h计算H.pylori数量。胃中幽门螺杆菌16S rRNA、抗原及粪便中抗原含量用商业化试剂盒测。
实验结果如图8A-D所示，与CON组相比，HP小鼠胃组织中幽门螺杆菌定植数量与幽门螺杆菌基因表达水平显著增加(p<0.01)，且胃组织中幽门螺杆菌抗原相对含量与粪便中抗原含量显著增加(p<0.05)，以上结果表明：幽门螺杆菌菌液灌胃C57BL/6小鼠成功感染幽门螺杆菌。其次，与HP小鼠相比，HP-L.PA小鼠胃组织中幽门螺杆菌定植数量(图8A，p<0.01)，幽门螺杆菌基因表达水平(图8B，p<0.01)，以及胃组织中幽门螺杆菌抗原相对含量与粪便中幽门螺杆菌抗原含量(图8C、D，p<0.01)显著降低，说明，采用副干酪乳杆菌S6灌胃小鼠，能有效抑制幽门螺杆菌定植在小鼠的胃黏膜、胃上皮细胞等胃组织上。
2)副干酪乳杆菌S6对幽门螺杆菌感染小鼠胃组织病理情况的影响
将解剖的小鼠胃组织使用4％的多聚甲醛溶液常温固定一天以上，将固定后的样本制作生理切片，并且使用H&E染色。切片制作完成后，在显微镜下观察不同组小鼠胃组织的受损情况。
小鼠胃组织H&E染色结果如附图9A所示，CON组小鼠具有正常的胃上皮并且没有显著的炎症，而HP组表现出腺体萎缩和增生，且与CON组相比粘膜显著增厚(如图9B所示，p<0.05)。副干酪乳杆菌S6干预后，HP-L.PA组小鼠胃组织病理情况得到一定改善，与HP组相比黏膜厚度降低；如图9B所示，CON组小鼠胃上皮组织结构正常，无明显炎症反应；HP组胃组织腺体萎缩和增生，炎性细胞浸润，且与CON组相比粘膜显著增厚(图9B，p<0.05)。副干酪乳杆菌S6干预后，HP-L.PL组小鼠胃组织病理情况得到显著改善。
3)副干酪乳杆菌S6对幽门螺杆菌感染小鼠胃组织中毒力因子表达的影响
在H.pylori成功感染小鼠后，用副干酪乳杆菌S6灌胃干预14天，然后通过qRT-PCR检测胃组织中H.pylori主要毒力因子细胞毒素相关蛋白A(Cytotoxin associated geneA，CagA)及空泡毒素相关基因A(Vacuolating cytotoxin A，VacA)的表达情况。
如图10所示，与正常小鼠相比，HP小鼠胃组织中CagA与VacA基因mRNA相对表达含量显著增加(p<0.01)，而副干酪乳杆菌S6干预后的小鼠胃组织中，HP-L.PA小鼠VacA与CagA基因mRNA表达水平显著降低(p<0.01)。
4)副干酪乳杆菌S6对幽门螺杆菌感染小鼠胃组织中炎症因子表达的影响
如图11所示，与正常小鼠相比，HP小鼠胃组织中IL-1β、TNF-α、TLR4等炎症因子水平显著升高(p<0.05)。与HP组相比，副干酪乳杆菌S6干预后，HP-L.PA组小鼠的IL-1β、TNF-α表达水平显著下降(p<0.01)。
综上所述，副干酪乳杆菌S6能够抑制幽门螺杆菌，显著减少H.pylori感染小鼠在胃黏膜、胃上皮细胞等胃组织上定植的幽门螺杆菌数量，降低胃组织中主要致病毒力因子表达并改善其炎症反应；副干酪乳杆菌S6通过多种途径抑制幽门螺杆菌感染，即，副干酪乳杆菌S6对幽门螺杆菌感染者具有预防和/或治疗幽门螺杆菌感染功效。
实施例3
本实施例的一种组合物，包括副干酪乳杆菌S6活菌株和副干酪乳杆菌S6的灭活菌株，其中，副干酪乳杆菌S6活菌株如实施例1所述；副干酪乳杆菌S6的灭活菌株如实施例1的6)所述；副干酪乳杆菌S6活菌株与副干酪乳杆菌S6的灭活菌株的重量比为1:3。
由实施例1中的6)和7)可知，副干酪乳杆菌S6活菌株及副干酪乳杆菌S6的灭活菌株均可与幽门螺杆菌进行特异性吸附结合形成共聚体，然后将致病性螺杆菌排出体外，因此，本实施例的组合物可用于预防/治疗幽门螺杆菌感染，且安全性良好。
本实施例的一种组合物，在制备幽门螺杆菌感染和/或降低尿素酶活性的功能性食品或药物中的应用，使用时，该组合物中副干酪乳杆菌S6用量为2.0*1010CFU/day，灭活副干酪乳杆菌S6用量为6.0*1010CFU/day。
实施例4
本实施例的一种组合物，包括副干酪乳杆菌S6活菌株和副干酪乳杆菌S6的后生元，其中，副干酪乳杆菌S6活菌株如实施例1所述，其活菌含量≥3.0×1010CFU/g；副干酪乳杆菌S6的后生元的制备：副干酪乳杆菌S6发酵培养24h后通过灭活、浓缩、喷干制备(细胞数5.0×1010CFU/g，批号：20220124)；优选，副干酪乳杆菌S6活菌株和S6后生元以其所含细胞数计，其含量比为1：1。
本实施例的组合物在制备抑制致病性螺杆菌的功能性食品或药物中的应用，其中，致病性螺杆菌为幽门螺杆菌ATCC 25592，使用时，副干酪乳杆菌S6用量为3.0*1010CFU/day，灭活副干酪乳杆菌S6用量为5*1010CFU/day。
实施例5
本实施例的一种组合物，包括质量比为1:2:1的副干酪乳杆菌S6活菌株、副干酪乳杆菌S6的灭活菌株和副干酪乳杆菌S6后生元。
由实施例1的2)副干酪乳杆菌S6对致病性螺杆菌的抑菌能力试验可知，副干酪乳杆菌S6活菌株对常见的幽门螺杆菌ATCC 26695，幽门螺杆菌ATCC 25592，幽门螺杆菌ATCC4356，海尔曼螺杆菌ATCC 49286，肝螺杆菌ATCC 51449等致病性螺杆菌具有良好的抑制作用。
本实施例的组合物具有抑菌作用，在制备抑制致病性螺杆菌的功能性食品或药物中的应用，致病性螺杆菌包括幽门螺杆菌、海尔曼螺杆菌和肝螺杆菌。使用时，副干酪乳杆菌S6活菌株的用量为1×1010CFU/day，副干酪乳杆菌S6的灭活菌株为2×1010CFU/day，后生元的用量为50mg/day。
实施例6
本实施例的一种组合物，包括副干酪乳杆菌S6活菌株和副干酪乳杆菌S6菌株代谢物。
根据实施例1可知，组合物中的副干酪乳杆菌S6活菌株具有较好的产酸与抑菌能力，本实施例的组合物作为发酵剂在制备发酵食品、保健食品中的应用。
所述发酵食品为泡菜，本实施例的组合物作为发酵剂在制备泡菜中的应用方法具体如下：
选用新鲜蔬菜洗净后，加入到4-5倍重量份的饮用水中，再加入总体积1％的食用葡萄糖，总体积0.4-0.6％的食用氯化钠，再接入本发明实施例1制备的副干酪乳杆菌S6，使其浓度达到107CFU/mL以上，在室温下发酵5-15h得到添加了含副干酪乳杆菌S6和副干酪乳杆菌S6菌株代谢物的组合物的发酵泡菜。该发酵泡菜口味爽脆，风味独特，并含有副干酪乳杆菌S6菌体及代谢产物，具有良好安全性和益生功能。
实施例7
本实施例的一种组合物，按重量份计，包括副干酪乳杆菌S6菌粉(2.0×1010CFU/g)10份、副干酪乳杆菌S6灭活菌粉(3.0×1010CFU/g)21重量份、副干酪乳杆菌S6后生元(细胞数4.0×1010CFU/g)1份、植物乳杆菌LP220菌粉(2.0×1010CFU/g)4份及辅料，所述辅料包括硬脂酸镁1份、乳糖23重量份、岩藻多糖2重量份、抗性淀粉12重量份、微晶纤维素5重量份、麦芽糊精10重量份、葡萄糖9重量份、维生素C1重量份、叶酸1重量份。
先称取乳糖23重量份、岩藻多糖2重量份、抗性淀粉12重量份、微晶纤维素5重量份、麦芽糊精10重量份、葡萄糖9重量份、维生素C1重量份、叶酸1重量份混合均匀，采用浓度为30％酒精湿法20目筛网制粒成湿颗粒，55℃烘干3.5小时，20目筛网整粒后，再添加副干酪乳杆菌S6菌粉(2.0×1010CFU/g)10份、副干酪乳杆菌S6灭活菌粉(3.0×1010CFU/g)21重量份、副干酪乳杆菌S6后生元(细胞数4.0×1010CFU/g)1份、植物乳杆菌LP220菌粉(2.0×1010CFU/g)4份、硬脂酸镁1份，均匀混合后旋转式压片机压片，得到具有防治幽门螺杆菌感染的副干酪乳杆菌S6膳食补充剂的片剂。
本实施例的组合物用于制备具有防治幽门螺杆菌感染的膳食补充剂(片剂)，能有效防治幽门螺杆菌感染，改善胃部炎症。
实施例8
本实施例的一种组合物，按重量份计，包括分别称取副干酪乳杆菌S6(3.0×1010CFU/g)10重量份、副干酪乳杆菌S6灭活菌粉13重量份(≥3.0×1010CFU/g)、植物乳杆菌LP220(1.0×1011CFU/g)10重量份、麦芽糊精12重量份、山梨糖醇11重量份、低聚半乳糖8重量份、玉米肽10重量份、鹅肌肽1重量份、大豆肽5重量份、低聚木糖4重量份、西兰花种子水提物4重量份、富硒酵母3重量份、三氯蔗糖2重量份、苹果酸2重量份、谷胱甘肽2重量份、维生素E1重量份、维生素C1重量份、叶酸1重量份。
该组合物的原料先过40目筛网后，按配比混合均匀，使用螺杆背封包装机装袋，制备成2g/袋具有防治幽门螺杆菌感染的固体饮料。
实施例9
副干酪乳杆菌S6在制备抑制致病性螺杆菌的功能性食品或药物中的应用，副干酪乳杆菌S6用量为5.0×1010CFU/day。
其中，副干酪乳杆菌S6如实施例1所述培养获得。
实施例10
副干酪乳杆菌S6及其后生元在制备防治幽门螺杆菌感染和/或抑制尿素酶活性的功能性食品或药物中的应用，使用时，副干酪乳杆菌S6用量为4*1010CFU/day，副干酪乳杆菌S6后生元的用量为70mg/day。
其中，副干酪乳杆菌S6如实施例1所述培养获得，副干酪乳杆菌S6后生元的制备同实施例4。
Claims (10)
1.一种防治幽门螺杆菌感染的副干酪乳杆菌，其特征在于，所述副干酪乳杆菌命名为副干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus paracasei)S6，于2021年12月15日保藏于中国武汉中国典型培养物保藏中心，保藏编号为CCTCC NO:M 20211627。
2.如权利要求1所述防治幽门螺杆菌感染的副干酪乳杆菌，其特征在于，所述副干酪乳杆菌S6的16S rRNA基因序列如SEQ ID NO:1所示。
3.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括如权利要求1或2副干酪乳杆菌S6活菌株，或者，所述组合物包括如权利要求1或2副干酪乳杆菌S6活菌株、与如权利要求1或2副干酪乳杆菌S6的灭活菌株、菌株代谢产物或副干酪乳杆菌S6后生元中的一种或多种的混合物。
4.如权利要求3所述组合物，其特征在于，所述组合物还包括鼠李糖乳杆菌菌株、发酵乳杆菌菌株、嗜酸乳杆菌菌株、罗伊氏乳杆菌、植物乳杆菌等可抑制幽门螺杆菌或降低尿素酶活性的益生菌菌粉中的一种或多种。
5.如权利要求3或4所述组合物，其特征在于，所述组合物包括但不限于生物菌剂、功能性食品、保健品或药物。
6.如权利要求1或2所述的防治幽门螺杆菌感染的副干酪乳杆菌和/或如权利要求3～5任一项所述的组合物在制备防治幽门螺杆菌感染和/或抑制尿素酶活性的功能性食品或药物中的应用。
7.如权利要求6所述应用，其特征在于，所述副干酪乳杆菌与致病性螺杆菌吸附结合形成共聚体，可同时抑制尿素酶活性，降低胃组织中主要致病毒力因子CagA与VacA基因mRNA相对表达，同时显著改善胃组织病理情况及降低IL-1β、TNF-α炎症因子，副干酪乳杆菌S6的用量为1×108～5×1010CFU/day，副干酪乳杆菌S6的灭活菌株的用量为3～8×1010CFU/day，副干酪乳杆菌S6后生元的用量为50～120mg/day。
8.如权利要求1或2所述的防治幽门螺杆菌感染的副干酪乳杆菌和/或如权利要求3～5任一项所述的组合物在制备抑制致病性螺杆菌的功能性食品或药物中的应用。
9.如权利要求8所述应用，其特征在于，所述致病性螺杆菌包括幽门螺杆菌、海尔曼螺杆菌、肝螺杆菌中的一种或多种。
10.如权利要求1或2所述的防治幽门螺杆菌感染的副干酪乳杆菌S6和/或如权利要求3～5任一项所述的组合物作为发酵剂在制备发酵食品、保健食品或膳食补充剂中的应用。
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