CN112469812B - 格氏乳杆菌kbl697菌株及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及格氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)KBL697菌株及其用途。根据本发明的格氏乳杆菌KBL697(登记号KCTC 13520BP)菌株减弱了细胞的变应性应答，显著改善了特应性皮炎的症状，并且表现出抗炎和抗真菌作用以及对肠病，例如肠易激病和肠炎的治疗作用。因此，仅单菌株就可实现减轻变应性疾病和炎性疾病以及改善肠健康的所有目的，从而找到作为益生菌物质的有利应用。另外，基于其抗真菌活性，所述菌株可有利地用于针对由真菌引起的多种皮肤病的皮肤表面剂中，以及用于减轻敏感性皮肤的化妆品组合物和功能性贴剂中。
Description
技术领域
本发明涉及格氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)KBL697菌株及其用途。更具体地，本发明涉及抗真菌组合物；以及用于治疗选自变应性疾病、炎性疾病、肠病和自身免疫病中的至少一种疾病的药物组合物，其包含选自以下的至少一种：新的益生菌格氏乳杆菌KBL697菌株、所述菌株的培养物、所述菌株的裂解物以及所述菌株的提取物。
背景技术
益生菌(probiotics)是指具有抗微生物活性和酶活性以帮助肠微生物平衡的微生物及由其产生的产物。另外，益生菌也定义为当以干的细胞或发酵产品的形式提供给人或动物时，改善肠道菌群的作为单一或多种菌株形式的活细菌。益生菌必须栖息在人肠道，必须是非病原性的和无毒性的，并且存活足够长的时间，直至它们到达肠。此外，益生菌必须保持生存力和活性，直至其在所递送的食品中被消耗为止，对用于预防感染的抗生素敏感，并且不具有抗生素抗性质粒。同样，益生菌必须对肠环境中的酸、酶和胆汁具有抗性。
这些益生菌可包括，例如具有优异的产生消化酶(例如淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶、纤维素酶和磷酸酶)的能力的芽孢杆菌属(Bacillus sp.)；产生乳酸的乳杆菌属(Lactobacillus sp.)；以及在代谢过程中通过利用残留在牲畜粪便中的臭味产生物质(例如氨、硫化氢和胺)来防止臭味的光合细菌(photosynthetic bacteria)。最近，据报道益生菌具有多种健康功能改善作用，包括改善肠健康，并因此作为可替代现有的基于化合物的治疗剂的主要治疗性物质而受到关注。
同时，变态反应(allergy)是表现出对外来物质(抗原、变应原)的独特、改变的应答的生物化学现象。引起症状的外来物质称为变应原，而由那些症状引起的疾病称为变应性疾病。变态反应是由抗原-抗体反应引起的活体中的病理过程。一般而言，根据补体参与和触发反应的时期，存在四种类型的变态反应。其中的1型是过敏型(即刻型)，其中靶器官主要是消化器官、皮肤和肺，并且常见症状包括胃肠变态反应、荨麻疹、萎缩性皮炎、变应性鼻炎和支气管哮喘，等。已知1型的病理机制如下：当抗原接触附着于肥大细胞和嗜碱性白细胞的表面的IgE抗体时，靶细胞被活化以分泌化学递质，例如组胺、白三烯和PAF，并随后血管和平滑肌收缩。这样的机制通常可与4型(迟发型)组合。换言之，由于肥大细胞等的多种变化，可引起这样的过敏反应和变应性反应。导致脱颗粒的肥大细胞的活化由以下引起：抗原、抗IgE、凝集素等与Fc受体的结合；过敏毒素等的刺激；或另一些药物如合成促肾上腺皮质激素(例如钙离子载体、化合物48/80和可待因)。
已知肥大细胞和血液中的嗜碱性白细胞是在身体中引起多种变应性疾病，例如变应性鼻炎、变应性皮炎、哮喘、食物变态反应和过敏性休克的主要细胞。这些细胞在其表面上具有针对IgE的受体(FcRI)，所述IgE是引起变态反应的抗体，并且所述细胞被变态反应引起物质(抗原、变应原)刺激而从所述细胞中分泌出其自身的多种变态反应引起物质(KimK et al,Eur J Pharmacol,581:191-203,2008)。
在变应性疾病中，如公众公知的，特应性皮炎是一种影响新生儿或儿童并可能持续直至成年期的慢性复发性皮肤病。像哮喘或变应性鼻炎一样，特应性皮炎是与产生IL-4和IL-5的T淋巴细胞的局部浸润相关的炎性皮肤病。如公众公知的，IL-4控制T辅助2(Th2)表型的发生，导致免疫球蛋白(Ig)的过度产生和嗜酸性粒细胞增多，以及血清IgE水平的提高。发现对于针对食品和吸入性变应原的皮肤测试呈阳性的对象中的80％至90％患有特应性皮炎。
存在用于治疗或预防变应性疾病和特应性皮炎的不同治疗，但尚未找到有效的治疗。一些基于药物的治疗是已知的，但是甚至用于治疗的药物的短期施用也会产生耐受性，并且长期施用可引起严重的副作用，并因此最近已避免变应性疾病和特应性皮炎的这样的基于药物的治疗。在这种情况下，在不进行具有任何绝对、明显作用的治疗的情况下，刺激性症状(例如除变态反应之外的皮肤的发痒和发红)通常无法得到改善。
同时，肠易激综合征(IBS)是以腹痛和/或与改变的肠运动或肠习惯相关的刺激为特征的症状，这样的症状无法用解剖学或生物化学异常来解释。IBS的常见症状还包括尿急、气胀和排便不尽感。因此，可将IBS分类为功能性胃肠病症，包括这样的病症，例如功能性气胀、非心脏性胸痛、非溃疡性消化不良和慢性便秘或腹泻。特别地，在IBS的情况下，由于相关症状会影响患者的健康和正常功能方面二者，因此除腹痛和不适之外，该疾病对发病率和生活质量具有巨大影响。
炎性肠病(IBD)是其中肠中异常慢性炎症反复改善和复发的病症，其包括所有肠炎性疾病，例如克罗恩病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎或白塞病(Behcet’sdisease)，但不限于此。在药物开发领域中已经进行了许多研究以治疗IBS和IBD。在这方面，通常使用多种抗抑郁剂，即使其在临床试验中的效力是中等的并且由于显著的副作用而使其临床效用受到限制。还证实血清素能性药物具有针对总体IBS症状的效力。然而，由于最近的数个安全问题，这些药物的应用已经以多种方式受到限制。因此，对开发用于IBS的新治疗剂的兴趣与日俱增。
WO 96/29083和EP 554418公开了在肠中形成菌落的两种类型的乳杆菌菌株，即植物乳杆菌299v(Lactobacillus plantarum 299v)(DSM 6595)和干酪乳杆菌鼠李糖亚种271(Lactobacillus casei ssp.rhamnosus 271)(DSM 6594)，等。EP 415941公开了用于制备营养物组合物的方法，其包括用酶处理燕麦糊(oat gruel)，然后将其与乳杆菌混合。美国专利号7195906公开了用于治疗炎性疾病，尤其是胃肠炎性活性(例如IBD和IBS)的从切除并经洗涤的人胃肠道分离的双歧杆菌菌株。
然而，尚未发现对改善肠健康，例如对IBD和IBS的治疗具有优异作用的菌株，并且为了找到具有这样的作用的菌株，许多研究机构已经在开展工作。
在这种情况下，本发明人致力于益生菌的研究，以找到替代针对没有令人满意的治疗的变应性疾病(包括特应性皮炎)的基于药物治疗的方法。并因此，通过确定对变应性疾病(例如特应性皮炎)显示出优异治疗作用的新的格氏乳杆菌菌株，并进一步确定所述菌株还对于抗真菌活性、肠健康、免疫调节和炎症抑制显示出优异作用而完成了本发明。
发明内容
本发明的目的是提供对以下显示出优异作用的新菌株及其多种用途：减轻变应性症状(例如特应性皮炎)、减轻炎性症状、抗真菌活性、改善肠健康以及免疫调节。
为了实现该目的，本发明提供了格氏乳杆菌KBL697菌株(登记号KCTC 13520BP)。
本发明提供了饲料组合物或饲料添加剂组合物，其包含选自以下的至少一种：所述菌株、所述菌株的培养物、所述菌株的裂解物以及所述菌株的提取物。
本发明还提供了抗真菌组合物，例如去头皮屑组合物，其包含选自以下的至少一种：所述菌株、所述菌株的培养物、所述菌株的裂解物以及所述菌株的提取物。
本发明还提供了用于治疗变应性疾病(例如特应性皮炎)、炎性疾病、肠病和/或自身免疫病的药物组合物，其包含选自以下的至少一种：所述菌株、所述菌株的培养物、所述菌株的裂解物以及所述菌株的提取物。
本发明还提供了用于治疗变应性疾病(包括特应性皮炎)、炎性疾病、肠病和/或自身免疫病的方法，其包括向有此需要的对象施用选自以下的至少一种：所述菌株、所述菌株的培养物、所述菌株的裂解物以及所述菌株的提取物。
本发明还提供了包含选自所述菌株、所述菌株的培养物、所述菌株的裂解物以及所述菌株的提取物中的至少一种的组合物，其用于预防或治疗变应性疾病(包括特应性皮炎)、炎性疾病、肠病和/或自身免疫病的用途。
本发明还提供了组合物用于制备用于变应性疾病(包括特应性皮炎)、炎性疾病、肠病和/或自身免疫病的预防性或治疗性药物的用途，所述组合物包含选自以下的至少一种：所述菌株、所述菌株的培养物、所述菌株的裂解物以及所述菌株的提取物。
本发明还提供了化妆品组合物，其包含选自以下的至少一种：所述菌株、所述菌株的培养物、所述菌株的裂解物以及所述菌株的提取物。
本发明还提供了化妆品贴剂或医用贴剂，其包含选自以下的至少一种：所述菌株、所述菌株的培养物、所述菌株的裂解物以及所述菌株的提取物。
附图说明
图1示出了确定在EL4细胞系中诱导变应性反应之后，多种乳杆菌菌株包括格氏乳杆菌KBL697菌株对IL-4表达的抑制作用的结果。
图2示出了确定在EL4细胞系中诱导变应性反应之后，多种乳杆菌菌株包括格氏乳杆菌KBL697菌株对IL-5表达的抑制作用的结果。
图3示出了确定在RBL 2H3细胞系中通过抗原-抗体反应诱导组胺产生之后，多种格氏乳杆菌菌株和抗组胺剂酮替芬的处理对组胺分泌的抑制作用的结果。
图4示出了当在RAW 264.7细胞系中诱导炎性反应之后用格氏乳杆菌菌株处理时，通过KBL697菌株的处理使抗炎、免疫调节细胞因子IL-10分泌的量提高的显著作用的观察结果。
图5示出了确定当在RAW 264.7细胞系中诱导炎性反应之后用格氏乳杆菌菌株处理时，通过IL-10/TNF-α值下的KBL697菌株处理的显著的免疫调节和抗炎作用的结果。
图6示出了确定当在RAW 264.7细胞系中诱导炎性应答之后用格氏乳杆菌菌株处理时，通过IL-10/IL-6值下的KBL697菌株处理的显著的免疫调节和抗炎作用的结果。
图7示出了确定格氏乳杆菌KBL697菌株的抗真菌活性的斑点测定(Spot Assay)的结果。
图8示出了确定通过将格氏乳杆菌KBL697菌株经口施用于诱导了特应性皮炎的小鼠模型，皮炎评分降低效果的结果。
图9示出了确定通过将格氏乳杆菌KBL697菌株经口施用于诱导了特应性皮炎的小鼠模型，发痒减轻效果的结果。
图10示出了确定通过将格氏乳杆菌KBL697菌株经口施用于诱导了特应性皮炎的小鼠模型，耳厚度降低效果的结果。
图11示出了确定通过将格氏乳杆菌KBL697菌株经口施用于诱导了特应性皮炎的小鼠模型，皮肤厚度降低效果的结果。
图12示出了确定通过将格氏乳杆菌KBL697菌株经口施用于诱导了特应性皮炎的小鼠模型，血液中IgE浓度降低效果的结果。
图13示出了确定通过格氏乳杆菌KBL697菌株增强紧密连接的作用的TEER测定的结果。
图14示出了通过将格氏乳杆菌KBL697菌株以1×109CFU经口施用于诱导了结肠炎的小鼠模型，体重恢复效果的观察结果。
图15示出了通过将格氏乳杆菌KBL697菌株经口施用于诱导了结肠炎的小鼠模型，大肠长度恢复效果的观察结果。
图16示出了在诱导了银屑病的小鼠模型中，格氏乳杆菌KBL697菌株对PASI(银屑病面积和严重程度指数)以及水肿症状的减轻作用的观察结果。
图17示出了在诱导了银屑病的小鼠模型中，通过格氏乳杆菌KBL697菌株降低炎性细胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-17)的作用的确定结果。
图18示出了在诱导了结肠炎的小鼠模型中，对通过格氏乳杆菌KBL697菌株和英夫利昔单抗恢复体重和大肠长度的作用进行比较的结果。
具体实施方式
除非另外限定，否则本说明书中使用的所有技术、科学术语具有与本领域普通技术人员(“本领域技术人员”)所理解的相同的含义。一般而言，本说明书中使用的术语是本领域公知的并且是常用的。
本发明发现了来源于人体的微生物的抗变应性作用，并且选择了具有优异的变态反应抑制作用的格氏乳杆菌KBL697菌株(登记号KCTC 13520BP)。对所述菌株的16s rDNA的分析表明，所述菌株是从未为公众所知的新菌株。
根据本发明的一个实施方案，本发明涉及新的益生菌格氏乳杆菌KBL697菌株(登记号KCTC 13520BP)，并且所述菌株的特征在于其包含SEQ ID NO:1的16s rDNA序列。
<SEQ ID NO:1>格氏乳杆菌KBL697菌株(登记号KCTC 13520BP)的16s rDNA序列
然后，本发明就所述菌株的效力进行了实验，并从而证实了所述菌株对变态反应(例如特应性皮炎)具有优异的抑制作用，减轻炎性反应，并具有抗真菌活性、免疫调节特性以及对肠病的治疗作用。此外，本发明人确定，不仅在活细菌的条件下，而且在低温灭菌或高温灭菌下也可以提供所述作用。
本发明的组合物也可以以包含所述菌株的饲料添加剂或包含所述菌株的饲料的形式提供。
本发明的饲料添加剂可以是干燥或液体制剂的形式，并且除所述格氏乳杆菌KBL697菌株之外还包含其他非病原性微生物。可添加至饲料添加剂的微生物可包括，例如，可产生蛋白酶、脂肪酶和糖转化酶的枯草芽孢杆菌，在厌氧条件下例如在牛胃中具有生理活性和有机化合物可降解性的乳杆菌菌株，对提高动物的体重、乳产量和饲料的消化率显示出作用的丝状真菌(例如米曲霉(Aspergillus oryzae))(Slyter,L.L.J.Animal Sci.,1976,43.910-926)，以及酵母，例如酿酒酵母(Johnson,D.E et al.J.Anim.Sci.,1983,56,735-739；Williams,P.E.V.et al,1990,211)。
本发明的饲料添加剂除所述格氏乳杆菌KBL697菌株之外，可另外包含至少一种酶制剂。另外的酶制剂可以是干燥或液体的形式，并且可包括例如脂肪分解酶(例如脂肪酶)，通过降解植酸来产生磷酸和肌醇磷酸的植酸酶，淀粉酶(即，水解包含在例如淀粉和糖原中的α-1,4-糖苷键的酶)，磷酸酶(即，水解有机磷酸酯的酶)，降解纤维素的羧甲基纤维素酶，降解木糖的木糖酶，将麦芽糖水解成两个葡萄糖分子的麦芽糖酶，以及糖产生酶(例如通过水解蔗糖产生葡萄糖-果糖混合物的转化酶)。
在本发明的格氏乳杆菌KBL697菌株作为饲料添加剂的用途中，可使用饲料的原料成分，例如花生、豌豆、甜菜、果肉、谷物副产物、动物肠粉和鱼粉粉末，包括多种谷物和大豆蛋白质。可将其加工或不进行加工，并且可不受限制地使用。该加工可包括这样的过程(但不限于此)：装载饲料的原料成分并且可在针对给定出口的压力下将其压缩，并且对于蛋白质，可优选地使用挤压(extrusion)，通过挤压降解蛋白质以提高可用性。挤压通过热处理使蛋白质变性以破坏抗酶因子，这是有利的。此外，对于大豆蛋白质，其消化率可通过挤压以使抗营养物(例如胰蛋白酶抑制剂，其是存在于大豆中的一种蛋白酶抑制剂)失活来提高。此外，挤压可促进蛋白酶的消化率的提高，从而增强大豆蛋白质的营养价值。
根据本发明的另一个实施方案，本发明涉及抗真菌组合物，其包含选自以下的至少一种：所述菌株、所述菌株的培养物、所述菌株的裂解物以及所述菌株的提取物。
所述组合物的特征可在于对选自糠秕马拉色菌、球形马拉色菌(Malasseziaglobosa)和限制性马拉色菌(Malassezia restricta)中的一种显示出抗真菌活性，但不限于此。
所述组合物可以是用于预防、减轻或治疗脂溢性皮炎或头皮屑的组合物，并且所述脂溢性皮炎可以在头皮上。
此外，所述组合物可以是用于预防、减轻或治疗由于霉菌感染引起的荨麻疹、皮疹、体癣、股癣或足癣的组合物。
基于所述组合物的总重量，所述菌株，以及所述菌株的培养物、所述菌株的裂解物和所述菌株的提取物可以以按重量计0.1％至按重量计50％的量包含在内。
所述抗真菌组合物可以是药物组合物或化妆品组合物，并且其还可以是皮肤外用制剂。
所述化妆品组合物可以以适合于表面施加的所有剂型提供，例如作为液体剂、水包油型乳液剂、油包水型乳液剂、混悬液剂、固体剂、凝胶剂、散剂、糊剂、泡沫剂(foam)或气雾剂的形式提供。上述剂型的所述组合物可以以本领域中使用的常规方法来制备。
除以上成分之外，所述组合物可包含不损害主要作用的量的，优选对主要作用提供协同作用的量的其他成分。根据本发明的组合物可包含选自维生素、多肽、多糖和鞘脂的物质。此外，本发明的化妆品组合物可包含保湿剂、润肤剂、表面活性剂、UV吸收剂、防腐剂、杀菌剂、抗氧化剂、pH调节剂、有机和无机颜料、矫味剂、清凉剂或止汗剂。所述成分的组合百分比可由本领域技术人员在不妨碍本发明的目的和效果的范围内选择，并且可以为基于所述组合物的总重量的按重量计0.01％至按重量计5％，并且特别地为按重量计0.01％至按重量计3％。
根据以上实施方案，本发明的抗真菌组合物可以是皮肤外用制剂，例如乳霜、软膏剂、洗发剂或护理剂。
根据本发明的另一个实施方案，本发明涉及用于治疗或预防变应性疾病(包括特应性皮炎)、炎性疾病、肠病和/或自身免疫病的药物组合物，其包含选自以下的至少一种：格氏乳杆菌KBL697菌株的细胞组分、所述菌株的培养物、所述菌株的裂解物以及所述菌株的提取物。
本发明的药物组合物可以以活菌的细胞组分、干菌株、所述菌株的培养物、所述菌株的裂解物或者与可药用载体或介质组合的组合物的形式提供。本文中可使用的载体或介质可包括溶剂、分散剂、包衣、增强剂、控释制剂(即缓释制剂)或至少一种惰性赋形剂，包括淀粉、多元醇、颗粒、微细纤维素、微晶纤维素(例如Celphere、Celphere珠)、稀释剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂。如果期望的话，可通过标准的水性或非水性技术对上述组合物的片剂进行包衣。可药用载体和用作可药用惰性载体的赋形剂以及所述另外的成分的一些实例可包括例如黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、抗微生物剂和包衣剂，但不限于此。
此外，本发明的药物组合物可用作外用制剂，其包含选自以下的剂型：软膏剂、乳霜、糊剂、外用液剂、甘油明胶(glycerogelatin)、搽剂(liniment)、外用散剂、气雾剂和硬膏剂。
在本发明中，所述变应性疾病是指与IL-4或IL-5表达相关的病症，并且可包括例如湿疹、变应性哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎、变应性结膜炎、荨麻疹或过敏反应。优选地，本发明的特征可在于：所述疾病选自婴儿湿疹、变应性哮喘、变应性鼻炎、特应性皮炎、变应性结膜炎和食物变态反应，但不限于此。
本发明的特征可在于：所述肠病选自腹胀、腹部不适、由病原微生物引起的感染性腹泻、胃结肠炎、炎性肠病、神经源性肠炎综合征、肠易激综合征、小肠微生物的过度生长和肠饲性腹泻，并且所述疾病还包括由肠屏障功能损伤引起的那些。
炎性肠病(IBD)可包括克罗恩病、伴有白塞病的肠病变、溃疡性结肠炎、出血性直肠溃疡和结肠袋炎，并且是指包括克罗恩病和溃疡性结肠炎的疾病组。溃疡性结肠炎仅影响大肠。溃疡性结肠炎的炎症和溃疡限于大肠的四层中的最内两层，即黏膜和黏膜下层。克罗恩病的炎症和溃疡可扩散遍布小肠和大肠二者中肠壁的所有层。
同时，肠易激综合征是不仅伴有持续复发性的腹部不适和疼痛(例如腹胀)，而且还伴有肠习惯改变(例如腹泻和便秘)的一种慢性病症。心理因素或紧张的社交环境可加剧所述症状。
在本发明中，炎性疾病总体地是指以炎症作为主要病变的病症，并且可包括例如水肿、结膜炎、牙周炎、鼻炎、中耳炎、慢性鼻窦炎、咽喉炎、扁桃体炎、支气管炎、肺炎、胃溃疡、胃炎、结肠炎、痛风、湿疹、痤疮、特应性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、强直性脊柱炎、风湿热、纤维肌痛、骨关节炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、肩周关节炎、腱炎、腱鞘炎肌炎、肝炎、膀胱炎、肾炎、舍格伦综合征、重症肌无力、脓毒症、血管炎、滑囊炎、颞动脉炎和多发性硬化，但不限于此。
在本发明中，自身免疫病和可通过免疫调节作用减轻的症状可包括，例如，类风湿性关节炎、狼疮、系统性硬皮病、特应性皮炎、银屑病、银屑病关节炎、哮喘、吉兰-巴雷综合征(Guilian-Barre syndrome)、重症肌无力、皮肌炎、多肌炎、多发性硬化、自身免疫性脑脊髓炎、结节性多动脉炎、桥本甲状腺炎、多发性硬化、颞动脉炎、青少年糖尿病、斑秃、天疱疮、口疮性口炎、自身免疫性溶血性贫血、韦氏肉芽肿病、舍格伦综合征、艾迪生病、克罗恩病以及白塞病，但不限于此。
本发明的特征可在于：由本发明菌株产生的针对免疫调节或针对减轻、治疗或预防自身免疫病或炎性疾病的作用可通过选自以下的至少一种机制来诱导：提高和降低与抑制炎症以及免疫调节相关的细胞因子，特别是降低TNF-α、IFN-γ和IL-17分泌以及提高IL-10分泌。
TNF-α(肿瘤坏死因子-α)是在针对细菌感染和肿瘤疾病的宿主免疫反应期间由活化的巨噬细胞和多种其他细胞产生的17kDa肽。这种细胞因子还称为免疫和炎性反应的重要介质，并且还称为促炎细胞因子，其在自身免疫病和炎性疾病，例如类风湿性关节炎(RA)、银屑病关节炎、克罗恩病、银屑病和强直性脊柱炎(AS)中发挥重要作用。
在另一方面，根据特定细胞因子和转录因子的表达，可将CD4+T细胞分类为亚型，例如Th1(T辅助1型)、Th2(T辅助2型)、CD4+CD25+免疫调节性T细胞和Th17细胞(T辅助17细胞)。其中，已知由Th17细胞产生的IL-17主要参与自身免疫病、变应性反应、或者针对细菌或真菌感染的宿主防御。
此外，IL-10是由辅助T细胞、B细胞、单核细胞和其他细胞产生的35至40kDa的肽，并且具有免疫抑制和抗炎特性，例如抑制细胞因子包括TNF-α和IFN-γ的产生。
除非另外提及，否则术语“治疗”是指逆转或减轻与所述术语一起使用的疾病或病症或者其一种或更多种症状，抑制所述疾病或病症或者其一种或更多种症状的进展，或者预防所述疾病或病症或者其一种或更多种症状。本发明中使用的术语“治疗”是指如上所定义的“治疗”行为。因此，哺乳动物中疾病的治疗或治疗方案可包括以下中的一项或更多项：
(1)抑制疾病的增长，即抑制其发展，
(2)预防疾病的传播，
(3)减轻疾病，
(4)预防疾病的复发，以及
(5)减轻疾病的症状。
用于预防或治疗变应性疾病(例如特应性皮炎)、炎性疾病、肠病和/或自身免疫病的本发明的组合物可包含单独的或与可药用载体、赋形剂或稀释剂中的至少一种组合的药学有效量的格氏乳杆菌KBL697菌株。
在本发明中，术语“有效量”意指足够高以提供期望的效果但是足够低以防止在医学判断下严重的副作用的量。鉴于施用途径和施用目标，可适当地调整通过本发明的组合物施用于身体的微生物的量。
本发明的组合物可以以每天一次或更多次施用于对象。单位剂量意指适合于单位施用于人对象和其他哺乳动物的物理上离散的单位，并且每个单位包含合适的药物载体和预定量的本发明的格氏乳杆菌KBL697菌株以提供治疗作用。用于经口施用于成年患者的剂量单位优选地包含0.001g或更多的本发明微生物，并且本发明组合物的经口剂量为0.001g至10g，并且优选0.01g至5g/剂量。本发明微生物的药学有效量为0.01g至10g/天。然而，剂量取决于患者疾病的严重程度和微生物以及一起使用的辅助有效成分而变化。另外，总每天剂量可根据需要分为数次并连续施用。因此，以上剂量范围不以任何方式限制本发明的范围。
此外，上文使用的术语“可药用”是指在生理上可接受并且当施用于人时不引起变应性反应例如胃肠病症、或头晕或类似反应的组合物。
本发明的组合物可使用本领域已知的方法来配制，以使得在施用于哺乳动物之后，可提供活性成分的迅速、持续或延迟释放。剂型可以是散剂、颗粒剂、片剂、乳剂、糖浆剂、气雾剂、软或硬明胶胶囊剂、无菌注射溶液剂或无菌散剂。此外，用于预防或治疗变应性疾病(例如特应性皮炎)、炎性疾病、肠病和/或自身免疫病的本发明组合物可通过数种途径来施用，包括经口、经皮、皮下、静脉内或肌内施用。活性成分的剂量可根据多种因素来适当地选择，例如施用途径，患者的年龄、性别、体重，以及患者的严重程度。用于治疗变应性疾病(例如特应性皮炎)、炎性疾病、肠病和/或自身免疫病的本发明组合物可与具有预防、减轻或治疗相关症状的作用的已知化合物组合施用。
特别地，本发明的药物组合物可以以经肠溶包衣制剂的经口单位剂型提供。本文中使用的术语“肠溶包衣”包含可保留在胃中而不被胃酸降解并且可在肠道中充分崩解以在其中释放活性成分的任何已知的可药用包衣。本发明的“肠溶包衣”是指当在36℃至38℃下使人工胃液(例如pH1的HCl溶液)与之接触时可维持2小时或更多时间并且随后可优选地在人工肠液(例如pH 6.8的KH2PO4缓冲溶液)中在30分钟内降解的包衣。
本发明的肠溶包衣以约16mg至30mg，优选16mg至20mg或者25mg或更少的量对一个核芯进行包衣。当本发明的肠溶包衣的厚度为5μm至100μm，并且优选为20μm至80μm时，作为肠溶包衣可获得令人满意的结果。肠溶包衣的材料可从已知的聚合物材料中适当地选择。合适的聚合物材料列出于许多已知文献[L.Lachman等,The Theory and Practice ofIndustrial Pharmacy,第3版,1986,pp.365～373；H.Sucker等,PharmazeutischeTechnologie,Thieme,1991,pp.355-359；Hagers Handbuchder pharmazeutischenPraxis,第4版,Vol.7,pp.739～742和766～778,(SpringerVerlag,1971)；以及Remington’s Pharmaceutical Sciences,第13版,pp.1689～1691(Mack Publ.,Co.,1970)]中，并且纤维素酯衍生物、纤维素醚、丙烯酸树脂与丙烯酸甲酯的共聚物以及马来酸与邻苯二甲酸衍生物的共聚物可包括在其中。
本发明的肠溶包衣可使用其中将肠溶包衣溶液喷涂在核芯上的常规肠溶包衣方法来制备。用于肠溶包衣过程的合适的溶剂是醇，例如乙醇；酮，例如丙酮；卤代烃溶剂，例如二氯甲烷(CH2Cl2)，以及这些溶剂的混合溶剂。以1:约0.05至约0.3(包衣材料:软化剂)的比率向包衣溶液添加软化剂，例如邻苯二甲酸二正丁酯或三乙酸甘油酯。连续进行喷涂过程是合适的，并且可鉴于包衣条件来调节喷涂量。可对喷涂压力进行多种调节，并且通常在约1巴至约1.5巴的喷涂压力下可获得令人满意的结果。
同时，本发明的药物组合物可与已知对变应性疾病、炎性疾病、肠病和/或自身免疫病具有预防或治疗作用的常规药物组合施用。例如，可与本发明的药物组合物组合施用的药物可包括用于治疗炎性疾病、肠病或自身免疫病的抗体药物，例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、戈利木单抗(golimumab)、阿昔单抗(abciximab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利珠单抗(atlizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、贝利木单抗(belimumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、本妥昔单抗(brentuximab vecotin)、康纳单抗(canakinumab)、卡罗单抗喷地肽(capromab pendetide)、卡妥索单抗(catumaxomab)、赛妥珠单抗(certolizumabpegol)、西妥昔单抗(cetuximab)、达克珠单抗(daclizumab)、地诺单抗(denosumab)、依库丽单抗(eculizumab)、依决洛单抗(edrecolomab)、依法珠单抗(efalizumab)、依芬古单抗(efungumab)、厄妥索单抗(ertumaxomab)、依那西普(etanercept)、伊瑞西珠(etaracizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin)、吉伦妥昔单抗(girentuximab)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊戈伏单抗(igovomab)、英西单抗(imciromab)、伊匹单抗、拉贝珠单抗(labetuzumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、那他珠单抗(natalizumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、巯诺莫单抗-美培坦(nofetumomab merpentan)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕尼单抗(panitumumab)、培马单抗(pemtumomab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、雷珠单抗(ranibizumab)、瑞西巴库单抗(raxibacumab)、利妥昔单抗(rituximab)、罗维珠单抗(rovelizumab)、鲁利单抗(ruplizumab)、它卡斯珠单抗替赛坦(tacatuzumab tetraxetan)、替非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、优特克单抗(ustekinumab)、苏金单抗(secukinumab)、维多珠单抗(vedolizumab)、维西珠单抗(visilizumab)、伏妥莫单抗(votumumab)、扎鲁木单抗(zalutumumab)和扎诺木单抗(zanolimumab)，但不限于此。
另外，本发明的药物组合物可与用于治疗湿疹和变应性疾病(例如特应性皮炎)的抗组胺剂、类固醇、水杨酸、尿素、他克莫司、环磷酰胺、光疗等组合使用，并且可与用于治疗肠病(例如炎性肠病)的柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、TNF阻断剂(阿达木单抗、依那西普等)或整联蛋白抗体(维多珠单抗、那他珠单抗等)组合使用。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了所述菌株或所述组合物用于预防或治疗变应性疾病(例如特应性皮炎)、炎性疾病、肠病和/或自身免疫病的用途，以及所述菌株或所述组合物用于制备用于以上疾病的治疗剂的用途。
特别地，本发明涉及包含选自所述菌株、所述菌株的培养物、所述菌株的裂解物以及所述菌株的提取物中的至少一种的组合物，其用于预防或治疗变应性疾病(包括特应性皮炎)、炎性疾病、肠病(例如结肠炎)和/或自身免疫病(例如银屑病)的用途。
本发明还涉及组合物用于制备用于变应性疾病(包括特应性皮炎)、炎性疾病、肠病(例如结肠炎)和/或自身免疫病(例如银屑病)的预防性或治疗性药物的用途，所述组合物包含选自以下的至少一种：所述菌株、所述菌株的培养物、所述菌株的裂解物以及所述菌株的提取物。
本文中使用的术语“预防”与避免、延迟、阻碍(impeding)或妨碍(hindering)疾病以减少该疾病相关。
本文中使用的术语“治疗”与护理患有疾病的对象以改善、治愈或者减轻疾病的症状或者减轻或停止疾病的进展相关。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了用于预防或治疗变应性疾病(包括特应性皮炎)、炎性疾病、肠病和/或自身免疫病的方法，其包括向需要预防或治疗所述疾病、或者需要减轻肠健康、变应性反应、炎性反应或自身免疫反应的对象施用药学有效量的所述菌株或所述组合物。
特别地，本发明提供了用于治疗变应性疾病(包括特应性皮炎)、炎性疾病、肠病(例如结肠炎)和/或自身免疫病(例如银屑病)的方法，其包括向有此需要的对象施用治疗有效量的选自以下的至少一种：所述菌株、所述菌株的培养物、所述菌株的裂解物以及所述菌株的提取物。
由于上文已经描述了用于预防或治疗所述疾病的方法的药物组合物及其施用方法，因此本文中将省略所述组合物与所述方法之间的重叠内容以避免本说明书的过度复杂性。
同时，可向其施用用于预防或治疗所述疾病的组合物的所述对象包括所有动物，包括人。例如，对象可以是动物，例如狗、猫或小鼠。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及包含药学有效量的选自以下的至少一种的化妆品组合物：格氏乳杆菌KBL697菌株的细胞组分、所述菌株的培养物、所述菌株的裂解物以及所述菌株的提取物。
化妆品组合物的特征可在于其减轻选自皮肤变态反应、皮肤荨麻疹、特应性皮炎、银屑病、霉菌感染和湿疹中的至少一种敏感性皮肤病症的功能，但不限于此。
本文中使用的术语“化妆品组合物”是指包含选自以下的至少一种的组合物：格氏乳杆菌KBL697菌株的细胞组分、所述菌株的培养物、所述菌株的裂解物以及所述菌株的提取物，并且可采取任何类型的剂型。例如，通过使用所述化妆品组合物制备的化妆品可包括乳霜类、面膜类、乳液类、精华类、化妆水类、粉底霜类和粉底类，并且可以以上文列出的任何剂型商业化以实现本发明的目的，但不限于此。除以上成分之外，本发明的化妆品组合物中所包含的成分还包括通常用于化妆品组合物中的那些，例如，常规的辅料，例如抗氧化剂、稳定剂、增溶剂、维生素、颜料和香料以及载体。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及功能性贴剂，其包含选自以下的至少一种：格氏乳杆菌KBL697菌株的细胞组分、所述菌株的培养物、所述菌株的裂解物以及所述菌株的提取物，并且所述功能性贴剂可用于美容或医学目的。
贴剂的特征可在于其减轻选自皮肤变态反应、皮肤荨麻疹、特应性皮炎、银屑病、霉菌感染和湿疹中的至少一种敏感性皮肤病症的功能，但不限于此。
在本发明中，贴剂通常是包含待递送物质的小的黏性绷带，并且所述绷带可采取多种形式。最简单的形式是包含含有置于支持物上的待递送物质之储器的黏性单体。储器通常由化妆品上可接受的或可药用的压敏黏合剂形成，但是在一些情况下也可由提供适合于接触皮肤的表面的薄黏性层的非黏性材料形成。可改变从贴剂到佩戴该贴剂的对象施用待递送物质的速率，因为皮肤对待递送物质的渗透性通常取决于个体和皮肤的位置，这可由本领域技术人员容易地选择。
在下文中，将通过实施例更详细地描述本发明。这些实施例仅用于举例说明本发明，并且对于本领域技术人员将明显的是，本发明的范围不应理解为受这些实施例的限制。
实施例1.由于抑制T细胞中Th2型细胞因子引起的KBL697对变应性反应的减轻和治疗作用
据报道，2型辅助T细胞(Th2)相关的细胞因子，例如IL-4和IL-5，通过提高Th2相关的免疫反应和提高IgE产生而促进慢性变应性反应(Passante E,Inflamm.Res.2009)。通过验证多种乳杆菌菌株抑制IL-4和IL-5分泌的作用，本发明试图筛选出可用作用于多种变应性疾病(包括慢性变应性疾病)的治疗剂的益生菌菌株。为此，使用作为小鼠T细胞系的EL4细胞系如下测试抑制IL-4和IL-5的分泌的作用。
1-1.EL-4细胞系的孵育
将EL4(ATCC NO.TIB-39)细胞在补充有10％ FBS(胎牛血清)、青霉素(100μg/mL)和链霉素(100μg/mL)的DMEM培养基中于37℃、5％CO2下培养，并随后每3天1次传代培养。将EL4细胞以4×105个细胞/孔的浓度接种到24孔板上，然后将其培养16至20小时以诱导变应性反应，并用菌株处理。
1-2.菌株的孵育和回收
将待使用的格氏乳杆菌菌株在补充有0.5％半胱氨酸的MRS培养基中培养，通过18小时间隔下的总共2次传代培养使其活化，并随后将其用于实验中。将所得培养液以15,000×g离心3分钟，并用PBS缓冲液洗涤沉淀物。通过使用用于流式细胞术的LIVE/DEADTMBacLightTM细菌生存力和计数试剂盒(Thermo Fisher Scientific，USA)将所述菌株用SYTO9和PI染色15分钟。然后，添加所包含的珠，并且通过使用流式细胞术测定来计算被染色的活细菌的数目。
1-3.诱导变应性反应之后的菌株处理以及IL-4和IL-5分泌量的测量
为了在先前接种到24孔板上的EL4细胞中诱导变应性反应，将每个孔用100μL的PMA(20ng/mL)和离子霉素(1μg/mL)进行处理。然后，以1:10的细胞与菌株的比率对300μL先前制备的菌株进行处理。在5％CO2培养箱中于37℃下孵育24小时之后，收集上清液，并使用Mouse IL-4ELISA set(目录号555232，BD OptEIATM)和Mouse IL-5ELISAset(目录号555236，BD OptEIATM)，根据制造商的方法测量分泌的IL-4和IL-5的量。
作为结果，如图1和2中所示，确定了KBL697有效抑制IL-4和IL-5二者的分泌，并且可通过抑制介导变应性反应的Th2型细胞因子的分泌来提供其对变态反应的治疗性和预防性作用。
实施例2.由于抑制嗜碱性粒细胞中组胺分泌引起的KBL697对变应性反应的减轻和治疗作用
据报道，在变应性反应中，组胺在组织中表达，引起炎性反应，并且抑制组胺分泌通过阻断经由组胺的反应而导致对变应性症状的减轻。在本发明中，进一步确定了通过KBL697抑制组胺分泌的变应性反应的减轻及对其的治疗作用。此外，为了确定实施例1中确定的治疗和预防慢性变态反应的作用是否是格氏乳杆菌的固有属性，或者特别是格氏乳杆菌中的KBL697的显著作用，还对除KBL697之外的九种另外的格氏乳杆菌菌株抑制组胺分泌的能力进行了评价。在培养RBL-2H3细胞系之后诱导脱颗粒之后，通过利用与底物的比色反应，测量与组胺共分泌的β-氨基己糖苷酶的活性来测试抑制组胺分泌的能力。
2-1.RBL-2H3细胞系的孵育
将RBL-2H3(ATCC NO.CRL-2256)细胞在补充有10％ FBS、青霉素(100μg/mL)和链霉素(100μg/mL)的DMEM培养基中于37℃、5％CO2下培养，并随后将其每3天1次传代培养。将RBL-2H3细胞以1×106个细胞/孔的浓度接种到6孔板上，然后将其培养3小时，并随后用IgE(0.5μg/mL)处理以孵育16至20小时。
2-2.菌株的孵育和培养液的制备
将待使用的格氏乳杆菌菌株在补充有0.5％半胱氨酸的MRS培养基中培养，通过18小时间隔下的总共2次传代培养使其活化，并随后将其用于实验中。将所得培养液以15,000×g离心3分钟以收集上清液。
2-3.菌株处理之后诱导脱颗粒
在除去先前接种到6孔板上的RBL-2H3细胞的培养基之后，将细胞用1mL的Siraganian缓冲液(pH 7.2)洗涤两次。之后，将细胞用120μL先前制备的细菌培养液或阳性对照组酮替芬(20μg/mL)/孔进行处理，将其在5％ CO2培养箱中于37℃下孵育20分钟，随后用60μL的抗原(DNP-HAS，1μg/mL)进行处理，以通过抗原-抗体反应诱导脱颗粒。作为阴性对照，在用120μL的Siraganian缓冲液处理之后诱导脱颗粒。反应在5％ CO2培养箱中于37℃下进行20分钟，并随后收集上清液。
2-4.显色反应的确定
为了确定β-氨基己糖苷酶的活性，将25μL的实施例2-3中收集的上清液转移至96孔板的每个孔，并随后向每个孔添加25μL的底物(对硝基苯基N-乙酰基-D-氨基葡糖苷酶(p-nitrophenyl N-acetyl-D-glucosaminidase))，并随后在5％ CO2培养箱中于37℃下反应90分钟。然后，添加200μL终止溶液(Na2CO3/NaHCO3)以终止反应，并随后在405nm下测量吸光度。将用每种类型的格氏乳杆菌处理时的吸光度与阴性对照组进行比较，并转换为显示抑制脱颗粒的水平的百分比。
作为结果，如在图3和表1中可见的，与其他格氏乳杆菌菌株相比，KBL697显示出低多至4倍的β-氨基己糖苷酶分泌量，确定其低于阳性对照市售抗组胺剂酮替芬的β-氨基己糖苷酶分泌量。作为结果，发现KBL697表现出优异的预防脱颗粒活性，以有效地减轻由过度的组胺分泌引起的变应性症状。
【表1】
实施例3.KBL697的免疫调节和炎症抑制作用的分析
除其抗变应性效力之外，还验证了KBL697的免疫调节和炎性抑制作用。为此，通过使用在炎性反应中发挥关键作用的巨噬细胞测量具有免疫调节功能的代表性细胞因子IL-10与作为炎性反应的主要指标的细胞因子TNF-α和IL-6之间的比率(IL-10/TNF-α、IL-10/IL-6)。
3-1.RAW264.7细胞系的孵育
将RAW264.7(ATCC NO.TIB-71)细胞在补充有10％ FBS、青霉素(100μg/mL)和链霉素(100μg/mL)的DMEM培养基中于37℃、5％ CO2下培养，并随后将其每3天1次传代培养。将孵育的RAW264.7细胞以1×105个细胞/孔的浓度接种到24孔板上，然后将其培养16至20小时，并随后用于实施例3-3。
3-2.菌株的孵育和样品的制备
将培养液用相同数目的活细菌进行校正，并随后将其制备为3个样品：活细菌、巴氏灭菌和热灭活(heat kill)。根据与实施例1-2中的相同方法制备用于活细菌、巴氏灭菌和热灭活的样品。然后，将用于巴氏灭菌的样品在70℃下反应30分钟，并通过相同的离心过程制备。将热灭活的样品在121℃下灭菌15分钟，并通过相同的过程制备。作为阴性对照组，使用补充有0.5％半胱氨酸的MRS培养基。
3-3.诱导炎性反应之后的菌株处理和分泌的炎性细胞因子的量的测量
为了在先前接种到24孔板上的RAW264.7细胞中诱导炎性反应，将每个孔均用500μL的LPS(20ng/mL)处理。然后，以1:10的细胞与菌株的比率对300μL先前制备的菌株进行处理，并将其在5％ CO2培养箱中于37℃下孵育24小时。收集经培养的细胞株混合物中的上清液，并使用Mouse TNF ELISASet II(目录号558534，BD OptEIATM)、Mouse IL-6ELISA Set(目录号555240，BD OptEIATM)和Mouse IL-10ELISASet(目录号555252，BD OptEIATM)，根据制造商的方法测量每种细胞因子的量。
作为结果，如图4中所示，确定了在格氏乳杆菌菌株中，尤其是KBL697诱导IL-10分泌，并因此在免疫调节和炎性反应抑制方面显示出优异的作用。如图5和6中所示，根据用促炎细胞因子TNF-α和IL-6校正的分泌IL-10的能力，确定了与对照组相比，KBL697处理组显示出更加增强的炎症抑制作用以及免疫调节能力。因此，发现了KBL697通过IL-10分泌具有免疫调节和炎症抑制活性。另外，这些作用不仅在活细菌中，而且在经巴氏灭菌或经热灭活的死体中也同样得到确定(参见表2和表3)，表明KBL697可以以多种形式(例如死菌)用于抑制炎性反应。
【表2】
N.D.:未确定
【表3】
N.D.:未确定
实施例4.KBL697的抗真菌作用的分析
KBL697的抗真菌作用通过斑点测定方法来确定。将约1％的KBL697接种在MRS液体培养基上，并随后将其在厌氧条件下于37℃培养箱中孵育约24小时以进行静置培养。每次以10μL的量将在其中孵育细胞的培养液点样(spot)到在厌氧条件下制备的MRS固体培养基中，并随后将其在37℃下于厌氧条件下孵育约24小时。糠秕马拉色菌KCTC 7545(一种真菌微生物)是通过将其以1％的比率接种于在有氧条件下制备的mYPG液体培养基中并随后在37℃培养箱中孵育约24至48小时来制备的。用示于表4中的组分来制备待用于抗真菌效力评价的mYPG软培养基，并将2.5mL制备好的培养基与在其中孵育500μL糠秕马拉色菌(M.furfur)的培养液一起接种。将接种有糠秕马拉色菌的2.5mL的mYPG软培养基倒入到点样有KBL697的MRS培养基中，并干燥1小时。将经干燥的培养基在有氧条件下在37℃培养箱中孵育24至48小时。当在培养基中鉴定出透明区(clear zone)时，通过测量从所点样的乳酸菌的外部到透明区的长度来确定抗真菌活性。透明区是其中真菌生长受到抑制的部分，并且通过到透明区的长度来确定由乳酸菌引起的抗真菌活性。
作为三个重复实验的结果，在点样有KBL697的部分在约6.00mm的间隔处鉴定出透明区(图7)，这表明KBL697可有效地抑制真菌微生物的生长。
【表4】
| 组分 | 比例(g/l) |
| 麦芽提取物 | 5.0 |
| 蛋白胨 | 10.0 |
| 葡萄糖 | 20.0 |
| 吐温40 | 1.0 |
| 吐温80 | 1.0 |
| 琼脂 | 4.5 |
实施例5.KBL697对特应性病症减轻的作用
为了验证对KBL697的变态反应改善作用中的特应性减轻的作用，使用了NC/Nga小鼠模型，其是特应性皮肤病的动物模型。
在将NC/Nga小鼠分成5只小鼠的组之后，将每只小鼠的背从下耳至上尾脱毛，并将小鼠放置24小时。然后，一周两次将200μL的1％DNCB(二硝基氯苯)溶液(丙酮：橄榄油＝3：1)施加到经脱毛部分，以诱导特应性皮炎。自皮炎诱导的第三周起，每天向对照组中的小鼠经口施用200μL的PBS；将经培养的KBL697菌株离心，通过具有PBS的稀释物洗涤并回收，并随后进行制备以使得可将至少2×109(KBL697-9)/2×108(KBL697-8)/2×107(KBL697-7)CFU添加至200μL的PBS，将其以200μL/天经口施用于测试组中的小鼠。同时，向阳性对照组中的小鼠施用200μL的地塞米松(dexamethasone，60μg/mL)。然后，在施用细菌的三周期间，每周测量对照组和测试组中小鼠的皮炎评分，并且在施用细菌之后的第3周时，测量小鼠的抓挠时间和皮肤厚度，以及在对小鼠进行尸检之后血液中的IgE浓度。
5-1.皮炎评分的评价
为了评价经DNCB诱导的皮肤病变，通过以下方法测量皮炎评分。自施用菌株以来的第3周起，通过以1周间隔拍照来监测皮肤状况，持续3周。检查皮肤的干燥、水肿、红斑/出血(erythema/hemorrhage)和糜烂/脱落(erosion/excoriation)四个指标。并且，将不具有病变的状况评分为0分，轻度状况评分为1分，中度状况评分为2分，并且严重状况评分为3分，并对总评分进行评价。
作为结果，如图8中所示，与在其中诱导了特应性皮炎的对照组(阴性)相比，在用KBL697给药的组中，由DNCB诱导的皮炎评分显著降低，并且特别地，以2×109CFU施用KBL697的测试组(KBL697-9)显示出甚至低于地塞米松施用的阳性对照组的皮炎评分。作为结果，验证了根据KBL697的施用治疗特应性皮炎的作用。
5-2发痒缓解作用
为了验证根据KBL697的施用在患有由DNCB诱导的特应性皮炎的小鼠模型中减轻发痒的作用，在3周的菌株施用之后通过拍摄持续10分钟的小鼠模型视频来测量抓挠时间。
作为结果，如在图9中可见的，显示出与PBS施用组相比，在施用了KBL697的所有测试组中，抓挠时间均显著降低，这确定了通过施用KBL697大大减轻了特应性皮炎的发痒症状。
5-3.皮肤厚度的降低
为了验证在向患有由DNCB诱导的特应性皮炎的小鼠模型施用KBL697之后减轻发痒的作用，在施用菌株之后3周，用卡尺(caliper)测量小鼠的耳厚度和背皮肤厚度，并观察到由于特应性皮炎引起的水肿症状的缓解。
作为结果，如在图10和11中可见的，观察到在用KBL697给药的测试组和阳性对照组中，耳厚度和背皮肤厚度均显著降低。
5-4.血液中IgE浓度的降低
已经发现，随着特应性皮炎的临床严重程度的提高，患有特应性皮炎的患者中的IgE的浓度通常提高(Matsumoto M,J.Immunol.1999)。因此，通过在施用菌株之后3周收集血液，从中分离血清并使用Mouse IgE ELISA Set(目录号555248，BD OptEIATM)来测量显示为特应性皮炎出现的代表性血液因子IgE的浓度。
作为结果，如图12中所示，发现在经口施用KBL697的测试组中，血液中IgE的浓度显著降低，这表明了在施用KBL697之后的抗变应性作用。
实施例6.KBL697对增强肠系膜紧密连接的作用
在结肠炎患者的情况下，参与肠上皮细胞紧密连接的蛋白质的表达降低，导致较高的细胞通透性，这导致更严重的炎性反应(J.Landy,World J.Gastroenterol.,2016)。在这方面，本发明试图确定KBL697在Caco-2细胞系(代表性肠上皮细胞模型)中是否可增强紧密连接。
6-1.Caco-2细胞系的孵育
将Caco-2(ATCC NO.HTB-37)细胞在补充有10％ FBS、青霉素(100μg/mL)和链霉素(100μg/mL)的MEM培养基中于37℃、5％ CO2下孵育，同时每2天1次更换培养基，并随后每4天1次进行传代培养。
6-2.紧密连接的测量
将200μL的Caco-2细胞以3×105个细胞/mL的浓度接种到24Transwell板(Corning，USA)的上层部分上，并随后将其孵育7天。在第二天，在将培养基用仅具有MEM而不具有FBS的培养基更换之后，将细胞孵育过夜，并将筷状电极组插入其中以通过使用EVOM上皮组织伏特欧姆计(EVOM Epithelial Tissue Voltohmmeter)(World PrecisionInstruments，Florida，USA)测量TEER(跨上皮电阻(transepithelial electricalresistance))(0小时TEER)。然后，对菌株进行处理以使得细胞与菌株的比率将为1:100，并孵育24小时，并随后测量TEER(24小时TEER)。
在通过以下方程计算之后：
TEER(Ω·cm2)＝(电阻(Ω)-背景电阻(Ω))×膜面积(cm2)，应用以下方程：
TEER变化(％)＝24小时TEER(Ω·cm2)/0小时TEER(Ω·cm2)×100
作为结果，如图13中所示，与对照组相比，用KBL697处理的Caco-2细胞系显示出紧密连接提高了20％，表明KBL697具有恢复由于结肠炎引起的肠上皮细胞之间减弱的胞间连接的作用。在另一方面，这样的作用未见于其他格氏乳杆菌菌株KBL342和KBL381中。
实施例7.KBL697对结肠炎的治疗和预防的作用
为了验证KBL697对结肠炎的治疗作用，使用了在其中诱导了结肠炎的小鼠模型。将小鼠模型分成5只C57BL/6小鼠的组，并随后用其中溶解有3％ DSS的自来水饲喂5天，并从而诱导结肠炎。随后，对阳性对照组中的小鼠按照1mg/kg/天经口施用200μL PBS中的基于类固醇的药物泼尼松龙(prednisolone)，并对测试组中的小鼠通过经口施用每天提供200μL的KBL697菌株，该菌株以与实施例5中相同的方式制备并随后各自稀释至5×109CFU/mL、5×108CFU/mL和5×107CFU/mL。向对照组中的小鼠每天经口施用200μL的PBS。根据在一些细胞中半胱氨酸与抗炎症相关的报道(Hasegawa,S et al.,Clin Exp Immunol.2012,167,269-27)，制备用于本实施例中的PBS以使得可添加0.05％的半胱氨酸从而排除包含在菌株培养液的组合物中并且甚至在洗涤之后仍保留的少量半胱氨酸的作用。从开始消耗DSS的那一天直至第21天，每天测量对照组和测试组中小鼠的体重变化，并且在提供DSS之后的第21天时，对小鼠进行尸检以测量结肠的长度。
作为结果，如图14中所示，发现类似于对照组中的小鼠，在用1×109CFU的KBL697给药的结肠炎诱导的小鼠中，体重迅速降低直至第10天，并随后在第21天时逐渐恢复至恢复正常水平。特别地，如图15中所示，在经口施用1×109CFU的KBL697(KBL697×10^9)的小鼠中，发现结肠的长度恢复至初始组的90％水平，并且与少于80％的阴性对照组相比，显著减轻了使结肠长度降低的症状。作为结果，发现KBL697显示出改善结肠炎病的作用。
实施例8.KBL697对银屑病的治疗和预防的作用
为了验证KBL697对银屑病减轻的作用，使用了Balb/c小鼠模型。
在将Balb/c小鼠分成5只小鼠的组之后，向对照组中的小鼠每天经口施用200μL的PBS，持续10天，而测试组中的小鼠每天经口施用200μL的稀释于PBS中为至少1×109CFU/0.2mL的每种受试菌株。以与实施例7相同的方式制备菌株和对照组。在施用细菌之后2周，将每只小鼠的背从耳的下端至背的中部脱毛，并将小鼠放置24小时。然后，一天一次将62.5mg的5％咪喹莫特(imiquimod)乳霜施加至经脱毛部分，引起银屑病。在诱导银屑病之后，对阳性对照组中的小鼠每天施用200μL的地塞米松(0.25mg/mL)。即使在诱导银屑病期间，每天也施用相同量的KBL697。对于诱导银屑病的10天，以2天的间隔测量对照组和测试组中小鼠的银屑病面积和严重程度指数(psoriasis area and severity index，PASI)，并在诱导银屑病之后的第10天时，测量每只小鼠的皮肤厚度，并随后对小鼠进行尸检以确定皮肤组织中和血液中细胞因子的浓度。
8-1.PASI测量和皮肤厚度的变化
为了评价经咪喹莫特诱导的皮肤银屑病病变，通过以下方法测量PASI评分。检查皮肤的红斑、脱屑(scaling)和厚度3个指标。并且，将不具有病变的状况评分为0分，轻度状况评分为1分，中度状况评分为2分，严重状况评分为3分，并且非常严重的状况评分为4分，并对总评分进行评价。
作为结果，如图16(A)中所示，与在其中诱导了银屑病的对照组(NC)相比，类似于用地塞米松(DXM)给药的阳性对照组，用KBL697给药的经咪喹莫特诱导的银屑病组中，PASI显著降低。另外，作为使用卡尺测量小鼠的耳厚度和背皮肤厚度，以及观察对由于银屑病引起的水肿症状缓解的作用的结果，如图16(B)中所示，发现类似于阳性对照组，在用KBL697给药的测试组中，耳厚度和背皮肤厚度均显著降低。
8-2.细胞因子测量
在银屑病的情况下，已知Th1细胞因子(例如IFN-γ和TNF-α)的反应以及Th17应答(代表性地，IL-17)在症状的发生和加剧中发挥重要的作用(Brembilla NC,FrontImmunol.2018)。对患有由咪喹莫特诱导的银屑病的小鼠进行尸检，以确定皮肤组织中和血液中细胞因子的浓度。通过使用Mouse TNF-αELISA Set(目录号555138,BD OptEIATM)、Mouse IFN-γELISA Set(目录号558534,BD OptEIATM)、Mouse IgE ELISA Set(目录号555248,BD OptEIATM)以及Mouse IL-17DuoSet ELISA(目录号DY421-05,R&D SYSTEMS)试剂盒中的每一个以与实施例5-4相同的方式，用在皮肤组织和从血液制备的血清样品中采集的蛋白质样品确定细胞因子的浓度。
如在图17中可见的，确定了KBL697使银屑病诱导的小鼠中提高的皮肤组织中的炎性细胞因子(例如TNF-α和IFN-γ)降低。另外，确定了在银屑病诱导的皮肤组织和血清中，特定于Th17的IL-17也提高，但通过KBL697施用而降低。作为结果，确定了KBL697的施用可降低在银屑病发作时特定地提高的炎性细胞因子，通过降低作用表现出对疾病的治疗或预防的作用。
实施例9.在同时施用用于治疗结肠炎的抗体和KBL697后对结肠炎的治疗和预防的作用
英夫利昔单抗(产品名称Remicade)是用作用于自身免疫病的注射剂的治疗性重组抗体药物，例如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、成人克罗恩病、儿童克罗恩病、银屑病和银屑病关节炎。该研究的目的是确定在同时施用KBL697和英夫利昔单抗的情况下改善体内肠病症状的作用。
在将C57BL/6小鼠分成8只小鼠的组之后，将小鼠用其中溶解有2％DSS的自来水饲喂8天(D0至D7)，诱导结肠炎。同时，每天向对照组中的小鼠经口施用200μL的PBS，持续14天(D0至D13)，而向用KBL697给药的组中的小鼠经口施用在PBS中稀释至1×1010CFU/mL的200μL KBL697菌株，以使得每天施用的量可设定为2×109CFU。在治疗性抗体施用组中，英夫利昔单抗抗体每3天1次施用，剂量为5mg/kg/小鼠，并且在施用KBL697菌株的时期期间，每天经口施用200μL的PBS。在同时施用的测试组中，每天经口施用在PBS中稀释为1×1010CFU/ml的200μL的KBL697菌株溶液，并且在第3天时，静脉内注射英夫利昔单抗抗体，剂量为5mg/kg/小鼠。不进行英夫利昔单抗抗体施用的测试组静脉内注射相同体积的PBS。在其中通过DSS诱导结肠炎的14天期间，每天测量对照组和每个测试组中小鼠的体重变化，并在提供DSS之后的第14天(D14)时，对小鼠进行尸检以测量结肠的长度。
作为结果，如图18(A)中所示，对于结肠长度变化，与对照组(DSS+PBS)中的小鼠相比，在单独施用KBL697(DSS+KBL697)和单独施用英夫利昔单抗(DSS+IFX)的组中，结肠长度的降低幅度显著改善。在同时施用英夫利昔单抗和KBL697的组(DSS+组合)中，确定了与单独施用英夫利昔单抗或KBL697的组相比，结肠长度的显著改善。
对于体重的变化，如图18(B)中所示，在施用之后经过14天时，与未进行处理的对照组中的小鼠相比，单独施用KBL697(DSS+KBL697)和单独施用英夫利昔单抗(DSS+IFX)的组中，对体重降低的作用得到显著改善。在施用之后经过3天时，确定了与施用DSS的所有测试组相比，同时施用英夫利昔单抗和KBL697的组(DSS+组合)中，维持了高体重，验证了减轻由于结肠炎的诱导引起的体重降低之症状的作用。因此，对于所述菌株用于治疗肠易激综合征的用途，确定了当将所述菌株与市售治疗性抗体组合施用时，可预期更强的治疗作用。
以上已经详细描述了本发明的一些特定方面，并且对于本领域技术人员而言明显的是，这些特定方面仅是一些优选的实施方案，并且本发明的范围不限于此。因此，本发明的范围实质上由所附权利要求书以及权利要求书的等同方案限定。
保藏组织的名称：韩国生命工学研究院
登记号：KCTC13520BP
登记日期：20180427
工业实用性
根据本发明的格氏乳杆菌KBL697菌株(登记号KCTC 13520BP)减弱了细胞的变应性反应，显著改善了特应性皮炎的症状，并且表现出抗炎、免疫调节和抗真菌作用以及对肠病，例如肠易激综合征和结肠炎的治疗作用。因此，仅单菌株就可实现减轻变应性疾病和炎性疾病、改善肠健康以及免疫调节的所有目的，从而找到作为益生菌物质的有利应用。另外，基于其抗真菌活性所述菌株可有利地用于针对由真菌引起的多种皮肤病的皮肤外用制剂中，以及用于减轻敏感性皮肤的化妆品组合物和功能性贴剂中。
独立文本的序列表
附序列表的电子文件
保藏微生物或其他生物材料的证明
(PCT细则13bis)
表PCT/RO/134(1998年7月；2004年1月重印)。
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<213> 格氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)
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ataaccttta taggagtcag ccgtctaagt agacagatgt ta 1482
Claims (9)
1.格氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)KBL697菌株，其保藏编号为KCTC 13520BP。
2.饲料组合物，其包含选自以下的至少一种：根据权利要求1所述的菌株、所述菌株的培养物、以及所述菌株的裂解物。
3.抗真菌组合物，其包含选自以下的至少一种：根据权利要求1所述的菌株、所述菌株的培养物、以及所述菌株的裂解物。
4.皮肤外用制剂，其包含根据权利要求3所述的抗真菌组合物。
5.医用贴剂，其用于改善皮肤变态反应、皮肤荨麻疹、特应性皮炎、银屑病、霉菌感染或湿疹，所述医用贴剂包含选自以下的至少一种：根据权利要求1所述的菌株、所述菌株的培养物、以及所述菌株的裂解物。
6.药物组合物，其用于治疗或预防变应性疾病、炎性疾病、肠病或自身免疫病，所述药物组合物包含选自以下的至少一种：根据权利要求1所述的菌株、所述菌株的培养物、以及所述菌株的裂解物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物与选自以下的至少一种药物组合使用：英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、阿昔单抗、阿仑单抗、阿利珠单抗、巴利昔单抗、贝利木单抗、贝伐单抗、伊匹单抗、本妥昔单抗、康纳单抗、卡罗单抗喷地肽、卡妥索单抗、赛妥珠单抗、西妥昔单抗、达克珠单抗、地诺单抗、依库丽单抗、依决洛单抗、依法珠单抗、依芬古单抗、厄妥索单抗、依那西普、伊瑞西珠、芳妥珠单抗、吉妥珠单抗奥佐米星、吉伦妥昔单抗、替伊莫单抗、伊戈伏单抗、英西单抗、伊匹单抗、拉贝珠单抗、美泊利单抗、莫维珠单抗、那他珠单抗、尼妥珠单抗、巯诺莫单抗-美培坦、奥法木单抗、奥马珠单抗、奥戈伏单抗、帕利珠单抗、帕尼单抗、培马单抗、帕妥珠单抗、雷珠单抗、瑞西巴库单抗、利妥昔单抗、罗维珠单抗、鲁利单抗、它卡斯珠单抗替赛坦、替非珠单抗、托珠单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、优特克单抗、苏金单抗、维多珠单抗、维西珠单抗、伏妥莫单抗、扎鲁木单抗和扎诺木单抗。
8.化妆品组合物，其包含选自以下的至少一种：根据权利要求1所述的菌株、所述菌株的培养物、以及所述菌株的裂解物。
9.根据权利要求8所述的化妆品组合物，其中所述化妆品组合物是化妆品贴剂。
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