RU2279282C2 - Средство для профилактики и/или лечения нежелательной воспалительной активности и профилактики рака - Google Patents
Средство для профилактики и/или лечения нежелательной воспалительной активности и профилактики рака Download PDFInfo
- Publication number
- RU2279282C2 RU2279282C2 RU2001119057/13A RU2001119057A RU2279282C2 RU 2279282 C2 RU2279282 C2 RU 2279282C2 RU 2001119057/13 A RU2001119057/13 A RU 2001119057/13A RU 2001119057 A RU2001119057 A RU 2001119057A RU 2279282 C2 RU2279282 C2 RU 2279282C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- use according
- cells
- inflammatory
- inflammatory activity
- gastrointestinal
- Prior art date
Links
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title claims abstract description 29
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 24
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title abstract 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 22
- 241001427851 Lactobacillus salivarius UCC118 Species 0.000 claims abstract description 17
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 claims description 57
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 claims description 57
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 claims description 55
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 43
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 41
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 36
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 34
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 30
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 30
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 26
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 23
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 16
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 14
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 12
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 11
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 9
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 claims description 9
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 6
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 6
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 claims description 3
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 claims description 2
- 206010058838 Enterocolitis infectious Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- 208000002389 Pouchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 claims description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 claims description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000027139 infectious colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002366 mineral element Substances 0.000 claims description 2
- 235000014059 processed cheese Nutrition 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 claims description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 42
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 15
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 9
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 65
- 241000186869 Lactobacillus salivarius Species 0.000 description 61
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 58
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 19
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 16
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 16
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 15
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 14
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 13
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 13
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 13
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 13
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 13
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 13
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 11
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 11
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 11
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 11
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 10
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 9
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 9
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 9
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 9
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 9
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 9
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 9
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 8
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 8
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 8
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 8
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 7
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 7
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 7
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 7
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 6
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 6
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 5
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 5
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K trisodium;6-oxido-4-sulfo-5-[(4-sulfonatonaphthalen-1-yl)diazenyl]naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=CC=C2C(N=NC3=C4C(=CC(=CC4=CC=C3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 3
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 3
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 3
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 3
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 3
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000007489 histopathology method Methods 0.000 description 3
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 235000020200 pasteurised milk Nutrition 0.000 description 3
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 101001033265 Mus musculus Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 2
- 210000002255 anal canal Anatomy 0.000 description 2
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 2
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 description 2
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 210000001731 descending colon Anatomy 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012543 microbiological analysis Methods 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000010309 neoplastic transformation Effects 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 208000014965 pancolitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 2
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 2
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 210000005065 subchondral bone plate Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 210000003384 transverse colon Anatomy 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 2
- DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethylhydrazine Chemical compound CNNC DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 241000186015 Bifidobacterium longum subsp. infantis Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010006464 Hemolysin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101000883515 Homo sapiens Chitinase-3-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 244000199866 Lactobacillus casei Species 0.000 description 1
- 235000013958 Lactobacillus casei Nutrition 0.000 description 1
- 241000246099 Legionellales Species 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 206010061297 Mucosal erosion Diseases 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241001049988 Mycobacterium tuberculosis H37Ra Species 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 108010059712 Pronase Proteins 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010054000 Type II hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000007818 agglutination assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000009045 body homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 210000004921 distal colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 1
- 239000003228 hemolysin Substances 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007366 host health Effects 0.000 description 1
- 102000054350 human CHI3L1 Human genes 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000007233 immunological mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 1
- 210000005024 intraepithelial lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940017800 lactobacillus casei Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- -1 lysozyme (DCSavage Chemical class 0.000 description 1
- 210000003126 m-cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000010232 migration assay Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000016379 mucosal immune response Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 231100000586 procarcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 230000003640 procarcinogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000024833 regulation of cytokine production Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000008026 type II hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 230000022814 xenobiotic metabolic process Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
- A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
- A23C9/12—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes
- A23C9/123—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes using only microorganisms of the genus lactobacteriaceae; Yoghurt
- A23C9/1234—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes using only microorganisms of the genus lactobacteriaceae; Yoghurt characterised by using a Lactobacillus sp. other than Lactobacillus Bulgaricus, including Bificlobacterium sp.
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2400/00—Lactic or propionic acid bacteria
- A23V2400/11—Lactobacillus
- A23V2400/179—Sakei
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/52—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/853—Lactobacillus
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к биотехнологии, в частности к применению штамма Lactobacillus salivarius UCC 118 для профилактики и/или лечения нежелательной воспалительной активности и профилактики рака. Штамм Lactobacillus salivarius UCC 118[NCIMB 40829] имеет человеческое происхождение, выделен из иссеченного и промытого желудочно-кишечного тракта человека. Применение штамма позволяет замедлить развитие злокачественных заболеваний и снизить нежелательную воспалительную активность, такую как воспалительное заболевание кишечника или синдром раздраженной толстой кишки. 2 н. и 40 з.п. ф-лы, 29 ил., 1 табл.
Description
Данное изобретение относится к применению штаммов Lactobacillus salivarius.
Защитные механизмы, предохраняющие желудочно-кишечный тракт человека от колонизации кишечными бактериями, весьма сложны и включают в себя как иммунологические, так и неиммунологические аспекты (V.J.McCracken and H.R.Gaskins, "Probiotics a critical review", Horizon Scientific Press, UK, 1999, p.278). Природные защитные механизмы включают в себя низкое значение рН среды желудка, соли желчных кислот, перистальтику, муциновые слои и антимикробные соединения, такие как лизоцим (D.C.Savage, "Microbial Ecology of the Gut", Academic Press, London, 1997, p.278). Иммунологические механизмы включают в себя специализированные лимфоидные узелки, расположенные под М-клетками, называемые пейеровыми бляшками, которые распространены на всем протяжении тонкой и ободочной кишки (M.F.Kagnoff, Gastroenterol. 1993, 105, 1275). Люминальные антигены, представленные в этих местах, приводят к стимуляции соответствующих субпопуляций Т- и В-клеток с образованием цитокиновых сетей и секрецией антител в желудочно-кишечный тракт (M.R.Neutra and J-P Kraehenbuhl, "Essentials of mucosal immunology", Academic Press, San Diego, 1996, p.29; M.E. Lamm, Ann. Rev. Microbiol. 1997, 51, 311). Кроме этого, представление антигенов может происходить через эпителиальные клетки интраэпителиальным лимфоцитам и лежащим ниже иммунным клеткам собственной пластинки (S.Raychaudhuri et al. Nat Biotechnol, 1998, 16, 1025). Следовательно, хозяин вносит значительный вклад в иммунологическую защиту желудочно-кишечного тракта. Однако, поскольку слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта является самой большой поверхностью, посредством которой хозяин взаимодействует с внешней средой, должны присутствовать определенные контрольные механизмы для регулирования иммунной реактивности на 100 тонн пищи, которые обрабатываются желудочно-кишечным трактом в течение среднего времени жизни (F. Shanahan. "Physiology of the gastrointestinal tract", Raven Press, 1994, p.643). Кроме этого, кишечник населен более чем 500 видами бактерий, насчитывающих 1011-1012/г в ободочной кишке. Таким образом, эти контрольные механизмы должны быть способны отличать непатогенные прикрепленные бактерии от инвазивных патогенов, которые могли бы вызвать значительное нарушение у хозяина. Фактически кишечная флора способствует защите хозяина, конкурируя с новыми проглоченными потенциально патогенными микроорганизмами.
Поглощение непатогенных, или пробиотических, бактерий приводит к улучшению иммунных параметров у здоровых добровольцев. Примеры таких иммуномодуляторных эффектов приведены в Таблице 1.
Таблица 1. | |
Эффекты иммунного улучшения после перорального поглощения пробиотических бактерий. | |
Наблюдаемый эффект | Ссылка |
Повышенный фагоцитоз у макрофагов | 10 |
Повышенная активность природных киллерных клеток | 11 |
Повышенные уровни IFNγ (γ-интерферон) в сыворотке | 12 |
Увеличенное число В-клеток и NK-клеток (природные киллеры) | 12 |
Стимуляция lgA-ответов | 11,13-15 |
Усиленные ответы в виде гиперчувствительности замедленного типа (DTH) | 16 |
Бактерии, присутствующие в желудочно-кишечном тракте человека, могут стимулировать воспаление. Аберрантные иммунные ответы на свойственную микрофлору вовлечены в некоторые болезненные состояния, такие как воспалительное заболевание кишечника (Brandzeag P. et al., Springer Semin. Immunopathol, 1997, 18, 555). Антигены, ассоциированные с нормальной флорой, обычно имеют результатом иммунологическую толерантность, и неосуществление достижения этой толерантности является главным механизмом воспаления слизистой оболочки (Stallmach A. et al., Immunol. Today, 1998, 19, 438). Доказательством такого ухудшения толерантности является увеличение уровней антител, направленных против кишечной флоры у пациентов с IBD (воспалительное заболевание кишечника).
В WO-A-98/35014 описаны штаммы Lactobacillus salivarius, выделенные из иссеченного и промытого желудочно-кишечного тракта человека, которые ингибируют широкий ряд грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов и которые секретируют в бесклеточный супернатант продукт, имеющий антимикробную активность.
Изложение сущности изобретения
Иммунная система предназначена для защиты ткани хозяина и уничтожения поступающих патогенов. После распознавания присутствия бактериальной клетки клетки иммунной системы становятся активными и устраняют бактериальную угрозу. Продуцирование медиаторов воспаления стимулирует клеточную активацию и уничтожение патогена.
Неожиданно авторы изобретения обнаружили, что штаммы Lactobacillus salivarius индуцируют противовоспалительное действие in vitro и in vivo. Обнаружено, что иммунное восприятие Lactobacillus salivarius приводит к подавлению воспалительной активности. Преднамеренное поглощение больших количеств Lactobacillus salivarius приводит к подавлению воспалительной активности. Вследствие этого данное изобретение имеет значительную потенциальную терапевтическую ценность для профилактики или лечения нежелательных воспалительных ответов, таких как воспалительное заболевание кишечника.
Lactobacillus salivarius представляет собой микроорганизм-комменсал, первоначально выделенный из микробной флоры желудочно-кишечного тракта человека. Иммунная система в желудочно-кишечном тракте не может иметь ясно выраженной реакции на представителей этой флоры, поскольку вытекающая из этого воспалительная активность разрушила бы также клетки хозяина и нарушила бы функцию тканей. Следовательно, существует некоторый(ые) механизм(ы), посредством которого(ых) иммунная система может распознавать непатогенных представителей-комменсалов желудочно-кишечной флоры в отличие от патогенных микроорганизмов. Это обеспечивает ограничение поражения тканей хозяина, при этом защитный барьер по-прежнему сохраняется
Согласно данному изобретению предложено применение штамма Lactobacillus salivarius в профилактике и/или лечении нежелательной воспалительной активности.
Согласно изобретению нежелательная воспалительная активность может представлять собой нежелательную желудочно-кишечную воспалительную активность, как, например, воспалительное заболевание кишечника, например болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, синдром раздраженной толстой кишки, воспаление брюшного кармана (pouchitis) или постинфекционный колит.
Желудочно-кишечная воспалительная активность также может представлять собой диарейное заболевание. Диарейное заболевание может быть обусловлено Clostridium difficile или быть обусловлено ротавирусом (Rotovirus). Диарейное заболевание также может представлять собой постинфекционное диарейное заболевание.
Воспалительная активность может быть обусловлена раком желудочно-кишечного тракта или системным воспалительным заболеванием, таким как ревматоидный артрит.
В другом случае нежелательная воспалительная активность может быть обусловлена аутоиммунным расстройством.
Еще в одном случае нежелательная воспалительная активность может быть обусловлена раком.
В качестве одного воплощения данного изобретения предложено применение штамма Lactobacillus salivarius в профилактике рака.
В качестве другого воплощения данного изобретения предложено применение штамма Lactobacillus salivarius, причем Lactobacillus salivarius содержится в препарате.
Данный препарат предпочтительно включает в себя другой пробиотический материал. Альтернативно или дополнительно данный препарат включает в себя пребиотический материал.
В идеальном случае препарат включает в себя носитель для приема внутрь. Носитель для приема внутрь может представлять собой фармацевтически приемлемый носитель, такой как таблетка, капсула или порошок.
Предпочтительно носитель для приема внутрь представляет собой белок и/или пептид, в частности белки и/или пептиды, богатые глутамином/глутаматом; липид; углевод; витамин; минеральный и/или микроэлемент.
Носитель для приема внутрь наиболее предпочтительно представляет собой пищевой продукт, такой как сквашенное молоко, йогурт, замороженный йогурт, сухое молоко, концентрат молока, плавленые сыры, заправки или напитки.
В одном из воплощений Lactobacillus salivarius представлена в препарате в количестве более чем 106 колониеобразующих единиц (КОЕ) на грамм системы доставки.
В другом воплощении данный препарат включает в себя адъювант. Данный препарат может включать в себя бактериальный компонент. Альтернативно или дополнительно данный препарат может включать в себя лекарственное начало. Данный препарат также может включать в себя биологическое соединение.
В качестве одного из воплощений данного изобретения предложено применение штамма Lactobacillus salivarius, причем этот штамм или препарат предназначен для введения животным. Предпочтительно животное представляет собой млекопитающее, наиболее предпочтительно - человека.
В качестве другого воплощения данного изобретения предложено применение штамма Lactobacillus salivarius, причем Lactobacillus salivarius вызывает изменения в иммунологическом маркере после введения в систему, содержащую клетки, которые взаимодействуют с иммунной системой, и клетки иммунной системы.
Клетки, которые взаимодействуют с иммунной системой, предпочтительно представляют собой эпителиальные клетки. Наиболее предпочтительным иммунологическим маркером является цитокин, особенно фактор некроза опухоли α (TNFα).
Предпочтительно клетки, которые взаимодействуют с иммунной системой, и клетки иммунной системы предпочтительно имеют соответствующее происхождение.
В одном из воплощений клетки, которые взаимодействуют с иммунной системой, имеют желудочно-кишечное, респираторное или мочеполовое происхождение.
. В другом воплощении клетки иммунной системы имеют желудочно-кишечное, респираторное или мочеполовое происхождение.
В качестве следующего воплощения данного изобретения предложено применение штамма Lactobacillus salivarius, где штамм Lactobacillus salivarius представляет собой Lactobacillus salivarius подвид salivarius. Предпочтительно Lactobacillus salivarius имеет человеческое происхождение, наиболее предпочтительно из иссеченного и промытого желудочно-кишечного тракта человека.
Предпочтительно Lactobacillus salivarius ингибирует широкий ряд грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Наиболее предпочтительно, она секретирует обладающий антимикробной активностью продукт в бесклеточный супернатант, причем упомянутая активность продуцируется только растущими клетками и разрушается протеиназой К и проназой Е.
Особенно предпочтительным штаммом Lactobacillus salivarius является штамм Lactobacillus salivarius UCC 118 или его мутант либо вариант.
Штамм Lactobacillus salivarius UCC 118 был депонирован в NCIMB 27 ноября 1996 г. и получил регистрационный номер NCIMB 40829. Данный штамм Lactobacillus salivarius описан в WO-A-98/35014.
Lactobacillus salivarius может представлять собой генетически модифицированный мутант или это может быть встречающийся в природе вариант Lactobacillus salivarius.
Предпочтительно Lactobacillus salivarius представлен в виде жизнеспособных клеток. Или же Lactobacillus salivarius может быть в виде нежизнеспособных клеток.
Краткое описание графических материалов
На Фиг.1 представлен график с уровнями С. perfringens у мышей, поглощающих UCC118, в сравнении с группой, поглощающей плацебо (р<0,05). Результаты отражены в форме графика в виде средних значений логарифмов ± среднеквадратическая ошибка для каждой из групп.
На Фиг.2 представлена гистограмма показателей воспаления для мышей, поглощающих UCC118, в сравнении с контрольными мышами. Результаты представлены в виде среднего значения ± среднеквадратическая ошибка для каждой из групп.
На Фиг.3 представлен график уровней TNFα (фактор некроза опухоли α) в продолжение шести недель, в течение которых пациенты поглощают UCC118. Результаты представлены в виде графика среднего значения уровня TNFα (пг/мл) для каждого момента времени (n=22).
На Фиг.4 представлен график показателей CDAI (индекс активности болезни Крона) для пациентов, поглощающих UCC118 в продолжение курса пробиотического питания. Показатели CDAI уменьшились в среднем от 180 до 160.
На Фиг.5 представлен график продуцирования цитокинов in vitro после подвергания воздействию UCC118. Результаты выражены в пг/мл.
На Фиг.6 представлена гистограмма уровней внеклеточных TNFα, IL-1RA, IL-6, sIL-6R и IFNα после подвергания воздействию Lactobacillus salivarius UCC118.
На Фиг.7 представлен генный ряд со специфическими последовательностями генов 268 цитокинов и родственных молекул для исследования иммунного ответа на UCC118. Нижняя панель иллюстрирует контрольную культуру, в то время как верхняя панель иллюстрирует экспрессию генов цитокинов мононуклеарными клетками периферической крови (РВМС) после подвергания воздействию UCC118; и
на Фиг.8 представлена гистограмма уровней TNFα в присутствии различных бактериальных штаммов.
Подробное описание
Авторы изобретения разработали критерии селекции in vitro пробиотических бактерий, которые показывают определенное действие in vivo на своего хозяина, такое как модуляция микрофлоры ЖКТ (желудочно-кишечный тракт) и модуляция относящегося к слизистой оболочке иммунного ответа, приводящая к продуцированию секреторных антител, специфичных к поглощенному штамму. Авторами изобретения обнаружено, что Lactobacillus salivarius подвид salivarius UCC118 не только выживает при прохождении по всему желудочно-кишечному тракту и прилипает к линиям клеток кишечника человека, но также, к удивлению, оказывает противовоспалительное действие.
В общем случае применение пробиотических бактерий осуществляют в форме жизнеспособных клеток. Однако оно также может быть распространено и на нежизнеспособные клетки, такие как убитые культуры или композиции, содержащие полезные факторы, экспрессируемые пробиотическими бактериями. Это может охватывать термически убитые микроорганизмы или микроорганизмы, убитые воздействием измененного рН или под действием давления. Приготовление продукта с нежизнеспособными клетками является более простым, клетки можно легко включить в фармацевтические препараты, а требования к их хранению менее жесткие, чем для жизнеспособных клеток. Lactobacillus casei YIT 9018 представляет собой пример эффективного применения термически убитых клеток в качестве способа лечения и/или предупреждения роста опухоли, как описано в патенте США №4347240.
Не известно, требуются ли неповрежденные бактерии для проявления противовоспалительного действия или могут ли быть использованы только отдельные активные компоненты по данному изобретению. Идентифицированы провоспалительные компоненты некоторых бактериальных штаммов. Провоспалительные действия грамотрицательных бактерий опосредованы липополисахаридом (LPS). Сам по себе LPS стимулирует провоспалительную сеть, частично вследствие связывания LPS с рецептором CD14 на моноцитах. Считается, что компоненты пробиотических бактерий обладают противовоспалительной активностью благодаря действиям целой клетки. По мере выделения этих компонентов прогнозируется воздействие фармацевтического качества.
Данное изобретение станет более понятным из следующих примеров.
Пример 1: подробное описание выявления in vivo противовоспалительных действий Lactobacillus salivarius, в частности подвида salivarius UCC118.
Мышиная модель воспаления желудочно-кишечного тракта
Аберрантные иммунные ответы на собственную микрофлору вовлечены в некоторые болезненные состояния, такие как воспалительное заболевание кишечника (Brandzeag P. et al. Springer Semin. Immunopathol, 1997, 18, 555). Антигены, ассоциированные с нормальной флорой, обычно приводят к иммунологической толерантности, и неспособность достичь этой толерантности является главным механизмом воспаления слизистой оболочки (Stallmach A. et al., Immunol. Today, 1998, 19, 438). Доказательством такого ухудшения толерантности является увеличение уровней антител, направленных против кишечной флоры, у пациентов с IBD. Кроме этого, некоторые мышиные модели, предрасположенные к патологическим воспалительным нарушениям в желудочно-кишечном тракте, остаются здоровыми в том случае, когда они размещены в стерильных условиях или когда подвергаются лечению антибиотиками (Kuhn R. et al. Cell, 1993, 75, 263; Panwala С. M. et al. J. Immunol., 1998, 161,5733).
Мыши C57BL/6 с нокаутом интерлейкина-10 (IL-10) предрасположены к развитию энтероколита в присутствии бактериальной флоры тонкого кишечника. При содержании в стерильных условиях у мышей с нокаутом IL-10 заболевание не развивается (Kuhn R., et al. Cell, 1993, 75, 263). Поскольку патогенез этой болезни связан с флорой тонкого кишечника, устранение специфических компонентов этой флоры может оказывать благотворное действие на тяжесть этого заболевания.
Lactobacillus salivarius подвид salivarius UCC118 представляет собой пробиотическую бактерию, выделенную из подвздошной кишки здорового человека. Она пригодна для желудочно-кишечной колонизации, поскольку удовлетворяет многим критериям, установленным для отбора пробиотических штаммов. Они включают в себя такие признаки, как толерантность к желчи, устойчивость к кислоте и адгезию in vitro к линиям клеток ободочной кишки человека. Проводили исследования приема пищи здоровыми людьми и отметили значительную модификацию желудочно-кишечной флоры. Кроме того, UCC118 воспринимался иммунной системой слизистой оболочки, что приводило к продуцированию и секреции IgA, специфичного к UCC118.
Таким образом, UCC118 выживает при прохождении по желудочно-кишечному тракту, модулирует флору кишечника и воспринимается иммунной системой слизистой оболочки. С помощью мышиной модели энтероколита было проведено исследование влияния этих пробиотических бактерий на модуляцию воспалительных реакций в желудочно-кишечном тракте. Кроме того, авторы изобретения исследовали роль Lactobacillus salivarius подвид salivarius UCC118 в уменьшении скорости неопластического преобразования в желудочно-кишечном тракте.
В течение 16 недель изучали двадцать IL-10 KO-мышей (мыши, нокаутированные по IL-10) (десять поглощали пробиотические микроорганизмы в молоке и 10 поглощали немодифицированное молоко). С целью определения количества экскретируемых молочнокислых бактерий, Clostridium perfringens, бактероидов, колиформ, бифидобактерий и энтерококков еженедельно проводили микробный анализ фекалий. После умерщвления сделали микробиологическую и гистологическую оценку содержимого тонкого и толстого кишечника.
У тестируемых животных по сравнению с контрольными были значительно снижены уровни колиформ и энтерококков в фекалиях. После умерщвления наблюдали существенное сокращение числа С. perfringens у тестируемых мышей (Фиг.1). В тестируемой группе не было летальных исходов по сравнению с двумя смертями от внезапного и быстро развившегося колита в контрольной группе. Только у одной тестируемой мыши развилась аденокарцинома ободочной кишки по сравнению с пятью в контрольной группе. Сообразно оцененное воспаление слизистой оболочки у тестируемых животных ниже, чем у контрольных мышей (Фиг.2). Уменьшение частоты образования опухолей после поглощения UCC118 может быть связано с пониженным уровнем воспаления в желудочно-кишечном тракте или может быть результатом удаления проканцерогенных элементов желудочно-кишечной флоры (Rumney C.J., et al. Carcinogenesis, 1993, 14, 79; Rowland I.R. (1995). In: Gibson G.R. (ed). Human colonic bacteria: role in nutrition, physiology and pathology, pp 155-174. Boca Raton CRC Press; Darveau D. Nat. Biotech., 1999, 17, 19).
В заключение, поглощение Lactobacillus salivarius UCC118 приводит к существенной модуляции флоры кишечника и уменьшению скорости смертности, частоты заболеваемости раком и показателей заболевания.
Пример 2: Исследование на людях с использованием UCC118, проведенное на пациентах с болезнью Крона в активной стадии.
Воспалительное заболевание кишечника (IBD) охватывает ряд воспалительных расстройств желудочно-кишечного тракта, включая как болезнь Крона, так и неспецифический язвенный колит.
Пациентов, страдающих от болезни Крона в активной стадии, лечили с помощью UCC118. Кратко: 22 пациента поглощали UCC118 в кисломолочном продукте в течение 6 недель. Микробиологические и иммунологические измерения проводили в моменты времени 0 недель, 1 неделя, 3 недели и 6 недель. Исследования с плацебо-контролем не проводили.
В продолжение курса кормления производили измерение системных уровней цитокинов; в частности фактора некроза опухоли α (TNFα), провоспалительного цитокина, который вовлечен в патогенез многих воспалительных болезненных состояний, включая воспалительное заболевание кишечника. Современные способы лечения воспалительного заболевания кишечника направлены особенно на снижение уровней TNFα (Present D.H., et al. New Eng. J. Med., 1999, 340, 1398). В этом испытании после поглощения UCC118 уровни системного TNFα были снижены (Фиг.3).
Кроме этого, пациентов оценивали в отношении их индекса активности болезни Крона (CDAI) в продолжение шестинедельного срока исследования. Этот индекс дает оценку здоровья в целом и благополучия каждого пациента (Фиг.4). В целом индекс активности болезни слегка улучшился для большинства индивидуумов в исследовании. Они представляют собой пациентов с болезнью в умеренно активной стадии, и следовало бы ожидать, что их оценки CDAI увеличатся. Однако после лечения UCC118 оценки CDAI не увеличились, и фактически они улучшились в среднем от 180 до 160.
Пример 3: подробное описание выявления in vitro механизмов, лежащих в основе противовоспалительных действий Lactobacillus salivarius, в частности подвида salivarius UCC118.
Для этих исследований использовали ряд методик, включая ELISA (иммуноферментный твердофазный анализ) (определение внеклеточных белков), проточную цитометрию (определение внутриклеточных белков) и ряды экспрессии кДНК (экспрессия мРНК). В частности, запланировали исследование экспрессии фактора некроза опухоли α вследствие его клинической значимости, и при использовании всех трех методик отметили подавление продуцирования этого цитокина после подвергания воздействию UCC118.
Используя транслуночную (transwell) систему анализа с эпителиальными клетками и мононуклеарными клетками периферической крови, с помощью ELISA измерили уровни внеклеточных цитокинов. После совместной инкубации с UCC118 количество продуцированного TNFα было значительно снижено по сравнению с контрольными культурами. Более того, уровни IL-1RA (рецепторный антагонист IL-1) и IFNγ (интерферон γ) понизились, в то время как уровни IL-6 и растворимого рецептора IL-6 (SIL-6R) повысились (Фиг.5). Внутриклеточное окрашивание в отношении TNFα подтвердило результат анализа ELISA, поскольку уровни TNFα оказались более низкими для UCC118-стимулированного образца по сравнению с контрольными образцами.
Фиг.6 демонстрирует имеющую место трехклеточную передачу сигнала. Совместное инкубирование РВМС и штамма Lactobacillus salivarius UCC118 приводит к стимулированию продуцирования TNFα. Однако совместное инкубирование РВМС, штамма Lactobacillus salivarius UCC118 и эпителиальных клеток (СаСо-2 клеток) приводит к существенному ингибированию продуцирования TNFα. Таким образом, в трехклеточной модели имеет место существенно отличная схема передачи сигнала по сравнению лишь с бактериями и РВМС.
Генные ряды определяют количество мРНК в популяции клеток. Авторы изобретения стимулировали мононуклеарные клетки периферической крови с помощью UCC118 в течение 24 часов и исследовали действие на экспрессию генов цитокинов (Фиг.7). Отмечена значительная модификация экспрессии генов цитокинов. Например, гены, кодирующие провоспалительные цитокины IL-1β и TNFα выключены, в то время как гены, кодирующие цитокины Тh2-типа, такие как IL-6, усилены.
Модели in vitro демонстрировали, что UCC118 способен к индуцированию цитокинов Тh2-типа (то есть IL-6 и растворимого рецептора IL-6), при этом подавляя продуцирование воспалительных цитокинов, таких как TNFα и IL-1β. Таким образом, эти результаты подтверждают, что поглощение UCC118 было бы полезным для пациентов, страдающих от воспалительных заболеваний, таких как IBD.
Пример 4: Тест на противовоспалительные бактериальные штаммы.
Ряд молочнокислых бактерий, выделенных из желудочно-кишечного тракта человека, исследовали с помощью этой новой системы анализа на противовоспалительное действие. Все бактериальные штаммы брали из культур, хранящихся под глицерином при -20°С, и инкубировали анаэробно в течение ночи в MRS-бульоне и отмывали в среде, содержащей антибиотик. Монослои эпителиальных клеток выращивали в течение 6 недель до добавления РВМС и бактериальных клеток.
Результаты этих стимуляций можно наблюдать на Фиг.8. По сравнению с контрольными культурами два бактериальных штамма подавляли продуцирование TNFα. Два штамма Lactobacillus salivarius, штамм UCC118, которые подавляли продуцирование TNFα, являются объектом WO-A-9835014. Bifidobacterium longum infantis, штамм UCC35624, является объектом заявки РСТ, поданной одновременно с настоящей заявкой.
Воспаление
Воспаление представляет собой термин, используемый для описания локального скопления жидкости, белков плазмы и белых кровяных телец в месте, которое подверглось физическому повреждению, инфекции, или там, где происходит иммунная реакция. Контроль воспалительной реакции применяется к ряду уровней (в качестве обзора см. Henderson В. and Wilson M. 1998, В "Bacteria-Cytokine interactions in health and disease". Portland Press, 79-130). Факторы контроля включают в себя цитокины, гормоны (например, гидрокортизон), простагландины, реакционноспособные промежуточные соединения и лейкотриены. Цитокины представляют собой низкомолекулярные биологически активные белки, которые вовлечены в генерацию и контроль иммунологических и воспалительных реакций, при этом также регулируя развитие, заживление тканей и гемопоэз. Они обеспечивают средство связи лейкоцитов между собой а также с другими типами клеток. Большинство цитокинов являются плейотропными и проявляют множественные биологически перекрывающиеся активности. Цитокиновые каскады и сети контролируют воспалительную реакцию, а не действие отдельного цитокина на отдельный тип клеток (Arai Kl, et al., Annu. Rev. Biochem. 1990, 59:783-836). Затухание воспалительной реакции приводит к более низким концентрациям соответствующих активирующих сигналов и других медиаторов воспаления, приводя к прекращению воспалительной реакции. TNFα является стержневым провоспалительным цитокином, поскольку он инициирует каскад цитокинов и биологические действия, приводящие к воспалительному состоянию. Ввиду этого, в настоящее время для лечения воспалительных заболеваний используются агенты, ингибирующие TNFα, например инфликсимаб.
Полагают, что провоспалительные цитокины играют главную роль в патогенезе многих воспалительных заболеваний, включая воспалительное заболевание кишечника (IBD). Применяемые в настоящее время способы лечения IBD направлены на уменьшение уровней этих провоспалительных цитокинов, включая IL-8 и TNFα. Такие способы лечения могут также играть существенную роль при лечении системных воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит.
Ввиду обнаруженных авторами изобретения противовоспалительных свойств Lactobacillus salivarius эти штаммы могут найти потенциальное применение при лечении ряда воспалительных заболеваний, особенно при использовании в комбинации с другими противовоспалительными способами лечения, как, например, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID) или Инфликсимабом.
Диарейное заболевание
Барьерная функция кишечного эпителия может быть уменьшена во время секреции, опосредованной нервной (ацетилхолин) и иммунной (гистамин) системами. Некоторые бактериальные токсины могут также индуцировать Са2+- и РКС-зависимую секрецию и таким образом могут нарушать эпителиальный барьер (Ganguly NK and Kaur T. Indian J. Med. Res. 1996, 104:28-37; Groot JA. Vet. Q. 1998, 20(S3):45-9). В ряде работ исследованы предупреждение и лечение диареи с применением пробиотических бактерий. Последующие работы продемонстрировали эффективность введения молочнокислых бактерий как для профилактического, так и для терапевтического использования против диареи у недоношенных детей, новорожденных, детей (Isolauri E, et al., Dig. Dis. Sci. 1994 Dec; 39(12):2595-600) и при лечении диареи, связанной с антибиотиками (Siitonen S, et al., Ann. Med. 1990 Feb; 22(1):57-9), и диареи путешественников (Oksanen PJ, et al., Ann. Med. 1990 Feb; 22(1 ):53-6).
Принимая во внимание противовоспалительное действие, авторы изобретения обнаружили, что Lactobacillus salivarius также может оказывать противодиарейное действие, возможно достигаемое через лекарственную модуляцию цАМФ (циклический аденозинмонофосфат). Cl-секреция, зависимая от циклического АМФ, представляет собой главный секреторный путь в кишечнике человека (Brzuszczak IM, et al., J. Gastroenterol. Hepatol. 1996; 11(9):804-10). Противодиарейное действие не может быть ограничено только диареей, причиной которой является желудочно-кишечное воспаление, и может относиться к общему лечению диарейного заболевания.
Аутоиммунное заболевание
Иммунная система имеет большой набор специфичностей, экспрессируемых В- и Т-клетками. Некоторые из этих специфичностей направлены на "свои" компоненты. Распознавание "своего" обычно контролируется путем делеции клона и инактивации лимфоцитов, активных в отношении "своих". Однако имеется постоянный фон аутоиммунитета с антителами ко многим белкам, обнаруживаемым в сыворотке. Нарушение в системе распознавания "свое - не свое" приводит к аутоиммунитету. При аутоиммунном заболевании происходящий в результате иммунный ответ вызывает повреждение ткани, несущей "виновный" антиген. Отложение иммунных комплексов, гиперчувствительность II типа и клеточно-опосредованные реакции представляют собой наиболее важные механизмы, посредством которых осуществляется аутоиммунное повреждение. Примеры аутоимунных заболеваний включают в себя системную красную волчанку, ревматоидный артрит, инсулинзависимый сахарный диабет, тяжелую псевдопаралитическую миастению и пернициозную анемию, но не ограничены ими. Авторы изобретения обнаружили, что Lactobacillus salivarius представляет собой иммуномодулирующую бактерию. Таким образом, поглощение либо в виде единственного компонента, либо в комбинации с другими бактериями пациентами, страдающими от аутоимунного заболевания, может ограничить повреждение органов и помогать восстанавливать нормальный гомеостаз организма.
Воспаление и рак
Продуцирование многофункциональных цитокинов широким спектром типов опухолей предполагает, что у пациентов с раком постоянно происходят значительные воспалительные ответы. В настоящее время не ясно, какое защитное действие имеет этот ответ против роста и развития опухолевых клеток in vivo. Однако эти воспалительные ответы могут оказывать вредное воздействие на несущего опухоль "хозяина". Комплексные взаимодействия цитокинов вовлечены в регуляцию продуцирования цитокинов и пролиферации клеток в опухолевых и нормальных тканях (McGee DW, et at., Immunology 1995 Sep, 86(1):6-11; Wu S, et al., Gynecol. Oncol. 1994 Apr, 53(1):59-63). Давно считается, что снижение массы (кахексия) является единственной наиболее общей причиной смерти пациентов с раком (Inagaki J, et al., Cancer 1974 Feb, 33(2):568-73), и начальное нарушение питания служит признаком неблагоприятного прогноза (Van Eys. J. Nutr. Rev. 1982 Dec, 40(12):353-9). Опухоль для своего роста и распространения должна индуцировать образование новых кровеносных сосудов и разрушать внеклеточный матрикс. Воспалительный ответ может играть существенную роль в вышеупомянутых механизмах, способствуя таким образом ухудшению здоровья хозяина и прогрессированию опухоли. Благодаря противовоспалительным свойствам Lactobacillus salivarius эти бактериальные штаммы могут снижать скорость злокачественной трансформации клеток. Более того, кишечные бактерии могут производить из поступающих с пищей соединений вещества с генотоксическим, канцерогенным и активирующим развитие опухоли действием, а также кишечные бактерии могут активировать проканцерогены в ДНК-реактивные агенты (Rowland I.R. (1995). Toxicology of the colon: role of the intestinal microflora. In: Gibson G.R. (ed). Human colonic bacteria: role in nutrition, physiology and pathology, pp.155-174. Boca Raton CRC Press). Как правило, виды Lactobacillus имеют низкие активности ферментов метаболизма ксенобиотиков по сравнению с другими популяциями в кишечнике, такими как бактероиды, эубактерии и клостридии (Saito Y., et al., Microb. Ecol. Health Dis. 1992, 5, 105-110).
Следовательно, увеличение числа бактерий Lactobacillus в кишечнике может благоприятно модифицировать уровни этих ферментов.
Пребиотики
Введение пробиотических микроорганизмов осуществляется проглатыванием микроорганизма в подходящем носителе. Было бы полезно обеспечить среду, которая будет способствовать росту этих пробиотических штаммов в толстой кишке. Добавление одного или более чем одного олигосахарида, полисахарида или другого пребиотика усиливает рост молочнокислых бактерий в желудочно-кишечном тракте (Gibson, GR. Br. J. Nutr. 1998; 80(4):S209-12). Пребиотиками называют любой нежизнеспособный компонент пищи, который специфическим образом подвергается ферментации в ободочной кишке присущими бактериями, которые считаются полезными, например бифидобактериями, лактобациллами. Типы пребиотиков могут включать в себя пребиотики, содержащие фруктозу, ксилозу, сою, галактозу, глюкозу и маннозу. Совместное введение пробиотического штамма с одним или более чем одним пребиотическим соединением может усиливать рост введенного пробиотика in vivo, принося более явную пользу для здоровья, и называется симбиотическим.
Другие активные ингредиенты
Очевидно, что Lactobacillus salivarius может вводиться профилактически или в качестве способа лечения, либо сам по себе, либо с другими пробиотическими и/или пребиотическими материалами, описанными выше. Кроме того, эти бактерии можно применять как часть профилактической схемы или схемы лечения с использованием других активных материалов, как, например, материалов, используемых для лечения воспаления или других расстройств, в частности желудочно-кишечного тракта. Такие комбинации можно вводить в одном препарате или в виде отдельных препаратов, вводимых в одно и то же или в разное время, и с использованием одного и того же либо различных путей введения.
Изобретение не ограничивается вышеописанными воплощениями, которые могут отличаться в деталях.
Подкожное введение пробиотических бактерий связано с ослаблением колита и артрита у мышей
Целью данного исследования являлось: 1) определение воздействия системного введения L. salivarius 118 на колит у мышей с нокаутом интерлейкина-10, и 2) определение воздействия подкожного введения L. salivarius 118 на мышиную модель артрита - коллаген-индуцированный артрит.
Методы
Животные
Мыши с нокаутом интерлейкина-10 (IL-10 KO мыши)
В этом исследовании использовали двадцать самок мышей 129 Ola × C57BL/6-IL 10 КО в возрасте 7-9 недель (В&К Universal Ltd, East Yorkshire, UK; The Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine, USA). Этих мышей поддерживали на гомозиготном фенотипе и содержали в специальных условиях отсутствия патогенов, причем поддерживали температуру 20±2°С и 12-часовой цикл свет/темнота. После начала этого исследования все мыши потребляли стандартный нестерильный корм. Мыши имели свободный доступ к корму и воде.
Мыши DBA/1
Использовали двадцать шесть самцов мышей DBA/1 в возрасте 6-8 недель (Harlan UK Ltd, Oxon OХ23 ITP, UK). Этих мышей поддерживали на гомозиготном фенотипе и содержали в специальных условиях отсутствия патогенов, причем поддерживали температуру 20±2°С и 12-часовой цикл свет/темнота. После начала этого исследования мыши имели свободный доступ к корму и воде.
Пробиотические штаммы
L. salivarius 118 ssp. salivarius UCC118 первоначально выделили из илеоцекальной области взрослого человека, подвергнувшегося реконструктивной операции. Этот пробиотический штамм выделили исходя из того, что он обладает подходящими пробиотическими свойствами. Кратко, эти свойства включают: происхождение из человека, отсутствие патогенности, устойчивость к кишечной кислоте и желчи, способность прилипать к эпителиальным клеткам человека и способность временно колонизировать желудочно-кишечный тракт человека и быть метаболически активным в нем. L. salivarius 118 соответствующим образом культивировали на бульоне Man, Rogosa, Sharpe (MRS) (Oxoid, UK) при 37°С в анаэробных условиях в течение 24 часов. До начала исследования выделяли спонтанный рифампицин - устойчивый вариант штамма для того, чтобы способствовать несложной идентификации этой бактерии от других молочнокислых бактерий.
Модель II-10 КО колита
Двадцать II-10 КО мышей распределяли случайным образом в одну из двух групп, по десять мышей на группу. L. salivarius 118 подкожно вводили группе исследования, а контрольной группе подкожно вводили стерильный фосфатно-солевой буферный раствор (PBS). L. salivarius 118 сначала выращивали в 10 мл бульона MRS путем инкубирования в течение ночи при 37°С в анаэробных условиях. Бактерии дважды промывали и повторно суспендировали в стерильном PBS до конечной концентрации 1×109 в мл. Подкожно вводили дозу 1х108 бактерий/мышь. Эти инокуляции осуществляли в недели 2, 4, 6, 10, 14 и 18 и мышей умерщвляли через 19 недель.
Образцы фекалий мышей собирали каждую неделю на протяжении периода исследования. Исследование завершали через 19 недель кормления, и в это время всех выживших мышей умерщвляли посредством смещения позвонков. Образцы крови получали посредством пункции сердца для серологического анализа. Слепую кишку и ободочную кишку фиксировали в формальдегиде для гистопатологического анализа. Селезенку удаляли из каждой мыши при умерщвлении и спленоциты выделяли для культивирования in vitro.
Гистопатология
При умерщвлении слепую кишку, проксимальную кишку (восходящую и поперечную ободочную кишку) и дистальную кишку (нисходящую ободочную кишку, прямую кишку и анальный канал) всех мышей фиксировали в 10%-ном формалине и оценивали два гистопатолога. Два независимых эксперта, используя гистологический индекс от 0 до 4, оценивали тяжесть воспаления в каждом участке желудочно-кишечного тракта мышей. Этот индекс основан на степени эрозии эпителиального слоя, уменьшении бокаловидных клеток и воспалительном клеточном инфильтрате (0 - норма; 1 - минимальное доказательство воспалительного инфильтрата; 2 - значительное доказательство воспалительного инфильтрата (криптит, крипт-абсцессы); 3 - значительное доказательство воспалительного инфильтрата с уменьшением бокаловидных клеток; 4 - значительное доказательство воспалительного инфильтрата с эрозией слизистой оболочки).
Культуры спленоцитов
Селезенки от всех мышей удаляли во время умерщвления. Каждую селезенку немедленно помещали бессывороточную среду Игла, модифицированную по способу Дульбекко (DMEM). Селезенку просеивали через стерильный металлический фильтр в 5 мл 0,87%-ного хлорида аммония для лизиса эритроцитов. Суспензию клеток дважды центрифугировали при 100 g в течение 10 минут. Клетки повторно суспендировали в DMEM (10% фетальной телячьей сыворотке) в концентрации 1×106 клеток/мл для культивирования in vitro. Выделенные лимфоциты культивировали совместно с провоспалительной бактерией Salmonella typhimurium (1×106 клеток/мл) в течение 72 часов при 37°С. Клеточные супернатанты выделяли и хранили при -80°С. Анализ цитокинов осуществляли на супернатантах с использованием твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) (BD Pharmingen, Oxford, UK). Анализируемые цитокины представляли собой фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкин-12 (IL-12) и трансформирующий фактор роста β (TGF-β).
Микробный анализ
Образцы фекалий собирали каждую неделю, взвешивали и диспергировали в 10 мл PBS. Микробный анализ образцов фекалий включал подсчет L. salivarius 118 ssp. salivarius UCC118, общее количество молочнокислых бактерий, общее количество бифидобактерий, колиформ и Clostridia perfringens. Этот анализ осуществляли посредством засева путем выливания и распространения на MRS-агаре (рН 5,5) плюс рифампицин; MRS-агаре с добавлением 0,05% гидрохлорида цистеина (Sigma, St. Louis, Missouri, USA) плюс рифампицин; MRS-агаре; MRS-агаре с добавлением 5% овечьей крови, 0,2% хлорида лития (BDH Laboratory Supplies, Poole, UK), 0,3% пропионата натрия (Sigma) и 0,05% гидрохлорида цистеина (Sigma), на агаре с желчью и фиолетовым красным, на среде OPSP, селективной для Clostridia perfringens, с добавками A SR 76 и В SR 77, соответственно (все от Oxoid, UK, если не указано иначе). Чашки с агаром с желчью и фиолетовым красным инкубировали в аэробных условиях в течение 24 часов, а все остальные чашки инкубировали в анаэробных условиях в течение 48 часов при 37°С. Анаэробные условия создавали с использованием наборов, генерирующих CO2, (Anaerocult A; Merck Darmstadt, Germany) в герметичных газовых сосудах (BBL BD, Dublin, Ireland).
Коллаген-индуцированный артрит
Двадцать шесть мышей DBA/I распределяли случайным образом на три группы. Мышам в первой группе подкожно вводили L. salivarius UCC118 в дозе 1×108 бактерий/мышь (приготовление такое же, как и для IL-10 КО исследования). Второй группе подкожно вводили равный объем стерильного PBS. Инокуляции осуществляли в недели 1, 4 и 8. Последняя группа (n=6) не получала ни одной из указанных обработок.
На неделе 6 артрит индуцировали следующим образом: бычий коллаген типа II (Chondrex) растворяли в 0,05 М уксусной кислоте до концентрации 2 мг/мл путем перемешивания при 4°С в течение ночи. Затем эту смесь эмульгировали в равных объемах полного адъюванта Фрейнда (2 мг/мл штамм М. tuberculosis H37Ra (Difco BD, Dublin, Ireland). Группы 1 и 2 подкожно иммунизировали, в хвост, 100 мкл на неделе 6. На неделе 9 во всех трех группах осуществляли бустер-иммунизацию 50 мкл коллагена, эмульгированного в неполном адъюванте Фрейнда (Difco). С недели 10 и далее мышей каждый день оценивали на предмет визуального появления артрита в периферических суставах. Визуальные признаки оценивали с использованием следующего индекса: 0 - норма; 1 - слабое, но определенное покраснение и припухлость лодыжки или запястья или видимое покраснение или припухлость, ограниченные отдельными пальцами, независимо от количества пораженных пальцев; 2 - умеренное покраснение или припухлость лодыжки или запястья; 3 - сильное покраснение и припухлость всей лапы, включая пальцы; 4 - максимально воспаленная лапа с вовлечением множества суставов. Исследование завершали через 12 недель, и всех мышей умерщвляли путем смещения позвонков. При умерщвлении измеряли толщину каждой лапы, используя штангенциркуль.
Гистопатология
При умерщвлении конечности удаляли и фиксировали в формальдегиде для гистопатологического анализа независимый эксперт. После заключения в парафин, конечности поверхностно декальцинировали с использованием Calbonex (KB Scientific, Togher, Cork, Ireland). Срезы тканей (7 мкм) окрашивали гемолизином и эозином. Гистологический анализ разрушения хрящей и костей путем образования паннуса и инфильтрации мононуклеарными клетками в синовиальных тканях проводили с использованием следующей системы количественных показателей: разрушение хрящей и костей посредством образования паннуса: 0 - нет изменений; 1 - незначительное изменение (образование паннуса в хряще); 2 - умеренное изменение (инвазия паннуса в хрящ/субхондральную костную пластину); 3 - сильное изменение (инвазия паннуса в субхондральную костную пластину); инфильтрация мононуклеарными клетками: 0 - нет инфильтрации; 1 - незначительная инфильтрация: 2 -умеренная инфильтрация; 3 - сильная инфильтрация.
Статистический анализ
Дисперсионный анализ для различения групп по воспалительной активности осуществляли с использованием анализа ANOVA, а отличие групп по микробному количеству оценивали с использованием площади под кривой.
Результаты
Модель II-10 KO колита
Гистопатология
После умерщвления оценку 0-4 присуждали каждому исследуемому участку кишечника: слепой кишке, проксимальной кишке (восходящей и поперечной ободочной кишке) и дистальной кишке (нисходящей ободочной кишке, прямой кишке и анальному каналу), причем общая возможная оценка 12 должна быть присуждена каждому отделу. После исследования всех срезов рассчитывали среднюю оценку для каждой группы. Средняя оценка воспаления для контрольной группы составила 8,25 (0,94), а средняя оценка воспаления для группы, получавшей L. salivarius UCC118, составила 4,35 (0,9). Таким образом, "пробиотическая" группа продемонстрировала значительное снижение оценки воспаления по сравнению с контрольной группой (р<0,05) (Фиг.1'). В дополнение, было обнаружено, что четыре мыши в PBS-контрольной группе имеют тяжелый панколит с одинаковой степенью поражения проксимальной и дистальной ободочной кишки. В "пробиотической" группе не было выявлено случая панколита.
Микробный анализ
Образцы фекалий от всех мышей анализировали для оценки изменений микрофлоры и определения транзита пробиотического штамма. Не было значительных различий культивируемых бактерий при подсчете в образцах фекалий общего количества молочнокислых бактерий, общего количества бифидобактерий, колиформ и Clostridia perfringens (данные не показаны). Штамм L. salivarius 118 не выделили из какой-либо мыши в контрольной или "пробиотической" группе (данные не показаны).
Иммунологическая оценка
Анализ цитокинов осуществляли на супернатантах спленоцитов путем ELISA после стимуляции in vitro провоспалительной бактерией Salmonella typhimurium. Анализируемые цитокины представляли собой TNF-α, IL-12 и TGF-β.
Уровни TNF-α были значительно снижены в группе, которой вводили L. salivarius 118, после стимуляции провоспалительным стимулом (уровни TNF-α в контрольной группе составили 1522,4 (112,2), уровни TNF-α в группе, которой вводили L. salivarius 118, составили 872,8 (143,8); (р<0,05) (Фиг.2'А). Уровни TNF-α не выявляли в нестимулированных культурах.
Уровни IL-12 после стимуляции Salmonella typhimurium показали значительное снижение в "пробиотической" группе (р<0,05). Уровни IL-12 в контрольной группе составили 2471,2 (256) по сравнению с 1386,4 (347,2) в группе, которой вводили L. salivarius 118 (р<0,05) (Фиг.2'Б). Уровни IL-12, обнаруженные в супернатантах нестимулированных спленоцитов, были ниже в "пробиотической" группе по сравнению с контрольной группой.
В отсутствии стимуляции уровни TGF-β были повышены в "пробиотической" группе по сравнению с контрольной группой (уровни TGF-β в контрольной группе составили 114,4 (71,6); уровни TGF-β в группе, которой вводили L. salivarius 118, составили 362,3 (79,6); р<0,05) (Фиг.2'В). Не было статистического значимого различия между уровнями TGF-β в двух группах после стимуляции сальмонеллой.
Уровни цитокинов в образцах сывороток были ниже обнаружимых пределов во всех группах в анализе посредством ELISA.
Коллаген-индуцированный артрит
Ежедневная клиническая оценка мышей на предмет визуальных признаков артрита
Ежедневную макроскопическую количественную оценку визуальных признаков артрита проводили с недели 10 до момента умерщвления (неделя 12) с использованием принятой системы оценки.
L. salivarius 118 оказывала подавляющее действие на развитие заболевания. С недели 10, день 3, по неделю 11, день 12, наблюдали значительное снижение оценки артрита в группе, которой вводили L. salivarius 118 (р<0,05). Уменьшение явлений артрита также было значительным на неделе 12, день 15 (р=0,05) (Фиг.3').
Толщина лапы
Толщину каждой лапы измеряли с использованием штангенциркуля в момент умерщвления. Результаты описывали как толщину лапы больше нормы (средняя толщина для непораженной/негативной контрольной группы составила 1,62 (0,051) мм). В группе, которой вводили L. salivarius 118, наблюдали значительное уменьшение толщины по сравнению с контрольной группой (р=0,0002) (в группе, которой вводили L. salivarius 118, толщина лапы составила 0,292 (0,071); в контрольной группе толщина лапы составила 0,677 (0,071 )(Фиг.4'А).
Гистопатология
После умерщвления гистопатологические изменения оценивали с использованием шкалы 0-3, исходя из разрушения хрящей и костей посредством образования паннуса (Фиг.5'). Инфильтрацию воспалительными клетками также оценивали по шкале 0-3, варьирующей от отсутствия инфильтрации клетками до сильной инфильтрации. После исследования всех срезов рассчитывали среднюю оценку для каждой группы, причем максимально возможная оценка равнялась 6. В группе, вакцинированной L. salivarius 118, наблюдали значительное уменьшение инфильтрации воспалительными клетками по сравнению с контрольной группой (средняя оценка воспалительных клеток в контрольной группе составила 1,18 (0,11), а группе, вакцинированной L. salivahus 118, эта оценка составила 0,85 (0,11); р=0,04) (Фиг.4'Б). Обнаружили значительное уменьшение разрушения хрящей и костей, а также инфильтрации воспалительными клетками в передних конечностях мышей, которым вводили пробиотические бактерии (средняя гистологическая оценка для контрольной группы составила 1,30 (0,46), а в группе, которой вводили L. salivarius 118, эта оценка составила 0,46 (0,19); р=0,03) (Фиг.4'В).
Обсуждение
Результаты данного исследования подтверждают, что системное введение L. salivarius 118 оказывает противовоспалительное действие. Дозы и частота введения были произвольными. Системная природа пробиотической активности отражена в уменьшении провоспалительных цитокинов и увеличении регуляторного цитокина TGF-β.
В целом, механизм действия пробиотиков не вполне изучен. Было показано, что кишечная флора оказывает влияние на развитие и функционирование иммунной системы, и полагают, что микрофлора оказывает влияние, среди других кишечных функций, на иммунный ответ слизистой оболочки посредством передачи сигнала эпителию кишечника. Полагают, что взаимодействия между Toll-подобными рецепторами и дендритными клетками в кишечнике вовлечены в эту связь. Дендритные клетки, обитающие на слизистой оболочке кишечника, являются главным образом незрелыми и потенциально подвержены модуляции окружающей средой, содержащей микроорганизмы.
Модели II-10 КО колит и коллаген-индуцированный артрит связаны с аномальной регуляцией провоспалительных Тh1 цитокинов. В II-10 КО модели IL-12 представляет собой ключевой медиатор, ответственный за индукцию колита, и является необходимым для поддержания пролиферации хронически активированных Тh1 клеток. Было показано, что анти-IL2- и анти-TNF-лечение уменьшает повреждение суставов при коллаген-индуцированном артрите. Это подтверждает роль IL-12 и TNF-α в артрите, и модуляция этих цитокинов обеспечивает терапевтическую мишень в заболевании. Ассоциированная негативная регуляция уровней IL-12 и THF-α, обнаруженная в данном исследовании, означает, что пробиотический эффект может быть опосредован изменением этих цитокинов.
Воздействие пробиотиков на микробную флору, воспаление и развитие рака у il-10 ko мышей
Целью данного исследования являлась оценка способности Lactobacillus salivarius ssp. salivarius UCC118 модулировать тяжесть энтероколита у IL-10 КО мышей в контролируемом пилотном исследовании.
Методы
Мыши с нокаутом интерлейкина-10 (IL-10 KO мыши)
В этом исследовании использовали десять самцов мышей C57BL/6 J-IL 10 и десять самцов мышей C57BL/10 J-IL 10 в возрасте 4-8 недель (Jackson Laboratories, Maine, USA). Этих мышей поддерживали на гомозиготном фенотипе и содержали в специальных условиях отсутствия патогенов. У мышей поддерживали 24-часовой цикл свет/темнота. После начала этого исследования все мыши потребляли стандартный нестерильный корм.
Пробиотический штамм
L. salivarius ssp. salivarius UCC118 (NCIMB 40829) первоначально выделили из илеоцекальной области взрослого человека, подвергнувшегося реконструктивной операции. Этот пробиотический штамм выделили исходя из того, что он обладает подходящими пробиотическими свойствами. Кратко, эти свойства включают: происхождение из человека, отсутствие патогенности, устойчивость к кишечной кислоте и желчи, способность прилипать к эпителиальным клеткам человека и способность временно колонизировать желудочно-кишечный тракт человека и быть метаболически активным в нем. L. salivarius 118 соответствующим образом культивировали на бульоне Man, Rogosa, Sharpe (MRS) при 37°С в анаэробных условиях в течение 24 часов. До начала исследования выделяли спонтанный рифампицин - устойчивый вариант штамма UCC118 для того, чтобы способствовать несложной идентификации этой бактерии от других молочнокислых бактерий.
Исследование кормления
Двадцать IL-10 КО мышей распределяли случайным образом в одну из двух групп. "Пробиотической" группе каждый день давали 1×109 Lactobacillus salivarius ssp. UCC118 в пастеризованном молоке, а контрольной группе давали только немодифицированное пастеризованное молоко. L. salivarius 118 сначала выращивали в 10 мл бульона MRS (Oxoid, UK) путем инкубирования в течение ночи при 37°С в анаэробных условиях. 1% инокулята (об./об.) переносили в 400 мл свежего бульона MRS и инкубировали, как указано выше. UCC118 осаждали путем центрифугирования и повторно суспендировали в концентрации 1×109 клеток/мл в 10% пастеризованном снятом молоке. UCC118 давали IL-10 КО мышам в сосудах для воды, и мыши имели свободный доступ к этой смеси.
Образцы фекалий мышей собирали до кормления (неделя 0) и каждую неделю на протяжении периода исследования. Исследование завершали через 16 недель кормления, и в это время всех выживших мышей умерщвляли посредством смещения позвонков. Образцы крови получали посредством пункции сердца для серологического анализа. Образцы внутрипросветного содержимого извлекали в стерильных условиях из подвздошной кишки, слепой кишки и ободочной кишки для микробиологического анализа, причем кусочки подвздошной кишки, слепой кишки и ободочной кишки фиксировали в формальдегиде для гистопатологического анализа.
Серология
Уровни специфичных к UCC118 антител в сыворотке измеряли с использованием стандартного анализа агглютинации. Кратко, сыворотку от IL-10 КО мышей разводили 1/10, 1/20, 1/40, 1/80 и 1/160 стерильным фосфатно-солевым буферным раствором (PBS). Сыворотку инкубировали в течение ночи с пробиотической UCC118 и анализировали на наличие агглютинации. Обратную величину наименьшего разведения к результату агглютинации использовали как показатель уровней антител, специфичных к UCC118.
Микробный анализ
Образцы фекалий собирали каждую неделю, взвешивали и диспергировали в 10 мл PBS. Микробный анализ образцов фекалий включал подсчет L. salivarius ssp. salivarius UCC118, общее количество молочнокислых бактерий, общее количество бифидобактерий, энтерококков, бактероидов и колиформ. Этот анализ осуществляли посредством засева путем выливания и распространения на MRS-агаре плюс рифампицин; MRS-arape; MRS-arape с добавлением 5% овечьей крови, 0,2% LiCl2, 0,3% пропионата натрия и 0,05% цистеина, на агаре Slanetz и Bartley, на агаре Wilkins Chalgren с добавлением добавки SR108 и 5% лошадиной крови и на агаре с кровью и фиолетовым красным (Oxoid, UK), соответсвенно. В дополнение образцы фекалий и образцы содержимого из подвздошной кишки, слепой кишки и ободочной кишки оценивали на присутствие тех же самых бактерий, как описано выше, плюс Clostridium perfringens, как измерено с помощью агара OPSP с добавками A SR 76 и В SR 77 (Oxoid, UK). Чашки с агаром с кровью и фиолетовым красным и агаром Slanetz и Bartley инкубировали в аэробных условиях в течение 24 часов и 48 часов, а все остальные чашки инкубировали в анаэробных условиях в течение 48 часов при 37°С. Анаэробные условия создавали с использованием наборов, генерирующих CO2, (Anaerocult A, Merck) в герметичных газовых сосудах (BBL).
Гистопатология
При умерщвлении кусочки тонкой кишки, слепой кишки и ободочной кишки фиксировали в 10%-ном формалине и оценивали гистологически. Два независимых эксперта, используя гистологический индекс от 0 до 5, оценивали тяжесть повреждения вследствие воспалительной активности в желудочно-кишечном тракте мышей. Этот индекс основан на степени эрозии эпителиального слоя, уменьшении бокаловидных клеток и воспалительном клеточном инфильтрате. Кроме того, эти ткани исследовали на присутствие неопластических клеток.
Статистический анализ
Дисперсионный анализ для различения групп по воспалительной активности осуществляли с использованием анализа ANOVA, а различия между группами по микробному количеству оценивали с использованием площади под кривой. Точный критерий Фишера использовали для определения статистических различий развития опухолей и смертности у мышей между группой, которой давали пробиотический штамм, и контрольной группой.
Результаты
Серология
После потребления пробиотических бактерий UCC118 в течение 16 недель в периферической крови определяли уровни антител, специфичных к этим бактериям. Не было различий в уровнях антител для мышей, потребляющих UCC118, по сравнению с мышами, потребляющими только плацебо (10,1+4,1 против 9,7+2,5 соответственно). Это предполагает, что UCC118 системно не воспринимается иммунной системой IL-10 КО мышей.
Микробиология
В течение недели 1 кормления в фекалиях от всех мышей в "пробиотической" группе выявляли пробиотическую UCC118. В течение 16 недель кормления UCC118 выделяли в количестве приблизительно 1×106 на грамм фекалий (Фиг.1"). От мышей в группе плацебо UCC118 не культивировали. Уровни колиформ и энтерококков в фекалиях были снижены у мышей, потребляющих UCC118, по сравнению с мышами, потребляющими только пастеризованное молоко (Фиг.2"). Суммарные уровни молочнокислых бактерий, бифидобактерий и бактероидов не изменились в обеих группах (Фиг.2").
В дополнение к еженедельному микробиологическому анализу после умерщвления извлекали образцы из подвздошной кишки, слепой кишки и ободочной кишки. Количество С. perfringens было значительно снижено у мышей, потребляющих UCC118, особенно в ободочной кишке (Р<0,05) по сравнению с мышами, потребляющими только продукт плацебо (Фиг.3"). Не было выявлено значительного различия суммарного количества молочнокислых бактерий, бифидобактерий, колиформ, энтерококков или бактероидов.
Гистопатология
После умерщвления в обеих группах мышей оценивали воспалительную активность слепой кишки, подвздошной кишки и ободочной кишки (Фиг.4"). Наблюдали сильную тенденцию к сниженной воспалительной активности во всех участках (Таблица 2). Наиболее значительное различие воспалительной активности между двумя группами наблюдали в ободочной кишке (Р=0,09). Наблюдали значительное снижение развития рака между двумя группами. Желудочно-кишечная неопластическая трансформация у мышей из группы плацебо составила 50%, в то время как только у 10% мышей из группы, потребляющей UCC118, наблюдали неопластическое изменение (Р=0,07). Более того, 20% мышей из группы плацебо умерли до окончания исследования, а в группе, потребляющей UCC118, все мыши выжили.
Обсуждение
Результаты данного исследования демонстрируют выживание пробиотической Lactobacillus salivarius ssp.salivarius UCC118 после транзита по желудочно-кишечному тракту и значительное изменение желудочно-кишечной флоры, ассоциированное с пробиотиком. Потребление пробиотиков было ассоциировано с тенденцией к снижению развития опухолей и ослаблением воспаления желудочно-кишечного тракта. Эти результаты оправдывают крупномасштабное исследование с использованием пробиотиков для надежной оценки статистической значимости этих исследований.
Для модуляции желудочно-кишечной флоры этой пробиотической молочнокислой бактерией предложен ряд механизмов. UCC118 продуцирует in vitro антимикробный фактор, который является антагонистическим по отношению к широкому ряду грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Продуцирование этого антимикробного фактора in vivo может элиминировать конкурирующие микроорганизмы, предоставляя преимущество выживания нововведенной бактерии. Кроме того, UCC118 сильно прилипает к эпителиальным клеткам желудочно-кишечного тракта in vitro. Таким образом, конкурентное удаление других микроорганизмов из этой ниши будет оказывать влияние на состав флоры фекалий.
Потребление UCC118 снижает воспаление желудочно-кишечного тракта в мышиной модели. Колонизация желудочно-кишечного тракта этой пробиотической бактерией также приводит к модификации флоры кишечника с возможной элиминацией провоспалительных видов. Таким образом, удаление воспалительного поражения представляет собой возможный механизм, с помощью которого пробиотические бактерии могут модулировать тяжесть заболевания. В дополнение, пробиотические бактерии могут оказывать более непосредственное влияние на воспалительные ответы в желудочно-кишечном тракте посредством взаимодействия с иммунной системой слизистой оболочки. Правильный баланс Th1/Th2 ответов в кишечнике является критическим для поддержания целостности кишечника. Потребление в большом количестве некоторых видов бактерий может способствовать восстановлению правильного Th1/Th2 баланса у мышей с нокаутом интерлейкина-10. Непосредственное взаимодействие UCC118 и иммунной системы слизистой оболочки может индуцировать ответы Th2 типа, приводя к восстановлению Th1/Th2 баланса и снижению воспаления в модели.
Кроме того, авторы исследовали роль пробиотической UCC118 в снижении скорости неопластического изменения в желудочно-кишечном тракте. Воспаление желудочно-кишечного тракта оказывает сильное влияние на целостность слизистой оболочки и ее способность противостоять повреждению, индуцируемому просветными факторами, увеличивая таким образом риск развития неопластического заболевания. В дополнение некоторые воспалительные медиаторы могут стимулировать рост опухолевых клеток в желудочно-кишечном тракте. Кишечная бактериальная флора вовлечена в патогенез злокачественных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Стерильные крысы, обработанные канцерогеном 1,2-диметилгидразином, имеют более низкую частоту опухолей ободочной кишки, чем обработанные аналогичным образом крысы с нормальной микрофлорой. Кишечные бактерии могут продуцировать из пищевых продуктов вещества с генотоксичной, канцерогенной и опухоль-стимулирующей активностью, и кишечные бактерии могут активировать проканцерогены. В общем, молочнокислые бактерии не вовлечены в качестве причинных факторов в эти болезненные состояния и действительно могут антагонизировать вредные компоненты желудочно-кишечной флоры. Таким образом, пробиотическая UCC118 может замедлять развитие злокачественных заболеваний желудочно-кишечного тракта путем снижения воспалительной активности в нем или путем модификации бактериальной флоры.
Некоторые пробиотические бактерии являются очень привлекательными биотерапевтическими агентами для лечения воспаления желудочно-кишечного тракта благодаря их воздействию на состав кишечной флоры и активности иммунной системы. Потребление пробиотической UCC118 успешно изменило желудочно-кишечную флору, снизило воспаление и уменьшило неопластические повреждения в этой мышиной модели. Интригующее и клинически значимое открытие авторов состояло в сниженной распространенности рака ободочной кишки у животных, потребляющих пробиотические бактерии. В этом отношении сообщаемые благоприятные эффекты пробиотиков у людей с неспецифическим язвенным колитом могут иметь специальное применение для длительного снижения дисплазии/неоплазии у таких пациентов.
Таблица 2. | ||||
Оценки воспаления желудочно-кишечного тракта. Сравнивали оценки воспаления подвздошной кишки, слепой кишки и ободочной кишки у мышей, потребляющих пробиотическую UCC118 и продукт плацебо. | ||||
Подвздошная кишка | Слепая кишка | Ободочная кишка | Кишечный тракт | |
"Пробиотическая" группа | 0,83±0,40 | 2,70±0,40 | 2,33±0,40 | 2,08±0,28 |
Группа плацебо | 1,43±0,53 | 3,33±0,29 | 3,33±0,41 | 2,81±0,27 |
Claims (45)
1. Применение штамма Lactobacillus salivarius UCC118[NCIMB 40829] для профилактики и/или лечения нежелательной воспалительной активности.
2. Применение по п.1, где нежелательная воспалительная активность представляет собой нежелательную желудочно-кишечную воспалительную активность.
3. Применение по п.2, где желудочно-кишечная воспалительная активность представляет собой воспалительное заболевание кишечника.
4. Применение по п.3, где желудочно-кишечная воспалительная активность представляет собой болезнь Крона.
5. Применение по п.3, где желудочно-кишечная активность представляет собой неспецифический язвенный колит.
6. Применение по п.2, где желудочно-кишечная воспалительная активность представляет собой синдром раздраженной толстой кишки.
7. Применение по п.2, где желудочно-кишечная воспалительная активность представляет собой воспаление брюшного кармана (pouchitis).
8. Применение по п.2, где желудочно-кишечная воспалительная активность представляет собой постинфекционный колит.
9. Применение по п.2, где желудочно-кишечная воспалительная активность представляет собой диарейное заболевание.
10. Применение по п.9, где диарейное заболевание обусловлено Clostridium difficile.
11. Применение по п.9, где диарейное заболевание обусловлено ротавирусом.
12. Применение по п.9, где диарейное заболевание представляет собой постинфекционное диарейное заболевание.
13. Применение по п.2, где воспалительная активность обусловлена раком желудочно-кишечного тракта.
14. Применение по п.1, где воспалительная активность представляет собой системное воспалительное заболевание.
15. Применение по п.14, где системное воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит.
16. Применение по п.1 или 2, где нежелательная воспалительная активность обусловлена аутоиммунным расстройством.
17. Применение по п.1, где нежелательная воспалительная активность обусловлена раком.
18. Применение штамма Lactobacillus salivarius UCC118[NCIMB 40829] для профилактики рака.
19. Применение по любому из пп.1-18, где Lactobacillus salivarius UCC118[NCIMB 40829] содержится в препарате.
20. Применение по п.19, где препарат включает в себя другой пробиотик.
21. Применение по п.19 или 20, где препарат включает в себя пребиотик.
22. Применение по любому из пп.19-21, где препарат включает в себя носитель для приема внутрь.
23. Применение по п.22, где носитель для приема внутрь представляет собой фармацевтически приемлемый носитель в форме таблетки, капсулы или порошка.
24. Применение по п.22, где носитель для приема внутрь представляет собой белок и/или пептид, в частности белки и/или пептиды, богатые глутамином/глутаматом; липид; углевод; витамин; минеральный и/или микроэлемент.
25. Применение по п.22, где носитель для приема внутрь представляет собой пищевой продукт, такой как сквашенное молоко, йогурт, замороженный йогурт, сухое молоко, концентрат молока, плавленые сыры, заправки или напитки.
26. Применение по любому из пп.19-25, где Lactobacillus salivarius UCC118[NCIMB 40829] используют в количестве более чем 106 КОЕ/г препарата.
27. Применение по любому из пп.19-26, где препарат включает в себя адъювант.
28. Применение по любому из пп.19-27, где препарат дополнительно включает в себя бактериальные компоненты.
29. Применение по любому из пп.19-28, где препарат дополнительно включает в себя лекарственное начало.
30. Применение по любому из пп.19-29, где препарат дополнительно включает в себя биологическое соединение.
31. Применение по любому из пп.1-30, где указанный штамм или препарат предназначен для введения животным.
32. Применение по п.31, где животное представляет собой млекопитающее.
33. Применение по п.32, где млекопитающее представляет собой человека.
34. Применение по любому из пп.1-33, где Lactobacillus salivarius UCC118[NCIMB 40829] вызывает изменения в иммунологическом маркере после введения в систему, содержащую клетки, которые взаимодействуют с иммунной системой, и клетки иммунной системы.
35. Применение по п.34, где клетки, которые взаимодействуют с иммунной системой, представляют собой эпителиальные клетки.
36. Применение по п.34 или 35, где иммунологический маркер представляет собой цитокин.
37. Применение по п.36, где цитокин представляет собой фактор некроза опухоли α (TNFα).
38. Применение по любому из пп.34-37, где клетки, которые взаимодействуют с иммунной системой, и клетки иммунной системы имеют соответствующее происхождение.
39. Применение по любому из пп.34-38, где клетки, которые взаимодействуют с иммунной системой, имеют желудочно-кишечное, респираторное или мочеполовое происхождение.
40. Применение по любому из пп.34-39, где клетки иммунной системы имеют желудочно-кишечное, респираторное или мочеполовое происхождение.
41. Применение по любому из пп.1-40, где Lactobacillus salivarius UCC118[NCIMB 40829] представлен в виде жизнеспособных клеток.
42. Применение по любому из пп.1-40, где Lactobacillus salivarius UCC118[NCIMB 40829] представлен в виде нежизнеспособных клеток.
Приоритет по пунктам:
15.01.1999 по пп.1-20, 22, 31-33, 41;
20.09.1999 по пп.25, 34-40;
17.01.2000 по пп.21, 23-24, 26-30, 42.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IE990033 | 1999-01-15 | ||
IE990033A IE990033A1 (en) | 1999-01-15 | 1999-01-15 | Bifidobacterium longum infantis in the treatment of inflammatory bowel disease |
IE990782 | 1999-09-20 | ||
IE990782 | 1999-09-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2001119057A RU2001119057A (ru) | 2003-06-20 |
RU2279282C2 true RU2279282C2 (ru) | 2006-07-10 |
Family
ID=26320235
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2001119046/13A RU2308483C2 (ru) | 1999-01-15 | 2000-01-17 | Штамм bifidobacterium longum infantis для приготовления пробиотика, антимикробный агент и препарат на основе штамма bifidobacterium longum infantis с иммуномодулирующими свойствами |
RU2001119057/13A RU2279282C2 (ru) | 1999-01-15 | 2000-01-17 | Средство для профилактики и/или лечения нежелательной воспалительной активности и профилактики рака |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2001119046/13A RU2308483C2 (ru) | 1999-01-15 | 2000-01-17 | Штамм bifidobacterium longum infantis для приготовления пробиотика, антимикробный агент и препарат на основе штамма bifidobacterium longum infantis с иммуномодулирующими свойствами |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (13) | US20020006432A1 (ru) |
EP (4) | EP1688481A1 (ru) |
JP (2) | JP2004502633A (ru) |
CN (3) | CN1245994C (ru) |
AT (3) | ATE326012T1 (ru) |
AU (3) | AU3071700A (ru) |
BR (2) | BR0007550A (ru) |
CA (3) | CA2360243A1 (ru) |
DE (3) | DE60028003T2 (ru) |
DK (2) | DK1143985T3 (ru) |
ES (2) | ES2290008T3 (ru) |
HK (1) | HK1044964B (ru) |
ID (2) | ID29150A (ru) |
IE (1) | IE20000033A1 (ru) |
IL (3) | IL144185A0 (ru) |
MX (2) | MXPA01007144A (ru) |
NO (2) | NO327792B1 (ru) |
NZ (2) | NZ529353A (ru) |
PT (1) | PT1141235E (ru) |
RU (2) | RU2308483C2 (ru) |
TR (2) | TR200102059T2 (ru) |
WO (3) | WO2000042168A2 (ru) |
Families Citing this family (224)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8563522B2 (en) | 1997-07-08 | 2013-10-22 | The Iams Company | Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life |
US20020035071A1 (en) * | 1997-07-08 | 2002-03-21 | Josef Pitha | Mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of glucose antimetabolites |
US20060116330A1 (en) * | 1997-07-08 | 2006-06-01 | The Iams Company | Methods of mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of mannoheptulose |
US7029702B2 (en) * | 1998-07-07 | 2006-04-18 | Ritter Natural Sciences Llc | Method for increasing lactose tolerance in mammals exhibiting lactose intolerance |
ID29150A (id) * | 1999-01-15 | 2001-08-02 | Entpr Ireland Cs | Penggunaan lactobacillus salivarius |
EP1212066A4 (en) * | 1999-08-09 | 2004-03-03 | Univ Maryland | PROINTESTINAL MATURATION AND ANTI-INFLAMMATORY EFFECTS OF LACTOBACILLUS AS WELL AS PROTEINS, CARBOHYDRATES AND LIPIDS SECRETED BY LACTOBACILLUS |
JP2004501978A (ja) * | 2000-07-03 | 2004-01-22 | プロベンド・プロプライエタリー・リミテッド | エンドトキシン血症および関連する障害のプロバイオティックによる治療 |
AUPQ899700A0 (en) | 2000-07-25 | 2000-08-17 | Borody, Thomas Julius | Probiotic recolonisation therapy |
CA2342040C (en) * | 2000-09-21 | 2012-07-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Anaerobic bacterium as a drug for cancer gene therapy |
EP1322318B1 (en) | 2000-10-06 | 2010-12-08 | Nestec S.A. | Use of probiotic lactic acid bacteria for preventing ultraviolet radiation induced inflammatory or allergic reaction or immunosuppression in the skin |
IT1320772B1 (it) * | 2000-11-02 | 2003-12-10 | Proge Farm Srl | Composizione farmaceutica a base di agenti attivi contro la candidaper il trattamento di disturbi della mucosa orale e intestinale |
DE60144579D1 (de) * | 2001-02-01 | 2011-06-16 | Yakult Honsha Kk | Lebensmitteln und getränken mit vergorener milch vorhandenes bifidobacterium in den darm gelangt |
WO2002083879A2 (en) * | 2001-04-02 | 2002-10-24 | Alimentary Health Limited | Immunotherapy based on dendritic cells |
JP4671384B2 (ja) * | 2001-05-15 | 2011-04-13 | 雪印乳業株式会社 | 新規乳酸菌株 |
EP1264893A1 (en) * | 2001-06-08 | 2002-12-11 | Teagasc Dairy Products Research Centre | CLA biosynthesis by bifidobacteria |
PE20030284A1 (es) * | 2001-07-26 | 2003-05-01 | Alimentary Health Ltd | Cepas de bifidobacterium |
PE20030274A1 (es) * | 2001-07-26 | 2003-05-08 | Alimentary Health Ltd | Cepas de lactobacillus salivarius |
JP5116194B2 (ja) * | 2001-09-04 | 2013-01-09 | 株式会社ヤクルト本社 | 炎症性腸疾患予防治療剤 |
WO2003022255A2 (en) * | 2001-09-05 | 2003-03-20 | Vsl Pharmaceuticals, Inc. | Lactic acid bacteria comprising unmethylated cytosine-guanine dinucleotides for use in therapy |
GB0124580D0 (en) | 2001-10-12 | 2001-12-05 | Univ Reading | New composition |
JP3875237B2 (ja) * | 2001-12-07 | 2007-01-31 | 森永乳業株式会社 | ビフィドバクテリウム・ロンガム |
US6941649B2 (en) * | 2002-02-05 | 2005-09-13 | Force10 Networks, Inc. | Method of fabricating a high-layer-count backplane |
DE10206995B4 (de) * | 2002-02-19 | 2014-01-02 | Orthomol Pharmazeutische Vertriebs Gmbh | Mikronährstoffkombinationsprodukt mit Pro- und Prebiotika |
WO2003105893A2 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-24 | Alimentary Health Limited | Probiotic therapies |
US8168170B2 (en) | 2002-10-03 | 2012-05-01 | The Procter And Gamble Company | Compositions having an inner core and at least three surrounding layers |
IL152127A0 (en) | 2002-10-06 | 2003-05-29 | Bio Balance Corp | Probiotic compositions for the treatment of inflammatory bowel disease |
US7105336B2 (en) | 2002-10-07 | 2006-09-12 | Biogaia Ab | Selection and use of lactic acid bacteria for reducing inflammation caused by Helicobacter |
FR2848115B1 (fr) * | 2002-12-05 | 2005-03-25 | Rhodia Chimie Sa | Composition de bacteries et son utilisation |
US7740838B2 (en) * | 2002-12-05 | 2010-06-22 | Danisco A/S | Bacterial composition and its use |
JP2004189672A (ja) * | 2002-12-11 | 2004-07-08 | Gen Corp:Kk | 抗下痢症組成物 |
US20040208863A1 (en) * | 2003-01-30 | 2004-10-21 | James Versalovic | Anti-inflammatory activity from lactic acid bacteria |
SE526711C2 (sv) * | 2003-01-31 | 2005-10-25 | Probi Ab | Nya stammar av Bifidobacterium med förmåga att överleva i magtarmkanalen och producera glutamin in vivo, samt kompositioner och användningar därav |
US20040197304A1 (en) | 2003-04-01 | 2004-10-07 | The Procter & Gamble Company And Alimentary Health, Ltd. | Methods of determining efficacy of treatments of inflammatory diseases of the bowel |
US20040265279A1 (en) * | 2003-05-08 | 2004-12-30 | Timothy Dinan | Probiotics in the treatment of atypical depression and other disorders characterized by hypothalamic pitiuitary-adrenal axis over-activity |
US7759105B2 (en) * | 2003-08-29 | 2010-07-20 | Cobb & Company, Llp | Probiotic composition useful for dietary augmentation and/or combating disease states and adverse physiological conditions |
US20060177424A1 (en) * | 2003-08-29 | 2006-08-10 | Cobb Mark L | Treatment of disease states and adverse physiological conditions utilizing anti-fungal compositions |
US7749509B2 (en) * | 2003-08-29 | 2010-07-06 | Cobb And Company, Llp | Treatment of autism using probiotic composition |
US8192733B2 (en) * | 2003-08-29 | 2012-06-05 | Cobb & Associates | Probiotic composition useful for dietary augmentation and/or combating disease states and adverse physiological conditions |
US7731976B2 (en) * | 2003-08-29 | 2010-06-08 | Cobb And Company, Llp | Treatment of irritable bowel syndrome using probiotic composition |
GB0323039D0 (en) * | 2003-10-01 | 2003-11-05 | Danisco | Method |
WO2005079210A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-09-01 | Biofilms Strategies, Inc. | Methods and compositions for preventing biofilm formations, reducing existing biofilms, and for reducing existing biofilms, and for reducing populations of bacteria |
US8877178B2 (en) | 2003-12-19 | 2014-11-04 | The Iams Company | Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals |
US7785635B1 (en) | 2003-12-19 | 2010-08-31 | The Procter & Gamble Company | Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals |
US20050158294A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-21 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum |
US20050152884A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-14 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria globosum |
US8894991B2 (en) * | 2003-12-19 | 2014-11-25 | The Iams Company | Canine probiotic Lactobacilli |
WO2005072718A1 (ja) * | 2004-01-28 | 2005-08-11 | Kurume University | 乳清発酵物を含有する医薬組成物 |
US7862808B2 (en) * | 2004-07-01 | 2011-01-04 | Mead Johnson Nutrition Company | Method for preventing or treating respiratory infections and acute otitis media in infants using Lactobacillus rhamnosus LGG and Bifidobacterium lactis Bb-12 |
WO2006012536A2 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Ritter Andrew J | Methods and compositions for treating lactose intolerance |
KR100568036B1 (ko) | 2004-08-12 | 2006-04-07 | 하남주 | 장기능 활성화 및 면역기능 강화작용을 하는비피도박테리움 균주 및 이를 함유하는 생균제제 |
JP2006166829A (ja) * | 2004-12-17 | 2006-06-29 | Best Ecology:Kk | アイスサプリメント及びその製造方法 |
WO2006097949A1 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-21 | Actial Farmacêutica, Lda. | Mixture of at least 6 species of lactic acid bacteria and/or bifidobacteria in the manufacture of sourdough |
EP1865795A1 (en) | 2005-04-08 | 2007-12-19 | Alimentary Health Limited | Methods of use of orally administered probiotic bifidobacteria for human beauty benefits |
AU2011205121B2 (en) * | 2005-04-08 | 2012-07-05 | Alimentary Health Ltd | Method of use of orally administered probiotic bifidobacteria for human beauty benefits |
US20060228448A1 (en) | 2005-04-11 | 2006-10-12 | The Iams Company | Pet food compositions comprising two components |
US7303745B2 (en) * | 2005-04-15 | 2007-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or treating the development of respiratory allergies |
EP1885383B1 (en) * | 2005-05-31 | 2016-09-21 | IAMS Europe B.V. | Feline probiotic bifidobacteria |
AR052472A1 (es) | 2005-05-31 | 2007-03-21 | Iams Company | Lactobacilos probioticos para felinos |
ZA200800308B (en) * | 2005-07-20 | 2009-08-26 | Unilever Plc | Edible product containing beneficial bacteria |
ITMI20051510A1 (it) * | 2005-08-02 | 2007-02-03 | Proge Farm Srl | Uso di specifici batteri lattici per la preparazione di composizioni iunomodulanti |
RU2297835C1 (ru) * | 2005-09-26 | 2007-04-27 | Закрытое акционерное общество "Партнер" | Препарат для лечения неинфекционных воспалительных болезней кишечника |
US8246946B2 (en) * | 2005-09-27 | 2012-08-21 | Cobb & Associates | Treatment of bipolar disorder utilizing anti-fungal compositions |
US7943328B1 (en) | 2006-03-03 | 2011-05-17 | Prometheus Laboratories Inc. | Method and system for assisting in diagnosing irritable bowel syndrome |
JP4979689B2 (ja) * | 2006-03-31 | 2012-07-18 | 森永乳業株式会社 | インターロイキン産生調節剤、該インターロイキン産生調節剤を含む医薬組成物及び飲食品、並びにその製造方法 |
WO2007133188A1 (en) * | 2006-05-01 | 2007-11-22 | Cobb & Company, Llp | Treatment of disease states and adverse physiological conditions utilizing anti-fungal compositions |
US20080085524A1 (en) | 2006-08-15 | 2008-04-10 | Prometheus Laboratories Inc. | Methods for diagnosing irritable bowel syndrome |
WO2008053444A2 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-08 | The Procter & Gamble Company | Treating a respiratory condition with bifidobacterium |
US7964238B2 (en) * | 2007-01-29 | 2011-06-21 | Guardian Industries Corp. | Method of making coated article including ion beam treatment of metal oxide protective film |
WO2008093303A2 (en) | 2007-02-01 | 2008-08-07 | The Iams Company | Method for decreasing inflammation and stress in a mammal using glucose antimetaboltes, avocado or avocado extracts |
KR20100014523A (ko) * | 2007-02-22 | 2010-02-10 | 위르겐 슈레첸메이르 | 인간의 알레르기 반응을 예방, 억제 또는 제거하는 프로바이오틱 그램-양성 박테리아 |
WO2008106372A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Mead Johnson Nutrition Company | Method for treating or preventing systemic inflammation |
MX2009010187A (es) * | 2007-03-27 | 2009-10-19 | Procter & Gamble | Metodos y estuches para administracion de probioticos. |
CA2682327A1 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Alimentary Health Limited | Probiotic bifidobacterium strains |
JP5538209B2 (ja) | 2007-03-28 | 2014-07-02 | アリメンタリー・ヘルス・リミテッド | プロバイオティック性のビフィドバクテリウム菌株 |
ES2640351T3 (es) * | 2007-05-04 | 2017-11-02 | Alimentary Health Limited | Exopolisacárido de Bifidobacterium infantis 35624 (NICMB 41003) |
EP2522358B1 (en) | 2007-06-27 | 2016-11-09 | Laboratorios Ordesa, S.l. | Peptides against rotavirus infection |
JP2009057346A (ja) * | 2007-09-03 | 2009-03-19 | Kirin Holdings Co Ltd | 免疫バランス調節用組成物 |
FR2921795B1 (fr) * | 2007-10-03 | 2011-04-29 | Gervais Danone Sa | Utilisation d'une souche de bifidobacterium,pour la preparation d'une composition destinee a la prevention et/ou au traitement de manifestations de type allergique |
AU2008328584A1 (en) * | 2007-11-26 | 2009-06-04 | Plant Bioscience Limited | Novel polypeptides having endolysin activity and uses thereof |
US20110223248A1 (en) * | 2007-12-12 | 2011-09-15 | Ritter Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating lactose intolerance |
ES2395838T3 (es) * | 2007-12-21 | 2013-02-15 | Compagnie Gervais Danone | Método para disminuir el contorno abdominal administrando una bacteria del tipo Bifidobacterium |
ES2343499B1 (es) * | 2007-12-24 | 2011-06-10 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas | Microorganismos para mejorar el estado de salud de individuos con desordenes relacionados con la ingesta de gluten. |
EP2110028A1 (en) | 2008-04-15 | 2009-10-21 | Nestec S.A. | Bifidobacterium longum and hippocampal BDNF expression |
US9771199B2 (en) | 2008-07-07 | 2017-09-26 | Mars, Incorporated | Probiotic supplement, process for making, and packaging |
US20110189148A1 (en) * | 2008-06-25 | 2011-08-04 | Ritter Pharmaceuticals, Inc. | Lactose compositions with decreased lactose content |
US9232813B2 (en) * | 2008-07-07 | 2016-01-12 | The Iams Company | Probiotic supplement, process for making, and packaging |
US20110177034A1 (en) * | 2008-07-11 | 2011-07-21 | Chr-Hansen A/S | Probiotic bifidobacterium longum |
RU2453320C2 (ru) * | 2008-08-05 | 2012-06-20 | Виктор Владимирович Чалов | Композиция для перорального применения, содержащая непатогенные микроорганизмы, обладающая способностью нормализовать микрофлору кишечника (варианты) |
JP5450630B2 (ja) * | 2008-09-11 | 2014-03-26 | ザ・アイムス・カンパニー | タンパク質ベースコアを有する動物飼料キブル及び関連方法 |
US20100074870A1 (en) * | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Probiotic infant products |
KR101057357B1 (ko) | 2008-09-22 | 2011-08-17 | 광주과학기술원 | 유산균 및 콜라겐을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 식품 조성물 |
MX349705B (es) * | 2008-11-11 | 2017-08-09 | Alimentary Health Ltd | Bifidobacterium longum. |
CA2984935C (en) | 2009-02-24 | 2021-01-12 | Ritter Pharmaceuticals, Inc. | Prebiotic formulations and methods of use |
GB0908949D0 (en) | 2009-05-26 | 2009-07-01 | Plant Bioscience Ltd | Novel polypeptides having endolysin activity and uses thereof |
US20100330151A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-30 | Mary Elaine Freeland | Method of Promoting Gastrointestinal Health Using a Combination of a Probiotic Microorganism and Chocolate |
US10104903B2 (en) | 2009-07-31 | 2018-10-23 | Mars, Incorporated | Animal food and its appearance |
US20110027412A1 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Kris Eugene Spence | Compositions and Methods for Promoting Gastrointestinal and/or Cardiovascular Health |
TR201807143T4 (tr) | 2009-08-25 | 2018-06-21 | Nestec Sa | Bifidobacterium longum ve fonksiyonel gastrointestinal bozukluklar. |
WO2011027829A1 (ja) * | 2009-09-02 | 2011-03-10 | 京都府公立大学法人 | 乳酸菌由来のrnaを有効成分とする組成物 |
EP2485744A4 (en) * | 2009-10-09 | 2014-01-22 | Prothera Inc | COMPOSITIONS AND METHODS COMPRISING THE PEDIOCOCCUS TO REDUCE AT LEAST ONE SYMPTOM ASSOCIATED WITH DEVELOPMENT-INVASIVE DISORDER IN A PERSON IN WHICH A DEVELOPMENT-INVASIVE DISORDER HAS BEEN DIAGNOSED |
EP2823822B1 (en) * | 2009-11-11 | 2016-10-12 | Alimentary Health Limited | A Bifidobacterium strain |
CA2779418C (en) * | 2009-11-11 | 2018-03-20 | Alimentary Health Limited | Probiotic bifidobacterium strain |
RU2563525C2 (ru) | 2010-01-28 | 2015-09-20 | Аб-Биотикс С.А. | Пробиотическая композиция для применения в лечении воспаления кишечника |
US9629881B2 (en) * | 2010-02-01 | 2017-04-25 | Rebiotix, Inc. | Bacteriotherapy for clostridium difficile colitis |
FR2955774A1 (fr) | 2010-02-02 | 2011-08-05 | Aragan | Preparation destinee a traiter l'exces ponderal et les desordres associes et applications de ladite preparation |
JP5852558B2 (ja) * | 2010-03-26 | 2016-02-03 | 株式会社明治 | 腸管免疫の抑制剤のスクリーニング方法 |
RU2451741C2 (ru) * | 2010-04-26 | 2012-05-27 | Татьяна Александровна Левченко | ШТАММ Bifidobacterium longum АБД-3, ИСПОЛЬЗУЕМЫЙ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ БИФИДОСОДЕРЖАЩЕЙ ПРОДУКЦИИ |
RU2451740C2 (ru) * | 2010-04-26 | 2012-05-27 | Татьяна Александровна Левченко | ШТАММ Bifidobacterium longum АБД-7, ИСПОЛЬЗУЕМЫЙ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ БИФИДОСОДЕРЖАЩЕЙ ПРОДУКЦИИ |
EP3202406A1 (en) * | 2010-04-28 | 2017-08-09 | Ritter Pharmaceuticals, Inc. | Prebiotic formulations and methods of use |
WO2011148219A1 (en) * | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Compagnie Gervais Danone | Probiotic strains for use in improving the enteric nervous system |
CN102269858A (zh) | 2010-06-02 | 2011-12-07 | 北京智朗芯光科技有限公司 | 自动聚焦系统和自动聚焦方法 |
WO2011151941A1 (ja) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | 国立大学法人東京大学 | 制御性t細胞の増殖または集積を誘導する作用を有する組成物 |
FR2962045B1 (fr) * | 2010-07-05 | 2012-08-17 | Bifinove | Complexe macromoleculaire d'origine bacterienne et utilisation dudit complexe moleculaire pour prevenir et traiter les rhumatismes inflammatoires |
NZ618935A (en) | 2010-08-04 | 2014-03-28 | Karma Medical Prod Co Ltd | Compositions for fecal floral transplantation and methods for making and using them and devices for delivering them |
US8877179B2 (en) | 2010-11-11 | 2014-11-04 | Nestec S.A. | Frozen confections containing probiotic micro-organisms |
PT2481299T (pt) | 2011-01-31 | 2017-03-08 | Synformulas Gmbh | Estirpes de bifidobacterium bifidum para aplicação em doenças gastrointestinais |
WO2012122478A1 (en) | 2011-03-09 | 2012-09-13 | Regents Of The University Of Minnesota | Compositions and methods for transplantation of colon microbiota |
WO2012140636A1 (en) * | 2011-04-11 | 2012-10-18 | Alimentary Health Limited | A probiotic formulation |
RU2460777C1 (ru) * | 2011-04-21 | 2012-09-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Бифилюкс" | Штамм bifidobacterium longum, используемый для получения бифидосодержащей продукции |
GB201112091D0 (en) | 2011-07-14 | 2011-08-31 | Gt Biolog Ltd | Bacterial strains isolated from pigs |
GB201117313D0 (en) | 2011-10-07 | 2011-11-16 | Gt Biolog Ltd | Bacterium for use in medicine |
KR101355440B1 (ko) | 2011-10-26 | 2014-02-05 | 주식회사한국야쿠르트 | 류마티스 관절염 예방 효능을 갖는 락토바실러스 헬베티쿠스 에이취와이7801 및 이를 유효성분으로 함유하는 제품 |
CN103131647B (zh) * | 2011-11-29 | 2017-06-27 | 上海上药信谊药厂有限公司 | 婴儿双歧杆菌及其制剂 |
US10238694B2 (en) | 2011-12-01 | 2019-03-26 | The University Of Tokyo | Human-derived bacteria that induce proliferation or accumulation of regulatory T cells |
JP5468183B2 (ja) * | 2011-12-28 | 2014-04-09 | 株式会社山田養蜂場本社 | IgA産生促進作用を有する新規乳酸菌及びその用途 |
WO2013107913A1 (en) | 2012-01-19 | 2013-07-25 | University College Cork - National University Of Ireland, Cork | Gaba-producing culturable bacteria derived from the human gastrointestinal tract |
BR112014021388A2 (pt) | 2012-02-29 | 2017-07-18 | Ethicon Endo Surgery Inc | composições de microbiota e métodos rela-cionados às mesmas |
JP6203816B2 (ja) | 2012-03-29 | 2017-09-27 | セラバイオーム,エルエルシー | 回腸及び虫垂に対して活性の胃腸部位特異的経口ワクチン接種製剤 |
WO2013176774A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Arizona Board Of Regents | Microbiome markers and therapies for autism spectrum disorders |
JP2015526469A (ja) | 2012-08-20 | 2015-09-10 | ボリス, マルコシアンMarkosian, Boris | 癌に対する胎盤ワクチン接種療法 |
FR2999601B1 (fr) * | 2012-12-17 | 2015-01-30 | Urgo Lab | Methode pour prevenir et/ou traiter les infections, colonisations ou maladies liees a staphylococcus aureus, pseudomonas aeruginosa, streptococcus pyogenes, enterococcus faecium, enterobacter cloacae, proteus mirabilis et/ou bacteroides fragilis |
US9907755B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-03-06 | Therabiome, Llc | Targeted gastrointestinal tract delivery of probiotic organisms and/or therapeutic agents |
KR101434220B1 (ko) * | 2013-03-26 | 2014-08-28 | 삼육대학교산학협력단 | 다제내성균에 대한 저해 활성을 갖는 신규 유산균 |
GB201306536D0 (en) | 2013-04-10 | 2013-05-22 | Gt Biolog Ltd | Polypeptide and immune modulation |
US9694039B2 (en) | 2013-06-05 | 2017-07-04 | Rebiotix, Inc. | Microbiota restoration therapy (MRT), compositions and methods of manufacture |
US9511100B2 (en) | 2013-06-05 | 2016-12-06 | Rebiotix, Inc. | Microbiota restoration therapy (MRT), compositions and methods of manufacture |
US10383901B2 (en) | 2013-06-05 | 2019-08-20 | Rebiotix, Inc. | Microbiota restoration therapy (MRT), compositions and methods of manufacture |
AU2014275025B2 (en) | 2013-06-05 | 2016-12-01 | Rebiotix, Inc. | Microbiota restoration therapy (MRT), compositions and methods of manufacture |
US9782445B2 (en) | 2013-06-05 | 2017-10-10 | Rebiotix, Inc. | Microbiota restoration therapy (MRT), compositions and methods of manufacture |
US9511099B2 (en) | 2013-06-05 | 2016-12-06 | Rebiotix, Inc. | Microbiota restoration therapy (MRT), compositions and methods of manufacture |
WO2015013214A2 (en) | 2013-07-21 | 2015-01-29 | Whole Biome, Inc. | Methods and systems for microbiome characterization, monitoring and treatment |
US20150209469A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | The Procter & Gamble Company | Web Comprising a Microorganism-Containing Fibrous Element and Methods for Making Same |
CA2935942A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | The Procter & Gamble Company | Filaments comprising a microorganism and method for making same |
US20150209468A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | The Procter & Gamble Company | Hygiene article containing microorganism |
GB2551642B (en) | 2014-10-31 | 2020-09-23 | Pendulum Therapeutics Inc | Methods and compositions relating to microbial treatment and diagnosis of disorders |
JP6427278B2 (ja) | 2014-12-23 | 2018-11-21 | フォーディー ファーマ リサーチ リミテッド4D Pharma Research Limited | pirinポリペプチド及び免疫モジュレーション |
EP3395351A1 (en) | 2014-12-23 | 2018-10-31 | 4D Pharma Research Limited | Immune modulation |
US11547125B2 (en) | 2015-02-13 | 2023-01-10 | Mars, Incorporated | Pet food feeding system |
RU2749423C2 (ru) | 2015-04-28 | 2021-06-10 | Марс, Инкорпорейтед | Способ получения стерилизованного влажного кормового продукта для домашних животных |
JP6692897B2 (ja) | 2015-05-14 | 2020-05-13 | クレストヴォ・ホールディングス・エルエルシー | 便フローラを移植するための組成物、並びにそれを調製及び使用する方法、並びにそれを送達するためのデバイス |
CN114470009A (zh) | 2015-05-22 | 2022-05-13 | 亚利桑那大学董事会 | 用于治疗自闭症谱系障碍及相关症状的方法 |
WO2016196605A1 (en) * | 2015-06-01 | 2016-12-08 | The University Of Chicago | Treatment of cancer by manipulation of commensal microflora |
US20160354507A1 (en) | 2015-06-07 | 2016-12-08 | The Procter & Gamble Company | Article of commerce containing absorbent article |
US10799539B2 (en) | 2015-06-09 | 2020-10-13 | Rebiotix, Inc. | Microbiota restoration therapy (MRT) compositions and methods of manufacture |
US10828340B2 (en) | 2015-06-09 | 2020-11-10 | Rebiotix, Inc. | Microbiota restoration therapy (MRT) compositions and methods of manufacture |
US10905726B2 (en) | 2015-06-09 | 2021-02-02 | Rebiotix, Inc. | Microbiota restoration therapy (MRT) compositions and methods of manufacture |
KR102342925B1 (ko) | 2015-06-09 | 2021-12-23 | 리바이오틱스, 인코퍼레이티드 | 미생물상 복원 치료(mrt) 조성물 및 제조 방법 |
CN107847529B (zh) | 2015-06-15 | 2022-05-03 | 4D制药研究有限公司 | 包含细菌菌株的组合物 |
MA41060B1 (fr) | 2015-06-15 | 2019-11-29 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
MA41010B1 (fr) | 2015-06-15 | 2020-01-31 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
BR112017025005A2 (pt) | 2015-06-15 | 2018-08-07 | 4D Pharma Research Limited | composições compreendendo cepas baterianas |
PT3650033T (pt) | 2015-06-15 | 2022-05-25 | 4D Pharma Res Ltd | Composições compreendendo estirpes bacterianas |
US20170020750A1 (en) | 2015-07-23 | 2017-01-26 | The Procter & Gamble Company | Patch containing microorganism |
US20180280453A1 (en) | 2015-08-27 | 2018-10-04 | Alimentary Health Limited | Use of bifidobacterium longum and an exopolysaccharide produced thereby |
AU2016312624B2 (en) | 2015-08-27 | 2019-02-07 | Alimentary Health Ltd. | Bifidobacterium longum |
JP2018534277A (ja) | 2015-10-05 | 2018-11-22 | シュヴァイツェリッシェ フォルシュングスインスティテュート フュア ホーフゲブリクスクリーマ ウント メディツィン イン ダヴォス | 炎症性状態を治療するためのアッカーマンシア・ムシニフィラ(Akkermansia muciniphila)の使用 |
MA41013A (fr) | 2015-11-20 | 2017-08-30 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
GB201520497D0 (en) | 2015-11-20 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
GB201520638D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
GB201520631D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
EP3950590A3 (en) * | 2016-03-04 | 2022-06-08 | California Institute of Technology | New germanosilicate compositions and methods of preparing the same |
GB201612191D0 (en) | 2016-07-13 | 2016-08-24 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial strains |
EA035949B1 (ru) | 2016-03-04 | 2020-09-04 | 4Д ФАРМА ПиЭлСи | Применение композиции, содержащей бактериальный штамм вида blautia hydrogenotrophica, и способ лечения или предотвращения висцеральной гиперчувствительности |
RU2659240C2 (ru) * | 2016-05-23 | 2018-06-29 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кемеровский государственный университет" (КемГУ) | Способ получения функционального продукта питания для реабилитации онкологических больных |
US20170360848A1 (en) | 2016-06-15 | 2017-12-21 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Methods for treating autism spectrum disorder and associated symptoms |
US10849936B2 (en) | 2016-07-01 | 2020-12-01 | Regents Of The University Of Minnesota | Compositions and methods for C. difficile treatment |
TW201821093A (zh) | 2016-07-13 | 2018-06-16 | 英商4D製藥有限公司 | 包含細菌菌株之組合物 |
US20180036352A1 (en) | 2016-08-03 | 2018-02-08 | Crestovo Holdings Llc | Methods for treating ulcerative colitis |
US10092601B2 (en) | 2016-10-11 | 2018-10-09 | Crestovo Holdings Llc | Compositions and methods for treating multiple sclerosis and related disorders |
WO2018071537A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Crestovo Holdings Llc | Compositions and methods for treating multiple sclerosis and related disorders |
US11213549B2 (en) | 2016-10-11 | 2022-01-04 | Finch Therapeutics Holdings Llc | Compositions and method for treating primary sclerosing cholangitis and related disorders |
IT201600121481A1 (it) * | 2016-11-30 | 2018-05-30 | Sintal Dietetics Srl | L. salivarius sgl03: attività probiotiche e produzione di proteine antimicrobiche |
GB201621123D0 (en) | 2016-12-12 | 2017-01-25 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial strains |
CN107043705A (zh) * | 2016-12-30 | 2017-08-15 | 大连医科大学 | 用于建立临床营养菌种资源库的益生菌筛选方法 |
BR112019015806A2 (pt) * | 2017-01-31 | 2020-03-31 | University-Industry Cooperation Group Of Kyung Hee University | Bactérias ácido-lácticas inovadoras e uso das mesmas |
WO2018158309A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Alimentary Health Limited | Bifidobacterium longum able to beneficially modulate immune response to respiratory virus infection |
WO2018187464A1 (en) | 2017-04-05 | 2018-10-11 | Crestovo Holdings Llc | Compositions and methods for treating diverticulitis and related disorders |
AU2018250206A1 (en) | 2017-04-05 | 2019-10-31 | Crestovo Holdings Llc | Compositions and methods for treating parkinson's disease (PD) and related disorders |
MA48939B1 (fr) | 2017-05-22 | 2021-06-30 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
WO2018215782A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strain |
JP2020521760A (ja) | 2017-05-26 | 2020-07-27 | クレストヴォ・ホールディングス・エルエルシー | 糞便微生物ベースの治療剤を含む凍結乾燥組成物ならびにそれを製造および使用する方法 |
MD3600364T2 (ro) | 2017-06-14 | 2020-12-31 | 4D Pharma Res Ltd | Compoziții care conţin tulpină bacteriană din genul Megasphaera și utilizări ale acestora |
HUE053488T2 (hu) | 2017-06-14 | 2021-06-28 | 4D Pharma Res Ltd | Baktériumtörzseket tartalmazó készítmények |
LT3638271T (lt) | 2017-06-14 | 2021-01-11 | 4D Pharma Research Limited | Kompozicijos, apimančios bakterines padermes |
KR102563191B1 (ko) | 2017-07-05 | 2023-08-02 | 에벨로 바이오사이언시즈, 인크. | 비피도박테리움 애니멀리스 ssp. 락티스를 이용한 암 치료 조성물 및 방법 |
AU2018313766A1 (en) * | 2017-08-07 | 2020-02-20 | Finch Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for maintaining and restoring a healthy gut barrier |
AU2018326705A1 (en) | 2017-08-30 | 2020-03-05 | Pendulum Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treatment of microbiome-associated disorders |
RU2665173C1 (ru) * | 2017-09-18 | 2018-08-28 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Оренбургский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ профилактики атопического дерматита у младенцев путем модуляции микробного механизма гистаминообразования |
US20200338144A1 (en) * | 2017-11-01 | 2020-10-29 | Biofermin Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for preventing or treating small intestinal injury induced by non-steroidal anti-inflammatory drug and proton pump inhibitor |
KR102024883B1 (ko) | 2017-11-24 | 2019-09-24 | 주식회사 고바이오랩 | 락토바실러스 퍼멘텀 kbl 375 균주 및 그 용도 |
PT3517119T (pt) | 2018-01-26 | 2021-11-30 | Probisearch S L U | Composição compreendendo nova estirpe de lactobacillus salivarius e método para a prevenção e tratamento de otite e infeções respiratórias superiores |
EP4154722A1 (en) | 2018-01-29 | 2023-03-29 | PrecisionBiotics Group Limited | A combination product for prophylaxis and treatment of irritable bowel syndrome |
US20190298783A1 (en) * | 2018-03-28 | 2019-10-03 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Composition for relieving stress, pharmaceutical composition and food and drink composition and method for relieving stress using the composition for relieving stress |
RU2670054C1 (ru) * | 2018-04-24 | 2018-10-17 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт клеточного и внутриклеточного симбиоза Уральского отделения Российской академии наук | Штамм бактерий Bifidobacterium bifidum ICIS-310 - продуцент ингибитора провоспалительного цитокина INF-γ |
BR112020022749A2 (pt) * | 2018-05-09 | 2021-03-02 | Ko Biolabs, Inc. | cepa de lactobacillus paracasei e uso da mesma |
CN113151036B (zh) * | 2018-05-11 | 2024-08-23 | 韩国亿诺生物有限公司 | 具有预防或治疗癌症的效果的新型菌株 |
AU2019274351B2 (en) | 2018-05-23 | 2022-04-07 | Kobiolabs, Inc. | Lactobacillus gasseri KBL697 strain and use thereof |
CN112236154A (zh) * | 2018-05-31 | 2021-01-15 | 深圳华大生命科学研究院 | 一种组合物及其应用 |
US11166990B2 (en) | 2018-07-13 | 2021-11-09 | Finch Therapeutics Holdings Llc | Methods and compositions for treating ulcerative colitis |
CN109486700A (zh) * | 2018-08-31 | 2019-03-19 | 石家庄君乐宝乳业有限公司 | 副干酪乳杆菌n1115预防结肠炎的应用及相应的益生菌粉、应用 |
US11911419B2 (en) | 2018-09-27 | 2024-02-27 | Finch Therapeutics Holdings Llc | Compositions and methods for treating epilepsy and related disorders |
ES2752798B2 (es) * | 2018-10-05 | 2020-08-12 | Consejo Superior Investigacion | Cepa de Bifidobacterium longum sub. infantis y uso de la misma |
KR102074445B1 (ko) * | 2018-12-12 | 2020-02-06 | 주식회사 비피도 | 류마티스관절염 개선, 예방 또는 치료를 위한 비피도박테리움 롱검 rapo 균주 및 이를 포함하는 조성물 |
US20220273733A1 (en) * | 2019-07-26 | 2022-09-01 | Evolve Biosystems, Inc. | Nutritive compositions with bioactive proteins |
KR102224072B1 (ko) * | 2019-08-19 | 2021-03-10 | 주식회사 빙그레 | 면역 조절능력과 혈중콜레스테롤 감소 능력이 모두 뛰어난 비피도박테리엄 롱검 아종 균주 및 이의 용도 |
CN110547915A (zh) * | 2019-08-29 | 2019-12-10 | 云南白药清逸堂实业有限公司 | 应用益生菌的卫生棉制品及其制备方法 |
CN110452860A (zh) * | 2019-09-24 | 2019-11-15 | 厦门大学 | 一种唾液链球菌及其在治疗炎症性肠病药物中的应用 |
US20230106819A1 (en) | 2020-03-13 | 2023-04-06 | Precisionbiotics Group Limited | Bifidobacterium longum |
TWI748395B (zh) * | 2020-03-31 | 2021-12-01 | 豐華生物科技股份有限公司 | 緩解過敏以及提升運動表現之組合物及其用途 |
CN113943681B (zh) * | 2020-11-12 | 2023-07-04 | 江南大学 | 一株降低炎症反应且具有缓解便秘作用的长双歧杆菌 |
KR102307603B1 (ko) * | 2020-11-13 | 2021-10-05 | 주식회사 비피도 | 비피도박테리움 롱검 rapo (kctc13773bp)를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 |
CN114317310B (zh) * | 2021-03-31 | 2023-09-22 | 江苏蓝泽生物科技有限公司 | 一种抗过敏的婴儿双歧杆菌制剂及其制备方法 |
CN114558037B (zh) * | 2022-02-24 | 2023-08-15 | 同济大学 | Akk和ls在制备提高认识水平的抗衰老产品中的应用 |
CN115725456B (zh) * | 2022-10-11 | 2024-06-21 | 四川大学 | 一种唾液乳杆菌及其应用 |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6038372B2 (ja) | 1975-04-09 | 1985-08-31 | 日清製粉株式会社 | 犬の下痢予防および治療方法 |
JPS55113718A (en) * | 1979-02-27 | 1980-09-02 | Yakult Honsha Co Ltd | Antitumor agent |
US4435389A (en) * | 1980-07-07 | 1984-03-06 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Composition for promoting growth of bifidobacteria |
JPS59118712A (ja) * | 1982-12-27 | 1984-07-09 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | 抗腫瘍剤及びその製造法 |
US4678773A (en) * | 1983-08-26 | 1987-07-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antitumor agent |
US4839281A (en) * | 1985-04-17 | 1989-06-13 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Lactobacillus strains and methods of selection |
JPH0696538B2 (ja) * | 1985-12-19 | 1994-11-30 | 株式会社アドバンス | 抗発癌剤 |
JPS63196521A (ja) * | 1987-02-10 | 1988-08-15 | Yakult Honsha Co Ltd | 腫瘍細胞障害性因子誘起剤 |
US5352586A (en) * | 1987-05-01 | 1994-10-04 | Biogaia Ab | Method of determining the presence of an antibiotic produced by Lactobacillus reuteri |
DK686187D0 (da) | 1987-12-23 | 1987-12-23 | Hansens Chr Bio Syst | Veterinaert praeparat |
CA1333564C (en) | 1988-08-02 | 1994-12-20 | Thomas Julius Borody | Treatment of gastro-intestinal disorders |
US5443826A (en) * | 1988-08-02 | 1995-08-22 | Borody; Thomas J. | Treatment of gastro-intestinal disorders with a fecal composition or a composition of bacteroides and E. Coli |
SE8900546D0 (sv) | 1989-02-17 | 1989-02-17 | Bioinvent Int Ab | Medel foer inhibering av patogeners adhesion tillvaext och /eller oeverlevnad |
NZ232512A (en) | 1989-02-21 | 1993-09-27 | Viskase Corp | Compositions and firms containing antibacterial agents, methods of treating foodstuffs therewith |
JP2932283B2 (ja) * | 1989-07-14 | 1999-08-09 | 雪印乳業株式会社 | ビフィズス菌を含有する醗酵乳の製造方法 |
GB9107305D0 (en) | 1991-04-08 | 1991-05-22 | Unilever Plc | Probiotic |
US5413785A (en) * | 1993-01-27 | 1995-05-09 | New England Deaconess Hospital Corp. | Methodology employing lactobacillus GG for reduction of plasma endotoxin levels circulating in-vivo |
RU2031586C1 (ru) * | 1993-02-05 | 1995-03-27 | Тамара Георгиевна Извекова | Биологически активный кисломолочный продукт "ацидолакт-наринэ" и способ его получения |
JPH0782158A (ja) * | 1993-09-16 | 1995-03-28 | Yakult Honsha Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
JP3623977B2 (ja) * | 1993-10-29 | 2005-02-23 | 明治乳業株式会社 | 潰瘍性大腸炎治療剤 |
JPH07265064A (ja) * | 1993-11-23 | 1995-10-17 | Taketoshi Yamada | 腸内細菌叢改善組成物 |
DE69530910D1 (de) * | 1994-07-15 | 2003-07-03 | Taiyo Kagaku Co | Medizinische zusammensetzungen enthaltend ein sialinsäurederivat |
JP2780154B2 (ja) * | 1995-02-17 | 1998-07-30 | 株式会社ヤクルト本社 | ヨーグルト |
JPH092959A (ja) * | 1995-06-16 | 1997-01-07 | Yakult Honsha Co Ltd | IgE抗体産生抑制剤および抗アレルギー剤 |
RU2091075C1 (ru) | 1995-06-28 | 1997-09-27 | Государственный научно-исследовательский институт генетики и селекции промышленных микроорганизмов | Комплексный бактериальный препарат для лечения и профилактики желудочно-кишечных заболеваний животных |
JP4021951B2 (ja) * | 1996-03-01 | 2007-12-12 | わかもと製薬株式会社 | 乳酸菌を有効成分とする抗胃炎剤、抗潰瘍剤および醗酵食品 |
JPH09241179A (ja) * | 1996-03-01 | 1997-09-16 | Meiji Seika Kaisha Ltd | ビフィドバクテリウム属菌由来の水溶性免疫賦活物質およびその精製法 |
US5902578A (en) | 1996-03-25 | 1999-05-11 | Abbott Laboratories | Method and formula for the prevention of diarrhea |
TW357191B (en) * | 1996-06-04 | 1999-05-01 | Food Industry Development Res Institute | Bifidobacteria strains with acid, bile salt and oxygen tolerance and their culture method the invention relates to bifidobacteria strains with acid, bile salt and oxygen tolerance and their culture method |
IT1288119B1 (it) * | 1996-06-28 | 1998-09-10 | Renata Maria Anna Ve Cavaliere | Composizioni dietetiche da utilizzare nell'alimentazione per via enterica |
MXPA99007378A (es) * | 1997-02-11 | 2005-04-19 | Entpr Ireland | Cepas probioticas de lactobacillus salivarius y agentes antimicrobianos obtenidos a partir de lasmismas. |
US6132710A (en) * | 1997-03-17 | 2000-10-17 | Probiotix, Inc. | Preventing/treating neonatal NEC by administering lactobacillus salivarius and lactobacillus plantarum or a combination thereof |
RU2109054C1 (ru) | 1997-04-01 | 1998-04-20 | Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им.Г.Н.Габричевского | Консорциум бифидобактерий bifidobacterium bifidum 791, b. longum b 379 m, b. breve 79-119, b. infantis 73-15, b. adolescentis г 7513 для приготовления кисломолочных, неферментированных пищевых продуктов и бактерийных препаратов |
CN1178703A (zh) * | 1997-08-06 | 1998-04-15 | 北京东方百信生物技术有限公司 | 幼儿胃肠安制剂及其生产工艺 |
EP0904784A1 (en) | 1997-09-22 | 1999-03-31 | N.V. Nutricia | Probiotic nutritional preparation |
US5902743A (en) * | 1998-03-20 | 1999-05-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Probiotic bifidobacterium strain |
FI980782A (fi) | 1998-04-03 | 1999-10-04 | Timo Korhonen | Epiteelisoluihin sitoutuva proteiinialue ja sitä koodaava DNA-sekvenssi |
US6368591B2 (en) * | 1998-05-15 | 2002-04-09 | Shanghai Sine Pharmaceutical Corporation Ltd. | Beneficial microbe composition, new protective materials for the microbes, method to prepare the same and uses thereof |
US6872411B1 (en) | 1998-05-29 | 2005-03-29 | Enterprise Ireland | Process for the manufacture of probiotic cheese |
DE69914932T2 (de) * | 1998-10-20 | 2004-12-09 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw. | Verwendung eines zytokine-produzierenden lactococcus stammes zur behandlung von kolitis |
ID29150A (id) | 1999-01-15 | 2001-08-02 | Entpr Ireland Cs | Penggunaan lactobacillus salivarius |
AUPQ415899A0 (en) | 1999-11-19 | 1999-12-16 | Vasse Research Institute Pty Ltd | Compositions for and methods of treatment of allergic diseases |
SI1312667T1 (sl) | 2000-08-25 | 2009-04-30 | Wakamoto Pharma Co Ltd | Probiotiäśni produkti, ki vsebujejo sev l. salivarius |
US6618973B2 (en) * | 2001-05-15 | 2003-09-16 | Ned H. Nelson | Banner holder |
-
2000
- 2000-01-15 ID IDW00200101531A patent/ID29150A/id unknown
- 2000-01-17 TR TR2001/02059T patent/TR200102059T2/xx unknown
- 2000-01-17 EP EP06009910A patent/EP1688481A1/en not_active Withdrawn
- 2000-01-17 AU AU30717/00A patent/AU3071700A/en not_active Abandoned
- 2000-01-17 EP EP00900790A patent/EP1145001B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-17 NZ NZ529353A patent/NZ529353A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 AT AT00900790T patent/ATE326012T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 MX MXPA01007144A patent/MXPA01007144A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-01-17 AU AU30716/00A patent/AU779405B2/en not_active Expired
- 2000-01-17 EP EP00900789A patent/EP1141235B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-17 DK DK00900788T patent/DK1143985T3/da active
- 2000-01-17 TR TR2001/02058T patent/TR200102058T2/xx unknown
- 2000-01-17 WO PCT/IE2000/000008 patent/WO2000042168A2/en active IP Right Grant
- 2000-01-17 DE DE60028003T patent/DE60028003T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-17 CA CA002360243A patent/CA2360243A1/en not_active Abandoned
- 2000-01-17 IL IL14418500A patent/IL144185A0/xx unknown
- 2000-01-17 DK DK00900789T patent/DK1141235T3/da active
- 2000-01-17 ID IDW00200101530A patent/ID30449A/id unknown
- 2000-01-17 AT AT00900788T patent/ATE367820T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 PT PT00900789T patent/PT1141235E/pt unknown
- 2000-01-17 MX MXPA01007152A patent/MXPA01007152A/es active IP Right Grant
- 2000-01-17 IE IE20000033A patent/IE20000033A1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 EP EP00900788A patent/EP1143985B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-17 RU RU2001119046/13A patent/RU2308483C2/ru active
- 2000-01-17 WO PCT/IE2000/000009 patent/WO2000042429A2/en active IP Right Grant
- 2000-01-17 JP JP2000593317A patent/JP2004502633A/ja active Pending
- 2000-01-17 JP JP2000593725A patent/JP4706016B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-17 BR BR0007550-7A patent/BR0007550A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-01-17 WO PCT/IE2000/000007 patent/WO2000041707A2/en active IP Right Grant
- 2000-01-17 NZ NZ530273A patent/NZ530273A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 CA CA2724287A patent/CA2724287A1/en not_active Abandoned
- 2000-01-17 CN CNB00802829XA patent/CN1245994C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-17 RU RU2001119057/13A patent/RU2279282C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 ES ES00900788T patent/ES2290008T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-17 DE DE60027866T patent/DE60027866D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-17 CN CN2009101668989A patent/CN101744841B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-17 ES ES00900789T patent/ES2265331T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-17 AT AT00900789T patent/ATE326525T1/de active
- 2000-01-17 IL IL14418400A patent/IL144184A0/xx unknown
- 2000-01-17 CN CNB008040893A patent/CN100552016C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-17 CA CA2359334A patent/CA2359334C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-17 BR BRPI0007481 patent/BRPI0007481B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 AU AU30715/00A patent/AU3071500A/en not_active Abandoned
- 2000-01-17 DE DE60035670T patent/DE60035670T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-07-05 IL IL144185A patent/IL144185A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-10 NO NO20013429A patent/NO327792B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 NO NO20013467A patent/NO20013467L/no unknown
- 2001-07-13 US US09/903,681 patent/US20020006432A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-09-06 HK HK02106566.9A patent/HK1044964B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-09-12 US US10/241,797 patent/US20030166257A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-03-03 US US10/376,602 patent/US20030170217A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-17 US US10/388,652 patent/US20030215467A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-02-23 US US10/783,020 patent/US7195906B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-19 US US10/804,223 patent/US20050084482A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-04 US US10/956,330 patent/US20050214272A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-29 US US10/975,353 patent/US20060002908A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-12-20 US US11/311,632 patent/US20060292133A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-06-29 US US11/478,545 patent/US20070141039A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-01-29 US US11/699,115 patent/US20080057109A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-05-19 US US12/123,052 patent/US20080311080A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-06-05 US US12/479,364 patent/US20100112003A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2279282C2 (ru) | Средство для профилактики и/или лечения нежелательной воспалительной активности и профилактики рака | |
US6379663B1 (en) | Immunity enhancing lactic acid bacteria | |
US7740838B2 (en) | Bacterial composition and its use | |
EP2455450B1 (en) | Novel lactobacillus plantarum and composition containing same | |
RU2546251C2 (ru) | Пробиотический штамм бифидобактерий | |
US20040110270A1 (en) | Bacterial composition and its use | |
JP2002534113A5 (ru) | ||
WO1999017788A1 (en) | Composition of treatment of candidiasis | |
ZA200105616B (en) | Use of lactobacillus salivarius. | |
AU2004203485A1 (en) | Use of lactobacillus salivarius |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130118 |