JP2005518195A - 治療用タンパク質および治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
スコアリングマトリックスと一緒に用いて同一性を測定することができる(Lipman,D.J.およびPearson,W.R.,Rapid and Sensitive Protein Similarity Searches,Science,1985年,第227巻,1435〜1441)。
。パネート細胞における遺伝子発現のジーンチッププロファイリングでは、既知の血管新生因子のどれも同定することができなかった。しかしながら、確立された血管新生活性を有するタンパク質ファミリーメンバーであるAng4は、パネート細胞で特異的に発現される。その上、消化管の微生物によるAng4の誘導は、血管新生の誘導と同時に起こる(T.S.Stappenbeck等,P.N.A.S.(2002年)99,15451〜15455)。
に応じて、アンチセンスDNAまたはアンチセンスRNAは、インビボで分解しないように、または、細胞膜の通過が容易になるように化学修飾してもよく、および/または、mRNAを不活性化することができる物質、例えばリボザイムをそれらに連結させてもよく、本発明にはこのような構築物も含まれる。アンチセンスDNAまたはアンチセンスRNAは、Ang4遺伝子産物の生産が過剰調節または過少調節されたことに関連するヒトの病気または障害の治療において利用可能である。
アゴニストまたはアンタゴニストは、例えば適切に設計された機能分析により同定することができる。試験化合物、例えばコンビナトリアルライブラリーからの試験化合物もしくはその他の化合物、またはペプチドコレクションを上記タンパク質を発現する細胞に施すことができる。これら細胞を、アンギオゲニン−4の存在を示す生物活性(例えば抗微生物活性または血管新生活性)に関して分析することができる。活性の増加は、化合物がアゴニストとして作用していることを示し、活性の減少は化合物がアンタゴニストであることを示しうる。
で信頼性の高いレポーターであることがわかっている。それゆえに、その産生は、パネート細胞の機能を調節する化合物をスクリーニングすることにより測定することができる。
b)2、Fab、FV、VHもしくはVK断片、単鎖抗体、多量体の単一特異的な抗体もしくはそれらの断片、または、二重特異性または多重特異的抗体もしくはそれらの断片を意味するものとする。これらのタイプの抗体誘導体およびそれらの頭字語はいずれも当業者周知である。
標識された抗体の製造方法および検出方法は周知である(Campbell;Monoclonal Antibody Technology,in:Laboratory
Techniques in Biochemistry and Molecular Biology,第13巻,Burden R等編集,エルゼビア社,アムステルダム(1984年))。用語「抗体」は、実質的に同種の集合体であるモノクローナル抗体、および、異種の集合体であるポリクローナル抗体の両方を含む。この用語はまた、特に、ヒト化抗体およびキメラ抗体を含む。
げっ歯類の抗体は、当業界既知の技術により組換えDNA技術を用いてヒト化することができる。あるいは、キメラ抗体、単鎖抗体、Fab断片を、当業界既知の技術を用いて本発明のポリペプチドに対して製造することもできる(Huse等,Science256:1275〜1281(1989年))。このようにして製造された抗体は、多数の用途を有し、これは当業界の熟練した分子生物学者または免疫学者にはよく知られている。このような用途としては、これらに限定されないが、酵素発現のモニター、酵素活性を測定するための分析の開発、および、治療剤としての用途が挙げられる。酵素結合免疫吸着検査法(ELISA)が当業界周知であり、試験サンプル中でアンギオゲニン−4タンパク質またはそれらのポリペプチド断片を検出するのに特に適切である。
ク質のレベルをそれらを必要とする動物の腸内で増加させることによって、炎症性の腸疾患を治療する方法、または、腸感染症を予防および/または治療する方法を提供する。同様に、この方法は、腸に到達するような形態で上記タンパク質を投与することによって、または上記で概説したその他の方法によって達成することができる。
特に好ましい実施態様において、アンギオゲニンは、配列番号47のhAng、または、抗微生物活性を有するそれらの断片もしくは変異体である。特定の配列番号47の断片は、配列の最初に見いだされるN末端シグナルペプチド配列QDNSRYを欠失している。配列番号47の微生物的に活性なそれらの断片を用いる利点は、タンパク質がヒト由来であり、それゆえに全身投与しても免疫反応を起こしにくいことである。
図1Aは、マウスアンギオゲニンファミリーメンバーのアミノ酸配列(配列番号1〜4)の配列アライメントを説明し、図1Bは、成熟ヒトアンギオゲニン配列(配列番号47)と比較したこれら配列のいくつかの成熟タンパク質配列(配列番号44〜46)を示す。
図2は、マウスアンギオゲニン−4およびアンギオゲニン−3のヌクレオチド配列をアライメント(それぞれ配列番号5および6)で示す。
図3は、マウスアンギオゲニンファミリーメンバーに特異的なプライマーの位置を示す。
図4は、アンギオゲニン−4mRNAの組織分布を説明するグラフ、および、アガロースゲル分析の結果である。
図5は、アンギオゲニン−1mRNAの組織分布を説明するグラフである。
図6は、リアルタイム定量RT−PCR分析に基づくアンギオゲニン−3mRNAの組織分布を説明するグラフである。
図7は、アンギオゲニン関連タンパク質遺伝子発現の非存在を示すRT−PCR分析の結果を示す。
図8は、小腸におけるアンギオゲニン−4発現の微生物による調節実験の結果を示す一連のグラフである。
図9は、生後発育中のアンギオゲニン−4発現の調節を示すグラフである。
図10は、小腸におけるアンギオゲニン−4発現の細胞内の位置、すなわち腺窩の基底から単離された細胞のqRT−PCR分析を示すブロックグラフである。
図11は、マウスおよびヒトアンギオゲニンに関する殺菌性および殺真菌性の分析の結果を示す。
図12は、Ang4発現が正常な腸内細菌により誘導されることを示す実験結果を示す。
実施例1
10dの定着が、公開されたアンギオゲニン−3配列から設計されたアフィメトリックス社設計のプローブセットにより検出されたmRNAの回腸での発現が11倍増加したことに関連するという観察結果から、我々は、マウスアンギオゲニン−3の3’末端および5’末端に特異的なプライマーを設計した。このプライマーは、以下の通りである:
ORF[フォワードプライマー(5’末端にBamHI部位を含む):
5’−CCTTGGATCCATGGTGATGAGCCCAGGTTCTTTG(配列番号7);
リバースプライマー(5’末端にXbaI部位を含む):
5’−CCTTTCTAGACTACGGACTGATAAAAGACTCATCGAAG(配列番号8)。
に飼育した成体の(12〜14週齢)雄および雌NMRIマウスから回収された組織(25の組織/マウス)から単離したRNAからcDNAを合成した。各遺伝子発現の相対レベルを定量するため、我々は、4つのマウスアンギオゲニンファミリーメンバーそれぞれに特異的なプライマーセットを設計し(図3;表1)、それらをSYBR−Greenに基づくリアルタイム定量RT−PCR(qRT−PCR)分析に用いた。
続いて、生後5日目(P5)〜30日目(P30)の無菌マウスおよび慣用的に飼育したNMRIマウス(n=3匹のマウス/時点/群)におけるアンギオゲニン−4発現の発達パターンを評価した(図9)。アンギオゲニン−4転写の相対レベルは、両方のマウス群においてP20までは相対的に低いままであった。この時点の後、無菌動物において発現がわずかに上昇した(2〜3倍)。その一方で、アンギオゲニン−4発現は、慣用的に飼育した動物においてP15〜P30の間に20倍を超えて増加した。これら結果は、アンギオゲニン−4は、授乳/離乳の移り変わりの際に誘導され、消化管の微生物叢におけ
る主要な変化と一致することを示す。また、生後の無菌マウスにおいてアンギオゲニン−4誘導がないことは、微生物叢の構成要素は、腸内でのアンギオゲニン−4発現の調節において重要な役割を果たすという結論とも一致する。
細胞由来のアンギオゲニンタンパク質発現の上述したレーザーキャプチャーマイクロダイセクション(LCM)/qRT−PCR研究(実施例2)では、アンギオゲニン−3とアンギオゲニン−4との両方を認識するプライマー、および、採取された腺窩上皮、絨毛上皮、または絨毛の中心からの間充組織集合体から単離されたRNAを用いた。qRT−PCR分析によれば、微生物により調節される「アンギオゲニン」は、リーベルキューン陰窩の基底に位置する上皮細胞で生産されることが示された(Hooper等,2001年)。
qRT−PCR研究で用いられた追加のプライマーを表2に示す。
機能分析のためのアンギオゲニン(例えばアンギオゲニン−4)の発現および精製
pET3aに基づく発現ベクターを大腸菌でアンギオゲニン−4およびアンギオゲニン−1を発現するように構築した(ポジティブコントロール)。特に、マウスAng1、マウスAng4、およびヒトAngをコードしたORF(add ref)を、成体マウスの肝臓、成体マウスの小腸の中間(空腸)、およびヒト小腸からそれぞれ得られたcDNA、および、遺伝子特異的なプライマーを用いたRT−PCRで増幅した(表3を参照)。
誘導した。その後、細胞を遠心分離(6500×g)で回収し、0.1容量の100μg
/mlリゾチームを含むIB緩衝液(20mMトリス−HCl、pH7.5、10mMの
EDTA、1%TritonX−100)に分散し、音波破砕で破壊した。
ニジン−HCl、0.15M還元グルタチオン、0.1Mトリス−HCl(pH8)、および2mMのEDTAに可溶化した。アンギオゲニンをリフォールディングし、陽イオン交換クロマトグラフィーで精製した(S2)。各タンパク質調製物の純度をSDS−PAGEおよびN末端配列解析で推定した。RNアーゼ活性(S3)を測定し、タンパク質が適切にリフォールディングされたかを調べた。アンギオゲニンを10mMリン酸ナトリウム(pH7.2)に対して透析した。
適切なフォールディングは、溶解性およびRNアーゼ活性(アンギオゲニンに共通する特徴)の分析により推定することができた。
ポリクローナル抗体の生産
精製アンギオゲニン−4を用いて、ウサギでポリクローナル抗体を生産した。この抗体は他のアンギオゲニンを認識する可能性もあるが、アンギオゲニン−4は腸上皮で生産される唯一のアンギオゲニンであるため、これら抗体は、パネート細胞におけるその輸送を調査するのに極めて有用であると考えられる(下記参照)。
血管新生活性の分析
血管新生活性の標準的な生物学的分析は、ヒヨコの漿尿膜を用いた。様々な量の精製アンギオゲニン−1(ポジティブコントロール)またはアンギオゲニン−4を、膜および新しい血管形成に適用し、単盲検法で評点した。
n J.I(2002年)Proc.Natl.Acad.Sci USA,99,15451〜15455)。この分析において、フルオレセインを結合させた高分子量のデキストランまたはローダミンB標識されたゼラチンのいずれかの溶液で心室潅流したマウスから回収された厚さ120μmの腸切片を用いた共焦点レーザー顕微鏡検査法が用いた。以下の2つの比較群を作製した:(a)成体無菌FVB/N CR2−tox176トランスジェニックと、正常な同腹子との対(すなわち、それぞれ空腸の腺窩にパネート細胞を有する動物と有さない動物);(b)成体無菌NMRIマウスと、未分画の回腸/盲腸の微生物叢を10dおよび35dの間で定着させた年齢および性別が一致する前無菌動物との対。
静菌活性または殺菌活性の分析
慣用的な方法を用いて精製アンギオゲニン−4を殺菌活性に関して分析した。例えば、これらを正常な腸内細菌叢のメンバー(例えば、大腸菌、バクテロイデス−シータイオタオミクロン、クロストリジウム属、乳酸菌属)、様々な腸の病原体(例えば、サルモネラ−チフィムリウム、シゲラ−フレキシネル、カンピロバクター−ジェジュニ)と共にインキュベートした。適切には、既知の殺菌活性を有するRNアーゼをポジティブコントロールとして用いた(ヒト好酸球陽イオンタンパク質,Lehrer,R.I.等(1989年)J.Immunol.142,4428〜4434)。
囲であった。37℃で2時間インキュベートした後、生育可能な細菌を希釈プレーティング法で定量した。分析は三回で行った。平均値±SDをプロットし、図11(A)に示す。精製hAng、Ang1、およびAng4の、(B)エンテロコッカス−フェカーリス(ATCC29212)、(C)リステリア−モノサイトゲネス(EGD−e株;P.Glaser等,Science294,849(2001年)、(D)カンジダ−アルビカンス、および(E)ストレプトコッカス−ニューモニエに対する殺菌活性の比較も示す。
マウスの結腸およびヒト消化管のLCM研究
成体マウスの結腸(パネート細胞が欠失している)において、LCMを用いて細胞由来のアンギオゲニン−4を同定した。3つの領域:最も下の3分の1の腺窩、残り上部の3分の2の腺窩、および、表面上皮のカフ(cuff)(絨毛の結腸相同体)から、細胞を切り取った。次に、成体無菌および慣用的に飼育したNMRIマウスを実験に用いた(ただしその他の種も有用である)。アンギオゲニン1、3、および4に特異的なプライマーを用いたqRT−PCRで発現を分析した。アンギオゲニン−4が腺窩上皮で検出される唯一のアンギオゲニンであるため、実施例3で述べたように作製された抗体を発現の細胞パターンのさらなる分析に用いることができる。
現を比較し、対比させるのに用いることもでき、腺腫および隣接する正常な外見の上皮からのRNAを分析することもできる。
き起こされる。無菌マウスまたは定着マウス(L.V.Hooper等,Science291,881(2001年))からの小腸を16個の等しいセグメントに分割し、各セグメントにおいてAng4mRNAレベルをqRT−PCRを用いて測定した(三回の分析;平均値±SDをプロット、この反応は、バクテロイデス−シータイオタオミクロンの単独定着で総括され、Ang4発現は、少なくとも1種の微生物叢の通常のメンバーにより増強されることが示される(図12A))。結果を図12Aに示すが、これは3つの独立した実験のうちの代表的なものである。
ータイオタオミクロンが単独定着したマウスおよび通常のマウスから回収された、レーザーキャプチャーマイクロダイセクションされたパネート細胞におけるAng4mRNAの細菌性の誘導を確認した(例えば、図12C)。その一方で、sPLA2mRNAレベルは影響を受けておらず(図12C)、これは、Ang4発現の微生物依存性の増加は、パネート細胞分泌顆粒タンパク質をコードする遺伝子の一般的な誘導の一部ではないことを示す。
Claims (33)
- 添付の図1で示される配列番号1を含む単離されたポリペプチド、もしくはそれらの対立遺伝子変異体、配列番号1と少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するポリペプチド、または、これらいずれかの生物学的に活性な断片。
- 配列番号1と少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項1に記載の単離されたポリペプチド、または、これらいずれかの生物学的に活性な断片。
- 配列番号1または、それらの生物学的に活性な断片を含む、請求項1に記載の単離されたポリペプチド。
- 配列番号44に記載の、配列番号1の断片を含む、請求項3に記載の単離されたポリペプチド。
- 配列番号44に記載の、配列番号1の断片を含むが、ただし最初の5個のアミノ酸が欠失している、請求項3に記載の単離されたポリペプチド。
- 請求項1に記載のポリペプチドをコードする単離された核酸。
- 図2で示される配列番号5の少なくとも一部を含む、請求項6に記載の核酸。
- 請求項6または7に記載の核酸を含むプラスミド。
- 請求項6または7に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項8に記載のプラスミド、または請求項9に記載のベクターを含む細胞。
- 腸内で請求項1に記載のポリペプチドの活性に影響を与えることを含む、腸内の血管新生活性の改変を必要とする、ヒトまたは動物の腸内の血管新生活性を改変する方法。
- 請求項1に記載のポリペプチドまたはそれらのミメティックを腸に投与することを含む、請求項11に記載の方法。
- 投与されたポリペプチドは、請求項4または5に記載のポリペプチドである、請求項12に記載の方法。
- 動物はアンギオゲニン−4を生産し、その活性は、本発明のポリペプチド、それらのアゴニストまたはミメティックを腸に投与することによって増強される、請求項11に記載の方法。
- アンギオゲニン−4の発現を調節する微生物、または、微生物叢の構成要素により生産されることが同定された化学物質を動物の腸に投与することを含む、請求項11に記載の方法。
- 微生物は、バクテロイデス−シータイオタオミクロンである、請求項15に記載の方法。
- アンギオゲニン−4の活性は、タンパク質活性のアンタゴニスト、または、タンパク質に結合し不活性化することによってタンパク質活性をブロックする化合物もしくは抗体
を投与することによって減少する、請求項11に記載の方法。 - アンギオゲニン−4の活性は、アンチセンスDNAまたはRNA構築物(アンギオゲニン−4のDNAまたはRNAにそれぞれハイブリダイズする)、Ang−4mRNAを特異的に分解するリボザイム分子、または、Ang−4配列に特異的なRNA干渉(RNAi)オリゴヌクレオチドを投与することにより減少する、請求項11に記載の方法。
- 炎症性の腸疾患の治療または腸感染症の予防もしくは治療を必要とする動物の腸内で、請求項1に記載のポリペプチドのレベルを増加させることにより、炎症性の腸疾患を治療する方法、または、腸感染症を予防もしくは治療する方法。
- 製薬上許容できるキャリアーと組み合わせて、請求項1に記載のポリペプチド、アゴニスト、アンタゴニストまたはそれらのミメティックを含む医薬組成物。
- 製剤が腸溶コーティングされて提供される、請求項20に記載の組成物。
- 化合物とマウスのパネート細胞とを接触させること、および、アンギオゲニン−4またはアンギオゲニン−4遺伝子を検出することを含む、パネート細胞の機能を調節する化合物のスクリーニング方法。
- 請求項1に記載のポリペプチドに特異的に結合する抗体。
- 抗微生物性アンギオゲニンを含むポリペプチド、抗微生物活性を有するそれらの断片もしくは変異体、それらのアゴニストもしくはミメティック、または、内在性アンギオゲニンタンパク質の量または活性を増加させることができる化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の細菌感染または真菌感染を治療する方法。
- 抗微生物アンギオゲニンは、図1で示される配列番号1、2、3、4、または44、45、46もしくは47で示されるものであるか、または、これらいずれかと少なくとも60%の配列の同一性を有する抗微生物変異体である、請求項24に記載の方法。
- ポリペプチドは請求項1に記載のポリペプチドである、請求項24に記載の方法。
- ポリペプチドは配列番号2または46のポリペプチドである、請求項24に記載の方法。
- ポリペプチドは配列番号47のポリペプチド、または、抗微生物活性を有するそれらの断片もしくは変異体である、請求項24に記載の方法。
- ポリペプチドは配列の1〜6位にあるN末端シグナルペプチド配列QDNSRYが欠失した配列番号47の断片である、請求項28に記載の方法。
- アンギオゲニンはヒトに非経口投与される、請求項29に記載の方法。
- 真菌感染を治療するための、請求項28に記載の方法。
- ポリペプチドは経口投与される、請求項24に記載の方法。
- 腸管の細菌または真菌感染を治療するための、請求項32に記載の方法。
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