KR20180003552A - Lsd1 저해제로서 헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암과 같은 질환의 치료에 유용한 LSD1 저해제인 식 I의 화합물에 대한 것이다.

Description

LSD1 저해제로서 헤테로사이클릭 화합물
본 발명은 암과 같은 질환의 치료에 유용한 LSD1 저해제인 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 조성물에 대한 것이다.
후성적 변형은 유전적 변이에 영향을 줄 수 있지만, 이상조절될 경우에는 또한 다양한 질환의 발달을 일으킬 수 있다(Portela, A. 및 M. Esteller, Epigenetic modifications and human disease. Nat Biotechnol, 2010. 28(10): p. 1057-68; Lund, A.H. 및 M. van Lohuizen, Epigenetics and cancer. Genes Dev, 2004. 18(19): p. 2315-35). 최근, 심층 암 유전체학 연구는 다양한 암에서 많은 후성적 조절 유전자가 흔히 변이되어 있는 것 또는 이들의 자체적 발현이 비정상인 것을 발견하였다(Dawson, M.A. 및 T. Kouzarides, Cancer epigenetics: from mechanism to therapy. Cell, 2012. 150(1): p. 12-27; Waldmann, T. 및 R. Schneider, Targeting histone modifications--epigenetics in cancer. Curr Opin Cell Biol, 2013. 25(2): p. 184-9; Shen, H. 및 P.W. Laird, Interplay between the cancer genome and epigenome. Cell, 2013. 153(1): p. 38-55). 이는 후성적 조절인자가 암의 동인으로 기능하거나 종양형성 또는 질환 진행을 허용함을 시사한다. 그러므로, 통제되지 않는 후성적 조절인자는 매력적인 치료 표적이다.
사람 질환과 연관된 한 특정한 효소는 라이신 특이적 탈메틸효소-1(LSD1)로, 최초로 발견된 히스톤 탈메틸효소다 (Shi, Y., 등, Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1. Cell, 2004. 119(7): p. 941-53). 이것은 세 개의 주요 도메인으로 이루어진다: 뉴클레오솜 표적화에 기능하는 N-말단 SWIRM, 단백질-단백질 상호작용에 관여하는 타워 도메인, 가령 전사 보조-억제인자, RE1 침묵화 전사 인자(CoREST)의 보조-억제인자, 그리고 마지막으로 서열 및 구조가 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드(FAD)-의존성 모노아민 산화효소(즉, MAO-A 및 MAO-B)와 상동성을 공유하는 C 말단 촉매 도메인이다.(Forneris, F., 등, Structural basis of LSD1-CoREST selectivity in histone H3 recognition. J Biol Chem, 2007. 282(28): p. 20070-4; Anand, R. 및 R. Marmorstein, Structure and mechanism of lysine-specific demethylase enzymes. J Biol Chem, 2007. 282(49): p. 35425-9; Stavropoulos, P., G. Blobel, 및 A. Hoelz, Crystal structure and mechanism of human lysine-specific demethylase-1. Nat Struct Mol Biol, 2006. 13(7): p. 626-32; Chen, Y., 등, Crystal structure of human histone lysine-specific demethylase 1 (LSD1). Proc Natl Acad Sci U S A, 2006. 103(38): p. 13956-61). LSD1은 또한 또다른 라이신 특이적 탈메틸효소(LSD2)와 상당한 수준의 상동성을 공유한다(Karytinos, A., 등, A novel mammalian flavin-dependent histone demethylase. J Biol Chem, 2009. 284(26): p. 17775-82). 비록 작용의 생화학적 메커니즘이 두 이소형에 보존되어 있더라도, 기질 특이성은 뚜렷이 구별되며 중복부분이 비교적 적다고 여겨진다. LSD1 및 LSD2의 효소적 반응은 FAD의 산화환원 과정에 의존적이고 메틸화 라이신 내 양자화된 질소 요건은 히스톤 3의 4 또는 9 위치(H3K4 또는 H3K9)에서 모노- 및 디-메틸화 라이신에 대한 LSD1/2의 활성을 제한하는 것으로 생각된다. 이들 메커니즘은 알파-케토글루타레이트 의존성 반응을 통해 모노-, 디-, 및 트리-메틸화 라이신을 탈메틸화할 수 있는 다른 히스톤 탈메틸효소 패밀리(즉 주몬지(Jumonji) 도메인 보유 패밀리)로부터 LSD1/2를 구별하게 해준다 (Kooistra, S.M. 및 K. Helin, Molecular mechanisms and potential functions of histone demethylases. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012. 13(5): p. 297-311; Mosammaparast, N. 및 Y. Shi, Reversal of histone methylation: biochemical and molecular mechanisms of histone demethylases. Annu Rev Biochem, 2010. 79: p. 155-79).
H3K4 및 H3K9 상의 메틸화 히스톤 표지는 일반적으로 각각 전사 활성화 및 억제와 연관된다. 보조억제인자 복합체(예컨대, CoREST)의 일부로서, LSD1은 H3K4를 탈메틸화하고 전사를 억제한다고 보고된 반면, 핵 호르몬 수용체 복합체(예컨대, 안드로겐 수용체)에서 LSD1은 H3K9를 탈메틸화하여 유전자 발현을 활성화할 수 있다 (Metzger, E., 등, LSD1 demethylates repressive histone marks to promote androgen-receptor-dependent transcription. Nature, 2005. 437(7057): p. 436-9; Kahl, P., 등, Androgen receptor coactivators lysine-specific histone demethylase 1 and four and a half LIM domain protein 2 predict risk of prostate cancer recurrence. Cancer Res, 2006. 66(23): p. 11341-7). 이는 LSD1의 기질 특이성이 연관된 인자에 의해 결정되며, 이를 통해 맥락 의존 방식으로 대안적인 유전자 발현을 조절할 수 있음을 시사한다. 히스톤 단백질 외에도, LSD1은 비-히스톤 단백질을 탈메틸화할 수 있다. 이들은 p53(Huang, J., 등, p53 is regulated by the lysine demethylase LSD1. Nature, 2007. 449(7158): p. 105-8.), E2F(Kontaki, H. 및 I. Talianidis, Lysine methylation regulates E2F1-induced cell death. Mol Cell, 2010. 39(1): p. 152-60), STAT3(Yang, J., 등, Reversible methylation of promoter-bound STAT3 by histone-modifying enzymes. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010. 107(50): p. 21499-504), Tat(Sakane, N., 등, Activation of HIV transcription by the viral Tat protein requires a demethylation step mediated by lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1). PLoS Pathog, 2011. 7(8): p. e1002184), 및 미오신 포스파타제 표적 서브유닛 1(MYPT1)(Cho, H.S., 등, Demethylation of RB regulator MYPT1 by histone demethylase LSD1 promotes cell cycle progression in cancer cells. Cancer Res, 2011. 71(3): p. 655-60)을 포함한다. 비-히스톤 기질의 목록은 기능 단백질체학 연구의 기술 진보와 함께 늘어나고 있다. 이는 염색질 리모델링의 조절을 넘어선 LSD1의 부가적인 종양형성 역할을 암시한다. LSD1은 또한 다른 후성적 조절인자, 가령 DNA 메틸전이효소 1(DNMT1)(Wang, J., 등, The lysine demethylase LSD1 (KDM1) is required for maintenance of global DNA methylation. Nat Genet, 2009. 41(1): p. 125-9) 및 히스톤 탈아세틸효소(HDAC) 복합체(Hakimi, M.A., 등, A core-BRAF35 complex containing histone deacetylase mediates repression of neuronal-specific genes. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(11): p. 7420-5; Lee, M.G., 등, Functional interplay between histone demethylase and deacetylase enzymes. Mol Cell Biol, 2006. 26(17): p. 6395-402; You, A., 등, CoREST is an integral component of the CoREST- human histone deacetylase complex. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001. 98(4): p. 1454-8)와 연합한다. 이들 연합은 DNMT 또는 HDAC의 활성을 증가시킨다. LSD1 저해제는 그러므로 HDAC 또는 DNMT 저해제의 효과를 강화시킬 수 있다. 실제로, 전임상 연구는 이미 그러한 가능성을 보여주었다(Singh, M.M., 등, Inhibition of LSD1 sensitizes glioblastoma cells to histone deacetylase inhibitors. Neuro Oncol, 2011. 13(8): p. 894-903; Han, H., 등, Synergistic re-activation of epigenetically silenced genes by combinatorial inhibition of DNMTs and LSD1 in cancer cells. PLoS One, 2013. 8(9): p. e75136).
LSD1은 세포 증식, 상피-간엽 이행(EMT), 및 줄기세포 생물학(배아 줄기세포 및 암 줄기세포 모두 해당) 또는 자기-재생 및 체세포의 세포 형질전환을 비롯한 다양한 생물학적 과정에 기여한다고 보고되어 왔다(Chen, Y., 등, Lysine-specific histone demethylase 1 (LSD1): A potential molecular target for tumor therapy. Crit Rev Eukaryot Gene Expr, 2012. 22(1): p. 53-9; Sun, G., 등, Histone demethylase LSD1 regulates neural stem cell proliferation. Mol Cell Biol, 2010. 30(8): p. 1997-2005; Adamo, A., M.J. Barrero, 및 J.C. Izpisua Belmonte, LSD1 and pluripotency: a new player in the network. Cell Cycle, 2011. 10(19): p. 3215-6; Adamo, A., 등, LSD1 regulates the balance between self-renewal and differentiation in human embryonic stem cells. Nat Cell Biol, 2011. 13(6): p. 652-9). 특히, 암 줄기세포 또는 암 개시 세포는 암 세포의 이질성의 원인이 되는 일부 만능 줄기세포 특성을 가진다. 이러한 특징은 암 세포를 통상적인 요법들, 가령 화학 요법 또는 방사선요법에 대해 더 저항성있게 만들고, 이후에 치료 후 재발을 일으킬 수 있다(Clevers, H., The cancer stem cell: premises, promises and challenges. Nat Med, 2011. 17(3): p. 313-9; Beck, B. 및 C. Blanpain, Unravelling cancer stem cell potential. Nat Rev Cancer, 2013. 13(10): p. 727-38). LSD1은 다양한 암에서 미분화 종양 개시 또는 암 줄기 세포 표현형을 유지시킨다고 보고되었다(Zhang, X., 등, Pluripotent Stem Cell Protein Sox2 Confers Sensitivity to LSD1 Inhibition in Cancer Cells. Cell Rep, 2013. 5(2): p. 445-57; Wang, J., 등, Novel histone demethylase LSD1 inhibitors selectively target cancer cells with pluripotent stem cell properties. Cancer Res, 2011. 71(23): p. 7238-49). 급성 골수성 백혈병(AML)은 덜 분화된 줄기세포 유사 표현형 또는 백혈병 줄기세포(LSC) 가능성을 일부 보유하는 신생 세포의 한 예다. 차세대 염기서열분석(ChIP-Seq)을 이용한 유전자 발현 어레이 및 염색질 면역침강을 비롯한 AML 세포의 분석은 LSD1이 LSC를 유지하는 다중 발암성 프로그램에 관여하는 유전자 하위세트를 조절할 수 있음을 밝혀냈다(Harris, W.J., 등., The histone demethylase KDM1A sustains the oncogenic potential of MLL-AF9 leukemia stem cells. Cancer Cell, 2012. 21(4): p. 473-87; Schenk, T., 등, Inhibition of the LSD1 (KDM1A) demethylase reactivates the all-trans-retinoic acid differentiation pathway in acute myeloid leukemia. Nat Med, 2012. 18(4): p. 605-11). 이들 발견은 AML과 같이 줄기세포 특성을 가지는 암을 표적화하는 LSD1 저해제의 강력한 치료적 이익을 시사한다.
LSD1의 과발현은 많은 유형의 암, 가령 방광암, NSCLC, 유방 암종, 난소암, 신경교, 대장암, 육종 가령 연골육종, 유잉(Ewing's) 육종, 골육종, 및 횡문근육종, 신경모세포종, 전립선암, 식도 편평세포 암종, 및 유두 갑상선 암종에서 흔히 관찰된다. 특히, 연구들은 LSD1의 과발현이 임상적으로 공격적인 암, 예를 들면, 재발성 전립선암, NSCLC, 신경교, 유방, 결장암, 난소암, 식도 편평세포 암종, 및 신경모세포종과 상당히 연관됨을 발견하였다. 이들 연구에서, LSD1 발현의 녹다운(knockdown)이나 LSD1의 소형 분자 저해제를 이용한 치료는 암세포 증식 감소 및/또는 아폽토시스의 유도를 일으켰다. 예컨대, Hayami, S., 등, Overexpression of LSD1 contributes to human carcinogenesis through chromatin regulation in various cancers. Int J Cancer, 2011. 128(3): p. 574-86; Lv, T., 등, Over-expression of LSD1 promotes proliferation, migration and invasion in non-small cell lung cancer. PLoS One, 2012. 7(4): p. e35065; Serce, N., 등, Elevated expression of LSD1 (Lysine-specific demethylase 1) during tumour progression from pre-invasive to invasive ductal carcinoma of the breast. BMC Clin Pathol, 2012. 12: p. 13; Lim, S., 등, Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is highly expressed in ER-negative breast cancers and a biomarker predicting aggressive biology. Carcinogenesis, 2010. 31(3): p. 512-20; Konovalov, S. 및 I. Garcia-Bassets, Analysis of the levels of lysine-specific demethylase 1 (LSD1) mRNA in human ovarian tumors and the effects of chemical LSD1 inhibitors in ovarian cancer cell lines. J Ovarian Res, 2013. 6(1): p. 75; Sareddy, G.R., 등, KDM1 is a novel therapeutic target for the treatment of gliomas. Oncotarget, 2013. 4(1): p. 18-28; Ding, J., 등, LSD1-mediated epigenetic modification contributes to proliferation and metastasis of colon cancer. Br J Cancer, 2013. 109(4): p. 994-1003; Bennani-Baiti, I.M., 등, Lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1A/AOF2/BHC110) is expressed and is an epigen5etic drug target in chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, osteosarcoma, and rhabdomyosarcoma. Hum Pathol, 2012. 43(8): p. 1300-7; Schulte, J.H., 등, Lysine-specific demethylase 1 is strongly expressed in poorly differentiated neuroblastoma: implications for therapy. Cancer Res, 2009. 69(5): p. 2065-71; Crea, F., 등, The emerging role of histone lysine demethylases in prostate cancer. Mol Cancer, 2012. 11: p. 52; Suikki, H.E., 등, Genetic alterations and changes in expression of histone demethylases in prostate cancer. Prostate, 2010. 70(8): p. 889-98; Yu, Y., 등, High expression of lysine-specific demethylase 1 correlates with poor prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma. Biochem Biophys Res Commun, 2013. 437(2): p. 192-8; Kong, L., 등, Immunohistochemical expression of RBP2 and LSD1 in papillary thyroid carcinoma. Rom J Morphol Embryol, 2013. 54(3): p. 499-503을 참조하라.
최근, LSD1 활성을 저해함에 의한 CD86 발현의 유도가 보고되었다(Lynch, J.T., 등, CD86 expression as a surrogate cellular biomarker for pharmacological inhibition of the histone demethylase lysine-specific demethylase 1. Anal Biochem, 2013. 442(1): p. 104-6). CD86 발현은 항종양 면역 반응에 관여하는 수지상 세포(DC)의 성숙 지표다. 특히, CD86은 보조-촉진 인자로서 기능하여 T 세포 증식을 활성화시킨다(Greaves, P. 및 J.G. Gribben, The role of B7 family molecules in hematologic malignancy. Blood, 2013. 121(5): p. 734-44; Chen, L. 및 D.B. Flies, Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol, 2013. 13(4): p. 227-42).
암에서 수행하는 역할 외에도, LSD1 활성은 또한 바이러스 발병학과 연관되어 왔다. 특히, LSD1 활성은 바이러스 복제 및 바이러스 유전자의 발현과 연계된 것으로 보인다. 예를 들면, LSD1은 보조-활성화인자로서 기능하여 단순포진 바이러스(HSV), 수두 대상포진 바이러스(VZV), 및 β-헤르페스바이러스 인간 거대세포바이러스를 비롯한 다양한 유형의 헤르페스 바이러스의 바이러스 극초기 유전자로부터 유전자 발현을 유도한다(Liang, Y., 등, Targeting the JMJD2 histone demethylases to epigenetically control herpesvirus infection and reactivation from latency. Sci Transl Med, 2013. 5(167): p. 167ra5; Liang, Y., 등, Inhibition of the histone demethylase LSD1 blocks alpha-herpesvirus lytic replication and reactivation from latency. Nat Med, 2009. 15(11): p. 1312-7). 이러한 배경에서, LSD1 저해제는 바이러스 복제를 차단하고 바이러스 연관 유전자 발현을 변형시키는 항바이러스 활성을 보였다.
최근 연구는 또한 유전자 고갈 또는 약리학적 개입 중 어느 하나에 의한 LSD1의 저해가 적혈구계 세포에서 태아 글로빈 유전자 발현을 증가시켰음을 보여주었다(Shi, L., 등, Lysine-specific demethylase 1 is a therapeutic target for fetal hemoglobin induction. Nat Med, 2013. 19(3): p. 291-4; Xu, J., 등, Corepressor-dependent silencing of fetal hemoglobin expression by BCL11A. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013. 110(16): p. 6518-23). 태아 글로빈 유전자 유도는 성인 헤모글로빈의 한 성분인 정상 β-글로빈의 생산이 손상된 β-글로빈병증의 질환, 가령 β-지중해성 빈혈 및 겸상 적혈구 질환에 있어서 잠재적으로 치료적으로 유익할 수 있다(Sankaran, V.G. 및 S.H. Orkin, The switch from fetal to adult hemoglobin. Cold Spring Harb Perspect Med, 2013. 3(1): p. a011643; Bauer, D.E., S.C. Kamran, 및 S.H. Orkin, Reawakening fetal hemoglobin: prospects for new therapies for the beta-globin disorders. Blood, 2012. 120(15): p. 2945-53). 게다가, LSD1 저해는 다른 임상적으로 사용되는 요법들, 가령 하이드록시우레아 또는 아자시티딘을 강화시킬 수 있다. 이들 물질은, 적어도 부분적으로는, 상이한 메커니즘을 통해 γ-글로빈 유전자 발현을 증가시킴으로써 작용할 수 있다.
요약하자면, LSD1은 히스톤 및 비-히스톤 단백질 상의 후성적 표지를 변형시켜 종양 발달에 기여한다. 축적되고 있는 데이터는 LSD1의 유전자 고갈 또는 약리학적 개입 중 어느 하나가 변형된 유전자 발현을 정상화하여, 이를 통해 성숙 세포 유형으로의 분화 프로그램을 유도하고, 세포 증식을 감소시키고, 및 암세포 내 아폽토시스를 촉진함을 증명해왔다. 그러므로, LSD1 저해제는 단독으로 또는 정착된 치료적 약물과 병용으로 LSD1 활성과 연관된 질환을 효과적으로 치료할 것이다.
발명의 요약
본 발명은 무엇보다도, 식 I의 화합물:
Figure pct00001
또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이며, 여기서 구성 변수는 본 명세서에서 정의된다.
본 발명은 추가로 식 I의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 식 I의 화합물을 LSD1과 접촉시키는 것을 포함하는 LSD1을 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 식 I의 화합물을 LSD1과 접촉시키는 것을 포함하는 LSD1을 조절하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 식 I의 화합물을 LSD1과 접촉시키는 것을 포함하는 LSD1을 매개하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 식 I의 화합물을 LSD1과 접촉시키는 것을 포함하는 LSD1 신호전달을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 환자의 LSD1-매개 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상세한 설명
본 발명은 무엇보다도, LSD1-저해 화합물 가령 식 I의 화합물:
Figure pct00002
또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공하며, 여기서:
고리 A는 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 고리 A의 5-10원 헤테로아릴 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지고, 여기서 N 또는 S는 임의로 산화되고; 여기서 C3-10 사이클로알킬 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고;
X는 N 또는 CRX이고, 여기서 RX는 H, OH, CN, 할로, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, NHC1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2 또는 C1-4 알킬티오이고;
U는 N 또는 CRU이고, 여기서 RU는 H, OH, CN, 할로, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, NHC1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2 또는 C1-4 알킬티오이고;
Y는 N 또는 CR4이고;
Z는 N 또는 CR5이고;
단 여기서 U, Y, 및 Z 중 적어도 하나는 N이고;
R1는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, NHOH, NHOC1-6 알킬, Cy1, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1, -L1-R6, 또는 -L2-NR7R8이고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 Cy1, 할로, CN, OH, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
L1는 결합, -O-, -NR9-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, C1-4 알킬렌이고; 여기서 R9는 H, C1-6 알킬, -C(O)C1-6 알킬 또는 -C(O)OC1-6 알킬이고;
L2는 결합, -C(O)-, C1-4 알킬렌, -O-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-, -C1-4 알킬렌-NR9-, 또는 -NR9-C1-4 알킬렌-이고;
R2는, 각각의 출현시에, H, OH, CN, 할로, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, NHC1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, 및 C1-4 알킬티오로부터 독립적으로 선택되고;
R3는, 각각의 출현시에, H, Cy2, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 Cy2, 할로, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 고리 A 상의 두 개의 인접한 R3 치환기는 이들이 부착된 원자와 함께 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리, 융합된 C3-6 사이클로알킬 고리, 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 각각의 고리는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 융합된 C3-6 사이클로알킬 고리의 고리 탄소는 카르보닐 기에 의해 임의로 대체되고;
대안적으로, 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 융합된 C3-6 사이클로알킬 고리의 동일한 탄소에 부착된 두 개의 RA 치환기는 함께 C3-6 사이클로알킬 고리 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R4 및 R5는 H, Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 Cy3, 할로, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
R6는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 또는 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬이고, 이들 각각은 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 임의로 치환되고;
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 R7 및 R8에 연결된 질소 원자 외의 N 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬 기의 고리-형성 탄소 원자는 옥소 기에 의해 임의로 치환되고, 및 여기서 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RB 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 RA는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, Cy2, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, Cy3, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 할로, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 RB는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, Cy3, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, Cy4, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 할로, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Cy1, Cy2, Cy3, 및 Cy4는 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 RCy는 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시아노알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, C3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐-C1-4 알킬-, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 옥소, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, C3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐-C1-4 알킬-, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 시아노알킬, 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, 및 Rd1은 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시아노알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 임의의 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로 CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시아노알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 임의의 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로 CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra3, Rb3, Rc3, 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시아노알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 임의의 Rc3 및 Rd3은 이들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로 CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra4, Rb4, Rc4, 및 Rd4는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시아노알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 임의의 Rc4 및 Rd4는 이들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra5, Rb5, Rc5, 및 Rd5는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐, 및 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 및 C2-4 알키닐은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Re1, Re2, Re3, Re4, 및 Re5는 H, C1-4 알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
아래첨자 m은 1 또는 2이고; 및
아래첨자 n은 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 II를 가진다:
Figure pct00003
.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 III를 가진다:
Figure pct00004
.
일부 구체예에서, U는 CRU이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 IIIb를 가진다:
Figure pct00005
.
일부 구체예에서, U는 N이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 IIIa를 가진다:
Figure pct00006
.
일부 구체예에서, Y는 N이다.
일부 구체예에서, Y는 CR4이다.
일부 구체예에서, Z는 N이다.
일부 구체예에서, Z는 CR5이다.
일부 구체예에서, Y 및 Z는 각각 CH이다.
일부 구체예에서, (i) U, Y 및 Z는 각각 N이고; (ii) U 및 Z는 N이고 Y는 CR4이고; (iii) U 및 Y는 N이고 Z는 CR5이고; (iv) U는 N이고, Y는 CR4이고, Z는 CR5이고; (v) U는 CRU이고 Y 및 Z는 둘다 N이고; (vi) U는 CRU이고, Y는 N이고, Z는 CR5이고; 또는 (vii) U는 CRU이고, Y는 CR4이고, Z는 N이다.
일부 구체예에서, U, Y 및 Z는 각각 N이다.
일부 구체예에서, U 및 Z는 N이고 Y는 CR4이다.
일부 구체예에서, U 및 Y는 N이고 Z는 CR5이다.
일부 구체예에서, U는 N이고, Y는 CR4이고, Z는 CR5이다.
일부 구체예에서, U는 CRU이고 Y 및 Z는 둘다 N이다.
일부 구체예에서, U는 CRU이고, Y는 N이고, Z는 CR5이다.
일부 구체예에서, U는 CRU이고, Y는 CR4이고, Z는 N이다.
일부 구체예에서, U, Y, 및 Z 중 두 개는 N이다.
일부 구체예에서, U, Y, 및 Z 중 하나는 N이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 고리 A의 5-10원 헤테로아릴 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지고, 여기서 N 또는 S는 임의로 산화되고; 여기서 4-10원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성한다.
일부 구체예에서, 고리 A는 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 또는 4-7원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 고리 A의 5-6원 헤테로아릴 또는 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지고, 여기서 N 또는 S는 임의로 산화되고; 여기서 4-10원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성한다.
일부 구체예에서, 고리 A는 C6-10 아릴이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 페닐이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 5-10원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 5-6원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 6원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 5원 헤테로아릴이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 피리딜, 1H-인다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 또는 1H-벤조[d]이미다졸릴이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 피리딜이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지는 4-10원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 N 또는 S는 임의로 산화되고, 여기서 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성한다.
일부 구체예에서, 고리 A는 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지는 4-7원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 N 또는 S는 임의로 산화되고, 여기서 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성한다.
일부 구체예에서, 고리 A는 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌릴; 2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸릴; 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐; 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사지닐; 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐; 3-메틸-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,3-벤족사진-7-일; 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤지미다졸릴; 1H-벤지미다졸릴; 2-옥소-2,3-디하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 또는 2,3-디하이드로-1-벤조푸라닐이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 2,3-디하이드로-1H-인돌릴; 2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸릴; 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐; 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사지닐; 또는 2,3-디하이드로-1-벤조푸란이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌릴; 2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸릴; 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐; 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사지닐; 또는 2,3-디하이드로-1-벤조푸란이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 페닐; 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신; 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일; 5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-일; 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일; 피리딜; 2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸릴; 1,3-벤조티아졸-5-일; 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일; 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐; 8-퀴녹살린-6-일; 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-6-일; 또는 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 페닐; 피리딜; 1H-인다졸릴; 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐; 1H-벤조[d]이미다졸릴; 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌릴; 2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸릴; 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐; 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사지닐; 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐; 3-메틸-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,3-벤족사진-7-일; 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤지미다졸릴; 1H-벤지미다졸릴; 2-옥소-2,3-디하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐; 2,3-디하이드로-1-벤조푸라닐; 2,3-디하이드로-1H-인돌릴; 2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸릴; 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사지닐; 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신; 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일; 5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-일; 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일; 1,3-벤조티아졸-5-일; 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일; 8-퀴녹살린-6-일; 또는 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일이다.
일부 구체예에서, R3는, 각각의 출현시에, Cy2, C1-6 알킬, CN, ORa2, C(O)NRc2Rd2, 및 NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 Cy2, C(O)Rb2, 및 C(O)NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R3는, 각각의 출현시에, CN, 메틸, 메톡시, 1-피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, -C(O)N(CH3)2, 디메틸아미노, 4-메틸피페라지닐메틸, 모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐카르보닐메틸, 모르폴리닐메틸, 모르폴리노에틸, 또는 3-시아노-1-피롤리디닐메틸이다.
일부 구체예에서, 고리 A 상의 두 개의 인접한 R3 치환기는 이들이 부착된 원자와 함께 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리, 융합된 C3-6 사이클로알킬 고리, 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 각각의 고리는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 융합된 C3-6 사이클로알킬 고리의 고리 탄소는 카르보닐 기에 의해 임의로 대체되고;
대안적으로, 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 융합된 C3-6 사이클로알킬의 동일한 탄소에 부착된 두 개의 RA 치환기는 함께 C3-6 사이클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 융합된 C3-6 사이클로알킬의 동일한 탄소에 부착된 두 개의 RA 치환기는 함께 사이클로프로필 기를 형성한다.
일부 구체예에서, 고리 A 상의 두 개의 인접한 R3 치환기는 이들이 부착된 원자와 함께 1-메틸피롤리딘, 4-메틸-3-옥소-모르폴린, 1-메틸이미다졸, 1-메틸피페리딘, 1-메틸-2-옥소피롤리딘, 및 1-메틸피라졸로부터 선택된 융합된 고리를 형성하고, 이들 각각은 1 또는 2개의 RA 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 고리 A 상의 두 개의 인접한 R3 치환기는 이들이 부착된 원자와 함께 피롤리딘, 3-옥소-모르폴린, 이미다졸, 피페리딘, 2-옥소피롤리딘, 및 피라졸로부터 선택된 융합된 고리를 형성하고, 이들 각각은 1 또는 2개의 RA 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R3는 C1-6 알킬, 할로, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알킬, CN, ORa2, 1-피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, NRc2C(O)ORa2, -( C1-6 알킬)-NRc2C(O)ORa2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, 피페라지닐메틸, 4-메틸피페라지닐메틸, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐카르보닐메틸, 모르폴리닐메틸, 또는 3-시아노-1-피롤리디닐이다.
일부 구체예에서, R3는 C1-6 알킬, CN, ORa2, 1-피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, 피페라지닐메틸, 4-메틸피페라지닐메틸, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐카르보닐메틸, 모르폴리닐메틸 또는 3-시아노-1-피롤리디닐이다.
일부 구체예에서, R3는 CN, F, 하이드록시메틸, (CH3O)C(O)N(CH3)-, (CH3O)C(O)N(CH3)-메틸, 디플루오로메틸, 아미노, 메틸, 메톡시, 1-피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, -C(O)N(CH3)2, 디메틸아미노, 4-메틸피페라지닐메틸, 모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐카르보닐메틸, 모르폴리닐메틸, 모르폴리노에틸, 또는 3-시아노-1-피롤리디닐메틸이다.
일부 구체예에서, R3는, 각각의 출현시에, CN, F, 하이드록시메틸, (CH3O)C(O)N(CH3)-, (CH3O)C(O)N(CH3)-메틸, 디플루오로메틸, 메틸, 메톡시, -C(O)N(CH3)2, 디메틸아미노, 모르폴리닐메틸, (CH3)S(O2)N(CH3)-메틸, (CH3)2NC(O)N(CH3)-메틸, Cl, 1-하이드록시에틸, 메톡시메틸, 이소프로필, 에틸, (CH3)S(O2)N(CH3)-, 또는 에톡시이다.
일부 구체예에서, R3는 CN, F, 하이드록시메틸, (CH3O)C(O)N(CH3)-, (CH3O)C(O)N(CH3)-메틸, 디플루오로메틸, 아미노, 메틸, 메톡시, 1-피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, -C(O)N(CH3)2, 디메틸아미노, 4-메틸피페라지닐메틸, 모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐카르보닐메틸, 모르폴리닐메틸, 모르폴리노에틸, 또는 3-시아노-1-피롤리디닐메틸, (CH3)S(O2)N(CH3)-메틸, (CH3)2NC(O)N(CH3)-메틸 , Cl, 1-하이드록시에틸, 메톡시메틸, 이소프로필, 에틸, (CH3)S(O2)N(CH3)-, 또는 에톡시이다.
일부 구체예에서, 고리 A 상의 두 개의 인접한 R3 치환기는 이들이 부착된 원자와 함께 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 융합된 C3-6 사이클로알킬 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1-2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 융합된 C3-6 사이클로알킬의 고리 탄소는 카르보닐 기에 의해 임의로 대체된다.
일부 구체예에서, 고리 A 상의 두 개의 인접한 R3 치환기는 이들이 부착된 원자와 함께 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이는 1-2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬의 고리 탄소는 카르보닐 기에 의해 임의로 대체된다.
일부 구체예에서, 고리 A 상의 두 개의 인접한 R3 치환기는 이들이 부착된 원자와 함께 융합된 2,3-디하이드로-1H-피롤릴; 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤릴; 2,3-디하이드로-옥사졸릴; 2-옥소-2,3-디하이드로-옥사졸릴; 3,4-디하이드로-2H-1,4-옥사지닐; 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-옥사지닐; 또는 2,3-디하이드로-푸라닐 기를 형성하고, 이들 각각은 1-2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 고리 A 상의 두 개의 인접한 R3 치환기는 이들이 부착된 원자와 함께 융합된 2,3-디하이드로-1H-피롤릴 기를 형성하고, 이는 하나의 RA 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 고리 A 상의 두 개의 인접한 R3 치환기는 이들이 부착된 원자와 함께 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤릴 기를 형성하고, 이는 하나의 RA 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 고리 A 상의 두 개의 인접한 R3 치환기는 이들이 부착된 원자와 함께 융합된 2,3-디하이드로-옥사졸릴 기를 형성하고, 이는 하나의 RA 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 고리 A 상의 두 개의 인접한 R3 치환기는 이들이 부착된 원자와 함께 융합된 2-옥소-2,3-디하이드로-옥사졸릴 기를 형성하고, 이는 하나의 RA 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 고리 A 상의 두 개의 인접한 R3 치환기는 이들이 부착된 원자와 함께 융합된 2-옥소-2,3-디하이드로-푸라닐 기를 형성하고, 이는 하나의 RA 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, RA는 C1-4 알킬이다.
일부 구체예에서, RA는 메틸이다.
일부 구체예에서, RA는 -C(O)NRc4Rd4이고, 여기서 Rc4 및 Rd4는 각각, H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, RA는 -C(O)N(CH3)2이다.
일부 구체예에서, R1는 -L1-R6 또는 -L2-NR7R8이다.
일부 구체예에서, R1는 -L2-NR7R8이고, 여기서 L2는 결합, -C(O)-, C1-4 알킬렌, -O-C1-4 알킬렌, -C1-4 알킬렌-O-, C1-4 알킬렌-NH- 또는 -NH-C1-4 알킬렌이다.
일부 구체예에서, L2는 -O-C1-4 알킬렌이다.
일부 구체예에서, R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 R7 및 R8에 연결된 질소 원자 외의 N 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬 기의 고리-형성 탄소 원자는 옥소 기에 의해 임의로 치환되고, 및 여기서 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RB 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R1는 -L1-R6이다.
일부 구체예에서, L1는 -O-이다.
일부 구체예에서, R6는 5- 내지 10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬 또는 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬이고, 이들 각각은 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R6는 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬이고 이는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R6는 피롤리디닐-C1-4 알킬-이고 이는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, R6는 피롤리디닐-메틸렌-이고 이는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R6는 피페리디닐-C1-4 알킬-이고 이는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, R6는 피페리디닐-메틸렌-이고 이는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R1는 ORa1이다.
일부 구체예에서, R1는 ORa1이고, 여기서 Ra1는 Cy4로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 구체예에서, R1는 ORa1이고, 여기서 Ra1는 Cy4로 치환된 메틸렌이다.
일부 구체예에서, R1는 ORa1이고, 여기서 Ra1는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클로알킬로 치환된 메틸렌이다.
일부 구체예에서, R1는 ORa1이고, 여기서 Ra1는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 4-7원 헤테로사이클로알킬로 치환된 메틸렌이다.
일부 구체예에서, Cy4는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다.
일부 구체예에서, R1는 (1-메틸피페리딘-3-일)메톡시, (1-에틸피페리딘-3-일)메톡시, (2-시아노에틸피페리딘-3-일)메톡시, (2-하이드록시에틸피페리딘-3-일)메톡시, (2-메톡시에틸피페리딘-3-일)메톡시, 4-디메틸아미노피페리딘-1-일, 3-디메틸아미노피롤리딘-1-일, 7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일, 또는 (1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시이다.
일부 구체예에서, R1는 (1-메틸피페리딘-3-일)메톡시 또는 (1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시이다.
일부 구체예에서, R1는 (1-메틸피페리딘-3-일)메톡시, (1-에틸피페리딘-3-일)메톡시, (2-시아노에틸피페리딘-3-일)메톡시, 4-디메틸아미노피페리딘-1-일, 3-디메틸아미노피롤리딘-1-일, (2-하이드록시프로필피페리딘-3-일)메톡시, 또는 2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-3-일]메톡시이다.
일부 구체예에서, R1는 (1-메틸피페리딘-3-일)메톡시, (1-에틸피페리딘-3-일)메톡시, (2-시아노에틸피페리딘-3-일)메톡시, (2-하이드록시에틸피페리딘-3-일)메톡시, (2-메톡시에틸피페리딘-3-일)메톡시, 4-디메틸아미노피페리딘-1-일, 3-디메틸아미노피롤리딘-1-일, 7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일, (1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시, 또는 2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-3-일]메톡시이다.
일부 구체예에서, R2는 H이다.
일부 구체예에서, R4는 H이다.
일부 구체예에서, R5는 H이다.
일부 구체예에서, RU는 H이다.
일부 구체예에서, RX는 H이다.
일부 구체예에서, m는 1이다.
일부 구체예에서, n는 1이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, 또는 IVf:
Figure pct00007
또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 가진다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 식 IVg, IVh, 또는 IVi:
Figure pct00008
또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 가진다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 IVa 또는 IVb:
Figure pct00009
또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 가진다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 IVa을 가진다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 IVb을 가진다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 IVc을 가진다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 IVd을 가진다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 IVe을 가진다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 IVf을 가진다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 IVg을 가진다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 IVh을 가진다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 IVi을 가진다.
식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 본 개시는 식 V를 가지는 화합물을 제공하며:
Figure pct00010
여기서 X1는 CH 또는 N이다.
식 V의 화합물의 일부 구체예에서:
두 개의 R3 치환기는 이들이 부탁된 탄소 원자와 함께 융합된 5-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 융합된 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 각각의 고리는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 융합된 5-원 헤테로사이클로알킬 고리의 고리 탄소는 카르보닐 기에 의해 임의로 대체되고;
X1는 N 또는 CH이고;
L2는 결합 또는 O-C 1-4 알킬렌이고; 및
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 R7 및 R8에 연결된 질소 원자 외의 N 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RB 치환기로 임의로 치환된다.
이들 구체예의 일부 양태에서, X1는 CH이다. 이들 구체예의 다른 양태에서 X1는 N이다. 이들 구체예의 일부 양태에서, L2는 결합, -C(O)-, C1-4 알킬렌, -O-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-, -C1-4 알킬렌-NR9-, 또는 -NR9-C1-4 알킬렌-이다. 이들 구체예의 일부 양태에서, 두 개의 R3 치환기는 이들이 부탁된 탄소 원자와 함께 융합된 5-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 융합된 5-원 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 융합된 5-원 헤테로사이클로알킬 고리의 고리 탄소는 카르보닐 기에 의해 임의로 대체된다. 일부 경우에, 융합된 5-원 헤테로사이클로알킬 고리의 고리 탄소는 카르보닐 기에 의해 대체된다. 일부 경우에, RA는 C1-4 알킬 가령 메틸이다. 일부 경우에, 융합된 5-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 융합된 5-원 헤테로아릴은 고리 구성원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가진다. 이들 구체예의 일부 양태에서, R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리 구성원으로서 N 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 부가적인 헤테로원자를 가지는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬 기의 고리-형성 탄소 원자는 옥소 기에 의해 임의로 치환되고, 및 여기서 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RB 치환기로 임의로 치환된다. 일부 경우에, RB는 C1-4 알킬 가령 메틸이다.
식 V의 화합물의 한 구체예에서, L2는 결합이다. 식 V의 화합물의 또다른 구체예에서, L2는 -O-C1-4 알킬렌-이다. 식 V의 화합물의 또다른 구체예에서, L2는 -OCH2-이다.
식 V의 화합물의 일부 구체예에서, 두 개의 R3 치환기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 1 또는 2개의 RA 치환기로 임의로 치환된 융합된 피라졸 고리를 형성한다. 이들 구체예의 일부 양태에서, RA는 C1-4 알킬 가령 메틸이다.
식 V의 화합물의 일부 구체예에서, 두 개의 R3 치환기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 2-옥소-옥사졸리딘 고리를 형성하고, 이는 1 또는 2개의 RB 치환기로 임의로 치환된 한다. 이들 구체예의 일부 양태에서, RB는 C1-4 알킬 가령 메틸이다.
일부 구체예에서, 식 V 내 모이어티
Figure pct00011
는 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 3-메틸-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,3-벤족사진-7-일; 1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤지미다졸-5-일; 3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일; 5-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일; 4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-일; 2-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-벤지미다졸-5-일; 1,2-디메틸-1H-벤지미다졸-5-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일, 6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일, 1-메틸-1H-벤지미다졸-5-일, 6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일, 4-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일, 3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일, 1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일, 2-메틸니코티노니트릴, 또는 5,6-디메틸피리딘-3-일이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 VIa, VIb, 또는 VIc을 가진다:
Figure pct00012
Figure pct00013
.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 VIa을 가진다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 VIb을 가진다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 VIc을 가진다.
명료성을 위해 별도의 구체예의 맥락으로 서술된 본 발명의 특정한 특징들은 또한 단일 구체예에서 조합되어 제공될 수 있음이 이해된다. 역으로, 간결성을 위해 단일 구체예의 맥락으로 서술된 본 발명의 다양한 특징들은 또한 개별적으로 또는 임의의 적절한 하위조합으로 제공될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 문구 "임의로 치환된"은 치환되지 않거나 치환된 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "치환된"은 하나의 수소 원자가 제거되고 1가 치환기로 대체된 것, 또는 두 개의 수소 원자가 말단 옥소 기와 같은 2가 치환기로 대체된 것을 의미한다. 소정의 원자의 치환은 원자가에 의해 제한됨이 이해되어야 한다.용어 정의의 전반에서, 용어 "Ci-j"는 종점을 포함하는 범위를 나타내며, 여기서 i와 j는 정수이고 탄소의 수를 나타낸다. 예시는 C1-4, C1-6, 등을 포함한다.
용어 "z-원"(여기서 z는 정수)은 전형적으로 모이어티 내 고리-형성 원자의 수를 서술하며 여기서 고리-형성 원자의 수는 z이다. 예를 들면, 피페리디닐은 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 예시, 피라졸릴은 5-원 헤테로아릴 고리의 예시, 피리딜은 6-원 헤테로아릴 고리의 예시, 그리고 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-나프탈렌은 10-원 사이클로알킬 기의 예시다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "Ci-j 알킬"은 i 내지 j개의 탄소를 가지고, 선형-사슬 또는 분지형일 수 있는 포화된 탄화수소 기를 가리킨다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 내포한다. 알킬 모이어티의 예시는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 및 t-부틸과 같은 화학적 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "Ci-j 알킬렌"은 i 내지 j개의 탄소를 가지고, 선형-사슬 또는 분지형일 수 있는 포화된 2가 연결 탄화수소 기를 가리킨다. 일부 구체예에서, 알킬렌 기는 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 내포한다. 알킬렌 모이어티의 예시는 메틸렌, 에틸렌, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌, 1,2-프로필렌, 1,1-프로필렌, 이소프로필렌, 등과 같은 화학적 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "Ci-j 알콕시"는 식 -O-알킬의 기를 가리키며, 여기서 알킬 기는 i 내지 j개의 탄소를 가진다. 예시적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 및 프로폭시(예컨대, n-프로폭시 및 이소프로폭시)를 포함한다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 내포한다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "Ci-j 알케닐"은 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 가지고 i 내지 j개의 탄소를 가지는 불포화 탄화수소 기를 가리킨다. 일부 구체예에서, 알케닐 모이어티는 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 내포한다. 예시적인 알케닐 기는 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "Ci-j 알키닐"은 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 가지고 i 내지 j개의 탄소를 가지는 불포화 탄화수소 기를 가리킨다. 예시적인 알키닐 기는 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 알키닐 모이어티는 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 내포한다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "Ci-j 알킬아미노"는 식 -NH(알킬)의 기를 가리키며, 여기서 알킬 기는 i 내지 j개의 탄소 원자를 가진다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 일부 구체예에서, 알킬아미노 기는 예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 프로필아미노와 같은 -NH(C1-4 알킬)이다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "디-Ci-j-알킬아미노"는 식 -N(알킬)2의 기를 가리키며, 여기서 각각의 두 개의 알킬 기는, 독립적으로, i 내지 j개의 탄소 원자를 가진다. 일부 구체예에서, 각각의 알킬 기는 독립적으로 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 일부 구체예에서, 디알킬아미노 기는 예를 들면, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노와 같은 -N(C1-4 알킬)2이다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "Ci-j 알킬티오"는 식 -S-알킬의 기를 가리키며, 여기서 알킬 기는 i 내지 j개의 탄소 원자를 가진다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 일부 구체예에서, 알킬티오 기는 예를 들면, 메틸티오 또는 에틸티오와 같은 C1-4 알킬티오이다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "아미노"는 식 -NH2의 기를 가리킨다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "아릴"은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예컨대, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가지는) 방향족 탄화수소, 가령 이에 제한되지 않으나, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 등을 가리킨다. 일부 구체예에서, 아릴은 C6-10 아릴이다. 일부 구체예에서, 아릴 기는 나프탈렌 고리 또는 페닐 고리이다. 일부 구체예에서, 아릴 기는 페닐이다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "아릴-Ci-j 알킬"은 아릴 기에 의해 치환된 알킬 기를 가리킨다. 아릴-Ci-j 알킬 기의 예시는 벤질이다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "카르보닐"은 -C(O)- 기를 가리킨다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "Ci-j 사이클로알킬"은 고리 구조의 일부로서 하나 이상의 알케닐렌 기를 임의로 내포할 수 있는 i 내지 j개의 고리-형성 탄소 원자를 가지는 비-방향족 사이클릭 탄화수소 모이어티를 가리킨다. 사이클로알킬 기는 모노- 또는 폴리사이클릭(예컨대, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가지는) 고리 시스템을 포함할 수 있다. 사이클로알킬의 정의에 역시 포함된 것은 사이클로알킬 고리, 예를 들면, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 등의 벤조 유도체에 융합된(즉, 공통의 결합을 가지는) 하나 이상의 방향족 고리를 가지는 모이어티이다. 융합된 방향족 고리를 포함하는 사이클로알킬 기는 융합된 방향족 기의 고리-형성 원자를 비롯한 임의의 고리-형성 원자를 통해 중심 또는 골격에 부착될 수 있다. 사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리-형성 탄소 원자는 산화되어 카르보닐 연결을 형성할 수 있다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬은 C3-10 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 C5-6 사이클로알킬이다. 예시적인 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 등을 포함한다. 더욱 예시적인 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함한다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "Ci-j 사이클로알킬-Ci-j 알킬"은 사이클로알킬 기에 의해 치환된 알킬 기를 가리킨다. Ci-j 사이클로알킬-Ci-j 알킬 기의 예시는 사이클로프로필메틸이다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합되어 사용된 "Ci-j 할로알콕시"는 i 내지 j개의 탄소 원자를 가지는 식 -O-할로알킬의 기를 가리킨다. 할로알콕시 기의 예시는 OCF3이다. 할로알콕시 기의 부가적인 예시는 OCHF3이다. 일부 구체예에서, 할로알콕시 기는 불소화 계열 뿐이다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 일부 구체예에서, 할로알콕시 기는 C1-4 할로알콕시이다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "할로"는 F, Cl, I 또는 Br로부터 선택된 할로겐 원자를 가리킨다. 일부 구체예에서, "할로"는 F, Cl, I 또는 Br로부터 선택된 할로겐 원자를 가리킨다. 일부 구체예에서, 할로 치환기는 F이다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "Ci-j 할로알킬"은 하나의 할로겐 원자 내지 동일하거나 상이할 수 있는 2s+1개의 할로겐 원자를 가지는 알킬 기를 가리키고, 여기서 "s"는 알킬 기 내 탄소 원자의 수이며, 여기서 알킬 기는 i 내지 j개의 탄소 원자를 가진다. 일부 구체예에서, 할로알킬 기는 불소화 계열 뿐이다. 일부 구체예에서, 할로알킬 기는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸이다. 일부 구체예에서, 할로알킬 기는 트리플루오로메틸이다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "헤테로아릴"은 질소, 황 및 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원을 가지는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예컨대, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가지는) 방향족 헤테로사이클릭 모이어티를 가리킨다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 1개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 5- 내지 10-원 또는 5- 내지 6-원이다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 5-원이다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 6-원이다. 헤테로아릴 기가 하나 초과의 헤테로원자 고리 구성원을 내포하는 경우, 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로아릴 기의 고리 내 질소 원자는 산화되어 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 기는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤지속사졸릴, 이미다조[1, 2-b]티아졸릴, 퓨리닐, 트리아지닐, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 피리딜, 1H-인다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 또는 1H-벤조[d]이미다졸릴이다.
5-원 헤테로아릴은 다섯 개의 고리-형성 원자를 가지는 헤테로아릴 기이며 여기서 하나 이상의 고리-형성 원자는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 5-원 헤테로아릴 기는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 일부 구체예에서, 5-원 헤테로아릴 기는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 일부 구체예에서, 5-원 헤테로아릴 기는 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 일부 구체예에서, 5-원 헤테로아릴 기는 1개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 예시적인 고리-형성 구성원은 CH, N, NH, O, 및 S을 포함한다. 예시적인 5-원 고리 헤테로아릴은 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1, 2, 3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1, 2, 3-티아디아졸릴, 1, 2, 3-옥사디아졸릴, 1, 2, 4-트리아졸릴, 1, 2, 4-티아디아졸릴, 1, 2, 4-옥사디아졸릴, 1, 3, 4-트리아졸릴, 1, 3, 4-티아디아졸릴, 및 1, 3, 4-옥사디아졸릴이다.
6-원 헤테로아릴은 여섯 개의 고리-형성 원자를 가지는 헤테로아릴 기이며 여기서 하나 이상의 고리-형성 원자는 N이다. 일부 구체예에서, 6-원 헤테로아릴 기는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 일부 구체예에서, 6-원 헤테로아릴 기는 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 일부 구체예에서, 6-원 헤테로아릴 기는 1개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 예시적인 고리-형성 구성원은 CH 및 N을 포함한다. 예시적인 6-원 고리 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 및 피리다지닐이다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "헤테로아릴-Ci-j 알킬"은 헤테로아릴 기에 의해 치환된 알킬 기를 가리킨다. 헤테로아릴-Ci-j 알킬 기의 예시는 피리딜메틸이다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 고리 구성원을 가지며, 고리 구조의 일부로서 임의로 하나 이상의 불포화를 내포할 수 있는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 가리킨다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 1개의 헤테로원자 고리 구성원을 가진다. 헤테로사이클로알킬 기가 고리 내에 하나 초과의 헤테로원자를 내포하는 경우, 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 예시적인 고리-형성 구성원은 CH, CH2, C(O), N, NH, O, S, S(O), 및 S(O)2을 포함한다.헤테로사이클로알킬 기는 스피로 시스템을 비롯한, 모노- 또는 폴리사이클릭(예컨대, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가지는) 고리 시스템을 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 정의에 역시 포함된 것은 비-방향족 고리, 예를 들면, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 디하이드로벤조푸란, 등에 융합된(즉, 공통의 결합을 가지는) 하나 이상의 방향족 고리를 가지는 모이어티이다. 융합된 방향족 고리를 포함하는 헤테로사이클로알킬 기는 융합된 방향족 기의 고리-형성 원자를 비롯한 임의의 고리-형성 원자를 통해 중심 또는 골격에 부착될 수 있다. S 또는 N 고리-형성 원자는 임의로 "산화되어" 원자가가 허용하는 대로 하나 또는 두 개의 옥소 기(예컨대, 설포닐 또는 설피닐 또는 N-옥사이드)를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리-형성 탄소 원자는 옥소 모이어티를 포함하여 고리-형성 카르보닐을 형성할 수 있다. 일부 구체예에서, 고리-형성 질소 원자는 4급화될 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬은 5- 내지 10-원, 4- 내지 10-원, 4- 내지 7-원, 5-원, 또는 6-원이다. 헤테로사이클로알킬 기의 예시는 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-퀴놀리닐, 디하이드로벤조푸란, 아제티디닐, 아제파닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 2-옥소피롤리디닐, 3-옥소모르폴리닐, 2-옥소옥사졸리디닐, 및 피라닐을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기의 추가적인 예시는 2,3-디하이드로-1H-피롤릴; 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤릴; 2,3-디하이드로-옥사졸릴; 2-옥소-2,3-디하이드로-옥사졸릴; 3,4-디하이드로-2H-1,4-옥사지닐; 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-옥사지닐; 또는 2,3-디하이드로-푸라닐을 포함한다.추가의 구체예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 아제티디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 디아자파닐, 또는 디아자스피로노나닐이다. 더욱 추가적인 구체예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 2,3-디하이드로-1H-인돌릴; 2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸릴; 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐; 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사지닐; 또는 2,3-디하이드로-1-벤조푸란이다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬-Ci-j 알킬"은 헤테로사이클로알킬 기에 의해 치환된 알킬 기를 가리킨다. 헤테로사이클로알킬-Ci-j 알킬 기의 예시는 피롤리디닐메틸이다.
본 명세서에 기술된 화합물은 비대칭(예컨대, 하나 이상의 입체중심을 가지는)일 수 있다. 모든 입체이성질체, 가령 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 달리 언급되지 않는한 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 내포하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성인 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 비활성인 출발 물질로부터 어떻게 광학적으로 활성인 형태를 제조하는지에 관한 방법, 가령 라세미 혼합물의 분할 또는 입체선택적 합성에 의한 방법이 당해 분야에 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중 결합, 등의 많은 기하이성질체가 또한 본 명세서에 기술된 화합물에 존재할 수 있고, 모든 그러한 안정한 이성질체는 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 cis 및 trans 기하이성질체가 기술되며 이성질체의 혼합물로서 또는 개별 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
본 발명의 화합물이 키랄 중심을 내포할 경우, 화합물은 가능한 입체이성질체 중 어느 하나일 수 있다. 단일 키랄 중심을 가지는 화합물에서, 키랄 중심의 입체화학은 (R) 또는 (S)일 수 있다. 두 개의 키랄 중심을 가지는 화합물에서, 키랄 중심의 입체화학은 각각 독립적으로 (R) 또는 (S)일 수 있고 따라서 키랄 중심의 구성은 (R) 및 (R), (R) 및 (S); (S) 및 (R), 또는 (S) 및 (S)일 수 있다. 세 개의 키랄 중심을 가지는 화합물에서, 세 키랄 중심의 각 입체화학은 각각 독립적으로 (R) 또는 (S)일 수 있고 따라서 키랄 중심의 구성은 (R), (R) 및 (R); (R), (R) 및 (S); (R), (S) 및 (R); (R), (S) 및 (S); (S), (R) 및 (R); (S), (R) 및 (S); (S), (S) 및 (R); 또는 (S), (S) 및 (S)일 수 있다.
화합물의 라세미 혼합물의 분할은 당해 분야에 공지된 수많은 방법 중 어느 하나에 의해 수행될 수 있다. 예시적인 방법은 광학적으로 활성이며, 염-형성 유기산인 키랄 분할산을 이용하는 분별 재결정을 포함한다. 분별 재결정 방법을 위해 적절한 분할제는, 예를 들면, 광학적으로 활성인 산, 가령 D 및 L 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 다양한 광학적으로 활성인 캄퍼설폰산 가령 β-캄퍼설폰산이다. 분별 결정화 방법을 위해 적절한 다른 분할제는 입체이성질적으로 순수한 형태의 α-메틸벤질아민(예컨대, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노사이클로헥산, 등을 포함한다.
라세미 혼합물의 분할은 또한 광학적으로 활성인 분할제(예컨대, 디니트로벤조일페닐글리신)가 채워진 컬럼에서 용리에 의해 수행될 수 있다. 적절한 용리 용매 조성물은 당해 분야의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성질 형태를 포함한다. 호변이성질 형태는 양성자의 동시성 이동을 수반하여 단일 결합이 인접한 이중 결합과 교번됨으로써 생겨난다. 호변이성질 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 가지는 이성질체의 양성자화 상태인 양성자성 호변이성질체를 포함한다. 예시적인 양성자성 호변이성질체는 케톤 - 에놀 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 엔아민 - 이민 쌍, 및 하나의 양성자가 헤테로사이클릭 시스템의 둘 이상의 위치를 점유할 수 있는 고리 형태, 예를 들면, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1, 2, 4-트리아졸, 1H- 및 2H- 이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸을 포함한다. 호변이성질 형태는 평형을 이루거나 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 고정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 가지지만 상이한 질량수를 가지는 원자를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "화합물"은 도시된 구조의 모든 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 및 동위원소를 포함하는 것으로 이해된다. 명칭 또는 구조에 의해 하나의 특정한 호변이성질 형태로 본 명세서에서 규명된 화합물은 달리 명시되지 않는 한 다른 호변이성질 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 이들이 제조되거나 형성된 방식에 제한되지 않는다. 예를 들면, 본 발명은 합성에 의해, 생물학적 과정 또는 형질전환을 통해 형성되거나, 또는 이들의 조합으로 제조된 화합물을 포함한다.
모든 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염은, 다른 물질 가령 물 및 용매와 함께(예컨대, 수화물 및 용매화물) 발견되거나 단리될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이들의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 화합물이 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 이것이 형성되었거나 검출된 환경으로부터 분리된 것을 의미한다. 부분적 분리는, 예를 들면, 본 발명의 화합물이 농축된 조성물을 포함할 수 있다. 실질적 분리는 본 발명의 화합물, 또는 이들의 염을 중량으로 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99% 함유하는 조성물을 포함할 수 있다 화합물 및 이의 염을 단리하기 위한 방법은 당해 분야에서 일상적이다.
문구"약제학적으로 허용되는"은 본 명세서에서, 적절한 의학적 판단의 범위 내에서, 인간 및 동물의 조직에 접촉하도록 사용하기에 적절하고, 과다한 독성, 자극, 알러지성 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증이 없으며, 합리적인 이익/위험 비율을 가지는 이들 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 제형을 지칭하기 위해 사용된다.
본 명세서에서 사용된 표현, "주변 온도" 및 "실온"은 당해 분야에서 이해되며, 예컨대, 반응이 수행되는 방의 온도를 의미하는 반응 온도, 예를 들면, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도인 온도를 일반적으로 가리킨다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기술된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 명세서에서 사용된, "약제학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 가리키며 여기서 모 화합물은 존재하는 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환시킴으로써 개질된다. 약제학적으로 허용되는 염의 예시는, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염; 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 모 화합물 형태, 예를 들면, 무독성 무기 또는 유기산으로부터의 통상적인 무독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 내포하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물 내에서 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 알코올(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴(MeCN)과 같은 비-수성 매체 내가 바람직하다. 적절한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge 등., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19, 및 Stahl 등, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)에 있다.
본 명세서에서 다음의 축약이 사용될 수 있다: AcOH (아세트산); Ac2O (아세트산 무수물); aq. (수성); atm. (기압) ; Boc (t-부톡시카르보닐); BOP ((벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트); br (넓은); Cbz (카르복시벤질); calc. (산출값); d (이중항); dd (이중항의 이중항); DBU (1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔); DCM (디클로로메탄); DIAD (N, N'-디이소프로필 아지도디카르복실레이트); DIEA (N,N-디이소프로필에틸아민); DIPEA (N, N-디이소프로필에틸아민); DMF (N, N-디메틸포름아미드); Et (에틸); EtOAc (에틸 아세테이트); g (그램); h (시간); HATU (N, N, N', N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트); HCl (염산); HPLC (고성능 액체 크로마토그래피); Hz (헤르츠); IPA (이소프로필 알코올); J (커플링 상수); LCMS (액체 크로마토그래피 - 질량 분석법); m (다중항); M (몰); mCPBA (3-클로로퍼옥시벤조산); MS (질량 분석법); Me (메틸); MeCN (아세토니트릴); MeOH (메탄올); mg (밀리그램); min. (분); mL (밀리리터); mmol (밀리몰); N (정상); nM (나노몰); NMP (N-메틸피롤리디논); NMR (핵 자기 공명 분광학); OTf (트리플루오로메탄설포네이트); Ph (페닐); pM (피코몰); RP-HPLC (역상 고성능 액체 크로마토그래피); s (단일항); t (삼중항 또는 삼차); TBS (tert-부틸디메틸실릴); tert (삼차); tt (삼중항의 삼중항); TFA (트리플루오로아세트산); THF (테트라하이드로푸란); μg (마이크로그램); μL (마이크로리터); μM (마이크로몰); wt % (중량 백분율).
합성
본 발명의 화합물을 비롯한 이들의 염은 공지된 유기 합성 기술을 이용하여 제조될 수 있고 수많은 가능한 합성 경로 중 어느 하나에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 기술자에 의해 쉽게 선택될 수 있는 적절한 용매 내에서 수행될 수 있다. 적절한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예컨대, 용매의 어는 온도와 용매의 끓는 온도 사이일 수 있는 온도에서 출발 물질(시약), 중간체, 또는 산물과 실질적으로 비-반응성일 수 있다. 소정의 반응은 한 가지 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라서, 특정 반응 단계를 위해 적절한 용매는 당해 분야의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성, 및 적절한 보호기의 선택은 당해 분야의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들면, P. G. M. Wuts 및 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (2006)에 나오며, 상기 문헌은 본 명세서에서 그 전체가 참고로서 포함된다. 합성 도식에서 보호기는 전형적으로 "PG"로 표현된다.
반응은 당해 분야에 공지된 임의의 적절한 방법에 따라 감시될 수 있다. 예를 들면, 산물 형성은 분광학적 수단, 가령 핵자기공명 분광학(예컨대, 1H 또는 13C), 적외선 분광학, 분광광도측정(예컨대, UV-가시광선), 질량 분석법에 의해, 또는 크로마토그래피 방법 가령 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 액체 크로마토그래피-질량 분광학(LCMS), 또는 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 감시될 수 있다. 화합물은 당해 분야의 기술자에 의해 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)("Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-883, 상기 문헌은 본 명세서에서 그 전체가 참고로서 포함된다) 및 순상 실리카 크로마토그래피를 비롯한 다양한 방법으로 정제될 수 있다.
도식 1
Figure pct00014
본 발명의 화합물은 도식 1에 요약된 합성 경로를 통해 제조될 수 있다. 시판되는 출발 물질 1을 표준 Suzuki 조건 하에서(예컨대, 팔라듐 촉매 및 염기 가령 탄산칼륨의 존재에서) 보론산 또는 식 2(R=H 또는 알킬)의 에스테르와 Suzuki 커플링시켜 화합물 3을 얻을 수 있다. N-브로모석신이미드(NBS)의 존재에서 화합물 3의 브롬화는 식 4의 화합물을 제공할 수 있다. 상승된 온도에서 식 5의 카르보닐 유도체(Hal은 Cl 또는 Br과 같은 할라이드)와 화합물 4의 축합반응은 식 6의 바이사이클릭 화합물을 생성할 수 있다. 표준 Suzuki 커플링 조건 하에서(예컨대, 팔라듐 촉매 및 적절한 염기의 존재에서) 또는 표준 Stille 커플링 조건 하에서(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재에서), 또는 표준 Negishi 커플링 조건 하에서(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재에서) 화합물 6의 브로마이드를 식 7의 화합물에 커플링시켜 식 8의 유도체를 제공할 수 있고, 여기서 M은 보론산, 보론산 에스테르 또는 적절히 치환된 금속[예컨대, M은 B(OR)2, Sn(알킬)4, 또는 Zn-Hal]이다. 대안적으로, 화합물 7은 사이클릭 아민일 수 있고(여기서 M은 H이고 아민 질소에 부착됨) Buchwald 아민화 조건 하에서(예컨대, 팔라듐 촉매 및 염기 가령 나트륨 tert-부톡사이드의 존재에서) 아릴브로마이드 6과 사이클릭 아민 7의 커플링을 수행할 수 있다. 적절한 온도에서 포스포릴 클로라이드(POCl3)의 존재에서 화합물 8 내 메톡시 기를 클로라이드로 전환시켜 식 9의 화합물을 제공할 수 있다. 상승된 온도에서 적절한 염기 가령 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨 또는 디이소프로필에틸아민의 존재에서 화합물 9 내 클로라이드를 식 10의 친핵체(여기서 R1-M 는 알코올 또는 아민이고, 예컨대, M은 알코올 산소 또는 아민 질소에 부착된 H임)로 치환시켜 식 11의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, 표준 Suzuki 조건(M이 보론산 또는 에스테르인 경우), 또는 표준 Stille 커플링 조건[M이 Sn(알킬)4인 경우], 또는 표준 Negishi 커플링 조건(M이 Zn-Hal인 경우) 하에서 화합물 9와 화합물 10의 커플링을 수행하여 화합물 11을 제공할 수 있다.
도식 2
Figure pct00015
본 발명의 화합물은 도식 1에 서술된 바와 같이 제조될 수 있는 화합물 4로부터 출발하여 도식 2에 요약된 합성 경로를 통해 제조될 수 있다. 화합물 4는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과의 반응, 이어서 하이드록실아민으로의 처리에 의해 식 12의 포름아미드옥심 유도체로 전환될 수 있다. 포름아미드옥심 유도체 12를 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA)로 처리하여 고리화시켜 식 13의 트리아졸 화합물을 얻을 수 있다. 화합물 13로부터 화합물 14의 제조는 도식 1에 기술된 것과 유사한 조건(즉, 화합물 8로부터 화합물 11을 제조하기 위해 사용된 조건)을 이용하여 달성될 수 있다.
도식 3
Figure pct00016
본 발명의 화합물은 도식 3에 요약된 합성 경로를 통해 제조될 수 있다. 적절한 시약 가령 NBS를 이용한 화합물 1의 브롬화는 화합물 15를 제공할 수 있다. 화합물 15 내 아미노 기는 적절한 니트라이트 가령 이소아밀 니트라이트 및 요오드 공급원 가령 구리 아이오다이드(CuI)의 존재에서 요오드로 전환되어 화합물 16을 제공할 수 있다. 촉매의 존재에서 Zn(CN)2를 이용한 화합물 16의 선택적 시안화는 식 17의 피리미딜 시아나이드를 제공할 수 있다. 적절한 환원제 가령 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL), 리튬 알루미늄 하이드라이드(LAH) 또는 보레인(BH3)으로 시아나이드를 환원시켜 아민 18을 얻을 수 있다. 아세트산 포름산 무수물을 이용한 아민 18의 아실화는 아미드 중간체 19를 생성할 수 있고, 이를 POCl3로 처리하여 고리화시켜 식 20의 바이사이클릭 이미다졸 유도체를 제공할 수 있다. 고리 A의 도입은 도식 1 에 기술된 것과 유사한 조건(즉, 화합물 6으로부터 화합물 8을 제조하기 위한 조건)을 이용하여 화합물 20을 화합물 7과 선택적으로 커플링시킴으로써 달성되며 식 21의 화합물을 제공할 수 있다. 식 2의 보론산 에스테르/산을 이용한 화합물 21의 Suzuki 커플링은 화합물 22를 제공할 수 있고, 이는 POCl3과의 반응에 의해 아릴클로라이드 23로 전환될 수 있다. 도식 1 에 기술된 것과 유사한 조건을 이용하여 아릴클로라이드 23을 화합물 10과 커플링시켜 식 24의 화합물을 생성할 수 있다.
도식 4
Figure pct00017
본 발명의 화합물은 시판되는 화합물 25로부터 출발하여 도식 4에 요약된 합성 경로를 통해 제조될 수 있다. 하이드라진 모이어티의 도입은 화합물 25 내 클로라이드를 하이드라진으로 치환하는 SNAr 치환을 통해 달성되며 화합물 26을 제공할 수 있다. 상승된 온도에서 화합물 26과 식 27의 화합물 사이에 축합 반응을 수행하여 화합물 28을 제조할 수 있다. 화합물 28로부터 화합물 29의 제조는 도식 3에 기술된 것과 유사한 절차(즉, 화합물 20으로부터 화합물 24를 제조하기 위해 사용된 조건)을 이용하여 달성될 수 있다.
도식 5
Figure pct00018
본 발명의 화합물은 도식 5에 요약된 합성 경로를 통해 제조될 수 있다. 표준 Suzuki 커플링 조건 하에서(즉 팔라듐 촉매 및 적절한 염기의 존재에서) 식 30의 아이오도-유도체를 보론산/에스테르 2로 선택적 Suzuki 커플링시켜 디클로로-화합물 31을 제공할 수 있다. 나트륨 메톡사이드와의 반응에 의해 화합물 31 내 클로라이드 중 하나를 메톡시로 선택적으로 치환하여 화합물 32를 제공할 수 있다. 적절한 조건 하에서(즉 NBS의 존재에서) 화합물 32의 브롬화는 화합물 33을 제공할 수 있고, 이는 암모니아와 반응하여 아미노피리딘 유도체 34를 제공할 수 있다. 화합물 34와 화합물 5의 축합반응은 바이사이클릭 화합물 35을 제공할 수 있다. 고리 A의 배치는 도식 1 에 기술된 것과 유사한 조건(즉, 화합물 6으로부터 화합물 8을 제조하기 위한 조건)을 이용하여 달성되며 식 36의 화합물을 제공할 수 있다. 페놀 유도체 37는 적절한 조건[즉, 보론 트리브로마이드(BBr3) 또는 트리메틸실릴 아이오다이드(TMSI)] 하에서 화합물 36의 탈메틸화에 의해 제조될 수 있다. 화합물 38은 알코올(Ra1-OH)을 이용한 Mitsunobu 반응 또는 Ra1-Lg (Lg는 이탈기 가령 할라이드 또는 OM)를 이용한 알킬화를 통해 화합물 37로부터 제조될 수 있다. 대안적으로, 페놀 37은 적절한 조건 하에서(즉, 트리플산 무수물 및 염기 가령 피리딘의 존재에서) 트리플레이트 39로 전환될 수 있다. 표준 Suzuki 조건(M이 보론산 또는 에스테르인 경우), 또는 표준 Stille 커플링 조건[M이 Sn(알킬)4인 경우], 또는 표준 Negishi 커플링 조건(M이 Zn-Hal인 경우) 하에서 트리플레이트 39와 화합물 10의 커플링을 수행하여 화합물 40을 제공할 수 있다.
도식 6
Figure pct00019
본 발명의 화합물은 도식 6에 요약된 합성 경로를 이용하여 제조될 수 있다. 아미노피리딘 34와 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈의 축합반응, 이어서 하이드록실아민으로의 처리는 식 41의 포름아미드옥심 유도체를 제공할 수 있고, 이를 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA)로 처리하여 고리화시켜 식 42의 트리아졸 화합물을 얻을 수 있다. 화합물 42로부터 화합물 43의 제조는 도식 5에 기술된 것과 유사한 합성 조건(즉, 화합물 35로부터 화합물 40 또는 38을 제조하기 위해 사용된 절차)을 이용하여 달성될 수 있다.
도식 7
Figure pct00020
본 발명의 화합물은 도식 7에 요약된 합성 경로를 이용하여 제조될 수 있다. 하이드라진 모이어티의 도입은 화합물 33 내 클로라이드를 하이드라진으로 치환하는 SNAr 치환을 통해 달성되며 화합물 44를 제공할 수 있다. 상승된 온도에서 화합물 44와 식 27의 화합물 사이에 축합 반응을 수행하여 화합물 45를 제조할 수 있다. 화합물 45로부터 화합물 46의 제조는 도식 5에 기술된 것과 유사한 절차(즉, 화합물 35로부터 화합물 40 또는 38을 제조하기 위해 사용된 절차)을 이용하여 달성될 수 있다.
도식 8
Figure pct00021
본 발명의 화합물은 시판되는 화합물 47로부터 출발하여 도식 8에 요약된 합성 경로를 통해 제조될 수 있다. 시아노 기의 선택적 도입은 피리딘 47을 메타-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA)로 산화시켜 N-옥사이드가 되게 하고, 이어서 트리메틸실릴 시아나이드(TMS-CN)로 처리함으로써 달성되며 시아노-유도체 48를 제공할 수 있다. 적절한 환원제 가령 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL), 리튬 알루미늄 하이드라이드(LAH) 또는 보레인(BH3)으로 시아나이드를 환원시켜 아민 49를 얻을 수 있다. 아세트산 포름산 무수물을 이용한 아민 49의 아실화는 아미드 중간체 50을 생성할 수 있고, 이를 POCl3로 처리하여 고리화시켜 식 51의 바이사이클릭 이미다졸 유도체를 제공할 수 있다. 고리 A의 배치는 표준 교차-커플링 조건(즉, 도식 1에 기술된 것처럼 화합물 6으로부터 화합물 8을 제조하기 위한 조건) 하에서 달성되며 식 52의 화합물을 제공할 수 있다. 보론산/에스테르 2를 이용한 이미다조피리딘 클로라이드 52의 Suzuki 커플링은 화합물 53을 제공할 수 있다. 화합물 54는 도식 5에 기술된 것과 유사한 조건(즉, 화합물 36으로부터 화합물 38 또는 40을 제조하기 위해 사용된 조건)을 이용하여 화합물 53으로부터 제조될 수 있다.
도식 9
Figure pct00022
본 발명의 화합물은 도식 9에 요약된 합성 경로를 통해 제조될 수 있다. 시판되는 출발 물질 1을 표준 Suzuki 조건 하에서(예컨대, 팔라듐 촉매 및 염기 가령 탄산칼륨의 존재에서) 보론산 또는 식 2(R=H 또는 알킬)의 에스테르와 Suzuki 커플링시켜 화합물 3을 얻을 수 있다. N-브로모석신이미드(NBS)의 존재에서 화합물 3의 브롬화는 식 4의 화합물을 제공할 수 있다. 상승된 온도에서 식 55의 카르보닐 유도체(Hal은 Cl 또는 Br과 같은 할라이드)와 화합물 4의 축합반응은 식 60의 바이사이클릭 화합물을 생성할 수 있다. 표준 Suzuki 커플링 조건 하에서(예컨대, 팔라듐 촉매 및 적절한 염기의 존재에서) 또는 표준 Stille 커플링 조건 하에서(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재에서), 또는 표준 Negishi 커플링 조건 하에서(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재에서) 화합물 60의 브로마이드를 식 7의 화합물에 커플링시켜 식 61의 유도체를 제공할 수 있고, 여기서 M은 보론산, 보론산 에스테르 또는 적절히 치환된 금속[예컨대, M은 B(OR)2, Sn(알킬)4, 또는 Zn-Hal]이다. 대안적으로, 화합물 7은 사이클릭 아민일 수 있고(여기서 M은 H이고 아민 질소에 부착됨) Buchwald 아민화 조건 하에서(예컨대, 팔라듐 촉매 및 염기 가령 나트륨 tert-부톡사이드의 존재에서) 아릴브로마이드 60과 사이클릭 아민 7의 커플링을 수행하여 식 61의 화합물을 수득할 수 있다. 적절한 온도에서 포스포릴 클로라이드(POCl3)의 존재에서 화합물 61 내 메톡시 기를 클로라이드로 전환시켜 식 62의 화합물을 제공할 수 있다. 상승된 온도에서 적절한 염기 가령 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨 또는 디이소프로필에틸아민의 존재에서 화합물 62 내 클로라이드를 식 10의 친핵체(여기서 R1-M 는 알코올 또는 아민이고, 예컨대, M은 알코올 산소 또는 아민 질소에 부착된 H임)로 치환시켜 식 59의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, 표준 Suzuki 조건(M이 보론산 또는 에스테르인 경우), 또는 표준 Stille 커플링 조건[M이 Sn(알킬)4인 경우], 또는 표준 Negishi 커플링 조건(M이 Zn-Hal인 경우) 하에서 화합물 62와 화합물 10의 커플링을 수행하여 화합물 59를 제공할 수 있다.
도식 10
Figure pct00023
본 발명의 화합물은 도식 10에 요약된 합성 경로를 통해 제조될 수 있다. 시판되는 출발 물질 1을 표준 Suzuki 조건 하에서(예컨대, 팔라듐 촉매 및 염기 가령 탄산칼륨의 존재에서) 보론산 또는 식 2(R=H 또는 알킬)의 에스테르와 Suzuki 커플링시켜 화합물 3을 얻을 수 있다. N-브로모석신이미드(NBS)의 존재에서 화합물 3의 브롬화는 식 4의 화합물을 제공할 수 있다. 상승된 온도에서 식 55의 카르보닐 유도체(Hal은 Cl 또는 Br과 같은 할라이드)와 화합물 4의 축합반응은 식 56의 바이사이클릭 화합물을 생성할 수 있다. 화합물 56을 산 할라이드(예컨대 산 클로라이드, 가령 예를 들면 포스포러스 트리클로라이드 또는 포스포릴 클로라이드(포스포러스 옥시클로라이드))로 처리함으로써 화합물 56 내 하이드록실 기가 할라이드(가령 예컨대 Cl)로 대체되어 식 57의 화합물을 수득할 수 있다. 상승된 온도에서 적절한 염기 가령 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨 또는 디이소프로필에틸아민의 존재에서 화합물 57 내 클로라이드를 식 10의 친핵체(여기서 R1-M 는 알코올 또는 아민이고, 예컨대, M은 알코올 산소 또는 아민 질소에 부착된 H임)로 치환시켜 식 58의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, 표준 Suzuki 조건(M이 보론산 또는 에스테르인 경우), 또는 표준 Stille 커플링 조건[M이 Sn(알킬)4인 경우], 또는 표준 Negishi 커플링 조건(M이 Zn-Hal인 경우) 하에서 화합물 57과 화합물 10의 커플링을 수행하여 화합물 58을 제공할 수 있다. 표준 Suzuki 커플링 조건 하에서(예컨대, 팔라듐 촉매 및 적절한 염기의 존재에서) 또는 표준 Stille 커플링 조건 하에서(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재에서), 또는 표준 Negishi 커플링 조건 하에서(예컨대, 팔라듐 촉매의 존재에서) 화합물 58의 브로마이드를 식 7의 화합물에 커플링시켜 식 59의 유도체를 제공할 수 있고, 여기서 M은 보론산, 보론산 에스테르 또는 적절히 치환된 금속[예컨대, M은 B(OR)2, Sn(알킬)4, 또는 Zn-Hal]이다. 대안적으로, 화합물 7은 사이클릭 아민일 수 있고(여기서 M은 H이고 아민 질소에 부착됨) Buchwald 아민화 조건 하에서(예컨대, 팔라듐 촉매 및 염기 가령 나트륨 tert-부톡사이드의 존재에서) 아릴브로마이드 58과 사이클릭 아민 7의 커플링을 수행하여 식 59의 화합물을 수득할 수 있다.
사용 방법
본 발명의 화합물은 LSD1 저해제이며, 따라서, LSD1의 활성과 연관된 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다. 본 명세서에 기술된 용도를 위해서, 본 발명의 화합물 중 어느 하나를 비롯하여 이들의 구체예 중 어느 하나가 사용될 수 있다.
본 발명은 식 I의 화합물을 LSD1과 접촉시키는 것을 포함하는 LSD1을 조절하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 식 I의 화합물을 LSD1과 접촉시키는 것을 포함하는 LSD1을 매개하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 식 I의 화합물을 LSD1과 접촉시키는 것을 포함하는 LSD1 신호전달을 조절하는 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 LSD2보다 LSD1에 대해 선택적이며, 이는 화합물이 LSD2에 비해 LSD1에 더 높은 친화성과 강도로 결합하거나 저해함을 의미한다. 일반적으로, 선택성은 적어도 약 5-배, 적어도 약 10-배, 적어도 약 20-배, 적어도 약 50-배, 적어도 약 100-배, 적어도 약 200-배, 적어도 약 500-배 또는 적어도 약 1000-배일 수 있다.
LSD1의 저해제로서, 본 발명의 화합물은 LSD1-매개 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다. 용어 "LSD1-매개 질환" 또는 "LSD1-매개 장애"는 LSD1이 소정의 역할을 하거나, 질환 또는 용태가 LSD1의 발현 또는 활성과 연관된 임의의 질환 또는 용태를 가리킨다. 본 발명의 화합물은 그러므로 LSD1이 소정의 역할을 한다고 공지된 질환 및 용태의 치료를 위해 또는 중증도를 낮추기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 이용하여 치료가능한 질환 및 용태는 일반적으로 암, 염증, 자가면역 질환, 바이러스 유발성 질병, 베타-글로빈병증, 및 LSD1 활성과 연계된 다른 질환을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물을 이용하여 치료가능한 암은, 예를 들면, 혈액암, 육종, 폐암, 위장암, 비뇨생식관 암, 간암, 뼈암, 신경계 암, 부인과 암, 및 피부암을 포함한다.
예시적인 혈액암은 림프종 및 백혈병 가령 급성 림프모구 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구 백혈병(APL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종, 비-호지킨 림프종(재발 또는 불응성 NHL 및 재발성 소포성 포함), 호지킨 림프종, 골수증식성 질환(예컨대, 일차 골수섬유증(PMF), 진성적혈구 증가증(PV), 본태성 혈소판증가증(ET)), 골수이형성 증후군(MDS), 및 다발성 골수종을 포함한다.
예시적인 육종은 연골육종, 유잉 육종, 골육종, 횡문근육종, 혈관육종, 섬유육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종, 과오종, 및 기형종을 포함한다.
예시적인 폐암은 비-소세포 폐암(NSCLC), 기관지 암종(편평세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포성(세기관지) 암종, 기관지 선종, 연골종성 과오종, 및 중피종을 포함한다.
예시적인 위장암은 식도(편평세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(유관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종 종양, VIP종(vipoma)), 소장(선암종, 림프종, 유암종, 카포시(Kaposi's) 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(선암종, 관상 선종, 융모상 선종, 과오종, 평활근종)의 암, 및 직장암을 포함한다.
예시적인 비뇨생식관 암은 신장(선암종, 빌름스(Wilm's) 종양[신아세포종]), 방광 및 요도(편평세포 암종, 이행세포 암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 및 고환의 암(정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모암, 육종, 간질성 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종)을 포함한다.
예시적인 간암은 간암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 및 혈관종을 포함한다.
예시적인 뼈암은, 예를 들면, 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(망상 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거세포 종양 척색종, 골연골종(뼈연골 돌출증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종, 및 거세포 종양을 포함한다.
예시적인 신경계 암은 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌척수막(뇌수막종, 뇌수막육종, 신경교종증), 뇌(성상세포종, 수모세포종, 신경교, 상의세포종, 배아세포종(송과체종), 다형성 교모세포종, 핍지교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 및 척수(신경섬유종, 뇌수막종, 신경교, 육종)의 암, 뿐만 아니라 신경모세포종 및 레미테-뒤클로(Lhermitte-Duclos) 질환을 포함한다.
예시적인 부인과 암은 자궁(자궁내막 암종), 자궁경부(자궁경부 암종, 전종양성 자궁경부 이형성), 난소(난소 암종(장액성 췌장낭선암종, 점액성 췌장낭선암종, 미분류 암종), 과립-난포막 세포 종양, 세르톨리-레이디히(Sertoli-Leydig) 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부(편평세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명세포 암종, 편평세포 암종, 포도상구 육종(배아 횡문근육종), 및 나팔관(암종)의 암을 포함한다.
예시적인 피부암은 흑색종, 기저세포 암종, 편평세포 암종, 카포시 육종, 흑점 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 및 켈로이드를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 LSD1이 과발현될 수 있는 암 유형, 가령 예를 들면, 유방, 전립선, 두경부, 후두, 경구, 및 갑상선 암(예컨대, 갑상선유두 갑상선 암종)을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 유전성 장애 가령 코우덴(Cowden) 증후군 및 바나얀-조나나(Bannayan-Zonana) 증후군을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 바이러스 질환 가령 단순포진 바이러스(HSV), 수두 대상포진 바이러스(VZV), 인간 거대세포바이러스, B형 간염 바이러스(HBV), 및 아데노바이러스를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 베타-글로빈병증 가령, 예를 들면, 베타-지중해성 빈혈 및 겸상적혈구 빈혈을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "접촉시킴"은 언급된 모이어티를 시험관 내 시스템 또는 생체 내 시스템에서 서로 만나게 하는 것을 지칭한다. 예를 들면, LSD1 단백질을 본 발명의 화합물과 "접촉시킴"은 본 발명의 화합물을 LSD1 단백질을 가지는 개체 또는 환자, 가령 인간에게 투여하는 것, 뿐만 아니라, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 LSD1 단백질을 함유하는 세포 내 또는 정제된 물질을 함유하는 샘플에 도입하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 상호교환적으로 사용된 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물을 비롯한 임의의 동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 및 가장 바람직하게는 인간을 가리킨다.
본 명세서에서 사용된 문구 "치료적으로 효과적인 양"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에게서 요망되는 생물학적 또는 의약적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제학적 물질의 양을 가리킨다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환의 저해; 예를 들면, 질환, 용태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 용태 또는 장애를 저해하는 것(즉, 병리 및/또는 증상의 추가적인 진전을 중지) 또는 질환의 개선; 예를 들면, 질환, 용태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 용태 또는 장애를 개선하는 것(즉, 병리 및/또는 증상을 역행시킴) 가령 질환의 중증도를 감소시키는 것을 가리킨다.
본 명세서에서 사용된 용어 "예방하는" 또는 "예방"은 질환의 발병 및 진전을 방지하는 것; 예를 들면, 질환, 용태 또는 장애에 취약할 수 있으나 아직 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 용태 또는 장애를 방지하는 것을 가리킨다.
병행 요법
본 발명의 화합물은 병행 치료에서 사용될 수 있으며 여기서 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가적인 치료제의 투여와 같은 다른 치료와 함께 투여된다. 추가적인 치료제는 전형적으로 치료할 특정 용태를 치료하기 위해 일반적으로 사용되는 것들이다. 추가적인 치료제는, 예컨대, 화학요법제, 소염제, 스테로이드, 면역억제제, 뿐만 아니라 Bcr-Abl, Flt-3, RAF, FAK, JAK, PIM, PI3K, PD-1, PD-L1, 브로모도메인(bromodomain), 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO), TAM, FGFR 저해제 및 LSD1-매개 질환, 장애 또는 용태를 치료하기 위한 다른 종양 표적 요법(소형 분자 또는 자연의 생물제제)을 포함한다. 하나 이상의 추가적인 약제학적 물질이 환자에게 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 암 치료를 위한 백신, 면역 요법, 가령 LADD 면역 요법, CRS-207 또는 DPX-서비백(Survivac)과 병용으로 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 후성적 조절인자를 표적하는 치료제와 병용으로 사용될 수 있다. 후성적 조절인자의 예시는 브로모도메인 저해제, 히스톤 라이신 메틸전이효소, 히스톤 아르기닌 메틸 전이효소, 히스톤 탈메틸효소, 히스톤 탈아세틸효소, 히스톤 아세틸화효소, 및 DNA 메틸전이효소를 포함한다. 히스톤 탈아세틸효소 저해제는, 예컨대, 보리노스탯을 포함한다.
암 및 다른 증식성 질환을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 화학요법제, 핵 수용체의 작용제 또는 길항제, 또는 다른 항-증식제와 병용으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 의학적인 요법 가령 수술 또는 방사선요법, 예컨대, 감마-방사선, 중성자빔 방사선요법, 전자빔 방사선요법, 양성자 요법, 근접치료, 및 전신성 방사성 동위원소와 병용으로 사용될 수 있다. 적절한 화학요법제의 예시는 다음 중 어느 하나를 포함한다: 아바렐릭스, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테좀비, 보르테조밉, 부설판 정맥내, 부설판 경구, 칼루스테론, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 달테파린 나트륨, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데니류킨, 데니류킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 에피루비신, 엘로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록스우리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 게피티닙, 젬시타빈, 겜투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미토잔트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 넬라라빈, 노페투모맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파노비노스탯, 파니투무맙, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 이나트륨, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카르바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 룩소리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말레이트, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토락톤, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보리노스탯, 및 졸레드로네이트.
일부 구체예에서, 생물학적 항암 약물, 가령 항체 및 사이토킨이 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다. 또한, 미세환경 또는 면역 반응을 조절하는 약물이 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다. 그러한 약물의 예시는 항-Her2 항체, 항-CD20 항체, 항-CTLA1, 항-PD-1, 항-PDL1, 및 다른 면역요법 약물을 포함한다.
암 및 다른 증식성 질환을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 표적화 요법, 가령 JAK 키나아제 저해제(룩소리티닙, 추가적인 JAK1/2 및 JAK1-선택적), Pim 키나아제 저해제, TAM 키나아제 저해제, PI3 키나아제 저해제 가령 PI3K-델타 선택적(예컨대, INCB50797), PI3K-감마 선택적 및 폭넓은 스펙트럼의 PI3K 저해제, MEK 저해제, 사이클린 의존성 키나아제 저해제, BRAF 저해제, mTOR 저해제, 프로테아좀 저해제(보르테조밉, 카르필조밉), HDAC-저해제(파노비노스탯, 보리노스탯), DNA 메틸 전이효소 저해제, 덱사메타손, 브로모 및 기타 말단 패밀리 구성원 저해제(예를 들면, 브로모도메인 저해제 또는 BET 저해제 가령 INCB54329 및 INCB57643), FGFR 저해제(예컨대, INCB54828, INCB62079 및 INCB63904) 및 인돌아민 2,3-디옥시게나제 저해제(예컨대, 에파카도스탯 및 GDC0919)와 병용으로 사용될 수 있다.
자가면역성 또는 염증성 용태를 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 코르티코스테로이드 가령 트리암시놀론, 덱사메타손, 플루오시놀론, 코르티손, 프레드니솔론, 또는 플루메톨론과 병용으로 투여될 수 있다.
자가면역성 또는 염증성 용태를 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 면역 억제제 가령 플루오시놀론 아세토니드(Retisert®), 리멕솔론(AL-2178, Vexol, Alcon), 또는 사이클로스포린(Restasis®)과 병용으로 투여될 수 있다.
자가면역성 또는 염증성 용태를 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 데하이드렉스(Dehydrex)™ (Holles Labs), 시바마이드(Opko), 히알루론산 나트륨(Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), 사이클로스포린(ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101(T)(테스토스테론, Argentis), AGR1012(P)(Argentis), 에카베트 나트륨(Senju-Ista), 게파르나트(Santen), 15-(s)-하이드록시에이코사테트라에노산(15(S)-HETE), 세빌레민, 독시사이클린(ALTY-0501, Alacrity), 미노사이클린, 아이데스트린(iDestrin)™(NP50301, Nascent Pharmaceuticals), 사이클로스포린 A(Nova22007, Novagali), 옥시테트라사이클린(Duramycin, MOLI1901, Lantibio), CF101(2S, 3S, 4R, 5R)-3, 4-디하이드록시-5-[6-[(3-아이오도페닐)메틸아미노]퓨린-9-일]-N-메틸-옥솔란-2-카르바밀, Can-Fite Biopharma), 보클로스포린(LX212 또는 LX214, Lux Biosciences), ARG103(Agentis), RX-10045(합성 리졸빈 유사체, Resolvyx), DYN15(Dyanmis Therapeutics), 리보글리타존(DE011, Daiichi Sanko), TB4(RegeneRx), OPH-01(Ophtalmis Monaco), PCS101(Pericor Science), REV1-31(Evolutec), 라크리틴(Senju), 레바미피드(Otsuka-Novartis), OT-551(Othera), PAI-2(University of Pennsylvania and Temple University), 필로카르핀, 타크롤리무스, 피메클로리무스 (AMS981, Novartis), 로테프레드놀 에타보네이트, 리툭시맙, 디쿠아포솔 사나트륨(INS365, Inspire), KLS-0611(Kissei Pharmaceuticals), 데히드로에피안드로스테론, 아나킨라, 에팔리주맙, 미코페놀레이트 나트륨, 에타너셉트(Embrel®), 하이드록시클로로퀸, NGX267(TorreyPines Therapeutics), 또는 탈리도마이드로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 물질과 병용으로 투여될 수 있다.
베타-지중해성 빈혈 또는 겸상 적혈구 질환을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가적인 물질 가령 Hydrea®(하이드록시우레아)와 병용으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 마취제, 소염제 가령 스테로이드성 및 비-스테로이드성 소염제, 및 항-알러지제로부터 선택된 하나 이상의 물질과 병용으로 투여될 수 있다. 적절한 의약의 예시는 아미노글리코시드 가령 아미카신, 겐타마이신, 토브라마이신, 스트렙토마이신, 네틸마이신, 및 카나마이신; 플루오로퀴놀론 가령 시플로플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 로메플록사신, 레보플록사신, 및 에녹사신; 나프티리딘; 설폰아미드; 폴리믹신; 클로람페니콜; 네오마이신; 파라모마이신; 콜리스티메테이트; 바시트라신; 반코마이신; 테트라시클린; 리팜핀 및 이의 유도체("리팜핀"); 사이클로세린; 베타-락탐; 세팔로스포린; 암포테리신; 플루코나졸; 플루시토신; 나타마이신; 미코나졸; 케토코나졸; 코르티코스테로이드; 디클로페낙; 플루비프로펜; 케토롤락; 수프로펜; 크로몰린; 로독사미드; 레보카바스틴; 나파졸린; 안타졸린; 페니라민; 또는 아잘라이드 항생제를 포함한다.
제공된 LSD1 저해제 화합물과 역시 하나 이상이 병용될 수 있는 물질의 다른 예시는 다음을 포함한다: 알츠하이머 질환을 위한 치료제 가령 도네페질 및 리바스티그민; 파킨슨 질환을 위한 치료제 가령 L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로피니롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골리드, 트리헥시페니딜, 및 아만타딘; 다발성 경화증(MS) 치료제 가령 베타 인터페론(예컨대, Avonex® 및 Rebif®), 글라티라머 아세테이트, 및 미토잔트론; 천식 치료제 가령 알부테롤 및 몬테루카스트; 조현병 치료제 가령 자이프렉사, 리스페달, 쎄로켈, 및 할로페리돌; 소염제 가령 코르티코스테로이드, 가령 덱사메타손 또는 프레드니손, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 및 설파살라진; 면역조절제, 가령 면역억제제, 가령 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 및 설파살라진; 신경영양 인자 가령 아세틸콜린에스테라제 저해제, MAO 저해제, 인터페론, 항-경련제, 이온 통로 차단제, 리루졸, 또는 항-파킨슨제; 심혈관 질환 치료제 가령 베타-차단제, ACE 저해제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 통로 차단제, 또는 스타틴; 간 질환 치료제 가령 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론, 및 항-바이러스제; 혈액 장애 치료제 가령 코르티코스테로이드, 백혈구증가 억제제, 또는 성장 인자; 또는 면역결핍 장애 치료제 가령 감마 글로불린.
본 개시의 화합물은 하나 이상의 면역 관문 저해제와 병용으로 사용될 수 있다. 예시적인 면역 관문 저해제는 면역 관문 분자에 대한 저해제 가령 CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K 감마, TAM, 아르기나제, CD137(또한 4-1BB로도 공지됨), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 및 PD-L2를 포함한다. 일부 구체예에서, 면역 관문 분자는 CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR 및 CD137로부터 선택된 촉진성 관문 분자다. 일부 구체예에서, 면역 관문 분자는 A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, 및 VISTA로부터 선택된 저해성 관문 분자다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 KIR 저해제, TIGIT 저해제, LAIR1 저해제, CD160 저해제, 2B4 저해제 및 TGFR 베타 저해제로부터 선택된 하나 이상의 물질과 병용으로 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 항-PD1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-CTLA-4 항체이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 PD-1의 저해제, 예컨대, 항-PD-1 단클론 항체이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 단클론 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙(또한 MK-3475로도 공지됨), 피딜리주맙, SHR-1210, PDR001, 또는 AMP-224이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 단클론 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 일부 구체예에서, 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 구체예에서, 항 PD-1 항체는 SHR-1210이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 PD-L1의 저해제, 예컨대, 항-PD-L1 단클론 항체이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 단클론 항체는 BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (또한 RG7446로도 공지됨), 또는 MSB0010718C이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 단클론 항체는 MPDL3280A 또는 MEDI4736이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 CTLA-4의 저해제, 예컨대, 항-CTLA-4 항체이다. 일부 구체예에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 LAG3의 저해제, 예컨대, 항-LAG3 항체이다. 일부 구체예에서, 항-LAG3 항체는 BMS-986016 또는 LAG525이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 GITR의 저해제, 예컨대, 항-GITR 항체이다. 일부 구체예에서, 항-GITR 항체는 TRX518 또는 MK-4166이다.
일부 구체예에서, 면역 관문 분자의 저해제는 OX40의 저해제, 예컨대, 항-OX40 항체 또는 OX40L 융합 단백질이다. 일부 구체예에서, 항-OX40 항체는 MEDI0562이다. 일부 구체예에서, OX40L 융합 단백질은 MEDI6383이다.
본 개시의 화합물은 암과 같은 질환의 치료를 위한 하나 이상의 물질과 병용으로 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 물질은 알킬화제, 프로테아좀 저해제, 코르티코스테로이드, 또는 면역조절제이다. 알킬화제의 예시는 사이클로포스파미드(CY), 멜팔란(MEL), 및 벤다무스틴을 포함한다. 일부 구체예에서, 프로테아좀 저해제는 카르필조밉이다. 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손(DEX)이다. 일부 구체예에서, 면역조절제는 레날리도마이드(LEN) 또는 포말리도마이드(POM)이다.
제형화, 투여 형태 및 투여
약물로 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약제학 분야에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국부 또는 전신 치료의 요망 여부 및 처리되는 부분에 따라, 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소(가령 경피, 상피, 눈 및 비강내, 질 및 직장 송달을 비롯한 점액성 막), 폐(예컨대, 분말 또는 분무기에 의한 것을 비롯한 에어로졸의 흡입 또는 통기에 의해; 기관내 또는 비강내로), 경구 또는 비경구로 이루어질 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예컨대, 척추강내 또는 심실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스(bolus) 투여의 형태일 수 있거나, 또는 예를 들면, 연속 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적액, 좌제, 분사제, 액체, 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체인, 수용성, 분말 또는 유성 베이스, 증점제 등이 필요하거나 요망될 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(부형제)와 조합하여 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 국소 투여하기에 적절하다. 본 발명의 조성물의 제조에서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제로 희석되거나 또는 예를 들면, 캅셀, 사셰(sachet), 종이, 또는 다른 저장소의 형태로 된 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 기능하는 경우, 부형제는 고체, 반-고체, 또는 액체 물질일 수 있고, 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매체로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지(lozenge), 사셰, 카셰(cachet), 엘릭서, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매체 내), 연고, 예를 들면 중량으로 최대 10%의 활성 화합물을 함유하는 것, 연질 및 경질 젤라틴 캅셀, 좌제, 무균 주사용 용액, 및 무균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
제형을 제조함에 있어, 활성 화합물은 다른 성분과 조합되기 전에 적절한 입자 크기를 제공하기 위해 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이는 200 메시(mesh) 미만의 입자 크기까지 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 제형 내에서 실질적으로 균질한 분포를 제공하기 위해 분쇄에 의해, 예컨대, 약 40 메시로 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 분쇄 절차 가령 습식 분쇄를 이용하여 분쇄되어 정제 형성 및 다른 제형 유형을 위해 적절한 입자 크기를 얻을 수 있다. 본 발명의 화합물의 미세하게 미분된(나노입자) 제제는 당해 분야에 공지된 과정에 의해 제조될 수 있고, 예컨대, 국제 출원 번호 제WO 2002/000196호를 참조하라.
적절한 부형제의 일부 예시는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알지네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 마이크로결정형 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 제형은 추가적으로 다음을 포함할 수 있다: 활택제 가령 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광물유; 습윤제; 에멀전화 및 현탁화제; 보존제 가령 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 착향제. 본 발명의 조성물은 절차 당해 분야에 공지된 절차를 사용함으로써 환자에게 투여된 후 활성 성분의 빠르거나, 지속적인 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 제형화될 수 있다.
조성물은 각 용량이 약 5 내지 약 1,000 mg(1 g), 더 일반적으로는 약 100 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유하는, 단위 제형으로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 제형"은 인간 개체 및 다른 포유동물에게 한 번에 투여하기에 적절하도록 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적절한 약제학적 부형제와 조합되어 요망되는 치료 효과를 만들도록 산출된 소정량의 활성 물질을 함유한다.
활성 화합물은 넓은 투여 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고 일반적으로 약제학적으로 유효한 양으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양이 보통 치료받는 용태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별적인 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자의 증상의 중증도, 등을 비롯한 관련 상황에 따라서 담당의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요한 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체의 배합전 조성물을 형성한다. 이들 배합전 조성물을 균질하다고 언급하는 경우에, 활성 성분은 전형적으로 조성물 전체에 고르게 분산되며 따라서 조성물은 정제, 알약 및 캅셀과 같은 동일하게 효과적인 단위 용량 형태로 쉽게 소분될 수 있다. 이러한 고체 배합전 조성물은 이후, 예를 들면, 약 0.1 내지 약 1000 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기술된 유형의 단위 용량 형태로 소분된다.
본 발명의 정제 또는 알약은 연장된 작용의 이점을 제공하는 제형을 제공하도록 코팅되거나 달리 배합될 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 알약은 내부 투여와 외부 투여 성분을 포함하며, 후자가 전자를 감싸는 형태일 수 있다. 두 성분은 위에서의 분해를 막아주는 장용 층에 의해 분리되어, 내부 성분이 온전하게 십이지장까지 전달되거나 서서히 방출되게 할 수 있다. 그러한 장용 층 또는 코팅제를 위해 다양한 물질이 사용될 수 있고, 그러한 물질은 셸락, 세틸 알코올, 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과 함께 수많은 중합산 및 중합산의 혼합물을 포함한다.
경구 또는 주사에 의한 투여를 위해 본 발명의 화합물 및 조성물이 포함될 수 있는 액체 제형은 수성 용액, 적절히 가향된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 식용 오일 가령 목화씨 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일, 또는 땅콩 오일을 갖는 가향된 에멀젼, 뿐만 아니라 엘릭서 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 통기를 위한 조성물은 약제학적으로 허용되는, 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 내 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 위에서 기술된 바와 같이 적절한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 국부 또는 전신성 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로로 투여된다. 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무되는 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나 분무 장치가 안면 마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡 기기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
국소 제형은 하나 이상의 통상적인 담체를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 연고는 물 및 예를 들면, 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 백색 바셀린, 등으로부터 선택된 하나 이상의 소수성 담체를 함유할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 물을 기반으로 하고 글리세롤 및 하나 이상의 다른 성분, 예컨대, 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 조합된 것일 수 있다. 겔은 이소프로필 알코올 및 물을 이용하고 다른 성분 가령, 예를 들면, 글리세롤, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 등과 적절히 조합하여 제형화될 수 있다. 일부 구체예에서, 국소 제형은 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2, 또는 적어도 약 5 wt %의 본 발명의 화합물을 함유한다. 국소 제형은 특정 적응증, 예컨대, 건선 또는 다른 피부 용태의 치료를 위한 설명이 임의로 동반된, 예컨대 100 g의 튜브에 적절히 포장될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 물질, 예방 또는 치료와 같은 투여의 목적, 환자의 상태, 투여의 방식, 등에 따라 달라질 것이다. 치료적 적용에 있어서, 조성물은 질환으로 이미 고통받고 있는 환자에게 질환의 증상 및 이의 합병증을 치유하거나 적어도 부분적으로 중지시키기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 효과적인 용량은 치료받는 질환 상태 뿐만 아니라 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적인 상태, 등과 같은 요인에 따라 진료하는 임상의의 판단에 의해 달라질 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기 기술된 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나, 또는 무균 여과될 수 있다. 수성 용액은 그대로 사용할 수 있도록 포장되거나, 동결건조될 수 있고, 동결건조된 제제는 투여 전에 무균 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 및 11 사이, 더 바람직하게는 5 내지 9 및 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 전술된 부형제, 담체, 또는 안정화제의 특정한 사용이 약제학적 염의 형성을 야기할 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 치료적 투여량은, 예를 들면, 치료제가 만들어진 특정한 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방하는 임상의의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물 내 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특징(예컨대, 소수성), 및 투여 경로를 비롯한 수많은 요인에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 수성 생리학적 완충 용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 하루에 체중의 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg이다. 일부 구체예에서, 용량 범위는 하루에 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이다. 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 비교적인 생물학적 효능, 부형제의 제형, 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 의존적일 것이다. 효과적인 용량은 시험관 내 또는 동물 모델 검사 시스템에서 도출된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 추가적인 약제학적 물질 가령 화학요법제, 스테로이드, 소염성 화합물, 또는 면역억제제를 포함할 수 있고, 이의 예시는 본 명세서 상기에 나열되어 있다.
본 발명의 화합물은 동반진단과 함께 또는 병용으로 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "동반진단"은 치료제의 안전성과 효과적인 사용을 확인하기 위해 유용한 진단 장치를 가리킨다. 예를 들면, 동반진단은 소정의 대상을 위한 치료제의 투여량을 맞춤 결정하기 위해, 치료를 위해 적절한 부분 모집단을 식별하기 위해, 또는 심각한 부작용의 위험 증가로 인해 특정한 치료를 받으면 안되는 집단을 식별하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 동반진단은 환자에서 치료 반응을 감시하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 동반진단은 소정의 화합물 또는 치료제로부터 이익을 얻을만한 대상을 식별하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 동반진단은 기준 표준과 비교할 때, 치료제의 투여로부터 유해한 부작용의 증가된 위험을 가지는 개체를 식별하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 동반진단은 FDA에 의해 통과되거나 승인된 동반진단제 장치의 목록으로부터 선택된 시험관 내 진단 또는 영상화 도구이다. 일부 구체예에서, 동반진단은 미국 의료기기 및 방사선 보건센터(Center for Devices and Radiological Health)에 의해 통과되거나 승인된 검사 목록으로부터 선택된다.
표지된 화합물 및 분석 방법
본 발명의 또다른 양태는 인간을 비롯한 조직 샘플에서 LSD1의 위치를 파악하고 정량화하기 위한, 그리고 표지된 화합물의 저해 결합을 통해 LSD1 리간드를 식별하기 위한 영상화 기술뿐 아니라 시험관 내 및 생체 내 분석에 유용할 수 있는 표지된 본 발명의 화합물(방사성-표지된, 형광-표지된, 등)에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 그러한 표지된 화합물을 내포하는 LSD1 분석을 포함한다.
본 발명은 또한 동위원소-표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. "동위원소" 또는 "방사성-표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는(즉, 자연발생적인) 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자에 의해 대체되거나 치환된 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 적절한 방사선핵종은 3H(또한 트리튬의 T로도 쓰임), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 방사성-표지된 화합물에 포함되는 방사선핵종은 방사성-표지된 화합물의 구체적인 용도에 따라 달라질 것이다.
"방사성-표지된" 또는 "표지된 화합물"은 적어도 하나의 방사선핵종을 포함하는 화합물임이 이해되어야 한다. 일부 구체예에서 방사선핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 화합물은 1, 2, 또는 3개의 듀테륨 원자를 내포한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물에 방사성-동위원소를 통합시키기 위한 합성 방법을 포함할 수 있다. 유기 화합물에 방사성-동위원소를 통합시키기 위한 합성 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며, 당해 분야의 기술자는 본 발명의 화합물에 적용가능한 방법을 쉽게 인지할 것이다.
표지된 본 발명의 화합물은 화합물을 식별/평가하기 위한 선별 분석에 사용될 수 있다. 예를 들면, 표지된 새로 합성되거나 확인된 화합물(즉, 시험 화합물)은 LSD1에 접촉할 때 표지를 추적하여 이의 농도 변화를 감시함으로써 LSD1에 결합하는 이의 능력을 평가할 수 있다. 예를 들면, 시험 화합물(표지된)은 LSD1에 결합하는 것으로 공지된 다른 화합물(즉, 표준 화합물)의 결합을 감소시키는 이의 능력에 대해 평가할 수 있다. 따라서, LSD1에 대한 결합에 있어서 표준 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 이의 결합 친화성과 직접적인 상관관계가 있다. 역으로, 일부 다른 선별 분석에서, 표준 화합물이 표지되고 시험 화합물은 표지되지 않는다. 따라서, 표지된 표준 화합물의 농도는 표준 화합물 및 시험 화합물 사이의 경쟁을 평가하기 위해 감시되며, 시험 화합물의 상대적 결합 친화성이 따라서 확인된다.
본 발명은 구체적인 실시예의 방식으로 더 자세히 기술될 것이다. 이어지는 실시예는 예시의 목적으로 제공되며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당해 분야의 기술자는 본질적으로 동일한 결과를 얻기 위해 변형 또는 개량될 수 있는 다양한 비-결정적 척도를 쉽게 인지할 것이다. 실시예의 화합물은 하기에 기술된 바와 같이 LSD1의 저해제인 것으로 확인되었다.
실시예
본 발명의 화합물의 실험적 절차가 이하에 제공된다. 제조된 화합물 중 일부의 분취용 LC-MS 정제를 Waters 질량 지정 분별 시스템에서 수행하였다.　 이들 시스템의 작동을 위한 기초 장비 설정, 프로토콜, 및 통제 소프트웨어는 문헌에 자세하게 기술되어 있다. 예컨대, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); 및 "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004)를 참조하라. 분리된 화합물은 전형적으로 다음 조건 하에서 분석용 액체 크로마토그래피 질량분석(LCMS)을 거쳐 순도를 확인했다: 장비; Agilent 1100 시리즈, LC/MSD, 컬럼: Waters SunfireTM C18 5μm 입자 크기, 2.1 x 5.0 mm, 완충제: 이동상 A: 물 내 0.025% TFA 및 이동상 B: 아세토니트릴; 구배는 3분 내에 B의 2% 내지 80% 유속은 2.0 mL/분.
제조된 화합물 중 일부를 또한 실시예에 언급된 바와 같이 MS 검출기 또는 플래시 크로마토그래피(실리카겔)가 구비된 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)에 의해 분취 규모로 분리하였다. 전형적인 분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 컬럼 조건은 다음과 같다:
pH = 2 정제: Waters SunfireTM C18 5 μm 입자 크기, 19 x 100 mm 컬럼, 용출을 위한 이동상 A: 물 내 0.1% TFA(트리플루오로아세트산) 및 이동상 B: 아세토니트릴, 유속은 30 mL/분, 분리 구배는 문헌에 기술된 바와 같은 화합물 특이적 방법 최적화(Compound Specific Method Optimization) 프로토콜을 이용하여 각각의 화합물에 최적화하였다["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)를 참조하라]. 전형적으로, 30 x 100 mm 컬럼에서 사용된 유속은 60 mL/분이었다.
pH = 10 정제: Waters XBridge C18 5 μm 입자 크기, 19 x 100 mm 컬럼, 용출을 위한 이동상 A: 물 내 0.15% NH4OH 및 이동상 B: 아세토니트릴, 유속은 30 mL/분, 분리 구배는 문헌에 기술된 바와 같은 화합물 특이적 방법 최적화 프로토콜을 이용하여 각각의 화합물에 최적화하였다["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)를 참조하라]. 전형적으로, 30 x 100 mm 컬럼에서 사용된 유속은 60 mL/분이었다.
실시예
실시예 1
4-(8-(4-메틸페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00024
단계 1: 4-(6-아미노-2-메톡시피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00025
1,4-디옥산(15 mL) 및 물 (5 mL) 내 6-클로로-2-메톡시피리미딘-4-아민(Ark Pharm, cat#AK-25131: 1.3 g, 8.0 mmol), (4-시아노페닐)보론산(1.41 g, 9.60 mmol) 및 탄산나트륨(1.7 g, 16 mmol)의 혼합물에 디클로로(비스{디-tert-부틸[4-(디메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐(170 mg, 0.24 mmol)을 부가하였다.　반응 혼합물을 질소로 퍼징한 후 95℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 이후 물(20 mL)을 부가하였다. 생성된 침전물을 여과를 통해 수집하고 이후 건조하여 요망되는 산물(1.7 g, 94 %)을 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. C12H11N4O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 227.1; 측정값 227.1.
단계 2: 4-(6-아미노-5-브로모-2-메톡시피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00026
N-브로모석신이미드(1.3 g, 7.5 mmol)를 디메틸 설폭사이드(15 mL)/아세토니트릴(8 mL)/물(0.5 mL) 내 4-(6-아미노-2-메톡시피리미딘-4-일)벤조니트릴(1.7 g, 7.5 mmol)의 용액을 0℃에서 부가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 이후 물(25 mL)을 부가하였다. 생성된 침전물을 여과를 통해 수집하고 이후 건조하여 요망되는 산물(2.1 g, 92 %)을 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. C12H10BrN4O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 305.0; 측정값 305.0.
단계 3: 4-(8-브로모-5-하이드록시이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00027
클로로아세트알데히드(물 내 7 M, 6 mL, 42 mmol)를 이소프로필 알코올(15 mL) 내 4-(6-아미노-5-브로모-2-메톡시피리미딘-4-일)벤조니트릴(1.5 g, 4.9 mmol)의 혼합물에 부가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하고 이후 실온까지 냉각시키고 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 적정하여 요망되는 산물을 HCl 염(1.3 g, 84 %)으로서 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. C13H8BrN4O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 315.0; 측정값 315.1.
단계 4: 4-(8-브로모-5-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00028
포스포릴 클로라이드(12 mL, 130 mmol)를 아세토니트릴(12 mL) 내 4-(8-브로모-5-하이드록시이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴(1.0 g, 3.2 mmol)의 혼합물에 부가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하고 이후 실온까지 냉각시키고 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 이후 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 0 내지 30 % EtOAc/DCM로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 산물(0.68 g, 64 %)을 얻었다. C13H7BrClN4 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 333.0; 측정값 333.0.
단계 5: tert-부틸 (3R)-3-({[8-브로모-7-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00029
수소화나트륨(49 mg, 1.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 내 tert-부틸 (3R)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(D-L Chiral Chemicals, cat#LAC-B-393: 260 mg, 1.2 mmol)의 용액에 0℃에서 부가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고 이후 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 내 4-(8-브로모-5-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴(370 mg, 1.1 mmol)의 현탁액에 0℃에서 부가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이후 물로 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 0 내지 40 % EtOAc/DCM로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 산물(0.52 g, 91 %)을 얻었다. C24H27BrN5O3 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 512.1; 측정값 512.1.
단계 6: 4-{8-브로모-5-[(3R)-피페리딘-3-일메톡시]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴 하이드로클로라이드
Figure pct00030
디옥산 내 4.0 M 염화수소(3 mL, 12 mmol)를 메틸렌 클로라이드(2 mL) 내 tert-부틸 (3R)-3-({[8-브로모-7-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.52 g, 1.0 mmol)의 용액에 부가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 이후 농축하였다. 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C19H19BrN5O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 412.1; 측정값 412.1.
단계 7: 4-(8-브로모-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00031
물 내 7.0 M 포름알데히드(2 mL, 14 mmol)를 메틸렌 클로라이드(8 mL) 내 4-{8-브로모-5-[(3R)-피페리딘-3-일메톡시]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴 하이드로클로라이드(400 mg, 0.89 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(310 μL, 1.8 mmol)의 혼합물에 부가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 이후 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드(380 mg, 1.8 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이후 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 1 N NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 0 내지 10 % MeOH/DCM로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 산물(0.35 g, 92 %)을 얻었다. C20H21BrN5O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 426.1; 측정값 426.1.
단계 8: 4-(8-(4-메틸페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
tert-부틸 알코올(0.1 mL) 및 물(0.2 mL) 내 (4-메틸페닐)보론산(6.4 mg, 0.047 mmol), 4-(8-브로모-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴(10. mg, 0.023 mmol), 탄산나트륨(7.5 mg, 0.070 mmol), 및 디클로로[1,1'-비스(디사이클로헥실포스피노)페로센]팔라듐(II)(1.8 mg, 0.0023 mmol)의 혼합물을 먼저 질소로 퍼징하고, 이후 105℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 이후 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C27H28N5O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 438.2; 측정값 438.2.
실시예 2
4-(8-(4-메틸페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00032
단계 1: 4-(8-브로모-5-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00033
이 화합물은 실시예 1, 단계 1-7에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 5에서 tert-부틸 (3R)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (3R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(Synnovator, cat#PB00887)로 대체하여 제조하였다. 미정제 산물을 0 내지 10 % MeOH/DCM로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C19H19BrN5O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 412.1; 측정값 412.1.
단계 2: 4-(8-(4-메틸페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
tert-부틸 알코올(0.5 mL) 및 물(0.3 mL) 내 (4-메틸페닐)보론산(23 mg, 0.17 mmol), 4-(8-브로모-5-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴(35 mg, 0.085 mmol), 탄산나트륨(18 mg, 0.17 mmol), 및 디클로로[1,1'-비스(디사이클로헥실포스피노)페로센]팔라듐(II)(6.4 mg, 0.0085 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 이후 105℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 이후 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C26H26N5O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 424.2; 측정값 424.2.
실시예 3
4-(8-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00034
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산(Aldrich, cat#637610)으로 대체하여 제조하였다. 산물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C26H27N6O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 455.2; 측정값 455.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.09 - 8.04 (m, 2H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.00 - 2.78 (m, 5H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 1H).
실시예 4
4-(8-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00035
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 [6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]보론산(Combi-Blocks, cat#FA-2296)으로 대체하여 제조하였다. 산물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C27H30N7O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 468.3; 측정값 468.2.
실시예 5
4-[5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-8-(6-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
Figure pct00036
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 2-피롤리딘-1-일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(Combi-Blocks, cat#PN-8695)으로 대체하여 제조하였다. 산물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C29H32N7O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 494.3; 측정값 494.3.
실시예 6
4-(8-(1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00037
단계 1: 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온
Figure pct00038
1,4-디옥산(10 mL) 내 5-브로모-1-메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온(Maybridge, cat #CC63010: 0.30 g, 1.3 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤라닐](500 mg, 2.0 mmol), 디클로로메탄과 복합체를 이룬(1:1) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(50 mg, 0.07 mmol) 및 아세트산칼륨(390 mg, 4.0 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고 이후 밤새 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 이후 농축하였다. 잔사를 0 내지 25 % EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C15H21BNO3 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 274.2; 측정값 274.1.
단계 2: 4-(8-(1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온(단계 1에서 제조됨)으로 대체하여 제조하였다. 산물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C29H29N6O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 493.2; 측정값 493.2.
실시예 7
4-(8-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00039
단계 1: 6-브로모-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
Figure pct00040
아세톤(3 mL) 내 6-브로모-1,3-벤족사졸-2(3H)-온(Aldrich, cat#697036: 0.32 g, 1.5 mmol), 메틸 아이오다이드(0.28 mL, 4.5 mmol) 및 탄산칼륨(210 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 이후 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C8H7BrNO2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 228.0; 측정값 227.9.
단계 2: 3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
Figure pct00041
1,4-디옥산(10 mL) 내 단계 1로부터의 미정제 산물, 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤라닐](580 mg, 2.3 mmol), 디클로로메탄과 복합체를 이룬(1:1) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(60 mg, 0.08 mmol) 및 아세트산칼륨(440 mg, 4.5 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고 이후 밤새 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 이후 농축하였다. 잔사를 0 내지 25 % EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C14H19BNO4 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 276.1; 측정값 276.2.
단계 3: 4-(8-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온(단계 2에서 제조됨)으로 대체하여 제조하였다. 산물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C28H27N6O3 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 495.2; 측정값 495.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.36 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.00 - 2.77 (m, 5H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.45 - 1.32 (m, 1H).
실시예 8
4-(8-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00042
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(Adv ChemBlocks, cat#C-2063)으로 대체하여 제조하였다. 산물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C28H28N7O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 478.2; 측정값 478.2.
실시예 9
4-(8-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00043
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]피페라진(Combi-Blocks, cat#PN-8801)으로 대체하여 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC(pH = 10, 아세토니트릴/물+NH4OH)로 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C32H38N7O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 536.3; 측정값 536.3.
실시예 10
4-(8-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]페닐}-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00044
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 1-메틸-4-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세틸}피페라진(Combi-Blocks, cat#PN-6945)으로 대체하여 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC(pH = 10, 아세토니트릴/물+NH4OH)로 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C33H38N7O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 564.3; 측정값 564.3.
실시예 11
4-{5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-8-[4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴
Figure pct00045
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 [4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐]보론산(Combi-Blocks, cat#BB-5640) 으로 대체하여 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC(pH = 10, 아세토니트릴/물+NH4OH)로 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C32H37N6O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 537.3; 측정값 537.3.
실시예 12
4-{5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-8-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴
Figure pct00046
단계 1: 4-(8-(4-포르밀페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00047
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 (4-포르밀페닐)보론산(Aldrich, cat#431966)으로 대체하여 제조하였다. 반응 혼합물을 0 내지 10 % MeOH/DCM로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C27H26N5O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 452.2; 측정값 452.2.
단계 2: 4-{5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-8-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴
메틸렌 클로라이드(1 mL) 내 4-(8-(4-포르밀페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴(9.0 mg, 0.020 mmol) 및 모르폴린(20 μL, 0.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고 이후 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드(9.0 mg, 0.043 mmol)를 부가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이후 포화 NaHCO3 용액으로 퀀칭하고 DCM으로 추출하였다. 조합된 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC(pH = 10, 아세토니트릴/물+NH4OH)로 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C31H35N6O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 523.3; 측정값 523.2.
실시예 13
(3S)-1-[4-(7-(4-시아노페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)벤질]피롤리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00048
이 화합물은 실시예 12에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서 모르폴린을 (3S)-피롤리딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드(Tyger, cat#C90004)으로 대체하여 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC(pH = 10, 아세토니트릴/물+NH4OH)로 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C32H34N7O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 532.3; 측정값 532.3.
실시예 14
4-(8-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00049
단계 1: 4-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pct00050
1,4-디옥산(10 mL, 100 mmol) 내 7-브로모-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진(Maybridge, cat#CC62010: 300 mg, 1 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤라닐](660 mg, 2.6 mmol), 아세트산칼륨(380 mg, 3.9 mmol), 디클로로메탄과 복합체를 이룬(1:1) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(50 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고 이후 90℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 이후 농축하였다. 잔사를 0 내지 40 % EtOAc/DCM로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C14H22BN2O3 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 277.2; 측정값 277.1.
단계 2: 4-(8-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 4-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진(단계 1에서 제조됨)으로 대체하여 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C28H30N7O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 496.2; 측정값 496.2.
실시예 15
4-(8-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00051
단계 1: 4-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
Figure pct00052
N,N-디메틸포름아미드(8 mL) 내 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(Combi-Blocks, cat#FM-4852: 0.54 g, 2.0 mmol), 메틸 아이오다이드(0.18 mL, 2.9 mmol) 및 탄산칼륨(0.81 g, 5.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 이후 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C15H21BNO4 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 290.2; 측정값 290.1.
단계 2: 4-(8-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 4-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(단계 1에서 제조됨)으로 대체하여 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C29H29N6O3 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 509.2; 측정값 509.2.
실시예 16
4-{5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-8-[6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴
Figure pct00053
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]피롤리딘-2-온(JPM2 Pharma, cat#JPM2-00-744)으로 대체하여 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C29H30N7O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 508.2; 측정값 508.2.
실시예 17
4-(8-(1-메틸-1H-벤지미다졸-5-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00054
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 (1-메틸-1H-벤지미다졸-5-일)보론산(Combi-Blocks, cat#FA-4841)으로 대체하여 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C28H28N7O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 478.2; 측정값 478.2.
실시예 18
4-(8-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00055
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 (1-메틸-1H-인다졸-6-일)보론산(Aldrich, cat#720798)으로 대체하여 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C28H28N7O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 478.2; 측정값 478.1.
실시예 19
4-[5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-8-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
Figure pct00056
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(AstaTech, cat#37406)으로 대체하여 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C28H28N7O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 478.2; 측정값 478.4.
실시예 20
5-(7-(4-시아노페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-N,N-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-카르복사미드
Figure pct00057
단계 1: 5-브로모-N,N-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-카르복사미드
Figure pct00058
메틸렌 클로라이드(4 mL) 내 5-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-카르복실산(0.50 g, 2.0 mmol), THF 내 2.0 M 디메틸아민(4 mL, 8 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.2 g, 2.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이후 농축하였다. 잔사를 0 내지 40 % EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 산물(0.49 g, 88 %)을 얻었다. C11H13BrNO2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 270.0; 측정값 270.0.
단계 2: N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-카르복사미드
Figure pct00059
1,4-디옥산(9.0 mL) 내 5-브로모-N,N-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-카르복사미드(0.49 g, 1.8 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤라닐](0.51 g, 2.0 mmol), 아세트산칼륨(0.44 g, 4.5 mmol) 및 디클로로메탄과 복합체를 이룬(1:1) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(70 mg, 0.09 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(50 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고 이후 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축하였다. 잔사를 0 내지 50 % EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C17H25BNO4 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 318.2; 측정값 318.1.
단계 3: 5-(7-(4-시아노페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-N,N-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-카르복사미드
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-카르복사미드(단계 2에서 제조됨)으로 대체하여 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C31H33N6O3 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 537.3; 측정값 537.3.
실시예 21
4-(8-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-5-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00060
이 화합물은 실시예 2에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서 (4-메틸페닐)보론산을 [6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]보론산(Combi-Blocks, cat#FA-2296)으로 대체하여 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC(pH = 10, 아세토니트릴/물+NH4OH)로 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C26H28N7O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 454.2; 측정값 454.2.
실시예 22
4-[5-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}-8-(6-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
Figure pct00061
이 화합물은 실시예 2에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서 (4-메틸페닐)보론산을 2-피롤리딘-1-일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(Combi-Blocks, cat#PN-8695)으로 대체하여 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC(pH = 10, 아세토니트릴/물+NH4OH)로 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C28H30N7O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 480.3; 측정값 480.3.
실시예 23
4-(8-(1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-5-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00062
이 화합물은 실시예 2에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서 (4-메틸페닐)보론산을 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온(실시예 6, 단계 1)으로 대체하여 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC(pH = 10, 아세토니트릴/물+NH4OH)로 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C28H27N6O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 479.2; 측정값 479.2.
실시예 24
4-(8-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-5-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00063
이 화합물은 실시예 2에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서 (4-메틸페닐)보론산을 4-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진(실시예 14, 단계 1)으로 대체하여 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C27H28N7O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 482.2; 측정값 482.2.
실시예 25
4-(8-(1-메틸-1H-벤지미다졸-5-일)-5-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00064
이 화합물은 실시예 2에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서 (4-메틸페닐)보론산을 (1-메틸-1H-벤지미다졸-5-일)보론산(Combi-Blocks, cat#FA-4841)으로 대체하여 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C27H26N7O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 464.2; 측정값 464.2.
실시예 26
4-(8-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)-5-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00065
이 화합물은 실시예 2에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서 (4-메틸페닐)보론산을 3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온(실시예 7, 단계 2)으로 대체하여 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC(pH = 10, 아세토니트릴/물+NH4OH)로 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C27H25N6O3 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 481.2; 측정값 481.2.
실시예 27
4-(8-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00066
이 화합물은 실시예 2에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서 (4-메틸페닐)보론산을 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(Adv ChemBlocks, cat#C-2063)으로 대체하여 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC(pH = 10, 아세토니트릴/물+NH4OH)로 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C27H26N7O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 464.2; 측정값 464.3.
실시예 28
4-[5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
Figure pct00067
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(PharmaBlock, cat#PB02930)으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C27H27N8O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 479.2; 측정값 479.2. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 4H), 4.86 - 4.83 (m, 1H), 4.77 - 4.72 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H).
실시예 29
4-[5-{[(3R)-1-에틸피페리딘-3-일]메톡시}-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
Figure pct00068
단계 1: tert-부틸 (3R)-3-({[7-(4-시아노페닐)-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00069
tert-부틸 알코올(4 mL) 및 물(2 mL) 내 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(PharmaBlock, cat#PB02930: 127 mg, 0.492 mmol), tert-부틸 (3R)-3-({[8-브로모-7-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 1, 단계 5에서 제조됨: 126 mg, 0.246 mmol), 탄산나트륨(52.1 mg, 0.492 mmol), 및 디클로로[1,1'-비스(디사이클로헥실포스피노)페로센]팔라듐(II)(19 mg, 0.024 mmol)의 혼합물을 먼저 질소로 퍼징하고, 이후 교반하고 105℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 이후 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 내 0 내지 10 % MeOH로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 산물(119 mg, 86%)을 얻었다. C31H33N8O3 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 565.3; 측정값 565.2
단계 2: 4-{8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-5-[(3R)-피페리딘-3-일메톡시]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴
Figure pct00070
메틸렌 클로라이드(100 μL) 내 tert-부틸 (3R)-3-({[7-(4-시아노페닐)-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(29.5 mg, 0.0522 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(50 μL)을 부가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 이후 농축하였다. 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C26H25N8O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 465.2; 측정값 465.2.
단계 3: 4-[5-{[(3R)-1-에틸피페리딘-3-일]메톡시}-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
단계 2 로부터의 미정제 산물을 메틸렌 클로라이드(0.6 mL)에 용해시키고 이후 N,N-디이소프로필에틸아민(30 μL, 0.2 mmol)을 부가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고 이후 아세트알데히드(17 μL, 0.5 mmol)를 부가하였다. 생성된 반응 혼합물을 30분간 교반하고 이후 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드(30 mg, 0.2 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이후 MeOH로 희석하고 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C28H29N8O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 493.2; 측정값 493.3. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.40 - 8.35 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 4H), 4.93 - 4.88 (m, 1H), 4.83 - 4.77 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 30
4-(8-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-5-메틸페닐]-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00071
단계 1: [2-플루오로-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올
Figure pct00072
이 화합물은 실시예 6에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 1에서 5-브로모-1-메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온을 (4-브로모-2-플루오로-6-메틸페닐)메탄올(Oxchem, cat#AX8271172)으로 대체하여 제조하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 이후 농축하였다. 미정제 산물은 추가의 정제 없이 사용하였다. C14H19BFO2 (M+H-H2O)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 249.1; 측정값 249.1.
단계 2: 4-(8-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-5-메틸페닐]-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 [2-플루오로-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C28H29FN5O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 486.2; 측정값 486.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.97 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.86 - 4.83 (m, 2H, H2O 피크와 중첩됨), 4.76 - 4.72 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 1H), 1.62 - 1.47 (m, 1H).
실시예 31
4-(8-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00073
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 3-플루오로-4-하이드록시메틸벤젠보론산(Combi-Blocks, cat# FA-4306)으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C27H27FN5O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 472.2; 측정값 472.2.
실시예 32
4-(8-[3,5-디플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00074
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 3,5-디플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐보론산(Combi-Blocks, cat# BB-8390)으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C27H26F2N5O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 490.2; 측정값 490.2.
실시예 33
4-[5-{[(3R)-1-(2-시아노에틸)피페리딘-3-일]메톡시}-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
Figure pct00075
아세토니트릴(0.4 mL) 내 2-프로펜니트릴(2.0 μL, 0.030 mmol) 및 4-{8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-5-[(3R)-피페리딘-3-일메톡시]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴(실시예 29, 단계 2에서 제조됨: 10 mg, 0.02 mmol)의 용액에 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(9 μL, 0.06 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 메탄올로 희석하고 이후 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C29H28N9O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 518.2; 측정값 518.1.
실시예 34
4-[5-{[(3R)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-3-일]메톡시}-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
Figure pct00076
N,N-디메틸포름아미드(0.4 mL) 내 4-{8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-5-[(3R)-피페리딘-3-일메톡시]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴(실시예 29, 단계 2에서 제조됨: 10 mg, 0.02 mmol) 및 2-브로모에탄올(7 μL, 0.1 mmol)의 용액에 탄산칼륨(30 mg, 0.2 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하고 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C28H29N8O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 509.2; 측정값 509.2.
실시예 35
4-(8-[4-(하이드록시메틸)-3-메틸페닐]-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00077
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 4-하이드록시메틸-3-메틸페닐보론산(Aurum Pharmatech, cat#B-6677)로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C28H30N5O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 468.2; 측정값 468.2.
실시예 36
4-(8-[4-(하이드록시메틸)페닐]-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00078
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 4-하이드록시메틸벤젠보론산(Combi-Blocks, cat# BB-2317)으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C27H28N5O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 454.2; 측정값 454.2.
실시예 37
4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
Figure pct00079
단계 1: 4-{8-브로모-5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴
Figure pct00080
아세토니트릴(10 mL) 내 N,N-디이소프로필에틸아민(0.63 mL, 3.6 mmol) 및 4-(8-브로모-5-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴(실시예 1, 단계 4에서 제조됨: 600. mg, 1.80 mmol)의 혼합물에 N,N-디메틸피페리딘-4-아민(Alfa Aesar, cat#L20176: 0.51 mL, 3.6 mmol)을 부가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이후 물(80 mL)을 부가하였다. 생성된 침전물을 여과를 통해 수집하고 이후 물로 세척하고 건조하여 요망되는 산물(660 mg, 86 %)을 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. C20H22BrN6 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 425.1; 측정값 425.1.
단계 2: 4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
tert-부틸 알코올(10 mL) 및 물(6 mL) 내 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(PharmaBlock, cat#PB02930: 366 mg, 1.41 mmol), 4-{8-브로모-5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴(300 mg, 0.71 mmol), 탄산나트륨(150 mg, 1.41 mmol), 및 디클로로[1,1'-비스(디사이클로헥실포스피노)페로센]팔라듐(II)(53 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 먼저 질소로 퍼징하고, 이후 95℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 이후 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C27H28N9 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 478.2; 측정값 478.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 4H), 4.43 - 4.33 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H).
실시예 38
4-[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
Figure pct00081
단계 1: 4-{8-브로모-5-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴
Figure pct00082
(3R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(Aldrich, cat#656712: 6.8 mg, 0.060 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(0.2 mL) 내 4-(8-브로모-5-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴(실시예 1, 단계 4에서 제조됨: 10 mg, 0.03 mmol)의 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 전자렌지로 120℃로 10분간 가열하고 이후 실온까지 냉각시키고 건조될 때까지 농축하였다. 미정제 반응 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C19H20BrN6 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 411.1; 측정값 411.2.
단계 2: 4-[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
이 화합물은 실시예 37에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서 4-{8-브로모-5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴을 4-{8-브로모-5-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C26H26N9 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 464.2; 측정값 464.2.
실시예 39
4-[5-(7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
Figure pct00083
단계 1: tert-부틸 7-[8-브로모-7-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00084
이 화합물은 실시예 38에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 1에서 (3R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 tert-부틸 2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(Synthonix, cat#D5983)로 대체하여 제조하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C25H28BrN6O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 523.1; 측정값 523.2.
단계 2: tert-부틸 7-[7-(4-시아노페닐)-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
Figure pct00085
이 화합물은 실시예 37, 단계 2에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 4-{8-브로모-5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴을 tert-부틸 7-[8-브로모-7-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트로 대체하여 제조하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C32H34N9O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 576.3; 측정값 576.2.
단계 3: 4-[5-(7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
메틸렌 클로라이드(0.4 mL) 내 tert-부틸 7-[7-(4-시아노페닐)-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(20 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.1 mL)을 부가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이후 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴(0.4 mL)에 용해시키고 이후 N,N-디이소프로필에틸아민(50 μL, 0.3 mmol)을 부가하고, 이어서 물 내 7.0 M 포름알데히드(0.08 mL, 0.6 mmol)를 부가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 이후 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드(60 mg, 0.3 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이후 MeOH로 퀀칭하고 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C28H28N9 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 490.2; 측정값 490.2.
실시예 40
메틸 [4-(7-(4-시아노페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-2-플루오로벤질]메틸카르바메이트
Figure pct00086
단계 1: 1-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N-메틸메탄아민
Figure pct00087
테트라하이드로푸란 내 2.0 M 메틸아민(3 mL, 6 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(10 mL) 내 2-[4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(Combi-Blocks, cat# PN-5654: 200 mg, 0.6 mmol)의 용액을 점적하여 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 농축하였다. 미정제 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 메틸 [2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]메틸카르바메이트
Figure pct00088
메틸렌 클로라이드(2 mL) 내 1-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N-메틸메탄아민(40 mg, 0.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.056 mL, 0.32 mmol)의 용액에 메틸 클로로포르메이트(19 μL, 0.24 mmol)를 부가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 농축하였다. 미정제 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C16H24BFNO4 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 324.2; 측정값 324.2.
단계 3: 메틸 [4-(7-(4-시아노페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-2-플루오로벤질]메틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 메틸 [2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]메틸카르바메이트로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C30H32FN6O3 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 543.2; 측정값 543.3.
실시예 41
4-[5-{[(3R)-1-(2-메톡시에틸)피페리딘-3-일]메톡시}-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
Figure pct00089
이 화합물은 실시예 34에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 2-브로모에탄올을 1-브로모-2-메톡시에탄으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C29H32N8O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 523.3; 측정값 523.3.
실시예 42
4-(8-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00090
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-아민(Combi-Blocks, cat#FF-5931)으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C28H29N8O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 493.2; 측정값 493.2.
실시예 43
4-(8-(3-메틸-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00091
단계 1: 5-브로모-2-[(메틸아미노)메틸]페놀
Figure pct00092
1,2-디클로로에탄(20 mL, 200 mmol) 내 4-브로모-2-하이드록시벤즈알데히드(Ark Pharm, cat#AK-24055: 800 mg, 4 mmol) 및 메틸아민(4.0 mL, 30. mmol)의 용액에 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드(1.3 g, 6.0 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 농축하고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C8H11BrNO4 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 216.1; 측정값 216.1.
단계 2: 7-브로모-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,3-벤족사진-2-온
Figure pct00093
테트라하이드로푸란(30 mL) 내 5-브로모-2-[(메틸아미노)메틸]페놀(단계 1로부터의 미정제 산물) 및 트리에틸아민(3 mL, 20 mmol)의 용액에 0℃에서 트리포스젠(1.4 g, 4.8 mmol)을 부가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에 1M NaOH(2 mL)을 부가하였다. 반응 혼합물을 다시 1시간 동안 교반시키고, 이후 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C9H9BrNO2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 242.1; 측정값 242.1.
단계 3: 3-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-2H-1,3-벤족사진-2-온
Figure pct00094
이 화합물은 실시예 6, 단계 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 5-브로모-1-메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온을 7-브로모-3-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,3-벤족사진-2-온(단계 2로부터의 미정제 산물)으로 대체하여 제조하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 헥산 내 0 내지 25 % AcOEt로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C15H21BNO4 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 290.2; 측정값 290.1.
단계 4: 4-(8-(3-메틸-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 3-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-2H-1,3-벤족사진-2-온으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C29H29N6O3 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 509.2; 측정값 509.3.
실시예 44
4-(8-(1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤지미다졸-5-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00095
단계 1: 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디하이드로-2H-벤지미다졸-2-온
Figure pct00096
이 화합물은 실시예 6, 단계 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 5-브로모-1-메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온을 5-브로모-1,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-벤지미다졸-2-온(Aurum Pharmatech, cat# NE22745)으로 대체하여 제조하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 이후 포화 NaHCO3로 세척하였다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 내 0 내지 4 % 메탄올로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C15H22BN2O3 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 289.2; 측정값 289.1.
단계 2: 4-(8-(1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤지미다졸-5-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디하이드로-2H-벤지미다졸-2-온으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C29H30N7O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 508.2; 측정값 508.3.
실시예 45
4-(8-(5-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00097
단계 1: 6-브로모-5-플루오로-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
Figure pct00098
테트라하이드로푸란(20 mL) 내 2-아미노-5-브로모-4-플루오로페놀(0.3 g, 1 mmol) 및 트리에틸아민(1.0 mL, 7.3 mmol)의 혼합물에 0℃에서 트리포스젠(0.52 g, 1.7 mmol)을 부가하고 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에 1M NaOH(2 mL)을 부가하였다. 반응 혼합물을 다시 1시간 동안 교반시키고, 이후 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C7H4BrFNO2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 231.9; 측정값 231.9.
단계 2: 6-브로모-5-플루오로-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
Figure pct00099
아세톤(5 mL) 내 6-브로모-5-플루오로-1,3-벤족사졸-2(3H)-온(단계 1로부터의 미정제 산물) 및 탄산칼륨(0.4g, 3 mmol)의 혼합물에 메틸 아이오다이드(0.2 mL, 3 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 밤새 가열하고 이후 실온까지 냉각시키고 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 내 0 내지 4 % 메탄올로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C8H6BrFNO2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 246.0; 측정값 245.9.
단계 3: 5-플루오로-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
Figure pct00100
이 화합물은 실시예 6, 단계 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 5-브로모-1-메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온을 6-브로모-5-플루오로-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온(단계 2로부터의 산물)으로 대체하여 제조하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 내 0 내지 4 % 메탄올로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C14H18BFNO4 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 294.1; 측정값 294.1.
단계 4: 4-(8-(5-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 5-플루오로-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C28H26FN6O3 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 513.2; 측정값 513.2. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.08 - 2.96 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 2.01 - 1.82 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 1H).
실시예 46
4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
Figure pct00101
이 화합물은 실시예 37에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 (1-메틸-1H-인다졸-5-일)보론산(Ark Pharm, cat#AK-39590)으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C28H29N8 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 477.2; 측정값 477.3.
실시예 47
4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
Figure pct00102
이 화합물은 실시예 37에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온(실시예 7, 단계 2에서 제조됨)으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C28H28N7O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 494.2; 측정값 494.2. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 4H), 7.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 2H).
실시예 48
4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(6-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
Figure pct00103
이 화합물은 실시예 37에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산(Aldrich, cat#637610)으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C26H28N7O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 454.2; 측정값 454.2. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 1H), 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 3H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 2H).
실시예 49
4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
Figure pct00104
이 화합물은 실시예 37에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 3-플루오로-2-메톡시피리딘-5-보론산(Combi-Blocks, cat#BB-8460)으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C26H27FN7O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 472.2; 측정값 472.2.
실시예 50
4-{5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-[6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴
Figure pct00105
이 화합물은 실시예 37에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]피롤리딘-2-온(JPM2 Pharma, cat#JPM2-00-744)으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C29H31N8O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 507.2; 측정값 507.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.42 - 4.29 (m, 2H), 4.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.69 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 2.23 - 2.03 (m, 4H).
실시예 51
4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
Figure pct00106
이 화합물은 실시예 37에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 4-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(실시예 15, 단계 1에서 제조됨)으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C29H30N7O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 508.2; 측정값 508.2. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 2H).
실시예 52
4-{8-[2-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-벤지미다졸-5-일]-5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴
Figure pct00107
단계 1: 5-브로모-2-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-벤지미다졸
Figure pct00108
4-브로모-N1-메틸벤젠-1,2-디아민(Combi-Blocks, cat# AN-3666: 0.5 g, 2.5 mmol), 디플루오로아세트산(0.79 mL) 및 몇 방울의 농축된 염산의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc로 희석하고, 이후 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C9H8BrF2N2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 261.0; 측정값 261.0.
단계 2: 2-(디플루오로메틸)-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤지미다졸
Figure pct00109
1,4-디옥산(20 mL) 내 5-브로모-2-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-벤지미다졸(0.59 g, 2.2 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤라닐](860 mg, 3.4 mmol), 디클로로메탄과 복합체를 이룬(1:1) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(90 mg, 0.1 mmol) 및 아세트산칼륨(660 mg, 6.8 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고 이후 밤새 90℃로 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 헥산 내 0 내지 15 % AcOEt로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C15H20BF2N2O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 309.2; 측정값 309.2.
단계 3: 4-{8-[2-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-벤지미다졸-5-일]-5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴
이 화합물은 실시예 37에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 2-(디플루오로메틸)-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤지미다졸로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C29H29F2N8 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 527.2; 측정값 527.2. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 4H), 7.36 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 52.3 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 2H).
실시예 53
4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
Figure pct00110
이 화합물은 실시예 37에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 (6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)보론산(Combi-Blocks, cat#BB-6068)으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C27H30N7O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 468.2; 측정값 468.2.
실시예 54
4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(5-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
Figure pct00111
이 화합물은 실시예 37에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 5-플루오로-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온(실시예 45, 단계 3에서 제조됨)으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C28H27FN7O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 512.2; 측정값 512.2.
실시예 55
4-[5-{[(3R)-1-에틸피페리딘-3-일]메톡시}-8-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
Figure pct00112
이 화합물은 실시예 29에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 1에서 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온(실시예 7, 단계 2에서 제조됨)으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C29H29N6O3 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 509.2; 측정값 509.3.
실시예 56
4-[5-{[(3R)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-3-일]메톡시}-8-(6-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
Figure pct00113
이 화합물은 실시예 34에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산(Aldrich, cat#637610)으로 대체하여 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C27H29N6O3 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 485.2; 측정값 485.2.
실시예 57
4-(8-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-5-{[(3R)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00114
이 화합물은 실시예 34에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 3-플루오로-2-메톡시피리딘-5-보론산(Combi-Blocks, cat#BB-8460)으로 대체하여 제조하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C27H28FN6O3 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 503.2; 측정값 503.2.
실시예 58
4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(4-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
Figure pct00115
단계 1: 1-(벤질옥시)-3-플루오로-2-니트로벤젠
Figure pct00116
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 내 1,3-디플루오로-2-니트로벤젠(1 g, 6 mmol), 벤질 알코올(0.81 mL, 7.8 mmol), 탄산칼륨(1.79 g, 13.0 mmol)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 이후 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 헥산 내 0 내지 20 % EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 산물을 얻었다.
단계 2: 2-(벤질옥시)-6-플루오로아닐린
Figure pct00117
에탄올(25 mL) 내 1-(벤질옥시)-3-플루오로-2-니트로벤젠(2 g, 8 mmol), 주석 디클로라이드(4 g, 20 mmol), 염화수소(물 내 1M, 4.8 mL, 4.8 mmol)의 혼합물을18시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 이후 농축하였다. 잔기를 EtOAc 및 물에 용해시키고 이후 NaOH을 이용하여 염기성으로 조정하였다. 침전물을 여과하고 유기상을 분리하고 이후 Na2SO4상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 헥산 내 0 내지 20 % EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C13H13FNO (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 218.1; 측정값 218.1.
단계 3: 2-(벤질옥시)-4-브로모-6-플루오로아닐린
Figure pct00118
브로민(0.20 mL, 3.8 mmol)을 메탄올(2.27 mL) 및 아세트산(0.76 mL) 내 2-(벤질옥시)-6-플루오로아닐린(650 mg, 3.0 mmol)의 혼합물에 0℃에서 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고 이후 농축하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고 이후 1N NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C13H12BrFNO (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 296.0; 측정값 296.0.
단계 4: 2-아미노-5-브로모-3-플루오로페놀
Figure pct00119
테트라하이드로푸란(6.0 mL) 내 2-(벤질옥시)-4-브로모-6-플루오로아닐린(900 mg, 3 mmol)의 용액에 이산화백금(55 mg, 0.24 mmol)을 부가하였다. 생성된 혼합물을 H2로 퍼징하고, 이후 실온에서 밤새 1 기압의 H2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 이후 농축하였다. 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C6H6BrFNO (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 206.0; 측정값 206.0.
단계 5: 6-브로모-4-플루오로-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
Figure pct00120
2-아미노-5-브로모-3-플루오로페놀(0.2 g, 1 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시키고 이후 트리에틸아민(0.68 mL, 4.8 mmol)부가하고, 이어서 트리포스젠(0.34 g, 1.2 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 물 내 1.0 M 수산화나트륨(1.9 mL, 1.9 mmol)을 부가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이후 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: 6-브로모-4-플루오로-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
Figure pct00121
아세톤(3 mL) 내 6-브로모-4-플루오로-1,3-벤족사졸-2(3H)-온(단계 5로부터의 미정제 산물), 탄산칼륨(0.3 g, 2 mmol) 및 메틸 아이오다이드(0.1 mL, 2 mmol)의 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 이후 농축하였다. 잔사를 헥산 내 0 내지 25 % EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C8H6BrFNO (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 246.0; 측정값 245.9.
단계 7: 4-플루오로-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
Figure pct00122
1,4-디옥산(3 mL) 내 디클로로메탄과 복합체를 이룬(1:1) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(10 mg, 0.02 mmol), 6-브로모-4-플루오로-3-메틸-1,3-벤족사졸-2(3H)-온(90 mg, 0.4 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤라닐](140 mg, 0.55 mmol) 및 아세트산칼륨(100 mg, 1 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고 이후 밤새 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 이후 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 헥산 내 0 내지 25 % EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C14H18BFNO4 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 294.1; 측정값 294.1.
단계 8: 4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(4-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
이 화합물은 실시예 37에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 4-플루오로-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C28H27FN7O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 512.2; 측정값 512.2.
실시예 59
4-(8-(4-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00123
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 4-플루오로-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤족사졸-2(3H)-온(실시예 58, 단계 7에서 제조됨)으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C28H26FN6O3 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 513.2; 측정값 513.2.
실시예 60
4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
Figure pct00124
단계 1: 6-브로모-3-메틸[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
Figure pct00125
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 내 6-브로모[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-온(Ark Pharm, cat#AK-24539: 0.394 g, 1.83 mmol)의 용액에 -40℃에서 수소화나트륨(광물유 내 60 wt %, 290 mg, 7.3 mmol)을 부가하였다. 생성된 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하고 이후 메틸 아이오다이드(1.14 mL, 18.3 mmol)를 점적하여 부가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 추가적인 2시간 동안 교반하고, 이후 0℃까지 가온하고 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀칭하였다. 혼합물을 EtOAc로, 이후 DCM/iPrOH(2:1)로 추출하였다. 조합된 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C7H6BrN2O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 229.0; 측정값 229.0.
단계 2: 3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
Figure pct00126
1,4-디옥산(6 mL) 내 6-브로모-3-메틸[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-온(0.15 g, 0.66 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤라닐](250 mg, 0.98 mmol), 디클로로메탄과 복합체를 이룬(1:1) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(30 mg, 0.03 mmol) 및 아세트산칼륨(190 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고 이후 밤새 90℃로 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 물질을 DCM 내 0 내지 5 % MeOH로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. 　 C13H18BN2O4 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 277.1; 측정값 277.1.
단계 3: 4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
이 화합물은 실시예 37에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-온으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C27H27N8O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 495.2; 측정값 495.2.
실시예 61
4-(8-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00127
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-온(실시예 60, 단계 2에서 제조됨)으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C27H26N7O3 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 496.2; 측정값 496.2.
실시예 62
4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
Figure pct00128
이 화합물은 실시예 37에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온(실시예 6, 단계 1)으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C29H30N7O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 492.3; 측정값 492.2.
실시예 63
4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(1,2-디메틸-1H-벤지미다졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
Figure pct00129
단계 1: 1,2-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤지미다졸
Figure pct00130
1,4-디옥산(7 mL) 내 디클로로메탄과 복합체를 이룬(1:1) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(40 mg, 0.04 mmol), 5-브로모-1,2-디메틸-1H-벤지미다졸(200 mg, 0.9 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤라닐](340 mg, 1.3 mmol) 및 아세트산칼륨(300 mg, 3 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고 이후 밤새 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 이후 농축하였다. 잔사를 DCM 내 0 내지 30 % MeOH로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C15H22BN2O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 273.2; 측정값 273.2.
단계 2: 4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(1,2-디메틸-1H-벤지미다졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
이 화합물은 실시예 37에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 1,2-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤지미다졸로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C29H31N8 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 491.3; 측정값 491.3.
실시예 64
4-(8-[2-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-벤지미다졸-5-일]-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00131
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 2-(디플루오로메틸)-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤지미다졸(실시예 52, 단계 2에서 제조됨)으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C29H28F2N7O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 528.2; 측정값 528.2.
실시예 65
4-(8-(1,2-디메틸-1H-벤지미다졸-5-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00132
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 1,2-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤지미다졸(실시예 63, 단계 1에서 제조됨)으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C29H30N7O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 492.3; 측정값 492.2.
실시예 66
5-{7-(4-시아노페닐)-5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}-2-메틸니코티노니트릴
Figure pct00133
단계 1: 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티노니트릴
Figure pct00134
1,4-디옥산(5 mL) 내 5-브로모-2-메틸니코티노니트릴(Combi-Blocks, cat#PY-1861: 100 mg, 0.50 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤라닐](140 mg, 0.55 mmol), 디클로로메탄과 복합체를 이룬(1:1) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(20 mg, 0.02 mmol) 및 아세트산칼륨(150 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고 이후 밤새 90℃로 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 헥산 내 0 내지 15 % AcOEt로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C13H18BN2O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 245.2; 측정값 245.2.
단계 2: 5-{7-(4-시아노페닐)-5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}-2-메틸니코티노니트릴
이 화합물은 실시예 37에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티노니트릴로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C27H27N8 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 463.2; 측정값 463.2.
실시예 67
메틸 (5-{7-(4-시아노페닐)-5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}피리딘-2-일)메틸카르바메이트
Figure pct00135
단계 1: 메틸 (5-브로모피리딘-2-일)메틸카르바메이트
Figure pct00136
테트라하이드로푸란(4 mL) 내 5-브로모-N-메틸피리딘-2-아민(Combi-Blocks, cat# PY-1235: 138 mg, 0.738 mmol)의 용액에 탄산세슘(288 mg, 0.885 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트(285 μL, 3.69 mmol)를 부가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 가열하고, 이후 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고 농축하였다. 미정제 산물은 추가의 정제 없이 사용하였다. C8H10BrN2O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 245.0; 측정값 245.0.
단계 2: 메틸 메틸[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트
Figure pct00137
이 화합물은 실시예 6, 단계 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 5-브로모-1-메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온을 메틸 (5-브로모피리딘-2-일)메틸카르바메이트로 대체하여 제조하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 이후 농축하였다. 미정제 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 메틸 (5-{7-(4-시아노페닐)-5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}피리딘-2-일)메틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 37에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 메틸 메틸[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C28H31N8O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 511.3; 측정값 511.2.
실시예 68
4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(5,6-디메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
Figure pct00138
이 화합물은 실시예 37에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 2에서 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 2,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(Combi-Blocks, cat#FM-6236)으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C27H30N7 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 452.3; 측정값 452.2.
실시예 69
4-(8-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00139
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 (6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)보론산(Aurum Pharmatech, cat# A-3579)으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C27H29N6O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 469.2; 측정값 469.2.
실시예 70
5-(7-(4-시아노페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-2-메틸니코티노니트릴
Figure pct00140
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티노니트릴(실시예 66, 단계 1)로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C27H26N7O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 464.2; 측정값 464.2.
실시예 71
4-(8-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00141
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 [2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄올(Combi-Blocks, cat# FM-2080)로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C28H30N5O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 468.2; 측정값 468.2.
실시예 72
4-(8-[2-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00142
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 [2-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]보론산(Combi-Blocks, cat# 21-2055)으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C28H30N5O2 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 468.2; 측정값 468.2.
실시예 73
4-[5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-8-(6-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴
Figure pct00143
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(Combi-Blocks, cat# PN-5068)으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C26H27N6O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 439.2; 측정값 439.2.
실시예 74
4-(8-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00144
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 3-플루오로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(PharmaBlock Inc, cat# PBS07313)으로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C26H26FN6O (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 457.2; 측정값 457.2.
실시예 75
메틸 [4-(7-(4-시아노페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-2-플루오로페닐]메틸카르바메이트
Figure pct00145
단계 1: 메틸 (4-브로모-2-플루오로페닐)메틸카르바메이트
Figure pct00146
메틸렌 클로라이드(0.3 mL, 5 mmol) 내 4-브로모-2-플루오로-N-메틸아닐린 하이드로클로라이드(Combi-Blocks, cat#HC-3277: 100 mg, 0.4 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(220 μL, 1.2 mmol)의 용액에 메틸 클로로포르메이트(38 μL, 0.50 mmol)를 부가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 포화 NaHCO3로 퀀칭하였다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 헥산 내 0 내지 40 % EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 산물을 얻었다.
단계 2: 메틸 [2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸카르바메이트
Figure pct00147
1,4-디옥산(2 mL) 내 메틸 (4-브로모-2-플루오로페닐)메틸카르바메이트(58 mg, 0.22 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤라닐](62 mg, 0.24 mmol), 디클로로메탄과 복합체를 이룬(1:1) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(9 mg, 0.01 mmol) 및 아세트산칼륨(65 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고 이후 밤새 90℃로 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 헥산 내 0 내지 15 % AcOEt로 용리하는 실리카겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 산물을 얻었다. C15H22BFNO4 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 310.2; 측정값 310.2.
단계 3: 메틸 [4-(7-(4-시아노페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-2-플루오로페닐]메틸카르바메이트
이 화합물은 실시예 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하고, 단계 8에서 (4-메틸페닐)보론산을 메틸 [2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸카르바메이트로 대체하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 요망되는 산물을 TFA 염으로서 얻었다. C29H30FN6O3 (M+H)+에 대한 LC-MS 산출값: m/z = 529.2; 측정값 529.2.
표 2. 표 2의 화합물은 적절한 Suzuki 커플링 상대를 이용하고 실시예 75와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
실시예 A: LSD1 히스톤 탈메틸효소 생화학적 분석
LANCE LSD1/KDM1A 탈메틸효소 분석- 분석 완충액(50 mM Tris, pH 7.5, 0.01% Tween-20, 25 mM NaCl, 5 mM DTT) 내 10 μL의 1 nM LSD-1 효소(ENZO BML-SE544-0050)를 흑색 384 웰 폴리스티렌 플레이트에 점찍은 0.8 μL 화합물/DMSO을 이용하여 25℃에서 1시간 동안 선배양하였다. 0.4 μM 비오틴-표지된 히스톤 H3 펩티드 기질: ART-K(Me1)-QTARKSTGGKAPRKQLA-GGK(비오틴) SEQ ID NO:1 (AnaSpec 64355)을 함유하는 10 μL의 분석 완충액을 부가하여 반응을 시작하고 25℃에서 1시간 동안 배양하였다. 0.9 mM 트라닐사이프로민(Tranylcypromine)-HCl (Millipore 616431)와 더불어 1.5 nM Eu-항-개질된 H3K4 항체(PerkinElmer TRF0404), 및 225 nM LANCE 울트라 스트렙타비딘(Ultra Streptavidin)(PerkinElmer TRF102)으로 보충된 10 μL 1X LANCE 검출 완충액(PerkinElmer CR97-100)을 부가하여 반응을 중지하였다. 중지 후 반응 플레이트를 30분간 배양하고 PHERAstar FS 플레이트 판독기(BMG Labtech)에서 판독하였다. 실시예 화합물에 대한 IC50 데이터가 표 1에 제공된다(기호 "+"는 IC50 ≤ 50 nM를 가리키고; "++"는 IC50 > 50 nM 및 ≤ 500 nM을 가리키고; "+++"는 IC50 > 500 nM 및 ≤ 1000 nM를 가리킨다).
표 1
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
본 명세서에 서술된 것들 외에도 본 발명의 다양한 변형이 전술된 명세서로부터 당해 분야의 기술자에게 명백할 것이다. 그러한 변형은 또한 첨부된 청구 범위의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 공개를 비롯한 각각의 참고문헌은 그 전체가 본 명세서에서 참고로서 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> INCYTE CORPORATION <120> HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS LSD1 INHIBITORS <130> 20443-0401WO1 <150> US 62/142,717 <151> 2015-04-03 <150> US 62/183,906 <151> 2015-06-24 <160> 1 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> METHYLATION <222> 4 <400> 1 Ala Arg Thr Lys Gln Thr Ala Arg Lys Ser Thr Gly Gly Lys Ala Pro 1 5 10 15 Arg Lys Gln Leu Ala Gly Gly Lys 20

Claims (57)

  1. 식 I의 화합물:
    Figure pct00160

    또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 여기서:
    고리 A는 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 고리 A의 5-10원 헤테로아릴 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지고, 여기서 N 또는 S는 임의로 산화되고; 여기서 C3-10 사이클로알킬 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고;
    X는 N 또는 CRX이고, 여기서 RX는 H, OH, CN, 할로, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, NHC1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2 또는 C1-4 알킬티오이고;
    U는 N 또는 CRU이고, 여기서 RU는 H, OH, CN, 할로, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, NHC1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2 또는 C1-4 알킬티오이고;
    Y는 N 또는 CR4이고;
    Z는 N 또는 CR5이고;
    단 여기서 U, Y, 및 Z 중 적어도 하나는 N이고;
    R1는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, NHOH, NHOC1-6 알킬, Cy1, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1, -L1-R6, 또는 -L2-NR7R8이고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 Cy1, 할로, CN, OH, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    L1는 결합, -O-, -NR9-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, C1-4 알킬렌이고; 여기서 R9는 H, C1-6 알킬, -C(O)C1-6 알킬 또는 -C(O)OC1-6 알킬이고;
    L2는 결합, -C(O)-, C1-4 알킬렌, -O-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-, -C1-4 알킬렌-NR9-, 또는 -NR9-C1-4 알킬렌-이고;
    R2는, 각각의 출현시에, H, OH, CN, 할로, NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, NHC1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, 및 C1-4 알킬티오로부터 독립적으로 선택되고;
    R3는, 각각의 출현시에, H, Cy2, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 Cy2, 할로, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 고리 A 상의 두 개의 인접한 R3 치환기는 이들이 부착된 원자와 함께 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리, 융합된 C3-6 사이클로알킬 고리, 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 각각의 고리는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 융합된 C3-6 사이클로알킬 고리의 고리 탄소는 카르보닐 기에 의해 임의로 대체되고;
    대안적으로, 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 융합된 C3-6 사이클로알킬 고리의 동일한 탄소에 부착된 두 개의 RA 치환기는 함께 C3-6 사이클로알킬 고리 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R4 및 R5는 H, Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 각각 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 Cy3, 할로, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    R6는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 또는 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬이고, 이들 각각은 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 임의로 치환되고;
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 R7 및 R8에 연결된 질소 원자 외의 N 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬 기의 고리-형성 탄소 원자는 옥소 기에 의해 임의로 치환되고, 및 여기서 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RB 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 RA는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, Cy2, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, Cy3, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 할로, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 RB는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, Cy3, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, Cy4, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5-10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 할로, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Cy1, Cy2, Cy3, 및 Cy4는 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 RCy는 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시아노알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, C3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐-C1-4 알킬-, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4-7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 옥소, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-4 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, C3-7 사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐-C1-4 알킬-, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-7원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 시아노알킬, 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Ra1, Rb1, Rc1, 및 Rd1은 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시아노알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 임의의 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로 CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시아노알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 임의의 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로 CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Ra3, Rb3, Rc3, 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, 및 (4-10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시아노알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 임의의 Rc3 및 Rd3은 이들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로 CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시아노알킬, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Ra4, Rb4, Rc4, 및 Rd4는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시아노알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 임의의 Rc4 및 Rd4는 이들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Ra5, Rb5, Rc5, 및 Rd5는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐, 및 C2-4 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 및 C2-4 알키닐은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Re1, Re2, Re3, Re4, 및 Re5는 H, C1-4 알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
    아래첨자 m은 1 또는 2이고; 및
    아래첨자 n은 1, 2, 3 또는 4.
  2. 제1항에 있어서, 식 II을 가지는 화합물:
    Figure pct00161

    또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, 식 III을 가지는 화합물:
    Figure pct00162

    또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, U는 CRU인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 식 IIIa을 가지는 화합물:
    Figure pct00163

    또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 N인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 CR4인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 N인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 CR5인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y 및 Z는 각각 CH인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 고리 A의 5-10원 헤테로아릴 또는 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지고, 여기서 N 또는 S는 임의로 산화되고; 여기서 4-10원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 C6-10 아릴인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 페닐인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 5-10원 헤테로아릴인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 피리딜, 1H-인다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 또는 1H-벤조[d]이미다졸릴인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 피리딜인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지는 4-10원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 N 또는 S는 임의로 산화되고, 여기서 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌릴; 2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸릴; 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐; 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사지닐; 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 3-메틸-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,3-벤족사진-7-일; 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤지미다졸릴; 1H-벤지미다졸릴; 2-옥소-2,3-디하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 또는 2,3-디하이드로-1-벤조푸라닐인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌릴; 2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸릴; 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐; 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사지닐; 또는 2,3-디하이드로-1-벤조푸라닐인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 페닐; 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신; 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일; 5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-일; 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일; 피리딜; 2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸릴; 1,3-벤조티아졸-5-일; 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일; 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐; 8-퀴녹살린-6-일; 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일; 또는 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R3는, 각각의 출현시에, Cy2, C1-6 알킬, CN, ORa2, C(O)NRc2Rd2, 및 NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 Cy2, C(O)Rb2, 및 C(O)NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A 상의 두 개의 인접한 R3 치환기는 이들이 부착된 원자와 함께 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리, 융합된 C3-6 사이클로알킬 고리, 또는 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 각각의 고리는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 융합된 C3-6 사이클로알킬 고리의 고리 탄소는 카르보닐 기에 의해 임의로 대체되고;
    대안적으로, 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 융합된 C3-6 사이클로알킬의 동일한 탄소에 부착된 두 개의 RA 치환기는 함께 C3-6 사이클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A 상의 두 개의 인접한 R3 치환기는 이들이 부착된 원자와 함께 1-메틸피롤리딘, 4-메틸-3-옥소-모르폴린, 1-메틸이미다졸, 1-메틸피페리딘, 1-메틸-2-옥소피롤리딘, 및 1-메틸피라졸로부터 선택된 융합된 고리를 형성하고, 이들 각각은 1 또는 2개의 RA 치환기로 임의로 치환되는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 C1-6 알킬, 할로, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알킬, CN, ORa2, 1-피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, NRc2C(O)ORa2, -( C1-6 알킬)-NRc2C(O)ORa2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, 피페라지닐메틸, 4-메틸피페라지닐메틸, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐카르보닐메틸, 모르폴리닐메틸, 또는 3-시아노-1-피롤리디닐인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 C1-6 알킬, CN, ORa2, 1-피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, 피페라지닐메틸, 4-메틸피페라지닐메틸, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐카르보닐메틸, 모르폴리닐메틸 또는 3-시아노-1-피롤리디닐인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 CN, F, 하이드록시메틸, (CH3O)C(O)N(CH3)-, (CH3O)C(O)N(CH3)-메틸, 디플루오로메틸, 아미노, 메틸, 메톡시, 1-피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, -C(O)N(CH3)2, 디메틸아미노, 4-메틸피페라지닐메틸, 모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐카르보닐메틸, 모르폴리닐메틸, 모르폴리노에틸, 또는 3-시아노-1-피롤리디닐메틸인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R3는, 각각의 출현시에, CN, 메틸, 메톡시, 1-피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, -C(O)N(CH3)2, 디메틸아미노, 4-메틸피페라지닐메틸, 모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐카르보닐메틸, 모르폴리닐메틸, 모르폴리노에틸, 또는 3-시아노-1-피롤리디닐메틸인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R3는, 각각의 출현시에, CN, F, 하이드록시메틸, (CH3O)C(O)N(CH3)-, (CH3O)C(O)N(CH3)-메틸, 디플루오로메틸, 메틸, 메톡시, -C(O)N(CH3)2, 디메틸아미노, 모르폴리닐메틸, (CH3)S(O2)N(CH3)-메틸, (CH3)2NC(O)N(CH3)-메틸, Cl, 1-하이드록시에틸, 메톡시메틸, 이소프로필, 에틸, (CH3)S(O2)N(CH3)-, 또는 에톡시인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 -L1-R6 또는 -L2-NR7R8인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 -L2-NR7R8이고, 여기서 L2는 결합, -C(O)-, C1-4 알킬렌-, -O-C1-4 알킬렌, -C1-4 알킬렌-O-, C1-4 알킬렌-NH- 또는 -NH-C1-4 알킬렌-인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  31. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 ORa1인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 ORa1이고, 여기서 Ra1는 Cy4로 치환된 C1-6 알킬인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  33. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 ORa1이고, 여기서 Ra1는 Cy4로 치환된 메틸렌인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  34. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 ORa1이고, 여기서 Ra1는 RCy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클로알킬로 치환된 메틸렌인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  35. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 (1-메틸피페리딘-3-일)메톡시, (1-에틸피페리딘-3-일)메톡시, (2-시아노에틸피페리딘-3-일)메톡시, (2-하이드록시에틸피페리딘-3-일)메톡시, (2-메톡시에틸피페리딘-3-일)메톡시, 4-디메틸아미노피페리딘-1-일, 3-디메틸아미노피롤리딘-1-일, 7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일, 또는 (1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  36. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 (1-메틸피페리딘-3-일)메톡시 또는 (1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  37. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1는 (1-메틸피페리딘-3-일)메톡시, (1-에틸피페리딘-3-일)메톡시, (2-시아노에틸피페리딘-3-일)메톡시, 4-디메틸아미노피페리딘-1-일, 3-디메틸아미노피롤리딘-1-일, (2-하이드록시프로필피페리딘-3-일)메톡시, 또는 2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-3-일]메톡시인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  39. 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  40. 제1항 내지 제7항 및 제9항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  43. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항 내지 제28항, 및 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 식 IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, 또는 Ivf를 가지는 화합물:
    Figure pct00164

    또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  44. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항 내지 제28항, 및 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 식 IVg, IVh, 또는 IVi를 가지는 화합물:
    Figure pct00165

    또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  45. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항 내지 제28항, 및 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 식 IVa 또는 IVb를 가지는 화합물:
    Figure pct00166

    또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  46. 제1항 내지 제5항, 제7항, 제9항 내지 제28항, 및 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 식 VIa, VIb, 또는 VIc를 가지는 화합물:
    Figure pct00167

    Figure pct00168

    또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  47. 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 식 V를 가지는 화합물:
    Figure pct00169

    또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 여기서:
    두 개의 R3 치환기는 이들이 부탁된 탄소 원자와 함께 융합된 5-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 융합된 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 각각의 고리는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RA 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 융합된 5-원 헤테로사이클로알킬 고리의 고리 탄소는 카르보닐 기에 의해 임의로 대체되고;
    X1는 N 또는 CH이고;
    L2는 결합 또는 O-C 1-4 알킬렌이고; 및
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 R7 및 R8에 연결된 질소 원자 외의 N 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RB 치환기로 임의로 치환됨.
  48. 제1항에 있어서, 화합물은 다음 중에서 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염:
    4-(8-(4-메틸페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-(8-(4-메틸페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-(8-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-(8-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-[5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-8-(6-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-(8-(1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-(8-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-(8-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-(8-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-(8-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]페닐}-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-{5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-8-[4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴,
    4-{5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-8-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴,
    (3S)-1-[4-(7-(4-시아노페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)벤질]피롤리딘-3-카르보니트릴,
    4-(8-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-(8-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-{5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-8-[6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴,
    4-(8-(1-메틸-1H-벤지미다졸-5-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-(8-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-[5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-8-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    5-(7-(4-시아노페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-N,N-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-카르복사미드,
    4-(8-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-5-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-[5-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}-8-(6-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-(8-(1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-5-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-(8-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-5-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-(8-(1-메틸-1H-벤지미다졸-5-일)-5-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-(8-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)-5-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴, 및
    4-(8-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴.
  49. 제1항에 있어서, 화합물은 다음 중에서 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염:
    4-[5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-[5-{[(3R)-1-에틸피페리딘-3-일]메톡시}-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-(8-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-5-메틸페닐]-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-(8-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-(8-[3,5-디플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-[5-{[(3R)-1-(2-시아노에틸)피페리딘-3-일]메톡시}-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-[5-{[(3R)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-3-일]메톡시}-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-(8-[4-(하이드록시메틸)-3-메틸페닐]-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-(8-[4-(하이드록시메틸)페닐]-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-[5-(7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    메틸 [4-(7-(4-시아노페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-2-플루오로벤질]메틸카르바메이트,
    4-[5-{[(3R)-1-(2-메톡시에틸)피페리딘-3-일]메톡시}-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-(8-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-(8-(3-메틸-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,3-벤족사진-7-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-(8-(1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤지미다졸-5-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-(8-(5-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(6-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-{5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-[6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴,
    4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-{8-[2-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-벤지미다졸-5-일]-5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴,
    4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(5-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-[5-{[(3R)-1-에틸피페리딘-3-일]메톡시}-8-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-[5-{[(3R)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-3-일]메톡시}-8-(6-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-(8-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-5-{[(3R)-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(4-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-(8-(4-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-(8-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(1,2-디메틸-1H-벤지미다졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-(8-[2-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-벤지미다졸-5-일]-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-(8-(1,2-디메틸-1H-벤지미다졸-5-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    5-{7-(4-시아노페닐)-5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}-2-메틸니코티노니트릴,
    메틸 (5-{7-(4-시아노페닐)-5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}피리딘-2-일)메틸카르바메이트,
    4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(5,6-디메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-(8-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    5-(7-(4-시아노페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-2-메틸니코티노니트릴,
    4-(8-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-(8-[2-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-[5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-8-(6-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-(8-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴, 및
    메틸 [4-(7-(4-시아노페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-2-플루오로페닐]메틸카르바메이트.
  50. 제1항에 있어서, 화합물은 다음 중에서 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염:
    7-(7-(4-시아노페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-N,N-디메틸-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복사미드,
    4-(8-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-[5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}-8-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-(8-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-(8-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-[5-{[(3R)-1-(2-시아노에틸)피페리딘-3-일]메톡시}-8-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-{8-[6-(디메틸아미노)-5-플루오로피리딘-3-일]-5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴,
    4-[5-{[(3R)-1-(2-시아노에틸)피페리딘-3-일]메톡시}-8-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    N-[4-(7-(4-시아노페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-2-플루오로벤질]-N-메틸메탄설폰아미드,
    N-[4-(7-(4-시아노페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-2-플루오로벤질]-N,N',N'-트리메틸우레아,
    N-[4-(7-(4-시아노페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)벤질]-N,N',N'-트리메틸우레아,
    메틸 [4-(7-(4-시아노페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)벤질]메틸카르바메이트,
    4-(8-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-{5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-5-메틸페닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴,
    4-{8-[3,5-디플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]-5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴,
    4-{5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-[4-(하이드록시메틸)-3-메틸페닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴,
    4-(8-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-(8-[3-(1-하이드록시에틸)-4-메틸페닐]-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-(8-[4-(메톡시메틸)페닐]-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-(8-[2-플루오로-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    5-(7-(4-시아노페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-2-메틸벤조니트릴,
    N-(4-{7-(4-시아노페닐)-5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}-2-플루오로벤질)-N,N',N'-트리메틸우레아,
    4-{5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴,
    4-{5-{[(3R)-1-에틸피페리딘-3-일]메톡시}-8-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴,
    4-{5-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-8-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴,
    4-(8-[3-클로로-4-(하이드록시메틸)페닐]-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-{5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-[3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴,
    4-{8-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴,
    4-{8-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴,
    5-{7-(4-시아노페닐)-5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}-2-메톡시니코티노니트릴,
    메틸 [5-(7-(4-시아노페닐)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)-2-메틸페닐]메틸카르바메이트,
    4-(8-(6-에틸피리딘-3-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-(8-(6-이소프로필피리딘-3-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-{5-{[(3R)-1-에틸피페리딘-3-일]메톡시}-8-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-5-메틸페닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴,
    4-{5-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-8-[3-플루오로-4-(하이드록시메틸)-5-메틸페닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴,
    4-{5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-[2-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴,
    4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(6-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    메틸 (4-{7-(4-시아노페닐)-5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}페닐)메틸카르바메이트,
    N-(5-{7-(4-시아노페닐)-5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}피리딘-2-일)-N-메틸메탄설폰아미드,
    메틸 (4-{7-(4-시아노페닐)-5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일}-2-플루오로페닐)메틸카르바메이트,
    4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(6-에톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-{5-{[(3R)-1-에틸피페리딘-3-일]메톡시}-8-[2-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴,
    4-{8-(1,3-벤조티아졸-5-일)-5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴,
    4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(3-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-(8-(3-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-(8-(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-5-{[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메톡시}이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
    4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-{5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-퀴녹살린-6-일이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴,
    4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(4-플루오로-1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤지미다졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(7-플루오로-1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤지미다졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(6-플루오로-1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤지미다졸-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-[5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-8-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-{8-[5-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘-3-일]-5-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일}벤조니트릴,
    4-[5-({(3R)-1-[(2R)-2-하이드록시프로필]피페리딘-3-일}메톡시)-8-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-[5-({(3R)-1-[(2S)-2-하이드록시프로필]피페리딘-3-일}메톡시)-8-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-[5-{[(3R)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-3-일]메톡시}-8-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-[5-({(3R)-1-[(2R)-2-하이드록시프로필]피페리딘-3-일}메톡시)-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴,
    4-[5-({(3R)-1-[(2S)-2-하이드록시프로필]피페리딘-3-일}메톡시)-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴, 및
    4-[5-{[(3R)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-3-일]메톡시}-8-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일]벤조니트릴.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  52. 라이신 특이적 탈메틸효소-1(LSD1)를 저해하기 위한 방법으로서, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 LSD1과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  53. 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 또는 제51항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 질환은 암인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 암은 혈액암인 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 혈액암은 급성 림프모구 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구 백혈병(APL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종, 비-호지킨 림프종(재발 또는 불응성 NHL 및 재발성 소포성 포함), 호지킨 림프종, 일차 골수섬유증(PMF), 진성적혈구 증가증(PV), 본태성 혈소판증가증(ET), 골수이형성 증후군(MDS), 및 다발성 골수종으로부터 선택되는 방법.
  56. 제53항에 있어서, 암은 육종, 폐암, 위장암, 비뇨생식관 암, 간암, 뼈암, 신경계 암, 부인과 암, 또는 피부암인 방법.
  57. 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 또는 제51항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 질환은 바이러스 질환 또는 베타-글로빈병증인 방법.
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