CN107660205A - 作为lsd1抑制剂的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物，所述式I化合物为适用于治疗诸如癌症等疾病的LSD1抑制剂。

Description

作为LSD1抑制剂的杂环化合物
发明领域
本发明涉及杂环化合物和其组合物，所述杂环化合物和其组合物为适用于治疗诸如癌症等疾病的LSD1抑制剂。
发明背景
表观基因修饰可能影响遗传变异，但当失调时，也可能促使发展多种疾病(Portela,A.和M.Esteller,Epigenetic modifications and human disease.NatBiotechnol,2010.28(10):第1057-68页；Lund,A.H.和M.van Lohuizen,Epigenetics andcancer.Genes Dev,2004.18(19):第2315-35页)。近来，深入的癌症基因组研究已发现许多表观基因调节基因往往突变或其自身表达在多种癌症中为异常的(Dawson,M.A.和T.Kouzarides,Cancer epigenetics：from mechanism to therapy.Cell,2012.150(1):第12-27页；Waldmann,T.和R.Schneider,Targeting histone modifications--epigeneticsin cancer.Curr Opin Cell Biol,2013.25(2):第184-9页；Shen,H.和P.W.Laird,Interplay between the cancer genome and epigenome.Cell,2013.153(1):第38-55页)。此暗示表观基因调节因子起癌症驱动者的功能，或者允许肿瘤发生或疾病进展。因此，失调的表观基因调节因子为有吸引力的治疗标靶。
与人类疾病相关的一种特定酶为赖氨酸特异性脱甲基酶-1(LSD1)，它是首先被发现的组蛋白脱甲基酶(Shi,Y.等人,Histone demethylation mediated by the nuclearamine oxidase homolog LSD1.Cell,2004.119(7):第941-53页)。它由三个主要结构域组成：在核小体靶向方面起作用的N末端SWIRM；参与蛋白质-蛋白质相互作用的塔状结构域，诸如转录共抑制因子、RE1静默转录因子共抑制因子(CoREST)；以及最后，C末端催化结构域，所述C末端催化结构域的序列和结构与黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖性单胺氧化酶(即，MAO-A和MAO-B)具有同源性(Forneris,F.等人,Structural basis of LSD1-CoRESTselectivity in histone H3 recognition.J Biol Chem,2007.282(28):第20070-4页；Anand,R.和R.Marmorstein,Structure and mechanism of lysine-specificdemethylase enzymes.J Biol Chem,2007.282(49):第35425-9页；Stavropoulos,P.,G.Blobel以及A.Hoelz,Crystal structure and mechanism of human lysine-specificdemethylase-1.Nat Struct Mol Biol,2006.13(7):第626-32页；Chen,Y.等人,Crystalstructure of human histone lysine-specific demethylase 1(LSD1).Proc Natl AcadSci U S A,2006.103(38):第13956-61页)。LSD1还与另一赖氨酸特异性脱甲基酶(LSD2)具有相当程度的同源性(Karytinos,A.等人,A novel mammalian flavin-dependenthistone demethylase.J Biol Chem,2009.284(26):第17775-82页)。尽管所述作用的生物化学机制在两种同型异构物中得以保全，但认为底物特异性不同，存在相对小的重叠。LSD1和LSD2的酶反应取决于FAD的氧化还原过程，并且认为甲基化赖氨酸中对质子化氮的需要会限制LSD1/2对组蛋白3的4位或9位上(H3K4或H3K9)的单甲基化和二甲基化赖氨酸的活性。这些机制使得LSD1/2不同于可通过α-酮戊二酸酯依赖性反应使单甲基化、二甲基化以及三甲基化赖氨酸脱甲基的其他组蛋白脱甲基酶家族(即，含有Jumonji结构域的家族)(Kooistra,S.M.和K.Helin,Molecular mechanisms and potential functions ofhistone demethylases.Nat Rev Mol Cell Biol,2012.13(5):第297-311页；Mosammaparast,N.和Y.Shi,Reversal of histone methylation：biochemical andmolecular mechanisms of histone demethylases.Annu Rev Biochem,2010.79:第155-79页)。
H3K4和H3K9上的甲基化组蛋白标记物一般分别与转录活化和抑制相关联。作为共抑制因子复合物(例如CoREST)的一部分，已报导LSD1使H3K4脱甲基且抑制转录，而在核激素受体复合物(例如雄激素受体)中的LSD1可使H3K9脱甲基以活化基因表达(Metzger,E.等人,LSD1demethylates repressive histone marks to promote androgen-receptor-dependent transcription.Nature,2005.437(7057):第436-9页；Kahl,P.等人,Androgenreceptor coactivators lysine-specific histone demethylase 1 and four and ahalf LIM domain protein 2 predict risk of prostate cancer recurrence.CancerRes,2006.66(23):第11341-7页)。这表明，LSD1的底物特异性可由相关因素决定，从而以背景依赖性方式调节替代基因表达。除组蛋白蛋白质以外，LSD1可使非组蛋白蛋白质脱甲基。这些非组蛋白蛋白质包括p53(Huang,J.等人,p53is regulated by the lysinedemethylase LSD1.Nature,2007.449(7158):第105-8页)、E2F(Kontaki,H.和I.Talianidis,Lysine methylation regulates E2F1-induced cell death.Mol Cell,2010.39(1):第152-60页)、STAT3(Yang,J.等人,Reversible methylation of promoter-bound STAT3by histone-modifying enzymes.Proc Natl Acad Sci U S A,2010.107(50):第21499-504页)、Tat(Sakane,N.等人,Activation of HIV transcription by theviral Tat protein requires a demethylation step mediated by lysine-specificdemethylase 1(LSD1/KDM1).PLoS Pathog,2011.7(8):第e1002184页)，以及肌球蛋白磷酸酶标靶亚单元1(MYPT1)(Cho,H.S.等人,Demethylation of RB regulator MYPT1 byhistone demethylase LSD1 promotes cell cycle progression in cancercells.Cancer Res,2011.71(3):第655-60页)。非组蛋白底物的清单随功能蛋白质组学研究中的技术进步而增长。这些表明LSD1超出调节染色质重塑之外的额外致癌作用。LSD1还与其他表观基因调节因子缔合，诸如DNA甲基转移酶1(DNMT1)(Wang,J.等人,The lysinedemethylase LSD1(KDM1)is required for maintenance of global DNAmethylation.Nat Genet,2009.41(1):第125-9页)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)复合物(Hakimi,M.A.等人,A core-BRAF35complex containing histone deacetylase mediatesrepression of neuronal-specific genes.Proc Natl Acad Sci U S A,2002.99(11):第7420-5页；Lee,M.G.等人,Functional interplay between histone demethylase anddeacetylase enzymes.Mol Cell Biol,2006.26(17):第6395-402页；You,A.等人,CoRESTis an integral component of the CoREST-human histone deacetylase complex.ProcNatl Acad Sci U S A,2001.98(4):第1454-8页)。这些缔合增加DNMT或HDAC的活性。LSD1抑制剂因此可增强HDAC或DNMT抑制剂的效应。实际上，临床前研究已显示此种潜力(Singh,M.M.等人,Inhibition of LSD1 sensitizes glioblastoma cells to histonedeacetylase inhibitors.Neuro Oncol,2011.13(8):第894-903页；Han,H.等人,Synergistic re-activation of epigenetically silenced genes by combinatorialinhibition of DNMTs and LSD1 in cancer cells.PLoS One,2013.8(9):第e75136页)。
已报导LSD1有助于多种生物过程，包括细胞增殖、上皮-间质过渡(EMT)以及干细胞生物学(胚胎干细胞和癌症干细胞)或体细胞的自我更新转化和细胞转化(Chen,Y.等人,Lysine-specific histone demethylase 1(LSD1)：A potential molecular target fortumor therapy.Crit Rev Eukaryot Gene Expr,2012.22(1):第53-9页；Sun,G.等人,Histone demethylase LSD1 regulates neural stem cell proliferation.Mol CellBiol,2010.30(8):第1997-2005页；Adamo,A.,M.J.Barrero以及J.C.Izpisua Belmonte,LSD1and pluripotency：a new player in the network.Cell Cycle,2011.10(19):第3215-6页；Adamo,A.等人,LSD1 regulates the balance between self-renewal anddifferentiation in human embryonic stem cells.Nat Cell Biol,2011.13(6):第652-9页)。具体地说，癌症干细胞或癌症起始细胞具有一些有助于癌细胞的异质性的多能干细胞性质。此特征可使癌细胞对诸如化学疗法或放射疗法等常规疗法更具抗性，并且然后在治疗后会发生复发(Clevers,H.,The cancer stem cell：premises,promises andchallenges.Nat Med,2011.17(3):第313-9页；Beck,B.和C.Blanpain,Unravellingcancer stem cell potential.Nat Rev Cancer,2013.13(10):第727-38页)。据报导LSD1在多种癌症中可维持未分化的肿瘤起始细胞或癌症干细胞表型(Zhang,X.等人,Pluripotent Stem Cell Protein Sox2 Confers Sensitivity to LSD1Inhibition inCancer Cells.Cell Rep,2013.5(2):第445-57页；Wang,J.等人,Novel histonedemethylase LSD1 inhibitors selectively target cancer cells with pluripotentstem cell properties.Cancer Res,2011.71(23):第7238-49页)。急性骨髓性白血病(AML)为保留一定程度的较低程度分化干细胞样表型或白血病干细胞(LSC)潜能的赘生性细胞的实例。对AML细胞的分析，包括基因表达阵列和利用下一代测序的染色质免疫沉淀(ChIP-Seq)，显示LSD1可调节在多个致癌程序中所涉及的基因的一个子集以维持LSC(Harris,W.J.等人,The histone demethylase KDM1A sustains the oncogenicpotential of MLL-AF9 leukemia stem cells.Cancer Cell,2012.21(4):第473-87页；Schenk,T.等人,Inhibition of the LSD1(KDM1A)demethylase reactivates the all-trans-retinoic acid differentiation pathway in acute myeloid leukemia.NatMed,2012.18(4):第605-11页)。这些发现表明靶向诸如AML等具有干细胞性质的癌症的LSD1抑制剂的潜在治疗益处。
在许多类型的癌症中频繁观察到LSD1的过度表达，包括膀胱癌、NSCLC、乳癌、卵巢癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、肉瘤(包括软骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、骨肉瘤以及横纹肌肉瘤)、成神经细胞瘤、前列腺癌、食道鳞状细胞癌以及乳头状甲状腺癌。值得注意的是，研究发现LSD1的过度表达与临床侵袭性癌症，例如复发性前列腺癌、NSCLC、神经胶质瘤、乳癌、结肠癌、卵巢癌、食道鳞状细胞癌以及成神经细胞瘤显著相关。在这些研究中，LSD1表达敲低或用LSD1的小分子抑制剂治疗减少癌细胞增殖和/或诱导细胞凋亡。参见例如Hayami,S.等人,Overexpression of LSD1 contributes to human carcinogenesisthrough chromatin regulation in various cancers.Int J Cancer,2011.128(3):第574-86页；Lv,T.等人,Over-expression of LSD1promotes proliferation,migrationand invasion in non-small cell lung cancer.PLoS One,2012.7(4):第e35065页；Serce,N.等人,Elevated expression of LSD1(Lysine-specific demethylase 1)duringtumour progression from pre-invasive to invasive ductal carcinoma of thebreast.BMC Clin Pathol,2012.12:第13页；Lim,S.等人,Lysine-specific demethylase1(LSD1)is highly expressed in ER-negative breast cancers and a biomarkerpredicting aggressive biology.Carcinogenesis,2010.31(3):第512-20页；Konovalov,S.和I.Garcia-Bassets,Analysis of the levels of lysine-specific demethylase 1(LSD1)mRNA in human ovarian tumors and the effects of chemical LSD1inhibitors in ovarian cancer cell lines.J Ovarian Res,2013.6(1):第75页；Sareddy,G.R.等人,KDM1is a novel therapeutic target for the treatment ofgliomas.Oncotarget,2013.4(1):第18-28页；Ding,J.等人,LSD1-mediated epigeneticmodification contributes to proliferation and metastasis of colon cancer.Br JCancer,2013.109(4):第994-1003页；Bennani-Baiti,I.M.等人,Lysine-specificdemethylase 1(LSD1/KDM1A/AOF2/BHC110)is expressed and is an epigen5etic drugtarget in chondrosarcoma,Ewing's sarcoma,osteosarcoma,andrhabdomyosarcoma.Hum Pathol,2012.43(8):第1300-7页；Schulte,J.H.等人,Lysine-specific demethylase 1is strongly expressed in poorly differentiatedneuroblastoma：implications for therapy.Cancer Res,2009.69(5):第2065-71页；Crea,F.等人,The emerging role of histone lysine demethylases in prostatecancer.Mol Cancer,2012.11:第52页；Suikki,H.E.等人,Genetic alterations andchanges in expression of histone demethylases in prostate cancer.Prostate,2010.70(8):第889-98页；Yu,Y.等人,High expression of lysine-specificdemethylase 1correlates with poor prognosis of patients with esophagealsquamous cell carcinoma.Biochem Biophys Res Commun,2013.437(2):第192-8页；Kong,L.等人,Immunohistochemical expression of RBP2 and LSD1in papillarythyroid carcinoma.Rom J Morphol Embryol,2013.54(3):第499-503页。
近来，报导了通过抑制LSD1活性来诱导CD86表达(Lynch,J.T.等人,CD86expression as a surrogate cellular biomarker for pharmacological inhibitionof the histone demethylase lysine-specific demethylase 1.Anal Biochem,2013.442(1):第104-6页)。CD86表达为抗肿瘤免疫反应所涉及的树突状细胞(DC)成熟的标记物。值得注意的是，CD86起活化T细胞增殖的共刺激因子的作用(Greaves,P.和J.G.Gribben,The role of B7 family molecules in hematologic malignancy.Blood,2013.121(5):第734-44页；Chen,L.和D.B.Flies,Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition.Nat Rev Immunol,2013.13(4):第227-42页)。
除了在癌症中起作用以外，LSD1活性还与病毒性发病机理相关。具体地说，LSD1活性似乎与病毒复制和病毒基因表达相关。举例来说，LSD1起诱导不同类型的疱疹病毒，包括单纯疱疹病毒(HSV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)以及β-疱疹病毒人类巨细胞病毒的病毒立即早期基因的基因表达的共活化因子的作用(Liang,Y.等人,Targeting the JMJD2 histonedemethylases to epigenetically control herpesvirus infection and reactivationfrom latency.Sci Transl Med,2013.5(167):第167ra5页；Liang,Y.等人,Inhibition ofthe histone demethylase LSD1 blocks alpha-herpesvirus lytic replication andreactivation from latency.Nat Med,2009.15(11):第1312-7页)。在这种设定下，LSD1抑制剂通过阻断病毒复制和改变病毒相关基因表达来显示抗病毒活性。
近来研究还已显示，通过基因消耗或药理学介入抑制LSD1会增加类红血球中的胎儿球蛋白基因表达(Shi,L.等人,Lysine-specific demethylase 1 is a therapeutictarget for fetal hemoglobin induction.Nat Med,2013.19(3):第291-4页；Xu,J.等人,Corepressor-dependent silencing of fetal hemoglobin expression by BCL11A.ProcNatl Acad Sci U S A,2013.110(16):第6518-23页)。诱导胎儿球蛋白基因将有可能在治疗上有益于β-球蛋白病，包括正常β-球蛋白(即成熟红血球蛋白的一个组分)的产量有所减损的β-地中海型贫血和镰形细胞病(Sankaran,V.G.和S.H.Orkin,The switch from fetalto adult hemoglobin.Cold Spring Harb Perspect Med,2013.3(1):第a011643页；Bauer,D.E.,S.C.Kamran以及S.H.Orkin,Reawakening fetal hemoglobin：prospectsfornew therapies for the beta-globin disorders.Blood,2012.120(15):第2945-53页)。此外，LSD1抑制可增强其他临床上使用的疗法的效力，诸如羟基脲或阿扎胞苷。这些药剂可至少部分通过以不同的机制增加γ-球蛋白基因表达来起作用。
总之，LSD1通过改变组蛋白和非组蛋白蛋白质上的表观基因标记物而有助于肿瘤发展。累积数据已验证对LSD1的基因消耗或药理学介入使已改变的基因表达正常化，从而诱导分化程序进入成熟细胞类型、减少细胞增殖并且促进癌细胞中的细胞凋亡。因此，单独或与明确的治疗药物组合的LSD1抑制剂将有效治疗与LSD1活性相关的疾病。
发明概要
本发明尤其涉及一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中组成变量在本文中有定义。
本发明进一步涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物和至少一种药学上可接受的载体。
本发明进一步涉及一种抑制LSD1的方法，所述方法包括使LSD1与式I化合物接触。
本发明进一步涉及一种调节LSD1的方法，所述方法包括使LSD1与式I化合物接触。本发明进一步涉及一种介导LSD1的方法，所述方法包括使LSD1与式I化合物接触。本发明进一步涉及一种调节LSD1信号传导的方法，所述方法包括使LSD1与式I化合物接触。
本发明进一步涉及一种在患者中治疗LSD1介导的疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式I化合物。
详细说明
本发明尤其提供LSD1抑制化合物，诸如式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基或4至10元杂环烷基，其中环A的5至10元杂芳基或4至10元杂环烷基各自具有至少一个成环碳原子以及1、2、3或4个选自N、O以及S的成环杂原子，其中N或S任选被氧化；并且其中所述C3-10环烷基或4至10元杂环烷基的成环碳原子任选由氧代取代以形成羰基；
X为N或CRX，其中RX为H、OH、CN、卤基、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2或C1-4烷硫基；
U为N或CRU，其中RU为H、OH、CN、卤基、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2或C1-4烷硫基；
Y为N或CR4；
Z为N或CR5；
其限制条件为U、Y以及Z中至少一个为N；
R1为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、NHOH、NHOC1-6烷基、Cy1、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、S(O)2NRc1Rd1、-L1-R6或-L2-NR7R8；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基各自任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤基、CN、OH、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1以及S(O)2NRc1Rd1；
L1为键、-O-、-NR9-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、C1-4亚烷基；其中R9为H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基或-C(O)OC1-6烷基；
L2为键、-C(O)-、C1-4亚烷基、-O-C1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基-O-、-C1-4亚烷基-NR9-或-NR9-C1-4亚烷基-；
R2在每次出现时独立地选自H、OH、CN、卤基、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2以及C1-4烷硫基；
R3在每次出现时独立地选自H、Cy2、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2以及S(O)2NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基各自任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤基、CN、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2以及S(O)2NRc2Rd2；
或环A上的两个相邻R3取代基与其所连接的原子一起形成稠合5元或6元杂环烷基环、稠合C3-6环烷基环或者稠合5元或6元杂芳基环，各环任选用1或2个独立选择的RA取代基取代，其中所述稠合5元或6元杂环烷基环或稠合C3-6环烷基环的环碳任选用羰基置换；
或者，连接至所述稠合5元或6元杂环烷基环或稠合C3-6环烷基环的同一碳的两个RA取代基一起形成C3-6环烷基环或4元至7元杂环烷基环；
R4和R5各自独立地选自H、Cy3、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)Rb3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3以及S(O)2NRc3Rd3；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基各自任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy3、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)Rb3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3以及S(O)2NRc3Rd3；
R6为5元至10元杂芳基、5元至10元杂芳基-C1-4烷基、4元至10元杂环烷基或4元至10元杂环烷基-C1-4烷基，各基团任选用1、2、3或4个独立选择的RA取代基取代；
R7和R8与其所连接的氮原子一起形成除与R7和R8连接的氮原子外尚具有0、1或2个选自N和S的杂原子的4元至10元杂环烷基环，其中所述杂环烷基的成环碳原子任选由氧代基团取代，并且其中所述杂环烷基任选用1、2、3或4个独立选择的RB取代基取代；
各RA独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、Cy2、C3-10环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)Rb4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4以及S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cy3、C3-10环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基以及4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)Rb4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4以及S(O)2NRc4Rd4；
各RB独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、Cy3、C3-10环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5以及S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cy4、C3-10环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基以及4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5以及S(O)2NRc5Rd5；
各Cy1、Cy2、Cy3以及Cy4独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5元至10元杂芳基以及4元至10元杂环烷基，各基团任选用1、2、3或4个独立地选自RCy的取代基取代；
各RCy独立地选自H、卤基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4氰基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5元至6元杂芳基、4元至7元杂环烷基、苯基-C1-4烷基-、C3-7环烷基-C1-4烷基-、(5元至6元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4元至7元杂环烷基)-C1-4烷基-、氧代、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4以及S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5元至6元杂芳基、4元至7元杂环烷基、苯基-C1-4烷基-、C3-7环烷基-C1-4烷基-、(5元至6元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4元至7元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-4卤烷基、C1-6氰基烷基、卤基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4以及S(O)2NRc4Rd4；
各Ra1、Rb1、Rc1以及Rd1独立地选自：H、C1-6烷基、C1-4卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选用1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4氰基烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5以及S(O)2NRc5Rd5；
或任何Rc1和Rd1与其所连接的N原子一起形成任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C6-10芳基、5元至6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5以及S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C6-10芳基以及5元至6元杂芳基各自任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5以及S(O)2NRc5Rd5；
各Ra2、Rb2、Rc2以及Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选用1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4氰基烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5以及S(O)2NRc5Rd5；
或任何Rc2和Rd2与其所连接的N原子一起形成任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、苯基、5元至6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5以及S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、苯基以及5元至6元杂芳基各自任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5以及S(O)2NRc5Rd5；
各Ra3、Rb3、Rc3以及Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选用1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4氰基烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5以及S(O)2NRc5Rd5；
或任何Rc3和Rd3与其所连接的N原子一起形成任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、苯基、5元至6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5以及S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、苯基以及5元至6元杂芳基各自任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5以及S(O)2NRc5Rd5；
各Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基各自任选用1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4氰基烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5以及S(O)2NRc5Rd5；
或任何Rc4和Rd4与其所连接的N原子一起形成任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基：C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5以及S(O)2NRc5Rd5；
各Ra5、Rb5、Rc5以及Rd5独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基各自任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤烷基以及C1-4卤烷氧基；
各Re1、Re2、Re3、Re4以及Re5独立地选自H、C1-4烷基以及CN；
下标m为1或2；并且
下标n为1、2、3或4。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式II：
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式III：
在一些实施方案中，U为CRU。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IIIb：
在一些实施方案中，U为N。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IIIa：
在一些实施方案中，Y为N。
在一些实施方案中，Y为CR4。
在一些实施方案中，Z为N。
在一些实施方案中，Z为CR5。
在一些实施方案中，Y和Z各自为CH。
在一些实施方案中，(i)U、Y以及Z各自为N；(ii)U和Z为N并且Y为CR4；(iii)U和Y为N并且Z为CR5；(iv)U为N，Y为CR4，并且Z为CR5；(v)U为CRU并且Y和Z均为N；(vi)U为CRU，Y为N，并且Z为CR5；或(vii)U为CRU，Y为CR4，并且Z为N。
在一些实施方案中，U、Y以及Z各自为N。
在一些实施方案中，U和Z为N并且Y为CR4。
在一些实施方案中，U和Y为N并且Z为CR5。
在一些实施方案中，U为N，Y为CR4，并且Z为CR5。
在一些实施方案中，U为CRU并且Y和Z均为N。
在一些实施方案中，U为CRU，Y为N，并且Z为CR5。
在一些实施方案中，U为CRU，Y为CR4，并且Z为N。
在一些实施方案中，U、Y以及Z中有两个为N。
在一些实施方案中，U、Y以及Z中的一个为N。
在一些实施方案中，环A为C6-10芳基、5元至10元杂芳基或4元至10元杂环烷基，其中所述环A的5至10元杂芳基或4至10元杂环烷基各自具有至少一个成环碳原子以及1、2、3或4个选自N、O以及S的成环杂原子，其中N或S任选被氧化；并且其中所述4元至10元杂环烷基的成环碳原子任选由氧代取代以形成羰基。
在一些实施方案中，环A为苯基、5元至6元杂芳基或4元至7元杂环烷基，其中环A的所述5元至6元杂芳基或4元至7元杂环烷基各自具有至少一个成环碳原子以及1、2、3或4个选自N、O以及S的成环杂原子，其中N或S任选被氧化；并且其中所述4元至10元杂环烷基的成环碳原子任选由氧代取代以形成羰基。
在一些实施方案中，环A为C6-10芳基。
在一些实施方案中，环A为苯基。
在一些实施方案中，环A为5元至10元杂芳基。在一些实施方案中，环A为5元至6元杂芳基。在一些实施方案中，环A为6元杂芳基。在一些实施方案中，环A为5元杂芳基。
在一些实施方案中，环A为吡啶基、1H-吲唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或1H-苯并[d]咪唑基。
在一些实施方案中，环A为吡啶基。
在一些实施方案中，环A为具有至少一个成环碳原子以及1、2、3或4个选自N、O以及S的成环杂原子的4元至10元杂环烷基，其中N或S任选被氧化，并且其中成环碳原子任选由氧代取代以形成羰基。
在一些实施方案中，环A为具有至少一个成环碳原子以及1、2、3或4个选自N、O以及S的成环杂原子的4元至7元杂环烷基，其中N或S任选被氧化，并且其中成环碳原子任选由氧代取代以形成羰基。
在一些实施方案中，环A为2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚基；2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑基；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基；3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基；1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基；3-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-7-基；2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基；1H-苯并咪唑基；2-氧代-2,3-二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基；或2,3-二氢-1-苯并呋喃基。
在一些实施方案中，环A为2,3-二氢-1H-吲哚基；2,3-二氢-1,3-苯并噁唑基；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基；3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基；或2,3-二氢-1-苯并呋喃。
在一些实施方案中，环A为2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚基；2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑基；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基；3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基；或2,3-二氢-1-苯并呋喃基。
在一些实施方案中，环A为苯基；2,3-二氢-1,4-苯并二噁辛(benzodioxine)；2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基；5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基；2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基；吡啶基；2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑基；1,3-苯并噻唑-5-基；2,3-二氢-1H-茚-5-基；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基；8-喹噁啉-6-基；2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基；或1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基。
在一些实施方案中，环A为苯基；吡啶基；1H-吲唑基；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基；1H-苯并[d]咪唑基；2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚基；2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑基；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基；3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基；1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基；3-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-7-基；2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基；1H-苯并咪唑基；2-氧代-2,3-二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基；2,3-二氢-1-苯并呋喃基；2,3-二氢-1H-吲哚基；2,3-二氢-1,3-苯并噁唑基；3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基；2,3-二氢-1,4-苯并二噁辛；2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基；5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基；2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基；1,3-苯并噻唑-5-基；2,3-二氢-1H-茚-5-基；8-喹噁啉-6-基；或2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基。
在一些实施方案中，R3在每次出现时独立地选自Cy2、C1-6烷基、CN、ORa2、C(O)NRc2Rd2以及NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基任选用1、2或3个独立地选自Cy2、C(O)Rb2以及C(O)NRc2Rd2的取代基取代。
在一些实施方案中，R3在每次出现时为CN、甲基、甲氧基、1-吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、-C(O)N(CH3)2、二甲基氨基、4-甲基哌嗪基甲基、吗啉基、4-甲基哌嗪基羰基甲基、吗啉基甲基、吗啉基乙基或3-氰基-1-吡咯烷基甲基。
在一些实施方案中，环A上的两个相邻R3取代基与其所连接的原子一起形成稠合5元或6元杂环烷基环、稠合C3-6环烷基环或者稠合5元或6元杂芳基环，各环任选用1或2个独立选择的RA取代基取代；其中所述稠合5元或6元杂环烷基环或稠合C3-6环烷基环的环碳任选用羰基置换；
或者，连接至所述稠合5元或6元杂环烷基或稠合C3-6环烷基的同一碳的两个RA取代基一起形成C3-6环烷基或4元至7元杂环烷基环。
在一些实施方案中，连接至所述稠合5元或6元杂环烷基或稠合C3-6环烷基的同一碳的两个RA取代基一起形成环丙基。
在一些实施方案中，环A上的两个相邻R3取代基与其所连接的原子一起形成选自1-甲基吡咯烷、4-甲基-3-氧代-吗啉、1-甲基咪唑、1-甲基哌啶、1-甲基-2-氧代吡咯烷以及1-甲基吡唑的稠合环，各环任选用1或2个RA取代基取代。
在一些实施方案中，环A上的两个相邻R3取代基与其所连接的原子一起形成选自吡咯烷、3-氧代-吗啉、咪唑、哌啶、2-氧代吡咯烷以及吡唑的稠合环，各环任选用1或2个RA取代基取代。
在一些实施方案中，R3为C1-6烷基、卤基、C1-6羟基烷基、C1-6卤烷基、CN、ORa2、1-吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、NRc2C(O)ORa2、-(C1-6烷基)-NRc2C(O)ORa2、C(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、哌啶基、吗啉基、4-甲基哌嗪基羰基甲基、吗啉基甲基或3-氰基-1-吡咯烷基。
在一些实施方案中，R3为C1-6烷基、CN、ORa2、1-吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、C(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、哌啶基、吗啉基、4-甲基哌嗪基羰基甲基、吗啉基甲基或3-氰基-1-吡咯烷基。
在一些实施方案中，R3为CN、F、羟基甲基、(CH3O)C(O)N(CH3)-、(CH3O)C(O)N(CH3)-甲基、二氟甲基、氨基、甲基、甲氧基、1-吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、-C(O)N(CH3)2、二甲基氨基、4-甲基哌嗪基甲基、吗啉基、4-甲基哌嗪基羰基甲基、吗啉基甲基、吗啉基乙基或3-氰基-1-吡咯烷基甲基。
在一些实施方案中，R3在每次出现时为CN、F、羟基甲基、(CH3O)C(O)N(CH3)-、(CH3O)C(O)N(CH3)-甲基、二氟甲基、甲基、甲氧基、-C(O)N(CH3)2、二甲基氨基、吗啉基甲基、(CH3)S(O2)N(CH3)-甲基、(CH3)2NC(O)N(CH3)-甲基、Cl、1-羟基乙基、甲氧基甲基、异丙基、乙基、(CH3)S(O2)N(CH3)-或乙氧基。
在一些实施方案中，R3为CN、F、羟基甲基、(CH3O)C(O)N(CH3)-、(CH3O)C(O)N(CH3)-甲基、二氟甲基、氨基、甲基、甲氧基、1-吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、-C(O)N(CH3)2、二甲基氨基、4-甲基哌嗪基甲基、吗啉基、4-甲基哌嗪基羰基甲基、吗啉基甲基、吗啉基乙基或3-氰基-1-吡咯烷基甲基、(CH3)S(O2)N(CH3)-甲基、(CH3)2NC(O)N(CH3)-甲基、Cl、1-羟基乙基、甲氧基甲基、异丙基、乙基、(CH3)S(O2)N(CH3)-或乙氧基。
在一些实施方案中，环A上的两个相邻R3取代基与其所连接的原子一起形成稠合5元或6元杂环烷基、稠合C3-6环烷基或者稠合5元或6元杂芳基，各环任选用1至2个独立选择的RA取代基取代，其中所述稠合5元或6元杂环烷基或稠合C3-6环烷基的环碳任选用羰基置换。
在一些实施方案中，环A上的两个相邻R3取代基与其所连接的原子一起形成任选用1至2个独立选择的RA取代基取代的稠合5元或6元杂环烷基，其中所述稠合5元或6元杂环烷基的环碳任选用羰基置换。
在一些实施方案中，环A上的两个相邻R3取代基与其所连接的原子一起形成稠合2,3-二氢-1H-吡咯基；2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯基；2,3-二氢-噁唑基；2-氧代-2,3-二氢-噁唑基；3,4-二氢-2H-1,4-噁嗪基；3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-噁嗪基；或2,3-二氢-呋喃基，各基团任选用1至2个独立选择的RA取代基取代。
在一些实施方案中，环A上的两个相邻R3取代基与其所连接的原子一起形成稠合2,3-二氢-1H-吡咯基，所述基团任选用一个RA取代基取代。
在一些实施方案中，环A上的两个相邻R3取代基与其所连接的原子一起形成2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯基，所述基团任选用一个RA取代基取代。
在一些实施方案中，环A上的两个相邻R3取代基与其所连接的原子一起形成稠合2,3-二氢-噁唑基，所述基团任选用一个RA取代基取代。
在一些实施方案中，环A上的两个相邻R3取代基与其所连接的原子一起形成稠合2-氧代-2,3-二氢-噁唑基，所述基团任选用一个RA取代基取代。
在一些实施方案中，环A上的两个相邻R3取代基与其所连接的原子一起形成稠合2,3-二氢-呋喃基，所述基团任选用一个RA取代基取代。
在一些实施方案中，RA为C1-4烷基。
在一些实施方案中，RA为甲基。
在一些实施方案中，RA为-C(O)NRc4Rd4，其中Rc4和Rd4各自独立地选自H和C1-4烷基。
在一些实施方案中，RA为-C(O)N(CH3)2。
在一些实施方案中，R1为-L1-R6或-L2-NR7R8。
在一些实施方案中，R1为-L2-NR7R8，其中L2为键、-C(O)-、C1-4亚烷基、-O-C1-4亚烷基、-C1-4亚烷基-O-、C1-4亚烷基-NH-或-NH-C1-4亚烷基。
在一些实施方案中，L2为-O-C1-4亚烷基。
在一些实施方案中，R7和R8与其所连接的氮原子一起形成除与R7和R8连接的氮原子外尚具有0、1或2个选自N和S的杂原子的4元至6元杂环烷基环，其中所述杂环烷基的成环碳原子任选由氧代取代，并且其中所述杂环烷基任选用1、2、3或4个独立选择的RB取代基取代。
在一些实施方案中，R1为-L1-R6。
在一些实施方案中，L1为-O-。
在一些实施方案中，R6为5元至10元杂芳基-C1-4烷基或4元至10元杂环烷基-C1-4烷基，各基团任选用1、2、3或4个独立选择的RA取代基取代。
在一些实施方案中，R6为4元至10元杂环烷基-C1-4烷基，所述基团任选用1、2、3或4个独立选择的RA取代基取代。
在一些实施方案中，R6为吡咯烷基-C1-4烷基-，所述基团任选用1、2或3个独立选择的RA取代基取代。在一些实施方案中，R6为吡咯烷基-亚甲基-，所述基团任选用1、2或3个独立选择的RA取代基取代。
在一些实施方案中，R6为哌啶基-C1-4烷基-，所述基团任选用1、2或3个独立选择的RA取代基取代。在一些实施方案中，R6为哌啶基-亚甲基-，所述基团任选用1、2或3个独立选择的RA取代基取代。
在一些实施方案中，R1为ORa1。
在一些实施方案中，R1为ORa1，其中Ra1为用Cy4取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1为ORa1，其中Ra1为用Cy4取代的亚甲基。
在一些实施方案中，R1为ORa1，其中Ra1为用任选用1、2、3或4个独立地选自RCy的取代基取代的4元至10元杂环烷基取代的亚甲基。
在一些实施方案中，R1为ORa1，其中Ra1为用任选用1、2、3或4个独立地选自RCy的取代基取代的4元至7元杂环烷基取代的亚甲基。
在一些实施方案中，Cy4为任选用1或2个独立地选自RCy的取代基取代的吡咯烷基或哌啶基。
在一些实施方案中，R1为(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-乙基哌啶-3-基)甲氧基、(2-氰基乙基哌啶-3-基)甲氧基、(2-羟基乙基哌啶-3-基)甲氧基、(2-甲氧基乙基哌啶-3-基)甲氧基、4-二甲基氨基哌啶-1-基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基、7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基或(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基。
在一些实施方案中，R1为(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基或(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基。
在一些实施方案中，R1为(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-乙基哌啶-3-基)甲氧基、(2-氰基乙基哌啶-3-基)甲氧基、4-二甲基氨基哌啶-1-基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基、(2-羟基丙基哌啶-3-基)甲氧基或2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-3-基]甲氧基。
在一些实施方案中，R1为(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-乙基哌啶-3-基)甲氧基、(2-氰基乙基哌啶-3-基)甲氧基、(2-羟基乙基哌啶-3-基)甲氧基、(2-甲氧基乙基哌啶-3-基)甲氧基、4-二甲基氨基哌啶-1-基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基、7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基、(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基或2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-3-基]甲氧基。
在一些实施方案中，R2为H。
在一些实施方案中，R4为H。
在一些实施方案中，R5为H。
在一些实施方案中，RU为H。
在一些实施方案中，RX为H。
在一些实施方案中，m为1。
在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IVa、式IVb、式IVc、式IVd、式IVe或式IVf：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文中所提供的化合物具有式IVg、式IVh或式IVi：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IVa或式IVb：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IVa。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IVb。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IVc。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IVd。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IVe。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IVf。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IVg。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IVh。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IVi。
在式I化合物的一些实施方案中，本发明提供具有式V的化合物：
其中X1为CH或N。
在式V化合物的一些实施方案中：
两个R3取代基与其所连接的碳原子一起形成稠合5元杂环烷基环或稠合5元杂芳基环，各环任选用1或2个独立选择的RA取代基取代，其中所述稠合5元杂环烷基环的环碳任选用羰基置换；
X1为N或CH；
L2为键或O-C1-4亚烷基；并且
R7和R8与其所连接的氮原子一起形成除与R7和R8连接的氮原子外尚具有0、1或2个选自N和S的杂原子的4元至7元杂环烷基环，其中所述杂环烷基任选用1、2、3或4个独立选择的RB取代基取代。
在这些实施方案的一些方面中，X1为CH。在这些实施方案的其他方面中，X1为N。在这些实施方案的一些方面中，L2为键、-C(O)-、C1-4亚烷基、-O-C1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基-O-、-C1-4亚烷基-NR9-或-NR9-C1-4亚烷基-。在这些实施方案的一些方面中，两个R3取代基与其所连接的碳原子一起形成稠合5元杂环烷基环或稠合5元杂芳基，各环任选用1或2个独立选择的RA取代基取代，其中所述稠合5元杂环烷基环的环碳任选用羰基置换。在一些情况下，所述稠合5元杂环烷基环的环碳经羰基置换。在一些情况下，RA为C1-4烷基，诸如甲基。在一些情况下，所述稠合5元杂环烷基环或稠合5元杂芳基具有1或2个选自O、N或S的杂原子作为环成员。在这些实施方案的一些方面中，R7和R8与其所连接的氮原子一起形成具有0、1或2个选自N和S的额外杂原子作为环成员的4元至7元杂环烷基环，其中所述杂环烷基的成环碳原子任选由氧代基团取代，并且其中所述杂环烷基任选用1、2、3或4个独立选择的RB取代基取代。在一些情况下，RB为C1-4烷基，诸如甲基。
在式V化合物的一个实施方案中，L2为键。在式V化合物的另一实施方案中，L2为-O-C1-4亚烷基-。在式V化合物的另一实施方案中，L2为-OCH2-。
在式V化合物的一些实施方案中，两个R3取代基与其所连接的碳原子一起形成任选用1或2个RA取代基取代的稠合吡唑环。在这些实施方案的一些方面中，RA为C1-4烷基，诸如甲基。
在式V化合物的一些实施方案中，两个R3取代基与其所连接的碳原子一起形成稠合2-氧代-噁唑啶环，所述环任选用1或2个RB取代基取代。在这些实施方案的一些方面中，RB为C1-4烷基，诸如甲基。
在一些实施方案中，式V中的部分为1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、3-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-7-基；1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基；3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基；5-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基；4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基；2-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基；1,2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基、6-甲氧基吡啶-3-基、5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基、6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基、4-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基、3-甲基-2-氧代-2,3-二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基、1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、2-甲基烟碱甲腈或5,6-二甲基吡啶-3-基。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式VIa、VIb或VIc：
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式VIa。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式VIb。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式VIc。
应了解，还可将在各别实施方案的内容中出于清楚性目的而描述的某些本发明特征组合提供于单一实施方案中。相反，也可将单一实施方案的内容中出于简便目的而描述的各种本发明特征各别地或以任何适合的子组合形式提供。
如本文中所使用，短语“任选取代”意指未取代或取代的。如本文中所使用，术语“取代的”意指氢原子被移除并且用单价取代基置换，或用二价取代基置换两个氢原子，如末端氧代基团。应理解，指定原子上的取代受原子价限制。贯穿定义，术语“Ci-j”指示包括终点在内的范围，其中i和j为整数并且指示碳的数目。实例包括C1-4、C1-6等。
术语“z元”(其中z为整数)典型地描述成环原子的数目为z的部分中的成环原子的数目。举例来说，哌啶基为6元杂环烷基环的实例，吡唑基为5元杂芳基环的实例，吡啶基为6元杂芳基环的实例，并且1,2,3,4-四氢-萘为10元元环烷基的实例。
如本文中所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“Ci-j烷基”是指可为直链或分支链并且具有i至j个碳的饱和烃基。在一些实施方案中，烷基含有1至6个碳原子或1至4个碳原子或1至3个碳原子。烷基部分的实例包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基以及叔丁基等化学基团。
如本文中所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“Ci-j亚烷基”意指可为直链或分支链并且具有i至j个碳的饱和二价连接烃基。在一些实施方案中，亚烷基含有1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。亚烷基部分的实例包括但不限于诸如亚甲基、亚乙基、1,1-亚乙基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、1,1-亚丙基、亚异丙基等化学基团。
如本文中所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“Ci-j烷氧基”是指式-O-烷基的基团，其中所述烷基具有i至j个碳。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基以及丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子。
如本文中所使用，单独或与其他术语组合使用的“Ci-j烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键并且具有i至j个碳的不饱和烃基。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6个或2至4个碳原子。示例性烯基包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等。
如本文中所使用，单独或与其他术语组合使用的“Ci-j炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键并且具有i至j个碳的不饱和烃基。示例性炔基包括但不限于乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6个或2至4个碳原子。
如本文中所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“Ci-j烷基氨基”是指式-NH(烷基)的基团，其中所述烷基具有i至j个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。在一些实施方案中，烷基氨基为-NH(C1-4烷基)，举例来说，诸如甲基氨基、乙基氨基或丙基氨基。
如本文中所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“二-Ci-j烷基氨基”是指式-N(烷基)2的基团，其中两个烷基各自独立地具有i至j个碳原子。在一些实施方案中，各烷基独立地具有1至6个或1至4个碳原子。在一些实施方案中，二烷基氨基为-N(C1-4烷基)2，举例来说，诸如二甲基氨基或二乙基氨基。
如本文中所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“Ci-j烷硫基”是指式-S-烷基的基团，其中所述烷基具有i至j个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。在一些实施方案中，烷硫基为C1-4烷硫基，诸如甲硫基或乙硫基。
如本文中所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“氨基”是指式-NH2的基团。
如本文中所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)芳烃，诸如但不限于苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基等。在一些实施方案中，芳基为C6-10芳基。在一些实施方案中，芳基为萘环或苯基环。在一些实施方案中，芳基为苯基。
如本文中所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“芳基-Ci-j烷基”是指由芳基取代的烷基。芳基-Ci-j烷基的实例为苯甲基。
如本文中所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“羰基”是指-C(O)-基团。
如本文中所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“Ci-j环烷基”是指具有i至j个成环碳原子的非芳环烃部分，所述非芳环烃部分可任选含有一个或多个亚烯基作为环结构的一部分。环烷基可包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)环系统。环烷基的定义中还包括具有一个或多个与环烷基环稠合(即，具有一个共用键)的芳环的部分，例如环戊烷、环戊烯、环己烷等的苯并衍生物。包括稠合芳环的环烷基可经由任何成环原子，包括稠合芳族基的成环原子而连接至核心或支架。环烷基的一个或多个成环碳原子可被氧化以形成羰基键联。在一些实施方案中，环烷基为C3-10环烷基、C3-7环烷基或C5-6环烷基。示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环已二烯基、环庚三烯基、降莰基、降蒎基、降蒈基等。其他示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。
如本文中所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“Ci-j环烷基-Ci-j烷基”是指由环烷基取代的烷基。Ci-j环烷基-Ci-j烷基的实例为环丙基甲基。
如本文中所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“Ci-j卤烷氧基”是指式-O-卤烷基的基团，所述基团具有i至j个碳原子。示例性卤烷氧基为OCF3。另一示例性卤烷氧基为OCHF2。在一些实施方案中，卤烷氧基仅为氟化的。在一些实施方案中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。在一些实施方案中，卤烷氧基为C1-4卤烷氧基。
如本文中所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“卤基”是指选自F、Cl、I或Br的卤素原子。在一些实施方案中，“卤基”是指选自F、Cl或Br的卤素原子。在一些实施方案中，卤基取代基为F。
如本文中所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“Ci-j卤烷基”是指具有一个卤素原子至2s+1个可相同或不同的卤素原子的烷基，其中"s"为烷基中碳原子的数目，其中烷基具有i至j个碳原子。在一些实施方案中，卤烷基仅为氟化的。在一些实施方案中，卤烷基为氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在一些实施方案中，卤烷基为三氟甲基。在一些实施方案中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。
如本文中所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“杂芳基”是指单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)芳杂环部分，所述基团具有一个或多个选自氮、硫以及氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有1、2、3或4个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有1、2或3个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有1或2个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有1个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基为5元至10元或5元至6元。在一些实施方案中，杂芳基为5元。在一些实施方案中，杂芳基为6元。当杂芳基含有多于一个杂原子环成员时，杂原子可相同或不同。杂芳基的环中的氮原子可被氧化以形成N-氧化物。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、四唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基、三嗪基等。在一些实施方案中，杂芳基为吡啶基、1H-吲唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或1H-苯并[d]咪唑基。
5元杂芳基为具有五个成环原子的杂芳基，其中一个或多个成环原子独立地选自N、O以及S。在一些实施方案中，5元杂芳基具有1、2、3或4个杂原子环成员。在一些实施方案中，5元杂芳基具有1、2或3个杂原子环成员。在一些实施方案中，5元杂芳基具有1或2个杂原子环成员。在一些实施方案中，5元杂芳基具有1个杂原子环成员。示例性成环成员包括CH、N、NH、O以及S。示例性五元元环杂芳基为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基以及1,3,4-噁二唑基。
6元杂芳基为具有六个成环原子的杂芳基，其中一个或多个成环原子为N。在一些实施方案中，6元杂芳基具有1、2或3个杂原子环成员。在一些实施方案中，6元杂芳基具有1或2个杂原子环成员。在一些实施方案中，6元杂芳基具有1个杂原子环成员。示例性成环成员包括CH和N。示例性六元元环杂芳基为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基以及哒嗪基。
如本文中所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“杂芳基-Ci-j烷基”是指由杂芳基取代的烷基。杂芳基-Ci-j烷基的实例为吡啶基甲基。
如本文中所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“杂环烷基”是指非芳杂环状环系统，所述非芳杂环状环系统可任选含有一处或多处不饱和作为环结构的一部分，并且它具有至少一个独立地选自氮、硫以及氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂环烷基具有1、2、3或4个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂环烷基具有1、2或3个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂环烷基具有1或2个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂环烷基具有1个杂原子环成员。当杂环烷基在环中含有多于一个杂原子时，杂原子可相同或不同。示例性成环成员包括CH、CH2、C(O)、N、NH、O、S、S(O)以及S(O)2。杂环烷基可包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)环系统，包括螺环系统。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个与非芳环稠合(即，具有一个共用键)的芳环的部分，例如1,2,3,4-四氢-喹啉、二氢苯并呋喃等。包括稠合芳环的杂环烷基可经由任何成环原子，包括稠合芳族基的成环原子而连接至核心或支架。S或N成环原子可任选被氧化以便在化学价允许时包括一个或两个氧代基团(例如磺酰基或亚硫酰基或N-氧化物)。杂环烷基的一个或多个成环碳原子可包括氧代部分以形成成环羰基。在一些实施方案中，成环氮原子可为季铵化的。在一些实施方案中，杂环烷基为5元至10元、4元至10元、4元至7元、5元或6元。杂环烷基的实例包括1,2,3,4-四氢-喹啉基、二氢苯并呋喃基、氮杂环丁基、氮杂环庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、2-氧代吡咯烷基、3-氧代吗啉基、2-氧代噁唑啶基以及哌喃基。杂环烷基的其他实例包括2,3-二氢-1H-吡咯基；2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯基；2,3-二氢-噁唑基；2-氧代-2,3-二氢-噁唑基；3,4-二氢-2H-1,4-噁嗪基；3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-噁嗪基；或2,3-二氢-呋喃基。在其他实施方案中，杂环烷基为氮杂环丁基、哌啶基、吡咯烷基、二氮杂环庚基或二氮杂螺壬基。在其他实施方案中，杂环烷基为2,3-二氢-1H-吲哚基；2,3-二氢-1,3-苯并噁唑基；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基；3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基；或2,3-二氢-1-苯并呋喃。
如本文中所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“杂环烷基-Ci-j烷基”是指由杂环烷基取代的烷基。杂环烷基-Ci-j烷基的实例为吡咯烷基甲基。
本文中所描述的化合物可为不对称的(例如具有一个或多个立体中心)。除非另外指示，否则意指所有立体异构体，诸如对映异构体和非对映异构体。可以光学活性或外消旋形式分离含有不对称取代的碳原子的本发明化合物。关于如何由非光学活性起始物质制备光学活性形式的方法在本领域中为已知的，诸如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可存在于本文中所描述的化合物中，并且所有此种稳定异构体均涵盖在本发明中。已描述本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且可以异构体混合物或以分离的异构形式加以分离。
当本发明化合物含有手性中心时，所述化合物可为任何可能的立体异构体。在具有单一手性中心的化合物中，手性中心的立体化学可为(R)或(S)。在具有两个手性中心的化合物中，所述手性中心的立体化学可各自独立地为(R)或(S)，因此所述手性中心的构形可为(R)和(R)、(R)和(S)、(S)和(R)或(S)和(S)。在具有三个手性中心的化合物中，所述三个手性中心各自的立体化学可各自独立地为(R)或(S)，因此所述手性中心的构形可为(R)、(R)以及(R)；(R)、(R)以及(S)；(R)、(S)以及(R)；(R)、(S)以及(S)；(S)、(R)以及(R)；(S)、(R)以及(S)；(S)、(S)以及(R)；或(S)、(S)以及(S)。
化合物的外消旋混合物的拆分可通过本领域中已知的许多方法中的任一种来进行。一种示例性方法包括使用手性拆分酸的分步再结晶，所述酸为光学活性的成盐有机酸。适用于分步再结晶法的拆分剂为例如光学活性酸，诸如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸(诸如β-樟脑磺酸)的D和L形式。适用于分步结晶法的其他拆分剂包括α-甲基苯甲胺的立体异构纯形式(例如S和R形式或非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等。
外消旋混合物的拆分还可通过在填充有光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行。适合的洗脱溶剂组成可由本领域技术人员来决定。
本发明的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式由交换单键与相邻的双键以及伴随的质子迁移而产生。互变异构形式包括质子移变互变异构体，所述质子移变互变异构体为具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态。示例性质子移变互变异构体包括酮-烯醇配对、酰胺-亚胺酸配对、内酰胺-内酰亚胺配对、酰胺-亚胺酸配对、烯胺-亚胺配对以及质子可占据杂环系统中两个或更多个位置的环形形式，例如1H-咪唑和3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑和4H-1,2,4-三唑、1H-异吲哚和2H-异吲哚，以及1H-吡唑和2H-吡唑。互变异构形式可处于平衡状态，或通过适当取代而在空间上锁定成一种形式。
本发明的化合物还可包括中间物或最终化合物中所存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。
如本文中所使用的术语“化合物”意在包括所展示的结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体以及同位素。除非另外规定，否则本文中通过名称或结构鉴别为一种特定互变异构形式的化合物意欲包括其他互变异构形式。本发明的化合物不受其制造或形成方式限制。举例来说，本发明包括合成制备、通过生物过程或转化形成或其组合获得的化合物。
所有化合物和其药学上可接受的盐可为与其他物质，诸如水和溶剂(例如水合物和溶剂合物)一起被发现的，或可为分离的。
在一些实施方案中，本发明的化合物或其盐为基本上分离的。“基本上分离”意指化合物至少部分或基本上与形成或检测到它的环境分离。部分分离可包括例如富含本发明化合物的组合物。基本分离可包括以重量计含有至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的本发明化合物或其盐的组合物。用于分离化合物和其盐的方法在本领域中为常规的。
短语“药学上可接受”在本文中所使用的指在合理医学判断范畴内、适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理效益/风险比相称的化合物、物质、组合物和/或剂型。
如本文中所使用的表述“环境温度”和“室温”为在本领域中所理解的，并且它大体上是指约为进行反应的室内温度的温度，例如反应温度，例如约20℃至约30℃的温度。
本发明还包括本文中所描述的化合物的药学上可接受的盐。如本文中所使用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中通过将现有酸或碱部分转化成其盐形式而对母体化合物进行改性。药学上可接受的盐的实例包括但不限于诸如胺的碱性残基的无机酸盐或有机酸盐；诸如羧酸的酸性残基的碱金属盐或有机盐；等。本发明的药学上可接受的盐包括母体化合物的例如由无毒无机酸或有机酸形成的常规无毒盐。可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明的药学上可接受的盐。一般来说，可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备所述盐；一般来说，优选为非水性介质，如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)。适合的盐的清单见于Remington'sPharmaceutical Sciences,第17版,(Mack Publishing Company,Easton,1985),第1418页；Berge等人,J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19；以及Stahl等人,Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002)中。
本文中可使用以下缩写：AcOH(乙酸)；Ac2O(乙酸酐)；aq.(水溶液)；atm.(气氛)；Boc(叔丁氧基羰基)；BOP(六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻)；br(宽)；Cbz(羧基苯甲基)；calc.(计算)；d(二重峰)；dd(双二重峰)；DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)；DCM(二氯甲烷)；DIAD(偶氮二甲酸N,N'-二异丙酯)；DIEA(N,N-二异丙基乙胺)；DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；g(克)；h(小时)；HATU(六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓)；HCl(盐酸)；HPLC(高效液相色谱)；Hz(赫兹)；IPA(异丙醇)；J(偶联常数)；LCMS(液相色谱-质谱)；m(多重峰)；M(摩尔)；mCPBA(3-氯过氧基苯甲酸)；MS(质谱)；Me(甲基)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；mg(毫克)；min.(分钟)；mL(毫升)；mmol(毫摩尔)；N(当量浓度)；nM(纳摩尔)；NMP(N-甲基吡咯烷酮)；NMR(核磁共振色谱)；OTf(三氟甲磺酸盐)；Ph(苯基)；pM(皮摩尔)；RP-HPLC(逆相高效液相色谱)；s(单峰)；t(三重峰或第三)；TBS(叔丁基二甲基硅烷基)；tert(第三)；tt(三重三重峰)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氢呋喃)；μg(微克)；μL(微升)；μM(微摩尔)；wt％(重量百分比)。
合成
可使用已知有机合成技术来制备本发明化合物，包括其盐，并且可根据许多可能合成途径中的任一种来合成。
用于制备本发明化合物的反应可在适合的溶剂中进行，熟习有机合成技术者可容易地选择所述溶剂。适合的溶剂在进行反应的温度，例如可在溶剂的冰点温度至溶剂的沸点温度范围内的温度下与起始物质(反应物)、中间物或产物可基本上不具反应性。指定反应可在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。视特定反应步骤而定，本领域技术人员可选择适用于特定反应步骤的溶剂。
本发明化合物的制备可涉及对各种化学基团的保护和去保护。本领域技术人员可容易地确定对保护和去保护的需要以及适当保护基的选择。保护基的化学性质可见于例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley&Sons,Inc.,New York(2006)中，所述文献以全文引用的方式并入本文中。合成方案中的保护基典型地由“PG”表示。
可根据本领域中已知的任何适合的方法来监测反应。举例来说，可通过光谱手段来监测产物形成，诸如核磁共振光谱法(例如1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如UV-可见光)、质谱法；或通过色谱法，诸如高效液相色谱法(HPLC)、液相色谱-质谱法(LCMS)或薄层色谱法(TLC)。可由本领域技术人员通过各种方法对化合物进行纯化，包括高效液相色谱法(HPLC)(“Preparative LC-MS Purification：Improved Compound Specific MethodOptimization”Karl F.Blom,Brian Glass,Richard Sparks,Andrew P.CombsJ.Combi.Chem.2004,6(6),874-883，该文献以全文引用的方式并入本文中)以及正相硅胶色谱法。
流程1
可经由流程1中所概述的合成途径来制备本发明化合物。可使可商购获得的起始物质1与式2的硼酸或酯(R＝H或烷基)在标准铃木条件(Suzuki condition)下(例如在钯催化剂和诸如碳酸钾等碱存在下)进行铃木偶联，得到化合物3。化合物3在N-溴琥珀酰亚胺(NBS)存在下溴化可得到式4化合物。化合物4与式5的羰基衍生物(Hal为卤素，诸如Cl或Br)在升高的温度下缩合可产生式6的双环化合物。化合物6中的溴可与式7化合物(其中M为硼酸、硼酸酯或适当取代的金属[例如M为B(OR)2、Sn(烷基)4或Zn-Hal])在标准铃木偶联条件(例如在钯催化剂和适合的碱存在下)或标准斯蒂尔偶联(Stille coupling)条件(例如在钯催化剂存在下)或标准根岸偶联(Negishi coupling)条件(例如在钯催化剂存在下)偶联，得到式8的衍生物。或者，化合物7可为环胺(其中M为H并且连接至胺氮)并且可在布赫瓦尔德胺化(Buchwald amination)条件下(例如在钯催化剂和诸如叔丁醇钠等碱存在下)进行芳基溴6与环胺7的偶联。可在适合的温度下在磷酰氯(POCl3)存在下实现将化合物8中的甲氧基转化成氯，得到式9化合物。在升高的温度下，在诸如氢化钠、氢氧化钠、碳酸钾或二异丙基乙胺等适合的碱存在下，用式10的亲核试剂(其中R1-M为醇或胺，例如M为连接至醇氧或胺氮的H)置换化合物9中的氯可得到式11化合物。或者，可在标准铃木条件(当M为硼酸或酯时)或标准斯蒂尔偶联条件[当M为Sn(烷基)4时]或标准根岸偶联条件(当M为Zn-Hal时)下进行化合物9与化合物10的偶联，得到化合物11。
流程2
可经由流程2中所概述的合成途径，以可如流程1中所描述而制备的化合物4为起始物来制备本发明化合物。可将化合物4通过与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，然后用羟胺处理而转化成式12的甲酰胺肟衍生物。甲酰胺肟衍生物12可在用三氟乙酸酐(TFAA)处理时进行环化，得到式13的三唑化合物。可使用与流程1中所描述类似的条件(即，用于由化合物8制备化合物11的条件)来实现由化合物13制备化合物14。
流程3
可经由流程3中所概述的合成途径来制备本发明化合物。用诸如NBS等适合的试剂将化合物1溴化可得到化合物15。可在诸如亚硝酸异戊酯等适合的亚硝酸酯和诸如碘化铜(CuI)等碘源存在下将化合物15中的氨基转化成碘，得到化合物16。在催化剂存在下使用Zn(CN)2对化合物16进行选择性氰化可产生式17的嘧啶基氰化物。用诸如二异丁基氢化铝(DIBAL)、氢化锂铝(LAH)或硼烷(BH3)等适合的还原剂还原所述氰化物可得到胺18。使用乙酸甲酸酐对胺18进行酰化可产生酰胺中间物19，所述中间物可在用POCl3处理时进行环化，得到式20的双环咪唑衍生物。可通过使用与流程1中所描述类似的条件(即，由化合物6制备化合物8的条件)进行化合物20与化合物7的选择性偶联来实现环A的引入，得到式21化合物。化合物21与式2的硼酸酯/硼酸的铃木偶联可得到化合物22，所述化合物可通过与POCl3反应而转化成酰氯23。使用与流程1中所描述类似的条件进行酰氯23与化合物10的偶联可产生式24化合物。
流程4
可经由流程4中所概述的合成途径，以可商购获得的化合物25为起始物来制备本发明化合物。可经由用肼对化合物25中的氯进行SNAr置换来实现肼部分的引入，得到化合物26。化合物26与式27化合物之间可在升高的温度下进行缩合反应以产生化合物28。可使用与流程3中所描述类似的程序(即，用于由化合物20制备化合物24的程序)来实现由化合物28制备化合物29。
流程5
可经由流程5中所概述的合成途径来制备本发明化合物。式30的碘衍生物与硼酸/酯2在标准铃木偶联条件(即，在钯催化剂和适合的碱存在下)下的选择性铃木偶联可得到二氯化合物31。通过与甲醇钠反应用甲氧基选择性置换化合物31中的一个氯可得到化合物32。在适合的条件下(即在NBS存在下)对化合物32进行溴化可得到化合物33，所述化合物可与氨反应，得到氨基吡啶衍生物34。化合物34与化合物5的缩合可得到双环化合物35。可使用与流程1中所描述类似的条件(即，用于由化合物6制备化合物8的条件)来实现环A的安装，得到化合物36。可通过在适合的条件[即，三溴化硼(BBr3)或三甲基硅烷碘(TMSI)]下对化合物36进行脱甲基来制备酚衍生物37。可经由与醇(Ra1-OH)的光延反应(Mitsunobureaction)或用Ra1-Lg(Lg为离去基团，诸如卤化物或OM)进行烷基化而由化合物37制备化合物38。或者，可在适合的条件下(即，在三氟甲磺酸酐和诸如吡啶等碱存在下)将酚37转化成三氟甲磺酸酯39。或者，可在标准铃木条件(当M为硼酸或酯时)或标准斯蒂尔偶联条件[当M为Sn(烷基)4时]或标准根岸偶联条件(当M为Zn-Hal时)下进行三氟甲磺酸酯39与化合物10的偶联，得到化合物40。
流程6
可使用流程6中所概述的合成途径来制备本发明化合物。氨基吡啶34与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合，然后用羟胺处理可得到式41的甲酰胺肟衍生物，所述甲酰胺肟衍生物可在用三氟乙酸酐(TFAA)处理时进行环化，得到式42的三唑化合物。可使用与流程5中所描述类似的合成条件(即，用于由化合物35制备化合物40或38的程序)来实现由化合物42制备化合物43。
流程7
可使用流程7中所概述的合成途径来制备本发明化合物。可经由用肼对化合物33中的氯进行SNAr置换来实现肼部分的引入，得到化合物44。化合物44与式27化合物之间可在升高的温度下进行缩合反应以产生化合物45。可使用与流程5中所描述类似的程序(即，用于由化合物35制备化合物40或38的程序)来实现由化合物45制备化合物46。
流程8
可经由流程8中所概述的合成途径，以可商购获得的化合物47为起始物来制备本发明化合物。可通过用间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)将吡啶47氧化成N-氧化物，然后用氰化三甲基硅烷(TMS-CN)处理来实现氰基的选择性引入，得到氰基衍生物48。用诸如二异丁基氢化铝(DIBAL)、氢化锂铝(LAH)或硼烷(BH3)等适合的还原剂还原所述氰化物可得到胺49。使用乙酸甲酸酐对胺49进行酰化可产生酰胺中间物50，所述中间物可在用POCl3处理时进行环化，得到式51的双环咪唑衍生物。可在标准交叉偶联条件(即，如流程1中所描述的用于由化合物6制备化合物8的条件)来实现环A的安装，得到化合物52。咪唑并吡啶氯化物52与硼酸/酯2的铃木偶联可得到化合物53。可使用与流程5中所描述类似的条件(即，用于由化合物36制备化合物38或40的条件)由化合物53制备化合物54。
流程9
可经由流程9中所概述的合成途径来制备本发明化合物。可使可商购获得的起始物质1与式2的硼酸或酯(R＝H或烷基)在标准铃木条件下(例如在钯催化剂和诸如碳酸钾等碱存在下)进行铃木偶联，得到化合物3。化合物3在N-溴琥珀酰亚胺(NBS)存在下溴化可得到式4化合物。化合物4与式55的羰基衍生物(Hal为卤素，诸如Cl或Br)在升高的温度下缩合可产生式60的双环化合物。化合物60中的溴可与式7化合物(其中M为硼酸、硼酸酯或适当取代的金属[例如M为B(OR)2、Sn(烷基)4或Zn-Hal])在标准铃木偶联条件(例如在钯催化剂和适合的碱存在下)或标准斯蒂尔偶联条件(例如在钯催化剂存在下)或标准根岸偶联条件(例如在钯催化剂存在下)偶联，得到式61的衍生物。或者，化合物7可为环胺(其中M为H并且连接至胺氮)并且可在布赫瓦尔德胺化条件下(例如在钯催化剂和诸如叔丁醇钠等碱存在下)进行芳基溴60与环胺7的偶联，产生式61化合物。可在适合的温度下在磷酰氯(POCl3)存在下实现将化合物61中的甲氧基转化成氯，得到式62化合物。在升高的温度下，在适合的碱，诸如氢化钠、氢氧化钠、碳酸钾或二异丙基乙胺存在下，用式10的亲核试剂(其中R1-M'为醇或胺，例如M'为连接至醇氧或胺氮的H)置换化合物62中的氯可得到式59化合物。或者，可在标准铃木条件(当M为硼酸或酯时)或标准斯蒂尔偶联条件[当M为Sn(烷基)4时]或标准根岸偶联条件(当M为Zn-Hal时)下进行化合物62与化合物10的偶联，得到化合物59。
流程10
可经由流程10中所概述的合成途径来制备本发明化合物。可使可商购获得的起始物质1与式2的硼酸或酯(R＝H或烷基)在标准铃木条件下(例如在钯催化剂和诸如碳酸钾等碱存在下)进行铃木偶联，得到化合物3。化合物3在N-溴琥珀酰亚胺(NBS)存在下溴化可得到式4化合物。化合物4与式55的羰基衍生物(Hal为卤素，诸如Cl或Br)在升高的温度下缩合可产生式56的双环化合物。可通过用酸卤化物(例如酸氯化物，诸如三氯化磷或磷酰氯(氧氯化磷))处理化合物56来将化合物56中的羟基置换为卤素(诸如Cl)，产生式57化合物。在升高的温度下，在诸如氢化钠、氢氧化钠、碳酸钾或二异丙基乙胺等适合的碱存在下，用式10的亲核试剂(其中R1-M'为醇或胺，例如M'为连接至醇氧或胺氮的H)置换化合物57中的氯可得到式58化合物。或者，可在标准铃木条件(当M为硼酸或酯时)或标准斯蒂尔偶联条件[当M为Sn(烷基)4时]或标准根岸偶联条件(当M为Zn-Hal时)下进行化合物57与化合物10的偶联，得到化合物58。化合物58中的溴可与式7化合物(其中M为硼酸、硼酸酯或适当取代的金属[例如M为B(OR)2、Sn(烷基)4或Zn-Hal])在标准铃木偶联条件(例如在钯催化剂和适合的碱存在下)或标准斯蒂尔偶联条件(例如在钯催化剂存在下)或标准根岸偶联条件(例如在钯催化剂存在下)偶联，得到式59的衍生物。或者，化合物7可为环胺(其中M为H并且连接至胺氮)并且可在布赫瓦尔德胺化条件下(例如在钯催化剂和诸如叔丁醇钠等碱存在下)进行芳基溴58与环胺7的偶联，产生式59化合物。
使用方法
本发明化合物为LSD1抑制剂，并且因而适用于治疗与LSD1活性相关的疾病和病症。对于本文中所描述的用途，任何本发明化合物，包括其任何实施方案，均可使用。
本发明涉及一种调节LSD1的方法，所述方法包括使LSD1与式I化合物接触。本发明进一步涉及一种介导LSD1的方法，所述方法包括使LSD1与式I化合物接触。本发明进一步涉及一种调节LSD1信号传导的方法，所述方法包括使LSD1与式I化合物接触。
在一些实施方案中，相对于LSD2，本发明化合物对LSD1具选择性，这意味着与LSD2相比，所述化合物以更大亲和力或效力结合或抑制LSD1。一般来说，选择性可为至少约5倍、至少约10倍、至少约20倍、至少约50倍、至少约100倍、至少约200倍、至少约500倍或至少约1000倍。
作为LSD1抑制剂，本发明化合物适用于治疗LSD1介导的疾病和病症。术语“LSD1介导的疾病”或“LSD1介导的病症”是指其中LSD1起一定作用或所述疾病或病状与LSD1的表达或活性相关的任何疾病或病状。因此，可使用本发明化合物来治疗已知LSD1起一定作用的疾病和病状或减轻其严重程度。
使用本发明化合物可治疗的疾病和病状一般包括癌症、炎症、自体免疫性疾病、病毒诱导的发病机理、β-球蛋白病以及与LSD1活性相关的其他疾病。
使用根据本发明的化合物可治疗的癌症包括例如血液学癌症、肉瘤、肺癌、胃肠癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神经系统癌症、妇科癌症以及皮肤癌。
示例性血液学癌症包括淋巴瘤和白血病，诸如急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma)(包括复发性或难治性NHL以及复发性滤泡性)、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增生性疾病(例如原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红血球增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET))、脊髓发育不良综合征(MDS)以及多发性骨髓瘤。
示例性肉瘤包括软骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、错构瘤以及畸胎瘤。
示例性肺癌包括非小细胞肺癌(NSCLC)、支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(小支气管)癌、支气管腺瘤、软骨瘤型错构瘤以及间皮瘤。
示例性胃肠癌包括食道癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰脏癌(导管腺癌、胰岛瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌肿瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、纤维神经瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)以及结肠直肠癌。
示例性泌尿生殖道癌包括肾癌(腺癌、威尔姆氏肿瘤(Wilm's tumor)[肾母细胞瘤])、膀胱癌和尿路癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)以及睪丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)。
示例性肝癌包括肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管型肝癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤以及血管瘤。
示例性骨癌包括例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨纤维瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤以及巨细胞瘤。
示例性神经系统癌症包括颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑癌(星细胞瘤、神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚组织瘤[松果体瘤]、多型性成胶质细胞瘤、寡突胶质瘤、许旺氏细胞瘤(schwannoma)、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)和脊髓癌(神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)以及成神经细胞瘤和赖尔米特-杜克洛氏病(Lhermitte-Duclos disease)。
示例性妇科癌症包括子宫癌(子宫内膜癌)、子宫颈癌(子宫颈癌瘤、肿瘤前子宫颈发育异常)、卵巢癌(卵巢癌瘤[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌瘤]、粒层-泡膜细胞肿瘤、塞尔托利细胞-莱迪希细胞肿瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)以及输卵管癌(癌瘤)。
示例性皮肤癌包括黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、发育不良性痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤以及瘢痕瘤。
本发明化合物可进一步用于治疗LSD1可能过度表达的诸多癌症类型，包括例如乳癌、前列腺癌、头颈癌、喉癌、口腔癌以及甲状腺癌(例如乳头状甲状腺癌)。
本发明化合物可进一步用于治疗遗传性病症，诸如考登氏综合征(Cowdensyndrome)和班纳扬-佐纳纳综合征(Bannayan-Zonana syndrome)。
本发明化合物可进一步用于治疗病毒性疾病，诸如单纯疱疹病毒(HSV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、人类巨细胞病毒、B型肝炎病毒(HBV)以及腺病毒。
本发明化合物可进一步用于治疗β-球蛋白病，包括例如β-地中海贫血和镰状细胞性贫血。
如本文中所使用，术语“接触”是指在体外系统或体内系统中使所指示的部分在一起。举例来说，使LSD1蛋白与本发明化合物“接触”包括向具有LSD1蛋白的个体或患者(诸如人类)施用本发明化合物，以及例如将本发明化合物引入含有含LSD1蛋白的细胞或纯化制剂的样品中。
如本文中所使用，可互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类，并且最优选为人类。
如本文中所使用，短语“治疗有效量”是指可引发研究人员、兽医、医学医生或其他临床医师正在组织、系统、动物、个体或人类中寻求的生物学或医学反应的活性化合物或药物用量。
如本文中所使用，术语“治疗”是指抑制疾病；例如，在经历或呈现疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体中抑制疾病、病状或病症(即，抑制病理学和/或症状学的进一步发展)或改善疾病；例如在经历或呈现疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体中改善疾病、病状或病症(即，逆转病理学和/或症状学)，诸如降低疾病的严重程度。
如本文中所使用，术语“预防”是指预防疾病发作和发展；例如，在可能倾向于患疾病、病状或病症但尚未经历或呈现所述疾病的病理学或症状学的个体中预防疾病、病状或病症。
组合疗法
可将本发明化合物用于组合治疗中，其中本发明化合物是连同诸如施用一种或多种其他治疗剂的其他治疗一起施用。其他治疗剂典型地为正常情况下用于治疗所要治疗的特定病状的那些治疗剂。其他治疗剂可包括例如用于治疗LSD1介导的疾病、病症或病状的化学治疗剂、消炎剂、类固醇、免疫抑制剂以及Bcr-Abl、Flt-3、RAF、FAK、JAK、PIM、PI3K、PD-1、PD-L1、溴域、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、TAM、FGFR抑制剂以及其他肿瘤定向疗法(本质上为小分子或生物制剂)。可同时或相继向患者施用所述一种或多种其他药剂。在一些实施方案中，可将本发明化合物与疫苗、免疫疗法(诸如LADD免疫疗法)、CRS-207或DPX-Survivac组合用于治疗癌症。
在一些实施方案中，可将本发明化合物与靶向表观基因调节因子的治疗剂组合使用。表观基因调节因子的实例包括溴域抑制剂、组蛋白赖氨酸甲基转移酶、组蛋白精氨酸甲基转移酶、组蛋白去甲基酶、组蛋白去乙酰酶、组蛋白乙酰酶以及DNA甲基转移酶。组蛋白去乙酰酶抑制剂包括例如伏立诺他(vorinostat)。
为了治疗癌症和其他增生性疾病，可将本发明化合物与化学治疗剂、核受体激动剂或拮抗剂、或其他抗增生剂组合使用。还可将本发明化合物与诸如手术或放射疗法(例如，伽玛辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近接疗法以及系统性放射性同位素)等医学疗法组合使用。适合的化学治疗剂的实例包括以下各项中的任一种：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、苯达莫司汀(bendamustine)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、蓓萨罗丁(bexarotene)、博来霉素(bleomycin)、硼替佐必(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、静脉用白消安、口服白消安、卡鲁睾酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、克罗拉滨(clofarabine)、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素(dactinomycin)、达替肝素钠(dalteparin sodium)、达沙替尼(dasatinib)、道诺霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-2(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依库珠单抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃罗替尼(erlotinib)、雌氮芥(estramustine)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、依托泊苷(etoposide)、依西斯坦(exemestane)、柠檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟脲苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸组氨瑞林(histrelin acetate)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、干扰素α-2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法仑(melphalan)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸诺龙(nandrolone phenpropionate)、奈拉滨(nelarabine)、诺非莫单抗(nofetumomab)、奥沙利铂(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸盐(pamidronate)、帕比诺他(panobinostat)、帕尼单抗(panitumumab)、培门冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、喷司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、光辉霉素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎吖因(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、鲁索替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、链脲霉素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、马来酸舒尼替尼、他莫西芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪内酯(testolactone)、沙立度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏立诺他以及唑来膦酸盐(zoledronate)。
在一些实施方案中，可将诸如抗体和细胞激素等生物学抗癌药与本发明化合物组合。另外，可将调节微环境或免疫反应的药物与本发明化合物组合。此种药物的实例包括抗Her2抗体、抗CD20抗体、抗CTLA1、抗PD-1、抗PDL1以及其他免疫治疗药物。
为了治疗癌症和其他增生性疾病，可将本发明化合物与靶向疗法组合使用，包括JAK激酶抑制剂(卢梭替尼(Ruxolitinib)、其他JAK1/2和JAK1选择性药剂)、Pim激酶抑制剂、TAM激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂(包括PI3K-δ选择性(例如INCB50797)、PI3K-γ选择性以及广谱PI3K抑制剂)、MEK抑制剂、周期素依赖性激酶抑制剂、BRAF抑制剂、mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、卡非佐米(Carfilzomib))、HDAC抑制剂(帕比诺他、伏立诺他)、DNA甲基转移酶抑制剂、地塞米松(dexamethasone)、溴和额外末端家族成员抑制剂(例如溴域抑制剂或BET抑制剂，诸如INCB54329和INCB57643)、FGFR抑制剂(例如INCB54828、INCB62079以及INCB63904)以及吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂(例如依卡多他(epacadostat)和GDC0919)。
为了治疗自体免疫性或发炎性病状，可将本发明化合物与诸如曲安西龙(triamcinolone)、地塞米松、氟轻松(fluocinolone)、可的松(cortisone)、泼尼松龙(prednisolone)或氟米龙(flumetholone)等皮质类固醇组合施用。
为了治疗自体免疫性或发炎性病状，可将本发明化合物与诸如醋酸氟轻松、利美索龙(AL-2178、Vexol、Alcon)或环孢霉素等免疫抑制剂组合施用。
为了治疗自体免疫性或发炎性病状，可将本发明化合物与选自以下各项的一种或多种其他药剂组合施用：DehydrexTM(Holles Labs)、Civamide(Opko)、透明质酸钠(Vismed，Lantibio/TRB Chemedia)、环孢霉素(ST-603，Sirion Therapeutics)、ARG101(T)(睪酮，Argentis)、AGR1012(P)(Argentis)、依卡倍特钠(ecabet sodium)(Senju-Ista)、吉法酯(gefarnate)(Santen)、15-(s)-羟基二十碳四烯酸(15(S)-HETE)、西维美林(cevilemine)、强力霉素(ALTY-0501，Alacrity)、米诺环素(minocycline)、iDestrinTM(NP50301，NascentPharmaceuticals)、环孢霉素A(Nova22007，Novagali)、氧四环素(耐久霉素(Duramycin)，MOLI1901，Lantibio)、CF101(2S,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-[6-[(3-碘苯基)甲基氨基]嘌呤-9-基]-N-甲基-氧杂环戊烷-2-胺甲酰基，Can-Fite Biopharma)、伏环孢素(voclosporin)(LX212或LX214，Lux Biosciences)、ARG103(Agentis)、RX-10045(合成消退素类似物，Resolvyx)、DYN15(Dyanmis Therapeutics)、瑞格列酮(rivoglitazone)(DE011，Daiichi Sanko)、TB4(RegeneRx)、OPH-01(OphtalmisMonaco)、PCS101(Pericor Science)、REV1-31(Evolutec)、Lacritin (Senju)、瑞巴匹特(rebamipide)(Otsuka-Novartis)、OT-551(Othera)、PAI-2(University of Pennsylvania和Temple University)、匹罗卡品(pilocarpine)、他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)(AMS981，Novartis)、依碳酸氯替泼诺(loteprednol etabonate)、利妥昔单抗、地夸磷索四钠(diquafosoltetrasodium)(INS365，Inspire)、KLS-0611(Kissei Pharmaceuticals)、脱氢表雄甾酮、阿那白滞素(anakinra)、依法利珠单抗(efalizumab)、霉酚酸钠(mycophenolate sodium)、依那西普(etanercept)、羟氯奎、NGX267(TorreyPines Therapeutics)或沙利度胺(thalidomide)。
为了治疗β-地中海贫血或镰状细胞性贫血，可将本发明化合物与诸如(羟基脲)等一种或多种其他药剂组合施用。
在一些实施方案中，可将本发明化合物与选自以下各项的一种或多种药剂组合施用：抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、麻醉剂、消炎剂(包括类固醇消炎剂和非类固醇消炎剂)以及抗过敏剂。适合的药剂的实例包括氨基糖苷，诸如阿米卡星(amikacin)、健他霉素(gentamycin)、托普霉素(tobramycin)、链霉素(streptomycin)、奈替霉素(netilmycin)以及卡那霉素(kanamycin)；氟喹诺酮(fluoroquinolone)，诸如环丙沙星(ciprofloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)以及依诺沙星(enoxacin)；萘啶；磺酰胺；多粘菌素；氯霉素；新霉素；巴龙霉素(paramomycin)；可利菌素甲磺酸盐(colistimethate)；杆菌肽；万古霉素(vancomycin)；四环素；利福平(rifampin)以及其衍生物(“利福平类药物”)；环丝氨酸；β-内酰胺；头孢菌素；两性霉素；氟康唑(fluconazole)；氟胞嘧啶；纳他霉素(natamycin)；霉康唑；酮康唑；皮质类固醇；双氯芬酸；氟比洛芬(flurbiprofen)；酮咯酸；舒洛芬(suprofen)；色甘酸；洛度沙胺(lodoxamide)；左卡巴司丁(levocabastin)；萘唑啉；安他唑啉(antazoline)；非尼拉敏(pheniramine)；或氮杂内酯类抗生素。
也可与所提供的LSD1抑制剂化合物组合的一种或多种药剂的其他实例包括：针对阿兹海默氏病(Alzheimer's Disease)的治疗，诸如多奈哌齐(donepezil)和利伐斯替明(rivastigmine)；针对帕金森氏病(Parkinson's Disease)的治疗，诸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼罗(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexyphenidyl)以及金刚烷胺；用于治疗多发性硬化(MS)的药剂，诸如β干扰素(例如和)、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)以及米托蒽醌；针对哮喘的治疗，诸如沙丁胺醇(albuterol)和孟鲁司特(montelukast)；用于治疗精神分裂症的药剂，诸如再普乐(zyprexa)、利培酮(risperdal)、思乐康(seroquel)以及氟哌啶醇(haloperidol)；消炎剂，诸如皮质类固醇，诸如地塞米松或泼尼松、TNF阻断剂、IL-1RA、咪唑硫嘌呤、环磷酰胺以及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节剂，包括免疫抑制剂，诸如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、咪唑硫嘌呤以及柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)或抗帕金森病剂；用于治疗心血管疾病的药剂，诸如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻断剂或他汀(statin)；用于治疗肝病的药剂，诸如皮质类固醇、消胆胺、干扰素以及抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，诸如皮质类固醇、抗白血病剂或生长因子；或用于治疗免疫缺陷性病症的药剂，诸如γ球蛋白。
可将本发明化合物与一种或多种免疫检查点抑制剂组合使用。示例性免疫检查点抑制剂包括针对诸如CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精氨酸酶、CD137(也称为4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-L1以及PD-L2的免疫检查点分子的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点分子为选自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR以及CD137的刺激性检查点分子。在一些实施方案中，免疫检查点分子为选自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3以及VISTA的抑制性检查点分子。在一些实施方案中，可将本文中所提供的化合物与选自KIR抑制剂、TIGIT抑制剂、LAIR1抑制剂、CD160抑制剂、2B4抑制剂以及TGFRβ抑制剂的一种或多种药剂组合使用。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为抗PD1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为PD-1的抑制剂，例如抗PD-1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体为纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(也称为MK-3475)、皮地珠单抗、SHR-1210、PDR001或AMP-224。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体为纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，抗PD1抗体为派姆单抗。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体为SHR-1210。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为PD-L1的抑制剂，例如抗PD-L1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1单克隆抗体为BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(也称为RG7446)或MSB0010718C。在一些实施方案中，抗PD-L1单克隆抗体为MPDL3280A或MEDI4736。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为CTLA-4的抑制剂，例如抗CTLA-4抗体。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体为伊匹单抗(ipilimumab)。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为LAG3的抑制剂，例如抗LAG3抗体。在一些实施方案中，抗LAG3抗体为BMS-986016或LAG525。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为GITR的抑制剂，例如抗GITR抗体。在一些实施方案中，抗GITR抗体为TRX518或MK-4166。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为OX40的抑制剂，例如抗OX40抗体或OX40L融合蛋白。在一些实施方案中，抗OX40抗体为MEDI0562。在一些实施方案中，OX40L融合蛋白为MEDI6383。
可将本发明化合物与一种或多种用于治疗诸如癌症等疾病的药剂组合使用。在一些实施方案中，所述药剂为烷基化剂、蛋白酶体抑制剂、皮质类固醇或免疫调节剂。烷基化剂的实例包括环磷酰胺(CY)、美法仑(MEL)以及苯达莫司汀。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为卡非佐米。在一些实施方案中，皮质类固醇为地塞米松(DEX)。在一些实施方案中，免疫调节剂为来那度胺(LEN)或泊马度胺(pomalidomide)(POM)。
制剂、剂型以及施用
当用作药物时，可以药物组合物形式施用本发明化合物。可用药物技术中熟知的方式制备这些组合物，并且可通过多种途径施用，这取决于需要局部治疗或系统治疗以及要治疗的区域。施用可为局部(包括经皮、经表皮、经眼以及经粘膜，包括鼻内、经阴道以及经直肠递送)、经肺(例如通过吸入或吹入粉剂或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)、经口或肠胃外。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌肉内或注射或输注；或颅内(例如鞘内)或心室内施用。肠胃外施用可呈单次团注剂量形式，或可例如通过连续灌注泵来进行。用于局部施用的药物组合物和制剂可包括经皮贴片、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾、液体以及粉剂。常规药物载体、水溶液、粉剂或油性基质、增稠剂等可为必需的或合乎需要的。
本发明还包括含有作为活性成分的本发明化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)的组合的药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物适合于局部施用。在制造本发明的组合物时，典型地通过将赋形剂稀释或囊封于例如呈胶囊、香囊、纸张或其他容器形式的载体内来将活性成分与赋形剂混合。当赋形剂充当稀释剂时，它可为固体、半固体或液体材料，所述赋形剂充当活性成分的媒介物、载体或介质。因而，所述组合物可呈片剂、丸剂、粉剂、糖丸、香囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或处于液体介质中)、例如含多达10重量％活性化合物的软膏、软胶囊和硬胶囊、栓剂、无菌可注射溶液以及无菌包装粉剂形式。
在制备制剂时，可对活性化合物进行研磨以提供适当粒度，然后与其他成分组合。如果活性化合物基本上不可溶，那么可将其研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物基本上可溶于水，那么可通过研磨以便在制剂中提供基本上均匀分布来调节粒度，例如约40目。
可使用诸如湿磨等已知研磨程序对本发明化合物进行研磨，以获得适合于片剂形成和其他制剂类型的粒度。可通过本领域中已知的方法来制备本发明化合物的精细分散(纳米微粒)制剂，例如，参见国际申请号WO 2002/000196。
适合的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆以及甲基纤维素。所述制剂可另外包括：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁以及矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及调味剂。可对本发明的组合物进行配制以便在通过使用本领域中已知的程序施用患者之后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
可将所述组合物配制成单位剂量形式，各剂量含有约5至约1,000mg(1g)，更通常含有约100mg至约500mg活性成分。术语“单位剂量形式”是指适合作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单位元剂量的物理离散单元，各单元含有经计算能产生所要治疗效果并且与适合的药物赋形剂缔合的预定量的活性材料。
活性化合物在较宽剂量范围内可为有效的并且一般以药学上有效的量施用。然而应理解，实际上所施用的化合物的量通常将由医师根据相关情形(包括要治疗的病状、所选施用途径、所施用的实际化合物、个别患者的年龄、体重以及反应、患者症状的严重程度等)来确定。
为了制备诸如片剂等固体组合物，将主要活性成分与药物赋形剂混合，以形成含有本发明化合物的均质混合物的固体预配制组合物。当提到这些预配制组合物为均质时，活性成分典型地均匀分散于整个组合物中，使得所述组合物可容易地再分成同样有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂以及胶囊剂。然后将此固体预制剂再分成含有例如约0.1至约1000mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。
可对本发明的片剂或丸剂包覆包衣或以其他方式混配以提供能获得延长作用时间优势的剂型。举例来说，片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量组分，后者呈处于前者上的封套形式。所述两种组分可由肠衣层隔开，所述肠衣层用于在胃中抵抗崩解并且允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。可将多种材料用于所述肠衣层或包衣中，所述材料包括许多聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇以及醋酸纤维素等材料的混合物。
可合并本发明的化合物和组合物以便经口或通过注射施用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水或油悬浮液以及含诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油等可食用油以及酏剂和类似药物媒介物的调味乳液。
用于吸入或吹入的组合物包括处于药学上可接受的水性溶剂或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉末。液体或固体组合物可含有如上文所描述的适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，通过经口或经鼻呼吸途径施用所述组合物以实现局部或全身效应。可利用惰性气体对组合物进行雾化。雾化的溶液可由雾化装置直接呼吸，或可将雾化装置连接至面罩幕或间歇性正压呼吸机。可从以适当方式递送制剂的装置经口或经鼻施用溶液、悬浮液或粉剂组合物。
局部制剂可含有一种或多种常规载体。在一些实施方案中，软膏可含有水以及一种或多种选自例如液体石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林(white vaseline)等的疏水载体。乳膏的载体组合物可以是基于水与甘油以及一种或多种其他组分(例如单硬脂酸甘油酯、PEG-单硬脂酸甘油酯以及鲸蜡基硬脂醇)的组合。可使用适当地与诸如甘油、羟乙基纤维素等其他组分组合的异丙醇和水来配制凝胶。在一些实施方案中，局部制剂含有至少约0.1、至少约0.25、至少约0.5、至少约1、至少约2或至少约5重量％本发明化合物。可将局部制剂适当地封装于管中，例如为100g，这任选与有关于治疗所选适应症(例如牛皮癣或其他皮肤病状)的说明书有关。
向患者施用的化合物或组合物的量将取决于施用何物、施用目的(诸如预防或治疗)、患者状态、施用方式等。在治疗性应用中，可向已罹患疾病的患者施用的组合物的量足以治愈或至少部分抑制所述疾病和其并发症的症状。有效剂量将取决于所治疗的疾病病状以及由护理医师视诸如疾病严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等因素而作出的判断。
向患者施用的组合物可呈上述药物组合物形式。可通过常规灭菌技术对这些组合物进行灭菌，或可进行无菌过滤。可将水溶液封装以供依原样使用，或冻干，可将冻干制剂在施用前与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH值典型地将介于3与11之间，更优选为5至9并且最优选为7至8。应理解，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂将形成药物盐。
本发明化合物的治疗剂量可根据例如进行治疗的特定用途、施用化合物的方式、患者的健康状况和病状以及处方医师的判断而变化。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度可视许多因素而变化，这些因素包括剂量、化学特征(例如疏水性)以及施用途径。举例来说，可以含有约0.1％至约10％w/v化合物的水性生理学缓冲溶液形式提供本发明化合物以用于肠胃外施用。一些典型剂量范围为每日每千克体重约1μg至约1g。在一些实施方案中，剂量范围为每日每千克体重约0.01mg至约100mg。剂量有可能视诸如疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状态、所选化合物的相对生物学效力、赋形剂的配方以及其施用途径等变量而定。可由从体外或动物模型测试系统得到的剂量反应曲线外推有效剂量。
本发明的组合物可进一步包括一种或多种额外的药剂，诸如化学治疗剂、类固醇、消炎化合物或免疫抑制剂，这些物质的实例已在上文中列出。
可将本发明化合物与伴随诊断手段一起提供或组合使用。如本文中所使用，术语“伴随诊断手段”是指适用于确定治疗剂的安全且有效使用的诊断装置。举例来说，可使用伴随诊断手段来针对受试者定制治疗剂的剂量，鉴别适当亚群以进行治疗，或鉴别由于严重副作用的风险增加而不应接受特定治疗的群体。
在一些实施方案中，使用伴随诊断手段来监测在患者中的治疗反应。在一些实施方案中，使用伴随诊断手段来鉴别可能受益于指定化合物或治疗剂的受试者。在一些实施方案中，使用伴随诊断手段来鉴别与参考标准相比因施用治疗剂所致的不良副作用的风险增加的受试者。在一些实施方案中，伴随诊断手段为选自FDA澄明或批准的伴随诊断装置的清单的体外诊断或成像工具。在一些实施方案中，伴随诊断手段选自由医疗器材和放射健康中心澄明或批准的测试清单。
标记过的化合物和分析方法
本发明的另一方面涉及不仅适用于成像技术而且适用于体外与体内分析的标记过的本发明化合物(放射标记、荧光标记等)，用于对组织样品(包括人类)中的LSD1进行定位和定量，并且用于通过抑制标记过的化合物的结合来鉴别LSD1配体。因此，本发明包括含有所述标记过的化合物的LSD1分析。
本发明进一步包括同位素标记的本发明化合物。“同位素”或“放射标记”的化合物为本发明化合物，其中一个或多个原子由原子质量或质量数与自然界中典型地发现(即，天然存在)的原子质量或质量数不同的原子置换或取代。可合并在本发明化合物中的适合放射性核素包括但不限于3H(也写作T，即氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I以及131I。合并在本发明的放射性标记的化合物中的放射性核素将取决于所述放射性标记的化合物的特定应用。
应理解，“经放射性标记”或“标记的化合物”为已合并了至少一个放射性核素的化合物。在一些实施方案中，放射性核素选自3H、14C、125I、35S以及82Br。在一些实施方案中，所述化合物合并1、2或3个氘原子。
本发明可进一步包括用于将放射性同位素合并至本发明化合物中的合成方法。用于将放射性同位素合至至有机化合物中的合成方法为本领域中熟知的，并且本领域技术人员将容易地辨别适用于本发明化合物的方法。
本发明的标记过的化合物可用于筛选分析以鉴别/评估化合物。举例来说，可通过追踪标记从而监测新合成或鉴别的标记过的化合物(即，测试化合物)在与LSD1接触时的浓度变化来评估其结合LSD1的能力。举例来说，可评估测试化合物(标记)减少已知可结合LSD1的另一化合物(即，标准化合物)的结合的能力。因此，测试化合物与标准化合物竞争结合LSD1的能力与其结合亲和力直接相关。相反，在一些其他筛选分析中，对标准化合物进行标记，而未对测试化合物进行标记。因此，监测标记过的标准化合物的浓度以便评估标准化合物与测试化合物之间的竞争，并且因而确定测试化合物的相对结合亲和力。
将通过特定实施例更详细地描述本发明。以下实例是出于说明的目的而提供，并且不旨在以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地识别可加以改变或修改以产生大体上相同的结果的多个非重要参数。发现实施例的化合物为如以下所描述的LSD1抑制剂。
实施例
以下提供本发明化合物的实验程序。在Waters质量指导分馏系统上对一些所制备的化合物进行制备型LC-MS纯化。文献中已详细描述用于操作这些系统的基本设备设置、方案以及控制软件。参见例如“Two-Pump At Column Dilution Configuration forPreparative LC-MS”,K.Blom,J.Combi.Chem.,4,295(2002)；“Optimizing PreparativeLC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification”,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5,670(2003)；以及“Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific MethodOptimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6,874-883(2004)。典型地在以下条件下对所分离的化合物进行分析型液相色谱质谱(LCMS)以进行纯度检查：仪器：Agilent 1100系列，LC/MSD；柱：Waters SunfireTM C18 5μm粒度，2.1×5.0mm；缓冲液：流动相A：0.025％TFA/水，以及流动相B：乙腈；梯度2％至80％B，3分钟，流速2.0mL/分钟。
还如实施例中所指示利用MS检测器或急骤色谱法(硅胶)通过逆相高效液相色谱法(RP-HPLC)以制备规模分离一些所制备的化合物。典型制备型逆相高效液相色谱法(RP-HPLC)柱条件如下：
pH＝2纯化：Waters SunfireTM C18 5μm粒度，19×100mm柱，用流动相A：0.1％TFA(三氟乙酸)/水以及流动相B：乙腈洗脱；流速为30mL/分钟，针对各化合物使用如文献中所描述的Compound Specific Method Optimization方案对分离梯度加以优化[参见“Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific MethodOptimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)]。典型地，在30×100mm柱情况下使用的流速为60mL/分钟。
pH＝10纯化：Waters XBridge C18 5μm粒度，19×100mm柱，用流动相A：0.15％NH4OH/水以及流动相B：乙腈洗脱；流速为30mL/分钟，针对各化合物使用如文献中所描述的Compound Specific Method Optimization方案对分离梯度加以优化[参见“PreparativeLCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)]。典型地，在30×100mm柱情况下使用的流速为60mL/分钟。
实施例
实施例1
4-(8-(4-甲基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
步骤1：4-(6-氨基-2-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲腈
向6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-胺(Ark Pharm，目录号AK-25131：1.3g，8.0mmol)、(4-氰基苯基)硼酸(1.41g，9.60mmol)以及碳酸钠(1.7g，16mmol)于1,4-二噁烷(15mL)和水(5mL)中的混合物中添加二氯(双{二-叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]正膦基})钯(170mg，0.24mmol)。用氮气吹扫反应混合物，然后在95℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后添加水(20mL)。经由过滤收集所得沉淀物，然后干燥，得到所要产物(1.7g，94％)，所述所要产物不进一步纯化便用于下一步骤中。C12H11N4O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝227.1；实验值227.1。
步骤2：4-(6-氨基-5-溴-2-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲腈
在0℃下将N-溴琥珀酰亚胺(1.3g，7.5mmol)添加至4-(6-氨基-2-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲腈(1.7g，7.5mmol)于二甲亚砜(15mL)/乙腈(8mL)/水(0.5mL)中的溶液中。在0℃下将所得混合物搅拌2h，然后添加水(25mL)。经由过滤收集所得沉淀物，然后干燥，得到所要产物(2.1g，92％)，所述所要产物不进一步纯化便用于下一步骤中。C12H10BrN4O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝305.0；实验值305.0。
步骤3：4-(8-溴-5-羟基咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
将氯乙醛(7M水溶液，6mL，42mmol)添加至4-(6-氨基-5-溴-2-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲腈(1.5g，4.9mmol)于异丙醇(15mL)中的混合物中。在110℃下将所得混合物搅拌4h，然后冷却至室温并浓缩。将残余物与乙酸乙酯一起湿磨，得到呈盐酸盐形式的所要产物(1.3g，84％)，所述所要产物不进一步纯化便用于下一步骤中。C13H8BrN4O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝315.0；实验值315.1。
步骤4：4-(8-溴-5-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
将磷酰氯(12mL，130mmol)添加至4-(8-溴-5-羟基咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(1.0g，3.2mmol)于乙腈(12mL)中的混合物中。在110℃下将所得混合物搅拌过夜，然后冷却至室温并浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中，然后用饱和NaHCO3溶液、水以及盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化残余物，用0至30％EtOAc/DCM洗脱，得到所要产物(0.68g，64％)。C13H7BrClN4的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝333.0；实验值333.0。
步骤5：(3R)-3-({[8-溴-7-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下将氢化钠(49mg，1.2mmol)添加至(3R)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D-L Chiral Chemicals，目录号LAC-B-393：260mg，1.2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌20min，然后在0℃下添加至4-(8-溴-5-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(370mg，1.1mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的悬浮液中。在室温下将所得混合物搅拌1h，然后用水淬灭并且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用饱和NaHCO3、水以及盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化残余物，用0至40％EtOAc/DCM洗脱，得到所要产物(0.52g，91％)。C24H27BrN5O3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝512.1；实验值512.1。
步骤6：4-{8-溴-5-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈盐酸盐
将4.0M氯化氢二噁烷溶液(3mL，12mmol)添加至(3R)-3-({[8-溴-7-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.52g，1.0mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌30min，然后浓缩。不进一步纯化便将残余物用于下一步骤中。C19H19BrN5O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝412.1；实验值412.1。
步骤7：4-(8-溴-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
将7.0M甲醛水溶液(2mL，14mmol)添加至4-{8-溴-5-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈盐酸盐(400mg，0.89mmol)和N,N-二异丙基乙胺(310μL，1.8mmol)于二氯甲烷(8mL)中的混合物中。在室温下将所得混合物搅拌30min，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(380mg，1.8mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h，然后用二氯甲烷稀释，用1N NaOH、水以及盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化残余物，用0至10％MeOH/DCM洗脱，得到所要产物(0.35g，92％)。C20H21BrN5O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝426.1；实验值426.1。
步骤8：4-(8-(4-甲基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
首先将(4-甲基苯基)硼酸(6.4mg，0.047mmol)、4-(8-溴-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(10.mg，0.023mmol)、碳酸钠(7.5mg，0.070mmol)以及二氯[1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁]钯(II)(1.8mg，0.0023mmol)于叔丁醇(0.1mL)和水(0.2mL)中的混合物用氮气吹扫，然后加热至105℃并且搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，然后通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)加以纯化，得到呈TFA盐形式的所要产物。C27H28N5O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝438.2；实验值438.2。
实施例2
4-(8-(4-甲基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
步骤1：4-(8-溴-5-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1步骤1至7所描述类似的程序，在步骤5中以(3R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(Synnovator，目录号PB00887)替换(3R)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备此化合物。在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化粗产物，用0至10％MeOH/DCM洗脱，得到所要产物。C19H19BrN5O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝412.1；实验值412.1。
步骤2：4-(8-(4-甲基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
将(4-甲基苯基)硼酸(23mg，0.17mmol)、4-(8-溴-5-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(35mg，0.085mmol)、碳酸钠(18mg，0.17mmol)以及二氯[1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁]钯(II)(6.4mg，0.0085mmol)于叔丁醇(0.5mL)和水(0.3mL)中的混合物用氮气吹扫，然后在105℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，然后通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)加以纯化，得到呈TFA盐形式的所要产物。C26H26N5O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝424.2；实验值424.2。
实施例3
4-(8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(Aldrich，目录号637610)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化产物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C26H27N6O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝455.2；实验值455.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.09-8.04(m,2H),7.83-7.78(m,2H),7.73-7.71(m,1H),7.66(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.60-7.54(m,2H),6.88-6.83(m,1H),4.68-4.62(m,1H),4.59-4.52(m,1H),3.86(s,3H),3.71-3.63(m,1H),3.49-3.41(m,1H),3.00-2.78(m,5H),2.46-2.36(m,1H),1.97-1.85(m,2H),1.81-1.65(m,1H),1.46-1.32(m,1H)。
实施例4
4-(8-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]硼酸(Combi-Blocks，目录号FA-2296)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化产物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C27H30N7O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝468.3；实验值468.2。
实施例5
4-[5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-8-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以2-吡咯烷-1-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(Combi-Blocks，目录号PN-8695)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化产物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C29H32N7O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝494.3；实验值494.3。
实施例6
4-(8-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
步骤1：1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将5-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(Maybridge，目录号CC63010：0.30g，1.3mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']联[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基](500mg，2.0mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1:1)(50mg，0.07mmol)以及乙酸钾(390mg，4.0mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的混合物用氮气吹扫，然后在90℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩。在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化残余物，用0至25％EtOAc/己烷洗脱，得到所要产物。C15H21BNO3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝274.2；实验值274.1。
步骤2：4-(8-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(在步骤1中制备)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化产物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C29H29N6O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝493.2；实验值493.2。
实施例7
4-(8-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
步骤1：6-溴-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
将6-溴-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(Aldrich，目录号697036：0.32g，1.5mmol)、碘甲烷(0.28mL，4.5mmol)以及碳酸钾(210mg，1.5mmol)于丙酮(3mL)中的混合物加热至80℃并且搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，然后用水稀释并且用EtOAc萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。不进一步纯化便将残余物用于下一步骤中。C8H7BrNO2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝228.0；实验值227.9。
步骤2：3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
将得自步骤1的粗产物、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']联[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基](580mg，2.3mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1:1)(60mg，0.08mmol)以及乙酸钾(440mg，4.5mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的混合物用氮气吹扫，然后在90℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩。在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化残余物，用0至25％EtOAc/己烷洗脱，得到所要产物。C14H19BNO4的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝276.1；实验值276.2。
步骤3：4-(8-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(在步骤2中制备)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化产物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C28H27N6O3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝495.2；实验值495.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.07(d,J＝1.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(d,J＝1.4Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.36(d,J＝1.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.06(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),4.68-4.62(m,1H),4.59-4.52(m,1H),3.70-3.62(m,1H),3.47-3.40(m,1H),3.35(s,3H),3.00-2.77(m,5H),2.46-2.37(m,1H),1.97-1.85(m,2H),1.82-1.67(m,1H),1.45-1.32(m,1H)。
实施例8
4-(8-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(AdvChemBlocks，目录号C-2063)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化产物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C28H28N7O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝478.2；实验值478.2。
实施例9
4-(8-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲基]哌嗪(Combi-Blocks，目录号PN-8801)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化反应混合物，得到所要产物。C32H38N7O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝536.3；实验值536.3。
实施例10
4-(8-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]苯基}-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以1-甲基-4-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙酰基}哌嗪(Combi-Blocks，目录号PN-6945)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化反应混合物，得到所要产物。C33H38N7O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝564.3；实验值564.3。
实施例11
4-{5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-8-[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基]硼酸(Combi-Blocks，目录号BB-5640)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化反应混合物，得到所要产物。C32H37N6O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝537.3；实验值537.3。
实施例12
4-{5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-8-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈
步骤1：4-(8-(4-甲酰基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以(4-甲酰基苯基)硼酸(Aldrich，目录号431966)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化反应混合物，用0至10％MeOH/DCM洗脱，得到所要产物。C27H26N5O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝452.2；实验值452.2。
步骤2：4-{5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-8-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈
在室温下将4-(8-(4-甲酰基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(9.0mg，0.020mmol)以及吗啉(20μL，0.2mmol)于二氯甲烷(1mL)中的混合物搅拌15min，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(9.0mg，0.043mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2h，然后用饱和NaHCO3溶液淬灭并且用DCM萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化残余物，得到所要产物。C31H35N6O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝523.3；实验值523.2。
实施例13
(3S)-1-[4-(7-(4-氰基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)苯甲基]吡咯烷-3-甲腈
使用与针对实施例12所描述类似的程序，在步骤2中以(3S)-吡咯烷-3-甲腈盐酸盐(Tyger，目录号C90004)替换吗啉来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化反应混合物，得到所要产物。C32H34N7O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝532.3；实验值532.3。
实施例14
4-(8-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
步骤1：4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪
将7-溴-4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(Maybridge，目录号CC62010：300mg，1mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']联[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基](660mg，2.6mmol)、乙酸钾(380mg，3.9mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1:1)(50mg，0.06mmol)于1,4-二噁烷(10mL，100mmol)中的混合物用氮气吹扫，然后加热至90℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩。在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化残余物，用0至40％EtOAc/DCM洗脱，得到所要产物。C14H22BN2O3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝277.2；实验值277.1。
步骤2：4-(8-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(在步骤1中制备)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C28H30N7O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝496.2；实验值496.2。
实施例15
4-(8-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
步骤1：4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
在室温下将7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(Combi-Blocks，目录号FM-4852：0.54g，2.0mmol)、碘甲烷(0.18mL，2.9mmol)以及碳酸钾(0.81g，5.9mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物搅拌3h，然后用水稀释并且用EtOAc萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。不进一步纯化便将残余物用于下一步骤中。C15H21BNO4的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝290.2；实验值290.1。
步骤2：4-(8-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(在步骤1中制备)替换(4-甲基苯基)酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C29H29N6O3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝509.2；实验值509.2。
实施例16
4-{5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-8-[6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]吡咯烷-2-酮(JPM2Pharma，目录号JPM2-00-744)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C29H30N7O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝508.2；实验值508.2。
实施例17
4-(8-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)硼酸(Combi-Blocks，目录号FA-4841)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C28H28N7O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝478.2；实验值478.2。
实施例18
4-(8-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硼酸(Aldrich，目录号720798)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C28H28N7O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝478.2；实验值478.1。
实施例19
4-[5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-8-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(AstaTech，目录号37406)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C28H28N7O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝478.2；实验值478.4。
实施例20
5-(7-(4-氰基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-N,N-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
步骤1：5-溴-N,N-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
在室温下将5-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-甲酸(0.50g，2.0mmol)、2.0M二甲胺THF溶液(4mL，8mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(1.2g，2.7mmol)于二氯甲烷(4mL)中的混合物搅拌过夜，然后浓缩。在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化残余物，用0至40％EtOAc/己烷洗脱，得到所要产物(0.49g，88％)。C11H13BrNO2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝270.0；实验值270.0。
步骤2：N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
将5-溴-N,N-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(0.49g，1.8mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']联[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基](0.51g，2.0mmol)、乙酸钾(0.44g，4.5mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1:1)(70mg，0.09mmol)以及1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(50mg，0.09mmol)于1,4-二噁烷(9.0mL)中的混合物用氮气吹扫，然后在100℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并浓缩。在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化残余物，用0至50％EtOAc/己烷洗脱，得到所要产物。C17H25BNO4的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝318.2；实验值318.1。
步骤3：5-(7-(4-氰基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-N,N-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(在步骤2中制备)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C31H33N6O3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝537.3；实验值537.3。
实施例21
4-(8-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-5-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例2所描述类似的程序，在步骤2中以[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]硼酸(Combi-Blocks，目录号FA-2296)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化反应混合物，得到所要产物。C26H28N7O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝454.2；实验值454.2。
实施例22
4-[5-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}-8-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
使用与针对实施例2所描述类似的程序，在步骤2中以2-吡咯烷-1-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(Combi-Blocks，目录号PN-8695)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化反应混合物，得到所要产物。C28H30N7O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝480.3；实验值480.3。
实施例23
4-(8-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-5-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例2所描述类似的程序，在步骤2中以1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(实施例6，步骤1)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化反应混合物，得到所要产物。C28H27N6O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝479.2；实验值479.2。
实施例24
4-(8-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-5-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例2所描述类似的程序，在步骤2中以4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(实施例14，步骤1)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C27H28N7O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝482.2；实验值482.2。
实施例25
4-(8-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例2所描述类似的程序，在步骤2中以(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)硼酸(Combi-Blocks，目录号FA-4841)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C27H26N7O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝464.2；实验值464.2。
实施例26
4-(8-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-5-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例2所描述类似的程序，在步骤2中以3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(实施例7，步骤2)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化反应混合物，得到所要产物。C27H25N6O3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝481.2；实验值481.2。
实施例27
4-(8-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例2所描述类似的程序，在步骤2中以1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(AdvChemBlocks，目录号C-2063)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化反应混合物，得到所要产物。C27H26N7O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝464.2；实验值464.3。
实施例28
4-[5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(PharmaBlock，目录号PB02930)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C27H27N8O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝479.2；实验值479.2。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.38(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(d,J＝1.9Hz,1H),8.14(s,1H),7.86(d,J＝1.8Hz,1H),7.65-7.58(m,4H),4.86-4.83(m,1H),4.77-4.72(m,1H),4.14(s,3H),3.85-3.79(m,1H),3.61-3.55(m,1H),3.08-2.97(m,2H),2.95(s,3H),2.64-2.52(m,1H),2.15-2.05(m,2H),1.96-1.84(m,1H),1.61-1.50(m,1H)。
实施例29
4-[5-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲氧基}-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
步骤1：(3R)-3-({[7-(4-氰基苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
首先将1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(PharmaBlock，目录号PB02930：127mg，0.492mmol)、(3R)-3-({[8-溴-7-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(在实施例1，步骤5中制备：126mg，0.246mmol)、碳酸钠(52.1mg，0.492mmol)以及二氯[1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁]钯(II)(19mg，0.024mmol)于叔丁醇(4mL)和水(2mL)中的混合物用氮气吹扫，然后搅拌并且在105℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，然后用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3、水以及盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化残余物，用0至10％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到所要产物(119mg，86％)。C31H33N8O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝565.3；实验值565.2。
步骤2：4-{8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈
向(3R)-3-({[7-(4-氰基苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(29.5mg，0.0522mmol)于二氯甲烷(100μL)中的溶液中添加三氟乙酸(50μL)。在室温下将所得反应混合物搅拌30min，然后浓缩。不进一步纯化便将残余物用于下一步骤中。C26H25N8O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝465.2；实验值465.2。
步骤3：4-[5-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲氧基}-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
将得自步骤2的粗产物溶解于二氯甲烷(0.6mL)中，然后添加N,N-二异丙基乙胺(30μL，0.2mmol)。在室温下将所得混合物搅拌10min，然后添加乙醛(17μL，0.5mmol)。将所得反应混合物搅拌30min，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(30mg，0.2mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2h，然后用MeOH稀释并且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)加以纯化，得到呈TFA盐形式的所要产物。C28H29N8O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝493.2；实验值493.3。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.40-8.35(m,3H),8.15(s,1H),8.01(d,J＝2.1Hz,1H),7.66-7.60(m,4H),4.93-4.88(m,1H),4.83-4.77(m,1H),4.14(s,3H),3.91-3.83(m,1H),3.69-3.60(m,1H),3.30-3.22(m,2H),3.06-2.91(m,2H),2.72-2.59(m,1H),2.17-2.07(m,2H),2.02-1.88(m,1H),1.67-1.55(m,1H),1.39(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例30
4-(8-[3-氟-4-(羟基甲基)-5-甲基苯基]-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
步骤1：[2-氟-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲醇
使用与针对实施例6所描述类似的程序，在步骤1中以(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)甲醇(Oxchem，目录号AX8271172)替换5-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮来制备此化合物。将反应混合物经硅藻土过滤，然后浓缩。不进一步纯化便使用粗产物。C14H19BFO2的LC-MS计算值(M+H-H2O)+:m/z＝249.1；实验值249.1。
步骤2：4-(8-[3-氟-4-(羟基甲基)-5-甲基苯基]-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以[2-氟-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲醇替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C28H29FN5O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝486.2；实验值486.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(d,J＝2.1Hz,1H),7.95(d,J＝2.1Hz,1H),7.71-7.63(m,4H),7.07(s,1H),6.97(d,J＝9.8Hz,1H),4.86-4.83(m,2H,与H2O峰重叠),4.76-4.72(m,2H),3.87-3.78(m,1H),3.62-3.52(m,1H),3.09-2.96(m,2H),2.94(s,3H),2.67-2.54(m,1H),2.44(s,3H),2.15-2.03(m,2H),2.02-1.84(m,1H),1.62-1.47(m,1H)。
实施例31
4-(8-[3-氟-4-(羟基甲基)苯基]-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以3-氟-4-羟基甲基苯硼酸(Combi-Blocks，目录号FA-4306)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C27H27FN5O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝472.2；实验值472.2。
实施例32
4-(8-[3,5-二氟-4-(羟基甲基)苯基]-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以3,5-二氟-4-(羟基甲基)苯基硼酸(Combi-Blocks，目录号BB-8390)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C27H26F2N5O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝490.2；实验值490.2。
实施例33
4-[5-{[(3R)-1-(2-氰基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
向2-丙烯腈(2.0μL，0.030mmol)和4-{8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈(在实施例29，步骤2中制备：10mg，0.02mmol)于乙腈(0.4mL)中的溶液中添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(9μL，0.06mmol)。在80℃下将反应混合物搅拌3h。将混合物冷却至室温，用甲醇稀释，然后通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)加以纯化，得到呈TFA盐形式的所要产物。C29H28N9O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝518.2；实验值518.1。
实施例34
4-[5-{[(3R)-1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
向4-{8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈(在实施例29，步骤2中制备：10mg，0.02mmol)和2-溴乙醇(7μL，0.1mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中的溶液中添加碳酸钾(30mg，0.2mmol)。在45℃下将反应混合物搅拌2h。将混合物冷却至室温，过滤并且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)加以纯化，得到呈TFA盐形式的所要产物。C28H29N8O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝509.2；实验值509.2。
实施例35
4-(8-[4-(羟基甲基)-3-甲基苯基]-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以4-羟基甲基-3-甲基苯基硼酸(Aurum Pharmatech，目录号B-6677)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C28H30N5O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝468.2；实验值468.2。
实施例36
4-(8-[4-(羟基甲基)苯基]-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以4-羟基甲基苯硼酸(Combi-Blocks，目录号BB-2317)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C27H28N5O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝454.2；实验值454.2。
实施例37
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
步骤1：4-{8-溴-5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈
向N,N-二异丙基乙胺(0.63mL，3.6mmol)和4-(8-溴-5-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(在实施例1，步骤4中制备：600.mg，1.80mmol)于乙腈(10mL)中的混合物中添加N,N-二甲基哌啶-4-胺(AlfaAesar，目录号L20176：0.51mL，3.6mmol)。在室温下将所得反应混合物搅拌1h，然后添加水(80mL)。经由过滤收集所得沉淀物，然后用水洗涤并干燥，得到所要产物(660mg，86％)，所述所要产物不进一步纯化便用于下一步骤中。C20H22BrN6的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝425.1；实验值425.1。
步骤2：4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
首先将1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(PharmaBlock，目录号PB02930：366mg，1.41mmol)、4-{8-溴-5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈(300mg，0.71mmol)、碳酸钠(150mg，1.41mmol)以及二氯[1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁]钯(II)(53mg，0.07mmol)于叔丁醇(10mL)和水(6mL)中的混合物用氮气吹扫，然后加热至95℃且搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，然后通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)加以纯化，得到呈TFA盐形式的所要产物。C27H28N9的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝478.2；实验值478.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(d,J＝2.1Hz,1H),8.15(s,1H),7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.67-7.57(m,4H),4.43-4.33(m,2H),4.14(s,3H),3.69-3.57(m,1H),3.41-3.32(m,2H),2.96(s,6H),2.36-2.26(m,2H),2.19-2.05(m,2H)。
实施例38
4-[5-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
步骤1：4-{8-溴-5-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈
将(3R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(Aldrich，目录号656712：6.8mg，0.060mmol)添加至4-(8-溴-5-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(在实施例1，步骤4中制备：10mg，0.03mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中的溶液中。在120℃下将反应混合物微波处理10min.，然后冷却至室温并浓缩至干燥。不进一步纯化便将粗反应混合物用于下一步骤中。C19H20BrN6的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝411.1；实验值411.2。
步骤2：4-[5-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
使用与针对实施例37所描述类似的程序，在步骤2中以4-{8-溴-5-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈替换4-{8-溴-5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C26H26N9的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝464.2；实验值464.2。
实施例39
4-[5-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
步骤1：7-[8-溴-7-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯
使用与针对实施例38所描述类似的程序，在步骤1中以2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(Synthonix，目录号D5983)替换(3R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺来制备此化合物。浓缩反应混合物并且不进一步纯化便将残余物用于下一步骤中。C25H28BrN6O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝523.1；实验值523.2。
步骤2：7-[7-(4-氰基苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯
使用与针对实施例37步骤2所描述类似的程序，以7-[8-溴-7-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯替换4-{8-溴-5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈来制备此化合物。用二氯甲烷稀释反应混合物，用饱和NaHCO3、水以及盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。不进一步纯化便将残余物用于下一步骤中。C32H34N9O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝576.3；实验值576.2。
步骤3：4-[5-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
向7-[7-(4-氰基苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(20mg)于二氯甲烷(0.4mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.1mL)。在室温下将所得混合物搅拌1h，然后浓缩。将残余物溶解于乙腈(0.4mL)中，然后添加N,N-二异丙基乙胺(50μL，0.3mmol)，然后添加7.0M甲醛水溶液(0.08mL，0.6mmol)。在室温下将所得混合物搅拌30min，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(60mg，0.3mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2h，然后用MeOH淬灭并且通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)加以纯化，得到呈TFA盐形式的所要产物。C28H28N9的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝490.2；实验值490.2。
实施例40
[4-(7-(4-氰基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-2-氟苯甲基]甲基氨基甲酸甲酯
步骤1：1-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-N-甲基甲胺
向2.0M甲胺四氢呋喃溶液(3mL，6mmol)中逐滴添加2-[4-(溴甲基)-3-氟苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(Combi-Blocks，目录号PN-5654：200mg，0.6mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌2h，然后浓缩。不进一步纯化便将粗产物用于下一步骤中。
步骤2：[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲基]甲基氨基甲酸甲酯
向1-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-N-甲基甲胺(40mg，0.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.056mL，0.32mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(19μL，0.24mmol)。在室温下将反应物搅拌2h，然后浓缩。不进一步纯化便将粗产物用于下一步骤中。C16H24BFNO4的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝324.2；实验值324.2。
步骤3：[4-(7-(4-氰基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-2-氟苯甲基]甲基氨基甲酸甲酯
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲基]甲基氨基甲酸甲酯替换(4-甲基苯甲基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C30H32FN6O3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝543.2；实验值543.3。
实施例41
4-[5-{[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
使用与针对实施例34所描述类似的程序，以1-溴-2-甲氧基乙烷替换2-溴乙醇来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C29H32N8O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝523.3；实验值523.3。
实施例42
4-(8-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(Combi-Blocks，目录号FF-5931)替换(4-甲基苯基)酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C28H29N8O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝493.2；实验值493.2。
实施例43
4-(8-(3-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-7-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
步骤1：5-溴-2-[(甲基氨基)甲基]苯酚
向4-溴-2-羟基苯甲醛(Ark Pharm，目录号AK-24055：800mg，4mmol)和甲胺(4.0mL，30.mmol)于1,2-二氯乙烷(20mL，200mmol)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.3g，6.0mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2h。然后用二氯甲烷稀释反应混合物，用饱和NaHCO3洗涤。用二氯甲烷萃取水相。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。浓缩残余物并且不进一步纯化便用于下一步骤。C8H11BrNO4的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝216.1；实验值216.1。
步骤2：7-溴-3-甲基-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-2-酮
在0℃下向5-溴-2-[(甲基氨基)甲基]苯酚(得自步骤1的粗产物)和三乙胺(3mL，20mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中添加三光气(1.4g，4.8mmol)。将所得混合物搅拌1h，然后添加1M NaOH(2mL)。允许再搅拌反应混合物1h，然后用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3洗涤。用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。不进一步纯化便将残余物用于下一步骤中。C9H9BrNO2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝242.1；实验值242.1。
步骤3：3-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-2-酮
使用与针对实施例6步骤1所描述类似的程序，以7-溴-3-甲基-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-2-酮(得自步骤2的粗产物)替换5-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮来制备此化合物。冷却至室温后，浓缩反应混合物，用二氯甲烷稀释，经饱和NaHCO3洗涤。用二氯甲烷萃取水相。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化残余物，用0至25％AcOEt/己烷洗脱，得到所要产物。C15H21BNO4的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝290.2；实验值290.1。
步骤4：4-(8-(3-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-7-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以3-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-2-酮替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C29H29N6O3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝509.2；实验值509.3。
实施例44
4-(8-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
步骤1：1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用与针对实施例6步骤1所描述类似的程序，以5-溴-1,3-二甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(Aurum Pharmatech，目录号NE22745)替换5-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮来制备此化合物。冷却至室温后，浓缩反应混合物，用二氯甲烷稀释，然后用饱和NaHCO3洗涤。用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化残余物，用0至4％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到所要产物。C15H22BN2O3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝289.2；实验值289.1。
步骤2：4-(8-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C29H30N7O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝508.2；实验值508.3。
实施例45
4-(8-(5-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
步骤1：6-溴-5-氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
在0℃下向2-氨基-5-溴-4-氟苯酚(0.3g，1mmol)和三乙胺(1.0mL，7.3mmol)于四氢呋喃(20mL)中的混合物中添加三光气(0.52g，1.7mmol)，并且将所得反应混合物搅拌1h，然后添加1M NaOH(2mL)。允许再搅拌反应混合物1h，然后用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3洗涤。用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。不进一步纯化便将残余物用于下一步骤。C7H4BrFNO2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝231.9；实验值231.9。
步骤2：6-溴-5-氟-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
向6-溴-5-氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(得自步骤1的粗产物)和碳酸钾(0.4g，3mmol)于丙酮(5mL)中的混合物中添加碘甲烷(0.2mL，3mmol)。在80℃下将反应混合物加热过夜，然后冷却至室温并浓缩。在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化残余物，用0至4％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到所要产物。C8H6BrFNO2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝246.0；实验值245.9。
步骤3：5-氟-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
使用与针对实施例6步骤1所描述类似的程序，以6-溴-5-氟-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(得自步骤2的产物)替换5-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮来制备此化合物。冷却至室温后，浓缩反应混合物，用二氯甲烷稀释，经饱和NaHCO3洗涤。用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化残余物，用0至4％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到所要产物。C14H18BFNO4的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝294.1；实验值294.1。
步骤4：4-(8-(5-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以5-氟-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C28H26FN6O3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝513.2；实验值513.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.17(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(d,J＝1.6Hz,1H),7.70-7.62(m,4H),7.30(dd,J＝5.5,2.1Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),4.84-4.78(m,1H),4.77-4.68(m,1H),3.86-3.76(m,1H),3.63-3.53(m,1H),3.42(s,3H),3.08-2.96(m,2H),2.94(s,3H),2.64-2.50(m,1H),2.15-2.03(m,2H),2.01-1.82(m,1H),1.63-1.47(m,1H)。
实施例46
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
使用与针对实施例37所描述类似的程序，在步骤2中以(1-甲基-1H-吲唑-5-基)硼酸(Ark Pharm，目录号AK-39590)替换1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C28H29N8的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝477.2；实验值477.3。
实施例47
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
使用与针对实施例37所描述类似的程序，在步骤2中以3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(在实施例7，步骤2中制备)替换1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C28H28N7O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝494.2；实验值494.2。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.17(d,J＝2.2Hz,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.66-7.61(m,4H),7.34(d,J＝1.3Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),4.40-4.31(m,2H),3.67-3.56(m,1H),3.44(s,3H),3.39-3.34(m,2H),2.95(s,6H),2.35-2.27(m,2H),2.17-2.05(m,2H)。
实施例48
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
使用与针对实施例37所描述类似的程序，在步骤2中以(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(Aldrich，目录号637610)替换1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C26H28N7O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝454.2；实验值454.2。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.16(d,J＝2.2Hz,1H),8.11-8.09(m,1H),7.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.71-7.68(m,2H),7.66-7.61(m,3H),6.94-6.89(m,1H),4.39-4.31(m,2H),3.96(s,3H),3.66-3.55(m,1H),3.38-3.32(m,2H),2.95(s,6H),2.35-2.25(m,2H),2.17-2.05(m,2H)。
实施例49
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
使用与针对实施例37所描述类似的程序，在步骤2中以3-氟-2-甲氧基吡啶-5-硼酸(Combi-Blocks，目录号BB-8460)替换1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C26H27FN7O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝472.2；实验值472.2。
实施例50
4-{5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-[6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈
使用与针对实施例37所描述类似的程序，在步骤2中以1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]吡咯烷-2-酮(JPM2Pharma，目录号JPM2-00-744)替换1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C29H31N8O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝507.2；实验值507.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(d,J＝8.7Hz,1H),8.28(d,J＝1.7Hz,1H),8.14(d,J＝2.1Hz,1H),7.95(d,J＝2.1Hz,1H),7.80(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,2H),7.62(d,J＝8.6Hz,2H),4.42-4.29(m,2H),4.12(t,J＝7.1Hz,2H),3.68-3.54(m,1H),3.38-3.32(m,2H),2.95(s,6H),2.69(t,J＝8.1Hz,2H),2.34-2.25(m,2H),2.23-2.03(m,4H)。
实施例51
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
使用与针对实施例37所描述类似的程序，在步骤2中以4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(在实施例15，步骤1中制备)替换1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C29H30N7O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝508.2；实验值508.2。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.17(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.70-7.64(m,4H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(d,J＝1.9Hz,1H),7.01(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),4.68(s,2H),4.39-4.30(m,2H),3.66-3.56(m,1H),3.39(s,3H),3.38-3.32(m,2H),2.95(s,6H),2.34-2.25(m,2H),2.16-2.04(m,2H)。
实施例52
4-{8-[2-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈
步骤1：5-溴-2-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑
在120℃下将4-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺(Combi-Blocks，目录号AN-3666：0.5g，2.5mmol)、二氟乙酸(0.79mL)和数滴浓盐酸的混合物搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。不进一步纯化便将残余物用于下一步骤中。C9H8BrF2N2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝261.0；实验值261.0。
步骤2：2-(二氟甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑
将5-溴-2-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(0.59g，2.2mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']联[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基](860mg，3.4mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1:1)(90mg，0.1mmol)以及乙酸钾(660mg，6.8mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的混合物用氮气吹扫，然后在90℃下加热过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化残余物，用0至15％AcOEt/己烷洗脱，得到所要产物。C15H20BF2N2O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝309.2；实验值309.2。
步骤3：4-{8-[2-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈
使用与针对实施例37所描述类似的程序，在步骤2中以2-(二氟甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑替换1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C29H29F2N8的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝527.2；实验值527.2。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.18(d,J＝2.2Hz,1H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.84-7.80(m,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.62-7.57(m,4H),7.36(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.17(t,J＝52.3Hz,1H),4.41-4.31(m,2H),4.05(s,3H),3.68-3.56(m,1H),3.40-3.32(m,2H),2.96(s,6H),2.36-2.26(m,2H),2.19-2.06(m,2H)。
实施例53
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
使用与针对实施例37所描述类似的程序，在步骤2中以(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)硼酸(Combi-Blocks，目录号BB-6068)替换1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C27H30N7O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝468.2；实验值468.2。
实施例54
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(5-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
使用与针对实施例37所描述类似的程序，在步骤2中以5-氟-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(在实施例45，步骤3中制备)替换1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C28H27FN7O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝512.2；实验值512.2。
实施例55
4-[5-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲氧基}-8-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
使用与针对实施例29所描述类似的程序，在步骤1中以3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(在实施例7，步骤2中制备)替换1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C29H29N6O3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝509.2；实验值509.3。
实施例56
4-[5-{[(3R)-1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
使用与针对实施例34所描述类似的程序，以(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(Aldrich，目录号637610)替换1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C27H29N6O3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝485.2；实验值485.2。
实施例57
4-(8-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-{[(3R)-1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例34所描述类似的程序，以3-氟-2-甲氧基吡啶-5-硼酸(Combi-Blocks，目录号BB-8460)替换1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化反应混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C27H28FN6O3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝503.2；实验值503.2。
实施例58
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(4-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
步骤1：1-(苯甲氧基)-3-氟-2-硝基苯
在60℃下将1,3-二氟-2-硝基苯(1g，6mmol)、苯甲醇(0.81mL，7.8mmol)、碳酸钾(1.79g，13.0mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物加热18h。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释，并且用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化残余物，用0至20％EtOAc/己烷洗脱，得到所要产物。
步骤2：2-(苯甲氧基)-6-氟苯胺
使1-(苯甲氧基)-3-氟-2-硝基苯(2g，8mmol)、二氯化锡(4g，20mmol)、氯化氢(1M水溶液，4.8mL，4.8mmol)于乙醇(25mL)中的混合物回流18h。将混合物冷却至室温，然后浓缩。将残余物溶解于EtOAc和水中，然后用NaOH调节至碱性。过滤沉淀物且分离有机相，然后经Na2SO4干燥并浓缩。在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化残余物，用0至20％EtOAc/己烷洗脱，得到所要产物。C13H13FNO的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝218.1；实验值218.1。
步骤3：2-(苯甲氧基)-4-溴-6-氟苯胺
在0℃下将溴(0.20mL，3.8mmol)添加至2-(苯甲氧基)-6-氟苯胺(650mg，3.0mmol)于甲醇(2.27mL)和乙酸(0.76mL)中的混合物中。在0℃下将混合物搅拌4h，然后浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，然后用1N NaOH、水以及盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。不进一步纯化便将残余物用于下一步骤中。C13H12BrFNO的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝296.0；实验值296.0。
步骤4：2-氨基-5-溴-3-氟苯酚
向2-(苯甲氧基)-4-溴-6-氟苯胺(900mg，3mmol)于四氢呋喃(6.0mL)中的溶液中添加二氧化铂(55mg，0.24mmol)。用H2吹扫所得混合物，然后在室温下在1atm的H2下搅拌过夜。过滤反应混合物，然后浓缩。不进一步纯化便将残余物用于下一步骤中。C6H6BrFNO的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝206.0；实验值206.0。
步骤5：6-溴-4-氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
在0℃下将2-氨基-5-溴-3-氟苯酚(0.2g，1mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，然后依序添加三乙胺(0.68mL，4.8mmol)和三光气(0.34g，1.2mmol)。在0℃下将混合物搅拌1h，然后添加1.0M氢氧化钠水溶液(1.9mL，1.9mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1h，然后用EtOAc稀释并且用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且在减压下移除溶剂。不进一步纯化便将残余物用于下一步骤中。
步骤6：6-溴-4-氟-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
在80℃下将6-溴-4-氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(得自步骤5的粗产物)、碳酸钾(0.3g，2mmol)以及碘甲烷(0.1mL，2mmol)于丙酮(3mL)中的混合物加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩。在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化残余物，用0至25％EtOAc/己烷洗脱，得到所要产物。C8H6BrFNO的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝246.0；实验值245.9。
步骤7：4-氟-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮
将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1:1)(10mg，0.02mmol)、6-溴-4-氟-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(90mg，0.4mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']联[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基](140mg，0.55mmol)以及乙酸钾(100mg，1mmol)于1,4-二噁烷(3mL)中的混合物用氮气吹扫，然后在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释，并且用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化残余物，用0至25％EtOAc/己烷洗脱，得到所要产物。C14H18BFNO4的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝294.1；实验值294.1。
步骤8：4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(4-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
使用与针对实施例37所描述类似的程序，在步骤2中以4-氟-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮替换1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C28H27FN7O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝512.2；实验值512.2。
实施例59
4-(8-(4-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以4-氟-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(在实施例58，步骤7中制备)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C28H26FN6O3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝513.2；实验值513.2。
实施例60
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
步骤1：6-溴-3-甲基[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
在-40℃下向6-溴[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(Ark Pharm，目录号AK-24539：0.394g，1.83mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加氢化钠(以60wt％处于矿物油中，290mg，7.3mmol)。在-40℃下将所得混合物搅拌1小时，然后逐滴添加碘甲烷(1.14mL，18.3mmol)。在-40℃下将反应混合物再搅拌2小时，然后升温至0℃并且用饱和NH4Cl水溶液淬灭。依序用EtOAc和DCM/iPrOH(2:1)萃取混合物。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。不进一步纯化便将残余物用于下一步骤中。C7H6BrN2O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝229.0；实验值229.0。
步骤2：3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
将6-溴-3-甲基[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(0.15g，0.66mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']联[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基](250mg，0.98mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1:1)(30mg，0.03mmol)以及乙酸钾(190mg，2.0mmol)于1,4-二噁烷(6mL)中的混合物用氮气吹扫，然后在90℃下加热过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化粗物质，用0至5％MeOH/DCM洗脱，得到所要产物。C13H18BN2O4的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝277.1；实验值277.1。
步骤3：4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
使用与针对实施例37所描述类似的程序，在步骤2中以3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮替换1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C27H27N8O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝495.2；实验值495.2。
实施例61
4-(8-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(在实施例60，步骤2中制备)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C27H26N7O3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝496.2；实验值496.2。
实施例62
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
使用与针对实施例37所描述类似的程序，在步骤2中以1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(实施例6，步骤1)替换1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C29H30N7O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝492.3；实验值492.2。
实施例63
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(1,2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
步骤1：1,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑
将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1:1)(40mg，0.04mmol)、5-溴-1,2-二甲基-1H-苯并咪唑(200mg，0.9mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']联[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基](340mg，1.3mmol)以及乙酸钾(300mg，3mmol)于1,4-二噁烷(7mL)中的混合物用氮气吹扫，然后在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩。在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化残余物，用0至30％MeOH/DCM洗脱，得到所要产物。C15H22BN2O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝273.2；实验值273.2。
步骤2：4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(1,2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
使用与针对实施例37所描述类似的程序，在步骤2中以1,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑替换1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C29H31N8的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝491.3；实验值491.3。
实施例64
4-(8-[2-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以2-(二氟甲基)-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑(在实施例52，步骤2中制备)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C29H28F2N7O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝528.2；实验值528.2。
实施例65
4-(8-(1,2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以1,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑(在实施例63，步骤1中制备)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C29H30N7O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝492.3；实验值492.2。
实施例66
5-{7-(4-氰基苯基)-5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}-2-甲基烟碱甲腈
步骤1：2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟碱甲腈
将5-溴-2-甲基烟碱甲腈(Combi-Blocks，目录号PY-1861：100mg，0.50mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']联[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基](140mg，0.55mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1:1)(20mg，0.02mmol)以及乙酸钾(150mg，1.5mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的混合物用氮气吹扫，然后在90℃下加热过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化残余物，用0至15％AcOEt/己烷洗脱，得到所要产物。C13H18BN2O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝245.2；实验值245.2。
步骤2：5-{7-(4-氰基苯基)-5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}-2-甲基烟碱甲腈
使用与针对实施例37所描述类似的程序，在步骤2中以2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟碱甲腈替换1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C27H27N8的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝463.2；实验值463.2。
实施例67
(5-{7-(4-氰基苯基)-5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}吡啶-2-基)甲基氨基甲酸甲酯
步骤1：(5-溴吡啶-2-基)甲基氨基甲酸甲酯
向5-溴-N-甲基吡啶-2-胺(Combi-Blocks，目录号PY-1235：138mg，0.738mmol)于四氢呋喃(4mL)中的溶液中添加碳酸铯(288mg，0.885mmol)和氯甲酸甲酯(285μL，3.69mmol)。在50℃下将所得混合物加热12h，然后用乙酸乙酯稀释，过滤并浓缩。不进一步纯化便使用粗产物。C8H10BrN2O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝245.0；实验值245.0。
步骤2：甲基[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯
使用与针对实施例6步骤1所描述的程序，以(5-溴吡啶-2-基)甲基氨基甲酸甲酯替换5-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮来制备此化合物。经由硅藻土过滤反应混合物，并且然后浓缩。不进一步纯化便将粗产物用于下一步骤中。
步骤3：(5-{7-(4-氰基苯基)-5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}吡啶-2-基)甲基氨基甲酸甲酯
使用与针对实施例37所描述类似的程序，在步骤2中以甲基[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯替换1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C28H31N8O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝511.3；实验值511.2。
实施例68
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(5,6-二甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
使用与针对实施例37所描述类似的程序，在步骤2中以2,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(Combi-Blocks，目录号FM-6236)替换1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C27H30N7的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝452.3；实验值452.2。
实施例69
4-(8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)硼酸(Aurum Pharmatech，目录号A-3579)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C27H29N6O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝469.2；实验值469.2。
实施例70
5-(7-(4-氰基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-2-甲基烟碱甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟碱甲腈(实施例66，步骤1)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C27H26N7O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝464.2；实验值464.2。
实施例71
4-(8-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲醇(Combi-Blocks，目录号FM-2080)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C28H30N5O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝468.2；实验值468.2。
实施例72
4-(8-[2-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以[2-(羟基甲基)-4-甲基苯基]硼酸(Combi-Blocks，目录号21-2055)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C28H30N5O2的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝468.2；实验值468.2。
实施例73
4-[5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-8-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(Combi-Blocks，目录号PN-5068)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C26H27N6O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝439.2；实验值439.2。
实施例74
4-(8-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以3-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(PharmaBlockInc，目录号PBS07313)替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C26H26FN6O的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝457.2；实验值457.2。
实施例75
[4-(7-(4-氰基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-2-氟苯基]甲基氨基甲酸甲酯
步骤1：(4-溴-2-氟苯基)甲基氨基甲酸甲酯
向4-溴-2-氟-N-甲基苯胺盐酸盐(Combi-Blocks，目录号HC-3277：100mg，0.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(220μL，1.2mmol)于二氯甲烷(0.3mL，5mmol)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(38μL，0.50mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3淬灭。用二氯甲烷萃取水相，并且将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化残余物，用0至40％EtOAc/己烷洗脱，得到所要产物。
步骤2：[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基氨基甲酸甲酯
将(4-溴-2-氟苯基)甲基氨基甲酸甲酯(58mg，0.22mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']联[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基](62mg，0.24mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1:1)(9mg，0.01mmol)以及乙酸钾(65mg，0.66mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的混合物用氮气吹扫，然后在90℃下加热过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物。在硅胶柱上通过急骤色谱法纯化残余物，用0至15％AcOEt/己烷洗脱，得到所要产物。C15H22BFNO4的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝310.2；实验值310.2。
步骤3：[4-(7-(4-氰基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-2-氟苯基]甲基氨基甲酸甲酯
使用与针对实施例1所描述类似的程序，在步骤8中以[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基氨基甲酸甲酯替换(4-甲基苯基)硼酸来制备此化合物。通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化所得混合物，得到呈TFA盐形式的所要产物。C29H30FN6O3的LC-MS计算值(M+H)+:m/z＝529.2；实验值529.2。
表2.使用与实施例75中类似的程序，使用适当铃木偶联搭配物来制备表2中的化合物。
实施例A：LSD1组蛋白脱甲基酶生物化学分析
LANCE LSD1/KDM1A脱甲基酶分析：在25℃下将含10μL 1nM LSD-1酶(ENZO BML-SE544-0050)的分析缓冲液(50mM Tris pH 7.5、0.01％吐温-20(Tween-20)、25mM NaCl、5mM DTT)与点在黑色384孔聚苯乙烯板中的0.8μL化合物/DMSO一起预培育1小时。通过添加10μL含有0.4μM生物素标记组蛋白H3肽底物ART-K(Me1)-QTARKSTGGKAPRKQLA-GGK(生物素)SEQ ID NO:1(AnaSpec 64355)的分析缓冲液开始反应，并且在25℃下培育1小时。通过添加10μL补充有1.5nM Eu-抗未修饰H3K4抗体(PerkinElmer TRF0404)和225nM LANCE Ultra链霉亲和素(PerkinElmer TRF102)以及0.9mM盐酸苯环丙胺(Millipore 616431)的1×LANCE检测缓冲液(PerkinElmer CR97-100)来终止反应。在终止反应之后，将各板培育30分钟并且在PHERAstar FS板读数器(BMG Labtech)上读取。表1中提供了示例性化合物的IC50数据(符号“+”是指IC50≤50nM；“++”是指IC50>50nM并且≤500nM；“+++”是指IC50>500nM并且≤1000nM)。
表1
根据先前描述，除本文中所描述的那些修改以外的对本发明的各种修改对于本领域技术人员来说也将是显而易见的。此种修改也旨在属于所附权利要求的范畴内。本申请中所引用的各参考文献，包括所有专利、专利申请以及出版物，是以全文引用的方式并入本文中。
序列表
<110> 美国因塞特公司
<120> 作为LSD1抑制剂的杂环化合物
<130> 20443-0401WO1
<150> US 62/183,906
<151> 2015-06-24
<150> US 62/142,717
<151> 2015-04-03
<160> 1
<170> Windows版本4.0的FastSEQ
<210> 1
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> 甲基化
<222> 4
<400> 1
Ala Arg Thr Lys Gln Thr Ala Arg Lys Ser Thr Gly Gly Lys Ala Pro
1 5 10 15
Arg Lys Gln Leu Ala Gly Gly Lys
20

Claims (57)

1.一种式I化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基或4至10元杂环烷基，其中环A的5至10元杂芳基或4至10元杂环烷基各自具有至少一个成环碳原子以及1、2、3或4个选自N、O以及S的成环杂原子，其中N或S任选被氧化；并且其中所述C3-10环烷基或4至10元杂环烷基的成环碳原子任选由氧代取代以形成羰基；
X为N或CRX，其中RX为H、OH、CN、卤基、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2或C1-4烷硫基；
U为N或CRU，其中RU为H、OH、CN、卤基、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2或C1-4烷硫基；
Y为N或CR4；
Z为N或CR5；
其限制条件为U、Y以及Z中至少一个为N；
R1为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、NHOH、NHOC1-6烷基、Cy1、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、S(O)2NRc1Rd1、-L1-R6或-L2-NR7R8；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基以以及C2-6炔基各自任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤基、CN、OH、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1以及S(O)2NRc1Rd1；
L1为键、-O-、-NR9-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、C1-4亚烷基；其中R9为H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基或-C(O)OC1-6烷基；
L2为键、-C(O)-、C1-4亚烷基、-O-C1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基-O-、-C1-4亚烷基-NR9-或-NR9-C1-4亚烷基-；
R2在每次出现时独立地选自H、OH、CN、卤基、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2以及C1-4烷硫基；
R3在每次出现时独立地选自H、Cy2、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2以及S(O)2NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基各自任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤基、CN、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2以及S(O)2NRc2Rd2；
或环A上的两个相邻R3取代基与其所连接的原子一起形成稠合5元或6元杂环烷基环、稠合C3-6环烷基环或者稠合5元或6元杂芳基环，各环任选用1或2个独立选择的RA取代基取代，其中所述稠合5元或6元杂环烷基环或稠合C3-6环烷基环的环碳任选用羰基置换；
或者，连接至所述稠合5元或6元杂环烷基环或稠合C3-6环烷基环的同一碳的两个RA取代基一起形成C3-6环烷基环或4元至7元杂环烷基环；
R4和R5各自独立地选自H、Cy3、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)Rb3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3以及S(O)2NRc3Rd3；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基各自任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy3、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)Rb3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3以及S(O)2NRc3Rd3；
R6为5元至10元杂芳基、5元至10元杂芳基-C1-4烷基、4元至10元杂环烷基或4元至10元杂环烷基-C1-4烷基，各基团任选用1、2、3或4个独立选择的RA取代基取代；
R7和R8与其所连接的氮原子一起形成除与R7和R8连接的氮原子外尚具有0、1或2个选自N和S的杂原子的4至10元杂环烷基环，其中所述杂环烷基的成环碳原子任选用由氧代基团取代，并且其中所述杂环烷基任选用1、2、3或4个独立选择的RB取代基取代；
各RA独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、Cy2、C3-10环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)Rb4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4以及S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cy3、C3-10环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基以及4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)Rb4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4以及S(O)2NRc4Rd4；
各RB独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、Cy3、C3-10环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5以及S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cy4、C3-10环烷基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基以及4至10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5以及S(O)2NRc5Rd5；
各Cy1、Cy2、Cy3以及Cy4独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5元至10元杂芳基以及4元至10元杂环烷基，各基团任选用1、2、3或4个独立地选自RCy的取代基取代；
各RCy独立地选自H、卤基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4氰基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5元至6元杂芳基、4元至7元杂环烷基、苯基-C1-4烷基-、C3-7环烷基-C1-4烷基-、(5元至6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4元至7元杂环烷基)-C1-4烷基-、氧代、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4以及S(O)2NRc4Rd4，其中所述C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5元至6元杂芳基、4元至7元杂环烷基、苯基-C1-4烷基-、C3-7环烷基-C1-4烷基-、(5元至6元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4元至7元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-4卤烷基、C1-6氰基烷基、卤基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4以及S(O)2NRc4Rd4；
各Ra1、Rb1、Rc1以及Rd1独立地选自：H、C1-6烷基、C1-4卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选用1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4氰基烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5以及S(O)2NRc5Rd5；
或任何Rc1和Rd1与其所连接的N原子一起形成任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C6-10芳基、5元至6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5以及S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、C6-10芳基以及5元至6元杂芳基各自任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5以及S(O)2NRc5Rd5；
各Ra2、Rb2、Rc2以及Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选用1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4氰基烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5以及S(O)2NRc5Rd5；
或任何Rc2和Rd2与其所连接的N原子一起形成任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、苯基、5元至6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5以及S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、苯基以及5元至6元杂芳基各自任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5以及S(O)2NRc5Rd5；
各Ra3、Rb3、Rc3以及Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5元至10元杂芳基、4元至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选用1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4氰基烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5以及S(O)2NRc5Rd5；
或任何Rc3和Rd3与其所连接的N原子一起形成任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、苯基、5元至6元杂芳基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5以及S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4元至7元杂环烷基、苯基以及5元至6元杂芳基各自任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5以及S(O)2NRc5Rd5；
各Ra4、Rb4、Rc4以及Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基各自任选用1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4氰基烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5以及S(O)2NRc5Rd5；
或任何Rc4和Rd4与其所连接的N原子一起形成任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基：C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(＝NRe5)Rb5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5以及S(O)2NRc5Rd5；
各Ra5、Rb5、Rc5以及Rd5独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基各自任选用1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤烷基以及C1-4卤烷氧基；
各Re1、Re2、Re3、Re4以及Re5独立地选自H、C1-4烷基以及CN；
下标m为1或2；并且
下标n为1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的化合物，其具有式II：
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其具有式III：
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中U为CRU。
5.如权利要求1所述的化合物，其具有式IIIa：
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为N。
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为CR4。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z为N。
9.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z为CR5。
10.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y和Z各自为CH。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为C6-10芳基、5元至10元杂芳基或4元至10元杂环烷基，其中所述环A的5至10元杂芳基或4至10元杂环烷基各自具有至少一个成环碳原子以及1、2、3或4个选自N、O以及S的成环杂原子，其中N或S任选被氧化；并且其中所述4元至10元杂环烷基的成环碳原子任选由氧代取代以形成羰基。
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为C6-10芳基。
13.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为苯基。
14.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为5元至10元杂芳基。
15.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为吡啶基、1H-吲唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或1H-苯并[d]咪唑基。
16.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为吡啶基。
17.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为具有至少一个成环碳原子以及1、2、3或4个选自N、O以及S的成环杂原子的4元至10元杂环烷基，其中N或S任选被氧化，并且其中成环碳原子任选由氧代取代以形成羰基。
18.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚基；2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑基；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基；3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基；1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、3-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-7-基；2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基；1H-苯并咪唑基；2-氧代-2,3-二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基或2,3-二氢-1-苯并呋喃基。
19.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚基；2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑基；3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基；3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基；或2,3-二氢-1-苯并呋喃基。
20.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为苯基；2,3-二氢-1,4-苯并二噁辛；2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基；5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基；2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基；吡啶基；2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑基；1,3-苯并噻唑-5-基；2,3-二氢-1H-茚-5-基；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基；8-喹噁啉-6-基；2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基；或1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基。
21.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3在每次出现时独立地选自Cy2、C1-6烷基、CN、ORa2、C(O)NRc2Rd2以及NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基任选用1、2或3个独立地选自Cy2、C(O)Rb2以及C(O)NRc2Rd2的取代基取代。
22.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A上的两个相邻R3取代基与其所连接的原子一起形成稠合5元或6元杂环烷基环、稠合C3-6环烷基环或者稠合5元或6元杂芳基环，各环任选用1或2个独立选择的RA取代基取代；其中所述稠合5元或6元杂环烷基环或稠合C3-6环烷基环的环碳任选用羰基置换；
或者，连接至所述稠合5元或6元杂环烷基或稠合C3-6环烷基的同一碳的两个RA取代基一起形成C3-6环烷基或4元至7元杂环烷基环。
23.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A上的两个相邻R3取代基与其所连接的原子一起形成选自1-甲基吡咯烷、4-甲基-3-氧代-吗啉、1-甲基咪唑、1-甲基哌啶、1-甲基-2-氧代吡咯烷以及1-甲基吡唑的稠合环，各环任选用1或2个独立选择的RA取代基取代。
24.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-6烷基、卤基、C1-6羟基烷基、C1-6卤烷基、CN、ORa2、1-吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、NRc2C(O)ORa2、-(C1-6烷基)-NRc2C(O)ORa2、C(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、哌啶基、吗啉基、4-甲基哌嗪基羰基甲基、吗啉基甲基或3-氰基-1-吡咯烷基。
25.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-6烷基、CN、ORa2、1-吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、C(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、哌啶基、吗啉基、4-甲基哌嗪基羰基甲基、吗啉基甲基或3-氰基-1-吡咯烷基。
26.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3在每次出现时为CN、F、羟基甲基、(CH3O)C(O)N(CH3)-、(CH3O)C(O)N(CH3)-甲基、二氟甲基、氨基、甲基、甲氧基、1-吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、-C(O)N(CH3)2、二甲基氨基、4-甲基哌嗪基甲基、吗啉基、4-甲基哌嗪基羰基甲基、吗啉基甲基、吗啉基乙基或3-氰基-1-吡咯烷基甲基。
27.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3在每次出现时为CN、甲基、甲氧基、1-吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、-C(O)N(CH3)2、二甲基氨基、4-甲基哌嗪基甲基、吗啉基、4-甲基哌嗪基羰基甲基、吗啉基甲基、吗啉基乙基或3-氰基-1-吡咯烷基甲基。
28.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3在每次出现时为CN、F、羟基甲基、(CH3O)C(O)N(CH3)-、(CH3O)C(O)N(CH3)-甲基、二氟甲基、甲基、甲氧基、-C(O)N(CH3)2、二甲基氨基、吗啉基甲基、(CH3)S(O2)N(CH3)-甲基、(CH3)2NC(O)N(CH3)-甲基、Cl、1-羟基乙基、甲氧基甲基、异丙基、乙基、(CH3)S(O2)N(CH3)-或乙氧基。
29.如权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为-L1-R6或-L2-NR7R8。
30.如权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为-L2-NR7R8，其中L2为键、-C(O)-、-C1-4亚烷基-、-O-C1-4亚烷基、-C1-4亚烷基-O-、-C1-4亚烷基-NH-或-NH-C1-4亚烷基-。
31.如权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为ORa1。
32.如权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为ORa1，其中Ra1为用Cy4取代的C1-6烷基。
33.如权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为ORa1，其中Ra1为用Cy4取代的亚甲基。
34.如权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为ORa1，其中Ra1为用任选用1、2、3或4个独立地选自RCy的取代基取代的4元至10元杂环烷基取代的亚甲基。
35.如权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-乙基哌啶-3-基)甲氧基、(2-氰基乙基哌啶-3-基)甲氧基、(2-羟基乙基哌啶-3-基)甲氧基、(2-甲氧基乙基哌啶-3-基)甲氧基、4-二甲基氨基哌啶-1-基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基、7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基或(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基。
36.如权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基或(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基。
37.如权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-乙基哌啶-3-基)甲氧基、(2-氰基乙基哌啶-3-基)甲氧基、4-二甲基氨基哌啶-1-基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基、(2-羟基丙基哌啶-3-基)甲氧基或2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-3-基]甲氧基。
38.如权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为H。
39.如权利要求1至5项以及第7至38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为H。
40.如权利要求1至7项以及第9至39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为H。
41.如权利要求1至40中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为1。
42.如权利要求1至41中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为1。
43.如权利要求1至5项、第7项、第9至28项以及第42中任一项所述的化合物，其具有式IVa、式IVb、式IVc、式IVd、式IVe或式IVf：
或其药学上可接受的盐。
44.如权利要求1至5、7、9至28以及42中任一项所述的化合物，其具有式IVg、式IVh或式IVi：
或其药学上可接受的盐。
45.如权利要求1至5、7、9至28以及42中任一项所述的化合物，其具有式IVa或式IVb：
或其药学上可接受的盐。
46.如权利要求1至5、7、9至28以及42中任一项所述的化合物，其具有式VIa、式VIb或式VIc：
或其药学上可接受的盐。
47.如权利要求1至5以及7所述的化合物，其具有式V：
或其药学上可接受的盐，其中：
两个R3取代基与其所连接的碳原子一起形成稠合5元杂环烷基环或稠合5元杂芳基环，各环任选用1或2个独立选择的RA取代基取代，其中所述稠合5元杂环烷基环的环碳任选用羰基置换；
X1为N或CH；
L2为键或O-C1-4亚烷基；并且
R7和R8与其所连接的氮原子一起形成除与R7和R8连接的氮原子外尚具有0、1或2个选自N和S的杂原子的4元至7元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选用1、2、3或4个独立选择的RB取代基取代。
48.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
4-(8-(4-甲基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-(8-(4-甲基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-(8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-(8-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-[5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-8-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-(8-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-(8-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-(8-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-(8-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-(8-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]苯基}-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-{5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-8-[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈、
4-{5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-8-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈、
(3S)-1-[4-(7-(4-氰基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)苯甲基]吡咯烷-3-甲腈、
4-(8-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-(8-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-{5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-8-[6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈、
4-(8-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-(8-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-[5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-8-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
5-(7-(4-氰基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-N,N-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-甲酰胺、
4-(8-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-5-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-[5-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}-8-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-(8-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-5-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-(8-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-5-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-(8-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-(8-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-5-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈以及
4-(8-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈。
49.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
4-[5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-[5-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲氧基}-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-(8-[3-氟-4-(羟基甲基)-5-甲基苯基]-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-(8-[3-氟-4-(羟基甲基)苯基]-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-(8-[3,5-二氟-4-(羟基甲基)苯基]-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-[5-{[(3R)-1-(2-氰基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-[5-{[(3R)-1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-(8-[4-(羟基甲基)-3-甲基苯基]-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-(8-[4-(羟基甲基)苯基]-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-[5-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-[5-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
[4-(7-(4-氰基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-2-氟苯甲基]甲基氨基甲酸甲酯、
4-[5-{[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-(8-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-(8-(3-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-7-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-(8-(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-(8-(5-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-{5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-[6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈、
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-{8-[2-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈、
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(5-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-[5-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲氧基}-8-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-[5-{[(3R)-1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-(8-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-{[(3R)-1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(4-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-(8-(4-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-(8-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(1,2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-(8-[2-(二氟甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-(8-(1,2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
5-{7-(4-氰基苯基)-5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}-2-甲基烟碱甲腈、
(5-{7-(4-氰基苯基)-5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}吡啶-2-基)甲基氨基甲酸甲酯、
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(5,6-二甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-(8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
5-(7-(4-氰基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-2-甲基烟碱甲腈、
4-(8-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-(8-[2-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-[5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-8-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-(8-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈以及
[4-(7-(4-氰基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-2-氟苯基]甲基氨基甲酸甲酯。
50.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
7-(7-(4-氰基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-N,N-二甲基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁辛-2-甲酰胺、
4-(8-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-[5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-8-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-(8-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-(8-[3-氟-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-[5-{[(3R)-1-(2-氰基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}-8-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-{8-[6-(二甲基氨基)-5-氟吡啶-3-基]-5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈、
4-[5-{[(3R)-1-(2-氰基乙基)哌啶-3-基]甲氧基}-8-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
N-[4-(7-(4-氰基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-2-氟苯甲基]-N-甲基甲磺酰胺、
N-[4-(7-(4-氰基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-2-氟苯甲基]-N,N',N'-三甲基脲、
N-[4-(7-(4-氰基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)苯甲基]-N,N',N'-三甲基脲、
[4-(7-(4-氰基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)苯甲基]甲基氨基甲酸甲酯、
4-(8-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-{5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-[3-氟-4-(羟基甲基)-5-甲基苯基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈、
4-{8-[3,5-二氟-4-(羟基甲基)苯基]-5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈、
4-{5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-[4-(羟基甲基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈、
4-(8-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-(8-[3-(1-羟基乙基)-4-甲基苯基]-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-(8-[4-(甲氧基甲基)苯基]-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-(8-[2-氟-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
5-(7-(4-氰基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯甲腈、
N-(4-{7-(4-氰基苯基)-5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}-2-氟苯甲基)-N,N',N'-三甲基脲、
4-{5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-[3-氟-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈、
4-{5-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲氧基}-8-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈、
4-{5-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈、
4-(8-[3-氯-4-(羟基甲基)苯基]-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-{5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-[3-(羟基甲基)-4-甲基苯基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈、
4-{8-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈、
4-{8-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈、
5-{7-(4-氰基苯基)-5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}-2-甲氧基烟碱甲腈、
[5-(7-(4-氰基苯基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)-2-甲基苯基]甲基氨基甲酸甲酯、
4-(8-(6-乙基吡啶-3-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-(8-(6-异丙基吡啶-3-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-{5-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲氧基}-8-[3-氟-4-(羟基甲基)-5-甲基苯基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈、
4-{5-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-[3-氟-4-(羟基甲基)-5-甲基苯基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈、
4-{5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-[2-(羟基甲基)-4-甲基苯基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈、
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
(4-{7-(4-氰基苯基)-5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}苯基)甲基氨基甲酸甲酯、
N-(5-{7-(4-氰基苯基)-5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺、
(4-{7-(4-氰基苯基)-5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}-2-氟苯基)甲基氨基甲酸甲酯、
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(6-乙氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(6-异丙基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-{5-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲氧基}-8-[2-(羟基甲基)-4-甲基苯基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈、
4-{8-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈、
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-(8-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-(8-(2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-{[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]甲氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-{5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-喹噁啉-6-基咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈、
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(4-氟-1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(7-氟-1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(6-氟-1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-8-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-{8-[5-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-基]-5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基}苯甲腈、
4-[5-({(3R)-1-[(2R)-2-羟基丙基]哌啶-3-基}甲氧基)-8-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-[5-({(3R)-1-[(2S)-2-羟基丙基]哌啶-3-基}甲氧基)-8-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-[5-{[(3R)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-3-基]甲氧基}-8-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-[5-({(3R)-1-[(2R)-2-羟基丙基]哌啶-3-基}甲氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈、
4-[5-({(3R)-1-[(2S)-2-羟基丙基]哌啶-3-基}甲氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈以及
4-[5-{[(3R)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-3-基]甲氧基}-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基]苯甲腈。
51.一种药物组合物，其包含如权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
52.一种抑制赖氨酸特异性脱甲基酶-1(LSD1)的方法，所述方法包括使如权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与所述LSD1接触。
53.一种治疗疾病的方法，所述方法包括：向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求51所述的药物组合物，其中所述疾病为癌症。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述癌症为血液学癌症。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述血液学癌症选自急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括复发性或难治性NHL和复发性滤泡性)、霍奇金氏淋巴瘤、原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红血球增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、脊髓发育不良综合征(MDS)或多发性骨髓瘤。
56.如权利要求53所述的方法，其中所述癌症为肉瘤、肺癌、胃肠癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神经系统癌症、妇科癌症或皮肤癌。
57.一种治疗疾病的方法，所述方法包括：向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求51所述的药物组合物，其中所述疾病为病毒性疾病或β-球蛋白病。
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