CN111655247A - 用lsd抑制剂与pd1结合拮抗剂的组合增强t细胞功能和治疗t细胞功能障碍病症 - Google Patents
用lsd抑制剂与pd1结合拮抗剂的组合增强t细胞功能和治疗t细胞功能障碍病症 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用于增强T细胞功能或用于治疗T细胞功能障碍病症的组合物,该组合物包含赖氨酸特异性脱甲基酶(LSD)抑制剂(其可以是MAO抑制剂或苯乙肼)和程序性细胞死亡蛋白‑1(PD‑1)结合拮抗剂(其可以是抗体,优选为纳武单抗、帕博利珠单抗、兰博利珠单抗和匹地利珠单抗)、由其组成或者基本上由其组成。
Description
技术领域
本申请要求于2017年11月29日提交的名为“免疫增强组合物及其用途”的澳大利亚临时申请第2017904811号的优先权,其内容整体地并入本文以作参考。
本发明总体涉及免疫增强组合物。更具体地,本发明涉及赖氨酸脱甲基酶(LSD)抑制剂用于增强功能性抑制T细胞的免疫效应子功能的用途,所述功能性抑制T细胞已经经历上皮向间质转化(EMT)。在具体的实施方案中,LSD抑制剂用于增强耗竭性T细胞对PD-1结合拮抗剂重新活化(reinvigoration)的易感性。本发明的组合物可用于治疗一系列病症,包括T细胞功能障碍病症,例如病原性感染和过度增殖性病症。
背景技术
程序性死亡受体1(PD-1)是一种免疫检查点调节剂,其在多种活化后的免疫细胞包括T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞、NK T(NKT)细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突细胞(DC)中表达。PD-1与其两个配体结合:程序性细胞死亡1配体-1(PD-L1;B7-H1;CD274)和PD-L2(B7-DC;CD273),它们都是B7家族成员。PD-L1在包括造血和非造血细胞在内的各种细胞中组成性表达。相反,PD-L2表达局限于专职抗原呈递细胞(APC;单核细胞、巨噬细胞和DC)以及B细胞的某些子群。炎性细胞因子如干扰素(IFN;α、β和γ)是PD-L1和PD-L2表达的有效调节剂。
PD-1由T细胞受体(TCR)信号传导所诱导,并且当PD-1与PD-L1或PD-L2结合时,其抑制TCR/CD28信号传导和T细胞活化。PD-1的这些免疫调节作用负责限制过度的T细胞活化,以防止免疫介导的组织损伤。然而,长期的TCR刺激和PD-1表达导致T细胞耗竭——这是一种T细胞功能障碍状态,这种状态由T细胞效应子功能不良、抑制性受体的持续表达以及不同于功能效应子或记忆性T细胞的转录状态所定义,其一般与肿瘤控制无效和持续病毒感染有关(Wherry,EJ.,2011.Nature Immunology 12:492-499)。因此,PD-1通路是T细胞应答结局的重要决定因素,调节着有效的宿主防御和免疫病理之间的平衡,暗示了针对各种人类疾病操纵PD-1通路的潜力。
PD-1通路阻断已用于使耗竭T细胞重新活化并恢复抗肿瘤或抗病原体的免疫应答。实际上,在许多晚期癌症患者中,阻断PD-1通路的抗体已表现出令人鼓舞的临床结果。但是,迄今为止的临床试验数据显示,不同类型的癌症对PD-1免疫检查点抑制疗法的反应率差异很大,范围为18%至87%。这些试验还发现,患者会表现出对PD-1免疫检查点抑制疗法的原发性、适应性甚至是获得性抗性。此外,新有数据表明,某些患者在接受抗PD-1抗体后经历过度进展的疾病状态。
近期,Huang等人(2017,Nature 545:60-65)在使用帕博利珠单抗(pembrolizumab)这种抗PD-1抗体治疗之前和之后对IV期黑素瘤患者的外周血使用免疫分型,来鉴定循环中衰竭表型的CD8 T细胞(Tex细胞)的药效学变化。大多数患者表现出对帕博利珠单抗的免疫学应答,但为时不久。许多患者的临床失败不单是由于无法诱导免疫重新活化,而是因T细胞重新活化与肿瘤负荷之间的不平衡所致。根据治疗前肿瘤负荷确定的循环Tex细胞重新活化程度与临床应答相关,从而增加了以下可能性:如果肿瘤负荷高,那么即使抗PD-1疗法引起强效重新活化也可能在临床上无效。
发明内容
本发明源于出乎意料的发现,即T细胞(例如CD8+T细胞)的细胞核中磷酸化赖氨酸脱甲基酶1(本文也称为“LSD1p”或“核LSD”)的易位增加诱导细胞从上皮向间质转化(EMT),且其免疫效应子功能受抑制,包括T细胞活化和效应子能力的生物标志物(例如白介素-2(IL-2)、干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α))表达降低,在刺激适应性免疫系统和先天免疫系统中的细胞产生IFN-γ中起作用的转录因子TBET的表达降低,以及脱中胚蛋白(EOMES)这种T细胞耗竭的生物标志物的表达增加。出乎意料的是,发现LSD1p和EOMES在细胞核中共定位,并且这种共定位至少部分有助于抑制T细胞功能。值得注意的是,发明人已经确定LSD1p和EOMES在细胞核中非常接近并且形成复合物,该复合物被预测为T细胞功能的阻遏物,包括刺激T细胞采取和/或维持耗竭表型。
本发明的发明人还发现,将这些间质性的功能抑制的T细胞暴露于LSD抑制剂(包括LSD1抑制剂)导致T细胞的表观遗传重编程,且其免疫效应子功能显著去抑制,包括T细胞活化和效应子能力的生物标志物(例如IFN-γ、TNF-α、Ki67和TBET)的表达升高,T细胞耗竭的生物标志物(例如EOMES)的表达减少,以及包括效应子和记忆性T细胞在内的T细胞的活化和增殖增加。令人惊讶的是,还发现LSD抑制剂介导的表观遗传重编程使耗竭性T细胞对PD-1结合拮抗剂重新活化的易感性增强。如下文所述,这些发现已经被转化为实践用于增强T细胞的免疫效应子功能和用于治疗与T细胞功能障碍相关的疾病或病况的方法和组合物。
因此,在一方面,本发明提供用于增强T细胞(例如,CD8+T细胞或CD4+T细胞)功能或用于治疗T细胞功能障碍病症的组合物。这些组合物通常包含LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂、由其组成或者基本上由其组成。LSD抑制剂适宜地选自LSD酶活性抑制剂和LSD核易位抑制剂。LSD抑制剂适宜地是LSD1抑制剂,并且在具体实例中,LSD1抑制剂是特异性或选择性LSD1抑制剂。PD-1结合拮抗剂适宜地抑制PD-1与PD-L1和/或PD-L2的结合。在优选的实施方案中,PD-1结合拮抗剂是抗PD-1拮抗剂抗体,其说明性实例包括纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗、兰博利珠单抗(lambrolizumab)和匹地利珠单抗(pidilizumab)。在其他实施方案中,PD-1结合拮抗剂是免疫粘附素(例如AMP-224)。在具体的实施方案中,组合物还包含用于治疗或帮助治疗T细胞功能障碍病症的辅助剂。在这种类型的有利实施方案中,辅助剂是化疗剂,其适宜地靶向快速分裂的细胞和/或破坏细胞周期或细胞分裂(例如细胞毒性化合物,如紫杉烷)。组合物典型地是药物组合物或制剂,其任选地包含药学上可接受的载体。
本发明的另一方面提供增强T细胞功能的方法。这些方法通常包括以下、由以下组成或者基本上由以下组成:将T细胞与LSD抑制剂(例如LSD1抑制剂)和PD-1结合拮抗剂接触,从而增强T细胞功能。适宜地,增强的T细胞功能包括以下中的任一种或多种:T细胞活化和效应子能力的生物标志物(例如IFN-γ、TNF-α、Ki67和TBET)升高,T细胞(包括效应子T细胞和/或记忆性T细胞)增殖增加,包括CD4+和CD8+T细胞在内的T细胞的活化增加,T细胞受体对MHC II类分子背景下的抗原或抗原衍生的抗原肽的识别增加,T细胞受体对MHC I类分子背景下的抗原或抗原衍生的抗原肽的识别增加,对MHC I类分子背景下呈递的细胞的消除增加以及对表达抗原的靶细胞的溶细胞杀伤增加。在一些实施方案中,T细胞具有间质表型。适宜地,T细胞具有异常的核LSD表达。在这种类型的代表性实例中,T细胞以比相同T细胞中TBET表达水平更高的水平、和/或以比活化T细胞中更高的水平表达核LSD。在相同实施方案和其他实施方案的一些中,T细胞是表现出T细胞耗竭或无反应性的那些。在这种类型的非限制性实例中,T细胞表达比TBET更高水平的EOMES和/或具有升高的PD-1表达。T细胞可以是CD4+T细胞或CD8+T细胞。优选地,T细胞是CD8+T细胞。
本发明的发明人提出,由于核LSD介导的EMT出现在肿瘤细胞以及T细胞这种不相关细胞类型中,核LSD介导的表观遗传重编程也可能更广泛地发生,包括在其他表达PD-1的免疫效应子细胞(例如,T细胞、B细胞、NK细胞、NKT细胞、单核细胞、巨噬细胞和DC)中,从而抑制其免疫效应子功能。因此,另一方面,本发明提供增强表达PD-1的免疫效应子细胞的免疫效应子功能的方法。这些方法通常包括以下、由以下组成或者基本上由其组成:将免疫效应子细胞与LSD抑制剂(例如,LSD1抑制剂)和PD-1结合拮抗剂接触,从而增强免疫效应子细胞的免疫效应子功能。适宜地,增强的免疫效应子功能包括以下中的任一种或多种:T细胞受体对MHC II类分子背景下的抗原或抗原衍生的抗原肽的识别增加,细胞因子释放和/或CD4+淋巴细胞的活化增加,细胞因子释放和/或CD8+淋巴细胞(CTL)和/或B细胞的活化增加,T细胞受体对MHC I类分子背景下的抗原或抗原衍生的抗原肽的识别增加,对MHC I类分子背景下呈递的细胞(即以通过I类MHC呈递抗原为特征的细胞)的消除增加(例如通过细胞凋亡或穿孔素介导的细胞裂解),细胞因子(例如IFN-γ和TNF-α)产生增加,以及表达抗原的靶细胞的特异性溶细胞杀伤增加。适宜地,免疫效应子细胞具有异常的核LSD表达。在这种类型的代表性实例中,免疫效应子以比对照免疫效应子细胞(例如,具有正常或非抑制的免疫效应子功能的免疫效应子细胞)更高的水平表达核LSD。
在再一方面,本发明提供治疗受试者中T细胞功能障碍病症的方法。这些方法通常包括以下、由以下其组成或者基本上由以下组成:向受试者同时施用有效量的LSD抑制剂(例如LSD1抑制剂)和PD-1结合拮抗剂,以治疗T细胞功能障碍病症。适宜地,LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂以协同有效的量施用。在一些实施方案中,T细胞功能障碍病症是以对抗原刺激的响应性降低和/或经由PD-1的抑制性信号转导增加为特征的T细胞的病症或病况。在相同实施方案和其他实施方案的一些中,T细胞功能障碍病症是其中T细胞分泌细胞因子、增殖或发挥溶细胞活性的能力降低的病症。在这种类型的示例性实例中,对抗原刺激的响应性降低导致病原体或肿瘤控制无效。在一些实施方案中,T细胞功能障碍病症是其中T细胞无反应性的那些。T细胞功能障碍病症的代表性实例包括未解决的急性感染、慢性感染和肿瘤免疫。在优选的实施方案中,T细胞功能障碍病症是包含具有间质表型的T细胞(例如,CD8+或CD4+T细胞)的癌症或感染。在这种类型的代表性实例中,T细胞以比相同T细胞中的TBET表达水平更高的水平和/或以比活化T细胞中更高的水平表达核LSD。在相同实施方案和其他实施方案的一些中,T细胞是表现出T细胞耗竭或无反应性的那些。在这种类型的非限制性实例中,T细胞表达比TBET更高水平的EOMES和/或具有升高的PD-1表达。在一些实施方案中,T细胞是肿瘤浸润性淋巴细胞。在其他实施方案中,T细胞是循环淋巴细胞。在一些实施方案中,癌症是皮肤癌(例如黑素瘤)、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫内膜癌、结肠癌、肾癌、食道癌、前列腺癌、结直肠癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤或肝细胞癌。在优选的实施方案中,癌症是转移癌。优选地,转移癌是转移性黑素瘤或转移性肺癌。在一些实施方案中,上述方法进一步包括与LSD抑制剂(例如LSD1抑制剂)和PD-1结合拮抗剂同时向受试者施用辅助剂(例如化疗剂)或辅助疗法(例如,消融或细胞毒性疗法),用以治疗或用以帮助治疗T细胞功能障碍病症。优选地,上述方法还包括与LSD抑制剂(例如LSD1抑制剂)和PD-1结合拮抗剂同时向受试者施用适宜地靶向快速分裂的细胞和/或破坏细胞周期或细胞分裂的化疗剂(例如细胞毒性化合物,如紫杉烷)。
在相关方面,本发明提供治疗或延缓受试者癌症进展的方法。这些方法通常包括以下、由以下组成或基本上由以下组成:向受试者同时施用有效量的LSD抑制剂(例如LSD1抑制剂)和PD-1结合拮抗剂,以治疗或延缓癌症的进展。在一些实施方案中,受试者已被诊断有癌症,其中来自该受试者的癌症的肿瘤样品中的T细胞以比相同T细胞中的TBET表达水平更高的水平和/或以比活化T细胞中更高的水平表达核LSD。
在其他相关方面,本发明提供增强患有癌症的个体的免疫功能(例如免疫效应子功能)的方法。这些方法通常包括以下、由以下组成或基本上由以下组成:向个体同时施用有效量的LSD抑制剂(例如LSD1抑制剂)和PD-1结合拮抗剂,以增强免疫功能。在一些实施方案中,该个体已被诊断有癌症,其中取自该个体的癌症的肿瘤样品中的T细胞以比相同T细胞中的TBET表达水平更高的水平和/或以比活化T细胞中更高的水平表达核LSD。
在其他方面,本文提供治疗感染(例如细菌或病毒或其他病原体感染)的方法。这些方法通常包括以下、由以下组成或基本上由以下组成:向个体同时施用有效量的LSD抑制剂(例如LSD1抑制剂)和PD-1结合拮抗剂,以治疗感染。在一些实施方案中,感染是病毒和/或细菌感染。在一些实施方案中,感染是病原体感染。在一些实施方案中,感染是急性感染。在一些实施方案中,感染是慢性感染。
在其他相关方面,本发明提供增强患有感染的个体的免疫功能(例如免疫效应子功能、T细胞功能等)的方法。这些方法通常包括以下、由以下组成或基本上由以下组成:向个体同时施用有效量的LSD抑制剂(例如LSD1抑制剂)和PD-1结合拮抗剂,以增强免疫功能。在一些实施方案中,该个体已被诊断有感染,其中取自该个体的样品中的T细胞以比相同T细胞中的TBET表达水平更高的水平和/或以比活化T细胞中更高的水平表达核LSD。
本发明的另一方面提供LSD抑制剂(例如LSD1抑制剂)和PD-1结合拮抗剂用于治疗T细胞功能障碍病症、或用于增强患有癌症的个体的免疫功能(例如免疫效应子功能、T细胞功能等)、用于治疗或延缓癌症进展、或用于治疗感染的用途。LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂总体用于为此目的的药物的制造中。适宜地,LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂配制成同时施用。
在相关方面,本发明提供LSD抑制剂(例如LSD1抑制剂)、PD-1结合拮抗剂和辅助剂(例如化疗剂)用于治疗或用于帮助治疗T细胞功能障碍病症、或用于增强患有癌症的个体的免疫功能(例如免疫效应子功能、T细胞功能等)、用于治疗或延缓癌症进展、或用于治疗感染的用途。LSD抑制剂、PD-1结合拮抗剂和辅助剂(例如化疗剂)典型地用于为此目的的药物的制造中。适宜地,LSD抑制剂、PD-1结合拮抗剂和辅助剂(例如化疗剂)配制成同时施用。优选地,辅助剂是适宜地靶向快速分裂的细胞和/或破坏细胞周期或细胞分裂的化疗剂(例如细胞毒性化合物,如紫杉烷)。
在一些实施方案中,这些用于治疗T细胞功能障碍病症、或用于增强患有癌症的个体的免疫功能(例如免疫效应子功能、T细胞功能等)、用于治疗或延缓癌症进展、或用于治疗感染的方法包括在同时施用之前,检测获自受试者的样品中T细胞中升高水平的核LSD(即位于核中的LSD,适宜地,LSD1p)(例如相对于相同T细胞中的TBET水平或活化T细胞中的核LSD水平)。
在一些实施方案中,用于治疗T细胞功能障碍病症的方法包括在同时施用之前,检测获自受试者的样品中T细胞中升高水平的核LSD(即位于核中的LSD,适宜地,LSD1p)(例如相对于相同T细胞中的TBET水平或活化T细胞中的核LSD水平)和T细胞核中升高水平的EOMES(例如相对于相同T细胞中的TBET水平或活化T细胞中核中的EOMES水平)。在这种类型的代表性实例中,这些方法包括检测升高水平的包含LSD(例如LSD1,适宜地LSD1p)和EOMES的复合物,适宜地是在T细胞的核中。
在相关方面,本发明提供试剂盒,其包含含有LSD抑制剂(例如LSD1抑制剂)和任选的药学上可接受的载体的药物,以及含有将该药物与含有PD-1结合拮抗剂和任选的药学上可接受的载体的另一药物同时施用用于治疗T细胞功能障碍病症、或用于增强患有癌症的个体的免疫功能(例如免疫效应子功能、T细胞功能等)、用于治疗或延缓癌症进展、或用于治疗个体感染的说明性材料的包装说明书。在一些实施方案中,包装说明书包含用于将该药物与包含辅助剂和任选的药学上可接受的载体的另一药物同时施用用于治疗T细胞功能障碍病症、或用于增强患有癌症的个体的免疫功能(例如免疫效应子功能、T细胞功能等)、用于治疗或延缓癌症进展、或用于治疗个体感染的说明性材料。优选地,辅助剂是适宜地靶向快速分裂的细胞和/或破坏细胞周期或细胞分裂的化疗剂(例如细胞毒性化合物,如紫杉烷)。
在其他相关方面,本发明提供试剂盒,其包含含有PD-1结合拮抗剂和任选的药学上可接受的载体的药物,以及含有将该药物与含有LSD抑制剂(例如LSD1抑制剂)和任选的药学上可接受的载体的另一药物同时施用用于治疗T细胞功能障碍病症、或用于增强患有癌症的个体的免疫功能(例如免疫效应子功能、T细胞功能等)、用于治疗或延缓癌症进展、或用于治疗个体感染的说明性材料的包装说明书。在一些实施方案中,包装说明书包含用于将该药物与包含辅助剂和任选的药学上可接受的载体的另一药物同时施用用于治疗T细胞功能障碍病症、或用于增强患有癌症的个体的免疫功能(例如免疫效应子功能、T细胞功能等)、用于治疗或延缓癌症进展、或用于治疗个体感染的说明性材料。优选地,辅助剂是适宜地靶向快速分裂的细胞和/或破坏细胞周期或细胞分裂的化疗剂(例如细胞毒性化合物,如紫杉烷)。
在再其他方面,本发明提供试剂盒,其包含含有LSD抑制剂(例如LSD1抑制剂)和任选的药学上可接受的载体的第一药物,和含有PD-1结合拮抗剂和任选的药学上可接受的载体的第二药物,用于治疗T细胞功能障碍病症、或用于增强患有癌症的个体的免疫功能(例如免疫效应子功能、T细胞功能等)、用于治疗或延缓癌症进展、或用于治疗个体感染。在一些实施方案中,试剂盒还包含含有将第一药物和第二药物同时施用用于治疗T细胞功能障碍病症、或用于增强患有癌症的个体的免疫功能(例如免疫效应子功能、T细胞功能等)、用于治疗或延缓癌症进展、或用于治疗个体感染的说明性材料的包装说明书。在一些实施方案中,包装说明书包含用于将该药物与包含辅助剂和任选的药学上可接受的载体的另一药物同时施用用于治疗T细胞功能障碍病症、或用于增强患有癌症的个体的免疫功能(例如免疫效应子功能、T细胞功能等)、用于治疗或延缓癌症进展、或用于治疗个体感染的说明性材料。优选地,辅助剂是适宜地靶向快速分裂的细胞和/或破坏细胞周期或细胞分裂的化疗剂(例如细胞毒性化合物,如紫杉烷)。
在另外相关的方面,本发明提供试剂盒,其包含含有LSD抑制剂(例如LSD1抑制剂)和任选的药学上可接受的载体的第一药物、含有PD-1结合拮抗剂和任选的药学上可接受的载体的第二药物、和含有化疗剂和任选的药学上可接受的载体的第三药物,用于治疗T细胞功能障碍病症、或用于增强患有癌症的个体的免疫功能(例如免疫效应子功能、T细胞功能等)、用于治疗或延缓癌症进展、或用于治疗个体感染。在一些实施方案中,试剂盒还包含含有将第一药物、第二药物和第三药物同时施用用于治疗T细胞功能障碍病症、或用于增强患有癌症的个体的免疫功能(例如免疫效应子功能、T细胞功能等)、用于治疗或延缓癌症进展、或用于治疗个体感染的说明性材料的包装说明书。优选地,化疗剂靶向快速分裂的细胞和/或破坏细胞周期或细胞分裂(例如细胞毒性化合物,如紫杉烷)。
在上文和本文其他地方描述的方法、用途、组合物、制剂和试剂盒的一些实施方案中,与组合施用之前相比,个体中的CD8+T细胞具有增强的引发(priming)、活化、增殖和/或溶细胞活性。在一些实施方案中,与组合施用之前相比,CD8+T细胞的数量升高。在一些实施方案中,CD8+T细胞是抗原特异性CD8+T细胞。在一些实施方案中,与LSD抑制剂(例如LSD1抑制剂)和PD-1结合拮抗剂组合施用之前相比,Treg功能被抑制。在一些实施方案中,与LSD抑制剂(例如LSD1抑制剂)和PD-1结合拮抗剂组合施用之前相比,T细胞耗竭降低。在一些实施方案中,与LSD抑制剂(例如LSD1抑制剂)和PD-1结合拮抗剂组合施用之前相比,Treg细胞的数量降低。在一些实施方案中,与LSD抑制剂(例如LSD1抑制剂)和PD-1结合拮抗剂组合施用之前相比,血浆IFN-γ增加。在一些实施方案中,与LSD抑制剂(例如LSD1抑制剂)和PD-1结合拮抗剂组合施用之前相比,血浆TNF-α增加。在一些实施方案中,与LSD抑制剂(例如LSD1抑制剂)和PD-1结合拮抗剂组合施用之前相比,记忆性T效应子细胞的数量增加。在一些实施方案中,与LSD抑制剂(例如LSD1抑制剂)和PD-1结合拮抗剂组合施用之前相比,记忆性T效应子细胞活化和/或增殖增加。在一些实施方案中,在外周血中检测到记忆性T效应子细胞。在一些实施方案中,通过检测CXCR3检测记忆性T效应子细胞。
在上文和本文其他地方描述的方法、用途、制剂和试剂盒的一些实施方案中,LSD抑制剂(例如LSD1抑制剂)和PD-1结合拮抗剂通过静脉、肌内、皮下、局部、口服、经皮、腹膜内、眼眶内、植入、吸入、鞘内、脑/心室内或鼻内施用。在上文和本文其他地方描述的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施方案中,治疗还包括施用辅助剂(例如化疗剂)以治疗或延缓个体中的癌症进展。在一些实施方案中,在LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂的组合治疗之前,个体已经用化疗剂(例如,靶向快速分裂的细胞和/或破坏细胞周期或细胞分裂的化合物,适宜地是细胞毒性化合物,如紫杉烷)进行治疗。在一些实施方案中,所治疗的个体对化疗剂治疗是难治的。在整个申请中描述的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施方案还包括施用用于治疗或延缓癌症进展的化疗剂。
本发明的另一方面提供诊断受试者中T细胞功能障碍病症的存在的方法。这些方法通常包括以下、由以下组成或基本上由以下组成:
(i)从受试者获得样品,其中该样品包含T细胞(例如,CD8+T细胞或CD4+T细胞);
(ii)使样品与结合样品中的LSD(例如核LSD,如LSD1p)的第一结合剂和结合样品中的EOMES的第二结合剂接触;和
(iii)检测第一结合剂和第二结合剂在T细胞核中的定位;
其中第一结合剂和第二结合剂在T细胞核中的定位指示受试者中T细胞功能障碍病症的存在。
在再一方面,本发明提供诊断受试者中T细胞功能障碍病症的存在的方法。这些方法通常包括以下、由以下组成或基本上由以下组成:
(i)从受试者获得样品,其中该样品包含T细胞(例如,CD8+T细胞或CD4+T细胞);
(ii)使样品与结合样品中的LSD(例如核LSD,如LSD1p)的第一结合剂和结合样品中的EOMES的第二结合剂接触;和
(iii)检测结合样品中的LSD-EOMES复合物时的第一结合剂和第二结合剂;
其中相对于对照样品(例如包含活化T细胞的样品)中检测到的LSD-EOMES复合物水平,上述样品中检测到升高水平的LSD-EOMES复合物指示受试者中T细胞功能障碍病症的存在。
本发明的另一方面提供监测患有T细胞功能障碍病症的受试者的治疗的方法。这些方法通常包括以下、由以下组成或基本上由以下组成:
(i)在用疗法治疗受试者的T细胞功能障碍病症之后,从该受试者获得样品,其中该样品包含T细胞(例如,CD8+T细胞或CD4+T细胞);
(ii)使样品与结合样品中的LSD(例如核LSD,如LSD1p)的第一结合剂和结合样品中的EOMES的第二结合剂接触;和
(iii)检测结合样品中的LSD-EOMES复合物时的第一结合剂和第二结合剂;
其中相对于在治疗之前从受试者获得的对照样品中检测到的LSD-EOMES复合物水平,上述样品中检测到更低水平的LSD-EOMES复合物指示对于受试者增加的临床益处(例如,增强的免疫效应子功能,如增强的T细胞功能),且
其中相对于在治疗之前从受试者获得的对照样品中检测到的LSD-EOMES复合物水平,上述样品中检测到更高水平的LSD-EOMES复合物指示对于受试者没有或有微不足道的临床益处(例如,增强的免疫效应子功能,如增强的T细胞功能)。
在再一方面,提供一种用于诊断受试者中T细胞功能障碍病症的存在的试剂盒。这些试剂盒通常包含以下、由以下组成或基本上由以下组成:(i)与LSD(例如核LSD,如LSD1p)结合的第一结合剂,(ii)与EOMES结合的第二结合剂;和(iii)包含标记的第三试剂,该标记在第一结合剂和第二结合剂各自与LSD-EOMES复合物结合时是可检测的。在具体的实施方案中,第三试剂是与第一结合剂和第二结合剂结合的结合剂。
在相关方面,本发明提供一种包含LSD(例如核LSD,如LSD1p)和EOMES的复合物、与该复合物的LSD结合的第一结合剂、与该复合物的EOMES结合的第二结合剂;和(iii)包含标记的第三试剂,该标记在第一结合剂和第二结合剂各自与LSD-EOMES复合物结合时是可检测的。在具体的实施方案中,LSD-EOMES复合物位于T细胞中,适宜地位于T细胞的核中。在具体的实施方案中,第三试剂是与第一结合剂和第二结合剂结合的结合剂。
在再一方面,本发明提供包含一种T细胞,该T细胞包含:包含LSD(例如核LSD,如LSD1p)和EOMES的复合物、与该复合物的LSD结合的第一结合剂、与该复合物的EOMES结合的第二结合剂;和(iii)包含标记的第三试剂,该标记在第一结合剂和第二结合剂各自与LSD-EOMES复合物结合时是可检测的。在具体的实施方案中,第三试剂是与第一结合剂和第二结合剂结合的结合剂。
在以上方面的任一者中,各个结合剂优选是抗体。
以上诊断方法和试剂盒可用作本发明的治疗方法的伴随诊断。
附图说明
图1是显示LSD1抑制剂硫酸苯乙肼在抑制乳腺癌细胞系的脱甲基化和细胞增殖中的功效的图示。A.用增加剂量的硫酸苯乙肼(苯乙肼)处理MDA-MB-231乳腺癌细胞系。对经固定并用一抗抗LSD1s111p和抗H3k4me2和DAPI进行探测的细胞进行免疫荧光显微术。显示每个数据集的代表性图像。图形表示使用ImageJ选择核减去背景(n>20个单个细胞)测得的LSD1p和H3k4me2的TNFI值。B.使用WST-1增殖检定分析硫酸苯乙肼对MDA-MB-231细胞的细胞增殖的影响。
图2是显示硫酸苯乙肼(苯乙肼)和抗PD1抗体(PD1)双重疗法对循环肿瘤细胞(CTC)和癌症干细胞(CSC)以及肿瘤负荷的功效的图形和照片表示。A.治疗后第15天的肿瘤体积的统计学。采用Mann-Whitney非参数t检验来比较对照和其他组(*p<0.02,**p<0.008)。A组=对照,C组:PD1(10mg/kg),D组:苯乙肼(40mg/kg),F组:PD1+苯乙肼。还显示了治疗方案的说明。B.对经固定并用一抗抗LSD1、抗Snail和抗CSV抗体以及DAPI进行探测的细胞进行免疫荧光显微术。显示每个数据集的代表性图像。图形表示使用ImageJ选择核减去背景测得的LSD1、SNAIL的TNFI值和CSV的TCFI(n>20个单个细胞,A组=对照,C组:PD1(10mg/kg),D组:苯乙肼(40mg/kg),F组:PD1+苯乙肼)。C.对经固定并用一抗抗CD133、抗ALDH1A和抗ABCB5抗体和DAPI进行探测的细胞进行免疫荧光显微术。(a)显示每个数据集的代表性图像。(b)图形表示使用ImageJ选择核/细胞质减去背景测得的CD133的TCFI值、ALDH1A的TNFI和ABCB5的TFI(n>20个单个细胞,A组=对照,C组:PD1(10mg/kg),D组:苯乙肼(40mg/kg),F组:PD1+苯乙肼)。
图3显示双重表观遗传免疫疗法在4T1小鼠模型中抑制转移性进展的照片和图形表示。A.使用BondRX对来自各个处理组(A组=对照,C组:PD1(10mg/kg),D组:苯乙肼(40mg/kg),F组:PD1+苯乙肼)的针对各个靶器官(肺和肝)的4T1处理FFPE进行处理以用于3D高分辨率显微术。将FFPE组织固定,并以兔LSD1(S111p);小鼠抗CSV和山羊抗SNAIL为探针探测,并用驴抗兔AF 488、抗小鼠568和抗山羊633可视化,进行免疫荧光显微术。用ProLongDiamond Antifade试剂(Life Technologies)将盖玻片安装在玻璃显微镜载玻片上。通过共聚焦激光扫描显微术对蛋白质靶标进行定位。使用Leica DMI8显微镜使用100x油浸镜运行LAX软件获得单个0.5μm切片。最终图像是通过将同一切片的四个连续图像平均化而获得的。使用ImageJ软件(ImageJ,NIH,Bethesda,MD,USA)分析数字图像,以确定总核荧光强度(TNFI)、总细胞质荧光强度(TCFI)或总荧光强度(TFI)。对N=40个细胞计数。B.在此呈现两种器官的图形。图形显示使用ImageJ选择核减去背景测得的LSD1、ALDH1A的TNFI值和CSV的TCFI。显示肺数据集的代表性图像。
图4是显示双重表观遗传免疫疗法重新训练并重编程先天巨噬细胞库的图形表示。A.对经固定并用由抗CD38和抗LSD1p抗体组成的M1小组和DAPI探测的细胞进行免疫荧光显微术。图形表示使用ImageJ选择核减去背景测得的CD38的TFI和LSD1p的TNFI(n>20个单个细胞,A组=对照,C组:PD1(10mg/kg),D组:苯乙肼(40mg/kg),F组:PD1+苯乙肼)。B.对经固定并用由抗CD206和抗LSD1p抗体组成的M2小组和DAPI探测的细胞进行免疫荧光显微术。图形表示使用ImageJ选择核减去背景测得的CD206的TFI和LSD1p的TNFI(n>20个单个细胞,A组=对照,C组:PD1(10mg/kg),D组:苯乙肼(40mg/kg),F组:PD1+苯乙肼)。
图5是显示双重表观遗传免疫疗法重新训练并重编程T细胞库的图形表示。A.在布雷菲德菌素A(Brefeldin A)的存在下用PMA/离子霉素刺激细胞4小时。将细胞用CD45、CD3、CD4、CD8、CD44、CD62L(对于幼稚、效应子和中央记忆性)、CD25和FoxP3(对于Treg)进行表面染色并通过流式细胞术分析。采用Mann-Whitney非参数t检验来比较对照和其他组(*p<0.05,n=2-5)。B.对经固定并用一抗抗CD8、抗EOMES和抗TBET抗体和DAPI探测的细胞进行免疫荧光显微术。显示每个数据集的代表性图像。使用ImageJ选择核减去背景测得EOMES、TBET和Ki67的TNFI值。图形表示CD8+T细胞的相对于对照组的表达变化%(n>20个单个细胞,A组=对照,C组:PD1(10mg/kg),D组:苯乙肼(40mg/kg),F组:PD1+苯乙肼)。C.在布雷菲德菌素A的存在下用PMA/离子霉素刺激细胞4小时。在布雷菲德菌素A的存在下对细胞用CD45、CD3、CD4、CD8表面染色,并进行IFN-γ、IL-2和TNF-α的细胞内染色,并通过流式细胞术进行分析。采用Mann-Whitney非参数t检验来比较对照和其他组(*p<0.05,**p<0.008;n=2-5)。D.对经固定并用一抗抗CD8、抗TNFα和抗IFNγ抗体和DAPI探测的细胞进行免疫荧光显微术。显示每个数据集的代表性图像。使用ImageJ选择核减去背景测得TNFα和IFNγ的TNFI值。图形表示相对于对照组的CD8+T细胞的表达变化%(n>20个单个细胞,A组=对照,C组:PD1(10mg/kg),D组:苯乙肼(40mg/kg),F组:PD1+苯乙肼)。E.对从4T1转移性小鼠模型的TME分离的CD8+-T细胞进行Nanostring分析(A组=对照,C组:PD1(10mg/kg),D组:苯乙肼(40mg/kg),F组:PD1+苯乙肼),分析T细胞活化标志物的表达。
图6是描绘耗竭T细胞标识(signature)中核LSD1与EOMES复合物的图形和照片表示。A.对从用A组=对照、C组:PD1(10mg/kg)、D组:苯乙肼(40mg/kg)、或F组:PD1+苯乙肼处理的4T1转移性癌症小鼠模型分离的分离CD8+T细胞进行Nanostring转录物分析。展示的是对与耗竭或活化T细胞标志物相关联的基因的mRNA表达的影响。B.对经固定并用一抗抗LSD1、抗EOMES和抗CD8抗体和DAPI探测的CD8+T细胞进行免疫荧光显微术。显示每个数据集的代表性图像。图形表示使用ImageJ选择核减去背景测得的LSD1和EOMES的TNFI值(n>20个单个细胞,A组=对照,C组:PD1(10mg/kg),D组:苯乙肼(40mg/kg),F组:PD1+苯乙肼)。C.显示EOMES/LSD1的轮廓图(plot-profile)。使用ImageJ软件沿着跨核的线测量一系列荧光强度,绘制轮廓图。这两个图的图型可以洞察两种荧光染料之间关系的性质。使用Imagej软件以自动阈值和手动选择特定细胞核ROI来计算每对抗体的皮尔逊相关系数(PCC)。PCC值的范围为-1=相反共定位,0=无共定位,+1=完美共定位。
图7是显示在耗竭T细胞标识中核LSD1表达与TBET表达一致的图形和照片表示。对经固定并用一抗抗LSD1、抗TBET和抗CD8抗体和DAPI探测的CD8+T细胞进行免疫荧光显微术。显示每个数据集的代表性图像。图形表示使用ImageJ选择核减去背景测得的LSD1和TBET的TNFI值(n>20个单个细胞,A组=对照,C组:PD1(10mg/kg),D组:苯乙肼(40mg/kg),F组:PD1+苯乙肼)。使用Imagej软件以自动阈值和手动选择特定细胞核ROI来计算每对抗体的皮尔逊相关系数(PCC)。PCC值的范围为-1=相反共定位,0=无共定位,+1=完美共定位。
图8是显示双重表观遗传免疫疗法重编程CD8+T细胞中的基因表达程序的图形表示。A.Nanostring分析显示三个处理组对基因mRNA表达的影响,相对于对照组A是2或3倍更高或者是2或3倍更低(这些组为C组:PD1(10mg/kg),D组:苯乙肼(40mg/kg),F组:PD1+苯乙肼)。绘制了三组之间的重叠以及每个单独处理组特异性影响的基因或组合处理组特异性诱导或消除的基因(F组)。这是在4T1转移性小鼠模型纯化的CD8+T细胞中。B.显示了对于列出的每个基因通路以及对于每个处理组或组合的受影响基因%(截止值为2倍或大于2倍或更低)。这是在4T1转移性小鼠模型纯化的CD8+T细胞中。C.该图描述了在4T1转移性小鼠模型中在纯化的CD8+T细胞中用苯乙肼、PD1或组合进行处理对适应性、先天性、炎症、癌症进展和T细胞功能信息的表达或抑制的影响。D.显示在来自4T1转移性小鼠模型的纯化的CD8+T细胞中由LSD1直接介导的染色质可接近性变化的ATAQ测序。
图9是显示在耗竭CD8+T细胞中EOMES与LSD1形成复合物的图形和照片表示。A.对经固定并用一抗抗LSD1、抗EOMES和抗CD8抗体和DAPI探测的CD8+T细胞进行DUOLINK免疫荧光连接检定。显示每个数据集的代表性图像。红点/染色表示EOMES和LSD1的相互作用。图形表示EOMES与LSD1复合物的TNFI值,其使用ImageJ选择核减去背景测得(n>20个单个细胞,A组=对照,C组:PD1(10mg/kg),D组:苯乙肼(40mg/kg),F组:PD1+苯乙肼)。B.对从具有稳定抗CMV T细胞免疫的QR(免疫反应性)患者和无抗CMV T细胞免疫的QNR(非反应性)分离的CD8+T细胞进行DUOLINK免疫荧光连接检定(通过IFN-CMV特异性IFN分泌测定)。红点/染色表示EOMES与LSD1的相互作用。
图10呈现人EOMES的氨基酸序列。红色粗体文本是预测的单分型核定位序列(NLS),黄色高亮的文本(赖氨酸靶标为粗体红色)表示支持向量机(SVM)概率为~0.7或更高的NLS序列附近的潜在甲基化位点。基于NLS附近的这3个推定位点(预测值0.81,0.7,0.93)以及NLS序列中间的第4推定甲基化位点(赖氨酸)(RQEISFGKLKLTNNKGANN)预测,LSD1通过潜在地控制核定位的这些位点的脱甲基化来调节EOMES的可能性很高。
图11是显示三重疗法对CTC/CSC和肿瘤负荷的治疗功效的图片和图形显示。A.治疗后第15天的肿瘤体积的统计学。采用Mann-Whitney非参数t检验来比较对照和其他组(*p<0.02,**p<0.008)。A组=对照,B组:Abraxane(30mg/kg),C组:PD1(10mg/kg),D组:苯乙肼(40mg/kg),E组:Abraxane+PD1,F组:PD1+苯乙肼,G组:Abraxane+苯乙肼,H组:三重疗法(即,Abraxane+苯乙肼+PD1抗体)。还显示了治疗方案的说明。B.A至H组的处理组的要点。C.处理方案的说明。D.对经固定并用一抗抗LSD1、抗Snail和抗CSV抗体和DAPI探测的细胞进行免疫荧光显微术。显示每个数据集的代表性图像。图形表示使用ImageJ选择核减去背景测得的LSD1、SNAIL的TNFI值和CSV的TCFI(n>20个单个细胞,A组=对照,B组:Abraxane(30mg/kg),C组:PD1(10mg/kg),D组:苯乙肼(40mg/kg),E组:Abraxane+PD1,F组:PD1+苯乙肼,G组:Abraxane+苯乙肼,H组:三重疗法)。E.对经固定并用一抗抗CD133、抗ALDH1A和抗ABCB5抗体和DAPI探测的细胞进行免疫荧光显微术。(a)显示每个数据集的代表性图像。(b)使用ImageJ选择核/细胞质减去背景测得的CD133的TCFI值、ALDH1A的TNFI及ABCB5的TFI的图形表示(n>20个单个细胞,A组=对照,B组:Abraxane(30mg/kg),C组:抗PD1(10mg/kg),D组:苯乙肼(40mg/kg),E组:Abraxane+PD1,F组:PD1+苯乙肼,G组:Abraxane+苯乙肼,H组:三重疗法)。
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具体实施方式
1.定义
除非另有定义,否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管类似于或等同于本文描述的那些的任何方法和材料都可以用于本发明的实践或测试中,但描述了优选的方法和材料。出于本发明的目的,以下术语在下文中定义。
冠词“一种”(“a”和“an”)在本文中用来指代一个或多于一个(即,至少一个)的该冠词的语法对象。举例来说,“一种元件”是指一个元件或多于一个的元件。
如本文中所用的术语“约”是指该技术领域的技术人员容易知道的各个值的通常误差范围。本文中对“约”某值或某参数的提及包括(并描述)涉及该值或参数本身的实施方案。
如本文中所用的“活化”是指在足够的细胞表面部分连接以诱导明显的生化或形态变化之后的细胞状态。在T细胞的背景下,这种活化是指已经被充分刺激以诱导细胞增殖的T细胞状态。T细胞的活化还可以诱导细胞因子产生和可检测的效应子功能,包括调节或溶细胞效应子功能的执行。在其他细胞的背景中,该术语推断特定物理化学过程的上调或下调。活化还可以与诱导的细胞因子产生和可检测的效应子功能相关。
术语“活化的T细胞”是指当前正在经历细胞分裂、可检测的效应子功能(包括细胞因子产生、调节或溶细胞效应子功能的执行、和/或最近经历“活化”过程)的T细胞。
术语“同时施用”或“同时施用”或“共同施用”等是指包含两种或更多种活性物质的单一组合物的施用,或者每种活性物质在使得有效结果等同于当所有这些活性物质作为单一组合物施用所获得效果的足够短的时间段内同期或同时或相继地作为分开的组合物和/或通过分开的途径递送来施用。“同时”是指活性剂基本上同时地、并且令人合意地是以同一制剂施用。“同期”是指活性剂在时间上密集施用,例如,一种活性剂在另一种之前或之后的大约一分钟内至大约一天内施用。任何同期时间是可用的。然而,通常的情况是,在非同时施用时,试剂将在大约一分钟内至大约八小时内并且适宜地是在少于大约一小时至大约四小时内施用。当同期施用时,试剂适宜地是在受试者上的同一部位处施用。术语“同一部位”包括确切位置,但可以在约0.5至约15厘米之内,优选在约0.5至约5厘米之内。如本文中所用的术语“分开地”是指以一定间隔例如以大约一天至数周或数月的间隔来施用试剂。可以以任意顺序施用活性剂。如本文中所用的术语“相继地”是指例如以数分钟、数小时、数天或数周的一个或多个间隔顺序地施用活性剂。如果合适,可以以定期的重复周期施用活性剂。
术语“试剂”包括诱导所需的药理和/或生理效应的化合物。该术语还涵盖本文具体提及的那些化合物的药学上可接受的药理活性成分,包括但不限于盐、酯、酰胺、前药、活性代谢物、类似物等。当使用以上术语时,则应理解其包括活性剂本身以及药学上可接受的药理活性的盐、酯、酰胺、前药、代谢物、类似物等。术语“试剂”并非要被狭义解读,而是延伸到小分子、蛋白质类分子(例如肽、多肽和蛋白质)及包含它们的组合物和遗传分子(例如RNA、DNA及其模拟物和化学类似物)以及细胞试剂。术语“试剂”包括能够产生和分泌本文所指的多肽的细胞,以及包含编码该多肽的核苷酸序列的多核苷酸。因此,术语“试剂”延伸至包括载体例如病毒或非病毒载体、用于在多种细胞中表达和分泌的表达载体和质粒的核酸构建体。
如本文中所用的“扩增”总体是指产生所需序列的多个拷贝的过程。“多个拷贝”是指至少两拷贝。“拷贝”并不一定意味着与模板序列具有完美的序列互补性或同一性。例如,拷贝可以包括核苷酸类似物,例如脱氧肌苷、有意的序列改变(例如通过包含与模板可杂交但不互补的序列的引物而引入的序列改变)、和/或在扩增过程中发生的序列错误。
生物标志物的“量”或“水平”是在样品中可检测的水平。这些可以通过本领域技术人员已知的还有在本文中公开的方法来测量。所评估的生物标志物的表达水平或量可用于确定对治疗的反应。
如本文中所使用的“和/或”是指并且涵盖相关所列项目中一者或多者的任何和所有可能的组合,当以替代方式(或)中解读时则不包含组合。
术语“无反应性”是指由于通过T细胞受体递送的信号不完全或不充分(例如,在不存在ras活化的情况下细胞内Ca2+增加)而导致的对抗原刺激的无反应状态。T细胞无反应性也可在无共刺激时在抗原刺激下产生,导致即使在共刺激时细胞对随后的抗原活化也不感受。无响应性状态经常可以被IL-2的存在所掩盖。无反应的T细胞不经历克隆扩增和/或获得效应子功能。
术语“拮抗剂”或“抑制剂”是指预防、阻断、抑制、中和或降低另一种分子例如酶或受体的生物学活性或作用的物质。术语“特异性拮抗剂”或“特异性抑制剂”是指对其靶标(例如,对LSD诸如包括核LSD在内的LSD1,或对PD-1)具有高特异性的化合物。特定拮抗剂或抑制剂的特异性定义为特定拮抗剂或抑制剂对目标靶标与对另一靶标的IC50值之比。例如,PD-1特异性的拮抗剂对靶标A(例如PD-1)的IC50值将低于对靶标B(例如PD-L1或PD-L2)的IC50值。同样,LSD1特异性的抑制剂对靶标A(例如LSD1)的IC50值将低于对靶标B(例如LSD2)的IC50值。例如,对靶标A的IC50值比相同抑制剂对靶标B的IC50值低至少10倍。在其他实例中,对靶标A的IC50值低100倍,或在其他实例中低1000倍。在再其他的实例中,对靶标A的IC50值比相同抑制剂对靶标B的IC50值低10,000倍。术语“特异性”在本文中与术语“选择性”可互换使用。在某些实施方案中,本文中使用术语“选择性”来表示化合物抑制LSD或表现出对其的拮抗作用而对另一种LSD或另一种酶例如单胺氧化酶(MAO)(例如MAO A或MAO B)基本上不表现出抑制或拮抗。因此,相对于对另一种LSD(即,除LSD1以外的LSD,例如LSD2)或另一种酶(例如,MAO)的抑制或拮抗,对LSD1具有选择性的化合物表现出大于2倍、5倍、10倍、20倍、50倍或大于约100倍的LSD1选择性。在一些实施方案中,与对另一种LSD或另一种酶(例如,MAO)相比,选择性化合物对特定LSD表现出至少50倍更高的抑制或拮抗。在再其他的实施方案中,与对另一种LSD或另一种酶(例如,MAO)相比,选择性化合物抑制或者对特定LSD表现出至少100倍更高的抑制或拮抗。在再其他的实施方案中,与对另一种LSD或另一种酶(例如,MAO)相比,选择性化合物对特定LSD表现出至少500倍更高的抑制或拮抗。在再其他的实施方案中,与对另一种LSD或另一种酶(例如,MAO)相比,选择性化合物对特定LSD表现出至少1000倍更高的抑制或拮抗。
术语“拮抗剂抗体”是指与靶标结合并防止或降低该靶标的生物学效应的抗体。在一些实施方案中,该术语可以表示防止与之结合的靶标例如PD-1执行生物学功能的抗体。
如本文中所用的“抗PD-1拮抗剂抗体”是指能够抑制PD-1生物学活性和/或由PD-1介导的下游事件的抗体。抗PD-1拮抗剂抗体包括(任意程度地,包括显著地)阻断、拮抗、抑制或降低PD-1生物学活性的抗体,上述PD-1生物学活性包括通过PD-1的抑制性信号转导以及由PD-1介导的下游事件,例如PD-L1结合和下游信号传导,PD-L2结合和下游信号传导,T细胞增殖抑制,T细胞活化抑制,IFN分泌抑制,IL-2分泌抑制,TNF分泌抑制,IL-10诱导,和抗肿瘤免疫应答抑制。出于本发明的目的,将明确地理解术语“抗PD-1拮抗剂抗体”(可互换地称为“拮抗剂PD-1抗体”、“拮抗剂抗PD-1抗体”或“PD-1拮抗剂抗体”)涵盖所有先前确定的以任何有意义的程度使得PD-1本身、PD-1生物学活性或生物学活性的后果基本消除、降低或中和的术语、称号、功能状态和特征。在一些实施方案中,抗PD-1拮抗剂抗体结合PD-1并上调抗肿瘤或抗病原体免疫应答。抗PD-1拮抗剂抗体的实例在本文中提供。
术语“抗体”在本文中以最宽泛的含义使用,并具体地涵盖单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、多特异性抗体(例如,双特异性抗体)和抗体片段,只要它们表现出所需的生物学活性即可。
“分离的”抗体是已经鉴定且自其天然环境的成分分开和/或回收的抗体。其天然环境的污染性成分是会干扰抗体的研究、诊断或治疗用途的物质,而且可包括酶、激素、和其它蛋白质类或非蛋白质类的溶质。在一些实施方案中,将抗体纯化(1)至根据例如Lowry法的测定为大于95%重量的抗体,而在一些实施方案中至大于99%重量,(2)至足以通过使用例如转杯式测序仪获得至少15个残基的N端或内部氨基酸序列的程度,或(3)至通过还原性或非还原性条件下的SDS-PAGE使用例如考马斯蓝或银染色达到同质。由于抗体天然环境的至少一种成分不会存在,那么分离的抗体包括重组细胞内原位的抗体。然而,分离的抗体通常会通过至少一个纯化步骤来制备。
“天然抗体”通常是由两条相同的轻(L)链和两条相同的重(H)链构成的约150,000道尔顿的异四聚体糖蛋白。每条轻链通过一个共价二硫键连接至重链,而二硫键连接的数目在不同免疫球蛋白同种型的重链间有变化。重链和轻链各自还具有间隔规律的链内二硫桥。每条重链在一端具有一个可变结构域(VH),接着是一些恒定结构域。每条轻链具有一端的一个可变结构域(VL)及其另一端的一个恒定结构域;轻链的恒定结构域与重链的第一恒定结构域对齐,而轻链可变结构域与重链的可变结构域对齐。认为特定的氨基酸残基形成轻链和重链可变结构域之间的界面。
术语“恒定结构域”指免疫球蛋白分子中的如下部分,其相对于免疫球蛋白的其它部分(含有抗原结合位点的可变结构域)具有更加保守的氨基酸序列。恒定结构域含有重链的CH1、CH2和CH3域(合称CH)及轻链的CHL(或CL)域。
抗体的“可变区”或“可变结构域”指抗体的重链或轻链的氨基端结构域。重链的可变结构域可以称为“VH”。轻链的可变结构域可以称为“VL”。这些结构域一般是抗体的最易变部分且包含抗原结合位点。
术语“可变”是指可变结构域中的某些部分在抗体间序列差异广泛且用于每种特定抗体针对其特定抗原的结合和特异性的实情。然而,变异性并非均匀分布于抗体的整个可变结构域。它集中于轻链和重链可变结构域二者中称作高变区(HVR)的三个区段。可变结构域中更加高度保守的部分称作框架区(FR)。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个FR区,大多采取β-片层构造,通过三个HVR(它们形成连接β-片层结构且在一些情况中形成β-片层结构的一部分的环)连接。每条链中的HVR通过FR区非常接近地保持在一起,并与来自另一条链的HVR一起促成抗体的抗原结合位点的形成(参见Kabat等人,Sequences ofProteins of Immunological Interest,第五版,National Institute of Health,Bethesda,Md.(1991))。恒定结构域并不直接参与抗体对抗原的结合,但是展现多种效应子功能,诸如抗体在抗体依赖性细胞毒性中的参与。
基于其恒定结构域的氨基酸序列,来自任何哺乳动物物种的抗体(免疫球蛋白)的“轻链”可归至两种明显不同的类型之一,称作卡帕(“κ”)和拉姆达(“λ”)。
如本文中使用的术语IgG“同种型”或“亚类”意指由它们的恒定区的化学和抗原特征定义的任何免疫球蛋白亚类。
根据其重链恒定结构域的氨基酸序列,抗体(免疫球蛋白)可归为不同类别。有五大类免疫球蛋白:IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM,而且这些中的数项可进一步分成亚类(同种型),例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、和IgA2。与不同类的免疫球蛋白对应的重链恒定结构域分别称作α、γ、ε、γ、和μ。不同类的免疫球蛋白的亚基结构和三维构象是公知的且一般性描述于例如Abbas等人,Cellular and Mol.Immunology,4th ed.(W.B.Saunders,Co.,2000)。抗体可以是通过抗体与一种或多种其它蛋白质或肽共价或非共价缔合而形成的更大融合分子的一部分。
术语“全长抗体”、“完整抗体”和“全抗体”在本文中可互换使用,指代基本上完整形式的抗体,而非下文定义的抗体片段。该术语特别指重链包含Fc区的抗体。
术语“初始T细胞”(T-cell)是指包含未经历抗原的细胞的免疫细胞,例如作为记忆性T效应子细胞前体的免疫细胞。在一些实施方案中,初始T细胞可以分化,但尚未遇到其同源抗原,因此是活化的T细胞或记忆性效应子T细胞。在一些实施方案中,初始T细胞可以通过CD62L、CD27、CCR7、CD45RA、CD28、和CD127的表达以及不存在CD95或CD45RO同种型(isoform)来表征。
用于本文目的的“裸抗体”(naked antibody)是指未缀合至细胞毒性部分或放射性标记的抗体。
“抗体片段”包含完整抗体的一部分,优选包含其抗原结合区。在一些实施方案中,本文所述的抗体片段是抗原结合片段。抗体片段的例子包括Fab、Fab'、F(ab')2、和Fv片段;双抗体;线性抗体;单链抗体分子;和自抗体片段形成的多特异性抗体。
抗体经木瓜蛋白酶消化产生两个相同的抗原结合片段,称作“Fab”片段,各自具有一个抗原结合位点,和一个剩余的“Fc”片段,其名称反映了它易于结晶的能力。胃蛋白酶处理产生一个F(ab')2片段,其具有两个抗原结合位点且仍然能够交联抗原。
“Fv”是包含完整抗原结合位点的最小抗体片段。在一个实施方案中,双链Fv种类由紧密、非共价结合的一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域的二聚体组成。在单链Fv(scFv)种类中,一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域可以通过柔性肽接头共价连接,使得轻链和重链能以在与双链Fv种类中相类似的“二聚体”结构结合。正是在这种构造中,每个可变结构域的三个HVR相互作用,在VH-VL二聚体的表面上限定一个抗原结合位点。六个HVR一起赋予抗体以抗原结合特异性。然而,即使是单个可变结构域(或是只包含对抗原特异性的三个HVR的半个Fv)也具有识别和结合抗原的能力,尽管亲和力比完整结合位点要低。
Fab片段包含重链和轻链可变结构域,而且还包含轻链的恒定结构域和重链的第一恒定结构域(CH1)。Fab'片段与Fab片段的不同之处在于重链CH1结构域的羧基端添加少数残基,包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。Fab'-SH是本文中对其中恒定结构域半胱氨酸残基携带游离硫醇基的Fab'的称谓。F(ab')2抗体片段最初是作为具有Fab'片段之间的铰链半胱氨酸的成对Fab'片段生成的。抗体片段的其它化学偶联也是已知的。
“单链Fv”或“scFv”抗体片段包含抗体的VH和VL结构域,其中这些结构域存在于一条多肽链中。通常,scFv多肽进一步包含VH和VL结构域之间的多肽接头,其使得scFv能够形成用于抗原结合的期望结构。关于scFv的综述参见例如Plückthun,于The Pharmacologyof Monoclonal Antibodies中,第113卷,Rosenburg和Moore编,(Springer-Verlag,NewYork,1994),第269-315页。
术语“双抗体”是指具有两个抗原结合位点的抗体片段,该片段包含在同一条多肽链(VH-VL)中连接的重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)。通过使用过短的接头使得同一条链上的两个结构域之间不能配对,迫使这些结构域与另一条链的互补结构域配对并产生两个抗原结合位点。双抗体可以是二价的或双特异性的。双抗体更加完整地描述于例如EP 404,097;WO 1993/01161;Hudson等人,Nat.Med.9:129-134(2003);和Hollinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)。三抗体和四抗体也描述于Hudson等人,Nat.Med.9:129-134(2003)。
如本文中使用的术语“单克隆抗体”是指从一群基本上同质的抗体获得的抗体,例如构成群体的个体抗体除了可能以极小量存在的可能的突变例如天然发生的突变以外是相同的。如此,修饰语“单克隆”指示抗体不是离散抗体的混合物的特征。在某些实施方案中,此类单克隆抗体典型地包括包含结合靶标的多肽序列的抗体,其中结合靶标的多肽序列是通过包括从众多多肽序列中选择单一靶标结合多肽序列的过程所得到的。例如,选择过程可以是从众多克隆如杂交瘤克隆、噬菌体克隆、或重组DNA克隆的集合中,选择独特克隆。应当理解,所选择的靶标结合序列可进一步改变,例如为改善对靶标的亲和力,将靶标结合序列人源化,改善其在细胞培养物中的产生,降低其在体内的免疫原性,产生多特异性抗体等等,而且包含改变后的靶标结合序列的抗体也是本发明的单克隆抗体。与典型地包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制备物形成对比,单克隆抗体制备物的每个单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。在它们的特异性以外,单克隆抗体制备物的优势还在于它们通常未受到其它免疫球蛋白的污染。
修饰语“单克隆”指示抗体从基本上同质的抗体群体获得的特征,而并非要解释为要求通过任何特定方法来产生抗体。例如,要依照本发明使用的单克隆抗体可通过多种技术来产生,包括例如杂交瘤法(例如Kohler和Milstein,Nature,256:495-97(1975);Hongo等人,Hybridoma,14(3):253-260(1995),Harlow等人,Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,第2版.1988);Hammerling等人,在MonoclonalAntibodies and T-cell Hybridomas 563-681(Elsevier,N.Y.,1981)中),重组DNA法(参见,例如美国专利No.4,816,567),噬菌体展示技术(参见,例如Clackson等人,Nature,352:624-628(1991);Marks等人,J.Mol.Biol.222:581-597(1992);Sidhu等人,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004);Lee等人,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004);Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004);以及Lee等人,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004)),和用于在具有部分或整个人免疫球蛋白基因座或编码人免疫球蛋白序列的基因的动物中生成人或人样抗体的技术(参见,例如WO1998/24893;WO 1996/34096;WO 1996/33735;WO 1991/10741;Jakobovits等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:2551(1993);Jakobovits等人,Nature 362:255-258(1993);Bruggemann等人,Year in Immunol.7:33(1993);美国专利No.5,545,807;5,545,806;5,569,825;5,625,126;5,633,425;及美国专利No.5,661,016;Marks等人,Bio/Technology10:779-783(1992);Lonberg等人,Nature 368:856-859(1994);Morrison,Nature 368:812-813(1994);Fishwild等人,Nature Biotechnol.14:845-851(1996);Neuberger,Nature Biotechnol.14:826(1996);以及Lonberg和Huszar,Intern.Rev.Immunol.13:65-93(1995))。
单克隆抗体在本文中具体包括“嵌合”抗体,其中重链和/或轻链的一部分与衍生自特定物种或属于特定抗体类或亚类的抗体中的相应序列相同或同源,而链的剩余部分与衍生自另一物种或属于另一抗体类或亚类的抗体中的相应序列相同或同源,以及此类抗体的片段,只要它们表现出期望的生物学活性(参见例如美国专利No.4,816,567;和Morrison等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855(1984))。嵌合抗体包括抗体,其中抗体的抗原结合区衍生自通过例如用感兴趣抗原免疫猕猴而生成的抗体。
“人源化”形式的非人(例如鼠)抗体是指最低限度包含衍生自非人免疫球蛋白的序列的嵌合抗体。在一个实施方案中,人源化抗体是指如下的人免疫球蛋白(受者抗体),其中来自受者HVR的残基用来自具有期望特异性、亲和力、和/或能力的非人物种(供者抗体)(诸如小鼠、大鼠、兔、或非人灵长动物)HVR的残基替换。在一些情况中,人免疫球蛋白的FR残基用相应的非人残基替换。而且,人源化抗体可包含未见于受者抗体中或供者抗体中的残基。可以进行这些修饰来进一步改进抗体性能。一般而言,人源化抗体会包含基本上全部的至少一个、典型为两个如下的可变结构域,其中所有或基本上所有高变环对应于非人免疫球蛋白的那些,且所有或基本上所有FR是人免疫球蛋白序列的那些。人源化抗体任选还会包含至少部分免疫球蛋白恒定区(Fc),典型地是人免疫球蛋白的。更多细节参见例如Jones等人,Nature 321:522-525(1986);Riechmann等人,Nature 332:323-329(1988);和Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992)。还参见,例如Vaswani和Hamilton,Ann.Allergy,Asthma&Immunol.1:105-115(1998);Harris,Biochem.Soc.Transactions23:1035-1038(1995);Hurle和Gross,Curr.Op.Biotech.5:428-433(1994);以及美国专利No.6,982,321和7,087,409。
“人抗体”是指拥有与由人产生的抗体的氨基酸序列对应的氨基酸序列和/或使用本文中公开的用于产生人抗体的任何技术而产生的抗体。人抗体的这种定义明确排除包含非人抗原结合残基的人源化抗体。人抗体可使用本领域已知的多种技术来产生,包括噬菌体展示文库,Hoogenboom和Winter,J.Mol.Biol.,227:381(1991);Marks等人,J.Mol.Biol.,222:581(1991)。Cole等人,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,p.77(1985);Boerner等人,J.Immunol.,147(1):86-95(1991)中描述的方法也可用于制备人单克隆抗体。还可参见van Dijk和van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.,5:368-74(2001)。人抗体可通过对经过改造以响应抗原性攻击而生成此类抗体但其内源基因座已经失能的转基因动物例如经过免疫的异种小鼠(xenomice)施用抗原来制备(参见例如美国专利No.6,075,181和6,150,584,关于XENOMOUSETM技术)。还可参见,例如Li等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006),关于经人B细胞杂交瘤技术生成的人抗体。
“物种依赖性抗体”指如下的抗体,其具有的对来自第一哺乳动物物种的抗原的结合亲和力比它具有的对来自第二哺乳动物物种的该抗原的同系物的结合亲和力要强。正常情况下,物种依赖性抗体“特异性结合”人抗原(例如具有不超过约1x10-7M、优选不超过约1x10-8M、且优选不超过约1x10-9M的结合亲和力(Kd)值),但是对来自第二非人哺乳动物物种的该抗原的同系物的结合亲和力比它对人抗原的结合亲和力要弱至少约50倍,或至少约500倍,或至少约1000倍。物种依赖性抗体可以是上文定义的各种类型的抗体中的任一种,但是优选人源化或人抗体。
术语“高变区”、“HVR”、或“HV”在本文中使用时是指抗体可变结构域中序列上高度可变和/或形成结构上定义的环的区域。通常,抗体包含六个HVR;三个在VH中(H1,H2,H3),三个在VL中(L1,L2,L3)。在天然抗体中,H3和L3展示六个HVR的最大多样性,而且特别认为H3在赋予抗体以精密特异性中发挥独特作用。参见例如Xu等人,Immunity 13:37-45(2000);Johnson和Wu,于Methods in Molecular Biology 248:1-25(Lo,ed.,HumanPress,Totowa,N.J.,2003)中。确实,仅仅由重链组成的天然存在的骆驼抗体在轻链缺失下是有功能的且稳定的。参见例如Hamers-Casterman等人,Nature 363:446-448(1993);Sheriff等人,Nature Struct.Biol.3:733-736(1996)。
本文中使用且涵盖许多HVR叙述。Kabat互补决定区(CDR)基于序列变异性且最常用(Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版.PublicHealth Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))。而Chothia指结构环的定位(Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。AbM HVR代表Kabat HVR和Chothia结构环之间的折中,并被Oxford Molecular的AbM抗体建模软件使用。“接触”HVR基于可获得的复合物晶体结构的分析。下文记录了来自这些HVR中每一个的残基。
HVR可包括如下“延伸的HVR”:VL中的24-36或24-34(L1),46-56或50-56(L2)和89-97或89-96(L3),及VH中的26-35(H1),50-65或49-65(H2)和93-102,94-102,或95-102(H3)。对于这些定义中的每一个,可变结构域残基是依照Kabat等(见上文)编号的。
“框架”或“FR”残基指除本文中定义的HVR残基以外的那些可变结构域残基。可变结构域的FR一般由四个FR结构域组成:FR1、FR2、FR3和FR4。因此,HVR和FR序列一般以以下顺序出现在VH(或VL)中:FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
术语“如Kabat中的可变结构域残基编号”或“如Kabat中的氨基酸位置编号”及其变化形式是指Kabat等人(见上文)中的用于抗体编辑的重链可变结构域或轻链可变结构域编号系统。使用此编号系统,实际的线性氨基酸序列可包含较少或另外的氨基酸,对应于可变结构域FR或HVR的缩短或插入。例如,重链可变结构域可包含H2残基52后的单一氨基酸插入(依照Kabat的残基52a)和重链FR残基82后的插入残基(例如依照Kabat的残基82a、82b、和82c等)。给定抗体的Kabat残基编号可通过在同源区比对抗体的序列与“标准”Kabat编号序列来确定。
Kabat编号系统一般在提及可变结构域中的残基(大约轻链残基1-107和重链残基1-113)时使用(例如Kabat等人,Sequences of Immunological Interest.第5版.PublicHealth Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))。“EU编号系统”或“EU索引”一般在提及免疫球蛋白重链恒定区中的残基时使用(例如Kabat等人(见上文)中报告的EU索引)。“如Kabat中的EU索引”是指人IgG1 EU抗体的残基编号。
表述“线性抗体”是指在Zapata等人(1995Protein Eng,8(10):1057-1062)中描述的抗体。简言之,这些抗体包含一对串联的Fd区段(VH-CH1-VH-CH1),它们与互补的轻链多肽一起形成一对抗原结合区。线性抗体可以是双特异性的或单特异性的。
如本文中使用,术语“抗原”及其语法上等同的表述(例如“抗原的”)是指可以由特异性体液免疫或细胞免疫的产物(如抗体分子或T细胞受体)所特异性结合的化合物、组合物或物质。抗原可以是任何类型的分子,例如包括半抗原、简单的中间代谢物、糖(例如,寡糖)、脂质和激素以及大分子如复杂碳水化合物(例如,多糖)、磷脂和蛋白质。常见类别的抗原包括但不限于病毒性抗原,细菌性抗原,真菌性抗原,原虫和其他寄生虫性抗原,肿瘤抗原,参与自身免疫疾病、过敏和移植排异的抗原、毒素和其他杂项抗原。
如本文中使用,术语“结合”、“特异性结合”或“对……特异性的”是指可测量且可再现的相互作用,诸如靶标与抗体之间的结合,其确定在分子(包括生物学分子)的异质群体存在下靶标的存在。例如,结合或特异性结合靶标(其可以是表位)的抗体是以比它结合其它靶标更大的亲和力、亲合力、更容易地和/或以更长的持续时间结合此靶标的抗体。在一个实施方案中,抗体结合无关靶标的程度小于抗体对靶标的结合的约10%,如例如通过放射性免疫测定法(RIA)测量的。在某些实施方案中,特异性结合靶标的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、或≤0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施方案中,抗体特异性结合蛋白质上在来自不同物种的蛋白质间保守的表位。在另一个实施方案中,特异性结合可以包括但不要求排他性结合。
如本文中使用,术语“结合剂”是指与靶抗原结合并且不显著地与不相关化合物结合的试剂。可以有效地应用于本公开方法的结合剂的实例包括但不限于:凝集素、蛋白质和抗体(如单克隆抗体、嵌合抗体或多克隆抗体)或其抗原结合片段,以及适体、Fc结构域融合蛋白、及具有疏水蛋白质结构域或融合到疏水蛋白质结构域如Fc结构域的适体等等。在一实施方案中,结合剂是外源性抗体。外源性抗体是并非在哺乳动物(例如人)中通过哺乳动物免疫系统天然产生的抗体。
如本文中使用的术语“生物标志物”是指能在样品中检测到的例如是预测性、诊断性、和/或预后性的指示物。生物标志物可充当以某些分子学、病理学、组织学和/或临床特征为特征的疾病或病症(例如T细胞功能障碍病症)的特定亚型的指示物。在一些实施方案中,生物标志物是基因。生物标志物包括但不限于多核苷酸(例如DNA和/或RNA)、多核苷酸拷贝数改变(例如DNA拷贝数)、多肽、多肽和多核苷酸修饰(例如翻译后修饰)、碳水化合物、和/或基于糖脂的分子标志物。
术语“生物标志物标识”、“标识”、“生物标志物表达标识”或“表达标识”在本文中可互换地使用并且是指其表达作为例如预防性、诊断性和/或预后性的指示物的一种生物标志物或生物标志物组合。生物标志物标识可作为以某些分子学、病理学、组织学和/或临床学特征为特点的特定疾病或病症亚型(例如T细胞功能障碍病症)的指示物。在一些实施方案中,生物标志物标识是“基因标识”。术语“基因标识”与“基因表达标识”可互换地使用并且是指其表达作为例如预防性、诊断性和/或预后性的指示物的一种多核苷酸或多核苷酸组合。在一些实施方案中,生物标志物标识是“蛋白质标识”。术语“蛋白质标识”与“蛋白质表达标识”可互换地使用并且是指其表达作为例如预防性、诊断性和/或预后性的指示物的一种多肽或多肽组合。
术语“癌”和“癌性的”是指或描述受试者中通常以细胞生长失控为特点的生理状态。癌的实例包括但不限于,癌(carcinoma)、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤、和白血病或淋巴样恶性肿瘤。这些癌的更具体实例包括但不限于,鳞状细胞癌(如上皮鳞状细胞癌),包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌的肺癌,腹膜癌,肝细胞癌,包括胃肠道癌和胃肠道间质癌的胃部或胃癌,胰腺癌,成胶质细胞瘤,子宫颈癌,卵巢癌,肝癌,膀胱癌,泌尿道癌,肝癌,乳腺癌,结肠癌,直肠癌,结直肠癌,子宫内膜癌或子宫癌,唾液腺癌,肾脏癌或肾癌,前列腺癌,外阴癌,甲状腺癌,肝癌,肛门癌,阴茎癌,黑色素瘤,浅表扩散性黑色素瘤,雀斑恶性黑色素瘤,肢端雀斑样黑色素瘤,结节性黑色素瘤,多发性骨髓瘤和B细胞淋巴瘤(包括低分级的/滤泡性的非霍奇金氏淋巴瘤(NHL);小淋巴细胞(SL)NHL、中间分级/滤泡性的NHL;中间分级的弥漫性NHL;高分级的免疫母细胞性NHL;高分级的成淋巴细胞NHL;高分级的小无裂细胞NHL;大包块病(bulky disease)NHL;套细胞淋巴瘤;AIDS相关淋巴瘤和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血病);慢性淋巴细胞性白血病(CLL);急性成淋巴细胞白血病(ALL);毛细胞白血病;慢性成髓细胞性白血病;和移植后淋巴增生性病症(PTLD),以及与斑痣性错构瘤病相关的异常血管增生、水肿(如脑肿瘤相关的),梅格斯综合征,脑、以及头颈癌,以及相关的转移。在某些实施方案中,适合通过本发明的抗体治疗的癌包括乳腺癌,结直肠癌,直肠癌,非小细胞肺癌,成胶质细胞瘤,非霍奇金氏淋巴瘤(NHL),肾细胞癌,前列腺癌,肝癌,胰腺癌,软组织肉瘤,卡波济肉瘤,类癌,头颈癌,卵巢癌,间皮瘤和多发性骨髓瘤。在一些实施方案中,癌选自:小细胞肺癌,成胶质细胞瘤,神经母细胞瘤,黑素瘤,乳腺癌,胃癌,结直肠癌(CRC)和肝细胞癌。而在一些实施方案中,癌选自:非小细胞肺癌,结直肠癌,成胶质细胞瘤和乳腺癌,包括那些癌症的转移形式。在具体的实施方案中,癌是黑素瘤或肺癌,适宜地是转移性黑素瘤或转移性肺癌。
术语“细胞增殖性病症”、“增殖性病症”和“过度增殖性病症”在本文中可互换使用,是指与某种程度的异常细胞增殖相关的病症。在一些实施方案中,细胞增殖性病症是癌症。在一些实施方案中,细胞增殖性病症是肿瘤,包括实体瘤。
“化疗剂”包括可用于癌症治疗的化合物。化疗剂的实例包括厄洛替尼(erlotinib)(Genentech/OSI Pharm.),硼替佐米(MillenniumPharm.),双硫仑,表没食子儿茶素没食子酸酯,盐孢子酰胺A(salinosporamide A),卡非佐米(carfilzomib),17-AAG(格尔德霉素),根赤壳菌素,乳酸脱氢酶A(LDH-A),氟维司群(AstraZeneca),sunitib(Pfizer/Sugen),来曲唑(Novartis),甲磺酸伊马替尼(Novartis),芬那酯(finasunate)(Novartis),奥沙利铂(Sanofi),5-FU(5-氟尿嘧啶),甲酰四氢叶酸,雷帕霉素(Sirolimus,Wyeth),拉帕替尼(GSK572016,Glaxo Smith Kline),洛纳米布(Lonafamib)(SCH 66336),索拉非尼(BayerLabs),吉非替尼(AstraZeneca),AG1478,烷化剂如噻替哌和环磷酰胺;烷基磺酸酯如白消安,英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan);氮杂环丙烷如苯并二氮(benzodopa),卡波醌(carboquone),美多巴(meturedopa)和乌多巴(uredopa);乙烯亚胺和甲基三聚氰胺,包括六甲三聚氰胺,三亚乙基三聚氰胺,三亚乙基磷酰胺,三亚乙基硫代磷酰胺和三甲基三聚氰胺;产乙酸素(acetogenins)(特别是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone));喜树碱(包括托泊替康和伊立替康);苔藓抑素;callystatin;CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin),卡折来新(carzelesin)和比折来新合成类似物);念珠藻素(cryptophycins)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8);肾上腺皮质甾类(包括泼尼松和泼尼松龙);醋酸环丙孕酮;5α-还原酶,包括非那雄胺和度他雄胺);伏立诺他(vorinostat),罗米地辛(romidepsin),帕比司他(panobinostat),丙戊酸,莫西司他多拉司丁(mocetinostat dolastatin);阿地白介素,滑石多米卡新(duocarmycin)(包括合成类似物,KW-2189和CB1-TM1);艾榴塞洛素(eleutherobin),水鬼蕉碱(pancratistatin);sarcodictyin;海绵抑素(spongistatin);氮芥如苯丁酸氮芥,氯苯哌嗪(chlomaphazine),氯磷酰胺,雌莫司汀,异环磷酰胺,二氯甲基二乙胺(mechlorethamine),盐酸氧化二氯甲基二乙胺(mechlorethamine oxidehydrochloride),美法仑,新恩比兴(novembichin),苯芥胆甾醇(phenesterine),泼尼莫司汀(prednimustine),曲磷胺(trofosfamide),尿嘧啶氮芥;亚硝基脲类如卡莫司汀,氯脲霉素(chlorozotocin),福莫司汀,洛莫司汀,尼莫司汀,和雷尼莫司汀(ranimnustine);抗生素如烯二炔类抗生素(例如加利车霉素,特别是加利车霉素γ1I和加利车霉素ω1I(AngewChem.Intl.Ed.Engl.1994 33:183-186);达内霉素(dynemicin),包括达内霉素A;二膦酸盐,如氯膦酸盐;埃斯波毒素(esperamicin);以及新抑癌素(neocarzinostatin)生色团和相关的色素蛋白烯二炔抗生素发色团),阿克拉霉素(aclacinomysins),放线菌素,authramycin,重氮丝氨酸,博来霉素,放线菌素C(cactinomycin),丁香霉素(carabicin),卡米霉素(caminomycin),嗜癌素(carzinophilin),嗜铬菌素(chromomycinis),更生霉素(dactinomycin),道诺霉素(daunorubicin),地托比星,6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸,(多柔比星),吗啉代-多柔比星,氰基吗啉代-多柔比星,2-吡咯啉基-多柔比星和去氧多柔比星),表柔比星,依索比星,伊达比星,麻西罗霉素(marcellomycin),丝裂霉素如丝裂霉素C,霉酚酸,诺加霉素,橄榄霉素(olivomycins),培洛霉素(peplomycin),泊非霉素(porfiromycin),嘌呤霉素,三铁阿霉素(quelamycin),罗多比星(rodorubicin),链黑霉素(streptonigrin),链脲霉素(streptozocin),杀结核菌素(tubercidin),乌苯美司(ubenimex),净司他丁(zinostatin),佐柔比星;抗代谢物如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU);叶酸类似物如二甲叶酸,甲氨蝶呤,蝶罗呤,三甲曲沙;嘌呤类似物如氟达拉滨,6-巯基嘌呤,硫咪嘌呤,硫鸟嘌呤;嘧啶类似物如安西他滨,阿扎胞苷,6-氮杂尿苷,卡莫氟,阿糖胞苷,双脱氧尿苷,去氧氟尿苷,依诺他滨,氟尿苷;雄激素如卡普睾酮,屈他雄酮丙酸酯,环硫雄醇,美雄烷,睾内酯;抗肾上腺素如氨鲁米特,米托坦,曲洛司坦;叶酸补充剂如亚叶酸(frolinic acid);醋葡醛内酯;醛磷酰胺糖苷;氨基乙酰丙酸;恩尿嘧啶(eniluracil);安吖啶;比桑丁(bestrabucil);比生群(bisantrene);依达曲酯(edatraxate);去氧胺(defofamine);地美可辛;亚丝醌(diaziquone);依托咪嗪(elfomithine);依利醋铵(elliptinium acetate);埃博霉素;依托格鲁(etoglucid);硝酸镓;羟基脲;香菇多糖;氯尼达明(lonidainine);美登木素生物碱如美登素和安丝菌素;米托胍腙(mitoguazone);米托蒽醌;莫匹丹醇(mopidamnol);硝胺(nitraerine);喷司他丁;苯来美特(phenamet);吡柔比星;洛索蒽醌(losoxantrone);鬼臼酸(podophyllinic acid);2-乙基酰肼;甲基苄肼;多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.);雷佐生(razoxane);根霉素;西呋喃(sizofuran);锗螺胺(spirogermanium);细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid);三亚胺醌(triaziquone);2,2',2”-三氯三乙基胺;单端孢霉烯毒素(trichothecenes)(特别是T-2毒素,维拉库林A(verracurin A),漆斑菌素A和蛇形毒素(anguidine));氨基甲酸乙酯(urethan);长春地辛;达卡巴嗪;甘露醇氮芥;二溴甘露醇;二溴卫矛醇;哌泊溴烷;gacytosine;阿拉伯糖苷(“Ara-C”);环磷酰胺;噻替派;紫杉烷类,例如,TAXOL(紫杉醇;Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.),(无克列莫佛(Cremophor-free)),紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(American PharmaceuticalPartners,Schaumberg,Ill.),和(多西紫杉醇(docetaxel),多西他赛(doxetaxel);Sanofi-Aventis);瘤可宁(chloranmbucil);(吉西他滨);6-硫鸟嘌呤;巯嘌呤;甲氨蝶呤;铂类似物如顺铂和卡铂;长春碱;依托泊苷(VP-16);异环磷酰胺;米托蒽醌;长春新碱;(长春瑞滨);盐酸米托恩醌(novantrone);替尼泊苷;依达曲沙;柔红霉素;氨基蝶呤;卡培他滨伊班膦酸钠;CPT-11;拓扑异构酶抑制剂RFS 2000;二氟甲基鸟氨酸(DMFO);维甲类如维甲酸;和任何上述的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
化疗剂还包括(i)作用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂如抗雌激素类和选择性雌激素受体调控物类(SERM),包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括他莫昔芬柠檬酸盐)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、碘氧芬(iodoxyfene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、可莫昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和(托瑞米芬柠檬酸盐(toremifinecitrate));(ii)抑制调节肾上腺中雌激素生成的芳香酶的芳香酶抑制剂,诸如例如4(5)-咪唑、氨鲁米特(aminoglutethimide)、(醋酸甲地孕酮)、(依西美坦;Pfizer)、福美司坦(formestanie)、法倔唑(fadrozole)、(伏罗唑)、(来曲唑;Novartis)和(阿那曲唑;AstraZeneca);(iii)抗雄激素类,诸如氟他米特(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin);布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(tripterelin)、醋酸甲羟孕酮、己烯雌酚、普雷马林(premarin)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、全反式视黄酸、芬维A胺(fenretinide)、以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物);(iv)蛋白激酶抑制剂;(v)脂质激酶抑制剂;(vi)反义寡核苷酸,特别是抑制涉及异常细胞增殖的信号传导途径中的基因表达的反义寡核苷酸,诸如例如PKC-α、Ralf和H-Ras;(vii)核酶,诸如VEGF表达抑制剂(例如)和HER2表达抑制剂;(viii)疫苗,诸如基因疗法疫苗,例如和 rIL-2;拓扑异构酶1抑制剂如rmRH;和(ix)任何上述的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
化疗剂还包括抗体如阿仑单抗(Campath),贝伐单抗(Genentech);西妥昔单抗(Imclone);帕尼单抗(Amgen),利妥昔单抗(Genentech/Biogen Idec),帕妥珠单抗(2C4,Genentech),曲妥珠单抗(Genentech),托西莫单抗(Bexxar,Corixia)和抗体药物缀合物,吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin,Wyeth)。作为与本发明化合物组合的试剂的具有治疗潜力的其他人源化单克隆抗体包括:阿泊珠单抗(apolizumab),阿塞珠单抗(aselizumab),托西珠单抗(atlizumab),巴匹珠单抗(bapineuzumab),比瓦妥单抗(bivatuzumab mertansine),莫坎妥珠单抗(cantuzumabmertansine),西利珠单抗(cedelizumab),塞妥珠单抗(certolizumab pegol),cidfusituzumab,cidtuzumab,达克珠单抗(daclizumab),依库丽单抗(eculizumab),依法利珠单抗(efalizumab),依帕珠单抗(epratuzumab),埃利珠单抗(erlizumab),费珠单抗(felvizumab),芳妥珠单抗(fontolizumab)吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin),伊珠单抗奥唑米星(inotuzumab ozogamicin),易普利姆玛单抗(ipilimumab),拉贝珠单抗(labetuzumab),林妥珠单抗(Lintuzumab),马妥珠单抗(matuzumab),美泊利单抗(mepolizumab),莫维珠单抗(motavizumab),莫妥珠单抗(motovizumab),那他珠单抗(natalizumab),尼妥珠单抗(nimotuzumab),诺洛珠单抗(nolovizumab),努马珠单抗(numavizumab),奥瑞珠单抗(ocrelizumab),奥马珠单抗(omalizumab),帕利珠单抗(palivizumab),帕考珠单抗(pascolizumab),培非他珠单抗(pecfusituzumab),帕克土珠单抗(pectuzumab),培克珠单抗(pexelizumab),雷利珠单抗(ralivizumab),兰尼单抗(ranibizumab),瑞丝利维珠单抗(reslivizumab),瑞丝利珠单抗(reslizumab),瑞昔维珠单抗(resyvizumab),罗维利珠单抗(rovelizumab),鲁普利珠单抗(ruplizumab),西罗妥珠单抗(sibrotuzumab),西普利珠单抗(siplizumab),索土珠单抗(sontuzumab),四曲妥他克珠单抗(tacatuzumab tetraxetan),他度珠单抗(tadocizumab),他利珠单抗(talizumab),替非巴珠单抗(tefibazumab),托珠单抗(tocilizumab),托拉珠单抗(toralizumab),tucotuzumab celmoleukin,图克斯妥珠单抗(tucusituzumab),乌马珠单抗(umavizumab),乌头克珠单抗(urtoxazumab),优特克单抗(ustekinumab),维西珠单抗(visilizumab)和抗白介素12(ABT-874/J695,Wyeth Research和Abbott Laboratories),其是一种重组完全人序列,全长IgG1λ抗体,经遗传修饰以识别白介素-12p40蛋白。
化疗剂还包括“EGFR抑制剂”,其是指结合EGFR或以其它方式直接与EGFR相互作用并阻止或降低其信号传导活性的化合物,其另外还称作“EGFR拮抗剂”。此类试剂的实例包括结合EGFR的抗体和小分子。结合EGFR的抗体的实例包括MAb 579(ATCC CRL HB 8506)、MAb 455(ATCC CRL HB8507)、MAb 225(ATCC CRL 8508)、MAb 528(ATCC CRL 8509)(参见美国专利No.4,943,533、Mendelsohn等人)及其变体,诸如嵌合化的225(C225或西妥昔单抗;)和重构的人225(H225)(参见WO 96/40210,Imclone Systems Inc.);IMC-11F8,一种全人的EGFR靶向抗体(Imclone);结合II型突变体EGFR的抗体(美国专利No.5,212,290);结合EGFR的人源化和嵌合抗体如美国专利No.5,891,996中所记载;和结合EGFR的人抗体,诸如ABX-EGF或帕尼单抗(参见WO98/50433,Abgenix/Amgen);EMD 55900(Stragliotto等人Eur.J.Cancer 32A:636-640(1996));EMD7200(马妥珠单抗),一种针对EGFR的与EGF和TGF-α二者竞争EGFR结合的人源化EGFR抗体(EMD/Merck);人EGFR抗体,HuMax-EGFR(GenMab);称作E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3且在美国专利No.6,235,883中记载的全人抗体;MDX-447(Medarex Inc);以及mAb 806或人源化mAb806(Johns等人,J.Biol.Chem.279(29):30375-30384(2004))。抗EGFR抗体可与细胞毒性剂缀合,由此产生免疫缀合物(参见例如EP659439A2,Merck Patent GmbH)。EGFR拮抗剂包括小分子,诸如在美国专利No.5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008、和5,747,498以及以下PCT公开文本:WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016、和WO99/24037中记载的化合物。具体的小分子EGFR拮抗剂包括OSI-774(CP-358774,厄洛替尼,Genentech/OSI Pharmaceuticals);PD 183805(CI 1033,2-丙烯酰胺,N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-,二盐酸化物,Pfizer Inc.);ZD1839,吉非替尼4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉,AstraZeneca);ZM 105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉,Zeneca);BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4--d]嘧啶-2,8-二胺,Boehringer Ingelheim);PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)-;(R)-6-(4-羟基苯基)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶);CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺);EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(-二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(Wyeth);AG1478(Pfizer);AG1571(SU 5271;Pfizer);双重EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂诸如拉帕替尼(GSK572016或N-[3-氯-4-[(3氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2--呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化疗剂还包括“酪氨酸激酶抑制剂”,包括前一段中提到的EGFR靶向药物;小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂,诸如可从Takeda获得的TAK165;CP-724,714,一种口服ErbB2受体酪氨酸激酶选择性抑制剂(Pfizer和OSI);优先结合EGFR但抑制HER2和EGFR过表达细胞的双重HER抑制剂,诸如EKB-569(可从Wyeth获得);拉帕替尼(lapatinib)(GSK572016;可从Glaxo-SmithKline获得),一种口服HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂;PKI-166(可从Novartis获得);泛HER抑制剂,诸如卡奈替尼(canertinib)(CI-1033;Pharmacia);Raf-1抑制剂,诸如可从ISIS Pharmaceuticals获得的抑制Raf-1信号传导的反义试剂ISIS-5132;非HER靶向的TK抑制剂,诸如甲磺酸伊马替尼(可得自Glaxo SmithKline);多靶向的酪氨酸激酶抑制剂,诸如舒尼替尼(sunitinib)(可从Pfizer获得);VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂,诸如瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787/ZK222584,可从Novartis/ScheringAG获得);MAPK胞外调控激酶I抑制剂CI-1040(可从Pharmacia获得);喹唑啉类,诸如PD153035,4-(3-氯苯胺基)喹唑啉;吡啶并嘧啶类;嘧啶并嘧啶类;吡咯并嘧啶类,诸如CGP59326、CGP 60261和CGP 62706;吡唑并嘧啶类,4-(苯基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类;姜黄素(二阿魏酰甲烷,4,5-双(4-氟苯胺基)-酞酰亚胺);含有硝基噻吩部分的tyrphostines;PD-0183805(Warner-Lamber);反义分子(例如与编码HER的核酸结合的那些);喹喔啉类(美国专利No.5,804,396);tryphostins(美国专利No.5,804,396);ZD6474(Astra Zeneca);PTK-787(Novartis/Schering AG);泛HER抑制剂,诸如CI-1033(Pfizer);Affinitac(ISIS 3521;Isis/Lilly);甲磺酸伊马替尼PKI 166(Novartis);GW2016(Glaxo SmithKline);CI-1033(Pfizer);EKB-569(Wyeth);塞马替尼(Semaxinib)(Pfizer);ZD6474(AstraZeneca);PTK-787(Novartis/Schering AG);INC-1C11(Imclone),雷帕霉素(西罗莫司,);或任何下列专利公开文本中描述的:美国专利No.5,804,396;WO 1999/09016(American Cyanamid);WO 1998/43960(American Cyanamid);WO 1997/38983(Warner Lambert);WO 1999/06378(WarnerLambert);WO 1999/06396(Warner Lambert);WO 1996/30347(Pfizer,Inc);WO 1996/33978(Zeneca);WO 1996/3397(Zeneca)和WO 1996/33980(Zeneca)。
化疗剂还包括地塞米松(dexamethasone),干扰素,秋水仙碱(colchicine),氯苯氨啶(metoprine),环孢霉素(cyclosporine),两性霉素(amphotericin),甲硝唑(metronidazole),阿仑单抗(alemtuzumab),阿利维A酸(alitretinoin),别嘌呤醇(allopurinol),氨磷汀(amifostine),三氧化二砷(arsenic trioxide),天冬酰胺酶(asparaginase),活的BCG,贝伐珠单抗(bevacuzimab),贝沙罗汀(bexarotene),克拉屈滨(cladribine),里本灵(clofarabine),达泊汀阿尔法(darbepoetin alfa),地尼白介素(denileukin),右雷佐生(dexrazoxane),阿法依伯汀(epoetin alfa),厄洛替尼,非格司亭(filgrastim),醋酸组氨瑞林(histrelin acetate),替伊莫单抗(ibritumomab),干扰素α-2a,干扰素α-2b,来那度胺(lenalidomide),左旋咪唑(levamisole),美司钠(mesna),甲氧沙林(methoxsalen),诺龙(nandrolone),奈拉滨(nelarabine),诺非单抗(nofetumomab),奥普瑞白介素(oprelvekin),帕利夫明(palifermin),帕米膦酸二钠(pamidronate),培加酶(pegademase),培门冬酶(pegaspargase),乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim),培美曲塞二钠(pemetrexed disodium),普卡霉素(plicamycin),卟吩姆钠(porfimer sodium),喹纳克林(quinacrine),拉布立酶(rasburicase),沙格司亭(sargramostim),替莫唑胺(temozolomide),VM-26,6-TG,托瑞米芬(toremifene),维甲酸(tretinoin),ATRA,戊柔比星(valrubicin),唑来膦酸盐(zoledronate),和唑来膦酸(zoledronic acid),及其药学上可接受的盐。
化学治疗剂还包括氢化可的松(hydrocortisone)、醋酸氢化可的松(hydrocortisone acetate)、醋酸可的松(cortisone acetate)、特戊酸替可的松(tixocortol pivalate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、曲安西龙醇(triamcinolone alcohol)、莫米松(mometasone)、安西奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地奈德(desonide)、氟轻松(fluocinonide)、氟西奈德(fluocinoloneacetonide)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松磷酸钠、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸钠、氟可龙(fluocortolone)、氢化可的松-17-丁酸酯(hydrocortisone-17-butyrate)、氢化可的松-17-戊酸酯(hydrocortisone-17-valerate)、二丙酸阿氯米松(aclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、二丙酸倍他米松、泼尼卡酯(prednicarbate)、氯倍他松-17-丁酸酯(clobetasone-17-butyrate)、氯倍他松-17-丙酸酯(clobetasol-17-propionate)、己酸氟可龙(fluocortolone caproate)、特戊酸氟可龙(fluocortolone pivalate)和醋酸氟泼尼定(fluprednidene acetate);免疫选择性抗炎肽(ImSAID),诸如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(FEG)及其D-异构体(feG)(IMULAN BioTherapeutics,LLC);抗风湿药物,诸如硫唑嘌呤(azathioprine)、环孢素(环孢霉素A)、D-青霉胺、金盐、羟氯喹、来氟米特米诺环素(leflunomideminocycline)、柳氮磺吡啶、肿瘤坏死因子α(TNFα)阻断剂诸如依那西普(Enbrel)、英夫利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)、塞妥珠单抗(Cimzia)、戈利木单抗(Simponi)、白细胞介素1(IL-1)阻断剂诸如阿那白滞素(Kineret)、T细胞共刺激阻断剂诸如阿巴西普(Orencia)、白介素6(IL-6)阻断剂诸如托珠单抗白介素13(IL-13)阻断剂,诸如雷贝珠单抗(lebrikizumab);干扰素α(IFN)阻断剂,诸如罗他珠单抗(Rontalizumab);β7整合素阻断剂,诸如rhuMAb Beta7;IgE通路阻断剂,诸如Anti-Mi prime;分泌的同源三聚体LTa3和膜结合异源三聚体LTa1/β2阻断剂,诸如抗淋巴毒素α(LTa);放射性同位素(诸如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素);各种研究性试剂,诸如硫铂(thioplatin);PS-341、丁酸苯酯、ET-18-OCH3或法呢基转移酶抑制剂L-739749、L-744832);多酚类,诸如槲皮苷、白藜芦醇、白皮杉醇、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechine gallate)、茶黄素、黄烷醇类、原花青素类、桦木酸及其衍生物;自噬抑制剂,诸如氯喹;δ-9-四氢大麻酚(dronabinol,);β-拉帕醇(beta-lapachone);拉帕醇;秋水仙碱;桦木酸;乙酰喜树碱、司克来亭(scopolectin)和9-氨基喜树碱;鬼臼毒素;替加氟蓓萨罗丁二膦酸盐,诸如氯膦酸盐(诸如或)、依替膦酸盐NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐阿仑膦酸盐帕米膦酸盐替鲁膦酸盐或利塞膦酸盐和表皮生长因子受体(EGF-R);疫苗,诸如疫苗;哌立福新、COX-2抑制剂(诸如塞来昔布或依托昔布)、蛋白酶体抑制剂(诸如PS341);CCI-779;替吡法尼(R11577);奥拉非尼(orafenib)、ABT510;Bcl-2抑制剂,诸如奥利默森钠(oblimersen sodium)匹克生琼(pixantrone);法呢基转移酶抑制剂,诸如洛那法尼(lonafarnib)(SCH 6636,SARASARTM);和任何上述的药学可接受的盐、酸或衍生物;及上述两种或更多种的组合,诸如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙组合疗法的缩写);和FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATINTM)与5-FU和亚叶酸组合治疗方案的缩写)。
化学治疗剂还包括具有镇痛、解热和抗炎作用的非甾体类抗炎药。NSAID包括环氧合酶的非选择性抑制剂。NSAID的具体实例包括阿司匹林;丙酸衍生物,例如布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普嗪和萘普生;乙酸衍生物,例如吲哚美辛、舒林酸(sulindac)、依托度酸、双氯芬酸;烯醇酸衍生物,例如吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈噁昔康、氯诺昔康和伊索昔康;芬那酸衍生物,例如甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid);和COX-2抑制剂,例如塞来昔布(celecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、鲁米昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)和伐地昔布(valdecoxib)。NSAID可用于病况的症状缓解,所述病况为例如类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性关节病、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、赖特综合征(Reiter's syndrome)、急性痛风、痛经、转移性骨痛、头痛和偏头痛、术后疼痛、由于炎症和组织损伤而引起的轻度至中度疼痛、发热、肠梗阻和肾绞痛。
如本文中所用的,“伴随诊断”是指一种诊断方法和/或试剂,用于在使用特定治疗时鉴定对治疗易感的受试者或监测治疗和/或鉴定受试者或亚组或其他组受试者的有效剂量。出于本文的目的,伴随诊断是指试剂,例如用于检测、测量或定位样品中的T细胞功能生物标志物(例如,如本文所述的那些)的试剂。伴随诊断不仅指代试剂,还指代用试剂执行的测试。
如本文中所用的,术语“复合物”是指彼此直接和/或间接接触的分子(例如,肽、多肽等)的集合或聚集物。在具体的实施方案中,“接触”或更具体地讲“直接接触”是指两个或更多个分子足够接近,使得有吸引力的非共价相互作用,例如范德华力、氢键、离子和疏水相互作用等主导分子的相互作用。在这样的实施方案中,分子的复合物(例如肽和多肽)在使得该复合物热力学上有利的条件下形成(例如,与其组分分子的非聚集或非复合状态相比)。如本文中所用的术语“多肽复合物”或“蛋白质复合物”是指三聚体、四聚体、五聚体、六聚体、七聚体、八聚体、九聚体、十聚体、十一聚体、十二聚体或更高阶的低聚物。在具体的实施方案中,多肽复合物通过LSD(例如,LSD1,诸如LSD1p)和EOMES的自组装形成。
贯穿本说明书,除非上下文另有要求,否则词语“包括”(“comprise”、“comprises”和“comprising”)将被理解为意指包括所述的步骤或要素或者步骤或要素的组,但不排除任何其他步骤或要素或者步骤或要素的组。因此,使用术语“包括”等表示所列出的要素是必需的或强制性的,但是其他要素是可选的,并且可以存在或可以不存在。“由……组成”是指包括且限于短语“由……组成”之后的任何内容。因此,短语“由……组成”表示所列出的要素是必需的或强制性的,并且不能存在其他要素。“基本上由……组成”是指包括在短语之后列出的任何要素,并且限于不干扰或不影响本公开中针对所列要素所指定的活性或作用的其他要素。因此,短语“基本上由……组成”表示所列出的要素是必需的或强制性的,但是其他要素是可选的,并且取决于它们是否影响所列出的要素的活性或作用,可以存在或可以不存在。
术语“关联”(“correlate”或“correlating”)是指确定一种类型的数据与另一种类型或与一状态(例如T细胞活化状态、间质状态、免疫状态等)之间的关系。在一些实施方案中,“关联”(“correlate”或“correlating”)意指以任意方式将第一分析或方案的性能和/或结果与第二分析或方案的性能和/或结果相比较。例如,可以在实施第二方案中使用第一分析或方案的结果和/或可以使用第一分析或方案的结果来确定是否应当实施第二分析或方案。关于多肽分析或方案的实施方案,可使用多肽表达分析或方案的结果来确定是否应当进行某具体治疗方案。关于多核苷酸分析或方案的实施方案,可使用多核苷酸表达分析或方案的结果来确定是否应当进行某具体治疗方案。
“对应”或“对应于”是指表现出与参照氨基酸序列有实质性的序列相似性或同一性的氨基酸序列。一般氨基酸序列将表现出与参照氨基酸序列的至少一部分有至少约70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、97%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或甚至多达100%的序列相似性或同一性。
如本文中所用的,术语“溶细胞活性”是指细胞例如CD8+细胞或NK裂解靶细胞的能力。这样的溶细胞活性可以通过使用标准技术例如通过放射性地标记靶细胞来测定。
如本文中所用的术语“细胞毒性剂”是指对细胞有害(例如,导致细胞死亡、抑制增殖或以其他方式阻碍细胞功能)的任何试剂。细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素(例如,At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素);化疗剂;生长抑制剂;酶及其片段例如溶核酶;和毒素例如小分子毒素或细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素,包括其片段和/或变体。示例性细胞毒性剂可选自抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、LDH-A抑制剂、脂肪酸生物合成抑制剂、细胞周期信号传导抑制剂、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂和癌症代谢抑制剂。在一个实施方案中,细胞毒性剂是紫杉烷。在此类型的代表性实施方案中,紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。在一些实施方案中,细胞毒性剂是铂剂。在一些实施方案中,细胞毒性剂是EGFR的拮抗剂。在此类型的代表性实施方案中,EGFR的拮抗剂是N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(例如厄洛替尼)。在一些实施方案中,细胞毒性剂是RAF抑制剂。在此类型的非限制性实例中,RAF抑制剂是BRAF和/或CRAF抑制剂。在其他非限制性实例中,RAF抑制剂是维莫非尼(vemurafenib)。在一个实施方案中,细胞毒性剂是PI3K抑制剂。
如本文中所用的,术语“细胞毒性疗法”是指引起细胞损伤的疗法,包括但不限于放射、化学疗法、光动力疗法、射频消融、抗血管生成疗法及其组合。当应用于细胞时,细胞毒性治疗可能引起DNA损伤。
如本文中所用的,“延缓疾病的进展”或“降低疾病进展速率”意指延迟、阻碍、减慢、阻滞、稳定化、和/或推迟疾病的发展(例如T细胞功能障碍病症)。根据疾病史和/或待治疗的个体,这种延缓可以具有不同的时间长度。如对于本领域技术人员显而易见的,足够或显著的延缓事实上可涵盖预防,即个体不发展出该疾病。例如,可以延缓晚期癌症例如转移的发生。
术语“检测”包括任何检测方式,包括直接或间接检测。
本文中使用术语“诊断”是指分子或病理状态、疾病或病况(例如T细胞功能障碍病症)的鉴定或分类。例如,“诊断”可以指特定类型的T细胞功能障碍病症的鉴定。“诊断”还可以指特定亚型的T细胞功能障碍病症的分类,例如通过组织病理学标准、或通过分子特征(例如以表达一种生物标志物(例如特定基因或由所述基因编码的蛋白质)或生物标志物组合为特征的亚型)分类。
本文中使用术语“帮助诊断”是指帮助临床确定关于疾病或病症(例如T细胞功障碍病症)的特定类型的症状或病况的存在或性质的方法。例如,帮助诊断疾病或病况(例如T细胞功障碍病症)的方法可包括测量来自个体的生物样品中某些生物标志物。
“病症”是将受益于治疗的任何病况,包括但不限于慢性和急性病症或疾病,包括使受试者易患所讨论病症的那些病理性状态。
在免疫功能障碍上下文中的术语“功能障碍”是指对抗原刺激的免疫应答降低的状态。该术语包括可以发生抗原识别、但随后的免疫应答对于控制感染或肿瘤生长无效的耗竭和/或无反应性的常见要件。
如本文中所用的术语“功能障碍”还包括对抗原识别的不感受或不响应,具体地,将抗原识别转化成下游T细胞效应子功能诸如增殖、细胞因子产生(例如IL-2、IFN-γ、TNF-α等)和/或靶细胞杀伤的能力受损。
“有效量”是对于特定病症实现可测量的改善或预防所需的至少最小量。本文的有效量可以根据诸如患者的疾病状态、年龄、性别和体重等因素以及抗体在个体中引发期望应答的能力而变化。有效量也是治疗有益效果超过治疗的任何毒性或有害作用的量。对于预防性使用,有益或期望的结果包括以下结果:例如消除或降低风险,减轻严重性或延缓疾病发作,包括疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症和在疾病的发展过程中呈现的中间病理表型。对于治疗用途,有益或期望的结果包括以下临床结果:例如减少由疾病引起的一种或多种症状,提高患有疾病的人的生活质量,减少治疗疾病所需的其他药物的剂量,例如通过靶向增强另一种药物的效果,延缓疾病的进展和/或延长存活。在癌症或肿瘤的情况下,有效量的药物可以具有以下效果:减少癌细胞数量;减小肿瘤大小;抑制(即,在某种程度上减缓或理想地终止)癌细胞浸润到外周器官中;抑制(即,在某种程度上减缓并且理想地终止)肿瘤转移;在某种程度上抑制肿瘤生长;和/或在某种程度上缓解与癌症或肿瘤相关的一种或多种症状。在感染的情况下,有效量的药物可具有以下效果:减小循环或组织中病原体(细菌、病毒等)滴度;减少病原体感染细胞的数量;抑制(即在某种程度上减缓或理想地终止)器官的病原体感染;抑制(即在某种程度上减缓或理想地终止)病原体生长;和/或在某种程度上减轻与感染有关的一种或多种症状。有效量可以在一次或多次施用中施用。出于本发明的目的,药物、化合物或药物组合物的有效量是足以直接或间接完成预防性或治疗性治疗的量。如在临床背景中所理解的,有效量的药物、化合物或药物组合物可以或可以不与另一种药物、化合物或药物组合物联合实现。因此,可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑“有效量”,并且如果与一种或多种其他试剂联合可以实现或实现了期望的结果,则可以视为单一试剂以有效量施用。
患者对于药物治疗的“有效应答”或患者“应答度”及类似表述是指处于诸如癌症的疾病或病症风险或者患有诸如癌症的疾病或病症的患者被赋予的临床或治疗益处。在一个实施方案中,这样的益处包括以下的任一种或多种:延长生存(包括总生存和无进展生存);引起客观应答(包括完全应答或部分应答);或改善癌症体征或症状。对治疗“不具有有效应答”的患者是指不具有延长存活(包括总生存和无进展生存);没有引起客观应答(包括完全应答或部分应答);或没有改善癌症的体征或症状中任一项的患者。
“增强T细胞功能”意指诱导、导致或刺激T细胞具有持续或放大的生物学功能,或者恢复或再活化耗竭的或无活性的T细胞。增强T细胞功能的实例包括以下中的任一种或多种:相对于干预前的水平有增加的来自CD8+T细胞的IFN-γ分泌、增加的TNF-α分泌、增加的IL-2分泌,增加的增殖,增加的抗原应答(例如病毒、病原体、或肿瘤清除)。在一些实施方案中,增强的水平是至少50%、或者60%、70%、80%、90%、100%、120%、150%、200%。测量此增强的方式是本领域普通技术人员已知的。
术语“上皮表型”在本领域中是知晓的,并且可以通过形态、分子和/或功能特征来鉴定。例如,上皮细胞通常具有圆形或鹅卵石外观,表达上皮标志物E-钙粘蛋白,快速分裂和/或与间质细胞相比具有较低水平的运动性、侵袭性和/或非锚定依赖性生长。
如本文中使用的术语“上皮向间质转换”(EMT)表示从上皮向间质表型的转换,这是胚胎发育的正常过程。EMT还是这样的过程:其中受损伤的发挥离子和流体运载体的上皮细胞成为基质重构间质细胞。在癌中,这种转变典型地导致细胞形态改变,间质蛋白质表达以及侵袭性增加。定义体外EMT的标准涉及上皮细胞极性的损失、分离成单个细胞以及随后在获得细胞移动性后散播(参见Vincent-Salomon等人.,Breast Cancer Res.2003;5(2):101-106)。在EMT期间表达、分布和/或功能发生改变以及因果上所涉及的分子的类别包括生长因子(例如,转化生长因子-β(TGF-β)、wnt),转录因子(例如Snail、SMAD、LEF和核β-连环蛋白),细胞间粘接轴分子(钙粘蛋白、连环蛋白),细胞骨架调节子(Rho家族)和细胞外蛋白酶(基质金属蛋白酶、纤维蛋白溶酶原激活物)(参见Thompson等人,Cancer Research65,5991-5995,Jul.15,2005)。在具体的实施方案中,EMT是指上皮癌细胞呈现间质表型的过程,其可与转移相关。这些间质细胞可表现出降低的粘附性、增加的运动性和侵袭性,并且对免疫治疗剂、化疗剂和/或放射(例如靶向快速分裂的细胞的治疗)具有相对抗性。
术语“表位”是指能够在抗体的抗原结合区的一个或多个处由抗体识别并结合的分子部分。表位通常由分子的表面基团例如氨基酸或糖侧链组成,并且具有特定三维结构特征以及特定电荷特征。在一些实施方案中,表位可以是蛋白质表位。蛋白质表位可以是线性或构象的。在线性表位中,蛋白质和相互作用分子(例如抗体)之间的所有相互作用点沿蛋白质的一级氨基酸序列线性存在。“非线性表位”或“构象表位”包含在对表位特异性的抗体所结合的抗原蛋白质内的非邻接多肽(或氨基酸)。一旦确定在抗原上的所需表位,就能够例如使用在本说明书中描述的技术生成针对该表位的抗体。或者,在开发过程期间,抗体的生成和表征可以阐明关于期望表位的信息。根据该信息,随后能够竞争筛选与相同表位结合的抗体。实现这点的方法是进行竞争和交叉竞争研究,以找到彼此竞争或交叉竞争结合靶抗原(例如PD-1)的抗体,例如竞争结合抗原的抗体。
术语“耗竭”及其语法等价物是指作为T细胞功能障碍状态的T细胞耗竭,其源自在许多慢性感染和癌症期间发生的持续TCR信号传导。它与无反应性的区别在于它不是经由不完全或不足的信号传导而发生,而是由于持续信号传导而发生。其由效应子功能不佳、抑制性受体持续表达和与功能效应子或记忆性T细胞不同的转录状态限定。耗竭妨碍感染和肿瘤的最佳防控。耗竭可源自外在负调节通路(例如免疫调节细胞因子)及细胞固有负调节(共刺激)通路(PD-1、B7-H3、B7-H4等等)两者。
关于基因序列的术语“表达”是指基因转录以产生RNA转录物(例如,mRNA、反义RNA、siRNA、shRNA、miRNA等),并且适当时,将所得mRNA转录物翻译成蛋白。因此,从上下文中可以清楚地看出,编码序列的表达源自编码序列的转录和翻译。相反,非编码序列的表达源自非编码序列的转录。
术语“表达的水平”或“表达水平”一般可互换使用,通常是指样品中生物标志物的量。“表达”通常是指(例如基因编码的和/或表观遗传的)信息转化成细胞中存在并运行的结构的过程。因此,如本文中使用的,“表达”可以是指转录成多核苷酸、翻译成多肽、或甚至多核苷酸和/或多肽修饰(例如多肽的翻译后修饰)。转录的多核苷酸、翻译的多肽、或多核苷酸和/或多肽修饰(例如多肽的翻译后修饰)的片段也应视为表达的,无论它们是源自通过可变剪接生成的转录物或经过降解的转录物,或者是源自多肽的翻译后加工,例如通过蛋白水解。“表达的基因”包括转录成多核苷酸(mRNA)然后翻译成多肽的那些,还有转录成RNA但不翻译成多肽的那些(例如转运和核糖体RNA)。
“升高的表达”、“升高的表达水平”或“升高的水平”是指相对于对照,诸如未患疾病或病症(例如T细胞功能障碍病症)的一个或多个个体或者内部对照(例如管家生物标志物),个体中生物标志物有增加的表达或增加的水平。
“降低的表达”、“降低的表达水平”或“降低的水平”是指相对于对照,诸如未患疾病或病症(例如T细胞功能障碍病症)的一个或多个个体或者内部对照(例如管家生物标志物),个体中生物标志物有降低的表达或降低的水平。在一些实施方案中,降低的表达是几乎没有或没有表达。
术语“管家生物标志物”是指典型地在全部细胞类型中相似存在的一种生物标志物或一组生物标志物(例如,多核苷酸和/或多肽)。在一些实施方案中,管家生物标志物是“管家基因”。“管家基因”在本文中是指编码蛋白质的一种基因或一组基因,所述蛋白质的活性对于维持细胞功能为必需并且典型地在全部细胞类型中相似地存在。
“生长抑制剂”在本文中使用时是指在体外和/或在体内抑制细胞生长的化合物或组合物。在一个实施方案中,生长抑制剂是防止或减少表达抗体所结合的抗原的细胞的增殖的生长抑制抗体。在另一实施方案中,生长抑制剂可以是显著降低处于S期的细胞的百分比的试剂。生长抑制剂的实例包括阻断细胞周期进行(处于S期以外的期)的试剂,诸如诱导G1停滞和M期停滞的试剂。经典的M期阻断剂包括长春花(vincas)(长春新碱(vincristine)和长春碱(vinblastine))、紫杉烷、和拓扑异构酶II抑制剂诸如多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、依托泊苷(etoposide)和博来霉素(bleomycin)。那些阻滞G1的试剂也扩展到使S期停滞,例如DNA烷化剂,诸如他莫昔芬(tamoxifen)、泼尼松(prednisone)、达卡巴嗪(dacarbazine)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、顺铂(cisplatin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶和ara-C。更多信息可见于Mendelsohn和Israel,编著,The Molecular Basis of Cancer,第1章,题为“Cell cycle regulation,oncogenes,and antineoplastic drugs”,Murakami等人.(W.B.Saunders,Philadelphia,1995),例如第13页。紫杉烷(紫杉醇和多西紫杉醇)都是来源于紫杉的抗癌药。多西紫杉醇(Rhone-Poulenc Rorer)源自欧洲紫杉,是紫杉醇(Bristol-Myers Squibb)的半合成类似物。紫杉醇和多西紫杉醇促进微管蛋白二聚体的微管组装,并通过防止解聚作用稳定微管,从而抑制细胞的有丝分裂。
本发明上下中的术语“免疫效应子细胞”涉及在免疫反应期间发挥效应子功能的细胞。例如,这样的细胞分泌细胞因子和/或趋化因子、杀伤微生物、分泌抗体、识别感染细胞或癌细胞以及任选地清除这样的细胞。例如,免疫效应子细胞包括T细胞(细胞毒性T细胞、辅助T细胞、肿瘤浸润性T细胞)、B细胞、自然杀伤(NK)细胞、淋巴因子激活的杀伤(LAK)细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞和树突细胞。
本发明上下文中的术语“免疫效应子功能”包括任何通过免疫系统的组分介导的导致以下结果的功能,所述结果例如,病毒感染细胞或肿瘤细胞的杀伤,或肿瘤生长的抑制和/或肿瘤进展的抑制,包括肿瘤扩散和转移的抑制。优选地,本发明上下文中的免疫效应子功能是T细胞介导的效应子功能。这样的功能就辅助T细胞(CD4+T细胞)来说,包括T细胞受体对MHC II类分子背景下的抗原或抗原衍生的抗原肽的识别,细胞因子释放和/或CD8+淋巴细胞(CTL)和/或B-细胞的活化,并且就CTL来说,包括T细胞受体对MHC I类分子背景下的抗原或抗原衍生的抗原肽的识别,对MHC I类分子背景下呈递的细胞(即,特征为通过I类MHC呈递抗原的细胞)的消除(例如,通过凋亡或穿孔蛋白介导的细胞裂解),细胞因子(如IFN-γ和TNF-α)的产生,以及表达抗原的靶细胞的特异性溶细胞性杀伤。
术语“免疫应答”是指宿主哺乳动物的免疫系统对特定物质(诸如抗原或免疫原)的任何可检测的反应,诸如先天性免疫应答(例如,Toll受体信号传导级联的活化)、细胞介导的免疫应答(例如由T细胞诸如免疫系统的抗原特异性T细胞和非特异性细胞介导的应答)和体液免疫应答(例如,由B细胞介导的应答,诸如产生和分泌抗体至血浆、淋巴和/或组织液中)。
术语“免疫原性的”是指在佐剂存在或不存在的情况下,不论是单独还是当连接至载体,物质针对特定抗原造成、引发、刺激或诱导免疫应答(包括增强的T细胞(例如CD8+T细胞)免疫应答),或改进、增强、增加或延长预先存在的免疫应答的能力。
“免疫原性”是指特定物质引起免疫应答的能力。肿瘤是免疫原性的,增强肿瘤免疫原性有助于经免疫应答清除肿瘤细胞。增强肿瘤免疫原性的实例包括用LSD抑制剂(例如LSD1抑制剂)和PD-1结合拮抗剂处理。
术语“感染”是指致病微生物侵入身体组织、其繁殖以及身体组织对这些微生物及其产生的毒素的反应。“感染”包括但不限于病毒、朊病毒、细菌、类病毒、寄生虫、原生动物和真菌的感染。病毒的非限制性实例包括逆转录病毒科人免疫缺陷病毒,诸如HIV-1(也称为HTLV-III,LAV或HTLV-III/LAV或HIV-III);和其他分离株,诸如HIV-LP);微小核糖核酸病毒科(例如脊髓灰质炎病毒,甲型肝炎病毒;肠道病毒,人柯萨奇病毒,鼻病毒,埃可病毒);杯状病毒科(例如能引起胃肠炎的毒株,包括诺瓦克病毒和相关病毒);披膜病毒科(例如马脑炎病毒,风疹病毒);黄病毒科(Flaviridae)(例如登革热病毒,脑炎病毒,黄热病病毒);冠状病毒科(例如冠状病毒);弹状病毒科(例如水泡性口炎病毒(vesicularstomatitis viruses),狂犬病病毒);丝状病毒科(例如埃博拉病毒);副黏液病毒科(例如副流感病毒,腮腺炎病毒,麻疹病毒,呼吸道合胞病毒,偏肺病毒);正黏液病毒科(例如流感病毒);布尼亚病毒科(汉坦病毒,布尼亚病毒,白蛉病毒(phleboviruses)和内罗病毒(Nairo viruses));砂粒病毒科(出血热病毒);呼肠孤病毒科(例如呼肠孤病毒,环状病毒和轮状病毒);Bimaviridae;肝脱氧核糖核酸病毒科(Hepadnaviridae)(乙型肝炎病毒);细小病毒科(细小病毒);乳多空病毒科(乳头瘤病毒,多瘤病毒);腺病毒科(大部分腺病毒);疱疹病毒科(单纯疱疹病毒(HSV)1和2,水痘带状疱疹病毒,巨细胞病毒(CMV),疱疹病毒);痘病毒科(天花病毒,VACV,痘病毒);和虹彩病毒科(例如非洲猪瘟病毒);和未分类的病毒(例如海绵状脑病的病原体,δ型肝炎的病原体(认为是乙型肝炎病毒的缺陷性卫星病毒),非甲非乙型肝炎的病原体(分类1是内部传播;分类2是肠道外传染(即丙型肝炎);和星状病毒。已知具有致病性的代表性细菌包括病原性巴斯德菌属物种(例如多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)),葡萄球菌属物种(例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)),链球菌属物种(例如酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)(A组链球菌),无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)(B组链球菌),链球菌(草绿色组),粪链球菌(Streptococcus faecalis),牛链球菌(Streptococcus bovis),链球菌(厌氧种(anaerobic sps.)),肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)),奈瑟氏菌属物种(例如淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae),脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)),埃希氏菌属物种(例如产肠毒性大肠杆菌(ETEC),致肠病性大肠杆菌(EPEC),肠出血性大肠杆菌(EHEC),和肠侵染性大肠杆菌(EIEC)),博代氏杆菌属(Bordetella species)物种,弯曲杆菌属(Campylobacter)物种,军团菌属(Legionella)物种(例如嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)),假单胞菌属物种,志贺氏杆菌属物种,弧菌属物种,耶尔森氏菌属(Yersinia)物种,沙门氏菌属物种,嗜血杆菌属物种(例如流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)),布鲁氏菌属(Brucella)物种,弗朗西斯氏菌属(Francisella)物种,拟杆菌属(Bacteroides)物种,梭菌属(Clostridiium)物种(例如艰难梭菌(Clostridiumdifficile),产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens),破伤风梭菌(Clostridiumtetani)),分枝杆菌属(Mycobacteria)物种(例如结核分枝杆菌(M.tuberculosis),鸟分枝杆菌(M.avium),胞内分枝杆菌(M.intracellulare),堪萨斯分枝杆菌(M.kansaii),戈登分枝杆菌(M.gordonae)),幽门螺杆菌(Helicobacter pyloris),布氏疏螺旋体(Boreliaburgdorferi),单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes),沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis),肠球菌属物种(Enterococcus),炭疽芽孢杆菌(Bacillusanthracis),白喉杆菌(Corynebacterium diphtheriae),猪红斑丹毒丝菌(Erysipelothrix rhusiopathiae),产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes),克雷伯氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae),具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum),念珠状链杆菌(Streptobacillus moniliformis),梅毒螺旋体(Treponema pallidium),细弱密螺旋体(Treponema pertenue),钩端螺旋体属(Leptospira),立克次氏体(Rickettsia),和以色列放线菌(Actinomyces israeli)。非限制性的病原体真菌包括新型隐球菌(Cryptococcusneoformans),荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum),粗球孢子菌(Coccidioidesimmitis),皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis),白念珠菌(Candida albicans),光滑念珠菌(Candida glabrata),烟曲霉(Aspergillus fumigata),黄曲霉(Aspergillusflavus),和申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii)。说明性的致病性原生动物,蠕虫(helminths),疟原虫(Plasmodium),诸如恶性疟原虫(Plasmodium falciparum),三日疟原虫(Plasmodium malariae),卵形疟原虫(Plasmodium ovale),和间日疟原虫(Plasmodiumvivax);刚地弓形虫(Toxoplasma gondii);布氏锥虫(Trypanosoma brucei),克氏锥虫(Trypanosoma cruzi);埃及血吸虫(Schistosoma haematobium),曼氏血吸虫(Schistosoma mansoni),日本血吸虫(Schistosoma japonicum);杜氏利什曼虫(Leishmania donovani);肠贾第虫(Giardia intestinalis);小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum);等等。
如本文中所用的,“说明性材料”包括出版物、记录、图表或任何其他可用于传达本发明组合物和方法的有用性的表达媒介。本发明的试剂盒的说明性材料可例如被附加在包含本发明的治疗剂或诊断剂的容器上,或与包含本发明的治疗剂或诊断剂的容器一起运送。
术语“标记”在本文中使用时是指可检测的化合物或组合物。标记通常与试剂例如多核苷酸探针或抗体直接或间接地缀合或融合,并促进与之缀合或融合的试剂的检测。标记可以自身是可检测的(例如放射性同位素标记或荧光标记),或者,在酶标记的情况下,可催化底物化合物或组合物的化学改变而产生可检测产物。
如本文中所用的术语“白细胞”或“白细胞”是指任何免疫细胞,包括单核细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和淋巴细胞。
如本文中所用的,术语“LSD抑制剂”意指这样的试剂,其降低或抑制LSD多肽(例如,LSD1,也被称为赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶1A;赖氨酸(K)特异性脱甲基酶1(KDM1);赖氨酸(K)特异性脱甲基酶1A(KDM1A);BRAF35-HDAC复合蛋白BHC110;FAD结合蛋白BRAF35-HDAC复合物,110kDa亚单位;胺氧化酶(含黄素)结构域2(AOF2);赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶1;RP1-184J9.1;以及LSD2,也被称为赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶1B(KDM1B);含黄素胺氧化酶1(AOF1);胺氧化酶(含黄素)结构域1;含黄素胺氧化酶含结构域蛋白1;赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶2)的功能或生物活性;或者LSD基因(例如,LSD1,也被称为KDM1A;AOF2;BHC110;KDM1;以及LSD2,也被称为KDM1B;AOF1;bA204B7.3;C6orf193;dJ298J15.2)的表达。
如本文中所用的术语“淋巴细胞”是指免疫系统的细胞,其是白细胞的一种。淋巴细胞包括但不限于T细胞(细胞毒性和辅助性T细胞),B细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)。如本文中所用的术语“肿瘤浸润性淋巴细胞”是指存在于实体瘤中的淋巴细胞。如本文中所用的术语“循环淋巴细胞”是指存在于循环中(例如,存在于血液中)的淋巴细胞。
“记忆性T效应子细胞”意指包括先前已遇到并对其同源抗原应答的CTL和辅助T细胞在内的T细胞子集;因此,经常使用术语经历抗原的T细胞。这样的T细胞可以识别诸如细菌或病毒的外来微生物,以及癌细胞。通过在先前的感染中、经历癌症或事先接种中遇到抗原,记忆性T效应子细胞已变得“有经验”。在与微生物的第二次遭遇中,与免疫系统第一次对微生物作出反应相比,记忆性T效应子细胞可以繁殖而发起更快更强的免疫应答。这种行为在T淋巴细胞增殖试验中得到利用,这可以揭示暴露于特定抗原的情况。
术语“间质表型”在本领域中是知晓的,并且可以通过形态、分子和/或功能特征来鉴定。例如,间质细胞通常具有细长或纺锤形的外观,表达波形蛋白、纤连蛋白和N-钙粘蛋白这些间质标志物,分裂缓慢或不分裂和/或与上皮细胞相比运动、侵袭性和/或非锚定依赖性生长的水平相对较高。
如本文中所用的术语“间质向上皮转化”(MET)是可逆的生物学过程,其包括由能动的、多极的或纺锤形的间质细胞转化为平面阵列的称为上皮细胞的极化细胞。MET是EMT的逆过程。MET在正常发育、癌症转移和诱导多能性干细胞重编程中发生。在具体的实施方案中,MET是指已经经历EMT的细胞的重编程,以恢复一种或多种上皮特征(例如,如上所述)。例如,这样的细胞通常表现出降低的运动性和/或侵袭性和/或快速分裂,并因此可以恢复对免疫治疗剂和/或细胞毒性剂的敏感性。
术语“多重PCR”是指出于在单一反应中扩增两个或更多个DNA序列的目的,使用多于一个的引物组对从单一来源(例如,个体)获得的核酸进行的单一PCR反应。
本文中可互换使用的术语“患者”、“受试者”、“宿主”或“个体”指的是任何受试者,特别是脊椎动物受试者,甚至更特别是哺乳动物受试者,对其来说,治疗或预防是期望的。落入本发明范围内的适宜的脊椎动物包括但不限于,任何脊索动物亚门成员,所述脊索动物亚门包括灵长类(例如,人,猴子和类人猿,并且包括猴种,例如来自猕猴(Macaca)属(例如,食蟹猴类,例如食蟹猴(Macaca fascicularis)和/或恒河猴(Macaca mulatta))和狒狒(Papio ursinus),以及狨猴(来自狨属(Callithrix)的物种),松鼠猴(来自松鼠猴(Saimiri)属的物种)和绢毛猴(来自柽柳猴(Saguinus)属的物种),以及类人猿物种例如黑猩猩类(Pan troglodytes));啮齿动物(例如,小鼠、大鼠、豚鼠);兔类动物(例如,家兔、野兔);牛类动物(例如,牛);绵羊类动物(例如,绵羊);山羊类动物(例如,山羊);猪类动物(例如,猪);马类动物(例如,马);犬科动物(例如,狗);猫科动物(例如,猫);禽类(例如,鸡、火鸡、鸭、鹅,陪伴鸟类例如金丝雀、虎皮鹦鹉等);海洋哺乳动物(例如,海豚、鲸);爬行动物(蛇、青蛙、蜥蜴等)和鱼。优选的受试者是需要引发免疫应答(包括具有增强的T细胞活化的免疫应答)的人类。然而,应该理解,上述术语并不意味着症状存在。
术语“药物组合物”或“药物制剂”是指这样的制剂,其形式为允许活性成分的生物活性有效,并且不包含对将要施以该组合物或制剂的受试者具有不可接受的毒性的额外组分。这样的制剂是无菌的。“药学上可接受的”赋形剂(载体、添加剂)是可以合理地施用于哺乳动物受试者以提供有效剂量的所用活性成分的那些。
如本文中所用的,术语“PD-1”是指保留PD-1活性的至少一部分的任何形式的PD-1及其变体。除非以不同方式指出,例如通过具体提及人PD-1,否则PD-1包括所有哺乳动物物种(例如人、犬、猫、马和牛)的天然序列PD-1。一种示例性的人PD-1见UniProt检索号Q15116。
术语“PD-1结合拮抗剂”指如下的分子,其降低、阻断、抑制、消除或干扰PD-1与一种或多种它的结合配偶体(诸如PD-L1、PD-L2)相互作用而引起的信号转导。在一些实施方案中,PD-1结合拮抗剂是抑制PD-1与一种或多种它的结合配偶体的结合的分子。在一个具体的方面,PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L1和/或PD-L2的结合。例如,PD-1结合拮抗剂包括降低、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与PD-L1和/或PD-L2相互作用而引起的信号转导的抗PD-1抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽和其它分子。在一个实施方案中,PD-1结合拮抗剂降低由或经由T细胞上表达的细胞表面蛋白介导的负面共刺激信号(经由PD-1介导),从而使得功能障碍性T细胞的功能障碍性减轻(例如增强对抗原识别的效应子应答)。在一些实施方案中,PD-1结合拮抗剂是抗PD-1抗体。在一个具体的方面,PD-1结合拮抗剂是MDX-1106(纳武单抗)。在另一个具体的方面,PD-1结合拮抗剂是MK-3475(帕博利珠单抗)。在另一个具体的方面,PD-1结合拮抗剂是CT-011(匹地利珠单抗)。在另一个具体的方面,PD-1结合拮抗剂是AMP-224。
在本发明的上下文中,术语“引发”(“priming”)是指引起T细胞(通常为初始T细胞)与其特定抗原初次接触(例如通过抗原呈递细胞将抗原呈递至T细胞),致使T细胞分化成效应子T细胞(例如细胞毒性T细胞或T辅助细胞)。
“放射疗法”意指使用直接的γ射线或β射线诱导充分的细胞损伤,从而限制其正常发挥功能的能力或完全破坏细胞。应理解,在本领域中会有许多已知方式来确定治疗的剂量和持续时间。典型治疗为一次施用,典型剂量的范围为每天10至200单位(戈瑞)。
如本文中使用的术语“样品”包括可以从受试者提取的、未处理的、处理的、稀释的或浓缩的任何生物样本。样品可以包括但不限于,生物流体,诸如全血、血清、红细胞、白细胞、血浆、唾液、尿液、粪便(即,排泄物)、泪液、汗液、皮脂、乳头抽出物、导管灌洗液(ductallavage)、肿瘤渗出物、滑液、腹水、腹膜液、羊水、脑脊液、淋巴液、细针抽出物、羊水、任何其他体液、细胞裂解物、细胞分泌产物、炎症液体、精液和阴道分泌物。样品可以包括组织样品和活检样品、组织匀浆等。有利的样品可以包括以可检测的量包含如本文教导的任何一种或更多种生物标志物的样品。合适地,样品容易通过微创方法获得、允许从受试者中取出或分离样品。在某些实施方案中,样品包括血液,特别是外周血、或其级分或提取物。通常,样品包括血细胞诸如成熟的、未成熟的或正在发育的白细胞,包括淋巴细胞、多形核白细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、网织红细胞、嗜碱性粒细胞细胞、体腔细胞、血细胞、嗜酸性粒细胞、巨核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、或此类细胞的级分(例如核酸或蛋白级分)。在具体的实施方案中,样品包括白细胞,包括外周血单核细胞(PBMC)。
如本文中使用的,“参照样品”、“参照细胞”、“参照组织”、“对照样品”、“对照细胞”或“对照组织”指用于比较目的的样品、细胞、组织、标准、或水平。在一个实施方案中,参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织自同一受试者或个体的健康和/或无疾病身体部位(例如组织或细胞)获得。例如,邻近患病细胞或组织的健康和/或无疾病细胞或组织(例如邻近肿瘤的细胞或组织)。在另一个实施方案中,参照样品自同一受试者或个体的身体的未治疗组织和/或细胞获得。在又一个实施方案中,参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织自个体的健康和/或无疾病身体部位(例如组织或细胞)获得,所述个体不是该受试者或个体。在再一个实施方案中,参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织自个体未治疗的身体组织和/或细胞获得,所述个体不是该受试者或个体。
“组织样品”或“细胞样品”意指从受试者或个体的组织获得的相似细胞的集合。组织或细胞样品的来源可以是实体组织如来自新鲜、冷冻和/或保存的器官、组织样品、活组织检查和/或抽吸物;血液或任何血液成分如血浆;体液如脑脊髓液、羊水、腹膜液或间隙液(interstitial fluid);来自受试者的妊娠中或发育中任意时期的细胞。组织样品还可以是原代或培养的细胞或细胞系。任选地,组织或细胞样品自疾病组织/器官获得。组织样品可以含有不是在自然界中与组织天然混杂的化合物,如防腐剂、抗凝血剂、缓冲剂、固定剂、营养物、抗生素等。
如本文中使用的术语“序列同一性”是指比较窗口中的序列在核苷酸对核苷酸或氨基酸对氨基酸的基础上序列相同的程度。因此,“序列同一性百分比”按如下计算:在比较窗口中比较两条最佳比对的序列,确定在两条序列上出现相同核酸碱基(例如A、T、C、G、I)或相同氨基酸残基(例如,Ala、Pro、Ser、Thr、Gly、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Lys、Arg、His、Asp、Glu、Asn、Gln、Cys和Met)的位置数目以得到相匹配的位置数目,用匹配的位置数目除以比较窗口的位置总数(即窗口大小),再将结果乘以100,以得到序列同一性的百分比。出于本发明的目的,“序列同一性”将被理解为通过合适的方法计算出的“匹配百分比”。例如,序列同一性分析可使用DNASIS计算机程序(windows 2.5版本;得自于HitachiSoftware engineering Co.,Ltd.,South San Francisco,California,USA),使用软件所附参考手册中使用的标准缺省值来进行。
如本文中使用的“小分子”是指分子量小于3千道尔顿(kDa)并且通常小于1.5千道尔顿、更优选小于约1千道尔顿的化合物。小分子可以是核酸、肽、多肽、肽模拟物、碳水化合物、脂质或其他有机(含碳)或无机分子。如本领域技术人员将理解的,根据本说明书,庞大的化学和/或生物混合物(通常为真菌、细菌或藻类提取物)库可以用本发明的任何测定法来筛选,以鉴定调控生物活性的化合物。“小有机分子”是分子量小于3千道尔顿、小于1.5千道尔顿或甚至小于约1kDa的有机化合物(或与无机化合物(例如金属)络合的有机化合物)。
本领域普通技术人员可以很容易地确定杂交反应的“严格性”,且其通常为取决于探针长度、洗涤温度和盐浓度的经验计算。通常,较长的探针需要较高温度以进行适当退火,而较短的探针则需要较低温度。当互补链存在于低于其解链温度的环境中时,杂交通常取决于变性DNA再退火的能力。探针和可杂交序列之间所需的同源程度越高,所用相对温度就越高。因此,较高的相对温度使反应条件更严格,而较低的温度下反应条件严格性较低。对于杂交反应严格性的额外细节和解释,参见Ausubel等人,Current Protocols inMolecular Biology,Wiley Interscience Publishers,(1995)。
如本文中定义的“严格条件”或“高严格性条件”通过以下而确定:(1)采用低离子强度和高温用于洗涤,例如0.015M氯化钠/0.0015M柠檬酸钠/0.1%十二烷基硫酸钠,50℃;(2)杂交期间采用变性剂,例如甲酰胺,如50%(v/v)甲酰胺和0.1%牛血清白蛋白/0.1%Ficoll/0.1%聚乙烯吡咯烷酮/50mM磷酸钠缓冲液(pH 6.5)和750mM氯化钠、75mM柠檬酸钠,42℃;或(3)在42℃下在采用50%甲酰胺、5xSSC(0.75M NaCl,0.075M柠檬酸钠)、50mM磷酸钠(pH 6.8)、0.1%焦磷酸钠、5xDenhardt's溶液、超声处理的鲑鱼精子DNA(50μg/ml)、0.1%SDS和10%硫酸葡聚糖的溶液中过夜杂交,在42℃下在0.2xSSC(氯化钠/柠檬酸钠)中洗涤10分钟,接着在55℃下进行10分钟的由含EDTA的0.1XSSC组成的高严格洗涤。
“持续应答”是指在停止治疗后对降低肿瘤生长的持续影响。例如,与施用阶段开始时的肿瘤大小相比,肿瘤大小可以保持为相同或更小。在一些实施方案中,持续应答具有与治疗持续时间至少相同的持续时间、为治疗持续时间的至少1.5倍、2倍、2.5倍、或3倍。
如本文中使用的术语“协同”意指LSD抑制剂在与PD-1结合拮抗剂联合施用(或者反过来)或在与PD-1结合拮抗剂和化疗剂(“抗PD-1-化疗联用”)联合施用时的治疗效果大于LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂或LSD抑制剂和抗PD-1-化疗联用在单独施用时的预期的加和治疗效果。应用于LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂或抗PD-1-化疗联用的术语“协同有效量”是指组合物(通常是药物组合物)中各组分的量对于增强包括以下所列中的任意一种或多种的免疫效应子功能是有效的:T细胞受体对MHC II类分子背景下的抗原或抗原衍生的抗原肽的识别增加,增加的细胞因子释放和/或CD8+淋巴细胞(CTL)和/或B细胞的活化,T细胞受体对MHC I类分子背景下的抗原或抗原衍生的抗原肽的识别增加,对MHC I类分子背景下呈递的细胞(即以通过I类MHC呈递抗原为特征的细胞)的消除增加(例如通过细胞凋亡或穿孔素介导的细胞裂解),细胞因子(例如IFN-γ和TNF-α)产生增加,以及表达抗原的靶细胞的特异性溶细胞杀伤增加,并且如上所描述,在LSD抑制剂剂量相对于PD-1结合拮抗剂或抗PD-1-化疗联用的剂量与增强的免疫效应子功能的剂量-响应图中,LSD抑制剂剂量轴或PD-1结合拮抗剂剂量轴或抗PD-1-化疗联用的剂量轴上,都不产生相交的效果。在本领域中用于确定协同作用的剂量响应曲线记载于例如Sande等(参见A.Goodman等人,编辑,thePharmacological Basis of Therapeutics,MacMillan Publishing Co.,Inc.,New York(1980)中第1080至1105页)。使用95%置信界限,通过改变因素(例如,剂量水平、时间表和响应),并使用计算机生成的模型(该模型由LSD抑制剂同PD-1结合拮抗剂或抗PD-1-化疗联用的各种组合的剂量响应曲线生成等效线图),可以确定最佳协同量。剂量响应曲线上免疫效应子功能的最高增强与最佳剂量水平相关。
“T细胞功能障碍病症”是以对抗原刺激的响应性降低为特征的T细胞病症或病况。在特定的实施方案中,T细胞功能障碍病症是具体与经由PD-1的信号传导不适当地升高有关的病症。在另一实施方案中,T细胞功能障碍病症是如下的病症,其中T细胞是无反应性的或者具有降低的分泌细胞因子、增殖、或者执行溶细胞活性的能力。在具体的方面,降低的响应性导致对表达免疫原的病原体或肿瘤的控制无效。以T细胞功能障碍为特征的T细胞功能障碍病症的实例包括未解决的急性感染、慢性感染和肿瘤免疫。
如本文中使用的,“治疗/处理”是指设计为改变临床病理学过程期间所治疗个体或细胞的自然进程的临床干预。治疗的期望效果包括降低疾病进展速率、改善或减轻疾病状态、和消退或改善预后。例如,若一种或多种与T细胞功能障碍病症有关的症状减轻或消除,包括但不限于降低癌性细胞的增殖(或破坏癌性细胞)、减少病原体感染、减少源自疾病的症状、提高那些患有疾病的个体的生活质量、降低治疗疾病需要的其它药物的剂量、和/或延长个体存活,则个体得到成功“治疗”。
如本文中使用的,表述“Treg”和“调节性T细胞”(以前称为抑制性T细胞)是指维持免疫耐受性的T淋巴细胞。在免疫应答过程中,Treg抑制T细胞介导的免疫,并抑制从胸腺内的阴性选择中逃逸的自身反应性T细胞。适应性Treg细胞(称为Th3或Tr 1细胞)被认为是在免疫应答过程中产生的。天然产生的Treg细胞(CD4+CD25+FoxP3+Treg细胞)在胸腺中生成,并且已经将其同发育中的T细胞与已通过细胞因子胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)活化的髓细胞样(CD11c+)和浆细胞样(CD123+)树突状细胞之间的相互作用相关联。天然存在的Treg细胞中FoxP3的存在使它们与其他T细胞区分开来。
如本文中使用的,“肿瘤”是指所有赘生性细胞生长和增殖(无论恶性的还是良性的)以及所有癌前和癌性细胞和组织。如本文中提及的术语“癌症”、“癌性的”、“细胞增殖性病症”、“增殖性病症”、“过度增殖性病症”和“肿瘤”不是相互排斥的。
“肿瘤免疫”指肿瘤逃避免疫识别和清除的过程。如此,作为治疗概念,肿瘤免疫在此类逃避被减弱时得到“治疗”,并且肿瘤被免疫系统识别并攻击。肿瘤识别的实例包括肿瘤结合、肿瘤收缩和肿瘤清除。
如本文中使用的,对基因的名字加下划线或用斜体表示应指示基因,与其蛋白质产物相对而言,蛋白质产物以不存在任何下划线或斜体的基因名称示出。例如,“LSD1”应意指LSD1基因,而“LSD1”应指示从“LSD1”基因的转录和翻译和/或可变剪接而产生的一种或多种蛋白质产物。
除非另有明确说明,否则本文描述的每个实施方案加以必要变更后适用于每个和各个实施方案。
2.用于增强T细胞功能的试剂
本发明部分基于确定了将间质表型的功能性抑制T细胞暴露于LSD抑制剂(包括LSD1抑制剂)引起T细胞的表观遗传重编程,且其免疫效应子功能去抑制,包括T细胞活化和效应子能力的生物标志物(例如IFN-γ、TNF-α、Ki67和TBET)的表达升高,T细胞耗竭生物标志物(例如EOMES)的表达降低,以及T细胞(包括效应子和记忆性T细胞)活化和增殖增加。本发明的发明人还发现LSD抑制剂介导的表观遗传重编程赋予耗竭性T细胞增强的通过PD-1结合拮抗剂重新活化的易感性。
因此,根据本发明,提供如下的组合物和方法,其利用LSD抑制剂(例如LSD脱甲基酶活性抑制剂或LSD核易位/定位抑制剂)和PD-1结合拮抗剂来增强免疫效应子功能和/或增强T细胞(例如CD8+T细胞或CD4+T细胞)功能,包括增加T细胞活化和增强耗竭T细胞通过PD-1结合拮抗剂重新活化的易感性。本发明的方法和组合物由此在治疗包括癌症和感染在内的T细胞功能障碍病症中特别有用。
2.1LSD抑制剂
LSD抑制剂包括并涵盖任何降低LSD积累、功能或稳定性;或者降低LSD基因表达的活性剂,这些抑制剂不加限制地包括小分子和大分子,比如核酸、肽、多肽、肽模拟物、碳水化合物、多糖、脂多糖、脂质或其他有机(含碳)或无机分子。优选的LSD抑制剂是结合LSD并抑制其酶活性和/或其核定位的那些。在具体的实施方案中,这些LSD抑制剂是特异性的或选择性的LSD抑制剂。
在一些实施方案中,LSD抑制剂是发挥抑制LSD(例如LSD1或LSD2)转录物转录或翻译的功能的拮抗性核酸分子。该类型的代表性转录物包括对应于任一个下述序列的核苷酸序列:(1)例如在GenBank检索号NM_015013.3、NP_001009999.1、和NM_001009999.2中所述的人LSD1核苷酸序列;例如在GenBank检索号NM_153042.3中所述的人LSD2核苷酸序列;(2)与(1)中述及的任一序列具有至少70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列同一性的核苷酸序列;(3)在至少低、中或高严格条件下与(1)中述及的序列杂交的核苷酸序列;(4)编码任一种以下氨基酸序列的核苷酸序列:例如在GenPept检索号NP_055828.2、NP_001009999.1和O60341.2中述及的人LSD1氨基酸序列;例如在GenPept检索号NP_694587.3中述及的人LSD2氨基酸序列;(5)编码与(4)中述及的任一序列具有至少70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列相似性的氨基酸序列的核苷酸序列;和编码与(4)中述及的任一序列具有至少70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列同一性的氨基酸序列的核苷酸序列。
示例性的拮抗剂核酸分子包括反义分子、适配体、核酶和三联体形成分子、RNAi和外部引导序列。核酸分子可以作为靶分子所具有的特定活性的效应物、抑制剂、调节剂和刺激物发挥作用,或者功能性核酸分子可具有不依赖于任何其他分子的从头(de novo)活性。
拮抗剂核酸分子可以与任何大分子例如DNA、RNA、多肽或碳水化合物链相互作用。因此,拮抗剂核酸分子可以与LSD(例如,LSD1或LSD2)mRNA或LSD(例如,LSD1或LSD2)的基因组DNA相互作用,或者其可以与LSD多肽(例如,LSD1或LSD2)相互作用。通常,拮抗剂核酸分子基于靶分子与拮抗剂核酸分子之间的序列同源性被设计成与其他核酸相互作用。在其他情况下,拮抗剂核酸分子与靶分子之间的特异性识别不是基于拮抗剂核酸分子与靶分子之间的序列同源性,而是基于形成允许特异性识别发生的三级结构。
在一些实施方案中,反义RNA或DNA分子通过与靶mRNA结合和阻止蛋白翻译被用于直接阻断LSD(例如,LSD1或LSD2)的翻译。反义分子通过规范或不规范碱基配对而被设计成与靶核酸分子相互作用。反义分子与靶分子的相互作用可被设计成促进靶分子的破坏,例如,通过RNAseH介导的RNA-DNA杂合体降解。或者,反义分子可被设计成中断通常在靶分子中发生的加工功能,例如转录或复制。反义分子可以基于靶分子的序列进行设计。存在多种通过寻找靶分子的最易接近区域来优化反义效率的方法。非限制性方法包括体外选择实验和使用DMS和DEPC的DNA修饰研究。在具体实例中,反义分子以小于或等于10-6、10-8、10-10、或10-12的解离常数(Kd)与靶分子相结合。在具体的实施方案中,采用来源于翻译起始位点(例如,-10和+10之间区域)的反义寡脱氧核苷酸。
适配体是合适地以特异性方式与靶分子相互作用的分子。适配体通常是长度范围为15-50个碱基的小核酸,其折叠成确定的二级和三级结构,例如茎环或G-四联体(G-quartets)。适配体可以与小分子(例如,ATP和茶碱(theophiline))以及大分子(例如,逆转录酶和凝血酶)结合。适配体可以以小于10-12M的Kd与靶分子非常紧密地结合。适当地,适配体以小于10-6、10-8、10-10、或10-12的Kd结合靶分子。适配体可以以极高程度的特异性结合靶分子。例如,已分离了这样的适配体,其与靶分子和仅在分子的单一位置上不同的另一分子之间的结合亲合力相差大于10,000倍。期望的是,适配体与靶分子的Kd比其与背景结合分子的Kd低至少10、100、1000、10,000或100,000倍。合适的用于产生目标靶标(例如,PHD、FIH-1或vHL)的适配体的方法是“Systematic Evolution of Ligands by EXponentialEnrichment”(SELEXTM)。该SELEXTM方法在美国专利No.5,475,096和美国专利No.5,270,163(也参见WO91/19813)中进行了描述。简言之,在有利于结合的条件下使核酸混合物与靶分子相接触。将未结合的核酸与结合的核酸分开,并且解离核酸-靶标复合物。然后扩增解离的核酸以得到富含配体的核酸混合物,根据需要使其经过结合、分开、解离和扩增的重复循环,以产生对靶分子具有高特异性的高亲合力核酸配体。
在其他实施方案中,抗LSD(例如,抗LSD1或LSD2)核酶用于催化LSD(例如,LSD1或LSD2)RNA的特异性切割。核酶的作用机制包括核酶分子与互补靶RNA的序列特异性杂交,随后进行核酸内切酶切割。存在多种不同类型的催化核酸酶或核酸聚合酶类型反应的核酶,其是基于天然系统中存在的核酶,例如锤头状核酶、发夹状核酶和四膜虫属核酶。还存在一些在天然系统不存在、但已被改造成从头催化特异性反应的核酶。代表性的核酶切割RNA或DNA底物。在一些实施方案中,采用切割RNA底物的核酶。潜在RNA靶标内的特异性核酶切割位点最初通过对靶分子扫描核酶切割位点而确定,核酶切割位点包括下列序列:GUA、GUU和GUC。一旦确定,可评估对应于靶基因中含有切割位点的区域的15至20个核糖核苷酸的短RNA序列以预测可致使寡核苷酸序列不适宜的结构特征,例如二级结构。候选靶标的适宜性也可使用核糖核酸酶保护测定法,通过测试其与互补寡核苷酸的杂交易行性来进行评估。
形成三联体的功能性核酸分子是可以与双链核酸或单链核酸相互作用的分子。当三联体分子与靶区域相互作用时,形成被称为三联体的结构,其中依赖于Watson-Crick和Hoogsteen碱基配对,三条DNA链形成复合物。三联体分子是优选的,因为其可以以高亲合力和特异性结合靶区域。通常期望的是,三联体形成分子与靶分子以小于10-6、10-8、10-10、或10-12的Kd结合。
外部引导序列(EGS)是与靶核酸分子结合形成复合物的分子,并且该复合物被切割靶分子的RNAse P识别。EGS可被设计成特异性地靶向选择的RNA分子。RNAse P在细胞内帮助加工转移RNA(tRNA)。通过使用致使靶RNA:EGS复合物模拟天然tRNA底物的EGS,可以募集细菌性RNAse P,以切割几乎任何RNA序列。类似地,真核EGS/RNAse P指导的RNA切割可用于在真核细胞内切割期望靶标。
在其他实施方案中,介导LSD(例如,LSD1或LSD2)基因或LSD(例如,LSD1或LSD2)转录物的RNA干扰(RNAi)的RNA分子可用于降低或消除基因表达。RNAi是指通过引入与靶基因的转录物同源的单链或通常是双链RNA(dsRNA)干扰靶基因或破坏其产物。RNAi方法,包括双链RNA干扰(dsRNAi)或小干扰RNA(siRNA),已在多种生物体包括哺乳动物细胞和线虫类秀丽隐杆线虫中得到了广泛证实(Fire等,1998.Nature 391,806-811)。在哺乳动物细胞中,RNAi可由以下引发:21至23个核苷酸(nt)的小干扰RNA(siRNA)双链体(Chiu等,2002Mol.Cell.10:549-561;Elbashir等人,2001.Nature 411:494-498);或者micro-RNA(miRNA)、功能性小发夹RNA(shRNA)或使用DNA模板与RNA聚合酶III启动子在体内表达的其他dsRNA(Zeng等人,2002.Mol.Cell 9:1327-1333;Paddison等人,2002.Genes Dev.16:948-958;Lee等人,2002.Nature Biotechnol.20:500-505;Paul等人,2002.NatureBiotechnol.20:505-508;Tuschl,T.,2002.Nature Biotechnol.20:440-448;Yu等人,2002.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99(9):6047-6052;McManus等人,2002.RNA 8:842-850;Sui等人,2002.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99(6):5515-5520)。
在具体的实施方案中,使用与LSD(例如,LSD1或LSD2)基因至少一部分对应的dsRNA本身以及特别是产生dsRNA的构建体以减少或消除其表达。RNAi介导的基因表达抑制可以使用本领域报道的任何技术来实现,例如通过将编码茎环或发夹RNA结构的核酸构建体转染到靶细胞的基因组中;或者通过从会聚的启动子(convergent promoter)之间;或者按照头对头或尾对尾复制从单一启动子之后表达所转染的与LSD(例如,LSD1或LSD2)基因有同源性的核酸构建体。可以使用任何类似的构建体,只要其产生能够自身折叠并产生dsRNA的单一RNA,或者只要其产生两个单独的RNA转录物,所述RNA转录物随后退火以形成与靶基因具有同源性的dsRNA即可。
对于RNAi不需要绝对的同源性,对于约200个碱基对的dsRNA,记载的较低阈值在约85%同源性(Plasterk和Ketting,2000,Current Opinion in Genetics and Dev.10:562-67)。因此,根据dsRNA的长度,编码RNAi的核酸可以在其包含的对靶基因转录物的同源性水平上有所变化,即,100至200个碱基对的dsRNA与靶基因具有至少约85%的同源性,而更长的dsRNA(即,300至100个碱基对)与靶基因具有至少约75%的同源性。编码RNA的构建体(所述构建体表达被设计成与单独表达的RNA退火的单一RNA转录物)、或者由会聚启动子表达单独转录物的单一构建体,合适地为至少约100个核苷酸长。编码RNA的构建体(其表达被设计成通过内部折叠形成dsRNA的单一RNA)通常长度为至少约200个核苷酸。
如果所得的dsRNA对于靶向破坏的细胞谱系中的基因产物是特异性的,则用于表达形成dsRNA的构建体的启动子可以是任何类型的启动子。或者,启动子可以是谱系特异性的,因为其仅在特定发育谱系的细胞中表达。当在非靶向细胞谱系中表达的基因观察到一定同源性重叠的情况下,这可能是有利的。启动子也可通过外部控制因素或通过细胞内环境因素诱导。
在一些实施方案中,引导切割其所对应的特定mRNA的约21至约23个核苷酸的RNA分子可以用于介导RNAi,例如如Tuschl等人在美国2002/0086356中所述的。这样的21nt至23nt的RNA分子可以包含3'羟基,可以是单链或双链的(例如两个21nt至23nt RNA),其中dsRNA分子可以是平端的或者包含突出端(例如5'、3')。
在一些实施方案中,拮抗剂核酸分子是siRNA。siRNA可通过任何合适的方法制备。例如,可参照国际公开WO 02/44321,其公开了当与3'突出端碱基配对时能够序列特异性降解靶mRNA的siRNA,其并入本文以作参考。使用合成的、短的双链RNA(模拟酶切丁机(enzymedicer)产生的siRNA),可以在哺乳动物细胞中实现序列特异性基因沉默。siRNA可以是化学或体外合成的,或者可以是在细胞内被加工成siRNA的短双链发夹状RNA(shRNA)的结果。合成siRNA通常使用算法和常规的DNA/RNA合成仪进行设计。供应商包括Ambion(Austin,Tex.)、ChemGenes(Ashland,Mass.)、Dharmacon(Lafayette,Colo.)、Glen Research(Sterling,Va.)、MWB Biotech(Esbersberg,Germany)、Proligo(Boulder,Colo.)、和Qiagen(Vento,The Netherlands)。也可以使用试剂盒(例如,Ambion的SILENCERTMsiRNA构建试剂盒)在体外合成siRNA。
从载体产生siRNA更通常地是通过短发夹RNA(shRNA)的转录实现。例如,用于产生含shRNA载体的试剂盒是可得的,例如Imgenex的GENESUPPRESSORTM构建试剂盒和Invitrogen的BLOCK-ITTM诱导型RNAi质粒和慢病毒载体。此外,用于配制siRNA和向受试者递送siRNA的方法也是本领域中公知的。参见例如US 2005/0282188;US 2005/0239731;US2005/0234232;US 2005/0176018;US 2005/0059817;US 2005/0020525;US 2004/0192626;US 2003/0073640;US 2002/0150936;US 2002/0142980;和US2002/0120129,其各自并入本文以作参考。
示例性RNAi分子(例如,LSD(例如LSD1或LSD2)siRNA和shRNA)在本领域中进行了描述(例如,Yang等人,2010.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 107:21499-21504和He等人,2012.Transcription 3:3:1-16)或者可商购自Santa Cruz Biotechnology,Inc.(SantaCruz,CA,USA)和OriGene Technologies,Inc.(Rockville,MD,USA)。
本发明还考虑基于肽或多肽的抑制剂化合物。例如,BHC80(也称为PHD指蛋白21A)与LSD1形成复合物的一部分,并且能够抑制LSD1脱甲基酶活性。因此,本发明还考虑使用BHC80或其生物学活性片段来抑制LSD1酶活性。BHC80多肽的氨基酸序列以及编码BHC80多肽的核苷酸序列是公开可用的。在这方面,可以参考例如对于智人(homo sapiens)BHC80氨基酸序列,GenBank检索号NP057705;和对于编码GenBank检索号NP057705中所述氨基酸序列的核苷酸序列,GenBank NM016621;2)对于小鼠(mus musculus)BHC80氨基酸序列,GenBank检索号NP620094;和对于编码GenBank检索号NP620094中所述氨基酸序列的核苷酸序列,GenBank NM138755;3)对于原鸡(Gallus gallus)BHC80氨基酸序列,GenBank检索号NP00118576.1;和对于编码GenBank检索号NP00118576.1中所述氨基酸序列的核苷酸序列,GenBank NM001199647;以及4)对于牛(Bos taurus)BHC80氨基酸序列,GenBank检索号DAA21793。
示例性BHC80多肽选自:(1)包含以下氨基酸序列的多肽,所述氨基酸序列与上述GenBank BHC80多肽项中任一项所列的氨基酸序列具有至少70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%的序列相似性;(2)包含以下氨基酸序列的多肽,所述氨基酸序列与上述GenBank BHC80多肽项中任一项所列的氨基酸序列具有至少70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%的序列同一性;(3)包含由以下核苷酸序列编码的氨基酸序列的多肽,所述核苷酸序列在至少低、中等或高严格条件下与上述GenBank BHC80多核苷酸项中任一项所列的核苷酸序列杂交;(4)包含由以下核苷酸序列编码的氨基酸序列的多肽,所述核苷酸序列与上述GenBank BHC80多核苷酸项中任一项所列的核苷酸序列具有至少70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%的序列同一性;以及(5)根据(1)至(4)中任一项的多肽的片段,其抑制LSD1酶活性。
BHC80多肽可以如下引入到细胞中:通过递送多肽本身或者通过将包含编码BHC80多肽的核苷酸序列的BHC80核酸引入细胞中。在一些实施方案中,BHC80核酸包含选自以下的核苷酸序列:(1)在上述GenBank BHC80多核苷酸项中任一项所列的BHC80核苷酸序列;(2)与(1)中所提及的序列中任一个具有至少70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%序列同一性的核苷酸序列;(3)在至少低、中等或高严格条件下与(1)中所提及的序列杂交的核苷酸序列;(4)编码以下氨基酸序列的核苷酸序列,所述氨基酸序列列于上述GenBank BHC80多肽项的任一项中;(5)编码以下氨基酸序列的核苷酸序列,所述氨基酸序列与(4)中所提及的序列中任一个具有至少70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%的序列相似性;以及编码以下氨基酸序列的核苷酸序列,所述氨基酸序列与(4)中所提及的序列中任一个具有至少70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%的序列同一性。
BHC80核酸可以是重组表达载体的形式。BHC80核苷酸序列可以与表达载体中的一种或多种转录控制元件(例如,启动子)可操作地连接。合适的载体包括,例如重组逆转录病毒、慢病毒和腺病毒;逆转录病毒表达载体、慢病毒表达载体、核酸表达载体以及质粒表达载体。在一些情况下,表达载体整合到细胞的基因组中。在另一些情况下,表达载体在细胞中保持为附加体状态。
合适的表达载体包括但不限于,病毒载体(例如,基于牛痘病毒;脊髓灰质炎病毒;腺病毒的病毒载体(例如,参见,Li等人.,Invest Opthalmol V is Sci 35:2543 2549,1994;Borras等人,Gene Ther 6:515 524,1999;Li和Davidson,PNAS 92:7700 7704,1995;Sakamoto等人,H Gene Ther 5:1088 1097,1999;WO 94/12649,WO 93/03769;WO 93/19191;WO 94/28938;WO 95/11984和WO 95/00655);腺相关病毒(参见,例如,Ali等人,HumGene Ther 9:8186,1998,Flannery等人,PNAS 94:6916 6921,1997;Bennett等人,InvestOpthalmol V is Sci 38:2857 2863,1997;Jomary等人,Gene Ther 4:683 690,1997,Rolling等人,Hum Gene Ther 10:641 648,1999;Ali等人,Hum Mol Genet.5:591 594,1996;Srivastava于WO 93/09239中,Samulski等人,J.Vir.(1989)63:3822-3828;Mendelson等人,Virol.(1988)166:154-165;和Flotte等人,PNAS(1993)90:10613-10617);SV40;单纯性疱疹病毒;人免疫缺陷病毒(参见,例如,Miyoshi等人,PNAS 94:10319 23,1997;Takahashi等人,J Virol 73:7812 7816,1999);逆转录病毒载体(例如,鼠白血病病毒、脾坏死病毒和来自于逆转录病毒(例如,劳斯氏肉瘤病毒、哈维肉瘤病毒、禽白血病病毒、慢病毒、人免疫缺陷病毒、骨髓增生性肉瘤病毒和乳腺肿瘤病毒)的载体)等。
本发明还考虑降低LSD(例如,LSD1或LSD2)的酶活性的小分子试剂。
适用于本发明的降低LSD1酶活性的小分子试剂包括还抑制LSD1酶活性的单胺氧化酶(MAO)抑制剂;抑制LSD1酶活性的聚胺化合物;抑制LSD1酶活性的苯基环丙胺衍生物;等等。
MAO抑制剂的非限制性实例包括MAO-A选择性抑制剂、MAO-B选择性抑制剂和MAO非选择性抑制剂。MAO抑制剂的示例性实例包括报道的MAO-A同种型抑制剂(其优先使5-羟色胺(血清素)(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)脱氨基)和/或MAO-B同种型抑制剂(其优先使苯乙胺(PEA)和苄胺脱氨基)(MAO-A和MAO-B均代谢多巴胺(DA))。在多个实施方案中,MAO抑制剂可以是不可逆或可逆的(例如,MAO-A的可逆抑制剂(RIMA)),并且可对MAO-A和/或MAO-B具有不同的效力(例如,非选择性双重抑制剂或同种型选择性抑制剂)。
在一些实施方案中,MAO抑制剂选自:氯吉灵(clorgyline);L-丙炔苯丙胺(L-deprenyl);异卡波肼(MarplanTM);死藤水;烟肼酰胺;异丙烟肼;异丙氯肼;吗氯贝胺(AurorixTM;4-氯-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺);苯乙肼(NardilTM;(±)-2-苯乙肼);反苯环丙胺(ParnateTM;(±)-反-2-苯基环丙-1-胺)(苯乙肼的同类);托洛沙酮;左旋丙炔苯丙胺(levo-deprenyl)(SelegilineTM);骆驼蓬(harmala);RIMA(例如吗氯贝胺,记载于DaPrada等人(1989.J Pharmacol Exp Ther 248:400-414));溴法罗明;和贝氟沙通(记载于Curet等人(1998.J Affect Disord 51:287-30));拉扎贝胺(Ro 19 6327)(记载于Ann.Neurol.,40(1):99-107(1996));和SL25.1131(记载于Aubin等人(2004.J.Pharmacol.Exp.Ther.310:1171-1182));盐酸司来吉兰(1-丙炔苯丙胺,ELDEPRYL,ZELAPAR);二甲基司来吉兰(dimethylselegilene);沙芬酰胺(safinamide);雷沙吉兰(rasagiline)(AZILECT);二苯美仑(bifemelane);脱氧鸭嘴花碱(desoxypeganine);骆驼蓬碱(也称为南美卡皮根碱(telepathine)或banasterine);利奈唑胺(linezolid)(ZYVOX,ZYVOXID);优降宁(pargyline)(EUDATIN,SUPIRDYL);二氧烯醇酯卡瓦吡喃酮去甲氧基麻醉椒素(dienolide kavapyrone desmethoxyyangonin);5-(4-芳基甲氧基苯基)-2-(2-氰基乙基)四唑;等等。
小分子LSD1抑制剂也可以选自例如由Woster等人在美国公开No.2007/0208082(其整体并入本文以作参考)中所述的聚胺化合物。LSD1的示例性聚胺抑制剂包括根据式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或水合物:
其中n是1至12的整数;m和p独立地为1至5的整数;q是0或1;每个R1独立地选自C1-C8烷基、C4-C15环烷基、C3-C15支链烷基、C6-C20芳基、C6-C20杂芳基、C7-C24芳烷基、C7-C24杂芳烷基,和
其中R3选自C1-C8烷基、C4-C15环烷基、C3-C15支链烷基、C6-C20芳基、C6-C20杂芳基、C7-C24芳烷基和C7-C24杂芳烷基;且
每个R2独立地选自氢或C1-C8烷基。
合适的聚胺化合物是式(I)的化合物,其中一个或两个R1是C6-C20芳基,比如单环芳基,包括但不限于苯基。在一个实施方案中,化合物为式(I)且每个R1是苯基。在一个实施方案中,q是1,m和p是3,且n是4。在另一实施方案中,q是1,m和p是3,且n是7。
合适的聚胺化合物是式(I)的化合物,其中至少一个或两个R1是C8-C12或C1-C8烷基,比如直链烷基。一个或两个R1可以是C1-C8直链烷基,比如甲基或乙基。在一个实施方案中,每个R1是甲基。一个或两个R1可包含或者可以是C4-C15环烷基,比如含有直链烷基的环烷基,其中该环烷基经其烷基或环烷基部分连接到分子。例如,一个或两个R1可以是环丙基甲基或环己基甲基。在一个实施方案中,一个R1是环丙基甲基或环己基甲基且另一个R1是直链烷基,比如直链C1-C8未被取代的烷基,包括但不限于乙基。在一个实施方案中,R1是C3-C15支链烷基比如异丙基。当R1是C1-C8取代烷基时,取代烷基可以被任何取代基(包括伯胺、仲胺、叔胺或季胺)取代。因此,在一个实施方案中,R1是被胺取代的C1-C8烷基,使得R1可以是,例如,烷基-NH2或烷基-胺-烷基部分,比如–(CH2)yNH(CH2)zCH3,其中y和z独立地是1至8的整数。在一个实施方案中,R1是–(CH2)3NH2。
在一个实施方案中,化合物为式(I),其中一个或两个R1是C7-C24取代或未被取代的芳烷基,其在一个实施方案中是通过其烷基部分与分子相连接的芳烷基(例如,苄基)。在一个实施方案中,两个R1是芳烷基部分,其中该部分的烷基部分被两个芳基取代,且该部分通过其烷基与分子相连接。例如,在一个实施方案中,一个或两个R1是C7-C24芳烷基,其中烷基部分被两个苯基取代,比如当R1是2,2-二苯基乙基或2,2-二苄基乙基时。在一个实施方案中,式(I)的两个R1是2,2-二苯基乙基且n是1、2或5。在一个实施方案中,式(I)的每个R1是2,2-二苯基乙基,n是1、2或5且m和p各自是1。
在一个实施方案中,至少一个R1是氢。当一个R1是氢时,另一个R1可以是上文针对R1列出的任意部分,包括芳基,比如苄基。任何上文列出的式(I)化合物包括其中至少一个或两个R2是氢或C1-C8取代或未被取代的烷基的化合物。在一个实施方案中,每个R2是未被取代的烷基,比如甲基。在另一实施方案中,每个R2是氢。任何上文列出的式(I)化合物可以是其中q是1且m和p相同的化合物。因此,式(I)的聚氨基胍参照聚氨基胍中心可以是对称的(例如,排除R1)。或者,式(I)的化合物可以是不对称的,例如当q是0时。在一个实施方案中,m和p是1。在一个实施方案中,q是0。在一个实施方案中,n是1至5的整数。
在一些实施方案中,化合物是聚氨基双胍或N-烷基化聚氨基双胍。N-烷基化聚氨基双胍意指其中至少一个双胍的至少一个亚胺氮被烷基化的聚氨基双胍。在一个实施方案中,化合物是式(I)的聚氨基双胍、或其盐、溶剂合物或水合物,其中q是1,且至少一个或每个R1是为以下结构:
其中每个R3独立地选自C1-C8烷基、C6-C20芳基、C6-C20杂芳基、C7-C24芳烷基、和C7-C24杂芳烷基;且每个R2独立地为氢或C1-C8烷基。
在一个实施方案中,在聚氨基双胍化合物中,至少一个或每个R3是C1-C8烷基。例如,当R3是C1-C8烷基时,烷基可以被任意取代基包括伯胺、仲胺、叔胺或季胺取代。因此,在一个实施方案中,R3是被胺取代的C1-C8烷基,使得R3可以是例如,烷基-NH2或烷基-胺-烷基部分,比如–(CH2)yNH(CH2)2CH3,其中y和z独立地为1至8的整数。在一个实施方案中,R3是–(CH2)3NH2。R3还可以是C4-C15环烷基或C3-C15支链烷基。在一个实施方案中,至少一个或每个R3是C6-C20芳基。在一个实施方案中,q是l,m和p是3,且n是4。在另一实施方案中,q是l,m和p是3,且n是7.
在一个实施方案中,化合物是式(I)的聚氨基双胍,其中至少一个R3是C7-C24芳烷基,其在一个实施方案中是通过其烷基部分与分子连接的芳烷基。在一个实施方案中,每个R3是芳烷基部分,其中该部分的烷基部分被一个或两个芳基取代,且该部分通过其烷基部分与分子连接。例如,在一个实施方案中,至少一个或每个R3是其中烷基部分被两个苯基或苄基取代的芳烷基,比如当R3是2,2-二苯基乙基或2,2-二苄基乙基时。在一个实施方案中,每个R3是2,2-二苯基乙基且n是1、2或5。在一个实施方案中,每个R3是2,2-二苯基乙基且n是1、2或5且m和p各自为1。
任何上文列出的式(I)的聚氨基双胍化合物包括其中至少一个或两个R2均为氢或C1-C8烷基的化合物。在一个实施方案中,每个R2是未被取代的烷基,比如甲基。在另一实施方案中,每个R2是氢。
任何上文列出的式(I)的聚氨基双胍化合物包括其中q是1且m和p相同的化合物。因此,式(I)的聚氨基双胍参照聚氨基双胍中心可以是对称的。或者,式(I)的化合物可以是不对称的。在一个实施方案中,m和p是1。在一个实施方案中,q是0。在一个实施方案中,n是1至5的整数。在一个实施方案中,q、m和p各为1且n是1、2或5。
通过本公开内容应该理解和清楚传达的是,参照式(I)公开的每个R1、R2、R3、m、n、p和q意指并包括其所有组合,如同R1、R2、R3、m、n、p和q的每个组合被具体和单独地列出一样。
代表性的式(I)化合物包括,例如:
在某些实施方案中,聚胺化合物表示为根据式(II)的结构:
或者其盐、溶剂合物或水合物,
其中n是1、2或3;
每个L独立地是长度为约2至14个碳,例如长度为约2、3、4、5、6、8、10、12或14个碳原子的接头,其中接头骨架原子可以是饱和或不饱和的,通常不多于一个、二个、三个或四个不饱和原子存在于系链骨架中,其中每个骨架原子可以是被取代或未被取代的(例如,被C1-C8烷基取代),其中接头骨架可包括环基团(例如,环己-1,3-二基,其中环的3个原子包含在骨架中);
每个R12独立地选自氢和C1-C8烷基;且
每个R11独立地选自氢、C2-C8烯基、C1-C8烷基或C3-C8支链烷基(例如,甲基、乙基、叔丁基、异丙基、戊基、环丁基、环丙基甲基、3-甲基丁基、2-乙基丁基、5-NH2-戊-1-基、丙基-1-基甲基(苯基)次膦酸盐、二甲基双环[3.1.1]庚基乙基、2-(十氢萘基)乙基等)、C6-C20芳基或杂芳基、C1-C24芳烷基或杂芳烷基(2-苯基苄基、4-苯基苄基、2-苄基苄基、3-苄基苄基、3,3-二苯基丙基、3-(苯并咪唑基)-丙基、4-异丙基苄基、4-氟苄基、4-叔丁基苄基、3-咪唑基-丙基、2-苯基乙基等)、–C(=O)–C1-C8烷基、–C(=O)–C1-C8烯基、–C(=O)–C1-C8炔基、氨基取代的环烷基(例如,被伯胺、仲胺、叔胺或季胺取代的环烷基,比如5-NH2-环庚基、3-NH2-环戊基等)和C2-C8烷酰基(例如,被甲基和烷基叠氮基取代的烷酰基)。
在某些实施方案中,每个L独立地选自:–CHR13–(CH2)m–、–CHR13–(CH2)n–CHR13–、–(CH2)mCHR13–、–CH2-A-CH2–和–(CH2)p–
其中:
m是1至5的整数;
A是(CH2)m、乙烷-1,1-二基或环己-1,3-二基;
p是2至14的整数,比如1、2、3、4或5;
n是1至12的整数;且
R13是C1-C8烷基。
参照式(II)的取代的芳烷基或杂芳烷基意指并包括被芳基或杂芳基取代的烷酰基部分,即,–C(=O)-芳基、–C(=O)-芳烷基、–C(=O)-杂芳基和–C(=O)-杂芳烷基。在一个实施方案中,芳烷基或杂芳烷基部分的烷基部分通过其烷基部分与分子相连接。例如,至少一个或两个R11可以是芳烷基部分,比如2-苯基苄基、4-苯基苄基、3,3,-二苯基丙基、2-(2-苯基乙基)苄基、2-甲基-3-苯基苄基、2-萘基乙基、4-(芘基)丁基、2-(3-甲基萘基)乙基、2-(1,2-二氢苊-4-基)乙基等。在另一实施方案中,至少一个或两个R11可以是杂芳烷基部分,比如3-(苯并咪唑基)丙酰基、1-(苯并咪唑基)甲酰基、2-(苯并咪唑基)乙酰基、2-(苯并咪唑基)乙基等。
在某些实施方案中,式(II)的化合物包括至少一个选自以下的部分:叔丁基、异丙基、2-乙基丁基、1-甲基丙基、1-甲基丁基、3-丁烯基、异戊-2-烯基、2-甲基丙-3-油基(2-methylpropan-3-olyl)、含硫乙基、含硫苯基、丙炔基、1-甲基-1H-吡咯-2-基;三氟甲基、环丙烷甲醛、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基、烷基取代的苯基、2,4,6-三甲基苄基、卤素-5-取代的苯基(比如对-(F3S)-苯基、叠氮基和2-甲基丁基。
在某些实施方案中,在式(II)中,每个R11独立地选自氢、正丁基、乙基、环己基甲基、环戊基甲基、环丙基甲基、环庚基甲基、环己基乙-2-基、和苄基。
在某些实施方案中,聚胺化合物的结构为式(II),其中n是3,使得化合物具有根据式(III)的结构:
其中L1、L2和L3独立地选自–CHR13–(CH2)m–、–CHR13–(CH2)n–CHR13–、–(CH2)m–CHR13–、–CH2-A-CH2–和–(CH2)p–。
其中m、A、p、n和R13如上文所限定。
在某些实施方案中,聚胺化合物的结构为式(III),其中:L1是–CHR13–(CH2)m–;L2是–CHR13–(CH2)n–CHR13–;且L3是–(CH2)m–CHR13–;其中R11、R12、R13、m和n如上文所限定。
在某些实施方案中聚胺化合物的结构为式(III),其中:L1、L2和L3独立地为–CH2-A-CH2–;且R12是氢;其中R11和A如上文所限定。在具体的实施方案中,A和R11中的至少一个包括烯基部分。
在某些实施方案中聚胺化合物的结构为式(III),其中:L1、L2和L3独立地为–(CH2)p–,其中p如上文所限定;且R12是氢。在具体的实施方案中,对于L1和L3,p是3至7的整数,对于L3,p是3至14的整数。
在某些实施方案中聚胺化合物的结构为式(III),其中:L1和L3独立地为–(CH2)p–;L2是–CH2-A-CH2–;且R12是氢;其中R12、p和A如上文所限定。在具体的实施方案中,对于L1和L3,p是2至6的整数,对于L3,A是(CH2)x,其中x为1至5的整数,或环己-1,3-二基。
在某些实施方案中,聚胺化合物的结构为式(II),其中n是2,,使得化合物具有根据式(IV)的结构:
其中L1和L2独立地选自–CHR13–(CH2)m–CHR13–(CH2)n–CHR13–、–(CH2)n、CHR13–、–CH2-A-CH2–和–(CH2)p–,
其中m、A、p、n、和R13如上文所限定。
在某些实施方案中,聚胺化合物的结构为式(IV),其中:L1是–(CH2)p–;且L2是–(CH2)m–CHR13–;其中R13、m和p如上文所限定。在具体的实施方案中,对于L1,p是3至10的整数,对于L2,n是2至9的整数。
在某些实施方案中,聚胺化合物的结构为式(IV),其中:L1和L2是–(CH2)p–;其中p如上文所限定。在具体的实施方案中,p是3至7的整数。
在某些实施方案中,聚胺化合物的结构为式(II),其中n是1,使得化合物具有根据式(V)的结构:
其中L1是–(CH2)p–,其中p如上文所限定。在具体的实施方案中,p是2至6的整数。
在具体的实施方案中,在式(V)中,一个R11是氨基取代的环烷基(例如,被伯胺、仲胺、叔胺或季胺取代的环烷基)或C2-C8烷酰基(该烷酰基可以被一个或多个取代基比如甲基或烷基叠氮基取代);且另一个R11是C1-C8烷基或C7-C24芳烷基。
代表性的式(II)化合物包括,例如:
作为抑制剂的苯基环丙胺衍生物包括由式(VI)表示的化合物:
其中:
R1-R5各自独立地选自H、卤素、烷基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-L-芳基、-L-杂环基、-L-碳环基、酰氨基、酰氧基、烷硫基、环烷硫基、炔基、氨基、烷基氨基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、氰酰基(cyanato)、卤代芳基、羟基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、异氰酰基、异硫基氰酸酯基(isothiocyanate)、硝基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、硫代羰基、硫代氰酰基、三卤代甲烷磺酰胺基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、和C-酰胺基;
R6是H或烷基;
R7是H、烷基、或环烷基;
R8是-L-杂环基,其中-L-杂环基的环或环体系具有0至3个选自以下的取代基:卤素、烷基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-L-芳基、-L-杂环基、-L-碳环基、酰氨基、酰氧基、烷硫基、环烷硫基、炔基、氨基、烷基氨基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、氰酰基、卤代芳基、羟基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、异氰酰基、异硫基氰酸酯基、硝基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、硫代羰基、硫代氰酰基、三卤代甲烷磺酰胺基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、和C-酰胺基;或
R8是-L-芳基,其中-L-芳基的环或环体系具有1至3个选自以下的取代基:卤素、烷基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-L-芳基、-L-杂环基、-L-碳环基、酰氨基、酰氧基、烷硫基、环烷硫基、炔基、氨基、烷基氨基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、氰酰基、卤代芳基、羟基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、异氰酰基、异硫基氰酸酯基、硝基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、硫代羰基、硫代氰酰基、三卤代甲烷磺酰胺基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、和C-酰胺基;
其中每个L独立地选自–(CH2)n–(CH2)n–、–(CH2)nNH(CH2)n–、–(CH2)nO(CH2)n–、和–(CH2)nS(CH2)n–,且其中每个n独立地选自0、1、2、和3;
或其药学上可接受的盐。
在一些情况下,L是共价键。在一些情况下,R6和R7是氢。在一些情况下,R1-R5中的一个选自-L-芳基、-L-杂环基、和-L-碳环基。
在式(VI)化合物的一些实施方案中,R8环或环体系上的一个或多个取代基选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、–N(C1-3烷基)2、–NH(C1-3烷基)、–C(=O)NH2、–C(=O)NH(C1-3烷基)、–C(=O)N(C1-3烷基)2、–S(=O)2(C1-3烷基)、–S(=O)2NH2、–S(O)2NH2、–S(O)2N(C1-3烷基)2、–S(=O)2NH(C1-3烷基)、–CN、–NH2、和–NO2。
在某些实施方案中,本发明的化合物如式(VI),其中:
R1-R5各自是任选地经取代的,并且独立地选自–H、卤素、烷基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-杂环基、-L-碳环基、酰氨基、酰氧基、烷硫基、环烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、氰酰基、卤代芳基、羟基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、异氰酰基、异硫代氰酰基、硝基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、硫代羰基、硫代氰酰基、三卤代甲烷磺酰胺基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N–硫代氨基甲酰基、和C-酰胺基;
R6选自–H和烷基;
R7选自–H、烷基、和环烷基;
R8选自–C(=O)NRxRy和–C(=O)Rz;
Rx在存在时选自–H、烷基、炔基、烯基、-L-碳环基、-L-芳基、和-L-杂环基,其全部任选地被取代(–H除外);
Ry在存在时选自–H、烷基、炔基、烯基、-L-碳环基、-L-芳基、和-L-杂环基,其全部任选地被取代(–H除外),其中Rx和Ry可以是环连接的;
Rz在存在时选自–H、烷氧基、-L-碳环基、-L-杂环基、-L-芳基,其中芳基、杂环基、或碳环基任选地被取代;L各自是将式(I)的主支架与碳环基、杂环基、或芳基连接的接头,其中接头-L-的烃部分是饱和的、部分饱和的、或不饱和的,且独立地选自具有下式的饱和母体基团–(CH2)n–(CH2)n–、–(CH2)nC(=O)(CH2)–、–(CH2)nC(=O)NH(CH2)n–、–(CH2)nNHC(O)O(CH2)n–、–(CH2)nNHC(=O)NH(CH2)n–、–(CH2)nNHC(=S)S(CH2)n–、–(CH2)nOC(=O)S(CH2)n–、–(CH2)nNH(CH2)n–、–(CH2)n–O–(CH2)n–、–(CH2)nS(CH2)n–、和–(CH2)nNHC(=S)NH(CH2)n–,其中每个n独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、和8。根据此实施方案,任选取代是指0或1至4个任选的取代基,该取代基独立地选自酰氨基、酰氧基、烯基、烷氧基、环烷氧基、烷基、烷硫基、环烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、碳环基、氰基、氰酰基、卤素、卤代烷基、卤代芳基、羟基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂芳基烷氧基、异氰酰基、异硫代氰酰基、硝基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、硫代羰基、硫代氰酰基、三卤代甲烷磺酰胺基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、和C-酰胺基。在该实施方案的一个更具体方面中,任选的取代基是1或2个选自卤素、烷基、芳基、和芳烷基的任选的取代基。
在某些实施方案中,在式(VI)中,R8是–CORz,使得化合物具有以下结构:
其中:R1-R7如上文所述;且Rz是任选地被1至4个任选的取代基取代的-L-杂环基,该取代基独立地选自酰氨基、酰氧基、烯基、烷氧基、环烷氧基、烷基、烷硫基、环烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、碳环基、氰基、氰酰基、卤素、卤代烷基、卤代芳基、羟基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂芳基烷氧基、异氰酰基、异硫代氰酰基、硝基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、硫代羰基、硫代氰酰基、三卤代甲烷磺酰胺基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、和C-酰胺基,且其中所述-L-独立地选自–(CH2)n–(CH2)n–、–(CH2)nNH(CH2)n–、–(CH2)n–O–(CH2)n–、和–(CH2)nS(CH2)n–,其中每个n独立地选自0、1、2、和3。
在此实施方案的具体方面中,每个L独立地选自–(CH2)n–(CH2)n–和–(CH2)n–O–(CH2)n,其中每个n独立地选自0、1、2、和3。在此实施方案的更具体方面中每个L选自键、–CH2–、–CH2CH2–、–OCH2–、–OCH2CH2–、–CH2OCH2–、–CH2CH2CH2–、–OCH2CH2CH2–、和–CH2OCH2CH2–。在一甚至更具体的方面中,每个L选自键、–CH2–、–CH2CH2–、OCH2–、和–CH2CH2CH2–。在再一个甚至更具体的方面中,L选自键和–CH2–。
示例性的式(VI)化合物包括:
示例性的式(VI)化合物包括:N-环丙基-2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙酰胺;2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基乙酰胺;N-环丙基-2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}丙酰胺;2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}-N-丙-2-炔基乙酰胺;N-异丙基-2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙酰胺;N-(叔丁基)-2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙酰胺;N-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-N-[(反式)-2-苯基环丙基]胺;2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}丙酰胺;2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}丙酸甲酯;N-环丙基-2-{甲基[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙酰胺;2-{甲基[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙酰胺;N-甲基-反式-2-(苯基环丙基氨基)丙酰胺;1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-((反式)-2-苯基环丙基氨基)乙酮;1-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-((反式)-2-苯基环丙基氨基)乙酮;1-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-((反式)-2-苯基环丙基氨基)-乙酮;2-((反式)-2-苯基环丙基氨基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙酮;2-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基氨基)-1-(4-甲基哌嗪–1-基)乙酮;2-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基氨基)-N-环丙基乙酰胺;2-((反式)-2-(4-(3-氟苄氧基)苯基)环丙基氨基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;2-((反式)-2-(4-(3-氯苄氧基)苯基)环丙基氨基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;2-((反式)-2-(联苯-4-基)环丙基氨基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-((反式)-2-(4-苯乙氧基苯基)环丙基氨基)乙酮;2-((反式)-2-(4-(4-氟苄氧基)苯基)环丙基氨基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;2-((反式)-2-(4-(联苯-4-基甲氧基)苯基)环丙基氨基)-1-(4-甲基-l哌嗪-1-基)乙酮;(反式)-N-(4-氟苄基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-(4-氟苄基)-2-苯基环丙铵;4-(((反式)-2-苯基环丙基氨基)甲基)苄腈;(反式)-N-(4-氰基苄基)-2-苯基环丙铵;(反式)-2-苯基-N-(4-(三氟甲基)苄基)环丙胺;(反式)-2-苯基-N-(4-(三氟甲基)苄基)环丙铵;(反式)-2-苯基-N-(吡啶-2-基甲基)环丙胺;(反式)-2-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)环丙胺;(反式)-2-苯基-N-(吡啶-4-基甲基)环丙胺;(反式)-N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-苯基环丙胺;(反式)-2-苯基-N-(噻唑-2-基甲基)环丙胺;(反式)-2-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)环丙胺;(反式)-N-((3-溴噻吩-2-基)甲基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-((4-溴噻吩-2-基)甲基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-(3,4-二氯苄基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-(3-氟苄基)-2-苯基环丙铵;(反式)-N-(2-氟苄基)-2-苯基环丙胺;(反式)-2-苯基-N-(喹啉-4-基甲基)环丙胺;(反式)-N-(3-甲氧基苄基)-2-苯基环丙胺;(反式)-2-苯基-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)环丙胺;(反式)-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-苯基环丙胺;2-(((反式)-2-苯基环丙基氨基)甲基)吡啶-3-醇;(反式)-N-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-2-苯基环丙胺;4-(((反式)-2-(4(苄氧基)苯基)环丙基氨基)甲基)苄腈;(反式)-N-(4-(苄氧基)苄基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-苄基-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙胺;(反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(4-甲氧基苄基)环丙胺;(反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(4-氟苄基)环丙胺-;(反式)-2-苯基-N-(喹啉-2-基甲基)环丙胺;(反式)-2-苯基-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)环丙胺;(反式)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-苯基环丙胺;(反式)-2-苯基-N-(喹啉-3-基甲基)环丙胺;(反式)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-苯基环丙胺-;(反式)-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-((3H-吲哚-3-基)甲基)-2-苯基环丙胺;3-(((反式)-2-苯基环丙基氨基)甲基)苄腈;(反式)-N-(2-甲氧基苄基)-2-苯基环丙胺;3-(((反式)-2-苯基环丙基氨基)甲基)吡啶-2-胺;(反式)-N-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-(苯并[d][1,3]二恶酚-5-基甲基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)甲基)-2-苯基-环丙胺;(反式)-N-(2,6-二氟-4-甲氧基苄基)-2-苯基环丙胺;(反式)-2-苯基-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)环丙胺;(反式)-N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-(2-氟-4-甲氧基苄基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-((4-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-(2-氟-6-甲氧基苄基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-((4,7-二甲氧基萘-1-基)甲基)-2-苯基环丙胺-;(反式)-N-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-(4-甲氧基-2-甲基苄基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烷-6-基)甲基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烷-7-基)甲基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-((2,2-二甲基色满-6-基)甲基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-(4-甲氧基-2,3-二甲基苄基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-(4-甲氧基-2,5-二甲基苄基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-(2-氟-4,5-二甲氧基苄基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-(3-氯-4,5-二甲氧基苄基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-(2-氯-3,4-二甲氧基苄基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-(2,4-二甲氧基-6-甲基苄基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-(2,5-二甲氧基苄基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-(2,3-二甲氧基苄基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-(2-氯-3-甲氧基苄基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-((1H-吲哚-5-基)甲基)-2-苯基环丙胺;(反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)环丙胺;(反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-甲氧基苄基)环丙胺;(反式)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-(1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)乙基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-(1-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-(1-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-基)-2-苯基环丙-胺;(反式)-N-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-2-苯基环丙胺;
及其药学上可接受的盐。
替选的小分子LSD抑制剂化合物可选自例如在以下中公开的选择性LSD1和LSD1/MAOB双重抑制剂:WO2010/043721(PCT/EP2009/063685)、WO2010/084160(PCT/EP2010/050697)、PCT/EP2010/055131;PCT/EP2010/055103;和EP申请号EP10171345,所有这些都明确地以不与本公开内容相矛盾的程度整体并入本文以作参考。这种类型的代表性化合物包括苯基环丙胺衍生物或同系物,其示例性实例包括在胺基上具有一或两个取代的苯基环丙胺;在胺基上具有零、一或两个取代以及在苯基上具有一、二、三、四或五个取代基的苯基环丙胺;在苯基上具有一、二、三、四或五个取代的苯基环丙胺;在胺基上具有零、一或两个取代的苯基环丙胺,其中PCPA的苯基被选自芳基或杂环基的另一个环系统取代(交换),以提供在胺基上具有零、一或两个取代基的芳基环丙胺或杂芳基环丙胺;其中PCPA的苯基被选自芳基或杂环基的另一个环系统取代(交换)以提供芳基环丙胺或杂环基环丙胺的苯基环丙胺,其中在所述芳基或杂环基部分上的所述芳基环丙胺或杂环基环丙胺在胺基上具有零、一或两个取代以及在苯基上具有一、二、三、四或五个取代;在苯基上具有一、二、三、四或五个取代的苯基环丙胺;或者上述苯基环丙胺类似物或衍生物中的任一种,其中环丙基具有一、二、三或四个额外的取代基。适当地,本段中的上述杂环基是杂芳基。
苯基环丙胺衍生物或类似物的非限制性实施方案包括“环丙胺酰胺”衍生物和“环丙胺”衍生物。“环丙胺乙酰胺”衍生物的具体实例包括,但不限于:N-环丙基-2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙酰胺;2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙酰胺;N-环丙基-2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}丙酰胺;2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}-N-丙-2-炔基乙酰胺;N-异丙基-2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙酰胺;N-(叔丁基)-2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙酰胺;N-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-N-[(反式)-2-苯基环丙基]胺;2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}丙酰胺;2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}甲基丙酸酯;1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-((反式)-2-苯基环丙基氨基)乙酮;1-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-((反式)-2-苯基环丙基氨基)乙酮;1-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-((反式)-2-苯基环丙基氨基)乙酮;2-((反式)-2-苯基环丙基氨基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙酮;2-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基氨基)-1-(4-甲基哌嗪–1-基)乙酮;2-((反式)-2-(1,1'-联苯-4-基)环丙基氨基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;2-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基氨基)-N-环丙基乙酰胺;2-((反式)-2-(4-(3-氟苄氧基)苯基)环丙基氨基)-1-(4--甲基哌嗪-1-基)乙酮;2-((反式)-2-(4-(4-氟苄氧基)苯基)环丙基氨基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;2-((反式)-2-(4-(3-氯苄氧基)苯基)环丙基氨基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-((反式)-2-(4-苯乙氧基苯基)环丙基氨基)乙酮;2-((反式)-2-(联苯-4-基)环丙基氨基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮;N-环丙基-2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙酰胺;N-甲基-反式-2-(苯基环丙基氨基)丙酰胺;2-{甲基[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙酰胺;N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-N-[(反式)-2-苯基环丙基]胺;N-环丙基-N'-[(反式)-2-苯基环丙基]乙烷-1,2-二胺;N,N-二甲基-N'-(2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙基)乙烷-1,2-二胺;(3R)-1-(2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙基)吡咯烷-3-胺;(3S)–N,N-二甲基-1-(2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙基)吡咯烷-3-胺;(3R)–N,N-二甲基-1-(2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙基)吡咯烷-3-胺;N-[(反式)-2-苯基环丙基]-N-(2-哌嗪-1-基乙基)胺;N,N-二乙基-N'-[(反式)-2-苯基环丙基]乙烷-1,2-二胺;N-[(反式)-2-苯基环丙基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)胺;(反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丙胺;(反式)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2-(3'-(三氟甲基)联苯-4-基)环丙胺;(反式)-2-(3'-氯联苯-4-基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丙胺;(R)-1-(2-((反式)-2-(3'-(三氟甲基)联苯-4-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺;和N1-环丙基-N2-((反式)-2-(3'-(三氟甲基)联苯-4-基-)环丙基)乙烷-1,2-二胺。
“环丙胺”衍生物的具体实例包括,但不限于:N-4-氟苄基-N-{(反式)-2-[4-(苄氧基)苯基]环丙基}胺、N-4-甲氧基苄基-N-{(反式)-2-[4-(苄氧基)苯基]环丙基}胺、N-苄基-N-{(反式)-2-[4-(苄氧基)苯基]环丙基}胺、N-[(反式)-2-苯基环丙基]氨基-甲基)吡啶-3-醇、N-[(反式)-2-苯基环丙基]-N-(3-甲基吡啶-2-基甲基)胺、N-[(反式)-2-苯基环丙基]-N-(4-氯吡啶-3-基甲基)胺、N-[(反式)-2-苯基环丙基]-N-(4-三氟甲基吡啶-3-基-甲基)胺、N-(3-甲氧基苄基)-N-[(反式)-2-苯基环丙基]胺、N-[(反式)-2-苯基环丙基]-N-(喹啉-4-基甲基)胺、N-(2-氟苄基)-N-[(反式)-2-苯基环丙基]胺、N-(3-氟苄基)-N-[(反式)-2-苯基环丙基]胺、N-[(反式)-2-苯基环丙基]-N-(3,4-二氯-1-苯基甲基)胺、N-[(反式)-2-苯基环丙基]-N-(5-溴-噻吩-2-基甲基)胺、N-[(反式)-2-苯基环丙基]-N-(3-溴-噻吩-2-基甲基)-胺、N-[(反式)-2-苯基环丙基]-N-(噻吩-2-基甲基)胺、N-[(反式)-2-苯基环丙基]-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)胺、N-[(反式)-2-苯基环丙基]-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)胺、N-[(反式)-2-苯基环丙基]-N-(吡啶-4-基甲基)胺、N-[(反式)-2-苯基环丙基]-N-(吡啶-3-基甲基)胺、N-[(反式)-2-苯基环丙基]-N-(吡啶-2-基甲基)胺、[(反式)-2-苯基环丙基]-N-[4-(三氟甲基)苄基]胺、({[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)苄腈、N-(4-氟苄基)-N-[(反式)-2-苯基环丙基]胺、N-[(反式)-2-苯基环丙基]-N-(3-溴-吡啶-2-基甲基)胺、N-4-氰基苄基-N-{(反式)-2-[4-(苄氧基)苯基]环丙基}胺、N-4-[(苄氧基)-苄基]-N-[(反式)-2-(4-苯基)环丙基]胺;2-((反式)-2-(4-(4-氰基苄氧基)苯基)环丙基氨基)乙酰胺、2-((反式)-2-(4-(3-氰基苄氧基)苯基)环丙基氨基)乙酰胺、2-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基氨基)乙酰胺、2-((反式)-2-(4-(4-氟苄氧基)苯基)环丙基氨基)乙酰胺、2-((反式)-2-(4-(3-氟苄氧基)苯基)环丙基氨基)乙酰胺、2-((反式)-2-(4-(3-氯苄氧基)苯基)环丙基氨基)乙酰胺、2-((反式)-2-(4-(4-氯苄氧基)苯基)环丙基氨基)乙酰胺、2-((反式)-2-(4-(3-溴苄氧基)苯基)环丙基氨基)乙酰胺、2-((反式)-2-(4-(3,5-二氟苄氧基)苯基)环丙基氨基)乙酰胺、2-((反式)-2-(4-苯乙氧基苯基)环丙基氨基)乙酰胺、2-((反式)-2-(3'-(三氟甲基)联苯-4-基)环丙基氨基)乙酰胺、和2-((反式)-2-(3'-氯联苯-4-基)环丙基氨基)乙酰胺。
LSD1抑制剂的其他实例是例如苯乙肼或帕吉林(炔丙基胺)或其衍生物或类似物。苯乙肼和帕吉林(炔丙基胺)的衍生物和类似物包括但不限于这样的化合物:其中该母体化合物的苯基基团被替换为杂芳基或任选取代的环状基团,或者该母体化合物的苯基基团任选地被环状基团取代。在一个方面中,苯乙肼或帕吉林衍生物或其类似物具有如本文所述的选择性LSD1抑制活性或双重LSD1/MAOB抑制活性。在一些实施方案中,苯乙肼衍生物或类似物在苯基上具有一、二、三、四或五个取代基。在一个方面中,苯乙肼衍生物或者类似物具有用芳基或杂环基取代(交换)的苯基,其中所述芳基或杂环基具有零、一、二、三、四或五个取代基。在一个方面中,帕吉林衍生物或类似物在苯基上具有一、二、三、四或五个取代基。在一个方面中,帕吉林衍生物或类似物具有被芳基或杂环基取代(交换)的苯基,其中所述芳基或杂环基具有零、一、二、三、四或五个取代基。制备这类化合物的方法对本领域技术人员来说是已知的。
本发明还考虑例如由Binda等人(2010.J.Am.Chem.Soc.132:6827–6833,其整体地并入本文以作参考)记载的反苯环丙胺(tranylcypromine)衍生物作为LSD(例如,LSD1和/或LSD2)酶功能抑制剂。这类化合物的非限制性实例包括:
或者,LSD1抑制剂化合物可选自由Benelkebir等人(2011.Bioorg.Med.Chem.doi:10.1016/j.bmc.2011.02.017,其整体地并入本文以作参考)所述的反苯环丙胺类似物。这种类型的代表性类似物(包括邻、间和对溴代类似物)包括:(1R,2S)-2-(4-溴苯基)环丙胺盐酸盐(化合物4c);(1R,2S)-2-(3-溴苯基)环丙胺盐酸盐(化合物4d);(1R,2S)-2-(2-溴苯基)环丙胺盐酸盐(化合物4e);(1R,2S)-2-(联苯-4-基)环丙胺盐酸盐(化合物4f)。
也可以参考由Culhane等人(2010.J.Am.Chem.Soc.132:3164–3176,其整体地并入本文以作参考)所公开的肽支架化合物,其包括氯乙烯基、内环丙胺和肼官能团。由Culhane等人公开的非限制性化合物包括:炔丙基-Lys-4;N-甲基炔丙基-Lys-4 H3-21;顺式-3-氯烯丙基-Lys-4 H3-21;反式-3-氯烯丙基-Lys-4 H3-21,外-环丙基-Lys-4 H3-21;内-环丙基-Lys-4 H3-21;内-二甲基环丙基-Lys-4;肼基-Lys-4 H3-21和肼基-Lys-4 H3-21。
可用于抑制LSD1的替代环丙胺化合物包括由Fyfe等人在美国公开No.2013/0197013中公开的那些,其整体地并入本文以作参考。LSD1的示例性环丙胺抑制剂(其被公开为选择性抑制LSD1)包括根据式(VI)I的化合物:
其中:
E是–N(R3)-、–O–,或–S–、或是–X3=X4–;
X1和X2独立地为C(R2)或N;
X3和X4当存在时独立地为C(R2)或N;
(G)是环基(如式(VII)中所示,环基(G)有n个取代基(R1));
每个(R1)独立地选自烷基、烯基、炔基、环基、-L1-环基、-L1-氨基、-L1-羟基、氨基、酰氨基、硝基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、羟基、烷氧基、脲、氨基甲酸酯、酰基、或羧基;
每个(R2)独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、环基、-L1-环基、-L1-氨基、-L1-羟基、氨基、酰氨基、硝基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、羟基、烷氧基、脲、氨基甲酸酯、酰基、或羧基,其中每个(R2)基团具有1、2、或3个独立选择的任选取代基或者两个(R2)基团可以一起形成具有1、2、或3个独立选择的任选取代基的杂环基或芳基,其中所述任选的取代基独立地选自烷基、烷酰基、杂烷基、杂环基、卤代烷基、环烷基、碳环基、芳基烷氧基、杂环基烷氧基、芳基、芳氧基、杂环氧基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代、酰氧基、羰基、羧基、甲酰氨基、氰基、卤素、羟基、氨基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰氨基、硝基、硫醇、烷硫基、芳硫基、磺酰胺、亚磺酰基、磺酰基、脲、或氨基甲酸酯;
R3是–H或(C1-C6)烷基;
每个L1独立地为亚烷基或亚杂烷基;且
n是0、1、2、3、4或5,
或者其对映体、非对映体、或其混合物、或其药学可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中,式(VII)的化合物由式(VIII)表示:
其中:
X1是CH或N;(G)是环基;
每个(R1)独立地选自烷基、烯基、炔基、环基、-L1-环基、-L1-氨基、-L1-羟基、氨基、酰氨基、硝基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、羟基、烷氧基、脲、氨基甲酸酯、酰基、或羧基;
每个(R2)独立地选自烷基、烯基、炔基、环基、-L1-环基、-L1-氨基、-L1-羟基、氨基、酰氨基、硝基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、羟基、烷氧基、脲、氨基甲酸酯、酰基、或羧基,其中每个(R2)基团具有1、2、或3个任选的取代基,其中所述任选的取代基独立地选自烷基、烷酰基、杂烷基、杂环基、卤代烷基、环烷基、碳环基、芳基烷氧基、杂环基烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基氧基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代、酰氧基、羰基、羧基、甲酰氨基、氰基、卤素、羟基、氨基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰氨基、硝基、硫醇、烷硫基、芳硫基、磺酰胺、亚磺酰基、磺酰基、脲、或氨基甲酸酯;
每个L1独立地为亚烷基或亚杂烷基;
m是0、1、2或3;且n是0、1、2、3、4或5,条件是当X1是–CH–且(G)是芳基时独立地选择n和m使得n+m大于零,
或者其对映体、非对映体、或其混合物、或其药学可接受的盐或溶剂合物。
在其他实施方案中,式(VII)的化合物由式(IX)表示:
其中:
(G)是环基;
每个(R1)独立地选自烷基、烯基、炔基、环基、-L1-环基、-L1-氨基、-L1-羟基、氨基、酰氨基、硝基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、羟基、烷氧基、脲、氨基甲酸酯、酰基、或羧基;
每个(R2)独立地选自烷基、烯基、炔基、环基、-L1-环基、-L1-氨基、-L1-羟基、氨基、酰氨基、硝基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、羟基、烷氧基、脲、氨基甲酸酯、酰基、或羧基,其中每个(R2)基团具有0、1、2、或3个任选的取代基,其中所述任选的取代基独立地选自烷基、烷酰基、杂烷基、杂环基、卤代烷基、环烷基、碳环基、芳基烷氧基、杂环基烷氧基、芳基、芳氧基、杂环氧基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代、酰氧基、羰基、羧基、甲酰氨基、氰基、卤素、羟基、氨基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰氨基、硝基、硫醇、烷硫基、芳硫基、磺酰胺、亚磺酰基、磺酰基、脲、或氨基甲酸酯;
每个L1独立地为亚烷基或亚杂烷基;m是0、1、2或3;且
n是0、1、2、3、4或5,
或者其对映体、非对映体、或其混合物、或其药学可接受的盐或溶剂合物。
在再其他的实施方案中,式(VII)的化合物由式(X)表示:
其中:
E是–N(R3)-、–O–、或–S–,或者是–X3=X4–;
X1、X2、X3和X4独立地为C(R2)或N,条件是当E是–X3=X4–时,X1、X2、X3和X4的至少一个是N;
(G)是环基;每个(R1)独立地选自烷基、烯基、炔基、环基、-L1-环基、-L1-氨基、-L1-羟基、氨基、酰氨基、硝基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、羟基、烷氧基、脲、氨基甲酸酯、酰基、或羧基;
每个(R2)独立地选自烷基、烯基、炔基、环基、-L1-环基、-L1-氨基、-L1-羟基、氨基、酰氨基、硝基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、羟基、烷氧基、脲、氨基甲酸酯、酰基、或羧基,其中每个(R2)基团具有1、2、或3个任选的取代基,其中所述任选的取代基独立地选自烷基、烷酰基、杂烷基、杂环基、卤代烷基、环烷基、碳环基、芳基烷氧基、杂环基烷氧基、芳基、芳氧基、杂环氧基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代、酰氧基、羰基、羧基、甲酰氨基、氰基、卤素、羟基、氨基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰氨基、硝基、硫醇、烷硫基、芳硫基、磺酰胺、亚磺酰基、磺酰基、脲、或氨基甲酸酯;
R3是–H或(C1-C6)烷基;每个L1是
亚烷基或亚杂烷基;且n是0、1、2、3、4或5,
或者其对映体、非对映体、或其混合物、或其药学可接受的盐或溶剂合物。
在再其他的实施方案中,式(VII)的化合物由式(XI)表示:
其中:
X1、X2、X3和X4独立地为CH或N,条件是X1、X2、X3和X4中的至少一个是N;
(G)是环基;每个(R1)独立地选自烷基、烯基、炔基、环基、-L1-环基、-L1-氨基、-L1-羟基、氨基、酰氨基、硝基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、羟基、烷氧基、脲、氨基甲酸酯、酰基、或羧基;
每个(R2)独立地选自烷基、烯基、炔基、环基、-L1-环基、-L1-氨基、-L1-羟基、氨基、酰氨基、硝基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、羟基、烷氧基、脲、氨基甲酸酯、酰基、或羧基,其中每个(R2)基团具有1、2、或3个任选的取代基,其中所述任选的取代基独立地选自烷基、烷酰基、杂烷基、杂环基、卤代烷基、环烷基、碳环基、芳基烷氧基、杂环基烷氧基、芳基、芳氧基、杂环氧基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代、酰氧基、羰基、羧基、甲酰氨基、氰基、卤素、羟基、氨基、氨基烷基、酰氨基烷基、酰氨基、硝基、硫醇、烷硫基、芳硫基、磺酰胺、亚磺酰基、磺酰基、脲、或氨基甲酸酯;每个L1是亚烷基或亚杂烷基;
m是0、1、2或3;且n是0、1、2、3、4或5,
或者其对映体、非对映体、或其混合物、或其药学可接受的盐或溶剂合物。
根据式(VII)的代表性化合物适宜地选自:(反式)-2-(3'-(三氟甲基)联苯-4-基)环丙胺;(反式)-2-(三联苯-4-基)环丙胺;4'-((反式)-2-氨基环丙基)联苯基-4-醇;4'-((反式)-2-氨基环丙基)联苯基-3-醇;(反式)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙胺;(反式)-2-(6-(3,5-二氯苯基)吡啶-3-基)环丙胺;(反式)-2-(6-(4-氯苯基)吡啶-3-基)环丙胺;(反式)-2-(6-(3-氯苯基)吡啶-3-基)环丙胺;(反式)-2-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙胺;(反式)-2-(6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)环丙胺;(反式)-2-(6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)环丙胺;4-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)苄腈;3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)苄腈;(反式)-2-(6-对甲苯基吡啶-3-基)环丙胺;(反式)-2-(6-间甲苯基吡啶-3-基)环丙胺;4-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)苯酚;3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)苯酚;4-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)苯甲酰胺;3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)苯甲酰胺;2-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)苯酚;3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)苯酚;(反式)-2-(6-(3-甲氧基-4-甲基苯基)吡啶-3-基)环丙胺;5-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)-2-氟苯酚;3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)-5-氟苯酚;3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)-4-氟苯酚;3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)-2-氟苯酚;3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)-2,4-二氟苯酚;3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)-2,4,6-三氟苯酚;3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)-5-氯苯酚;(反式)-2-(6-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙胺;(反式)-2-(6-(5-氯噻吩-2-基)吡啶-3-基)环丙胺;(反式)-2-(6-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶-3-基)环丙胺;(反式)-2-(6-(1H-吲哚-6-基)吡啶-3-基)环丙胺;(反式)-2-(6-(苯并[b]噻吩-5-基)吡啶-3-基)环丙胺;3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)-3-甲基吡啶-2-基)苯酚;(反式)-2-(6-(3-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基)环丙胺;(反式)-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙胺;(反式)-2-(6-(4-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)环丙胺、(反式)-2-(6-(3-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-3-基)环丙胺;(反式)-2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-3-基)环丙胺、(反式)-2-(6-(2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)环丙胺;(反式)-2-(6-(3-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-3-基)环丙胺;(反式)-2-(6-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-3-基)环丙胺;(反式)-2-(6-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙胺;3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)-5-甲氧基苄腈;5-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)-2-甲基苯酚;3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)-4-氯苯酚;3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)苯酚;(反式)-2-(6-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙胺;(反式)-2-(6-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙胺;(反式)-2-(6-(3,5-双(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙胺;N-(3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺;N-(3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)苯基)甲烷磺酰胺;(反式)-2-(6-(苯并[b]噻吩-2-基)吡啶-3-基)环丙胺;(反式)-2-(6-(苯并[b]噻吩-3-基)吡啶-3-基)环丙胺;5-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)噻吩-2-甲腈;(反式)-2-(6-(4-甲基噻吩-3-基)吡啶-3-基)环丙胺;(反式)-2-(2-氯-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙胺;(反式)-2-(2-(4-氯苯基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙胺;4-(3-((反式)-2-氨基环丙基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)苯酚;4-(3-((反式)-2-氨基环丙基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-基)苯甲酰胺;(反式)-2-(2-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙胺;3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)-5-羟基苄腈;(反式)-2-(6-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)吡啶-3-基)环丙胺;5-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)-2,3-二氟苯酚;(反式)-2-(6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-3-基)环丙胺;5-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)-3-氯-2-氟苯酚;(反式)-2-(6-(1H-吲唑-6-基)吡啶-3-基)环丙胺;(反式)-2-(6-(9H-咔唑-2-基)吡啶-3-基)环丙胺;6-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)吲哚-2-酮;6-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2(3H)-酮;4-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)吡啶-2(1H)-酮;N-(3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)苯基)苯磺酰胺;N-(3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺;4'-((反式)-2-氨基环丙基)-4-氟联苯基-3-醇;4'-((反式)-2-氨基环丙基)-5-氯联苯基-3-醇;4'-((反式)-2-氨基环丙基)-5-氯-4-氟联苯基-3-醇;N-(4'-((反式)-2-氨基环丙基)联苯基-3-基)苯磺酰胺;N-(4'-((反式)-2-氨基环丙基)联苯基-3-基)丙烷-2-磺酰胺;N-(4'-((反式)-2-氨基环丙基)联苯基-3-基)甲烷磺酰胺;N-(2-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)苯基)甲烷磺酰胺;3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)-4-甲氧基苄腈;N-(4'-((反式)-2-氨基环丙基)联苯基-2-基)甲烷磺酰胺;4'-((反式)-2-氨基环丙基)-6-甲氧基联苯基-3-甲腈;N-(4'-((反式)-2-氨基环丙基)-6-甲氧基联苯基-3-基)甲烷磺酰胺;4'-((反式)-2-氨基环丙基)-6-羟基联苯基-3-甲腈;N-(4'-((反式)-2-氨基环丙基)-6-羟基联苯基-3-基)甲烷磺酰胺;3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)-4-羟基苄腈;N-(3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)-4-羟基苯基)甲烷-磺酰胺;N-(3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙烷磺酰胺;N-(3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)甲烷磺酰胺;3-(6-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-3-基)苯酚;(反式)-2-(5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-基)环丙胺;4-(6-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-3-基)苯酚;2-(6-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-3-基)苯酚;2-(5-((反式)-2-氨基环丙基)噻吩-2-基)苯酚;3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)噻吩-2-基)苯酚;4-(5-((反式)-2-氨基环丙基)噻吩-2-基)苯酚;2-(5-((反式)-2-氨基环丙基)噻唑-2-基)苯酚;3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)噻唑-2-基)苯酚;4-(5-((反式)-2-氨基环丙基)噻唑-2-基)苯酚;2-(2-((反式)-2-氨基环丙基)噻唑-5-基)苯酚;3-(2-((反式)-2-氨基环丙基)噻唑-5-基)苯酚;2-(2-((反式)-2-氨基环丙基)噻唑-5-基)苯酚;3-(2-((反式)-2-氨基环丙基)噻唑-5-基)苯酚;3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)嘧啶-2-基)苯酚;4-(5-((反式)-2-氨基环丙基)嘧啶-2-基)苯酚;N-(3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)-4-甲氧基苯基)甲烷-磺酰胺;N-(4'-((反式)-2-氨基环丙基)-5-氯-[1,1'-联苯基]-3-基)甲烷磺酰胺;N-(3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)-5-氯苯基)甲烷磺酰胺;N-(4'-((反式)-2-氨基环丙基)-4-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲烷磺酰胺;N-(5-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)甲烷磺酰胺;N-(3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)苯基)乙烷磺酰胺-;N-(3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)苯基)-4-氰基苯磺酰胺;N-(3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)苯基)-3-氰基苯磺酰胺;N-(3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)苯基)-2-氰基苯磺酰胺;N-(3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-氰基苯磺酰胺;N-(4'-((反式)-2-氨基环丙基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,1,1-三氟甲烷磺酰胺;4'-((反式)-2-氨基环丙基)-6-羟基-[1,1'-联苯基]-3-甲腈;4'-((反式)-2-氨基环丙基)-[1,1'-联苯基]-2-醇、4'-((反式)-2-氨基环丙基)-3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-醇;N-(3-(5-((反式)-2-氨基环丙基)噻唑-2-基)苯基)-2-氰基苯磺酰胺;或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
在其他实施方案中,LSD1抑制剂化合物选自例如由Ogasawara等人(2013,Angew.Chem.Int.Ed.52:8620-8624,其整体地并入本文以作参考)记载的苯基环丙胺衍生物。这类型的代表性化合物由式(XII)表示:
其中Ar1是5至7元的芳环或杂芳环;
Ar2和Ar3各自独立地选自5至7元的芳环或杂芳环,任选地被1至3个取代基取代;
R1和R2独立地选自氢和羟基或者R1和R2一起形成=O、=S或=NR3;
R3选自氢、-C1-6烷基或–OH;
m是1至5的整数;且
n是1至3的整数;
或其药学上可接受的盐。
在式(XII)的具体实施方案中,以下的一种或多种适用:
Ar1是六元芳环或杂芳环,特别是苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪1,3,5-三嗪、1,2,4-三嗪(1,2,4-trazine)和1,2,3-三嗪,更特别是苯基;
Ar2是六元芳环或杂芳环,特别是苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪1,3,5-三嗪、1,2,4-三嗪和1,2,3-三嗪,特别是苯基;特别是其中六元芳环或杂芳环任选地被一个任选的取代基(特别是在3位或4位)取代;
Ar3是六元芳环或杂芳环,特别是苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪1,3,5-三嗪、1,2,4-三嗪和1,2,3-三嗪,特别是苯基;特别是其中六元芳环或杂芳环任选地被一个任选的取代基(特别是在3位或4位)取代。
对于Ar1和Ar2,具体的任选的取代基包括–C1-6烷基、-C2-6烯基、-CH2F、-CHF2、-CF3、卤素、芳基、杂芳基、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基NH2、-C(O)-杂环基,特别是甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CH3、Cl、F、苯基、-C(O)NH(CH2)1-4NH2和–C(O)-杂环基;
R1和R2一起形成=O、=S或=NR3,特别是=O或=S,更特别是=O;
R3是H、-C1-3烷基或–OH,特别是H、-CH3或–OH。
m是2至5,特别是3至5,更特别是4,
n是1或2,特别是1。
在一些实施方案中,式(XII)的化合物是式(XIIa)的化合物:
其中Ar2和Ar3如针对式(XII)所限定。
由式(XII)表示的非限制性化合物包括以下:
根据式(XII)的示例性化合物(本文中命名为NCD-38)由以下结构表示:
式(VII)的化合物的合成和抑制活性记载于Ogasawara等人(2013,同上文)。
其他LSD1抑制剂包括但不限于例如记载于Ueda等人(2009.J.Am.Chem.Soc.131(48):17536-17537)中的那些;包括Mimasu i(2010.Biochemistry June 22.[出版前的电子版本]PMID:20568732[PubMed–由出版商提供])。
其他苯基环丙胺衍生物和类似物见于,例如,Kaiser等人(1962,J.Med.Chem.5:1243-1265);Zirkle等人.(1962.J.Med.Chem.1265-1284;美国专利Nos.3,365,458;3,471,522;3,532,749)和Bolesov等人.(1974.Zhurnal Organicheskoi Khimii 10:8 1661-1669)和俄罗斯专利No.230169(19681030)。
在其他实施方案中,LSD1抑制剂化合物选自环丙胺化合物,例如由Tomita等人在美国公开No.2014/0228405(其整体地并入本文以作参考)中记载的。这类型的代表性化合物由式(XIII)表示:
其中:
A是任选地具有取代基的烃基、或任选地具有取代基的杂环基;
R是氢原子、任选地具有取代基的烃基、或任选地具有取代基的杂环基;或者
A和R任选地彼此键合以形成任选地具有取代基的环;
Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地为氢原子或取代基;Q1和Q2以及Q3和Q4各自任选地彼此键合以形成任选地具有取代基的环;
X是氢原子、任选地具有取代基的非环烃基、或任选地具有取代基的饱和环基;
Y1、Y2和Y3各自独立地为氢原子、任选地具有取代基的烃基、或任选地具有取代基的杂环基;
X和Y1、和Y1和Y2各自任选地彼此键合以形成任选地具有取代基的环;且
Z1、Z2和Z3各自独立地为氢原子或取代基,或者其盐。
在根据式(XIII)的化合物的具体实施方案中,A是任选地具有1至3个被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基的苯基,联苯基,或吡唑基;R是氢原子;或者A和R任选地彼此键合以形成具有1或2个氧基的二氢异吲哚环;Q1是氢原子或C1-6烷基;Q2、Q3和Q4各自是氢原子;X是氢原子;Y1、Y2和Y3各自独立地为氢原子或C3-8环烷基;Y1和Y1任选地彼此键合以与邻近的碳原子一起形成任选地具有1至3个C1-6烷基的哌啶环;且Z1、Z2和Z3各自是氢原子,或者其盐。
根据式(XIII)的代表性化合物适宜地选自:(1)N-(4-{反式-2-[(环丙基甲基)氨基]环丙基}-2-甲基苯基)苯甲酰胺、(2)N-(4-{反式-2-[(环丙基甲基)氨基]环丙基}苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺、(3)N-(4-{反式-2-[(环丙基甲基)氨基]环丙基}苯基)苯甲酰胺、(4)N-(4-{反式-2-[(环丙基甲基)氨基]环丙基}苯基)-环己甲酰胺、(5)N-(4-{反式-2-[(1,1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]环丙基-}苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、(6)N-(4-{反式-2-[(环丙基甲基)氨基]环丙基}苯基)-1,3-二甲基–1H-吡唑-5-甲酰胺、(7)N-(4-{反式-2-[(环丙基甲基)氨基]环丙基}苯基)-1,5-二甲基–1H-吡唑-3-甲酰胺、(8)N-(4-{反式-2-[(环丙基甲基)氨基]环丙基}苯基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺、(9)N-(4-{反式-2-[(环丙基甲基)氨基]环丙基}苯基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺、和(10)N-(4-{反式-2-[(环丙基甲基)氨基]环丙基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺,或其盐。
(A')x-(A)-(B)–(Z)-(L)-(D)(XIV)
其中:
(A)是杂芳基或芳基;
每个(A'),如果存在的话,独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳烷基、杂环基、芳氧基、卤素、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基、和氰基,其中每个(A')被0、1、2、或3个以下的取代基取代,该取代基独立地选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、–CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基、和亚磺酰基;
X是0、1、2、或3;
(B)是环丙基环,其中(A)和(Z)共价键合到(B)的不同碳原子;
(Z)是–NH–;(L)选自单键、–CH2–、–CH2CH2–、-CH2CH2CH2–、和–CH2CH2CH2CH2-–;且
(D)是脂肪族碳环基团或苯并环烷基,其中所述脂肪族碳环基团或所述苯并环烷基具有0、1、2、或3个以下的取代基,该取代基独立地选自–NH2、–NH(C1-C6烷基)、–N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基;或者其对映体、非对映体、或其混合物、或其药学可接受的盐或溶剂合物。
根据式(XIV)的化合物的非限制性实例包括N-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺;N-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢–1H-茚-1-胺;N-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)-4,5-二甲氧基-2,3-二氢–1H-茚-1-胺;N-((反式)-2-苯基环丙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺;6-甲氧基-N-((反式)-2-苯基环丙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺;6-氯-N-((反式)-2-苯基环丙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺;N-((反式)-2-苯基环丙基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺;7-甲氧基-N-((反式)-2-苯基环丙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺;N-((反式)-2-(3'-氯联苯-4-基)环丙基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1-H-茚-1-胺;N-((反式)-2-(4'-氯联苯-4-基)环丙基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1-H-茚-1-胺;6-甲氧基-N-((反式)-2-(3'-甲氧基联苯-4-基)环丙基)-2,3-二氢–1H-茚-1-胺;N-反式-(2-环己基乙基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-(3-环己基丙基)-2-苯基环丙胺;(反式)-N-(2-环庚基乙基)-2-苯基环丙胺;(反式)-2-(4-(3-溴苄氧基)苯基)-N-(2-环己基乙基)环丙胺;N-((反式)-2-(4-(3-溴苄氧基)苯基)环丙基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺;(反式)-2-(3'-氯联苯-4-基)-N-(2-环己基乙基)环丙胺;(反式)-2-(4'-氯联苯-4-基)-N-(2-环己基乙基)环丙胺;(反式)-N-(2-环己基乙基)-2-(3'-甲氧基联苯-4-基)环丙胺-;N-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-胺;和1-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基氨基)环丙甲酰胺;或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在其他的实施方案中,LSD1抑制剂化合物选自取代的(E)-N'-(1-苯基亚乙基)苯甲酰肼类似物,例如由Vankayalapati等人在美国公开No.2014/0163017(其在此整体地并入本文以作参考)中所记载的。这类型的代表性化合物由式(XV)表示:
或由式(XVI)表示:
其中:
m是0或1;
n是0至3的整数;
X选自OH、NO2和F;
Z选自N和CH;
R1选自卤素、C1-C3卤代烷基、和C1-C3聚卤代烷基;
R2、R3、和R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C2-C6烷基烷氧基(C2-C6alkalkoxy)、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6聚卤代烷基、和C1-C6卤代烷基;
R5选自NR6 R7、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、
和Cy,并被0-3个以下的基团取代,该基团独立地选自卤素、羟基、氨基、C2-C6烷基烷氧基、C1-C6烷基醇、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6聚卤代烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、和Cy;Cy是选自以下的杂环烷基:吖丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚基、噁唑烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、噁嗪烷基(oxazinanyl)、吗啉基、六氢嘧啶基、和六氢哒嗪基;且R6和R7各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、和C3-C6杂环烷基;或其药学上可接受的盐。
根据式(XV)和式(XVI)的示例性化合物包括:
在其他实施方案中,LSD1抑制剂化合物选自羟基酪醇、羟基酪醇衍生和/或取代的化合物、和/或羟基酪醇代谢物,例如由McCord等人在美国公开No.2014/0155339(其在此整体地并入本文以作参考)中所记载的。这类型的代表性化合物包括:
其中:R1、R2和R3独立地选自氢、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的炔基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的杂环基、取代或未被取代的酰基、ORa、SRa、SORa、SO2Ra、OSO2Ra、OSO3Ra、NO2、NHRa、N(Ra)2、=N–Ra、N(Ra)CORa、N(CORa)2、N(Ra)SO2R'、N(Ra)C(=NRa)N(Ra)Ra、CN、卤素、CORa、COORa、OCORa、OCOORa、OCONHRa、OCON(Ra)2、CONHRa、CON(Ra)2、CON(Ra)ORa、CON(Ra)SO2Ra、PO(ORa)2、PO(ORa)Ra、PO(ORa)(N(Ra)Ra,和对LSD1蛋白质具有抑制效力的氨基酸酯;另外,其中每个Ra基团独立地选自氢、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的炔基、取代或未被取代的芳基、和取代或未被取代的杂环基、取代或未被取代的酰基,以及对LSD1蛋白质具有抑制效力的那些;而且其中取代或未被取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、和/或酰基各自为C1-28(涵盖其中的所有范围)。
在其他的实施方案中,LSD1抑制剂化合物选自由Casero等人在美国公开No.2014/0011857(其在此整体地并入本文以作参考)所记载的小分子化合物。这类型的代表性化合物由式(XVII)表示:
其中:
Y是
(ii)–C(O)OH;或
(iii)–NH2;J是O、S、或不存在,其中如果J不存在,则J所连接的碳是–CH2–;R3是烷基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、或卤素(其各自是任选取代的)、硝基、羟基、硫基、C(O)NRARB、或C(O)ORA;R4是H、烷基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、或卤素(其各自是任选取代的)、硝基、羟基、硫基、C(O)NRARB、或C(O)ORA;R5是H、烷基、芳基、碳环、杂环、芳烷基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、或卤素(其各自是任选取代的)、硝基、羟基、硫基、C(O)NRARB、或C(O)ORA;其中R3是邻位取代的;R1D或R1E各自独立地是H、烷基、芳基、碳环、杂环、烷氧基、或卤素,其各自是任选取代的;RA和RB在各自出现时各自独立地选自以下:任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基,各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子;任选取代的芳基;任选取代的杂芳基;任选取代的杂环基;任选取代的碳环;或氢;且q是1、2、3、4、5、6、或7。
其中:
(A)是具有n个取代基(R3)的环基;
(B)是环基或-(L1)-环基,其中所述环基或包含在所述-(L1)-环基中的环基部分具有n个取代基(R2);
(L1)是–O–、–NH–、–N(烷基)-、亚烷基或亚杂烷基;
(D)是杂芳基或-(L2)-杂芳基,其中所述杂芳基或包含在所述-(L2)-杂芳基的杂芳基部分具有一个取代基(R1),且另外其中所述杂芳基通过环碳原子共价键合到分子的剩余部分,或者包含在所述-(L2)-杂芳基中的杂芳基部分通过环碳原子共价键合到(L2)部分;
(L2)是–O–、–NH–、–N(烷基)-、亚烷基或亚杂烷基;
(R1)是氢键基;
每个(R2)独立地选自烷基、烯基、炔基、环基、氨基、酰氨基、C-酰胺基、烷基氨基、羟基、硝基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、烷氧基、酰基、羧基、氨基甲酸酯、或脲;
每个(R3)独立地选自烷基、烯基、炔基、环基、氨基、酰氨基、C-酰胺基、烷基氨基、羟基、硝基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、烷氧基、酰基、羧基、氨基甲酸酯、或脲;其中n独立地为0、1、2、3或4。
根据式(XVIII)的化合物的非限制性实例选自:5-(((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基氨基)甲基)嘧啶-2-胺;5-(((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基氨基)甲基)噻唑-2-胺;5-(((反式)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基氨基)甲基)嘧啶-2-胺;5-(((反式)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基氨基-)甲基)噻唑-2-胺;3-(5-((反式)-2-((2-氨基嘧啶-5-基)甲基氨基)环丙基)吡啶-2-基)苯酚;3-(5-((反式)-2-((2-氨基噻唑-5-基)甲基氨基)环丙基)吡啶-2-基)苯酚;4'-((反式)-2-((2-氨基嘧啶-5-基)甲基氨基)环丙基)联苯基-3-醇;4'-((反式)-2-((2-氨基噻唑-5-基)甲基氨基)环丙基)联苯基-3-醇;5-(((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-胺;5-(((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺;5-((((反式)-2-(4-((4-氟苄基)氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺;5-((((反式)-2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1-,3,4-噁二唑-2-胺;5-((((反式)-2-(4-((3,5-二氟苄基)氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺;5-((((反式)-2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1-,3,4-噁二唑-2-胺;5-((((反式)-2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺;5-((((反式)-2-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1-,3,4-噁二唑-2-胺;5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-N-甲基-1,-3,4-噁二唑-2-胺;N-(5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺;4'-((反式)-2-(((5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基)环丙基)-[-1,1'-联苯基]-3-醇;5-((((反式)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺;5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺;2-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)噻唑-5-胺;4-((((反式)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)环丙基)氨基)甲基)噻唑-2-胺;2-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)噁唑-5-胺;3-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)异噁唑-5-胺;5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-胺;3-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-胺;5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,2,4-噻二唑-3-胺;5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吡啶-2-胺;6-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)哒嗪-3-胺;5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吡嗪-2-胺;2-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)嘧啶-5-胺;6-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,2,4-三嗪-3-胺;3-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,2,4-三嗪-6-胺;或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在优选的实施方案中,LSD抑制剂是LSD核易位/定位抑制剂。这类型的代表性抑制剂包括由Rao等人在提交于2017年9月7日的国际申请No.PCT/AU2017/050969(其整体地并入本文以作参考)中公开的那些。这些化合物是分离的或纯化的蛋白质类分子,包括对应于LSD1的残基108至118的序列、由其组成或者基本上由其组成。
LSD1的氨基酸序列(UniProt No.O60341-1)呈现于SEQ ID NO:1中。残基108-118在以下序列中以下划线示出。
在一些实施方案中,蛋白质类分子是由式XIX表示的分离的或纯化的蛋白质类分子:
Z1RRTX1RRKRAKVZ2(XIX)
其中:
“Z1”和“Z2”独立地不存在或独立地选自包含约1个至约50个氨基酸残基(以及中间的所有整数个残基)和保护部分的至少一个蛋白质部分;且
“X1”选自小氨基酸残基,包括S、T、A、G以及其修饰形式。
在一些实施方案中,“X1”选自S和A。
在一些实施方案中,“X1”选自S、A及其修饰形式。在一些实施方案中,“X1”选自S、A和S(PO3)。
在一些实施方案中,“X1”是S的修饰形式,特别是S(PO3)。
在一些实施方案中,“Z1”是由式XX表示的蛋白质类分子:
X2X3X4 (XX)
其中:
“X2”不存在或者是保护部分;
“X3”不存在或者选自任意氨基酸残基;且
“X4”选自任意氨基酸残基。
在一些实施方案中,“X3”选自碱性氨基酸残基,包括R、K及其修饰形式。在一些实施方案中,“X3”是R。
在一些实施方案中,“X4”选自芳族氨基酸残基,包括F、Y、W及其修饰形式。在一些实施方案中,“X4”是W。
在一些实施方案中,“Z2”不存在。
在一些实施方案中,式XIX的分离的或纯化的蛋白质类分子包括由SEQ ID NO:2、3或4表示的氨基酸序列、由其组成或基本上由其组成:
RRTSRRKRAKV[SEQ ID NO:2];
RRTARRKRAKV[SEQ ID NO:3];
或
RWRRTARRKRAKV[SEQ ID NO:4]。
在具体的实施方案中,式XIX的分离的或纯化的蛋白质类分子包括由SEQ ID NO:2或3表示的氨基酸序列、由其组成或基本上由其组成。
在一些实施方案中,式XIX的分离的或纯化的蛋白质类分子包括由SEQ ID NO:5表示的氨基酸序列、由其组成或基本上由其组成:
EGRRTSRRKRAKVE[SEQ ID NO:5]。
在一些实施方案中,式XIX的分离的或纯化的蛋白质类分子是除由SEQ ID NO:5的氨基酸序列组成的蛋白质类分子以外的那些。
在根据式(XIX)的蛋白质类分子的一些实施方案中,分子包括至少一个穿膜部分。该穿膜部分可以在蛋白质类分子的任何点缀合。合适的穿膜部分包括脂质部分、胆固醇和蛋白,比如细胞穿透肽和多聚阳离子肽;特别是脂质部分。
细胞穿透肽的非限制性实例包括记载于例如US 20090047272、US 20150266935和US 20130136742中的肽。因此,合适的细胞穿透肽可包括,但不限于,碱性聚(Arg)和聚(Lys)肽以及含有Arg和Lys残基的非天然类似物的碱性聚(Arg)和聚(Lys)肽,比如
LVRKKRKTEEESPLKDKDAKKSKQE[SEQ ID NO:35](SV40 N1 NLS24),和K9K2K4K8GGK5(Loligomer);HSV-1被膜蛋白VP22;与核输出信号(NES)融合的HSV-1被膜蛋白VP22r;大肠杆菌肠毒素EtxB(H57S)的突变体B亚单位;脱毒外毒素A(ETA);HIV-1Tat蛋白的蛋白质转导结构域,GRKKRRQRRRPPQ[SEQ ID NO:36];果蝇(Drosophila melanogaster)触角结构域Antp(氨基酸43-58),RQIKIWFQNRRMKWKK[SEQ ID NO:37];Buforin II,TRSSRAGLQFPVGRVHRLLRK[SEQ ID NO:38];hClock-(氨基酸35-47)(人时钟蛋白DNA结合肽),KRVSRNKSEKKRR[SEQ ID NO:39];MAP(模型两亲性肽),KLALKLALKALKAALKLA[SEQ IDNO:40];K-FGF,AAVALLPAVLLALLAP[SEQ ID NO:41];Ku70衍生肽,包含选自VPMLKE、VPMLK、PMLKE或PMLK的肽;朊病毒,小鼠Prpe(氨基酸1-28),MANLGYWLLALFVTMWTDVGLCKKRPKP[SEQID NO:42];pVEC,LLIILRRRIRKQAHAHSK[SEQ ID NO:43];Pep-I,KETWWETWWTEWSQPKKKRKV[SEQ ID NO:44];SynBl,RGGRLSYSRRRFSTSTGR[SEQ ID NO:45];Transportan,GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL[SEQ ID NO:46];Transportan-10,AGYLLGKINLKALAALAKKIL[SEQ ID NO:47];CADY,Ac-GLWRALWRLLRSLWRLLWRA-半胱胺(cysteamide)[SEQ ID NO:48];Pep-7,SDLWEMMMVSLACQY[SEQ ID NO:49];HN-1,TSPLNIHNGQKL[SEQ ID NO:50];VT5,DPKGDPKGVTVTVTVTVTGKGDPKPD[SEQ ID NO:51];或pISL,RVIRVWFQNKRCKDKK[SEQ ID NO:52]。
在优选的实施方案中,膜穿透部分是脂质部分,例如C10-C20脂肪酰基基团,特别是十八烷酰基(硬脂酰基,C18)、十六烷酰基(棕榈酰基,C16)或十四烷酰基(肉豆蔻酰基,C14);最特别是十四烷酰基。在优选的实施方案中,膜穿透部分与N端或C端氨基酸残基缀合,或者通过蛋白分子的赖氨酸侧链的氨基,特别是通过蛋白部分的N端氨基酸残基缀合。
2.2PD-1结合拮抗剂
PD-1结合拮抗剂适宜地是抑制经由PD-1的信号传导的分子,并且包括抑制PD-1与其配体结合配偶体相结合的分子。在一些实施方案中,PD-1配体结合配偶体是PD-L1和/或PD-L2。拮抗剂可以是抗体、免疫粘附素、融合蛋白或寡肽。
PD-1结合拮抗剂优选地是抗PD-1抗体(例如人抗体、人源化抗体或嵌合抗体)。在一些实施方案中,抗PD-1抗体选自MDX-1106(纳武单抗,OPDIVO)、Merck 3475(MK-3475,帕博利珠单抗,KEYTRUDA)、CT-011(匹地利珠单抗)、MEDI-4736(度伐利尤单抗(durvalumab))MEDI-0680(AMP-514)、PDR001、REGN2810、BGB-108、和BGB-A317。在一些实施方案中,PD-1结合拮抗剂是免疫粘附素(例如,包含与恒定区(例如免疫球蛋白序列的Fc区)融合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。在一些实施方案中,PD-1结合拮抗剂是AMP-224。纳武单抗也称为MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558和是一种记载于WO2006/121168中的抗PD-1抗体。帕博利珠单抗也称为MK-3475、Merck 3475、兰博利珠单抗、和SCH-900475,是一种记载于WO2009/114335中的抗PD-1抗体。CT-011也称为hBAT、hBAT-1或匹地利珠单抗,是一种记载于WO2009/101611中的抗PD-1抗体。AMP-224也称为B7-DCIg,是一种记载于WO2010/027827和WO2011/066342中的PD-L2-Fc融合可溶性受体。
在一些实施方案中,抗PD-1抗体是纳武单抗(CAS登记号:946414-94-4)。在再其他的实施方案中,提供一种分离的抗PD-1抗体,其包含含有SEQ ID NO:53的重链可变区氨基酸序列的重链可变区和/或其包含含有SEQ ID NO:54的轻链可变区氨基酸序列的轻链可变区。在再其他的实施方案中,提供一种分离的抗PD-1抗体,其包含重链和/或轻链序列,其中:
(a)重链序列与以下重链序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列同一性:
或者(b)轻链序列与以下轻链序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列同一性:
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC[SEQ IDNO:54]。
在一些实施方案中,抗PD-1抗体是帕博利珠单抗(CAS登记号:1374853-91-4)。在再其他的实施方案中,提供一种分离的抗PD-1抗体,其包含含有SEQ ID NO:55的重链可变区氨基酸序列的重链可变区和/或包含含有SEQ ID NO:56的轻链可变区氨基酸序列的轻链可变区。在再其他的实施方案中,提供一种分离的抗PD-1抗体,其包含重链序列和/或轻链序列,其中:
(a)重链序列与以下重链序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列同一性:
或(b)轻链序列与以下轻链序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列同一性:
本发明还考虑包含全长抗PD-1拮抗剂抗体的重链和轻链HVR的抗体片段。
在再其他的方面,本文提供编码任意本文所描述抗体的核酸。在一些实施方案中,核酸还包含适用于表达编码任意之前描述的抗PDL1、抗PD-1或抗PDL2抗体的核酸的载体。在再其他的具体方面,载体还包含适用于表达核酸的宿主细胞。在再其他的具体方面,宿主细胞是真核细胞或原核细胞。在再其他的具体方面,真核细胞是哺乳动物细胞,比如中国仓鼠卵巢(CHO)。
可使用本领域已知的方法来制备抗体或其抗原结合片段,例如,通过以下方法制备,所述方法包括在适于生产抗PD-1或抗原结合片段的条件下以适于表达的形式培养包含编码任意之前描述的这些抗体或片段的核酸的宿主细胞,并回收抗体或片段。
在一些实施方案中,分离的抗PD-1抗体是无糖基化的。抗体的糖基化通常是N连接的或O连接的。N连接是指碳水化合物部分附着于天冬酰胺残基侧链。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸(其中X是除脯氨酸外的任意氨基酸)是碳水化合物部分经酶促附着至天冬酰胺侧链的识别序列。因此,这些三肽序列的任一个在多肽中的存在产生潜在的糖基化位点。O连接糖基化指N-乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖这些糖之一附着于羟基氨基酸,该羟基氨基酸最常是丝氨酸或苏氨酸,但也可以使用5-羟脯氨酸或5-羟赖氨酸。通过改变氨基酸序列,使得上述三肽序列之一(对于N连接糖基化位点)被去除来方便地从抗体去除糖基化位点。该改变可以通过用另一氨基酸残基(例如甘氨酸、丙氨酸或保守取代)取代糖基化位点内的天冬酰胺、丝氨酸或苏氨酸残基来进行。
2.3辅助剂
在一些实施方案中,LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂与辅助剂同时施用用于治疗或帮助治疗T细胞功能障碍病症。辅助剂的非限制性实例包括细胞毒性剂、基因治疗剂、DNA治疗剂、病毒治疗剂、RNA治疗剂、免疫治疗剂、骨髓移植剂、纳米治疗剂、或者前述的组合。辅助剂可以是辅助或新辅助(neoadjuvant)疗法的形式。在一些实施方案中,辅助剂是小分子酶促抑制剂或抗转移剂。在一些实施方案中,辅助剂是限制副作用的试剂(例如,意在减少治疗副作用的发生和/或严重程度的试剂,比如止吐药等)。在一些实施方案中,辅助剂是放射治疗剂。在一些实施方案中,辅助剂是靶向PI3K/AKT/mTOR通路的试剂、HSP90抑制剂、微管蛋白抑制剂、细胞凋亡抑制剂和/或化学预防剂(chemopreventative agent)。在一些实施方案中,辅助剂是免疫治疗剂,例如阻断抗体易普利姆玛(ipilimumab)(也称为MDX-010、MDX-101、或)、曲美单抗(tremelimumab)(也称为ticilimumab或CP-675,206),针对B7-H3(也称为CD276)的拮抗剂,例如阻断抗体MGA271,针对TGF-β的拮抗剂,例如美替木单抗(metelimumab)(也称为CAT-192)、弗雷索单抗(fresolimumab)(也称为GC1008)、或LY2157299,表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(例如,细胞毒性T细胞或CTL),包含显性阴性TGF-β受体(例如显性阴性TGF-βII型受体)的T细胞,针对CD137(也称为TNFRSF9、4-1BB或ILA)的激动剂,例如激活性抗体urelumab(也称为BMS-663513),针对CD40的激动剂,例如激活性抗体CP-870893,针对OX40(也称为CD134)的激动剂,例如与抗OX40抗体(例如,AgonOX)联合施用的激活性抗体,针对CD27的激动剂,例如激活性抗体CDX-1127、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)、1-甲基-D-色氨酸(也称为1-D-MT),抗体-药物缀合物(在一些实施方案中,包含mertansine或一甲基澳瑞他汀E(MMAE)),抗NaPi2b抗体-MMAE缀合物(也称为DNIB0600A或RG7599),曲妥珠单抗恩坦辛(trastuzumab emtansine)(也称为T-DM1,ado-trastuzumabemtansine,或Genentech)、DMUC5754A、靶向内皮素B受体(EDNBR)的抗体-药物缀合物,例如,针对与MMAE缀合的EDNBR的抗体、血管生成抑制剂,针对VEGF的抗体,例如VEGF-A、贝伐单抗(也称为Genentech),针对血管生成素2(也称为Ang2)的抗体,MEDI3617,抗肿瘤药,CSF-1R靶向剂(也称为M-CSFR或CD115),抗CSF-1R(也称为IMC-CS4),干扰素,例如IFN-α或IFN-γ、Roferon-A、GM-CSF(也称为重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子,rhu GM-CSF,沙格司亭(sargramostim),或)、IL-2(也称为阿地白介素(aldesleukin)或)、IL-12,靶向CD20的抗体(在一些实施方案中,靶向CD20的抗体是奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)(也称为GA101或)或利妥昔单抗),靶向GITR的抗体(在一些实施方案中,靶向GITR的抗体是TRX518),联合癌症疫苗(在一些实施方案中,癌症疫苗是肽癌症疫苗,其在一些实施方案中是个性化肽疫苗;在一些实施方案中肽癌症疫苗是多价长肽、多肽、肽混合物(peptide cocktail)、杂合肽、或经肽脉冲的树突细胞疫苗(参见,例如,Yamada等人,Cancer Sci,104:14-21,2013),联合佐剂,TLR激动剂,例如Poly-ICLC(也称为)、LPS、MPL、或CpG ODN,TNF-α、IL-1、HMGB1、IL-10拮抗剂,IL-4拮抗剂,IL-13拮抗剂,HVEM拮抗剂,ICOS激动剂(例如通过施用ICOS-L或针对ICOS的激动性抗体),CX3CL1靶向剂,CXCL10靶向剂,CCL5靶向剂,LFA-1或ICAM1激动剂,选择素激动剂,靶向治疗剂,B-Raf抑制剂,维莫非尼(也称为达拉菲尼(dabrafenib)(也称为)、厄洛替尼(也称为),MEK抑制剂,比如MEK1(也称为MAP2K1)或MEK2(也称为MAP2K2)抑制剂,考比替尼(cobimetinib)(也称为GDC-0973或XL-518)、曲美替尼(trametinib)(也称为),K-Ras抑制剂,c-Met抑制剂,恩妥珠单抗(onartuzumab)(也称为MetMAb),Alk抑制剂AF802(也称为CH5424802或阿来替尼(alectinib)),磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂,BKM120、依德利西布(idelalisib)(也称为GS-1101或CAL-101)、哌立福新(periposine)(也称为KRX-0401)、Akt、MK2206、GSK690693、GDC-0941、mTOR抑制剂西罗莫司(sirolimus)(也称为雷帕霉素(rapamycin))、替西罗莫司(temsirolimus)(也称为CCI-779或)、依维莫司(everolimus)(也称为RAD001)、ridaforolimus(也称为AP-23573,MK-8669,或deforolimus)、OSI-027、AZD8055、INK128,PI3K/mTOR双重抑制剂XL765、GDC-0980、BEZ235(也称为NVP-BEZ235)、BGT226、GSK2126458、PF-04691502、PF-05212384(也称为PKI-587)。辅助剂可以是一种或多种本文所述的细胞毒性剂或化疗剂。
在一些实施方案中,辅助剂是抗感染药。抗感染药适宜地选自抗微生物剂,其包括但不限于杀灭或抑制微生物如病毒、细菌、酵母、真菌、原生动物等生长的化合物,且因此,包括抗生素类、抗阿米巴药类、抗真菌药类、抗原生动物药类、抗疟药类、抗结核药类和抗病毒药类。抗感染药还在其范围内包括驱虫药类和杀线虫剂类。示例性抗生素类包括喹诺酮类(例如氨氟沙星(amifloxacin)、西诺沙星(cinoxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、氟罗沙星(fleroxacin)、氟甲喹(flumequine)、洛美沙星(lomefloxacin)、萘啶酸(nalidixic acid)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、奥索利酸(oxolinicacid)、培氟沙星(pefloxacin)、罗索沙星(rosoxacin)、替马沙星(temafloxacin)、托氟沙星(tosufloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、克林沙星(clinafloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin);吉米沙星(gemifloxacin);和加雷沙星(garenoxacin));四环素类,甘氨酰四环素类(glycylcycline)和噁唑烷酮类(oxazolidinones)(例如氯四环素、地美环素(demeclocycline)、多西环素(doxycycline)、赖甲环素(lymecycline)、美他环素(methacycline)、米诺环素(minocycline)、土霉素(oxytetracycline)、四环素、替加环素(tigecycline);利奈唑胺(linezolide)、依哌唑胺(eperozolid)),糖肽类,氨基糖苷类(例如阿米卡星(amikacin)、阿贝卡星(arbekacin)、布替罗星(butirosin)、地贝卡星(dibekacin)、福提霉素(fortimicins)、庆大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、meomycin、奈替米星(netilmicin)、核糖霉素(ribostamycin)、西索米星(sisomicin)、大观霉素(spectinomycin)、链霉素(streptomycin)、妥布霉素(tobramycin)),β-内酰胺类(例如亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)、比阿培南(biapenem)、头孢克洛(cefaclor)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢羟唑(cefamandole)、头孢曲嗪(cefatrizine)、头孢吡酮(cefazedone)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢克肟(cefixime)、头孢甲肟(cefmenoxime)、头孢地嗪(cefodizime)、头孢尼西(cefonicid)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢雷特(ceforanide)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢替安(cefotiam)、头孢咪唑(cefpimizole)、头孢匹胺(cefpiramide)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢磺啶(cefsulodin)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢特仑(cefteram)、头孢替唑(ceftezole)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢唑喃(cefuzonam)、头孢赛曲(cephaacetrile)、头孢氨苄(cephalexin)、头孢来星(cephaloglycin)、头孢噻啶(cephaloridine)、头孢噻吩(cephalothin)、头孢匹林(cephapirin)、头孢拉定(cephradine)、头孢美唑(cefinetazole)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢替坦(cefotetan)、氨曲南(azthreonam)、卡芦莫南(carumonam)、氟氧头孢(flomoxef)、拉氧头孢(moxalactam)、美西林(amidinocillin)、阿莫西林(amoxicillin)、氨苄西林(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、羧苄西林(carbenicillin)、苄青霉素(benzylpenicillin)、卡非西林(carfecillin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、甲氧西林(methicillin)、美洛西林(mezlocillin)、奈夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、青霉素G(penicillin G)、哌拉西林(piperacillin)、磺苄西林(sulbenicillin)、替莫西林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin)、头孢托仑(cefditoren)、SC004、KY-020、头孢地尼(cefdinir)、头孢布烯(ceftibuten)、FK-312、S-1090、CP-0467、BK-218、FK-037、DQ-2556、FK-518、头孢唑兰(cefozopran)、ME1228、KP-736、CP-6232、Ro 09-1227、OPC-20000、LY206763),利福霉素类(rifamycins),大环内酯类(macrolides)(例如阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、红霉素(erythromycin)、竹桃霉素(oleandomycin)、罗他霉素(rokitamycin)、蔷薇霉素(rosaramicin)、罗红霉素(roxithromycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)),酮内酯类(ketolides)(例如泰利霉素(telithromycin)、喹红霉素(cethromycin)),香豆霉素类(coumermycins),林可酰胺类(lincosamides)(例如克林霉素(clindamycin)、林可霉素(lincomycin))和氯霉素(chloramphenicol)。示例性抗病毒药类包括硫酸阿巴卡韦(abacavir sulfate)、阿昔洛韦钠(acyclovir sodium)、盐酸金刚烷胺(amantadinehydrochloride)、安普那韦(amprenavir)、西多福韦(cidofovir)、甲磺酸地拉韦定(delavirdine mesylate)、地达诺新(didanosine)、依非韦伦(efavirenz)、泛昔洛韦(famciclovir)、福米韦生钠(fomivirsen sodium)、膦甲酸钠(foscarnet sodium)、更昔洛韦(ganciclovir)、硫酸茚地那韦(indinavir sulfate)、拉米夫定(lamivudine)、拉米夫定/齐多夫定(lamivudine/zidovudine)、甲磺酸奈非那韦(nelfinavir mesylate)、奈韦拉平(nevirapine)、磷酸奥司他韦(oseltamivir phosphate)、利巴韦林(ribavirin)、盐酸金刚乙胺(rimantadine hydrochloride)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、甲磺酸沙奎那韦(saquinavir mesylate)、司他夫定(stavudine)、盐酸伐昔洛韦(valacyclovir hydrochloride)、扎西他滨(zalcitabine)、扎那米韦(zanamivir)和齐多夫定(zidovudine)。抗阿米巴药类或抗原生动物药类的非限制性实例包括:阿托伐醌(atovaquone)、盐酸氯喹(chloroquine hydrochloride)、磷酸氯喹(chloroquinephosphate)、甲硝唑(metronidazole)、盐酸甲硝唑(metronidazole hydrochloride)和依西酸喷他脒(pentamidine isethionate)。驱虫药可以是选自甲苯咪唑(mebendazole)、双羟萘酸噻嘧啶(pyrantel pamoate)、阿苯达唑(albendazole)、伊维菌素(ivermectin)和噻苯哒唑(thiabendazole)中的至少一种。示例性抗真菌药类可以选自两性霉素B(amphotericin B)、两性霉素B胆固醇硫酸盐复合物、两性霉素B脂质复合物、两性霉素B脂质体、氟康唑(fluconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、灰黄霉素微粒(griseofulvinmicrosize)、灰黄霉素超微粒(griseofulvin ultramicrosize)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、制霉菌素(nystatin)和盐酸特比萘芬(terbinafine hydrochloride)。抗疟药类的非限制性实例包括:盐酸氯喹(chloroquinehydrochloride)、磷酸氯喹(chloroquine phosphate)、多西环素(doxycycline)、硫酸羟基氯喹(hydroxychloroquine sulfate)、盐酸甲氟喹(mefloquine hydrochloride)、磷酸伯氨喹(primaquine phosphate)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)和乙胺嘧啶与磺胺多辛(pyrimethamine with sulfadoxine)。抗结核药类包括但不限于:氯法齐明(clofazimine)、环丝氨酸(cycloserine)、氨苯砜(dapsone)、盐酸乙胺丁醇(ethambutolhydrochloride)、异烟肼(isoniazid)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、利福布汀(rifabutin)、利福平(rifampin)、利福喷丁(rifapentine)和硫酸链霉素(streptomycin sulfate)。
3.药物组合物和制剂
本文还提供包含LSD抑制剂(例如LSD1抑制剂、核LSD抑制剂等)、PD-1结合拮抗剂和药学上可接受的载体的药物组合物和制剂。在一些实施方案中,药物组合物和制剂还包含例如如本文中描述的辅助剂。在这类型的具体实例中,辅助剂是靶向快速分裂的细胞和/或破坏细胞周期或细胞分裂的那些(例如细胞毒性化合物,如紫杉烷)。
如本文中描述的药物组合物和制剂可通过将具有期望纯度的活性成分(例如小分子、核酸或多肽)与一种或多种任选的药学上可接受的载体(Remington's PharmaceuticalSciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))混合而制备。药学上可接受的载体通常在所利用的剂量和浓度下对受者无毒性,包括但不限于:缓冲剂,如磷酸、柠檬酸和其他有机酸;抗氧化剂,包括抗坏血酸和甲硫氨酸;防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵;氯化六甲双铵;苯扎氯铵;苄索氯铵;苯酚;丁醇或苄醇;对羟基苯甲酸烷基酯,如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯;邻苯二酚;间苯二酚;环己醇;3-戊醇;和间甲酚);低分子量(少于约10个残基)多肽;蛋白质,如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白;亲水聚合物,如聚乙烯吡咯烷酮;氨基酸,如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸;单糖、二糖和其他碳水化合物,包括葡萄糖、甘露糖或糊精;螯合剂,如EDTA;糖,如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇;成盐抗衡离子,如钠;金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物);和/或非离子型表面活性剂,如聚乙二醇(PEG)。本文的示例性药学上可接受的载体还包括间质药物分散剂,如可溶性中性活性透明质酸酶糖蛋白(sHASEGP),例如人可溶性PH-20透明质酸酶糖蛋白,如rHuPH20(Baxter International,Inc.)。包括rhuPH20的某些示例性sHASEGP和使用方法记载于美国专利公开No.2005/0260186和2006/0104968。在一方面,将sHASEGP与诸如软骨素酶的一种或多种附加的糖胺聚糖酶组合。
在一些实施方案中,特别是涉及肽和多肽活性剂(例如抗体、抑制性肽和免疫粘附素)的实施方案中,活性剂和任选的药学上可接受的载体为冻干制剂或水性溶液的形式。示例性的冻干抗体制剂记载于美国专利No.6,267,958中。水性抗体制剂包括记载于美国专利No.6,171,586和WO2006/044908中的那些,后述制剂包括组氨酸-乙酸缓冲液。
本文的组合物和制剂还可以根据所治疗的具体适应症的需要包含其他活性成分,优选相互无不利影响的具有互补活性的那些。这类活性成分以对预期目的有效的量适宜地组合存在。
活性成分可以包封在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微囊(例如,分别为胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳、纳米颗粒和纳米囊)中的羟甲基纤维素微囊或明胶微囊或大粒子乳液(macroemulsion)中的聚-(甲基丙烯酸甲酯)微囊)。这类技术公开于Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980)中。
可以制备缓释制剂。缓释制剂的适宜实例包括含有抗体的固体疏水聚合物的半透性基质,该基质是成形物品的形式,例如膜或微囊。待用于体内施用的制剂通常是无菌的。无菌可以容易地例如通过滤过无菌滤膜来达到。
取决于所治疗的具体病况,制剂可以全身施用或者局部施用。合适的途径可以例如包括口服、直肠、跨粘膜、或经肠施用;肠胃外递送,包括肌肉注射、皮下注射、髓内注射以及鞘内注射、直接脑/心室内注射、静脉注射、腹膜内注射、鼻内注射、或眼内注射。用于制剂和施用的技术可以见“Remington’s Pharmaceutical Sciences,”Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,最新版。
4.治疗用途
本发明公开了LSD抑制剂(例如LSD1抑制剂、核LSD抑制剂等等)和PD-1结合拮抗剂(本文中也称为“双重疗法”)可用于治疗T细胞功能障碍病症,或者用于增强癌症个体中的免疫功能(例如免疫效应子功能、T细胞功能等)、用于治疗或延缓癌症进展、或用于治疗个体中的感染。在具体实施方案中,公开了治疗组合用于治疗或延缓癌症(包括转移性癌症)进展,以及用于预防癌症复发。在这方面,可使用任何本领域知晓的或本文记载的LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂。
在具体的实施方案中,组合疗法还包括使用或施用例如本文所记载的辅助剂(例如化疗剂)。在此类型的有利实例中,辅助剂是靶向快速分裂的细胞和/或破坏细胞周期或细胞分裂的那些(例如细胞毒性化合物,如紫杉烷)。在这些实施方案中,组合疗法在本文中称为“三重疗法”。
适宜地,待用组合疗法治疗的个体包含具有间质表型的T细胞(例如CD8+T细胞或CD4+T细胞),例如,以比在相同T细胞中TBET的表达水平更高的水平表达核LSD、和/或以比活化T细胞中更高的水平表达核LSD的T细胞。T细胞可以是肿瘤浸润性淋巴细胞或循环淋巴细胞。T细胞适宜地表现出T细胞耗竭或无反应性,且在此类型的代表性实例中,T细胞表达比TBET水平更高的EOMES。在一些实施方案中,T细胞具有受损或抑制的免疫功能且适宜地表达T细胞活化降低的生物标志物(例如,细胞因子(比如IL-2、IFN-γ和TNF-α)的产生和/或分泌降低)。在这些实施方案中,T细胞适宜地以比相同T细胞中的TBET水平更高的水平或比活化T细胞核中的EOMES水平更高的水平在T细胞核中表达EOMES。因此,核LSD、EOMES和TBET,连同已知为T细胞耗竭标志物的PD-1(在本文中也称为“T细胞功能生物标志物”),可用于确定患者中的T细胞免疫功能,用于评估患者的T细胞免疫状态,包括对PD-1结合拮抗剂治疗的易感性。
在一些实施方案中,个体是人。
在一些实施方案中,个体在用PD-1结合拮抗剂和LSD抑制剂(例如LSD核易位抑制剂)组合治疗之前已用PD-1结合拮抗剂进行治疗。
在一些实施方案中,患有癌症的个体对一种或多种PD-1结合拮抗剂耐药(已证实耐药)。在一些实施方案中,对PD-1拮抗剂耐药包括癌症复发或难治性癌症。复发可指代在治疗之后癌症在原位置或新位置再出现。在一些实施方案中,对PD-1结合拮抗剂耐药包括在用PD-1结合拮抗剂治疗期间的癌症进展。在一些实施方案中,对PD-1结合拮抗剂耐药包括癌症对治疗无反应。癌症可以在治疗开始时耐药或者其可以在治疗期间变得耐药。在一些实施方案中,癌症处于早期或在晚期。
在任意方法、检定和/或试剂盒的一些实施方案中,使用选自以下的方法在样品中检测任意一种或多种T细胞功能生物标志物:FACS、Western印迹、ELISA、免疫沉淀、免疫组织化学、免疫荧光、放射免疫检定、斑点印迹、免疫检测方法、HPLC、表面等离子体共振、光谱术、质谱术、HPLC、qPCR、RT-qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、RNA-seq、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、和FISH,及其组合。
在任意方法、检定和/或试剂盒的一些实施方案中,通过蛋白质表达在样品中检测任意一种或多种T细胞功能生物标志物。在一些实施方案中,蛋白质表达通过免疫组织化学(IHC)确定。在一些实施方案中,使用特异性结合各个生物标志物的抗体检测任意一种或多种T细胞功能生物标志物。在一些实施方案中,例如使用IHC在T细胞核中检测核LSD和/或EOMES生物标志物。在一些实施方案中,在T细胞核中检测包含核LSD和EOMES生物标志物的复合物。
在一些实施方案中,本发明的组合疗法包括施用LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂。LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂可以以任何本领域知晓的合适方式施用。例如,LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂通常同时施用。在一些实施方案中,LSD抑制剂与PD-1结合拮抗剂在分开的组合物中。在一些实施方案中,LSD抑制剂与PD-1结合拮抗剂在相同的组合物中。因此,组合疗法可涉及将LSD抑制剂与PD-1结合拮抗剂分开、同时或相继施用。在一些实施方案中,这可以通过施用包含两种类型的试剂的单一组合物或药物制剂,或者通过同时施用两种分开的组合物或制剂(其中一种组合物包含LSD抑制剂,另一种包含PD-1结合拮抗剂)来实现。在其他实施方案中,用LSD抑制剂治疗可以在用PD-1结合拮抗剂治疗之前或之后,间隔几分钟至几天。在将LSD抑制剂与PD-1结合拮抗剂分开应用的实施方案中,通常将确保在每次递送之间没有明显的时间间隔,使得LSD抑制剂仍将能够对如上提及的功能抑制T细胞(例如,间质T细胞)发挥有利作用,特别是使T细胞具有增强的免疫功能,包括T细胞通过PD-1结合拮抗剂重新活化的易感性。在这些情况下,考虑将在彼此间隔大约1-12小时之内,且更适宜地在彼此间隔大约2-6小时之内,施用两种组分。在某些情况下,可能希望将治疗时段显著延长,但在各施用之间的间隔从若干小时(2、3、4、5、6或7)至若干天(1、2、3、4、5、6、7或8)。
可以想象,将需要多于一次施用LSD抑制剂或PD-1结合拮抗剂。可采用各种组合,其中LSD抑制剂为“A”且PD-1结合拮抗剂为“B”,如以下例示的:
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B B/A/A A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/BA/B/B/AB/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B B/B/B/A A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/A/B。
在一些实施方案中,本发明的组合疗法包括施用LSD抑制剂、PD-1结合拮抗剂和化疗剂。这些试剂可以以任何本领域知晓的合适方式施用。例如,LSD抑制剂、PD-1结合拮抗剂和化疗剂可以同时施用。在一些实施方案中,LSD抑制剂、PD-1结合拮抗剂和化疗剂在分开的组合物中。在其他实施方案中,LSD抑制剂、PD-1结合拮抗剂和化疗剂在相同的组合物中。在再其他的实施方案中,LSD抑制剂与PD-1结合拮抗剂在相同的组合物中,且化疗剂在分开的组合物中。在其他实施方案中,LSD抑制剂与化疗剂在相同的组合物中,且PD-1结合拮抗剂在分开的组合物中。因此,组合疗法可涉及将LSD抑制剂与PD-1结合拮抗剂和化疗剂分开、同时或相继施用。在一些实施方案中,这可以通过施用包含三种类型的试剂的单一组合物或药物制剂,或者通过同时施用单独的组合物或制剂来实现。在其他实施方案中,一种试剂的治疗可以在其他两种试剂的治疗之前或之后,间隔几分钟至几天。在一种试剂与另一种试剂分开应用的实施方案中,通常将确保在每次递送之间没有明显的时间间隔,使得LSD抑制剂仍将能够对如上提及的功能抑制T细胞(例如,间质T细胞)发挥有利作用,特别是使T细胞具有增强的免疫功能,包括T细胞对PD-1结合拮抗剂重新活化的易感性。在这些情况下,考虑将在彼此大约1-12小时之内,且更适宜地在彼此大约2-6小时之内,施用不同的组分。在某些情况下,可能希望将治疗时段显著延长,但在各次施用之间的间隔从若干小时(2、3、4、5、6或7)至若干天(1、2、3、4、5、6、7或8)。
LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂和任选的化疗剂可以通过相同的施用途径或通过不同的施用途径来施用。在一些实施方案中,PD-1结合拮抗剂通过静脉内、肌内、皮下、局部、口服、经皮、腹膜内、眼眶内、植入、吸入、鞘内、脑/心室内或鼻内施用。在一些实施方案中,LSD抑制剂通过静脉内、肌内、皮下、局部、口服、经皮、腹膜内、眼眶内、植入、吸入、鞘内、脑/心室内或鼻内施用。在一些实施方案中,化疗剂通过静脉内、肌内、皮下、局部、口服、经皮、腹膜内、眼眶内、植入、吸入、鞘内、脑/心室内或鼻内施用。可施用有效量的LSD抑制剂、PD-1结合拮抗剂和任选的化疗剂用于预防或治疗疾病。可基于要治疗的疾病类型,LSD抑制剂、PD-1结合拮抗剂和任选的化疗剂的类型,疾病严重程度和病程,个体的临床状态,个体临床史和对治疗的响应,以及主治医师的斟酌来确定LSD抑制剂、PD-1结合拮抗剂和任选的化疗剂的合适剂量。在一些实施方案中,LSD抑制剂(例如LSD的酶促或核易位抑制剂)、PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体)和任选的化疗剂的组合治疗是协同的,由此组合中的PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体)和/或化疗剂的有效剂量相对于PD-1结合拮抗剂(例如抗PD-1抗体)和/或化疗剂作为单一试剂的有效剂量降低。
作为一般性建议,施用于人的肽或多肽活性剂(例如抗体、肽抑制剂、免疫粘附素等)的治疗有效量会在约0.01至约50mg/kg患者体重的范围中,无论是通过一次或多次施用。在一些实施方案中,使用的抗体为例如每天施用约0.01至约45mg/kg、约0.01至约40mg/kg、约0.01至约35mg/kg、约0.01至约30mg/kg、约0.01至约25mg/kg、约0.01至约20mg/kg、约0.01至约15mg/kg、约0.01至约10mg/kg、约0.01至约5mg/kg、或约0.01至约1mg/kg。在一些实施方案中,肽或多肽活性剂(例如抗体、肽抑制剂、免疫粘附素等)以15mg/kg施用。然而,其它剂量方案可能是有用的。在一个实施方案中,本文描述的抗PDL1抗体在21天周期的第1天以约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg或约1400mg的剂量施用于人。剂量可以作为单剂或作为多剂(例如2或3剂)施用,诸如输注。肽或多肽活性剂(例如抗体、肽抑制剂、免疫粘附素等)在组合治疗中施用的剂量可以与单一治疗相比降低。此疗法的进展易于通过常规技术来监测。
小分子化合物通常以每日约0.0001mg/kg至约1000mg/kg的初始剂量施用。可使用约0.01mg/kg至约500mg/kg、或约0.1mg/kg至约200mg/kg、或约1mg/kg至约100mg/kg、或约10mg/kg至约50mg/kg的每日剂量范围。然而,剂量可根据患者需求、所治疗病况的严重程度、和所采用的化合物而变化。
无论如何,可考虑特定患者中诊断的疾病类型和阶段经验性地决定剂量。在本发明的上下文中给予患者的剂量应当足以随时间推移在患者中产生有益的治疗反应。剂量的大小还将通过伴随特定化合物给予特定患者的任何不利的副反应的存在、性质和程度来决定。决定用于具体情况的合适剂量在执业医生的技术范围内。通常,初始治疗用小于该化合物的最佳剂量的较小剂量。之后,剂量以小增量增加直至达到这些情况下的最佳效果。如有需要,为了方便,总的日剂量可被分开并在一天中分批给药。剂量可以每天给予或者隔天给予,由治疗医生决定。剂量也可规则性或连续性地较长时间(数周、数月或数年)给予,例如通过使用皮下胶囊、小袋或贮库(depot),或通过贴剂或泵给予。在一些实施方案中,LSD抑制剂、PD-1结合拮抗剂和任选的辅助剂(例如化疗剂)按常规时间表施用。或者,组合疗法可在症状出现时施用。
如本文中使用的“常规时间表”是指预定的指定时间段。常规时间表可以包括长度相同或不同的时间段,只要时间表是预定的。例如,常规时间表可以涉及将LSD抑制剂、PD-1结合拮抗剂和任选的化疗剂每天施用、每两天施用、每三天施用、每四天施用、每五天施用、每六天施用、每周施用、每月或其间的任何设定的天数或周数施用、每两个月施用、每三个月施用、每四个月施用、每五个月施用、每六个月施用、每七个月施用、每八个月施用、每九个月施用、每十个月施用、每十一个月施用、每十二个月施用等等。或者,预定的常规时间表可以涉及将LSD抑制剂、PD-1结合拮抗剂和任选的化疗剂在第一周每天同时施用、接着每月同时施用持续数月、之后再每三个月同时施用。常规时间表将涵盖任何特定组合,只要是提前决定了包括在某天施用的合适的时间表。
在一些实施方案中,治疗方法和用途还可包括其他疗法。其他疗法可以是放射疗法、手术(例如乳房肿瘤切除术和乳房切除术)、化疗、基因疗法、DNA疗法、病毒疗法、RNA疗法、免疫疗法、骨髓移植、纳米疗法、单克隆抗体疗法、或前述的组合。在一些实施方案中,其他疗法是放射疗法。在一些实施方案中,其他疗法是手术。在一些实施方案中,其他疗法是放射疗法和手术的组合。在一些实施方案中,其他疗法是γ照射。
可以在本领域已知的各种模型(如临床或临床前模型)中测试本文所述的任意方法(例如包括施用有效量的LSD抑制剂、PD-1结合拮抗剂和任选的化疗剂的组合的组合治疗)的功效。合适的临床前模型在本文中例示,而且可进一步包括但不限于ID8卵巢癌、GEM模型、B16黑素瘤、RENCA肾细胞癌、CT26结直肠癌、MC38结直肠癌、和Cloudman黑素瘤的癌症模型。
可以在形成肿瘤的GEM模型(包括但不限于非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌、或黑素瘤的GEM模型)中测试本文所述的任意方法(例如包括施用有效量的LSD抑制剂、PD-1结合拮抗剂和任选的化疗剂的组合的组合治疗)的功效。例如,可使用如Jackson等人(2001 GenesDev.15(24):3243-8)(描述了KrasG12D)和Lee等人(2012 Dis.Model Mech.5(3):397-402)(FRT介导的p53null等位基因)中记载的在腺病毒重组酶处理后在p53null背景中表达KrasG12D的小鼠,作为非小细胞肺癌的临床前模型。作为另一实例,可以使用如Jackson等人(2001,同上)(描述了KrasG12D)和Aguirre等人(2003 Genes Dev.17(24):3112-26)(p16/p19null等位基因)中记载的在p16/p19null背景中表达KrasG12D的小鼠作为胰腺导管腺癌(PDAC)的临床前模型。作为又一实例,可使用如在Dankort等人(2007 Genes Dev.21(4):379-84)(描述了Braf.sup.V600E)和Trotman等人(2003 PLoS Biol.1(3):E59)(PTENnull等位基因)中记载的诱导型(例如4-OHT处理)重组酶处理之后,在黑素细胞特异性PTENnull背景中表达BrafV600E的黑素细胞的小鼠,作为黑素瘤的临床前模型。对于任何这些例示性模型,在形成肿瘤之后,将小鼠随机募集到接受LSD抑制剂、PD-1结合拮抗剂和任选的化疗剂组合治疗的治疗组或者对照处理的组中。在治疗过程期间测量肿瘤尺寸(例如肿瘤体积),并且还监测总体存活率。
在本公开方法的一些实施方案中,癌症(在一些实施方案中,例如本文所描述的,使用诊断测试所检查的患者癌症样品)包括肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL),其中TIL在癌症组织内或者以其他方式与癌组织相关联。在这些实施方案中,评估TIL中任一种或多种本文公开的T细胞功能生物标志物的表达。例如,核LSD和EOMES可用作间质表型和T细胞活化的生物标志物。此外,TBET和/或PD-1可用作T细胞耗竭的生物标志物,T细胞耗竭以例如高水平的抑制性共受体和缺乏产生效应子细胞因子的能力为特征(Wherry,E.J.2011 Natureimmunology 12:492-499;Rabinovich等人,2007 Annual Review of immunology 25:267-296)。
在本公开方法的一些实施方案中,个体具有T细胞功能障碍,表现为T细胞功能障碍病症。T细胞功能障碍病症可以以T细胞无反应性或分泌细胞因子、增殖或执行溶细胞活性的能力的降低为特征。在本公开方法的一些实施方案中,T细胞功能障碍病症以抑制的T细胞免疫功能为特征。在本公开方法的一些实施方案中,T细胞功能障碍病症以间质表型的T细胞为特征。在本公开方法的一些实施方案中,T细胞功能障碍病症以T细胞耗竭为特征。在本公开方法的一些实施方案中,T细胞是CD4+和/或CD8+T细胞。根据本发明,LSD抑制剂治疗可增加T细胞活化和效应子能力的生物标志物(例如IFN-γ、TNF-α、Ki67和TBET)表达、降低T细胞耗竭的生物标志物(例如EOMES)表达,并增加T细胞(包括效应子和记忆性T细胞)活化和增殖。值得注意的是,LSD抑制剂治疗可对耗竭T细胞赋予增强的对PD-1结合拮抗剂重新活化的易感性。这样,相对于施用组合之前,LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂的组合治疗可增加T细胞(例如CD4+T细胞、CD8+T细胞、记忆性T细胞)的引发、活化和/或增殖。在一些实施方案中,T细胞是CD4+和/或CD8+T细胞。
在本公开方法的一些实施方案中,个体中活化的CD4+和/或CD8+T细胞的特征在于,相较于施用组合之前,产生IFN-γ的CD4+和/或CD8+T细胞和/或增强的溶细胞活性。可通过本领域已知的任何方式来测定IFN-γ,所述方式包括,例如涉及细胞固定、透化、和用针对IFN-γ的抗体染色的细胞内细胞因子染色(ICS)。可通过本领域已知的任何方式来测定溶细胞活性,例如使用混合效应子和靶细胞进行的细胞杀伤测定法。
在一些实施方案中,CD8+T细胞的特征在于,例如存在CD8b表达(例如通过RT-PCR,使用例如Fluidigm)(Cd8b也称为T细胞表面糖蛋白CD8β链;CD8抗原,α多肽p3'7;检索号为NM_172213)。在一些实施方案中,CD8+T细胞来自外周血。在一些实施方案中,CD8+T细胞来自肿瘤。
在一些实施方案中,Treg细胞的特征在于,例如存在Fox3p表达(例如通过RT-PCR,使用例如Fluidigm)(Foxp3也称为Forkhead蛋白P3;scurfin;FOXP3δ7;免疫缺陷,多内分泌腺病,肠道病,X连锁;检索号为NM_014009)。在一些实施方案中,Treg来自外周血。在一些实施方案中,Treg细胞来自肿瘤。
在一些实施方案中,炎性或活化T细胞的特征在于,例如存在TBET和/或CXCR3表达,或与炎性或活化T细胞关联的TBET:EOMES比例(例如通过RT-PCR,使用例如Fluidigm)。在一些实施方案中,炎性或活化T细胞来自外周血。在一些实施方案中,炎性或活化T细胞来自肿瘤。
在本公开方法的一些实施方案中,CD4+和/或CD8+T细胞表现出升高的选自以下的细胞因子的释放:IFN-γ、TNF-α。可以通过本领域已知的任何方式来测量细胞因子释放,例如使用Western印迹、ELISA、或免疫组织化学检定,来检测含有CD4+和/或CD8+T细胞的样品中释放的细胞因子的存在。
在本公开方法的一些实施方案中,CD4+和/或CD8+T细胞是效应子记忆性T细胞。在本公开方法的一些实施方案中,CD4+和/或CD8+效应子记忆性T细胞的特征在于具有CD44高CD62L低的表达。CD44高CD62L低的表达可通过本领域已知的任何方式来检测,例如通过制备组织(例如癌症组织)的单细胞悬浮液并使用针对CD44和CD62L的商业抗体进行表面染色和流式细胞术。在本公开方法的一些实施方案中,CD4+和/或CD8+效应子记忆性T细胞的特征在于具有CXCR3(也称为C-X-C趋化因子受体3型;Mig受体;IP10受体;G蛋白偶联受体9;干扰素诱导蛋白10受体;检索号为NM_001504)的表达。在一些实施方案中,CD4+和/或CD8+效应子记忆性T细胞来自外周血。在一些实施方案中,CD4+和/或CD8+效应子记忆性T细胞来自肿瘤。
在本公开方法的一些实施方案中,对个体施用有效量的LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂和任选的辅助剂(比如化疗剂)的特征在于,与施用组合疗法之前相比,CD8+T细胞上的炎性标志物(例如CXCR3)的水平升高。CXCR3/CD8+T细胞可通过本领域已知的任何方式测定。在一些实施方案中,CXCR3/CD8+T细胞来自外周血。在一些实施方案中,CXCR3/CD8+T细胞来自肿瘤。
在本发明方法的一些实施方案中,Treg功能与施用组合之前相比被抑制。在一些实施方案中,T细胞耗竭与施用组合之前相比降低。
在一些实施方案中,Treg数量与施用组合之前相比降低。在一些实施方案中,血浆IFN-γ的水平与施用组合之前相比升高。可以例如通过确定CD4+Fox3p+CD45+细胞的百分比(例如通过FACS分析),来评估Treg数量。在一些实施方案中,确定例如样品中的Treg绝对数量。在一些实施方案中,Treg来自外周血。在一些实施方案中,Treg来自肿瘤。
在一些实施方案中,T细胞的引发、活化、和/或增殖与施用组合之前相比升高。在一些实施方案中,T细胞是CD4+和/或CD8+T细胞。在一些实施方案中,通过确定Ki67+CD8+T细胞的百分比(例如通过FACS分析)来检测T细胞增殖。在一些实施方案中,通过确定Ki67+CD4+T细胞的百分比(例如通过FACS分析)来检测T细胞增殖。在一些实施方案中,T细胞来自外周血。在一些实施方案中,T细胞来自肿瘤。
5.检测和诊断方法
根据本发明,可采用核LSD和EOMES作为T细胞间质表型和受损T细胞功能的生物标志物。此外,如本领域已知的,可使用PD-1和TBET来评估T细胞耗竭。可以从含有T细胞的患者样品中获得T细胞,所述患者样品适宜地选自组织样品(如肿瘤)和液体样品(如外周血)。在一些实施方案中,在用治疗性组合处理之前获得样品。在一些实施方案中,组织样品是福尔马林固定和石蜡包埋的、存档的、新鲜的或冷冻的样品。在一些实施方案中,样品是全血。在一些实施方案中,全血包含免疫细胞,循环肿瘤细胞及其任意组合。
可以基于本领域中已知的任何适宜标准定性和/或定量地测定生物标志物(例如LSD(例如,LSD1,核LSD等)、EOMES、TBET和PD-1中的任一种或多种,在本文中也统称为“T细胞功能生物标志物”)的存在和/或表达水平/量,所述标准包括但不限于DNA、mRNA、cDNA、蛋白质、蛋白质片段和/或基因拷贝数。在某些实施方案中,第一样品中生物标志物的存在和/或表达水平/量相比于第二样品(例如,在用治疗性组合处理之前)中的存在/缺失和/或表达水平/量增加或升高。在某些实施方案中,第一样品中生物标志物的存在/缺失和/或表达水平/量相比于第二样品中的存在和/或表达水平/量减少或降低。在某些实施方案中,第二样品是参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织。本文中描述了用于测定基因的存在/缺失和/或表达水平/量的其他公开内容。
在任何方法的一些实施方案中,升高的表达是指通过标准的本领域已知的方法诸如本文中描述的那些方法,检测到的相比于参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织,生物标志物(例如蛋白质或核酸(例如基因或mRNA))的水平有约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更高中任一者的总体增加。在某些实施方案中,升高的表达是指样品中生物标志物的表达水平/量的增加,其中所述增加是参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织中各个生物标志物的表达水平/量的至少约1.5倍、1.75倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、25倍、50倍、75倍、或100倍中的任一者。在一些实施方案中,升高的表达是指相比参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞、对照组织或内部对照(例如管家基因)总体增加大于约1.5倍、约1.75倍、约2倍、约2.25倍、约2.5倍、约2.75倍、约3.0倍、或约3.25倍。
在任何方法的一些实施方案中,降低的表达是指通过标准的本领域已知的方法诸如本文中描述的那些方法,检测到的相比于参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织,生物标志物(例如蛋白质或核酸(例如基因或mRNA))的水平总体降低约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更高中的任一者。在某些实施方案中,降低的表达是指样品中生物标志物的表达水平/量的降低,其中所述降低是参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织中各个生物标志物表达水平/量的至少约0.9倍、0.8倍、0.7倍、0.6倍、0.5倍、0.4倍、0.3倍、0.2倍、0.1倍、0.05倍、或0.01倍中的任一者。
可通过许多方法学来分析样品中各种生物标志物的存在和/或表达水平/量,其中许多是本领域中已知且熟练技术人员理解的,包括但不限于免疫组织化学(“IHC”)、Western印迹分析、免疫沉淀、分子结合检定、ELISA、ELIFA、荧光激活细胞分选(“FACS”)、MassARRAY、蛋白质组学、基于血液的定量检定(如例如血清ELISA)、生化酶活性检定、原位杂交、Southern分析、Northern分析、全基因组测序、聚合酶链式反应(“PCR”)(包括定量实时PCR(“qRT-PCR”)和其他扩增类型检测方法,例如分支DNA、SISBA、TMA等)、RNA-Seq、FISH、微阵列分析、基因表达谱、和/或基因表达的系列分析(“SAGE”),以及可通过蛋白质、基因和/或组织阵列分析实施的许多种检定中的任一种。用于评估基因和基因产物状态的典型方案见于例如Ausubel等人编著,1995,Current Protocols In Molecular Biology,单元2(Northern印记),4(Southern印记),15(免疫印迹)和18(PCR分析)。还可使用多重免疫检定,如可从Rules Based Medicine或Meso Scale Discovery(“MSD”)获得的那些。
在一些实施方案中,使用以下方法测定生物标志物的存在和/或表达水平/量:所述方法包括(a)对样品(如受试者癌症样品)实施基因表达谱分析、PCR(诸如rtPCR或qRT-PCR)、RNA-seq、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、或FISH;和(b)测定生物标志物在样品中的存在和/或表达水平/量。在一些实施方案中,微阵列方法包括使用微阵列芯片,其具有一种或多种能在严格条件下与编码上文所述基因的核酸分子杂交的核酸分子或具有一种或多种能与一种或多种由上文所述基因编码的蛋白质结合的多肽(比如肽或抗体)。在一个实施方案中,PCR方法是qRT-PCR。在一个实施方案中,PCR方法是多重PCR。在一些实施方案中,通过微阵列测量基因表达。在一些实施方案中,通过qRT-PCR测量基因表达。在一些实施方案中,通过多重PCR来测量表达。
用于评估细胞中mRNA的方法是众所周知的,包括例如使用互补DNA探针的杂交检定(如使用经标记的特异于一种或多种基因的核糖探针的原位杂交,Northern印迹和相关技术)和各种核酸扩增检定(如使用特异于一种或多种基因的互补引物的RT-PCR,及其他扩增型检测方法,比如,例如分支DNA、SISBA、TMA等)。
可以使用Northern、斑点印迹或PCR分析方便地对来自哺乳动物的样品测定mRNA。另外,此类方法可以包括一个或多个如下步骤,其使得能够测定生物样品中靶mRNA的水平(例如通过同时检查“管家”基因诸如肌动蛋白家族成员的比较性对照mRNA序列的水平)。任选地,可测定所扩增的靶cDNA的序列。
任选方法包括通过微阵列技术在组织或细胞样品中检查或检测mRNA如靶mRNA的方案。使用核酸微阵列,将来自测试和对照组织样品的测试和对照mRNA样品逆转录并标记以生成cDNA探针。然后,将探针与固定在固体支持物上的核酸阵列杂交。阵列配置为使得阵列每个成员的序列和位置是已知的。例如,可在固体支持物上排列所选择的基因,这些基因的表达与抗血管生成疗法的增加或降低的临床益处相关的基因。标记探针与特定阵列成员的杂交表明得到该探针的样品表达该基因。
根据一些实施方案,通过观察前述基因的蛋白质表达水平来测量存在和/或表达水平/量。在某些实施方案中,所述方法包括使生物样品与针对本文所述生物标志物的抗体(例如抗PD-1抗体、抗LSD抗体、抗TBET抗体、抗EOMES抗体)在允许生物标志物结合的条件下接触,并检测抗体与生物标志物之间是否形成复合物。这类方法可以是体外或体内方法。在一些实施方案中,使用一种或多种抗生物标志物抗体来选择符合使用LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂组合疗法的资格的受试者。
在某些实施方案中,使用IHC和染色方案来检查样品中生物标志物蛋白质的存在和/或表达水平/量。已显示对组织切片的IHC染色是一种确定或检测样品中蛋白质的存在的可靠方法。在一些实施方案中,来自个体的样品中的T细胞功能生物标志物表达为升高的蛋白质表达,在其他实施方案中,是使用IHC测定的。在一个实施方案中,使用下述方法来测定生物标志物的表达水平,所述方法包括:(a)用抗体对样品(诸如受试者癌症样品)实施IHC分析;和(b)测定样品中生物标志物的表达水平。在一些实施方案中,IHC染色强度是相对于参照确定的。在一些实施方案中,参照为参照值。在一些实施方案中,参照为参照样品(例如来自非癌症患者的对照细胞系染色样品或组织样品)。
在一些实施方案中,对肿瘤或肿瘤样品评估T细胞功能生物标志物表达。如本文中所用,肿瘤或肿瘤样品可涵盖被肿瘤细胞占据的部分或全部肿瘤区域。在一些实施方案中,肿瘤或肿瘤样品可以进一步涵盖肿瘤相关的肿瘤内细胞和/或肿瘤相关的基质(例如,连续的肿瘤周围促结缔组织增生性基质)所占据的肿瘤区域。肿瘤相关的肿瘤内细胞和/或肿瘤相关的基质可包括紧邻主要肿瘤块和/或与其毗邻的免疫浸润物区域(例如,本文所述的肿瘤浸润性免疫细胞)。在一些实施方案中,对肿瘤细胞评估T细胞功能生物标志物表达。在一些实施方案中,如上所述对肿瘤区域内的免疫细胞(例如肿瘤浸润性免疫细胞)评估T细胞功能生物标志物表达。
在可选方法中,可使样品与特异于所述生物标志物的抗体在足以形成抗体-生物标志物复合物的条件下接触,然后检测该复合物。可以许多途径来检测生物标志物的存在,如通过Western印迹和ELISA步骤,其用于测定多种组织和样品,包括血浆或血清。有大量使用这类测定形式的免疫检定技术,参见例如美国专利No.4,016,043、4,424,279和4,018,653。这些包括非竞争型的单位点和双位点二者或“夹心式”检定,以及传统的竞争性结合检定。这些检定还包括标记抗体对靶生物标志物的直接结合。
选定的T细胞功能生物标志物在组织或细胞样品中的存在和/或表达水平/量还可经由基于功能或活性的检定来检查。例如,如果生物标志物是酶(例如,LSD),可以进行本领域中已知的检定(例如,脱甲基酶检定)来确定或检测给定的酶活性在组织或细胞样品中的存在。
在某些实施方案中,针对检定的生物标志物的量中的差异和使用的样品质量中的可变性以及检定轮数之间的变异性,将样品标准化。这类标准化可通过检测并纳入某些标准化生物标志物(包括公知的管家基因)的表达来实现。或者,标准化可基于所有检定基因或其较大子集的均值或中值信号(全局标准化方法)。在逐个基因的基础上,将受试者肿瘤mRNA或蛋白质的测量的经标准化的量与在参照集中发现的量相比较。每受试者每测试肿瘤的各种mRNA或蛋白质的标准化表达水平可表示为参照集中所测量的表达水平的百分数。在要分析的特定受试者样品中测量的存在和/或表达水平/量将落在该范围内的某个百分数处,这可通过本领域中公知的方法来测定。
在一个实施方案中,样品是临床样品。在其他实施方案中,样品用于诊断性检定中。在一些实施方案中,样品从原发性或转移性肿瘤获得。经常使用组织活检来获得代表性块的肿瘤组织。或者,可以以已知或认为含有感兴趣肿瘤细胞的组织或流体的形式间接获得肿瘤细胞。例如,可通过切除、支气管镜检、细针抽吸、支气管刷检、或从痰、胸膜液或血液获得肺癌损伤的样品。可从癌症或肿瘤组织或从其他身体样品如尿液、痰、血清或血浆检测基因或基因产物。上文论述的用于检测癌性样品中靶基因或基因产物的相同技术可应用于其他身体样品。癌细胞可能从癌损伤处脱落并出现在这类身体样品中。通过筛选这类身体样品,可实现对这些癌症的简单的早期诊断。另外,通过测试这类身体样品中的靶基因或基因产物能更容易地监测治疗的进展。
在某些实施方案中,参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织是来自同一受试者或个体的单一样品或组合的多重样品,其在不同于测试样品获得时间点的一个或多个时间点获得。例如,参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织在早于测试样品获得时间点的时间点从同一受试者或个体获得。如果参照样品在癌症的初始诊断期间获得而测试样品在癌症变成转移性时的更晚时候获得,那么这类参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织可以是有用的。
在某些实施方案中,参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织是来自并非该受试者或个体的一个或多个健康个体的多重样品组合。在某些实施方案中,参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织是来自并非该受试者或个体的患有疾病或病症(例如癌症)的一个或多个个体的多重样品组合。在某些实施方案中,参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织是来自并非该受试者或个体的一个或多个个体的正常组织的合并RNA样品或合并的血浆或血清样品。在某些实施方案中,参照样品、参照细胞、参照组织、对照样品、对照细胞或对照组织是来自并非该受试者或个体的患有疾病或病症(例如癌症)的一个或多个个体的肿瘤组织的合并RNA样品或合并的血浆或血清样品。
在一些实施方案中,样品为来自个体的组织样品。在一些实施方案中,组织样品为肿瘤组织样品(例如活检组织)。在一些实施方案中,组织样品为肺组织。在一些实施方案中,组织样品为肾组织。在一些实施方案中,组织样品为皮肤组织。在一些实施方案中,组织样品为胰腺组织。在一些实施方案中,组织样品为胃组织。在一些实施方案中,组织样品为膀胱组织。在一些实施方案中,组织样品为食道组织。在一些实施方案中,组织样品为间皮组织。在一些实施方案中,组织样品为乳腺组织。在一些实施方案中,组织样品为甲状腺组织。在一些实施方案中,组织样品为结直肠组织。在一些实施方案中,组织样品为头和颈组织。在一些实施方案中,组织样品为骨肉瘤组织。在一些实施方案中,组织样品为前列腺组织。在一些实施方案中,组织样品为卵巢组织、HCC(肝)、血细胞、淋巴结、和/或骨/骨髓组织。在一些实施方案中,组织样品为结肠组织。在一些实施方案中,组织样品为子宫内膜组织。在一些实施方案中,组织样品为脑组织(例如成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤,诸如此类)。
在一些实施方案中,肿瘤组织样品(术语“肿瘤样品”在本文中可互换使用)可涵盖被肿瘤细胞占据的部分或全部肿瘤区域。在一些实施方案中,肿瘤或肿瘤样品可进一步涵盖肿瘤相关的肿瘤内细胞和/或肿瘤相关的基质(例如,连续的肿瘤周围促结缔组织增生性基质)所占据的肿瘤区域。肿瘤相关的肿瘤内细胞和/或肿瘤相关的基质可包括紧邻主要肿瘤块和/或与其连续的免疫浸润物区域(例如,本文所述的肿瘤浸润性免疫细胞)。
在一些实施方案中,肿瘤细胞染色表示为显示任何强度的膜染色的所有肿瘤细胞的百分比。浸润性免疫细胞染色可以表示为被显示任何强度的染色的免疫细胞占据的总肿瘤面积的百分比。总肿瘤面积涵盖恶性细胞以及肿瘤相关基质,包括紧邻主要肿瘤块和与主要肿瘤块连续的免疫浸润物的面积。另外,浸润性免疫细胞染色可以表示为所有肿瘤浸润性免疫细胞的百分比。
在任何方法的一些实施方案中,疾病或病症为肿瘤。在一些实施方案中,肿瘤为恶性癌性肿瘤(即癌症)。在一些实施方案中,肿瘤和/或癌症为实体瘤或非实体或软组织肿瘤。软组织肿瘤的实例包括白血病(例如慢性髓性白血病、急性髓性白血病、成人急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、成熟B-细胞急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、幼淋巴细胞白血病、或毛细胞性白血病)或淋巴瘤(例如非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、或霍奇金氏病)。实体瘤包括除血液、骨髓、或淋巴系统以外的身体组织的任何癌症。实体瘤可进一步分成上皮细胞起源的和非上皮细胞起源的。上皮细胞实体瘤的实例包括胃肠道、结肠、结直肠(例如基底细胞样结直肠癌)、乳腺、前列腺、肺、肾、肝、胰腺、卵巢(例如子宫内膜样卵巢癌)、头和颈、口腔、胃、十二指肠、小肠、大肠、肛门、胆囊、阴唇、鼻咽、皮肤、子宫、男性生殖器官、泌尿器官(例如尿路上皮癌、发育异常尿路上皮癌、移行细胞癌)、膀胱、和皮肤的肿瘤。非上皮起源的实体瘤包括肉瘤、脑瘤、和骨瘤。在一些实施方案中,癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中,癌症为二线或三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌。在一些实施方案中,癌症为腺癌。在一些实施方案中,癌症为鳞状细胞癌。在一些实施方案中,癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、胃癌、结直肠癌(CRC)、或肝细胞癌。在一些实施方案中,癌症为原发性肿瘤。在一些实施方案中,癌症为自任何上述类型癌症衍生的第二部位处的转移性肿瘤。
在任何方法的一些实施方案中,癌症展示人效应子细胞(例如被人效应子细胞浸润)。用于检测人效应子细胞的方法是本领域公知的,包括例如通过IHC。在一些实施方案中,癌症展示高水平的人效应子细胞。在一些实施方案中,人效应子细胞是NK细胞、巨噬细胞、单核细胞中的一种或多种。在一些实施方案中,癌症为本文中描述的任何癌症。在一些实施方案中,癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、胃癌、结直肠癌(CRC)、或肝细胞癌。
在任何方法的一些实施方案中,癌症展示表达FcR的细胞(例如被表达FcR的细胞浸润)。用于检测FcR的方法是本领域公知的,包括例如通过IHC。在一些实施方案中,癌症展示高水平的表达FcR的细胞。在一些实施方案中,FcR为FcγR。在一些实施方案中,FcR为活化的FcγR。在一些实施方案中,癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、胃癌、结直肠癌(CRC)、或肝细胞癌。
在一些实施方案中,使用选自下组的方法在样品中检测T细胞功能生物标志物:FACS、Western印迹、ELISA、免疫沉淀、免疫组织化学、免疫荧光、放射免疫检定、斑点印迹、免疫检测方法、HPLC、表面等离子体共振、光谱术、质谱术、HPLC、qPCR、RT-qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、RNA-seq、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、和FISH,及其组合。在一些实施方案中,使用FACS分析检测T细胞功能生物标志物。在一些实施方案中,T细胞功能生物标志物为PD-1。在一些实施方案中,在血液样品中检测PD-1表达。在一些实施方案中,对血液样品中的循环免疫细胞检测PD-1表达。在一些实施方案中,循环免疫细胞为CD3+/CD8+T细胞。在一些实施方案中,在分析之前,自血液样品分离免疫细胞。可以使用分离/富集此类细胞群体的任何合适方法,包括但不限于细胞分选。在一些实施方案中,来自响应于LSD抑制剂和/或PD-1结合拮抗剂(比如抗PD-1抗体)治疗的个体的样品中的PD-1表达降低。在一些实施方案中,血液样品中的循环免疫细胞(比如CD3+/CD8+T细胞)上的PD-1表达升高。
本文中还提供基于以下确定结果的诊断方法和试剂盒:LSD和EOMES共定位于核中,以及该共定位至少部分有助于T细胞的EMT及其免疫功能抑制。该诊断方法适宜地包括:(i)从受试者获得样品,其中样品包含T细胞(例如,CD8+T细胞或CD4+T细胞);(ii)使样品与结合样品中的LSD(例如,LSD1,核LSD等)的第一结合剂和结合样品中的EOMES的第二结合剂接触;和(iii)检测第一和第二结合剂在T细胞核中的定位,其中第一和第二结合剂在T细胞核中的定位指示受试者中T细胞功能障碍病症的存在。
第一和第二结合剂分别适当地结合至LSD(例如,LSD1,核LSD等)和EOMES多肽的表位。可以在LSD的氨基酸序列(例如如在GenPept检索号NP_055828.2,NP_001009999.1,O60341.2和NP_694587.3中所述)或在EOMES的氨基酸序列(例如如在GenPept检索号NP_001265111、NP_005433和NP_001265112中所述)中选择任何合适的表位。
LSD和EOMES在T细胞核中的定位可以使用任何合适的定位技术进行,例如通过IHC,通常使用与抗EOMES抗体具有不同的可检测部分或标记的抗LSD抗体。在一些实施方案中,采用空间邻近检定(也称为“邻近检定”),其可用于评估LSD和EOMES之间复合物的形成。邻近检定依赖“邻近探测”原理,其中分析物(通常是抗原)通过多种(即两种或更多种,通常是两种、三种或四种)结合剂或探针的同时结合来检测,所述多种结合剂或探针在通过与分析物结合而接近时(因此是“接近探针”),允许产生信号。
在一些实施方案中,邻近探针中的至少一个包含与探针的分析物结合结构域(或部分)连接的核酸结构域(或部分),并且信号的产生涉及核酸部分和/或由其他探针携带的其他功能性部分之间的相互作用。因此,信号产生取决于探针之间的相互作用(更具体地,取决于其所携带的核酸或其他功能性部分/结构域),因此仅当两个(或更多个)必须的探针都结合于分析物时才出现信号,从而向检测系统提供改善的特异性。近年来发展了邻近探测的概念,现在基于该原理的许多检定在本领域是熟知的。
邻近检定通常用于评价两个特定蛋白或其部分是否紧密邻近,例如彼此结合的蛋白、融合蛋白、和/或紧密邻近定位的蛋白。一种被称为邻近连接检定(PLA)并在本发明的一些实施方案中使用的这种检定的特征在于与感兴趣靶标结合的两个抗体(在不同物种中产生)(参见Nature Methods 3,995-1000(2006))。然后作为具有连接的独特寡核苷酸链的物种特异性二抗的PLA探针与适当的一抗结合。在靶标密切邻近的情况下,PLA探针的寡核苷酸链可与额外的ssDNA和DNA连接酶相互作用,使得它们可以环化并经由滚环循环扩增(RCA)扩增。当使用高度加工性的DNA聚合酶诸如Phi29 DNA聚合酶时,环状DNA模板可以复制长达数百至数千倍,结果产生长度为几百纳米至微米的ssDNA分子(参见AngewandteChemie International Edition,2008,47,6330-6337)。扩增后,可以经由检测系统检测复制的DNA。因此,可见信号表明感兴趣靶标是紧密邻近的。这些检定的特征在于使用若干种DNA-抗体缀合物以及酶(诸如DNA连接酶和DNA聚合酶)。
在其他实施方案中,采用双重结合剂(DB)检定,其利用由两个Fab片段组成的双特异性检测剂,所述两个Fab片段具有通过柔性接头连接的快速解离速率动力学(Van dieck等人,2014 Chemistry&Biology Vol.21(3):357-368)。在原理上,因为双重结合剂包含具有快速解离速率动力学的Fab片段,所以如果仅Fab片段之一与其表位结合,则双重结合剂被洗掉(双重结合剂的两个Fab片段的同时协同结合防止双重结合剂的解离,并导致阳性染色/可见性)。
根据国际公开WO2014/139980中公开的另一种方法(其在实践本发明时被包含),描述了邻近检定和工具,其采用生物素连接酶底物和酶以执行邻近检定。该方法提供了靶标分子和邻近度的检测,同时维持样品的细胞环境。使用生物素连接酶(诸如来自大肠杆菌的酶)和肽底物(诸如用于该酶的氨基酸底物),提供了FFPE样品中的蛋白-蛋白相互作用的灵敏度和特异性的检测。因为生物素连接酶可以在生物素存在的情况下有效地将适当的肽底物生物素化,并且仅当酶与肽底物物理接触时才可发生反应,所以生物素连接酶和底物可以分别与分别识别感兴趣靶标的两种抗体缀合。
本文还提供监测PD-1结合拮抗剂治疗的药效动力学活性的方法,其通过测量从受试者获得的包含白细胞的样品中一种或多种本文描述的T细胞功能生物标志物的表达水平,其中受试者已用PD-1结合拮抗剂和LSD抑制剂治疗,且其中该一种或多种T细胞功能生物标志物选自核LSD(例如,LSD1,核LSD等)、TBET、PD-1和EOMES,并基于与参照相比,从受试者获得的样品中该一种或多种T细胞功能生物标志物的表达水平确定治疗表现药效动力学活性,其中与参照相较而言升高的该一种或多种T细胞功能生物标志物的表达水平指示对PD-1拮抗剂治疗的药效动力学活性。这些方法还包括测量一种或多种其他T细胞功能生物标志物和/或细胞组成(例如,Treg百分比和/或Treg绝对数量;例如CD8+或CD4+效应子T细胞的数量)的表达水平,其中其他T细胞功能生物标志物包括细胞因子例如IFN-γ,T细胞标志物,或记忆性T细胞标志物(例如,T效应子记忆性细胞的标志物);以及基于与参照相较的从受试者获得的样品中该一种或多种T细胞功能生物标志物、该一种或多种其他T细胞功能生物标志物和/或细胞组成的表达水平确定治疗所显示的药效动力学活性,其中与参照相较而言升高的该一种或多种T细胞功能生物标志物、该一种或多种其他T细胞功能生物标志物和/或细胞组成的表达水平指示对PD-1拮抗剂治疗的药效动力学活性。生物标志物的表达水平和/或细胞组成可通过本文所述的一种或多种方法测定。
如本文中使用的,“药效动力学(PD)活性”可以指代治疗(例如,LSD抑制剂组合PD-1结合拮抗剂治疗及任选的化疗剂)对受试者的效果。PD活性的实例可包括调控一种或多种基因的表达水平。不希望受理论束缚,认为监测PD活性(诸如通过测量一种或多种T细胞功能生物标志物的表达)在检查LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂及任选的化疗剂的临床试验期间可能是有利的。例如,可以利用监测PD活性来监测对治疗的响应、毒性,诸如此类。
在一些实施方案中,可以将一种或多种标志物基因、蛋白质和/或细胞组成的表达水平与参照相比较,参照可以包括来自未接受治疗(例如,LSD抑制剂与PD-1结合拮抗剂及任选的化疗剂组合的治疗)的受试者的样品。在一些实施方案中,参照可以包括在接受治疗(例如,LSD抑制剂与PD-1结合拮抗剂及任选的化疗剂组合的治疗)之前来自同一受试者的样品。在一些实施方案中,参照可以包括来自接受治疗(例如,LSD抑制剂与PD-1结合拮抗剂及任选的化疗剂组合的治疗)的其他受试者的一份或多份样品的参照值。例如,可以治疗患者群体,并可以从作为整体的该群体生成一种或多种基因的表达水平的均值、平均值、或中值。可以研究从群体具有共享特征(例如相同的癌症类型和/或阶段,或暴露于共同的治疗,诸如LSD抑制剂与PD-1结合拮抗剂及任选的化疗剂组合的治疗)的癌症获得的一组样品,诸如进行临床结果研究。可以使用这组样品来推导可以与受试者的样品相比较的参照,例如参照数。可以使用本文所述的任何参照作为监测PD活性的参照。
本公开的某些方面涉及测量样品中一种或多种生物标志物(例如基因表达产物,包括mRNA和蛋白质)的表达水平。在一些实施方案中,样品可包括白细胞。在一些实施方案中,样品可以是外周血样品(例如,来自肿瘤患者)。在一些实施方案中,样品是肿瘤样品。肿瘤样品可包括癌细胞、淋巴细胞、白细胞、基质、血管、结缔组织、基底层以及任何与肿瘤相关的其他细胞类型。在一些实施方案中,样品是含有肿瘤浸润性白细胞的肿瘤组织样品。在一些实施方案中,可以处理样品以分开或分离一种或多种细胞类型(例如,白细胞)。在一些实施方案中,可以在不分开或分离细胞类型的情况下使用样品。
可以通过本领域已知的任何方法自受试者获得肿瘤样品,包括但不限于活检、内窥镜检查术、或手术程序。在一些实施方案中,可以通过诸如冷冻、固定(例如通过使用福尔马林或类似固定剂)、和/或包埋于石蜡中的方法来制备肿瘤样品。在一些实施方案中,可以将肿瘤样品切片。在一些实施方案中,可以使用新鲜的肿瘤样品(即尚未通过上文描述的方法制备的)。在一些实施方案中,可以通过在溶液中孵育以保持mRNA和/或蛋白质完整性来制备肿瘤样品。
在一些实施方案中,样品可以是外周血样品。外周血样品可以包括白细胞、PBMC,诸如此类。可以使用本领域已知的任何技术自外周血样品分离白细胞。例如,可以采集血液样品,可以裂解红细胞,并且可以分离白细胞沉淀,用作样品。在另一实例中,使用密度梯度分离将白细胞(例如PBMC)与红细胞分开。在一些实施方案中,可以使用新鲜外周血样品(即尚未通过上文所述方法制备的)。在一些实施方案中,可以通过在溶液中孵育以保持mRNA和/或蛋白质完整性来制备外周血样品。
在一些实施方案中,对治疗的响应性可以指下述任一项或多项:延长存活(包括总体存活和无进展存活);导致客观响应(包括完全响应或部分响应);或改善癌症的体征或症状。在一些实施方案中,响应性可以指依照RECIST指南用于测定癌症患者中的肿瘤状态(即响应、稳定、或进展)的公开,一项或多项因素的改善。关于这些指导方针的更加详细的讨论,参见Eisenhauer等人(2009 Eur J Cancer 45:228-47),Topalian等人(2012 N Engl JMed 366:2443-54),Wolchok等人(2009 Clin Can Res 15:7412-20)和Therasse等人(2000J.Natl.Cancer Inst.92:205-16)。响应性受试者可以指其癌症显示改善的受试者,例如根据基于RECIST标准的一种或多种因素。非响应性受试者可以指其癌症未显示改善的受试者,例如根据基于RECIST标准的一种或多种因素。
常规响应标准可能不适合表征本发明的治疗剂的抗肿瘤活性,该治疗剂可能产生延迟的响应,在这之前可能有初始明显放射学进展,包括出现新损伤。因此,已开发了改良的响应标准,其考虑了可能出现新损伤且容许在后续评估时确认放射学进展。因而,在一些实施方案中,响应性可以指依照免疫相关响应标准(irRC)的一项或多项因素的改善。参见例如Wolchok等人(2009,同上)。在一些实施方案中,将新损伤加入限定的肿瘤负荷中,并且在后续评估时跟踪用于例如放射学进展。在一些实施方案中,将非靶损伤的出现纳入到完全响应的评估中,而不纳入到放射学进展的评估中。在一些实施方案中,可以只基于可测量疾病测定放射学进展,和/或可以通过自第一次记录日起≥4周的连贯评估来确认放射学进展。
在一些实施方案中,响应性可以包括免疫激活。在一些实施方案中,响应性可以包括治疗功效。在一些实施方案中,响应性可以包括免疫激活和治疗功效。
6.试剂盒
在本发明的其他实施方案中,提供包含LSD抑制剂(例如,LSD1抑制剂、核LSD抑制剂等)和PD-1结合拮抗剂的治疗试剂盒。在一些实施方案中,治疗试剂盒还包含包装说明书,其含有用于将LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂同时施用以治疗T细胞功能障碍病症、或增强患有癌症的个体的免疫功能(例如免疫效应子功能、T细胞功能等)、用于治疗或延缓癌症进展、或用于治疗个体感染的说明性材料。在一些实施方案中,治疗试剂盒还可包含化疗剂(例如,靶向快速分裂的细胞和/或破坏细胞周期或细胞分裂的试剂,其代表性实例包括细胞毒性化合物,如紫杉烷)。任何本文所述的或本领域已知的LSD抑制剂、PD-1结合拮抗剂和任选的化疗剂可包含在试剂盒中。
在一些实施方案中,LSD抑制剂、PD-1结合拮抗剂和任选的化疗剂在相同的容器中或分开的容器中。合适的容器包括例如瓶、小瓶(vial)、袋和注射器。容器可用各种材料制成,如玻璃、塑料(诸如聚氯乙烯或聚烯烃)、或金属合金(诸如不锈钢或哈氏合金)。在一些实施方案中,容器装有制剂,而且该容器上或关联的标签可指示使用说明。试剂盒还可包括从商业和用户角度而言希望的其他材料,包括其他缓冲剂、稀释剂、滤器、针头、注射器和带使用说明的包装说明书。在一些实施方案中,试剂盒还包括一种或多种其他试剂(例如化疗剂和抗瘤剂)。对于该一种或多种其他试剂合适的容器包括例如瓶、小瓶、袋和注射器。
在本发明的其他实施方案中,提供用于确定生物标志物(包括本文公开的T细胞功能生物标志物)的表达的诊断试剂盒,其包含允许对生物标志物检测和/或定量的试剂。这些试剂包括,例如允许对生物标志物定量的化合物或材料、或者化合物或材料的组。在具体的实施方案中,化合物、材料、或者化合物或材料的组使得可以确定基因(例如,T细胞功能生物标志物基因)的表达水平,包括但不限于RNA物质提取、对应RNA的水平的确定等,用于合成对应cDNA的引物、用于扩增DNA的引物、和/或能够与基因编码的RNA(或对应的cDNA)特异性杂交的探针、TaqMan探针、邻近检定探针、连接酶、抗体等。
试剂盒还可任选地包含用于检测标记物的适当试剂、阳性和阴性对照、洗涤溶液、印迹膜、微量滴定板、稀释缓冲剂等。例如,基于核酸的检测试剂盒可以包含(i)T细胞功能生物标志物多核苷酸(其可以用作阳性对照),(ii)引物或探针,其与T细胞功能生物标志物多核苷酸特异性杂交。还可以包含适于扩增核酸的酶、脱氧核苷酸和缓冲液,以提供用于扩增的必要的反应混合物,所述酶包括多种聚合酶(逆转录酶、Taq、SequenaseTM、DNA连接酶等,取决于采用的核酸扩增技术)。此类试剂盒通常还将以合适的方式包含用于各单独的试剂和酶以及用于各引物或探针的不同的容器。或者,基于蛋白的检测试剂盒可以包含(i)T细胞功能生物标志物多肽(其可以用作阳性对照),(ii)抗体,其与T细胞功能生物标志物多肽特异性结合。试剂盒的特征还在于多种装置(例如,一个或多个)和试剂(例如,一种或多种),用于进行本文所述检定中的一种;和/或用于使用试剂盒定量T细胞功能生物标志物基因的表达的印刷的说明材料。本文所述试剂(任选地可与可检测标记关联)可以以以下的形式呈现:微流体卡、芯片或室、微阵列或试剂盒,以适用于实施例或下文中描述的检定(例如,本文描述的RT-PCR或Q PCR技术)。
适于包装诊断试剂盒的组分的材料可包括晶体、塑料(聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯等)、瓶、小瓶、纸、包封层(envelope)等。另外,本发明的试剂盒可以包含用于同时、相继或分开使用包含在试剂盒中的不同组分的说明材料。说明材料可以呈印刷材料的形式或呈能够储存说明使得它们能够被受试者阅读的电子承载物形式,诸如电子储存介质(磁盘、磁带等)、光学介质(CD-R0M、DVD)等。可选地或另外,介质可以包含提供说明材料的因特网地址。
为了可以容易地理解本发明并将其付诸实践,现在将通过以下非限制性实施例描述特定的优选实施方案。
实施例
实施例1
双重表观遗传免疫疗法抑制肿瘤负荷和间质干细胞样CTC标识
本发明人在三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231中检验LSD1抑制剂硫酸苯乙肼,以测试其在抑制脱甲基化和细胞增殖中的效力。观察到硫酸苯乙肼抑制核LSD1轴(如通过H3k4me2脱甲基化测定)以及抑制MDA-MB-231增殖(如通过WST-1检定所测定)(图1A、B)。
接下来,在PD1免疫疗法的背景下,在4T1小鼠转移性乳腺癌模型中检验硫酸苯乙肼的作用。用载体对照(A组)、抗PD1抗体(10mg/kg)(C组)、硫酸苯乙肼(40mg/kg)(D组)或二者的组合(F组)处理4T1小鼠。发现所有处理均显著降低原发肿瘤的体积(图2A)。
通过免疫荧光(IF)检查从原发肿瘤微环境(TME)收集的癌细胞相对于载体对照的蛋白质表达变化(%)。评估间质循环肿瘤细胞(CTC)标识生物标志物组(CSV、LSD1p、SNAI1)在癌细胞上的表达,值得注意的是,发现单独的抗PD1免疫疗法适度增加LSD1的核表达,对CSV表达影响很小且强烈抑制SNAI1表达(图2B,C组)。相比之下,硫酸苯乙肼对LSD1、CSV和SNAI1表达表现出强抑制(图2B,D组)。总体上组合疗法对该间质标识组具有最强(%)的抑制(图2B,F组)。
接下来,对癌细胞评估耐化性的干细胞样生物标志物标识生物标志物组(CD133、ALDH1A和ABCB5)的表达。抗PD1处理组的表达变化(%)显示ALDH1A和CD133的表达适度增加,但ABCB5的表达没有变化(图2C,C组)。此外,单独的硫酸苯乙肼不会显著影响CD133和ALDHA1的表达,但强烈抑制ABCB5表达(图2C,D组)。令人惊讶的是,组合疗法显著消除该干细胞样的耐化性标识组的所有3种生物标记物(图2C,F组)。
实施例2
双重表观遗传免疫疗法抑制4T1小鼠模型中的转移性进展
在用载体对照(A组)、抗PD1抗体(10mg/kg)(C组)、硫酸苯乙肼(40mg/kg)(D组)或二者的组合(F组)处理的4T1小鼠模型中的转移部位检查间质干细胞样生物标志物组的表达。本发明人检查肺或肝中转移性病灶的存在,并测量福尔马林固定的石蜡包埋的(FFPE)组织的免疫荧光(IF),检查LSD1p、CSV和ALDH1A的IF强度。值得注意的是,他们发现总体而言,单独的PD1抑制对转移性病灶癌细胞的影响相对较小,尽管观察到抑制PD1表达导致肝和肺部病变中CSV表达的抑制以及肺部病变中ALDH1A的抑制(图3,C组)。相比之下,单独使用硫酸苯乙肼和组合处理均强烈抑制肝和肺部病变中的所有3种标志物(图3,D组和F组)。
还通过免疫荧光检定(IFA)研究这些处理方式对TME巨噬细胞群体的作用。特别地,检查了M1(CD38表达)和M2概况(CD206表达)以及LSD1p表达。这项分析发现,与肿瘤相关的M2概况(以CD206和LSD1p表达增加为特征)被硫酸苯乙肼重新编程和抑制,但通过抗PD1处理而增强。发现组合处理强烈抑制CD206表达。值得注意的是,M1表型(CD38表达和LSD1p抑制)通过单独使用硫酸苯乙肼或通过组合处理得到最强的增强(图4A、B)。
实施例3
双重表观遗传免疫疗法重新训练(re-educate)并重编程先天和适应性免疫细胞库
本发明人还检查了处理方式对先天和适应性免疫库的作用。他们观察到在所有3个处理组中CD4/CD8+幼稚T细胞的浸润均受到一定抑制,且CD4+效应子记忆性T细胞的浸润增加(图5A)。显示抗PD1、硫酸苯乙肼和组合处理增强CD8+中央记忆性和效应子记忆性细胞群(图5A)。
在从TME分离的CD8+T细胞中检查T细胞耗竭标识。EOMES高表达(EOMES高)和TBET低表达(TBET低)表示CD8+T细胞中的耗竭T细胞标识。发现EOMES这种关键的耗竭标志物通过组合疗法得到最强抑制,尽管显示抗PD1和硫酸苯乙肼处理也强烈抑制EOMES表达(图5B)。与EOMES抑制一致,在T细胞活性和效应子状态的标志物——TBET和Ki67表达中观察到诱导模式。这两种标志物都通过抗PD1处理得到诱导但程度较轻,而通过硫酸苯乙肼处理则更强烈。值得注意的是,最强烈的表达增加(%)见于组合疗法中(图5B)。
在对照组中,发现CD4+和CD8+T细胞产生关键促炎Th1细胞因子IFN-γ、IL-2和TNF-α的能力较弱,与耗竭标识一致。相比之下,发现所有处理组(即抗PD1、硫酸苯乙肼和组合)在与对照相比时均具有更好的促炎/Th1响应,且具有在产生IL-2和TNF-α方面高效得多的CD4+T细胞。处理还导致产生稍高的IFN-γ和TNF-α、但IL-2产生没有显著变化的CD8+T细胞。有趣的是,还注意到单独用硫酸苯乙肼处理与对照相比似乎增加这些细胞因子的产生(图5C)。
与上述FACS分析一致,CD8+T细胞中IFN-γ和TNF-α的表达变化(%)的IF分析表明,抗PD1和硫酸苯乙肼处理对IFN-γ表达没有显著影响,而引人注目的是组合处理显著增加表达。在TNF-α%变化的情况下,在所有3种处理中均见表达诱导,组合又具有最强的作用(图5D)。
本发明人还使用nanostring平台检查处理方式对CD8+T细胞中T细胞活化标志物表达的影响。与对照样品相比,所有处理均导致Sell(CD62L)表达降低,CD44基因表达增加,且效应子记忆性T细胞(CD62L-CD44hi)更多(图5E)。
总体而言,FACs数据表明,组合疗法诱导T细胞效应子和中央记忆性细胞数量的轻微增加但非显著增加,而IF蛋白分析表明这些细胞表达高度显著强度的效应子标志物(TBET、Ki67、IFN-γ和TNF-α)和显著降低的耗竭标志物(EOMES)。
实施例4
耗竭T细胞标识中核LSD1与EOMES复合
使用Nanostring平台研究处理方式对T细胞耗竭标识的影响。令人惊讶的是,当用抗PD1/硫酸苯乙肼疗法组合处理时,所有耗竭基因概况表现出抑制,CD39抑制最显著(图6A)且CD96上调。
有趣的是,LSD1抑制对T细胞耗竭基因如EOMES的mRNA的影响最小。相比之下,预期会抑制LSD1的表观遗传活性的硫酸苯乙肼抑制耗竭性标识基因,例如CTLA4和LAG3。类似于如P53的蛋白质,LSD1可能能够在蛋白质和转录水平上调节靶标蛋白质的功能。该调节通过蛋白质的翻译后修饰,并且可能明显地影响核定位和结合配偶体。
为了阐明该作用,本发明人检查了从4T1转移性异种移植小鼠模型中分离的CD8+T细胞中LSD1和EOMES(耗竭标志物)的共表达。他们发现,当用抗PD1抗体治疗4T1小鼠时,EOMES被抑制,但有趣的是LSD1表达未改变或略有增加。但是,用硫酸苯乙肼处理或组合疗法处理导致明显的LSD1和EOMES抑制(图6B)。
在该模型中分析了EOMES和LSD1的图谱以及部分相关系数(PCC(r)),发现出乎意料的是,在耗竭T细胞的核中在LSD1和EOMES之间存在很强的共定位和关系,提示在这些调节蛋白之间形成核复合物。用硫酸苯乙肼处理或组合免疫疗法显著抑制这种可能牵涉到调节T细胞耗竭的蛋白复合物(图6C)。
接下来,在从4T1转移性异种移植模型分离的CD8+T细胞中分析TBET和LSD1p的核共表达。发现相反的表达关系,在这方面,抗PD1抗体增加TBET表达,略微地但显著增加LSD1p核表达。然而,无论是作为单一疗法还是与抗PD1免疫疗法组合,LSD1抑制均显著抑制LSD1p在细胞核中的表达,同时增加TBET核表达。TBET和LSD1的PCC(r)分析表明,这些蛋白质具有负的共定位,并且在核内不占据相同的位置。这种负共定位不受PD1或LSD1抑制剂处理的影响(图7)。
单独的LSD1抑制或单独的PD1信号传导诱导或抑制关键信号传导通路中不同的基因转录程序(图8A、B)。重要的是,抑制LSD1和PD1诱导和抑制适应性、先天和炎症信号中涉及的基因表达程序(图8C)。以这种能力,如通过监测表观遗传变化的ATAQ序列数据所证实的,LSD1使表观遗传模板重编程(图8D)。这种重编程进而使表观遗传模板能够接收PD1信号,引起适当的mRNA产生或抑制。
实施例5
EOMES和LSD1在耗竭CD8+T细胞中形成复合物
本发明人试图通过使用DUOLINK(Sigma)连接-IF检定来研究LSD1可与EOMES形成的推定复合物,上述检定通过荧光显微镜测定的连接反应确认相互作用蛋白的存在。值得注意的是,该检定的结果显示在A组(对照组)和C组(PD1处理)处理的4T1小鼠中对于此蛋白复合物的显著阳性反应(图9A),明确表明在TME的CD8+T细胞中LSD1和EOMES形成复合物。
还在从患者液体活检中分离出的巨细胞病毒(CMV)反应性(QR)和非反应性(QNR)CD8+T细胞中研究了这种复合物的存在。令人惊讶的是,发现T细胞功能受损的QNR样品具有明显的EOMES:LSD1复合物的信号(图9B),强烈暗示该复合物在抑制T细胞功能中起作用。
对EOMES蛋白质序列(图10)检查推定的甲基化位点,并在EOMES的核定位序列(NLS)附近发现若干个强甲基化候选赖氨酸,并在序列中间发现一个强候选。基于以上结果,本发明人预测LSD1在这些位点中的一个或多个位点使EOMES脱甲基化,从而潜在地控制蛋白质相互作用和核定位。
根据上文,在肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)中似乎由LSD1进行了多层调节。该调节可以是间接的或直接的。例如,LSD1可通过蛋白质与蛋白质相互作用间接影响表观基因组。LSD1以这种能力复合到EOMES,这对于在细胞核中维持这种耗竭的转录因子以介导耗竭基因标识转录程序至关重要。本发明人推测LSD1与EOMES之间的相互作用将这种转录因子维持在脱甲基化状态,这对于其核保留至关重要。另一方面,LSD1可能直接影响表观基因组,在这种情况下,假设LSD1牵系于表观遗传模板,并基于PTM标识(H3k4me2/h3k9me2)以活化或阻遏状态重编程染色质结构。据信这种重编程的状态有利于PD1介导的转录因子对接以及随后的mRNA表达或抑制。
实施例6
三重疗法对CTC/CSC和肿瘤负荷的效力
接下来,在PD1免疫疗法的背景下,在4T1小鼠转移性乳腺癌模型中检查硫酸苯乙肼和化疗药物Abraxane的作用。4T1小鼠用载体对照(A组)、Abraxane(30mg/kg)(B组)、抗PD1抗体(10mg/kg)(C组)、硫酸苯乙肼(40mg/kg)(D组)、Abraxane(30mg/kg)+PD1抗体(10mg/kg)(E组)、硫酸苯乙肼(40mg/kg)+PD1抗体(10mg/kg)(F组)、Abraxane(30mg/kg)+硫酸苯乙肼(40mg/kg)(G组)、和Abraxane(30mg/kg)+硫酸苯乙肼(40mg/kg)+PD1抗体(10mg/kg)(本文中也称为“三重疗法”)(H组)处理。发现所有处理显著降低原发肿瘤体积(图11A),三重疗法提供最大程度的肿瘤负荷减轻。
通过IF检查从TME收集的癌细胞相对于载体对照的蛋白质表达变化(%)。评估癌细胞上的间质循环肿瘤细胞(CTC)标识生物标志物组(CSV、LSD1p、SNAI1)的表达,值得注意的是,发现单独的Abraxane增加CSV和SNAI1的表达以及LSD1的核表达(图11D,B组)。此外,发现单独的抗PD1免疫疗法适度增加LSD1的核表达,对CSV的表达几乎没有影响,并强烈抑制SNAI1表达(图11D,C组)。相比之下,硫酸苯乙肼对LSD1、CSV和SNAI1表达表现出更强的抑制(图11D,组D),这种抑制在与抗PD1抗体组合时得到增强(图11D,组F)。总体而言,三重疗法具有最强的对该间质标识组的抑制(%)(图11D,H组)。
接下来,对癌细胞评估耐化性的干细胞样生物标志物标识生物标志物组(CD133、ALDH1A和ABCB5)的表达。Abraxane处理组的表达变化(%)显示CD133、ALDH1A和ABCB5的表达明显增加(图11E,C组)。抗PD1处理组中的表达变化(%)显示ALDH1A和CD133的表达适度增加,但ABCB5的表达无变化(图11E,C组)。此外,单独使用硫酸苯乙肼不显著影响CD133和ALDHA1的表达,但强烈抑制ABCB5表达(图2C,D组)。令人惊讶的是,硫酸苯乙肼+抗PD1双重疗法显著抑制该干细胞样的耐化性标识组的所有3种生物标志物(图11E,F组),三重疗法组合则提供最强的抑制(图11E,H组)。
材料和方法
4T1小鼠模型和显微镜方法
对每只小鼠将50μL磷酸盐缓冲盐水(PBS)中总计2x 105个细胞注射到乳腺中。接种4T1细胞15天后,开始对小鼠进行处理。处理组如下:A组=对照,C组:PD1(10mg/kg),D组:苯乙肼(40mg/kg),F组:PD1+苯乙肼。每5天给予PD1处理。使用卡尺测量肿瘤,并使用公式(长度x宽度2)/2计算肿瘤体积(mm3)。
从原发肿瘤中收集细胞,然后将其分离涂片(cytospun)到用聚-l-赖氨酸预处理的盖玻片上并固定,然后保存在PBS中用于IFA显微镜分析。通过与1%Triton X-100孵育20分钟来使细胞透化,并用附图标记中所述的多种一抗和相应的二抗进行探测。用ProLongDiamond Antifade试剂(Life Technologies)将盖玻片安装在玻璃显微镜载玻片上。通过共聚焦激光扫描显微术对蛋白质靶标进行定位。使用Leica DMI8显微镜使用100x油浸镜运行LAX软件获得单个0.5μm切面。最终图像是通过将同一切片的四个连续图像平均化而获得的。使用ImageJ软件(ImageJ,NIH,Bethesda,MD,USA)分析数字图像,以确定总核荧光强度(TNFI)、总细胞质荧光强度(TCFI)或总荧光强度(TFI)。图表呈现使用ImageJ选择细胞核减去背景(n>20个单个细胞)测量的每个细胞的TNFI值、TCFI或TFI。
4T1
FFPE分析
使用以下仪器方案,将来自各个处理组原发肿瘤活检的4T1处理FFPE在BondRX中加工用于IFA染色:用表位检索溶液(Epitope Retrieval Solution)2(pH-9的基于EDTA的检索溶液)在100℃下进行ER2,持续20分钟,接着用兔抗LSD1(S111p);小鼠抗CSV和山羊抗ALDH1A探测,并用驴抗兔AF 488、抗小鼠568和抗山羊633或抗大鼠633进行可视化。用ProLong Diamond Antifade试剂(Life Technologies)将盖玻片安装在玻璃显微镜载玻片上。通过共聚焦激光扫描显微术对蛋白质靶标进行定位。使用Leica DMI8显微镜使用100x油浸镜运行LAX软件获得单个0.5μm切片。最终图像是通过将同一切片的四个连续图像平均化而获得的。使用ImageJ软件(ImageJ,NIH,Bethesda,MD,USA)分析数字图像,以确定总核荧光强度(TNFI)、总细胞质荧光强度(TCFI)或总荧光强度(TFI)。
FACS分析
对细胞用CD49b、F4/80进行表面染色,并进行细胞内IFN-γ、TNF-α和IL-10染色,以标记肿瘤微环境中的NK细胞和巨噬细胞(M1/M2),或用抗体套组以标记CD8+T细胞(细胞用CD45、CD3、CD4、CD8、CD44、CD62L表面染色(对于幼稚、效应子和中央记忆性)。最后将细胞重悬于PBS 2%FBS中,并在FACS Fortessa(BD)或FACS LSRII(BD)上进行流式细胞术,使用分析软件进行数据分析,并从原始数据计算出细胞群体%。使用Mann-Whitney非参数t检验比较对照组和其他组。
Nanostring方法
使用StemCell technologies CD8分离试剂盒从4T1转移性小鼠模型中以高纯度分离出CD8+T细胞。使用Qiagen mRNA制备试剂盒以产生mRNA,然后使用制造商指导方针和方案处理以进行nanostring分析,并用免疫肿瘤学基因组进行描述(profiled)。
DUO-Link分析
按照制造商方案和SOP,采用DUO-Link连接通过连接/扩增IFA来测量两种感兴趣蛋白质(EOMES和LSD1np)的共相互作用。进行测量相应IF强度的分析,其中具有阳性信号的荧光显微结果对应于成功的连接反应和靶向两种靶标蛋白质相互作用。
QR和QNR
CMV患者样品
QR患者组包括免疫反应性(R)HSCT受者,他们获得稳定的抗CMV T细胞免疫,如QuantiFERON-CMV反应性(≥0.1IU/mL)所示,没有病毒复发的迹象。QNR组包括免疫非反应性(NR)、HSCT受者,他们未能获得稳定的抗-CMV T细胞免疫,如QuantiFERON-CMV反应性(<0.1IU/mL)所示,并伴有有症状的病毒复发(单次或多次病毒重新激活)或无症状病毒复发。QuantiFERON-CMV检定(QIAGEN,Hilden,德国)测量全血中CMV特异性IFN-γ分泌量。
本文所引用的每个专利、专利申请和公开的公开内容都整体地并入本文以作参考。
本文中任何参考的引用不应被解释为承认这种参考对于本申请可作为“现有技术”获得。
在整个说明书中,目的是描述本发明的优选实施方案,而非将本发明限制到任何一个实施方案或特征的特征集合。因此本领域技术人员将理解,根据本公开内容,在不偏离本发明范围的情况下可以在举例说明的特定实施方案中作出各种修改和改变。所有的这些修改和改变旨在包括在所附权利要求的范围内。
Claims (123)
1.一种组合物,其用于增强T细胞(例如CD8+T细胞或CD4+T细胞)功能或用于治疗T细胞功能障碍病症,所述组合物包括LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂、由其组成或基本上由其组成。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述LSD抑制剂是LSD酶活性抑制剂。
3.根据权利要求2所述的组合物,其中所述LSD抑制剂是单胺氧化酶(MAO)抑制剂。
4.根据权利要求3所述的组合物,其中所述MAO抑制剂选自:氯吉灵;L-丙炔苯丙胺;异卡波肼(MarplanTM);死藤水;烟肼酰胺;异丙烟肼;异丙氯肼;吗氯贝胺(AurorixTM;4-氯-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺);苯乙肼(NardilTM;(±)-2-苯乙肼);反苯环丙胺(ParnateTM;(±)-反-2-苯基环丙-1-胺)(苯乙肼的同类);托洛沙酮;左旋丙炔苯丙胺(SelegilineTM);骆驼蓬;RIMA(例如吗氯贝胺,记载于Da Prada等人(1989.J PharmacolExp Ther 248:400-414);溴法罗明;和贝氟沙通,记载于Curet等人(1998.J AffectDisord 51:287-30);拉扎贝胺(Ro 19 6327),记载于Ann.Neurol.,40(1):99-107(1996);和SL25.1131,记载于Aubin等人(2004.J.Pharmacol.Exp.Ther.310:1171-1182);盐酸司来吉兰(1-丙炔苯丙胺,ELDEPRYL,ZELAPAR);二甲基司来吉兰;沙芬酰胺;雷沙吉兰(AZILECT);二苯美仑;脱氧鸭嘴花碱;骆驼蓬碱(也称为南美卡皮根碱或banasterine);利奈唑胺(ZYVOX,ZYVOXID);优降宁(EUDATIN,SUPIRDYL);二氧烯醇酯卡瓦吡喃酮去甲氧基麻醉椒素;和5-(4-芳基甲氧基苯基)-2-(2-氰基乙基)四唑。
6.根据权利要求5所述的组合物,其中以下的一种或多种适用:
Ar1是六元芳环或杂芳环,特别是苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪1,3,5-三嗪、1,2,4-三嗪和1,2,3-三嗪,更特别是苯基;
Ar2是六元芳环或杂芳环,特别是苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪1,3,5-三嗪、1,2,4-三嗪和1,2,3-三嗪,特别是苯基;特别是其中六元芳环或杂芳环,特别是在3位或4位,任选地被一个任选的取代基取代;
Ar3是六元芳环或杂芳环,特别是苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪1,3,5-三嗪、1,2,4-三嗪和1,2,3-三嗪,特别是苯基;特别是其中六元芳环或杂芳环,特别是在3位或4位,任选地被一个任选的取代基取代。
7.根据权利要求5或权利要求6所述的组合物,其中
对于Ar1和Ar2任选的取代基包括–C1-6烷基、-C2-6烯基、-CH2F、-CHF2、-CF3、卤素、芳基、杂芳基、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基NH2、-C(O)-杂环基,特别是甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CH3、Cl、F、苯基、-C(O)NH(CH2)1-4NH2和–C(O)-杂环基;
R1和R2一起形成=O、=S或=NR3,特别是=O或=S,更特别是=O;
R3是H、-C1-3烷基或–OH,特别是H、-CH3或–OH,
m是2至5,特别是3至5,更特别是4,
n是1或2,特别是1。
11.根据权利要求1所述的组合物,其中所述LSD抑制剂是LSD核易位抑制剂。
12.根据权利要求11所述的组合物,其中所述LSD抑制剂是对应于LSD核定位位点的肽。
13.根据权利要求11所述的组合物,其中所述LSD抑制剂是由式XIX表示的分离的或纯化的蛋白质类分子:
Z1RRTX1RRKRAKVZ2 (XIX)
其中:
“Z1”和“Z2”独立地不存在或独立地选自包含约1个至约50个氨基酸残基(以及中间的所有整数个残基)和保护部分的至少一个蛋白质类部分;且
“X1”选自小氨基酸残基,包括S、T、A、G以及其修饰形式。
14.根据权利要求13所述的组合物,其中X1”选自S和A。
15.根据权利要求13或权利要求14所述的组合物,其中“Z1”是由式XX表示的蛋白质类分子:
X2X3X4 (XX)
其中:
“X2”不存在或者是保护部分;
“X3”不存在或者选自任意氨基酸残基;且
“X4”选自任意氨基酸残基。
16.根据权利要求15所述的组合物,其中“X3”选自碱性氨基酸残基,包括R、K及其修饰形式。
17.根据权利要求15或权利要求16所述的组合物,其中“X4”选自芳族氨基酸残基,包括F、Y、W及其修饰形式。
18.根据权利要求13至17中任一项所述的组合物,其中“Z2”不存在。
19.根据权利要求13至18中任一项所述的组合物,其中式XIX的分离的或纯化的蛋白质类分子包括由SEQ ID NO:2、3或4表示的氨基酸序列、由其组成或基本上由其组成:
RRTSRRKRAKV [SEQ ID NO:1];
RRTARRKRAKV [SEQ ID NO:2];或
RWRRTARRKRAKV [SEQ ID NO:3]。
20.根据权利要求13至19中任一项所述的组合物,其中式XIX的蛋白质类分子还包含至少一个穿膜部分。
21.根据权利要求20所述的组合物,其中所述穿膜部分是脂质部分。
22.根据权利要求20或权利要求21所述的组合物,其中所述穿膜部分是肉豆蔻酰基。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的组合物,其中所述穿膜部分与式XIX的蛋白质类分子的N端或C端氨基酸残基缀合。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物,其中所述PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L1和/或PD-L2的结合。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的组合物,其中所述PD-1结合拮抗剂是抗PD-1拮抗剂抗体。
26.根据权利要求25所述的组合物,其中所述抗PD-1拮抗剂抗体选自纳武单抗、帕博利珠单抗、兰博利珠单抗和匹地利珠单抗。
27.根据权利要求1至24中任一项所述的组合物,其中所述PD-1结合拮抗剂是免疫粘附素(例如AMP-224)。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的组合物,还包含用于治疗或帮助治疗T细胞功能障碍病症的辅助剂。
29.根据权利要求28所述的组合物,其中所述辅助剂是化疗剂。
30.根据权利要求29所述的组合物,其中所述化疗剂是靶向快速分裂的细胞和/或破坏细胞周期或细胞分裂的试剂。
31.根据权利要求29或权利要求30所述的组合物,其中所述化疗剂是细胞毒性剂。
32.根据权利要求31所述的组合物,其中所述细胞毒性剂是紫杉烷。
33.根据权利要求32所述的组合物,其中所述紫杉烷是紫杉醇。
34.根据权利要求32所述的组合物,其中所述紫杉烷是Abraxane。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的组合物,还包含药学上可接受的载体。
36.一种增强T细胞功能的方法,所述方法包括以下、由以下组成或者基本上由以下组成:将T细胞与LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂接触,从而增强T细胞功能。
37.根据权利要求31所述的方法,其中增强的T细胞功能包括以下中的任一种或多种:T细胞活化和效应子能力的生物标志物(例如IFN-γ、TNF-α、Ki67和TBET)升高,包括效应子T细胞和/或记忆性T细胞的T细胞的增殖增加,包括CD4+和CD8+T细胞的T细胞的活化增加,T细胞受体对MHC II类分子背景下的抗原或抗原衍生的抗原肽的识别增加,T细胞受体对MHC I类分子背景下的抗原或抗原衍生的抗原肽的识别增加,对MHC I类分子背景下呈递的细胞的消除增加以及对表达抗原的靶细胞的溶细胞杀伤增加,在一些实施方案中,T细胞具有间质表型。
38.根据权利要求36或权利要求37所述的方法,其中所述T细胞具有间质表型。
39.根据权利要求36至38中任一项所述的方法,其中所述T细胞具有异常的核LSD表达。
40.根据权利要求39所述的方法,其中所述T细胞以比相同T细胞中TBET的表达水平更高的水平、和/或以比活化T细胞中更高的水平表达核LSD。
41.根据权利要求36至40中任一项所述的方法,其中所述T细胞是表现出T细胞耗竭或无反应性的那些。
42.根据权利要求41所述的方法,其中所述T细胞表达比TBET更高水平的EOMES和/或具有升高的PD-1表达。
43.根据权利要求36至42中任一项所述的方法,其中所述T细胞是CD8+T细胞。
44.一种增强表达PD-1的免疫效应子细胞的免疫效应子功能的方法,所述方法包括以下、由以下组成或者基本上由以下组成:将免疫效应子细胞与LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂接触,从而增强免疫效应子细胞的免疫效应子功能。
45.根据权利要求44所述的方法,其中所述增强的免疫效应子功能包括以下中的任一种或多种:T细胞受体对MHC II类分子背景下的抗原或抗原衍生的抗原肽的识别增加,细胞因子释放和/或CD4+淋巴细胞的活化增加,细胞因子释放和/或CD8+淋巴细胞(CTL)和/或B细胞的活化增加,T细胞受体对MHC I类分子背景下的抗原或抗原衍生的抗原肽的识别增加,对MHC I类分子背景下呈递的细胞,即特征在于通过I类MHC呈递抗原的细胞的消除增加,例如通过细胞凋亡或穿孔素介导的细胞裂解,细胞因子,例如IFN-γ和TNF-α的产生增加,以及表达抗原的靶细胞的特异性溶细胞杀伤增加。
46.根据权利要求45所述的方法,其中所述免疫效应子具有异常的核LSD表达。
47.根据权利要求45或权利要求46所述的方法,其中所述免疫效应子以比对照免疫效应子细胞(例如,具有正常或非抑制的免疫效应子功能的免疫效应子细胞)更高的水平表达核LSD。
48.一种治疗受试者中T细胞功能障碍病症的方法,所述方法包括以下、由以下组成或者基本上由以下组成:向所述受试者同时施用有效量的LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂,以治疗所述T细胞功能障碍病症。
49.根据权利要求48所述的方法,其中所述LSD抑制剂和所述PD-1结合拮抗剂以协同有效的量施用。
50.根据权利要求48或权利要求49所述的方法,其中所述T细胞功能障碍病症是以对抗原刺激的响应性降低和/或经由PD-1的抑制性信号转导增加为特征的T细胞的病症或病况。
51.根据权利要求48至50中任一项所述的方法,其中所述T细胞功能障碍病症是其中T细胞分泌细胞因子、增殖或发挥溶细胞活性的能力降低的病症。
52.根据权利要求48至51中任一项所述的方法,其中对抗原刺激的响应性降低导致病原体或肿瘤控制无效。
53.根据权利要求48至52中任一项所述的方法,其中所述T细胞功能障碍病症是其中T细胞无反应性的那些。
54.根据权利要求48至53中任一项所述的方法,其中所述T细胞功能障碍病症选自未解决的急性感染、慢性感染和肿瘤免疫。
55.根据权利要求48至54中任一项所述的方法,其中所述T细胞功能障碍病症是包含具有间质表型的T细胞(例如,CD8+T细胞或CD4+T细胞)的癌症或感染。
56.根据权利要求48至55中任一项所述的方法,其中所述T细胞以比相同T细胞中的TBET表达水平更高的水平和/或以比活化T细胞中更高的水平表达核LSD。
57.根据权利要求48至56中任一项所述的方法,其中所述T细胞是表现出T细胞耗竭或无反应性的那些。
58.根据权利要求48至57中任一项所述的方法,其中所述T细胞表达比TBET更高水平的EOMES和/或具有升高的PD-1表达。
59.根据权利要求48至58中任一项所述的方法,其中所述T细胞是肿瘤浸润性淋巴细胞。
60.根据权利要求48至59中任一项所述的方法,其中所述T细胞是循环淋巴细胞。
61.根据权利要求48至60中任一项所述的方法,其中所述癌症是皮肤癌(例如黑素瘤)、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫内膜癌、结肠癌、肾癌、食道癌、前列腺癌、结直肠癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤或肝细胞癌。
62.根据权利要求61所述的方法,其中所述癌症是转移癌。
63.根据权利要求62所述的方法,其中转移癌是转移性乳腺癌、转移性肝癌或转移性肺癌。
64.根据权利要求48至63中任一项所述的方法,还包括与所述LSD抑制剂和所述PD-1结合拮抗剂同时向所述受试者施用辅助剂(例如化疗剂)或辅助疗法(例如,消融或细胞毒性疗法),用以治疗或用以帮助治疗T细胞功能障碍病症。
65.根据权利要求64所述的方法,其中所述辅助剂是化疗剂。
66.根据权利要求65所述的方法,其中所述化疗剂是靶向快速分裂的细胞和/或破坏细胞周期或细胞分裂的试剂。
67.根据权利要求65或权利要求66所述的方法,其中所述化疗剂是细胞毒性剂。
68.根据权利要求67所述的组合物,其中所述细胞毒性剂是紫杉烷。
69.根据权利要求68所述的组合物,其中所述紫杉烷是紫杉醇。
70.根据权利要求68所述的组合物,其中所述紫杉烷是Abraxane。
71.一种治疗或延缓受试者中癌症进展的方法,所述方法包括以下、由以下组成或基本上由以下组成:向所述受试者同时施用有效量的LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂,以治疗或延缓所述癌症的进展。
72.根据权利要求71所述的方法,其中所述受试者已被诊断患有癌症,其中来自所述受试者的癌症的肿瘤样品中的T细胞以比相同T细胞中的TBET表达水平更高的水平和/或以比活化T细胞中更高的水平表达核LSD。
73.根据权利要求71或权利要求72所述的方法,还包括与所述LSD抑制剂和所述PD-1结合拮抗剂同时向所述受试者施用辅助剂(例如化疗剂)或辅助疗法(例如,消融或细胞毒性疗法),用以治疗或延缓癌症进展。
74.一种增强患有癌症的个体的免疫功能(例如免疫效应子功能)的方法,所述方法包括以下、由以下组成或基本上由以下组成:向所述个体同时施用有效量的LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂,以增强免疫功能。
75.根据权利要求74所述的方法,其中所述个体已被诊断患有癌症,其中取自所述个体的癌症的肿瘤样品中的T细胞以比相同T细胞中的TBET表达水平更高的水平和/或以比活化T细胞中更高的水平表达核LSD。
76.根据权利要求74或权利要求75所述的方法,还包括与所述LSD抑制剂和所述PD-1结合拮抗剂同时向所述受试者施用辅助剂(例如化疗剂)或辅助疗法(例如,消融或细胞毒性疗法),用以增强免疫功能。
77.一种治疗感染(例如细菌或病毒或其他病原体感染)的方法,所述方法包括以下、由以下组成或基本上由以下组成:向所述个体同时施用有效量的LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂,以治疗所述感染。
78.根据权利要求77所述的方法,其中所述感染是病毒和/或细菌感染。
79.根据权利要求77所述的方法,其中所述感染是病原体感染。
80.根据权利要求77至79中任一项所述的方法,其中所述感染是急性感染。
81.根据权利要求77至80中任一项所述的方法,其中所述感染是慢性感染。
82.根据权利要求77至81中任一项所述的方法,还包括与所述LSD抑制剂和所述PD-1结合拮抗剂同时向所述受试者施用辅助剂(例如化疗剂)或辅助疗法(例如,消融或细胞毒性疗法),用以治疗感染。
83.一种增强患有感染的个体的免疫功能(例如免疫效应子功能、T细胞功能等)的方法,所述方法包括以下、由以下组成或基本上由以下组成:向所述个体同时施用有效量的LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂,以增强免疫功能。
84.根据权利要求83所述的方法,其中所述个体已被诊断患有感染,其中取自所述个体的样品中的T细胞以比相同T细胞中的TBET表达水平更高的水平和/或以比活化T细胞中更高的水平表达核LSD。
85.根据权利要求83或权利要求84所述的方法,进一步包括与所述LSD抑制剂和所述PD-1结合拮抗剂同时向所述受试者施用辅助剂(例如化疗剂)或辅助疗法(例如,消融或细胞毒性疗法),用以增强免疫功能。
86.LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂用于治疗T细胞功能障碍病症、或用于增强患有癌症的个体的免疫功能(例如免疫效应子功能、T细胞功能等)、用于治疗或延缓癌症进展、或用于治疗感染的用途。
87.LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂在制造用于治疗T细胞功能障碍病症、或用于增强患有癌症的个体的免疫功能(例如免疫效应子功能、T细胞功能等)、用于治疗或延缓癌症进展、或用于治疗感染的药物中的用途。
88.根据权利要求86或权利要求87所述的用途,其中所述LSD抑制剂和所述PD-1结合拮抗剂配制成同时施用。
89.LSD抑制剂、PD-1结合拮抗剂和辅助剂(例如化疗剂)用于治疗或用于帮助治疗T细胞功能障碍病症、或用于增强患有癌症的个体的免疫功能(例如免疫效应子功能、T细胞功能等)、用于治疗或延缓癌症进展、或用于治疗感染的用途。
90.LSD抑制剂、PD-1结合拮抗剂和辅助剂(例如化疗剂)在制造用于治疗或用于帮助治疗T细胞功能障碍病症、或用于增强患有癌症的个体的免疫功能(例如免疫效应子功能、T细胞功能等)、用于治疗或延缓癌症进展、或用于治疗感染的药物中的用途。
91.根据权利要求89或权利要求90所述的用途,其中所述LSD抑制剂、PD-1结合拮抗剂和辅助剂(例如化疗剂)配制成同时施用。
92.根据权利要求36至85中任一项所述的方法,还包括在同时施用之前,检测获自受试者的样品中T细胞中升高水平的核LSD(即位于核中的LSD)(例如相对于相同T细胞中的TBET水平或活化T细胞中的核LSD水平)。
93.根据权利要求36至85中任一项所述的方法,还包括在同时施用之前,检测获自受试者的样品中T细胞中升高水平的核LSD(即位于核中的LSD)(例如相对于相同T细胞中的TBET水平或活化T细胞中的核LSD水平)和T细胞的核中升高水平的EOMES(例如相对于相同T细胞中的TBET水平或活化T细胞的核中的EOMES水平)。
94.根据权利要求93所述的方法,包括检测升高水平的包含LSD和EOMES的复合物。
95.根据权利要求93所述的方法,包括检测T细胞的核中升高水平的包含LSD和EOMES的复合物。
96.一种试剂盒,其包含含有LSD抑制剂和任选的药学上可接受的载体的药物,以及含有将所述药物与含有PD-1结合拮抗剂和任选的药学上可接受的载体的另一药物同时施用用于治疗T细胞功能障碍病症、或用于增强患有癌症的个体的免疫功能(例如免疫效应子功能、T细胞功能等)、用于治疗或延缓癌症进展、或用于治疗个体感染的说明性材料的包装说明书。
97.一种试剂盒,其包含含有PD-1结合拮抗剂和任选的药学上可接受的载体的药物,以及含有将所述药物与含有LSD抑制剂和任选的药学上可接受的载体的另一药物同时施用用于治疗T细胞功能障碍病症、或用于增强患有癌症的个体的免疫功能(例如免疫效应子功能、T细胞功能等)、用于治疗或延缓癌症进展、或用于治疗个体感染的说明性材料的包装说明书。
98.一种试剂盒,其包含含有LSD抑制剂和任选的药学上可接受的载体的第一药物,和含有PD-1结合拮抗剂和任选的药学上可接受的载体的第二药物,用于治疗T细胞功能障碍病症、或用于增强患有癌症的个体的免疫功能(例如免疫效应子功能、T细胞功能等)、用于治疗或延缓癌症进展、或用于治疗个体感染。
99.根据权利要求98所述的试剂盒,还包含含有将所述第一药物和所述第二药物同时施用用于治疗T细胞功能障碍病症、或用于增强患有癌症的个体的免疫功能(例如免疫效应子功能、T细胞功能等)、用于治疗或延缓癌症进展、或用于治疗个体感染的说明性材料的包装说明书。
100.根据权利要求36至85中任一项所述的方法,其中与组合施用之前相比,个体中的CD8+T细胞具有增强的引发、活化、增殖和/或溶细胞活性。
101.根据权利要求36至85和100中任一项所述的方法,其中与组合施用之前相比,CD8+T细胞的数量升高。
102.根据权利要求101所述的方法,其中所述CD8+T细胞是抗原特异性CD8+T细胞。
103.根据权利要求36至85和100至102中任一项所述的方法,其中与LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂组合施用之前相比,Treg功能被抑制。
104.根据权利要求36至85和100至103中任一项所述的方法,其中与LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂组合施用之前相比,T细胞耗竭降低。
105.根据权利要求36至85和100至104中任一项所述的方法,其中与LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂组合施用之前相比,Treg细胞的数量降低。
106.根据权利要求36至85和100至105中任一项所述的方法,其中与LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂组合施用之前相比,血浆IFN-γ增加。
107.根据权利要求36至85和100至106中任一项所述的方法,其中与LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂组合施用之前相比,血浆TNF-α增加。
108.根据权利要求36至85和100至107中任一项所述的方法,其中与LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂组合施用之前相比,血浆IL-2增加。
109.根据权利要求36至85和100至108中任一项所述的方法,其中与LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂组合施用之前相比,记忆性T效应子细胞的数量增加。
110.根据权利要求36至85和100至109中任一项所述的方法,其中与LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂组合施用之前相比,记忆性T效应子细胞活化和/或增殖增加。
111.根据权利要求36至85和100至110中任一项所述的方法,其中在外周血中检测到记忆性T效应子细胞。
112.根据权利要求111所述的方法,其中通过检测CXCR3检测记忆性T效应子细胞。
113.一种诊断受试者中T细胞功能障碍病症的存在的方法,所述方法包括、由以下组成或者基本上由以下组成:
(i)从所述受试者获得样品,其中所述样品包含T细胞(例如,CD8+T细胞或CD4+T细胞);
(ii)使所述样品与结合所述样品中的LSD的第一结合剂和结合所述样品中的EOMES的第二结合剂接触;和
(iii)检测第一结合剂和第二结合剂在T细胞核中的定位;
其中第一结合剂和第二结合剂在T细胞核中的定位指示所述受试者中T细胞功能障碍病症的存在。
114.一种诊断受试者中T细胞功能障碍病症的存在的方法,所述方法包括以下、由以下组成或者基本上由以下组成:
(i)从所述受试者获得样品,其中所述样品包含T细胞(例如,CD8+T细胞或CD4+T细胞);
(ii)使所述样品与结合所述样品中的LSD的第一结合剂和结合所述样品中的EOMES的第二结合剂接触;和
(iii)检测结合所述样品中的LSD-EOMES复合物时的第一结合剂和第二结合剂;
其中相对于对照样品(例如包含活化T细胞的样品)中检测到的LSD-EOMES复合物水平,所述样品中检测到升高水平的LSD-EOMES复合物指示所述受试者中T细胞功能障碍病症的存在。
115.一种监测患有T细胞功能障碍病症的受试者的治疗的方法,所述方法包括以下、由以下组成或者基本上由以下组成:
(i)在用疗法治疗所述受试者的所述T细胞功能障碍病症之后,从所述受试者获得样品,其中所述样品包含T细胞(例如,CD8+T细胞或CD4+T细胞);
(ii)使所述样品与结合所述样品中的LSD的第一结合剂和结合所述样品中的EOMES的第二结合剂接触;和
(iii)检测结合所述样品中的LSD-EOMES复合物时的第一结合剂和第二结合剂;
其中相对于在治疗之前从所述受试者获得的对照样品中检测到的LSD-EOMES复合物水平,在所述样品中检测到更低水平的LSD-EOMES复合物指示对于所述受试者增加的临床益处(例如,增强的免疫效应子功能,如增强的T细胞功能),且
其中相对于在治疗之前从所述受试者获得的对照样品中检测到的LSD-EOMES复合物水平,在所述样品中检测到更高水平的LSD-EOMES复合物指示对于所述受试者没有或有微不足道的治疗益处(例如,增强的免疫效应子功能,如增强的T细胞功能)。
116.一种用于诊断受试者中T细胞功能障碍病症的存在的试剂盒,所述试剂盒包含以下、由以下组成或基本上由以下组成:(i)与LSD结合的第一结合剂,(ii)与EOMES结合的第二结合剂;和(iii)包含标记的第三试剂,所述标记在第一结合剂和第二结合剂各自与LSD-EOMES复合物结合时是可检测的。
117.根据权利要求116所述的试剂盒,其中所述第三试剂是与第一结合剂和第二结合剂结合的结合剂。
118.一种复合物,其包含LSD和EOMES、与所述复合物的LSD结合的第一结合剂、与所述复合物的EOMES结合的第二结合剂;和(iii)包含标记的第三试剂,所述标记在第一结合剂和第二结合剂各自与LSD-EOMES复合物结合时是可检测的。
119.根据权利要求118所述的复合物,其中所述LSD—EOMES复合物位于T细胞中。
120.根据权利要求118或权利要求119所述的复合物,其中所述第三试剂是与第一结合剂和第二结合剂结合的结合剂。
121.一种T细胞,其包含:包含LSD和EOMES的复合物、与所述复合物的LSD结合的第一结合剂、与所述复合物的EOMES结合的第二结合剂;和(iii)包含标记的第三试剂,所述标记在第一结合剂和第二结合剂各自与LSD-EOMES复合物结合时是可检测的。
122.根据权利要求121所述的T细胞,其中所述第三试剂是与第一结合剂和第二结合剂结合的结合剂。
123.根据权利要求116至122中任一项所述的方法、试剂盒、复合物或T细胞,其中各个结合剂是抗体。
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