RU2692075C2 - Комбинированная терапия для лечения глиобластомы - Google Patents
Комбинированная терапия для лечения глиобластомы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2692075C2 RU2692075C2 RU2016109448A RU2016109448A RU2692075C2 RU 2692075 C2 RU2692075 C2 RU 2692075C2 RU 2016109448 A RU2016109448 A RU 2016109448A RU 2016109448 A RU2016109448 A RU 2016109448A RU 2692075 C2 RU2692075 C2 RU 2692075C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibody
- vegf
- glioblastoma
- patient
- tmz
- Prior art date
Links
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 title claims abstract description 115
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 105
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims abstract description 47
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims abstract description 30
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 118
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 91
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 85
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 43
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 24
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 claims description 2
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 claims description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims 11
- 208000018899 proneural glioblastoma Diseases 0.000 claims 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 51
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 114
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 114
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 67
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 60
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 51
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 38
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 37
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 37
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 37
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 36
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 27
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 23
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 22
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 20
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- -1 for example Substances 0.000 description 19
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 19
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 18
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 18
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 15
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 13
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 13
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 13
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 12
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 12
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 12
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 10
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 10
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 9
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 9
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 9
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 9
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 9
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 8
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 7
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 7
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 238000012549 training Methods 0.000 description 7
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 6
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 6
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 6
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 5
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 5
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 5
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 5
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 5
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 4
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 4
- 102100038232 Vascular endothelial growth factor C Human genes 0.000 description 4
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 3
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 101000852966 Rattus norvegicus Interleukin-1 receptor-like 1 Proteins 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010073925 Vascular Endothelial Growth Factor B Proteins 0.000 description 3
- 102100038217 Vascular endothelial growth factor B Human genes 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 2
- 239000004229 Alkannin Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 230000027311 M phase Effects 0.000 description 2
- 238000006968 MacDonald synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 102100025825 Methylated-DNA-protein-cysteine methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 102100028762 Neuropilin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000772 Neuropilin-1 Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 2
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 101150050515 Robo4 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010073919 Vascular Endothelial Growth Factor D Proteins 0.000 description 2
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102100038234 Vascular endothelial growth factor D Human genes 0.000 description 2
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 108040008770 methylated-DNA-[protein]-cysteine S-methyltransferase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229940046159 pegylated liposomal doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-[[(2s,4as,5as,7s,9s,9ar,10ar)-2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2 Chemical compound O([C@@H]1C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C2[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H]4O[C@@H]5O[C@@H](C)C(=O)C[C@@H]5O[C@H]4C3)[C@H](C2)N(C)C)C[C@]1(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitroso-3-[(3r,4r,5s,6r)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]urea Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@@H]1O MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LYHRBIAPWZFXBG-UHFFFAOYSA-N 7h-imidazo[4,5-e]tetrazine Chemical class N1=NNC2=NC=NC2=N1 LYHRBIAPWZFXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 101150054149 ANGPTL4 gene Proteins 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N Aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000045205 Angiopoietin-Like Protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 108700042530 Angiopoietin-Like Protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000004020 Brain Abscess Diseases 0.000 description 1
- 101800001415 Bri23 peptide Proteins 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N Bullatacinone Natural products O=C(C[C@H]1C(=O)O[C@H](CCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)C1)C KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N Bullatacinone Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@H]2OC(=O)[C@H](CC(C)=O)C2)CC1 KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000107 C-terminal peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800000655 C-terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023444 Centromere protein K Human genes 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010066813 Chitinase-3-Like Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038196 Chitinase-3-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N Chlornaphazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N(CCCl)CCCl)=CC=C21 XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102100038529 Cold shock domain-containing protein C2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022145 Collagen alpha-1(IV) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033781 Collagen alpha-2(IV) chain Human genes 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036466 Delta-like protein 3 Human genes 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021215 Denticleless protein homolog Human genes 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028121 Fos-related antigen 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 102100035212 Gamma-aminobutyric acid type B receptor subunit 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010018001 Gastrointestinal perforation Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 description 1
- 108010017480 Hemosiderin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000907931 Homo sapiens Centromere protein K Proteins 0.000 description 1
- 101000956230 Homo sapiens Cold shock domain-containing protein C2 Proteins 0.000 description 1
- 101000901150 Homo sapiens Collagen alpha-1(IV) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000710876 Homo sapiens Collagen alpha-2(IV) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000928513 Homo sapiens Delta-like protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000968287 Homo sapiens Denticleless protein homolog Proteins 0.000 description 1
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 1
- 101001059934 Homo sapiens Fos-related antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001081176 Homo sapiens Hyaluronan mediated motility receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001128456 Homo sapiens Myosin regulatory light polypeptide 9 Proteins 0.000 description 1
- 101001109470 Homo sapiens NKG2-E type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000988395 Homo sapiens PDZ and LIM domain protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001001487 Homo sapiens Phosphatidylinositol-glycan biosynthesis class F protein Proteins 0.000 description 1
- 101000983166 Homo sapiens Phospholipase A2 group V Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000600766 Homo sapiens Podoplanin Proteins 0.000 description 1
- 101000829541 Homo sapiens Polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 13 Proteins 0.000 description 1
- 101000995300 Homo sapiens Protein NDRG2 Proteins 0.000 description 1
- 101000866292 Homo sapiens Transcription factor E2F7 Proteins 0.000 description 1
- 101000652736 Homo sapiens Transgelin Proteins 0.000 description 1
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 1
- 101000806419 Homo sapiens V-type proton ATPase subunit G 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100027735 Hyaluronan mediated motility receptor Human genes 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020802 Hypertensive crisis Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010075869 Isocitrate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 208000006395 Meigs Syndrome Diseases 0.000 description 1
- IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N Mepitiostane Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@H]5S[C@H]5C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C1(OC)CCCC1 IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N 0.000 description 1
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101000808007 Mus musculus Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 102100031787 Myosin regulatory light polypeptide 9 Human genes 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022701 NKG2-E type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100029178 PDZ and LIM domain protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 102100026832 Phospholipase A2 group V Human genes 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100040681 Platelet-derived growth factor C Human genes 0.000 description 1
- 102100037265 Podoplanin Human genes 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 102100023209 Polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 13 Human genes 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100034436 Protein NDRG2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N Roridin A Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@@H](O)[C@H](C)CCO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N 0.000 description 1
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102100031556 Transcription factor E2F7 Human genes 0.000 description 1
- 102100031013 Transgelin Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100037430 V-type proton ATPase subunit G 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 1
- HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] n-[2-(dimethylamino)ethyl]carbamate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)NCCN(C)C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 210000001043 capillary endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000000006 cell growth inhibition assay Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 229950008249 chlornaphazine Drugs 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 238000011500 cytoreductive surgery Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127276 delta-like ligand 3 Drugs 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000009939 hypertensive encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 201000000511 intracranial abscess Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000012332 laboratory investigation Methods 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 229940076783 lucentis Drugs 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 229950009246 mepitiostane Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000027498 negative regulation of mitosis Effects 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical class NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000001293 nucleolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940043515 other immunoglobulins in atc Drugs 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 108010017992 platelet-derived growth factor C Proteins 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 229950004892 rodorubicin Drugs 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N roridin A Natural products CC(O)C1OCCC(C)C(O)C(=O)OCC2CC(=CC3OC4CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C(C)(C23)C45CO5)C IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000011895 specific detection Methods 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 108010090953 subunit 1 GABA type B receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000002476 tumorcidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и касается комбинированной терапии глиобластомы. Для этого пациенту, у которого диагностирована глиобластома пронейронального подтипа, вводят эффективное количество антитела против ФРЭС, которое связывается с эпитопом А4.6.1, в комбинации с темозоламидом и лучевой терапией. Такое комбинированное лечение продлевает медианное время общего выживания по сравнению с лечением без введения антитела против ФРЭС. 4 н. и 19 з.п. ф-лы, 5ил.,10 табл., 4 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение в целом относится к лечению заболеваний и патологических состояний с применением антител против ФРЭС (фактора роста эндотелия сосудов). Конкретнее, настоящее изобретение относится к лечению пациентов-людей, подверженных или страдающих глиобластомой, с применением антитела против ФРЭС в комбинации с одним или более дополнительными противоопухолевыми терапевтическими агентами.
Уровень техники
Глиомы составляют до 81% от всех злокачественных опухолей головного мозга и ЦНС. Глиобластома (мультиформная глиобластома (GBM); астроцитома IV класса согласно Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)), в частности, составляет от 60% до 70% случаев злокачественных глиом и остается наиболее агрессивным подтипом глиомы. Она возникает главным образом у взрослых (средний возраст на момент постановки диагноза: 64 года); частота ее встречаемости в США составляет 3,05/100000. При 1- и 5-летнем общем выживании (ОВ), равном 29% и 3%, соответственно, прогноз глиобластомы остается особенно неблагоприятным (Центральный реестр опухолей головного мозга США (2005) (CBTRUS; http://www.cbtrus.org)).
Хотя в области лечения глиобластомы достигнут определенный прогресс, это заболевание вызывает нереализованную потребность в области медицины с ограниченными вариантами лечения. В частности, значительным терапевтическим потенциалом обладает бевацизумаб (Avastin®), моноклональное антитело против проангиогенного фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС).
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предложены способы и наборы для лечения пациентов, у которых диагностирована глиобластома, в том числе пациентов, у которых глиобластома диагностирована недавно.
В одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения пациента, у которого диагностирована глиобластома, включающие введение пациенту терапевтического средства, содержащего эффективное количество антитела против ФРЭС, эффективное количество химиотерапевтического агента и эффективное количество радиотерапевтического средства, причем указанное лечение продлевает медианное время общего выживания пациента по сравнению с пациентом с глиобластомой, получающим химиотерапевтический агент без антитела против ФРЭС.
В еще одном аспекте особенностью настоящего изобретения является применение эффективного количества антитела против ФРЭС, химиотерапевтического агента и лучевой терапии при производстве медикамента для увеличения медианного времени общего выживания пациента, у которого диагностирована глиобластома, по сравнению с пациентом с глиобластомой, получающим указанный химиотерапевтический агент без антитела против ФРЭС.
В еще одном аспекте особенностью настоящего изобретения является композиция, содержащая эффективное количество антитела против ФРЭС, химиотерапевтического агента и радиотерапевтического средства для применения в способе увеличения медианного времени общего выживания пациента, у которого диагностирована глиобластома, по сравнению с пациентом с глиобластомой, получающим указанный химиотерапевтический агент без антитела против ФРЭС.
В некоторых вариантах реализации любого из вышеуказанных аспектов у пациента может быть показатель общего состояния ВОЗ ≤ 2. В некоторых вариантах реализации химиотерапевтический агент может представлять собой темозоломид (TMZ). В некоторых вариантах реализации эффективное количество TMZ может составлять 150 мг/м2, необязательно принимаемое перорально. В некоторых вариантах реализации эффективное количество TMZ может составлять 200 мг/м2, необязательно принимаемое перорально. В некоторых вариантах реализации радиотерапевтическое средство может обеспечивать дозу в 2 Гр. В некоторых вариантах реализации антитело против ФРЭС может связывать эпитоп А4.6.1. В некоторых вариантах реализации антитело против ФРЭС может представлять собой бевацизумаб. В некоторых вариантах реализации антитело против ФРЭС может содержать вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL), причем аминокислотная последовательность VH может представлять собой EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTTSFYGMNWVRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 2, а аминокислотная последовательность VL может представлять собой DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKPGKAPKVLIYFTSSLHS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSTV PWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 1). В некоторых вариантах реализации эффективное количество антитела против ФРЭС может составлять приблизительно 10 мг/кг (например, 10 мг/кг), которые необязательно вводят внутривенно каждые две недели; можно, например, вначале вводить его внутривенно в течение 90 минут с последующим вливанием в течение 60 минут, а затем 30 минут. В некоторых вариантах реализации эффективное количество антитела против ФРЭС может составлять приблизительно 15 мг/кг (например, 15 мг/кг), необязательно вводимые внутривенно каждые две недели; можно, например, вначале вводить его внутривенно в течение 90 минут с последующим вливанием в течение 60 минут, а затем 30 минут. В некоторых вариантах реализации антитело против ФРЭС можно вначале вводить пациенту в первом цикле, и, необязательно, можно осуществлять последующие процедуры введения антитела против ФРЭС до или после введения химиотерапевтического средства. В еще одном варианте реализации антитело против ФРЭС можно вводить одновременно с химиотерапевтическим и, при необходимости, радиотерапевтическим средством. В некоторых вариантах реализации можно прекратить введение стероидов пациенту. В некоторых вариантах реализации глиобластома принадлежит к пронейральному подтипу. В некоторых вариантах реализации глиобластома является недавно диагностированной глиобластомой.
В способах, вариантах применения и композициях, описанных выше, можно продлить медианное время общего выживания приблизительно на 4,9 месяца при отношении рисков (ОР) приблизительно 0,42 по сравнению с пациентом с глиобластомой, получающим химиотерапевтическое средство без антитела против ФРЭС. В еще одном варианте реализации можно продлить медианное время общего выживания приблизительно на 4,9 месяца при ОР от приблизительно 0,24 до приблизительно 0,72 по сравнению с пациентом с глиобластомой, получающим химиотерапевтическое средство без антитела против ФРЭС. В еще одном варианте реализации можно продлить медианное время общего выживания по меньшей мере на 5 месяцев или более при ОР от приблизительно 0,24 до приблизительно 0,72 по сравнению с пациентом с глиобластомой, получающим химиотерапевтическое средство без антитела против ФРЭС. В некоторых вариантах реализации вышеописанных способов пациенту может быть менее 65 лет. В других вариантах реализации вышеописанных способов пациенту может быть 65 лет или более.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены наборы, содержащие антитело против ФРЭС, связывающееся по существу с эпитопом А4.6.1, химиотерапевтический агент и вкладыш в упаковку или этикетку с инструкциями по лечению пациента, у которого диагностирована глиобластома, включающему введение пациенту эффективного количества антитела против ФРЭС и химиотерапевтического агента, причем указанное лечение продлевает медианное время общего выживания пациента по сравнению с пациентом с глиобластомой, получающим химиотерапевтический агент без антитела против ФРЭС. В некоторых вариантах реализации данного аспекта пациент может получить лечение согласно двум или менее предшествующим схемам противораковой терапии. В некоторых вариантах реализации данного аспекта антитело против ФРЭС может представлять собой бевацизумаб. В некоторых вариантах реализации данного аспекта глиобластома принадлежит к пронейральному подтипу. В некоторых вариантах реализации данного аспекта глиобластома является недавно диагностированной глиобластомой.
Краткое описание чертежей
ФИГУРА 1 представляет собой диаграмму, на которой показана последовательность лечения схемы исследования III фазы в двух группах, подробнее описанная в примере 1. Лечение в рамках исследования начинали между 4 и 7 неделями после циторедуктивной операции или биопсии глиобластомы и включало 3 различных фазы: синхронизированную фазу, в течение которой каждые две недели вводили 10 мг/кг бевацизумаба или плацебо в комбинации с темозоламидом (ТМЗ) и лучевой терапией с последующим перерывом лечения на 28 дней; поддерживающую фазу, в ходе которой каждые две недели вводили 10 мг/кг бевацизумаба или плацебо в комбинации с ТМЗ; и фазу монотерапии, во время которой каждые три недели вводили 15 мг/кг бевацизумаба или плацебо до прогрессирования заболевания.
ФИГУРА 2А представляет собой график, на котором показана кривая выживания без прогрессирования (PFS) Каплана-Мейера оцениваемых пациентов с глиобластомой пронейрального типа (PN) из групп исследования AvaGlio III фазы, получающих плацебо и бевацизумаб, показанных на фигуре 1. n=99.
ФИГУРА 2В представляет собой график, на котором показана кривая общеговыживания (ОВ) Каплана-Мейера оцениваемых пациентов с глиобластомой пронейрального типа (PN) из групп исследования AvaGlio III фазы, получающих плацебо и бевацизумаб, показанных на фигуре 1. n=99.
ФИГУРА 3 представляет собой график, на котором показано ОВ пациентов с глиобластомами PN- (n=95) и не PN-типа (n=235) из экспериментальных групп исследования AvaGlio III фазы с поправкой на известные клинические прогностические факторы за счет многофакторного анализа. Добавление бевацизумаба к RT и химиотерапевтическому лечению придает статистически значимое преимущество увеличению ОВ для пациентов с PN-глиобластомой дикого типа IDH1 (ОР: 0,42, 95% ДИ: 0,24-0,72, р=0,002; взаимодействие между подтипом PN и лечением с применением бевацизумаба: р=0,012). n=10 пациентов, положительных по мутации IDH1, и n=9 пациентов с отсутствующей информацией о независимой переменной исключили из многофакторного анализа с использованием модели пропорциональных рисков Кокса. Фигура 3 представляет собой сводку на основе того же многофакторного анализа, показанного на фигурах 4А и 4В.
ФИГУРА 4А представляет собой график, на котором показано значительное преимущество в ОВ у пациентов с глиобластомой подтипа PN по классификации Филипса, получавших бевацизумаб, с учетом известных прогностических независимых переменных. *р<0,5, **р<0,05.
ФИГУРА 4В представляет собой график, на котором показано, что у пациентов с глиобластомой подтипа не-PN по классификации Филипса, получавших бевацизумаб, не наблюдалось существенного улучшения ОВ с учетом известных прогностических независимых переменных. *р<0,5, **р<0,05.
ФИГУРА 5А представляет собой график, на котором показано значительное преимущество в ОВ у пациентов с глиобластомой подтипа PN по классификации TCGA, получавших бевацизумаб, с учетом известных прогностических независимых переменных. *р<0,5, **р<0,05.
ФИГУРА 5В представляет собой график, на котором показано, что у пациентов с глиобластомой подтипа не-PN по классификации TCGA, получавших бевацизумаб, не наблюдалось существенного улучшения ОВ с учетом известных прогностических независимых переменных. *р<0,5, **р<0,05.
Подробное описание вариантов реализации настоящего изобретения
I. Определения
Термин «антиангиогенный агент» или «ингибитор ангиогенеза» относится к низкомолекулярному веществу, полинуклеотиду, полипептиду, выделенному белку, рекомбинантному белку, антителу или его конъюгату или гибридному белку, прямо или косвенно ингибирующему ангиогенез, васкулогенез или нежелательную проницаемость сосудов. Следует понимать, что термин «ингибитор ангиогенеза» включает агенты, связывающие и блокирующие ангиогенную активность ангиогенного фактора или его рецептора. Например, ингибитор ангиогенеза является антителом или другим антагонистом ангиогенного агента, описанным в спецификации или литературе, например, антителами против ФРЭС-А или рецептора ФРЭС-А (например, рецептора KDR или рецептора Flt-1), соединением, связывающим ФРЭС, ингибитором PDGFR, например, Gleevec™ (иматиниб мезилат), но не ограничивается ими. Антиангиогенные агенты также включают природные ингибиторы ангиогенеза, например, ангиостатин, эндостатин и т.д. См., например, Klagsbrun and D'Amore, Annu. Rev. Physiol., 53: 217-39 (1991); Streit and Detmar, Oncogene, 22: 3172-3179 (2003) (например, список антиангиогенных терапевтических средств для лечения злокачественной меланомы в таблице 3); Ferrara & Alitalo, Nature Medicine 5: 1359-1364 (1999); Tonini et al., Oncogene, 22: 6549-6556 (2003) (например, список известных антиангиогенных факторов в таблице 2); и Sato. Int. J. Clin. Oncol., 8: 200-206 (2003) (например, список антиангиогенных факторов, применявшихся в клинических исследованиях, в таблице 1).
Термин «антитело» в настоящем документе используется в самом широком смысле и включает различные структуры антител, включая моноклональные антитела, поликлональные антитела, полиспецифические антитела (например, биспецифические антитела) и фрагменты антител, при условии, что они проявляют желательную антиген-связывающую активность, но не ограничивается ими.
Термин «ФРЭС» («VEGF») или «ФРЭС-А» используется для обозначения фактора роста эндотелия сосудов человека размером 165 аминокислот и родственных факторов роста эндотелия сосудов человека размером 121, 145, 189 и 206 аминокислот, описанных, например, в Leung et al. Science, 246: 1306 (1989), и Houck et al. Mol. Endocrin., 5: 1806 (1991), вместе с их природными аллельными вариантами и формами, подвергшимися процессингу. ФРЭС-А является частью семейства генов, включающего ФРЭС-В, ФРЭС-С, ФРЭС-D, ФРЭС-Е, ФРЭС-F и P1GF. ФРЭС-А в первую очередь связывается с двумя высокоаффинными рецепторными тирозинкиназами, VEGFR-1 (Fit-1) и VEGFR-2 (Flk-1/KDR), причем последняя является основным передатчиком митогенных сигналов ФРЭС-А в клетки эндотелия сосудов. Кроме того, установлено, что нейропилин-1 является рецептором гепарин-связывающих изоформ ФРЭС-А и может играть роль в развитии сосудов. Термин «ФРЭС» или «ФРЭС-А» также относится к ФРЭС видов, не являющихся человеком, например, мыши, крысы или примата. Иногда ФРЭС конкретного вида животных обозначают такими терминами, как hVEGF для ФРЭС человека или mVEGF для ФРЭС мыши. Как правило, термин «ФРЭС» относится к ФРЭС человека. Термин «ФРЭС» также используется для обозначения укороченных форм или фрагментов полипептида, содержащих 8-109 или 1-109 аминокислоты 165-аминокислотного фактора роста эндотелия сосудов человека. Упоминание любой из таких форм ФРЭС может быть указано в заявке, например, как «ФРЭС (8-109)», «ФРЭС (1-109)» или «ФРЭС165». Положения аминокислот для «укороченного» природного ФРЭС пронумерованы, как в природной последовательности ФРЭС. Например, положение аминокислоты 17 (метионин) в укороченном природном ФРЭС также является положением 17 (метионин) в природном ФРЭС. Укороченный природный ФРЭС обладает сродством связывания к рецепторам KDR и Fit-1, сравнимым со сродством природного ФРЭС.
«Антитело против ФРЭС» представляет собой антитело, связывающееся с ФРЭС с достаточным сродством и специфичностью. Выбранное антитело обычно обладает сродством связывания с ФРЭС, например, антитело может связывать hVEGF со значением Kd в диапазоне от 100 нМ до 1 пМ. Сродство антител можно определить, например, с помощью анализа на основе поверхностного плазмонного резонанса (например, анализа BIAcore, описанного в публикации заявки РСТ № WO 2005/012359); твердофазного иммуноферментного анализа (твердофазного ИФА); и конкурентных анализов (например, РИА). В некоторых вариантах реализации антитело против ФРЭС в соответствии с настоящим изобретением можно применять в качестве терапевтического средства для целенаправленного воздействия и вмешательства в ход заболеваний или состояний, в которые вовлечена активность ФРЭС. Кроме того, антитело можно подвергать другим анализам биологической активности, например, с целью оценки его эффективности как терапевтического средства. Такие анализы известны в данной области техники и зависят от антигена-мишени и планируемого применения антитела. Примеры включают анализ ингибирования HUVEC; анализы ингибирования роста опухолевых клеток (например, описанные в WO 89/06692); анализы антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и комплемент-опосредованной цитотоксичности (CDC) (патент США №5500362); и анализы агонистической активности или кроветворения (см WO 95/27062). Антитело против ФРЭС, как правило, не связывается с другими гомологами ФРЭС, например, ФРЭС-В или ФРЭС-С, и другими факторами роста, например, P1GF, ТФР или bFGF.
Антитело против ФРЭС «бевацизумаб (BV или Bev)», также известное как «rhuMAb VEGF» или «Avastin®», представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против ФРЭС, полученное в соответствии с Presta et al, Cancer Res. 57: 4593-4599 (1997). Оно содержит мутантные каркасные области IgG1 человека и антиген-связывающие области, определяющие комплементарность, из моноклонального антитела А.4.6.1 мыши против ФРЭС, которые блокируют связывание ФРЭС человека с его рецепторами. Приблизительно 93% аминокислотной последовательности бевацизумаба, включая большую часть каркасных областей, происходят от IgG1 человека, а приблизительно 7% последовательности происходят от антитела А4.6.1 мыши. Молекулярная масса бевацизумаба составляет приблизительно 149000 дальтон; он является гликозилированным антителом. Другие антитела против ФРЭС включают антитела, описанные в патенте США №6884879 и WO 2005/044853.
«Эпитоп А4.6.1» относится к эпитопу, распознаваемому антителом против ФРЭС «бевацизумаб» (Avastin®) (см. Muller et al. Structure. 6: 1153-1167, 1998). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения антитела против ФРЭС включают моноклональное антитело, связывающееся с тем же эпитопом, что и моноклональное антитело против ФРЭС А4.6.1, продуцируемое гибридомой АТСС НВ 10709; рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против ФРЭС, полученное согласно Presta et al. {Cancer Res. 57: 4593-4599, 1997), но не ограничиваются ими.
«Функциональный эпитоп» в соответствии с настоящим изобретением относится к аминокислотным остаткам антигена, которые вносят энергетический вклад в связывание антитела. Мутация любого из остатков антигена, вносящих энергетический вклад (например, мутация ФРЭС дикого типа путем замены на аланин или гомологичная мутация) должна нарушать связывание антитела таким образом, что относительное соотношение сродства (IC50 мутантный ФРЭС/IС50ФРЭС дикого типа) антитела будет превышать 5 (см. пример 2 заявки WO 2005/012359). В одном варианте реализации относительное соотношение сродства определяют с помощью твердофазного ИФА со связыванием в растворе и фаговым дисплеем. Вкратце, 96-луночные иммунологические планшеты Maxisorp (NUNC) покрывают в течение ночи при 4°С Fab-формой тестируемого антитела в концентрации 2 мкг/мл в PBS и блокируют PBS, 0,5% БСА и 0,05% твин-20 (РВТ) в течение 2 ч при комнатной температуре. Серийные разведения фага, обеспечивающего дисплей hVEGF с точечными аланиновыми мутациями (остатки 8-109 формы) или hVEGF дикого типа (8-109) в РВТ, вначале инкубируют на покрытых Fab планшетах в течение 15 мин при комнатной температуре и промывают планшеты PBS с 0,05% твин 20 (PBST). Связанный фаг обнаруживают с использованием конъюгата моноклонального антитела против М13 с пероксидазой хрена (Amersham Pharmacia), разбавленного РВТ в соотношении 1:5000, развивая окрашивание с использованием субстрата-3,3',5,5'-тетраметилбензидина (ТМБ, Kirkegaard & Perry Labs, Гейтерсберг, штат Мэриленд, США) в течение приблизительно 5 мин, останавливая реакцию 1,0 М НЗР04 и считывая ответ спектрофотометрически при 450 нм. Отношение значений IC50 (IC50, ala/IC50, дт) представляет собой кратность снижения сродства связывания (относительного сродства связывания).
Антитело против ФРЭС «ранибизумаб» или антитело LUCENTIS® или rhuFab V2 представляет собой гуманизированный Fab-фрагмент против ФРЭС человека, подвергшийся созреванию сродства. Ранибизумаб продуцируют с применением стандартных методов рекомбинантной технологии в экспрессирующем векторе Escherichia coli путем ферментации бактерий. Ранибизумаб не является гликозилированным, его молекулярная масса составляет ~ 48000 дальтон. См. WO 98/45331 и US 2003/0190317.
«Выделенное» антитело - это антитело, выявленное и отделенное от и/или извлеченное из компонента его природной среды. Загрязняющие компоненты окружающей природной среды представляют собой материалы, которые могут мешать исследовательскому, диагностическому или терапевтическому применению антитела, и могут включать ферменты, гормоны и другие белковые или небелковые растворенные вещества. В некоторых вариантах реализации антитело является очищенным (1) более чем на 95% по массе антитела, согласно, например, методике Лоури, а в некоторых вариантах реализации - более чем на 99% по массе; (2) до степени, достаточной для получения по меньшей мере 15 остатков N-концевой или внутренней аминокислотной последовательности путем использования, например, секвенатора с вращающимся стаканом, или (3) до однородности согласно электрофорезу в ДСН-ПААГ в восстановительных или невосстановительных условиях с использованием, например, красителя Кумасси синего или серебряного. Выделенное антитело включает антитело in situ в рекомбинантных клетках, поскольку по меньшей мере один из компонентов природной среды антитела отсутствует. В то же время обычно выделенное антитело получают с использованием по меньшей мере одного этапа очистки.
«Природные антитела» обычно представляют собой гетеротетрамерные гликопротеины с молекулярной массой приблизительно 150000 дальтон, состоящие из двух идентичных легких (L) цепей и двух идентичных тяжелых (Н) цепей. Каждая легкая цепь связана с тяжелой цепью одной ковалентной дисульфидной связью, хотя количество дисульфидных связей варьирует среди тяжелых цепей различных изотипов иммуноглобулинов. Каждая тяжелая и легкая цепи также содержат регулярно расположенные внутрицепочечные дисульфидные мостики. На одном конце каждой тяжелой цепи находится вариабельный домен (VH), а затем - ряд константных доменов. На одном конце каждой легкой цепи находится вариабельный домен (VL), а на другом конце - константный домен; константный домен легкой цепи выровнен с первым константным доменом тяжелой цепи, а вариабельный домен легкой цепи выровнен с вариабельным доменом тяжелой цепи. Считается, что конкретные аминокислотные остатки образуют область взаимодействия между вариабельными доменами легкой и тяжелой цепи.
«Вариабельная область» или «вариабельный домен» антитела относится к N-концевым доменам тяжелой или легкой цепи антитела. Вариабельный домен тяжелой цепи можно называть "VH." Вариабельный домен легкой цепи можно называть "VL." Эти домены обычно являются наиболее изменчивыми частями антитела и содержат антиген-связывающие сайты.
Термин «вариабельный» относится к тому факту, что последовательности некоторых частей вариабельных доменов сильно различаются у разных антител и вносят вклад в связывание и специфичность каждого конкретного антитела по отношению к его конкретному антигену. В то же время изменчивость не является равномерно распределенной по вариабельным доменам антител. Она сосредоточена в трех сегментах вариабельных доменов как легкой, так и тяжелой цепи, называемых гипервариабельными областями (HVR). Более консервативные фрагменты вариабельных доменов называются каркасными областями (FR). Каждый вариабельный домен природных легких и тяжелых цепей содержит четыре FR-области, преимущественно принимающих конфигурацию бета-листа и соединенных тремя HVR, образующими петли, соединяющие структуры бета-типа, а в некоторых случаях - являющиеся их частью. HVR каждой цепи объединены друг с другом в непосредственной близости от FR-областей и, вместе с HVR другой цепи, участвуют в образовании антиген-связывающего сайта антитела (см. Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991)). Константные домены не принимают непосредственного участия в связывании антитела с антигеном, однако проявляют различные эффекторные функции, например, участие антитела в антитело-зависимой клеточной токсичности.
«Легкие цепи» антител (иммуноглобулинов) любых позвоночных можно отнести к одному из двух четко различных типов, называемых каппа (κ) и лямбда (λ), на основе аминокислотных последовательностей их константных доменов.
В зависимости от аминокислотных последовательностей константных доменов тяжелых цепей, антитела (иммуноглобулины) можно отнести к различным классам. Существует пять классов иммуноглобулинов: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, и некоторые из них дополнительно делятся на подклассы (изотипы), например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2. Константные домены тяжелой цепи, соответствующие различным классам иммуноглобулинов, называются α, δ, ε, γ и μ, соответственно. Хорошо известны субъединичная структура и трехмерная конфигурация различных классов иммуноглобулинов, которые в общем случае описаны, например, в публикации Abbas et al., Cellular and Mol. Immunology, 4th ed. (W. B. Saunders, Co., 2000). Антитело может являться частью большей гибридной молекулы, образованной путем ковалентного или нековалентного связывания антитела с одним или несколькими другими белками или пептидами.
Термины «полноразмерное антитело», «интактное антитело» и «целое антитело» в настоящем документе являются взаимозаменяемыми и относятся к антителу в практически интактной форме, а не фрагментам антител, определение которых приведено ниже. Эти термины в особенности относятся к антителу с тяжелыми цепями, содержащими Fc-область.
«Фрагменты антитела» содержат часть интактного антитела, предпочтительно содержащую его антиген-связывающую область. Примеры фрагментов антител включают Fab, Fab', F(ab')2 и Fv-фрагменты; диатела; линейные антитела; одноцепочечные антитела; и полиспецифические антитела, образованные из фрагментов антител.
При папаиновом гидролизе антител образуются два идентичных антиген-связывающих фрагмента, называемых «Fab»-фрагментами, каждый из которых содержит одиночный антиген-связывающий сайт, и остаточный «Fc»-фрагмент, название которого отражает его способность к кристаллизации. Обработка пепсином позволяет получить F(ab')2-фрагмент, содержащий два антиген-связывающих сайта и по-прежнему способный к перекрестному связыванию антигена.
«Fv» представляет собой минимальный фрагмент антитела, содержащий полный антиген-связывающий сайт. В одном варианте реализации двуцепочечная разновидность Fv состоит из димера одного вариабельного домена тяжелой цепи и одного вариабельного домена легкой цепи, соединенных жесткой ковалентной связью. В однойцепочечных разновидностях Fv (scFv) один вариабельный домен тяжелой цепи и один вариабельный домен легкой цепи могут быть ковалентно связаны гибким пептидным линкером таким образом, что легкая и тяжелая цепи могут образовывать «димерную» структуру, аналогичную структуре двуцепочечных разновидностей Fv. Именно в этой конфигурации три HVR каждого вариабельного домена взаимодействуют с образованием антиген-связывающего домена на поверхности димера VH-VL. Совместно шесть HVR придают антителу специфичность связывания с антигеном. В то же время даже один вариабельный домен (или половина Fv, содержащая только три HVR, специфичных по отношению к антигену) обладает способностью распознавать и связывать антиген, хотя и с более низким сродством, чем полный сайт связывания.
Fab-фрагмент содержит вариабельные домены тяжелой и легкой цепи, а также константный домен легкой цепи и первый константный домен (СН1) тяжелой цепи. Fab'-фрагменты отличаются от Fab-фрагментов добавлением нескольких остатков на С-конце СН1-домена тяжелой цепи, содержащие один или более остатков цистеина из шарнирной области антитела. Fab'-SH - это обозначение, используемое в настоящем документе для Fab', в котором остаток (остатки) цистеина в константных доменах содержит(ат) свободную тиоловую группу. F(ab')2-фрагменты антитела первоначально получали в виде пар Fab'-фрагментов, между которыми находятся шарнирные остатки цистеина. Кроме того, известны другие варианты химического сопряжения фрагментов антител.
«Одноцепочечные Fv-фрагменты» или «scFv»-фрагменты антитела содержат VH- и VL-домены антитела, причем эти домены находятся в одной полипептидной цепи. Как правило, полипептид scFv дополнительно содержит полипептидный линкер между VH- и VL-доменами, позволяющий scFv образовывать желательную структуру для связывания антигена. Обзора scFv см., например, в публикации Pluckthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds. (Springer-Verlag, New York: 1994), pp 269-315.
Термин «диатела» относится к фрагментам антител, содержащим два антиген-связывающих сайта, причем указанные фрагменты содержат вариабельный домен тяжелой цепи (VH), связанный с вариабельным доменом легкой цепи (VL) той же полипептидной цепи (VH-VL). За счет линкера, который является слишком коротким, чтобы обеспечить сопряжение между двумя доменами на одной той же цепи, домены вынуждены соединяться с комплементарными доменами другой цепи и образовывать два антиген-связывающих сайта. Диатела могут быть двухвалентными или биспецифическими. Диатела подробнее описаны в, например, ЕР 404097; WO 1993/01161; Hudson et al, Nat. Med. 9: 129-134 (2003); и Hollinger et al, PNAS USA 90: 6444-6448 (1993). Триатела и тетратела также описаны в публикации Hudson et al, Nat. Med. 9: 129-134 (2003).
Термин «моноклональное антитело» в настоящем документе относится к антителу, полученному из популяции практически однородных антител, т.е., отдельные антитела, составляющие популяцию, являются идентичными, за исключением возможных мутаций, например, естественных мутаций, которые могут присутствовать в незначительных количествах. Таким образом, модификатор «моноклональное» указывает на то, что антитело не является смесью отдельных антител. В некоторых вариантах реализации такое моноклональное антитело обычно содержит антитело, содержащее полипептидную последовательность, связывающую мишень, причем указанную полипептидную последовательность, связывающую мишень, получают за счет способа, включающего выбор одной полипептидной последовательности, связывающей мишень, из множества полипептидных последовательностей. Например, процесс выбора может представлять собой выбор уникального клона из множества клонов, например, пула гибридомных клонов, фаговых клонов или клонов рекомбинантных ДНК. Следует понимать, что выбранную последовательность, связывающую мишень, можно дополнительно модифицировать, например, с целью улучшения сродства по отношению к мишени, гуманизации последовательности, связывающей мишень, улучшения ее продукции в культуре клеток, снижения ее иммуногенности in vivo, создания полиспецифического антитела и т.д., и что антитело, содержащее модифицированную последовательность, связывающую мишень, также является моноклональным антителом согласно настоящему изобретению. В отличие от препаратов поликлональных антител, которые обычно содержат различные антитела против различных детерминант (эпитопов), каждое моноклональное антитело из препарата моноклонального антитела направлено против одной детерминанты антигена. Кроме специфичности, преимуществом препаратов моноклональных антител обычно является отсутствие загрязнения другими иммуноглобулинами.
Модификатор «моноклональное» указывает на то, что антитело получено из практически однородной популяции антител; его не следует интерпретировать как требование о продукции антитела посредством какого-либо конкретного способа. Например, моноклональные антитела, которые планируют применять в соответствии с настоящим изобретением, можно получить различными способами, включая, например, гибридомную технологию (например, Kohler and Milstein., Nature 256: 495-497 (1975); Hongo et al, Hybridoma 14 (3): 253-260 (1995), Harlow et al, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); Hammerling et al, in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)), технологии рекомбинантных ДНК (см., например, патент США №4816567), технологии фагового дисплея (см., например, Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et ah, J. Mol Biol. 222: 581-597 (1992); Sidhu et al, J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al, J. Mol Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, PNAS USA 101(34): 12467-12472 (2004); и Lee et al., J. Immunol Methods 284(1-2): 119-132 (2004), и технологии продукции антител человека или аналогов антител человека в организмах животных, частично или полностью содержащих локусы или гены иммуноглобулинов человека, кодирующие последовательности иммуноглобулинов человека (см., например, WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735; WO 1991/10741; Jakobovits et al, PNAS USA 90: 2551 (1993); Jakobovits et al, Nature 362: 255-258 (1993); Bruggemann et al, Year in Immunol. 7:33 (1993); патенты США №5545807; 5545806; 5569825; 5625126; 5633425; и 5661016; Marks et al, Bio/Technology 10: 779-783 (1992); Lonberg et al, Nature 368: 856-859 (1994); Morrison, Nature 368: 812-813 (1994); Fishwild et al, Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol. 14:826 (1996); и Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol 13: 65-93 (1995).
Моноклональные антитела в настоящем документе включают «химерные» антитела, в которых часть тяжелой и/или легкой цепи идентична или гомологична соответствующим последовательностям антител конкретного вида животных или антител, принадлежащих к конкретному классу или подклассу, в то время как остальная часть цепи(ей) идентична или гомологична соответствующим последовательностям антител другого вида животных или антител, принадлежащих к другому классу или подклассу, а также фрагменты таких антител, пр условии, что они демонстрируют желательную биологическую активность (например, патент США №4816567 и Morrison et al, PNAS USA 81:6851-6855 (1984)). Химерные антитела включают PRIMATIZED® антитела, в которых антиген-связывающая область антитела происходит от антител, полученных, например, путем иммунизации макаков исследуемым антигеном.
«Гуманизированные» формы антител нечеловеческого происхождения (например мыши) представляют собой химерные антитела, содержащие минимальные последовательности, происходящие от иммуноглобулина нечеловеческого происхождения. В одном варианте реализации гуманизированное антитело представляет собой иммуноглобулин человека (реципиентное антитело), в котором остатки из HVR реципиента заменяют остатками из HVR вида, не являющегося человеком (донорного антитела), например, мыши, крысы, кролика или примата, не являющегося человеком, обладающий желательной специфичностью, сродством и/или активностью. В некоторых случаях FR-остатки иммуноглобулина человека заменяют соответствующими остатками нечеловеческого происхождения. Кроме того, гуманизированные антитела могут содержать остатки, не встречающиеся в реципиентном антителе или донорном антителе. Эти модификации можно внести для дальнейшего улучшения характеристик антитела. В общем случае, гуманизированное антитело содержит практически все из по меньшей мере одного, а обычно - двух вариабельных доменов, в которых все или практически все гипервариабельные петли соответствуют аналогичным участкам из иммуноглобулина нечеловеческого происхождения, и все или практически все FR-области соответствуют последовательности иммуноглобулина человека. Гуманизированное антитело также необязательно содержит по меньшей мере фрагмент константного участка иммуноглобулина (Fc), обычно происходящий из иммуноглобулина человека. Дополнительную информацию см., например, в публткациях Jones et al, Nature 321: 522-525 (1986); Riechmann et al, Nature 332: 323-329 (1988); и Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2: 593-596 (1992). Кроме того, см., например, Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1: 105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23: 1035-1038 (1995); Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech. 5: 428-433 (1994); и патенты США №6982321 и 7087409.
«Антитело человека» представляет собой антитело, обладающее аминокислотной последовательностью, соответствующей последовательности антитела, продуцированного в организме человека и/или полученной с использованием любой методики получения антител человека, описанных в настоящем документе. Из этого определения антитела человека, в частности, исключено гуманизированное антитело, содержащее антиген-связывающие остатки нечеловеческого происхождения. Антитела человека можно получить, используя различные методики, известные в данной области техники, в том числе библиотеки фагового дисплея. Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol. 227:381 (1991); Marks et al, J. Mol. Biol. 222:581 (1991). Кроме того, моноклональные антитела человека можно получить с помощью способов, описанных в публикациях Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner et al, J. Immunol. 147(1): 86-95 (1991). См. также van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-374 (2001). Антитела человека можно получить путем введения антигена в организм трансгенного животного, модифицированного с целью продукции таких антител в ответ на антигенную стимуляцию, причем эндогенные локусы указанного животного отключены, например, иммунизированных ксеномышей (о технологии XENOMOUSE™ см., например, патенты США №6075181 и 6150584). Кроме того, информацию об антителах человека, полученных посредством технологии В-клеточных гибридом человека, см., например, в публикации Li et al, PNAS USA 103: 3557-3562 (2006).
Термин «гипервариабельная область», «HVR» или «HV» в настоящем документе относится к областям вариабельного домена антитела, обладающим гипервариабельными последовательностями и/или образующим структурно определенные петли. Как правило, антитела содержат шесть HVR: три в VH (H1, Н2, Н3) и три в VL (L1, L2, L3). В природных антителах Н3 и L3 характеризуются наибольшим разнообразием из шести HVR, и в частности, считается, что Н3 играет уникальную роль в высокой специфичности антител. См., например, Xu et al, Immunity 13: 37-45 (2000); Johnson and Wu in Methods in Molecular Biology 248: 1-25 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003). Фактически, природные антитела верблюдовых, состоящие только из тяжелой цепи, являются функциональными и стабильными в отсутствие легкой цепи. См., например, Hamers-Casterman et al, Nature 363: 446-448 (1993) и Sheriff et al, Nature Struct. Biol. 3: 733-736 (1996).
Существует ряд определений HVR, охватываемых настоящей заявкой. Определение HVR по Kabat, которое соответствует областям, определяющим комплементарность (CDR), основано на изменчивости последовательности и используется наиболее часто (Kabat et al, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)). Chothia вместо этого указывает на расположение структурных петель (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol 196: 901-917 (1987)). AbM HVR представляют собой компромисс между CDR по Кабату и структурными петлями по Chothia, и используются программным обеспечением для моделирования антител AbM от Oxford Molecular. «Контактные» HVR основаны на анализе доступных сложных кристаллических структур. Остатки каждого из этих HVR указаны ниже.
HVR могут содержать "расширенные HVR": 24-36 или 24-34 (L1), 46-56 или 50-56 (L2) и 89-97 или 89-96 (L3) в VL, и 26-35 (H1), 50-65 или 49-65 (Н2), и 93-102, 94-102 или 95-102 (Н3) in the VH. Для каждого из этих определений расширенного HVR остатки вариабельного домена пронумерованы согласно Kabat et al, supra.
«Каркасные» или «FR»-остатки представляют собой остатки вариабельного домена, не являющиеся остатками HVR, согласно определению в настоящем документе.
Выражения «нумерация остатков вариабельного домена по Kabat» или «нумерация положений аминокислот по Kabat» и их варианты относятся к системе нумерации, используемой для вариабельных доменов тяжелой или легкой цепи согласно представлению об антителах в публикации Kabat et al, supra. При использовании этой системы нумерации фактическая линейная аминокислотная последовательность может содержать меньшее количество аминокислот или дополнительные аминокислоты, соответствующие укорачиванию или инсерции в FR или HVR вариабельного домена. Например, вариабельный домен тяжелой цепи может содержать себя инсерцию одной аминокислоты (остаток 52А согласно Kabat) после 52 остатка в Н2 и вставленные остатки (например, остатки 82А, 82b и 82с и т.д. согласно Kabat) после 82 остатка FR тяжелой цепи. Нумерацию остатков по Kabat можно определить для данного антитела путем выравнивания областей гомологии последовательности антитела со «стандартной» пронумерованной по Kabat последовательностью.
Антитело «с созревшим сродством» представляет собой антитело, содержащее одну или более модификаций в одном или более HVR, приводящих к усилению сродства антитела к антигену по сравнению с исходным антителом, не содержащим указанной(ых) модификации(й). В одном варианте реализации антитело с созревшим сродством обладает наномолярными или даже пикомолярными значениями сродства к антигену-мишени. Антитела с созревшим сродством получают с помощью известных в данной области техники процедур. Например, в работе Marks et al, Bio/Technology 10: 779-783 (1992) описано созревание сродства путем перетасовки VH- и VL-доменов. Случайный мутагенез HVR и/или каркасных остатков описан, например, в источниках: Barbas et al, Proc Nat. Acad. Sci. USA 91: 3809-3813 (1994); Schier et al, Gene 169: 147-155 (1995); Yelton et al, J. Immunol. 155: 1994-2004 (1995); Jackson et al., J. Immunol. 154(7): 3310-3319 (1995); и Hawkins et al, J. Mol Biol 226: 889-896 (1992).
Термин «антинеопластическае композиция» или «противораковая композиция» или «противораковый агент» относится к композиции, которую можно применять для лечения рака, содержащую по меньшей мере один активный терапевтический агент, например, «противораковый агент». Примеры терапевтических агентов (противораковых агентов) включают, например, химиотерапевтические агенты, ингибиторы роста, цитотоксические агенты, агенты, используемые в лучевой терапии, антиангиогенные агенты, апоптотические агенты, антитубулиновые агенты и другие агенты для лечения рака, например, антитела против HER-2, антитела против CD20, антагонист рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (например, ингибитор тирозинкиназы), ингибитор HER1/EGFR (например, эрлотиниб (Tarceva™), ингибиторы тромбоцитарного фактора роста (например, Gleevec™ (иматиниб мезилат)), ингибитор СОХ-2 (например, целекоксиб), интерфероны, цитокины, антагонисты (например, нейтрализующие антитела), связывающиеся с одной или несколькими из следующих мишеней: ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-бета, BlyS, APRIL, ВСМА ФРЭС или рецептор(ы) ФРЭС, TRAIL/Аро2 и другие биологически активные и органические химические агенты и т.д., но ограничиваются ими Настоящее изобретение также включает их комбинации.
«Химиотерапевтический агент» или «химиотерапевтическое средство» представляет собой химическое соединение, пригодное для лечения рака. Примеры химиотерапевтических агентов представляют собой химическое соединение, пригодное для лечения рака. Примеры химиотерапевтических агентов включают алкилирующие агенты, например, темозоламид (ТМЗ), имидазотетразиновое производное алкилирующего агента дакарбазина. Дополнительные примеры химиотерапевтических агентов включают, например, паклитаксел или топотекан или пэгилированный липосомальный доксорубицин (PLD). Другие примеры химиотерапевтических агентов включают алкилирующие агенты, например, тиотепа и CYTOXAN® (циклофосфамид); алкилсульфонаты, например, бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, например, бензодопу, карбоквон, метуредопу и уредопу; этиленимины и метиламеламины, например, алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилолмеламин; ацетогенины (особенно буллатацин и буллатацинон); камптотецин; бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адоцелезин, карцелезин и бицелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги KW-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; производные азотистого иприта, например, хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, мехлоретаминоксидгидрохлорид, мелфалан, новембицин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин; производные нитрозомочевины, например, кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, например, энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, особенно калихеамицин-гамма-11 и калихеамицин-омега-11 (см., например, Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)); динемицин, в том числе динемицин А; бисфосфонаты, например, клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатиновый хромофор и родственные хромофоры на основе хромопротеиновых эндииновых антибиотиков), а также аклациномицины, актиномицин, антрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, каминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRIAMYCIN® (доксорубицин, в том числе морфолиндоксорубицин, цианморфолиндоксорубицин, 2-пирролиндоксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, например, митомицин С, микофеноловую кислоту, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, например, метотрексат и 5-фторурацил (5-ФУ); аналоги фолиевой кислоты, напрмиер, деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, например, флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, например, анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, например, калустерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадреналовые средства, например, аминоглютетимид, митотан, трилостан; пополнитель фолиевой кислоты, например, фолиновую кислоту; ацеглатон; альдофосфамида гликозид; аминолевулиновую кислоту; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элформитин; эллиптиния ацетат; эпотилон; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидамин; майтансиноиды, например, майтансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс PSK® (JHS Natural Products, Юджин, штат Орегон, США); разоксан; ризоксин; сизофуран; спирогерманий; тенуазониевую кислоту; триазиквон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно токсин Т-2, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин, митобронитол, митолактол, пипоброман; гацитозин; арабинозид (»Ara-C»); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например, TAXOL® (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Принстон, штат Нью-Джерси, США), ABRAXANE® (без кремофора), составы паклитаксела на основе наночастиц, сконструированных с использованием альбумина (American Pharmaceutical Partners, Шаумберг, штат Иллинойс, США) и TAXOTERE® (доксетаксел; Rhone-Poulenc Rorer, Антони, Франция); хлорамбуцил; GEMZAR® (гемцитабин), 6-тиогуанин; меркаптопурин, метотрексат; аналоги платины, например, цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NAVELBINE® (винорелбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин, аминоптерин; кселоду; ибандронат (камптозар; СРТ-11, в том числе схему лечения с применением иринотекана с 5-ФУ и лейковорином; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, например, ретиноевую кислоту; капецитабин; комбретастатин, лейковорин (LV); оксалиплатин, в том числе схему лечения с применением оклиплатина (FOLFOX); лапатиниб (Tykerb®); ингибиторы PKC-alpha, Raf, H-Ras, EGFR (например, эрлотиниб (Tarceva®)) и ФРЭС-А, снижающие пролиферацию клеток, и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из вышеуказанных соединений.
Термин «цитотоксический агент» в настоящем документе относится к веществу, ингибирующему или предотвращающему функционирование клеток и/или приводящему к разрушению клеток. Подразумевается, что этот термин включает радиоактивные изотопы (например, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32 и радиоактивные изотопы Lu), химиотерапевтические агенты, например, метотрексат, адриамицин, алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин, этопозид), доксорубицин, мелфалан, митомицин С, хлорамбуцил, даунорубицин или другие интеркалирующие агенты, ферменты и их фрагменты, например, нуклеолитические ферменты, антибиотики и токсины, например, низкомолекулярные токсины или ферментативно активные токсины бактериального, грибкового, растительного или животного происхождения, включая их фрагменты и/или варианты и различные противоопухолевые или противораковые агенты, описанные ниже. Ниже описаны другие цитотоксические агенты. Туморицидный агент вызывает разрушение опухолевых клеток.
«Ингибитор роста» в настоящем документе относится к соединению или композиции, ингибирующим рост и/или пролиферацию клеток (например, клеток, экспрессирующих Robo4) in vitro или in vivo. Таким образом, ингибитор рста может представлять собой агент, значительно снижающий процент Robo4-экспрессирующих клеток в S-фазе. Примеры ингибиторов роста включают агенты, блокирующие ход клеточного цикла (на этапе, отличающемся от S-фазы), например, агенты, индуцирующие остановку G1 и М-фазы. Классические блокаторы М-фазы включают алкалоиды барвинка (винкристин и винбластин), таксаны и ингибиторы топоизомеразы II, например, антрациклиновый антибиотик доксорубицин ((8S-цис)-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-α-L-ликсогексапиранозил)окси]-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-8-(гидроксиацетил)-1-метокси-5,12-нафтацендион), эпирубицин, даунорубицин, этопозид и блеомицин. Агенты, блокирующие G1, также приводят к остановке S-фазы, например, ДНК-алкилирующие агенты, например, тамоксифен, преднизолон, дакарбазин, мехлорэтамин, цисплатин, метотрексат, 5-фторурацил и ага С.Дополнительную информацию можно найти в работе The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn and Israel, eds., Chapter 1 под названием "Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs" (WB Saunders: Philadelphia, 1995), особенно p. 13. Таксаны (паклитаксел и доцетаксел) являются противораковыми препаратами, получаемыми из тиса. Доцетаксел (TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer), получаемый из европейского тиса, является полусинтетическим аналогом паклитаксела (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb). Паклитаксел и доцетаксел стимулируют сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизируют микротрубочки, предотвращая их деполимеризацию, что приводит к ингибированию митоза в клетках.
Термины «образец» и «биологический образец» используются на равных основаниях для обозначения любого биологического образца, полученного от особи, включая физиологические жидкости, ткани организма (например, опухолевую ткань), клетки, или других источников. Физиологические жидкости представляют собой, например, лимфу, сыворотку, цельную свежую кровь, мононуклеары периферической крови, замороженную цельную кровь, плазму (в том числе свежую или замороженную), мочу, слюну, сперму, синовиальную жидкость и спинномозговую жидкость. Образцы также включают ткань молочной железы, ткань почек, ткань толстой кишки, ткань головного мозга, мышечную ткань, синовиальную ткань, кожу, волосяной фолликул, костный мозг и опухолевую ткань. Способы получения биоптатов тканей и физиологических жидкостей и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области техники.
В настоящем документе термин «лечение» (и его грамматические варианты, например, «лечить») относится к клиническому вмешательству при попытке изменить естественный ход развития личности, подвергаемой лечению, и может осуществляться для профилактики или в ходе клинической патологии. Желательные эффекты лечения включают предотвращение возникновения или возобновления болезни, облегчение симптомов, уменьшение прямых или косвенных патологических последствий заболевания, предотвращая метастазирования, увеличение/продление общего выживания (ОВ), увеличение/продление выживания без прогрессирования (PFS), снижение скорости прогрессирования заболевания, улучшение или паллиативное лечение болезненного состояния и ремиссия или улучшение прогноза, но не ограничиваются ими.
Под «монотерапией» понимают схему лечения, включающую только один терапевтический агент для лечения рака или опухоли в течение всего периода лечения. Монотерапия с применением антагониста ФРЭС (например, антитела против ФРЭС, например, бевацизумаба) означает, что во время лечения антагонист ФРЭС вводят в отсутствие дополнительных терапевтических средств против рака.
Термин «эффективное количество» относится к количеству лекарственного вещества, эффективно лечащему заболевание или расстройство, например, глиобластому, у субъекта или пациента, например, млекопитающего, например, человека. В случае рака, например, глиобластомы, терапевтически эффективное количество лекарственного вещества может снизить количество раковых клеток; уменьшить размер опухоли; ингибировать (т.е. до некоторой степени замедлить и предпочтительно остановить) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. до некоторой степени замедлить и предпочтительно остановить) метастазирование опухоли; до определенной степени ингибировать рост опухоли; и/или до некоторой степени облегчить один или более симптомов, связанных с раком (например, глиобластомой). В тех случаях, когда лекарственное средство может предотвращать рост и/или уничтожать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. При лечении рака эффективность in vivo можно, например, измерить путем оценки продолжительности выживания, продолжительности выживания без прогрессирования (PFS), общего выживания (ОВ), скорости реакции (RR), продолжительности реакции и/или качества жизни.
«Выживание» относится к субъекту, оставшемуся в живых, и включает выживание без прогрессирования (PFS) и общее выживание (ОВ). Выживание можно оценить по методике Каплана-Мейера, различия в выживании вычисляют с помощью стратифицированного лог-рангового критерия.
«Общее выживание» или «ОВ» относится к субъекту, остающемуся в живых в течение определенного времени, например, приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 10 лет и т.д., от начала лечения или от постановки первоначального диагноза. В исследованиях, лежащих в основе настоящего изобретения, событие, используемое для анализа выживания, представляло собой смерть от любой причины.
«Выживание без прогрессирования» или «PFS» относится ко времени от начала лечения (или рандомизации) до первого прогрессирования заболевания или смерти. Например, оно представляет собой время, в течение которого субъект остается в живых без рецидива рака, например, к определенному периоду времени, например, приблизительно 1 месяцу, приблизительно 2 месяцам, приблизительно 3 месяцам, приблизительно 4 месяцам, приблизительно 5 месяцам, приблизительно 6 месяцам, приблизительно 7 месяцам, приблизительно 8 месяцам, приблизительно 9 месяцам, приблизительно 1 году, приблизительно 2 годам, приблизительно 3 годам и т.д., от начала лечения или от постановки первоначального диагноза. В одном аспекте настоящего изобретения PFS можно оценивать по критериям реакции Макдональда, описанным в MacDonald et al. (J. Clin. Oncol. 1990; 8: 1277-80, 1990).
«Общая скорость реакции» или «объективная скорость реакции» (ORR) относится к проценту людей, испытывающих снижение размера или количественных характеристик рака (например, глиобластомы) в течение минимального времени, и может быть представлена в виде суммы скоростей полной и частичной реакции.
«Продление выживания» или «увеличение вероятности выживания» означает увеличение PFS или ОВ у субъекта, получившего лечение (например, субъекта, получавшего лечение с применением антитела против ФРЭС, например, бевацизумаба) или популяции субъектов, получавших лечение, по сравнению с субъектом, не получившим лечения (например, субъектом, не получавшим лечение с применением антитела против ФРЭС, например, бевацизумаба), или популяцией субъектов, не получавших лечения, соответственно, или по сравнению с контрольным протоколом лечения, например, лечением только с применением химиотерапевтического агента, например, используемого при стандартном лечении глиобластомы, например, темозоламида (ТМЗ) с лучевой терапией или без нее. Выживание отслеживают в течение по меньшей мере приблизительно одного месяца, приблизительно двух месяцев, приблизительно четырех месяцев, приблизительно шести месяцев, приблизительно девяти месяцев, или по меньшей мере приблизительно 1 года, или по меньшей мере приблизительно 2 лет, или по меньшей мере приблизительно 3 лет, или по меньшей мере приблизительно 4 лет, или по меньшей мере приблизительно 5 лет, или по меньшей мере приблизительно 10 лет и т.д. после начала лечения или после постановки первоначального диагноза.
Отношение рисков (ОР) представляет собой статистическое определение частот событий. Для целей настоящего изобретения считают, что отношение рисков представляет собой вероятность события в экспериментальной группе, разделенную на вероятность события в контрольной группе в любой конкретный момент времени. «Отношение рисков» при анализе выживания без прогрессирования представляет собой сводное различие между двумя кривыми выживания и без прогрессирования, представляющее собой снижение риска смерти при лечении по сравнению с контролем в ходе последующего наблюдения.
«Пациент» или «субъект» в настоящем документе относится к любому отдельно взятому животному (включая, например, млекопитающее, например, собаку, кошку, лошадь, кролика, животное, содержащееся в зоопарке, корову, свинью, овцу, примата, не являющегося человеком, и человека), например, человеку, соответствующему критериям лечения, испытывающему или испытавшему один или более из признаков, симптомов или других индикаторов заболевания или расстройства, например, глиобластомы (GBM). Подразумевается, что термин «пациент» включает любых пациентов, участвующих в клинических исследованиях и не демонстрирующих каких-либо клинических признаков заболевания, или пациентов, участвующих в эпидемиологических исследованиях, или пациентов, используемых в качестве контроля. Пациент может ранее получать лечение с применением антитела против ФРЭС, например, бевацизумаба, или другого лекарственного вещества, или не получать такого лечения. Пациент может ранее не получать дополнительных лекарств, используемых при начале лечения, соответствующего настоящей заявке, т.е. пациент может ранее не получать лечения с применением, например, терапевтического средства, не являющегося антителом против ФРЭС, например, бевацизумабом, в «исходный момент» (т.е., в заданный момент времени до введения первой дозы антитела против ФРЭС (например, бевацизумаба) в соответствии со способом лечения, описанным в настоящем документе, например, в день скрининга субъекта до начала лечения). Такие «наивные» пациенты или субъекты обычно считаются кандидатами на лечение с применением таких дополнительных лекарственных средств.
Термины «рак» и «раковый» относятся к или описывают физиологическое состояние млекопитающих, обычно характеризующееся нерегулируемым ростом клеток. Данное определение включает доброкачественные и злокачественные опухоли, а также неактивные опухоли или микрометастазы. Примеры рака включают карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз, но не ограничиваются ими. Более конкретные примеры таких раковых опухолей включают глиобластому (GBM), включая, например, пронейральную GBM, нейральную GBM, классическую GBM и мезенхимальную GBM, но не ограничиваются ими. GBMs может быть недавно диагностированной, диагностированной или рецидивирующей. Другие виды рака включают, например, рак молочной железы, плоскоклеточный рак, рак легкого (в том числе мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, аденокарциному легкого и плоскоклеточный рак легкого), рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка (в том числе рак желудочно-кишечного тракта), рак поджелудочной железы, рак яичников, рак шейки матки, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак толстой кишки, рак ободочной и прямой кишки, рак матки или эндометрия, рак слюнной железы, рак почек, рак печени, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, кациному печени и различные виды рака головы и шеи, а также В-клеточную лимфому (включая низкодифференцированную/фолликулярную неходжкинскую лимфому (НХЛ); мелкоклеточную лимфоцитарную (SL) НХЛ; промежуточную/фолликулярную НХЛ; прмежуточную диффузную НХЛ; высокодифференцированную иммунобластную НХЛ; высокодифференцированную лимфобластную НХЛ; высокодифференцированную мелкоклеточную НХЛ с нерасщепленными ядрами; генерализованную НХЛ; лимфому из клеток мантии; лимфому, связанную со СПИДом; и макроглобулинемию Вальденстрема); хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ); острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ); волосатоклеточный лейкоз; хронический миелобластный лейкоз; и посттрансплантационные лимфопролиферативные расстройства (PTLD), а также аномальную пролиферацию сосудов, связанную с факоматозами, отеками (например, связанными с опухолями головного мозга) и синдромо Мейгса.
«Опухоль» в настоящем документе относится ко всем вариантам роста и пролиферации опухолевых клеток, злокачественным или доброкачественным, и всем предраковым и раковым клеткам и тканям. Термины «рак», «раковый», «расстройство пролиферации клеток» «пролиферативное расстройство» и «опухоль» не являются взаимоисключающими в настоящем документе.
Термин «фармацевтический состав» относится к стерильному препарату, представленному в форме, обеспечивающей эффективность биологической активности медикамента, и не содержащему дополнительных компонентов, обладающих неприемлемой токсичностью для субъекта, которому следует вводить состав.
«Фармацевтически приемлемый носитель» относится к ингредиенту в фармацевтическом составе, отличающемуся от активного ингредиента и являющемуся нетоксичным для субъекта. Фармацевтически приемлемый носитель включает буфер, вспомогательное вещество, стабилизатор или консервант, но не ограничивается ими.
«Набор» представляет собой любое изделие (например, пакет или контейнер), содержащее по меньшей мере один реагент, например, лекарственное средство для лечения пациента с глиобластомой, или зонд для специфического обнаружения биомаркерного гена или белка согласно изобретению. Изделие предпочтительно популяризируют, распространяют или продают в виде блока для осуществления способов согласно настоящему изобретению.
II. Варианты терапевтического применения и композиции для лечения глиобластомы
Настоящее изобретение охватывает антиангиогенную терапию, стратегию лечения рака, направленную на ингибирование развития опухолевых кровеносных сосудов, необходимых для доставки питательных веществ для поддержки роста опухоли. Поскольку ангиогенез участвует в первичном опухолевом росте и метастазировании, антиангиогенное лечение, предложенное в настоящем изобретении, способно ингибировать рост новообразований в первичных сайтах, а также предотвращать метастазирование опухолей во вторичные сайты, таким образом обеспечивая атаку опухолей другими терапевтическими средствами.
В частности, в настоящей заявке предложены способы лечения пациента, у которого диагностирована глиобластома, включающие введение пациенту лекарственного средства по схеме, комбинирующей эффективное количество химиотерапевтического агента и антитела против ФРЭС. Схема лечения, комбинирующая химиотерапию и введение антитела против ФРЭС, увеличивает общее выживание (ОВ) и/или выживание без прогрессирования (PFS) субъекта.
А. Способы лечения
В настоящем изобретении предложены способы лечения пациента, у которого диагностирована глиобластома, включающие введение пациенту терапевтического средства, содержащего эффективное количество антитела против ФРЭС (например, бевацизумаба) и эффективное количество химиотерапевтического агента (например, темозоламида (ТМЗ)). Субъекта также можно подвергнуть лучевой терапии (радиотерапии). Такое лечение может привести к увеличенному медианному времени общего выживания или PFS пациента, получившего лечение, по сравнению с пациентом, получившим тот же химиотерапевтический агент (например, ТМЗ) без антитела против ФРЭС (например, бевацизумаба).
Комбинированная терапия может включать одно или более антитело против ФРЭС (например, 1, 2, 3, 4 или 5 или более антител против ФРЭС), используемых в комбинации с одним или более дополнительными противораковыми агентами и/или способами лечения (например, 1, 2, 3, 4 или 5 или более дополнительными противораковыми агентами и/или способами лечения). Примеры способов лечения рака включают, без ограничения, хирургию, лучевую терапию (радиотерапию), биотерапию, иммунотерапию, химиотерапию (например, с применением химиотерапевтического агента ТМЗ) или комбинацию указанных агентов и/или способов лечения. Кроме того, в комбинации с антителом против ФРЭС (например, бевацизумабом) можно использовать цитотоксические агенты, антиангиогенные и антипролиферативные агенты. Один или более из дополнительных противораковых агентов или способов лечения предпочтительно обладает взаимодополняющей активностью по отношению к антагонисту ФРЭС, так, что они не оказывают отрицательного влияния друг на друга. Комбинированное введение включает совместное введение при использовании раздельных препаратов или единого фармацевтического состава и последовательное введение в любом порядке, причем предпочтительно, чтобы существовал период времени, когда оба (или все) активные агенты одновременно проявляют свою биологическую активность.
Один или более дополнительных противораковых агентов может представлять собой химиотерапевтический агент, цитотоксический агент, цитокин, ингибитор роста, антигормональный агент и их комбинации. Такие молекулы выгодно присутствуют в комбинации в количествах, эффективных для достижения предполагаемой цели (т.е., лечения пациентов с глиобластомой). Например, фармацевтическая композиция, содержащая антитело против ФРЭС (например, бевацизумаб), может также содержать терапевтически эффективное количество антинеопластического агента, химиотерапевтического агента, ингибитора роста, цитотоксического агента или их комбинации.
Другие терапевтические схемы, соответствующие настоящему изобретению, могут включать применение противоракового агента, включая, без ограничения, лучевую терапию и/или трансплантатов костного мозга и периферической крови, и/или цитотоксического агента, химиотерапевтического агента или ингибитора роста. В одном из таких вариантов реализации химиотерапевтический агент представляет собой агент или комбинацию агентов, например, циклофосфамида, гидроксидаунорубицина, адриамицина, доксорубицина, винкристина (ONCOVIN™), преднизолона, CHOP, CVP или СОР, или иммунотерапевтических средств, например, антитела против PSCA, антитела против HER2 (например, HERCEPTIN®, OMNITARG™). В еще одном варианте реализации комбинация содержит доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид. Комбинированную терапию можно применять согласно одновременной или последовательной схеме. При последовательном введении комбинацию можно вводить в два или более приема. Комбинированное введение включает совместное введение при использовании раздельных препаратов или единого фармацевтического состава и последовательное введение в любом порядке, причем предпочтительно, чтобы существовал период времени, когда оба (или все) активные агенты одновременно проявляют свою биологическую активность.
В одном варианте реализации лечение с применением антитела против ФРЭС (например, бевацизумаба) включает комбинированное введение противоракового агента, приведенного в настоящем документе, и одного или более из химиотерапевтических агентов (например, ТМЗ) или ингибиторов роста, в том числе совместное введение смесей различных химиотерапевтических агентов. Химиотерапевтические агенты включают таксаны (например, паклитаксел и доцетаксел) и/или антрациклиновые антибиотики. Препараты и графики приема таких химиотерапевтических агентов можно использовать согласно инструкциям изготовителя или согласно эмпирическому определению, выполненному специалистом. Кроме того, препараты и графики приема таких химиотерапевтических агентов описаны в "Chemotherapy Service," (1992) Ed., М.С. Perry, Williams & Wilkins, Baltimore, Md.
Подходящие дозировки любого из вышеупомянутых совместно вводимых агентов соответствуют дозировкам, используемым в настоящее время, и могут быть снижены за счет комбинированного действия (синергии) антитела против ФРЭС (например, бевацизумаба) и других химиотерапевтических агентов или способов лечения.
Комбинированная терапия может обеспечить «синергию» и подтвердить «синергетический эффект», т.е. что эффект, достигаемый при совместном применении активных ингредиентов, превышает сумму эффектов, полученных с применением этих соединений по отдельности. Синергетический эффект можно получить, если активные ингредиенты: (1) совместно составляют и вводят или одновременно доставляют в составе комбинированного дозированного состава; (2) доставляют по очереди или параллельно в виде отдельных составов; или (3) посредством некоторых других схем. При поочередной доставке синергетический эффект можно получить, если соединения вводят или доставляют последовательно, например, посредством различных инъекций в отдельных шприцах. В целом во время поочередной терапии эффективную дозу каждого активного ингредиента вводят последовательно, т.е. друг за другом, тогда как при комбинированной терапии эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят совместно.
В общем случае дозировка дополнительного терапевтического агента, соответствующая профилактике или лечению заболевания, зависит от типа заболевания, подлежащего лечению, типа антитела, тяжести и хода заболевания, введения антитела против ФРЭС (например, бевацизумаба) и дополнительных агентов и/или терапевтических средств (например, ТМЗ и/или лучевой терапии) в профилактических или терапевтических целях, предыдущей терапии, истории болезни пациента и его реакции на антитело против ФРЭС и дополнительные агенты и/или терапевтические средства, и решения лечащего врача. Антитело против ФРЭС и дополнительные агенты и/или терапевтические средства вводят пациенту в одно и то же время или в ходе ряда сеансов лечения. Антитело против ФРЭС обычно вводят, как указано ниже. В зависимости от вида и тяжести заболевания, первоначальная предполагаемая дозировка дополнительного агента для введения пациенту, например, посредством одного или более раздельных введений или непрерывного вливания, составляет от приблизительно 20 мг/м2 до 600 мг/м2. Одна из типичных ежедневных дозировок может варьироваться от приблизительно, или приблизительно 20 мг/м2, 85 мг/м2, 90 мг/м2, 125 мг/м2, 200 мг/м2, 400 мг/м2, 500 мг/м2 или более, в зависимости от факторов, упомянутых выше. При повторном введении в течение нескольких дней или дольше, в зависимости от состояния, лечение продолжают до желаемого подавления симптомов заболевания. Так, пациенту можно вводить одну или более из доз, приблизительно составляющих 20 мг/м2, 85 мг/м2, 90 мг/м2, 125 мг/м2, 200 мг/м2, 400 мг/м2, 500 мг/м2, 600 мг/м2 (или любые их комбинации). Такие дозы можно вводить с перерывами, например, каждую неделю или каждые две, три, четыре, пять или шесть недель (например, таким образом, что пациент получает от приблизительно двух до приблизительно двадцати, например, приблизительно шесть доз дополнительного агента). Можно вводить начальную повышенную нагрузочную дозу, за которой следует одна или более пониженные дозы. В то же время можно применять другие схемы приема. Ход лечения можно контролировать с помощью обычных методик и анализов.
В одном варианте реализации субъект никогда ранее не получал каких-либо препаратов для лечения глиобластомы. В еще одном варианте реализации субъект или пациент ранее получал один или более из медикаментов для лечения глиобластомы. В другом варианте реализации субъект или пациент не реагировал на один или более из ранее введенных медикаментов. Такие препараты, к которым субъект может быть нечувствительным, включают, например, антинеопластические агенты, химиотерапевтические агенты, цитотоксические агенты и/или ингибиторы роста, по отдельности или в комбинации друг с другом, но в отсутствие комбинированного лечения с применением антитела против ФРЭС, например, бевацизумаба. Другие способы лечения, к которым субъект может быть нечувствительным, включают, например, монотерапию с применением антагониста ФРЭС, например, монотерапию с применением антитела против ФРЭС.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ популяризации введения антитела против ФРЭС, например, бевацизумаба и одного или более других терапевтических агентов для лечения глиобластомы (например, вновь диагностированной глиобластомы и/или глиобластомы пронейрального типа) пациенту/субъекту-человеку. В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает популяризацию введения по меньшей мере одного химиотерапевтического агента. Введение антитела против ФРЭС (например, бевацизумаба) может происходить одновременно или последовательно по отношению к введению химиотерапевтического агента (например, ТМЗ). Популяризацию можно осуществлять любыми доступными средствами. В некоторых вариантах реализации популяризацию осуществляют с помощью вкладыша в упаковку, сопровождающего коммерческий состав антитела против ФРЭС. Популяризацию также можно осуществлять с помощью вкладыша в упаковку, сопровождающего коммерческий состав химиотерапевтического агента. Популяризацию можно осуществлять путем письменного или устного сообщения врачу или медицинскому работнику. В некоторых вариантах популяризацию осуществляют с помощью вкладыша в упаковку, причем вкладыш в упаковку содержит инструкции по лечению глиобластомы с применением антитела против ФРЭС в комбинации с одним или несколькими другими химиотерапевтическими агентами и/или способами лечения. В дополнительном варианте реализации вкладыш в упаковку содержит некоторые или все из результатов, полученных в примере 4. В некоторых вариантах реализации после популяризации осуществляют лечение субъекта с применением антитела против ФРЭС (например, бевацизумаба) и химиотерапевтического агента (например, ТМЗ), и, необязательно, еще одного способа лечения (например, лучевой терапии).
В настоящем изобретении предложен коммерческий способ, включающий маркетинг антитела против ФРЭС (например, бевацизумаба) в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами, например, химиотерапевтическими агентами (например, ТМЗ), и/или способами лечения (например, лучевой терапией) для лечения глиобластомы у пациента/субъекта-человека с целью увеличить время ОВ и/или PFS у субъекта, снизить вероятность рецидива глиобластомы у субъекта и/или увеличения вероятность выживания субъекта. В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает маркетинг химиотерапевтического агента для применения в комбинации с антителом против ФРЭС (например, бевацизумабом). В некоторых вариантах реализации после маркетинга осуществляют лечение субъекта с применением антитела против ФРЭС (например, бевацизумаба) и химиотерапевтического агента.
1. Дозировка и способ применения
Способы лечения согласно настоящему изобретению могут привести, например, к снижению размера опухоли (например, размера глиобластомы), увеличенному медианному времени общего выживания или выживания без прогрессирования (PFS) пациента, получившего лечение, по сравнению с пациентом, получившим химиотерапевтический агент (например, ТМЗ) без антитела против ФРЭС (например, бевацизумаба). Как описано выше, лечение с применением комбинации антитела против ФРЭС (например, бевацизумаба) и по меньшей мере одного дополнительного лекарственного средства/способа лечения (например, химиотерапевтического агента, например, ТМЗ, и/или лучевой терапии), может привести к аддитивному или синергичному (более чем аддитивному) терапевтическому эффекту для пациента.
Сроки между по крайней мере одним применением дополнительного лекарственного средства/способа лечения (например, химиотерапевтического агента, например, ТМЗ, и/или, например, лучевой терапии) и по меньшей мере одним введением антитела против ФРЭС (например, бевацизумаба) в настоящем документе составляет приблизительно один месяц или менее, приблизительно две недели или менее, приблизительно одну неделю или менее, в один и тот же день, в один и тот же час, или приблизительно в одно и то же время (одновременное введение). В некоторых случаях по меньшей мере одно антитело против ФРЭС можно вводить до по меньшей мере одного дополнительного лекарственного средства/способа лечения. В некоторых случаях по меньшей мере одно антитело против ФРЭС можно вводить после по меньшей мере одного дополнительного лекарственного средства/способа лечения. В некоторых случаях по меньшей мере одно антитело против ФРЭС и/или по меньшей мере одно дополнительное лекарственное средство/способ лечения вводят пациенту в ходе одного или более циклов (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 или более циклов).
Специалисты в области медицины должны принимать во внимание, что точный способ введения терапевтически эффективного количества антитела против ФРЭС (например, бевацизумаба) для пациента после диагностики глиобластомы остается на усмотрение лечащего врача. Например, диагноз глиобластомы может быть поставлен недавно или не недавно, и глиобластома может представлять собой рецидивирующую глиобластому.
На способ введения, в том числе дозировку, комбинирование с другими агентами, сроки и частоту введения и т.п. может влиять диагноз вероятности реакции пациента на такое антитело против ФРЭС (например, бевацизумаб), а также состояние и анамнез пациента. Таким образом, даже пациенты с глиобластомой, которые, согласно прогнозам, должны быть относительно нечувствительны к антителу против ФРЭС самому по себе, все же могут получить пользу от лечения с его применением, особенно в комбинации с другими агентами и/или способами лечения (например, химиотерапевтическим агентом, например, ТМЗ, или, например, лучевой терапией), что может изменить способность пациента реагировать на антитело против ФРЭС.
Композицию, содержащую антитело против ФРЭС (например, бевацизумаб) следует составлять, дозировать и вводить в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы, которые следует учитывать в данном контексте, включают конкретный тип глиобластомы, подлежащей лечению (например, недавно диагностированная глиобластома или рецидивирующая глиобластома, глиобластома пронейрального типа, глиобластома мезенхимального типа или глиобластома пролиферативного типа), конкретное млекопитающее, подвергаемое лечению (например, человек), клиническое состояние пациента, причину глиобластомы, область доставки агента, возможные побочные эффекты, конкретное антитело против ФРЭС, способ введения, график введения и другие факторы, известные медицинским работникам. Эффективное вводимое количество антитела против ФРЭС (например, бевацизумаба) должно зависеть от таких соображений.
Врач, обладающий обычными навыками в данной области техники, может определить и назначить эффективное количество требуемой фармацевтической композиции в зависимости от таких факторов, как конкретное антитело против ФРЭС (например, бевацизумаб). Например, врач может начать с доз такого антитела против ФРЭС, используемых в фармацевтической композиции, уровень которых ниже, чем требуется для достижения желательного терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозу до достижения желательного эффекта. Эффективность заданной дозы или схемы лечения с применением антагониста можно определить, например, путем оценки признаков и симптомов у пациента с помощью стандартных показателей эффективности.
В некоторых примерах пациента лечат с применением одного и того же антитела против ФРЭС (например, бевацизумаба) по меньшей мере дважды. Так, первоначальное и второе воздействие антитела против ФРЭС осуществляют с применением одного и того же антитела против ФРЭС (например, бевацизумаба), и, в некоторых случаях, все воздействия антител против ФРЭС осуществляют с применением одного и того же антитела против ФРЭС, т.е. лечение при первых двух воздействиях и предпочтительно - всех воздействиях осуществляют с применением одного типа антитела против ФРЭС, например, бевацизумаба.
В качестве общего предложения, эффективное количество антитела против ФРЭС при парентеральном введении на дозу должно находиться в диапазоне от приблизительно 20 мг до приблизительно 5000 мг, в виде одной или более доз. Типичные схемы приема для антител, например, антител против ФРЭС (например, бевацизумаба), включают 100 или 400 мг каждые 1, 2, 3 или 4 недели или введение дозы 1, 3, 5, 10, 15 или 20 мг/кг каждые 1, 2, 3 или 4 недели. Например, эффективное количество антитела против ФРЭС (например, бевацизумаба) можно вводить по 10 мг/кг каждые две недели, необязательно путем внутривенного (в/в) введения. В еще одном примере, эффективное количество антитела против ФРЭС можно вводить по 15 мг/кг каждые три недели, необязательно путем в/в введения. Дозу можно вводить в виде однократной дозы или многократных доз (например, 2 или 3 доз), например, вливаний.
В некоторых случаях, в зависимости от вида и тяжести заболевания, первоначальная предполагаемая дозировка антитела против ФРЭС (например, бевацизумаба) для введения субъекту, например, посредством одного или более раздельных введений или непрерывного вливания, составляет от приблизительно 1 мкг/кг до 100 мг/кг (например, 0,1-20 мг/кг). В одном варианте реализации желательные дозировки включают, например, 6 мг/кг, 8 мг/кг, 10 мг/кг и 15 мг/кг. При повторных введениях или циклах в течение нескольких дней или дольше, в зависимости от состояния, лечение продолжают до лечения рака, измеряемого посредством способов, описанных выше или известных в данной области техники. В то же время можно применять другие схемы приема. В одном примере антитело против ФРЭС вводят раз в неделю, раз в две недели или раз в три недели в диапазоне доз от приблизительно 6 мг/кг до приблизительно 15 мг/кг, включая дозы 6 мг/кг, 8 мг/кг, 10 мг/кг или 15 мг/кг, но не ограничиваясь ими. Ход лечения согласно настоящему изобретению можно контролировать с помощью обычных методик и анализов. В других вариантах реализации такую схему приема применяют в комбинации со схемой химиотерапии при глиобластоме. Дополнительные сведения о подходящих дозировках приведены ниже в примере.
Продолжительность лечения можно продлить в соответствии с медицинскими показаниями или до достижения желательного терапевтического эффекта (например, описанного в настоящем документе). В некоторых вариантах реализации лечение продолжают в течение 1 месяца, 2 месяцев, 4 месяцев, 6 месяцев, 8 месяцев, 10 месяцев, 1 года, 2 лет, 3 лет, 4 лет, 5 лет или в течение всей жизни субъекта.
Если выполняют несколько воздействий с применением антитела против ФРЭС, каждое воздействие можно осуществлять с использованием одних тех же или разных средств для введения. В одном варианте реализации каждое воздействие осуществляют путем внутривенного (в/в) введения. В еще одном варианте реализации каждое воздействие осуществляют путем подкожного (п/к) введения. В еще одном варианте реализации воздействие осуществляют как путем в/в, так и п/к введения.
В одном варианте реализации антитело против ФРЭС (например, бевацизумаб) вводят путем медленного внутривенного вливания вместо внутривенного впрыскивания или болюса. Например, стероид, например, преднизолон или метилпреднизолон (например, приблизительно 80-120 мг в/в, конкретнее, приблизительно 100 мг в/в) вводят приблизительно за 30 минут до начала вливания антитела против ФРЭС. Например, антитело против ФРЭС, например, бевацизумаб, можно вводить путем вливания через выделенную линию. Например, антитело против ФРЭС, например, бевацизумаб, можно первоначально вводить внутривенно в течение приблизительно 90 минут с последующим вливанием в течение приблизительно 60 минут, а затем - приблизительно 30 минут.
Для начальной дозы при многократном воздействии антитела против ФРЭС (например, бевацизумаба), или для однократной дозы, если воздействие включает только одну дозу, такое вливание предпочтительно начинать со скоростью приблизительно 50 мг/час. Ее можно увеличить, например, путем приращения скорости, приблизительно равной 50 мг/час, каждые 30 минут до максимальной скорости приблизительно 400 мг/час. В то же время, если субъект испытывает реакцию, связанную с вливанием, скорость вливания предпочтительно уменьшать, например, до половины от текущей скорости, например, со 100 мг/час до 50 мг/час. Например, вливание такой дозы антитела против ФРЭС (например, общей дозы, составляющей приблизительно 1000 мг) завершается в течение приблизительно 255 минут (4 часов 15 минут). Субъекты необязательно получают профилактическое лечение с применением ацетаминофена/парацетамола (например, приблизительно 1 г) и дифенилгидрамина-HCl (например, приблизительно 50 мг или эквивалентную дозу аналогичного агента) перорально приблизительно за 30-60 минут до начала вливания.
При введении более чем одного вливания (дозы) антитела против ФРЭС (например, бевацизумаба) с целью достижения общего воздействия, второе или последующие вливания антитела против ФРЭС в данном варианте реализации начинают с более высокой скоростью, чем первоначальное вливание, например, при скорости приблизительно 100 мг/час. Эту скорость можно увеличить, например, путем приращения скорости, приблизительно равной 100 мг/час, каждые 30 минут до максимальной скорости приблизительно 400 мг/час. У субъектов, испытывающих реакцию, связанную с вливанием, скорость вливания предпочтительно снижают, например, до половины указанной скорости, например, со 100 мг/час до 50 мг/час. Предпочтительно, вливание такой второй или последующей дозы антитела против ФРЭС (например, общей дозы, составляющей приблизительно 1000 мг) завершается в течение приблизительно 195 минут (3 часов 15 минут).
В одном варианте реализации антитело против ФРЭС (например, бевацизумаб) вводят в дозе приблизительно 0,4-4 грамма, а более предпочтительно - в дозе приблизительно 0,4 -1,3 г с частотой от одной до четырех доз в течение приблизительно одного месяца. Еще более предпочтительно, доза составляет от приблизительно 500 мг до 1,2 г, а в других вариантах реализации - от приблизительно 750 мг до 1,1 г. В таких аспектах антитело против ФРЭС предпочтительно вводят в виде двух-трех доз, и/или вводят в течение приблизительно 2-3 недель.
В то же время, как отмечалось выше, эти предлагаемые количества антитела против ФРЭС часто используются как предпочтительные при терапевтическом лечении. Ключевым фактором при выборе соответствующей дозы и планировании является полученный результат, как указано выше. В некоторых вариантах реализации антитело против ФРЭС вводят как можно скорее после появления первого признака, диагноза, обнаружения или возникновения глиобластомы.
2. Пути введения
Антитело против ФРЭС (например, бевацизумаб) можно вводить с применением любых соответствующих средств, в том числе путем парентерального, местного, подкожного, внутрибрюшинного, внутрилегочного, интраназального и/или внутриочагового введения. Парентеральные вливания включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение. Кроме того, предусмотрено интратекальное введение. Кроме того, антитело против ФРЭС можно надлежащим образом вводить путем импульсного вливания, например, при снижении доз антитела против ФРЭС. Наиболее предпочтительно введение дозы путем внутривенной (в/в) инъекции/вливания.
Помимо введения антител против ФРЭС пациенту традиционным путем, как отмечено выше, настоящее изобретение включает введение посредством генной терапии. Применение генной терапии для получения внутриклеточных антител, например, антител против ФРЭС, см., например, в WO 1996/07321.
Существует два основных подхода к внедрению нуклеиновой кислоты (необязательно, содержащейся в векторе) в клетки пациента: in vivo и ex vivo. Для доставки in vivo нуклеиновую кислоту вводят путем инъекции непосредственно пациенту, обычно вобласть, где требуется воздействие антагониста. Для лечения ex vivo клетки пациента удаляют, нуклеиновую кислоту вводят в эти выделенные клетки, и модифицированные клетки вводят пациенту либо непосредственно, либо, например, инкапсулируют в пористые мембраны, которые имплантируют пациенту (см., например, патент США №4892538 и 5283187). Существуют различные способы введения нуклеиновых кислот в жизнеспособные клетки. Эти способы зависят от того, переносят ли нуклеиновые кислоты в культивируемые клетки in vitro или в клетки предполагаемого хозяина in vivo. Методики, пригодные для переноса нуклеиновой кислоты в клетки млекопитающих in vitro, включают использование липосом, электропорацию, микроинъекцию, слияние клеток, обработку ДЭАЭ-декстраном, осаждение с фосфатом кальция и т.д. Распространенный вектор для доставки гена ex vivo представляет собой ретровирус.
Предпочтительно применяемые в настоящее время методики переноса нуклеиновых кислот in vivo включают трансфекцию с помощью вирусных векторов (например, аденовируса, вируса простого герпеса I или аденоассоциированного вируса) и системы на основе липидов (липиды, пригодные для липид-опосредованного переноса генов, представляют собой, например, DOTMA, DOPE и DC-Chol). В некоторых ситуациях желательно присоединить исходную нуклеиновую кислоту к агенту, специфичному по отношению к клеткам-мишеням, например, антителу, специфичному по отношению к белку поверхности мембраны клетки-мишени, лиганду рецептора клетки-мишени и т.д. При использовании липосом для адресного воздействия и/или облегчения поглощения можно использовать белки, связывающиеся с белком поверхности мембраны клеток, ассоциированные с эндоцитозом, например, белки капсида или их фрагменты, тропные по отношению к клеткам конкретного типа, антитела к белкам, подвергающимся интернализации при клеточном цикле, и белки, мишенью которых являются внутриклеточные структуры, и белки, повышающие внутриклеточный период полужизни. Методика рецептор-опосредованного эндоцитоза описана, например, в публикациях Wu et al., J. Biol. Chem. 262: 4429-4432 (1987); и Wagner et al, PNAS USA 87: 3410-3414 (1990). Протоколы маркировки генов и генной терапии описаны, например, в источниках Anderson et al, Science 256: 808-813 (1992) и WO 1993/25673.
В. Антитела против ФРЭС
Во всех способах лечения, изложенных в настоящем документе, антитело против ФРЭС связывается к ФРЭС с достаточной специфичностью и сродством и может быть химерным, гуманизированным, антителом человека или антителом, полученным из библиотеки, или фрагментом антитела.
1. Химерные и гуманизированные антитела
В некоторых вариантах реализации антитело против ФРЭС может представлять собой химерное антитело. Некоторые химерные антитела описаны, например, в патенте США №4816567 и статье Morrison et al. PNAS USA, 81: 6851-6855, 1984). В одном примере химерное антитело содержит вариабельную область нечеловеческого происхождения (например, вариабельную область, происходящую от антитела мыши, крысы, хомяка, кролика или примата, не являющегося человеком, например, обезьяны) и константную область человека. В еще одном примере химерное антитело представляет собой антитело с «переключенным изотипом», в котором изменен класс или подкласс по сравнению с исходным антителом. Химерные антитела содержат их антиген-связывающие фрагменты.
В некоторых вариантах реализации антитело против ФРЭС может представлять собой гуманизированное антитело. Как правило, антитело нечеловеческого происхождения гуманизируют с целью снижения иммуногенности для людей, сохраняя при этом специфичность и сродство исходного антитела нечеловеческого происхождения. Как правило, гуманизированное антитело содержит один или более вариабельных доменов, в которых HVR, например, CDR (или их фрагменты) происходят от антитела нечеловеческого происхождения, a FR (или их фрагменты) происходят от последовательностей антитела человека. Гуманизированное антитело также необязательно содержит по меньшей мере фрагмент константного участка антитела человека. В некоторых вариантах реализации некоторые FR-остатки в гуманизированном антителе заменяют соответствующими остатками антитела нечеловеческого происхождения (например, антитела, из которого получены остатки HVR), например, с целью восстановления или улучшения специфичности или сродства антитела. Гуманизированные антитела и способы их изготовления рассмотрены, например, в публикациях Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13: 1619-1633 (2008), и дополнительно описаны, например, в Riechmann et al., Nature 332: 323-329 (1988); Queen et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 86: 10029-10033 (1989); патентах США №5821337, 7527791, 6982321 и 7087409; Kashmiri et al., Methods 36: 25-34 (2005) (где описана пересадка SDR (a-CDR)); Padlan, Mol. Immunol. 28: 489-498 (1991) (где описано "изменение поверхности"); Dall'Acqua et al., Methods 36: 43-60 (2005) (где описана "перетасовка FR"); и Osbourn et al., Methods 36: 61-68 (2005) и Klimka et al., Br. J. Cancer, 83: 252-260 (2000) (где описан подход "направленного отбора" к перетасовке FR).
2. Антитела человека
В некоторых вариантах реализации антитело против ФРЭС может представлять собой антитело человека. Гуманизированные антитела и способы их изготовления рассмотрены, например, в публикациях Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13: 1619-1633 (2008), и дополнительно описаны, например, в Riechmann et al., Nature 332: 323-329 (1988); Queen et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 86: 10029-10033 (1989); патентах США №5821337, 7527791, 6982321 и 7087409; Kashmiri et al., Methods 36: 25-34 (2005) (где описана пересадка SDR (a-CDR)); Padlan, Mol. Immunol. 28: 489-498 (1991) (где описано "изменение поверхности"); Dall'Acqua et al., Methods 36: 43-60 (2005) (где описана "перетасовка FR"); и Osbourn et al., Methods 36: 61-68 (2005) и Klimka et al., Br. J. Cancer, 83: 252-260 (2000) (где описан подход "направленного отбора" к перетасовке FR).
Каркасные области антитела человека, которые можно применять для гуманизации, включают, но не ограничиваются: каркасные области, отобранные с использованием способа «максимального соответствия» (см., например, Sims et al. J. Immunol. 151: 2296 (1993)); каркасные области, происходящие от консенсусной последовательности антител человека конкретной подгруппы вариабельных областей легкой или тяжелой цепи (см., например, Carter et al. PNAS USA, 89: 4285 (1992); и Presta et al. J. Immunol., 151: 2623 (1993)); зрелые (содержащие соматические мутации) каркасные области человека или эмбриональные каркасные области человека (см., например, Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13: 1619-1633 (2008)); и каркасные области, полученные при скрининге библиотек FR (см., например, Baca et al., J. Biol. Chem. 272: 10678-10684 (1997) и Rosok et al., J. Biol. Chem. 271: 22611-22618 (1996)).
Антитела человека можно получить, используя различные методики, известные в данной области техники. Антитела человека в общих чертах описаны в статьях van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001) и Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20: 450-459 (2008). Антитела человека можно получить, например, путем введения иммуногена трансгенному животному, модифицированному с целью продукции интактных антител человека или интактных антител с вариабельными областями человека в ответ на антигенную стимуляцию. Такие животные, как правило, целиком или частично содержат локусы иммуноглобулинов человека, замещающие эндогенные локусы иммуноглобулинов или локализованные вне хромосом или случайным образом интегрированные в хромосомы животного. Как правило, у таких трансгенных мышей инактивированы эндогенные локусы иммуноглобулинов. Обзор способов получения антител человека из трансгенных животных см. в Lonberg, Nat. Biotech. 23: 1117-1125 (2005). Кроме того, см., например, патенты США №6075181 и 6150584, в которых описана технология XENOMOUSE™; патент США №5770429, в котором описана технология HUMAB®; патент США №7041870, в котором описана технология K-М MOUSE®, и публикацию патентной заявки США № US 2007/0061900, в которой описана технология VELOCIMOUSE®). Вариабельные области человека из интактных антител, генерируемых такими животными, можно дополнительно модифицировать, например, путем объединения с другой константной областью человека.
Антитела человека можно получить с помощью способов на основе гибридом. Описаны линии клеток миеломы человека и гетеромиеломы мыши-человека для продукции моноклональных антител человека. (См., например, Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); и Boerner et al., J. Immunol., 147: 86 (1991).) Антитела человека, полученные посредством технологии на основе В-клеточной гибридомы человека, также описаны в Li et al., PNAS USA, 103: 3557-3562 (2006). Дополнительные способы включают способы, описанные, например, в патенте США №7189826 (где описана продукция моноклональных IgM-антител человека гибридомной линией) и статье Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4): 265-268 (2006) (где описаны гибридомы человека-человека). Технология на основе гибридомы человека (Trioma technology) также описана в статьях Vollmers and Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3): 927-937 (2005) и Vollmers and Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3): 185-91 (2005).
В некоторых случаях антитела человека также можно получить путем выделения Fv-клона последовательностей вариабельного домена, выбранных из библиотек фагового дисплея человеческого происхождения. Такие последовательности вариабельного домена затем можно объединять с желательными константными доменами человека.
3. Антитела, полученные из библиотек
В некоторых вариантах реализации антитело против ФРЭС можно получить или получали путем скрининга комбинаторных библиотек на предмет антител с желательной активностью или активностями. Например, в данной области техники известны различные способы получения библиотек фагового дисплея и скрининг таких библиотек на предмет антител, обладающих желательными характеристиками связывания. Такие методы рассмотрены, например, в публикации Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178: 1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001), и дополнительно описаны, например, в статьях McCafferty et al., Nature 348: 552-554; Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, in Methods in Molecular Biology 248: 161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, PNAS USA 101(34): 12467-12472 (2004); и Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004).
В некоторых способах на основе фагового дисплея репертуары VH- и VL-генов по отдельности клонируют посредством полимеразной цепной реакции (ПНР) и случайным образом рекомбинируют в фаговых библиотеках, которые затем можно подвергать скринингу на предмет антиген-связывающего фага, как описано в статье Winter et al., Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455 (1994). Фаг обычно осуществляет дисплей фрагментов антитела в виде одноцепочечных Fv-фрагментов (scFv) или Fab-фрагментов. Библиотеки из иммунизированных источников позволяют получить антитела с высоким сродством к иммуногену без необходимости конструирования гибридом. В качестве альтернативы, можно клонировать наивный репертуар (например, человека) для получения единого источника антител к широкому спектру чужеродных антигенов и аутоантигенов без иммунизации, как описано в статье Griffiths et al., EMBO J, 12: 725-734 (1993). Наконец, наивные библиотеки можно также получить путем синтеза, клонируя сегменты V-генов стволовых клеток, не подвергавшиеся реаранжировке, и используя ПЦР-праймеры, содержащие случайные последовательности, для кодирования гипервариабельной области CDR3 и осуществления реаранжировки in vitro, как описано в статье Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992). Патентные публикации, в которых описаны фаговые библиотеки антител человека включают, например: патент США №5750373 и патентные публикации США №2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936 и 2009/0002360.
4. Получение и свойства антител
Антитела против ФРЭС, которые можно применять в способах согласно настоящему изобретению, могут включать любые антитела или их антиген-связыващие фрагменты, связывающиеся с ФРЭС с достаточным сродством и специфичностью и/или способные снизить или ингибировать биологическую активность ФРЭС. Антитело против ФРЭС, как правило, не связывается с другими гомологами ФРЭС, например, ФРЭС-В или ФРЭС-С, и другими факторами роста, например, P1GF, ТФР или bFGF.
В некоторых случаях антиген ФРЭС, который планируют использовать для продукции антител против ФРЭС, может представлять собой, например, молекулу ФРЭС165, а также другие изоформы ФРЭС или их фрагмент, содержащий желательный эпитоп. В одном варианте реализации желательный эпитоп представляет собой эпитоп, распознаваемый бевацизумабом, который связывается с тем же эпитопом, что и моноклональное антитело А4.6.1 против ФРЭС, продуцируемое гибридомой АТСС НВ 10709 (известный как «эпитоп А.4.6.1», согласно определению в настоящем документе). Другие формы ФРЭС, которые можно применять для создания антител против ФРЭС согласно настоящему изобретению, очевидны для специалистов в данной области техники.
ФРЭС человека получили в ходе первого скрининга библиотеки кДНК, полученной из клеток человека, с использованием кДНК ФРЭС крупного рогатого скота в качестве зонда для гибридизации. Leung et al. (1989) Science, 246: 1306. Одна кДНК, выявленная таким образом, кодирует белок из 165 аминокислот, обладающий более чем 95% гомологией с ФРЭС крупного рогатого скота; этот белок из 165 аминокислот обычно называют ФРЭС человека (hVEGF) или ФРЭС165. Митогенная активность ФРЭС человека подтверждена путем экспрессии кДНК ФРЭС человека в клетках хозяина-млекопитающего. Среда, кондиционированная клетками, трансфицированными кДНК ФРЭС человека, но не контрольными клетками, стимулировала пролиферацию клеток эндотелия капилляров. Leung et al. (1989) Science, supra. Предпринимались дальнейшие усилия для клонирования и экспрессии ФРЭС посредством методик рекомбинантных ДНК. (См., например, статью Ferrara, Laboratory Investigation 72: 615-618 (1995), и источники, процитированные в ней).
ФРЭС экспрессируется в различных тканях в виде нескольких гомодимерных форм (121, 145, 165, 189 и 206 аминокислот на мономер), образующихся при альтернативном сплайсинге РНК. ФРЭС121 является растворимым митогеном, не связывающим гепарин; более длинные формы ФРЭС связывают гепарин с постепенно возрастающим сродством. Гепарин-связывающие формы ФРЭС можно расщеплять по С-концу плазмином, выпусвобождая диффундирующие формы ФРЭС. Аминокислотная последовательность С-концевого пептида, выявленного после расщепления плазмином, представляет собой Arg110-Ala111. N-концевой «основной» белок, ФРЭС (1-110), выделяемый в виде гомодимера, связывает нейтрализующие моноклональные антитела (например, антитела, называемые 4.6.1 и 3.2Е3.1.1) и водорастворимые формы рецепторов ФРЭС со сродством, аналогичным сродству интактного гомодимера ФРЭС165.
В последнее время выявлено несколько молекул, структурно близких ФРЭС, в том числе фактор роста плаценты (PIGF), ФРЭС-В, ФРЭС-С, ФРЭС-D и ФРЭС-Е. Ferrara and Davis-Smyth (1987) Endocr. Rev., supra; Ogawa et al. J. Biological Chem. 273: 31273-31281 (1998); Meyer et al. EMBO J., 18: 363-374 (1999). Выявлено, что рецепторная тирозинкиназа, Flt-4 (VEGFR-3), является рецептором ФРЭС-С и ФРЭС-D. Joukov et al. EMBO. J. 15: 1751 (1996); Lee et al. PNAS USA 93: 1988-1992 (1996); Achen et al. (1998) PNAS USA 95: 548-553. Показано, что ФРЭС-С участвует в регуляции лимфатического ангиогенеза. Jeltsch et al. Science 276: 1423-1425 (1997).
Выявлено два рецептора ФРЭС, Fit-1 (также называемый VEGFR-1) и KDR (также называемый VEGFR-2). Shibuya et al. (1990) Oncogene 8: 519-527; de Vries et al. (1992) Science 255: 989-991; Terman et al. (1992) Biochem. Biophys. Res. Commun. 187: 1579-1586. Показано, что нейропилин-1 является селективным рецептором ФРЭС, способным связывать гепарин-связывающие изоформы ФРЭС (Soker et al. (1998) Cell 92: 735-45).
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения антитела против ФРЭС включают моноклональное антитело, связывающееся с тем же эпитопом, что и моноклональное антитело против ФРЭС А4.6.1, продуцируемое гибридомой АТСС НВ 10709; рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против ФРЭС, полученное согласно Presta et al. (1997) Cancer Res. 57: 4593-4599. В одном варианте реализации антитело против ФРЭС представляет собой бевацизумаб (BV или Bev), также известное как «rhuMAb ФРЭС» или «AVASTIN®». Оно содержит мутантные каркасные области IgG1 человека и антиген-связывающие области, определяющие комплементарность, из моноклонального антитела А.4.6.1 мыши против ФРЭС, которые блокируют связывание ФРЭС человека с его рецепторами. Приблизительно 93% аминокислотной последовательности бевацизумаба, включая большую часть каркасных областей, происходят от IgG1 человека, а приблизительно 7% последовательности происходят от антитела А4.6.1 мыши.
Бевацизумаб (AVASTIN®) был первым антиангиогенезным терапевтическим средством, утвержденным FDA и одобренным для лечения метастатического рака ободочной и прямой кишки (лечение первой и второй линии в комбинации с внутривенным введением химиотерапевтического препарата на основе 5-ФУ), поздних стадий неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) (лечение первой линии при неоперабельном, локально распространенном рецидивирующем или метастатическогм НМРЛ в комбинации с карбоплатином и паклитакселом) и метастазирующего HER2-отрицательного рака молочной железы (ранее не подвергавшийся лечению метастазирующий HER2-отрицательный рак молочной железы в комбинации с паклитакселом).
Бевацизумаб и другие гуманизированные антитела против ФРэС описаны в патенте США №6884879, выданном 26.02.2005. Дополнительные антитела включают антитела серии G6 или В20 (например, G6-31, В20-4.1), описанные в публикации РСТ № WO 2005/012359, публикации РСТ № WO 2005/044853 и патентной заявке США 60/991302, содержание которых прямо включено в настоящий документ посредством ссылки.
Антитело серии G6 согласно настоящему изобретению представляет антитело против ФРЭС, происходящее от последовательности антитела G6 или антитела, производного от антитела G6, согласно любой из фигур 7, 24-26 и 34-35 публикации РСТ № WO 2005/012359, содержание которой прямо включено в настоящий документ посредством ссылки. См. также публикацию РСТ № WO 2005/044853, содержание которой прямо включено в настоящий документ посредством ссылки. В одном варианте реализации антитело серии G6 связывается с функциональным эпитопом на ФРЭС человека, содержащим остатки F17, Y21, Q22, Y25, D63,183 и Q89.
Антитело серии В20 согласно настоящему изобретению представляет антитело против ФРЭС, происходящее от последовательности антитела В20 или антитела, производного от антитела В20, согласно любой из фигур 27-29 публикации РСТ № WO 2005/012359, содержание которой прямо включено в настоящий документ посредством ссылки. См. также публикацию РСТ № WO 2005/044853 и патентную заявку США 60/991302, содержание которых прямо включено в настоящий документ посредством ссылок. В одном варианте реализации антитело серии В20 связывается с функциональным эпитопом на ФРЭС человека, содержащим остатки F17, М18, D19, Y21, Y25, Q89, I91, K101, Е103 и С104.
В других вариантах реализации другие антитела против ФРЭС применяют при комбинированной терапии, описанной выше, в качестве единственного антитела против ФРЭС или в качестве дополнения к применению антитела против ФРЭС, описанного выше. Такие антитела описаны, например, в патентах США №7060269, 6582959, 6703020; 6054297; WO 98/45332; WO 96/30046; WO 94/10202; ЕР 0666868 В1; публикациях патентных заявок США №2006009360, 20050186208, 20030206899, 20030190317, 20030203409 и 20050112126; и статье Popkov et al., Journal of Immunological Methods 288: 149-164 (2004). Эти другие антитела могут включать антитела, связывающиеся с функциональным эпитопом на ФРЭС человека, описанным в настоящем документе и содержащим остатки F17, М18, D19, Y21, Y25, Q89, I191, K101, Е103 и С104 или, в качестве альтернативы, содержащим остатки F17, Y21, Q22, Y25, D63, I83 и Q89.
В некоторых вариантах реализации антитело против ФРЭС, которое можно применять в любом из способов, описанных в настоящем документе, может содержать вариабельную область легкой цепи, содержащую следующую аминокислотную последовательность:
и вариабельную область тяжелой цепи, содержащую следующую аминокислотную последовательность:
В других вариантах реализации антитело против ФРЭС может быть неконъюгированным, например, свободным антителом против ФРЭС, или может быть конъюгированным с другой молекулой для дополнительной эффективности, например, улучшения времени полужизни. В любом из способов и вариантов применения конъюгированное антитело и/или антиген, с которым оно связывается, интернализированы в клетке, что приводит к увеличению терапевтической эффективности конъюгата при уничтожении раковых клеток (например, раковых клеток глиобластомы) с которыми оно связывается. Например, цитотоксический агент может адресно действовать или мешать нуклеиновым кислотам в раковой клетке. Примеры таких цитотоксических агентов включают майтансиноиды, калихеамицины, рибонуклеазы и ДНК-эндонуклеазы.
IV. Фармацевтические составы
Терапевтические составы используемых антител, описанные в настоящем документе, применяемые в соответствии с настоящим изобретением, получают для хранения путем смешивания антитела с желательной степенью чистоты с необязательными фармацевтически приемлемыми носителями, вспомогательными веществами или стабилизаторами в виде лиофилизированных препаратов или водных растворов. Общие сведения о составах см., например, в источниках Gilman et al, (eds.) (1990), The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press; A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Eastori, Pennsylvania.; Avis et al, (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications Dekker, New York; Lieberman et al, (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Dekker, New York; and Lieberman et al, (eds.) (1990), Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems Dekker, New York, Kenneth A. Walters (ed.) (2002) Dermatological and Transdermal Formulations (Drugs and the Pharmaceutical Sciences), Vol 119, Marcel Dekker.
Приемлемые носители, вспомогательные вещества или стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозировках и концентрациях, и включают буферные вещества, например, фосфат, цитрат и другие органические соли; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (например, хлорид октадецилдиметилбензиламмония; хлорид гексаметония; хлорид бензалкония; хлорид бензэтония; фенол; бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, например, метил- или пропилпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол; и m-крезол); низкомолекулярные (содержащие менее 10 остатков) полипептиды; белки, например, сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, например, поливинилпирролидон; аминокислоты, например, глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, например, ЭДТА; сахара, например, сахарозу, маннит, трегалозу или сорбит; солеобразующие противоионы, например, натрия; металлсодержащие комплексы (например, комплексы Zn-белок) и/или неионогенные ПАВ, например, TWEEN™, плюроники (PLURONICS™) или полиэтиленгликоль (ПЭГ).
Типичные составы антитела против ФРЭС описаны в патенте США №6884879. В некоторых вариантах реализации антитела против ФРЭС составлены по 25 мг/мл в одноразовых флаконах. В некоторых вариантах реализации 100 мг антитела против ФРЭС составлены с 240 мг дигидрата α,α-трегалозы, 23,2 мг фосфата натрия (одноосновный моногидрат), 4,8 мг фосфата натрия (двухосновной безводный), 1,6 мг полисорбата 20 и водой для инъекций, USP. В некоторых вариантах реализации 400 мг антитела против ФРЭС составлены с 960 мг дигидрата α,α-трегалозы, 93,8 мг фосфата натрия (одноосновный моногидрат), 19,2 мг фосфата натрия (двухосновной безводный), 6,4 мг полисорбата 20 и водой для инъекций, USP.
Описаны лиофилизированные составы, приспособленные для подкожного введения, например, в патенте США №6267958 (Andya et al). Такие лиофилизированные составы можно восстановить с помощью подходящего растворителя до раствора с высокой концентрацией белка, а восстановленный состав можно ввести подкожно млекопитающему, подлежащему лечению в настоящей заявке.
Кроме того, предусмотрены кристаллические формы антагониста. См., например, US 2002/0136719 А1.
Состав, описанный в настоящем документе, также может содержать более одного активного соединения (второе лекарственное средство, как отмечалось выше), предпочтительно с дополняющей активностью, которые не оказывают нежелательного действия друг на друга. Тип и эффективное количество таких лекарственных средств зависит, например, от количества и типа антагониста ФРЭС (например, антитела против ФРЭС, например, бевацизумаба), присутствующего в составе, и клинических параметров субъектов. Такие предпочтительные вторые лекарственные средства отмечены выше.
Активные ингредиенты можно включить в микрокапсулы, полученные, например, с помощью методик коацервации или межфазной полимеризации, например, микрокапсулы гидроксиметилцеллюлозы или желатина и полиметилметакрилата, соответственно, в коллоидные системы доставки лекарств (например, липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсии. Такие методики описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980).
Можно получить препараты замедленного высвобождения. Подходящие примеры препаратов замедленного высвобождения включают полупроницаемые матриксы твердых гидрофобных полимеров, содержащие антагонист и присутствующие в виде формованных изделий, например, пленок или микрокапсул. Примеры матриксов замедленного высвобождения включают полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтилметакрилат) или поливиниловый спирт), полилактиды (патент США №3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и γ-этил-L-глутамата, неразлагаемый этиленвинилацетат, разлагаемые сополимеры молочной кислоты-гликолевой кислоты, например, LUPRON DEPOT™ (микросферы для инъекций, содержащие сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты и лейпролидацетат) и поли-D-(-)-3-гидроксимасляную кислоту.
Составы для введения in vivo должны быть стерильными. Это легко достигается путем фильтрации через мембраны для стерильной фильтрации.
V. Наборы
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено изделие, содержащее материалы, пригодные для лечения пациента, у которого диагностирована глиобластома, (например, недавно диагностированной глиобластомы или глиобластомы пронейрального типа). Изделие содержит контейнер, этикетку и вкладыш в упаковку. Подходящие контейнеры включают, например, бутыли, флаконы, шприцы и т.д. Контейнеры можно сформировать из различных материалов, например, из стекла или пластика. Контейнер содержит композицию, эффективно лечащую указанное состояние, и может иметь стерильное входное отверстие (например, контейнер может представлять собой мешок с раствором для внутривенного введения или флакон, содержащий пробку, прокалываемую иглой для подкожной инъекции). По меньшей мере один активный агент в композиции представляет собой антитело против ФРЭС (например, бевацизумаб). На этикетке, нанесенной на контейнер или связанной с контейнером, указано, что композицию используют для лечения выбранного состояния. Кроме того, изделие может содержать второй контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, например, физиологический раствор с фосфатным буфером, раствор Рингера и раствор декстрозы. Оно также может содержать другие материалы, желательные с коммерческой и пользовательской точки зрения, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы. Кроме того, изделие содержит вкладыши в упаковку с инструкциями по применению, в том числе, например, инструкции для пользователя композиции о введении композиции антитела против ФРЭС (например, бевацизумаб) и химиотерапевтического агента (например, ТМЗ) пациенту/субъекту. Вкладыш в упаковку необязательно может содержать некоторые или все из результатов, полученных в примере 4.
Антитело против ФРЭС можно упаковать отдельно или в комбинации с другими противораковыми терапевтическими соединениями в виде набора. Набор может содержать дополнительные компоненты, используемые при введении однократной дозы субъектам, например, флаконы для восстановления порошкообразных форм, шприцы для инъекций, индивидуализированные системы в/в доставки, ингаляторы и т.д. Кроме того, набор с разовыми дозами может содержать инструкции по получению и введению композиций. Набор можно производить в виде одноразовой дозы для одного субъекта или для многократного применения конкретным субъектом (при постоянной дозе или с возможностью изменения отдельных соединений по ходу лечения). Набор может содержать несколько доз, подходящих для введения нескольким субъектам («нефасованная упаковка»). Компоненты набора можно собраны в коробки, блистерные упаковки, бутылки, пробирки и т.п.
В некоторых вариантах реализации набор предназначен для предполагаемого применения по отношению к пациенту, получившему две или менее (например, две, одну или ноль) предшествующих противораковых схем лечения.
Примеры
Следующие примеры приведены для иллюстрирования, а не для ограничения настоящего изобретения, изложенного в формуле изобретения.
Пример 1. Исследование AvaGlio
В исследовании AvaGlio оценивали эффективность и безопасность бевацизумаба в комбинации с темозоламидом и лучевой терапией при вновь диагностированной глиобластоме. Это исследование разработано как проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование III фазы по оценке бевацизумаба в комбинации с химиотерапией по сравнению с химиотерапией самой по себе. Для участия в исследовании у пациента должна была быть недавно диагностированная глиобластома с тканевым диагнозом, установленным после хирургической резекции или биопсии. За счет добавления бевацизумаба к химиотерапии и лучевой терапии целью исследования AvaGlio являлось улучшение общего выживания (ОВ) и выживания без прогрессирования (PFS) для данной группы пациентов с ограниченными терапевтическими возможностями и особенно неблагоприятным прогнозом. Основной целью было сравнение ОВ и PFS у пациентов, рандомизированных для получения только темозоламида (ТМЗ) и лучевой терапии или темозоламида и лучевой терапии в комбинации с бевацизумабом.
Обзор исследования AvaGlio
Исследование состояло из трех фаз (одновременной, поддерживающей и монотерапии) и двух (2) экспериментальных групп: ТМЗ и лучевая терапия (JIT) (1 группа) и ТМЗ и ЛИ в комбинации с бевацизумабом (2 группа). Пациентов рандомизировали (1:1) по группам. См. фигуру 1.
Группа 1 (только химиотерапия и лучевая терапия): Допущенные пациенты получили 2 Гр ЛТ в 5 дней в неделю в течение 6 недель и 75 мг/м ТМЗ перорально каждый день в течение 6 недель с первого до последнего дня ЛТ в комбинации с 10 мг/кг плацебо в/в каждые 2 недели. После 4-недельного перерыва в лечении допущенные пациенты получили 6 циклов 150-200 мг/м ТМЗ в 1-5 дни каждого 4-недельного графика в комбинации с 10 мг/кг плацебо в/в каждые 2 недели. ТМЗ вводили перорально, начиная с дозы 150 мг/м2, которую можно увеличить. Затем продолжали монотерапию с применением плацебо (15 мг/кг каждые 3 недели) до прогрессирования заболевания. После прогрессирования заболевания пациентов лечили по усмотрению исследователя.
Группа 2 (химиотерапия и лучевая терапия плюс бевацизумаб): Допущенные пациенты получили 2 Гр ЛТ в 5 дней в неделю в течение 6 недель и 75 мг/м ТМЗ перорально каждый день в течение 6 недель с первого до последнего дня ЛТ в комбинации с 10 мг/кг бевацизумаба в/в каждые 2 недели. После 4-недельного перерыва в лечении допущенные пациенты получили 6 циклов 150-200 мг/м ТМЗ в 1-5 дни каждого 4-недельного графика в комбинации с 10 мг/кг бевацизумаба в/в каждые 2 недели. ТМЗ вводили перорально, начиная с дозы 150 мг/м, которую можно увеличить. Затем продолжали монотерапию с применением бевацизумаба (15 мг/кг каждые 3 недели) до прогрессирования заболевания. После прогрессирования заболевания пациентов лечили по усмотрению исследователя.
Первоначальное вливание бевацизумаба продолжалось в течение 90 минут, следующее вливание - в течение 60 минут, а затем - 30 минут, в соответствии с переносимостью. Бевацизумаб вводили в последний день лечения с применением ЛТ и ТМЗ, т.е. за день до начала перерыва в лечении с применением ТМЗ.
Анализ PFS был основан на оценке опухоли по критериям реакции Макдональда (модифицированным критериям ВОЗ) с использованием МРТ головного мозга и неврологической оценки, как описано в статье Macdonald et al. (J. Clin. Oncol. 8: 1277-80, 1990). Оценку опухоли выполняли в исходный момент, в конце 4-недельного перерыва в лечении, а затем каждые 8 недель.
Исследуемая популяция - критерии включения
В исследование включали пациентов в возрасте ≥ 18 лет с недавно диагностированной супратенториальной глиобластомой (GBM) с тканевым диагнозом, установленным после хирургической резекции или биопсии. Эта популяция содержал пациентов с неблагоприятным диагнозом низкодифференцированной астроцитомы, развившейся в гистологически подтвержденную GBM, ранее не получавших химиотерапии и лучевой терапии. Пациенты должны были характеризоваться показателем общего состояния ВОЗ ≤ 2.
Исследуемая популяция - критерии исключения
Доказательства недавнего кровоизлияния при послеоперационной МРТ головного мозга исключали участие пациентов-кандидатов. Однако пациентов с клинически бессимптомным наличием гемосидерина, у которых прошли геморрагические изменения, имеющие отношение к хирургической операции, и наличием точечного кровоизлияния в опухоли, допускали к участию в исследовании. Предшествующий централизованный скрининг статуса MGMT для зачисления в клиническое исследование; любая предшествующая химиотерапия (в том числе кармустин-содержащие вафли (Gliadel®) или иммунотерапия (в том числе вакцинная терапии) глиобластом и низкодифференцированных астроцитом; любая предшествующая лучевая терапия головного мозга или предшествующая лучевая терапия, приведшая к потенциальному перекрыванию полей облучения; гипертонической криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе; гемолиз ≥ 2 степени согласно критериям NCI-KTK в анамнезе в течение 1 месяца до рандомизации; доказательства геморрагического диатеза или коагулопатии (в отсутствие приема антикоагулянтов); крупные хирургические процедуры, открытая биопсия, внутричерепная биопсия, вентрикулоперитонеальный шунт или значительные травмы в течение 28 дней до рандомизации; кор-биопсия (за исключением внутричерепной биопсии) или другая незначительная хирургическая процедура в течение 7 дней до рандомизации также исключали участие пациентов. Размещение устройства для центрального сосудистого доступа (CVAD) в течение 2 дней до введения бевацизумаба/плацебо; свищ брюшной полости или перфорация желудочно-кишечного тракта в анамнезе в течение 6 месяцев до рандомизации; внутричерепной абсцесс в анамнезе в течение 6 месяцев до рандомизации; серьезные незаживающие раны, активные язвы или переломы костей без лечения также исключали участие пациентов. По отношению к беременным или кормящим женщинам, тесты сыворотки на беременность оценивали в течение 7 дней до начала лечения в рамках исследования или в течение 14 дней (с подтверждающим тестом на беременность в моче в течение 7 дней до начала лечения в рамках исследования). Кроме того, исключали женщин, способных иметь детей (определяемых по продолжительности < 2 лет после последней менструации и отсутствию хирургической стерилизации), и мужчин, не использующих высокоэффективные гормональные или негормональные противозачаточные средства (т.е. внутриматочную спираль); пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой (TIA) в анамнезе в течение ≤ 6 месяцев до рандомизации, с неадекватным контролем гипертензии (стойкое систолическое давление > 150 мм рт.ст. и диастолическое давление > 100 мм рт.ст.) или серьезным сосудистым заболеванием, в том числе аневризмой аорты, требующей хирургического лечения, или недавним тромбозом периферических артерий в течение ≤ 6 месяцев до рандомизации. Кроме того, исключали пациентов с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией в течение ≤ 6 месяцев до рандомизации, застойной сердечной недостаточностью (CHF) II или большей степени согласно критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или известной повышенной чувствительностью к любому из исследуемых лекарственных веществ или вспомогательных веществ.
Пример 2. Классификация FFPE-фиксированных образцов с использованием данных Nanostring об экспрессии генов
Стратификация клинических образцов по подтипам экспрессии генов осложнена тем фактом, что стандартная пробоподготовка, например, с использованием методики фиксации формалином и включения в парафин (FFPE), снижает качество и количество РНК, доступной для анализа с использованием стандартных методов, например, микрочипов. В последнее время стали доступными технологии анализа одиночных молекул, обеспечивающие анализ экспрессии генов в FFPE-материале, например, Nanostring nCounter (Geiss et al. Biotechnol. 26(3): 317-325, 2008).
Для установления соответствия образцов, полученных от пациента, и подтипов экспрессии генов, первоначально определенных в свежезамороженных образцах, проанализированных на микрочипах, авторы изобретения применили четырехэтапный подход. В частности, они:
1. Повторно нормировали опубликованные данные микрочипов для 98 образцов, классифицированных Lai et al, и рассчитали центроиды экспрессии генов для 35 классификаторных генов (эталонные данные).
2. Применили центроиды для классификации нового набора из 47 образцов глиобластомы, проанализированных на одной и той же платформе Affymetrix на основе микрочипов (нормированных по тому же эталонному распределению, что и эталонные данные) (обучающие образцы).
3. Установили профиль экспрессии классификаторных генов в тех же 47 обучающих образцах в системе Nanostring nCounter.
4. Перекалибровали центроиды для платформы Nanostring с использованием меток подтипов, присвоенных 47 обучающим образцам на основе данных микрочипа Affymetrix.
Авторы получили три центроида для платформы Nanostring, по одному для каждого подтипа, которые можно непосредственно применять для классификации новых образцов, проанализированных только на этой технологической платформе.
Получение центроидов экспрессии генов для данных микрочипа Affymetrix
Авторы получили исходные данные об экспрессии для 98 проанализированных образцов и классифицировали их по Lai et al (Clin. Oncol. 29(34): 4482-4490, 2011) на микрочипах hgul33plus2 Affymetrix из исследовательской базы данных Genentech, нормировали данные (чтобы обеспечить возможность сравнения между чипами) и нашли эталонное распределение (Harbron др. Bioinformatics. 23(18): 2493-2494, 2007).
Как показано ниже в таблице 1, авторы распределили данные по подгруппам для 35 классификаторных зондов для микрочипов (из которых 30 были ассоциированы с аннотированными генами на момент написания) и связали каждый образец с меткой подтипа, присвоенной Lai et al.
Для получения трех подтип-специфических центроидов авторы усреднили экспрессию каждого гена по отдельности для всех образцов, присвоенных данному подтипу, путем расчета среднего значения (Таблица 1). Кроме того, авторы нашли среднее и стандартное отклонение для каждого наблюдаемого классификаторного зонда во всем наборе данных. Этот эталонный набор данных содержит 38 мезенхимальных (Мез), 30 пронейральных (PN) и 30 пролиферативных (Пролиф) образцов по классификации Lai et al. (Таблица 2).
Классификация образцов глиобластомы согласно перекрестному анализу на микроматрицах Affymetrix и Nanostring nCounter
Затем авторы получили исходные данные микрочипов из исследовательской базы данных Genentech для 47 новых образцов глиобластомы (обучающие образцы), которые также проанализировали в системе Nanostring nCounter. Для сопоставимости между исследованиями каждый микрочип нормировали по тому же эталонному распределению, что и данные, обработанные выше.
Для установления связи обучающих образцов с подтипами, заданными в статье Phillips et al. (Cancer Cell. 9(3): 157-173, 2006), авторы распределили данные об экспрессии по подгруппам для тех же 35 классификаторных зондов (соответствующих 30 аннотированным генам, кодирующим белки) и масштабировали экспрессию каждого зонда для соответствия среднему значению и стандартному отклонению, наблюдаемым для того же зонда в эталонном наборе данных.
Для каждого образца авторы определили коэффициент корреляции Пирсона для каждого из трех центроидов экспрессии, определенных выше, и установили его соответствие подтипу с максимальным неотрицательным коэффициентом корреляции. Образцы без положительной корреляции с любым из центроидов остались неустановленными.
Из 47 образцов 26 классифицированы как «Мез», 14 как «PN» и 7 как «Пролиф» (таблица 3).
Получение подтип-специфичных центроидов для платформы nCounter Nanostring
Кроме того, те же 47 обучающих образцов проанализировали на Nanostring nCounter, выявляя зонды, мишенями которых являлись следующие 30 классификаторных генов, представляющих все исходные 35 зондов микрочипов, для которых на данный момент было установлено соответствие локусам, кодирующим белки: ANGPTL4, ATP6V1G2, CENPK, CHI3L1, COL4A1, COL4A2, CSDC2, DLL3, DTL, E2F7, FOSL2, GABBR1, GALNT13, HMMR, KLRC3, LIF, MYL9, NCAM1, NDRG2, PDLIM4, PDPN, PLA2G5, RASL10A, SCG3, SERPINE1, SNAP91, SOX8, SPOCD1, TAGLN и TIMP1.
Необработанные данные Nanostring, полученные с помощью аналитического программного обеспечения nCounter, преобразовали в log2 и нормировали все образцы путем коррекции среднего значения и стандартного отклонения экспрессии для всех проанализированных зондов в соответствии с теми же эталонными значениями. Для определения Nanostring-специфических центроидов для трех подтипов авторы повторно рассчитали среднее значение экспрессии для каждого классификаторного гена и каждого из трех подтипов (таблица 4).
Как и выше, образцы приписали к подтипу с максимальным значением коэффициента корреляции Пирсона. Для оценки правильности присваивания подтипа на основе Nanostring авторы сравнили исходные метки классов на основе микрочипа. Авторы наблюдали совпадающие результаты присваивания для 38/47 (80,1%) образцов (таблица 5).
Для снижения количества неправильных результатов присваивания можно использовать более жесткие фильтры для присваивания подтипа, например, требование как минимум положительного коэффициента корреляции Пирсона для классификации образца.
Пример 3. Классификация образцов из исследования AvaGlio на основе Nanostring
Затем авторы классифицировали 349 образцов из исследования AvaGlio, для которых была возможна оценка подтипов экспрессии генов согласно Филлипсу на основе биомаркеров (Cancer Cell. 9(3): 157-173, 2006). Выбранные исходные характеристики пациентов, оцениваемых по 349 биомаркерам, в пределах каждой экспериментальной группы показаны в таблице 6.
Образцы проанализировали с тем же набором зондов Nanostring, который использовали для получения подтип-специфичных центроидов, показатели экспрессии для тех же генов получили с помощью той же технологии и последовательностей зондов. Из данного анализа исключили 10 из 349 образцов пациентов, несущих мутацию(и) в гене изоцитратдегидрогеназы 1 (IDH1), заведомо ассоциирующиеся с благоприятным прогнозом. Необработанные результаты Nanostring из оставшихся 339 образцов дикого типа IDH1 преобразовали в сырье log2 и скорректировали среднюю экспрессию и стандартное отклонение во всех образцах по тем же эталонным значениям, которые использовали для учебного набора в примере 2 выше.
Для классификации учитывали только значения экспрессии 30 классификаторных зондов и для каждого образца определили коэффициент корреляции Пирсона по отношению к каждому из трех Nanonstring-специфичных центроидов. Образцы приписали к подтипу с максимальным положительным значением коэффициента корреляции. Сорок два (12,3%) образца не продемонстрировали какой-либо положительной корреляции с каким-либо из центроидов и были помечены как «неклассифицируемые».
Сравнение между классификацией подтипов по Филлипсу на основе 30 классификаторных генов, описанных выше, и классификацией подтипов по TCGA (Verhaak et al. Cancer Cell. 17(1): 98-110, 2010) на основе 95 классификаторных генов показано ниже в таблице 8.
Выбранные исходные характеристики 99 пациентов с классифицированным PN-подтипом глиобластомы согласно Phillips et al., разделенные по экспериментальным группам, приведены ниже в таблице 9.
Для исследования надежности классификации образцов AvaGlio по трем подтипам экспрессии генов авторы также выполнили независимый анализ (структуризацию вокруг медоидов (Kaufman & Rousseeuw, Clustering by Means of Medoids. Reports of the Faculty of Mathematics and Informatics, Delft University of Technology, 1987) с использованием тех же 30 классификаторных генов, сортируя образцы по трем кластерам (k=3). Важно отметить, что характер кластеров не был задан заранее, но автоматически определялся алгоритмом. Образцы с отрицательной шириной силуэта, что указывало на несоответствие их экспрессии окончательным результатам присвоения кластера, были отмечены как «Неклассифицированные».
Авторы наблюдали очень высокую степень соответствия между контролируемым и независимым анализом, например, автоматически определяемые кластеры образцов в значительной мере перекрывались с подтипами на основе центроидов (таблица 10).
Пример 4. Пациенты с глиобластомой пронейрального (PN) подтипа продемонстрировали увеличенние продолжительности выживания без прогрессирования (PFS) и общего выживания (ОВ) после лечения с применением бевацизумаба в исследовании AvaGlio
В исследовании AvaGlio III фазы добавление лечения с применением антитела против ФРЭС к экспериментальной группе привело к общему увеличению медианного времени выживания без прогрессирования (PFS) приблизительно на 4,4 месяца по сравнению с группой плацебо, однако значимые различия медианного общего времени выживания между группами отсутствовали. Поэтому авторы изобретения определили возможность развития благоприятного эффекта для ОВ от добавления терапевтического средства на основе антитела против ФРЭС к ЛТ и химиотерапии у пациентов в зависимости от подтипа глиобластомы на основании классификации по Филлипсу за счет экспрессии генов в опухоли.
При стратификации данных о PFS и ОВ в соответствии с подтипом глиобластомы согласно классификации по Филлипсу, авторы изобретения наблюдали повышение PFS и ОВ в экспериментальной группе исследования AvaGlio по сравнению с группой плацебо для пациентов с глиобластомой PN-подтипа (n=99 пациентов, что составляло приблизительно 28,3% всех пациентов в исследовании AvaGlio).
По отношению к PFS у PN-пациентов с наихудшим прогнозом ОВ при стандартном лечении авторы изобретения наблюдали увеличение медианы PFS приблизительно на 4,3 месяца при отношении рисков (ОР) 0,58 (95% доверительный интервал (ДИ) = 0,37-0,9; р=0,015) в экспериментальной группе по сравнению с группой плацебо (см. фигуру 2А). По отношению к ОВ у PN-пациентов авторы изобретения наблюдали увеличение медианы ОВ приблизительно на 4,9 месяца при значении ОР, равном 0,63 (95% ДИ=0,4-0,99; р=0,043) в экспериментальной группе по сравнению с группой плацебо (см. фигуру 2В).
Авторы изобретения также провели многофакторный анализ влияния лечения с применением антагониста ФРЭС (например, антитела против ФРЭС, например бевацизумаба) в комбинации с ЛТ и химиотерапией на ОВ для учета известных клинических прогностических независимых переменных (например, возраста, кортикостероидов, степени резекции, пола, показателя состояния по Карновскому (KPS), статуса метилирования промотора O-6-метилгуанидин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT), показателя мини-экспертизы психического состояния (MMSE), класса согласно анализу с использованием рекурсивного расщепления (RPA) и показателя общего состояния ВОЗ). Этот анализ выполняли с помощью многофакторной модели пропорциональных рисков Кокса (РН) с аппроксимацией по отношению к ОВ для пациентов с глиобластомой PN-подтипа и других подтипов согласно определению Филлипса. Многофакторная РН-модель Кокса показала, что лечение с применением антитела против ФРЭС привело к значительному улучшению ОВ у пациентов с глиобластомой PN-подтипа, но не для пациентов с глиобластомой других подтипов (фигура 3). В частности, для пациентов с глиобластомой PN-подтипа медиана ОВ в экспериментальной группе составила 17,1 месяцев по сравнению с 12,2 месяцами в группе плацебо, причем ОР составило 0,42 (95% ДИ=0,24-0,72; р=0,002) (фигура 4А). Для пациентов с глиобластомой других подтипов ОР составило 1,03 (95% ДИ=0,76-1,39; р=0,863) (фигура 4 В).
Многофакторный анализ влияния лечения с применением антагониста ФРЭС (например, антитела против ФРЭС, например, бевацизумаба) на ОВ пациентов с глиобластомой PN-подтипа и других подтипов согласно классификации TCGA (Verhaak et al. Cancer Cell. 17(1): 98-110, 2010) также продемонстрировал значительный благоприятный эффект для ОВ пациентов с глиобластомой PN-подтипа (фигуры 5А и 5В).
Эти данные показывают, что лечение с применением антитела против ФРЭС (например, бевацизумаба) ассоциировано с улучшением PFS и ОВ (т.е. увеличением продолжительности PFS и ОВ) для пациентов с глиобластомой PN-типа.
Хотя для ясности понимания некоторые детали настоящего исследования описаны посредством иллюстраций и примеров, не следует считать, что описание и примеры ограничивают рамки настоящего изобретения. Описание всех патентов, патентных заявок, научных источников и номеров доступа в Genbank, приведенных в настоящей заявке, явным образом и полностью включено в настоящий документ посредством ссылок для всех целей, как если бы каждый патент, патентная заявка, научный источник и номер доступа в Genbank были специально и по отдельности включены в настоящий документ посредством ссылок. Такие патентные заявки, в частности, включают предварительные патентные заявки США №61/872165 и 62/004687, поданные 30 августа 2013 года и 29 мая 2014 года, соответственно, из которых настоящая заявка испрашивает приоритет.
Claims (23)
1. Способ лечения пациента, у которого диагностирована глиобластома пронейрального подтипа, включающий введение указанному пациенту терапии, включающей эффективное количество антитела против ФРЭС, которое связывается с эпитопом А4.6.1, эффективное количество темозоламида (ТМЗ) и эффективную дозу лучевой терапии, причем указанное лечение продлевает медианное время общего выживания указанного пациента по сравнению с пациентом с глиобластомой пронейрального подтипа, получающим указанный ТМЗ без антитела против ФРЭС.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что показатель общего состояния ВОЗ указанного пациента составляет ≤2.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ТМЗ вводят в дозе 150 мг/м2.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ТМЗ вводят в дозе 200 мг/м2.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанную лучевую терапию вводят в дозе 2 Гр.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное антитело против ФРЭС представляет собой бевацизумаб.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное антитело против ФРЭС содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL), причем указанная VH имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, а указанная VL имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное эффективное количество указанного антитела против ФРЭС составляет 10 мг/кг внутривенно каждые две недели.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное эффективное количество указанного антитела против ФРЭС составляет 15 мг/кг внутривенно каждые три недели.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное эффективное количество указанного антитела против ФРЭС вначале вводят внутривенно в течение 90 минут, причем продолжительность следующих вливаний составляет 60 минут, а затем - 30 минут.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное антитело против ФРЭС вводят вначале указанному пациенту в первом цикле.
12. Способ по п. 10, отличающийся тем, что указанные последующие вливания указанного антитела против ФРЭС выполняют до или после введения ТМЗ.
13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная глиобластома пронейрального подтипа является свежедиагностированной глиобластомой пронейрального подтипа.
14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное антитело против ФРЭС вводят одновременно с ТМЗ.
15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное медианное время общего выживания увеличивается приблизительно на 4,9 месяца при отношении рисков (ОР), равном 0,42, по сравнению с пациентом с глиобластомой пронейрального подтипа, который получает ТМЗ без антитела против ФРЭС.
16. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное медианное время общего выживания увеличивается приблизительно на 4,9 месяца при отношении рисков (ОР) от приблизительно 0,24 до приблизительно 0,72, по сравнению с пациентом с глиобластомой пронейрального подтипа, который получает ТМЗ без антитела против ФРЭС.
17. Способ по п. 15 или 16, отличающийся тем, что возраст указанного пациента составляет менее 65 лет.
18. Способ по п. 15 или 16, отличающийся тем, что возраст указанного пациента равен или превышает 65 лет.
19. Применение эффективного количества антитела против ФРЭС, которое связывается с эпитопом А4.6.1, в комбинации с эффективным количеством ТМЗ и лучевой терапией для увеличения медианного времени общего выживания пациента, у которого диагностирована глиобластома пронейрального подтипа, по сравнению с пациентом с глиобластомой пронейрального подтипа, который получает ТМЗ без антитела против ФРЭС.
20. Комбинация, содержащая эффективное количество антитела против ФРЭС, которое связывается с эпитопом А4.6.1 и ТМЗ для увеличения медианного времени общего выживания пациента, у которого диагностирована глиобластома пронейрального подтипа, по сравнению с пациентом с глиобластомой, который получает ТМЗ без антитела против ФРЭС, причем комбинация применяется в сочетании с лучевой терапией.
21. Набор, содержащий антитело против ФРЭС, связывающееся по существу с эпитопом А4.6.1, ТМЗ и вкладыш в упаковку или инструкцию по применению, для лечения глиобластомы пронейрального подтипа, включающему введение пациенту, страдающему глиобластомой пронейрального подтипа, эффективного количества антитела против ФРЭС и ТМЗ, причем указанный пациент до этого получал противораковое лечение согласно двум или менее схемам, причем указанное лечение продлевает медианное время общего выживания указанного пациента по сравнению с пациентом с глиобластомой пронейрального подтипа, который получает ТМЗ без антитела против ФРЭС.
22. Набор по п. 21, отличающийся тем, что указанное антитело против ФРЭС представляет собой бевацизумаб.
23. Набор по п. 21, отличающийся тем, что указанная глиобластома пронейрального подтипа является свежедиагностированной глиобластомой пронейрального подтипа.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361872165P | 2013-08-30 | 2013-08-30 | |
US61/872,165 | 2013-08-30 | ||
US201462004687P | 2014-05-29 | 2014-05-29 | |
US62/004,687 | 2014-05-29 | ||
PCT/US2014/053463 WO2015031782A1 (en) | 2013-08-30 | 2014-08-29 | Combination therapy for the treatment of glioblastoma |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016109448A RU2016109448A (ru) | 2017-10-05 |
RU2016109448A3 RU2016109448A3 (ru) | 2018-06-27 |
RU2692075C2 true RU2692075C2 (ru) | 2019-06-21 |
Family
ID=52584140
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016109448A RU2692075C2 (ru) | 2013-08-30 | 2014-08-29 | Комбинированная терапия для лечения глиобластомы |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10617755B2 (ru) |
EP (1) | EP3038647B1 (ru) |
JP (2) | JP2016530280A (ru) |
KR (1) | KR20160048095A (ru) |
CN (1) | CN105611939A (ru) |
AU (1) | AU2014312130B2 (ru) |
BR (1) | BR112016004415A2 (ru) |
CA (1) | CA2921213A1 (ru) |
HK (1) | HK1221408A1 (ru) |
IL (1) | IL244014A0 (ru) |
MX (1) | MX2016002645A (ru) |
RU (1) | RU2692075C2 (ru) |
SG (2) | SG11201601404VA (ru) |
WO (1) | WO2015031782A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2796321C1 (ru) * | 2022-04-07 | 2023-05-22 | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского" | Способ выбора тактики проведения химиолучевой терапии после резекции рецидива глиобластомы головного мозга |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2494108C2 (ru) | 2006-04-07 | 2013-09-27 | Аерпио Терапетикс, Инк. | Антитела, которые связывают человеческий белок бета-тирозин фосфатазу (нртрвета), и их использование |
US7622593B2 (en) | 2006-06-27 | 2009-11-24 | The Procter & Gamble Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
MX2011007420A (es) | 2009-07-06 | 2011-12-14 | Akebia Therapeutics Inc | Compuestos, composiciones y metodos para prevenir la metastasis de las celulas cancerigenas. |
CN104039351A (zh) | 2011-10-13 | 2014-09-10 | 阿尔皮奥治疗学股份有限公司 | 用于治疗血管渗漏综合征和癌症的方法 |
US20150050277A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-19 | Aerpio Therapeutics Inc. | Compositions and methods for treating ocular diseases |
US10617755B2 (en) | 2013-08-30 | 2020-04-14 | Genentech, Inc. | Combination therapy for the treatment of glioblastoma |
US10456470B2 (en) | 2013-08-30 | 2019-10-29 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods and compositions for treatment of glioblastoma |
JP6483148B2 (ja) | 2014-03-14 | 2019-03-13 | エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド | HPTP−β阻害剤 |
US9840553B2 (en) | 2014-06-28 | 2017-12-12 | Kodiak Sciences Inc. | Dual PDGF/VEGF antagonists |
EP3169801A1 (en) | 2014-07-14 | 2017-05-24 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic methods and compositions for treatment of glioblastoma |
EP3352856B1 (en) | 2015-09-23 | 2021-08-18 | Aerpio Pharmaceuticals, Inc. | Activators of tie-2 for use in treating intraocular pressure |
CN108712911A (zh) | 2015-12-30 | 2018-10-26 | 科达制药股份有限公司 | 抗体及其缀合物 |
WO2017210463A1 (en) | 2016-06-01 | 2017-12-07 | Celgene Tri A Holdings Ltd. | Use of marizomib for the treatment of central nervous system (cns) cancers |
MX2019000727A (es) | 2016-07-20 | 2019-05-02 | Aerpio Therapeutics Inc | Anticuerpos monoclonales humanizados que tienen como blanco ve-ptp (hptp-b). |
JP7390294B2 (ja) * | 2018-01-08 | 2023-12-01 | スサヴィオン バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド | 糖鎖模倣ペプチドを用いて癌を処置する組成物および方法 |
CN112188892A (zh) * | 2018-03-20 | 2021-01-05 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 通过mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的施用治疗中枢神经系统障碍的方法 |
CN113189344B (zh) * | 2018-07-09 | 2022-08-19 | 南京艾蓝生物科技有限公司 | Pdlim4用作胃癌标志物的应用 |
CN113164597A (zh) | 2018-09-24 | 2021-07-23 | 爱尔皮奥制药公司 | 靶向HPTP-β(VE-PTP)和VEGF的多特异性抗体 |
AU2020264969A1 (en) | 2019-04-29 | 2021-12-09 | EyePoint Pharmaceuticals, Inc. | Tie-2 activators targeting the schlemm's canal |
WO2021026685A1 (zh) * | 2019-08-09 | 2021-02-18 | 安徽瀚海博兴生物技术有限公司 | 一种新型结构的抗vegf-抗pd1双特异性抗体 |
US11912784B2 (en) | 2019-10-10 | 2024-02-27 | Kodiak Sciences Inc. | Methods of treating an eye disorder |
RU2765112C1 (ru) * | 2021-04-15 | 2022-01-25 | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского" (ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского) | Способ выбора тактики проведения лучевой терапии у больных злокачественными глиомами |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2330859C2 (ru) * | 2003-01-13 | 2008-08-10 | Бракко Имэджинг С.П.А. | Усовершенствованные пептидные соединения, высвобождающие гастрин |
US20100226880A1 (en) * | 2003-05-30 | 2010-09-09 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-vegf antibodies |
Family Cites Families (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
US4892538A (en) | 1987-11-17 | 1990-01-09 | Brown University Research Foundation | In vivo delivery of neurotransmitters by implanted, encapsulated cells |
US5283187A (en) | 1987-11-17 | 1994-02-01 | Brown University Research Foundation | Cell culture-containing tubular capsule produced by co-extrusion |
WO1989006692A1 (en) | 1988-01-12 | 1989-07-27 | Genentech, Inc. | Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US5750373A (en) | 1990-12-03 | 1998-05-12 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins having altered binding properties, M13 phagemids, and growth hormone variants |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
AU633698B2 (en) | 1990-01-12 | 1993-02-04 | Amgen Fremont Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
WO1992003918A1 (en) | 1990-08-29 | 1992-03-19 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US6582959B2 (en) | 1991-03-29 | 2003-06-24 | Genentech, Inc. | Antibodies to vascular endothelial cell growth factor |
US20030206899A1 (en) | 1991-03-29 | 2003-11-06 | Genentech, Inc. | Vascular endothelial cell growth factor antagonists |
EP1400536A1 (en) | 1991-06-14 | 2004-03-24 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
CA2134773A1 (en) | 1992-06-04 | 1993-12-09 | Robert J. Debs | Methods and compositions for in vivo gene therapy |
RO119721B1 (ro) | 1992-10-28 | 2005-02-28 | Genentech Inc. | Antagonişti ai factorului de creştere al celulelor vasculare endoteliale |
US5635388A (en) | 1994-04-04 | 1997-06-03 | Genentech, Inc. | Agonist antibodies against the flk2/flt3 receptor and uses thereof |
US5910486A (en) | 1994-09-06 | 1999-06-08 | Uab Research Foundation | Methods for modulating protein function in cells using, intracellular antibody homologues |
IL117645A (en) | 1995-03-30 | 2005-08-31 | Genentech Inc | Vascular endothelial cell growth factor antagonists for use as medicaments in the treatment of age-related macular degeneration |
EP1978033A3 (en) | 1995-04-27 | 2008-12-24 | Amgen Fremont Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
CA2219486A1 (en) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
CA2616914C (en) | 1996-12-03 | 2012-05-29 | Abgenix, Inc. | Egfr-binding antibody |
US6884879B1 (en) * | 1997-04-07 | 2005-04-26 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
US20020032315A1 (en) | 1997-08-06 | 2002-03-14 | Manuel Baca | Anti-vegf antibodies |
EP1325932B9 (en) | 1997-04-07 | 2006-07-19 | Genentech, Inc. | Anti-vegf antibodies |
ATE476664T1 (de) | 1997-04-07 | 2010-08-15 | Genentech Inc | Anti-vegf antikörper |
US6610833B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-08-26 | The Institute For Human Genetics And Biochemistry | Monoclonal human natural antibodies |
DK1034298T3 (da) | 1997-12-05 | 2012-01-30 | Scripps Research Inst | Humanisering af murint antistof |
US6703020B1 (en) | 1999-04-28 | 2004-03-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF |
US20030180714A1 (en) | 1999-12-15 | 2003-09-25 | Genentech, Inc. | Shotgun scanning |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
ES2405944T3 (es) | 2000-11-30 | 2013-06-04 | Medarex, Inc. | Ácidos nucleicos que codifican las secuencias de inmunoglobulina humana reorganizadas a partir de ratones transcromoscómicos transgénicos zadas |
IL156618A0 (en) | 2000-12-28 | 2004-01-04 | Altus Biologics Inc | Crystals of whole antibodies and fragments thereof, methods for the preparation thereof and diagnostic kits utilizing the same |
NZ556507A (en) | 2002-06-03 | 2010-03-26 | Genentech Inc | Synthetic antibody phage libraries |
WO2004065416A2 (en) | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
HUE050171T2 (hu) | 2003-07-28 | 2020-11-30 | Genentech Inc | Protein-A kioldódásának csökkentése protein-A affinitáskromatográfia során |
WO2005044853A2 (en) | 2003-11-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc. | Anti-vegf antibodies |
US20050106667A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
WO2005097832A2 (en) | 2004-03-31 | 2005-10-20 | Genentech, Inc. | Humanized anti-tgf-beta antibodies |
US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
US20060009360A1 (en) | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Robert Pifer | New adjuvant composition |
EP2465870A1 (en) | 2005-11-07 | 2012-06-20 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences |
US20070237764A1 (en) | 2005-12-02 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
JP2009523709A (ja) * | 2005-12-16 | 2009-06-25 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 神経膠腫の診断、予後の予測及び治療の方法 |
WO2007134050A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with optimized scaffolds |
EP2132336A1 (en) | 2007-03-02 | 2009-12-16 | Board of Regents, The University of Texas System | Multigene assay to predict outcome in an individual with glioblastoma |
CN100592373C (zh) | 2007-05-25 | 2010-02-24 | 群康科技(深圳)有限公司 | 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法 |
US20100266589A1 (en) | 2009-04-20 | 2010-10-21 | Eric Hedrick | Adjuvant cancer therapy |
MX2012001716A (es) | 2009-08-14 | 2012-04-02 | Genentech Inc | Marcadores biologicos para monitorizar la respuesta del paciente a los antagonistas vegf. |
AU2011221229B2 (en) | 2010-02-23 | 2015-06-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-angiogenesis therapy for the treatment of ovarian cancer |
EP2608799B1 (en) | 2010-08-24 | 2018-12-12 | University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education | Interleukin-13 receptor alpha 2 peptide-based brain cancer vaccines |
SG195208A1 (en) | 2011-06-02 | 2013-12-30 | Almac Diagnostics Ltd | Molecular diagnostic test for cancer |
CA2862835A1 (en) | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Genentech, Inc. | Biological markers for identifying patients for treatment with vegf antagonists |
SG11201406184XA (en) | 2012-03-30 | 2014-10-30 | Genentech Inc | Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer |
SG11201500903XA (en) | 2012-08-07 | 2015-03-30 | Genentech Inc | Combination therapy for the treatment of glioblastoma |
AU2013353839A1 (en) | 2012-12-03 | 2015-06-18 | Almac Diagnostics Limited | Molecular diagnostic test for cancer |
US10617755B2 (en) | 2013-08-30 | 2020-04-14 | Genentech, Inc. | Combination therapy for the treatment of glioblastoma |
US10456470B2 (en) | 2013-08-30 | 2019-10-29 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods and compositions for treatment of glioblastoma |
EP3169801A1 (en) | 2014-07-14 | 2017-05-24 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic methods and compositions for treatment of glioblastoma |
-
2014
- 2014-08-27 US US14/470,443 patent/US10617755B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-08-29 CA CA2921213A patent/CA2921213A1/en not_active Abandoned
- 2014-08-29 BR BR112016004415A patent/BR112016004415A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-08-29 AU AU2014312130A patent/AU2014312130B2/en not_active Ceased
- 2014-08-29 SG SG11201601404VA patent/SG11201601404VA/en unknown
- 2014-08-29 EP EP14840968.3A patent/EP3038647B1/en not_active Revoked
- 2014-08-29 JP JP2016537902A patent/JP2016530280A/ja active Pending
- 2014-08-29 WO PCT/US2014/053463 patent/WO2015031782A1/en active Application Filing
- 2014-08-29 KR KR1020167005617A patent/KR20160048095A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-08-29 MX MX2016002645A patent/MX2016002645A/es unknown
- 2014-08-29 CN CN201480053411.5A patent/CN105611939A/zh active Pending
- 2014-08-29 RU RU2016109448A patent/RU2692075C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-08-29 SG SG10201704334QA patent/SG10201704334QA/en unknown
-
2016
- 2016-02-08 IL IL244014A patent/IL244014A0/en unknown
- 2016-08-11 HK HK16109581.8A patent/HK1221408A1/zh unknown
-
2019
- 2019-11-11 JP JP2019204258A patent/JP2020059713A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2330859C2 (ru) * | 2003-01-13 | 2008-08-10 | Бракко Имэджинг С.П.А. | Усовершенствованные пептидные соединения, высвобождающие гастрин |
US20100226880A1 (en) * | 2003-05-30 | 2010-09-09 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-vegf antibodies |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NARAYANA A. et al. "A clinical trial of bevacizumab, temozolomide, and radiation for newly diagnosed glioblastoma". J. Neurosurg. 2012 Feb;116(2):341-5, найдено 09.06.2018 из Интернет: http://sci-hub.tw/10.3171/2011.9.jns 11656. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2796321C1 (ru) * | 2022-04-07 | 2023-05-22 | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского" | Способ выбора тактики проведения химиолучевой терапии после резекции рецидива глиобластомы головного мозга |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2015031782A1 (en) | 2015-03-05 |
CA2921213A1 (en) | 2015-03-05 |
HK1221408A1 (zh) | 2017-06-02 |
EP3038647B1 (en) | 2019-03-27 |
SG10201704334QA (en) | 2017-07-28 |
JP2016530280A (ja) | 2016-09-29 |
IL244014A0 (en) | 2016-04-21 |
SG11201601404VA (en) | 2016-03-30 |
AU2014312130B2 (en) | 2020-01-02 |
RU2016109448A (ru) | 2017-10-05 |
JP2020059713A (ja) | 2020-04-16 |
US20150065781A1 (en) | 2015-03-05 |
EP3038647A4 (en) | 2017-04-12 |
AU2014312130A1 (en) | 2016-02-25 |
EP3038647A1 (en) | 2016-07-06 |
BR112016004415A2 (pt) | 2017-10-17 |
US10617755B2 (en) | 2020-04-14 |
MX2016002645A (es) | 2016-06-06 |
RU2016109448A3 (ru) | 2018-06-27 |
CN105611939A (zh) | 2016-05-25 |
KR20160048095A (ko) | 2016-05-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2692075C2 (ru) | Комбинированная терапия для лечения глиобластомы | |
KR102104197B1 (ko) | 난소암의 치료를 위한 항혈관신생 요법 | |
JP2021138704A (ja) | 神経膠芽腫の治療のための併用療法 | |
US11384142B2 (en) | Combination therapy for the treatment of ovarian cancer | |
TW201106969A (en) | Adjuvant cancer therapy | |
TWI451875B (zh) | 用於治療先前治療過之乳癌之抗-血管新生療法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200830 |