CN117159570A - 6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物与氟康唑联合在制备抗耐药白念珠菌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了6‑酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物与氟康唑联合在制备抗耐药白念珠菌药物中的应用。6‑酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物和氟康唑单独使用对白念珠菌耐药株均无抗菌作用，联合使用时，化合物1、2、3、4、5、6、7对白念珠菌耐药株有协同抗菌作用。本发明所提供的6‑酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物制备方法简单，与氟康唑联合抗耐药白念珠菌效果显著，有望进一步解决白念珠菌耐药株感染。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物与氟康唑联合在制备抗耐药白念珠菌药物中的应用。
背景技术
白念珠菌病对人类的健康有很大威胁，尤其对于免疫缺陷人群，随着抗菌药物（氟康唑、伊曲康唑等）在临床上的大量应用，白念珠菌的耐药性逐渐增强，因此开发新的治疗药物迫在眉睫。
我们采用简单高效且环保的合成方法对2-叠氮乙基甘露糖6位进行酰化，得到一系列糖脂化合物，将所有合成的化合物进行体外抗白念珠菌活性测试，希望为抗真菌药物的研发和克服耐药性提供新的思路。
申请人开展了白念珠菌表位衍生物的合成研究工作。在研究过程中，申请人试验得出6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物与氟康唑联合产生协同抗耐药白念珠菌的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物与氟康唑联合在制备抗耐药白念珠菌药物中的应用。本发明是这样实现的：
6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物的结构式为，其中，R为正丁基、正戊基、苯甲氧基、对乙酰氨基苯磺酰基、对甲苯磺酰基、正十一烷基、正十七烷基。
6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物与氟康唑的质量比为(0.5~1.5)：(0.5~1.5)。
6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物与氟康唑的质量比为1:1。
耐药白念珠菌为SC5314-FR。
耐药白念珠菌为ATCC14053。
6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物的制备的具体步骤为：
（1）合成甘露糖叠氮乙苷：以D-甘露糖为起始原料，全乙酰化后，与对甲苯硫酚在路易斯酸三氟化硼乙醚的作用下合成1位硫取代的硫苷；硫苷与2-叠氮乙醇在三氟甲磺酸三甲基硅酯作用下发生糖苷化反应，得到糖苷化产物，糖苷化产物在甲醇钠碱性条件下经过水解反应得到2-叠氮乙基甘露糖；路线为：
。
（2）合成6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物1-8：2甘露糖叠氮乙苷与不同的酰氯在4-二甲氨基吡啶(4-Dimethylaminopyridine, DMAP)和吡啶(Pyr)作用下反应得到化合物1-8；具体合成路线为：
。
本发明优点：
本发明提供6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物与氟康唑联合在制备抗耐药白念珠菌药物中的应用，6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物和氟康唑单独使用对白念珠菌耐药株均无抗菌作用，联合使用对白念珠菌耐药株有协同抗菌作用。本发明所提供的6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物制备方法简单，与氟康唑联合抗耐药白念珠菌效果显著，有望进一步解决白念珠菌耐药株感染。
附图说明
图1为本发明所述的6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物1、2、3、4、5、6、7、8的结构式；
图2为合成2-叠氮乙基甘露糖的合成路线；
图3为合成6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物1、2、3、4、5、6、7、8的合成路线；
图4为6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物1的核磁共振谱(1H NMR、13C NMR)图；
图5为6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物2的核磁共振谱(1H NMR、13C NMR) 图；
图6为6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物3的核磁共振谱(1H NMR、13C NMR) 图；
图7为6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物4的核磁共振谱(1H NMR、13C NMR) 图；
图8为6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物5的核磁共振谱(1H NMR、13C NMR) 图；
图9为6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物6的核磁共振谱(1H NMR、13C NMR) 图；
图10为6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物7的核磁共振谱(1H NMR、13C NMR) 图；
图11为6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物8的核磁共振谱(1H NMR、13C NMR) 图。
具体实施方式
下面对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明所作的任何变换，均属于本发明的保护范围。
本发明的目的在于提供6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物与氟康唑联合在制备抗耐药白念珠菌药物中的应用。
6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物与氟康唑的质量比为(0.5~1.5)：(0.5~1.5)。
6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物与氟康唑的质量比为(0.5~1)：(0.5~1)。
6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物与氟康唑的质量比为1：1。
6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物的化学结构为：
。
6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物的化学结构为：
。
6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物的化学结构为：
。
6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物的化学结构为：
。
6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物的化学结构为：
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6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物的化学结构为：
。
6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物的化学结构为：
。
6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物的化学结构为：
。
白念珠菌耐药株为耐药白色念珠菌SC5314-FR、ATCC14053。
6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物的结构式见图1。
6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物的制备的具体步骤为：
（1）合成2-叠氮乙基甘露糖：以D-甘露糖为起始原料，全乙酰化后，与对甲苯硫酚在路易斯酸三氟化硼乙醚的作用下合成1位硫取代的硫苷；硫苷与2-叠氮乙醇在三氟甲磺酸三甲基硅酯作用下发生糖苷化反应，得到糖苷化产物，糖苷化产物在甲醇钠碱性条件下经过水解反应得到2-叠氮乙基甘露糖；合成路线见图2。
（2）合成6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物1-8：2-叠氮乙基甘露糖与不同的酰氯在4-二甲氨基吡啶(4-Dimethylaminopyridine, DMAP)和吡啶(Pyr)作用下反应得到化合物1-8；合成路线见图3。
实施例1
6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物的合成方法
硫苷的合成
干燥的两口瓶中加入NaOAc(3 g, 30 mmol)与Ac2O(30 mL, 300 mmol)，加热至回流后，在15 min内分3次加入D-甘露糖(5.4 g, 30 mmol)，回流搅拌反应4 h，反应完全后，将反应液冷却至室温，EA(90 mL)稀释，水洗至中性，饱和NaHCO3（90 mL）、饱和NaCl溶液（90mL）洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析（洗脱剂=PE/EA=3/1,V/V）得到全乙酰甘露糖浅黄色油状液体14.2 g。向圆底瓶中取全乙酰甘露糖(2.4 g, 6.1mmol)，加入对甲苯硫酚(1.5 g, 12.2 mmol)，加入干燥DCM(25 mL)搅拌溶解。冷却至0 ℃，N2保护下缓慢滴加47%BF3·OEt2溶液(5.4 mL, 20.1 mmol），滴加完毕，升至室温搅拌反应12 h，TLC监测反应完全后，饱和Na2CO3溶液(60 mL)洗涤，DCM(3×60 mL)萃取，合并有机层，饱和NaCl溶液(60 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥4 h，过滤，浓缩滤液，得到的残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EA=4/1,V/V)纯化，得硫苷浅黄色油状液体2.2g，79.4%。
2-叠氮乙基甘露糖的合成
硫苷(545 mg, 1.2 mmol)溶于干燥DCM(20 mL)中，加入2-叠氮乙醇(79 μL, 1mmol)和4 MS(100 mg)，室温下在N2保护下搅拌0.5 h, 然后降温至-42℃，加入NIS(267mg, 1.2 mmol), 缓慢滴加三氟甲磺酸三甲基硅脂(35 μL, 0.2 mmol)，继续在-42℃下反应，TLC监测反应完全。反应结束后，用三乙胺(0.1 mL)淬灭反应，DCM(60 mL)稀释反应液，水(60mL×3)洗，饱和食盐水(100 mL)洗涤，无水NaSO4干燥4 h，过滤，浓缩滤液，经柱层析(洗脱剂：PE/EA=4/1,V/V)得无色油状液体226 mg，产率54%。随后将无色液体(194.5mg,0.47 mmol)溶于甲醇(20 mL)，加入甲醇钠(203 mg, 3.76 mmol)，室温下搅拌反应4 h,反应结束后，旋干反应液，经柱层析(洗脱剂：DCM/MeOH=8/1,V/V)纯化得2-叠氮乙基甘露糖黄色油状液体200mg, 产率80%。
(1)的合成
取2-叠氮乙基甘露糖(50 mg, 0.2 mmol)于圆底瓶中，加入正戊酰氯(37 μL, 0.3mmol)和DMAP(12mg, 0.1 mmol)，用吡啶(2 mL)将其溶解，室温下搅拌反应15 h,TLC监测反应。反应完全后，浓缩反应液，经柱层析(洗脱剂：PE/EA=1/2,V/V)纯化得化合物1 28.3mg。
(1)：黄色油状液体，产率84.9%。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.89 (s, 1H),4.51 (dd,J= 12.3, 5.1 Hz, 1H), 4.28 (dd,J= 12.2, 2.3 Hz, 1H), 4.00 (t,J= 2.2Hz, 1H), 3.90 – 3.83 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.44 – 3.37(m, 2H),2.38 (dd,J= 8.3, 6.8 Hz, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.39 – 1.31 (m, 2H), 0.91 (t,J=7.4 Hz, 3H).13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 175.11, 100.13, 71.35, 70.98, 70.44,67.70, 66.79, 63.57, 50.60, 34.04, 27.11,22.35, 13.83。
(2)的合成
取2-叠氮乙基甘露糖(50 mg, 0.2 mmol)于圆底瓶中，加入己酰氯(41 μL,0.3mmol)和DMAP(12 mg, 0.1 mmol)，用吡啶(2 mL)将其溶解，室温下搅拌反应20 h,TLC监测反应。反应完全后，浓缩反应液，经柱层析(洗脱剂：PE/EA=1/1,V/V)纯化得化合物2 20 mg。
(2)：黄色油状液体，产率29%。1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 4.79 (d,J= 1.7 Hz,1H), 4.42 (dd,J= 11.8, 2.0 Hz, 1H), 4.21 (dd,J= 11.8, 6.7 Hz, 1H), 3.91 –3.83 (m, 2H),3.79 – 3.69 (m, 2H), 3.67 – 3.59 (m, 2H), 3.43 (t,J= 5.0 Hz,2H), 2.35 (t,J= 7.5 Hz, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.33 (m, 4H), 0.92 (t,J= 6.9 Hz,3H).13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 175.52, 101.92,72.44, 72.39, 71.87, 68.59,67.76, 65.03, 51.73, 34.98, 32.41, 25.72, 23.38, 14.26。
(3)的合成
取2-叠氮乙基甘露糖(50 mg, 0.2 mmol)于圆底瓶中，加入苯甲氧基甲酰氯(44 μL, 0.3 mmol)和DMAP(12mg, 0.1 mmol)，用吡啶(2 mL)将其溶解，室温下搅拌反应25 h,TLC监测反应。反应完全后，浓缩反应液，经柱层析(洗脱剂：PE/EA=1/2,V/V)纯化得化合物310 mg。
(3)：黄色油状液体，产率13%。1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.45 – 7.21 (m,5H), 5.16 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.49 (dd,J= 11.6, 2.2 Hz, 1H), 4.30 (dd,J=11.4, 6.7 Hz, 1H), 3.84 (dd,J= 3.5, 1.9 Hz, 1H), 3.81 (dd,J= 9.9, 5.7 Hz,1H), 3.76 (m, 1H), 3.71 (dd,J= 9.4, 3.4 Hz, 1H), 3.64 (d,J= 9.6 Hz, 1H), 3.58(dt,J= 10.5, 5.4 Hz, 1H), 3.37 (t,J= 5.0 Hz, 2H).13C NMR (150 MHz, MeOD) δ156.69, 137.10, 129.58, 129.49, 129.33,101.90, 72.39, 71.89, 70.61, 68.62,68.42, 67.79, 51.70。
(4)的合成
取2-叠氮乙基甘露糖(50 mg, 0.2 mmol)于圆底瓶中，加入N-乙酰磺胺酰氯(55 μL, 0.3 mmol)和DMAP(12 mg, 0.1 mmol)，用吡啶(2 mL)将其溶解，室温下搅拌反应14h,TLC监测反应。反应完全后，浓缩反应液，经柱层析(洗脱剂：PE/EA=1/2,V/V)纯化得化合物422.6 mg。
(4)：红色油状液体，产率50.6%。1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.91 – 7.78 (m,4H), 4.71 (d,J= 1.6 Hz, 1H), 4.36 (dd,J= 10.7, 1.9 Hz, 1H), 4.19 (dd,J= 10.7,7.0 Hz, 1H), 3.80 (dd,J= 3.4, 1.7 Hz, 1H), 3.76 (dt,J= 10.8, 4.8 Hz, 1H),3.70 (m, 1H), 3.66 (dd,J= 9.3, 3.4 Hz, 1H), 3.58 – 3.49 (m, 2H), 3.37 (t,J=4.9 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H).13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 172.09, 145.31, 131.39,130.30, 120.51,101.80, 72.38, 72.28, 71.78, 71.30, 68.09, 67.81, 51.66,49.43, 24.05。
(5)的合成
取2-叠氮乙基甘露糖(50 mg, 0.2 mmol)于圆底瓶中，加入对甲苯磺酰氯(43 μL,0.3 mmol)和DMAP(12mg, 0.1 mmol)，用吡啶(2 mL)将其溶解，室温下搅拌反应14 h,TLC监测反应。反应完全后，浓缩反应液，经柱层析(洗脱剂：PE/EA=1/2,V/V)纯化得化合物5 23.1mg。
(5)：黄色油状液体，产率69.7%。1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.81 (d,J= 8.3Hz, 2H), 7.44 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 4.72 (d,J= 1.6 Hz, 1H), 4.35 (dd,J= 10.6,1.9 Hz, 1H), 4.18 (dd,J= 10.6, 7.0 Hz, 1H), 3.81 (dd,J= 3.5, 1.7 Hz, 1H),3.78 (dt,J= 10.7, 4.8 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.66 (dd,J= 9.4, 3.4 Hz, 1H),3.59 – 3.49 (m, 2H), 3.38 (t,J= 4.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H).13C NMR (150 MHz,MeOD) δ 146.47, 134.41, 131.02, 129.12, 101.81, 72.38, 72.29, 71.78, 71.31,68.10,67.82, 51.66, 21.57。
(6)的合成
取2-叠氮乙基甘露糖(50 mg, 0.2 mmol)于圆底瓶中，加入十二酰氯(47 μL, 0.3mmol)和DMAP(12mg, 0.1 mmol)，用吡啶(2 mL)将其溶解，室温下搅拌反应24 h,TLC监测反应。反应完全后，浓缩反应液，经柱层析(洗脱剂：PE/EA=1/1,V/V)纯化得化合物6 20.2 mg。
(6)：黄色油状液体，产率23%。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.90 (s, 1H), 4.58(dd,J= 11.9, 5.7 Hz, 1H), 4.23 (dt,J= 12.6, 3.1 Hz, 1H), 4.01 (d,J= 3.2 Hz,1H), 3.88 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.66 – 3.58 (m, 2H), 3.47 – 3.36 (m, 2H),2.39 (dd,J= 8.5, 6.7 Hz, 2H), 1.65 – 1.61 (m, 2H), 1.35 – 1.18 (m, 16H), 0.88(t,J= 7.0 Hz, 3H).13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 175.21, 100.13, 71.27, 70.99,70.41,67.66, 66.81, 63.52, 50.60, 34.33, 32.05, 29.84, 29.75, 29.62, 29.48,29.42, 29.28, 25.09, 22.83, 14.26。
(7)的合成
取2-叠氮乙基甘露糖(50 mg, 0.2 mmol)于圆底瓶中，加入硬脂酰氯(26.9 mg,0.3 mmol)和DMAP(12 mg, 0.1 mmol)，用吡啶(2mL)将其溶解，室温下搅拌反应24 h,TLC监测反应。反应完全后，浓缩反应液，经柱层析(洗脱剂：PE/EA=1/2,V/V)纯化得化合物7 26.9mg。
(7)：黄色油状液体，产率52.2%。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.86 (d,J= 3.2Hz, 1H), 4.42 (m, 5.8 Hz, 1H), 4.36 – 4.29(m, 1H), 4.11 (q,J= 7.2 Hz, 1H),3.89 – 3.81 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.45 – 3.35(m, 2H), 2.35(td,J= 7.6, 3.0 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.28 – 1.21 (m, 28H), 0.87 (t,J= 7.0Hz, 3H).13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 174.82, 100.14, 71.43, 70.99, 70.53, 67.76,66.66, 63.98, 50.55, 34.33, 32.05,29.84, 29.81, 29.79, 29.66, 29.48, 29.32,25.04, 22.81, 14.24。
(8)的合成
取2-叠氮乙基甘露糖(50 mg, 0.2 mmol)于圆底瓶中，加入乙酰氯(21μL,0.3mmol)和DMAP(12 mg, 0.1 mmol)，用吡啶(2 mL)将其溶解，室温下搅拌反应48 h,TLC监测反应。反应完全后，浓缩反应液，经柱层析(洗脱剂：PE/EA=1/2,V/V)纯化得化合物8 26.8mg。
(8)：黑色油状液体，产率92%。1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 4.79 (d,J= 1.7 Hz,1H), 4.41 (dd,J= 11.8, 2.1 Hz, 1H), 4.21 (dd,J= 11.8, 6.4 Hz, 1H), 3.91 –3.82 (m, 2H),3.78 – 3.69 (m, 2H), 3.67 – 3.60 (m, 2H), 3.43 (t,J= 5.0 Hz,2H), 2.06 (s, 3H).13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 172.90, 101.96, 72.39, 72.38,71.90, 68.54, 67.79, 65.15, 51.74, 20.74。
实施例2
抗真菌活性测试
一、材料和方法
1、药物和样品
6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物1、2、3、4、5、6、7、8由实施例1制备。
阳性对照药物氟康唑（FLC）溶于DMSO，超声10min，离心取上清液，储存浓度为50mg/mL， 4℃密封保存。样品1、2、3、4、5、6、7、8均用DMSO溶解，浓度为50 mg/mL，于4℃冰箱密封保存。
2、培养基及菌株
（1）培养基
沙氏液体培养培养基、沙氏固体培养基。
（2）菌株
白念珠菌氟康唑敏感株SC5314、白念珠菌氟康唑耐药株SC5314-FR、ATCC 14053。
3、实验方法
取96孔培养板，样品及氟康唑均稀释成初浓度为200μg/mL，每孔100μL，进行5倍倍比稀释，6个浓度梯度，每个浓度梯度3个重复孔。菌株活化2次后制备菌悬液，在96孔板内各孔加入真菌菌悬液100μL，使白念珠菌的终浓度为1×105CFU/mL，于37℃恒温培养箱内孵育24h。酶标仪测定625nm下的OD值。实验同时设置培养基空白对照、菌液对照以及氟康唑阳性药物对照。
4、计算公式
真菌活性抑制率（%）=（1–样品OD值/实验对照孔OD值）×100
联合指数（FICI）：FICI=MICA/A+MICB/B（式中A和B分别为两药单用时的MIC值，MICA和MICB分别为两药联合时的MIC值。当MIC值高于检测最高限时以最高限浓度的两倍值用以计算FICI。本实验中MIC50值的计算以氟康唑的最小真菌生长50%时的抑制百分数来计算。当FICI≤0.5时，两药的作用方式为协同；当0.5＜FICI≤4时，两药的作用方式为无关；当FICI＞4时，两药的作用方式为拮抗。
二、结果
表1待测样品与氟康唑对白念珠菌的抑菌活性实验汇总表
。
三、结论
1.单药对白念珠菌敏感株和耐药株均有作用的样品有：无 。
2.单药只对白念珠菌敏感株有作用的样品有： 无。
3.单药只对白念珠菌耐药株有作用的样品有： 无。
4.与氟康唑联合对白念珠菌敏感株和耐药株均有协同抗菌作用的样品有： 无。
5.与氟康唑联合只对白念珠菌敏感株有协同抗菌作用的样品有：无 。
6.与氟康唑联合只对白念珠菌耐药株有协同抗菌作用的样品有：1、2、3、4、5、6、7。
6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物1、2、3、4、5、6、7分别与氟康唑联合使用，对白念珠菌耐药株抑菌率均达到90%以上。
综上所述，6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物和氟康唑单独使用对白念珠菌耐药株均无抗菌作用，联合使用对白念珠菌耐药株有协同抗菌作用，抑菌率均在90%以上。
Claims (5)
1.6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物与氟康唑联合在制备抗耐药白念珠菌药物中的应用，其特征在于，6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物的结构式为 ，其中，R为正丁基、正戊基、苯甲氧基、对乙酰氨基苯磺酰基、对甲苯磺酰基、正十一烷基、正十七烷基。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物与氟康唑的质量比为(0.5~1.5)：(0.5~1.5)。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于所述的6-酰氧基甘露糖叠氮乙苷衍生物与氟康唑的质量比为1:1。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的耐药白念珠菌为SC5314-FR。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的耐药白念珠菌为ATCC14053。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117298118A (zh) * | 2023-11-24 | 2023-12-29 | 云南中医药大学 | 色胺酮还原衍生物在制备抗耐药白念珠菌药物中的应用 |
| CN117298118B (zh) * | 2023-11-24 | 2024-01-30 | 云南中医药大学 | 色胺酮还原衍生物在制备抗耐药白念珠菌药物中的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117159570B (zh) | 2024-01-23 |
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